TW202310876A - 使用抗ｃｄ７９ｂ免疫結合物治療瀰漫性大ｂ細胞淋巴瘤之方法 - Google Patents

使用抗ｃｄ７９ｂ免疫結合物治療瀰漫性大ｂ細胞淋巴瘤之方法 Download PDF

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Abstract

本文提供使用包含抗 CD79b 抗體之免疫結合物與免疫調節劑 (諸如來那度胺) 及抗 CD20 抗體 (諸如奧比妥珠單抗 (obinutuzumab) 或利妥昔單抗) 組合而治療 B 細胞增生性疾病 (諸如瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤「DLBCL」) 之方法。

Description

使用抗　CD79B　免疫結合物治療瀰漫性大　B　細胞淋巴瘤之方法
本揭露涉及藉由投予包含抗 CD79b 抗體之免疫結合物與免疫調節劑（例如，來那度胺 (lenalidomide)）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗 (obinutuzumab) 或利妥昔單抗 (rituximab)）組合來治療 B 細胞增生性疾患例如瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法。
非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 是世界上最常見之血液系統惡性腫瘤，亦為全球第十三大常見之癌症（Bray 等人, (2018) CA Cancer J Clin, 68:394-424）。瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 是 NHL 的一種侵襲性亞型，佔所有 NHL 病例之約 32.5%。DLBCL 源自成熟 B 細胞，且未經治療之患者具有 ＜ 1 年的中位存活期（Rovira 等人, (2015) Ann Hematol, 378:1396-1407）。大多數 DLBCL 細胞表現 CD20，一種在細胞週期起始及分化中重要的膜抗原（Anderson 等人, (1984) Blood, 63:1424-1433）。
DLBCL 之一線治療包括抗 CD20 單株抗體治療與多藥劑化學療法之組合（National Comprehensive Cancer Network 2018；Shen 等人, (2018) Lancet vol 5, e264）。對於藉由一線療法未治癒的患者，高劑量化學療法及之後的自體幹細胞移植為長期緩解提供了第二次機會。對於因年齡、合併症或其他因素不適合幹細胞移植的復發性/難治性 (R/R) DLBCL 患者，有不同的治療選擇，包括各種化學免疫療法。但是，這些化學免疫療法趨向於用於減輕而非長期存活之目標。最近批准的針對 R/R DLBCL 背景的治療包括 CAR-T 療法以及帕羅托珠單抗維多汀-piiq (polatuzumab vedotin-piiq) 與苯達莫司汀 (bendamustine) 及利妥昔單抗 (rituximab) 之組合。
約一半的復發性 DLBCL 患者因難治性疾病而對二線治療無反應（Gisselbrecht 等人, (2010) J Clin Oncol, 28:4184-4190）。因難治性疾病或虛弱而在幹細胞移植後復發或不適合幹細胞移植的患者具有較差的結果。此外，大量復發性/難治性患者因年齡、合併症或其他因素而不適合積極治療。雖然針對復發性或難治性 DLBCL 的挽救性療法在治療反應率方面已顯示令人鼓舞的結果，但復發性或難治性 DLBCL 患者之長期存活仍然有限（Lopez 等人, (2007) European J of Haematology 80:127-32；Gnaoui 等人, (2007) Ann Oncol 18:1363-68；Mounier 等人, (2013) Haematologica 98(11)1726-31）。
因此，本領域需要用於復發性或難治性 DLBCL 患者的新治療方法。
本文中所引之全部參考文獻，包括專利申請及公佈，藉由引用方式全部併入。
在一些態樣中，本文提供一種治療有此需要之人之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法，其包含向該人投予有效量之：(a) 包含下式之免疫結合物：
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 高度可變區-H1 (HVR-H1)，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 1 與 8 之間，(b) 免疫調節劑，以及 (c) 抗 CD20 抗體；並且其中人在以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體治療期間或之後至少達到完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體治療期間或之後達到完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體治療期間或之後達到最佳總體反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體治療期間或之後達到最佳完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體治療期間或之後達到客觀反應。在一些實施例中，完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。在一些實施例中，人從以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。在一些實施例中，人從以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體開始治療估算，存活至少約 7個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
在一些實施例中，該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺。在一些實施例中，抗 CD20 抗體為利妥昔單抗。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀係以約 1.8 mg/kg 之劑量投予，來那度胺係以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量投予，且利妥昔單抗係以約 375 mg/m 2之劑量投予。
在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗係在 28 天週期中之誘導期期間投予，其中：帕羅托珠單抗維多汀在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，來那度胺在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予；視情況，其中該誘導期包含至少六個 28 天週期。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗依序投予。在一些實施例中，在每個 28 天週期之第 1 天，來那度胺在利妥昔單抗之前投予且利妥昔單抗在帕羅托珠單抗維多汀之前投予。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳總體反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到客觀反應。在一些實施例中，完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。在一些實施例中，人從以帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。在一些實施例中，人從以帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗開始治療估算，存活至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
在一些實施例中，來那度胺及利妥昔單抗進一步在誘導期之第六個 28 天週期之後的鞏固期 (consolidation phase) 期間投予。在一些實施例中，來那度胺在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，來那度胺在鞏固期期間最多投予 6 個月。在一些實施例中，利妥昔單抗在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天投予。在一些實施例中，來那度胺及利妥昔單抗在鞏固期期間依序投予。在一些實施例中，在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天，來那度胺在利妥昔單抗之前投予。
在另一態樣中，本文提供一種治療有此需要之人之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法，其包含向該人投予有效量之：(a) 包含下式之免疫結合物：
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 高度可變區-H1 (HVR-H1)，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 1 與 8 之間，(b) 免疫調節劑，以及 (c) 抗 CD20 抗體；並且其中人在以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體開始治療之後，至少約 4 個月內沒有顯示疾病進展。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體治療期間或之後達到完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體治療期間或之後達到最佳總體反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體治療期間或之後達到最佳完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體治療期間或之後達到客觀反應。在一些實施例中，完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。 在一些實施例中，人從以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。在一些實施例中，人從以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體開始治療估算，存活至少約 7個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
在一些實施例中，該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺。在一些實施例中，抗 CD20 抗體為利妥昔單抗。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀係以約 1.8 mg/kg 之劑量投予，來那度胺係以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量投予，且利妥昔單抗係以約 375 mg/m 2之劑量投予。
在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗係在 28 天週期中之誘導期期間投予，其中：帕羅托珠單抗維多汀在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，來那度胺在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予；視情況，其中該誘導期包含至少六個 28 天週期。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗依序投予。在一些實施例中，在每個 28 天週期之第 1 天，來那度胺在利妥昔單抗之前投予且利妥昔單抗在帕羅托珠單抗維多汀之前投予。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳總體反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到客觀反應。在一些實施例中，完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。 在一些實施例中，人從以帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。在一些實施例中，人從以帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗開始治療估算，存活至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
在一些實施例中，來那度胺及利妥昔單抗進一步在誘導期之第六個 28 天週期之後的鞏固期期間投予。在一些實施例中，來那度胺在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，來那度胺在鞏固期期間最多投予 6 個月。在一些實施例中，利妥昔單抗在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天投予。在一些實施例中，來那度胺及利妥昔單抗在鞏固期期間依序投予。在一些實施例中，在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天，來那度胺在利妥昔單抗之前投予。
在另一態樣中，本文提供一種治療有此需要之人之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法，其包含向該人投予有效量之：(a) 包含下式之免疫結合物：
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 2 與 5 之間，(b) 來那度胺，以及 (c) 利妥昔單抗，其中免疫結合物係以約 1.8 mg/kg 之劑量投予，來那度胺係以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量投予，且利妥昔單抗係以約 375 mg/m 2之劑量投予，並且其中人在以免疫結合物、來那度胺及利妥昔單抗治療期間或之後至少達到完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物、來那度胺及利妥昔單抗治療期間或之後達到完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物、來那度胺及利妥昔單抗治療期間或之後達到最佳總體反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物、來那度胺及利妥昔單抗治療期間或之後達到最佳完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物、來那度胺及利妥昔單抗治療期間或之後達到客觀反應。在一些實施例中，完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。 在一些實施例中，人從以免疫結合物、來那度胺及利妥昔單抗開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。在一些實施例中，人從以免疫結合物、來那度胺及利妥昔單抗開始治療估算，存活至少約 7個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
在一些實施例中，p 係介於 3 與 4 之間。在一些實施例中，抗體包含：(i) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；以及 (ii) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀。
在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗係在 28 天週期中之誘導期期間投予，其中：帕羅托珠單抗維多汀在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，來那度胺在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予；視情況，其中該誘導期包含至少六個 28 天週期。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗依序投予。在一些實施例中，在每個 28 天週期之第 1 天，來那度胺在利妥昔單抗之前投予且利妥昔單抗在帕羅托珠單抗維多汀之前投予。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳總體反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到客觀反應。在一些實施例中，完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。 在一些實施例中，人從以帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。在一些實施例中，人從以帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗開始治療估算，存活至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
在一些實施例中，來那度胺及利妥昔單抗進一步在誘導期之第六個 28 天週期之後的鞏固期期間投予。在一些實施例中，來那度胺在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，來那度胺在鞏固期期間最多投予 6 個月。在一些實施例中，利妥昔單抗在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天投予。在一些實施例中，來那度胺及利妥昔單抗在鞏固期期間依序投予。在一些實施例中，在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天，來那度胺在利妥昔單抗之前投予。
在另一態樣中，本文提供一種治療有此需要之人之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法，其包含在 28 天週期中之誘導期期間向該人投予有效量之：(a) 帕羅托珠單抗維多汀；(b) 來那度胺；以及 (c) 利妥昔單抗，其中，在誘導期期間，帕羅托珠單抗維多汀係以約 1.8 mg/kg 之劑量投予，來那度胺係以約 20 mg 之劑量投予，且利妥昔單抗係以約 375 mg/m 2之劑量投予，並且其中人於誘導期期間或之後達到完全反應。在一些實施例中，誘導期包含至少六個 28 天週期。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，來那度胺在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 20 mg 之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗依序投予。在一些實施例中，在每個 28 天週期之第 1 天，來那度胺在利妥昔單抗之前投予且利妥昔單抗在帕羅托珠單抗維多汀之前投予。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳總體反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到客觀反應。在一些實施例中，完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。 在一些實施例中，人從以帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。在一些實施例中，人從以帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗開始治療估算，存活至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
在一些實施例中，誘導期之後是鞏固期，其中在該鞏固期期間，來那度胺以約 10 mg 之劑量投予且利妥昔單抗以約 375 mg/m 2之劑量投予。在一些實施例中，來那度胺在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，來那度胺在鞏固期期間最多投予 6 個月。在一些實施例中，利妥昔單抗在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天投予。在一些實施例中，來那度胺及利妥昔單抗在鞏固期期間依序投予。在一些實施例中，在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天，來那度胺在利妥昔單抗之前投予。
在另一態樣中，本文提供一種治療有此需要之複數個人之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法，其包含在 28 天週期中之誘導期期間向該等人投予有效量之：(a) 帕羅托珠單抗維多汀；(b) 來那度胺；以及 (c) 利妥昔單抗，其中，在誘導期期間，帕羅托珠單抗維多汀係以約 1.8 mg/kg 之劑量投予，來那度胺係以約 20 mg 之劑量投予，且利妥昔單抗係以約 375 mg/m 2之劑量投予，並且其中，至少約 25% 之複數個該等人在該誘導期期間或之後達到完全反應。在一些實施例中，誘導期包含至少六個 28 天週期。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，來那度胺在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 20 mg 之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗依序投予。在一些實施例中，在每個 28 天週期之第 1 天，來那度胺在利妥昔單抗之前投予且利妥昔單抗在帕羅托珠單抗維多汀之前投予。在一些實施例中，至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之複數個該等人在六個 28 天週期之後達到完全反應。在一些實施例中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之複數個該等人在六個 28 天週期之後達到最佳總體反應。在一些實施例中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之複數個該等人在六個 28 天週期之後達到最佳完全反應。在一些實施例中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到客觀反應。在一些實施例中，完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。
在一些實施例中，誘導期之後是鞏固期，其中在該鞏固期期間，來那度胺以約 10 mg 之劑量投予且利妥昔單抗以約 375 mg/m 2之劑量投予。 在一些實施例中，來那度胺在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，來那度胺在鞏固期期間最多投予 6 個月。在一些實施例中，利妥昔單抗在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天投予。在一些實施例中，來那度胺及利妥昔單抗在鞏固期期間依序投予。在一些實施例中，在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天，來那度胺在利妥昔單抗之前投予。
在本文所提供之任何態樣或實施例中之一些實施例中，人或複數個人中之人已接受至少一種針對 DLBCL 之先前療法。在一些實施例中，人或複數個人中之人已接受至少兩種針對 DLBCL 之先前療法。在一些實施例中，人或複數個人中之人已接受針對 DLBCL 之先前療法，該先前療法包含包括抗 CD20 抗體之化學免疫療法。在一些實施例中，人或複數個人中之人已被投予針對 DLBCL 之先前骨髓移植。在一些實施例中，人或複數個人中之人已被投予針對 DLBCL 之先前嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法。在一些實施例中，人或複數個人中之人具有對於向該人或該複數個人中之該人投予針對 DLBCL 之第一先前治療為難治性之 DLBCL。在一些實施例中，人或複數個人中之人具有對於針對 DLBCL 之最近先前療法為難治性之 DLBCL。 在一些實施例中，DLBCL 為復發性/難治性 DLBCL。在一些實施例中，DLBCL 在以包括抗 CD20 抗體之至少一種先前化學免疫療法方案治療之後為復發性/難治性 DLBCL。在一些實施例中，人或複數個人中之人在以高劑量化學療法及自體幹細胞移植治療之後經歷疾病進展。在一些實施例中，DLBCL 為 CD20 陽性 DLBCL。 在一些實施例中，DLBCL 為正電子發射斷層攝影術 (PET) 陽性淋巴瘤。在一些實施例中，人或複數個人中之人不適合自體幹細胞移植。在一些實施例中，人或複數個人中之人不具有中樞神經系統 (CNS) 淋巴瘤或軟腦膜浸潤 (leptomeningeal infiltration)。在一些實施例中，人或複數個人中之人具有至少一個二維可量測之病灶。在一些實施例中，該至少一個二維可量測之病灶藉由電腦斷層攝影術 (CT) 掃描或核磁共振造影 (MRI) 所估算之最大尺寸為大於 1.5 cm。在一些實施例中，人或複數個人中之人未接受先前同種異體幹細胞移植 (SCT)。在一些實施例中，人或複數個人中之人不具有惰性疾病轉化為 DLBCL 之病史。在一些實施例中，人或複數個人中之人不具有 2 級或更高級別之神經病變。在一些實施例中，人或複數個人中之人具有之美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0、1 或 2。在一些實施例中，人或複數個人中之人具有安娜堡 (Ann Arbor) III 期或 IV 期之 DLBCL。在一些實施例中，人或複數個人中之人具有介於 3 與 5 之間的國際預後指數之 DLBCL。
在另一態樣中，本文提供一種包含免疫結合物之套組，該免疫結合物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 高度可變區-H1 (HVR-H1)，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 1 與 8 之間，該免疫結合物用於與免疫調節劑及抗 CD20 抗體組合，以用於根據本文所提供之任何方法治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之有此需要之人。在一些實施例中，p 係介於 3 與 4 之間。在一些實施例中，抗體包含：(i) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；以及 (ii) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些實施例中，DLBCL 為復發性/難治性 DLBCL。
在另一態樣中，本文提供一種包含免疫結合物之套組，該免疫結合物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 2 與 5 之間，該免疫結合物用於與來那度胺及利妥昔單抗組合，以用於根據本文所提供之任何方法治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之有此需要之人。在一些實施例中，p 係介於 3 與 4 之間。在一些實施例中，抗體包含：(i) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；以及 (ii) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些實施例中，DLBCL 為復發性/難治性 DLBCL。
在另一態樣中，本文提供一種套組，其包含用於與來那度胺及利妥昔單抗組合之帕羅托珠單抗維多汀，以用於根據本文所提供之任何方法治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之有此需要之人。在一些實施例中，DLBCL 為復發性/難治性 DLBCL。
在另一態樣中，本文提供一種包含下式之免疫結合物：
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 高度可變區-H1 (HVR-H1)，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 1 與 8 之間，該免疫結合物用於根據本文所提供之任何方法之治療瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法中。在一些實施例中，抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列。在一些實施例中，p 係介於 3 與 4 之間。在一些實施例中，該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些實施例中，DLBCL 為復發性/難治性 DLBCL。
在另一態樣中，本文提供一種包含下式之免疫結合物：
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 2 與 5 之間，該免疫結合物用於根據本文所提供之任何方法之治療瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法中。在一些實施例中，p 係介於 3 與 4 之間。在一些實施例中，該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些實施例中，DLBCL 為復發性/難治性 DLBCL。
在另一態樣中，本文提供帕羅托珠單抗維多汀，其用於根據本文所提供之任何方法之治療瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法中。在一些實施例中，DLBCL 為復發性/難治性 DLBCL。
相關申請案之交叉參考
本案主張 2021 年 5 月 12 日申請的美國臨時申請 63/187,858 的權益，其全文以引用方式併入本文中。 以 ASCII 文字檔案形式提交序列表
以 ASCII 文字檔案提交之以下內容以全文引用之方式併入本文中：電腦可讀形式 (CRF) 之序列表 (檔案名稱：146392054041SEQLIST.TXT，記錄日期：2021 年 5 月 4 日，大小：64 KB)。
如本文所用，術語「帕羅托珠單抗維多汀」指代具有 IUPHAR/BPS 編號 8404、KEGG 編號 D10761 或 CAS 註冊編號 1313206-42-6 之抗 CD79b 免疫結合物。帕羅托珠單抗維多汀亦可互換地稱為「帕羅托珠單抗維多汀-piiq」、「huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE」、「DCDS4501A」或「RG7596」。
本文提供治療個體（例如，人）之淋巴瘤（諸如瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)，例如，復發性/難治性 DLBCL）或延緩其進展之方法，其包含向該個體投予有效量之抗 CD79b 免疫結合物（例如，huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE，其亦稱為帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 藥劑（例如，抗 CD20 抗體，諸如奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）。在一些實施例中，方法包含藉由向個體投予以下項來治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)（例如，復發性/難治性 DLBCL）之個體：(a) 包含下式之免疫結合物：
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 1 與 8 之間（例如，介於 2 與 5 之間，或介於 3 與 4 之間），(b) 免疫調節劑（例如，來那度胺），以及 (c) 抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）。在一些實施例中，免疫結合物係以介於約 1.4 mg/kg 與約 1.8 mg/kg 之間之劑量投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）係以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量投予，且抗 CD20 抗體（例如，利妥昔單抗）係以約 375 mg/m 2之劑量投予。在一些實施例中，免疫結合物係以介於約 1.4 mg/kg 與約 1.8 mg/kg 之間之劑量投予 ,免疫調節劑（例如，來那度胺）係以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量投予，且抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗）係以約 1000 mg 之劑量投予。在一些實施例中，個體在以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體治療期間或之後達到至少疾病穩定 (SD)（諸如至少 SD、至少部分反應 (PR) 或完全反應/完全緩解 (CR)）之反應。
在一些實施例中，個體在以免疫結合物、免疫調節劑及抗 CD20 抗體治療期間或之後達到客觀反應、最佳總體反應、最佳完全反應、最佳部分反應或完全反應。 I. 一般技術
除非另有說明，否則本發明之實踐將採用分子生物學（包括重組技術）、微生物學、細胞生物學、生物化學和免疫學之習用技術，該等技術處於本領域技術範圍內。此等技術於諸如下列之文獻中完整闡述：《分子克隆：實驗室手冊（第二版）》（「Molecular Cloning: Laboratory Manual」，Sambrook 等人，1989 年）；《寡核苷酸合成》（「Oligonucleotide Synthesis」，M.J.Gait 編輯，1984 年）；《動物細胞培養》（「Animal Cell Culture」，R. I. Freshney 編輯，1987 年）；《酶學方法》（「Methods in Enzymology」，美國學院出版公司 (Academic Press, Inc.)）；《分子生物學實驗指南》（「Current Protocols in Molecular Biology」，F. M. Ausubel 等人編輯，1987 年，以及定期更新）；《PCR：聚合酶連鎖反應》（「PCR: The Polymerase Chain Reaction」，Mullis 等人編輯，1994 年）；《分子克隆實用指南》（「A Practical Guide to Molecular Cloning」，Perbal Bernard V.，1988 年）；《噬菌體展示：實驗室手冊》（「Phage Display: A Laboratory Manual」，Barbas 等人，2001 年）。 II. 定義
在詳細描述本發明之前，應理解，本發明不限於特定組成物或生物系統，其可理所當然有所變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲作為限制性的。
除非上下文另外明確指示，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一 (a/an)」及「該 (the)」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一分子」視情況包括兩個或更多個此類分子之組合及其類似者。
如本文所用，術語「約」係指本技術領域技術人員易於知曉的各個值的通常誤差範圍。本文提及「約」值或參數包括 (和描述) 針對該值或參數本身的實施例。
應理解，本文所述之本發明之態樣及實施例包括「包含」態樣及實施例、「由」態樣及實施例「組成」及「基本上由」態樣及實施例「組成」。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「CD79b」指代來自任何脊椎動物來源之任何天然 CD79b，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物（例如，人類及食蟹獼猴 (「cyno」)）及囓齒類動物（例如，小鼠及大鼠）。人 CD79b 亦稱為「Igβ」、「B29」、「DNA225786」或「PRO36249」。包括信號序列的示例性 CD79b 序列在 SEQ ID NO: 1 中示出。不具有信號序列的示例性 CD79b 序列在 SEQ ID NO: 2 中示出。術語「CD79b」涵蓋「全長」未經加工的 CD79b 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 CD79b。該術語亦涵蓋天然生成之 CD79b 變異體，例如，剪接變異體、對偶基因變異體及同功型。本文所述之 CD79b 多肽可以從多種來源分離，諸如從人組織類型或另一來源分離，或藉由重組或合成方法製備。「天然序列 CD79b 多肽」包括具有與源自自然界之相應 CD79b 多肽相同的胺基酸序列的多肽。此等天然序列 CD79b 多肽可以從自然中分離或者可以藉由重組或合成方式產生。術語「天然序列 CD79b 多肽」具體地涵蓋特定 CD79b 多肽的天然生成之截短或分泌形式（例如，細胞外域序列）、天然生成之變異體形式（例如，可變剪接形式）及該多肽的天然生成之對偶基因變異體。
如本文所用，「CD20」是指人 B 淋巴球抗原 CD20 (也稱為 CD20，B 淋巴球表面抗原 B1、Leu-16、Bp35、BM5、和 LF5；該序列由 SwissProt 資料庫條目 P11836 表徵) 是位於前 B 和成熟 B 淋巴球上的分子量約為 35 kD 的疏水性跨膜蛋白。(Valentine, M.A. 等人， J. Biol. Chem.264(19) (1989 11282-11287；Tedder, T.F., 等人，P roc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.85 (1988) 208-12；Stamenkovic, I., 等人， J. Exp. Med.167 (1988) 1975-80；Einfeld, D.A., 等人， EMBO J.7 (1988) 711-7；Tedder, T.F., 等人， J. Immunol.142 (1989) 2560-8）。相應的人基因是跨膜域 4、次家族 A、成員 1，也被稱為 MS4A1。此基因編碼跨膜 4A 基因家族的成員。該新生蛋白家族的成員的特徵在於共同的結構特徵和相似的內含子/外顯子剪接邊界，並在造血細胞和非淋巴組織之間顯示出獨特的表現模式。該基因編碼 B 淋巴球表面分子，該分子在 B 細胞發育和分化為漿細胞中起作用。該家庭成員位於 11q12，在一簇家庭成員中。該基因的選擇式剪接導致編碼相同蛋白質的兩個轉錄本變異體。
術語「CD20」及「CD20 抗原」在本文可互換使用，並且包括人 CD20 的任何變異體、同功型及物種同源物，其由細胞天然地表現或在用 CD20 基因轉染的細胞上表現。本發明的抗體與 CD20 抗原的結合藉由去活化 CD20 來媒介表現 CD20 的細胞（例如腫瘤細胞）的殺除。表現 CD20 的細胞殺除可藉由以下一種或多種機制發生：細胞死亡/細胞凋亡誘導、ADCC 和 CDC。如本領域所公認的，CD20 的同義詞包括 B 淋巴球抗原 CD20、B 淋巴球表面抗原 B1、Leu-16、Bp35、BM5、和 LF5。
術語「CD20 之表現」抗原旨在指示 CD20 抗原在細胞例如 T 細胞或 B 細胞中的顯著表現水平。在一個實施例中，待根據本發明的方法治療的患者在 B 細胞腫瘤或癌症上表現顯著水平的 CD20。可以藉由本領域已知之標準檢定法來確定患有「CD20 表現癌症」的患者。例如，使用免疫組織化學 (IHC) 偵檢、FACS 或經由基於 PCR 之相應mRNA 偵檢來量測 CD20 抗原之表現。
「親和力」係指分子 (例如抗體) 之單一結合位點與其結合配偶體 (例如抗原) 之間的非共價交互作用總和的強度。除非另有說明，否則如本文中所使用的「結合親和力」，係指反映結合對成員 (例如抗體及抗原) 之間 1:1 交互作用之內在結合親和力。分子 X 與其配偶體 Y 的親和力通常可以用解離常數 (Kd) 表示。可以藉由本領域已知的習知方法測量親和力，包括彼等本文所述之方法。下面描述了用於測量結合親和力的具體的說明性和示例性實施例。
術語「親和力成熟」之抗體指代在一或多個互補決定區 (HVR) 中具有一種或多種變化之抗體，與不具有此等變化之親本抗體相比，此類變化引起該抗體對抗原之親和力的改善。
本文中的術語「抗體」以最廣義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體（例如雙特異性抗體）及抗體片段，只要其等展示出預期抗原-結合活性即可。
「抗體片段」係指除完整抗體以外的分子，其包含結合完整抗體所結合抗原之完整抗體的一部分。抗體片段之實例包括(但不限於) Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab’) 2、二價抗體、線性抗體、單鏈抗體分子(例如 scFv) 及自抗原片段形成的多特異性抗體。
與參考抗體「結合至相同抗原表位之抗體」涉及將參考抗體在競爭分析中與其抗原之結合阻斷 50% 或更多的抗體，反之，參考抗體將該抗體在競爭分析中與其抗原之結合阻斷 50% 或更多。本文提供例示性競爭檢定。
術語「抗原決定位」涉及抗體結合的抗原分子上的特定位點。
術語"嵌合"抗體是指其中重鏈和/或輕鏈的一部分源自特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈的其餘部分源自不同來源或物種的抗體。
抗體之「類別 (class)」係指為其重鏈所具有的恆定域或恆定區之類型。有五大類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG 及 IgM，且該等種類中之若干種可進一步分為亞類 (同型)，例如 IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgA 1及 IgA 2。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為 α、δ、ε、γ 及 μ。
術語「抗 CD79b 抗體」或「結合至 CD79b 之抗體」指代能夠以足夠親和力結合 CD79b，從而使得該抗體可用作靶向 CD79b 之診斷劑及/或治療劑之抗體。較佳地，當藉由例如放射免疫檢定 (RIA) 量測，抗 CD79b 抗體與無關、非 CD79b 蛋白結合之程度低於該抗體與 CD79b 結合之約 10%。於某些實施例中，結合至 CD79b 之抗體的解離常數 (Kd) 為 ≤ 1 μM、≤100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM 或 ≤ 0.1 nM。在某些實施例中，抗 CD79b 拮抗劑抗體結合至 CD79b 之抗原決定基，其在不同物種之 CD79b 是保守性。
根據本發明之術語「抗 CD20 抗體」指代能夠以足夠親和力結合 CD20，從而使得該抗體可用作靶向 CD20 之診斷劑及/或治療劑之抗體。較佳地，當藉由例如放射免疫檢定 (RIA) 量測，抗 CD20 抗體與無關、非 CD20 蛋白結合之程度低於該抗體與 CD20 結合之約 10%。於某些實施例中，結合至 CD20 之抗體的解離常數 (Kd) 為 ≤ 1 μM、≤100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM 或 ≤ 0.1 nM。於某些實施例中，抗 CD20 抗體結合至 CD20 之表位，其在不同物種的 CD20 之間是保守者。
「分離的」抗體是從其自然環境的組分中分離出來之抗體。在一些實施例中，將抗體純化至大於 95% 或 99% 純度，透過 (例如) 電泳 (例如 SDS-PAGE、等電聚焦 (IEF)、毛細管電泳) 或層析 (例如，離子交換或反相 HPLC) 方法測定。關於評估抗體純度之方法的綜述，參見例如 Flatman 等人， J. Chromatogr. B848:79-87 (2007)。抗體之「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈之胺基末端結構域。重鏈之可變域可稱為「VH」。輕鏈之可變域可稱為「VL」。此等域通常為抗體之最可變部分且含有抗原結合位點。
「經分離之編碼抗 CD79b 抗體的核酸」指代編碼抗體重鏈及輕鏈（或其片段）之一種或多種核酸分子，包括在單個載體或單獨抗體中之此等核酸分子，並且此等核酸分子存在於宿主細胞中的一個或多個位置。
如本文所用的術語「單株抗體」係指獲自實質上同源抗體群體之抗體， 亦即群體中包含的個別抗體係相同的且/或結合相同抗原決定位，但不包括，例如，含有天然生成之突變或產生於單株抗體製劑生產過程中的可能的變異體抗體，此等變異體通常係以少量存在。與通常包括針對不同決定位 (抗原決定基) 之不同抗體之多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之每個單株抗體係針對於抗原上的單一決定位。因此，修飾詞「單株」表示抗體之特徵係獲自實質上同質之抗體群體，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，意欲根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術來製造，包括但不限於融合瘤方法、重組 DNA 方法、噬菌體展示方法、及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座之轉殖基因動物之方法，本文描述此等方法及用於製備單株抗體之其他例示性方法。
「裸抗體」係指未與異源部分 (例如，細胞毒性部分) 或放射性標記結合之抗體。裸抗體可以存在於醫藥製劑中。
「天然抗體」係指具有不同結構的天然生成之免疫球蛋白分子。例如，Ig 天然 IgG 抗體為約 150,000 道耳頓、由二條相同的輕鏈及二條相同的重鏈經二硫鍵鍵合所構成之異四聚體醣蛋白。從 N 端至 C 端，每條重鏈具有可變區 (VH)，亦稱為可變重鏈域或重鏈可變域，接著係三個恆定域 (CH1、CH2 及 CH3)。類似地，從 N 端至 C 端，每條輕鏈具有可變區 (VL)，亦稱為可變輕鏈域或輕鏈可變域，接著係輕鏈恆定 (CL) 域。基於其恆定域之胺基酸序列，抗體之輕鏈可被歸類為兩種類型中的一種，稱為卡帕 (κ) 及蘭姆達 (λ)。
本文中的術語「Fc 區域」，用於定義包含至少一部分恆定區域的免疫球蛋白重鏈的 C 端區域。該術語包括天然序列 Fc 區域和變異體 Fc 區域。在一個實施例中，人 IgG 重鏈 Fc 區域從 Cys226 或 Pro230 延伸至重鏈之羧基端。然而，Fc 區域的 C 端離胺酸 (Lys447) 可以存在或可以不存在。除非本文另有說明，否則 Fc 區域或恆定區中胺基酸殘基之編號根據 EU 編號系統 (也稱為 EU 指數) 進行，如 Kabat 等人所述 (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991) (另見上文)。
「骨架 (framework)」或「FR」係指除高度可變區 (hypervariable region) (HVR) 殘基之外的可變域殘基。可變域之 FR 通常由四個 FR 域組成：FR1、FR2、FR3、及 FR4。因此，HVR 及 FR 序列通常以如下順序出現在 VH (或 VL) 中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
「受體人框架」為本文中之目的是如下述定義的衍生自人免疫球蛋白框架或人共有框架、包含輕鏈可變域 (VL) 框架或重鏈可變域 (VH) 框架的胺基酸序列之框架。「衍生自 (derived from)」人免疫球蛋白框架或人共有框架的受體人框架可包含與此等為相同的胺基酸序列，或其可含有胺基酸序列的變更。在一些實施例中，胺基酸變化數為 10 或更少、9 或更少、8 或更少、7 或更少、6 或更少、5 或更少、4 或更少、3 或更少、或 2 或更少。在一些實施例中，VL 受體人類框架與 VL 人類免疫球蛋白框架序列或人類共同框架序列的序列相同。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，係指具有與天然抗體結構實質上類似的結構之抗體或具有含有本文定義的 Fc 區域的重鏈之抗體。
術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」和「宿主細胞培養物」可互換使用，是指已向其中引入外源性核酸的細胞，包括此等細胞的子代細胞。宿主細胞包括「轉形體」和「轉形細胞」，其包括原代轉形細胞及由其衍生的子代細胞，而與傳代次數無關。子代細胞之核酸含量可能與親代細胞不完全相同，但可能含有突變。本文包括與自原始轉變細胞中所篩選或選擇具有相同功能或生物活性的突變子代細胞。
「人抗體 (human antibody)」為具有胺基酸序列之抗體，該胺基酸序列對應於由人或人體細胞產生或自利用人抗體譜系 (antibody repertoire) 或其他人抗體編碼序列之非人來源衍生之抗體之胺基酸序列。人抗體的該定義特定地排除包含非人抗原結合殘基之人源化抗體。
「人共通骨架」是代表一系列人免疫球蛋白 VL 或 VH 骨架序列中最常見的胺基酸殘基的骨架。通常，人免疫球蛋白 VL 或 VH 序列的選擇來自可變域序列的次群組。通常，序列的亞組是如 Kabat 等人在 Sequences of Proteins of Immunological Interest(第 5 版，NIH Publication 91-3242，Bethesda MD (1991)，第 1-3 卷) 中所述之亞組 。在一個實施例中，對於 VL，亞組是如 Kabat 等人在上述文獻中所述之亞組 κ I。於一個實施例中，對於 VH，亞組為如 Kabat 等人在上述文獻中所述之亞組 III。
「人源化 (humanized)」抗體係指包含來自非人 HVR 之胺基酸殘基及來自人 FR 之胺基酸殘基之嵌合抗體。在某些實施例中，人源化抗體將包括實質上所有至少一個 (且通常兩個) 可變域，其中所有或實質上所有 HVR (例如 CDR) 對應於非人抗體之其等，及所有或實質上所有 FR 對應對於人抗體之其等。人源化抗體視情況可包含衍生自人抗體之抗體恆定區之至少一部分。抗體 (例如非人抗體) 之「人源化形式 (humanized form)」係指已經歷人源化之抗體。
如本文所用，術語「高度可變區」或「HVR」是指序列具有高度變異性及/或形成結構上界定之環 (「高度變異環」) 的抗體可變域中的每個。一般而言，天然四鏈抗體包含六個 HVR；三個在 VH 中 (H1、H2、H3)，且三個在 VL 中 (L1、L2、L3)。HVR 通常包含來自高度變異環及/或「互補決定區」 (CDR) 的胺基酸殘基，後者具有最高之序列變異性及/或參與抗原識別。示例性高度可變環位於胺基酸殘基 26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2) 及 96-101 (H3) 處（Chothia 與 Lesk，J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)）。示例性 CDR（CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2 及 CDR-H3）位於 L1 之胺基酸殘基 24-34、L2 之胺基酸殘基 50-56、L3 之胺基酸殘基 89-97、H1 之胺基酸殘基 31-35B、H2 之胺基酸殘基 50-65 及 H3 之胺基酸殘基 95-102 處（Kabat 等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第 5 版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)）。除 VH 中之 CDR1 外，CDR 通常包含形成高度變異環之胺基酸殘基。CDR 還包含「特異性決定殘基」或「SDR」，它們是接觸抗原之殘基。CDR 之區域內所含 SDR 稱為 abbreviated-CDR 或 a-CDR。示例性 a-CDR (a-CDR-L1、a-CDR-L2、a-CDR-L3、a-CDR-H1、a-CDR-H2 及 a-CDR-H3) 發生於 L1 之胺基酸殘基 31-34、L2 之胺基酸殘基 50-55、L3 之胺基酸殘基 89-96、H1 之胺基酸殘基 31-35B、H2 之胺基酸殘基 50-58 及 H3 之胺基酸殘基 95-102 處（參見 Almagro 與 Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)。）除非另有說明，否則可變域中之 HVR 殘基及其他殘基（例如 FR 殘基）在本文中係根據 Kabat 等人（ 同上文）編號。
術語「可變區 (variable region)」或「可變域 (variable domain)」係指參與抗體與抗原結合的抗體重鏈或輕鏈之域。天然抗體之重鏈及輕鏈 (分別為 VH 及 VL) 之可變域通常具有類似的結構，且每個域均包含四個保守性骨架區 (FR) 及三個高度可變區 (HVR)（ 參見例如：Kindt 等人 Kuby Immunology，第 6 版，W.H. Freeman and Co.，第 91 頁 (2007)）。單個 VH 或 VL 域可能足以賦予抗原結合特異性。此外，可以使用 VH 或 VL 域從結合抗原的抗體中分離結合特定抗原的抗體，以分別篩選互補 VL 或 VH 域的文庫。 參見例如：Portolano 等人， J. Immunol.150:880-887 (1993)；Clarkson 等人， Nature352:624-628 (1991)。
「效用功能 (effector function)」，係指歸因於抗體的 Fc 區域的那些生物活性，其隨抗體同型而變化。抗體效用功能的實例包括：C1q 結合和補體依賴性細胞毒性 (CDC)；Fc 受體結合；抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性 (ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體（例如 B 細胞受體）的下調；以及 B 細胞活化。
「CD79b 多肽變異體」意指 CD79b 多肽，較佳是如本文所定義之活性 CD79b 多肽，其與下列者具有至少約 80% 的胺基酸序列同一性：如本文所揭露之與全長度天然序列 CD79b 多肽序列、如本文所揭露之缺少訊息肽之 CD79b 多肽序列、如本文所揭露之具有或不具有訊息肽的 CD79b 多肽之細胞外域、或如本文所揭露之全長度 CD79b 多肽序列的任何其他片段（諸如彼等由僅表示全長度 CD79b 多肽之完全編碼序列之一部分的核酸所編碼者）。此等 CD79b 多肽變異體包括例如 CD79b 多肽，其中一個或多個胺基酸殘基在全長天然胺基酸序列的 N 末端或 C 末端被添加或缺失。通常，CD79b 多肽變異體將與下列者具有至少約 80% 的胺基酸序列同一性，或者至少約 81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的胺基酸序列同一性：本文所揭露之全長度天然序列 CD79b 多肽序列、本文所揭露之缺少訊息肽之 CD79b 多肽序列、本文所揭露之具有或不具有訊息肽之 CD79b 多肽的細胞外域、或本文所揭露之全長度 CD79b 多肽序列的任何其他明確定義的片段。通常，CD79b 變異體多肽之長度為至少約 10 個胺基酸，或者至少約 20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600 個胺基酸的長度或更長。視情況，與天然 CD79b 多肽序列相比，CD79b 變異體多肽將具有不超過一個保守胺基酸取代，或者與天然 CD79b 多肽序列相比，不超過 2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 個保守胺基酸取代。
相對於參考多肽序列之「百分比 (%) 胺基酸序列同一性」，係指候選序列中胺基酸殘基與參考多肽序列中之胺基酸殘基相同之百分比，在比對序列並引入差異後（如有必要），可實現最大的序列同一性百分比，並且不考慮將任何保守性替換作為序列同一性之一部分。為確定胺基酸序列同一性百分比之目的而進行的比對可透過本領域中技術範圍內之各種方式實現，例如，使用公眾可取得的電腦軟體諸如 BLAST、BLAST-2、ALIGN 或 Megalign (DNASTAR) 軟件。本領域之技術人員可確定用於比對序列之合適參數，包括在所比較之序列全長上實現最大比對所需之任何演算法。然而，出於本文的目的，使用序列比較電腦程式 ALIGN-2 產生 ％ 胺基酸序列同一性值。ALIGN-2 序列比較電腦程式由建南德克公司 (Genentech，Inc.) 編寫，原始程式碼已與用戶文檔一起存檔於美國版權局，華盛頓特區，20559，並以美國版權註冊號 TXU510087 進行註冊。ALIGN-2 程式可從加利福尼亞南三藩市的建南德克公司 (Genentech，Inc.) 公眾可取得，亦可以從原始程式碼進行編譯。ALIGN-2 程式應編譯為在 UNIX 作業系統（包括數位 UNIX V4.0D）上使用。所有序列比較參數均由 ALIGN-2 程式設置，並且沒有變化。
在使用 ALIGN-2 進行胺基酸序列比較的情況下，既定胺基酸序列 A 對、與、或相對於既定胺基酸序列 B 的 % 胺基酸序列同一性（其視情況表述為既定胺基酸序列 A，其對、與、或相對於既定胺基酸序列 B 具有或包含一定 % 的胺基酸序列同一性）計算如下： 100 乘以分數 X/Y 其中 X 為序列排列程式 ALIGN-2 在 A 與 B 程式排列中評分為同一匹配的胺基酸殘基數，Y 為 B 中胺基酸殘基的總數。應當理解的是，在胺基酸序列 A 的長度不等於胺基酸序列 B 的長度的情況下，A 與 B 的 % 胺基酸序列同一性將不等於 B 與 A 的 % 胺基酸序列同一性。除非另有特別說明，否則如前一段所述，使用 ALIGN-2 電腦程式獲得本文使用的所有 % 胺基酸序列同一性值。
如本文所用，術語「載體」係指能夠繁殖與其連接的另一核酸的核酸分子。該術語包括作為自我複制核酸結構之載體以及摻入已引入該宿主細胞的基因體中的載體。某些載體能夠引導與其操作性連接之核酸的表現。此等載體在本文稱為「表現載體」。
「免疫結合物」是與一個或多個異源分子結合之抗體，其包括但不限於細胞毒性劑。
在本文提供之式的上下文中，「p」指代每個抗體之藥物部分的平均數目，其範圍可以為例如每個抗體約 1 至約 20 個藥物部分，並且於某些實施例中，為每個抗體 1 至約 8 個藥物部分。本發明包括一種組成物，其包含式 I 之抗體-藥物化合物的混合物，其中每個抗體的平均藥物載量為約 2 至約 5，或約 3 至約 4（例如，約 3.4 或約 3.5）。
如本文所使用之術語「細胞毒性劑」是指抑制或阻止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞的物質。細胞毒性劑包括，但不限於放射性同位素 (例如At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212及 Lu 之放射性同位素)；化學治療劑或藥物(例如胺甲喋呤 (methotrexate)、阿黴素 (adriamicin)、長春花生物鹼 (vinca alkaloid) (長春新鹼 (vincristine)、長春鹼 (vinblastine)、依托泊苷 (etoposide))、多柔比星 (doxorubicin)、黴法蘭 (melphalan)、絲裂黴素 C(mitomycin C)、氯芥苯丁酸 (chlorambucil)、道諾黴素 (daunorubicin) 或其他嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，例如核酸酶；抗生素；毒素，例如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源之酶促活性毒素，包括其片段及/或變異體；及下文所揭示之各種抗腫瘤或抗癌劑。
術語「癌症」和「癌性」係指或描述哺乳動物中通常以不受調控的細胞生長為特徵的生理狀況。癌症之示例包括但不限於 B 細胞淋巴瘤（包括低級別/濾泡性非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)；小淋巴球 (SL) NHL；中等級別/濾泡性 NHL；中等級別瀰漫性 NHL；高級別免疫母細胞性 NHL；高級別淋巴母細胞性 NHL；高級別小無裂細胞 NHL；巨大腫塊 NHL；被套細胞淋巴瘤；與愛滋病相關之淋巴瘤；以及 Waldenstrom 巨球蛋白血症）；慢性淋巴球性白血病 (CLL)；急性淋巴球白血病 (ALL)；毛細胞白血病；慢性骨髓母細胞性白血病；以及移植後之淋巴增生性疾病 (PTLD)，以及與吞噬、水腫（例如與腦瘤有關）及 Meigs 症候群相關的異常血管增生。更具體之示例包括但不限於復發性或難治性 NHL、一線低級別 NHL、第 III/IV 期 NHL、耐化療性 NHL、前驅性 B 淋巴母細胞性白血病及/或淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤、B 細胞慢性淋巴球性白血病及/或前淋巴球性白血病及/或小淋巴球性淋巴瘤、B 細胞前淋巴球性淋巴瘤、免疫細胞瘤及/或淋巴漿細胞性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、邊緣區 B 細胞淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、結外邊緣區-MALT 淋巴瘤、淋巴結邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、漿細胞瘤及/或漿細胞骨髓瘤、低級別/濾泡性淋巴瘤、中等級別/濾泡性 NHL、被套細胞淋巴瘤、濾泡中心性淋巴瘤（濾泡性）、濾泡性淋巴瘤（例如，復發性/難治性濾泡性淋巴瘤）中等級別瀰漫性 NHL、瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL；例如，復發性/難治性 DLBCL）、侵襲性 NHL（包括侵襲性一線 NHL 及侵襲性復發性 NHL）、自體幹細胞移植後復發或自體幹細胞移植難治性 NHL、原發性縱隔大 B 細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、高級免疫母細胞性 NHL、高級淋巴母細胞性 NHL、高級小無裂細胞 NHL、巨大腫塊 NHL、伯基特氏淋巴瘤、前驅性（周邊）大顆粒性淋巴球白血病、蕈樣真菌病及/或 Sezary 症候群、皮（皮膚）淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤。
「受試者」或「個體」為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於馴養的動物 (例如牛、綿羊、貓、狗和馬)、靈長類動物 (例如人及非人類靈長類動物諸如猴)、兔以及囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)。在某些實施例中，受試者或個體為人類。
藥劑例如醫藥調配物之「有效量」係指在必要之劑量及時間段內有效實現所欲之治療或預防效果的量。
術語「醫藥製劑」係指以下製劑，其形式為允許其中所含之活性成分的生物活性有效，並且不包含對製劑將投予之個體具有不可接受之毒性的其他組分。
「醫藥上可接受之載劑」係指藥學製劑中除對個體無毒之活性成分以外的成分。醫藥上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
如本文中所使用的「治療 (treatment)」（及其語法變異體，諸如「治療 (treat)」或「治療 (treating)」），係指試圖改變受治療受試者之疾病自然病程的臨床干預，並且可進行預防或在臨床病理過程中執行。所欲之治療效果包括但不限於，游離輕鏈之減低、預防疾病之發生或復發、減輕症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理後果、降低疾病進展之速度、改善或減輕疾病狀態、緩解或改善預後。在一些實施例中，本文所述之方法用於延遲疾病之發展或減慢疾病之進展。
術語「CD79b 陽性癌症」指代包含在其表面表現 CD79b 的細胞的癌症。在一些實施例中，例如，在諸如免疫組織化學、FACS 等之方法中使用針對 CD79b 的抗體來確定 CD79b 在細胞表面上的表現。另選地，認為 CD79b mRNA 表現與細胞表面上的 CD79b 表現相關，並可藉由選自 原位雜交及 RT-PCR（包括定量 RT-PCR）的方法確定。
如本文所用，「與……結合」係指在一種治療方式以外投予另一種治療方式。因此，「與……結合」係指在向個體投予一種治療方式之前、之中或之後投予另一種治療方式。
「化學治療劑」為可用於治療癌症的化學化合物。化學治療劑之示例包括厄洛替尼(erlotinib ) (TARCEVA ®, Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib) (VELCADE ®, Millennium Pharm.)、雙硫崙(disulfiram)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、Salinosporamide A、卡非佐米(carfilzomib)、17-AAG（格爾德黴素(geldanamycin)）、根赤殼菌素(radicicol)、乳酸脫氫酶 A (LDH-A)、氟維司群(fulvestrant ) (FASLODEX ®, AstraZeneca)、舒尼替尼 (sunitib)(SUTENT ®, Pfizer/Sugen)、來曲唑(letrozole ) (FEMARA ®, Novartis)、甲磺酸伊馬替尼( imatinib mesylate ) (GLEEVEC ®, Novartis)、凡尚萊特(finasunate) (VATALANIB ®, Novartis)、奧沙利鉑 (oxaliplatin )(ELOXATIN ®, Sanofi)、5-FU（5-氟尿嘧啶）、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素(Rapamycin ) (Sirolimus, RAPAMUNE ®, Wyeth)、拉帕替尼 (Lapatinib )(TYKERB ®, GSK572016, Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(Lonafamib) (SCH 66336)、索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR ®, Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib ) (IRESSA ®, AstraZeneca)、AG1478、烷化劑諸如塞替派(thiotepa )和 CYTOXAN ®環磷醯胺、磺酸烷基酯諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan )和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶類(aziridines )諸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedopa)和烏瑞替派(uredopa)；伸乙亞胺類和甲基蜜胺類，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯蜜胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺和三羥甲蜜胺；番荔枝內酯類(acetogenins )（特別是布拉他辛(acetogenins )和布拉他辛酮(bullatacinone)）；喜樹鹼(camptothecin )（包括拓撲替康(topotecan )和伊立替康(irinotecan)）；苔蘚抑素(bryostatin)；卡利斯他汀(Callystatin)；CC‑1065（包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin )和比折來新(bizelesin)合成類似物）；隱藻素類(cryptophycins )（特別是隱藻素 1 和隱藻素 8）；腎上腺皮質類固醇類（包括潑尼松(prednisone) 和潑尼松龍(prednisolone)）；醋酸環丙孕酮；5α-還原酶（包括非那雄胺(finasteride )和度他雄胺(dutasteride)）；伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸(valproic acid)、Mocetinostat 多拉司他汀(Mocetinostat dolastatin)、阿地白介素、滑石 多卡黴素(talc duocarmycin)（包括合成類似物 KW-2189 和 CB1-TM1）；五加素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；沙考地汀(Sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥類(nitrogen mustards)，例如氯芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法崙(melphalan)、欣恩比行(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝脲類(nitrosoureas)，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)，抗生素類諸如烯二炔抗生素（例如加利車黴素黴素(enediyne antibiotics)，特別是加利車黴素(calicheamicin) γ1I 和加利車黴素 ω1I ( Angew Chem. Intl.Ed. Engl.1994 33:183-186)；達尼黴素(dynemicin)，包括 達尼黴素A(Dynemicin A)；二膦酸鹽類，例如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新抑癌素(neocarzinostatin )發色團和相關色蛋白烯二炔抗生素發色團）、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、氨茴黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycins)、放線菌素 C(cactinomycin)、卡柔比星(Carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素 D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6‑二氮-5-側氧-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN ®（多柔比星(doxorubicin)、嗎啉代多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基嗎啉代多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯代多柔比星( 2-pyrrolino-doxorubicin)和脫氧多柔比星(deoxydoxorubicin)）、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、依維莫司(everolimus)、sotrataurin、伊達比星(everolimus)、麻西羅黴素(sotrataurin)、絲裂黴素(mitomycins )諸如絲裂黴素 C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物類(anti-metabolites)，例如胺甲喋呤和 5-氟尿嘧啶氟 (5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)，嘌呤類似物諸如氟達濱(fludarabine)、6-巰基嘌(6-mercaptopurine)、硫脒嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，例如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6‑氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素類，例如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素類諸如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)、貝斯特布西(Bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(demecolcine)；也佛尼辛(Elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多醣(lentinan)；洛尼達明(lonidainine)；美登木素生物鹼類(maytansinoids )諸如美登素(maytansine )和安絲菌素(maytansine )；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK ®多醣複合物 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofuran)；螺旋鍺(sizofuran)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢菌素類(trichothecenes )（特別是 T-2 毒素、疣孢菌素 A(verracurin A)、桿孢菌素 A (roridin A )和蛇行菌素(anguidine)）；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(Gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside ) (Ara-C)；環磷醯胺；塞替派(thiotepa)；類紫杉醇(taxoids)，例如 TAXOL（卡培他濱(paclitaxel)，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.）、ABRAXANE ®（無克列莫佛的(Cremophor-free)）、卡培他濱(paclitaxel )的白蛋白(albumin)改造的奈米顆粒製劑 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) 和 TAXOTERE ®（多西他塞(docetaxel)，doxetaxel，Sanofi-Aventis）；氯芥苯丁酸；GEMZAR ®（吉西他濱(gemcitabine)）；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤(mercaptopurine)；胺甲喋呤；鉑類似物諸如順鉑(cisplatin )和卡鉑(carboplatin)、長春鹼(vinblastine)；依托泊苷(etoposide ) (VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌；長春新鹼；NAVELBINE ®（長春瑞濱(vinorelbine)）；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；卡培他濱(capecitabine ) (XELODA ®)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶(topoisomerase )抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥氨酸 ()(DMFO)；類視黃醇諸如視黃酸；及上述任一項的醫藥上可接受的鹽、酸和衍生物；以及上述兩項或多項的組合，諸如 CHOP（環磷醯胺、多柔比星 (doxorubicin)、長春新鹼及普賴蘇濃聯合療法的縮寫）及 FOLFOX（奧沙利鉑 (oxaliplatin) (ELOXATIN TM) 聯合 5-FU 及亞葉酸 (leucovorin) 的治療方案的縮寫）。化學治療劑的其他示例包括苯達莫司汀（或苯達莫司汀-HCl）(TREANDA®)、依魯替尼 (ibrutinib)、來那度胺及/或艾屈拉西布 (idelalisib) (GS-1101)。
化學治療劑的其他示例包括抗激素劑，其起到調節、減低、阻斷或抑制可促進癌症生長之激素效用的作用，並且通常呈全身性 (systemic) 或全身 (whole-body) 治療的形式。它們本身可能是激素。示例包括抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，包括例如他莫昔芬 (tamoxifen)（包括 NOLVADEX® 他莫昔芬）、雷洛昔芬 (raloxifene) (EVISTA®)、屈洛昔芬 (droloxifene)、4-羥基他莫昔芬 (4-hydroxytamoxifen)，曲沃昔芬 (trioxifene)、雷洛昔芬 (keoxifene)、LY117018、奧納司酮 (onapristone) 及托瑞米芬 (toremifene) (FARESTON®)；抗黃體酮類 (anti-progesterones)；雌激素受體下調劑 (ERD)；雌激素受體拮抗劑，諸如氟維司汀 (fulvestrant) (FASLODEX®)；具有抑制或關閉卵巢功能的藥物，例如亮白激素釋放激素 (LHRH) 促效劑諸如醋酸亮丙瑞林（LUPRON® 及 ELIGARD®）、醋酸戈舍瑞林 (goserelin acetate)、醋酸布塞林 (buserelin acetate) 及雷公藤甲素 (tripterelin)；抗雄激素類，諸如氟他胺 (flutamide)、尼魯米特 (nilutamide) 及比卡魯胺 (bicalutamide)；以及可抑制酵素芳香化酶之芳香化酶抑制劑，其調節腎上腺中中之雌激素產生，例如，4(5)-咪唑類 (4(5)-imidazoles)、氨魯米特、醋酸甲地孕酮 (megestrol acetate) (MEGASE®)、依西美坦 (exemestane) (AROMASIN®)、甲芬太尼 (formestanie)、法卓唑 (fadrozole)、伏洛唑 (vorozole) (RIVISOR®)、來曲唑 (letrozole) (FEMARA®) 及阿那曲唑 (anastrozole) (ARIMIDEX®)。另外，此等化學治療劑的定義包括雙膦酸鹽類，諸如氯膦酸鹽（例如，BONEFOS® 或 OSTAC®）、依替膦酸鹽 (DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽 (ZOMETA®)、阿崙膦酸鹽 (FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽 (AREDIA®)、替洛膦酸鹽 (SKELID®) 或利塞膦酸鹽 (ACTONEL®)；以及曲沙他濱（1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物）；反義寡核苷酸，特別是彼等抑制與異常細胞增殖有關之信號傳導途徑中的基因表現者，例如，PKC-α、Raf、H-Ras 及表皮生長因子受體 (EGF-R)；疫苗，諸如 THERATOPE® 疫苗及基因療法疫苗，例如，ALLOVECTIN® 疫苗、LEUVECTIN® 疫苗及 VAXID® 疫苗。
在一些實施例中，化學治療劑包括拓撲異構酶 1 抑制劑（例如，LURTOTECAN®）；抗雌激素，諸如氟維司汀；套組抑制劑，例如伊馬替尼或 EXEL-0862（酪胺酸激酶抑制劑）；EGFR 抑制劑，諸如厄洛替尼或西妥昔單抗；抗 VEGF 抑制劑，諸如貝伐單抗；阿立替康；rmRH（例如，ABARELIX®）；拉帕替尼及拉帕替尼二甲苯磺酸鹽（一種 ErbB-2 及 EGFR 雙重酪胺酸激酶小分子抑制劑，亦稱為 GW572016）；17AAG（熱休克蛋白 (Hsp) 90 毒物的格爾德黴素衍生物），以及上述任何一種之醫藥上可接受的鹽、酸或衍生物。
化學治療劑還包括抗體諸如阿崙單抗 (Campath)、貝伐單抗 (AVASTIN®，Genentech)、西妥昔單抗 (ERBITUX®，Imclone)、帕尼單抗 (VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗 (RITUXAN®，Genentech /Biogen Idec)、烏妥昔單抗 (ublituximab)、奧法木單抗(ofatumumab)、替依莫單抗 (ibritumomab tiuxetan)、帕妥珠單抗(pertuzumab) (OMNITARG®，2C4，Genentech)、曲妥珠單抗( trastuzumab )(HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗(tositumomab ) (Bexxar，Corixia)，以及抗體藥物結合物諸如吉妥單抗奧佐米星 ( gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG®, Wyeth)。與本揭露之化合物或藥劑組合的具有治療潛力的額外人源化單株抗體包括：阿波珠單抗 (apolizumab)、阿塞珠單抗 (aselizumab)、阿替珠單抗 (atlizumab)、巴匹珠單抗 (bapineuzumab)、比伐單抗美登醇 (bivatuzumab mertansine)、坎珠單抗美登醇 (cantuzumab mertansine)、西利珠單抗 (cedelizumab)、塞妥珠單抗聚乙二醇 (certolizumab pegol)、西弗絲妥珠單抗 (cidfusituzumab)、西地妥珠單抗 (cidtuzumab)、達利珠單抗 (daclizumab)、依庫珠單抗 (eculizumab)、依法利珠單抗 (efalizumab)、依帕珠單抗 (epratuzumab)、厄利珠單抗 (erlizumab)、泛維珠單抗 (felvizumab)、芳妥珠單抗 (fontolizumab)、吉妥單抗奧佐米星 (gemtuzumab ozogamicin)、伊珠單抗奧佐米星 (inotuzumab ozogamicin)、伊匹木單抗 (ipilimumab)、伊妥木單抗 (labetuzumab)、林妥珠單抗 (lintuzumab)、馬妥珠單抗 (matuzumab)、美泊珠單抗 (mepolizumab)、莫維珠單抗 (motavizumab)、莫托維珠單抗(motovizumab)、那他珠單抗 (natalizumab)、尼妥珠單抗 (nimotuzumab)、諾維珠單抗 (nolovizumab)、努維珠單抗 (numavizumab)、奧卡利珠單抗 (ocrelizumab)、奧馬佐單抗 (omalizumab)、帕利珠單抗 (palivizumab)、帕考珠單抗 (pascolizumab)、派弗西妥珠單抗 (pecfusituzumab)、派妥珠單抗 (pectuzumab)、培克珠單抗 (pexelizumab)、來利珠單抗 (ralivizumab)、蘭尼單抗 (ranibizumab)、來絲利維珠單抗 (reslivizumab)、來絲利珠單抗 (reslizumab)、來西維珠單抗 (resyvizumab)、羅維珠單抗 (rovelizumab)、盧利珠單抗 (ruplizumab)、西羅珠單抗 (sibrotuzumab)、希普利珠單抗 (siplizumab)、索土珠單抗 (sontuzumab)、他珠單抗四西坦 (tacatuzumab tetraxetan)、他西珠單抗 (tadocizumab)、他利珠單抗 (talizumab)、特菲巴珠單抗 (tefibazumab)、托珠單抗 (tocilizumab)、托利珠單抗 (toralizumab)、土考妥珠單抗西莫白介素 (tucotuzumab celmoleukin)、土庫西妥珠單抗 (tucusituzumab)、恩維珠單抗 (umavizumab)、烏珠單抗 (urtoxazumab)、烏司奴單抗 (ustekinumab)、維西珠單抗 (visilizumab) 及抗介白素 12（ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories，其為經遺傳修飾以識別介白素-12 p40 蛋白的重組專有人序列全長 IgG1 λ 抗體）。
術語「藥品仿單」用於指涉通常包含在治療性產品的商業包裝中的說明，該說明包含有關使用此等治療性產品的適應症、用法、劑量、投予途徑、聯合治療、禁忌症及/或警告等資訊。
「烷基」為含有正、二級、三級或環狀碳原子的 C 1-C 18烴。示例為甲基（Me，-CH 3）、乙基（Et，-CH 2CH 3）、1-丙基（n-Pr，正丙基，-CH 2CH 2CH 3）、2-丙基（i-Pr，異丙基，-CH(CH 3) 2）、1-丁基（n-Bu，正丁基，-CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-甲基-1-丙基（i-Bu，異丁基，-CH 2CH(CH 3) 2）、2-丁基（s-Bu，二級丁基，-CH(CH 3)CH 2CH 3）、2-甲基-2-丙基（ t-Bu， 三級丁基、-C(CH 3) 3）1-戊基（ 正戊基，-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-戊基（-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3）、3-戊基（-CH(CH 2CH 3) 2）、2-甲基-2-丁基（-C(CH 3) 2CH 2CH 3）、3-甲基-2-丁基（-CH(CH 3)CH(CH 3) 2）、3-甲基-1-丁基（-CH 2CH 2CH(CH 3) 2）、2-甲基-1丁基（-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3）、1-己基（-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-己基（-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3）、3-己基（-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)）、2-甲基-2-戊基（-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3）、3-甲基-2-戊基（-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3）、4-甲基-2-戊基（-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2）、3-甲基-3-戊基（-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2）、2-甲基-3-戊基（-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2）、2,3-二甲基-2-丁基（-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2）、3,3-二甲基-2-丁基（-CH(CH 3)C(CH 3) 3）。
如本文所用，術語「C 1-C 8烷基」指代具有 1 至 8 個碳原子之直鍊或分支鏈的飽和或不飽和烴。代表性「C 1-C 8烷基」基團包括但不限於，-甲基、-乙基、‑正丙基、‑正丁基、‑正戊基、‑正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基及 -正癸基；而分支鏈 C 1-C 8烷基包括但不限於，-異丙基、 ‑二級丁基、-異丁基、 ‑三級丁基、-異戊基、2-甲基丁基；不飽和 C 1-C 8烷基包括但不限於，-乙烯基、-烯丙基、-1‑丁烯基、-2‑丁烯基、-異丁烯基、-1‑戊烯基、-2‑戊烯基、-3‑甲基‑1‑丁烯基、-2‑甲基‑2‑丁烯基、-2,3‑二甲基‑2‑丁烯基、1-己基、2-己基、3-烯基、-乙炔基、-丙炔基、-1‑丁炔基、-2‑丁炔基、-1‑戊炔基、-2‑戊炔基、-3‑甲基‑1-丁炔基。C 1-C 8烷基基團可以為未取代或經一個或多個基團取代，該一個或多個基團包括但不限於：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH 2、-C(O)NHR'、-C(O)N(R') 2-NHC(O)R'、-SO 3R'、-S(O) 2R'、-S(O)R'、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NH(R')、-N(R') 2及 -CN，其中每個 R' 獨立地選自 H、-C 1-C 8烷基及芳基。
如本文所用，術語「C 1-C 12烷基」指代具有 1 至 12 個碳原子之直鍊或分支鏈的飽和或不飽和烴。C 1-C 12烷基基團可以為未取代或經一個或多個基團取代，該一個或多個基團包括但不限於：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH 2、-C(O)NHR'、-C(O)N(R') 2-NHC(O)R'、-SO 3R'、-S(O) 2R'、-S(O)R'、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NH(R')、-N(R') 2及 -CN，其中每個 R' 獨立地選自 H、-C 1-C 8烷基及芳基。
如本文所用，術語「C 1-C 6烷基」指代具有 1 至 6 個碳原子之直鍊或分支鏈的飽和或不飽和烴。代表性「C 1-C 6烷基」基團包括但不限於，-甲基、-乙基、‑正丙基、‑正丁基、‑正戊基及 ‑正己基；而分支鏈 C 1-C 6烷基包括但不限於，-異丙基、 ‑丁基、異丁基、 ‑丁基、異戊基及 2-甲基丁基；不飽和 C 1-C 6烷基包括但不限於，-乙烯基、-烯丙基、-1‑丁烯基、-2‑丁烯基及 -異丁烯基、-1‑戊烯基、-2‑戊烯基、-3‑甲基‑1‑丁烯基、-2‑甲基‑2‑丁烯基、-2,3‑二甲基‑2‑丁烯基、1-己基、2-己基及 3-己基。C 1-C 6烷基基團可以為未取代或經一個或多個如上述針對r C 1-C 8烷基基團所述之基團取代。
如本文所用，術語「C 1-C 4烷基」指代具有 1 至 4 個碳原子之直鍊或分支鏈的飽和或不飽和烴。代表性「C 1-C 4烷基」基團包括但不限於，-甲基、-乙基、‑正丙基、‑正丁基；而分支鏈 C 1-C 4烷基包括但不限於，-異丙基、 ‑二級丁基、-異丁基、 ‑三級丁基；不飽和 C 1-C 4烷基包括但不限於，-乙烯基、-烯丙基、-1‑丁烯基、-2‑丁烯基及 -異丁烯基。C 1-C 4烷基基團可以為未取代或經一個或多個如上述針對r C 1-C 8烷基基團所述之基團取代。
「烷氧基」為單鍵鍵合至氧的烷基。示例性之烷氧基包括但不限於，甲氧基(-OCH 3) 及乙氧基 (-OCH 2CH 3)。「C 1-C 5烷氧基」為具有 1 至 5 個碳原子的烷氧基基團。烷氧基基團可以為未取代或被一個或多個如上文針對烷基基團所述之基團取代。
「烯基」為含有正、二級、三級或環狀碳原子且具有至少一個不飽和位點，亦即，碳-碳、 sp 2 雙鍵的 C2-C18 烴。示例包括但不限於：乙烯或乙烯基 (‑CH=CH 2)、烯丙基 (‑CH 2CH=CH 2)、環戊烯基 (‑C 5H 7) 及 5-己烯基 (‑CH 2CH 2CH 2CH 2CH=CH 2)。「C 2-C 8烯基」為含有 2 至 8 個正、二級、三級或環狀碳原子且具有至少一個不飽和位點，亦即，碳-碳、 sp 2 雙鍵的烴。
「炔基」為含有正、二級、三級或環狀碳原子且具有至少一個不飽和位點，亦即，碳-碳、 sp三鍵的 C2-C18 烴。示例包括但不限於，乙炔基 (‑C≡CH) 及丙炔基 (‑CH 2C≡CH)。「C 2-C 8炔基」為含有 2 至 8 個正、二級、三級或環狀碳原子且具有至少一個不飽和位點，亦即，碳-碳、 sp三鍵的烴。
「伸烷基」指代具有 1 至 18 個碳原子的飽和、分支鏈或直鏈或環狀烴基，並且具有藉由從母體烷烴的相同或兩個不同碳原子上去除兩個氫原子而衍生的兩個單價自由基中心。典型之伸烷基基團包括但不限於：伸甲基 (‑CH 2‑)、1,2-乙基 (‑CH 2CH 2‑)、1,3-丙基 (‑CH 2CH 2CH 2‑)、1,4-丁基 (‑CH 2CH 2CH 2CH 2‑) 等。
「C 1-C 10伸烷基」為式 -(CH 2) 1-10- 之直鏈飽和烴基。C 1-C 10伸烷基之示例包括伸甲基、伸乙基、伸丙基、丁烯、伸戊基、己烯、庚烯、伸辛基、壬烯及十氫萘。
「伸烯基」指代具有 2 至 18 個碳原子的不飽和、分支鏈或直鏈或環狀烴基，並且具有藉由從母體烯烴的相同或兩個不同碳原子上去除兩個氫原子而衍生的兩個單價自由基中心。典型之伸烯基包括但不限於：1,2-伸乙基 (‑CH=CH‑)。
「伸炔基」指代具有 2 至 18 個碳原子的不飽和、分支鏈或直鏈或環狀烴基，並且具有藉由從母體炔烴的相同或兩個不同碳原子上去除兩個氫原子而衍生的兩個單價自由基中心。典型之伸炔基基團包括但不限於：乙炔 (‑C≡C‑)、丙炔基 (‑CH 2C≡C‑) 及 4-戊炔基 (‑CH 2CH 2CH 2C≡C‑)。
「芳基」指代碳環芳族基團。芳基基團之示例包括但不限於苯基、萘基及蒽基。碳環芳族基團或雜環芳族基團可以為未取代或經一個或多個基團取代，該一個或多個基團包括但不限於：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH 2、-C(O)NHR'、-C(O)N(R') 2-NHC(O)R'、-S(O) 2R'、-S(O)R'、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NH(R')、-N(R') 2及 -CN，其中每個 R' 獨立地選自 H、-C 1-C 8烷基及芳基。
「C 5-C 20芳基」為在碳環芳族環內具有 5 至 20 個碳原子的芳基基團。C 5-C 20芳基基團之示例包括但不限於苯基、萘基及蒽基。C 5-C 20芳基基團可以為經取代或未取代，如上文針對芳基基團所述。「C 5-C 14芳基」為在碳環芳族環內具有 5 至 14 個碳原子的芳基基團。C 5-C 14芳基基團之示例包括但不限於苯基、萘基及蒽基。C 5-C 14芳基基團可以為經取代或未取代，如上文針對芳基基團所述。
「伸芳基」指代具有兩個共價鍵的芳基基團，可以為鄰、間或對位組態，如以下結構所示：
Figure 02_image011
其中，苯基基團可以為未取代或經至多四個基團取代，該至多四個基團包括但不限於：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、-芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH 2、-C(O)NHR'、-C(O)N(R') 2-NHC(O)R'、-S(O) 2R'、-S(O)R'、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NH(R')、-N(R') 2及 -CN；其中每個 R' 獨立地選自 H、-C 1-C 8烷基及芳基。
「芳烷基」指代其中與碳原子（通常為末端或 sp 3碳原子）鍵合的氫原子之一被芳基取代的非環狀烷基基團。典型之芳基烷基基團包括但不限於，芐基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘並芐基、2 -萘並苯基乙-1-基等。芳基烷基基團包含 6 至 20 個碳原子，例如，芳基烷基基團的烷基部分（包括烷基、烯基或炔基）為 1 至 6 個碳原子，而芳基部分為 5 至 14 個碳原子。
「雜芳基烷基」指代其中與碳原子（通常為末端或 sp 3碳原子）鍵合的氫原子之一被雜芳基取代的非環狀烷基基團。典型之雜芳基烷基基團包括但不限於 2-苯并咪唑基甲基、2-呋喃基乙基等。雜芳基烷基基團包含 6 至 20 個碳原子，例如，雜芳基烷基基團的烷基部分（包括烷基、烯基或炔基）為 1 至 6 個碳原子，並且雜芳基部分為 5 至 14 個碳原子以及 1 至 3 個選自 N、O、P 及 S 之雜原子。雜芳基烷基基團的雜芳基部分可以是具有 3 至 7 個環成員（2 至 6 個碳原子）的單環或具有 7 至 10 個環成員（4 至 9 個碳原子以及 1 至 3 個選自 N、O、P 及 S 之雜原子），例如：雙環[4,5]、[5,5]、[5,6] 或 [6,6] 系統。
「經取代之烷基」、「經取代之芳基」及「經取代之芳基烷基」分別意為烷基、芳基及芳基烷基，其中一個或多個氫原子各自獨立地被替換為取代基。典型之取代基包括但不限於：‑X、‑R、‑O -、‑OR、‑SR、‑S -、 ‑NR 2、‑NR 3、=NR、‑CX 3、‑CN、‑OCN、‑SCN、‑N=C=O、‑NCS、‑NO、 ‑NO 2、=N 2、‑N 3、NC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)NR 2、‑SO 3 -、‑SO 3H、 ‑S(=O) 2R、-OS(=O) 2OR、-S(=O) 2NR、-S(=O)R、-OP(=O)(OR) 2、-P(=O)(OR) 2、 ‑PO - 3、‑PO 3H 2、‑C(=O)R、‑C(=O)X、‑C(=S)R、‑CO 2R、‑CO 2 -、‑C(=S)OR、 ‑C(=O)SR、‑C(=S)SR、‑C(=O)NR 2、‑C(=S)NR 2、‑C(=NR)NR 2，其中每個 X 獨立地為鹵素：F、Cl、Br 或 I；以及，每個 R 獨立地為 ‑H、C 2‑C 18烷基、C 6‑C 20芳基、C 3‑C 14雜環、保護基團或前驅藥物部分。如上所述之伸烷基、伸烯基及伸炔基也可以類似地被取代。
「雜芳基」及「雜環」係指環系統，其中一個或多個環原子為雜原子，例如，氮、氧及硫。雜環基團包含 3 至 20 個碳原子以及 1 至 3 個選自 N、O、P 及 S 之雜原子。雜環可以為具有 3 至 7 個環成員（2 至 6 個碳原子以及 1 至 3 個選自 N、O、P 及 S 之雜原子）的單環或具有 7 至 10 個環成員（4 至 9 個碳原子以及 1 至 3 個選自 N、O、P 及 S 之雜原子）的雙環，例如：雙環[4,5 ]、[5,5]、[5,6] 或 [6,6] 系統。
示例性之雜環在下列中有所描述，例如：Paquette, Leo A.，「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 (W.A.Benjamin, New York, 1968)，尤其是第 1、3、4、6、7 及 9 章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」 (John Wiley & Sons, New York, 1950 至今)，尤其是第 13、14、16、19 及 28 卷；以及 J. Am. Chem. Soc.(1960) 82:5566。
舉例而言，雜環之示例包括但不限於：吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基（哌啶基）、噻唑基、四氫噻吩基、硫經氧化之四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基 (thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚啉基 (indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、雙-四氫呋喃基、四氫吡喃基、雙-四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖㖕基、三𠯤基、6H-1,2,5-噻二𠯤基、2H,6H-1,5,2-二噻𠯤基、噻吩基、噻嗯基、哌喃基、異苯并呋喃基、𠳭烯基、𠮿基、吩㗁噻基 (phenoxathinyl)、2H-吡咯基、異噻唑基、異㗁唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吲口巾基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹𠯤基、呔𠯤基、㖠啶基、喹㗁啉基、喹唑啉基、㖕啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、呋呫基、啡㗁𠯤基、異𠳭基、𠳭基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌𠯤基、吲哚啉基、異吲哚啉基、口昆啶基、𠰌啉基、㗁唑啶基、苯并三唑基、苯并異㗁唑基、吲哚酮基、苯并㗁唑啉基及靛紅醯基 (isatinoyl)。
作為示例而非限制，碳鍵合之雜環鍵合在吡啶的 2、3、4、5 或 6 位，嗒𠯤的 3、4、5 或 6 位，嘧啶的 2、4、5 或 6 位，吡𠯤的 2、3、5 或 6 位，呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的 2、3、4 或 5 位，㗁唑、咪唑或噻唑的 2、4 或 5 位，異㗁唑、吡唑或異噻唑的 3、4 或 5 位，吖𠰂的 2 或 3 位，四氫吖唉的 2、3 或 4 位，喹啉的 2、3、4、5、6、7 或 8 位，或異喹啉的1、3、4、5、6、7 或 8 位。再更典型地，碳鍵合之雜環包括 2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒𠯤基、4-嗒𠯤基、5-嗒𠯤基、6-嗒𠯤基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡𠯤基、3-吡𠯤基、5-吡𠯤基、6-吡𠯤基、2-噻唑基、4-噻唑基或 5-噻唑基。
作為示例而非限制，氮鍵合之雜環鍵合在吖𠰂、四氫吖唉、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、 2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌𠯤、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的 1 位，異吲哚或異吲哚啉的 2 位，𠰌啉基的 4 位，以及咔唑或 β-咔啉的 9 位。再更典型地，氮鍵合之雜環包括 1-吖𠰂基、1-四氫吖唉基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基及 1-哌啶基。
「C 3-C 8雜環」指代芳族或非芳族 C 3-C 8碳環，其中，環碳原子中之一者或四者被獨立地替換為來自由 O、S 及 N 所組成之群組的雜原子。C 3-C 8雜環之代表性示例包括但不限於，苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、苯并吡唑基、香豆素基、異喹啉基、吡咯基、苯硫基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、喹啉基、嘧啶基、吡啶基、吡啶酮基、吡𠯤基、嗒𠯤基、、異噻唑基、異㗁唑基及四唑基。C 3-C 8雜環基可以為未取代或經至多七個基團取代，該至多七個基團包括但不限於：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH 2、-C(O)NHR'、-C(O)N(R') 2-NHC(O)R'、-S(O) 2R'、-S(O)R'、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NH(R')、-N(R') 2及 -CN，其中每個 R' 獨立地選自 H、-C 1-C 8烷基及芳基。
「C 3-C 8雜環基」指代上文定義之 C 3-C 8雜環基團，其中該雜環基團之氫原子中之一者被替換為鍵。C 3-C 8雜環基可以為未取代或經至多六個基團取代，該至多六個基團包括但不限於：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH 2、-C(O)NHR'、-C(O)N(R') 2-NHC(O)R'、-S(O) 2R'、-S(O)R'、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NH(R')、-N(R') 2及 -CN，其中每個 R' 獨立地選自 H、-C 1-C 8烷基及芳基。
「C 3-C 20雜環」係指芳族或非芳族 C 3-C 8碳環，其中，環碳原子之一者至四者被獨立地替換為來自由 O、S 及 N 所組成之群組的雜原子。C 3-C 20雜環可以為未取代或經至多七個基團取代，該至多七個基團包括但不限於：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、-芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH 2、-C(O)NHR'、-C(O)N(R') 2-NHC(O)R'、-S(O) 2R'、-S(O)R'、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NH(R')、-N(R') 2及 -CN，其中每個 R' 獨立地選自 H、-C 1-C 8烷基及芳基。
「C 3-C 20雜環基」指代上文定義之 C 3-C 20雜環基團，其中該雜環基團之氫原子中之一者被替換為鍵。
「碳環」指代具有 3 至 7 個碳原子（作為單環）或具有 7 至 12 個碳原子（作為雙環）的飽和或不飽和環。單環碳環具有 3 至 6 個環原子，再更典型地具有 5 或 6 個環原子。雙環碳環具有 7 至 12 個環原子，例如，排列成雙環 [4,5]、[5,5]、[5,6] 或 [6,6] 系統，或具有 9 或 10 個環原子，排列成雙環 [5,6] 或 [6,6] 系統。單環碳環之示例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環庚基及環辛基。
「C 3-C 8碳環」為 3、4、5、6、7 或 8 員飽和或不飽和非芳族碳環。代表性之 C 3-C 8碳環包括但不限於，-環丙基、-環丁基、-環戊基、-環戊二烯基、-環己基、-環己烯基、-1,3-環己二烯基、-1,4-環己二烯基、-環庚基、-1,3-環庚二烯基、-1,3,5-環庚三烯基、-環辛基及 -環辛二烯基。C 3-C 8碳環基團可以為未取代或經一個或多個基團取代，該一個或多個基團包括但不限於：-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH 2、-C(O)NHR'、-C(O)N(R') 2-NHC(O)R'、-S(O) 2R'、-S(O)R'、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NH(R')、-N(R') 2及 -CN，其中每個 R' 獨立地選自 H、-C 1-C 8烷基及芳基。
「C 3-C 8碳環基」指代上文定義之 C 3-C 8碳環基團，其中該碳環基團之氫原子中之一者被替換為鍵。
「連接子」指代包含共價鍵或原子鏈的化學部分，該共價鍵或原子鏈將抗體共價連接到藥物部分。於各種實施例中，連接子包括二價基團，諸如烷基二基、芳基二基、雜芳基二基、諸如下列之部分：-(CR 2) nO(CR 2) n-、烷氧基之重複單元（例如，聚伸乙基氧基、PEG、聚伸甲基氧基）及烷基胺基之重複單元（例如，聚伸乙基胺基，Jeffamine™）；以及二酸酯及醯胺，包括琥珀酸酯、琥珀醯胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯及己醯胺。於各種實施例中，連接子可包含一個或多個胺基酸殘基，例如，纈胺酸、苯丙胺酸、離胺酸及高離胺酸。
術語「手性」指代具有鏡像配偶體之不可重疊性的分子，而術語「非手性」指代可疊合在其鏡像配偶體上的分子。
術語「立體異構物」指代具有相同化學組成，但原子或基團在空間上的排列不同的化合物。
「非鏡像異構物」指代具有兩個或更多個手性中心並且其分子不是彼此鏡像的立體異構物。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如，熔點、沸點、光譜特性及反應性。非鏡像異構物之混合物可以在高解析度分析程序（諸如電泳及層析術）下分離。
「鏡像異構物」指代化合物的兩種立體異構物，它們是彼此不可重疊的鏡像。
本文所用之立體化學定義及慣例通常遵循 S.P.Parker 編輯, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York；以及 Eliel, E. 與 Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds(1994) John Wiley & Sons, Inc., New York。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即，它們具有旋轉平面偏振光平面的能力。在描述光學活性化合物時，前綴 D 及 L 或者 R及 S用於表示分子圍繞其手性中心的絕對組態。前綴 d 及 l 或者 (+) 及 (-) 為用於表示該化合物對平面偏振光的旋轉符號，其中 (-) 或 1 表示該化合物為左旋。帶有 (+) 或 d 前綴之化合物為右旋。對於給定化學結構，該等立體異構物係相同者，但它們為彼此之鏡像。特定之立體異構物也可以稱為鏡像異構物，並且該等異構物之混合物通常稱為鏡像異構物混合物。鏡像異構物之 50:50 混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，它們可能出現在化學反應或過程中沒有立體選擇或立體特異性之處。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」指代兩種鏡像體種類的等莫耳混合物，其不具旋光性。
「離去基團」指代可以被另一個官能基取代的官能基。某些離去基團在本領域中是習知者，且示例包括但不限於鹵化物（例如，氯離子、溴離子、碘離子）、甲磺醯基 (mesyl)、對甲苯磺醯基 (tosyl)、三氟甲基磺醯基 (triflate) 及三氟甲基磺酸鹽。
術語「保護基團」指代通常用於在使化合物上的其他官能基反應時阻斷或保護特定官能度的取代基。例如，「胺基保護基團」為連接至胺基的取代基，其阻斷或保護化合物中的胺基官能度。合適的胺基保護基團包括但不限於乙醯基、三氟乙醯基、叔丁氧羰基 (BOC)、苄氧羰基 (CBZ) 及 9-茀基伸甲基氧羰基 (Fmoc)。有關保護基團及其使用的一般說明，請參見 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 或更晚版本。 III. 方法
本文提供治療有此需要之個體（例如，人個體）的 B 細胞增生性疾患（諸如瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)，例如，復發性/難治性 DLBCL）之方法，該等方法包含向該個體投予有效量之：(a) 免疫結合物，其包含結合與細胞毒性劑連接之 CD79b 之抗體，及 (b) 至少一種額外治療劑。在一些實施例中，該至少一種額外治療劑為化學治療劑。在一些實施例中，該至少一種額外治療劑為細胞毒性劑。在一些實施例中，該至少一種額外治療劑為免疫調節劑。在一些實施例中，該至少一種額外治療劑為抗 CD20 藥劑，諸如抗 CD20 抗體。
在一些實施例中，方法包含向個體投予有效量之：(a) 免疫結合物，其包含與細胞毒性劑連接之抗 CD79b 抗體（ 亦即，抗 CD79b 免疫結合物），(b) 免疫調節劑，及 (c) 抗 CD20 抗體。
本文亦提供治療有此需要之個體（例如，人個體）的瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL，例如，復發性/難治性 DLBCL）之方法，該等方法包含向該個體投予有效量之：(a) 包含下式之免疫結合物：
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 1 與 8 之間；(b) 免疫調節劑，以及 (c) 抗 CD20 抗體。
在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗 CD79b 抗體包含：重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列，以及輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些實施例中，p 係介於 2 與 7 之間，介於 2 與 6 之間，介於 2 與 5 之間，介於 3 與 5 之間，或介於 3 與 4 之間。在一些實施例中，p 為 3.4。在一些實施例中，p 為 3.5。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物為 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE。在一些實施例中，免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀（CAS 註冊號 1313206-42-6）。
在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺。
在一些實施例中，該抗 CD20 抗體為人源化 B-Ly1 抗體。在一些實施例中，人源化 B-Ly1 抗體為奧比妥珠單抗。在一些實施例中，抗 CD20 抗體為利妥昔單抗。在一些實施例中，抗 CD20 抗體為奧法木單抗 (ofatumumab)、烏妥昔單抗 (ublituximab) 及/或替伊莫單抗 (ibritumomab tiuxetan)。
在一些實施例中，根據本揭露之任何方法對個體（例如，人）之治療導致在治療期間或之後（例如，在本文所述之治療方案期間或之後）的至少疾病穩定 (SD)（諸如至少 SD、至少部分反應 (PR) 或完全反應/完全緩解 (CR)）之反應。在一些實施例中，根據本揭露之任何方法對個體（例如，人）之治療導致在治療期間或之後（例如，在本文所述之治療方案期間或之後）的客觀反應、最佳總體反應、最佳完全反應、最佳部分反應或完全反應。關於客觀反應、最佳總體反應、最佳完全反應、最佳部分反應、完全反應及其他治療反應之更多細節在下文中提供。 A. 給藥及投予
本文提供的用於本文所述之治療任何方法的抗 CD79b 免疫結合物及額外治療劑（例如，免疫調節劑及抗 CD20 藥劑）將以與良好醫療實踐一致的方式調配、給藥及投予。在這種情況下，考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個別患者的臨床病症、障礙的原因、遞送藥物的部位、投予方法、投予日程及醫療從業者已知的其他因素。免疫結合物並非必須、但可以視情況與一種或多種目前用於預防或治療所述疾病之藥劑一起配製。抗 CD79b 免疫結合物及額外治療劑（例如，免疫調節劑及抗 CD20 藥劑）的量以及共同投予的時機將取決於所治療之患者之類型（物種、性別、年齡、體重等）及病情以及所治療之疾病或病症的嚴重性。抗 CD79b 免疫結合物及額外治療劑（例如，免疫調節劑及抗 CD20 藥劑）適合一次或在一系列治療中向患者共同投予，例如，根據下文所述之任何治療方案進行。
在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）之劑量為介於約 1.4 mg/kg 至 5 mg/kg、1.4 mg/kg 至 4 mg/kg、1.4 mg/kg 至 3.2 mg/kg、1.4 mg/kg 至 2.4 mg/kg 或 1.4 mg/kg 至 1.8 mg/kg 中任一者之間。於任何方法的一些實施例中，抗 CD79 免疫結合物之劑量約為 1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6 及/或 4.8 mg/kg 中任一者。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物之劑量為約 1.4 mg/kg。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物之劑量為約 1.8 mg/kg。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物之劑量為約 2.4 mg/kg。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物之劑量為約 3.2 mg/kg。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物之劑量為約 3.6 mg/kg。於任何方法的一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物係以 q3w（亦即，每 3 週一次）投予。於任何方法的一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物係以 q4w（亦即，每 4 週一次）投予。於任何方法的一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物係每個月投予一次。於任何方法的一些實施例中，一個月為 28 天。於任何方法的一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物係每 28 天投予一次。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物經由靜脈內輸注投予。在一些實施例中，經由輸注投予的劑量在每劑約 1 mg 至約 1,500 mg 之範圍內。可替代地，劑量範圍為約 1 mg 至約 1,500 mg、約 1 mg 至約 1,000 mg、約 400 mg 至約 1200 mg、約 600 mg 至約 1000 mg、約 10 mg 至約 500 mg、約 10 mg 至約 300 mg、約 10mg 至約 200 mg、以及約 1 mg 至約 200 mg。在一些實施例中，經由輸注投予之劑量在約 1 µg/m 2至約 10,000 µg/m 2每劑之範圍內。可替代地，劑量範圍為約 1 µg/m 2至約 1000 µg/m 2、約 1 µg/m 2至約 800 µg/m 2、約 1 µg/m 2至約 600 µg/m 2、約 1 µg/m 2至約 400 µg/m 2、約 10 µg/m 2至約 500 µg/m 2、約 10 µg/m 2至約 300 µg/m 2、約 10 µg/m 2至約 200 µg/m 2、以及約 1 µg/m 2至約 200 µg/m 2。該劑量可以每天一次、每週一次、每週多次但每天少於一次、每月多次但每天少於一次、每月多次但每周少於一次、每月一次、每 28 天一次投予，或間歇性地投予以緩解或減輕該疾病之症狀。在一些實施例中，免疫結合物之劑量為 1.8 mg/kg，在每個 28 天週期之第 1 天或在每個月之第 1 天投予，其中一個月為 28 天。投予可以所揭示之任何間隔繼續進行，直到腫瘤或所治療之 B 細胞增生性疾患的症狀緩解為止。若症狀之緩解或減輕可藉由繼續投予而得以延長，則可於達成該緩解或減輕之後繼續投予。
在一些實施例中，抗 CD20 藥劑（例如，抗 CD20 抗體，諸如利妥昔單抗或奧比妥珠單抗）之劑量係介於約 300 mg/m 2至 1600 mg/m 2及/或 300 mg 至 2000 mg 之間。在一些實施例中，抗 CD20 抗體之劑量為約 300 mg/m 2、375 mg/m 2、600 mg/m 2、1000 mg/m 2或 1250 mg/m 2及/或 300 mg、1000 mg 或 2000 mg 中之任一者。在一些實施例中，抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，並且投予劑量為 375 mg/m 2。在一些實施例中，抗 CD20 抗體為奧比妥珠單抗，並且投予劑量為 1000 mg。在一些實施例中，抗 CD20 抗體係以 q3w（ 亦即，每 3 週）投予。在一些實施例中，抗 CD20 抗體係以 q4w（亦即，每 4 週一次）投予。在一些實施例中，抗 CD20 抗體係每個月投予一次。在一些實施例中，一個月為 28 天。在一些實施例中，抗 CD20 抗體係每 28 天投予一次。在一些實施例中，無岩藻醣化抗 CD20 抗體（較佳地，無岩藻醣化人源化 B-Ly1 抗體）在 3 至 6 週給藥週期之第 1、8、15 天之劑量可以為 800 mg 至 1600 mg（於一個實施例中為 800 mg 至 1200 mg，諸如 1000 mg），然後在九個 3 至 4 週給藥週期之第 1 天之劑量為 400 mg 至 1200 mg（於一個實施例中為 800 mg 至 1200 mg）。在一些實施例中，劑量為在三週給藥時間表中的恆定劑量 1000 mg，其中可能包含第二週恆定劑量為 1000 mg 的額外週期。在一些實施例中，利妥昔單抗之劑量為 375 mg/m 2，在每個月之第 1 天或在每兩個月之第 1 天投予。在一些實施例中，利妥昔單抗之劑量為 375 mg/m 2，在每個 28 天週期之第 1 天或在每兩個月之第 1 天投予，其中一個月為 28 天。在一些實施例中，抗 CD20 抗體係經由靜脈內輸注投予。
在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）之劑量為介於約 5 mg 與約 10 mg 之間，介於約 10 mg 與約 15 mg，或介於約 15 mg 與約 20 mg 之間。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）之劑量為介於約 10 mg 與約 20 mg 之間。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）之劑量為約 5 mg、約 10 mg、約 15 mg 或約 20 mg。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）之劑量為約 5 mg。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）之劑量為約 10 mg。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）之劑量為約 15 mg。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）之劑量為約 20 mg。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）經口投予，例如，以膠囊的形式（例如，包含 2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg 或 25 mg 免疫調節劑的膠囊）投予。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）係每天投予（例如，每天一次）。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）可以在治療方案（例如，本文所述之治療方案）之每個 28 天週期中之第 1 至 21 天以約 5 mg、約 10 mg、約 15 mg 或約 20 mg 的劑量每天投予（例如，每天一次）。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）可以在治療方案（例如，本文所述之治療方案）期間每個月之第 1 至 21 天以約 5 mg、約 10 mg、約 15 mg 或約 20 mg 的劑量每天投予（例如，每天一次）。
抗 CD79b 免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）及一種或多種額外治療劑之組合療法的一個示例性給藥方案包括在每個 28 天週期之第 1 至 21 天（例如，第 1 至 21 天中之每一者，q4w），抗 CD79 免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）以約 1.4 mg/kg 至 5 mg/kg q4w 之劑量投予，利妥昔單抗以約 375 mg/m 2q4w 之劑量投予，且免疫調節劑（例如，來那度胺）以約 10 mg 至 20 mg 之劑量投予。抗 CD79b 免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）及一種或多種額外治療劑之組合療法的另一示例性給藥方案包括抗 CD79b 免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）以約 1.4 mg/kg 至 5 mg/kg 之劑量每 28 天（例如，在每個 28 天週期之第 1 天）投予一次，利妥昔單抗以約 375 mg/m 2之劑量每 28 天（例如，在每個 28 天週期之第 1 天）投予一次，且免疫調節劑（例如，來那度胺）以約 10 mg 至 20 mg 之劑量在每個 28 天週期之第 1 至 21 天投予。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物係以約 1.4 mg/kg、1.8 mg/kg、2.0 mg/kg、2.2 mg/kg、2.4 mg/kg、3.2 mg/kg 或 4.0 mg/kg 中之任一者之劑量投予。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物係以約 1.4 mg/kg 之劑量投予。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物係以約 1.8 mg/kg 之劑量投予。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物係以約 2.4 mg/kg 之劑量投予。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）係以約 10 mg 之劑量投予。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）係以約 15 mg 之劑量投予。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）係以約 20 mg 之劑量投予。
抗 CD79b 免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）及一種或多種額外治療劑之組合療法的另一示例性給藥方案包括在每個 28 天週期之第 1 至 21 天（例如，第 1 至 21 天中之每一者，q4w），抗 CD79 免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）以約 1.4 mg/kg 至 5 mg/kg q4w 之劑量投予，奧比妥珠單抗以約 1000 mg q4w 之劑量投予，且免疫調節劑（例如，來那度胺）以約 10 mg 至 20 mg 之劑量投予。抗 CD79b 免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）及一種或多種額外治療劑之組合療法的另一示例性給藥方案包括抗 CD79 免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）以約 1.4 mg/kg 至 5 mg/kg 之劑量每 28 天（例如，在每個 28 天週期之第 1 天）投予一次，奧比妥珠單抗以約 1000 mg 之劑量每 28 天（例如，在每個 28 天週期之第 1 天）投予一次或在每個 28 天週期之第 1、8 及 15 天投予，且免疫調節劑（例如，來那度胺）以約 10 mg 至 20 mg 之劑量在每個 28 天週期之第 1 至 21 天投予。在一些實施例中，抗 CD79 免疫結合物係以約 1.4 mg/kg、1.8 mg/kg、2.0 mg/kg、2.2 mg/kg、2.4 mg/kg、3.2 mg/kg 或 4.0 mg/kg 中之任一者之劑量投予。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物係以約 1.4 mg/kg 之劑量投予。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物係以約 1.8 mg/kg 之劑量投予。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物係以約 2.4 mg/kg 之劑量投予。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）係以約 10 mg 之劑量投予。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）係以約 15 mg 之劑量投予。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）係以約 20 mg 之劑量投予。
相對於兩種或更多種治療劑諸如抗 CD79b 免疫結合物與至少一種額外治療劑（例如，免疫調節劑及抗 CD20 藥劑）之投予之術語「共同投予」、「共投予」、「組合」或「組合使用」）係指該等兩種或更多種治療劑作為兩種（或更多種）單獨調配物或作為包含該等兩種或更多種治療劑的單一調配物之投予。在使用單獨調配物的情況下，共同投予可同時（ 亦即，在同一時間）或以任何順序依序進行，其中較佳地在一段時間內所有活性劑同時發揮其生物學活性。在一些實施例中，該等兩種或更多種治療劑係同時或依序共同投予。在一些實施例中，當所有治療劑係依序共同投予時，每種藥劑之劑量係在兩次或更多次單獨投予中於同一天投予，或者藥劑中之一者係在第 1 天投予，其他藥劑係在後續日期共同投予，例如，根據本文所述之任何治療方案進行。
用於本文所述之任何治療方法的本文所提供之免疫結合物（及任何額外治療劑，例如，免疫調節劑及抗 CD20 藥劑）可以藉由任何合適手段投予，包括腸胃外、肺內及鼻內，並且如果需要局部治療，可進行病灶內投予。腸胃外輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投予。給藥可透過任何合適的途徑進行，例如透過注射，諸如靜脈內或皮下注射，部分取決於短暫投予還是長期投予。本文中考慮各種給藥時間表，其包括但不限於在多種時間點單次或多次投予、快速注射投予和脈衝輸注。可以藉由相同的投予途徑或藉由不同的投予途徑投予抗 CD79b 免疫結合物（例如，huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（諸如來那度胺）及抗 CD20 抗體（諸如奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物係經靜脈內、肌內、皮下、局部、口服、經皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內腔、心室內或鼻內投予。在一些實施例中，免疫調節劑（諸如來那度胺）係經靜脈內、肌肉內、皮下、局部、口服、經皮、腹膜內、眶內、植入、吸入、鞘內、心室內或鼻內投予。在一些實施例中，抗 CD20 抗體（諸如奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）經靜脈內、肌肉內、皮下、局部、口服、經皮、腹膜內、眶內、植入、吸入、鞘內、心室內或鼻內投予。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物及抗 CD20 抗體（諸如奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）係各自經由靜脈內輸注投予，且免疫調節劑（諸如來那度胺）係經口投予。可以投予有效量之抗 CD79b 免疫結合物、免疫調節劑（諸如來那度胺）及抗 CD20 抗體（諸如奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）以預防或治療疾病（例如，R/R DLBCL）。 (i) 誘導期
在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）係在誘導期期間投予。「誘導期」係指其中向個體（例如，人）投予抗 CD79b 免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）的治療期。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）係在 28 天週期中投予。在一些實施例中，誘導期包含少於一個完整的 28 天週期。在一些實施例中，誘導期包括介於一個至六個之間（例如，1、2、3、4、5 或 6 中的任一者）的 28 天週期。在一些實施例中，誘導期包含至少六個 28 天週期。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第一個 28 天週期之第 1 天以約 1.4 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第一個 28 天週期之第 1 至 28 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為奧比妥珠單抗並且奧比妥珠單抗在第一個 28 天週期之第 1、8 及 15 天中之每一天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予；並且免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1.4 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且奧比妥珠單抗在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 21 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第一個 28 天週期之第 1 天以約 1.4 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第一個 28 天週期之第 1 至 28 天中之每一天以約 15 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為奧比妥珠單抗並且奧比妥珠單抗在第一個 28 天週期之第 1、8 及 15 天中之每一天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予；並且免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1.4 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 15 mg 之劑量經口投予，並且奧比妥珠單抗在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 21 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第一個 28 天週期之第 1 天以約 1.4 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第一個 28 天週期之第 1 至 28 天中之每一天以約 20 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為奧比妥珠單抗並且奧比妥珠單抗在第一個 28 天週期之第 1、8 及 15 天中之每一天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予；並且免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1.4 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 20 mg 之劑量經口投予，並且奧比妥珠單抗在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 21 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第一個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第一個 28 天週期之第 1 至 28 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為奧比妥珠單抗並且奧比妥珠單抗在第一個 28 天週期之第 1、8 及 15 天中之每一天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予；並且免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且奧比妥珠單抗在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 21 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第一個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第一個 28 天週期之第 1 至 28 天中之每一天以約 15 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為奧比妥珠單抗並且奧比妥珠單抗在第一個 28 天週期之第 1、8 及 15 天中之每一天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予；並且免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 15 mg 之劑量經口投予，並且奧比妥珠單抗在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 21 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第一個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第一個 28 天週期之第 1 至 28 天中之每一天以約 20 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為奧比妥珠單抗並且奧比妥珠單抗在第一個 28 天週期之第 1、8 及 15 天中之每一天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予；並且免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 20 mg 之劑量經口投予，並且奧比妥珠單抗在第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 21 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.4 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，並且利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.4 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 15 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，並且利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.4 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 20 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，並且利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，並且利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 15 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，並且利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 20 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，並且利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）係投予至少一個 28 天週期。在一些實施例中，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）係投予 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個或更多個 28 天週期。在一些實施例中，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）係最多投予六個 28 天週期。在一些實施例中，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）係投予六個 28 天週期。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1.4 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天至第 28 天中每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，並且利妥昔單抗在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 21 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1.4 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天至第 28 天中每一天以約 15 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，並且利妥昔單抗在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 21 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1.4 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天至第 28 天中每一天以約 20 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，並且利妥昔單抗在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 21 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天至第 28 天中每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，並且利妥昔單抗在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 21 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天至第 28 天中每一天以約 15 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，並且利妥昔單抗在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 21 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導期期間，免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑（例如，來那度胺）在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期中之每一個週期之第 1 天至第 28 天中每一天以約 20 mg 之劑量經口投予，且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，並且利妥昔單抗在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 21 天週期中之每一個週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
示例性誘導期的給藥及投予時間表提供於下 表 A 至 L 中： 表 A 至 L ：示例性誘導期的給藥及投予時間表
表 A
藥物 第 1 個週期（28 天） 第 2 至 6 個週期（每個 28 天）
抗 CD79b 免疫結合物 （帕羅托珠單抗維多汀） 1.4 mg/kg，在第 1 天 1.4 mg/kg，在第 1 天
免疫調節藥劑 （來那度胺） 10 mg，在第 1 至 21 天中每一天 10 mg，在第 1 至 21 天中每一天
抗 CD20 抗體 （奧比妥珠單抗） 1000 mg，在第 1、8 及 15 天中每一天 1000 mg，在第 1 天
表 B
藥物 第 1 個週期（28 天） 第 2 至 6 個週期（每個 28 天）
抗 CD79b 免疫結合物 （帕羅托珠單抗維多汀） 1.4 mg/kg，在第 1 天 1.4 mg/kg，在第 1 天
免疫調節藥劑 （來那度胺） 15 mg，在第 1 至 21 天中每一天 15 mg，在第 1 至 21 天中每一天
抗 CD20 抗體 （奧比妥珠單抗） 1000 mg，在第 1、8 及 15 天中每一天 1000 mg，在第 1 天
表 C
藥物 第 1 個週期（28 天） 第 2 至 6 個週期（每個 28 天）
抗 CD79b 免疫結合物 （帕羅托珠單抗維多汀） 1.4 mg/kg，在第 1 天 1.4 mg/kg，在第 1 天
免疫調節藥劑 （來那度胺） 20 mg，在第 1 至 21 天中每一天 20 mg，在第 1 至 21 天中每一天
抗 CD20 抗體 （奧比妥珠單抗） 1000 mg，在第 1、8 及 15 天中每一天 1000 mg，在第 1 天
表 D
藥物 第 1 個週期（28 天） 第 2 至 6 個週期（每個 28 天）
抗 CD79b 免疫結合物 （帕羅托珠單抗維多汀） 1.8 mg/kg，在第 1 天 1.8 mg/kg，在第 1 天
免疫調節藥劑 （來那度胺） 10 mg，在第 1 至 21 天中每一天 10 mg，在第 1 至 21 天中每一天
抗 CD20 抗體 （奧比妥珠單抗） 1000 mg，在第 1、8 及 15 天中每一天 1000 mg，在第 1 天
表 E
藥物 第 1 個週期（28 天） 第 2 至 6 個週期（每個 28 天）
抗 CD79b 免疫結合物 （帕羅托珠單抗維多汀） 1.8 mg/kg，在第 1 天 1.8 mg/kg，在第 1 天
免疫調節藥劑 （來那度胺） 15 mg，在第 1 至 21 天中每一天 15 mg，在第 1 至 21 天中每一天
抗 CD20 抗體 （奧比妥珠單抗） 1000 mg，在第 1、8 及 15 天中每一天 1000 mg，在第 1 天
表 F
藥物 第 1 個週期（28 天） 第 2 至 6 個週期（每個 28 天）
抗 CD79b 免疫結合物 （帕羅托珠單抗維多汀） 1.8 mg/kg，在第 1 天 1.8 mg/kg，在第 1 天
免疫調節藥劑 （來那度胺） 20 mg，在第 1 至 21 天中每一天 20 mg，在第 1 至 21 天中每一天
抗 CD20 抗體 （奧比妥珠單抗） 1000 mg，在第 1、8 及 15 天中每一天 1000 mg，在第 1 天
表 G
藥物 第 1 個至第 6 個週期（每個 28 天）
抗 CD79b 免疫結合物 （帕羅托珠單抗維多汀） 1.4 mg/kg，在第 1 天
免疫調節劑 （來那度胺） 10 mg，在第 1 至 21 天中每一天
抗 CD20 抗體 （利妥昔單抗） 375 mg/m 2，在第 1 天
表 H
藥物 第 1 個至第 6 個週期（每個 28 天）
抗 CD79b 免疫結合物 （帕羅托珠單抗維多汀） 1.4 mg/kg，在第 1 天
免疫調節劑 （來那度胺） 15 mg，在第 1 至 21 天中每一天
抗 CD20 抗體 （利妥昔單抗） 375 mg/m 2，在第 1 天
表 I
藥物 第 1 個至第 6 個週期（每個 28 天）
抗 CD79b 免疫結合物 （帕羅托珠單抗維多汀） 1.4 mg/kg，在第 1 天
免疫調節劑 （來那度胺） 20 mg，在第 1 至 21 天中每一天
抗 CD20 抗體 （利妥昔單抗） 375 mg/m 2，在第 1 天
表 J
藥物 第 1 個至第 6 個週期（每個 28 天）
抗 CD79b 免疫結合物 （帕羅托珠單抗維多汀） 1.8 mg/kg，在第 1 天
免疫調節劑 （來那度胺） 10 mg，在第 1 至 21 天中每一天
抗 CD20 抗體 （利妥昔單抗） 375 mg/m 2，在第 1 天
表 K
藥物 第 1 個至第 6 個週期（每個 28 天）
抗 CD79b 免疫結合物 （帕羅托珠單抗維多汀） 1.8 mg/kg，在第 1 天
免疫調節劑 （來那度胺） 15 mg，在第 1 至 21 天中每一天
抗 CD20 抗體 （利妥昔單抗） 375 mg/m 2，在第 1 天
表 L
藥物 第 1 個至第 6 個週期（每個 28 天）
抗 CD79b 免疫結合物 （帕羅托珠單抗維多汀） 1.8 mg/kg，在第 1 天
免疫調節劑 （來那度胺） 20 mg，在第 1 至 21 天中每一天
抗 CD20 抗體 （利妥昔單抗） 375 mg/m 2，在第 1 天
在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物（例如，huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）在誘導期期間（例如，在第一個、第二個、第三個、第四個、第五個及第六個 28 天週期）依序投予。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）在抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）之前投予，且抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）在免疫結合物（例如，huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）之前投予。在一些實施例中，在每個 28 天週期之第 1 天，免疫調節劑（例如，來那度胺）在抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）之前投予，且抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）在免疫結合物（例如，huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）之前投予。 (ii) 鞏固期
在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）進一步本文所述之誘導期之後（例如，在本文所述之誘導期之最後一個 28 天週期之後，例如在本文所述之誘導期之第六個 28 天週期之後）的鞏固期期間投予。「鞏固期 (consolidation phase)」係指誘導期之後的治療期。在一些實施例中，鞏固期於誘導期結束之後立即開始。在一些實施例中，誘導期與鞏固期相隔一定時間間隔。在一些實施例中，鞏固期於誘導期結束後至少約 1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 週開始。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之最後一個週期之第 1 天之後之約 7 週、約 8 週或約 9 週。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之最後一個週期之第 1 天之後之約 8 週。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之第六個 28 天週期之第 1 天之後之約 7 週、約 8 週或約 9 週。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之第六個 28 天週期之第 1 天之後之約 8 週。
在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量經口投予，抗 CD20 抗體為奧比妥珠單抗，并且奧比妥珠單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，抗 CD20 抗體為奧比妥珠單抗，并且奧比妥珠單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 15 mg 之劑量經口投予，抗 CD20 抗體為奧比妥珠單抗，并且奧比妥珠單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 20 mg 之劑量經口投予，抗 CD20 抗體為奧比妥珠單抗，并且奧比妥珠單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 1000 mg 之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，一個月包括 28 天。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）在鞏固期期間投予 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個或更多個月中之任一者。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）在鞏固期期間最多投予 6 個月。在一些實施例中，抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗）在鞏固期之第 1 個月開始投予。在一些實施例中，抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗）在鞏固期之第 1、3 及 5 個月中每一者之第 1 天投予。
在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量經口投予，抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，并且利妥昔單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，并且利妥昔單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 15 mg 之劑量經口投予，抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，并且利妥昔單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 20 mg 之劑量經口投予，抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，并且利妥昔單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，一個月包括 28 天。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）在鞏固期期間投予 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個或更多個月中之任一者。在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）在鞏固期期間最多投予 6 個月。在一些實施例中，抗 CD20 抗體（例如，利妥昔單抗）在鞏固期之第 1 個月開始投予。在一些實施例中，抗 CD20 抗體（例如，利妥昔單抗）在鞏固期之第 1、3 及 5 個月中每一者之第 1 天投予。
在一些實施例中，免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）在鞏固期期間依序投予。在一些實施例中，在鞏固期期間，免疫調節劑（例如，來那度胺）在抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）之前投予。在一些實施例中，在鞏固期期間之第一、第三及第五個月中每一者之第 1 天，免疫調節劑（例如，來那度胺）在抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）之前投予。
示例性鞏固期的給藥及投予時間表提供於下 表 M 至 R 中： 表 M 至 R ：示例性鞏固期的給藥及投予時間表
表 M
藥物 投予劑量及頻率
免疫調節藥劑 （來那度胺） 10 mg，在每個月之第 1 至 21 天中之每一天
抗 CD20 抗體 （奧比妥珠單抗） 1000 mg，在每隔一個月之第 1 天
表 N
藥物 投予劑量及頻率
免疫調節藥劑 （來那度胺） 15 mg，在每個月之第 1 至 21 天中之每一天
抗 CD20 抗體 （奧比妥珠單抗） 1000 mg，在每隔一個月之第 1 天
表 O
藥物 投予劑量及頻率
免疫調節藥劑 （來那度胺） 20 mg，在每個月之第 1 至 21 天中之每一天
抗 CD20 抗體 （奧比妥珠單抗） 1000 mg，在每隔一個月之第 1 天
表 P
藥物 投予劑量及頻率
免疫調節藥劑 （來那度胺） 10 mg，在每個月之第 1 至 21 天中之每一天
抗 CD20 抗體 （利妥昔單抗） 375 mg/m 2，在每隔一個月之第 1 天
表 Q
藥物 投予劑量及頻率
免疫調節藥劑 （來那度胺） 15 mg，在每個月之第 1 至 21 天中之每一天
抗 CD20 抗體 （利妥昔單抗） 375 mg/m 2，在每隔一個月之第 1 天
表 R
藥物 投予劑量及頻率
免疫調節藥劑 （來那度胺） 20 mg，在每個月之第 1 至 21 天中之每一天
抗 CD20 抗體 （利妥昔單抗） 375 mg/m 2，在每隔一個月之第 1 天
B. 示例性治療方案
本文所述或 表 A 至 L 中所示之示例性誘導期中之每一者之後可以是本文所述或 表 M 至 R 中所示之示例性鞏固期中之每一者。
在一些實施例中，本文所提供之治療有此需要之個體（例如，人）之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法包含投予 (a) 包含下式之免疫結合物：
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 高度可變區-H1 (HVR-H1)，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 1 與 8 之間，(b) 免疫調節劑，以及 (c) 抗 CD20 抗體。
在一些實施例中，治療有此需要之個體（例如，人）之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)之方法包含向個體投予有效量之： (a) 包含下式之免疫結合物：
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 高度可變區-H1 (HVR-H1)，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 1 與 8 之間，(b) 免疫調節劑，以及 (c) 抗 CD20 抗體。在一些實施例中，p 係介於 2 與 5 之間。在一些實施例中，p 係介於 3 與 4 之間。在一些實施例中，p 為 3.4。在一些實施例中，p 為 3.5。在一些實施例中，該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。
在一些實施例中，治療有此需要之個體（例如，人）之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)之方法包含向個體投予有效量之：(a) 包含下式之免疫結合物：
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 2 與 5 之間，(b) an 免疫調節劑，以及 (c) 抗 CD20 抗體。在一些實施例中，p 係介於 3 與 4 之間。在一些實施例中，p 為 3.4。在一些實施例中，p 為 3.5。在一些實施例中，抗體包含：(i) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；以及 (ii) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。
在一些實施例中，免疫結合物係以約 1.8 mg/kg 之劑量投予，免疫調節劑係以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量投予，且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗，其以約 375 mg/m 2之劑量投予。在一些實施例中，免疫結合物、免疫調節劑及利妥昔單抗係在 28 天週期中之誘導期期間投予，其中：免疫結合物在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，免疫調節劑在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，免疫調節劑係以約 20 mg 之劑量投予。在一些實施例中，誘導期包含少於一個完整的 28 天週期。在一些實施例中，誘導期包括介於一個至六個之間（例如，1、2、3、4、5 或 6 中的任一者）的 28 天週期。在一些實施例中，誘導期包含至少六個 28 天週期。在一些實施例中，誘導期包含六個 28 天週期。在一些實施例中，免疫結合物、免疫調節劑及利妥昔單抗依序投予。在一些實施例中，在每個 28 天週期之第 1 天，免疫調節劑在利妥昔單抗之前投予且利妥昔單抗在免疫結合物之前投予。在一些實施例中，免疫調節劑及利妥昔單抗進一步在誘導期之第六個 28 天週期之後的鞏固期期間投予。在一些實施例中，免疫調節劑在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，免疫調節劑在鞏固期期間最多投予 6 個月。在一些實施例中，利妥昔單抗在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天投予。在一些實施例中，免疫調節劑及利妥昔單抗在鞏固期期間依序投予。在一些實施例中，在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天，免疫調節劑在利妥昔單抗之前投予。在一些實施例中，在鞏固期期間，一個月包含 28 天。在一些實施例中，鞏固期於誘導期結束之後立即開始。在一些實施例中，誘導期與鞏固期相隔一定時間間隔。在一些實施例中，鞏固期於誘導期結束後至少約 1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 週開始。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之最後一個週期之第 1 天之後之約 7 週、約 8 週或約 9 週。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之最後一個週期之第 1 天之後之約 8 週。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之第六個 28 天週期之第 1 天之後之約 7 週、約 8 週或約 9 週。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之第六個 28 天週期之第 1 天之後之約 8 週。
在一些實施例中，免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺。在一些實施例中，抗 CD20 抗體為利妥昔單抗。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀係以約 1.8 mg/kg 之劑量投予，來那度胺係以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量投予，且利妥昔單抗係以約 375 mg/m 2之劑量投予。在一些實施例中，來那度胺係以約 20 mg 之劑量投予。在一些實施例中，來那度胺係以約 10 mg 之劑量投予。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗係在 28 天週期中之誘導期期間投予，其中：帕羅托珠單抗維多汀在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，來那度胺在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，來那度胺係以約 20 mg 之劑量投予。在一些實施例中，誘導期包含少於一個完整的 28 天週期。在一些實施例中，誘導期包括介於一個至六個之間（例如，1、2、3、4、5 或 6 中的任一者）的 28 天週期。在一些實施例中，誘導期包含至少六個 28 天週期。在一些實施例中，誘導期包含六個 28 天週期。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗依序投予。在一些實施例中，在每個 28 天週期之第 1 天，來那度胺在利妥昔單抗之前投予且利妥昔單抗在帕羅托珠單抗維多汀之前投予。在一些實施例中，來那度胺及利妥昔單抗進一步在誘導期之第六個 28 天週期之後的鞏固期期間投予。在一些實施例中，來那度胺在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，來那度胺在鞏固期期間最多投予 6 個月。在一些實施例中，利妥昔單抗在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天投予。在一些實施例中，來那度胺及利妥昔單抗在鞏固期期間依序投予。在一些實施例中，在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天，來那度胺在利妥昔單抗之前投予。在一些實施例中，在鞏固期期間，一個月包含 28 天。在一些實施例中，鞏固期於誘導期結束之後立即開始。在一些實施例中，誘導期與鞏固期相隔一定時間間隔。在一些實施例中，鞏固期於誘導期結束後至少約 1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 週開始。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之最後一個週期之第 1 天之後之約 7 週、約 8 週或約 9 週。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之最後一個週期之第 1 天之後之約 8 週。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之第六個 28 天週期之第 1 天之後之約 7 週、約 8 週或約 9 週。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之第六個 28 天週期之第 1 天之後之約 8 週。
在一些實施例中，治療有此需要之個體（例如，人）之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)之方法包含向個體投予有效量之：(a) 帕羅托珠單抗維多汀；(b) 來那度胺；及 (c) 利妥昔單抗。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗在 28 天週期之誘導期（例如，本文所述之誘導期）期間投予。在一些實施例中，誘導期包含少於一個完整的 28 天週期。在一些實施例中，誘導期包括介於一個至六個之間（例如，1、2、3、4、5 或 6 中的任一者）的 28 天週期。在一些實施例中，誘導期包含至少六個 28 天週期。在一些實施例中，誘導期包含六個 28 天週期。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予，來那度胺在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，來那度胺係以約 20 mg 之劑量投予。在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀、來那度胺及利妥昔單抗依序投予。在一些實施例中，在每個 28 天週期之第 1 天，來那度胺在利妥昔單抗之前投予且利妥昔單抗在帕羅托珠單抗維多汀之前投予。在一些實施例中，誘導期之後是鞏固期，其中在該鞏固期期間，來那度胺以約 10 mg 之劑量投予且利妥昔單抗以約 375 mg/m 2之劑量投予。在一些實施例中，來那度胺在鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且利妥昔單抗在鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，來那度胺在鞏固期期間最多投予 6 個月。在一些實施例中，利妥昔單抗在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天投予。在一些實施例中，來那度胺及利妥昔單抗在鞏固期期間依序投予。在一些實施例中，在鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天，來那度胺在利妥昔單抗之前投予。在一些實施例中，在鞏固期期間，一個月包含 28 天。在一些實施例中，鞏固期於誘導期結束之後立即開始。在一些實施例中，誘導期與鞏固期相隔一定時間間隔。在一些實施例中，鞏固期於誘導期結束後至少約 1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 週開始。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之最後一個週期之第 1 天之後之約 7 週、約 8 週或約 9 週。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之最後一個週期之第 1 天之後之約 8 週。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之第六個 28 天週期之第 1 天之後之約 7 週、約 8 週或約 9 週。在一些實施例中，鞏固期開始於誘導期之第六個 28 天週期之第 1 天之後之約 8 週。 C. 反應
在一些實施例中，根據本文所述之任何方法治療之人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後達到至少疾病穩定 (SD)（例如，至少 SD、至少部分反應 (PR) 或完全反應 (CR)）。在一些實施例中，根據本文所述之任何方法治療之人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後達到至少部分反應 (PR)（例如，至少 PR 或完全反應 (CR)）。在一些實施例中，根據本文所述之任何方法治療之人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後達到完全反應 (CR)。在一些實施例中，根據本文所述之任何方法治療之人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）開始治療之後，至少約 4 個月內沒有顯示疾病進展。在一些實施例中，與以包含單一藥劑之療法（例如，僅包含免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）之療法、僅包含免疫調節劑（例如，來那度胺）之療法或僅包含抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）之療法）來治療之人相比，根據本文所述之任何方法治療之人達到經改善之反應。在一些實施例中，與以包含免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）及免疫調節劑（例如，來那度胺）之雙組合之療法來治療之人相比，根據本文所述之任何方法治療之人達到經改善之反應。在一些實施例中，與以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）之雙組合之療法來治療之人相比，根據本文所述之任何方法治療之人達到經改善之反應。在一些實施例中，與以包含免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）之雙組合之療法來治療之人相比，根據本文所述之任何方法治療之人達到經改善之反應。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法治療的複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後達到疾病穩定。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法治療的複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後達到部分反應。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法治療的複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後達到完全反應。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法治療的複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後達到最佳總體反應。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法治療的複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後達到客觀反應。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法治療的複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後達到最佳部分反應。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法治療的複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後達到最佳完全反應。
在一些實施例中，反應之持續時間（亦即，疾病穩定反應、部分反應、完全反應、客觀反應、最佳總體反應、最佳完全反應或最佳部分反應之持續時間）為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。
在一些實施例中，根據本文所述之任何方法治療之人從以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。
在一些實施例中，在根據本文所述之方法治療的複數個人中，中位疾病無惡化存活期 (PFS) 為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。
在一些實施例中，根據本文所述之任何方法治療之人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）開始治療估算，無疾病進展存活至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
在一些實施例中，在根據本文所述之方法治療的複數個人中，在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）開始治療估算，中位總存活期為至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
在一些實施例中，根據本文所述之任何方法以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療不在人中導致腫瘤溶解症候群。
在一些實施例中，根據本文所述之任何方法以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療不在人中導致第二惡性腫瘤。
在一些實施例中，根據本文所述之誘導期治療之人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後（例如，在誘導期期間或之後，諸如在少於一個 28 天週期之後，或在至少 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個或更多個 28 天週期中之至少任一者之後）達到至少疾病穩定 (SD)（例如，至少 SD、至少部分反應 (PR) 或完全反應 (CR)）。在一些實施例中，根據本文所述之誘導期治療之人在六個 28 天週期之後達到至少疾病穩定 (SD)（例如，至少 SD、至少部分反應 (PR) 或完全反應 (CR)）。在一些實施例中，根據本文所述之誘導期治療之人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後（例如，在誘導期期間或之後，諸如在少於一個 28 天週期之後，或在至少 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個或更多個 28 天週期中之至少任一者之後）達到至少部分反應 (PR)。在一些實施例中，根據本文所述之誘導期治療之人在六個 28 天週期之後達到至少部分反應 (PR)。在一些實施例中，根據本文所述之誘導期治療之人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後（例如，在誘導期期間或之後，諸如在少於一個 28 天週期之後，或在至少 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個或更多個 28 天週期中之至少任一者之後）達到完全反應 (CR)。在一些實施例中，根據本文所述之誘導期治療之人在六個 28 天週期之後達到至少完全反應 (CR)。在一些實施例中，根據本文所述之任何誘導期治療之人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）開始治療之後，至少約 4 個月內沒有顯示疾病進展。在一些實施例中，與以包含單一藥劑之療法（例如，僅包含免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）之療法、僅包含免疫調節劑（例如，來那度胺）之療法或僅包含抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）之療法）來治療之人相比，根據本文所述之任何誘導期治療之人達到經改善之反應。在一些實施例中，與以包含免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）及免疫調節劑（例如，來那度胺）之雙組合之療法來治療之人相比，根據本文所述之任何誘導期治療之人達到經改善之反應。在一些實施例中，與以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）之雙組合之療法來治療之人相比，根據本文所述之任何誘導期治療之人達到經改善之反應。在一些實施例中，與以包含免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）之雙組合之療法來治療之人相比，根據本文所述之任何誘導期治療之人達到經改善之反應。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後（例如，在誘導期期間或之後，諸如在少於一個 28 天週期之後，或在至少 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個或更多個 28 天週期中之至少任一者之後）達到疾病穩定。在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療六個 28 天週期之後達到疾病穩定。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後（例如，在誘導期期間或之後，諸如在少於一個 28 天週期之後，或在至少 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個或更多個 28 天週期中之至少任一者之後）達到部分反應。在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療六個 28 天週期之後達到部分反應。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後（例如，在誘導期期間或之後，諸如在少於一個 28 天週期之後，或在至少 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個或更多個 28 天週期中之至少任一者之後）達到完全反應。在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療六個 28 天週期之後達到完全反應。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後（例如，在誘導期期間或之後，諸如在少於一個 28 天週期之後，或在至少 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個或更多個 28 天週期中之至少任一者之後）達到最佳總體反應。在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療六個 28 天週期之後達到最佳總體反應。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後（例如，在誘導期期間或之後，諸如在少於一個 28 天週期之後，或在至少 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個或更多個 28 天週期中之至少任一者之後）達到客觀反應。在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療六個 28 天週期之後達到客觀反應。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後（例如，在誘導期期間或之後，諸如在少於一個 28 天週期之後，或在至少 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個或更多個 28 天週期中之至少任一者之後）達到最佳部分反應。在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療六個 28 天週期之後達到最佳部分反應。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後（例如，在誘導期期間或之後，諸如在少於一個 28 天週期之後，或在至少 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個或更多個 28 天週期中之至少任一者之後）達到最佳完全反應。在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療六個 28 天週期之後達到最佳完全反應。
在一些實施例中，反應之持續時間（亦即，疾病穩定反應、部分反應、完全反應、客觀反應、最佳總體反應、最佳完全反應或最佳部分反應之持續時間）為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。
在一些實施例中，根據本文所述之任何誘導期治療之人從以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，中位疾病無惡化存活期 (PFS) 為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。
在一些實施例中，根據本文所述之任何誘導期治療之人在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）開始治療估算，無疾病進展存活至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
在一些實施例中，在根據本文所述之任何誘導期治療的複數個人中，在以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）開始治療估算，中位總存活期為至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
在一些實施例中，根據本文所述之任何誘導期以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療不在人中導致腫瘤溶解症候群。
在一些實施例中，根據本文所述之任何誘導期以免疫結合物（諸如 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 或帕羅托珠單抗維多汀）、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療不在人中導致第二惡性腫瘤。
在一些實施例中，反應（亦即，疾病穩定反應、部分反應、完全反應、客觀反應、最佳總體反應、最佳完全反應、最佳部分反應、存活期、疾病無惡化存活期或總存活期）根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準進行評定（Cheson 等人(2014)，「Recommendations for Initial Evaluation, Staging and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification.」 J. Clin Oncol.32:1-9）。在一些實施例中，經修訂之 Lugano 反應標準包括使用正電子發射斷層攝影術及電腦斷層攝影術 (PET-CT) 對完全反應 (CR) 之指定要求骨髓侵犯的人在根據本文所述之任何方法開始治療之前具有形態學上之正常骨髓（如果藉由形態學不確定，則免疫組織化學 [IHC] 應呈陰性）。在一些實施例中，經修訂之 Lugano 反應標準包括對基於 PET-CT 之部分反應 (PR) 之指定要求在滿足 PR 的基於 PET-CT 之反應標準之外滿足 CR 或 PR 的基於 CT 之反應標準。在一些實施例中，治療反應根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人 2014）進行評定，如本文中實例 1 中所述。
在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於正電子發射斷層攝影術-電腦斷層攝影術 (PET-CT) 之完全反應包括以下項中之一者或全部：(i) 在淋巴結及淋巴外位點，在 5 分制 (5PS) 上為有或沒有殘留腫塊的 1、2 或 3 分。許多患者的得分為 3 指示標準治療預後良好，尤其是在進行期中掃描時（例如，在治療期間）。然而，在涉及 PET 降階梯研究之試驗中，最好將得分為 3 視為緩解不足（以避免治療不充分）。測得的主要病灶：最多選擇六個最大的主要淋巴結、結節性腫塊及淋巴結外病灶，以在兩個直徑上可清楚地進行測量。淋巴結最好來自身體的離散區域，並在適用時應包括縱隔及腹膜后區域。非結節性病灶包括實體器官（例如，肝、脾、腎、肺）中之吡啶、GI 侵犯、皮膚病灶或彼等觸診可見者。未量測之病灶：未如量測者選擇之任何疾病；主要疾病及真正可評價之疾病應被視為未量測。此等部位包括未被選為主要或可量測或不符合可測量性要求但仍被認為是異常的任何淋巴結、結節性腫塊及淋巴結外位點，以及真正可評價之疾病，其是難以量化地量測之可疑疾病的任何部位，包括胸腔積液、腹水、骨病變、軟腦膜疾病、腹部腫塊及其他無法確認並隨後進行影像學檢查的病灶。在 Waldeyer 氏環或淋巴結外位點（例如胃腸道、肝臟、骨髓）中，FDG 的吸收可能大於在具有完全代謝緩解的縱隔中的吸收，但不應高於周圍正常的生理吸收（例如，具有作為化療或髓樣生長因子之結果的骨髓活化）。公認的是，在具有較高生理吸收或在脾臟或骨髓中被活化（例如，使用化療或髓樣群落刺激因子）的 Waldeyer 氏環或淋巴結外位點中，其吸收可能大於正常的縱隔及/或肝臟。在這種情況下，即使組織具有較高的生理吸收，但如果最初侵犯位點處的吸收不大於周圍正常組織，則可以推斷出完全的代謝緩解；PET 5PS：1 = 沒有高於背景之吸收；2 = 吸收 ≤ 縱隔；3 = 吸收 ＞ 縱隔，但 ≤ 肝臟；4 = 中度吸收 ＞ 肝臟；5 = 吸收明顯高於肝臟及/或新病灶；X = 不太可能與淋巴瘤有關的新的吸收區域；(ii) 沒有新病灶；及 (iii) 在骨髓中，沒有骨髓中 FDG-avid 疾病的證據。在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於 PET-CT 之完全反應被稱為完全代謝反應。在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於電腦斷層攝影術 (CT) 之完全反應包括以下項之全部：(i) 在淋巴結及淋巴外位點，標靶結節/結節性腫塊的在病灶之最長橫徑 (LDi) 上必須縮減到 ≤ 1.5 cm；(ii) 在淋巴結及淋巴外位點，沒有淋巴外疾病位點；(iii) 沒有未量測之病灶：(iv) 器官腫大縮減到正常；(v) 沒有新病灶；(vi) 形態學上之正常骨髓；如果不確定，IHC 呈陰性。在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於 CT 之完全反應被稱為完全放射學反應。在一些實施例中，使用正電子發射斷層攝影術及電腦斷層攝影術 (PET-CT) 對完全反應之指定要求骨髓侵犯的患者在基線時具有形態學上之正常骨髓（如果藉由形態學不確定，則免疫組織化學應呈陰性）。
在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於正電子發射斷層攝影術-電腦斷層攝影術 (PET-CT) 之疾病穩定之反應包括以下項中之一者或全部：(i) 得分為 4 或 5，在標靶結節/淋巴結腫塊、結外病灶處，氟代去氧葡萄糖 (FDG) 吸收相比於治療開始之前沒有顯著變化；PET 5 分制 (5PS)：1 = 沒有高於背景之吸收；2 = 吸收 ≤ 縱隔；3 = 吸收 ＞ 縱隔，但 ≤ 肝臟；4 = 中度吸收 ＞ 肝臟；5 = 吸收明顯高於肝臟及/或新病灶；X = 不太可能與淋巴瘤有關的新的吸收區域；(ii) 沒有新病灶；以及 (iii) 骨髓與基線相比沒有變化。在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於 PET-CT 之疾病穩定之反應被稱為無代謝反應。在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於電腦斷層攝影術 (CT) 之疾病穩定之反應包括以下項中之一者或全部：(i) 最多 6 個主要可量測之淋巴結及結外位點之多個垂直直徑 (SPD) 乘積之和較基線下降 ＜50%，並且在標靶結節/淋巴結腫塊、結外病灶處，不符合進行性疾病之標準；(ii) 在未量測之病灶處，沒有與進展相一致之增加；(iii) 沒有與器官腫大之進展相一致之增加；(iv) 沒有新病灶。在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於 CT 之疾病穩定之反應被稱為疾病穩定。
在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於正電子發射斷層攝影術-電腦斷層攝影術 (PET-CT) 之部分反應包括以下項中之一者或全部：(i) 得分為 4 或 5，與治療之前任何大小的腫塊或與淋巴結及淋巴外位點處之殘餘腫塊相比吸收減少（在治療期間，這些發現表明有反應之疾病；在治療結束時，這些發現表明殘餘疾病）；PET 5PS：1 = 沒有高於背景之吸收；2 = 吸收 ≤ 縱隔；3 = 吸收 ＞ 縱隔，但 ≤ 肝臟；4 = 中度吸收 ＞ 肝臟；5 = 吸收明顯高於肝臟及/或新病灶；X = 不太可能與淋巴瘤有關的新的吸收區域；(ii) 沒有新病灶；以及 (iii) 在骨髓中，殘餘吸收高於正常骨髓中之吸收，但與治療之前相比有所減低（允許與化學療法引起之反應性變化相容的彌漫吸收）。如果在淋巴結緩解的情況下骨髓中存在持續的局灶性改變，則考慮使用 MRI 或活檢或間隔掃描進一步評估。在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於 PET-CT 之部分反應被稱為部分代謝反應。在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於電腦斷層攝影術 (CT) 之部分反應包括以下項之全部：(i) 最多 6 個標靶可量測淋巴結及淋巴結外位點的 SPD 降低 ≥ 50%（當病灶太小而無法在 CT 上量測時，將 5 mm × 5 mm 設置為默認值；當病灶不再可見時，設置為 0 × 0 mm；對於大於 5 mm × 5 mm 但小於正常值的結節，使用實際測量值計算）；(ii) 不存在/正常或已縮減之未量測之病灶，但未測量之病灶沒有增加；(iii) 脾臟超出正常範圍的長度必須已縮減 ＞ 50%；(iv) 沒有新病灶。在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於 CT 之部分反應被稱為部分緩解。在一些實施例中，對基於 PET-CT 之部分反應的指定要求在滿足部分反應的基於 PET-CT 之反應標準之外滿足完全反應或部分反應的基於 CT 之反應標準。
在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於正電子發射斷層攝影術-電腦斷層攝影術 (PET-CT) 之疾病進展包括以下項中之一者或全部：(i) 得分為 4 或 5，在單個標靶結節/結節性腫塊處，吸收強度較治療之前有所增加，及/或在 FDG-avid 病灶處，在治療期間或治療結束時，新的 FDG-avid 病灶與淋巴瘤一致；PET 5PS：1 = 沒有高於背景之吸收；2 = 吸收 ≤ 縱隔；3 = 吸收 ＞ 縱隔，但 ≤ 肝臟；4 = 中度吸收 ＞ 肝臟；5 = 吸收明顯高於肝臟及/或新病灶；X = 不太可能與淋巴瘤有關的新的吸收區域；(ii) 與淋巴瘤而非其他病因（例如，感染、炎症）一致的新的 FDG -avid 病灶，如果不確定新病灶的相關病因，可以考慮活檢或間隔掃描；以及 (iii) 在骨髓中，新的或復發的 FDG-avid 病灶。在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於 PET-CT 之疾病進展被稱為進行性代謝疾病。在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人2014）基於電腦斷層攝影術 (CT) 之疾病進展包括以下項中之至少一者：(i) 在單個標靶結節/結節性腫塊處，存在 LDi 與垂直直徑 (PPD) 的叉積的進展；(ii) 在結外病灶處，單個結節/病灶必須存在以下異常：LDi ＞ 1.5 cm，且從 PPD 最低點增加 ≥ 50%，以及 LDi 或垂直於 LDi 的最短軸 (SDi) 從最低點增加，對於 ≤ 2 cm 的病灶增加 0.5 cm，對於 ＞ 2 cm 的病灶增加 1.0 cm； (iii) 在脾腫大的情況下，脾的長度必須增加超過其先前超出基線的程度的 50%（例如，15 cm 的脾臟必須增加至 ＞ 16 cm）。如果以前沒有脾腫大，則必須相對於基線增加至少 2 cm；(iv) 新的或復發的脾腫大；(v) 新的或已有的、未量測的病灶；(vi) 先前已解決的病灶之再生長；(vii) 在任何軸上皆 ＞ 1.5 cm 的新結節；(viii) 一個新的淋巴結外位點，在任何軸上皆 ＞ 1.0 cm；如果在任何軸上 ＜1.0 cm，則其存在必須明確並且必須歸因於淋巴瘤；(ix) 明確可歸因於淋巴瘤的任何大小的可評定疾病的新病灶；(x) 在骨髓處，新的或復發的侵犯。在一些實施例中，根據針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人 2014）基於 CT 之疾病進展被稱為進行性疾病。在一些實施例中，疾病進展僅基於 CT 掃描或任何原因所致之死亡來確定。
在一些實施例中，最佳總體反應係指在根據本文所述之任何方法治療期間或之後之完全反應或部分反應的最佳反應。因此，在根據本文所述之任何方法治療期間或之後達到最佳總體反應的人業已達到完全反應（亦即最佳完全反應）或部分反應（亦即最佳部分反應）的最佳反應。在一些實施例中，最佳完全反應係根據本文所述之用於評定完全反應的標準進行評定。在一些實施例中，最佳部分反應係根據本文所述之用於評定部分反應的標準進行評定。
在一些實施例中，客觀反應係指在根據本文所述之任何方法治療期間或之後之完全反應或部分反應。因此，在根據本文所述之任何方法治療期間或之後達到客觀反應的人業已達到完全反應或部分反應。在一些實施例中，客觀反應係根據本文所述之用於評定完全反應或部分反應的標準來評定。
在一些實施例中，反應之持續時間（亦即，疾病穩定反應、部分反應、完全反應、客觀反應、最佳總體反應、最佳完全反應或最佳部分反應之持續時間）從第一次出現反應（亦即，疾病穩定反應、部分反應、完全反應、客觀反應、最佳總體反應、最佳完全反應或最佳部分反應）的時間到出現治療失敗中之一者或全部（包括疾病進展或復發、開始新的抗淋巴瘤治療及/或任何原因所致之死亡（以先發生者為準））的時間來評定。
在一些實施例中，疾病無惡化存活期 (PFS) 或不存在疾病進展經評定為從根據本文提供之方法開始治療到第一次出現疾病進展或復發或任何原因所致之死亡的時間。
在一些實施例中，存活期經評定為從根據本文提供之方法開始治療到任何原因所致之死亡的時間。在一些實施例中，總存活期經評定為從根據本文提供之方法開始治療到任何原因所致之死亡的時間。
關於淋巴瘤諸如 DLBCL 之臨床分期和緩解標準的進一步細節提供於以下文獻中：例如，Van Heertum 等人(2017) Drug Des. Devel. Ther.11: 1719-1728；Cheson 等人(2016) Blood.128: 2489-2496; Cheson 等人 (2014) J. Clin. Oncol.32(27): 3059-3067；Barrington 等人 (2017) J. Clin. Oncol.32(27): 3048-3058；Gallamini 等人 (2014) Haematologica.99(6): 1107-1113；Barrinton 等人 (2010) Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging.37(10): 1824-33；Moskwitz (2012) Hematology Am Soc. Hematol.Educ.Program2012: 397-401；以及 Follows 等人 (2014) Br. J. Haematology166: 34-49。 可以藉由本領域已知之技術監測本文提供之任何一種治療方法的進展。
在一些實施例中，人為成年人。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人已接受一種針對 DLBCL 之療法。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人已接受至少一種針對 DLBCL 之療法。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人已接受至少兩種針對 DLBCL 之療法。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人已接受針對 DLBCL 之療法，該療法包含化學免疫療法，該化學免疫療法包括抗 CD20 抗體。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人已被投予針對 DLBCL 之先前骨髓移植。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人已被投予針對 DLBCL 之嵌合抗原受體 (CAR)-T 細胞療法。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人具有對投予該人的針對 DLBCL 之第一次治療為難治性的 DLBCL。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人具有對最新針對 DLBCL 之先前療法為難治性的 DLBCL。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人具有對最新針對 DLBCL 之先前療法并非難治性的 DLBCL。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人之美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0、1 或 2。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人具有安娜堡 III 或 IV 期 DLBCL。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人具有介於 3 與 5 之間的國際預後指數之 DLBCL。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人具有復發性或難治性 DLBCL (R/R DLBCL)。在一些實施例中，人具有巨大腫塊（例如，≥ 7cm）。在一些實施例中，人具有源細胞 (COO) 為生發中心 B 細胞 (GCB) 的 DLBCL。在一些實施例中，人具有源細胞 (COO) 為活化 B 細胞 (ABC) 的 DLBCL。在一些實施例中，COO 係使用本領域已知的任何合適方法諸如基因表現剖析（例如，使用微陣列）、免疫組織化學或數位基因表現剖析（例如，NanoString）來評定。在一些實施例中，人具有過表現 B 細胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 的 DLBCL。在一些實施例中，人具有過表現 MYC 的 DLBCL。在一些實施例中，人具有過表現 MYC 及 BCL-2（亦即，雙表現物或 DEL）的 DLBCL。在一些實施例中，人不具有雙表現物 DLBCL。在一些實施例中，MYC 及/或 BCL-2 之表現係使用本領域已知的任何合適方法諸如 ELISA、免疫墨點、流式細胞分析技術、質譜或免疫組織化學來評定。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人在經至少一種包括抗 CD20 抗體（例如單株抗 CD20 抗體）之先前化學免疫療法方案治療之後具有 R/R DLBCL。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人具有不適合自體幹細胞移植之 R/R DLBCL。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人在經高劑量化學療法加自體幹細胞移植治療之後具有 R/R DLBCL 且經歷疾病進展。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人具有經組織學證實的 CD20 陽性 B 細胞淋巴瘤。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人具有氟代去氧葡萄糖 (FDG)-avid 淋巴瘤（亦即，PET 陽性淋巴瘤）。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人具有至少一個二維可量測之病灶（例如，藉由電腦斷層攝影術 (CT) 掃描或核磁共振造影 (MRI) 所估算之最大尺寸為大於 1.5 cm）。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有 3b 級濾泡性淋巴瘤。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有惰性疾病轉化為 DLBCL 之病史。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人在復發或進展時不具有已知之 CD20 陰性狀態。在一些實施例中，人不具有中樞神經系統淋巴瘤或軟腦膜浸潤。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有同種異體幹細胞移植 (SCT)。在一些實施例中，人在根據本文所述之任何方法開始治療之前的 100 天內未完成自體 SCT。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有對來那度胺的抗性史。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有對持續時間少於 1 年的來那度胺治療的反應史。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前 12 個月內，人未接受或尚未被投予來那度胺、氟達拉濱 (fludarabine) 或阿侖單抗 (alemtuzumab)。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前 12 個月內，人未接受或尚未被投予放射免疫結合物。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前 5 個半衰期或 4 週內，人未接受或尚未被投予單株抗體或抗體-藥物結合物 (ADC) 療法。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前 2 週內，人未接受或尚未被投予放射療法、化學療法、激素療法或靶向小分子療法。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有先前療法所產生之尚未消退至 ≤ 2 級（根據 NCI CTCAE，版本 4.0）之臨床顯著毒性（除脫髮以外）。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前 2 週內，人未接受或尚未被投予全身性免疫抑制藥物（例如強體松、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、沙利度胺及抗腫瘤壞死因子藥劑）。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人沒有對人源化或鼠類單株抗體有嚴重過敏 (allergic) 或過敏性 (anaphylactic) 反應的病史。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人對鼠類產品或利妥昔單抗、帕羅托珠單抗維多汀或來那度胺調配物的任何成分的已知敏感性或過敏性。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人在接受免疫調節衍生物諸如沙利度胺及來那度胺之先前治療後沒有多形性紅斑、≥ 3 級皮疹或脫皮（起泡）之病史。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人沒有發生活性細菌、病毒、真菌或其他感染。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人之 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg)、總 B 型肝炎核心抗體 (HBcAb) 或 C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體不呈陽性。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有已知 HIV 陽性狀態史。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人未被投予活病毒疫苗之疫苗接種。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有進行性多灶性白質腦病病史。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有預防血栓栓塞 (TE) 的治療禁忌。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有 ≥ 2 級神經病變。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人沒有血液學功能不足（例如，血紅蛋白 ＜ 9 g/dL；絕對中性球計數 (ANC) ＜ 1.5 × 10 9/L；及/或血小板計數 ＜ 75 × 10 9/L)（除非由於潛在淋巴瘤所致）。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有 ＜ 50 mL/min 的計算之肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 公式）（除非由於潛在淋巴瘤所致）。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有 ＞ 2.5 × 正常上限 (ULN) 之天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT)（除非由於潛在淋巴瘤所致）。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有 ＞ 1.5 × ULN 之血清總膽紅素（或者，對於具有 Gilbert 症候群之患者，＞ 3 × ULN）（除非由於潛在淋巴瘤所致）。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人在未進行治療性抗凝治療的情況下，不具有 ＞ 1.5 × ULN 之國際標準化比 (INR) 或凝血酶原形成時間 (PT)（除非由於潛在淋巴瘤所致）。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有重大、不受控制的伴隨疾病的證據，包括重大心血管疾病（例如，紐約心臟協會 III 或 IV 級心髒病，先前 6 個月內之心肌梗塞，不穩定心律失常，或不穩定心絞痛）或重大肺部疾病（例如，阻塞性肺病或支氣管痙攣史）。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人不具有惡性腫瘤，但以下情況除外：經治愈性治療之 原位子宮頸癌、預後良好之乳腺 原位導管癌、基底或鱗狀細胞皮膚癌、I 期黑色素瘤、低級別及早期局部前列腺癌，或任何接受先前治療且在根據本文所述之任何方法開始治療前 ≥ 2 年未經治療而業已處於緩解狀態之惡性腫瘤。在一些實施例中，在根據本文所述之任何方法開始治療之前，人在未進行狼瘡抗凝血劑治療的情況下，不具有 ＞ 1.5 × ULN 之部分凝血激酶時間 (PTT) 或活化部分凝血激酶時間 (aPTT)（除非由於潛在淋巴瘤所致）。 IV. 包含抗 CD79b 抗體及藥物 / 細胞毒性劑的免疫結合物（「抗 CD79b 免疫結合物」）
在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物包含靶向癌細胞（諸如瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 細胞）之抗 CD79b 抗體、藥物部分 (D)、以及將 Ab 連接至 D 的連接子部分 (L)。在一些實施例中，抗 CD79b 抗體透過一個或多個胺基酸殘基（諸如離胺酸及/或半胱胺酸）連接至連接子部分 (L)。在一些式 Ab-(L-D)p 中，其中：(a) Ab 為 CD79b 抗體，其與癌細胞（例如，DLBCL 細胞）表面上之 CD79b 結合；(b) L 為連接子；(c) D 為細胞毒性劑；並且 (d) p 在 1 至 8 之範圍內。
示例性抗 CD79b 免疫結合物包含式 I： (I)   Ab-(L-D) p其中 p 為 1 至約 20（例如，1 至 15、1 至 10、1 至 8、2 至 5 或 3 至 4）。在一些實施例中，可以與抗 CD79b 抗體結合之藥物部分的數目受到游離半胱胺酸殘基數目的限制。在一些實施例中，藉由本文其他地方描述之方法將游離半胱胺酸殘基引入抗體胺基酸序列中。示例性式 I 抗 CD79b 免疫結合物包含但不限於，包含 1、2、3 或 4 個經改造之半胱胺酸胺基酸的抗 CD79b 抗體（Lyon, R. 等人 (2012) Methods in Enzym. 502:123-138）。在一些實施例中，在不使用改造技術的情況下，抗 CD79b 抗體中已經存在一個或多個游離半胱胺酸殘基，在這種情況下，可以使用現有的游離半胱胺酸殘基將抗 CD79b 抗體與藥物/細胞毒性劑結合。在一些實施例中，在將抗體與藥物/細胞毒性劑結合之前，將抗 CD79b 抗體暴露於還原條件下，以產生一個或多個游離半胱胺酸殘基。 A. 示例性連接子
「連接子」 (L) 為雙功能或多功能部分，其可用於將一個或多個藥物部分 (D) 連接至抗 CD79b 抗體 (Ab) 以形成式 I 之抗 CD79b 免疫結合物。在一些實施例中，可以使用具有反應性官能度之連接子製備抗 CD79b 免疫結合物，所述反應性官能度用於共價連接到藥物及抗 CD79b 抗體。例如，在一些實施例中，抗 CD79b 抗體 (Ab) 之半胱胺酸硫醇可以與連接子或藥物-連接子中間產物的反應性官能基形成鍵，以製備抗 CD79b 免疫結合物。
在一個態樣中，連接子具有能夠與抗 CD79b 抗體上存在的游離半胱胺酸反應以形成共價鍵的官能度。示例性反應性官能度包括但不限於例如：馬來醯亞胺、鹵代乙醯胺、α-鹵代乙醯基、經活化之酯諸如琥珀醯亞胺酯、4‑硝基苯酯、五氟苯酯、四氟苯酯、酸酐、醯氯、磺醯氯、異氰酸酯及異硫氰酸酯。 參見例如 Klussman，等人 (2004)， Bioconjugate Chemistry15(4):765-773 第 766 頁之結合方法，以及本文之實例。
在一些實施例中，連接子具有能夠與抗 CD79b 抗體上存在的親電基團反應的官能度。示例性親電基團包括但不限於例如：醛及酮羰基。在一些實施例中，連接子之反應性官能度的雜原子可與抗體上的親電基團反應並形成鍵合至抗體單元的共價鍵。示例性反應性官能度包括但不限於例如：醯肼、肟、胺基、肼、硫半卡腙 (thiosemicarbazone)、羧酸肼及芳基醯肼。
在一些實施例中，連接子包含一個或多個連接子組分。示例性連接子組分包括例如 6-馬來醯亞胺基己醯基 (「MC」)、馬來醯亞胺基丙醯基 (「MP」)、纈胺酸-瓜胺酸 (「val-cit」或「vc」）、丙胺酸-苯丙胺酸 (「ala-phe」)、對胺基苄氧羰基 (「PAB」)、N-琥珀醯亞胺基4-(2-吡啶硫基)戊酸酯 (「SPP」) 及 4-(N-馬來醯亞胺甲基)環己烷-1-羧酸酯 (「MCC」)。各種連接子組分為本領域已知者，其中一些描述於下。
在一些實施例中，連接子為「可裂解之連接子」，促進藥物的釋放。非限制性示例性可裂解之連接子包括酸不穩定連接子接頭（例如，包含腙）、蛋白酶敏感之（例如，肽酶敏感之）連接子、光不穩定之連接子或含二硫鍵之連接子（Chari 等人, Cancer Research 52:127-131 (1992)；US 5208020）。
於某些實施例中，連接子 (L) 具有下式 II： (II)
Figure 02_image017
其中 A 為「延伸基單元」，a 為 0〜1 的整數；W 為「胺基酸單元」，並且 w 為 0〜12 的整數；Y 為「間隔基單元」，y 為 0、1 或 2；並且 Ab、D 及 p 如上文關於式 I 之定義。此等連接子之示例性實施例描述於美國專利第 7,498,298 號中，其藉由引用明確地併入本文。
在一些實施例中，連接子組分包含將抗體與另一連接子組分或藥物部分連接的「延伸基單元」。非限制性示例性延伸基單元如下所示（其中，波浪線表示共價連接至抗體、藥物或其他連接子組分的位點）：
Figure 02_image019
MC
Figure 02_image021
MP
Figure 02_image023
mPEG
Figure 02_image025
在一些實施例中，連接子組分包含「胺基酸單元」。於一些此等實施例中，胺基酸單元允許蛋白酶切割連接子，從而在暴露於細胞內蛋白酶（諸如溶酶體酶）時促進藥物/細胞毒性劑從抗 CD79b 免疫結合物中釋放（Doronina 等人 (2003) Nat. Biotechnol.21:778-784）。示例性胺基酸單元包括但不限於二肽、三肽、四肽及五肽。示例性二肽包括但不限於纈胺酸-瓜胺酸（vc 或 val-cit）、丙胺酸-苯丙胺酸（af 或 ala-phe）；苯丙胺酸-離胺酸（fk 或 phe-lys）;苯丙胺酸-高離胺酸（phe-homolys）;以及 N-甲基纈胺酸-瓜胺酸 (Me-val-cit)。示例性三肽包括但不限於甘胺酸-纈胺酸-瓜胺酸 (gly-val-cit) 以及甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸 (gly-gly-gly)。胺基酸單元可包含天然生成及/或次要胺基酸及/或非天然生成的胺基酸類似物諸如瓜胺酸的胺基酸殘基。可以設計並優化胺基酸單元，以藉由特定的酶（例如，腫瘤相關的蛋白酶；組織蛋白酶 B、C 及 D；或纖溶酶蛋白酶）進行酶促切割。
在一些實施例中，連接子組分包含直接或透過延伸基單元及/或胺基酸單元將抗體與藥物部分連接的「間隔基」單元。間隔基單元可以為「自消耗性」或「非自消耗性」。「非自消耗性」間隔基單元為其中該間隔基單元之一部分或全部在 ADC 切割時保持結合至藥物部分的間隔基單元。非自消耗性間隔基單元的示例包括但不限於甘胺酸間隔基單元及甘胺酸-甘胺酸間隔基單元。在一些實施例中，腫瘤細胞相關的蛋白酶對包含甘胺酸-甘胺酸間隔基單元之 ADC 的酶促切割導致甘胺酸-甘胺酸-藥物部分從 ADC 的其餘部分釋放。於一些此等實施例中，使甘胺酸-甘胺酸-藥物部分在腫瘤細胞中經歷水解步驟，從而從藥物部分切割甘胺酸-甘胺酸間隔基單元。
「自消耗性」間隔基單元允許釋放藥物部分。於某些實施例中，連接子之間隔基單元包含對胺基苄基單元。於一些此等實施例中，對胺基苄醇經由醯胺鍵連接至胺基酸單元，並且在苄醇與藥物之間製備胺基甲酸酯，甲基胺基甲酸酯或碳酸酯（Hamann 等人 (2005) Expert Opin. Ther. Patents(2005) 15:1087-1103）。在一些實施例中，間隔基單元為對胺基苄氧基羰基 (PAB)。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物包含自消耗性連接子，其包含以下結構：
Figure 02_image027
其中，Q 為 -C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、-鹵素、-硝基或 -氰基；m 為 0 至 4 範圍內之整數；並且 p 在 1 至約 20 之範圍內。在一些實施例中，p 在 1 至 10、1 至 7、1 至 5 或 1 至 4 的範圍內。
自消耗性間隔基的其他示例包括但不限於，在電子上類似於 PAB 基團的芳族化合物，諸如 2-胺基咪唑-5-甲醇衍生物（美國專利第 7,375,078 號；Hay 等人 (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett.9:2237）以及鄰胺基苯甲醛或對胺基苯甲醛。在一些實施例中，可以使用在醯胺鍵水解時經歷環化的間隔基，諸如經取代及未取代之 4-胺基丁酸醯胺（Rodrigues 等人 (1995) Chemistry Biology2:223）、經適當取代之雙環[2.2.1] 及雙環 [2.2.2] 環系統（Storm 等人 (1972) J. Amer.Chem. Soc.94:5815）以及 2-胺基苯基丙酸醯胺（Amsberry, 等人 (1990) J. Org.Chem. 55:5867）。藥物與甘胺酸殘基酯 α-碳的連接為在 ADC 中可能有用的自消耗性間隔基的另一個示例（Kingsbury 等人 (1984) J. Med. Chem. 27:1447）。
在一些實施例中，連接子 L 可以是樹狀連接子，用於透過分支之多功能連接子部分將一個以上的藥物部分共價連接到抗體（Sun 等人 (2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters12:2213-2215；Sun 等人 (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry11:1761-1768）。樹狀連接子可增加藥物與抗體的莫耳比，亦即負載量，這與 ADC 的效能有關。因此，在抗體僅帶有一個反應性半胱胺酸硫醇基團的情況下，多個藥物部分可以透過樹狀連接子連接。
非限制性示例性連接子在式 III、IV、V 之抗 CD79 免疫結合物的語境中顯示： (III)
Figure 02_image029
val-cit (IV)
Figure 02_image031
MC-val-cit (V)
Figure 02_image033
MC-val-cit-PAB 其中，(Ab) 為抗 CD79b 抗體，(D) 為藥物/細胞毒性劑，「Val-Cit」為纈胺酸-瓜胺酸二肽，MC 為 6-馬來醯亞胺基己醯基，PAB 為對胺基苄氧羰基，且 p 為 1 至約 20（例如，1 至 15、1 至 10、1 至 8、2 至 5 或 3 至 4）。
在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物包含下式 VI 至 V 中任一項的結構： (VI)
Figure 02_image035
，(VII)
Figure 02_image037
， (VIII)
Figure 02_image039
，(IX)
Figure 02_image041
， (X)
Figure 02_image043
， 其中，X 為：
Figure 02_image045
； Y 為：
Figure 02_image047
； 每個 R 獨立地為 H 或 C 1-C 6烷基；n 為 1 至 12。
通常，可以藉由在兩個或更多個胺基酸及/或肽片段之間形成肽鍵來製備肽型連接子。可以例如根據液相合成方法（例如，E.Schröder 與 K.Lübke (1965)，「The Peptides」，第 1 卷，第 76-136 頁，美國學院出版社）來製備此等肽鍵。
在一些實施例中，連接子被調節溶解度及/或反應性的基團取代。作為非限制性示例，帶電荷之取代基諸如磺酸根 (-SO 3 -) 或銨可增加連接子試劑的水溶性，並促進連接子試劑與抗體及/或藥物部分的偶合反應，或促進 Ab-L（抗 CD79b 抗體-連接子中間產物）與 D 之偶合反應或者 D-L（藥物/細胞毒性劑-連接子中間產物）與 Ab 之偶合反應，取決於製備抗 CD79b 免疫結合物所採用的合成途徑。在一些實施例中，將連接子之一部分偶合至抗體並且將連接子之一部分偶合至藥物，然後，將抗 CD79 Ab-(連接子部分) a偶合至藥物/細胞毒性劑-(連接子部分) b以形成式 I 之抗 CD79b 免疫結合物。於一些此等實施例中，抗 CD79b 抗體包含超過一個 (連接子部分) a取代基，使得在式 I 之抗 CD79b 免疫結合物中，超過一種藥物/細胞毒性劑被偶合至抗 CD79b 抗體。
本文提供之抗 CD79b 免疫結合物明確預期但不限於，使用下列連接子試劑製備之抗 CD79b 免疫結合物：雙-馬來醯亞胺基-三氧基乙二醇 (BMPEO)、N-(β-馬來醯亞胺基丙氧基)-N-羥基琥珀醯亞胺酯 (BMPS)、N-(ε-馬來醯亞胺基己醯氧基)琥珀醯亞胺酯 (EMCS)、N-[γ-馬來醯亞胺基丁醯氧基]琥珀醯亞胺酯 (GMBS)、1,6-己烷-雙-乙烯基碸 (HBVS)、4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-羧基-(6-醯胺基己酸琥珀醯亞胺酯) (LC-SMCC)、間馬來醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基琥珀醯亞胺酯 (MBS)、4-(4-N-馬來醯亞胺基苯基)丁酸肼 (MPBH)、3-(溴乙醯胺基)丙酸琥珀醯亞胺酯 (SBAP)、碘代乙酸琥珀醯亞胺酯 (SIA)、(4-碘代乙醯基)胺基苯甲酸琥珀醯亞胺酯 (SIAB)、N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯 (SPDP)、N-琥珀醯亞胺基-4-(2-吡啶基硫基)戊酸酯 (SPP)、4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸琥珀醯亞胺酯 (SMCC)、4-(對馬來醯亞胺基苯基)丁酸琥珀醯亞胺酯 (SMPB)、6-[(β-馬來醯亞胺基丙醯胺基)己酸琥珀醯亞胺酯] (SMPH)、亞胺基硫雜環戊烷 (IT)、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC、磺基-SMPB、以及琥珀醯亞胺基-(4-乙烯基碸)苯甲酸酯 (SVSB)，並且包括雙-馬來醯亞胺試劑：二硫代雙馬來醯亞胺基乙烷 (DTME)、1,4-雙馬來醯亞胺基丁烷 (BMB)、1,4-雙馬來醯亞胺基-2,3-二羥基丁烷 (BMDB)、雙馬來醯亞胺基己烷 (BMH)、雙馬來醯亞胺基乙烷 (BMOE)、BM(PEG) 2（如下所示）以及 BM(PEG) 3（如下所示）；醯亞胺基酯之雙官能衍生物（諸如二亞胺代己二酸二甲酯鹽酸鹽）、活性酯（諸如癸二酸二琥珀醯亞胺酯）、醛類（諸如戊二醛）、雙-疊氮基化合物（諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺）、雙-重氮衍生物（諸如雙-(對重氮離子苯甲醯基)-乙二胺）、二異氰酸酯類（諸如甲苯-2,6-二異氰酸酯）以及雙-活性氟化合物（諸如 1,5-二氟-2,4-二硝基苯）。在一些實施例中，雙-馬來醯亞胺試劑允許抗體中半胱胺酸之硫醇基團與含硫醇之藥物部分、連接子或連接子-藥物中間產物連接。可與硫醇基團反應的其他官能基包括但不限於碘乙醯胺、溴乙醯胺、乙烯基吡啶、二硫化物，吡啶基二硫化物、異氰酸酯及異硫氰酸酯。
Figure 02_image049
某些有用之連接子試劑可以從各種商業來源獲得，諸如 Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL)、Molecular Biosciences Inc.(Boulder, CO)，或根據本領域中描述之規程合成，例如，Toki 等人 (2002) J. Org.Chem. 67:1866-1872；Dubowchik 等人 (1997) Tetrahedron Letters, 38:5257-60；Walker, M.A. (1995) J. Org.Chem. 60:5352-5355；Frisch 等人 (1996) Bioconjugate Chem. 7:180-186；US 6214345；WO 02/088172；US 2003130189；US2003096743；WO 03/026577；WO 03/043583 及 WO 04/032828 中所述者。
用於將放射性核苷酸結合至抗體的一種例示性螯合劑為碳-14 標記的 1-異硫氰酸芐基-3-甲基二亞乙基三胺五乙酸 (MX-DTPA)。 參見例如 WO94/11026。 B. 抗 CD79b 抗體
在一些實施例中，免疫結合物（例如，抗 CD79b 免疫結合物）包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。於一些此等實施例中，免疫結合物包含抗 CD79 抗體，該抗體包含以下至少一者：(i) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列，及/或 (ii) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79 抗體，該抗體包含以下至少一者：(i) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列，及/或 (ii) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含選自下列之至少一個、至少兩個或全部三個 VH HVR 序列：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；及 (c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含 HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含 HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列，以及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含 HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 的胺基酸序列；HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 的胺基酸序列；以及 HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 21 的胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 的胺基酸序列；以及 (c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 的胺基酸序列。
在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含選自下列之至少一個、至少兩個或全部三個 VL HVR 序列：(a) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(b) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；及 (c) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含選自下列之至少一個、至少兩個或全部三個 VL HVR 序列：(a) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(b) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；及 (c) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含：(a) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(b) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；及 (c) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含 HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含：(a) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(b) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；及 (c) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。
在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含：(a) VH 域，其包含選自下列之至少一個、至少兩個或全部三個 VH HVR 序列：(i) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列，(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列，以及 (iii) HVR-H3，其包含選自 SEQ ID NO:23 之胺基酸序列；以及 (b) VL 域，其包含選自下列之至少一個、至少兩個或全部三個 VL HVR 序列：(i) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列，(ii) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列，以及 (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含以下至少一者：(i) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列，及/或 (ii) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列。
在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含以下至少一者：HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列，及/或 HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物包含人源化抗 CD79b 抗體。在一些實施例中，抗 CD79b 抗體包含如本文所提供之任何實施例中的 HVR，並且進一步包含人受體骨架，例如，人免疫球蛋白骨架或人共通骨架。在一些實施例中，人受體骨架為人 VL κ 1 (VL KI) 骨架及/或 VH 骨架 VH III。在一些實施例中，人源化抗 CD79b 抗體包含：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。在一些實施例中，人源化抗 CD79b 抗體包含：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。
在一些實施例中，免疫結合物（例如，抗 CD79b 免疫結合物）包含抗 CD79 抗體，該抗體包含重鏈可變域 (VH) 序列，該序列與 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 序列同一性。在一些實施例中，與 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性的 VH 序列包含相對於參比序列的取代（例如，保守取代）、插入或缺失，但是包含該序列的抗 CD79b 免疫結合物保留與 CD79b 結合之能力。在一些實施例中，在 SEQ ID NO: 19 中，共有 1 至 10 個胺基酸被取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，在 SEQ ID NO: 19 中，共有 1 至 5 個胺基酸被取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在 HVR 以外的區域（亦即，在 FR 中）。在一些實施例中，免疫結合物（例如，抗 CD79b 免疫結合物）包含 SEQ ID NO: 19 之 VH 序列，包括該序列的轉譯後修飾。在一些實施例中，VH 包含選自下列之一個、兩個或三個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；及 (c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列。
在一些實施例中，免疫結合物（例如，抗 CD79b 免疫結合物）包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含輕鏈可變域 (VL)，該輕鏈可變域與 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 序列同一性。在某些實施例中，與 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性的 VL 序列包含相對於參比序列的取代（例如，保守取代）、插入或缺失，但是包含該序列的抗 CD79b 免疫結合物保留與 CD79b 結合之能力。在某些實施例中，在 SEQ ID NO: 20 中，共有 1 至 10 個胺基酸被取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在 SEQ ID NO: 20 中，共有 1 至 5 個胺基酸被取代、插入及/或缺失。於某些實施例中，取代、插入或缺失發生在 HVR 以外的區域（亦即，在 FR 中）。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含 SEQ ID NO: 20 之 VL 序列，其包括該序列的轉譯後修飾。在一些實施例中，VL 包含選自下列之一個、兩個或三個 HVR：(a) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(b) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；及 (c) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。在一些實施例中，VL 包含選自下列之一個、兩個或三個 HVR：(a) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(b) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；及 (c) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。
在一些實施例中，免疫結合物（例如，抗 CD79b 免疫結合物）包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含如本文提供之任何實施例中的 VH 及如本文提供之任何實施例中的 VL。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含分別為 SEQ ID NO: 19 及 SEQ ID NO: 20 之 VH 及 VL 序列，其包括那些序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，免疫結合物（例如，抗 CD79b 免疫結合物）包含與本文所述之抗 CD79b 抗體結合相同表位的抗 CD79b 抗體。例如，在一些實施例中，免疫結合物（例如，抗 CD79b 免疫結合物）包含與包含 SEQ ID NO: 19 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 20 之 VL 序列的抗 CD79b 抗體結合相同表位的抗 CD79b 抗體。
在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體為單株抗體、嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。在一些實施例中，免疫結合物包含本文所述之抗 CD79b 抗體的抗原結合片段，例如，Fv、Fab、Fab'、scFv、雙抗體或 F(ab') 2片段。在一些實施例中，免疫結合物包含基本上全長之抗 CD79b 抗體，例如，IgG1 抗體或如本文其他各處所述之其他抗體類型或同功型。
在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，並且其中輕鏈包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列，以及輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。 在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。
在一些實施例中，免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀，如 WHO Drug Information，第 26 卷，第 4 期，2012 中所述（擬議之 INN：清單 108），其全部內容藉由引用明確地併入本文。如 WHO Drug Information，第 26 卷，第 4 期，2012 中所示，帕羅托珠單抗維多汀具有以下結構：免疫球蛋白 G1-κ 奧瑞他汀 (auristatin) E 結合物，抗 [智人 CD79B（免疫球蛋白相關之 CD79β）]，與奧瑞他汀 E 結合之人源化單株抗體；γ1 重鏈 (1-447) [人源化 VH（智人 IGHV3-66*01 (79.60%) -(IGHD)-IGHJ4*01）[8.8.13] (1-120) – 智人 IGHG1*03 (CH1 R120＞K (214) (121-218)，鉸鏈 (219-233)、CH2 (234-343)、CH3 (344-448)、CHS (449-450)) (121-450)]，(220-218')-二硫鍵（如果未結合），具有 κ 輕鏈 (1'-218') [人源化 V-KAPPA（智人 IGKV1-39*01 (80.00%) -IGKJ1*01）[11.3.9] (1'-112') -智人 IGKC*01 (113'-218')]；二聚體 (226-226'':229-229'')-雙二硫鍵；經由可裂解之馬來醯亞胺己醯基-戊醯基-瓜胺酸基-對胺基芐基胺基甲酸酯 (mc-val-cit-PABC) 連接子，以平均 3 至 4 個半胱氨醯基與單甲基奧瑞他汀 E (MMAE) 結合；帕羅托珠單抗維多汀之重鏈具有下列序列： EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE 50 ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV 100 PIRLDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF 150 PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC 200 NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT 250 LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY 300 RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT 350 LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400 DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK 447 (SEQ ID NO: 56)；
帕羅托珠單抗維多汀之輕鏈具有下列序列： DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL 50 LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL 100 TFGQGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150 QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200 THQGLSSPVT KSFNRGEC 218 (SEQ ID NO: 35)；
二硫鍵之位置為： H 內：22-96 144-200 261-321 367-425 22''-96'' 147''-203'' 261''-321'' 367''-425'' L 內：23'-92' 138'-198' 23'''-92''' 138'''-198''' H-L 間* 220-218' 220''-218''' H-H 間* 226-226'' 229-229'' *不存在兩個或三個鏈間二硫鍵，該抗體經由硫醚鍵與每個平均 3 與 4 個藥物連接子結合；N-醣基化位點為 H CH2 N84.4: 297, 297''，但缺少碳水化合物; 其他轉譯後修飾為：缺少 H 鏈 C 末端離胺酸。因此，在一些實施例中，帕羅托珠單抗維多汀之重鏈具有 SEQ ID NO: 36 之序列。 C. 藥物 / 細胞毒性劑
抗 CD79 免疫結合物包含抗 CD79b 抗體（例如，如本文所述之抗 CD79b 抗體），該抗體結合至一種或多種藥物/細胞毒性劑，諸如化學治療劑、藥物、生長抑制劑、毒素（例如，來源於細菌、真菌、植物或動物之蛋白毒素、酶活性毒素或其片段）或放射性同位素（ 亦即，放射性結合物）。此等免疫結合物為靶向化學治療分子，其藉由將有效之細胞毒性藥物靶向表現抗原的癌細胞（諸如腫瘤細胞）來組合抗體及細胞毒性藥物的特性 (Teicher, B.A.(2009) Current Cancer Drug Targets9:982-1004)，從而藉由最大化功效並最小化脫靶毒性來增強治療指數（Carter, P.J. 與 Senter P.D.(2008) The Cancer Jour.14(3):154-169；Chari, R.V.(2008) Acc. Chem. Res. 41:98-107）。換言之，抗 CD79 免疫結合物選擇性地將有效劑量的藥物遞送至癌細胞/組織，從而可以在提高治療指數（「治療窗」）的同時達成更高選擇性，亦即更低的有效劑量 (Polakis P. (2005) Current Opinion in Pharmacology5:382-387)。
用於本文提供之方法中的抗 CD79 免疫結合物包括彼等具有抗癌活性者。在一些實施例中，抗 CD79 免疫結合物包含結合（亦即，共價連接至）藥物部分的抗 CD79b 抗體。在一些實施例中，抗 CD79b 抗體透過連接子共價連接至藥物部分。抗 CD79 免疫結合物之藥物部分 (D) 可包括具有細胞毒性或細胞抑制作用的任何化合物、部分或基團。藥物部分可以藉由包括但不限於微管蛋白結合、DNA 結合或嵌入以及抑制 RNA 聚合酶、蛋白質合成及/或拓撲異構酶的機制賦予其細胞毒性及細胞抑制作用。示例性藥物部分包括但不限於，美登素類生物鹼 (maytansinoid)、尾海兔素、奧瑞他汀 (auristatin)、加利車黴素 (calicheamicin)、蒽環類、雙卡黴素 (duocarmycin)、長春花生物鹼、紫杉烷、新月毒素、CC1065、喜樹鹼、依林奈德 (elinafide) 以及其具有細胞毒性活性之立體異構物、同電子排列體、類似物及衍生物。 (i) 美登素 (maytansine) 及美登素類生物鹼
在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物包含結合至一個或多個美登素類生物鹼分子的抗 CD79b 抗體。美登素類生物鹼為美登素的衍生物，並且為藉由抑制微管蛋白聚合而起作用的有絲分裂抑制劑。美登素最初是從東非灌木鋸齒美登木 (Maytenus serrata) 中分離得到的（美國專利第 3896111 號）。之後，發現某些微生物亦產生美登素類生物鹼，諸如美登醇 (maytansinol) 及 C-3 美登醇酯（美國專利第 4,151,042 號）。合成美登素類生物鹼揭露於例如美國專利第 4,137,230 號、4,248,870 號、第 4,256,746 號、第 4,260,608 號、第 4,265,814 號、第 4,294,757 號、第 4,307,016 號、第 4,308,268 號、第 4,308,269 號、第 4,309,428 號、第 4,313,946 號、第 4,315,929 號、第 4,317,821 號、第 4,322,348 號、第 4,331,598 號、第 4,361,650 號、第 4,364,866 號、第 4,424,219 號、第 4,450,254 號、第 4,362,663 號及第 4,371,533 號中。
美登素類生物鹼藥物部分在抗體-藥物結合物物中為有吸引力的藥物部分，因為它們：(i) 相對易於藉由醱酵或醱酵產物之化學修飾或衍生化來製備，(ii) 適於藉由適用於藉由非二硫連接子與抗體結合的官能基進行衍生化，(iii) 於在血漿中安定，並且 (iv) 有效針對各種腫瘤細胞株。
某些適合用作美登素類生物鹼藥物部分的美登素類生物鹼為本領域中已知者，並且可以根據已知方法從天然來源分離或使用基因改造技術生產（ 參見例如 Yu 等人 (2002) PNAS 99:7968-7973）。美登素類生物鹼也可以根據已知方法合成製備。
示例性美登素類生物鹼藥物部分包括但不限於彼等具有經修飾之芳環者，例如：C-19-去氯（美國專利第 4256746 號）（例如，藉由安托黴素 P2 之氫化鋁鋰還原製備）；C-20-羥基（或 C-20-去甲基）+/-C-19-去氯（美國專利第 4361650 號及第 4307016 號）（例如，藉由使用鏈黴菌或放線菌之去甲基化或使用 LAH 之去氯化作用製備）；以及 C-20-去甲氧基、C-20-醯氧基 (‑OCOR)、+/-去氯（美國專利第 4,294,757 號）（例如，藉由使用醯氯醯化製備），以及彼等在芳環之其他位置具有修飾者。
示例性美登素類生物鹼藥物部分亦包括彼等具有諸如下列修飾者：C-9-SH（美國專利第 4424219 號）（例如，藉由美登醇與 H 2S 或 P 2S 5之反應製備）；C-14-烷氧基甲基（去甲氧基/CH 2OR）(US 4331598)；C-14-羥基甲基或醯氧基甲基（CH 2OH 或 CH 2OAc）（美國專利第 4450254 號）（例如，從奴卡菌(Nocardia)製備）；C-15-羥基/醯氧基 (US 4364866)（例如，藉由鏈黴菌轉化美登素而製備）；C-15-甲氧基（美國專利第 4313946 號及第 4315929 號）（例如，從滑桃樹 (Trewia nudlflora) 分離）；C-18-N-去甲基（美國專利第 4362663 號及第 4322348 號）（例如，藉由鏈黴菌將美登素去甲基化而製備）；以及 4,5-去氧 (US 4371533)（例如，藉由美登素之三氯化鈦/LAH 還原製備）。
美登素類生物鹼化合物上的許多位置可用作連接位置。例如，可以使用習用偶合技術藉由與羥基反應形成酯鍵。在一些實施例中，反應可發生在具有羥基之 C-3 位置、經羥甲基修飾之 C-14 位置、經羥基修飾之 C-15 位置以及具有羥基之 C-20 位置。在一些實施例中，在美登醇或美登醇類似物的 C-3 位置形成連接。
美登素類生物鹼藥物部分包括彼等具有下列結構者：
Figure 02_image051
其中波浪線指示美登素類生物鹼藥物部分之硫原子與抗 CD79b 免疫結合物之連接子的共價連接。每個 R 可獨立地為 H 或 C 1-C 6烷基。將醯胺基團連接至硫原子上的伸烷基鏈可以為甲烷基、乙烷基或丙基，亦即，m 為 1、2 或 3（US 633410；US 5208020；Chari 等人 (1992) Cancer Res.52:127-131；Liu 等人 (1996) Proc. Natl. Acad. Sci USA93:8618-8623）。
美登素類生物鹼藥物部分之全部立體異構物被預期用於本文提供之方法中使用的抗 CD79b 免疫結合物，亦即，手性碳原子 R及 S組態的任何組合（US 7276497；US 6913748；US 6441163；US 633410 (RE39151)；US 5208020；Widdison 等人 (2006) J. Med. Chem. 49:4392-4408，藉由引用將其整體併入本文）。在一些實施例中，美登素類生物鹼藥物部分具有以下立體化學：
Figure 02_image053
美登素類生物鹼藥物部分之示例性實施例包括但不限於 DM1；DM3 及 DM4，其結構如下：
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
其中，波浪線指示藥物之硫原子與抗 CD79b 免疫結合物之連接子 (L) 的共價連接。
其他示例性美登素類生物鹼抗 CD79b 免疫結合物具有下列結構及縮寫（其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，p 為 1 至約 20。在一些實施例中，p 為 1 至 10，p 為 1 至 7，p 為 1 至 5，或 p 為 1 至 4）：
Figure 02_image061
Ab -SPP-DM1
Figure 02_image063
Ab-SMCC-DM1
其中 DM1 透過 BMPEO 連接子與抗體之硫醇基團連接的示例性抗體-藥物結合物具有下列結構及縮寫：
Figure 02_image065
其中 Ab 為抗 CD79b 抗體；n 為 0、1 或 2；且 p 為 1 至約 20。在一些實施例中，p 為 1 至 10，p 為 1 至 7，p 為 1 至 5，或 p 為 1 至 4。
包含美登素類生物鹼的免疫結合物，其製備方法及其治療用途揭露於例如美國專利第 5,208,020 號及第 5,416,064 號；以及 US 2005/0276812 A1；以及歐洲專利 EP 0 425 235 B1 中，其揭露內容藉由引用明確地併入本文。亦參見 參見Liu 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA93:8618-8623 (1996) 以及 Chari 等人 Cancer Research52:127-131 (1992)。
在一些實施例中，抗 CD79b 抗體-美登素類生物鹼結合物可以藉由將抗 CD79b 抗體化學連接至美登素類生物鹼分子而沒有顯著降低抗體或美登素類生物鹼分子的生物學活性來製備。 參見例如美國專利第 5,208,020 號（其揭露內容藉由引用明確地併入本文）。在一些實施例中，每個抗體分子平均結合 3 與 4 個美登素類生物鹼分子的抗 CD79b 免疫結合物已顯示在不負面影響抗體功能或溶解性的情況下增強標靶細胞之細胞毒性的功效。於某些情況下，與使用裸抗 CD79b 抗體相比，即使是一分子的毒素/抗體也有望增強細胞毒性。
用於製備抗體-美登素類生物鹼結合物的示例性連接基團包括，例如，本文所述之彼等以及美國專利第 5208020 號；EP 專利第 0 425 235 B1 號；Chari 等人 Cancer Research52:127-131 (1992)；US 2005/0276812 A1；以及 US 2005/016993 A1 中揭露之彼等，其揭露內容藉由引用明確地結合於此。 (2) 奧瑞他汀及尾海兔素
藥物部分包括尾海兔素、奧瑞他汀及其類似物及衍生物（US 5635483；US 5780588；US 5767237；US 6124431）。尾海兔素為海洋軟體動物化合物尾海兔素-10 的衍生物。儘管無意受任何特定理論之束縛，但已顯示尾海兔素及奧瑞他汀干擾微管動力學、GTP 水解以及核及細胞分裂（Woyke 等人 (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584），並且具有抗癌活性 (US 5663149) 及抗真菌活性（Pettit 等人 (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965）。尾海兔素/奧瑞他汀藥物部分可透過肽類藥物部分的 N（氨基）末端或 C（羧基）末端連接至抗體（WO 02/088172；Doronina 等人 (2003) NatureBiotechnology21(7):778-784；Francisco 等人 (2003) Blood102(4):1458-1465）。
示例性奧瑞他汀實施例包括 US 7498298 及US 7659241 中揭露之 N 末端連接的單甲基奧瑞他汀藥物部分 D E及 D F，其揭露內容藉由引用明確地全文引入：
Figure 02_image067
D E
Figure 02_image069
D F 其中，D E及 D F之波浪線表示與抗體或抗體-連接子組分的共價連接位點，並且在每個位置獨立地： R 2選自 H 及 C 1-C 8烷基； R 3選自 H、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環、芳基、C 1-C 8烷基-芳基、C 1-C 8烷基-(C 3-C 8碳環)、C 3-C 8雜環及 C 1-C 8烷基-(C 3-C 8雜環)； R 4選自 H、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環、芳基、C 1-C 8烷基-芳基、C 1-C 8烷基-(C 3-C 8碳環)、C 3-C 8雜環及 C 1-C 8烷基-(C 3-C 8雜環)； R 5選自 H 及甲基； 或者 R 4與 R 5接合以形成碳環狀環並且具有式 ‑(CR aR b) n‑，其中，R a與 R b各自獨立地選自 H、C 1-C 8烷基及 C 3-C 8碳環，並且 n 選自 2、3、4、5 及 6； R 6選自 H 及 C 1-C 8烷基； R 7選自 H、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環、芳基、C 1-C 8烷基-芳基、C 1-C 8烷基-(C 3-C 8碳環)、C 3-C 8雜環及 C 1-C 8烷基-(C 3-C 8雜環)； 每個 R 8獨立地選自 H、OH、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環及 O-(C 1-C 8烷基)； R 9選自 H 及 C 1-C 8烷基； R 10選自芳基或 C 3-C 8雜環； Z 為 O、S、NH 或 NR 12，其中，R 12為 C 1-C 8烷基； R 11選自 H、C 1-C 20烷基、芳基、C 3-C 8雜環、-(R 13O) m-R 14或 -(R 13O) m-CH(R 15) 2； m 為 1 至 1000 之整數； R 13為 C 2-C 8烷基； R 14為 H 或 C 1-C 8烷基； R 15每次出現獨立地為 H、COOH、-(CH 2) n-N(R 16) 2、-(CH 2) n-SO 3H 或 -(CH 2) n-SO 3-C 1-C 8烷基； R 16每次出現獨立地為 H、C 1-C 8烷基或 -(CH 2) n-COOH； R 18選自 -C(R 8) 2-C(R 8) 2-芳基、-C(R 8) 2-C(R 8) 2-(C 3-C 8雜環) 及 -C(R 8) 2-C(R 8) 2-(C 3-C 8碳環)；並且 n 為 0 至 6 之整數。
於一個實施例中，R 3、R 4及 R 7獨立地為異丙基或二級丁基，並且 R 5為 –H 或甲基。於一個示例性實施例中，R 3與 R 4各自為異丙基，R 5為 -H，並且 R 7為二級丁基。
於再一實施例中，R 2與 R 6各自為甲基，並且 R 9為 -H。
於又一實施例中，R 8每次出現為 -OCH 3。
於示例性實施例中，R 3與 R 4各自為異丙基，R 2與 R 6各自為甲基，R 5為 -H，R 7為二級丁基，R 8每次出現為 -OCH 3，並且 R 9為 -H。
於一個實施例中，Z 為 -O- 或 -NH-。
於一個實施例中，R 10為芳基。
於示例性實施例中，R 10為 -苯基。
於示例性實施例中，當 Z 為 -O- 時，R 11為 –H、甲基或三級丁基。
於一個實施例中，當 Z 為 -NH 時，R 11為 -CH(R 15) 2，其中，R 15為 -(CH 2) n-N(R 16) 2，並且 R 16為 -C 1-C 8烷基或 -(CH 2) n-COOH。
於另一實施例中，當 Z 為 -NH 時，R 11為 -CH(R 15) 2，其中，R 15為 -(CH 2) n-SO 3H。
式 D E之示例性奧瑞他汀實施例為 MMAE，其中，波浪線指示到抗 CD79b 免疫結合物之連接子 (L) 的共價連接。
Figure 02_image071
MMAE
式 D F之示例性奧瑞他汀實施例為 MMAF，其中，波浪線指示到抗 CD79b 免疫結合物之連接子 (L) 的共價連接。
Figure 02_image073
MMAF
其他示例性實施例包括在五肽奧瑞他汀藥物部分之 C 末端具有苯丙胺酸羧基修飾的單甲基纈胺酸化合物 (WO 2007/008848) 以及在五肽奧瑞他汀藥物部分的 C 末端具有苯丙胺酸側鏈修飾的單甲基纈胺酸化合物 (WO 2007/008603)。
包含 MMAE 或 MMAF 以及各種連接子組分的式 I 之抗 CD79b 免疫結合物的非限制性示例性實施例具有下列結構及縮寫（其中，「Ab」為抗 CD79b 抗體；p 為 1 至 8，「Val-Cit」為纈胺酸-瓜胺酸二肽；「S」為硫原子：
Figure 02_image075
Ab-MC-vc-PAB-MMAF
Figure 02_image001
Ab-MC-vc-PAB-MMAE
Figure 02_image078
Ab-MC-MMAE
Figure 02_image080
Ab-MC-MMAF
在某些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物包含 Ab-MC-vc-PAB-MMAE 之結構，其中 p 為例如約 1 至約 8；約 2 至約 7；約 3 至約 5；約 3 至約 4；或約 3.5。 在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物為 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE，例如，包含 MC-vc-PAB-MMAE 之結構的抗 CD79b 免疫結合物，其中 p 為例如約 1 至約 8；約 2 至約 7；約 3 至約 5；約 3 至約 4；或約 3.5，其中抗 CD79 抗體包含重鏈，該重鏈包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，並且其中輕鏈包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。 在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀（CAS 號 1313206-42-6）。帕羅托珠單抗維多汀之 IUPHAR/BPS 編號為 8404，KEGG 編號為 D10761，INN 編號為 9714，並且亦可稱為「DCDS4501A」或「RG7596」。
包含 MMAF 及各種連接子組分的式 I 之抗 CD79b 免疫結合物的非限制性示例性實施例進一步包括 Ab-MC-PAB-MMAF 及 Ab-PAB-MMAF。已顯示，包含透過不可經由蛋白水解切割之連接子連接至抗體的 MMAF 的免疫結合物具有與包含透過可蛋白水解切割之連接子連接至抗體的免疫結合物相當的活性（Doronina 等人 (2006) Bioconjugate Chem.17:114-124）。於一些此等實施例中，藥物釋放被認為是受到細胞中抗體降解的影響。
通常，可以藉由在兩個或更多個胺基酸及/或肽片段之間形成肽鍵來製備基於肽之藥物部分。可以例如根據液相合成方法（ 參見例如，E.Schröder 與 K.Lübke，「The Peptides」，第 1 卷，第 76-136 頁，1965 年，美國學院出版社）來製備此等肽鍵。在一些實施例中，可根據下列方法製備奧瑞他汀/尾海兔素藥物部分：US 7498298；US 5635483；US 5780588；Pettit 等人 (1989) J. Am. Chem. Soc. 111:5463-5465；Pettit 等人 (1998) Anti-Cancer Drug Design13:243-277；Pettit, G.R., 等人. Synthesis, 1996, 719-725；Pettit 等人 (1996) J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 5:859-863；以及 Doronina (2003) Nat. Biotechnol. 21(7):778-784。
在一些實施例中，式 D E之奧瑞他汀/尾海兔素藥物部分諸如 MMAE 及式 D F之藥物部分諸如 MMAF，以及藥物-連接子中間產物及其衍生物諸如 MC-MMAF、MC-MMAE、MC-vc-PAB-MMAF 及 MC-vc-PAB-MMAE，可使用 US 7498298、Doronina 等人 (2006) Bioconjugate Chem. 17:114-124 及 Doronina 等人 (2003) Nat. Biotech. 21:778-784 中描述之方法製備，然後結合至所關注抗體。 (3) 加利車黴素
在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物包含結合至一個或多個加利車黴素分子的抗 CD79b 抗體。加利車黴素抗生素家族及其類似物能夠在亞皮莫耳濃度下產生雙鏈 DNA 斷裂（Hinman 等人, (1993) Cancer Research53:3336-3342；Lode 等人, (1998) Cancer Research58:2925-2928）。加利車黴素具有細胞內作動位點，但是於某些情況下，不容易穿過漿膜。因此，在一些實施例中，透過抗體媒介之內化作用對這些藥劑的細胞吸收可以大大增強其細胞毒性作用。製備具有加利車黴素藥物部分之抗 CD79b 抗體免疫結合物的非限制性示例性方法描述於，例如，US 5712374、US 5714586、US 5739116 及 US 5767285 中 (4) 其他藥物部分
在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物包含格爾德黴素 (geldanamycin)（Mandler 等人 (2000) J. Nat. Cancer Inst.92(19):1573-1581；Mandler 等人 (2000) Bioorganic & Med. Chem. Letters10:1025-1028；Mandler 等人 (2002) Bioconjugate Chem.13:786-791）；及/或酶促活性毒素或其片段包括但不限於白喉 A 鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素 A 鏈（來源於銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)）、蓖麻毒蛋白 A 鏈、相思子毒素 A 鏈、莫迪素 A 鏈 (modeccin A chain)、α-八疊球菌 (alpha-sarcin)、油桐蛋白(Aleurites fordii proteins)、香石竹毒蛋白、美洲商陸蛋白 (PAPI、PAPII 及 PAP-S)、苦瓜抑制因子、薑黃素 (curcin)、巴豆毒素(crotin)、肥皂草抑制劑、白樹毒素、有絲分裂素(mitogellin)、侷限麴菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)和單端孢黴烯族毒素(tricothecenes)。 參見例如 WO 93/21232。
藥物部分亦包括具有溶核活性的化合物（例如，核糖核酸酶或 DNA 核酸內切酶）。
於某些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物包含高放射性原子。多種放射性同位素可用於產生放射性結合抗體。實例包括 At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212及 Lu 之放射性同位素。在一些實施例中，當抗 CD79b 免疫結合物用於偵檢時，它可能包含用於閃爍顯像研究之放射性原子，例如 Tc 99或 I 123，或用於核磁共振 (NMR) 造影（亦稱為磁共振造影，MRI）之自旋標記物，例如鋯-89、碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。鋯-89 可以與各種金屬螯合劑複合與抗體結合，例如用於 PET 造影 (WO 2011/056983)。
可以以已知方式將放射性或其他標記物摻入抗 CD79b 免疫結合物中。例如，可以使用包含例如一個或多個氟-19 原子代替一個或多個氫的合適之胺基酸前驅物來生物合成或化學合成肽。在一些實施例中，標記物諸如 Tc 99、I 123、Re 186、Re 188及 In 111可經由抗 CD79b 抗體中之半胱胺酸殘基連接。在一些實施例中，釔-90 可以經由抗 CD79b 抗體的離胺酸殘基連接。在一些實施例中，可使用 IODOGEN 方法（Fraker 等人 (1978) Biochem. Biophys. Res. Commun.80: 49-57）來摻入碘-123。「Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy」 (Chatal, CRC Press 1989) 描述了某些其他方法。
於某些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物可以包含結合至前驅藥物活化酶的抗 CD79b 抗體。於一些此等實施例中，前驅藥物活化酶將前驅物（例如，肽基化學治療劑， 參見WO 81/01145）轉化為活性藥物諸如抗癌藥。在一些實施例中，此等免疫結合物可用於抗體依賴性酶媒介的前驅藥物療法（「ADEPT」）。可以結合至抗 CD79b 抗體之酶包括但不限於，鹼性磷酸酶，其可用於將含磷酸酯之前驅藥物轉化為游離藥物；芳基磺酸酯酶，其可用於將含磺酸酯之前驅藥物轉化為游離藥物；胞嘧啶去胺基酶，其可用於將無毒之 5-氟胞嘧啶轉化為抗癌藥物 5-氟尿嘧啶；蛋白酶諸如鋸桿菌屬蛋白酶、嗜熱菌蛋白酶、枯草桿菌蛋白酶、羧肽酶及組織蛋白酶（諸如組織蛋白酶 B 及 L），其可用於將含肽之前驅藥物轉化為游離藥物；D-丙胺醯基羧肽酶，其可用於將含有 D-胺基酸取代基之前驅藥物轉化為游離藥物；碳水化合物切割酶諸如 β-半乳糖苷酶及神經胺糖酸苷酶，其可用於將經醣基化之前驅藥物轉化為游離藥物；β-內醯胺酶，其可用於將以 β-內醯胺衍生化之藥物轉化為游離藥物；以及青黴素醯胺酶諸如青黴素 V 醯胺酶及青黴素 G 醯胺酶，其可用於將在其胺氮處以苯氧基乙醯基或苯基乙醯基衍生化之藥物分別轉化為游離藥物。在一些實施例中，可以藉由本領域習知之重組 DNA 技術將酶與抗體共價鍵合。 參見例如 Neuberger 等人, Nature312:604-608 (1984)。 D. 藥物裝載
藥物載量由 p 亦即式 I 分子中每個抗 CD79b 抗體的平均藥物部分數表示。藥物載量可以在每個抗體 1 至 20 個藥物部分 (D) 的範圍內。式 I 之抗 CD79b 免疫結合物包括與 1 至 20 範圍內的藥物部分結合之抗 CD79b 抗體的集合。在從結合反應製備抗 CD79b 免疫結合物中，每個抗 CD79b 抗體之藥物部分的平均數可藉由習用手段諸如質譜法、ELISA 檢定法及 HPLC 表徵之。亦可以 p 確定抗 CD79b 免疫結合物之定量分佈。在一些情況下，可藉由諸如反相 HPLC 或電泳達成將其中 p 為某一值之同質抗 CD79b 免疫結合物從具有其他藥物裝載之抗 CD79b 免疫結合物分離、純化及表徵。
對於一些抗 CD79b 免疫結合物，p 可能會受到抗 CD79b 抗體上連接位點數量的限制。例如，在連接物為半胱胺酸硫醇的情況下，如在上文某些示例性實施例中，抗 CD79b 抗體可以僅具有一個或幾個半胱胺酸硫醇基團，或者可以僅具有一個或幾個足夠反應性的硫醇提團，而連接子可以透過該硫醇基團連接。在某些實施例中，較高的藥物載量，例如 p ＞ 5，可能造成某些抗 CD79b 免疫結合物之集聚、不溶性、毒性或細胞通透性的損失。於某些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物之平均藥物載量在 1 至約 8、約 2 至約 6、約 3 至約 5 或約 3 至約 4 的範圍內。實際上，已顯示，對於某些抗體-藥物結合物，每個抗體之藥物部分的最優比例可以小於 8，並且可以為約 2 至約 5 (US 7498298)。 於某些實施例中，每個抗體之藥物部分的最優比例為約 3 至約 4。於某些實施例中，每個抗體之藥物部分的最優比例為約 3.5。
於某些實施例中，在結合反應期間將少於理論最大值的藥物部分結合至抗 CD79b 抗體。抗體可包含例如不與藥物-連接子中間產物或連接子試劑反應的離胺酸殘基，如下所述。通常，抗體不包含許多可與藥物部分連接的游離及反應性半胱胺酸硫醇基團；實際上，抗體中的大多數半胱胺酸硫醇殘基皆以二硫鍵的形式存在。於某些實施例中，可以在部分或總體還原條件下用還原劑諸如二硫蘇糖醇 (DTT) 或三羰乙膦 (TCEP) 還原抗 CD79b 抗體，以產生反應性半胱胺酸硫醇基團。於某些實施例中，使抗 CD79b 抗體經受變性條件以顯露反應性親核基團諸如離胺酸或半胱胺酸。
抗 CD79b 免疫結合物之載量（藥物/抗體比）可以藉由不同方式控制，例如，藉由：(i) 限制藥物-連接子中間產物或連接子試劑相對於抗體的莫耳過量，(ii) 限制結合反應時間或溫度，以及 (iii) 針對半胱胺酸硫醇修飾的部分或限制還原條件。
應當理解，當超過一個親核基團與藥物-連接子中間產物或連接子試劑反應時，則所得產物為抗 CD79b 免疫結合物化合物的混合物，其具有一個或多個連接至抗 CD79b 抗體之藥物部分的分佈 。可以藉由雙重 ELISA 抗體檢定法從混合物中計算出每個抗體的平均藥物數目，該雙重 ELISA 抗體檢定法對於抗體為特異性並且對於藥物為特異性。可以藉由質譜法在混合物中鑑定單個抗 CD79b 免疫結合物分子，並藉由 HPLC 例如疏水相互作用層析譜法分離（ 參見例如，McDonagh 等人 (2006) Prot. Engr.Design & Selection 19(7):299-307；Hamblett 等人 (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070；Hamblett, K.J., 等人 「Effect of drug loading on the pharmacology, pharmacokinetics, and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate」，摘要編號 624，美國癌症研究學會，2004 年度會議，2004 年 3 月 27 至 31 日，AACR 會議記錄，第 45 卷，2004 年 3 月；Alley, S.C., 等人 「Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates」，摘要編號 627，美國癌症研究學會，2004 年度會議，2004 年 3 月 27 至 31 日，AACR 會議記錄，第 45 卷，2004 年 3 月）。於某些實施例中，可以藉由電泳或層析法從結合混合物中分離具有單一加載值的同質抗 CD79b 免疫結合物。 E. 製備抗 CD79b 免疫結合物的方法
式 I 之抗 CD79b 免疫結合物可以藉由幾種途徑採用本領域技術人員已知之有機化學反應、條件及試劑來製備，包括但不限於例如：(1) 抗 CD79b 抗體與二價連接子試劑經由共價鍵形成 Ab-L，然後與藥物部分 D 反應；以及 (2) 使藥物部分之親核基團與二價連接試劑反應，經由共價鍵形成 D-L，然後與抗 CD79b 抗體的親核基團反應。經由後一種途徑製備式 I 之抗 CD79b 免疫結合物的示例性方法描述於 US 7498298 中，其藉由引用明確地併入本文。
抗體上之親核基團包括但不限於：(i) N 末端胺基，(ii) 側鏈胺基，例如離胺酸，(iii) 側鏈硫醇基團，例如半胱胺酸，以及 (iv) 其中抗體被醣基化的糖羥基或胺基。胺、硫醇及羥基基團為親核性，能夠與包括下列之連接子部分及連接子試劑上的親電基團反應形成共價鍵：(i) 活性酯諸如 NHS 酯、HOBt 酯、鹵甲酸酯及醯鹵；(ii) 烷基鹵及苄基鹵諸如鹵代乙醯胺；以及 (iii) 醛、酮、羧基及馬來醯亞胺基團。某些抗體具有可還原的鏈間二硫鍵，亦即，半胱胺酸橋。藉由用諸如 DTT（二硫蘇糖醇）或三羰乙膦 (TCEP) 之還原劑處理，可以使抗 CD79b 抗體具有與連接子試劑進行結合之反應性，從而使抗 CD79b 抗體完全或部分還原。因此，每個半胱胺酸橋理論上將形成兩個反應性硫醇親核試劑。可透過修飾離胺酸殘基，例如藉由使離胺酸殘基與 2-亞胺基硫雜環戊烷（Traut 試劑）反應，將其他親核基團引入抗 CD79b 抗體，從而將胺轉化為硫醇。亦可以藉由引入一個、兩個、三個、四個或更多個半胱胺酸殘基（例如，藉由製備包含一個或多個非天然半胱胺酸胺基酸殘基的變異體抗體）將反應性硫醇基團引入抗 CD79b 抗體中。
本文所述之抗 CD79b 免疫結合物亦可藉由抗 CD79b 抗體上之親電基團（諸如醛或酮羰基）與連接子試劑或藥物上之親核基團之間的反應產生。連接子試劑上有用之親核基團包括但不限於醯肼、肟、胺基、肼、硫代半卡巴腙、羧酸肼及芳基醯肼。於一個實施例中，修飾抗 CD79b 抗體以引入能夠與連接子試劑或藥物上之親核取代基反應的親電部分。於另一實施例中，可以例如用高碘酸鹽氧化劑將經醣基化之抗 CD79b 抗體的糖氧化，以形成可以與連接子試劑或藥物部分之胺基反應的醛或酮基團。所得之亞胺席夫鹼基團可形成安定之連接，或可被例如硼氫化物試劑還原以形成安定之胺連接。於一個實施例中，經醣基化之抗 CD79b 抗體之碳水化合物部分與半乳糖氧化酶或偏高碘酸鈉的反應可在抗 CD79b 抗體中產生羰基（醛及酮）基團，該羰基基團可與藥物上之合適基團反應 (Hermanson, Bioconjugate Techniques)。於另一實施例中，含有 N 末端絲胺酸或蘇胺酸殘基之抗 CD79b 抗體可以與偏高碘酸鈉反應，導致產生醛來代替第一個胺基酸（Geoghegan & Stroh, (1992) Bioconjugate Chem.3:138-146；US 5362852）。此等醛可以與藥物部分或連接子親核試劑反應。
藥物部分上之示例性親核基團包括但不限於：胺、硫醇、羥基、醯肼、肟、肼、硫代半卡巴腙、羧酸肼羧酸酯及芳醯肼基團，其能夠與包括下列之連接子部分及連接子上之親電子基團反應形成共價鍵：(i) 活性酯諸如 NHS 酯、HOBt 酯、鹵甲酸酯及醯鹵；(ii) 烷基鹵及苄基鹵諸如鹵代乙醯胺；(iii) 醛、酮、羧基及馬來醯亞胺基團。
在本文標題為「示例性連接子」之章節中描述了可用於製備抗 CD79b 免疫結合物的非限制性示例性交聯試劑。使用此等交聯試劑來連接兩個部分的方法為本領域已知的，所述兩個部分包括蛋白質部分及化學部分。在一些實施例中，可以例如藉由重組技術或肽合成來製備包含抗 CD79b 抗體及細胞毒性劑的融合蛋白。重組 DNA 分子可包含編碼結合物之抗體及細胞毒性部分的區域，此等區域彼此相鄰或藉由編碼不破壞結合物所欲特性之連接肽的區域隔開。於再一實施例中，可以將抗 CD79b 抗體結合至「受體」（諸如鏈黴親和素）以便在腫瘤預靶向中使用，其中，將抗體-受體結合物投予於患者，接著使用清除劑從循環中去除未結合之結合物，然後投予結合至細胞毒性劑（例如，藥物或放射性核苷酸）的「配位子」（例如，親和素）。關於抗 CD79b 免疫結合物的其他細節在美國專利第 8545850 號及 WO/2016/049214 中提供，其內容明確地藉由引用整體併入本文。
在一些實施例中，提供包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 1 與 8 之間，其用於治療有此需要之個體（例如，人個體）的瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL，例如，復發性/難治性 DLBCL）之方法中，該方法包含向該個體投予有效量之免疫結合物、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）。在一些實施例中，個體在以免疫結合物、免疫調節藥物（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後達到至少疾病穩定 (SD)（例如，至少 SD、至少部分反應 (PR) 或完全反應 (CR)）。在一些實施例中，免疫結合物係用於本文所述之方法中。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗 CD79b 抗體包含：(i) VH，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) VL，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀。
在一些實施例中，提供一種包含下式之免疫結合物在製造藥物中之用途，
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 1 與 8 之間，該藥物用於治療有此需要之個體（例如，人個體）的瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL，例如，復發性/難治性 DLBCL），其中該藥物用於（經調配用於）與免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）組合投予。在一些實施例中，個體在以該藥物、免疫調節藥物（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）治療期間或之後達到至少疾病穩定 (SD)（例如，至少 SD、至少部分反應 (PR) 或完全反應 (CR)）。在一些實施例中，該藥物（亦即，包含免疫結合物的藥物）用於本文所述之方法中。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗 CD79b 抗體包含：(i) VH，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) VL，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀。
在一些實施例中，提供包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，該抗 CD79b 抗體包含：(i) VH，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) VL，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 2 與 5 之間，其用於治療有此需要之個體（例如，人個體）的瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL，例如，復發性/難治性 DLBCL）之方法中，該方法包含向該個體投予有效量之：(a)免疫結合物，(b) 來那度胺，及 (c) 奧比妥珠單抗，其中免疫結合物係以介於約 1.4 mg/kg 與約 1.8 mg/kg 之間之劑量投予，來那度胺係以介於約 10 mg 與 20 mg 之間之劑量投予，且奧比妥珠單抗係以 1000 mg 之劑量投予。在一些實施例中，個體在以免疫結合物、來那度胺及奧比妥珠單抗治療期間或之後達到至少疾病穩定 (SD)（例如，至少 SD、至少部分反應 (PR) 或完全反應 (CR)）。在一些實施例中，免疫結合物係根據本文所述之方法使用。 在一些實施例中，p 係介於 3 與 4 之間。在一些實施例中，p 為 3.5。在一些實施例中，p 為 3.4。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，並且其中，輕鏈包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列，以及輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。 在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀。
在一些實施例中，提供包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，該抗 CD79b 抗體包含：(i) VH，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) VL，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 2 與 5 之間，其用於治療有此需要之個體（例如，人個體）的瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL，例如，復發性/難治性 DLBCL）之方法中，該方法包含向該個體投予有效量之：(a)免疫結合物，(b) 來那度胺，及 (c) 利妥昔單抗，其中免疫結合物係以介於約 1.4 mg/kg 與約 1.8 mg/kg 之間之劑量投予，來那度胺係以介於約 10 mg 與 20 mg 之間之劑量投予，且利妥昔單抗係以約 375 mg/m 2之劑量投予。在一些實施例中，個體在以免疫結合物、來那度胺及利妥昔單抗治療期間或之後達到至少疾病穩定 (SD)（例如，至少 SD、至少部分反應 (PR) 或完全反應 (CR)）。在一些實施例中，免疫結合物係根據本文所述之方法使用。在一些實施例中，p 係介於 3 與 4 之間。在一些實施例中，p 為 3.5。在一些實施例中，p 為 3.4。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，並且其中，輕鏈包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列，以及輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。 在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀。
在一些實施例中，提供包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，該抗 CD79b 抗體包含：(i) VH，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) VL，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 2 與 5 之間，其用於製造藥物，該藥物用於治療有此需要之個體（例如，人個體）的瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL，例如，復發性/難治性 DLBCL），其中該藥物用於（經調配用於）與來那度胺及奧比妥珠單抗組合投予，其中該藥物經調配用於以介於約 1.4 mg/kg 與約 1.8 mg/kg 之間之劑量投予免疫結合物，來那度胺係以介於約 10 mg 與 20 mg 之間之劑量投予，且奧比妥珠單抗係以 1000 mg 之劑量投予。在一些實施例中，個體在以該藥物、來那度胺及奧比妥珠單抗治療期間或之後達到至少疾病穩定 (SD)（例如，至少 SD、至少部分反應 (PR) 或完全反應 (CR)）。在一些實施例中，該藥物（亦即，包含免疫結合物的藥物）係根據本文所述之方法使用。 在一些實施例中，p 係介於 3 與 4 之間。在一些實施例中，p 為 3.5。在一些實施例中，p 為 3.4。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，並且其中，輕鏈包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列，以及輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。 在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀。
在一些實施例中，提供包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，該抗 CD79b 抗體包含：(i) VH，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) VL，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 2 與 5 之間，其用於製造藥物，該藥物用於治療有此需要之個體（例如，人個體）的瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL，例如，復發性/難治性 DLBCL），其中該藥物用於（經調配用於）與來那度胺及利妥昔單抗組合投予，其中該藥物經調配用於以介於約 1.4 mg/kg 與約 1.8 mg/kg 之間之劑量投予免疫結合物，來那度胺係以介於約 10 mg 與 20 mg 之間之劑量投予，且利妥昔單抗係以約 375 mg/m 2之劑量投予。在一些實施例中，個體在以該藥物、來那度胺及利妥昔單抗治療期間或之後達到至少疾病穩定 (SD)（例如，至少 SD、至少部分反應 (PR) 或完全反應 (CR)）。在一些實施例中，該藥物（亦即，包含免疫結合物的藥物）係根據本文所述之方法使用。 在一些實施例中，p 係介於 3 與 4 之間。在一些實施例中，p 為 3.5。在一些實施例中，p 為 3.4。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，並且其中，輕鏈包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列，以及輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。 在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79 抗體，該抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀。 V. 免疫調節劑
免疫調節劑（例如，沙利度胺、來那度胺及泊馬度胺，其亦稱為「IMiDs®」）是一類具有多效特性的口服抗腫瘤或抗癌藥物。例如，免疫調節劑刺激 NK 細胞及 T 細胞活性，並表現出抗血管生成、抗炎、促凋亡及抗增生效應。免疫調節藥物發揮其效應的作用機制尚未得到充分表徵。
來那度胺是用於本文所述方法的示例性免疫調節劑。來那度胺的化學名稱為 3-(4-胺基-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，且來那度胺具有以下化學結構：
Figure 02_image086
來那度胺（CAS 登記號 191732-72-6）具有以下分子式 C 13H 13N 3O 3且分子量為 259.261 g/mol。來那度胺亦稱為 CC-5103、IMiD3 cdp。它可以商品名 REVLIMID® 商購用於治療，並以 2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg 及 25 mg 膠囊的形式提供。來那度胺可以以例如 2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg 或 25 mg 之劑量提供。 VI. 抗 CD20 劑
取決於抗 CD20 抗體與 CD20 抗原的結合特性及生物學活性，可根據 Cragg, M.S., 等人, Blood103 (2004) 2738-2743 以及 Cragg, M.S., 等人, Blood101 (2003) 1045-1052 區分兩種類型的抗 CD20 抗體（第 I 型及第 II 型抗 CD20 抗體）， 參見 表 S 。 表 S ：第 I 型和第 II 型抗 CD20 抗體的特性
第 I 型抗 CD20 抗體 第 II 型抗 CD20 抗體
第 I 型 CD20 表位 第 II 型 CD20 表位
將 CD20 定位在脂膜筏 不將 CD20 定位在脂膜筏
CDC 增加 (如果是 IgG1 同型) CDC 減少 (如果是 IgG1 同型)
ADCC 活性 (如果是 IgG1 同型) ADCC 活性 (如果是 IgG1 同型)
完全結合能力 結合能力減少
同型聚集 更強的同型聚集
交聯時細胞凋亡誘發 強的細胞死亡誘發，無需交聯
第 I 型抗 CD20 抗體的實例包括例如利妥昔單抗、HI47 IgG3（ECACC，融合瘤）、2C6 IgG1（如 WO 2005/103081 中所揭示）、2F2 IgG1（如 WO 2004/035607 和 WO 2005/103081 中所揭示）及 2H7 IgG1（如 WO 2004/056312 中所揭示）。
在一些實施例中，根據 Kabat 等人的編號，用於本文所提供之治療方法中的抗 CD20 抗體包含利妥昔單抗的 CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2 及 CDR-L3。在一些實施例中，用於本文所提供之治療方法中的抗 CD20 抗體包含利妥昔單抗的 VH 及 VL。在一些實施例中，用於本文所提供之治療方法中的抗 CD20 抗體包含利妥昔單抗的重鏈及輕鏈。如本文所用，術語「利妥昔單抗」指代具有 CAS 註冊號 174722-31-7 的抗 CD20 抗體。在一些實施例中，用於本文所提供之治療方法中的抗 CD20 抗體為利妥昔單抗。在一些實施例中，「利妥昔單抗」（參考抗體；第 I 型抗 CD20 抗體之示例）為經基因改造之嵌合人 γ1 鼠恆定域，其含有針對人 CD20 抗原的單株抗體。然而，該抗體並非經醣基工程化者，亦非經無岩藻醣化者，且由此岩藻糖的含量至少為 85%。該嵌合抗體包含人 γ1 恆定域，並在 1998 年 4 月 17 日公告的 US 5,736,137（Andersen 等人）（轉讓給 IDEC Pharmaceuticals Corporation）中以名稱「C2B8」來鑑定。利妥昔單抗被批准用於治療復發或難治的低級別或濾泡性 CD20 陽性 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤的患者。 活體外作用機理研究顯示，利妥昔單抗表現出人補體依賴性細胞毒性 (CDC)（Reff, M.E. 等人， Blood83(2) (1994) 435-445）。此外，它在測量抗體依賴性細胞毒性 (ADCC) 的測定中表現出活性。
在一些實施例中，用於本文所提供之治療方法中的抗 CD20 抗體為經無岩藻醣化之抗 CD20 抗體。
第 II 型抗 CD20 抗體的實例包括例如人源化 B-Ly1 抗體 IgG1（如 WO 2005/044859 中所揭示之嵌合人源化 IgG1 抗體）、11B8 IgG1（如 WO 2004/035607 中所揭示）及 AT80 IgG1。通常，IgG1 同型的第 II 型抗 CD20 抗體顯示 CDC 特性。與 IgG1 同型的第 I 型抗體相比，第 II 型抗 CD20 抗體的 CDC 降低 (如果是 IgG1 同型)。在一些實施例中，第 II 型抗 CD20 抗體，例如 GA101 抗體，具有增加的抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)。在一些實施例中，第 II 型抗 CD20 抗體更佳的是經無岩藻醣化之人源化 B-Ly1 抗體，如 WO 2005/044859 及 WO 2007/031875 中所述。
在一些實施例中，用於本文所提供之治療方法中的抗 CD20 抗體為 GA101 抗體。在一些實施例中，如本文中所用之 GA101 抗體指代結合人 CD20 之下列抗體中的任一者：(1) 抗體，其包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列；以及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列；(2) 抗體，其包含：VH 域，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；以及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列；(3) 抗體，其包含 SEQ ID NO:13 之胺基酸序列以及 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列；(4) 作為奧比妥珠單抗而為人所知之抗體；或 (5) 抗體，其包含與 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列具有至少 95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性的胺基酸序列，並且其包含與 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列具有至少 95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性的胺基酸序列。在一個實施例中，該 GA101 抗體為 IgG1 同型抗體。
在一些實施例中，用於本文所提供之治療方法中的抗 CD20 抗體為人源化 B-Ly1 抗體。在一些實施例中，人源化 B-Ly1 抗體指代如 WO 2005/044859 及 WO 2007/031875 中所揭露之人源化 B-Ly1 抗體，其獲自鼠單株抗 CD20 抗體 B-Ly1（鼠重鏈之可變區 (VH)：SEQ ID NO: 3；鼠輕鏈之可變區 (VL)：SEQ ID NO: 4 - 參見Poppema, S. 與 Visser, L., Biotest Bulletin3 (1987) 131-139），其藉由與來自人 IgG1 恆定域嵌合化且隨後人源化獲得（參見 WO 2005/044859 及 WO 2007/031875）。人源化 B-Ly1 抗體在 WO 2005/ 044859 及 WO 2007/031875 中詳細揭露。
在一些實施例中，人源化 B-Ly1 抗體具有選自 SEQ ID NO: 15 至 SEQ ID NO: 16 以及 SEQ ID NO: 40 至 SEQ ID NO: 54 的重鏈 (VH) 之可變區（對應於 WO 2005/044859 及 WO 2007/031875 的 B-HH2 至 B-HH9 以及 B-HL8 至 B-HL17）。在一些實施例中，可變域選自 SEQ ID NO: 15、16、42、44、46、48 及 50（對應於 WO 2005/044859 及 WO 2007/031875 的 B-HH2、BHH-3、B-HH6、B-HH8、B-HL8、B-HL11 及 B-HL13）。在一些實施例中，人源化 B-Ly1 抗體具有 SEQ ID NO: 55 的輕鏈 (VL) 之可變區（對應於 WO 2005/044859 及 WO 2007/031875 的 B-KV1）。在一些實施例中，人源化 B-Ly1 抗體具有 SEQ ID NO: 42 的重鏈 (VH) 之可變區（對應於 WO 2005/044859 及 WO 2007/031875 的 B-HH6）以及 SEQ ID NO: 55 的輕鏈 (VL) 之可變區（對應於 WO 2005/044859 及 WO 2007/031875 的 B-KV1）。在一些實施例中，人源化 B-Ly1 抗體為 IgG1 抗體。根據 WO 2005/044859、WO 2004/065540、WO 2007/031875、Umana, P. 等人, Nature Biotechnol.17 (1999) 176-180 及 WO 99/154342 中描述之規程，將此等經無岩藻醣化之人源化 B-Ly1 抗體在 Fc 區域中進行醣基工程化 (GE)。在一些實施例中，經無岩藻醣化之醣基工程化人源化 B-Ly1 為 B-HH6-B-KV1 GE。在一些實施例中，抗 CD20 抗體為奧比妥珠單抗（建議 INN, WHO Drug Information，第 26 卷，第 4 期，2012，第 453 頁）。如本文所用，奧比妥珠單抗是 GA101 或 RO5072759 的同義詞。它可以商品名 GAZYVA® 商購用於治療，並以 1000 mg/40 mL (25 mg/mL) 單劑量小瓶的形式提供。該版本取代了所有以前的版本（例如，第 25 卷，第 1 期，2011，第 75-76 頁），並且以前稱為阿夫土珠單抗 (afutuzumab)（建議 INN, WHO Drug Information，第 23 卷，第 2 期，2009，第 176 頁；第22, No. 2, 2008, p. 124)。在一些實施例中，人源化 B-Ly1 抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，所述重鏈包含 SEQ ID NO: 17 的胺基酸序列，所述輕鏈包含 SEQ ID NO: 18 的胺基酸序列，或此等抗體之抗原結合片段。在一些實施例中，該人源化 B-Ly1 抗體包含重鏈可變區，其包含 SEQ ID NO:17 之三個重鏈 CDR，以及輕鏈可變區，其包含 SEQ ID NO:18 之三個輕鏈 CDR。
在一些實施例中，人源化 B-Ly1 抗體是無岩藻醣化醣基工程化人源化 B-Ly1。此類醣基工程化的人源化 B-Ly1 抗體在 Fc 區的醣基化模式發生了變化，較佳的是降低了岩藻醣殘基的水平。在一些實施例中，岩藻糖的量為 Asn297 處寡醣總量的約 60% 或更少 (於一個實施例中，岩藻糖的量介於約 40% 至約 60% 之間，於另一實施例中，岩藻糖的量為約 50% 或更少，並且又一實施例中，岩藻糖的量為約 30% 或更少)。在一些實施例中，將 Fc 區域的寡醣一分為二。這些醣基工程化的人源化 B-Ly1 抗體具有增強的 ADCC。
「抗 CD20 抗體相較於利妥昔單抗的與 Raji 細胞 (ATCC-No. CCL-86) 上 CD20 的結合能力之比」，是藉由直接免疫螢光測量來測定 (測量平均螢光強度 (MFI))，其使用與 Cy5 共軛之抗 CD20 抗體及與 Cy5 共軛之利妥昔單抗、用 Raji 細胞 (ATCC-No. CCL-86) 在 FACSArray (Becton Dickinson) 中測量，如實例 2 中所述，計算如下： 與 Raji 細胞 (ATCC-No. CCL-86) 上 CD20 的結合能力之比 =
Figure 02_image087
MFI 是平均螢光強度。如本文所用，「Cy5 標記率」是指每分子抗體 Cy5 標記分子的數量。
通常，該第 II 型抗 CD20 抗體具有第 II 型抗 CD20 抗體相較於利妥昔單抗的與 Raji 細胞 (ATCC-No. CCL-86) 上 CD20 的結合能力之比為 0.3 至 0.6，且在一個實施例中為 0.35 至 0.55，且在又另一實施例中為 0.4 至 0.5。
「具有增加的抗體依賴性細胞毒性 (ADCC) 的抗體」是指如本文所定義的抗體，其具有藉由本領域普通技術人員已知的任何合適方法測定的增加的 ADCC。
下面描述了一種示例性接受的體外 ADCC 檢定法： 1)  該檢定法使用已知表現標靶抗原的標靶細胞，該標靶抗原被抗體的抗原結合區識別； 2)  該檢定法使用從隨機選擇的健康供體之血液中分離的人周邊血液單核細胞 (PBMC) 作為效應細胞； 3)  根據以下操作方案實施該檢定法： i)   使用標準密度離心規程分離 PBMC，並以 5 x 10 6個細胞/ml 的濃度懸浮在 RPMI 細胞培養基中； ii)  藉由標準組織培養方法生長標靶細胞，從指數生長期收穫，存活率高於 90%，在 RPMI 細胞培養基中洗滌，用 100 微居里的 51Cr 標記，再用細胞培養基洗滌兩次，並以 10 5個細胞/ml 的密度重懸於細胞培養基中； iii) 將 100 微升的上述最終標靶細胞懸浮液轉移至 96 孔微量滴定板的每個孔中； iv) 在細胞培養基中將抗體從 4000 ng/ml 連續稀釋至 0.04 ng/ml，並將 50 微升所得抗體溶液添加到 96 孔微量滴定板中的標靶細胞中，一式三份地測試覆蓋上述整個濃度範圍的各種抗體濃度； v)  對於最大釋放 (MR) 對照，在板中包含經標記之標靶細胞的另外 3 個孔中，加入 50 微升 2% (VN) 非離子型去污劑水溶液 (Nonidet, Sigma, St. Louis)，代替抗體溶液（上述第 iv 點）； vi) 對於自發釋放 (SR) 對照，在板中包含經標記之標靶細胞的另外 3 個孔中，加入 50 微升 RPMI 細胞培養基，代替抗體溶液（上述第 iv 點）； vii) 然後將 96 孔微量滴定板以 50 x g 離心 1 分鐘，並在 4℃ 孵育 1 小時； viii)      將 50 微升 PBMC 懸浮液 (上述第 i 點)添加到每個孔中，以使效應子:標靶細胞的比率為 25:1，並將板置於 5% CO2 氣氛的培養箱中，在 37℃ 下放置 4 小時； ix) 收集每個孔的無細胞上清液，並使用伽瑪計數器對實驗釋放的放射性 (ER) 進行定量； x)  根據公式 (ER-MR)/(MR-SR) x 100 計算每種抗體濃度的特異性裂解百分比，其中 ER 為針對該抗體濃度定量的平均放射性（見上文第 ix 點），MR 為針對 MR 對照（見上文第 v 點）定量的平均放射性（見上文第 ix 點），而 SR 為 SR 對照（見上文第 vi 點）定量的平均放射性（見上文第 ix 點）； 4)  「增加的 ADCC」定義為在上述測試的抗體濃度範圍內觀察到的特異性裂解最大百分比的增加，及/或在上述測試之抗體濃度範圍內達成所觀察到的特異性裂解最大百分比之一半所需抗體濃度的減少。在一個實施例中，ADCC 的增加相對於藉由上述測定法測量的、由相同抗體媒介、由相同類型的宿主細胞產生、使用相同標準產生、純化、配製和儲存方法的 ADCC，本領域技術人員已知，惟比較抗體 (缺少增加的 ADCC) 未藉由經工程改造為過量表現 GnTIII 和/或工程改造為從岩藻醣基轉移酶 8 (FUT8) 基因表現減少的宿主細胞產生的 (例如，包括針對 FUT8 剔除工程改造)。
在一些實施例中，「增加的 ADCC」可藉由例如所述抗體之突變及/或醣基工程化來獲得。在一些實施例中，抗 CD20 抗體經醣基工程化以具有連接至抗體的 Fc 區域的、被 GlcNAc 一分為二之雙觸角寡醣。在一些實施例中，藉由在缺乏蛋白質岩藻醣化之宿主細胞（例如，α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因 (FUT8) 缺失或 FUT 基因表現被敲低之 Lec13 CHO 細胞）表現該抗體而將抗 CD20 抗體進行醣基工程化以使其缺少連接至 Fc 區域的碳水化合物上之岩藻糖。在一些實施例中，已經在其 Fc 區域中對抗 CD20 抗體序列進行改造以增強 ADCC。在一些實施例中，此等經改造之抗 CD20 抗體變異體包含具有位於 Fc 區域的位置 298、333 及/或 334（殘基的 EU 編號）處之一個或多個胺基酸取代的 Fc 區域。
在一些實施例中，術語「補體依賴性細胞毒性 (CDC)」指代在補體存在下藉由本發明的抗體裂解人類癌症標靶細胞。CDC 可藉由在補體存在下用根據本發明之抗 CD20 抗體表現 CD20 的細胞的製劑之治療來量測。如果在 4 小時後抗體以 100 nM 的濃度誘導 20% 或更多的腫瘤細胞裂解 (細胞死亡)，則有 CDC。在一些實施例中，用經 51Cr 或 Eu 標記之腫瘤細胞及所釋放的 51Cr 或 Eu 的量測來執行檢定。對照包括將腫瘤標靶細胞與補體一起培育，但不與抗體一起培育。
在一些實施例中，抗 CD20 抗體為單株抗體，例如，人抗體。在一些實施例中，抗-CD20 抗體為抗體片段，例如 Fv、Fab、Fab’、scFv、二價抗體或 F(ab’) 2片段。在一些實施例中，抗 CD20 抗體為全長抗體，例如本文所定義之 IgG1 抗體、IgG2a 抗體或其他抗體類別或同功型。 VII. 抗體
在一些實施例中，用於本文所提供的治療方法中的抗體（例如，抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體）可以如下文所述單獨地或組合地結合任何型態。 A. 抗體親和力
在某些實施例中，用於本文所提供之治療方法功能的抗體（例如，抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體）之解離常數 (Kd) 為 ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 50 nM、≤ 10 nM、≤ 5 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM，並且視情況為 ≥ 10 -13M（例如，10 -8M 或更低，例如，10 -8M 至 10 -13M，例如，10 -9M 至 10 -13M）。
在一個實施例中，Kd係藉由放射性標記之抗原結合分析（RIA）來量測，該分析利用所關注抗體之Fab型式及其抗原來進行，如由以下分析所述。如下地量測 Fab 對抗原之溶液結合親和力：藉由在一個滴定系列之未標記抗原存在下用最低濃度之 ( 125I) 標記抗原來平衡 Fab，隨後用經抗 Fab 抗體塗佈之培養盤來捕捉結合抗原（ 參見例如 Chen 等人, J. Mol. Biol.293:865-881(1999)）。為確定測定的條件，用溶於 50 mM 碳酸鈉 (pH 9.6) 中的 5 μg/ml 捕獲抗 Fab 抗體 (Cappel Labs) 將 MICROTITER ®多孔板 (Thermo Scientific) 包被隔夜，然後用溶於 PBS 中的 2% (w/v) 牛血清白蛋白在室溫 (約 23°C) 下將其阻斷。在非吸附板 (Nunc #269620) 中，將 100 pM 或 26 pM [ 125I]-抗原與所關注 Fab 的系列稀釋液混合 (例如，與 Presta 等人在 Cancer Res.57: 4593-4599 (1997) 中所述之抗 VEGF 抗體 Fab-12 的評估結果一致)。然後將所關注 Fab 過夜孵育；但是，可繼續孵育更長時間 (例如約 65 小時)，以確保達到平衡。此後，將混合物轉移至捕獲板上，在室溫下進行孵育 (例如，孵育 1 小時)。然後除去溶液，用溶於 PBS 中的 0.1% 聚山梨糖醇酯 20 (TWEEN-20 ®) 將板洗滌八次。當板乾燥後，將閃爍劑 (MICROSCINT-20 TM；Packard) 以 150 μl/孔的量加入，並利用 TOPCOUNT TM伽瑪計數器 (Packard) 進行 10 分鐘計數。選擇提供小於或等於最大結合濃度的 20% 的各種 Fab 的濃度以用於競爭性結合測定中。
根據另一實施例，使用表面電漿子共振分析，使用BIACORE ®-2000或BIACORE ®-3000（BIAcore, Inc., Piscataway, NJ），在25℃下，用固定抗原CM5晶片，在約10個反應單位（RU）下量測Kd。簡言之，根據供應商之說明書，用 N-乙基- N ’-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC）及 N-羥基丁二醯亞胺（NHS）來活化羧基甲基化聚葡萄糖生物感測器晶片（CM5，BIACORE, Inc.）。用 10 mM 醋酸鈉 (pH 4.8) 將抗原稀釋至 5 μg/ml (約 0.2 μM)，然後以 5 μl/min的流速注入，以獲得大約 10 反應單位 (RU) 的偶合蛋白。注入抗原後，注入 1 M 乙醇胺以封閉未反應的基團。在動力學測量中，將 Fab 之兩倍連續稀釋液 (0.78 nM 至 500 nM) 在 25°C 下以約 25 μl/min 的流速注入含 0.05% 聚山梨糖醇酯 20 (TWEEN-20 TM) 界面活性劑 (PBST) 的 PBS 中。使用簡單的一對一朗繆爾結合模型（one-to-one Langmuir binding model）（BIACORE ®評估軟體3.2版），藉由同時擬合結合及解離感測器圖譜來計算締合速率（kon）及解離速率（koff）。平衡解離常數 (Kd) 透過 k off/k on比率計算得出。 參見例如，Chen 等人， J. Mol. Biol.293:865-881 (1999)。如果藉由上述表面電漿子共振檢定法測得的結合率 (on-rate) 超過 10 6M -1s -1，則可以使用螢光淬滅技術確定結合率，該技術可測量 25℃ 下 PBS (pH 7.2) 中的 20 nM 抗原抗體 (Fab 形式) 在存在濃度升高的抗原的情況下螢光發射強度的增加或減少 (激發波長 = 295 nm；發射波長 = 340 nm，帶通 16 nm)，該抗原濃度可藉由分光光度計諸如停流分光光度計 (Aviv Instruments) 或帶有攪拌比色皿的 8000 系列 SLM-AMINCO TM分光光度計 (ThermoSpectronic) 測得。 B. 抗體片段
在某些實施例中，用於本文所提供之治療方法中的抗體（例如，抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體）為抗體片段。抗體片段包括但不限於 Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') 2、Fv 和 scFv 片段以及下文所述之其他片段。關於某些抗體片段的綜述， 參見Hudson 等人， Nat. Med.9:129-134 (2003)。關於 scFv 片段的綜述， 參見例如 Pluckthün， The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第 113卷，Rosenburg 及 Moore 編，Springer-Verlag，New York，第 269-315 頁 (1994)；亦 參見WO 93/16185；及美國專利第 5,571,894 號及第 5,587,458 號。關於包含補救受體結合抗原決定位殘基且具有增加的體內半衰期之 Fab 及 F(ab') 2片段的論述，參見美國第 5,869,046 號專利。
雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點 (其可係二價或雙特異性的) 之抗體片段。 參見例如 EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson 等人， Nat. Med.9:129-134 (2003)；及 Hollinger 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 6444-6448 (1993)。Hudson 等人， Nat. Med.9:129-134 (2003) 中亦描述三功能抗體及四功能抗體。
單域抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或部分或抗體之輕鏈可變域之全部或部分之抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人類單域抗體 (Domantis, Inc.，Waltham, MA； 參見例如美國號 6,248,516 B1)。
抗體片段可藉由各種技術製造，包括但不限於如本文公開的完整抗體之蛋白水解消化以及重組宿主細胞（例如，大腸桿菌或噬菌體）之產生 。 C. 嵌合及人源化抗體
在某些實施例中，用於本文所提供之治療方法中的抗體（例如，抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體）為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利第 4,816,567 號；及 Morrison 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984) 中。在一個實例中，嵌合抗體包含非人可變區 (例如，來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物如猴的可變區) 及人恆定區。在又一個實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類或子類相比於其親代抗體已發生變更。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些實施例中，嵌合抗體為人源化抗體。通常，非人抗體為人源化抗體以降低對人的免疫原性，同時保留親代非人抗體之特異性及親和力。通常，人源化抗體包含一個或多個可變域，其中 HVR 如 CDR (或其部分) 來源於非人抗體，並且 FR (或其部分) 來源於人抗體序列。人源化抗體視情況將包含人恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中的一些 FR 殘基經來自非人抗體 (例如衍生 HVR 殘基之抗體) 之對應殘基取代，以例如恢復或改善抗體特異性或親和力。
人源化抗體及其製備方法綜述於例如 Almagro 與 Fransson, Front. Biosci.13:1619-1633 (2008) 中，並且進一步描述於例如 Riechmann 等人 , Nature332:323-329 (1988)；Queen 等人, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA86:10029-10033 (1989)；美國專利號 5,821,337、7,527,791、6,982,321 及 7,087,409；Kashmiri 等人, Methods36:25-34 (2005)（描述了SDR (a-CDR) 接枝）；Padlan, Mol. Immunol.28:489-498 (1991)（描述了「表面重塑」）；Dall'Acqua 等人, Methods36:43-60 (2005)（描述了「FR 改組」）；及 Osbourn 等人, Methods36:61-68 (2005) 及 Klimka 等人, Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000)（描述了 FR 改組的「導向選擇」法）。
可以用於人源化的人骨架區域包括但不限於：使用「最佳匹配」方法選擇的骨架區域（ 參見例如 Sims 等人， J. Immunol.151:2296 (1993)）；來源於輕鏈或重鏈可變區的特定亞組的人抗體的共有序列的骨架區域（ 參見例如：Carter 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA，89:4285 (1992)；及 Presta 等人， J. Immunol.，151:2623 (1993)）；人成熟之（體細胞突變）骨架區域或人種系骨架區域（ 參見例如 Almagro 與 Fransson， Front. Biosci.13:1619-1633 (2008)）；以及來源於篩選 FR 文庫的骨架區域（ 參見例如 Baca 等人， J. Biol. Chem.272:10678-10684 (1997)；及 Rosok 等人， J. Biol. Chem.271:22611-22618 (1996)）。 D. 人抗體
在某些實施例中，用於本文所提供之治療方法中的抗體（例如，抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體）為人抗體。可使用此領域中所公知的各種技術生產人抗體。人抗體一般性描述於：van Dijk 和 van de Winkel， Curr. Opin. Pharmacol.5: 368-74 (2001)；及 Lonberg， Curr. Opin. Immunol.20:450-459 (2008)。
可透過對轉基因動物投予免疫原來製備人抗體，該轉基因動物已被修飾以響應於抗原攻擊而產生完整的人抗體或具有人可變區的完整抗體。此等動物通常包含全部或部分人免疫球蛋白基因座，其取代內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合到動物的染色體中。在此等轉基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座通常已被滅活。有關從轉基因動物中獲得人抗體的方法的綜述， 參見Lonberg， Nat. Biotech.23:1117-1125 (2005)。亦參見例如描述 XENOMOUSE TM技術之美國專利第 6,075,181 號及第 6,150,584 號；描述 HuMab® 技術之美國專利第 5,770,429 號；描述 K-M MOUSE® 技術之美國專利第 7,041,870 號及描述 VelociMouse® 技術之美國專利申請公開案第 US 2007/0061900 號。來自由此等動物產生的完整抗體的人類可變區可被進一步修飾，例如透過與不同的人類恆定區結合來修飾。
人抗體也可透過基於融合瘤的方法進行製備。用於生產人單株抗體的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤細胞株已有描述。（ 參見例如：Kozbor J. Immunol.，133: 3001 (1984)；Brodeur 等人， Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，第 51-63 頁 (Marcel Dekker，Inc.，New York，1987)；及 Boerner 等人， J. Immunol.，147: 86 (1991)。）透過人 B 細胞融合瘤技術產生的人抗體也描述於 Li 等人 ， Proc. Natl. Acad. Sci. USA，103:3557-3562 (2006)。其他方法包括描述於例如以下文獻中的那些：美國專利號 7,189,826 (描述了由融合瘤細胞株生產單株人 IgM 抗體)，及 Ni， Xiandai Mianyixue，26(4):265-268 (2006) (描述了人-人融合瘤)。人融合瘤技術 (Trioma 技術) 也描述於以下文獻中：Vollmers 和 Brandlein， Histology and Histopathology，20(3):927-937 (2005)；及 Vollmers 和 Brandlein， Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology，27(3):185-91 (2005)。
人抗體也可以藉由分離選自人源性噬菌體展示庫的 Fv 選殖株可變域序列來產生。然後可以將此等可變域序列與所需的人恆定域結合。下文描述了從抗體文庫中選擇人類抗體的技術。 E. 來源於文庫之抗體
在一些實施例中，可以藉由在組合文庫中篩查具有所需活性之抗體來分離用於本文所提供之治療方法中的抗體（例如，抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體）。例如，此領域中所公知的多種方法用於產生噬菌體展示庫並篩選此等庫中具有所需之結合特性的抗體。此等方法綜述於例如：Hoogenboom 等人，收錄於 Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien 等人主編，Human Press，Totowa，NJ，2001) 中，並且進一步描述於例如：McCafferty 等人 Nature348:552-554；Clackson 等人 Nature352: 624-628 (1991)；Marks 等人 J. Mol. Biol.222: 581-597 (1992)；Marks 和 Bradbury，收錄於 Methods in Molecular Biology248:161-175 (Lo 主編，Human Press，Totowa，NJ，2003)；Sidhu 等人 J. Mol. Biol.338(2): 299-310 (2004)；Lee 等人 J. Mol. Biol.340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA101(34): 12467-12472 (2004)；及 Lee 等人 J. Immunol. Methods284(1-2): 119-132 (2004)。
在某些噬菌體展示方法中，透過聚合酶鏈鎖反應 (PCR) 分別選殖 VH 和 VL 基因庫，並在噬菌體庫中隨機重組，然後可按照以下文獻所述之方法篩選抗原結合噬菌體：Winter 等人， Ann. Rev. Immunol.，12: 433-455 (1994)。噬菌體通常以單鏈 Fv (scFv) 片段或 Fab 片段展示抗體片段。來自免疫源的文庫無需構建融合瘤即可向免疫原提供高親和性抗體。可替代地，可以在不進行任何免疫作用的情況下選殖天然譜系 (例如，來自人) 以向各種非自身以及自身抗原提供抗體的單一來源，如 Griffiths 等人在 EMBO J.12: 725-734 (1993) 中所述。最後，還可以透過選殖幹細胞中未重排的 V 基因片段，並使用包含隨機序列的 PCR 引子來編碼高變異性 CDR3 區域並在 體外完成重排，由此合成天然庫，如 Hoogenboom 和 Winter 在 J. Mol. Biol.，227: 381-388 (1992) 中所述。描述人抗體噬菌體庫的專利公開包括例如：美國第 5,750,373 號專利及美國專利公開號 2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936 和 2009/0002360。
從人抗體庫分離的抗體或抗體片段在本文中被視作人抗體或人抗體片段。 F. 多特異性抗體
在某些實施例中，用於本文所提供之治療方法中的抗體（例如，抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體）為多特異性抗體，例如，雙特異性抗體。多特異性抗體是對至少兩個不同位點具有結合特異性的單株抗體。在某些實施例中，結合特異性之一為對一種抗原（例如，CD79b 或 CD20）之結合特異性，而其他則為針對任何其他抗原。在某些實施例中，結合特異性之一為對一種抗原（例如，CD79b 或 CD20）之結合特異性，而其他則為針對 CD3。 參見例如美國專利第 5,821,337 號。在某些實施例中，雙特異性抗體可結合至單一抗原（例如，CD79b 或 CD20）之兩個不同表位。雙特異性抗體亦可用於將細胞毒性劑定位於表現該抗原（例如，CD79b 或 CD20）之細胞。雙特異性抗體可製成全長抗體或抗體片段。
製備多特異性抗體的技術包括但不限於具有不同特異性之兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的重組共表現（ 參見：Milstein 與 Cuello, Nature305: 537，1983；WO 93/08829；及 Traunecker 等人， EMBO J.10: 3655，1991) 和「杵臼」工程化（ 參見例如美國專利第 5,731,168 號）。多特異性抗體也可透過以下方法進行製備：用於製備抗體 Fc-異二聚體分子的工程靜電轉向效應 (WO 2009/089004A1)；交聯兩個或更多個抗體或片段（ 參見例如美國專利第 4,676,980 號；及 Brennan 等人 , Science, 229: 81 (1985))；使用白胺酸拉鏈產生雙特異性抗體（ 參見例如 Kostelny 等人, J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)）；使用「雙抗體」技術以用於製備雙特異性抗體片段（ 參見例如 Hollinger 等人 , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)）；以及使用單鏈 Fv (sFv) 二聚體（ 參見例如 Gruber 等人 , J. Immunol., 152:5368 (1994)）；以及按照例如 Tutt 等人 ( J. Immunol.147: 60 (1991)) 所述之方法製備三特異性抗體。
本文還包括具有三個或更多個抗原結合位點之工程化抗體，包括「章魚抗體」(Octopus antibodies)（ 參見例如 US 2006/0025576A1）。
本文所述之抗體或片段亦包括「雙重作用 FAb」或「DAF」，其包含與 CD79b 以及另一種不同抗原結合的抗原結合位點（例如，參見 US 2008/0069820）。 G. 抗體變異體
在某些實施例中，考慮了用於本文所提供之治療方法中的抗體（例如，抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體）之胺基酸序列變異體。例如，改善抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體之結合親和力及/或其他生物學特性可能是所欲者。可藉由將適當的修飾引入編碼抗體的核苷酸序列中，或藉由肽合成來製備抗體之胺基酸序列變異體。此等修飾包括例如抗體之胺基酸序列中的殘基的缺失及/或插入及/或取代。可實施缺失、插入和取代之任意組合以得到最終構建體，前提條件是最終構建體具有所需之特徵，例如抗原結合特徵。 (i) 取代、插入及缺失變異體
在某些實施例中，提供了具有一個或多個胺基酸取代之抗體變異體。取代誘變的目標位點包括 HVR 和 FR。保守取代顯示於 表 N 之「較佳取代」標題下。在 表 T 中之「示例性取代」標題下提供了更實質性之變化，並且如以下參考胺基酸側鏈類別進一步描述者。可將胺基酸取代引入目標抗體中，並篩選具有所需活性之產物，例如，保留/改善的抗原結合特徵、降低的免疫原性或改善的 ADCC 或 CDC。 表 T
初始殘基 例示性取代 較佳取代
Ala (A) Val；Leu；Ile Val
Arg (R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn (N) Gln；His；Asp；Lys；Arg Gln
Asp (D) Glu；Asn Glu
Cys (C) Ser；Ala Ser
Gln (Q) Asn；Glu Asn
Glu (E) Asp；Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile (I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸 Leu
Leu (L) 正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys (K) Arg；Gln；Asn Arg
Met (M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe (F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val；Ser Ser
Trp (W) Tyr；Phe Tyr
Tyr (Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val (V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 Leu
胺基酸可根據常見的側鏈特性進行分組： (1) 疏水性：正白胺酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3) 酸性：Asp，Glu； (4) 鹼性：His，Lys，Arg; (5) 影響鏈取向之殘基：Gly，Pro； (6) 芳香族：Trp，Tyr，Phe。
非保守取代需要將這些類別中之一類的成員交換為另一類的成員。
一種類型的取代變異體涉及取代一個或多個親代抗體 (例如，人源化或人抗體) 之高度可變區殘基。通常，選擇用於進一步研究之所得變異體將相對於親代抗體在某些生物學特性 (例如提高親和性、降低免疫原性) 上具有修飾 (例如，改善) 及/或基本上保留親代抗體之某些生物學特性。例示性取代變異體是親和性成熟的抗體，其可以方便地產生，例如，使用基於噬菌體展示的親和性成熟技術，例如本文所述的那些。簡言之，一個或多個 HVR 殘基發生突變，並且變異體抗體在噬菌體上展示並篩選出特定的生物學活性（例如，結合親和性）。
可以在 HVR 中進行更改（例如，取代），以改善抗體親和力。此等改變可在 HVR「熱點」（ 亦即，由在體細胞成熟過程中經歷高頻率突變之密碼子編碼之殘基）（ 參見例如 Chowdhury, Methods Mol. Biol.207:179-196 (2008)）及/或 SDR (a-CDR) 中進行，其中對所得變異體 VH 或 VL 測試結合親和力。藉由構築二級文庫且自其中重新選擇以實現親和力成熟已描述於例如 Hoogenboom 等人 Methods in Molecular Biology178:1-37 (O’Brien 等人編, Human Press, Totowa, NJ, (2001)) 中。在親和力成熟的一些實施例中，透過多種方法（例如，易錯 PCR、鏈改組或寡核苷酸定向誘變）中的任一種將多樣性引入選擇用於成熟的變異基因中。然後創建第二文庫。然後篩選該文庫，以識別具有所需之親和性的任何抗體變異體。引入多樣性的另一種方法是 HVR 定向方法，其中將若干 HVR 殘基（例如，每次 4-6 個殘基）隨機分組。可藉由例如，丙胺酸掃描誘變或建模以特異性識別參與抗原結合的 HVR 殘基。特別地，CDR-H3 和 CDR-L3 經常成為靶點。
在某些實施例中，取代、插入或缺失可在一個或多個 HVR 內發生，只要這樣的改變實質上不降低抗體結合抗原的能力。例如，可在 HVR 中實施基本上不降低結合親和力的保守修改（例如，本文所提供之保守性替換）。此類改變可在HVR「熱點」或SDR外。在上文提供的變異體 VH 和 VL 序列的某些實施例中，每個 HVR 保持不變抑或含有不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。
如 Cunningham 和 Wells (1989) ( Science，244:1081-1085) 所述，用於識別可能誘變的抗體殘基或區域的一種有用的方法稱為「丙胺酸掃描誘變」。在該方法中，識別殘基或目標殘基組 (例如，帶電荷的殘基，如 arg、asp、his、lys 和 glu)，並用中性或帶負電荷的胺基酸 (例如，丙胺酸或聚丙胺酸) 取代以確定抗體與抗原之相互作用是否受到影響。可在胺基酸位置引入更多取代，表明對初始取代具有良好的功能敏感性。另選地或此外，可使用抗原-抗體複合物之晶體結構來識別抗體與抗原之間的接觸點。此等接觸殘基和鄰近殘基可靶向或消除為取代的候選物。可篩選變異體以確定它們是否包含所需之特性。
胺基酸序列插入包括胺基及/或羧基末端融合體之長度，從一個殘基到包含一百個或更多殘基之多肽，以及單個或多個胺基酸殘基的序列內插入。末端插入的實例包括具有 N 端甲硫胺醯基殘基的抗體。抗體分子之其他插入變異體包括與抗體的 N 端或 C 端融合的酶（例如，對於 ADEPT）或提高抗體血清半衰期之多肽。 (ii) 醣基化變異體
在某些實施例中，改變用於本文所提供之治療方法中的抗體（例如，抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體）以增加或減少抗體被醣基化之程度。抗體中添加或缺失醣基化位點可透過改變胺基酸序列以使得產生或去除一個或多個醣基化位點而方便地實現。
當抗體包含 Fc 區域時，可改變與其相連的碳水化合物。由哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含分支的雙觸角寡醣，該寡醣通常藉由 N-鍵聯附接至 Fc 區之 CH2 域的 Asn297。 參見例如 Wright 等人 TIBTECH15:26-32 (1997)。寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露醣、N-乙醯基葡醣胺 (GlcNAc)、半乳醣及唾液酸以及在雙觸角寡醣結構之「莖」中附接至 GlcNAc 的岩藻醣。在一些實施例中，可對本發明之抗體中的寡醣進行修飾，以產生具有某些改善之特性的抗體變異體。
在一個實施例中，提供具有缺少岩藻醣的碳水化合物結構接附 (直接或間接地) 至 Fc 區的抗體變異體。例如，此等抗體中的岩藻醣含量可為 1% 至 80%、1% 至 65%、5% 至 65% 或 20% 至 40%。藉由計算 Asn297 醣鏈中岩藻醣的平均含量來測定岩藻醣相對於藉由 MALDI-TOF 質譜術測得的連接至 Asn 297 的所有醣結構（例如，複合物、雜合和高甘露醣結構）的總和之含量，例如，WO 2008/077546 中所述。Asn297 指代位於 Fc 區域中約位置 297（Fc 區域殘基之 Eu 編號）處之天冬醯胺殘基；然而，歸因於抗體之輕微序列變化，Asn297 亦可位於位置 297 上游或下游約 ±3 個胺基酸處，亦即，位置 294 與 300 之間。此類岩藻醣基化變異體可具有改善的 ADCC 功能。 參見例如美國專利公開號 US 2003/0157108 (Presta, L.)；US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去岩藻醣基化」或「岩藻醣缺乏」抗體變異體相關的出版物示例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki 等人 ， J. Mol. Biol.336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki 等人 ， Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻醣基化抗體之細胞株的實例包括缺乏蛋白質岩藻醣基化之 Lec13 CHO 細胞（Ripka 等人， Arch. Biochem. Biophys.249:533-545 (1986)；美國專利申請號 US 2003/0157108 A1，Presta, L；及 WO 2004/056312 A1，Adams 等人，尤其是在實例 11 中）；和敲除細胞株，諸如敲除 α-1,6-岩藻醣基轉移酶基因 FUT8的 CHO 細胞（ 參見例如 Yamane-Ohnuki 等人， Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)；Kanda, Y. 等人， Biotechnol. Bioeng，94(4):680-688 (2006)；及 WO2003/085107）。
抗體變異體進一步提供有二分式寡醣，例如，其中連接至抗體之 Fc 區域的雙觸角型寡醣被 GlcNAc 二分。此類抗體變異體可具有減少的岩藻醣基化及/或改善的 ADCC 功能。此等抗體變異體的實例描述於例如：WO 2003/011878 (Jean-Mairet 等人)；美國第 6,602,684 號專利 (Umana 等人)；及 US 2005/0123546 (Umana 等人)。亦提供了在寡醣上具有至少一個連接至 Fc 區域之半乳糖殘基的抗體變異體。此等抗體變異體可具有改善的 CDC 功能。此等抗體變異體描述於例如 WO 1997/30087 (Patel 等人)、WO 1998/58964 (Raju, S.) 及 WO 1999/22764 (Raju, S.) 中。 (iii) Fc 變異體
在某些實施例中，可將一種或多種胺基酸修飾引入用於本文所提供之治療方法的抗體（例如，抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體）的 Fc 區域中，從而產生 Fc 區域變異體。Fc 區域變異體可包含人 Fc 區域序列（例如，人 IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4 Fc 區域），其在一個或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾（例如，取代）。
在某些實施例中，本發明涉及具有一些但不是全部效應功能的抗體變異體，這使其成為應用 (其中抗體的 活體內半衰期很重要而某些效應功能 (例如補體和 ADCC) 的是不必要或有害的) 的理想候選者。可實施 活體外及/或 活體內細胞毒性測定，以確認 CDC 及/或 ADCC 活性之下降/耗竭。例如，可實施 Fc 受體 (FcR) 結合測定，以確保抗體缺乏 FcγR 結合 (因此可能缺乏 ADCC 活性)，但保留 FcRn 結合能力。媒介 ADCC 之初代細胞 NK 細胞僅表現 Fc(RIII，而單核細胞則表現 Fc(RI、Fc(RII 及 Fc(RIII。FcR 在造血細胞上之表現匯總於 Ravetch 和 Kinet 的論文 ( Annu. Rev. Immunol.9:457-492 (1991)) 之第 464 頁的表 3 中。用於評估所關注分子之 ADCC 活性的 活體外分析方法的非限制性示例描述於美國專利第 5,500,362 號中（ 參見例如 Hellstrom, I. 等人， Proc. Nat'l Acad. Sci. USA83:7059-7063 (1986)）及 Hellstrom, I 等人， Proc. Nat'l Acad. Sci. USA82:1499-1502 (1985)；5,821,337 （ 參見Bruggemann, M. 等人， J. Exp. Med.166:1351-1361 (1987)）。另選地，可採用非放射性分析方法 (參見例如：用於流式細胞分析技術的 ACTI™ 非放射性細胞毒性檢定法 (CellTechnology，Inc. Mountain View，CA)；及 CytoTox 96 ®非放射性細胞毒性檢定法 (Promega，Madison，WI))。用於此等分析的有用的效應細胞包括外周血單核細胞 (PBMC) 及自然殺手 (NK) 細胞。另選地或此外，可 活體內評估所關注分子之 ADCC 活性，例如在動物模型中，諸如 Clynes 等人 Proc. Nat'l Acad. Sci. USA95:652-656 (1998) 中所揭示之動物模型。還可實施 C1q 結合測定以確認該抗體無法結合 C1q 並因此缺乏 CDC 活性。 參見例如 WO 2006/029879 及 WO 2005/100402 中的 C1q 和 C3c 結合 ELISA。為評估補體活化，可實施 CDC 測定（ 參見例如：Gazzano-Santoro 等人， J. Immunol. Methods202:163 (1996)；Cragg, M.S. 等人， Blood101:1045-1052 (2003)；及 Cragg, M.S. 和 M.J. Glennie， Blood103:2738-2743 (2004)）。亦可使用本技術領域已知方法來實施 FcRn 結合及 活體內清除率/半衰期測定（ 參見例如 Petkova, S.B.等人， Int'l. Immunol.18(12): 1759-1769 (2006)）。
效應子功能下降的抗體包括一個或多個 Fc 區域殘基 238、265、269、270、297、327 和 329 被取代之抗體 (美國第 6,737,056 號專利)。此等 Fc 突變體包括具有在胺基酸位置 265、269、270、297 及 327 中的兩者或更多者處的取代之 Fc 突變體，包括所謂的「DANA」Fc 突變體，其中殘基 265 及 297 被丙胺酸取代 (美國專利號 7,332,581)。
描述了某些與 FcR 之結合得到改善或減弱的抗體變異體。（ 參見例如：美國專利第 6,737,056 號；WO 2004/056312；及 Shields 等人， J. Biol. Chem.9(2): 6591-6604 (2001)。）
在某些態樣中，抗體變異體包含具有一個或多個胺基酸取代之 Fc 區域，該一個或多個取代改善了 ADCC，例如 Fc 區之的位置 298、333 及/或 334 (殘基之 EU 編號) 處之取代。
在一些實施例，在 Fc 區域中進行修改，得到修改 ( 即改善或減少) 之 C1q 結合及/或補體依賴性細胞毒性 (CDC)，例如美國專利號 6,194,551、WO 99/51642 及 Idusogie 等人 J. Immunol.164: 4178-4184 (2000) 所述。
具有更長半衰期並改善了與新生兒 Fc 受體 (FcRn) (其負責將母體 IgG 轉移給胎兒，見 Guyer 等人 J. Immunol.117: 587 (1976) 和 Kim 等人 J. Immunol.24: 249 (1994)) 之結合的抗體描述於 US2005/0014934A1 (Hinton 等人) 中。那些抗體包含其中具有一個或多個取代之 Fc 區域，其改善了 Fc 區域與 FcRn 之結合。此類 Fc 變異體包括在一個或多個 Fc 區域殘基上發生取代之 Fc 變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424 或 434，例如，Fc 區殘基 434 的取代（美國專利號 7,371,826）。
亦 參見Duncan & Winter， Nature322: 738-40 (1988)；美國專利第 5,648,260 號；美國專利第 5,624,821 號；及 WO 94/29351，其中涉及 Fc 區域變異體之其他實例。 (iv) 經半胱胺酸改造之抗體變異體
在某些實施例中，可能需要產生經半胱胺酸改造之抗體，例如「thioMAb」，其中，用本文所提供之治療方法將抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體的一個或多個殘基替換為半胱胺酸殘基。在特定實施例中，取代殘基出現在抗體之可進入的位點。透過用半胱胺酸取代那些殘基，反應性硫醇基團由此被定位在抗體之可進入的位點，並可用於使抗體與其他部分 (例如藥物部分或連接子-藥物部分) 結合，以形成免疫結合物，如本文進一步所述。在某些實施例中，以下任何一個或多個殘基可被半胱胺酸取代：輕鏈的 V205 (Kabat 編號)；重鏈的 A118 (EU 編號)；及重鏈 Fc 區的 S400 (EU 編號)。半胱胺酸工程化抗體可按照例如美國專利號 7,521,541 所述的方法產生。 (v) 抗體衍生物
在某些實施例中，可以對用於本文所提供之治療方法中的抗體（例如，抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體）進行進一步修飾，以包含本領域已知且容易獲得的其他非蛋白質部分。適用於抗體之衍生化的部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇 (PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚醣、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸 (均聚物或隨機共聚物) 以及葡聚醣或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇 (例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由於其水中之穩定性而可能在製造中具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，且可聚支鏈或無支鏈。連接至抗體的聚合物之數量可以變化，並且如果連接的聚合物超過一種，則它們可以為相同或不同之分子。通常，用於衍生化的聚合物之數量及/或類型可基於以下考慮因素來確定，該等考慮因素包括但不限於待改善之抗體的特定性質或功能、抗體衍生物是否將用於指定條件下的治療中等。
在另一實施例中，提供了可藉由暴露於輻射而選擇性加熱之抗體及非蛋白質部分的複合體。在一個實施例中，非蛋白質部分為奈米碳管 (Kam 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA102: 11600-11605，2005)。輻射可具有任何波長，並且包括但不限於不損害普通細胞但是將非蛋白質部分加熱至接近抗體-非蛋白質部分的細胞被殺死之溫度的波長。 H. 重組方法及組成物
可以使用重組方法和組成物來製造抗體，例如，如美國專利號 4,816,567 中所述。於一個實施例中，提供編碼本文所述之抗體的經分離之核酸。此等核酸編碼包含 VL 之胺基酸序列及/或包含抗體之 VH 之胺基酸序列 (例如，抗體之輕鏈及/或重鏈)。在一進一步實施例中，提供一個或多個包含此核酸之載體 (例如，表現載體)。在一進一步實施例中，提供包含此核酸之宿主細胞。在此實施例中，宿主細胞包含 (例如，已轉化)：(1) 包含核酸之載體編碼包含抗體之 VL 之胺基酸序列及包含抗體之 VH 之胺基酸序列，或 (2) 包含核酸之第一載體編碼包含抗體之 VL 之胺基酸序列及包含核酸之第二載體編碼包含抗體之 VH 之胺基酸序列。在一個實施例中，宿主細胞為真核細胞，例如，中華倉鼠卵巢 (CHO) 細胞或淋巴樣細胞（例如，Y0、NS0、Sp20 細胞）。於一個實施例中，提供一種製備抗體之方法，其中該方法包括在適用於抗體表現的條件下培養包含如上所述之編碼抗體的核酸的宿主細胞，並視情況從宿主細胞（或宿主細胞培養基）中回收該抗體。
對於抗體之重組生產，將例如上文所述之編碼抗體的核酸分離，並插入一種或多種載體中，以在宿主細胞中進一步選殖及/或表現。此等核酸可藉由習用方法 (例如，使用能夠與編碼抗體重鏈和輕鏈的基因特異性結合的寡核苷酸探針) 輕易地分離並定序。
適用於選殖或表現編碼抗體之載體的宿主細胞包括本文所述之原核或真核細胞。例如，抗體可能在細菌中產生，特別是在無需醣基化和 Fc 效應子功能的情況下。有關抗體片段和多肽在細菌中之表現， 參見例如美國專利第 5,648,237、5,789,199 及 5,840,523 號。（亦 參見Charlton, Methods in Molecular Biology，第 248 卷（B.K.C. Lo 編輯, Humana Press, Totowa, NJ, 2003），第 245-254 頁，描述抗體片段在大腸桿菌中表現。）在表現後，抗體可與細菌細胞糊中的可溶性部分分離 ，並可經過進一步純化。
除原核生物以外，真核微生物（諸如絲狀真菌或酵母菌）也為合適的抗體編碼載體的選殖或表現宿主，包括其醣基化途徑已被「人源化」的真菌和酵母菌株，從而導致具有部分或完全人醣基化模式的抗體的產生。 參見Gerngross， Nat. Biotech.22: 1409-1414 (2004)；及 Li 等人， Nat. Biotech.24: 210-215 (2006)。
用於表現醣基化抗體的合適的宿主細胞也來源於多細胞生物 (無脊椎動物和脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別出許多桿狀病毒毒株，其可與昆蟲細胞聯合使用，尤其用於轉染草地貪夜蛾 ( Spodoptera frugiperda) 細胞。
植物細胞培養物亦可以用作宿主。 參見例如美國專利號 5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978 及 6,417,429 (描述了在基因轉殖植物中生產抗體的 PLANTIBODIES TM技術)。
脊椎動物細胞也可用作宿主。例如，可使用適於在懸浮液中生長的哺乳動物細胞株。可用的哺乳動物宿主細胞株的其他實例包括：由 SV40 (COS-7) 轉化的猴腎 CV1 系；人胚胎腎系 (如 Graham 等人， J. Gen Virol.36:59 (1977) 中所述之 293 或 293 細胞)；幼地鼠腎細胞 (BHK)；小鼠睾丸支持細胞 (如 Mather， Biol. Reprod.23:243-251 (1980) 中所述之 TM4 細胞)；猴腎細胞 (CV1)；非洲綠猴腎細胞 (VERO-76)；人子宮頸癌細胞 (HELA)；犬腎細胞 (MDCK)；Buffalo 大鼠肝細胞 (BRL 3A)；人肺細胞 (W138)；人肝細胞 (Hep G2)；小鼠乳腺腫瘤 (MMT 060562)；TRI 細胞 (如 Mather 等人， Annals N.Y.Acad. Sci. 383:44-68 (1982) 所述；MRC 5 細胞；及 FS4 細胞。其他可用的哺乳動物宿主細胞株包括中華倉鼠卵巢 (CHO) 細胞，包括 DHFR -CHO 細胞 (Urlaub 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞株，例如 Y0、NS0 和 Sp2/0。有關某些適用於抗體生產的哺乳動物宿主細胞株的綜述， 參見例如：Yazaki 和 Wu， Methods in Molecular Biology ，第 248 卷(B.K.C. Lo 主編，Humana Press，Totowa, NJ)，第 255-268 頁 (2003)。 I. 檢定
可藉由本領域中所知之各種檢定法對用於本文所提供之治療方法中的抗體（例如，抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體）的物理/化學特性及/或生物活性進行鑑別、篩選或表徵。
在一個態樣中，例如，藉由已知方法諸如 ELISA、BIACore ®、FACS 或西方墨點法，測試用於本文所提供之治療方法中的抗體（例如，抗 CD79b 抗體或抗 CD20 抗體）的抗原結合活性。
在另一個態樣中，競爭檢定法可用於鑑定與本文所述的任何抗體競爭結合標靶抗原的抗體。在某些實施例中，此等競爭性抗體結合與本文所述之抗體結合者相同之表位（例如，線性或構形表位）。用於圖譜建立抗體結合的抗原決定位的詳細例示性方法提供於：Morris (1996) “Epitope Mapping Protocols,” in Methods in Molecular Biologyvol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ)。
於示例性競爭檢定中，將固定化之抗原在溶液中孵育，該溶液包含與抗原結合的第一標記抗體（例如，本文所述之任何抗體）及第二未標記抗體（正在測試其與第一抗體競爭與抗原結合的能力）。第二抗體可存在於融合瘤上清液中。作為對照，將固定化抗原置於包含第一標記抗體但不包含第二未標記抗體的溶液中進行孵育。在允許第一抗體與抗原結合的條件下孵育後，去除多餘的未結合抗體，並測量與固定化抗原相關聯之標記物的量。如果試驗樣品中與固定抗原相關的標記物的數量相對於對照樣品而言明顯減少，則表明第二抗體正在與第一抗體競爭與抗原的結合。參見 Harlow 與 Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manualch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)。 VIII. 醫藥調配物
藉由將具有所欲純度之本文所述之用於本文所述之任何方法中的任何藥劑（例如，抗 CD79b 免疫結合物、抗 CD20 藥劑及免疫調節劑）與一種或多種視需要之醫藥上可接受之載劑混合，製備此等藥劑之製劑（ Remington's Pharmaceutical Sciences第 16 版, Osol, A. Ed. (1980)），其形式為凍乾製劑或水溶液。醫藥上可接受之載劑在所採用之劑量及濃度下一般對受體無毒，且包括但不限於：緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑 (諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六烴季銨；苯紮氯銨；苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量 (少於約 10 個殘基) 多肽；蛋白，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如 EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物 (例如， 鋅-蛋白錯合物)；及/或非離子介面活性劑，諸如聚乙二醇 (PEG)。本文中例示性醫藥上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，例如，可溶性中性活性透明質酸酶醣蛋白 (sHASEGP)，例如，人類可溶性 PH-20 透明質酸酶醣蛋白，諸如 rHuPH20 (HYLENEX ®，Baxter International, Inc.)。某些例示性 sHASEGP 及用法 (包括 rHuPH20) 描述於美國專利公開號 2005/0260186 和 2006/0104968 中。在一個態樣中，sHASEGP 與一種或多種附加的醣胺聚醣酶諸如軟骨素酶結合在一起。
示例性凍乾抗體或免疫結合物製劑如美國專利第 6,267,958 號所述。水性抗體或免疫結合物製劑包括美國專利第 6,171,586 號及 WO2006/044908 中所述之製劑，後者製劑包括組胺酸-乙酸鹽緩衝液。
本文所述之製劑亦可包含適合於所治療的特定適應症的多於一種活性成分，較佳地，為彼等相互無不利影響的具有互補活性成分。
活性成分可以包載在例如透過凝聚技術或透過介面聚合製備的微囊 (例如，分別為羥甲基纖維素微囊或明膠微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊) 中、膠體藥物遞送系統 (例如脂質體、白蛋白微球、微乳、奈米顆粒和奈米囊 (nanocapsule)) 中或粗滴乳狀液中。此等技術揭示於 Remington's Pharmaceutical Sciences16th edition, Osol, A. Ed. (1980)。
可以製備緩釋製劑。持續釋放製劑之合適示例包括含有抗體或免疫結合物之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物形式 ，例如膜或微膠囊。
用於 體內投予的調配物通常是無菌的。無菌性可易於例如藉由無菌濾膜過濾來實現。
關於包含抗 CD79 免疫結合物之醫藥製劑的其他細節在 WO 2009/099728 中提供，其內容明確地藉由引用整體併入本文。 IX. 套組及製品
於另一實施例中，提供一種製品或套組，其包含抗 CD79b 免疫結合物（諸如本文所述者）及至少一種其他試劑。在一些實施例中，該至少一種額外藥劑為免疫調節劑（諸如來那度胺）及抗 CD20 抗體（諸如奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）。在一些實施例中，製品或套組進一步包括藥品仿單，該藥品仿單包含使用抗 CD79b 免疫結合物聯合至少一種額外藥劑諸如免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（例如，奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）來治療或延緩個體之 B 細胞增生性疾患（例如，DLBCL，諸如復發性/難治性 DLBCL）之進展的說明。抗 CD79b 免疫結合物、免疫調節劑及/或抗 CD20 抗體及視情況本領域中已知或本文所述之一種或多種額外抗癌藥劑中之任一者可包括在製品或套組中。在一些實施例中，套組包含免疫結合物，該免疫結合物包含下式
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，該抗 CD79b 抗體包含：(i) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 1 與 8 之間。在一些實施例中，套組包含免疫結合物，該免疫結合物包含下式
Figure 02_image001
， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈，其包含 VH，該 VH 包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈，其包含 VL，該 VL 包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列，並且其中 p 係介於 2 與 5 之間。在一些實施例中，p 係介於 3 與 4 之間，例如，3.4 或 3.5。在一些實施例中，免疫結合物包含抗 CD79b 抗體，該抗 CD79b 抗體包含重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在某些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物包含 Ab-MC-vc-PAB-MMAE 之結構。在一些實施例中，抗 CD79b 免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀（CAS 號 1313206-42-6）。在一些實施例中，該至少一種額外藥劑為免疫調節劑（諸如來那度胺）及抗 CD20 抗體（諸如奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）。在一些實施例中，套組用於根據本文所提供之方法治療個體諸如人（例如，具有本文所述之一種或多種特徵）之 DLBCL（例如，R/R DLBCL）。
在一些實施例中，抗 CD79 免疫結合物、免疫調節劑（例如，來那度胺）及抗 CD20 抗體（諸如奧比妥珠單抗或利妥昔單抗）在同一容器中或分開的容器中。適合的容器包括例如瓶、小瓶、袋及注射器。容器可由多種材料形成，諸如玻璃、塑膠（諸如聚氯乙烯或聚烯烴）或金屬合金（諸如不鏽鋼或赫史特合金（hastelloy））。在一些實施例中，容器容納調配物，且在容器上或容器隨附之標籤可指示使用說明。製品或套組可進一步包括自商業及使用者角度來看需要之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器及具有使用說明之藥品仿單。在一些實施例中，製品進一步包括一種或多種另一藥劑（例如化學治療劑及抗贅生劑）。用於一種或多種藥劑的合適容器包括，例如，瓶、小瓶、袋和注射器。 表 U ：胺基酸序列
名稱 序列 SEQ ID NO
人 CD79b 前驅物；Acc. 編號 NP_000617.1；訊息序列 = 1 至 28 位胺基酸 RFIARKRGFT VKMHCYMNSA SGNVSWLWKQ EMDENPQQLK LEKGRMEESQ NESLATLTIQ GIRFEDNGIY FCQQKCNNTS EVYQGCGTEL RVMGFSTLAQ LKQRNTLKDG IIMIQTLLII LFIIVPIFLL LDKDDSKAGM EEDHTYEGLD IDQTATYEDI VTLRTGEVKW SVGEHPGQE 1
人類成熟的 CD79b，無信號序列；胺基酸 29 至 229 AR SEDRYRNPKG SACSRIWQSP RFIARKRGFT VKMHCYMNSA SGNVSWLWKQ EMDENPQQLK LEKGRMEESQ NESLATLTIQ GIRFEDNGIY FCQQKCNNTS EVYQGCGTEL RVMGFSTLAQ LKQRNTLKDG IIMIQTLLII LFIIVPIFLL LDKDDSKAGM EEDHTYEGLD IDQTATYEDI VTLRTGEVKW SVGEHPGQE 2
mMAb 抗 CD20 抗體 B-Ly1 的 VH Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Lys Leu Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 3
mMAb 抗 CD20 抗體 B-Ly1 的 VL Asn Pro Val Thr Leu Gly Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 4
GA101 HVR-H1 Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr 5
GA101 HVR-H2 Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp 6
GA101 HVR-H3 Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr 7
GA101 HVR-L1 Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr 8
GA101 HVR-L2 Gln Met Ser Asn Leu Val Ser 9
GA101 HVR-L3 Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr 10
GA101 VH Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 11
GA101 VL Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 12
GA101 重鏈 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 13
GA101 輕鏈 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 14
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HH2) 的 VH Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 15
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HH3) 的 VH Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 16
人源化 B-Ly1 重鏈 QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYAFS YSWINWVRQA PGQGLEWMGR IFPGDGDTDY NGKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARNV FDGYWLVYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY ICNVNHKPSN TKVDKKVEPK SCDKTHTCPP CPAPELLGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV YTLPPSRDEL TKNQVSLTCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPG 17
人源化 B-Ly1 輕鏈 DIVMTQTPLS LPVTPGEPAS ISCRSSKSLL HSNGITYLYW YLQKPGQSPQ LLIYQMSNLV SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCAQNLELP YTFGGGTKVE IKRTVAAPSV FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAK VQWKVDNALQ SGNSQESVTE QDSKDSTYSL SSTLTLSKAD YEKHKVYACE VTHQGLSSPV TKSFNRGEC 18
huMA79bv28 重鏈可變區 EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSS 19
huMA79bv28 輕鏈可變區 DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL TFGQGTKVEI KR 20
huMA79bv28 HVR H1 GYTFSSYWIE 21
huMA79bv28 HVR H2 GEILPGGGDTNYNEIFKG 22
huMA79bv28 HVR H3 TRRVPIRLDY 23
huMA79bv28 HVR L1 KASQSVDYEGDSFLN 24
huMA79bv28 HVR L2 AASNLES 25
huMA79bv28 HVR L3 QQSNEDPLT 26
huMA79bv28 重鏈 (HC) 骨架區域 (FR) 1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS 27
huMA79bv28 HC FR2 WVRQAPGKGLEWI 28
huMA79bv28 HC FR3 RATFSADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC 29
huMA79bv28 HC FR4 WGQGTLVTVSS 30
huMA79bv28 輕鏈 (LC) FR1 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC 31
huMA79bv28 LC FR2 WYQQKPGKAPKLLIY 32
huMA79bv28 LC FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC 33
huMA79bv28 LC FR4 FGQGTKVEIKR 34
huMA79bv28 輕鏈 (Igκ) DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL TFGQGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV THQGLSSPVT KSFNRGEC 35
huMA79bv28 重鏈 (IgG1) EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG 36
huMA79bv28 A118C 經半胱胺酸改造之重鏈 (IgG1) EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSSCST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG 37
huMA79bv28 V205C 經半胱胺酸改造之輕鏈 (Igκ) DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL TFGQGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV THQGLSSPCT KSFNRGEC 38
huMA79bv28 S400C 經半胱胺酸改造之重鏈 (IgG1) EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDC DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK 39
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HH4) 的 VH Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 40
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HH5) 的 VH Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 41
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HH6) 的 VH Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 42
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HH7) 的 VH Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 43
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HH8) 的 VH Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 44
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人源化 B-Ly1 抗體 (B-HL8) 的 VH Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 46
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HL10) 的 VH Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 47
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HL11) 的 VH Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 48
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HL12) 的 VH Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 49
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HL13) 的 VH Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 50
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HL14) 的 VH Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Lys Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 51
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HL15) 的 VH Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ser Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 52
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HL16) 的 VH Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 53
人源化 B-Ly1 抗體 (B-HL17) 的 VH Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 54
人源化 B-Ly1 抗體 (B-KVI) 的 VL Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 55
認為本說明書足以使熟習此項技術者能夠實踐本發明。對於熟習此項技術者而言，根據前文描述，除本文所示及所述之修改之外的本發明之各種修改是明顯的，且該等修改在隨附申請專利範圍之範圍內。本文引用之所有出版物、專利及專利申請出於所有目的以引用之方式整體併入本文。 實例
以下是本揭露之方法及組成物的實例。應當理解，鑒於上文給出的一般描述，可以實施各種其他實施例。 實例 1 ：抗 CD79b 免疫結合物與抗 CD20 抗體及免疫調節劑組合在復發性或難治性瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 中之第 Ib/II 期研究。
本實例描述了一項第 Ib/II 期研究，該研究評估抗 CD20 抗體（利妥昔單抗；在本文中亦稱為「R」）與抗 CD79b 免疫結合物（帕羅托珠單抗維多汀；在本文中亦稱為「Pola」）及免疫調節劑（來那度胺；在本文中亦稱為「Len」）組合在復發性或難治性瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (R/R DLBCL) 患者中之安全性及功效。 I. 研究目標及終點
本研究評估包含利妥昔單抗與帕羅托珠單抗維多汀及來那度胺組合 (R + Pola + Len) 的誘導治療在 R/R DLBCL 患者中之安全性、功效及藥物動力學，然後使用利妥昔單抗加來那度胺（R + Len；稱為鞏固）對誘導結束 (EOI) 時達到完全反應 (CR) 或部分反應 (PR) 之 DLBCL 患者進行誘導後治療。 A. 安全性目標
本研究之安全性目標如下： •       基於以下終點確定來那度胺與固定劑量之帕羅托珠單抗維多汀及利妥昔單抗組合提供使用時的建議之第 II 期劑量 (RP2D)： o   在研究治療之第一個週期期間，劑量限制性毒性 (DLT) 的發生率。 •       基於以下終點評估 R + Pola + Len 之安全性及耐受性： o   不良事件（包括 DLT）之性質、頻率、嚴重性及時間。 o   生命徵象 (VS)、心電圖 (ECG) 及臨床實驗室結果在研究治療藥物投予期間及之後的變化。 B. 主要及次要功效目標
本研究之主要功效目標為基於以下終點評估 R+ Pola + Len 誘導治療 R/R DLBCL 之功效： •       由 IRC 基於 PET-CT 掃描確定的 EOI 時之 CR。
本研究之次要功效目標為基於以下終點評估 R + Pola + Len 誘導治療與 R + Len 鞏固治療在 R/R DLBCL 中之功效： •       由研究人員根據 PET-CT 掃描確定的 EOI 時之 CR。 •       由 IRC 及研究人員根據單獨 CT 掃描確定的 EOI 時之 CR。 •       由 IRC 及研究人員根據 PET-CT 掃描確定的 EOI 時之客觀緩解（定義為 CR 或 PR）。 •       由 IRC 及研究人員根據單獨 CT 掃描確定的 EOI 時之客觀緩解（定義為 CR 或 PR）。 •       由研究人員根據單獨 CT 掃描確定的研究期間 CR 或 PR 之最佳緩解。
使用針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（Cheson 等人 2014）（以下稱為 Lugano 2014 標準），基於正電子發射斷層攝影術 (PET) 及電腦斷層攝影術 (CT) 掃描或單獨 CT 掃描確定反應（ 參見 表 8）。反應由獨立審查委員會 (IRC) 及研究人員確定。 C. 探索性功效目標
本研究之探索性功效目標為基於以下終點評估 R + Pola + Len 之長期功效： •       對於 EOI 時 PET 掃描呈陽性的患者： o   由 IRC 及由研究人員基於 PET-CT 掃描確定的鞏固結束 (EOC) 時之 CR。 •       疾病無惡化存活期 (PFS)，定義為從研究治療開始到首次發生疾病進展或復發（由研究人員確定）或任何原因所致之死亡的時間。 •       無事件存活期 (EFS)，是指從研究治療開始到治療失敗的時間，治療失敗包括研究人員確定（例如，基於單獨 CT 掃描）的疾病進展或復發、開始新的抗淋巴瘤治療或任何原因所致之死亡（以先發生者為準）。 •       無疾病存活期 (DFS)，在達到 CR 之患者中定義為：從首次發生有記錄的 CR 到研究人員確定（例如，基於單獨 CT 掃描）的復發或任何原因所致之死亡（以先發生者為準）的時間。 •       總存活期 (OS)，定義為從研究治療開始到任何原因所致之死亡的時間。 D. 藥物動力學目標
本研究之藥物動力學 (PK) 目標為基於以下終點來表徵利妥昔單抗、帕羅托珠單抗維多汀及來那度胺組合提供時的 PK 型態： •       觀察到的血漿/血清利妥昔單抗濃度。 •       觀察到的帕羅托珠單抗維多汀及相關分析物（總抗體 (Tab)、抗體結合之單甲基奧瑞他汀 (auristatin) E (acMMAE) 及未結合之 MMAE）之血漿/血清濃度。 •       觀察到的血漿/血清來那度胺濃度。 E. 免疫原性目標
本研究之免疫原性目標為基於以下終點評估對利妥昔單抗 及對帕羅托珠單抗維多汀之免疫反應： •       相對於基線時之人抗嵌合抗體 (HACA) 之發生率，研究期間對於利妥昔單抗之 HACA 發生率。 •       相對於基線時之抗治療劑抗體 (ATA) 之發生率，研究期間對於帕羅托珠單抗維多汀之 ATA 發生率。
本研究之探索性免疫原性目標為基於以下終點評估 HACAs 與 ATA 之間的潛在關係： •       HACA 及 ATA 狀態與功效、安全性、生物標記物或 PK 終點之間的相關性。 F. 生物標記物目標
本研究之探索性生物標記物目標為鑑定非遺傳性生物標記物，該生物標記物可預測對於研究治療之反應（亦即，預測性生物標記物），與病情進展至更嚴重的疾病狀態相關聯（亦即，預後性生物標記物），與對於研究治療之獲得性抗性相關聯，與發生不良事件的易感性相關聯，可以提供研究治療活性的證據，可以增加對淋巴瘤生物學或研究治療作用機制的知識及了解，或者可以有助於改善診斷檢定方法，基於以下終點進行鑑定： •       非遺傳生物標記物（ 參見 表 9）與功效、安全性、藥物動力學 或免疫原性終點之間的關聯。 II. 研究設計
該研究包括初始劑量遞增期，然後是擴展期，在此期間將以 RP2D 提供帕羅托珠單抗維多汀及來那度胺。研究之概述提供於 圖 1中。 A. 劑量遞增期
劑量遞增期之目的為鑑定當與 1.8 mg/kg 之帕羅托珠單抗維多汀及 375 mg/m 2之利妥昔單抗組合作為誘導治療時，來那度胺在 R/R DLBCL 患者中的 RP2D。
如 表 1所示，納入 DLBCL-劑量遞增期之患者接受以 28 天週期投予的誘導治療。當在同一天給予研究治療時，按以下順序依序投予：來那度胺、利妥昔單抗及帕羅托珠單抗維多汀。 表 1. 劑量遞增期的誘導治療。
週期 R+ Pola + Len （ 28 天週期）
第 1 至 6 週期 -來那度胺 10 mg、15 mg 或 20 mg，PO，在第 1 至 21 天每天一次。 -利妥昔單抗 375 mg/m 2，IV，在第 1 天。 -帕羅托珠單抗維多汀 1.8 mg/kg，IV，在第 1 天。
IV = 靜脈內；PO = 經口。
在 EOI 達到 CR 或 PR 的患者接受 R+ Len 鞏固治療，如下 表 2中所述。帕羅托珠單抗維多汀不作為鞏固治療給予。鞏固治療開始於第 6 週期第 1 天後 8 週（± 1 週），並持續 6 個月，直至疾病進展或出現不可接受之毒性。 表 2. 劑量遞增期的鞏固治療。
患者群體 方案
DLBCL 患者 鞏固治療由以下組成，投予約 6 個月（從第 1 至 6 個月）： -來那度胺 10 mg，PO，在每個月第 1 至 21 天每天一次，最多投予 6 個月。 -利妥昔單抗 375 mg/m 2，IV，在每隔一個月之第 1 天（亦即，每 2 個月），從第 1 個月開始（亦即，第 1、3、5 個月）。
一個月定義為 28 天。按下列次序依序投予治療：來那度胺，然後是利妥昔單抗。
如 圖 2所示，使用標準 3 + 3 劑量遞增方案。利妥昔單抗及帕羅托珠單抗維多汀的劑量水準在劑量遞增期期間固定，並且僅將來那度胺劑量遞增。劑量遞增同類群組 A 至 C 如 表 3所述。 表 3. 劑量遞增同類群組。
族群 利妥昔單抗 帕羅托珠單抗維多汀 來那度胺
A 375 mg/m 2 1.8 mg/kg 10 mg
B 375 mg/m 2 1.8 mg/kg 15 mg
C 375 mg/m 2 1.8 mg/kg 20 mg
利妥昔單抗在誘導期之每個 28 天週期之第 1 天以 375 mg/m 2之劑量 IV 投予。 帕羅托珠單抗維多汀在誘導期之每個 28 天週期之第 1 天以 1.8 mg/kg 之劑量 IV 投予。 來那度胺在每個 28 天週期之第 1 至 21 天以 10 mg、15 mg 或 20 mg 之劑量 PO 每天投予一次。
如果同類群組 A 劑量被認為是安全且可耐受的，則隨著同類群組 B 的加入而繼續遞增。如果同類群組 B 的劑量被認為是安全且可耐受的，則隨著同類群組 C 的加入而繼續遞增。 B. 擴展期
擴展期被設計為進一步評定當與固定劑量之利妥昔單抗及帕羅托珠單抗維多汀組合時，來那度胺在 DLBCL 患者中之安全性及功效。
如 表 4所示，所有納入擴展期之患者皆接受誘導治療。當在同一天給予研究治療時，按以下順序依序投予：來那度胺、利妥昔單抗及帕羅托珠單抗維多汀。在擴展期期間，患者接受利妥昔單抗及帕羅托珠單抗維多汀與 RP2D 之來那度胺之組合。 表 4. 擴展期的誘導治療。
週期 R+ Pola + Len （ 28 天週期）
第 1 至 6 週期 -來那度胺 10 mg、15 mg 或 20 mg，PO，在第 1 至 21 天每天一次。 -利妥昔單抗 375 mg/m 2，IV，在第 1 天。 -帕羅托珠單抗維多汀 1.8 mg/kg，IV，在第 1 天。
如 表 5中所概述，在 EOI 時達到 CR 或 PR 之患者接受利妥昔單抗及來那度胺之誘導後治療（稱為鞏固）。在後誘導期期間，不給予帕羅托珠單抗維多汀。誘導後治療開始於最後一個誘導週期之第 1 天後 8 週（± 1 週），持續至疾病進展或出現不可接受的毒性，鞏固治療最多持續 6 個月。 表 5. 擴展期的鞏固治療。
患者群體 方案
DLBCL 患者 鞏固治療由以下組成，投予約 6 個月（第 1 至 6 個月）： -來那度胺 10 mg，PO，在每個月第 1 至 21 天每天一次，最多投予 6 個月。 -利妥昔單抗 375 mg/m 2，IV，在每隔一個月之第 1 天（亦即，每 2 個月），從第 1 個月開始（亦即，第 1、3、5 個月）。
一個月定義為 28 天。按下列次序依序投予治療：來那度胺，然後是利妥昔單抗。
C. 給藥及投予
圖 3提供本研究中使用的誘導及誘導後治療方案之概述。 利妥昔單抗
在誘導治療期間之第 1 至 6 週期之第 1 天，以及在鞏固治療期間之每隔一個月（亦即每 2 個月）之第 1 天，利妥昔單抗係以 375 mg/m 2之劑量藉由 IV 輸注來投予。
如果患者之輸注相關反應（高腫瘤負荷或高周邊淋巴球計數）風險增加，則將利妥昔單抗之輸注分 2 天進行。如果需要，對於在輸注利妥昔單抗期間發生不良事件的患者，第二天繼續投予利妥昔單抗。如果將利妥昔單抗的劑量分 2 天給藥，則兩次輸注皆與適當預先用藥同時進行並且以第一輸注速率進行。利妥昔單抗透過專用線作為慢速 IV 輸注投予。
利妥昔單抗輸注液係根據 表 6中之說明來投予。 表 6. 利妥昔單抗的首次和後續輸注投予。
第一次輸注（第 1 週期第 1 天） 後續輸注
-以 50 mg/hr 之初始速率開始輸注。    -如果沒有發生輸注相關反應或超敏反應，則輸注速率以每 30 分鐘 50 mg/hr 的增量增加，最高為 400 mg/hr。    -如果發生反應，則停止或減慢輸注。投予藥物及支持性照護。如果反應已解決，則以降低 50% 之速率（亦即，發生反應時使用之速率的 50%）重新開始輸注。 -如果患者在先前輸注期間經歷輸注相關反應或超敏反應，則使用完整的預先用藥，包括100 mg 強體松/去氫皮質醇或 80 mg 甲基培尼皮質醇或等效物（直到沒有進一步的輸注相關反應發生）；輸注的初始速率為 50 mg/hr；並遵循關於第一次輸注的說明。    -如果患者對於先前輸注耐受良好（定義為最終輸注速率 ≥ 100 mg/hr 期間無 2 級反應），則以 100 mg/hr 之速率開始輸注。    -如果沒有發生反應，則輸注速率以每 30 分鐘 100 mg/hr 的增量增加，最高為 400 mg/hr。    -如果發生反應，則停止或減慢輸注。投予藥物及支持性照護。如果反應已解決，則以降低 50% 之速率（亦即，發生反應時使用之速率的 50%）重新開始輸注。
需要使用皮質類固醇、鎮痛/退熱藥及抗組織胺藥進行預先用藥，以降低輸注相關反應 (IRR) 之發生率及嚴重性。 帕羅托珠單抗維多汀
在劑量遞增期和擴展期期間，帕羅托珠單抗維多汀之劑量固定為 1.8 mg/kg。帕羅托珠單抗維多汀僅在誘導治療期間在每個週期之第 1 天藉由 IV 輸注投予。
在 90 (±10) 分鐘內向水分充足的患者投予初始劑量。在投予帕羅托珠單抗維多汀之前，可以向個體患者投予預先用藥（例如，500 mg 至 1000 mg 之口服乙醯胺苯酚或乙醯胺酚以及 50 mg 至 100 mg 苯海拉明）。主治醫生可酌情允許投予皮質類固醇。如果在沒有預先用藥的情況下在第一次輸注時觀察到 IRR，則在後續劑量之前先進行預先用藥。
對於經歷輸注相關症狀的患者，減慢或中斷帕羅托珠單抗維多汀之輸注。初始劑量之後，觀察患者 90 分鐘，是否有發燒、發冷、僵直、低血壓、噁心或其他與輸注相關的症狀。如果對於先前輸注耐受良好，則在 30 (± 10) 分鐘內投予後續劑量的帕羅托珠單抗維多汀，然後在輸注後進行 30 分鐘的觀察期。 來那度胺
在誘導治療期間至第 1 至 6 週期（28 天週期）之第 1 至 21 天及鞏固期期間之每個月之第 1 至 21 天，來那度胺每天經口投予一次。在劑量遞增期期間，來那度胺係以 10 mg、15 mg 或 20 mg 之劑量投予。允許劑量遞減至 5 mg。在擴展期期間，來那度胺在誘導治療期間以 RP2D 投予，在鞏固治療期間以 10 mg 投予。
來那度胺增加血栓栓塞 (TE) 的風險。在來那度胺治療期間直至最後一劑來那度胺後 28 天，所有患者皆需要每天服用阿司匹靈（75 mg 至 100 mg）用於 TE 預防。不能耐受阿司匹靈的患者、有 TE 病史的患者以及 TE 高危患者接受華法林或低分子肝素 (LMWH)。
表 7提供本研究中投予之預先用藥之概述。 表 7. 預先用藥。
時間點 需要預先用藥的患者 預先用藥 投予
第 1 個週期， 第 1 天 所有患者 口服皮質類固醇 a 在利妥昔單抗之前 ≥ 1 小時的時間點完成。
所有患者 抗組織胺藥 b口服鎮痛/退熱藥 c 在利妥昔單抗之前 ≥ 30 分鐘的時間點 投予。
有 TLS 風險的患者（例如，由於巨大腫塊或腎功能損害 [肌酐清除率 ＜ 70 mL/min]）。 異嘌呤醇或適宜替代物，例如拉布立酶，以及足夠的水化。 在利妥昔單抗輸注之前投予。
第 2 週期及 以後， 第 1 天 在先前輸注期間沒有 IRR 的患者。 口服鎮痛/退熱藥 c 研究人員可酌情省略預先用藥。
在先前輸注期間出現 1 級或 2 級 IRR 的患者。 抗組織胺藥 b口服鎮痛/退熱藥 c 在利妥昔單抗之前 ≥ 30 分鐘的時間點 投予。
-在先前輸注期間出現 3 級 IRR、氣喘、蕁麻疹或其他過敏反應症狀的患者。 -巨大腫塊患者。 口服皮質類固醇 a 在利妥昔單抗之前 ≥ 1 小時的時間點完成。
抗組織胺藥 b口服鎮痛/退熱藥 c 在利妥昔單抗輸注之前 ≥ 30 分鐘的時間點投予。
仍有 TLS 風險的患者。 異嘌呤醇或適宜替代物，例如拉布立酶，以及足夠的水化。 在利妥昔單抗輸注之前投予。
a用 100 mg 強體松或去氫皮質醇，20 mg 地塞米松或 80 mg 甲基培尼皮質醇治療。不應使用氫化皮質酮，因為它不能有效降低 IRR 率。 b例如，50 mg 苯海拉明。 c例如，1000 mg 乙醯胺苯酚/乙醯胺酚。
聯合療法
如上所述進行 TE 預防治療及預先用藥。
允許投予造血生長因子。根據美國臨床腫瘤學會 (ASCO)、EORTC 及歐洲醫學腫瘤學會 (ESMO) 指南（Smith 等人 J Clin Oncol (2006) 24:3187-205）或根據機構標準，G-CSF 允許在療法之每個週期中作為嗜中性球減少症的主要預防措施而投予。
由於服用來那度胺的患者發生 TE 的風險增加，因此應謹慎使用促紅血球生成藥劑或可能增加血栓形成風險的其他藥劑，諸如含雌激素的療法（例如，口服避孕藥）。
使用可能使血小板減少症相關事件惡化的伴隨藥劑（例如血小板抑制劑及抗凝劑）的患者可能有更大的出血風險。在可能的情況下，在第 1 週期第 1 天之前，用 LMWH 代替先前的維生素 K 拮抗劑療法。
由於與來那度胺的潛在藥物交互作用，因此正在接受地高辛的患者應定期監測地高辛血漿含量。建議密切監測接受華法林之患者之國際標準化比 (INR) 及凝血酶原形成時間 (PT)。
當他汀類藥物與來那度胺聯合投予時，橫紋肌溶解症之風險增加，其可能只是簡單的相加。必要時加強臨床及實驗室監測，特別是在治療的前幾週期間。
密切監測接受強 CYP3A4 抑制劑或 P-醣蛋白 (P-gp) 抑制劑與帕羅托珠單抗維多汀組合治療之患者之不良反應（如果有的話）。
按照標準實踐使用抗生素進行預防性治療。 III. 研究參與者
將符合以下資格標準之 DLBCL 患者納入本研究中。 A. 入選及排除標準
將滿足以下入選標準之患者納入本研究中： •       18 歲或 18 歲以上之成年人。 •       美國東岸癌症研究合作小組 (ECOG) 體能狀態為 0、1 或 2。 •       不適合自體幹細胞移植或在以高劑量化學療法加自體幹細胞移植治療後經歷疾病進展的患者在以至少一種先前的包括抗 CD20 單株抗體化學免疫療法方案治療後之復發性或難治性 DLBCL (R/R DLBCL)。 •       經組織學證實的 CD20 陽性 B 細胞淋巴瘤。 •       氟代去氧葡萄糖 (FDG) -avid 淋巴瘤（亦即，PET 陽性淋巴瘤）。 •       至少一個二維可量測之病灶（藉由 CT 掃描或磁共振造影 [MRI] 測得其最大尺寸 ＞ 1.5 cm）。
將符合以下排除標準之任一者之患者排除在本研究之外： •       無痛疾病轉化為 DLBCL 的歷史。 •       復發或進展時已知的 CD20 陰性狀態。 •       中樞神經系統淋巴瘤或軟腦膜浸潤。 •       先前之同種異體幹細胞移植 (SCT)。 •       在第 1 個週期的第 1 天之前 100 天內完成自體 SCT。 •       來那度胺抗性史或反應持續時間 ＜ 1 年（適用於對先前含來那度胺的方案有反應的患者）。 •       如下指定之先前標準或研究抗癌療法： o   在第 1 週期第 1 天之前之 12 個月內接受來那度胺、氟達拉濱或阿侖單抗；在第 1 週期第 1 天之前之 12 週內接受進行放射免疫結合物；在第 1 週期第 1 天之前之 5 個半衰期或 4 週內（以較長者為準）接受單株抗體或抗體-藥物結合物 (ADC) 療法；在第 1 週期第 1 天之前之 2 週內接受放射療法、化學療法、激素療法或靶向小分子療法。 •       在第 1 週期第 1 天之前未確定為 ≤ 2 級（根據 NCI CTCAE，版本 4.0）的先前治療產生之臨床顯著毒性（除脫髮以外）。 •       在第 1 週期第 1 天前 2 天內接受全身性免疫抑制藥物（包括但不限於強體松、環磷醯胺、胺甲喋呤、沙利度胺及抗腫瘤壞死因子藥劑）治療。允許使用吸入性皮質類固醇和鹽皮質激素進行治療。如果在開始研究治療之前迫切需要皮質類固醇治療以控制淋巴瘤症狀，則給予至多 100 mg/天的強體松或等效物，最長持續 5 天，但所有腫瘤評估均在開始進行皮質類固醇治療之前完成。 •       對人源化或鼠類單株抗體有嚴重過敏或過敏性反應的病史；已知對鼠類產品或利妥昔單抗、帕羅托珠單抗維多汀或來那度胺調配物的任何成分敏感或過敏。 •       在以免疫調節衍生物諸如沙利度胺及來那度胺進行先前治療後出現多形性紅斑、≥ 3 級皮疹、或脫皮（起泡）之病史。 •       活性細菌、病毒、真菌或其他感染；篩查時 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg)、總 B 型肝炎核心抗體 (HBcAb) 或 C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體呈陽性；已知的 HIV 陽性狀態病史；在第 1 週期第 1 天之前 28 天內接受活病毒疫苗接種。 •       進行性多部腦白質病之病史。 •       可能影響方案依從性或結果解釋之其他惡性腫瘤病史，但以下情況除外： o   經治愈性治療之 原位子宮頸癌；預後良好之乳腺 原位導管癌；基底或鱗狀細胞皮膚癌；I 期黑色素瘤；低級別及早期局部前列腺癌。 o   任何接受先前治療且在入組之前 ≥ 2 年未經治療而業已處於緩解狀態之惡性腫瘤。 •       對預防血栓栓塞 (TE) 的治療禁忌。 •       ≥ 2 級神經病變。 •       可能影響對方案的依從性或結果解釋的重大、不受控制的伴隨疾病的證據，包括重大心血管疾病（諸如紐約心臟協會 III 級或 IV 級心髒病，先前 6 個月內之心肌梗塞，不穩定心律失常，或不穩定心絞痛）或重大肺部疾病（諸如阻塞性肺病或支氣管痙攣史）。 •       在第 1 週期第 1 天之前之 28 天內進行除診斷之外之重大外科手術，或者在研究過程中預期進行重大外科手術。 •       腎臟、肝臟或血液學功能不足（除非由於潛在淋巴瘤所致），定義如下：血紅蛋白 ＜ 9 g/dL；絕對中性球計數 (ANC) ＜ 1.5 × 10 9/L；血小板計數 ＜ 75 × 10 9/L。 •       下列任何異常實驗室數值（除非由於潛在淋巴瘤所致）： o   計算之肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 公式）＜ 50 mL/min；天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT) ＞ 2.5 × 正常上限 (ULN)；血清總膽紅素 ＞ 1.5 × ULN（或者，對於具有 Gilbert 症候群之患者，＞ 3 × ULN）；在未進行治療性抗凝治療的情況下，國際標準化比 (INR) 或凝血酶原形成時間 (PT) ＞ 1.5 × ULN；在未進行狼瘡抗凝血劑治療的情況下，部分凝血激酶時間 (PTT) 或活化部分凝血激酶時間 (aPTT) ＞ 1.5 × ULN。 IV. 研究評價 A. 臨床參數
篩查時記錄以下與疾病史、診斷及預後指標相關的臨床參數： •       ECOG 體能狀態。 •       安娜堡分期。 •       國際預後指數 •       B 症狀（不明原因發燒 ＞ 38℃、盜汗、6 個月內原因不明的體重減輕超過體重的 10%） •       抗淋巴瘤的先前治療方法以及對於先前治療的反應，相對於先前治療開始日期的疾病進展日期以及先前治療的最後劑量日期。 B. 腫瘤及反應評估
IRC 及研究人員使用 Lugano 2014 標準基於 PET 及 CT 掃描評定反應，並考慮篩查中具有骨髓侵犯之患者的骨髓檢查結果。
在本研究中，對針對基於 PET-CT 的 CR 的 Lugano 2014 標準略作修訂，要求在篩查時具有骨髓侵犯之患者的骨髓檢查正常。如果不能藉由形態學檢查確定，則免疫組織化學應為陰性。此外，對基於 PET-CT 之 PR 的指定要求在滿足基於 PR 之 PET-CT 之反應標準之外滿足 CR 或 PR 的基於 CT 之反應標準。
表 8提供經修訂之 Lugano 標準總結。 表 8. 針對惡性淋巴瘤的經修訂之 Lugano 反應標準（ Cheson 等人 2014 ） 。
反應及位點 基於 PET-CT 的緩解 基於 CT 的反應
完全的 完全代謝反應    完整的放射學反應（以下所有）。   
淋巴結及淋巴外位點                                                          得分為 1、2 或 3 a，5PS 上有或沒有殘餘質量 b。       公認的是，在具有較高生理吸收或在脾臟或骨髓中被活化（例如，使用化療或髓樣群落刺激因子）的 Waldeyer 氏環或淋巴結外位點中，其吸收可能大於正常的縱隔及/或肝臟。在這種情況下，即使組織具有較高的生理吸收，但如果最初侵犯位點處的吸收不大於周圍正常組織，則可以推斷出完全的代謝緩解。       標靶結節/結節性腫塊在 LDi 中必須縮減到 ≤ 1.5 cm。    無淋巴外疾病位點。                                                
未量測之病灶    不可用    不存在   
器官擴大    不可用    縮減到正常   
新病灶    無    無   
骨髓 沒有骨髓中 FDG-avid 疾病的證據 形態學檢查正常；如果不確定，則 IHC 陰性。
部分的 部分代謝反應    部分緩解（以下所有）。
   淋巴結及淋巴外位點    得分為 4 或 5 b，與任何大小的基線及殘餘質量相比，吸收減少。    暫時而言，此等發現提示對疾病有反應。    在治療結束時，此等發現指示存在殘留疾病。       最多 6 個靶標可量測淋巴結及淋巴結外位點的 SPD 降低 ≥50%。    在病灶過小而無法在 CT 上測量時，將 5 mm × 5 mm 設置為默認值。    當不再可見時，為 0×0 毫米。    對於大於 5 mm × 5 mm 但小於正常值的淋巴結，使用實際測量值計算。
   未量測之病灶       不可用       不存在/正常，已縮減，而沒有增加。
   器官擴大       不可用       脾臟超出正常範圍的長度必須已縮減 ＞ 50%。
   新病灶       無       無   
骨髓 殘留攝入量高於正常骨髓的攝入量，但與基線相比有所減低（允許與化學療法引起之反應性變化相容的彌漫吸收）。如果在淋巴結緩解的情況下骨髓中存在持續的局灶性改變，則應考慮使用 MRI 或活檢或間隔掃描進一步評估。 不可用      
無緩解或疾病穩定 無代謝緩解 疾病穩定
   標靶淋巴結/結節性腫塊，淋巴結外病灶    得分為 4 或 5 b，FDG 吸收 在治療期中或結束時，相對於基線無明顯變化       與基線相比，最多 6 個主要的、可量測之結節及淋巴結外位點的 SPD 減少 ＜ 50%；不符合進行性疾病之標準。
   未量測之病灶       不可用       沒有與進展一致的增加。
   器官擴大       不可用       沒有與進展一致的增加。
   新病灶       無       無   
骨髓 與基線相比沒有變化 不可用
進行性疾病 進行性代謝疾病    進行性疾病至少要求以下 1 項：   
單個標靶淋巴結/結節性腫塊 得分為 4 或 5 b，且吸收強度相對於基線增加；及/或 PPD 進展
   淋巴結外病灶       在中期或治療結束評定中與淋巴瘤一致之新的 FDG-avid 病灶。       單個淋巴結/病灶必須具有以下異常： LDi ＞ 1.5 cm，且從 PPD 最低點增加 ≥ 50%，以及 LDi 或 SDi 從最低點增加 對於 ≤ 2 cm 的病灶，增加 0.5 cm 對於 ＞ 2 cm 的病灶，增加 1.0 cm 在脾腫大的情況下，脾的長度必須增加超過其先前超出基線的程度的 50%（例如，15 cm 的脾臟必須增加至 ＞ 16 cm）。如果以前沒有脾腫大，則必須相對於基線增加至少 2 cm。    新的或復發的脾腫大    新的或已有的、未量測的病灶。   
新病灶    與淋巴瘤而非其他病因（例如，感染、炎症）一致的新的 FDG -avid 病灶；如果不確定新病灶的相關病因，可以考慮活檢或間隔掃描。    先前已解決的病灶之再生長。    在任何軸上皆 ＞ 1.5 cm 的新淋巴結。    一個新的淋巴結外位點，在任何軸上皆 ＞ 1.0 cm；如果在任何軸上 ＜1.0 cm，則其存在必須明確並且必須歸因於淋巴瘤。    明確可歸因於淋巴瘤的任何大小的可評定疾病。   
骨髓 新的或復發的 FDG-avid 病灶。 新的或復發的侵犯。
5PS = 5 分制；FDG = 氟代去氧葡萄糖；LDi = 病變的最長橫向直徑；PPD = LDi 與垂直直徑的叉積；SDi = 垂直於 LDi 的最短軸；SPD = 多個病灶的垂直直徑乘積之和。    a許多患者的得分為 3 指示標準治療預後良好，尤其是在進行期中掃描時。然而，在涉及 PET 降階梯研究之試驗中，最好將得分為 3 視為反應不足（以避免治療不充分）。測得的主要病灶：最多選擇六個最大的主要淋巴結、結節性腫塊及淋巴結外病灶，以在兩個直徑上可清楚地進行測量。淋巴結最好來自身體的離散區域，並在適用時應包括縱隔及腹膜后區域。非結節性病灶包括實體器官（例如，肝、脾、腎、肺）中之吡啶、GI 侵犯、皮膚病灶或彼等觸診可見者。未量測之病灶：未如量測者選擇之任何疾病；主要疾病及真正可評價之疾病應被視為未量測。這些位點包括未被選為主要或可量測或不符合可測量性要求但仍被認為是異常的任何結節、結節性腫塊及結節外位點，以及真正可評價之疾病，其是難以量化地量測之可疑疾病的任何位點，包括胸腔積液、腹水、骨病灶、軟腦膜疾病、腹部腫塊及其他無法確認並隨後進行影像學檢查的病灶。在 Waldeyer 氏環或淋巴結外位點（例如胃腸道、肝臟、骨髓）中，FDG 的吸收可能大於在具有完全代謝緩解的縱隔中的吸收，但不應高於周圍正常的生理吸收（例如，具有作為化療或髓樣生長因子之結果的骨髓活化）。 bPET 5PS：1 = 沒有高於背景之吸收；2 = 吸收 ≤ 縱隔；3 = 吸收 ＞ 縱隔，但 ≤ 肝臟；4 = 吸收 ＞ 肝臟；5 = 吸收明顯高於肝臟及/或新病灶；X = 不太可能與淋巴瘤有關的新的吸收區域。
C. 放射線攝影評定
PET 掃描包括顱底到大腿中部區域。在臨床上適當時進行全身 PET 掃描。口服及 IV 造影劑的 CT 掃描包括胸部、腹部及骨盆掃描。如果臨床上有指示（亦即，如果在體檢時發現疾病的證據），則包括頸部 CT 掃描；如果基線時有疾病侵犯，則在整個研究過程中重複進行 CT 掃描。如果醫學上禁止使用造影劑（例如，造影劑過敏症或腎功能不全的患者），則需對胸部、腹部及骨盆進行 MRI 掃描（如果臨床上有指示，則需進行頸部掃描），並對胸部進行非對比 CT 掃描。如果無法獲得 MRI 掃描，則允許進行無對比的 CT 掃描，只要這可以在研究治療期間對靶向病灶進行一致且精確的測量即可。所有反應評估皆使用相同的放射線攝影評定方式。當懷疑疾病進展或復發時，將進行完整的腫瘤評價，包括放射線攝影評定。 D. 骨髓評價
出於分期之目的，所有患者皆需在篩查時進行骨髓檢查，並應在第 1 週期第 1 天之前約 3 個月內進行檢查。如果篩查時存在骨髓浸潤，則對所有可能已達到 CR 的患者，在 EOI 反應評定中皆要求進行骨髓活檢。在具有 PR 且持續骨髓侵犯的患者中，採用後續之骨髓檢查以在後來的時間點確認 CR。 E. 實驗室評定
分析接受以下實驗室檢查的樣品： •       血液學：血紅蛋白、血容比、血小板計數、紅血球 (RBC) 計數、白血球 (WBC) 計數、及 WBC 分類計數（嗜中性球、嗜酸性球、嗜鹼性球、單核細胞、淋巴細胞、其他細胞）百分比或絕對值。 •       化學檢查（血清或血漿）：鈉、鉀、葡萄糖、BUN 或尿素、肌酐、計算之肌酐清除率、鈣、總膽紅素、直接膽紅素、總蛋白、白蛋白、ALT、AST、鹼性磷酸酶、LDH、尿酸、醣基化血紅蛋白 (HbA1c)、澱粉酶及脂肪酶（澱粉酶及脂肪酶僅在誘導期間檢查）。 •       促甲狀腺激素、三碘甲狀腺素、甲狀腺素 •       β2 微球蛋白。 •       凝血：INR、aPTT（或 PTT）及 PT。 •       病毒血清學：B 型肝炎檢測包括 HBsAg 及總 HBcAb；C 型肝炎檢測包括 HCV 抗體；HIV 檢測。 •       定量免疫球蛋白：IgA、IgG 及 IgM。 •       血清樣品，用於使用經驗證的測定法進行利妥昔單抗 PK 分析。 •       血清及血漿樣品，用於使用經驗證的測定法進行帕羅托珠單抗維多汀 PK 分析。 •       血漿樣品，用於使用經驗證的測定法進行來那度胺 PK 分析。 •       血清樣品，用於使用經過驗證的測定法進行利妥昔單抗 HACA 評定。 •       血清樣品，用於使用經過驗證的測定法進行帕羅托珠單抗維多汀 ATA 評定。 •       腫瘤組織樣品（在針對 DLBCL 之研究治療開始前 6 個月內獲得）及相應的病理學報告，用於 DLBCL 之診斷之回顧性中心確認及候選生物標記物之評定。 •       在進展時獲得的腫瘤活檢樣品，用於候選生物標記物之評定。 •       血漿及全血樣品，用於候選生物標記物之評定。 •       全血，用於淋巴細胞免疫表型分析。 F. 生物標記物評定
本研究中評定的生物標記物包括 DLBCL 起源細胞預後亞群（ABC 及 GCB）、Bcl-2 過表現、Myc 陽性、BCL2 重排、Bcl-2 及 Myc 之過表現、CD79b 表現及最小殘留病 (MR)。此外，評定與疾病生物學相關之生物標記物（免疫基因表現譜及疾病亞型基因表現模式及相關突變，亦即 MYD88 及 CD79b）、研究藥物之作用機制（亦即，包括但不限於來那度胺的調節受質，亦即 CRBN、MYC、IRF4 或免疫庫特徵）及抗性機制。
本研究中包括的生物標記物之匯總提供於 表 9中。 表 9. 非遺傳性生物標記物。
樣品類型 時間 非遺傳性生物標記物
存檔或新的預處理，以及腫瘤組織的進展。 研究之前（檔案）或基線（新鮮）及在疾病進展時       -DLBCL 起源細胞亞型（ABC 與 GCB）、BCL2、MYC。 -標靶表現 BCL2 及 CD79b、免疫浸潤、Cereblon（及替代物）。 -淋巴瘤相關的遺傳變化 (DNA) 以及與緩解或潛在抗性相關聯之基因表現 (mRNA) 或蛋白質表現 (IHC)。 •最小殘留病 (MRD) 中的淋巴瘤指數選殖。
從全血中分離的血漿。 基線及治療期間的後續時間點（僅限擴展期的患者）。 循環淋巴瘤細胞及/或無細胞循環腫瘤 DNA（最小殘留疾病之偵檢）。
全血 基線以及治療期間及之後的後續時間點。 淋巴球免疫表型，包括 B 細胞計數 (CD19)、T 細胞計數（CD3、CD4 及 CD8）以及 NK 細胞計數（CD16 及 CD56）。
血漿 基線（給藥前及給藥後）及治療期間的後續時間點（給藥前）。 T 細胞活化及來那度胺活性的細胞激素特徵（例如，IL-8 及 IFNγ）。
ABC = 活化的 B 細胞樣；GCB = 生發中心 B 細胞樣；IHC = 免疫組織化學；NK 細胞 = 自然殺傷細胞。
G. 安全性評定
不良事件基於美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準（NCI CTCAE；版本 4.0）進行評定。NCI CTCAE 中未明確列出之不良事件分級如下： •       1 級：輕度；無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷性觀察；或未指示干預。 •       2 級：中度；指示進行最小、局部或非侵襲性干預；或與限制年齡相適應的日常生活之工具性活動。 •       3 級：重度或具有醫學意義，但不會立即危及生命；指示住院治療或延長住院時間；致殘；或限制日常生活之自我照護活動。 •       4 級：指示有危及生命之後果或亟需介入。 •       5 級：與不良事件有關之死亡。 H. 研究群體
定義以下群體： •       主要安全性及功效群體包括接受至少一種劑量的治療組合中任何成分的患者。 •       意向治療群體包括所有入選研究的患者。 V. 不良事件、劑量調整 / 減低及毒性管理 A. 特定不良事件及劑量調整 / 減低 帕羅托珠單抗維多汀
嗜中性球減少症及周圍神經病變為帕羅托珠單抗維多汀的已確定的風險。帕羅托珠單抗維多汀的潛在風險包括感染、PML、輸注相關反應、腫瘤溶解症候群、骨髓毒性、免疫原性、生殖毒性、胃腸道毒性、高血糖及肝毒性。
由於神經毒性，帕羅托珠單抗維多汀之劑量僅根據 表 10所概述之劑量減低步驟基於起始劑量而減低。 表 10. 帕羅托珠單抗維多汀劑量減低步驟。
   起始劑量 劑量減低
步驟 1 步驟 2
1.8 mg/kg 1.4 mg/kg 無
1.4 mg/kg 無 無
來那度胺
與來那度胺相關的風險包括胚胎-胎兒毒性、嗜中性球減少症、血小板減少症、靜脈及動脈血栓栓塞、腫瘤耀斑反應 (TFR)、嚴重皮膚反應、腫瘤溶解症候群、肝毒性、腎功能損害、甲狀腺疾病、周圍神經病變、第二原發性惡性腫瘤、心血管疾病反應、心臟毒性及乾細胞動員受損。
在誘導期間或誘導後，來那度胺之劑量以 5 mg 的增量減低一至兩次，具體取決於起始劑量，如 表 11中所概述。每個治療週期之劑量減低不超過一次。如果來那度胺劑量在誘導期間減至 5 mg，則允許鞏固劑量在誘導後從 10 mg 開始遞增。在所有其他情況下，如果來那度胺劑量經減低，則不允許重新遞增劑量。 表 11. 來那度胺劑量減低步驟。
   起始劑量 劑量減低
步驟 1 步驟 2
20 mg 15 mg 10 mg
15 mg 10 mg 5 mg
10 mg 5 mg 無
如果在來那度胺治療期間（亦即，在週期之第 21 天之前）發生來那度胺相關毒性，則在滿足恢復標準（亦即，改善至 ＜ 2 級或基線值）之前，暫緩使用來那度胺。如果在週期之第 15 天之前或第 15 天觀察到恢復，則在該週期的剩餘時間內以相同劑量恢復來那度胺（直到第 21 天；未彌補錯過的劑量）。如果在週期內以相同劑量恢復來那度胺對患者而言存在不可接受之風險，則以減低劑量恢復來那度胺或在該週期的剩餘時間內暫緩使用來那度胺。對於後續週期，來那度胺以減低劑量恢復。如果在週期之第 15 天後觀察到恢復，則在當前週期中不恢復來那度胺。對於後續週期，來那度胺以減低劑量恢復。 利妥昔單抗
以下不良事件被視為與利妥昔單抗相關或潛在相關的重要風險：IRR、感染（包括嚴重感染）、進行性多灶性白質腦病 (PML)、B 型肝炎再活化、嗜中性球減少症（包括長期嗜中性球減少症）、腫瘤溶解症候群 (TLS)、免疫反應受損、嚴重皮膚反應（史蒂文斯-約翰遜症候群 [SJS]/中毒性表皮壞死松解症 [TEN]）及胃腸道 (GI) 穿孔。
利妥昔單抗未發生劑量減低。 腫瘤溶解症候群預防
被視為具有高腫瘤負荷（例如，淋巴細胞計數 ≥ 25 × 10 9/L 或巨大淋巴結腫大）以及被視為有腫瘤溶解風險的患者接受腫瘤溶解預防治療（例如，從在研究治療前 12 小時至 24 小時開始，口服異嘌呤醇 ≥ 300 mg/天或合適之替代治療）並在第 1 週期第 1 天開始研究治療前充分水化。在每次後續輸注之前，患者繼續接受異嘌呤醇重複預防治療及充分水化。 B. 誘導治療期間的毒性管理 誘導期間血液學毒性的管理
血液學毒性定義為嗜中性球減少症、貧血或血小板減少症。淋巴球減少症不被視為血液學毒性，而是治療的預期結果。 表 12提供誘導治療期間發生的血液學毒性管理指南。 表 12. 誘導治療期間發生的血液學毒性管理指南。
事件 採取的行動
3 級或 4 級血液學 毒性 a,b 對於經歷一次或未經歷過先前來那度胺劑量減低的來那度胺劑量 ≥ 10 mg 的患者： • 暫緩研究治療。 a• 根據需要投予 RBC 或血小板。 • 如果患者尚未啟動 G-CSF，則在當前及後續週期啟動預防性 G-CSF。 • 對於接受 LMWH 時血小板計數 ＜20,000/μL 的患者，減低 LMWH 劑量。對於接受血小板抑制劑時血小板計數 ＜20,000/μL 的患者，考慮暫時停用血小板抑制劑。 •如果發生以下任何事件，則永久終止研究治療： –導致嚴重出血的 3 級或 4 級血小板減少症。 –儘管使用 G-CSF 且在來那度胺劑量減低之後，與持續 ＞ 5 天的 ＞ 38℃ 發熱或有記錄之感染相關的復發性 3 級或 4 級嗜中性球減少症。 –儘管使用 G-CSF（針對嗜中性球減少症）且在來那度胺劑量減低之後，持續 ＞ 7 天的復發性 4 級嗜中性球減少症或血小板減少症。 •如果在下一個週期的計劃日期之後 ≤ 14 天改善至 ≤ 2 級或基線，則以全劑量恢復利妥昔單抗及帕羅托珠單抗維多汀，並且以當前劑量恢復來那度胺。 •如果在下一個週期的計劃日期之後 15 至 21 天內改善至 ≤ 2 級或基線，則在當前及後續週期中，以全劑量恢復利妥昔單抗及帕羅托珠單抗維多汀，並且以減低劑量 a,b恢復來那度胺。 • 如果研究治療中止超過 21 天，則永久停止研究治療。 對於經歷過兩次先前維奈托克劑量減低的患者： • 永久停止研究治療。
G-CSF = 顆粒性白血球群落刺激因子；LMWH = 低分子量肝素。 a治療延遲適用於所有毒性；劑量調整僅適用於被認為與任何研究治療成分有關的毒性。在週期內發生並且在下一個週期之前消退的毒性，不應觸發建議的劑量調整。 b如果認為血細胞減少症主要是由骨髓之 B 細胞淋巴瘤浸潤引起的，則可以不減低來那度胺劑量。
誘導期間的非血液學毒性
表 13提供誘導治療期間發生的非血液學毒性管理指南。 表 13. 誘導期間發生的非血液學毒性管理指南。
事件 採取的行動
一般治療指南 延遲及終止 –如果由於可歸因於研究治療的毒性而暫停研究治療超過 21 天，則永久終止研究治療。 –當由於該方案的任何成分引起的毒性導致治療週期延遲時，應保持所有研究治療並一起恢復，以保持同步。 –如果停用一種藥物，則可以繼續使用其他兩種藥物治療經歷臨床益處的患者。
IRR 及過敏反應 –IRR 按本文所述進行管理。 –如果發生過敏反應，應永久終止研究治療。
腎毒性 –如下所概述，調整來那度胺之劑量 a： •如果肌酐清除率 ≥ 30 mL/min 但 ＜ 50 mL/min，則來那度胺應以 10 mg/天之劑量給予。 •如果肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 且無需透析，則來那度胺應以 10 mg 之劑量每隔一天給予一次。 •如果肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 且需要透析，則來那度胺應以 5 mg/天之劑量給予。在透析當天，劑量應在透析後投予。
臨床腫瘤溶解症候群 (TLS) b –暫緩研究治療。 –糾正電解質異常，監測腎功能及體液平衡，並進行支持性照護，包括所指示的透析。可根據需要投予拉布立酶 (Rasburicase) 治療以降低高尿酸血症。 –如果症狀完全消退，則在當前及後續週期，以全劑量恢復利妥昔單抗及帕羅托珠單抗維多汀，並以如本文所述之減低劑量恢復來那度胺。 –在重新開始使用來那度胺後第一週，每隔一天進行一次床化學檢查。
實驗室 TLS b –暫緩研究治療。 –糾正電解質異常，監測腎功能及體液平衡，並按照臨床指示進行支持性照護。 –如果實驗室異常已完全消退，則在當前及後續週期，以全劑量恢復利妥昔單抗及帕羅托珠單抗維多汀，並以如本文所述之減低劑量恢復來那度胺。
新發神經系統表現 提示 PML –暫緩研究治療。 a–如果排除 PML，則以全劑量恢復利妥昔單抗，並以當前劑量恢復帕羅托珠單抗維多汀及來那度胺。 –如果確認為 PML，則永久終止研究治療。
AST、ALT 或膽紅素升高： ≥ 3 級（或者對於肝臟侵犯患者，≥10×ULN） –暫緩研究治療並至少每隔 7 天監測一次肝酶。 –如果改善至 ≤ 1 級，則在當前及後續週期，以全劑量恢復利妥昔單抗及帕羅托珠單抗維多汀，並以如本文所述之減低劑量恢復來那度胺。 –對於危及生命的肝臟毒性，永久終止研究治療。
腫瘤耀斑反應， 3 級至 4 級 c –暫緩研究治療。 –投予皮質類固醇、NSAID 及/或麻醉鎮痛劑。 –如果改善至 ≤ 1 級，則在當前及後續週期，以全劑量恢復利妥昔單抗及帕羅托珠單抗維多汀，並以如本文所述之減低劑量恢復來那度胺。
腫瘤耀斑反應， 1 級至 2 級 c –繼續研究治療。 –投予皮質類固醇、NSAID 及/或麻醉鎮痛劑。
神經毒性，ISR 4 級 –永久停用帕羅托珠單抗維多汀及所有其他研究治療藥物。
神經毒性，2 級或 3 級 –暫緩研究治療。 a–如果在 21 天內改善至 ≤ 1 級，則按以下步驟恢復當前及後續研究治療： –以全劑量恢復利妥昔單抗。 –對於以 1.8 mg/kg 開始的患者，以如本文所述之 1.4 mg/kg 之減低劑量恢復帕羅托珠單抗維多汀；對於以 1.4 mg/kg 開始的患者，永久停止帕羅托珠單抗維多汀。 a–以如本文所述之減低劑量恢復來那度胺。
皮膚毒性， 3 級（起泡）或 4 級 –永久終止研究治療。
皮膚毒性， 2 級或 3 級（無起泡） 第一次出現： –暫緩研究治療並至少每隔 7 天評估一次患者。 –可能需要局部或腸胃外道皮質類固醇。 –如果改善至 ≤ 1 級，則在當前及後續週期，以全劑量恢復利妥昔單抗及帕羅托珠單抗維多汀，並考慮以如本文所述之減低劑量 a恢復來那度胺或繼續當前劑量。 –如果出現血管性水腫、剝脫性或大皰性皮疹，或懷疑 SJS 或 TEN，則永久停用所有藥物。 第二次出現： –永久終止研究治療。
靜脈血栓形成或栓塞 –暫緩使用來那度胺。 –開始抗凝治療。 –當患者使用抗凝劑達到穩定且血栓栓塞事件之任何並發症皆得到管理後，可以當前劑量恢復來那度胺，具體取決於獲益-風險評估。 –在來那度胺治療過程中，應繼續使用抗凝劑。
其他 3 級或 4 級非血液學毒性（亦即，上文未予描述），但脫髮、惡心及嘔吐除外 第 4 級事件： –永久終止研究治療。 第 3 級事件： –暫緩研究治療。 –如果改善至 ≤ 1 級或基線，則在當前及後續週期，以全劑量恢復利妥昔單抗，並且如果認為該事件與來那度胺相關，以如本文所述之減低劑量相應地恢復來那度胺。 –允許不超過兩次之來那度胺劑量減低。
其他 2 級非血液學毒性（亦即，上文未描述），但脫髮、惡心及嘔吐除外 –暫緩研究治療。 –如果改善至 ≤ 1 級或基線，則在當前及後續週期，以全劑量恢復利妥昔單抗及帕羅托珠單抗維多汀，並考慮以如本文所述之減低劑量 a恢復來那度胺或繼續當前劑量。
a劑量調整僅適用於被視為與來那度胺相關的事件。 b根據 Cairo-Bishop 分類系統。 c根據 NCI CTCAE 3.0 版分級。
C. 鞏固治療期間之毒性管理
表 14提供鞏固治療期間發生的毒性管理指南。 表 14. 鞏固治療期間發生的毒性管理指南。
事件 採取的行動
血液學毒性： 3 級或 4 級 –暫緩使用利妥昔單抗及來那度胺。 –針對嗜中性球減少症，投予 G-CSF。 –根據需要投予 RBC 或血小板。 –如果改善至 ≤ 2 級，則恢復相同劑量之利妥昔單抗及來那度胺。來那度胺劑量可減低一個劑量水準。 –如果研究治療中止超過 42 天，則永久停止研究治療。
非血液學毒性： 等級 ≥ 2 –暫緩使用利妥昔單抗及來那度胺。 –如果改善至 ≤ 1 級或基線，則以全劑量投予研究治療。來那度胺劑量可減低一個劑量水準。 –如果研究治療中止超過 42 天，則永久停止研究治療。
實例 2 ：抗 CD79b 免疫結合物與抗 CD20 抗體及免疫調節劑組合在復發性或難治性瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 中之第 Ib/II 期研究之初步分析。
本實例描述了實例 1 中所述之第 Ib/II 期研究之初步分析，該研究評估抗 CD20 抗體（利妥昔單抗；在本文中亦稱為「R」）與抗 CD79b 免疫結合物（帕羅托珠單抗維多汀；在本文中亦稱為「Pola」）及免疫調節劑（來那度胺；在本文中亦稱為「Len」）組合在復發性或難治性瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (R/R DLBCL) 患者中之安全性及功效。 I. 方法
如實例 1 中所詳述，具有 R/R DLBCL 之患者接受以下誘導治療，其中以帕羅托珠單抗維多汀、利妥昔單抗及來那度胺 (Pola-R-Len) 進行六個 28 天週期之治療： •       帕羅托珠單抗維多汀在第 1 至 6 週期之第 1 天以 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予。 •       利妥昔單抗在第 1 至 6 週期之第 1 天以 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。 •       來那度胺在第 1 至 21 天每天以介於 10 mg 與 20 mg 之間之劑量（在劑量遞增期期間）或建議之第 II 期劑量 (RP2D) 經口投予。
在誘導結束 (EOI) 時達到反應之患者接受 6 個月之鞏固治療，其中在每 2 個月之第 1 天以 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予利妥昔單抗，並在每個月第 1 至 21 天以 10 mg 之劑量經口投予來那度胺。
研究設計之概述提供於 圖 4中。
本研究之主要終點為安全性及耐受性，以及 EOI 時之正電子發射斷層攝影術 (PET)-完全反應 (CR)，其由獨立審查委員會 (IRC) 使用經修訂之 Lugano 標準進行評定。
此第 Ib/II 期研究之初步分析結果如下所述。 II. 結果
在初步分析中，將 57 例患者納入了該研究。 圖 5提供初步分析研究群體之概述。 A. 患者特徵
表 15提供了患者特徵的匯總。 表 15. 患者特徵。
特徵 安全性可評估(N=57) 功效可評估(N=49)
年齡（歲），中位值（範圍） 71 (28-92) 72 (28-92)
男性，n (%) 38 (67) 31 (63)
基線 ECOG PS 2 4 (7) 4 (8)
安娜堡 III/IV 期，n (%) 49 (86) 41 (84)
納入時 IPI ≥3，n (%) 34 (60) 31 (63)
先前治療的次數，中位數（範圍） 1，n (%) 2，n (%) ≥3，n (%)    2 (1-8) 22 (39) 16 (28) 19 (33)    2 (1-7) 21 (43) 13 (27) 15 (31)
先前 CAR-T 療法，n (%) 3 (5) 3 (6)
巨大腫塊 (≥7cm)，n (%) 30 (53) 26 (53)
先前骨髓移植，n (%) 6 (11) 6 (12)
難治性，n (%) 最後一次先前療法 * 原發性難治性 †    37 (65) 28 (52) ‡    31 (63) 24 (51)
ECOG PS，美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態；IPI，國際預後指數；CAR-T，嵌合抗原受體 T 細胞療法。  * 定義為在最後一次抗淋巴瘤治療結束日期後的 6 個月內無緩解，或者進展或復發。 †定義為在第一次抗淋巴瘤治療結束日期後的 6 個月內無反應，或者進展或復發。 ‡顯示的值為 54 例患者中之 28 例（3 例患者之難治狀態未知）； 顯示的值為 47 例患者中之 24 例（2 例患者之難治狀態未知）。
B. 安全性
總體而言，56 例患者 (98%) 在研究期間經歷 ≥ 1 起不良事件 (AE)。一例患者 (2%) 報告了發熱性嗜中性球減少症。10 例患者 (18%) 發生周邊神經病變；所有病例皆為 1 級或 2 級。在 ≥15% 的患者中發生之 AE 匯總提供於 表 16中。 表 16. 在 ≥ 15% 的患者中發生之 AE 。
AE ，n (%) 安全性可評估 (N=57)
全級別 3-4 級
血液學 AE 嗜中性球減少症 35 (61) 33 (58)
貧血 21 (37) 6 (11)
血小板減少症 14 (25) 8 (14)
非血液學 AE 感染 * 29 (51) 8 (14)
腹瀉 17 (30) 1 (2)
便秘 12 (21) 0
皮疹 12 (21) 1 (2)
發熱 10 (18) 0
周邊神經病變 † 10 (18) 0
無力 9 (16) 0
*根據系統器官類別 (SOC)報告； †根據標準化 MedDRA 查詢報告。AE，不良事件。
43 例患者 (75%) 經歷 3 級至 4 級 AE。最常見的 3-4 級 AE 為嗜中性球減少症 (58%)、血小板減少症 (14%) 及感染 (14%)。22 例患者 (39%) 經歷嚴重 AE。6 例患者 (11%) 發生 5 級 AE，其中一例與治療相關（嗜中性球減少敗血症）。導致停藥、延遲/中斷或減低任何藥物劑量的 AE 分別發生在 6 例 (11%)、38 例 (67%) 及 15 例 (26%) 患者中。
AE 分別導致 25% 及 63% 之患者中之來那度胺劑量減低或中斷。報告了 1 起 5 級治療相關 AE 或嗜中性球減少敗血症。 C. 功效
總共有 49 例患者接受劑量為 1.8 mg/kg 之 RP2D 之帕羅托珠單抗維多汀及劑量為 20 mg 之來那度胺治療。
基於經修訂之 Lugano 標準，由 IRC 評定的 EOI 時之 PET-CR 率為 29%。由研究人員 (INV) 評定的最佳總體反應 (BOR) 見於 36/49 (74%) 例患者，其中 17/49 (35%) 例患者達到 CR。在達到 CR 之患者中，14/17 (82%) 例仍處於緩解狀態。
在接受 Pola-R-Len 治療的患者中觀察到持久反應（ 圖 6）。
疾病無惡化存活期 (PFS) 及總存活期 (OS) 之卡普蘭-麥爾生存曲線如 圖 7所示。在 EOI（經研究人員評定）時達到 CR 的 13 例患者中，11 例 (85%) 仍處於緩解狀態。
中位反應持續時間為 8.1 個月（95% 信賴區間 [CI]：4.7–不可評估 [NE]）。在 9.5 個月（範圍為 0.1-23.7）之中位隨訪時間後，中位疾病無惡化存活期 (PFS) 及總存活期 (OS) 分別為 6.3 個月 (95% CI: 4.5–9.7) 及 10.9 個月 (95% CI: 7.4–NE)。
功效結果之匯總提供在 表 17中。 表 17. 功效結果匯總。
緩解，n (%) 功效可評估 (N=49)
經修訂之 Lugano 2014* Lugano 2014
IRC INV IRC INV
客觀反應 17 (35) 19 (39) 19 (39) 19 (39)
完全反應 14 (29) 13 (27) 14 (29) 13 (27)
部分反應 3 (6) 6 (12) 5 (10) 6 (12)
疾病穩定 2 (4) † 0 0 0
疾病進展 15 (31) 21 (43) 15 (31) 21 (43)
遺失/不可評估 15 (31) ‡¶ 9 (18) 15 (31) ‡¶ 9 (18)
經 INV 評定
中位數 DOR，月 (95% CI) 8.1 (4.7-NE)
中位數 PFS，月 (95% CI) 6.3 (4.5-9.7)
中位數 OS，月 (95% CI) 10.9 (7.4-NE)
DOR，反應持續時間；EOI，誘導結束；INV，經研究人員評定；IRC，經獨立審查委員會評定；NE，未評估；OS, 總存活期；PFS, 疾病無惡化存活期。*經修訂之 Lugano 需要對陰性骨髓進行活檢以確認 PET-CR，並且 PET-PR 也必須符合 CT-PR 標準； †根據經修訂之 Lugano 標準，IRC 將兩例的 PET-PR 降級為 SD； ‡一例患者由 INV 評定為 CR，但被 IRC 視為不可評估； 兩例患者具有基於 CT 之 CR，但由於 COVID-19 限製而無法進行 PET 掃描；無反應因遺失骨髓活檢而被降級。
在所有起源細胞 (COO) 及雙表現物淋巴瘤 (DEL) 亞群中觀察到活性，特別是在具有活化 B 細胞 (ABC) 亞型的患者中（ 表 18）。 表 18. 生物標記物分析。
應答 總計 (N=49) COO ，藉由 NanoString 藉由 IHC 測定之 BCL2 及 MYC 蛋白質表現
GCB (N=27) ABC (N=14) BCL-2 (N=14) DEL (N=22) 非 DEL (N=23)
客觀反應，n (%) (IRC) 17 (35) 6 (22) 5 (36) 5 (36) 6 (27) 7 (30)
CR 14 (29) 3 (11) 5 (36) 4 (29) 5 (23) 5 (22)
PR 3 (6) 3 (11) 0 (0) 1 (7) 1 (5) 2 (9)
中位 PFS，月 (95% CI) 6.3 (4.5-9.7) 3.58 (3.2-6.2) 7.0 (5.2-9.4) 6.3 (3.3-12.1) 5.4 (3.4-7.2) 6.3 (4.5-11.5)
中位 OS，月 (95% CI) 10.9 (7.4–NE) 9.2 (6.2-10.4) 11.3 (8.0-12.5) 9.8 (5.7-14.3) 9.3 (7.0-11.8) 9.8 (6.8-13.5)
ABC，活化 B 細胞；BCL-2，B 細胞淋巴瘤 2；CI，信賴區間；COO，起源細胞；CR，完全反應；DEL，雙表現物淋巴瘤；GCB，生發中心 B 細胞；IHC，免疫組織化學；IRC，經獨立審查委員會評定；NE，未評估；OS，總存活期；PFS，疾病無惡化存活期；PR，部分反應。
對達到 CR (INV) 之患者之亞群分析顯示，先前接受過一種前線療法或對最後一次治療并非難治性的患者更有可能在 EOI 時達到 CR（分別有 10/13 (77%) 例及 8/13 (62%) 例患者）。
在根據 INV 在 EOI 時達到 CR 的 13 例患者中，中位年齡為 75 歲（範圍：50-92），9 例 (69%) 在基線時具有 3-5 之國際預後指數 (IPI)；4 例 (31%) 具有巨大腫塊 (≥7cm)；4 例 (31%) 具有原發性難治性疾病，2 例 (15%) 接受過先前 ASCT，且一個 (8%) 接受過先前嵌合抗原受體 (CAR)-T 細胞療法。 III. 結論
新穎的三重組合 Pola-R-Len 表現出可耐受的安全性型態。Pola-R-Len 的安全性型態與單個藥物的已知型態相一致。藉由支持性護理可以管理 AE。
本實例中描述的功效結果在難以治療之 R/R DLBCL 群體中顯示有希望之活性，特別是在 EOI 時達到 CR 的患者中，其中大多數患者仍處於緩解狀態。與具有難治性疾病或接受過多線先前治療的患者相比，具有非難治性疾病的患者以及僅接受過 1 種前線療法的患者達到更高之 CR 率。
儘管為了清楚理解起見，藉由圖示及實例的方式對上述發明進行了詳細描述，但是此等描述及實例不應被解釋是限製本發明之範圍。本文引用的所有專利及科學文獻的揭露內容皆以引用的方式明確納入其所有內容。
圖 1為實例 1 中所述之第 Ib/II 期研究之研究設計的圖。C = 週期；CR = 完全反應；D = 天；DLBCL = 瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤；EOI = 誘導結束；Len = 來那度胺；PO = 經口；Pola = 帕羅托珠單抗維多汀；PR = 部分反應；QD = 每天；Q2M = 每 2 個月；R = 利妥昔單抗；RP2D = 建議之第 II 期劑量；SD = 疾病穩定。 圖 2為實例 1 中所述之第 Ib/II 期研究之劑量遞增期期間所用之 3 + 3 劑量遞增方案的圖。 圖 3為提供實例 1 中所述之第 Ib/II 期研究中所用之給藥方案之概述的圖。 圖 4提供實例 1 及 2 中所述之第 Ib/II 期研究之研究設計之概述。CR，完全反應；IV，靜脈內；Len，來那度胺；PO，經口；Pola，帕羅托珠單抗維多汀；PR，部分反應；R，利妥昔單抗；RP2D，建議之第 II 期劑量。 圖 5提供實例 2 中所述之第 Ib/II 期研究之初步分析中研究群體之概述。RP2D = 建議之第 II 期劑量。 圖 6提供 Swimlane 圖，其顯示實例 2 中所述之第 Ib/II 期研究之初步分析中所評估之患者的到反應出現之時間及反應持續時間。中期反應根據 Lugano 2014 標準藉由 CT 進行評估。EOI 反應根據經修訂之 Lugano 2014 標準藉由 PET-CT 進行評估。 圖 7提供疾病無惡化存活期 (PFS) 及總存活期 (OS) 之卡普蘭-麥爾生存曲線。 
<![CDATA[<110> 美商建南德克公司(GENENTECH, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 使用抗 CD79B 免疫結合物治療瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤之方法]]>
          <![CDATA[<130> 14639-20540.41]]>
          <![CDATA[<140> 尚未指派]]>
          <![CDATA[<141> 同上]]>
          <![CDATA[<150> US 63/187,858]]>
          <![CDATA[<151> 2021-05-12]]>
          <![CDATA[<160> 56]]>
          <![CDATA[<170> FastSEQ，Windows 作業系統第 4.0 版]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 179]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Arg Phe Ile Ala Arg Lys Arg Gly Phe Thr Val Lys Met His Cys Tyr
           1               5                  10                  15      
          Met Asn Ser Ala Ser Gly Asn Val Ser Trp Leu Trp Lys Gln Glu Met
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Asn Pro Gln Gln Leu Lys Leu Glu Lys Gly Arg Met Glu Glu
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Asn Glu Ser Leu Ala Thr Leu Thr Ile Gln Gly Ile Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Cys Asn Asn Thr Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Val Tyr Gln Gly Cys Gly Thr Glu Leu Arg Val Met Gly Phe Ser
                          85                  90                  95      
          Thr Leu Ala Gln Leu Lys Gln Arg Asn Thr Leu Lys Asp Gly Ile Ile
                      100                 105                 110         
          Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe Ile Ile Val Pro Ile Phe
                  115                 120                 125             
          Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala Gly Met Glu Glu Asp His
              130                 135                 140                 
          Thr Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr Ala Thr Tyr Glu Asp Ile
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp Ser Val Gly Glu His Pro
                          165                 170                 175     
          Gly Gln Glu
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 201]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Ala Arg Ser Glu Asp Arg Tyr Arg Asn Pro Lys Gly Ser Ala Cys Ser
           1               5                  10                  15      
          Arg Ile Trp Gln Ser Pro Arg Phe Ile Ala Arg Lys Arg Gly Phe Thr
                      20                  25                  30          
          Val Lys Met His Cys Tyr Met Asn Ser Ala Ser Gly Asn Val Ser Trp
                  35                  40                  45              
          Leu Trp Lys Gln Glu Met Asp Glu Asn Pro Gln Gln Leu Lys Leu Glu
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Met Glu Glu Ser Gln Asn Glu Ser Leu Ala Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Gln Gly Ile Arg Phe Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln
                          85                  90                  95      
          Lys Cys Asn Asn Thr Ser Glu Val Tyr Gln Gly Cys Gly Thr Glu Leu
                      100                 105                 110         
          Arg Val Met Gly Phe Ser Thr Leu Ala Gln Leu Lys Gln Arg Asn Thr
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Asp Gly Ile Ile Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe
              130                 135                 140                 
          Ile Ile Val Pro Ile Phe Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala
          145                 150                 155                 160 
          Gly Met Glu Glu Asp His Thr Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr
                          165                 170                 175     
          Ala Thr Tyr Glu Asp Ile Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp
                      180                 185                 190         
          Ser Val Gly Glu His Pro Gly Gln Glu
                  195                 200     
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys
           1               5                  10                  15      
          Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Lys Leu
                      20                  25                  30          
          Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr
              50                  55                  60                  
          Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly
                          85                  90                  95      
          Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 103]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Asn Pro Val Thr Leu Gly Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser
           1               5                  10                  15      
          Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu
                      20                  25                  30          
          Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn
                  35                  40                  45              
          Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr
              50                  55                  60                  
          Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly
                          85                  90                  95      
          Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
                      100             
          <![CDATA[<210> 5]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr
           1               5      
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp
           1               5              
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Gln Met Ser Asn Leu Val Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val
                  115 
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 448]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
              210                 215                 220                 
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 219]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215                 
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 448]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
              210                 215                 220                 
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 219]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215                 
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 20]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Ile Glu
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          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
           1               5                  10                  15      
          Lys Gly
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          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr
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          <![CDATA[<400> 24]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly Asp Ser Phe Leu Asn
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
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          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                      20                  25                  30  
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
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          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 446]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210> 37]]>
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          <![CDATA[<400> 37]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Cys Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
                          245                 250                 255     
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                      260                 265                 270         
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                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
              370                 375                 380                 
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          385                 390                 395                 400 
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                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210> 38]]>
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成構建體]]&gt;
          <br/>
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           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
                  195                 200                 205             
          Cys Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
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          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Cys
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445         
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          <![CDATA[<400> 40]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 41]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 43]]>
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
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              50                  55                  60                  
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                  115                 
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          <![CDATA[<400> 44]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Ser
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              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
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              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val
                  115 
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構建體]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 111117733-A0101-11-0002-1

Claims (156)

  1. 一種治療有此需要之人之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法，其包含向該人投予有效量之： (a) 包含下式之免疫結合物：
    Figure 03_image001
    ， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 高度可變區-H1 (HVR-H1)，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且 其中 p 係介於 1 與 8 之間， (b) 免疫調節劑，以及 (c) 抗 CD20 抗體；並且 其中該人在以該免疫結合物、該免疫調節劑及該抗 CD20 抗體治療期間或之後至少達到完全反應。
  2. 如請求項 1 之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以該免疫結合物、該免疫調節劑及該抗 CD20 抗體治療期間或之後達到完全反應。
  3. 如請求項 1 或請求項 2 之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以該免疫結合物、該免疫調節劑及該抗 CD20 抗體治療期間或之後達到最佳總體反應。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以該免疫結合物、該免疫調節劑及該抗 CD20 抗體治療期間或之後達到最佳完全反應。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以該免疫結合物、該免疫調節劑及該抗 CD20 抗體治療期間或之後達到客觀反應。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之方法，其中該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。
  7. 如請求項 1 至 6 中任一項之方法，其中該人從以該免疫結合物、該免疫調節劑及該抗 CD20 抗體開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。
  8. 如請求項 1 至 7 中任一項之方法，其中該人從以該免疫結合物、該免疫調節劑及該抗 CD20 抗體開始治療估算，存活至少約 7個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
  9. 如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列。
  10. 如請求項 1 至 9 中任一項之方法，其中該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。
  11. 如請求項 1 至 10 中任一項之方法，其中該免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀 (polatuzumab vedotin)。
  12. 如請求項 1 至 11 中任一項之方法，其中該免疫調節劑為來那度胺 (lenalidomide)。
  13. 如請求項 1 至 12 中任一項之方法，其中該抗 CD20 抗體為利妥昔單抗 (rituximab)。
  14. 如請求項 13 之方法，其中該帕羅托珠單抗維多汀係以約 1.8 mg/kg 之劑量投予，該來那度胺係以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量投予，且該利妥昔單抗係以約 375 mg/m 2之劑量投予。
  15. 如請求項 14 之方法，其中該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗係在 28 天週期中之誘導期期間投予，其中： 該帕羅托珠單抗維多汀在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予， 該來那度胺在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量經口投予，並且 該利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予； 視情況，其中該誘導期包含至少六個 28 天週期。
  16. 如請求項 15 之方法，其中該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗依序投予。
  17. 如請求項 16 之方法，其中在每個 28 天週期之第 1 天，該來那度胺在該利妥昔單抗之前投予且該利妥昔單抗在該帕羅托珠單抗維多汀之前投予。
  18. 如請求項 15 至 17 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到完全反應。
  19. 如請求項 15 至 18 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳總體反應。
  20. 如請求項 15 至 19 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳完全反應。
  21. 如請求項 15 至 20 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到客觀反應。
  22. 如請求項 18 至 21 中任一項之方法，其中該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。
  23. 如請求項 15 至 22 中任一項之方法，其中該人從以該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。
  24. 如請求項 15 至 23 中任一項之方法，其中該人從以該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗開始治療估算，存活至少約 7個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
  25. 如請求項 15 至 24 中任一項之方法，其中該來那度胺及該利妥昔單抗進一步在該誘導期之第六個 28 天週期之後的鞏固期 (consolidation phase) 期間投予。
  26. 如請求項 25 之方法，其中： 該來那度胺在該鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且 該利妥昔單抗在該鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
  27. 如請求項 26 之方法，其中該來那度胺在該鞏固期期間最多投予 6 個月。
  28. 如請求項 26 或請求項 27 之方法，其中該利妥昔單抗在該鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天投予。
  29. 如請求項 25 至 28 中任一項之方法，其中該來那度胺及該利妥昔單抗在該鞏固期期間依序投予。
  30. 如請求項 29 之方法，其中在該鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天，該來那度胺在該利妥昔單抗之前投予。
  31. 一種治療有此需要之人之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法，其包含向該人投予有效量之： (a) 包含下式之免疫結合物：
    Figure 03_image001
    ， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 高度可變區-H1 (HVR-H1)，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且 其中 p 係介於 1 與 8 之間， (b) 免疫調節劑，以及 (c) 抗 CD20 抗體；並且 其中該人在以該免疫結合物、該免疫調節劑及該抗 CD20 抗體開始治療之後，至少約 4 個月內沒有顯示疾病進展。
  32. 如請求項 31 之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以該免疫結合物、該免疫調節劑及該抗 CD20 抗體治療期間或之後達到完全反應。
  33. 如請求項 31 或請求項 32 之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以該免疫結合物、該免疫調節劑及該抗 CD20 抗體治療期間或之後達到最佳總體反應。
  34. 如請求項 31 至 33 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以該免疫結合物、該免疫調節劑及該抗 CD20 抗體治療期間或之後達到最佳完全反應。
  35. 如請求項 31 至 34 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以該免疫結合物、該免疫調節劑及該抗 CD20 抗體治療期間或之後達到客觀反應。
  36. 如請求項 32 至 35 中任一項之方法，其中該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。
  37. 如請求項 31 至 36 中任一項之方法，其中該人從以該免疫結合物、該免疫調節劑及該抗 CD20 抗體開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。
  38. 如請求項 31 至 37 中任一項之方法，其中該人從以該免疫結合物、該免疫調節劑及該抗 CD20 抗體開始治療估算，存活至少約 7個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
  39. 如請求項 31 至 38 中任一項之方法，其中該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列。
  40. 如請求項 31 至 39 中任一項之方法，其中該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。
  41. 如請求項 31 至 40 中任一項之方法，其中該免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀。
  42. 如請求項 31 至 41 中任一項之方法，其中該免疫調節劑為來那度胺。
  43. 如請求項 31 至 42 中任一項之方法，其中該抗 CD20 抗體為利妥昔單抗。
  44. 如請求項 43 之方法，其中該帕羅托珠單抗維多汀係以約 1.8 mg/kg 之劑量投予，該來那度胺係以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量投予，且該利妥昔單抗係以約 375 mg/m 2之劑量投予。
  45. 如請求項 44 之方法，其中該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗係在 28 天週期中之誘導期期間投予，其中： 該帕羅托珠單抗維多汀在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予， 該來那度胺在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量經口投予，並且 該利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予； 視情況，其中該誘導期包含至少六個 28 天週期。
  46. 如請求項 45 之方法，其中該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗依序投予。
  47. 如請求項 46 之方法，其中在每個 28 天週期之第 1 天，該來那度胺在該利妥昔單抗之前投予且該利妥昔單抗在該帕羅托珠單抗維多汀之前投予。
  48. 如請求項 45 至 47 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到完全反應。
  49. 如請求項 45 至 48 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳總體反應。
  50. 如請求項 45 至 49 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳完全反應。
  51. 如請求項 45 至 50 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到客觀反應。
  52. 如請求項 48 至 51 中任一項之方法，其中該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。
  53. 如請求項 45 至 52 中任一項之方法，其中該人從以該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。
  54. 如請求項 45 至 53 中任一項之方法，其中該人從以該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗開始治療估算，存活至少約 7個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
  55. 如請求項 45 至 54 中任一項之方法，其中該來那度胺及該利妥昔單抗進一步在該誘導期之第六個 28 天週期之後的鞏固期期間投予。
  56. 如請求項 55 之方法，其中： 該來那度胺在該鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且 該利妥昔單抗在該鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
  57. 如請求項 56 之方法，其中該來那度胺在該鞏固期期間最多投予 6 個月。
  58. 如請求項 56 或 57 之方法，其中該利妥昔單抗在該鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天投予。
  59. 如請求項 55 至 58 中任一項之方法，其中該來那度胺及該利妥昔單抗在該鞏固期期間依序投予。
  60. 如請求項 59 之方法，其中在該鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天，該來那度胺在該利妥昔單抗之前投予。
  61. 一種治療有此需要之人之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法，其包含向該人投予有效量之： (a) 包含下式之免疫結合物：
    Figure 03_image001
    ， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列，並且 其中 p 係介於 2 與 5 之間， (b) 來那度胺，以及 (c) 利妥昔單抗， 其中該免疫結合物係以約 1.8 mg/kg 之劑量投予，該來那度胺係以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量投予，且該利妥昔單抗係以約 375 mg/m 2之劑量投予，並且 其中該人在以該免疫結合物、該來那度胺及該利妥昔單抗治療期間或之後至少達到完全反應。
  62. 如請求項 61 之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以該免疫結合物、該來那度胺及該利妥昔單抗治療期間或之後達到完全反應。
  63. 如請求項 61 或請求項 62 之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以該免疫結合物、該來那度胺及該利妥昔單抗治療期間或之後達到最佳總體反應。
  64. 如請求項 61 至 63 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以該免疫結合物、該來那度胺及該利妥昔單抗治療期間或之後達到最佳完全反應。
  65. 如請求項 61 至 64 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在以該免疫結合物、該來那度胺及該利妥昔單抗治療期間或之後達到客觀反應。
  66. 如請求項 61 至 65 中任一項之方法，其中該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。
  67. 如請求項 61 至 66 中任一項之方法，其中該人從以該免疫結合物、該來那度胺及該利妥昔單抗開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。
  68. 如請求項 61 至 67 中任一項之方法，其中該人從以該免疫結合物、該來那度胺及該利妥昔單抗開始治療估算，存活至少約 7個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
  69. 如請求項 61 至 68 中任一項之方法，其中 p 係介於 3 與 4 之間。
  70. 如請求項 61 至 69 中任一項之方法，其中該抗體包含：(i) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；以及 (ii) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。
  71. 如請求項 61 至 70 中任一項之方法，其中該免疫結合物為帕羅托珠單抗維多汀。
  72. 如請求項 71 之方法，其中該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗係在 28 天週期中之誘導期期間投予，其中： 該帕羅托珠單抗維多汀在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予， 該來那度胺在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以介於約 10 mg 與約 20 mg 之間之劑量經口投予，並且 該利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予； 視情況，其中該誘導期包含至少六個 28 天週期。
  73. 如請求項 72 之方法，其中該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗依序投予。
  74. 如請求項 73 之方法，其中在每個 28 天週期之第 1 天，該來那度胺在該利妥昔單抗之前投予且該利妥昔單抗在該帕羅托珠單抗維多汀之前投予。
  75. 如請求項 72 至 74 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到完全反應。
  76. 如請求項 72 至 75 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳總體反應。
  77. 如請求項 72 至 76 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳完全反應。
  78. 如請求項 72 至 77 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到客觀反應。
  79. 如請求項 75 至 78 中任一項之方法，其中該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。
  80. 如請求項 72 至 79 中任一項之方法，其中該人從以該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。
  81. 如請求項 72 至 80 中任一項之方法，其中該人從以該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗開始治療估算，存活至少約 7個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
  82. 如請求項 72 至 81 之方法，其中該來那度胺及該利妥昔單抗進一步在該誘導期之第六個 28 天週期之後的鞏固期期間投予。
  83. 如請求項 82 之方法，其中： 該來那度胺在該鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且 該利妥昔單抗在該鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
  84. 如請求項 83 之方法，其中該來那度胺在該鞏固期期間最多投予 6 個月。
  85. 如請求項 83 或請求項 84 之方法，其中該利妥昔單抗在該鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天投予。
  86. 如請求項 82 至 85 中任一項之方法，其中該來那度胺及該利妥昔單抗在該鞏固期期間依序投予。
  87. 如請求項 86 之方法，其中在該鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天，該來那度胺在該利妥昔單抗之前投予。
  88. 一種治療有此需要之人之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法，其包含在 28 天週期中之誘導期期間向該人投予有效量之： (a) 帕羅托珠單抗維多汀； (b) 來那度胺；以及 (c) 利妥昔單抗， 其中，在該誘導期期間，該帕羅托珠單抗維多汀係以約 1.8 mg/kg 之劑量投予，該來那度胺係以約 20 mg 之劑量投予，且該利妥昔單抗係以約 375 mg/m 2之劑量投予，並且 其中該人於該誘導期期間或之後達到完全反應。
  89. 如請求項 88 之方法，其中該誘導期包含至少六個 28 天週期。
  90. 如請求項 88 或請求項 89 之方法，其中： 該帕羅托珠單抗維多汀在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予， 該來那度胺在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 20 mg 之劑量經口投予，並且 該利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
  91. 如請求項 90 之方法，其中該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗依序投予。
  92. 如請求項 91 之方法，其中在每個 28 天週期之第 1 天，該來那度胺在該利妥昔單抗之前投予且該利妥昔單抗在該帕羅托珠單抗維多汀之前投予。
  93. 如請求項 88 至 92 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 25%、至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到完全反應。
  94. 如請求項 88 至 93 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳總體反應。
  95. 如請求項 88 至 94 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到最佳完全反應。
  96. 如請求項 88 至 95 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到客觀反應。
  97. 如請求項 88 至 96 中任一項之方法，其中該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。
  98. 如請求項 88 至 97 中任一項之方法，其中該人從以該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗開始治療估算，無疾病進展存活至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月或更久。
  99. 如請求項 88 至 98 中任一項之方法，其中該人從以該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗開始治療估算，存活至少約 7個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月、至少約 10 個月、至少約 11 個月或更久。
  100. 如請求項 88 至 99 中任一項之方法，其中該誘導期之後是鞏固期，其中在該鞏固期期間，該來那度胺以約 10 mg 之劑量投予且該利妥昔單抗以約 375 mg/m 2之劑量投予。
  101. 如請求項 100 之方法，其中： 該來那度胺在該鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且 該利妥昔單抗在該鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
  102. 如請求項 100 或請求項 101 之方法，其中該來那度胺在該鞏固期期間最多投予 6 個月。
  103. 如請求項 100 至 102 中任一項之方法，其中該利妥昔單抗在該鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天投予。
  104. 如請求項 100 至 103 中任一項之方法，其中該來那度胺及該利妥昔單抗在該鞏固期期間依序投予。
  105. 如請求項 104 之方法，其中在該鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天，該來那度胺在該利妥昔單抗之前投予。
  106. 一種治療有此需要之複數個人之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法，其包含在 28 天週期中之誘導期期間向該等人投予有效量之： (a) 帕羅托珠單抗維多汀； (b) 來那度胺；以及 (c) 利妥昔單抗， 其中，在該誘導期期間，該帕羅托珠單抗維多汀係以約 1.8 mg/kg 之劑量投予，該來那度胺係以約 20 mg 之劑量投予，且該利妥昔單抗係以約 375 mg/m 2之劑量投予，並且 其中，至少約 25% 之複數個該等人在該誘導期期間或之後達到完全反應。
  107. 如請求項 106 之方法，其中該誘導期包含至少六個 28 天週期。
  108. 如請求項 106 或請求項 107 之方法，其中： 該帕羅托珠單抗維多汀在每個 28 天週期之第 1 天以約 1.8 mg/kg 之劑量靜脈內投予， 該來那度胺在每個 28 天週期之第 1 至 21 天中之每一天以約 20 mg 之劑量經口投予，並且 該利妥昔單抗在每個 28 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
  109. 如請求項 106 至 108 中任一項之方法，其中該帕羅托珠單抗維多汀、該來那度胺及該利妥昔單抗依序投予。
  110. 如請求項 109 之方法，其中在每個 28 天週期之第 1 天，該來那度胺在該利妥昔單抗之前投予且該利妥昔單抗在該帕羅托珠單抗維多汀之前投予。
  111. 如請求項 106 至 110 中任一項之方法，其中至少約 27%、至少約 29%、至少約 30%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之複數個該等人在六個 28 天週期之後達到完全反應。
  112. 如請求項 106 至 111 中任一項之方法，其中至少約 70%、至少約 74%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之複數個該等人在六個 28 天週期之後達到最佳總體反應。
  113. 如請求項 106 至 112 中任一項之方法，其中至少約 30%、至少約 35%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之複數個該等人在六個 28 天週期之後達到最佳完全反應。
  114. 如請求項 106 至 113 中任一項之方法，其中，在接受治療之複數個人中，至少約 30%、至少約 35%、至少約 39%、至少約 40%、至少約 50%、至少約 60%、至少約 70%、至少約 80%、至少約 90% 或 100% 之該等人在六個 28 天週期之後達到客觀反應。
  115. 如請求項 106 至 114 中任一項之方法，其中該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應之持續時間從第一次出現該完全反應、最佳完全反應、客觀反應或最佳總體反應的時間估算為至少約 4 個月、至少約 5 個月、至少約 6 個月、至少約 7 個月、至少約 8 個月、至少約 9 個月或更久。
  116. 如請求項 106 至 115 中任一項之方法，其中該誘導期之後是鞏固期，其中在該鞏固期期間，該來那度胺以約 10 mg 之劑量投予且該利妥昔單抗以約 375 mg/m 2之劑量投予。
  117. 如請求項 116 之方法，其中： 該來那度胺在該鞏固期期間每個月之第 1 至 21 天中之每一天以約 10 mg 之劑量經口投予，並且 該利妥昔單抗在該鞏固期期間每隔一個月之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予。
  118. 如請求項 116 或請求項 117 之方法，其中該來那度胺在該鞏固期期間最多投予 6 個月。
  119. 如請求項 116 至 118 中任一項之方法，其中該利妥昔單抗在該鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天投予。
  120. 如請求項 116 至 119 中任一項之方法，其中該來那度胺及該利妥昔單抗在該鞏固期期間依序投予。
  121. 如請求項 120 之方法，其中在該鞏固期期間第一、第三及第五個月中之每個月之第 1 天，該來那度胺在該利妥昔單抗之前投予。
  122. 如請求項 1 至 121 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人已接受至少一種針對 DLBCL 之先前療法。
  123. 如請求項 1 至 122 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人已接受至少兩種針對 DLBCL 之先前療法。
  124. 如請求項 1 至 123 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人已接受針對 DLBCL 之先前療法，該先前療法包含包括抗 CD20 抗體之化學免疫療法。
  125. 如請求項 1 至 124 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人已被投予針對 DLBCL 之先前骨髓移植。
  126. 如請求項 1 至 125 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人已被投予針對 DLBCL 之先前嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法。
  127. 如請求項 122 至 126 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人具有對於向該人或該複數個人中之人投予針對 DLBCL 之第一先前治療為難治性之 DLBCL。
  128. 如請求項 122 至 127 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人具有對於針對 DLBCL 之最近先前療法為難治性之 DLBCL。
  129. 如請求項 1 至 128 中任一項之方法，其中該 DLBCL 為復發性/難治性 DLBCL。
  130. 如請求項 1 至 129 中任一項之方法，其中該 DLBCL 在以包括抗 CD20 抗體之至少一種先前化學免疫療法方案治療之後為復發性/難治性 DLBCL。
  131. 如請求項 122 至 130 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人在以高劑量化學療法及自體幹細胞移植治療之後經歷疾病進展。
  132. 如請求項 1 至 131 中任一項之方法，其中該 DLBCL 為 CD20 陽性 DLBCL。
  133. 如請求項 1 至 132 中任一項之方法，其中該 DLBCL 為正電子發射斷層攝影術 (PET) 陽性淋巴瘤。
  134. 如請求項 1 至 133 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人不適合自體幹細胞移植。
  135. 如請求項 1 至 134 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人不具有中樞神經系統 (CNS) 淋巴瘤或軟腦膜浸潤 (leptomeningeal infiltration)。
  136. 如請求項 1 至 135 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人具有至少一個二維可量測之病灶。
  137. 如請求項 136 之方法，其中該至少一個二維可量測之病灶藉由電腦斷層攝影術 (CT) 掃描或核磁共振造影 (MRI) 所估算之最大尺寸為大於 1.5 cm。
  138. 如請求項 1 至 137 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人未接受先前同種異體幹細胞移植 (SCT)。
  139. 如請求項 1 至 138 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人不具有惰性疾病轉化為 DLBCL 之病史。
  140. 如請求項 1 至139 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人不具有 2 級或更高級別之神經病變。
  141. 如請求項 1 至 139 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人具有之美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0、1 或 2。
  142. 如請求項 1 至 141 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人具有安娜堡 (Ann Arbor) III 期或 IV 期之 DLBCL。
  143. 如請求項 1 至 142 中任一項之方法，其中該人或該複數個人中之人具有介於 3 與 5 之間的國際預後指數之 DLBCL。
  144. 一種包含免疫結合物之套組，該免疫結合物包含下式：
    Figure 03_image001
    ， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 高度可變區-H1 (HVR-H1)，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且 其中 p 係介於 1 與 8 之間， 該免疫結合物用於與免疫調節劑及抗 CD20 抗體組合，以用於根據如請求項 1 至 60 及請求項 122 至 143 中任一項之方法治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之有此需要之人。
  145. 一種包含免疫結合物之套組，該免疫結合物包含下式：
    Figure 03_image001
    ， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列，並且 其中 p 係介於 2 與 5 之間， 該免疫結合物用於與來那度胺及利妥昔單抗組合，以用於根據如請求項 61 至 88 及請求項 122 至 143 中任一項之方法治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之有此需要之人。
  146. 如請求項 144 或請求項 145 之套組，其中 p 係介於 3 與 4 之間。
  147. 如請求項 144 至 146 中任一項之套組，其中該抗體包含：(i) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；以及 (ii) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。
  148. 一種套組，其包含用於與來那度胺及利妥昔單抗組合之帕羅托珠單抗維多汀，以用於根據如請求項 88 至 143 中任一項之方法治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之有此需要之人。
  149. 如請求項 144 至 148 中任一項之套組，其中該 DLBCL 為復發性/難治性 DLBCL。
  150. 一種包含下式之免疫結合物：
    Figure 03_image001
    ， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 高度可變區-H1 (HVR-H1)，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列，並且 其中 p 係介於 1 與 8 之間， 該免疫結合物用於根據如請求項 1 至 60 及請求項 122 至 143 中任一項之治療瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法中。
  151. 如請求項 150 之免疫結合物，其中該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列。
  152. 一種包含下式之免疫結合物：
    Figure 03_image001
    ， 其中 Ab 為抗 CD79b 抗體，其包含：(i) 重鏈可變域 (VH)，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈可變域 (VL)，其包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列，並且 其中 p 係介於 2 與 5 之間， 該免疫結合物用於根據如請求項 61 至 88 及請求項 122 至 143 中任一項之治療瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法中。
  153. 如請求項 150 至 152 中任一項之免疫結合物，其中 p 係介於 3 與 4 之間。
  154. 如請求項 150 至 153 中任一項之免疫結合物，其中該抗 CD79b 抗體包含：(i) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列，以及 (ii) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。
  155. 一種帕羅托珠單抗維多汀，其用於根據如請求項 88 至 143 中任一項之治療瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之方法中。
  156. 如請求項 150 至 154 中任一項之供使用的免疫結合物或如請求項 155 之供使用的帕羅托珠單抗維多汀，其中該 DLBCL 為復發性/難治性 DLBCL。
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