TW202408589A - 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法 - Google Patents

抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於對受體酪胺酸激酶孤兒受體1 (receptor tyrosine kinase orphan receptor 1，ROR1)及其同功異型物及同源物具有結合特異性之抗體及抗體結合物，例如抗體藥物結合物，及包含該等抗體或抗體結合物之組合物，包括醫藥組合物。亦提供產生該等抗體及抗體結合物及其組合物之方法以及使用該等抗體及抗體結合物及其組合物之方法，諸如用在治療及診斷方法中。

Description

抗ROR1抗體及抗體結合物、包含抗ROR1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ROR1抗體及抗體結合物之方法
本發明提供對受體酪胺酸激酶孤兒受體1 (receptor tyrosine kinase orphan receptor 1，ROR1)具有結合特異性之抗體及抗體結合物，例如抗體藥物結合物，及包含該等抗體或抗體結合物之組合物，包括醫藥組合物。本文亦提供產生該等抗體及結合物之方法，及將該等抗體或結合物及組合物用於療法之方法。抗體、結合物及組合物適用於治療及預防細胞增殖及癌症之方法，例如藉由活化抗腫瘤免疫；偵測細胞增殖及癌症之方法；及診斷細胞增殖及癌症之方法。抗體、結合物及組合物亦適用於治療、預防、偵測及診斷自體免疫疾病、傳染性疾病及發炎性病況之方法。
受體酪胺酸激酶樣孤兒受體(ROR1)為受體酪胺酸激酶(RTK)家族之成員。 OMIM條目602336。受體酪胺酸激酶充當細胞表面受體，且已假定其在細胞增殖、分化、遷移及代謝之控制中起作用。Afzal及Jeffery, 2003, Hum. Mutat.22:1-11。基於來自其他受體酪胺酸激酶之保守序列，最初於1992年鑑別ROR1。Masiakowski及Carroll, 1992, J. Biol. Chem.267:26181-26190。ROR1基因編碼具有937個胺基酸之預測長度的I型醣基化膜蛋白。參見文獻同上； Entrez GeneID. 4919。ROR1基因已定位至染色體1p32-p31上。Reddy等人, 1997, Genomics41: 283-285。已在人類心臟、肺及腎中觀測到ROR1表現，且亦在中樞神經系統中存在微弱表現。Reddy等人。在多種人類癌症，包括源自CNS或PNS神經外胚層之彼等癌症中觀測到經截短的表現。Reddy, 1996, Oncogene13:1555-1559。ROR1基因剔除小鼠無明顯的骨骼或心臟異常，但其在出生後不久因呼吸功能障礙而死亡。Nomi等人, 2001, Molec. Cell. Biol.21:8329-8335。
最近已顯示ROR1表現於癌細胞(包括卵巢癌細胞)上及癌症幹細胞上。Zhang等人, 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. USA111:17266-71。使用對ROR1具有特異性之單株抗體之治療抑制卵巢癌細胞之發展，且已假定ROR1為癌症治療劑之目標。參見文獻同上。
需要改良的靶向及/或調節ROR1活性之方法。鑒於癌細胞及癌症幹細胞中ROR1之特異性表現，需要經改良之可特異性地靶向表現或過度表現ROR1之細胞及組織的治療劑。針對ROR1之抗體結合物可用於將治療性或診斷性有效負載部分遞送至表現ROR1之目標細胞中以用於治療或診斷此類疾病。
本文提供選擇性結合ROR1之抗體。在一些實施例中，抗體結合人類ROR1。在一些實施例中，抗體亦結合人類ROR1之同源物。
在一些實施例中，抗體包含本發明中所提供之說明性CDR、V H或V L序列或其變異體。在一些態樣中，變異體為具有一或多個保守胺基酸取代之變異體。在一些態樣中，變異體與一或多個說明性序列具有序列一致性。
亦提供包含該等抗體之組合物及套組。在一些實施例中，組合物為醫藥組合物。可使用任何適合的醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物為用於非經腸投與之組合物。
本發明亦提供使用本文所提供之抗ROR1抗體的方法。在一些實施例中，該方法為治療方法。在一些實施例中，該方法為診斷方法。在一些實施例中，該方法為分析方法。在一些實施例中，該方法為純化及/或定量ROR1之方法。
在一些實施例中，抗體用於治療疾病或病況。在一些態樣中，疾病或病況係選自癌症、自體免疫疾病及感染。
本發明亦提供選擇性結合受體酪胺酸激酶孤兒受體1 (ROR1)之抗體結合物。抗體結合物包含結合ROR1的與一或多個有效負載部分連接之抗體。該抗體可藉由共價鍵直接或藉助於連接子間接地連接至有效負載。在本文中詳細地描述了ROR1抗體、適用的有效負載部分及適用的連接子。
在另一態樣中，提供包含抗體結合物之組合物。在一些實施例中，組合物為醫藥組合物。可使用任何適合的醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物為用於非經腸投與之組合物。在另一態樣中，本文提供包含抗體結合物或醫藥組合物之套組。
在另一態樣中，本文提供使用抗ROR1抗體結合物之方法。在一些實施例中，該等方法為將一或多個有效負載部分遞送至表現ROR1之目標細胞或組織上的方法。在一些實施例中，該等方法為治療方法。在一些實施例中，該等方法為診斷方法。在一些實施例中，該等方法為分析方法。在一些實施例中，抗體結合物用於治療疾病或病況。在一些態樣中，疾病或病況係選自癌症、自體免疫疾病及感染。在某些實施例中，抗ROR1抗體結合物藉由活化抗腫瘤免疫性或保護性免疫來治療疾病或病況，例如癌症。
在一些實施例中，抗體結合物結合人類ROR1。在一些實施例中，抗體結合物亦結合人類ROR1之同源物。在一些態樣中，抗體結合物亦結合食蟹獼猴及/或小鼠受體ROR1之同源物。
結合以下文字及附圖更詳細地描述本發明之此等及其他實施例以及其許多特徵。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2022年6月30日申請之美國臨時申請案第63/357,442號；2022年7月15日申請之美國臨時申請案第63/389,741號；2022年11月3日申請之美國臨時申請案第63/382,262號；2023年3月1日申請之美國臨時申請案第63/487,706號；2023年3月13日申請之美國臨時申請案第63/489,926號；及2023年4月12日申請之美國臨時申請案第63/495,635號之權益。此等申請案中之各者出於所有目的以全文併入。 具體實施例之詳細說明 1. 定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術術語、符號及其他科學術語意欲具有熟習本發明所屬技術者通常所瞭解之含義。在一些情況下，為了清楚起見及/或為便於參考，本文所定義之具有通常所理解之含義的術語，及本文包括之此類定義不應必然解釋為表示與此項技術中一般理解之差異。熟習此項技術者一般良好理解本文中所描述或引用之技術及程序且通常使用習知方法採用，諸如Sambrook等人, Molecular Cloning : A Laboratory Manual第2版(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY中所描述之廣泛利用之分子選殖方法。視需要，除非另外指出，否則涉及市售套組及試劑之使用的程序通常係根據製造商所定義之方案及條件進行。
依本文所用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個指示物。
術語「約」指示且涵蓋指定值及高於及低於該值之範圍。在某些實施例中，術語「約」指示指定值±10%、±5%或±1%。在某些實施例中，術語「約」指示指定值±該值之一個標準差。
術語「其組合」包括該術語所提及之要素之每一可能組合。
術語「ROR1」及「受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1」在本文中可互換地使用。已知ROR1亦有同義詞，尤其包括NTRKR1神經營養酪胺酸激酶、受體相關1及dJ537F10.1。除非另外規定，否則該等術語包括由細胞天然表現或由ROR1或ROR1基因轉染之細胞表現的人類ROR1之任何變異體、同功異型物及物種同源物。ROR1蛋白包括例如人類ROR1 (SEQ ID NO: 1)。在一些實施例中，ROR1蛋白包括食蟹獼猴ROR1 (SEQ ID NO: 2)。在一些實施例中，ROR1蛋白包括鼠類ROR1 (SEQ ID NO: 3)。
術語「免疫球蛋白」係指一類結構上相關之蛋白質，其通常包含兩對多肽鏈：一對輕(L)鏈及一對重(H)鏈。在「完整免疫球蛋白」中，此等鏈中之所有四條鏈藉由二硫鍵互連。已充分表徵免疫球蛋白之結構。參見例如Paul, Fundamental Immunology第7版, Ch. 5 (2013) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA。簡言之，各重鏈通常包含重鏈可變區(V H)及重鏈恆定區(C H)。重鏈恆定區通常包含三個域，縮寫為C H1、C H2及C H3。各輕鏈通常包含輕鏈可變區(V L)及輕鏈恆定區。輕鏈恆定區通常包含一個域，縮寫為C L。
術語「抗體」描述一種免疫球蛋白分子類型且以其最廣泛之意義使用。抗體尤其包括完整抗體(例如完整免疫球蛋白)及抗體片段。抗體包含至少一個抗原結合域。抗原結合域之一個實例為由V H-V L二聚體形成之抗原結合域。如本文中所描述，「ROR1抗體」、「抗ROR1抗體」、「ROR1 Ab」、「ROR1-特異性抗體」、「抗ROR1 Ab」、「ROR1抗體」、「抗ROR1抗體」、「ROR1 Ab」、「ROR1-特異性抗體」或「抗ROR1 Ab」為一種特異性結合於ROR1或ROR1的抗體。在一些實施例中，抗體結合ROR1之細胞外域。
V H及V L區可進一步再分成高變區(region of hypervariability) (「高變區(hypervariable region；HVR)」；亦稱為「互補決定區」(CDR))，其中穿插有較保守區。較保守區被稱作構架區(FR)。各V H及V L通常包含三個CDR及四個FR，其按如下次序(自N端至C端)排列：FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4。CDR涉及抗原結合，且影響抗體之抗原特異性及結合親和力。參見Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest第5版. (1991) Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD，其以全文引用的方式併入本文中。
來自任何脊椎動物物種之輕鏈可基於恆定域之序列而歸為被稱為κ及λ之兩種類型中之一種。
來自任何脊椎動物物種之重鏈可歸為五種不同類別(或同型)中之一種：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM。此等類別亦分別被稱為α、δ、ε、γ及µ。IgG及IgA類別基於序列及功能差異而進一步分成子類別。人類表現以下子類別：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。
CDR之胺基酸序列邊界可藉由熟習此項技術者使用多個已知編號方案中之任一者測定，包括Kabat等人，同前文獻(「Kabat」編號方案)；Al-Lazikani等人, 1997, J . Mol . Biol ., 273:927-948 (「Chothia」編號方案)；MacCallum等人, 1996, J . Mol . Biol .262:732-745 (「Contact」編號方案)；Lefranc等人, Dev . Comp . Immunol ., 2003, 27:55-77 (「IMGT」編號方案)；及Honegge及Plückthun, J . Mol . Biol ., 2001, 309:657-70 (「AHo」編號方案)所描述之彼等者；該等文獻中之各者以全文引用之方式併入。
表1提供如藉由Kabat及Chothia方案鑑別之CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之位置。對於CDR-H1，殘基編號使用Kabat及Chothia編號方案兩者來提供。 表 1.根據Kabat及Chothia編號方案之CDR中之殘基。
CDR Kabat Chothia
L1 L24-L34 L24-L34
L2 L50-L56 L50-L56
L3 L89-L97 L89-L97
H1 (Kabat 編號) H31-H35B H26-H32或H34*
H1 (Chothia 編號) H31-H35 H26-H32
H2 H50-H65 H52-H56
H3 H95-H102 H95-H102
*當使用Kabat編號規約編號時，視CDR之長度而定，CDR-H1之C端在H32與H34之間變化，如 圖 1中所示出。
除非另外規定，否則用於鑑別本文中之特定CDR之編號方案為Kabat/Chothia編號方案。當此兩種編號方案涵蓋之殘基相異(例如CDR-H1及/或CDR-H2)時，指定編號方案為Kabat或Chothia。為方便起見，CDR-H3有時在本文中被稱作Kabat或Chothia。然而，此並不意味著序列上的差異不存在，且熟習此項技術者可容易地藉由檢查序列來確認序列是否相同或不同。
CDR可例如使用抗體編號軟體，諸如在www.bioinf.org.uk/abs/abnum/可獲得之Abnum加以指定，且描述於Abhinandan及Martin, Immunology, 2008, 45:3832-3839中，其以全文引用之方式併入。
當指代抗體重鏈恆定區中之殘基時，一般使用「EU編號方案」 (例如，如Kabat等人，同前文獻中所報導)。除非另外陳述，否則EU編號方案係用於指本文中所描述之抗體重鏈恆定區中之殘基。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，諸如完整抗體之抗原結合或可變區。抗體片段包括例如Fv片段、Fab片段、F(ab') 2片段、Fab'片段、scFv (sFv)片段及scFv-Fc片段。
「Fv」片段包含一個重鏈可變域及一個輕鏈可變域之非共價連接二聚體。
除重鏈及輕鏈可變域外，「Fab」片段亦包含輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(C H1)。Fab片段可例如藉由重組方法或藉由全長抗體之木瓜蛋白酶消化產生。
「F(ab') 2」片段含有兩個靠近鉸鏈區藉由二硫鍵接合之Fab'片段。F(ab') 2片段可例如藉由重組方法或藉由完整抗體之胃蛋白酶消化產生。F(ab')片段可例如藉由用β-巰基乙醇處理來解離。
「單鏈Fv」或「sFv」或「scFv」抗體片段在單一多肽鏈中包含V H域及V L域。V H及V L一般藉由肽連接子連接。參見Plückthun A. (1994)。在一些實施例中，連接子為SEQ ID NO: 1034。在一些實施例中，連接子為SEQ ID NO: 1035。抗體來自大腸桿菌( Escherichia coli)。參見Rosenberg M.及Moore G.P. (編), The Pharmacology of Monoclonal Antibodies第113卷(第269-315頁). Springer-Verlag, New York，其以全文引用的方式併入本文中。
「scFv-Fc」片段包含連接至Fc域之scFv。舉例而言，Fc域可連接至scFv之C端。Fc域可在V H或V L之後，視scFv中之可變域之定向(亦即，V H-V L或V L-V H)而定。可使用此項技術中已知或本文所描述之任何適合的Fc域。在一些情況下，Fc域包含IgG1 Fc域。在一些實施例中，IgG1 Fc域包含SEQ ID NO: 1027或其一部分。SEQ ID NO: 1027提供人類IgG1恆定區之C H1、C H2及C H3之序列。
術語「單株抗體」係指來自實質上同質性抗體之群體的抗體。實質上均勻抗體之群體包含實質上類似且結合相同抗原決定基之抗體，在單株抗體產生期間可能通常出現之變異體除外。此類變異體一般僅少量存在。單株抗體典型地藉由包括自複數種抗體選擇單一抗體之方法獲得。舉例而言，選擇方法可為自複數種殖株，諸如一組融合瘤殖株、噬菌體殖株、酵母殖株、細菌殖株或其他重組DNA殖株選擇獨特殖株。可進一步改變所選抗體以例如提高對於目標之親和力(「親和力成熟」)，使抗體人源化，提高其在細胞培養物中之產量，及/或降低其在個體中之免疫原性。
術語「嵌合抗體」係指重鏈及/或輕鏈之一部分來源於特定來源或物種，同時該重鏈及/或輕鏈之其餘部分來源於不同來源或物種之抗體。
非人類抗體之「人源化」形式為含有衍生自非人類抗體之最小序列的嵌合抗體。人源化抗體一般為人類免疫球蛋白(受體(recipient)抗體)，其中來自一或多個CDR之殘基經來自非人類抗體(供體抗體)之一或多個CDR的殘基置換。供體抗體可為任何適合的非人類抗體，諸如具有所需特異性、親和力或生物效應之小鼠、大鼠、兔、雞或非人類靈長類動物抗體。在一些情況下，受體抗體之所選構架區殘基經來自供體抗體之對應構架區殘基置換。人源化抗體亦可包含在受體抗體或供體抗體中不存在之殘基。可進行此類修飾以進一步優化抗體功能。關於其他細節，參見Jones等人, Nature, 1986, 321:522-525；Riechmann等人, Nature, 1988, 332:323-329；及Presta, Curr . Op . Struct . Biol ., 1992, 2:593-596，其中之各者以全文引用的方式併入本文中。
「人類抗體」為具有對應於藉由人類或人類細胞產生之抗體或來源於利用人類抗體組庫或人類抗體編碼序列(例如獲自人類來源或經重新設計)之非人類來源的胺基酸序列之一種人類抗體。人類抗體尤其排除人源化抗體。
「經分離之抗體」為自其天然環境之組分分離及/或回收之抗體。天然環境之組分可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質物質。在一些實施例中，經分離之抗體經純化至足以例如藉由使用旋轉杯式定序儀得到至少15個N端或內部胺基酸序列的殘基的程度。在一些實施例中，經分離之抗體在還原或非還原條件下藉由凝膠電泳(例如SDS-PAGE)純化至均質性，其中藉由考馬斯藍(Coomassie blue)或銀染色劑進行偵測。經分離之抗體包括重組細胞內之原位抗體，此係因為抗體之天然環境之至少一種組分不存在。在一些態樣中，經分離之抗體係藉由至少一個純化步驟製備。
在一些實施例中，經分離之抗體純化至至少80重量%、85重量%、90重量%、95重量%或99重量%。在一些實施例中，經分離之抗體經純化至至少80體積%、85體積%、90體積%、95體積%或99體積%。在一些實施例中，經分離之抗體以包含至少85重量%、90重量%、95重量%、98重量%、99重量%至100重量%之溶液形式提供。在一些實施例中，經分離之抗體以包含至少85體積%、90體積%、95體積%、98體積%、99體積%至100體積%之溶液形式提供。
「親和力」係指分子(例如，抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如，抗原)之間的非共價相互作用之總和的強度。除非另外指示，否則如本文所使用，「結合親和力」係指反映結合對(例如抗體與抗原)之成員之間的1:1相互作用之固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力可由解離常數(K D)表示。可藉由此項技術中已知之常用方法(包括本文所描述之彼等方法)來量測親和力。可例如使用表面電漿子共振(SPR)技術，諸如使用Biacore ®儀器來測定親和力。在一些實施例中，在25℃下測定親和力。
關於抗體與目標分子之結合，術語「特異性結合」、「特異性結合至」、「對……具有特異性」、「選擇性地結合」及「對」特定抗原(例如多肽目標)或特定抗原上之抗原決定基「具有選擇性」意謂與非特異性或非選擇性相互作用可量測地不同之結合。特異性結合可例如相較於對照分子之結合藉由測定分子之結合來量測。亦可藉由與模擬目標上之抗體結合位點之對照分子競爭來測定特異性結合。在該情況下，若抗體與目標之結合被對照分子競爭性地抑制，則指示特異性結合。
如本文所使用，術語「k d」 (sec -1)係指特定抗體-抗原相互作用之解離速率常數。此值亦被稱為k off值。
如本文所使用，術語「k a」(M - 1×sec - 1)係指特定抗體-抗原相互作用之締合速率常數。此值亦被稱為k on值。
如本文所使用，術語「K D」(M)係指特定抗體-抗原相互作用之解離平衡常數。K D= k d/k a。
如本文所使用，術語「K A」(M -1)係指特定抗體-抗原相互作用之締合平衡常數。K A= k a/k d。
「親和力成熟」抗體為在一或多個CDR或FR中具有一或多個改變之抗體，與不具有該一或多個改變之親本抗體相比，該一或多個改變使得抗體對其抗原之親和力提高。在一個實施例中，親和力成熟抗體對目標抗原具有奈莫耳或皮莫耳親和力。親和力成熟抗體可使用此項技術中已知之多種方法產生。舉例而言，Marks等人( Bio / Technology, 1992, 10:779-783，以全文引用之方式併入)描述藉由V H及V L域改組之親和力成熟。CDR及/或構架殘基之隨機突變誘發由例如以下描述：Barbas等人( Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91:3809-3813)；Schier等人, Gene, 1995, 169:147-155；Yelton等人, J. Immunol., 1995, 155:1994-2004；Jackson等人, J. Immunol., 1995, 154:3310-33199；及Hawkins等人, J. Mol. Biol., 1992, 226:889-896，其中之各者以全文引用之方式併入。
當在本文中兩種或更多種抗體之情形下使用時，術語「與……競爭」或「與……交叉競爭」，指示兩種或更多種抗體競爭結合至抗原(例如受體酪胺酸激酶孤兒受體1或ROR1)。在一個例示性分析中，將ROR1塗佈在盤上且使其結合第一抗體，其後添加第二經標記之抗體。若第一抗體之存在減少第二抗體之結合，則該等抗體相競爭。在另一例示性分析中，將第一抗體塗佈在盤上且使其結合抗原，且接著添加第二抗體。術語「與……競爭」亦包括抗體組合，其中一種抗體減少另一種抗體之結合，但其中當以相反順序添加抗體時未觀測到競爭。然而，在一些實施例中，第一及第二抗體抑制彼此結合，與其添加次序無關。在一些實施例中，一種抗體使另一抗體與其抗原之結合減少至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。
術語「抗原決定基」意謂抗原中能夠特異性結合至抗體之部分。抗原決定基常常由表面可接近胺基酸殘基及/或糖側鏈組成且可具有特定三維結構特徵以及荷質比特徵。構形抗原決定基與非構形抗原決定基之區別在於，在變性溶劑存在下，與前者的結合消失，但後者則不然。抗原決定基可包含直接參與結合之胺基酸殘基及不直接參與結合之其他胺基酸殘基。抗體結合之抗原決定基可使用已知用於抗原決定基確定之技術確定，諸如使用不同的點突變測試與ROR1之變異體結合的抗體。
多肽序列與參考序列之間的「一致性」百分比定義為在比對序列且必要時引入空位以獲得最大序列一致性百分比後，多肽序列中之胺基酸殘基與參考序列中之胺基酸殘基一致的百分比。為了確定胺基酸序列一致性百分比而進行的比對可以所屬技術領域之技能內的各種方式實現，例如使用公開可用的電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、MEGALIGN (DNASTAR)、CLUSTALW、CLUSTAL OMEGA或MUSCLE軟體。熟習此項技術者可確定適用於比對序列之參數，包括在所比較序列之全長內達成最大比對所需的任何算法。
「保守性取代」或「保守性胺基酸取代」指代胺基酸於化學上或功能上藉由類似胺基酸之取代。提供類似胺基酸之保守取代表為此項技術中所熟知的。具有此類取代之多肽序列被稱為「經保守修飾之變異體」。此類經保守性修飾之變異體另外為且不排除多晶型變異體、種間同源物及對偶基因。舉例而言，在一些實施例中，將提供於表2至4中之胺基酸的群組視為彼此之保守取代。 表 2.在某些實施例中視為彼此之保守取代的胺基酸之所選群組。
酸性殘基 D及E
鹼性殘基 K、R及H
親水性不帶電殘基 S、T、N及Q
脂族不帶電殘基 G、A、V、L及I
非極性不帶電荷之殘基 C、M及P
芳族殘基 F、Y及W
含醇基之殘基 S及T
脂族殘基 I、L、V及M
環烯基相關殘基 F、H、W及Y
疏水性殘基 A、C、F、G、H、I、L、M、R、T、V、W及Y
帶負電殘基 D及E
極性殘基 C、D、E、H、K、N、Q、R、S及T
帶正電殘基 H、K及R
小殘基 A、C、D、G、N、P、S、T及V
極小殘基 A、G及S
涉及翻轉形成之殘基 A、C、D、E、G、H、K、N、Q、R、S、P及T
可撓性殘基 Q、T、K、S、G、P、D、E及R
表 3.在某些實施例中視為彼此之保守取代的胺基酸之額外所選群組。
群組 1 A、S及T
群組 2 D及E
群組 3 N及Q
群組 4 R及K
群組 5 I、L及M
群組 6 F、Y及W
表 4.在某些實施例中視為彼此之保守取代的胺基酸之其他所選群組。
群組 A A及G
群組 B D及E
群組 C N及Q
群組 D R、K及H
群組 E I、L、M、V
群組 F F、Y及W
群組 G S及T
群組 H C及M
額外保守性取代可發現(例如)於Creighton, Proteins : Structures and Molecular Properties第2版(1993) W. H. Freeman與Co., New York, NY中。藉由於親本抗體中產生胺基酸殘基之一或多個保守性取代所產生之抗體稱為「經保守修飾之變異體」。
術語「有效負載」係指可結合至抗體之分子部分。在特定實施例中，有效負載係選自由治療部分及標記部分組成之群。
「三陰性乳癌」(TNBC)係指特徵為雌激素受體-陰性、孕酮受體-陰性及人類表皮生長因子受體-2-陰性(HER2-陰性)之乳癌。TNBC可為BRCA1/2野生型或BRCA1/2突變型。雌激素、孕酮及Her2/neu表現之陰性狀態之測定容易由熟習此項技術者，例如根據當前接受之指導原則確定。舉例而言，美國臨床腫瘤學協會(ASCO)及美國病理學家學會(CAP)所闡述之指導原則為廣泛接受的。ASCO/CAP建議藉由免疫組織化學(IHC)或原位雜交(ISH)技術進行測試。此外，若對腫瘤樣本進行的單次測試(或所有測試)顯示：(a) IHC陰性、IHC 1+或IHC 0，或(b)使用單探針ISH或雙探針ISH呈陰性，則癌症為Her2陰性。熟習此項技術者應認識到，本文所描述之三陰性癌症不包括任何具有如病理學家所觀測到之明顯組織病理學不一致的癌症。Wolff, A C等人. J Clin Oncol.2013 Nov. 1:31(31):3997-4013。在有證據表明樣品可表現ER或PR的情況下，若＜1%的腫瘤細胞核有免疫反應，則癌症為ER陰性或PR陰性(可見陽性內源性對照)。
「PARP抑制劑抗性」係指PARP抑制劑在治療、治癒或改善個體之三陰性乳癌的有效性降低。在某些實施例中，PARP抑制劑抗性隨著長期接觸一或多種PARP抑制劑而產生。
如本文所用，術語「治療有效量」或「有效量」係指當向個體投與時有效治療疾病或病症之抗體、抗體結合物或組合物的量。在一些實施例中，治療有效量或有效量係指當向個體投與時有效預防或改善疾病、疾病進展或引起症狀改善之抗體、抗體結合物或組合物之量。「治療有效量」可尤其視化合物、疾病或病症及其嚴重程度以及待之治療個體年齡、體重等而變化。
如本文所用，術語「抑制生長」(例如，指代細胞，諸如腫瘤細胞)意欲包括與本文所描述之ROR1抗體或抗體結合物接觸時細胞生長(例如，腫瘤細胞生長)的任何可量測之減少(相較於不與ROR1抗體接觸之相同細胞的生長)。在一些實施例中，生長可抑制至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%或100%。細胞生長減少可藉由多種機制發生，包括(但不限於)抗體內化、細胞凋亡、壞死及/或效應功能介導之活性。
在本文所示之一些化學結構中，某些取代基、化學基團及原子經描繪有與一或多個鍵交叉之曲線/波浪線(例如 )，以指示該等取代基、化學基團及原子所鍵結之原子。舉例而言，在一些結構中，諸如(但不限於) 、 或 ，此曲線/波浪線指示結合物或連接子-有效負載結構之主鏈中與所說明之化學實體鍵結的原子。在一些結構中，諸如(但不限於) ，此曲線/波浪線指示抗體或抗體片段中以及結合物或連接子-有效負載結構之主鏈中與所說明之化學實體鍵結的原子。
用重疊環描繪之螺化合物指示環可在任何頂點處鍵結。舉例而言，在螺基中 ，兩個環可在任一環中之三個可用頂點原子中之任一者處鍵結。
當參考本文所提供之化合物時，除非另外規定，否則以下術語具有以下含義。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有如一般技術者通常理解相同之含義。除非另外說明，否則在本文中關於一個術語存在複數個定義之情況下，以此部分中之定義為準。
「烷氧基(alkoxy)」及「烷氧基(alkoxyl)」係指基團-O R ''，其中 R ''係烷基或環烷基。烷氧基在某些實施例中包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基及其類似物。
如本文所用，術語「烷氧基胺」係指基團-伸烷基-O-NH 2，其中伸烷基如本文所定義。在一些實施例中，烷氧基胺基可與醛反應以形成肟殘基。烷氧基胺基之實例包括-CH 2CH 2-O-NH 2、-CH 2-O-NH 2及-O-NH 2。
除非另外規定，否則如本文所使用之術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈烴。在某些實施例中，烷基為一級、二級或三級烴。在某些實施例中，烷基包括一至十個碳原子(亦即C 1至C 10烷基)。在某些實施例中，烷基係低碳數烷基，例如C 1 - 6烷基及其類似物。在某些實施例中，烷基係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基及2,3-二甲基丁基。在某些實施例中，「經取代之烷基」係指經例如一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代之烷基：鹵素(例如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I))、烷基、-CN、-NO 2、醯胺基、-C(O)-、-C(S)-、酯、胺基甲酸酯、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基、胺基、烷基胺基及烷氧基。在一些實施例中，烷基係未經取代的。
除非另外規定，否則如本文所用之術語「伸烷基」係指如本文所定義的二價烷基。「經取代之伸烷基」係指如本文中針對烷基所描述經取代的伸烷基。在一些實施例中，伸烷基係未經取代的。
「烯基」係指烯烴不飽和烴基，在某些實施例中，其具有至多約十一個碳原子或二至六個碳原子(例如「低碳數烯基」)，其可為直鏈或分支鏈，且具有至少一個或一至兩個烯烴不飽和位點。「經取代之烯基」係指如本文中針對烷基所描述經取代之烯基。
「伸烯基」係指如本文所定義之二價烯基。低碳數伸烯基係例如C 2-C 6-伸烯基。
「炔基」係指炔屬不飽和烴基，在某些實施例中，其具有至多約十一個碳原子或二至六個碳原子(例如「低碳數炔基」)，其可為直鏈或分支鏈，且具有至少一個或一至兩個炔屬不飽和位點。炔基之非限制性實例包括乙炔(-C≡CH)、炔丙基(-CH 2C≡CH)及其類似基團。「經取代之炔基」係指如本文中針對烷基所描述經取代之炔基。
「伸炔基」係指如本文所定義之二價炔基。低碳數伸炔基係例如C 2-C 6-伸炔基。
「胺基」係指-NH 2。
除非另外規定，否則如本文所用之術語「烷基胺基」係指基團-NH R ''，其中 R ''為例如C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環、C 1 - 10鹵烷基及其類似基團，如本文所定義。在某些實施例中，烷基胺基為C 1 - 6烷基胺基。
如本文所用，且除非另外規定，否則術語「二烷基胺基」係指基團-N R '' R ''，獨立地各 R ''獨立地為C 1 - 10烷基，如本文中所定義。在某些實施例中，二烷基胺基為例如二-C 1 - 6烷基胺基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環、C 1 - 10鹵烷基及其類似物。
如本文所用，且除非另外規定，否則術語「芳基」係指苯基、聯苯基或萘基。該術語包括經取代與未經取代之部分。芳基可經任何所描述部分取代，包括(但不限於)選自由以下組成之群的一或多個部分(例如，在一些實施例中，一個、兩個或三個部分)：鹵素(例如，氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I))、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯及膦酸酯，其中各部分視需要獨立地為未受保護或受保護的(如熟習此項技術者將瞭解) (參見例如Greene等人, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons,第二版, 1991)；且其中芳基胺基及芳氧基取代基中之芳基不進一步經取代。
如本文所用，且除非另外規定，否則術語「芳基胺基」係指-N R ' R ''基團，其中 R '係氫或C 1-C 6-烷基，且 R ''係芳基，如本文所定義。
如本文所用，且除非另外規定，否則術語「伸芳基」係指二價芳基，如本文所定義。
如本文所用，且除非另外規定，否則術語「芳氧基」係指-O R基團，其中 R係芳基，如本文所定義。
「伸烷芳基」係指如本文所定義之伸芳基，其中芳基環經一或兩個烷基取代。如本文中所定義，「經取代之伸烷芳基」係指伸烷芳基，其中伸芳基如本文所定義針對芳基進一步經取代。
「伸芳烷基」係指-CH 2-伸芳基-、-伸芳基-CH 2-或-CH 2-伸苯基-CH 2-基團，其中伸芳基如本文中所定義。「經取代之伸芳烷基」係指如本文所定義之伸芳烷基，其中伸芳烷基如本文中所定義針對芳基經取代。
「羧基(carboxyl)」或「羧基(carboxy)」係指-C(O)OH或-COOH。
除非另外規定，否則如本文所使用之術語「環烷基」係指飽和環烴。在某些實施例中，環烷基可為飽和及/或橋接及/或非橋接及/或稠合雙環基團及/或螺環雙環基團。在某些實施例中，環烷基包括三至十個碳原子(亦即，C 3至C 10環烷基)。在一些實施例中，環烷基具有三至十五個碳(C 3 - 15)、三至十個碳(C 3 - 10)、三至七個碳(C 3 - 7)或三至六個碳(C 3-C 6) (亦即，「低碳數環烷基」)。在某些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己基甲基、環庚基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基或金剛烷基。例示性「環烷基」或「碳環」包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、二氫茚基及萘基。「環烷基」或「碳環」包括3員至10員單環、6員至12員雙環及6員至12員橋接環。雙環環烷基或碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳環。在價數允許之情況下，雙環環烷基或碳環包括飽和雙環、不飽和雙環及芳族雙環之任何組合。雙環環烷基或碳環包括環尺寸之任何組合，諸如4-5稠環系統、5-5稠環系統、5-6稠環系統、6-6稠環系統、5-7稠環系統、6-7稠環系統、5-8稠環系統及6-8稠環系統。橋接雙環環烷基或碳環基團之非限制性實例包括(但不限於)雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.1.1]己基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.3.2]癸基及2-氧雜雙環[2.2.2]辛基。螺環環烷基或碳環基團之非限制性實例包括(但不限於)螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[5.5]十一烷基、螺[5.6]十二烷基及螺[5.7]十三烷基。
術語「雙環環系統」包括形成兩個環之6至12員(例如8員至12員或9員、10員或11員)結構，其中兩個環具有至少一個共同原子(例如兩個共同原子)。雙環環可為稠合環、橋接環或螺環。雙環環系統包括雙環脂族基(例如，雙環烷基或雙環烯基)、雙環雜脂族基、雙環芳基及雙環雜芳基。
術語「橋接雙環環系統」係指其中環經橋連的雙環雜環脂族環系統或雙環環脂族環系統。橋連雙環環系統的實例包括(但不限於)金剛烷、降冰片烷基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.1.1]己基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.3.2]癸基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、1-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜雙環[3.1.1]庚基及2,6-二氧雜-三環[3.3.1.0 3 , 7]壬基。橋接雙環環系統可視情況經一或多個取代基取代，諸如烷基(包括羧基烷基、羥基烷基及鹵烷基，諸如三氟甲基)、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷基氧基、雜環烷基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、胺基羰基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、(環烷基烷基)羰胺基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、(雜環烷基)羰基胺基、(雜環烷基烷基)羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基、氰基、鹵基、羥基、醯基、巰基、烷基氫硫基、硫氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基或胺甲醯基。
術語「螺雙環環系統」係指其中2或3個環經一個共同原子連接在一起的雙環雜環脂族環系統或雙環環脂族環系統。用重疊環描繪之螺化合物指示環可在任何頂點處鍵結。舉例而言，在螺基中 ，兩個環可在任一環中之三個可用頂點原子中之任一者處鍵結。
如本文所用，術語「伸環烷基」係指如本文所定義之二價環烷基。在某些實施例中，伸環烷基係伸環丙基 、伸環丁基 、伸環戊基 、伸環己基 、伸環庚基 及其類似基團。低碳數伸環烷基係指C 3-C 6-伸環烷基。
除非另外規定，否則如本文所用之術語「環烷基烷基」係指經一或兩個如本文所定義之環烷基取代的烷基，如本文所定義。
如本文所用之術語「酯」係指-C(O)O R或-COO R，其中 R為烷基，如本文所定義。
如本文中所使用之術語「茀」係指 ，其中攜帶一或多個氫之任何一或多個碳可經如本文中所描述之化學官能基取代。
如本文所定義，術語「鹵烷基」係指獨立選擇的經一或多個鹵素原子(例如在一些實施例中，一、二、三、四或五個)取代的烷基。
術語「雜烷基」係指如本文所定義之烷基，其中一或多個碳原子經雜原子置換。如本文所用，「雜烯基」係指如本文所定義之烯基，其中一或多個碳原子經雜原子置換。如本文所用，「雜炔基」係指如本文所定義之炔基，其中一或多個碳原子經雜原子置換。適合之雜原子包括(但不限於)氮(N)、氧(O)及硫(S)原子。雜烷基、雜烯基及雜炔基視情況經取代。雜烷基部分之實例包括(但不限於)胺基烷基、磺醯基烷基及亞磺醯基烷基。雜烷基部分之實例亦包括(但不限於)甲基胺基、甲基磺醯基及甲基亞磺醯基。「經取代之雜烷基」係指經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素(例如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I))、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烷基胺基及烷氧基之基團取代之雜烷基。在一些實施例中，雜烷基可包含一個、兩個、三個或四個雜原子。熟習此項技術者將認識到，4員雜烷基可通常包含一或兩個雜原子，5員或6員雜烷基可通常包含一、二或三個雜原子，且7員至10員雜烷基可通常包含一、二、三或四個雜原子。
如本文所用，術語「伸雜烷基」係指如本文所定義之二價雜烷基。「經取代之伸雜烷基」係指如本文所定義的如針對雜烷基所描述經取代之二價雜烷基。
術語「雜環烷基」係指單價、單環或多環非芳族環系統，其中環原子中之一或多者為獨立地選自氧(O)、硫(S)及氮(N)之雜原子(例如其中氮或硫原子可視情況經氧化，且氮原子可視情況經四級銨化)且非芳族環之其餘環原子為碳原子。在某些實施例中，雜環烷基為單價、單環或多環飽和環系統。在某些實施例中，雜環烷基具有三至二十個、三至十五個、三至十個、三至八個、四至七個、四至十一個或五至六個環原子。雜環烷基可連接至任何雜原子或碳原子處之核心結構，引起穩定化合物之產生。在某些實施例中，雜環烷基係單環、雙環、三環或四環的環系統，其可包括稠合及/或橋接雙環基團；及/或螺環雙環基團環系統，且其中氮或硫原子可視情況經氧化，及/或氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜環烷基包括(但不限於)2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、十氫異喹啉基、二氫苯并異㗁𠯤基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡𠯤基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧雜環戊烷基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、四氫咪唑基、咪唑啉基、吲哚啉基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、㗁唑啶酮基、㗁唑啶基、環氧乙烷基、哌𠯤基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻𠰌啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻烷基。在某些實施例中，雜環烷基亦可視情況如本文所描述經取代。在某些實施例中，雜環烷基經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素(例如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I))、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烷基胺基及烷氧基。在一些實施例中，雜環烷基可包含一個、兩個、三個或四個雜原子。熟習此項技術者將認識到，4員雜環烷基可通常包含一或兩個雜原子，5員或6員雜環烷基可通常包含一、二或三個雜原子，且7員至10員雜環烷基可通常包含一、二、三或四個雜原子。在一些實施例中，「雜環烷基」或「雜環」基包括(但不限於)2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、十氫異喹啉基、二氫苯并異㗁𠯤基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡𠯤基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧雜環戊烷基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、㗁唑啶酮基、㗁唑啶基、環氧乙烷基、哌𠯤基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻𠰌啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻烷基。橋接雜環烷基或雜環基團之非限制性實例包括(但不限於) 6-氮雜雙環[3.1.1 ]庚基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、1-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜雙環[3.1.1]庚基及2,6-二氧雜-三環[3.3.1.0 3,7]壬基。螺環雜環烷基或雜環基團之非限制性實例包括(但不限於) 2,8-二氮雜螺[4.5]癸基；2,7-二氮雜螺[3.5]壬基；3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基；3-氮雜螺[5.5]十一烷基；2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基；2-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基；3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基；7-氮雜螺[3.5]壬基；2-氮雜螺[3.5]壬基；7-氧雜螺[3.5]壬基；及2-氧雜螺[3.5]壬基。
「伸雜環烷基」係指如本文所定義之二價雜環烷基。
術語「雜芳基」係指單價單環芳族基及/或多環芳族基，其中至少一個芳環在該環內含有一或多個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子。雜芳基之各環可含有一或兩個氧原子、一或兩個硫原子及/或一至四個氮原子，其限制條件為各環中雜原子之總數為四個或更少且各環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有五至二十個、五至十五個或五至十個環原子。雜芳基可經由氮或碳原子連接至分子之其餘部分。在一些實施例中，單環雜芳基包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、㗁唑基、吡𠯤基、吡唑基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、三唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基及三𠯤基。雙環雜芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基、苯并哌喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并㗁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、㖠啶基、㗁唑并吡啶基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹㗁啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。三環雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、呸啶基、啡啉基、啡啶基、啡呻𠯤基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基及𠮿基。在某些實施例中，雜芳基亦可視情況如本文所描述經取代。「經取代之雜芳基」係如針對芳基所定義經取代之雜芳基。
如本文所用，術語「伸雜芳基」係指如本文所定義之二價雜芳基。「經取代之伸雜芳基」係如針對芳基所定義經取代之伸雜芳基。
如本文所用，且除非另外規定，否則術語「保護基」係指添加至氧、氮或磷原子以防止(受保護之)氧、氮或磷處的進一步反應或用於其他目的之基團。熟習有機合成技術者已知廣泛多種氧及氮保護基(參見例如Greene等人, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons，第四版, 2006，其以全文引用之方式併入本文中)。
「醫藥學上可接受之鹽」係指本文所提供之化合物之保留其生物特性且無毒性或以其他方式對醫藥用途不合需要的任何鹽。此類鹽可來源於此項技術中所熟知的各種有機及無機相對離子。此類鹽包括但不限於：(1)用有機酸或無機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸或無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、環己基胺磺酸、奎尼酸、黏康酸及類似酸；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子(a)由金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子；或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅及氫氧化鋇；氨置換時或(b)與有機鹼(諸如脂族、脂環族或芳族有機胺，包括(但不限於)氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、 N , N '-二苯甲基伸乙基-二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、普魯卡因(procaine)、 N-苯甲基苯乙基胺、N-甲基葡糖胺哌𠯤、參(羥甲基)-胺基甲烷、氫氧化四甲基銨及其類似物)配位時所形成之鹽。
醫藥學上可接受之鹽進一步包括(藉助於實例且非限制性地)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨鹽及其類似物，且當化合物含有鹼性官能基時，包括無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如氫鹵化物(例如，鹽酸鹽及氫溴酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊基丙酸鹽、羥乙酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、杏仁酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、月桂酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate/mesylate)、乙磺酸鹽、1,2-乙烷-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、4-氯苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸鹽、葡糖庚酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、三級乙酸丁鹽、月桂基硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、奎尼酸鹽、黏康酸鹽及其類似鹽。
就組合物而言，術語「實質上不含」或「實質上不存在」係指包括化合物之至少85重量%或90重量%，在某些實施例中95重量%、98重量%、99重量%或100重量%；或在某些實施例中95重量%、98重量%、99重量%或100重量%之指定鏡像異構物或非鏡像異構物的組合物。在某些實施例中，在本文所提供之方法及化合物中，化合物實質上不含兩種鏡像異構物中之一者。在某些實施例中，在本文所提供之方法及化合物中，化合物實質上不含兩種非鏡像異構物中之一者。在某些實施例中，在本文所提供之方法及化合物中，化合物實質上不含鏡像異構物(亦即，化合物不為外消旋或化合物之50:50混合物)。
類似地，就組合物而言，「經分離」係指包括至少85重量%、90重量%、95重量%、98重量%或99重量%至100重量%之化合物的組合物，其餘部分包含其他化學物質、鏡像異構物或非鏡像異構物。
「溶劑合物」係指進一步包括化學計量或非化學計量之藉由非共價分子間力結合之溶劑的本文所提供化合物或其鹽。在溶劑為水的情況下，溶劑合物為水合物。
「同位素組成」係指既定原子存在之各同位素的量，且「天然同位素組成」係指既定原子之天然存在之同位素組成或豐度。含有其天然同位素組成之原子在本文中亦可稱為「非富集」原子。除非另外指明，否則本文中所列舉之化合物之原子意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當一個位置被特定命名為氫(H)時，該位置應理解為在其天然同位素組成中具有氫。
「同位素富集度」係指分子中的給定原子之代替該原子之天然同位素豐度的特定同位素之量的併入百分比。舉例而言，在給定位置之1%之氘(D)富集意謂在給定樣品中有1%之分子在該指定位置含有氘。由於氘之自然存在的分佈為約0.0156%，因此使用非富集起始材料合成之化合物中之任何位置處的氘富集為約0.0156%。本文所提供之化合物之同位素富集度可使用一般熟習本技藝者已知的習知分析方法測定，包括質譜及核磁共振光譜。
「經同位素富集」係指原子具有除該原子之天然同位素組成以外之同位素組成。「經同位素富集」亦可指化合物中之至少一個原子具有除該原子之天然同位素組成以外之同位素組成。
如本文所用，「烷基」、「伸烷基」、「烷基胺基」、「二烷基胺基」、「環烷基」、「芳基」、「伸芳基」、「烷氧基」、「胺基」、「羧基」、「雜環烷基」、「雜芳基」、「伸雜芳基」、「羧基」及「胺基酸」基團視情況在存在氫(H)原子之一或多個位置處包含氘(D)，且其中一或多個原子的氘組成與天然同位素組成不同。
亦如本文所用，「烷基」、「伸烷基」、「烷基胺基」、「二烷基胺基」、「環烷基」、「芳基」、「伸芳基」、「烷氧基」、「胺基」、「羧基」、「雜環烷基」、「雜芳基」、「伸雜芳基」、「羧基」及「胺基酸」基團視情況包含除天然同位素組成外的量的碳13 ( 13C)。
術語「大分子」或「大分子部分」係指蛋白質、肽、抗體、核酸、碳水化合物或由聚合單體構成之其他大分子。其包括兩個或更多個殘基或十個或更多個殘基之肽。在某些實施例中，大分子質量為至少1000 Da。在某些實施例中，大分子具有至少1000個原子。在某些實施例中，大分子可經修飾。舉例而言，蛋白質、肽或抗體可用一或多種碳水化合物及/或小分子治療性化合物修飾。
術語「胺基酸」係指二十種常見的天然存在之胺基酸。天然存在之胺基酸包括丙胺酸(Ala；A)、精胺酸(Arg；R)、天冬醯胺(Asn；N)、天冬胺酸(Asp；D)、半胱胺酸(Cys；C)；麩胺酸(Glu；E)、麩醯胺酸(Gln；Q)、甘胺酸(Gly；G)；組胺酸(His；H)、異白胺酸(Ile；I)、白胺酸(Leu；L)、離胺酸(Lys；K)、甲硫胺酸(Met；M)、苯丙胺酸(Phe；F)、脯胺酸(Pro；P)、絲胺酸(Ser；S)、蘇胺酸(Thr；T)、色胺酸(Trp；W)、酪胺酸(Tyr；Y)及纈胺酸(Val；V)，以及不太常見的吡咯離胺酸及硒半胱胺酸。天然胺基酸亦包括瓜胺酸。天然編碼之胺基酸包括二十二種天然存在之胺基酸之轉譯後變異體，諸如戊二烯基化胺基酸、異戊二烯基化胺基酸、肉豆蔻醯基化胺基酸、棕櫚醯基化胺基酸、N連接型醣基化胺基酸、O連接型醣基化胺基酸、磷酸化胺基酸及醯基化胺基酸。術語「胺基酸」亦包括非天然(或非自然)或合成α-、β-、γ-或δ-胺基酸，且包括(但不限於)蛋白質中發現之胺基酸，亦即甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、精胺酸及組胺酸。在某些實施例中，胺基酸呈L-組態。在某些實施例中，胺基酸呈D-組態。或者，胺基酸可為以下各者之衍生物：丙胺醯基、纈胺醯基、白胺醯基、異白胺醯基、脯胺醯基、苯丙胺醯基、色胺醯基、甲硫胺醯基、甘胺醯基、絲胺醯基、蘇胺醯基、半胱胺醯基、酪胺醯基、天冬醯胺醯基、麩醯胺醯基、天冬胺醯基、麩胺醯基、離胺醯基、精胺醯基、組胺醯基、β-丙胺醯基、β-纈胺醯基、β-白胺醯基、β-異白胺醯基、β-脯胺醯基、β-苯丙胺醯基、β-色胺醯基、β-甲硫胺醯基、β-甘胺醯基、β-絲胺醯基、β-蘇胺醯基、β-半胱胺醯基、β-酪胺醯基、β-天冬醯胺醯基、β-麩醯胺醯基、β-天冬胺醯基、β-麩胺醯基、β-離胺醯基、β-精胺醯基或β-組胺醯基。非天然胺基酸並非蛋白型胺基酸，或其轉譯後經修飾之變異體。特定言之，該術語係指並非二十種常見胺基酸或吡咯離胺酸或硒半胱胺酸或其轉譯後經修飾變異體中之一者的胺基酸。
術語「結合物」或「抗體結合物」係指連接至一或多個大分子部分之本文所描述之化合物或藥物部分。大分子部分如本文所定義或為熟習此項技術者認為適合之任何大分子。化合物或藥物部分可為本文所描述之任何化合物或藥物部分。化合物或藥物部分可經由共價鍵直接連接至大分子部分，或化合物或藥物部分可經由連接子間接連接至大分子部分。通常，連接子共價鍵結至大分子部分且亦共價鍵結至化合物或藥物部分。
「pAMF」、「pAMF殘基」或「pAMF突變」係指添加或取代至多肽中之變異體苯丙胺酸殘基(亦即對疊氮基甲基-L-苯丙胺酸)。
術語「連接子」係指能夠形成至少兩個共價鍵之分子部分。通常，連接子能夠與大分子部分形成至少一個共價鍵且與化合物或藥物部分形成至少另一共價鍵。在某些實施例中，連接子可與大分子部分形成超過一個共價鍵。在某些實施例中，連接子可與化合物或藥物部分形成超過一個共價鍵或可與超過一個化合物或藥物部分形成共價鍵。在連接子與大分子部分、化合物或藥物部分或兩者形成鍵後，剩餘的結構(亦即形成一或多個共價鍵後的連接子的殘基(「連接子殘基」))在本文中仍可稱為「連接子」。術語「連接子前驅體」係指具有一或多個能夠與大分子或化合物或藥物部分或兩者形成共價鍵之反應性基團的連接子。鑒於使用術語連接子之上下文，一般熟習此項技術者應瞭解，不論「連接子」是否意謂具有一個反應性基團之連接子前驅體、具有超過一個反應性基團之連接子前驅體、共價鍵結至大分子之連接子殘基、共價鍵結至化合物或藥物部分之連接子殘基及/或共價鍵結至大分子且共價鍵結至化合物或藥物部分之連接子殘基。在一些實施例中，連接子係可裂解連接子。舉例而言，可裂解連接子可為藉由生物不穩定或酶促功能釋放之連接子，其可經或可不經工程改造。在一些實施例中，連接子係不可裂解連接子。舉例而言，不可裂解連接子可為在大分子部分降解時釋放之連接子。
如本文所用，術語「EC 50」係指特定測試化合物引起之劑量依賴性反應為由特定測試化合物誘導、引起或增強之特定反應之最大表現的50%的劑量、濃度或量。
如本文所用，且除非另外規定，否則術語「IC 50」係指在量測此類反應之分析法中實現此類最大反應之50%抑制的特定測試化合物之量、濃度或劑量。
如本文所用，術語「個體」及「患者」可互換地使用。術語「個體(subject)」及「個體(subjects)」係指動物，諸如哺乳動物，包括非靈長類動物(例如母牛、豬、馬、貓、狗、大鼠、小鼠、駱駝、禽類、山羊及綿羊)及靈長類動物(例如猴，諸如食蟹獼猴；黑猩猩及人類)且在某些實施例中為人類。在某些實施例中，個體為家畜(例如馬、牛、豬等)或寵物(例如狗或貓)。在某些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體患有可用本文所提供之抗體或抗體結合物治療或診斷的疾病。在一些實施例中，疾病為胃癌、大腸直腸癌、腎細胞癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、三陰性乳癌、子宮內膜癌、前列腺癌及/或上皮源癌症。
如本文所用，術語「治療劑(therapeutic agent)」及「治療劑(therapeutic agents)」係指可用於治療或預防病症或其一或多種症狀的任何藥劑。在某些實施例中，術語「治療劑」包括本文所提供之抗體或抗體結合物。在某些實施例中，治療劑為已知適用於或已用於或當前正用於治療或預防病症或其一或多種症狀的藥劑。
在某些實施例中，任何疾病或病症之「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指改善個體中存在之疾病或病症。在另一實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括改善至少一個個體可能無法辨別之身體參數。在又一實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括在身體方面(例如，穩定可辨別的症狀)或在生理方面(例如，穩定身體參數)或在兩方面調控疾病或病症。在又一實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括延遲或預防疾病或病症發作，或延遲或預防疾病或病症復發。在另一實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括減少或消除疾病或病症，或延遲疾病或病症或疾病或病症之一或多種症狀的進展，或降低疾病或病症或疾病或病症之一或多種症狀的嚴重程度。
如本文中所使用，如所用之術語「預防劑「prophylactic agent」」及「預防劑(prophylactic agents)」係指可用於預防病症或其一或多種症狀的任何藥劑。在某些實施例中，術語「預防劑」包括本文所提供之化合物、藥物部分或結合物。在某些其他實施例中，術語「預防劑」並非指本文所提供之化合物、藥物部分或結合物。舉例而言，預防劑係已知適用於或已用於或當前正用於預防或阻礙病症之發作、發展、進展及/或嚴重程度的藥劑。
如本文所用，片語「預防有效量」係指足以引起預防或減少與病症相關之一或多種症狀之發展、復發或發作，或足以增強或提高另一療法(例如另一預防劑)之預防作用的療法(例如預防劑)之量。
在本文所示之一些化學結構中，某些取代基、化學基團及原子經描繪有與一或多個鍵交叉之曲線/波浪/曲摺線(例如 或 )，以指示該等取代基、化學基團及原子所鍵結之原子。例如，在一些結構中，諸如(但不限於) 或 ，此曲線/波浪/曲摺線指示結合物、化合物或藥物部分結構之主鏈中與所說明之化學實體鍵結的原子。在一些結構中，諸如(但不限於) ，此曲線/波浪/曲摺線指示大分子中以及結合物、化合物或藥物部分結構之主鏈中與所說明之化學實體鍵結的原子。
如本文所用，圖示展示經由環原子之間的鍵結至環基(例如芳族、雜芳族、稠環及飽和或不飽和環烷基或雜環烷基)之取代基，除非另外規定，否則意欲指示該環基可根據本文所闡述或本發明所屬領域中已知的技術在環基中之任何環位置處經取代基取代。舉例而言，基團 ，其中下標 q為零至四之整數，且其中取代基 R 1 之位置經一般描述，亦即，不直接連接至鍵線結構之任何頂點，亦即特定環碳原子，包括其中取代基 R 1 鍵結至特定環碳原子之基團的以下非限制性實例： 。
除非另外規定，否則如本文所用之術語「碳環」係指其中環之原子為碳的飽和、不飽和或芳族環。在某些實施例中，碳環基可為飽和及/或橋接及/或非橋接及/或稠合雙環基團及/或螺環雙環基團。在某些實施例中，碳環基包括三至十個碳原子(亦即，C 3至C 10碳環)。在一些實施例中，碳環具有三至十五個碳(C 3 - 15)、三至十個碳(C 3 - 10)、三至七個碳(C 3 - 7)或三至六個碳(C 3-C 6)。在某些實施例中，碳環基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己基甲基、環庚基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基或金剛烷基。
術語「雜環」係指包含一或多個雜原子之飽和環、不飽和環或芳環。例示性雜原子包括N、O、Si、P、B及S原子，其中氮或硫原子可視情況經氧化，且氮原子可視情況經四級銨化且非芳族環之其餘環原子為碳原子。雜環包括3員至10員單環、6員至12員雙環及6員至12員橋接環。在某些實施例中，雜環為單價、單環或多環完全飽和之環系統。在某些實施例中，雜環烷基或「雜環」基可為不飽和及/或橋接及/或非橋接及/或稠合雙環基團及/或螺環雙環基團。
術語「位點特異性」係指多肽中之預定序列位置處該多肽之修飾。該修飾位於多肽之單一可預測殘基處，具有極少變化或無變化。在特定實施例中，經修飾之胺基酸例如以重組方式或以合成方式在該序列位置處引入。類似地，部分可「位點特異性地」連接至多肽中之特定序列位置處之殘基。在某些實施例中，多肽可包含超過一個位點特異性修飾。 2. 結合物
本發明提供抗體與受體酪胺酸激酶孤兒受體1 (ROR1)之結合物。結合物包含直接或經由連接子間接共價連接至有效負載的針對ROR1之抗體。在一些實施例中，結合物包含特異性結合於與至少一個有效負載部分進行位點特異性連接之受體酪胺酸激酶孤兒受體1 (ROR1)的抗體，且該抗體包含一或多個非天然胺基酸。在某些實施例中，抗體連接至一個有效負載。在其他實施例中，抗體連接至超過一個有效負載。在某些實施例中，抗體連接至兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個有效負載。
有效負載可為熟習此項技術者認為適用的任何有效負載。在某些實施例中，有效負載為治療部分。在某些實施例中，有效負載係診斷性部分，例如標籤。適用的有效負載描述於下文章節及實例中。
連接子可為能夠與抗體形成至少一個鍵且與有效負載形成至少一個鍵的任何連接子。適用的連接子描述於下文章節及實例中。
在本文中提供之結合物中，抗體可為對ROR1具有結合特異性之任何抗體。ROR1可來自任何物種。在某些實施例中，ROR1為脊椎動物ROR1。在某些實施例中，ROR1為哺乳動物ROR1。在某些實施例中，ROR1為人類ROR1。在某些實施例中，ROR1為小鼠ROR1。在某些實施例中，ROR1為食蟹獼猴ROR1。
在某些實施例中，ROR1抗體與本文所描述之抗體競爭結合。在某些實施例中，ROR1上之抗體與本文中所描述之抗體結合於同一抗原決定基上。
抗體通常為包含多個多肽鏈之蛋白質。在某些實施例中，抗體為包含兩個相同輕(L)鏈及兩個相同重(H)鏈之雜四聚體。各輕鏈可藉由一個共價二硫鍵連接至重鏈。各重鏈可藉由一或多個共價二硫鍵連接至另一重鏈。各重鏈及各輕鏈亦可具有一或多個鏈內二硫鍵。如熟習此項技術者所已知，各重鏈通常包含可變域(V H)，接著包含多個恆定域。各輕鏈通常包含一端之可變域(V L)且包含恆定域。如熟習此項技術者所已知，抗體通常對其目標分子(亦即抗原)具有選擇性親和力。
本文所提供之抗體可具有熟習此項技術者已知之任何抗體形式。其可為全長的或為片段。例示性全長抗體包括IgA、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM等。例示性片段包括Fv、Fab、Fc、scFv、scFv-Fc等。
在某些實施例中，結合物之抗體包含本文所描述之CDR序列中之一者、兩者、三者、四者、五者或六者。在某些實施例中，結合物之抗體包含本文所描述之重鏈可變域(V H)。在某些實施例中，結合物之抗體包含本文所描述之輕鏈可變域(V L)。在某些實施例中，結合物之抗體包含本文所描述之重鏈可變域(V H)及本文所描述之輕鏈可變域(V L)。在某些實施例中，結合物之抗體包含本文所描述之重鏈可變域及輕鏈可變域對(V H-V L對)。
在某些實施例中，結合物之抗體包含上文所描述之抗體之胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多10個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多9個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多8個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多7個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多6個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多5個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多4個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多3個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多2個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多1個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在一些實施例中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。例如，在某些實施例中，抗體包含具有至多10個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多9個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多8個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多7個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多6個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多5個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多4個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多3個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多2個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多1個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。
在某些實施例中，抗體結合物可由包含一或多個反應性基團之抗體形成。在某些實施例中，抗體結合物可由包含所有天然編碼之胺基酸的抗體形成。熟習此項技術者應認識到，若干天然編碼之胺基酸包括能夠與有效負載結合或與連接子結合的反應性基團。此等反應性基團包括半胱胺酸側鏈、離胺酸側鏈及胺基端基團。在此等實施例中，抗體結合物可包含連接至抗體反應性基團之殘基的有效負載或連接子。在此等實施例中，有效負載前驅體或連接子前驅體包含能夠與抗體反應性基團形成鍵的反應性基團。典型的反應性基團包括順丁烯二醯亞胺基、活化的碳酸酯(包括但不限於對硝基苯酯)、活化的酯(包括但不限於N-羥基丁二醯亞胺、對硝基苯酯及醛)。特別適用之反應性基團包括順丁烯二醯亞胺及丁二醯亞胺，例如N-羥基丁二醯亞胺，用於與半胱胺酸及離胺酸側鏈形成鍵。其他反應性基團包括炔烴，例如應變炔烴及疊氮化物，以形成連接至併入抗體多肽鏈中之非天然胺基酸的鍵。其他反應性基團描述於下文章節及實例中。
在某些實施例中，抗體包含一或多個具有如本文所描述之反應性基團之經修飾胺基酸。通常，經修飾胺基酸並非天然編碼之胺基酸。此等經修飾胺基酸可包含適用於與連接子前驅體或與有效負載前驅體形成共價鍵的反應性基團。熟習此項技術者可使用反應性基團將多肽連接至能夠與經修飾胺基酸形成共價鍵的任何分子實體。因此，本文提供包含抗體之結合物，該抗體包含直接或經由連接子間接連接至有效負載的經修飾胺基酸殘基。例示性經修飾胺基酸描述於下文章節中。一般而言，經修飾胺基酸具有能夠與具有互補反應性基團之連接子或有效負載形成鍵的反應性基團。
非天然胺基酸位於抗體之多肽鏈中之選定位置。此等位置經鑑別為提供經非天然胺基酸取代之最佳位點。各位點能夠攜帶具有最佳結構、功能及/或用於產生抗體之方法的非天然胺基酸。
在某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供穩定抗體。穩定性可藉由熟習此項技術者顯而易知之任何技術量測。
在某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供具有最佳功能特性之抗體。舉例而言，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，抗體對其目標抗原所展現之結合親和力可具有極少損失或沒有損失。在某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，抗體可展現增強的結合。
在某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供可有利地進行之抗體。舉例而言，在某些實施例中，抗體在下文所論述之合成方法中展現有利的特性。在某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可展現產量之極少損失或無損失。在某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可展現提高的產量。在某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可展現tRNA抑制之極少損失或無損失。在某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可在生產中展現增強的tRNA抑制。
在某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供具有有利溶解度之抗體。在某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可展示溶解度之極少損失或無損失。在某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可展現增強的溶解性。
在某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供具有有利表現之抗體。在某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，抗體可展示表現之極少損失或無損失。在某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可展現增強的表現。
在某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供具有有利摺疊之抗體。在某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可展現正確摺疊之極少損失或無損失。在某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可展現增強的摺疊。
在某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供能夠有利結合之抗體。如下文所描述，若干非天然胺基酸具有促進抗體與第二藥劑之直接結合或經由連接子之結合的側鏈或官能基。在某些實施例中，與在其他位置處不具有相同或其他非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可展現增強的結合效率。在某些實施例中，該抗體與在其他位置處不具有相同或其他非天然胺基酸之抗體相比可展現增強的結合產率。在某些實施例中，該抗體與在其他位置處不具有相同或其他非天然胺基酸之抗體相比可展現增強的結合特異性。
一或多個非天然胺基酸位於抗體之至少一個多肽鏈中的所選位點特異性位置處。多肽鏈可為(但不限於)抗體之任何多肽鏈，包括任一輕鏈或任一重鏈。位點特異性位置可在抗體之任何域中，包括任何可變域及任何恆定域。
在某些實施例中，本文所提供之抗體在位點特異性位置處包含一個非天然胺基酸。在某些實施例中，本文所提供之抗體在位點特異性位置處包含兩個非天然胺基酸。在某些實施例中，本文所提供之抗體在位點特異性位置處包含三個非天然胺基酸。在某些實施例中，本文所提供之抗體在位點特異性位置包含超過三個非天然胺基酸。在某些實施例中，本文所提供之抗體在位點特異性位置包含四個非天然胺基酸。
在某些實施例中，本文所提供之抗體包含一或多個各自位於選自由以下組成之群之位置處的非天然胺基酸：根據Kabat或Chothia或EU編號方案之重鏈或輕鏈殘基HC-F404、HC-K121、HC-Y180、HC-F241、HC-221、LC-T22、LC-S7、LC-N152、LC-K42、LC-E161、LC-D170、HC-S136、HC-S25、HC-A40、HC-S119、HC-S190、HC-K222、HC-R19、HC-Y52或HC-S70；或其轉譯後經修飾變異體。在某些實施例中，本文所提供之抗體包含一或多個各自位於選自由以下組成之群之位置處的非天然胺基酸：根據Kabat或Chothia或EU編號方案之重鏈或輕鏈殘基HC-F404、HC-Y180、HC-F241、LC-K42及LC-E161；或其轉譯後經修飾變異體。在某些實施例中，本文所提供之抗體包含根據Kabat或Chothia或EU編號方案之位置HC-F404處之非天然胺基酸，或其轉譯後修飾變異體。在某些實施例中，本文所提供之抗體包含根據Kabat或Chothia或EU編號方案之位置HC-Y180處之非天然胺基酸，或其轉譯後修飾變異體。在某些實施例中，本文所提供之抗體包含根據Kabat或Chothia或EU編號方案之位置HC-F404及HC-Y180處之非天然胺基酸，或其轉譯後修飾變異體。在某些實施例中，本文所提供之抗體包含根據Kabat或Chothia或EU編號方案之位置HC-F241處之非天然胺基酸，或其轉譯後修飾變異體。在某些實施例中，本文所提供之抗體包含根據Kabat或Chothia或EU編號方案之位置LC-K42處之非天然胺基酸，或其轉譯後修飾變異體。在某些實施例中，本文所提供之抗體包含根據Kabat或Chothia或EU編號方案之位置LC-E161處之非天然胺基酸，或其轉譯後修飾變異體。在某些實施例中，本文所提供之抗體包含根據Kabat或Chothia或EU編號方案之位置HC-F404、HC-Y180及LC-K42處之非天然胺基酸，或其轉譯後修飾變異體。在某些實施例中，本文所提供之抗體包含根據Kabat或Chothia或EU編號方案之位置HC-F404、HC-Y180、LC-K42及LC-E161處之非天然胺基酸，或其轉譯後修飾變異體。在某些實施例中，本文所提供之抗體包含根據Kabat或Chothia或EU編號方案之位置HC-F404、HC-Y180及HC-F241處之非天然胺基酸，或其轉譯後修飾變異體。在某些實施例中，本文所提供之抗體包含根據Kabat或Chothia或EU編號方案之位置HC-F404、HC-Y180、HC-F241及LC-K42處之非天然胺基酸，或其轉譯後修飾變異體。在某些實施例中，本文所提供之抗體包含根據Kabat或Chothia或EU編號方案之位置HC-F404、HC-Y180、HC-F241及LC-K42處之非天然胺基酸，或其轉譯後修飾變異體。在此等名稱中，HC指示重鏈殘基，且LC指示輕鏈殘基。
在一些態樣中，本發明提供根據下式之結合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物、區位異構物或互變異構物，其中： COMP為抗ROR1抗體之殘基； PAY為有效負載部分； LINK為連接子；及 n2為1至10之整數， 其中 COMP包含一或多個非天然胺基酸。
在某些實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物、區位異構物或互變異構物，其中： COMP為抗ROR1抗體之殘基； PAY為有效負載部分； W 1 、 W 2 、 W 3 、 W 4 及 W 5 各自獨立地為單鍵、不存在或二價連接基團； EG不存在或消除基團； 各 RT為在式(C1)或(C2)之主鏈中或鍵結至 EG的釋放觸發基團，其中各 RT為視情況選用的； HP為單鍵、不存在或為二價親水性基團； 各 SG為單鍵、不存在或二價間隔子基團； R為氫、末端結合基團或末端結合基團之二價殘基；及 n2為1至10之整數。
在一些實施例中，根據式(C1)或(C2)之結合物包含 n2個連接之 PAY部分，其中 n2為1至10之整數。在一些實施例中， n2為2。在一些實施例中， n2為3。在一些實施例中， n2為4。在一些實施例中， n2為5。在一些實施例中， n2為6。在一些實施例中， n2為7。在一些實施例中， n2為8。在一些實施例中， n2為10。 附接基團
附接基團有助於將消除基團、釋基團、疏水性基團、間隔子基團及/或結合基團併入至化合物中。適用之附接基團為熟習此項技術者已知且對於熟習此項技術者顯而易見。本文提供適用之附接基團之實例。在某些實施例中，附接基團命名為 W 1 、 W 2 、 W 3 、 W 4 或 W 5 。在某些實施例中，附接基團可包含二價酮、二價酯、二價醚、二價醯胺、二價胺、伸烷基、伸芳基、硫醚、二硫化物、碳烯或其組合。在某些實施例中，附接基團可包含-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)NH-烷基-、-OC(O)NH-、-SC(O)NH-、-NH-、-NH-烷基-、-N(CH 3)CH 2CH 2N(CH 3)-、-S-、-S-S-、-OCH 2CH 2O-，或其反向(例如-NHC(O)-)或其組合。 消除基團
消除基團有助於活體內及/或活體外分離本文所描述之化合物或結合物之生物活性部分與化合物或結合物之其餘部分。消除基團亦可促進本文所描述之化合物或結合物之生物活性部分與釋放觸發基團之分離。舉例而言，消除基團及釋放觸發基團可在釋放反應中反應，以活體內及/或活體外將本文所描述之化合物或結合物之生物活性部分自化合物或結合物釋放。在藉由釋放觸發基團起始釋放反應之後，消除基團裂解生物活性部分或生物活性部分之前藥形式，且形成對生物活性部分之活性無進一步影響的穩定無毒實體。
在某些實施例中，消除基團在本文中命名為 EG。適用之消除基團包括本文所描述之彼等。在某些實施例中，消除基團為： 、 或 ； 其中 R EG 係選自由以下組成之群：氫、烷基、聯苯基、-CF 3、-NO 2、-CN、氟、溴、氯、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基-C(O)O-、烷基胺基-C(O)-及二烷基胺基C(O)-。在各結構中，苯環可結合至一個、兩個、三個或在一些情況下之四個R EG基團。在第二及第三結構中，熟習此項技術者將認識到EG與不在如上文式(C1)之描述中所指示的式(C1)之主鏈內之RT鍵結。在一些實施例中，R EG係選自由以下組成之群：氫、烷基、聯苯基、-CF 3、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基-C(O)O-、烷基胺基-C(O)-及二烷基胺基C(O)-。在其他實施例中，R EG係選自由以下組成之群：氫、-NO 2、-CN、氟、溴及氯。在某些實施例中，消除基團為 。在某些實施例中，消除基團為 。在某些實施例中，消除基團為 。
在一些實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 EG包含伸苯基、碳烯、胺或其組合。在一些實施例中，消除基團為：
，
或
，
其中Z可為CH或N， R EG 係選自由以下組成之群：氫、烷基、聯苯基、-CF 3、-NO 2、-CN、氟、溴、氯、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基-C(O)O-、烷基胺基-C(O)-及二烷基胺基C(O)-。在各結構中，苯環可結合至一個、兩個、三個或在一些情況下之四個R EG基團。在第一及第二結構中，熟習此項技術者將認識到EG與不在如上文式(C1)之描述中所指示的式(C1)之主鏈內之RT鍵結。在一些實施例中，R EG係選自由以下組成之群：氫、烷基、聯苯基、-CF 3、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基-C(O)O-、烷基胺基-C(O)-及二烷基胺基C(O)-。在其他實施例中，R EG係選自由以下組成之群：氫、-NO 2、-CN、氟、溴及氯。在一些實施例中，EG中之各R EG為氫。在某些實施例中，消除基團為 。在某些實施例中，消除基團為 。在某些實施例中，消除基團為 。 釋放觸發基團
釋放觸發基團有助於活體內及/或活體外分離本文所描述之化合物或結合物之生物活性部分與化合物或結合物之其餘部分。釋放觸發基團亦可促進本文所描述之化合物或結合物之生物活性部分與消除基團之分離。舉例而言，消除基團及釋放觸發基團可在釋放反應中反應，以活體內及/或活體外將本文所描述之化合物或結合物之生物活性部分自化合物或結合物釋放。在某一實施例中，釋放觸發基團可以經由具有高度腫瘤：非腫瘤特異性的生物驅動反應起作用，諸如在腫瘤環境中過度表現之酶的蛋白水解作用。
在某些實施例中，釋放觸發基團在本文中稱為 RT。在某些實施例中， RT為二價的且在式(C1)之主鏈內鍵結。在其他實施例中， RT為單價的且如上文所描繪鍵結至 EG。適用之釋放觸發基團包括本文所描述之彼等基團。在某些實施例中，釋放觸發基團包含天然或非天然胺基酸之殘基或糖環之殘基。在某些實施例中，釋放觸發基團為： 或 。 熟習此項技術者將認識到第一結構為二價的且可鍵結在式(C1)之主鏈內或如於式(C2)中所描繪，且第二結構為單價的且可鍵結至EG，如上文式(C1)中所描繪。 在某些實施例中，釋放觸發基團為 。在某些實施例中，釋放觸發基團為 。
在一些實施例中，釋放觸發基團為具有以下結構之蛋白酶可裂解的R 1-Val-X肽： 其中R 1為H或 且R 2為CH 3、CH 2CH 2CO 2H或(CH 2) 3NHCONH 2；具有以下結構之豆莢蛋白可裂解的Ala-Ala-Asn或Ala-Ala-Asp肽： 其中Z為OH或NH 2；或具有以下結構之β-葡萄糖醛酸酶可裂解的β-葡萄糖醛酸： 或具有以下結構之Val-Lys-Gly肽： 熟習此項技術者將認識到 及 為二價結構且可鍵結在式(C1)之主鏈內或如式(C2)中所描繪。結構 為單價的且可鍵結於 EG，如上文式(C1)中所描繪。
在某些實施例中，釋放觸發基團選自由以下組成之群：Val-Lys-Gly、Val-Ala-Asp、Ala-Ala-Ala、Val-Lys、Gly-Gly-Gly、Val-Ala、Gly-Gly-Phe-Gly、Val-Cit、Val-Cit、Val-Glu、Ala-Ala-Asn及Gly。在某些實施例中，釋放觸發基團進一步包含非天然胺基酸。在某些實施例中，非天然胺基酸係根據 ，其中POLY為聚合物，例如親水性聚合物。在某些實施例中，非天然胺基酸係根據 ，其中m1為1至25之整數，例如8、9、10、11、12、13、14、15、20或25。 親水性基團
親水性基團有助於提高本文所描述之化合物之親水性。咸信提高的親水性允許在水溶液(諸如生物系統中發現之水溶液)中具有較大溶解度。親水性基團亦可充當間隔子基團，其在本文中進一步詳細描述。
在某些實施例中，親水性基團在本文中命名為 HP。適用之親水性基團包括本文所描述之彼等。在某些實施例中，親水性基團為二價聚(乙二醇)。在某些實施例中，親水性基團為根據下式之二價聚(乙二醇)： ； 其中 m1為1至13、視情況1至4、視情況2至4或視情況4至8之整數。在某些實施例中， m1為4。在某些實施例中， m1為12。在某些實施例中， m1為13。
在一些實施例中，親水性基團為具有下式之二價聚(乙二醇)： 。
在一些其他實施例中，親水性基團為具有下式之二價聚(乙二醇)： 。
在其他實施例中，親水性基團為具有下式之二價聚(乙二醇)： 。
在其他實施例中，親水性基團為具有下式之二價聚(乙二醇)： 。
在一些實施例中，親水性基團為磺酸。在一些實施例中，親水性基團為氧化半胱胺酸之側鏈。在一些實施例中，親水性基團可攜有具有下式之呈現鏈之磺酸：
或 。
在某些實施例中，親水性基團為根據 之非天然胺基酸之側鏈，其中 m1為1至25之整數，例如8、9、10、11、12、13、14、15、20或25。 間隔子基團
間隔子基團有助於間隔結合基團與本文所描述之化合物之其他基團。此間隔可引起本文所描述之化合物與抗體之更有效結合以及活性分解代謝物之更高效裂解。間隔子基團亦可使結合基團穩定且引起整體抗體-藥物結合物特性改良。
在某些實施例中，間隔子基團在本文中命名為 SP。適用之間隔子基團包括本文所描述之彼等。在某些實施例中，間隔子基團為： 、 或 。 在某些實施例中，間隔子基團 W 4 及親水性基團組合形成根據下式之二價聚(乙二醇)： ； 其中 m1為1至13、視情況1至4、視情況2至4或視情況4至8之整數。
在一些實施例中， SP為 。
在一些實施例中，二價聚(乙二醇)具有下式： 。
在一些其他實施例中，二價聚(乙二醇)具有下式： 。
在其他實施例中，二價聚(乙二醇)具有下式： 。
在其他實施例中，二價聚(乙二醇)具有下式： 。
在一些實施例中，間隔子基團可攜有具有下式之呈現鏈之磺酸： 。
在一些實施例中，間隔子基團為二胺。在一些實施例中，間隔子基團係根據 。
在一些實施例中，間隔子基團包含稠合環或螺環。在一些實施例中，間隔子基團係根據 ，其中各n a、m a、o a及p a為獨立地選自1、2、3、4及5之整數。在一些實施例中，間隔子基團係根據 ，其中各n a、m a、o a及p a為獨立地選自1、2、3、4及5之整數。在一些實施例中，間隔子基團係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 及 。 結合基團及其殘基
結合基團促進本文所描述之有效負載與第二化合物(諸如本文所描述之抗體)之結合。在某些實施例中，結合基團在本文中命名為 R。結合基團可經由熟習此項技術者已知之任何適合反應機制反應。在某些實施例中，結合基團經由[3+2]炔-疊氮化物環加成反應、反電子需求Diels-Alder連接反應、硫醇-親電試劑反應或羰基-氧基胺反應來反應，如本文中詳細描述。在某些實施例中，結合基團包含炔、應變炔、四𠯤、硫醇、對乙醯基苯丙胺酸殘基、氧基胺、順丁烯二醯亞胺或疊氮化物。在某些實施例中，結合基團為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-N 3或-SH；其中 R 201 為低碳數烷基。在一實施例中， R 201 為甲基、乙基或丙基。在一實施例中， R 201 為甲基。其他結合基團描述於例如美國專利公開案第2014/0356385號、美國專利公開案第2013/0189287號、美國專利公開案第2013/0251783號、美國專利第8,703,936號、美國專利第9,145,361號、美國專利第9,222,940號及美國專利第8,431,558號中。
在結合之後，形成結合基團之二價殘基且可鍵結於抗體之殘基。二價殘基之結構藉由用於形成結合物之結合反應之類型測定。
在某些實施例中，當結合物經由[3+2]炔-疊氮化物環加成反應形成時，結合基團之二價殘基包含三唑環或包含三唑環之稠合環基。在某些實施例中，當經由細胞株促進之[3+2]烷-疊氮化物環加成(SPAAC)反應形成結合物時，結合基團之二價殘基為： 及/或 。
在某些實施例中，當結合物經由四𠯤反電子需求Diels-Alder連接反應形成時，結合基團之二價殘基包含在環中具有至少兩個相鄰氮原子之稠合雙環。在某些實施例中，當結合物經由四𠯤反電子需求Diels-Alder連接反應形成時，結合基團之二價殘基為： 或 。
在某些實施例中，當結合物係經由硫醇-順丁烯二醯亞胺反應形成時，結合基團之二價殘基包含丁二醯亞胺烯及硫鍵。在某些實施例中，當結合物經由硫醇-順丁烯二醯亞胺反應形成時，結合基團之二價殘基為： 、 或 。
在某些實施例中，使用以下基團經由硫醇-N-羥基丁二醯亞胺反應形成結合物： 。 涉及形成結合物之反應包含以下步驟： ， 且結合基團之所得二價殘基為： 。
在某些實施例中，當結合物經由羰基-氧基胺反應形成時，結合基團之二價殘基包含非天然胺基酸之二價殘基。在某些實施例中，當結合物經由羰基-氧基胺反應形成時，結合基團之二價殘基為： 或 。
在某些實施例中，當結合物係經由羰基-氧基胺反應形成時，結合基團之二價殘基包含肟鍵。在某些實施例中，當結合物經由羰基-氧基胺反應形成時，結合基團之二價殘基為： 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 R包含三唑環。在一實施例中，本文提供式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 R為三唑環或包含三唑環之稠合環基。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 R為： 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 R包含在環中具有至少兩個相鄰氮原子之稠合雙環。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 R為： 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 R包含硫鍵。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 R為： 、 、 、 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 R包含非天然胺基酸之二價殘基。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 R為： 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中包含醯胺鍵。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 R為： 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中包含肟鍵。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 R為： 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 R為： 、 、 、 、 , , 、 、 、 、 、 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 COMP為已知適用於與本文所描述之有效負載結合之任何化合物及本文所描述之視情況選用之連接子的殘基。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物；其中 COMP為抗體鏈之殘基。
在一態樣中，本文提供一種抗體結合物，其包含本文所描述之有效負載及視情況選用之連接至抗ROR1抗體的連接子，其中 COMP為抗體之殘基。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R包含三唑環或包含三唑環之稠合環基。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R為： 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R包含稠合雙環，其中該稠合雙環在環中具有至少兩個相鄰氮原子。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R為： 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為多肽之殘基；且 R包含硫鍵。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為多肽之殘基；且 R為： 、 、 、 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為多肽之殘基；且 R包含非天然胺基酸之二價殘基。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為多肽之殘基；且 R為： 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為多肽之殘基；且 R包含醯胺鍵。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為多肽之殘基；且 R為： 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為多肽之殘基；且 R包含醯胺鍵。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為多肽之殘基；且 R為： 。
在一態樣中，本文提供一種抗體結合物，其包含本文中所描述之有效負載及視情況選用之連接子(該連接子連接至根據式(C1)或(C2)之抗體)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中 COMP為抗體之殘基。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R包含三唑環或包含三唑環之稠合環基。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R為： 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R包含稠合雙環，其中該稠合雙環在環中具有至少兩個相鄰氮原子。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R為： 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R包含硫鍵。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R為： 、 、 、 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R包含非天然胺基酸之二價殘基。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R為： 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R包含醯胺鍵。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R為： 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R包含肟鍵。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體之殘基；且 R為： 。
在一態樣中，本文提供一種抗體結合物，其包含本文中所描述之有效負載及視情況選用之連接子(該連接子連接至根據式(C1)或(C2)之抗體鏈)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中 COMP為抗體鏈之殘基。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體鏈之殘基；且 R包含三唑環或包含三唑環之稠合環基。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體鏈之殘基；且 R為： 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體鏈之殘基；且 R包含稠合雙環，其中該稠合雙環在環中具有至少兩個相鄰氮原子。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體鏈之殘基；且 R為： 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體鏈之殘基；且 R包含硫鍵。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體鏈之殘基；且 R為： 、 、 、 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體鏈之殘基；且 R包含非天然胺基酸之二價殘基。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體鏈之殘基；且 R為： 或 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體鏈之殘基；且 R包含醯胺鍵。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體鏈之殘基；且 R為： 。
在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體鏈之殘基；且 R包含醯胺鍵。在一實施例中，本文提供根據式(C1)或(C2)之抗體結合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，其中： COMP為抗體鏈之殘基；且 R為： 。 結合物
在一實施例中，本文提供根據下式中之任一者之結合物，其中 COMP指示抗ROR1抗體之殘基且 PAY指示有效負載部分：
在一實施例中，本文提供根據下式中之任一者之結合物，其中 COMP指示抗ROR1抗體之殘基且 PAY指示有效負載部分：
或
。
在一實施例中，本文提供根據下式中之任一者之結合物，其中 COMP指示抗ROR1抗體之殘基且 PAY指示有效負載部分：
  
或
。
在一實施例中，本文提供根據式101a至104b中任一者之結合物，其中 COMP指示抗ROR1抗體之殘基且 PAY指示有效負載部分：
(101a)
(101b)
(102a)
(102b)
(103a)
(103b)
(104a)
(104b)。
在前述任一實施例中，結合物包含 n2數目個 PAY部分，其中 n2為1至10之整數。在一些實施例中， n2為2。在一些實施例中， n2為3。在一些實施例中， n2為4。在一些實施例中， n2為5。在一些實施例中， n2為6。在一些實施例中， n2為7。在一些實施例中， n2為8。在一些實施例中， n2為9。在一些實施例中， n2為10。
在一些實施例中，本文提供如例如PCT公開案第WO 2016/123582號中所描述的包含經修飾之半星芒體(hemiasterlin)及連接子之抗ROR1結合物。舉例而言，結合物可具有包含如PCT公開案第WO 2016/2016/123582號中所描述的式1000-1000b、1001-1001b、1002-1002b及I-XIXb-2、101-111b或1-8b中之任一者的結構。包含經修飾之半星芒體及連接子之結合物之實例提供於下文中。
在一些實施例中，提供式(I)之結合物 (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 COMP為本文所提供之抗ROR1抗體之殘基； L 1 為-C 1 - 6伸烷基-； Y為- X 1 -C 1 - 6伸烷基-[ X 1 -C 1 - 6伸烷基] n -[ X 1 ] p-、- X 1 -C 2 - 6伸烯基-[ X 1 -C 2 - 6伸烯基] n -[ X 1 ] p-、- X 1 -C 2 - 6伸炔基-[ X 1 -C 2 - 6伸炔基] n -[ X 1 ] p-，其中 Y中之至少一個伸烷基、伸烯基或伸炔基經選自 R 50 之一或多個取代基取代；且 其中 Y中之該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個選自 R 51 之取代基取代； R 50 為-C 1 - 6伸烷基- X 2 -[C 1 - 6伸烷基] m - POLY、-C 2 - 6伸烯基- X 2 -[C 2 - 6伸烯基] m - POLY或-C 2 - 6伸炔基- X 2 -[C 2 - 6伸炔基] m - POLY，其中 R 50 之各伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-N( R 10 ) 2、-C(O)N( R 10 ) 2、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基； R 51 獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-N( R 10 ) 2、-C(O)N( R 10 ) 2、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基； X 1 及 X 2 獨立地選自-C(O)-及-N( R 10 )C(O)-； R 10 在各次出現時獨立地選自氫、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基； POLY為水溶性聚合物； n為選自零、一、二及三之整數； m為選自零及一之整數； p為選自零及一之整數； Su為單醣之己醣形式； D為藥物部分；及 RL為反應性連接子基團殘基。
在一些實施例中，提供式(II)之結合物 (II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 COMP為本文所提供之抗ROR1抗體之殘基； L 1 為-C 1 - 6伸烷基-； Y為- X 1 -C 1 - 6伸烷基-[ X 1 -C 1 - 6伸烷基] n - X 1 -、- X 1 -C 2 - 6伸烯基-[ X 1 -C 2 - 6伸烯基] n - X 1 -、- X 1 -C 2 - 6伸炔基-[ X 1 -C 2 - 6伸炔基] n - X 1 -，其中 Y中之至少一個伸烷基、伸烯基或伸炔基經選自 R 50 之一或多個取代基取代； R 50 為-C 1 - 6伸烷基- X 2 -[C 1 - 6伸烷基] m - POLY、-C 2 - 6伸烯基- X 2 -[C 2 - 6伸烯基] m - POLY或-C 2 - 6伸炔基- X 2 -[C 2 - 6伸炔基] m - POLY，其中 R 50 之各伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-N( R 10 ) 2、-C(O)N( R 10 ) 2、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基； X 1 及 X 2 獨立地選自-C(O)-及-N( R 10 )C(O)-； R 10 在各次出現時獨立地選自氫、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基； POLY為水溶性聚合物； n為選自零、一、二及三之整數； m為選自零及一之整數； Su為單醣之己醣形式； D為藥物部分；及 RL為反應性連接子基團殘基。
在一些實施例中，提供式(IIA)之結合物 (IIA) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物係根據式(IIB) (IIB) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例中， L 1 為-C 1 - 3伸烷基-。在一些實施例中， L 1 為-CH 2-。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例中， L 1 為-CH 2CH 2-。在一些實施例中， L 1 為-CH 2CH 2CH 2-。
在式(I)之一些實施例(包括前述任一者)中，p為0。在式(I)之一些實施例(包括前述任一者)中，p為1。
在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， Y為- X 1 -C 1 - 6伸烷基-[ X 1 -C 1 - 6伸烷基] n - X 1 -，其中 Y中之至少一個伸烷基經一或多個選自 R 50 之取代基取代。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， Y為- X 1 -C 1 - 6伸烷基-[ X 1 -C 1 - 6伸烷基] n -，其中 Y中之至少一個伸烷基經一或多個選自 R 50 之取代基取代。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， Y為- X 1 -C 2 - 6伸烯基-[ X 1 -C 2 - 6伸烯基] n - X 1 -，其中 Y中之至少一個伸烯基經一或多個選自 R 50 之取代基取代。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中，Y為- X 1 -C 2 - 6伸烯基-[ X 1 -C 2 - 6伸烯基] n -，其中 Y中之至少一個伸烯基經一或多個選自 R 50 之取代基取代。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， Y為- X 1 -C 2 - 6伸炔基-[ X 1 -C 2 - 6伸炔基] n - X 1 -，其中 Y中之至少一個伸炔基經一或多個選自 R 50 之取代基取代。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， Y為- X 1 -C 2 - 6伸炔基-[ X 1 -C 2 - 6伸炔基] n -，其中 Y中之至少一個伸炔基經一或多個選自 R 50 之取代基取代。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n為零。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例中， n為一。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n為二。在包括前述任一者之一些實施例中， n為三。
在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之某些實施例(包括前述任一者)中， Y為- X 1 -C 1 - 4伸烷基-[ X 1 -C 1 - 4伸烷基] n - X 1 -，其中 Y中之至少一個伸烷基經一或多個選自 R 50 之取代基取代。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n為零。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n為一。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n為二。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n為三。
在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之某些實施例(包括前述任一者)中， Y為- X 1 -C 1 - 4伸烷基- X 1 -C 1 - 4伸烷基- X 1 -C 1 - 4伸烷基- X 1 -C 1 - 4伸烷基- X 1 -，其中 Y中之至少一個伸烷基經一或多個選自 R 50 之取代基取代。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之某些實施例(包括前述任一者)中， Y為- X 1 -C 1 - 4伸烷基- X 1 -C 1 - 4伸烷基- X 1 -C 1 - 4伸烷基- X 1 -，其中 Y中之至少一個伸烷基經一或多個選自 R 50 之取代基取代。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之某些實施例(包括前述任一者)中， Y為- X 1 -C 1 - 4伸烷基- X 1 -C 1 - 4伸烷基- X 1 -，其中 Y中之至少一個伸烷基經一或多個選自 R 50 之取代基取代。
在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之某些實施例(包括前述任一者)中， R 50 為-C 1 - 6伸烷基- X 2 -[C 1 - 6伸烷基] m - POLY，其中 R 50 之各伸烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-N( R 10 ) 2、-C(O)N( R 10 ) 2、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之某些實施例(包括前述任一者)中， R 50 為-C 1 - 4伸烷基- X 2 -[C 1 - 4伸烷基] m - POLY，其中 R 50 之各伸烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-N( R 10 ) 2、-C(O)N( R 10 ) 2、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之某些實施例(包括前述任一者)中， R 50 之各伸烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-N( R 10 ) 2、-C(O)N( R 10 ) 2、-C(O)-、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， m為零。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， m為一。
在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之某些實施例(包括前述任一者)中， R 50 為-C 2 - 6伸烯基- X 2 -[C 2 - 6伸烯基] m - POLY，其中 R 50 之各伸烯基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-N( R 10 ) 2、-C(O)N( R 10 ) 2、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， m為零。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， m為一。
在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之某些實施例(包括前述任一者)中， R 50 為-C 2 - 6伸炔基- X 2 -[C 2 - 6伸炔基] m - POLY，其中 R 50 之各伸炔基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-N( R 10 ) 2、-C(O)N( R 10 ) 2、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， m為零。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， m為一。
在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之某些實施例(包括前述任一者)中， POLY為聚乙二醇(PEG)、甲氧基聚乙二醇(mPEG)、聚(丙二醇) (PPG)、乙二醇及丙二醇之共聚物、聚(氧乙基化多元醇)、聚(烯醇)、聚(乙烯吡咯啶酮)、聚(羥烷基甲基丙烯醯胺)、聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)、聚(醣)、聚(α-羥基酸)、聚(乙烯醇)、聚磷氮烯、聚㗁唑啉(POZ)、聚( N-丙烯醯𠰌啉)、聚肌胺酸或其組合。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為聚乙二醇(PEG)。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為甲氧基聚乙二醇(mPEG)。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為聚(丙二醇) (PPG)。在一些實施例中， POLY為乙二醇及丙二醇之共聚物。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為聚(氧乙基化多元醇)。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為聚(烯醇)。在一些實施例中， POLY為聚(乙烯吡咯啶酮)。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為聚(羥烷基甲基丙烯醯胺)。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為聚(醣)。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為聚(α-羥基酸)。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為聚(乙烯醇)。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為聚磷氮烯。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為聚㗁唑啉(POZ)。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為聚( N-丙烯醯𠰌啉)。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為聚肌胺酸。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， POLY為非肽水溶性聚合物。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之某些實施例(包括前述任一者)中， POLY包括聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之某些實施例(包括前述任一者)中， POLY為 ，其中 表示與化合物之其餘部分的連接，且其中 n1為一至二十之整數。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之某些實施例(包括前述任一者)中， n1為五至十五之整數。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為一。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為二。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為三。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為四。在式(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為五。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為六。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例中， n1為七。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為八。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為九。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為十。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為十一。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為十二。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為十三。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為十四。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為十五。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為十六。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為十七。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例中， n1為十八。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為十九。在式(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為二十。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為二十一。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為二十二。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為二十三。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為二十四。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為二十五。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為二十六。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為二十七。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為二十八。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為二十九。在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)之一些實施例(包括前述任一者)中， n1為三十。
在某些實施例中， RL包括炔烴、環辛炔、應變烯烴、四𠯤、胺、甲基環丙烯、硫醇、對乙醯基-苯丙胺酸殘基、氧基胺、順丁烯二醯亞胺或疊氮化物。在一些實施例中， RL包括炔烴。在一些實施例中， RL包括環辛炔。在一些實施例中， RL包括應變烯烴。在一些實施例中， RL包括四𠯤。在一些實施例中， RL包括胺。在一些實施例中， RL包括甲基環丙烯。在一些實施例中， RL包括硫醇。在一些實施例中， RL包括對乙醯基-苯丙胺酸殘基。在一些實施例中， RL包括氧基胺。在一些實施例中， RL包括順丁烯二醯亞胺。在一些實施例中， RL包括疊氮化物。在某些實施例中， RL選自由以下組成之群： 、 、 、 、 , , 、 、 、 、 、 及 ； 且 表示與該化合物之其餘部分的連接。在一些實施例中， RL為 或 且 表示與該化合物之其餘部分的連接。在一個一些實施例中， RL為 或 ，且 表示與該化合物之其餘部分的連接。在一些實施例中， RL為 且 表示與該化合物之其餘部分的連接。在一些實施例中， RL為 且 表示與該化合物之其餘部分的連接。在一些實施例中， RL為 且 表示與該化合物之其餘部分的連接。在一些實施例中， RL為 或 ，其中 表示與該化合物之其餘部分的連接。在一些實施例中， RL為 且 表示與該化合物之其餘部分的連接。在一些實施例中， RL為 且 表示與該化合物之其餘部分的連接。在一些實施例中， RL為 或 且 表示與該化合物之其餘部分的連接。在一些實施例中， Su為糖部分。在一些實施例中， Su為單醣之己醣形式。 Su可為葡糖醛酸或甘露糖殘基。在某些實施例中， Su為 ，其中 表示與該化合物之其餘部分的連接。在某些實施例中， Su為 ，其中 表示與該化合物之其餘部分的連接。
在一個態樣中，本文提供式(III)之結合物： (III) 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物； 其中 L 1a選自 、 、 及 ； 環A為視情況經取代之橋接、稠合或螺環雙環碳環，或視情況經取代之橋接、稠合或螺環雙環雜環，其中環A之該碳環或該雜環視情況經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)-、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； 環B為視情況經取代之N連接型橋接、稠合或螺環雙環雜環，其中環B視情況經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)-、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； R a及R b獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； a為獨立地選自0、1、2、3、4、5及6之整數； R 1為氫或視情況經一或多個選自以下之取代基取代的烷基：環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、芳基及雜芳基； R 2及R 3獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； Y a為*-C(O)-(CR aR b) c-NH-或*-C(O)-(CR aR b) c-，其中*表示Y a與RL結合的位置； c為選自1、2、3、4、5或6之整數； RL為反應性連接子基團殘基； L 2不存在或為包含親水性聚合物殘基之連接子； L 3係不存在、-C(O)-AA-、-C(O)-AA-Z-(CR aR b) a-Z-(CR aR b) a-C(O)-、-C(O)-Z-(CR aR b) a-C(O)-Z-L 4-OC(O)-、-Z-AA-、-AA-、-C(O)-、-C(O)-AA-Z-(CR aR b) a-、-AA-C(O)-、-C(O)-(CR aR b) a-Z-(CR aR b)-Z-AA-C(O)-、-C(O)O-L 4-Z-C(O)-(CR aR b) a-Z-C(O)-、-AA-Z-或-(CR aR b) a-Z-AA-C(O)-； Z係選自-NR 2-及-O-； AA為胺基酸殘基或肽殘基； L 4為 ，其中Su為單醣之己醣形式； d為獨立地選自1、2及3之整數； D為細胞毒性劑殘基； COMP為ROR1抗體之殘基；及 表示與該化合物之其餘部分的連接。
在某些實施例中，式(III)之化合物為式(IIIA)之化合物： (IIIA)； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物； 其中整數c、RL、R a、R b、環B、L 2、L 3、D及COMP如本文所定義。
在某些實施例中，式(IIIA)之化合物係選自以下： 、 、 、 、 、 ； ； 及 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物。
在某些實施例中，式(III)之化合物為式(IIIB)之化合物： (IIIB)； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物； 其中整數c、RL、R a、R b、環B、L 2、L 3、D及COMP如本文所定義。
在某些實施例中，式(IIIB)之化合物係選自以下： 、 、 、 及 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物。
在某些實施例中，式(III)之化合物為式(IIIC)之化合物： (IIIC)； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物； 其中整數a、整數c、RL、R a、R b、環A、L 2、L 3、D及COMP如本文所定義。
在某些實施例中，式(IIIC)之化合物係選自以下： 、 、 、 、 、 ；及 。 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物。
在某些實施例中，式(III)之化合物為式(IIID)之化合物： (IIID)； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物； 其中整數a、整數c、RL、R a、R b、環A、L 2、L 3、D及COMP如本文所定義。
在某些實施例中，式(IIID)之化合物係選自以下： 、 、 、 及 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物。
在某些實施例中，式(III)之化合物為式(IIIE)之化合物： (IIIE)； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物； 其中整數a、整數c、RL、R a、R b、環B、L 3、POLY 2、D及COMP如本文所定義。
在某些實施例中，式(IIIE)之化合物選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 及 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物。
在某些實施例中，式(III)之化合物為式(IIIF)之化合物： (IIIF) 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物； 其中整數a、整數c、RL、R a、R b、環B、L 3、POLY 2、D及COMP如本文所定義。
在某些實施例中，式(IIIF)之化合物係選自以下： 、 、 、 、 及 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物。
在某些實施例中，式(III)之化合物為式(IIIG)之化合物： (IIIG) 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物； 其中整數a、整數c、RL、R a、R b、環A、L 3、POLY 2、D及COMP如本文所定義。
在某些實施例中，式(IIIG)之化合物選自以下： 、 、 、 、 及 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物。
在某些實施例中，式(III)之化合物為式(IIIH)之化合物： (IIIH)； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物； 其中整數a、整數c、RL、R a、R b、環A、L 3、POLY 2、D及COMP如本文所定義。
在某些實施例中，式(IIIH)之化合物係選自以下： 、 、 及 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物。
在一個態樣中，本文提供式(V)之結合物： (V) 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物； 其中 L 5為包含非天然胺基酸之連接子；及 RL、COMP、Y a、L 2、L 3及D如本文中所定義。
在某些實施例中，式(V)之化合物為式(VA)之化合物： (VA)； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物； 其中RL、COMP、Y a、L 2、L 3及D如本文中所定義。
在某些實施例中，式(V)之化合物為式(VB)之化合物： (VB)； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物； 其中整數a、整數c、RL、COMP、R a、R b、POLY 1、AA及D如本文所定義。
在某些實施例中，式(VB)之化合物為下式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 或 。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 或 。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 或 。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 或 。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 或 。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 或 。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 或 。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 或 。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 或 。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 或 。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 或 。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環B為含有1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子(包括環所連接之N)的5員至12員N連接型橋接、稠合或螺環雙環雜環。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環B為含有1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子(包括環所連接之N)的5員至12員N連接型螺環雙環雜環。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a在環B係選自 、 、 及 ； 其中m a為選自1、2、3、4及5之整數；及 n a及o a中之各者為獨立地選自1、2及3之整數。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環B為 。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 選自 、 、 、 及 。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 選自 、 , 、 、 、 及 。在式(III)-(VB)之某些實施例中，L 1a之環B為 。在某些實施例中，環B為 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環B為 。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 選自 、 、 、 及 。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 選自 、 、 、 、 、 及 。在式(III)-(VB)之某些實施例中，L 1a之環B為 。在式(III)-(VB)之某些實施例中，L 1a之環B為 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環B為 。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 ，其中m a為1、2或3。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 ，其中m a為1、2或3。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 ，其中m a為1、2或3。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 ，其中m a為1、2或3。
在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環B為 。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 ，其中m a為1、2或3。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 ，其中m a為1、2或3。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 ，其中m a為1、2或3。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 ，其中m a為1、2或3。
在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 。在某些實施例中， 為 。在式(III)-(VB)之某些實施例中， 為 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環B為 、 、 、 、 或 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環B選自 、 、 及 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環B選自 、 及 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a選自 、 及 ； 其中m a為選自1、2、3、4及5之整數；及 n a及o a中之各者為獨立地選自1、2及3之整數。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a選自 、 、 及 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環B選自 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 其中X 1a、X 2a、X 3及X 4獨立地選自-C(R 4) 2-、-NH-、-O-及-S-，其中當存在X 1a、X 2a及X 3時，X 1a至X 3中之至少一者為-C(R 4) 2-，且當存在X 1a、X 2a、X 3及X 4時，X 1a至X 4中之至少兩者為-C(R 4) 2-；及 R 4獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；或同一碳上的兩個R 4基團結合在一起形成側氧基。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環B選自 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 其中X 1a、X 2a、X 3及X 4獨立地選自-C(R 4) 2-、-NH-、-O-及-S-，其中當存在X 1a、X 2a及X 3時，X 1a至X 3中之至少一者為-C(R 4) 2-，且當存在X 1a、X 2a、X 3及X 4時，X 1a至X 4中之至少兩者為-C(R 4) 2-；及 R 4獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；或同一碳上的兩個R 4基團結合在一起形成側氧基。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環A為橋接、稠合或螺環雙環碳環。在某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環A為C 4 - 12橋接、稠合或螺環雙環碳環。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環A為C 4 - 12橋接雙環碳環。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環A為C 4 - 8橋接雙環碳環。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 其中X 1a、X 2a、X 3及X 4獨立地選自-C(R 4) 2-、-NH-、-O-及-S-，其中當存在X 1a、X 2a及X 3時，X 1a至X 3中之至少一者為-C(R 4) 2-，且當存在X 1a、X 2a、X 3及X 4時，X 1a至X 4中之至少兩者為-C(R 4) 2-； X 5為CR 4或N；及 R 4獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；或同一碳上的兩個R 4基團結合在一起形成側氧基。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環A選自 、 、 、 及 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環A選自 、 、 、 及 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環A為 。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a之環A為 。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，X 1a、X 2a、X 3及/或X 4為-C(R 4) 2-。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，X 1a及X 2a為-C(R 4) 2-。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，X 1a、X 2a及X 3為-C(R 4) 2-。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，X 1a、X 2a、X 3及X 4為-C(R 4) 2-。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，X 1a為-NH-。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，X 2a為NH-。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，X 3為-NH-。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，X 4為NH-。在某些實施例(包括前述任一者)中，X 1a為-O-。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，X 2a為-O-。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，X 3為-O-。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，X 4為-O-。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 1a為 、 或 。在某些實施例中，L 1a為 。
在某些實施例(包括前述任一者)中，a為0。在某些實施例(包括前述任一者)中，a為1。在某些實施例(包括前述任一者)中，a為2。在某些實施例(包括前述任一者)中，a為3。在某些實施例(包括前述任一者)中，a為4。在某些實施例(包括前述任一者)中，a為5。在某些實施例(包括前述任一者)中，a為6。
在式(III)-(VB)之某些實施例中，b為0。在某些實施例中，b為1。
在式(III)-(VB)之某些實施例中，b為0且a為0。在式(III)-(VB)之某些實施例中，b為0且a為1。在式(III)-(VB)之某些實施例中，b為0且a為2。在式(III)-(VB)之某些實施例中，b為0且a為3。在式(III)-(VB)之某些實施例中，b為0且a為4。在式(III)-(VB)之某些實施例中，b為0且a為5。在式(III)-(VB)之某些實施例中，b為0且a為6。在式(III)-(VB)之某些實施例中，b為1且a為1。在式(III)-(VB)之某些實施例中，b為1且a為2。在式(III)-(VB)之某些實施例中，b為1且a為3。在式(III)-(VB)之某些實施例中，b為1且a為4。在式(III)-(VB)之某些實施例中，b為1且a為5。在式(III)-(VB)之某些實施例中，b為1且a為6。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R 1為氫。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R 1為未經取代之烷基。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R 1為甲基。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R 1為視情況經一或多個選自環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2及-OH之取代基取代之烷基。
在式(III)-(VB)之某些實施例中，L 5為連接子，其包含至少一個選自磺酸基丙胺酸、羥基脯胺酸(Hyp)、β-丙胺酸、瓜胺酸(Cit)、鳥胺酸(Orn)、正白胺酸(Nle)、3-硝基酪胺酸、硝基精胺酸、焦麩胺酸(Pyr)、萘基丙胺酸(Nal)、2,4-二胺基丁酸(DAB)、甲硫胺酸亞碸及甲硫胺酸碸的胺基酸。在式(III)-(VB)之某些實施例中，L 5為包含 之連接子。在式(III)-(VB)之某些實施例中，L 5為包含 之連接子。在式(III)-(VB)之某些實施例中，L 5為 。在式(III)-(VB)之某些實施例中，L 5為 。
在某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫且R b選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基。在某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫且R b選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、-C(O)NH 2、-C(O)OH、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基。在某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫且R b選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)OH。在某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫；R b選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)OH；R 1為氫；a為1；及b為1。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫；R b選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)OH；R 1為氫；a為2；及b為1。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫；R b選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)OH；R 1為氫；a為3；及b為1。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫；R b選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)OH；a為1；及b為0。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫；R b選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)OH；a為2，及b為0。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫；R b選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)OH；a為3，及b為0。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫；R b選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)OH；R 1為甲基；a為1；及b為1。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫；R b選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)OH；R 1為甲基；a為2；及b為1。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫；R b選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)OH；R 1為甲基；a為3，及b為1。
在某些實施例(包括前述式(III)-(VB)之任一者)中，R a及R b均為氫；R 1為氫；a為1，及b為1。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；R 1為氫；a為2，及b為1。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；R 1為氫；a為3，及b為1。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；R 1為氫；a為4，及b為1。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；R 1為氫；a為5，及b為1。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；R 1為氫；a為6，及b為1。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；a為1；及b為0。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；a為2；及b為0。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；a為3；及b為0。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；a為4；及b為0。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；a為5；及b為0。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；a為6；及b為0。
在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；R 1為甲基；a為1；及b為0。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；R 1為甲基；a為2；及b為0。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；R 1為甲基；a為3；及b為0。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；R 1為甲基；a為4；及b為0。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；R 1為甲基；a為5；及b為0。在式(III)-(VB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a及R b均為氫；R 1為甲基；a為6；及b為0。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫；R b選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)OH；a為1；及c為1。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫；R b選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)OH；a為2；及c為1。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，R a為氫；R b選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-NH 2、-C(O)NH 2及-C(O)OH；a為3；及c為1。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) c-NH-，其中*表示Y a與RL結合的位置。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2) c-NH-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2)-NH-。在某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2) 2-NH-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2) 3-NH-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2) 4-NH-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2) 5-NH-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2) 6-NH-。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b)-NH-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) 2-NH-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) 3-NH-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) 4-NH-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) 5-NH-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) 6-NH-。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) c-NH-，其中R a為氫且R b選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) 2-NH-、*-C(O)-(CR aR b) 3-NH-或*-C(O)-(CR aR b) 4-NH-，其中R a為氫且R b選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) c-，其中*表示Y a與RL結合的位置。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2) c-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2)-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2) 2-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2) 3-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2) 4-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述式(III)-(IVB)之任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2) 5-。在某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2) 6-。
在某些實施例(包括前述式(III)-(IVB)之任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b)-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) 2-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) 3-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) 4-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) 5-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) 6-。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) c-，其中R a為氫且R b選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CR aR b) 2-、*-C(O)-(CR aR b) 3-或*-C(O)-(CR aR b) 4-，其中R a為氫且R b選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Y a為*-C(O)-(CH 2) 2-NH-或*-C(O)-(CH 2) 4-。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2不存在。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為包含親水性聚合物殘基之連接子。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-CH 2-POLY 1-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 3-POLY 1-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 4-POLY 1-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 5-POLY 1-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 6-POLY 1-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-CR aR b-POLY 1-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) 2-POLY 1-。在某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) 3-POLY 1-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) 4-POLY 1-。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-POLY 1-。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-(CR aR b) a-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-(CR aR b) a-，其中a獨立地選自0、1、2、3、4、5或6。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) a-POLY 1-(CH 2) a-，其中a獨立地選自0、1、2、3、4、5或6。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) a-POLY 1-(CR aR b) a-，其中a選自1、2、3、4、5或6。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-(CH 2) a-，其中a獨立地選自0、1、2、3、4、5或6。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為非肽親水性聚合物之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例中，POLY 1為以下之二價殘基：聚乙二醇(PEG)、聚(丙二醇) (PPG)、乙二醇及丙二醇之共聚物、聚(氧乙基化多元醇)、聚(烯醇)、聚(乙烯吡咯啶酮)、聚(羥烷基甲基丙烯醯胺)、聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)、聚(醣)、聚(α-羥基酸)、聚(乙烯醇)、聚磷氮烯、聚㗁唑啉(POZ)、聚(N-丙烯醯𠰌啉)、聚肌胺酸或其組合。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1-為聚乙二醇(PEG)、聚(丙二醇) (PPG)或乙二醇與丙二醇之共聚物的二價殘基。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為聚乙二醇(PEG)之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為聚(丙二醇) (PPG)之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為乙二醇及丙二醇之共聚物之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為聚(氧乙基化多元醇)之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為聚(烯醇)之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為聚(乙烯吡咯啶酮)之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為聚(羥烷基甲基丙烯醯胺)之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為聚(醣)之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為聚(α-羥基酸)之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為聚(乙烯醇)之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為聚磷氮烯之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為聚㗁唑啉(POZ)之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為聚(N-丙烯醯𠰌啉)之二價殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為聚肌胺酸之二價殘基。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 1為 ，其中R 5為氫或甲基，x為1至100之整數，包括端點，且 表示與化合物或結合物之其餘部分的連接。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為1至25之整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為5至15之整數。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為1。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為2。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為3。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為4。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為5。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為6。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為7。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為8。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為9。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為10。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為11。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為12。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為13。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為14。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為15。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為16。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為17。在一些實施例(包括前述任一者)中，x為18。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為19。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為20。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為25及50之間的整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為35及45之間的整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為50及75之間的整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為55及65之間的整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為75及100之間的整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為85及95之間的整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為1及25、20及45、40及65、60及85、70及95或75及100範圍內之整數。
在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，R 5為氫。在一些實施例(包括前述任一者)中，R 5為甲基。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-，其中POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-，其中POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) a-POLY 1-，其中POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-，其中POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-，其中POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-，其中POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-，其中POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-，其中POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-，其中POLY 1為 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。在某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-(CR aR b) a-，其中POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-(CR aR b) a-，其中POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-(CR aR b) a-，其中POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-(CR aR b) a-，其中POLY 1為 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2選自 、 、 及 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為非肽親水性聚合物之殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例中，POLY 2為以下之二價殘基：聚乙二醇(PEG)、甲氧基聚乙二醇(mPEG)、聚(丙二醇) (PPG)、乙二醇及丙二醇之共聚物、聚(氧乙基化多元醇)、聚(烯醇)、聚(乙烯吡咯啶酮)、聚(羥烷基甲基丙烯醯胺)、聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)、聚(醣)、聚(α-羥基酸)、聚(乙烯醇)、聚磷氮烯、聚㗁唑啉(POZ)、聚(N-丙烯醯𠰌啉)、聚肌胺酸或其組合。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2-為聚乙二醇(PEG)、甲氧基聚乙二醇(mPEG)、聚(丙二醇) (PPG)或乙二醇與丙二醇之共聚物的殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為甲氧基聚乙二醇(mPEG)之殘基。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為聚乙二醇(PEG)之殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為聚(丙二醇) (PPG)之殘基。在某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為乙二醇及丙二醇之共聚物之殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為聚(氧乙基化多元醇)之殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為聚(烯醇)之殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為聚(乙烯吡咯啶酮)之殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為聚(羥烷基甲基丙烯醯胺)之殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)之殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為聚(醣)之殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為聚(α-羥基酸)之殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為聚(乙烯醇)之殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為聚磷氮烯之殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為聚㗁唑啉(POZ)之殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為聚(N-丙烯醯𠰌啉)之殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為聚肌胺酸之殘基。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，POLY 2為 ，其中R 5為氫或甲基，x為1至100之整數，包括端點，且 表示與化合物或結合物之其餘部分的連接。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為1至25之整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為5至15之整數。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為1。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為2。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為3。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為4。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為5。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為6。在一些實施例(包括前述任一者)中，x為7。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為8。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為9。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為10。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為11。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為12。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為13。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為14。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為15。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為16。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述式(III)-(IVB)之任一者)中，x為17。在一些實施例(包括前述式(III)-(IVB)之任一者)中，x為18。在一些實施例(包括前述任一者)中，x為19。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，x為20。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為25及50之間的整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為35及45之間的整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為50及75之間的整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為55及65之間的整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為75及100之間的整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為85及95之間的整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，x為1及25、20及45、40及65、60及85、70及95或75及100範圍內之整數。
在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，R 5為氫。在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，R 5為甲基。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-AA-。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-AA-Z-(CR aR b) a-Z-(CR aR b) a-C(O)-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-AA-NR 2-(CR aR b) a-NR 2-(CR aR b) a-C(O)-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-AA-NH-(CR aR b) a-NH-(CR aR b) a-C(O)-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-AA-NH-(CH 2) a-NH-(CH 2) a-C(O)-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-AA-NH-(CH 2) a-NH-(CH 2) a-C(O)-，其中a選自1、2及3。在某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-AA-NH-CH 2-NH-CH 2-C(O)-。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-AA-Z-(CR aR b) a。在某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-AA-NR 2-(CH 2) a。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-AA-NH-(CH 2) 2。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-AA-。在某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，-AA-為胺基酸殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，-AA-為肽殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，-AA-為二肽殘基、三肽殘基、四肽殘基或五肽殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，-AA-包含至少一個選自丙胺酸、甘胺酸、纈胺酸及天冬醯胺之胺基酸殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，-AA-包含至少一個選自丙胺酸及甘胺酸之胺基酸殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，-AA-選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，-AA-選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-Z-(CR aR b) a-C(O)-Z-L 4-OC(O)-，其中L 4為 ，且Su為單醣之己醣形式且d為獨立地選自1、2及3之整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-NR 2-(CR aR b) a-C(O)-NR 2-L 4-OC(O)-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-NR 2-(CH 2) 2-C(O)-NR 2-L 4-OC(O)-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-NH-(CR aR b) a-C(O)-NH-L 4-OC(O)-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-NH-(CH 2) 2-C(O)-NH-L 4-OC(O)-。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 4為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 4為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 4為 。
在式(III)-(IVB)之一些實施例(包括前述任一者)中，Su為糖部分。在一些實施例中，Su為單醣之己醣形式。Su可為葡糖醛酸或甘露糖殘基。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Su為 ，其中 表示與該化合物之其餘部分的連接。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，Su為 ，其中 表示與該化合物之其餘部分的連接。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 4為 或 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-NH-(CH 2) 2-C(O)-NH-L 4-OC(O)-，其中L 4為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 3為-C(O)-NH-(CH 2) 2-C(O)-NH-L 4-OC(O)-，其中L 4為 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-且L 3為-C(O)-AA-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-；L 3為-C(O)-AA-；且POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) a-POLY 1-；L 3為-C(O)-AA-；POLY 1為 ；且x為10及15之整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-；L 3為-C(O)-AA-；且POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-；L 3為-C(O)-AA-；POLY 1為 ；且AA為二肽殘基、三肽殘基、四肽殘基或五肽殘基。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-且L 3為-C(O)-AA-Z-(CR aR b) a-Z-(CR aR b) a-C(O)-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-；L 3為-C(O)-AA-Z-(CR aR b) a-Z-(CR aR b) a-C(O)-；POLY 1為 ，且Z為-NH-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) a-POLY 1-；L 3為-C(O)-AA-NH-(CH 2) a-NH-(CH 2) a-C(O)-；POLY 1為 ；且x為10及15之整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-；L 3為-C(O)-AA-NH-CH 2-NH-CH 2-C(O)-；且POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-；L 3為-C(O)-AA-NH-CH 2-NH-CH 2-C(O)-；POLY 1為 ；且AA為二肽殘基、三肽殘基、四肽殘基或五肽殘基。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-且L 3為-C(O)。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-；L 3為-C(O)；且POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) a-POLY 1-；L 3為-C(O)；POLY 1為 ；且x為10及15之整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-；L 3為-C(O)；且POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-；L 3為-C(O)；POLY 1為 ；且AA為二肽殘基、三肽殘基、四肽殘基或五肽殘基。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-且L 3不存在。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-；L 3不存在；且POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) a-POLY 1-；L 3不存在；POLY 1為 ；且x為10及15之整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-；L 3不存在；且POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-；L 3不存在；POLY 1為 ；且AA為二肽殘基、三肽殘基、四肽殘基或五肽殘基。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-，且L 3為-C(O)-AA-Z-(CR aR b) a-。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-；L 3為-C(O)-AA-Z-(CR aR b) a-；且POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) a-POLY 1-；-C(O)-AA-NR 2-(CR aR b) a-；POLY 1為 ；且x為10及15之整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-；L 3為-C(O)-AA-NH-(CR aR b) a-；且POLY 1為 。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為-(CH 2) 2-POLY 1-；L 3為-C(O)-AA-NH-(CR aR b) a-；POLY 1為 ；且AA為二肽殘基、三肽殘基、四肽殘基或五肽殘基。
-L 2-L 3-之非限制性實例包括： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
-L 2-L 3-之額外非限制性實例包括： 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 ，且L 3為-C(O)-Z-(CR aR b) a-C(O)-Z-L 4-OC(O)-，其中L 4為 且Su為單醣之己醣形式且d為獨立地選自1、2及3之整數。在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 ，且L 3為-C(O)-Z-(CR aR b) a-C(O)-Z-L 4-OC(O)-。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 ，且L 3為-C(O)。在某些實施例(包括前述任一者)中，L 2為 ，且L 3不存在。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 ，且L 3為-C(O)-NH-(CR aR b) a-C(O)-NH-L 4-OC(O)-。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 ，且L 3為-C(O)-NH-(CR aR b) a-C(O)-NH-L 4-OC(O)-。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2選自由以下組成之群： 、 、 及 ，且L 3為-C(O)-NH-(CH 2) 2-C(O)-NH-L 4-OC(O)-，其中L 4為 。
在式(III)-(IVB)之某些實施例(包括前述任一者)中，L 2選自由以下組成之群： 、 、 及 ，且L 3為-C(O)。
在某些實施例(包括前述任一者)中，D為選自微管蛋白抑制劑、DNA拓樸異構酶I抑制劑及DNA拓樸異構酶II抑制劑之細胞毒性劑的殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為微管蛋白抑制劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為DNA拓樸異構酶I抑制劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為選自由伊立替康、SN-38、拓朴替康(topotecan)、依喜替康組成之群的DNA拓樸異構酶I抑制劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為伊立替康之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為SN-38之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為拓朴替康之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為依喜替康之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為DNA拓樸異構酶II抑制劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D係選自由依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)及塔呋泊苷(tafluposide)組成之群的DNA拓樸異構酶II抑制劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為依託泊苷之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為替尼泊苷之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為塔呋泊苷之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為選自由半星芒體、喜樹鹼及蒽環黴素組成之群的藥劑之殘基。蒽環黴素可包括PNU-159682及EDA PNU-159682衍生物。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為選自由以下組成之群的蒽環黴素殘基：道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)及伐柔比星(valrubicin)。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為道諾黴素之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為阿黴素之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為表柔比星之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為艾達黴素之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為米托蒽醌之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為伐柔比星之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為半星芒體之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為喜樹鹼之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為蒽環黴素之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為PNU-159682之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為EDA PNU化合物之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為EDA PNU-159682衍生物之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為半星芒體、依喜替康、PNU-159682或EDA PNU-159682衍生物之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為半星芒體之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為依喜替康之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為PNU-159682之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為EDA PNU-159682化合物或衍生物之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D不為免疫刺激化合物之殘基。
在一些實施例(包括前述任一者)中，D為烷化劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為雙官能烷基化劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為選自由環磷醯胺、氮芥、苯丁酸氮芥及美法侖(melphalan)組成之群之雙官能烷基化劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為環磷醯胺之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為氮芥之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為苯丁酸氮芥之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為美法侖之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為單官能烷基化劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為選自由達卡巴嗪(dacabazine)、亞硝基脲及替莫唑胺(temozolomide)組成之群的單官能烷基化劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為達卡巴嗪之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為亞硝基脲之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為替莫唑胺之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為細胞骨架破裂劑(例如紫杉烷)之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為選自由太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、阿布拉生(abraxane)及克癌易(taxotere)組成之群的細胞骨架破裂劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為太平洋紫杉醇之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為多西他賽之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為阿布拉生之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為克癌易之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為埃博黴素(epothilone)之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為選自由埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C、埃博黴素D及伊沙匹隆(ixabepilone)組成之群之埃博黴素的殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為埃博黴素A之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為埃博黴素B之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為埃博黴素C之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為埃博黴素D之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為伊沙匹隆之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為組蛋白去乙醯酶抑制劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為選自由伏立諾他(vorinostat)及羅米地辛(romidepsin)組成之群的組蛋白去乙醯酶抑制劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為伏立諾他之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為羅米地辛之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為激酶抑制劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為選自由硼替佐米(bortezomib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、維羅非尼(vemurafenib)及維莫德吉(vismodegib)組成之群的激酶抑制劑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為硼替佐米之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為厄洛替尼之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為吉非替尼之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為伊馬替尼之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為維羅非尼之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為維莫德吉之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為核苷酸類似物及/或前驅體類似物之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為選自由阿紮胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cyatarabine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、羥基脲(hydroxyurea)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)及硫鳥嘌呤(tioguanine) (先前為硫代鳥嘌呤(thioguanine))組成之群的核苷酸類似物及/或前驅體類似物之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為阿紮胞苷之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為硫唑嘌呤之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為卡培他濱之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為阿糖胞苷之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為去氧氟尿苷之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為氟尿嘧啶之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為吉西他濱之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為羥基脲之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為巰基嘌呤之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為甲胺喋呤之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為硫鳥嘌呤(先前為硫代鳥嘌呤)之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為肽抗生素之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為選自由博萊黴素(bleomycin)及放線菌素(actinomycin)組成之群之肽抗生素的殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為博萊黴素之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為放線菌素之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為基於鉑之試劑的殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為選自由卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)組成之群的基於鉑之試劑的殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為卡鉑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為順鉑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為奧沙利鉑之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為類視黃素之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為選自由維甲酸(tretinoin)、阿利維甲酸(alitretinoin)及貝沙羅汀(bexarotene)組成之群的類視黃素之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為維甲酸之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為阿利維甲酸之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為貝沙羅汀之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為長春花生物鹼及其衍生物之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為選自由長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)組成之群之長春花生物鹼及其衍生物的殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為長春花鹼之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為長春新鹼之殘基。在一些實施例(包括前述任一者)中，D為長春地辛之殘基。
在前述任一者實施例中，結合物包含 n2數目個連接子-有效負載，其中 n2為1至10之整數。在一些實施例中， n2為2。在一些實施例中， n2為3。在一些實施例中， n2為4。在一些實施例中， n2為5。在一些實施例中， n2為6。在一些實施例中， n2為7。在一些實施例中， n2為8。在一些實施例中， n2為9。在一些實施例中， n2為10。
在一些實施例中，本文提供在下表中具有 結合物 A - MM中之任一種之結構的抗ROR1結合物。在一些實施例中， n2為1至8之整數。在一些實施例中， n2為2。在一些實施例中， n2為4。在一些實施例中， n2為6。在一些實施例中， n2為8。本發明涵蓋下文描繪之結合物結構之各及每個區位異構物。
在一些實施例中，本文提供具有下表中 結合物 A1 - MM1中之任一者之結構的抗ROR1結合物。在一些實施例中， n2為1至8之整數。在一些實施例中， n2為2。在一些實施例中， n2為4。在一些實施例中， n2為6。在一些實施例中， n2為8。本發明涵蓋下文描繪之結合物結構之各及每個區位異構物。
在前述任一實施例中，其中抗ROR1結合物具有根據 結合物 A 至 GG中任一者之結構，加括號的結構可共價鍵結至抗體之一或多個非天然胺基酸，其中一或多個非天然胺基酸位於選自由以下組成之群的位點：根據Kabat EU或Kabat編號方案之HC-F404、HC-180、HC-F241、LC-K42及LC-E161。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-F404處的一或多個非天然胺基酸。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-Y180處的一或多個非天然胺基酸。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-F241處的一或多個非天然胺基酸。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點LC-K42處的一或多個非天然胺基酸。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點LC E161處的一或多個非天然胺基酸。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-F404及HC-Y180處的非天然胺基酸。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-F404、HC-Y180及LC-K42處的非天然胺基酸。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-F404、HC-Y180、LC-K42及LC-E161處的非天然胺基酸。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-F404、HC-Y180及HC-F241的非天然胺基酸。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-F404、HC-Y180、HC-F241及LC-K42處的非天然胺基酸。
在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示根據以下式(30)之非天然胺基酸之殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據EU編號系統之重鏈位置404處的根據下文式(30)之非天然胺基酸之殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據EU編號系統之重鏈位置180處的根據下文式(30)之非天然胺基酸之殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據EU編號系統之重鏈位置241處的根據下文式(30)之非天然胺基酸之殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據EU編號系統之重鏈位置222處的根據下文式(30)之非天然胺基酸之殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據Kabat或Chothia編號系統之輕鏈位置7處的根據下文式(30)之非天然胺基酸之殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據Kabat或Chothia編號系統之輕鏈位置42處的根據下文式(30)之非天然胺基酸之殘基。在某些實施例中， PAY選自由以下組成之群：美登素、半星芒體、瓢菌素、喜樹鹼、依喜替康、依喜替康衍生物(Dxd)、SN-38、蒽環黴素、PNU-159682、PNU衍生物(PNU-EDA)、吡咯并苯并二氮呯(PBD)、MMAF及MMAE。在某些實施例中， PAY為美登素。在某些實施例中， PAY為半星芒體。在某些實施例中， PAY為瓢菌素。在某些實施例中， PAY為依喜替康。在某些實施例中， PAY為依喜替康衍生物Dxd。在某些實施例中， PAY為蒽環黴素。在某些實施例中， PAY為PNU-159682。在某些實施例中， PAY為PNU衍生物(PNU-EDA)。在某些實施例中， PAY為吡咯并苯并二氮呯。在某些實施例中， PAY為MMAF。在某些實施例中， PAY為MMAE。 (30)
在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示根據以下式(56)之非天然胺基酸之殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據EU編號系統之重鏈位置404處的根據下文式(56)之非天然胺基酸之殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據EU編號系統之重鏈位置180處的根據下文式(56)之非天然胺基酸之殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據EU編號系統之重鏈位置241處的根據下文式(56)之非天然胺基酸之殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據EU編號系統之重鏈位置222處的根據下文式(56)之非天然胺基酸之殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據Kabat或Chothia編號系統之輕鏈位置7處的根據下文式(56)之非天然胺基酸之殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據Kabat或Chothia編號系統之輕鏈位置42處的根據下文式(56)之非天然胺基酸之殘基。在某些實施例中，PAY選自由以下組成之群：美登素、半星芒體、瓢菌素、喜樹鹼、依喜替康、依喜替康衍生物(Dxd)、SN-38、蒽環黴素、PNU-159682、PNU衍生物(PNU-EDA)、吡咯并苯并二氮呯(PBD)、MMAF及MMAE。在某些實施例中， PAY為美登素。在某些實施例中， PAY為半星芒體。在某些實施例中， PAY為瓢菌素。在某些實施例中， PAY為依喜替康。在某些實施例中， PAY為依喜替康衍生物(Dxd)。在某些實施例中， PAY為德魯替康(deruxtecan)。在某些實施例中， PAY為蒽環黴素。在某些實施例中， PAY為PNU-159682。在某些實施例中， PAY為PNU衍生物(PNU-EDA)。在某些實施例中， PAY為吡咯并苯并二氮呯。在某些實施例中， PAY為MMAF。在某些實施例中， PAY為MMAE。 (56)
在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示對疊氮基-L-苯丙胺酸之非天然胺基酸殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據EU編號系統之重鏈位置404處的對疊氮基-苯丙胺酸之非天然胺基酸殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據EU編號系統之重鏈位置180處的對疊氮基-L-苯丙胺酸之非天然胺基酸殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據EU編號系統之重鏈位置241處的對疊氮基-L-苯丙胺酸之非天然胺基酸殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據EU編號系統之重鏈位置222處的對疊氮基-L-苯丙胺酸之非天然胺基酸殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據Kabat或Chothia編號系統之輕鏈位置7處的對疊氮基-L-苯丙胺酸之非天然胺基酸殘基。在特定實施例中，本文提供根據本文所描述之結合物中之任一者之抗ROR1結合物，其中 COMP指示在根據Kabat或Chothia編號系統之輕鏈位置42處的對疊氮基-L-苯丙胺酸之非天然胺基酸殘基。在某些實施例中， PAY選自由以下組成之群：美登素、半星芒體、瓢菌素、喜樹鹼、依喜替康、依喜替康衍生物(Dxd)、SN-38、蒽環黴素、PNU-159682、吡咯并苯并二氮呯(PBD)、MMAF及MMAE。在某些實施例中， PAY為美登素。在某些實施例中， PAY為半星芒體。在某些實施例中， PAY為瓢菌素。在某些實施例中， PAY為依喜替康。在某些實施例中， PAY為依喜替康衍生物(Dxd)。在某些實施例中， PAY為蒽環黴素。在某些實施例中， PAY為PNU-159682。在某些實施例中， PAY為PNU衍生物(PNU-EDA)。在某些實施例中， PAY為吡咯并苯并二氮呯。在某些實施例中， PAY為MMAF。在某些實施例中， PAY為MMAE。 3. 有效負載
除上文所描述之有效負載以外，分子有效負載可為熟習此項技術者可希望與多肽結合的任何分子實體。在某些實施例中，有效負載為治療部分。在此類實施例中，抗體結合物可用於使治療部分靶向其分子目標。在某些實施例中，有效負載為標記部分。在此類實施例中，抗體結合物可用於偵測多肽與其目標之結合。在某些實施例中，有效負載為細胞毒性部分。在此類實施例中，抗體結合物可用於使細胞毒性部分靶向病變細胞，例如癌細胞，以起始細胞之破壞或消除。熟習此項技術者顯而易見的包含其他分子有效負載之結合物在本文所描述之結合物之範疇內。
在某些實施例中，抗體結合物可具有選自由以下組成之群的有效負載：標記、染料、聚合物、水溶性聚合物、聚乙二醇、聚乙二醇之衍生物、光交聯劑、細胞毒性化合物、放射核種、藥物、親和力標記、光親和性標記、反應性化合物、樹脂、第二種蛋白或多肽或多肽類似物、抗體或抗體片段、金屬螯合劑、輔因子、脂肪酸、碳水化合物、聚核苷酸、DNA、RNA、反義聚核苷酸、肽、水可溶樹枝狀聚合物、環糊精、抑制性核糖核酸、生物材料、奈米粒子、自旋標記、螢光團、含金屬部分、放射性部分、新穎官能基、與其他分子發生共價或非共價相互作用之基團、光籠化部分、光異構化部分、生物素、生物素之衍生物、生物素類似物、併入重原子之部分、可化學裂解之基團、可光裂解之基團、延長側鏈、碳連接型糖、氧化還原活性劑、硫代胺基酸、有毒部分、經同位素標記之部分、生物物理探針、磷光基團、化學發光基團、電子緻密基團、磁性基團、插層基團、發色團、能量轉移劑、生物活性劑、可偵測標記、小分子或其任何組合。在一實施例中，有效負載為標記、染料、聚合物、細胞毒性化合物、放射核種、藥物、親和力標記、樹脂、蛋白、多肽、多肽類似物、抗體、抗體片段、金屬螯合劑、輔因子、脂肪酸、碳水化合物、聚核苷酸、DNA、RNA、肽、螢光團或碳連接型糖。在另一實施例中，有效負載為標記、染料、聚合物、藥物、抗體、抗體片段、DNA、RNA或肽。
適用藥物有效負載包括任何細胞毒性或細胞生長抑制劑。適用類別之細胞毒性劑包括例如抗微管蛋白劑、奧瑞他汀(auristatin)、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、烷基化劑(例如鉑複合物，諸如順式-鉑、單(鉑)、雙(鉑)及三-核鉑複合物及卡鉑)、蒽環黴素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、調鈣蛋白抑制劑、化學治療增感劑、倍癌黴素(duocarmycin)、氟化嘧啶、離子載體、萊克希托普森(lexitropsin)、類美登素、亞硝基脲、順氯氨鉑(platinol)、成孔化合物、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、輻射增感劑、雷帕黴素(rapamycin)、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑、長春花生物鹼或其類似物。
個別細胞毒性劑包括例如雄性激素、安麴黴素(anthramycin)(AMC)、天冬醯胺酶、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、博萊黴素、白消安(busulfan)、丁硫胺酸磺醯亞胺、卡奇黴素(calicheamicin)、卡奇黴素衍生物、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(carmustine) (BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、順鉑、秋水仙鹼(colchicine)、環磷醯胺、阿糖胞苷、胞苷阿拉伯糖苷、細胞遲緩素B、達卡巴嗪、放線菌素(先前為放射菌素)、道諾黴素、達卡巴嗪、DM1、DM4、多西他賽、阿黴素、依託泊苷、雌性激素、5-氟去氧尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、短桿菌素D、羥基脲、艾達黴素、異環磷醯胺、伊立替康、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、美登素、氮芥、美法侖、6-巰基嘌呤、甲胺喋呤、光神黴素(mithramycin)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托蒽醌、硝基咪唑、太平洋紫杉醇、岩沙海葵毒素(palytoxin)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbizine)、根黴素(rhizoxin)、鏈佐黴素(streptozotocin)、特諾波賽(tenoposide)、6-硫代鳥嘌呤、噻替派(thioTEPA)、拓朴替康、長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、VP-16及VM-26。
在一些實施例中，適合細胞毒性劑包括例如DNA小溝結合劑(例如烯二炔及萊克希托普森、CBI化合物；亦參見美國專利第6,130,237號)、倍癌黴素、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇及多西他賽)、嘌呤黴素、長春花生物鹼、CC-1065、SN-38、拓朴替康、(N-𠰌啉基)-阿黴素、根黴素、氰基(N-𠰌啉基)-阿黴素、棘黴素(echinomycin)、康普瑞汀(combretastatin)、紡錘菌素(netropsin)、埃博黴素A及B、雌莫司汀(estramustine)、隱藻素(cryptophycin)、西馬多丁(cemadotin)、類美登素、圓皮海綿內酯(discodermolide)、艾榴素(eleutherobin)及米托蒽醌。
在一些實施例中，有效負載為抗微管蛋白劑。抗微管蛋白劑之實例包括但不限於紫杉烷(例如Taxol® (太平洋紫杉醇)、Taxotere® (多西他賽))、T67 (Tularik)及長春花生物鹼(例如長春新鹼、長春花鹼、長春地辛及長春瑞濱)。其他抗微管蛋白劑包括例如巴卡亭(baccatin)衍生物、紫杉烷類似物、埃博黴素(例如埃博黴素A及B)、諾考達唑(nocodazole)、秋水仙鹼及秋水醯胺(colcimid)、雌莫司汀、隱藻素、西馬多丁、類美登素、康普瑞汀、圓皮海綿內酯及艾榴素。
在某些實施例中，細胞毒性劑為類美登素(另一組抗微管蛋白劑)。舉例而言，在特定實施例中，類美登素可為美登素或DM1 (ImmunoGen, Inc.；亦參見Chari等人., 1992, Cancer Res. 52:127-131)。
在一些實施例中，有效負載為奧瑞他汀(諸如奧瑞他汀E)或其衍生物。例如奧瑞他汀E可為形成於奧瑞他汀E與酮酸之間的酯。舉例而言，奧瑞他汀E可與對乙醯基苯甲酸或苯甲醯基戊酸反應以分別產生AEB及AEVB。其他典型奧瑞他汀衍生物包括AFP (奧瑞他汀苯丙胺酸苯二胺)、MMAF (單甲基奧瑞他汀F)及MMAE (單甲基奧瑞他汀E)。奧瑞他汀衍生物之合成及結構描述於美國專利申請公開案第2003-0083263號、第2005-0238649號及第2005-0009751號；國際專利公開案第WO 04/010957號、國際專利公開案第WO 02/088172號及美國專利第6,323,315號；第6,239,104號；第6,034,065號；第5,780,588號；第5,665,860號；第5,663,149號；第5,635,483號；第5,599,902號；第5,554,725號；第5,530,097號；第5,521,284號；第5,504,191號；第5,410,024號；第5,138,036號；第5,076,973號；第4,986,988號；第4,978,744號；第4,879,278號；第4,816,444號；及第4,486,414號中。
在一些實施例中，有效負載為半星芒體。適用於本文所描述之抗體-藥物結合物之半星芒體描述於例如國際專利公開案第WO 2016/2016/123582號中，其以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，有效負載不為放射性同位素。在一些實施例中，有效負載不具放射性。
在一些實施例中，有效負載為抗代謝物。抗代謝物可為例如嘌呤拮抗劑(例如硫唑嘌呤或黴酚酸酯)、二氫葉酸還原酶抑制劑(例如甲胺喋呤)、阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(gangcyclovir)、齊多夫定(zidovudine)、阿糖腺苷(vidarabine)、利巴韋林(ribavarin)、疊氮胸苷、胞苷阿拉伯糖苷、金剛胺(amantadine)、二去氧尿苷、碘去氧尿苷、赤黴苷(poscarnet)或曲氟尿苷(trifluridine)。
在其他實施例中，有效負載為他克莫司(tacrolimus)、環孢素(cyclosporine)、FU506或雷帕黴素。在其他實施例中，藥物為阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸、別嘌醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、貝沙羅汀、貝沙羅汀、卡魯睾酮(calusterone)、卡培他濱、塞內昔布(celecoxib)、克拉屈濱(cladribine)、阿法達貝泊汀(Darbepoetin alfa)、地尼白介素(Denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表柔比星、阿法依泊汀(Epoetin alfa)、雌莫司汀、依西美坦(exemestane)、非格司亭(Filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟維司群(fulvestrant)、吉西他濱、吉妥單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG)、戈舍瑞林(goserelin)、艾達黴素、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、干擾素α-2a、伊立替康、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、左旋咪唑(levamisole)、氮芥或氮芥、甲地孕酮、美司鈉、甲胺喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦(mitotane)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑、帕米膦酸鹽(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、派非格司亭(pegfilgrastim)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普拉地內酯(pladienolide)、普卡黴素、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、雷利米得(Rituximab)、沙格司亭(Sargramostim)、鏈脲菌素(streptozocin)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內酯(testolactone)、硫代鳥嘌呤、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(Tositumomab)、曲妥珠單抗(HERCEPTIN)、維甲酸、尿嘧啶氮芥、伐柔比星、長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
其他適用藥物有效負載包括適用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括厄洛替尼(TARCEVA®，Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(VELCADE®，Millennium Pharm.)、氟維司群(FASLODEX®，AstraZeneca)、舒癌特(Sutent) (SU11248，Pfizer)、來曲唑(FEMARA®，Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，Novartis)、PTK787/ZK 222584 (Novartis)、奧沙利鉑(Eloxatin®，Sanofi)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素(西羅莫司(Sirolimus)，RAPAMUNE®，Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib) (TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(Lonafarnib) (SCH 66336)、索拉非尼(Sorafenib) (BAY43-9006，Bayer Labs)及吉非替尼(IRESSA®，AstraZeneca)、AG1478、AG1571 (SU 5271；Sugen)、烷基化劑諸如噻替派及CYTOXAN®環磷醯胺；磺酸烷基酯諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶(aziridine)諸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedopa)及烏瑞替派(uredopa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺包括六甲蜜胺、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；乙醯精寧(acetogenin) (特別為布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成性類似物拓朴替康)；苔蘚抑素(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成性類似物)；隱藻素(特別為隱藻素1及隱藻素8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌黴素(包括合成性類似物，KW-2189及CB1-TM1)；艾榴素；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、氮芥、氮芥氧化物鹽酸鹽、美法侖、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲諸如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素，尤其尤西拉美辛(uncialamycin)、卡奇黴素γll及卡奇黴素ωll (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素、安麴黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素、放線菌素C、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (阿黴素)、(N-𠰌啉基)-阿黴素、氰基(N-𠰌啉基)-阿黴素、2-吡咯啉基-阿黴素、及去氧阿黴素)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、艾達黴素、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素諸如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、普拉地內酯B、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硝咪硫鳥嘌呤、硫代鳥嘌呤；嘧啶類似物諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄性激素諸如卡魯睾酮、丙酸屈他雄酮、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯；抗腎上腺諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑諸如亞葉酸；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；伊達曲殺(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；類美登素諸如美登素及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫比達摩(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素；西佐喃(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(尤其T-2毒素、黏液黴素A (verracurin A)、桿孢菌素A及胺癸叮(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛；達卡巴嗪；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；甲托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇，例如TAXOL® (太平洋紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE® (Cremophor-free)、太平洋紫杉醇的白蛋白工程改造之奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)及TAXOTERE® (多西他賽；Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；苯丁酸氮芥；GEMZAR® (吉西他濱)；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物諸如順鉑及卡鉑；長春花鹼；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；NAVELBINE® (長春瑞濱)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷；依達曲沙；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤；卡培他濱(XELODA®)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素諸如視黃酸；及以上中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
其他適用之有效負載包括：(i)用於調節或抑制激素對腫瘤作用之抗激素劑，諸如抗雌性激素藥及選擇性雌性激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX®；檸檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、柯昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON® (檸檬酸托瑞米芬(toremifine))；(ii)抑制芳香酶(其在腎上腺中調節雌性激素的產生)之芳香酶抑制劑，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE® (乙酸甲地孕酮)、AROMASIN® (依西美坦；Pfizer)、福美斯坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR® (伏氯唑(vorozole))、FEMARA® (來曲唑；諾華)及ARIMIDEX® (阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄性激素藥，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他濱(troxacitabine) 1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反股寡核苷酸，特定為抑制異常細胞增殖所涉及的信號傳導路徑中基因表現的彼等反股寡核苷酸，諸如PKC-α、Ralf及H-Ras；(vii)核酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME®)及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®及VAXID®；PROLEUKIN® rIL-2；拓樸異構酶1抑制劑諸如LURTOTECAN®；ABARELIX® rmRH；(ix)抗血管生成劑，諸如貝伐珠單抗(bevacizumab) (AVASTIN®，Genentech)；(x)用於調節或抑制腫瘤中聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族的成員活性的藥劑(例如他拉唑帕尼(Talazoparib) (BMN-673)、伊尼帕利(Iniparib) (BSI 201)、維利帕尼(Veliparib) (ABT-888)、奧拉帕尼(AZD-2281，商標LYNPARZA™)、盧卡帕尼(Rucaparib) (AG 014699)、BGB-290、E7016、E7449及CEP-9722)；(xi)用於調節或抑制腫瘤中組蛋白去乙醯酶(HDAC)家族的成員活性的藥劑(例如阿貝司他(abexinostat)、恩替諾他(entinostat)、加伏諾他(gavinostat)、4SC-202、ACY-241、AR-42、CG200745、CHR-2845、CHR-3996、CXD101、MPT0E028、OBP-801、SHP-141、CUDC-101、KA2507、帕比司他(panobinostat)、普雷司他(pracinostat)、奎諾司他(quisinostat)、瑞諾司他(resminostat)、瑞考司他(ricolinostat)；(xii)用於調節或抑制腫瘤中粒線體酶異檸檬酸去氫酶2型(IDH2)活性作用的藥劑(例如恩西地平甲磺酸鹽(enasidenib mesylate) (CC-90007、AG-221甲磺酸鹽)；及(xiii)以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。其他適用有效負載包括抗血管生成劑，包括例如MMP-2 (基質-金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9 (基質-金屬蛋白酶9)抑制劑、COX-II (環加氧酶II)抑制劑及VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑。可與本發明化合物/組合物組合使用之此類適用基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於WO 96/33172、WO 96/27583、EP 818442、EP 1004578、WO 98/07697、WO 98/03516、WO 98/34918、WO 98/34915、WO 98/33768、WO 98/30566、EP 606,046、EP 931,788、WO 90/05719、WO 99/52910、WO 99/52889、WO 99/29667、WO 99/07675、EP 945864、美國專利第5,863,949號、第5,861,510號及EP 780,386，以上所有皆以全文引用之方式併入本文中。VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑之實例包括4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651內的實例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212內的實例240)、瓦他拉尼(vatalanib) (PTK787；WO 98/35985)及SU11248 (舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)及化合物，諸如揭示於PCT公開案第WO 97/22596號、第WO 97/30035號、第WO 97/32856號及第WO 98/13354號中的彼等化合物)。
在某些實施例中，有效負載選自由以下組成之群：美登素、半星芒體、瓢菌素、依喜替康、德魯替康(Dxd)、蒽環黴素、PNU-159682、吡咯并苯并二氮呯(PBD)、MMAF及MMAE。在某些實施例中，有效負載為美登素。在某些實施例中，有效負載為半星芒體。在某些實施例中，有效負載為瓢菌素。在某些實施例中，有效負載為半星芒體。在某些實施例中，有效負載為瓢菌素。在某些實施例中，有效負載為半星芒體。在某些實施例中，有效負載為德魯替康。在某些實施例中，有效負載為半星芒體。在某些實施例中，有效負載為蒽環黴素。在某些實施例中，有效負載為半星芒體。在某些實施例中，有效負載為PNU-159682。在某些實施例中，有效負載為半星芒體。在某些實施例中，有效負載為吡咯并苯并二氮呯。在某些實施例中，有效負載為MMAF。在某些實施例中，有效負載為MMAE。
在某些實施例中，有效負載為抗體或抗體片段。在某些實施例中，有效負載抗體或片段可由熟習此項技術者識別之免疫球蛋白基因中之任一者編碼。免疫球蛋白基因包括(但不限於) κ、λ、α、γ (IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)、δ、ε及μ恆定區基因以及免疫球蛋白可變區基因。該術語包括由熟習此項技術者識別之全長抗體及抗體片段及其變異體。例示性片段包括(但不限於) Fv、Fc、Fab及(Fab') 2、單鏈Fv (scFv)、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、雙功能雜交多肽、CDR1、CDR2、CDR3、CDR之組合、可變區、構架區、恆定區及其類似者。
在某些實施例中，有效負載為一或多種水溶性聚合物。廣泛多種大分子聚合物及其他分子可連接至本文所描述之多肽以調節多肽之生物特性及/或向多肽提供新生物特性。此等大分子聚合物可經由天然編碼之胺基酸、經由非天然編碼之胺基酸或天然或非天然胺基酸之任何官能取代基或添加至天然或經修飾之胺基酸中之任何取代基或官能基連接至多肽。聚合物之分子量可具有廣泛範圍，包括但不限於約100 Da至約100,000 Da或更多。
所選聚合物可為水溶性的，以使得其附著之蛋白質不會在水性環境(諸如生理環境)中沈澱。聚合物可為分支鏈或未分支鏈的。較佳地，對於製成品製劑之治療用途，聚合物將為醫藥學上可接受的。
在某些實施例中，聚乙二醇分子與多肽分子之比例將不同，其在反應混合物中之濃度亦有所不同。一般而言，最佳比率(就反應效率而言，即存在最少的過量未反應蛋白質或聚合物)可藉由所選聚乙二醇之分子量及可用反應性基團之數目確定。如關於分子量，通常聚合物之分子量愈高，可連接至蛋白質之聚合物分子的數目愈少。類似地，當最佳化此等參數時，應考慮聚合物之分支。一般而言，分子量愈高(或分支愈多)，聚合物:蛋白質比率愈高。
水溶性聚合物可為任何結構形式，包括但不限於線性、叉狀或分支形。典型地，水溶性聚合物為聚(烷二醇)，諸如聚(乙二醇) (PEG)，但亦可使用其他水溶性聚合物。舉例而言，PEG用以描述某些實施例。
PEG為市售或可根據此項技術中熟知之方法藉由乙二醇之開環聚合製備的眾所周知的水溶性聚合物(Sandler及Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York,第3卷,第138-161頁)。術語「PEG」廣泛地用於涵蓋任何聚乙二醇分子(不考慮尺寸或在PEG末端的修飾)，且可表示為藉由下式連接於多肽：XO-(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2-Y，其中n為2至10,000，X為H或末端修飾，包括(但不限於) C 1 - 4烷基，且Y為與多肽之連接點。
在一些情況下，PEG在一端由羥基或甲氧基封端，亦即，X為H或CH 3(「甲氧基PEG」)。或者，PEG可用反應性基團封端，由此形成雙官能聚合物。典型反應性基團可包括常用於與見於20種常見胺基酸中之官能基(包括(但不限於)順丁烯二醯亞胺基、經活化碳酸酯包括(但不限於)對硝基苯酯)、經活化酯(包括(但不限於)N-羥基丁二醯亞胺、對硝基苯酯)及醛)以及對20種常見胺基酸呈惰性但與存在於非天然編碼之胺基酸中之互補官能基特定反應之官能基(包括(但不限於)疊氮基、炔烴基)反應之彼等反應性基團。應注意，PEG之另一端(在上式中由Y展示)將經由天然存在之或非天然編碼之胺基酸直接地或間接地連接至多肽。舉例而言，Y可為與多肽之胺基(包括(但不限於)離胺酸之ε胺或N端)之醯胺、胺基甲酸酯或脲鍵聯。或者，Y可為與硫醇基(包括(但不限於)半胱胺酸之硫醇基)之順丁烯二醯亞胺鍵聯。或者，Y可為與並非通常可經由20種常見胺基酸獲得之殘基之鍵聯。舉例而言，PEG上之疊氮基可與多肽上之炔烴基反應以形成胡伊斯根[3+2]環加成產物。或者，PEG上之炔烴基可與非天然編碼之胺基酸(諸如本文所描述之經修飾之胺基酸)中所存在之疊氮基反應，以形成類似產物。在一些實施例中，強親核試劑(包括(但不限於)肼、醯肼、羥胺、胺脲)可適當時與非天然編碼之胺基酸中所存在之醛或酮基反應以形成腙、肟或半卡巴腙，其在一些情況下可藉由用適當還原劑治療而進一步還原。或者，強親核試劑可經由非天然編碼之胺基酸併入至多肽中，且用以較佳與水溶性聚合物中存在之酮或醛基反應。
可視實際需要使用任何分子量之PEG，包括(但不限於)約100道爾頓(Da)至100,000 Da，或視需要更大(包括(但不限於)，有時0.1-50 kDa或10-40 kDa)。亦可使用分支鏈PEG，包括(但不限於)各鏈之MW在1-100 kDa(包括(但不限於)1-50 kDa或5-20 kDa)範圍內之PEG分子。廣泛範圍之PEG分子描述於(包括(但不限於)以引用的方式併入本文中之Shearwater Polymers公司目錄及Nektar Therapeutics目錄中。
一般而言，PEG分子之至少一個末端可用於與抗體反應。舉例而言，用於與胺基酸側鏈反應之帶有炔烴及疊氮部分PEG衍生物可用以使PEG與如本文所描述之非天然編碼之胺基酸連接。若非天然編碼之胺基酸包含疊氮基，則PEG通常將含有炔烴部分以形成[3+2]環加成產物或含有膦基之活化PEG物質(亦即酯、碳酸酯)以形成醯胺鍵。或者，若非天然編碼之胺基酸包含炔烴，則PEG將通常可含有疊氮部分以形成[3+2]胡伊斯根環加成產物。若非天然編碼之胺基酸包含羰基，則PEG將通常可分別包含有效親核試劑(包括(但不限於)醯肼、肼、羥胺或胺脲官能基)以形成對應腙、肟及半卡巴腙鍵聯。在其他替代方案中，可使用本文所描述之反應性基團之反向取向，亦即非天然編碼之胺基酸中之疊氮部分可與含有炔烴之PEG衍生物反應。
在一些實施例中，具有PEG衍生物之多肽變異體含有可與非天然編碼之胺基酸側鏈上所存在之化學官能基反應的化學官能基。
在某些實施例中，有效負載為包含平均分子量為約800 Da至約100,000 Da之水溶性聚合物主鏈的含疊氮基或含炔烴聚合物。水溶性聚合物之聚合物主鏈可為聚(乙二醇)。然而，應瞭解，多種水溶性聚合物(包括(但不限於)聚(伸乙基)乙二醇)及其他相關聚合物(包括聚(聚葡萄糖)及聚(丙二醇))亦適合使用，且使用術語PEG或聚(乙二醇)意欲涵蓋且包括所有此類分子。術語PEG包括(但不限於)呈其任何形式之聚(乙二醇)，包括雙官能PEG、多臂PEG、衍生PEG、分叉PEG、分支鏈PEG、側位PEG (亦即具有側接至聚合物主鏈之一或多個官能基的PEG或相關聚合物)或其中具有可降解鍵之PEG。
聚合物主鏈可為直鏈或分支鏈的。分支鏈聚合物主鏈一般為此項技術中已知的。通常，分支聚合物具有中心分支核心部分及多個連接至該中心分支核心之線性聚合物鏈。PEG通常以分支鏈形式使用，可藉由添加環氧乙烷至各種多元醇(諸如甘油、甘油寡聚物、新戊四醇及山梨糖醇)來製備。中央分支部分亦可來源於若干胺基酸，諸如離胺酸。分支鏈聚(乙二醇)可通常以R(-PEG-OH) m表示，其中R衍生自核心部分，諸如甘油、甘油寡聚物或新戊四醇，且m表示臂之數目。多臂PEG分子，諸如美國專利第5,932,462號；第5,643,575號；第5,229,490號；第4,289,872號；美國專利申請案2003/0143596；WO 96/21469；及WO 93/21259 (其中之各者以全文引用之方式併入本文中)亦可用作聚合物主鏈。
分支鏈PEG亦可呈由PEG(-YCHZ 2) n表示之分叉PEG形式，其中Y為鍵聯基團且Z為藉由具有規定長度之原子鏈連接至CH的活化端基。
又一分支鏈形式側接PEG，沿著PEG主鏈而非在PEG鏈末端具有反應性基團，諸如羧基。
除此等形式之PEG以外，亦可在主鏈中用微弱或可降解鍵聯製備聚合物。舉例而言，PEG可在聚合物主鏈中藉由經受水解之酯鍵製備。如本文所示，此水解引起聚合物裂解成較低分子量之片段：-PEG-CO 2-PEG-+H 2O→PEG-CO 2H+HO-PEG-。熟習此項技術者應理解，術語聚(乙二醇)或PEG表示或包括此項技術中已知之所有形式，包括(但不限於)本文中所揭示之彼等形式。
許多其他聚合物亦適用使用。在一些實施例中，具有2至約300個末端之水溶性聚合物主鏈為尤其適合的。適合聚合物之實例包括(但不限於)其他聚(伸烷基乙二醇)，諸如聚(丙二醇)(「PPG」)、其共聚物(包括(但不限於)乙二醇及丙二醇之共聚物)、其三元共聚物、其混合物及其類似物。儘管聚合物主鏈之各鏈的分子量可有所改變，但其通常在約800 Da至約100,000，通常約6,000 Da至約80,000 Da之範圍內。
一般熟習此項技術者應認識到，實質上水溶性主鏈之前述清單決不詳盡且僅為說明性的，且預期具有本文所描述之品質的所有聚合材料適用於使用。
在一些實施例中，聚合物衍生物為「多官能」，意謂聚合物主鏈具有至少兩個末端，且可能多達約300個末端，用官能基官能化或活化。多官能性聚合物衍生物包括(但不限於)具有兩個末端之線性聚合物，各末端鍵結至可相同或不同之官能基。 4. 連接子
在某些實施例中，抗體可用一或多個能夠與抗體胺基酸及有效負載基團反應的連接子連接至有效負載。一或多個連接子可為熟習此項技術者顯而易見之任何連接子。
術語或「連接子」在本文中用以指通常由化學反應形成且典型地為共價鍵聯之基團或鍵。
適用之連接子包括本文中所描述之彼等連接子。在某些實施例中，連接子為熟習此項技術者已知之任何二價或多價連接子。適用之二價連接子包括伸烷基、經取代之伸烷基、伸雜烷基、經取代之伸雜烷基、伸芳基、經取代之伸芳基、伸雜芳基及經取代之伸雜芳基。在某些實施例中，連接子為C 1-10伸烷基或C 1-10伸雜烷基。在一些實施例中，C 1 - 10伸雜烷基為PEG。
在某些實施例中，連接子為水解穩定的。水解穩定鍵聯意謂，該等鍵聯在水中實質上穩定，且在適用之pH值下，包括(但不限於)在生理條件下，可在一段較長時間內(可能甚至無限期地)不與水反應。在某些實施例中，連接子為水解不穩定的。水解不穩定或可降解鍵聯意謂該等鍵聯可在水或水溶液(包括例如血液)中降解。酶促不穩定或可降解鍵聯意謂該等鍵聯可由一或多種酶降解。
如此項技術中所理解，PEG及相關聚合物可包括在聚合物主鏈中或在聚合物主鏈與聚合分子之一或多個末端官能基之間的連接子基團中之可降解鍵聯。舉例而言，由PEG羧酸或活化PEG羧酸與生物活性劑上之醇基團之反應形成之酯鍵聯一般在生理條件下水解以釋放藥劑。
其他水解可降解鍵聯包括(但不限於)：碳酸酯鍵聯；由胺與醛反應產生之亞胺鍵聯；藉由醇與磷酸酯基反應形成之磷酸酯鍵聯；作為醯肼與醛之反應產物之腙鍵聯；作為醛與醇之反應產物之縮醛鍵聯；作為甲酸與醇之反應產物之原酸酯鍵聯；藉由包括(但不限於)聚合物(諸如PEG)末端之胺基與肽之羧基形成之肽鍵；及由包括(但不限於)聚合物末端之胺基磷酸酯基與寡核苷酸之5'羥基形成之寡核苷酸鍵聯。
多種不同可裂解連接子為熟習此項技術者已知。參見美國專利第4,618,492號；第4,542,225號及第4,625,014號。用於自此等連接子基團釋放試劑之機制包括例如照射光不穩定鍵及酸催化之水解。美國專利第4,671,958號包括包含連接子之免疫結合物之描述，該等連接子在目標部位處活體內由患者之補體系統之蛋白水解酶裂解。連接子之長度可視多肽與連接至其之分子之間的所需空間關係而定來預定或選擇。鑒於已報導將多種放射性診斷化合物、放射性治療化合物、藥物、毒素及其他藥劑連接至多肽之大量方法，熟習此項技術者將能夠確定用於將給定藥劑連接至多肽之適合方法。
連接子可具有廣泛範圍之分子量或分子長度。較大或較小分子量連接子可用於在多肽與連接之實體之間提供所需空間關係或構形。具有較長或較短分子長度之連接子亦可用於在多肽與連接之實體之間提供所需空間或可撓性。類似地，具有特定形狀或構形之連接子可用於在多肽達到其目標之前或之後，賦予多肽或連接實體特定形狀或構形。可選擇存在於連接子之各端上之官能基以在所需條件下調節多肽或有效負載之釋放。多肽與連接實體之間的空間關係之此最佳化可向分子提供新的、經調節的或所需的特性。
在一些實施例中，本文提供水溶性雙官能連接子，其具有包括以下之啞鈴狀結構：a)在聚合物主鏈之至少第一末端上之疊氮基、炔烴、肼、醯肼、羥胺或含碳部分；及b)至少在聚合物主鏈之第二末端上之第二官能基。第二官能基可與第一官能基相同或不同。在一些實施例中，第二官能基不與第一官能基反應。在一些實施例中，提供包含分支鏈分子結構之至少一個臂之水溶性化合物。舉例而言，分支鏈分子結構可為樹突狀結構。
在一些實施例中，連接子衍生自選自由以下組成之群的連接子前驅體：N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、4-(2-吡啶基二硫基)戊酸N-丁二醯亞胺酯(SPP)、4-(2-吡啶基二硫基)丁酸N-丁二醯亞胺酯(SPDB)、N-丁二醯亞胺基-4-(2-吡啶基二硫基)-2-磺酸基-丁酸酯(磺酸基-SPDB)、碘乙酸N-丁二醯亞胺酯(SIA)、(4-碘乙醯基)胺基苯甲酸N-丁二醯亞胺酯(SIAB)、順丁烯二醯亞胺PEG NHS、4-(順丁烯二醯亞胺基甲基)環己甲酸N-丁二醯亞胺酯(SMCC)、4-(順丁烯二醯亞胺基甲基)環己甲酸N-磺基丁二醯亞胺酯(磺酸基-SMCC)或17-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5,8,11,14-四側氧基-4,7,10,13-四氮雜十七烷-1-酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(CX1-1)。在一特定實施例中，連接子衍生自連接子前驅體4-(順丁烯二醯亞胺基甲基)環己甲酸N-丁二醯亞胺酯(SMCC)。
在一些實施例中，連接子衍生自選自由二肽、三肽、四肽及五肽組成之群的連接子前驅體。在此類具體實例中，連接子可藉由蛋白酶裂解。例示性二肽包括(但不限於)纈胺酸-瓜胺酸(vc或val-cit)、丙胺酸-苯丙胺酸(af或ala-phe)；苯丙胺酸-離胺酸(fk或phe-lys)；苯丙胺酸-高離胺酸(phe-homolys)；及N-甲基-纈胺酸-瓜胺酸(Me-val-cit)。例示性三肽包括(但不限於)甘胺酸-纈胺酸-瓜胺酸(gly-val-cit)、甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸(gly-gly-gly)及甘胺酸-甲氧基乙氧基乙基)絲胺酸-纈胺酸(gly-val-citalanine OMESerValAla)。
在一些實施例中，連接子包含自分解型間隔子。在某些實施例中，自分解型間隔子包含對胺基苯甲基。在一些實施例中，對胺基苯甲醇經由醯胺鍵連接至胺基酸單元，且在苯甲醇與有效負載之間得到胺基甲酸酯、甲基胺基甲酸酯或碳酸酯(Hamann等人(2005) Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15:1087-1103)。在一些實施例中，連接子包含對胺基苯甲氧基羰基(PAB)。自分解型間隔子之其他實例包括(但不限於)電子學上類似於PAB基之芳族化合物，諸如2-胺基咪唑-5-甲醇衍生物(美國專利第7,375,078號；Hay等人(1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237)及鄰胺基苯甲基乙醛或對胺基苯甲基乙醛。在一些實施例中，可使用在醯胺鍵水解時經歷環化之間隔子，諸如經取代及未經取代之4-胺基丁酸醯胺(Rodrigues等人(1995) Chemistry Biology 2:223)、適當經取代之雙環[2.2.1]及雙環[2.2.2]環系統(Storm等人(1972) J. Amer. Chem. Soc. 94:5815)及2-胺基苯基丙酸醯胺(Amsberry等人,(1990) J. Org. Chem. 55:5867)。藥物連接至甘胺酸殘基之α-碳係可適用於結合物之自分解型間隔子之另一實例(Kingsbury等人(1984) J. Med. Chem. 27:1447)。
在某些實施例中，連接子前驅體可組合形成更大連接子。舉例而言，在某些實施例中，連接子包含二肽纈胺酸-瓜胺酸及對胺基苯甲氧基羰基。其亦稱為citValCit--PAB連接子。
在某些實施例中，有效負載可連接至連接子(在本文中稱為連接子-有效負載)，該等連接子具有一或多個能夠與抗體胺基酸基團反應之連接子基團。一或多個連接子可為熟習此項技術者或本文所闡述之彼等連接子顯而易見的任何連接子。
本文揭示額外連接子，諸如下文所描述之連接子前驅體(A)至(L)。 5. 抗體及抗體特異性
本文提供選擇性結合人類ROR1之抗體。在一些態樣中，抗體選擇性結合至人類ROR1 (人類ROR1)之胞外域。
本文亦提供包含選擇性結合人類受體酪胺酸激酶孤兒受體1之抗體的結合物。在一些態樣中，結合物之抗體選擇性地結合於人類受體酪胺酸激酶孤兒受體1 (人類ROR1)之胞外域。
在一些實施例中，抗體結合於人類ROR1之同源物。在一些態樣中，抗體結合於來自選自以下物種之人類ROR1的同源物：猴、小鼠、犬、貓、大鼠、牛、馬、山羊及綿羊。在一些態樣中，同源物為食蟹獼猴同源物。在一些態樣中，同源物為小鼠或鼠類類似物。
在一些實施例中，就胺基酸殘基之數目而言，抗體具有一或多個具有特定長度之CDR。在一些實施例中，抗體之Chothia CDR-H1之長度為6、7或8個殘基。在一些實施例中，抗體之Kabat CDR-H1之長度為4、5或6個殘基。在一些實施例中，抗體之Chothia CDR-H2之長度為5、6或7個殘基。在一些實施例中，抗體之Kabat CDR-H2之長度為16、17或18個殘基。在一些實施例中，抗體之Kabat/Chothia CDR-H3之長度為7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個殘基。
在一些態樣中，抗體之Kabat/Chothia CDR-L1之長度為10、11、12、13、14、15或16個殘基。在一些態樣中，抗體之Kabat/Chothia CDR-L2之長度為6、7或8個殘基。在一些態樣中，抗體之Kabat/Chothia CDR-L3之長度為8、9或10個殘基。
在一些實施例中，抗體包含輕鏈。在一些態樣中，輕鏈為κ輕鏈。在一些態樣中，輕鏈為λ輕鏈。
在一些實施例中，抗體包含重鏈。在一些態樣中，重鏈為IgA。在一些態樣中，重鏈為IgD。在一些態樣中，重鏈為IgE。在一些態樣中，重鏈為IgG。在一些態樣中，重鏈為IgM。在一些態樣中，重鏈為IgG1。在一些態樣中，重鏈為IgG2。在一些態樣中，重鏈為IgG3。在一些態樣中，重鏈為IgG4。在一些態樣中，重鏈為IgA1。在一些態樣中，重鏈為IgA2。
在一些實施例中，抗體為抗體片段。在一些態樣中，抗體片段為Fv片段。在一些態樣中，抗體片段為Fab片段。在一些態樣中，抗體片段為F(ab') 2片段。在一些態樣中，抗體片段為Fab'片段。在一些態樣中，抗體片段為scFv (sFv)片段。在一些態樣中，抗體片段為scFv-Fc片段。
在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗體為多株抗體。
在一些實施例中，抗體為嵌合抗體。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，抗體為人類抗體。
在一些實施例中，抗體為親和力成熟抗體。在一些態樣中，抗體為來源於本發明中所提供之說明性序列的親和力成熟抗體。
本文所提供之抗體可適用於治療多種疾病及病況，包括癌症。在一些實施例中，本文所提供之抗體可適用於治療實體腫瘤之癌症。舉例而言，本文所提供之抗體可適用於治療大腸直腸癌。 5.1 CDR-H3 序列
在一些實施例中，抗體包含CDR-H3序列，其包含本文所提供之說明性抗體或V H序列之CDR-H3序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，該CDR-H3序列為SEQ ID NO: 854-1020中所提供之V H序列之CDR-H3序列。
在一些實施例中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 672-838、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 672、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 673、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 674、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 675、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 676、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 677、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 678、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 679、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 680、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 681、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 682、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 683、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 684、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 685、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 686、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 687、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 688、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 689、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 690、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 691、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 692、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 693、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 694、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 695、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 696、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 697、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 698、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 699、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 700、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 701、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 702、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 703、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 704、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 705、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 706、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 707、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 708、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 709、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 710、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 711、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 712、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 713、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 714、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 715、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 716、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 717、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 718、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 719、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 720、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 721、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 722、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 723、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 724、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 725、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 726、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 727、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 728、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 729、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 730、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 731、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 732、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 733、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 734、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 735、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 736、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 737、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 738、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 739、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 740、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 741、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 742、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 743、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 744、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 745、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 746、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 747、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 748、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 749、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 750、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 751、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 752、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 753、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 754、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 755、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 756、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 757、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 758、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 759、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 760、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 761、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 762、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 763、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 764、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 765、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 766、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 767、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 768、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 769、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 770、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 771、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 772、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 773、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 774、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 775、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 776、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 777、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 778、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 779、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 780、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 781、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 782、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 783、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 784、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 785、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 786、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 787、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 788、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 789、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 790、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 791、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 792、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 793、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 794、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 795、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 796、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 797、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 798、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 799、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 800、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 801、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 802、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 803、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 804、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 805、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 806、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 807、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 808、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 809、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 810、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 811、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 812、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 813、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 814、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 815、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 816、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 817、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 818、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 819、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 820、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 821、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 822、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 823、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 824、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 825、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 826、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 827、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 828、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 829、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 830、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 831、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 832、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 833、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 834、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 835、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 836、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 837、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 838、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。
在一些態樣中，CDR-H3序列包含本發明中所提供之說明性CDR-H3序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H3序列包含與本發明中提供之例示性CDR-H3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性之序列，由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-H3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.2 包含說明性 CDR 之 V H 序列
在一些實施例中，抗體包含有包含一或多個CDR-H3序列(其包含一或多個本發明中提供之說明性CDR-H3序列及其變異體、由其組成或基本上由其組成)的V H序列。在一些實施例中，CDR-H3序列包含一或多個CDR-H3序列、由其組成或基本上由其組成，該等序列提供於選自SEQ ID NO: 854-1020之V H序列中。 5.2.1. 包含說明性 Kabat CDR 之 V H 序列
在一些實施例中，抗體包含有包含一或多個Kabat CDR-H3序列(其包含一或多個本發明中提供之說明性Kabat CDR-H3序列及其變異體、由其組成或基本上由其組成)的V H序列。 5.2.1.1. Kabat CDR-H3
在一些實施例中，抗體包含有包含CDR-H3序列之V H序列，其中該CDR-H3序列包含本文所提供之說明性抗體或V H序列之Kabat CDR-H3序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，該Kabat CDR-H3序列為SEQ ID NO: 854-1020中所提供之V H序列之Kabat CDR-H3序列。
在一些實施例中，抗體包含V H序列，該V H序列包含有包含SEQ ID NO: 672-838、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 672、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 673由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 674、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 675、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 676、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 677、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 678、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 679、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 680、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 681由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 682、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 683、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 684、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 685、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 686、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 687、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 688、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 689、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 690、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 691、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 692、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 693、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 694、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 695、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 696、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 697、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 698、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 699、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 700、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 701、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 702、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 703、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 704、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 705、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 706、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 707、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 708、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 709、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 710、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 711、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 712、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 713、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 714、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 715、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 716、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 717、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 718、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 719、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 720、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 721、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 722、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 723、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 724、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 725、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 726、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 727由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 728、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 729、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 730、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 731、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 732、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 733、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 734、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 735、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 736、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 737、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 738、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 739、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 740、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 741、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 742、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 743、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 744、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 745、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 746、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 747、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 748、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 749、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 750、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 751、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 752、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 753、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 754、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 755、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 756、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 757、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 758、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 759、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 760、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 761、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 762、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 763、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 764、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 765、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 766、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 767、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 768、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 769、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 770、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 771、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 772、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 773、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 774、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 775、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 776、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 777、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 778、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 779、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 780、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 781、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 782、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 783、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 784、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 785、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 786、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 787、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 788、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 789、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 790、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 791、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 792、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 793、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 794、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 795、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 796、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 797、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 798、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 799、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 800、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 801、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 802、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 803、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 804、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 805、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 806、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 807、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 808、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 809、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 810、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 811、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 812、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 813、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 814、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 815、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 816、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 817、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 818、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 819、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 820、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 821、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 822、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 823、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 824、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 825、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 826、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 827、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 828、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 829、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 830、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 831、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 832、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 833、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 834、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 835、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 836、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 837、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 838、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。 5.2.1.2.    Kabat CDR-H2
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含CDR-H2序列，其中該CDR-H2序列包含本文所提供之說明性抗體或V H序列之Kabat CDR-H2序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，該Kabat CDR-H2序列為SEQ ID NO: 854-1020中所提供之V H序列之Kabat CDR-H2序列。
在一些實施例中，抗體包含V H序列，該V H序列包含有包含SEQ ID NO: 505-671、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 505、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 506、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 507、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 508、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 509、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 510、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 511、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 512、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 513、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 514、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 515、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 516、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 517、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 518、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 519、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 520、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 521、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 522、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 523、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 524、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 525、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 526、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 527、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 528、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 529、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 530、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 531、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 532、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 533、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 534、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 535、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 536、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 537、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 538、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 539、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 540、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 541、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 542、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 543、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 544、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 545、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 546、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 547、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 548、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 549、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 550、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 551、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 552、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 553、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 554、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 555、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 556、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 557、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 558、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 559、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 560、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 561、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 562、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 563、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 564、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 565、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 566、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 567、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 568、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 569、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 570、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 571、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 572、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 573、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 574、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 575、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 576、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 577、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 578、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 579、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 580、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 581、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 582、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 583、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 584、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 585、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 586、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 587、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 588、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 589、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 590、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 591、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 592、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 593、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 594、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 595、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 596、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 597、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 598、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 599、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 600、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 601、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 602、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 603、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 604、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 605、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 606、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 607、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 608、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 609、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 610、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 611、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 612、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 613、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 614、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 615、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 616、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 617、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 618、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 619、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 620、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 621、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 622、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 623、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 624、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 625、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 626、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 627、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 628、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 629、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 630、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 631、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 632、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 633、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 634、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 635、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 636、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 637、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 638、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 639、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 640、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 641、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 642、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 643、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 644、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 645、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 646、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 647、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 648、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 649、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 650、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 651、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 652、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 653、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 654、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 655、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 656、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 657、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 658、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 659、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 660、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 661、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 662、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 663、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 664、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 665、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 666、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 667、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 668、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 669、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 670、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 671、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。 5.2.1.3. Kabat CDR-H1
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含CDR-H1序列，其中該CDR-H1序列包含本文所提供之說明性抗體或V H序列之Kabat CDR-H1序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，該Kabat CDR-H1序列為SEQ ID NO: 854-1020中所提供之V H序列之Kabat CDR-H1序列。
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 171-337之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 171、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 172、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 173、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 174、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 175、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 176、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 177、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 178、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 179、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 180、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 181、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 182、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 183、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 184、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 185、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 186、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 187、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 188、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 189、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 190、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 191、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 192、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 193、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 194、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 195、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 196、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 197、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 198、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 199、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 200、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 201、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 202、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 203、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 204、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 205、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 206、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 207、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 208、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 209、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 210、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 211、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 212、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 213、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 214、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 215、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 216、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 217、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 218、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 219、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 220、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 221、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 222、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 223、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 224、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 225、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 226、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 227、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 228、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 229、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 230、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 231、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 232、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 233、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 234、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 235、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 236、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 237、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 238、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 239、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 240、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 241、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 242、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 243、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 244、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 245、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 246、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 247、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 248、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 249、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 250、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 251、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 252、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 253、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 254、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 255、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 256、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 257、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 258、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 259、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 260、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 261、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 262、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 263、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 264、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 265、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 266、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 267、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 268、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 269、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 270、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 271、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 272、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 273、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 274、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 275、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 276、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 277、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 278、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 279、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 280、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 281、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 282、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 283、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 284、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 285、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 286、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 287、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 288、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 289、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 290、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 291、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 292、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 293、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 294、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 295、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 296、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 297、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 298、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 299、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 300、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 301、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 302、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 303、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 304、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 305、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 306、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 307、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 308、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 309、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 310、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 311、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 312、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 313、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 314、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 315、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 316、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 317、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 318、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 319、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 320、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 321、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 322、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 323、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 324、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 325、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 326、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 327、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 328、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 329、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 330、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 331、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 332、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 333、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 334、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 335、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 336、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 337、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。 5.2.1.4. Kabat CDR-H3 + Kabat CDR-H2
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 672-838之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列；及包含選自SEQ ID NO: 505-671之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，Kabat CDR-H3序列及Kabat CDR-H2序列兩者均來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Kabat CDR-H3及Kabat CDR-H2兩者均來自選自SEQ ID NO: 854-1020之單一說明性V H序列。 5.2.1.5. Kabat CDR-H3 + Kabat CDR-H1
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 672-838之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列；及包含選自SEQ ID NO: 171-337之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，Kabat CDR-H3序列及Kabat CDR-H1序列兩者均來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Kabat CDR-H3及Kabat CDR-H1兩者均來自選自SEQ ID NO: 854-1020之單一說明性V H序列。 5.2.1.6. Kabat CDR-H1 + Kabat CDR-H2
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 171-337之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列；及包含選自SEQ ID NO: 505-671之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，Kabat CDR-H1序列及Kabat CDR-H2序列兩者均來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Kabat CDR-H1及Kabat CDR-H2兩者均來自選自SEQ ID NO: 854-1020之單一說明性V H序列。 5.2.1.7. Kabat CDR-H1 + Kabat CDR-H2 + Kabat CDR-H3
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 171-337之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列；包含選自SEQ ID NO: 505-671之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列；及包含選自SEQ ID NO: 672-838之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，Kabat CDR-H1序列、Kabat CDR-H2序列及Kabat CDR-H3序列均來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Kabat CDR-H1、Kabat CDR-H2及Kabat CDR-H3皆來自選自SEQ ID NO: 854-1020之單一說明性V H序列。 5.2.1.8. 包含說明性 Kabat CDR 之 V H 序列之變異體
在一些實施例中，本文所提供之V H序列包含本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H3、CDR-H2及/或CDR-H1序列之變異體。
在一些態樣中，Kabat CDR-H3序列包含本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H3序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Kabat CDR-H3序列包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：與本發明中提供之說明性Kabat CDR-H3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性的序列。在一些態樣中，Kabat CDR-H3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，Kabat CDR-H2序列包含本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H2序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Kabat CDR-H2序列包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：與本發明中提供之說明性Kabat CDR-H2序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性的序列。在一些態樣中，Kabat CDR-H2序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H2序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，Kabat CDR-H1序列包含本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H1序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Kabat CDR-H1序列包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：與本發明中提供之說明性Kabat CDR-H1序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性的序列。在一些態樣中，Kabat CDR-H1序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H1序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.2.2. 包含說明性 Chothia CDR 之 V H 序列
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含有包含本發明中所提供之一或多個說明性Chothia CDR-H序列及其變異體、由其組成或基本上由其組成之一或多個Chothia CDR-H序列。 5.2.2.1. Chothia CDR-H3
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含CDR-H3序列，其中該CDR-H3序列包含本文所提供之說明性抗體或V H序列之Chothia CDR-H3序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H3序列為SEQ ID NO: 854-1020中所提供之V H序列之Chothia CDR-H3序列。
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 672-838之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 672、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 673、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 674、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 675、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 676、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 677、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 678、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 679、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 680、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 681、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 682、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 683、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 684、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 685、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 686、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 687、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 688、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 689、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 690、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 691、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 692、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 693、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 694、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 695、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 696、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 697、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 698、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 699、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 700、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 701、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 702、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 703、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 704、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 705、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 706、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 707、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 708、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 709、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 710、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 711、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 712、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 713、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 714、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 715、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 716、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 717、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 718、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 719、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 720、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 721、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 722、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 723、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 724、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 725、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 726、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 727、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 728、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 729、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 730、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 731、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 732、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 733、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 734、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 735、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 736、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 737、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 738、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 739、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 740、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 741、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 742、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 743、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 744、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 745、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 746、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 747、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 748、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 749、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 750、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 751、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 752、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 753、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 754、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 755、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 756、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 757、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 758、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 759、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 760、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 761、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 762、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 763、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 764、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 765、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 766、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 767、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 768、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 769、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 770、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 771、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 772、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 773、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 774、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 775、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 776、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 777、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 778、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 779、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 780、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 781、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 782、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 783、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 784、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 785、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 786、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 787、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 788、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 789、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 790、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 791、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 792、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 793、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 794、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 795、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 796、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 797、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 798、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 799、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 800、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 801、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 802、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 803、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 804、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 805、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 806、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 807、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 808、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 809、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 810、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 811、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 812、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 813、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 814、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 815、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 816、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 817、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 818、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 819、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 820、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 821、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 822、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 823、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 824、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 825、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 826、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 827、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 828、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 829、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 830、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 831、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 832、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 833、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 834、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 835、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 836、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 837、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 838、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。 5.2.2.2. Chothia CDR-H2
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含CDR-H2序列，其中該CDR-H2序列包含本文所提供之說明性抗體或V H序列之Chothia CDR-H2序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H2序列為SEQ ID NO: 854-1020中所提供之V H序列之Chothia CDR-H2序列。
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 338-504之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 338、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 339、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 340、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 341、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 342、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 343、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 344、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 345、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 346、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 347、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 348、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 349、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 350、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 351、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 352、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 353、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 354、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 355、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 356、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 357、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 358、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 359、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 360、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 361、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 362、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 363、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 364、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 365、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 366、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 367、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 368、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 369、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 370、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 371、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 372、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 373、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 374、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 375、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 376、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 377、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 378、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 379、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 380、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 381、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 382、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 383、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 384、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 385、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 386、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 387、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 388、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 389、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 390、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 391、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 392、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 393、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 394、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 395、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 396、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 397、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 398、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 399、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 400、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 401、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 402、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 403、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 404、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 405、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 406、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 407、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 408、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 409、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 410、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 411、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 412、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 413、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 414、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 415、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 416、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 417、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 418、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 419、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 420、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 421、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 422、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 423、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 424、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 425、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 426、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 427、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 428、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 429、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 430、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 431、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 432、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 433、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 434、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 435、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 436、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 437、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 438、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 439、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 440、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 441、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 442、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 443、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 444、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 445、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 446、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 447、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 448、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 449、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 450、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 451、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 452、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 453、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 454、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 455、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 456、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 457、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 458、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 459、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 460、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 461、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 462、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 463、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 464、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 465、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 466、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 467、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 468、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 469、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 470、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 471、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 472、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 473、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 474、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 475、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 476、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 477、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 478、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 479、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 480、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 481、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 482、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 483、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 484、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 485、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 486、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 487、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 488、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 489、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 490、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 491、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 492、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 493、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 494、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 495、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 496、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 497、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 498、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 499、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 500、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 501、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 502、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 503、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 504、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。 5.2.2.3. Chothia CDR-H1
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含CDR-H1序列，其中該CDR-H1序列包含本文所提供之說明性抗體或V H序列之Chothia CDR-H1序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H1序列為SEQ ID NO: 854-1020中所提供之V H序列之Chothia CDR-H1序列。
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 4-170之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 4、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 5、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 6、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 7、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 8、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 9、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 10、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 11、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 12、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 13、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 14、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 15、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 16、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 17、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 18、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 19、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 20、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 21、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 22、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 23、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 24、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 25、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 26、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 27、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 28、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 29、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 30、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 31、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 32、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 33、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 34、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 35、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 36、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 37、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 38、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 39、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 40、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 41、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 42、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 43、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 44、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 45、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 46、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 47、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 48、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 49、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 50、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 51、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 52、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 53、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 54、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 55、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 56、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 57、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 58、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 59、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 60、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 61、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 62、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 63、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 64、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 65、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 66、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 67、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 68、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 69、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 70、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 71、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 72、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 73、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 74、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 75、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 76、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 77、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 78、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 79、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 80、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 81、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 82、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 83、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 84、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 85、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 86、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 87、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 88、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 89、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 90、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 91、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 92、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 93、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 94、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 95、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 96、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 97、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 98、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 99、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 100、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 101、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 102、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 103、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 104、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 105、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 106、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 107、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 108、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 109、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 110、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 111、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 112、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 113、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 114、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 115、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 116、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 117、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 118、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 119、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 120、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 121、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 122、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 123、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 124、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 125、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 126、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 127、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 128、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 129、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 130、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 131、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 132、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 133、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 134、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 135、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 136、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 137、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 138、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 139、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 140、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 141、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 142、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 143、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 144、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 145、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 146、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 147、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 148、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 149、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 150、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 151、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 152、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 153、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 154、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 155、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 156、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 157、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 158、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 159、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 160、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 161、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 162、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 163、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 164、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 165、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 166、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 167、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 168、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 169、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 170、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。 5.2.2.4. Chothia CDR-H3 + Chothia CDR-H2
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 672-838之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列；及包含選自SEQ ID NO: 338-504之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，Chothia CDR-H3序列及Chothia CDR-H2序列均來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Chothia CDR-H3及Chothia CDR-H2均來自選自SEQ ID NO: 854-1020之單一說明性V H序列。 5.2.2.5. Chothia CDR-H3 + Chothia CDR-H1
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 672-838之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列；及包含選自SEQ ID NO: 4-170之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，Chothia CDR-H3序列及Chothia CDR-H1序列均來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Chothia CDR-H3及Chothia CDR-H1均來自選自SEQ ID NO: 854-1020之單一說明性V H序列。 5.2.2.6. Chothia CDR-H1 + Chothia CDR-H2
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 4-170之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列；及包含選自SEQ ID NO: 338-504之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，Chothia CDR-H1序列及Chothia CDR-H2序列均來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Chothia CDR-H1及Chothia CDR-H2均來自選自SEQ ID NO: 854-1020之單一說明性V H序列。 5.2.2.7. Chothia CDR-H1 + Chothia CDR-H2 + Chothia CDR-H3
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 4-170之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列；包含選自SEQ ID NO: 1338-504之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列；及包含選自SEQ ID NO: 672-838之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，Chothia CDR-H1序列、Chothia CDR-H2序列及Chothia CDR-H3序列皆來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Chothia CDR-H1、Chothia CDR-H2及Chothia CDR-H3皆來自選自SEQ ID NO: 854-1020之單一說明性V H序列。 5.2.2.8. 包含說明性 Chothia CDR 之 V H 序列之變異體
在一些實施例中，本文所提供之V H序列包含本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H3、CDR-H2及/或CDR-H1序列之變異體。
在一些態樣中，Chothia CDR-H3序列包含本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H3序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H3序列包含與本發明中提供之說明性Chothia CDR-H3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，Chothia CDR-H2序列包含本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H2序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H2序列包含與本發明中提供之說明性Chothia CDR-H2序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H2序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H2序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，Chothia CDR-H1序列包含本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H1序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H1序列包含與本發明中提供之說明性Chothia CDR-H1序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H1序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H1序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.3. V H 序列
在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 854-1020中所提供之V H序列、由其組成或基本上由其組成。
在一些實施例中，抗體包含有包含選自SEQ ID NO: 854-1020之序列、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 854、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 855、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 856、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 857、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 858、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 859、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 860、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 861、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 862、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 863、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 864、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 865、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 866、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 867、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 868、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 869、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 870、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 871、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 872、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 873、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 874、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 875、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 876、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 877、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 878、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 879、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 880、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 881、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 882、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 883、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 884、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 885、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 886、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 887、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 888、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 889、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 890、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 891、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 892、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 893、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 894、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 895、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 896、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 897、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 898、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 899、由其組成或基本上由其組成之V H序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 900、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 901、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 902、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 903、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 904、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 905、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 906、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 907、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 908、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 909、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 910、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 911、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 912、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 913、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 914、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 915、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 916、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 917、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 918、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 919、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 920、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 921、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 922、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 923、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 924、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 925、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 926、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 927、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 928、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 929、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 930、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 931、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 932、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 933、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 934、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 935、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 936、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 937、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 938、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 939、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 940、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 941、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 942、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 943、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 944、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 945、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 946、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 947、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 948、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 949、由其組成或基本上由其組成之V H序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 950、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 951、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 952、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 953、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 954、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 955、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 956、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 957、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 958、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 959、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 960、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 961、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 962、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 963、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 964、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 965、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 966、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 967、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 968、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 969、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 970、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 971、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 972、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 973、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 974、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 975、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 976、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 977、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 978、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 979、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 980、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 981、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 982、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 983、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 984、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 985、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 986、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 987、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 988、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 989、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 990、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 991、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 992、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 993、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 994、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 995、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 996、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 997、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 998、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 999、由其組成或基本上由其組成之V H序列。
在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1000、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1001、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1002、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1003、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1004、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1005、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1006、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1007、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1008、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1009、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1010、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1011、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1012、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1013、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1014、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1015、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1016、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1017、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1018、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1019、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1020、由其組成或基本上由其組成之V H序列。 5.3.1.  V H 序列之變異體
在一些實施例中，本文所提供之V H序列包含本發明中所提供之說明性V H序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。
在一些態樣中，V H序列包含本發明中所提供之說明性V H序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，V H序列包含與本發明中提供之說明性V H序列中之任一者具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。
在一些實施例中，V H序列包含本發明中所提供之說明性V H序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成，該等說明性V H序列具有20個或更少、19個或更少、18個或更少、17個或更少、16個或更少、15個或更少、14個或更少、13個或更少、12個或更少、11個或更少、10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少、2個或更少或1個或更少個胺基酸取代。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.4.     CDR-L3 序列
在一些實施例中，抗體包含CDR-L3序列，該CDR-L3序列包含本文所提供之說明性抗體或V L序列之CDR-L3序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列為SEQ ID NO: 1021-1026中所提供之V L序列之CDR-L3序列。
在一些實施例中，抗體包含有包含選自SEQ ID NO: 849-853之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 849、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 850、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 851、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 852、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 853、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。
在一些態樣中，CDR-L3序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L3序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含與本發明中提供之說明性CDR-L3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.5. 包含說明性 CDR 之 V L 序列
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含有包含本發明中所提供之一或多個說明性CDR-L序列及其變異體、由其組成或基本上由其組成之一或多個CDR-L序列。 5.5.1.  CDR-L3
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含CDR-L3序列，其中該CDR-L3序列包含本文所提供之說明性抗體或V L序列之CDR-L3序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列為SEQ ID NO: 1021-1026中所提供之V L序列之CDR-L3序列。
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 849-853之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 849、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 850、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 851、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 852、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 853、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。 5.5.2.  CDR-L2
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含CDR-L2序列，其中該CDR-L2序列包含本文所提供之說明性抗體或V L序列之CDR-L2序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L2序列為SEQ ID NO: 1021-1026中所提供之V L序列之CDR-L2序列。
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 844-848之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，該V L序列包含有包含SEQ ID NO: 844、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，該V L序列包含有包含SEQ ID NO: 845、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，該V L序列包含有包含SEQ ID NO: 846、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，該V L序列包含有包含SEQ ID NO: 847、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，該V L序列包含有包含SEQ ID NO: 848、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。 5.5.3.  CDR-L1
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含CDR-L1序列，其中該CDR-L1序列包含本文所提供之說明性抗體或V L序列之CDR-L1序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L1序列為SEQ ID NO: 1021-1026中所提供之V L序列之CDR-L1序列。
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 839-843之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，該V L序列包含有包含SEQ ID NO: 839、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，該V L序列包含有包含SEQ ID NO: 840、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，該V L序列包含有包含SEQ ID NO: 841、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，該V L序列包含有包含SEQ ID NO: 842、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，該V L序列包含有包含SEQ ID NO: 843、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。 5.5.4.  CDR-L3 + CDR-L2
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 849-853之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列；及包含選自SEQ ID NO: 844-848之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。在一些態樣中，CDR-L3序列及CDR-L2序列均來自本發明中提供之單一說明性V L序列。舉例而言，在一些態樣中，CDR-L3及CDR-L2均來自選自SEQ ID NO: 1021-1026之單一說明性V L序列。 5.5.5.  CDR-L3 + CDR-L1
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 849-853之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列；及包含選自SEQ ID NO: 839-843之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。在一些態樣中，CDR-L3序列及CDR-L1序列均來自本發明中提供之單一說明性V L序列。舉例而言，在一些態樣中，CDR-L3及CDR-L1均來自選自SEQ ID NO: 1021-1026之單一說明性V L序列。 5.5.6.  CDR-L1 + CDR-L2
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 839-843之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列；及包含選自SEQ ID NO: 844-848之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。在一些態樣中，CDR-L1序列及CDR-L2序列均來自本發明中提供之單一說明性V L序列。舉例而言，在一些態樣中，CDR-L1及CDR-L2均來自選自SEQ ID NO: 1021-1026之單一說明性V L序列。 5.5.7.  CDR-L1 + CDR-L2 + CDR-L3
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 839-843之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列；包含選自SEQ ID NO: 844-848之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列；及包含選自SEQ ID NO: 849-853之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，CDR-L1序列、CDR-L2序列及CDR-L3序列均來自本發明中提供之單一說明性V L序列。舉例而言，在一些態樣中，CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3皆來自選自SEQ ID NO: 1021-1026之單一說明性V L序列。 5.5.8. 包含說明性 CDR - L 之 V L 序列之變異體
在一些實施例中，本文所提供之V L序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L3、CDR-L2及/或CDR-L1序列之變異體。
在一些態樣中，CDR-L3序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L3序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含與本發明中提供之說明性CDR-L3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L2序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L2序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L2序列包含與本發明中提供之說明性CDR-L2序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L2序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L2序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L1序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L1序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L1序列包含與本發明中提供之說明性CDR-L1序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L1序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L1序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.6. V L 序列
在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 1021-1026中所提供之V L序列、由其組成或基本上由其組成。
在一些實施例中，抗體包含有包含選自SEQ ID NO: 1021-1026之序列、由其組成或基本上由其組成之V L序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1021、由其組成或基本上由其組成之V L序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1022、由其組成或基本上由其組成之V L序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1023、由其組成或基本上由其組成之V L序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1024、由其組成或基本上由其組成之V L序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1025、由其組成或基本上由其組成之V L序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 1026、由其組成或基本上由其組成之V L序列。 5.6.1.  V L 序列之變異體
在一些實施例中，本文所提供之V L序列包含本發明中所提供之說明性V L序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。
在一些態樣中，V L序列包含本發明中所提供之說明性V L序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，V L序列包含與本發明中提供之說明性V L序列中之任一者具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。
在一些實施例中，V L序列包含本發明中所提供之說明性V L序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成，該等說明性V L序列具有20個或更少、19個或更少、18個或更少、17個或更少、16個或更少、15個或更少、14個或更少、13個或更少、12個或更少、11個或更少、10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少、2個或更少或1個或更少個胺基酸取代。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.7. 對 5.7.1.  CDR-H3 - CDR-L3 對
在一些實施例中，抗體包含CDR-H3序列及CDR-L3序列。在一些態樣中，CDR-H3序列為V H之部分，且CDR-L3序列為V L之部分。
在一些態樣中，CDR-H3序列為包含SEQ ID NO: 672-838中之任一者、由其組成或基本上由其組成的CDR-H3序列，且CDR-L3序列為包含SEQ ID NO: 849-853中之任一者、由其組成或基本上由其組成的CDR-L3序列。
在一些態樣中，CDR-H3 - CDR-L3對係選自：SEQ ID NO:357及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:358及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:359及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:360及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:361及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:362及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:363及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:364及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:365及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:366及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:367及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:368及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:369及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:370及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:371及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:372及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:373及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:374及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:375及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:376及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:377及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:378及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:379及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:380及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:381及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:382及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:383及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:384及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:385及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:386及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:387及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:388及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:389及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:390及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:391及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:392及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:393及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:394及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:395及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:396及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:397及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:398及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:399及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:400及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:401及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:402及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:403及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:404及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:405及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:406及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:407及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:408及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:409及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:410及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:411及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:412及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:413及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:414及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:415及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:416及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:417及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:418及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:419及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:420及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:421及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:422及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:423及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:424及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:425及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:426及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:427及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:428及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:429及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:430及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:431及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:432及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:433及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:434及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:435及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:436及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:437及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:438及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:439及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:440及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:441及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:442及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:443及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:444及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:445及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:446及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:447及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:448及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:449及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:450及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:451及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:452及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:453及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:454及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:455及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:456及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:457及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:458及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:459及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:460及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:461及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:462及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:463及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:464及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:465及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:466及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:467及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:468及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:469及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:470及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:471及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:472及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:473及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:474及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:475及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:476及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:477及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:478及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:479及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:480及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:481及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:482及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:483及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:484及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:485及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:486及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:487及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:488及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:489及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:490及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:491及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:492及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:493及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:494及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:495及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:496及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:497及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:498及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:499及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:500及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:501及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:502及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:503及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:504及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:505及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:506及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:507及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:508及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:509及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:510及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:511及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:512及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:513及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:514及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:515及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:516及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:517及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:518及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:519及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:520及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:521及SEQ ID NO:849；SEQ ID NO:522及SEQ ID NO:849；及SEQ ID NO:523及SEQ ID NO:849。
在一些態樣中，CDR-H3 - CDR-L3對係選自：SEQ ID NO:357及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:358及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:359及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:360及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:361及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:362及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:363及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:364及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:365及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:366及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:367及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:368及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:369及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:370及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:371及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:372及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:373及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:374及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:375及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:376及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:377及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:378及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:379及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:380及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:381及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:382及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:383及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:384及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:385及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:386及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:387及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:388及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:389及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:390及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:391及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:392及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:393及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:394及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:395及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:396及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:397及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:398及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:399及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:400及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:401及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:402及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:403及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:404及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:405及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:406及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:407及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:408及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:409及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:410及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:411及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:412及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:413及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:414及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:415及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:416及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:417及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:418及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:419及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:420及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:421及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:422及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:423及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:424及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:425及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:426及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:427及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:428及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:429及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:430及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:431及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:432及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:433及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:434及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:435及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:436及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:437及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:438及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:439及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:440及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:441及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:442及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:443及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:444及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:445及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:446及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:447及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:448及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:449及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:450及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:451及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:452及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:453及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:454及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:455及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:456及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:457及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:458及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:459及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:460及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:461及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:462及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:463及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:464及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:465及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:466及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:467及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:468及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:469及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:470及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:471及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:472及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:473及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:474及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:475及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:476及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:477及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:478及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:479及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:480及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:481及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:482及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:483及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:484及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:485及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:486及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:487及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:488及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:489及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:490及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:491及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:492及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:493及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:494及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:495及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:496及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:497及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:498及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:499及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:500及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:501及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:502及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:503及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:504及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:505及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:506及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:507及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:508及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:509及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:510及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:511及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:512及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:513及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:514及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:515及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:516及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:517及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:518及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:519及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:520及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:521及SEQ ID NO:850；SEQ ID NO:522及SEQ ID NO:850；及SEQ ID NO:523及SEQ ID NO:850。
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在一些態樣中，CDR-H3 - CDR-L3對係選自：SEQ ID NO:357及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:358及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:359及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:360及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:361及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:362及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:363及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:364及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:365及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:366及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:367及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:368及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:369及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:370及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:371及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:372及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:373及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:374及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:375及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:376及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:377及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:378及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:379及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:380及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:381及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:382及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:383及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:384及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:385及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:386及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:387及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:388及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:389及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:390及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:391及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:392及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:393及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:394及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:395及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:396及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:397及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:398及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:399及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:400及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:401及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:402及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:403及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:404及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:405及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:406及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:407及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:408及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:409及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:410及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:411及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:412及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:413及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:414及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:415及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:416及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:417及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:418及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:419及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:420及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:421及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:422及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:423及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:424及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:425及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:426及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:427及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:428及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:429及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:430及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:431及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:432及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:433及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:434及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:435及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:436及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:437及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:438及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:439及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:440及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:441及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:442及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:443及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:444及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:445及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:446及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:447及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:448及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:449及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:450及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:451及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:452及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:453及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:454及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:455及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:456及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:457及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:458及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:459及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:460及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:461及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:462及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:463及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:464及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:465及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:466及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:467及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:468及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:469及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:470及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:471及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:472及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:473及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:474及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:475及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:476及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:477及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:478及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:479及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:480及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:481及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:482及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:483及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:484及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:485及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:486及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:487及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:488及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:489及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:490及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:491及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:492及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:493及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:494及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:495及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:496及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:497及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:498及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:499及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:500及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:501及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:502及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:503及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:504及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:505及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:506及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:507及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:508及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:509及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:510及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:511及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:512及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:513及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:514及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:515及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:516及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:517及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:518及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:519及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:520及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:521及SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:522及SEQ ID NO:852；及SEQ ID NO:523及SEQ ID NO:852。
在一些態樣中，CDR-H3 - CDR-L3對係選自：SEQ ID NO:357及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:358及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:359及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:360及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:361及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:362及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:363及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:364及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:365及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:366及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:367及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:368及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:369及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:370及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:371及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:372及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:373及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:374及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:375及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:376及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:377及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:378及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:379及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:380及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:381及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:382及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:383及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:384及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:385及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:386及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:387及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:388及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:389及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:390及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:391及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:392及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:393及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:394及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:395及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:396及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:397及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:398及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:399及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:400及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:401及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:402及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:403及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:404及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:405及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:406及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:407及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:408及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:409及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:410及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:411及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:412及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:413及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:414及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:415及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:416及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:417及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:418及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:419及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:420及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:421及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:422及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:423及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:424及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:425及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:426及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:427及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:428及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:429及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:430及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:431及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:432及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:433及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:434及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:435及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:436及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:437及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:438及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:439及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:440及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:441及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:442及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:443及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:444及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:445及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:446及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:447及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:448及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:449及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:450及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:451及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:452及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:453及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:454及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:455及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:456及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:457及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:458及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:459及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:460及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:461及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:462及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:463及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:464及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:465及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:466及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:467及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:468及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:469及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:470及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:471及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:472及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:473及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:474及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:475及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:476及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:477及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:478及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:479及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:480及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:481及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:482及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:483及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:484及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:485及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:486及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:487及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:488及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:489及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:490及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:491及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:492及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:493及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:494及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:495及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:496及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:497及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:498及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:499及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:500及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:501及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:502及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:503及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:504及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:505及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:506及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:507及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:508及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:509及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:510及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:511及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:512及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:513及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:514及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:515及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:516及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:517及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:518及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:519及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:520及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:521及SEQ ID NO:853；SEQ ID NO:522及SEQ ID NO:853；及SEQ ID NO:523及SEQ ID NO:853。 5.7.1.1. CDR-H3 - CDR-L3 對之變異體
在一些實施例中，本文所提供之CDR-H3 - CDR-L3對包含本發明中所提供之說明性CDR-H3及/或CDR-L1序列之變異體。
在一些態樣中，CDR-H3序列包含本發明中所提供之說明性CDR-H3序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H3序列包含與本發明中提供之例示性CDR-H3序列中之任一者至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-H3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L3序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L3序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含與本發明中提供之說明性CDR-L3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.7.2.  CDR-H1 - CDR-L1 對
在一些實施例中，抗體包含CDR-H1序列及CDR-L1序列。在一些態樣中，CDR-H1序列為V H之部分，且CDR-L1序列為V L之部分。
在一些態樣中，CDR-H1序列為包含SEQ ID NO: 4-170中之任一者、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列，且CDR-L1序列為包含SEQ ID NO: 839-843中之任一者、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。
在一些態樣中，CDR-H1序列為包含SEQ ID NO: 171-337中之任一者、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列，且CDR-L1序列為包含SEQ ID NO: 839-843中之任一者、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。 5.7.2.1. CDR-H1 - CDR-L1 對之變異體
在一些實施例中，本文所提供之CDR-H1 - CDR-L1對包含本發明中所提供之說明性CDR-H1及/或CDR-L1序列之變異體。
在一些態樣中，CDR-H1序列包含本發明中所提供之說明性CDR-H1序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H1序列包含與本發明中提供之說明性CDR-H1序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H1序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-H1序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L1序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L1序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L1序列包含與本發明中提供之說明性CDR-L1序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L1序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L1序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.7.3. CDR-H2 - CDR-L2 對
在一些實施例中，抗體包含CDR-H2序列及CDR-L2序列。在一些態樣中，CDR-H2序列為V H之部分，且CDR-L2序列為V L之部分。
在一些態樣中，CDR-H2序列為包含SEQ ID NO: 338-504中之任一者、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列，且CDR-L2序列為包含SEQ ID NO: 844-848中之任一者、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。
在一些態樣中，CDR-H2序列為包含SEQ ID NO: 505-671中之任一者、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列，且CDR-L2序列為包含SEQ ID NO: 844-848中之任一者、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。 5.7.3.1. CDR-H2 - CDR-L2 對之變異體
在一些實施例中，本文所提供之CDR-H2 - CDR-L2對包含本發明中所提供之說明性CDR-H2及/或CDR-L2序列之變異體。
在一些態樣中，CDR-H2序列包含本發明中所提供之說明性CDR-H2序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H2序列包含與本發明中提供之說明性CDR-H2序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H2序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-H2序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L2序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L2序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L2序列包含與本發明中提供之說明性CDR-L2序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L2序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L2序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.7.4.  V H- V L 對
在一些實施例中，抗體包含V H序列及V L序列。
在一些態樣中，V H序列為包含SEQ ID NO: 854-1020中之任一者、由其組成或基本上由其組成的V H序列，且V L序列為包含SEQ ID NO: 1021-1026中之任一者、由其組成或基本上由其組成的V L序列。
在一些態樣中，V H- V L對係選自：SEQ ID NO:854及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:855及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:856及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:857及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:858及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:859及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:860及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:861及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:862及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:863及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:864及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:865及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:866及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:867及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:868及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:869及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:870及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:871及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:872及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:873及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:874及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:875及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:876及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:877及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:878及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:879及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:880及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:881及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:882及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:883及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:884及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:885及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:886及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:887及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:888及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:889及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:890及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:891及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:892及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:893及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:894及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:895及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:896及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:897及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:898及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:899及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:900及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:901及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:902及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:903及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:904及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:905及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:906及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:907及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:908及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:909及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:910及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:911及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:912及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:913及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:914及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:915及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:916及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:917及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:918及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:919及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:920及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:921及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:922及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:923及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:924及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:925及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:926及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:927及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:928及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:929及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:930及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:931及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:932及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:933及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:934及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:935及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:936及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:937及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:938及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:939及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:940及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:941及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:942及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:943及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:944及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:945及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:946及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:947及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:948及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:949及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:950及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:951及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:952及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:953及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:954及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:955及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:956及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:957及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:958及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:959及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:960及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:961及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:962及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:963及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:964及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:965及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:966及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:967及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:968及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:969及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:970及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:971及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:972及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:973及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:974及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:975及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:976及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:977及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:978及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:979及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:980及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:981及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:982及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:983及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:984及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:985及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:986及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:987及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:988及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:989及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:990及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:991及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:992及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:993及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:994及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:995及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:996及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:997及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:998及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:999及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1000及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1001及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1002及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1003及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1004及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1005及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1006及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1007及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1008及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1009及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1010及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1011及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1012及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1013及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1014及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1015及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1016及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1017及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1018及SEQ ID NO:1021；SEQ ID NO:1019及SEQ ID NO:1021；及SEQ ID NO:1020及SEQ ID NO:1021。
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在一些態樣中，V H- V L對係選自：SEQ ID NO:854及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:855及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:856及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:857及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:858及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:859及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:860及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:861及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:862及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:863及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:864及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:865及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:866及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:867及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:868及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:869及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:870及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:871及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:872及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:873及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:874及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:875及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:876及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:877及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:878及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:879及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:880及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:881及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:882及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:883及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:884及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:885及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:886及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:887及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:888及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:889及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:890及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:891及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:892及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:893及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:894及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:895及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:896及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:897及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:898及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:899及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:900及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:901及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:902及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:903及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:904及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:905及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:906及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:907及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:908及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:909及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:910及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:911及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:912及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:913及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:914及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:915及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:916及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:917及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:918及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:919及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:920及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:921及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:922及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:923及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:924及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:925及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:926及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:927及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:928及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:929及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:930及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:931及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:932及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:933及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:934及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:935及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:936及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:937及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:938及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:939及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:940及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:941及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:942及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:943及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:944及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:945及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:946及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:947及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:948及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:949及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:950及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:951及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:952及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:953及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:954及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:955及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:956及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:957及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:958及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:959及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:960及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:961及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:962及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:963及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:964及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:965及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:966及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:967及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:968及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:969及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:970及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:971及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:972及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:973及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:974及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:975及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:976及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:977及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:978及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:979及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:980及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:981及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:982及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:983及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:984及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:985及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:986及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:987及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:988及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:989及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:990及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:991及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:992及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:993及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:994及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:995及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:996及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:997及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:998及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:999及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1000及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1001及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1002及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1003及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1004及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1005及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1006及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1007及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1008及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1009及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1010及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1011及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1012及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1013及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1014及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1015及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1016及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1017及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1018及SEQ ID NO:1025；SEQ ID NO:1019及SEQ ID NO:1025；及SEQ ID NO:1020及SEQ ID NO:1025。
在一些態樣中，V H- V L對係選自：SEQ ID NO:854及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:855及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:856及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:857及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:858及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:859及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:860及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:861及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:862及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:863及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:864及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:865及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:866及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:867及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:868及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:869及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:870及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:871及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:872及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:873及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:874及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:875及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:876及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:877及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:878及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:879及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:880及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:881及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:882及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:883及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:884及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:885及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:886及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:887及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:888及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:889及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:890及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:891及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:892及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:893及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:894及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:895及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:896及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:897及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:898及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:899及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:900及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:901及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:902及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:903及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:904及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:905及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:906及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:907及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:908及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:909及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:910及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:911及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:912及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:913及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:914及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:915及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:916及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:917及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:918及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:919及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:920及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:921及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:922及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:923及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:924及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:925及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:926及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:927及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:928及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:929及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:930及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:931及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:932及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:933及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:934及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:935及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:936及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:937及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:938及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:939及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:940及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:941及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:942及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:943及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:944及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:945及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:946及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:947及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:948及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:949及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:950及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:951及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:952及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:953及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:954及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:955及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:956及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:957及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:958及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:959及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:960及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:961及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:962及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:963及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:964及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:965及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:966及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:967及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:968及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:969及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:970及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:971及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:972及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:973及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:974及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:975及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:976及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:977及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:978及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:979及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:980及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:981及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:982及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:983及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:984及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:985及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:986及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:987及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:988及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:989及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:990及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:991及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:992及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:993及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:994及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:995及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:996及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:997及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:998及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:999及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1000及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1001及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1002及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1003及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1004及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1005及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1006及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1007及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1008及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1009及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1010及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1011及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1012及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1013及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1014及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1015及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1016及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1017及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1018及SEQ ID NO:1026；SEQ ID NO:1019及SEQ ID NO:1026；及SEQ ID NO:1020及SEQ ID NO:1026。 5.7.4.1. V H- V L 對之變異體
在一些實施例中，本文提供之V H- V L對包含本發明中提供之說明性V H及/或V L序列之變異體。
在一些態樣中，V H序列包含本發明中所提供之說明性V H序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，V H序列包含與本發明中提供之說明性V H序列中之任一者具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。
在一些實施例中，V H序列包含本發明中所提供之說明性V H序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成，該等說明性V H序列具有20個或更少、19個或更少、18個或更少、17個或更少、16個或更少、15個或更少、14個或更少、13個或更少、12個或更少、11個或更少、10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少、2個或更少或1個或更少個胺基酸取代。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，V L序列包含本發明中所提供之說明性V L序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，V L序列包含與本發明中提供之說明性V L序列中之任一者具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。
在一些實施例中，V L序列包含本發明中所提供之說明性V L序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成，該等說明性V L序列具有20個或更少、19個或更少、18個或更少、17個或更少、16個或更少、15個或更少、14個或更少、13個或更少、12個或更少、11個或更少、10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少、2個或更少或1個或更少個胺基酸取代。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.7.5. 重鏈 - 輕鏈對
在一些實施例中，抗體包含本文所揭示之抗體之重鏈序列及適合抗體之輕鏈序列。在一些實施例中，抗體包含本文所揭示之抗體之重鏈序列及本文所揭示之抗體之輕鏈序列。
在一些實施例中，重鏈包含有包含SEQ ID NO: 854-1020中之任一者、由其組成或主要由其組成的V H序列，且輕鏈包含任何適合抗體之輕鏈序列。用於判定特定輕鏈是否與如本文所描述之重鏈配對的技術為熟習此項技術者所熟知。舉例而言，包含編碼所關注之重鏈之核酸及編碼待評估之輕鏈之核酸的無細胞蛋白質合成反應可如例如實例1中所描述進行。
在一些實施例中，重鏈包含有包含SEQ ID NO: 854-1020中之任一者、由其組成或基本上由其組成的V H序列，且輕鏈包含有包含SEQ ID NO: 1021-1026中之任一者、由其組成或基本上由其組成的V L序列。
在一些實施例中，重鏈包含有包含SEQ ID NO: 979-1020中之任一者、由其組成或基本上由其組成的V H序列，且輕鏈包含有包含SEQ ID NO: 1021-1026中之任一者、由其組成或基本上由其組成的V L序列。
在一些實施例中，重鏈包含有包含SEQ ID NO: 979-1020中之任一者、由其組成或基本上由其組成的V H序列，且輕鏈包含有包含SEQ ID NO: 1022或1023、由其組成或基本上由其組成的V L序列。
在一些實施例中，抗體包含V H/V L對，其一起包含選自由以下組成之群的任何對之序列、由其組成或基本上由其組成：SEQ ID NO: 854/1021、855/1021、856/1021、857/1021、858/1021、859/1021、860/1021、861/1021、862/1021、863/1021、864/1021、865/1021、866/1021、867/1021、868/1021、869/1021、870/1021、871/1021、872/1021、873/1021、874/1021、875/1021、876/1021、877/1021、878/1021、879/1021、880/1021、881/1021、882/1021、883/1021、884/1021、885/1021、886/1021、887/1021、888/1021、889/1021、890/1021、891/1021、892/1021、893/1021、894/1021、895/1021、896/1021、897/1021、898/1021、899/1021、900/1021、901/1021、902/1021、903/1021、904/1021、905/1021、906/1021、907/1021、908/1021、909/1021、910/1021、911/1021、912/1021、913/1021、914/1021、915/1021、916/1021、917/1021、918/1021、919/1021、920/1021、921/1021、922/1021、923/1021、924/1021、925/1021、926/1021、927/1021、928/1021、929/1021、930/1021、931/1021、932/1021、933/1021、934/1021、935/1021、936/1021、937/1021、938/1021、939/1021、940/1021、941/1021、942/1021、943/1021、944/1021、945/1021、946/1021、947/1021、948/1021、949/1021、950/1021、951/1021、952/1021、953/1021、954/1021、955/1021、956/1021、957/1021、958/1021、959/1021、960/1021、961/1021、962/1021、963/1021、964/1021、965/1021、966/1021、967/1021、968/1021、969/1021、970/1021、971/1021、972/1021、973/1021、974/1021、975/1021、976/1021、977/1021、978/1021、979/1021、980/1021、981/1021、982/1021、983/1021、984/1021、985/1021、986/1021、987/1021、988/1021、989/1021、990/1021、991/1021、992/1021、993/1021、994/1021、995/1021、996/1021、997/1021、998/1021、999/1021、1000/1021、1001/1021、1002/1021、1003/1021、1004/1021、1005/1021、1006/1021、1007/1021、1008/1021、1009/1021、1010/1021、1011/1021、1012/1021、1013/1021、1014/1021、1015/1021、1016/1021、1017/1021、1018/1021、1019/1021及1020/1021。
在一些實施例中，抗體包含V H/V L對，其一起包含選自由以下組成之群的任何對之序列、由其組成或基本上由其組成：SEQ ID NO: 854/1022、855/1022、856/1022、857/1022、858/1022、859/1022、860/1022、861/1022、862/1022、863/1022、864/1022、865/1022、866/1022、867/1022、868/1022、869/1022、870/1022、871/1022、872/1022、873/1022、874/1022、875/1022、876/1022、877/1022、878/1022、879/1022、880/1022、881/1022、882/1022、883/1022、884/1022、885/1022、886/1022、887/1022、888/1022、889/1022、890/1022、891/1022、892/1022、893/1022、894/1022、895/1022、896/1022、897/1022、898/1022、899/1022、900/1022、901/1022、902/1022、903/1022、904/1022、905/1022、906/1022、907/1022、908/1022、909/1022、910/1022、911/1022、912/1022、913/1022、914/1022、915/1022、916/1022、917/1022、918/1022、919/1022、920/1022、921/1022、922/1022、923/1022、924/1022、925/1022、926/1022、927/1022、928/1022、929/1022、930/1022、931/1022、932/1022、933/1022、934/1022、935/1022、936/1022、937/1022、938/1022、939/1022、940/1022、941/1022、942/1022、943/1022、944/1022、945/1022、946/1022、947/1022、948/1022、949/1022、950/1022、951/1022、952/1022、953/1022、954/1022、955/1022、956/1022、957/1022、958/1022、959/1022、960/1022、961/1022、962/1022、963/1022、964/1022、965/1022、966/1022、967/1022、968/1022、969/1022、970/1022、971/1022、972/1022、973/1022、974/1022、975/1022、976/1022、977/1022、978/1022、979/1022、980/1022、981/1022、982/1022、983/1022、984/1022、985/1022、986/1022、987/1022、988/1022、989/1022、990/1022、991/1022、992/1022、993/1022、994/1022、995/1022、996/1022、997/1022、998/1022、999/1022、1000/1022、1001/1022、1002/1022、1003/1022、1004/1022、1005/1022、1006/1022、1007/1022、1008/1022、1009/1022、1010/1022、1011/1022、1012/1022、1013/1022、1014/1022、1015/1022、1016/1022、1017/1022、1018/1022、1019/1022及1020/1022。
在一些實施例中，抗體包含V H/V L對，其一起包含選自由以下組成之群的任何對之序列、由其組成或基本上由其組成：SEQ ID NO: 854/1023、855/1023、856/1023、857/1023、858/1023、859/1023、860/1023、861/1023、862/1023、863/1023、864/1023、865/1023、866/1023、867/1023、868/1023、869/1023、870/1023、871/1023、872/1023、873/1023、874/1023、875/1023、876/1023、877/1023、878/1023、879/1023、880/1023、881/1023、882/1023、883/1023、884/1023、885/1023、886/1023、887/1023、888/1023、889/1023、890/1023、891/1023、892/1023、893/1023、894/1023、895/1023、896/1023、897/1023、898/1023、899/1023、900/1023、901/1023、902/1023、903/1023、904/1023、905/1023、906/1023、907/1023、908/1023、909/1023、910/1023、911/1023、912/1023、913/1023、914/1023、915/1023、916/1023、917/1023、918/1023、919/1023、920/1023、921/1023、922/1023、923/1023、924/1023、925/1023、926/1023、927/1023、928/1023、929/1023、930/1023、931/1023、932/1023、933/1023、934/1023、935/1023、936/1023、937/1023、938/1023、939/1023、940/1023、941/1023、942/1023、943/1023、944/1023、945/1023、946/1023、947/1023、948/1023、949/1023、950/1023、951/1023、952/1023、953/1023、954/1023、955/1023、956/1023、957/1023、958/1023、959/1023、960/1023、961/1023、962/1023、963/1023、964/1023、965/1023、966/1023、967/1023、968/1023、969/1023、970/1023、971/1023、972/1023、973/1023、974/1023、975/1023、976/1023、977/1023、978/1023、979/1023、980/1023、981/1023、982/1023、983/1023、984/1023、985/1023、986/1023、987/1023、988/1023、989/1023、990/1023、991/1023、992/1023、993/1023、994/1023、995/1023、996/1023、997/1023、998/1023、999/1023、1000/1023、1001/1023、1002/1023、1003/1023、1004/1023、1005/1023、1006/1023、1007/1023、1008/1023、1009/1023、1010/1023、1011/1023、1012/1023、1013/1023、1014/1023、1015/1023、1016/1023、1017/1023、1018/1023、1019/1023及1020/1023。 5.8. 包含所有六個 CDR 之抗體
在一些實施例中，抗體包含CDR-H1序列、CDR-H2序列、CDR-H3序列、CDR-L1序列及CDR-L3序列。在一些態樣中，CDR序列為V H(針對CDR-H)或V L(針對CDR-L)之部分。
在一些態樣中，CDR-H1序列為包含SEQ ID NO: 4-170、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列；CDR-H2序列為包含SEQ ID NO: 338-504、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列；CDR-H3序列為包含SEQ ID NO: 672-838、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列；CDR-L1序列為包含SEQ ID NO: 839-843、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列；CDR-L2序列為包含SEQ ID NO: 844-848、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列；且CDR-L3序列為包含SEQ ID NO: 849-853、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。
在一些態樣中，CDR-H1序列為包含SEQ ID NO: 171-337、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列；CDR-H2序列為包含SEQ ID NO: 505-671、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列；CDR-H3序列為包含SEQ ID NO: 672-838、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列；CDR-L1序列為包含SEQ ID NO: 839-843、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列；CDR-L2序列為包含SEQ ID NO: 844-848、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列；且CDR-L3序列為包含SEQ ID NO: 849-853、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。
在一些態樣中，抗體包含來自選自SEQ ID NO: 854-1020之V H序列的三個重鏈CDR或其變異體，及來自選自SEQ ID NO: 1021-1026之V L序列的三個輕鏈CDR或其變異體。CDR可根據熟習此項技術者已知之任何CDR方案。在某些實施例中，CDR為Kabat CDR。在某些實施例中，CDR為Chothia CDR。
在一些實施例中，抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體以及三個輕鏈CDR或其變異體：SEQ ID NO: 854/1021、855/1021、856/1021、857/1021、858/1021、859/1021、860/1021、861/1021、862/1021、863/1021、864/1021、865/1021、866/1021、867/1021、868/1021、869/1021、870/1021、871/1021、872/1021、873/1021、874/1021、875/1021、876/1021、877/1021、878/1021、879/1021、880/1021、881/1021、882/1021、883/1021、884/1021、885/1021、886/1021、887/1021、888/1021、889/1021、890/1021、891/1021、892/1021、893/1021、894/1021、895/1021、896/1021、897/1021、898/1021、899/1021、900/1021、901/1021、902/1021、903/1021、904/1021、905/1021、906/1021、907/1021、908/1021、909/1021、910/1021、911/1021、912/1021、913/1021、914/1021、915/1021、916/1021、917/1021、918/1021、919/1021、920/1021、921/1021、922/1021、923/1021、924/1021、925/1021、926/1021、927/1021、928/1021、929/1021、930/1021、931/1021、932/1021、933/1021、934/1021、935/1021、936/1021、937/1021、938/1021、939/1021、940/1021、941/1021、942/1021、943/1021、944/1021、945/1021、946/1021、947/1021、948/1021、949/1021、950/1021、951/1021、952/1021、953/1021、954/1021、955/1021、956/1021、957/1021、958/1021、959/1021、960/1021、961/1021、962/1021、963/1021、964/1021、965/1021、966/1021、967/1021、968/1021、969/1021、970/1021、971/1021、972/1021、973/1021、974/1021、975/1021、976/1021、977/1021、978/1021、979/1021、980/1021、981/1021、982/1021、983/1021、984/1021、985/1021、986/1021、987/1021、988/1021、989/1021、990/1021、991/1021、992/1021、993/1021、994/1021、995/1021、996/1021、997/1021、998/1021、999/1021、1000/1021、1001/1021、1002/1021、1003/1021、1004/1021、1005/1021、1006/1021、1007/1021、1008/1021、1009/1021、1010/1021、1011/1021、1012/1021、1013/1021、1014/1021、1015/1021、1016/1021、1017/1021、1018/1021、1019/1021及1020/1021。CDR可根據熟習此項技術者已知之任何CDR方案。在某些實施例中，CDR為Kabat CDR。在某些實施例中，CDR為Chothia CDR。在某些實施例中，抗體進一步包含V H/V L對之構架區。
在一些實施例中，抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體及三個輕鏈CDR或其變異體：854/1022、855/1022、856/1022、857/1022、858/1022、859/1022、860/1022、861/1022、862/1022、863/1022、864/1022、865/1022、866/1022、867/1022、868/1022、869/1022、870/1022、871/1022、872/1022、873/1022、874/1022、875/1022、876/1022、877/1022、878/1022、879/1022、880/1022、881/1022、882/1022、883/1022、884/1022、885/1022、886/1022、887/1022、888/1022、889/1022、890/1022、891/1022、892/1022、893/1022、894/1022、895/1022、896/1022、897/1022、898/1022、899/1022、900/1022、901/1022、902/1022、903/1022、904/1022、905/1022、906/1022、907/1022、908/1022、909/1022、910/1022、911/1022、912/1022、913/1022、914/1022、915/1022、916/1022、917/1022、918/1022、919/1022、920/1022、921/1022、922/1022、923/1022、924/1022、925/1022、926/1022、927/1022、928/1022、929/1022、930/1022、931/1022、932/1022、933/1022、934/1022、935/1022、936/1022、937/1022、938/1022、939/1022、940/1022、941/1022、942/1022、943/1022、944/1022、945/1022、946/1022、947/1022、948/1022、949/1022、950/1022、951/1022、952/1022、953/1022、954/1022、955/1022、956/1022、957/1022、958/1022、959/1022、960/1022、961/1022、962/1022、963/1022、964/1022、965/1022、966/1022、967/1022、968/1022、969/1022、970/1022、971/1022、972/1022、973/1022、974/1022、975/1022、976/1022、977/1022、978/1022、979/1022、980/1022、981/1022、982/1022、983/1022、984/1022、985/1022、986/1022、987/1022、988/1022、989/1022、990/1022、991/1022、992/1022、993/1022、994/1022、995/1022、996/1022、997/1022、998/1022、999/1022、1000/1022、1001/1022、1002/1022、1003/1022、1004/1022、1005/1022、1006/1022、1007/1022、1008/1022、1009/1022、1010/1022、1011/1022、1012/1022、1013/1022、1014/1022、1015/1022、1016/1022、1017/1022、1018/1022、1019/1022及1020/1022。CDR可根據熟習此項技術者已知之任何CDR方案。在某些實施例中，CDR為Kabat CDR。在某些實施例中，CDR為Chothia CDR。在某些實施例中，抗體進一步包含V H/V L對之構架區。
在一些實施例中，抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體及三個輕鏈CDR或其變異體：854/1023、855/1023、856/1023、857/1023、858/1023、859/1023、860/1023、861/1023、862/1023、863/1023、864/1023、865/1023、866/1023、867/1023、868/1023、869/1023、870/1023、871/1023、872/1023、873/1023、874/1023、875/1023、876/1023、877/1023、878/1023、879/1023、880/1023、881/1023、882/1023、883/1023、884/1023、885/1023、886/1023、887/1023、888/1023、889/1023、890/1023、891/1023、892/1023、893/1023、894/1023、895/1023、896/1023、897/1023、898/1023、899/1023、900/1023、901/1023、902/1023、903/1023、904/1023、905/1023、906/1023、907/1023、908/1023、909/1023、910/1023、911/1023、912/1023、913/1023、914/1023、915/1023、916/1023、917/1023、918/1023、919/1023、920/1023、921/1023、922/1023、923/1023、924/1023、925/1023、926/1023、927/1023、928/1023、929/1023、930/1023、931/1023、932/1023、933/1023、934/1023、935/1023、936/1023、937/1023、938/1023、939/1023、940/1023、941/1023、942/1023、943/1023、944/1023、945/1023、946/1023、947/1023、948/1023、949/1023、950/1023、951/1023、952/1023、953/1023、954/1023、955/1023、956/1023、957/1023、958/1023、959/1023、960/1023、961/1023、962/1023、963/1023、964/1023、965/1023、966/1023、967/1023、968/1023、969/1023、970/1023、971/1023、972/1023、973/1023、974/1023、975/1023、976/1023、977/1023、978/1023、979/1023、980/1023、981/1023、982/1023、983/1023、984/1023、985/1023、986/1023、987/1023、988/1023、989/1023、990/1023、991/1023、992/1023、993/1023、994/1023、995/1023、996/1023、997/1023、998/1023、999/1023、1000/1023、1001/1023、1002/1023、1003/1023、1004/1023、1005/1023、1006/1023、1007/1023、1008/1023、1009/1023、1010/1023、1011/1023、1012/1023、1013/1023、1014/1023、1015/1023、1016/1023、1017/1023、1018/1023、1019/1023及1020/1023。
在一些實施例中，抗體包含根據以下重鏈CDR SEQ ID NO之群組之一的三個Chothia重鏈CDR：4/338/672；5/339/673；6/340/674；7/341/675；8/342/676；9/343/677；10/344/678；11/345/679；12/346/680；13/347/681；14/348/682；15/349/683；16/350/684；17/351/685；18/352/686；19/353/687；20/354/688；21/355/689；22/356/690；23/357/691；24/358/692；25/359/693；26/360/694；27/361/695；28/362/696；29/363/697；30/364/698；31/365/699；32/366/700；33/367/701；34/368/702；35/369/703；36/370/704；37/371/705；38/372/706；39/373/707；40/374/708；41/375/709；42/376/710；43/377/711；44/378/712；45/379/713；46/380/714；47/381/715；48/382/716；49/383/717；50/384/718；51/385/719；52/386/720；53/387/721；54/388/722；55/389/723；56/390/724；57/391/725；58/392/726；59/393/727；60/394/728；61/395/729；62/396/730；63/397/731；64/398/732；65/399/733；66/400/734；67/401/735；68/402/736；69/403/737；70/404/738；71/405/739；72/406/740；73/407/741；74/408/742；75/409/743；76/410/744；77/411/745；78/412/746；79/413/747；80/414/748；81/415/749；82/416/750；83/417/751；84/418/752；85/419/753；86/420/754；87/421/755；88/422/756；89/423/757；90/424/758；91/425/759；92/426/760；93/427/761；94/428/762；95/429/763；96/430/764；97/431/765；98/432/766；99/433/767；100/434/768；101/435/769；102/436/770；103/437/771；104/438/772；105/439/773；106/440/774；107/441/775；108/442/776；109/443/777；110/444/778；111/445/779；112/446/780；113/447/781；114/448/782；115/449/783；116/450/784；117/451/785；118/452/786；119/453/787；120/454/788；121/455/789；122/456/790；123/457/791；124/458/792；125/459/793；126/460/794；127/461/795；128/462/796；129/463/797；130/464/798；131/465/799；132/466/800；133/467/801；134/468/802；135/469/803；136/470/804；137/471/805；138/472/806；139/473/807；140/474/808；141/475/809；142/476/810；143/477/811；144/478/812；145/479/813；146/480/814；147/481/815；148/482/816；149/483/817；150/484/818；151/485/819；152/486/820；153/487/821；154/488/822；155/489/823；156/490/824；157/491/825；158/492/826；159/493/827；160/494/828；161/495/829；162/496/830；163/497/831；164/498/832；165/499/833；166/500/834；167/501/835；168/502/836；169/503/837及170/504/838。
在一些實施例中，抗體包含根據以下CDR SEQ ID NO之群組之一的六個CDR：4/338/672/839/844/849；5/339/673/839/844/849；6/340/674/839/844/849；7/341/675/839/844/849；8/342/676/839/844/849；9/343/677/839/844/849；10/344/678/839/844/849；11/345/679/839/844/849；12/346/680/839/844/849；13/347/681/839/844/849；14/348/682/839/844/849；15/349/683/839/844/849；16/350/684/839/844/849；17/351/685/839/844/849；18/352/686/839/844/849；19/353/687/839/844/849；20/354/688/839/844/849；21/355/689/839/844/849；22/356/690/839/844/849；23/357/691/839/844/849；24/358/692/839/844/849；25/359/693/839/844/849；26/360/694/839/844/849；27/361/695/839/844/849；28/362/696/839/844/849；29/363/697/839/844/849；30/364/698/839/844/849；31/365/699/839/844/849；32/366/700/839/844/849；33/367/701/839/844/849；34/368/702/839/844/849；35/369/703/839/844/849；36/370/704/839/844/849；37/371/705/839/844/849；38/372/706/839/844/849；39/373/707/839/844/849；40/374/708/839/844/849；41/375/709/839/844/849；42/376/710/839/844/849；43/377/711/839/844/849；44/378/712/839/844/849；45/379/713/839/844/849；46/380/714/839/844/849；47/381/715/839/844/849；48/382/716/839/844/849；49/383/717/839/844/849；50/384/718/839/844/849；51/385/719/839/844/849；52/386/720/839/844/849；53/387/721/839/844/849；54/388/722/839/844/849；55/389/723/839/844/849；56/390/724/839/844/849；57/391/725/839/844/849；58/392/726/839/844/849；59/393/727/839/844/849；60/394/728/839/844/849；61/395/729/839/844/849；62/396/730/839/844/849；63/397/731/839/844/849；64/398/732/839/844/849；65/399/733/839/844/849；66/400/734/839/844/849；67/401/735/839/844/849；68/402/736/839/844/849；69/403/737/839/844/849；70/404/738/839/844/849；71/405/739/839/844/849；72/406/740/839/844/849；73/407/741/839/844/849；74/408/742/839/844/849；75/409/743/839/844/849；76/410/744/839/844/849；77/411/745/839/844/849；78/412/746/839/844/849；79/413/747/839/844/849；80/414/748/839/844/849；81/415/749/839/844/849；82/416/750/839/844/849；83/417/751/839/844/849；84/418/752/839/844/849；85/419/753/839/844/849；86/420/754/839/844/849；87/421/755/839/844/849；88/422/756/839/844/849；89/423/757/839/844/849；90/424/758/839/844/849；91/425/759/839/844/849；92/426/760/839/844/849；93/427/761/839/844/849；94/428/762/839/844/849；95/429/763/839/844/849；96/430/764/839/844/849；97/431/765/839/844/849；98/432/766/839/844/849；99/433/767/839/844/849；100/434/768/839/844/849；101/435/769/839/844/849；102/436/770/839/844/849；103/437/771/839/844/849；104/438/772/839/844/849；105/439/773/839/844/849；106/440/774/839/844/849；107/441/775/839/844/849；108/442/776/839/844/849；109/443/777/839/844/849；110/444/778/839/844/849；111/445/779/839/844/849；112/446/780/839/844/849；113/447/781/839/844/849；114/448/782/839/844/849；115/449/783/839/844/849；116/450/784/839/844/849；117/451/785/839/844/849；118/452/786/839/844/849；119/453/787/839/844/849；120/454/788/839/844/849；121/455/789/839/844/849；122/456/790/839/844/849；123/457/791/839/844/849；124/458/792/839/844/849；125/459/793/839/844/849；126/460/794/839/844/849；127/461/795/839/844/849；128/462/796/839/844/849；129/463/797/839/844/849；130/464/798/839/844/849；131/465/799/839/844/849；132/466/800/839/844/849；133/467/801/839/844/849；134/468/802/839/844/849；135/469/803/839/844/849；136/470/804/839/844/849；137/471/805/839/844/849；138/472/806/839/844/849；139/473/807/839/844/849；140/474/808/839/844/849；141/475/809/839/844/849；142/476/810/839/844/849；143/477/811/839/844/849；144/478/812/839/844/849；145/479/813/840/845/850；146/480/814/840/845/850；147/481/815/840/845/850；148/482/816/840/845/850；149/483/817/840/845/850；150/484/818/840/845/850；151/485/819/840/845/850；152/486/820/840/845/850；153/487/821/840/845/850；154/488/822/840/845/850；155/489/823/840/845/850；156/490/824/840/845/850；157/491/825/840/845/850；158/492/826/840/845/850；159/493/827/840/845/850；160/494/828/840/845/850；161/495/829/840/845/850；162/496/830/840/845/850；163/497/831/840/845/850；164/498/832/840/845/850；165/499/833/840/845/850；166/500/834/840/845/850；167/501/835/840/845/850；168/502/836/840/845/850；169/503/837/840/845/850；170/504/838/840/845/850；145/479/813/841/846/851；146/480/814/841/846/851；147/481/815/841/846/851；148/482/816/841/846/851；149/483/817/841/846/851；150/484/818/841/846/851；151/485/819/841/846/851；152/486/820/841/846/851；153/487/821/841/846/851；154/488/822/841/846/851；155/489/823/841/846/851；156/490/824/841/846/851；157/491/825/841/846/851；158/492/826/841/846/851；159/493/827/841/846/851；160/494/828/841/846/851；161/495/829/841/846/851；162/496/830/841/846/851；163/497/831/841/846/851；164/498/832/841/846/851；165/499/833/841/846/851；166/500/834/841/846/851；167/501/835/841/846/851；168/502/836/841/846/851；169/503/837/841/846/851；及170/504/838/841/846/851。
在一些實施例中，經分離之抗體包含根據以下HC CDR SEQ ID NO之群組之一的三個Kabat HC CDR：171/505/672；172/506/673；173/507/674；174/508/675；175/509/676；176/510/677；177/511/678；178/512/679；179/513/680；180/514/681；181/515/682；182/516/683；183/517/684；184/518/685；185/519/686；186/520/687；187/521/688；188/522/689；189/523/690；190/524/691；191/525/692；192/526/693；193/527/694；194/528/695；195/529/696；196/530/697；197/531/698；198/532/699；199/533/700；200/534/701；201/535/702；202/536/703；203/537/704；204/538/705；205/539/706；206/540/707；207/541/708；208/542/709；209/543/710；210/544/711；211/545/712；212/546/713；213/547/714；214/548/715；215/549/716；216/550/717；217/551/718；218/552/719；219/553/720；220/554/721；221/555/722；222/556/723；223/557/724；224/558/725；225/559/726；226/560/727；227/561/728；228/562/729；229/563/730；230/564/731；231/565/732；232/566/733；233/567/734；234/568/735；235/569/736；236/570/737；237/571/738；238/572/739；239/573/740；240/574/741；241/575/742；242/576/743；243/577/744；244/578/745；245/579/746；246/580/747；247/581/748；248/582/749；249/583/750；250/584/751；251/585/752；252/586/753；253/587/754；254/588/755；255/589/756；256/590/757；257/591/758；258/592/759；259/593/760；260/594/761；261/595/762；262/596/763；263/597/764；264/598/765；265/599/766；266/600/767；267/601/768；268/602/769；269/603/770；270/604/771；271/605/772；272/606/773；273/607/774；274/608/775；275/609/776；276/610/777；277/611/778；278/612/779；279/613/780；280/614/781；281/615/782；282/616/783；283/617/784；284/618/785；285/619/786；286/620/787；287/621/788；288/622/789；289/623/790；290/624/791；291/625/792；292/626/793；293/627/794；294/628/795；295/629/796；296/630/797；297/631/798；298/632/799；299/633/800；300/634/801；301/635/802；302/636/803；303/637/804；304/638/805；305/639/806；306/640/807；307/641/808；308/642/809；309/643/810；310/644/811；311/645/812；312/646/813；313/647/814；314/648/815；315/649/816；316/650/817；317/651/818；318/652/819；319/653/820；320/654/821；321/655/822；322/656/823；323/657/824；324/658/825；325/659/826；326/660/827；327/661/828；328/662/829；329/663/830；330/664/831；331/665/832；332/666/833；333/667/834；334/668/835；335/669/836；336/670/837及337/671/838。
在一些實施例中，經分離之抗體包含根據以下CDR SEQ ID NO之群組之一的六個CDR：171/505/672/839/844/849；172/506/673/839/844/849；173/507/674/839/844/849；174/508/675/839/844/849；175/509/676/839/844/849；176/510/677/839/844/849；177/511/678/839/844/849；178/512/679/839/844/849；179/513/680/839/844/849；180/514/681/839/844/849；181/515/682/839/844/849；182/516/683/839/844/849；183/517/684/839/844/849；184/518/685/839/844/849；185/519/686/839/844/849；186/520/687/839/844/849；187/521/688/839/844/849；188/522/689/839/844/849；189/523/690/839/844/849；190/524/691/839/844/849；191/525/692/839/844/849；192/526/693/839/844/849；193/527/694/839/844/849；194/528/695/839/844/849；195/529/696/839/844/849；196/530/697/839/844/849；197/531/698/839/844/849；198/532/699/839/844/849；199/533/700/839/844/849；200/534/701/839/844/849；201/535/702/839/844/849；202/536/703/839/844/849；203/537/704/839/844/849；204/538/705/839/844/849；205/539/706/839/844/849；206/540/707/839/844/849；207/541/708/839/844/849；208/542/709/839/844/849；209/543/710/839/844/849；210/544/711/839/844/849；211/545/712/839/844/849；212/546/713/839/844/849；213/547/714/839/844/849；214/548/715/839/844/849；215/549/716/839/844/849；216/550/717/839/844/849；217/551/718/839/844/849；218/552/719/839/844/849；219/553/720/839/844/849；220/554/721/839/844/849；221/555/722/839/844/849；222/556/723/839/844/849；223/557/724/839/844/849；224/558/725/839/844/849；225/559/726/839/844/849；226/560/727/839/844/849；227/561/728/839/844/849；228/562/729/839/844/849；229/563/730/839/844/849；230/564/731/839/844/849；231/565/732/839/844/849；232/566/733/839/844/849；233/567/734/839/844/849；234/568/735/839/844/849；235/569/736/839/844/849；236/570/737/839/844/849；237/571/738/839/844/849；238/572/739/839/844/849；239/573/740/839/844/849；240/574/741/839/844/849；241/575/742/839/844/849；242/576/743/839/844/849；243/577/744/839/844/849；244/578/745/839/844/849；245/579/746/839/844/849；246/580/747/839/844/849；247/581/748/839/844/849；248/582/749/839/844/849；249/583/750/839/844/849；250/584/751/839/844/849；251/585/752/839/844/849；252/586/753/839/844/849；253/587/754/839/844/849；254/588/755/839/844/849；255/589/756/839/844/849；256/590/757/839/844/849；257/591/758/839/844/849；258/592/759/839/844/849；259/593/760/839/844/849；260/594/761/839/844/849；261/595/762/839/844/849；262/596/763/839/844/849；263/597/764/839/844/849；264/598/765/839/844/849；265/599/766/839/844/849；266/600/767/839/844/849；267/601/768/839/844/849；268/602/769/839/844/849；269/603/770/839/844/849；270/604/771/839/844/849；271/605/772/839/844/849；272/606/773/839/844/849；273/607/774/839/844/849；274/608/775/839/844/849；275/609/776/839/844/849；276/610/777/839/844/849；277/611/778/839/844/849；278/612/779/839/844/849；279/613/780/839/844/849；280/614/781/839/844/849；281/615/782/839/844/849；282/616/783/839/844/849；283/617/784/839/844/849；284/618/785/839/844/849；285/619/786/839/844/849；286/620/787/839/844/849；287/621/788/839/844/849；288/622/789/839/844/849；289/623/790/839/844/849；290/624/791/839/844/849；291/625/792/839/844/849；292/626/793/839/844/849；293/627/794/839/844/849；294/628/795/839/844/849；295/629/796/839/844/849；296/630/797/839/844/849；297/631/798/839/844/849；298/632/799/839/844/849；299/633/800/839/844/849；300/634/801/839/844/849；301/635/802/839/844/849；302/636/803/839/844/849；303/637/804/839/844/849；304/638/805/839/844/849；305/639/806/839/844/849；306/640/807/839/844/849；307/641/808/839/844/849；308/642/809/839/844/849；309/643/810/839/844/849；310/644/811/839/844/849；311/645/812/840/845/850；312/646/813/840/845/850；313/647/814/840/845/850；314/648/815/840/845/850；315/649/816/840/845/850；316/650/817/840/845/850；317/651/818/840/845/850；318/652/819/840/845/850；319/653/820/840/845/850；320/654/821/840/845/850；321/655/822/840/845/850；322/656/823/840/845/850；323/657/824/840/845/850；324/658/825/840/845/850；325/659/826/840/845/850；326/660/827/840/845/850；327/661/828/840/845/850；328/662/829/840/845/850；329/663/830/840/845/850；330/664/831/840/845/850；331/665/832/840/845/850；332/666/833/840/845/850；333/667/834/840/845/850；334/668/835/840/845/850；335/669/836/840/845/850；336/670/837/840/845/850；337/671/838/840/845/850；311/645/812/841/846/851；312/646/813/841/846/851；313/647/814/841/846/851；314/648/815/841/846/851；315/649/816/841/846/851；316/650/817/841/846/851；317/651/818/841/846/851；318/652/819/841/846/851；319/653/820/841/846/851；320/654/821/841/846/851；321/655/822/841/846/851；322/656/823/841/846/851；323/657/824/841/846/851；324/658/825/841/846/851；325/659/826/841/846/851；326/660/827/841/846/851；327/661/828/841/846/851；328/662/829/841/846/851；329/663/830/841/846/851；330/664/831/841/846/851；331/665/832/841/846/851；332/666/833/841/846/851；333/667/834/841/846/851；334/668/835/841/846/851；335/669/836/841/846/851；336/670/837/841/846/851及337/671/838/841/846/851。
在某些實施例中，CDR可根據熟習此項技術者已知之任何CDR方案。在某些實施例中，CDR為Kabat CDR。在某些實施例中，CDR為Chothia CDR。在某些實施例中，抗體進一步包含V H/V L對之構架區。 5.8.1. 包含所有六個 CDR 之抗體之變異體
在一些實施例中，本文所提供之CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3包含本發明中所提供之說明性CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及/或CDR-L3序列之變異體。
在一些態樣中，CDR-H1序列包含本發明中所提供之說明性Chothia或Kabat CDR-H1序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H1序列包含本發明提供之說明性Chothia或Kabat CDR-H1序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H1序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Chothia或Kabat CDR-H1序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-H2序列包含本發明中所提供之說明性Chothia或Kabat CDR-H2序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H2序列包含本發明提供之說明性Chothia或Kabat CDR-H2序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H2序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Chothia或Kabat CDR-H2序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-H3序列包含本發明中所提供之說明性CDR-H3序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H3序列包含與本發明中提供之例示性CDR-H3序列中之任一者至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-H3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L1序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L1序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L1序列包含與本發明中提供之說明性CDR-L1序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L1序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L1序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L2序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L2序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L2序列包含與本發明中提供之說明性CDR-L2序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L2序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L2序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L3序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L3序列之變異體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含與本發明中提供之說明性CDR-L3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 6. 生殖系
在一些實施例中，特異性結合ROR1之抗體或抗體之結合物為包含由特定生殖系基因或其變異體編碼之可變區的抗體。本文所提供之說明性抗體包含由以下編碼的可變區：重鏈可變區生殖系基因VH1-18、VH3-33、VH2-5、VH2-70及VH4-30-4或其變異體；及輕鏈可變區生殖系基因Vκ1-5、Vκ3-11、Vκ2-20、Vκ1-33及Vκ1-16或其變異體。
熟習此項技術者應認識到，當與由其他可變區生殖系基因或其變異體編碼之可變區組合時，本文中提供之CDR序列亦可為適用的。特定言之，當與由可變區生殖系基因或其變異體(該等變異體在結構上類似於以上所描述之可變區生殖系基因)編碼之可變區組合時，本文中所提供之CDR序列可能適用。舉例而言，在一些實施例中，本文提供之CDR-H序列可與由選自V H1、V H2、V H3或V H4家族之可變區生殖系基因或其變異體編碼之可變區組合。在一些實施例中，本文中提供之CDR-L序列可與由選自Vκ1、Vκ2或Vκ3之可變區生殖系基因或其變異體編碼之可變區組合。 7. 親和力
在一些實施例中，抗體對ROR1之親和力(由K D指示)小於約10 - 5M、小於約10 - 6M、小於約10 - 7M、小於約10 - 8M、小於約10 - 9M或小於約10 - 10M。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 - 7M與10 - 11M之間。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 - 7M與10 - 10M之間。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 -7M與10 -9M之間。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 -7M與10 -8M之間。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 -8M與10 -11M之間。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 -8M與10 -10M之間。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 -9M與10 -11M之間。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 -9M與10 -10M之間。
在一些實施例中，在25℃下藉由表面電漿子共振所測定且由K D指示，抗體對人類ROR1、人類ROR1細胞外域或人類ROR1內之個別域的親和力為約1.39×10 - 10M至約1.01×10 - 7M。在一些實施例中，在25℃下藉由表面電漿子共振所測定且由K D指示，抗體對人類ROR1的親和力為約5.04×10 - 10M至約9.76×10 - 8M。在一些實施例中，在25℃下藉由表面電漿子共振所測定且由K D指示，抗體對人類ROR1的親和力為約1.06×10 - 9M至約2.45×10 - 8M。在一些實施例中，抗體對人類ROR1之親和力為以下實例中針對人類ROR1報導之任何K D值。
在一些實施例中，抗體之k a為至少約10 4M - 1×sec - 1。在一些實施例中，抗體之k a為至少約10 5M - 1×sec - 1。在一些實施例中，抗體之k a為至少約10 6M -1×sec -1。在一些實施例中，抗體之k a在約10 4M - 1×sec - 1與約10 7M - 1×sec - 1之間。在一些實施例中，抗體之k a在約10 5M - 1×sec - 1與約10 7M - 1×sec - 1之間。在一些實施例中，抗體之k a在約10 6M - 1×sec - 1與約10 7M - 1×sec - 1之間。
在一些實施例中，在25℃下藉由表面電漿子共振所測定，抗體在與人類ROR1、人類ROR1細胞外域或人類ROR1內之個別域締合時的k a為約9.17×10 4M - 1×sec - 1至約5.94×10 6M - 1×sec - 1。在一些實施例中，在25℃下藉由表面電漿子共振所測定，抗體在與人類ROR1締合時的k a為約1.71×10 5M - 1×sec - 1至約1.17×10 6M - 1×sec - 1。在一些實施例中，在25℃下藉由表面電漿子共振所測定，抗體在與人類ROR1締合時的k a為約2.56×10 5M - 1×sec - 1至約7.75×10 5M - 1×sec - 1。在一些實施例中，抗體在與人類ROR1締合時的k a約為以下實例中針對人類ROR1所報導的k a值中之任一者。
在一些實施例中，抗體之k d為約10 -5sec -1或更小。在一些實施例中，抗體之k d為約10 -4或更小。在一些實施例中，抗體之k d為約10 -3sec -1或更小。在一些實施例中，抗體之k d在約10 - 2sec - 1與約10 - 5sec - 1之間。在一些實施例中，抗體之k d在約10 -2sec -1與約10 -4sec -1之間。在一些實施例中，抗體之k d在約10 -3sec -1與約10 -5sec -1之間。
在一些實施例中，在25℃下藉由表面電漿子共振所測定，抗體在與人類ROR1、人類ROR1細胞外域或人類ROR1內之個別域解離時的k d為約1.01×10 - 4sec - 1至約0.05 sec - 1。在一些實施例中，在25℃下藉由表面電漿子共振所測定，抗體在與人類ROR1解離時的k d為約2.27×10 - 4sec - 1至約0.01 sec - 1。在一些實施例中，在25℃下藉由表面電漿子共振所測定，抗體在與人類ROR1解離時的k d為約5.05×10 - 4sec - 1至約8.50×10 - 3sec - 1。在一些實施例中，抗體在與人類ROR1解離時的k d約為以下實例中針對人類ROR1所報導的k d值中之任一者。
在一些態樣中，K D、k a及k d係在25℃下測定。在一些實施例中，K D、k a及k d藉由表面電漿子共振測定。在一些實施例中，K D、k a及k d係根據本文所提供之實例中所描述的方法測定。 8. 抗原決定基組
在一些實施例中，抗體與涵蓋SEQ ID NO: 854-1020中之任一者之抗體結合相同抗原決定基。在一些實施例中，抗體與包含以上V H-V L對中之任一者之抗體結合相同抗原決定基。在一些實施例中，抗體與包含SEQ ID NO: 854-1020中之任一者之抗體競爭抗原決定基結合。在一些實施例中，抗體與包含上述V H-V L對中之任一者之抗體競爭抗原決定基結合。 9. 醣基化變異體
在某些實施例中，抗體可經改變以增加、降低或消除其醣基化程度。多肽之醣基化通常為「N連接型」或「O連接型」。
「N連接型」醣基化係指碳水化合物部分連接至天冬醯胺殘基之側鏈。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸，其中X為除脯胺酸外之任何胺基酸，為用於將碳水化合物部分酶促連接於天冬醯胺側鏈之識別序列。因此，在多肽中此等三肽序列中之任一者的存在產生潛在醣基化位點。
「O連接型」醣基化係指糖N-乙醯半乳胺糖、半乳糖或木糖中之一者連接至羥基胺基酸，最常見為絲胺酸或蘇胺酸，但亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。
抗體之N連接型醣基化位點之添加或缺失可藉由改變胺基酸序列以便產生或移除上述三肽序列中之一或多者來實現。O連接型醣基化位點之添加或缺失可藉由在抗體之序列中添加、缺失或取代一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基(視具體情況)來實現。 10. Fc 變異體
在某些實施例中，可向本文所提供之抗體之Fc區中引入胺基酸修飾以產生Fc區變異體。在某些實施例中，Fc區變異體具有一些但非所有效應子功能。此類抗體可用於例如其中抗體在活體內之半衰期重要但某些效應子功能不必要或有害的應用中。效應子功能之實例包括補體依賴性細胞毒性(CDC)及抗體引導之補體介導之細胞毒性(ADCC)。改變效應子功能之多種取代或取代或缺失為此項技術中已知的。
在一些實施例中，Fc在C H3序列中之至少一者中包含一或多個修飾。在一些實施例中，Fc在C H2序列中之至少一者中包含一或多個修飾。舉例而言，Fc可包括選自由以下組成之群的一或多個修飾：V262E、V262D、V262K、V262R、V262S、V264S、V303R及V305R。在一些實施例中，Fc為單一多肽。在一些實施例中，Fc為多種肽，例如兩種多肽。Fc區中之例示性修飾描述於例如2017年6月14日申請之國際專利申請案第PCT/US2017/037545號中。
CDC及/或ADCC活性之改變可使用活體外及/或活體內分析證實。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以量測FcγR結合。用於介導ADCC之初級細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。FcR在造血細胞上之表現概述於Ravetch及Kinet, Annu . Rev . Immunol., 1991, 9:457-492中，其以全文引用的方式併入本文中。
用以評定所關注分子之ADCC活性的活體外分析之非限制性實例提供於以下文獻中：美國專利第5,500,362號及第5,821,337號；Hellstrom等人, Proc . Natl . Acad . Sci . U . S . A ., 1986, 83:7059-7063；Hellstrom等人, Proc . Natl . Acad . Sci . U . S . A ., 1985, 82:1499-1502；及Bruggemann等人, J . Exp . Med ., 1987, 166:1351-1361；其中之各者以全文引用之方式併入。適用於此類分析之效應細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。或者或另外，所關注分子之ADCC活性可使用動物模型在活體內評定，該動物模型諸如Clynes等人, Proc . Natl . Acad . Sci . U . S . A., 1998, 95:652-656中所揭示之動物模型，該文獻以全文引用之方式併入。
亦可進行C1q結合分析以證實抗體不能結合C1q且因此缺乏CDC活性。C1q結合分析之實例包括WO 2006/029879及WO 2005/100402中所描述之分析，其各自以全文引用之方式併入本文中。
補體活化分析包括例如以下文獻中所描述之彼等分析：Gazzano-Santoro等人, J . Immunol . Methods, 1996, 202:163-171；Cragg等人, Blood, 2003, 101:1045-1052；及Cragg及Glennie, Blood, 2004, 103:2738-2743；其中之各者以全文引用之方式併入。
FcRn結合及活體內清除率(半衰期測定)亦可例如使用Petkova等人, Intl . Immunol ., 2006, 18:1759-1769中所描述之方法來量測，該文獻以全文引用之方式併入。 11. 經修飾之胺基酸
當抗體結合物包含經修飾之胺基酸時，經修飾之胺基酸可為醫師認為適合的任何經修飾之胺基酸。在特定實施例中，經修飾之胺基酸包含適用於形成與連接子前驅體或有效負載前驅體之共價鍵的反應性基團。在某些實施例中，經修飾之胺基酸為非天然胺基酸。在某些實施例中，反應性基團係選自由以下組成之群：胺基、羧基、乙醯基、肼基、醯肼基、胺脲基、硫基、疊氮基及炔基。經修飾之胺基酸亦描述於例如WO 2013/185115及WO 2015/006555中，其中之各者以全文引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，胺基酸殘基係根據下式中之任一者： 、 或 。 熟習此項技術者應認識到，抗體一般包含L-胺基酸。然而，在非天然胺基酸之情況下，本發明方法及組合物提供醫師在位點特異性位置使用L-、D-或外消旋非天然胺基酸之能力。在某些實施例中，本文所描述之非天然胺基酸包括天然胺基酸之D版本及天然胺基酸之外消旋型式。
在上式中，波浪線指示連接至抗體之多肽鏈之其餘部分的鍵。此等非天然胺基酸可併入多肽鏈中，正如天然胺基酸併入至相同多肽鏈中。在某些實施例中，非天然胺基酸經由醯胺鍵併入多肽鏈中，如式中所指示。
在上式中，R表示任何官能基，但不限於此，只要胺基酸殘基與天然胺基酸殘基不一致即可。在某些實施例中，R可為疏水性基團、親水性基團、極性基團、酸性基團、鹼性基團、螯合劑基團、反應性基團、治療部分或標記部分。在某些實施例中，R係選自由R 1aNR 2aR 3a、R 1aC(=O)R 2a、R 1aC(=O)OR 2a、R 1aN 3、R 1aC(≡CH)組成之群。在此等實施例中，R 1a係選自由以下組成之群：鍵、伸烷基、伸雜烷基、伸芳基、伸雜芳基。R 2a及R 3a各自獨立地選自由以下各者組成之群：氫、烷基及雜烷基。
在一些實施例中，非天然編碼之胺基酸包括側鏈官能基，其與並非見於20種常見胺基酸中之官能基有效且以選擇性方式反應(包括(但不限於)疊氮基、酮基、醛基及胺氧基)以形成穩定結合物。舉例而言，包括含有疊氮基官能基之非天然編碼之胺基酸的抗原結合多肽可與聚合物(包括(但不限於)聚(乙二醇))，或替代地，含有炔烴部分之第二多肽反應以形成穩定結合物，從而產生疊氮基與炔烴官能基之選擇性反應以形成胡伊斯根[3+2]環加成產物。
可為適用於本發明且適用於與水溶性聚合物反應之例示性非天然編碼之胺基酸包括(但不限於)具有羰基、胺氧基、肼、醯肼、胺脲、疊氮及炔烴反應性基團之彼等胺基酸。在一些實施例中，非天然編碼之胺基酸包含醣部分。此類胺基酸之實例包括N-乙醯基-L-葡糖胺基-L-絲胺酸、N-乙醯基-L-半乳糖胺基-L-絲胺酸、N-乙醯基-L-葡糖胺基-L-蘇胺酸、N-乙醯基-L-葡糖胺基-L-天冬醯胺和O-甘露糖胺基-L-絲胺酸。此類胺基酸之實例亦包括胺基酸與醣之間的天然存在之N-鍵或O-鍵由通常未見於天然中之共價鍵置換的實例，該等天然包括(但不限於)烯烴、肟、硫醚、醯胺及其類似物。此類胺基酸之實例亦包括在天然存在之蛋白質(諸如2-去氧葡萄糖、2-去氧半乳糖及其類似者)中未常見的醣。
多種本文提供之非天然編碼之胺基酸可購自例如Sigma-Aldrich (St. Louis, Mo., USA)、Novabiochem (a division of EMD Biosciences, Darmstadt, Germany)或Peptech (Burlington, Mass., USA)。不可購得之彼等胺基酸視情況如本文提供般或使用一般熟習此項技術者已知之標準方法合成。對於有機合成技術，參見例如Fessendon及Fessendon之Organic Chemistry (1982,第二版, Willard Grant Press, Boston Mass.)；March之Advanced Organic Chemistry (第三版, 1985, Wiley and Sons, New York)；及Carey及Sundberg之Advanced Organic Chemistry (第三版,部分A及B, 1990, Plenum Press, New York)。亦參見美國專利申請公開案2003/0082575及2003/0108885，其以引用的方式併入本文中。除含有非天然側鏈之非天然胺基酸以外，可適用於本發明之非天然胺基酸亦視情況包含經修飾之主鏈結構，包括(但不限於)如式II-1及III-1之結構所示之主鏈結構： 其中Z典型地包含OH、NH 2、SH、NH-R'或S-R'；X b及Y b(兩者可相同或不同)典型地包含S或O，且R及R' (視情況相同或不同)典型地選自本文關於具有式I-I之非天然胺基酸以及氫所描述之R基團的同一成分清單。舉例而言，本發明之非天然胺基酸視情況包含如式II-I及III-I所示之胺基或羧基中的取代。此類型之非天然胺基酸包括(但不限於)α-羥基酸、α-硫代酸、α-胺基硫代羧酸，包括(但不限於)具有與常見二十種天然胺基酸對應之側鏈或非天然側鏈之胺基酸。此外，在α-碳處之取代視情況包括(但不限於) L、D或α-α-二取代胺基酸，諸如D-麩胺酸、D-丙胺酸、D-甲基-O-酪胺酸、胺基丁酸及其類似物。其他結構性替代物包括環狀胺基酸，諸如脯胺酸類似物以及3、4、6、7、8及9員環脯胺酸類似物、P及y胺基酸，諸如經取代之β-丙胺酸及γ-胺基丁酸。
多種非天然胺基酸係基於天然胺基酸，諸如酪胺酸、麩醯胺酸、苯丙胺酸及其類似物，且適用於本發明。酪胺酸類似物包括(但不限於)經對位取代之酪胺酸、經鄰位取代之酪胺酸及經間位取代之酪胺酸，其中經取代之酪胺酸包含(包括(但不限於))酮基(包括(但不限於)乙醯基)、苯甲醯基、胺基、肼、羥基胺、硫醇基、羧基、異丙基、甲基、C 6-C 20直鏈或分支鏈烴、飽和或不飽和烴、O-甲基、聚醚基、硝基、炔基或其類似基團。此外，亦涵蓋經多次取代之芳基環。可適用於本發明之麩醯胺酸類似物包括(但不限於) α-羥基衍生物、經γ取代之衍生物、環狀衍生物及經醯胺取代之麩醯胺酸衍生物。可適用於本發明之實例苯丙胺酸類似物包括(但不限於)經對位取代之苯丙胺酸、經鄰位取代之苯丙胺酸及經間位取代之苯丙胺酸，其中該取代基包含(包括(但不限於))羥基、甲氧基、甲基、烯丙基、醛、疊氮基、碘基、溴基、酮基(包括(但不限於)乙醯基)、苯甲醯基、炔基或其類似基團。可適用於本發明之非天然胺基酸特定實例特定實例包括(但不限於)對乙醯基-L-苯丙胺酸、O-甲基-L-酪胺酸、L-3-(2-萘基)丙胺酸、3-甲基-苯丙胺酸、O-4-烯丙基-L-酪胺酸、4-丙基-L-酪胺酸、三-O-乙醯基-GlcNAcβ-絲胺酸、L-多巴(L-Dopa)、氟化苯丙胺酸、異丙基-L-苯丙胺酸、對疊氮基-L-苯丙胺酸、對疊氮基-甲基-L-苯丙胺酸、對醯基-L-苯丙胺酸、對苯甲醯基-L-苯丙胺酸、L-磷酸絲胺酸、膦醯基絲胺酸、膦醯基酪胺酸、對碘-苯丙胺酸、對溴苯丙胺酸、對胺基-L-苯丙胺酸、異丙基-L-苯丙胺酸及對炔丙氧基-苯丙胺酸及其類似物。可適用於本發明之多種非天然胺基酸之結構之實例提供於例如WO 2002/085923中，其標題為「In vivo incorporation of unnatural amino acids」。對於額外甲硫胺酸類似物，亦參見Kiick等人, (2002) Incorporation of azides into recombinant proteins for chemoselective modification by the Staudinger ligation, PNAS 99:19-24。
許多適用於本發明之非天然胺基酸可購自例如Sigma (USA)或Aldrich (Milwaukee, Wis, USA)。不可商購得之彼等胺基酸視情況如本文中所提供般或如各種公開案中所提供般或使用一般熟習此項技術者已知之標準方法來合成。對於有機合成技術，參見例如Fessendon及Fessendon之Organic Chemistry (1982,第二版, Willard Grant Press, Boston Mass.)；March之Advanced Organic Chemistry (第三版, 1985, Wiley and Sons, New York)；及Carey及Sundberg之Advanced Organic Chemistry (第三版,部分A及B, 1990, Plenum Press, New York)。描述非天然胺基酸合成之其他公開案包括例如WO 2002/085923，標題為「In vivo incorporation of Unnatural Amino Acids」；Matsoukas等人, (1995) J. Med. Chem., 38, 4660-4669；King, F. E.及Kidd, D. A. A. (1949) A New Synthesis of Glutamine and of γ-Dipeptides of Glutamic Acid from Phthylated Intermediates. J. Chem. Soc., 3315-3319；Friedman, O. M.及Chatterrji, R. (1959) Synthesis of Derivatives of Glutamine as Model Substrates for Anti-Tumor Agents. J. Am. Chem. Soc. 81, 3750-3752；Craig, J. C.等人(1988) Absolute Configuration of the Enantiomers of 7-Chloro-4[[4-(diethylamino)-1-methylbutyl]amino]quinoline (Chloroquine). J. Org. Chem. 53, 1167-1170；Azoulay, M., Vilmont, M.及Frappier, F. (1991) Glutamine analogues as Potential Antimalarials, Eur. J. Med. Chem. 26, 201-5；Koskinen, A. M. P.及Rapoport, H. (1989) Synthesis of 4-Substituted Prolines as Conformationally Constrained Amino Acid Analogues. J. Org. Chem. 54, 1859-1866；Christie, B. D.及Rapoport, H. (1985) Synthesis of Optically Pure Pipecolates from L-Asparagine. Application to the Total Synthesis of (+)-Apovincamine through Amino Acid Decarbonylation and Iminium Ion Cyclization. J. Org. Chem. 1989:1859-1866；Barton等人, (1987) Synthesis of Novel a-Amino-Acids and Derivatives Using Radical Chemistry: Synthesis of L- and D-a-Amino-Adipic Acids, L-a-aminopimelic Acid and Appropriate Unsaturated Derivatives. Tetrahedron Lett. 43:4297-4308；以及Subasinghe等人, (1992) Quisqualic acid analogues: synthesis of beta-heterocyclic 2-aminopropanoic acid derivatives and their activity at a novel quisqualate-sensitized site. J. Med. Chem. 35:4602-7。亦參見2003年12月22日申請之標題為「Protein Arrays」的專利申請案第10/744,899號及2002年12月22日申請的第60/435,821號。
具有羰基反應性基團之胺基酸允許多種反應以經由親核加成或尤其醇醛縮合反應連接分子(包括(但不限於)PEG或其他水溶性分子)。
例示性含羰基胺基酸可如下表示： 其中n3為0至10；R 1b為烷基、芳基、經取代之烷基或經取代之芳基；R 2b為H、烷基、芳基、經取代之烷基及經取代之芳基；且R 3b為H、胺基酸、多肽或胺基端修飾基團，且R 4b為H、胺基酸、多肽或羧基端修飾基團。在一些實施例中，n3為1，R 1b為苯基且R 2b為簡單烷基(亦即甲基、乙基或丙基)且酮部分相對於烷基側鏈位於對位。在一些實施例中，n3為1，R 1b為苯基且R 2b為簡單烷基(亦即甲基、乙基或丙基)且酮部分相對於烷基側鏈安置於間位中。
在一些實例中，帶有相鄰羥基及胺基之非天然編碼之胺基酸可併入至多肽中作為「遮蔽」醛官能基。舉例而言，5-羥基離胺酸在鄰近ε胺處帶有羥基。用於產生醛之反應條件通常涉及在溫和條件下添加莫耳濃度過量之偏過碘酸鈉，以避免在多肽內之其他位點發生氧化。氧化反應之pH值通常為約7.0。典型反應涉及將約1.5莫耳濃度過量之偏過碘酸鈉添加至多肽緩衝溶液中，隨後在暗處培育約10分鐘。參見例如美國專利第6,423,685號，其以引用的方式併入本文中。
羰基官能基可在水溶液中在溫和條件下以選擇性方式與含有肼、醯肼、羥胺或胺脲之試劑反應，以分別形成在生理條件下穩定之相應腙、肟或半卡巴腙鍵聯。參見例如Jencks, W. P., J. Am. Chem. Soc. 81, 475-481 (1959)；Shao, J.及Tam, J. P., J. Am. Chem. Soc. 117:3893-3899 (1995)。此外，羰基之獨特反應性允許在存在其他胺基酸側鏈之情況下進行選擇性修飾。參見例如Cornish, V. W.,等人, J. Am. Chem. Soc. 118:8150-8151 (1996)；Geoghegan, K. F.及Stroh, J. G., Bioconjug. Chem. 3:138-146 (1992)；Mahal, L. K.,等人, Science 276:1125-1128 (1997)。
含有親核性基團(諸如肼、醯肼或胺脲)之非天然編碼之胺基酸可與多種親電子基團反應以形成結合物(包括(但不限於)與PEG或其他水溶性聚合物)。
例示性含肼、醯肼或胺脲之胺基酸可如下表示： 其中n3為0至10；R 1c為烷基、芳基、經取代之烷基或經取代之芳基或不存在；X c為O、N或S或不存在；R 2c為H、胺基酸、多肽或胺基端修飾基團，且R 3c為H、胺基酸、多肽或羧基端修飾基團。
在一些實施例中，n3為4，R 1c不存在且X為N。在一些實施例中，n3為2，R 1c不存在且X不存在。在一些實施例中，n3為1，R 1c為苯基，X為O，且氧原子位於芳基環上之脂族基團的對位。
含醯肼、含肼及含胺脲之胺基酸可購自商業來源。舉例而言，L-麩胺酸-γ-醯肼可購自Sigma Chemical (St. Louis, Mo.)。其他不可購得之胺基酸可由熟習此項技術者製備。參見例如，美國專利第6,281,211號，其以引用的方式併入本文中。
含有帶有醯肼、肼或胺脲官能基之非天然編碼之胺基酸的多肽可與含有醛或具有類似化學反應性之其他官能基之多種分子有效且以選擇性方式反應。參見例如Shao, J.及Tam, J., J. Am. Chem. Soc. 117:3893-3899 (1995)。醯肼、肼及胺脲官能基之獨特反應性使其對醛、酮及其他親電子基團之反應性顯著大於20種常見胺基酸上所存在之親核性基團(包括(但不限於)絲胺酸或蘇胺酸之羥基或離胺酸之胺基及N端)。
含有胺氧基(亦稱為羥胺之非天然編碼之胺基酸)允許其與多種親電子基團反應以形成結合物(包括(但不限於)與PEG或其他水溶性聚合物)。如同肼、醯肼及半卡肼，增強之胺氧基親核性准許其與多種含有醛或具有類似化學反應性之其他官能基之分子有效且以選擇性方式反應。參見例如Shao, J.及Tam, J., J. Am. Chem. Soc. 117:3893-3899 (1995)；H. Hang及C. Bertozzi, Acc. Chem. Res. 34: 727-736 (2001)。然而，與肼基團反應之結果為對應腙，然而，肟一般由胺氧基與諸如酮之含羰基基團之反應產生。
含有胺氧基之例示性胺基酸可如下表示： 其中n3為0至10；R 1c為烷基、芳基、經取代之烷基或經取代之芳基或不存在；X c為O、N、S或不存在；m3為0至10；Y c為═C(O)或不存在；R 2c為H、胺基酸、多肽或胺基端修飾基團，且R 3c為H、胺基酸、多肽或羧基端修飾基團。在一些實施例中，n3為1，R 1a為苯基，X c為O，m為1且Y c存在。在一些實施例中，n3為2，R 1c及X c不存在，m3為0，且Y c不存在。
可以由輕易可獲得之胺基酸前驅體(高絲胺酸、絲胺酸及蘇胺酸)製備含胺氧基之胺基酸。參見例如M. Carrasco及R. Brown, J. Org. Chem. 68: 8853-8858 (2003)。已自天然來源中分離出某些含胺氧基之胺基酸，諸如L-2-胺基-4-(胺氧基)丁酸(Rosenthal, G.等人, Life Sci. 60: 1635-1641 (1997)。其他含胺基氧基胺基酸可藉由熟習此項技術者製備。
疊氮及炔烴官能基之獨特反應性使得其極其適用於多肽及其他生物分子之選擇性修飾。有機疊氮化物，詳言之脂肪族疊氮化物，及炔一般對常見化學反應條件穩定。詳言之，疊氮與炔烴官能基對見於天然存在之多肽中之20種常見胺基酸之側鏈(亦即R基團)為惰性的。然而，當使疊氮及炔烴基團緊密靠近時，展現二者之「彈簧承載(spring-loaded)」性質且其通過胡伊斯根[3+2]環加成反應以選擇性方式且有效地反應以產生對應三唑。參見例如Chin J.,等人, Science 301:964-7 (2003)；Wang, Q.,等人, J. Am. Chem. Soc. 125, 3192-3193 (2003)；Chin, J. W.,等人, J. Am. Chem. Soc. 124:9026-9027 (2002)。
由於胡伊斯根環加成反應涉及選擇性環加成反應(參見例如Padwa, A.,於COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS, 卷4, (Trost, B. M.編, 1991),第1069-1109頁；Huisgen, R.於1,3-DIPOLAR CYCLOADDITION CHEMISTRY, (Padwa, A.編, 1984), 第1-176頁)而非親核取代反應，含疊氮化物及含炔側鏈之非天然編碼之胺基酸的併入允許所得到的多肽在非天然編碼之胺基酸的位置經選擇性修飾。涉及含疊氮或炔烴之抗體的環加成反應可在室溫下在水溶液條件下在催化量之使Cu(II)原位還原為Cu(I)之還原劑存在下藉由添加Cu(II) (包括(但不限於)呈催化量之CuSO 4形式)進行。參見例如Wang, Q.,等人, J. Am. Chem. Soc. 125, 3192-3193 (2003)；Tornoe, C. W.,等人, J. Org. Chem. 67:3057-3064 (2002)；Rostovtsev,等人, Angew. Chem. Int. Ed. 41:2596-2599 (2002)。例示性還原劑包括(包括(但不限於))抗壞血酸酯、金屬性銅、奎寧、對苯二酚、維生素K、麩胱甘肽、半胱胺酸、Fe 2 +、Co 2 +及所施加之電勢。
在一些情況下，在所需疊氮與炔烴之間的胡伊斯根[3+2]環加成反應之情況下，抗原結合多肽包含有包含炔烴部分之非天然編碼之胺基酸，且待連接至胺基酸之水溶性聚合物包含疊氮部分。或者，亦可進行逆反應(亦即與胺基酸上之疊氮部分及存在於水溶性聚合物上之炔烴部分)。
疊氮官能基亦可以選擇性方式與含有芳基酯之水溶性聚合物反應且由芳基膦部分適當官能化以產生醯胺鍵聯。芳基膦基團原位還原疊氮化物且所得胺接著與臨近之酯鍵聯有效反應以產生對應醯胺。參見例如E. Saxon及C. Bertozzi, Science 287, 2007-2010 (2000)。含疊氮之胺基酸可為烷基疊氮化物(包括(但不限於) 2-胺基-6-疊氮基-1-己酸)或芳基疊氮化物(對疊氮基-苯丙胺酸)。
含有芳基酯及膦部分之例示性水溶性聚合物可如下表示： 其中X c可為O、N、S或不存在，Ph為苯基，W為水溶性聚合物且R可為H、烷基、芳基、經取代之烷基及經取代之芳基。例示性R基團包括(但不限於)：-CH 2、-C(CH 3) 3、-OR'、-NR'R''、-SR'、-鹵素、-C(O)R'、-CONR'R''、-S(O) 2R'、-S(O) 2NR'R''、-CN及-NO 2。R'、R''、R'''及R''''各自獨立地係指氫、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之芳基，包括(但不限於)經1至3個鹵素取代之芳基、經取代或未經取代之烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。當本發明之化合物包括多於一個R基團時，例如，R基團中之各者獨立地經選擇，當此等基團中存在一個以上時，各R'、R''、R'''及R''''基團亦獨立經選擇的。當R'及R''附接至同一氮原子上時，其可與氮原子組合以形成5員、6員或7員環。舉例而言，-NR'R''意欲包括(但不限於) 1-吡咯啶基及4-𠰌啉基。自取代基之以上論述，熟習此項技術者應理解，術語「烷基」意謂包括基團，該等基團包括鍵結至除氫以外之基團之碳原子，諸如鹵烷基(包括但不限於-CF 3及-CH 2CF 3)及醯基(包括但不限於-C(O)CH 3、-C(O)CF 3、-C(O)CH 2OCH 3及其類似基團)。
疊氮官能基亦可以選擇性方式與含有硫酯之水溶性聚合物反應且由芳基膦部分適當官能化以產生醯胺鍵聯。芳基膦基團原位還原疊氮基且所得胺接著與硫酯鍵聯有效反應以產生對應醯胺。含有硫酯及膦部分之例示性水溶性聚合物可如下表示： 其中n2為1至10；Xc可為O、N、S或不存在，Ph為苯基，且W為水溶性聚合物。
例示性含烷基胺基酸可如下表示： 其中n3為0至10；R 1c為烷基、芳基、經取代之烷基或經取代之芳基或不存在；X c為O、N、S或不存在；m3為0至10；R 2c為H、胺基酸、多肽或胺基端修飾基團，且R 3c為H、胺基酸、多肽或羧基端修飾基團。在一些實施例中，n3為1，R 1c為苯基，Xc不存在，m3為0且炔烴部分相對於烷基側鏈以對位定位。在一些實施例中，n3為1，R 1c為苯基，X c為O，m3為1，且炔丙氧基相對於烷基側鏈(亦即，O-炔丙基-酪胺酸)以對位定位。在一些實施例中，n3為1，R 1c及X c不存在且m3為0 (亦即，炔丙基甘胺酸)。
含炔烴之胺基酸可購得。舉例而言，炔丙基甘胺酸可購自Peptech (Burlington, Mass.)。或者，含炔烴之胺基酸可根據標準方法製備。舉例而言，對炔丙基氧基苯丙胺酸可例如如Deiters, A.,等人, J. Am. Chem. Soc. 125: 11782-11783 (2003)中所描述合成，以及4-炔基-L-苯丙胺酸可如Kayser, B.,等人, Tetrahedron 53(7): 2475-2484 (1997)中所描述合成。其他含炔烴胺基酸可藉由熟習此項技術者製備。
例示性含疊氮基胺基酸可表示如下： 其中n3為0至10；R 1c為烷基、芳基、經取代之烷基、經取代之芳基或不存在；X c為O、N、S或不存在；m3為0至10；R 2c為H、胺基酸、多肽或胺基端修飾基團，且R 3c為H、胺基酸、多肽或羧基端修飾基團。在一些實施例中，n3為1，R 1c為苯基，X c不存在，m3為0且疊氮部分位於烷基側鏈之對位。在一些實施例中，n3為0至4，且R 1c及X c不存在，且m3=0。在一些實施例中，n3為1，R 1c為苯基，X c為O，m3為2，且對疊氮基乙氧基部分相對於烷基側鏈位於對位。
含疊氮化物胺基酸可購自商業來源。例如，4-疊氮基苯丙胺酸可獲自Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, Ill.)。對於不可購得之彼等含疊氮化物胺基酸，疊氮基可使用一般熟習此項技術者已知之標準方法相對容易地製備，包括(但不限於)經由移位適合離去基(包括(但不限於)鹵離子、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基)或經由打開經適當保護之內酯。參見例如March編的Advanced Organic Chemistry (第三版，1985, Wiley and Sons, New York)。
經β-取代之胺基硫醇官能基之獨特反應性使其極其適用於經由形成噻唑啶選擇性修飾多肽及含有醛基之其他生物分子。參見例如J. Shao及J. Tam, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117 (14) 3893-3899。在一些實施例中，可以將經β-取代之胺基硫醇胺基酸併入至抗體中，且隨後與包含醛官能基之水溶性聚合物反應。在一些實施例中，水溶性聚合物、藥物結合物或其他有效負載可經由形成噻唑啶與包含經β取代之胺基硫醇胺基酸的抗體多肽偶合。
適用的非天然胺基酸之特定實例包括(但不限於)：對乙醯基-L-苯丙胺酸、O-甲基-L-酪胺酸、L-3-(2-萘基)丙胺酸、3-甲基-苯丙胺酸、O-4-烯丙基-L-酪胺酸、4-丙基-L-酪胺酸、三-O-乙醯基-GlcNAc b-絲胺酸、L-多巴、氟化苯丙胺酸、異丙基-L-苯丙胺酸、對疊氮基-甲基-L-苯丙胺酸、對疊氮基-L-苯丙胺酸、對醯基-L-苯丙胺酸、對苯甲醯基-L-苯丙胺酸、L-磷酸絲胺酸、磷醯基絲胺酸、磷醯基酪胺酸、對碘-苯丙胺酸、對溴苯丙胺酸、對胺基-L-苯丙胺酸、異丙基-L-苯丙胺酸及對炔丙氧基-苯丙胺酸。其他適用之實例包括N-乙醯基-L-葡糖胺基-L-絲胺酸、N-乙醯基-L-半乳糖胺基-L-絲胺酸、N-乙醯基-L-葡糖胺基-L-蘇胺酸、N-乙醯基-L-葡糖胺基-L-天冬醯胺和O-甘露糖胺基-L-絲胺酸。
在特定實施例中，非天然胺基酸係選自對乙醯基-苯丙胺酸、對乙炔基-苯丙胺酸、對炔丙基氧基苯丙胺酸、對疊氮基-甲基-苯丙胺酸及對疊氮基-苯丙胺酸。一種尤其適用的非天然胺基酸係對疊氮基苯丙胺酸。此胺基酸殘基為熟習此項技術者已知的，以便於與例如帶有炔基之化合物發生之胡伊斯根[3+2]環加成反應(所謂的「點擊」化學反應)。此反應使得熟習此項技術者能夠在非天然胺基酸之位點特異性位置容易地且快速地結合至抗體。
在某些實施例中，第一反應性基團係炔基部分(包括(但不限於)非天然胺基酸對炔丙基氧基苯丙胺酸，其中炔丙基亦有時稱為炔烴部分)且第二反應性基團係疊氮基部分，且可使用[3+2]環加成化學方法。在某些實施例中，第一反應性基團係疊氮基部分(包括(但不限於)在非天然胺基酸對疊氮基-L-苯丙胺酸中)且第二反應性基團係炔基部分。
在上式中，各L表示二價連接子。二價連接子可為熟習此項技術者已知之任何二價連接子。一般而言，二價連接子能夠與非天然胺基酸之官能性部分R及同源反應性基團(例如α碳)形成共價鍵。適用之二價連接子為鍵、伸烷基、經取代之伸烷基、伸雜烷基、經取代之伸雜烷基、伸芳基、經取代之伸芳基、伸雜芳基及經取代之伸雜芳基。在某些實施例中，L為C 1 - 10伸烷基或C 1 - 10伸雜烷基。
本文所描述之方法及組合物中所用之非天然胺基酸具有以下四種特性中之至少一者：(1)非天然胺基酸之側鏈上的至少一個官能基具有與20種常見基因編碼之胺基酸(亦即丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸)的化學反應性正交的至少一種特徵及/或活性及/或反應性，或至少與包括非天然胺基酸之多肽中存在的天然存在之胺基酸的化學反應性正交；(2)引入之非天然胺基酸對20種常見的基因編碼之胺基酸實質上為化學惰性的；(3)非天然胺基酸可穩定地併入多肽中，較佳地具有與天然存在之胺基酸相稱的穩定性或在典型生理條件下，且更佳地，此類併入可經由活體內系統進行；以及(4)非天然胺基酸包括肟官能基或可藉由與試劑反應轉化為肟基團的官能基，較佳在不破壞包括非天然胺基酸之多肽的生物特性的條件下(當然，除非此類生物特性的破壞係修飾/轉化的目的)、或轉化可在pH值為約4及約8的水溶液條件下發生、或非天然胺基酸上的反應位點係親電位點。任何數目之非天然胺基酸可引入至多肽中。非天然胺基酸亦可包括受保護或經遮蔽之肟或受保護或經遮蔽之基團，其可在受保護基團脫除保護基或經遮蔽之基團去遮蔽之後轉化成肟基團。非天然胺基酸亦可包括受保護或經遮蔽之羰基或二羰基，其可在受保護基之脫除保護基或經遮蔽之基團去遮蔽之後轉化成羰基或二羰基，且從而可用於與羥胺或肟反應形成肟基團。
在其他實施例中，可用於本文所描述之方法及組合物中的非天然胺基酸包括(但不限於)：包含光活化交聯劑之胺基酸、自旋標記之胺基酸、螢光胺基酸、金屬結合胺基酸、含金屬胺基酸、放射性胺基酸、具有新穎官能基之胺基酸、與其他分子發生共價或非共價相互作用之胺基酸、光籠化及/或光異構化胺基酸、包含生物素或生物素類似物之胺基酸、醣基化胺基酸諸如糖取代之絲胺酸、其他碳水化合物修飾之胺基酸、含酮胺基酸、含醛胺基酸、包含聚乙二醇或其他聚醚之胺基酸、重原子取代之胺基酸、化學可裂解及/或光可裂解胺基酸、側鏈比天然胺基酸長的胺基酸，包括(但不限於)聚醚或長鏈烴，包括(但不限於)大於約5或超過約10個碳、含碳連接型糖之胺基酸、氧化還原活性胺基酸、含胺基硫酸之胺基酸以及包含一或多個有毒部分之胺基酸。
在一些實施例中，非天然胺基酸包含醣部分。此類胺基酸之實例包括N-乙醯基-L-葡糖胺基-L-絲胺酸、N-乙醯基-L-半乳糖胺基-L-絲胺酸、N-乙醯基-L-葡糖胺基-L-蘇胺酸、N-乙醯基-L-葡糖胺基-L-天冬醯胺和O-甘露糖胺基-L-絲胺酸。此類胺基酸之實例亦包括胺基酸與醣之間的天然存在之N-鍵或O-鍵由通常未見於天然中之共價鍵置換的實例，該等天然包括(但不限於)烯烴、肟、硫醚、醯胺及其類似物。此類胺基酸之實例亦包括在天然存在之蛋白質(諸如2-去氧葡萄糖、2-去氧半乳糖及其類似者)中未常見的醣。
經由併入非天然胺基酸併入抗體中之化學部分提供多肽之多種優點及操作。舉例而言，羰基或二羰基官能基(包括酮-或醛-脫官能基)之獨特反應性允許活體內及活體外利用多種含肼或含羥胺試劑中之任一者選擇性修飾抗體。舉例而言，重原子非天然胺基酸可適用於定相X射線結構資料。使用非天然胺基酸位點特異性引入重原子亦在選擇重原子位置方面提供選擇性及靈活性。光反應性非天然胺基酸(包括(但不限於)具有二苯甲酮及芳基疊氮化物(包括(但不限於)苯基疊氮化物)側鏈之胺基酸)例如允許多肽之有效活體內及活體外光交聯。光反應性非天然胺基酸之實例包括(但不限於)對疊氮基-苯丙胺酸及對苯甲醯基-苯丙胺酸。具有光反應性非天然胺基酸之抗體接著可藉由激發提供時間控制之光反應性基團交聯。在一非限制性實例中，非天然胺基之甲基可經同位素標記，包括(但不限於)經甲基取代，作為局部結構及動力學之探針，包括(但不限於)使用核磁共振及振動光譜法。
具有親電子反應性基團之胺基酸允許經由多種化學反應進行多種反應以連接分子，包括(但不限於)親核加成反應。此類親電子反應性基團包括羰基或二羰基基團(包括酮基或醛基)、羰基樣或二羰基樣基團(其具有類似於羰基或二羰基基團之反應性且結構上類似於羰基或二羰基基團)、經遮蔽之羰基或經遮蔽之二羰基基團(其可容易轉化為羰基或二羰基基團)或受保護之羰基或受保護之二羰基基團(其在脫除保護基後具有類似於羰基或二羰基基團之反應性)。此類胺基酸包括具有式(I-1)結構之胺基酸： 其中：A為視情況選用的，且當存在時為低碳數伸烷基、經取代之低碳數伸烷基、低碳數伸環烷基、經取代之低碳數伸環烷基、低碳數伸烯基、經取代之低碳數伸烯基、伸炔基、低碳數伸雜烷基、經取代之伸雜烷基、低碳數伸雜環烷基、經取代之低碳數伸雜環烷基、伸芳基、經取代之伸芳基、伸雜芳基、經取代之伸雜芳基、伸烷芳基、經取代之伸芳烷基、伸芳烷基或經取代之伸芳烷基；B為視情況選用的，且當存在時為選自由以下組成之群的連接子：低碳數伸烷基、經取代之低碳數伸烷基、低碳數伸烯基、經取代之低碳數伸烯基、低碳數伸雜烷基、經取代之低碳數伸雜烷基、-O-、-O-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-S-、-S-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-S(O) k-，其中k為1、2或3、-S(O) k(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-C(O)-、-NS(O) 2-、-OS(O) 2-、-C(O)-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-C(S)-、-C(S)-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、―N(R')-、-NR'-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、―C(O)N(R')-、-CON(R')-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-CSN(R')-、-CSN(R')-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、―N(R')CO-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-N(R')C(O)O-、―S(O) kN(R')-、―N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(S)N(R')-、-N(R')S(O) kN(R')-、-N(R')-N═、―C(R')═N-、―C(R')═N-N(R')-、-C(R')═N-N═、-C(R') 2-N═N-以及C(R') 2-N(R')-N(R')-，其中各種R'獨立地為H、烷基或經取代之烷基；J為 ； R為H、烷基、經取代之烷基、環烷基或經取代之環烷基；各R''獨立地為H、烷基、經取代之烷基或保護基，或當存在多於一個R''基團時，兩個R''視情況形成雜環烷基；R 1d為H、胺基保護基、樹脂、胺基酸、多肽或聚核苷酸；及R 2d為OH、酯保護基、樹脂、胺基酸、多肽或聚核苷酸；R 3d及R 4d中之各者獨立地為H、鹵素、低碳數烷基或經取代之低碳數烷基，或R 3d及R 4d或兩個R 3d基團視情況形成環烷基或雜環烷基；或-A-B-J-R基團一起形成雙環或三環環烷基或雜環烷基，其包含至少一個羰基(包括二羰基)、受保護之羰基(包括受保護之二羰基)或經遮蔽之羰基(包括經遮蔽之二羰基)；或-J-R基團一起形成單環或雙環環烷基或雜環烷基，其包含至少一個羰基(包括二羰基)、受保護之羰基(包括受保護之二羰基)或經遮蔽之羰基(包括經遮蔽之二羰基)；其限制條件為當A為伸苯基且各R 3d為H時，B存在；及當A為-(CH 2) 4-且各R 3d為H時，B不為-NHC(O)(CH 2CH 2)-，以及當A及B不存在且各R 3d為H時，B不為甲基。此類非天然胺基酸可呈鹽形式或可併入非天然胺基酸多肽、聚合物、多醣或聚核苷酸中且視情況轉譯後修飾。
在某些實施例中，式(I-1)之化合物在弱酸性條件下在水溶液中穩定至少1個月。在某些實施例中，式(I-1)之化合物在弱酸性條件下穩定至少2週。在某些實施例中，式(I-1)之化合物在弱酸性條件下穩定至少5天。在某些實施例中，此類酸性條件之pH為2至8。
在式(I-1)之化合物之某些實施例中，B為低碳數伸烷基、經取代之低碳數伸烷基、-O-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-C(R')═N-N(R')-、―N(R')CO-、-C(O)-、-C(R')═N-、-C(O)-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-CON(R')-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-S(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-S(O)(伸烷基或經取代之伸烷基)-或―S(O) 2(伸烷基或經取代之伸烷基)-。在式(I-1)之化合物之某些實施例中，B為-O(CH 2)-、-CH═N-、-CH═N-NH-、-NHCH 2-、―NHCO-、-C(O)-、-C(O)-(CH 2)-、―CONH-(CH 2)-、-SCH 2-、-S(═O)CH 2-或―S(O) 2CH 2-。在式(I-1)之化合物之某些實施例中，R為C 1 - 6烷基或環烷基。在式(I-1)之化合物之某些實施例中，R為-CH 3、-CH(CH 3) 2或環丙基。在式(I-1)之化合物之某些實施例中，R 1d為H、三級丁氧基羰基(Boc)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、N-乙醯基、四氟乙醯基(TFA)或苯甲氧羰基(Cbz)。在式(I-1)之化合物之某些實施例中，R 1d為樹脂、胺基酸、多肽或聚核苷酸。在式(I-1)之化合物之某些實施例中，R 2d為OH、O-甲基、O-乙基或O-三級丁基。在式(I-1)之化合物之某些實施例中，R 2d為樹脂、胺基酸、多肽或聚核苷酸。在式(I-1)之化合物之某些實施例中，R 2d為聚核苷酸。在式(I-1)之化合物之某些實施例中，R 2d為核糖核酸(RNA)。在式(I-1)之化合物之某些實施例中，R 2d為tRNA。在式(I-1)之化合物之某些實施例中，tRNA特異性識別選擇密碼子。在式(I-1)之化合物之某些實施例中，選擇密碼子係選自由以下組成之群：琥珀密碼子、赭石密碼子、蛋白石密碼子、獨特密碼子、稀有密碼子、非天然密碼子、五鹼基密碼子及四鹼基密碼子。在式(I-1)之化合物之某些實施例中，R 2d為抑制因子tRNA。
在式(I-2)之化合物之某些實施例中， 選自由以下組成之群：(i) A為經取代之低碳數伸烷基、C 4-伸芳基、經取代之伸芳基、伸雜芳基、經取代之伸雜芳基、伸烷芳基、經取代之伸烷芳基、伸芳烷基或經取代之伸芳烷基；B為視情況選用的，且當存在時為選自由以下組成之群的二價連接子：低碳數伸烷基、經取代之低碳數伸烷基、低碳數伸烯基、經取代之低碳數伸烯基、-O-、-O-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NS(O) 2-、―OS(O) 2-、-C(O)-、-C(O)-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-C(S)-、-N(R')-、-C(O)N(R')-、-CON(R')-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-CSN(R')-、―N(R')CO-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-N(R')C(O)O-、-N(R')C(S)-、-S(O)N(R')、―S(O) 2N(R')、-N(R')C(O)N(R')-、―N(R')C(S)N(R')-、-N(R')S(O)N(R')-、―N(R')S(O) 2N(R')-、-N(R')-N═、-C(R')═N-N(R')-、―C(R')═N-N═、-C(R') 2-N═N-及―C(R') 2-N(R')-N(R')-；(ii)A為視情況選用的，且當存在時為經取代之低碳數伸烷基、C 4-伸芳基、經取代之伸芳基、伸雜芳基、經取代之伸雜芳基、伸烷芳基、經取代之伸烷芳基、伸芳烷基或經取代之伸芳烷基；B為選自由以下組成之群的二價連接子：低碳數伸烷基、經取代之低碳數伸烷基、低碳數伸烯基、經取代之低碳數伸烯基、-O-、-O-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-S-、-S(O)-、―S(O) 2-、-NS(O) 2-、-OS(O) 2-、-C(O)-、-C(O)-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、―C(S)-、-N(R')-、-C(O)N(R')-、-CON(R')-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-CSN(R')-、―N(R')CO-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-N(R')C(O)O-、-N(R')C(S)-、-S(O)N(R')、―S(O) 2N(R')、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(S)N(R')-、-N(R')S(O)N(R')-、―N(R')S(O) 2N(R')-、―N(R')-N═、-C(R')═N-N(R')-、-C(R')═N-N═、-C(R') 2-N═N-及―C(R') 2-N(R')-N(R')-；(iii) A為低碳數伸烷基；B為視情況選用的，且當存在時為選自由以下組成之群的二價連接子：低碳數伸烷基、經取代之低碳數伸烷基、低碳數伸烯基、經取代之低碳數伸烯基、-O-、-O-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NS(O) 2-、―OS(O) 2-、-C(O)-、-C(O)-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-C(S)-、-N(R')-、-C(O)N(R')-、-CSN(R')-、-CON(R')-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-N(R')C(O)O-、-N(R')C(S)-、―S(O)N(R')、-S(O) 2N(R')、―N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(S)N(R')-、-N(R')S(O)N(R')-、―N(R')S(O) 2N(R')-、-N(R')-N═、-C(R')═N-N(R')-、-C(R')═N-N═、-C(R') 2-N═N-及―C(R') 2-N(R')-N(R')-；及(iv) A為伸苯基；B為選自由以下組成之群的二價連接子：低碳數伸烷基、經取代之低碳數伸烷基、低碳數伸烯基、經取代之低碳數伸烯基、-O-、―O-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NS(O) 2-、―OS(O) 2-、―C(O)-、―C(O)-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-C(S)-、-N(R')-、-C(O)N(R')-、―CON(R')-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-CSN(R')-、-N(R')CO-(伸烷基或經取代之伸烷基)-、-N(R')C(O)O-、-N(R')C(S)-、-S(O)N(R')、-S(O) 2N(R')、―N(R')C(O)N(R')-、―N(R')C(S)N(R')-、-N(R')S(O)N(R')-、-N(R')S(O) 2N(R')-、-N(R')-N═、-C(R')'N-N(R')-、―C(R')═N-N═、-C(R') 2-N═N-及-C(R') 2-N(R')-N(R')-；J為 ； 各R'獨立地為H、烷基或經取代之烷基；R 1d為視情況選用的，且當存在時為H、胺基保護基、樹脂、胺基酸、多肽或聚核苷酸；及R 2d為視情況選用的，且當存在時為OH、酯保護基、樹脂、胺基酸、多肽或聚核苷酸；且各R 3d及R 4d獨立地為H、鹵素、低碳數烷基或經取代之低碳數烷基；且R為經H、烷基、經取代之烷基、環烷基或經取代之環烷基。
在某些實施例中，非天然胺基酸可根據式XIX： 式XIX； 或其鹽，其中： D a 為- Ar-W 3a -或- W 1a-Y 1a -C(O)- Y 2a-W 2a -； Ar為 、 、 、 、 、 或 ； W 1a 、 W 2a 及 W 3a 中之各者獨立地為單鍵或低碳數伸烷基；各 X 1b 獨立地為-NH-、-O-或-S-；各 Y 1a 獨立地為單鍵、-NH-或-O-；各 Y 2a 獨立地為單鍵、-NH-、-O-或N連接型或C連接型伸吡咯啶基；且 Z 1 、 Z 2 及 Z 3 中之一者獨立地為-N-且 Z 1 、 Z 2 及 Z 3 中之其他者獨立地為-CH-。在某些實施例中，非天然胺基酸係根據式XIXa： 式XIXa； 其中 D a 係在式XIX之上下文中定義。在某些實施例中，非天然胺基酸係根據式XIXb： 式XIXb； 或其鹽，其中 W 4a 為C 1-C 10伸烷基。在另一實施例中， W 4a 為C 1-C 5伸烷基。在一實施例中， W 4a 為C 1-C 3伸烷基。在一實施例中， W 4a 為C 1伸烷基。在特定實施例中，非天然胺基酸係選自由以下組成之群：
(1) (2) (3)
(4) (5) (6)
(7) (8) (9)
(10) (11) (12)
(13) (14) (15)
(16) (17) (18)
(19) (20) (21)
(22) (23) (24)
(25) (26) (27)
(28) (29) (30)；
及 (40)；   
或其鹽。此類非天然胺基酸可呈鹽形式或可併入非天然胺基酸多肽、聚合物、多醣或聚核苷酸中且視情況轉譯後修飾。
在某些實施例中，經修飾之胺基酸係根據式I：
式I；
或其鹽，其中 Ar為：
、 、 、 、
、 或 ；   
V為單鍵、低碳數伸烷基或- W 1a - W 2a -； W 1a 及 W 2a 中之一者不存在或為低碳數伸烷基，且另一者為-NH-、-O-或-S-；各 X 1b 獨立地為-NH-、-O-或-S-； Z 1 、 Z 2 及 Z 3 中之一者為-CH-或-N-，且 Z 1 、 Z 2 及 Z 3 中之其他者各自獨立地為-CH-；且 R為低碳數烷基。在某些實施例中，當 Ar為 且 V為-NH-時，則 Z 1 、 Z 2 及 Z 3 中之一者為-N-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或―CH 2NH-。
在某些實施例中， Ar為
、 或
且 Z 1 、 Z 2 、 Z 3 及 X 1b 如式I之上下文中所定義。在根據此段落之某些實施例中， V為 -W 1a-W 2a- ； W 1a 及 W 2a 中之一者不存在或為-CH 2-，且另一者為-NH-、-O-或-S-。在根據此段落之某些實施例中， V為單鍵、-NH-或―CH 2NH-。在根據此段落之某些實施例中， Z 1 為N。在根據此段落之某些實施例中， Z 2 為N。在根據此段落之某些實施例中， Z 3 為N。在根據此段落之某些實施例中， Z 1 為CH， Z 3 為CH且 X 1b 為S。
在某些實施例中， Ar為
或
且 Z 1 、 Z 2 及 Z 3 如式I之上下文中所定義。在根據此段落之某些實施例中， V為 -W 1a-W 2a- ； W 1a 及 W 2a 中之一者不存在或為-CH 2-，且另一者為-NH-、―O-或-S-。在根據此段落之某些實施例中， V為單鍵、-NH-或―CH 2NH-。在根據此段落之某些實施例中， Z 1 為N。在根據此段落之某些實施例中， Z 2 為N。在根據此段落之某些實施例中， Z 3 為N。
在某些實施例中， Ar為
；
且 Z 1 、 Z 3 及 X 1 如式I-1之上下文中所定義。在根據此段落之某些實施例中， V為 -W 1a-W 2a- ； W 1a 及 W 2a 中之一者不存在或為-CH 2-，且另一者為-NH-、-O-或-S-。在根據此段落之某些實施例中， V為單鍵、-NH-或-CH 2NH-。在根據此段落之某些實施例中， Z 1 為N。在根據此段落之某些實施例中， Z 3 為N。在根據此段落之某些實施例中， Z 1 為CH， Z 3 為CH且 X 1b 為S。
在某些實施例中，經修飾之胺基酸係根據式Ia：
式I-1a；
其中 Ar、 V及 R在式I-1之上下文中定義。
在一實施例中，提供式I-1及式I-1a中之任一者之化合物，其中 V為單鍵。在另一實施例中，提供式I-1及式I-1a中之任一者之化合物，其中 V為-NH-。在另一實施例中，提供式I-1及式I-1a中之任一者之化合物，其中 V為-CH 2NH-。
在某些實施例中，經修飾之胺基酸係根據式II-1：
式II-1；
或其鹽，其中 V及 R如式I-1中所定義。在根據此段落之某些實施例中， V為 -W 1a-W 2a- ； W 1a 及 W 2a 中之一者不存在或為-CH 2-，且另一者為-NH-、-O-或-S-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或―CH 2NH-。在某些實施例中， V為單鍵或-CH 2NH-；且 R為甲基。
在某些實施例中，經修飾之胺基酸係根據式III-1：
式III-1；
或其鹽，其中 V及 R如式I-1中所定義。在根據此段落之某些實施例中， V為 -W 1a-W 2a- ； W 1a 及 W 2a 中之一者不存在或為-CH 2-，且另一者為-NH-、-O-或-S-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或―CH 2NH-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或-CH 2NH-；且 R為甲基。
在某些實施例中，經修飾之胺基酸係根據式IV-1：
式IV-1；
或其鹽，其中 V及 R如式I-1中所定義。在根據此段落之某些實施例中， V為 -W 1a-W 2a- ； W 1a 及 W 2a 中之一者不存在或為-CH 2-，且另一者為-NH-、-O-或-S-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或―CH 2NH-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或-CH 2NH-；且 R為甲基。
在某些實施例中，經修飾之胺基酸係根據式V-1：
式V-1；
或其鹽，其中 V及 R如式I中所定義。在根據此段落之某些實施例中， V為 -W 1a-W 2a- ； W 1a 及 W 2a 中之一者不存在或為-CH 2-，且另一者為-NH-、-O-或-S-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或―CH 2NH-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或-CH 2NH-；且 R為甲基。
在某些實施例中，經修飾之胺基酸係根據式VI-1：
式VI-1；
或其鹽，其中 V及 R如式I中所定義。在根據此段落之某些實施例中， V為 -W 1a-W 2a- ； W 1a 及 W 2a 中之一者不存在或為-CH 2-，且另一者為-NH-、-O-或-S-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或―CH 2NH-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或-CH 2NH-；且 R為甲基。
在某些實施例中，經修飾之胺基酸係根據式VII-1：
式VII；
或其鹽，其中 V及 R如式I中所定義。在根據此段落之某些實施例中， V為 -W 1a-W 2a- ； W 1a 及 W 2a 中之一者不存在或為-CH 2-，且另一者為-NH-、-O-或-S-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或―CH 2NH-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或-CH 2NH-；且 R為甲基。
在某些實施例中，經修飾之胺基酸係根據式VIII-1：
式VIII-1；
或其鹽，其中 V及 R如式I中所定義。在根據此段落之某些實施例中， V為 -W 1a-W 2a- ； W 1a 及 W 2a 中之一者不存在或為-CH 2-，且另一者為-NH-、-O-或-S-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或―CH 2NH-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或-CH 2NH-；且 R為甲基。
在某些實施例中，經修飾之胺基酸係根據式IX-1：
式IX-1；
或其鹽，其中 V及 R如式I-1中所定義。在根據此段落之某些實施例中， V為 -W 1a-W 2a- ； W 1a 及 W 2a 中之一者不存在或為-CH 2-，且另一者為-NH-、-O-或-S-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或―CH 2NH-。在某些實施例中， V為單鍵、-NH-或-CH 2NH-；且 R為甲基。
在某些實施例中，經修飾之胺基酸係根據式51至62中之任一者：
(51) (52) (53)
(54) (55) (56)
(57) (58) (59)
(60) (61)   
(62)      
或其鹽。
在某些實施例中，非天然胺基酸係選自由以上化合物30、53、56、59、60、61及62組成之群。在某些實施例中，非天然胺基酸為化合物30。在某些實施例中，非天然胺基酸為化合物56。在一些實施例中，非天然胺基酸為化合物61。在一些實施例中，非天然胺基酸為化合物62。 12. 製備抗體及抗體結合物 12.1. 抗原製備
用於分離抗體之ROR1蛋白質可為完整ROR1或ROR1片段。完整ROR1蛋白或ROR1之片段可呈經分離蛋白質或由細胞表現之蛋白質形式。適用於產生抗體之其他形式之ROR1將為熟習此項技術者顯而易知的。 12.2. 單株抗體
單株抗體可例如使用Kohler等人, Nature, 1975, 256:495-497 (其以全文引用之方式併入)首先描述之融合瘤方法及/或藉由重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號，其以全文引用之方式併入)獲得。單株抗體亦可例如使用基於噬菌體或酵母之集合庫獲得。參見例如美國專利第8,258,082號及第8,691,730號，其中之各者以全文引用之方式併入本文中。
在融合瘤方法中，使小鼠或其他適當宿主動物免疫，以誘發產生淋巴球，該等淋巴球產生或能夠產生的抗體將特異性結合於用於免疫接種之蛋白質。或者，淋巴球可在活體外免疫。接著使用適合的融合劑(諸如聚乙二醇)使淋巴球與骨髓瘤細胞融合，以形成融合瘤細胞。參見 Goding J . W ., Monoclonal Antibodies : Principles and Practice第3版(1986) Academic Press, San Diego, CA，其以全文引用的方式併入本文中。
將融合瘤細胞接種且生長於適合培養基中，該培養基含有一或多種抑制未融合之親本骨髓瘤細胞生長或存活的物質。舉例而言，若親本骨髓瘤細胞不具有酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(HGPRT或HPRT)，則用於融合瘤之培養基通常將包括次黃嘌呤、胺基喋呤及胸苷(HAT培養基)，該等物質會阻止缺乏HGPRT之細胞生長。
適用的骨髓瘤細胞為彼等有效融合、支援由所選擇的抗體產生細胞進行穩定的大量抗體產生且對培養基條件(諸如HAT培養基之存在或不存在)敏感的骨髓瘤細胞。其中，較佳骨髓瘤細胞株為鼠類骨髓瘤細胞株，諸如來源於MOP-21及MC-11小鼠腫瘤(可獲自Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, CA)及SP-2或X63-Ag8-653細胞(可獲自American Type Culture Collection, Rockville, MD)之彼等骨髓瘤細胞株。亦已描述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類雜骨髓瘤細胞株。參見例如Kozbor, J. Immunol., 1984, 133:3001，其以全文引用的方式併入本文中。
在鑑別出產生具有所要特異性、親和力及/或生物活性之抗體的融合瘤細胞之後，所選殖株可藉由限制稀釋程序次選殖且藉由標準方法生長。參見前述Goding。用於此目的之適合的培養基包括例如D-MEM或RPMI-1640培養基。此外，融合瘤細胞可在動物中活體內生長為腹水腫瘤。
編碼單株抗體之DNA可容易地使用習知程序(例如藉由使用能夠特異性結合於編碼單株抗體之重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸探針)進行分離及定序。因此，融合瘤細胞可充當編碼具有所需特性之抗體的DNA之適用來源。一旦分離，可將DNA置放於表現載體中，接著將該等表現載體轉染至宿主細胞(諸如細菌(例如，大腸桿菌( E . coli))、酵母(例如，酵母菌屬( Saccharomyces)或畢赤酵母屬( Pichia))、COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或原本不產生抗體之骨髓瘤細胞)中，以產生單株抗體。 12.3. 人源化抗體
可藉由用相應人類抗體序列置換非人類單株抗體之大多數或所有結構部分來產生人源化抗體。因此，產生僅抗原特異性可變區或CDR由非人類序列構成之混合分子。獲得人源化抗體之方法包括描述於例如以下文獻中之彼等方法：Winter及Milstein, Nature, 1991, 349:293-299；Rader等人, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:8910-8915；Steinberger等人, J. Biol. Chem., 2000, 275:36073-36078；Queen等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:10029-10033；及美國專利第5,585,089號、第5,693,761號、第5,693,762號及第6,180,370號；其中之各者以全文引用的方式併入本文中。 12.4. 人類抗體
人類抗體可藉由此項技術中已知之多種技術，例如藉由使用轉殖基因動物(例如，人源化小鼠)產生。參見例如Jakobovits等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:2551；Jakobovits等人, Nature, 1993, 362:255-258；Bruggermann等人, Year in Immuno., 1993, 7:33；及美國專利第5,591,669、第5,589,369號及第5,545,807號；其中之各者以全文引用的方式併入本文中。人類抗體亦可來源於噬菌體呈現集合庫(參見例如Hoogenboom等人, J. Mol. Biol., 1991, 227:381-388；Marks等人, J. Mol. Biol., 1991, 222:581-597；及美國專利第5,565,332號及第5,573,905號；其中之各者以全文引用的方式併入本文中)。亦可藉由活體外活化B細胞產生人類抗體(參見例如美國專利第5,567,610號及第5,229,275號，其中之各者以全文引用的方式併入本文中)。人類抗體亦可來源於基於酵母菌之集合庫(參見例如美國專利第8,691,730號；其以全文引用的方式併入本文中)。 12.5. 結合
抗體結合物可藉由標準技術製備。在某些實施例中，使抗體與有效負載前驅體在適合於在抗體與有效負載之間形成鍵的條件下接觸，以形成抗體-有效負載結合物。在某些實施例中，使抗體與連接子前驅體在適合於在抗體與連接子之間形成鍵的條件下接觸。使所得抗體-連接子與有效負載前驅體在適合於在抗體-連接子與有效負載之間形成鍵的條件下接觸，以形成抗體-連接子-有效負載結合物。在某些實施例中，使有效負載前驅體與連接子前驅體在適合於在有效負載與連接子之間形成鍵的條件下接觸。使所得有效負載-連接子與抗體在適合於在有效負載-連接子與抗體之間形成鍵的條件下接觸，以形成抗體-連接子-有效負載結合物。適用於製備抗體結合物之連接子揭示於本文中，且用於結合之例示性條件描述於以下實例中。
在一些實施例中，藉由使如本文所揭示之抗ROR1抗體與具有LP1至LP39中之任一者之結構的連接子前驅體接觸來製備抗ROR1結合物：
LP1
LP2
LP3
LP4
LP5
LP6
LP7
LP8
LP9
LP10
LP11
LP12
LP13
LP14
LP15
LP16
LP17
LP18
LP19
LP20
LP21
LP22
LP23
LP24
LP25
LP26
LP27
LP28
LP29
LP30
LP31
LP32
LP33
LP34
LP35
LP36
LP37
LP38
LP39
在一些實施例中，藉由使如本文所揭示之抗ROR1抗體與具有LP1A至LP39A中之任一者之結構的連接子前驅體接觸來製備抗ROR1結合物：
LP1A
LP2A
LP3A
LP4A
LP5A
LP6A
LP7A
LP8A
LP9A
LP10A
LP11A
LP12A
LP13A
LP14A
LP15A
LP16
LP17A
LP18A
LP19A
LP20A
LP21A
LP22A
LP23A
LP24A
LP25A
LP26A
LP27A
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13. 載體、宿主細胞及重組方法
本發明亦提供編碼抗ROR1抗體之經分離之核酸、包含該等核酸之載體及宿主細胞以及用於產生該等抗體之重組技術。
ROR1抗體可根據熟習此項技術者顯而易見之技術製備。在某些實施例中，ROR1抗體由編碼抗ROR1抗體之經分離之核酸、包含該等核酸之載體及宿主細胞及用於產生抗體之重組技術製備。
為了重組產生抗體，編碼其之核酸可經分離，且插入至可複製的載體中以進行進一步選殖(亦即DNA擴增)或表現。在一些態樣中，核酸可藉由同源重組來產生，例如如美國專利第5,204,244號中所描述，其以全文引用之方式併入。
許多不同載體為此項技術中已知的。載體組分一般包括(但不限於)以下中之一或多者：信號序列、複製起點、一或多種標記基因、強化子元件、啟動子及轉錄終止序列，例如如美國專利第5,534,615號中所描述(其以全文引用的方式併入本文中)。
適合的宿主細胞之說明性實例提供於下文中。此等宿主細胞並不意欲為限制性的。
適合的宿主細胞包括任何原核(例如細菌)、低等真核(例如酵母)或高等真核(例如哺乳動物)細胞。適合的原核生物包括真細菌，諸如革蘭氏(Gram)陰性或革蘭氏陽性微生物，例如腸內菌科(Enterobacteriaceae)，諸如埃希氏菌屬( Escherichia) (大腸桿菌)、腸桿菌屬( Enterobacter)、歐文菌屬( Erwinia)、克雷伯氏菌屬( Klebsiella)、變形桿菌屬( Proteus)、沙門氏菌屬( Salmonella) (鼠傷寒沙門桿菌( S . typhimurium))、沙雷氏菌屬( Serratia) (黏質沙雷氏菌( S . marcescans))、志賀氏桿菌屬( Shigella)、桿菌屬( Bacilli) (枯草桿菌( B . subtilis)及地衣芽孢桿菌( B . licheniformis))、假單胞菌屬( Pseudomonas) (綠膿桿菌( P . aeruginosa))及鏈黴菌屬( Streptomyces)。一種適用的大腸桿菌選殖宿主為大腸桿菌294，儘管其他菌株亦為適合的，諸如大腸桿菌B、大腸桿菌X1776及大腸桿菌W3110。
除原核生物以外，諸如絲狀真菌或酵母之真核微生物為編碼抗ROR1抗體之載體的適合選殖或表現宿主。釀酒酵母( Saccharomyces cerevisiae)或普通烘焙酵母為常用的低等真核宿主微生物。然而，多種其他屬、物種及菌株係可獲得的且適用的，諸如草地黏蟲( Spodoptera frugiperda) (例如SF9)、粟酒裂殖酵母( Schizosaccharomyces pombe)、克魯維酵母屬( Kluyveromyces) (乳酸克魯維酵母( K . lactis)、脆壁克魯維酵母( K . fragilis)、保加利亞克魯維酵母( K . bulgaricus)、魏氏克魯維酵母( K . wickeramii)、沃特克魯維酵母( K . waltii)、果蠅克魯維酵母( K . drosophilarum)、耐熱克魯維酵母( K . thermotolerans)及馬克斯克魯維酵母( K . marxianus))、耶氏酵母屬( Yarrowia)、巴斯德畢赤酵母( Pichia pastoris)、念珠菌屬( Candida) (白色念珠菌( C . albicans))、瑞氏木黴屬( Trichoderma reesia)、粗糙脈孢菌( Neurospora crassa)、施氏酵母屬( Schwanniomyces) (西方施氏酵母( S . occidentalis)及絲狀真菌，諸如青黴菌屬( Penicillium)、彎頸黴屬( Tolypocladium)及曲黴菌屬( Aspergillus) (構巢曲黴菌( A . nidulans)及黑曲黴菌( A . niger))。
適用的哺乳動物宿主細胞包括COS-7細胞、HEK293細胞；幼倉鼠腎(BHK)細胞；中國倉鼠卵巢(CHO)；小鼠塞特利氏細胞(mouse sertoli cell)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76)及其類似細胞。
可在多種培養基中培養用於產生本發明之抗ROR1抗體之宿主細胞。市售培養基(諸如Ham's F10、最小必需培養基(MEM)、RPMI-1640及達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium；DMEM))適用於培養宿主細胞。另外，可使用以下中所描述之培養基中之任一者：Ham等人, Meth. Enz., 1979, 58:44；Barnes等人, Anal. Biochem., 1980, 102:255；及美國專利第4,767,704號、第4,657,866號、第4,927,762號、第4,560,655號及第5,122,469號，或WO 90/03430及WO 87/00195。前述參考文獻中之各者以全文引用之方式併入。
此等培養基中之任一者可視需要補充激素及/或其他生長因子(諸如胰島素、運鐵蛋白或表皮生長因子)、鹽(例如氯化鈉、鈣鹽、鎂鹽及磷酸鹽)、緩衝液(諸如HEPES)、核苷酸(諸如腺苷及胸苷)、抗生素、痕量元素(定義為通常以微莫耳濃度範圍內之最終濃度存在的無機化合物)及葡萄糖或等效能量來源。亦可以熟習此項技術者將已知之合適濃度包括任何其他必要的增補劑。
培養條件(諸如溫度、pH及其類似者)為先前用於經選擇用於表現之宿主細胞之培養條件，且對於一般熟習此項技術者將顯而易見。
當使用重組技術時，抗體可於細胞內、周質間隙中產生或直接分泌於培養基中。若抗體在細胞內產生，則作為第一步驟，可例如藉由離心或超濾來移除微粒碎片(宿主細胞或溶解片段)。舉例而言，Carter等人( Bio / Technology, 1992, 10:163-167)描述對分泌至大腸桿菌之周質間隙的抗體進行分離的程序。簡言之，在乙酸鈉(pH 3.5)、EDTA及苯基甲基磺醯氟(PMSF)存在下經約30分鐘融化細胞漿料。可藉由離心來移除細胞碎片。
在一些實施例中，抗體在無細胞系統中產生。在一些態樣中，無細胞系統為如Yin等人, mAbs, 2012, 4:217-225中所描述之活體外轉錄及轉譯系統，該文獻以全文引用之方式併入。在一些態樣中，無細胞系統利用來自真核細胞或來自原核細胞之無細胞提取物。在一些態樣中，原核細胞為大腸桿菌。舉例而言，當抗體以不溶性聚集體形式積聚於細胞中時，或當來自周質表現之產量較低時，抗體之無細胞表現可適用。無細胞系統中產生之抗體可視細胞來源而去醣基化。
在抗體分泌至培養基中之情形下，通常首先使用市售蛋白質濃縮過濾器(例如Amicon ®或Millipore ®Pellcon ®超過濾單元)濃縮此類表現系統之上清液。在任何先前步驟中可包括諸如PMSF之蛋白酶抑制劑以抑制蛋白水解，且可包括抗生素以防止外來污染物生長。
自細胞製備之抗體組合物可使用例如羥磷灰石層析、凝膠電泳、透析及親和力層析加以純化，其中親和力層析為特別適用之純化技術。蛋白質A作為親和配位體之適合性視抗體中存在之任何免疫球蛋白Fc域之種類及同型而定。可使用蛋白質A來純化基於人類γ1、γ2或γ4重鏈之抗體(Lindmark等人, J . Immunol . Meth ., 1983, 62:1-13，其以全文引用之方式併入)。蛋白G適用於所有小鼠同型及人類γ3 (Guss等人, EMBO J., 1986, 5:1567-1575，其以全文引用之方式併入)。
親和配位體所附著之基質最常為瓊脂糖，但可利用其他基質。與瓊脂糖可達成者相比，機械穩定性基質(諸如受控微孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯)允許較快流動速率及較短處理時間。當抗體包含C H3域時，BakerBond ABX ®樹脂適用於純化。
用於蛋白質純化之其他技術，諸如在離子交換管柱上分餾、乙醇沈澱、逆相HPLC、二氧化矽層析、在肝素Sepharose ®上層析、層析聚焦、SDS-PAGE及硫酸銨沈澱亦為可獲得的，且可由熟習此項技術者應用。
任何初步純化步驟之後，可對包含所關注抗體及污染物的混合物使用約2.5至約4.5之pH的溶離緩衝液來進行低pH疏水性相互作用層析，此通常在較低鹽濃度(例如約0至約0.25 M鹽)下進行。 14. 醫藥組合物及投與方法
本文所提供之抗體或抗體結合物可使用此項技術中可獲得之方法及本文所揭示之方法調配成醫藥組合物。本文所提供之任何抗體或抗體結合物可提供於適當醫藥組合物中且藉由適合投與途徑投與。
本文所提供之方法涵蓋投與醫藥組合物，該等醫藥組合物包含至少一種本文所提供之抗體或抗體結合物及一或多種相容及醫藥學上可接受之載劑。在此上下文中，術語「醫藥學上可接受」意謂經聯邦政府或州政府之監管機構批准或在美國藥典或其他一般公認之藥典中列出適用於動物，且更特定言之適用於人類。術語「載劑」包括與治療劑一起投與之稀釋劑、佐劑(例如弗氏佐劑(Freund's adjuvant) (完全及不完全))、賦形劑或媒劑。此類醫藥學載劑可為無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之彼等，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似者。當靜脈內投與醫藥組合物時，水可用作載劑。亦可使用鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液作為液體載劑，尤其用於可注射溶液。適合的醫藥載劑之實例描述於Martin, E.W., Remington' s Pharmaceutical Sciences中。
在臨床實踐中，本文所提供之醫藥組合物、抗體或抗體結合物可藉由此項技術中已知之任何途徑投與。例示性投與途徑包括(但不限於)吸入、動脈內、皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、經鼻、非經腸、經肺及皮下途徑。在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物、抗體或抗體結合物非經腸投與。
用於非經腸投與之組合物可為乳液或無菌溶液。非經腸組合物可包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。此等組合物亦可含有潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑及穩定劑。滅菌可以若干方式進行，例如使用細菌過濾器、藉由輻射或藉由加熱。非經腸組合物亦可製備為無菌固體組合物之形式，其可在使用時溶解於無菌水或任何其他可注射無菌介質中。
在一些實施例中，本文所提供之組合物為醫藥組合物或單一單位劑型。本文所提供之醫藥組合物及單一單位劑型包含預防或治療有效量之一或多種預防或治療性抗體結合物。
醫藥組合物可包含一或多種醫藥賦形劑。可使用任何適合之醫藥賦形劑，且一般熟習此項技術者能夠選擇適合之醫藥賦形劑。適合賦形劑之非限制性實例包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻穀、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇及其類似物。是否適合於併入至醫藥組合物或劑型中之特定賦形劑視此項技術中熟知之各種因素而定，包括(但不限於)將向個體投與劑型之方式及劑型中之特定抗體。必要時，組合物或單一單位劑型亦可含有少量潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝劑。因此，下文所提供之醫藥賦形劑意欲為說明性且非限制性的。額外醫藥賦形劑包括例如描述於 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe等人(編)第6版(2009)中之彼等醫藥賦形劑，該文獻以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，醫藥組合物包含消泡劑。可使用任何適合的消泡劑。在一些態樣中，消泡劑係選自醇、醚、油、蠟、聚矽氧、界面活性劑及其組合。在一些態樣中，消泡劑選自礦物油、植物油、伸乙基雙硬脂醯胺、石蠟、酯蠟、脂肪醇蠟、長鏈脂肪醇、脂肪酸皂、脂肪酸酯、矽乙二醇、氟聚矽氧、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚二甲基矽氧烷-二氧化矽、醚、辛醇(octyl alcohol)、辛醇(capryl alcohol)、脫水山梨糖醇三油酸酯、乙醇、2-乙基-己醇、二甲聚矽氧烷、油醇、聚二甲矽氧烷及其組合。
在一些實施例中，醫藥組合物包含共溶劑。共溶劑之說明性實例包括乙醇、聚乙二醇、丁二醇、二甲基乙醯胺、丙三醇及丙二醇。
在一些實施例中，醫藥組合物包含緩衝液。緩衝劑之說明性實例包括乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、二乙醇胺、單乙醇胺、甘胺酸、甲硫胺酸、瓜爾膠及麩胺酸單鈉。
在一些實施例中，醫藥組合物包含載劑或填充劑。載劑或填充劑之說明性實例包括乳糖、麥芽糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、聚葡萄胺糖、硬脂酸、黃原膠及瓜爾膠。
在一些實施例中，醫藥組合物包含界面活性劑。界面活性劑之說明性實例包括 d-α生育酚、苯紮氯銨、苄索氯銨、西曲溴胺(cetrimide)、氯化十六烷基吡啶、多庫酯鈉、二十二烷酸甘油酯、單油酸甘油酯、月桂酸、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、肉豆蔻醇、磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇酯及維生素E聚乙烯(乙二醇)丁二酸酯。
在一些實施例中，醫藥組合物包含防結塊劑。防結塊劑之說明性實例包括磷酸鈣(三價)、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素及氧化鎂。
可與醫藥組合物一起使用之其他賦形劑包括例如白蛋白、抗氧化劑、抗細菌劑、抗真菌劑、生物可吸收聚合物、螯合劑、控制釋放劑、稀釋劑、分散劑、溶解增強劑、乳化劑、膠凝劑、軟膏基、滲透增強劑、防腐劑、增溶劑、溶劑、穩定劑及糖。此等試劑中之各者之特定實例描述於例如 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe等人(編)第6版(2009), The Pharmaceutical Press中，該文獻以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，醫藥組合物包含溶劑。在一些態樣中，溶劑為生理鹽水溶液，諸如無菌等張生理鹽水溶液或右旋糖溶液。在一些態樣中，溶劑為注射用水。
在一些實施例中，醫藥組合物呈顆粒形式，諸如微粒或奈米粒子。微米粒子及奈米粒子可由任何適合之材料形成，諸如聚合物或脂質。在一些態樣中，微米粒子或奈米粒子為微胞、脂質體或聚合物囊泡。
本文進一步提供包含抗體或抗體結合物之無水醫藥組合物及劑型，因為在一些實施例中，水可促進一些抗體降解。
本文所提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含有較低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。若預期在製造、封裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣實質性接觸，則包含乳糖及至少一種包含一級胺或二級胺之活性成分的醫藥組合物及劑型可為無水的。
可製備且儲存無水醫藥組合物，從而維持其無水性質。因此，可使用已知防止暴露於水之材料封裝無水組合物以使得其可包括於合適處方套組中。適合封裝之實例包括但不限於氣密密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。
本文提供之無乳糖組合物可包含此項技術中熟知且列舉於例如美國藥典(USP) SP (XXI)/NF (XVI)中之賦形劑。一般而言，無乳糖組合物包含醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成分、黏合劑/填充劑及潤滑劑。例示性無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預膠凝澱粉及硬脂酸鎂。
亦提供醫藥組合物及劑型，其包含一或多種降低抗體或抗體-結合物將分解之速率的賦形劑。此類賦形劑在本文中被稱為「穩定劑」，包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH緩衝液或鹽緩衝液。 14.1. 非經腸劑型
在某些實施例中，提供非經腸劑型。非經腸劑型可藉由各種途徑向個體投與，包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括推注注射)、肌肉內及動脈內。由於其投與通常繞過患者針對污染物的天然防禦，因此非經腸劑型通常為無菌的或能夠在投與個體之前滅菌。非經腸劑型之實例包括但不限於即用型注射溶液、待溶解或懸浮於醫藥學上可接受之媒劑中以用於注射的即用型乾燥產物、即用型注射懸浮液及乳液。
可用於提供非經腸劑型之適合媒劑為熟習此項技術者所熟知。實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。
增加本文所揭示之一或多種抗體之溶解度的賦形劑亦可併入至非經腸劑型中。 14.2. 劑量及單位劑型
在人類治療中，醫師將根據預防性或治癒性治療且根據所治療之個體特有之年齡、體重、病況及其他因素來確定其認為最適合的劑量。
在某些實施例中，本文所提供之組合物為醫藥組合物或單一單位劑型。本文所提供之醫藥組合物及單一單位劑型包含預防或治療有效量之一或多種預防或治療性抗體。
將有效預防或治療病症或其一或多種症狀之抗體或抗體結合物或組合物之量將視疾病或病況之性質及嚴重程度以及投與抗體之途徑而變化。頻率及劑量亦將視投與之特定療法(例如治療劑或預防劑)，病症、疾病或病況之嚴重程度，投與途徑，以及個體之年齡、體重、反應及既往病史而根據各個體特定的因素變化。可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推出有效劑量。
在某些實施例中，組合物之例示性劑量包括每公斤個體之毫克或微克量之抗體或樣品重量(例如約10微克/公斤至約50毫克/公斤、約100微克/公斤至約25毫克/公斤或約100微克/公斤至約10毫克/公斤)。
在某一實施例中，以抗體之重量計，經投與以預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀的本文所提供之抗體之劑量為每公斤個體體重0.1 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg或15 mg/kg或更多。在另一實施例中，經投與以預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀的組合物或本文所提供之組合物之劑量為0.1 mg至200 mg、0.1 mg至100 mg、0.1 mg至50 mg、0.1 mg至25 mg、0.1 mg至20 mg、0.1 mg至15 mg、0.1 mg至10 mg、0.1 mg至7.5 mg、0.1 mg至5 mg、0.1至2.5 mg、0.25 mg至20 mg、0.25至15 mg、0.25至12 mg、0.25至10 mg、0.25 mg至7.5 mg、0.25 mg至5 mg、0.25 mg至2.5 mg、0.5 mg至20 mg、0.5至15 mg、0.5至12 mg、0.5至10 mg、0.5 mg至7.5 mg、0.5 mg至5 mg、0.5 mg至2.5 mg、1 mg至20 mg、1 mg至15 mg、1 mg至12 mg、1 mg至10 mg、1 mg至7.5 mg、1 mg至5 mg或1 mg至2.5 mg。
劑量可根據適合時程投與。在某些實施例中，劑量為每週投與一次、兩次、三次或更多次。在一些情況下，可能需要使用超出本文所揭示之範圍的抗體或抗體結合物之劑量，如一般熟習此項技術者將顯而易見。此外，應注意，臨床醫師或治療醫師將結合個體反應知曉如何及何時中斷、調整或終止療法。
如一般熟習此項技術者將容易知曉，不同治療有效量可適用於不同疾病及病況。類似地，本文所描述之劑量及給藥頻率時程亦涵蓋足以預防、管理、治療或改善此類病症，但不足以導致或足以減輕與本文所提供之抗體相關之不良作用的量。此外，當向個體投與多次劑量之本文所提供之組合物時，並非所有劑量皆需要相同。舉例而言，可增加向個體投與之劑量以改良組合物之預防或治療作用，或可減少該劑量以降低特定個體正經歷之一或多個副作用。
在某些實施例中，治療或預防可以本文所提供之抗體或抗體結合物或組合物之一或多次負載劑量起始，接著為一或多次維持劑量。
在某些實施例中，可投與一定劑量的本文所提供之抗體或抗體結合物或組合物以達成個體之血液或血清中之抗體的穩態濃度。穩態濃度可藉由根據熟習此項技術者可用之技術的量測來確定，或可基於個體之身體特性，諸如身高、體重及年齡。
在某些實施例中，可重複投與相同組合物且投與可間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在其他實施例中，可重複投與相同預防劑或治療劑，且投與可間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。 14.3. 組合療法及調配物
在某些實施例中，提供包含本文所提供之抗體或抗體結合物中之任一者與一或多種本文所揭示之化學治療劑組合的治療及/或組合物及治療調配物的方法，及包含向有需要之個體投與此類組合的治療方法。化學治療劑之實例包括厄洛替尼(TARCEVA®，Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(VELCADE®，Millennium Pharm.)、氟維司群(FASLODEX®，AstraZeneca)、舒癌特(SU11248，Pfizer)、來曲唑(FEMARA®，Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，Novartis)、PTK787/ZK 222584 (Novartis)、奧沙利鉑(Eloxatin®，Sanofi)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE®，Wyeth)、拉帕替尼(TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(SCH 66336)、索拉非尼(BAY43-9006，Bayer Labs)及吉非替尼(IRESSA®，AstraZeneca)、AG1478、AG1571 (SU 5271；Sugen)、烷基化劑諸如噻替派及CYTOXAN®環磷醯胺；磺酸烷基酯諸如白消安、英丙舒凡及哌泊舒凡；氮丙啶諸如苯佐替派、卡波醌、美妥替派及烏瑞替派；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺包括六甲蜜胺、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；乙醯精寧(特別為布拉他辛及布拉他辛酮)；喜樹鹼(包括合成性類似物拓朴替康)；苔蘚抑素；卡利他汀；CC-1065 (包括其阿多來新、卡折來新及比折來新合成性類似物)；隱藻素(特別為隱藻素1及隱藻素8)；海兔毒素；倍癌黴素(包括合成性類似物，KW-2189及CB1-TM1)；艾榴素；水鬼蕉鹼；匍枝珊瑚醇；海綿抑素；氮芥諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、氮芥、氮芥氧化物鹽酸鹽、美法侖、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲諸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀及雷莫司汀；抗生素諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素，尤其尤西拉美辛、卡奇黴素γll及卡奇黴素ωll (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186)；達內黴素，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽；埃斯培拉黴素；以及新抑癌蛋白發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素、放線菌素、安麴黴素、偶氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素C、卡拉比辛、洋紅黴素、嗜癌菌素、色黴素、放線菌素D、道諾黴素、地托比星、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (阿黴素)、(N-𠰌啉基)-阿黴素、氰基(N-𠰌啉基)-阿黴素、2-吡咯啉基-阿黴素、及去氧阿黴素)、表柔比星、依索比星、艾達黴素、麻西羅黴素、絲裂黴素諸如絲裂黴素C、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素、培洛黴素、泊非黴素、嘌呤黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑菌素、鏈脲菌素、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、左柔比星；抗代謝物諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物諸如迪諾特寧、甲胺喋呤、普拉地內酯B、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硝咪硫鳥嘌呤、硫代鳥嘌呤；嘧啶類似物諸如安西他濱、阿紮胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷；雄性激素諸如卡魯睾酮、丙酸屈他雄酮、環硫雄醇、美雄烷、睪內酯；抗腎上腺諸如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺醣苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；貝斯布西；比生群；伊達曲殺；地磷醯胺；秋水仙胺；地吖醌；艾福米辛；依利醋銨；埃博黴素；依託格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達明；類美登素諸如美登素及安絲菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫比達摩；二胺硝吖啶；噴司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生；根黴素；西佐喃；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(尤其T-2毒素、黏液黴素A、桿孢菌素A及胺癸叮)；烏拉坦；長春地辛；達卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；甲托辛；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇，例如TAXOL® (太平洋紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE® (Cremophor-free)、太平洋紫杉醇的白蛋白工程改造之奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)及TAXOTERE® (多西他賽；Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；苯丁酸氮芥；GEMZAR® (吉西他濱)；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物諸如順鉑及卡鉑；長春花鹼；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；NAVELBINE® (長春瑞濱)；諾安托；替尼泊苷；依達曲沙；柔紅黴素；胺基喋呤；卡培他濱(XELODA®)；伊班膦酸鹽；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素諸如視黃酸；及以上中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
在某些實施例中，提供用於治療及/或組合物及治療調配物之方法，其包含本文所提供之抗體或抗體結合物中之任一者與檢查點抑制劑組合，例如與PD-1抑制劑、PD-Ll抑制劑、PD-L2抑制劑、CTLA-4抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、T細胞活化之V域Ig抑制因子(VISTA)抑制劑、小分子、肽、核苷酸或其他抑制劑組合。
在某些實施例中，提供用於包含本文所提供之抗體或抗體結合物中之任一者以及一或多種PD-1或PD-L1抑制劑之治療及/或組合物及治療調配物之方法，及包含向有需要之個體投與此類組合之治療方法。在一些實施例中，一或多種PD-1或PD-L1抑制劑包含PD-1或PD-L1路徑之小分子阻斷劑。在一些實施例中，一或多種PD-1或PD-L1抑制劑包含抑制PD-1或PD-L1活性之抗體。在一些實施例中，一或多種PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑係選自由以下組成之群：CA-170、BMS-8、BMS-202、BMS-936558、CK-301及AUNP12。在一些實施例中，一或多種PD-1或PD-L1抑制劑係選自由以下組成之群：阿維魯單抗(avelumab)、納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)、度伐利尤單抗(durvalumab)、AMP-224 (GlaxoSmithKline)、MEDI0680/AMP-514 (AstraZeneca)、PDR001 (Novartis)、西米普利單抗(cemiplimab)、TSR-042 (Tesaro)、替雷利珠單抗(Tizlelizumab)/BGB-A317 (Beigene)、CK-301 (Checkpoint Therapeutics)、BMS-936559 (Bristol-Meyers Squibb)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、信迪利單抗(sintilimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、傑諾珠單抗(genolimzumab)及A167 (Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical)。在一些實施例中，一或多種PD-1或PD-L1抑制劑係選自由以下組成之群：MGA012 (Incyte/MacroGenics)、PF-06801591 (Pfizer/Merck KGaA)、LY3300054 (Eli Lilly)、FAZ053 (Novartis)、PD-11 (Novartis)、CX-072 (CytomX)、BGB-A333 (Beigene)、BI 754091 (Boehringer Ingelheim)、JNJ-63723283 (Johnson and Johnson/Jannsen)、AGEN2034 (Agenus)、CA-327 (Curis)、CX-188 (CytomX)、STI -A1110 (Servier)、JTX-4014 (Jounce)、(LLY) AM0001 (Armo Biosciences)、CBT-502 (CBT Pharmaceuticals)、FS118 (F-Star/Merck KGaA)、XmAb20717 (Xencor)、XmAb23104 (Xencor)、AB122 (Arcus Biosciences)、KY1003 (Kymab)、RXI-762 (RXi)。在一些實施例中，一或多種PD-1或PD-L1抑制劑係選自由以下組成之群：PRS-332 (Pieris Pharmaceuticals)、ALPN-202 (Alpine Immune Science)、TSR-075 (Tesaro/Anaptys Bio)、MCLA-145 (Merus)、MGD013 (Macrogenics)、MGD019 (Macrogenics)。額外PD-1抑制劑係皮立珠單抗(Pidilizumab)(CT-011)。在一些實施例中，一或多種PD-1或PD-L1抑制劑選自例如WO 2016/077397、WO 2018/156777及2018年5月23日申請之國際申請案第PCT/US2013/034213號中所描述之抗PD1單特異性或雙特異性抗體。
在一些實施例中，一或多種PD-1或PD-L1抑制劑係選自由以下組成之群：CA-170、BMS-8、BMS-202、BMS-936558、CK-301、AUNP12、阿維魯單抗、納武單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、AMP-224、MEDI0680/AMP-514、PDR001、西米普利單抗、TSR-042、替雷利珠單抗/BGB-A317、CK-301、BMS-936559、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、傑諾珠單抗、A167、MGA012、PF-06801591、LY3300054、FAZ053、PD-11、CX-072、BGB-A333、BI 754091、JNJ-63723283、AGEN2034、CA-327、CX-188、STI-A1110、JTX-4014、(LLY) AM0001、CBT-502、FS118、XmAb20717、XmAb23104、AB122、KY1003、RXI-762、PRS-33、ALPN-202、TSR-075、MCLA-145、MGD013及MGD019。
在某些實施例中，提供用於包含本文所提供之抗體或抗體結合物中之任一者以及一或多種CTLA-4抑制劑之治療及/或組合物及治療調配物之方法，及包含向有需要之個體投與此類組合之治療方法。CTLA-4抑制劑包括(但不限於)伊匹木單抗(ipilimumab) (Yervoy®)、曲美木單抗(tremelimumab) (AstraZeneca及MedImmune)、AGEN1884及AGEN2041 (Agenus)。
在某些實施例中，提供用於包含本文所提供之抗體或抗體結合物中之任一者以及一或多種LAG-3抑制劑之治療及/或組合物及治療調配物之方法，及包含向有需要之個體投與此類組合之治療方法。LAG-3檢查點抑制劑之實例包括(但不限於) BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)、GSK2831781 (GlaxoSmithKline)、IMP321 (Prima BioMed)、LAG525 (Novartis)及雙PD-1及LAG-3抑制劑MGD013 (MacroGenics)。
在某些實施例中，提供用於包含本文所提供之抗體或抗體結合物中之任一者以及一或多種TIM-3抑制劑之治療及/或組合物及治療調配物之方法，及包含向有需要之個體投與此類組合之治療方法。特定TIM-3抑制劑包括(但不限於) TSR-022 (Tesaro)。
用於本文所描述之方法中之其他免疫檢查點抑制劑包括(但不限於) B7-H3/CD276免疫檢查點抑制劑，諸如MGA217；吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)免疫檢查點抑制劑，諸如吲哚莫德(Indoximod)及INCB024360；殺手免疫球蛋白樣受體(KIR)免疫檢查點抑制劑，諸如利瑞單抗(Lirilumab) (BMS-986015)；及癌胚抗原細胞黏附分子(CEACAM)抑制劑(例如，CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)。
在某些實施例中，提供用於包含本文所提供之抗體結合物中之任一者以及PARP抑制劑之治療及/或組合物及治療調配物之方法，該PARP抑制劑包括但不限於奧拉帕尼(olaparib) (AZD-2281，Lynparza ®)、盧卡帕尼(rucaparib) (AG 014699，Rubraca ®)、尼拉帕尼(niraparib) (Zejula ®)、他拉唑帕尼(talazoparib) (BMN-673，Talzenna ®)、維利帕尼(veliparib) (ABT-888)、弗左帕尼(fluzoparib) (HS10160)、伊尼帕利(BSI 201)、BGB-290、E7016、E7449及CEP-9722。在一個實施例中，本文所提供之抗體結合物與奧拉帕尼、盧卡帕尼、尼拉帕尼或他拉唑帕尼組合投與。在一個實施例中，本文所提供之抗體結合物與奧拉帕尼組合投與。
與本文所揭示之抗體或抗體結合物組合投與之藥劑可恰好在投與抗體或抗體結合物之前、依序、同時或之後不久投與。在一個實施例中，與本文所揭示之抗體或抗體結合物組合投與之藥劑在抗體結合物投與之後依序投與。在一個實施例中，與本文所揭示之抗體或抗體結合物組合投與之藥劑係在抗體結合物投與之後同時投與。出於本發明之目的，考慮抗體結合物與額外治療活性組分「組合」投與的此類投與方案。實施例包括其中本文所揭示之抗體結合物與一或多種本文所揭示之化學治療劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或PARP抑制劑共調配的醫藥組合物。 15. 治療性應用
對於治療應用，本文所提供之抗體或抗體結合物可以醫藥學上可接受之劑型(諸如此項技術中已知之彼等劑型及上文所描述之彼等劑型)投與哺乳動物(一般為人類)。例如，抗體或抗體結合物可作為推注或藉由連續輸注經一段時間藉由肌肉內、腹膜內、腦脊髓內、皮下、關節內、滑膜內、鞘內或瘤內途徑向人類靜脈內投與。抗體或抗體結合物亦宜藉由腫瘤周、病灶內或病灶周途徑投與，以發揮局部以及全身治療作用。腹膜內途徑可尤其適用於例如治療卵巢瘤。
本文所提供之抗體或抗體結合物可適用於治療涉及受體ROR1之任何疾病或病況。在一些實施例中，該疾病或病況為可藉由ROR1之過度表現診斷的疾病或病況。在一些實施例中，疾病或病況為可受益於用抗ROR1抗體治療之疾病或病況。在一些實施例中，疾病或病況為癌症。
任何適合的癌症可用本文所提供之抗體或抗體結合物治療。說明性適合的癌症包括例如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、基底細胞癌、腦瘤、膽管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌(包括三陰性乳癌或TNBC)、支氣管腫瘤、原發灶不明癌、心臟腫瘤、子宮頸癌、脊索瘤、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、導管癌、胚胎細胞瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、輸卵管癌、纖維組織細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌、生殖細胞腫瘤、膽囊癌、胃癌(gastric cancer)、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道間質瘤、妊娠滋養細胞疾病、神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞癌、組織細胞增生症、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、唇及口腔癌、肝癌、小葉原位癌、肺癌、巨球蛋白血症、惡性纖維組織細胞瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、原發灶隱匿性轉移性鱗狀頸癌、涉及 NUT基因之中線癌、口癌、多發性內分泌腫瘤症候群、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及輸尿管癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌樣腫瘤、唾液腺癌、塞紮里症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、脊髓腫瘤、胃癌(stomach cancer)、T細胞淋巴瘤、畸胎樣腫瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌及威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。
在一些實施例中，用本文所提供之抗體或抗體結合物治療之疾病為胃癌、大腸直腸癌、腎細胞癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、子宮癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、子宮體癌瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、乳癌、頭頸癌、腦癌、肝癌、胰臟癌、間皮瘤及/或上皮源癌症。在特定實施例中，疾病為大腸直腸癌。在一些實施例中，疾病為卵巢癌。在一些實施例中，疾病為乳癌。在一些實施例中，疾病為三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，疾病為PARP抑制劑抗性三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，疾病為肺癌。在一些實施例中，疾病為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，疾病為頭頸癌。在一些實施例中，疾病為腎細胞癌。在一些實施例中，疾病為腦癌。在一些實施例中，疾病為子宮內膜癌。
在某些實施例中，癌症選自卵巢癌、子宮內膜癌、乳癌、三陰性乳癌、大腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、腎癌及胰臟癌。在某些實施例中，癌症為血液癌。在某些實施例中，癌症係選自淋巴瘤、白血病及骨髓瘤。在某些實施例中，癌症係選自CLL、MCL、DLBCL及ALL。
在某些實施例中，本文所提供之抗體或抗體結合物藉由誘導免疫原性細胞死亡來治療包括癌症之疾病。在某些實施例中，用本文所提供之抗體或抗體結合物處理之細胞之特徵在於細胞表面鈣網蛋白及/或HMGB1之釋放。在某些實施例中，用本文所提供之抗體或抗體結合物處理之細胞引發單核球活化。
在某些實施例中，本文所提供之抗體或抗體結合物藉由活化抗腫瘤免疫性或保護性免疫來治療疾病，例如癌症。在某些實施例中，用本文所提供之抗體或抗體結合物預處理之腫瘤細胞經歷免疫原性細胞損傷，其可繼而活體內建立保護性免疫。
在其他實施例中，本文所提供之抗體或抗體結合物與本文所描述之檢查點抑制劑組合藉由活化抗腫瘤免疫或保護性免疫來治療疾病，例如癌症。在某些實施例中，用本文所提供之抗體或抗體結合物預處理的腫瘤細胞經歷免疫原性細胞損傷，其可繼而活體內建立保護性免疫。在某些實施例中，檢查點抑制劑為PD-1或PD-L1抑制劑。 16. 診斷性應用
在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗體結合物用於診斷性應用。舉例而言，抗ROR1抗體或抗體結合物可適用於ROR1蛋白質之分析中。在一些態樣中，抗體或抗體結合物可用於偵測ROR1在各種細胞及組織中之表現。此等分析可適用於例如對諸如癌症之疾病進行診斷及/或預後。
在一些診斷及預後應用中，抗體或抗體結合物可經可偵測部分標記。適合的可偵測部分包括(但不限於)放射性同位素、螢光標記及酶受質標記。在另一實施例中，無需標記抗ROR1抗體或抗體結合物，且可使用特異性結合至抗ROR1抗體或抗體結合物之經標記抗體偵測抗體或抗體結合物之存在。 17. 親和力純化試劑
本文所提供之抗體或抗體結合物可用作親和純化劑。在此方法中，抗體或抗體結合物可使用此項技術中熟知之方法固定於諸如樹脂或濾紙之固相上。使固定抗體或抗體結合物與待純化之含有ROR1蛋白質(或其片段)之樣品接觸，且其後用適合溶劑洗滌支撐物，該溶劑將移除除ROR1蛋白質(與固定抗體結合)以外之樣品中實質上所有的物質。最後，用另一種適合溶劑(諸如甘胺酸緩衝液，pH 5.0)洗滌載體，該溶劑將自抗體釋放ROR1蛋白質。 18. 套組
在一些實施例中，本文所提供之抗ROR1抗體或抗體結合物係以套組形式提供，亦即預定量之試劑與進行程序之說明書的封裝組合。在一些實施例中，程序為診斷性分析。在其他實施例中，該程序為治療程序。
在一些實施例中，套組進一步包含用於復原抗ROR1抗體或抗體結合物之溶劑。在一些實施例中，抗ROR1抗體或抗體結合物以醫藥組合物形式提供。 合成實例
本發明實例描述以下連接子-有效負載及結合物之製備及測試。
連接子-有效負載。
LP No. 連接子有效負載描述 連接子釋放機制
1 DBCO-Valcit-pAB-半星芒體 組織蛋白酶可裂解
2 DBCO-L-氧化半胱胺酸-PEG4-VKG-依喜替康 組織蛋白酶可裂解
3 DBCO-β-葡萄糖醛酸-PEG12-依喜替康 b葡萄糖醛酸酶可裂解
4 DBCO-nnAA-PEG13-VKG-依喜替康 組織蛋白酶可裂解
5 DBCO-nnAA-PEG13-AAN-依喜替康 豆莢蛋白(LGMN)可裂解
6 DBCO-nnAA-PEG13-AAA-依喜替康 組織蛋白酶可裂解
7 DBCO-nnAA-PEG13-VK-依喜替康 組織蛋白酶可裂解
8 DBCO-GGG-EDA PNU 非可裂解
9 DBCO-PEG4-VA-PBD 組織蛋白酶可裂解
10 DBCO-PEG4-GGFG-胺基醇-Dxd 組織蛋白酶，接著pH釋放
11 DBCO-Valcit-pAB-MMAE 組織蛋白酶可裂解
12 DBCO側鏈PEG12 ValLys-pAB-半星芒體 組織蛋白酶可裂解
13 DBCO側鏈PEG12 ValGlu-pAB-半星芒體 組織蛋白酶可裂解
14 DBCO-6,4 nnAA-PEG-VKG-依喜替康 組織蛋白酶可裂解
15 DBCO-4,6 nnAA-PEG-VKG-依喜替康 組織蛋白酶可裂解
17 DBCO-橋接之nnAA-PEG-VKG-依喜替康 組織蛋白酶可裂解
18 DBCO-6,6 nnAA- β-葡萄糖醛酸-PEG12-依喜替康 b葡萄糖醛酸酶可裂解
19 DBCO-6,4 nnAA- β-葡萄糖醛酸-PEG12-依喜替康 b葡萄糖醛酸酶可裂解
20 DBCO-4,4 nnAA- β-葡萄糖醛酸-PEG12-依喜替康 b葡萄糖醛酸酶可裂解
21 DBCO-nnAA-PEG13-VKG-半星芒體 組織蛋白酶可裂解
22 DBCO-nnAA-PEG13-AAN-半星芒體 豆莢蛋白(LGMN)可裂解
23 DBCO-6,4 nnAA- β-葡萄糖醛酸-PEG12-半星芒體 b葡萄糖醛酸酶可裂解
24 DBCO-nnAA-PEG4-PNU 非可裂解
25 DBCO-nnAA-PEG4-Gly-PNU 非可裂解
26 DBCO-nnAA-PEG4-EDA-PNU 非可裂解
27 DBCO-nnAA-側鏈PEG12-EDA-PNU 非可裂解
28 DBCO-nnAA-側鏈PEG12-PNU 非可裂解
29 DBCO-PEG4-PNU 非可裂解
30 DBCO-PEG4-Gly-PNU 非可裂解
31 DBCO-L-氧化半胱胺酸-PEG4-PNU 非可裂解
32 DBCO-L-氧化半胱胺酸-PEG4-Gly-PNU 非可裂解
33 DBCO-PEG4-AAN-PNU EDA 豆莢蛋白(LGMN)可裂解
抗體-藥物結合物。
結合物 HC 2188-D04 SEQ ID NO:895 上之結合位點 LC SEQ ID NO:1021 上之結合位點 mAb LP
1 Y180/F404    42 LP1
2 Y180/F404 K42 42 LP1
3 Y180    42 LP9
4 Y180F404 K42/E161 42 LP1
5 F404    42 LP8
6 Y180/F404    42 LP10
7 Y180/F404 K42/E161 42 LP10
8 Y180/F404 K42/E161 42 LP2
9 Y180/F404 K42/E161 42 LP3
10 Y180F404 K42/E161 42 LP4
11 Y180/F404 K42/E161 42 LP7
12 Y180/F404 K42/E161 42 LP5
13 Y180/F404 K42/E161 42 LP6
14 Y180/F404 K42/E161 42 LP12
15 Y180/F404 K42/E161 42 LP13
16 Y180/F404 K42/E161 42 LP34
17 Y180/F404    42 LP14
18 F404    42 LP29
19 F404    42 LP30
20 F404    42 LP31
21 F404    42 LP32
22 Y180/F404    42 LP11
23 F404    42 x 42 LP8
24 F404    42 x C01 LP8
25 F404    42 x B09 LP8
26 F404    42 x A05 LP8
27 F404    42 x B04 LP8
28 F404    A05 x B04 LP8
29 F404    A05 x C06 LP8
30 Y180F404 K42/E161 42 LP14
31 Y180F404 K42/E161 42 LP15
32 Y180F404 K42/E161 42 LP16
33 Y180F404 K42/E161 42 LP17
34 Y180F404 K42/E161 42 LP18
35 Y180F404 K42/E161 42 LP19
36 Y180F404 K42/E161 42 LP20
37 F404    42 LP33
38 Y180F404 K42/E161 42 LP23
39 Y180F404 K42/E161 42 LP22
40 Y180F404 K42/E161 42 LP21
41 F404    42 LP24
42 F404    42 LP25
43 F404    42 LP26
44 F404    42 LP27
45 F404    42 LP28
46 Y180/F241/F404 K42 42 LP3
47 Y180/F241/F404 K42 42 LP4
48 Y180/F241/F404 K42 42 LP5
49 Y180/F241/F404    42 LP3
50 Y180/F241/F404    42 LP4
51 Y180/F241/F404 K42 42 LP1
52 抗GFP Y180/F241/F404 K42 抗GFP LP3
53 抗GFP Y180/F241/F404 K42 抗GFP LP4
雙互補位結合物。
結合物 HC- 杵 HC- 臼 LC LP
23 aROR1_2188-D04_HC_F404TAG_ 杵 aROR1_2188-D04_HC_F404TAG_臼 SD-012277曲妥珠單抗LC SerOpt LP8
24 aROR1_2188-D04_HC_F404TAG_ 杵 aROR1_1943-C01_HC_F404TAG_臼 SD-012277曲妥珠單抗LC SerOpt LP8
25 aROR1_2188-D04_HC_F404TAG_ 杵 aROR1_2193-B09_HC_F404TAG_臼 SD-012277曲妥珠單抗LC SerOpt LP8
26 aROR1_2188-D04_HC_F404TAG_ 杵 aROR1_2194-A05_HC_F404TAG_臼 SD-012277曲妥珠單抗LC SerOpt LP8
27 aROR1_2188-D04_HC_F404TAG_ 杵 aROR1_2186-B04_HC_F404TAG_臼 SD-012277曲妥珠單抗LC SerOpt LP8
28 aROR1_2194-A05_HC_F404TAG_ 杵 aROR1_2186-B04_HC_F404TAG_臼 SD-012277曲妥珠單抗LC SerOpt LP8
29 aROR1_2194-A05_HC_F404TAG_ 杵 aROR1_1987-C06_HC_F404TAG_臼 SD-012277曲妥珠單抗LC SerOpt LP8
合成實例1：LP1 (DBCO-VALCIT-PAB-半星芒體)： 流程 1 ：
如PCT/US2016/15844，WO 2020/252015 Al中所描述合成LP1 DBCO-Valcit-pAB-半星芒體連接子有效負載，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。 合成實例2：LP2 (DBCO-L-氧化半胱胺酸-PEG4-VKG-依喜替康)： 流程2：
根據如 合成實例 4中所描述之方法合成LP2 DBCO-L-氧化半胱胺酸-PEG4-VKG-依喜替康連接子有效負載。 合成實例3：LP3 (DBCO-B-葡萄糖醛酸-PEG12-依喜替康)： 方案3：β-Glu-依喜替康苯甲胺(化合物(19))之合成流程 流程4：化合物DBCO-β-Glu-PEG12-依喜替康(LP3)之合成流程 流程5：β-Glu PNP連接子(8)之合成 流程6：m-PEG12-DBCO-PFP連接子(16)之合成 b-Glu PNP連接子片段(8)之合成 化合物(4)之合成
向4-羥基苯甲醛( 1) (5.3 g，43.4 mmol)及2-氯-N-(羥基甲基)乙醯胺( 2) (5 g，40.6 mmol)於AcOH (20 mL)中之懸浮液中緩慢添加濃H 2SO 4(32 mL)。在室溫(22℃)下攪拌混合物16小時。將所得黏性液體傾入冰水(300 mL)中且用EtOAc (100 mL×5)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物( 3)，將其溶解於1,4-二㗁烷(40 mL)中。向此溶液中添加濃鹽酸(40 mL)。在回流下加熱混合物一小時且隨後真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於二㗁烷:H 2O (1:1，50 mL)中。向此混合物中添加Et 3N (9 mL)，接著添加Boc 2O (10 g，46 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時且分配於EtOAc (300 mL)與水(100 mL)之間。有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(220 g管柱，20-30% EtOAc:己烷/30 min，流動速率：40 mL/min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之化合物( 4) (5.3 g)。針對C 13H 17NO 4之MS計算值，251.3；實驗值252.2 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.75 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.31 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。 化合物(7)之合成
向化合物( 4) (2.2 g，8.8 mmol)及三乙酸( 2R, 3R, 4S, 5S, 6S)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基酯( 5) (3.2 g，8.1 mmol)於無水乙腈(50 mL)中之溶液中添加Ag 2O (3.7 g，16 mmol)。在氬氣氛圍下攪拌懸浮液16小時。濾出固體且用乙腈(10 mL)洗滌。向合併之乙腈溶液中添加 i-PrOH (10 mL)及NaBH 4(300 mg，8.1 mmol)，且在室溫下攪拌混合物。30分鐘後，將反應物用水(100 mL)淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。殘餘物藉由矽膠層析(220 g管柱，40-70% EtOAc:己烷/30 min，流動速率：40 mL/min)純化，得到呈白色泡沫狀之化合物( 7) (3.0 g，5.2 mmol)。針對C 26H 35NO 13之MS計算值，569.2；實驗值570.4 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.15 (q, J= 6.0 Hz, 3H), 6.98 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.61 - 5.41 (m, 2H), 5.25 - 5.03 (m, 3H), 4.73 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 4.03 (tt, J= 16.4, 8.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.14 - 1.92 (m, 10H), 1.41 (s, 9H), 1.33 - 1.14 (m, 2H)。 化合物(8)之合成
向化合物( 7) (2.6 g，4.56 mmol)於無水DMF (15 mL)中之溶液中添加DIEA (1.1 mL)及雙PNP碳酸酯(2 g，6.57 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，且藉由逆相HPLC (Phenomenex Gemini NX 5 μ，C18，110 Å，150×50 mm，移動相：A：0.1% TFA之水溶液，B：乙腈，梯度：20-90% B，歷經20 min，流速50 mL/min)直接純化，得到在凍乾之後呈白色固體狀之化合物( 8) (1.8 g)。針對C 33H 38N 2O 17之MS計算值，734.2；實驗值735.5 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.35 - 8.29 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.52 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.19 (dd, J= 9.8, 7.9 Hz, 1H), 5.10 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 4.03 (qd, J= 16.7, 6.2 Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (d, J= 2.6 Hz, 6H), 1.39 (s, 8H), 1.30 (s, 1H)。 m-PEG12-DBCO-PFP (16)之合成 化合物(11)之合成
向Fmoc-Dap (Boc)-COOH ( 9) (853 mg，2 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加 N, N, N ', N '-四甲基-O-( N-丁二醯亞胺基)四氟硼酸(TSTU) (608 mg，2 mmol)，接著添加DIPEA (0.7 mL)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加β-丙胺酸(0.2 g)於乙腈:水(1:1，3 mL)中之溶液，隨後添加DIPEA (0.4 mL)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，且接著用0.5 N鹽酸(50 mL)酸化。用EtOAc (200 mL)萃取混合物，且有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮至乾燥，得到呈白色粉末狀之粗化合物( 10)。粗化合物( 10)在室溫下用TFA:DCM (1:4，v/v，20 mL)處理一小時。將混合物減壓蒸發至乾燥，得到粗化合物( 11)，其直接用於下一步驟中。針對C 21H 23N 3O 5之MS計算值，397.16；實驗值398.2 [M+H] +。 化合物(14)之合成
將m-PEG12-酸( 12) (1.18 g, 2 mmol)溶解於DMF (10 mL)且添加TSTU (610 mg, 2 mmol)，接著添加DIPEA (700 µL)。5分鐘後，添加化合物( 11)於DMF (10 mL)與DIPEA (0.7 mL)中之溶液。將反應混合物室溫下攪拌30分鐘，且藉由逆相HPLC直接純化，得到呈黏性泡沫狀之化合物( 14) (1.27 g)。針對C 47H 73N 3O 18之MS計算值，967.5；實驗值968.8 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.35 - 8.29 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.52 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.19 (dd, J= 9.8, 7.9 Hz, 1H), 5.10 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 4.03 (qd, J= 16.7, 6.2 Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (d, J= 2.6 Hz, 6H), 1.39 (s, 8H), 1.30 (s, 1H)。 化合物(15)之合成
向化合物( 14) (1.24 g)於DMF (10 mL)中之溶液中添加 i-Pr 2NH (DIPEA) (10 mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。隨後將混合物在減壓下濃縮至約9 mL。向此溶液中添加DBCO-C6-NHS (0.55 g)，接著添加DIPEA (0.23 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時，且隨後藉由逆相HPLC直接純化，得到呈無色糖漿狀之化合物( 15) (1.17 g)。針對C 53H 80N 4O 18之MS計算值，1060.6；實驗值1061.9 [M+H] +。 化合物(16)之合成
向化合物( 15) (1.1 g)於DMF (8 mL)中之溶液中相繼添加五氟苯酚-四甲基六氟磷酸(PfTU) (0.5 g)及DIEA (0.4 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。混合物直接藉由RP-HPLC純化，得到呈無色糖漿狀之化合物( 16) (1.0 g)。針對C 59H 79F 5N 4O 18之MS計算值，1226.5；實驗值1227.8 [M+H] +。化合物( 16)用於下一反應中。 化合物(19)之合成
向化合物( 8) (735 mg，1 mmol)及依喜替康甲磺酸鹽 1(531 mg，1 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (350 μL)。在室溫(22℃)下攪拌反應混合物5小時且接著用EtOAc (200 mL)稀釋。用0.5 N鹽酸(100 mL)、水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌混合物。有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮至乾燥，得到粗化合物( 18)，將其懸浮於乙腈:水(2:1，50 mL)中。向此混合物中添加1 N NaOH水溶液(7 mL)且在室溫下攪拌反應物。3小時後，添加1 N鹽酸(7 mL)，且將混合物在減壓下蒸發至乾燥。在室溫下用TFA:DCM (1:4，v/v，20 mL)處理所得殘餘物一小時。用甲苯(30 mL)稀釋混合物，且隨後在減壓下蒸發至乾燥。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物( 19) (745 mg)。針對C 39H 39FN 4O 13之MS計算值，790.3；實驗值791.6 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 7.73 (dd, J= 10.7, 3.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.48 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 3H), 5.31 - 5.13 (m, 4H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 3.95 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (dd, J= 12.5, 6.4 Hz, 1H), 2.12 (qd, J= 9.0, 4.6 Hz, 1H), 1.87 (dh, J= 21.5, 7.2 Hz, 2H), 0.89 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 合成LP3之最終偶合：
將化合物b-Glu-依喜替康苯甲胺( 19) (540 mg，0.68 mmol)溶解於DMF (4 mL)中且添加化合物m-PEG12-DBCO-PFP ( 16) (750 mg，0.6 mmol)，接著添加DIPEA (0.32 mL)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，且藉由逆相HPLC (Phenomenex Gemini NX 5 μ，C18，110 Å，150×50 mm，移動相：A：0.1% TFA之水溶液，B：乙腈，梯度：20-90%B，歷經20 min，流速50 mL/min)直接純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物 LP3(704 mg)。HRMS m/z(ESI +)：針對C 92H 117FN 8O 30之MS計算值，1832.78；實驗值1833.79 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.84 (s, 1H), 8.20 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.75 (td, J= 6.1, 3.4 Hz, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 2H), 5.27 (d, J= 13.6 Hz, 3H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.29 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.57 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 35H), 3.48 - 3.40 (m, 5H), 3.35 (td, J= 12.8, 6.5 Hz, 5H), 3.24 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.36 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 2.27 (dq, J= 13.4, 6.3 Hz, 3H), 2.16 (ddd, J= 21.5, 11.0, 6.0 Hz, 2H), 1.87 (dp, J= 21.0, 7.2 Hz, 4H), 1.17 (s, 3H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 合成實例4：LP4 (DBCO-NNAA-PEG13-VKG-依喜替康)： 流程7：VK(Fmoc)G-依喜替康(10)之合成： 流程8：合成LP4之最終偶合及脫除保護： 化合物10之合成：
向化合物Boc-VK(Fmoc)-G-OH 9(562 mg，0.9 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加依喜替康甲磺酸鹽( 1) (478 mg，0.9 mmol)及DIPEA (470 µL)。在所有組分溶解之後，添加HATU (342 mg，0.9 mmol)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。反應物接著用水(80 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL)萃取。有機層用鹽酸(0.2 M，50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發至乾燥。在室溫下用TFA/DCM (1/4，20 mL)處理所獲得之殘餘物30分鐘，且在減壓下將反應物蒸發至乾燥。將粗混合物溶解於5 mL DMF中且藉由逆相HPLC純化，得到呈微黃色固體狀之化合物 10(771 mg)。針對C 52H 56FN 7O 9之MS計算值，941.4；實驗值942.9 [M+H] +LP4之合成
向化合物 4(426 mg，0.33 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加化合物 10(TFA鹽，347 mg，0.33 mmol)及DIPEA (130 µL)。在室溫下攪拌混合物15分鐘，LCMS顯示所需產物形成。隨後逐滴添加DBU (366 µL)，且在室溫下再攪拌混合物10分鐘。LCMS顯示反應完成。隨後藉由逆相HPLC直接純化混合物，得到呈微黃色固體狀之 LP4(350 mg)；HRMS m/z(ESI +)：針對C 96H 133FN 10O 24之計算值，1828.94；實驗值1829.95 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.14 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.53 (m, 7H), 7.54 - 7.23 (m, 10H), 5.57 (dt, J= 8.7, 4.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.38 (m, 2H), 5.25 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 5.04 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 4.16 (td, J= 8.1, 5.9 Hz, 3H), 4.08 (dd, J= 8.5, 6.8 Hz, 3H), 3.88 - 3.68 (m, 13H), 3.50 (d, J= 3.6 Hz, 71H), 3.25 - 3.13 (m, 4H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.92 (dq, J= 13.4, 6.8 Hz, 2H), 2.78 (q, J= 6.8 Hz, 3H), 2.60 - 2.26 (m, 18H), 2.26 - 2.03 (m, 3H), 1.98 - 1.74 (m, 6H), 1.74 - 1.46 (m, 8H), 1.46 - 1.09 (m, 12H), 0.97 (s, 2H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.78 (dd, J= 14.1, 6.7 Hz, 7H)。 合成實例5：LP5 (DBCO-NNAA-PEG13-AAN-依喜替康)： 流程9：AAN-依喜替康(3)之合成： 流程10：DBCO-nnAA-PEG13-PFP連接子(4)之合成： 流程11：合成LP5之最終偶合： 化合物3之合成：
在室溫下，向依喜替康甲磺酸鹽 1(MsOH鹽，150 mg，0.28 mmol)於無水DMF (3 mL)中之懸浮液中添加Fmoc-AAN(Trt)-OH 2(250 mg，0.33 mmol)、EDC (65 mg，0.34 mmol)、HOAt (46 mg，0.34 mmol)及DIPEA (53 µL)。在室溫下攪拌反應物1小時，LCMS顯示所需產物，接著添加0.3 mL哌啶。攪拌混合物5分鐘，且隨後添加至己烷/乙醚之1/1混合物(45 mL)中。藉由離心收集沈澱物且藉由傾析移除溶劑，得到化合物 2b。將殘餘物 2b溶解於3 mL TFA中且在室溫下攪拌混合物10分鐘。隨後在減壓下移除TFA，藉由逆相HPLC純化粗混合物。將純溶離份凍乾，得到呈TFA鹽形式之化合物 3(63 mg)；LCMS m/z(ESI +)：針對C 34H 38FN 7O 8之計算值，691.28；實驗值692.4 (M+H)。 化合物7之合成：
將化合物 5(1.4 g，3.34 mmol)溶解於DMF (10 mL)中。向透明溶液中添加HATU (1.2 g，3.34 mmol)及DIPEA (861 mg，6.68 mmol)。在室溫下攪拌溶液約30秒。接著添加含DBCO-胺 7(922 mg，3.34 mmol)之DMF (2 mL)。在室溫下攪拌混合物20分鐘之後，將二乙胺(2 mL)添加至其中且再攪拌30分鐘，LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應溶液且藉由逆相HPLC純化，得到化合物 7(790 mg)；LCMS m/z(ESI +)：針對C 29H 33N 3O 2之計算值，455.26；實驗值456.4 (M+H)。 化合物4之合成：
將化合物 8(3 g，2.9 mmol)、化合物 7(780 mg，1.37 mmol)及DIPEA (353 mg，2.74 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液攪拌20分鐘，LCMS顯示反應完成。反應混合物藉由逆相HPLC直接純化，得到化合物 4(1.52 g)；LCMS m/z(ESI +)：針對C 65H 88F 5N 3O 18之計算值，1293.60；實驗值1293.7 (M+H)。 LP5之合成：
向化合物 4(770 mg，0.6 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加化合物 3(TFA鹽，478 mg，0.6 mmol)及DIPEA (206 µL)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，LCMS顯示反應完成。隨後藉由逆相HPLC直接純化混合物，得到呈微黃色固體狀之 LP5(710 mg)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.07 - 7.91 (m, 3H), 7.77 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.47 (dddd, J= 13.4, 7.6, 4.9, 2.8 Hz, 4H), 7.43 - 7.22 (m, 5H), 6.98 - 6.83 (m, 1H), 5.51 (dt, J= 8.8, 4.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.04 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.47 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.09 (dp, J= 18.0, 7.1 Hz, 3H), 3.73 (s, 10H), 3.67 - 3.27 (m, 61H), 3.22 - 3.01 (m, 3H), 2.92 (dq, J= 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 8H), 2.45 - 2.28 (m, 6H), 2.19 (dq, J= 9.3, 4.8 Hz, 1H), 1.87 (qd, J= 13.8, 7.1 Hz, 4H), 1.61 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.49 - 1.21 (m, 7H), 1.13 (dd, J= 26.8, 7.1 Hz, 7H), 0.97 (ddd, J= 16.1, 11.6, 6.4 Hz, 2H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H); LCMS m/z(ESI +)：針對C 93H 125FN 10O 25之計算值，1801.9；實驗值1802.9 [M+H] +。 合成實例6：LP6 (DBCO-NNAA-PEG13-AAA-依喜替康)： 流程12：AAA-依喜替康之合成： 流程13：DBCO-nnAA-PEG13-AAA-依喜替康(LP6)之合成：
LP6以類似方式使用與上文所描述相同之方法合成。LCMS m/z(ESI +)：針對C 92H 124FN 9O 24之計算值，1757.87；實驗值1759.1 [M+H] +合成實例7：DBCO-NNAA-PEG13-VK-依喜替康LP7之合成： 流程14：VK(Fmoc)-依喜替康(15)之合成： 流程15：DBCO-PEG13-VK-依喜替康(LP7)之最終偶合及脫除保護：
LP7以類似方式使用如上文所描述之相同方法合成。LCMS m/z(ESI +)：針對C 94H 130FN 9O 23之計算值，1771.93；實驗值1773.1 [M+H] +。 合成實例8：LP8 (DBCO-GGG-EDA PNU)：
LP8根據文獻公開之方法合成，例如以全文引用之方式併入本文中的WO 2016/102679 A1。
將PNU-EDA-Gly3 (1當量)及DBCO-C6-NHS (1當量)溶解於DMF中且添加1.2當量DIPEA，攪拌反應混合物1小時，LCMS顯示所需產物。粗物質藉由製備型HPLC純化。 合成實例9：LP9 (DBCO-PEG4-VA-PBD)：
LP9根據文獻公開之方法合成，例如以全文引用之方式併入本文中的WO 2016/102679 A1。 合成實例10：LP10 (DBCO-PEG4-GGFG-胺基醇-DXD)：
LP10如下文所示流程自GGFG-胺基醇-Dxd合成(根據文獻WO 2015/115091 Al公開的方法合成，其以全文引用的方式併入本文中)。
GGFG-胺基醇-Dxd (1當量)及DBCO-PEG4-NHS (1當量)溶解於DMF中且添加1.2當量DIPEA，攪拌反應混合物1小時，LCMS顯示反應完成。粗化合物藉由製備型HPLC純化。LCMS m/z(ESI +)：針對C 52H 56FN 9O 13之計算值，1374.56；實驗值1375.7 [M+H] +。 合成實例11：LP11 DBCO-VALCIT-PAB-MMAE：
使用與合成實例1一致之方法合成LP11 DBCO-Valcit-pAB-MMAE連接子有效負載。LCMS m/z(ESI +)：針對C 93H 137N 13O 20之計算值，1756.01；實驗值1756.1 [M+H] +。 合成實例12：LP12 DBCO側鏈PEG12 VALLYS-PAB-半星芒體：
使用與合成實例1一致之方法合成LP12 DBCO側鏈PEG12 Val-Lys-pAB-半星芒體連接子有效負載。 合成實例13：LP13 DBCO側鏈PEG12 VALGLU-PAB-半星芒體：
使用與合成實例1一致之方法合成LP13 DBCO側鏈PEG12 ValGlu-pAB-半星芒體連接子有效負載。 合成實例14：LP14 DBCO-6,4 NNAA-PEG-VKG-依喜替康：
LP14用與來自常見中間化合物 10一致之方法合成。 合成實例15：LP15 DBCO-4,6 NNAA-PEG-VKG-依喜替康：
LP15用與來自常見中間化合物 10一致之方法合成。 合成實例16：LP16 DBCO-4,4 NNAA-PEG-VKG-依喜替康：
LP16用與來自常見中間化合物 10一致之方法合成。 合成實例17：LP17 DBCO-橋接之NNAA-PEG-VKG-依喜替康：
LP17用與來自常見中間化合物 10一致之方法合成、純化及表徵。 合成實例18：LP18 (DBCO-6,6 NNAA- B-葡萄糖醛酸-PEG12-依喜替康)之合成 流程16：DBCO連接子(化合物21)之合成 流程17：Fmoc mPEG12連接子(24)之合成： 流程18：DBCO-mPEG12-Pfp酯連接子(27)之合成： 流程19：製造LP18之最終偶合： 合成實例19及20：LP19 (DBCO-6,4 NNAA- B-葡萄糖醛酸-PEG12-依喜替康)及LP20 (DBCO-4,4 NNAA- B-葡萄糖醛酸-PEG12-依喜替康)
LP19及LP20用與來自常見中間化合物 29之合成實例18一致之方法合成、純化及表徵。 合成實例21：LP21 (DBCO-NNAA-PEG13-VKG-半星芒體)之合成：
LP21以類似方式使用與合成實例4一致的方法合成。 合成實例22：LP22 (DBCO-NNAA-PEG13-AAN-半星芒體)之合成：
LP22以類似方式使用與合成實例5一致的方法合成。 合成實例23：LP23 (DBCO-6,4 NNAA- Β-葡萄糖醛酸-PEG12-半星芒體)之合成：
LP23以類似方式使用與合成實例18一致的方法合成。 合成實例24至28：基於P蒽環黴素之非可裂解連接子有效負載(LP24、LP25、LP26、LP27、LP28)：
用如上文所描述一致之方法合成基於LP24、LP25、LP26、LP27及LP28 PNU之非可裂解連接子有效負載。 DBCO-nnAA-PEG4-PNU (LP24)： DBCO-nnAA-PEG4-Gly-PNU (LP25)： DBCO-nnAA-PEG4-EDA-PNU (LP26)： DBCO-nnAA-側鏈PEG12-EDA-PNU (LP27)： DBCO-nnAA-側鏈PEG12-PNU (LP28)： 合成實例29至33：PNU蒽環黴素非可裂解及可裂解連接子有效負載
基於LP29、LP30、LP31、LP32及LP33 PNU之非可裂解及可裂解連接子有效負載以類似方式使用與上文所描述一致的方法合成。 DBCO-PEG4-PNU (LP29)： DBCO-PEG4-Gly-PNU LP30： DBCO-L-氧化半胱胺酸-PEG4-PNU (LP31)： DBCO-L-氧化半胱胺酸-PEG4-Gly-PNU (LP32)： DBCO-PEG4-AAN-PNU EDA (LP33)： 合成實例-有效負載： 半星芒體：
如PCT/US2016/15844，WO 2020/252015 Al (以全文引用的方式併入本文中)中所描述合成半星芒體有效負載。 依喜替康：
依喜替康係自商業來源獲得。 Gly-依喜替康：
由依喜替康(1當量)、Fmoc-Gly-OH (1當量)於DMF中添加1.2當量DIPEA及HATU (1當量)來合成Gly依喜替康，將反應混合物攪拌5小時，LCMS顯示反應完成。添加5當量哌啶且攪拌1小時，且濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化。 PNU-159682：
PNU-159682係自商業來源獲得。 PNU-EDA：
PNU-EDA根據文獻WO 2016/102679 Al (其以全文引用之方式併入本文中)公開之方法合成。 實例1 抗ROR1抗體之生成及初級篩選 生成及噬菌體呈現選擇
使用在經修飾的市售p3噬菌粒載體(Antibody Design Labs)中最佳化的經最佳化之曲妥珠單抗Fab序列密碼子來構築抗體Fab集合庫。簡言之，噬菌粒載體經修飾以將Fab重鏈表現為C端p3融合蛋白質，且調節區(起始密碼子、限制酶位點、周質前導序列)針對Fab呈現水平進行最佳化。使用標準重疊延伸PCR方案用靶向重鏈互補決定區(CDR)之突變引子構築集合庫。參見Heckman及Pease, Nat. Protoc., 2007, 2:924-932。經由電穿孔在M13-K07感染之SS320大腸桿菌細胞中拯救集合庫。參見Rajan及Sidhu, Methods Enzymol., 2012, 502:3-23；Marks及Bradbury, Methods Mol Biol., 2004, 248:161-76。在多輪選擇之後，將Fab重鏈池轉移至無細胞表現載體中以便表現為經His6及FLAG標記之IgG1。 核糖體呈現選擇
使用標準重疊延伸PCR方案用靶向互補決定區(CDR)之突變引子構築抗體Fab集合庫。參見前述Heckman及Pease。使用標準核糖體呈現方案進行新穎抗體之選擇。參見Hanes及Plückthun, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1997,94 :4937-4942。特定言之，根據公開之方案進行基於Fab之核糖體呈現選擇。參見Stafford等人, 2014, Protein Eng. Des. Sel.27:97-109；Dreier及Plückthun, 2011, Methods Mol Biol687:283-306。多輪選擇之後，使用標準分子生物學技術將來自RT-PCR輸出之DNA選殖至用於無細胞表現之最佳化載體中。參見Yin等人, 2012, mAbs 4。在篩選期間，所有構築體經HIS及FLAG標記以簡化純化及測試。 抗體變異體之初級篩選
將由選擇工作流程產生之抗體變異體集合庫轉型至大腸桿菌中且生長在含抗生素(卡那黴素(Kanamycin))之瓊脂盤上。個別菌落在液體培養液(TB+抗生素卡那黴素)中生長，且用作模板以用於經由滾環擴增(RCA)進行DNA擴增。變異體接著在如所描述之無細胞蛋白質合成反應物中表現。參見Yin等人, mAbs, 2012, 4:217-225。簡言之，在室溫(20℃)下用50 µM碘乙醯胺處理無細胞提取物30分鐘且添加至預混合物中，該預混合物含有無細胞組分(參見Cai等人, Biotechnol Prg, 2015, 3:823-831)、所關注之HC變異體的10%(v/v) RCA DNA模板(大致10 μg/mL DNA)及2.5 μg/mL的曲妥珠單抗LC。60 μL無細胞(CF)反應物在30℃下在震盪器上以650 rpm於96孔盤中培育12小時。視不同選擇活動之所預測多樣性而定，篩選400至1500個菌落。在合成之後，各反應物稀釋1-200、1-400倍以用於二級抗體、20萬倍以用於CHO (用Oregon Green染色)及20萬倍以用於CHO-hROR1。 抗體變異體之二級篩選
培養來自初始篩選輪的前幾個前導物，且根據製造商說明書，經由Qiaprep 96 Turbo miniprep套組(Qiagen)進行小量提取。將5 μg/mL小量提取的HC DNA及5 μg/mL曲妥珠單抗LC添加至4 mL無細胞反應物中且在30℃，650 rpm下隔夜培育12小時。使用半自動高通量分批純化方法，經由IMAC純化自澄清無細胞反應物中純化經表現的變異體。簡言之，以96孔培養盤格式進行純化，其中在IMAC結合緩衝液(50 mM Tris pH 8.0，300 mM NaCl，10 mM咪唑)中平衡50微升/孔之IMAC樹脂(Ni Sepharose High Performance，GE Healthcare)，與1 mL無細胞反應物一起培育15分鐘，繼之以在IMAC結合緩衝液中洗滌兩次。接著使用200 μL IMAC溶離緩衝液(50 mM Tris pH 8.0，300mM NaCl，500 mM咪唑)溶離經His標記之抗體變異體，且使用96孔Zeba培養盤(7 kD MWCO，Thermofisher)將緩衝液更換為PBS。根據製造商說明書，使用Labchip GXII (Perkin Elmer)經由高通量毛細管電泳針對赫賽汀(Herceptin)標準曲線對純化抗體進行定量。
例示性親和力成熟之抗體報導於下表5中。 表 5.親和力成熟之抗體
抗體 V H SEQ ID NO. V L SEQ ID NO.
1 1987-C05 854 曲妥珠單抗 1021
2 2188-D11 855 曲妥珠單抗 1021
3 2188-B04 856 曲妥珠單抗 1021
4 2188-C09 857 曲妥珠單抗 1021
5 2188-G03 858 曲妥珠單抗 1021
6 2188-E03 859 曲妥珠單抗 1021
7 2188-B11 860 曲妥珠單抗 1021
8 2188-E07 861 曲妥珠單抗 1021
9 2188-B02 862 曲妥珠單抗 1021
10 2188-C07 863 曲妥珠單抗 1021
11 2188-A03 864 曲妥珠單抗 1021
12 2188-F03 865 曲妥珠單抗 1021
13 2188-D03 866 曲妥珠單抗 1021
14 2188-C04 867 曲妥珠單抗 1021
15 2188-D10 868 曲妥珠單抗 1021
16 2188-A06 869 曲妥珠單抗 1021
17 2188-C11 870 曲妥珠單抗 1021
18 2188-F01 871 曲妥珠單抗 1021
19 2188-E11 872 曲妥珠單抗 1021
20 2188-A07 873 曲妥珠單抗 1021
21 2188-C01 874 曲妥珠單抗 1021
22 2188-F08 875 曲妥珠單抗 1021
23 2188-E04 876 曲妥珠單抗 1021
24 2188-B01 877 曲妥珠單抗 1021
25 2188-F11 878 曲妥珠單抗 1021
26 2188-B08 879 曲妥珠單抗 1021
27 2188-C10 880 曲妥珠單抗 1021
28 2188-C02 881 曲妥珠單抗 1021
29 2188-B07 882 曲妥珠單抗 1021
30 2188-A11 883 曲妥珠單抗 1021
31 2188-D01 884 曲妥珠單抗 1021
32 2188-E09 885 曲妥珠單抗 1021
33 2188-E06 886 曲妥珠單抗 1021
34 2188-B03 887 曲妥珠單抗 1021
35 2188-F06 888 曲妥珠單抗 1021
36 2188-D02 889 曲妥珠單抗 1021
37 2188-B06 890 曲妥珠單抗 1021
38 2188-D09 891 曲妥珠單抗 1021
39 2188-F02 892 曲妥珠單抗 1021
40 2188-E10 893 曲妥珠單抗 1021
41 2188-A09 894 曲妥珠單抗 1021
42 2188-D04 895 曲妥珠單抗 1021
43 2188-A05 896 曲妥珠單抗 1021
44 2188-E01 897 曲妥珠單抗 1021
45 2188-G01 898 曲妥珠單抗 1021
46 2188-B09 899 曲妥珠單抗 1021
47 2188-F07 900 曲妥珠單抗 1021
48 2188-D08 901 曲妥珠單抗 1021
49 2188-D05 902 曲妥珠單抗 1021
50 2188-C03 903 曲妥珠單抗 1021
51 2188-E08 904 曲妥珠單抗 1021
52 2188-C06 905 曲妥珠單抗 1021
53 2188-A08 906 曲妥珠單抗 1021
54 2188-B10 907 曲妥珠單抗 1021
55 2188-G02 908 曲妥珠單抗 1021
56 2188-C05 909 曲妥珠單抗 1021
57 2188-A10 910 曲妥珠單抗 1021
58 2188-G04 911 曲妥珠單抗 1021
59 2188-C08 912 曲妥珠單抗 1021
60 2188-E05 913 曲妥珠單抗 1021
61 2188-A02 914 曲妥珠單抗 1021
62 2188-F04 915 曲妥珠單抗 1021
63 2188-F05 916 曲妥珠單抗 1021
64 2188-D07 917 曲妥珠單抗 1021
65 2188-E02 918 曲妥珠單抗 1021
66 2188-D06 919 曲妥珠單抗 1021
67 2188-F09 920 曲妥珠單抗 1021
68 2188-F10 921 曲妥珠單抗 1021
69 2188-B05 922 曲妥珠單抗 1021
70 1943-C02 923 曲妥珠單抗 1021
71 2193-D04 924 曲妥珠單抗 1021
72 2193-E10 925 曲妥珠單抗 1021
73 2193-E06 926 曲妥珠單抗 1021
74 2193-E04 927 曲妥珠單抗 1021
75 2193-B09 928 曲妥珠單抗 1021
76 2193-D11 929 曲妥珠單抗 1021
77 2193-B02 930 曲妥珠單抗 1021
78 2193-D05 931 曲妥珠單抗 1021
79 2193-E11 932 曲妥珠單抗 1021
80 2193-D06 933 曲妥珠單抗 1021
81 2193-C02 934 曲妥珠單抗 1021
82 2193-B03 935 曲妥珠單抗 1021
83 2193-A02 936 曲妥珠單抗 1021
84 2193-E05 937 曲妥珠單抗 1021
85 2193-A06 938 曲妥珠單抗 1021
86 2193-C04 939 曲妥珠單抗 1021
87 2193-E08 940 曲妥珠單抗 1021
88 2193-B10 941 曲妥珠單抗 1021
89 2193-D08 942 曲妥珠單抗 1021
90 2193-B08 943 曲妥珠單抗 1021
91 2193-C05 944 曲妥珠單抗 1021
92 2193-D10 945 曲妥珠單抗 1021
93 2193-D03 946 曲妥珠單抗 1021
94 2193-A09 947 曲妥珠單抗 1021
95 2193-A10 948 曲妥珠單抗 1021
96 2193-E07 949 曲妥珠單抗 1021
97 2193-A07 950 曲妥珠單抗 1021
98 2193-E03 951 曲妥珠單抗 1021
99 2193-C08 952 曲妥珠單抗 1021
100 2193-B11 953 曲妥珠單抗 1021
101 2193-A03 954 曲妥珠單抗 1021
102 2193-D02 955 曲妥珠單抗 1021
103 2193-B06 956 曲妥珠單抗 1021
104 2193-B01 957 曲妥珠單抗 1021
105 2193-D09 958 曲妥珠單抗 1021
106 2193-E09 959 曲妥珠單抗 1021
107 2193-B07 960 曲妥珠單抗 1021
108 2193-C06 961 曲妥珠單抗 1021
109 2193-B05 962 曲妥珠單抗 1021
110 2193-A11 963 曲妥珠單抗 1021
111 2193-E02 964 曲妥珠單抗 1021
112 2193-A08 965 曲妥珠單抗 1021
113 2193-C11 966 曲妥珠單抗 1021
114 2193-A01 967 曲妥珠單抗 1021
115 2193-D07 968 曲妥珠單抗 1021
116 2193-A05 969 曲妥珠單抗 1021
117 2193-C03 970 曲妥珠單抗 1021
118 2193-C09 971 曲妥珠單抗 1021
119 2193-D01 972 曲妥珠單抗 1021
120 2193-E01 973 曲妥珠單抗 1021
121 2193-C07 974 曲妥珠單抗 1021
122 2193-B04 975 曲妥珠單抗 1021
123 2193-C10 976 曲妥珠單抗 1021
124 2193-C01 977 曲妥珠單抗 1021
125 2193-A04 978 曲妥珠單抗 1021
126 1944-A07 979 曲妥珠單抗 1021
127 2194-A02 980 曲妥珠單抗 1021
128 2194-A05 981 曲妥珠單抗 1021
129 2194-B04 982 曲妥珠單抗 1021
130 2194-A09 983 曲妥珠單抗 1021
131 2194-A01 984 曲妥珠單抗 1021
132 2194-B03 985 曲妥珠單抗 1021
133 2194-B02 986 曲妥珠單抗 1021
134 2194-A03 987 曲妥珠單抗 1021
135 2194-A11 988 曲妥珠單抗 1021
136 2194-A08 989 曲妥珠單抗 1021
137 2194-A04 990 曲妥珠單抗 1021
138 2194-A10 991 曲妥珠單抗 1021
139 2194-A07 992 曲妥珠單抗 1021
140 2194-B01 993 曲妥珠單抗 1021
141 2194-A06 994 曲妥珠單抗 1021
142 2196-C01 995 SP34或2037-B10 1022或1023
143 2196-A02 996 SP34或2037-B10 1022或1023
144 2196-B03 997 SP34或2037-B10 1022或1023
145 2196-A05 998 SP34或2037-B10 1022或1023
146 2196-C02 999 SP34或2037-B10 1022或1023
147 2196-B11 1000 SP34或2037-B10 1022或1023
148 2196-B08 1001 SP34或2037-B10 1022或1023
149 2196-A04 1002 SP34或2037-B10 1022或1023
150 2196-A03 1003 SP34或2037-B10 1022或1023
151 2196-B07 1004 SP34或2037-B10 1022或1023
152 2196-A06 1005 SP34或2037-B10 1022或1023
153 2196-B05 1006 SP34或2037-B10 1022或1023
154 2196-A01 1007 SP34或2037-B10 1022或1023
155 2196-B01 1008 SP34或2037-B10 1022或1023
156 2196-A09 1009 SP34或2037-B10 1022或1023
157 2196-A08 1010 SP34或2037-B10 1022或1023
158 2196-A10 1011 SP34或2037-B10 1022或1023
159 2196-B06 1012 SP34或2037-B10 1022或1023
160 2196-B09 1013 SP34或2037-B10 1022或1023
161 2196-C03 1014 SP34或2037-B10 1022或1023
162 2196-C04 1015 SP34或2037-B10 1022或1023
163 2196-A07 1016 SP34或2037-B10 1022或1023
164 2196-A11 1017 SP34或2037-B10 1022或1023
165 2196-B02 1018 SP34或2037-B10 1022或1023
166 2196-B04 1019 SP34或2037-B10 1022或1023
167 2196-B10 1020 SP34或2037-B10 1022或1023
實例2 SCFV之製備
以V HV L或V LV H定向製得單鏈抗體，在V H與V L域之間具有連接子序列。通常，scFv連接子由(GGGGS)n重複序列構成，其中n=3、4、5或6個分別表示具有15、20、25或30個殘基的連接子。對於無細胞表現，添加N端Met，但對於哺乳動物表現，添加前導肽。在scFv之C端可添加Fc序列以延長活體內半衰期或可直接使用scFv。視情況選用之連接子序列可併入scFv與Fc之間。例示性scFv-Fc連接子序列為AAGSDQEPKSS (SEQ ID NO: 1035)。可視情況添加C端親和標籤以促進純化及分析發展。例示性親和力標籤係C端FlagHis標籤GSGDYKDDDDKGSGHHHHHH (SEQ ID NO: 1033)。通常在序列末端插入終止密碼子。例示性scFv可包括N端Met殘基、V H域、GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 1034)連接子、V L域、AAGSDQEPKSS (SEQ ID NO: 1035)連接子、Fc域、FlagHis標籤及終止密碼子。 實例3 差示掃描螢光測定法
藉由在磷酸鹽緩衝溶液(PBS)中混合待分析之蛋白質與環境敏感染料(SYPRO Orange, Life Technologies目錄號S-6650)，且即時監測混合物經歷受控熱變性時的螢光來進行蛋白質熱偏移分析。使在0.2-2 mg/mL之間的蛋白質溶液以1-1體積比與1-500 PBS稀釋之SYPRO Orange溶液(SYPRO儲備染料在DMSO中為5000X)混合。在384孔微量培養盤(Bio-Rad目錄號MSP-3852)中以一式四份的方式分配10 µL等分試樣之蛋白-染料混合物，且用光學透明密封膜(Bio-Rad目錄號MSB-1001)將培養盤密封且置於384孔盤即時熱循環儀(Bio-Rad CFX384 Real Time System)中。將蛋白質-染料混合物自25℃加熱至95℃，以每循環0.1℃ (約1.5℃/分鐘)遞增，允許在進行螢光量測之前在各溫度下平衡3秒。在實驗結束時，使用Bio-Rad CFX manager軟體測定轉變熔融溫度(TM1及TM2)。TM1表示Fc域之熔融溫度。TM2表示Fab域之熔融溫度。 實例4 細胞結合之高通量初級篩選
進行高通量初級篩選，以快速評估小規模(60µL)無細胞反應產生之抗體的細胞結合。在此篩選中，將四個組分以相同體積組合在U形底96孔培養盤(Greiner目錄號650201)或平底384孔板(Greiner目錄號781201)中，最終體積為100 µL/孔。此等組分係：1)表現ROR1的CHO細胞(CHO-hROR1)，其稀釋於分析緩衝液(1X PBS +0.2% BSA，無菌過濾)中，達成500,000個細胞/孔之最終濃度；2) CHO hROR1陰性細胞株，其用CellTrace Oregon Green (Invitrogen目錄號34555)染色且稀釋於分析緩衝液中，達成500,000個細胞/孔之最終濃度；3)於分析緩衝液中稀釋之產生所關注之抗體的無細胞反應物之1-50倍稀釋物；及4)二級抗人類抗體(AlexaFluor 647 AffiniPure F(ab') 2驢抗人類IgG，Fc特異性；Jackson ImmunoResearch目錄號709-606-098)，其於分析緩衝液中稀釋1-100倍。培養盤接著在冰上培育一小時。藉由以1500xg旋轉5分鐘將細胞粒化，且再懸浮於分析緩衝液中。隨後用FACS儀器(BDBiosciences FACSCanto II或BDBiosciences LSR II)對再懸浮細胞進行高通量流式細胞測量術，且用FlowJo軟體分析資料。藉由CHO-hROR1細胞上之二級抗體信號(推測由與吾等所關注之抗體之結合所產生)相比於CHO hROR1陰性細胞上的信號的比例水平來評估抗體結合。 實例5 抗原決定基分組
用C端HIS6標籤構築ROR1之免疫球蛋白(Ig，殘基39-151)、捲曲(Fz，殘基165-305)以及三環(Kr，殘基308-395)域，在HEK293細胞中表現且純化(Acro Biosystems)。經由ELISA測試抗體結合至此等域中之各者的能力。簡言之，在30℃下歷經1小時將2 μg/mL Ig、Fz或Kr於0.1 M碳酸氫鹽pH8.9緩衝液中塗佈至384孔聚苯乙烯培養盤上，隨後將其用含2% BSA之PBST (PBS，0.1% Tween20)洗滌且阻斷1小時。將抗體變異體稀釋至10 μg/mL且進一步連續稀釋3倍，隨後向ELISA培養盤施加30 μL以用於結合(在30℃下1小時)。經由HRP-結合之抗人類Fc抗體(Jackson Immunoresearch)偵測抗體結合且用SuperSignal ELISA Pico化學發光受質(Pierce)進行偵測。 實例6 ROR2交叉反應性
經由ELISA測試抗體結合至ROR1或ROR2的能力。簡言之，在30℃下歷經1小時將2 μg/mL ROR1或ROR2 (Acro Biosystems)於0.1 M碳酸氫鹽pH8.9緩衝液中塗佈至384孔聚苯乙烯培養盤上，隨後將其用含2% BSA之PBST (PBS，0.1% Tween20)洗滌且阻斷1小時。將抗體變異體稀釋至2.5 μg/mL且進一步連續稀釋3倍，隨後向ELISA培養盤施加30 μL以用於結合(在30℃下1小時)。經由HRP-結合之抗人類Fc抗體(Jackson Immunoresearch)偵測抗體結合且用SuperSignal ELISA Pico化學發光受質(Pierce)進行偵測。交叉反應性報導為在所測試之最高稀釋度下的ROR1-ELISA信號相對於ROR2-ELISA信號之比率。 實例7 BIACORE解離速率及動力學分析
使用胺偶合化學法(來自胺偶合套組，GE Life Sciences)將抗Fc多株抗體固定至CM5晶片(GE Life Sciences)上。在1×HBS-EP+緩衝液(GE Life Sciences；在使用之前稀釋之10×儲備液)中以25 µL/min之流動速率進行固定步驟。用NHS (0.05 M)及EDC (0.2 M)之混合物活化感測器表面7分鐘。將抗Fc抗體在10 mM乙酸鈉(pH 4.5)中以25 μg/ml之濃度注入所有4個流動槽中持續7分鐘。歷時7分鐘注入乙醇胺(1 M，pH 8.5)以阻斷任何剩餘之活化基團。將平均12,000個反應單位(RU)之捕捉抗體固定於各流動槽上。
在25℃下使用1×HBS-EP+緩衝液進行解離速率及動力學結合實驗。在2號、3號及4號流動槽上以10 µL/min之流動速率，在抗Fc表面以5-10 µg/mL的濃度注入測試抗體及對照抗體持續12秒，接著以相同流動速率進行緩衝液洗滌，持續30秒。在1-100 nM之抗原濃度範圍內及注射1次0 nM抗原(例如100、50、25、6.25、1.56及0 nM)的情況下，對抗體樣品進行動力學表徵。在捕捉抗Fc表面上之配位體(抗體)之後，將分析物(hROR1、Fz或Kr域，Acro Biosystems，Delaware)結合180秒，隨後以50 µL/min之流動速率進行600秒的解離階段。在各配位體捕捉與分析物結合循環之間，藉由以30 µL/min注入2次10 mM甘胺酸(pH 2.0)，持續30秒，然後進行30秒的緩衝液洗滌步驟來進行再生。
使用1-1朗格繆爾(Langmuir)結合模型，用Biacore T200評估軟體擬合資料。KD(親和力，nM)測定為自締合及解離階段之擬合所計算的動力學速率常數的比率。 實例8 細胞株及細胞培養條件
Ntera-2、MDA-MB-231、MCF7、HCT116及Mino細胞獲自ATCC。HCT116-hRor1-D02殖株藉由用含有人類Ror1 cDNA序列之質體轉染HCT116細胞而產生，且經選擇用於細胞表面上hRor1之最高穩定表現。將MDA-MB-231、MCF7、HCT116及HCT116-Ror1細胞維持於Ham's F-12高葡萄糖DMEM (50-50) (Cellgro-Mediatech；Manassas, VA)中，其補充有10%熱不活化胎牛血清(Hyclone；Thermo Scientific；Waltham, MA)、1%青黴素/鏈黴素(Cellgro-Mediatech; Manassas, VA)及2 mmol/L-glutamax (Life Technology；Carlsbad, CA)。將Mino細胞維持於RPMI-1640培養基(Cellgro-Mediatech；Manassas, VA)中，其補充有20%熱不活化胎牛血清(Hyclone；Thermo Scientific；Waltham, MA)、1%青黴素/鏈黴素(Cellgro-Mediatech；Manassas, VA)及2 mmol/L-glutamax (Life Technology；Carlsbad, CA)。 實例9 細胞結合實驗
在螢光活化細胞分選(FACS)細胞結合分析中測試表現量＞250 nM之變異體。對於來自原始集合庫選擇之前導物，使用ROR1陽性MDA-MB-231細胞及ROR1陰性MCF7細胞篩選FACS結合子。對於親和力成熟集合庫選擇之前導物，使用過度表現人類ROR1之HCT116細胞(HCT116-hRor1)及HCT116親本細胞來篩選FACS結合子。
如下製備ROR1陽性及陰性細胞之混合物。將Ror1陰性細胞在PBS中洗滌2次，隨後在37℃下在含有1nM CellTrace TMOregon Green488® (Life Technologies)之PBS中培育30分鐘。細胞接著用RPMI w/10%胎牛血清(或FCS)洗滌2次，用FACS緩衝液(PBS+0.5% BSA)洗滌2次，以4×10 6個細胞/毫升之最終濃度懸浮於冰冷的FACS緩衝液中，且保持在冰上。將ROR1陽性細胞在PBS中洗滌2次，且以4×10 6個細胞/毫升用冰冷FACS緩衝液懸浮。接著混合ROR1陽性及陰性細胞以獲得1-1細胞懸浮液且以50 μl/孔接種於96孔聚丙烯培養盤上。使用BioMekFX (Beckman Coulter)將50 µl的開始濃度為約100-200nM抗體之抗ROR1變異體的6-12點稀釋液分配至各孔中。細胞接著在冰上培育1小時，用FACS緩衝液洗滌且在冰上用50 μl FACS緩衝液培育1小時，該FACS緩衝液含有使用BioMekFX (Beckman Coulter)分配的2.5 μg/ml Alexa647-結合之山羊抗人類IgG。細胞隨後用FACS緩衝液洗滌2次且在螢光偵測之前在200 μl含2% PFA之PBS中固定10分鐘。使用Beckton Dickinson LSRII FACS獲取樣品。使用FlowJo®軟體(Tree Star, Inc.)分析ROR1抗體結合之平均螢光強度。 實例10 細胞殺傷分析
藉由結合至二級抗體之藥物在對目標陽性細胞之細胞殺滅分析中評估抗體之內化。對於來自原始集合庫選擇之前導物，使用過度表現人類ROR1之HCT116細胞(HCT116-hRor1-D02)來篩選內化前導物。細胞用不含鈣及鎂之Hanks平衡鹽溶液(HBSS)洗滌兩次，用HYQ®TASE™ (Hyclone；Thermo Scientific；Waltham，MA)收集，且藉由Vi-CELL細胞存活率分析儀(Beckman Coulter，Brea，CA)進行計數。將體積為25 μL之總計625個細胞接種於384孔半面積平底白色聚苯乙烯培養盤之各孔中。在細胞培養基中以4×起始濃度調配前導抗體且經由MultiScreen HTS96孔過濾盤(Millipore; Billerica, MA)過濾。將12.5 μL連續稀釋之抗體(自10 nM起始，1-3連續稀釋)添加至處理孔中且接著以5 nM之固定最終濃度將12.5 μL經由可裂解連接子與倍癌黴素SA (Moradec, San Diego)結合之Fab抗人類Fc添加至各孔中。分析盤在37℃下在CO 2培育箱中培養120小時，隨後進行分析。對於細胞存活率量測，將30 μL Cell Titer-Glo ® 試劑(Promega Corp. Madison, WI)添加至各孔中，且按照產品說明書處理盤。在ENVISION ®盤讀取器(Perkin-Elmer; Waltham, MA)上量測相對冷光。使用未處理之細胞作為對照，相對冷光讀數轉化為存活率%。資料用非線性回歸分析，使用log(抑制劑)相對於反應-變量斜率，用GraphPad Prism (GraphPad v 5.0，Software；San Diego，CA)進行4參數擬合。資料表示為相對於抗體劑量之相對細胞存活率(ATP含量)%。
對於來自親和力成熟集合庫選擇之前導物，使用目標陽性Mino細胞來篩選內化前導物。收集細胞且藉由Vi-CELL細胞存活率分析儀(Beckman Coulter, Brea, CA)進行計數。將體積為25 µl之總計12500個細胞接種於384孔半面積平底白色聚苯乙烯培養盤之各孔中。在細胞培養基中以4×起始濃度調配前導抗體且經由MultiScreen HTS96孔過濾盤(Millipore; Billerica, MA)過濾。將12.5 μL連續稀釋之抗體(自10 nM起始，1-3連續稀釋)添加至處理孔中且接著以5 nM之固定最終濃度將12.5 μL經由val-cit連接子與PBD二聚體化合物結合之奈米抗體抗人類Fc添加至各孔中。分析盤在37℃下在CO 2培育箱中培養72小時，隨後進行分析。接著量測細胞存活率且如先前所描述繪製資料。 實例11 不同輕鏈之容許度
抗ROR1前導抗體自含有CDR H1、H2及H3多樣性之Fab核糖體呈現集合庫中發現且利用恆定的LC (曲妥珠單抗LC)。在此實例中，前導抗體之HC與曲妥珠單抗LC或來源於抗CD3抗體之不同LC (hOKT3-LC1、hSP34-LC3、hUCHT1-LC3)共表現，以確定抗ROR1 HC在與抗CD3 LC組裝時是否仍保持結合至ROR1。前導抗體1944-A07、1987-C05及1943-B03之HC與曲妥珠單抗LC (親本抗體對照)或hSP34-LC3、hUCHT1-LC3或hOKT3-LC1之LC共表現。隨後純化抗體且藉由ELISA測試ROR1結合。ELISA分析如下進行。簡言之，在30℃下歷經1小時將2 μg/mL ROR1於0.1 M碳酸氫鹽pH8.9緩衝液中塗佈至384孔聚苯乙烯培養盤上，隨後將其用含2% BSA之PBST (PBS，0.1% Tween20)洗滌且阻斷1小時。將抗體變異體稀釋至5 μg/mL且進一步連續稀釋3倍，隨後向ELISA培養盤施加30 μL以用於結合(在30℃下1小時)。經由HRP-結合之抗人類Fc抗體(Jackson Immunoresearch)偵測抗體結合且用SuperSignal ELISA Pico化學發光受質(Pierce)進行偵測。
當與不同抗CD3 LC組合時，1944-A07及1987-C05均能與ROR1維持不同程度的結合。然而，當1943-B03與除曲妥珠單抗LC以外的LC組裝時，喪失大部分ROR1結合。參見圖8A至圖8C。
對於在ELISA中具有可偵測ROR1結合之含抗CD3-LC的IgG (1944-A07及1987-C05變異體)，進一步藉由表面電漿子共振(SPR)測試彼等抗體之結合。分別針對1944-A07及1987-C05變異體評估ROR1-捲曲域(hROR1-Fz)或ROR1-細胞外域(hROR1)的結合動力學。簡言之，抗ROR1抗體經由固定於CM5晶片上之抗人類Fc多株抗體捕捉，且ROR1重組蛋白質跨越表面流動以評估結合動力學。在100、50、25、6.25、1.5625 nM下測試hROR1或hROR1-Fz域(Acro Biosystems，Delaware)結合。使用1-1朗格繆爾結合模型，用Biacore TMT200評估軟體擬合資料。KD(親和力，nM)測定為自締合及解離階段之擬合所計算的動力學速率常數的比率。參見表6及表7。
1944-A07變異體之結合動力學在類似範圍內(K D約5-10 nM)，但含有hUCHT1-LC的抗體除外，其結合未偵測到。1987-C05變異體之結合動力學亦在1-2 nM K D範圍內，當與hSP34-LC3或hOKT3-LC1組合時無法偵測到結合。動力學結果與基於ELISA之結果略微不同，其可歸因於分析形式之差異，而SPR偵測單價親和力且ELISA量測二價抗體之平衡結合。參見圖9A至圖9H。 表 6.親和力成熟之抗體的結合域。
親本分子
成熟之前導物 HC - LC 配對 VH SEQ ID NO. VL SEQ ID NO. ELISA 偵測之域結合
SRP2188 1987-C05 HC與曲妥珠單抗LC 1987-C05 854 Trstmb 1021 Ig
SRP2193 1943-C02與曲妥珠單抗LC 1943-C02 923 Trstmb 1021 Fz
SRP2194 1944-A07與曲妥珠單抗LC 1944-A07 979 Trstmb 1021 Fz
SRP2196 1944-A07與aCD3 SP34 LC 1944-A07 979 SP34 1022 Fz
表 7.親和力成熟之人源化抗體(SRP2060)的hROR1-Fz或hROR1的結合動力學。
1944-A07 HC 樣品 ka1 (1/Ms) kd1 (1/s) KD (M)
w/ trstmb LC (親本IgG) ROR1 Fz 3.02E+06 2.90E-02 9.59E-09
w/ hSP34 LC3 ROR1 Fz 3.60E+05 2.28E-03 6.35E-09
w/ hUCHT1 LC3 ROR1 Fz 1.85E+06 1.19E-01 6.41E-08
w/ hOKT3 LC1 ROR1 Fz 未偵測到
1987-C05 HC 樣品 ka1 (1/Ms) kd1 (1/s) KD (M)
w/ trstmb LC (親本IgG) ROR1 ECD 2.43E+06 6.73E-04 2.77E-10
w/ hSP34 LC3 ROR1 ECD 未偵測到
w/ hUCHT1 LC3 ROR1 ECD 5.66E+05 6.45E-04 1.14E-09
w/ hOKT3 LC1 ROR1 ECD 未偵測到
因此，此實例表明，可提供一種抗ROR1抗體，其中抗體包括含有V H序列之重鏈，該V H序列包含SEQ ID NO: 979-1020中之任一者、由其組成或基本上由其組成，且其中輕鏈含有V L，該V L包含SEQ ID NO: 1021-1026中之任一者、由其組成或基本上由其組成。此外，可提供抗ROR1抗體，其中抗體包括含有V H序列之重鏈，該V H序列包含SEQ ID NO: 1021-1026中之任一者、由其組成或基本上由其組成，且其中輕鏈獲自任何適合抗體之輕鏈。 實例12 說明性抗ROR1抗體之特徵
表8至表11展示使用本文所描述之說明性抗體獲得之結果。表8及表9顯示用親和力成熟之初始前導物分離的抗體獲得的結果。表10展示由利用曲妥珠單抗輕鏈構築之親和力成熟之初始抗體前導物分離的抗體獲得的結果。表11展示由利用SP34輕鏈構築之親和力成熟之初始抗體前導物分離的抗體獲得的結果。 表 8.來自初始前導物之親和力成熟之抗體(曲妥珠單抗HC構架)。
Fab-HC 變異體 ID HCT 116-hROR1 結合 Mino Nb -PBD ，藥物結合之 2 °抗體細胞殺死 Biacore 人類 ROR1-ECD ROR1/ ROR2 ELISA 比率 TM2 ( ℃ )
Bmax (MFI) Kd (nM) IC50 (nM) 跨度 (%) ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M)
SRP1987-C05親本 9497 0.04 7.7E-04 68.0 9.81E+05 6.81E-04 6.94E-10 ND 83
SRP2188-A02 9388 0.03 7.0E-04 65.0 ND ND ND 33 79
SRP2188-A03 9704 0.03 1.0E-03 71.0 7.66E+05 3.89E-04 5.08E-10 24 81
SRP2188-A05 9029 0.04 1.0E-03 71.0 1.07E+06 2.43E-04 2.27E-10 31 77
SRP2188-A06 8953 0.02 ND ND ND ND ND ND 75
SRP2188-A07 9328 0.07 4.8E-04 75.0 6.66E+05 4.06E-04 6.09E-10 24 77
SRP2188-A08 8127 0.18 2.0E-02 75.0 ND ND ND 27 74
SRP2188-A09 9384 0.03 8.8E-04 71.0 9.44E+05 4.01E-04 4.24E-10 23 78
SRP2188-A10 9148 0.03 ND ND 5.22E+05 2.22E-04 4.26E-10 ND 74
SRP2188-A11 8338 0.06 ND ND 1.07E+06 3.79E-04 3.54E-10 ND 70
SRP2188-B01 9470 0.04 6.9E-04 75.0 ND ND ND 23 76
SRP2188-B02 9765 0.03 ND ND ND ND ND ND 75
SRP2188-B03 9559 0.04 1.7E-03 71.0 9.65E+05 3.34E-04 3.46E-10 16 79
SRP2188-B04 9664 0.05 1.2E-03 73.0 ND ND ND 47 76
SRP2188-B05 8512 0.03 1.1E-03 70.0 8.87E+05 6.71E-04 7.57E-10 12 77
SRP2188-B06 9126 0.06 ND ND 9.27E+05 4.67E-04 5.04E-10 ND 69
SRP2188-B07 8755 0.07 1.4E-03 72.0 8.80E+05 1.94E-04 2.21E-10 58 72
SRP2188-B08 9207 0.09 6.2E-03 71.0 ND ND ND 25 76
SRP2188-B09 9415 0.05 ND ND 8.82E+05 5.79E-04 6.57E-10 ND 77
SRP2188-B10 9002 0.04 ND ND 1.17E+06 5.39E-04 4.62E-10 ND 74
SRP2188-B11 8734 0.04 ND ND ND ND ND ND 74
SRP2188-C01 10149 0.38 ND ND ND ND ND ND 72
SRP2188-C02 9925 0.13 1.0E-02 73.0 ND ND ND 28 72
SRP2188-C03 9595 0.03 1.1E-03 71.0 ND ND ND 34 77
SRP2188-C04 9503 0.03 ND ND 7.23E+05 1.01E-04 1.39E-10 ND 72
SRP2188-C05 9507 0.06 ND ND 1.06E+06 4.53E-04 4.27E-10 ND 76
SRP2188-C06 9581 0.03 ND ND ND ND ND ND 79
SRP2188-C07 9160 0.04 8.5E-04 71.0 ND ND ND 20 76
SRP2188-C08 8566 0.03 ND ND ND ND ND ND 73
SRP2188-C09 9081 0.03 9.1E-04 71.0 8.33E+05 4.20E-04 5.04E-10 19 76
SRP2188-C10 9310 0.05 ND ND ND ND ND ND 73
SRP2188-C11 9207 0.04 ND ND 7.07E+05 6.17E-04 8.73E-10 ND 79
SRP2188-D01 8936 0.04 1.1E-03 72.0 ND ND ND 25 77
SRP2188-D02 10039 0.04 1.4E-03 72.0 ND ND ND 27 83
SRP2188-D03 9107 0.04 8.9E-04 72.0 6.56E+05 5.50E-04 8.38E-10 16 81
SRP2188-D04 9689 0.04 1.4E-03 69.0 9.94E+05 4.23E-04 4.26E-10 15 82
SRP2188-D05 9840 0.04 ND ND 7.47E+05 3.59E-04 4.80E-10 ND 76
SRP2188-D06 9808 0.04 1.5E-03 69.0 8.97E+05 5.63E-04 6.28E-10 18 82
SRP2188-D07 8989 0.04 1.7E-03 70.0 ND ND ND 38 75
SRP2188-D08 9598 0.05 ND ND 7.03E+05 2.68E-04 3.81E-10 ND 72
SRP2188-D09 8974 0.06 1.3E-03 70.0 7.66E+05 2.80E-04 3.66E-10 21 76
SRP2188-D10 9071 0.05 1.0E-03 65.0 ND ND ND 26 83
SRP2188-D11 9599 0.02 ND ND 7.43E+05 5.50E-04 7.41E-10 ND 73
SRP2188-E01 9369 0.06 1.5E-03 69.0 4.68E+05 3.87E-04 8.27E-10 25 74
SRP2188-E02 10522 0.07 7.5E-04 76.0 ND ND ND 15 76
SRP2188-E03 10336 0.02 1.3E-03 65.0 7.18E+05 3.33E-04 4.64E-10 14 80
SRP2188-E04 9857 0.03 8.7E-04 66.0 7.75E+05 4.68E-04 6.04E-10 15 81
SRP2188-E05 10620 0.05 ND ND 8.40E+05 3.10E-04 3.69E-10 ND 75
SRP2188-E06 9967 0.04 ND ND 7.90E+05 3.46E-04 4.38E-10 ND 79
SRP2188-E07 7597 0.02 ND ND ND ND ND ND 82
SRP2188-E08 9329 0.03 ND ND ND ND ND ND 76
SRP2188-E09 9781 0.02 ND ND ND ND ND ND 73
SRP2188-E10 9116 0.04 9.9E-04 73.0 ND ND ND 14 82
SRP2188-E11 9248 0.03 ND ND ND ND ND ND 72
SRP2188-F01 8665 0.02 ND ND 5.78E+05 3.16E-04 5.46E-10 ND 77
SRP2188-F02 9848 0.03 ND ND ND ND ND ND 78
SRP2188-F03 10074 0.04 1.1E-03 71.0 ND ND ND 18 75
SRP2188-F04 10030 0.03 7.2E-04 71.0 ND ND ND 17 73
SRP2188-F05 9619 0.04 ND ND 8.70E+05 5.10E-04 5.87E-10 ND 78
SRP2188-F06 10150 0.03 5.5E-04 75.0 9.31E+05 3.57E-04 3.84E-10 11 80
SRP2188-F07 9872 0.03 ND ND ND ND ND ND 78
SRP2188-F08 9032 0.02 7.1E-04 75.0 9.87E+05 4.22E-04 4.28E-10 25 76
SRP2188-F09 8764 0.02 1.8E-03 59.0 ND ND ND 25 76
SRP2188-F10 8477 0.03 ND ND 1.00E+06 3.99E-04 3.99E-10 ND 74
SRP2188-F11 9477 0.03 9.9E-04 68.0 7.94E+05 2.49E-04 3.13E-10 14 79
SRP2188-G01 9749 0.05 1.5E-03 61.0 ND ND ND 26 82
SRP2188-G02 8919 0.02 4.7E-04 74.0 9.05E+05 4.43E-04 4.90E-10 16 78
SRP2188-G03 8959 0.03 9.7E-04 70.0 8.46E+05 3.16E-04 3.73E-10 17 78
SRP2188-G04 8994 0.02 ND ND 6.39E+05 2.59E-04 4.06E-10 ND 77
ND=未測定，Nb=抗Fc奈米抗體 表 9.來自初始前導物之親和力成熟之抗體(曲妥珠單抗HC構架)。
Fab-HC 變異體 ID HCT 116-hROR1 結合 Mino Nb -PBD ，藥物結合之 2 °抗體細胞殺死 Biacore 人類 ROR1-Fz ROR1/ ROR2 ELISA 比率 TM2 ( ℃ )
Bmax (MFI) Kd (nM) EC50 (nM) 跨度 (%) ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M)
SRP1943-C02 ND ND NC NC 5.39E+05 0.05 9.76E-08 ND ND
SRP2193-A01 NSB NSB ND ND ND ND ND ND 85
SRP2193-A02 NSB NSB ND ND ND ND ND ND 85
SRP2193-A03 NSB NSB ND ND ND ND ND ND 81
SRP2193-A04 NSB NSB ND ND ND ND ND ND 83
SRP2193-A05 NSB NSB ND ND ND ND ND ND 85
SRP2193-A06 NSB NSB ND ND ND ND ND ND 79
SRP2193-A07 NSB NSB ND ND ND ND ND ND 85
SRP2193-A08 NSB NSB ND ND ND ND ND ND 85
SRP2193-A09 NSB NSB ND ND ND ND ND ND 85
SRP2193-A10 NSB NSB ND ND ND ND ND ND 84
SRP2193-A11 NSB NSB ND ND ND ND ND ND 85
SRP2193-B01 15290 0.15 2.30E-03 66 1.58E+05 1.78E-04 1.13E-09 365 84
SRP2193-B02 15591 0.28 ND ND 2.18E+05 5.11E-04 2.35E-09 ND 81
SRP2193-B03 15523 0.67 ND ND 1.70E+05 5.05E-04 2.96E-09 ND 81
SRP2193-B04 15611 0.4 ND ND 1.72E+05 1.34E-04 7.78E-10 ND 82
SRP2193-B05 15434 0.47 ND ND ND ND ND ND 85
SRP2193-B06 14589 1.7 2.70E-03 65 9.17E+04 4.87E-04 5.31E-09 220 79
SRP2193-B07 15478 0.6 ND ND ND ND ND ND 81
SRP2193-B08 14261 1.15 ND ND ND ND ND ND 78
SRP2193-B09 15175 0.23 2.90E-03 67 1.19E+05 2.26E-04 1.90E-09 179 83
SRP2193-B10 14689 1.08 ND ND ND ND ND ND 83
SRP2193-B11 15182 0.46 1.30E-03 66 1.58E+05 2.51E-04 1.59E-09 134 85
SRP2193-C01 15857 0.39 ND ND ND ND ND ND 83
SRP2193-C02 15847 0.85 3.40E-03 62 2.78E+05 1.73E-03 6.20E-09 133 84
SRP2193-C03 15749 0.14 ND ND ND ND ND ND 84
SRP2193-C04 14909 0.18 ND ND 1.73E+05 2.07E-04 1.19E-09 ND 85
SRP2193-C05 15074 1.75 ND ND ND ND ND ND NA
SRP2193-C06 14480 4.16 ND ND ND ND ND ND NA
SRP2193-C07 NSB NSB NK NK 未偵測到 未偵測到 未偵測到 316 NA
SRP2193-C08 14985 0.72 ND ND ND ND ND ND 79
SRP2193-C09 15509 0.35 1.60E-03 64 1.78E+05 3.94E-04 2.22E-09 89 84
SRP2193-C10 16589 0.32 ND ND ND ND ND ND NA
SRP2193-C11 15735 0.64 1.50E-03 63 1.15E+05 2.73E-04 2.37E-09 159 83
SRP2193-D01 15966 1.3 5.10E-03 66 未偵測到 未偵測到 未偵測到 205 84
SRP2193-D02 15477 1.22 3.80E-03 61 1.46E+05 1.01E-03 6.94E-09 151 83
SRP2193-D03 15749 0.93 ND ND ND ND ND ND 85
SRP2193-D04 15008 0.7 4.50E-03 65 1.04E+05 2.92E-04 2.81E-09 136 83
SRP2193-D05 15763 1.64 4.20E-03 59 1.14E+05 3.31E-04 2.89E-09 107 84
SRP2193-D06 14315 0.28 5.70E-03 68 5.94E+06 0.6 1.01E-07 157 82
SRP2193-D07 15430 3.11 ND ND ND ND ND ND 83
SRP2193-D08 14818 0.41 ND ND 未偵測到 未偵測到 未偵測到 ND ND
SRP2193-D09 14680 0.83 ND ND 未偵測到 未偵測到 未偵測到 ND 83
SRP2193-D10 14785 0.64 ND ND 1.05E+05 3.79E-04 3.62E-09 ND 82
SRP2193-D11 15218 1.25 ND ND ND ND ND ND 84
SRP2193-E01 16998 0.13 ND ND 2.28E+05 2.42E-04 1.06E-09 ND 81
SRP2193-E02 16434 8.13 ND ND ND ND ND ND 83
SRP2193-E03 14834 0.19 ND ND 2.59E+05 2.94E-04 1.14E-09 ND 85
SRP2193-E04 14375 15.56 ND ND ND ND ND ND 79
SRP2193-E05 18303 0.1 3.40E-04 70 2.95E+05 1.99E-04 6.74E-10 165 83
SRP2193-E06 14658 5.82 2.50E-03 63 1.11E+05 2.46E-04 2.23E-09 244 84
SRP2193-E07 15154 0.68 ND ND 未偵測到 未偵測到 未偵測到 ND ND
SRP2193-E08 15092 4.28 ND ND 1.64E+05 6.51E-04 3.96E-09 ND 85
SRP2193-E09 16298 0.46 ND ND ND ND ND ND 82
SRP2193-E10 15936 7.14 ND ND ND ND ND ND 82
SRP2193-E11 25400 1.33 ND ND 3.70E+05 4.74E-04 1.28E-09 ND 81
ND=未測定，NSB=非飽和結合 表 10.來自初始前導物之親和力成熟之抗體(曲妥珠單抗HC構架)。
Fab-HC 變異體 ID HCT 116-hROR1 結合 Mino Nb -PBD， 藥物結合之 2 °抗體細胞殺死 Biacore 人類 ROR1-Fz ROR1/ ROR2 ELISA 比率 TM2 ( ℃ )
Bmax (MFI) Kd (nM) EC50 (nM) 跨度 (%) ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M)
SRP1944-A07 ND ND 0.01 52 5.59E+05 0.01 2.45E-08 ND ND
SRP2194-A01 9009 0.12 ND ND 3.04E+05 3.25E-04 1.07E-09 ND 78
SRP2194-A02 9219 0.14 ND ND 3.08E+05 4.29E-04 1.39E-09 ND 79
SRP2194-A03 7614 5.35 ND ND ND ND ND ND ND
SRP2194-A04 9047 0.16 ND ND 1.98E+05 3.64E-04 1.84E-09 ND 79
SRP2194-A05 8810 0.31 2.00E-03 65 2.06E+05 3.17E-04 1.54E-09 75.4 82
SRP2194-A06 9050 0.49 ND ND 5.16E+05 1.93E-03 3.75E-09 ND ND
SRP2194-A07 8768 0.41 ND ND 1.71E+05 2.75E-04 1.61E-09 ND 79
SRP2194-A08 8248 0.3 ND ND ND ND ND ND 78
SRP2194-A09 8240 0.13 ND ND ND ND ND ND ND
SRP2194-A10 8247 0.16 ND ND ND ND ND ND ND
SRP2194-A11 8664 0.1 ND ND ND ND ND ND ND
SRP2194-B01 8863 0.14 ND ND 2.74E+05 8.57E-04 3.12E-09 ND 79
SRP2194-B02 9328 0.15 ND ND 2.56E+05 7.10E-04 2.77E-09 ND 77
SRP2194-B03 9482 0.18 ND ND 2.07E+05 2.95E-04 1.42E-09 ND 79
SRP2194-B04 9302 0.2 ND ND 2.71E+05 3.92E-04 1.44E-09 ND 77
ND=未測定 表 11.來自初始前導物之親和力成熟之抗體(曲妥珠單抗HC構架)
Fab-HC 變異體ID HCT 116-hROR1 結合 Biacore 人類ROR1-Fz ROR1/ ROR2 ELISA 比率 TM2 ( ℃ )
Bmax (MFI) Kd (nM) ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M)
SRP2196-A01 15821 0.3 ND ND ND ND 74
SRP2196-A02 15153 0.2 ND ND ND ND 71
SRP2196-A03 15374 0.3 1.69E+05 2.75E-04 1.63E-09 ND 70
SRP2196-A04 14237 0.1 1.39E+05 3.43E-04 2.46E-09 ND ND
SRP2196-A05 14805 0.3 1.75E+05 6.82E-04 3.90E-09 ND 71
SRP2196-A06 14555 0.2 1.80E+05 6.90E-04 3.82E-09 ND 70
SRP2196-A07 14058 0.2 1.86E+05 6.40E-04 3.44E-09 16.3 74
SRP2196-A08 13900 0.2 1.83E+05 7.80E-04 4.26E-09 ND 69
SRP2196-A09 14622 0.2 1.50E+05 5.68E-04 3.79E-09 20.1 75
SRP2196-A10 14442 0.3 1.72E+05 4.79E-04 2.78E-09 ND 68
SRP2196-A11 14023 0.0 1.91E+05 7.92E-04 4.16E-09 ND 73
SRP2196-B01 15306 0.3 1.31E+05 4.01E-04 3.06E-09 17.2 75
SRP2196-B02 14863 0.3 1.63E+05 2.27E-04 1.39E-09 ND 69
SRP2196-B03 15628 0.6 1.24E+05 9.45E-04 7.64E-09 22.8 71
SRP2196-B04 14363 0.5 1.27E+05 3.52E-04 2.78E-09 ND 72
SRP2196-B05 14781 0.2 ND ND ND ND 73
SRP2196-B06 14791 0.4 1.42E+05 4.23E-04 2.98E-09 ND 70
SRP2196-B07 15139 0.3 1.85E+05 2.69E-04 1.45E-09 ND 69
SRP2196-B08 14390 0.2 1.56E+05 4.88E-04 3.13E-09 ND 75
SRP2196-B09 15036 0.6 1.30E+05 4.27E-04 3.28E-09 27.3 72
SRP2196-B10 14677 0.3 1.28E+05 3.34E-04 2.61E-09 ND 70
SRP2196-B11 14663 0.2 1.37E+05 5.97E-04 4.36E-09 19.1 74
SRP2196-C01 15699 0.3 1.25E+05 4.57E-04 3.66E-09 ND 70
SRP2196-C02 15341 0.6 1.19E+05 3.60E-04 3.02E-09 ND 67
SRP2196-C03 14962 0.4 1.43E+05 4.61E-04 3.23E-09 ND 69
SRP2196-C04 13798 0.5 1.31E+05 7.04E-04 5.35E-09 ND 70
SRP1944-A07 w SP34 LC3 13189 0.1 5.97E+05 8.50E-03 1.43E-08 ND ND
ND=未測定 實例13 對疊氮基甲基苯丙胺酸(PAMF)併入
使用XpressCF+ ®無細胞表現平台將非天然對疊氮基甲基苯丙胺酸(pAMF)殘基而非特定殘基併入至單株抗體(mAb)中(Yin等人, 2017, Sci Rep 7(1), 3026)。選擇用於pAMF併入之位點，經由銅催化之疊氮化物-炔環加成(CuAAC)或無銅結合方法(例如經由二苯環辛炔(DBCO或DIBO)之細胞株促進之疊氮化物-炔環加成(SPAAC))，以實現細胞毒素部分之結合。經由親和層析管柱，接著離子交換層析管柱純化mAb。 實例14 用於化合物與抗體之結合的一般方法
將二苯環辛炔(DBCO)化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中直至最終濃度為5 mM。結合在1×PBS中進行，抗體濃度為1-30 mg/mL，DBCO化合物與pAMF比率為1.5至3，且用25% DMSO。將反應混合物在室溫下培育隔夜。藉由LC/MS量測結合效率。未結合之DBCO化合物藉由陽離子交換移除。將結合物調配於補充有9%蔗糖之調配物緩衝液中。藉由LC/MS量測藥物與抗體比率(DAR)。 實例15 熱穩定性及膠體穩定性
分別藉由差示掃描螢光測定法(DSF)及動態光散射(DLS)量測mAb 42(HC 2188-D04 SEQ ID NO:895；LC SEQ ID NO:1021；未結合之aROR1)及結合物 46(aROR1 ADC)之熱穩定性及膠態穩定性。來自此等量測之數值提供於表12中。對於抗體之熱穩定性，第一熔融峰(Tm1)與CH2域之展開一致(FC穩定性)，而第二熔融峰(Tm2)在Fab域展開時出現。結合之後FC穩定性有所改良，Tm1自63.1℃偏移至70.4℃時，同時Fab穩定性(Tm2)保持穩定。
對於抗體之膠態穩定性，在1×PBS+10%蔗糖緩衝液中量測平均粒子半徑(較小半徑=較緊密摺疊)及多分散性(量測半徑之範圍-均質性指標)。儘管半徑及多分散性在結合之後確實增加，但兩個量測均在可接受參數內(抗體之半徑通常為約5-6 nm，而多分散性＜15%被視為均勻產物)且指示結合物 46係此緩衝液中之表現良好的抗體。 表 12. mAb 42 及結合物 46 之 DSF 及 DLS 的生物物理表徵
   熱穩定性(DSF) 膠態穩定性(DLS)
   Tm1 (℃) Tm2 (℃) 半徑(nm) 多分散性(%)
mAb 42 63.1 81.7 4.9 6.7
結合物 46 70.4 80.3 5.4 11.8
實例16 結合物 46及 47穩定性評估
在數種不同調配物緩衝液中在各種應力條件下評估結合物 46及結合物 47之穩定性評估。 研究 1：在4℃、25℃及37℃下以針對聚集/降解跡象測試加速短期溫度穩定性，且評估歷經2週時段。 研究 2：經五個冷凍/解凍循環評估冷凍/解凍穩定性。 研究 3：測定在＞40 mg/mL下的高濃度下及在4℃下長期保持時間所誘導之蛋白質聚集的影響。用於此研究之調配物包括： 緩衝液 #1：10mM檸檬酸鹽，9%蔗糖，pH 6.0 緩衝液 #2：10mM檸檬酸鹽，150mM NaCl，9%蔗糖，pH 6.0 緩衝液 #3：10mM組胺酸，9%蔗糖，pH 7.0
如 圖 10A及 圖 10B中所展示，在4℃及25℃下之結合物 46在任何調配物緩衝液中未顯示出顯著的生物物理學變化，然而在37℃下，結合物 46出現聚集，使得單體百分比降低。結合物 47展示 圖 10C及 圖 10D中之類似結果，在4℃及25℃下整體產物品質無顯著變化，但在37℃下保持2週後顯著受到影響。
對結合物 46及結合物 47進行五個冷凍/解凍循環。在一個、三個及五個冷凍/解凍循環之後，藉由A280及HPLC-SEC分析來自兩個樣品之等分試樣。HPLC-SEC ( 圖 10E及 圖 10F)及蛋白質濃度( 圖 10G及 圖 10H)結果在所有五個冷凍/解凍循環及所有三種調配物緩衝液中均為一致的。
如 圖 10I及 圖 10J中所展示，結合物 46及結合物 47在整個升高之蛋白質濃度評估中保持一致的單體百分比。在4℃下保持3週之後，結合物 46及結合物 47兩者展現產物穩定性且單體百分比降低≤3%。 實例17 C57BL/6小鼠中ADC之連接子有效負載穩定性
在單劑量研究中在非腫瘤攜帶C57BL/6小鼠中研究四種ROR1 ADC之活體內連接子有效負載穩定性。簡言之，結合物 46、 47、 48及 50以5 mg/kg劑量經由IV注射。在給藥後15分鐘、3天及7天自3隻動物收集血漿樣品且保持冷凍直至準備好用於分析。使用抗hFc自血漿中抽出aROR1 ADC且接著注射至Agilent QToF上以用於完整質量分析。基於去卷積峰面積計算DAR。如 圖 11A至 圖 11D中所展示，所測試之四種ADC在7天內皆為穩定的。如 圖 11E至 圖 11H中所展示，在去卷積質譜中未觀測到降解產物。 實例18 ROR1 ADC之活體外細胞殺死活性
抗ROR1抗體在不同DAR下結合至本文所描述之不同連接子-彈頭，且在ROR1陽性Ntera-2細胞及ROR1陰性MCF7細胞上評估ADC之細胞殺死活性。
在分析開始之前一天，將Ntera-2或MCF7細胞以625個細胞/25 µL接種於384孔平底白色聚苯乙烯培養盤中。ADC以2×起始濃度調配。過濾滅菌樣品在無菌條件下連續稀釋(1:3)且一式三份添加至細胞上。培養盤在37℃下在CO 2培育箱中培養120小時。對於細胞存活率量測，將30微升Cell Titer-Glo®試劑(Promega Corp, Madison, WI)添加至各孔中，且按照產品說明處理培養盤。在ENVISION®盤讀取器(Perkin-Elmer; Waltham, MA)上量測相對冷光。使用未處理之細胞作為對照，相對冷光讀數轉化為存活率%。資料用非線性回歸分析，使用log(抑制劑)相對於反應變量斜率，用GraphPad Prism進行4參數擬合。
表13至表16概述在不同DAR下，ROR1 ADC與不同連接子-彈頭結合後對ROR1陽性Ntera-2細胞及ROR1陰性MCF7細胞的細胞殺死EC 50及跨度。 表13
結合物 名稱 DAR NTERA-2 MCF-7
EC50 (nM) 跨度(%) EC50 (nM) 跨度(%)
5 2188-D04-F404-LP8 1.99 0.0101 83 ＞10 ＜10
3 2188-D04-Y180-LP9 1.7 0.0003 95 ＞10 ＜10
1 2188-D04-Y180/F404-LP1 3.99 ＞10 ＜20 ＞10 ＜10
2 2188-D04-Y180/F404/K42-LP1 5.98 0.082 49 ＞10 ＜10
4 2188-D04-Y180/F404/K42/E161-LP1 7.99 0.022 63 ＞10 ＜10
6 2188-D04-Y180/F404-LP10 3.99 0.08 53 ＞10 ＞40
7 2188-D04-Y180/F404/K42/E161-LP10 7.97 0.048 94 ＞10 ＞60
   依喜替康    0.074 98 0.466 91
   Gly-依喜替康    6.72 98 0.169 73   
   Dxd    0.26 99 0.83 63
   半星芒體    0.317 98 0.977 87
   PNU-159682    0.0025 99 0.016 92
   PNU-EDA    0.026 99 0.3 85
表14
結合物 樣品 DAR NTERA-2 MCF-7
EC50 (nM) 跨度(%) EC50 (nM) 跨度(%)
8 D04-Y180/F404/K42/E161-LP2 8 ＞10 ＜10 ＞10 ＜10
9 D04-Y180/F404/K42/E161-LP3 8 0.027 94 ＞10 ＜10
10 D04-Y180/F404/K42/E161-LP4 8 0.004 77 ＞10 ＜10
11 D04-Y180/F404/K42/E161-LP7 7.82 ＞10 ＜10 ＞10 ＜10
12 D04-Y180/F404/K42/E161-LP5 7.77 0.008 94 ＞10 ＜10
13 D04-Y180/F404/K42/E161-LP6 7.97 0.028 38 ＞10 ＜10
14 D04-Y180/F404/K42/E161-LP12 8 0.036 56 ＞10 ＜10
15 D04-Y180/F404/K42/E161-LP13 7.98 0.072 51 ＞10 ＜10
4 D04-Y180/F404/K42/E161-LP1 7.99 0.023 58 ＞10 ＜10
16 D04-Y180/F404/K42/E161-LP34 8 ＞10 ＜10 ＞10 ＜10
表14
結合物 樣品 DAR NTERA-2 MCF-7
EC50 (nM) 跨度(%) EC50 (nM) 跨度(%)
4 D04-Y180/F404/K42/E161-LP1 7.95 0.067 60 ＞10 ＜20
10 D04-Y180/F404/K42/E161-LP4 7.52 0.019 86 ＞10 ＜20
22 D04-Y180/F404-LP11 3.97 ＞10 ＜20 ＞10 ＜20
1 D04-Y180/F404-LP1 3.99 0.085 56 ＞10 ＜20
21 D04-Y180/F404-LP32 3.85 ＞10 ＜20 ＞10 ＜20
5 D04-F404-LP8 1.87 0.021 85 ＞10 ＜20
21 D04-F404-LP32 1.85 2.955 97 ＞10 ＞80
19 D04-F404-LP30 1.84 0.043 83 ＞10 ＞40
20 D04-F404-LP31 1.89 ＞10 ＞60 ＞10 ＞40
17 D04-F404-LP14 1.91 0.030 77 ＞10 ＜20
23 D04 x D04-F404-LP8 1.99 0.022 83 ＞10 ＜20
24 D04 x C01-F404-LP8雙互補位 1.99 0.017 85 ＞10 ＜20
25 D04 x B09-F404- LP8雙互補位 1.99 0.018 87 ＞10 ＜20
26 D04 x A05-F404- LP8雙互補位 1.99 0.028 84 ＞10 ＜20
27 D04 x B04-F404- LP8雙互補位 1.99 0.024 89 ＞10 ＜20
28 A05 x B04-F404- LP8雙互補位 1.99 0.028 88 ＞10 ＜20
29 A05 x C06-F404- LP8雙互補位 1.99 0.027 88 ＞10 ＜20
表15
結合物 樣品名稱 DAR NTERA-2 MCF-7
EC50 (nM) 跨度(%) EC50 (nM) 跨度(%)
30 D04-Y180F404/K42/E161-LP14 7.87 0.020 88 ＞10 ＜10
31 D04-Y180F404/K42/E161- LP15 7.97 0.018 87 ＞10 ＜10
32 D04-Y180F404/K42/E161-LP16 7.94 0.023 86 ＞10 ＜10
33 D04-Y180F404/K42/E161-LP17 7.91 0.019 87 ＞10 ＜10
34 D04-Y180F404/K42/E161-LP18 7.69 0.373 73 ＞10 ＜10
35 D04-Y180F404/K42/E161-LP19 7.84 0.236 77 ＞10 ＜10
36 D04-Y180F404/K42/E161-LP20 7.83 0.222 72 ＞10 ＜10
37 D04-F404-LP33 1.97 0.010 89 ＞10 ＜10
38 D04-Y180F404/K42/E161-LP23 7.82 0.108 64 ＞10 ＜10
39 D04-Y180F404/K42/E161-LP22 7.93 0.215 54 ＞10 ＜10
40 D04-Y180F404/K42/E161-LP21 7.93 0.076 68 ＞10 ＜10
41 D04-F404-LP24 1.99 ＞10 ＜10 ＞10 ＜10
42 D04-F404-LP25 1.99 0.075 58 ＞10 ＜10
43 D04-F404-LP26 1.99 ＞10 ＜10 ＞10 ＜10
44 D04-F404-LP27 1.99 0.017 80 ＞10 ＜10
45 D04-F404-LP28 1.99 ＞10 ＜10 ＞10 ＜10
4 D04-Y180F404/K42/E161-LP1 7.96 0.050 65 ＞10 ＜10
10 D04-Y180F404/K42/E161-LP4 7.97 0.013 89 ＞10 ＜10
5 D04-F404- LP8 1.99 0.013 83 ＞10 ＜10
   PNU-EDA有效負載    0.027 98 0.25 85
表16
結合物 樣品名稱 DAR NTERA-2 MCF-7
EC50 (nM) 跨度(%) EC50 (nM) 跨度(%)
46 D04-Y180/F241/F404/K42-LP3 7.98 0.042 51 ＞10 ＜10
9 D04-Y180/F404/K42/E161-LP3 7.46 0.119 63 ＞10 ＜10
47 D04-Y180/F241/F404/K42-LP4 7.97 0.005 96 ＞10 ＜10
10 D04-Y180/F404/K42/E161-LP4 8 0.003 96 ＞10 ＜10
52 aGFP-Y180/F241/F404/K42-LP3 7.76 ＞10 ＜10 ＞10 ＜10
53 aGFP-Y180/F241/F404/K42-LP4 7.82 ＞10 ＜10 ＞10 ＜10
實例19 ROR1 ADC之細胞殺死活性視抗體與細胞表面上的ROR1抗原的結合而定
為了評估抗ROR1 ADC之細胞殺死活性是否取決於結合至表現於細胞表面上之ROR1的抗體，使相同連接子-彈頭(LP3、LP4)結合至抗GFP抗體，且在ROR1陽性Ntera-2細胞及ROR1陰性MCF7細胞上進行細胞殺死分析，評估抗ROR1及抗GFP ADC之細胞殺死。
如 圖 12A至 圖 12B以及表17中所展示，當結合物 46及結合物 47展示對ROR1陽性Ntera-2細胞之強力細胞殺死時，與LP3或LP4結合之抗GFP抗體完全未展示對Ntera-2細胞之細胞殺死，表明ADC細胞殺死活性需要結合至在Ntera-2細胞上表現之ROR1抗原。
亦在未結合之抗ROR1抗體存在下評估ROR1 ADC對ROR1陽性Ntera-2細胞之細胞殺死活性，其將與ADC競爭結合至細胞表面上之ROR1抗原。如 圖 12C至 圖 12D以及表18中所展示，在1 µM之未結合抗ROR1抗體mAb 42存在下，結合物 46及結合物 47兩者之細胞殺滅活性完全被抑制，其進一步證明ROR1 ADC細胞殺滅活性取決於與細胞表面上之ROR1抗原的結合。 表17
結合物 樣品 DAR NTERA-2 MCF-7
EC50 (nM) 跨度(%) EC50 (nM) 跨度(%)
46 2188-D04-LP3 (3+1) 7.98 0.045 65 ＞10 ＜20
47 2188-D04-LP4 (3+1) 7.97 0.007 96 ＞10 ＜20
52 aGFP-LP3 (3+1) 7.76 ＞10 ＜20 ＞10 ＜20
53 aGFP-LP4 (3+1) 7.82 ＞10 ＜20 ＞10 ＜20
表18
結合物 樣品名稱 DAR Ntera2 細胞上之細胞殺死
無2188-D04 含1uM 2188-D04
EC50 (nM) 跨度(%) EC50 (nM) 跨度(%)
46  2188-D04-LP3 (3+1) 7.98 0.038 63 ＜10 ＞100
47  2188-D04-LP4 (3+1) 7.97 0.008 92 ＜10 ＞100
實例20 - ROR1 ADC之活體內活性 MDA-MB-231中之有效負載之比較
在MDA-MB-231 TNBC異種移植模型中檢查本文所描述之ROR1-靶向ADC之活性。簡言之，將5×10 6個MDA-MB-231腫瘤細胞皮下植入SCID/米色小鼠的乳腺脂肪墊中且植入後7天，將腫瘤尺寸約130 mm 3之小鼠隨機分組且入選至研究中。以2 mg/kg至5 mg/kg範圍內之劑量向攜帶腫瘤之小鼠投與每週四次劑量(qwx4)之測試物品。在整個研究過程中所有治療均具有良好耐受性，伴隨正常體重增加。
圖 13A及 圖 13B示出直至治療後第77天研究結束，不同測試物品對MDA-MB-231腫瘤生長之影響。在第42天，亦即經媒劑治療之腫瘤之平均值達至研究終點(＞1,500 mm 3)時，腫瘤尺寸之分析顯示2 mg/kg之結合物 5展現腫瘤生長之最大抑制(96% TGI)，其次為5 mg/kg之結合物 10(79% TGI) ( 圖 13C)。當結合物 4以5 mg/kg及2 mg/kg給藥時展現出中等腫瘤生長抑制(分別為51%及36% TGI)，而結合物 1在測試劑量中之任一者下相較於媒劑治療組未展現出顯著TGI。 實例21-依喜替康連接子-有效負載之比較
將5×10 6個MDA-MB-231腫瘤細胞皮下植入SCID/米色小鼠的乳腺脂肪墊中且植入後7天，將腫瘤尺寸約130 mm 3之小鼠隨機分組且入選至研究中。以2 mg/kg至5 mg/kg範圍內之劑量向攜帶腫瘤之小鼠投與每週四次劑量(qwx4)之測試物品。在整個研究過程中所有治療均具有良好耐受性，伴隨正常體重增加。
圖 14A及 圖 14B示出直至治療後第77天研究結束，不同測試物品對MDA-MB-231腫瘤生長之影響。儘管用結合物 4治療最初展現出腫瘤生長之控制，但在治療後第43天，亦即媒劑治療之腫瘤之平均值達到研究終點(＞1,500 mm 3)時，用5 mg/kg之結合物 4及結合物 17治療並未產生統計學上顯著之TGI (分別23%及20%) ( 圖 14C)。然而，觀測到所有其餘ROR1-靶向ADC在2 mg/kg及5 mg/kg劑量下的顯著TGI。結合物 10及結合物 12之活性在兩個劑量下幾乎相同，使得在第43天2 mg/kg劑量下產生大致50% TGI及在5 mg/kg劑量下產生大致75% TGI。用結合物 9治療展現所有測試品中最大TGI (2 mg/kg劑量下為86%，以及5 mg/kg劑量下為106%)，其中5 mg/kg組展現長期腫瘤消退且無腫瘤再生證據，直至約第49天( 圖 14B)。 實例22-結合位點處之依喜替康連接子-有效負載的比較
將5×10 6個MDA-MB-231腫瘤細胞皮下植入SCID/米色小鼠的乳腺脂肪墊中且植入後7天，將腫瘤尺寸約130 mm 3之小鼠隨機分組且入選至研究中。以2 mg/kg至5 mg/kg範圍內之劑量向攜帶腫瘤之小鼠投與每週三次劑量(qwx3)之測試物品。在整個研究過程中所有治療均具有良好耐受性，伴隨正常體重增加。
圖 15A及 圖 15B示出直至治療後第44天研究結束，不同測試物品對MDA-MB-231腫瘤生長之影響。治療後第37天，亦即經媒劑治療之腫瘤之平均值達至研究終點(＞1,500 mm 3)時，對腫瘤尺寸之分析顯示所有測試物品展現出顯著抗腫瘤活性，其中活性範圍為約25%至73% TGI ( 圖 15C)。在2 mg/kg劑量下，結合物 46展現出腫瘤生長之最大抑制(73% TGI)，其次為結合物 48、結合物 10、結合物 50及結合物 47(分別為44%、41%、30%及25% TGI)。在用後四種分子治療後的TGI彼此無顯著差異。在5 mg/kg劑量下，結合物 47展現出最大水平之腫瘤抑制(62% TGI)，而結合物 50及結合物 51展現出較低之腫瘤生長控制(分別為43%及38%)。值得注意地，2 mg/kg之結合物 46比5 mg/kg之結合物 47獲得更大的TGI。 實例22-依喜替康連接子-有效負載之DAR6與DAR8的比較
將5×10 6個MDA-MB-231腫瘤細胞皮下植入SCID/米色小鼠的乳腺脂肪墊中且植入後11天，將腫瘤尺寸約120 mm 3之小鼠隨機分組且入選至研究中。以1 mg/kg至5 mg/kg範圍內之劑量向攜帶腫瘤之小鼠投與每週四次劑量(qwx4)之測試物品。在整個研究過程中所有治療均具有良好耐受性，伴隨正常體重增加。
圖 16A及 圖 16B示出直至研究第29天研究結束，不同測試物品對MDA-MB-231腫瘤生長之影響。在研究第29天，亦即經媒劑治療之腫瘤之平均值達至研究終點時，對腫瘤尺寸之分析顯示所有治療組相較於媒劑治療組展現出抗腫瘤活性，其中活性範圍為約35%至111% TGI ( 圖 16C)。結合物 46及結合物 49均展現劑量依賴性活性。然而，在相等劑量下，結合物 46及結合物 49在活性方面展示無顯著差異：在1 mg/kg劑量下分別為35%及42% TGI；在2 mg/kg劑量下分別為59%及67% TGI；及在5 mg/kg劑量下分別為108%及111% TGI。值得注意地，用5 mg/kg劑量之任一測試物品治療能夠實現持續腫瘤消退(圖16A、16B)。 實例23- H1975中連接子-有效負載之比較
另外在H1975 NSCLC異種移植模型中檢驗ROR1-靶向ADC之活性。簡言之，將5×10 6個H1975腫瘤細胞皮下植入SCID/米色小鼠的後側腹中且植入後7天，將腫瘤尺寸約100 mm 3之小鼠隨機分組且入選至研究中。以1 mg/kg至10 mg/kg範圍內之劑量向攜帶腫瘤之小鼠投與每週兩次劑量(qwx2)之測試物品。在整個研究過程中所有治療均具有良好耐受性，伴隨正常體重增加。
圖 17A及 圖 17D示出直至研究第14天研究結束，不同測試物品對H1975腫瘤生長之影響。在研究第14天，亦即經媒劑治療之腫瘤之平均值達至研究終點(＞2,000 mm 3)時，對腫瘤尺寸之分析顯示僅10 mg/kg劑量之結合物 46展現出顯著腫瘤生長抑制(40% TGI) ( 圖 17D)。與媒劑治療之腫瘤相比，結合物 46及其他ROR1-靶向ADC (結合物 47及結合物 44)之所有其他劑量顯示對腫瘤生長無顯著作用，表明缺乏抗腫瘤活性。 實例24- NSCLC PDX模型中依喜替康連接子-有效負載LP3及LP4以及DAR6與DAR8的比較
另外在NSCLC患者來源之異種移植(PDX)模型中檢驗不同ROR1-靶向ADC之活性。簡言之，將跨越不同ROR1表現量之PDX腫瘤在無胸腺裸 Fox1 nu 小鼠中傳代，隨後加工成腫瘤片段用於皮下植入至小鼠之後側腹中，以起始研究。當腫瘤達到約150-300 mm 3之體積時，將小鼠隨機分組且入選至研究中。以10 mg/kg之劑量向攜帶腫瘤之小鼠投與至多每週五次劑量(qwx5)之測試物品。在整個研究過程中所有治療均具有良好耐受性，伴隨正常體重增加。
圖 18A及 圖 18I示出直至研究結束，不同測試物品對腫瘤生長之影響。當經媒劑治療之腫瘤的平均值達到研究終點(＞1,500-2,000 mm 3)時，針對各別治療組及PDX模型計算TGI (表19)。整體上，在本文所測試之所有NSCLC PDX模型中，結合物 46與結合物 47相比展現出較佳或等效的腫瘤控制(表19)。另一方面，結合物 49與結合物 46相比展現出大致類似的抗腫瘤活性，其中結合物 46在所選模型(例如CTG-2579 ( 圖 18A)及CTG-1762 ( 圖 18G))中傾向於較佳活性。對於CTG-1762，雖然結合物 49及結合物 46在腫瘤生長曲線早期展現出類似活性，但隨著腫瘤開始生長，結合物 46開始展現較佳腫瘤生長抑制。對於此處所測試之大部分NSCLC PDX模型，用結合物 46治療引起持久的腫瘤消退，且在研究結束時無腫瘤再生證據，而用結合物 47治療通常僅展示持續的腫瘤停滯或減緩腫瘤生長( 圖 18A 至圖 18I)。 表 19
TGI (%)
腫瘤 天 46 47 49
CTG-2579 31 64 47 40
CTG-2533 27 100 **** 96 **** 99 ****
CTG-2539 31 108 * 108 * --
CTG-0502 14 103 ** 86 ** 104 **
CTG-2669 16 108 * 53 --
CTG-0838 23 107 * 82 --
CTG-1762 12 91 * 36 86 *
CTG-2555 27 104 75 --
CTG-0848 53 111 * 102 * --
表 19提供當對照腫瘤達到研究終點時，各別NSCLC PDX模型之所有分子報導的平均TGI值。使用單向ANOVA與鄧尼特氏多重比較測試在報導研究日相對於媒劑組對腫瘤體積進行統計分析。小於5% (p＜0.05)之機率視為顯著的。* = p＜0.05；** = p＜ 0.01；**** = p＜0.0001。 實例25- 非人類靈長類動物中之毒性
為理解在臨床研發之前本文中所描述之ROR1-靶向ADC之潛在毒性，測試非人類靈長類動物系統(諸如食蟹獼猴)中之藥物毒性。在重複劑量研究中，藉由緩慢靜脈內輸注將本文所描述之ROR1-靶向ADC給藥(例如每3週給藥兩次)至食蟹獼猴。猴係以不同劑量(例如10 mg/kg、20 mg/kg或45 mg/kg)給藥以理解在哪種劑量水平下出現毒性。在各種時間點抽取血液以監測藥物暴露及毒性之標記物。最終，ROR1-靶向ADC之藥物動力學(PK)概況與觀測到的毒性比對以產生對藥物安全概況之理解。
藥物之PK概況藉由量測ADC之組分部分進行評估：總抗體(Tab)、ADC (ADC)之藥物-連接子穩定性及游離藥物(游離有效負載)。較差藥物-連接子穩定性或快速抗體清除可促成藥物代謝及游離有效負載毒性之濃度升高，從而導致毒性。評估血液臨床化學以監測肝臟或腎臟毒性之症狀。亦監測血液學，諸如各種紅血球及白血球，以偵測血液毒性。隨時間推移監測臨床化學及血液學以理解毒性是否可逆。
ADC及/或其組分部分亦可分佈至組織中，且因此具有對特定器官產生毒性之潛力。為了理解組織毒性，在研究結束時(例如在第二劑量之後3週)將動物處死，且對器官進行宏觀及微觀檢驗以用於發現藥物損傷之跡象。特定言之，對器官進行稱重且檢驗其尺寸、顏色及/或外觀之差異。為評估微觀水平下之毒性，將組織固定、切片且染色。微觀損傷之跡象可包括有絲分裂停滯、組織壞死或受損及有或無免疫細胞浸潤跡象之炎症。
藥物安全性可部分由藥物之最高非嚴重毒性劑量(HNSTD)或觀測到無毒性或有限毒性之劑量表示。HNSTD愈高，藥物安全性愈發顯著。 實例26 -  PARP抑制劑抗性三陰性乳癌中之抗腫瘤活性
在TNBC PDX模型中另外評估作為單一藥劑或與PARP抑制劑奧拉帕尼組合之結合物 46之活性。簡言之，將跨越不同ROR1表現量及奧拉帕尼之敏感性的PDX腫瘤在無胸腺裸 Fox1 nu 小鼠中傳代，隨後加工成腫瘤片段用於皮下植入至小鼠之後側腹中，以起始研究。當腫瘤達到約150-300 mm 3之體積時，將小鼠隨機分組且入選至研究中。向攜帶腫瘤之小鼠中以至多每週三次劑量(qwx3) i . v .投與5 mg/kg之結合物 46，且以至多每天二十八次劑量(qdx28) p . o .投與50 mg/kg之奧拉帕尼。所有治療均具有良好耐受性，在整個研究過程中小鼠呈現正常體重增加。
圖 19A 至 圖 19D示出結合物 46及奧拉帕尼單一藥劑及組合治療對腫瘤生長之作用。總體而言，結合物 46在本文所評估之所有四種模型中均展現出穩定腫瘤生長控制。CTG-0437、CTG-1017及CTG-2055模型用單一藥劑奧拉帕尼治療亦顯現出適度腫瘤生長抑制。在CTG-0437、CTG-0869及CTG-2055中，結合物 46與奧拉帕尼之組合顯示出與單一藥劑結合物 46類似的功效。然而，在CTG-1017中，組合治療與任一單獨治療相比展示出改善之腫瘤生長控制。值得注意地，在所有四種模型中組合治療產生持續腫瘤停滯或腫瘤消退。 實例27 - PARP抑制劑抗性三陰性乳癌中之組合療法
使用結合物 46之2 mg/kg qwx3給藥方案以進行結合物 46及奧拉帕尼(50 mg/kg，qdx28)的組合治療。如實例26中所描述，在六個TNBC PDX模型中評估組合療法。 實例28 -細胞死亡標記物之誘導
ROR1陽性Ntera-2細胞用結合物 46或依喜替康處理3天。藉由FACS量測細胞表面上之鈣網蛋白，且藉由ELISA量測細胞培養基中之HMGB1。結合物46及依喜替康處理誘導免疫原性細胞死亡之標記物(鈣網蛋白易位至細胞表面且HMGB1釋放至細胞培養基中)。 圖 20A及 圖 20B示出與未結合之抗體及結合物 46之同型對照相比，Ntera-2細胞在結合物 46或依喜替康存在下的鈣網蛋白表現及HMGB1釋放。 實例29 -目標細胞殺死及單核球活化之誘導
ROR1陽性Ntera-2細胞與PMBCS以E:T=10.1共培養且用結合物 46或依喜替康處理3天。活目標細胞計數及單核球活化係藉由FACS量測。結合物 46及依喜替康處理誘導目標細胞之強效細胞殺死以及單核球活化。 圖 21A及 圖 21B為圖式，其示出與未結合之抗體及結合物 46之同型對照相比，Ntera-2細胞在用結合物 46或依喜替康處理後的活目標細胞及單核球活化的百分比。經結合物 46或依喜替康處理之細胞強力地誘導單核球活化，由CD86表現之誘導所表明( 圖 21B)。未結合之抗ROR1抗體或非靶向ADC不具有活性。伴隨存活率降低，可在經結合物 46及依喜替康處理細胞之細胞表面上偵測到鈣網蛋白( 圖 21C)，其與免疫原性細胞死亡一致。量測存活率及鈣網蛋白表面表現且呈現為相較於未處理之細胞的百分比。 實例30 -抗PD-1組合療法
在同基因型模型中使用經工程改造以表現人類ROR1之小鼠肺癌株(LLC1-hROR1)評估結合物 46作為單一藥劑或與抗PD-1組合之活性。簡言之，將5×10 5個LLC1-hROR1腫瘤細胞皮下植入C57BL/6小鼠的後側腹中且植入後14天，將腫瘤尺寸在約50 mm 3至120 mm 3範圍內的小鼠隨機分組且入選至研究中。向攜帶腫瘤之小鼠中以每週兩次劑量(qwx2)投與10 mg/kg之結合物 46及/或以三次劑量(q3dx3)投與8 mg/kg之抗PD-1抗體。所有治療均具有良好耐受性，在整個研究過程中小鼠呈現正常體重增加。在最後一劑之結合物 46之後兩天(研究第9天)，收集腫瘤且加工以藉由流式細胞測量術進行免疫表型分型。
圖 22A至 圖 22F示出結合物 46及抗PD-1單一藥劑及組合治療對腫瘤中之免疫浸潤的影響。在 圖 22A中，對總CD45 +免疫細胞之總T細胞的腫瘤浸潤(由Thy1.2陽性定義)進行定量，且展示與所有其他組相比組合治療組中的總T細胞數目呈升高趨勢。若將T細胞分成CD4 +及CD8 +亞群( 圖 22B及 圖 22C)，仍觀測到類似模式，其中相較於媒劑治療組及單一藥劑治療組，組合組之腫瘤中的CD4 +及CD8 +T細胞浸潤呈增加趨勢。在 圖 22D中，定量總腫瘤相關巨噬細胞(TAM)之浸潤，且顯示與所有其他組相比，組合治療組中之TAM比例呈下降趨勢。使用共刺激分子CD80作為用於TAM活化或TAM朝向更抗腫瘤表型偏斜之替代標記物，觀測到用結合物 46治療及組合治療均實現類似程度的TAM上的CD80表現增加( 圖 22E)。相反，使用精胺酸酶1 (Arg1)作為免疫抑制TAM之替代標記物，與媒劑治療組相比，觀測到所有治療組中免疫抑制性TAM的比例降低( 圖 22F)。 實例31 序列
表20及表21提供本文中所提及之序列。 表 20.序列
SEQ ID NO: 分子 區域 方案 序列
1 人類(hROR1) 來自UniProt Q01973     MHRPRRRGTRPPLLALLAALLLAARGAAAQETELSVSAELVPTSSWNISSELNKDSYLTLDEPMNNITTSLGQTAELHCKVSGNPPPTIRWFKNDAPVVQEPRRLSFRSTIYGSRLRIRNLDTTDTGYFQCVATNGKEVVSSTGVLFVKFGPPPTASPGYSDEYEEDGFCQPYRGIACARFIGNRTVYMESLHMQGEIENQITAAFTMIGTSSHLSDKCSQFAIPSLCHYAFPYCDETSSVPKPRDLCRDECEILENVLCQTEYIFARSNPMILMRLKLPNCEDLPQPESPEAANCIRIGIPMADPINKNHKCYNSTGVDYRGTVSVTKSGRQCQPWNSQYPHTHTFTALRFPELNGGHSYCRNPGNQKEAPWCFTLDENFKSDLCDIPACDSKDSKEKNKMEILYILVPSVAIPLAIALLFFFICVCRNNQKSSSAPVQRQPKHVRGQNVEMSMLNAYKPKSKAKELPLSAVRFMEELGECAFGKIYKGHLYLPGMDHAQLVAIKTLKDYNNPQQWTEFQQEASLMAELHHPNIVCLLGAVTQEQPVCMLFEYINQGDLHEFLIMRSPHSDVGCSSDEDGTVKSSLDHGDFLHIAIQIAAGMEYLSSHFFVHKDLAARNILIGEQLHVKISDLGLSREIYSADYYRVQSKSLLPIRWMPPEAIMYGKFSSDSDIWSFGVVLWEIFSFGLQPYYGFSNQEVIEMVRKRQLLPCSEDCPPRMYSLMTECWNEIPSRRPRFKDIHVRLRSWEGLSSHTSSTTPSGGNATTQTTSLSASPVSNLSNPRYPNYMFPSQGITPQGQIAGFIGPPIPQNQRFIPINGYPIPPGYAAFPAAHYQPTGPPRVIQHCPPPKSRSPSSASGSTSTGHVTSLPSSGSNQEANIPLLPHMSIPNHPGGMGITVFGNKSQKPYKIDSKQASLLGDANIHGHTESMISAEL
2 食蟹獼猴ROR1    來自UniProt F6RUP2     MHRPRRRGTRPPLLALLAALLLAARGAAAQETELSVSAELVPTSSWNISSELNKDSYLTLDEPMNNITTSLGQTAELHCKVSGNPPPTIRWFKNDAPVVQEPRRLSFRSTIYGSRLRIRNLDTTDTGYFQCVATNGKEVVSSTGVLFVKFGPPPTASPGYSDEYEEDGFCQPYRGIACARFIGNRTVYMESLHMQGEIENQITAAFTMIGTSSHLSDKCSQFAIPSLCHYAFPYCDETSSVPKPRDLCRDECEILENVLCQTEYIFARSNPMILMRLKLPNCEDLPQPESPEAANCIRIGIPMADPINKNHKCYNSTGVDYRGTVSVTKSGRQCQPWNSQYPHTHTFTALRFPELNGGHSYCRNPGNQKEAPWCFTLDENFKSDLCDIPACDSKDSKEKNKMEILYILVPSVAIPLAIALLFFFICVCRNNQKSSSPPVQRQPKHVRGQNVEMSMLNAYKPKSKAKELPLSAVRFMEELGECAFGKIYKGHLYLPGMDHAQLVAIKTLKDYNNPQQWTEFQQEASLMAELHHPNIVCLLGAVTQEQPVCMLFEYMNQGDLHEFLIMRSPHSDVGCSSDEDGTVKSSLDHGDFLHIAIQIAAGMEYLSSHFFVHKDLAARNILIGEQLHVKISDLGLSREIYSADYYRVQSKSLLPIRWMPPEAIMYGKFSSDSDIWSFGVVLWEIFSFGLQPYYGFSNQEVIEMVRKRQLLPCSEDCPPRMYSLMTECWNEIPSRRPRFKDIHVRLRSWEGLSSHTSSTTPSGGNATTQTTSLSASPVSNLSNPRYPNYIFPSQGITPQGQIAGFIGPPIPQNQRFIPINGYPIPPGYAAFPAAHYQPTGPPRVIQHCPPPKSRSPSSASGSTSTGHVTSLPSSGSNQEANIPLLPHMSIPNHPGGMGITVFGNKSQKPYKIDAKQASLLGDANIHGHTESMISAEL
3 鼠類ROR1    來自UniProt Q9Z139     MHRPRRRGTRPPPLALLAALLLAARGADAQETELSVSAELVPTSSWNTSSEIDKGSYLTLDEPMNNITTSLGQTAELHCKVSGNPPPSIRWFKNDAPVVQEPRRISFRATNYGSRLRIRNLDTTDTGYFQCVATNGKKVVSTTGVLFVKFGPPPTASPGSSDEYEEDGFCQPYRGIACARFIGNRTVYMESLHMQGEIENQITAAFTMIGTSSHLSDKCSQFAIPSLCHYAFPYCDETSSVPKPRDLCRDECEVLENVLCQTEYIFARSNPMILMRLKLPNCEDLPQPESPEAANCIRIGIPMADPINKNHKCYNSTGVDYRGTVSVTKSGRQCQPWNSQYPHTHSFTALRFPELNGGHSYCRNPGNQKEAPWCFTLDENFKSDLCDIPACDSKDSKEKNKMEILYILVPSVAIPLAIAFLFFFICVCRNNQKSSSPPVQRQPKPVRGQNVEMSMLNAYKPKSKAKELPLSAVRFMEELGECTFGKIYKGHLYLPGMDHAQLVAIKTLKDYNNPQQWTEFQQEASLMAELHHPNIVCLLGAVTQEQPVCMLFEYMNQGDLHEFLIMRSPHSDVGCSSDEDGTVKSSLDHGDFLHIAIQIAAGMEYLSSHFFVHKDLAARNILIGEQLHVKISDLGLSREIYSADYYRVQSKSSLPIRWMPPEAIMYGKFSSDSDIWSFGVVLWEIFSFGLQPYYGFSNQEVIEMVRKRQLLPCSEDCPPRMYSLMTECWNEIPSRRPRFKDIHVRLRSWEGLSSHTSSTTPSGGNATTQTTSLSASPVSNLSNPRFPNYMFPSQGITPQGQIAGFIGPAIPQNQRFIPINGYPIPPGYAAFPAAHYQPAGPPRVIQHCPPPKSRSPSSASGSTSTGHVASLPSSGSNQEANVPLLPHMSIPNHPGGMGITVFGNKSQKPYKIDSKQSSLLGDSHIHGHTESMISAEV
              
4 1987-C05 CDR-H1 Chothia GFNISDY
5 2188-D11 CDR-H1 Chothia GFNIRDY
6 2188-B04 CDR-H1 Chothia GFNITWY
7 2188-C09 CDR-H1 Chothia GFNINSY
8 2188-G03 CDR-H1 Chothia GFNIVDY
9 2188-E03 CDR-H1 Chothia GFNIRDY
10 2188-B11 CDR-H1 Chothia GFNINRY
11 2188-E07 CDR-H1 Chothia GFNIGDY
12 2188-B02 CDR-H1 Chothia GFNISSY
13 2188-C07 CDR-H1 Chothia GFNIVRY
14 2188-A03 CDR-H1 Chothia GFNIRDY
15 2188-F03 CDR-H1 Chothia GFNISDY
16 2188-D03 CDR-H1 Chothia GFNISDY
17 2188-C04 CDR-H1 Chothia GFNINSY
18 2188-D10 CDR-H1 Chothia GFNISDY
19 2188-A06 CDR-H1 Chothia GFNIKSY
20 2188-C11 CDR-H1 Chothia GFNIKSY
21 2188-F01 CDR-H1 Chothia GFNIRYY
22 2188-E11 CDR-H1 Chothia GFNISHY
23 2188-A07 CDR-H1 Chothia GFNIHHY
24 2188-C01 CDR-H1 Chothia GFNIISY
25 2188-F08 CDR-H1 Chothia GFNIPDF
26 2188-E04 CDR-H1 Chothia GFNISDY
27 2188-B01 CDR-H1 Chothia GFNINSH
28 2188-F11 CDR-H1 Chothia GFNITGY
29 2188-B08 CDR-H1 Chothia GFNIDSY
30 2188-C10 CDR-H1 Chothia GFNINSY
31 2188-C02 CDR-H1 Chothia GFNIERY
32 2188-B07 CDR-H1 Chothia GFNIHSH
33 2188-A11 CDR-H1 Chothia GFNISDY
34 2188-D01 CDR-H1 Chothia GFNIKSY
35 2188-E09 CDR-H1 Chothia GFNISDF
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40 2188-B06 CDR-H1 Chothia GFNIHSY
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45 2188-D04 CDR-H1 Chothia GFNISDY
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141 2194-A10 CDR-H1 Chothia GFNITQY
142 2194-A07 CDR-H1 Chothia GFNFTDY
143 2194-B01 CDR-H1 Chothia GFNIASY
144 2194-A06 CDR-H1 Chothia GFNITDY
145 2196-C01 CDR-H1 Chothia GFNIIGY
146 2196-A02 CDR-H1 Chothia GFNITGY
147 2196-B03 CDR-H1 Chothia GFNITGY
148 2196-A05 CDR-H1 Chothia GFNITNY
149 2196-C02 CDR-H1 Chothia GFNITGY
150 2196-B11 CDR-H1 Chothia GFNITGY
151 2196-B08 CDR-H1 Chothia GFNITGY
152 2196-A04 CDR-H1 Chothia GFNISPY
153 2196-A03 CDR-H1 Chothia GFNITQY
154 2196-B07 CDR-H1 Chothia GFNITGY
155 2196-A06 CDR-H1 Chothia GFNITGY
156 2196-B05 CDR-H1 Chothia GFNITGY
157 2196-A01 CDR-H1 Chothia GFNITGY
158 2196-B01 CDR-H1 Chothia GFNITGY
159 2196-A09 CDR-H1 Chothia GFNITGY
160 2196-A08 CDR-H1 Chothia GFNITGY
161 2196-A10 CDR-H1 Chothia GFNITGY
162 2196-B06 CDR-H1 Chothia GFNITGY
163 2196-B09 CDR-H1 Chothia GFNITEY
164 2196-C03 CDR-H1 Chothia GFNITGY
165 2196-C04 CDR-H1 Chothia GFNITGY
166 2196-A07 CDR-H1 Chothia GFNITGY
167 2196-A11 CDR-H1 Chothia GFNITGY
168 2196-B02 CDR-H1 Chothia GFNITQY
169 2196-B04 CDR-H1 Chothia GFNITEY
170 2196-B10 CDR-H1 Chothia GFNITGY
              
171 1987-C05 CDR-H1 Kabat DYDIH
172 2188-D11 CDR-H1 Kabat DYDIH
173 2188-B04 CDR-H1 Kabat WYDIH
174 2188-C09 CDR-H1 Kabat SYDIH
175 2188-G03 CDR-H1 Kabat DYDIH
176 2188-E03 CDR-H1 Kabat DYDIH
177 2188-B11 CDR-H1 Kabat RYDIH
178 2188-E07 CDR-H1 Kabat DYGIH
179 2188-B02 CDR-H1 Kabat SYDIH
180 2188-C07 CDR-H1 Kabat RYDIH
181 2188-A03 CDR-H1 Kabat DYDIH
182 2188-F03 CDR-H1 Kabat DYDIH
183 2188-D03 CDR-H1 Kabat DYDIH
184 2188-C04 CDR-H1 Kabat SYDIH
185 2188-D10 CDR-H1 Kabat DYDIH
186 2188-A06 CDR-H1 Kabat SYDIH
187 2188-C11 CDR-H1 Kabat SYDIH
188 2188-F01 CDR-H1 Kabat YYDIH
189 2188-E11 CDR-H1 Kabat HYDIH
190 2188-A07 CDR-H1 Kabat HYDIH
191 2188-C01 CDR-H1 Kabat SYDIH
192 2188-F08 CDR-H1 Kabat DFEIH
193 2188-E04 CDR-H1 Kabat DYDIH
194 2188-B01 CDR-H1 Kabat SHDIH
195 2188-F11 CDR-H1 Kabat GYDIH
196 2188-B08 CDR-H1 Kabat SYDIH
197 2188-C10 CDR-H1 Kabat SYDIH
198 2188-C02 CDR-H1 Kabat RYDIH
199 2188-B07 CDR-H1 Kabat SHDIH
200 2188-A11 CDR-H1 Kabat DYDIH
201 2188-D01 CDR-H1 Kabat SYDIH
202 2188-E09 CDR-H1 Kabat DFDIH
203 2188-E06 CDR-H1 Kabat DYDIH
204 2188-B03 CDR-H1 Kabat SYDIH
205 2188-F06 CDR-H1 Kabat DYDIH
206 2188-D02 CDR-H1 Kabat DYDIH
207 2188-B06 CDR-H1 Kabat SYDIH
208 2188-D09 CDR-H1 Kabat DYDIH
209 2188-F02 CDR-H1 Kabat DYDIH
210 2188-E10 CDR-H1 Kabat DFDIH
211 2188-A09 CDR-H1 Kabat NYDIH
212 2188-D04 CDR-H1 Kabat DYDIH
213 2188-A05 CDR-H1 Kabat RYDIH
214 2188-E01 CDR-H1 Kabat DYDIH
215 2188-G01 CDR-H1 Kabat DYDIH
216 2188-B09 CDR-H1 Kabat SYDIH
217 2188-F07 CDR-H1 Kabat DYDIH
218 2188-D08 CDR-H1 Kabat DYDIH
219 2188-D05 CDR-H1 Kabat EYDIH
220 2188-C03 CDR-H1 Kabat SYDIH
221 2188-E08 CDR-H1 Kabat DFDIH
222 2188-C06 CDR-H1 Kabat SYDIH
223 2188-A08 CDR-H1 Kabat NFDIH
224 2188-B10 CDR-H1 Kabat SYDIH
225 2188-G02 CDR-H1 Kabat GYDIH
226 2188-C05 CDR-H1 Kabat SFDIH
227 2188-A10 CDR-H1 Kabat SYDIH
228 2188-G04 CDR-H1 Kabat DYDIH
229 2188-C08 CDR-H1 Kabat SHDIH
230 2188-E05 CDR-H1 Kabat DYDIH
231 2188-A02 CDR-H1 Kabat SYDIH
232 2188-F04 CDR-H1 Kabat DFDIH
233 2188-F05 CDR-H1 Kabat DYDIH
234 2188-D07 CDR-H1 Kabat DFDIH
235 2188-E02 CDR-H1 Kabat DYEIH
236 2188-D06 CDR-H1 Kabat DYDIH
237 2188-F09 CDR-H1 Kabat DYDIH
238 2188-F10 CDR-H1 Kabat VFDIH
239 2188-B05 CDR-H1 Kabat DYDIH
240 1943-C02 CDR-H1 Kabat DYYIH
241 2193-D04 CDR-H1 Kabat GFYIH
242 2193-E10 CDR-H1 Kabat DYYIH
243 2193-E06 CDR-H1 Kabat DYYIH
244 2193-E04 CDR-H1 Kabat DRYIH
245 2193-B09 CDR-H1 Kabat NSYIH
246 2193-D11 CDR-H1 Kabat AYYIH
247 2193-B02 CDR-H1 Kabat NSYIH
248 2193-D05 CDR-H1 Kabat DHYIH
249 2193-E11 CDR-H1 Kabat DYYIH
250 2193-D06 CDR-H1 Kabat DYYIH
251 2193-C02 CDR-H1 Kabat DYYIH
252 2193-B03 CDR-H1 Kabat DYYIH
253 2193-A02 CDR-H1 Kabat ASYIH
254 2193-E05 CDR-H1 Kabat RSYIH
255 2193-A06 CDR-H1 Kabat AYYIH
256 2193-C04 CDR-H1 Kabat TSYIH
257 2193-E08 CDR-H1 Kabat EYYIH
258 2193-B10 CDR-H1 Kabat DYYVH
259 2193-D08 CDR-H1 Kabat RSYIH
260 2193-B08 CDR-H1 Kabat DYYIH
261 2193-C05 CDR-H1 Kabat HSYIH
262 2193-D10 CDR-H1 Kabat VSYIH
263 2193-D03 CDR-H1 Kabat DHYIH
264 2193-A09 CDR-H1 Kabat KHHIH
265 2193-A10 CDR-H1 Kabat DYYIH
266 2193-E07 CDR-H1 Kabat KVYIH
267 2193-A07 CDR-H1 Kabat ASDIH
268 2193-E03 CDR-H1 Kabat ASYIH
269 2193-C08 CDR-H1 Kabat HYYIH
270 2193-B11 CDR-H1 Kabat GSYIH
271 2193-A03 CDR-H1 Kabat NYHIH
272 2193-D02 CDR-H1 Kabat DYYIH
273 2193-B06 CDR-H1 Kabat GYYIH
274 2193-B01 CDR-H1 Kabat GYYIH
275 2193-D09 CDR-H1 Kabat GYYIH
276 2193-E09 CDR-H1 Kabat AYYIH
277 2193-B07 CDR-H1 Kabat NSYIH
278 2193-C06 CDR-H1 Kabat VHYIH
279 2193-B05 CDR-H1 Kabat QYYIH
280 2193-A11 CDR-H1 Kabat AYYIH
281 2193-E02 CDR-H1 Kabat DYYIH
282 2193-A08 CDR-H1 Kabat DSYIH
283 2193-C11 CDR-H1 Kabat DSYIH
284 2193-A01 CDR-H1 Kabat DHYIH
285 2193-D07 CDR-H1 Kabat DYNIH
286 2193-A05 CDR-H1 Kabat GYYIH
287 2193-C03 CDR-H1 Kabat YSYIH
288 2193-C09 CDR-H1 Kabat HSYIH
289 2193-D01 CDR-H1 Kabat DSYIH
290 2193-E01 CDR-H1 Kabat GKYIH
291 2193-C07 CDR-H1 Kabat DQDIH
292 2193-B04 CDR-H1 Kabat NSYIH
293 2193-C10 CDR-H1 Kabat NAYIH
294 2193-C01 CDR-H1 Kabat DHYIH
295 2193-A04 CDR-H1 Kabat SYYIH
296 1944-A07 CDR-H1 Kabat GYYIH
297 2194-A02 CDR-H1 Kabat GYYIH
298 2194-A05 CDR-H1 Kabat EYHIH
299 2194-B04 CDR-H1 Kabat GYHIH
300 2194-A09 CDR-H1 Kabat GYYIH
301 2194-A01 CDR-H1 Kabat GYYIH
302 2194-B03 CDR-H1 Kabat SYYIH
303 2194-B02 CDR-H1 Kabat GYYIH
304 2194-A03 CDR-H1 Kabat GYYIH
305 2194-A11 CDR-H1 Kabat QYYIH
306 2194-A08 CDR-H1 Kabat GYHIH
307 2194-A04 CDR-H1 Kabat GYYIH
308 2194-A10 CDR-H1 Kabat QYYIH
309 2194-A07 CDR-H1 Kabat DYYIH
310 2194-B01 CDR-H1 Kabat SYYIH
311 2194-A06 CDR-H1 Kabat DYYIH
312 2196-C01 CDR-H1 Kabat GYYIH
313 2196-A02 CDR-H1 Kabat GYYIH
314 2196-B03 CDR-H1 Kabat GYYIH
315 2196-A05 CDR-H1 Kabat NYYIH
316 2196-C02 CDR-H1 Kabat GYHIH
317 2196-B11 CDR-H1 Kabat GYYIH
318 2196-B08 CDR-H1 Kabat GYYIH
319 2196-A04 CDR-H1 Kabat PYYIH
320 2196-A03 CDR-H1 Kabat QYHIH
321 2196-B07 CDR-H1 Kabat GYHIH
322 2196-A06 CDR-H1 Kabat GYYIH
323 2196-B05 CDR-H1 Kabat GYYIH
324 2196-A01 CDR-H1 Kabat GYYIH
325 2196-B01 CDR-H1 Kabat GYYIH
326 2196-A09 CDR-H1 Kabat GYYIH
327 2196-A08 CDR-H1 Kabat GYYIH
328 2196-A10 CDR-H1 Kabat GYYIH
329 2196-B06 CDR-H1 Kabat GYYIH
330 2196-B09 CDR-H1 Kabat EYYIH
331 2196-C03 CDR-H1 Kabat GYYIH
332 2196-C04 CDR-H1 Kabat GYYIH
333 2196-A07 CDR-H1 Kabat GYYIH
334 2196-A11 CDR-H1 Kabat GYYIH
335 2196-B02 CDR-H1 Kabat QYYIH
336 2196-B04 CDR-H1 Kabat EYYIH
337 2196-B10 CDR-H1 Kabat GYYIH
              
              
338 1987-C05 CDR-H2 Chothia DPDDGS
339 2188-D11 CDR-H2 Chothia DPDDGS
340 2188-B04 CDR-H2 Chothia NPDDGD
341 2188-C09 CDR-H2 Chothia NPHDGD
342 2188-G03 CDR-H2 Chothia DPRDGS
343 2188-E03 CDR-H2 Chothia DPDDGS
344 2188-B11 CDR-H2 Chothia NPDDGD
345 2188-E07 CDR-H2 Chothia DPEDGF
346 2188-B02 CDR-H2 Chothia NPDDGD
347 2188-C07 CDR-H2 Chothia NPDDGD
348 2188-A03 CDR-H2 Chothia NPDDGD
349 2188-F03 CDR-H2 Chothia DPDDGS
350 2188-D03 CDR-H2 Chothia DPHDGS
351 2188-C04 CDR-H2 Chothia NPEDGD
352 2188-D10 CDR-H2 Chothia DPRDGA
353 2188-A06 CDR-H2 Chothia NPDDGD
354 2188-C11 CDR-H2 Chothia NPDDGD
355 2188-F01 CDR-H2 Chothia DPDDGW
356 2188-E11 CDR-H2 Chothia DPGDGA
357 2188-A07 CDR-H2 Chothia NPDDGD
358 2188-C01 CDR-H2 Chothia DPHDGS
359 2188-F08 CDR-H2 Chothia EPDDGA
360 2188-E04 CDR-H2 Chothia DPQDGS
361 2188-B01 CDR-H2 Chothia NPDDGD
362 2188-F11 CDR-H2 Chothia DPEDGA
363 2188-B08 CDR-H2 Chothia NPDDGD
364 2188-C10 CDR-H2 Chothia NPDDGD
365 2188-C02 CDR-H2 Chothia NPDDGD
366 2188-B07 CDR-H2 Chothia NPDDGD
367 2188-A11 CDR-H2 Chothia DPKDGA
368 2188-D01 CDR-H2 Chothia NPYDGD
369 2188-E09 CDR-H2 Chothia DPQDGW
370 2188-E06 CDR-H2 Chothia DPEDGA
371 2188-B03 CDR-H2 Chothia DPGDGA
372 2188-F06 CDR-H2 Chothia DPDDGA
373 2188-D02 CDR-H2 Chothia DPEDGA
374 2188-B06 CDR-H2 Chothia NPDDGD
375 2188-D09 CDR-H2 Chothia DPGDGS
376 2188-F02 CDR-H2 Chothia DPSDGS
377 2188-E10 CDR-H2 Chothia DPRDGA
378 2188-A09 CDR-H2 Chothia NPDDGD
379 2188-D04 CDR-H2 Chothia DPADGS
380 2188-A05 CDR-H2 Chothia NPDDGD
381 2188-E01 CDR-H2 Chothia DPQDGA
382 2188-G01 CDR-H2 Chothia DPNDGA
383 2188-B09 CDR-H2 Chothia DPKDGW
384 2188-F07 CDR-H2 Chothia DPNDGS
385 2188-D08 CDR-H2 Chothia DPDDGA
386 2188-D05 CDR-H2 Chothia DPHDGW
387 2188-C03 CDR-H2 Chothia NPDDGD
388 2188-E08 CDR-H2 Chothia DPQDGS
389 2188-C06 CDR-H2 Chothia NPDDGD
390 2188-A08 CDR-H2 Chothia NPFDGD
391 2188-B10 CDR-H2 Chothia NPHDGD
392 2188-G02 CDR-H2 Chothia DPNDGA
393 2188-C05 CDR-H2 Chothia DPRDGS
394 2188-A10 CDR-H2 Chothia NPEDGD
395 2188-G04 CDR-H2 Chothia DPRDGS
396 2188-C08 CDR-H2 Chothia NPDDGD
397 2188-E05 CDR-H2 Chothia EPWDGS
398 2188-A02 CDR-H2 Chothia NPEDGD
399 2188-F04 CDR-H2 Chothia DPDDGA
400 2188-F05 CDR-H2 Chothia DPRDGA
401 2188-D07 CDR-H2 Chothia DPTDGA
402 2188-E02 CDR-H2 Chothia EPHDGS
403 2188-D06 CDR-H2 Chothia DPNDGA
404 2188-F09 CDR-H2 Chothia DPNDGS
405 2188-F10 CDR-H2 Chothia DPNDGA
406 2188-B05 CDR-H2 Chothia DPDDGW
407 1943-C02 CDR-H2 Chothia DPNSGS
408 2193-D04 CDR-H2 Chothia DPNGGS
409 2193-E10 CDR-H2 Chothia DPVNGS
410 2193-E06 CDR-H2 Chothia DPKNGS
411 2193-E04 CDR-H2 Chothia DPSLGS
412 2193-B09 CDR-H2 Chothia DPNNGS
413 2193-D11 CDR-H2 Chothia DPNTGS
414 2193-B02 CDR-H2 Chothia DPTRGS
415 2193-D05 CDR-H2 Chothia DPNSGS
416 2193-E11 CDR-H2 Chothia EPNSGA
417 2193-D06 CDR-H2 Chothia DPHSGS
418 2193-C02 CDR-H2 Chothia DPQSGS
419 2193-B03 CDR-H2 Chothia DPVSGS
420 2193-A02 CDR-H2 Chothia DPKSGS
421 2193-E05 CDR-H2 Chothia DPNGSS
422 2193-A06 CDR-H2 Chothia DPDSGS
423 2193-C04 CDR-H2 Chothia DPKSGS
424 2193-E08 CDR-H2 Chothia DPHSGS
425 2193-B10 CDR-H2 Chothia DPNSGY
426 2193-D08 CDR-H2 Chothia DPSGGS
427 2193-B08 CDR-H2 Chothia DPSPGA
428 2193-C05 CDR-H2 Chothia DPHNGS
429 2193-D10 CDR-H2 Chothia DPNSGF
430 2193-D03 CDR-H2 Chothia DPNTGS
431 2193-A09 CDR-H2 Chothia DPKGGS
432 2193-A10 CDR-H2 Chothia DPKSGY
433 2193-E07 CDR-H2 Chothia DPTIGS
434 2193-A07 CDR-H2 Chothia DPNTGT
435 2193-E03 CDR-H2 Chothia DPKGGS
436 2193-C08 CDR-H2 Chothia DPYPGS
437 2193-B11 CDR-H2 Chothia DPKSGF
438 2193-A03 CDR-H2 Chothia DPKSGS
439 2193-D02 CDR-H2 Chothia DPESGS
440 2193-B06 CDR-H2 Chothia DPHPGS
441 2193-B01 CDR-H2 Chothia DPRSGY
442 2193-D09 CDR-H2 Chothia DPNSGS
443 2193-E09 CDR-H2 Chothia DPGSGY
444 2193-B07 CDR-H2 Chothia DPNSGS
445 2193-C06 CDR-H2 Chothia DPISGS
446 2193-B05 CDR-H2 Chothia DPIGGS
447 2193-A11 CDR-H2 Chothia DPKSGS
448 2193-E02 CDR-H2 Chothia DPTSGS
449 2193-A08 CDR-H2 Chothia DPNAGS
450 2193-C11 CDR-H2 Chothia DPKSGS
451 2193-A01 CDR-H2 Chothia DPTSGS
452 2193-D07 CDR-H2 Chothia GPADGS
453 2193-A05 CDR-H2 Chothia DPNSGS
454 2193-C03 CDR-H2 Chothia EPKSGS
455 2193-C09 CDR-H2 Chothia DPISGS
456 2193-D01 CDR-H2 Chothia DPTSGP
457 2193-E01 CDR-H2 Chothia DPKSGS
458 2193-C07 CDR-H2 Chothia DPTRGA
459 2193-B04 CDR-H2 Chothia EPKNGS
460 2193-C10 CDR-H2 Chothia DPRSGS
461 2193-C01 CDR-H2 Chothia DPKSGS
462 2193-A04 CDR-H2 Chothia DPNSGS
463 1944-A07 CDR-H2 Chothia SPNSGS
464 2194-A02 CDR-H2 Chothia SPLAGN
465 2194-A05 CDR-H2 Chothia SPNSGS
466 2194-B04 CDR-H2 Chothia SPLAGN
467 2194-A09 CDR-H2 Chothia TPLSGA
468 2194-A01 CDR-H2 Chothia SPLAGN
469 2194-B03 CDR-H2 Chothia SPLAGN
470 2194-B02 CDR-H2 Chothia SPLAGN
471 2194-A03 CDR-H2 Chothia TPNSGT
472 2194-A11 CDR-H2 Chothia SPNSGY
473 2194-A08 CDR-H2 Chothia APSSGY
474 2194-A04 CDR-H2 Chothia SPLAGN
475 2194-A10 CDR-H2 Chothia SPNSGS
476 2194-A07 CDR-H2 Chothia SPLAGN
477 2194-B01 CDR-H2 Chothia SPLAGN
478 2194-A06 CDR-H2 Chothia SPLAGN
479 2196-C01 CDR-H2 Chothia TPLSGA
480 2196-A02 CDR-H2 Chothia SPNSGA
481 2196-B03 CDR-H2 Chothia SPNSGA
482 2196-A05 CDR-H2 Chothia SPNSGA
483 2196-C02 CDR-H2 Chothia SPNSGW
484 2196-B11 CDR-H2 Chothia SPNSGY
485 2196-B08 CDR-H2 Chothia SPNSGY
486 2196-A04 CDR-H2 Chothia YPISGH
487 2196-A03 CDR-H2 Chothia SPNSGS
488 2196-B07 CDR-H2 Chothia SPNSGA
489 2196-A06 CDR-H2 Chothia SPNSGS
490 2196-B05 CDR-H2 Chothia SPNSGA
491 2196-A01 CDR-H2 Chothia SPNSGY
492 2196-B01 CDR-H2 Chothia SPNSGY
493 2196-A09 CDR-H2 Chothia SPNSGA
494 2196-A08 CDR-H2 Chothia SPNSGS
495 2196-A10 CDR-H2 Chothia SPNSGA
496 2196-B06 CDR-H2 Chothia SPNSGS
497 2196-B09 CDR-H2 Chothia SPNSGS
498 2196-C03 CDR-H2 Chothia SPNSGS
499 2196-C04 CDR-H2 Chothia APLSGS
500 2196-A07 CDR-H2 Chothia SPNSGS
501 2196-A11 CDR-H2 Chothia SPNSGT
502 2196-B02 CDR-H2 Chothia SPNSGQ
503 2196-B04 CDR-H2 Chothia SPNSGA
504 2196-B10 CDR-H2 Chothia TPLSGA
              
              
505 1987-C05 CDR-H2 Kabat GIDPDDGSTDYADSVKG
506 2188-D11 CDR-H2 Kabat LIDPDDGSTDEADSVKG
507 2188-B04 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYYADSVKG
508 2188-C09 CDR-H2 Kabat WINPHDGDTYYADSVKG
509 2188-G03 CDR-H2 Kabat GIDPRDGSTDYADSVKG
510 2188-E03 CDR-H2 Kabat GIDPDDGSTDYADSVKG
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512 2188-E07 CDR-H2 Kabat GIDPEDGFTVHADSVKG
513 2188-B02 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYLADSVKG
514 2188-C07 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYYADSVKG
515 2188-A03 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYYADSVKG
516 2188-F03 CDR-H2 Kabat GIDPDDGSTDYADSVKG
517 2188-D03 CDR-H2 Kabat GIDPHDGSTDYADSVKG
518 2188-C04 CDR-H2 Kabat WINPEDGDTYHADSVKG
519 2188-D10 CDR-H2 Kabat RIDPRDGATDYADSVKG
520 2188-A06 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYHADSVKG
521 2188-C11 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYLADSVKG
522 2188-F01 CDR-H2 Kabat LIDPDDGWTVSADSVKG
523 2188-E11 CDR-H2 Kabat GIDPGDGATDHADSVKG
524 2188-A07 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYYADSVKG
525 2188-C01 CDR-H2 Kabat LIDPHDGSTDSADSVKG
526 2188-F08 CDR-H2 Kabat RIEPDDGATDYADSVKG
527 2188-E04 CDR-H2 Kabat GIDPQDGSTDYADSVKG
528 2188-B01 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYYADSVKG
529 2188-F11 CDR-H2 Kabat GIDPEDGATDYADSVKG
530 2188-B08 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTFYADSVKG
531 2188-C10 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYHADSVKG
532 2188-C02 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYYADSVKG
533 2188-B07 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYYADSVKG
534 2188-A11 CDR-H2 Kabat LIDPKDGATDSADSVKG
535 2188-D01 CDR-H2 Kabat WINPYDGDTYYADSVKG
536 2188-E09 CDR-H2 Kabat EIDPQDGWTVHADSVKG
537 2188-E06 CDR-H2 Kabat GIDPEDGATDIADSVKG
538 2188-B03 CDR-H2 Kabat AIDPGDGATDYADSVKG
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540 2188-D02 CDR-H2 Kabat GIDPEDGATDYADSVKG
541 2188-B06 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYHADSVKG
542 2188-D09 CDR-H2 Kabat GIDPGDGSTDYADSVKG
543 2188-F02 CDR-H2 Kabat WIDPSDGSTEHADSVKG
544 2188-E10 CDR-H2 Kabat GIDPRDGATDYADSVKG
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547 2188-A05 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYYADSVKG
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551 2188-F07 CDR-H2 Kabat GIDPNDGSTDHADSVKG
552 2188-D08 CDR-H2 Kabat GIDPDDGATDEADSVKG
553 2188-D05 CDR-H2 Kabat GIDPHDGWTDHADSVKG
554 2188-C03 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYYADSVKG
555 2188-E08 CDR-H2 Kabat GIDPQDGSTDLADSVKG
556 2188-C06 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYLADSVKG
557 2188-A08 CDR-H2 Kabat WINPFDGDTYYADSVKG
558 2188-B10 CDR-H2 Kabat WINPHDGDTYHADSVKG
559 2188-G02 CDR-H2 Kabat GIDPNDGATDYADSVKG
560 2188-C05 CDR-H2 Kabat GIDPRDGSTDSADSVKG
561 2188-A10 CDR-H2 Kabat WINPEDGDTSHADSVKG
562 2188-G04 CDR-H2 Kabat GIDPRDGSTDHADSVKG
563 2188-C08 CDR-H2 Kabat WINPDDGDTYHADSVKG
564 2188-E05 CDR-H2 Kabat GIEPWDGSTDHADSVKG
565 2188-A02 CDR-H2 Kabat WINPEDGDTYYADSVKG
566 2188-F04 CDR-H2 Kabat GIDPDDGATDYADSVKG
567 2188-F05 CDR-H2 Kabat GIDPRDGATDSADSVKG
568 2188-D07 CDR-H2 Kabat GIDPTDGATDYADSVKG
569 2188-E02 CDR-H2 Kabat GIEPHDGSTDYADSVKG
570 2188-D06 CDR-H2 Kabat GIDPNDGATDYADSVKG
571 2188-F09 CDR-H2 Kabat AIDPNDGSTDYADSVKG
572 2188-F10 CDR-H2 Kabat GIDPNDGATDHADSVKG
573 2188-B05 CDR-H2 Kabat VIDPDDGWTHYADSVKG
574 1943-C02 CDR-H2 Kabat AIDPNSGSTDYADSVKG
575 2193-D04 CDR-H2 Kabat AIDPNGGSTVYADSVKG
576 2193-E10 CDR-H2 Kabat AIDPVNGSTNNADSVKG
577 2193-E06 CDR-H2 Kabat VIDPKNGSTVYADSVKG
578 2193-E04 CDR-H2 Kabat VIDPSLGSTIDADSVKG
579 2193-B09 CDR-H2 Kabat IIDPNNGSTAYADSVKG
580 2193-D11 CDR-H2 Kabat AIDPNTGSTVDADSVKG
581 2193-B02 CDR-H2 Kabat TIDPTRGSTVHADSVKG
582 2193-D05 CDR-H2 Kabat AIDPNSGSTVYADSVKG
583 2193-E11 CDR-H2 Kabat GIEPNSGATVFADSVKG
584 2193-D06 CDR-H2 Kabat AIDPHSGSTVYADSVKG
585 2193-C02 CDR-H2 Kabat TIDPQSGSTVYADSVKG
586 2193-B03 CDR-H2 Kabat AIDPVSGSTLFADSVKG
587 2193-A02 CDR-H2 Kabat AIDPKSGSTYYADSVKG
588 2193-E05 CDR-H2 Kabat SIDPNGSSTHYADSVKG
589 2193-A06 CDR-H2 Kabat AIDPDSGSTHNADSVKG
590 2193-C04 CDR-H2 Kabat AIDPKSGSTNFADSVKG
591 2193-E08 CDR-H2 Kabat AIDPHSGSTNFADSVKG
592 2193-B10 CDR-H2 Kabat AIDPNSGYTVKADSVKG
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594 2193-B08 CDR-H2 Kabat AIDPSPGATLDADSVKG
595 2193-C05 CDR-H2 Kabat AIDPHNGSTASADSVKG
596 2193-D10 CDR-H2 Kabat TIDPNSGFTVHADSVKG
597 2193-D03 CDR-H2 Kabat AIDPNTGSTVNADSVKG
598 2193-A09 CDR-H2 Kabat VIDPKGGSTVYADSVKG
599 2193-A10 CDR-H2 Kabat AIDPKSGYTVYADSVKG
600 2193-E07 CDR-H2 Kabat SIDPTIGSTHFADSVKG
601 2193-A07 CDR-H2 Kabat AIDPNTGTTNYADSVKG
602 2193-E03 CDR-H2 Kabat AIDPKGGSTRFADSVKG
603 2193-C08 CDR-H2 Kabat AIDPYPGSTYNADSVKG
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623 2193-D01 CDR-H2 Kabat AIDPTSGPTVYADSVKG
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625 2193-C07 CDR-H2 Kabat AIDPTRGATVYADSVKG
626 2193-B04 CDR-H2 Kabat AIEPKNGSTHHADSVKG
627 2193-C10 CDR-H2 Kabat AIDPRSGSTISADSVKG
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629 2193-A04 CDR-H2 Kabat AIDPNSGSTLLADSVKG
630 1944-A07 CDR-H2 Kabat YISPNSGSTYYADSVKG
631 2194-A02 CDR-H2 Kabat YISPLAGNTYHADSVKG
632 2194-A05 CDR-H2 Kabat YISPNSGSTYYADSVKG
633 2194-B04 CDR-H2 Kabat YISPLAGNTYHADSVKG
634 2194-A09 CDR-H2 Kabat YITPLSGATYRADSVKG
635 2194-A01 CDR-H2 Kabat YISPLAGNTYHADSVKG
636 2194-B03 CDR-H2 Kabat YISPLAGNTYHADSVKG
637 2194-B02 CDR-H2 Kabat YISPLAGNTYHADSVKG
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643 2194-A07 CDR-H2 Kabat YISPLAGNTYHADSVKG
644 2194-B01 CDR-H2 Kabat YISPLAGNTYHADSVKG
645 2194-A06 CDR-H2 Kabat YISPLAGNTYHADSVKG
646 2196-C01 CDR-H2 Kabat SITPLSGATSKADSVKG
647 2196-A02 CDR-H2 Kabat QISPNSGATHDADSVKG
648 2196-B03 CDR-H2 Kabat YISPNSGATHYADSVKG
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650 2196-C02 CDR-H2 Kabat FISPNSGWTYSADSVKG
651 2196-B11 CDR-H2 Kabat QISPNSGYTYYADSVKG
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653 2196-A04 CDR-H2 Kabat QIYPISGHTYQADSVKG
654 2196-A03 CDR-H2 Kabat YISPNSGSTHEADSVKG
655 2196-B07 CDR-H2 Kabat YISPNSGATYYADSVKG
656 2196-A06 CDR-H2 Kabat QISPNSGSTHQADSVKG
657 2196-B05 CDR-H2 Kabat QISPNSGATYHADSVKG
658 2196-A01 CDR-H2 Kabat QISPNSGYTYYADSVKG
659 2196-B01 CDR-H2 Kabat QISPNSGYTYYADSVKG
660 2196-A09 CDR-H2 Kabat QISPNSGATHYADSVKG
661 2196-A08 CDR-H2 Kabat YISPNSGSTYKADSVKG
662 2196-A10 CDR-H2 Kabat YISPNSGATHYADSVKG
663 2196-B06 CDR-H2 Kabat QISPNSGSTYSADSVKG
664 2196-B09 CDR-H2 Kabat YISPNSGSTYYADSVKG
665 2196-C03 CDR-H2 Kabat QISPNSGSTYSADSVKG
666 2196-C04 CDR-H2 Kabat FIAPLSGSTHNADSVKG
667 2196-A07 CDR-H2 Kabat QISPNSGSTYYADSVKG
668 2196-A11 CDR-H2 Kabat QISPNSGTTYDADSVKG
669 2196-B02 CDR-H2 Kabat YISPNSGQTYDADSVKG
670 2196-B04 CDR-H2 Kabat YISPNSGATYQADSVKG
671 2196-B10 CDR-H2 Kabat SITPLSGATSKADSVKG
              
              
672 1987-C05 CDR-H3   DY-------GVFDY
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771 2193-B11 CDR-H3   SRWFRVLWSFVFDY
772 2193-A03 CDR-H3   SRWSRVLWTYVFDY
773 2193-D02 CDR-H3   SRWFRVLWSYVFDY
774 2193-B06 CDR-H3   SRWFRVLWTYVFDY
775 2193-B01 CDR-H3   SRWFRVLWSFVLDY
776 2193-D09 CDR-H3   SRWFRVLWSYVFDY
777 2193-E09 CDR-H3   SRWYRVLWSYVFDY
778 2193-B07 CDR-H3   SRWFRVLWSYIFDY
779 2193-C06 CDR-H3   SRWRRALWIYVFDY
780 2193-B05 CDR-H3   SRWYRVLWSYVFDY
781 2193-A11 CDR-H3   SRWFRVLWSYVFDY
782 2193-E02 CDR-H3   SRWWRVLWSYVFDY
783 2193-A08 CDR-H3   SRWFRVLWSYVFDY
784 2193-C11 CDR-H3   SRWFRVLWSYVFDY
785 2193-A01 CDR-H3   SRWFRVLWSYVFDY
786 2193-D07 CDR-H3   SRWLRVLWSYVFDY
787 2193-A05 CDR-H3   SRWFRVLWSYVLDY
788 2193-C03 CDR-H3   SRWYRVLWSYVLDY
789 2193-C09 CDR-H3   SRWSRVLWSYVFDY
790 2193-D01 CDR-H3   SRWFRVLWSYVFDY
791 2193-E01 CDR-H3   SRWFRVLWTYVFDY
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793 2193-B04 CDR-H3   SRWFRVLWTYVFDY
794 2193-C10 CDR-H3   SRWFRVLWSFGFDY
795 2193-C01 CDR-H3   SRWFRVLWSYVFDY
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818 2196-B11 CDR-H3   DSRR---YIRSWDY
819 2196-B08 CDR-H3   DSRR---YVRGWDY
820 2196-A04 CDR-H3   ESRR---YVGPFGY
821 2196-A03 CDR-H3   DSRR---YVRGWDY
822 2196-B07 CDR-H3   DSRR---YVRGWDY
823 2196-A06 CDR-H3   DSRR---YVRGWDY
824 2196-B05 CDR-H3   DSRR---YVRGWDY
825 2196-A01 CDR-H3   DSRR---YVRGWDY
826 2196-B01 CDR-H3   DSRR---YVRSWDY
827 2196-A09 CDR-H3   DSRR---YIRSWDY
828 2196-A08 CDR-H3   DSRR---YVRSWDY
829 2196-A10 CDR-H3   DSRR---YVRSWDY
830 2196-B06 CDR-H3   DSRR---YVLSWDY
831 2196-B09 CDR-H3   DSRR---YVRSWDY
832 2196-C03 CDR-H3   DSRR---YVLSWDY
833 2196-C04 CDR-H3   ESRR---YVNPWDY
834 2196-A07 CDR-H3   DSRR---YVRGWDY
835 2196-A11 CDR-H3   DSRR---YVRGWDY
836 2196-B02 CDR-H3   DSRR---YVRSWDY
837 2196-B04 CDR-H3   DSRR---YVRGWDY
838 2196-B10 CDR-H3   DSRR---YIRSWDY
839 曲妥珠單抗 CDR-L1    RASQDVNTAVA
840 SP34 CDR-L1    RSSTGAVTTSNYAN
841 2037-B10 CDR-L1    GSSTGAVTSGYYPN
842 hUCHT1-LC3 CDR-L1    RASQDIRNYLN
843 hOKT3-LC1 CDR-L1    SASSSVSYMN
844 曲妥珠單抗 CDR-L2    SASFLYS
845 SP34 CDR-L2    GTNKRAP
846 2037-B10 CDR-L2    GTKFLAP
847 hUCHT1-LC3 CDR-L2    YTSRLHS
848 hOKT3-LC1 CDR-L2    DTSKLAS
849 曲妥珠單抗 CDR-L3    QQHYTTPPT
850 SP34 CDR-L3    ALWYSNLWV
851 2037-B10 CDR-L3    ALWYSNRWV
852 hUCHT1-LC3 CDR-L3    QQGNTLPWT
853 hOKT3-LC1 CDR-L3    QQWSSNPFT
854 1987-C05 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPDDGSTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
855 2188-D11 VH    EVQLVESGGGLVQTGGSLRLSCAASGFNIRDYDIHWVRQAPGKGLEWVGLIDPDDGSTDEADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
856 2188-B04 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNITWYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
857 2188-C09 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNINSYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPHDGDTYYADSVTGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
858 2188-G03 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIVDYDIHWVRQAPGKGLEWVVGIDPRDGSTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDFGVFDYWGQGTLVTVSS
859 2188-E03 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRDYDIHWVRQAPGKGLEWVAGIDPDDGSTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSS
860 2188-B11 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNINRYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTFLADSVKGRFTISADTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
861 2188-E07 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIGDYGIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPEDGFTVHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSS
862 2188-B02 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISSYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYLADSVKGRFTISADTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
863 2188-C07 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIVRYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
864 2188-A03 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRDYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
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866 2188-D03 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPHDGSTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSS
867 2188-C04 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNINSYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPEDGDTYHADSVRGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSS
868 2188-D10 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGRIDPRDGATDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
869 2188-A06 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKSYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
870 2188-C11 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKSYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYLADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
871 2188-F01 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRYYDIHWVRQAPGKGLEWVGLIDPDDGWTVSADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
872 2188-E11 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISHYDIHWVRQAPGKGLEWVSGIDPGDGATDHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
873 2188-A07 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIHHYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
874 2188-C01 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIISYDIHWVRQAPGKGLEWVSLIDPHDGSTDSADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
875 2188-F08 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIPDFEIHWVRQAPGKGLEWVARIEPDDGATDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
876 2188-E04 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVAGIDPQDGSTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDAAVYYCARDFGVFDYWGQGTLVTVSS
877 2188-B01 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNINSHDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVLDYWGQGTLVTVSS
878 2188-F11 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNITGYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPEDGATDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
879 2188-B08 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIDSYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTFYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMDSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
880 2188-C10 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNINSYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
881 2188-C02 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIERYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQTKSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
882 2188-B07 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIHSHDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYYADSVKGRFAISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGRGTLVTVSS
883 2188-A11 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVSLIDPKDGATDSADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAGDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
884 2188-D01 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKSYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPYDGDTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
885 2188-E09 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDFDIHWVRQAPGKGLEWVAEIDPQDGWTVHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
886 2188-E06 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIGDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPEDGATDIADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMDSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
887 2188-B03 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISSYDIHWVRQAPGKGLEWVGAIDPGDGATDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSS
888 2188-F06 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNILDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPDDGATDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
889 2188-D02 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPEDGATDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
890 2188-B06 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIHSYDIHWVRQAPGEGLEWVGWINPDDGDTYHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
891 2188-D09 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRDYDIHWVRQAPGKGLEWVVGIDPGDGSTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDFGVFDYWGQGTLVTVSS
892 2188-F02 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVAWIDPSDGSTEHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMSSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
893 2188-E10 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIGDFDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPRDGATDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
894 2188-A09 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIINYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
895 2188-D04 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPADGSTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSS
896 2188-A05 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKRYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
897 2188-E01 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIGDYDIHWVRQAPGKGLEWVVGIDPQDGATDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
898 2188-G01 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPNDGATDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
899 2188-B09 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNINSYDIHWVRQAPGKGLEWVGVIDPKDGWTDHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
900 2188-F07 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPNDGSTDHADSVKGRFTISADTSKNMAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
901 2188-D08 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRDYDIHWVRQAPGKGLEWVVGIDPDDGATDEADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
902 2188-D05 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISEYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPHDGWTDHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSS
903 2188-C03 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNINSYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
904 2188-E08 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIIDFDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPQDGSTDLADSVKGRLTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
905 2188-C06 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNINSYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYLADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
906 2188-A08 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIHNFDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPFDGDTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLRMNSLRAEDTAAYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
907 2188-B10 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNINSYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPHDGDTYHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
908 2188-G02 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIVGYDIHWVRQAPSKGLEWVGGIDPNDGATDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
909 2188-C05 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNINSFDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPRDGSTDSADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
910 2188-A10 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNINSYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPEDGDTSHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
911 2188-G04 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIFDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPRDGSTDHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSS
912 2188-C08 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKSHDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPDDGDTYHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
913 2188-E05 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVAGIEPWDGSTDHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
914 2188-A02 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKSYDIHWVRQAPGKGLEWVGWINPEDGDTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDFGVFDYWGQGTLVTVSS
915 2188-F04 VH    EVQLVESGGSLVQPGGSLRLSCAASGFNISDFDIHWVRQAPGKGLEWVSGIDPDDGATDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
916 2188-F05 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPRDGATDSADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
917 2188-D07 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDFDIHWVRQAPGKGLEWVVGIDPTDGATDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
918 2188-E02 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIPDYEIHWVRQAPGKGLEWVGGIEPHDGSTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSS
919 2188-D06 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPNDGATDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
920 2188-F09 VH    EVQLVESGGDLVQPGGSLRLSCAASGFNIRDYDIHWVRQAPGKGLEWVSAIDPNDGSTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
921 2188-F10 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISVFDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPNDGATDHADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
922 2188-B05 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIPDYDIHWVRQAPGKGLEWVGVIDPDDGWTHYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSS
923 1943-C02 VH    EVQLVESGGGLAQPGGSLRLSCAAPGFNINDYYIHWVRQAPGKGLEWVGAIDPNSGSTDYADSVKGRFAISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSRWFRVLWSYVFDYWGQGTLVTVSS
924 2193-D04 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNINGFYIHWVRQAPGKGLEWVGAIDPNGGSTVYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSRWYRVLWSYAFDYWGQGTLVTVSS
925 2193-E10 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIYDYYIHWVRQAPGKGLEWVGAIDPVNGSTNNADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSRWYRVLWSYVFDYWGQGTLVTVSS
926 2193-E06 VH    EVQLVESGGGLVRPGGSLRLSCAASGFNIDDYYIHWVRQAPGKGLEWVGVIDPKNGSTVYADSVKGRSTISADTPKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSRWFRVLWSYVFDYWGQGTLVTVSS
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1024 hUCHT1-LC3 VL    DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPDDFATYYCQQGNTLPWTFGGGTKVEIK
1025 hOKT3-LC1 VL    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK
1026 hSP34-LC3 VL    QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGYYPNWFQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTQLTVTG
1027 人類IgG1 HC恆定      ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1028 人類IgG LC恆定Cκ      RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
1029 小鼠IgG1 HC恆定      AKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPG
1030 小鼠IgG LC恆定Cκ      RADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
1031 κ LC      HMTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
1032 λ LD      GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
1033 FlagHis標籤      GSGDYKDDDDKGSGHHHHHH
1034 連接子      GGGGSGGGGSGGGGS
1035 連接子      AAGSDQEPKSS
              
              
              
表 21.抗體序列
多肽描述 序列
2188-D04 HC    SEQ ID NO:1052 MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPADGSTD YADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
2188-D04 LC    SEQ ID NO:1053 MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
2188-D04 IgG HC Y180F404TAG   SEQ ID NO:1036 MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPADGSTD YADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL* SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS*FLYSKLTVDKSRWQQG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
2188-D04 Y180TAG V262E   SEQ ID NO:1037 MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPADGSTD YADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL* SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCEVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
2188-D04 IgG HC F404TAG    SEQ ID NO:1038 MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPADGSTD YADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS*FLYSKLTVDKSRWQQG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
2188-D04_HC_F404TAG_杵    SEQ ID NO:1039 MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPADGSTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS*FLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
2188-D04_HC_F404TAG_臼    SEQ ID NO:1040 MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPADGSTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS*FLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
2194-A05_HC_F404TAG_杵    SEQ ID NO:1041 MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKEYHIHWVRQAPGKGLEWVGYISPNSGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDHRRYVRPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS*FLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1987-C06_HC_F404TAG_臼    SEQ ID NO:1042 MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKEYHIHWVRQAPGKGLEWVGYISPNSGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDHRRYVRPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS*FLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1943-C01_HC_F404TAG_臼    SEQ ID NO:1043 MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNINGYDIHWVRQAPGKGLEWVGYIDPNDGATNYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS*FLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
2193-B09_HC_F404TAG_臼    SEQ ID NO:1044 MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNINNSYIHWVRQAPGKGLEWVGIIDPNNGSTAYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSRWYRVLWSYVLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS*FLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
2194-A05_HC_F404TAG_臼    SEQ ID NO:1045 MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKEYHIHWVRQAPGKGLEWVGYISPNSGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDHRRYVRPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS*FLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
2186-B04_HC_F404TAG_臼    SEQ ID NO:1046 MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIAGYAIHWVRQAPGKGLEWVGLITPTPGTSNYADSVKGRFTISVDTSKNTAYLQMNSLRAEDTAAYYCARDYRGVYLYSFYYDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS*FLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1987-C06_HC_F404TAG_臼    SEQ ID NO:1047 MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNITSYGIHWVRQAPGKGLEWVGWIAPNSGNTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDIVSTYSYYYLMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS*FLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
2188-D04 IgG HC Y180/F241/F404TAG P011531_0    SEQ ID NO:1048 MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISDYDIHWVRQAPGKGLEWVGGIDPADGSTD YADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYGVYDYWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL* SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV *LFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS*FLYSKLTVDKSRWQQG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(曲妥珠單抗LC SerOpt K42TAG/E161TAG/TCT162AGC    SEQ ID NO:1049 MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPG*APKLLIYSASFLYSGVP SRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQ*SVTEQDSKDSTYSLSSTL TLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
曲妥珠單抗LC SerOpt K42TAG    SEQ ID NO:1050 MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPG*APKLLIYSASFLYSGVP SRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL TLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
曲妥珠單抗LC SerOpt    SEQ ID NO:1051 MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVP SRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL TLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
等效物
上文所闡述之揭示內容可涵蓋具有獨立效用之多個相異發明。儘管已經以一或多種較佳形式揭示此等發明中之各者，但如本文中所揭示且說明之其特定實施例不應被視為具有限制意義，此係因為許多變化形式係可能的。本發明之主題包括本文中所揭示之各種要素、特點、功能及/或特性之所有新穎及非顯而易見的組合及子組合。以下申請專利範圍特別地指出視為新穎及非顯而易見之某些組合及子組合。本申請案中、主張本申請案之優先權的申請案中或相關申請案中可主張體現於特點、功能、要素及/或特性之其他組合及子組合中的發明。該等申請專利範圍，無論係關於不同發明還是關於相同發明，且無論與原始申請專利範圍相比在範疇上係更寬廣、更狹窄、相同抑或不同，均亦視為包括在本發明之發明主題內。
來自本文中或圖式中所描述之任何實施例之一或多個特徵可在不脫離本發明之範疇的情況下與本文或圖式中所描述之任何其他實施例之一或多個特徵組合。
本說明書中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，就如同各個別公開案或專利申請案特定地且個別地指示以引用之方式併入一般。儘管已出於清楚理解之目的藉由說明及實例相當詳細地描述前述發明，但根據本發明之教示，一般熟習此項技術者將顯而易見，可在不背離隨附申請專利範圍之精神或範圍之情況下對其進行某些變化及修改。
圖 1提供針對CDR-H1之Kabat及Chothia編號系統的比較。改編自Martin A.C.R. (2010)。Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains。參見R. Kontermann及S. Dübel (編), Antibody Engineering第2卷(第33-51頁). Springer-Verlag, Berlin Heidelberg。
圖 2 至圖 6提供來自本文所提供之變異體抗體之VH序列(SEQ ID NO: 854-1020)的比對。根據Chothia之CDR突出顯示，且根據Kabat之CDR加框顯示。
圖 7提供來自曲妥珠單抗(trastuzumab)及本文所提供之變異體抗體之VL序列(SEQ ID NO: 1021-1026)的比對。根據Chothia之CDR突出顯示，且根據Kabat之CDR帶下劃線。
圖 8A 至圖 8C提供針對所選重鏈與三種不同輕鏈之ELISA結合曲線。
圖 9A 至圖 9H提供針對所選重鏈與四種不同輕鏈之動力學篩選結果。
圖 10A提供在4℃條件下結合物 46之調配物緩衝液比較。 圖 10B提供在25℃及在37℃條件下結合物 46之調配物緩衝液比較。 圖 10C提供在4℃條件下結合物 47之調配物緩衝液比較。 圖 10D提供在25℃及在37℃條件下結合物 47之調配物緩衝液比較。 圖 10E提供結合物 46歷經5次冷凍/解凍循環後的HPLC-SEC結果。 圖 10F提供結合物 47歷經5次冷凍/解凍循環後的HPLC-SEC結果。 圖 10G提供結合物 46歷經5次冷凍/解凍循環後的蛋白質濃度結果。圖 10H提供結合物 47歷經5次冷凍/解凍循環後的蛋白質濃度結果。 圖 10I及 圖 10J提供在4℃下保持3週後，隨著蛋白質濃度的增加，SEC單體的%。
圖 11A提供結合物 47歷經7天的所計算之DAR。 圖 11B提供結合物 46歷經7天的所計算之DAR。 圖 11C提供結合物 48歷經7天的所計算之DAR。 圖 11D提供結合物 50歷經7天的所計算之DAR。 圖 11E提供來自針對結合物 46之活體內連接子有效負載穩定性研究的aROR1 ADC樣品之去卷積質譜。 圖 11F提供來自針對結合物 47之活體內連接子有效負載穩定性研究的aROR1 ADC樣品之去卷積質譜。 圖 11G提供來自針對結合物 48之活體內連接子有效負載穩定性研究的aROR1 ADC樣品之去卷積質譜。 圖 11H提供來自針對結合物 50之活體內連接子有效負載穩定性研究的aROR1 ADC樣品之去卷積質譜。
圖 12A及 圖 12B表明，結合物 46及結合物 47顯示出對ROR1陽性Ntera-2細胞之強力細胞殺死，而與LP3或LP4結合之抗GFP抗體完全未顯示出對Ntera-2細胞的經偵測到的細胞殺死。 圖 12C及 圖 12D表明，在1 µM未結合之抗ROR1抗體2188-D04的存在下，結合物 46及結合物 47之細胞殺死活性均得到抑制。
圖 13A 至 圖 13C提供反應於用每週四次劑量(qwx4)之靶向ROR1之ADC治療的MDA-MB-231腫瘤生長曲線，其中劑量在(11A) 2 mg/kg至(11B) 5 mg/kg範圍內。(11C)當對照腫瘤達到研究終點時，在治療後第42天個別腫瘤體積之散佈圖。箭頭表示給藥天數。使用單向ANOVA與鄧尼特氏多重比較測試(Dunnett's multiple comparison test)在第42天相對於媒劑組對腫瘤體積進行統計分析。小於5% (p＜0.05)之機率視為顯著的。*** = p＜0.001；**** = p＜0.0001。所有圖式均以個別值或平均值±SEM呈現。
圖 14A 至 圖 14C提供反應於用每週四次劑量(qwx4)之靶向ROR1之ADC治療的MDA-MB-231腫瘤生長曲線，其中劑量在(12A) 2 mg/kg至(12B) 5 mg/kg範圍內。(12C)當對照腫瘤達到研究終點時，在治療後第43天個別腫瘤體積之散佈圖。箭頭表示給藥天數。使用單向ANOVA與鄧尼特氏多重比較測試在第43天相對於媒劑組對腫瘤體積進行統計分析。小於5% (p＜0.05)之機率視為顯著的。**** = p＜0.0001。所有圖式均以個別值或平均值±SEM呈現。
圖 15A 至 圖 15C提供反應於用每週三次劑量(qwx3)之靶向ROR1之ADC治療的MDA-MB-231腫瘤生長曲線，其中劑量在(13A) 2 mg/kg至(13B) 5 mg/kg範圍內。(13C)當對照腫瘤達到研究終點時，在治療後第37天個別腫瘤體積之散佈圖。箭頭表示給藥天數。使用單向ANOVA與鄧尼特氏多重比較測試在第37天相對於媒劑組對腫瘤體積進行統計分析。小於5% (p＜0.05)之機率視為顯著的。* = p＜0.05；** = p＜ 0.01；*** = p＜0.001；**** = p＜0.0001。所有圖式均以個別值或平均值±SEM呈現。
圖 16A 至 圖 16C提供反應於用每週四次劑量(qwx4)之靶向ROR1之ADC (14A)結合物 49及(14B)結合物 46治療的MDA-MB-231腫瘤生長曲線，其中劑量在1 mg/kg至5 mg/kg範圍內。(14C)當對照腫瘤達到研究終點時，在研究第29天個別腫瘤體積之散佈圖。箭頭表示給藥天數。使用單向ANOVA與鄧尼特氏多重比較測試在第29天相對於媒劑組對腫瘤體積進行統計分析。小於5% (p＜0.05)之機率視為顯著的。* = p＜0.05；** = p＜ 0.01；*** = p＜0.001；**** = p＜0.0001。所有圖式均以個別值或平均值±SEM呈現。
圖 17A 至 圖 17D提供反應於用每週兩次劑量(qwx2)之靶向ROR1之ADC (15A)結合物 46、(15B)結合物 47及(15C)結合物 44治療的H1975腫瘤生長曲線，其中劑量在1 mg/kg至10 mg/kg範圍內。(15D)當對照腫瘤達到研究終點時，在研究第14天個別腫瘤體積之散佈圖。箭頭表示給藥天數。使用單向ANOVA與鄧尼特氏多重比較測試在第14天相對於媒劑組對腫瘤體積進行統計分析。小於5% (p＜0.05)之機率視為顯著的。** = p＜ 0.01。所有圖式均以個別值或平均值±SEM呈現。
圖 18A 至圖 18I提供反應於用至多每週五次劑量(qwx5)之靶向ROR1之ADC結合物 46、結合物 47及結合物 49治療的PDX腫瘤生長曲線，該等結合物在不同NSCLC PDx模型中以10 mg/kg給藥。箭頭表示給藥天數。所有圖式均以平均值±SEM呈現。
圖 19A 至圖 19D提供在不同TNBC PDX模型中反應於用至多每週三次劑量(qwx3)之結合物 46(以5 mg/kg給藥)及每日二十八次劑量(qdx28)之奧拉帕尼(olaparib) (以50 mg/kg給藥)治療的PDX腫瘤生長曲線。箭頭表示結合物 46之給藥天數；虛線表示奧拉帕尼之給藥天數。所有圖式均以平均值±SEM呈現。
圖 20A提供與使用單獨的抗體及結合物 46之同型對照相比，在使用結合物 46或依喜替康(exatecan)治療後Ntera-2細胞中的鈣網蛋白表現。
圖 20B提供與使用單獨的抗體及結合物 46之同型對照相比，在使用結合物 46或依喜替康治療後Ntera-2細胞中的HMGB1釋放。
圖 21A提供與使用單獨的抗體及結合物 46之同型對照相比，在使用結合物 46或依喜替康治療後Ntera-2細胞中的活目標細胞的百分比。
圖 21B提供與使用單獨的抗體及結合物 46之同型對照相比，在使用結合物 46或依喜替康治療後Ntera-2細胞中的單核球活化的圖示。
圖 21C提供與使用單獨的抗體及結合物 46之同型對照相比，在使用結合物 46或依喜替康治療後Ntera-2細胞之細胞表面上的鈣網蛋白百分比的圖示。鈣網蛋白表面表現量測為相比於未處理細胞之百分比。
圖 22A 至圖 22F提供在用媒劑或10 mg/kg結合物 46(qwx2)及/或8 mg/kg抗PD-1 (q3dx3)治療之小鼠的腫瘤中，( 圖 22A)總T細胞、( 圖 22B) CD4 +T細胞、( 圖 22C) CD8 +T細胞及( 圖 22D)腫瘤相關巨噬細胞(TAM)之比例，( 圖 22E) TAM上之CD80中值螢光強度(MFI)以及( 圖 22F)精胺酸酶1 +(Arg1 +) TAM之比例的條形圖。所有圖式均以個別值及平均值±SEM呈現。

Claims (189)

  1. 一種抗體結合物，其包含特異性結合於受體酪胺酸激酶孤兒受體1 (receptor tyrosine kinaseorphan receptor 1，ROR1)的抗體，該抗體與至少一個有效負載部分進行位點特異性連接，其中該抗體包含一或多個非天然胺基酸。
  2. 如請求項1之抗體結合物，其中該一或多個非天然胺基酸位於除該抗體之胺基端外的抗體胺基酸位點。
  3. 如請求項1之抗體結合物，其中該一或多個非天然胺基酸位於除該抗體之羧基端外的抗體胺基酸位點。
  4. 如請求項1至3中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含一或多個選自由以下組成之群的非天然胺基酸：根據Kabat、Chothia或EU編號方案之HC-F404、HC-K121、HC-Y180、HC-F241、HC-221、LC-T22、LC-S7、LC-N152、LC-K42、LC-E161、LC-D170、HC-S136、HC-S25、HC-A40、HC-S119、HC-S190、HC-K222、HC-R19、HC-Y52及HC-S70。
  5. 如請求項4之抗體結合物，其中該抗體包含一或多個選自由以下組成之群的非天然胺基酸：根據Kabat、Chothia或EU編號方案之HC-F404、HC-Y180、HC-F241、LC-K42及LC-E161。
  6. 如請求項4之抗體結合物，其中該抗體包含一或多個選自由以下組成之群之位點處的非天然胺基酸：根據Kabat或Kabat之EU編號方案之HC-F404、HC-Y180、LC-K42及LC-E161。
  7. 如請求項4之抗體結合物，其中該抗體包含一或多個選自由以下組成之群之位點處的非天然胺基酸：根據Kabat或Kabat之EU編號方案之HC-F404、HC-Y180、HC-F241及LC-K42。
  8. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該一或多個非天然胺基酸之殘基經由對水解穩定之連接子連接至該有效負載部分。
  9. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該一或多個非天然胺基酸之殘基經由可裂解之連接子連接至該有效負載部分。
  10. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該一或多個非天然胺基酸係選自由以下組成之群：對乙醯基-L-苯丙胺酸、O-甲基-L-酪胺酸、-3-(2-萘基)丙胺酸、3-甲基-苯丙胺酸、O-4-烯丙基-L-酪胺酸、4-丙基-L-酪胺酸、三-O-乙醯基-GlcNAcβ-絲胺酸、L-多巴(L-Dopa)、氟化苯丙胺酸、異丙基-L-苯丙胺酸、對疊氮基-L-苯丙胺酸、對疊氮基-甲基-L-苯丙胺酸、化合物56、對醯基-L-苯丙胺酸、對苯甲醯基-L-苯丙胺酸、L-磷酸絲胺酸、膦醯基絲胺酸、膦醯基酪胺酸、對碘-苯丙胺酸、對溴苯丙胺酸、對胺基-L-苯丙胺酸、異丙基-L-苯丙胺酸及對炔丙氧基-苯丙胺酸。
  11. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該一或多個非天然胺基酸之殘基為化合物(30)或化合物(56)之殘基。
  12. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該一或多個非天然胺基酸係對疊氮基甲基苯丙胺酸。
  13. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該一或多個非天然胺基酸係對疊氮基-甲基-L-苯丙胺酸。
  14. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該有效負載部分係選自由以下組成之群：美登素(maytansine)、半星芒體(hemiasterlin)、瓢菌素(amanitin)、喜樹鹼(camptothecan)、依喜替康(exatecan)、蒽環黴素(anthracycline)、吡咯并苯并二氮呯(pyrrolobenzodiazepine)及奧瑞他汀(auristatin)。
  15. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該有效負載部分係選自由以下組成之群：DM1、半星芒體、瓢菌素、喜樹鹼、依喜替康、依喜替康衍生物(Dxd)、SN-38、PNU-159862、PNU衍生物(PNU-EDA)、吡咯并苯并二氮呯、MMAF及MMAE。
  16. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，根據式I之結構： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 COMP為該抗ROR1抗體之殘基； L 1 為-C 1 - 6伸烷基-； Y為- X 1 -C 1 - 6伸烷基-[ X 1 -C 1 - 6伸烷基] n -[ X 1 ] p-、- X 1 -C 2 - 6伸烯基-[ X 1 -C 2 - 6伸烯基] n -[ X 1 ] p-、- X 1 -C 2 - 6伸炔基-[ X 1 -C 2 - 6伸炔基] n -[ X 1 ] p-，其中 Y中之至少一個伸烷基、伸烯基或伸炔基經選自 R 50 之一或多個取代基取代；且 其中 Y中之該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個選自 R 51 之取代基取代； R 50 為-C 1 - 6伸烷基- X 2 -[C 1 - 6伸烷基] m - POLY、-C 2 - 6伸烯基- X 2 -[C 2 - 6伸烯基] m - POLY或-C 2 - 6伸炔基- X 2 -[C 2 - 6伸炔基] m - POLY，其中 R 50 之各伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-N( R 10 ) 2、-C(O)N( R 10 ) 2、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基； R 51 獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-N( R 10 ) 2、-C(O)N( R 10 ) 2、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基； X 1 及 X 2 獨立地選自-C(O)-及-N( R 10 )C(O)-； R 10 在各次出現時獨立地選自氫、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基； POLY為水溶性聚合物； n為選自零、一、二及三之整數； m為選自零及一之整數； p為選自零及一之整數； Su為單醣之己醣形式； D為藥物部分；及 RL為反應性連接子基團殘基。
  17. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，根據式II之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 COMP為該ROR1抗體之殘基； L 1 為-C 1 - 6伸烷基-； Y為- X 1 -C 1 - 6伸烷基-[ X 1 -C 1 - 6伸烷基] n - X 1 -、- X 1 -C 2 - 6伸烯基-[ X 1 -C 2 - 6伸烯基] n - X 1 -、- X 1 -C 2 - 6伸炔基-[ X 1 -C 2 - 6伸炔基] n - X 1 -，其中 Y中之至少一個伸烷基、伸烯基或伸炔基經選自 R 50 之一或多個取代基取代； R 50 為-C 1 - 6伸烷基- X 2 -[C 1 - 6伸烷基] m - POLY、-C 2 - 6伸烯基- X 2 -[C 2 - 6伸烯基] m - POLY或-C 2 - 6伸炔基- X 2 -[C 2 - 6伸炔基] m - POLY，其中 R 50 之各伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-N( R 10 ) 2、-C(O)N( R 10 ) 2、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基； X 1 及 X 2 獨立地選自-C(O)-及-N( R 10 )C(O)-； R 10 在各次出現時獨立地選自氫、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基； POLY為水溶性聚合物； n為選自零、一、二及三之整數； m為選自零及一之整數； Su為單醣之己醣形式； D為藥物部分；及 RL為反應性連接子基團殘基。
  18. 如請求項17之結合物，其中該式(II)之化合物係根據式(IIA) 。
  19. 如請求項16至18中任一項之結合物，其中 Su為 ，其中 表示與該化合物之其餘部分的連接。
  20. 如請求項16至19中任一項之結合物，其中 Su為 ，其中 表示與該化合物之其餘部分的連接。
  21. 如請求項16至20中任一項之結合物，其中 D為細胞毒性劑。
  22. 如請求項21之結合物，其中該細胞毒性劑為微管蛋白抑制劑、DNA拓樸異構酶I抑制劑或DNA拓樸異構酶II抑制劑。
  23. 如請求項16至20中任一項之結合物，其中 D選自由以下組成之群：半星芒體、喜樹鹼、蒽環黴素、PNU-159682及EDA PNU-159682衍生物。
  24. 如請求項16至20中任一項之結合物，其中 D為半星芒體、依喜替康、PNU-159682或EDA PNU-159682衍生物。
  25. 如請求項16至24中任一項之結合物，其中 L 1 為-C 1 - 3伸烷基-。
  26. 如請求項16至25中任一項之結合物，其中 Y為- X 1 -C 1 - 6伸烷基-[ X 1 -C 1 - 6伸烷基] n - X 1 -，其中 Y中之至少一個伸烷基經一或多個選自 R 50 之取代基取代。
  27. 如請求項16至26中任一項之結合物，其中 Y為- X 1 -C 1 - 4伸烷基- X 1 -C 1 - 4伸烷基- X 1 -C 1 - 4伸烷基- X 1 -，其中 Y中之至少一個伸烷基經一或多個選自 R 50 之取代基取代。
  28. 如請求項16至26中任一項之結合物，其中 Y為- X 1 -C 1 - 4伸烷基- X 1 -C 1 - 4伸烷基- X 1 -，其中 Y中之至少一個伸烷基經一或多個選自 R 50 之取代基取代。
  29. 如請求項16至28中任一項之結合物，其中 R 50 為-C 1 - 6伸烷基- X 2 -[C 1 - 6伸烷基] m - POLY，其中 R 50 之各伸烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-N( R 10 ) 2、-C(O)N( R 10 ) 2、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1 - 10烷基、C 2 - 10烯基、C 2 - 10炔基、C 3 - 12碳環、3員至12員雜環及C 1 - 10鹵烷基。
  30. 如請求項16至29中任一項之結合物，其中 m為一。
  31. 如請求項16至30中任一項之結合物，其中 POLY為聚乙二醇(PEG)、甲氧基聚乙二醇(mPEG)、聚(丙二醇) (PPG)、乙二醇及丙二醇之共聚物、聚(氧乙基化多元醇)、聚(烯醇)、聚(乙烯吡咯啶酮)、聚(羥烷基甲基丙烯醯胺)、聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)、聚(醣)、聚(α-羥基酸)、聚(乙烯醇)、聚磷氮烯、聚㗁唑啉(POZ)、聚( N-丙烯醯𠰌啉)、聚肌胺酸或其組合。
  32. 如請求項16至31中任一項之結合物，其中 POLY包含聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)。
  33. 如請求項16至32中任一項之結合物，其中 RL包含炔烴、環辛炔、應變烯烴、四𠯤、硫醇、對乙醯基-苯丙胺酸殘基、氧基胺、胺、順丁烯二醯亞胺或疊氮化物。
  34. 如請求項16至33中任一項之結合物，其中 RL選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 及 。
  35. 如請求項1至15中任一項之結合物，根據式III： (III) 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 L 1a係選自 、 、 及 ； 環A為視情況經取代之橋接、稠合或螺環雙環碳環，或視情況經取代之橋接、稠合或螺環雙環雜環，其中環A之該碳環或該雜環視情況經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)-、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； 環B為視情況經取代之N連接型橋接、稠合或螺環雙環雜環，其中環B視情況經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)-、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； R a及R b獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； a為獨立地選自0、1、2、3、4、5及6之整數； b為選自0或1之整數； R 1為氫或視情況經一或多個選自以下之取代基取代的烷基：環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、芳基及雜芳基； R 2及R 3獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； Y a為*-C(O)-(CR aR b) c-NH-或*-C(O)-(CR aR b) c-，其中*表示Y a與RL結合的位置； c為選自1、2、3、4、5或6之整數； RL為反應性連接子基團殘基； L 2不存在或為包含親水性聚合物殘基之連接子； L 3係不存在、-C(O)-AA-、-C(O)-AA-Z-(CR aR b) a-Z-(CR aR b) a-C(O)-、-C(O)-Z-(CR aR b) a-C(O)-Z-L 4-OC(O)-、-Z-AA-、-AA-、-C(O)-、-C(O)-AA-Z-(CR aR b) a- 、-AA-C(O)-、-C(O)-(CR aR b) a-Z-(CR aR b)-Z-AA-C(O)-、-C(O)O-L 4-Z-C(O)-(CR aR b) a-Z-C(O)-、-AA-Z-；及-(CR aR b) a-Z-AA-C(O)-； Z係選自-NR 2-及-O-； AA為胺基酸殘基或肽殘基； L 4為 ，其中Su為單醣之己醣形式； d為獨立地選自1、2及3之整數； D為細胞毒性劑殘基； COMP為該ROR1抗體之殘基；及 表示與該化合物之其餘部分的連接。
  36. 如請求項1至15中任一項之結合物，其具有式(V)： (V) 或其醫藥學上可接受之鹽及/或區位異構物； 其中 L 5為包含非天然胺基酸之連接子； Y a為*-C(O)-(CR aR b) c-NH-或*-C(O)-(CR aR b) c-，其中*表示Y a與RL結合的位置； c為選自1、2、3、4、5或6之整數； RL為反應性連接子基團殘基； L 2不存在或為包含親水性聚合物殘基之連接子； L 3係不存在、-C(O)-AA-、-C(O)-AA-Z-(CR aR b) a-Z-(CR aR b) a-C(O)-、-C(O)-Z-(CR aR b) a-C(O)-Z-L 4-OC(O)-、-Z-AA-、-AA-、-C(O)-、-C(O)-AA-Z-(CR aR b) a-、-AA-C(O)-、-C(O)-(CR aR b) a-Z-(CR aR b)-Z-AA-C(O)-、-C(O)O-L 4-Z-C(O)-(CR aR b) a-Z-C(O)-、-AA-Z-；及-(CR aR b) a-Z-AA-C(O)-； R a及R b獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； a為獨立地選自0、1、2、3、4、5及6之整數； Z係選自-NR 2-及-O-； AA為胺基酸殘基或肽殘基； L 4為 ，其中Su為單醣之己醣形式； d為獨立地選自1、2及3之整數； D為細胞毒性劑殘基； COMP為該ROR1抗體之殘基；及 表示與該化合物之其餘部分的連接。
  37. 如請求項35之結合物，其中環B係選自 、 、 及 。
  38. 如請求項35之結合物，其中環B係選自 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 其中X 1a、X 2a、X 3及X 4獨立地選自-C(R 4) 2-、-NH-、-O-及-S-，其中當存在X 1a、X 2a及X 3時，X 1a至X 3中之至少一者為-C(R 4) 2-，且當存在X 1a、X 2a、X 3及X 4時，X 1a至X 4中之至少兩者為-C(R 4) 2；及 R 4獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；或同一碳上的兩個R 4基團結合在一起形成側氧基。
  39. 如請求項35之結合物，其中環B係選自 、 及 。
  40. 如請求項35之結合物，其中環A係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 其中X 1a、X 2a、X 3及X 4獨立地選自-C(R 4) 2-、-NH-、-O-及-S-，其中當存在X 1a、X 2a及X 3時，X 1a至X 3中之至少一者為-C(R 4) 2-，且當存在X 1a、X 2a、X 3及X 4時，X 1a至X 4中之至少兩者為-C(R 4) 2； X 5為N或CR 4；及 R 4獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO 2、-OH、-N(R 2R 3) 2、-C(O)N(R 2R 3) 2、-C(O)OR 2、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；或同一碳上的兩個R 4基團結合在一起形成側氧基。
  41. 如請求項35及37至40中任一項之結合物，其中L 1a為 、 或 。
  42. 如請求項35至41中任一項之結合物，其中L 2為-(CR aR b) a-POLY 1-， 或 ；其中POLY 1-為聚乙二醇(PEG)、聚(丙二醇) (PPG)或乙二醇與丙二醇之共聚物的二價殘基；其中 表示與該化合物之其餘部分的連接。
  43. 如請求項35至42中任一項之結合物，其中L 3為-C(O)-AA-、-C(O)-AA-Z-(CR aR b) a-Z-(CR aR b) a-C(O)-、-Z-AA-或-AA-。
  44. 如請求項35至43中任一項之結合物，其中Su為 或 。
  45. 如請求項35至44中任一項之結合物，其中該D為選自以下之細胞毒性劑之殘基：微管蛋白抑制劑、DNA損傷劑、DNA拓樸異構酶I抑制劑或DNA拓樸異構酶II抑制劑、RNA聚合酶II抑制劑、半星芒體殘基(hemiasterlin residue)、喜樹鹼殘基、喜樹鹼衍生物、蒽環黴素殘基、PNU-159682及PNU-159682衍生物、PBD、倍癌黴素(duocarmycin)。
  46. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體結合物具有選自由以下組成之群的結構： 其中 n2為1至10之整數。
  47. 如請求項1之抗體結合物，其中該抗體結合物具有選自由以下組成之群的結構： 其中 n2為1至10之整數。
  48. 如請求項46或47中任一項之抗體結合物，其中 n2為2至8、2至6、2至4之整數，或其中 n2為2、4、6、8或10。
  49. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含來自選自SEQ ID NO: 854-1020之V H序列的三個重鏈CDR或其變異體，及來自選自SEQ ID NO: 1021-1026之V L序列的三個輕鏈CDR或其變異體。
  50. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含來自選自由以下組成之群之V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體以及三個輕鏈CDR或其變異體：SEQ ID NO: 854/1021、855/1021、856/1021、857/1021、858/1021、859/1021、860/1021、861/1021、862/1021、863/1021、864/1021、865/1021、866/1021、867/1021、868/1021、869/1021、870/1021、871/1021、872/1021、873/1021、874/1021、875/1021、876/1021、877/1021、878/1021、879/1021、880/1021、881/1021、882/1021、883/1021、884/1021、885/1021、886/1021、887/1021、888/1021、889/1021、890/1021、891/1021、892/1021、893/1021、894/1021、895/1021、896/1021、897/1021、898/1021、899/1021、900/1021、901/1021、902/1021、903/1021、904/1021、905/1021、906/1021、907/1021、908/1021、909/1021、910/1021、911/1021、912/1021、913/1021、914/1021、915/1021、916/1021、917/1021、918/1021、919/1021、920/1021、921/1021、922/1021、923/1021、924/1021、925/1021、926/1021、927/1021、928/1021、929/1021、930/1021、931/1021、932/1021、933/1021、934/1021、935/1021、936/1021、937/1021、938/1021、939/1021、940/1021、941/1021、942/1021、943/1021、944/1021、945/1021、946/1021、947/1021、948/1021、949/1021、950/1021、951/1021、952/1021、953/1021、954/1021、955/1021、956/1021、957/1021、958/1021、959/1021、960/1021、961/1021、962/1021、963/1021、964/1021、965/1021、966/1021、967/1021、968/1021、969/1021、970/1021、971/1021、972/1021、973/1021、974/1021、975/1021、976/1021、977/1021、978/1021、979/1021、980/1021、981/1021、982/1021、983/1021、984/1021、985/1021、986/1021、987/1021、988/1021、989/1021、990/1021、991/1021、992/1021、993/1021、994/1021、995/1021、996/1021、997/1021、998/1021、999/1021、1000/1021、1001/1021、1002/1021、1003/1021、1004/1021、1005/1021、1006/1021、1007/1021、1008/1021、1009/1021、1010/1021、1011/1021、1012/1021、1013/1021、1014/1021、1015/1021、1016/1021、1017/1021、1018/1021、1019/1021及1020/1021。
  51. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含來自選自由以下組成之群之V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體以及三個輕鏈CDR或其變異體：SEQ ID NO: 854/1022、855/1022、856/1022、857/1022、858/1022、859/1022、860/1022、861/1022、862/1022、863/1022、864/1022、865/1022、866/1022、867/1022、868/1022、869/1022、870/1022、871/1022、872/1022、873/1022、874/1022、875/1022、876/1022、877/1022、878/1022、879/1022、880/1022、881/1022、882/1022、883/1022、884/1022、885/1022、886/1022、887/1022、888/1022、889/1022、890/1022、891/1022、892/1022、893/1022、894/1022、895/1022、896/1022、897/1022、898/1022、899/1022、900/1022、901/1022、902/1022、903/1022、904/1022、905/1022、906/1022、907/1022、908/1022、909/1022、910/1022、911/1022、912/1022、913/1022、914/1022、915/1022、916/1022、917/1022、918/1022、919/1022、920/1022、921/1022、922/1022、923/1022、924/1022、925/1022、926/1022、927/1022、928/1022、929/1022、930/1022、931/1022、932/1022、933/1022、934/1022、935/1022、936/1022、937/1022、938/1022、939/1022、940/1022、941/1022、942/1022、943/1022、944/1022、945/1022、946/1022、947/1022、948/1022、949/1022、950/1022、951/1022、952/1022、953/1022、954/1022、955/1022、956/1022、957/1022、958/1022、959/1022、960/1022、961/1022、962/1022、963/1022、964/1022、965/1022、966/1022、967/1022、968/1022、969/1022、970/1022、971/1022、972/1022、973/1022、974/1022、975/1022、976/1022、977/1022、978/1022、979/1022、980/1022、981/1022、982/1022、983/1022、984/1022、985/1022、986/1022、987/1022、988/1022、989/1022、990/1022、991/1022、992/1022、993/1022、994/1022、995/1022、996/1022、997/1022、998/1022、999/1022、1000/1022、1001/1022、1002/1022、1003/1022、1004/1022、1005/1022、1006/1022、1007/1022、1008/1022、1009/1022、1010/1022、1011/1022、1012/1022、1013/1022、1014/1022、1015/1022、1016/1022、1017/1022、1018/1022、1019/1022及1020/1022。
  52. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含來自選自由以下組成之群之V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體以及三個輕鏈CDR或其變異體：SEQ ID NO: 854/1023、855/1023、856/1023、857/1023、858/1023、859/1023、860/1023、861/1023、862/1023、863/1023、864/1023、865/1023、866/1023、867/1023、868/1023、869/1023、870/1023、871/1023、872/1023、873/1023、874/1023、875/1023、876/1023、877/1023、878/1023、879/1023、880/1023、881/1023、882/1023、883/1023、884/1023、885/1023、886/1023、887/1023、888/1023、889/1023、890/1023、891/1023、892/1023、893/1023、894/1023、895/1023、896/1023、897/1023、898/1023、899/1023、900/1023、901/1023、902/1023、903/1023、904/1023、905/1023、906/1023、907/1023、908/1023、909/1023、910/1023、911/1023、912/1023、913/1023、914/1023、915/1023、916/1023、917/1023、918/1023、919/1023、920/1023、921/1023、922/1023、923/1023、924/1023、925/1023、926/1023、927/1023、928/1023、929/1023、930/1023、931/1023、932/1023、933/1023、934/1023、935/1023、936/1023、937/1023、938/1023、939/1023、940/1023、941/1023、942/1023、943/1023、944/1023、945/1023、946/1023、947/1023、948/1023、949/1023、950/1023、951/1023、952/1023、953/1023、954/1023、955/1023、956/1023、957/1023、958/1023、959/1023、960/1023、961/1023、962/1023、963/1023、964/1023、965/1023、966/1023、967/1023、968/1023、969/1023、970/1023、971/1023、972/1023、973/1023、974/1023、975/1023、976/1023、977/1023、978/1023、979/1023、980/1023、981/1023、982/1023、983/1023、984/1023、985/1023、986/1023、987/1023、988/1023、989/1023、990/1023、991/1023、992/1023、993/1023、994/1023、995/1023、996/1023、997/1023、998/1023、999/1023、1000/1023、1001/1023、1002/1023、1003/1023、1004/1023、1005/1023、1006/1023、1007/1023、1008/1023、1009/1023、1010/1023、1011/1023、1012/1023、1013/1023、1014/1023、1015/1023、1016/1023、1017/1023、1018/1023、1019/1023及1020/1023。
  53. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含來自選自由以下組成之群之V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體以及三個輕鏈CDR或其變異體：SEQ ID NO: 854/1024、855/1024、856/1024、857/1024、858/1024、859/1024、860/1024、861/1024、862/1024、863/1024、864/1024、865/1024、866/1024、867/1024、868/1024、869/1024、870/1024、871/1024、872/1024、873/1024、874/1024、875/1024、876/1024、877/1024、878/1024、879/1024、880/1024、881/1024、882/1024、883/1024、884/1024、885/1024、886/1024、887/1024、888/1024、889/1024、890/1024、891/1024、892/1024、893/1024、894/1024、895/1024、896/1024、897/1024、898/1024、899/1024、900/1024、901/1024、902/1024、903/1024、904/1024、905/1024、906/1024、907/1024、908/1024、909/1024、910/1024、911/1024、912/1024、913/1024、914/1024、915/1024、916/1024、917/1024、918/1024、919/1024、920/1024、921/1024、922/1024、923/1024、924/1024、925/1024、926/1024、927/1024、928/1024、929/1024、930/1024、931/1024、932/1024、933/1024、934/1024、935/1024、936/1024、937/1024、938/1024、939/1024、940/1024、941/1024、942/1024、943/1024、944/1024、945/1024、946/1024、947/1024、948/1024、949/1024、950/1024、951/1024、952/1024、953/1024、954/1024、955/1024、956/1024、957/1024、958/1024、959/1024、960/1024、961/1024、962/1024、963/1024、964/1024、965/1024、966/1024、967/1024、968/1024、969/1024、970/1024、971/1024、972/1024、973/1024、974/1024、975/1024、976/1024、977/1024、978/1024、979/1024、980/1024、981/1024、982/1024、983/1024、984/1024、985/1024、986/1024、987/1024、988/1024、989/1024、990/1024、991/1024、992/1024、993/1024、994/1024、995/1024、996/1024、997/1024、998/1024、999/1024、1000/1024、1001/1024、1002/1024、1003/1024、1004/1024、1005/1024、1006/1024、1007/1024、1008/1024、1009/1024、1010/1024、1011/1024、1012/1024、1013/1024、1014/1024、1015/1024、1016/1024、1017/1024、1018/1024、1019/1024及1020/1024。
  54. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含來自選自由以下組成之群之V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體以及三個輕鏈CDR或其變異體：SEQ ID NO: 854/1025、855/1025、856/1025、857/1025、858/1025、859/1025、860/1025、861/1025、862/1025、863/1025、864/1025、865/1025、866/1025、867/1025、868/1025、869/1025、870/1025、871/1025、872/1025、873/1025、874/1025、875/1025、876/1025、877/1025、878/1025、879/1025、880/1025、881/1025、882/1025、883/1025、884/1025、885/1025、886/1025、887/1025、888/1025、889/1025、890/1025、891/1025、892/1025、893/1025、894/1025、895/1025、896/1025、897/1025、898/1025、899/1025、900/1025、901/1025、902/1025、903/1025、904/1025、905/1025、906/1025、907/1025、908/1025、909/1025、910/1025、911/1025、912/1025、913/1025、914/1025、915/1025、916/1025、917/1025、918/1025、919/1025、920/1025、921/1025、922/1025、923/1025、924/1025、925/1025、926/1025、927/1025、928/1025、929/1025、930/1025、931/1025、932/1025、933/1025、934/1025、935/1025、936/1025、937/1025、938/1025、939/1025、940/1025、941/1025、942/1025、943/1025、944/1025、945/1025、946/1025、947/1025、948/1025、949/1025、950/1025、951/1025、952/1025、953/1025、954/1023、955/1025、956/1025、957/1025、958/1025、959/1025、960/1025、961/1025、962/1025、963/1023、964/1025、965/1025、966/1025、967/1025、968/1025、969/1025、970/1025、971/1025、972/1025、973/1025、974/1025、975/1025、976/1025、977/1025、978/1025、979/1025、980/1025、981/1025、982/1025、983/1025、984/1025、985/1025、986/1025、987/1025、988/1025、989/1025、990/1025、991/1025、992/1025、993/1025、994/1025、995/1025、996/1025、997/1025、998/1025、999/1025、1000/1025、1001/1025、1002/1025、1003/1025、1004/1025、1005/1025、1006/1025、1007/1025、1008/1025、1009/1025、1010/1025、1011/1025、1012/1025、1013/1025、1014/1025、1015/1025、1016/1025、1017/1025、1018/1025、1019/1025及1020/1025。
  55. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含來自選自由以下組成之群之V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體以及三個輕鏈CDR或其變異體：SEQ ID NO: 854/1026、855/1026、856/1026、857/1026、858/1026、859/1026、860/1026、861/1026、862/1026、863/1026、864/1026、865/1026、866/1026、867/1026、868/1026、869/1026、870/1026、871/1026、872/1026、873/1026、874/1026、875/1026、876/1026、877/1026、878/1026、879/1026、880/1026、881/1026、882/1026、883/1026、884/1026、885/1026、886/1026、887/1026、888/1026、889/1026、890/1026、891/1026、892/1026、893/1026、894/1026、895/1026、896/1026、897/1026、898/1026、899/1026、900/1026、901/1026、902/1026、903/1026、904/1026、905/1026、906/1026、907/1026、908/1026、909/1026、910/1026、911/1026、912/1026、913/1026、914/1026、915/1026、916/1026、917/1026、918/1026、919/1026、920/1026、921/1026、922/1026、923/1026、924/1026、925/1026、926/1026、927/1026、928/1026、929/1026、930/1026、931/1026、932/1026、933/1026、934/1026、935/1026、936/1026、937/1026、938/1026、939/1026、940/1026、941/1026、942/1026、943/1026、944/1026、945/1026、946/1026、947/1026、948/1026、949/1026、950/1026、951/1026、952/1026、953/1026、954/1023、955/1026、956/1026、957/1026、958/1026、959/1026、960/1026、961/1026、962/1026、963/1023、964/1026、965/1026、966/1026、967/1026、968/1026、969/1026、970/1026、971/1026、972/1026、973/1026、974/1026、975/1026、976/1026、977/1026、978/1026、979/1026、980/1026、981/1026、982/1026、983/1026、984/1026、985/1026、986/1026、987/1026、988/1026、989/1026、990/1026、991/1026、992/1026、993/1026、994/1026、995/1026、996/1026、997/1026、998/1026、999/1026、1000/1026、1001/1026、1002/1026、1003/1026、1004/1026、1005/1026、1006/1026、1007/1026、1008/1026、1009/1026、1010/1026、1011/1026、1012/1026、1013/1026、1014/1026、1015/1026、1016/1026、1017/1026、1018/1026、1019/1026及1020/1026。
  56. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含選自SEQ ID NO: 854-1020之V H。
  57. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含選自SEQ ID NO: 1021-1026之V L。
  58. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對或其變異體：SEQ ID NO: 854/1021、855/1021、856/1021、857/1021、858/1021、859/1021、860/1021、861/1021、862/1021、863/1021、864/1021、865/1021、866/1021、867/1021、868/1021、869/1021、870/1021、871/1021、872/1021、873/1021、874/1021、875/1021、876/1021、877/1021、878/1021、879/1021、880/1021、881/1021、882/1021、883/1021、884/1021、885/1021、886/1021、887/1021、888/1021、889/1021、890/1021、891/1021、892/1021、893/1021、894/1021、895/1021、896/1021、897/1021、898/1021、899/1021、900/1021、901/1021、902/1021、903/1021、904/1021、905/1021、906/1021、907/1021、908/1021、909/1021、910/1021、911/1021、912/1021、913/1021、914/1021、915/1021、916/1021、917/1021、918/1021、919/1021、920/1021、921/1021、922/1021、923/1021、924/1021、925/1021、926/1021、927/1021、928/1021、929/1021、930/1021、931/1021、932/1021、933/1021、934/1021、935/1021、936/1021、937/1021、938/1021、939/1021、940/1021、941/1021、942/1021、943/1021、944/1021、945/1021、946/1021、947/1021、948/1021、949/1021、950/1021、951/1021、952/1021、953/1021、954/1021、955/1021、956/1021、957/1021、958/1021、959/1021、960/1021、961/1021、962/1021、963/1021、964/1021、965/1021、966/1021、967/1021、968/1021、969/1021、970/1021、971/1021、972/1021、973/1021、974/1021、975/1021、976/1021、977/1021、978/1021、979/1021、980/1021、981/1021、982/1021、983/1021、984/1021、985/1021、986/1021、987/1021、988/1021、989/1021、990/1021、991/1021、992/1021、993/1021、994/1021、995/1021、996/1021、997/1021、998/1021、999/1021、1000/1021、1001/1021、1002/1021、1003/1021、1004/1021、1005/1021、1006/1021、1007/1021、1008/1021、1009/1021、1010/1021、1011/1021、1012/1021、1013/1021、1014/1021、1015/1021、1016/1021、1017/1021、1018/1021、1019/1021及1020/1021。
  59. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對或其變異體：SEQ ID NO: 854/1022、855/1022、856/1022、857/1022、858/1022、859/1022、860/1022、861/1022、862/1022、863/1022、864/1022、865/1022、866/1022、867/1022、868/1022、869/1022、870/1022、871/1022、872/1022、873/1022、874/1022、875/1022、876/1022、877/1022、878/1022、879/1022、880/1022、881/1022、882/1022、883/1022、884/1022、885/1022、886/1022、887/1022、888/1022、889/1022、890/1022、891/1022、892/1022、893/1022、894/1022、895/1022、896/1022、897/1022、898/1022、899/1022、900/1022、901/1022、902/1022、903/1022、904/1022、905/1022、906/1022、907/1022、908/1022、909/1022、910/1022、911/1022、912/1022、913/1022、914/1022、915/1022、916/1022、917/1022、918/1022、919/1022、920/1022、921/1022、922/1022、923/1022、924/1022、925/1022、926/1022、927/1022、928/1022、929/1022、930/1022、931/1022、932/1022、933/1022、934/1022、935/1022、936/1022、937/1022、938/1022、939/1022、940/1022、941/1022、942/1022、943/1022、944/1022、945/1022、946/1022、947/1022、948/1022、949/1022、950/1022、951/1022、952/1022、953/1022、954/1022、955/1022、956/1022、957/1022、958/1022、959/1022、960/1022、961/1022、962/1022、963/1022、964/1022、965/1022、966/1022、967/1022、968/1022、969/1022、970/1022、971/1022、972/1022、973/1022、974/1022、975/1022、976/1022、977/1022、978/1022、979/1022、980/1022、981/1022、982/1022、983/1022、984/1022、985/1022、986/1022、987/1022、988/1022、989/1022、990/1022、991/1022、992/1022、993/1022、994/1022、995/1022、996/1022、997/1022、998/1022、999/1022、1000/1022、1001/1022、1002/1022、1003/1022、1004/1022、1005/1022、1006/1022、1007/1022、1008/1022、1009/1022、1010/1022、1011/1022、1012/1022、1013/1022、1014/1022、1015/1022、1016/1022、1017/1022、1018/1022、1019/1022及1020/1022。
  60. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對或其變異體：SEQ ID NO: 854/1023、855/1023、856/1023、857/1023、858/1023、859/1023、860/1023、861/1023、862/1023、863/1023、864/1023、865/1023、866/1023、867/1023、868/1023、869/1023、870/1023、871/1023、872/1023、873/1023、874/1023、875/1023、876/1023、877/1023、878/1023、879/1023、880/1023、881/1023、882/1023、883/1023、884/1023、885/1023、886/1023、887/1023、888/1023、889/1023、890/1023、891/1023、892/1023、893/1023、894/1023、895/1023、896/1023、897/1023、898/1023、899/1023、900/1023、901/1023、902/1023、903/1023、904/1023、905/1023、906/1023、907/1023、908/1023、909/1023、910/1023、911/1023、912/1023、913/1023、914/1023、915/1023、916/1023、917/1023、918/1023、919/1023、920/1023、921/1023、922/1023、923/1023、924/1023、925/1023、926/1023、927/1023、928/1023、929/1023、930/1023、931/1023、932/1023、933/1023、934/1023、935/1023、936/1023、937/1023、938/1023、939/1023、940/1023、941/1023、942/1023、943/1023、944/1023、945/1023、946/1023、947/1023、948/1023、949/1023、950/1023、951/1023、952/1023、953/1023、954/1023、955/1023、956/1023、957/1023、958/1023、959/1023、960/1023、961/1023、962/1023、963/1023、964/1023、965/1023、966/1023、967/1023、968/1023、969/1023、970/1023、971/1023、972/1023、973/1023、974/1023、975/1023、976/1023、977/1023、978/1023、979/1023、980/1023、981/1023、982/1023、983/1023、984/1023、985/1023、986/1023、987/1023、988/1023、989/1023、990/1023、991/1023、992/1023、993/1023、994/1023、995/1023、996/1023、997/1023、998/1023、999/1023、1000/1023、1001/1023、1002/1023、1003/1023、1004/1023、1005/1023、1006/1023、1007/1023、1008/1023、1009/1023、1010/1023、1011/1023、1012/1023、1013/1023、1014/1023、1015/1023、1016/1023、1017/1023、1018/1023、1019/1023及1020/1023。
  61. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對或其變異體：SEQ ID NO: 854/1024、855/1024、856/1024、857/1024、858/1024、859/1024、860/1024、861/1024、862/1024、863/1024、864/1024、865/1024、866/1024、867/1024、868/1024、869/1024、870/1024、871/1024、872/1024、873/1024、874/1024、875/1024、876/1024、877/1024、878/1024、879/1024、880/1024、881/1024、882/1024、883/1024、884/1024、885/1024、886/1024、887/1024、888/1024、889/1024、890/1024、891/1024、892/1024、893/1024、894/1024、895/1024、896/1024、897/1024、898/1024、899/1024、900/1024、901/1024、902/1024、903/1024、904/1024、905/1024、906/1024、907/1024、908/1024、909/1024、910/1024、911/1024、912/1024、913/1024、914/1024、915/1024、916/1024、917/1024、918/1024、919/1024、920/1024、921/1024、922/1024、923/1024、924/1024、925/1024、926/1024、927/1024、928/1024、929/1024、930/1024、931/1024、932/1024、933/1024、934/1024、935/1024、936/1024、937/1024、938/1024、939/1024、940/1024、941/1024、942/1024、943/1024、944/1024、945/1024、946/1024、947/1024、948/1024、949/1024、950/1024、951/1024、952/1024、953/1024、954/1024、955/1024、956/1024、957/1024、958/1024、959/1024、960/1024、961/1024、962/1024、963/1024、964/1024、965/1024、966/1024、967/1024、968/1024、969/1024、970/1024、971/1024、972/1024、973/1024、974/1024、975/1024、976/1024、977/1024、978/1024、979/1024、980/1024、981/1024、982/1024、983/1024、984/1024、985/1024、986/1024、987/1024、988/1024、989/1024、990/1024、991/1024、992/1024、993/1024、994/1024、995/1024、996/1024、997/1024、998/1024、999/1024、1000/1024、1001/1024、1002/1024、1003/1024、1004/1024、1005/1024、1006/1024、1007/1024、1008/1024、1009/1024、1010/1024、1011/1024、1012/1024、1013/1024、1014/1024、1015/1024、1016/1024、1017/1024、1018/1024、1019/1024及1020/1024。
  62. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對或其變異體：SEQ ID NO: 854/1025、855/1025、856/1025、857/1025、858/1025、859/1025、860/1025、861/1025、862/1025、863/1025、864/1025、865/1025、866/1025、867/1025、868/1025、869/1025、870/1025、871/1025、872/1025、873/1025、874/1025、875/1025、876/1025、877/1025、878/1025、879/1025、880/1025、881/1025、882/1025、883/1025、884/1025、885/1025、886/1025、887/1025、888/1025、889/1025、890/1025、891/1025、892/1025、893/1025、894/1025、895/1025、896/1025、897/1025、898/1025、899/1025、900/1025、901/1025、902/1025、903/1025、904/1025、905/1025、906/1025、907/1025、908/1025、909/1025、910/1025、911/1025、912/1025、913/1025、914/1025、915/1025、916/1025、917/1025、918/1025、919/1025、920/1025、921/1025、922/1025、923/1025、924/1025、925/1025、926/1025、927/1025、928/1025、929/1025、930/1025、931/1025、932/1025、933/1025、934/1025、935/1025、936/1025、937/1025、938/1025、939/1025、940/1025、941/1025、942/1025、943/1025、944/1025、945/1025、946/1025、947/1025、948/1025、949/1025、950/1025、951/1025、952/1025、953/1025、954/1025、955/1025、956/1025、957/1025、958/1025、959/1025、960/1025、961/1025、962/1025、963/1025、964/1025、965/1025、966/1025、967/1025、968/1025、969/1025、970/1025、971/1025、972/1025、973/1025、974/1025、975/1025、976/1025、977/1025、978/1025、979/1025、980/1025、981/1025、982/1025、983/1025、984/1025、985/1025、986/1025、987/1025、988/1025、989/1025、990/1025、991/1025、992/1025、993/1025、994/1025、995/1025、996/1025、997/1025、998/1025、999/1025、1000/1025、1001/1025、1002/1025、1003/1025、1004/1025、1005/1025、1006/1025、1007/1025、1008/1025、1009/1025、1010/1025、1011/1025、1012/1025、1013/1025、1014/1025、1015/1025、1016/1025、1017/1025、1018/1025、1019/1025及1020/1025。
  63. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對或其變異體：SEQ ID NO: 854/1026、855/1026、856/1026、857/1026、858/1026、859/1026、860/1026、861/1026、862/1026、863/1026、864/1026、865/1026、866/1026、867/1026、868/1026、869/1026、870/1026、871/1026、872/1026、873/1026、874/1026、875/1026、876/1026、877/1026、878/1026、879/1026、880/1026、881/1026、882/1026、883/1026、884/1026、885/1026、886/1026、887/1026、888/1026、889/1026、890/1026、891/1026、892/1026、893/1026、894/1026、895/1026、896/1026、897/1026、898/1026、899/1026、900/1026、901/1026、902/1026、903/1026、904/1026、905/1026、906/1026、907/1026、908/1026、909/1026、910/1026、911/1026、912/1026、913/1026、914/1026、915/1026、916/1026、917/1026、918/1026、919/1026、920/1026、921/1026、922/1026、923/1026、924/1026、925/1026、926/1026、927/1026、928/1026、929/1026、930/1026、931/1026、932/1026、933/1026、934/1026、935/1026、936/1026、937/1026、938/1026、939/1026、940/1026、941/1026、942/1026、943/1026、944/1026、945/1026、946/1026、947/1026、948/1026、949/1026、950/1026、951/1026、952/1026、953/1026、954/1026、955/1026、956/1026、957/1026、958/1026、959/1026、960/1026、961/1026、962/1026、963/1026、964/1026、965/1026、966/1026、967/1026、968/1026、969/1026、970/1026、971/1026、972/1026、973/1026、974/1026、975/1026、976/1026、977/1026、978/1026、979/1026、980/1026、981/1026、982/1026、983/1026、984/1026、985/1026、986/1026、987/1026、988/1026、989/1026、990/1026、991/1026、992/1026、993/1026、994/1026、995/1026、996/1026、997/1026、998/1026、999/1026、1000/1026、1001/1026、1002/1026、1003/1026、1004/1026、1005/1026、1006/1026、1007/1026、1008/1026、1009/1026、1010/1026、1011/1026、1012/1026、1013/1026、1014/1026、1015/1026、1016/1026、1017/1026、1018/1026、1019/1026及1020/1026。
  64. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含根據以下HC CDR SEQ ID NO的群組中之一的三個Chothia HC CDR：4/338/672；5/339/673；6/340/674；7/341/675；8/342/676；9/343/677；10/344/678；11/345/679；12/346/680；13/347/681；14/348/682；15/349/683；16/350/684；17/351/685；18/352/686；19/353/687；20/354/688；21/355/689；22/356/690；23/357/691；24/358/692；25/359/693；26/360/694；27/361/695；28/362/696；29/363/697；30/364/698；31/365/699；32/366/700；33/367/701；34/368/702；35/369/703；36/370/704；37/371/705；38/372/706；39/373/707；40/374/708；41/375/709；42/376/710；43/377/711；44/378/712；45/379/713；46/380/714；47/381/715；48/382/716；49/383/717；50/384/718；51/385/719；52/386/720；53/387/721；54/388/722；55/389/723；56/390/724；57/391/725；58/392/726；59/393/727；60/394/728；61/395/729；62/396/730；63/397/731；64/398/732；65/399/733；66/400/734；67/401/735；68/402/736；69/403/737；70/404/738；71/405/739；72/406/740；73/407/741；74/408/742；75/409/743；76/410/744；77/411/745；78/412/746；79/413/747；80/414/748；81/415/749；82/416/750；83/417/751；84/418/752；85/419/753；86/420/754；87/421/755；88/422/756；89/423/757；90/424/758；91/425/759；92/426/760；93/427/761；94/428/762；95/429/763；96/430/764；97/431/765；98/432/766；99/433/767；100/434/768；101/435/769；102/436/770；103/437/771；104/438/772；105/439/773；106/440/774；107/441/775；108/442/776；109/443/777；110/444/778；111/445/779；112/446/780；113/447/781；114/448/782；115/449/783；116/450/784；117/451/785；118/452/786；119/453/787；120/454/788；121/455/789；122/456/790；123/457/791；124/458/792；125/459/793；126/460/794；127/461/795；128/462/796；129/463/797；130/464/798；131/465/799；132/466/800；133/467/801；134/468/802；135/469/803；136/470/804；137/471/805；138/472/806；139/473/807；140/474/808；141/475/809；142/476/810；143/477/811；144/478/812；145/479/813；146/480/814；147/481/815；148/482/816；149/483/817；150/484/818；151/485/819；152/486/820；153/487/821；154/488/822；155/489/823；156/490/824；157/491/825；158/492/826；159/493/827；160/494/828；161/495/829；162/496/830；163/497/831；164/498/832；165/499/833；166/500/834；167/501/835；168/502/836；169/503/837及170/504/838。
  65. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含根據以下CDR SEQ ID NO的群組中之一的六個CDR：4/338/672/839/844/849；5/339/673/839/844/849；6/340/674/839/844/849；7/341/675/839/844/849；8/342/676/839/844/849；9/343/677/839/844/849；10/344/678/839/844/849；11/345/679/839/844/849；12/346/680/839/844/849；13/347/681/839/844/849；14/348/682/839/844/849；15/349/683/839/844/849；16/350/684/839/844/849；17/351/685/839/844/849；18/352/686/839/844/849；19/353/687/839/844/849；20/354/688/839/844/849；21/355/689/839/844/849；22/356/690/839/844/849；23/357/691/839/844/849；24/358/692/839/844/849；25/359/693/839/844/849；26/360/694/839/844/849；27/361/695/839/844/849；28/362/696/839/844/849；29/363/697/839/844/849；30/364/698/839/844/849；31/365/699/839/844/849；32/366/700/839/844/849；33/367/701/839/844/849；34/368/702/839/844/849；35/369/703/839/844/849；36/370/704/839/844/849；37/371/705/839/844/849；38/372/706/839/844/849；39/373/707/839/844/849；40/374/708/839/844/849；41/375/709/839/844/849；42/376/710/839/844/849；43/377/711/839/844/849；44/378/712/839/844/849；45/379/713/839/844/849；46/380/714/839/844/849；47/381/715/839/844/849；48/382/716/839/844/849；49/383/717/839/844/849；50/384/718/839/844/849；51/385/719/839/844/849；52/386/720/839/844/849；53/387/721/839/844/849；54/388/722/839/844/849；55/389/723/839/844/849；56/390/724/839/844/849；57/391/725/839/844/849；58/392/726/839/844/849；59/393/727/839/844/849；60/394/728/839/844/849；61/395/729/839/844/849；62/396/730/839/844/849；63/397/731/839/844/849；64/398/732/839/844/849；65/399/733/839/844/849；66/400/734/839/844/849；67/401/735/839/844/849；68/402/736/839/844/849；69/403/737/839/844/849；70/404/738/839/844/849；71/405/739/839/844/849；72/406/740/839/844/849；73/407/741/839/844/849；74/408/742/839/844/849；75/409/743/839/844/849；76/410/744/839/844/849；77/411/745/839/844/849；78/412/746/839/844/849；79/413/747/839/844/849；80/414/748/839/844/849；81/415/749/839/844/849；82/416/750/839/844/849；83/417/751/839/844/849；84/418/752/839/844/849；85/419/753/839/844/849；86/420/754/839/844/849；87/421/755/839/844/849；88/422/756/839/844/849；89/423/757/839/844/849；90/424/758/839/844/849；91/425/759/839/844/849；92/426/760/839/844/849；93/427/761/839/844/849；94/428/762/839/844/849；95/429/763/839/844/849；96/430/764/839/844/849；97/431/765/839/844/849；98/432/766/839/844/849；99/433/767/839/844/849；100/434/768/839/844/849；101/435/769/839/844/849；102/436/770/839/844/849；103/437/771/839/844/849；104/438/772/839/844/849；105/439/773/839/844/849；106/440/774/839/844/849；107/441/775/839/844/849；108/442/776/839/844/849；109/443/777/839/844/849；110/444/778/839/844/849；111/445/779/839/844/849；112/446/780/839/844/849；113/447/781/839/844/849；114/448/782/839/844/849；115/449/783/839/844/849；116/450/784/839/844/849；117/451/785/839/844/849；118/452/786/839/844/849；119/453/787/839/844/849；120/454/788/839/844/849；121/455/789/839/844/849；122/456/790/839/844/849；123/457/791/839/844/849；124/458/792/839/844/849；125/459/793/839/844/849；126/460/794/839/844/849；127/461/795/839/844/849；128/462/796/839/844/849；129/463/797/839/844/849；130/464/798/839/844/849；131/465/799/839/844/849；132/466/800/839/844/849；133/467/801/839/844/849；134/468/802/839/844/849；135/469/803/839/844/849；136/470/804/839/844/849；137/471/805/839/844/849；138/472/806/839/844/849；139/473/807/839/844/849；140/474/808/839/844/849；141/475/809/839/844/849；142/476/810/839/844/849；143/477/811/839/844/849；144/478/812/839/844/849；145/479/813/840/845/850；146/480/814/840/845/850；147/481/815/840/845/850；148/482/816/840/845/850；149/483/817/840/845/850；150/484/818/840/845/850；151/485/819/840/845/850；152/486/820/840/845/850；153/487/821/840/845/850；154/488/822/840/845/850；155/489/823/840/845/850；156/490/824/840/845/850；157/491/825/840/845/850；158/492/826/840/845/850；159/493/827/840/845/850；160/494/828/840/845/850；161/495/829/840/845/850；162/496/830/840/845/850；163/497/831/840/845/850；164/498/832/840/845/850；165/499/833/840/845/850；166/500/834/840/845/850；167/501/835/840/845/850；168/502/836/840/845/850；169/503/837/840/845/850；170/504/838/840/845/850；145/479/813/841/846/851；146/480/814/841/846/851；147/481/815/841/846/851；148/482/816/841/846/851；149/483/817/841/846/851；150/484/818/841/846/851；151/485/819/841/846/851；152/486/820/841/846/851；153/487/821/841/846/851；154/488/822/841/846/851；155/489/823/841/846/851；156/490/824/841/846/851；157/491/825/841/846/851；158/492/826/841/846/851；159/493/827/841/846/851；160/494/828/841/846/851；161/495/829/841/846/851；162/496/830/841/846/851；163/497/831/841/846/851；164/498/832/841/846/851；165/499/833/841/846/851；166/500/834/841/846/851；167/501/835/841/846/851；168/502/836/841/846/851；169/503/837/841/846/851及170/504/838/841/846/851。
  66. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含根據以下HC CDR SEQ ID NO的群組中之一的三個Kabat HC CDR：171/505/672；172/506/673；173/507/674；174/508/675；175/509/676；176/510/677；177/511/678；178/512/679；179/513/680；180/514/681；181/515/682；182/516/683；183/517/684；184/518/685；185/519/686；186/520/687；187/521/688；188/522/689；189/523/690；190/524/691；191/525/692；192/526/693；193/527/694；194/528/695；195/529/696；196/530/697；197/531/698；198/532/699；199/533/700；200/534/701；201/535/702；202/536/703；203/537/704；204/538/705；205/539/706；206/540/707；207/541/708；208/542/709；209/543/710；210/544/711；211/545/712；212/546/713；213/547/714；214/548/715；215/549/716；216/550/717；217/551/718；218/552/719；219/553/720；220/554/721；221/555/722；222/556/723；223/557/724；224/558/725；225/559/726；226/560/727；227/561/728；228/562/729；229/563/730；230/564/731；231/565/732；232/566/733；233/567/734；234/568/735；235/569/736；236/570/737；237/571/738；238/572/739；239/573/740；240/574/741；241/575/742；242/576/743；243/577/744；244/578/745；245/579/746；246/580/747；247/581/748；248/582/749；249/583/750；250/584/751；251/585/752；252/586/753；253/587/754；254/588/755；255/589/756；256/590/757；257/591/758；258/592/759；259/593/760；260/594/761；261/595/762；262/596/763；263/597/764；264/598/765；265/599/766；266/600/767；267/601/768；268/602/769；269/603/770；270/604/771；271/605/772；272/606/773；273/607/774；274/608/775；275/609/776；276/610/777；277/611/778；278/612/779；279/613/780；280/614/781；281/615/782；282/616/783；283/617/784；284/618/785；285/619/786；286/620/787；287/621/788；288/622/789；289/623/790；290/624/791；291/625/792；292/626/793；293/627/794；294/628/795；295/629/796；296/630/797；297/631/798；298/632/799；299/633/800；300/634/801；301/635/802；302/636/803；303/637/804；304/638/805；305/639/806；306/640/807；307/641/808；308/642/809；309/643/810；310/644/811；311/645/812；312/646/813；313/647/814；314/648/815；315/649/816；316/650/817；317/651/818；318/652/819；319/653/820；320/654/821；321/655/822；322/656/823；323/657/824；324/658/825；325/659/826；326/660/827；327/661/828；328/662/829；329/663/830；330/664/831；331/665/832；332/666/833；333/667/834；334/668/835；335/669/836；336/670/837及337/671/838。
  67. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含根據以下CDR SEQ ID NO的群組中之一的六個CDR：171/505/672/839/844/849；172/506/673/839/844/849；173/507/674/839/844/849；174/508/675/839/844/849；175/509/676/839/844/849；176/510/677/839/844/849；177/511/678/839/844/849；178/512/679/839/844/849；179/513/680/839/844/849；180/514/681/839/844/849；181/515/682/839/844/849；182/516/683/839/844/849；183/517/684/839/844/849；184/518/685/839/844/849；185/519/686/839/844/849；186/520/687/839/844/849；187/521/688/839/844/849；188/522/689/839/844/849；189/523/690/839/844/849；190/524/691/839/844/849；191/525/692/839/844/849；192/526/693/839/844/849；193/527/694/839/844/849；194/528/695/839/844/849；195/529/696/839/844/849；196/530/697/839/844/849；197/531/698/839/844/849；198/532/699/839/844/849；199/533/700/839/844/849；200/534/701/839/844/849；201/535/702/839/844/849；202/536/703/839/844/849；203/537/704/839/844/849；204/538/705/839/844/849；205/539/706/839/844/849；206/540/707/839/844/849；207/541/708/839/844/849；208/542/709/839/844/849；209/543/710/839/844/849；210/544/711/839/844/849；211/545/712/839/844/849；212/546/713/839/844/849；213/547/714/839/844/849；214/548/715/839/844/849；215/549/716/839/844/849；216/550/717/839/844/849；217/551/718/839/844/849；218/552/719/839/844/849；219/553/720/839/844/849；220/554/721/839/844/849；221/555/722/839/844/849；222/556/723/839/844/849；223/557/724/839/844/849；224/558/725/839/844/849；225/559/726/839/844/849；226/560/727/839/844/849；227/561/728/839/844/849；228/562/729/839/844/849；229/563/730/839/844/849；230/564/731/839/844/849；231/565/732/839/844/849；232/566/733/839/844/849；233/567/734/839/844/849；234/568/735/839/844/849；235/569/736/839/844/849；236/570/737/839/844/849；237/571/738/839/844/849；238/572/739/839/844/849；239/573/740/839/844/849；240/574/741/839/844/849；241/575/742/839/844/849；242/576/743/839/844/849；243/577/744/839/844/849；244/578/745/839/844/849；245/579/746/839/844/849；246/580/747/839/844/849；247/581/748/839/844/849；248/582/749/839/844/849；249/583/750/839/844/849；250/584/751/839/844/849；251/585/752/839/844/849；252/586/753/839/844/849；253/587/754/839/844/849；254/588/755/839/844/849；255/589/756/839/844/849；256/590/757/839/844/849；257/591/758/839/844/849；258/592/759/839/844/849；259/593/760/839/844/849；260/594/761/839/844/849；261/595/762/839/844/849；262/596/763/839/844/849；263/597/764/839/844/849；264/598/765/839/844/849；265/599/766/839/844/849；266/600/767/839/844/849；267/601/768/839/844/849；268/602/769/839/844/849；269/603/770/839/844/849；270/604/771/839/844/849；271/605/772/839/844/849；272/606/773/839/844/849；273/607/774/839/844/849；274/608/775/839/844/849；275/609/776/839/844/849；276/610/777/839/844/849；277/611/778/839/844/849；278/612/779/839/844/849；279/613/780/839/844/849；280/614/781/839/844/849；281/615/782/839/844/849；282/616/783/839/844/849；283/617/784/839/844/849；284/618/785/839/844/849；285/619/786/839/844/849；286/620/787/839/844/849；287/621/788/839/844/849；288/622/789/839/844/849；289/623/790/839/844/849；290/624/791/839/844/849；291/625/792/839/844/849；292/626/793/839/844/849；293/627/794/839/844/849；294/628/795/839/844/849；295/629/796/839/844/849；296/630/797/839/844/849；297/631/798/839/844/849；298/632/799/839/844/849；299/633/800/839/844/849；300/634/801/839/844/849；301/635/802/839/844/849；302/636/803/839/844/849；303/637/804/839/844/849；304/638/805/839/844/849；305/639/806/839/844/849；306/640/807/839/844/849；307/641/808/839/844/849；308/642/809/839/844/849；309/643/810/839/844/849；310/644/811/839/844/849；311/645/812/840/845/850；312/646/813/840/845/850；313/647/814/840/845/850；314/648/815/840/845/850；315/649/816/840/845/850；316/650/817/840/845/850；317/651/818/840/845/850；318/652/819/840/845/850；319/653/820/840/845/850；320/654/821/840/845/850；321/655/822/840/845/850；322/656/823/840/845/850；323/657/824/840/845/850；324/658/825/840/845/850；325/659/826/840/845/850；326/660/827/840/845/850；327/661/828/840/845/850；328/662/829/840/845/850；329/663/830/840/845/850；330/664/831/840/845/850；331/665/832/840/845/850；332/666/833/840/845/850；333/667/834/840/845/850；334/668/835/840/845/850；335/669/836/840/845/850；336/670/837/840/845/850；337/671/838/840/845/850；311/645/812/841/846/851；312/646/813/841/846/851；313/647/814/841/846/851；314/648/815/841/846/851；315/649/816/841/846/851；316/650/817/841/846/851；317/651/818/841/846/851；318/652/819/841/846/851；319/653/820/841/846/851；320/654/821/841/846/851；321/655/822/841/846/851；322/656/823/841/846/851；323/657/824/841/846/851；324/658/825/841/846/851；325/659/826/841/846/851；326/660/827/841/846/851；327/661/828/841/846/851；328/662/829/841/846/851；329/663/830/841/846/851；330/664/831/841/846/851；331/665/832/841/846/851；332/666/833/841/846/851；333/667/834/841/846/851；334/668/835/841/846/851；335/669/836/841/846/851；336/670/837/841/846/851及337/671/838/841/846/851。
  68. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含： (a)該V H區SEQ ID NO: 854及該V L區SEQ ID NO: 1021之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (b)該V H區SEQ ID NO: 859及該V L區SEQ ID NO: 1021之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR；或 (c)該V H區SEQ ID NO: 895及該V L區SEQ ID NO: 1021之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR。
  69. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含該V H區SEQ ID NO: 854及該V L區SEQ ID NO: 1021之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR。
  70. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含： (a) V H，其包含：包含SEQ ID NO: 4及171中之至少一者的CDR-H1；包含SEQ ID NO: 338及505中之至少一者的CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 672之CDR-H3；及V L，其包含：包含SEQ ID NO: 839之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 844之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 849之CDR-L3； (b) V H，其包含：包含SEQ ID NO: 9及176中之至少一者的CDR-H1；包含SEQ ID NO: 343及510中之至少一者的CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 677之CDR-H3；及V L，其包含：包含SEQ ID NO: 839之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 844之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 849之CDR-L3；或 (c) V H，其包含：包含SEQ ID NO: 45及212中之至少一者的CDR-H1；包含SEQ ID NO: 379及546中之至少一者的CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 713之CDR-H3；及V L，其包含：包含SEQ ID NO: 839之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 844之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 849之CDR-L3。
  71. 如請求項49至70中任一項之抗體結合物，其中該其變異體具有20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個胺基酸取代。
  72. 如請求項71之抗體結合物，其中該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。
  73. 如請求項49至72中任一項之抗體結合物，其中該其變異體具有90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性。
  74. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體結合物包含： (a)  包含V H及V L之抗體，該V H包含：包含SEQ ID NO: 45及212中之至少一者的CDR-H1；包含SEQ ID NO: 379及546中之至少一者的CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 713之CDR-H3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 839之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 844之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 849之CDR-L3； (b)  抗體位點HC404處之對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基；及 (c)  以下連接子-有效負載結構，其中 n2為2且各連接子-有效負載鍵結至該對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基側鏈中之一者： 。
  75. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體結合物包含： (a)  包含V H及V L之抗體，該V H包含：包含SEQ ID NO: 45及212中之至少一者的CDR-H1；包含SEQ ID NO: 379及546中之至少一者的CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 713之CDR-H3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 839之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 844之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 849之CDR-L3； (b)  抗體位點HC180及HC404處之對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基；及 (c)  以下連接子-有效負載結構，其中 n2為4且各連接子-有效負載鍵結至該對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基側鏈中之一者： 。
  76. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體結合物包含： (a)    包含V H及V L之抗體，該V H包含：包含SEQ ID NO: 45及212中之至少一者的CDR-H1；包含SEQ ID NO: 379及546中之至少一者的CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 713之CDR-H3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 839之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 844之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 849之CDR-L3； (b)   抗體位點HC180、HC241、HC404及LC42處之對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基；及 (c)    以下連接子-有效負載結構，其中 n2為8且各連接子-有效負載鍵結至該對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基側鏈中之一者： 。
  77. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體結合物包含： (a)  包含V H及V L之抗體，該V H包含：包含SEQ ID NO: 45及212中之至少一者的CDR-H1；包含SEQ ID NO: 379及546中之至少一者的CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 713之CDR-H3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 839之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 844之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 849之CDR-L3； (b)  抗體位點HC180、HC241、HC404及LC42處之對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基；及 (c)  以下連接子-有效負載結構，其中 n2為8且各連接子-有效負載鍵結至該對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基側鏈中之一者： 。
  78. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體結合物包含： (a)    包含V H及V L之抗體，該V H包含：包含SEQ ID NO: 45及212中之至少一者的CDR-H1；包含SEQ ID NO: 379及546中之至少一者的CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 713之CDR-H3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 839之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 844之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 849之CDR-L3； (b)   抗體位點HC180、HC241、HC404及LC42處之對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基；及 (c)    以下連接子-有效負載結構，其中 n2為8且各連接子-有效負載鍵結至該對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基側鏈中之一者： 。
  79. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體結合物包含： (a)          包含V H及V L之抗體，該V H包含：包含SEQ ID NO: 45及212中之至少一者的CDR-H1；包含SEQ ID NO: 379及546中之至少一者的CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 713之CDR-H3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 839之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 844之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 849之CDR-L3； (b)         抗體位點HC180、HC241及HC404處之對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基；及 (c)          以下連接子-有效負載結構，其中 n2為8且各連接子-有效負載鍵結至該對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基側鏈中之一者： 。
  80. 如請求項74至79中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含該V H/V L對SEQ ID NO: 895/1021。
  81. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體與具有選自SEQ ID NO: 854-1020之V H區及選自SEQ ID NO: 1021-1026之V L區的第二抗體結合至相同抗原決定基。
  82. 如請求項81之抗體結合物，其中該抗體對該第二抗體與ROR1之結合抑制至少50%，或其中該第二抗體對該經分離之抗體與ROR1之結合抑制至少50%。
  83. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中當在25℃之溫度下與人類ROR1締合時，該抗體具有約9.17×10 4M - 1×sec - 1至約5.94×10 6M - 1×sec - 1之k a。
  84. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中當在25℃之溫度下與人類ROR1解離時，該抗體具有約1.01×10 - 4sec - 1至約0.05 sec - 1之k d。
  85. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中當在25℃之溫度下結合於人類ROR1時，該抗體具有約1.39×10 - 10M至約1.01×10 - 7M之K D。
  86. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體包含至少一個恆定區域。
  87. 如請求項86之抗體結合物，其中該恆定區包含選自SEQ ID NO: 1027-1029之序列。
  88. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體為單株抗體。
  89. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體為IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。
  90. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體為人源化或人類抗體。
  91. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體經醣基化。
  92. 如前述請求項中任一項之抗體結合物，其中該抗體為抗體片段。
  93. 如請求項92之抗體結合物，其中該抗體片段係選自Fv片段、Fab片段、F(ab') 2片段、Fab'片段、scFv (sFv)片段及scFv-Fc片段。
  94. 如請求項92之抗體結合物，其中該抗體為scFv片段。
  95. 一種特異性結合於ROR1之經分離之抗體，其中該抗體包含來自選自SEQ ID NO: 854-1020之V H序列的三個重鏈CDR或其變異體，及來自選自SEQ ID NO: 1021-1026之V L序列的三個輕鏈CDR或其變異體。
  96. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含來自選自由以下組成之群之V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體以及三個輕鏈CDR或其變異體：SEQ ID NO: 854/1021、855/1021、856/1021、857/1021、858/1021、859/1021、860/1021、861/1021、862/1021、863/1021、864/1021、865/1021、866/1021、867/1021、868/1021、869/1021、870/1021、871/1021、872/1021、873/1021、874/1021、875/1021、876/1021、877/1021、878/1021、879/1021、880/1021、881/1021、882/1021、883/1021、884/1021、885/1021、886/1021、887/1021、888/1021、889/1021、890/1021、891/1021、892/1021、893/1021、894/1021、895/1021、896/1021、897/1021、898/1021、899/1021、900/1021、901/1021、902/1021、903/1021、904/1021、905/1021、906/1021、907/1021、908/1021、909/1021、910/1021、911/1021、912/1021、913/1021、914/1021、915/1021、916/1021、917/1021、918/1021、919/1021、920/1021、921/1021、922/1021、923/1021、924/1021、925/1021、926/1021、927/1021、928/1021、929/1021、930/1021、931/1021、932/1021、933/1021、934/1021、935/1021、936/1021、937/1021、938/1021、939/1021、940/1021、941/1021、942/1021、943/1021、944/1021、945/1021、946/1021、947/1021、948/1021、949/1021、950/1021、951/1021、952/1021、953/1021、954/1021、955/1021、956/1021、957/1021、958/1021、959/1021、960/1021、961/1021、962/1021、963/1021、964/1021、965/1021、966/1021、967/1021、968/1021、969/1021、970/1021、971/1021、972/1021、973/1021、974/1021、975/1021、976/1021、977/1021、978/1021、979/1021、980/1021、981/1021、982/1021、983/1021、984/1021、985/1021、986/1021、987/1021、988/1021、989/1021、990/1021、991/1021、992/1021、993/1021、994/1021、995/1021、996/1021、997/1021、998/1021、999/1021、1000/1021、1001/1021、1002/1021、1003/1021、1004/1021、1005/1021、1006/1021、1007/1021、1008/1021、1009/1021、1010/1021、1011/1021、1012/1021、1013/1021、1014/1021、1015/1021、1016/1021、1017/1021、1018/1021、1019/1021及1020/1021。
  97. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含來自選自由以下組成之群之V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體以及三個輕鏈CDR或其變異體：SEQ ID NO: 854/1022、855/1022、856/1022、857/1022、858/1022、859/1022、860/1022、861/1022、862/1022、863/1022、864/1022、865/1022、866/1022、867/1022、868/1022、869/1022、870/1022、871/1022、872/1022、873/1022、874/1022、875/1022、876/1022、877/1022、878/1022、879/1022、880/1022、881/1022、882/1022、883/1022、884/1022、885/1022、886/1022、887/1022、888/1022、889/1022、890/1022、891/1022、892/1022、893/1022、894/1022、895/1022、896/1022、897/1022、898/1022、899/1022、900/1022、901/1022、902/1022、903/1022、904/1022、905/1022、906/1022、907/1022、908/1022、909/1022、910/1022、911/1022、912/1022、913/1022、914/1022、915/1022、916/1022、917/1022、918/1022、919/1022、920/1022、921/1022、922/1022、923/1022、924/1022、925/1022、926/1022、927/1022、928/1022、929/1022、930/1022、931/1022、932/1022、933/1022、934/1022、935/1022、936/1022、937/1022、938/1022、939/1022、940/1022、941/1022、942/1022、943/1022、944/1022、945/1022、946/1022、947/1022、948/1022、949/1022、950/1022、951/1022、952/1022、953/1022、954/1022、955/1022、956/1022、957/1022、958/1022、959/1022、960/1022、961/1022、962/1022、963/1022、964/1022、965/1022、966/1022、967/1022、968/1022、969/1022、970/1022、971/1022、972/1022、973/1022、974/1022、975/1022、976/1022、977/1022、978/1022、979/1022、980/1022、981/1022、982/1022、983/1022、984/1022、985/1022、986/1022、987/1022、988/1022、989/1022、990/1022、991/1022、992/1022、993/1022、994/1022、995/1022、996/1022、997/1022、998/1022、999/1022、1000/1022、1001/1022、1002/1022、1003/1022、1004/1022、1005/1022、1006/1022、1007/1022、1008/1022、1009/1022、1010/1022、1011/1022、1012/1022、1013/1022、1014/1022、1015/1022、1016/1022、1017/1022、1018/1022、1019/1022及1020/1022。
  98. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含來自選自由以下組成之群之V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體以及三個輕鏈CDR或其變異體：SEQ ID NO: 854/1023、855/1023、856/1023、857/1023、858/1023、859/1023、860/1023、861/1023、862/1023、863/1023、864/1023、865/1023、866/1023、867/1023、868/1023、869/1023、870/1023、871/1023、872/1023、873/1023、874/1023、875/1023、876/1023、877/1023、878/1023、879/1023、880/1023、881/1023、882/1023、883/1023、884/1023、885/1023、886/1023、887/1023、888/1023、889/1023、890/1023、891/1023、892/1023、893/1023、894/1023、895/1023、896/1023、897/1023、898/1023、899/1023、900/1023、901/1023、902/1023、903/1023、904/1023、905/1023、906/1023、907/1023、908/1023、909/1023、910/1023、911/1023、912/1023、913/1023、914/1023、915/1023、916/1023、917/1023、918/1023、919/1023、920/1023、921/1023、922/1023、923/1023、924/1023、925/1023、926/1023、927/1023、928/1023、929/1023、930/1023、931/1023、932/1023、933/1023、934/1023、935/1023、936/1023、937/1023、938/1023、939/1023、940/1023、941/1023、942/1023、943/1023、944/1023、945/1023、946/1023、947/1023、948/1023、949/1023、950/1023、951/1023、952/1023、953/1023、954/1023、955/1023、956/1023、957/1023、958/1023、959/1023、960/1023、961/1023、962/1023、963/1023、964/1023、965/1023、966/1023、967/1023、968/1023、969/1023、970/1023、971/1023、972/1023、973/1023、974/1023、975/1023、976/1023、977/1023、978/1023、979/1023、980/1023、981/1023、982/1023、983/1023、984/1023、985/1023、986/1023、987/1023、988/1023、989/1023、990/1023、991/1023、992/1023、993/1023、994/1023、995/1023、996/1023、997/1023、998/1023、999/1023、1000/1023、1001/1023、1002/1023、1003/1023、1004/1023、1005/1023、1006/1023、1007/1023、1008/1023、1009/1023、1010/1023、1011/1023、1012/1023、1013/1023、1014/1023、1015/1023、1016/1023、1017/1023、1018/1023、1019/1023及1020/1023。
  99. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含來自選自由以下組成之群之V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體以及三個輕鏈CDR或其變異體：SEQ ID NO: 854/1024、855/1024、856/1024、857/1024、858/1024、859/1024、860/1024、861/1024、862/1024、863/1024、864/1024、865/1024、866/1024、867/1024、868/1024、869/1024、870/1024、871/1024、872/1024、873/1024、874/1024、875/1024、876/1024、877/1024、878/1024、879/1024、880/1024、881/1024、882/1024、883/1024、884/1024、885/1024、886/1024、887/1024、888/1024、889/1024、890/1024、891/1024、892/1024、893/1024、894/1024、895/1024、896/1024、897/1024、898/1024、899/1024、900/1024、901/1024、902/1024、903/1024、904/1024、905/1024、906/1024、907/1024、908/1024、909/1024、910/1024、911/1024、912/1024、913/1024、914/1024、915/1024、916/1024、917/1024、918/1024、919/1024、920/1024、921/1024、922/1024、923/1024、924/1024、925/1024、926/1024、927/1024、928/1024、929/1024、930/1024、931/1024、932/1024、933/1024、934/1024、935/1024、936/1024、937/1024、938/1024、939/1024、940/1024、941/1024、942/1024、943/1024、944/1024、945/1024、946/1024、947/1024、948/1024、949/1024、950/1024、951/1024、952/1024、953/1024、954/1024、955/1024、956/1024、957/1024、958/1024、959/1024、960/1024、961/1024、962/1024、963/1024、964/1024、965/1024、966/1024、967/1024、968/1024、969/1024、970/1024、971/1024、972/1024、973/1024、974/1024、975/1024、976/1024、977/1024、978/1024、979/1024、980/1024、981/1024、982/1024、983/1024、984/1024、985/1024、986/1024、987/1024、988/1024、989/1024、990/1024、991/1024、992/1024、993/1024、994/1024、995/1024、996/1024、997/1024、998/1024、999/1024、1000/1024、1001/1024、1002/1024、1003/1024、1004/1024、1005/1024、1006/1024、1007/1024、1008/1024、1009/1024、1010/1024、1011/1024、1012/1024、1013/1024、1014/1024、1015/1024、1016/1024、1017/1024、1018/1024、1019/1024及1020/1024。
  100. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含來自選自由以下組成之群之V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體以及三個輕鏈CDR或其變異體：SEQ ID NO: 854/1025、855/1025、856/1025、857/1025、858/1025、859/1025、860/1025、861/1025、862/1025、863/1025、864/1025、865/1025、866/1025、867/1025、868/1025、869/1025、870/1025、871/1025、872/1025、873/1025、874/1025、875/1025、876/1025、877/1025、878/1025、879/1025、880/1025、881/1025、882/1025、883/1025、884/1025、885/1025、886/1025、887/1025、888/1025、889/1025、890/1025、891/1025、892/1025、893/1025、894/1025、895/1025、896/1025、897/1025、898/1025、899/1025、900/1025、901/1025、902/1025、903/1025、904/1025、905/1025、906/1025、907/1025、908/1025、909/1025、910/1025、911/1025、912/1025、913/1025、914/1025、915/1025、916/1025、917/1025、918/1025、919/1025、920/1025、921/1025、922/1025、923/1025、924/1025、925/1025、926/1025、927/1025、928/1025、929/1025、930/1025、931/1025、932/1025、933/1025、934/1025、935/1025、936/1025、937/1025、938/1025、939/1025、940/1025、941/1025、942/1025、943/1025、944/1025、945/1025、946/1025、947/1025、948/1025、949/1025、950/1025、951/1025、952/1025、953/1025、954/1025、955/1025、956/1025、957/1025、958/1025、959/1025、960/1025、961/1025、962/1025、963/1025、964/1025、965/1025、966/1025、967/1025、968/1025、969/1025、970/1025、971/1025、972/1025、973/1025、974/1025、975/1025、976/1025、977/1025、978/1025、979/1025、980/1025、981/1025、982/1025、983/1025、984/1025、985/1025、986/1025、987/1025、988/1025、989/1025、990/1025、991/1025、992/1025、993/1025、994/1025、995/1025、996/1025、997/1025、998/1025、999/1025、1000/1025、1001/1025、1002/1025、1003/1025、1004/1025、1005/1025、1006/1025、1007/1025、1008/1025、1009/1025、1010/1025、1011/1025、1012/1025、1013/1025、1014/1025、1015/1025、1016/1025、1017/1025、1018/1025、1019/1025及1020/1025。
  101. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含來自選自由以下組成之群之V H/V L對的三個重鏈CDR或其變異體以及三個輕鏈CDR或其變異體：SEQ ID NO: 854/1026、855/1026、856/1026、857/1026、858/1026、859/1026、860/1026、861/1026、862/1026、863/1026、864/1026、865/1026、866/1026、867/1026、868/1026、869/1026、870/1026、871/1026、872/1026、873/1026、874/1026、875/1026、876/1026、877/1026、878/1026、879/1026、880/1026、881/1026、882/1026、883/1026、884/1026、885/1026、886/1026、887/1026、888/1026、889/1026、890/1026、891/1026、892/1026、893/1026、894/1026、895/1026、896/1026、897/1026、898/1026、899/1026、900/1026、901/1026、902/1026、903/1026、904/1026、905/1026、906/1026、907/1026、908/1026、909/1026、910/1026、911/1026、912/1026、913/1026、914/1026、915/1026、916/1026、917/1026、918/1026、919/1026、920/1026、921/1026、922/1026、923/1026、924/1026、925/1026、926/1026、927/1026、928/1026、929/1026、930/1026、931/1026、932/1026、933/1026、934/1026、935/1026、936/1026、937/1026、938/1026、939/1026、940/1026、941/1026、942/1026、943/1026、944/1026、945/1026、946/1026、947/1026、948/1026、949/1026、950/1026、951/1026、952/1026、953/1026、954/1026、955/1026、956/1026、957/1026、958/1026、959/1026、960/1026、961/1026、962/1026、963/1026、964/1026、965/1026、966/1026、967/1026、968/1026、969/1026、970/1026、971/1026、972/1026、973/1026、974/1026、975/1026、976/1026、977/1026、978/1026、979/1026、980/1026、981/1026、982/1026、983/1026、984/1026、985/1026、986/1026、987/1026、988/1026、989/1026、990/1026、991/1026、992/1026、993/1026、994/1026、995/1026、996/1026、997/1026、998/1026、999/1026、1000/1026、1001/1026、1002/1026、1003/1026、1004/1026、1005/1026、1006/1026、1007/1026、1008/1026、1009/1026、1010/1026、1011/1026、1012/1026、1013/1026、1014/1026、1015/1026、1016/1026、1017/1026、1018/1026、1019/1026及1020/1026。
  102. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含選自SEQ ID NO: 854-1020之V H。
  103. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含選自SEQ ID NO: 1021-1026之V L。
  104. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對或其變異體：SEQ ID NO: 854/1021、855/1021、856/1021、857/1021、858/1021、859/1021、860/1021、861/1021、862/1021、863/1021、864/1021、865/1021、866/1021、867/1021、868/1021、869/1021、870/1021、871/1021、872/1021、873/1021、874/1021、875/1021、876/1021、877/1021、878/1021、879/1021、880/1021、881/1021、882/1021、883/1021、884/1021、885/1021、886/1021、887/1021、888/1021、889/1021、890/1021、891/1021、892/1021、893/1021、894/1021、895/1021、896/1021、897/1021、898/1021、899/1021、900/1021、901/1021、902/1021、903/1021、904/1021、905/1021、906/1021、907/1021、908/1021、909/1021、910/1021、911/1021、912/1021、913/1021、914/1021、915/1021、916/1021、917/1021、918/1021、919/1021、920/1021、921/1021、922/1021、923/1021、924/1021、925/1021、926/1021、927/1021、928/1021、929/1021、930/1021、931/1021、932/1021、933/1021、934/1021、935/1021、936/1021、937/1021、938/1021、939/1021、940/1021、941/1021、942/1021、943/1021、944/1021、945/1021、946/1021、947/1021、948/1021、949/1021、950/1021、951/1021、952/1021、953/1021、954/1021、955/1021、956/1021、957/1021、958/1021、959/1021、960/1021、961/1021、962/1021、963/1021、964/1021、965/1021、966/1021、967/1021、968/1021、969/1021、970/1021、971/1021、972/1021、973/1021、974/1021、975/1021、976/1021、977/1021、978/1021、979/1021、980/1021、981/1021、982/1021、983/1021、984/1021、985/1021、986/1021、987/1021、988/1021、989/1021、990/1021、991/1021、992/1021、993/1021、994/1021、995/1021、996/1021、997/1021、998/1021、999/1021、1000/1021、1001/1021、1002/1021、1003/1021、1004/1021、1005/1021、1006/1021、1007/1021、1008/1021、1009/1021、1010/1021、1011/1021、1012/1021、1013/1021、1014/1021、1015/1021、1016/1021、1017/1021、1018/1021、1019/1021及1020/1021。
  105. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對或其變異體：SEQ ID NO: 854/1022、855/1022、856/1022、857/1022、858/1022、859/1022、860/1022、861/1022、862/1022、863/1022、864/1022、865/1022、866/1022、867/1022、868/1022、869/1022、870/1022、871/1022、872/1022、873/1022、874/1022、875/1022、876/1022、877/1022、878/1022、879/1022、880/1022、881/1022、882/1022、883/1022、884/1022、885/1022、886/1022、887/1022、888/1022、889/1022、890/1022、891/1022、892/1022、893/1022、894/1022、895/1022、896/1022、897/1022、898/1022、899/1022、900/1022、901/1022、902/1022、903/1022、904/1022、905/1022、906/1022、907/1022、908/1022、909/1022、910/1022、911/1022、912/1022、913/1022、914/1022、915/1022、916/1022、917/1022、918/1022、919/1022、920/1022、921/1022、922/1022、923/1022、924/1022、925/1022、926/1022、927/1022、928/1022、929/1022、930/1022、931/1022、932/1022、933/1022、934/1022、935/1022、936/1022、937/1022、938/1022、939/1022、940/1022、941/1022、942/1022、943/1022、944/1022、945/1022、946/1022、947/1022、948/1022、949/1022、950/1022、951/1022、952/1022、953/1022、954/1022、955/1022、956/1022、957/1022、958/1022、959/1022、960/1022、961/1022、962/1022、963/1022、964/1022、965/1022、966/1022、967/1022、968/1022、969/1022、970/1022、971/1022、972/1022、973/1022、974/1022、975/1022、976/1022、977/1022、978/1022、979/1022、980/1022、981/1022、982/1022、983/1022、984/1022、985/1022、986/1022、987/1022、988/1022、989/1022、990/1022、991/1022、992/1022、993/1022、994/1022、995/1022、996/1022、997/1022、998/1022、999/1022、1000/1022、1001/1022、1002/1022、1003/1022、1004/1022、1005/1022、1006/1022、1007/1022、1008/1022、1009/1022、1010/1022、1011/1022、1012/1022、1013/1022、1014/1022、1015/1022、1016/1022、1017/1022、1018/1022、1019/1022及1020/1022。
  106. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對或其變異體：SEQ ID NO: 854/1023、855/1023、856/1023、857/1023、858/1023、859/1023、860/1023、861/1023、862/1023、863/1023、864/1023、865/1023、866/1023、867/1023、868/1023、869/1023、870/1023、871/1023、872/1023、873/1023、874/1023、875/1023、876/1023、877/1023、878/1023、879/1023、880/1023、881/1023、882/1023、883/1023、884/1023、885/1023、886/1023、887/1023、888/1023、889/1023、890/1023、891/1023、892/1023、893/1023、894/1023、895/1023、896/1023、897/1023、898/1023、899/1023、900/1023、901/1023、902/1023、903/1023、904/1023、905/1023、906/1023、907/1023、908/1023、909/1023、910/1023、911/1023、912/1023、913/1023、914/1023、915/1023、916/1023、917/1023、918/1023、919/1023、920/1023、921/1023、922/1023、923/1023、924/1023、925/1023、926/1023、927/1023、928/1023、929/1023、930/1023、931/1023、932/1023、933/1023、934/1023、935/1023、936/1023、937/1023、938/1023、939/1023、940/1023、941/1023、942/1023、943/1023、944/1023、945/1023、946/1023、947/1023、948/1023、949/1023、950/1023、951/1023、952/1023、953/1023、954/1023、955/1023、956/1023、957/1023、958/1023、959/1023、960/1023、961/1023、962/1023、963/1023、964/1023、965/1023、966/1023、967/1023、968/1023、969/1023、970/1023、971/1023、972/1023、973/1023、974/1023、975/1023、976/1023、977/1023、978/1023、979/1023、980/1023、981/1023、982/1023、983/1023、984/1023、985/1023、986/1023、987/1023、988/1023、989/1023、990/1023、991/1023、992/1023、993/1023、994/1023、995/1023、996/1023、997/1023、998/1023、999/1023、1000/1023、1001/1023、1002/1023、1003/1023、1004/1023、1005/1023、1006/1023、1007/1023、1008/1023、1009/1023、1010/1023、1011/1023、1012/1023、1013/1023、1014/1023、1015/1023、1016/1023、1017/1023、1018/1023、1019/1023及1020/1023。
  107. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對或其變異體：SEQ ID NO: 854/1024、855/1024、856/1024、857/1024、858/1024、859/1024、860/1024、861/1024、862/1024、863/1024、864/1024、865/1024、866/1024、867/1024、868/1024、869/1024、870/1024、871/1024、872/1024、873/1024、874/1024、875/1024、876/1024、877/1024、878/1024、879/1024、880/1024、881/1024、882/1024、883/1024、884/1024、885/1024、886/1024、887/1024、888/1024、889/1024、890/1024、891/1024、892/1024、893/1024、894/1024、895/1024、896/1024、897/1024、898/1024、899/1024、900/1024、901/1024、902/1024、903/1024、904/1024、905/1024、906/1024、907/1024、908/1024、909/1024、910/1024、911/1024、912/1024、913/1024、914/1024、915/1024、916/1024、917/1024、918/1024、919/1024、920/1024、921/1024、922/1024、923/1024、924/1024、925/1024、926/1024、927/1024、928/1024、929/1024、930/1024、931/1024、932/1024、933/1024、934/1024、935/1024、936/1024、937/1024、938/1024、939/1024、940/1024、941/1024、942/1024、943/1024、944/1024、945/1024、946/1024、947/1024、948/1024、949/1024、950/1024、951/1024、952/1024、953/1024、954/1024、955/1024、956/1024、957/1024、958/1024、959/1024、960/1024、961/1024、962/1024、963/1024、964/1024、965/1024、966/1024、967/1024、968/1024、969/1024、970/1024、971/1024、972/1024、973/1024、974/1024、975/1024、976/1024、977/1024、978/1024、979/1024、980/1024、981/1024、982/1024、983/1024、984/1024、985/1024、986/1024、987/1024、988/1024、989/1024、990/1024、991/1024、992/1024、993/1024、994/1024、995/1024、996/1024、997/1024、998/1024、999/1024、1000/1024、1001/1024、1002/1024、1003/1024、1004/1024、1005/1024、1006/1024、1007/1024、1008/1024、1009/1024、1010/1024、1011/1024、1012/1024、1013/1024、1014/1024、1015/1024、1016/1024、1017/1024、1018/1024、1019/1024及1020/1024。
  108. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對或其變異體：SEQ ID NO: 854/1025、855/1025、856/1025、857/1025、858/1025、859/1025、860/1025、861/1025、862/1025、863/1025、864/1025、865/1025、866/1025、867/1025、868/1025、869/1025、870/1025、871/1025、872/1025、873/1025、874/1025、875/1025、876/1025、877/1025、878/1025、879/1025、880/1025、881/1025、882/1025、883/1025、884/1025、885/1025、886/1025、887/1025、888/1025、889/1025、890/1025、891/1025、892/1025、893/1025、894/1025、895/1025、896/1025、897/1025、898/1025、899/1025、900/1025、901/1025、902/1025、903/1025、904/1025、905/1025、906/1025、907/1025、908/1025、909/1025、910/1025、911/1025、912/1025、913/1025、914/1025、915/1025、916/1025、917/1025、918/1025、919/1025、920/1025、921/1025、922/1025、923/1025、924/1025、925/1025、926/1025、927/1025、928/1025、929/1025、930/1025、931/1025、932/1025、933/1025、934/1025、935/1025、936/1025、937/1025、938/1025、939/1025、940/1025、941/1025、942/1025、943/1025、944/1025、945/1025、946/1025、947/1025、948/1025、949/1025、950/1025、951/1025、952/1025、953/1025、954/1025、955/1025、956/1025、957/1025、958/1025、959/1025、960/1025、961/1025、962/1025、963/1025、964/1025、965/1025、966/1025、967/1025、968/1025、969/1025、970/1025、971/1025、972/1025、973/1025、974/1025、975/1025、976/1025、977/1025、978/1025、979/1025、980/1025、981/1025、982/1025、983/1025、984/1025、985/1025、986/1025、987/1025、988/1025、989/1025、990/1025、991/1025、992/1025、993/1025、994/1025、995/1025、996/1025、997/1025、998/1025、999/1025、1000/1025、1001/1025、1002/1025、1003/1025、1004/1025、1005/1025、1006/1025、1007/1025、1008/1025、1009/1025、1010/1025、1011/1025、1012/1025、1013/1025、1014/1025、1015/1025、1016/1025、1017/1025、1018/1025、1019/1025及1020/1025。
  109. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含選自由以下組成之群的V H/V L對或其變異體：SEQ ID NO: 854/1026、855/1026、856/1026、857/1026、858/1026、859/1026、860/1026、861/1026、862/1026、863/1026、864/1026、865/1026、866/1026、867/1026、868/1026、869/1026、870/1026、871/1026、872/1026、873/1026、874/1026、875/1026、876/1026、877/1026、878/1026、879/1026、880/1026、881/1026、882/1026、883/1026、884/1026、885/1026、886/1026、887/1026、888/1026、889/1026、890/1026、891/1026、892/1026、893/1026、894/1026、895/1026、896/1026、897/1026、898/1026、899/1026、900/1026、901/1026、902/1026、903/1026、904/1026、905/1026、906/1026、907/1026、908/1026、909/1026、910/1026、911/1026、912/1026、913/1026、914/1026、915/1026、916/1026、917/1026、918/1026、919/1026、920/1026、921/1026、922/1026、923/1026、924/1026、925/1026、926/1026、927/1026、928/1026、929/1026、930/1026、931/1026、932/1026、933/1026、934/1026、935/1026、936/1026、937/1026、938/1026、939/1026、940/1026、941/1026、942/1026、943/1026、944/1026、945/1026、946/1026、947/1026、948/1026、949/1026、950/1026、951/1026、952/1026、953/1026、954/1026、955/1026、956/1026、957/1026、958/1026、959/1026、960/1026、961/1026、962/1026、963/1026、964/1026、965/1026、966/1026、967/1026、968/1026、969/1026、970/1026、971/1026、972/1026、973/1026、974/1026、975/1026、976/1026、977/1026、978/1026、979/1026、980/1026、981/1026、982/1026、983/1026、984/1026、985/1026、986/1026、987/1026、988/1026、989/1026、990/1026、991/1026、992/1026、993/1026、994/1026、995/1026、996/1026、997/1026、998/1026、999/1026、1000/1026、1001/1026、1002/1026、1003/1026、1004/1026、1005/1026、1006/1026、1007/1026、1008/1026、1009/1026、1010/1026、1011/1026、1012/1026、1013/1026、1014/1026、1015/1026、1016/1026、1017/1026、1018/1026、1019/1026及1020/1026。
  110. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含根據以下HC CDR SEQ ID NO的群組中之一的三個Chothia HC CDR：4/338/672；5/339/673；6/340/674；7/341/675；8/342/676；9/343/677；10/344/678；11/345/679；12/346/680；13/347/681；14/348/682；15/349/683；16/350/684；17/351/685；18/352/686；19/353/687；20/354/688；21/355/689；22/356/690；23/357/691；24/358/692；25/359/693；26/360/694；27/361/695；28/362/696；29/363/697；30/364/698；31/365/699；32/366/700；33/367/701；34/368/702；35/369/703；36/370/704；37/371/705；38/372/706；39/373/707；40/374/708；41/375/709；42/376/710；43/377/711；44/378/712；45/379/713；46/380/714；47/381/715；48/382/716；49/383/717；50/384/718；51/385/719；52/386/720；53/387/721；54/388/722；55/389/723；56/390/724；57/391/725；58/392/726；59/393/727；60/394/728；61/395/729；62/396/730；63/397/731；64/398/732；65/399/733；66/400/734；67/401/735；68/402/736；69/403/737；70/404/738；71/405/739；72/406/740；73/407/741；74/408/742；75/409/743；76/410/744；77/411/745；78/412/746；79/413/747；80/414/748；81/415/749；82/416/750；83/417/751；84/418/752；85/419/753；86/420/754；87/421/755；88/422/756；89/423/757；90/424/758；91/425/759；92/426/760；93/427/761；94/428/762；95/429/763；96/430/764；97/431/765；98/432/766；99/433/767；100/434/768；101/435/769；102/436/770；103/437/771；104/438/772；105/439/773；106/440/774；107/441/775；108/442/776；109/443/777；110/444/778；111/445/779；112/446/780；113/447/781；114/448/782；115/449/783；116/450/784；117/451/785；118/452/786；119/453/787；120/454/788；121/455/789；122/456/790；123/457/791；124/458/792；125/459/793；126/460/794；127/461/795；128/462/796；129/463/797；130/464/798；131/465/799；132/466/800；133/467/801；134/468/802；135/469/803；136/470/804；137/471/805；138/472/806；139/473/807；140/474/808；141/475/809；142/476/810；143/477/811；144/478/812；145/479/813；146/480/814；147/481/815；148/482/816；149/483/817；150/484/818；151/485/819；152/486/820；153/487/821；154/488/822；155/489/823；156/490/824；157/491/825；158/492/826；159/493/827；160/494/828；161/495/829；162/496/830；163/497/831；164/498/832；165/499/833；166/500/834；167/501/835；168/502/836；169/503/837及170/504/838。
  111. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含根據以下CDR SEQ ID NO的群組中之一的六個CDR：4/338/672/839/844/849；5/339/673/839/844/849；6/340/674/839/844/849；7/341/675/839/844/849；8/342/676/839/844/849；9/343/677/839/844/849；10/344/678/839/844/849；11/345/679/839/844/849；12/346/680/839/844/849；13/347/681/839/844/849；14/348/682/839/844/849；15/349/683/839/844/849；16/350/684/839/844/849；17/351/685/839/844/849；18/352/686/839/844/849；19/353/687/839/844/849；20/354/688/839/844/849；21/355/689/839/844/849；22/356/690/839/844/849；23/357/691/839/844/849；24/358/692/839/844/849；25/359/693/839/844/849；26/360/694/839/844/849；27/361/695/839/844/849；28/362/696/839/844/849；29/363/697/839/844/849；30/364/698/839/844/849；31/365/699/839/844/849；32/366/700/839/844/849；33/367/701/839/844/849；34/368/702/839/844/849；35/369/703/839/844/849；36/370/704/839/844/849；37/371/705/839/844/849；38/372/706/839/844/849；39/373/707/839/844/849；40/374/708/839/844/849；41/375/709/839/844/849；42/376/710/839/844/849；43/377/711/839/844/849；44/378/712/839/844/849；45/379/713/839/844/849；46/380/714/839/844/849；47/381/715/839/844/849；48/382/716/839/844/849；49/383/717/839/844/849；50/384/718/839/844/849；51/385/719/839/844/849；52/386/720/839/844/849；53/387/721/839/844/849；54/388/722/839/844/849；55/389/723/839/844/849；56/390/724/839/844/849；57/391/725/839/844/849；58/392/726/839/844/849；59/393/727/839/844/849；60/394/728/839/844/849；61/395/729/839/844/849；62/396/730/839/844/849；63/397/731/839/844/849；64/398/732/839/844/849；65/399/733/839/844/849；66/400/734/839/844/849；67/401/735/839/844/849；68/402/736/839/844/849；69/403/737/839/844/849；70/404/738/839/844/849；71/405/739/839/844/849；72/406/740/839/844/849；73/407/741/839/844/849；74/408/742/839/844/849；75/409/743/839/844/849；76/410/744/839/844/849；77/411/745/839/844/849；78/412/746/839/844/849；79/413/747/839/844/849；80/414/748/839/844/849；81/415/749/839/844/849；82/416/750/839/844/849；83/417/751/839/844/849；84/418/752/839/844/849；85/419/753/839/844/849；86/420/754/839/844/849；87/421/755/839/844/849；88/422/756/839/844/849；89/423/757/839/844/849；90/424/758/839/844/849；91/425/759/839/844/849；92/426/760/839/844/849；93/427/761/839/844/849；94/428/762/839/844/849；95/429/763/839/844/849；96/430/764/839/844/849；97/431/765/839/844/849；98/432/766/839/844/849；99/433/767/839/844/849；100/434/768/839/844/849；101/435/769/839/844/849；102/436/770/839/844/849；103/437/771/839/844/849；104/438/772/839/844/849；105/439/773/839/844/849；106/440/774/839/844/849；107/441/775/839/844/849；108/442/776/839/844/849；109/443/777/839/844/849；110/444/778/839/844/849；111/445/779/839/844/849；112/446/780/839/844/849；113/447/781/839/844/849；114/448/782/839/844/849；115/449/783/839/844/849；116/450/784/839/844/849；117/451/785/839/844/849；118/452/786/839/844/849；119/453/787/839/844/849；120/454/788/839/844/849；121/455/789/839/844/849；122/456/790/839/844/849；123/457/791/839/844/849；124/458/792/839/844/849；125/459/793/839/844/849；126/460/794/839/844/849；127/461/795/839/844/849；128/462/796/839/844/849；129/463/797/839/844/849；130/464/798/839/844/849；131/465/799/839/844/849；132/466/800/839/844/849；133/467/801/839/844/849；134/468/802/839/844/849；135/469/803/839/844/849；136/470/804/839/844/849；137/471/805/839/844/849；138/472/806/839/844/849；139/473/807/839/844/849；140/474/808/839/844/849；141/475/809/839/844/849；142/476/810/839/844/849；143/477/811/839/844/849；144/478/812/839/844/849；145/479/813/840/845/850；146/480/814/840/845/850；147/481/815/840/845/850；148/482/816/840/845/850；149/483/817/840/845/850；150/484/818/840/845/850；151/485/819/840/845/850；152/486/820/840/845/850；153/487/821/840/845/850；154/488/822/840/845/850；155/489/823/840/845/850；156/490/824/840/845/850；157/491/825/840/845/850；158/492/826/840/845/850；159/493/827/840/845/850；160/494/828/840/845/850；161/495/829/840/845/850；162/496/830/840/845/850；163/497/831/840/845/850；164/498/832/840/845/850；165/499/833/840/845/850；166/500/834/840/845/850；167/501/835/840/845/850；168/502/836/840/845/850；169/503/837/840/845/850；170/504/838/840/845/850；145/479/813/841/846/851；146/480/814/841/846/851；147/481/815/841/846/851；148/482/816/841/846/851；149/483/817/841/846/851；150/484/818/841/846/851；151/485/819/841/846/851；152/486/820/841/846/851；153/487/821/841/846/851；154/488/822/841/846/851；155/489/823/841/846/851；156/490/824/841/846/851；157/491/825/841/846/851；158/492/826/841/846/851；159/493/827/841/846/851；160/494/828/841/846/851；161/495/829/841/846/851；162/496/830/841/846/851；163/497/831/841/846/851；164/498/832/841/846/851；165/499/833/841/846/851；166/500/834/841/846/851；167/501/835/841/846/851；168/502/836/841/846/851；169/503/837/841/846/851及170/504/838/841/846/851。
  112. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含根據以下HC CDR SEQ ID NO的群組中之一的三個Kabat HC CDR：171/505/672；172/506/673；173/507/674；174/508/675；175/509/676；176/510/677；177/511/678；178/512/679；179/513/680；180/514/681；181/515/682；182/516/683；183/517/684；184/518/685；185/519/686；186/520/687；187/521/688；188/522/689；189/523/690；190/524/691；191/525/692；192/526/693；193/527/694；194/528/695；195/529/696；196/530/697；197/531/698；198/532/699；199/533/700；200/534/701；201/535/702；202/536/703；203/537/704；204/538/705；205/539/706；206/540/707；207/541/708；208/542/709；209/543/710；210/544/711；211/545/712；212/546/713；213/547/714；214/548/715；215/549/716；216/550/717；217/551/718；218/552/719；219/553/720；220/554/721；221/555/722；222/556/723；223/557/724；224/558/725；225/559/726；226/560/727；227/561/728；228/562/729；229/563/730；230/564/731；231/565/732；232/566/733；233/567/734；234/568/735；235/569/736；236/570/737；237/571/738；238/572/739；239/573/740；240/574/741；241/575/742；242/576/743；243/577/744；244/578/745；245/579/746；246/580/747；247/581/748；248/582/749；249/583/750；250/584/751；251/585/752；252/586/753；253/587/754；254/588/755；255/589/756；256/590/757；257/591/758；258/592/759；259/593/760；260/594/761；261/595/762；262/596/763；263/597/764；264/598/765；265/599/766；266/600/767；267/601/768；268/602/769；269/603/770；270/604/771；271/605/772；272/606/773；273/607/774；274/608/775；275/609/776；276/610/777；277/611/778；278/612/779；279/613/780；280/614/781；281/615/782；282/616/783；283/617/784；284/618/785；285/619/786；286/620/787；287/621/788；288/622/789；289/623/790；290/624/791；291/625/792；292/626/793；293/627/794；294/628/795；295/629/796；296/630/797；297/631/798；298/632/799；299/633/800；300/634/801；301/635/802；302/636/803；303/637/804；304/638/805；305/639/806；306/640/807；307/641/808；308/642/809；309/643/810；310/644/811；311/645/812；312/646/813；313/647/814；314/648/815；315/649/816；316/650/817；317/651/818；318/652/819；319/653/820；320/654/821；321/655/822；322/656/823；323/657/824；324/658/825；325/659/826；326/660/827；327/661/828；328/662/829；329/663/830；330/664/831；331/665/832；332/666/833；333/667/834；334/668/835；335/669/836；336/670/837及337/671/838。
  113. 如請求項95之經分離之抗體，其中該抗體包含根據以下CDR SEQ ID NO的群組中之一的六個CDR：171/505/672/839/844/849；172/506/673/839/844/849；173/507/674/839/844/849；174/508/675/839/844/849；175/509/676/839/844/849；176/510/677/839/844/849；177/511/678/839/844/849；178/512/679/839/844/849；179/513/680/839/844/849；180/514/681/839/844/849；181/515/682/839/844/849；182/516/683/839/844/849；183/517/684/839/844/849；184/518/685/839/844/849；185/519/686/839/844/849；186/520/687/839/844/849；187/521/688/839/844/849；188/522/689/839/844/849；189/523/690/839/844/849；190/524/691/839/844/849；191/525/692/839/844/849；192/526/693/839/844/849；193/527/694/839/844/849；194/528/695/839/844/849；195/529/696/839/844/849；196/530/697/839/844/849；197/531/698/839/844/849；198/532/699/839/844/849；199/533/700/839/844/849；200/534/701/839/844/849；201/535/702/839/844/849；202/536/703/839/844/849；203/537/704/839/844/849；204/538/705/839/844/849；205/539/706/839/844/849；206/540/707/839/844/849；207/541/708/839/844/849；208/542/709/839/844/849；209/543/710/839/844/849；210/544/711/839/844/849；211/545/712/839/844/849；212/546/713/839/844/849；213/547/714/839/844/849；214/548/715/839/844/849；215/549/716/839/844/849；216/550/717/839/844/849；217/551/718/839/844/849；218/552/719/839/844/849；219/553/720/839/844/849；220/554/721/839/844/849；221/555/722/839/844/849；222/556/723/839/844/849；223/557/724/839/844/849；224/558/725/839/844/849；225/559/726/839/844/849；226/560/727/839/844/849；227/561/728/839/844/849；228/562/729/839/844/849；229/563/730/839/844/849；230/564/731/839/844/849；231/565/732/839/844/849；232/566/733/839/844/849；233/567/734/839/844/849；234/568/735/839/844/849；235/569/736/839/844/849；236/570/737/839/844/849；237/571/738/839/844/849；238/572/739/839/844/849；239/573/740/839/844/849；240/574/741/839/844/849；241/575/742/839/844/849；242/576/743/839/844/849；243/577/744/839/844/849；244/578/745/839/844/849；245/579/746/839/844/849；246/580/747/839/844/849；247/581/748/839/844/849；248/582/749/839/844/849；249/583/750/839/844/849；250/584/751/839/844/849；251/585/752/839/844/849；252/586/753/839/844/849；253/587/754/839/844/849；254/588/755/839/844/849；255/589/756/839/844/849；256/590/757/839/844/849；257/591/758/839/844/849；258/592/759/839/844/849；259/593/760/839/844/849；260/594/761/839/844/849；261/595/762/839/844/849；262/596/763/839/844/849；263/597/764/839/844/849；264/598/765/839/844/849；265/599/766/839/844/849；266/600/767/839/844/849；267/601/768/839/844/849；268/602/769/839/844/849；269/603/770/839/844/849；270/604/771/839/844/849；271/605/772/839/844/849；272/606/773/839/844/849；273/607/774/839/844/849；274/608/775/839/844/849；275/609/776/839/844/849；276/610/777/839/844/849；277/611/778/839/844/849；278/612/779/839/844/849；279/613/780/839/844/849；280/614/781/839/844/849；281/615/782/839/844/849；282/616/783/839/844/849；283/617/784/839/844/849；284/618/785/839/844/849；285/619/786/839/844/849；286/620/787/839/844/849；287/621/788/839/844/849；288/622/789/839/844/849；289/623/790/839/844/849；290/624/791/839/844/849；291/625/792/839/844/849；292/626/793/839/844/849；293/627/794/839/844/849；294/628/795/839/844/849；295/629/796/839/844/849；296/630/797/839/844/849；297/631/798/839/844/849；298/632/799/839/844/849；299/633/800/839/844/849；300/634/801/839/844/849；301/635/802/839/844/849；302/636/803/839/844/849；303/637/804/839/844/849；304/638/805/839/844/849；305/639/806/839/844/849；306/640/807/839/844/849；307/641/808/839/844/849；308/642/809/839/844/849；309/643/810/839/844/849；310/644/811/839/844/849；311/645/812/840/845/850；312/646/813/840/845/850；313/647/814/840/845/850；314/648/815/840/845/850；315/649/816/840/845/850；316/650/817/840/845/850；317/651/818/840/845/850；318/652/819/840/845/850；319/653/820/840/845/850；320/654/821/840/845/850；321/655/822/840/845/850；322/656/823/840/845/850；323/657/824/840/845/850；324/658/825/840/845/850；325/659/826/840/845/850；326/660/827/840/845/850；327/661/828/840/845/850；328/662/829/840/845/850；329/663/830/840/845/850；330/664/831/840/845/850；331/665/832/840/845/850；332/666/833/840/845/850；333/667/834/840/845/850；334/668/835/840/845/850；335/669/836/840/845/850；336/670/837/840/845/850；337/671/838/840/845/850；311/645/812/841/846/851；312/646/813/841/846/851；313/647/814/841/846/851；314/648/815/841/846/851；315/649/816/841/846/851；316/650/817/841/846/851；317/651/818/841/846/851；318/652/819/841/846/851；319/653/820/841/846/851；320/654/821/841/846/851；321/655/822/841/846/851；322/656/823/841/846/851；323/657/824/841/846/851；324/658/825/841/846/851；325/659/826/841/846/851；326/660/827/841/846/851；327/661/828/841/846/851；328/662/829/841/846/851；329/663/830/841/846/851；330/664/831/841/846/851；331/665/832/841/846/851；332/666/833/841/846/851；333/667/834/841/846/851；334/668/835/841/846/851；335/669/836/841/846/851；336/670/837/841/846/851及337/671/838/841/846/851。
  114. 如請求項95至109中任一項之經分離之抗體，其中該抗體包含： (a)該V H區SEQ ID NO: 854及該V L區SEQ ID NO: 1021之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (b)該V H區SEQ ID NO: 859及該V L區SEQ ID NO: 1021之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR；或 (c)該V H區SEQ ID NO: 895及該V L區SEQ ID NO: 1021之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR。
  115. 如請求項114之經分離之抗體，其中該抗體包含該V H區SEQ ID NO: 854及該V L區SEQ ID NO: 1021之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR。
  116. 如請求項95至115中任一項之經分離之抗體，其中該抗體包含： (a) V H，其包含：包含SEQ ID NO: 4及171中之至少一者的CDR-H1；包含SEQ ID NO: 338及505中之至少一者的CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 672之CDR-H3；及V L，其包含：包含SEQ ID NO: 839之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 844之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 849之CDR-L3； (b) V H，其包含：包含SEQ ID NO: 9及176中之至少一者的CDR-H1；包含SEQ ID NO: 343及510中之至少一者的CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 677之CDR-H3；及V L，其包含：包含SEQ ID NO: 839之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 844之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 849之CDR-L3；或 (c) V H，其包含：包含SEQ ID NO: 45及212中之至少一者的CDR-H1；包含SEQ ID NO: 379及546中之至少一者的CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 713之CDR-H3；及V L，其包含：包含SEQ ID NO: 839之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 844之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 849之CDR-L3。
  117. 如請求項95至116中任一項之經分離之抗體，其中該抗體包含V H及V L，該V H包含：包含SEQ ID NO: 4及171中之至少一者的CDR-H1；包含SEQ ID NO: 338及505中之至少一者的CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 672之CDR-H3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 839之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 844之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 849之CDR-L3。
  118. 如請求項95至117中任一項之經分離之抗體，其中該變異體具有20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個胺基酸取代。
  119. 如請求項118之經分離之抗體，其中該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。
  120. 如請求項95至117中任一項之經分離之抗體，其中該其變異體具有90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性。
  121. 一種特異性結合於ROR1之經分離之抗體，其中該抗體與具有選自SEQ ID NO: 854-1020之V H區及選自SEQ ID NO: 1021-1026之V L區的第二抗體結合至相同抗原決定基。
  122. 如請求項121之經分離之抗體，其中該經分離之抗體對該第二抗體與ROR1之結合抑制至少50%，或其中該第二抗體對該經分離之抗體與ROR1之結合抑制至少50%。
  123. 如請求項95至122中任一項之經分離之抗體，其中當在25℃之溫度下與人類ROR1締合時，該抗體具有約9.17×10 4M - 1×sec - 1至約5.94×10 6M - 1×sec - 1之k a。
  124. 如請求項95至123中任一項之經分離之抗體，其中當在25℃之溫度下與人類ROR1解離時，該抗體具有約1.01×10 - 4sec - 1至約0.05 sec - 1之k d。
  125. 如請求項95至124中任一項之經分離之抗體，其中當在25℃之溫度下結合於人類ROR1時，該抗體具有約1.39×10 - 10M至約1.01×10 - 7M之K D。
  126. 如請求項95至125中任一項之經分離之抗體，其中該抗體包含至少一個恆定區域。
  127. 如請求項126之經分離之抗體，其中該恆定區包含選自SEQ ID NO: 1027-1029之序列。
  128. 如請求項95至127中任一項之經分離之抗體，其中該抗體為單株抗體。
  129. 如請求項95至128中任一項之經分離之抗體，其中該抗體為IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。
  130. 如請求項95至129之經分離之抗體，其中該抗體為人源化或人類抗體。
  131. 如請求項95至130中任一項之經分離之抗體，其中該抗體經醣基化。
  132. 如請求項95至131之經分離之抗體，其中該抗體為抗體片段。
  133. 如請求項132之經分離之抗體，其中該抗體片段係選自Fv片段、Fab片段、F(ab') 2片段、Fab'片段、scFv (sFv)片段及scFv-Fc片段。
  134. 如請求項133之經分離之抗體，其中該抗體為scFv片段。
  135. 一種套組，其包含如請求項1至94中任一項之抗體結合物或如請求項95至134中任一項之經分離之抗體，及使用說明書。
  136. 如請求項135之套組，其中該抗體結合物或經分離之抗體經凍乾。
  137. 如請求項136之套組，其進一步包含用於復原該經凍乾之抗體結合物或經分離之抗體的流體。
  138. 一種聚核苷酸，其編碼如請求項95至134中任一項之抗體。
  139. 一種載體，其包含如請求項138之聚核苷酸。
  140. 一種重組宿主細胞，其包含如請求項139之載體。
  141. 如請求項140之宿主細胞，其中該宿主細胞係選自細菌細胞、真菌細胞及哺乳動物細胞。
  142. 如請求項141之宿主細胞，其中該宿主細胞係選自大腸桿菌( E . coli)細胞、釀酒酵母( Saccharomyces cerevisiae)細胞及CHO細胞。
  143. 一種無細胞表現反應，其包含如請求項139之載體。
  144. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至94中任一項之抗體結合物或如請求項95至134中任一項之經分離之抗體，及醫藥學上可接受之載劑。
  145. 一種醫藥組合物，其包含(a)如請求項1至94中任一項之抗體結合物或如請求項95至134中任一項之經分離之抗體，(b)一或多種額外活性劑；及(c)醫藥學上可接受之載劑。
  146. 如請求項145之醫藥組合物，其中該一或多種額外活性劑為一或多種檢查點抑制劑。
  147. 如請求項146之醫藥組合物，其中該一或多種檢查點抑制劑為PD-1抑制劑、PD-Ll抑制劑、PD-L2抑制劑、CTLA-4抑制劑、LAG-3抑制劑或TIM-3抑制劑。
  148. 如請求項147之醫藥組合物，其中該一或多種檢查點抑制劑為PD-1抑制劑或PD-Ll抑制劑。
  149. 如請求項148之醫藥組合物，其中該一或多種PD-1或PD-L1抑制劑為該PD-1或PD-L1路徑之小分子阻斷劑。
  150. 如請求項148之醫藥組合物，其中該一或多種PD-1或PD-L1抑制劑為抑制PD-1或PD-L1活性之抗體。
  151. 如請求項147至150中任一項之醫藥組合物，其中該一或多種PD-1或PD-L1抑制劑係選自由以下組成之群：CA-170、BMS-8、BMS-202、BMS-936558、CK-301、AUNP12、阿維魯單抗(avelumab)、納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)、度伐利尤單抗(durvalumab)、AMP-224、MEDI0680/AMP-514、PDR001、西米普利單抗(cemiplimab)、TSR-042、替雷利珠單抗(Tizlelizumab)/BGB-A317、CK-301、BMS-936559、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、信迪利單抗(sintilimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、傑諾珠單抗(genolimzumab)、A167、MGA012、PF-06801591、LY3300054、FAZ053、PD-11、CX-072、BGB-A333、BI 754091、JNJ-63723283、AGEN2034、CA-327、CX-188、STI-A1110、JTX-4014、(LLY) AM0001、CBT-502、FS118、XmAb20717、XmAb23104、AB122、KY1003、RXI-762、PRS-33、ALPN-202、TSR-075、MCLA-145、MGD013及MGD019。
  152. 如請求項145之醫藥組合物，其中該一或多種額外活性劑為一或多種PARP抑制劑。
  153. 如請求項152之醫藥組合物，其中該一或多種PARP抑制劑係選自奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)及他拉唑帕尼(talazoparib)。
  154. 如請求項153之醫藥組合物，其中該一或多種PARP抑制劑為奧拉帕尼。
  155. 一種減少有需要之個體中之細胞增殖的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至94中任一項之抗體結合物或如請求項95至134中任一項之經分離之抗體或如請求項144至154中任一項之醫藥組合物。
  156. 一種治療或預防有需要之個體之疾病或病況的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至94中任一項之抗體結合物或如請求項95至134中任一項之經分離之抗體或如請求項144至154中任一項之醫藥組合物。
  157. 一種診斷有需要之個體之疾病或病況的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至94中任一項之抗體結合物或如請求項95至134中任一項之經分離之抗體或如請求項144至154中任一項之醫藥組合物。
  158. 一種治療或預防有需要之個體之疾病或病況的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至94中任一項之抗體結合物或如請求項95至134中任一項之經分離之抗體或如請求項144至154中任一項之醫藥組合物，及向該個體投與一或多種額外活性劑。
  159. 如請求項158之方法，其中該有效量之如請求項1至94中任一項之抗體結合物或如請求項95至134中任一項之經分離之抗體或如請求項144至154中任一項之醫藥組合物及該一或多種額外活性劑係依序投與。
  160. 如請求項158之方法，其中該有效量之如請求項1至94中任一項之抗體結合物或如請求項95至134中任一項之經分離之抗體或如請求項144至154中任一項之醫藥組合物及該一或多種額外活性劑係同時投與。
  161. 如請求項158至160中任一項之方法，其中該一或多種額外活性劑為一或多種檢查點抑制劑。
  162. 如請求項161之方法，其中該一或多種檢查點抑制劑為PD-1抑制劑、PD-Ll抑制劑、PD-L2抑制劑、CTLA-4抑制劑、LAG-3抑制劑或TIM-3抑制劑。
  163. 如請求項162之方法，其中該一或多種檢查點抑制劑為PD-1抑制劑或PD-Ll抑制劑。
  164. 如請求項163之方法，其中該一或多種PD-1或PD-L1抑制劑為該PD-1或PD-L1路徑之小分子阻斷劑。
  165. 如請求項163之方法，其中該一或多種PD-1或PD-L1抑制劑為抑制PD-1或PD-L1活性之抗體。
  166. 如請求項163之方法，其中該一或多種PD-1或PD-L1抑制劑係選自由以下組成之群：CA-170、BMS-8、BMS-202、BMS-936558、CK-301、AUNP12、阿維魯單抗、納武單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、AMP-224、MEDI0680/AMP-514、PDR001、西米普利單抗、TSR-042、替雷利珠單抗/BGB-A317、CK-301、BMS-936559、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、傑諾珠單抗、A167、MGA012、PF-06801591、LY3300054、FAZ053、PD-11、CX-072、BGB-A333、BI 754091、JNJ-63723283、AGEN2034、CA-327、CX-188、STI-A1110、JTX-4014、(LLY) AM0001、CBT-502、FS118、XmAb20717、XmAb23104、AB122、KY1003、RXI-762、PRS-33、ALPN-202、TSR-075、MCLA-145、MGD013及MGD019。
  167. 如請求項158至160中任一項之方法，其中該一或多種額外活性劑為一或多種PARP抑制劑。
  168. 如請求項167之方法，其中該一或多種PARP抑制劑係選自奧拉帕尼、盧卡帕尼、尼拉帕尼及他拉唑帕尼。
  169. 如請求項168之方法，其中該一或多種PARP抑制劑為奧拉帕尼。
  170. 如請求項155至169中任一項之方法，其中該疾病或病況為癌症。
  171. 如請求項155至169中任一項之方法，其中該疾病或病況為血液癌。
  172. 如請求項155至169中任一項之方法，其中該疾病或病況為實體腫瘤癌。
  173. 如請求項155至169中任一項之方法，其中該疾病或病況為大腸直腸癌。
  174. 如請求項155至169中任一項之方法，其中該疾病或病況為乳癌。
  175. 如請求項174之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌。
  176. 如請求項175之方法，其中該三陰性乳癌為PARP抑制劑抗性。
  177. 如請求項175或176之方法，其中該三陰性乳癌為BRCA 1/2野生型三陰性乳癌。
  178. 如請求項175或176之方法，其中該三陰性乳癌為BRCA1/2突變型三陰性乳癌。
  179. 如請求項155至169中任一項之方法，其中該疾病或病況為卵巢癌。
  180. 如請求項155至169中任一項之方法，其中該疾病或病況為子宮頸癌。
  181. 如請求項155至169中任一項之方法，其中該疾病或病況為肺癌。
  182. 如請求項155至169中任一項之方法，其中該疾病或病況為頭頸癌。
  183. 如請求項155至169中任一項之方法，其中該疾病或病況為腎細胞癌。
  184. 如請求項155至169中任一項之方法，其中該疾病或病況為子宮內膜癌。
  185. 如請求項155至169中任一項之方法，其中該疾病或病況為表現ROR1之癌症。
  186. 如請求項155至169中任一項之方法，其中該有效量之如請求項1至94中任一項之抗體結合物或如請求項95至134中任一項之經分離之抗體或如請求項144至154中任一項之醫藥組合物係藉由活化抗腫瘤免疫性來治療該疾病或病況。
  187. 一種減小有需要之個體之腫瘤尺寸的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至94中任一項之抗體結合物或如請求項95至134中任一項之經分離之抗體或如請求項144至154中任一項之醫藥組合物。
  188. 如請求項187之方法，其中該腫瘤尺寸減小至少25%。
  189. 如請求項187之方法，其中該腫瘤尺寸減小至少50%。
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