KR20240007184A - 미만성 거대 b세포 림프종을 치료하기 위해 항-cd79b 면역접합체를 사용하는 방법 - Google Patents

미만성 거대 b세포 림프종을 치료하기 위해 항-cd79b 면역접합체를 사용하는 방법 Download PDF

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제이미 하루에 히라타
리사 린네아 무지크
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제넨테크, 인크.
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Abstract

본원은 항-CD79b 항체를 포함하는 면역접합체를 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)와 병용하는 B-세포 증식 장애(예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종 “DLBCL”)의 치료 방법을 제공한다.

Description

미만성 거대 B세포 림프종을 치료하기 위해 항-CD79B 면역접합체를 사용하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 5월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 63/187,858의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
ASCII 텍스트 파일의 서열 목록 제출
다음과 같은 ASCII 텍스트 파일 제출 내용은 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함된다: 컴퓨터 판독가능한 형태 (CRF)의 서열 목록 (파일명: 146392054040SEQLIST.TXT, 기록일자: 2021년 5월 4일, 크기: 64 KB).
발명의 분야
본 발명은 항-CD79b 항체를 포함하는 면역접합체를 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)와 병용 투여함으로써 B-세포 증식성 장애, 예를 들어, 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
비호지킨 림프종(NHL)은 세계에서 가장 흔한 혈액학적 악성종양이며 전체적으로 13번째로 흔한 암이다(Bray 외, (2018) CA Cancer J Clin, 68:394-424). 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)은 NHL의 공격적인 하위 유형으로 전체 NHL 사례의 약 32.5%를 차지한다. DLBCL은 성숙한 B 세포에서 유래하며 치료받지 않은 환자에서 평균 생존 기간이 1년 미만이다(Rovira 외, (2015) Ann Hematol, 378:1396-1407). 대부분의 DLBCL 세포는 세포 주기 개시 및 분화에 중요한 막 항원인 CD20을 발현한다(Anderson 외, (1984) Blood, 63:1424-1433).
DLBCL의 1차 치료는 항-CD20 단클론 항체 치료와 다제 화학요법의 병용으로 구성되었다(National Comprehensive Cancer Network 2018; Shen 외, (2018) Lancet vol 5, e264). 1차 요법으로 완치되지 않은 환자의 경우, 고투여량 화학요법에 이어 자가 줄기세포 이식을 하여 장기 관해를 위한 두 번째 기회를 제공할 수 있다. 연령, 동반질환 또는 기타 요인으로 인해 줄기세포 이식에 적합하지 않은 재발성/불응성(R/R) DLBCL 환자의 경우 다양한 화학면역요법을 포함한 다양한 치료 옵션이 있다. 그러나 이러한 화학 면역 요법은 장기 생존보다는 완화를 목표로 사용되는 경향이 있다. 최근 승인된 R/R DLBCL 치료 설정에는 CAR-T 요법과 폴라투주맙 베도틴-피이크가 벤다무스틴 및 리툭시맙과 병용하여 포함된다.
재발성 DLBCL 환자의 약 절반이 불응성 질환으로 인해 2차 요법에 반응하지 않는다 (Gisselbrecht 외, (2010) J Clin Oncol, 28:4184-4190). 불응성 질환이나 허약함으로 인해 줄기세포 이식 후 재발 또는 이식에 부적격인 환자는 결과가 좋지 않다. 또한, 상당수의 재발성/불응성 환자들은 연령, 동반 질환, 또는 기타 요인으로 인해 공격적 치료에 부적격이다. 재발성 또는 불응성 DLBCL에 대한 구제 요법이 요법에 대한 반응율과 관련하여 고무적인 결과를 보여주긴 했지만, 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자의 장기 생존은 여전히 제한적이다 (Lopez 외, (2007) European J of Haematology 80:127-32; Gnaoui 외, (2007) Ann Oncol 18:1363-68; Mounier 외, (2013) Haematologica 98(11)1726-31).
따라서, 재발성 또는 불응성 DLBCL을 갖는 환자에서 새로운 치료적 접근이 당업계에 필요하다.
특허 출원 및 간행물을 포함하여 본원에서 인용된 모든 문헌은 그 전체가 본원에 원용된다.
요약
일부 양상에서, 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 (a) 다음 화학식을 포함하는 면역접합체로서:
,
이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1 (HVR-H1); (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 1 내지 8인 면역접합체, (b) 면역조절제, 및 (c) 항-CD20 항체의 유효량을 인간에게 투여하는 단계를 포함하고; 그리고 이 때 인간은 면역접합체, 면역조절제, 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 적어도 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 전반적인 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 객관적 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상이다. 일부 실시형태에서, 인간은 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 그 이상 동안 질환 진행 없이 생존한다. 일부 실시형태에서, 인간은 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 생존한다.
일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 레날리도마이드이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴은 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 레날리도마이드는 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 유도요법기 동안 28일 주기로 투여되고, 이 때: 폴라투주맙 베도틴은 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 레날리도마이드는 각 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고 리툭시맙은 각 28일 주기의 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되며; 선택적으로, 유도요법기는 적어도 6회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 28일 주기의 1일차에 레날리도마이드는 리툭시맙 전에 투여되고, 리툭시맙은 폴라투주맙 베도틴 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 전반적인 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 객관적 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상이다. 일부 실시형태에서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 그 이상 동안 질환 진행 없이 생존한다. 일부 실시형태에서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 생존한다.
일부 실시형태에서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 6회의 28일 주기의 유도요법기 후 공고요법기(consolidation phase) 동안 추가로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙은 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 상기 공고요법기 동안 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 리툭시맙 전에 투여된다.
또 다른 양상에서, 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 (a) 다음 화학식을 포함하는 면역접합체로서:
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이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1 (HVR-H1); (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하고, 그리고 이 때 p는 1 내지 8인 항-CD79b 항체인 면역접합체, (b) 면역조절제, 및 (c) 항-CD20 항체의 유효량을 인간에게 투여하는 단계를 포함하고; 그리고 이 때 인간은 면역접합체, 면역조절제, 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 시작 후 적어도 약 4개월 이내에 질환 진행을 나타내지 않는다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 전반적인 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 객관적 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상이다. 일부 실시형태에서, 인간은 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 그 이상 동안 질환 진행 없이 생존한다. 일부 실시형태에서, 인간은 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 생존한다.
일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 레날리도마이드이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴은 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 레날리도마이드는 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 유도요법기 동안 28일 주기로 투여되고, 이 때: 폴라투주맙 베도틴은 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 레날리도마이드는 각 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고 리툭시맙은 각 28일 주기의 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되며; 선택적으로, 유도요법기는 적어도 6회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 28일 주기의 1일차에 레날리도마이드는 리툭시맙 전에 투여되고, 리툭시맙은 폴라투주맙 베도틴 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 전반적인 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 객관적 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상이다. 일부 실시형태에서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 그 이상 동안 질환 진행 없이 생존한다. 일부 실시형태에서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 생존한다.
일부 실시형태에서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 6회의 28일 주기의 유도요법기 후 공고요법기 동안 추가로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙은 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 상기 공고요법기 동안 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 리툭시맙 전에 투여된다.
또 다른 양상에서, 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 (a) 다음 화학식을 포함하는 면역접합체로서:
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이 때 Ab는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 2 내지 5인 면역접합체, (b) 레날리도마이드 및 (c) 리툭시맙의 유효량을 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 면역접합체는 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 레날리도마이드는 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 투여되고, 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여되고, 그리고 이 때 인간은 면역접합체, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료 동안 또는 치료 후 적어도 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 레날리도마이드, 및 리툭시맙을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면면역접합체, 레날리도마이드, 및 리툭시맙을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 전반적인 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 레날리도마이드, 및 리툭시맙을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 레날리도마이드, 및 리툭시맙을사용한 치료 동안 또는 치료 후에 객관적 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상이다. 일부 실시형태에서, 인간은 면역접합체, 레날리도마이드, 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 그 이상 동안 질환 진행 없이 생존한다. 일부 실시형태에서, 인간은 면역접합체, 레날리도마이드, 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 생존한다.
일부 실시형태에서, p는 3 내지 4이다. 일부 실시형태에서, 항체는 (i) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.
일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 유도요법기 동안 28일 주기로 투여되고, 이 때: 폴라투주맙 베도틴은 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 레날리도마이드는 각 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고 리툭시맙은 각 28일 주기의 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되며; 선택적으로, 유도요법기는 적어도 6회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 28일 주기의 1일차에 레날리도마이드는 리툭시맙 전에 투여되고, 리툭시맙은 폴라투주맙 베도틴 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 전반적인 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 객관적 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상이다. 일부 실시형태에서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 그 이상 동안 질환 진행 없이 생존한다. 일부 실시형태에서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 생존한다.
일부 실시형태에서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 6회의 28일 주기의 유도요법기 후 공고요법기 동안 추가로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙은 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 상기 공고요법기 동안 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 리툭시맙 전에 투여된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인간에서 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 유도요법기 동안 28일 주기로 인간에게: (a) 폴라투주맙 베도틴; (b) 레날리도마이드; 및 (c) 리툭시맙의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 이 때, 유도요법기 동안, 폴라투주맙 베도틴은 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 레날리도마이드는 약 20 mg의 투여량으로 투여되고, 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여되고, 그리고 이 때, 인간은 유도요법기 동안 또는 이후 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 적어도 6회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴은 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 레날리도미드는 각 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 각 28일 주기의 1일차에 약 375mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 28일 주기의 1일차에 레날리도마이드는 리툭시맙 전에 투여되고, 리툭시맙은 폴라투주맙 베도틴 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 전반적인 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 객관적 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상이다. 일부 실시형태에서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 그 이상 동안 질환 진행 없이 생존한다. 일부 실시형태에서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 생존한다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 후에 공고요법기가 수반되고, 이 때 공고요법기 동안 레날리도마이드는 약 10 mg의 투여량으로 투여되고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙은 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 상기 공고요법기 동안 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 리툭시맙 전에 투여된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 다수의 인간에서 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 유도요법기 동안 28일 주기로 인간에게: (a) 폴라투주맙 베도틴; (b) 레날리도마이드; 및 (c) 리툭시맙의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 이 때, 유도요법기 동안, 폴라투주맙 베도틴은 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 레날리도마이드는 약 20 mg의 투여량으로 투여되고, 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여되고, 그리고 이 때, 다수의 인간 중 적어도 약 25%가 유도요법기 동안 또는 이후 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 적어도 6회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴은 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 레날리도미드는 각 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 각 28일 주기의 1일차에 약 375mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 28일 주기의 1일차에 레날리도마이드는 리툭시맙 전에 투여되고, 리툭시맙은 폴라투주맙 베도틴 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 다수의 인간 중 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%가 6회의 28일 주기 후 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%가 6회의 28일 주기 후 최적의 전반적인 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%가 6회의 28일 주기 후 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 치료받은 다수의 인간 중, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 객관적 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상이다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 후에 공고요법기가 수반되고, 이 때 공고요법기 동안 레날리도마이드는 약 10 mg의 투여량으로 투여되고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙은 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 상기 공고요법기 동안 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 리툭시맙 전에 투여된다.
본원에 제공된 양상 또는 실시형태 중 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 DLBCL에 대한 적어도 1가지의 선행 요법을 받았다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 DLBCL에 대한 적어도 2가지의 선행 요법을 받았다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 항-CD20 항체를 포함하는 화학면역요법을 포함하는 DLBCL에 대한 선행 요법을 받았다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 DLBCL에 대한 선행 골수 이식을 투여받았다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 DLBCL에 대한 선행 키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포 요법을 투여받았다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간에게 투여된 DLBCL에 대한 1차 선행 치료에 불응성이었던 DLBCL을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 DLBCL에 대한 가장 최근의 선행 치료에 불응성이었던 DLBCL을 가진다. 특정한 실시형태에서, DLBCL은 재발성/불응성 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 항-CD20 항체를 포함하는 적어도 1가지의 선행 화학면역요법 투약법으로 치료 후 재발성/불응성 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 고 투여량 화학요법 및 자가 줄기세포 이식으로 치료 후 질환 진행을 경험하였다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 CD20-양성 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 양전자 방출 단층촬영(PET) 양성 림프종이다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 자가 줄기 세포 이식에 적합하지 않다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 중추신경계 (CNS) 림프종 또는 연수막 침윤을 가지지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 적어도 하나의 2차원적으로 측정가능한 병변을 가진다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 2차원적으로 측정가능한 병변은 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기공명영상(MRI)에 의해 평가된 가장 큰 치수가 1.5cm를 초과한다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 선행 동종 줄기 세포 이식 (SCT)을 받지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 무통성 질환이 DLBCL로 전환된 병력을 가지지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 2등급 이상의 신경병증을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 0, 1, 또는 2의 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 수행능력 상태 점수를 가진다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 앤아버 병기(Ann Arbor Stage) III 또는 IV의 DLBCL을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 국제 예후 지수(International Prognostic Index)가 3 내지 5인 DLBCL을 가진다.
또 다른 양상에서, 본원은 다음 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는 키트를 제공하고:
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이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1 (HVR-H1); (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 1 내지 8이고, 상기 면역접합체는 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 가진 치료를 필요로 하는 인간을 본원에 제공된 방법에 따라 치료하기 위해 면역조절제 및 항-CD20 항체와 병용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, p는 3 내지 4이다. 일부 실시형태에서, 항체는 (i) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정한 실시형태에서, DLBCL은 재발성/불응성 DLBCL이다.
다른 양상에서, 본원은 다음 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는 키트를 제공하고:
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이 때 Ab는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 2 내지 5이고, 상기 면역접합체는 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 가진 치료를 필요로 하는 인간을 본원에 제공된 방법에 따라 치료하기 위해 레날리도마이드 및 리툭시맙과 병용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, p는 3 내지 4이다. 일부 실시형태에서, 항체는 (i) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정한 실시형태에서, DLBCL은 재발성/불응성 DLBCL이다.
또 다른 양상에서, 본원은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 치료를 필요로 하는 인간을 본원에 제공된 방법에 따라 치료하기 위해 레날리도마이드 및 리툭시맙과 병용하기 위한, 폴라투주맙 베도틴을 포함하는 키트를 제공한다. 특정한 실시형태에서, DLBCL은 재발성/불응성 DLBCL이다.
다른 양상에서, 본원은 다음 화학식을 포함하는 면역접합체를 제공하고:
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이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1 (HVR-H1); (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 1 내지 8이고, 상기 면역접합체는 본원에 제공된 방법에 따라 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시형태에서, p는 3 내지 4이다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정한 실시형태에서, DLBCL은 재발성/불응성 DLBCL이다.
다른 양상에서, 본원은 다음 화학식을 포함하는 면역접합체를 제공하고:
,
이 때 Ab는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 2 내지 5이고, 상기 면역접합체는 본원에 제공된 방법 중 어느 하나에 따라 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
일부 실시형태에서, p는 3 내지 4이다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정한 실시형태에서, DLBCL은 재발성/불응성 DLBCL이다.
또 다른 양상에서, 본원은 본원에 제공된 방법에 따라 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)의 치료 방법에 사용하기 위한 폴라투주맙 베도틴을 제공한다. 특정한 실시형태에서, DLBCL은 재발성/불응성 DLBCL이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 실시예 1에서 기재된 1b/II상 연구의 연구 설계 다이어그램이다. C= 주기; CR= 완전 반응; D = 일; DLBCL= 미만성 거대 B세포 림프종; EOI = 유도요법 종료; Len = 레날리도마이드; PO = 구강으로; Pola = 폴라투주맙 베도틴; PR = 부분 반응; QD = 매일; Q2M = 2개월마다; R = 리툭시맙; RP2D = 권장 II상 투여량; SD = 안정적인 질환.
도 2는 실시예 1에 기재된 Ib/II상 연구의 투여량 증량 단계 동안 사용된 3+3 투여량 증량 방식의 다이어그램이다.
도 3은 실시예 1에 기재된 Ib/II상 연구에 사용된 투약 요법의 개요를 제공하는 다이어그램이다.
도 4는 실시예 1 및 2에 기재된 Ib/II상 연구의 연구 설계 개요를 제공한다. CR, 완전 반응; IV, 정맥내; Len, 레날리도마이드; PO, 경구; Pola, 폴라투주맙 베도틴; PR, 부분 반응; R, 리툭시맙; RP2D, 권장 II상 투여량.
도 5는 실시예 2에 기재된 Ib/II상 연구의 1차 분석에서 연구 모집단의 개요를 제공한다. RP2D = 권장 II상 투여량.
도 6은 실시예 2에 기재된 Ib/II상 연구의 1차 분석에서 평가된 환자에 대한 반응까지의 시간 및 반응 지속 기간을 보여주는 스윔레인 플롯이다. 중간 반응은 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라 CT로 평가되었다. EOI 반응은 개정된 루가노 2014 기준에 따라 PET-CT로 평가되었다.
도 7은 무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(OS)에 대한 카플란-마이어 생존 곡선을 제공한다.
상세한 설명
본원에서 사용되는 용어 “폴라투주맙 베도틴”은 IUPHAR/BPS 번호 8404, KEGG 번호 D10761, 또는 CAS 등록 번호 1313206-42-6을 갖는 항-CD79b 면역접합체를 지칭한다. 폴라투주맙 베도틴은 또한 “폴라투주맙 베도틴-piiq”, “huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE”, “DCDS4501A” 또는 “RG7596”으로 호환적으로 지칭된다.
본원은 항-CD79b 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE, 이는 폴라투주맙 베도틴으로도 공지됨), 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 제제 (예를 들어, 항-CD20 항체, 예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)의 유효량을 개체 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 예를 들어, 재발성/불응성 DLBCL)을 치료 또는 이의 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 개체에게 다음을 투여함에 의해 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 예를 들어, 재발성/불응성 DLBCL이 있는 개체를 치료하는 단계를 포함한다: (a) 다음 화학식을 포함하는 면역접합체로서:
,
이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 1 내지 8(예를 들어, 2 내지 5, 또는 3 내지 4)인 면역접합체, (b) 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 (c) 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙). 일부 실시형태에서, 면역접합체는 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 투여되고, 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙)은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 투여되고, 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙)은 약 1000 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 개체는 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 적어도 안정한 질환(SD)의 반응(예를 들어, 적어도 SD, 적어도 부분 반응(PR), 또는 완전 반응/완전 관해(CR))을 달성한다.
일부 실시형태에서, 개체는 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 객관적 반응, 최적의 전반적인 반응, 최적의 완전 반응, 최적의 부분 반응 또는 완전 반응을 달성한다.
I. 일반적인 기술
본 발명의 실시는 달리 지시되지 않는 한, 해당 분야의 기술에 속하는 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 사용할 것이다. 이러한 기술들은 문헌들, 예를 들어, “Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, second edition (Sambrook 외, 1989); “Oligonucleotide Synthesis” (M. J. Gait, ed., 1984); “Animal Cell Culture” (R. I. Freshney, ed., 1987); “Methods in Enzymology” (Academic Press, Inc.); “Current Protocols in Molecular Biology” (F. M. Ausubel 외, eds., 1987, and periodic updates); “PCR: The Polymerase Chain Reaction”, (Mullis 외, ed., 1994); “A Practical Guide to Molecular Cloning” (Perbal Bernard V., 1988); “Phage Display: A Laboratory Manual” (Barbas 외, 2001)에 상세히 기재되어 있다.
II. 정의
본 발명을 상세하게 설명하기 전에, 본 발명은 특정 조성 또는 생물학적 시스템에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 하며, 이들은 물론 달라질 수 있다. 또한, 본원에서 이용된 용어는 단지 특정한 실시형태를 설명하기 위한 것이고, 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해된다.
본원 및 첨부된 청구범위에 사용되는 단수형 '하나' 및 '그것'은 내용에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 “분자”에 대한 지칭은 선택적으로 이러한 분자의 2개 이상의 조합 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 “약”은 본 발명의 기술 분야의 숙련된 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 각각의 값에 대한 통상적인 오차 범위를 지칭한다. 본원의 값 또는 매개변수에 대한 “약”의 지칭은 그 값 또는 매개변수 그 자체(per se)에 관한 실시형태을 포함 (및 설명)한다.
본원에 기재된 본 발명의 양상들 및 실시형태은 “포함하는(comprising)”, “구성되는(consisting) 및 “~로 본질적으로 구성되는”의 양상 및 실시형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 “CD79b”는 달리 명시되지 않는 한 영장류(예를 들어, 인간, 사이노몰구스 원숭이(“cyno”)) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 비롯한 임의의 척추동물 출처로부터 얻은 임의의 천연 CD79b를 지칭한다. 인간 CD79b는 또한 본원에서 “Igβ”, “B29”, “DNA225786” 또는 “PRO36249”로 지칭된다. 신호 서열을 포함하는 예시적인 CD79b 서열은 서열 번호 1에 제시된다. 신호 서열이 없는 예시적인 CD79b 서열은 서열 번호 2에 제시된다. 용어 “CD79b”는 “전장 (full-length),” 가공되지 않은 CD79b 뿐만 아니라 세포에서의 가공으로 인해 발생되는 CD79b의 모든 형태를 포함한다. 상기 용어는 또한, CD79b의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 본원에 기재된 CD79b 폴리펩티드는 다양한 출처, 예를 들어, 인간 조직 유형 또는 다른 출처로부터 단리되거나 재조합 또는 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. “천연 서열 CD79b 폴리펩티드”는 자연 유래의 상응하는 CD79b 폴리펩티드와 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 이러한 천연 서열 CD79b 폴리펩티드는 자연으로부터 단리될 수 있거나 재조합 또는 합성 수단에 의해 생성될 수 있다. 용어 “천연 서열 CD79b 폴리펩티드”는 구체적으로 특정 CD79b 폴리펩티드의 자연 발생 절두 또는 분비된 형태(예를 들어, 세포외 도메인 서열), 상기 폴리펩티드의 자연 발생 변이체 형태(예를 들어, 선택적으로 스플라이싱된 형태) 및 자연 발생 대립유전자 변이체를 포함한다.
본원에서 사용되는 “CD20”은 인간 B-림프구 항원 CD20 (CD20, B-림프구 표면 항원 B1, Leu-16, Bp35, BM5 및 LF5로도 공지됨; 서열은 SwissProt 데이터베이스 항목 P11836에 특성화되어 있음)을 지칭하며, pre-B 및 성숙한 B 림프구에 위치한 약 35kD의 분자량을 갖는 소수성 막횡단 단백질이다. (Valentine, M.A., 외, J. Biol. Chem. 264(19) (1989 11282-11287; Tedder, T.F., 외, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988) 208-12; Stamenkovic, I., 외, J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-80; Einfeld, D.A. 외, EMBO J. 7 (1988) 711-7; Tedder, T.F., 외, J. Immunol. 142 (1989) 2560-8). 이에 상응하는 인간 유전자는 막-스패닝 4-도메인, 서브패밀리 A, 구성원 1 (Membrane-spanning 4-domains, subfamily A, member 1)로서, MS4A1로도 공지되어 있다. 이 유전자는 막-스패닝 4A 유전자 패밀리의 구성원을 인코딩한다. 이 초기 단백질 패밀리의 구성원은 공통적인 구조적 특성 및 유사한 인트론/엑손 스플라이스 경계를 특징으로 하며 조혈 세포 및 비림프 조직들 사이에서 독특한 발현 패턴을 나타낸다. 이 유전자는 B 세포의 형질 세포로의 발달 및 분화에 일정한 역할을 하는 B 림프구 표면 분자를 인코딩한다. 이 패밀리 구성원은 패밀리 구성원들의 클러스터에서 11q12에 국재화되어 있다. 이 유전자의 선택적 스플라이싱은 동일한 단백질을 인코딩하는 두 개의 전사체 변이체를 생성한다.
용어 “CD20” 및 “CD20 항원”은 본원에서 호환적으로 사용되며, 세포에 의해 자연적으로 발현되거나 CD20 유전자로 형질감염된 세포 상에서 발현되는 인간 CD20의 임의의 변이체, 이소형 및 종 상동체를 포함한다. CD20 항원에 대한 본 발명의 항체의 결합은 CD20을 비활성화함으로써 CD20을 발현하는 세포 (예를 들어, 종양 세포)의 사멸을 매개한다. CD20을 발현하는 세포의 사멸은 하나 이상의 하기 메커니즘에 의해 발생할 수 있다: 세포 사멸/아폽토시스 유도, ADCC 및 CDC. 해당 분야에 알려진 바와 같이 CD20의 동의어는 B-림프구 항원 CD20, B-림프구 표면 항원 B1, Leu-16, Bp35, BM5 및 LF5를 포함한다.
용어 “CD20 항원의 발현”은 세포, 예를 들어 T- 또는 B-세포에서 CD20 항원의 유의한 수준의 발현을 나타내고자 하는 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료받는 환자는 B 세포 종양 또는 암에 대해 유의한 수준의 CD20을 발현한다. “CD20 발현 암”을 갖는 환자는 해당 분야에 공지된 표준 분석법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, CD20 항원 발현은 면역조직화학(IHC) 검출, FACS를 사용하여 또는 상응하는 mRNA의 PCR 기반 검출을 통해 측정된다.
“친화도”는 분자의 단일 결합 부위(예를 들어, 항체)와 이의 결합 짝(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총 강도를 의미한다. 달리 표시되지 않은 한, 본 명세서에 기재된 “결합 친화도”는 결합쌍(예를 들면, 항체 및 항원)의 구성원 간의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 의미한다. 분자 X가 이의 짝 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수(Kd)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 것을 포함하여 해당 분야에 공지된 일반적인 방법에 의해 측정 될 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 구체적인 설명적 및 예시적 실시형태는 아래에 기재되어 있다.
“친화도 성숙된” 항체는 하나 이상의 초가변 영역(HVR)에 하나 이상의 변경을 보유하지 않는 모 항체와 비교하여 이러한 변경이 있는 항체를 지칭하며, 이러한 변경은 항원에 대한 항체의 친화도를 개선한다.
본원에서 용어 “항체”는 가장 넓은 의미에서 이용되고, 그리고 원하는 항원 결합 활성을 나타내기만 하면, 단클론 항체, 다중클론 항체, 다중특이성 항체 (예를 들면, 이중특이성 항체) 및 항체 단편을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다.
“항체 단편”은 온전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전한 항체의 일부를 포함하는 온전한 항체 이외의 분자를 의미한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단일쇄 항체 분자 (예를 들어, scFv); 및 항체 단편들로부터 형성된 다중특이성 항체를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
참조 항체와 “동일한 에피토프에 결합하는 항체”는 경쟁 분석에서 참조 항체의 그 항원에 대한 결합을 50% 이상 차단하는 항체를 지칭하며, 반대로, 참조 항체는 경쟁 분석에서 이러한 항체의 그 항원에 대한 결합을 50% 이상 차단한다. 예시적인 경쟁 분석이 본원에서 제공된다.
용어 “에피토프”는 항체가 결합하는 항원 분자 상의 특정 부위를 지칭한다.
용어 “키메라” 항체는, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 공급원 또는 종으로부터 유래되는 반면, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지 부분은 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래되는 항체를 말한다.
항체의 “분류(class)”란 항체의 중쇄가 보유하는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체에는 5가지 주요 분류가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 그리고 이들 중 몇몇은 하위분류(이소형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 더욱 세분될 수 있다. 상이한 면역글로불린 분류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 차례로 α, δ, ε, γ 및 μ로 불린다.
용어 “항-CD79b 항체” 또는 “CD79b에 결합하는 항체”는 항체가 CD79b를 표적함에 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 CD79b에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 바람직하게는, 관련 없는 비-CD79b 단백질에 항-CD79b 항체의 결합의 정도는 예를 들면, 방사면역검정 (RIA)에 의해 계측될 때 CD79b에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 특정 실시형태에서, CD79b에 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, 또는 ≤ 0.1 nM의 해리 상수(Kd)를 가진다. 특정 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 상이한 종들의 CD79b 사이에 보존되는 CD79b의 에피토프에 결합한다.
본 발명에 따른 용어 “항-CD20 항체”는 항체가 CD20을 표적함에 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 CD20에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 바람직하게는, 관련없는, 비-CD20 단백질에 항-CD20 항체의 결합 정도는, 예를 들면, 방사면역검정(RIA)으로 측정한 CD20에 대한 항체 결합의 약 10% 미만이다. 특정 실시형태에서, CD20에 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, 또는 ≤ 0.1 nM의 해리 상수 (Kd)를 가진다. 특정 실시형태에서, 항-CD20 항체는 상이한 종들의 CD20 사이에 보존되는 CD20의 에피토프에 결합한다.
“단리된” 항체는 자연 환경의 구성성분에서 분리된 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 예를 들어, 전기영동의(예를 들어, SDS-PAGE, 등전초점조절(IEF), 모세관전기이동) 또는 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환 또는 역상 HPLC) 방법에 의해 측정되었을 때 95% 또는 99% 순도를 초과하여 정제된다. 항체 순도 평가 방법의 검토는, 예를 들어, Flatman 외, J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)를 참고하라. 항체의 “가변 영역” 또는 “가변 도메인”은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인을 지칭한다. 중쇄의 가변 도메인은 “VH”로서 지칭될 수 있다. 경쇄의 가변 도메인은 “VL”로서 지칭될 수 있다. 이러한 도메인은 일반적으로 항체의 가장 가변적인 부분이며 항원 결합 부위를 포함한다.
“항-CD79b 항체를 인코딩하는 단리된 핵산”은, 단일 벡터 또는 별도의 벡터에 있는 이러한 핵산 분자를 포함하는, 항체 중쇄 및 경쇄 (또는 이의 단편)를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 분자, 및 숙주 세포의 하나 이상의 위치에 존재하는 이러한 핵산 분자(들)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 “단클론 항체”는 실질적으로 동질성 항체 집단으로부터 획득된 항체를 지칭한다, 즉, 개별 항체는 동일한 집단 및/또는 같은 에피토프에 결합하는 모집단을 포함하는데, 다만, 변이체 항체, 가령, 자연 발생적 돌연변이 또는 단클론 항체 제재를 만드는 동안 발생되는 돌연변이를 가진 변이체 항체 가능성이 있으며, 이러한 변이체들은 일반적으로 소량으로 존재한다. 상이한 결정부위(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 통상적으로 포함하는 다클론 항체 제제와 대조적으로, 단클론 항체 제제의 각각의 단클론 항체는 항원 상의 단일 결정부위에 대해 지시된다. 따라서, 수식어 “단클론(monoclonal)”은 실질적으로 동질성 항체 집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체 제조를 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들면, 본 발명에 따라 사용되는 단클론 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지-디스플레이 방법 그리고 인간 면역 글로불린 좌위의 전부 또는 일부를 포함하는 유전자삽입 동물을 이용하는 방법들을 비롯한 (그러나 이에 제한되지 않음) 다양한 기술에 의해 제조 될 수 있으며, 이러한 방법 및 단클론 항체를 제조하는 다른 예시적인 방법이 본원에 기재되어 있다.
“네이키드(naked) 항체”는 이종 모이어티(예를 들어, 세포독성 모이어티) 또는 방사성표지에 접합되지 않은 항체를 지칭한다. 이러한 네이키드 항체는 약학 제제로 존재할 수 있다.
“천연 항체”는 구조가 변화하는 자연 발생 면역글로불린 분자를 지칭한다. 예를 들면, 천연 IgG 항체는 이종사량체 당단백질로써, 약 150,000 달톤이며, 2개의 동일한 경쇄와 2개의 동일한 중쇄를 포함하며, 이들은 다이설파이드 결합에 의해 연결되어 있다. 도메인 N-말단으로부터 C-말단으로, 각각의 중쇄는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인이라고도 불리는 가변 영역 (VH), 이어서 3개의 불변 도메인(CH1, CH2, 및 CH3)을 가진다. 유사하게, N-말단으로부터 C-말단으로, 각각의 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인이라고도 불리는 가변 영역 (VL), 이어서 불변 경쇄 (CL) 도메인을 가진다. 항체의 경쇄는 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라 카파(κ 및 람다(λ라고 하는 두 가지 유형 중 하나로 지정될 수 있다.
본 명세서에서 용어 “Fc 영역”은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 상기 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 한 실시형태에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 Cys226, 또는 Pro230에서 중쇄의 카르복실-말단까지 연장된다. 그러나, Fc 영역의 C-말단 리신(Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 EU 넘버링 체계, Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 기재된 소위 EU 색인에 따른다.
“프레임워크” 또는 “FR”은 초가변 영역 (HVR) 잔기들 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인들로 구성된다: FR1, FR2, FR3, 및 FR4. 따라서, HVR 및 FR 서열들은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 다음의 순서로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
본원의 목적과 관련하여 “수용체 인간 프레임워크”는 하기 정의된 바와 같이, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유래된 경쇄 가변 도메인(VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인(VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 “유래된” 수용체 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 아미노산 변화의 수는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하이다. 일부 실시형태에서, VL 수용체 인간 프레임워크는 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열과 서열이 동일하다.
용어 “전장 항체”, “온전한 항체” 및 “전 항체 (whole antibody)”는 천연 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 본원에 정의된 바와 같은 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭하기 위해 본원에서 호환적으로 사용된다.
용어 “숙주 세포(host cell)”, “숙주 세포주(cell line)”, 및 “숙주 세포 배양물(culture)”은 호환적으로 이용되며, 외인성 핵산이 도입되어 있는 세포를 지칭하고 이러한 세포들의 자손을 포함한다. 숙주 세포는 “형질전환체” 및 “형질전환된 세포”를 포함하며, 이는 계대 수에 관계없이 1차 형질전환된 세포 및 이로부터 유래된 자손을 포함한다. 자손은 핵산 함량이 부모 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있지만 돌연변이를 포함할 수 있다. 최초로 형질전환된 세포에서 스크리닝되거나 선별된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이 자손이 본원에 포함된다.
“인간 항체”는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산된 또는 인간 항체 레퍼토리 또는 다른 인간 항체-인코딩 서열을 이용하여 비-인간 출처로부터 유도된 항체의 아미노산 서열에 대응하는 아미노산 서열을 보유하는 항체이다. 인간 항체의 정의에서 특히 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화 항체는 제외한다.
“인간 공통 프레임워크”는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 공통으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열은 가변 도메인 서열의 하위군으로부터 선택된다. 일반적으로, 서열들의 하위군들은 Kabat 외, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3에서와 같은 하위군이다. 한 실시형태에서, VL의 경우, 하위군은 상기 Kabat 외의 문헌에서와 같은 하위군 카파 I이다. 한 실시형태에서, VH의 경우, 하위군은 상기 Kabat 외의 문헌에서와 같은 하위군 III이다.
“인간화” 항체는 비인간 HVR로부터의 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터의 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 지칭한다. 특정 실시형태에 있어서, 인간화 항체는 실질적으로 최소한 하나의, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인을 모두 포함하는데, 이 때 HVR들 (가령, CDRs)의 모든 또는 실질적으로 모든 것은 비-인간 항체에 대응하며, FRs의 모든 또는 실질적으로 모든 것은 인간 항체의 것에 대응한다. 인간화 항체는 선택적으로 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체의 “인간화 형태”, 예를 들어, 비-인간 항체는 인간화를 거친 항체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 “초가변 영역” 또는 “HVR”은 서열이 초가변이고 및/또는 구조적으로 정의된 루프 (“초가변 루프”)를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역들 각각을 지칭한다. 일반적으로, 천연 4쇄 항체들은 6개의 HVR: VH에 3개(H1, H2, H3), 및 VL에 3개(L1, L2, L3)를 포함한다. HVR은 일반적으로 초가변 루프 및/또는 “상보성 결정 영역” (CDR)의 아미노산 잔기를 포함하며, 후자는 가장 높은 서열 가변성을 가지며 및/또는 항원 인식에 관여한다. 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 및 96-101 (H3)에서 나타나는 예시적인 초가변 루프 (Chothia 및 Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). 예시적인 CDR들 (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3)은 L1의 아미노산 잔기 24-34, L2의 50-56, L3의 89-97, H1의 31-35B, H2의 50-65, 및 H3의 95-102에서 나타난다(Kabat 외, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)). VH의 CDR1을 제외하고, CDR은 일반적으로 초가변 루프를 형성하는 아미노산 잔기를 포함한다. CDR은 또한 항원과 접촉하는 잔기인 “특이성 결정 잔기” 또는 “SDR”을 포함한다. SDR은 단축 CDR 또는 a-CDR로 불리는 CDR의 영역들 내에 함유된다. 예시적인 a-CDR들 (a-CDR-L1, a-CDR-L2, a-CDR-L3, a-CDR-H1, a-CDR-H2, 및 a-CDR-H3)은 L1의 아미노산 잔기 31-34, L2의 50-55, L3의 89-96, H1의 31-35B, H2의 50-58, 및 H3의 95-102에서 나타난다. (Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008) 참고한다.) 달리 명시되지 않는 한, 가변 도메인의 HVR 잔기 및 기타 잔기 (예를 들어, FR 잔기)는 상기 Kabat 외의 문헌에 따라 넘버링된다.
“가변 영역” 또는 “가변 도메인”은 항체가 항원에 결합하는데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄와 경쇄(차례로 VH 및 VL)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FRs)과 3개의 초가변 영역(HVR들)을 포함한다(예를 들어, Kindt 외, Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)를 참고하라). 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원-결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 더욱이, 특정 항원에 결합하는 항체는 상보성 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝하기 위하여 항원에 결합하는 항체의 VH 또는 VL 도메인을 이용하여 단리될 수 있다. 예를 들어, Portolano 외, J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson 외, Nature 352:624-628 (1991) 참고한다.
“효과기 기능”은 항체의 Fc 영역에 기인하는 생물학적 활성을 지칭하며, 이는 항체 이소형에 따라 달라진다. 항체 효과기 기능들의 예에는 다음이 포함된다: C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합; 항체 의존성 세포-매개 세포독성(ADCC); 식균 작용; 세포 표면 수용체 (예를 들어, B-세포 수용체)의 하향조절; 및 B-세포 활성화.
“CD79b 폴리펩티드 변이체”는 본원에 개시된 전장 천연 서열 CD79b 폴리펩티드 서열, 본원에 개시된 신호 펩티드가 없는 CD79b 폴리펩티드 서열, 본원에 개시된 신호 펩티드가 있거나 없는 CD79b 폴리펩티드의 세포외 도메인, 또는 본원에 개시된 전장 CD79b 폴리펩티드 서열의 임의의 기타 단편 (예를 들어, 전장 CD79b 폴리펩티드에 대한 완전 코딩 서열의 일 부분만을 나타내는 핵산에 의해 인코딩되는 단편들)에 적어도 약 80% 아미노산 서열 동일성을 가지는 본원에 정의된 CD79b 폴리펩티드, 바람직하게는 활성 CD79b 폴리펩티드를 의미한다. 이러한 CD79b 폴리펩티드 변이체는 예를 들어, 전장 천연 아미노산 서열의 N- 또는 C-말단에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 추가되거나 결실된 CD79b 폴리펩티드를 포함한다. 보통, CD79b 폴리펩티드 변이체는 본원에 개시된 전장 천연 서열 CD79b 폴리펩티드 서열, 본원에 개시된 신호 펩티드가 없는 CD79b 폴리펩티드 서열, 본원에 개시된 신호 펩티드가 있거나 없는 CD79b 폴리펩티드의 세포외 도메인, 또는 본원에 개시된 전장 CD79b 폴리펩티드 서열의 임의의 다른 구체적으로 정의된 단편에 적어도 약 80% 아미노산 서열 동일성, 대안적으로 적어도 약 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 아미노산 서열 동일성을 가질 것이다. 보통, CD79b 변이체 폴리펩티드는 적어도 약 10 아미노산 길이, 대안적으로, 적어도 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600 또는 그 이상의 아미노산 길이이다. 선택적으로, CD79b 변이체 폴리펩티드는 천연 CD79b 폴리펩티드 서열과 비교하여 1 이하의 보존적 아미노산 치환, 대안적으로 천연 CD79b폴리펩티드 서열과 비교하여 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 이하의 보존적 아미노산 치환을 가질 것이다.
참조 폴리펩티드 서열에 대한 “아미노산 서열 동일성 퍼센트 (%)”는, 서열들을 정렬하고 필요에 따라 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 갭을 도입한 후 참조 폴리펩티드 서열의 아미노산 잔기들과 동일한, 후보 서열의 아미노산 잔기들의 백분율로 정의되며, 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로 고려하지 않는다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은 해당 분야의 기술 범위에 속하는 다양한 방식으로, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 이루어질 수 있다. 당업자는 비교되는 서열들의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 구현하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열들을 정렬하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 그러나, 본원의 목적을 위해, 아미노산 서열 동일성 % 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에서 제작되었으며 소스 코드는 미국 워싱턴 D.C., 20559에 소재한 미국 저작권청에 사용자 문서와 함께 제출되었으며, 미국 저작권 등록 번호 TXU510087로 등록되었다. ALIGN-2 프로그램은 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코에 소재한 Genentech, Inc.사로부터 공개적으로 이용가능하거나 소스 코드로부터 컴파일될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 포함한 UNIX 운영 체제에서 사용되도록 컴파일해야 한다. 모든 서열 비교 매개변수는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며 변경되지 않는다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 사용되는 경우에, 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이것과, 또는 이에 대항한 소정의 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성(대안적으로 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이것과, 또는 이에 대항한 소정의 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)은 아래와 같이 계산된다:
100 x 분율 X/Y
이 때 X는 A와 B의 프로그램 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 매치로 기록되는 아미노산 잔기의 수를 말하며, Y는 B의 전체 아미노산 잔기 수가 된다. 아미노산 서열 A의 길이는 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않는 경우, B에 대한 A의 아미노산 서열 동일성 %는 A에 대한 B의 아미노산 서열 동일성 %와 동일하지 않은 것으로 인정된다. 달리 특정 언급이 없는 한, 본원에서 이용된 모든 아미노산 서열 동일성 % 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 이용하여 바로 전 단락에서 기재된 바와 같이 수득된다.
본원에 사용된 용어 “벡터”는 이것이 연결되는 다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 이 용어에는 자가-복제 핵산 구조체로서의 벡터 그리고 그것이 도입되는 숙주 세포의 게놈에 통합된 벡터가 포함된다. 특정 벡터는 작동가능하게 연결된 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 “발현 벡터”로 지칭된다.
“면역접합체”는, 비제한적으로 세포독성제를 포함한, 하나 이상의 이종성 분자(들)에 접합된 항체이다.
본원에 제공된 화학식들과 관련하여, “p”는 항체 당 약물 모이어티의 평균 수를 나타내며, 이는 예를 들어, 항체 당 약 1 내지 약 20개의 약물 모이어티, 특정 실시형태에서는 항체당 1 내지 약 8개의 약물 모이어티 범위일 수 있다. 본 발명은 항체당 평균 약물 로딩이 약 2 내지 약 5, 또는 약 3 내지 약 4(예를 들어, 약 3.4 또는 약 3.5)인 화학식 I의 항체-약물 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 “세포독성제”는 세포 기능을 억제 또는 방지하고/하거나 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. 세포독성제들은 방사능 동위원소 (예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사능 동위원소); 화학요법제 또는 약물 (예를 들어, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실, 다우노루비신 또는 다른 삽입(intercalating) 물질); 성장 억제제; 효소 및 이의 단편들, 예를 들어, 핵산분해 효소; 항생제; 독소, 예를 들어, 세균, 곰팡이, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소적 활성 독소, 및 이의 단편들 및/또는 변이체; 그리고 하기에서 개시된 다양한 항종양 또는 항암제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
“암” 및 “암성”이라는 용어는 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 병태를 지칭하거나 설명한다. 암의 예는 B 세포 림프종 (낮은 등급/소포 비호지킨 림프종(NHL), 소 림프구성(SL) NHL, 중간 등급/소포 NHL, 중간 등급 미만성 NHL, 높은 등급 면역모세포 NHL, 높은 등급 림프모구 NHL, 높은 등급 소형 비절단 세포 NHL, 거대 종양 NHL; 외투 세포 림프종, AIDS 관련 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증); 만성 림프구성 백혈병(CLL); 급성 림프구성 백혈병(ALL); 털 세포 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 및 이식후 림프증식성 장애 (PTLD), 뿐만 아니라 식세포종과 관련된 비정상적인 혈관 증식, 부종 (예를 들어, 뇌종양과 관련된 것) 및 메이그 증후군을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적인 예에는 재발성 또는 불응성 NHL, 일차(front line) 낮은 등급 NHL, III/IV기 NHL, 화학요법 내성 NHL, 전구체 B 림프구성 백혈병 및/또는 림프종, 소 림프구성 림프종, B 세포 만성 림프구성 백혈병 및/또는 전림프구성 백혈병 및/또는 소 림프구성 림프종, B 세포 전림프구성 림프종, 면역세포종 및/또는 림프형질구성 림프종, 림프형질구성 림프종, 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 림프절외 변연부 - MALT 림프종, 림프절 변연부 림프종, 모세포 백혈병, 형질세포종 및/또는 형질 세포 골수종, 낮은 등급/여포성 림프종, 중간 등급/여포성 NHL, 외투 세포 림프종, 여포 중심 림프종(여포성), 소포 림프종(예를 들어, 재발성/불응성 소포 림프종) 중간 등급 미만성 NHL, 미만성 거대 B 세포 림프종((DLBCL; 예를 들어, 재발성/불응성 DLBCL), 공격성 NHL(공격적인 최전선 NHL 및 공격적인 재발성 NHL 포함), 자가 줄기 세포 이식 후 재발성 또는 이러한 이식에 대한 불응성, 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 높은 등급의 면역모세포성 NHL, 높은 등급의 림프모세포성 NHL, 높은 등급의 소형 비절단 세포 NHL, 거대 종양 NHL, 버킷 림프종, 전구체(말초) 거대 과립 림프구성 백혈병, 균상 식육종 및/또는 세자리 증후군, 표피(피부) 림프종, 역형성 거대 세포 림프종, 혈관 중심성 림프종이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
“개체” 또는 “대상체”는 포유동물이다. 포유동물에는 가축 (예를 들어, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류 (예를 들어, 인간 및 비인간 영장류, 예를 들어, 원숭이), 토끼 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 래트)가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 개체 또는 대상체는 인간이다.
제제, 예를 들어, 약학 제제의 “유효량”은 원하는 치료 또는 예방 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량으로 그리고 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.
용어 “약학 제형(pharmaceutical formulation)”이란 내부에 포함된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과가 있도록 하기 위한 형태의 제제를 지칭하며, 제제가 투여되는 대상체에게 허용불가능한 독성을 주는 추가 성분들은 포함하지 않는다.
약학적으로 허용되는 담체는 활성 성분 이외에 약학 제형 안에 있는 성분을 말하며, 대상체에게 비독성이다. 약학적으로 허용되는 담체는 완충액, 부형제, 안정화제, 또는 보존제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, “치료(treatment)” (및 이의 문법적 변화형, 이를 테면 “치료하다(treat)” 또는 “치료하는(treating)”라는 것은 치료될 개체의 자연적인 과정을 변경시키려는 시도에 있어서의 임상적 처치를 지칭하며, 예방을 위해 또는 임상적 병리학 과정 동안 실행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는 경쇄의 감소, 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 완화, 상기 질환의 임의의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 질환 진행 속도 감소, 상기 질환 상태의 개선 또는 경감, 그리고 차도 또는 개선된 예후가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법들은 질환의 발병을 지연시키거나 질환의 진행을 늦추는 데 사용된다.
용어 “CD79b-양성 암”은 표면에 CD79b를 발현하는 세포를 포함하는 암을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 세포 표면에서 CD79b의 발현은 예를 들어 면역조직화학, FACS 등과 같은 방법에서 CD79b에 대한 항체를 사용하여 결정된다. 대안적으로, CD79b mRNA 발현은 세포 표면 상의 CD79b 발현과 상관관계가 있는 것으로 간주되며, 인시튜 혼성화 및 RT-PCR(정량적 RT-PCR 포함)로부터 선택된 방법에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 “~와 병용하여”는 또 다른 치료 양식에 더하여 하나의 치료 양식의 투여를 지칭한다. 따라서, “~와 병용하여”는 개체에게 하나의 치료 양식을 기타 치료 양식의 투여 전, 동안, 또는 후에 투여하는 것을 지칭한다.
화학요법제는 암 치료에 유용한 화합물이다. 화학요법제의 예는 엘로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉(VELCADE®, Millennium Pharm.), 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 17-AAG(겔다나마이신), 라디시콜, 젖산 탈수소효소 A (LDH-A), 풀베스트란트(FASLODEX®, AstraZeneca), 수니티브(SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸(FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, Novartis), 피나수네이트(VATALANIB®, Novartis), 옥살리플라틴(ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU(5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs), 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화제, 예를 들어, 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예를 들어, 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예를 들어, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 부신피질호르몬제 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 사이프로테론 아세테이트; 피나스테리드 및 두타스테리드를 포함하는 5a-환원효소); 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 발프로산, 모세티노스타트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예를 들어, 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벤비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예를 들어, 에네다이인 항생제 (예를 들어, 칼리케아마이신, 특히, 칼리케아마이신 γ1I 및 칼리케아마이신 ω(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); 다이네미신 A를 포함하는 다이네미신; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 발색단백 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 에베롤리무스, 소트라타우린, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예를 들어, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항대사물질; 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄과 같은 항부신; 프롤린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드(“Ara-C”); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, TAXOL (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (무-크레모포어), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 독세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로람부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® (비노렐빈); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 및 상기 어느 하나의 약학상 허용되는 염, 산 및 유도체; 뿐만 아니라 상기 둘 이상의 복합물, 예를 들어, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 복합 요법의 약어 CHOP, 및 옥살리플라틴 (ELOXATINTM)을 5-FU 및 류코보린과 복합하여 사용하는 치료 요법의 약어 FOLFOX를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 화학요법제의 추가적인 예에는 벤다무스틴(또는 벤다무스틴-HCl) (TREANDA®), 이브루티닙, 레날리도마이드 및/또는 이델랄리십(GS-1101)이 포함된다.
화학요법제의 또 다른 예는 암의 성장을 촉진할 수 있는 호르몬의 효과를 조절, 감소, 차단 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제를 포함하며, 이는 종종 전신 또는 신체 전체 치료의 형태이다. 화학요법제는 호르몬 자체일 수 있다. 예에는, 예를 들어 타목시펜 (NOLVADEX® 타목시펜 포함), 랄록시펜 (EVISTA®), 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (FARESTON®)을 비롯한, 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM); 항프로게스테론; 에스트로겐 수용체 하향 조절제(ERD); 풀베스트란트 (FASLODEX®)와 같은 에스트로겐 수용체 길항제; 난소를 억제하거나 폐쇄하는 기능을 하는 제제, 예를 들어, 류프롤리드 아세테이트 (LUPRON® 및 ELIGARD®), 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 및 트립테렐린과 같은 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 효능제; 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드와 같은 항안드로겐; 및 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트 (MEGASE®), 엑세메스탄 (AROMASIN®), 포르메스타니, 파드로졸, 보로졸 (RIVISOR®), 레트로졸 (FEMARA®) 및 아나스트로졸 (ARIMIDEX®)이 포함된다. 또한, 화학요법제의 이러한 정의에는 비스포스포네이트, 예를 들어, 클로드로네이트 (예를 들어, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트 (DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (ZOMETA®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX®), 파미드로네이트 (AREDIA®), 틸루드로네이트 (SKELID®), 또는 리세드로네이트 (ACTONEL®); 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히, 특히, 예를 들어 PKC-알파, Raf, H-Ras 및 표피 성장 요소 수용체(EGF-R)와 같은 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호 전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들; 백신, 예를 들어, THERATOPE® 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN® 백신, LEUVECTIN® 백신, 및 VAXID® 백신이 포함된다.
일부 실시형태에서, 화학요법제는 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, LURTOTECAN®); 풀베스트란트와 같은 항에스트로겐; 이마티닙 또는 EXEL-0862 (티로신 키나제 억제제)와 같은 키트 억제제; 에를로티닙 또는 세툭시맙과 같은 EGFR 억제제; 베바시주맙과 같은 항-VEGF 억제제; 아리노테칸; rmRH (예를 들어, ABAELIX®); 라파티닙 및 라파티닙 디토실레이트(ErbB-2 및 EGFR 이중 티로신 키나제 소분자 억제제는 GW572016로도 알려짐); 17AAG(열 충격 단백질(Hsp) 90 독(poison)인 겔다나마이신 유도체), 및 상기 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
화학요법제는 또한 항체, 예를 들어, 알렘투주맙 (Campath), 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 유블리툭시맙, 오파투무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 퍼투주맙 (OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (Bexxar, Corixia), 및 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가미신 (MYLOTARG®, Wyeth)을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 제제와 병용되는 제제들로서 치료 가능성이 있는 추가 인간화 단클론 항체들은 다음을 포함한다: 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피네우주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 이노투주맙 오조가마이신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙,메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 인터루킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 재조합의 전적인 인간-서열, 전장 IgG1 λ 항체인 항 인터루킨-12(ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories).
“약품 설명서”라는 용어는 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 사용법, 투여량, 투여, 병용 요법, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함하는 치료 제품의 상용 패키지에 관례적으로 포함된 지침을 지칭하는 데 사용된다.
“알킬”은 노말, 2차, 3차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 C1-C18 탄화수소이다. 예에는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3) 3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3이 있다.
본원에 사용된 용어 “C1-C8 알킬”은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 “C1-C8 알킬” 기에는, -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 및 -n-데실이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니며; 한편 분지형 C1-C8 알킬에는, -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니며, 불포화 C1-C8 알킬에는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-다이메틸-2-부테닐, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1 부티닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. C1-C8 알킬 기는, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2 , -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -SO3R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 하나 이상의 작용기들로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; 이 때 각 R'은 독립적으로 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 선택된다.
본원에 사용된 용어 “C1-C12 알킬”은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C12 알킬 기는, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -SO3R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 하나 이상의 작용기들로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; 이 때 각 R'은 독립적으로 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 선택된다.
본원에 사용된 용어 “C1-C6 알킬”은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 “C1-C6 알킬” 기에는, -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, 및 n-헥실이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니며; 한편 분지형 C1-C6 알킬에는, -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 및 2-메틸부틸이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니고; 불포화 C1-C6 알킬에는, -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, 및 -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-다이메틸-2-부테닐, 1-헥실, 2-헥실, 및 3-헥실이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. C1-C6 알킬 기는 C1-C8 알킬 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 “C1-C4 알킬”은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 “C1-C4 알킬” 기에는, -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니며; 한편 분지형 C1-C4 알킬에는, -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니고; 불포화 C1-C4 알킬에는, -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, 및 -이소부틸레닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. C1-C4 알킬 기에는 C1-C8 알킬 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
“알콕시”는 산소에 단일 결합된 알킬 기이다. 예시적인 알콕시 기에는, 메톡시 (-OCH3) 및 에톡시 (-OCH2CH3)가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. “C1-C5 알콕시”는 1 내지 5개 탄소 원자를 가지는 알콕시 기이다. 알콕시 기는 알킬 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 비치환되거나 하나 이상의 작용기로 치환될 수 있다.
“알케닐”은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 2 이중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소이다. 예에는, 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. “C2-C8 알케닐”은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 2 이중 결합을 갖는 2 내지 8개 노말, 2차, 3차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다.
“알키닐”은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소이다. 예에는, 아세틸레닉 (-C≡CH) 및 프로파길 (-CH2C≡CH)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. “C2-C8 알키닐”은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 8개 노말, 2차, 3차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다.
“알킬렌”은 1-18개의 탄소 원자의 포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 나타내며, 모 알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 가진다. 전형적인 알킬렌 라디칼에는, 메틸렌 (-CH2-) 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
“C1-C10 알킬렌”은 화학식 -(CH2)1-10-의 직쇄, 포화 탄화수소 기이다. C1-C10 알킬렌의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥시틸렌, 노닐렌 및 데칼렌이 포함된다.
“알케닐렌”은 2-18개의 탄소 원자의 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 나타내며, 모 알켄의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 가진다. 전형적인 알케닐렌 라디칼은, 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
“알키닐렌”은 2-18개의 탄소 원자의 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 나타내며, 모 알킨의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 가진다. 전형적인 알키닐렌 라디칼에는, 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파길 (-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡C-)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
“아릴”은 카보사이클릭 방향족 기를 지칭한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 카보사이클릭 방향족 기 또는 헤테로고리형 방향족 기는, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 하나 이상의 작용기들로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; 이 때 각 R'은 독립적으로 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 선택된다.
“C5-C20 아릴”은 카보사이클릭 방향족 고리에 5 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 아릴 기이다. C5-C20 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. C5-C20 아릴 기는 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. “C5-C14 아릴”은 카보사이클릭 방향족 고리에 5 내지 14개의 탄소 원자를 가지는 아릴 기이다. C5-C14 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. C5-C14 아릴 기는 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
“아릴렌”은 2개의 공유 결합을 갖고 다음 구조에서 보는 바와 같이 오르토, 메타 또는 파라 배열일 수 있는 아릴 기이다:
이 때 페닐 기는, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 최대 4개 작용기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 이 때 각 R'은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 독립적으로 선택된다.
“아릴알킬”은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기에는, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 아릴알킬 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어, 아릴알킬 기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하는 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 아릴 모이어티는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
“헤테로아릴알킬” 은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 라디칼로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로아릴알킬 기에는, 2-벤즈이미다졸릴메틸, 2-퓨릴에틸 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴알킬 기는 6 내지 20개 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어, 헤테로아릴알킬 기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하는 알킬 모이어티는 1 내지 6개 탄소 원자이고 헤테로아릴 모이어티는 is 5 내지 14개 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S에서 선택된 1 내지 3개 헤테로원자이다. 헤테로아릴알킬 기의 헤테로아릴 모이어티는 3 내지 7개 고리원(2 내지 6개 탄소 원자)을 가지는 모노사이클 또는 7 내지 10개 고리원(4 내지 9개 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S에서 선택된 1 내지 3개 헤테로원자)을 가지는 바이사이클, 예를 들어: 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템 일 수 있다.
“치환된 알킬,” “치환된 아릴,” 및 “치환된 아릴알킬”은 각각, 하나 이상의 수소 원자들이 각각 독립적으로 치환기로 대체된 알킬, 아릴, 및 아릴알킬을 의미한다. 일반적인 치환기에는 -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NR2, -SO3 -, -SO3H, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -PO- 3, -PO3H2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(=S)R, -CO2R, -CO2 -, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NR2, -C(=S)NR2, -C(=NR)NR2이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니며, 이 때 각 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 그리고 각 R은 독립적으로 -H, C2-C18 알킬, C6-C20 아릴, C3-C14 헤테로사이클, 보호기 또는 전구약물 모이어티이다. 상기 기재된 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 기 또한 유사하게 치환될 수 있다.
“헤테로아릴” 및 “헤테로사이클”은 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자, 예를 들어 질소, 산소 및 황인 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클 라디칼은 3 내지 20개 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S에서 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클은 3 내지 7개 고리원 (2 내지 6개 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S에서 선택된 1 내지 3개 헤테로원자)을 가지는 모노사이클 또는 7 내지 10개 고리원 (4 내지 9 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S에서 선택된 1 내지 3개 헤테로원자)을 가지는 바이사이클, 예를 들어, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템 일 수 있다.
헤테로사이클의 예는, 예를 들어, Paquette, Leo A., “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히, 1, 3, 4, 6, 7, 및 9장; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 13, 14, 16, 19, 및 28권; and J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566에 기재되어 있다.
헤테로사이클의 예에는, 예로서 그리고 제한없이, 피리딜, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황산화된 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로푸라닐, 비스-테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 비스-테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카르보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 및 이사티노일이 포함된다.
예로서 그리고 제한없이, 탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5, 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5, 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5, 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5, 또는 6, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 위치 2, 3, 4, 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4, 또는 5, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 위치 3, 4, 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3, 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에서 결합된다. 더욱 더 전형적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
비제한적인 예로서, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4 및 카바졸 또는 β-카볼린의 위치 9에서 결합된다. 더욱 더 전형적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 포함한다.
“C3-C8 헤테로사이클”은 고리 탄소 원자들의 1 내지 4개가 독립적으로 O, S 및 N으로 구성된 군의 헤테로원자로 대체된, 방향족 또는 비-방향족 C3-C8 카보사이클을 지칭한다. C3-C8헤테로사이클의 대표적인 예에는 벤조푸라닐, 벤조티오펜, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 쿠마리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피리도닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴 및 테트라졸릴이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. C3-C8 헤테로사이클은, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 최대 7개 작용기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 이 때 각 R'은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 독립적으로 선택된다.
“C3-C8 헤테로사이클로”는 헤테로사이클 기의 수소 원자 중 하나가 결합으로 대체된, 상기 정의된 C3-C8 헤테로사이클 기를 지칭한다. C3-C8 헤테로사이클로는, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 최대 6개 작용기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 이 때 각 R'은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 독립적으로 선택된다.
“C3-C20헤테로사이클”은 고리 탄소 원자들의 1 내지 4개가 독립적으로 O, S 및 N으로 구성된 군의 헤테로원자로 대체된, 방향족 또는 비-방향족 C3-C8 카보사이클을 지칭한다. C3-C20 헤테로사이클은, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 최대 7개 작용기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 이 때 각 R'은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 독립적으로 선택된다.
“C3-C20 헤테로사이클로”는 헤테로사이클 기의 수소 원자 중 하나가 결합으로 대체된, 상기 정의된 C3-C20 헤테로사이클 기를 지칭한다.
“카보사이클”은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자 또는 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 의미한다. 모노사이클릭 카보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 더 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 가진다. 바이사이클릭 카보사이클은 예를 들어, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 7 내지 12개 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9 또는 10개 고리 원자를 가진다. 모노사이클릭 카보사이클의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다.
“C3-C8 카보사이클”은 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원의 포화 또는 불포화 비-방향족 카보사이클릭 고리이다. 대표적인 C3-C8 카보사이클에는, -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸, -사이클로펜타다이에닐, -사이클로헥실, -사이클로헥세닐, -1,3-사이클로헥사다이에닐, -1,4-사이클로헥사다이에닐, -사이클로헵틸, -1,3-사이클로헵타다이에닐, -1,3,5-사이클로헵타트라이에닐, -사이클로옥틸, 및 -사이클로옥타다이에닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. C3-C8 카보사이클 기는, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 하나 이상의 작용기들로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; 이 때 각R'은 독립적으로 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 선택된다.
“C3-C8 카보사이클로”는 카보사이클 기의 수소 원자 중 하나가 결합으로 대체된, 상기 정의된 C3-C8 카보사이클 기를 지칭한다.
“링커”는 약물 모이어티에 항체를 공유적으로 부착시키는 원자들의 사슬 또는 공유 결합을 포함하는 화학적 모이어티를 지칭한다. 다양한 실시형태에서, 링커는 2가 라디칼, 예를 들어, 알킬디일, 아릴디일, 헤테로아릴디일, 모이어티, 예를 들어: -(CR2)nO(CR2)n-, 알킬옥시의 반복 단위 (예를 들어, 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노 (예를 들어, 폴리에틸렌아미노, 제파민
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); 및 숙시네이트, 숙신아미드, 디글리콜레이트, 말로네이트, 및 카프로아미드를 포함하는 이산 에스터와 아미드를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기, 예를 들어, 발린, 페닐알라닌, 리신 및 호모리신을 포함할 수 있다.
“키랄”이라는 용어는 거울상 짝과 중첩되지 않는 특성을 갖는 분자를 나타내고, 용어 “아키랄”은 거울상 짝에 중첩될 수 있는 분자를 나타낸다.
“입체이성질체”라는 용어는 화학적 구성이 동일하지만 공간에서 원자 또는 작용기의 배열과 관련하여 다른 화합물을 지칭한다.
“부분입체이성질체”는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 물리적 특성, 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성 및 반응성이 상이하다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 절차에서 분리될 수 있다.
“거울상 이성질체”는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 입체화학 정의 및 관례는 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York에 따른다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재한다, 즉, 평면 편광면을 회전시키는 능력이 있다. 광학 활성 화합물을 설명할 때 접두사 D와 L, 또는 R과 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는 데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 기호를 지정하는 데 사용되며, (-) 또는 1은 화합물이 좌회전성임을 의미한다. (+) 또는 d가 접두사로 붙은 화합물은 우회전성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이러한 입체이성질체는 서로 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상 이성질체로 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 “라세미 혼합물” 및 “라세미체”는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
“이탈기”는 다른 작용기로 치환될 수 있는 작용기를 지칭한다. 특정 이탈기는 해당 분야에 잘 알려져 있으며, 예에는 할로겐화물(예를 들어, 염화물, 브롬화물, 요오드화물), 메탄술포닐(메실), p-톨루엔술포닐(토실), 트리플루오로메틸술포닐(트리플레이트) 및 트리플루오로메틸술포네이트가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 “보호기”는 화합물 상의 특정 작용기를 차단 또는 보호하면서 다른 작용기를 반응시키기 위해 일반적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, “아미노-보호기”는 화합물에서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는, 아미노기에 부착되는 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 보호기 및 이의 용도에 관한 일반적인 설명에 관하여, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991, 또는 최신판을 참고한다.
III. 방법
본원은 치료를 필요로 하는 개체 (인간 개체)에게 (a) 세포독성제에 연결된 CD79b에 결합하는 항체를 포함하는 면역접합체 및 (b) 적어도 하나의 추가 치료제를 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 B-세포 증식성 장애 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 예를 들어, 재발성/불응성 DLBCL) 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 추가 치료제는 화학요법제이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 추가 치료제는 세포독성제이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 추가 요법제는 면역조절제이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 추가 치료제는 항-CD20 항체와 같은 항-CD20 제제이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 개체에게 (a) 세포독성제(즉, 항-CD79b 면역접합체)에 연결된 항-CD79b 항체를 포함하는 면역접합체, (b) 면역조절제, 및 ( c) 항-CD20 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본원은 개체(인간 개체)에서 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL, 예를 들어, 재발성/불응성 DLBCL)을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 개체에게: (a) 다음 화학식을 포함하는 면역접합체로서:
,
이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 이 때 p는 1 내지 8인 면역접합체; (b) 면역조절제, 및 (c) 항-CD20 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, p는 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 3 내지 5, 또는 3 내지 4이다. 일부 실시형태에서, p는 3.4이다. 일부 실시형태에서, p는 3.5이다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴 (CAS 등록 번호 1313206-42-6)이다.
일부 실시형태에서, 면역조절제는 레날리도마이드이다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 인간화 B-Ly1 항체이다. 일부 실시형태에서, 인간화 B-Ly1 항체는 오비누투주맙이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 오파투무맙, 유블리툭시맙, 및/또는 이브리투모맙 티욱세탄이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따른 개체, 예를 들어, 인간의 치료는 적어도 안정한 질환(SD)의 반응(예를 들어, 적어도 SD, 적어도 부분 반응(PR), 또는 치료 동안 또는 치료 이후(예를 들어, 본원에 기재된 치료 요법 동안 또는 이후) 완전 반응/완전 관해(CR))을 가져온다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 임의의 방법에 따른 개체, 예를 들어 인간의 치료는 치료 동안 또는 치료 이후(예를 들어, 본원에 기재된 치료 투약법 동안 또는 이후) 객관적 반응, 최적의 전반적인 반응, 최적의 완전 반응, 최적의 부분 반응, 또는 완전 반응을 가져온다. 객관적 반응, 최적의 전반적인 반응, 최적의 완전 반응, 최적의 부분 반응, 완전 반응 및 기타 치료 반응에 관한 추가 세부사항이 아래에 제공된다.
A. 투약 및 투여
본원에 기재된 임의의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 제공된 항-CD79b 면역접합체 및 추가 치료제 (예를 들어, 면역조절제 및 항-CD20제)는 우수한 의료 관행과 일치하는 방식으로 제형화, 투약 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려해야 할 요소에는 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 제제 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 공지된 기타 요소가 포함된다. 면역접합체는 꼭 그럴 필요는 없지만, 문제의 장애를 예방하거나 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 함께 선택적으로 제제화된다. 항-CD79b 면역접합체와 추가 치료제(예를 들어, 면역조절제 및 항-CD20 제제)의 양 및 공동 투여 시점은 치료받는 환자의 유형(인종, 성별, 연령, 체중 등) 및 병태 및 치료 중인 질환 또는 병태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 항-CD79b 면역접합체 및 추가 치료제(예를 들어, 면역조절제 및 항-CD20 제제)는 예를 들어, 본원에 기재된 치료 요법에 따라 한 번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 적절하게 공동 투여된다.
일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)의 투여량은 대략 1.4-5 mg/kg, 1.4-4 mg/kg, 1.4-3.2 mg/kg, 1.4-2.4 mg/kg, 또는 1.4-1.8 mg/kg 중 어느 하나이다. 상기 방법들의 일부 실시형태에서, 항 CD79 면역접합체의 투여량은 약 1.4, 1.5. 1.6. 1.7, 1.8, 1.9 2.0, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3.0. 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 4.0, 4.2, 4.4, 4.6, 및/또는 4.8 mg/kg 중 어느 하나이다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 1.4 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 2.4 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 3.2 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 3.6 mg/kg이다. 상기 방법들 중 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 q3w(즉, 3주마다 1회) 투여된다. 상기 방법들 중 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 q4w(즉, 4주마다 1회) 투여된다. 상기 방법들 중 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 월 1회 투여된다. 상기 방법들 중 일부 실시형태에서, 1개월은 28일이다. 상기 방법들 중 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 28일마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 주입을 통해 투여되는 투여량은 투약 당 약 1 mg 내지 약 1,500 mg의 범위이다. 대안적으로, 투여량 범위는 약 1 mg 내지 약 1,500 mg, 약 1 mg 내지 약 1,000 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10mg 내지 약 200 mg, 및 약 1 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시형태에서, 주입을 통해 투여되는 투여량은 투약 당 약 1 μg/m2 내지 약 10,000 μg/m2의 범위이다. 대안적으로, 투여량 범위는 약 1 μg/m2 내지 약 1000 μg/m2, 약 1 μg/m2 내지 약 800 μg/m2, 약 1 μg/m2 내지 약 600 μg/m2, 약 1 μg/m2 내지 약 400 μg/m2, 약 10 μg/m2 내지 약 500 μg/m2, 약 10 μg/m2 내지 약 300 μg/m2, 약 10 μg/m2 내지 약 200 μg/m2, 및 약 1 μg/m2 내지 약 200 μg/m2이다. 투여량은 질환의 증상을 완화하거나 개선하기 위해 1일 1회, 1주 1회, 1주 수 회, 하지만 1일 1회 미만, 1개월 수 회 하지만 1일 1회 미만, 1개월 수 회 하지만 1주 1회 미만, 1개월 1회, 28일마다 1회, 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역접합체의 투여량은 1.8 mg/kg이고, 각 28일 주기의 1일차 또는 매월 1일차에 투여되며, 이 때 한 달은 28일이다. 투여는 치료되는 종양 또는 B-세포 증식성 장애의 증상이 완화될 때까지 상기 임의의 개시된 간격으로 지속될 수 있다. 증상의 관해 또는 완화가 달성된 후, 이러한 지속 투여에 의해 상기 관해 또는 완화가 연장되는 경우, 투여를 계속할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 제제(예를 들어, 리툭시맙 또는 오비누투주맙과 같은 항-CD20 항체)의 투여량은 약 300-1600 mg/m2 및/또는 300-2000 mg이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체의 투여량은 약 300, 375, 600, 1000, 또는 1250 mg/m2 내지/또는 300, 1000, 또는 2000 mg 이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고 투여되는 투여량은 375 mg/m2이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고 투여되는 투여량은 1000 mg이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 q3w (즉, 3주 마다) 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 q4w (즉, 4주 마다 1회) 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 월 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 한 달은 28일이다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD20 항체는 28일 마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 어푸코실화된 항-CD20 항체(바람직하게는 어푸코실화된 인간화 B-Ly1 항체)의 투여량은 3- 내지 6-주 투약 사이클의 1, 8, 15일차에 800 내지 1600 mg (한 실시형태에서 800 내지 1200 mg, 예를 들어, 1000 mg), 그리고 이후 최대 9회의 3- 내지 4-주 투약 사이클의 1일차에 400 내지 1200의 투여량 (한 실시형태에서 800 내지 1200 mg) 일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여량은 3주 투여 일정에서 고정 투여량(flat dose) 1000mg이며, 두 번째 주에 고정 투여량 1000mg의 추가 주기가 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙의 투여량은 375 mg/m2이고, 매월 1일차 또는 2개월마다 1일차에 투여된다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙의 투여량은 375 mg/m2이고, 각 28일 주기의 1일차에 투여되거나 2개월 마다 1일차에 투여되며, 이 때 한 달은 28일이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 정맥내 주입을 통해 투여된다.
일부 실시형태에서, 면역조절제, 예를 들어, 레날리도마이드의 투여량은 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 또는 약 15 mg 내지 약 20 mg이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제, 예를 들어, 레날리도마이드의 투여량은 약 10 mg 내지 약 20 mg이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제, 예를 들어, 레날리도마이드의 투여량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 또는 약 20 mg이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제, 예를 들어, 레날리도마이드의 투여량은 약 5 mg이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제, 예를 들어, 레날리도마이드의 투여량은 약 10 mg이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제, 예를 들어, 레날리도마이드의 투여량은 약 15 mg이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제, 예를 들어, 레날리도마이드의 투여량은 약 20 mg이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제, 예를 들어, 레날리도마이드는 예를 들어, 캡슐의 형태로(예를 들어, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 또는 25 mg의 면역조절제를 포함하는 캡슐) 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제, 예를 들어, 레날리도마이드는 매일(예를 들어, 1일 1회) 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제, 예를 들어, 레날리도마이드는 치료 요법, 예를 들어, 본원에 기재된 치료 요법의 각 28일 주기의 1 내지 21일차에 매일(예를 들어, 1일 1회) 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 또는 약 20 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역조절제, 예를 들어, 레날리도마이드는 치료 요법, 예를 들어, 본원에 기재된 치료 요법 동안 각 월의 1 내지 21일차에 매일(예를 들어, 1일 1회) 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 또는 약 20 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
항-CD79b 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)와 하나 이상의 추가 치료제의 병용 요법을 위한 예시적인 투약 요법은 약 1.4-5mg/kg의 투여량으로 q4w 투여되는 항-CD79 면역접합체(예: huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 약 375 mg/m2의 투여량으로 q4w 투여되는 리툭시맙, 및 약 10-20mg의 투여량으로 각 28일 주기의 1 내지 21일차(예를 들어, 각 1 내지 21일차에 q4w)에 투여되는 면역조절제(예: 레날리도마이드)를 포함한다. 항-CD79b 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴) 및 하나 이상의 추가 치료제의 병용 요법을 위한 또 다른 예시적인 투약 요법은 약 1.4-5 mg/kg의 투여량으로 28일 마다 1회(예를 들어, 각 28일 주기의 1일차에) 투여되는 항-CD79b 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 약 375 mg/m2의 투여량으로 28일 마다 1회(예를 들어, 각 28일 주기의 1일차에) 투여되는 리툭시맙, 및 약 10-20 mg의 투여량으로 각 28일 주기의 1 내지 21일차에 투여되는 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 약 1.4 mg/kg 1.8 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 3.2 mg/kg, 또는 4.0 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 약 1.4 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 약 2.4 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드)는 약 10 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드)는 약 15 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드)는 약 20 mg의 투여량으로 투여된다.
또 다른 항-CD79b 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)와 하나 이상의 추가 치료제의 병용 요법을 위한 예시적인 투약 요법은 약 1.4-5mg/kg의 투여량으로 q4w 투여되는 항-CD79 면역접합체(예: huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 약 1000 mg의 투여량으로 q4w 투여되는 오비누투주맙, 및 약 10-20mg의 투여량으로 각 28일 주기의 1 내지 21일차(예를 들어, 각 1 내지 21일차에 q4w)에 투여되는 면역조절제(예: 레날리도마이드)를 포함한다. 항-CD79b 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴) 및 하나 이상의 추가 치료제의 병용 요법을 위한 또 다른 예시적인 투약 요법은 약 1.4-5 mg/kg의 투여량으로 28일 마다 1회(예를 들어, 각 28일 주기의 1일차에) 투여되는 항-CD79 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 약 1000 mg의 투여량으로 28일 마다 1회(예를 들어, 각 28일 주기의 1일차에) 또는 각 28일 주기의 1, 8 및 15일차에 투여되는 오비누투주맙, 및 약 10-20 mg의 투여량으로 각 28일 주기의 1 내지 21일차에 투여되는 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD79 면역접합체는 약 1.4 mg/kg 1.8 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 3.2 mg/kg, 또는 4.0 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 약 1.4 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 약 2.4 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드)는 약 10 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드)는 약 15 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드)는 약 20 mg의 투여량으로 투여된다.
2개 이상의 치료제, 예를 들어 항-CD79b 면역접합체 및 하나 이상의 추가 치료제 (예를 들어, 면역조절제 및 항-CD20 제제)의 투여와 관련하여 용어 “공동 투여”, “공동 투여하는 것”, “병용” 또는 “조합하여”는 2개 이상의 치료제를 2개(또는 그 이상)의 별도 제제로 투여하거나, 또는 2개 이상의 치료제를 포함하는 하나의 단일 제제로 투여하는 것을 의미한다. 별도의 제제가 사용되는 경우, 공동-투여는 동시(즉, 동일한 시간에) 또는 어느 순서로든 순차적일 수 있으며, 이 때 바람직하게는 모든 활성 제제가 동시에 생물학적 활성을 발휘하는 시기가 있다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 치료제는 동시에 또는 순차적으로 공동 투여된다. 일부 실시형태에서, 모든 치료제가 순차적으로 공동-투여되는 경우, 각 제제의 투약은 동일한 날에 2회 이상으로 별도 투여로 투여되거나, 제제 중 하나를 1일차에 투여하고, 다른 제제(들)을 후속일에, 예를 들어, 본원에 기재된 치료 요법에 따라 공동 투여한다.
본원에 기재된 임의의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 제공된 면역접합체 (및 임의의 추가 치료제, 예를 들어 면역조절제 및 항-CD20 제제)는 비경구, 폐내 및 비강내, 그리고, 국소 치료가 필요한 경우 병변내 투여를 비롯한 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주사에는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여가 포함된다. 투약은 부분적으로는 투약이 단기인지 만성인지에 따라 임의의 적합한 경로, 예를 들어, 주사, 가령, 정맥내 또는 피하 주사에 의해 이루어질 수 있다. 단일 또는 다양한 시점에 걸친 다중 투여, 일시 투여 및 펄스 주입을 비롯한(그러나 이에 제한되지 않는) 다양한 투약 일정이 본원에서 고려된다. 항-CD79b 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)은 동일한 투여 경로로 또는 다른 투여 경로로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복강내, 안와내, 이식, 흡입, 척추강내, 뇌실내 또는 비강내 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드)는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복강내, 안와내, 이식, 흡입, 척추강내, 뇌실내 또는 비강내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 (예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복강내, 안와내, 이식, 흡입, 척추강내, 뇌실내 또는 비강내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 각각 정맥내 주입을 통해 투여되고, 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드)는 경구 투여된다. 유효량의 항-CD79b 면역접합체, 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 질환, 예를 들어, R/R DLBCL의 예방 또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
(i) 유도요법기
일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 유도요법기 동안 투여된다. “유도요법기”는 항-CD79b 면역접합체(예: huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)가 개체, 예를 들어 인간에게 투여되는 치료 단계를 의미한다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 28일 주기로 투여된다.일부 실시형태에서, 유도요법기는 1회 미만의 완전한 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 1 내지 6회 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6회)의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 적어도 6회의 28일 주기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 약 1.4 mg/kg의 투여량으로 1차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 약 10 mg의 투여량으로 1차 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 경구 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 투여량으로 1차 28일 주기의 각 1, 8 및 15일차에 정맥내 투여되고; 그리고 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 약 1.4 mg/kg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 약 10 mg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1 내지 21차에 경구 투여되고, 그리고 오비누투주맙은 약 1000 mg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 약 1.4 mg/kg의 투여량으로 1차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 약 15 mg의 투여량으로 1차 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 경구 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 투여량으로 1차 28일 주기의 각 1, 8 및 15일차에 정맥내 투여되고; 그리고 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 약 1.4 mg/kg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 약 15 mg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1 내지 21차에 경구 투여되고, 그리고 오비누투주맙은 약 1000 mg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 약 1.4 mg/kg의 투여량으로 1차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 약 20 mg의 투여량으로 1차 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 경구 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 투여량으로 1차 28일 주기의 각 1, 8 및 15일차에 정맥내 투여되고; 그리고 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 약 1.4 mg/kg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 약 20 mg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1 내지 21차에 경구 투여되고, 그리고 오비누투주맙은 약 1000 mg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 1차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 약 10 mg의 투여량으로 1차 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 경구 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 투여량으로 1차 28일 주기의 각 1, 8 및 15일차에 정맥내 투여되고; 그리고 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 약 10 mg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1 내지 21차에 경구 투여되고, 그리고 오비누투주맙은 약 1000 mg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 1차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 약 15 mg의 투여량으로 1차 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 경구 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 투여량으로 1차 28일 주기의 각 1, 8 및 15일차에 정맥내 투여되고; 그리고 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 약 15 mg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1 내지 21차에 경구 투여되고, 그리고 오비누투주맙은 약 1000 mg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 1차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 약 20 mg의 투여량으로 1차 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 경구 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 투여량으로 1차 28일 주기의 각 1, 8 및 15일차에 정맥내 투여되고; 그리고 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 약 20 mg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1 내지 21차에 경구 투여되고, 그리고 오비누투주맙은 약 1000 mg의 투여량으로 각 2, 3, 4, 5 및 6차 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 각 28일 주기의 1일차에 약 1.4 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 각 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 각 28일 주기의 1일 차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 각 28일 주기의 1일차에 약 1.4 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 각 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 15 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 각 28일 주기의 1일 차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 각 28일 주기의 1일차에 약 1.4 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 각 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 각 28일 주기의 1일 차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 각 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 각 28일 주기의 1일 차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 각 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 15 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 각 28일 주기의 1일 차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 각 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 그리고 리툭시맙은 각 28일 주기의 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 적어도 1회의 28일 주기 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 28일 주기 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 최대 6회의 28일 주기 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 6회의 28일 주기 동안 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 1일차에 약 1.4 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 1일 차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 1일차에 약 1.4 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 15 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 1일 차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 1일차에 약 1.4 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 1일 차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 1일 차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 15 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 1일 차에 정맥내 투여된다.
일부 실시형태에서, 유도요법기 동안, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 각 1, 2, 3, 4, 5 및 6차의 28일 주기의 1일 차에 정맥내 투여된다.
유도요법기의 투여량 및 투여 일정의 예시가 하기 표 A-L 에 제공된다:
표 A-L: 유도요법기의 투여량 및 투여 일정 에시
일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 유도요법기 동안, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6차의 28일 주기로 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드)는 항-CD20 항체 (예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙) 이전에 투여되고, 그리고 항-CD20 항체 (예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴) 이전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 28일 주기의 1일차에 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드)는 항-CD20 항체 (예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙) 이전에 투여되고, 그리고 항-CD20 항체 (예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴) 이전에 투여된다.
(ii) 공고요법기
일부 실시형태에서, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 본원에 기재된 유도요법기 후 공고요법기 동안, 예를 들어, 본원에 기재된 유도요법기의 마지막 28일 주기 이후, 예를 들어, 본원에 기재된 유도요법기의 6차 28일 주기 이후 추가로 투여된다. “공고요법기”는 유도요법기 이후 치료 단계를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기 종료 직후 시작한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기 및 공고요법기는 시간 간격으로 구분된다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기 종료 후 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 최종 주기의 1일차 후 약 7, 약 8, 또는 약 9주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 최종 주기의 1일차 후 약 8주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 6차 28일 주기의 1일차 후 약 7, 약 8, 또는 약 9주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 6차 28일 주기의 1일차 후 약 8주차에 시작한다.
일부 실시형태에서, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 오비누투주맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 오비누투주맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 15 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 오비누투주맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 오비누투주맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 1000 mg의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 한 달은 28일을 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 공고요법기 동안 1, 2, 3, 4, 5, 6개월 또는 그 이상의 개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙)는 공고요법기의 1개월부터 시작하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙)는 공고요법기의 각 1, 3 및 5개월차의 1일차에 투여된다.
일부 실시형태에서, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 15 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 한 달은 28일을 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 공고요법기 동안 1, 2, 3, 4, 5, 6개월 또는 그 이상의 개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙)는 공고요법기의 1개월부터 시작하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙)는 공고요법기의 각 1, 3 및 5개월차의 1일차에 투여된다.
일부 실시형태에서, 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 공고요법기 동안 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제 (예를 들어, 레날리도마이드)는 공고요법기 동안 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙) 이전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)는 공고요법기 동안 각 1, 3 및 5개월차의 1일차에 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙) 이전에 투여된다.
공고요법기의 투여량 및 투여 일정의 예시가 하기 표 M-R 에 제공된다:
표 M-R: 공고요법기의 투여량 및 투여 일정 에시
B. 예시적인 치료 요법
본원에 기재된 또는 표 A-L 에 제시된 예시적인 유도요법기 중 어느 하나 이후에 본원에 기재된 또는 표 M-R 에 제시된 예시적인 공고요법기 중 어느 하나가 후속될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된, 개체, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법은 (a) 다음 화학식을 포함하는 면역접합체로서:
,
이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 이 때 p는 1 내지 8인 면역접합체; (b) 면역조절제, 및 (c) 항-CD20 항체를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 개체, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법은 개체에게:
(a) 다음 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
,
이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 이 때 p는 1 내지 8인 면역접합체; (b) 면역조절제, 및 (c) 항-CD20 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, p는 2 내지 5이다. 일부 실시형태에서, p는 3 내지 4이다. 일부 실시형태에서, p는 3.4이다. 일부 실시형태에서, p는 3.5이다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 개체, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법은 개체에게: (a) 다음 화학식을 포함하는 면역접합체로서:
,
이 때 Ab는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 이 때 p는 2 내지 5인 면역접합체, (b) 면역조절제, 및 (c) 항-CD20 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, p는 3 내지 4이다. 일부 실시형태에서, p는 3.4이다. 일부 실시형태에서, p는 3.5이다. 일부 실시형태에서, 항체는 (i) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 면역조절제는 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 투여되고, 항-CD20 항체는 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역접합체, 면역조절제 및 리툭시맙은 유도요법기 동안 28일 주기로 투여되고, 이 때: 면역접합체는 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 면역조절제는 각 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고 리툭시맙은 각 28일 주기의 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 약 20 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 1회 미만의 완전한 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 1 내지 6회 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6회)의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 적어도 6회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 6회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체, 면역조절제, 및 리툭시맙은 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 28일 주기의 1일차에 면역조절제는 리툭시맙 전에 투여되고, 리툭시맙은 면역접합체 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제 및 리툭시맙은 6회의 28일 주기의 유도요법기 후 공고요법기 동안 추가로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙은 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제 및 리툭시맙은 공고요법기 동안 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 리툭시맙 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 공고요법기 동안의 한 달은 28일을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기 종료 직후 시작한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기 및 공고요법기는 시간 간격으로 구분된다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기 종료 후 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 최종 주기의 1일차 후 약 7, 약 8, 또는 약 9주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 최종 주기의 1일차 후 약 8주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 6차 28일 주기의 1일차 후 약 7, 약 8, 또는 약 9주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 6차 28일 주기의 1일차 후 약 8주차에 시작한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 레날리도마이드이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴은 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 레날리도마이드는 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 약 20 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 약 10 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 유도요법기 동안 28일 주기로 투여되고, 이 때: 폴라투주맙 베도틴은 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 레날리도마이드는 각 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고 리툭시맙은 각 28일 주기의 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 약 20 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 1회 미만의 완전한 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 1 내지 6회 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6회)의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 적어도 6회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 6회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 28일 주기의 1일차에 레날리도마이드는 리툭시맙 전에 투여되고, 리툭시맙은 폴라투주맙 베도틴 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 6회의 28일 주기의 유도요법기 후 공고요법기 동안 추가로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙은 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 상기 공고요법기 동안 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 리툭시맙 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 공고요법기 동안의 한 달은 28일을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기 종료 직후 시작한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기 및 공고요법기는 시간 간격으로 구분된다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기 종료 후 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 최종 주기의 1일차 후 약 7, 약 8, 또는 약 9주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 최종 주기의 1일차 후 약 8주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 6차 28일 주기의 1일차 후 약 7, 약 8, 또는 약 9주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 6차 28일 주기의 1일차 후 약 8주차에 시작한다.
일부 실시형태에서, 개체, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법은 개체에게 (a) 폴라투주맙 베도틴; (b) 레날리도마이드; 및 (c) 리툭시맙의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드, 및 리툭시맙은 유도요법기, 예를 들어, 본원에 기재된 유도요법기 동안, 28일 주기로 투여된다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 1회 미만의 완전한 28일 사이클을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 1 내지 6회 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6회)의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 적어도 6회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기는 6회의 28일 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴은 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고, 레날리도미드는 각 28일 주기의 각 1일차 내지 21일차에 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 각 28일 주기의 1일차에 약 375mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 약 20 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 28일 주기의 1일차에 레날리도마이드는 리툭시맙 전에 투여되고, 리툭시맙은 폴라투주맙 베도틴 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 유도요법기 후에 공고요법기가 수반되고, 이 때 공고요법기 동안 레날리도마이드는 약 10 mg의 투여량으로 투여되고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙은 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 상기 공고요법기 동안 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 리툭시맙 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 공고요법기 동안의 한 달은 28일을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기 종료 직후 시작한다. 일부 실시형태에서, 유도요법기 및 공고요법기는 시간 간격으로 구분된다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기 종료 후 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 최종 주기의 1일차 후 약 7, 약 8, 또는 약 9주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 최종 주기의 1일차 후 약 8주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 6차 28일 주기의 1일차 후 약 7, 약 8, 또는 약 9주차에 시작한다. 일부 실시형태에서, 공고요법기는 유도요법기의 6차 28일 주기의 1일차 후 약 8주차에 시작한다.
C. 반응
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 적어도 안정한 질환(SD)(예를 들어, 적어도 SD, 적어도 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR))을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 적어도 부분 반응(PR)(예를 들어, 적어도 PR 또는 완전 반응(CR))을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 완전 반응(CR)을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)를 사용한 치료 시작 후 적어도 약 4개월 이내에 질환 진행을 나타내지 않는다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 인간은 단일 제제를 포함하는 치료, 예를 들어, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)만을 사용한 치료, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)만을 사용한 치료, 또는 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)만을 사용한 치료로 치료된 인간과 비교하여 개선된 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴) 및 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)의 이중 병용을 포함하는 치료로 치료된 인간과 비교하여 개선된 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)의 이중 병용을 포함하는 치료로 치료된 인간과 비교하여 개선된 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 인간은 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)의 이중 병용을 포함하는 치료로 치료된 인간과 비교하여 개선된 반응을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법들에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 안정한 질환을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법들에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 부분 반응을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법들에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 완전 반응을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법들에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 전반적인 반응을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법들에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 객관적 반응을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법들에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 부분 반응을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법들에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 완전 반응을 달성한다.
일부 실시형태에서, 반응(즉, 안정한 질환 반응, 부분 반응, 완전 반응, 객관적 반응, 최적의 전반적인 반응, 최적의 완전 반응 또는 최적의 부분 반응) 기간은 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 시작시로부터 평가하여 질환 진행 없이 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 7 개월, 적어도 약 8 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 10 개월 또는 그 이상 동안 생존한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 다수의 인간들에서, 무진행 생존(PFS) 중앙값은 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 7 개월, 적어도 약 8 개월, 적어도 약 9 개월 또는 그 이상이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 시작시로부터 평가하여 적어도 약 7 개월, 적어도 약 8 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 10 개월, 적어도 약 11 개월 또는 그 이상 동안 생존한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 다수의 인간에서, 전체 생존 중앙값은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 시작시로부터 평가하여 적어도 약 7 개월, 적어도 약 8 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 10 개월, 적어도 약 11 개월 또는 그 이상이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따른 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)를 사용한 치료는 인간에서 종양 용해 증후군을 유발하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따른 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)를 사용한 치료는 인간에서 2차 악성 종양을 유발하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에, 예를 들어, 유도요법기 동안 또는 이후, 예를 들어, 1회 미만의 28일 주기 후, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 28일 주기 후에, 적어도 안정한 질환(SD)(예를 들어, 적어도 SD, 적어도 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR))을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 인간은 6회의 28일 주기 후에 적어도 안정한 질환(SD)(예를 들어, 적어도 SD, 적어도 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR))을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에, 예를 들어, 유도요법기 동안 또는 이후, 예를 들어, 1회 미만의 28일 주기 후, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 28일 주기 후에, 적어도 부분 반응(PR)을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 인간은 6회의 28일 주기 후에 적어도 부분 반응(PR)을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에, 예를 들어, 유도요법기 동안 또는 이후, 예를 들어, 1회 미만의 28일 주기 후, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 28일 주기 후에, 완전 반응(CR)을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 인간은 6회의 28일 주기 후에 완전 반응(CR)을 달성한다.일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)를 사용한 치료 시작 후 적어도 약 4개월 이내에 질환 진행을 나타내지 않는다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 인간은 단일 제제를 포함하는 치료, 예를 들어, 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)만을 사용한 치료, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)만을 사용한 치료, 또는 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)만을 사용한 치료로 치료된 인간과 비교하여 개선된 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴) 및 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드)의 이중 병용을 포함하는 치료로 치료된 인간과 비교하여 개선된 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)의 이중 병용을 포함하는 치료로 치료된 인간과 비교하여 개선된 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 인간은 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)의 이중 병용을 포함하는 치료로 치료된 인간과 비교하여 개선된 반응을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에, 예를 들어, 유도요법기 동안 또는 이후, 예를 들어, 1회 미만의 28일 주기 이후, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 28일 주기 이후, 안정한 질환을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 6회의 28일 주기의 치료 후에 안정한 질환을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에, 예를 들어, 유도요법기 동안 또는 이후, 예를 들어, 1회 미만의 28일 주기 이후, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 28일 주기 이후, 부분 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 6회의 28일 주기의 치료 후에 부분 반응을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에, 예를 들어, 유도요법기 동안 또는 이후, 예를 들어, 1회 미만의 28일 주기 이후, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 28일 주기 이후, 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 6회의 28일 주기의 치료 후에 완전 반응을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에, 예를 들어, 유도요법기 동안 또는 이후, 예를 들어, 1회 미만의 28일 주기 이후, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 28일 주기 이후, 최적의 전반적인 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 6회의 28일 주기의 치료 후에 최적의 전반적인 반응을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에, 예를 들어, 유도요법기 동안 또는 이후, 예를 들어, 1회 미만의 28일 주기 이후, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 28일 주기 이후, 객관적 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 6회의 28일 주기의 치료 후에 객관적 반응을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에, 예를 들어, 유도요법기 동안 또는 이후, 예를 들어, 1회 미만의 28일 주기 이후, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 28일 주기 이후, 최적의 부분 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 6회의 28일 주기의 치료 후에 최적의 부분 반응을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에, 예를 들어, 유도요법기 동안 또는 이후, 예를 들어, 1회 미만의 28일 주기 이후, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 28일 주기 이후, 최적의 완전 반응을 달성한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들 중, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 6회의 28일 주기의 치료 후에 최적의 완전 반응을 달성한다.
일부 실시형태에서, 반응(즉, 안정한 질환 반응, 부분 반응, 완전 반응, 객관적 반응, 최적의 전반적인 반응, 최적의 완전 반응 또는 최적의 부분 반응) 기간은 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 시작시로부터 평가하여 질환 진행 없이 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 7 개월, 적어도 약 8 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 10 개월 또는 그 이상 동안 생존한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간들에서, 무진행 생존(PFS) 중앙값은 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 7 개월, 적어도 약 8 개월, 적어도 약 9 개월 또는 그 이상이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 인간은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 시작시로부터 평가하여 적어도 약 7 개월, 적어도 약 8 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 10 개월, 적어도 약 11 개월 또는 그 이상 동안 생존한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따라 치료된 다수의 인간에서, 전체 생존 중앙값은 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)을 사용한 치료 시작시로부터 평가하여 적어도 약 7 개월, 적어도 약 8 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 10 개월, 적어도 약 11 개월 또는 그 이상이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따른 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)를 사용한 치료는 인간에서 종양 용해 증후군을 유발하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 유도요법기에 따른 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)를 사용한 치료는 인간에서 2차 악성 종양을 유발하지 않는다.
일부 실시형태에서, 반응(즉, 안정한 질환 반응, 부분 반응, 완전 반응, 객관적 반응, 최적의 전반적인 반응, 최적의 완전 반응, 최적의 부분 반응, 생존, 무진행 생존 또는 전체 생존)은 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준에 따라 평가된다(Cheson 외, (2014) “Recommendations for Early Evaluation, Staging and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification.” J. Clin Oncol. 32:1-9). 일부 실시형태에서, 개정된 루가노 반응 기준은, 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전 골수 침범이 있는 인간의 경우, 양전자 방출 단층촬영 및 컴퓨터 단층촬영(PET-CT)을 사용한 완전 반응(CR)의 지정이 형태학상 정상 골수를 요구한다는 것을 포함한다(형태학상 불확실한 경우, 면역조직화학[IHC]은 음성이어야 함). 일부 실시형태에서, 개정된 루가노 반응 기준은 PET-CT 기반 부분 반응(PR)의 지정이, PR에 대한 PET-CT 기반 반응 기준에 추가하여 CR 또는 PR에 대한 CT 기반 반응 기준이 충족될 것을 요구한다는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 반응은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따라 평가된다.
일부 실시형태에서, 양전자 방출 단층촬영 및 컴퓨터 단층촬영(PET-CT)에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 완전 반응은 다음 중 하나 또는 모두를 포함한다: (i) 림프절 및 림프절 외 부위에 5점 척도(5PS)로 잔존 종괴가 있거나 없이 1, 2 또는 3점. 많은 환자에서 3점은 표준 치료, 특히, 중간 스크리닝 시(예를 들어, 치료 동안) 좋은 예후를 나타낸다. 그러나, 감량을 조사하는 PET를 포함하는 임상시험에서, 과소치료를 피하기 위해) 3점을 부적절한 반응으로 간주하는 것이 바람직할 수 있다. 측정된 우성 병변: 최대 6개의 가장 큰 우성 결절, 결절 종괴, 및 결절 외 병변을 2개의 직경에서 명확하게 측정할 수 있도록 선택하였다. 결절은 바람직하게는 신체의 서로 다른 영역에 있어야 하며 해당되는 경우 종격동 및 후복막 영역을 포함해야 한다. 비결절성 병변은 고형 장기(예를 들어, 간, 비장, 신장, 폐), GI 침범, 피부 병변, 또는 촉진에 표시된 병변을 포함한다. 측정되지 않은 병변: 측정되어 선택되지 않은 임의의 질환; 우성 질환 및 실제로 평가가능한 질환은 측정되지 않은 것으로 간주되어야 한다. 이러한 부위는 우성이거나 측정 가능한 것으로 선택되지 않았거나 측정 가능성에 대한 요구 사항을 충족하지 않지만 여전히 비정상으로 간주되는 임의의 결절, 결절 종괴, 및 결절 외 부위뿐만 아니라 실제로 평가할 수 있는 질환을 포함하고, 이는 흉수, 복수, 뼈 병변, 연수막 질환, 복부 종괴, 및 기타 확인 및 영상 촬영이 불가능한 병변을 포함하여 측정으로 정량적으로 추적하기 어려울 수 있는 의심되는 부위이다. 발다이어(Waldeyer)의 고리 또는 결절외 부위(예를 들어, GI관, 간, 골수)에서, FDG 흡수는 완전한 대사 반응을 보이는 종격동보다 클 수 있지만, 주변의 정상적인 생리학적 흡수(예를 들어, 화학 요법 또는 골수 성장 인자의 결과로서 골수 활성화가 있는 경우) 보다 높아서는 안 된다. 생리학적 흡수가 높거나 비장 또는 골수 내 활성화가 있는, 예를 들어, 화학 요법 또는 골수 집락 자극 인자로 인한 발다이어의 고리 또는 결절외 부위에서, 흡수는 정상 종격동 및/또는 간보다 클 수 있음이 인정된다. 이러한 상황에서, 조직이 생리적 흡수율이 높더라도, 초기 침범 부위의 흡수가 주변 정상 조직보다 크지 않으면, 완전한 대사 반응을 유추할 수 있다; PET 5PS: 1 = 배경 이상의 흡수 없음; 2 = 흡수 ≤ 종격동; 3 = 종격동 < 흡수 ≤ 간; 4 = 적당한 흡수 > 간; 5 = 간 및/또는 새로운 병변보다 현저하게 높은 흡수; X = 림프종과 무관할 수 있는 새로운 흡수 영역; (ii) 새로운 병변 없음; 및 (iii) 골수에서, FDG-친화성 질환의 증거가 없음. 일부 실시형태에서, PET-CT에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 완전 반응은 완전 대사 반응으로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 컴퓨터 단층촬영(CT)에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 완전 반응은 다음 모두를 포함한다: (i) 림프절 및 림프절외 부위에서, 대상 결절/결절 종괴는 병변의 가장 긴 가로 직경(LDi)이 ≤ 1.5cm로 퇴행해야 함;. (ii) 림프절 및 림프절외 부위에는 질환이 있는 림프절외 부위가 없음; (iii) 측정되지 않은 병변이 없음; (iv) 장기 비대가 정상으로 회복됨; (v) 새로운 병변이 없음; 및 (vi) 형태에 따른 정상적인 골수; 불확실한 경우 IHC 음성. 일부 실시형태에서, CT에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 완전 반응은 완전 방사선학적 반응으로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 양전자 방출 단층촬영 및 컴퓨터 단층촬영(PET-CT)을 사용한 완전 반응의 지정은 기준선에서 골수 침범이 있는 환자에 대해 형태학적으로 정상적인 골수를 요구한다(형태학적으로 불확실한 경우, 면역조직화학은 음성이어야 한다).
일부 실시형태에서, 양전자 방출 단층촬영 및 컴퓨터 단층촬영(PET-CT)에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 안정한 질환의 반응은 다음 중 하나 또는 모두를 포함한다: (i) 대상 결절/결절 종괴, 결절외 병변에서 치료 시작 이전 보다 플루오로데옥시글루코스(FDG) 흡수에 유의미한 변화가 없이 4점 또는 5점; PET 5점 척도(5PS): 1 = 배경 이상의 흡수 없음; 2 = 흡수 ≤ 종격동; 3 = 종격동 < 흡수 ≤ 간; 4 = 적당한 흡수 > 간; 5 = 간 및/또는 새로운 병변보다 현저하게 높은 흡수; X = 림프종과 무관할 수 있는 새로운 흡수 영역; (ii) 새로운 병변 없음; 및 (iii) 골수의 기준선으로부터의 변화 없음. 일부 실시형태에서, PET-CT에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 안정한 질환의 반응은 대사 반응 없음으로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 컴퓨터 단층 촬영(CT)에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 안정한 질환의 반응은 다음 중 하나 또는 모두를 포함한다: (i) 최대 6개의 우성의, 측정가능한 결절 및 결절외 부위의 다수 병소들에 대한 수직 직경들의 곱의 합(SPD)에 있어서 기준선으로부터 <50% 감소, 대상 결절/결절 종괴, 결절외 병변에서 진행성 질환에 대한 기준이 충족되지 않음; (ii) 측정되지 않은 병변에서는 진행과 일치하는 증가가 없음; (iii) 장기(organ) 비대의 진행과 일치하는 증가가 없음; 및 (iv) 새로운 병변 없음. 일부 실시형태에서, CT에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 안정한 질환의 반응은 안정한 질환으로 지칭된다.
일부 실시형태에서, 양전자 방출 단층촬영-컴퓨터 단층촬영(PET-CT)에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 부분 반응은 다음 중 하나 또는 모두를 포함한다: (i) 치료 전 모든 크기의 종괴 또는 림프절 및 림프절외 부위의 잔여 종괴와 비교하여 흡수가 감소하는 4점 또는 5점(치료 동안, 이러한 발견은 질환에 반응함을 시사하며, 치료 종료 시 이러한 발견은 잔류 질환을 나타냄); PET 5PS: 1 = 배경 이상의 흡수 없음; 2 = 흡수 ≤ 종격동; 3 = 종격동 < 흡수 ≤ 간; 4 = 적당한 흡수 > 간; 5 = 간 및/또는 새로운 병변보다 현저하게 높은 흡수; X = 림프종과 무관할 수 있는 새로운 흡수 영역; (ii) 새로운 병변 없음; 및 (iii) 골수에서는 잔류 흡수가 정상 골수에서의 흡수보다 높지만 치료 전과 비교하면 감소된다(화학요법으로 인한 반응성 변화와 양립가능한 확산 흡수는 허용된다). 결절 반응과 관련하여 골수에 지속적인 국소 변화가 있는 경우, MRI 또는 생검 또는 구간 스캔을 통한 추가 평가를 고려한다. 일부 실시형태에서, PET-CT에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 부분 반응은 부분 대사 반응으로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 컴퓨터 단층촬영(CT)에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 부분 반응은 다음 모두를 포함한다: (i) 측정 가능 림프절 및 림프절 외 부위들에서 최대 6개의 측정가능한 대상 결절 및 결절외 부위의 SPD에 있어서 ≥ 50% 감소(병변이 너무 작아서 CT에서 측정할 수 없는 경우 5mm × 5mm가 기본값으로 지정되고; 병변이 더 이상 보이지 않는 경우 0 × 0mm가 지정되고; 결절 > 5 mm × 5 mm이지만 정상보다 작은 경우 실제 측정값이 계산에 사용됨); (ii) 부재/정상 또는 퇴행된 측정되지 않은 병변, 그러나 측정되지 않은 병변들의 증가는 없음; (iii) 비장의 길이는 정상보다 > 50%만큼 단축되어야 함; 및 (iv) 새로운 병변이 없음. 일부 실시형태에서, CT에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 부분 반응은 부분 관해로 지칭된다. 일부 실시형태에서, PET-CT 기반 부분 반응의 지정은 부분 반응에 대한 PET-CT 기반 반응 기준에 추가하여 완전 반응 또는 부분 반응에 대한 CT 기반 반응 기준이 충족되는 것을 요구한다.
일부 실시형태에서, 양전자 방출 단층촬영-컴퓨터 단층촬영(PET-CT)에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 질환 진행은 다음 중 하나 또는 모두를 포함한다: (i) 개별 대상 결절/결절 종괴에서 치료 전으로부터 흡수 강도의 증가 및/또는 림프절외 병변에서 치료 동안 또는 치료 종료 시 림프종과 일치하는 새로운 FDG-친화성 병소의 증가가 있는 4점 또는 5점; PET 5PS: 1 = 배경 이상의 흡수 없음; 2 = 흡수 ≤ 종격동; 3 = 종격동 < 흡수 ≤ 간; 4 = 중간 정도 흡수 > 간; 5 = 간 및/또는 새로운 병변보다 현저히 더 높은 흡수; X = 림프종과 관련될 가능성이 없는 새로운 흡수 영역; (ii) 또 다른 병인(예: 감염, 염증)이 아닌 림프종과 일치하는 새로운 FDG-친화성 병소, 새로운 병변들의 병인에 관해 불확실한 경우 생검, 또는 구간 스캔이 고려될 수 있고; 그리고 (iii) 골수에서, 새로운 또는 재발성 FDG-친화성 병소. 일부 실시형태에서, PET-CT에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 질환 진행은 진행성 대사 질환으로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 컴퓨터 단층촬영(CT)에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 질환 진행은 다음 중 적어도 하나를 포함한다: (i) 개별 대상 결절/결절 종괴에서 수직 직경과 LDi의 외적(PPD) 진행; (ii) 림프절외 병변에서 개별 결절/병변은 다음과 같이 비정상이어야 함: LDi > 1.5 cm, 및 PPD 최저점으로부터 ≥ 50% 증가, 그리고 LDi 또는 최저점으로부터 LDi에 수직인 가장 짧은 축(SDi)의 증가, 병변 ≤ 2 cm인 경우 0.5 cm, 병변 > 2 cm인 경우 1.0 cm; (iii) 비장비대증 설정에서 비장 길이는 기준선 이상으로 그 이전 증가 정도의 > 50% 증가하여야 함(예를 들어, 15-cm 비장은 > 16 cm으로 증가하여야 함). 이전에 비장비대증이 없었던 경우 기준선에서 적어도 2cm 증가해야 하며; (iv) 새로운 또는 재발성 비장비대증; (v) 기존의 측정되지 않은 병변의 새로운 또는 명백한 진행; (vi) 이전에 해소된 병변의 재성장; (vii) 모든 축에서 >1.5cm인 새 림프절; (viii) 모든 축에서 >1.0cm인 새로운 림프절외 부위; 모든 축에서 < 1.0 cm인 경우, 그 존재는 명백해야 하며 림프종으로 인한 것이어야 함; (ix) 명백하게 림프종으로 인한, 모든 크기의 평가 가능한 질환의 새로운 병변; (x) 골수에서의 새로운 또는 재발성 침범. 일부 실시형태에서, CT에 기반한 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014)에 따른 질환 진행은 진행성 질환으로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 질환 진행은 CT 스캔만으로 또는 임의의 원인으로 인한 사망을 기준으로 결정된다.
일부 실시형태에서, 최적의 전반적인 반응은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 동안 또는 치료 후의 완전 반응 또는 부분 반응의 최적의 반응을 지칭한다. 따라서, 최적의 전반적인 반응을 달성한 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 동안 또는 치료 후에 완전 반응(즉, 최적의 완전 반응) 또는 부분 반응(즉, 최적의 부분 반응)의 최적의 반응을 달성한 것이다. 일부 실시형태에서, 최적의 완전 반응은 완전 반응의 평가를 위해 본원에 기재된 기준에 따라 평가된다. 일부 실시형태에서, 최적의 부분 반응은 부분 반응의 평가를 위해 본원에 기재된 기준에 따라 평가된다.
일부 실시형태에서, 객관적 반응은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 동안 또는 치료 후의 완전 반응 또는 부분 반응을 지칭한다. 따라서, 객관적 반응을 달성하는 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 동안 또는 치료 후에 완전 반응 또는 부분 반응을 달성한 것이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응은 완전 반응 또는 부분 반응의 평가를 위해 본원에 기재된 기준에 따라 평가된다.
일부 실시형태에서, 반응(즉, 안정한 질환 반응, 부분 반응, 완전 반응, 객관적 반응, 최적의 전반적인 반응, 최적의 완전 반응 또는 최적의 부분 반응)의 지속 기간은 상기 반응(즉, 안정한 질환 반응, 부분 반응, 완전 반응, 객관적 반응, 최적의 전반적인 반응, 최적의 완전 반응 또는 최적의 부분 반응)의 첫 번째 발생 시점부터 질환 진행 또는 재발, 새로운 항림프종 치료 시작 및/또는 모든 원인으로 인한 사망을 포함하여 치료 실패 중 하나 또는 전부가 발생한 시점까지 평가된다.
일부 실시형태에서, 무진행 생존(PFS) 또는 질환 진행 없음은 본원에 제공된 방법에 따른 치료 개시로부터 질환 진행 또는 재발의 최초 발생, 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 평가된다.
일부 실시형태에서, 생존은 본원에 제공된 방법에 따른 치료 개시로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 평가된다. 일부 실시형태에서, 전체 생존은 본원에 제공된 방법에 따른 치료 개시로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 평가된다.
림프종, 예를 들어, DLBCL의 임상 병기 및 이에 대한 반응 기준에 관한 세부사항은, 예를 들어, Van Heertum 외, (2017) Drug Des. Devel. Ther. 11: 1719-1728; Cheson 외, (2016) Blood. 128: 2489-2496; Cheson 외, (2014) J. Clin. Oncol. 32(27): 3059-3067; Barrington 외, (2017) J. Clin. Oncol. 32(27): 3048-3058; Gallamini 외, (2014) Haematologica. 99(6): 1107-1113; Barrinton 외, (2010) Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 37(10): 1824-33; Moskwitz (2012) Hematology Am Soc. Hematol. Educ. Program 2012: 397-401; 및 Follows 외, (2014) Br. J. Haematology 166: 34-49에 제공되어 있다. 본원에 제공된 치료 방법 중 어느 하나의 진행은 해당 분야에 공지된 기술에 의해 모니터될 수 있다.
일부 실시형태에서, 인간은 성인이다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 DLBCL에 대한 하나의 요법을 받았다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 DLBCL에 대한 적어도 하나의 요법을 받았다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 DLBCL에 대한 적어도 2가지 요법을 받았다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 항-CD20 항체를 포함하는 화학면역요법을 포함하는 DLBCL 요법을 받았다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 DLBCL에 대한 사전 골수 이식을 투여받았다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 DLBCL에 대한 키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포 요법을 투여받았다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 인간에게 투여된 DLBCL에 대한 1차 치료에 불응성이었던 DLBCL을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 DLBCL에 대한 가장 최근의 선행 요법에 불응성이었던 DLBCL을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 DLBCL에 대한 가장 최근의 선행 요법에 불응성이지 않았던 DLBCL을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 0, 1, 또는 2의 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 수행능력 상태 점수를 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 앤아버 병기 III 또는 IV를 동반한 DLBCL을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 국제 예후 지수가 3 내지 5인 DLBCL을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 재발성 또는 불응성 DLBCL(R/R DLBCL)을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 거대 질환(예를 들어, ≥ 7cm)을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 배 중심 B-세포(GCB)의 기원 세포(COO)가 있는 DLBCL을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 활성화된 B 세포(ABC)의 기원 세포(COO)가 있는 DLBCL을 가진다. 일부 실시형태에서 COO는 유전자 발현 프로파일링(예: 마이크로어레이 사용), 면역조직화학 또는 디지털 유전자 발현 프로파일링(예: NanoString)과 같은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법을 사용하여 평가된다. 일부 실시형태에서, 인간은 B세포 림프종 2(BCL-2)를 과발현하는 DLBCL을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 MYC를 과발현하는 DLBCL을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 MYC 및 BCL-2를 과발현하는 DLBCL(즉, 이중 발현자 또는 DEL)을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 이중 발현자 DLBCL을 가지지 않는다. 일부 실시형태에서, MYC 및/또는 BCL-2의 발현은 ELISA, 면역블롯, 유동 세포측정법, 질량 분석법 또는 면역조직화학과 같은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 평가된다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따라 치료 시작 전에 항-CD20 항체(예를 들어, 단클론 항-CD20 항체)를 포함하는 적어도 1가지의 선행 화학면역치료 요법으로 치료한 후 R/R DLBCL을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 R/R DLBCL을 가지며 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 자가 줄기 세포 이식에 적합하지 않다. 일부 실시형태에서, 인간은 R/R DLBCL을 가지며 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 고투여량 화학요법과 자가 줄기세포 이식으로 치료한 후 질환 진행을 경험하였다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 조직학적으로 기록된 CD20-양성 B 세포 림프종을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 플루오로데옥시글루코스(FDG)-친화성 림프종(즉, PET 양성 림프종)을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 적어도 하나의 2차원적으로 측정 가능한 병변(예를 들어, 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기공명영상(MRI)에 의한 최대 치수가 1.5 cm 초과)을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 3b 등급의 여포성 림프종이 없다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 무통성 질환이 DLBCL로 전환된 병력이 없다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 재발 또는 진행 시 알려진 CD20 음성 상태를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은 중추신경계 림프종이나 연수막 침윤이 없다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 동종 줄기 세포 이식(SCT)을 받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전 100일 이내에 자가 SCT를 완료하지 않았다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 레날리도마이드에 대한 내성 병력을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 레날리도마이드 치료에 대한 1년 미만의 지속 기간의 반응 병력을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전 12개월 이내에 레날리도마이드, 플루다라빈 또는 알렘투주맙을 복용하지 않거나 투여받지 않았다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전 12주 이내에 방사성면역접합체를 복용하지 않거나 투여받지 않았다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전 4주 이내에 또는 5 반감기 이내에 단클론 항체 또는 항체-약물 접합체(ADC) 요법을 복용하지 않거나 투여받지 않았다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전 2주 이내에 방사선 요법, 화학요법, 호르몬 요법 또는 표적 소분자 요법을 받지 않거나 투여받지 않았다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 선행 요법으로부터 등급 ≤ 2(NCI CTCAE, 버전 4.0에 따름)로 완화되지 않은 임상적으로 유의한 독성(탈모증 제외)을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전 2주 이내에 전신 면역억제 약물, 예를 들어, 프레드니손, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 또는 항종양 괴사 인자제를 복용하지 않거나 투여받지 않았다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 인간화 또는 뮤린 단클론 항체에 대한 중증 알레르기 또는 아나필락시스 반응의 병력을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 뮤린 제품 또는 리툭시맙, 폴라투주맙 베도틴 또는 레날리도마이드 제제의 임의 성분에 대해 알려진 민감성 또는 알레르기를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 탈리도마이드 및 레날리도마이드와 같은 면역조절 유도체를 사용한 사전 치료 후 다형 홍반, 등급≥ 3의 발진 또는 표피 박리(수포) 병력이 없다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 활성 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기타 감염을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 B형 간염 표면 항원(HBsAg), 총 B형 간염 코어 항체(HBcAb), 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 항체에 대해 양성이 아니다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 HIV 양성 상태의 알려진 병력을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 생 바이러스 백신을 이용한 예방접종을 투여받지 않았다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 진행성 다초점 백질뇌병증의 병력을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 혈전색전증(TE) 예방 치료에 대한 금기증을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 등급 ≥ 2의 신경병증을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은, 기저 림프종으로 인한 것이 아닌 한, 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 부적절한 혈액학적 기능(예를 들어, 헤모글로빈 < 9g/dL; 절대 호중구 수(ANC) < 1.5 x 109/L; 및/또는 혈소판 수 < 75 x 109/L)을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은, 기저 림프종으로 인한 것이 아닌 한, 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 계산된 크레아티닌 청소율 < 50 mL/분(Cockcroft-Gault 공식 사용)을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은, 기저 림프종으로 인한 것이 아닌 한, 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 또는 알라닌 트랜스아미나제(ALT) > 2.5 × 정상 상한(ULN)을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은, 기저 림프종으로 인한 것이 아닌 한, 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 혈청 총 빌리루빈 > 1.5 × ULN(또는 길버트 증후군이 있는 인간의 경우 > 3 × ULN)을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은, 기저 림프종으로 인한 것이 아닌 한, 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 치료적 항응고제의 부재시 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) > 1.5 × ULN을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은 유의미한 심혈관 질환(예를 들어, 뉴욕 심장 협회 분류 III 또는 IV 심장 질환, 지난 6개월 이내의 심근경색증, 불안정 부정맥, 또는 불안정한 협심증) 또는 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 유의미한 폐 질환(예를 들어, 폐쇄성 폐 질환 또는 기관지 경련 병력)을 포함하는 유의미하고 조절되지 않는 동반 질환의 증거를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간은 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 또 다른 악성 종양을 갖지 않으나, 완치된 자궁경부 상피내 암종, 예후가 좋은 유방 상피내 암종, 기저부- 또는 편평 세포 피부암, I기 흑색종, 저등급 및 초기 국소 전립선암, 또는 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전 ≥2년 동안 치료 없이 완화된 상피내 암종을 제외하고, 본원에 기재된 임의의 방법에 따른 치료 시작 전에 다른 악성종양을 갖지 않는다. 또는 편평 세포 피부암, I기 흑색종, 저등급 및 초기 국소 전립선암, 또는 기재된 방법 중 하나에 따라 치료 시작 전 2년 이상 동안 치료 없이 관해된 이전에 치료받은 악성 종양은 예외이다. 일부 실시형태에서, 인간은 기저 림프종으로 인한 것이 아닌 한, 본원에 기재된 방법에 따른 치료 시작 전에 루푸스 항응고인자의 부재시 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 또는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) > 1.5 × ULN을 갖지 않는다.
IV. 항-CD79b 항체 및 약물 / 세포독성제를 포함하는 면역접합체 (“항-CD79b 면역접합체”)
일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 암 세포(예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 세포)를 표적으로 하는 항-CD79b 항체(Ab), 약물 모이어티(D), 및 Ab를 D에 부착시키는 링커 모이어티(L)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD79b 항체는 리신 및/또는 시스테인과 같은 하나 이상의 아미노산 잔기를 통해 링커 모이어티(L)에 부착된다. 일부 식 Ab-(L-D)p에서, 이 때: (a) Ab는 암 세포 (예를 들어, DLBCL 세포) 표면의 CD79b에 결합하는 항-CD79b 항체이고; (b) L은 링커이고; (c) D는 세포독성제이고; 그리고 (d) p는 1-8 범위이다.
예시적인 항-CD79b 면역접합체는 하기의 화학식 I을 포함하고:
(I) Ab-(L-D)p
이 때, p는 1 내지 약 20(예를 들어, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 2 내지 5, 또는 3 내지 4)이다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체에 접합될 수 있는 약물 모이어티의 수는 유리 시스테인 잔기의 수에 의해 제한된다. 일부 실시형태에서, 유리 시스테인 잔기는 본원의 다른 곳에서 기재된 방법에 의해 항체 아미노산 서열 내로 도입된다. 화학식 I의 예시적인 항-CD79b 면역접합체는 1, 2, 3 또는 4개의 조작된 시스테인 아미노산을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다 (Lyon, R. 외, (2012) Methods in Enzym. 502:123-138). 일부 실시형태에서, 하나 이상의 유리 시스테인 잔기가 조작 없이 항-CD79b 항체에 이미 존재하며, 이 경우 기존의 유리 시스테인 잔기를 사용하여 항-CD79b 항체를 약물/세포독성제에 접합시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 하나 이상의 유리 시스테인 잔기를 생성하기 위해 약물/세포독성제에 항체가 접합하기 이전에 환원 조건에 노출된다.
A. 예시적인 링커
링커”(L)는 하나 이상의 약물 모이어티(D)를 항-CD79b 항체 (Ab)에 연결하여 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체를 형성하는데 사용될 수 있는 이작용기 또는 다작용기 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 약물 및 항-CD79b 항체에 공유 부착하기 위한 반응성 기능을 갖는 링커를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체 (Ab)의 시스테인 티올은 링커 또는 약물-링커 중간체의 반응성 작용기와 결합을 형성하여 항-CD79b 면역접합체를 만들 수 있다.
한 양상에서, 링커는 항-CD79b 항체에 존재하는 유리 시스테인과 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기를 가진다. 예시적인 반응성 작용기는, 예를 들어, 말레이미드, 할로아세트아미드, a-할로아세틸, 활성화된 에스테르, 예를 들어 숙신이미드 에스테르, 4-니트로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 테트라플루오로페닐 에스테르, 무수물, 산 염화물, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, Klussman, 외, (2004), Bioconjugate Chemistry 15(4):765-773의 766 페이지의 접합 방법, 및 이 문헌의 실시예를 참고하라.
일부 실시형태에서, 링커는 항-CD79b 항체 상에 존재하는 친전자성 기와 반응할 수 있는 작용기를 가진다. 예시적인 친전자성 기는 제한 없이, 예를 들어, 알데히드 및 케톤 카르보닐 기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커의 반응성 작용성의 헤테로원자는 항체 상의 친전자성 기와 반응할 수 있고 항체 단위에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다. 예시적인 반응성 작용기는 예를 들어, 하이드라지드, 옥심, 아미노, 하이드라진, 티오세미카르바존, 하이드라진 카르복실레이트 및 아릴하이드라지드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 링커는 하나 이상의 링커 성분들을 포함한다. 예시적인 링커 성분은 예를 들어, 6-말레이미도카프로일(“MC”), 말레이미도프로파노일(“MP”), 발린-시트룰린(“val-cit” 또는 “vc”), 알라닌-페닐알라닌(“ala-phe”), p -아미노벤질옥시카르보닐(“PAB”), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜티오) 펜타노에이트(“SPP”), 및 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1 카르복실레이트(“MCC”)를 포함한다. 이러한 링커 성분은 당해 분야에서 공지되어 있고, 이의 일부는 하기에서 기재된다.
일부 실시형태에서, 링커는 약물의 방출을 촉진하는 “절단가능한 링커”이다. 비제한적인 예시적 절단가능한 링커는 산-불안정성 링커(예를 들어, 하이드라존 포함), 프로테아제-민감성(예를 들어, 펩티다제-민감성) 링커, 광불안정성 링커, 또는 다이설파이드-함유 링커를 포함한다(Chari 외, Cancer Research 52:127-131 (1992); US 5208020).
특정 실시형태에서, 링커(L)은 하기의 화학식 II를 가지며:
(II)
이 때 A는 “스트레처 단위”이고, a는 0 내지 1의 정수이고; W는 “아미노산 단위”이고, w는 0 내지 12의 정수이고; Y는 “스페이서 단위”이고, y는 0, 1 또는 2이고; Ab, D, 및 p는 상기 화학식 I에서와 같이 정의된다. 이러한 링커의 예시적인 실시형태은 미국 특허 7,498,298에 기재되어 있으며, 이 문헌은 본원에 명시적으로 원용된다.
일부 실시형태에서, 링커 성분은 항체를 다른 링커 성분 또는 약물 모이어티에 연결하는 “스트레처 단위”를 포함한다. 비제한적인 예시적인 스트레처 단위가 아래에 제시되어 있다(이 때 물결선은 항체, 약물 또는 추가 링커 성분에 대한 공유 부착 부위를 나타낸다):
일부 실시형태에서, 링커 성분은 “아미노산 단위”를 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 아미노산 단위는 프로테아제에 의한 링커의 절단을 허용함으로써, 리소좀 효소와 같은 세포내 프로테아제에 노출시 항-CD79b 면역접합체로부터 약물/세포독성제의 방출을 촉진시킨다 (Doronina 외, (2003) Nat. Biotechnol. 21:778-784). 예시적인 아미노산 단위는 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 및 펜타펩티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 디펩티드에는 발린-시트룰린 (vc 또는 val-cit), 알라닌-페닐알라닌 (af 또는 ala-phe); 페닐알라닌-리신 (fk 또는 phe-lys); 페닐알라닌-호모리신 (phe-homolys); 및 N-메틸-발린-시트룰린 (Me-val-cit)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 예시적인 트리펩티드에는 글리신-발린-시트룰린 (gly-val-cit) 및 글리신-글리신-글리신 (gly-gly-gly)이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 아미노산 단위는 천연적으로 발생하는 아미노산 잔기 및/또는 소수 아미노산 및/또는 비-천연 발생 아미노산 유사체, 예를 들어, 시트룰린을 포함할 수 있다. 아미노산 단위는 특정 효소, 예를 들어 종양 관련 프로테아제, 카텝신 B, C 및 D, 또는 플라스민 프로테아제에 의한 효소적 절단을 위해 설계 및 최적화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커 성분은 항체를 약물 모이어티에 직접적으로 또는 스트레처 단위 및/또는 아미노산 단위를 통해 연결하는 “스페이서” 단위를 포함한다. 스페이서 단위는 “자기 희생” 또는 “비자기 희생” 일 수 있다. “비자기 희생” 스페이서 단위는 ADC의 절단 시 스페이서 단위의 일부 또는 전부가 약물 모이어티에 결합된 채로 남아 있는 것이다. 비자기 희생 스페이서 단위의 예는 글리신 스페이서 단위 및 글리신-글리신 스페이서 단위를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 종양 세포 관련 프로테아제에 의한 글리신-글리신 스페이서 단위를 함유하는 ADC의 효소적 절단은 ADC의 잔부로부터 글리신-글리신-약물 모이어티의 방출을 초래한다. 일부 이러한 실시형태에서, 글리신-글리신-약물 모이어티는 종양 세포에서 가수분해 단계를 거쳐 약물 모이어티로부터 글리신-글리신 스페이서 단위를 절단한다.
“자기 희생” 스페이서 단위는 약물 모이어티의 방출을 가능하게 한다. 특정 실시형태에서, 링커의 스페이서 단위는 p-아미노벤질 단위를 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, p-아미노벤질 알콜은 아미드 결합을 통해 아미노산 단위에 부착되고, 벤질 알코올과 약물 사이에 카바메이트, 메틸카바메이트 또는 탄산염이 생성된다 (Hamann 외, (2005) Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15:1087-1103). 일부 실시형태에서, 스페이서 단위는 p-아미노벤질옥시카르보닐 (PAB)이다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 다음 구조를 포함하는 자가-희생 링커를 포함한다:
이 때 Q는 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -할로겐, -니트로, 또는 -시아노이고; m은 0 내지 4 범위의 정수이고; p는 1 내지 약 20의 범위이다. 일부 실시형태에서, p는 1 내지 10, 1 내지 7, 1 내지 5, 또는 1 내지 4 범위이다.
자가-희생 스페이서의 다른 예에는, PAB 기와 전기적으로 유사한 방향족 화합물, 예를 들어, 2-아미노이미다졸-5-메탄올 유도체(미국 특허 제 7,375,078; Hay 외, (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237) 및 오르토- 또는 파라-아미노벤질아세탈이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 아미드 결합 가수분해 시 고리화를 거치는 스페이서, 예를 들어 치환 및 비치환 4-아미노부티르산 아미드(Rodrigues 외, (1995) Chemistry Biology 2:223), 적절하게 치환된 바이사이클로[2.2.1] 및 바이사이클로[2.2.2] 고리 시스템 (Storm 외, (1972) J. Amer. Chem. Soc. 94:5815) 및 2-아미노페닐프로피오닉 애시드 아미드 (Amsberry, 외, (1990) J. Org. Chem. 55:5867)가 사용될 수 있다. 글리신 잔기의 α-탄소에 대한 약물의 연결은 ADC에서 유용할 수 있는 자가-희생 스페이서의 또 다른 예이다(Kingsbury 외, (1984) J. Med. Chem. 27:1447).
일부 실시형태에서, 링커 L은 분지형 다작용기 링커 모이어티를 통해 하나 이상의 약물 모이어티를 항체에 공유 부착하기 위한 수지상 유형의 링커일 수 있다 (Sun 외, (2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215; Sun 외, (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768). 수지상 링커는 ADC의 효능과 관련된 약물 대 항체의 몰비, 즉 로딩을 증가시킬 수 있다. 따라서, 항체가 반응성 시스테인 티올기를 하나만 보유하는 경우, 다수의 약물 모이어티가 수지상 링커를 통해 부착될 수 있다.
화학식 III, IV, V의 항-CD79 면역접합체와 관련하여 비제한적인 예시적 링커가 하기에 제시되어 있다:
이 때 (Ab)는 항-CD79b 항체이고, (D)는 약물/세포독성제이고, “Val-Cit”은 발린-시트룰린 디펩티드이고, MC는 6-말레이미도카프로일이고, PAB는 p-아미노벤질옥시카르보닐이고, 및 p는 1 내지 약 20 (예를 들어, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 2 내지 5, 또는 3 내지 4)이다.
일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 하기 화학식 VI-V 중 어느 하나의 구조를 포함한다:
(VI) , (VII) ,
(VIII) , (IX) ,
(X) ,
이 때 X는:
이고;
Y는:
이고;
각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 n은 1 내지 12이다.
전형적으로, 펩티드-유형 링커는 2개 이상의 아미노산 및/또는 펩티드 단편 사이에 펩티드 결합을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이러한 펩티드 결합은 예를 들어 액상 합성 방법(예를 들어, E. Schrder and K. L
Figure pct00046
bke (1965) °The Peptides”, 1권, pp 76-136, Academic Press)에 따라 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커는 용해도 및/또는 반응성을 조절하는 작용기로 치환된다. 비제한적인 예로서, 설포네이트(-SO3-) 또는 암모늄과 같은 하전된 치환기는 링커 시약의 수용해도를 증가시키고 링커 시약과 항체 및/또는 약물 모이어티의 커플링 반응을 촉진하거나 또는 항-CD79b 면역접합체를 제조하기 위해 사용된 합성 경로에 따라 Ab-L (항-CD79b 항체-링커 중간체)과 D, 또는 D-L (약물 / 세포독성제-링커 중간체)과 Ab의 커플링 반응을 촉진시킬 수 있다. 링커의 일부는 항체에 결합되고 링커의 일부는 약물에 결합되며, 그 다음 항-CD79 Ab-(링커 부분)a는 약물/세포독성제-(링커 부분)b에 결합되어 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체를 형성한다. 이러한 일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체에서 1개 초과의 약물 / 세포독성제가 항-CD79b 항체에 커플링되도록 1개 초과의 (링커 부분)α 치환기를 포함한다.
본원에 제공된 항-CD79b 면역접합체는 다음과 같은 링커 시약으로 제조된 항-CD79b 면역접합체를 명시적으로 고려하지만, 이에 제한되지는 않는다: 비스-말레이미도-트리옥시에틸렌 글리콜(BMPEO), N-(β-말레이미도프로필옥시)-N-하이드록시 숙신이미드 에스테르(BMPS), N-(ε-말레이미도카프로일옥시) 숙신이미드 에스테르(EMCS), N-[γ-말레이미도부티릴옥시]숙신이미드 에스테르( GMBS), 1,6-헥산-비스-비닐설폰(HBVS), 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복시-(6-아미도카프로에이트)(LC-SMCC), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스테르(MBS), 4-(4-N-말레이미도페닐)부티르산 하이드라지드(MPBH), 숙신이미딜 3-(브로모아세트아미도)프로피오네이트(SBAP), 숙신이미딜 아이오도아세테이트(SIA), 숙신이미딜(4-요오도아세틸)아미노벤조에이트(SIAB), N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP), N-숙신이미딜-4-(2-피리딜티오)펜타노에이트(SPP), 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸))사이클로헥산-1-카르복실레이트(SMCC), 숙신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)부티레이트(SMPB), 숙신이미딜 6-[(베타-말레이미도프로피온아미도)헥사노에이트](SMPH), 이미노티올란(IT), 설포-EMCS, 설포-GMBS , 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC 및 설포-SMPB, 및 숙신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트(SVSB), 및 다음과 같은 비스-말레이미드 시약들: 디티오비스말레이미도에탄(DTME), 1,4-비스말레이미도부탄(BMB), 1,4 비스말레이미딜-2,3-디하이드록시부탄(BMDB), 비스말레이미도헥산(BMH), 비스말레이미도에탄(BMOE), BM(PEG)2(아래 표시) 및 BM (PEG)3(아래에 표시됨); 이미도에스테르의 이작용기성 유도체(예를 들어, 디메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르(예를 들어, 디숙신이미딜 수베레이트), 알데히드(예를 들어, 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물(예를 들어, 비스(p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체(예를 들어, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트(예를 들어, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트) 및 비스-활성 불소 화합물(예를 들어, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠). 일부 실시형태에서, 비스-말레이미드 시약은 항체 내 시스테인의 티올기가 티올 함유 약물 모이어티, 링커 또는 링커-약물 중간체에 부착될 수 있게 한다. 티올기와 반응성인 다른 작용기는 아이오도아세트아미드, 브로모아세트아미드, 비닐 피리딘, 디설파이드, 피리딜 디설파이드, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정한 유용한 링커 시약은, 예를 들어, Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL), Molecular Biosciences Inc.(Boulder, CO)와 같은 다양한 상업적 공급원으로부터 얻거나, 다음과 같이 해당 분야; 예를 들어, Toki 외, (2002) J. Org. Chem. 67:1866-1872; Dubowchik, 외, (1997) Tetrahedron Letters, 38:5257-60; Walker, M.A. (1995) J. Org. Chem. 60:5352-5355; Frisch 외, (1996) Bioconjugate Chem. 7:180-186; US 6214345; WO 02/088172; US 2003130189; US2003096743; WO 03/026577; WO 03/043583; 및 WO 04/032828에 기재된 절차에 따라 합성될 수 있다.
탄소-14-표지된 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)은 방사성뉴클레오타이드를 항체에 접합시키기 위한 예시적인 킬레이트제이다. 예를 들어, WO94/11026을 참고한다.
B. 항-CD79b 항체
일부 실시형태에서, 면역접합체 (예를 들어, 항-CD79b 면역접합체)는 (a) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 HVR들을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 면역접합체는 (i) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및/또는 (ii) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1을 적어도 하나 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 (i) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및/또는 (ii) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1을 적어도 하나 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 (a) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택된 적어도 하나, 적어도 2, 또는 적어도 3개의 VH HVR 서열들을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 (a) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 (a) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택된 적어도 하나, 적어도 2, 또는 적어도 3개의 VL HVR 서열들을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 (a) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택된 VL HVR 서열들을 적어도 하나, 적어도 2, 또는 3개 모두 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 (a) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 (a) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 (a) (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택된 VH HVR 서열들을 적어도 하나, 적어도 2, 또는 3개 모두 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택된 VL HVR 서열들을 적어도 하나, 적어도 2, 또는 3개 모두 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 (i) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및/또는 (ii) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1을 적어도 하나 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 (a) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 (i) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및/또는 (ii) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1을 적어도 하나 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 (a) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 인간화 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 본원에 제공된 임의의 실시형태에서와 같은 HVR을 포함하고, 인간 수용체 프레임워크, 예를 들어 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 수용체 프레임워크는 인간 VL 카파 1 (VLKI) 프레임워크 및/또는 VH 프레임워크 VHIII이다. 일부 실시형태에서, 인간화 항-CD79b 항체는 (a) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간화 항-CD79b 항체는 (a) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체 (예를 들어, 항-CD79b 면역접합체)는 서열 번호 19의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 가지는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열 번호 19의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비해 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 포함하지만, 해당 서열을 포함하는 항-CD79b 면역접합체는 CD79b에 결합하는 능력을 보유한다. 일부 실시형태에서, 서열 번호 19에서 총 1 내지 10개의 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 일부 실시형태에서, 서열 번호 19에서 총 1 내지 5개의 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 일부 실시형태에서, HVR 외부 영역에서 (즉, FR에서) 치환, 삽입 또는 결실이 발생한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체 (예를 들어, 항-CD79b 면역접합체)는 서열 번호 19의 VH 서열을 포함하며, 이 서열의 번역후 변형도 포함된다. 일부 실시형태에서, VH는 (a) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택된 1, 2 또는 3개의 HVR을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체 (예를 들어, 항-CD79b 면역접합체)는 서열 번호 20의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 가지는 경쇄 가변 도메인 (VL) 서열을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 서열 번호 20의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비해 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 포함하지만, 해당 서열을 포함하는 항-CD79b 면역접합체는 CD79b에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시형태에서, 서열 번호 20에서 총 1 내지 10개의 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 실시형태에서, 서열 번호 20에서 총 1 내지 5개의 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 실시형태에서, HVR 외부 영역에서 (즉, FR에서) 치환, 삽입 또는 결실이 발생한다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 서열 번호 20의 VL 서열을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함하며, 이 서열의 번역후 변형도 포함된다. 일부 실시형태에서, VL은 (a) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택된 1, 2, 또는 3개 HVR들을 포함한다. 일부 실시형태에서, VL은 (a) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택된 1, 2, 또는 3개 HVR들을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체 (예를 들어, 항-CD79b 면역접합체)는 본원에 제공된 임의의 실시형태에서와 같은 VH 및 본원에 제공된 임의의 실시형태에서와 같은 VL을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 각각 서열 번호 19 및 서열 번호 20의 VH 및 VL 서열을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함하며, 이들 서열의 번역후 변형도 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체(예를 들어, 항-CD79b 면역접합체)는 본원에 기재된 항-CD79b 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 면역접합체 (예를 들어, 항-CD79b 면역접합체)는 서열 번호 19의 VH 서열 및 서열 번호 20의 VL 서열을 포함하는 항-CD79b 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 단클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 인간 항체인 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 본원에 기재된 항-CD79b 항체의 항원-결합 단편, 예를 들어 Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디 또는 F(ab')2 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 실질적으로 전장 항-CD79b 항체, 예를 들어, IgG1 항체 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 이소형을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 WHO Drug Information, Vol. 26, No. 4, 2012 (Proposed INN: List 108)에 기재된 폴라투주맙 베도틴이며, 이 문헌은 본원에 그 전문이 참고로 명확히 포함된다. WHO Drug Information, Vol. 26, No. 4, 2012에서 보는 바와 같이, 폴라투주맙 베도틴은 다음 구조를 가지며: 면역글로불린 G1-카파 아우리스타틴 E 접합체, 항-[호모 사피엔스 CD79B(면역글로불린 관련 CD79 베타)], 아우리스타틴 E에 접합된 인간화 단클론 항체; 감마1 중쇄(1-447)[인간화 VH (호모 사피엔스 IGHV3-66*01(79.60%)-(IGHD)-IGHJ4*01)[8.8.13](1-120)-호모 사피엔스 IGHG1*03(CH1 R120>K (214)(121 내지 218), 힌지(219-233), CH2(234-343), CH3(344-448), CHS(449-450)) (121-450)], 카파 경쇄 (1'-218')가 있는 (220-218')-다이설파이드(접합되지 않은 경우) [인간화 V-KAPPA(호모 사피엔스 IGKV1-39*01 (80.00%)-IGKJ1*01) [11.3.9] (1'-112') -호모 사피엔스 IGKC*01 (113'-218')]; 이량체(226-226”:229-229”)-비스다이설파이드; 절단가능한 말레이미드카프로일-발릴-시트룰리닐-p-아미노벤질카바메이트 (mc-val-cit-PABC) 링커를 통해 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)에, 평균 3 내지 4개 시스테인일에 접합됨; 폴라투주맙 베도틴의 중쇄는 다음 서열을 가지고:
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE 50
ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV 100
PIRLDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF 150
PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC 200
NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT 250
LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY 300
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT 350
LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400
DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK 447 (서열 번호 56);
폴라투주맙 베도틴의 경쇄는 다음 서열을 가지며:
DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL 50
LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL 100
TFGQGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200
THQGLSSPVT KSFNRGEC 218 (서열 번호 35);
다이설파이드 다리 위치는 다음과 같다:
Intra-H 22-96 144-200 261-321 367-425
22''-96'' 147''-203'' 261''-321'' 367''-425''
Intra-L 23'-92' 138'-198'
23'''-92''' 138'''-198'''
Inter-H-L* 220-218' 220''-218'''
Inter-H-H* 226-226'' 229-229''
*2개 또는 3개의 사슬간 다이설파이드 다리가 존재하지 않으며, 항체는 각각
티오에테르 결합을 통해 평균 3 내지 4개의 약물 링커에 접합되고;
N-글리코실화 부위는 H CH2 N84.4: 297, 297''이나 탄수화물이 없으며;
및 기타 번역 후 변형은 다음과 같다: H 사슬 C-말단 리신 결여. 따라서, 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 중쇄는 서열 번호 36의 서열을 가진다.
C. 약물 / 세포독성제
항-CD79 면역접합체는 하나 이상의 약물 / 세포독성제, 예를 들어 화학요법제 또는 약물, 성장 억제제, 독소(예를 들어, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적 활성 독소, 또는 이의 단편), 또는 방사성 동위원소(즉, 방사성접합체)에 접합된 항-CD79b 항체(예를 들어, 본원에 기재된 항-CD79b 항체)를 포함한다. 이러한 면역접합체는 강력한 세포독성 약물을 항원-발현 암세포 (예를 들어, 종양 세포)에 표적화함으로써 항체 및 세포독성 약물 모두의 특성을 결합함으로써, (Teicher, B.A. (2009) Current Cancer Drug Targets 9:982-1004), 효능을 최대화하고 표적외 독성을 최소화하여 치료 지수를 향상시킨 (Carter, P.J. and Senter P.D. (2008) The Cancer Jour. 14(3):154-169; Chari, R.V. (2008) Acc. Chem. Res. 41:98-107) 표적화된 화학요법 분자이다. 즉, 항-CD79 면역접합체는 암 세포/조직에 유효 투여량의 약물을 선택적으로 전달하여 치료 지수 (“치료 구간”)를 증가시키면서 더 큰 선택성, 즉, 더 낮은 유효 투여량을 달성할 수 있다 (Polakis P. (2005) Current Opinion in Pharmacology 5:382-387).
본원에 제공된 방법에 사용된 항-CD79 면역접합체는 항암 활성을 갖는 것들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD79 면역접합체는 약물 모이어티에 접합된, 즉 공유 부착된 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 링커를 통해 약물 모이어티에 공유적으로 부착된다. 항-CD79 면역접합체의 약물 모이어티(D)는 세포독성 또는 세포증식억제(cytostatic) 효과를 갖는 임의의 화합물, 모이어티 또는 작용기를 포함할 수 있다. 약물 모이어티는 튜불린 결합, DNA 결합 또는 삽입, 그리고 RNA 중합체라제, 단백질 합성 및/또는 토포이소머라제의 억제를 비롯한 (그러나 이에 제한되지 않는) 메커니즘에 의해 세포독성 및 세포증식억제 효과를 부여할 수 있다. 예시적인 약물 모이어티에는 메이탄시노이드, 돌라스타틴, 아우리스타틴, 칼리케아마이신, 안트라사이클린, 듀오카르마이신, 빈카 알칼로이드, 탁산, 트리코테센, CC1065, 캄프토테신, 엘리나피드, 및 세포독성 활성을 갖는 이들의 입체이성질체, 동배체, 유사체 및 유도체가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
(i) 메이탄신 및 메이탄시노이드
일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 하나 이상의 메이탄시노이드 분자에 접합된 항-CD79b 항체를 포함한다. 메이탄시노이드는 메이탄신의 유도체이며, 튜불린 중합을 억제함으로써 작용하는 유사분열 억제제이다. 메이탄신은 동아프리카 관목인 메이테누스 세라타(Maytenus serrata)에서 처음으로 분리되었다 (미국 특허 제 3896111). 후속하여, 특정 미생물들이 메이탄시놀 및 C-3 메이탄시놀 에스테르와 같은 메이탄시노이드도 생산한다는 것이 발견되었다 (미국 특허 제 4,151,042). 합성 메이탄시노이드는, 예를 들어, 미국 특허 제 4,137,230; 4,248,870; 4,256,746; 4,260,608; 4,265,814; 4,294,757; 4,307,016; 4,308,268; 4,308,269; 4,309,428; 4,313,946; 4,315,929; 4,317,821; 4,322,348; 4,331,598; 4,361,650; 4,364,866; 4,424,219; 4,450,254; 4,362,663; 및 4,371,533에 개시되어 있다.
메이탄시노이드 약물 모이어티는 항체-약물 접합체에서 흥미로운 약물 모이어티인데, 그 이유는 다음과 같다: (i) 발효 또는 발효 생성물의 화학적 변형 또는 유도체화에 의한 제조가 비교적 용이함, (ii) 항체에 대한 비-다이설파이드 링커를 통한 접합에 적합한 작용기로 유도체화 가능함, (iii) 혈장에서 안정함, 및 (iv) 다양한 종양 세포주에 대해 효과적임.
메이탄시노이드 약물 모이어티로서 사용하기에 적합한 특정 메이탄시노이드는 해당 분야에 공지되어 있고 공지된 방법에 따라 천연 공급원으로부터 단리되거나 유전 공학 기술을 사용하여 생성될 수 있다 (예를 들어, Yu 외, (2002) PNAS 99:7968-7973 참조). 메이탄시노이드는 또한 공지된 방법에 따라 합성적으로 제조될 수 있다.
예시적인 메이탄시노이드 약물 모이어티는 변형된 방향족 고리, 예를 들어: C-19-데클로로 (미국 특허 4256746) (예를 들어, 안사마이토신 P2의 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원에 의해 제조됨); C-20-하이드록시 (또는 C-20-데메틸) +/-C-19-데클로로 (미국 특허 제 4361650 및 4307016) (예를 들어, 스트렙토마이세스 또는 악티노마이세스를 사용한 LAH를 사용한 탈메틸화 또는 탈염소화에 의해 제조됨); 및 C-20-데메톡시, C-20-아실옥시 (-OCOR), +/-데클로로 (미국 특허 제 4,294,757) (예를 들어, 아실 클로라이드를 사용한 아실화에 의해 제조됨)를 가진 것들, 및 상기 방향족 고리의 다른 위치들에 변형을 가지는 것들을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
예시적인 메이탄시노이드 약물 모이어티는 또한 변형들, 예를 들어: C-9-SH (미국 특허 제 4424219) (예를 들어, 메이탄시놀과 H2S 또는 P2S5의 반응에 의해 제조됨); C-14-알콕시메틸(데메톡시/CH2 OR)(US 4331598); C-14-하이드록시메틸 또는 아실옥시메틸 (CH2OH 또는 CH2OAc) (미국 특허 제 4450254) (예를 들어, 노카르디아 (Nocardia)속으로부터 제조됨); C-15-하이드록시/아실옥시 (US 4364866) (예를 들어, 스트렙토마이세스(Streptomyces) 속에 의한 메이탄시놀의 전환에 의해 제조됨); C-15-메톡시 (미국 특허 제 4313946 및 4315929) (예를 들어, 트레위아 누들플로라(Trewia nudlflora) 속으로부터 단리됨); C-18-N-데메틸 (미국 특허 제 4362663 및 4322348) (예를 들어, 스트렙토마이세스(Streptomyces) 속에 의한 메이탄시놀의 데메틸화에 의해 제조됨); 및 4,5-데옥시 (US 4371533) (예를 들어, 메이탄시놀의 티타늄 트리클로라이드/LAH 환원에 의해 제조됨)를 가지는 것들을 포함한다.
메이탄시노이드 화합물의 많은 위치가 연결 위치로 유용하다. 예를 들어, 에스테르 링키지(linkage)는 통상적인 커플링 기술을 사용하여 하이드록실기와의 반응에 의해 형성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응은 하이드록실기를 갖는 C-3 위치, 하이드록시메틸로 변형된 C-14 위치, 하이드록실기로 변형된 C-15 위치, 및 하이드록실기를 갖는 C-20 위치에서 일어날 수 있다. 일부 실시형태에서, 링키지는 메이탄시놀 또는 메이탄시놀 유사체의 C-3 위치에서 형성된다.
메이탄시노이드 약물 모이어티는 다음 구조를 갖는 것들을 포함한다:
이 때 물결선은 항-CD79b 면역접합체의 링커에 대한 메이탄시노이드 약물 모이어티의 황 원자의 공유 부착을 나타낸다. 각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 일 수 있다. 아미드 기를 황 원자에 부착시키는 알킬렌 사슬은 메탄일, 에탄일 또는 프로필 일 수 있다, 즉, m은 1, 2 또는 3이다 (US 633410; US 5208020; Chari 외, (1992) Cancer Res. 52:127-131; Liu 외, (1996) Proc. Natl. Acad. Sci USA 93:8618-8623).
메이탄시노이드 약물 모이어티의 모든 입체이성질체는 본원에 제공된 방법, 즉, 키랄 탄소에서 R 및 S 배열의 임의의 조합에 사용되는 항-CD79b 면역접합체로 고려된다 (US 7276497; US 6913748; US 6441163; US 633410 (RE39151); US 5208020; Widdison 외, (2006) J. Med. Chem. 49:4392-4408, 이들 문헌은 그 전문이 참고로 포함됨). 일부 실시형태에서, 메이탄시노이드 약물 모이어티는 다음과 같은 입체화학을 가진다:
메이탄시노이드 약물 모이어티의 예시적인 실시형태는, 다음 구조를 가지는 DM1; DM3; 및 DM4를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다:
이 때 물결선은 항-CD79b 면역접합체의 링커 (L)에 대한 약물의 황 원자의 공유 부착을 나타낸다.
다른 예시적인 메이탄시노이드 항-CD79b 면역접합체는 다음 구조 및 약어를 가진다 (이 때, Ab는 항-CD79b 항체이고 p는 1 내지 약 20임. 일부 실시형태에서, p는 1 내지 10, p는 1 내지 7, p는 1 내지 5, 또는 p는 1 내지 4임):
Ab -SPP-DM1
Ab-SMCC-DM1
DM1이 BMPEO 링커를 통해 항체의 티올기에 연결된 예시적인 항체-약물 접합체는 다음 구조 및 약어를 가진다:
이 때 Ab는 항-CD79b 항체이고; n은 0, 1 또는 2이고; p는 1 내지 약 20이다. 일부 실시형태에서, p는 1 내지 10, p는 1 내지 7, p는 1 내지 5, 또는 p는 1 내지 4이다.
메이탄시노이드를 함유하는 면역접합체, 이의 제조 방법, 및 이의 치료 용도는 예를 들어 미국 특허 제 5,208,020호 및 제 5,416,064호; US 2005/0276812 A1; 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1에 기술되어 있으며, 이들 문헌의 개시 내용은 본원에 명시적으로 참고로 포함된다. 또한 Liu 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623 (1996); 및 Chari 외, Cancer Research 52:127-131 (1992) 참고한다.
일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체-메이탄시노이드 접합체는 항체 또는 메이탄시노이드 분자의 생물학적 활성을 유의하게 감소시키지 않으면서 항-CD79b 항체를 메이탄시노이드 분자에 화학적으로 연결함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,208,020 참조 (이의 개시내용은 본원에 명시적으로 참고로 포함된다). 일부 실시형태에서, 항체 분자당 평균 3-4개의 메이탄시노이드 분자가 접합된 항-CD79b 면역접합체는 항체의 기능 또는 용해도에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 표적 세포들의 세포독성을 향상시키는 효능을 보여주었다. 어떤 경우에는 한 분자의 독소/항체 조차도 네이키드 항-CD79b 항체를 사용하는 것보다 세포독성을 향상시킬 것으로 예상된다.
항체-메이탄시노이드 접합체를 제조하기 위한 예시적인 연결기는, 예를 들어 본원에 기재된 것 그리고 미국 특허 제 5208020; EP 특허 0 425 235 B1; Chari 외, Cancer Research 52:127-131 (1992); US 2005/0276812 A1; 및 US 2005/016993 A1에 기재된 것들을 포함하고, 이들 문헌의 개시 내용은 본원에 명시적으로 참고로 포함된다.
(2) 아우리스타틴과 돌라스타틴
약물 모이어티에는 돌라스타틴, 아우리스타틴 및 이들의 유사체 및 유도체가 포함된다(US 5635483; US 5780588; US 5767237; US 6124431). 아우리스타틴은 해양 연체동물 화합물 돌라스타틴-10의 유도체이다. 특정 이론에 한정하고자 하는 것은 아니지만 돌라스타틴과 아우리스타틴은 미세소관 역학, GTP 가수분해, 핵 및 세포 분열을 방해하고 (Woyke 외, (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584) 항암 (US 5663149) 및 항진균 활성 (Pettit 외, (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)을 가지는 것으로 나타났다. 돌라스타틴/아우리스타틴 약물 모이어티는 펩티드 약물 모이어티의 N (아미노) 말단 또는 C (카르복실) 말단을 통해 항체에 부착될 수 있다 (WO 02/088172; Doronina 외, (2003) Nature Biotechnology 21(7):778-784; Francisco 외, (2003) Blood 102(4):1458-1465).
예시적인 아우리스타틴 실시형태는 US 7498298 및 US 7659241에 개시된 N-말단 연결된 모노메틸아우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF를 포함하며, 이들 문헌의 개시내용은 그 전문이 명시적으로 참고로 포함된다:
아때 DE 및 DF의 물결선은 항체 또는 항체-링커 성분에 대한 공유 부착 부위를 나타내며, 각 위치에서 독립적으로 다음과 같다:
R2는 H 및 C1-C8 알킬에서 선택되고;
R3는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)에서 선택되고;
R4는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)에서 선택되고;
R5는 H 및 메틸에서 선택되고;
또는 R4 및 R5는 결합하여 카보사이클릭 고리를 형성하고 화학식 -(CRaRb)n-를 가지며 이 때 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C8 알킬 및 C3-C8 카보사이클에서 선택되고 n은 2, 3, 4, 5 및 6에서 선택되고;
R6는 H 및 C1-C8 알킬에서 선택되고;
R7은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)에서 선택되고;
각 R8은 독립적으로 H, OH, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이클 및 O-(C1-C8 알킬)에서 선택되고;
R9은 H 및 C1-C8 알킬에서 선택되고;
R10은 아릴 또는 C3-C8 헤테로사이클에서 선택되고;
Z는 O, S, NH, 또는 NR12이고, 이 때 R12는 C1-C8 알킬이고;
R11은 H, C1-C20 알킬, 아릴, C3-C8 헤테로사이클, -(R13O)m-R14, 또는 -(R13O)m-CH(R15)2에서 선택되고;
m은 1-1000 범위의 정수이고;
R13은 C2-C8 알킬이고;
R14는 H 또는 C1-C8 알킬이고;
각 경우 R15는 독립적으로 H, COOH, -(CH2)n-N(R16)2, -(CH2)n-SO3H, 또는 -(CH2)n-SO3-C1-C8 알킬이고;
각 경우 R16은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, 또는 -(CH2)n-COOH이고;
R18은 -C(R8)2-C(R8)2-아릴, -C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8 헤테로사이클), 및 -C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8 카보사이클)에서 선택되고; 그리고
n은 0 내지 6 범위의 정수이다.
한 실시형태에서, R3, R4 및 R7은 독립적으로 이소프로필 또는 sec-부틸이고 R5는 -H 또는 메틸이다. 한 예시적 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 이소프로필이고, R5는 -H이고, 그리고 R7은 sec-부틸이다.
또한 또 다른 실시형태에서, R2 및 R6는 각각 메틸이고, 그리고 R9은 -H이다.
또한 또 다른 실시형태에서, 각 경우 R8은 -OCH3이다.
한 예시적 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 이소프로필이고, R2 및 R6는 각각 메틸이고, R5는 -H이고, R7은 sec-부틸이고, 각 경우 R8은 -OCH3이고, 그리고 R9은 -H이다.
한 실시형태에서, Z는 -O- 또는 -NH-이다.
한 실시형태에서, R10은 아릴이다.
한 예시적 실시형태에서, R10은 -페닐이다.
한 예시적 실시형태에서, Z가 -O-일 때, R11은 -H, 메틸 또는 t-부틸이다.
한 실시형태에서, Z가 -NH일 때, R11은 -CH(R15)2이고, 이 때 R15는 -(CH2)n-N(R16)2이고, 그리고 R16은 -C1-C8 알킬 또는 -(CH2)n-COOH이다.
또 다른 실시형태에서, Z가 -NH일 때, R11은 -CH(R15)2이고, 이 때 R15는 -(CH2)n-SO3H이다.
화학식 DE의 예시적인 아우리스타틴 실시형태는 MMAE이고, 이 때 물결선은 항-CD79b 면역접합체의 링커 (L)에 대한 공유 부착을 나타낸다:
화학식 DF의 예시적인 아우리스타틴 실시형태는 MMAF이고, 이 때 물결선은 항-CD79b 면역접합체의 링커 (L)에 대한 공유 부착을 나타낸다:
다른 예시적인 실시형태는 펜타펩티드 아우리스타틴 약물 모이어티의 C-말단에 페닐알라닌 카르복시 변형을 갖는 모노메틸발린 화합물 (WO 2007/008848) 및 펜타펩티드 아우리스타틴 약물 모이어티의 C-말단에 페닐알라닌 측쇄 변형을 갖는 모노메틸발린 화합물 (WO 2007/008603)을 포함한다.
MMAE 또는 MMAF 및 다양한 링커 성분을 포함하는 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체의 비제한적인 예시적 실시형태는 다음 구조 및 약어를 가진다 (이 때 “Ab”는 항-CD79b 항체이고, p는 1 내지 약 8이고, “Val-Cit”은 발린-시트룰린 디펩티드이고 “S”는 황 원자이다):
Ab-MC-vc-PAB-MMAF
Ab-MC-vc-PAB-MMAE
Ab-MC-MMAE
Ab-MC-MMAF
특정 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 Ab-MC-vc-PAB-MMAE의 구조를 포함하고, 이 때 p는, 예를 들어, 약 1 내지 약 8; 약 2 내지 약 7; 약 3 내지 약 5; 약 3 내지 약 4; 또는 약 3.5이다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE, 예를 들어, MC-vc-PAB-MMAE의 구조를 포함하는 항-CD79b 면역접합체이고, 이 때 p는, 예를 들어, 약 1 내지 약 8; 약 2 내지 약 7; 약 3 내지 약 5; 약 3 내지 약 4; 또는 약 3.5이고, 이 때 항-CD79 항체는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 그리고 경쇄는 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴(CAS 번호 1313206-42-6)이다. 폴라투주맙 베도틴은 IUPHAR/BPS 번호 8404, KEGG 번호 D10761, INN 번호 9714를 가지며, “DCDS4501A” 또는 “RG7596”로도 지칭될 수 있다.
MMAF 및 다양한 링커 성분을 포함하는 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체의 비제한적인 예시적 실시형태는 Ab-MC-PAB-MMAF 및 Ab-PAB-MMAF를 추가로 포함한다. 단백질분해적으로 절단될 수 없는 링커에 의해 항체에 부착된 MMAF를 포함하는 면역접합체는 단백질분해적으로 절단가능한 링커에 의해 항체에 부착된 MMAF를 포함하는 면역접합체에 필적하는 활성을 갖는 것으로 밝혀진 바 있다(Doronina 외, (2006) Bioconjugate Chem. 17:114-124). 이러한 일부 실시형태에서, 약물 방출은 세포에서 항체 분해에 의해 영향을 받는 것으로 여겨진다.
전형적으로, 펩티드-기반 약물 모이어티는 2개 이상의 아미노산 및/또는 펩티드 단편 사이에 펩티드 결합을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이러한 펩티드 결합은 예를 들어 액상 합성 방법 (예를 들어, E. Schrder and K. L
Figure pct00064
bke °The Peptides”, 1권, pp 76-136, 1965, Academic Press 참조)에 따라 제조될 수 있다. 아우리스타틴/돌라스타틴 약물 모이어티는 일부 실시형태에서 다음과 같은 방법에 따라 제조될 수 있다: US 7498298; US 5635483; US 5780588; Pettit 외, (1989) J. Am. Chem. Soc. 111:5463-5465; Pettit 외, (1998) Anti-Cancer Drug Design 13:243-277; Pettit, G.R., 외, Synthesis, 1996, 719-725; Pettit 외, (1996) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 5:859-863; 및 Doronina (2003) Nat. Biotechnol. 21(7):778-784.
일부 실시형태에서, 화학식 DE, 예를 들어, MMAE, 및 DF, 예를 들어, MMAF의 아우리스타틴/돌라스타틴 약물 모이어티, 및 약물-링커 중간체 및 이의 유도체, 예를 들어, MC-MMAF, MC-MMAE, MC-vc-PAB-MMAF, 및 MC-vc-PAB-MMAE는, US 7498298; Doronina 외, (2006) Bioconjugate Chem. 17:114-124; 및 Doronina 외, (2003) Nat. Biotech. 21:778-784에 기재된 방법을 사용하여 제조된 다음 관심 항체에 접합될 수 있다.
(3) 칼리케아마이신
일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 하나 이상의 칼리케아마이신 분자에 접합된 항-CD79b 항체를 포함한다. 칼리케아마이신 계열의 항생제 및 이의 유사체는 서브피코몰 농도에서 이중 가닥 DNA 절단을 생성할 수 있다(Hinman 외, (1993) Cancer Research 53:3336-3342; Lode 외, (1998) Cancer Research 58:2925-2928). 칼리케아마이신은 세포내 작용 부위를 가지고 있지만 어떤 경우에는 원형질막을 쉽게 통과하지 못한다. 따라서, 항체-매개 내재화를 통한 이들 제제의 세포 흡수는 일부 실시형태에서 이들 제제의 세포독성 효과를 크게 향상시킬 수 있다. 칼리케아마이신 약물 모이어티를 갖는 항-CD79b 항체 면역접합체를 제조하는 비제한적인 예시적인 방법은 예를 들어 US 5712374; US 5714586; US 5739116; 및 US 5767285에 기재되어 있다.
(4) 기타 약물 모이어티
일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 젤다나마이신 (Mandler 외, (2000) J. Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581; Mandler 외, (2000) Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025-1028; Mandler 외, (2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791); 및/또는 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬 (수도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa)로부터 얻음), 리신(ricin) A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디이 (Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 파이토라카 아메리카나 단백질 (PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아 (momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 억제제, 젤로닌, 미토젤린, 레스트릭토신(restrictocin), 페노마이신(phenomycin), 에노마이신(enomycin) 및 트리코테세네스(tricothecenes)를 포함한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 효소적 활성 독소 및 이의 단편을 포함한다. 예를 들어, WO 93/21232를 참고한다.
약물 모이어티에는 또한 핵분해 활성을 갖는 화합물(예를 들어, 리보뉴클레아제 또는 DNA 엔도뉴클레아제)이 포함된다.
특정 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 고 방사성 원자를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소를 방사성접합 항체 생산에 이용할 수 있다. 예에는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소가 포함된다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체가 검출에 사용되는 경우, 섬광학 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들어 Tc99 또는 I123, 또는 핵 자기 공명 (NMR) 영상 (자기 공명 영상, MRI로도 알려짐)를 위한 스핀 라벨, 예를 들어, 지르코늄-89, 요오드-123, 요오드-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다. 예를 들어 PET 영상화를 위해 지르코늄-89는 다양한 금속 킬레이트제와 착물화될 수 있고, 항체에 접합될 수 있다(WO 2011/056983).
방사성- 또는 기타 표지는 공지된 방식으로 항-CD79b 면역접합체에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 펩티드는 예를 들어 하나 이상의 수소 대신에 하나 이상의 불소-19 원자를 포함하는 적합한 아미노산 전구체를 사용하여 생합성되거나 화학적으로 합성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표지, 예를 들어, Tc99, I123, Re186, Re188 및 In111은 항-CD79b 항체에서 시스테인 잔기를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이트륨-90은 항-CD79b 항체의 리신 잔기를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, IODOGEN 방법 (Fraker 외, (1978) Biochem. Biophys. Res. Commun. 80: 49-57)을 사용하여 아이오딘-123을 혼입시킬 수 있다. “Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy” (Chatal, CRC Press 1989)는 특정한 다른 방법들을 기재하고 있다.
특정 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 전구약물-활성화 효소에 접합된 항-CD79b 항체를 포함할 수 있다. 이러한 일부 실시형태에서, 전구약물-활성화 효소는 전구약물(예를 들어, 펩티딜 화학요법제, WO 81/01145 참조)을 활성 약물, 예를 들어, 항암 약물로 전환시킨다. 이러한 면역접합체는 일부 실시형태에서 항체-의존성 효소-매개 전구약물 요법(“ADEPT”)에 유용하다. 항-CD79b 항체에 접합될 수 있는 효소에는 포스페이트-함유 전구약물을 유리 약물로 전환시키는 데 유용한 알칼리성 포스파타제; 설페이트-함유 전구약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 아릴설파타제; 무독성 5-플루오로시토신을 항암제인 5-플루오로우라실로 전환하는데 유용한 시토신 데아미나제; 펩타이드 함유 전구약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 세라티아 프로테아제, 써모리신, 서브틸리신, 카르복시펩티다제 및 카텝신(예를 들어 카텝신 B 및 L)과 같은 프로테아제; D-아미노산 치환체를 함유하는 전구약물 전환에 유용한 D-알라닐카르복시펩티다제; 글리코실화된 전구약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 β갈락토시다제 및 뉴라미니다제와 같은 탄수화물 절단 효소; β락탐으로 유도체화된 약물을 유리 약물로 전환시키는 데 유용한 β락타마제; 및 이는 각각 페녹시아세틸 또는 페닐아세틸 기를 사용하여 아민 질소에서 유도체화된 약물을 유리 약물로 전환하는 데 유용한 페니실린 V 아미다제 및 페니실린 G 아미다제와 같은 페니실린 아미다제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 효소는 해당 분야에 잘 알려진 재조합 DNA 기술에 의해 항체에 공유 결합될 수 있다. 예를 들어, Neuberger 외, Nature 312:604-608 (1984)를 참고한다.
D. 약물 로딩
약물 로딩은 화학식 I의 분자에서 항-CD79b 항체당 약물 모이어티의 평균 수인 p로 표시된다. 약물 로딩은 항체당 1 내지 20개의 약물 모이어티(D) 범위일 수 있다. 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체는 1 내지 20개의 범위의 약물 모이어티와 접합된 항-CD79b 항체의 집합체를 포함한다. 접합 반응으로부터의 항-CD79b 면역접합체 제조에서 항-CD79b 항체당 약물 모이어티의 평균 수는 질량 분광법, ELISA 분석법 및 HPLC와 같은 통상적인 수단에 의해 특성화될 수 있다. p와 관련하여 항-CD79b 면역접합체의 정량적 분포가 또한 결정될 수 있다. 일부 예에서, p가 다른 약물 로딩을 사용하여 항-CD79b 면역접합체로부터 얻은 특정 값일 때 균질한 항-CD79b 면역접합체의 분리, 정제 및 특성화는 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다.
일부 항-CD79b 면역접합체의 경우, p는 항-CD79b 항체의 부착 부위 수에 의해 제한될 수 있다. 예를 들어, 부착이 시스테인 티올인 경우, 상기 특정 예시적 실시형태에서와 같이, 항-CD79b 항체는 하나 또는 여러 개의 시스테인 티올 기를 가질 수 있고, 또는 링커가 부착될 수 있는 단 하나 또는 여러 개의 충분히 반응성인 티올 기를 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 더 높은 약물 로딩, 예를 들어, p >5는 특정 항-CD79b 면역접합체의 응집, 불용성, 독성 또는 세포 투과성의 손실을 유발할 수 있다. 특정 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체에 대한 평균 약물 로딩 범위는 1 내지 약 8; 약 2 내지 약 6; 약 3 내지 약 5; 또는 약 3 내지 약 4이다. 실제로, 특정 항체-약물 접합체의 경우, 항체당 약물 모이어티의 최적 비율은 8 미만일 수 있고 약 2 내지 약 5일 수 있는 것으로 나타났다 (US 7498298). 특정 실시형태에서, 항체당 약물 모이어티의 최적 비율은 약 3 내지 약 4이다. 특정 실시형태에서, 항체당 약물 모이어티의 최적 비율은 약 3.5이다.
특정 실시형태에서, 접합 반응 동안 이론상 최대값 보다 적은 수의 약물 모이어티들이 항-CD79b 항체에 접합된다. 항체는, 예를 들어, 이하에서 논의되는 바와 같이 약물-링커 중간체 또는 링커 시약과 반응하지 않는 리신 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, 항체는 약물 모이어티에 연결될 수 있는 많은 유리 및 반응성 시스테인 티올기를 포함하지 않으며; 실제로 항체의 대부분의 시스테인 티올 잔기는 다이설파이드 다리로 존재한다. 특정 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 부분 또는 전체 환원 조건 하에 디티오트레이톨(DTT) 또는 트리카르보닐에틸포스핀(TCEP)과 같은 환원제로 환원되어, 반응성 시스테인 티올 기를 생성할 수 있다. 특정 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 리신 또는 시스테인과 같은 반응성 친핵성 작용기를 드러내기 위해 변성 조건에 적용된다.
항-CD79b 면역접합체의 로딩 (약물/항체 비율)은 상이한 방식으로, 예를 들어, 예를 들어, 다음에 의해 조절될 수 있다: (i) 항체에 대한 약물-링커 중간체 또는 링커 시약의 몰 과량을 제한, (ii) 접합 반응 시간 또는 온도를 제한, (iii) 시스테인 티올 변형을 위한 환원 조건을 부분적으로 또는 제한.
하나 이상의 친핵성 기가 약물-링커 중간체 또는 링커 시약과 반응하는 경우, 생성된 생성물은 항-CD79b 항체에 부착된 하나 이상의 약물 모이어티의 분포를 가지는 항-CD79b 면역접합체 화합물들의 혼합물임을 이해하여야 한다. 항체 당 약물의 평균 수는 항체에 특이적이고 약물에 특이적인 이중 ELISA 항체 분석에 의해 혼합물로부터 계산될 수 있다. 개개의 항-CD79b 면역접합체 분자들은 질량 분광법에 의해 혼합물 중에서 확인되어 HPLC, 예를 들어, 소수성 상호작용 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다 (예를 들어, McDonagh 외, (2006) Prot. Engr. Design & Selection 19(7):299-307; Hamblett 외, (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Hamblett, K.J., 외, “Effect of drug loading on the pharmacology, pharmacokinetics, and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate,” Abstract No. 624, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, March 27-31, 2004, Proceedings of the AACR, Volume 45, March 2004; Alley, S.C., 외, “Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates,” Abstract No. 627, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, March 27-31, 2004, Proceedings of the AACR, Volume 45, March 2004 참조). 특정 실시형태에서, 단일 로딩 값을 갖는 균질한 항-CD79b 면역접합체는 전기영동 또는 크로마토그래피에 의해 접합 혼합물로부터 단리될 수 있다.
E. 항-CD79b 면역접합체의 제조 방법
화학식 I의 항-CD79b 면역접합체는 예를 들어, (1) 항-CD79b 항체의 친핵성 기와 2가 링커 시약의 반응으로 공유 결합을 통해 Ab-L을 형성한 후 약물 모이어티 D와 반응; 및 (2) 약물 모이어티의 친핵성 기와 2가 링커 시약의 반응으로, 공유 결합을 통해 D-L을 형성한 후 항-CD79b 항체의 친핵성 기와 반응을 포함하는 (그러나 이에 제한되는 것은 아님), 당업자에게 공지된 유기 화학 반응, 조건, 및 시약들을 사용하는 몇 가지 경로들에 의해 제조될 수 있다. 후자의 경로를 통해 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체를 제조하는 예시적인 방법은 US 7498298에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 명시적으로 포함된다.
항체의 친핵성 기에는 다음이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다: (i) N-말단 아민 기, (ii) 측쇄 아민 기, 예를 들어, 리신, (iii) 측쇄 티올 기, 예를 들어 시스테인, 및 (iv) 당 하이드록실 기 또는 항체가 글리코실화된 아미노 기. 아민, 티올 및 하이드록실 기는 친핵성이며 다음을 포함하는, 링커 모이어티 및 링커 시약 상의 친전자성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있다: (i) 활성 에스테르, 예를 들어, NHS 에스테르, HOBt 에스테르, 할로포르메이트 및 산 할로겐화물; (ii) 알킬 및 벤질 할라이드, 예를 들어, 할로아세트아미드; 및 (iii) 알데히드, 케톤, 카르복실 및 말레이미드 기. 특정 항체는, 환원가능한 사슬간 다이설파이드, 즉 시스테인 다리를 가진다. 항-CD79b 항체는 항-CD79b 항체가 완전히 또는 부분적으로 환원되도록 DTT(디티오트레이톨) 또는 트리카르보닐에틸포스핀 (TCEP)과 같은 환원제로 처리함으로써 링커 시약과의 접합에 대해 반응성이 되게 할 수 있다. 따라서 각 시스테인 다리는 이론적으로 두 개의 반응성 티올 친핵체를 형성한다. 추가의 친핵성 기들은, 예를 들어, 리신 잔기를 2-이미노티올란과 반응시켜 아민을 티올로 전환시키는 것과 같은 리신 잔기의 변형을 통해 항-CD79b 항체에 도입될 수 있다. 반응성 티올 기들은 또한 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 시스테인 잔기를 도입함으로써 (예를 들어, 하나 이상의 비-천연 시스테인 아미노산 잔기를 포함하는 변이체 항체를 제조함으로써) 항-CD79b 항체에 도입될 수 있다.
본원에 기재된 항-CD79b 면역접합체는 또한 항-CD79b 항체 상의 친전자성 기, 예를 들어 알데히드 또는 케톤 카르보닐 기와 링커 시약 또는 약물 상의 친핵성 기 사이의 반응에 의해 생성될 수 있다. 링커 시약 상의 유용한 친핵성 기는 하이드라지드, 옥심, 아미노, 하이드라진, 티오세미카르바존, 하이드라진 카르복실레이트 및 아릴하이드라지드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 한 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 링커 시약 또는 약물의 친핵성 치환기와 반응할 수 있는 친전자성 모이어티들을 도입하도록 변형된다. 또 다른 실시형태에서, 글리코실화된 항-CD79b 항체의 당은 링커 시약 또는 약물 모이어티의 아민 기과 반응할 수 있는 알데히드 또는 케톤 기를 형성하기 위해 예를 들어 과요오드산염 산화 시약으로 산화될 수 있다. 생성된 이민 쉬프 염기 기는 안정한 결합을 형성할 수 있거나, 예를 들어, 보로하이드라이드 시약에 의해 환원되어 안정한 아민 링키지를 형성할 수 있다. 한 실시형태에서, 글리코실화된 항-CD79b 항체의 탄수화물 부분과 갈락토스 산화효소 또는 메타과요오드산 나트륨의 반응은 항-CD79b 항체에 카르보닐(알데히드 및 케톤) 기를 생성할 수 있으며, 이는 약물 상의 적절한 작용기와 반응할 수 있다(Hermanson, Bioconjugate Techniques). 또 다른 실시형태에서, N-말단 세린 또는 트레오닌 잔기를 포함하는 항-CD79b 항체는 메타-과요오드산 나트륨과 반응하여 일차 아미노산 대신 알데하이드를 생성할 수 있다(Geoghegan & Stroh, (1992) Bioconjugate Chem. 3:138-146; US 5362852). 이러한 알데하이드는 약물 모이어티 또는 링커 친핵체와 반응할 수 있다.
약물 모이어티 상의 예시적인 친핵성 기는, (i) 활성 에스테르, 예를 들어, NHS 에스테르, HOBt 에스테르, 할로포르메이트 및 산 할로겐화물; (ii) 알킬 및 벤질 할라이드, 예를 들어, 할로아세트아미드; (iii) 알데히드, 케톤, 카르복실 및 말레이미드 기를 포함하는, 링커 모이어티 및 링커 상의 친전자성 기와 공유 결합을 형성하도록 반응할 수 있는 아민, 티올, 하이드록실, 하이드라지드, 옥심, 하이드라진, 티오세미카르바존, 하이드라진 카르복실레이트, 및 아릴하이드라지드 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
항-CD79b 면역접합체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 비제한적인 예시적인 가교제 시약은 본원에 “예시적 링커”라는 제목의 섹션에 기술되어 있다. 이러한 가교제 시약을 사용하여 단백질 모이어티 및 화학적 모이어티를 포함하는 2개의 모이어티를 연결하는 방법은 해당 분야에 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 항체 및 세포독성제를 포함하는 융합 단백질은 예를 들어 재조합 기술 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 재조합 DNA 분자는 항체를 인코딩하는 영역 및 접합체의 원하는 특성을 파괴하지 않는 링커 펩티드를 인코딩하는 영역에 의해 분리된 또는 서로 인접한 접합체의 세포독성 부분들을 포함할 수 있다. 또한 또 다른 실시형태에서, 항체-수용체 접합체를 환자에게 투여한 후 정화제를 사용하여 결합되지 않은 접합체를 순환계에서 제거한 다음, 세포독성제 (예를 들어, 약물 또는 방사성 뉴클레오티드)에 접합된 “리간드” (예를 들어, 아비딘)를 투여하는 종양 예비-표적화에서 사용하기 위해 항-CD79b 항체는 “수용체” (예를 들어, 스트렙타비딘)에 접합될 수 있다. 항-CD79b 면역접합체에 관한 추가 세부사항은 미국 특허 제 8545850 및 WO/2016/049214에 제공되며, 이 문헌들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 명시적으로 포함된다.
일부 실시형태에서, 다음 화학식을 포함하는 면역접합체가 제공되며:
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이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1 (HVR-H1); (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 1 내지 8이고, 상기 면역접합체는 치료를 필요로 하는 개체(인간 개체)에서 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 예를 들어, 재발성/불응성 DLBCL의 치료 방법에 사용하기 위한 것이며, 이 방법은 개체에게 면역접합체, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 개체는 유도요법기 동안 또는 후에, 예를 들어, 면역접합체, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙) 치료 동안 또는 후에 적어도 안정한 질환(SD)(예를 들어, 적어도 SD, 적어도 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR))을 달성한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 본원에 기재된 방법에서 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.
일부 실시형태에서, 다음 화학식을 포함하는 면역접합체의 용도가 제공되며:
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이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1 (HVR-H1); (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 1 내지 8이고, 상기 면역접합체는 치료를 필요로 하는 개체(인간 개체)에서 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 예를 들어, 재발성/불응성 DLBCL의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 것이고, 이 때 약제는 면역접합체, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)와 병용 투여하기 위한 것이다(예를 들어, 병용 투여를 위해 제형화된다). 일부 실시형태에서, 개체는 유도요법기 동안 또는 후에, 예를 들어, 약제, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드), 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙) 치료 동안 또는 후에 적어도 안정한 질환(SD)(예를 들어, 적어도 SD, 적어도 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR))을 달성한다. 일부 실시형태에서, 약제(즉, 면역접합체를 포함하는 약제)는 본원에 기재된 방법에서 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.
일부 실시형태에서, 다음 화학식을 포함하는 면역접합체가 제공되며:
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이 때 Ab는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 2 내지 5이고, 상기 면역접합체는 치료를 필요로 하는 개체 (인간 개체)의 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 예를 들어, 재발성/불응성 DLBCL 치료 방법에 사용하기 위한 것이며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 (a) 면역접합체, (b) 레날리도마이드, 및 (c) 오비누투주맙을 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 면역접합체는 약 1.4 내지 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 레날리도마이드는 약 10 mg 내지 20 mg의 투여량으로 투여되고, 그리고 오비누투주맙은 1000 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 개체는 면역접합체, 레날리도마이드, 및 오비누투주맙을 사용한 치료 동안 또는 후에 적어도 안정한 질환(SD)(예를 들어, 적어도 SD, 적어도 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR))을 달성한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 본원에 기재된 방법에 따라 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, p는 3 내지 4이다. 일부 실시형태에서, p는 3.5이다. 일부 실시형태에서, p는 3.4이다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.
일부 실시형태에서, 다음 화학식을 포함하는 면역접합체가 제공되며:
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이 때 Ab는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 2 내지 5이고, 치료를 필요로 하는 개체 (인간 개체)의 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 예를 들어, 재발성/불응성 DLBCL 치료 방법에 사용하기 위한, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 (a) 면역접합체, (b) 레날리도마이드, 및 (c) 리툭시맙을 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 면역접합체는 약 1.4 내지 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 레날리도마이드는 약 10 mg 내지 20 mg의 투여량으로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 개체는 면역접합체, 레날리도마이드, 및 리툭시맙을 사용한 치료 동안 또는 후에 적어도 안정한 질환(SD)(예를 들어, 적어도 SD, 적어도 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR))을 달성한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 본원에 기재된 방법에 따라 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, p는 3 내지 4이다. 일부 실시형태에서, p는 3.5이다. 일부 실시형태에서, p는 3.4이다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.
일부 실시형태에서, 다음 화학식을 포함하는 면역접합체가 제공되며:
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이 때 Ab는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 2 내지 5이고, 치료를 필요로 하는 개체 (인간 개체)의 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 예를 들어, 재발성/불응성 DLBCL을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 이 때 약제는 레날리도마이드, 및 오비누투주맙과 조합하여 투여하기 위한 (예를 들어, 투여를 위해 제제화된) 것이며, 이 때 약제는 약 1.4 내지 약 1.8 mg/kg 투여량의 면역접합체 투여를 위해 제제화되고, 레날리도마이드는 약 10 mg 내지 20 mg 투여량의 투여를 위한 것이고, 그리고 오비누투주맙은 약 1000 mg 투여량의 투여를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 개체는 상기 약제, 레날리도마이드, 및 오비누투주맙을 사용한 치료 동안 또는 후에 적어도 안정한 질환(SD)(예를 들어, 적어도 SD, 적어도 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR))을 달성한다. 일부 실시형태에서, 약제(즉, 면역접합체를 포함하는 약제)는 본원에 기재된 방법에 따라 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, p는 3 내지 4이다. 일부 실시형태에서, p는 3.5이다. 일부 실시형태에서, p는 3.4이다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.
일부 실시형태에서, 다음 화학식을 포함하는 면역접합체가 제공되며:
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이 때 Ab는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 2 내지 5이고, 치료를 필요로 하는 개체 (인간 개체)의 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 예를 들어, 재발성/불응성 DLBCL을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 이 때 약제는 레날리도마이드, 및 리툭시맙과 조합하여 투여하기 위한 (예를 들어, 투여를 위해 제제화된) 것이며, 이 때 약제는 약 1.4 내지 약 1.8 mg/kg 투여량의 면역접합체 투여를 위해 제제화되고, 레날리도마이드는 약 10 mg 내지 20 mg 투여량의 투여를 위한 것이고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2 투여량의 투여를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 개체는 상기 약제, 레날리도마이드, 및 리툭시맙을 사용한 치료 동안 또는 후에 적어도 안정한 질환(SD)(예를 들어, 적어도 SD, 적어도 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR))을 달성한다. 일부 실시형태에서, 약제(즉, 면역접합체를 포함하는 약제)는 본원에 기재된 방법에 따라 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, p는 3 내지 4이다. 일부 실시형태에서, p는 3.5이다. 일부 실시형태에서, p는 3.4이다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.
V. 면역조절제
면역조절제 (예를 들어, 탈리도마이드, 레날리도마이드 및 포말리도마이드, “IMiDs®”로도 알려져 있음)는 다표현형발현 특성을 나타내는 경구용 항종양 또는 항암 약물의 한 분류이다. 예를 들어, 면역조절제는 NK 세포 및 T 세포 활성을 자극하고 항혈관신생, 항염증, 전-아폽토시스(pro-apoptotic) 및 항증식 효과도 나타낸다.면역 조절 약물이 효과를 발휘하는 작용 메커니즘은 아직 완전히 규명되지 않았다.
레날리도마이드는 본원에 기재된 방법에 사용되는 예시적인 면역조절제이다. 레날리도마이드의 화학명은 3-(4-아미노-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온이고, 그리고 레날리도마이드는 다음 화학 구조를 가진다:
레날리도마이드 (CAS Resgistry #191732-72-6)는 C13H13N3O3의 분자식 및 259.261 g/mol의 분자량을 가진다.
레날리도마이드는 CC-5103, IMiD3 cdp로도 공지되어 있다. 상품명 REVLIMID®로 치료용으로 구입가능하며 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 및 25 mg 캡슐로 제공된다. 레날리도마이드는, 예를 들어, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 또는 25 mg 투여량으로 제공될 수 있다.
VI. 항-CD20 제제
CD20 항원에 대한 항-CD20 항체의 결합 특성 및 생물학적 활성에 따라 2가지 유형의 항-CD20 항체(유형 I 및 유형 II 항-CD20 항체)가 Cragg, M.S., 외, Blood 103 (2004) 2738-2743; and Cragg, M.S., 외, Blood 101 (2003) 1045-1052에 따라 구분 될 수 있고, 표 S 를 참고한다.
표 S: 유형 I 및 유형 II 항-CD20 항체들의 특성
유형 I 항-CD20 항체의 예에는 예를 들어, 리툭시맙, HI47 IgG3(ECACC, 하이브리도마), 2C6 IgG1(WO 2005/103081에 개시됨), 2F2 IgG1(WO 2004/035607 및 WO 2005/103081에 개시됨) 및 2H7 IgG1(WO 2004/056312에 개시됨)이 포함된다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 치료 방법에서 사용되는 항-CD20 항체는 Kabat 등의 넘버링에 따라, 리툭시맙의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항-CD20 항체는 리툭시맙의 VH 및 VL을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항-CD20 항체는 리툭시맙의 중쇄 및 경쇄을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 “리툭시맙”은 CAS 등록 번호 174722-31-7을 가지는 항-CD20 항체를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 치료 방법에서 사용되는 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙(참조 항체, 유형 I 항-CD20 항체의 예)은 인간 CD20 항원에 대해 지시된 단클론 항체를 함유하는 유전적으로 조작된 키메라 인간 감마 1 뮤린 불변 도메인이다. 그러나 이 항체는 당조작 (glycoengineered) 및 어푸코실화(afucosylated)되지 않으므로 적어도 85%의 푸코스 양을 가진다. 이 키메라 항체는 인간 감마 1 불변 도메인을 포함하고 IDEC Pharmaceuticals Corporation에 양도된 1998년 4월 17일자로 등록된 US 5,736,137 (Andersen, et. al.)에서 명칭 “C2B8”으로 확인된다. 리툭시맙은 재발성 또는 불응성 저 등급 또는 소포 CD20 양성 B세포 비호지킨 림프종 환자의 치료에 승인되었다. 시험관 내 작용 메커니즘 연구에서 리툭시맙이 인간 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 나타내는 것으로 나타났다 (Reff, M.E., et. al, Blood 83(2) (1994) 435-445). 또한, 항체 의존성 세포 독성 (ADCC)을 측정하는 분석에서 활성을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 치료 방법에서 사용되는 항-CD20 항체는 어푸코실화된 항-CD20 항체이다.
유형 II 항-CD20 항체의 예에는 예를 들어, 인간화 B-Ly1 항체 IgG1(WO 2005/044859에 개시된 키메라 인간화 IgG1 항체), 11B8 IgG1(WO 2004/035607에 개시됨), 및 AT80 IgG1이 포함된다. 전형적으로 IgG1 이소형의 유형 II 항-CD20 항체는 특징적인 CDC 성질들을 보여준다. 유형 II 항-CD20 항체는 IgG1 이소형의 유형 I 항체에 비해 감소된 CDC (IgG1 이소형의 경우)를 가진다. 일부 실시형태에서 유형 II 항-CD20 항체, 예를 들어, GA101 항체는 증가된 항체 의존성 세포 세포독성 (ADCC)을 가진다. 일부 실시형태에서, 유형 II 항-CD20 항체, 더욱 바람직하게는 어푸코실화된 인간화 B-Ly1 항체는 WO 2005/044859 및 WO 2007/031875에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 치료 방법에서 사용되는 항-CD20 항체는 GA101 항체이다. 일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 GA101 항체는 인간 CD20에 결합하는 다음 항체 중 어느 하나를 지칭한다: (1) 서열 번호5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열 번호6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 서열 번호7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호8의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열 번호9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열 번호10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하는 항체; (2) 서열 번호11의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호12의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체, (3) 서열 번호13의 아미노산 서열 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 항체; (4) 오비누투주맙으로 공지된 항체, 또는 (5) 서열 번호13의 아미노산 서열에 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고 서열 번호 14의 아미노산 서열에 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 항체. 한 실시형태에서, GA101 항체는 IgG1 이소형 항체이다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 치료 방법에서 사용되는 항-CD20 항체는 인간화 B-Ly1 항체이다. 일부 실시형태에서, 인간화 B-Ly1 항체는 WO 2005/044859 및 WO 2007/031875에 개시된 인간화 B-Ly1 항체를 지칭하며, 이는 뮤린 단클론 항-CD20 항체 B-Ly1 (뮤린 중쇄 (VH)의 가변 영역: 서열 번호 3; 뮤린 경쇄 (VL)의 가변 영역: 서열 번호 4- Poppema, S. and Visser, L., Biotest Bulletin 3 (1987) 131-139 참조)로부터 IgG1의 인간 불변 도메인의 키메라화 이후 인간화에 의해 얻었다(WO 2005/044859 및 WO 2007/031875 참조). 이러한 “인간화 B-Ly1 항체”는 WO 2005/ 044859 및 WO 2007/031875에 상세히 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, 인간화 B-Ly1 항체는 서열 번호15-16 및 40-54의 기에서 선택된 중쇄의 가변 영역 (VH)을 가진다 (WO 2005/044859 및 WO 2007/031875의 B-HH2 내지 B-HH9 및 B-HL8 내지 B-HL17에 해당). 일부 실시형태에서, 가변 도메인은 서열 번호 15, 16, 42, 44, 46, 48 및 50으로 구성된 기에서 선택된다 (to WO　2005/044859 및 WO　2007/031875의 B-HH2, BHH-3, B-HH6, B-HH8, B-HL8, B-HL11 및 B-HL13에 해당). 일부 실시형태에서, 인간화 B-Ly1 항체는 서열 번호 55의 경쇄 가변 영역(VL)을 가진다 (WO 2005/044859 및 WO 2007/031875의 B-KV1에 해당). 일부 실시형태에서, 인간화 B-Ly1 항체는 서열 번호42의 중쇄 가변 영역 (VH) (WO　2005/044859 및 WO　2007/031875의 B-HH6에 해당) 및 서열 번호55의 경쇄 가변 영역 (VL) (WO　2005/044859 및 WO　2007/031875의 B-KV1에 해당)을 가진다. 일부 실시형태에서, 인간화 B-Ly1 항체는 IgG1 항체이다. 이러한 어푸코실화된 인간화 B-Ly1 항체는 WO　2005/044859, WO　2004/065540, WO　2007/031875, Umana, P. 외, Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 및 WO　99/154342에 기재된 절차에 따라 Fc 영역에서 당조작 (glycoengineered, GE)된다. 일부 실시형태에서, 어푸코실화된 당조작 인간화 B-Ly1은 B-HH6-B-KV1 GE이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 (권장 INN, WHO Drug Information, Vol. 26, No. 4, 2012, p. 453)이다. 본원에서 사용되는, 오비누투주맙은 GA101 또는 RO5072759와 동의어이다. 이는 상표명 GAZYVA®로 치료 용도로 상업적으로 이용 가능하며 1000mg/40mL (25mg/mL) 단일 투여량 바이알로 제공된다. 이것은 모든 기존의 버전들 (예를 들어, Vol. 25, No. 1, 2011, p.75-76)을 대체하며 이전에는 아푸투주맙으로 알려져 있었다(권장 INN, WHO Drug Information, Vol. 23, No. 2, 2009, p. 176;Vol. 22, No. 2, 2008, p. 124). 일부 실시형태에서, 인간화 B-Ly1 항체는 서열 번호17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체, 또는 이러한 항체의 항원-결합 단편이다. 일부 실시형태에서, 인간화 B-Ly1 항체는 서열 번호17의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호18의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 인간화 B-Ly1 항체는 어푸코실화된 당조작된 인간화 B-Ly1이다. 이러한 당조작된 인간화 B-Ly1 항체는 Fc 영역에서 변경된 글리코실화 패턴을 가지며, 바람직하게는 감소된 수준의 푸코스 잔기를 가진다. 일부 실시형태에서, 푸코스의 양은 Asn297에서 올리고당의 총량의 약 60% 이하이다 (한 실시형태에서 푸코스의 양은 약 40% 내지 약 60%이고, 다른 실시형태에서 푸코스의 양은 약 50% 이하이고, 또 다른 실시형태에서 푸코스의 양은 약 30% 이하이다). 일부 실시형태에서, Fc 영역의 올리고당은 이등분된다. 이러한 당조작된 인간화 B-Ly1 항체는 증가된 ADCC를 가진다.
“Raji 세포(ATCC-번호 CCL-86) 상의 CD20에 대한 항-CD20 항체의 리툭시맙 대비 결합능의 비율”은 실시예 2에 기재된 바와 같이 Raji 세포 (ATCC-번호 CCL-86)가 있는 FACSArray (Becton Dickinson)에서 상기 Cy5와 접합된 항-CD20 항체 및 Cy5와 접합된 리툭시맙을 사용하여 직접 면역형광 측정 (평균 형광 강도(MFI)가 측정됨)에 의해 결정되며, 다음과 같이 계산된다:
Raji 세포 (ATCC-번호 CCL-86) 상의 CD20에 대한 결합능의 비율 =
MFI는 평균 형광 강도이다. 본 명세서에서 “Cy5-표지 비율”은 항체 한 분자당 Cy5-표지 분자의 수를 의미한다.
통상적으로 상기 유형 II 항-CD20 항체는 상기 두 번째 항-CD20 항체의 Raji 세포 (ATCC-번호 CCL-86) 상의 CD20에 대한 결합능의 비율이 리툭시맙과 비교하여 0.3 내지 0.6이며, 그리고 한 실시형태에서, 0.35 내지 0.55이고, 또한 또 다른 실시형태에서, 0.4 내지 0.5이다.
“증가된 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC)을 갖는 항체”는, 본원에 정의된 바와 같이 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 측정시 증가된 ADCC를 갖는 항체를 의미한다.
예시적으로 허용되는 시험관내 ADCC 분석은 아래에 기재되어 있다:
1) 이러한 분석은 항체의 항원 결합 영역에 의해 인식되는 표적 항원을 발현하는 것으로 알려진 표적 세포를 사용하고;
2) 이러한 분석은 무작위로 선택된 건강한 기증자의 혈액에서 단리된 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 효과기 세포로 사용하며;
3) 이러한 분석은 다음 프로토콜에 따라 수행된다:
i) PBMC를 표준 밀도 원심분리 절차를 사용하여 단리하고 RPMI 세포 배양 배지에서 5 x 106개 세포/ml로 현탁시킨다;
ii) 표적 세포들을 표준 조직 배양 방법으로 성장시키고, 생존력이 90% 이상인 지수 성장 단계에서 수확하고, RPMI 세포 배양 배지에서 세척하고, 51Cr의 100 마이크로-Curies로 표지시키고, 세포 배양 배지로 2회 세척하고, 105개 세포/ml의 밀도로 세포 배양 배지에 재현탁시키고;
iii) 100 마이크로리터의 상기 최종 표적 세포 현탁액을 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 옮기고;
iv) 항체를 세포 배양 배지에서 4000ng/ml로부터 0.04ng/ml로 연속 희석하고 생성된 항체 용액 50마이크로리터를 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 표적 세포에 첨가하여 상기 전체 농도 범위에 걸쳐 다양한 항체 농도를 삼중으로 테스트하고;
v) 최대 방출(MR) 대조군의 경우, 상기 표지된 표적 세포들을 포함하는 플레이트의 3개 추가 웰들은 항체 용액 대신 50 마이크로리터의 2% (VN) 비-이온성 세제 수용액 (Nonidet, Sigma, St. Louis)을 제공받고 (상기 iv);
vi) 자발적 방출 (SR) 대조군의 경우, 표지된 표적 세포들을 포함하는 플레이트의 3개의 추가 웰들은 항체 용액 대신 50 마이크로리터의 RPMI 세포 배양 배지를 제공받고 (상기 iv);
vii) 그 후 96-웰 마이크로타이터 플레이트를 1분 동안 50 x g에서 원심분리하고 4°C에서 1시간 동안 인큐베이션하고;
viii) 50 마이크로리터의 PBMC 현탁액 (상기 i)을 각 웰에 첨가하여 25:1의 효과기:표적 세포 비율을 생성하고 플레이트를 37℃에서 4시간 동안 5% CO2 대기 하의 인큐베이터에 두었으며;
ix) 각 웰의 무세포 상층액을 수확하고 감마 계수기를 사용하여 실험적으로 방출된 방사능(ER)을 정량하고;
x) 각 항체 농도에서 특이적 용해 백분율을 식 (ER-MR)/(MR-SR) x 100에 따라 계산하며, 이 때 ER은 해당 항체 농도에 대해 정량화된 (상기 ix 참조) 평균 방사능이고, MR은 MR 대조군 (상기 V 참조)에 대해 정량화된 (상기 ix 참조) 평균 방사능, SR은 SR 대조군 (위의 vi 참조)에 대해 정량화된 (상기 ix 참조) 평균 방사능이며;
4) “증가된 ADCC”는 상기 테스트한 항체 농도 범위 내에서 관찰된 특이적 용해의 최대 백분율 증가 및 상기 테스트한 항체 농도 범위 내에서 관찰된 특이적 용해의 최대 백분율의 1/2을 달성하는 데 필요한 항체 농도 감소로 정의된다. 한 실시형태에서, ADCC의 증가는, 당업자에게 공지된 동일한 표준 생산, 정제, 제형 및 저장 방법을 사용하여 동일한 유형의 숙주 세포에 의해 생성된 동일한 항체에 의해 매개되는 상기 분석법으로 측정된 ADCC와 비교되며, 단, 비교 항체(증가된 ADCC 결여)는 GnTIII을 과발현하도록 조작되거나 푸코실트랜스퍼라제 8(FUT8) 유전자 (예를 들어, FUT8 녹아웃을 위해 조작된 것을 포함)로부터 발현이 감소되도록 조작된 숙주 세포에 의해 생산되지 않았다.
일부 실시형태에서, “증가된 ADCC”는 예를 들어, 상기 항체의 돌연변이 및/또는 당조작에 의해 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 GlcNAc에 의해 이등분되는 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테나형(biantennary) 올리고당을 갖도록 당조작된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 이러한 항체를 단백질 푸코실화가 결핍된 숙주 세포 (예를 들어, Lec13 CHO 세포 또는 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자 (FUT8)가 결실되거나 FUT 유전자 발현이 녹다운된 세포)에서 발현시킴으로써 Fc 영역에 부착된 탄수화물 상의 푸코스가 결핍되도록 당조작된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 서열은 ADCC를 향상시키도록 Fc 영역이 조작되었다. 일부 실시형태에서, 이러한 조작된 항-CD20 항체 변이체는 Fc 영역의 위치 298, 333, 및/또는 334 (잔기는 EU 넘버링)에서 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 용어 “보체 의존성 세포독성(CDC)”은 보체의 존재 하에서 본 발명에 따른 항체에 의한 인간 암 표적 세포의 용해를 지칭한다. CDC는 보체의 존재 하에 본 발명에 따른 항-CD20 항체로 CD20 발현 세포들의 제제를 처리함으로써 측정될 수 있다. CDC는 항체가 100nM의 농도에서 4시간 후 종양 세포의 20% 이상의 용해 (세포 사멸)를 유도하는 경우 발견된다. 일부 실시형태에서, 분석은 51Cr 또는 Eu 표지된 종양 세포 그리고 방출된 51Cr 또는 Eu의 측정으로 수행된다. 대조군은 표적 세포를 보체와 함께 그러나 항체 없이 인큐베이션 하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 단클론 항체, 예를 들어, 인간 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 항체 단편, 예를 들어, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 실질적으로 전장 항체, 예를 들어, IgG1 항체, IgG2a 항체 또는 본원에 정의된 기타 항체 분류 또는 이소형이다.
VII. 항체
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 아래 기재된 특징들을 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다.
A. 항체 친화도
특정 실시형태에서, 본원에서 제공되는 치료 방법에서 사용되는 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 ≤　1μM, ≤　100 nM, ≤　50 nM, ≤　10 nM, ≤　5 nM, ≤　1 nM, ≤　0.1 nM, ≤　0.01 nM, 또는 ≤　0.001 nM의 해리 상수 (Kd)를 가지며, 선택적으로 ≥　10-13 M이다. (예를 들어, 10-8 M 이하, 예를 들어, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M).
한 실시형태에서, Kd는 다음과 같은 분석에 의해 기재된 바와 같이 관심 항체의 Fab 버전 및 이의 항원으로 수행된 방사성 표지된 항원 결합 분석(RIA)에 의해 측정된다. 항원에 대한 Fab의 용액 결합 친화도는 표지되지 않은 항원의 적정 시리즈(a titration series) 존재하에 Fab를 최소 농도의 (125I) 표지된 항원으로 평형화한 다음, 결합된 항원을 항-Fab 항체 코팅된 플레이트로 포획하여 측정한다(예를 들어, Chen 외, J. Mol. Biol. 293:865-881(1999) 참조). 분석 조건을 설정하기 위해 MICROTITER® 다중 웰 플레이트(Thermo Scientific)를 50mM 탄산나트륨 (pH 9.6) 중 5 μg/ml의 포획 항-Fab 항체(Cappel Labs)로 밤새 코팅한 다음, PBS 중 2%(w/v) 소 혈청 알부민으로 실온(약 23°C)에서 2 내지 5시간 동안 차단시켰다. 비-흡착성 플레이트 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원은 관심 Fab의 연속 희석물과 혼합된다 (예를 들어, Presta 외, Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)에서의 항-VEGF 항체, Fab-12의 평가와 일치). 관심 Fab는 그 다음 하룻밤 동안 배양되고; 그러나, 평형에 확실하게 이를 수 있도록 더 오랜 기간(예를 들어, 약 65 시간) 동안 배양이 지속될 수 있다. 그 이후, 상기 혼합물을 실온 인큐베이션(예를 들어, 1 시간 동안)을 위하여 포획 플레이트로 옮긴다. 그런 다음 용액을 제거하고 플레이트를 PBS 중 0.1% 폴리소르베이트 20(TWEEN-20®) 으로 8회 세척한다. 플레이트가 건조되면 150 μl/웰의 섬광제(MICROSCINT-20™; Packard)를 추가하고 플레이트를 TOPCOUNT™ 감마 카운터(Packard)에서 10분 동안 계수한다. 경쟁 결합 분석에 사용하기 위해 최대 결합의 20% 이하를 제공하는 각 Fab의 농도가 선택된다.
또 다른 실시형태에 따르면, Kd는 ~10 반응 단위 (RU)에서 고정된 항원 CM5 칩과 함께 25℃에서 BIACORE®-2000 또는 BIACORE®-3000을 사용하여 표면 플라즈몬 공명 분석을 사용하여 측정된다. 간단히 말해서, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩(CM5, BIACORE, Inc.)은 공급업체의 지침에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 및 N-하이드록시숙신이미드(NHS)로 활성화된다. 항원은 10 mM 소듐 아세테이트, pH 4.8을 이용하여 5 μg/ml(~0.2 μM)으로 희석시킨 후, 5 μl/분의 유속으로 주사하여 결합된 단백질의 대략 10 반응 단위(RU)를 얻는다. 항원 주사 후, 1 M 에탄올아민을 주사하여 반응하지 않은 기를 차단한다. 운동성 측정을 위하여, 2-배 연속 희석된 Fab (예를 들어, 0.78 nM 내지 500 nM)는 25°C, 대략적으로 25 μl/분의 유속에서 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20TM) 계면활성제가 포함된 PBS (PBST)에 주사된다. 결합(association)과 해리(dissociation) 센서그램을 동시에 피팅함으로써, 단순 일대일 Langmuir 결합 모델 (BIAcore Evaluation Software 버전 3.2)을 이용하여 결합 속도 (kon)와 해리 속도 (koff)가 산출된다. 평형 해리 상수 (Kd)는 비율 kon/koff로 계산된다. 예를 들어, Chen 외, J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)를 참고한다. 상기 표면 플라스몬 공명 분석에 의한 결합 속도(on-rate)가 106 M-1s-1를 초과한다면, 그 다음 분광계, 이를 테면 정지-유동(stop-flow) 장착된 분광광도계 (Aviv Instruments) 또는 교반 큐벳(stirred cuvette)이 있는 8000-일련의 SLM-Aminco TM 분광광도계 (ThermoSpectronic)에서 측정되었을 때, 항원 농도를 증가시킨 상태하에서, PBS, pH 7.2안에 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25°C 형광 방출 강도 (여기(excitation)= 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 밴드-대역)을 측정하는 형광 퀀칭 기술을 이용하여 결합이 결정될 수 있다.
B. 항체 단편
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 항체 단편이다. 항체 단편은, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv, 및 scFv 단편, 및 하기 기재된 기타 단편들을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 항체 단편들에 대한 검토는 Hudson 외, Nat. Med. 9:129-134 (2003)를 참고한다. scFv 단편들의 검토는 예를 들어, Pluckth
Figure pct00074
n, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag, New York), pp. 269-315(1994); WO 93/16185; 그리고 미국 특허 제5,571,894 및 5,587,458을 또한 참고한다. 구조 수용체(salvage receptor) 결합 에피토프 잔기를 포함하고 생체내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab')2 단편에 대한 논의는 미국 특허 제5,869,046을 참고한다.
디아바디는 2가 또는 이중 특이적일 수 있는 2개의 항원 결합 부위가 있는 항체 단편이다. 예를 들어, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson 외, Nat. Med. 9:129-134 (2003); 및 Hollinger 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)를 참고한다. 트리아바디 및 테트라바디 또한 Hudson 외, Nat. Med. 9:129-134 (2003)에 기재되어 있다.
단일-도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체이다(Domantis, Inc., Waltham, MA; 예를 들어, 미국 특허 제6,248,516 B1 참조).
항체 단편은 본원에 기재된 바와 같이, 온전한 항체의 단백질분해 소화, 뿐만 아니라 재조합 숙주 세포(예를 들어, 대장균 또는 파지)에 의한 생산을 포함한(그러나 이에 제한되지 않음) 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
C. 키메라 및 인간화 항체
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 키메라 항체이다. 특정 키메라 항체는, 예를 들어, 미국 특허 제4,816,567; 및 Morrison 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))에 기재되어 있다. 한 예에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역(예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼 또는 비인간 영장류, 예를 들어, 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 한 추가 예에서, 키메라 항체는 분류 또는 하위분류가 부모 항체의 분류로부터 변화되어 있는 “분류 전환된” 항체이다. 키메라 항체는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
특정 실시형태에서, 키메라 항체는 인간화 항체이다. 전형적으로, 비-인간 항체는 비-인간 부모 항체의 특이성 및 친화도를 유지하면서 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화된다. 일반적으로, 인간화 항체는 하나 또는 그 이상의 가변적 도메인을 포함하는데, HVR들, 예를 들어, CDR들(또는 이의 부분들)는 비-인간 항체로부터 유도되고, FRs (또는 이의 부분들)은 인간 항체 서열로부터 유도된다. 인간화 항체는 선택적으로 인간 불변 영역의 최소한 일부분을 또한 포함할 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 인간화 항체에서 일부 FR 잔기는 비-인간 항체(예를 들어, HVR 잔기가 유도된 항체)의 대응 잔기로 대체되어, 예를 들어, 항체 특이성 또는 친화도가 복원 또는 개선된다.
인간화 항체 및 이의 제조 방법은, 예를 들어, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에 논의되어 있으며, 예를 들어, Riechmann 외, Nature 332:323-329 (1988); Queen 외, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); 미국 특허 제 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321, 및 7,087,409; Kashmiri 외, Methods 36:25-34 (2005) (SDR (a-CDR) 이식을 기재); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (“표면노출잔기변형(resurfacing)”을 기재); Dall'Acqua 외, Methods 36:43-60 (2005) (“FR 셔플링”을 기재); 및 Osbourn 외, Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka 외, Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 셔플링으로의 “유도된 선별” 접근법을 기재)에 상세히 기재되어 있다.
인간화에 이용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: “최적-적합 (best-fit)” 방법을 이용하여 선별된 프레임워크 영역 (예를 들어, Sims 외, J. Immunol. 151:2296 (1993) 참조); 경쇄 또는 중쇄 가변적 영역의 특정 하위 집단의 인간항체의 공통 서열로부터 유도된 프레임워크영역 (예를 들어, Carter 외, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); 그리고 Presta 외, J. Immunol., 151:2623 (1993) 참조); 인간 성숙 (체세포 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (예를 들어, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008) 참조); 그리고 FR 라이브러리 스크리닝으로부터 유도된 프레임워크 영역(예를 들어, Baca 외, J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok 외, J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996) 참조).
D. 인간 항체
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 인간 항체이다. 인간 항체는 해당 분야에 공지된 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 인간 항체는 일반적으로 van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)에 기재되어 있다.
인간 항체는 항원 공격에 반응하여 온전한 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 갖는 온전한 항체를 생산하도록 변형된 형질전환 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이러한 동물은 일반적으로 내인성 면역글로불린 병소를 대체하는, 또는 염색체외에 존재하거나 동물의 염색체에 무작위로 통합된, 인간 면역글로불린 병소의 전체 또는 일부를 포함한다. 이러한 유전자삽입 마우스에서 상기 내인성 면역글로불린 좌위는 일반적으로 비활성화 되어 있다. 유전자삽입 동물로부터 인간 항체를 획득하는 방법은 Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)을 참고한다. 또한, 예를 들어, XENOMOUSETM 기술을 기재하는 미국 특허 제6,075,181 및 6,150,584; HuMab® 기술을 기재하는 미국 특허 제5,770,429; K-M MOUSE® 기술을 기재하는 미국 특허 제7,041,870, 그리고 VelociMouse® 기술을 기재하는 미국 특허출원 공개공보 US 2007/0061900)를 참고한다. 이러한 동물에 의해 생성된 손상되지 않은 항체로부터 얻은 인간 가변 영역은 예를 들어, 상이한 인간 불변 영역과 결합시킴으로써 추가로 변형될 수 있다.
인간 항체는 하이브리도마 기반 방법으로도 만들 수 있다. 인간 단클론 항체를 만들기 위한 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주가 기재된 바 있다. (예를 들어, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur 외, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner 외, J. Immunol., 147: 86 (1991)참고한다.) 인간 B 세포 하이브리도마 기술을 통하여 생성된 인간 항체가 Li 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)에서 기재된다. 또 다른 방법에는 예를 들어 미국 특허 제 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터 단클론 인간 IgM 항체의 생산 설명) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (인간-인간 하이브리도마 설명)에 기재된 방법들이 포함된다. 인간 하이브리도마 기술 (Trioma 기술)은 또한 Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)에 기재되어 있다.
인간 항체는 또한 인간 유래 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선별된 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 생성될 수 있다. 그런 다음 이러한 가변 도메인 서열은 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선별하기 위한 기술은 아래에서 기재된다.
E. 라이브러리-유래 항체
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 조합 라이브러리들을 원하는 활성 또는 활성들을 갖는 항체들에 대해 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들어, 파아지 디스플레이 라이브러리를 만들고, 원하는 결합 특성을 가진 항체에 대하여 이러한 라이브러리를 스크리닝하는 다양한 방법들이 당분야에 공지되어 있다. 이러한 방법들은 예로써, Hoogenboom 외, in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 외, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 설명되며, 그리고 예로써, McCafferty 외, Nature 348:552-554; Clackson 외, Nature 352: 624-628 (1991); Marks 외, J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu 외, J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee 외, J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 그리고 Lee 외, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)에서 추가 기재된다.
특정 파지 디스플레이 방법에서, VH 및 VL 유전자의 레퍼토리들은, Winter 외, Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)에 기재된 바와 같이 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 개별적으로 클로닝되고 파지 라이브러리들에서 무작위로 재조합된 후, 항원-결합 파지에 대해 스크리닝 될 수 있다. 파지는 일반적으로 항체 단편들을 단일 사슬 Fv(scFv) 단편 또는 Fab 단편으로 표시한다. 면역화된 공급원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마를 제작할 필요없이 면역원에 대한 고-친화도 항체를 제공한다. 대안적으로, 나이브 레퍼토리는 Griffiths 외, EMBO J, 12: 725-734 (1993)에 기재된 바와 같이 (예를 들어, 인간으로부터) 복제되어, 면역화 없이 광범위한 자가 항원 및 자가 항원들에 대한 하나의 항체 공급원을 제공할 수 있다. 마지막으로, 나이브 라이브러리는 Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)에 기재된 바와 같이 줄기 세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 절편들을 복제하고 무작위 서열을 포함하는 PCR 프라이머를 사용하여 고도로 가변적인 CDR3 영역을 인코딩하고 시험관내 재배열을 수행함으로써 합성적으로 제조될 수도 있다. 인간 항체 파지 라이브러리를 설명하는 특허 간행물은 예를 들면: 미국 특허 제5,750,373, 및 미국 특허출원 공개공보 제2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936, 및 2009/0002360를 포함한다.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체들 또는 항체 단편들은 본원의 인간 항체 또는 인간 항체 단편들로 간주된다.
F. 다중특이성 항체
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 다중특이성 항체, 예를 들어, 이중특이성 항체이다. 다중특이성 항체는 적어도 2개의 상이한 부위에 대한 결합 특이성을 갖는 단클론 항체이다. 특정 실시형태에서, 결합 특이성 중 하나는 하나의 항원(예를 들어, CD79b 또는 CD20)에 대한 것이고 다른 하나는 임의의 다른 항원에 대한 것이다. 특정 실시형태에서, 결합 특이성 중 하나는 하나의 항원(예를 들어, CD79b 또는 CD20)에 대한 것이고 다른 하나는 CD3에 대한 것이다. 예를 들어, 미국 특허 제5,821,337호를 참고한다. 특정 실시형태에서, 이중특이성 항체는 단일 항원(예를 들어, CD79b 또는 CD20)의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 이중특이성 항체는 또한 세포독성제를 항원(예를 들어, CD79b 또는 CD20)을 발현하는 세포에 국재화하는데 사용될 수 있다. 이중특이성 항체는 전장 항체 또는 항체 단편으로 제조될 수 있다.
다중특이성 항체를 만드는 기술은 상이한 특이성을 보유한 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공동-발현(Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829, 및 Traunecker 외, EMBO J. 10: 3655 (1991) 참조), 및 “놉-인-홀 (knob-in-hole)” 조작기술 (예를 들어, U.S. 특허 제. 5,731,168 참조)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다중특이성 항체는 또한 항체 Fc-이종이량체 분자를 만들기 위해 정전기 조정 효과를 조작하여 (WO　2009/089004A1); 2개 이상의 항체 또는 단편을 가교결합하여 (예를 들어, 미국 특허 제4,676,980, 및 Brennan 외, Science, 229: 81 (1985) 참조); 류신 지퍼를 사용하여 이중특이성 항체를 생산하여 (예를 들어, Kostelny 외, J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992) 참조); “디아바디” 기술을 사용하여 이중특이성 항체 단편들을 제조하여 (예를 들어, Hollinger 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993) 참조); 그리고 단일-사슬 Fv (sFv) 이량체들을 사용하여 (예를 들어, Gruber 외, J. Immunol., 152:5368 (1994) 참조); 그리고 예를 들어, Tutt 외, J. Immunol. 147: 60 (1991)에 기재된 바와 같이 삼중특이성 항체를 제조하여 제조될 수 있다.
“옥토퍼스 항체”를 포함하여 3개 이상의 기능적 항원 결합 부위를 갖는 조작된 항체도 본 발명에 포함된다(예를 들어, US　2006/0025576A1 참조).
본원의 항체 또는 단편은 또한 CD79b 뿐만 아니라 다른 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 “이중 작용 FAb” 또는 “DAF”를 포함한다(예를 들어, US　2008/0069820 참조).
G. 항체 변이체
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체의 결합 친화도 및/또는 기타 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체들은 상기 항체를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 내부에 적절한 변형을 도입시킴으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 만들어질 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들면, 항체의 아미노산 서열 내의 잔기의 결실, 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 만일 최종 구조체가 바람직한 특징, 예를 들어, 항원-결합을 보유한다면, 최종 구조체에 도달하기 위한 임의의 결실, 삽입, 및 치환의 조합이 이루어질 수 있다.
(i) 치환, 삽입, 및 결실 변이체
특정 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환 돌연변이유발에 대한 관심 부위는 HVR 및 FR을 포함한다. 보존적 치환들을 표 T 에서 “바람직한 치환”이라는 제목으로 나타낸다. 더 많은 실질적인 변화가 표 T 의 “예시적 치환”이라는 제목하에 제시되며, 이는 아미노산 측쇄 분류를 참조하여 이하에서 추가로 기재된다. 아미노산 치환을 관심 항체에 도입하고 원하는 활성, 예를 들어, 유지/개선 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대해 생성물을 스크리닝할 수 있다.
표 T
아미노산은 공통적인 측쇄 특성에 따라 다음과 같이 그룹화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 사슬 방향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 이들 분류들 중 하나의 구성원을 또 다른 분류로 바꾸게 될 것이다.
치환성 변이체의 한 가지 유형은 모 항체의 하나 또는 그 이상의 초가변적 영역 잔기의 치환 (예를 들어, 인간화된 또는 인간 항체)과 관련된다. 일반적으로, 추가 연구를 위하여 선별된 생성된 변이체(들)은 모 항체와 비교하였을 때, 특정 생물학적 성질들 (예를 들어, 증가된 친화도, 감소된 면역원성)의 변형(예를 들어, 개선)을 가지거나 및/또는 모 항체의 특정 생물학적 성질들을 실질적으로 보유할 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화도 성숙 항체이며, 이는 예를 들어 본원에 기재된 것과 같은 파지 디스플레이 기반 친화도 성숙 기술을 사용하여 편리하게 생성될 수 있다. 간략하게 설명하자면, 하나 또는 그 이상의 HVR 잔기가 돌연변이되고, 변이체 항체는 파지 상에서 디스플레이되며, 그리고 특정 생물학적 활성(예를 들어, 결합 친화도)에 대하여 스크리닝된다.
예를 들어, 항체 친화도를 개선하기 위해 HVR에서 변경(예를 들어, 치환)이 이루어질 수 있다. 이러한 변경은 HVR “핫스팟”, 즉, 체세포 성숙 과정 동안 높은 빈도로 돌연변이를 거치는 코돈들에 의해 인코딩되는 잔기 (예를 들어, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008) 참고), 및/또는 SDR (a-CDR)에서 이루어질 수 있으며, 생성된 변이체 VH 또는 VL을 결합 친화도에 대해 검사한다. 제 2 라이브러리를 구축하고, 재선별함에 의한 친화도 성숙은 예를 들어, Hoogenboom 외. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 외, ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001))에서 기재되어 있다. 친화도 성숙의 일부 실시형태에서, 다양성은 성숙을 위해 선택된 가변 유전자 내부로 임의의 다양한 방법(예를 들어, 에러-프론 PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오티드-지정 돌연변이유발)에 의해 도입된다. 이어서 제2 라이브러리가 생성된다. 이어서, 이 라이브러리를 스크리닝하여, 원하는 친화도를 갖는 임의의 항체 변이체를 식별한다. 다양성을 도입시키는 또 다른 방법은 HVR-지시된 방법을 포함하는데, 이 때 몇 개의 HVR 잔기(예를 들어, 한번에 4-6개 잔기)가 무작위 배정된다. 항원 결합에 관여하는 HVR 잔기는 예를 들어, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모델링을 이용하여 특이적으로 동정될 수 있다. 특히 CDR-H3 및 CDR-L3이 표적이 되는 경우가 많다.
특정 실시형태에서, 치환, 삽입 또는 결실은 그러한 변경이 항원에 결합하는 항체의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한 하나 이상의 HVR 내에서 발생할 수 있다. 예를 들면, 결합 친화도를 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 변경(예를 들어, 본 명세서에서 제공된 보존적 치환)이 HVR들에 이루어질 수 있다. 이러한 변경은 HVR “핫스팟” 또는 SDR 외부에 있을 수 있다. 상기에서 제시된 변이체 VH 및 VL의 특정 실시형태에 있어서, 각 HVR은 변경되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
돌연변이유발을 위해 표적화될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역을 식별하는데 유용한 방법은 “알라닌 스캐닝 돌연변이유발”로 지칭되며, Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085에 기재되어 있다. 이 방법에서, 표적 잔기 또는 표적 잔기들의 그룹(예를 들어, 하전된 잔기, 예를 들어, arg, asp, his, lys, 및 glu)이 식별되고, 중성 또는 음으로 하전된 아미노산(예를 들어, 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 대체되어, 항원과 항체의 상호작용이 영향을 받았는지를 판단한다. 추가 치환은 초기 치환에 대한 기능적 민감성을 나타내는 아미노산 위치에 도입될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 항원-항체 복합체의 결정 구조를 사용하여 항체와 항원 사이의 접촉점을 식별한다. 이러한 접촉 잔기 및 인접 잔기는 치환 후보로서 표적화되거나 제거될 수 있다. 변이체들이 원하는 성질을 포함하는지 여부를 결정하기 위해 이들을 스크리닝할 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 1개 잔기에서 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드에 이르는 길이 범위의 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 상기 항체 분자의 다른 삽입 변이체들은 효소에 항체의 N- 또는 C-말단을 융합(예를 들어, ADEPT의 경우) 또는 상기 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩티드에 항체의 N- 또는 C-말단을 융합하는 것을 포함한다.
(ii) 당화 변이체
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 항체가 글리코실화되는 정도를 증가 또는 감소시키도록 변경된다. 항체에 대한 당화 부위의 부가 또는 결실은 하나 이상의 당화 부위가 생성되거나 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 이루어질 수 있다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우, 이에 부착된 탄수화물이 변경될 수 있다. 포유동물 세포들에 의해 만들어지는 천연 항체는 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-링키지에 의해 일반적으로 부착된 분지화된, 이촉각성(biantennary) 올리고당을 전형적으로 포함한다. 예를 들어, Wright 외 TIBTECH 15:26-32(1997)를 참고한다. 상기 올리고당은 다양한 탄수화물, 예를 들어, 만노스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토스, 및 시알산, 뿐만 아니라 상기 이촉각성 올리고당 구조의 “스템(stem)”에 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 특정 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 생성하기 위해 본 발명의 항체에서 올리고당의 변형이 이루어질 수 있다.
한 실시형태에서, Fc 영역에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코스가 없는 탄수화물 구조를 갖는 항체 변이체가 제공된다. 예를 들어, 이러한 항체에서 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%가 될 수 있다. 푸코스의 양은, 예를 들어 WO 2008/077546에 기재된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분석기로 측정한, Asn 297에 부착된 모든 당구조(예를 들어, 복합체, 하이브리드 및 고 만노스 구조)의 총합과 비교하여 Asn297에서의 당 사슬 내부의 푸코스의 평균 양을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역에서 대략 위치 297(Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)에 위치한 아스파라긴 잔기를 지칭하지만; Asn297은 항체에서 소수의 서열 변이로 인하여 위치 297의 상류 또는 하류의 약 ± 3의 아미노산, 예를 들어, 위치 294와 300 사이에 또한 위치할 수 있다. 이러한 푸코실화는 개선된 ADCC 기능을 보유할 수 있다. 예를 들어, 미국 공개 공보 제2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)을 참고한다. “탈푸코실화” 또는 “푸코스-결핍” 항체 변이체들과 관련된 문헌들의 예는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki 외, J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki 외, Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). 탈푸코실화 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예에는 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포 (Ripka 외 Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); 미국 특허출원 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO　2004/056312 A1, Adams 외, 특히 실시예 11), 및 녹아웃 세포주, 예를 들어, 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포 (예를 들어, Yamane-Ohnuki 외 Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. 외, Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107 참조)가 포함된다.
항체의 Fc 영역의 이촉각성 올리고당이 GlcNAc에 의해 양분되어 있는, 양분된 올리고당을 가진 항체 변이체들이 추가로 제공된다. 이러한 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이러한 변이체들의 예들은 예를 들어, WO 2003/011878 (Jean-Mairet 외.); 미국 특허 제6,602,684 (Umana 외.); 그리고 미국 2005/0123546 (Umana 외.)에 기재되어 있다. Fc 영역에 부착된 올리고당에 최소한 한 개의 갈락토스 잔기를 가진 항체 변이체들이 또한 제공된다. 이러한 항체 변이체들은 개선된 CDC 기능을 보유할 수 있다. 이러한 항체 변이체들은 예를 들어, WO 1997/30087 (Patel 외.); WO 1998/58964 (Raju, S.); 그리고 WO 1999/22764 (Raju, S.)에서 기재된다.
(iii) Fc 변이체
특정 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 변형이 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)의 Fc 영역 내로 도입되어 Fc 영역 변이체를 생성할 수 있다. 상기 Fc 영역 변이체는 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형(예를 들어, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 모든 효과기 기능이 아닌 일부를 보유하는 항체 변이체를 고려하는데, 이는 생체내에서 항체의 반감기가 중요하지만 또한 특정 효과기 기능(예를 들어, 보체 및 ADCC)이 불필요하거나 유해한 응용분야에 있어서 바람직한 후보가 되게 한다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 분석을 실행하여 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인할 수 있다. 예를 들면, Fc 수용체 (FcR) 결합 분석을 실행하여, 상기 항체는 FcγR 결합 (이로 인하여 ADCC 활성이 결여될 가능성이 있음)은 없지만, 여전히 FcRn 결합 능력은 유지하고 있다는 것을 확인할 수 있다. ADCC를 매개하는 일차 세포인, NK 세포는 오로지 FcγRIII만을 발현시키는 반면, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII를 발현시킨다. 조혈 세포들에서 FcR 발현은 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)의 페이지 464의 표 3에 요약되어 있다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 분석의 비제한적 실시예는 미국 특허 제 5,500,362 (예를 들어, Hellstrom, I. 외. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986) 참고) 및 Hellstrom, I 외, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (Bruggemann, M. 외, J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987) 참고)에 기재되어 있다. 대안으로, 비-방사능활성 분석 방법들이 이용될 수 있다(예를 들면, 유동 세포측정법을 위한 ACTI™ 비-방사능활성 세포독성 분석(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); 그리고 CytoTox 96® 비-방사능활성 세포독성 분석(Promega, Madison, WI) 참고). 이러한 분석에 유용한 효과기 세포들은 말초 혈액 단핵 세포들 (PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포들을 포함한다. 대안으로, 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은, 예를 들어, Clynes 외. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)에서 공개된 바와 같은 동물 모델에서 생체내에서 평가될 수 있다. 상기 항체가 C1q에 결합할 수 없고, 이로 인하여 CDC 활성이 결여된다는 것을 확인하기 위하여 C1q 결합 분석이 또한 실행될 수 있다. 예를 들어, WO　2006/029879와 WO　2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA를 참고한다. 보체 활성화를 평가하기 위하여, CDC 분석이 실행될 수 있다(예를 들면, Gazzano-Santoro 외. J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. 외. Blood. 101:1045-1052 (2003); 그리고 Cragg, M.S. 및 M.J. Glennie Blood. 103:2738-2743 (2004) 참고). 또한 FcRn 결합과 생체내 제거/반감기 결정은 해당 분야에 공지된 방법들을 이용하여 또한 실시될 수 있다 (예를 들어, Petkova, S.B. 외. Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006) 참조).
감소된 효과기 기능을 가진 항체들은 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 또는 그 이상의 치환을 가진 것들을 포함한다(미국 특허 제6,737,056). 이런 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297의 알라닌으로의 치환을 갖는 이른바 “DANA” Fc 돌연변이체를 비롯하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 두 개 또는 그 이상에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체를 포함한다(미국 특허 제7,332,581).
FcR에 대한 결합이 개선된 또는 감소된 특정 항체 변이체들이 기재되어 있다. (예를 들어, 미국 특허 제6,737,056; WO 2004/056312, 및 Shields 외, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001) 참고한다.)
특정 실시형태에 있어서, 항체 변이체는 ADCC를 개선시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환들, 예를 들어, Fc 영역의 위치 298, 333, 및/또는 334(잔기는 EU 넘버링)에서 치환을 가진 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, Fc 영역 안에 예를 들어, 미국 특허 제6,194,551, WO　99/51642, 및 Idusogie 외 J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)에서 기재된 바와 같이, 변경된 (예를 들어, 개선된 또는 감소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존적 세포독성 (CDC)을 초래하는 변경이 만들어진다.
태아로의 모계 IgG 전달을 담당하는, 반감기가 증가되고 신생아의 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 결합이 개선된 항체들 (Guyer 외, J. Immunol. 117:587 (1976) 그리고 Kim 외, J. Immunol. 24:249 (1994))은 US2005/0014934A1 (Hinton 외)에 기재되어 있다. 이들 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선시키는 하나 또는 그 이상의 치환들을 가진 Fc 영역을 내부에 포함한다. 이러한 Fc 변이체들에는 다음 중 하나 이상의 Fc 영역 잔기에서 치환을 갖는 것들이 포함된다: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434의 하나 이상에서 치환, 예를 들어, Fc 영역 잔기 434의 치환(미국 특허 제7,371,826호).
Fc 영역 변이체들의 다른 예들에 관하여 Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); 미국 특허 제5,648,260; 미국 특허 제5,624,821; 그리고 WO 94/29351을 참고한다.
(iv) 시스테인 조작된 항체 변이체
특정 실시형태에 있어서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된, 시스테인 조작된 항-PD-L1 항체, 가령, “thioMAbs”를 만드는 것이 바람직할 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 나타난다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올기는 이러한 항체의 접근가능한 부위에 위치하게 되고, 다른 모이어티, 예를 들어, 하기에서 설명되는 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 이 항체가 접합되어 면역접합체가 생성될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 다음과 같은 임의의 하나 또는 그 이상의 잔기는 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205 (Kabat 넘버링); 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 그리고 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 조작된 항체는 예를 들면, 미국 특허 제7,521,541에서 기재된 것과 같이 생성될 수 있다.
(v) 항체 유도체
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체) 는 해당 분야에 공지되어 있고, 쉽게 입수할 수 있는 추가의 비단백질성 모이어티를 함유하도록 추가로 변형될 수 있다. 상기 항체의 유도체화에 적합한 모이어티들은 수용성 중합체들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 수용성 중합체들의 비-제한적 예들에는, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜/프로파일렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산(동종중합체 또는 무작위 공중합체), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로파일렌 글리콜 동종중합체, 폴리프로파일렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올(예를 들어, 글리세롤), 폴리비닐 알콜, 및 이의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데하이드는 물에서의 안정성으로 인하여 제조에 있어 장점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 분지형 또는 비-분지형일 수 있다. 상기 항체에 부착된 중합체의 수는 가변적일 수 있으며, 하나 이상의 중합체가 부착된 경우, 이들은 동일하거나 또는 상이한 분자들일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 이용된 중합체의 수 및/또는 유형은 개선되는 항체의 특정 성질들 또는 기능들, 상기 항체 유도체가 특정 조건하에서 치료에 이용되는지의 여부를 포함하는 고려사항들에 근거하여 결정될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 방사선에 노출시켜 선별적으로 가열될 수 있는 항체와 비단백질성 모이어티의 접합체들이 제공된다. 한 실시형태에서, 상기 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브다 (Kam 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사능은 임의의 파장일 수 있으며, 그리고 정상 세포들에게는 해를 주지 않으나 상기 항체-비단백질성 모이어티에 근접한 세포들은 사멸되는 온도에서 비단백질성 모이어티에 열을 가하는 파장을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
H. 재조합 방법 및 조성물
항체는 예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호에 기재된 바와 같은 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 생성될 수 있다. 한 실시형태에서, 본원에 기재된 항체를 인코딩하는 단리된 핵산이 제공된다. 이러한 핵산은 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 항체의 VH(예를 들어, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)를 포함하는 아미노산 서열을 인코딩할 수 있다. 추가 실시형태에 있어서, 이러한 핵산이 포함된 하나 또는 그 이상의 벡터(예를 들어, 발현 벡터)가 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 이러한 핵산을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 이러한 하나의 실시형태에서, 숙주 세포는 다음을 포함한다(예를 들어, 다음에 의해 형질전환된다): (1) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는 (2) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 제1 벡터 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 제2 벡터. 한 실시형태에서, 상기 숙주 세포는 진핵, 예를 들어 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 림프구양 세포(예를 들어, Y0, NS0, Sp20 세포)이다. 한 실시형태에서, 항체를 만드는 방법이 제공되는데, 이 때 상기 방법은 상기에서 제공된, 상기 항체를 인코드하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 상기 항체의 발현에 적합한 조건하에서 배양하는 단계, 그리고 선택적으로 상기 숙주 세포 (또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 상기 항체를 회수하는 단계를 포함한다.
항체의 재조합 생산을 위하여, 예를 들어, 상기 기재한 항체를 인코드하는 핵산이 단리되고, 숙주 세포 안에서 추가 클로닝 및/또는 발현을 위하여 하나 이상의 벡터 안으로 삽입된다. 이러한 핵산은 통상적인 과정에 의해(예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써) 용이하게 단리되고, 시퀀싱된다.
항체-인코딩 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포는 본원에 기재된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들어, 항체는 특히 당화 및 Fc 효과기 기능이 필요하지 않은 경우 박테리아에서 생성될 수 있다. 박테리아에서 항체 단편들 및 폴리펩티드 발현과 관련하여 예를 들어, 미국 특허 제5,648,237, 5,789,199, 및 5,840,523호를 참고한다. (대장균(E. coli)에서 항체 단편들의 발현을 설명하는 Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254 또한 참고) 발현 후, 항체는 가용성 분획 중의 박테리아 세포 페이스트로부터 단리될 수 있으며 추가로 정제될 수 있다.
원핵세포 이외에도, 진핵 미생물, 이를 테면 섬유성 곰팡이 또는 효모는 항체-인코딩 벡터의 적절한 클로닝 또는 발현 숙주이며, 당화 경로가 “인간화되고”, 결과적으로 부분적으로 또는 온전하게 인간 당화 패턴을 가진 항체가 생산되는 곰팡이 및 효모 균주가 포함된다. 문헌 Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), 및 Li 외, Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)를 참고한다.
당화된 항체의 발현에 적합한 숙주 세포들은 다세포 유기체(무척추동물 및 척추동물)로부터 또한 유도된다. 무척추동물 세포들의 예로는 식물 및 곤충 세포들이 포함된다. 스포도프테라 푸르기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포들의 형질감염을 위하여 곤충 세포들과 병용될 수 있는 많은 베큘로바이러스 균주들이 확인되었다.
식물 세포 배양물 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978, 및 6,417,429호를 참고한다(유전자삽입 식물에서 항체를 생산하기 위한 PLANTIBODIESTM 을 설명).
척추동물 세포들 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예를 들면, 현탁액에서 성장하도록 개조시킨 포유동물 세포주들이 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7); 인간 배아 신장 세포주 (예를 들면, Graham 외, J. Gen Virol. 36:59 (1977)에 기재된 293 또는 293 세포); 아기 햄스터 신장 세포 (BHK); 마우스 세르톨리 세포 (예를 들면, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)에 기재된 TM4 세포); 원숭이 신장 세포 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76); 인간 경부 암종 세포 (HELA); 개 신장 세포 (MDCK; 버팔로 래트 간 세포 (BRL 3A); 인간 폐 세포 (W138); 인간 간 세포 (Hep G2), 생쥐 유방 종양 (MMT 060562); 예를 들면, Mather 외, Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)에 기재된 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주는 DHFR-CHO 세포를 포함하는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포 (Urlaub 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 및 Y0, NS0 및 Sp2/0과 같은 골수종 세포주를 포함한다. 항체 생산에 적합한 특정 포유동물 숙주 세포주의 검토는, 예를 들어, Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)를 참고한다.
I. 분석
본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 해당 분야에 공지된 다양한 분석법에 의해 그 물리적/화학적 특성 및/또는 생물학적 활성에 대해 확인, 스크리닝 또는 특성화될 수 있다.
한 양상에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 그 항원 결합 활성에 대해, 예를 들어 ELISA, BIACore®, FACS, 또는 웨스턴 블롯과 같은 공지된 방법으로 테스트된다.
또 다른 양상에서, 경쟁 분석법을 사용하여 표적 항원에 대한 결합에 대해 본원에 기재된 임의의 항체와 경쟁하는 항체를 식별할 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 경쟁 항체는 본원에 기재된 항체에 의해 결합되는 동일한 에피토프(예를 들어, 선형 또는 입체형태 에피토프)에 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프를 매핑하기 위한 상세한 예시적 방법이 Morris (1996) “Epitope Mapping Protocols,” in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ)에 제공된다.
예시적인 경쟁 분석에서, 고정된 항원은 항원에 결합하는 표지된 제1 항체 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 항체) 및 제1 항체와 항원에 결합하기 위해 경쟁하는 능력에 대해 테스트되는 표지되지 않은 제2 항체를 포함하는 용액에서 인큐베이션된다. 이차 항체는 하이브리도마 상층액에 존재할 수 있다. 대조군으로서, 고정된 항원은 표지된 제1 항체를 포함하지만 표지되지 않은 제2 항체는 포함하지 않는 용액에서 인큐베이션된다. 항원에 대한 제1 항체의 결합을 허용하는 조건하에서 인큐베이션한 후, 과량의 결합되지 않은 항체를 제거하고, 고정된 항원과 결합된 표지의 양을 측정한다. 고정된 항원과 결합된 표지의 양이 대조 샘플에 비해 테스트 샘플에서 실질적으로 감소하면, 이는 제2 항체가 항원에 대한 결합을 위해 제1 항체와 경쟁하고 있음을 나타낸다. Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)을 참고한다.
VIII. 약학 제형
본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 제제(예를 들어, 항-CD79b 면역접합체, 항-CD20 제제, 및 면역조절제)의 약학 제형은 원하는 정도의 순도를 가지는 이러한 제제(들)을 선택적인 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제 (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.)와 혼합하여, 동결 건조된 제제 또는 수용액의 형태로 제조된다. 약학적으로 허용되는 담체는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에 비독성이며, 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 완충액, 가령, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(가령, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토니움 클로라이드; 벤잘코니움 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부탈 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 가령, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르치놀; 사이클로헥사놀; 3-펜타놀; 그리고 m-크레졸); 낮은 분자량의(약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 가령, 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로블린; 친수성 중합체 가령, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 가령, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 그리고 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; 킬레이트 물질 가령, EDTA; 당, 가령, 슈크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터-이온, 가령, 나트륨; 금속 복합체(예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제 가령, 폴리에틸렌 글리콜(PEG). 본 명세서에서 예시적인 약학적으로 허용되는 담체는 세포간(insterstitial) 약물 분산 물질, 가령, 가용성 중성-활성 히알루로니다제 당단백질 (sHASEGP), 예를 들면, 인간 가용성 PH-20 히알루로니다제 당단백질, 예를 들어, rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)을 포함한다. rHuPH20를 포함하는 특정 예시적인 sHASEGP 및 이를 이용하는 방법은 미국 공개 특허 출원 제2005/0260186 및 2006/0104968에 기재되어 있다. 한 양상에서, sHASEGP는 하나 또는 그 이상의 추가 글리코사미노글리카나제, 예를 들어, 콘드로이티나제와 조합된다.
예시적인 동결건조된 항체 또는 면역접합체 제형은 미국 특허 제 6,267,958에서 기재된다. 수용액 항체 또는 면역접합체 제형은 미국 특허 제 6,171,586 및 WO2006/044908에서 기재된 것들을 포함하며, 후자 제제는 히스티딘-아세테이트 완충액을 포함한다.
본원의 제형은 또한 치료되는 특정 적응증에 필요한 둘 이상의 활성 성분, 바람직하게는 서로 불리하게 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 성분을 함유 할 수 있다.
활성 성분은 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에서 각각 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 의해 제조된 마이크로캡슐 또는 마크로에멀젼(macroemulsions)안에 포집될 수 있다. 이런 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에서 개시된다.
서방형 제제가 준비될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예들에는 상기 항체 또는 면역접합체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 이러한 매트릭스는 성형된 제품 형태, 예를 들어 필름, 또는 마이크로캡슐 형태로 존재한다.
생체내 투여에 사용되는 제제는 일반적으로 멸균이다. 멸균은 예를 들어, 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 구현될 수 있다.
항-CD79 면역접합체를 포함하는 약학 제형에 관한 추가 세부사항은 WO 2009/099728에 제공되며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 명백하게 포함된다.
IX. 키트 및 제조 물품
또 다른 실시형태에서, (예를 들어, 본원에 기재된) 항-CD79b 면역접합체 및 적어도 하나의 추가 제제를 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 추가 제제는 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)이다. 일부 실시형태에서, 이러한 제조 물품 또는 키트는 개체에서 B 세포 증식성 장애(예를 들어, DLBCL, 예를 들어 재발성/불응성 DLBCL)를 치료하거나 진행을 지연시키기 위해 항-CD79b 면역접합체를 적어도 하나의 추가 제제, 예를 들어, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)와 함께 사용하기 위한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 추가로 포함한다. 임의의 항-CD79b 면역접합체, 면역조절제 및/또는 항-CD20 항체, 및 선택적으로 당업계에 공지되어 있거나 본원에 기재된 하나 이상의 추가 항암제가 이러한 제조 물품 또는 키트에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 다음 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하고
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이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 1 내지 8이다. 일부 실시형태에서, 키트는 다음 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하고
,
이 때 Ab는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 이 때 p는 2 내지 5이다. 일부 실시형태에서, p는 3 내지 4, 예를 들어, 3.4 또는 3.5이다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 Ab-MC-vc-PAB-MMAE의 구조를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD79b 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴(CAS 번호 1313206-42-6)이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 추가 제제는 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)이다. 일부 실시형태에서, 키트는 본원에 제공된 방법에 따라 개체, 예를 들어, 인간(예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 특징을 갖는 인간)의 DLBCL, 예를 들어, R/R DLBCL 치료에 사용하기 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 항-CD79 면역접합체, 면역조절제(예를 들어, 레날리도마이드) 및 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 동일한 용기에 또는 별도의 용기에 존재한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 백 및 주사기를 포함한다. 용기는 다양한 재료, 가령, 유리, 플라스틱(예를 들어, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리올레핀) 또는 금속 합금(예를 들어, 스테인리스 강 또는 하스텔로이)으로 형성 될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용기는 제제를 보유하며 용기 위의 라벨 또는 용기와 관련된 라벨은 사용지침을 표시할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기 및 사용 지침이 있는 약품 설명서를 비롯하여, 상업적 및 사용자 관점에서 필요한 다른 물질을 추가로 포함 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제조 물품은 하나 이상의 또 다른 제제(예를 들어, 화학요법제, 및 항-종양제)를 추가로 포함한다. 하나 이상의 제제에 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 백, 및 주사기를 포함한다.
표 U: 아미노산 서열
본 명세서는 해당 분야의 당업자가 본 발명을 실시하기에 충분한 것으로 간주된다. 전술한 설명으로부터 본 명세서에 제시되고 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형들이 해당 분야의 당업자들에게 명확해질 것이며 첨부된 청구범위에 속할 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원의 참고자료로 포함된다.
실시예
다음은 본 발명의 방법 및 조성물의 예이다. 다양한 다른 실시예가 전술한 일반적인 설명에 따라 실시될 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 1: 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)에서 항-CD20 항체 및 면역조절제와 병용한 항- CD79b 면역접합체의 Ib/II상 연구
본 실시예는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(R/R DLBCL) 환자를 대상으로 항-CD79b 면역접합체(폴라투주맙 베도틴; 본원에서 “Pola”로도 지칭됨) 및 면역조절제(레날리도마이드, 본원에서는 “Len”으로도 지칭됨)과 병용된 항-CD20 항체(리툭시맙; 본원에서는 “R”로도 지칭됨)의 안전성 및 효능을 평가하는 Ib/II상 연구를 설명한다.
I. 연구 목적 및 평가변수
이 연구에서는 R/R DLBCL 환자를 대상으로 리툭시맙을 폴라투주맙 베도틴 및 레날리도마이드와 병용한 유도 치료(R + Pola + Len)에 이어, 유도 종료(EOI) 시 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 달성한 DLBCL 환자의 경우 리툭시맙과 레날리도마이드를 사용한 유도 후 치료(R + Len, 공고요법이라 지칭함)의 안전성, 효능 및 약동학을 평가했다.
A. 안전성 목표
이 연구의 안전성 목표는 다음과 같다:
●다음 평가변수에 기반하여 레날리도마이드가 고정 투여량의 폴라투주맙 베도틴 및 리툭시맙과 병용 투여될 때 II상 권장 투여량(RP2D)을 결정:
o 연구 치료의 제1 주기 동안 투여량 제한 독성(DLT)의 발생률.
●다음 평가변수에 기반하여 R + Pola + Len의 안정성 및 내약성을 평가:
o DLT를 포함한 이상 반응의 성질, 빈도, 중증도 및 시기.
o 연구 치료제 투여 중 및 투여 후 활력 징후, 심전도(ECG) 및 임상 검사실 결과의 변화.
B. 일차 및 이차 효능 목표
이 연구의 일차 효능 목표는 다음 평가변수를 기반으로 R/R DLBCL에서 R+ Pola + Len을 사용한 유도요법 치료의 효능을 평가하는 것이었다.
●EOI에서의 CR, PET-CT 스캔을 기반으로 IRC가 결정.
이 연구의 이차 효능 목표는 다음 평가변수를 기반으로 R/R DLBCL에서 R + Pola + Len을 사용한 유도요법 치료와 R+ Len을 사용한 공고요법 치료의 효능을 평가하는 것이었다.
●EOI에서의 CR, PET-CT 스캔을 기반으로 조사자가 결정.
●EOI에서의 CR, CT 스캔만을 기반으로 IRC 및 조사자가 결정.
●EOI에서 객관적 반응(CR 또는 PR로 정의됨), PET-CT 스캔을 기반으로 IRC 및 조사자가 결정.
●EOI에서 객관적 반응 (CR 또는 PR로 정의됨), CT 스캔만을 기반으로 IRC 및 조사자가 결정.
●연구 동안 CR 또는 PR의 최적의 반응(CT 스캔만을 기반으로 조사자가 결정).
반응은 악성 림프종에 대한 개정된 루가노(Lugano) 반응 기준(Revised Lugano Response Criteria for Malignant Lymphoma)(Cheson 외, 2014)(이하, 루가노 2014 기준이라고 함)을 사용하여 양전자 방출 단층 촬영(PET) 및 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔 또는 CT 스캔 단독에 기반하여 결정되었다(표 8 참고). 반응은 독립 검토 위원회(Independent Review Committee, IRC)와 조사관이 결정하였다.
C. 탐색적 효능 목표
이 연구의 탐색적 효능 목표는 다음 평가변수를 기반으로 R + Pola + Len의 장기간 효능을 평가하는 것이었다:
●EOI에서 PET 스캔이 양성이었던 환자의 경우:
o 공고요법 종료(EOC) 시 CR, PET-CT 스캔을 기반으로 IRC 및 조사자가 결정.
●무진행 생존(PFS), 연구 치료의 시작 시점부터 조사자가 결정한 질환 진행 또는 재발의 첫 번째 발생 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의됨.
●무사건 생존(EFS), 연구 치료 시작시부터 (예를 들어, CT 스캔만을 기반으로) 조사자가 결정한, 질환 진행 또는 재발, 새로운 항림프종 요법 시작 또는 임의의 원인으로 인한 사망을 포함하는 치료 실패시 (무엇이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로 정의됨.
●무질환 생존 (DFS), CR을 달성한 환자 중, (예를 들어, CT 스캔만을 기반으로) 조사자가 결정한, 보고된 CR의 첫 발생시부터 재발시 또는 임의의 원인으로 인한 사망시 (먼저 발생하는 것)까지의 시간으로 정의됨.
●전체 생존(OS), 연구 치료의 시작시부터 임의의 원인으로 인한 사망시까지의 시간으로 정의됨.
D. 약동학적 목표
이 연구의 약동학(PK) 목표는 다음 평가변수를 기반으로, 리툭시맙, 폴라투주맙 베도틴, 및 레날리도마이드를 병용 투여하는 경우 이의 PK 프로파일을 특성화하는 것이었다:
●관찰된 혈장/혈청 리툭시맙 농도.
●폴라투주맙 베도틴 및 관련 분석물(총 항체(Tab), 항체-접합된 모노메틸 아우리스타틴 E(acMMAE) 및 접합되지 않은 MMAE)의 관찰된 혈장/혈청 농도.
●관찰된 혈장/혈청 레날리도마이드 농도.
E. 면역원성 목표
본 연구의 면역원성 목표는 하기의 평가변수를 기반으로 리툭시맙 및 폴라투주맙 베도틴에 대한 면역 반응을 평가하는 것이었다:
●기준선에서 인간 항-키메라 항체(HACA)의 유병률에 대한, 연구 기간 동안 리툭시맙에 대한 HACA의 발생률.
●기준선에서 항-치료 항체(ATA)의 유병률에 대한, 연구 동안의 폴라투주맙 베도틴에 대한 ATA의 발생율.
이 연구의 탐색적 면역원성 목표는 다음 평가변수를 기반으로 HACA와 ATA 간의 잠재적 관계를 평가하는 것이었다:
●HACA 및 ATA 상태와 각각의 효능, 안전성, 바이오마커 또는 PK 평가변수 간의 상관관계.
F. 바이오마커 목표
이 연구의 탐색적 바이오마커 목표는 다음과 같은 평가변수를 기반으로, 연구 치료에 대한 반응을 예측하는 (예를 들어, 예측 바이오마커), 더 중증 질환 상태로의 진행과 관련된 (즉, 예후 바이오마커), 연구 치료제에 대한 후천적 내성과 관련된, 이상 사례 발생에 대한 취약성과 관련된, 연구 치료 활성의 증거를 제공할 수 있는, 림프종 생물학 또는 연구 치료 작용 메커니즘에 대한 지식과 이해를 증가시킬 수 있는, 또는 진단 분석의 개선에 기여할 수 있는, 비-유전성 바이오마커를 식별하는 것이었다:
●비-유전성 바이오마커(표 9 참고)와 효능, 안전성, 약동학 또는 면역원성 평가변수 간의 연관성.
II. 연구 설계
이 연구는 초기 투여량-증량 단계, 및 후속하여 폴라투주맙 베도틴 및 레날리도마이드가 RP2D으로 제공되는 확장 단계를 포함하였다. 연구 설계의 개요는 도 1에 제공된다.
A. 투여량 증량 단계
투여량 증량 단계의 목적은 R/R DLBCL 환자에서 유도 치료로서 폴라투주맙 베도틴 1.8 mg/kg 및 리툭시맙 375 mg/m2과 병용할 때 레날리도마이드에 대한 RP2D를 확인하는 것이다.
DLBCL-투여량 증량 단계에 등록된 환자는 표 1에 제시된 바와 같이 28일 주기로 투여되는 유도 치료를 받았다. 연구 치료제가 같은 날 제공되었을 때, 이들은 레날리도마이드, 리툭시맙, 폴라투주맙 베도틴의 순서로 순차적으로 투여되었다.
표 1. 투여량 증량 단계를 위한 유도 치료.
EOI에서 CR 또는 PR을 달성한 환자는 아래 표 2에 기재된 바와 같이 R+ Len으로 공고요법 치료를 받았다. 폴라투주맙 베도틴은 공고요법 치료로서 투여되지 않았다. 공고요법 치료는 주기 6의 1일차 이후 8주(± 1주)차에 시작되었으며 질환이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 6개월 동안 지속되었다.
표 2. 투여량 증량 단계를 위한 공고요법 치료.
도 2에서 보는 바와 같이, 표준 3 + 3 투여량-증량 계획이 사용되었다. 리툭시맙과 폴라투주맙 베도틴의 투여량 수준은 투여량 증량 단계 동안 고정되었고, 레날리도마이드만 투여량 증량되었다. 투여량 증량 코호트 A 내지 C는 표 3에 기재되어 있다.
표 3. 투여량 증량 코호트.
코호트 A 투여량이 안전하고 내약성이 있는 것으로 간주되면, 증량을 지속하고 코호트 B에 등록하였다. 코호트 B 투여량이 안전하고 내약성이 있는 것으로 간주되면, 증량을 지속하고 코호트 C에 등록되었다.
B. 확장 단계
확장 단계는 DLBCL 환자에서 고정 투여량의 리툭시맙 및 폴라투주맙 베도틴과 병용할 때 레날리도마이드의 안전성 및 효능을 추가로 평가하기 위해 설계되었다.
확장 단계에 등록된 모든 환자는 표 4에 개괄된 바와 같은 유도요법 치료를 받았다. 연구 치료제가 같은 날 제공되었을 때, 이들은 레날리도마이드, 리툭시맙, 폴라투주맙 베도틴의 순서로 순차적으로 투여되었다. 확장 단계에서 환자들은 RP2D에서 리툭시맙과 폴라투주맙을 레날리도마이드와 병용 투여 받았다.
표 4. 확장 단계를 위한 유도요법 치료.
EOI에서 CR 또는 PR을 달성한 환자는 표 5에 개괄된 대로 리툭시맙과 레날리도마이드를 사용하여 유도요법 후 치료(공고요법이라 지칭함)를 받았다. 유도요법 후 단계에서는 폴라투주맙 베도틴을 투여하지 않았다. 유도요법 후 치료는 마지막 유도 주기의 1일차 이후 8주(± 1주)차에 시작되었으며 질환이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 최대 6개월의 공고요법 치료 동안 계속되었다.
표 5. 확장 단계를 위한 공고요법 치료.
C. 투약 및 투여
도 3은 본 연구에서 사용된 유도 및 유도 후 치료 투약법의 개요를 제공한다.
리툭시맙
유도요법 치료 동안 주기 1 내지 6의 1일차와 공고요법 치료 동안 격월 1일차(즉, 2개월마다)에 리툭시맙을 375mg/m2의 투여량으로 IV 주입으로 투여했다.
환자에게 주입 관련 반응 위험이 증가하는 경우(높은 종양 부담 또는 높은 말초 림프구 수), 리툭시맙 주입을 2일에 걸쳐 분할하였다. 리툭시맙 주입 중 이상 반응을 경험한 환자에 대해 필요한 경우 다음 날에도 리툭시맙 투여를 계속한다. 리툭시맙의 투여량을 2일에 걸쳐 분할하는 경우, 두 번의 주입 모두 적절한 사전투약과 함께 1차 주입 속도로 이루어졌다. 리툭시맙은 전용 선을 통해 느린 IV 주입으로 투여되었다.
리툭시맙 주입은 표 6의 지침에 따라 투여되었다.
표 6. 리툭시맙의 1차 투여 및 후속 주입.
주입 관련 반응(IRR)의 발생률 및 중증도를 줄이기 위해 코르티코스테로이드, 진통제/해열제, 항히스타민제를 사전투약해야 한다.
폴라투주맙 베도틴
투여량 증량 단계와 확장 단계에서 폴라투주맙 베도틴의 투여량은 1.8 mg/kg으로 고정되었다. 폴라투주맙 베도틴은 유도요법 치료 동안에만 각 주기의 1일차에 IV 주입으로 투여되었다.
초기 투여량은 90 (±10)분 이상 수분을 충분히 섭취한 환자에게 투여되었다. 사전투약(예를 들어, 경구 아세트아미노펜 또는 파라세타몰 500~1000 mg 및 디펜하이드라민 50~100 mg)을 폴라투주맙 베도틴을 투여하기 전에 개별 환자에게 투여할 수 있다. 코르티코스테로이드의 투여는 담당 의사의 재량에 따라 허용되었다. 사전투약 없이 1차 주입에서 IRR이 관찰된 경우, 후속 투약 전에 사전약물을 투여했다.
주입 관련 증상을 경험하는 환자의 경우 폴라투주맙 베도틴 주입이 느려지거나 중단되었다. 초기 투여량 후, 환자는 열, 오한, 경직, 저혈압, 메스꺼움, 또는 기타 주입 관련 증상에 대해 90분 동안 관찰되었다. 선행 주입이 내약성이 좋지 않은 경우, 후속 투여량의 폴라투주맙 베도틴을 30(±10)분에 걸쳐 투여한 후, 주입 후 30분의 관찰 기간이 후속되었다.
레날리도마이드
레날리도마이드는 유도요법 치료 동안 주기 1 내지 6(28일 주기)의 1 내지 21일차에, 공고요법기 동안 매월 1 내지 21일차에 매일 1회 경구 투여되었다. 투여량 증량 단계 동안, 레날리도마이드를 10, 15 또는 20mg의 투여량으로 투여했다. 투여량을 5mg으로 감량할 수 있었다. 확장 단계 동안, 유도요법 치료 동안은 레날리도마이드를 RP2D로 투여하고 공고요법 치료 동안은 10mg을 투여했다.
레날리도마이드는 혈전색전증(TE)의 위험을 증가시킨다. 모든 환자는 레날리도마이드 치료 동안 그리고 레날리도마이드 최종 투여 후 28일차까지 TE 예방을 위해 매일 아스피린 (75-100mg)을 복용해야 했다. 아스피린에 내약성이 없는 환자, TE 병력이 있는 환자, TE 위험이 높은 환자에게는 와파린 또는 저분자량 헤파린(LMWH)을 투여했다.
표 7은 본 연구에서 투여된 사전투약의 개요를 제공한다.
표 7. 사전투약,
병용 요법
TE 예방 치료 및 사전투약은 상기 설명한 바와 같이 투여되었다.
조혈 성장 인자가 허용되었다. G-CSF는 미국 임상 종양 학회(ASCO), EORTC 및 유럽 의학 종양 학회(ESMO) 지침(Smith 외, J Clin Oncol (2006) 24:3187-205) 또는 기관 표준에 따라 호중구 감소증에 대한 일차 예방 조치로 각 요법 주기마다 투여되도록 허용되었다.
레날리도마이드를 복용하는 환자에서 TE의 위험이 증가하므로 적혈구 생성제 또는 에스트로겐 함유 요법(예: 경구 피임약)과 같이 혈전증의 위험을 증가시킬 수 있는 기타 제제는 주의해서 사용되었다.
혈소판 감소증 관련 증상을 악화시킬 수 있는 병용 투약(예: 혈소판 억제제 및 항응고제)을 사용하는 환자는 출혈 위험이 더 클 수 있다. 가능하다면, 이전의 비타민 K 길항제 요법은 주기 1의 1일차 이전에 LMWH로 대체되었다.
디곡신을 투여받고 있던 환자들은 레날리도마이드와의 잠재적인 약물 상호작용으로 인해 디곡신 혈장 수치를 정기적으로 모니터링했다. 와파린을 투여받는 환자에게는 국제 표준화 비율(INR)과 프로트롬빈 시간(PT)을 면밀히 모니터링하는 것이 권장되었다.
스타틴을 단순히 상가적일 수 있는 레날리도마이드와 함께 투여하면 횡문근융해증의 위험이 증가한다. 특히 치료 첫 주 동안, 필요한 경우 강화된 임상 및 검사실 모니터링이 수행되었다.
강력한 CYP3A4 억제제 또는 P-당단백질(P-gp) 억제제를 폴라투주맙 베도틴과 병용하여 투여받은 환자는 이상반응이 있는 경우 면밀히 모니터링되었다.
항생제를 이용한 예방적 치료는 표준 관행에 따라 투여되었다.
III. 연구 참가자
아래 적격 기준을 충족하는 DLBCL 환자가 이 연구에 포함되었다.
A. 포함 및 제외 기준
다음 포함 기준을 충족하는 환자가 본 연구에 포함되었다:
● 18세 이상 성인.
● 0, 1 또는 2의 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 수행능력 상태 점수.
● 자가 줄기세포 이식에 적합하지 않거나 고투여량 화학요법과 자가 줄기세포 이식으로 치료 후 질환 진행을 경험한 환자에서 항-CD20 단클론 항체를 포함하는 적어도 1가지의 선행 화학면역요법으로 치료한 후 재발성 또는 불응성 DLBCL(R/R DLBCL).
● 조직학상 보고된 CD20-양성 B 세포 림프종.
● 플루오로데옥시글루코스(FDG)-친화성(avid) 림프종(즉, PET 양성 림프종).
● 적어도 하나의 2차원상으로 측정가능한 병변(CT 스캔 또는 자기공명영상[MRI]에 의해 이의 가장 큰 크기의 >1.5 cm).
다음 제외 기준 중 하나라도 충족하는 환자는 본 연구에서 제외되었다:
● 무통성 질환이 DLBCL로 전환된 병력.
● 재발 또는 진행 시 공지된 CD20-음성 상태.
● 중추 신경계 림프종 또는 연수막 침윤.
● 이전에 동종 줄기 세포 이식(SCT).
● 주기 1의 1일차 이전 100일 이내에 자가 SCT의 완료.
● 레날리도마이드에 대한 내성의 병력 또는 < 1년의 반응 지속 기간(선행 레날리도마이드-함유 요법에 반응을 보인 환자의 경우).
● 아래 명시된 바와 같은 선행 표준 또는 연구용 항암 요법:
o 주기 1의 1일차 이전 12개월 이내에 레날리도마이드, 플루다라빈 또는 알렘투주맙; 주기 1의 1일차 이전 12주 이내에 방사성면역접합체; 5번의 반감기 또는 주기 1의 1일차 이전 4주 중 더 긴 기간 이내의 단클론 항체 또는 항체-약물 접합체(ADC) 요법; 주기 1의 1일차 이전 2주 이내에 방사선 요법, 화학 요법, 호르몬 요법 또는 표적화 소분자 요법.
● 주기 1의 1일 이전의 등급 ≤ 2(국립 암 연구소의 이상 반응에 대한 공통 용어 기준(NCI CTCAE, 버전 4.0에 따라)로 완화되지 않은 선행 요법의 임상적으로 유의한 독성(탈모증 제외).
● 주기 1의 1일차 이전 2주 이내에 프레드니손, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양 괴사 인자 제제를 포함하는(그러나 이에 제한되지 않음) 전신 면역억제 투약을 사용한 치료. 흡입 코르티코스테로이드 및 무기질 코르티코이드 치료는 허용되었음. 연구 치료를 시작하기 전에 림프종 증상 조절을 위해 코르티코스테로이드 치료가 긴급하게 필요한 경우 최대 5일 동안 최대 100mg/일의 프레드니손 또는 등가물이 제공되었지만 모든 종양 평가는 코르티코스테로이드 치료를 시작하기 전에 완료되었다.
● 인간화 또는 뮤린 단클론항체에 대한 중증 알레르기 또는 아나필락시스 반응의 병력; 뮤린 제품이나 리툭시맙, 폴라투주맙 베도틴 또는 레날리도마이드 제형의 성분에 대한 알려진 민감성 또는 알레르기.
● 탈리도마이드 및 레날리도마이드와 같은 면역조절 유도체로 선행 치료 후 다형 홍반, 등급 ≥3의 발진 또는 박리(수포)의 병력.
● 활성 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기타 감염; 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원(HBsAg), 총 B형 간염 핵심 항체(HBcAb), 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 항체에 양성; HIV 양성 상태의 알려진 병력; 주기 1의 1일차 이전 28일 이내에 생 바이러스 백신을 접종.
● 진행성 다초점 백질뇌병증의 병력.
● 프로토콜 준수 또는 결과 해석에 영향을 미칠 수 있는 기타 악성 종양의 병력, 다음은 예외임:
o 치료적으로 치료받은 자궁경부 인시튜 암종; 좋은 예후의 유방 인시튜 도관 암종; 기저 또는 편평 세포 피부암; 1기 흑색종; 또는 낮은 등급의, 초기 단계 국소 전립선암.
o 등록 전 ≥2년 동안 치료 없이 관해된, 이전에 치료받은 악성 종양.
● 혈전 색전증(TE) 예방 치료에 대한 금기.
● 등급≥ 2의 신경병증.
● 중증 심혈관 질환(예를 들어, 뉴욕 심장학회 분류 III 또는 IV 심장 질환, 지난 6개월 이내의 심근 경색증, 불안정한 부정맥, 또는 불안정 협심증) 또는 중증 폐 질환(예를 들어, 폐쇄성 폐 질환 또는 기관지 경련의 병력)을 비롯한, 프로토콜 준수 또는 결과 해석에 영향을 미칠 수 있는 중요하고 통제되지 않는 수반 질환의 증거.
● 주기 1의 1일차 이전 28일 이내의 진단용 이외의 주요 수술 절차 또는 연구 과정 동안 예상되는 주요 수술 절차.
● 다음과 같이 정의되는 부적절한 신장, 간 또는 혈액학적 기능(기저 림프종으로 인한 것이 아닌 경우): 헤모글로빈 < 9g/dL; 절대 호중구수(ANC) < 1.5 × 109/L; 혈소판 수 < 75 × 109/L.
● 다음과 같은 검사실 값들 중 하나(기저 림프종으로 인한 경우를 제외):
o 계산된 크레아티닌 청소율 < 50mL/분(Cockcroft-Gault 공식 사용), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 또는 알라닌 트랜스아미나제(ALT) > 2.5 × 정상 상한(ULN); 혈청 총 빌리루빈 > 1.5 × ULN(또는 길버트 증후군 환자의 경우 > 3 × ULN); 치료적 항응고제가 없는 경우 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) > 1.5 × ULN; 루푸스 항응고인자가 없는 경우 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 또는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) > 1.5 × ULN.
IV. 연구 평가
A. 임상 매개변수
질환 병력, 진단, 및 예후 지표와 관련된 다음과 같은 임상 매개변수가 스크리닝 시 기록된다:
● ECOG 수행능력 상태 점수.
● 앤 아버 병기.
● 국제 예후 지수
● B 증상(설명할 수 없는 발열 > 38°C, 야간 발한, 설명할 수 없는 체중 감소 > 6개월 동안 체중의 10%)
● 이전 항림프종 치료 차수 및 선행 요법에 대한 반응, 선행 요법 시작 일자와 관련된 질환 진행 일자, 선행 요법의 마지막 투약 일자.
B. 종양 및 반응 평가
스크리닝 시 골수 침범이 있는 환자에 대한 골수 검사 결과를 고려하여 루가노(Lugano) 2014 기준을 사용한 PET 및 CT 스캔을 기반으로 IRC 및 조사자가 반응을 평가한다.
본 연구에서, PET-CT 기반 CR에 대한 루가노 2014 기준은 스크리닝 시 골수 침범이 있는 환자에서 정상적인 골수를 요구하도록 약간 수정되었다. 형태학적으로 불확실한 경우, 면역조직화학은 음성이어야 한다. 또한 PET-CT에 기반하여 PR로 지정하려면 PR에 대한 PET-CT에 기반한 반응 기준 외에 CR 또는 PR에 대한 CT에 기반한 반응 기준을 충족해야 한다.
표 8은 개정된 루가노 기준을 요약한 것이다.
표 8. 악성 림프종에 대한 개정된 루가노 반응 기준(Cheson 외, 2014) .
C. 방사선학적 평가
PET 스캔은 두개골 기저부에서 허벅지 중간까지 포함하였다. 전신 PET CT 스캔은 임상적으로 적절할 때 실시되었다. 구강 및 IV 조영제를 사용한 CT 스캔에는 흉부, 복부 및 골반 스캔이 포함되었다. 목의 CT 스캔은 임상적으로 지시된 경우 포함되었으며(즉, 신체 검사 시 질환의 증거) 기준선에서 질환 침범이 있었던 경우 연구 전체에 걸쳐 반복되었다. 조영제가 의학적으로 금기였던 경우(예를 들어, 조영제 알레르기 또는 신장 청소 장애가 있는 환자), 흉부, 복부, 및 골반(및 임상적으로 필요한 경우, 목)의 MRI 스캔과 흉부의 비조영제 CT 스캔이 실시되었다. MRI 스캔을 수득할 수 없었던 경우, 연구 치료 기간 동안 표적 병변을 일관되고 정확하게 측정할 수 있는 한, 조영제 없는 CT 스캔이 허용되었다. 모든 반응 평가에는 동일한 방사선학적 평가 방식이 사용되었다. 방사선 사진 평가를 포함한 전체 종양 평가는 질환 진행 또는 재발이 의심될 때마다 실시되었다.
D. 골수 평가
골수 검사는 모든 환자에게서 병기 결정을 위한 스크리닝 시 필요하며 주기 1의 1일차 이전 약 3개월 이내에 실시되었다. 스크리닝 시 골수 침윤이 있는 경우, CR에 도달했을 수 있는 모든 환자에 대한 EOI 반응 평가에서 골수 생검이 필요하였다. PR이 있고 골수 침범이 지속되는 환자의 경우, 나중 시점에서 후속된 골수 검사를 사용하여 CR을 확인하였다.
E. 검사실 평가
다음과 같은 검사실 테스트용 샘플들이 분석되었다:
● 혈액학: 헤모글로빈, 적혈구용적률, 혈소판 수, 적혈구(RBC) 수, 백혈구(WBC) 수 및 절대 WBC 감별 계산 또는 퍼센트(호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구, 림프구, 기타 세포).
● 화학 패널(혈청 또는 혈장): 나트륨, 칼륨, 글루코스, BUN 또는 요소, 크레아티닌, 계산된 크레아티닌 청소율, 칼슘, 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈, 총 단백질, 알부민, ALT, AST, 알칼리성 포스파타제, LDH, 요산, 글리코실화 헤모글로빈(HbA1c), 아밀라아제, 리파아제(유도요법 동안에만 아밀라아제와 리파아제).
● 갑상선 자극 호르몬, 트리요오드티로닌, 티록신
● β2 마이크로글로불린.
● 응고: INR, aPTT(또는 PTT), 및 PT.
● 바이러스 혈청학: B형 간염 테스트에는 HBsAg 및 총 HBcAb가 포함되었다; C형 간염 테스트에는 HCV 항체; HIV 테스트가 포함되었다.
● 정량적 면역글로불린: IgA, IgG, 및 IgM.
● 검증된 분석법을 사용하여 리툭시맙 PK를 분석하기 위한 혈청 샘플.
● 검증된 분석법을 사용하여 폴라투주맙 베도틴 PK를 분석하기 위한 혈청 및 혈장 샘플.
● 검증된 분석법을 사용하여 레날리도마이드 PK를 분석하기 위한 혈장 샘플.
● 검증된 분석법을 사용하여 리툭시맙 HACA를 평가하기 위한 혈청 샘플.
● 검증된 분석법을 사용하여 폴라투주맙 베도틴 ATA를 평가하기 위한 혈청 샘플.
● 종양 조직 샘플(DLBCL에 대한 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 수득) 및 DLBCL 진단을 후향적으로 중앙에서 확인하기 위한 그리고 후보 바이오마커를 평가하기 위한 해당 병리학 보고서.
● 후보 바이오마커를 평가하기 위해 진행 시점에 수득한 종양 생검 샘플.
● 후보 바이오마커를 평가하기 위한 혈장 및 전혈 샘플.
● 림프구 면역 표현형 분석을 위한 전혈.
F. 바이오마커 평가
이 연구에서 평가된 바이오마커에는 DLBCL 기원 세포 예후 하위군(ABC 및 GCB), Bcl-2 과발현, Myc-양성, BCL2 재배열, Bcl-2 및 Myc 과발현, CD79b 발현 및 미세 잔존 질환(MR)이 포함되었다. 또한, 질환 생물학(면역 유전자 발현 프로파일 및 질환 하위유형 유전자 발현 패턴 및 관련 돌연변이, 즉, MYD88 및 CD79b), 연구 약물의 작용 메커니즘(즉, 조절된 레날리도마이드의 기질, 즉, CRBN, MYC, IRF4 또는 면역 레퍼토리 시그너처를 포함하지만 이에 제한되지는 않음) 및 내성 메커니즘에 관한 바이오마커들이 평가되었다.
본 연구에 포함된 바이오마커의 요약은 표 9에 제공된다.
표 9. 유전되지 않는 바이오마커.
G. 안전성 평가
이상 반응은 미국 국립 암 연구소 이상 반응 공통용어기준(NCI CTCAE; 버전 4.0)에 기반하여 평가되었다. NCI CTCAE에 구체적으로 나열되지 않은 이상 반응들을 다음과 같이 등급화하였다:
● 1등급: 경도; 무증상 또는 경미한 증상; 임상 또는 진단 관찰만 해당; 또는 처치 불필요.
● 2등급: 중등도; 최소, 국부 또는 비침습적 처치 필요; 또는 일상 생활에서 연령에 적합한 도구 활동을 제한.
● 3등급: 중증 또는 의학적으로 유의하지만 즉시 생명을 위협하지는 않음; 입원 또는 입원 연장 필요; 장애; 또는 일상 생활의 자기 관리 활동 제한.
● 4등급: 생명을 위협하는 결과 또는 응급 처치 필요.
● 5등급: 이상 반응 관련 사망.
H. 연구 집단
다음과 같은 집단이 정의되었다:
● 1차 안전성 및 효능 집단에는 상기 치료 조합의 임의의 구성요소를 적어도 1회 투여받은 환자가 포함되었다.
● 치료 의향 집단에는 연구에 등록된 환자가 포함되었다.
V. 이상 반응, 투여량 조절/감소 및 독성 관리
A. 특이적 이상 반응 및 투여량 조절/감소
폴라투주맙 베도틴
호중구 감소증과 말초 신경병증은 폴라투주맙 베도틴과 관련된 확인된 위험이다. 폴라투주맙 베도틴의 잠재적 위험에는 감염, PML, 주입 관련 반응, 종양 용해 증후군, 골수 독성, 면역원성, 생식 독성, 위장 독성, 고혈당증 및 간독성이 포함된다.
폴라투주맙 베도틴의 투여량은 신경독성으로 인해 시작 투여량을 기준으로 표 10에 요약된 투여량 감소 단계에 따라서만 감소되었다.
표 10. 폴라투주맙 베도틴 투여량-감소 단계.
레날리도마이드
레날리도마이드와 관련된 위험에는 배아-태아 독성, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 정맥 및 동맥 혈전색전증, 종양 발적 반응(TFR), 중증 피부 반응, 종양 용해 증후군, 간독성, 신장 손상, 갑상선 장애, 말초 신경병증, 2차 원발성 악성 종양, 심혈관계 반응, 심장 독성 및 손상된 줄기 세포 동원이 포함된다.
레날리도마이드의 투여량은 표 11에 요약된 바와 같이 시작 투여량에 따라 유도요법 동안 또는 유도요법 이후 5mg 증분으로 1 또는 2회 감소될 수 있다. 치료 주기당 1회 이상의 투여량 감소는 발생하지 않았다. 유도요법 동안 레날리도마이드 투여량을 5mg으로 감소시킨 경우, 유도요법 후 공고요법 투여량은 10mg부터 시작하도록 증량될 수 있었다. 다른 모든 경우에, 레날리도마이드 투여량이 감소된 경우 재증량은 허용되지 않았다.
표 11. 레날리도마이드 투여량 감소 단계.
레날리도마이드 치료 중 (즉, 해당 사이클의 21일차 이전) 레날리도마이드 관련 독성이 발생한 경우, 회복 기준이 충족될 때까지 (즉, 등급 < 2 또는 기준선 값들로 개선될 때까지) 레날리도마이드를 보류했다. 해당 주기의 15일차 이전 또는 15일차에 회복이 관찰된 경우, 레날리도마이드를 해당 주기의 나머지 기간 동안(21일차까지; 누락된 투여량은 보충되지 않았음) 동일한 투여량으로 재개했다. 해당 주기에서 동일한 투여량으로 레날리도마이드를 재개하는 것이 환자에게 허용할 수 없는 위험을 나타낸 경우, 해당 주기의 나머지 기간 동안 레날리도마이드를 감소된 투여량으로 재개하거나 보류했다. 후속 주기 동안 레날리도마이드를 감소된 투여량으로 재개했다. 해당 주기의 15일차 이후에 회복이 관찰되면 현재 주기에서 레날리도마이드를 재개하지 않았다. 후속 주기 동안 레날리도마이드를 감소된 투여량으로 재개했다.
리툭시맙
다음과 같은 이상 반응은 리툭시맙과 관련되거나 잠재적으로 관련될 수 있는 중요한 위험으로 간주된다: IRR, 감염(중증 감염 포함), 진행성 다초점 백질뇌병증(PML), B형 간염 재활성화, 호중구 감소증(지속성 호중구 감소증 포함), 종양 용해 증후군(TLS), 면역 반응 손상, 중증 피부 반응(스티븐스-존슨 증후군[SJS]/독성 표피 괴사용해[TEN]) 및 위장(GI) 천공.
리툭시맙의 투여량 감소는 없었다.
종양 용해 증후군 예방
높은 종양 부담(예: 림프구 수 ≥ 25 × 109/L 또는 부피가 큰 림프절병증)이 있고 종양 용해 위험이 있는 것으로 간주된 환자는 종양 용해 예방요법(예: 연구 치료 12 내지 24시간 전에 시작하는 알로푸리놀 ≥ 300mg/일 경구 투여 또는 적절한 대체 치료)을 받았으며, 주기 1의 1일차에 연구 치료 시작 전에 충분한 수분을 공급받았다. 환자들은 계속해서 알로푸리놀 예방요법을 반복적으로 받았으며 각 후속 주입 전에 적절한 수분 공급을 받았다.
B. 유도요법 치료 중 독성 관리
유도요법 동안 혈액학적 독성의 관리
혈액학적 독성은 호중구 감소증, 빈혈 또는 혈소판 감소증으로 정의되었다. 림프구감소증은 혈액학적 독성이 아니라 예상되는 치료 결과로 간주되었다. 표 12는 유도요법 치료 동안 발생한 혈액학적 독성 관리에 대한 지침을 제공한다.
표 12. 유도요법 치료 동안 발생한 혈액학적 독성 관리에 대한 지침.
유도요법 동안 비혈액학적 독성
표 13은 유도요법 치료 중 발생한 비혈액학적 독성의 관리 지침을 제공한다.
표 13. 유도요법 동안 비혈액학적 독성 관리에 대한 지침.
C. 공고요법 치료 동안의 독성관리
표 14는 공고요법 치료 중 발생한 독성의 관리 지침을 제공한다.
표 14. 공고요법 치료 동안 발생하는 독성의 관리 지침.
실시예 2: 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)에서 항-CD20 항체 및 면역조절제와 병용한 항- CD79b 면역접합체의 Ib/II상 연구의 일차 분석
본 실시예는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(R/R DLBCL) 환자를 대상으로 항-CD79b 면역접합체(폴라투주맙 베도틴; 본원에서 “Pola”로도 지칭됨) 및 면역조절제(레날리도마이드, 본원에서는 “Len”으로도 지칭됨)과 병용된 항-CD20 항체(리툭시맙; 본원에서는 “R”로도 지칭됨)의 안전성 및 효능을 평가하는, 실시예 1에 기재된 Ib/II상 연구의 일차 분석을 설명한다.
I. 방법
실시예 1에 상세히 기재된 바와 같이, R/R DLBCL 환자는 다음과 같이 폴라투주맙 베도틴, 리툭시맙 및 레날리도마이드(Pola-R-Len)를 사용하여 6회 28일 주기의 치료로 유도요법 치료를 받았다:
● 폴라투주맙 베도틴은 1 내지 6주기의 1일차에 1.8mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되었다.
● 리툭시맙은 1 내지 6주기의 1일차에 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되었다.
● 레날리도마이드를 (투여량 증량 단계 동안) 10 내지 20mg 사이의 투여량으로 또는 1 내지 21일차에 매일 권장 II상 투여량(RP2D)으로 경구 투여했다.
유도요법 종료(EOI) 시점에 반응을 달성한 환자는 공고요법 치료를 6개월 동안 받았는데, 이 때 리툭시맙은 2개월마다 1일차에 375mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되었고, 레날리도마이드는 매월 1 내지 21일차에 10mg의 투여량으로 경구 투여되었다.
연구 설계의 개요는 도 4에 제공된다.
본 연구의 일차 평가변수는 개정된 루가노 기준을 사용하여 독립 검토 위원회(IRC)에서 평가한 안전성과 내약성, 그리고 EOI에서의 양전자 방출 단층촬영(PET)-완전 반응(CR) 비율이었다.
본 Ib/II상 연구의 1차 분석 결과는 아래에 기재되어 있다.
II. 결과
1차 분석에서, 57명의 환자가 연구에 등록되었다. 도 5는 1차 분석 연구 집단의 개요를 제공한다.
A. 환자 특성
환자 특성의 요약은 표 15에 제공된다.
표 15. 환자 특성.
B. 안전성
전체적으로, 56명의 환자(98%)가 연구 기간 동안 ≥1회의 이상 반응(AE)을 경험했다. 열성 호중구 감소증이 1명의 환자(2%)에서 보고되었다. 말초 신경병증은 10명의 환자(18%)에서 발생하였으며; 모든 사례들은 1등급 또는 2등급이었다. 환자의 ≥15%에서 발생하는 AE의 요약은 표 16에 제공된다.
표 16. 환자의 ≥15%에서 발생하는 AE.
43명의 환자(75%)가 3-4등급 AE를 경험했다. 가장 흔한 3-4등급 AE는 호중구 감소증(58%), 혈소판 감소증(14%) 및 감염(14%)이었다. 22명의 환자(39%)가 심각한 AE를 경험했다. 6명의 환자(11%)는 5등급 AE를 나타냈고, 그 중 1명은 치료 관련(호중구 감소성 패혈증)이었다. 임의의 약물의 치료 중단, 지연/중단 또는 투여량 감소를 초래한 AE는 각각 환자의 6명(11%), 38명(67%) 및 15명(26%)에서 발생하였다.
AE로 인해 환자의 25%와 63%에서 각각 레날리도마이드 투여량 감소 또는 중단이 발생했다. 5등급의 치료 관련 AE 또는 호중구 감소성 패혈증이 1건 보고되었다.
C. 효능
총 49명의 환자가 1.8mg/kg 투여량의 폴라투주맙 베도틴과 20mg 투여량의 레날리도마이드의 RP2D로 치료를 받았다.
IRC가 평가한 EOI에서의 PET-CR 비율은 개정된 루가노 기준에 따라 29%였다. 조사자(INV)가 평가한 최적의 전반적 반응(BOR)은 36/49명(74%)의 환자에서 나타났으며 17/49명(35%)의 환자는 CR을 달성했다. CR을 달성한 환자 중 14/17명(82%)은 관해 상태를 유지했다.
Pola-R-Len으로 치료받은 환자에서는 지속성 반응이 관찰되었다(도 6).
무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(OS)에 대한 카플란-마이어 생존 곡선을 도 7에 나타내었다. EOI에서 CR을 달성한(조사자가 평가) 13명의 환자 중 11명(85%)이 관해 상태를 유지했다.
반응 지속 기간 중앙값은 8.1개월이었다(95% 신뢰 구간[CI]: 4.7 - 평가할 수 없음[NE]). 9.5개월(범위 0.1-23.7)의 추적 관찰 시간 중앙값 이후, 무진행 생존(PFS)과 전체 생존(OS) 중앙값은 각각 6.3개월(95% CI: 4.5-9.7), 10.9개월(95% CI: 7.4-NE)이었다.
효능 결과의 요약은 표 17에 제공된다.
표 17. 효능 결과의 요약.
모든 기원 세포(COO) 및 이중 발현 림프종(DEL) 하위군, 특히, 활성화된 B 세포(ABC) 하위 유형을 갖는 환자에서 활성이 관찰되었다(표 18).
표 18. 바이오마커 분석.
CR을 달성한(INV) 환자의 하위군 분석에서 이전에 한 가지 치료를 받았거나 마지막 치료에 불응성이었던 환자는 EOI에서 CR을 달성할 가능성이 더 높았다(각각 10/13명(77%) 및 8/13명(62%)의 환자).
INV당 EOI에서 CR을 달성한 13명의 환자 중, 연령 중앙값은 75세(범위: 50-92세)였으며, 9명(69%)은 기준선에서 국제 예후 지수(IPI) 3-5를 나타냈고, 4명(31%)은 거대 종양(≥7cm)을 가졌으며, 4명(31%)은 원발성 블응성 질환이 있었고, 2명(15%)은 이전에 ASCT를 받았고, 1명(8%)은 이전에 키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포 요법을 받았다.
III. 결론
새로운 삼중 병용요법인 Pola-R-Len은 허용 가능한 안전성 프로파일을 보여주었다. Pola-R-Len의 안전성 프로파일은 개별 약물의 공지된 프로파일과 일치하였다. AE는 지지 요법으로 관리할 수 있었다.
본 실시예에 기재된 효능 결과는 치료가 어려운 R/R DLBCL 집단, 특히, EOI에서 CR을 달성한 환자(대부분 관해 상태를 유지함)에서 유망한 활성을 보여준다. 비-불응성 질환이 있는 환자와 이전에 한 가지 요법으로만 치료받은 환자는 불응성 질환이 있는 환자 또는 이전에 여러 가지 치료를 받은 환자에 비해 더 높은 완전 반응률을 달성했다.
전술한 발명을 이해를 명확히 하기 위해 예시 및 실시예를 예로 들어 상세히 설명하였으나, 이러한 예시 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 내용은 그 전문이 참조문헌으로 포함된다.
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245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Cys 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 40 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 40 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 41 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 41 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 42 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 42 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 43 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 43 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly 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Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 45 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 45 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 46 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 46 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 47 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 47 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 48 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 48 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 49 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 49 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 50 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 50 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 51 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 51 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Lys Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 52 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 52 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 53 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 53 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 54 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 54 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 55 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 55 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn 85 90 95 Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val 115 <210> 56 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 56 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445

Claims (156)

  1. 치료를 필요로 하는 인간에서 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서,
    (a) 다음 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
    ,
    이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 및
    이 때 p는 1 내지 8인, 면역접합체,
    (b) 면역조절제, 및
    (c) 항-CD20 항체
    의 유효량을 인간에게 투여하는 단계를 포함하고;
    이 때 인간은 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 적어도 완전 반응을 달성하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 완전 반응을 달성하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 전반적인 반응을 달성하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 완전 반응을 달성하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 객관적 반응을 달성하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 그 이상 동안 질환 진행 없이 생존하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 생존하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절제는 레날리도마이드인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD20 항체는 리툭시맙인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴은 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 레날리도마이드는 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 유도요법기 동안 28일 주기로 투여되고, 이 때:
    폴라투주맙 베도틴은 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고,
    레날리도마이드는 각 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고
    리툭시맙은 각 28일 주기의 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되며;
    선택적으로, 유도요법기는 적어도 6회의 28일 주기를 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 순차적으로 투여되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 각 28일 주기의 1일차에 레날리도마이드는 리툭시맙 전에 투여되고, 리툭시맙은 폴라투주맙 베도틴 전에 투여되는, 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 완전 반응을 달성하는, 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 전반적인 반응을 달성하는, 방법.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 완전 반응을 달성하는, 방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 객관적 반응을 달성하는, 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상인, 방법.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 그 이상 동안 질환 진행 없이 생존하는, 방법.
  24. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 생존하는, 방법.
  25. 제15항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 6회의 28일 주기의 유도요법기 후 공고요법기(consolidation phase) 동안 추가로 투여되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    레날리도마이드는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고
    리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여되는, 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 리툭시맙은 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 투여되는, 방법.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 공고요법기 동안 순차적으로 투여되는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 리툭시맙 전에 투여되는, 방법.
  31. 치료를 필요로 하는 인간에서 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서,
    (a) 다음 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
    ,
    이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 및
    이 때 p는 1 내지 8인, 면역접합체,
    (b) 면역조절제, 및
    (c) 항-CD20 항체
    의 유효량을 인간에게 투여하는 단계를 포함하고;
    이 때 인간은 면역접합체, 면역조절제, 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 시작 후 적어도 약 4개월 이내에 질환 진행을 나타내지 않는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 완전 반응을 달성하는, 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 전반적인 반응을 달성하는, 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 완전 반응을 달성하는, 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 객관적 반응을 달성하는, 방법.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상인, 방법.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 그 이상 동안 질환 진행 없이 생존하는, 방법.
  38. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 면역접합체, 면역조절제 및 항-CD20 항체를 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 생존하는, 방법.
  39. 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 방법.
  40. 제31항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  41. 제31항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴인, 방법.
  42. 제31항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절제는 레날리도마이드인, 방법.
  43. 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD20 항체는 리툭시맙인, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴은 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 레날리도마이드는 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여되는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 유도요법기 동안 28일 주기로 투여되고, 이 때:
    폴라투주맙 베도틴은 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고,
    레날리도마이드는 각 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고
    리툭시맙은 각 28일 주기의 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되며;
    선택적으로, 유도요법기는 적어도 6회의 28일 주기를 포함하는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 순차적으로 투여되는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 각 28일 주기의 1일차에 레날리도마이드는 리툭시맙 전에 투여되고, 리툭시맙은 폴라투주맙 베도틴 전에 투여되는, 방법.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 완전 반응을 달성하는, 방법.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 전반적인 반응을 달성하는, 방법.
  50. 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 완전 반응을 달성하는, 방법.
  51. 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 객관적 반응을 달성하는, 방법.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상인, 방법.
  53. 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 그 이상 동안 질환 진행 없이 생존하는, 방법.
  54. 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 생존하는, 방법.
  55. 제45항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 6회의 28일 주기의 유도요법기 후 공고요법기(consolidation phase) 동안 추가로 투여되는, 방법.
  56. 제55항에 있어서,
    레날리도마이드는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고
    리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여되는, 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 리툭시맙은 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 투여되는, 방법.
  59. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 공고요법기 동안 순차적으로 투여되는, 방법.
  60. 제59항에 있어서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 리툭시맙 전에 투여되는, 방법.
  61. 치료를 필요로 하는 인간에서 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서,
    (a) 다음 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
    ,
    이 때 Ab는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고
    이 때 p는 2 내지 5인 면역접합체,
    (b) 레날리도마이드 및
    (c) 리툭시맙
    의 유효량을 인간에게 투여하는 단계를 포함하고,
    이 때 면역접합체는 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 레날리도마이드는 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여되고,
    이 때 인간은 면역접합체, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 적어도 완전 반응을 달성하는, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 완전 반응을 달성하는, 방법.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 전반적인 반응을 달성하는, 방법.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 최적의 완전 반응을 달성하는, 방법.
  65. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 면역접합체, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료 동안 또는 치료 후에 객관적 반응을 달성하는, 방법.
  66. 제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상인, 방법.
  67. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 면역접합체, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 그 이상 동안 질환 진행 없이 생존하는, 방법.
  68. 제61항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 면역접합체, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 생존하는, 방법.
  69. 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, p는 3 내지 4인, 방법.
  70. 제61항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 (i) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  71. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴인, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 유도요법기 동안 28일 주기로 투여되고, 이 때:
    폴라투주맙 베도틴은 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고,
    레날리도마이드는 각 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 약 10 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고
    리툭시맙은 각 28일 주기의 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되며;
    선택적으로, 유도요법기는 적어도 6회의 28일 주기를 포함하는, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 순차적으로 투여되는, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 각 28일 주기의 1일차에 레날리도마이드는 리툭시맙 전에 투여되고, 리툭시맙은 폴라투주맙 베도틴 전에 투여되는, 방법.
  75. 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 완전 반응을 달성하는, 방법.
  76. 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 전반적인 반응을 달성하는, 방법.
  77. 제72항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 완전 반응을 달성하는, 방법.
  78. 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 객관적 반응을 달성하는, 방법.
  79. 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상인, 방법.
  80. 제72항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 그 이상 동안 질환 진행 없이 생존하는, 방법.
  81. 제72항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 생존하는, 방법.
  82. 제72항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 6회의 28일 주기의 유도요법기 후 공고요법기 동안 추가로 투여되는, 방법.
  83. 제82항에 있어서,
    레날리도마이드는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고
    리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여되는, 방법.
  85. 제83항 또는 제84항에 있어서, 리툭시맙은 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 투여되는, 방법.
  86. 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 공고요법기 동안 순차적으로 투여되는, 방법.
  87. 제86항에 있어서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 리툭시맙 전에 투여되는, 방법.
  88. 치료를 필요로 하는 인간에서 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서,
    (a) 폴라투주맙 베도틴;
    (b) 레날리도마이드; 및
    (c) 리툭시맙
    의 유효량을 유도요법기 동안 28일 주기로 인간에게 투여하는 단계를 포함하고,
    이 때 유도요법기 동안 폴라투주맙 베도틴은 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 레날리도마이드는 약 20 mg의 투여량으로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여되고,
    이 때 인간은 유도요법기 동안 또는 유도요법기 후에 완전 반응을 달성하는, 방법.
  89. 제88항에 있어서, 유도요법기는 적어도 6회의 28일 주기를 포함하는, 방법.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서,
    폴라투주맙 베도틴은 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고,
    레날리도마이드는 각 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고
    리툭시맙은 각 28일 주기의 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  91. 제90항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 순차적으로 투여되는, 방법.
  92. 제91항에 있어서, 각 28일 주기의 1일차에 레날리도마이드는 리툭시맙 전에 투여되고, 리툭시맙은 폴라투주맙 베도틴 전에 투여되는, 방법.
  93. 제88항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 완전 반응을 달성하는, 방법.
  94. 제88항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 전반적인 반응을 달성하는, 방법.
  95. 제88항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 최적의 완전 반응을 달성하는, 방법.
  96. 제88항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 객관적 반응을 달성하는, 방법.
  97. 제88항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상인, 방법.
  98. 제88항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 또는 그 이상 동안 질환 진행 없이 생존하는, 방법.
  99. 제88항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙을 사용한 치료의 시작 시점부터 평가하여 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 생존하는, 방법.
  100. 제88항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 유도요법기 후에 공고요법기가 수반되고, 이 때 공고요법기 동안 레날리도마이드는 약 10 mg의 투여량으로 투여되고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여되는, 방법.
  101. 제100항에 있어서,
    레날리도마이드는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고
    리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  102. 제100항 또는 제101항에 있어서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여되는, 방법.
  103. 제100항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 리툭시맙은 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 투여되는, 방법.
  104. 제100항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 공고요법기 동안 순차적으로 투여되는, 방법.
  105. 제104항에 있어서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 리툭시맙 전에 투여되는, 방법.
  106. 치료를 필요로 하는 다수의 인간에서 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서,
    (a) 폴라투주맙 베도틴;
    (b) 레날리도마이드; 및
    (c) 리툭시맙
    의 유효량을 유도요법기 동안 28일 주기로 인간에게 투여하는 단계를 포함하고,
    이 때 유도요법기 동안 폴라투주맙 베도틴은 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 레날리도마이드는 약 20 mg의 투여량으로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여되고,
    이 때 다수의 인간 중 적어도 약 25%는 유도요법기 동안 또는 유도요법기 후에 완전 반응을 달성하는, 방법.
  107. 제106항에 있어서, 유도요법기는 적어도 6회의 28일 주기를 포함하는, 방법.
  108. 제106항 또는 제107항에 있어서,
    폴라투주맙 베도틴은 각 28일 주기의 1일차에 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되고,
    레날리도마이드는 각 28일 주기의 각 1 내지 21일차에 약 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고
    리툭시맙은 각 28일 주기의 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  109. 제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 순차적으로 투여되는, 방법.
  110. 제109항에 있어서, 각 28일 주기의 1일차에 레날리도마이드는 리툭시맙 전에 투여되고, 리툭시맙은 폴라투주맙 베도틴 전에 투여되는, 방법.
  111. 제106항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 다수의 인간 중 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%가 6회의 28일 주기 후 완전 반응을 달성하는, 방법.
  112. 제106항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 다수의 인간 중 적어도 약 70%, 적어도 약 74%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%가 6회의 28일 주기 후 최적의 전반적인 반응을 달성하는, 방법.
  113. 제106항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%가 6회의 28일 주기 후 최적의 완전 반응을 달성하는, 방법.
  114. 제106항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받은 다수의 인간 중 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 39%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 인간이 6회의 28일 주기 후 객관적 반응을 달성하는, 방법.
  115. 제106항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 지속 기간은 완전 반응, 최적의 완전 반응, 객관적 반응 또는 최적의 전반적인 반응의 처음 발생 시점부터 평가하여 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 또는 그 이상인, 방법.
  116. 제106항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 유도요법기 후에 공고요법기가 수반되고, 이 때 공고요법기 동안 레날리도마이드는 약 10 mg의 투여량으로 투여되고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여되는, 방법.
  117. 제116항에 있어서,
    레날리도마이드는 공고요법기 동안 매월 각 1 내지 21일차에 약 10 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 그리고
    리툭시맙은 공고요법기 동안 격월 1일차에 약 375 mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  118. 제116항 또는 제117항에 있어서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 최대 6개월 동안 투여되는, 방법.
  119. 제116항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 리툭시맙은 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 투여되는, 방법.
  120. 제116항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도마이드 및 리툭시맙은 공고요법기 동안 순차적으로 투여되는, 방법.
  121. 제120항에 있어서, 레날리도마이드는 공고요법기 동안 1개월차, 3개월차 및 5개월차 각각의 1일차에 리툭시맙 전에 투여되는, 방법.
  122. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 DLBCL에 대한 적어도 1가지의 선행 요법을 받은, 방법.
  123. 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 DLBCL에 대한 적어도 2가지의 선행 요법을 받은, 방법.
  124. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 항-CD20 항체를 포함하는 화학면역요법을 포함하는 DLBCL에 대한 선행 요법을 받은, 방법.
  125. 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 DLBCL에 대한 선행 골수 이식을 투여받은, 방법.
  126. 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 DLBCL에 대한 선행 키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포 요법을 투여받은, 방법.
  127. 제122항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간에게 투여된 DLBCL에 대한 1차 선행 치료에 불응성이었던 DLBCL을 갖는, 방법.
  128. 제122항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 DLBCL에 대한 가장 최근의 선행 치료에 불응성이었던 DLBCL을 갖는, 방법.
  129. 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, DLBCL은 재발성/불응성 DLBCL인, 방법.
  130. 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, DLBCL은 항-CD20 항체를 포함하는 적어도 하나의 선행 화학면역요법 투약법으로 치료 후의 재발성/불응성 DLBCL인, 방법.
  131. 제122항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 고 투여량 화학요법 및 자가 줄기세포 이식으로 치료 후 질환 진행을 경험하였던, 방법.
  132. 제1항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, DLBCL은 CD20 양성 DLBCL인, 방법.
  133. 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, DLBCL은 양전자 방출 단층촬영(PET) 양성 림프종인, 방법.
  134. 제1항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 자가 줄기 세포 이식에 적합하지 않은, 방법.
  135. 제1항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 중추신경계 (CNS) 림프종 또는 연수막 침윤을 가지지 않는, 방법.
  136. 제1항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 적어도 하나의 2차원적으로 측정가능한 병변을 갖는, 방법.
  137. 제136항에 있어서, 적어도 하나의 2차원적으로 측정가능한 병변은 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기공명영상(MRI)에 의해 평가된 가장 큰 치수가 1.5cm를 초과하는, 방법.
  138. 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 선행 동종 줄기 세포 이식 (SCT)을 받지 않은, 방법.
  139. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 무통성 질환이 DLBCL로 전환된 병력을 가지지 않는, 방법.
  140. 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 2등급 이상의 신경병증을 갖지 않는, 방법.
  141. 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 0, 1, 또는 2의 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 수행능력 상태를 갖는, 방법.
  142. 제1항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 앤아버 병기(Ann Arbor Stage) III 또는 IV의 DLBCL을 갖는, 방법.
  143. 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 다수의 인간들 중의 인간은 국제 예후 지수(International Prognostic Index)가 3 내지 5인 DLBCL을 갖는, 방법.
  144. 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진, 치료를 필요로 하는 인간을 제1항 내지 제60항 및 제122항 내지 제143항 중 어느 한 항의 방법에 따라 치료하기 위해 면역조절제 및 항-CD20 항체와 병용하기 위한, 다음 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는 키트.
    ,
    이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고,
    p는 1 내지 8이다.
  145. 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 치료를 필요로 하는 인간을 제61항 내지 제88항 및 제122항 내지 제143항 중 어느 한 항의 방법에 따라 치료하기 위해 레날리도마이드 및 리툭시맙과 병용하기 위한, 다음 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는 키트.
    ,
    이 때 Ab는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD79b 항체이고,
    p는 2 내지 5이다.
  146. 제144항 또는 제145항에 있어서, p는 3 내지 4인, 키트.
  147. 제144항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 (i) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 키트.
  148. 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 치료를 필요로 하는 인간을 제88항 내지 제143항 중 어느 한 항의 방법에 따라 치료하기 위해 레날리도마이드 및 리툭시맙과 병용하기 위한, 폴라투주맙 베도틴을 포함하는 키트.
  149. 제144항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, DLBCL은 재발성/불응성 DLBCL인, 키트.
  150. 제1항 내지 제60항 및 제122항 내지 제143항 중 어느 한 항에 따른 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)의 치료 방법에 사용하기 위한, 다음 화학식을 포함하는 면역접합체.
    ,
    이 때 Ab는 (i) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고,
    p는 1 내지 8이다.
  151. 제150항에 있어서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 면역접합체.
  152. 제61항 내지 제88항 및 제122항 내지 제143항 중 어느 한 항에 따른 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)의 치료 방법에 사용하기 위한, 다음 화학식을 포함하는 면역접합체.
    ,
    이 때 Ab는 (i) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD79b 항체이고,
    p는 2 내지 5이다.
  153. 제150항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, p는 3 내지 4인, 면역접합체.
  154. 제150항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 면역접합체.
  155. 제88항 내지 제143항 중 어느 한 항에 따른 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)의 치료 방법에 사용하기 위한, 폴라투주맙 베도틴.
  156. 제150항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, DLBCL은 재발성/불응성 DLBCL인, 면역접합체 또는 폴라투주맙 베도틴.
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