ES2369542T3 - Conjugados de auristatina y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa. - Google Patents
Conjugados de auristatina y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula Ia: **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismodonde, L- es una unidad de ligando seleccionada de una proteína, un polipéptido o un péptido, donde la unidad de ligando se une a una porción de una población de células diana; -A- es una unidad de extensor; a es 1; cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido; -Y- es una unidad de separador; w es un número entero de 2 a 12; y es 1 ó 2; p varía de 1 a 20; y -D es una unidad de fármaco de la fórmula **(Ver fórmula)** donde, de forma independiente en cada lugar:R2 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo; R3 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); R4 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8heterociclo) donde R5 se selecciona de -H y -metilo, o R4 y R5 juntos tienen la fórmula -(CRaRb)n-, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -C1-C8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos; R6 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo; R7 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); cada R8 se selecciona independientemente de -H, -OH, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo y -O-(C1-C8 alquilo); R9 selecciona de -hidrógeno y -C1-C8 alquilo; R10 se selecciona de **(Ver fórmula)** Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R14)-; R11 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); o R11 es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O); cada R12 se selecciona independientemente de -arilo y -C3-C8 heterociclo; R13 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -NH(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), C3-C8 heterociclo y -C1-8 alquil-(C3-C8 heterociclo); y cada R14 es independientemente -H o -C1-C8 alquilo;
Description
Conjugados de auristatina y su uso para tratar
cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa.
La presente invención se refiere a conjugados de
fármaco-enlazador-ligando y a
compuestos de fármaco-enlazador, para composiciones
que comprenden un conjugado de
fármaco-enlace-ligando o un
compuesto de fármaco-enlazador, y al uso de los
mismos para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una
enfermedad infecciosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han aislado varios compuestos peptídicos
cortos de fuentes naturales y se ha descubierto que éstos poseen
actividad biológica. También se han preparado análogos de estos
compuestos y se descubrió que algunos tenían actividad biológica.
Por ejemplo, la auristatina E (patente US 5.635.483 de Pettit et
al.) es un análogo sintético del producto marino natural
dolastatina 10, un agente que inhibe la polimerización de la
tubulina uniéndose al mismo sitio en la tubulina que el fármaco
contra el cáncer vincristina ((G. R. Pettit, Prog. Chem. Org. Nat.
Prod, 70: 1-79 (1997)). La dolastatina 10, la
auristatina PE y la auristatina E son péptidos lineales que tienen
cuatro aminoácidos, de los cuales tres son exclusivos de la clase
dolastatina de los compuestos. Tanto la dolastatina 10 como la
auristatina PE están siendo utilizadas en ensayos clínicos en
humanos para tratar el cáncer. Las diferencias estructurales entre
la dolastatina 10 y la auristatina E residen en el residuo terminal
C, en el que el grupo tiazolfeniletilamino de la dolastatina 10 se
sustituye por una unidad de norefedrina en la auristatina E.
Las siguientes referencias describen compuestos
de dolastatina y auristatina y sus análogos, y su uso para tratar el
cáncer:
- Publicación Internacional nº WO 96/33212 A1 a nombre de Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.;
- Publicación Internacional nº WO 96/14856 A1 a nombre de Arizona Board of Regents;
- Publicación de patente europea nº EP 695757 A2 a nombre de Arizona Board of Regents;
- Publicación de patente europea nº EP 695758 A2 a nombre de Arizona Board of Regents;
- Publicación de patente europea nº EP 695759 A2 a nombre de Arizona Board of Regents;
- Publicación Internacional nº WO 95/09864 A1 a nombre de Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.;
- Publicación Internacional nº WO 93/03054 A1 a nombre de Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.;
- Patente US 6.323.315 B1 a nombre de Pettit et al.;
- G. R. Pettit et al., Anti-Cancer Drug Des. 13(4): 2.43-277 (1998);
- G. R. Pettit et al., Anti-Cancer Drug Des. 10(7): 529-544 (1995); y
- K. Miyazaki et al., Chem. Pharm. Bull. 43(10): 1706-18 (1995).
\vskip1.000000\baselineskip
La publicación internacional Nº WO 02/43661 a
nombre de Seattle Genetics, Inc describe métodos y composiciones
para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, que comprende la
administración de proteínas que se caracterizan por su capacidad
para unirse a la CD30, o competir con los anticuerpos monoclonales
AC10 o HeFi-1 para unirse a la CD30, y ejercer un
efecto citostático o citotóxico sobre las células en la enfermedad
de Hodgkin.
A pesar de los datos in vitro de los
compuestos de la clase de la dolastatina y sus análogos, los
importantes efectos tóxicos generales en las dosis necesarias para
lograr un efecto terapéutico comprometen su eficacia en estudios
clínicos. En consecuencia, existe una clara demanda en la técnica de
derivados de dolastatina que tengan una toxicidad significativamente
menor pero una eficacia terapéutica útil, en comparación con las
terapias con fármacos de dolastatina actuales.
El enunciado de cualquier referencia en la
Sección 2 de esta solicitud no quiere decir que se admita que la
referencia constituya la técnica anterior a esta solicitud.
\newpage
En un aspecto, la presente invención proporciona
compuestos de la fórmula general Ia:
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos en los
que,
L- es una unidad de ligando seleccionada de una
proteína, un polipéptido o un péptido,
donde la unidad de ligando se une a una porción
de una población de células diana;
-A- es una unidad de extensor;
a es 1;
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
p varía de 1 a 20; y
-D es una unidad de fármaco de la fórmula
donde, de forma independiente en
cada
lugar:
R^{2} se selecciona de -hidrógeno y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -hidrógeno,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -hidrógeno,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquilo-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo, o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
Z es -O-, -S-, -NH- o
-N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al que está unido y un átomo de hidrógeno de este átomo de carbono es sustituido por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al que está unido y un átomo de hidrógeno de este átomo de carbono es sustituido por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); y
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición que comprende compuestos de la invención
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, el número
promedio de unidades de
A_{a}-W_{w}-Y_{y}-D
por ligando en la composición representada por la variable p, y un
soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo de la invención o una composición de la
invención para su uso como medicamento.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} es -C_{1}-C_{8}
alquilo;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8})heterociclo, donde
R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -hidrógeno y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al que está unido y un átomo de hidrógeno de este átomo de carbono es sustituido por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al que está unido y un átomo de hidrógeno de este átomo de carbono es sustituido por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es
A'_{a}-W_{w}-Y_{y}-
donde cada -W- es independientemente una unidad
de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador
autoinmolador;
w es un número entero que varía de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
-A' se selecciona de
\hskip2cm
\vskip1.000000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
a es 1;
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8}) alquil-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-;
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-;
r es un número entero que varía de
1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la
fórmula general Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos en los
que,
L- es una unidad de ligando;
-A- es una unidad de extensor;
a es 0 ó 1;
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2;
p varía de 1 a aproximadamente 20; y
-D es una unidad de fármaco de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde, de forma independiente en
cada
lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 2, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que
están uni-
dos;
dos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo), donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
lo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-,
donde X está unido a Y cuando y es 1 ó 2, o X se une a W cuando y es
0;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14}), -C_{1}-C_{8}
alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo; y
\newpage
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8}. También se describen compuestos de
fórmula general Ic:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde,
L- es una unidad de ligando;
-A- es una unidad de extensor;
a es 0 ó 1;
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
cada n es independientemente 0 ó 1;
p varía de 1 a aproximadamente 20; y
cada -D- es independientemente:
(a) un fármaco de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde, de forma independiente en
cada
lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o
R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que
están unidos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo), donde R^{5}
se selecciona de -H y
-metilo; o R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
-metilo; o R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-,
donde X está unido a -C(O)- cuando y es 1 ó 2, o X se une a
-CH_{2}- cuando n
es 0;
es 0;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
o
o
R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una
unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido
y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por
uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heteroci-
clo);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heteroci-
clo);
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-; o
\newpage
(b) una unidad de fármaco de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde, de forma independiente en
cada
lugar:
R^{2} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo), donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
C_{3}-C_{8} heterociclo y,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(-C_{3}-C_{8} heterociclo); y cada
R^{14} es independientemente -H, o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
Un compuesto de la fórmula Ia, la fórmula Ib, la
fórmula le o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
(un conjugado de
"fármaco-enlace-ligando") es
útil para tratar o prevenir el cáncer, una enfermedad autoinmune o
una enfermedad infecciosa en un animal.
También se describen los compuestos de la
fórmula IIa:
\vskip1.000000\baselineskip
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y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que
están unidos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es
un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el
átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este
átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace
doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo; y
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la
fórmula IIb:
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar;
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que
están unidos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
R^{13} se selecciona de hidrógeno, -OH,
-NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
C_{1}-C_{8} alquilo,
C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
alquil-arilo,
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
C_{3}-C_{8} heterociclo y
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-; y
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y -OC
(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la
fórmula IIc:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que
están unidos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterocilo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterocilo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo), donde R^{5}
se selecciona de -H y metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterocilo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la
fórmula IId:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que
están uni-
dos;
dos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- en donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la
fórmula IIe:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que
están uni-
dos;
dos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterocilo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterocilo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
lo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
Z es-O-, -S-, -NH- o
-N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
\newpage
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la
fórmula IIf:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
en donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que
están
unidos;
unidos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
lo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
Z es-O-, -S-, -NH- o
-N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
\newpage
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
\newpage
También se describen los compuestos de la
fórmula IIg:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que,
independientemente en cada
lugar:
R^{2} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
\newpage
-A' se selecciona de
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la
fórmula IIh:
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la
fórmula
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12; y es
0, 1 ó 2; y;
-A' se selecciona de
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
Un compuesto de la fórmula IIa-i
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (un
compuesto de "fármaco-enlazador") es útil para
tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad
infecciosa en un animal o sirve como intermediario para la síntesis
de un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando.
También se describen composiciones que
comprenden una cantidad efectiva de un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando y un
soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describen composiciones que
comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de
fármaco-enlazador y un soporte o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
También se describen métodos para eliminar o
inhibir la multiplicación de una célula tumoral o célula cancerosa,
que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad
efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador.
También se describen métodos para eliminar o
inhibir la multiplicación de una célula tumoral o célula cancerosa,
que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad
efectiva de un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para tratar cáncer,
que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad
efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador.
También se describen métodos para tratar cáncer,
que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad
efectiva de un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para eliminar o
inhibir la replicación de una célula que exprese un anticuerpo
autoinmune, que comprenden administrar a un animal que lo necesite
una cantidad efectiva de un compuesto de
fármaco-enlazador.
También se describen métodos para eliminar o
inhibir la replicación de una célula que exprese un anticuerpo
autoinmune, que comprenden administrar a un animal que lo necesite
una cantidad efectiva de un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para tratar una
enfermedad autoinmune, que comprenden administrar a un animal que lo
necesite una cantidad efectiva de un compuesto de
fármaco-enlazador.
También se describen métodos para tratar una
enfermedad autoinmune, que comprenden administrar a un animal que lo
necesite una cantidad efectiva de un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para tratar una
enfermedad infecciosa, que comprenden administrar a un animal que lo
necesite una cantidad efectiva de un compuesto de
fármaco-enlazador.
También se describen métodos para tratar una
enfermedad infecciosa, que comprenden administrar a un animal que lo
necesite una cantidad efectiva de un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para prevenir la
multiplicación de una célula tumoral o célula cancerosa, que
comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad
efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador.
También se describen métodos para prevenir la
multiplicación de una célula tumoral o célula cancerosa, que
comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad
efectiva de un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para prevenir el
cáncer, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una
cantidad efectiva de un compuesto de
fármaco-enlazador.
También se describen métodos para prevenir el
cáncer, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una
cantidad efectiva de un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para prevenir la
multiplicación de una célula que exprese un anticuerpo autoinmune,
que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad
efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador.
También se describen métodos para prevenir la
multiplicación de una célula que exprese un anticuerpo autoinmune,
que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad
efectiva de un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para prevenir una
enfermedad autoinmune, que comprenden administrar a un animal que lo
necesite una cantidad efectiva de un compuesto de
fármaco-enlazador.
También se describen métodos para prevenir una
enfermedad autoinmune, que comprenden administrar a un animal que lo
necesite una cantidad efectiva de un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para prevenir una
enfermedad infecciosa, que comprenden administrar a un animal que lo
necesite una cantidad efectiva de un compuesto de
fármaco-enlazador.
También se describen métodos para prevenir una
enfermedad infecciosa, que comprenden administrar a un animal que lo
necesite una cantidad efectiva de un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando.
También se describe un compuesto de
fármaco-enlazador que puede ser utilizado como
producto intermedio para la síntesis de un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando.
La presente invención se puede entender con más
detalle con referencia a la siguiente descripción detallada, las
figuras y los ejemplos ilustrativos, que están destinados a ilustrar
las realizaciones de la invención.
Fig. 1 muestra la citotoxicidad del compuesto 49
y del compuesto 53 contra la línea celular H3396. La línea -D-
representa el compuesto 49 y la línea -o- representa el compuesto
53.
Fig. 2 muestra la citotoxicidad de los
compuestos 64, 65, 68 y 69 contra la línea celular H3396. La línea
-\blacklozenge- representa el compuesto 64, la línea -\sqbullet-
representa el compuesto 65, la línea -A- representa el compuesto 68,
y la línea -X- representa el compuesto 69.
Fig. 3 muestra la citotoxicidad de los
compuestos 64, 65, 68 y 69 contra la línea celular
HCT-116. La línea -\blacklozenge- representa el
compuesto 64, la línea -\sqbullet- representa el compuesto 65, la
línea -\blacktriangle- representa el compuesto 68, y la línea -X-
representa el compuesto 69.
Fig. 4 muestra la citotoxicidad de los
compuestos 66 y 68 contra la línea celular H3396. La línea -\Box-
representa el compuesto 66 y la línea -*- representa el compuesto
68.
Fig. 5 muestra la citotoxicidad de los
compuestos 66, 68 y 69 contra la línea celular colorrectal humana
Karpas. La línea -\blacklozenge- representa el compuesto 66, la
línea -\blacktriangle- representa el compuesto 68 y la línea -X-
representa el compuesto 69.
Fig. 6 muestra la citotoxicidad de los
compuestos 66 y 67 contra la línea celular H3396 en función de la
duración de exposición.
Las células se expusieron a los conjugados
durante todo el tiempo que duró el ensayo, sin lavar (96 horas), o
fueron expuestas a los conjugados durante 2 horas, lavadas y luego
incubadas durante otras 94 horas. Al final del período de 96 horas,
las células fueron pulsadas con azul Alamar para determinar la
viabilidad celular. La línea -0- representa el compuesto 66 con una
exposición de 2 h, la línea representa el compuesto 67 con una
exposición de 2 h, la línea -\bullet- representa el compuesto 66
con una exposición de 96 h, y la línea - - representa el compuesto
67 con una exposición de 96 h.
Fig. 7 muestra el efecto de los compuestos
66-69 en el crecimiento de tumores en un aloinjerto
de adenocarcinoma pulmonar humano L2987, que se implantaron en
ratones calvos. La línea -X- representa el tumor sin tratar, la
línea -\ding{116}- representa el compuesto 66, la línea
-\blacklozenge- representa el compuesto 68, la línea -V-
representa el compuesto 67 y la línea -0- representa el compuesto
69.
Fig. 8 muestra los efectos de los compuestos
66-69 en el crecimiento de tumores en un aloinjerto
de linfoma de células grandes anaplásico humano que se implantaron
en ratones calvos. La línea -X- representa el tumor sin tratar, la
línea -A- representa el compuesto 67, la línea -\bullet-
representa el compuesto 69, la línea -\triangle- representa el
compuesto 66 y la línea -o- representa el compuesto 68.
Los ejemplos de un "animal" incluye, aunque
no exclusivamente, humano, rata, ratón, cobaya, mono, cerdo, cabra,
vaca, caballo, perro, gato, pájaro y aves de corral. "Arilo" se
refiere a un grupo aromático carbocíclico. Ejemplos de grupos arilo
incluyen, aunque no exclusivamente, fenilo, naftilo y antracenilo.
Un grupo aromático carbocíclico o un grupo aromático heterocíclico
puede ser sustituido o no sustituido con uno o más grupos,
incluyendo, aunque no exclusivamente,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C(O)R', -OC(O)R'
-C(O)OR', -C(O)NH_{2},
-C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2},
-NHC(O)R', -S(O)_{2}R',
-S(O)R', -OH, halógeno, -N_{3}, -NH_{2},
-NH(R'), -N(R')_{2} y -CN, donde cada R' se
selecciona independientemente
de-C_{1}-C_{8} alquilo y
arilo.
El término "C_{1}-C_{8}
alquilo", como se usa aquí se refiere a un hidrocarburo de cadena
lineal o ramificada, saturado o insaturado que tiene de 1 a 8 átomos
de carbono. Los grupos "C_{1}-C_{8}
alquilo" representativos incluyen, aunque no exclusivamente,
-metilo, -etilo, -n-propilo,
-n-butilo, - n-pentilo,
-n-hexilo, -n-heptilo,
-n-octilo, -n-nonilo y
-n-decilo; mientras que los
C_{1}-C_{8} alquilos incluyen, aunque no
exclusivamente, -isopropilo, -sec-butilo,
-isobutilo, -terc-butilo, -isopentilo,
2-metilbutilo, los C_{1}-C_{8}
alquilos incluyen, aunque no exclusivamente, -vinilo, -alilo,
-1-butenilo, -2-butenilo,
-isobutilenilo, -1-pentenilo,
-2-pentenilo,
-3-metil-1-butenilo,
-2-metil-2-butenilo,
-2,3-dimetil-2-butenilo,
1-hexilo, 2-hexilo,
3-hexilo, -acetilenilo, -propinilo,
-1-butinilo, -2-butinilo,
-1-pentinilo, -2-pentinilo,
-3-metil-1 -butinilo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, isohexilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilpentilo,
2,3-dimetilpentilo,
3,3-dimetilpentilo,
2,3,4-trimetilpentilo,
3-metilhexilo, 2,2-dimetilhexilo,
2,4-dimetilhexilo,
2,5-dimetilhexilo,
3,5-dimetilhexilo,
2,4-dimetilpentilo, 2-metilheptilo,
3-metilheptilo, n-heptilo, isoheptilo,
n-octilo, e isooctilo. Un grupo
C_{1}-C_{8} alquilo puede ser sustituido o no
sustituido con uno o más grupos, incluyendo, aunque no
exclusivamente, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C(O)R', -OC(O)R',
-C(O)OR', -C(O)NH_{2},
-C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2},
-NHC(O)R', -S(O)_{2}R',
-S(O)R', -OH, halógeno, -N_{3}, -NH_{2},
-NH(R'), -N(R')_{2} y -CN, donde cada R' se
selecciona independientemente de -C_{1}-C_{8}
alquilo y arilo.
Un "C_{3}-C_{8}
carbociclo" es un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros
carbocíclicos no aromático saturado o insaturado. Los
C_{3}-C_{8} carbociclos representativos
incluyen, aunque no exclusivamente, -ciclopropilo, -ciclobutilo,
-ciclopentilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexilo, -ciclohexenilo,
-1,3-ciclohexadienilo,
-1,4-ciclohexadienilo, -cicloheptilo,
-1,3-cicloheptadienilo,
-1,3,5-cicloheptatrienilo, -ciclooctilo y
-cilooctadienilo. Un grupo C_{3}-C_{8}
carbociclo puede ser sustituido o no sustituido con uno o más
grupos, incluyendo, aunque no exclusivamente,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C(O)R', -OC(O)R',
-C(O)0R', -C(O)NH_{2},
-C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2}
-NHC(O)R', -S(O)_{2}R',
-S(O)R', -OH, halógeno, -N_{3}, -NH_{2},
-NH(R'), -N(R')_{2} y -CN, donde cada R' se
selecciona independientemente de -C_{1}-C_{8}
alquilo y arilo.
Un "C_{3}-C_{8}
carbociclo" se refiere a un grupo C_{3}-C_{8}
carbociclo definido arriba donde uno de los átomos de hidrógeno de
los grupos carbociclo es sustituido con un enlace.
Un "C_{1}-C_{10}
alquileno" es un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal de
la fórmula -(CH_{2})_{1-10}- Ejemplos de
un grupo C_{1}-C_{10} alquileno incluyen
metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno,
heptileno, ocitileno, nonileno y decaleno.
Un "arileno" es un grupo arilo que tiene
dos enlaces covalentes y pueden estar en las configuraciones orto,
meta, o para como se muestra en las siguientes estructuras:
en el que el grupo fenilo puede ser
sustituido o no sustituido con hasta cuatro grupos, incluyendo,
aunque no exclusivamente, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C(O)R', -OC(O)R',
-C(O)OR', -C(O)NH_{2},
-C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2}
-NHC(O)R', -S(O)_{2}R',
-S(O)R', -OH, halógeno, -N_{3}, -NH_{2},
-NH(R'), -N(R')_{2} y -CN, donde cada R' se
selecciona independientemente de -C_{1}-C_{8}
alquilo y
arilo.
Un "C_{3}-C_{8}
heterociclo" se refiere a un anillo aromático o no aromático
C_{3}-C_{8} carbociclo en el que de uno a cuatro
de los átomos de carbono son independientemente sustituidos con un
heteroátomo del grupo formado por O, S y N. Los ejemplos
representativos de un C_{3}-C_{8} heterociclo
incluyen, benzofuranilo, benzotiofeno, indolilo, benzopirazolilo,
cumarinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, tiofenilo, furanilo,
tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, quinolinilo,
pirimidinilo, piridinilo, piridonilo, pirazinilo, piridazinilo,
isotiazolilo, isoxazolilo y tetrazolilo. Un grupo
C_{3}-C_{8} heterociclo puede ser sustituido o
no sustituido con hasta siete grupos, incluyendo,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C(O)R', -OC(O)R',
-C(O)OR', -C(O)NH_{2},
-C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2}
-NHC(O)R', -S(O)_{2}R',
-S(O)R', -OH, halógeno, -N_{3}, -NH_{2},
-NH(R'), -N(R')_{2} y -CN, donde cada R' se
selecciona independientemente de -C_{1}-C_{8}
alquilo y arilo.
Un "C_{3}-C_{8}
heterociclo" se refiere a un grupo
C_{3}-C_{8} heterociclo definido arriba donde
uno de los átomos de hidrógeno de los grupos heterociclo es
sustituido con un enlace. Un grupo C_{3}-C_{8}
heterociclo puede ser sustituido o no sustituido con hasta seis
grupos, incluyendo, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C(O)R', -OC(O)R',
-C(O)OR', -C(O)NH_{2},
-C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2}
-NHC(O)R', -S(O)_{2}R',
-S(O)R', -OH, halógeno, -N_{3}, -NH_{2},
-NH(R'), -N(R')_{2} y -CN, donde cada R' se
selecciona independientemente
de-C_{1}-C_{8} alquilo y
arilo.
Un "compuesto de la invención" es un
compuesto de fármaco-enlazador o un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando.
En una forma de realización, los compuestos de
la invención están en forma aislada o purificada. Como se usa aquí,
"aislado", significa separado de los demás componentes de (a)
una fuente natural, tal como una célula vegetal o animal o cultivo
celular, o (b) una mezcla de reacción química orgánica sintética.
Como se usa aquí, "purificado" significa que cuando se aísla,
el aislamiento contiene al menos el 95%, preferentemente al menos
98%, de un compuesto de la invención en peso del producto
aislado.
Los ejemplos de un "grupo protector
hidroxilo" incluyen, éter metoximetílico, éter
2-metoxietoximetílico, éter tetrahidropiranílico,
éter bencílico, éter p-metoxibencílico, éter
trimetilsilílico, éter triisopropilsilílico, éter
t-butildimetilsilílico, éter trifenilmetilsilílico,
éster de acetato, ésteres de acetato sustituidos, pivaloato,
benzoato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
"Grupo saliente" se refiere a un grupo
funcional que puede ser sustituido por otro grupo funcional. Tales
grupos salientes son muy conocidos en la técnica, y los ejemplos
incluyen, un haluro (por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro),
metanosulfonilo (mesilo), p-toluenosulfonilo
(tosilo), trifluorometilsulfonilo (triflato), y
trifluorometilsulfonato.
El término "anticuerpo", como se usa aquí,
se refiere a una molécula de inmunoglobulina de longitud completa o
una parte inmunológicamente activa de una molécula de
inmunoglobulina de longitud completa, es decir, una molécula que
contiene un sitio de unión del antígeno que se une
inmunoespecíficamente a un antígeno de un objetivo de interés o
parte del mismo, estos objetivos, incluyendo, células cancerosas o
células que producen autoanticuerpos autoinmunes asociados con una
enfermedad autoinmune. La inmunoglobulina descrita en la presente
memoria puede ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM,
IgD, IgA e IgY), clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e
IgA2) o subclase de molécula de inmunoglobulina. Las
inmunoglobulinas pueden provenir de cualquier especie.
Preferiblemente, sin embargo, la inmunoglobulina es de origen
humano, murino o de conejo. Los anticuerpos útiles en la invención
son monoclonales, e incluyen, anticuerpos policlonales,
monoclonales, biespecíficos, humanos, humanizados o quiméricos,
anticuerpos de cadena sencilla, fragmentos Fv, Fab, fragmentos
``F(ab'), fragmentos F(ab')_{2}, fragmentos
producidos por una biblioteca de expresión Fab, anticuerpos
antiidiotipo (anti-id), CDR, y fragmentos de unión
de epítopos de alguno de los anteriores que se una
inmunoespecíficamente a antígenos de células cancerosas, antígenos
virales o antígenos microbianos.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable",
como se usa aquí, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas
farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención. Los
compuestos de la invención contienen al menos un grupo amino, y en
consecuencia, se pueden formar sales de adición ácidas con este
grupo amino. Las sales preferidas incluyen sales de sulfato,
citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato,
bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato,
salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato,
bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato,
gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato (es decir,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de
otra molécula como un ión de acetato, un ión de succinato u otros
contraiones. El contraión puede ser cualquier porción orgánica o
inorgánica que estabilice la carga en el compuesto original. Además,
una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo
cargado en su estructura. Los casos en que varios átomos cargados
son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener varios
contraiones. Así pues, una sal farmacéuticamente aceptable puede
tener uno o más átomos cargados y o uno o más contraiones.
"Solvato farmacéuticamente aceptable" se
refiere a una asociación de una o más moléculas solventes y un
compuesto de la invención. Los ejemplos de solventes que forman
solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen, agua, isopropanol,
etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y
etanolamina.
En el contexto del cáncer, el término
"tratamiento" incluye cualquiera o todo de lo siguiente:
prevenir el crecimiento de células tumorales o células cancerosas,
prevenir la replicación de las células tumorales o células
cancerosas, disminuir el volumen total del tumor y mejorar uno o más
síntomas asociados con la enfermedad.
En el contexto de una enfermedad autoinmune, el
término "tratamiento" incluye cualquiera o todo de lo
siguiente: prevenir la replicación de las células asociadas con un
estado de enfermedad autoinmune, incluyendo, aunque no
exclusivamente, las células capaces de producir un anticuerpo
autoinmune, disminuir la cantidad de anticuerpos autoinmunes y
mejorar uno o más síntomas de una enfermedad autoinmune.
En el contexto de una enfermedad infecciosa, el
término "tratamiento" incluye cualquiera o todo de lo
siguiente: prevenir el crecimiento, multiplicación o replicación del
patógeno que causa la enfermedad infecciosa y mejorar uno o más
síntomas de una enfermedad infecciosa.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en la
presente memoria y tienen las definiciones que se indican: AE es
auristatina E, Boc es N-(t-butoxicarbonilo),
cit es citrulina, DAP es dolaproina, DCC es
1,3-diciclohexilcarbodiimida, DCM es diclorometano,
DEA es dietilamina, DEAD es dietilo, DEPC es
dietilfosforilcianidato, DIAD es diisopropilazodicarboxilato, DIEA
es N,N-diisopropiletilamina, dil es dolaisoleuina,
DMAP es 4-dimetilaminopiridina, DME es éter
dimetílico de etilenoglicol (o 1,2-dimetoxietano),
DMF es N,N-dimetilformamida, DMSO es dimetilsulfóxido,
doe es dolafenina, dov es N,N-dimetilvalina, DTNB es
5,5'-ditiobis(ácido
2-nitrobenzoico), DTPA es ácido
dietilentriaminopentaacético, DTT es ditiotreitol, EDCI es
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
EEDQ es
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
ES-MS es espectrometría de masas con electrospray,
EtOAc es acetato de etilo, Fmoc es
N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo), gly es
glicina, HATU es hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N',N,N'-tetrametiluronio,
HOBt es 1-hidroxibenzotriazol, HPLC es cromatografía
líquida de alta presión, ile es isoleucina, lys es lisina, MeCN es
acetonitrilo, MeOH es metanol, Mtr es
4-anisildifenilmetilo (o
4-metoxitritilo), nor es
(1S,2R)-(+)-norefedrina, PAB es
p-aminobencilo, PBS es solución salina tamponada con
fosfato (pH 7,4), PEG es polietilenoglicol, Ph es fenilo, Pnp es
p-nitrofenilo, MC es
6-maleimidocaproilo, Ph es fenilo, phe es
L-fenilalanina, PyBrop es hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio,
SEC es tamaño con exclusión por tamaño, Su es succinimida, TFA es
ácido trifluoroacético, TLC es cromatografía de capa fina, UV es
ultravioleta, val es
valina.
valina.
Como se ha indicado arriba, la invención
proporciona compuestos de la fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos en los
que
L- es una unidad de ligando seleccionada de una
proteína, un polipéptido o un péptido,
donde la unidad de ligando se une a una porción
de una población de células diana;
-A- es una unidad de extensor;
a es 1;
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
p varía de 1 a 20; y
-D es una unidad de fármaco de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde, de forma independiente en
cada
lugar:
R^{2} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y
-metilo; o R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
-metilo; o R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo.
En una forma de realización R^{10} se
selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, w es un número
entero que varía de 2 a 12.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
8.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a
5.
En otra forma de realización más, p varía de 7 a
9.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización, p es 4.
En otra forma de realización, p es 2.
Las clases ilustrativas de compuestos de la
fórmula la tienen las estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde L es una unidad de ligando, E es
-CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}O-, e es un número entero que varía de
0-10 cuando E es -CH_{2}-, o de
1-10, cuando E es
-CH_{2}CH_{2}-O-, F es -CH_{2}-;
f es 0 ó 1, y p varía de 1 a 20.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
8.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a
5.
En otra forma de realización más, p varía de 7 a
9.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización, p es 4.
En otra forma de realización, L es cBR96, cAC10
ó 1F6.
Los compuestos ilustrativos de la fórmula la
tienen la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde p varía de 7 a 9;
En una forma de realización, p varía de 1 a
3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a
5.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización más, p es 4.
En otra forma de realización, p es 2.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
También se describen los compuestos de la
fórmula general Ib:
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde,
L- es una unidad de ligando;
-A- es una unidad de extensor;
a es 0 ó 1;
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2;
p varía de 1 a aproximadamente 20; y
-D es una unidad de fármaco de la fórmula
donde, de forma independiente en
cada
lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o
R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{8}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que
están unidos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{1}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-.
donde X está unido a Y cuando y es 1 ó 2, o X se une a W cuando y es
0;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo; y
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-.
En una forma de realización, cuando R^{1} es
-H, R^{10} se selecciona de:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, w es un número
entero que varía de 2 a 12.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
8.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a
5.
En otra forma de realización más, p varía de 7 a
9.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización, p es 4.
En otra forma de realización, p es 2.
Las clases ilustrativas de compuestos de la
fórmula Ib tienen la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde L es una unidad de ligando, E es
-CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}O-, e es un número entero entre
0-10 cuando E es -CH_{2}-, o entre
1-10, cuando E es
-CH_{2}CH_{2}-O-, F es -CH_{2}-; f es 0 ó 1, y
p varía de 1 a 20.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
8.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a
5.
En otra forma de realización más, p varía de 7 a
9.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización, p es 4.
En otra forma de realización, p es 2.
En otra forma de realización, L es cBR96, cAC10
ó 1F6.
\newpage
Los compuestos ilustrativos de la fórmula Ib
tienen la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde p varía de 7 a 9;
En una forma de realización, p varía de 1 a
3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a
5.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización más, p es 4.
En otra forma de realización, p es 2.
También se describen los compuestos de la
fórmula general Ic:
L- es una unidad de ligando;
-A- es una unidad de extensor;
a es 0 ó 1;
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido, w es un número entero que varía de 0 a 12;
cada n es independientemente 0 ó 1;
p varía de 1 a aproximadamente 20; y
cada -D- es independientemente:
(a) una unidad de fármaco de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde, de forma independiente en
cada
lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); donde R^{5}
se selecciona de -H y
-metilo; o R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos; R^{6} se selecciona de -H y C_{1}-C_{8} alquilo;
-metilo; o R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos; R^{6} se selecciona de -H y C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-,
donde X se une a -C(O)- cuando y es 1 ó 2, o X se une a
-CH_{2}- cuando n es 0;
Z es-O-, -S-, -NH- o
-N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o
R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una
unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido
y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por
uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo; y
R_{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-; o
(b) una unidad de fármaco de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde, de forma independiente en
cada
lugar:
R^{2} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
Z es-O-, -S-, -NH- o
-N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{1}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{1}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
y
y
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo.
En una forma de realización, cuando la unidad de
fármaco tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{1} es -H, R^{10} se
selecciona
de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, cuando la unidad
de fármaco tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R^{10} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, w es un número
entero que varía de 2 a 12.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
8.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a
5.
En otra forma de realización más, p varía de 7 a
9.
En otra forma de realización, p es
aproximadamente 8.
En otra forma de realización, p es 4.
En otra forma de realización, p es 2.
Un compuesto ilustrativo de la fórmula Ic tiene
la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde cuando L es la unidad de
ligando, E es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}O-, e es un número
entero que varía de 0-10 cuando E es -CH_{2}-, o
1-10 cuando E es
-CH_{2}CH_{2}-O-, F es -CH_{2}-; f es 0 ó 1,
y p varía de 1 a aproximadamente
20.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
8.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a
5.
En otra forma de realización más, p varía de 7 a
9.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización, p es 4.
En otra forma de realización, p es 2.
En otra forma de realización, L es cBR96, cAC10
ó 1F6.
Los conjugados de
fármaco-enlazador-ligando son útiles
para tratar o prevenir el cáncer, una enfermedad autoinmune o una
enfermedad infecciosa en un animal.
Se entiende que p es el número promedio de
unidades de
A_{a}-W_{w}-Y_{y}-D
por ligando en un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando de las
fórmulas Ia, Ib y Ic.
En una forma de realización, p varía de 1 a
15.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
10.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
8.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
5.
En otra forma de realización, p varía de 1 a
3.
En una forma de realización, p varía de 3 a
5.
En una forma de realización, p varía de 7 a
9.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización más, p es 4.
En otra forma de realización más, p es 2.
Los conjugados de
fármaco-enlazador-ligando de las
fórmulas Ia, Ib y Ic pueden existir en forma de mezclas, donde cada
componente de una mezcla tiene un valor de p diferente. Por ejemplo,
un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando puede
existir como una mezcla de dos conjugados separados, con un
componente del conjugado en el que p es 7 y el otro componente del
conjugado en el que p es 8.
En una forma de realización, un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando existe
como una mezcla de tres conjugados separados en el que p para los
tres conjugados separados es 1, 2 y 3, respectivamente.
En otra forma de realización, un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando existe
como una mezcla de tres conjugados separados en el que p para los
tres conjugados separados es 3, 4 y 5, respectivamente.
En otra forma de realización, un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando existe
como una mezcla de tres conjugados separados en el que p para los
tres conjugados separados es 5, 6 y 7, respectivamente.
En otra forma de realización más, un conjugado
de fármaco-enlazador-ligando existe
como una mezcla de tres conjugados separados en el que p para los
tres conjugados separados es 7, 8 y 9, respectivamente.
En otra forma de realización más, un conjugado
de fármaco-enlazador-ligando existe
como una mezcla de tres conjugados separados en el que p para los
tres conjugados separados es 9, 10 y 11, respectivamente.
En otra forma de realización más, un conjugado
de fármaco-enlazador-ligando existe
como una mezcla de tres conjugados separados en el que p para los
tres conjugados separados es 11, 12 y 13, respectivamente.
En otra forma de realización, un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando existe
como una mezcla de tres conjugados separados en el que p para los
tres conjugados separados es 13, 14 y 15, respectivamente.
También se describen los compuestos de la
fórmula IIa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que
están uni-
dos;
dos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que
están
unidos;
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-,
donde X está unido a Y cuando y es 1 ó 2, o X se une a W cuando y es
0;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
\newpage
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10}
alquileno-arileno-,
-arileno-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{1}-C_{10}
alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-,
-(C_{3}-C_{8}
carbociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
\newpage
Un compuesto ilustrativo de la fórmula IIa tiene
la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
También se describen los compuestos de la
fórmula IIb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que
están uni-
dos;
dos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R_{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es
un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el
átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este
átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace
doble (C=O);
R^{13} se selecciona de hidrógeno, -OH,
-NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
C_{1}-C_{8} alquilo,
C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
alquil-arilo,
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
C_{3}-C_{8} heterociclo y
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
\hskip2.1cm
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10}
alquileno-arileno-,
-arileno-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{1}-C_{10}
alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-,
-(C_{3}-C_{8}
carbociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la
fórmula IIc:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
uni-
dos;
dos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
lo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
\newpage
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10}
alquileno-arileno-,
-arileno-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{1}-C_{10}
alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-,
-(C_{3}-C_{8}
carbociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la
fórmula IId:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
uni-
dos;
dos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo;
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
lo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
\newpage
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10}
alquileno-arileno-,
-arileno-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{1}-C_{10}
alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-,
-(C_{3}-C_{8}
carbociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
\newpage
También se describen los compuestos de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que
están
unidos;
unidos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
lo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10}
alquileno-arileno-,
-arileno-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{1}-C_{10}
alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-,
-(C_{3}-C_{8}
carbociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
\newpage
También se describen los compuestos de la
fórmula IIf:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
uni-
dos;
dos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
lo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
\newpage
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10}
alquileno-arileno-,
-arileno-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{1}-C_{10}
alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-,
-(C_{3}-C_{8}
carbociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
En una forma de realización R^{1} se
selecciona de -C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos.
Los compuestos ilustrativos de la fórmula IIf
tienen la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
También se describen los compuestos de la
fórmula IIg:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
-A' se selecciona de
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10}
alquileno-arileno-,
-arileno-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{1}-C_{10}
alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-,
-(C_{3}-C_{8}
carbociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la
fórmula IIh:
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10}
alquileno-arileno-,
-arileno-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{1}-C_{10}
alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-,
-(C_{3}-C_{8}
carbociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la
fórmula IIi:
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de hidrógeno, -OH,
-NH_{2}, -NHR^{14} -N(R^{14})_{2},
C_{1}-C_{8} alquilo,
C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
alquil-arilo,
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
C_{3}-C_{8} heterociclo y
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es
-Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10}
alquileno-arileno-,
-arileno-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{1}-C_{10}
alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-,
-(C_{3}-C_{8}
carbociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
Los compuestos ilustrativos de la fórmula IIi
tienen las estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos de las fórmulas
IIa-i son útiles para tratar o prevenir el cáncer,
una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa en un
animal.
\vskip1.000000\baselineskip
La unidad de enlazador del conjugado de
fármaco-enlazador-ligando enlaza la
unidad de fármaco y la unidad de ligando y tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
-A- es una unidad de extensor;
a es 1;
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
w es independientemente un número entero de 2 a
12;
-Y- es una unidad de separador; y
y es 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
La unidad de extensor (-A-) enlaza una unidad de
ligando a una unidad de aminoácido (-W-). A este respecto, un
ligando (L) tiene un grupo funcional que puede formar una unión con
un grupo funcional de un extensor. Los grupos funcionales útiles que
pueden estar presentes en un ligando, ya sea naturalmente o por
medio de manipulación química incluyen, sulfhidrilo (-SH), amino,
hidroxilo, carboxi, el grupo hidroxilo anomérico de un carbohidrato,
y carboxilo. Los grupos funcionales del ligando preferidos son
sulfhidrilo y amino. Los grupos sulfhidrilo pueden ser generados por
la reducción de un enlace disulfuro intramolecular de un ligando.
Alternativamente, los grupos sulfhidrilo pueden ser generados por la
reacción de un grupo amino de una porción de lisina de un ligando
utilizando 2-iminotiolano (reactivo de Traut) u otro
reactivo que genere sulfhidrilo.
En una forma de realización, la unidad de
extensor forma una unión con un átomo de azufre de la unidad de
ligando. El átomo de azufre se pueden derivar de un grupo
sulfhidrilo de un ligando. Las unidades de extensor representativas
de esta forma de realización se representan dentro de los corchetes
de las fórmulas (IIIa) y (IIIb), donde L-, -W-, -Y-, -D, w e y son
como se han definido anteriormente y R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10}
alquileno-arileno-,
-arileno-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{1}-C_{10}
alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-,
-(C_{3}-C_{8}
carbociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{3}-C_{8} heterociclo-,
-C_{1}-C_{10}
alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-,
-(C_{3}-C_{8}
heterociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un
número entero que varía de 1-10.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Una unidad de extensor ilustrativa es la de la
fórmula (IIIa) donde R^{17} es -(CH_{2})_{5}-:
Otra unidad de extensor ilustrativa es la de la
fórmula (IIIa) donde R^{17} es
-(CH_{2}CH_{2}O)-CH_{2}-; y r es 2:
Otra unidad de extensor ilustrativa es la de la
fórmula (IIIb) en donde R^{17} es -(CH_{2})_{5}-:
En otra forma de realización, la unidad de
extensor se enlaza a la unidad de ligando mediante un puente
disulfuro entre un átomo de azufre de la unidad de ligando y un
átomo de azufre de la unidad de extensor. Una unidad de extensor
representativa de esta forma de realización se representa dentro de
los corchetes de la fórmula (IV), donde R^{17}, L-, -W-, -Y-, -D,
w e y son como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización, el grupo reactivo
del extensor contiene un sitio reactivo que puede formar una unión
con un grupo amino primario o secundario de un ligando. Los Ejemplos
de estos sitios reactivos incluyen, aunque no exclusivamente,
ésteres activados, tales como ésteres de succinimida, ésteres
4-nitrofenílicos, ésteres pentafluorofenílicos,
ésteres tetrafluorofenílicos, anhídridos, cloruros ácidos, cloruros
de sulfonilo, isocianatos e isotiocianatos. Las unidades de extensor
representativas de esta forma de realización se representan dentro
de los corchetes de las fórmulas (Va) y (Vb), donde -R^{17}-, L-,
-W-, -Y-, -D, w e y son como se han definido anteriormente;
En otro aspecto más de la invención, el grupo
reactivo del extensor contiene un sitio reactivo que reacciona con
un grupo carbohidrato (-CHO) que puede estar presente en un ligando.
Por ejemplo, un carbohidrato puede ser ligeramente oxidado usando un
reactivo como el peryodato de sodio y la unidad resultante (-CHO)
del carbohidrato oxidado puede condensarse con un extensor que
contenga una funcionalidad como una hidrazida, una oxima, una amina
primaria o secundaria, una hidrazina, una tiosemicarbazona, un
carboxilato de hidracina, y una arilhidracida, tales como las
descritas por Kaneko, T. et al. Bioconjugate Chem 1991, 2,
133-41. Las unidades de extensor representativas de
esta forma de realización se representan dentro de los corchetes de
las fórmulas (VIa) y (VIb), donde -R^{17}-, L-, -W-, -Y-, -D, w e
y son como se han definido anteriormente.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
La unidad de aminoácido (-W-) enlaza la unidad
de extensor a la unidad de separador.
-W_{w}- es una unidad de dipéptido,
tripéptido, tetrapéptido, pentapéptido, hexapéptido, heptapéptido,
octapéptido, nonapéptido, decapéptido, undecapéptido o
dodecapéptido. Cada unidad -W- tiene independientemente la fórmula
indicada abajo entre corchetes y w es un número entero que varía de
0 a 12:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{19} es hidrógeno,
metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, bencilo,
p-hidroxibencilo, - CH_{2}OH,
-CH(OH)CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}SCH_{3},
CH_{2}CONH_{2}-, -CH_{2}COOH, -CH_{2}CH_{2}CONH_{2},
-CH_{2}CH_{2}COOH, -(CH_{2})_{3}NHC
(=NH)NH_{2},
-(CH_{2})_{3}NH_{2}, -(CH_{2})_{3}NHCOCH_{3}, -(CH_{2})_{3}NHCHO, -(CH_{2})_{4}NHC(=NH)NH_{2}, -(CH_{2})_{4}NH_{2}, -(CH_{2})_{4}NHCOCH_{3},
-(CH_{2})_{4}NHCHO, -(CH_{2})_{3}NHCONH_{2}, -(CH_{2})_{4}NHCONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}NH_{2}, 2-piridilmetil-, 3-piridilmetil-, 4-piridilmetil, fenilo, ciclohexilo,
-(CH_{2})_{3}NH_{2}, -(CH_{2})_{3}NHCOCH_{3}, -(CH_{2})_{3}NHCHO, -(CH_{2})_{4}NHC(=NH)NH_{2}, -(CH_{2})_{4}NH_{2}, -(CH_{2})_{4}NHCOCH_{3},
-(CH_{2})_{4}NHCHO, -(CH_{2})_{3}NHCONH_{2}, -(CH_{2})_{4}NHCONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}NH_{2}, 2-piridilmetil-, 3-piridilmetil-, 4-piridilmetil, fenilo, ciclohexilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La unidad de aminoácido de los compuestos de la
invención pueden ser eliminados enzimáticamente por una o más
enzimas, incluyendo una proteasa asociada al tumor, para liberar la
unidad de fármaco (-D), que en una forma de realización es protonada
en vivo una vez liberada para proporcionar un fármaco
(D).
\newpage
Las unidades de W_{w} ilustrativas están
representadas por las fórmulas (VII) - (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{20} y R^{21} son como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde R^{20}, R^{21} y R^{22}
son como
sigue:
donde R^{20}, R^{21}, R^{22}
y R^{23} son como
sigue:
Las unidades de aminoácido preferidas incluyen,
aunque no exclusivamente, las unidades de la fórmula (VII) donde:
R^{20} es bencilo y R^{21} es -(CH_{2})_{4}NH_{2};
R^{20} es isopropilo y R^{21} es
-(CH_{2})_{4}NH_{2}; R^{20} es isopropilo y R^{21}
es -(CH_{2})_{3}
NHCONH_{2}. Otra unidad de aminoácido preferida es una unidad de la fórmula (VIII) donde R^{20} es bencilo, R^{21} es bencilo, y R^{22} es -(CH_{2})_{4}NH_{2}.
NHCONH_{2}. Otra unidad de aminoácido preferida es una unidad de la fórmula (VIII) donde R^{20} es bencilo, R^{21} es bencilo, y R^{22} es -(CH_{2})_{4}NH_{2}.
Las unidades de -W_{w}- útiles en la presente
invención pueden ser diseñadas y optimizadas en su selectividad para
la escisión enzimática por enzimas particulares, por ejemplo, una
proteasa asociada al tumor. En una forma de realización, una unidad
de -W_{w}- es aquella cuya escisión es catalizada por catepsina B,
C y D, o una proteasa plasmina.
En una forma de realización, -W_{w}- es un
dipéptido, tripéptido o pentapéptido.
Si R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} o
R^{23} es diferente de hidrógeno, el átomo de carbono al que
R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} o R^{23} se une es
quiral.
Cada átomo de carbono al que R^{19}, R^{20},
R^{21}, R^{22} o R^{23} se une tiene independientemente la
configuración (S) o (R).
\vskip1.000000\baselineskip
La unidad de separador (-Y-) enlaza una unidad
de aminoácido a la unidad de fármaco. Las unidades de separador son
de dos tipos generales: la autoinmoladora y no autoinmoladora. Una
unidad de separador autoinmoladora es aquella en la que parte o toda
la unidad de separador permanece unida a la unidad de fármaco
después de la escisión, particularmente enzimática, de una unidad de
aminoácido del conjugado de
fármaco-enlazador-ligando o del
compuesto de fármaco-enlazador. Los ejemplos de una
unidad de separador no autoinmoladora incluyen, aunque no
exclusivamente, una unidad de separador
(glicina-glicina) y una unidad de separador de
glicina (ambas representadas en el Esquema 1). Cuando un compuesto
de la invención que contiene una unidad de separador de
glicina-glicina o una unidad de separador de glicina
sufre escisión enzimática a través de una proteasa asociada a las
células tumorales, una proteasa asociada a las células cancerosas o
una proteasa asociada a los linfocitos, se escinde una porción de
glicina-glicina-fármaco o una
porción de glicina-fármaco de
L-A_{a}-W_{w}-. En una forma de
realización, una reacción de hidrólisis independiente tiene lugar
dentro de la célula diana, escindiendo la unión de la unidad de
glicina-fármaco y liberando el fármaco.
En una forma de realización preferida, -Y_{y}-
es una unidad de alcohol p-aminobencílico (PAB)
(ver Esquemas 2 y 3), cuya porción de fenileno es sustituida con
Q_{m} donde Q es C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, nitro o
ciano-, y m es un número entero que varía entre
0-4.
Esquema
1
En una forma de realización, una unidad de
separador no autoinmoladora (-Y-) es -Gly-Gly-.
En otra forma de realización, una unidad de
separador no autoinmoladora (-Y-) es -Gly-.
También se describe un compuesto de
fármaco-enlazador o un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando en el que
la unidad de separador está ausente (y = 0), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Alternativamente, un compuesto de la invención
que contenga una unidad de separador autoinmoladora puede liberar -D
sin necesidad de una etapa de hidrólisis separada. En esta forma de
realización, -Y- es un grupo PAB que se enlaza a -W_{w}- a través
del átomo de nitrógeno del grupo amino PAB, y se conecta
directamente a -D a través de un grupo carbonato, carbamato o éter.
Sin pretender imponer ninguna teoría, el Esquema 2 muestra un
posible mecanismo de liberación de fármaco de un grupo PAB que se
une directamente a -D a través de un grupo carbamato o
carbonato.
carbonato.
Esquema
2
donde Q es
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o
-ciano; m es un número entero que varía de 0-4; y p
varía de 1 a aproximadamente
20.
Sin pretender imponer ninguna teoría, el Esquema
3 representa un posible mecanismo de liberación de fármaco de un
grupo PAB que se une directamente a -D a través de un enlace éter o
amínico.
Esquema
3
donde Q es
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o
-ciano; m es un número entero que varía de 0-4; y p
varía de 1 a aproximadamente
20.
Otros ejemplos de separadores autoinmoladores
incluyen compuestos aromáticos que son electrónicamente similares al
grupo PAB como los derivados de
2-aminoimidazol-5-metanol
(véase Hay et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2237) y
orto o paraaminobencilacetales. Se pueden utilizar separadores que
se someten a ciclación tras la hidrólisis de la unión amídica, como
las amidas de ácido 4-aminobutírico sustituidas y
no sustituidas (Rodrigues et al., Chemistry Biology, 1995, 2,
223), sistemas de anillos apropiadamente sustituidos de biciclo
[2.2.1] y biciclo [2.2.2] (Storm, et al., J. Amer. Chem.
Soc., 1972, 94, 5815) y amidas de ácido
2-aminofenilpropiónico (Amsberry, et al., J.
Org. Chem., 1990, 55, 5867). La eliminación de los fármacos que
contienen aminas que son sustituidos en la posición a de glicina
(Kingsbury, et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1447) son también
ejemplos de separadores autoinmoladores útiles en los compuestos de
la invención.
En una forma de realización preferida, la unidad
de separador es una unidad de
bis(hidroximetil)-estireno (BHMS) ramificada
como se muestra en el Esquema 4, que se puede utilizar para
incorporar y liberar múltiples fármacos.
Esquema
4
donde Q es
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o
-ciano; m es un número entero que varía de 0-4; y p
varía de 1 a aproximadamente
20.
En una forma de realización, las porciones de -D
son iguales.
En otra forma de realización, las porciones de
-D son diferentes.
Las unidades separadoras (-Y_{y}-) están
representadas por las fórmulas (X) - (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Q es
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o
-ciano; m es un número entero que varía de
0-4;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-D es una unidad de fármaco que tiene un átomo
de nitrógeno o de oxígeno que puede formar una unión con la unidad
de separador cuando y = 1 ó 2.
En una forma de realización, -D está
representada por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde, de forma independiente en
cada
lugar:
R^{2} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo.
En una forma de realización, R^{10} se
selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En una forma de realización preferida, -D tiene
la fórmula
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde, independientemente en
cada
lugar:
R^{2} se selecciona de -H y -metilo;
R^{3} se selecciona de -H, -metilo e
-isopropilo;
R^{4} se selecciona de -H y -metilo; R^{5}
se selecciona de -isopropilo, -isobutilo,
-sec-butilo, -metilo y -t-butilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -metilo;
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-OH, -metoxi y -etoxi;
R^{10} se selecciona de
R^{24} se selecciona de -H y
-C(O)R^{25}; donde R^{25} se selecciona de
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8}, -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{26} se selecciona de
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8}, -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
Z es -O-, -NH-, -OC(O)-, -NHC(O)-
o -N(R^{28})C(O)-; donde R^{28} se
selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
n es 0 ó 1; y
R^{27} se selecciona de -H, -N_{3},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo, -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) cuando n es 0;
y R^{27} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8}
alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) cuando n es
1.
En una forma de realización, R^{10} se
selecciona de
En otra forma de realización, -D está
representado por la fórmula:
donde, de forma independiente en
cada
lugar:
R^{1} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y
R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
donde X forma una unión con una unidad de enlazador;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
NHR^{14}, N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo;
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo); -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es
un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el
átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este
átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace
doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
NHR^{14}, N(R^{14})_{2},
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-C_{3}-C_{8} carbociclo;
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo); -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo; y
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-.
En una forma de realización, cuando R^{1}
es-H, R^{10} se selecciona entre:
En una forma de realización preferida, -D tiene
la fórmula
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde, independientemente en
cada
lugar:
R^{1} se selecciona de -H, y -metilo;
R^{2} se selecciona de -H, y -metilo;
R^{3} se selecciona de -H, -metilo e
-isopropilo;
R^{4} se selecciona de-H y
-metilo; R^{5} se selecciona de -isopropilo, -isobutilo,
-sec-butilo, -metilo y -t-butilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H, y -metilo;
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-OH, -metoxi y -etoxi;
R^{10} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})- y
forma una unión con Y cuando y es 1 ó 2;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{13} es -H o -metilo;
R^{14} es C_{1}-C_{8}
alquilo; y
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-.
En una forma de realización, cuando R^{1} es
-metilo, R^{10} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})- y
forma una unión con Y cuando y es 1 ó 2;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{13} es -H o -metilo;
R^{14} es C_{1}-C_{8}
alquilo; y
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-,
En otra forma de realización, cuando R^{1} es
-H, R^{10} se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})- y
forma una unión con Y cuando y es 1 ó 2;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{13} es -H o -metilo;
R^{14} es C_{1}-C_{8}
alquilo; y
R^{15} es -arileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo- o
-C_{3}-C_{8} heterociclo-.
Una unidad de fármaco puede formar una unidad de
enlazador a través de un átomo de nitrógeno de un grupo amino
primario o secundario del fármaco, a través de un átomo de oxígeno
del grupo hidroxilo del fármaco, o a través de un átomo de azufre
del grupo sulfhidrilo del fármaco para formar un compuesto de
fármaco-enlazador.
\newpage
En una forma de realización preferida, las
unidades de fármaco tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
La unidad de ligando (L-) incluye en su ámbito
cualquier unidad de un ligando (L) que se une o se asocia o forma un
complejo reactivamente con un receptor, antígeno u otra porción
receptiva asociada a una determinada población de células diana. Un
ligando se selecciona de una proteína, un polipéptido o un péptido
que se une a una porción de una población de células que se pretende
que sea modificada terapéutica o biológicamente de otra forma. La
unidad de ligando actúa para suministrar la unidad de fármaco a la
población particular de células diana con la que la unidad de
ligando reacciona. Estos ligandos incluyen proteínas de gran peso
molecular, tales como, por ejemplo, anticuerpos de longitud
completa, fragmentos de anticuerpos, proteínas de peso molecular más
pequeño, polipéptidos o péptidos y lectinas.
Una unidad de ligando forma una unión a una
unidad de extensor de un enlazador. Una unidad de ligando puede
formar una unión a una unidad de enlazador a través de un
heteroátomo del ligando. Los heteroátomos que pueden estar presentes
en una unidad de ligando incluyen azufre (en una forma de
realización, de un grupo sulfhidrilo de un ligando), oxígeno (en una
forma de realización, de un grupo carbonilo, carboxilo o hidroxilo
de un ligando) y nitrógeno (en una forma de realización, de un grupo
amino primario o secundario de un ligando). Estos heteroátomos
pueden estar presentes en el ligando en el estado natural del
ligando, por ejemplo un anticuerpo de origen natural, o pueden ser
introducidos en el ligando a través de una modificación química.
En una forma de realización preferida, un
ligando tiene un grupo sulfhidrilo y el ligando se une a la unidad
de enlazador a través del átomo de azufre del grupo sulfhidrilo.
En otra forma de realización, el ligando puede
tener uno o más grupos carbohidratos que pueden ser modificados
químicamente para tener uno o más grupos sulfhidrilo. La unidad de
ligando se une a la unidad de extensor a través del átomo de azufre
del grupo sulfhidrilo.
En otra forma de realización más, el ligando
puede tener uno o más grupos carbohidratos que pueden ser oxidados
para proporcionar un grupo aldehído (-CHO) (véase Laguzza, et
al., J. Med. Chem. 1989, 32(3), 548-55).
El aldehído correspondiente puede formar una unión con un sitio
reactivo en un extensor. Los sitios reactivos en un extensor que
pueden reaccionar con un grupo carbonilo en un ligando incluyen,
aunque no exclusivamente, hidracina e hidroxilamina.
Los ligandos de proteínas, polipéptidos, o
péptidos no inmunorreactivos útiles incluyen, aunque no
exclusivamente, la transferrina, los factores de crecimiento
epidérmico ("EGF"), la bombesina, la gastrina, el péptido
liberador de la gastrina, el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas, el IL-2, el IL6, los factores de
crecimiento transformante ("TGF"), tales como el
TGF-\alpha y el TGF-\beta, el
factor de crecimiento del vaccinia ("VGF"), la insulina,
y los factores de crecimiento similares a la insulina I y II, las
lectinas, y la apoproteína a partir de la lipoproteína de
baja
densidad.
densidad.
Los lígandos de anticuerpos policlonales útiles
son poblaciones heterogéneas de moléculas de anticuerpos derivadas
de los sueros de animales inmunizados. Para la producción de
anticuerpos policlonales a un antígeno de interés, se pueden
utilizar diversos procedimientos muy conocidos en la técnica. Por
ejemplo, para la producción de anticuerpos policlonales, diversos
animales huésped pueden ser inmunizados por medio de una inyección
con un antígeno de interés o derivados del mismo, entre los que se
incluyen, aunque no exclusivamente, los conejos, los ratones, las
ratas, y las cobayas. Se pueden emplear diversos adyuvantes con el
fin de aumentar la respuesta inmunológica, dependiendo de las
especies huésped, entre los que se incluyen, aunque no
exclusivamente, los geles minerales de Freund (completos e
incompletos), tales como el hidróxido de aluminio; las sustancias
activas superficiales, tales como la lisolecitina, los polioles
plurónicos, los polianiones, los péptidos, las emulsiones oleosas,
las hemocianinas de lapa californiana, el dinitrofenol; así como los
adyuvantes humanos potencialmente útiles, tales como el BCG (bacilo
Calmette-Guerin), y el corynebacterium
parvum. Tales adyuvantes son muy conocidos en la
técnica.
técnica.
Los ligandos de anticuerpos monoclonales útiles
son poblaciones heterogéneas de anticuerpos a un antígeno particular
(por ejemplo, un antígeno de células cancerosas, un antígeno viral,
un antígeno microbiano ligado de manera covalente con una segunda
molécula). Se puede preparar un anticuerpo monoclonal (mAb) a un
antígeno de interés empleando cualquier técnica conocida en la
técnica que prevea la producción de moléculas de anticuerpos
mediante líneas celulares continuas en cultivo. Éstas incluyen,
aunque no exclusivamente, la técnica del hibridoma, descrita
originalmente por Kohler y Milstein (1.975 Nature 256,
495-497), la técnica del hibridoma celular
humano-B (Kozbor et al., 1.983, Immunology
Today 4: 72), y la técnica del hibridoma EBV (Cole et
al., 1.985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,
Alan R. Liss, Inc., pág. 77-96). Tales anticuerpos
pueden ser de cualquier clase de inmunoglobulina, incluidas IgG,
IgM, IgE, IgA, e IgD, y cualquier subclase de las mismas. El
hibridoma que produce el mAbs empleado en esta invención puede ser
cultivado in vitro o in vivo.
Los ligandos de anticuerpos monoclonales útiles
incluyen, aunque no exclusivamente, los anticuerpos monoclonales
humanos o los anticuerpos monoclonales quiméricos
humano-ratón (u otras especies). Los anticuerpos
monoclonales humanos pueden producirse mediante cualquiera de las
numerosas técnicas conocidas en la técnica (por ejemplo, Teng et
al., 1.983, Proc. Natl. Acad. Sci. de EEUU 80,
7.308-7.312; Kozbor et al., 1.983,
Immunology Today 4, 72-79; y Olsson et
al., 1.982, Meth. Enzymol. 92, 3-16).
El ligando también puede ser un anticuerpo
biespecífico. Los métodos para la producción de anticuerpos
biespecíficos son conocidos en la técnica. La producción tradicional
de anticuerpos biespecíficos de longitud completa se basa en la
expresión conjunta de dos pares de cadena
ligera-cadena pesada de inmunoglobulina, donde las
dos cadenas tienes diferentes especificidades. (Milstein et
al., 1.983, Nature 305:53.7-539). Debido
a la selección aleatoria de las cadenas ligeras y pesadas de la
inmunoglobulina, estos hibridomas (cuadromas) producen una mezcla
potencial de 10 moléculas de anticuerpos diferentes, de las que sólo
una tiene la estructura biespecífica correcta. La purificación de la
molécula correcta, la cual se lleva a cabo habitualmente
utilizándose pasos de cromatografía por afinidad, es más bien
compleja, y los rendimientos del producto son bajos. En la
publicación internacional nº WO 93/08829, y en Traunecker et
al., EMBO J. 10:3.655-3.659 (1.991) se
divulgan procedimientos similares.
Según un enfoque diferente, y más preferido, los
dominios variables de los anticuerpos con las especificidades de
unión deseadas (sitios de combinación
anticuerpo-antígeno) se fusionan a secuencias de
dominio constante de la inmunoglobulina. La fusión se da
preferiblemente con un dominio constante de cadena pesada de la
inmunoglobulina, comprendiendo, al menos, parte de la bisagra,
regiones CH2 y CH3. Se prefiere que la primera región constante de
cadena pesada (CH1) contenga el sitio necesario para la unión de
cadena ligera, presente en, al menos, una de las fusiones. Los ADN
que codifican las fusiones de cadena pesada de la inmunoglobulina y,
si se desea, la cadena ligera de la inmunoglobulina, se introducen
en vectores de expresión separados, y se lleva a cabo su
transfección conjunta a un organismo huésped adecuado. Esto
proporciona una gran flexibilidad en el ajuste de las proporciones
mutuas de los tres fragmentos de polipéptidos en formas de
realización en las que las relaciones desiguales de las tres cadenas
de polipéptidos empleadas en la construcción proporcionen los
resultados óptimos. Sin embargo, es posible introducir las
secuencias de codificación para dos o las tres cadenas de
polipéptidos en un vector de expresión cuando la expresión de, al
menos, dos cadenas de polipéptidos en relaciones iguales proporcione
rendimientos elevados, o cuando las relaciones no sean de especial
importancia.
En una forma de realización preferida de este
procedimiento, los anticuerpos biespecíficos tienen una cadena
pesada de inmunoglobulina híbrida con una primera especificidad de
unión en un brazo, y un par de cadena ligera-cadena
pesada de inmunoglobulina híbrida (que provee una segunda
especificidad de unión) en el otro brazo. Esta estructura asimétrica
facilita la separación del compuesto biespecífico deseado de
combinaciones de cadenas de inmunoglobulina no deseadas, al
proporcionar la presencia de una cadena ligera de inmunoglobulina en
sólo una mitad de la molécula biespecífica un modo sencillo de
separación (publicación internacional nº WO 94/04690).
Para obtener información más detallada acerca de
la generación de anticuerpos biespecíficos, véase, por ejemplo,
Suresh et al., Methods in Enzymology, 1.986, 121:210.
Mediante la utilización de tales técnicas, los ligandos de
anticuerpos biespecíficos pueden ser preparados para su uso en el
tratamiento o la prevención de enfermedades tal y como se define en
la presente memoria.
Los anticuerpos bifuncionales aparecen también
descritos en la publicación de patente europea nº EP A 0 105 360.
Tal y como se divulga en esta referencia, los anticuerpos híbridos o
bifuncionales pueden derivarse bien biológicamente, esto es,
mediante técnicas de fusión celular, bien químicamente, en
particular con agentes de entrecruzamiento o reactivos de formación
de puentes de disulfuro, y pueden comprender anticuerpos enteros o
fragmentos de los mismos. Los métodos para la obtención de tales
anticuerpos híbridos se divulgan, por ejemplo, en la publicación
internacional WO 83/03679, y la publicación de patente europea nº EP
A 0 217 577.
El ligando puede ser un fragmento, derivado o
análogo activo funcionalmente de un anticuerpo que se una de manera
inmunoespecífica a antígenos de células cancerosas, antígenos
virales, o antígenos microbianos. A este respecto, "activo
funcionalmente" significa que el fragmento, derivado o análogo
puede provocar anticuerpos
anti-anti-idiotipos que reconozcan
el mismo antígeno que reconoció el anticuerpo del cual esté derivado
el fragmento, derivado, o análogo. De manera específica, en una
forma de realización preferida, la antigenicidad del idiotipo de la
molécula de inmunoglobulina puede aumentarse eliminando la
estructura y secuencias de la CDR (región determinante de la
complementariedad) que sean terminales C para la secuencia de CDR
que reconozca de manera específica el antígeno. Con el fin de
determinar qué secuencias de CDR se unen al antígeno, se pueden
utilizar péptidos sintéticos que contengan las secuencias de CDR en
los ensayos de unión con el antígeno por medio de cualquier método
de ensayo de unión conocido en la técnica (por ejemplo, el ensayo
del núcleo BIA).
Se pueden producir otros ligandos útiles que
incluyan fragmentos de anticuerpos tales como, aunque no
exclusivamente, fragmentos F(ab')2, que contengan la región
variable, la región constante de cadena ligera y el dominio CH1 de
la cadena pesada, mediante la digestión de la pepsina de la molécula
del anticuerpo, y fragmentos Fab, que pueden ser generados
reduciendo los puentes de disulfuro de los fragmentos
F(ab')2. Otros ligandos útiles son dímeros de cadena pesada y
de cadena ligera de anticuerpos, o cualquier fragmento mínimo de los
mismos, tales como Fvs o anticuerpos de cadena sencilla (SCA), (por
ejemplo, tal y como se describe en la patente US 4.946.778; Bird,
1.988, Science 242:423-42; Huston et
al., 1.988, Proc. Natl. Acad. Sci. de EEUU
85:5.879-5.883; y Ward et al., 1.989,
Nature 334: 544-54), o cualquier otra
molécula con la misma especificidad que el anticuerpo.
De manera adicional, los anticuerpos
recombinantes, tales como los anticuerpos monoclonales quiméricos y
humanizados, que comprendan tanto partes humanas como no humanas,
los cuales pueden ser producidos utilizando técnicas de ADN
recombinante estándares, son ligandos útiles. Un anticuerpo
quimérico es una molécula en la que diferentes partes provienen de
diferentes especies animales, tales como aquellas que tienen una
región variable derivada de una región constante monoclonal murina y
una de inmunoglobulina humana. (Véase, por ejemplo, Cabilly et
al., patente US 4.816.567; y Boss et al., patente US
4.816.397). Los anticuerpos humanizados son moléculas de anticuerpos
de especies no humanas que tienen una o más regiones determinantes
de la complementariedad (CDR) de las especies no humanas, así como
una región estructural de una molécula de inmunoglobulina humana.
(Véase, por ejemplo, Queen, patente US 5.585.089). Tales anticuerpos
monoclonales quiméricos y humanizados pueden ser producidos mediante
técnicas de ADN recombinante conocidas en la técnica, por ejemplo,
utilizándose métodos descritos en la publicación internacional nº WO
87/02671; la publicación de patente europea nº 184.187; la
publicación de patente europea nº 171.496; la publicación de patente
europea nº 173.494; la publicación de patente internacional nº WO
86/01533; la patente estadounidense nº 4.816.567; la publicación de
patente europea nº 125.023; Berter et al, 1.988,
Science 240:1041-1043; Liu et al.,
1.987, Proc. Natl Acad. Sci. de EEUU
84:3.439-3.443; Liu et al., 1.987, J.
Immunol. 139:3.521-3.526; Sun et al.,
1.987, Proc. Natl Acad. Sci. de EEUU
84:214-218; Nishimura et al., 1.987, Canc.
Res. 47:999-1.005; Wood et al., 1.985,
Nature 314:446-449; y Shaw et al.,
1.988, J. Natl. Cancer Inst. 80:1.553-1.559;
Morrison, 1.985, Science 229:1.202-1.207; Oi
et al., 1.986, BioTechniques 4:214; patente US
5.225.539; Jones et al., 1.986, Nature 321:
552-525; Verhoeyan et al. (1.988)
Science 239:1.534; y Beidler et al., 1.988, J.
Immunol. 141:4.053-4.060.
Los anticuerpos completamente humanos son
especialmente preferidos para los ligandos. Tales anticuerpos pueden
ser producidos empleándose ratones transgénicos que no puedan
expresar genes de cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina
endógena, pero que sí puedan expresar genes humanos de cadena pesada
y ligera. Los ratones transgénicos son inmunizados del modo normal
con un antígeno seleccionado, por ejemplo, todo o parte de un
polipéptido de la invención. Los anticuerpos monoclonales dirigidos
contra el antígeno pueden obtenerse utilizando tecnología
convencional del hibridoma. Los transgenes de inmunoglobulina humana
alojados por el ratón transgénico se redisponen durante la
diferenciación de células B y, a continuación, son sometidos a un
cambio de clase y a una mutación somática. Así, utilizándose tal
técnica, es posible producir terapéuticamente anticuerpos IgG, IgA,
IgM e IgE útiles. Si se desea realizar una revisión de esta
tecnología para la producción de anticuerpos humanos, véase Lonberg
y Huszar (1.995, Int. Rev. Immunol.,
13:65-93). Si lo que se desea es realizar un
análisis detallado de esta tecnología para la producción de
anticuerpos humanos y anticuerpos monoclonales humanos, así como de
los protocolos para la producción de tales anticuerpos, véase, por
ejemplo, la patente US 5.625.126; la patente US 5.633.425; la
patente US 5.569.825; la patente US 5.661.016; y la patente US
5.545.806. Otros anticuerpos humanos se pueden obtener
comercialmente de, por ejemplo, Abgenix, Inc. (Freemont, California)
y Genphann (San José,
California).
California).
Los anticuerpos completamente humanos que
reconozcan un epítopo seleccionado pueden ser generados utilizando
una técnica conocida como "selección guiada". En este
procedimiento, se utiliza un anticuerpo monoclonal no humano
seleccionado, por ejemplo, un anticuerpo de un ratón, para guiar la
selección de un anticuerpo completamente humano que reconozca el
mismo epítopo [Jespers et al. (1.994) Biotechnology
12:899-903].
En otras formas de realización, el ligando es
una proteína de fusión de un anticuerpo, o un fragmento activo
funcionalmente del mismo, por ejemplo, en el cual el anticuerpo es
fusionado a través de un enlace covalente (por ejemplo, un enlace
peptídico), bien en el terminal N, bien, en el terminal C, a una
secuencia de aminoácidos de otra proteína (o una parte de la misma,
preferiblemente, una parte de, al menos 10, 20 ó 50 aminoácidos de
la proteína) que no sea el anticuerpo. Preferiblemente, el
anticuerpo o fragmento del mismo está unido de manera covalente a la
otra proteína en el terminal N del dominio constante.
Los anticuerpos del ligando incluyen análogos y
derivados cualquiera de los cuales esté modificado, esto es,
mediante el enlace covalente de cualquier tipo de molécula, siempre
y cuando tal enlace covalente permita que el anticuerpo retenga su
inmunoespecificidad de unión al antígeno. Por ejemplo, sin que deba
entenderse como una limitación, los derivados y análogos de los
anticuerpos incluyen aquellos que hayan sido modificados en mayor
medida, por ejemplo, mediante glicosilación, acetilación,
pegilación, fosfilación, amidación, derivatización a través de
grupos protectores/bloqueadores conocidos, fragmentación
proteolítica, unión a una unidad ligando celular o a otra proteína,
etc. Cualquiera de numerosas modificaciones químicas puede ser
llevada a cabo mediante técnicas conocidas, entre las que se
incluye, aunque no exclusivamente, la fragmentación química
específica, la acetilación, la formilación, la síntesis metabólica
de la tunicamicina, etc. De modo adicional, el análogo o derivado
puede contener uno o más aminoácidos no naturales.
Los anticuerpos del ligando incluyen anticuerpos
que tengan modificaciones (por ejemplo, sustituciones, eliminaciones
o adiciones) en residuos de aminoácidos que interactúen con
receptores Fc. En particular, los anticuerpos del ligando incluyen
anticuerpos que tengan modificaciones en residuos de aminoácidos
identificados como participantes en la interacción entre el dominio
Fc y el receptor FcRn (véase, por ejemplo, la publicación
internacional nº WO 97/34631). Los anticuerpos inmunoespecíficos
para un antígeno de célula cancerosa pueden obtenerse
comercialmente, por ejemplo, de Genentech (San Francisco,
California), o producirse mediante cualquier método conocido para un
experto en la materia tales como, por ejemplo, las técnicas de
expresión recombinante o de síntesis química. La secuencia de
nucleótidos que codifica anticuerpos inmunoespecíficos para un
antígeno de célula cancerígena puede ser obtenida, por ejemplo, de
la base de datos de GenBank, o una base de datos similar, de las
publicaciones de la literatura, o por clonación y secuenciación
rutinarias.
En una forma de realización específica, se
utilizan anticuerpos conocidos para el tratamiento o prevención del
cáncer de conformidad con las composiciones y métodos de la
invención. Los anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de
célula cancerosa pueden obtenerse comercialmente, o producirse
mediante cualquier método conocido para un experto en la materia
tales como, por ejemplo, las técnicas de síntesis química o de
expresión recombinante. La secuencia de nucleótidos que codifica
anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de célula cancerosa
puede obtenerse, por ejemplo, de la base de datos de GenBank, o una
base de datos similar, de las publicaciones de la literatura, o por
clonación y secuenciación rutinarias. Los ejemplos de anticuerpos
disponibles para el tratamiento del cáncer incluyen, aunque no
exclusivamente, HERCEPTIN (Trastuzumab; Genentech, California), el
cual es un anticuerpo monoclonal anti-HER2
humanizado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama
metastásíco [Stebbing, J., Copson, E., y O'Reilly, S. "Herceptin
(trastuzamab) in advanced breast cancer" Cancer Treat Rev.
26, 287-90, 2.000]; RITUXAN (rituximab; Genentech),
el cual es un anticuerpo monoclonal anti-CD20
quimérico para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin;
OvaRex (AltaRex Corporation, Massachusetts), el cual es un
anticuerpo murino para el tratamiento del cáncer de ovarios; Panorex
(Glaxo Wellcome, Carolina del Norte), el cual es un anticuerpo
IgG_{2a} murino para el tratamiento del cáncer colorrectal; BEC2
(ImClone Systems Inc., Nueva York), el cual es un anticuerpo IgG
murino para el tratamiento del cáncer de pulmón;
IMC-C225 (Imclone Systems Inc., Nueva York), el cual
es un anticuerpo IgG quimérico para el tratamiento del cáncer de
cabeza y de cuello; Vitaxin (Medlmmune, Inc., Maryland), el cual es
un anticuerpo humanizado para el tratamiento del sarcoma; Campath
I/H (Leukosite, Massachusetts), el cual es un anticuerpo IgG_{1}
humanizado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica
(LLC); Smart MI95 (Protein Design Labs, Inc., California), el cual
es un anticuerpo IgG humanizado para el tratamiento de la leucemia
mieloide aguda (LMA); LymphoCide (Immunomedics, Inc., Nueva Jersey),
el cual es un anticuerpo IgG humanizado para el tratamiento del
linfoma no Hodgkin; Smart ID 10 (Protein Design Labs, Inc.,
California), el cual es un anticuerpo humanizado para el tratamiento
del linfoma no Hodgkin; Oncolym (Techniclone, Inc., California), el
cual es un anticuerpo murino para el tratamiento del linfoma no
Hodgkin; Allomune (BioTransplant, California), el cual es un mAb
anti-CD2 humanizado para el tratamiento de la
enfermedad de Hodgkin o del linfoma no Hodgkin;
anti-VEGF (Genentech, Inc., California), el cual es
un anticuerpo humanizado para el tratamiento del cáncer de pulmón y
colorrectal; CEAcide (Immunomedics, Nueva Jersey), el cual es un
anticuerpo anti-CEA humanizado para el tratamiento
del cáncer colorrectal, IMC-1C11 (ImClone Systems,
Nueva Jersey), el cual es un anticuerpo quimérico
anti-KDR para el tratamiento del cáncer colorrectal,
los cánceres de pulmón, y melanoma; y Cetuximab (ImClone, Nueva
Jersey), el cual es un anticuerpo quimérico
anti-EGFR para el tratamiento de los cánceres
positivos de factor de crecimiento epidérmico.
Otros anticuerpos útiles en el tratamiento del
cáncer incluyen, aunque no exclusivamente, los anticuerpos contra
los siguientes antígenos: CA125 (ovárico), CA15-3
(carcinomas), CA19-9 (carcinomas), L6 (carcinomas),
Lewis Y (carcinomas), Lewis X (carcinomas), alfafetoproteína
(carcinomas), CA 242 (colorrectal), fosfatasa alcalina placentaria
(carcinomas), antígeno específico prostático (próstata), fosfatasa
ácida prostética (próstata), factor de crecimiento epidérmico
(carcinomas), MAGE1 (carcinomas), MAGE-2
(carcinomas), MAGE-3 (carcinomas), MAGE -4
(carcinomas), receptor de la antitransferrina (carcinomas), p97
(melanoma), MUC1-KLH (cáncer de mama), CEA
(colorrectal), gp100 (melanoma), MART1 (melanoma), PSA (próstata),
receptor IL-2 (leucemia de células T y linfomas),
CD20 (linfoma no Hodgkin), CD52 (leucemia), CD33 (leucemia), CD22
(linfoma), gonadotropina coriónica humana (carcinoma), CD38 (mieloma
múltiple), CD40 (linfoma), mucina (carcinomas), P21 (carcinomas),
MPG (melanoma), y producto oncogénico Neu (carcinomas). Algunos
anticuerpos útiles específicos incluyen, aunque no exclusivamente,
BR96 mAb (Trail, P. A., Willner, D., Lasch, S. J., Henderson, A. J.,
Hofstead, S. J., Casazza, A. M., Firestone, R. A., Hellström, I.,
Hellström, K. E., "Cure of Xenografted Human Carcinomas by
BR96-Doxorubicin Immunoconjugates" Science
1.993, 261, 212-215), BR64 (Trail, PA, Willner, D,
Knipe, J., Henderson, A. J., Lasch, S. J., Zoeckler, M. E.,
Trailsmith, M. D., Doyle, T. W., King, H. D., Casazza, A. M.,
Braslawsky, G. R., Brown, J. P., Hofstead, S. J.), (Greenfield, R.
S., Firestone, R. A., Mosure, K., Kadow, D. F., Yang, M. B.,
Hellström, K. E., y Hellstrom, L "Effect of Linker Variation on
the Stability, Potency, and Efficacy of
Carcinoma-reactive BR64 Doxorubicin
Immunoconjugates" Cancer Research 1.997, 57,
100-105), el mAbs contra el antígeno CD40, por
ejemplo, el S2C6 mAb (Francisco, J. A., Donaldson, K. L., Chace, D.,
Siegall, C. B., y Wahl, A. F. "Agonistic properties and in
vivo antitumor activity of the
anti-CD-40 antibody,
SGN-14" Cancer Research 2.000, 60,
3.225-3.231), el mAbs contra el antígeno CD70, por
ejemplo, el 1F6 mAb, y el mAbs contra el antígeno CD30, por ejemplo,
el AC10 (Bowen, M. A., Olsen, K. J., Cheng, L., Avila, D., y Podack,
E. R. "Functional effects of CD30 on a large granular lymphoma
cell line YT" J. Immunol., 151,
5.896-5.906, 1.993). Otros muchos anticuerpos
internalizadores que se unan a antígenos asociados a tumores pueden
ser empleados en esta invención, y han sido reseñados (Franke, A.
E., Sievers, E. L., y Scheinberg, D. A., "Cell surface
receptor-targeted therapy of acute myeloid leukemia:
a review" Cancer Biother Radiopharm. 2.000,15,
459-76; Murray, J. L., "Monoclonal antibody
treatment of solid tumors: a coming of age" Semin Oncol.
2.000, 27, 64-70; Breitling, F., y Dubel, S.,
Recombinant Antibodies, John Wiley, and Sons, New
York,
1.998).
1.998).
En otra forma de realización específica, se usan
anticuerpos conocidos para el tratamiento o la prevención de una
enfermedad autoinmune de conformidad con las composiciones y usos de
la invención. Los anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de
una célula que sea responsable de la producción de anticuerpos
autoinmunes pueden obtenerse de cualquier organización (por ejemplo,
un científico de universidad, o una empresa como Genentech) o
producirse mediante cualquier método conocido para un experto en la
materia tales como, por ejemplo, síntesis química o técnicas de
expresión recombinante. En otra forma de realización, los
anticuerpos de ligando útiles que sean inmunoespecíficos para el
tratamiento de enfermedades autoinmunes incluyen, aunque no
exclusivamente, el anticuerpo antinuclear; el
anti-dsADN; el anti-ssADN, el
anticuerpo anticardiolipina IgM, IgG; el anticuerpo antifosfolípido
IgM, IgG; el anticuerpo anti-SM; el anticuerpo
antimitocondrial; el anticuerpo tiroideo; el anticuerpo microsómico;
el anticuerpo de la tiroglobulina; el anti sol-70;
el anti-Jo; el antiU1RNP; el
anti-La/SSB; el anti-SSA; el
anti-SSB; el anticuerpo anti-células
parietales; el antihistonas; el anti-RNP; el
C-ANCA; el P-ANCA; el
anticentrómero; el antifibrilarina, y el anticuerpo
anti-GBM.
En algunas formas de realización preferidas, los
anticuerpos útiles en los presentes casos pueden unirse tanto a un
receptor como a un complejo receptor expresado sobre un linfocito
activado. El receptor o complejo receptor puede comprender un
miembro de la superfamilia de genes de la inmunoglobulina, un
miembro de la superfamilia de los receptores TNF, una integrina, un
receptor de citoquina, un receptor de quemoquina, una proteína mayor
de histocompatibilidad, una lectina, o una proteína de control del
complemento. Ejemplos no limitativos de miembros de la superfamilia
de la inmunoglobulina adecuados son la CD2, la CD3, la CD4, la CD8,
la CD19, la CD22, la CD28, la CD79, la CD90, la
CD152/CTLA-4, la PD-1, y la ICOS.
Ejemplos no excluyentes de miembros de la superfamilia de los
receptores TNF adecuados son el CD27, el CD40, el CD95/Fas, el
CD134/OX40, el CD137/4-1BB, el
TNF-R1, el TNFR-2; el RANK, el TACI,
el BCMA, la osteoprotegerina, el Apo2/TRAIL-R1, el
TRAIL-R2, el TRAIL-R3, el
TRAIL-R4, y el APO-3. Ejemplos no
excluyentes de integrinas adecuadas son la CAD11a, la CD11b, la
CD11c, la CD18, la CD29, la CD41, la CD49a, la CD49b, la CD49c, la
GD49d, la CD49e, la CD49f, la CD103, y la CD104. Ejemplos no
excluyentes de lectinas adecuadas son la lectina del tipo C, del
tipo S, y del
tipo I.
tipo I.
En una forma de realización, el ligando es un
anticuerpo que se une a un linfocito activado que esté asociado a
una enfermedad autoinmune.
En otra forma de realización específica, los
anticuerpos de ligando útiles que sean inmunoespecíficos para un
antígeno viral o microbiano son los anticuerpos monoclonales. De
manera preferida, los anticuerpos de ligando que sean
inmunoespecíficos para un antígeno viral o microbiano son los
anticuerpos monoclonales humanos o humanizados. Tal y como se emplea
en la presente memoria, el término "antígeno viral" incluye,
aunque no exclusivamente, cualquier péptido, proteína de polipéptido
virales [por ejemplo, HIV gp120, HIV nef, la glicoproteína RSV F, la
neuraminidasa del virus de la influenza, la hemaglutinina del virus
de la influenza, HTLV tax, la glicoproteína del virus del
herpes simple (por ejemplo, gB, gC, gD, y gE) y el antígeno de la
superficie de la hepatitis B] que pueda provocar una respuesta
inmune. Tal y como se emplea en la presente memoria, el término
"antígeno microbiano" incluye, aunque no exclusivamente,
cualquier péptido, polipéptido, proteína, sacárido, polisacárido, o
molécula de lípido microbianos (por ejemplo, un polipéptido
bacteriano, de hongo, de protozoos patógenos, o de levadura, entre
los que se incluyen, por ejemplo, el LPS y el polisacárido capsular
5/8) que pueda provocar una respuesta inmune.
Los anticuerpos inmunoespecíficos para un
antígeno viral o microbiano pueden obtenerse comercialmente, por
ejemplo, de Genentech (San Francisco, California), o producirse
mediante cualquier método conocido para un experto en la materia
tales como, por ejemplo, las técnicas de síntesis química o de
expresión recombinante. La secuencia de nucleótidos que codifica
anticuerpos que sean inmunoespecíficos para un antígeno viral o
microbiano puede obtenerse, por ejemplo, de la base de datos de
GenBank, o una base de datos similar, de las publicaciones de la
literatura, o por clonación y secuenciación rutinarias.
En una forma de realización específica, los
anticuerpos de ligando útiles son aquellos que son útiles para el
tratamiento o la prevención de una infección viral o microbiana
según la invención. Ejemplos de anticuerpos disponibles útiles para
el tratamiento de una infección viral o infección microbiana
incluyen, aunque no exclusivamente, SYNAGIS (Medlmmune, Inc.,
Maryland), el cual es un anticuerpo monoclonal del virus sincitial
antirrespiratorio (RSV) humanizado, útil para el tratamiento de
pacientes con infección del RSV; PRO542 (Progenies), el cual es un
anticuerpo de fusión con CD4, útil para el tratamiento de la
infección con el VIH; OSTAVIR (Protein Design Labs, Inc.,
California), el cual es un anticuerpo humano útil para el
tratamiento del virus de la hepatitis B; PROTOVIR (Protein Design
Labs, Inc., California), el cual es un anticuerpo IgG_{1}
humanizado útil para el tratamiento del citomegalovirus (CMV); los
anticuerpos anti-LPS.
Otros anticuerpos útiles en el tratamiento de
enfermedades infecciosas incluyen, aunque no exclusivamente,
anticuerpos contra los antígenos de cepas patógenas de bacterias
(Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria
gonorrheae, Neisseria meningitidis, Corynebacterium diphtheriae,
Clostridium botulinum, Clostridium perfringens, Clostridium tetani,
Hemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenas,
Klebsiella rhinoscleromotis, Staphylococcus aureus, Vibrio coierae,
Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Campylobacter (Vibrio)
fetus, Aeromonas hydrophila, Bacillus cereus, Edwardsiella tarda,
Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia
pseudotuberculosis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri,
Shigella sonnei, Salmonella typhimurium, Treponema pallidum,
Treponema pertenue, Treponema carateneum, Borrelia vincentii,
Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohemorrhagiae, Mycobacterium
tuberculosis, Pneumocystis carinii, Francisella tularensis, Brucella
abortus, Brucella suis, Brucella melitensis, Mycoplasma spp.,
Rickettsia prowazeki, Rickettsia tsutsugumushi, Chlamydia spp.);
hongos patógenos (Coccidioides immitis, Aspergillus fumigatus,
Candida albicans, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans,
Histoplasma capsulatum); protozoos (Entomoeba histolytica,
Toxoplasma gondii, Trichomonas tenas, Trichomonas hominis,
Trichomonas vaginalis, Tryoanosoma gambiense, Trypanosoma
rhodesiense, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Leishmania
trópica, Leishmania braziliensis, Pneumocystis pneumonía, Plasmodium
vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malaria); o helmintos
(Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura, Ascaris
lumbricoides, Trichinella spiralis, Strongyloides stercoralis,
Schistosoma japonicum, Schistosoma mansoni, Schistosoma
haematobium, y anquilostomas).
Otros anticuerpos útiles en esta invención para
el tratamiento de enfermedades virales incluyen, aunque no
exclusivamente, anticuerpos contra antígenos de virus patógenos,
entre los que se incluyen a modo de ejemplo, aunque no
exclusivamente: Poxviridae, Herpesviridae, el virus del
herpes simple 1, el virus del herpes simple 2, Adenoviridae,
Papovaviridae, Enteroviridae, Picornaviridae, Parvoviridae,
Reoviridae, Retroviridae, el virus de la influenza, el
virus de la parainfluenza, las paperas, el sarampión, el
virus sincitial respiratorio, la rubéola, Arboviridae,
Rhabdoviridae, Arenaviridae, el virus de la hepatitis A, el
virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el virus de la
hepatitis E, el virus de la hepatitis no A/no B, Rhinoviridae,
Coronaviridae, Rotoviridae, y el Virus de
Inmunodeficiencia
Humana.
Humana.
Los anticuerpos adecuados para su uso en la
invención pueden ser producidos mediante cualquier método conocido
en la técnica para la síntesis de anticuerpos, en especial, por
síntesis química o por expresión recombinante, y son producidos
preferiblemente mediante técnicas de expresión recombinante.
Los anticuerpos de ligando de la invención
pueden ser producidos utilizando cualquier método que sea conocido
en la técnica por su utilidad para la síntesis de anticuerpos, en
especial, mediante síntesis química o expresión recombinante, y son
producidos preferiblemente mediante técnicas de expresión
recombinante.
La expresión recombinante de los anticuerpos de
ligando, o un fragmento, derivado o análogo de los mismos, requiere
la construcción de un ácido nucleico que codifique el anticuerpo. Si
se conoce la secuencia de nucleótidos del anticuerpo, un ácido
nucleico que codifique el anticuerpo puede ser compuesto a partir de
oligonucleótidos sintetizados químicamente (por ejemplo, tal y como
se describe en Kutmeier et al., 1.994, Bio Techniques
17:242), lo cual comprende la síntesis de oligonucleótidos
superpuestos que contengan partes de la secuencia que codifica el
anticuerpo, la hibridación y el ligamiento de tales oligonucleótidos
y, entonces, la amplificación de los oligonucleótidos ligados por
PCR (reacción en cadena de la polimerasa).
De modo alternativo, una molécula de ácido
nucleico que codifique un anticuerpo puede ser generada a partir de
una fuente adecuada. Si un clon que contenga el ácido nucleico que
codifica el anticuerpo particular no está disponible, pero se conoce
la secuencia del anticuerpo, un ácido nucleico que codifique el
anticuerpo puede ser obtenido a partir de una fuente adecuada (por
ejemplo, una biblioteca de cADN de anticuerpos, o biblioteca de cADN
generada a partir de cualquier tejido o células que expresen la
inmunoglobulina) mediante amplificación por PCR usándose cebadores
sintéticos hibridizables a los extremos 3' y 5' de la secuencia, o
mediante clonación usándose una sonda de oligonucleótido específica
para la secuencia de genes concreta.
En el caso de que un anticuerpo que reconozca de
modo específico un antígeno particular (o una fuente para una
biblioteca de cADN para clonar un ácido nucleico que codifique tal
inmunoglobulina) no esté disponible comercialmente, se pueden
generar anticuerpos específicos para un antígeno particular por
medio de cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo,
mediante la inmunización de un animal como un conejo, con el fin de
generar anticuerpos policlonales o, de manera más preferida,
mediante la generación de anticuerpos monoclonales, por ejemplo, tal
y como describen Kohler y Milstein (1.975, Nature
256:495-497), o tal y como describen Kozbor et
al. (1.983 Immunology Today 4:72), o Colé et al.
(1.985, en Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R.
Liss, Inc., pág. 77-96). De manera alternativa, un
clon que codifique, al menos, el fragmento Fab del anticuerpo puede
ser obtenido examinando las bibliotecas de expresión Fab (por
ejemplo, tal y como se describe en Huse et al., 1.989,
Science 256:1.275-1.281) para clones de
fragmentos Fab que se unan al antígeno específico, o examinado
bibliotecas de anticuerpos (véase, por ejemplo, Clackson et
al., 1.991, Nature 352: 624; Hane et al., 1.997
Proc. Natl. Acad Sci. de EEUU. 94:
4.937).
4.937).
Una vez que se haya obtenido una secuencia de
ácido nucleico que codifique, al menos, el dominio variable del
anticuerpo, ésta puede ser introducida en un vector que contenga la
secuencia de nucleótidos que codifique las regiones constantes del
anticuerpo (véase, por ejemplo, la publicación internacional nº WO
86/05807; la publicación internacional nº WO 89/01036; y la patente
US 5.122.464). Los vectores que contienen la cadena ligera o pesada
completa que permiten la expresión de una molécula de anticuerpo
completa están disponibles. Entonces, el ácido nucleico que
codifique el anticuerpo puede ser utilizado para introducir las
sustituciones o eliminación de nucleótidos necesarias con el fin de
sustituir (o eliminar) el o los residuos de cisteína de la región
variable que participen en un puente de disulfuro dentro de la
cadena con un residuo de aminoácidos que no contenga un grupo
sulfhidilo. Tales modificaciones pueden ser llevadas a cabo mediante
cualquier método conocido en la técnica para la introducción de
mutaciones o eliminaciones específicas en una secuencia de
nucleótidos, por ejemplo, aunque no exclusivamente, la mutagénesis
química y la mutagénesis dirigida al sitio in vitro
(Hutchison et al., 1.978, J. Biol. Chem.,
253:6.651).
253:6.651).
Asimismo, se pueden emplear las técnicas
desarrolladas para la producción de "anticuerpos quiméricos"
(Morrison et al., 1.984, Proc. Natl. Acad Sci.
81:851-85.5; Neuberger et al., 1.984,
Nature 312:604-608; Takeda et al.,
1.985, Nature 314:452-454) mediante el corte
y empalme de genes de una molécula de anticuerpo de un ratón de
especificidad del antígeno apropiada con genes de una molécula de
anticuerpo humano de actividad biológica apropiada. Un anticuerpo
quimérico es una molécula en la que distintas partes provienen de
diferentes especies animales, tales como aquellos que tienen una
región variable derivada de una región constante de anticuerpo
monoclonal murino y una de inmunoglobulina humana, por ejemplo,
anticuerpos humanizados.
De modo alternativo, las técnicas descritas para
la producción de anticuerpos de cadena sencilla (patente US
4.694.778; Bird, 1.988, Science 242:423-42;
Huston et al., 1.988, Proc. Natl. Acad Sci. de EEUU
85:5.879-5.883; y Ward et al., 1.989,
Nature 334:544-54) pueden ser adaptadas para
producir anticuerpos de cadena sencilla. Los anticuerpos de cadena
sencilla se forman por la unión de los fragmentos de cadena pesada y
ligera de la región Fv a través de un puente de aminoácidos, dando
como resultado un polipéptido de cadena sencilla. También se pueden
utilizar las técnicas para la composición de fragmentos Fv
funcionales en E. coli (Skerra et al., 1.988,
Science 242:1.038-
1.041).
1.041).
Los fragmentos del anticuerpo que reconocen los
epítopos específicos pueden ser generados por medio de técnicas
conocidas. Por ejemplo, tales fragmentos incluyen, aunque no
exclusivamente, los fragmentos F(ab')^{2} que puedan ser
producidos mediante la digestión de la pepsina de la molécula del
anticuerpo, así como los fragmentos Fab que puedan ser generados
mediante la reducción de los puentes de disulfuro de los fragmentos
F(ab')2.
Una vez que se haya obtenido una secuencia de
ácido nucleico que codifique un anticuerpo de ligando, el vector
para la producción del anticuerpo puede ser producido mediante
tecnología de ADN recombinante utilizándose técnicas muy conocidas
en la técnica. Se pueden utilizar métodos muy conocidos para los
expertos en la materia para construir vectores de expresión que
contengan las secuencias de codificación del anticuerpo y señales de
control de la transcripción y de la traducción apropiadas. Estos
métodos incluyen, por ejemplo, las técnicas de ADN recombinante
in vitro, técnicas sintéticas, y la recombinación genética
in vivo. Véase, por ejemplo, las técnicas descritas en
Sambrook et al. (1.990, Molecular Cloning, Manual de
laboratorio, 2ª edición, Laboratorio Cold Spring Harbor, Cold Spring
Harbor, Nueva York) y Ausubel et al. (eds., 1.998, Current
Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Nueva
York).
Se puede transferir un vector de expresión que
comprenda la secuencia de nucleótidos de un anticuerpo, o la
secuencia de nucleótidos de un anticuerpo a una célula huésped
mediante técnicas convencionales (por ejemplo, electroporación,
transfección liposomal, y precipitación de fosfato cálcico), y las
células transfectadas son entonces cultivadas por medio de técnicas
convencionales para producir el anticuerpo. En formas de realización
específicas, la expresión del anticuerpo es regulada por un promotor
constitutivo, inducible, o tisular específico.
Las células huésped usadas para expresar el
anticuerpo de ligando recombinante pueden ser células bacterianas,
tales como la Escherichia coli, o, de manera preferida,
células eucarióticas, en especial para la expresión de la molécula
de inmunoglobulina recombinante entera. En especial, las células
mamíferas tales como las células ováricas del hámster chino (CHO),
junto con un vector tal como el mayor elemento promotor de genes
temprano-intermedio del citomegalovirus humano es un
sistema de expresión efectivo para las inmunoglobulinas (Foecking
et al., 198, Gene 45:101; Cockett et al.,
1.990, Bio Technology 8:2).
Se puede utilizar una variedad de sistemas de
vectores de expresión-huésped para expresar los
ligandos de la inmunoglobulina. Tales sistemas de
expresión-huésped representan vehículos por medio de
los cuales las secuencias de codificación del anticuerpo pueden ser
producidas y, a continuación, purificadas, pero también representan
a células que puedan, cuando sean transformadas o transfectadas con
las secuencias de codificación de nucleótidos adecuadas, expresar
una molécula de inmunoglobulina de ligando in situ. Éstos
incluyen, aunque no exclusivamente, microorganismos tales como
bacterias (por ejemplo, E. coli y B. subtilis)
transformadas con ADN bacteriófago recombinante, ADN plásmido, o
vectores de expresión de ADN cósmido que contengan secuencias de
codificación de la inmunoglobulina; levadura (por ejemplo, la
Saccharomyces Pichia) transformada con vectores de expresión
de levadura recombinantes que contengan secuencias de codificación
de la inmunoglobulina; sistemas celulares de insectos infectados con
vectores de expresión de virus recombinantes (por ejemplo, el
baculovirus) que contengan las secuencias de codificación de la
inmunoglobulina; sistemas celulares vegetales infectados con
vectores de expresión de virus recombinantes [por ejemplo, el virus
del mosaico de la coliflor (CaMV) y el virus del mosaico del tabaco
(TMV)], o transformados con vectores de expresión de plásmidos
recombinantes (por ejemplo, plásmido Ti) que contengan secuencias de
codificación de la inmunoglobulina; o sistemas de células mamíferas
(por ejemplo, las células COS, CHO, BH, 293, 293T, 3T3) que alojen
constructos de expresión recombinantes que contengan promotores
derivados del genoma de las células mamíferas (por ejemplo, el
promotor de la metalotioneina) o de virus mamíferos (por ejemplo, el
promotor tardío del adenovirus; el promotor 7.5K del virus
vaccinia).
vaccinia).
En los sistemas bacterianos, un número de
vectores de expresión puede ser seleccionado ventajosamente
dependiendo del uso pretendido para el anticuerpo que se esté
expresando. Por ejemplo, cuando haya que producir una gran cantidad
de tal proteína, pueden ser deseables los vectores que dirigen la
expresión de niveles elevados de productos de proteína de fusión que
ya estén purificados. Tales vectores incluyen, aunque no
exclusivamente, el vector de expresión de E. coli pUR278
(Ruther et al., 1.983, EMBO J. 2:1.791), en el que la
secuencia de codificación del anticuerpo puede ser ligada
individualmente al vector en marco con la región de codificación de
lac Z, de modo que se produce una proteína de fusión; los vectores
pIN (Inouye & Inouye, 1.985, Nucleic Acids Res.
13:3.101-3.109; Van Heeke & Schuster, 1.989,
J. Biol. Chem. 24:550 5.509); y similares. Los vectores pGEX
también pueden emplearse para expresar polipéptidos extraños como
proteínas de fusión con glutationa S-transferasa
(GST). En general, tales proteínas de fusión son solubles y pueden
ser purificadas fácilmente a partir de células lisadas por adsorción
y unión a una matriz de perlas de glutationa-agarosa
seguida de elución en presencia de glutationa libre. Los vectores
pGEX son diseñados para incluir sitios de fragmentación de la
proteasa trombina o factor Xa, de modo que el producto del gen
objetivo clonado pueda ser liberado de la fracción de GST.
En un sistema de insecto se utiliza el virus de
polihedrosis nuclear de la Autographa californica (AcNPV) o
el virus análogo del Drosophila Melanogaster como vector para
expresar genes extraños. El virus crece en células de Spodoptera
frugiperda. La secuencia de codificación del anticuerpo puede
ser clonada individualmente en regiones no esenciales (por ejemplo,
el gen de la polihedrina) del virus y puesta bajo el control de un
promotor AcNPV (por ejemplo, el promotor de la polihedrina).
En las células huésped mamíferas, se puede
utilizar un número de sistemas de expresión de base viral. En casos
en los que se utilice un adenovirus como vector de expresión, la
secuencia de codificación del anticuerpo de interés puede ser ligada
a un complejo de control de la transcripción/traducción del
adenovirus, por ejemplo, el promotor tardío y la secuencia líder
tripartita. Este gen quimérico puede entonces ser introducido en el
genoma del adenovirus por recombinación in vitro o in
vivo. La inserción en una región no esencial del genoma viral
(por ejemplo, la región E1 o E3) produce un virus recombinante que
es viable y que puede expresar la moléculas de la inmunoglobulina en
huéspedes infectados (por ejemplo, véase Logan & Shenk, 1.984,
Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 81:355-359). Las
señales de iniciación específicas también pueden requerirse para la
traducción eficiente de secuencias de codificación del anticuerpo
insertado; estas secuencias incluyen el codón de iniciación ATG y
secuencias adyacentes. Asimismo, el codón de iniciación debe estar
en fase con el marco de lectura de la secuencia de codificación
deseada con el fin de asegurar la traducción del inserto completo.
Estas señales de control de traducción exógena y los codones de
iniciación pueden ser de una diversidad de orígenes, tanto naturales
como sintéticos. La eficiencia de la expresión puede ser mejorada
por la inclusión de elementos favorecedores de la transcripción
adecuados, terminadores de la transcripción, etc. (véase Bittner
et al., 1.987, Methods in Enzymol. 153:51-
544).
544).
Asimismo, se puede escoger una cepa de células
huésped para modular la expresión de las secuencias introducidas, o
modifica y procesa el producto genético de la manera deseada. Tales
modificaciones (por ejemplo, glicosilación) y procesamiento (por
ejemplo, fragmentación) de producto proteínicos puede ser de
importancia para la función de la proteína. Diferentes células
huésped tienen mecanismos característicos y específicos para el
procesamiento posterior a la traducción y la modificación de
proteínas y productos genéticos. Se pueden escoger líneas celulares
o sistemas huésped adecuado para asegurar la modificación y el
procesamiento correctos de la proteína extraña expresada. Para tal
fin, se pueden usar células huésped eucarióticas que posean la
maquinaria celular para el procesamiento adecuado del transcripto
primario, la glicosilación y la fosforilación del producto genético.
Tales células huésped mamíferas incluyen, aunque no exclusivamente,
CHO, VERY, BH, Hela, COS, MDCK, 293, 293T, 3T3, WI38, BT483, Hs578T,
HTB2, BT20 y T47D, CRL7030 y Hs578Bst.
Para la producción a largo plazo de alto
rendimiento de proteínas recombinantes, se prefiere la expresión
estable. Por ejemplo, las líneas celulares que expresen de manera
estable un anticuerpo pueden ser producidas por ingeniería. Más que
usar vectores de expresión que contengan orígenes virales de
replicación, las células huésped pueden ser transformadas con ADN
controlado por elementos de control de la expresión apropiados (por
ejemplo, promotor, intensificador, secuencias, terminadores de
transcripción, sitios de poliadenilación, etc.), y un marcador
seleccionable. A continuación de la introducción del ADN extraño, se
puede permitir que las células producidas por ingeniería crezcan
durante 1-2 días en un medio enriquecido y, después,
son trasladadas a un medio selectivo. El marcador seleccionable en
el plásmido recombinante confiere resistencia a la selección, y
permite que las células integren establemente el plásmido en sus
cromosomas y crezcan para formar focos que, a su vez, pueden ser
clonados y expandidos al interior de líneas celulares. Este método
puede ser utilizado de manera ventajosa para producir por ingeniería
líneas celulares que expresen el anticuerpo. Tales líneas celulares
producidas por ingeniería pueden ser especialmente útiles en el
examen y evaluación de antígenos tumorales que interactúen directa o
indirectamente con el ligando del
anticuerpo.
anticuerpo.
Se puede utilizar un número de sistemas de
selección entre los que se incluye, aunque no exclusivamente,
aquellos en los que los genes de la timidina quinasa del virus del
herpes simple (Wigler et al., 1.977, Cell 11:223), la
hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa
(Szybalska & Szybalski, 192, Proc. Natl. Acad Sci. de
EEUU 48:202), y la
adenina-fosforribosiltransferasa (Lowy et
al., 1.980, Cell 22:817) pueden utilizarse en células tk,
hgprt, o aprt. Además, la resistencia a los antimetabolitos puede
ser utilizada como base para la selección de los siguientes genes:
el dhfr, el cual confiere resistencia al metotrexato (Wigler et
al., 1980, Proc. Natl. Acad Sci. de EEUU 77:357; O'Hare
et al., 1.981, Proc. Natl. Acad Sci. de EEUU
78:1.527); el gpt, el cual confiere resistencia al ácido
micofenólico (Mulligan & Berg, 1.981, Proc. Natl. Acad Sci.
de EEUU 78:2.072); el neo, el cual confiere resistencia a la
aminoglucósido G418 (Clinical Pharmacy
12:488-505; Wu y Wu, 1.991, Biotherapy
3:87-95; Tolstoshev, 1.993, Ann. Rev. Pharmacol.
Toxicol. 32:573-596; Mulligan, 1.993,
Science 260:926-932; y Morgan y Anderson,
1.993, Ann. Rev. Biochem 62: 191-217; May,
1993, TIB TECH 11 (5): 155-215), e hygro, el cual
confiere resistencia a la higromicina (Santerre et al.,
1.984, Genes 30:147). Los métodos conocidos comúnmente en la
técnica de la tecnología de ADN recombinante que pueden utilizarse
están descritos en in Ausubel et al. (eds., 1.993, Current
Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Nueva
York; Kriegler, 1.990, Gene Transferand Expression, manual de
laboratorio, Stockton Press, Nueva York; y, en los capítulos 12 y
13, Dracopoli et al. (eds), 1.994, Current Protocols in
Human Genetics, John Wiley & Sons, Nueva York.;
Colberre-Garapin et al., 1.981, J. Mol.
Biol.
150:1).
150:1).
Los niveles de expresión de un anticuerpo pueden
aumentarse mediante amplificación vectorial (si se desea consultar
una reseña, véase Bebbington y Hentschel, The use of vectors
based on gene amplification for the expression of cloned genes in
mammalian cells in DNA cloning, Vol. 3. (Academic Press, Nueva
York, 1.987)). Cuando un marcador del sistema vectorial que expresa
un anticuerpo es amplificable, un aumento del nivel de inhibidor
presente en el cultivo de la célula huésped aumentará el número de
copias del gen marcador. Puesto que la región amplificada está
asociada a la secuencia de nucleótidos del anticuerpo, también
aumentará la producción del anticuerpo (Crouse et al., 1.983,
Mol. Cell. Biol. 3:257).
La célula huésped puede ser transfectada junto
con dos vectores de expresión de la invención, el primer vector
codificando un polipéptido derivado de cadena pesada y, el segundo
vector, codificando un polipéptido derivado de cadena ligera. Los
dos vectores pueden contener marcadores seleccionables idénticos que
permitan la misma expresión de polipéptidos de cadenas ligeras y
pesadas. De modo alternativo, un vector sencillo puede ser utilizado
para codificar tanto polipéptidos de cadena ligera como pesada. En
tales situaciones, la cadena ligera debería estar situada antes de
la cadena pesada con el fin de evitar un exceso de cadena pesada
libre tóxica (Proudfoot, 1.986, Nature 322:52; Kohler, 1.980,
Proc. Natl. Acad. Sci. de EEUU 77:2.197). Las secuencias de
codificación para las cadenas ligeras y pesadas pueden comprender
cADN o ADN genómico.
Una vez que el anticuerpo haya sido expresado de
manera recombinante, puede ser purificado utilizando cualquier
método conocido en la técnica para la purificación de un anticuerpo,
por ejemplo, por cromatografía (por ejemplo, cromatografía por
intercambio de iones, afinidad, en especial, por afinidad para el
antígeno específico tras la proteína A, y por columnas de exclusión
molecular), centrifugado, solubilidad diferencial, o mediante
cualquier otra técnica estándar para la purificación de
proteínas.
En una forma de realización preferida, el
ligando es un anticuerpo.
En una forma de realización más preferida, el
ligando es un anticuerpo monoclonal.
En cualquier caso, los anticuerpos híbridos
tienen una especificidad dual, preferiblemente con uno o más sitios
de unión específicos para el hapteno de elección, o uno o más sitios
de unión específicos para un antígeno objetivo, por ejemplo, un
antígeno asociado a un tumor, una enfermedad autoinmune, un
organismo infeccioso, u otro estadio de la enfermedad.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se describe más detalladamente a
continuación, los compuestos de la invención son preparados de
manera conveniente mediante el uso de un enlazador que tenga dos o
más sitios reactivos para la unión al fármaco y al ligando. En un
aspecto de la invención, un enlazador tiene un sitio reactivo, el
cual tiene un grupo electrofílico que es reactivo a un grupo
nucleofílico presente sobre un ligando. Los grupos nucleofílicos
útiles sobre un ligando incluyen, aunque no exclusivamente, los
grupos sulfhidrilo, hidroxilo y amino. El heteroátomo del grupo
nucleofílico de un ligando es reactivo a un grupo electrofílico
sobre un enlazador, y forma un enlace covalente con una unidad de
enlazador. Los grupos electrofílicos útiles incluyen, aunque no
exclusivamente, los grupos maleimidos y haloacetamidos. El grupo
electrofílico proporciona un sitio conveniente para la unión al
ligando.
En otra forma de realización, un enlazador tiene
un sitio reactivo, el cual tiene un grupo nucleofílico que es
reactivo a un grupo electrofílico presente sobre un ligando. Los
grupos electrofílicos útiles sobre un ligando incluyen, aunque no
exclusivamente, los grupos aldehído y carbonilo cetona. El
heteroátomo de un grupo nucleofílico de un ligando puede reaccionar
con un grupo electrofílico sobre un enlazador, y formar un enlace
covalente con una unidad de ligando. Los grupos nucleofílicos útiles
sobre un enlazador incluyen, aunque no exclusivamente, la hidracida,
la oxima, el amino, la hidracina, la tiosemicarbazona, el
carboxilato de hidracina, y la arilhidracida. El grupo electrofílico
sobre un ligando proporciona un sitio conveniente para la unión a un
enlazador.
Los grupos funcionales del ácido carboxílico y
los grupos funcionales del cloroformato también son sitios reactivos
útiles para un enlazador, ya que pueden reaccionar con grupos amino
primarios o secundarios de un fármaco para formar un enlace amídico.
También es útil como sitio reactivo un grupo funcional carbonato
sobre un enlazador que pueda reaccionar con un grupo amino o grupo
hidroxilo de un fármaco para formar un enlace de carbamato o enlace
de carbonato, respectivamente. De modo similar, una fracción de
fenol del fármaco puede reaccionar con el enlazador, existente como
alcohol, bajo condiciones de Mitsunobu.
Habitualmente, los fármacos basados en péptidos
pueden ser preparados mediante la formación de un enlace peptídico
entre dos o más fragmentos de aminoácidos y/o péptidos. Tales
enlaces peptídicos pueden prepararse, por ejemplo, de conformidad
con el método de la síntesis en fase líquida (véase E. Schröder y K.
Lübke, "The Peptides", volumen 1, pág. 76-136,
1.965, Academic Press), que es muy conocido en el campo de la
química de los
péptidos.
péptidos.
En una forma de realización, se prepara un
fármaco mediante la combinación de aproximadamente un equivalente
estequiométrico de un dipéptido y un tripéptido, preferiblemente, en
una reacción en un único recipiente bajo condiciones de condensación
apropiadas. Este procedimiento aparece ilustrado en los siguientes
esquemas 5-7. Así, el tripéptido 6 puede ser
preparado tal y como se muestra en el esquema 5, y el dipéptido 9
puede ser preparado tal y como se muestra en el esquema 6. Los dos
fragmentos 6 y 9 pueden ser condensados para proveer un fármaco 10
como aparece mostrado en la figura 7.
La síntesis de un extensor ilustrativo con un
grupo maleimido electrofílico aparece ilustrada en los esquemas
8-9. Los métodos sintéticos generales útiles para la
síntesis de un enlazador se describen en el esquema 10. El esquema
11 muestra la construcción de una unidad de enlazador con un grupo
val-cit, un grupo maleimido electrofílico, y un
grupo separador autoinmolador PAB. El esquema 12 representa la
síntesis de un enlazador con un grupo phe-lys, un
grupo maleimido electrofílico, con y sin el grupo espaciador
autoinmolador PAB. El esquema 13 presenta una vista general para la
síntesis de un compuesto de fármaco-enlazador,
mientras que el esquema 14 presenta una vía alternativa para la
preparación de un compuesto de fármaco-enlazador. El
esquema 15 representa la síntesis de un enlazador ramificado que
contiene un grupo BHMS. El esquema 16 ilustra la unión de un ligando
a un compuesto de fármaco-enlazador para formar un
conjugado de
fármaco-enlazador-ligando, y el
esquema 17 ilustra la síntesis de los conjugados de
fármaco-enlazador-ligando con 2 ó 4
fármacos por ligando.
\newpage
Esquema
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Como se ilustra en el Esquema 5, un aminoácido
protegido 1 (donde PG representa un grupo amino protector, R^{4}
se selecciona de hidrógeno, C_{1}-C_{8} alquilo,
C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
alquil-arilo,
alquilo-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
C_{3}-C_{8} heterociclo,
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo), donde R^{5}
se selecciona de H y metilo; o R^{4} y R^{5} juntos tienen la
fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de hidrógeno,
C_{1}-C_{8} alquilo y
C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos) es acoplado al éster t-butílico 2 (donde
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8}
alquilo; y R^{7} se selecciona de hidrógeno,
C_{1}-C_{8} alquilo,
C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
alquil-arilo,
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
C_{3}-C_{8} heterociclo y
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo)) bajo
condiciones adecuadas de acoplamiento, por ejemplo, en presencia de
PyBrop y diisopropiletilamina,
\hbox{o utilizando DCC (véase, por ejemplo, Miyazaki, K. et. al. Chem. Pharm. Bull . 1995, 43(10), 1706-1718).}
Los grupos protectores PG adecuados y los
métodos de síntesis adecuados para proteger a un grupo amino con un
grupo protector son bien conocidos en la técnica. Véase, por
ejemplo, Greene, TW y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic
Synthesis, 2ª edición, 1991, John Wiley & Sons. Los
aminoácidos protegidos preferidos 1 son PG-Ile y, en
particular, PG-Val, mientras que otros aminoácidos
protegidos apropiados incluyen, sin limitación:
PG-ciclohexilglicina,
PG-cíclohexílalanína, ácido
PG-amínociclopropano-1-carboxílico,
ácido PG-aminoisobutírico,
PG-fenilalanina, PG-fenilglicina y
PG-terc-butilglicina. Z es un grupo
protector preferido. Fmoc es otro grupo protector preferido. Un
éster t-butílico preferido 2 es el éster
t-butílico de dolaisoleuina.
El dipéptido 3 puede ser purificado, por
ejemplo, usando cromatografía, y, posteriormente, se desprotege, por
ejemplo, utilizando H_{2} y Pd-C al 10% en etanol
cuando el PG es benciloxicarbonilo, o utilizando dietilamina para la
eliminación de un grupo protector Fmoc. La amina resultante 4
fácilmente forma un enlace peptídico con un aminoácido 5 (donde
R^{1} se selecciona de -H, -alquilo
C_{1}-C_{8} y C_{3}-C_{8}
carbociclo, y R^{2} se selecciona de -H y
C_{1}-C_{8} alquilo, o R^{1} y R^{2} juntos,
tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}, donde R^{a} y
R^{b} se seleccionan independientemente de -H,
C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, y R^{3} se selecciona de hidrógeno,
C_{1}-C_{8} alquilo,
C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
alquil-arilo, alquilo
(C_{3}-C_{8} carbociclo),
C_{3}-C_{8} y
heterociclo-alquilo (C_{3}-C_{8}
heterociclo)). Los aminoácidos preferidos 5 son los aminoácidos de
N,N-dialquilo, como
N,N-dimetil-valina disponible en el
mercado. Otros aminoácidos de N,N-dialquilo pueden ser
preparados por bis-alquilación reductora utilizando
procedimientos conocidos (véase, por ejemplo, Bowman, RE, Stroud, HH
J. Chem. Soc., 1950, 1342-1340).
Fmoc-Me-L-Val y
Fmoc-Me-L-glicina
son dos aminoácidos preferidos 5 útiles para la síntesis de
derivados N-monoalquílicos. La amina 4 y el aminoácido 5
reaccionan para proporcionar el tripéptido 6 utilizando el reactivo
de acoplamiento DEPC con trietilamina como base.
La metodología ilustrativa de acoplamiento con
DEPC y la metodología de acoplamiento con PyBrop mostradas en el
Esquema 5 se describen a continuación en el Procedimiento General A
y Procedimiento General B, respectivamente. La metodología
ilustrativa para la desprotección de una amina protegida en Z a
través de hidrogenación catalítica se describe a continuación en el
Procedimiento General C.
Procedimiento General
A
Se disuelven el aminoácido o péptido 4
N-protegido o N,N-disustituido (1,0 eq.) y
una amina 5 (1,1 eq.) con un solvente orgánico aprótico, tal como el
diclorometano (0,1 a 0,5 M). Entonces se añade una base orgánica tal
como trietilamina o diisopropiletilamina (1,5 eq.) seguido de DEPC
(1,1 eq.). La solución resultante se agita, preferiblemente en
atmósfera de argón, durante 12 horas mientras se controla por HPLC o
TLC. El solvente se elimina al vacío a temperatura ambiente, y el
producto crudo se purifica mediante, por ejemplo, HPLC o
cromatografía de columna flash (columna de gel de sílice). Las
fracciones relevantes se combinan y se concentran al vacío para
producir el tripéptido 6, que se seca al vacío durante la noche.
Procedimiento general
B
El aminoácido 2 (1,0 eq.), que tiene
opcionalmente un grupo protector carboxilo, se diluye con un
solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o DME para
proporcionar una solución con una concentración de entre 0,5 y 1,0
mM, luego se añade diisopropiletilamina (1,5 eq.). Se añade el
aminoácido 1 protegido en Fmoc o Z (1,1 eq.) como un sólido en una
porción, entonces se añade PyBrop (1,2 eq.) a la mezcla resultante.
La reacción se controla por TLC o HPLC, seguido de un procedimiento
de diagnóstico diferencial similar al descrito en el Procedimiento
General A.
Procedimiento general
C
Se diluye el aminoácido protegido en Z o péptido
3 con etanol para proporcionar una solución con una concentración de
entre 0,5 y 1,0 mM en un recipiente adecuado, como un frasco de
fondo redondo y pared gruesa. Se añade paladio al 10% sobre carbono
(5-10% peso/peso) y la mezcla de reacción se coloca
bajo una atmósfera de hidrógeno. El progreso de la reacción se
controla mediante HPLC y se completa generalmente en
1-2 h. La mezcla de reacción se filtra a través de
una almohadilla de celita prelavada y la celita se lava de nuevo con
un solvente orgánico polar, tal como metanol, después de la
filtración. La solución eluyente se concentra al vacío para dar un
residuo que se diluye con un solvente orgánico, preferiblemente
\hbox{tolueno. El solvente orgánico se elimina al vacío para dar la amina desprotegida 4.}
La Tabla 1 enumera los ejemplos representativos
de los productos intermedios de tripéptido (compuestos
39-43) que se prepararon según el Esquema 5.
El dipéptido 9 se pueden preparar fácilmente por
condensación del aminoácido modificado
Boc-Dolaproina 7 (véase, por ejemplo, Pettit, GR,
et al. Synthesis, 1996, 719-725), con
(1S, 2R)-norefedrina, L- o
D-fenilalaninol, o con
p-acetilfenetilamina 8 sintética (Patente US
3.445.518 a nombre de Shavel et al.) usando agentes de
condensación muy conocidos en la química de péptidos, como, por
ejemplo, DEPC en presencia de trietilamina, como se muestra en el
Esquema 6. El compuesto 7 también se puede condensar con los
compuestos disponibles en el mercado de esta manera para formar
dipéptidos de la fórmula 9. Ejemplos de compuestos disponibles
comercialmente que sirven para este propósito incluyen, aunque no
exclusivamente, norefedrina, efedrina, y estereoisómeros de las
mismas (Sigma-Sigma-Aldrich), L- o
D-fenilalaninol (Sigma-Aldrich),
2-feniletilamina (Sigma-Aldrich),
2-(4-aminofenil)etilamina
(Sigma-Aldrich),
1,2-etanodiamina-1,2-difenilo
(Sigma-Aldrich), o
4-(2-aminoetil)fenol
(Sigma-Aldrich), o preparadas sintéticamente con
p-acetilfenetilamina, arilo- y
heterociclo-amidas de
L-fenilalanina,
1-azidometil-2-feniletilamina
(preparado a partir de fenilalaninol según un procedimiento general
descrito en J. Chem. Research (S), 1992, 391), y
1-(4-hidroxifenil)-2-feniletilamina
(publicación de patente europea nº 0356035 A2), entre otros.
Esquema
6
donde R^{8} se selecciona
independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8}
alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo); R^{9} se selecciona
de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; y R^{10} se
selecciona
de:
donde Z es -O-, -S-, -NH- o
-N(R^{14})-; R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo;
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es
un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el
átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este
átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace
doble (C=O); cada R^{12} se selecciona independientemente de
-arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo; R^{13} se
selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14},
-N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8}
alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); y cada
R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8}
alquilo.
La Tabla 2 enumera ejemplos representativos de
dipéptidos (compuestos 44-48) que fueron preparados
según el Esquema 6.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 7 ilustra un procedimiento útil para
el acoplamiento del tripéptido 6 y dipéptido 9 para formar un
fármaco 10. El acoplamiento de 6 y 9 se puede lograr utilizando un
ácido fuerte, por ejemplo, TFA, para facilitar la escisión de Boc y
el éster t-butílico, del dipéptido 9 y del
tripéptido 6, respectivamente, seguido por las condiciones de
condensación, por ejemplo, la utilización de DEPC, o reactivo de
acoplamiento similar, en presencia de exceso de base (trietilamina o
equivalente) para proporcionar el fármaco 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento ilustrativo para la síntesis
del fármaco 10 como se representa en el Esquema 7 se detalla a
continuación en el Procedimiento General D.
El grupo R^{10} de un fármaco de la fórmula
general 10 se puede modificar, si así se desea, para incluir a un
grupo funcional que permite que el fármaco se una a un enlazador.
Ejemplos de modificaciones útiles del grupo R^{10} de un fármaco
10, incluyen, aunque no exclusivamente, las transformaciones
químicas que se describen a continua-
ción.
ción.
Cuando R^{10} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el grupo hidroxilo de R^{10}
puede hacerse reaccionar con ácidos carboxílicos comerciales o
derivados sintéticamente o derivados de ácidos carboxílicos,
incluyendo, aunque no exclusivamente, ésteres carboxílicos, cloruros
ácidos, anhídridos y carbonatos, para proporcionar los ésteres
correspondientes de acuerdo con métodos bien conocidos en la
técnica. Los reactivos de acoplamiento, incluyendo, aunque no
exclusivamente, DCC/DMAP y EDCI/HOBt, pueden servir en este tipo de
reacciones de acoplamiento entre alcoholes y ácidos carboxílicos o
derivados de ácidos carboxílicos. En una forma de realización
preferida, los ácidos carboxílicos son ácidos
aril-carboxílicos sustituidos o no sustituidos, por
ejemplo, ácido 4-aminobenzoico. Por lo tanto, la
condensación de un grupo hidroxilo del grupo R^{10} mostrada
arriba con ácidos carboxílicos proporciona fármacos de la estructura
general 10, donde R^{10}
es
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y donde R^{11}, R^{12},
R^{14} y R^{15} son como se describieron anteriormente en la
presente memoria y X se selecciona de -OH, -NH_{2} y
NHR^{14}.
Cuando R^{10} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el grupo azido del fármaco puede
reducirse (por ejemplo, véase J. Chem. Research (S), 1992, 391) para
proporcionar el derivado amino correspondiente donde R^{10}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
cuyo grupo amino se puede hacer
reaccionar con el grupo carboxilo de un ácido carboxílico bajo
condiciones de acoplamiento generales del péptido para proporcionar
fármacos de la estructura general 10, donde R^{10}
es
y donde R^{11}, R^{12},
R^{14} y R^{15} son como se describieron anteriormente en la
presente memoria y X se selecciona de -OH, -NH_{2} y
NHR^{14}.
Los ácidos carboxílicos útiles en el sentido
anterior incluyen, aunque no exclusivamente, ácido
4-aminobenzóico, ácido
p-acetilbenzóico y
2-amino-4-tiazolcarboxílico
(Tyger Scientific, Inc., Ewing, NJ).
Un grupo amino protegido en Fmoc puede estar
presente en un grupo R^{10} que contenga una amina del fármaco 10
(por ejemplo, como se muestra en la Tabla 2). El grupo Fmoc se puede
quitar de la amina protegida con dietilamina (ver Procedimiento
General E como un ejemplo ilustrativo que se describe a
continuación).
Procedimiento general
D
Se diluye una mezcla de dipéptido 9 (1,0 eq.) y
tripéptido 6 (1 eq.) con un solvente orgánico aprótico, tal como
diclorometano, para formar una solución 0,1 M, a continuación se
añade un ácido fuerte, como el ácido trifluoroacético (1/2 v/v) y la
mezcla resultante se agita bajo atmósfera de nitrógeno durante dos
horas a 0ºC. La reacción se puede controlar con TLC o HPLC,
preferentemente. El solvente se elimina al vacío y el residuo
resultante se seca azeotrópicamente dos veces, preferiblemente con
tolueno. El residuo resultante se seca a alto vacío durante 12 horas
y luego se diluye con un solvente orgánico aprótico, tal como el
diclorometano. Entonces se añade una base orgánica tal como
trietilamina o diisopropiletilamina (1,5 eq.) seguido de PyBrop (1,2
eq.) o DEPC (1,2 eq.) dependiendo de la funcionalidad química de los
residuos. La mezcla de reacción se controla por TLC o HPLC, y una
vez terminada, la reacción se somete a un procedimiento de
tratamiento final similar o idéntico al descrito en el Procedimiento
General A.
Procedimiento general
E
Se diluye un fármaco protegido en Fmoc 10 con un
solvente orgánico aprótico tal como diclorometano y a la solución
resultante se añade dietilamina (½ v/v). El progreso de la reacción
se controla por TLC o HPLC y se suele completar en 2 horas. La
mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo resultante se
seca azeotrópicamente, preferiblemente utilizando tolueno, luego se
seca a alto vacío para proporcionar el fármaco 10 que tiene un grupo
amino desprotegido.
Por lo tanto, los métodos anteriores son útiles
para hacer fármacos que pueden ser utilizados en la presente
invención.
Para preparar un compuesto de
fármaco-enlazador de la presente invención, el
fármaco se hace reaccionar con un sitio reactivo en el enlazador. En
general, el enlazador puede tener la estructura:
cuando tanto una unidad de
separador (-Y) como una unidad de extensor (-A-) están presentes.
También se describe un enlazador de la
estructura:
cuando la unidad de separador (-Y)
está
ausente.
También se describe un enlazador de la
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cuando tanto la unidad de extensor
(-A-) como la unidad de separador (-Y) están
ausentes.
En general, un enlazador adecuado tiene una
unidad de aminoácido unida a una unidad de extensor y una unidad de
separador. El sitio reactivo 1 está presente en el extremo del sitio
del espaciador y el sitio reactivo 2 está presente en el extremo del
extensor.
En una forma de realización de la invención, el
sitio reactivo nº 1 reacciona con un átomo de nitrógeno del fármaco,
y el sitio reactivo nº 2 reacciona con un grupo sulfhidrilo en el
ligando. Los sitios reactivos 1 y 2 pueden reaccionar con los
diferentes grupos funcionales.
En un aspecto de la invención, el sitio reactivo
nº 1 es
En otro aspecto de la invención, el sitio
reactivo nº 1 es
donde R es-Br, -Cl,
-O-Su o
-O-(4-nitrofenilo).
En una forma de realización, el sitio reactivo
nº 1 es
donde R es -Br, -Cl,
-O-Su o -O-(4-nitrofenilo), cuando
una unidad de separador (-Y-) está
ausente.
Los enlazadores que tienen
en el sitio reactivo nº 1, donde R
es -Br o -Cl, pueden ser preparados a partir de enlazadores que
tienen
en el sitio reactivo nº 1 mediante
la reacción del grupo -COOH con PX_{3} o PX_{5}, donde X es -Br
o -Cl. Alternativamente, los enlazadores que
tienen
en el sitio reactivo nº 1 pueden
ser preparados a partir de enlazadores que
tienen
en el sitio reactivo nº 1 mediante
la reacción del grupo -COOH con cloruro de tionilo. Para una
explicación general de la conversión de los ácidos carboxílicos en
haluros de acilo, véase March, Advanced Organic Chemistry -
Reaction, Mechanisms and Structure, 4ª Ed., 1992, John Wiley and
Sons, New York, p.
437-438.
En otro aspecto de la invención, el sitio
reactivo nº 1 es
En otro aspecto más de la invención, el sitio
reactivo nº 1 es
donde R es -Cl,
-O-CH(Cl)CCl_{3} o
-O-(4-nitrofenilo).
Los enlazadores que tienen
en el sitio reactivo nº 1 pueden
ser preparados a partir de enlazadores que
tienen
en el sitio reactivo nº 1 mediante
la reacción del grupo -OH con fosgeno o trifosgeno para formar el
cloroformato correspondiente. Los enlazadores que
tienen
en el sitio reactivo nº 1, donde R
es -O-CH(Cl)CCl_{3} o
-O-(4-nitrofenilo) pueden ser preparados a partir de
enlazadores que
tienen
en el sitio reactivo nº 1 mediante
la reacción del grupo -OC(O)Cl con
HO-CH(Cl)CCl_{3} u
HO-(4-nitrofenilo), respectivamente. Para una
explicación general de esta química véase March, Advanced Organic
Chemistry -Reaction, Mechanisms and Structure, 4ª Ed., 1992, John
Wiley and Sons, New York, p.
392.
En otro aspecto de la invención, el sitio
reactivo nº 1 es
donde X es-F, -Cl,
-Br, -I, o un grupo saliente, como -O-mesilo,
-O-tosilo u
-O-triflato.
Los enlazadores que tienen
en el sitio reactivo nº 1, donde X
es -O-mesilo, -O-tosilo y
O-triflato pueden ser preparados a partir de
enlazadores que
tienen
en el sitio reactivo nº 1 mediante
la reacción del grupo -OH con reactivos diferentes, incluyendo HCl,
SOCl_{2}, PCl_{5}, PCl_{3} y POCl_{3} (donde X es Cl); HBr,
PBr_{3}, PBR_{5} y SOBr_{2} (donde X es Br), HI (donde X es
I), y CH_{3}CH_{2}NSF_{3} (DAST), SF_{4}, SeF_{4} y
fluoruro de p-toluensulfonilo (donde X es F). Para
una explicación general de la conversión de los alcoholes en haluros
de alquilo, véase March, Advanced Organic Chemistry -Reaction,
Mechanisms and Structure, 4ª Ed., 1992, John Wiley and Sons, New
York, p.
431-433.
Los enlazadores que tienen
en el sitio reactivo nº 1, donde X
es -O-mesilo, -O-tosilo y
O-triflato pueden ser preparados a partir de
enlazadores que
tienen
en el sitio reactivo nº 1 mediante
la reacción del grupo -OH con varios reactivos de mesilación,
tosilación y triflación, respectivamente. Estos reactivos y métodos
para su uso son muy conocidos para un experto en la técnica de la
síntesis orgánica. Para una explicación general sobre el mesilo,
tosilo y triflatos como grupos salientes, véase March, Advanced
Organic Chemistry -Reaction, Mechanisms and Structure, 4ª Ed., 1992,
John Wiley and Sons, New York, p.
353-354.
En una forma de realización, cuando una unidad
de separador (-Y) está presente, el sitio reactivo nº 1 es
donde R es -Cl,
-O-CH(Cl)CCl_{3} o
-O-(4-nitrofenilo) y X es -F, -Cl, -Br, -I, o un
grupo saliente, como -O-mesilo,
-O-tosilo u
O-triflato.
En otro aspecto de la invención, el sitio
reactivo nº 1 es
En otro aspecto más de la invención, el sitio
reactivo nº 1 es un carbonato de p-nítrofenilo que
tiene la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto de la invención, el sitio reactivo
nº 2 es un grupo aceptante de tiol. Los grupos aceptantes de tiol
adecuados incluyen grupos haloacetamida que tienen la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
donde X representa un grupo
saliente, preferentemente O-mesilo,
O-tosilo, -Cl, -Br, o I, o bien un grupo maleimida
que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los enlazadores útiles se pueden obtener a
través de fuentes comerciales, tales como de Molecular Biosciences
Inc. (Boulder, CO), o sintetizados de acuerdo con los procedimientos
descritos en la Patente US 6.214.345 a nombre de Firestone et
al., resumidos en los Esquemas 8-10 que
siguen.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es -CH_{2}- o
-CH_{2}OCH_{2}-, y n es un número entero de 0-10
cuando X es -CH_{2}-, o 1-10 cuando X es
-CH_{2}OCH_{2}.
El método que se muestra en el Esquema 9 combina
la maleimida con un glicol bajo condiciones de Mitsunobu para hacer
un extensor de maleimida y polietilenoglicol (véase, por ejemplo,
Walker, M.A. J Org. Chem. 1995, 60, 5352-5),
seguido de la instalación de un grupo con sitio reactivo de
carbonato de p-nitrofenilo.
\newpage
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
donde E es -CH_{2}- o
-CH_{2}OCH_{2}-, y e es un número entero que varía de
0-8.
Alternativamente, los extensores de
PEG-maleimida y PEG-haloacetamida se
pueden preparar como han descrito Frisch, et al.
Bioconjugate Chem. 1996, 7, 180-186.
El Esquema 10 ilustra una síntesis general de
una unidad de enlazador ilustrativa que contiene un grupo extensor
de maleimida y, un separador autoinmolador de éter
p-aminobencílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
donde Q es
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o
-ciano; m es un número entero que varía de 0-4; y n
es un número entero que varía de
0-10.
Los extensores útiles pueden ser incorporados en
un enlazador utilizando productos intermedios disponibles en el
mercado de Molecular Biosciences (Boulder, CO) que se describen a
continuación utilizando técnicas conocidas de síntesis orgánica.
Los extensores de la fórmula (IIIa) se pueden
introducir en un enlazador haciendo reaccionar los siguientes
productos intermedios con el N-terminal de una
unidad de aminoácido como se representa en los Esquemas 11 y
12:
12:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde n es un número entero que
varía de 1-10 y T es -H o
-SO_{3}Na;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde n es un número entero que
varía de
0-3;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las unidades de extensor de la fórmula (IIIb)
pueden ser introducidas en un enlazador haciendo reaccionar los
siguientes productos intermedios con el N-terminal
de una unidad de aminoácido:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es -Br o I;
y
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las unidades de extensor de la fórmula (IV)
pueden ser introducidas en un enlazador haciendo reaccionar los
siguientes productos intermedios con el N-terminal
de una unidad de aminoácido:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las unidades de extensor de la fórmula (Va)
pueden ser introducidas en un enlazador haciendo reaccionar los
siguientes productos intermedios con el N-terminal
de una unidad de aminoácido:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden sintetizar otros extensores útiles en
la invención según procedimientos conocidos. Los extensores aminooxi
de la fórmula que se muestra a continuación se pueden preparar
mediante el tratamiento de haluros de alquilo con
N-Boc-hidroxilamina de acuerdo con
los procedimientos descritos por Jones, DS et al,
Tetrahedron Letters, 2000, 41 (10),
1531-1533; y Gilon, C. et al.,
Tetrahedron, 1967, 23 (11), 4441-4447.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde -R^{17}- se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10} alquile-
noarileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; y r es un número entero que varía de 1-10;
noarileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; y r es un número entero que varía de 1-10;
\newpage
Los extensores de isotiocianato de la fórmula
que se muestra a continuación pueden ser preparados a partir de
cloruros de ácido isotiocoanatocarboxílico como se describe en
Angew. Chem., 1975, 87 (14), 517.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde -R^{17}- es como se
describe en esta
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 11 muestra un método para la
obtención de un enlazador dipéptido val-cit que
tiene un extensor de maleimida y, opcionalmente, un separador
autoinmolador p-aminobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Q es
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o
-ciano; y m es un número entero que varía de
0-4.
0-4.
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 12 ilustra la síntesis de una unidad
enlazadora dipéptido phe-lys(Mtr) que tiene
una unidad de extensor de maleimida y una unidad de separador
autoinmolador p-aminobencilo. El material de partida
23 (Lys(Mtr)) está disponible comercialmente (Bachem,
Torrance, CA) o puede prepararse según Dubowchik, et al.
Tetrahedrom Letters 1997, 38,
5257-60.
\newpage
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
donde Q es
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o
-ciano; y m es un número entero que varía de
0-4.
0-4.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema 13, se puede hacer
reaccionar un enlazador con un grupo amino de un fármaco 10 para
formar un compuesto de fármaco-enlazador que
contiene un grupo amida o carbamato, que enlaza la unidad de fármaco
a la unidad del enlazador. Cuando el sitio reactivo nº 1 es un grupo
de ácido carboxílico, como en el enlazador 29, la reacción de
acoplamiento se puede realizar utilizando HATU o PyBrop y una base
de amina apropiada, lo que produce un compuesto de
fármaco-enlazador 30, que contiene una unión amida
entre la unidad de fármaco y la unidad enlazadora. Cuando el sitio
reactivo nº 1 es un carbonato, como en el enlazador 31, el enlazador
puede acoplarse al fármaco utilizando HOBt en una mezcla de
DMF/piridina para proporcionar un compuesto de
fármaco-enlazador 32, que contiene una unión
carbamato entre la unidad de fármaco y la unidad de enlazador.
Cuando el sitio reactivo nº 1 es un grupo
hidroxilo, como en el enlazador 33, el enlazador puede acoplarse a
un grupo fenol de un fármaco utilizando la química Mitsunobu para
proporcionar un compuesto de fármaco-enlazador 34
que tiene un enlace éter entre la unidad de fármaco y la unidad de
enlazador.
Alternativamente, cuando el sitio reactivo nº 1
es un buen grupo saliente, como en el enlazador 70, el enlazador
puede acoplarse a un grupo hidróxilo de un fármaco a través de un
proceso de sustitución nucleofílica para proporcionar un compuesto
de fármaco-enlazador que tiene un enlace éter (34) o
un enlace amino (71) entre la unidad de fármaco y la unidad de
enlazador.
Los métodos ilustrativos que sirven para enlazar
un fármaco a un ligando para formar un compuesto de
fármaco-enlazador se representan en el Esquema 13 y
se describen en los procedimientos generales
G-J.
Esquema
13
Procedimiento general
G
Se diluyen un fármaco 10 (1,0 eq.) y un
enlazador protegido en N conteniendo un sitio reactivo de ácido
carboxílico (1,0 eq.) con un solvente orgánico adecuado, tal como el
diclorometano, y la solución resultante se trata con HATU (1,5 eq.)
y una base orgánica, preferiblemente piridina (1,5 eq.). Se deja
agitar la mezcla de reacción bajo atmósfera inerte, preferiblemente
argón, durante 6 horas, tiempo durante el cual la mezcla de reacción
se controla por HPLC. La mezcla de reacción se concentra y el
residuo resultante se purifica utilizando HPLC para obtener la amida
30.
Procedimiento general
H
Se diluye una mezcla de un enlazador 31 que
tiene un sitio reactivo de carbonato de
p-nitrofenilo (1,1 eq.) y el fármaco 10 (1,0 eq.)
con un solvente orgánico aprótico, tal como DMF, para proporcionar
una solución con una concentración de 50-100 mM, y
la solución resultante se trata con HOBt (2,0 eq.) y se coloca bajo
una atmósfera inerte, preferiblemente argón. Se deja agitar la
mezcla de reacción durante 15 min, luego se añade una base orgánica,
tal como piridina (1/4 v/v) y el progreso de la reacción se controla
por HPLC. El enlazador se consume normalmente a las 16 h. La mezcla
de reacción se concentra al vacío y el residuo resultante se
purifica utilizando, por ejemplo, HPLC para obtener el carbamato
32.
Procedimiento general
I
Se diluye un fármaco de la fórmula general 10,
que contiene un grupo hidroxilo libre, con THF para hacer una
solución de 1,0 M y a esta solución se añade un enlazador (1,0 eq),
que contiene un grupo hidroxilo en el sitio reactivo nº 1 (33),
seguido de trifenilfosfina (1,5 eq.). La mezcla de reacción se pone
bajo una atmósfera de argón y se enfría a 0ºC. Entonces se añade
DEAD (1,5 eq.) gota a gota con una jeringa y la reacción se deja en
agitación a temperatura ambiente mientras se controla utilizando
HPLC. La reacción se completa normalmente a las
0,5-12 h, dependiendo de los sustratos. La mezcla de
reacción se diluye con agua (en un volumen igual al del THF) y la
mezcla de reacción se extrae en EtOAc. La capa de EtOAc se lava
sucesivamente con agua y salmuera, después se seca sobre MgSO_{4}
y se concentra. El residuo resultante se purifica por cromatografía
en columna flash utilizando un eluyente adecuado para proporcionar
éter 34.
Procedimiento general
J
Un fármaco de la fórmula general 10, que
contiene un grupo hidroxilo libre o un grupo amino libre, se diluye
con un solvente aprótico polar, tal como THF, DMF o DMSO, para hacer
una solución de 1,0 M y a esta solución se añade una base no
nucleofílica (alrededor de 1,5 eq), tal como piridina,
diisopropiletilamina o trietilamina. La mezcla de reacción se deja
en agitación durante 1 hora aproximadamente, y a la solución
resultante se le añade una solución de aproximadamente 1,0 M de
enlazador 70 en un solvente polar aprótico, tal como THF, DMF o
DMSO. La reacción resultante se agita en atmósfera inerte, mientras
se controla utilizando TLC o HPLC. La reacción se completa
normalmente a las 0,5-12 h, dependiendo de los
sustratos. La mezcla de reacción se diluye con agua (en un volumen
igual al del volumen de reacción) y se extrae en EtOAc. La capa de
EtOAc se lava sucesivamente con agua, 1N de HCl, agua y salmuera,
después se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. El residuo
resultante se purifica por cromatografía en columna flash utilizando
un eluyente adecuado para proporcionar un éter de la fórmula 34 o
una amina de la fórmula 71, dependiendo de si el fármaco 10 contiene
un grupo hidroxilo libre o un grupo amino libre.
Un método alternativo para la preparación de
compuestos de fármaco-enlazador de la invención se
describe en el Esquema 14. Utilizando el método del Esquema 14, el
fármaco se une a una unidad parcial de enlazador (19a, por ejemplo),
que no tiene una unidad de extensor unida. Esto proporciona el
producto intermedio 35, que tiene una unidad de aminoácido que tiene
un N-terminal protegido en Fmoc. El grupo Fmoc se
elimina y la amina intermediaria resultante 36 se fija a una unidad
de extensor a través de una reacción de acoplamiento catalizada con
PyBrop o DEPC. La construcción de los compuestos de
fármaco-enlazador que contienen o un extensor de
bromoacetamida 39 o un extensor de maleimida PEG 38 se ilustra en el
Esquema 14.
Esquema
14
donde Q es
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o
-ciano; y m es un número entero que varía de
0-4.
0-4.
La metodología útil para la preparación de una
unidad de enlazador conteniendo un separador ramificado se muestra
en el Esquema 15.
Esquema
15
El Esquema 15 ilustra la síntesis de un
enlazador dipéptido val-cit que tiene una unidad de
extensor de maleimida y una unidad de
bis(4-hidroximetil)estireno (BHMS). La
síntesis del producto intermedio BHMS (75) se ha mejorado a partir
de los procedimientos de la literatura anterior (véase la
Publicación Internacional nº WO 98 13059 de Firestone et al.,
y Crozet, MP.; Archaimbault, G.; Vanelle, P.; Nouguier, R.
Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5133-5134) y
utiliza como materiales de partida, disponibles en el mercado,
dietil (4-nitrobencil)fosfonato (72) y
2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona
(73). Los enlazadores 77 y 79 se pueden preparar a partir del
producto intermedio 75 mediante la metodología descrita en el
Esquema 11.
El esquema 16 ilustra la metodología útil para
la hacer conjugados de
fármaco-enlazador-ligando de la
invención teniendo aproximadamente de 2 a 4 fármacos por
anticuerpo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
16
\newpage
Procedimiento general
K
En general, para preparar conjugados que tienen
dos fármacos por anticuerpo, el anticuerpo relevante se reduce con
un agente reductor tal como ditiotreitol (DTT) o
tricarboniletilfosfina (TCEP) (alrededor de 1,8 equivalentes) en PBS
con 1 mM DTPA, ajustado a pH 8 con 50 mM de borato. La solución se
incuba a 37ºC durante 1 hora, se purifica utilizando una columna de
50 ml G25 con desalación equilibrada en PBS/1 mM DTPA a 4ºC. La
concentración de tiol se puede determinar según el Procedimiento
General M, la concentración de proteínas puede determinarse
dividiendo el valor de A280 por el coeficiente de extinción de 1,58
(mg/ml), y la relación de tiol a anticuerpo puede determinarse según
el Procedimiento General N.
Los conjugados que tienen 4 fármacos por
anticuerpo se pueden hacer utilizando la misma metodología, con
alrededor de 4,2 equivalentes de un agente reductor adecuado para
reducir parcialmente el anticuerpo.
Las muestras de anticuerpo parcialmente reducido
pueden conjugarse con el correspondiente compuesto de
fármaco-enlazador con alrededor de 2,4 y alrededor
de 4,6 equivalentes molares de compuesto de
fármaco-enlazador por anticuerpo para preparar los
conjugados de 2 y 4 fármacos por anticuerpo, respectivamente. Las
reacciones de conjugación se incuban en hielo durante 1 hora, se
extinguen con cerca de 20 veces el exceso de cisteína para el
fármaco, y se purifica por elución en una columna de desalación G25
a aproximadamente 4ºC. Los conjugados de
fármaco-enlazador-ligando
resultantes se concentran a cerca de 3 mg/ml, se pasan por un filtro
estéril, se dividen en partes alícuotas y se almacenan
congelados.
El esquema 17 muestra la construcción de un
conjugado de
fármaco-enlazador-ligando mediante
la reacción del grupo sulfhidrilo de un ligando con un grupo
aceptante tiol en el grupo enlazador de un compuesto de
fármaco-enlazador.
Esquema
17
Los métodos ilustrativos para unir un anticuerpo
ligando a un compuesto de fármaco-enlazador se
describen en los procedimientos generales L-R.
Procedimiento general
L
Todas las etapas de la reacción se llevan a cabo
típicamente a 4ºC. Cuando el ligando es un anticuerpo monoclonal que
tiene uno o más puentes disulfuro, las soluciones del anticuerpo
monoclonal (5-20 mg/ml) en solución salina tamponada
con fosfato pH, 7,2, se reducen con ditiotreitol (10 mM final) a
37ºC durante 30 minutos (véase el Procedimiento General M) y la
separación de los agentes de bajo peso molecular se logra mediante
cromatografía de exclusión molecular en columnas Sephadex G25 en PBS
conteniendo 1 mM de ácido dietilentriaminopentaacético.
El contenido de sulfhidrilo en el ligando se
puede determinar utilizando ácido
5,5'-ditiobis(2-nitrobenzoico)
(DTNB) como se describe en el Procedimiento General M (véase
Riddles, P.W., Blakeley, RL, y Zemer, B. (1979) Anal. Biochem. 94,
75-81). A una solución de PBS de ligando reducido
según el Procedimiento General L se añade un compuesto de
fármaco-enlazador en MeCN de manera que la solución
sea de 20% de MeCN/PBS (vol/vol). La cantidad de compuesto de
fármaco-enlazador es aproximadamente un 10% más que
el número total de grupos sulfhidrilo en un ligando. Después de 60
min a 4ºC, la cisteína se añade (20 veces el exceso en la
concentración del compuesto de fármaco-enlazador),
la solución se concentra por ultrafiltración, y todos los agentes de
bajo peso molecular se eliminan por filtración en gel. El número de
compuestos de fármaco-enlazador por anticuerpo se
determina por espectroscopia uv/vis utilizando fórmulas derivadas de
los coeficientes de extinción relativa de los ligandos y compuestos
de fármaco-enlazador como se describe en el
Procedimiento General O. La cantidad de compuesto de
fármaco-enlazador extinguido se determina entonces
como se describe en el Procedimiento General P utilizando HPLC de
fase inversa. El estado de agregación de los anticuerpos del ligando
de los conjugados de
fármaco-enlazador-ligando se puede
determinar utilizando HPLC de exclusión por tamaño como se describe
en el Procedimiento General R. Los conjugados de
fármaco-enlazador-ligando pueden
utilizarse sin purificación adicional.
Procedimiento general
M
A una solución de 24 mg de un anticuerpo (2,4 ml
de 10 mg/ml de solución) en el tampón adecuado se añade 300 ml de
solución tampón de borato (500 mM de borato de sodio/500 mM de
cloruro de sodio, pH 8,0), seguido de 300 \mul de ditiotreitol
(DTT, una solución de 100 mM en H_{2}O). La mezcla de reacción se
agita con un instrumento vortex y se incuba a 37ºC durante 30 min.
Se equilibran tres columnas PD10 con PBS conteniendo 1 mM de DTPA
(en PBS) y el anticuerpo reducido se eluye a través de las tres
columnas PD10 y se recoge en 4,2 ml de solución PBS/DTPA (1,4 ml por
columna). El anticuerpo reducido se almacena luego en hielo. El
número de tioles por anticuerpo y la concentración de anticuerpos se
determinan según el Procedimiento General N.
Procedimiento general
N
Una muestra de referencia de un ligando o una
muestra de un anticuerpo reducido según el Procedimiento General L
se diluye a aproximadamente 1:40 (peso/peso) en PBS, y la
absorbancia UV de la solución se mide a 280 nm utilizando métodos
espectroscópicos de UV. Preferentemente, la relación de ligando :
PBS en la solución es tal que la absorbancia UV oscila entre
aproximadamente 0,13-0,2 UA (unidades de
absorbancia).
Una muestra de ensayo de un ligando o una
muestra de ensayo de un anticuerpo reducido según el Procedimiento
General L se diluye a 1:20 con una solución de PBS conteniendo unos
15 \mul de solución madre de DTNB/ml de PBS. Entonces se prepara
una muestra en blanco conteniendo DTNB en la misma concentración que
la solución de ensayo (es decir, 15 \mul de solución madre de
DTNB/ml de PBS). El espectrofotómetro se pone como referencia a cero
nm con la muestra en blanco, entonces la absorbancia de la muestra
se mide a 412 nm.
La concentración molar del anticuerpo se
determina mediante la fórmula:
[Ligando] =
(OD_{280}/2.24e^{5})\ x\ factor\ de\
dilución.
La concentración molar de tiol se determina
mediante la fórmula:
[-SH] =
(OD_{412}/1.415e^{4})\ x\ factor\ de\
dilución.
Entonces se calcula la relación [SH]/[ligando],
Un ligando de anticuerpo monoclonal reducido puede tener de 1 a 20
grupos sulfhidrilo, pero por lo general tiene entre 6 a 9 grupos
sulfhidrilo. En una forma de realización preferida, el rango de la
relación de [SH]/[ligando] es de aproximadamente 7 a 9.
Se entiende que la relación de [SH]/[ligando] es
el número promedio de unidades de
-A_{a}-W_{w}-Y_{y}-D
por unidad de ligando.
Procedimiento general
O
La relación de fármaco : anticuerpo para un
conjugado de
fármaco-enlazador-anticuerpo se
determina midiendo el número de tioles reducibles con ditiotreitol
(DTT) que quedan después de la conjugación, utilizando el siguiente
método: Se trata una muestra de 200 ml de un conjugado de
fármaco-enlazador-anticuerpo con DTT
(solución de 100 mM en agua) para llevar la concentración a 10 mM de
TDT. La solución resultante se incuba a 37ºC durante 30 minutos,
luego se eluye a través de una columna PD10 con PBS/DTPA como
eluyente. Entonces se mide el OD_{280} del conjugado reducido y se
mide la concentración molar según el Procedimiento General P.
La concentración molar de tiol se determina
usando DTNB como se describe en el procedimiento general M. Se
calcula la relación de la concentración de tiol a la concentración
de anticuerpo y la relación de fármaco : ligando es la diferencia
entre la relación tiol : anticuerpo (determinado utilizando el
procedimiento general N) y la relación
fármaco : anticuerpo como se determina en el párrafo anterior.
fármaco : anticuerpo como se determina en el párrafo anterior.
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
Procedimiento General
P
Este ensayo proporciona una determinación
cuantitativa del fármaco-enlazador en el conjugado
de fármaco-enlazador-anticuerpo que
no se une covalentemente al anticuerpo. Asumiendo que todos los
grupos maleimida del fármaco-enlazador en la mezcla
de reacción se han extinguido con cisteína, el fármaco no unido es
el aducto extinguido de cisteína del compuesto de
fármaco-enlazador, es decir,
fármaco-enlazador-cys. El conjugado
proteínico de
fármaco-enlazador-anticuerpo se
desnaturaliza, se precipita, y se aísla por centrifugación en las
condiciones en las que el
fármaco-enlazador-cys es soluble. El
fármaco-enlazador-cys no unido se
detecta cuantitativamente por HPLC, y el cromatograma resultante se
compara con una curva estándar para determinar la concentración
fármaco-enlazador- cys no unido en la muestra. Esta
concentración se divide por la concentración total del fármaco en el
conjugado como se determina utilizando el Procedimiento General O y
el Procedimiento General Q.
Específicamente, se preparan 100 ml de
"solución de trabajo" de un aducto de 100 \muM de
fármaco-enlazador-cys añadiendo 1
\mul de 100 mM de cisteína en PBS/DTPA y un volumen adecuado de
solución madre de un compuesto de fármaco-enlazador
a 98 \mul de metanol/PBS al 50%. El "volumen apropiado" en
litros se calcula utilizando la fórmula: V =
1e-8/[fármaco-enlazador], Se
etiquetan seis tubos como sigue: "0", "0,5", "1",
"2", "3", y "5", y se coloca la cantidad apropiada de
solución de trabajo en cada tubo y se diluye con metanol/PBS al 50%
para obtener un volumen total de 100 ml en cada tubo. Las etiquetas
indican la concentración en \muM de los estándares.
Se recogen una solución de 50 \mul de un
conjugado de
fármaco-enlazador-anticuerpo y una
solución de 50 \mul de la mezcla de reacción de cisteína
extinguida ("qrm") en tubos de ensayo por separado y cada uno
se diluye con 50 \mul de metanol que ha sido enfriado a -20ºC. Las
muestras se enfrían a -20ºC durante 10 min.
Las muestras se centrifugan a 13.000 rpm en una
centrífuga de sobremesa durante 10 minutos. Los sobrenadantes se
transfirieren a viales de HPLC, y se analizan alícuotas de 90 \mul
de cada muestra por separado por HPLC (columna C12 RP (Phenomenex) y
se monitorizan con la máxima absorbancia del compuesto de
fármaco-enlazador utilizando un caudal de 1,0
ml/min. El eluyente utilizado es un gradiente lineal de MeCN que
varía de 10 a 90% en solución acuosa de fosfato de amonio 5 mM, pH
7,4, durante 10 minutos, luego 90% de MeCN durante 5 min.; luego se
vuelve a las condiciones iniciales). El aducto de
fármaco-enlazador-cys eluye
generalmente entre 7 y 10 minutos.
Se prepara una curva estándar trazando el área
pico de los estándares frente a su concentración (en \muM). Se
realiza el análisis de regresión lineal para determinar la ecuación
y el coeficiente de correlación de la curva estándar. Los valores de
R^{2} son típicamente > 0,99. A partir de la ecuación de
regresión se determina la concentración del aducto de
fármaco-enlazador-cys en la muestra
de HPLC y en el conjugado, utilizando las fórmulas:
[Fármaco-Enlazador-Cys]_{(muestra\
HPLC)} = (área\ Pico -
intercepción)/inclinación
[Fármaco-Enlazador-Cys]_{(conjugado)}=
2\ x\
[Fármaco-Enlazador-Cys]_{(muestra\
HPLC)}
El porcentaje del aducto de
fármaco-enlazador-cys se puede
determinar mediante la fórmula:
%\
Fármaco-Enlazador-Cys = 100\ x\
[Fármaco-Enlazador-Cys]_{(Conjugado)/[fármaco]}
donde [fármaco] = [conjugado] x
fármaco/Anticuerpo, [conjugado] se determina utilizando el ensayo de
concentración de conjugado, y la relación fármaco : anticuerpo se
determina usando el ensayo de relación de fármaco :
anticuerpo.
anticuerpo.
Procedimiento General
Q
La concentración de conjugado
fármaco-enlazador-anticuerpo se
puede determinar de la misma manera que la concentración del
anticuerpo de origen, mediante la medición de la absorbancia a 280
nm de una dilución adecuada, utilizando la siguiente fórmula:
[Conjugado]\ (mg/ml) =
OD_{280}\ x\ factor\ de\ dilución/1.4)\ x\
0.9
Debido a que las absorbancias de los compuestos
68 y 69 se solapan con las absorbancias de un anticuerpo, la
determinación espectrofotométrica de la concentración del conjugado
es más útil cuando la medición se realiza utilizando las
absorbancias tanto a 270 nm como a 280 nm. Utilizando estos datos,
la concentración molar del conjugado de
fármaco-enlazador-ligando viene dada
por la siguiente fórmula:
[Conjugado] = (OD_{280}\
x\ 1.23\ e^{-5} - OD_{270}\ x\ 9.35\ e^{-6})\ x\ factor\ de\
dilución
donde los valores 1,23e^{-5} y
9,35e^{-6} se calculan a partir de los coeficientes de extinción
molar del fármaco y el anticuerpo, que se estima
como:
e_{270}\
Fármaco = 2.06e^{4}\ e_{270}\ Anticuerpo =
1.87e^{5}
e_{280}\
Fármaco = 1.57e^{4}\ e_{280}\ Anticuerpo =
2.24e^{5}
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
R
Una cantidad adecuada (\sim 10 \mug) de un
conjugado de
fármaco-enlazador-anticuerpo se
eluye a través de una cromatografía de exclusión por tamaño (SEC),
columna (Tosoh Biosep SW3000 4,6 mm x 30 cm eluida a 0,35 ml/min.
con PBS) en condiciones normales. Los cromatogramas se obtienen a
220 nm y 280 nm y se calcula la relación OD_{280}/OD_{220}. El
agregado correspondiente por lo general tiene un tiempo de retención
de entre unos 5,5 y 7 minutos, y tiene aproximadamente la misma
relación de OD_{280}/OD_{220} que el conjugado monomérico de
fármaco-enlazador-anticuerpo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otros aspectos, la presente invención
proporciona una composición que comprende una cantidad efectiva de
un compuesto de la invención y un soporte o vehículo
farmacéuticamente aceptable. Por comodidad, se puede llamar a las
unidades de fármaco, a los compuestos de
fármaco-enlazador y a los conjugados de
fármaco-enlazador-ligando de la
invención simplemente compuestos de la invención.
Las composiciones son adecuadas para la
administración veterinaria o humana. Las composiciones de la
presente invención pueden tener cualquier forma que permita que la
composición se administre a un animal. Por ejemplo, la composición
puede ser en forma de un sólido, líquido o gas (aerosol). Las vías
típicas de administración incluyen, sin limitación, la oral, tópica,
parenteral, sublingual, rectal, vaginal, ocular e intranasal. La
administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas,
intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de
infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía
parenteral. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden
formularse con el fin de permitir que un compuesto de la invención
sea biodisponible tras la administración de la composición a un
animal. Las composiciones pueden tomar la forma de una o más
unidades de dosificación, donde, por ejemplo, una pastilla puede ser
una unidad de dosis única, y un recipiente de un compuesto de la
invención en forma de aerosol puede tener una pluralidad de unidades
de dosificación.
Los materiales utilizados en la preparación de
las composiciones farmacéuticas pueden ser no tóxicos en las
cantidades utilizadas. Será evidente para los expertos en la materia
que la dosis óptima del o de los ingredientes activos en la
composición farmacéutica dependerá de una variedad de factores. Los
factores relevantes incluyen, sin limitación, el tipo de animal (por
ejemplo, humano), la forma particular del compuesto de la invención,
la forma de administración, y la composición empleada.
El soporte o vehículo farmacéuticamente
aceptable puede estar en partículas, de modo que las composiciones
estén, por ejemplo, en forma de pastilla o en polvo. El o los
soportes pueden ser líquidos, con las composiciones siendo, por
ejemplo, un jarabe oral o líquido inyectable. Además, el o los
soportes pueden ser gaseosos, con el fin de proporcionar una
composición de aerosol que sirva para, por ejemplo, la
administración inhalatoria.
Cuando se destina a la administración oral, la
composición se encuentra preferiblemente en forma sólida o líquida,
donde las formas semisólida, semilíquida, suspensión o gel se
incluyen dentro de las formas que se consideran sólidas o líquidas
en esta memoria.
Como composición sólida para administración
oral, la composición puede ser formulada en forma de polvo,
gránulos, pastillas, comprimidos, píldoras, cápsulas, chicles,
obleas o forma similar. Como composición sólida contiene normalmente
uno o más diluyentes inertes. Además, puede contener uno o más de lo
siguiente: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, celulosa,
celulosa microcristalina o gelatina; excipientes tales como almidón,
lactosa o dextrinas, agentes disgregantes tales como ácido algínico,
alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y similares;
lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes
tales como dióxido de silicio coloidal, agentes edulcorantes tales
como sacarosa o sacarina, un agente aromatizante tal como menta,
salicilato de metilo o aroma de naranja, y un agente colorante.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Cuando la composición es en forma de cápsula,
por ejemplo, una cápsula de gelatina, ésta puede contener, además de
los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como
polietilenoglicol, ciclodextrina o un aceite graso.
La composición puede estar en forma de líquido,
por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El
líquido puede ser útil para la administración oral o para
suministrarlo por inyección. Cuando se destina a la administración
oral, una composición puede comprender uno o más agentes
edulcorantes, conservantes, color/colorante y potenciador del sabor.
En una composición para administración por inyección, también se
pueden incluir uno o más de un surfactante, conservante, agente
humectante, dispersante, agente de suspensión, tampón, estabilizador
y agente isotónico.
Las composiciones líquidas de la invención, ya
se trate de soluciones, suspensiones u otra forma similar, también
puede incluir uno o más de los siguientes: diluyentes estériles
tales como agua para inyección, solución salina, preferiblemente
solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio
isotónico, aceites fijos, tales como mono o diglicéridos sintéticos
que pueden servir como medio disolvente o de suspensión,
polietilenoglicol, glicerina, ciclodextrina, propilenoglicol u otros
solventes, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o
metilparabeno, antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de
sodio, agentes quelantes tales como ácido
etilenodiaminotetraacético, tampones tales como acetatos, citratos o
fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro
de sodio o dextrosa. Una composición parenteral puede estar
encerrada en una ampolla, una jeringa desechable o un frasco de
dosis múltiples de vidrio, plástico u otro material. La solución
salina fisiológica es un adyuvante preferido. Una composición
inyectable es preferiblemente estéril.
La cantidad del compuesto de la invención que es
eficaz en el tratamiento de una enfermedad o condición en particular
dependerá de la naturaleza de la enfermedad o condición, y puede ser
determinado por técnicas clínicas estándares. Además, se pueden
emplear opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para
ayudar a identificar los rangos óptimos de dosificación. La dosis
precisa que hay que emplear en las composiciones dependerá también
de la vía de administración y la gravedad de la enfermedad o
trastorno, y debería decidirse según el juicio del profesional
habilitado y las circunstancias de cada paciente.
Las composiciones comprenden una cantidad
efectiva de un compuesto de la invención de tal manera que se
obtenga una dosificación adecuada. Típicamente, esta cantidad es de
al menos 0,01% de un compuesto de la invención en peso de la
composición. Cuando se destina a la administración oral, esta
cantidad puede variar en un rango de alrededor de 0,1% a
aproximadamente 80% en peso de la composición. Las composiciones
orales preferidas pueden comprender desde aproximadamente el 4%
hasta aproximadamente el 50% del compuesto de la invención en peso
de la composición. Las composiciones preferidas de la presente
invención se preparan de tal manera que una unidad de dosificación
parenteral contenga aproximadamente 0,01% a 2% en peso del compuesto
de la invención.
Para la administración intravenosa, la
composición puede comprender desde aproximadamente 1 hasta
aproximadamente 250 mg de un compuesto de la invención por kg de
peso corporal del animal. Preferiblemente, la cantidad administrada
estará en el rango de 4 a 25 mg/kg de peso corporal del compuesto de
la invención.
En general, la dosificación del compuesto de la
invención administrada a un animal es de alrededor de 0,1 mg/kg a
250 mg/kg de peso corporal del animal. Preferiblemente, la dosis
administrada a un animal es entre 0,1 mg/kg y 20 mg/kg de peso
corporal del animal, más preferiblemente de 1 mg/kg a 10 mg/kg de
peso corporal del animal.
Los compuestos o composiciones de la invención
se pueden administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo,
por infusión o inyección en bolo, por absorción a través de
revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa
bucal, mucosa rectal e intestinal, etc.) La administración puede ser
sistémica o local. Se conocen varios sistemas de suministro, por
ejemplo, la encapsulación en liposomas, micropartículas,
microcápsulas, cápsulas, etc, y se pueden utilizar para administrar
un compuesto o composición de la invención. En algunas formas de
realización, se administra más de un compuesto o composición de la
invención a un animal. Los métodos de administración incluyen,
aunque no exclusivamente, la administración oral y parenteral, la
administración parenteral, incluyendo aunque no exclusivamente,
intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa,
subcutánea, intranasal, epidural, sublingual, intranasal,
intracerebral, intratecal intraventricular, intravaginal,
transdérmica, rectal, por inhalación o por vía tópica para los
oídos, la nariz, los ojos o la piel. El modo preferido de
administración se deja a la discreción del profesional habilitado, y
dependerá en parte del sitio de la condición médica (por ejemplo, el
sitio del cáncer o enfermedad autoinmune).
En una forma de realización preferida, los
presentes compuestos o composiciones de la invención se administran
por vía parenteral.
En una forma de realización preferida, los
presentes compuestos o composiciones de la invención se administran
por vía intravenosa.
En unas formas de realización específicas, puede
ser deseable administrar uno o más compuestos o composiciones de la
invención de forma local en el área que necesite tratamiento. Esto
se puede lograr, por ejemplo, aunque no exclusivamente, por infusión
local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, junto con
un vendaje para heridas después de la cirugía, por inyección, por
medio de un catéter, por medio de un supositorio; o por medio de un
implante, el implante siendo de un material poroso, no poroso o
gelatinoso, incluyendo membranas, como membranas o fibras
silásticas. En una forma de realización, la administración puede ser
por inyección directa en el sitio (o en el sitio antiguo) de un
cáncer, tumor o tejido neoplásico o preneoplásico. En otra forma de
realización, la administración puede ser por inyección directa en el
sitio (o en el sitio antiguo) de una manifestación de una
enfermedad
autoinmune.
autoinmune.
En algunas formas de realización, puede ser
deseable introducir uno o más compuestos o composiciones de la
invención en el sistema nervioso central por cualquier vía adecuada;
incluyendo la inyección intraventricular e intratecal. La inyección
intraventricular puede ser facilitada por un catéter
intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, como un depósito
de Ommaya.
También se puede emplear la administración
pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o un
nebulizador, y la formulación con un agente aerosolizante, o a
través de la perfusión en un surfactante pulmonar de fluorocarbono o
sintético. En algunas formas de realización, los compuestos o
composiciones de la invención pueden ser formulados en forma de
supositorio, con aglutinantes y soportes tradicionales como los
triglicéridos.
En otra forma de realización, los compuestos de
la invención pueden ser suministrados en una vesícula, en particular
un liposoma (véase Langer, Science 249:3327 = 1533 - (1990); Treat
et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and
Cancer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, New
York, pp. 353-365 (1989);
Lopez-Berestein, ibid., pp.
317-327; véase ibidem generalmente).
En otra forma de realización más, los compuestos
o composiciones de la invención pueden suministrarse en un sistema
de liberación controlada. En una forma de realización, se puede
utilizar una bomba (véase Langer, supra; Sefton, CRC Crit.
Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery
88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574
(1989)). En otra forma de realización, se pueden utilizar materiales
poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Release,
Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Ratón, Florida (1974);
Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and
Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger
and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983),
véase también Levy et al, Science 228:190 (1985); During
et al, Ann. Neurol. 25:351 (1989), Howard et al, J.
Neurosurg. 71:105 (1989)). En otra forma de realización más, se
puede colocar un sistema de liberación controlada cerca del objetivo
de los compuestos o composiciones de la invención, por ejemplo, el
cerebro, lo que requiere sólo una fracción de la dosis sistémica
(véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled
Release, supra, vol 2, pp. 115-138 (1984)).
Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada explicados en
la revisión de Langer (Science 249:1527-1533
(1990)).
El término "soporte" se refiere a un
diluyente, adyuvante o excipiente, con el que se administra un
compuesto de la invención. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser
líquidos, como agua y aceites, incluyendo los de origen del
petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como el aceite de
cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y
similares. Los soportes pueden ser solución salina, goma arábiga,
gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea,
y similares. Además, se pueden utilizar auxiliares, estabilizantes,
espesantes, lubricantes y agentes colorantes. En una forma de
realización, cuando se administra a un animal, los compuestos o
composiciones de la invención y los soportes farmacéuticamente
aceptables son estériles. El agua es un soporte preferido cuando los
compuestos de la invención se administran por vía intravenosa.
También se puede emplear soluciones salinas y soluciones acuosas de
dextrosa y glicerol como soportes líquidos, particularmente para
soluciones inyectables. Los soportes farmacéuticos adecuados
incluyen también excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa,
sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice,
estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de
sodio, leche desnatada en polvo, glicerina, propileno, glicol, agua,
etanol y similares. Si se desea, las presentes composiciones también
pueden contener pequeñas cantidades de agentes humectantes o
emulsionantes o agentes reguladores del
pH.
pH.
Las presentes composiciones pueden tomar la
forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos,
píldoras, pastillas, cápsulas, cápsulas que contengan líquidos,
polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios,
emulsiones, aerosoles, sprays, suspensiones o cualquier otra forma
adecuada para su uso. En una forma de realización, el soporte
farmacéuticamente aceptable es una cápsula (véase, por ejemplo, la
Patente US 5.698.155). Otros ejemplos de soportes farmacéuticamente
aceptables han sido descritos en "Remington's Pharmaceutical
Sciences" por E.W. Martin.
En una forma de realización preferida, los
compuestos de la invención se formulan de acuerdo con los
procedimientos rutinarios como una composición farmacéutica adaptada
para la administración intravenosa a los animales, especialmente a
los seres humanos. Por lo general, los soportes o vehículos para la
administración intravenosa son soluciones tampón acuosas isotónicas
estériles. Cuando sea necesario, las composiciones pueden incluir
también un agente solubilizante. Las composiciones para la
administración por vía intravenosa, opcionalmente pueden incluir un
anestésico local como la lidocaína para aliviar el dolor en el sitio
de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran por
separado o mezclados en forma de dosis unitarias, por ejemplo, como
un polvo seco liofilizado o concentrado sin agua en un recipiente
herméticamente cerrado, como una ampolla o sobrecito indicando la
cantidad de ingrediente activo. Cuando un compuesto de la invención
se administra por infusión, se puede dispensar, por ejemplo, con una
botella de infusión que contenga agua o solución salina estéril de
grado farmacéutico. Cuando el compuesto de la invención se
administra por inyección, se pueden proporcionar una ampolla de agua
estéril para inyección o solución salina para que los ingredientes
puedan ser mezclados antes de su administración.
Las composiciones para administración oral puede
tener forma de pastillas, comprimidos, suspensiones acuosas u
oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires,
por ejemplo. Las composiciones de administración oral pueden
contener uno o más agentes opcionalmente, por ejemplo, agentes
edulcorantes como fructosa, aspartamo o sacarina, aromatizantes como
menta, aceite de gaulteria, o cereza, colorantes y conservantes,
para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable al
paladar. Además, cuando tienen la forma de pastilla o píldora, las
composiciones pueden ser recubiertas para retardar la desintegración
y la absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando así una
acción sostenida durante un período prolongado de tiempo. Las
membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto
conductor osmóticamente activo también son adecuadas para los
compuestos administrados por vía oral. En estas últimas plataformas,
el líquido del ambiente que rodea la cápsula es ingerido por el
compuesto de conducción, que se hincha para desplazar el agente o la
composición agente a través de una abertura. Estas plataformas de
distribución pueden proporcionar un perfil de distribución
prácticamente de orden cero en comparación con los perfiles marcados
de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede
utilizar un material de retardo tal como el monoestearato de
glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden
incluir soportes estándares, tales como manitol, lactosa, almidón,
estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de
magnesio, etc. Estos soportes son preferiblemente de grado
farmacéutico.
Las composiciones pueden estar destinadas a la
administración por vía tópica, en cuyo caso el soporte puede estar
en forma de solución, emulsión, crema o base de gel. La base, por
ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: petrolato,
lanolina, polietilenoglicoles, cera de abejas, aceite mineral,
diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes y
estabilizantes. Los agentes espesantes pueden estar presentes en una
composición para la administración tópica. Si se destina a la
administración transdérmica, la composición puede tener forma de
parche transdérmico o dispositivo de iontoforesis. Las formulaciones
tópicas pueden contener una concentración de un compuesto de la
invención de aproximadamente 0,1% a 10% p/v (peso por unidad de
volumen de la composición).
La composición puede destinarse a la
administración rectal, en forma, por ejemplo, de un supositorio que
se fundirá en el recto y liberará el compuesto de la invención. La
composición para administración rectal puede contener una base
oleaginosa como un excipiente no irritante adecuado. Estas bases
incluyen, sin limitación, lanolina, manteca de cacao y
polietilenoglicol.
La composición puede incluir diversos materiales
que modifiquen la forma física de una unidad de dosificación sólida
o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que
formen una capa de recubrimiento alrededor de los ingredientes
activos. Los materiales que forman la capa de recubrimiento son
generalmente inertes, y pueden ser seleccionados de, por ejemplo,
azúcar, goma laca, y otros agentes de recubrimiento entérico.
Alternativamente, los principios activos pueden ser encerrados en
una cápsula de gelatina.
Las composiciones pueden consistir en unidades
de dosificación gaseosa, por ejemplo, pueden estar en forma de
aerosol. El término aerosol se utiliza para referirse a una variedad
de sistemas que van desde los de naturaleza coloidal a sistemas que
consisten en paquetes presurizados. La distribución puede ser por un
gas licuado o comprimido o por un sistema adecuado de bombeo que
dispense los ingredientes activos. Los aerosoles de los compuestos
de la invención pueden ser distribuidos en sistemas monofásicos,
bifásicos o trifásicos con el fin de administrar el o los compuestos
de la invención. La distribución del aerosol incluye el recipiente,
activadores, válvulas, recipientes secundarios, separadores
necesarios, y similares, que pueden formar juntos un kit. Los
aerosoles preferidos pueden ser determinados por un experto en la
materia, sin experimentación excesiva.
Ya sea en forma sólida, líquida o gaseosa, las
composiciones de la presente invención pueden comprender un agente
farmacológico utilizado en el tratamiento del cáncer, una enfermedad
autoinmune o una enfermedad infecciosa.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
preparar usando metodología bien conocida en la técnica
farmacéutica. Por ejemplo, una composición destinada a ser
administrada por inyección puede ser preparada combinando un
compuesto de la invención con agua para formar una solución. Se
puede añadir un surfactante para facilitar la formación de una
solución o suspensión homogénea. Los surfactantes son compuestos que
interactúan de forma no covalente con un compuesto de la invención
con el fin de facilitar la disolución o suspensión homogénea del
compuesto activo en el sistema acuoso de suministro.
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Los compuestos de la invención son útiles para
tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad
infecciosa en un animal.
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Los compuestos de la invención son útiles para
inhibir la multiplicación de células tumorales o células cancerosas
o para tratar el cáncer en un animal. Los compuestos de la invención
pueden utilizarse, por lo tanto, en una variedad de opciones para el
tratamiento de cánceres en animales. Los conjugados de
fármaco-enlazador-ligando pueden
utilizarse para administrar un fármaco o unidad de fármaco a una
célula tumoral o célula cancerosa. Sin pretender imponer ninguna
teoría, en una realización, la unidad de ligando de un compuesto de
la invención se une o se asocia al antígeno asociado a la célula
cancerosa o célula tumoral, y el compuesto de la invención puede
absorberse en el interior de una célula cancerosa o célula tumoral a
través de endocitosis mediada por un receptor. El antígeno se puede
unir a una célula cancerosa o célula tumoral o puede ser una
proteína de matriz extracelular asociada a la célula cancerosa o
célula tumoral. Una vez dentro de la célula, una o más secuencias de
péptidos específicas dentro de la unidad de enlazador son escindidas
hidrolíticamente por una o más proteasas asociadas a las células
tumorales o células cancerosas, generando la liberación de un
fármaco o un compuesto de fármaco-enlazador. El
fármaco o compuesto de fármaco-enlazador liberado es
entonces libre de emigrar en el citosol e inducir las actividades
citotóxicas. En una forma de realización alternativa, el fármaco o
unidad de fármaco se escinde del compuesto de la invención fuera de
la célula tumoral o célula cancerosa, y el fármaco o compuesto de
fármaco-enlazador penetra después en la
célula.
célula.
En una forma de realización, la unidad de
ligando se une a la célula tumoral o célula cancerosa.
En otra forma de realización, la unidad de
ligando se une a un antígeno de la célula tumoral o célula cancerosa
que se encuentra en la superficie de la célula tumoral o célula
cancerosa.
En otra forma de realización, la unidad de
ligando se une a un antígeno de la célula tumoral o célula cancerosa
que es una proteína de matriz extracelular asociada a la célula
tumoral o célula cancerosa.
En una forma de realización, la célula tumoral o
la célula cancerosa es del tipo de tumor o cáncer del cual el animal
necesita tratamiento o prevención.
La especificidad de la unidad de ligando de una
célula tumoral o célula cancerosa puede ser importante para la
determinación de aquellos tumores o cánceres que se tratan con mayor
eficacia. Por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen una
unidad de ligando BR96 pueden ser útiles para el tratamiento de
carcinomas de antígeno positivo, incluyendo los de pulmón, mama,
colon, ovarios y páncreas. Los compuestos de la invención que tienen
una unidad de ligando anti-CD30 o
anti-CD40 pueden ser útiles para el tratamiento de
neoplasias hema-
tológicas.
tológicas.
Otros tipos particulares de cánceres que pueden
tratarse con los compuestos de la invención incluyen, aunque no
exclusivamente, los descritos en la Tabla 3.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención también pueden
ser utilizados como quimioterapéuticos en forma no selectiva. Por
ejemplo, los propios fármacos o compuestos de
fármaco-enlazador son útiles para cánceres y tumores
de ovario, sistema nervioso central, riñón, pulmón, colon, melanoma,
o hematológicos.
Los compuestos de la invención proporcionan una
conjugación específica selectiva del tumor o cáncer, reduciendo así
la toxicidad general de estos compuestos. Las unidades de enlazador
estabilizan los compuestos de la invención en la sangre, sin
embargo, son escindibles por las proteasas específicas del tumor
dentro de la célula, liberando un fármaco.
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El cáncer, incluyendo, aunque no exclusivamente,
un tumor, metástasis, o cualquier otra enfermedad o trastorno
caracterizado por el crecimiento incontrolado de células, puede
tratarse o prevenirse con la administración de un compuesto de la
invención.
En otras formas de realización, la invención
proporciona los usos de los compuestos de la invención para el
tratamiento o la prevención del cáncer, comprendiendo administrar a
un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de
la invención y un agente quimioterapéutico. En una forma de
realización, el agente quimioterapéutico es aquel con el cual no se
ha constatado que el tratamiento del cáncer sea refractario. En otra
forma de realización, el agente quimioterapéutico es aquel con el
cual se ha constatado que el tratamiento de cáncer es refractario.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados a un animal
que también haya sido sometido a cirugía como tratamiento para el
cáncer.
En una forma de realización, el método adicional
de tratamiento es la radioterapia.
En una forma de realización específica, el
compuesto de la invención se administra simultáneamente con el
agente quimioterapéutico o con radioterapia. En otra forma de
realización específica, el agente quimioterapéutico o la
radioterapia se administra antes o después de la administración de
un compuesto de la invención, preferiblemente al menos una hora,
cinco horas, 12 horas, un día, una semana, un mes, más
preferiblemente varios meses (por ejemplo, hasta tres meses), antes
o después de la administración de un compuesto de la invención.
Un agente quimioterapéutico puede ser
administrado en una serie de sesiones, pudiéndose administrar
cualquiera o una combinación de los agentes quimioterapéuticos que
se relacionan en la Tabla 4. Con respecto a la radiación, se puede
utilizar cualquier protocolo de radioterapia en función del tipo de
cáncer a tratar. Por ejemplo, aunque no exclusivamente, se puede
administrar radiación de rayos X, en particular se puede utilizar
con megavoltaje de alta energía (radiación de mayor energía que 1
MeV) para tumores profundos, y se puede utilizar radiación de haz de
electrones y de rayos X con ortovoltaje para el cáncer de piel.
También se pueden administrar radioisótopos que emitan rayos gamma,
tales como isótopos radiactivos o radio, cobalto y otros
elementos.
Además, la invención proporciona los usos para
el tratamiento de cáncer con un compuesto de la invención como una
alternativa a la quimioterapia o radioterapia cuando la
quimioterapia o la radioterapia hayan demostrado o pudieran
demostrar resultados demasiado tóxicos, por ejemplo, den como
resultado efectos secundarios inaceptables o intolerables para el
sujeto que está siendo tratado. El animal tratado puede,
opcionalmente, ser tratado con otro tratamiento para el cáncer, como
cirugía, radioterapia o quimioterapia, dependiendo de que el
tratamiento se encuentre aceptable o tolerable.
Los compuestos de la invención también pueden
ser utilizados in vitro o ex vivo, como para el
tratamiento de ciertos tipos de cáncer, incluyendo, aunque no
exclusivamente, las leucemias y los linfomas, tales tratamientos
implicando trasplantes autólogos de células madre. Esto puede
implicar un proceso de múltiples pasos en el que las células madre
autólogas hematopoyéticas del animal se cosechan y purgan de todas
las células cancerosas, luego se erradica la población restante de
células de la médula ósea del paciente a través de la administración
de una dosis elevada de un compuesto de la invención con o sin el
acompañamiento de una terapia de alta dosis de radiación, y el
injerto de células madre se vuelve a inyectar en el animal. Entonces
se proporciona cuidado de apoyo mientras se restablece la función de
la médula ósea y el animal se recupera.
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La presente invención incluye los usos para el
tratamiento del cáncer, mediante la administración a un animal que
lo necesite de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención
y otro agente terapéutico que es un agente contra el cáncer. Los
agentes contra el cáncer incluyen, aunque no exclusivamente,
metotrexato, taxol, L-asparaginasa, mercaptopurina,
tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, nitrosoureas,
cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbizina,
topotecan, mostazas de nitrógeno, citoxán, etopósido,
5-fluorouracilo, BCNU, irinotecán, camptotecinas,
bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina,
dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginasa, vinblastina,
vincristina, vinorelbina, paclitaxel y docetaxel. En una forma de
realización preferida, el agente contra el cáncer incluye, aunque no
exclusivamente, un fármaco relacionado en la Tabla 4.
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Los compuestos de la invención son útiles para
eliminar o inhibir la replicación de una célula que produce una
enfermedad autoinmune o para tratar una enfermedad autoinmune. Los
compuestos de la invención pueden utilizarse, por lo tanto, en una
variedad de opciones para el tratamiento de una enfermedad
autoinmune en un animal. Los conjugados de
fármaco-enlazador-ligando pueden
utilizarse para administrar un fármaco a una célula diana. Sin
pretender imponer ninguna teoría, en una forma de realización, el
conjugado de
fármaco-enlazador-ligando se asocia
a un antígeno en la superficie de una célula diana, y el compuesto
de la invención es llevado hasta el interior de la célula diana
mediante endocitosis mediada por un receptor. Una vez dentro de la
célula, una o más secuencias de péptidos específicas dentro de la
unidad de enlazador son escindidas enzimática o hidrolíticamente,
generando la liberación de un fármaco. El fármaco liberado es
entonces libre de emigrar en el citosol e inducir las actividades
citotóxicas. En una forma de realización alternativa, el fármaco se
escinde del compuesto de la invención fuera de la célula diana, y el
fármaco penetra después en la célula.
En otra forma de realización, la unidad de
ligando se une al antígeno autoinmune.
En otra forma de realización, la unidad de
ligando se une a un antígeno autoinmune que se encuentra en la
superficie de una célula.
En otra forma de realización, la célula diana es
el tipo de célula que produce el antígeno autoinmune que causa la
enfermedad en el animal que necesita de su tratamiento o
prevención.
En una forma de realización preferida, el
ligando se une a linfocitos activos que se asocian con el estado de
la enfermedad autoinmune.
En otra forma de realización, los compuestos de
la invención eliminan o inhiben la multiplicación de las células que
producen un anticuerpo autoinmune asociado a una enfermedad
autoinmune en particular.
Los tipos particulares de enfermedades
autoinmunes que pueden ser tratadas con los compuestos de la
invención incluyen, aunque no exclusivamente, los trastornos
relacionados con los linfocitos Th2, (por ejemplo, dermatitis
atópica, asma atópica, rinitis rinoconjuntivitis alérgica, síndrome
de Omenn, esclerosis sistémica y enfermedad injerto contra huésped);
los trastornos relacionados con los linfocitos Th1 (por ejemplo,
artrósicos reumatoides, esclerosis múltiple, psoriasis, síndrome de
Sjorgren, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, cirrosis
biliar primaria, granulomatosis de Wegener, y tuberculosis); los
trastornos relacionados con los linfocitos B activados (por ejemplo,
lupus eritematoso sistémico, síndrome de Goodpasture, artritis
reumatoide y diabetes tipo I), y los que se describen en la Tabla
5.
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La presente invención también incluye el uso
para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, mediante la
administración a un animal que lo necesite de una cantidad efectiva
de un compuesto de la invención y otro agente terapéutico conocido
para el tratamiento de una enfermedad autoinmune. En una forma de
realización, el agente contra la enfermedad autoinmune incluye,
aunque no exclusivamente, los agentes que enumeran en la Tabla
6.
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Los compuestos de la invención son útiles para
eliminar o inhibir la multiplicación de una célula que produce una
enfermedad infecciosa o para tratar una enfermedad infecciosa. Los
compuestos de la invención pueden utilizarse, por lo tanto, en una
variedad de opciones para el tratamiento de una enfermedad
infecciosa en un animal. Los conjugados de
fármaco-enlazador-ligando pueden
utilizarse para administrar un fármaco a una célula diana. Sin
pretender imponer ninguna teoría, en una forma de realización, el
conjugado de
fármaco-enlazador-ligando se asocia
a un antígeno en la superficie de una célula diana, y el compuesto
de la invención es llevado hasta el interior de la célula diana
mediante endocitosis mediada por un receptor. Una vez dentro de la
célula, una o más secuencias de péptidos específicas dentro de la
unidad de enlazador son escindidas enzimática o hidrolíticamente,
generando la liberación de un fármaco. El fármaco liberado es
entonces libre de emigrar en el citosol e inducir las actividades
citotóxicas. En una forma de realización alternativa, el fármaco se
escinde del compuesto de la invención fuera de la célula diana, y el
fármaco penetra después en la célula.
En una forma de realización, la unidad de
ligando se une a la célula de la enfermedad infecciosa.
En una forma de realización, la enfermedad
infecciosa es del tipo de enfermedad infecciosa de la que el animal
necesita tratamiento o prevención.
En otra forma de realización, los compuestos de
la invención eliminan o inhiben las multiplicaciones de las células
que producen una enfermedad infecciosa en particular.
Los tipos particulares de enfermedades
infecciosas que pueden tratarse con los compuestos de la invención
incluyen, aunque no exclusivamente, los descritos en la Tabla 7.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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La presente invención también incluye los usos
para el tratamiento de una enfermedad infecciosa, por administración
a un animal que lo necesite de un compuesto de la invención y otro
agente terapéutico, que es un agente contra la enfermedad
infecciosa. En una forma de realización, el agente contra la
enfermedad infecciosa es, aunque no exclusivamente, un agente de los
relacionados en la Tabla 8.
Los presentes usos pueden comprender además un
compuesto de la invención y otro agente terapéutico o sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El compuesto de
la invención y el agente terapéutico pueden actuar de forma
acumulativa o, más preferiblemente, en sinergia. En una forma de
realización preferida, una composición que comprende un compuesto de
la invención se administra simultáneamente con la administración de
uno o más agentes terapéuticos adicionales, que pueden ser parte de
la misma composición o en una composición diferente de la que
comprende el compuesto de la invención. En otra forma de
realización, un compuesto de la invención se administra antes o
después de la administración de otro u otros agentes
terapéuticos.
Para el tratamiento del cáncer, una enfermedad
autoinmune o una enfermedad infecciosa, el agente terapéutico puede
ser un agente antiemético. Los agentes antieméticos apropiados
incluyen, aunque no exclusivamente, metoclopramida, domperidona,
proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida,
ondansetrón, granisetrón, hidroxizina,
acetil-leucina, monoetanolamina, alizaprida,
azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina,
cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón,
meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil,
pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinoles,
tietilperacina, tioproperacina y tropisetrón.
En otra forma de realización, el agente
terapéutico puede ser un factor estimulante de colonias
hematopoyéticas. Los factores estimulantes de colonias
hematopoyéticas adecuados incluyen, aunque no exclusivamente,
filgrastim, sargramostim, molgamostim y eritropoyetina alfa.
En otra forma de realización, el agente
terapéutico puede ser un agente analgésico opioide o no opioide. Los
agentes analgésicos opioides incluyen, aunque no exclusivamente,
morfina, heroína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona,
metopon, apomorfina, normorfina, etorfina, buprenorfina, meperidina,
lopermida, anileridina.
Ejemplo
1
Se diluyó
Fmoc-(L)-val-(L)-cit-PAB-OH
(19) (14,61 g, 24,3 mmol, 1,0 eq., Pat. US 6.214.345 a nombre de
Firestone et al.) con DMF (120 ml, 0,2 M) y a esta solución
se le añadió una dietilamina (60 ml). La reacción se controló por
HPLC y se constató que se completó en 2 h. La mezcla de reacción se
concentró y el residuo resultante se precipitó con acetato de etilo
(aproximadamente 100 ml) bajo sonicación durante 10 minutos. Se
añadió éter (200 ml) y el precipitado se sometió de nuevo a
sonicación durante 5 min. La solución se dejó reposar durante 30
min. sin agitación y se filtró y se secó a alto vacío para
proporcionar
Val-cit-PAB-OH, que
se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Rendimiento: 8,84 g (96%). Se diluyó
Val-cit-PAB-OH (8,0
g, 21 mmol) con DMF (110 ml) y la solución resultante se trató con
MC-OSu (Willner et al. Bioconjugate
Chem. 4, 521,1993, 6,5 g, 21 mmol, 1,0 eq.). La reacción se
completó según la HPLC después de 2 h. La mezcla de reacción se
concentró y el aceite resultante se precipitó con acetato de etilo
(50 ml). Después de la sonicación durante 15 min., se añadió éter
(400 ml) y la mezcla se sometió de nuevo a sonicación hasta que
todas las partículas grandes se rompieron. La solución se filtró y
el sólido se secó para proporcionar el compuesto 20 como un sólido
blancuzco. Rendimiento: 11,63 g (96%), ES-MS
m/z 757,9
[MH]^{-}.
[MH]^{-}.
El compuesto 20 (8,0 g, 14,0 mmol) se diluyó con
DMF (120 ml, 0,12 M) y a la solución resultante se le añadió
bis(4-nitrofenil)carbonato (8,5 g,
28,0 mmol, 2,0 eq.) y diisopropiletilamina (3,66 ml, 21,0 mmol, 1,5
eq.). La reacción se completó en 1 h según la HPLC. La mezcla de
reacción se concentró para proporcionar un aceite que se precipitó
con acetato de etilo, y luego se trituró utilizando ETOAc
(aproximadamente 25 ml). El soluto se precipitó aún más con éter
(aproximadamente 200 ml) y se trituró durante 15 min. El sólido se
filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto 21, que
tuvo una pureza del 93% según la HPLC y se utilizó en el paso
siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 9,7 g (94%).
Ejemplo
2
El compuesto 26 (2,0 g, 2,31 mmol, 1,0 eq.) se
diluyó con diclorometano (30 ml), y a la solución resultante se le
añadió bis(4-nitrofenil)carbonato
(2,72 g, 8,94 mmol, 3,8 eq.) seguido de diisopropiletilamina (1,04
ml, 5,97 mmol, 2.6 eq.). La reacción se completó en 3 d, según la
HPLC. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se
trituró con éter, luego se filtró y secó a alto vacío para
proporcionar el compuesto 27 como un sólido amarillo (2,37 g,
97%).
Ejemplo
3
Se diluyó
Fmoc-Phe-Lys
(Mtr)-OH (24) (0,5 g, 0,63 mmol, Pat. US 6.214.345 a
nombre de Firestone et al.) con diclorometano a una
concentración de 0,5 M y a esta solución se le añadió dietilamina en
una cantidad que fue de aproximadamente un tercio del volumen del
compuesto 24/solución de diclorometano. La reacción se dejó en
agitación y se controló utilizando HPLC. Se demostró que se completó
por HPLC en 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el
residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y luego se
reconcentró. El residuo resultante se trituró con éter y se filtró.
El sólido residual se diluyó con diclorometano a una concentración
de 0,2 M, y a la solución resultante se le añadió
MC-OSu (0,20 g, 0,63 mmol, 1,0 eq.) y
diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,70 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de
reacción se dejó en agitación bajo atmósfera de nitrógeno durante 16
horas, tras lo cual la HPLC mostró muy poco material de partida. La
mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se trituró
con éter para proporcionar el compuesto 28 como un sólido coloreado.
Rendimiento: 100 mg (21%), ES-MS m/z 757,9
[MH]^{-}.
Ejemplo
4
El compuesto 19 (1,0 g, 1,66 mmol) se diluyó con
DMF (10 ml) y a la solución resultante se le añadió bis
(4-nitrofenil)carbonato (1,0 g, 3,3 mmol, 2,0
eq.).
La mezcla de reacción se trató inmediatamente
con diisopropiletilamina (0,43 ml, 2,5 mmol, 1,5 eq.) y la reacción
se dejó en agitación bajo atmósfera de argón. La reacción se
completó en 2,5 h según la HPLC. La mezcla de reacción se concentró
para proporcionar un aceite de color marrón claro que se precipitó
con acetato de etilo (5 ml), y luego se precipitó de nuevo con éter
(100 ml). El precipitado resultante se dejó reposar durante 30
minutos y se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el
compuesto 19a como un polvo blancuzco. Rendimiento: 1,05 g (83%),
ES-MS m/z 767,2 [M+H]^{+};
UV\lambda_{max} 215, 256 nm.
Ejemplo
5
El compuesto 49 se hizo según el Procedimiento
General D utilizando
Fmoc-Me-va-va-dil-O-t-Bu
39 (0,40 g, 0,57 mmol) como el tripéptido y
Boc-dap-nor 44 (0,26 g, 0,62 mmol,
1,1 eq.) como el dipéptido. La mezcla de reacción se purificó
mediante cromatografía en columna flash (columnas de gel de sílice,
eluyente EtOAc al 100%). Dos productos contenían Fmoc eluido: el
derivado de Fmoc del compuesto 49 (R_{f} 0,17 en ETOAc al 100%) y
lo que se creyó que era el derivado de Fmoc del acetato de TFA del
compuesto 49 (R_{f} 0,37). Los productos se combinaron para
proporcionar una espuma blanca que fue sometida al procedimiento
general E. La reacción se completó después de 2 h. Los solventes se
eliminaron para proporcionar un aceite que se purificó mediante
cromatografía en columna flash (eluyente - 09:01
diclorometano-metanol) para proporcionar el
compuesto 49.
Ejemplo
6
El compuesto 50 se preparó haciendo reaccionar
el tripéptido 42 y el dipéptido 48 según el Procedimiento General D
usando trietilamina (5,0 eq.) como base. Después de la concentración
de la mezcla de reacción, el residuo resultante se inyectó
directamente en una fase inversa preparativa en una columna HPLC
(columna Varian Dynamax 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A},
utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y 0,1 M de TEA/CO_{2}
a 20 ml/min de 10% a 100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100%
durante 20 min). Las fracciones relevantes se agruparon y
concentraron y el residuo resultante se diluyó con 10 ml de
diclorometano-éter (1:1). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió
1,0 M de HCl etéreo, gota a gota (aprox. 10 eq.). El precipitado,
compuesto 50, se filtró y secó demostrando ser sustancialmente puro
por HPLC. Rendimiento: 71 mg (43%); ES-MS m/z
731,6 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 238, 290 nm.
Anal. Calc. C_{40}H_{70}N_{6}O_{6}.4H_{2}O \cdot 2HCl:
C, 54,84; H, 9,20; N, 9,59.
Hallado: C, 55:12; H, 9,41; N, 9,82.
Ejemplo
7
El compuesto 51 se preparó haciendo reaccionar
el tripéptido Fmoc 41 y el dipéptido 46 según el Procedimiento
General D usando trietilamina como base. Después de la concentración
de la mezcla de reacción, el residuo se inyectó directamente en una
columna de HPLC de fase inversa preparativa (columna Varian Dynamax
21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de
ejecución de MeCN y 0,1 M de TEA/CO_{2} a 20 ml/min de 10% a 100%
durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las
fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para
proporcionar un producto intermedio sólido blanco que se utilizó en
el paso siguiente sin purificación adicional. ES-MS
m/z 882,9 [M+NH_{4}]^{+}, 899,9
[M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 256 nm.
La desprotección del producto intermedio sólido
blanco se realizó según el Procedimiento General E. El producto
crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Varian Dynamax
21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de
ejecución de MeCN y 0,1 M de TEA/CO_{2} a 20 ml/min de 10% a 100%
durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las
fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para
proporcionar el compuesto 51 como un sólido pegajoso.
ES-MS m/z 660,1 [M+H]^{+}, 682,5
[M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215 nm.
Ejemplo
8
Se diluyó Boc-dolaproína (0,33
g, 1,14 mmol) y (1S,
2S)-(-)-1,2-difeniletilenodiamina
(0,5 g, 2,28 mmol, 2,0 eq.) con diclorometano (10 ml) y a la
solución resultante se le añadió trietilamina (0,32 ml, 2,28 mmol,
2,0 eq.) y luego DEPC (0,39 ml, 2,28 mmol, 2,0 eq.). Después de 4
horas, se añadió más DEPC (0,39 ml) y la reacción se dejó agitando
durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo
resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Varian
Dynamax C_{18} 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A} con un
gradiente de ejecución de MeCN y agua a 20 ml/min de un 10% a 100%
durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las
fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para
proporcionar un péptido sólido gomoso amarillo que se utilizó sin
purificación adicional. R_{f} 0,15 (EtOAc al 100%),
ES-MS m/z 482,4 [M+H]^{+};
UV\lambda_{max} 215, 256 nm.
El péptido intermedio gomoso amarillo (0,24 g,
0,50 mmol) se diluyó con diclorometano, y a la solución resultante
se le añadió diisopropiletilamina (0,18 ml, 1,0 mmol, 2,0 eq.) y
Fmoc-Cl (0,15 g, 0,55 mmol, 1,1 eq.). La reacción se
dejó en agitación durante 3 horas, tras lo cual la HPLC mostró una
reacción completa. La mezcla de reacción se concentró en un aceite y
el aceite se diluyó con EtOAc y se extrajo posteriormente con una
solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua, bicarbonato sódico
acuoso saturado y salmuera. La capa de EtOAc se secó, se filtró y se
concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en columna flash (gel de sílice con malla de
230-400; gradiente eluyente 4:1
hexanos-EtOAc a 1:1 hexanos-EtOAc)
para proporcionar el compuesto 45 como un sólido blanco.
Rendimiento: 0,37 g (46% total); R_{f} 0,47 (1:1
hexano-EtOAc), ES-MS m/z
704,5 [M+H]^{+} 721,4 [M+NH_{4}]^{+};
UV\lambda_{max} 215, 256 nm.
El compuesto 52 se preparó haciendo reaccionar
el compuesto tripéptido 42 (94 mg, 0,13 mmol) y el dipéptido 45 (65
mg, 0,13 mmol) según el Procedimiento General D (con 3,6 eq. de
diisopropiletilamina como base). Después de la concentración de la
mezcla de reacción, el residuo resultante se diluyó con EtOAc y se
lavó posteriormente con ácido cítrico acuoso al 10%, agua,
bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se
secó, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo sólido
blanco que se diluyó con diclorometano y se desprotegió según el
Procedimiento General E. Según la HPLC, la reacción se completó
después de 2 h. La mezcla de reacción se concentró en un aceite. El
aceite se diluyó con DMSO y la solución resultante se purificó
utilizando una columna de HPLC de fase inversa preparativa (columna
Varian Dynamax 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando
un gradiente de ejecución de MeCN y TFA al 0,1% a 20 ml/min de 10% a
100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Se
aislaron dos productos que tenían espectros UV similares. El
producto principal, compuesto 52, se proporcionó como un sólido
blancuzco. Rendimiento total: 24 mg (23%); ES-MS
m/z 793,5 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215 nm.
Ejemplo
9
Se añadió Boc-fenilalanina (1,0
g, 3,8 mmol) a una suspensión de
1,4-diaminobenceno-HCl (3,5 g, 19,0
mmol, 5,0 eq.) en trietilamina (10,7 ml, 76,0 mmol, 20 eq.) y
diclorometano (50 ml). A la solución resultante se añadió DEPC (3,2
ml, 19,0 mmol, 5,0 eq.) mediante una jeringa. La HPLC no mostró
ningún resto de Boc-Phe pasadas 24 h. La mezcla de
reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un
sólido oscuro. El residuo sólido oscuro se dividió entre 1:1
EtOAc-agua y la capa de EtOAc se lavó sucesivamente
con agua y salmuera. La capa de EtOAc se secó y se concentró para
proporcionar un residuo oscuro marrón/rojo que se purificó mediante
HPLC (columna Varian Dynamax 41,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100
\ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y agua a 45
ml/min de 10% a 100% durante 40 minutos seguido de MeCN 100% durante
20 min). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron
para proporcionar un producto intermedio sólido de color rojizo.
Rendimiento: 1,4 g (100%); ES-MS m/z 355,9
[M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 265 nm; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,4_{8} (1H, br s),
7,22-7,37 (5 H, m), 7,12 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,61 (2
H, d, J=8,7 Hz), 5,19 (1H, brs), 4,39-4,48 (1H, m),
3,49 (2 H, s), 3,13 (2 H, d, J=5,7 Hz), 1,43
(9 H, s).
(9 H, s).
El producto intermedio sólido de color rojizo
(0,5 g, 1,41 mmol) y diisopropiletilamina (0,37 ml, 2,11 mmol, 1,5
eq.) se diluyeron con diclorometano (10 ml), y a la solución
resultante se le añadió Fmoc-Cl (0,38 g, 1,41 mmol).
La reacción se dejó en agitación y se formó un precipitado sólido
blanco después de unos minutos. La reacción se completó según la
HPLC después de 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado
se concentró para proporcionar un aceite. El aceite se precipitó con
EtOAc, proporcionando un producto intermedio blanco rojizo, que fue
recogido por filtración y se secó al vacío. Rendimiento: 0,75 g
(93%); ES-MS m/z 578,1 [M+H]^{+},
595,6 [M+NH_{4}]^{+}.
El producto intermedio blanco rojizo (0,49 g,
0,85 mmol) se diluyó con 10 ml de diclorometano, y después se trató
con 5 ml de ácido trifluoroacético. La reacción se completó en 30
minutos según la HPLC de fase inversa. La mezcla de reacción se
concentró y el residuo resultante se precipitó con éter para
proporcionar un sólido blancuzco. El sólido blancuzco se filtró y
secó para proporcionar un polvo amorfo, que se añadió a una solución
de Boc-DAP (0,24 g, 0,85 mmol) en diclorometano (10
ml). A esta solución se le añadió trietilamina (0,36 ml, 2,5 mmol,
3,0 eq.) y PyBrop (0,59 g, 1,3 mmol, 1,5 eq.). La mezcla de reacción
se controló utilizando HPLC de fase inversa. Una vez completada, la
mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se diluyó
con EtOAc, y se lavó posteriormente con ácido cítrico acuoso al 10%,
agua, bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera. La capa
de EtOAc se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía de columna flash (gel
de sílice) para proporcionar el compuesto 47 como un polvo blanco.
Rendimiento: 0,57 g (88%); ES-MS m/z 764,7
[M+NH_{4}]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 265 nm; 1H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 10,0-10,15
(1H, m), 9,63 (1H, br s), 8,42 (1/2 H, d, J=8,4 Hz), 8,22 (1/2 H, d,
J=8,4 Hz), 7,89 (2 H, d, J=7,2 Hz), 7,73 (2H, d, J=7,6 Hz),
7,11-7,55 (13 H, m), 4,69-4,75 (1H,
m), 4,46 (2 H, d, J=6,8 Hz), 4,29 (1H, t, J=6,4 Hz), 3,29 (3 H, s),
2,77-3,47 (7 H, m), 2,48-2,50 (3 H,
m), 2,25 (2/3 H, dd, J=9,6, 7,2 Hz), 1,41-1,96 (4 H,
m), 1,36 (9 H, s), 1,07 (1H, d, J=6,4 Hz, isómero rotatorio), 1,00
(1H, d, J=6,4 Hz, isómero rotatorio).
El compuesto tripéptido 42 (55 mg, 0,11 mmol) y
el compuesto dipéptido 47 (85 mg, 0,11 mmol) se hicieron reaccionar
según el Procedimiento General D (utilizando 3,0 eq. de
diisopropiletilamina). Después de la concentración de la mezcla de
reacción, el residuo resultante se diluyó con EtOAc y se lavó
posteriormente con ácido cítrico acuoso al 10%, agua, bicarbonato
sódico acuoso saturado y salmuera. La capa de EtOAc se secó, se
filtró y se concentró para proporcionar un aceite de color
amarillo.
El aceite de color amarillo se diluyó con
diclorometano (10 ml) y se desprotegió según el Procedimiento
General E. Según la HPLC, la reacción se completó después de 2 h. La
mezcla de reacción se concentró para proporcionar un aceite. El
aceite se diluyó con DMSO y el DMSO se purificó utilizando una
columna de HPLC de fase inversa preparativa (columna Varian Dynamax
21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de
ejecución de MeCN y TFA al 0,1% a 20 ml/min de 10% a 100% durante 40
minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las fracciones
relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar el
compuesto 53 como un sólido blancuzco. Rendimiento total: 42 mg (44%
total); ES-MS m/z 837,8 [M+H]^{+},
858,5 [M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 248 nm.
Ejemplo
10
El compuesto 54 se preparó según Miyazaki K.,
et al. Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10),
1706-18.
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 55 se sintetizó de la misma manera
que el compuesto 54, pero sustituyendo
FmocMeVal-Ile-Dil-tBu
(40) por
FmocMeVal-Val-Dil-tBu
(39) como material de partida.
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó éster
[(1S)-1-(azidometil)-2-fenil]-1,1-dimetiletílico
del ácido carbámico (0,56 g, 2 mmol, preparado como se describe en
J. Chem. Research (S), 1992, 391), se diluyó con una solución
de 4 M de HCl en dioxano (10 ml) y la solución resultante se agitó
durante 2 h a temperatura ambiente. Entonces se añadió tolueno (10
ml) a la reacción, la mezcla de reacción se concentró y el residuo
resultante se secó al vacío azeotrópicamente utilizando tolueno (3 x
15 ml), para proporcionar un producto intermedio sólido blanco.
ES-MS m/z 177,1 [M+H]^{+}.
El producto intermedio sólido blanco se diluyó
con diclorometano (5 ml) y a la solución resultante se le añadió
posteriormente N-Boc-Dolaproína
(0,58 g, 1 eq.), trietilamina (780 \mul, 3 eq.) y DEPC (406
\mul, 1,2 eq.), y la mezcla de reacción se dejó en agitación
durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se controló
utilizando HPLC de fase inversa. Al término de la reacción según lo
determinado por HPLC, la mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano (30 ml), la capa de diclorometano se lavó
posteriormente con ácido cítrico acuoso al 10% (20 ml), NaHCO_{3}
acuoso saturado (20 ml) y agua (20 ml). La capa de diclorometano se
concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en columna flash utilizando un gradiente de metanol de
0-5% en diclorometano. Las fracciones relevantes se
combinaron y se concentraron para proporcionar un producto
intermedio sólido 0,78 g (88%). ES-MS m/z
446,1 [M+H]^{+}, 468,3 [M+Na]^{+}.
El producto intermedio sólido (450 mg, 1 mmol) y
el tripéptido 42 (534 mg, 1,1 eq.) se diluyeron con una solución al
50% de TFA en diclorometano. (10 ml), y la reacción resultante se
dejó en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió
tolueno (10 ml) a la reacción y la mezcla de reacción se concentró.
La amina intermedia resultante se secó azeotrópicamente utilizando
tolueno (3 x 20 ml) y se secó al vacío durante la noche.
La amina intermedia resultante se diluyó con
diclorometano (2 ml) y a la solución resultante se le añadió
trietilamina (557 \mul, 4 eq.), Seguido de DEPC (203 \mul, 1,4
eq.). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 h a
temperatura ambiente y el progreso de la reacción se controló por
HPLC. Al término de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano (30 ml) y la capa de diclorometano se lavó
posteriormente utilizando NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y NaCl
acuoso saturado (20 ml). La capa de diclorometano se concentró y el
residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna
flash en un gradiente de metanol de 0-5% en
diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se
concentraron y el residuo resultante se secó utilizando un
diclorometano:hexano (1:1) para proporcionar un producto intermedio
sólido blanco, 0,64 g (84%). ES-MS m/z 757,5
[M+H]^{+}.
El producto intermedio sólido blanco (536 mg,
0,73 mmol) se diluyó con metanol y a la solución resultante se le
añadió Pd/C al 10% (100 mg). La reacción se colocó en una atmósfera
de hidrógeno y se dejó en agitación a presión atmosférica y a
temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se
siguió por HPLC y se completó en 2 h. El frasco de reacción se purgó
con argón y la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de
celita. La almohadilla de celita se lavó posteriormente con metanol
(30 ml) y los filtrados combinados se concentraron para producir un
producto intermedio sólido gris que se utilizó sin purificación
adicional. Rendimiento = 490 mg (91%). ES-MS
m/z 731,6 [M+H]^{+}, 366,6
[M+2H]^{2+}/2.
Se diluyó el producto intermedio sólido gris
(100 mg, 1,136 mmol), ácido
N-Boc-aminobenzóico (39 mg, 1,2 eq.)
y trietilamina (90 \mul, 4 eq.) con diclorometano (10 ml), y a la
solución resultante se le añadió DEPC (28 \mug, 1,2 eq.). La
mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2
h, a continuación, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano
(30 ml). La capa de diclorometano se lavó posteriormente con
NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml).
La capa de diclorometano se concentró y el residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna flash utilizando un
gradiente de 0-5% en diclorometano. Las fracciones
relevantes se combinaron y se concentraron y el residuo resultante
se secó utilizando diclorometano:hexano (1:1) para proporcionar un
producto intermedio sólido blanco: ES-MS m/z
950,7 [M+H]^{+}.
El producto intermedio sólido blanco se diluyó
con una solución al 50% de TFA en diclorometano y se agitó durante 2
horas a temperatura ambiente. Se añadió tolueno (10 ml) a la
reacción y la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante
se secó azeotrópicamente utilizando tolueno (3x15 ml), para
proporcionar un aceite amarillo que se purificó mediante HPLC
preparativa (columna Varían Dynamax C_{18}-RP, 5
\mu, 100 \ring{A}, gradiente lineal de MeCN 10 a 95% en 0,05 M
de tampón carbonato de trietilamonio, pH 7,0, en 30 minutos a un
caudal de 10 ml/min). Las fracciones relevantes se combinaron y se
concentraron y el residuo resultante se secó utilizando MeCN (3 x 20
ml) para proporcionar el compuesto 56 como un sólido blanco: 101 mg
(87% en 2 pasos). ES-MS m/z 850,6
[M+H]^{+}, 872,6 [M+Na]^{+}.
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 49 (100 mg, 0,14 mmol), el
compuesto 27 (160 mg, 0,15 mmol, 1,1 eq.) y HOBt (19 mg, 0,14 mmol,
1,0 eq.) se diluyeron con DMF (2 ml). Después de 2 minutos se añadió
piridina (0,5 ml) y la mezcla de reacción se controló utilizando
HPLC de fase inversa. Ni el compuesto 49 ni el compuesto 27 se
detectó después de 24 h. La mezcla de reacción se concentró y el
residuo resultante se purificó utilizando HPLC de fase inversa
preparativa (columna Varian Dynamax de 21,4 min x 25 cm, 5 \mu,
100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y
Et_{3}N-CO_{2} (pH 7) a 20 ml/min de 10% a 100%
más de 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min.). Las
fracciones relevantes se agruparon y se concentraron para
proporcionar un producto intermedio sólido blancuzco.
ES-MS m/z 1608,7 [M+H]^{+}.
El producto intermedio sólido blancuzco se
diluyó con MeCN/agua/TFA en una relación de 85:5:10,
respectivamente. La mezcla de reacción fue controlada por HPLC y se
completó en 3 h. La mezcla de reacción se concentró directamente y
el residuo resultante se purificó utilizando una columna de HPLC de
fase inversa preparativa (columna Varian Dynamax 21,4 mm x 25 cm, 5
\mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN
y TFA al 0,1% a 20 ml/min de 10% a 100% durante 40 minutos seguido
de MeCN al 100% durante 20 min). Las fracciones relevantes se
combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto 57 como
un polvo blancuzco. Rendimiento: 46 mg (32% total),
ES-MS m/z 1334,8 [M+H]^{+};
UV\lambda_{max} 215, 256 nm.
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 49 (1,69 mg, 2,35 mmol), el
compuesto 21 (2,6 g, 3,52 mmol, 1,5 eq.) y HOBt (64 mg, 0,45 mmol,
0,2 eq.) se diluyeron con DMF (25 ml). Después de 2 minutos se
añadió piridina (5 ml) y la reacción se controló utilizando HPLC de
fase inversa. La reacción demostró completarse en 24 h. La mezcla de
reacción se concentró para proporcionar un aceite oscuro, que se
diluyó con 3 ml de DMF. La solución de DMF se purificó mediante
cromatografía en columna flash (gel de sílice, gradiente eluyente:
100% de diclorometano para 4:1 de
diclorometano-metanol). Las fracciones relevantes se
combinaron y se concentraron para proporcionar un aceite que se
solidificó a alto vacío para proporcionar una mezcla del compuesto
58, y que no reaccionó con el compuesto 49, como un sólido de color
amarillo sucio (R_{f} 0,40 en 9:1 de
diclorometano-metanol). El sólido amarillo sucio se
diluyó con DMF y se purificó utilizando HPLC de fase inversa
preparativa (columna Varian Dynamax C_{18} de 41,4 mm x 25 cm, 8
m, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y
TFA acuoso al 0,1% a 45 ml/min del 10% al 100% durante 40 minutos
seguido de MeCN al 100% durante 20 minutos) para proporcionar el
compuesto 58 como un polvo blanco amorfo (R_{f} 0,40 en 9:1 de
diclorometano-metanol), que tuvo una pureza > 95%
por HPLC y que contenía menos del 1% del compuesto 49. Rendimiento:
1,78 g (57%); ES-MS m/z 1316,7
[M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 248 nm.
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La sal clorhidrato del compuesto 51 (11 mg, 15,2
mmol) y el compuesto 21 (11 mg, 15,2 mmol) se diluyeron con
1-metil-2-pirolidinona
(1 ml) y a la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina
(5,3 ml, 30,3 mmol, 2.0 eq.). La mezcla se dejó en agitación bajo
atmósfera de argón durante 3 días mientras se controlaba utilizando
HPLC. Después de este tiempo, aún quedaba mucho material de partida
sin reaccionar, se añadió HOBt (1,0 eq.) y la mezcla de reacción se
dejó en agitación durante 24 h, después de lo cual no quedó ningún
material de partida según la HPLC. La mezcla de reacción se
concentró y el residuo resultante se purificó mediante HPLC
preparativa (columna Varian Dynamax C_{18} de 21,4 mm x 25 cm, 5
\mu, 100 \ring{A}, con un gradiente de ejecución de MeCN y agua
a 20 ml/min de un 10% a 100% durante 30 minutos seguido de MeCN al
100% durante 20 min). Las fracciones relevantes se combinaron y se
concentraron para proporcionar el compuesto 59 como un sólido
blanco. Rendimiento: 13 mg (67%); ES-MS m/z
1287,2 [M+H]^{+}, 1304,3 [M+NH_{4}]^{+};
UV\lambda_{max} 215, 248 nm.
\newpage
Ejemplo
16
El compuesto 53 (9 mg, 10,8 \mumol) y el
compuesto 28 (5,2 mg, 10,8 \mumol) se diluyó con diclorometano (1
ml) y a la solución resultante se le añadió HATU (6,3 mg, 16,1
\mumol, 1,5 eq.), seguido de piridina (1,3 \mul, 16,1 \mumol,
1,5 eq.). La mezcla de reacción se dejó en agitación bajo atmósfera
de argón, mientras se controlaba utilizando HPLC. La reacción se
completó después de 6 h. La mezcla de reacción se concentró y el
residuo resultante se diluyó con DMSO. La solución de DMSO se
purificó utilizando HPLC de fase inversa preparativa (columna Varian
Dynamax de 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un
gradiente de ejecución de MeCN y TFA al 0,1% a 20 ml/min de 10% a
100% durante 40 min seguido de MeCN al 100% durante 20 min) y las
fracciones relevantes se combinaron y concentraron para proporcionar
un producto intermedio sólido blancuzco que tuvo una pureza > 95%
según la HPLC.
El producto intermedio sólido blancuzco se
diluyó con diclorometano (2 ml) y la solución resultante se trató
con TFA (0,5 ml). La reacción se controló por HPLC, y se completó en
2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se
diluyó con DMSO y se purificó en las mismas condiciones que las
descritas en el Ejemplo 13. Las fracciones relevantes se combinaron
y se concentraron para proporcionar el compuesto 60 como un polvo
blancuzco.
Rendimiento: 14,9 mg (90%);
ES-MS m/z 1304,6 [M+H]^{+};
UV\lambda_{max} 215, 275 nm.
Ejemplo
17
La sal trifluoroacetato del compuesto 53 (0,37
g, 0,39 mmol, 1,0 eq.) y el compuesto 18 (0,30 g, 0,58 mmol, 1,5
eq.) se diluyeron con DMF (5 ml, 0,1 M), y a la solución resultante
se le añadió piridina (95 \mul, 1,2 mmol, 3,0 eq.). HATU (0,23 g,
0,58 mmol, 1,5 eq.) se añadió entonces como un sólido y la mezcla de
reacción se dejó en agitación bajo atmósfera de argón, mientras que
se controlaba utilizando HPLC. La reacción progresó lentamente y 4
horas más tarde se añadió 1,0 eq. de diisopropiletilamina. La
reacción se completó en 1 h. La mezcla de reacción se concentró al
vacío y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa
(columna Varian Dynamax C_{18} de 41,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100
\ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y TFA
acuoso al 0,1% a 45 ml/min de 10% a 100% durante 20 minutos seguido
de MeCN al 100% durante 20 min) para proporcionar un producto
intermedio sólido rosa claro.
El producto intermedio sólido rosa se diluyó con
DMF (30 ml) y a la solución resultante se le añadió dietilamina (15
ml). La reacción se completó por HPLC en 2 h. La mezcla de reacción
se concentró y el residuo resultante se lavó dos veces con éter. El
producto intermedio sólido se secó a alto vacío y luego se usó
directamente en el siguiente paso.
El producto intermedio sólido se diluyó con DMF
(20 ml) y a la solución resultante se le añadió
MC-OSu (0,12 g, 0,39 mmol, 1,0 eq.). Después de 4
d., la mezcla de reacción se concentró para proporcionar un aceite
que se purificó mediante HPLC preparativa (columna Varían Dynamax
C_{18} de 41,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, con un
gradiente de ejecución de MeCN y TFA acuoso al 0,1% a 45 ml/min de
10% a 100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20
min). El compuesto 61 se aisló como un sólido escamoso blanco.
Rendimiento: 0,21 g (38% total); ES-MS m/z
1285,9 [M+H]^{+}, 13.07.8 [M+Na]^{+};
UV\lambda_{max}215, 266 nm.
Ejemplo
18
Se diluyó
Fmoc-Val-cit-PAB-OCO-Pnp
(19a) (0,65 g, 0,85 mmol, 1,1 eq.), el compuesto 49 (0,55 g, 0,77
mmol, 1,0 eq.) y HOBt (21 mg, 0,15 mmol, 2,0 eq.) con DMF (2,0 ml) y
se disolvieron utilizando sonicación. A la solución resultante se
añadió piridina (0,5 ml) y la reacción se controló utilizando HPLC.
Después de 24 h, se añadió diisopropiletilamina (1,0 eq.) y la
reacción se dejó en reposo, sin agitación durante 24 h. La mezcla de
reacción se concentró para proporcionar un residuo de aceite. El
residuo de aceite se purificó utilizando HPLC de fase inversa
preparativa (columna Varían Dynamax 41,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100
\ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y TFA al
0,1% a 45 ml/min de 10% a 100% durante 40 min seguido de MeCN al
100% durante 20 min.) Las fracciones deseadas se agruparon y se
concentraron para dar un aceite que se precipitó con éter para
proporcionar un producto intermedio sólido blancuzco. Rendimiento:
0,77 g (74%), ES-MS m/z 1345,7
[M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 254 nm.
El producto intermedio sólido blancuzco
(aproximadamente 85 mg) se desprotegió con dietilamina (1 ml) en DMF
(3 ml). Después de 1 h, la reacción se completó. La mezcla de
reacción se concentró y el residuo resultante se precipitó en 1 mi
de EtOAc seguido por la adición de éter abundante (aproximadamente
20 ml). La amina intermedia se filtró y se secó a alto vacío y se
utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
La amina intermedia (70 mg, 61 \mumol, 1,0
eq.) se recogió en DMF (10 ml), y a la solución resultante se le
añadió posteriormente ácido bromoacetamidocapróico (17 mg, 67
\mumol, 1,1. eq.), PyBrop (32 mg, 67 \mumol, 1,1 eq.) y
diisopropiletilamina (16 \mul, 92 \mumol, 1,5 eq.). Después de
24 h, se añadió 1,0 eq. adicional de ácido bromoacetamidocapróico.
La reacción se paró después de 30 h. La mezcla de reacción se
concentró en un aceite que se purificó utilizando HPLC preparativa
de fase inversa (columna Synergi MaxRP C_{12} de 21,4 mm x 25 cm,
5 \mu, 80 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN
y TFA acuoso al 0,1% a 20 ml/min de 10% a 100% durante 40 minutos
seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las fracciones relevantes
se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto 62
como un sólido blanco. Rendimiento: 23 mg (27%),
ES-MS m/z 1356,7 [M+H]^{+};
UV\lambda_{max} 215, 247 nm.
Ejemplo
19
Se sometió
Fmoc-Val-cit-PAB-OC(O)-Me-val-val-dil-dap-nor
(aproximadamente 48 mg, obtenido según el Ejemplo 18) a eliminación
de Fmoc mediante el tratamiento con dietilamina (1 ml) en DMF (3
ml). Después de 1 h, la reacción se completó. La mezcla de reacción
se concentró y el residuo resultante se precipitó utilizando 1 ml de
EtOAc seguido por la adición de éter abundante (aproximadamente 20
ml). La amina intermedia se filtró y se secó a alto vacío y se
utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
La amina intermedia (35 \mumol, 1,1 eq.) se
diluyó con DMF (2 ml), y a la solución resultante se le añadió
posteriormente maleimido-ácido PEG (Frisch, B.; Boeckler, C.;
Schuber, F. Bioconjugate Chem. 1996, 7,
180-6; 7,8 mg, 32 \mumol, 1,0 eq), DEPC (10,7
\mul, 64 \mumol, 2,0 eq), y diisopropiletilamina (11,3 \mul,
64 \mumol, 2,0 eq.). La reacción se completó en 15 min según la
HPLC. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un
aceite. El aceite se diluyó con 1 ml de DMSO y se purificó
utilizando HPLC de fase inversa preparativa (columna Synergi MaxRP
C_{12} de 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 80 \ring{A}, utilizando un
gradiente de ejecución de MeCN y TFA al 0,1% a 20 ml/min de 10% a
100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las
fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para
proporcionar el compuesto 63 como un sólido blanco.
Rendimiento: 16,2 mg (34%),
ES-MS m/z 1348,6 [M+H]^{+};
UV\lambda_{max} 215, 247 nm.
Los ejemplos 20-25 describen la
conjugación de los anticuerpos monoclonales cBR96 y cAC10 para un
compuesto de fármaco-enlazador. Estos anticuerpos se
obtuvieron como se describe en Bowen, et al., J.
Immunol. 1993, 151, 5896, y Trail, et al, Science
1993, 261, 212, respectivamente.
El número de fracciones de
fármaco-enlazador por ligando en un conjugado de
fármaco-enlazador-ligando varía de
reacción de conjugación a reacción de conjugación, pero por lo
general oscila aproximadamente de 7 a 9, en particular cuando el
ligando es cBR96 o cAC10.
Ejemplo
20
El anticuerpo cBR96 (24 mg) se redujo utilizando
DTT como se describe en el Procedimiento General L, entonces se
determinaron el número de tioles por anticuerpo y la concentración
de anticuerpo como se describe en el Procedimiento General M y en el
Procedimiento General N, respectivamente.
Resultados: [Ab] = 4,7 mg/ml = 29,4 \muM;
[tiol] = 265 \muM, SH/Ab = 9,0 (el rango típico de SH/Ab es de
aproximadamente 7,8 a 9,5.).
Se añadió una solución de PBS/DTPA (2,2 ml),
como se definió anteriormente en esta memoria, a 4,2 ml de
anticuerpo reducido y la solución resultante se enfrió a 0ºC
utilizando un baño de hielo. En un frasco separado se diluyó una
solución madre de 130,5 ml del compuesto 57 (8,4 mM en DMSO, 8,5 mol
de compuesto 57 por mol de anticuerpo reducido) con MeCN (1,48 ml,
previamente enfriado a 0ºC en un baño de hielo). La solución de MeCN
del compuesto 57 se añadió rápidamente a la solución de anticuerpo y
la mezcla de reacción se agitó con un aparato de vórtice durante
5-10 seg., se devolvió al baño de hielo y se agitó a
0ºC durante 1 h., tras lo cual se añadió 218 \mul de una solución
de cisteína (100 mM en PBS/ DTPA), para detener la reacción. Se
reservaron 60 \mul de la mezcla de reacción extinguida como una
muestra "qrm".
Mientras la reacción procedía, se colocaron tres
columnas PD10 (Sephadex G25, ofrecida por
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en un espacio frío y
se equilibró con PBS (que había sido previamente enfriado a 0ºC
utilizando un baño de hielo).
La mezcla de reacción extinguida, que contenía
el compuesto 64, se concentró a <= 3 ml por ultracentrifugación
utilizando dos dispositivos de filtración con centrífuga Ultrafree 4
(membrana de separación de 30 K de peso molecular, Millipore Corp.,
Bedford, MA; utilizada según las instrucciones del fabricante), que
se enfriaron previamente a 4ºC en un refrigerador y la mezcla de
reacción concentrada se eluyó a través de las tres columnas PD10
previamente enfriadas utilizando PBS como eluyente (1 ml por cada
columna). El conjugado eluido se recogió en un volumen de 1,4 ml por
columna, para un volumen total de 4,2 ml de eluido. La solución del
conjugado eluido se filtró utilizando un filtro final con jeringa de
0,2 micras, se apartaron 250 \mul de solución de conjugado para su
análisis, y el resto de la solución del conjugado fue congelada en
viales estériles.
Se determinaron la concentración del compuesto
64, el número de moléculas de fármaco por anticuerpo, la cantidad de
fármaco-enlazador extinguida y el porcentaje de
agregados utilizando los Procedimientos Generales P, N, O y Q,
respectivamente.
[Compuesto 64] = 3,8 mg/mlg.
% Agregado = traza.
Titulación de tiol residual: Tioles residuales =
1,7/Ab Fármaco/Ab \sim 9,0 - 1,7 = 7,3.
Fármaco-enlazador extinguido:
indetectable.
Rendimiento: 4,2 ml, 16 mg, 66%.
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El anticuerpo cAC10 (24 mg) se redujo utilizando
DTT como se describe en el Procedimiento General L, entonces se
determinaron el número de tioles por anticuerpo y la concentración
de anticuerpo como se describe en el Procedimiento General M y en el
Procedimiento General N, respectivamente.
Resultados: [Ab] = 4,9 mg/ml = 30,7 mM;
[Tiol] = 283 \muM, 9,2 SH/Ab.
Una solución de PBS/DTPA (2,2 ml) como se
definió anteriormente en esta memoria, se añadió a 4,2 ml de
anticuerpo reducido y la solución resultante se enfrió a 0ºC
utilizando un baño de hielo. En un frasco separado se diluyó una
solución madre de 125 \mul del compuesto 57 (8,4 mM en DMSO, 8,5
mol de compuesto 57 por mol de anticuerpo reducido) con MeCN (1,48
ml, previamente enfriado a 0ºC en un baño de hielo). La solución de
MeCN del compuesto 57 se añadió rápidamente a la solución de
anticuerpo y la mezcla de reacción se agitó con un aparato de
vórtice durante 5-10 seg., luego se devolvió al baño
de hielo y se agitó a 0ºC durante 1 hora, tras lo cual se añadió 218
\mul de una solución de cisteína (100 mM en PBS/ DTPA), para
detener la reacción. Se reservaron 60 \mul de la mezcla de
reacción extinguida como una muestra "qrm".
Mientras la reacción procedía, se colocaron
cuatro columnas PD10 (Sephadex G25, ofrecida por
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en un espacio frío y
se equilibraron con PBS (que había sido previamente enfriado a 0ºC
utilizando un baño de hielo).
La mezcla de reacción extinguida, que contenía
el compuesto 65, se concentró a \leq= 3 ml por ultracentrifugación
utilizando dos dispositivos de filtración con centrífuga Ultrafree 4
(membrana de separación de 30 K de peso molecular, Millipore Corp.,
Bedford, MA; utilizada según las instrucciones del fabricante), que
se enfriaron previamente a 4ºC en un refrigerador y la mezcla de
reacción concentrada se eluyó a través de las tres columnas PD10
previamente enfriadas utilizando PBS como eluyente (1 ml por cada
columna). El conjugado eluido se recogió en un volumen de 1,4 ml por
columna, para un volumen total de 5,6 ml de eluido. La solución del
conjugado eluido se filtró utilizando un filtro final con jeringa de
0,2 micras, se apartaron 250 \mul de solución de conjugado para su
análisis, y el resto de la solución del conjugado fue congelada en
viales estériles.
Se determinaron la concentración del compuesto
65, el número de moléculas de fármaco por anticuerpo, la cantidad de
fármaco-enlazador extinguida y el porcentaje de
agregados utilizando los Procedimientos Generales P, N, O y Q,
respectivamente.
[Compuesto 65] = 2,8 mg/ml.
% Agregado = traza.
Titulación de tioles residuales: Tioles
residuales = 1,6/Ab. Fármaco/Ab \sim 9,2 -1,6 = 7,6
Fármaco-enlazador no unido covalentemente:
Rendimiento indetectable: 5,6 ml, 15,7 mg, 65%.
Ejemplo
22
Se redujo el anticuerpo cBR96 (24 mg) utilizando
DTT como se describe en el Procedimiento General L, entonces se
determinaron el número de tioles por anticuerpo y la concentración
de anticuerpo como se describe en el Procedimiento General M y en el
Procedimiento General N, respectivamente.
Resultados: [Ab] = 3,7 mg/ml = 23,1 \muM;
[tiol] = 218 \muM; 9,4 SH/Ab.
Una solución de PBS/DTPA (2,2 ml) como se
definió anteriormente en esta memoria, se añadió a 4,2 ml de
anticuerpo reducido y la solución resultante se enfrió a 0ºC
utilizando un baño de hielo. En un frasco separado se diluyó una
solución madre de 145,5 \mul del compuesto 58 (8,3 mM en DMSO, 9,0
mol de compuesto 58 por mol de anticuerpo reducido) con MeCN (1,48
ml, previamente enfriado a 0ºC en un baño de hielo). La solución de
MeCN del compuesto 58 se añadió rápidamente a la solución de
anticuerpo y la mezcla de reacción se agitó con un aparato de
vórtice durante 5-10 seg., entonces se devolvió al
baño de hielo y se agitó a 0ºC durante 1 hora, tras lo cual se
añadió 249 \mul de una solución de cisteína (100 mM en PBS/DTPA),
para detener la reacción. Se reservaron 60 \mul de la mezcla de
reacción extinguida como una muestra "qrm".
Mientras la reacción procedía, se colocaron tres
columnas PD10 (Sephadex G25, ofrecida por
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en un espacio frío y
se equilibraron con PBS (que había sido previamente enfriado a 0ºC
utilizando un baño de hielo).
La mezcla de reacción extinguida, que contenía
el compuesto 66, se concentró a \leq= 3 ml por ultracentrifugación
utilizando dos dispositivos de filtración con centrífuga Ultrafree 4
(membrana de separación de 30 K de peso molecular, Millipore Corp.,
Bedford, MA; utilizada según las instrucciones del fabricante), que
se enfriaron previamente a 4ºC en un refrigerador y la mezcla de
reacción concentrada se eluyó a través de las tres columnas PD10
previamente enfriadas utilizando PBS como eluyente (1 ml por cada
columna). El conjugado eluido se recogió en un volumen de 1,4 ml por
columna, para un volumen total de 4,2 ml de eluido. La solución del
conjugado eluido se filtró utilizando un filtro final con jeringa de
0,2 micras, se apartaron 250 \mul de solución de conjugado para su
análisis, y el resto de la solución del conjugado fue congelada en
viales estériles.
Se determinaron la concentración del compuesto
66, el número de moléculas de fármaco por anticuerpo, la cantidad de
fármaco-enlazador extinguida y el porcentaje de
agregados utilizando los Procedimientos Generales P, N, O y Q,
respectivamente.
[Compuesto 66] = 3,0 mg/ml.
% Agregado = traza.
Titulación de tioles residuales: Tioles
residuales = 0,4/Ab. Fármaco/Ab \sim 9,5 - 0,4 = 9,1
Fármaco-enlazador no unido covalentemente: 0,3% de
aducto de 57-cys.
Rendimiento: 5,3 ml, 15,9 mg, 66%.
Ejemplo
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El anticuerpo cAC10 (24 mg) se redujo utilizando
DTT como se describe en el Procedimiento General L, entonces se
determinaron el número de tioles por anticuerpo y la concentración
de anticuerpo como se describe en el Procedimiento General M y en el
Procedimiento General N, respectivamente.
Resultados: [Ab] = 3,9 mg/ml = 24,5 \muM;
[tiol] = 227 \muM; 9,3 SH/Ab.
Una solución de PBS/DTPA (2,2 ml) como se
definió anteriormente en esta memoria, se añadió a 4,2 ml de
anticuerpo reducido y la solución resultante se enfrió a 0ºC
utilizando un baño de hielo. En un frasco separado se diluyó una
solución madre de 154,4 \mul del compuesto 58 (8,3 mM en DMSO, 9,0
mol de compuesto 58 por mol de anticuerpo reducido) con MeCN (1,46
ml, previamente enfriado a 0ºC en un baño de hielo). La solución de
MeCN del compuesto 58 se añadió rápidamente a la solución de
anticuerpo y la mezcla de reacción se agitó con un aparato de
vórtice durante 5-10 seg., entonces se devolvió al
baño de hielo y se agitó a 0ºC durante 1 hora, tras lo cual se
añadió 249 \mul de una solución de cisteína (100 mM en PBS/DTPA),
para detener la reacción. Se reservaron 60 \mul de la mezcla de
reacción extinguida como una muestra "qrm".
Mientras la reacción procedía, se colocaron
cuatro columnas PD10 (Sephadex G25, ofrecida por
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en un espacio frío y
se equilibraron con PBS (que había sido previamente enfriado a 0ºC
utilizando un baño de hielo).
La mezcla de reacción extinguida, que contenía
el compuesto 67, se concentró a \leq= 3 ml por ultracentrifugación
utilizando dos dispositivos de filtración con centrífuga Ultrafree 4
(membrana de separación de 30 K de peso molecular, Millipore Corp.,
Bedford, MA; utilizada según las instrucciones del fabricante), que
se enfriaron previamente a 4ºC en un refrigerador y la mezcla de
reacción concentrada se eluyó a través de las tres columnas PD10
previamente enfriadas utilizando PBS como eluyente (1 ml por cada
columna). El conjugado eluido se recogió en un volumen de 1,4 ml por
columna, para un volumen total de 5,6 ml de eluido. La solución del
conjugado eluido se filtró utilizando un filtro final con jeringa de
0,2 micras, se apartaron 250 \mul de solución de conjugado para su
análisis, y el resto de la solución del conjugado fue congelada en
viales estériles.
Se determinaron la concentración del compuesto
67, el número de moléculas de fármaco por anticuerpo, la cantidad de
fármaco-enlazador extinguida y el porcentaje de
agregados utilizando los Procedimientos Generales P, N, O y Q,
respectivamente.
[Compuesto 67] = 3,0 mg/ml.
% Agregado = traza.
Titulación de tioles residuales: Tioles
residuales = 0,5/Ab. Fármaco/Ab \sim 9,5 - 0,5 = 9,0.
Fármaco-enlazador extinguido:
1,1% de aducto de 58-Cys.
Rendimiento: 5,3 ml, 15,9 mg, 66%.
Ejemplo
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El anticuerpo cBR96 (24 mg) se redujo utilizando
DTT como se describe en el Procedimiento General L, entonces se
determinaron el número de tioles por anticuerpo y la concentración
de anticuerpo como se describe en el Procedimiento General M y en el
Procedimiento General N, respectivamente.
Resultados: [Ab] = 4,4 mg / ml = 27,2 \muM;
[tiol] = 277 \muM; 10,2 SH/Ab.
El anticuerpo reducido se diluyó con DMSO (1,47
ml, previamente enfriado a 0ºC en un baño de hielo) para que la
solución resultante fuera de DMSO al 20%. La solución se dejó en
agitación durante 10 min. a 0ºC, y luego se añadieron rápidamente
127,8 \mul de una solución madre del compuesto 60 (7,6 mM de
solución en DMSO, 9 mol de Compuesto 60 por mol de anticuerpo). La
mezcla de reacción se agitó inmediatamente utilizando un aparato de
vórtice y se devolvió al baño de hielo y se agitó a 0ºC durante 1
hora, tras lo cual se añadieron 213 \mul de una solución de
cisteína (100 mM en PBS/DTPA), para extinguir la reacción. Se
reservaron 60 \mul de la mezcla de reacción extinguida como una
muestra "qrm".
Mientras la reacción procedía, se colocaron
cuatro columnas PD10 (Sephadex G25, ofrecida por
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en un espacio frío y
se equilibraron con PBS (que había sido previamente enfriado a 0ºC
utilizando un baño de hielo).
La mezcla de reacción extinguida, que contenía
el compuesto 68, se concentró a \leq= 3 ml por ultracentrifugación
utilizando dos dispositivos de filtración con centrífuga Ultrafree 4
(membrana de separación de 30 K de peso molecular, Millipore Corp.,
Bedford, MA; utilizada según las instrucciones del fabricante), que
se enfriaron previamente a 4ºC en un refrigerador y la mezcla de
reacción concentrada se eluyó a través de las cuatro columnas PD10
previamente enfriadas utilizando PBS como eluyente (1 ml por cada
columna). El conjugado eluido se recogió en un volumen de 1,4 ml por
columna, para un volumen total de 5,6 ml de eluido. La solución del
conjugado eluido se filtró utilizando un filtro final con jeringa de
0,2 micras, se apartaron 250 \mul de solución de conjugado para su
análisis, y el resto de la solución del conjugado fue congelada en
viales estériles.
Se determinaron la concentración del compuesto
68, el número de moléculas de fármaco por anticuerpo, la cantidad de
fármaco-enlazador extinguida y el porcentaje de
agregados utilizando los Procedimientos Generales P, N, O y Q,
respectivamente.
Debido a que las absorbancias del compuesto 60 y
del anticuerpo se superponen en gran medida, la determinación
espectrofotométrica de la concentración de conjugado requiere la
medición de la absorbancia a 270 y 280 nm. La concentración molar de
conjugado viene dada por la siguiente fórmula:
[Conjugado] = (OD_{280}\
x\ 1.08e^{-5} - OD_{270}\ x\ 8.20e^{-6})\ x\ factor\ de\
dilución
donde los valores 1,08e^{-5} y
8,20e^{-6} se calculan a partir de los coeficientes de extinción
molar del fármaco y el anticuerpo, que se estiman
como:
- \epsilon_{270} Compuesto 60 = 2,06e^{4}
- \epsilon_{270} cBR96 = 1,87e^{5}
- \epsilon_{280} Compuesto 60 = 1,57e^{4}
- \epsilon_{280} CBR96 =2,24e^{5}
[Compuesto 68] = 3,2 mg/ml.
% Agregado = traza.
Titulación de tioles residuales: Tioles
residuales = 1,0/Ab. Fármaco/Ab \sim 10,2 - 1,0 = 9,2.
Fármaco-enlazador extinguido:
traza.
Rendimiento: 5,6 ml, 17,9 mg, 75%.
Ejemplo
25
El anticuerpo cAC10 (24 mg) se redujo utilizando
DTT como se describe en el Procedimiento General L, entonces se
determinaron el número de tioles por anticuerpo y la concentración
de anticuerpo como se describe en el Procedimiento General M y en el
Procedimiento General N, respectivamente.
Resultados: [Ab] = 4,8 mg/ml = 29,8 \muM;
[tiol] = 281 \muM; 9,4 SH/Ab.
El anticuerpo reducido se diluyó con DMSO (1,47
ml, previamente enfriado a 0ºC en un baño de hielo) para que la
solución resultante fuera de DMSO al 20%. La solución se dejó en
agitación durante 10 min. a 0ºC, y luego se añadieron rápidamente
140 \mul de una solución madre del compuesto 60 (7,6 mM de
solución en DMSO, 8,5 mol de Compuesto 60 por mol de anticuerpo). La
mezcla de reacción se agitó inmediatamente utilizando un aparato de
vórtice y se devolvió al baño de hielo y se dejó agitar durante 1 h
a 0ºC, tras lo cual se añadieron 213 \mul de una solución de
cisteína (100 mM en PBS/ DTPA), para extinguir la reacción. Se
reservaron 60 \mul de la mezcla de reacción extinguida como una
muestra "qrm".
Mientras la reacción procedía, se colocaron
cuatro columnas PD10 (Sephadex G25, ofrecida por
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en un espacio frío y
se equilibraron con PBS (que había sido previamente enfriado a 0ºC
utilizando un baño de hielo).
La mezcla de reacción extinguida, que contenía
el compuesto 69, se concentró a \leq= 3 ml por ultracentrifugación
utilizando dos dispositivos de filtración con centrífuga Ultrafree 4
(membrana de separación de 30 K de peso molecular, Millipore Corp.,
Bedford, MA; utilizada según las instrucciones del fabricante), que
se enfriaron previamente a 4ºC en un refrigerador y la mezcla de
reacción concentrada se eluyó a través de las cuatro columnas PD10
previamente enfriadas utilizando PBS como eluyente (1 ml por cada
columna). El conjugado eluido se recogió en un volumen de 1,4 ml por
columna, para un volumen total de 5,6 ml de eluido. La solución del
conjugado eluido se filtró utilizando un filtro final con jeringa de
0,2 micras, se apartaron 250 \mul de solución de conjugado para su
análisis, y el resto de la solución del conjugado fue congelada en
viales estériles.
Se determinaron la concentración del compuesto
69, el número de moléculas de fármaco por anticuerpo, la cantidad de
fármaco-enlazador extinguida y el porcentaje de
agregados utilizando los Procedimientos Generales P, N, O y Q,
respectivamente.
Debido a que las absorbancias del compuesto 60 y
del anticuerpo se superponen en gran medida, la determinación
espectrofotométrica de la concentración de conjugado requiere la
medición de la absorbancia a 270 y 280 nm. La concentración molar de
conjugado viene dada por la siguiente fórmula:
[Conjugado] = (OD_{280}\
x\ 1.08e^{-5} - OD_{270}\ x\ 8.20e^{-6})\ x\ factor\ de\
dilución,
donde los valores 1,08e^{-5} y
8,20e^{-6} se calculan a partir de los coeficientes de extinción
molar del fármaco y el anticuerpo, que se estiman
como:
- \epsilon_{270} Compuesto 60 = 2,06e^{4}
- \epsilon_{270} cAC10 = 2,10e^{5}
- \epsilon_{280} Compuesto 60 = 1,57e^{4}
- \epsilon_{280} cAC10 = 2,53e^{5}.
[Compuesto 69] = 3,0 mg/ml.
% Agregado = traza.
Titulación de tioles residuales: Tioles
residuales = 0,7/Ab. Fármaco/Ab \sim 9,4 - 0,7 = 8,7.
Fármaco-enlazador extinguido:
traza.
Rendimiento: 5,6 ml, 16,8 mg, 70%.
Ejemplo
26
Se diluyó
dietil-(4-nitrobencilo)fosfonato (1,1 g, 4,02
mmol) en THF anhidro (4 ml) y la mezcla resultante se enfrió a 0ºC.
Se añadió hidruro de sodio (0,17 g, 4,22 mmol, 1,05 eq., dispersión
al 60% en aceite mineral) y la reacción resultante se dejó en
agitación durante 5 min. En este momento la evolución de gas de la
mezcla de reacción había cesado. Entonces se añadió
2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona
(0,52 g, 4,02 mmol) en 1 ml de THF anhidro a la mezcla de reacción a
través de una jeringa y la reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente con agitación. Se añadió más THF (1 ml) después de 30
minutos para ayudar a diluir el precipitado resultante y la mezcla
resultante se agitó durante otros 30 min. y se transfirió a un
embudo de separación que contenía EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La
fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera, y los extractos
acuosos combinados se lavaron con acetato de etilo (2x). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y concentraron para proporcionar un aceite crudo rojo
oscuro que se purificó mediante cromatografía flash en columna de
gel de sílice (300 x 25 mm) y eluyendo con
hexanos-EtOAc 9:1 para proporcionar un producto
intermedio sólido amarillo pálido.
Rendimiento: 0,57 g (57%); R_{f} 0,24 (9:1
hexanos-EtOAc); UV\lambda_{max} 225, 320 nm.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24
(2H, d, J = 8,4 Hz), 6,33 (1H, s), 4,62 (2 H, s), 4,42 (2H, s), 1,45
(6 H, s). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 146,6, 142,7, 141,3,
129,4, 123,9, 121,1, 99,9, 64,4, 60,8, 24,1.
El producto intermedio sólido amarillo pálido
(0,25 g, 1,0 mmol) se diluyó con THF (20 ml), la mezcla resultante
se trató con 1 N de HCl (10 ml) y se dejó agitar durante 5 min. A la
mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (150 ml) y agua y la
mezcla resultante se transfirió a un embudo de separación. La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un
aceite. El diol resultante se recogió en THF-metanol
(1:1, 4 ml cada uno, 0,3 M), seguido de la adición de níquel Raney
(100 \mul, 100 \mul/mmol grupo nitro, suspensión en agua al 50%)
e hidracina (74 \mul, 1,5 eq.) La evolución de gas se produjo
mientras la mezcla de reacción se calentaba a
50-60ºC. Después de 30 minutos y 1 hora se agregó
1,5 eq. de hidracina cada vez. La mezcla amarilla se filtró a través
de celita y se lavó con metanol. El filtrado se concentró para
proporcionar el compuesto 75 como un aceite que cristalizó después
en un sólido amarillo. Rendimiento: 0,14 g (78%);
UV\lambda_{max}.215, 260 nm. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 7.00
(2H, d, J = 8,4 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,33 (1H, s), 5,20
(2H, bs), 4,64 (2H, bd), 4,04 (2H, s). ^{13}C RMN (DMSO) \delta
147,2, 138,1, 129,6, 126,1, 124,6, 113,7, 63,6, 57,5.
Ejemplo
27
A una mezcla del compuesto 75 (BHMS, 0,12 g,
0,67 mmol) en metanol-diclorometano (1:2, 4,5 ml en
total) se añadió Fmoc-Val-Cit (0,33
g, 0,67 mmol), seguido de EEDQ (0,25 g, 1,0 mmol, 1,5 eq.) y la
reacción resultante se dejó en agitación durante 15 horas bajo
atmósfera inerte. Entonces se añadió más EEDQ (1,5 eq.) y
Fmoc-Val-Cit (1,0 eq.) debido a la
presencia de BHMS sin reaccionar y la reacción resultante se dejó en
agitación durante 2 días y se concentró. El residuo resultante se
trituró utilizando éter para proporcionar un producto intermedio
sólido marrón. ES-MS m/z 659
[M+H]^{+}, 681 [M+Na]^{+}; UV\lambda_{max}
215, 270 nm. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 10,04 (1 H, s), 8,10 (1 H,
d, J= 7,2 Hz), 7,87 (2 H, d, J= 7,6 Hz), 7,72 (2 H, t, J= 7,6 Hz),
7,55 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,37-7,43 (3 H, m), 7,30
(2 H, t, J= 7,2 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,47 (1 H, s), 5,96
(1 H, t, J = 5,2 Hz), 5,39 (1 H, s), 4,83 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 4,78
(1 H, t, J= 5,2 Hz), 4,40 (1 H, dd, J= 5,2, 8,0 Hz),
4,20-4,30 (3 H, m), 4,11 (2 H, d, J= 4,4 Hz), 4,04
(2 H, d, J= 5,2 Hz), 3,91 (1 H, t, J = 7,2 Hz),
2,84-3,06 (2 H, m), 1,91-2,03 (1 H,
m), 1,29-1,74 (4 H, m), 0,86 (3 H, d, J= 6,8 Hz),
0,84 (3 H, d, J= 6,8 Hz).
El producto intermedio sólido marrón se diluyó
con DMF (10 ml) y la mezcla resultante se trató con dietilamina (5
ml), se dejó agitar durante 1 hora y se concentró para proporcionar
un sólido marrón que se secó a alto vacío durante 3 días. El sólido
marrón se trituró utilizando EtOAc (10 ml) y se precipitó
adicionalmente con éter (80 ml) para proporcionar un residuo crudo
que se filtró a través de un embudo de cristal sinterizado y se secó
al vacío para dar un producto intermedio marrón claro.
ES-MS m/z 436 [M+H]^{+}, 458
[M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 270 nm.
El producto intermedio marrón claro se diluyó
con DMF (10 ml) y se trató con éster hidroxisuccinimídico del ácido
6-maleimidocapróico (0,16 g, 0,53 mmol, 1 eq.). La
reacción se dejó en agitación durante 18 h, se añadió más
diisopropiletilamina (1,0 eq) seguido de más éster
hidroxisuccinimídico del ácido 6-maleimidocapróico
(0,5 eq.). La reacción resultante se dejó en agitación durante 4
horas, después de lo cual la HPLC indicó que el material de partida
se había consumido. La mezcla de reacción se concentró para
proporcionar un residuo crudo que se trituró utilizando EtOAc (10
ml) y luego se precipitó adicionalmente con éter (75 ml). El
precipitado se secó durante la noche para proporcionar un producto
intermedio marrón/naranja en polvo. Rendimiento total: 0,42 g
(cuant.). ES-MS m/z 629 [M+H]^{+},
651 [M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 270 nm.
El producto intermedio en polvo marrón/naranja
(0,40 g, 0,64 mmol) se disolvió parcialmente en DMF (20 ml) y a la
mezcla resultante se le añadió
bis(4-nitrofenil)carbonato (0,98 g,
3,2 mmol, 5,0 eq.) y diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,5 mmol, 4,0
eq.). La reacción resultante se dejó en agitación durante unas 4
horas, tras lo cual, el control por HPLC indicó que no quedó
material de partida y que la mezcla de reacción contenía 2 productos
en una relación de 3:2 (el bis-carbonato deseado y
la 1,3-dioxan-2-ona,
respectivamente). La mezcla de reacción se concentró y el residuo
resultante se trituró utilizando EtOAc (10 ml), y luego se precipitó
adicionalmente con éter (80 ml) en un solo proceso. La mezcla de
EtOAc-éter se filtró y el sólido se secó para proporcionar el
compuesto 79 como un polvo marrón que se utilizó sin purificación
adicional.
Ejemplo
28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 49 (202 mg, 0,22 \mumol, 2,0 eq.,
80% de pureza) y el compuesto 79 (180 mg, 0,11 mmol, 1,0 eq, 60% de
pureza) se suspendieron en DMF seco (2 ml, 0,1 M) y a la mezcla
resultante se le añadió HOBt (3 mg, 22 \mumol, 0,2 eq.) seguido de
piridina (400 \mul, ¼ v/v DMF). La reacción resultante se dejó en
agitación durante 16 h, se diluyó con DMSO (2 ml) y la mezcla
resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna
C_{18}-RP, 5 \mu, 100 \ring{A}, gradiente
lineal de MeCN en agua de 10 a 100% en 40 min seguido de 20 minutos
a 100%, con un caudal de 50 ml/min) para proporcionar el compuesto
80 como un sólido blanco. Rendimiento: 70 mg (18%).
MALDI-TOF MS m/z 2138,9 [M+Na]^{+},
2154,9 [M+K]^{+}.
Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 81 se realizó utilizando el método
descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo
Fmoc-(D)-val-(L)-cit-PABOH
por el Compuesto 19.
\newpage
Ejemplo
30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 82 se realizó utilizando el método
descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo
Fmoc-(L)-val-(D)-cit-PABOH
por el Compuesto 19.
Ejemplo
31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 83 se realizó utilizando el método
descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo
Fmoc-(D)-val-(D)-cit-PABOH
por el Compuesto 19.
\newpage
Ejemplo
32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 84 se realizó utilizando el método
descrito en el Ejemplo 14 y sustituyendo el compuesto 81 por el
compuesto 21.
Ejemplo
33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 85 se realizó utilizando el método
descrito en el Ejemplo 14 y sustituyendo el compuesto 82 por el
compuesto 21.
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 86 se realizó utilizando el método
descrito en el Ejemplo 14 y sustituyendo el compuesto 83 por el
compuesto 21.
\newpage
Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó una mezcla de ácido
6-maleimidocapróixo (1,00 g, 4,52 mmol, 1,0 eq.),
alcohol p-aminobenílico (1,11 g, 9,04 mmol, 2,0 eq.)
y EEDQ (2,24 g, 9,04 mmol, 2,0 eq.) en diclorometano (13 ml). La
reacción resultante se agitó durante aproximadamente 16 h., luego se
concentró y se purificó utilizando cromatografía en columna flash de
un gradiente de EtOAc de 25-100% en hexano para
proporcionar un producto intermedio sólido. Rendimiento: 1,38 g
(96%); ES-MS m/z 317,22 [M+H]^{+},
339,13 [M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 246 nm.
Se diluyó el producto intermedio sólido (0,85 g,
2,69 mmol, 1,0 eq.) y
bis(4-nitrofenil)carbonato (2,45 g,
8,06 mmol, 3,0 eq.) en DMF (10 ml), y a la mezcla resultante se le
añadió diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,37 mmol, 2,0 eq.). La
reacción resultante se agitó durante aproximadamente 1 h., tras lo
cual la RP-HPLC indicó que la reacción se había
completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo
crudo resultante se trituró con éter dietílico (unos 250 ml) para
proporcionar un producto intermedio sólido blanco tras la
filtración. Rendimiento: 1,25 g (96%); UV\lambda_{max} 215, 252
nm.
Se diluyó el producto intermedio sólido blanco
(259 mg, 0,0538 mmol, 1,0 eq.), MMAE (464 mg, 0,646 mmol, 1,2 eq.) y
HOBt (14,5 mg, 0,108 mmol, 0,2 eq.) en piridina/DMF (1:5, 6 ml), y
la reacción resultante se agitó durante 10 h, tras lo cual la
RP-HPLC indicó una reacción incompleta. La mezcla de
reacción se concentró, el residuo crudo resultante se diluyó
utilizando DMF (3 ml), y a la mezcla resultante se le añadió
diisopropiletilamina (0,469 ml, 0,538 mmol, 1,0 eq.) y la reacción
resultante se dejó en agitación durante unas 16 h. La mezcla de
reacción se purificó directamente utilizando Chromatotron®
(cromatografía radial en capa fina) con un gradiente
(0-5% de metanol en diclorometano), para
proporcionar el compuesto 87 como un sólido blanco. Rendimiento: 217
mg (38%); ES-MS m/z 1082,64
[M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 248 nm.
Ejemplo
36
Se suspendió
Fmoc-Val-cit (Patente US 6.214.345 a
nombre de Firestone et al.) en diclorometano (50 ml) y la
mezcla resultante se trató con HBr al 33% en HOAc (20 ml), que se
añadió a través de una pipeta durante unos 5 minutos. Después de
agitar durante unos 10 minutos, se demostró que la mezcla de
reacción se había completado utilizando HPLC. La mezcla de reacción
se diluyó con hielo (unos 500 ml) y se añadió bicarbonato sódico
acuoso saturado lentamente mientras se agitaba hasta que la
evolución de gas cesó. La masa gelatinosa resultante se filtró y
lavó con agua destilada para proporcionar un sólido que se secó a
alto vacío, en presencia de P_{2}O_{5} durante 24 h. El producto
intermedio en polvo marrón
(Fmoc-val-cit-PAB-Br)
tuvo una pureza de aproximadamente 70% por HPLC y se utilizó sin
purificación adicional.
El producto intermedio en polvo marrón (30 mg,
40,6 \mumol) y el compuesto 53 (34 mg, 40,6 \mumol) se
disolvieron en DMF (1 ml), y a la mezcla resultante se le añadió
diisopropiletilamina (21 \mul, 0,12 mmol, 3,0 eq.). La reacción
resultante se dejó en agitación durante 6 h., se diluyó en DMSO (1
ml) y se purificó inmediatamente usando HPLC preparativa (columna
C_{12}-RP, 5 \mu, 100 \ring{A}, gradiente
lineal de MeCN en agua (conteniendo ácido fórmico al 0,1%) de 10 a
100% en 40 min seguido de 20 minutos a 100%, con un caudal de 25
ml/min) para proporcionar un producto intermedio en polvo marrón
claro. Rendimiento: 5 mg (8%); ES-MS m/z
14207,2 [M+H]^{+}, 1443 [M+Na]^{+};
UV\lambda_{max} 205, 258 nm.
El producto intermedio en polvo marrón claro (4
mg, 9,5 \mumol) se diluyó con DMF (1 ml) y la mezcla resultante se
trató con dietilamina (0,5 ml). La reacción resultante se completó
en 1 h según la HPLC. La mezcla de reacción se concentró para
proporcionar un residuo sólido oleoso que se trituró con éter (3x)
para proporcionar un residuo crudo. El residuo bruto se diluyó con
DMF (1 ml) y a la mezcla resultante se le añadió éster
hidroxisuccinimídico del ácido 6-maleimidocapróico
(3 mg, 9,5 \mumol). La reacción resultante se dejó agitar la
reacción a temperatura ambiente durante unas 16 h. La mezcla de
reacción se purificó directamente utilizando HPLC preparativa
(columna C_{12}-RP, 5 \mu, 100 \ring{A},
gradiente lineal de MeCN en agua (conteniendo ácido fórmico al 0,1%)
de 10 a 100% en 40 min seguido de 20 minutos a 100%, con un caudal
de 25 ml/min) para proporcionar el compuesto 88 como un sólido
ligeramente marrón. Rendimiento: 3,9 mg (cuant);
ES-MS m/z 1391 [M+H]^{+};
UV\lambda_{max} 205, 250 nm.
Ejemplo
37
El compuesto 89A se preparó utilizando el método
descrito en el Ejemplo 9 y sustituyendo el tripéptido del compuesto
43 por el producto intermedio tripéptido del compuesto 42.
El compuesto 89a (0,13 g, 0,15 \mumol, 1,0
mmol), el compuesto 21 (0,12 g, 0,17 mmol, 1,1 eq.) y HOBt (4 mg, 31
\mumol, 0,2 eq.) se suspendieron en DMF/piridina (2 ml/0,5 ml,
respectivamente). La reacción resultante se dejó en agitación
durante unas 4 h., luego se le añadió diisopropiletilamina (27
\mul, 0,15 mmol, 1,0 eq.) y la reacción resultante se dejó en
agitación durante unas 54 h, y se concentró a vacío. El crudo
resultante se diluyó con DMSO y se purificó utilizando HPLC
preparativa (columna C_{12}-RP, 5 \mu, 100
\ring{A}, gradiente lineal de MeCN en agua (conteniendo TFA al
0,1%) de 10 a 100% en 40 min seguido de 20 minutos a 100%, con un
caudal de 25 ml/min) para proporcionar un aceite de color amarillo
que se recogió en una cantidad mínima de diclorometano y se
precipitó con abundante éter para producir el compuesto 89 como un
polvo marrón.
Rendimiento: 0,15 mg (68%).
ES-MS m/z 1449,14 [M+H]^{+};
UV\lambda_{max} 215, 258 nm.
Ejemplo
38
Se diluyó dihidrocloruro de
1,4-fenilendiamina (3,06 g, 17 mmoles) y dicarbonato
di-t-butílico (3,69 g, 17 mmoles)
con 30 ml de diclorometano. A la mezcla resultante se le añadió
diisopropiletilamina (8,83 ml, 50,7 mmol, 3,0 eq.) y la reacción
resultante se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción
se transfirió a un embudo de separación y la fase orgánica se lavó
con agua (3 x 10 ml). La capa orgánica se conservó a 4ºC durante 15
h y se produjo la cristalización del producto. Los cristales se
recogieron por filtración y se lavaron con diclorometano frío para
proporcionar el compuesto 90 como un sólido cristalino. (1,2 g,
34%). UV\lambda_{max} 215, 250 nm. ^{1}H RMN (DMSO) \delta
8,78 (1 H, bs), 7,04 (2 H, bd, J = 7,2 Hz), 6,43 (2H, d, J = 7,2
Hz), 4,72 (2H, s), 1,41 (9 H, s).
Ejemplo
39
Una solución de cAC10 (10 mg/ml en 25 mM de
citrato sódico, 250 mM de cloruro de sodio, Tween 80 al 0,02%, pH
6,5) se ajustó a pH 7,5 por adición de 0,3 M de fosfato de sodio
dibásico. A esta solución de cAC10 con el pH ajustado se le añadió
EDTA para una concentración final de 5 mM. Entonces la solución de
cAC10 se calentó previamente a 37ºC por incubación en un horno de
temperatura controlada. Después de equilibrar la temperatura de la
solución de cAC10 a 37ºC, se añadió DTT (de una solución madre de 10
mM) para alcanzar una relación molar de DTT a cAC10 de alrededor de
3,0 en la reacción de reducción (se utilizó un peso molecular de
148.500 Da para cAC10). La reacción de reducción se dejó proceder
durante 2 horas a 37ºC.
Al final de la incubación, la reacción de
reducción se enfrió a una temperatura interna de 2 a 8ºC en un baño
de hielo-agua. La temperatura de la solución se
mantuvo entre 2 y 8ºC en todo el resto de los pasos de conjugación.
La reacción de reducción fría se sometió a una diafiltración de
volumen constante para eliminar el exceso de DTT utilizando una
membrana de 30 kDa y el tampón se cambió por una solución salina
tamponada con fosfato pH 7,4 (PBS). Después de la diafiltración, se
determinó la concentración exenta de tioles en el cAC10 reducido y
diafiltrado utilizando el Procedimiento General M. La conjugación se
realizó entonces mediante la adición de un exceso molar del 15% del
compuesto 58 (de una solución madre de 13 mg/ml en DMSO) en relación
con los tioles totales determinados mediante el Procedimiento
General M. Se añadió más DMSO a la reacción de conjugación para
lograr una concentración final de DMSO del 15% (v/v). La reacción de
conjugación se dejó proceder durante un total de
30 min.
30 min.
Al final de la reacción de conjugación, se
extinguió cualquier excedente del compuesto de
fármaco-enlazador sin reaccionar por la adición de
abundante cisteína (exceso molar de 2X con respecto a los tioles
totales determinados utilizando el Procedimiento General M,
realizado en el cAC10 reducido y diafiltrado para producir la mezcla
de reacción extinguida. La mezcla de reacción extinguida se purificó
eliminando los contaminantes de pequeñas moléculas a través de una
diafiltración de volumen constante utilizando una membrana de 30 kDa
y el tampón se cambió por PBS, pH 7,4. Después de la diafiltración,
el conjugado se pasó por un filtro estéril utilizando un filtro de
0,22 micras para proporcionar el compuesto 91 en una solución clara
e incolora.
Ejemplo
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 92 se preparó utilizando el método
descrito en el Ejemplo 39 utilizando una cantidad de DTT (de una
solución madre de 10 mM), que proporcionó una relación molar final
de DTT-cAC10 de aproximadamente 1,5 en la reacción
de reducción.
\vskip1.000000\baselineskip
Las líneas celulares utilizadas fueron carcinoma
de mama humano H3396 (antígeno positivo cBR96, antígeno negativo
cAC10), carcinoma colorrectal humano HCT-116
(antígeno negativo cBR96 y cAC10) y linfoma anaplásico de células
grandes humano Karpas (LACG) (antígeno negativo cBR96, antígeno
positivo cAC10). Estas líneas celulares son suministradas por el
ATCC. La línea celular L540 de la enfermedad de Hodgkin (HD) de CD30
positiva y la línea celular Karpas 299 se obtuvieron de la Deutsche
Sammlung von und Mikroorganism Zellkulturen GmbH (Braunschweig,
Alemania). L540cy, un derivado de la L540 HD adaptado al crecimiento
de aloinjertos, fue proporcionado por el Dr. Phil Thorpe
(Universidad de Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX). Las
líneas celulares se cultivaron en medio RPMI-1640
(Life Technologies Inc., Gaithersburg, MD), complementadas con suero
fetal bovino al 10%. Se sembraron las células H3396 en RPMI con
suero fetal bovino al 10% (al que se llamará medio) en placas de 96
pocillos en aproximadamente 3.000-10.000
células/pocillo y se dejó que se adhirieran durante toda la noche.
La línea celular Karpas no adherente se sembró en aproximadamente
10.000 células/pocillo al inicio del ensayo. Se añadieron varias
concentraciones de los compuestos ilustrativos de la invención en el
medio por triplicado, y después de los tiempos indicados en las
figuras 1-7, se retiró el medio y las células se
lavaron con medio fresco tres veces. Después de un período de 96
horas de incubación a 37ºC, se añadió azul Alamar y se determinó la
viabilidad celular 4 horas más tarde según lo descrito por Ahmed SA,
Gogal RM Jr, Walsh JE., J. Immunol. Methods, 170,
211-224,
1994.
1994.
Se utilizaron ratones C.B.-17 SCID (Harían,
Indianapolis, IN) para los experimentos in vivo.
Ejemplo
41
[0567] Los efectos citotóxicos del compuesto 49
y el compuesto 53 en las células de carcinoma de mama humano H3396
se muestran en la figura 1. Los datos muestran que después de la
exposición durante 1 hora, el compuesto 53 es más citotóxico que el
compuesto 49 en concentraciones de hasta 0,01 mM. Los compuestos
muestran sustancialmente la misma citotoxicidad a concentraciones
entre 0,01 mM y 1,0 mM.
Ejemplo
42
La figura 2 muestra los efectos citotóxicos de
los compuestos 64, 65, 68 y 69 en células de carcinoma de mama
humano H3396 (antígeno positivo cBR96, antígeno negativo cAC10). Los
datos muestran que los compuestos 64 y 68 demuestran una
citotoxicidad similar y significativa, mientras que los compuestos
65 y 69 son menos eficaces, pero citotóxicos contra las células
H3396 en este ensayo en particular.
Ejemplo
43
La figura 3 muestra los efectos citotóxicos de
los compuestos 64, 65, 68 y 69 en células de carcinoma colorrectal
humano HCT-116 (antígeno negativo cBR96, antígeno
negativo cAC10). Los datos ilustran que ninguno de los compuestos
64, 65, 68 y 69 es citotóxico hacia las células
HCT-116 con el antígeno negativo en este ensayo.
Ejemplo
44
La figura 4 ilustra los efectos citotóxicos de
los compuestos 66 y 68 en células de carcinoma de mama humano H3396
(antígeno positivo cBR96). Los datos muestran que ambos compuestos
son altamente citotóxicos a concentraciones superiores a 0,1 mM y
que el Compuesto 68 muestra una mayor citotoxicidad que el compuesto
66 en concentraciones entre 0,01 mg/ml y 0,4 mg/ml.
Ejemplo
45
La figura 5 ilustra la citotoxicidad de los
compuestos 66, 68 y 69 en el linfoma anaplásico de células grandes
humano Karpas (antígeno negativo cBR96, antígeno positivo cAC10).
Los datos muestran que el compuesto 69 era más citotóxico hacia las
células Karpas en comparación con los compuestos 68 y 66 en este
ensayo. El compuesto 69 demostró una citotoxicidad significativa con
concentraciones superiores a 0.001 mM, mientras que el compuesto 66
y el compuesto 68 no fueron citotóxicos a concentraciones inferiores
a 1,0 mg/ml.
Ejemplo
46
La figura 6 ilustra la citotoxicidad de los
compuestos 66 y 67 a las 2 h. y 96 h. en células de carcinoma de
mama humano H3396 (antígeno positivo cBR96, antígeno negativo
cAC10). Los datos muestran que el compuesto 66 es altamente
citotóxico a concentraciones superiores a 100 mg/ml en una
exposición a corto plazo (2 h) mg/ml, y en concentraciones
superiores a 100 mg/ml durante la exposición a largo plazo (96 h).
El compuesto 67 no demostró citotoxicidad contra las células H3396
en este ensayo en concentraciones de hasta 1000 mg/ml.
Procedimiento general
S
Para la línea celular de adenocarcinoma humano
L2987, a unos ratones calvos atímicos (de 8-10
semanas de edad) se les implantaron tumores o células tumorales de
aloinjerto. Para el modelo de linfoma anaplásico de células grandes
humano Karpas, se implantaron a ratones CB-17 SCID
subcutáneamente con 5 x 10^{6} células. En los dos modelos
tumorales, la terapia se inició una vez que los tumores alcanzaron
un volumen medio de 100 mm^{3}. Los grupos de ratones fueron
inyectados con uno de los compuestos 66-69 en
solución salina tamponada con fosfato por vía intravenosa cada
cuatro días para un total de 6 inyecciones para los animales con
L2987 y dos inyecciones para los animales con Karpas. El volumen
tumoral se calculó utilizando la fórmula: 0,5 (dimensión mayor x
dimensión^{2} perpendicular). Los ratones se retiraron del estudio
cuando los tumores fueron de aproximadamente 1.000 mm^{3}, momento
en el que el tamaño medio del tumor en el grupo en particular dejó
de representarse en el
gráfico.
gráfico.
Ejemplo
47
La figura 7 muestra los efectos terapéuticos de
los compuestos 66-69 en tumores de aloinjertos de
adenocarcinoma pulmonar humano L2987 (antígeno positivo cBR96,
antígeno negativo cAC10) implantados en ratones calvos atímicos. Se
siguió el Procedimiento general S utilizando tumores pulmonares
humanos L2987 subcutáneos (para su transferencia in vivo). A
los ratones se les administró por inyección uno de los compuestos
66, 67, 68 o 69 a intervalos de cuatro días para un total de 6
inyecciones. La primera inyección fue a los 15 días posteriores al
implante del tumor. Los datos ilustran que la administración del
compuesto 66 y el compuesto 68 reduce notablemente el volumen del
tumor sin que se observara ningún crecimiento adicional en los
ratones tratados durante aproximadamente 25 días después de la
última inyección. El compuesto 67 y el compuesto 69 fueron menos
eficaces, pero inhibieron la multiplicación de las células tumorales
en los ratones tratados. La prueba se detuvo en los animales que
recibieron los compuestos 67 y 69 cuando el volumen del tumor superó
1.000 mm^{3}.
\newpage
Ejemplo
48
La figura 8 muestra los efectos terapéuticos de
los compuestos 66-69 en tumores de aloinjertos de
linfoma anaplásico de células grandes humano Karpas (antígeno
positivo cAC10, antígeno negativo cBR96) implantados en ratones
calvos. Se siguió el Procedimiento General S utilizando el modelo de
linfoma anaplásico de células grandes humano Karpas, implantando a
ratones CB-17 SCID subcutáneamente con 5 x 10^{6}
células. A los ratones se les administró por vía intravenosa uno de
los compuestos 66, 67, 68 o 69 a intervalos de cuatro días para un
total de 2 inyecciones empezando en el día 8. Los datos ilustran que
los compuestos 67 y 69 indujeron regresiones completas y que los
tumores progresaron en los animales que recibieron cantidades
sustancialmente equivalentes de los compuestos 66 y 68.
Ejemplo
49
Después de su caracterización física, se evaluó
la citotoxicidad in vitro de los compuestos 67, 91 y 92 en
células CD30^{+} Karpas 299 y CD30^{-} Raji utilizando el ensayo
con azul Alamar como se describió anteriormente. El porcentaje de
células viables se representó en un gráfico frente a la
concentración de cada molécula para determinar la IC_{50}
(definida como la concentración de mAb que dio una eliminación del
50% de las células).
El compuesto 67 demostró actividad contra de las
células Karpas 299 con un IC_{50} de 4 ng/ml. El IC_{50} fue
inversamente proporcional a la carga del fármaco, ya que aumentó de
4 ng/ml para el compuesto 67 a 7 ng/ml para el Compuesto 91 y a 40
ng/ml para el compuesto 92. La selectividad de los compuestos
probados se evaluó utilizando la línea celular Raji con el antígeno
negativo, que fue imperceptible para todos los compuestos que
contenían cAC10 con valores de IC_{50} > 1000 ng/ml para los
compuestos 67, 91 y 92.
Ejemplo
50
Se evaluó la citotoxicidad de los compuestos 67,
91 y 92 en modelos de aloinjertos de enfermedad de Hodgkin L540c2 y
de linfoma de células grandes anaplásico humano Karpas 99 en ratones
C.B.-17 SCID. Las evaluaciones se iniciaron cuando el volumen de los
tumores alcanzó un promedio de 50 a 100 mm^{3}. Las cohortes de
ratones portadores de Karpas-299 se inyectaron 4
veces durante 4 días con el compuesto 92, el compuesto 91 o el
compuesto 67 con 0,25 mg/kg o 0,5 mg/kg. Ninguno de los animales
tratados con 0,25 mg/kg tuvo una regresión, aunque se produjo un
retraso en el crecimiento tumoral, en comparación con los controles
no tratados, de los animales tratados con el compuesto 91 y el
compuesto 67. El tratamiento de los tumores Karpas con el compuesto
91 y el compuesto 67 con 0,5 mg/kg 4 veces al día durante 4 día
consiguió 5/5 regresiones completas y 4/5 regresiones completas,
respectivamente. Se observó un retraso en el crecimiento del tumor,
en comparación con los animales no tratados para el Compuesto 92 con
0,5 mg/kg 4 veces al día durante 4 días, pero no se obtuvieron
regresiones completas.
También se probó la eficacia en un modelo de
Karpas subcutáneo con una selección de compuestos administrados como
una dosis única. El compuesto 91 y el compuesto 67 fueron inyectados
con dosis única de 0,25, 0,5 y 2,0 mg/kg. En la dosis de 0,25 mg/kg
no hubo actividad antitumoral en ninguno de los grupos y el volumen
del tumor no se desvió de los controles no tratados. Se demostró un
retraso en el crecimiento del tumor por las dos moléculas de 0,5
mg/kg, pero no se obtuvieron regresiones completas. El tratamiento
de los ratones con el compuesto 91 y el compuesto 67 con 2 mg/kg
alcanzó el 100% de las regresiones completas en ambos grupos.
El compuesto 91 y el compuesto 67 se compararon
también en ratones portadores de tumores HD humanos L540cy
subcutáneos tratados con el compuesto 4 veces al día durante 4 días
con el compuesto 91 y el compuesto 67 con 1 y 3 mg/kg. En los
ratones tratados con el compuesto 91 y el compuesto 67 con 1 mg/kg
se produjeron retrasos significativos en el crecimiento del tumor en
comparación con los animales no tratados. Se observaron regresiones
completas en los ratones administrados con ambos, el compuestos 91 y
el compuesto 67 con 3 mg/kg.
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Esta lista de referencias citadas por el
solicitante se ha elaborado únicamente como ayuda para el lector. No
forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha prestado
mucha atención en la compilación de las mismas no se puede evitar
incurrir en errores u omisiones, declinando la OEP toda
responsabilidad a este respecto.
- \bullet US 5635483 A, Pettit [0002]
- \bullet EP 695759 A2 [0003]
- \bullet WO 9633212 A1 [0003]
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- \bullet WO 9303054 A1 [0003]
- \bullet EP BOP695757 A2 [0003]
- \bullet US 6323315 B1, Pettit [0003]
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Sons, 1992, 437-438 [0299]
Claims (46)
1. Un compuesto de la fórmula Ia:
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo
donde,
L- es una unidad de ligando seleccionada de una
proteína, un polipéptido o un péptido, donde la unidad de ligando se
une a una porción de una población de células diana;
-A- es una unidad de extensor;
a es 1;
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
p varía de 1 a 20; y
-D es una unidad de fármaco de la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
donde, de forma independiente en
cada
lugar:
R^{2} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8}heterociclo) donde R^{5} se
selecciona de -H y
-metilo, o R^{4} y R^{5} juntos tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-, donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
-metilo, o R^{4} y R^{5} juntos tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-, donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} selecciona de -hidrógeno y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -NH(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1-8} alquil-(C_{3}-C_{8}
heterociclo); y
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
2. Un compuesto de la fórmula Ia:
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo
donde,
L- es una unidad de ligando seleccionada de una
proteína, un polipéptido o un péptido, donde la unidad de ligando se
une a una porción de una población de células diana;
-A- es una unidad de extensor;
a es 1;
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
p varía de 1 a 20; y
-D es una unidad de fármaco que tiene la
estructura
donde, de forma independiente en
cada
lugar:
R^{2} se selecciona de -H, y -metilo;
R^{3} se selecciona de -H, -metilo e
-isopropilo;
R^{4} se selecciona de -H y -metilo; R^{5}
se selecciona de -isopropilo, -isobutilo,
-sec-butilo, -metilo y -t-butilo
o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H, y -metilo;
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-OH, -metoxi y -etoxi;
R^{10} se selecciona de
R^{24} se selecciona de -H y
-C(O)R^{25}; donde R^{25} se selecciona de
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8}, -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
Z es -O-, -NH-, -OC(O)-, -NHC(O)-
o -N(R^{28})C(O)-; donde R^{28} se
selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
n es 0 ó 1; y
R^{27} se selecciona de -H, -N_{3},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo, -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) cuando n es 0;
y R^{27} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8}
alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) cuando n es
1.
3. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1
donde -D es una unidad de fármaco que tiene la estructura
4. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1
donde -Y- es una unidad de separador autoinmolador.
5. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1,
donde la unidad de ligando es un anticuerpo.
6. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 5,
donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
7. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 2,
donde la unidad de ligando es un anticuerpo.
8. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1,
donde la unidad de ligando se une a la unidad de extensor a través
de un átomo de azufre de la unidad de ligando.
9. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1,
donde la unidad de ligando es un anticuerpo y el anticuerpo es
inmunoespecífico para un antígeno de células cancerosas.
10. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1,
donde la unidad de ligando es un anticuerpo y el anticuerpo se une a
un linfocito activado que está asociado a una enfermedad
autoinmune.
11. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1,
donde la unidad de ligando es un anticuerpo y se une
inmunoespecíficamente al antígeno CD33.
12. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1,
donde la unidad de ligando es un anticuerpo y se une
inmunoespecíficamente al antígeno CD20.
13. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1,
donde la unidad de ligando es un anticuerpo y se une
inmunoespecíficamente al antígeno CD19.
14. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 6,
donde el anticuerpo se une inmunoespecíficamente al antígeno
CD30.
15. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 14,
donde el anticuerpo es un anticuerpo AC10 quimérico.
16. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1
donde -Y- es
Q se selecciona de
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro y
-ciano, y m es un número entero que varía de 0-4, el
terminal amino de -Y_{y}- formando una unión con una unidad de
aminoácido y el terminal carboxilo de -Y_{y}- formando una unión
con una unidad de fármaco.
17. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1
donde -Aa- es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10}
alquileno-arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; y r es un número entero que varía de 1-10, el terminal carbonilo de -A- formando una unión con una unidad de aminoácido y el otro terminal de -A- formando una unión con una unidad de ligando.
alquileno-arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; y r es un número entero que varía de 1-10, el terminal carbonilo de -A- formando una unión con una unidad de aminoácido y el otro terminal de -A- formando una unión con una unidad de ligando.
18. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 17
donde -Aa- es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y r es un número entero que varía
de 1-10, el terminal carbonilo de -A- formando una
unión con una unidad de aminoácido y el otro terminal de -A-
formando una unión con una unidad de
ligando.
19. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 18,
donde -Aa- es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el terminal carbonilo de -A-
formando una unión con una unidad de aminoácido y el terminal
succinimido de -A- formando una unión con una unidad de
ligando.
20. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1,
donde -W_{w}- está representado por la fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{20} es bencilo, metilo,
o isopropilo y R^{21} es (CH_{2})_{4}NH_{2}; o
R^{20} es isopropilo, bencilo, isobutilo o
sec-butilo y R^{21} es
(CH_{2})_{3}NHCONH_{2}, o R^{20} es bencilo y
R^{21} es metilo o (CH_{2})_{3}NHC(=NH)NH_{2},
o R^{20}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{21} es
(CH_{2})_{3}NHCONH_{2}.
21. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1
donde -W_{w}- es -fenilalanina-lisina- o
-valina-citrulina-, el terminal amino de -W_{w}-
formando un enlace con una unidad de extensor, y el terminal C de
-W_{w}- formando un enlace con una unidad de separador.
22. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1,
donde p varía de 1 a 5.
23. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 22,
donde p varía de 3 a 5.
24. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 22,
donde p varía de 2 a 4.
\newpage
25. El compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde E es -CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}O-, e es un número entero que varía de
0-10 cuando E es -CH_{2}-, o de
1-10, cuando E es
-CH_{2}CH_{2}-O-, F es -CH_{2}-; f es 0 ó 1, y
p varía de 1 a
20.
26. El compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
27. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 25 ó
26, donde la unidad de ligando es un anticuerpo.
28. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 27,
donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
29. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 26,
donde L es un anticuerpo AC10 quimérico.
30. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 29, donde p varía de 1 a 3 o de 3 a 5.
31. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 30,
donde p varía de 3 a 5.
32. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 30,
donde p varía de 1 a 3.
33. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 25 o
29, donde p es 4.
\newpage
34. El compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo donde L es un
anticuerpo.
35. El compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p varía de 1 a 3 o de 3
a
5.
36. Una composición que comprende los compuestos
de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, el número promedio de
unidades de
Aa-Ww-Yy-D por
ligando en la composición representada por la variable p, y un
soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable.
37. La composición de la reivindicación 36 donde
los compuestos son compuestos de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 5 ó 6 que tienen la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
38. La composición de la reivindicación 37 donde
p es de 1 a 3 o de 3 a 5.
39. La composición de la reivindicación 37 donde
L es un anticuerpo AC10 quimérico y p es de 3 a 5.
40. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 35 o una composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 39 para su uso como medicamento.
41. Un compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 35 o una composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 39 para su uso en el tratamiento de cáncer,
una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa.
42. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición de la
reivindicación 41 para su uso en el tratamiento de cáncer o una
enfermedad autoinmune.
43. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición de la
reivindicación 42 para su uso en el tratamiento de un cáncer
hematológico, donde L es un anticuerpo monoclonal que se une
inmunoespecíficamente al antígeno CD30.
44. El compuesto o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición de la
reivindicación 43 donde el cáncer hematológico es un linfoma de
Hodkgin.
45. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} es -C_{1}-C_{8}
alquilo;
R^{3} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5}
se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula
-(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo y
-C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2,
3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H,
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo,
-C_{1}-C_{8} alquil-arilo,
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo),
-C_{3}-C_{8} heterociclo y
-C_{1}-C_{8}
alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de
-H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo y
-O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
lo);
R^{9} se selecciona de -H y
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heteroci-
clo); o
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heteroci-
clo); o
R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una
unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido
y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por
uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente
de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2},
-NHR^{14}, -N(R^{14})_{2},
-C_{1}-C_{8} alquilo,
-C_{3}-C_{8} carbociclo,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heteroci-
clo);
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heteroci-
clo);
cada R^{14} es independientemente -H o
-C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es
A'_{a}-W_{w}-Y_{y} donde
cada -W- es independientemente una unidad de
aminoácido;
-Y- es una unidad de separador
autoinmolador;
w es un número entero que varía de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
-A' se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I,
-O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH,
-O-N-succinimida,
-O-(4-nitrofenilo),
-O-pentafluorofenilo,
-O-tetrafluorofenilo y
-O-C(O)-OR^{18};
a es 1;
R^{17} se selecciona de
-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} carbociclo-,
-O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-,
-C_{1}-C_{10}
alquileno-arileno-,
-arileno-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{1}-C_{10}
alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-,
-(C_{3}-C_{8}
carbociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-;
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-;
r es un número entero que varía de
1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8}
alquilo o -arilo.
46. El compuesto de la reivindicación 45 que
tiene la estructura
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
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