RU2606016C2 - Меченые альдегидом полипептиды иммуноглобулина и способы их применения - Google Patents
Меченые альдегидом полипептиды иммуноглобулина и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2606016C2 RU2606016C2 RU2013137868A RU2013137868A RU2606016C2 RU 2606016 C2 RU2606016 C2 RU 2606016C2 RU 2013137868 A RU2013137868 A RU 2013137868A RU 2013137868 A RU2013137868 A RU 2013137868A RU 2606016 C2 RU2606016 C2 RU 2606016C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- constant region
- aldehyde
- antibody
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 332
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 283
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims description 268
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 61
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 title claims description 33
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 title claims description 33
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 title claims description 13
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 313
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 72
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 69
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 49
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 49
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 21
- XMTCKNXTTXDPJX-UHFFFAOYSA-N 3-oxoalanine Chemical compound O=CC(N)C(O)=O XMTCKNXTTXDPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 414
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 249
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 claims description 153
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 claims description 153
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 140
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 85
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 85
- -1 aliphatic amino acid Chemical class 0.000 claims description 61
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 46
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 43
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 43
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 37
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 35
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 32
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 claims description 26
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 22
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 19
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 18
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 18
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 17
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 12
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 claims description 11
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 claims description 8
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 5
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 claims description 5
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 claims description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 3
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 claims 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 abstract description 21
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 235
- 101710192607 Formylglycine-generating enzyme Proteins 0.000 description 92
- 102100028875 Formylglycine-generating enzyme Human genes 0.000 description 92
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 83
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 83
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 50
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 38
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 35
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 29
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 20
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 19
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 17
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 17
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 11
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 10
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 10
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 10
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 10
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 10
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 10
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 9
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 9
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 7
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 7
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 6
- 101000648611 Homo sapiens Formylglycine-generating enzyme Proteins 0.000 description 6
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 6
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 6
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical compound OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 5
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 5
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 5
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 4
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- 102100021628 Histatin-3 Human genes 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000050003 human SUMF1 Human genes 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 4
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100261173 Arabidopsis thaliana TPS7 gene Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 3
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010020195 FLAG peptide Proteins 0.000 description 3
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 3
- 101000898505 Homo sapiens Histatin-3 Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- GLQOALGKMKUSBF-UHFFFAOYSA-N [amino(diphenyl)silyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 GLQOALGKMKUSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQEJFZYLWPSJOV-XJQYZYIXSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosa Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 XQEJFZYLWPSJOV-XJQYZYIXSA-N 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 3
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N CB3717 Chemical compound C=1C=C2NC(N)=NC(=O)C2=CC=1CN(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000258955 Echinodermata Species 0.000 description 2
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 2
- XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N FLAG peptide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019494 Histatins Proteins 0.000 description 2
- 102000006492 Histatins Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000975003 Homo sapiens Kallistatin Proteins 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 102100023012 Kallistatin Human genes 0.000 description 2
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 2
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 2
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 108010078256 antimicrobial peptide IB-367 Proteins 0.000 description 2
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N azobenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013602 bacteriophage vector Substances 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000225 bioluminescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical class ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N cathelicidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- AHMIRVCNZZUANP-LPBAWZRYSA-N chrysalin Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C1=CC=CC=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C1=CC=CC=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C1=CC=CC=C1 AHMIRVCNZZUANP-LPBAWZRYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 108010022561 danegaptide Proteins 0.000 description 2
- BIZKIHUJGMSVFD-MNOVXSKESA-N danegaptide Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)CN)C[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CC=C1 BIZKIHUJGMSVFD-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 108010011867 ecallantide Proteins 0.000 description 2
- QBEPNUQJQWDYKU-BMGKTWPMSA-N egrifta Chemical compound C([C@H](NC(=O)C/C=C/CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 QBEPNUQJQWDYKU-BMGKTWPMSA-N 0.000 description 2
- 108010012483 elisidepsin Proteins 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- USSYUMHVHQSYNA-SLDJZXPVSA-N indolicidin Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 USSYUMHVHQSYNA-SLDJZXPVSA-N 0.000 description 2
- GUCYBPFJNGVFEB-XELKFLSISA-N iseganan Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N1)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GUCYBPFJNGVFEB-XELKFLSISA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N kalbitor Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=4NC=NC=4)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC3=O)CSSC2)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N 0.000 description 2
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical group C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 2
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 2
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@@H]([C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H]2C[C@@H](OC(=O)C2)[C@H](C)/C=C/[C@H]2O[C@]2(C)[C@@H](O)C1)OC)=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- 108010018091 rusalatide acetate Proteins 0.000 description 2
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 108700002800 tesamorelin Proteins 0.000 description 2
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 2
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 2
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 2
- ZEBBPGHOLWPSGI-KPLDDXDLSA-N urocortin ii Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(N)=O)CC1=CN=CN1 ZEBBPGHOLWPSGI-KPLDDXDLSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2r,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- FHZSIZRTNHGLSX-FLMSMKGQSA-N (2s)-1-[(2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=CC=C1 FHZSIZRTNHGLSX-FLMSMKGQSA-N 0.000 description 1
- JVCXXLBLDDZMDG-SDHOMARFSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C(=CC(O)=CC=1C)C)C1=CC=CC=C1 JVCXXLBLDDZMDG-SDHOMARFSA-N 0.000 description 1
- YOKBGCTZYPOSQM-HPSWDUTRSA-N (2s)-2-acetamido-n-[(3s,9s,12s,15r,18s)-15-(cyclohexylmethyl)-9-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-12-(1h-indol-3-ylmethyl)-2,8,11,14,17-pentaoxo-1,7,10,13,16-pentazabicyclo[16.3.0]henicosan-3-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)C)C(=O)N[C@@H]1C(N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](CC2CCCCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCCC1)=O)C1=CC=CC=C1 YOKBGCTZYPOSQM-HPSWDUTRSA-N 0.000 description 1
- DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N (2s)-2-aminobutanediamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- RIDRXGOBXZLKHZ-NZUANIILSA-N (3R,9S,12S,15S,18S,21S,24S,27R,30S,33S,36S,39S,42S,45S)-15,18,24,27,33-pentakis(2-aminoethyl)-30-(3-aminopropyl)-36-[(2S)-butan-2-yl]-42-[(1R)-1-hydroxyethyl]-9-(hydroxymethyl)-21,39-bis(1H-indol-3-ylmethyl)-12-methyl-1,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43-tetradecazatricyclo[43.3.0.03,7]octatetracontane-2,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44-tetradecone Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O RIDRXGOBXZLKHZ-NZUANIILSA-N 0.000 description 1
- DOAUQKRTILFGHV-PDCMDPCFSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1,6-diamino-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]acetyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]cn1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O DOAUQKRTILFGHV-PDCMDPCFSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMINJJMFDHPNPP-UHFFFAOYSA-N 2-(aminooxyamino)acetic acid Chemical compound NONCC(O)=O FMINJJMFDHPNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXURYBANZVUSFY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]butanedioic acid Chemical compound NC(N)=NCCCC(C(O)=O)CC(O)=O OXURYBANZVUSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNRHPKXQZSDFX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[[2-[[6-amino-2-[[52-[[2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[2-[[6-amino-2-[[1-(2-amino-3-hydroxypropanoyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]-40-(4-aminobutyl)-49-benzyl-28-butan-2-yl-31,43-bis(3-carbamimidamidopropyl)-34-(carboxymethyl)-16,19,22,25-tetrakis(hydroxymethyl)-10-(2-methylpropyl)-37-(2-methylsulfanylethyl)-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51-hexadecaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-hexadecazacyclotripentacontane-4-carbonyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CO)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(N)CO)C(C)C)CSSCC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CC=2N=CNC=2)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKWGFGNZSWJOBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCON1C(=O)CCC1=O VKWGFGNZSWJOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQQJKZQCFJQLOU-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 AQQJKZQCFJQLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 3-sialyl lewis Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTHBCQCKYVOFDR-PIJQHSLXSA-N 4-n,6-n-bis[3-[5-(diaminomethylideneamino)pentanoylamino]-2-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]oxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-4,6-dicarboxamide;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.O([C@H]1CNCC1)C=1C(NC(=O)CCCCNC(=N)N)=CC(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(N=CN=1)=CC=1C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)CCCCNC(N)=N)=C1O[C@@H]1CCNC1 QTHBCQCKYVOFDR-PIJQHSLXSA-N 0.000 description 1
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- KAXHGGVDHLXVMS-BHQGJQQGSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-2-aminooxypentanoic acid Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCC(ON)C(O)=O)SC[C@@H]21 KAXHGGVDHLXVMS-BHQGJQQGSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082162 AZX 100 Proteins 0.000 description 1
- 108010048280 AcPhe(ornithine-Pro-cyclohexylamine-Trp-Arg) Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N Allocolchicine Natural products CC(=O)NC1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005590 Anaphylatoxin C5a Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010059426 Anaphylatoxin C5a Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008076 Angiogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074415 Angiogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 101100490659 Arabidopsis thaliana AGP17 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100270014 Arabidopsis thaliana APR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026887 Beta-defensin 103 Human genes 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- MXMOFDISXOBSJM-BHACDBBJSA-N C[C@H](NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(O)=O Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(O)=O MXMOFDISXOBSJM-BHACDBBJSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 108050004290 Cecropin Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 229940123746 Corticotropin releasing factor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100038019 Corticotropin-releasing factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102100039128 DNA-3-methyladenine glycosylase Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241001466109 Deuterostomia Species 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 108010055334 EphB2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000075 EphB2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102100032610 Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms XLas Human genes 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N Halichondrin B Natural products CC1CC2(CC(C)C3OC4(CC5OC6C(CC5O4)OC7CC8OC9CCC%10OC(CC(C(C9)C8=C)C%11%12CC%13OC%14C(OC%15CCC(CC(=O)OC7C6C)OC%15C%14O%11)C%13O%12)CC%10=C)CC3O2)OC%16OC(CC1%16)C(O)CC(O)CO ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101800002879 Histatin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000912247 Homo sapiens Beta-defensin 103 Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000878664 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000744174 Homo sapiens DNA-3-methyladenine glycosylase Proteins 0.000 description 1
- 101001014590 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms XLas Proteins 0.000 description 1
- 101001014594 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short Proteins 0.000 description 1
- 101000648617 Homo sapiens Inactive C-alpha-formylglycine-generating enzyme 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000780028 Homo sapiens Natriuretic peptides A Proteins 0.000 description 1
- 101001014610 Homo sapiens Neuroendocrine secretory protein 55 Proteins 0.000 description 1
- 101000596404 Homo sapiens Neuronal vesicle trafficking-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000797903 Homo sapiens Protein ALEX Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001094545 Homo sapiens Retrotransposon-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001077723 Homo sapiens Serine protease inhibitor Kazal-type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000891649 Homo sapiens Transcription elongation factor A protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100273566 Humulus lupulus CCL10 gene Proteins 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100028867 Inactive C-alpha-formylglycine-generating enzyme 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122920 Kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 108010016230 MBP-8298 Proteins 0.000 description 1
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 1
- 108010080263 MX-2401 Proteins 0.000 description 1
- 108060003100 Magainin Proteins 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 1
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100189458 Mesocricetus auratus INGAP gene Proteins 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- PIJXCSUPSNFXNE-QRZOAFCBSA-N N-acetyl-4-(N-acetylglucosaminyl)muramoyl-L-alanyl-D-isoglutamine Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PIJXCSUPSNFXNE-QRZOAFCBSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010072915 NAc-Sar-Gly-Val-(d-allo-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNEt Proteins 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 101100049938 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) exr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- KGYXKWBJUPAJIF-UHFFFAOYSA-N P(=O)([O-])([O-])F.P(=O)([O-])([O-])F.P(=O)([O-])([O-])F.P(=O)([O-])([O-])F.N1(CCCC1)[PH3+].N1(CCCC1)[PH3+].N1(CCCC1)[PH3+].N1(CCCC1)[PH3+].N1(CCCC1)[PH3+].N1(CCCC1)[PH3+].N1(CCCC1)[PH3+].N1(CCCC1)[PH3+] Chemical compound P(=O)([O-])([O-])F.P(=O)([O-])([O-])F.P(=O)([O-])([O-])F.P(=O)([O-])([O-])F.N1(CCCC1)[PH3+].N1(CCCC1)[PH3+].N1(CCCC1)[PH3+].N1(CCCC1)[PH3+].N1(CCCC1)[PH3+].N1(CCCC1)[PH3+].N1(CCCC1)[PH3+].N1(CCCC1)[PH3+] KGYXKWBJUPAJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150106042 SUMF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 1
- 101100494729 Syncephalastrum racemosum SPSR gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010084296 T2635 peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010001957 Ularitide Proteins 0.000 description 1
- 108010011107 Urotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000026557 Urotensins Human genes 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 101710096248 Ventricular natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108070000030 Viral receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KBIZSMHYSQUHDH-NCACADTJSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,1 Chemical compound CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KBIZSMHYSQUHDH-NCACADTJSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005179 adrenal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940003354 angiomax Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229930182482 anthraquinone glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008139 anthraquinone glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 108010072543 bremelanotide Proteins 0.000 description 1
- SBGUYEPUJPATFD-UHFFFAOYSA-N bromo(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(Br)N1CCCC1 SBGUYEPUJPATFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 229950008486 carperitide Drugs 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- WMEMLXDTLKSUOD-OGCOPIPOSA-N chembl436844 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1)C(C)C)=O)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)C1=CN=CN1 WMEMLXDTLKSUOD-OGCOPIPOSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002559 chlorotrianisene Drugs 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013601 cosmid vector Substances 0.000 description 1
- 229940021392 cubicin Drugs 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002488 dalbavancin Drugs 0.000 description 1
- 108700009376 dalbavancin Proteins 0.000 description 1
- 229950002922 danegaptide Drugs 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- VGGRNGOEDNBLPH-YJHCMWSWSA-N diapep277 Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CCC1 VGGRNGOEDNBLPH-YJHCMWSWSA-N 0.000 description 1
- AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OP(=O)(OCC)OCC)N=NC2=C1 AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 229960001174 ecallantide Drugs 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940113296 fortical Drugs 0.000 description 1
- 238000009432 framing Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940121355 glucagon like peptide 2 (glp-2) analogues Drugs 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- 229950001715 glucosaminylmuramyl dipeptide Drugs 0.000 description 1
- 108700026361 glucosaminylmuramyl-2-alanine-D-isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N halichondrin b Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010013846 hematide Proteins 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- MGLKKQHURMLFDS-ZMASWNFJSA-N histatin 3 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 MGLKKQHURMLFDS-ZMASWNFJSA-N 0.000 description 1
- KSXBMTJGDUPBBN-VPKNIDFUSA-N histatin 5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CN=CN1 KSXBMTJGDUPBBN-VPKNIDFUSA-N 0.000 description 1
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000056614 human NPPA Human genes 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 102000007579 human kallikrein-related peptidase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010071652 human kallikrein-related peptidase 3 Proteins 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229950000488 iseganan Drugs 0.000 description 1
- 229940018902 kalbitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000037829 lymphangioendotheliosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N methyl (7s)-7-acetamido-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulene-9-carboxylate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KHASNRBNVBIREH-IZEXYCQBSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(5s)-5-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-6-phosphonooxyhexyl]amino]-1-oxo-3,3-diphenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)NCCCC[C@@H](COP(O)(O)=O)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KHASNRBNVBIREH-IZEXYCQBSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000668 metreleptin Drugs 0.000 description 1
- 108700008455 metreleptin Proteins 0.000 description 1
- 229940101566 miacalcin Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 108700007621 mifamurtide Proteins 0.000 description 1
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- 108010036341 murepavadin Proteins 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XTSSXTWGEJTWBM-FQEVSTJZSA-N n-[(7s)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]benzamide Chemical compound N([C@H]1CCC=2C=C(C(=C(OC)C=2C2=CC=C(OC)C(=O)C=C21)OC)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XTSSXTWGEJTWBM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940054205 natrecor Drugs 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 1
- 229960001267 nesiritide Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 201000001705 nipple carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010075334 omiganan pentahydrochloride Proteins 0.000 description 1
- WTNSIKUBZJCPLJ-IQOWARLESA-N omiganan pentahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H]3CCCN3C(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H]3CCCN3C(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)=CNC2=C1 WTNSIKUBZJCPLJ-IQOWARLESA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N oritavancin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(NCC=4C=CC(=CC=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N 0.000 description 1
- 108010006945 oritavancin Proteins 0.000 description 1
- 229960001607 oritavancin Drugs 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 108010062940 pexiganan Proteins 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 108010026239 phosphonate monoester hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010078656 plectasin Proteins 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 108010005636 polypeptide C Proteins 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940020463 prialt Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000012562 protein A resin Substances 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150101384 rat1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-UHFFFAOYSA-N salmon calcitonin Chemical compound C=1N=CNC=1CC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NCC(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)O)C(=O)N1C(CCC1)C(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CSSCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700014314 sandostatinLAR Proteins 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010047846 soblidotin Proteins 0.000 description 1
- DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N soblidotin Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005717 substituted cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical class [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940080796 surfaxin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010186 talactoferrin alfa Proteins 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 description 1
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 description 1
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960001874 tesamorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010093640 thrombin receptor peptide SFLLRNP Proteins 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N triethyltin Chemical compound CC[Sn](CC)CC CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960000294 triptorelin pamoate Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N ularitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N 0.000 description 1
- 229950009436 ularitide Drugs 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000000780 urotensin Substances 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N zeven Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=C4)C(=O)NCCCN(C)C)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)OC=5C=C6C=C(C=5O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O5)C(O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)C)OC5=CC=C(C=C5)C[C@@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@H]6C(=O)N2)=O)C=2C(Cl)=C(O)C=C(C=2)OC=2C(O)=CC=C(C=2)[C@H](C(N5)=O)NC)=CC=C(O)C=1C3=C4O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N 0.000 description 1
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
- C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/13—Labelling of peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/44—Antibodies bound to carriers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
Abstract
Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению меченого альдегидом антитела для конъюгации с интересующим лекарственным средством, и может быть использовано в медицине. Полученное антитело может быть модифицировано формилглицин-образующим ферментом с образованием модифицированного 2-формилглицином (FGly) антитела, которое может быть ковалентно и сайт-специфично конъюгировано с целевым фрагментом. Изобретение позволяет получить конъюгат, способный к направленной доставке в антиген экспрессирующие ткани организма. 10 н. и 50 з.п. ф-лы, 33 ил., 3 пр.
Description
Перекрестная ссылка на связанные заявки
Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США, серийный номер 61/433,042, поданной 14 января 2011 г., которая включена в данную заявку в полном объеме путем ссылки.
Уровень техники
Антитела находят применение в различных диагностических и терапевтических сферах. Антитела могут также применяться для доставки лекарственных средств. Однако конъюгацию лекарственного средства с антителом может быть сложно контролировать, и она может давать гетерогенную смесь конъюгатов, отличающихся по количеству присоединенных молекул лекарственного средства. Это может усложнить контроль количества, которое вводят больному.
Литература
Патентная публикация США №2010/0210543; WO 2010/096394; Патентная публикация США №2008/0187956; WO 2009/120611.
Краткое описание изобретения
В данном описании предлагаются меченые альдегидом полипептиды иммуноглобулина (Ig), которые могут быть модифицированы формилглицин-образующим ферментом с получением модифицированного формилглицином (FGly) полипептида Ig. FGly-модифицированный полипептид Ig может быть ковалентно и сайт-специфически связан с целевой группой, чтобы обеспечить конъюгат Ig. Описание также включает способы получения таких меченых альдегидом полипептидов Ig, FGly-модифицированных полипептидов Ig и конъюгатов Ig, а также способы их применения.
Краткое описание фигур
На фиг.1А изображена карта сайта, показывающая возможные сайты модификации для создания меченого альдегидом полипептида Ig. Верхняя последовательность является последовательностью аминокислот консервативной области легкой цепи полипептида IgG1 (SEQ ID NO:1) и показывает возможные сайты модификации в легкой цепи Ig; нижняя последовательность является последовательностью аминокислот консервативной области тяжелой цепи полипептида Ig (SEQ ID NO:228; GenBank номер доступа AAG00909) и показывает возможные сайты модификации в тяжелой цепи Ig. Нумерация тяжелой и легкой цепей основана на полноразмерных тяжелых и легких цепях.
На фиг.1Б показано выравнивание константных областей тяжелой цепи иммуноглобулина для IgG1 (SEQ ID NO:2), IgG2 (SEQ ID NO:4), IgG3 (SEQ ID NO:3), IgG4 (SEQ ID NO:5) и IgA (SEQ ID NO:6), при этом показаны сайты модификации, в которых альдегидные метки могут быть введены в тяжелую цепь иммуноглобулина. Нумерация тяжелой и легкой цепей основана на полноразмерных тяжелых и легких цепях.
На фиг.1В изображено выравнивание константных областей легкой цепи (SEQ ID NO:1 и 7-10) иммуноглобулина, при этом показаны сайты модификации, в которых альдегидные метки могут быть введены в легкую цепь иммуноглобулина.
На фиг.2 представлена схема экспрессии меченых альдегидом антител и их последующей химической конъюгации.
На фиг.3 изображены доступные для растворителя участки петли в константных областях легкой цепи (верхняя последовательность (SEQ ID NO:11)) и тяжелой цепи (нижняя последовательность (SEQ ID NO:12)) анти-CD19, с мотивом LCTPSR сульфатазы в константной области тяжелой цепи. Сигнальный пептид показан строчными буквами; вариабельная область подчеркнута; доступные для растворителя участки петли в константных областях показаны полужирным и подчеркнутым шрифтом. Последовательность LCTPSR показана полужирным шрифтом с двойным подчеркиванием.
На фиг.4 изображены результаты белкового блоттинг-анализа меченых альдегидом анти-CD19 и меченых альдегидом анти-CD22 антител. На левой панели предложено схематическое изображение антитела и показаны примеры относительных положений сайтов модификации альдегидной меткой в участке СН1 тяжелой цепи Ig ("CH1 (А)", "CH1 (В)", "CH1 (С)"), участке СН2 тяжелой цепи Ig ("СН2 (А)", "СН2 (В)", "СН2 (С)"), участке СН2/3 ("СН2/СН3") и C-концевом участке ("C-конец").
На фиг.5 показаны результаты анализа методом вестерн-блоттинга: а) меченого альдегидом анти-CD22 антитела, химически конъюгированного с аминоокси-FLAG (панель А); и б) результаты анализа методом вестерн-блоттинга меченых альдегидом анти-CD19 антител и меченых альдегидом анти-CD22 антител, химически конъюгированных с аминоокси-FLAG.
На фиг.6А и 6Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.6А; (SEQ ID NO:13)), кодирующая тяжелую цепь CD22-специфичного антитела IgG1, и кодируемая последовательность аминокислот (фиг.6Б; (SEQ ID NO:14)). Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.7А и 7Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.7А; (SEQ ID NO:15)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD22 иммуноглобулина (Ig) ("CH1 (A) LCTPSR"), и кодируемая последовательность аминокислот (фиг.7Б; (SEQ ID NO:16)). Последовательность мотива LCTPSR сульфатазы (SEQ ID NO:17) в СН1 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.8А и 8Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.8А; (SEQ ID NO:18)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD22 иммуноглобулина (Ig) ("CH1 (В) LCTPSR"), и кодируемая последовательность аминокислот (фиг.8Б; (SEQ ID NO:19)). Последовательность мотива LCTPSR сульфатазы (SEQ ID NO:17) в CH1 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.9А и 9Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.9А; (SEQ ID NO:20)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD22 иммуноглобулина (Ig) ("CH1 (С) LCTPSR"), и кодируемая последовательность аминокислот (фиг.9Б; (SEQ ID NO:21)). Последовательность мотива LCTPSR сульфатазы (SEQ ID NO:17) в СН1 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.10А и 10Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.10А; (SEQ ID NO:22)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD22 Ig ("CH1 (С) LATPSR"), и кодируемая последовательность аминокислот (фиг.10Б; (SEQ ID NO:23)). Последовательность мотива LATPSR сульфатазы (SEQ ID NO:24) в СН1 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.11А и 11В изображена нуклеотидная последовательность (фиг.11А; (SEQ ID NO:25)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD22 Ig ("СН2 (А) LCTPSR"), и кодируемая последовательность аминокислот (фиг.11Б; (SEQ ID NO:26)). Последовательность мотива LCTPSR сульфатазы (SEQ ID NO:17) в СН2 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.12А и 12Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.12A; (SEQ ID NO:27)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD22 Ig ("СН2 (В) LCTPSR"), и кодируемая последовательность аминокислот (фиг.12Б; (SEQ ID NO:28)). Последовательность мотива LCTPSR сульфатазы (SEQ ID NO:17) в СН2 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.13А и 13Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.13А; (SEQ ID NO:29)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD22 Ig ("СН2 (С) LCTPSR"), и кодируемая последовательность аминокислот (фиг.13Б; (SEQ ID NO:30)). Последовательность мотива LCTPSR сульфатазы (SEQ ID NO:17) в СН2 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.14А и 14Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.14A; (SEQ ID NO:31)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD22 Ig ("СН2 (С)"), и кодируемые последовательности аминокислот (фиг.14Б; (SEQ ID NO:32)). Последовательность мотива LATPSR сульфатазы (SEQ ID NO:24) в СН2 подчеркнута.
На фиг.15А и 15Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.15A; (SEQ ID NO:33)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD22 Ig ("СН2/СН3 LCTPSR"), и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.15Б; (SEQ ID NO:34)). Последовательность мотива LCTPSR сульфатазы (SEQ ID NO:17) в СН2/СН3 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.16А и 16Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.16А; (SEQ ID NO:35)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD22 Ig ("СН2/CH3 LATPSR"), и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.16Б; (SEQ ID NO:36)). Последовательность мотива LATPSR сульфатазы (SEQ ID NO:24) в СН2/СН3 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.17А и 17Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.17А; (SEQ ID NO:37)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD22 Ig ("C-концевая LCTPSR"), и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.17Б; (SEQ ID NO:38)). Последовательность мотива LCTPSR сульфатазы (SEQ ID NO:17) на C-концевом участке подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.18А и 18Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.18A; (SEQ ID NO:39)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD22 Ig ("C-концевая LATPSR"), и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.18Б; (SEQ ID NO:40)). Последовательность мотива LATPSR сульфатазы (SEQ ID NO:24) на C-концевом участке подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.19А и 19Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.19А; (SEQ ID NO:41)), кодирующая человеческую легкую цепь каппа CD22-специфичного Ig, и кодируемая последовательность аминокислот (фиг.19Б; (SEQ ID NO:42)). Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.20А и 20Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.20А; (SEQ ID NO:43)), кодирующая меченую альдегидом легкую цепь каппа анти-CD22 Ig, и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.20Б; (SEQ ID NO:44)). Последовательность мотива LCTPSR сульфатазы (SEQ ID NO:17) подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.21А и 21Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.21A; (SEQ ID NO:45)), кодирующая меченую альдегидом легкую цепь каппа анти-CD22 Ig, и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.21Б; (SEQ ID NO:46)). Последовательность мотива LATPSR сульфатазы (SEQ ID NO:24) подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.22А и 22Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.22А; (SEQ ID NO:47)), кодирующая тяжелую цепь CD19-специфичного антитела IgG1, и кодируемая последовательность аминокислот (фиг.22Б; (SEQ ID NO:48)). Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.23А и 23Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.23А; (SEQ ID NO:49)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD19 Ig ("CH1 (С) LCTPSR"), и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.23Б; (SEQ ID NO:50)) (CH1 (С)). Последовательность мотива LCTPSR сульфатазы (SEQ ID NO:17) в участке СН1 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.24А и 24Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.24А; (SEQ ID NO:51)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD19 Ig ("CH1 (С) LATPSR"), и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.24Б; (SEQ ID NO:52)). Последовательность мотива LATPSR сульфатазы (SEQ ID NO:24) в участке СН1 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.25А и 25Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.25А; (SEQ ID NO:53)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD19 Ig ("СН2 (В) LCTPSR"), и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.25Б; (SEQ ID NO:54)). Последовательность мотива LCTPSR сульфатазы (SEQ ID NO:17) в участке СН2 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.26А и 26Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.26А; (SEQ ID NO:55)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD19 Ig ("СН2 (В) LATPSR"), и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.26Б; (SEQ ID NO:56)). Последовательность мотива LATPSR сульфатазы (SEQ ID NO:24) в участке СН2 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.27А и 27Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.27A; (SEQ ID NO:57)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD19 Ig ("СН2/СН3 LCTPSR"), и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.27Б; (SEQ ID NO:58)). Последовательность мотива LCTPSR сульфатазы (SEQ ID NO:17) в участке СН2/СН3 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.28А и 28Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.28А; (SEQ ID NO:59)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD19 Ig ("СН2/СН3 LATPSR"), и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.28Б; (SEQ ID NO:60)). Последовательность мотива LATPSR сульфатазы (SEQ ID NO:24) в участке СН2/СН3 подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.29А и 29Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.29А; (SEQ ID NO:61)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD19 Ig ("C-концевой LCTPSR"), и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.29Б; (SEQ ID NO:62)). Последовательность мотива LCTPSR сульфатазы (SEQ ID NO:17) на C-концевом участке подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.30А и 30Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.30А; (SEQ ID NO:63)), кодирующая меченую альдегидом тяжелую цепь анти-CD19 Ig ("C-концевой LATPSR"), и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.30Б; (SEQ ID NO:64)). Последовательность мотива LATPSR сульфатазы (SEQ ID NO:24) на C-концевом участке подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.31А и 31Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.31A; (SEQ ID NO:65)), кодирующая человеческую легкую цепь каппа CD19-специфичного Ig, и кодируемая последовательность аминокислот (фиг.31Б; (SEQ ID NO:66)). Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.32А и 32Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.32А; (SEQ ID NO:67)), кодирующая меченую альдегидом легкую цепь каппа анти-CD19 Ig, и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.32Б; (SEQ ID NO:68)). Последовательность мотива LCTPSR сульфатазы (SEQ ID NO:17) подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
На фиг.33А и 33Б изображена нуклеотидная последовательность (фиг.33А; (SEQ ID NO:69)), кодирующая меченую альдегидом легкую цепь каппа анти-CD19 Ig, и кодируемые аминокислотные последовательности (фиг.33Б; (SEQ ID NO:70)). Последовательность мотива LATPSR сульфатазы (SEQ ID NO:24) подчеркнута. Конец сигнальной последовательности обозначен "/". Конец вариабельной области и начало константной области обозначены "//".
Определения
Термины "полипептид", "пептид" и "белок" используются в данном описании равнозначно для обозначения полимерной формы аминокислот любой длины. Если конкретно не указано иное, "полипептид", "пептид" и "белок" могут содержать кодируемые и не-кодируемые генетически аминокислоты, химически или биохимически модифицированные или дериватизированные аминокислоты, и полипептиды, содержащие модифицированный пептидный остов. Термин включает слитые белки, в том числе, не ограничиваясь ими, белки слитые с гетерологичной последовательностью аминокислот, слитые с гетерологичными и гомологичными лидерными последовательностями, белки, которые содержат как минимум один N-концевой остаток метионина (например, чтобы облегчить выработку в рекомбинантной бактериальной клетке-хозяине); иммунологически меченые белки; и т.п.
В данном описании когда речь идет об иммуноглобулинах "природная последовательность аминокислот" или "родительская последовательность аминокислот" используются равнозначно для обозначения последовательности аминокислот иммуноглобулина до модификации с введением гетерологичной альдегидной метки.
Термин "антитело" используется в самом широком смысле и включает моноклональные антитела (в том числе полноразмерные моноклональные антитела), поликлональные антитела и полиспецифические антитела (например, биспецифические антитела), гуманизированные антитела, одноцепочечные антитела, химерные антитела, фрагменты антител (например, Fab фрагменты), и т.п. Антитело способно связываться с целевым антигеном (Janeway, С, Travers, P., Walport, М., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). Целевой антиген может содержать один или более сайтов связывания, также называемых эпитопами, которые распознаются определяющими комплементарность участками (CDR), образованными одной или несколькими вариабельными областями антитела.
"Полипептид иммуноглобулина" в данном описании обозначает полипептид, содержащий как минимум константную область легкой цепи полипептида или как минимум константную область тяжелой цепи полипептида.
Вариабельная область легкой или тяжелой цепи иммуноглобулина полипептида иммуноглобулина состоит из каркасного участка (FR), прерывающегося тремя гипервариабельными участками, которые также называют "участками определяющими комплементарность" или "CDR". Определена протяженность каркасного участка и CDR (см. "Sequences of Proteins of Immunological Interest", E. Kabat et al., U.S. Department of Health and Human Services, 1991). Каркасный участок антитела, который представляет собой объединенные каркасные участки составляющих легких и тяжелых цепей, служит для позиционирования и выравнивания CDR. CDR прежде всего ответственны за связывание с эпитопом антигена.
Термин "природное антитело" обозначает антитело, в котором тяжелые и легкие цепи антитела продуцированы и спарены иммунной системой многоклеточного организма. Селезенка, лимфатические узлы, костный мозг и сыворотка - это примеры тканей, которые продуцируют природные антитела. Например, антитела, выработанные антитело-продуцирующим клетками, выделенными из организма первого животного, иммунизированного антигеном, - это природные антитела.
В данном описании, нумерация остатков в тяжелой цепи иммуноглобулина и в легкой цепи иммуноглобулина такая же, как в Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991), которая явно включена в данное описание путем ссылки.
"Родительский полипептид Ig" - это полипептид, содержащий последовательность аминокислот, в которой отсутствует меченая альдегидом константная область, как описано в данном описании. Родительский полипептид может содержать константную область природной последовательности, или может содержать константную область с ранее существовавшими модификациями последовательности аминокислот (например, вставки, делеции и/или замены).
В контексте полипептида Ig, термин "константная область", который хорошо известен в данной области техники, обозначает C-концевой участок тяжелой цепи Ig, или легкой цепи Ig. Константная область тяжелой цепи Ig содержит домены CH1, СН2 и СН3 (и домены СН4, при этом цепь - это тяжелая цепь μ или ε). В природной тяжелой цепи Ig домены CH1, СН2, СН3 (и, если присутствует, СН4) начинаются сразу после (С-конца) вариабельной области (VH) тяжелой цепи, и длина каждого из них составляет от приблизительно 100 аминокислот до приблизительно 130 аминокислот. В природной легкой цепи Ig, константная область начинается сразу после (C-конца) вариабельной области (VL) легкой цепи, и ее длина составляет от приблизительно 100 аминокислот до 120 аминокислот.
В некоторых вариантах, "функциональный участок Fc" обладает "эффекторной функцией" природной последовательности участка Fc. Примеры "эффекторных функций" включают связывание с C1q; комплемент-зависимую цитотоксичность; связывание с рецептором Fc; антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (ADCC); фагоцитоз; супрессию рецепторов на поверхности клетки (например, рецептор В-клеток; BCR), и т.п. Такие эффекторные функции в общем требуют участка Fc для объединения со связывающим доменом (например, вариабельным доменом антитела) и могут быть оценены с применением различных анализов, хорошо известных в данной области.
"Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность" и "ADCC" обозначают опосредованную клетками реакцию, в ходе которой неспецифические цитотоксические клетки, которые экспрессируют FcR (например, природные клетки-киллеры (NK), нейтрофилы и макрофаги), распознают связанное антитело на клетке-мишени и далее вызывают лизис клетки-мишени. Основные клетки для опосредования ADCC, клетки NK, экспрессируют только FcγRIII, тогда как моноциты экспрессируют FcγRI, FcγRII и FcγRIII.
Термины "рецептор Fc" или "FcR" используются для описания рецептора, который связывается с участком Fc антитела. FcR рассмотрены в Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457 92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25 34 (1994); и de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330 41 (1995).
Термин "гуманизированное антитело" или "гуманизированный иммуноглобулин" обозначает нечеловеческое (например, мышиное или кроличье) антитело, содержащее одну или более аминокислот (например, в каркасном участке, константной области или CDR), которые заменены соответствующим образом расположенной аминокислотой человеческого антитела. В целом, гуманизированные антитела вызывают сниженную иммунную реакцию в организме хозяина-человека, по сравнению с негуманизированной версией такого же антитела. Антитела могут быть гуманизированы с использованием разнообразных методов, известных из уровня техники, включая, например, пересадку CDR (ЕР 239,400; РСТ публикация WO 91/09967; патенты США №№5,225,539; 5,530,101; и 5,585,089), рекомбинацию поверхностных остатков или перестройку поверхности (ЕР 592,106; ЕР 519,596; Padlan, Molecular Immunology 28(4/5):489-498 (1991); Studnicka et al., Protein Engineering 7(6):805-814 (1994); Roguska. et al., PNAS 91:969-973 (1994)) и перемешивание цепей (патент США №5,565,332). В некоторых вариантах, замены каркаса идентифицируют моделированием взаимодействий CDR и остатков каркаса, чтобы идентифицировать остатки каркаса, важные для связывания с антигеном, и сравнением последовательностей, чтобы идентифицировать необычные остатки каркаса в конкретных положениях (см., например, патент США №5,585,089; Riechmann et al., Nature 332:323 (1988)). Дополнительные способы гуманизации антител, предусмотренные для применения в настоящем изобретении, описаны в патентах США №№5,750,078; 5,502,167; 5,705,154; 5,770,403; 5,698,417; 5,693,493; 5,558,864; 4,935,496; и 4,816,567, а также РСТ публикациях WO 98/45331 и WO 98/45332. В конкретных вариантах, антитело субъектов-кроликов может быть гуманизировано согласно способам, сформулированным в US20040086979 и US20050033031. Соответственно, антитела, описанные выше, могут быть гуманизированы с использованием способов, которые хорошо известны в данной области.
Термин "химерные антитела" обозначает антитела, гены легких и тяжелых цепей которых сконструированы, обычно методами генной инженерии, из генов вариабельных и константных областей антител, принадлежащих различным видам. Например, вариабельные сегменты генов моноклонального антитела мыши могут быть присоединены к человеческим константным сегментам, таким как гамма 1 и гамма 3. Пример терапевтического химерного антитела - это гибридный белок, состоящий из вариабельного или антигенсвязывающего домена антитела мыши и константного или эффекторного домена человеческого антитела, хотя могут быть использованы домены других видов млекопитающих.
Под "альдегидной меткой" или "альд-меткой" подразумевается последовательность аминокислот, которая содержит происходящую от мотива сульфатазы последовательность аминокислот, которую можно модифицировать, или которая модифицирована формилглицин-образующим ферментом (FGE) таким образом, чтобы она содержала остаток 2-формилглицина (здесь и в дальнейшем "FGly"). Остаток FGly, образуемый FGE, в литературе часто носит название "формилглицина". Иначе говоря, термин "альдегидная метка" используется в данном описании для обозначения последовательности аминокислот, содержащей "не модифицированный" мотив сульфатазы (т.е. мотив сульфатазы, в котором остатки цистеина или серина не модифицированы FGE с образованием FGly, но способны быть модифицированными), а также последовательности аминокислот, содержащей "модифицированный" мотив сульфатазы (т.е. мотив сульфатазы, в котором остаток цистеина или серина модифицирован FGE с образованием FGly).
"Модификация" в контексте воздействия формилглицин-образующего фермента (FGE) на мотив сульфатазы обозначает биохимическую модификацию остатка цистеина или серина в мотиве сульфатазы до остатка формилглицина (FGly) (например, Cys до FGly или Ser до FGly).
"Генетически кодируемый" в отношении последовательности аминокислот полипептида, пептида или белка означает, что последовательность аминокислот состоит из остатков аминокислот, которые могут быть продуцированы транскрипцией и трансляцией нуклеиновой кислоты, кодирующей последовательность аминокислот, при этом транскрипция и/или трансляция может происходить в клетке или в бесклеточной системе транскрипции/трансляции in vitro.
Термин "контрольная последовательность" обозначает последовательности ДНК, которые способствуют экспрессии функционально связанной кодирующей последовательности в конкретной системе экспрессии, например клетке млекопитающего, бактериальной клетке, бесклеточной системе синтеза, и т.п. Контрольные последовательности, подходящие для прокариотических систем, включают, например, промотор, необязательную последовательность оператора, и сайт связывания с рибосомой. В эукариотических клеточных системах могут использоваться промоторы, сигналы полиаденилирования и энхансеры.
Нуклеиновая кислота "функционально связана", когда она расположена в функциональном отношении с другой последовательностью нуклеиновой кислоты. Например, ДНК пре-последовательности или лидера секреции функционально связана с ДНК полипептида, если он экспрессируется, как белок-предшественник, который участвует в секреции полипептидов; промотор или энхансер функционально связан с кодирующей последовательностью, если он влияет на транскрипцию последовательности; или сайт связывания с рибосомой функционально связан с кодирующей последовательностью, если он расположен таким образом, чтобы способствовать инициации трансляции. В общем, "функционально связанный" означает, что связываемые последовательности ДНК являются смежными, и, в случае лидера секреции, являются смежными и находятся в пределах рамки считывания. Связь обеспечивается лигированием или посредством реакций амплификации. Синтетические олигонуклеотидные адаптеры или линкеры могут применяться для связи последовательностей в соответствии с обычной практикой.
Термин "кассета экспрессии" в данном описании обозначает сегмент нуклеиновой кислоты, обычно ДНК, который может быть вставлен в нуклеиновую кислоту (например, путем использования рестрикционных сайтов, совместимых с лигированием в целевую конструкцию или гомологичной рекомбинацией в целевую конструкцию или в геном клетки-хозяина). В целом, сегмент нуклеиновой кислоты содержит полинуклеотид, который кодирует целевой полипептид (например, белок меченого альдегидом Ig), и кассета и рестрикционные сайты сконструированы таким образом, чтобы способствовать вставке кассеты в соответствующую рамку считывания для транскрипции и трансляции. Кассеты экспрессии могут также содержать элементы, которые способствуют экспрессии полинуклеотида, кодирующего целевой полипептид в клетке-хозяине. Такие элементы могут включать, не ограничиваясь ими, промотор, минимальный промотор, энхансер, элемент ответа, терминаторную последовательность, последовательность полиаденилирования, и т.п.
В данном описании термин "выделенный" используется для описания целевого соединения, которое находится в окружении, отличном от того, в котором соединение встречается в природе. Подразумевается, что "выделенный" включает соединения, которые находятся в образцах, в существенной мере обогащенных целевым соединением и/или в которых целевое соединение частично или в существенной мере очищено.
В данном описании термин "в существенной мере очищенный" обозначает соединение, которое извлечено из его природного окружения и как минимум на 60% свободно, как минимум на 75% свободно, как минимум на 80% свободно, как минимум на 85% свободно, как минимум на 90% свободно, как минимум на 95% свободно, как минимум на 98% свободно, или более чем на 98% свободно от других компонентов, с которыми оно связано в природе.
Термин "физиологические условия" предназначен для включения условий, совместимых с живыми клетками, например преимущественно водные условия с температурой, значением рН, содержанием соли, и т.п., которые совместимы с живыми клетками.
Под "реакционно-способным партнером" подразумевается молекула или молекулярная группа, которая специфично реагирует с другим реакционно-способным партнером, с образованием продукта реакции. Примеры реакционно-способных партнеров включают цистеин или серин мотива сульфатазы и FGE, которые реагируют с образованием продукта реакции в форме модифицированной альдегидной метки, содержащего в мотиве FGly вместо цистеина или серина. Другие примеры реакционно-способных партнеров включают альдегид формилглицинового остатка (FGly) модифицированной альдегидной метки и "реакционно-способный партнер, способный реагировать с альдегидом", который содержит способную реагировать с альдегидом группу и целевую группу, и который реагирует с образованием продукта реакции в форме меченого модифицированным альдегидом полипептида, содержащего целевую группу, конъюгированную с модифицированным полипептидом через модифицированный остаток FGly.
"N-Конец" обозначает концевой аминокислотный остаток полипептида, содержащий свободную аминогруппу, при этом аминогруппа в не-N-концевых остатках аминокислот в норме образует часть ковалентного остова полипептида.
"С-Конец" обозначает концевой аминокислотный остаток полипептида, содержащий свободную карбоксигруппу, при этом карбоксигруппа в не-С-концевых остатках аминокислот в норме образует часть ковалентного остов полипептида.
"Внутренний сайт" в связи с полипептидом или аминокислотной последовательностью полипептида обозначает участок полипептида, который не расположен на N-конце или С-конце.
Перед тем, как настоящее изобретение будет описано далее, следует понимать, что данное изобретение не ограничивается описанными конкретными вариантами, поскольку они, конечно, могут изменяться. Также следует понимать, что терминология, используемая в данном описании, применяется только с целью описания конкретных вариантов, и не предназначена для целей ограничения, поскольку контекст настоящего изобретения будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
Если предлагается интервал значений, следует понимать, что, если контекст явно не диктует иное, каждое промежуточное значение, до десятого знака нижнего предела, между верхним и нижним пределом данного интервала, и любое другое заявленное и промежуточное значение в указанном интервале, находятся в пределах изобретения. Верхние и нижние пределы таких меньших интервалов могут независимо входить в еще меньшие интервалы, и также находятся в пределах изобретения, включая какой-либо конкретно исключенный предел в указанном интервале. Если заявленный интервал включает один или оба предела, интервалы, исключающие один или оба из включенных таким образом пределов, также включены в изобретение.
Следует понимать, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов, также могут быть предложены в комбинации в едином варианте. С другой стороны, различные признаки изобретения, которые, для краткости, описаны в контексте единого варианта, также могут быть предложены отдельно или в любой подходящей подкомбинации. Все комбинации вариантов, имеющих отношение к изобретению, конкретно охватываются настоящим изобретением и раскрыты в данном описании точно так же, как если бы каждая и всякая комбинация была раскрыта отдельно и явно, до такой степени, что такие комбинации охватывают предмет изобретения, т.е. например, соединения, которые являются устойчивыми соединениями (т.е. соединения, которые могут быть получены, выделены, охарактеризованы и проверены на биологическую активность). Кроме того, все подкомбинации различных вариантов и их элементов (например, элементы химических групп, перечисленных в вариантах, описывающих такие переменные) также конкретно охватываются настоящим изобретением и раскрыты в данном описании точно так же, как если бы каждая и всякая такая подкомбинация была раскрыта отдельно и явно в данном описании.
Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют такое же значение, какое обычно им придает средний специалист в данной области, к которой принадлежит данное изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном описании, могут также использоваться в практике или проверке настоящего изобретения, предпочтительные способы и материалы описаны в данном изобретении. Все публикации, упомянутые в данном описании, включены в данное описание путем ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми цитируются публикации.
Следует отметить, что в данном описании и прилагаемой формуле изобретения слова, употребляемые в единственном числе, также включают и множественное число, если только контекст явно не диктует иное. Поэтому, например, "меченый альдегидом полипептид Ig" включает множественное число таких полипептидов, и "конъюгированный с лекарственным средством полипептид Ig" включает ссылку на один или более конъюгированных с лекарственным средством полипептидов Ig и их эквиваленты, известные квалифицированным специалистам в данной области, и т.д. Кроме того, отмечается, что пункты формулы могут быть сформулированы таким образом, чтобы исключить любой необязательный элемент. Таким образом, данное утверждение предназначено служить предшествующей основой для использования такой исключающей терминологии как "исключительно", "только" и подобной, в связи с заявлением элементов пункта формулы, или использования "отрицательного" ограничения.
Подразумевается, что некоторые признаки изобретения, которые, для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов, также могут быть предложены в комбинации в едином варианте. С другой стороны, различные признаки изобретения, которые, для краткости, описаны в контексте единого варианта, также могут быть предложены отдельно или в любой подходящей подкомбинации.
Публикации, обсуждаемые в данном описании, приведены исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничего в данном описании не должно быть интерпретировано как допущение того, что настоящее изобретение не имеет право предшествовать такой публикации благодаря более ранней дате создания настоящего изобретения. В дальнейшем, приведенные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые могут нуждаться в независимом подтверждении.
Подробное описание изобретения
В данном описании предлагаются. меченые альдегидом полипептиды иммуноглобулина (Ig), которые могут быть модифицированы под действием формилглицин-образующего фермента (FGE), с образованием модифицированного формилглицином (FGly) полипептида Ig. FGly-модифицированный полипептид Ig может быть ковалентно и сайт-специфично связан с целевой группой посредством реакции со способным к реакции с альдегидом реакционно-способным партнером, с образованием конъюгата Ig. Описание также включает способы получения таких меченых альдегидом полипептидов Ig, FGly-модифицированных полипептидов Ig и конъюгатов Ig, а также способы их применения.
Меченые альдегидом полипептиды Ig также могут здесь и в дальнейшем обозначаться как "меченые альд полипептиды Ig", "меченые альд тяжелые цепи Ig " или "меченые альд легкие цепи Ig". Такие меченые альд полипептиды Ig могут быть сайт-специфично модифицированы ковалентно присоединенной целевой молекулой, такой как лекарственное средство (например, пептидное лекарственное средство, низкомолекулярное лекарственное средство, и т.п.), растворимый в воде полимер, обнаруживаемая метка, синтетический пептид, и т.п.
В композициях и способах согласно настоящему описанию используют природный, генетически кодируемый мотив сульфатазы применяемый в качестве метки, в данном описании обозначенного как "альдегидная метка" или "альд метка", чтобы направить сайт-специфическую модификацию полипептида Ig. Сульфатазный мотив альдегидной метки, который основан на мотиве, найденном в активных сайтах сульфатаз, содержит остаток серина или цистеина, который способен к модификации (окислению) с образованием остатка 2-формилглицина (FGly) под действием формилглицин-образующего фермента (FGE), in vivo (например, во время трансляции содержащего метку альд белка в клетке) или in vitro (например, путем обеспечения контакта содержащего метку альд белка с FGE в бесклеточной системе). Альдегидная группа полученного остатка FGly может использоваться в качестве "химической ручки", чтобы способствовать сайт-специфической химической модификации полипептида Ig, и таким образом, сайт-специфическому присоединению целевой группы. Например, пептид, модифицированный таким образом чтобы содержать α-нуклеофилсодержащую группу (например, аминоокси или гидразидную группу) может реагировать с FGly-содержащим полипептидом Ig, с образованием конъюгата, в котором полипептид Ig и пептид связан гидразоновым или оксимным мостиком, соответственно, или посредством альтернативных альдегид-специфических химических реакций, таких как восстановительное аминирование. Реакционно-способность альдегида, таким образом, обеспечивает возможность биортогональной и хемоселективной модификации полипептида Ig и обеспечивает сайт-специфические средства для химической модификации, которая, в свою очередь, может использоваться, чтобы обеспечить сайт-специфическое присоединение целевой группы к конечному конъюгату.
Меченые альдегидом полипептиды иммуноглобулина
В настоящем описании предлагаются выделенные меченые альдегидом полипептиды Ig, в том числе меченые альдегидом тяжелые цепи Ig и меченые альдегидом легкие цепи Ig, при этом меченые альдегидом полипептиды Ig, в которых альдегидная метка расположена в пределах или вблизи доступного для растворителя участка петли константной области Ig, при том, что альдегидная метка не расположена на C-конце полипептида Ig.
В целом, альдегидная метка может быть основана на любой последовательности аминокислот, происходящей от мотива сульфатазы (также носит название "сульфатазного домена"), которая способна к модификации формилглицин-образующим ферментом (FGE) таким образом, чтобы содержать формилглицин (FGly). Такие сульфатазные мотивы также могут здесь и в дальнейшем носить название сайта FGE-модификации. Действие FGE направлено специфическим для последовательности образом, в том смысле, что FGE действует на сульфатазный мотив, расположенный в пределах полипептида иммуноглобулина.
В настоящем описании также предлагается библиотека меченых альдегидом полипептидов Ig, которая включает множество (популяцию) членов, при том, что каждый член-полипептид Ig содержит альдегидную метку в ином положении(ях).
В настоящем описании также предлагается меченое альдегидом антитело, которое может содержать: 1) меченую альдегидом константную область тяжелой цепи Ig; и меченую альдегидом константную область легкой цепи Ig; 2) меченую альдегидом константную область тяжелой цепи Ig; и константную область легкой цепи Ig, которая не содержит альдегида; или 3) константную область тяжелой цепи Ig, которая не содержит альдегида; и меченую альдегидом константную область легкой цепи Ig. Целевое меченое альдегидом антитело также содержит домены VH и/или VL и может связываться с антигеном.
Примеры альдегидных меток
Длина минимального мотива сульфатазы в альдегидной метке составляет обычно 5 или 6 остатков аминокислот, обычно не более 6 остатков аминокислот. Длина мотивов сульфатазы, предложенных в полипептиде Ig, составляет как минимум 5 или 6 остатков аминокислот, и может составлять, например, от 5 до 16, 6-16, 5-15, 6-15, 5-14, 6-14, 5-13, 6-13, 5-12, 6-12, 5-11, 6-11, 5-10, 6-10, 5-9, 6-9, 5-8 или 6-8 остатков аминокислот, таким образом, чтобы определить длину мотива сульфатазы менее чем 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8 или 7 остатков аминокислот.
В целом, обычно желательно минимизировать степень модификации природной последовательности аминокислот целевого полипептида Ig, чтобы минимизировать количество остатков аминокислот, которые вставлены, удалены, заменены (замещены) или добавлены (например, на N- или С-конце). Минимизация степени модификации последовательности аминокислот целевого полипептида Ig обычно желательна, чтобы минимизировать влияние, которое такие модификации могут оказывать на функции и/или структуру Ig. Поэтому, представляющие особый интерес альдегидные метки включают такие, которые требуют модификации (вставка, добавление, делеция, замена/замещение) менее чем 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 или 2 остатков аминокислот в последовательности аминокислот целевого полипептида. Если последовательность аминокислот, природная для полипептида Ig, содержит один или более остатков желательного мотива сульфатазы, общее количество модификаций остатков может быть уменьшено, например, модификацией спецификации сайта остатков аминокислот, обрамляющих природные остатки аминокислот, чтобы обеспечить последовательность мотива сульфатазы.
Следует отметить, что хотя особый интерес представляют такие альдегидные метки, которые содержат хотя бы минимальный мотив сульфатазы (также обозначается как "консенсусный мотив сульфатазы"), также предусматривается, что более длинные альдегидные метки как предусматриваются, так и включены в настоящее описание и могут найти применение в композициях и способах по изобретению. Альдегидные метки могут, таким образом, содержать минимальный мотив сульфатазы длиной 5 или 6 остатков, или могут быть длиннее и содержать минимальный мотив сульфатазы, который может содержать на N- и/или С-концах мотива дополнительные остатки аминокислот. Альдегидные метки, например, длиной 5 или 6 остатков аминокислот, включены, также как и более длинные последовательности аминокислот - более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более остатков аминокислот.
В конкретных вариантах, используемый мотив сульфатазы может быть описан формулой:
причем:
Z1 представляет собой цистеин или серин (который также может быть представлен (C/S));
Z2 представляет собой остаток пролина или аланина (который также может быть представлен как (Р/А));
Z3 представляет собой основную аминокислоту (например, аргинин (R), и может представлять собой лизин (K) или гистидин (Н), обычно лизин), или алифатическую аминокислоту (аланин (А), глицин (G), лейцин (L), валин (V), изолейцин (I) или пролин (Р), обычно A, G, L, V или I;
X1 присутствует или отсутствует и, если присутствует, может представлять собой любую аминокислоту, однако обычно алифатическую аминокислоту, серосодержащую аминокислоту или полярную, незаряженную аминокислоту (т.е. кроме ароматической аминокислоты или заряженной аминокислоты), обычно L, М, V, S или Т, чаще L, М, S или V, с условием, что когда мотив сульфатазы расположен на N-конце целевого полипептида, X1 присутствует; и
Х2 и Х3 независимо могут представлять собой любую аминокислоту, однако обычно алифатическую аминокислоту, полярную, незаряженную аминокислоту или серосодержащую аминокислоту (т.е. кроме ароматической аминокислоты или заряженной аминокислоты), обычно S, Т, А, V, G или С, чаще S, Т, А, V или G.
Таким образом, в настоящем описании предлагаются выделенные меченые альдегидом полипептиды Ig, в том числе меченые альдегидом тяжелые цепи Ig и меченые альдегидом легкие цепи Ig, при том, что меченые альдегидом полипептиды Ig включают последовательность аминокислот константной области Ig, модифицированную таким образом, чтобы обеспечить последовательность как минимум 5 аминокислот формулы X1Z1X2Z2X3Z3, причем:
Z1 - это цистеин или серин;
Z2 - это остаток пролина или аланина;
Z3 представляет собой алифатическую аминокислоту или основную аминокислоту;
X1 присутствует или отсутствует и, если присутствует, то представляет собой любую аминокислоту, при условии, что, если гетерологичный мотив сульфатазы расположен на N-конце полипептида, X1 присутствует;
каждый из Х2 и Х3 независимо представляет собой любую аминокислоту,
при этом последовательность расположена в пределах или вблизи доступного для растворителя участка петли константной области Ig, и последовательность не расположена на C-конце тяжелой цепи Ig.
Следует отметить, что после действия FGE на мотив сульфатазы, Z1 окисляется с образованием остатка формилглицина (FGly). К тому же, как после FGE-опосредованной модификации, так и после реакции с реакционно-способным партнером, содержащим целевую группу, положение FGly в Z1 приведенной выше формулы ковалентно связано с целевой группой (например, обнаруживаемой меткой, растворимым в воде полимером, полипептидом, лекарственным средством, и т.д.).
Если альдегидная метка присутствует в любом положении, кроме N-конца целевого полипептида, X1 в формуле выше может быть предложен как остаток аминокислоты природной последовательности аминокислот целевого полипептида. Таким образом, в некоторых вариантах, и при наличии в любом положении, кроме N-конца целевого полипептида, мотивы сульфатазы представлены формулой:
причем X1 и Х2 независимо могут представлять собой любую аминокислоту, однако обычно алифатическую аминокислоту, полярную, незаряженную аминокислоту или серосодержащую аминокислоту (т.е. кроме ароматической аминокислоты или заряженной аминокислоты), обычно S, Т, А, V или С, чаще S, Т, А или V; и Z3 представляет собой основную аминокислоту (например, аргинин (R), и может представлять собой лизин (K) или гистидин (Н), обычно лизин), или алифатическую аминокислоту (аланин (А), глицин (G), лейцин (L), валин (V), изолейцин (I) или пролин (Р), обычно A, G, L, V или I.
Как отмечалось выше, мотив сульфатазы может содержать дополнительные остатки в одном или обоих из N- и С-концов последовательности, например, таким образом, что альдегидная метка содержит как мотив сульфатазы, так и "вспомогательный мотив". В одном из вариантов, мотив сульфатазы содержит вспомогательный мотив на С-конце (т.е. после остатка аргинина в формуле выше) 1, 2, 3, 4, 5, 6, или все 7 смежных остатков последовательности аминокислот AALLTGR (SEQ ID NO:92), SQLLTGR (SEQ ID NO:93), AAFMTGR (SEQ ID NO:94), AAFLTGR (SEQ ID NO:95), SAFLTGR (SEQ ID NO:96), ASILTGK (SEQ ID NO:97), VSFLTGR (SEQ ID NO:98), ASLLTGL (SEQ ID NO:99), ASILITG (SEQ ID NO:100), VSFLTGR (SEQ ID NO:101), SABVITGR (SEQ ID NO:102), SATVTGR (SEQ ID NO:103), TNLWRG (SEQ ID NO:104), TNLWRGQ (SEQ ID NO:105), TNLCAAS (SEQ ID NO:106), VSLWTGK (SEQ ID NO:107), SMLLTG (SEQ ID NO:108), SMLLTGN (SEQ ID NO:109), SMLLTGT (SEQ ID NO:110), ASFMAGQ (SEQ ID NO:111), или ASLLTGL (SEQ ID NO:112) (см., например, Dierks et al. (1999) EMBO J 18(8):2084-2091), или GSLFTGR (SEQ ID NO:113). Однако такие дополнительные C-концевые остатки аминокислот не требуются для FGE-опосредованной модификации мотива сульфатазы альдегидной метки, и поэтому являются только необязательными и могут быть специфично исключены из альдегидных меток, описанных в данном описании. В некоторых вариантах альдегидная метка не содержит последовательности аминокислот CGPSR(M/A)S (SEQ ID NO:114) или CGPSR(M/A) (SEQ ID NO:115), которая может присутствовать как природная последовательность аминокислот в фосфонатмоноэфирных гидролазах.
Мотив сульфатазы альдегидной метки, в общем, выбирают таким образом, чтобы он был способен к модификации выбранным FGE, например, FGE, присутствующим в клетке-хозяине, в которой экспрессируется меченый альдегидом полипептид, или FGE, который должен контактировать с меченым альдегидом полипептидом в неклеточном способе in vitro.
Выбор альдегидных меток и FGE, которые обеспечивают подходящих реакционно-способных партнеров, чтобы обеспечить образование FGly в альдегидной метке целевого полипептида Ig, могут быть легко доступны, как это очевидно из сведений в данной области. В целом, мотивы сульфатазы, восприимчивые к модификации эукариотическим FGE, содержат цистеин и пролин (т.е. цистеин и пролин в положениях Z1 и Z2, соответственно, в Формуле I выше (например, X1CX2PX3Z3); CX1PX2Z3 в Формуле II выше) и модифицированы "SUMF1-типом" FGE (Cosma et al. Cell 2003, 113, (4), 445-56; Dierks et al. Cell 2003, 113, (4), 435-44). Мотивы сульфатазы, восприимчивые к модификации прокариотическим FGE, содержат цистеин или серин, а также пролин в мотиве сульфатазы (т.е. цистеин или серин в Z1, и пролин в Z2, соответственно, в Формуле I выше (например, X1(C/S)X2PX3Z3); (C/S)X1PX2Z3 в Формуле II выше)) модифицирован "SUMF1-типом" FGE, или "AtsB-типом" FGE, соответственно (Szameit et al. J Biol Chem 1999, 274, (22), 15375-81). Другие мотивы сульфатазы, чувствительные к модификации прокариотическим FGE, содержат цистеин или серин и/или пролин или аланин в мотиве сульфатазы (т.е. цистеин или серин в Z1, и пролин или аланин в Z2, соответственно, в Формуле I или II выше (например, X1CX2PX3R; X1SX2PX2R; X1CX2AX3R; X1SX2AX3R; CX1PX2R; SX1PX2R; CX1AX2R; SX1AX2R, X1CX2PX3Z3; X1SX2PX2Z3; X1CX2AX3Z3; X1SX2AX3Z3; CX1PX2Z3; SX1PX2Z3; CX1AX2Z3; SX1AX2Z3), и чувствительны к модификации, например могут быть модифицированы FGE Firmicutes (например, Clostridium perfringens) (см. Berteau et al. J. Biol. Chem. 2006; 281:22464-22470) или FGE Mycobacterium tuberculosis.
Таким образом, например, если FGE представляет собой FGE эукариот (например, FGE млекопитающих, в том числе FGE человека), мотив сульфатазы обычно представлен формулой:
X1CX2PX3Z3
при этом
X1 может присутствовать или отсутствовать и, если присутствует, может представлять собой любую аминокислоту, однако обычно алифатическую аминокислоту, серосодержащую аминокислоту или полярную, незаряженную аминокислоту (т.е. кроме ароматической аминокислоты или заряженной аминокислоты), обычно L, М, S или V, при условии, что, если мотив сульфатазы расположен на N-конце целевого полипептида, то X1 присутствует;
Х2 и Х3 независимо могут представлять собой любую аминокислоту, однако обычно алифатическую аминокислоту, серосодержащую аминокислоту или полярную, незаряженную аминокислоту (т.е. кроме ароматической аминокислоты или заряженной аминокислоты), обычно S, Т, А, V, G или С, чаще S, Т, А, V или G; и
Z3 представляет собой основную аминокислоту (например, аргинин (R), и может представлять собой лизин (K) или гистидин (Н), обычно лизин), или алифатическую аминокислоту (аланин (А), глицин (G), лейцин (L), валин (V), изолейцин (I) или пролин (Р), обычно A, G, L, V или I.
Конкретные примеры мотивов сульфатазы включают LCTPSR (SEQ ID NO:17), MCTPSR (SEQ ID NO:116), VCTPSR (SEQ ID NO:117), LCSPSR (SEQ ID NO:118), LCAPSR (SEQ ID NO:119), LCVPSR (SEQ ID NO:120), LCGPSR (SEQ ID NO:121), ICTPAR (SEQ ID NO:122), LCTPSK (SEQ ID NO:123), MCTPSK (SEQ ID NO:124), VCTPSK (SEQ ID NO:125), LCSPSK (SEQ ID NO:126), LCAPSK (SEQ ID NO:127), LCVPSK (SEQ ID NO:128), LCGPSK (SEQ ID NO:129), LCTPSA (SEQ ID NO:130), ICTPAA (SEQ ID NO:131), MCTPSA (SEQ ID NO:132), VCTPSA (SEQ ID NO:133), LCSPSA (SEQ ID NO:134), LCAPSA (SEQ ID NO:135), LCVPSA (SEQ ID NO:136) и LCGPSA (SEQ ID NO:137). Другие конкретные мотивы сульфатазы будут очевидными из описания данного изобретения.
Формилглицин-модифицированные полипептиды Ig
Как описано подробнее ниже, модифицированный меченый альдегидом полипептид Ig реагирует с реакционно-способным партнером, содержащим целевую группу, для обеспечения конъюгации целевой группы с остатком FGly модифицированного меченого альдегидом полипептида Ig и образования модифицированного полипептида. Модифицированные полипептиды Ig, содержащие модифицированную альдегидную метку, в общем, описываются как содержащие модифицированный мотив сульфатазы формулы:
при этом
FGly' - остаток формилглицина, содержащий ковалентно присоединенную группу;
Z2 представляет собой пролин или остаток аланина (который также может быть представлен как (Р/А)); Z3 представляет собой основную аминокислоту (например, аргинин (R), и может представлять собой лизин (K) или гистидин (Н), обычно лизин), или алифатическую аминокислоту (аланин (А), глицин (G), лейцин (L), валин (V), изолейцин (I) или пролин (Р), обычно A, G, L, V или I;
X1 может присутствовать или отсутствовать и, если присутствует, может представлять собой любую аминокислоту, однако обычно алифатическую аминокислоту, серосодержащую аминокислоту или полярную, незаряженную аминокислоту (т.е. кроме ароматической аминокислоты или заряженной аминокислоты), обычно L, М, V, S или Т, чаще L, М или V, с условием, что когда мотив сульфатазы расположен на N-конце целевого полипептида, X1 присутствует; и
Х2 и Х3 независимо могут представлять собой любую аминокислоту, однако обычно алифатическую аминокислоту, серосодержащую аминокислоту или полярную, незаряженную аминокислоту (т.е. кроме ароматической аминокислоты или заряженной аминокислоты), обычно S, Т, А, V, G или С, чаще S, Т, А, V или G.
Таким образом, в настоящем описании предлагается полипептид Ig, модифицированный таким образом, чтобы включить формилглициновую группу, при этом полипептид Ig содержит FGly-модифицированный мотив сульфатазы формулы:
X1(FGly)X2Z2X3Z3
причем:
X1 присутствует или отсутствует и, если присутствует, является любой аминокислотой, с условием, что когда мотив сульфатазы расположен на N-конце полипептида, то X1 присутствует;
каждый из Х2 и Х3 независимо представляет собой любую аминокислоту; и
Z3 является основной аминокислотой; и
при том, что FGly-модифицированный полипептид Ig представляет группу FGly на доступной для растворителя поверхности, когда он находится в свернутом состоянии.
В настоящем описании также предлагается библиотека FGly-модифицированных полипептидов Ig, причем библиотека включает множество (популяцию) членов, при том, что каждый член-FGly-модифицированный полипептид Ig содержит FGly-модифицированную альдегидную метку, и при этом каждый член-FGly-модифицированный полипептид Ig содержит альдегидную метку в ином положении(ях). На фиг.2 приведен пример схемы создания библиотеки FGly-модифицированных полипептидов Ig, в которой каждый член-полипептид Ig содержит альдегидную метку в ином положении. На фиг.2 показано прикрепление лекарственного средства к FGly-модифицированным полипептидам.
В настоящем описании предлагается FGly-модифицированное антитело, при этом FGly-модифицированное антитело может содержать: 1) FGly-модифицированную константную область тяжелой цепи Ig; и FGly-модифицированную константную область легкой цепи Ig; 2) FGly-модифицированную константную область тяжелой цепи Ig и константную область легкой цепи Ig, которая не модифицирована FGly; или 3) константную область тяжелой цепи Ig, которая не модифицирована FGly, и FGly-модифицированную константную область легкой цепи Ig. Целевое FGly-модифицированное антитело также содержит домены VH и/или VL и может связываться с антигеном.
Конкретные примеры модифицированных мотивов сульфатазы включают L(FGly)TPSR (SEQ ID NO:138), M(FGly)TPSR (SEQ ID NO:139), V(FGly)TPSR (SEQ ID NO:140), L(FGly)SPSR (SEQ ID NO:141), L(FGly)APSR (SEQ ID NO:142), L(FGly)VPSR (SEQ ID NO:143) и L(FGly)GPSR (SEQ ID NO:144), I(FGly)TPAR (SEQ ID NO:145), L(FGly)TPSK (SEQ ID NO:146), M(FGly)TPSK (SEQ ID NO:147), V(FGly)TPSK (SEQ ID NO:148), L(FGly)SPSK (SEQ ID NO:149), L(FGly)APSK (SEQ ID NO:150), L(FGly)VPSK (SEQ ID NO:151), L(FGly)GPSK (SEQ ID NO:152), L(FGly)TPSA (SEQ ID NO:152), M(FGly)TPSA (SEQ ID NO:153), V(FGly)TPSA (SEQ ID NO:154), L(FGly)SPSA (SEQ ID NO:155), L(FGly)APSA (SEQ ID NO:156), L(FGly)VPSA (SEQ ID NO:157) и L(FGly)GPSA (SEQ ID NO:158).
Как описано более подробно ниже, целевая группа может представлять собой любую из множества групп, таких как растворимый в воде полимер, обнаруживаемая метка, лекарственное средство или группа для иммобилизации полипептида Ig в мембране или на поверхности. Как очевидно из приведенного выше обсуждения меченых альдегидом полипептидов Ig, модифицированный мотив сульфатазы модифицированного полипептида может быть расположен в любом желательном положении полипептида. Таким образом, в настоящем описании предлагается, например, модифицированный полипептид, содержащий модифицированный мотив сульфатазы, расположенный в положении посттрансляционной модификации родительского полипептида (т.е. если целевой полипептид модифицирован таким образом, чтобы обеспечить альдегидную метку в положении посттрансляционной модификации, продуцированный позже модифицированный полипептид будет содержать группу в положении, соответствующем данному положению посттрансляционной модификации в родительском полипептиде). Например, модифицированный полипептид может быть продуцирован таким образом, чтобы содержать ковалентно связанный, растворимый в воде полимер в положении, соответствующем сайту, на котором гликозилирование обычно происходило бы в целевом родительском полипептиде. Таким образом, например, может быть продуцирован ПЭГилированный полипептид, содержащий группу ПЭГ, имеющую такое же или приблизительно такое же расположение, какое остатки сахаров занимали бы в родительском полипептиде природного происхождения. Также, если целевой родительский полипептид сконструирован таким образом, чтобы содержать одно или более неприродных положений посттрансляционной модификации, модифицированный полипептид может содержать ковалентно присоединенные растворимые в воде полимеры в одном или более положений модифицированного полипептида, соответствующих таким неприродным положениям посттрансляционной модификации в родительском полипептиде.
Модификация целевого полипептида Ig для введения альдегидной метки
Модификация целевого полипептида Ig для введения одной или более альдегидных меток может быть достигнута с использованием рекомбинантных молекулярных методов генной инженерии, чтобы получить нуклеиновую кислоту, кодирующую целевой меченый альдегидом полипептид Ig. Такие способы хорошо известны в данной области, и включают способы клонирования, способы сайт-специфической мутации, и т.п. (см., например, Sambrook et al. в "Molecular Cloning: A Laboratory Manual" (Cold Spring Harbor Laboratory Press 1989); "Current Protocols in Molecular Biology" (ред., Ausubel et al.; Greene Publishing Associates, Inc. и John Wiley & Sons, Inc. 1990 с дополнениями).
Тяжелые и легкие цепи целевого иммуноглобулина
Как обсуждалось выше, в настоящем описании предлагаются меченые альдегидом полипептиды Ig, FGly-модифицированные меченые альдегидом полипептиды Ig и конъюгаты Ig. Полипептиды Ig, используемые для создания меченого альдегидом полипептида Ig, FGly-модифицированного меченого альдегидом полипептида Ig или конъюгатов Ig по настоящему описанию, включают как минимум константную область Ig, например константную область тяжелой цепи Ig (например, как минимум домен СН1; как минимум домен СН1 и СН2; домен CH1, СН2 и СН3; или домен CH1, СН2, СН3 и СН4) или константную область легкой цепи Ig. Такие полипептиды Ig здесь и в дальнейшем называют "целевыми полипептидами Ig".
Целевой полипептид Ig может содержать последовательность аминокислот, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную непрерывному тяжу от приблизительно 300 аминокислот до приблизительно 330 аминокислот аминокислотной последовательности тяжелой цепи константной области, изображенного на фиг.1Б. Например, целевой полипептид Ig может содержать последовательность аминокислот, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%, идентичную непрерывному тяжу, приведенному в SEQ ID NO:2, длиной от приблизительно 300 аминокислот до приблизительно 330 аминокислот.
Целевой полипептид Ig может содержать последовательность аминокислот, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%, идентичную последовательности аминокислот непрерывного тяжа длиной от приблизительно 200 аминокислот до приблизительно 233 аминокислот, или от приблизительно 200 аминокислот до приблизительно 236 аминокислот, аминокислотной последовательности константной области легкой цепи, изображенной на фиг.1В. Например, целевой полипептид Ig может содержать последовательность аминокислот, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%, идентичную последовательности аминокислот непрерывного тяжа длиной от приблизительно 200 аминокислот до приблизительно 236 аминокислот аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO:1.
Как отмечалось выше, целевой полипептид Ig, в общем, содержит как минимум константную область тяжелой цепи Ig или константную область легкой цепи Ig, и может дополнительно содержать вариабельную область Ig (например, область VL и/или область VH). Константные области тяжелой цепи Ig включают константные области любого изотипа тяжелой цепи Ig, неприродные константные области тяжелой цепи Ig (в том числе консенсусные константные области тяжелой цепи Ig). Константный участок Ig может быть модифицирован таким образом, чтобы содержать альдегидную метку, при том, что в альдегидной метке присутствует или вблизи нее расположен доступный для растворителя участок петли константной области Ig.
Константная область Ig может быть модифицирована вставкой и/или заменой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 аминокислот, или более чем 16 аминокислот, чтобы обеспечить аминокислотную последовательность мотива сульфатазы, как изложено выше.
В некоторых случаях, меченый альдегидом полипептид Ig по настоящему описанию содержит меченую альдегидом константную область тяжелой цепи Ig (например, как минимум домен СН1; как минимум домен СН1 и СН2; домен CH1, СН2 и СН3; или домен CH1, СН2, СН3 и СН4). Меченая альдегидом константная область тяжелой цепи Ig может содержать последовательности константной области тяжелой цепи изотипа IgA, IgM, IgD, IgE, IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 или любого его аллотипического варианта, например последовательности константной области тяжелой цепи человека или последовательности константной области тяжелой цепи мыши, гибридную константную область тяжелой цепи, синтетическую константную область тяжелой цепи, или консенсусную последовательность константной области тяжелой цепи, и т.п., модифицированные таким образом, чтобы содержать как минимум один мотив сульфатазы, который может быть модифицирован FGE с образованием FGly-модифицированного полипептида Ig. Аллотипические варианты тяжелых цепей Ig известны в данной области. См., например, Jefferis and Lefranc (2009) MAbs 1:4.
В некоторых случаях, меченый альдегидом полипептид Ig по настоящему описанию содержит меченую альдегидом константную область легкой цепи Ig. Меченая альдегидом константная область легкой цепи Ig может содержать последовательности константной области легкой цепи каппа, легкой цепи лямбда, например константные области легкой цепи каппа или лямбда человека, гибридную константную область легкой цепи, синтетическую константную область легкой цепи, или консенсусную последовательность константной области легкой цепи, и т.п., модифицированные таким образом, чтобы содержать как минимум один мотив сульфатазы, который может быть модифицирован FGE с образованием FGly-модифицированного полипептида Ig. Примеры константных областей включают человеческие области гамма 1 и гамма 3. За исключением мотива сульфатазы, модифицированная константная область может содержать последовательность аминокислот дикого типа, или она может содержать последовательность аминокислот, которая как минимум на 70% идентична (например, как минимум на 80%, как минимум на 90% или как минимум на 95% идентична) последовательности аминокислот дикого типа.
Как отмечается выше, выделенный меченый альдегидом полипептид Ig по настоящему изобретению содержит последовательность аминокислот константной области Ig, модифицированную таким образом, чтобы обеспечить последовательность мотива сульфатазы длиной как минимум 5 аминокислот описанной выше формулы, причем последовательность расположена в пределах или вблизи доступного для растворителя участка петли константной области Ig полипептида. В некоторых вариантах мотив сульфатазы расположен в положении, отличающемся или комплементарном по отношению к С-концу тяжелой цепи полипептида Ig.
Доступная для растворителя петля антитела может быть идентифицирована с помощью молекулярного моделирования или сравнения с известной структурой антитела. Относительная доступность остатков аминокислот может также быть вычислена с применением способа DSSP (Dictionary of Secondary Structure in Proteins; Kabsch and Sander 1983 Biopolymers 22:2577-637), и доступный для растворителя поверхностный участок аминокислот может быть вычислен на основании 3-мерной модели антитела, с использованием известных в данной области алгоритмов (например, Connolly, J. Appl. Cryst. 16, 548 (1983) и Lee and Richards, J. Mol. Biol. 55, 379 (1971), оба из которых включены в данном описание путем ссылки).
Как отмечается выше, выделенный меченый альдегидом полипептид Ig может содержать константную область тяжелой цепи, модифицированную таким образом, чтобы содержать мотив сульфатазы, как изложено выше, при этом мотив сульфатазы расположен в пределах или вблизи поверхностно-доступного участка петли константной области тяжелой цепи полипептида Ig. Иллюстративные примеры поверхностно-доступных участков петли константной области тяжелой цепи представлены на фиг.1А и 1Б.
В некоторых случаях, целевой иммуноглобулин модифицирован таким образом, чтобы включить мотив сульфатазы, как изложено выше, причем мотив сульфатазы расположен в пределах или вблизи участка константной области тяжелой цепи IgG1. соответствующего одному или более из: 1) аминокислот 122-127; 2) аминокислот 137-143; 3) аминокислот 155-158; 4) аминокислот 163-170; 5) аминокислот 163-183; 6) аминокислот 179-183; 7) аминокислот 190-192; 8) аминокислот 200-202; 9) аминокислот 199-202; 10) аминокислот 208-212; 11) аминокислот 220-241; 12) аминокислот 247-251; 13) аминокислот 257-261; 14) аминокислот 269-277; 15) аминокислот 271-277; 16) аминокислот 284-285; 17) аминокислот 284-292; 18) аминокислот 289-291; 19) аминокислот 299-303; 20) аминокислот 309-313; 21) аминокислот 320-322; 22) аминокислот 329-335; 23) аминокислот 341-349; 24) аминокислот 342-348; 25) аминокислот 356-365; 26) аминокислот 377-381; 27) аминокислот 388-394; 28) аминокислот 398-407; 29) аминокислот 433-451; и 30) аминокислот 446-451; причем нумерация аминокислот основана на нумерации аминокислот человеческого IgG1, как изображено на фиг.1Б.
Примеры поверхностно-доступных участков петли тяжелой цепи IgG1 включают: 1) ASTKGP (SEQ ID NO:71); 2) KSTSGGT (SEQ ID NO:72); 3) PEPV (SEQ ID NO:73); 4) NSGALTSG (SEQ ID NO:202); 5) NSGALTSGVHTFPAVLQSSGL (SEQ ID NO:74); 6) QSSGL (SEQ ID NO:227); 7) VTV; 8) QTY; 9) TQTY (SEQ ID NO:75); 10) HKPSN (SEQ ID NO:76); 11) EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO:77); 12) FPPKP (SEQ ID NO:78); 13) ISRTP (SEQ ID NO:79); 14) DVSHEDPEV (SEQ ID NO:80); 15) SHEDPEV (SEQ ID NO:223; 16) DG; 17) DGVEVHNAK (SEQ ID NO:81); 18) HNA; 19) QYNST (SEQ ID NO:82); 20) VLTVL (SEQ ID NO:83); 21) GKE; 22) NKALPAP (SEQ ID NO:84); 23) SKAKGQPRE (SEQ ID NO:85); 24) KAKGQPR (SEQ ID NO:206); 25) PPSRKELTKN (SEQ ID NO:86); 26) YPSDI (SEQ ID NO:87); 27) NGQPENN (SEQ ID NO:88); 28) TPPVLDSDGS (SEQ ID NO:89); 29) HEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:90); и 30) SLSPGK (SEQ ID NO:175), как показано на фиг.1А и 1Б.
В некоторых случаях, целевой иммуноглобулин модифицирован таким образом, чтобы содержать мотив сульфатазы, как изложено выше, при том, что мотив сульфатазы расположен в пределах или вблизи участка константной области тяжелой цепи IgG2, соответствующего одному или более из: 1) аминокислот 1-6; 2) аминокислот 13-24; 3) аминокислот 33-37; 4) аминокислот 43-54; 5) аминокислот 58-63; 6) аминокислот 69-71; 7) аминокислот 78-80; 8) 87-89; 9) аминокислот 95-96; 10) 114-118; 11) 122-126; 12) 134-136; 13) 144-152; 14) 159-167; 15) 175-176; 16) 184-188; 17) 195-197; 18) 204-210; 19) 216-224; 20) 231-233; 21) 237-241; 22) 252-256; 23) 263-269; 24) 273-282; 25) аминокислот 299-302; причем нумерация аминокислот основана на нумерации последовательности аминокислот, приведенной в SEQ ID NO:4 (IgG2 человека; также показанный на фиг.1Б).
Примеры поверхностно-доступных участков петли тяжелой цепи IgG2 включают: 1) ASTKGP (SEQ ID NO:71); 2) PCSRSTSESTAA (SEQ ID NO:91); 3) FPEPV (SEQ ID NO:168); 4) SGALTSGVHTFP (SEQ ID NO:159); 5) QSSGLY (SEQ ID NO:160); 6) VTV; 7) TQT; 8) HKP; 9) DK; 10) VAGPS (SEQ ID NO:161); 11) FPPKP (SEQ ID NO:78); 12) RTP; 13) DVSHEDPEV (SEQ ID NO:80); 14) DGVEVHNAK (SEQ ID NO:81); 15) FN; 16) VLTW (SEQ ID NO:162); 17) GKE; 18) NKGLPAP (SEQ ID NO:163); 19) SKTKGQPRE (SEQ ID NO:164); 20) PPS; 21) MTKNQ (SEQ ID NO:165); 22) YPSDI (SEQ ID NO:87); 23) NGQPENN (SEQ ID NO:88); 24) TPPMLDSDGS (SEQ ID NO:166); 25) GNVF (SEQ ID NO:182); и 26) HEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:90), как показано на фиг.1Б.
В некоторых случаях, целевой иммуноглобулин модифицирован таким образом, чтобы содержать мотив сульфатазы, как изложено выше, при том, что мотив сульфатазы расположен в пределах или вблизи участка константной области тяжелой цепи IgG3, соответствующего одному или более из: 1) аминокислот 1-6; 2) аминокислот 13-22; 3) аминокислот 33-37; 4) аминокислот 43-61; 5) аминокислоты 71; 6) аминокислот 78-80; 7) 87-91; 8) аминокислот 97-106; 9) 111-115; 10) 147-167; 11) 173-177; 16) 185-187; 13) 195-203; 14) 210-218; 15) 226-227; 16) 238-239; 17) 246-248; 18) 255-261; 19) 267-275; 20) 282-291; 21) аминокислот 303-307; 22) аминокислот 313-320; 23) аминокислот 324-333; 24) аминокислот 350-352; 25) аминокислот 359-365; и 26) аминокислот 372-377; причем нумерация аминокислот основана на нумерации последовательности аминокислот, приведенной в SEQ ID NO:3 (IgG3 человека; также показанный на фиг.1Б).
Примеры поверхностно-доступных участков петли тяжелой цепи IgG3 включают: 1) ASTKGP (SEQ ID NO:71); 2) PCSRSTSGGT (SEQ ID NO:167); 3) FPEPV (SEQ ID NO:168); 4) SGALTSGVHTFPAVLQSSG (SEQ ID NO:169); 5) V; 6) TQT; 7) HKPSN (SEQ ID NO:76); 8) RVELKTPLGD (SEQ ID NO:170); 9) CPRCPKP (SEQ ID NO:171); 10) PKSCDTPPPCPRCPAPELLGG (SEQ ID NO:229); 11) FPPKP (SEQ ID NO:78); 12) RTP; 13) DVSHEDPEV (SEQ ID NO:80); 14) DGVEVHNAK (SEQ ID NO:81); 15) YN; 16) VL; 17) GKE; 18) NKALPAP (SEQ ID NO:84); 19) SKTKGQPRE (SEQ ID NO:164); 20) PPSREEMTKN (SEQ ID NO:172); 21) YPSDI (SEQ ID NO:87); 22) SSGQPENN (SEQ ID NO:173); 23) TPPMLDSDGS (SEQ ID NO:166); 24) GNI; 25) HEALHNR (SEQ ID NO:174); и 26) SLSPGK (SEQ ID NO:175), как показано на фиг.1Б.
В некоторых случаях, целевой иммуноглобулин модифицирован таким образом, чтобы содержать мотив сульфатазы, как изложено выше, при том, что мотив сульфатазы расположен в пределах или вблизи участка константной области тяжелой цепи IgG4, соответствующего одному или более из: 1) аминокислот 1-5; 2) аминокислот 12-23; 3) аминокислот 32-36; 4) аминокислот 42-53; 5) аминокислот 57-62; 6) аминокислот 68-70; 7) аминокислот 77-79; 8) аминокислот 86-88; 9) аминокислот 94-95; 10) аминокислот 101-102; 11) аминокислот 108-118; 12) аминокислот 122-126; 13) аминокислот 134-136; 14) аминокислот 144-152; 15) аминокислот 159-167; 16) аминокислот 175-176; 17) аминокислот 185-186; 18) аминокислот 196-198; 19) аминокислот 205-211; 20) аминокислот 217-226; 21) аминокислот 232-241; 22) аминокислот 253-257; 23) аминокислот 264-265; 24) 269-270; 25) аминокислот 274-283; 26) аминокислот 300-303; 27) аминокислот 399-417; причем нумерация аминокислот основана на нумерации последовательности аминокислот, приведенной в SEQ ID NO:5 (IgG4 человека; также приведенный на фиг.1Б).
Примеры поверхностно-доступных участков петли тяжелой цепи IgG4 включают 1) STKGP (SEQ ID NO:176); 2) PCSRSTSESTAA (SEQ ID NO:91); 3) FPEPV (SEQ ID NO:168); 4) SGALTSGVHTFP (SEQ ID NO:159); 5) QSSGLY (SEQ ID NO:160); 6) VTV; 7) ТКТ; 8) НКР; 9) DK; 10) YG; 11) CPAPEFLGGPS (SEQ ID NO:177); 12) FPPKP (SEQ ID NO:78); 13) RTP; 14) DVSQEDPEV (SEQ ID NO:178); 15) DGVEVHNAK (SEQ ID NO:81); 16) FN; 17) VL; 18) GKE; 19) NKGLPSS (SEQ ID NO:179); 20) SKAKGQPREP (SEQ ID NO:180); 21) PPSQEEMTKN (SEQ ID NO:181); 22) YPSDI (SEQ ID NO:87); 23) NG; 24) NN; 25) TPPVLDSDGS (SEQ ID NO:89); 26) GNVF (SEQ ID NO:182); и 27) HEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:183), как показано на фиг.1Б.
В некоторых случаях, целевой иммуноглобулин модифицирован таким образом, чтобы содержать мотив сульфатазы, как изложено выше, при том, что мотив сульфатазы расположен в пределах или вблизи участка константной области тяжелой цепи IgA, соответствующего одному или более из: 1) аминокислот 1-13; 2) аминокислот 17-21; 3) аминокислот 28-32; 4) аминокислот 44-54; 5) аминокислот 60-66; 6) аминокислот 73-76; 7) аминокислот 80-82; 8) аминокислот 90-91; 9) аминокислот 123-125; 10) аминокислот 130-133; 11) аминокислот 138-142; 12) аминокислот 151-158; 13) аминокислот 165-174; 14) аминокислот 181-184; 15) аминокислот 192-195; 16) аминокислоты 199; 17) аминокислот 209-210; 18) аминокислот 222-245; 19) аминокислот 252-256; 20) аминокислот 266-276; 21) аминокислот 293-294; 22) аминокислот 301-304; 23) аминокислот 317-320; 24) аминокислот 329-353; причем нумерация аминокислот основана на нумерации последовательности аминокислот, приведенной в SEQ ID NO:6 (IgA человека; также изображенный на фиг.1Б).
Примеры поверхностно-доступных участков петли тяжелой цепи IgA включают: 1) ASPTSPKVFPLSL (SEQ ID NO:184); 2) QPDGN (SEQ ID NO:185); 3) VQGFFPQEPL (SEQ ID NO:186); 4) SGQGVTARNFP (SEQ ID NO:187); 5) SGDLYTT (SEQ ID NO:188); 6) PATQ (SEQ ID NO:189); 7) GKS; 8) YT; 9) CHP; 10) HRPA (SEQ ID NO:190); 11) LLGSE (SEQ ID NO:191); 12) GLRDASGV (SEQ ID NO:192); 13) SSGKSAVQGP (SEQ ID NO:193); 14) GCYS (SEQ ID NO:194); 15) CAEP (SEQ ID NO:195); 16) РЕ; 17) SGNTFRPEVHLLPPPSEELALNEL (SEQ ID NO:196); 18) ARGFS (SEQ ID NO:197); 19) QGSQELPREKY (SEQ ID NO:198); 20) AV; 21) AAED (SEQ ID NO:199); 22) HEAL (SEQ ID NO:200); и 23) IDRLAGKPTHVNVSWMAEVDGTCY (SEQ ID NO:201), как показано на фиг.1Б.
Мотив сульфатазы может находиться в пределах или быть расположен вблизи одной или нескольких указанных аминокислотных последовательностей таких сайтов модификации тяжелой цепи Ig. Например, полипептид тяжелой цепи Ig может быть модифицирован в одной или нескольких из этих последовательностей аминокислот, чтобы обеспечить мотив сульфатазы, смежный и N-концевой и/или смежный и С-концевой относительно указанных сайтов модификации. Альтернативно или дополнительно, полипептид тяжелой цепи Ig может быть модифицирован в одной или нескольких из указанных последовательностей аминокислот, чтобы обеспечить вставку мотива сульфатазы между любыми двумя остатками сайтов модификации тяжелой цепи Ig. В некоторых вариантах, полипептид тяжелой цепи Ig может быть модифицирован таким образом, чтобы содержать два мотива, которые могут быть смежными относительно друг друга, или которые могут быть разделены одним, двумя, тремя, четырьмя или более (например, от приблизительно 1 до приблизительно 25, от приблизительно 25 до приблизительно 50, или от приблизительно 50 до приблизительно 100, или более аминокислот. Альтернативно или дополнительно, если природная последовательность аминокислот предусматривает один или более остатков аминокислот последовательности мотива сульфатазы, выбранные остатки аминокислот в сайтах модификации последовательности аминокислот тяжелой цепи полипептида Ig могут быть модифицированы таким образом, чтобы обеспечить мотив сульфатазы в сайте модификации.
Последовательность аминокислот поверхностно-доступного участка петли может быть модифицирована таким образом, чтобы обеспечить мотив сульфатазы, при этом модификации могут включать замену и/или вставку. Например, если модификация производится в домене СН1, поверхностно-доступный участок петли может содержать последовательность аминокислот NSGALTSG (SEQ ID NO:202), и меченая альдегидом последовательность может представлять собой, например, NSGALCTPSRG (SEQ ID NO:203), например, в которой остатки "TS" последовательности NSGALTSG (SEQ ID NO:202) заменены на "CTPSR" (SEQ ID NO:204) таким образом, что мотив сульфатазы содержит последовательность LCTPSR (SEQ ID NO:17). В качестве другого примера, если модификация производится в домене СН2, поверхностно-доступный участок петли может содержать последовательность аминокислот NKALPAP (SEQ ID NO:84), и меченая альдегидом последовательность может представлять собой, например, NLCTPSRAP (SEQ ID NO:205), например, в которой остатки "KAL" последовательности NKALPAP (SEQ ID NO:84) заменены на "LCTPSR" (SEQ ID NO:17) таким образом, что мотив сульфатазы содержит последовательность LCTPSR (SEQ ID NO:17). В качестве другого примера, если модификация производится в домене СН2/СН3, поверхностно-доступный участок петли может содержать последовательность аминокислот KAKGQPR (SEQ ID NO:206), и меченая альдегидом последовательность может представлять собой, например, KAKGLCTPSR (SEQ ID NO:207), например, в которой остатки "GQP" последовательности KAKGQPR (SEQ ID NO:206) заменены на "LCTPS" (SEQ ID NO:208) таким образом, что мотив сульфатазы содержит последовательность LCTPSR (SEQ ID NO:17).
Как отмечается выше, выделенный меченый альдегидом полипептид Ig может содержать константную область легкой цепи, модифицированную таким образом, чтобы содержать мотив сульфатазы, как изложено выше, при том, что мотив сульфатазы расположен в пределах или вблизи поверхностно-доступного участка петли константной области легкой цепи полипептида Ig. Иллюстративные примеры поверхностно-доступных участков петли константной области легкой цепи представлены на фиг.1А и 1В.
В некоторых случаях, целевой иммуноглобулин модифицирован таким образом, чтобы содержать мотив сульфатазы, как изложено выше, при том, что мотив сульфатазы расположен в пределах или вблизи участка константной области легкой цепи Ig, соответствующего одному или более из: 1) аминокислот 130-135; 2) аминокислот 141-143; 3) аминокислоты 150; 4) аминокислот 162-166; 5) аминокислот 163-166; 6) аминокислот 173-180; 7) аминокислот 186-194; 8) аминокислот 211-212; 9) аминокислот 220-225; 10) аминокислот 233-236; причем нумерация аминокислот основана на нумерации аминокислот легкой цепи каппа человека, как изображено на фиг.1В.
Примеры поверхностно-доступных участков петли легкой цепи Ig (например, легкая цепь каппа человека) включают: 1) RTVAAP (SEQ ID NO:209); 2) PPS; 3) Gly (см., например, Gly в положении 150 последовательности легкой цепи каппа человека, изображенной на фиг.1 В); 4) YPREA (SEQ ID NO:210); 5) PREA (SEQ ID NO:226); 6) DNALQSGN (SEQ ID NO:211); 7) TEQDSKDST (SEQ ID NO:212); 8) НК; 9) HQGLSS (SEQ ID NO:213); и 10) RGEC (SEQ ID NO:214), как показано на фиг.1А и 1В.
Примеры поверхностно-доступных участков петли легкой цепи лямбда Ig включают QPKAAP (SEQ ID NO:215), PPS, NK, DFYPGAV (SEQ ID NO:216), DSSPVKAG (SEQ ID NO:217), TTP, SN, HKS, EG и APTECS (SEQ ID NO:218), как показано на фиг.1B.
В некоторых случаях, целевой иммуноглобулин модифицирован таким образом, чтобы содержать мотив сульфатазы, как изложено выше, при том, что мотив сульфатазы расположен в пределах или вблизи участка константной области легкой цепи Ig крысы, соответствующего одному или более из: 1) аминокислот 1-6; 2) аминокислот 12-14; 3) аминокислот 121-22; 4) аминокислот 31-37; 5) аминокислот 44-51; 6) аминокислот 55-57; 7) аминокислот 61-62; 8) аминокислот 81-83; 9) аминокислот 91-92; 10) аминокислот 102-105; причем нумерация аминокислот основана на нумерации аминокислот легкой цепи крысы, как указано в SEQ ID NO:10 (и изображено на фиг.1В).
Неограничивающие примеры последовательностей аминокислот меченой альдегидом тяжелой цепи полипептидов IgG1 показаны на фиг.7Б, 8Б, 9Б, 11Б, 12Б, 14Б, 15Б, 17Б, 23Б, 25Б, 27Б и 29Б, с мотивом LCTPSR (SEQ ID NO:17) сульфатазы в домене CH1 (см., например, фиг.7Б, 8Б, 9Б и 23Б), домене СН2 (на фиг.11Б, 12Б, 14Б и 25Б), домене СН2/СН3 (на фиг.15Б и 27Б) и около С-конца (на фиг.17Б и 29Б).
Неограничивающие примеры последовательностей аминокислот меченой альдегидом легкой цепи каппа полипептидов показаны на фиг.20Б и 32Б.
Мотив сульфатазы может быть расположен в пределах или вблизи одной или нескольких указанных последовательностей аминокислот таких сайтов модификации легкой цепи Ig. Например, полипептид легкой цепи Ig может быть модифицирован в одной или нескольких таких последовательностей аминокислот, чтобы обеспечить мотив сульфатазы, смежный и N-концевой и/или смежный и C-концевой относительно таких сайтов модификации. Альтернативно или дополнительно, полипептид легкой цепи Ig может быть модифицирован в одной или нескольких из указанных последовательностей аминокислот, чтобы обеспечить вставку мотива сульфатазы между любыми двумя остатками сайтов модификаций легкой цепи Ig. Альтернативно или дополнительно, если природная последовательность аминокислот предусматривает один или более остатков аминокислот последовательности мотива сульфатазы, выбранные остатки аминокислот сайтов модификации последовательности аминокислот легкой цепи полипептида Ig могут быть модифицированы таким образом, чтобы обеспечить мотив сульфатазы на сайте модификации.
Последовательность аминокислот поверхностно-доступного участка петли модифицирована таким образом, чтобы обеспечить мотив сульфатазы, при этом модификации могут включать замену и/или вставку. Например, если модификация произведена в участке CL, поверхностно-доступный участок петли может содержать последовательность аминокислот DNALQSGN (SEQ ID NO:211), и меченая альдегидом последовательность может представлять собой, например, DNALCTPSRQSGN (SEQ ID NO:219), например, в которой последовательность "CTPSR" (SEQ ID NO:204) вставлена между "DNAL" (SEQ ID NO:220) и последовательностями "QSGN" (SEQ ID NO:221) поверхностно-доступного участка петли, таким образом, что мотив сульфатазы представляет собой LCTPSR (SEQ ID NO:17).
В одном из вариантов, модификация константной области Ig в существенной мере не изменяет функциональных свойств константной области тяжелой цепи. Например, часть Fc (например, домены СН2 и CH3 антител IgA или IgG; и домены СН2, CH3 и СН4 антител IgM или IgE) могут иметь различные свойства связывания и эффекторные функции. Не ограничивающие примеры связывания с Fc и эффекторных функций включают, например, связывание с рецептором Fc (FcR), связывание с C1q и активность в виде антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). Модификация константной области Ig с целью введения альдегидной метки, как описано в данном описании, в существенной мере не увеличивает и не уменьшает одну или более из связывания с Fc и любой эффекторной функции тяжелой цепи, например, модификация не увеличивает и не уменьшает связывания с FcR и/или эффекторную функцию более чем на приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 5% или приблизительно 10%, по сравнению с родительским полипептидом Ig.
Модификация константной области Ig таким образом, чтобы обеспечить альдегидную метку, как описано в данном описании, в существенной мере не уменьшает сродства связывания с антигеном у антитела, содержащего меченую альдегидом константную область Ig.
Модификация константной области Ig таким образом, чтобы обеспечить альдегидную метку, как описано в данном описании, в существенной мере не снижает выработку полипептида Ig, например, меченый альдегидом полипептид Ig может экспрессироваться в клетке-хозяине и может быть свернут должным образом, чтобы получить функциональный полипептид.
Меченая альдегидом тяжелая цепь Ig может содержать вариабельную область Ig, или может не содержать вариабельной области Ig. Также меченая альдегидом легкая цепь Ig может содержать вариабельную область Ig, или может не содержать вариабельной области Ig. Вариабельные области Ig хорошо известны в данной области, и могут обеспечивать специфичность связывания антигена с полипептидом Ig.
Меченая альдегидом тяжелая цепь Ig может содержать, в дополнение к альдегидной метке, одну или более дополнительных модификаций, например, гликозилирование, и т.п.
В настоящем описании предлагается меченое альдегидом антитело, содержащее тяжелую цепь Ig и легкую цепь Ig, причем тяжелая цепь Ig и/или легкая цепь Ig содержат альдегидную метку. Меченое альдегидом антитело может содержать тяжелую цепь Ig с одной, двумя, тремя или более альдегидными метками; и легкую цепь Ig без альдегидных меток. Меченое альдегидом антитело может содержать тяжелую цепь Ig без альдегидных меток; и легкую цепь Ig с одной, двумя, тремя или более альдегидными метками. Меченое альдегидом антитело может содержать тяжелую цепь Ig с одной, двумя, тремя или более альдегидными метками; и легкую цепь Ig с одной, двумя, тремя или более альдегидными метками.
Меченое альдегидом антитело по настоящему изобретению может обладать любым из множества вариантов специфичности связывания с антигеном. Меченое альдегидом антитело может связываться с любым из множества антигенов, в том числе, например, присутствующим на раковой клетке антигеном; присутствующим на аутоиммунной клетке антигеном; присутствующим на патогенном микроорганизме антигеном; присутствующим на зараженной вирусом клетке антигеном (например, клетка человека, зараженная вирусом иммунодефицита), например, CD4 или gp120; присутствующим на пораженной клетке антигеном; и т.п. Например, меченое альдегидом антитело может связываться с антигеном, как отмечено выше, при том, что антиген присутствует на поверхности клетки.
Например, меченое альдегидом антитело может специфично связываться с присутствующим на раковой клетке антигеном. Неограничивающие примеры антигенов рака, которые могут быть распознаны и связаны (например, специфично связаны) с меченым альдегидом антителом по настоящему изобретению, включают антигены, присутствующие на карциномах, клетках рака предстательной железы, клетках рака молочной железы, клетках рака ободочной и прямой кишки, клетках меланомы, клетках Т-клеточного лейкоза, клетках Т-клеточной лимфомы, клетках В-клеточной лимфомы, клетках неходжкинской лимфомы, и т.п.
Неограничивающие примеры антигенов, присутствующих на конкретных раковых клетках включают, например, СА125, СА15-3, СА19-9, L6, Lewis Y, Lewis X, альфа-фетопротеин, СА 242, плацентарную щелочную фосфатазу, простато-специфический антиген, кислую фосфатазу предстательной железы, эпидермальный фактор роста, MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, анти-трансферриновый рецептор, р97, MUC1-KLH, HER2, CEA, gp100, MART1, простато-специфический антиген, человеческий хорионический гонадотропин, рецептор IL-2, EphB2, CD19, CD20, CD22, CD52, CD33, CD38, CD40, муцин, Р21, MPG и онкогенный продукт Neu. В некоторых вариантах антиген представляет собой CD19. В других вариантах антиген представляет собой CD22.
Неограничивающие примеры антител, которые могут быть модифицированы таким образом, чтобы содержать альдегидную метку, как описано в данном описании, включают, не ограничиваясь ими, анти-CD19 антитело и анти-CD22 антитело.
Формилглицин-образующие ферменты (FGE)
Фермент, который в мотиве сульфатазы окисляет цистеин или серин до FGly, здесь и в дальнейшем называется формилглицин-образующим ферментом (FGE). Как обсуждалось выше, "FGE" используется в данном описании для обозначения FGly-образующих ферментов, которые опосредуют модификацию цистеина (С) мотива сульфатазы до FGly, а также FGly-образующих ферментов, которые опосредуют модификацию серина (S) мотива сульфатазы до FGly. Следует отметить, что, в целом, FGly-образующие ферменты, которые в мотиве сульфатазы превращают С в FGly, в литературе обозначают как FGE, и ферменты, которые в мотиве сульфатазы превращают S в FGly, обозначают как Ats-B-подобные. Однако для целей настоящего изобретения "FGE" используется в общем для обозначения обоих видов FGly-образующих ферментов, с пониманием того, что подходящий FGE будет выбран в зависимости от целевого реакционно-способного партнера, содержащим подходящий мотив сульфатазы (т.е. C-содержащий или S-содержащий).
Как доказывается повсеместным присутствием сульфатаз, содержащих FGly на активном сайте, FGE найдены в широком спектре типов клеток, в том числе эукариот и прокариот. Существует как минимум две формы FGE. Эукариотические сульфатазы содержат цистеин в мотиве сульфатазы и модифицируются "SUMF1-типом" FGE (Cosma et al. Cell 2003, 113, (4), 445-56; Dierks et al. Cell 2003, 113, (4), 435-44). FGly-образующий фермент (FGE) кодируется геном SUMF1. Прокариотические сульфатазы могут содержать цистеин или серин в мотиве сульфатазы, и модифицируются "SUMF1-типом" FGE, или "AtsB-типом" FGE, соответственно (Szameit et al. J Biol Chem 1999, 274, (22), 15375-81). Считается, что в эукариотах данная модификация происходит котрансляционно или вскоре после трансляции в эндоплазматическом ретикулуме (ER) (Dierks et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94(22):11963-8). Без привязки к теории, считается, что в прокариотах FGE SUMF1-типа функционирует в цитозоле, и FGE AtsB-типа функционирует около или в мембране клетки. FGE SUMF2 также описан у вторичноротых (deuterostomia), в том числе у позвоночных и иглокожих (echinodermata) (см., например, Рере et al. (2003) Cell 113, 445-456, Dierks et al. (2003) Cell 113, 435-444; Cosma et al. (2004) Hum. Mutat. 23, 576-581).
В целом, FGE, используемый для содействия модификации находящегося в мотиве сульфатазы альдегидной метки целевого полипептида цистеина или серина в FGly, выбирают в зависимости от присутствующего в альдегидной метка мотива сульфатазы. FGE может быть природным для клетки-хозяина, в которой экспрессируется меченый альдегидом полипептид, или клетка-хозяин может быть генетически модифицирована таким образом, чтобы экспрессировать подходящий FGE. В некоторых вариантах может быть желательным использовать мотив сульфатазы, совместимый с человеческим FGE (например, FGE SUMF1-типа, см., например, Cosma et al. Cell 113, 445-56 (2003); Dierks et al. Cell 113, 435-44 (2003)), и экспрессировать меченый альдегидом белок в человеческой клетке, которая экспрессирует FGE, или в клетке-хозяине, обычно в клетке млекопитающего, генетически модифицированной таким образом, чтобы экспрессировать человеческий FGE.
В целом, FGE для использования в способах, раскрытых в данном описании, может быть получен из природных источников или получен синтетическим путем. Например, подходящий FGE может происходить из биологических источников, которые в природе вырабатывают FGE или которые генетически модифицированы, чтобы экспрессировать рекомбинантный ген, кодирующий FGE. Нуклеиновые кислоты, кодирующие целый ряд FGE, известны в данной области и легко доступны (см., например, Preusser et al. 2005 J. Biol. Chem. 280(15):14900-10 (Epub 2005 Jan 18); Fang et al. 2004 J Biol Chem. 79(15):14570-8 (Epub 2004 Jan 28); Landgrebe et al. Gene. 2003 Oct 16; 316:47-56; Dierks et al. 1998 FEBS Lett. 423(1):61-5; Dierks et al. Cell. 2003 May 16; 113(4):435-44; Cosma et al. (2003 May 16) Cell 113(4):445-56; Baenziger (2003 May 16) Cell 113(4):421-2 (обзор); Dierks et al. Cell. 2005 May 20; 121(4):541-52; Roeser et al. (2006 Jan 3) Proc Natl Acad Sci USA 103(1):81-6; Sardiello et al. (2005 Nov 1) Hum Mol Genet. 14(21):3203-17; WO 2004/072275; WO 2008/036350; патентную публикацию США №2008/0187956; и номер доступа GenBank NM_182760). Соответственно, в данном описании предлагаются рекомбинантные клетки-хозяева, генетически модифицированные таким образом, чтобы экспрессировать FGE, подходящий для использования с альдегидной меткой меченого целевого полипептида. В некоторых вариантах применяемый FGE может представлять собой фермент природного происхождения (может содержать последовательность аминокислот дикого типа). В других вариантах применяемый FGE может иметь неприродное происхождение, т.е. в некоторых случаях может содержать последовательность аминокислот, которая как минимум на 80% идентична, как минимум на 90% идентична или как минимум на 95% идентична последовательности фермента дикого типа. Поскольку FGE изучены структурно и функционально, и доступны последовательности аминокислот из нескольких примеров таких ферментов, то варианты, которые сохраняют ферментную активность, могут быть легко сконструированы.
Если бесклеточный способ применяется для модификации содержащего мотив сульфатазы полипептида, может использоваться выделенный FGE. Любые традиционные методики очистки белка могут применяться для выделения FGE, см., например, Guide to Protein Purification (Deuthser ed.) (Academic Press, 1990). Например, лизат может быть получен из клеток, которые вырабатывают целевой FGE, и очищают с использованием ВЭЖХ, эксклюзионной хроматографии, гель-электрофореза, аффинной хроматографии, и т.п.
Векторы экспрессии и генетически модифицированные клетки-хозяева
В данном изобретении предлагается нуклеиновая кислота, кодирующая меченые альд полипептиды Ig, а также конструкты и клетки-хозяева, содержащие нуклеиновую кислоту. Такие нуклеиновые кислоты включают последовательность ДНК, содержащую открытую рамку считывания, которая кодирует меченый альдегидом полипептид Ig и, в большинстве вариантов, способна экспрессироваться в подходящих условиях. "Нуклеиновая кислота" включает ДНК, кДНК, мРНК и векторы, содержащие такие нуклеиновые кислоты.
В данном изобретении предлагается рекомбинантная нуклеиновая кислота, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую меченый альдегидом полипептид Ig, как изложено выше. Рекомбинантная нуклеиновая кислота может содержать:
1) нуклеотидную последовательность, кодирующую меченую альдегидом константную область тяжелой цепи Ig (но не вариабельную область тяжелой цепи Ig, т.е. при том, что рекомбинантная нуклеиновая кислота не содержит нуклеотидной последовательности, кодирующей домен Ig VH);
2) нуклеотидную последовательность, кодирующую меченый альдегидом полипептид Ig, причем полипептид Ig содержит домен Ig VH и меченую альдегидом константную область тяжелой цепи Ig;
3) нуклеотидную последовательность, кодирующую меченую альдегидом константную область легкой цепи Ig (но не вариабельную область легкой цепи Ig, при том, что рекомбинантная нуклеиновая кислота не содержит нуклеотидной последовательности, кодирующей домен Ig VL);
4) нуклеотидную последовательность, кодирующую меченый альдегидом полипептид Ig, при том, что полипептид Ig содержит домен Ig VL и меченую альдегидом константную область легкой цепи Ig;
5) нуклеотидную последовательность, кодирующую меченую альдегидом константную область тяжелой цепи Ig (но не вариабельную область тяжелой цепи Ig, при том, что рекомбинантная нуклеиновая кислота не содержит нуклеотидной последовательности, кодирующей домен Ig VH); и нуклеотидную последовательность, кодирующую меченую альдегидом константную область легкой цепи Ig (но не вариабельную область легкой цепи Ig, при том, что рекомбинантная нуклеиновая кислота не содержит нуклеотидной последовательности, кодирующей домен Ig VL);
6) нуклеотидную последовательность, кодирующую меченую альдегидом константную область тяжелой цепи Ig (но не вариабельную область тяжелой цепи Ig, при том, что рекомбинантная нуклеиновая кислота не содержит нуклеотидной последовательности, кодирующей домен Ig VH); и нуклеотидную последовательность, кодирующую константную область легкой цепи Ig (но не вариабельную область легкой цепи Ig, при том, что рекомбинантная нуклеиновая кислота не содержит нуклеотидной последовательности, кодирующей домен Ig VL), причем константная область легкой цепи Ig не содержит альдегидной метки;
7) нуклеотидную последовательность, кодирующую константную область тяжелой цепи Ig (но не вариабельную область тяжелой цепи Ig, при том, что рекомбинантная нуклеиновая кислота не содержит нуклеотидной последовательности, кодирующей домен Ig VH), причем константная область тяжелой цепи Ig не содержит альдегидной метки; и нуклеотидную последовательность, кодирующую меченую альдегидом константную область легкой цепи Ig (но не вариабельную область легкой цепи Ig, при том, что рекомбинантная нуклеиновая кислота не содержит нуклеотидной последовательности, кодирующей домен Ig VL);
8) нуклеотидную последовательность, кодирующую первый меченый альдегидом полипептид Ig, при том, что первый меченый альдегидом полипептид Ig содержит домен Ig VH и меченую альдегидом константную область тяжелой цепи Ig; и нуклеотидную последовательность, кодирующую второй меченый альдегидом полипептид Ig, при этом второй меченый альдегидом полипептид Ig содержит домен Ig VL и меченую альдегидом константную область легкой цепи Ig;
9) нуклеотидную последовательность, кодирующую первый полипептид Ig, при том, что первый полипептид Ig содержит альдегидную метку, при этом первый полипептид Ig содержит домен Ig VH и меченую альдегидом константную область тяжелой цепи Ig; и нуклеотидную последовательность, кодирующую второй полипептид Ig, при этом второй полипептид Ig содержит домен Ig VL и константную область легкой цепи Ig, причем константная область легкой цепи Ig не содержит альдегидной метки; или
10) нуклеотидную последовательность, кодирующую первый полипептид Ig, при том, что первый полипептид Ig содержит домен Ig VH и константную область тяжелой цепи Ig, при этом константная область тяжелой цепи Ig не содержит альдегидной метки; и нуклеотидную последовательность, кодирующую второй полипептид Ig, при этом второй полипептид Ig содержит альдегидную метку, причем второй полипептид Ig, содержит домен Ig VL и меченую альдегидом константную область легкой цепи Ig.
В данном изобретении предлагается рекомбинантный вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту, как изложено выше, при этом нуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид(ы) Ig, функционально связана с промотором. В некоторых вариантах, если целевой рекомбинантный вектор экспрессии кодирует как тяжелые, так и легкие цепи Ig (с вариабельными областями Ig или без них), последовательности, кодирующие тяжелые и легкие цепи, могут быть функционально связаны с одним тем же промотором или с разными промоторами.
Если рекомбинантный вектор экспрессии содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи (VH) и/или вариабельную область легкой цепи (VL), следует понимать, что большое количество аминокислотных последовательностей VH и VL, а также кодирующих их нуклеотидных последовательностей известны в данной области и могут использоваться. См., например, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991).
В тех случаях, когда рекомбинантный вектор экспрессии содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую тяжелую или легкую цепь Ig без последовательностей вариабельной области, вектор может содержать сайт встраивания для вариабельной области 5' Ig кодирующей полипептид нуклеотидной последовательности Ig. Например, рекомбинантный вектор экспрессии может содержать, в порядке от 5' к 3':
1) сайт встраивания для нуклеотидной последовательности, кодирующей домен VH; и нуклеотидную последовательность, кодирующую меченую альдегидом константную область тяжелой цепи Ig;
2) сайт встраивания для нуклеотидной последовательности, кодирующей домен VL; и нуклеотидную последовательность, кодирующую меченую альдегидом константную область легкой цепи Ig.
В данном изобретении также предлагается библиотека рекомбинантных векторов экспрессии, которая может включать множество членов-рекомбинантных векторов экспрессии, например:
1) первый рекомбинантный вектор экспрессии, содержащий, в порядке от 5' к 3', сайт встраивания для нуклеотидной последовательности, кодирующей домен VH; и нуклеотидную последовательность, кодирующую первую меченую альдегидом константную область тяжелой цепи Ig, содержащую альдегидную метку в пределах или вблизи первого поверхностно-доступного участка петли;
2) второй рекомбинантный вектор экспрессии, содержащий, в порядке от 5' к 3', сайт встраивания для нуклеотидной последовательности, кодирующей домен VH; и нуклеотидную последовательность, кодирующую вторую меченую альдегидом константную область тяжелой цепи Ig, содержащую альдегидную метку в пределах или вблизи второго поверхностно-доступного участка петли;
3) третий рекомбинантный вектор экспрессии, содержащий, в порядке от 5' к 3', сайт встраивания для нуклеотидной последовательности, кодирующей домен VH; и нуклеотидную последовательность, кодирующую третью меченую альдегидом константную область тяжелой цепи Ig, содержащую альдегидную метку в пределах или вблизи третьего поверхностно-доступного участка петли;
и их комбинации, причем каждый дополнительный член-рекомбинантный вектор экспрессии может содержать нуклеотидные последовательности, кодирующие меченые альдегидом полипептиды Ig, содержащие альдегидные метки в пределах или вблизи другого поверхностно-доступного участка петли.
В некоторых случаях, рекомбинантный вектор экспрессии в библиотеке будет также содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую легкую цепь Ig, которая может содержать или не содержать вариабельную область, и которая может содержать или не содержать альдегидную метку.
В данном изобретении также предлагается библиотека рекомбинантных векторов экспрессии, которая может включать множество членов-рекомбинантных векторов экспрессии, например:
1) первый рекомбинантный вектор экспрессии, содержащий, в порядке от 5' к 3', сайт встраивания для нуклеотидной последовательности, кодирующей домен VL; и нуклеотидную последовательность, кодирующую первую меченую альдегидом константную область легкой цепи Ig, содержащую альдегидную метку в пределах или вблизи первого поверхностно-доступного участка петли;
2) второй рекомбинантный вектор экспрессии, содержащий в порядке от 5' к 3', сайт встраивания для нуклеотидной последовательности, кодирующей домен VL; и нуклеотидную последовательность, кодирующую вторую меченую альдегидом константную область легкой цепи Ig, содержащую альдегидную метку в пределах или вблизи второго поверхностно-доступного участка петли;
3) третий рекомбинантный вектор экспрессии, содержащий, в порядке от 5' к 3', сайт встраивания для нуклеотидной последовательности, кодирующей домен VL; и нуклеотидную последовательность, кодирующую третью меченую альдегидом константную область легкой цепи Ig, содержащую альдегидную метку в пределах или вблизи третьего поверхностно-доступного участка петли;
и их комбинации, при этом каждый дополнительный член-рекомбинантный вектор экспрессии может содержать нуклеотидные последовательности, кодирующие меченые альдегидом полипептиды Ig, содержащие альдегидные метки в пределах или вблизи другого поверхностно-доступного участка петли.
В некоторых случаях, рекомбинантный вектор экспрессии в библиотеке будет также содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую тяжелую цепь Ig, которая может содержать или не содержать вариабельную область, и которая может содержать или не содержать альдегидную метку.
На фиг.2 показан пример схемы создания библиотеки меченых альдегидом полипептидов Ig, в которых каждый член-полипептид Ig содержит альдегидную метку в ином положении. Например, "меченая кассета" тяжелой цепи Ig или легкой цепи Ig модифицирована альдегидными метками, которые далее могут быть дополнителнены химически. Такие кассеты могут быть применены для различных Fv с целью получения конъюгата антитела с лекарственным средством.
Нуклеиновые кислоты, предусмотренные в данном описании, могут быть предложены как часть вектора (также называемого конструктом), широкое разнообразие которых известно в данной области, и нет необходимости детально разъяснять здесь их особенности. Примеры векторов включают, не ограничиваясь ими, плазмиды; космиды; вирусные векторы (например, ретровирусные векторы); невирусные векторы; искусственные хромосомы (искусственные хромосомы дрожжей (YAC), ВАС, и т.д.); мини-хромосомы; и т.п. Выбор вектора будет зависеть от множества факторов, таких как вид клетки, в которой желательно разведение, и цели разведения.
Векторы могут поддерживаться внехромосомно клетке-хозяине или могут интегрировать в геном клетки-хозяина. Векторы подробно описываются в многочисленных публикациях, хорошо известных специалисту в данной области, в том числе, например, Short Protocols in Molecular Biology (1999) F. Ausubel, et al., eds., Wiley & Sons. Векторы могут предусматривать экспрессию нуклеиновых кислот, кодирующих целевой полипептид (например, меченый альдегидом полипептид, FGE, и т.п.), могут предусматривать амплификацию целевых нуклеиновых кислот, или то и другое.
Примеры векторов, которые могут применяться, включают, не ограничиваясь ими, полученные от рекомбинантного бактериофага ДНК, плазмидную ДНК или космидную ДНК. Например, могут использоваться плазмидные векторы, такие как pBR322, pUC 19/18, pUC 118, 119 и серия векторов М13 mp. Векторы бактериофага могут включать λgt10, λgt11, λgt18-23, λZAP/R и серию векторов бактериофага EMBL. Космидные векторы, которые могут использоваться, включают, не ограничиваясь ими, pJB8, pCV 103, pCV 107, pCV 108, pTM, pMCS, pNNL, pHSG274, COS202, COS203, pWE15, pWE16 и серии векторов charomid 9. Альтернативно, могут быть сконструированы рекомбинантные вирусные векторы, в том числе, но не ограничиваясь ими, полученные от вирусов, таких как вирус герпеса, ретровирусы, вирус осповакцины, поксвирусы, аденовирусы, аденоассоциированные вирусы, или вирус бычьей папилломы.
Для экспрессии целевого белка (например, меченого альдегидом полипептида Ig или FGE) может быть использована кассета экспрессии. Таким образом, в настоящем изобретении предлагается рекомбинантный вектор экспрессии, содержащий целевую нуклеиновую кислоту. Вектор экспрессии обеспечивает транскрипционную и трансляционную регуляторную последовательность, и может предусматривать индуцибельную или конститутивную экспрессию, при этом кодирующий участок функционально связан с и находится под транскрипционным контролем участка инициации транскрипции и функционально связан с участками терминации транскрипции и трансляции. Такие контрольные области могут быть присущими гену, кодирующему полипептид (например, полипептид Ig или FGE), или могут происходить из экзогенных источников. В целом, транскрипционные и трансляционные регуляторные последовательности могут включать, не ограничиваясь ими, последовательности промотора, сайты связывания с рибосомой, транскрипционные старт- и стоп-последовательности, трансляционные старт- и стоп-последовательности, и последовательности энхансера или активатора. В дополнение к конститутивным и индуцибельным промоторам, мощные промоторы (например, Т7, ЦМВ, и т.п.) находят применение в конструктах, описанных в данном описании, особенно, если высокие уровни экспрессии желательны в системе экспрессии in vivo (клеточной) или in vitro. Дальнейшие примеры промоторов включают промоторы вируса опухоли молочной железы мыши (MMTV), промоторы вируса саркомы Рауса (RSV), промоторы аденовирусов, промотор немедленно раннего гена ЦМВ человека (Boshart et al., Cell 41:521-530, 1985) и промотор длинного концевого повтора (LTR) RSV (Gorman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79:6777-6781, 1982). Также может быть обеспечен промотор, например, 5'UTR ретровируса.
Векторы экспрессии, в общем, содержат подходящие рестрикционные сайты, расположенные около последовательности промотора, чтобы обеспечить вставку последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих целевые белки. Селекционный маркер, функционирующий в организме хозяина экспрессии, может присутствовать для облегчения селекции клеток, содержащих вектор. Кроме того, экспрессионный конструкт может содержать дополнительные элементы. Например, вектор экспрессии может содержать одну или две системы репликации, что позволяет ему поддерживаться в организме, например в клетках млекопитающего или насекомого для экспрессии и в прокариотическом хозяине для клонирования и амплификации. Кроме того, экспрессионный конструкт может содержать ген селекционного маркера, чтобы обеспечить селекцию трансформированных клеток-хозяев. Селекционные гены хорошо известны в данной области и варьируют в зависимости от используемой клетки-хозяина.
Экспрессионные конструкты, кодирующие меченые альдегидом полипептиды Ig, также могут создаваться с использованием методов амплификации (например, полимеразной цепной реакции (ПЦР)), при том, что как минимум один праймер амплификации (т.е. как минимум прямой и/или обратный праймер) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую альдегидную метку. Например, праймер амплификации, содержащий кодирующую альдегидную метку последовательность, разработан с целью обеспечения амплификации нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид Ig. Продукт удлинения, получаемый в результате опосредованного полимеразой синтеза с прямого праймера, содержащего альдегидную метку, дает нуклеиновокислотный продукт амплификации, кодирующий слитый белок, состоящий из меченого альдегидом полипептида Ig. Продукт амплификации далее вставляют в выбранный экспрессионный конструкт, чтобы получить конструкт экспрессии меченого альдегидом полипептида.
Клетки-хозяева
В данном изобретении предлагаются генетически модифицированные клетки-хозяева, содержащие целевую нуклеиновую кислоту, в том числе генетически модифицированная клетка-хозяин, содержащая рекомбинантный вектор экспрессии, как изложено выше. Любая из целого ряда подходящих клеток-хозяев может использоваться для получения меченого альдегидом полипептида Ig. Клетка-хозяин, используемая для выработки меченого альдегидом полипептида Ig, может необязательно обеспечивать FGE-опосредованную модификацию, таким образом, что полученный полипептид Ig содержит FGly-содержащую альдегидную метку после экспрессии и модификации FGE. Альтернативно, клетка-хозяин может обеспечивать выработку не модифицированного меченого альдегидом полипептида Ig (например, за счет отсутствия экспрессии FGE, которая способствует конверсии альдегидной метки).
Альдегидная группа модифицированной альдегидной метки может применяться для разнообразных целей, в том числе, но не ограничиваясь ими, визуализации, с использованием флуоресценции или мечения эпитопа (например, электронной микроскопии с использованием частиц золота, снабженных реакционно-способными альдегидными группами); иммобилизации белка (например, получение микромассивов белка); изучения и применения динамики и локализации белка; и конъюгации белков с целевой группой (например, группами, которые улучшают период полувыведения (например, поли(этиленгликоль)) родительского белка, группой для нацеливания на что-либо (например, чтобы увеличить доставку к месту действия) и биологически активные группы (например, терапевтические группы).
В целом, полипептиды, описанные в данном описании, можно экспрессировать в прокариотах или эукариотах в соответствии с традиционными способами, в зависимости от цели экспрессии. Таким образом, в настоящем изобретении далее предлагается клетка-хозяин, например генетически модифицированная клетка-хозяин, которая содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую меченый альдегидом полипептид. Клетка-хозяин далее может необязательно содержать рекомбинантный FGE, который может быть эндогенным или гетерологичным по отношению к клетке-хозяину.
Клетки-хозяева для продуцирования (в том числе продуцирования в больших масштабах) не модифицированного или (если клетка-хозяин экспрессирует подходящий FGE) модифицированного меченого альдегидом полипептида Ig, или для продуцирования FGE (например, для применения в неклеточном способе) могут быть выбраны как любые из множества доступных клеток-хозяев. Примеры клеток-хозяев включают клетки прокариотических или эукариотических одноклеточных организмов, таких как дрожжи, бактерии (например, штаммы Escherichia coli, виды Bacillus, (например, В. subtilis), и т.п.) или грибы (например, S. cerevisiae, виды Pichia, и т.д.), а также могут использоваться другие клетки-хозяева. Примеры клеток-хозяев, первоначально происходящих из высшего организма, такого как насекомые, позвоночные животные, особенно млекопитающие (например, СНО, HEK, и т.п.) могут использоваться в качестве экспрессионных клеток-хозяев.
Подходящие линии клеток млекопитающих включают, не ограничиваясь ими, клетки HeLa (например, Американская Коллекция Типовых Культур (АТСС) № CCL-2), клетки СНО (например, АТСС №№ CRL9618 и CRL9096), клетки СНО DG44 (Urlaub (1983) Cell 33:405), клетки СНО-K1 (АТСС CCL-61), клетки 293 (например, АТСС № CRL-1573), клетки Vero, клетки NIH 3Т3 (например, АТСС № CRL-1658), клетки Huh-7, клетки BHK (например, АТСС № CCL10), клетки PC12 (АТСС № CRL1721), клетки COS, клетки COS-7 (АТСС № CRL1651), клетки RAT1, клетки мыши L (АТСС № CCLI.3), клетки почки эмбриона человека (HEK) (АТСС № CRL1573), клетки HLHepG2, и т.п.
Конкретно представляющие интерес системы экспрессии включают системы экспрессии, полученные из бактериальных, дрожжевых клеток, клеток насекомых и клеток млекопитающих. Характерные для каждой из этих категорий системы представлены ниже.
Продукт может быть выделен любыми подходящими средствами, известными в данной области. В дальнейшем могут применяться любые пригодные методики очистки белка, причем подходящие методики очистки белка описаны в in Guide to Protein Purification (Deuthser ed.) (Academic Press, 1990). Например, лизат может быть получен из клетки, содержащей вектор экспрессии, экспрессирующий меченый альд полипептид Ig, и очищен с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), эксклюзионной хроматографии, гель-электрофореза, аффинной хроматографии, и т.п.
Способы превращения и модификации альдегидной метки
Превращение альдегидной метки, присутствующей в меченом альдегидом полипептиде Ig, может быть достигнуто клеточными (in vivo) или бесклеточными способами (in vitro). Также модификация модифицированной альдегидной метки меченого альдегидом полипептида может быть достигнута клеточными (in vivo) или бесклеточными способами (in vitro). Более подробно они описаны ниже.
Превращение и модификация "in vivo" в клетках-хозяевах
Превращение альдегидной метки меченого альдегидом полипептида может быть достигнуто экспрессией меченого альдегидом полипептида в клетке, которая содержит подходящий FGE. В данном варианте, модификация цистеина или серина альдегидной метки происходит в ходе или после трансляции в клетке-хозяине. FGE клетки-хозяина может быть эндогенным для клетки-хозяина, или клетка-хозяин может быть рекомбинантной, чтобы содержать подходящий FGE, гетерологичный для клетки-хозяина. Экспрессия FGE может быть обеспечена системой экспрессии, эндогенной для гена FGE (например, экспрессия обеспечивается промотором и другими контрольными элементами, присутствующими в природном гене FGE клетки-хозяина), или может быть обеспечена рекомбинантной системой экспрессии, в которой кодирующая FGE последовательность функционально связана с гетерологичным промотором, чтобы обеспечить конститутивную или индуцибельную экспрессию.
Условия, пригодные для использования с целью обеспечения конъюгации группы реакционно-способного партнера с меченым альдегидом полипептидом, сходны с описанными в Mahal et al. (1997 May 16) Science 276(5315):1125-8.
В некоторых случаях, если способ осуществляется в клетке, клетка находится in vitro, например, в культуре клеток in vitro, например, когда клетка выращивается in vitro в суспензии отдельных клеток или как прикрепленная клетка.
Превращение и модификация "in vitro" (бесклеточное)
In vitro (бесклеточная) модификация альдегидной метки меченого альдегидом полипептида Ig может быть достигнуто путем контакта меченого альдегидом полипептида с FGE в условиях, подходящих для модификации цистеина или серина мотива сульфатазы альдегидной метки с образованием FGly. Например, нуклеиновая кислота, кодирующая меченый альдегидом полипептид Ig, может экспрессироваться в системе транскрипции/трансляции in vitro в присутствии подходящего FGE, чтобы обеспечить образование меченых альдегидом полипептидов Ig.
Альтернативно, выделенный, не модифицированный меченый альдегидом полипептид Ig может быть выделен после рекомбинантного продуцирования в клетке-хозяине, в отсутствие подходящего FGE, или получен синтетически. Далее обеспечивают контакт выделенного меченого альдегидом полипептида Ig с подходящим FGE в таких условиях, чтобы обеспечить модификацию альдегидной метки. Меченый альдегидом полипептид Ig может быть развернут способами, известными в данной области (например, с использованием нагревания, изменения рН, хаотропных агентов (таких как мочевина и т.п.), органических растворителей (например, углеводородов: октан, бензол, хлороформ), и т.д.), и обеспечивают контакт денатурированного белка с подходящим FGE. Меченый Альд полипептид Ig далее может быть снова свернут в подходящих условиях.
Относительно модификации модифицированной альдегидной метки, модификацию обычно осуществляют in vitro. Превращенный меченый альдегидом полипептид Ig выделяют из источника получения (например, выработка рекомбинантной клеткой-хозяином, синтетическое получение), и обеспечивают контакт с содержащим реакционно-способный партнер лекарственным средством или другой группой в условиях, подходящих для того, чтобы обеспечить конъюгацию лекарственного средства или другой группы с FGly альдегидной метки.
В некоторых случаях, комбинацию клеточной модификации и неклеточной модификации используют для создания модифицированной альдегидной метки с последующей бесклеточной модификацией модифицированной альдегидной метки. В некоторых вариантах, осуществляется комбинация бесклеточной модификации и клеточной модификации.
Группы для модификации полипептидов иммуноглобулина
Меченые альдегидом, FGly-содержащие полипептиды Ig могут быть подвергнуты модификации, чтобы обеспечить присоединение широкого спектра групп. Примеры целевых групп включают, но не обязательно ограничиваясь ими, лекарственное средство, обнаруживаемую метку, низкомолекулярное соединение, растворимый в воде полимер, синтетический пептид, и т.п.
Таким образом, в данном изобретении предлагается конъюгат полипептида Ig (также обозначенный в данном описании как "конъюгат Ig"), который содержит:
полипептид Ig (например, тяжелая цепь Ig или легкая цепь Ig, или Ig, содержащий как тяжелую, так и легкую цепи) и ковалентно конъюгированную группу, при этом полипептид Ig содержит модифицированный мотив сульфатазы формулы:
X1(FGly')X2Z2X3Z3
причем FGly' представлен формулой:
при том, что J1 представляет собой ковалентно связанную группу;
каждый L1 представляет собой двухвалентную группу, независимо выбранную из алкилена, замещенного алкилена, алкенилена, замещенного алкенилена, алкинилена, алкинилена, арилена, замещенного арилена, циклоалкилена, замещенного циклоалкилена, гетероарилена, замещенного гетероарилена, гетероциклена, замещенного гетероциклена, ацила, амидо, ацилокси, уретанилена, тиоэфира, сульфонила, сульфонамида, сульфонильного эфира, -О-, -S-, -NH- и замещенного амина;
n представляет собой число от 0 до 40;
Z2 представляет собой остаток пролина или аланина;
X1 присутствует или отсутствует, и, если присутствует, то представляет собой любую аминокислоту, при условии, что, если мотив сульфатазы расположен на N-конце полипептида, то X1 присутствует;
каждый из Х2 и Х3 независимо представляет собой любую аминокислоту; и
Z3 представляет собой алифатическую аминокислоту или основную аминокислоту;
и
при этом конъюгат Ig представляет ковалентно связанную группу на доступной для растворителя поверхности, когда находится в свернутом состоянии.
В данном изобретении предлагается антитело, конъюгированное с целевой группой, причем антитело, конъюгированное с целевой группой, обозначено как "конъюгат антитела". Конъюгат антитела по настоящему изобретению может содержать: 1) константную область тяжелой цепи Ig, конъюгированную с целевой группой; и константную область легкой цепи Ig, конъюгированную с целевой группой; 2) константную область тяжелой цепи Ig, конъюгированную с целевой группой; и константную область легкой цепи Ig, которая не конъюгирована с целевой группой; или 3) константную область тяжелой цепи Ig, которая не конъюгирована с целевой группой; и константную область легкой цепи Ig, конъюгированную с целевой группой. Объект конъюгат антитела может также содержать домены VH и/или VL.
Целевая группа представлена в виде компонента реакционно-способного партнера для реакции с альдегидом остатка FGly модифицированной альдегидной метки меченого полипептида Ig. Поскольку способы модификации меченого полипептида Ig совместимы с обычными химическими процессами, в способах по настоящему изобретению может использоваться широкий интервал коммерчески доступных реактивов, чтобы обеспечить прикрепление целевой группы к остатку FGly альдегида меченого полипептида Ig. Например, аминоокси, гидразид или производные тиосемикарбазида из множества целевых групп являются подходящими реакционно-способными партнерами, легко доступны или могут быть получены с использованием стандартных химических способов.
Например, чтобы присоединить поли(этиленгликоль) (ПЭГ) группу к меченому полипептиду Ig, из моноамино-ПЭГ и аминооксиглицина с использованием стандартных протоколов может быть получен аминоокси-ПЭГ может быть. Далее аминоокси-ПЭГ может реагировать с модифицированным (например, FGly-модифицированным) альдегидом меченого полипептида Ig, чтобы обеспечить присоединение ПЭГ группы. Введение биотиновой группы в модифицированный меченый альдегидом полипептид может быть достигнуто с использованием аминооксибиотина, гидразидбиотина или 2,4-динитрофенилгидразина.
На основе данного описания, средний специалист в данной области может легко адаптировать любую из множества групп, чтобы обеспечить реакционно-способного партнера для конъюгации с меченым альдегидом полипептидом как предложено в данном описании. Средний специалист в данной области будет понимать, что важны такие факторы, как рН и стерические помехи (т.е. доступность альдегидной метки для реакции с целевым реакционно-способным партнером). Модификация условий реакции для обеспечения оптимальных условий конъюгации находится в пределах компетенции среднего специалиста, и является рутинной в данной области. В целом, это проведение реакций конъюгации обычно желательно при рН ниже 7, причем рН составляет приблизительно 5,5, приблизительно 6, приблизительно 6,5, обычно значение приблизительно 5,5 является оптимальным. Если конъюгацию проводят с меченым альдегидом полипептидом, присутствующим в или на живой клетке, условия выбирают таким образом, чтобы они были физиологически совместимыми. Например, значение рН может быть временно снижено на период времени, достаточный, чтобы позволить реакции происходить, но в пределах периода, переносимого клеткой, содержащей альдегидную метку (например, от приблизительно 30 минут до 1 часа). Физиологические условия для проведения модификации меченых альдегидом полипептидов на поверхности клетки могут быть сходны с используемыми в реакции кетон-азид для модификации клеток, несущих азиды на поверхности клетки (см., например, патент США 6,570,040).
В целом, группа или группы могут быть предложены для одной или более из широкого разнообразия функций или признаков. Примеры групп включают обнаружимые метки (например, метки красителя (такие как хромофоры, флюорофоры), биофизические зонды (спин-метки, зонды ядерного магнитного резонанса (ЯМР)), метки для метода типа резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) (например, как минимум один член пары FRET, в том числе как минимум один член пары флюорофор/гаситель), метки для метода типа резонансного переноса энергии биолюминесценции (BRET) (например, как минимум один член пары BRET), иммунообнаружимые метки (например, FLAG, His(6), и т.п.), метки локализации (например, чтобы идентифицировать ассоциацию меченого полипептида на тканевом или молекулярно-клеточном уровне (например, ассоциация с типом ткани, или конкретной мембраной клетки)), и т.д.); активизируемые светом динамические группы (например, опосредованное азобензеном закрытие пор, опосредованные азобензеном структурные изменения, мотивы распознавания фотоэрозии); водорастворимые полимеры (например, ПЭГилирование); метки очистки (например, чтобы облегчить выделение аффинной хроматографией (например, присоединение эпитопа FLAG, например, DYKDDDDK (SEQ ID NO:222)); домены локализации на мембране (например, липиды или якоря типа гликофосфатидилинозитол (ГФИ)); метки иммобилизации (например, для облегчения прикрепления полипептида к поверхности, в том числе селективного прикрепления); лекарственные средства (например, чтобы облегчить нацеливание лекарственного средства, например, путем присоединения лекарственного средства к антителу); группы для целенаправленной доставки (например, лиганды для связывания с рецептором-мишенью (например, чтобы облегчить прикрепление вируса, прикрепление нацеливающего белка, присутствующего на липосоме, и т.д.)), и т.п.
Конкретные неограничивающие примеры приведены ниже.
Обнаружимые метки
Композиции и способы по настоящему изобретению могут применяться для доставки обнаруживаемой метки к меченому альдегидом Ig, например, если J1 представляет собой обнаруживаемую метку. Примеры обнаружимых меток включают, но не обязательно ограничиваясь ими, флуоресцентные молекулы (например, аутофлуоресцентные молекулы, молекулы, которые флуоресцируют при контакте с реактивом, и т.п.), радиоактивные метки (например, 111In, 125I, 131I, 212В, 90Y, 186Rh, и т.п.); биотин (например, для обнаружения реакцией биотина и авидина); флуоресцентные метки; реактивы для визуализации, и т.п. Обнаружимые метки также включают пептиды или полипептиды, которые могут быть обнаружены путем связывания с антителом, например, связывания поддающегося обнаружению меченного обнаруживаемой меткой антитела или обнаружения связанного антитела в анализе сендвичевого типа.
Прикрепление целевых молекул к подложке
Способы могут предусматривать конъюгацию меченого альдегидом иммуноглобулина с группой, облегчающей прикрепление иммуноглобулина к твердой подложке (например, чтобы облегчить проведение анализа), или с группой, облегчающей легкое отделение (например, гаптен, распознаваемый антителом, связанным с магнитной бусиной). В одном из вариантов, способы по изобретению применяются, чтобы обеспечить прикрепление белка к матрице (например, чипу) в определенной ориентации. Например, может быть создан полипептид, содержащий альдегидную метку на выбранном сайте (например, в пределах или вблизи N-конца), и способы и композиции по изобретению применяются для доставки группы к преобразованной альдегидной метке. Далее группа может использоваться в качестве сайта присоединения для прикрепления полипептида к подложке (например, твердая или полутвердая подложка, особенно подложка, подходящая для использования в качестве микрочипа в анализах с высокой производительностью).
Прикрепление молекул для доставки к сайту-мишени
Реакционно-способный партнер для меченого альдегидом полипептида может включать низкомолекулярное лекарственное средство, токсин или другую молекулу для доставки в клетку, что может обеспечивать фармакологическую активность или может служить мишенью для доставки других молекул.
Также предусматривается применение реакционно-способного партнера, который содержит один партнер связывания из пары (например, лиганд, связывающуюся с лигандом часть рецептора, связывающуюся с рецептором часть лиганда, и т.п.). Например, реакционно-способный партнер может содержать полипептид, который служит вирусным рецептором и, при связывании с белком оболочки вируса или капсидным белком вируса, облегчает прикрепление вируса к поверхности клетки, на которой экспрессируется меченый модифицированным альдегидом белок. Альтернативно, реакционно-способный партнер содержит антиген, который специфично связывается антителом (например, моноклональное антитело), чтобы облегчить обнаружение и/или отделение клеток-хозяев, экспрессирующих меченый модифицированным альдегидом полипептид.
Растворимые в воде полимеры
В некоторых случаях, конъюгат Ig содержит ковалентно связанный растворимый в воде полимер, например, когда J1 представляет собой растворимый в воде полимер. Группой особенного интереса является растворимый в воде полимер. "Растворимый в воде полимер" обозначает полимер, который растворим в воде и обычно является в существенной мере неиммуногенным, обычно с молекулярной массой более чем приблизительно 1000 Да. Способы и композиции, описанные в данном описании, могут применяться для присоединения одного или более растворимых в воде полимеров к меченому альдегидом полипептиду. Присоединение растворимого в воде полимера (например, ПЭГ) к полипептиду, особенно фармацевтически активному (терапевтическому) полипептиду может быть желательным, поскольку такая модификация может увеличивать терапевтический индекс, увеличивая период полувыведения из сыворотки в результате повышения устойчивости к действию протеолитических ферментов и/или снижения почечного клиренса. Дополнительно, присоединение одного или более полимеров (например, ПЭГилирование) может снижать иммуногенность фармацевтических препаратов белковой природы.
В некоторых вариантах, эффективная гидродинамическая молекулярная масса растворимого в воде полимера составляет более чем приблизительно 10000 Да, более чем приблизительно 20000-500000 Да, более чем приблизительно 40000-300000 Да, более чем приблизительно 50000-70000 Да, обычно более чем приблизительно 60000 Да. В некоторых вариантах, эффективная гидродинамическая молекулярная масса растворимого в воде полимера составляет от приблизительно 10 кДа до приблизительно 20 кДа, от приблизительно 20 кДа до приблизительно 25 кДа, от приблизительно 25 кДа до приблизительно 30 кДа, от приблизительно 30 кДа до приблизительно 50 кДа, или от приблизительно 50 кДа до приблизительно 100 кДа. Под "эффективной гидродинамической молекулярной массой" подразумевается эффективный размер сольватированной водой цепи полимера, определенный методом эксклюзионной хроматографии на водной основе (ЭХВО). Если растворимый в воде полимер содержит полимерные цепи, содержащие повторяющиеся фрагменты полиалкиленоксида, такие как повторяющиеся фрагменты этиленоксида, молекулярная масса каждой цепи может составлять от приблизительно 200 Да до приблизительно 80000 Да, или от приблизительно 1500 Да до приблизительно 42000 Да, причем интервал от 2000 до приблизительно 20000 Да представляет особый интерес. Если не указано конкретно, молекулярная масса обозначает атомную молекулярную массу. Линейные, разветвленные и заряженные на конце водорастворимые полимеры (например, ПЭГ) представляют особый интерес.
Полимеры, пригодные в качестве групп, присоединяемых к меченому альдегидом полипептиду, могут демонстрировать широкий интервал молекулярной массы и типов субъединиц полимера. Такие субъединицы могут включать биологический полимер, синтетический полимер или их комбинацию. Примеры таких растворимых в воде полимеров включают: декстран и производные декстрана, в том числе сульфат декстрана, P-амино поперечно-сшитый декстрин, и карбоксиметилдекстрин, целлюлозу и производные целлюлозы, в том числе метилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу, крахмал и декстрины, а также производные и гидролакты крахмала, полиалкиленгликоль и его производные, в том числе полиэтиленгликоль, метоксиполиэтиленгликоль, гомополимеры полиэтиленгликоля, гомополимеры полипропиленгликоля, сополимеры этиленгликоля с пропиленгликолем, причем указанные гомополимеры и сополимеры не замещены или замещены на одном конце с алкильной группой, гепарином и фрагментами гепарина, поливиниловым спиртом и поливинилэтиловыми эфирами, поливинилпирролидоном, аспартамидом и полиоксиэтилированными полиолами, декстраном и производными декстрана, декстрином и производными декстрина. Следует понимать, что различные производные конкретно заявленных растворимых в воде полимеров также включены.
Растворимые в воде полимеры, например, описанные выше, хорошо известны, особенно полимеры на основе полиалкиленоксида, такие как полиэтиленгликоль "ПЭГ" (см., например, "Poly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications", J. M. Harris, Ed., Plenum Press, New York, N.Y. (1992); и "Polyethylene glycol) Chemistry and Biological Applications", J. M. Harris and S. Zalipsky, Eds., ACS (1997); и Международные патентные заявки: WO 90/13540, WO 92/00748, WO 92/16555, WO 94/04193,WO 94/14758, WO 94/17039, WO 94/18247, WO 94/28937, WO 95/11924, WO 96/00080, WO 96/23794, WO 98/07713, WO 98/41562, WO 98/48837, WO 99/30727, WO 99/32134, WO 99/33483, WO 99/53951, WO 01/26692, WO 95/13312, WO 96/21469, WO 97/03106, WO 99/45964, а также патенты США №№4,179,337; 5,075,046; 5,089,261; 5,100,992; 5,134,192; 5,166,309; 5,171,264; 5,213,891; 5,219,564; 5,275,838; 5,281,698; 5,298,643; 5,312,808; 5,321,095; 5,324,844; 5,349,001; 5,352,756; 5,405,877; 5,455,027; 5,446,090; 5,470,829; 5,478,805; 5,567,422; 5,605,976; 5,612,460; 5,614,549; 5,618,528; 5,672,662; 5,637,749; 5,643,575; 5,650,388; 5,681,567; 5,686,110; 5,730,990; 5,739,208; 5,756,593; 5,808,096; 5,824,778; 5,824,784; 5,840,900; 5,874,500; 5,880,131; 5,900,461; 5,902,588; 5,919,442; 5,919,455; 5,932,462; 5,965,119; 5,965,566; 5,985,263; 5,990,237; 6,011,042; 6,013,283; 6,077,939; 6,113,906; 6,127,355; 6,177,087; 6,180,095; 6,194,580; 6,214,966).
Примеры полимеров, представляющих интерес, включают содержащие полиалкиленоксид, полиамид алкиленоксид или их производные, в том числе полиалкиленоксид и полиамид алкиленоксид, содержащие повторяющиеся фрагменты этиленоксида формулы -(СН2-СН2-O)-. Другие примеры полимеров, представляющих интерес, включают полиамид с молекулярной массой более чем приблизительно 1000 Да формулы, -[C(O)-X-C(O)-NH-Y-NH]n- или -[NH-Y-NH-C(O)-X-C(O)]n-, причем X и Y являются двухвалентными радикалами, которые могут быть одинаковыми или различными, и могут быть разветвленными или линейными, и n представляет собой дискретное целое число от 2 до 100, обычно от 2 до 50, и при этом один или оба из X и Y содержат биосовместимый, в существенной мере не антигенный, растворимый в воде повторяющийся фрагмент, который может быть линейным или разветвленным. Дальнейшие примеры растворимых в воде повторяющихся фрагментом включают этиленоксид формулы -(СН2-СН2-O)- или -(СН2-СН2-O)-. Количество таких растворимых в воде повторяющихся фрагментов может значительно варьировать, причем обычное количество таких фрагментов составляет от 2 до 500, от 2 до 400, от 2 до 300, от 2 до 200, от 2 до 100, и чаще всего от 2 до 50. Примером варианта является такой, в котором один или оба из X и Y выбраны из: ((СН2)n1-(CH2-CH2-O)n2-(CH2)- или -((СН2)n1-(O-СН2-СН2)n2-(СН2)n1-), причем n1 равно от 1 до 6, от 1 до 5, от 1 до 4 и чаще всего от 1 до 3, при том, что п2 равно от 2 до 50, от 2 до 25, от 2 до 15, от 2 до 10, от 2 до 8, и чаще всего от 2 до 5. Дальнейший пример варианта - такой, в котором X представляет собой -(СН2-СН2)-, при том, что Y представляет собой -(CH2-(СН2-СН2-O)3-СН2-СН2-СН2)- или -(СН2-СН2-СН2-(O-СН2-СН2)3-СН2)-.
Полимер может содержать один или более спейсеров или линкеров. Примеры спейсеров или линкеров включают линейные или разветвленные фрагменты, содержащие один или более повторяющихся фрагментов, используемых в водорастворимом полимере, диамино и или дикарбоновые группы, природные или неприродные аминокислоты или их производные, а также алифатические группы, в том числе алкил, арил, гетероалкил, гетероарил, алкокси, и т.п., которые могут содержать, например, до 18 атомов углерода или даже дополнительную полимерную цепь.
Полимерная группа, или один или более спейсеров или линкеров полимерной группы, если они присутствуют, могут содержать полимерные цепи или фрагменты, которые являются биостабильными или поддаются биологическому разложению. Например, полимеры с повторяющимися фрагментами демонстрируют различную степень стабильности в физиологических условиях, в зависимости от лабильности связи. Полимеры с такими связями могут быть распределены по категориям их относительной скорости гидролиза в физиологических условиях, на основании известных значений скорости гидролиза низкомолекулярных аналогов, например, от менее стабильного к более стабильному, например, полиуретаны (-NH-C(O)-O-)> полиортоэфиры (-O-C((OR)(R'))-O-)> полиамиды (-C(O)-NH-). Подобным образом, системы связей, присоединяющих водорастворимый полимер к молекуле-мишени, могут быть биостабильными или поддающимися биологическому разложению, например, от менее стабильной к более стабильной: карбонатная (-О-С(О)-О-)> сложноэфирная (-С(О)-О-)> уретановая (-NH-C(O)-O-)> ортоэфирная (-O-C((OR)(R'))-О-)> амидная (-C(O)-NH-). В целом, может быть желательным избегать использования сульфатированных полисахаридов, в зависимости от лабильности сульфатной группы. Кроме того, может быть менее желательным использование поликарбонатов и поли(сложных эфиров). Такие связи приведены для примера, и не предназначены для ограничения видов связей, которые могут использоваться в полимерных цепях или системах связей водорастворимых полимеров, пригодных для модифицированных меченых альдегидом полипептидов, раскрытых в данном описании.
Синтетические пептиды
В некоторых случаях, конъюгат Ig содержит ковалентно связанный пептид, например, при том, что J1 представляет собой пептид. Подходящие пептиды включают, не ограничиваясь ими, цитотоксические пептиды; ангиогенные пептиды; анти-ангиогенные пептиды; пептиды, которые активизируют В-клетки; пептиды, которые активизируют Т-клетки; противовирусные пептиды; пептиды, которые препятствуют слиянию вируса; пептиды, которые увеличивают выработку одной или более популяций лимфоцитов; антимикробные пептиды; факторы роста; рилизинг-факторы гормона роста; вазоактивные пептиды; противовоспалительные пептиды; пептиды, которые регулируют метаболизм глюкозы; антитромботический пептид; антиноцицептивный пептид; вазодиляторный пептид; ингибитор агрегации тромбоцитов; болеутоляющее средство; и т.п.
Если J1 представляет собой пептид, то пептид может быть синтезирован химическим путем, чтобы содержать группу, способную к реакции с модифицированным FGly-содержащим полипептидом Ig. Длина подходящего синтетического пептида составляет от приблизительно 5 аминокислот до приблизительно 100 аминокислот, или более 100 аминокислот; например, длина подходящего пептида составляет от приблизительно 5 аминокислот (ак) до приблизительно 10 ак, от приблизительно 10 ак до приблизительно 15 ак, от приблизительно 15 ак до приблизительно 20 ак, от приблизительно 20 ак до приблизительно 25 ак, от приблизительно 25 ак до приблизительно 30 ак, от приблизительно 30 ак до приблизительно 40 ак, от приблизительно 40 ак до приблизительно 50 ак, от приблизительно 50 ак до приблизительно 60 ак, от приблизительно 60 ак до приблизительно 70 ак, от приблизительно 70 ак до приблизительно 80 ак, от приблизительно 80 ак до приблизительно 90 ак, или от приблизительно 90 ак до приблизительно 100 ак.
Пептид может быть модифицирован для введения α-нуклеофил-содержащей группы (например, аминоокси или гидразидной группы), например, может вступать в реакцию с FGly-содержащим полипептидом Ig, с образованием конъюгата, в котором меченый альдегидом полипептид Ig и пептид связаны гидразонной или оксимной связью, соответственно. Выше описаны примеры синтеза пептида, таким образом, что синтетический пептид содержит реакционно-способную группу, способную к реакции с преобразованной альдегидной меткой.
Подходящие пептиды включают, не ограничиваясь ими, hLF-11 (N-концевой фрагмент лактоферрина длиной 11 аминокислот), антимикробный пептид; гранулизин, антимикробный пептид; Плектазин (NZ2114; SAR 215500), антимикробный пептид; ингибиторы слияния вируса, такие как Фузеон (энфувиртид), TRI-1249 (Т-1249; см., например, Matos и др. (2010) PLoS One 5:е9830), TRI-2635 (Т-2635; см., например, Eggink и др. (2009) J. Biol. Chem. 284:26941), Т651 и TRI-1144; ингибиторы рецептора С5а, такие как РМХ-53, JPE-1375 и JSM-7717; РОТ-4, ингибитор человеческого фактора комплемента С3; Панкреат (производная последовательность INGAP, HIP-человеческий про-островковый белок); соматостатин; аналог соматостатина, такой как DEBIO 8609 (Занвар), октреотид, октреотид (C2L), октреотид QLT, октреотид LAR, Сандостатин LAR, SomaLAR, Соматулин (ланреотид), см., например, Deghenghi и др. (2001) Endocrine 14:29; ТН9507 (Тезаморелин, рилизинг-фактор гормона роста); POL7080 (аналог протегрина, антимикробный пептид); релаксин; агонист рилизинг-фактора кортикотропина, такой как уротензин, совагин, и т.п.; производное белка теплового шока, такое как DiaPep277; ингибитор входа вируса иммунодефицита человека; имитатор протеина-20 теплового шока, например, AZX100; активизирующий рецептор тромбина пептид, например, ТР508 (Хризалин); имитатор урокортина 2 (например, агонист CRF2), такой как урокортин-2; иммуноактиватор, такой как Задаксин (тималфазин; тимозин-α1), см., например, Sjogren (2004) J. Gastroenterol. Hepatol. 19:S69; пептид E2 ингибитор входа вируса гепатита С (HCV), такого как HCV3; желудочковый натрийуретический пептид, такой как HANP (Sun 4936; карперитид); аннексиновый пептид; дефензин (антимикробный пептид), такой как hBD2-4; дефензин (антимикробный пептид), такой как hBD-3; дефензин (антимикробный пептид), такой как РМХ-30063; гистатин (антимикробный пептид), такой как гистатин-3, гистатин-5, гистатин-6 и гистатин-9; гистатин (антимикробный пептид), такой как РАС-113; индолицидин (антимикробный пептид), такой как MX-594AN (Омниганин; CLS001); индолицидин (антимикробный пептид), такой как Омнигард (MBI-226; CPI-226); антимикробный пептид, такой как цекропин насекомых; антимикробный пептид, такой как лактоферрин (талактоферрин); производное LL-37/кателицидина (антимикробный пептид), такое как Р60.4 (ОР-145); магайнин (антимикробный пептид), такой как Пексиганан (MSI-78; Супонекс); протегрин (антимикробный пептид), такой как IB-367 (Изеганан); пептид аган; бета-натрийуретический пептид, такой как Натрекор, или Норатак (Незиритид) или уларитид; биваларудин (Ангиомакс), ингибитор тромбина; производное пептида С; кальцитонин, такой как Миакальцин (Фортикал); производное энкефалина; стимулирующий эритропоэз пептид, такой как Гематид; модулятор закрытия промежутка, такой как Данегаптид (ZP1609); гастрин-высвобождающий пептид; грелин; глюкагон-подобный пептид; глюкагон-подобный аналог пептида-2, такой как ZP1846 или ZP1848; дипептид глюкозаминил мурамил, такой как GMDP; антибиотический гликопептид, такой как Оритаванцин; производное тейкопланина, такое как Далбаванцин; гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH), такой как Золадекс Люпон) или Трипторелин; депсипептид ингибитор гистондезацетилазы (ГДАЦ), такой как РМ02734 (Ирвалек); интегрин, такой как эптифибатид; аналог инсулина, такой как Гумулог; кагалалидный депсипептид, такой как РМ02734; ингибитор калликреина, такой как Калбитор (экаллантид); антибиотик, такой как Телаванцин; липопептид, такой как Кубицин или МХ-2401; рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), такой как гозерелин; синтетический аналог декапептидного агониста ЛГРГ, такой как Трейстар (трипторелина памоат); ЛГРГ, такой как Элигард; пептидный ингибитор канала белка М2; метрелептин; пептидный агонист рецептора меланокортина, такой как бремаланотид/РТ-141; меланокортин; мурамилтрипептид, такой как Мепакт (мифамуртид); основной пептид миелинового белка, такой как МВР 8298 (дирукотид); блокатор потенциалзависимых кальциевых каналов N-типа, такой как Зиконотид (Приалт); пептидный гормон паращитовидной железы; паратиреоидньгй аналог, такой как 768974; аналог пептидного гормона, такой как UGP281; ингибитор F2-α рецептора простагландина, такой как PDC31; ингибитор протеазы, такой как PPL-100; сурфаксин; миметик тромобспондина-1 (TSP-1), такой как CVX-045 или АВТ 510; вазоактивный кишечный пептид; вазопрессин; пептидный агонист Y2R, такой как RG7089; обинепептид; и ТМ30339.
Лекарственные средства для конъюгации с меченым альдегидом полипептидом иммуноглобулина
Любые из целого ряда лекарственных средств пригодны для использования или могут быть модифицированы таким образом, чтобы считаться пригодными для использования в качестве реакционно-способного партнера для конъюгации с меченым альд полипептидом Ig. Примеры лекарственных средств включают низкомолекулярные лекарственные средства и пептидные лекарственные средства. Таким образом, в данном изобретении предлагается конъюгат лекарственного средства с антителом.
"Низкомолекулярное лекарственное средство" в данном описании обозначает соединение, например органическое соединение, которое демонстрирует целевую фармацевтическую активность, и молекулярная масса которого, в общем, не превышает приблизительно 800 Да, или не превышает 2000 Да, но может включать молекулы размером до 5 кДа и даже размером более чем приблизительно 10 кДа. Неорганическая молекула небольшого размера обозначает молекулу, не содержащую атомов углерода, в то время как органическая молекула небольшого размера обозначает соединение, содержащее как минимум один атом углерода.
"Пептидное лекарственное средство" в данном описании обозначает содержащие аминокислоты полимерные соединения, и подразумевается, что оно включает природные и неприродные пептиды, олигопептиды, циклические пептиды, полипептиды и белки, а также пептидомиметики. Пептидные лекарственные средства могут быть получены химическим синтезом или могут вырабатываться генетически кодируемым источником (например, рекомбинантным источником). Молекулярная масса пептидных лекарственных средств может варьировать, и может составлять от 200 Да до 10 кДа или более.
В некоторых случаях, лекарственное средство представляет собой химиотерапевтическое противораковое средство. Например, если антитело обладает специфичностью в отношении клетки опухоли, антитело может быть модифицировано, как описано в данном описании, чтобы содержать альдегидную метку, и может быть впоследствии модифицировано с образованием FGly-модифицированного антитела, а далее может быть конъюгировано с химиотерапевтическим противораковым средством. Противораковые химиотерапевтические средства включают непептидные соединения (т.е. небелковые), которые уменьшают пролиферацию раковых клеток, и включают цитотоксические средства и цитостатические средства. Неограничивающие примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, производные нитрозомочевины, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, растительные алкалоиды (барвинок) и стероидные гормоны. Также могут использоваться пептидные соединения.
Подходящие противораковые химиотерапевтические средства включают доластатин и его активные аналоги и производные; ауристатин и его активные аналоги и производные. См., например, WO 96/33212, WO 96/14856 и USPN 6,323,315. Например, доластатин 10 или ауристатин РЕ могут быть включены в конъюгат антитела с лекарственным средством по настоящему изобретению. Подходящие химиотерапевтические противораковые средства также включают мейтанзиноиды и их активные аналоги и производные (см., например, ЕР 1391213; и Liu et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623); и дуокармицины и их активные аналоги и производные (например, включая синтетические аналоги KW-2189 и СВ 1-ТМ1).
Средства, действие которых состоит в уменьшении клеточной пролиферации, известны в данной области и широко применяются. Такие средства включают алкилирующие средства, такие как производные ипритного азота, нитрозомочевины, этиленимина, алкилсульфонаты и триазены, в том числе, не ограничиваясь ими, мехлорэтамин, циклофосфамид (Цитоксан™), мелфалан (L-сарколизин), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), семустин (метил-CCNU), стрептозоцин, хлорозотоцин, ипритный урацил, хлорметин, ифосфамид, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, дакарбазин и темозоломид.
Антиметаболитные средства включают аналоги фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина, и ингибиторы аденозиндезаминазы, в том числе, не ограничиваясь ими, цитарабин (ЦИТОЗАР-У), арабинозид цитозин, фторурацил (5-ФУ), флоксуридин (FudR), 6-тиогуанин, 6-меркаптопурин (6-МР), пентостатин, 5-фторурацил (5-ФУ), метотрексат, 10-пропаргил-5,8-дидеазафолат (PDDF, СВ3717), 5,8-дидеазатетрагидрофолиевая кислота (DDATHF), лейковорин, флударабина фосфат, пентостатин и гемцитабин.
Подходящие природные продукты и их производные (например, алкалоиды барвинка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпиподофиллотоксины), включают, не ограничиваясь ими, Ara-С, паклитаксел (Таксол®), доцетаксел (Таксотер®), дезоксикоформицин, митомицин-С, L-аспарагиназу, азатиоприн; брехинар; алкалоиды, например винкристин, винбластин, винорельбин, виндезин, и т.д.; подофиллотоксины, например этопозид, тенипозид, и т.д.; антибиотики, например антрациклин, даунорубицина гидрохлорид (дауномицин, рубидомицин, церубидин), идарубицин, доксорубицин, эпирубицин, морфолинопроизводные, и т.д.; феноксизона бисциклопептиды, например дактиномицин; основные гликопептиды, например блеомицин; антрахиноновые гликозиды, например пликамицин (митрамицин); антрацендионы, например митоксантрон; азиринопирролиндолдионы, например митомицин; макроциклические иммуносупрессанты, например циклоспорин, FK-506 (такролимус, програф), рапамицин, и т.д.; и т.п.
Другие антипролиферативные цитотоксические агенты представляют собой навельбин, СРТ-11, анастрозол, летрозол, капецитабин, релоксафин, циклофосфамид, ифосфамид и дролоксафин.
Влияющие на микротрубочки средства, которые обладают антипролиферативной активностью, также подходят для применения и включают, не ограничиваясь этим, аллоколхицин (NSC 406042), Галихондрин В (NSC 609395), колхицин (NSC 757), производные колхицина (например, NSC 33410), доластатин 10 (NSC 376128), мейтанзин (NSC 153858), ризоксин (NSC 332598), паклитаксел (Таксол®), производные Таксола®, доцетаксел (Таксотер®), тиоколхицин (NSC 361792), тритилцистерин, винбластина сульфат, винкристина сульфат, природные и синтетические эпотилоны, в том числе, не ограничиваясь ими, эпотилон А, эпотилон В, дискодермолид; эстрамустин, нокодазол, и т.п.
Гормональные модуляторы и стероиды (в том числе синтетические аналоги), пригодные для использования, включают, не ограничиваясь ими, адренокортикостероиды, например преднизон, дексаметазон, и т.д.; эстрогены и прогестины, например капроат гидроксипрогестерона, ацетат медроксипрогестерона, ацетат мегестрола, эстрадиол, кломифен, тамоксифен; и т.д.; и средства для угнетения функции надпочечников, например аминоглутетимид; 17α-этинилэстрадиол; диэтилстильбэстрол, тестостерон, флуоксиместерон, дромостанолона пропионат, тестолактон, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, эстрамустин, медроксипрогестерона ацетат, лейпролид, флутамид (Дрогенил), торемифен (Фарестон) и Золадекс®. Эстрогены стимулируют пролиферацию и дифференциацию; таким образом, соединения, которые связываются с рецептором эстрогена, применяются, чтобы блокировать данную активность. Кортикостероиды могут препятствовать пролиферации Т-клеток.
Другие пригодные химиотерапевтические средства включают комплексы металлов, например цисплатин (цис-ДДП), карбоплатин, и т.д.; производные мочевины, например гидроксимочевину; и гидразины, например N-метилгидразин; эпиподофиллотоксины; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; лейковорин; тегафур; и т.п. Другие антипролиферативные средства, представляющие интерес, включают иммуносупрессанты, например микофеноловую кислоту, талидомид, дезоксиспергуалин, азаспорин, лефлуномид, мизорибин, азаспиран (SKF 105685); Иресса® (ZD 1839, 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-(3-(4-морфолинил)пропокси)хиназолин); и т.п.
Таксаны также пригодны для применения. "Таксаны" включают паклитаксел, а также любое активное производное или пролекарство таксана. "Паклитаксел" (который следует понимать в данном описании, как включающий аналоги, композиции и производные, такие как доцетаксел, ТАКСОЛ™, ТАКСОТЕР™ (композиция доцетаксела), 10-дезацетильные аналоги паклитаксела и 3'N-дезбензоил-3'N-трет-бутоксикарбонильные аналоги паклитаксела) может быть легко получен с использованием способов, известных квалифицированным специалистам в данной области (см. также WO 94/07882, WO 94/07881, WO 94/07880, WO 94/07876, WO 93/23555, WO 93/10076; патенты США 5,294,637; 5,283,253; 5,279,949; 5,274,137; 5,202,448; 5,200,534; 5,229,529; и ЕР 590,267), или получены из различных коммерческих источников, в том числе, например, Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo. (T7402 из Taxus brevifolia; или T-1912 из Taxus yannanensis).
Паклитаксел следует понимать как обозначающий не только общую химически доступную форму паклитаксела, но и его аналоги и производные (например, доцетаксел Таксотер™, как отмечалось выше) и конъюгаты паклитаксела (например, паклитаксел-ПЭГ, паклитаксел-декстран или паклитаксел-ксилоза).
Также в пределах термина "таксан" находится множество известных производных, включая как гидрофильные производные, так и гидрофобные производные. Производные таксана включают, не ограничиваясь ими, производные галактозы и маннозы, описанные в Международной патентной заявке WO 99/18113; пиперазино и другие производные, описанные в WO 99/14209; производные таксана, описанные в WO 99/09021, WO 98/22451, и патенте США 5,869,680; 6-тиопроизводные, описанные в WO 98/28288; производные сульфенамида, описанные в патенте США 5,821,263; и производные таксола, описанные в патенте США 5,415,869. Он также включает пролекарства паклитаксела, в том числе, но не ограничиваясь ими, описанные в WO 98/58927; WO 98/13059; и патенте США 5,824,701.
Модификаторы биологической реакции, пригодные для использования, включают, не ограничиваясь ими, (1) ингибиторы активности тирозинакиназы (RTK); (2) ингибиторы активности серин/треонинкиназы; (3) антагонисты связанных с опухолью антигенов, такие как антитела, которые специфично связываются с антигеном опухоли; (4) агонисты рецептора апоптоза; (5) интерлейкины-2; (6) EFN-α; (7) IFN-γ; (8) колониестимулирующие факторы; и (9) ингибиторы ангиогенеза.
Способы модификации лекарственных средств для введения реакционно-способного партнера для реакции с 2-формилглицином
Пептидные лекарственные средства, которые конъюгируют с меченым альд полипептидом Ig, нужно модифицировать, чтобы ввести реакционно-способного партнера для реакции с альдегидом остатка FGly меченого альд полипептида Ig. Поскольку способы модификации меченого альд полипептида совместимы с обычными химическими процессами, любой из широкого спектра коммерчески доступных реактивов может использоваться для обеспечения конъюгации. Например, аминоокси, гидразид, гидразин или тиосемикарбазидные производные целого ряда целевых групп являются пригодными реакционно-способными партнерами, и легко доступны или могут быть получены с применением стандартных химических способов.
Если лекарственное средство представляет собой пептидное лекарственное средство, реакционно-способная группа (например, аминоокси или гидразид) может быть расположена в области N-конца, на N-конце, в области C-конца, на C-конце, или во внутреннем положении пептида. Так, пример способа включает синтез пептидного лекарственного средства, содержащего аминооксигруппу. В этом примере пептид синтезируется из защищенного Вое предшественника. Аминогруппа пептида может реагировать с соединением, содержащим карбоксильную группу и окси-N-Boc группу. В качестве примера, аминогруппа пептида реагирует с 3-(2,5-диоксопирролидин-1-илокси)пропановой кислотой. Другие вариации соединения, содержащего карбоксильную группу и окси-N-защитную группу, могут содержать различное количество атомов углерода в алкиленовом линкере и заместители на алкиленовом линкере. Реакция между аминогруппой пептида и соединением, содержащим карбоксильную группу и окси-N-защищенную группу, проходит в рамках стандартной химии сочетания пептидов. Примеры реагентов пептидного сочетания, которые могут применяться, включают, не ограничиваясь ими, ДЦК (дициклогексилкарбодиимид), ДИК (диизопропилкарбодиимид), ди-и-толуоилкарбодиимид, БДФ (1-бензотриазол диэтилфосфат-1-циклогексил-3-(2-морфолинилэтил)карбодиимид), ЭДК (1-(3-диметиламинопропил-3-этил-карбодиимида гидрохлорид), цианурфторид, цианурхлорид, ТФФГ (тетраметилфторформамидиния гексафторфосфонат), ДФФА (дифенилфосфоразидат), БОФ (бензотриазол-1- илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат), ГБТУ (О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат), ТБТУ (O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат), ТСТУ (O-(N-сукцинимидил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат), ГАТУ (N-[(диметиламино)-1-Н-1,2,3-триазоло[4,5,6]-пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфата N-оксид), БОФ-С1 (бис(2- оксо-3-оксазолидинил)фосфиния хлорид), РуВОР ((1-Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)-трис(пирролидино)фосфония тетрафторфосфат), BrOP (бромотрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат), ДЭФБТ (3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-он) PyBrOP (бромотрис(пирролидино)фосфония гексафторфосфат). В качестве неограничивающего примера, HOBt и ДИК могут применяться как реагенты пептидного сочетания.
Удаление защитной группы для высвобождения аминоокси группы выполняется на пептиде, содержащем N-защитную группу. Снятие защиты с N-оксисукцинимидной группы, например, происходит согласно стандартным условиям снятия защиты для группы циклического амида. Условия удаления защитной группы можно найти в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY и Harrison et al. Некоторые условия снятия защиты включают гидразиновый реактив, аминный реактив или натрия боргидрид. Снятие защиты с группы Вое может осуществляться с помощью ТФУ. Другие реактивы для снятия защиты включают, не ограничиваясь ими, гидразин, метилгидразин, фенилгидразин, натрия боргидрид и метиламин. Продукт и промежуточные соединения могут быть очищены обычными средствами, такими как очистка методом ВЭЖХ.
Средний специалист в данной области будет понимать, что важны такие факторы, как рН и стерические помехи (т.е. доступность альдегидной метки для реакции с целевым реакционно-способным партнером). Модификация условий реакции для обеспечения оптимальных условий конъюгации находится в пределах компетенции среднего специалиста, и является рутинной в данной области. В целом, это проведение реакций конъюгации обычно желательно при рН ниже 7, причем рН составляет приблизительно 5,5, приблизительно 6, приблизительно 6,5, обычно значение приблизительно 5,5 является оптимальным. Если конъюгацию проводят с меченым альдегидом полипептидом, присутствующим в или на живой клетке, условия выбирают таким образом, чтобы они были физиологически совместимыми. Например, значение рН может быть временно снижено на период времени, достаточный, чтобы позволить реакции происходить, но в пределах периода, переносимого клеткой, содержащей альдегидную метку (например, от приблизительно 30 минут до 1 часа). Физиологические условия для проведения модификации меченых альдегидом полипептидов на поверхности клетки могут быть сходны с используемыми в реакции кетон-азид для модификации клеток, несущих азиды на поверхности клетки (см., например, патент США 6,570,040).
Низкомолекулярные соединения, содержащие или модифицированные таким образом, чтобы содержать α-нуклеофильную группу, которая служит реакционно-способным партнером с альдегидом FGly метки альд, также предусмотрены для использования в качестве лекарственных средств в конъюгатах Ig с лекарственным средством по настоящему изобретению. В данной области известны общие схемы химического синтеза и условия, пригодные для синтеза представляющего интерес соединения (см., например, Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001; или Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978).
Поэтому молекулы небольшого размера, содержащие аминоокси или гидразоновую группу для реакции с альдегидом FGly меченого альд полипептида Ig, доступны или могут быть легко синтезированы. Группа аминоокси или гидразоновая группа может быть введена в молекулу небольшого размера с использованием стандартных методов химического синтеза.
Конъюгаты Ig
В некоторых вариантах, объект конъюгат Ig представляет собой конъюгат антитела. Например, в данном изобретении предлагается конъюгат антитела, который содержит объект конъюгат Ig, причем конъюгат антитела связывается с антигеном. Конъюгат антитела может содержать группу J1, ковалентно связанную только с константной областью тяжелой цепи Ig, ковалентно связанную только с константной областью легкой цепи Ig, или группу J1, ковалентно связанную с константной областью тяжелой цепи Ig, и группу J1, ковалентно связанную с константной областью легкой цепи Ig.
Конъюгат антитела может обладать любым из множества видов специфичности связывания с антигеном, как изложено выше, в том числе, например, присутствующим на раковой клетке антигеном; присутствующим на аутоиммунной клетке антигеном; присутствующим на патогенном микроорганизме антигеном; присутствующим на зараженной вирусом клетке антигеном (например, клетка человека, зараженная вирусом иммунодефицита), например, CD4 или gp120; присутствующим на пораженной клетке антигеном; и т.п. Например, конъюгат антитела может связываться с антигеном, как отмечено выше, при том, что антиген присутствует на поверхности клетки.
Конъюгат антитела по настоящему изобретению может содержать как группу J1 любое из множества соединений, как изложено выше, например, лекарственное средство (например, пептидное лекарственное средство, низкомолекулярное лекарственное средство, и т.п.), растворимый в воде полимер, обнаруживаемую метку, синтетический пептид, и т.п.
Конъюгат антитела по настоящему изобретению может связываться с антигеном с подходящим сродством связывания, например, от приблизительно 5×10-6 М до приблизительно 10-7 М, от приблизительно 10-7 М до приблизительно 5×10-7 М, от приблизительно 5×10-7 М до приблизительно 10-8 М, от приблизительно 10-8 М до приблизительно 5×10-8 М, от приблизительно 5×10-8 М до приблизительно 10-9 М, или сродством связывания более 10-9 М.
В качестве неограничивающих примеров, объект конъюгат антитела может связываться с антигеном, присутствующим на раковой клетке (например, специфический для опухоли антиген; антиген, который чрезмерно экспрессируется на раковой клетке; и т.п.), и группа J1 может представлять собой цитотоксическое соединение (например, цитотоксическую молекулу небольшого размера, синтетический цитотоксический пептид, и т.п.). Например, объект конъюгат антитела может быть специфичным в отношении CD19, причем группа J1 представляет собой цитотоксическое соединение (например, цитотоксическая молекула небольшого размера, цитотоксический синтетический пептид, и т.п.). В качестве другого примера, объект конъюгат антитела может быть специфичным в отношении CD22, причем группа J1 может представлять собой цитотоксическое соединение (например, цитотоксическую молекулу небольшого размера, цитотоксический синтетический пептид, и т.п.).
В качестве дальнейших неограничивающих примеров, объект конъюгат антитела может связываться с антигеном, присутствующим на зараженной вирусом клетке (например, при том, что антиген кодируется вирусом; при этом антиген экспрессируется на типе клеток, который заражен вирусом; и т.п.), и группа J1 может представлять собой ингибитор слияния вируса. Например, объект конъюгат антитела может связываться с CD4, и группа J1 может представлять собой ингибитор слияния вируса. В качестве другого примера, объект конъюгат антитела может связываться с gp120, и группа J1 может представлять собой ингибитор слияния вируса.
Композиции
Конъюгаты Ig (включающие конъюгаты антитела) по настоящему изобретению могут быть введены в композиции множеством различных способов. В целом, если конъюгат Ig представляет собой конъюгат Ig с лекарственным средством, конъюгат Ig вводят в композицию, до определенной степени совместимую с лекарственным средством, конъюгированным с Ig, подлежащим лечению состоянием, и используемым способом введения.
Конъюгат Ig (например, конъюгат Ig с лекарственным средством) может быть предложен в любой подходящей форме, например, в форме фармацевтически приемлемой соли, и может быть введен в композицию для любого подходящего способа введения, например, перорального, местного применения или парентерального введения. Если конъюгат Ig предложен как жидкость для инъекции (как в тех вариантах, когда его вводят внутривенно или непосредственно в ткань), конъюгат Ig может быть предложен в виде дозированной лекарственной формы, готовой к применению, или в виде стабильного при хранении порошка для разведения или жидкости, состоящей из фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных веществ.
Способы введения в композицию конъюгата Ig могут быть адаптированы на основе доступных в данной области. Например, конъюгат Ig может быть предложен в фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество конъюгата Ig и фармацевтически приемлемого носителя (например, солевого раствора). Фармацевтическая композиция необязательно может содержать другие добавки (например, буферы, стабилизаторы, консерванты, и т.п.). Особый интерес в некоторых вариантах представляют собой препараты, пригодные для введения млекопитающему, особенно пригодные для введения человеку.
Способы лечения
Конъюгаты Ig с лекарственным средством по настоящему изобретению находят применение в лечении состояния или заболевания у субъекта, которое поддается лечению введением родительского лекарственного средства (т.е. лекарственного средства до конъюгации с Ig). "Лечение" означает, что достигается как минимум облегчение симптомов, связанных с состоянием, поразившим хозяина, причем облегчение в широком смысле обозначает как минимум уменьшение величины параметра, например, симптома, связанного состоянием, которое лечат. Как таковое, лечение также включает ситуации, в которых патологическое состояние, или как минимум связанные с ним симптомы, полностью подавляются, например, не возникают вообще, или происходит их остановка, например, прекращение, таким образом, что хозяин более не страдает от состояния, или как минимум симптомов, которыми характеризуется состояние. Поэтому лечение включает: (i) предотвращение, т.е. снижение риска развития клинических симптомов, в том числе отсутствие развития клинических симптомов, например, предупреждение прогресса заболевания до патологического состояния; (ii) торможение, т.е. остановка развития или дальнейшего развития клинических симптомов, например, смягчение или полное торможение активного заболевания; и/или (iii) облегчение, т.е. регресс клинических симптомов.
В контексте рака, термин "лечение" включает любое или все из: уменьшение роста солидной опухоли, торможение репликации раковых клеток, уменьшение общей опухолевой нагрузки и облегчение одного или более симптомов, связанных с раком.
Субъект, получающий лечение, может быть таким, который нуждается в терапии, когда хозяин, получающий лечение, отвечает на лечение с применением родительского лекарственного средства. Соответственно, множество субъектов может отвечать на лечение с использованием конъюгатов Ig с лекарственным средством, раскрытых в данном описании. В общем, такие субъекты являются "млекопитающими", причем особый интерес представляет собой человек. Другие субъекты могут включать домашних животных (например, собаки и кошки), домашний скот (например, коровы, свиньи, козы, лошади, и т.п.), грызунов (например, мыши, морские свинки и крысы, например, как в животных моделях заболевания), а также приматов, кроме человека (например, шимпанзе и обезьян).
Количество конъюгата Ig с лекарственным средством для введения может быть изначально определено на основании дозы и/или схемы лечения в инструкции по применению родительского лекарственного средства. В целом, конъюгат Ig с лекарственным средством может обеспечивать целенаправленную доставку и/или увеличение периода полувыведения из сыворотки связанного лекарственного средства, таким образом, обеспечивая как минимум одно из снижения дозы или уменьшения количества доз в схеме лечения. Таким образом, конъюгат Ig с лекарственным средством может обеспечивать снижение дозы и/или уменьшение количества доз в схеме лечения относительно родительского лекарственного средства до конъюгации в конъюгате Ig с лекарственным средством по настоящему изобретению.
К тому же, как отмечается выше, поскольку конъюгат Ig с лекарственным средством может обеспечивать контролируемую стехиометрию доставки лекарственного средства, дозы конъюгатов Ig с лекарственным средством могут быть вычислены на основании количества молекул лекарственного средства, предложенных на основе конъюгата Ig с лекарственным средством.
В некоторых вариантах, вводят множественные дозы конъюгата Ig с лекарственным средством. Частота введения конъюгата Ig с лекарственным средством может варьировать в зависимости от любого из множества факторов, например тяжести симптомов, и т.п. Например, в некоторых вариантах, конъюгат Ig с лекарственным средством вводят 1 раз в месяц, 2 раза в месяц, 3 раза в месяц, каждую вторую неделю (qow), 1 раз в неделю (qw), 2 раза в неделю (biw), 3 раза в неделю (tiw), 4 раза в неделю, 5 раз в неделю, 6 раз в неделю, через день (qod), ежедневно (qd), 2 раза в день (qid) или 3 раза в день (tid).
Способы лечения рака
В данном изобретении предлагаются способы доставки химиотерапевтического противоракового средства в организм индивидуума, страдающего раком. Способы пригодны для лечения широкого спектра видов рака, в том числе карциномы, саркомы, лейкоза и лимфомы.
Виды карциномы, которые можно лечить с применением способа по изобретению включают, не ограничиваясь ими, карциному пищевода, печеночно-клеточную карциному, базально-клеточную карциному (форма рака кожи), плоскоклеточную карциному (различные ткани), карциному мочевого пузыря, в том числе переходно-клеточную карциному (злокачественное новообразование мочевого пузыря), бронхогенную карциному, карциному ободочной кишки, карциному ободочной и прямой кишки, карциному желудка, карциному легкого, в том числе мелкоклеточную карциному и немелкоклеточную карциному легкого, карциному надпочечников, карциному щитовидной железы, карциному поджелудочной железы, карциному молочной железы, карциному яичника, карциному предстательной железы, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, сосковидную карциному, сосковидную аденокарциному, цистаденокарциному, карциному мозга, почечно-клеточную карциному, карциному протоков in situ или карциному желчного протока, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, карциному шейки матки, карциному матки, карциному яичка, остеогенную карциному, карциному эпителия, назофарингеальную карциному, и т.п.
Саркомы, которые можно лечить с применением способа по изобретению включают, не ограничиваясь ими, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, хордому, остеогенную саркому, остеосаркому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, саркому Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому и другие виды саркомы мягких тканей.
Другие солидные опухоли, которые можно лечить с применением способа по изобретению, включают, не ограничиваясь ими, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, акустическую неврому, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому и ретинобластому.
Виды лейкоза, которые можно лечить с применением способа по изобретению, включают, не ограничиваясь ими: а) хронические миелопролиферативные синдромы (неопластические расстройства полипотентных гемопоэтических стволовых клеток); б) острый миелогенный лейкоз (неопластическая трансформация полипотентной гемопоэтической стволовой клетки или гемопоэтической клетки с ограниченной способностью к дифференцировке; в) хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ; клональная пролиферация иммунологически незрелых и функционально некомпетентных лимфоцитов маленького размера), в том числе B-клеточный ХЛЛ, пролимфоцитарный лейкоз ХЛЛ Т-клеток и волосато-клеточный лейкоз; и г) острые лимфобластные лейкозы (характеризуемые аккумуляцией лимфобластов). Лимфомы, которые можно лечить с применением способа по изобретению, включают, не ограничиваясь ими, лимфомы В-клеток (например, лимфома Буркитта); лимфому Ходжкина; неходжкинскую лимфому В-клеток; и т.п.
Примеры
Следующие примеры приведены с целью обеспечить среднего специалиста в данной области полным раскрытием и описанием того, как осуществить и применить настоящее изобретение, и не предназначены для ограничения контекста того, что изобретатели расценивают как их изобретение, а также не предназначены для представления того, что описанные ниже эксперименты представляют исчерпывающий перечень или являются единственными выполненными экспериментами. Приложены старания, чтобы гарантировать точность относительно используемых чисел (например, количества, температура, и т.п.), но следует учитывать, что возможны некоторые ошибки эксперимента и отклонения. Если не указанно иное, части представляют собой части по массе, молекулярная масса представляет собой среднюю молекулярную массу, температура приведена в градусах Цельсия, и давление равно или приблизительно равно атмосферному. Могут использоваться стандартные сокращения, например по, пары оснований; Кб, тысячи пар оснований; пл, пиколитр(ы); с или сек., секунда(ы); мин, минута(ы); час, час(ы); ак, аминокислота(ы); нт, нуклеотид(ы); в/м, внутримышечный(о); в/б, внутрибрюшинный(о); п/к, подкожный(о); и т.п.
Пример 1: Клонирование специфичных антител CD19 и CD22
Гены, кодирующие специфичные вариабельные области легкой цепи CD19 и CD22, были синтезированы и клонированы в плазмиду, содержащую константную область легкой цепи каппа человеческого IgG, с использованием рестрикционных сайтов NcoI и BsiWI. Константный участок легкой цепи плазмиды был дикого типа или содержал LCTPSR (SEQ ID NO:17) или LATPSR (SEQ ID NO:24), которые были вставлены в плазмиду с использованием мутагенеза Quikchange.
Гены, кодирующие специфичные вариабельные области тяжелой цепи CD19 и CD22, были синтезированы и клонированы в плазмиду, содержащую константную область тяжелой цепи человеческого IgG, с использованием рестрикционных сайтов EcoRI и NheI. Константный участок тяжелой цепи плазмиды был дикого типа или содержал LCTPSR (SEQ ID NO:17) или LATPSR (SEQ ID NO:24), которые были вставлены в плазмиду с использованием мутагенеза Quikchange.
На фиг.3 показаны последовательности аминокислот константных областей легкой цепи (верхняя последовательность) и тяжелой цепи (нижняя последовательность) анти-CD19, с мотивом сульфатазы LCTPSR в константной области тяжелой цепи. Сигнальный пептид показан строчными буквами; вариабельная область подчеркнута; доступные для растворителя области петли в константных областях показаны полужирным шрифтом с подчеркиванием. Последовательность LCTPSR показана полужирным шрифтом с двойным подчеркиванием. Начальный метионин (М) присутствует в последовательностях аминокислот тяжелой и легкой цепи для целей облегчения экспрессии и может необязательно присутствовать в этих и всех последовательностях аминокислот тяжелых и легких цепей, описанных в данном описании.
Последовательности анти-CD19 и анти-CD22 дикого типа
Последовательности аминокислот тяжелых и легких цепей анти-CD22 дикого типа (не меченое альдегидом) показаны на фиг.6Б и 19Б, соответственно. Нуклеотидные последовательности, кодирующие тяжелые и легкие цепи анти-CD22 дикого типа (не меченое альдегидом), показаны на фиг.6А и 15А, соответственно.
Последовательности аминокислот тяжелых и легких цепей анти-CD19 дикого типа (не меченое альдегидом) показаны на фиг.19Б и 31Б, соответственно. Нуклеотидные последовательности, кодирующие тяжелые и легкие цепи анти-CD19 дикого типа (не меченое альдегидом), показаны на фиг.19А и 31А, соответственно.
Последовательности тяжелых цепей анти-CD19 и анти-CD22, модифицированные для введения LCTPSR
Аминокислотные последовательности константных областей тяжелой цепи анти-CD22, модифицированных для введения последовательности альдегидной метки LCTPSR (которая распознается и превращается под действием FGE), показаны на фиг.7Б, 8Б и 9Б, на которых альдегидная метка расположена на участке СН1; фиг.11Б, 12Б и 13Б, на которых альдегидная метка расположена на участке СН2; фиг.15Б, на которых альдегидная метка расположена на участке СН2/CH3; и фиг.17Б, на которых альдегидная метка расположена вблизи C-конца. На фиг.7А, 8А, 9А, 11А, 12А, 13А и 15А предложены нуклеотидные последовательности, кодирующие последовательности аминокислот, показанные на фиг.7А, 8Б, 9Б, 11Б, 12Б, 13Б и 15Б, соответственно.
Последовательности аминокислот константных областей тяжелой цепи анти-CD19, модифицированные для введения последовательности альдегидной метки LCTPSR (которая распознается и превращается под действием FGE), показаны на фиг.23Б, на которой альдегидная метка расположена на участке СН1; фиг.25Б, на которой альдегидная метка расположена на участке СН2; фиг.27Б, на которой альдегидная метка расположена на участке СН2/CH3; и фиг.29Б, на которой альдегидная метка расположена вблизи С-конца. На фиг.19А, 21А, 23А и 25А предложены нуклеотидные последовательности, кодирующие последовательности аминокислот, показанные на фиг.19Б, 21Б, 23Б и 25Б, соответственно.
Последовательности тяжелых цепей анти-CD19 и анти-CD22, модифицированные для введения LATPSR
Последовательности аминокислот константных областей тяжелой цепи анти-CD22, модифицированные для введения контрольной последовательности LATPSR (которая не распознается FGE), показаны на фиг.10Б, на которой контрольная последовательность расположена на участке СН1; фиг.14Б, на которой контрольная последовательность расположена на участке СН2; фиг.16Б, на которой контрольная последовательность расположена на участке СН2/CH3; и фиг.18Б, на которой контрольная последовательность расположена вблизи С-конца. На фиг.10А, 14А, 16А и 18А предложены нуклеотидные последовательности, кодирующие последовательности аминокислот, показанные на фиг.10Б, 14Б, 16Б и 18Б, соответственно.
Аминокислотные последовательности константных областей тяжелой цепи анти-CD19, модифицированные для введения контрольной последовательности LATPSR (которая не распознается FGE), показаны на фиг.24Б, на которой контрольная последовательность расположена на участке СН1; фиг.26Б, на которой контрольная последовательность расположена на участке СН2; фиг.28Б, на которой контрольная последовательность расположена на участке СН2/CH3; и фиг.30Б, на которой контрольная последовательность расположена вблизи С-конца.
Последовательности легких цепей анти-CD19 и анти-CD22, модифицированные для введения LCTPSR
Последовательность аминокислот константной области легкой цепи анти-CD22, модифицированная для введения последовательности альдегидной метки LCTPSR, показана на фиг.20Б. На фиг.20А предложена нуклеотидная последовательность, кодирующая последовательность аминокислот, показанную на фиг.20Б. На фиг.21Б предложена последовательность аминокислот константной области легкой цепи анти-CD22, модифицированного для введения контрольной последовательности LATPSR; на фиг.21А предложена нуклеотидная последовательность, кодирующая последовательность аминокислот, показанную на фиг.21Б.
Последовательность аминокислот константной области легкой цепи анти-CD19, модифицированная для введения последовательности альдегидной метки LCTPSR, показана на фиг.32Б. На фиг.32А предложена нуклеотидная последовательность, кодирующая последовательность аминокислот, показанную на фиг.32Б. На фиг.33Б предложена последовательность аминокислот легкой цепи константной области анти-CD22, модифицированная для введения контрольной последовательности LATPSR; на фиг.33А предложена нуклеотидная последовательность, кодирующая последовательность аминокислот, показанную на фиг.33Б.
Пример 2: Экспрессия и очистка специфичных антител CD19 и CD22
Плазмиды, содержащие гены, кодирующие специфичные тяжелые и легкие цепи CD19 или CD22, были трансфицированы в клетки СНО-K1, стабильно экспрессирующие человеческий FGE, с использованием реактива для трансфекции Липофектамин 2000. По 12 мкг плазмид тяжелой и легкой цепи использовали на каждые 10 мл не бессывороточной среды Опти-МЕМ. После истечения 5 час при температуре 37°С Опти-МЕМ удаляли, и добавляли безбелковую среду Экс-Целл 325. Через 72 час при 37°С среду собирали и очищали от обломков клеток. Очищенную среду объединяли с буфером связывания Протеина А и смолой с Протеином А и инкубировали с вращением в течение 1 час при комнатной температуре (RT). Смесь наносили на колонку, чтобы обеспечить вымывание несвязанного материала. Смолу промывали буфером связывания Протеина А, и затем элюировали 5 буфером элюации Протеина А.
Константные области тяжелой цепи анти-CD19 и анти-CD22 были модифицированы для введения альдегидной метки в домен СН1, домен СН2 или домен CH3. Легкие цепи анти-CD19 и анти-CD22 также были модифицированы для введения альдегидной метки. Меченые альдегидом анти-CD19 и меченые альдегидом анти-CD22 антитела анализировали методом белкового блоттинг-анализа. Результаты показаны на фиг.4.
Как показано на фиг.4, введение альдегидной метки не нарушало экспрессии, свертывания или секреции белка, "альд" обозначает модификацию константной области для введения LCTPSR - последовательности, которая распознается FGE. "С2А" обозначает модификацию константной области для введения "LATPSR" - последовательности, которая не распознается FGE.
Меченые альдегидом анти-CD19 и анти-CD22 антитела включают альдегидные метки как в тяжелой, так и в легкой цепи.
Пример 3: Конъюгация аминоокси FLAG пептида с очищенным, меченым альдегидом антителом
Очищенные антитела объединяли с 1 мМ аминоокси FLAG пептида и 100 мМ MES буфера (рН 5,5) на 16 час при комнатной температуре (RT). Образцы разгоняли методом электрофореза в ДСН-полиакриламидном геле (SDS-PAGE) и анализировали методом вестерн-блоттинга с использованием анти-FLAG антитела, чтобы обнаружить конъюгацию пептида FLAG с антителом.
Результаты показаны на фиг.5. На фиг.5 показаны результаты блоттинг-анализа белка для меченых альдегидом анти-CD19 и меченых альдегидом анти-CD22 антител, химически конъюгированных с аминоокси-FLAG.
На фиг.5А схематически изображена экспрессия белка, с последующей альдегид-специфической химической конъюгацией. Вестерн-блот, с использованием в качестве зонда козьего анти-человеческого IgG или анти-FLAG антитела, иллюстрирует пример конъюгации белка. Не наблюдалось метки для меченого (LATPSR) антитела С2А (нижняя панель).
На фиг.5Б показана метка аминоокси FLAG меченых анти-CD19 и анти-CD22 IgG. Нагрузка белком и введение метки контролировались методом вестерн-блоттинга. "CtoA" обозначает антитела, модифицированные для введения последовательности LATPSR.
В то время как настоящее изобретение описано со ссылкой на его конкретные варианты, квалифицированным специалистам следует понимать, что различные модификации могут быть внесены, и эквиваленты могут быть заменены без отхода от истинного духа и объема изобретения. Кроме того, множество модификаций может быть осуществлено для адаптации конкретной ситуации, материала, композиции вещества, способа, стадии или стадий способа, к задаче, духу и контексту настоящего изобретения. Все такие модификации рассматриваются как находящиеся в пределах объема приложенной формулы изобретения.
Claims (145)
1. Антитело для получения конъюгата антитела, содержащее полипептид иммуноглобулина Ig, содержащий последовательность аминокислот мотива сульфатазы,
при том, что мотив сульфатазы расположен в пределах или вблизи доступного для растворителя участка петли константной области Ig полипептида Ig,
где мотив сульфатазы содержит последовательность аминокислот формулы X1Z1X2Z2X3Z3, причем
Z1 представляет собой цистеин, серин или 2-формилглицин (FGly);
Z2 представляет собой остаток пролина или аланина;
Z3 является алифатической аминокислотой или основной аминокислотой;
X1 присутствует или отсутствует и, если присутствует, может представлять собой любую аминокислоту;
каждый из X2 и X3 независимо представляет собой любую аминокислоту,
где доступный для растворителя участок петли является доступной для растворителя петлей, из:
константной области тяжелой цепи Ig, и соответствует аминокислотам 1-6, 16-22, 42-46, 99-120, 148-156, 208-214 или 220-228 аминокислотной последовательности константной области тяжелой цепи IgG1, представленной в SEQ ID NO: 2; или
константной области легкой цепи Ig, и соответствует аминокислотам 44-51 аминокислотной последовательности константной области легкой цепи каппа, представленной в SEQ ID NO: 1.
2. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что Z3 представляет собой аргинин (R).
3. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что каждый из X1, если он присутствует, X2 и X3 независимо представляет собой алифатическую аминокислоту, серосодержащую аминокислоту или полярную, незаряженную аминокислоту.
4. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что X1, если он присутствует, представляет собой L, М, V, S или Т.
5. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что каждый из X2 и X3 независимо представляет собой S, Т, А, V, G или С.
6. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что мотив сульфатазы расположен в пределах или примыкает к доступному для растворителя участку петли константной области тяжелой цепи Ig.
7. Антитело по п. 6, отличающееся тем, что константная область тяжелой цепи Ig представляет собой константную область тяжелой цепи IgG1.
8. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что мотив сульфатазы расположен в пределах или примыкает к доступному для растворителя участку петли константной области легкой цепи Ig.
9. Антитело по п. 8, отличающееся тем, что константная область легкой цепи Ig представляет собой константную область легкой цепи каппа.
10. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что полипептид Ig содержит два или более мотивов сульфатазы.
11. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что мотив сульфатазы содержит аминокислотную последовательность L(C/S)TPSR.
12. Антитело по п. 11, отличающееся тем, что мотив сульфатазы содержит аминокислотную последовательность LCTPSR (SEQ ID NO: 17).
13. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что доступный растворителю участок петли является доступным растворителю участком петли константной области тяжелой цепи IgG1 и имеет аминокислотную последовательность:
ASTKGP (SEQ ID NO: 71);
KSTSGGT (SEQ ID NO: 72);
NSGALTSG (SEQ ID NO: 202);
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO: 77);
SHEDPEV (SEQ ID NO: 223);
NKALPAP (SEQ ID NO: 84); или
KAKGQPR (SEQ ID NO: 206); или
является доступным растворителю участком петли константной области легкой цепи каппа, и имеет аминокислотную последовательность DNALQSGN (SEQ ID NO: 211).
14. Антитело по п. 13, отличающееся тем, что мотив сульфатазы содержит аминокислотную последовательность LCTPSR (SEQ ID NO: 17),
где аминокислотная последовательность доступной растворителю петли ASTKGP (SEQ ID NO: 71) модифицирована в ASTKGLCTPSR;
где аминокислотная последовательность доступной растворителю петли NSGALTSG (SEQ ID NO: 202) модифицирована в NSGALCTPSRG (SEQ ID NO: 203);
где аминокислотная последовательность доступной растворителю петли EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO: 77) модифицирована в EPKSCDKTHTCPPCPLCTPSRELLGG;
где аминокислотная последовательность доступной растворителю петли SHEDPEV (SEQ ID NO: 223) модифицирована в SHEDLCTPSREV;
где аминокислотная последовательность доступной растворителю петли NKALPAP (SEQ ID NO: 84) модифицирована в NLCTPSRAP;
где аминокислотная последовательность доступной растворителю петли KAKGQPR (SEQ ID NO: 206) модифицирована в KAKGLCTPSR (SEQ ID NO: 207); или
где аминокислотная последовательность доступной растворителю петли DNALQSGN (SEQ ID NO: 211) модифицирована в DNALCTPSRQSGN (SEQ ID NO: 219).
15. Антитело по п. 13, отличающееся тем, что антитело содержит константную область тяжелой цепи IgG1, содержащую аминокислотную последовательность, соответствующую:
остаткам 136-469 из SEQ ID NO: 16;
остаткам 136-467 из SEQ ID NO: 19;
остаткам 136-468 из SEQ ID NO: 21;
остаткам 144-476 из SEQ ID NO: 50;
остаткам 136-468 из SEQ ID NO: 26;
остаткам 136-470 из SEQ ID NO: 28;
остаткам 136-467 из SEQ ID NO: 30;
остаткам 144-475 из SEQ ID NO: 54;
остаткам 136-468 из SEQ ID NO: 34; или
остаткам 144-476 из SEQ ID NO: 58; или
константную область легкой цепи каппа, содержащую аминокислотную последовательность, соответствующую:
остаткам 134-245 из SEQ ID NO: 44; или
остаткам 133-244 из SEQ ID NO: 68.
16. FGly-модифицированное антитело, включающее антитело по любому из пунктов 1-15, где мотив сульфатазы в полипептиде иммуноглобулина (Ig) модифицирован формилглицин-образующим ферментом (FGE) таким образом, чтобы содержать остаток 2-формилглицина (FGly), для конъюгирования с ним молекулы.
17. Конъюгат антитела для направленной доставки ковалентно конъюгированной молекулы, который содержит:
FGly-модифицированное антитело по п. 16; и
ковалентно конъюгированную молекулу,
причем FGly ковалентно связан с молекулой.
18. Конъюгат антитела по п. 17, отличающийся тем, что ковалентно присоединенная молекула выбрана из лекарственного средства, детектируемой метки, водорастворимого полимера и синтетического пептида.
19. Конъюгат антитела по п. 17, отличающийся тем, что указанный конъюгат антитела содержит два или более модифицированных мотивов сульфатазы.
20. Конъюгат антитела по п. 18, отличающийся тем, что ковалентно присоединенная молекула представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство.
21. Конъюгат антитела по п. 20, отличающийся тем, что указанное низкомолекулярное лекарственное средство представляет собой противораковое химиотерапевтическое средство.
22. Конъюгат антитела по п. 21, отличающийся тем, что указанное противораковое химиотерапевтическое средство представляет собой алкилирующее средство, нитрозомочевину, антиметаболит, противоопухолевый антибиотик, алкалоид барвинка или стероидный гормон.
23. Конъюгат антитела по п. 18, отличающийся тем, что ковалентно присоединенная молекула представляет собой водорастворимый полимер.
24. Конъюгат антитела по п. 23, отличающийся тем, что водорастворимый полимер представляет собой поли(этиленгликоль).
25. Конъюгат антитела по п. 18, отличающийся тем, что ковалентно присоединенная молекула представляет собой детектируемую метку.
26. Конъюгат антитела по п. 25, отличающийся тем, что детектируемая метка представляет собой средство для визуализации.
27. Конъюгат антитела по п. 17, отличающийся тем, что указанный конъюгат антитела содержит молекулу, ковалентно связанную с константной областью тяжелой цепи Ig, и молекулу, ковалентно связанную с константной областью легкой цепи Ig.
28. Конъюгат антитела по п. 17, отличающийся тем, что указанное антитело специфично связывается с опухолевым антигеном на раковой клетке.
29. Конъюгат антитела по п. 28, отличающийся тем, что полипептид Ig через модифицированный FGly-остаток ковалентно присоединен к цитотоксическому средству.
30. Конъюгат антитела по п. 17, отличающийся тем, что указанное антитело специфично связывается с антигеном на клетке, зараженной вирусом.
31 Конъюгат антитела по п. 30, отличающийся тем, что антиген кодируется вирусом.
32. Конъюгат антитела по п. 30, отличающийся тем, что полипептид Ig через модифицированный FGly-остаток ковалентно присоединен к ингибитору слияния вируса.
33. Рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид иммуноглобулина (Ig) с альдегидным тэгом для получения антитела по п. 1, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид Ig, где полипептид Ig содержит мотив сульфатазы, где мотив сульфатазы расположен в пределах или вблизи доступного для растворителя участка петли константной области полипептида Ig,
где мотив сульфатазы содержит последовательность аминокислот формулы X1Z1X2Z2X3Z3, причем
Z1 представляет собой цистеин или серин;
Z2 представляет собой остаток пролина или аланина;
Z3 является алифатической аминокислотой или основной аминокислотой;
X1 присутствует или отсутствует и, если присутствует, может представлять собой любую аминокислоту;
каждый из X2 и X3 независимо представляет собой любую аминокислоту,
где доступный для растворителя участок петли является доступной для растворителя петлей, из:
константной области тяжелой цепи Ig, и соответствует аминокислотам 1-6, 16-22, 42-46, 99-120, 148-156, 208-214 или 220-228 аминокислотной последовательности константной области тяжелой цепи IgG1, представленной в SEQ ID NO: 2; или
константной области легкой цепи Ig, и соответствует аминокислотам 44-51 аминокислотной последовательности константной области легкой цепи каппа, представленной в SEQ ID NO: 1.
34. Нуклеиновая кислота по п. 33, отличающаяся тем, что мотив сульфатазы расположен в пределах или вблизи доступного для растворителя участка петли константной области тяжелой цепи Ig.
35. Нуклеиновая кислота по п. 34, отличающаяся тем, что полипептид Ig дополнительно содержит вариабельную область тяжелой цепи Ig.
36. Нуклеиновая кислота по п. 33, отличающаяся тем, что мотив сульфатазы расположен в пределах или вблизи доступного для растворителя участка петли константной области легкой цепи Ig.
37. Нуклеиновая кислота по п. 33, отличающаяся тем, что полипептид Ig дополнительно содержит вариабельную область легкой цепи Ig.
38. Нуклеиновая кислота по п. 33, отличающаяся тем, что мотив сульфатазы содержит аминокислотную последовательность L(C/S)TPSR.
39. Нуклеиновая кислота по п. 38, отличающаяся тем, что мотив сульфатазы содержит аминокислотную последовательность LCTPSR (SEQ ID NO: 17).
40. Нуклеиновая кислота по п. 33, отличающаяся тем, что доступный растворителю участок петли:
является доступным растворителю участком петли константной области тяжелой цепи IgG1 и имеет аминокислотную последовательность:
ASTKGP (SEQ ID NO: 71);
KSTSGGT (SEQ ID NO: 72);
NSGALTSG (SEQ ID NO: 202);
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO: 77);
SHEDPEV (SEQ ID NO: 223);
NKALPAP (SEQ ID NO: 84); или
KAKGQPR (SEQ ID NO: 206); или
является доступным растворителю участком петли константной области легкой цепи каппа и имеет аминокислотную последовательность DNALQSGN (SEQ ID NO: 211).
41. Нуклеиновая кислота по п. 40, отличающаяся тем, что мотив сульфатазы содержит аминокислотную последовательность LCTPSR (SEQ ID NO: 17), и
где аминокислотная последовательность доступной растворителю петли ASTKGP (SEQ ID NO: 71) модифицирована в ASTKGLCTPSR;
где аминокислотная последовательность доступной растворителю петли NSGALTSG (SEQ ID NO: 202) модифицирована в NSGALCTPSRG (SEQ ID NO: 203);
где аминокислотная последовательность доступной растворителю петли EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO: 77) модифицирована в EPKSCDKTHTCPPCPLCTPSRELLGG;
где аминокислотная последовательность доступной растворителю петли SHEDPEV (SEQ ID NO: 223) модифицирована в SHEDLCTPSREV;
где аминокислотная последовательность доступной растворителю петли NKALPAP (SEQ ID NO: 84) модифицирована в NLCTPSRAP;
где аминокислотная последовательность доступной растворителю петли KAKGQPR (SEQ ID NO: 206) модифицирована в KAKGLCTPSR (SEQ ID NO: 207); или
где аминокислотная последовательность доступной растворителю петли DNALQSGN (SEQ ID NO: 211) модифицирована в DNALCTPSRQSGN (SEQ ID NO: 219).
42. Нуклеиновая кислота по п. 40, отличающаяся тем, что антитело содержит:
константную область тяжелой цепи IgG1, содержащую аминокислотную последовательность, соответствующую:
остаткам 136-469 из SEQ ID NO: 16;
остаткам 136-467 из SEQ ID NO: 19;
остаткам 136-468 из SEQ ID NO: 21;
остаткам 144-476 из SEQ ID NO: 50;
остаткам 136-468 из SEQ ID NO: 26;
остаткам 136-470 из SEQ ID NO: 28;
остаткам 136-467 из SEQ ID NO: 30;
остаткам 144-475 из SEQ ID NO: 54;
остаткам 136-468 из SEQ ID NO: 34; или
остаткам 144-476 из SEQ ID NO: 58; или
константную область легкой цепи каппа, содержащую аминокислотную последовательность, соответствующую:
остаткам 134-245 из SEQ ID NO: 44; или
остаткам 133-244 из SEQ ID NO: 68.
43. Рекомбинантный вектор экспрессии для экспрессии полипептида Ig в клетке-хозяине, который содержит нуклеиновую кислоту по п. 33-42, функционально связанную с промотором.
44. Рекомбинантный вектор экспрессии по п. 43, отличающийся тем, что вектор содержит сайт встраивания для вариабельной области Ig в 5' направлении относительно нуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид Ig с альдегидным тэгом.
45. Вектор экспрессии по п. 43, отличающийся тем, что клетка-хозяин является клеткой млекопитающего.
46. Библиотека рекомбинантных векторов экспрессии, которая содержит:
популяцию рекомбинантных векторов экспрессии по п. 43, при том, что каждый член популяции содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид иммуноглобулина, который содержит альдегидный тэг отличным от других образом.
47. Библиотека FGly-модифицированных антител, где каждое антитело содержит полипептид иммуноглобулина (Ig) с альдегидным тэгом, которая содержит:
популяцию FGly-модифицированных антител по п. 16, при том, что указанная популяция включает члены, содержащие полипептиды Ig, которые содержат альдегидный тэг отличным от других образом.
48. Фармацевтическая композиция, которая содержит:
а) эффективное количество конъюгата антитела по п. 17; и
б) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
49. Композиция по п. 48, отличающаяся тем, что ковалентно присоединенная молекула выбрана из лекарственного средства, детектируемой метки, водорастворимого полимера или синтетического пептида.
50. Композиция по п. 49, отличающаяся тем, что ковалентно присоединенная молекула выбрана из низкомолекулярного лекарственного средства.
51. Композиция по п. 50, отличающаяся тем, что низкомолекулярное лекарственное средство представляет собой противораковое химиотерапевтическое средство.
52. Композиция по п. 51, отличающаяся тем, что химиотерапевтическое противораковое средство представляет собой алкилирующее средство, нитрозомочевину, антиметаболит, противоопухолевый антибиотик, алкалоид барвинка или стероидный гормон.
53. Композиция по п. 49, отличающаяся тем, что ковалентно присоединенная молекула представляет собой водорастворимый полимер.
54. Композиция по п. 53, отличающаяся тем, что водорастворимый полимер представляет собой поли(этиленгликоль).
55. Композиция по п. 49, отличающаяся тем, что ковалентно присоединенная молекула представляет собой детектируемую метку.
56. Композиция по п. 55, отличающаяся тем, что детектируемая метка представляет собой средство для визуализации.
57. Способ получения конъюгата антитела, который включает этапы:
проведение реакции FGly-модифицированного антитела по п. 16 с реакционно-способным партнером, содержащим группу, реагирующую с альдегидом, и молекулу, для образования продукта реакции, содержащего молекулу, ковалентно конъюгированную с FGly-модифицированным полипептидом Ig, через модифицированный остаток FGly.
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что молекула представляет собой лекарственное средство, детектируемую метку, водорастворимый полимер или синтетический пептид.
59. Способ по п. 57, отличающийся тем, что группа, реагирующая с альдегидом, представляет собой аминоокси или гидразид реакционно-способную группу.
60. Способ направленной доставки лекарственного средства индивидууму, нуждающемуся в этом, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества конъюгата антитела по п. 17, где присоединенная молекула является лекарственным средством и где конъюгат антитела специфически связывается с антигеном, присутствующим на поверхности клетки.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161433042P | 2011-01-14 | 2011-01-14 | |
US61/433,042 | 2011-01-14 | ||
PCT/US2012/021367 WO2012097333A2 (en) | 2011-01-14 | 2012-01-13 | Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and method of use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013137868A RU2013137868A (ru) | 2015-02-20 |
RU2606016C2 true RU2606016C2 (ru) | 2017-01-10 |
Family
ID=46490926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013137868A RU2606016C2 (ru) | 2011-01-14 | 2012-01-13 | Меченые альдегидом полипептиды иммуноглобулина и способы их применения |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9540438B2 (ru) |
EP (1) | EP2663647A4 (ru) |
JP (2) | JP6162606B2 (ru) |
KR (1) | KR20140016262A (ru) |
CN (1) | CN103415621A (ru) |
AU (1) | AU2012205301B2 (ru) |
BR (1) | BR112013017980A2 (ru) |
CA (1) | CA2824143C (ru) |
RU (1) | RU2606016C2 (ru) |
WO (1) | WO2012097333A2 (ru) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9238878B2 (en) | 2009-02-17 | 2016-01-19 | Redwood Bioscience, Inc. | Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use |
US9540438B2 (en) | 2011-01-14 | 2017-01-10 | Redwood Bioscience, Inc. | Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and methods of use thereof |
EP2916835A4 (en) * | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
EP3151830A4 (en) | 2014-06-06 | 2018-02-07 | Redwood Bioscience, Inc. | Anti-her2 antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof |
KR102638596B1 (ko) | 2015-02-05 | 2024-02-21 | 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨 | 활성화된 포르밀글리신-생성 효소 및 그것의 생산 및 사용 방법 |
US11254744B2 (en) | 2015-08-07 | 2022-02-22 | Imaginab, Inc. | Antigen binding constructs to target molecules |
RU2744895C2 (ru) * | 2015-11-09 | 2021-03-16 | Р.П. Шерер Текнолоджиз, Ллк | Конъюгаты анти-cd22 антитело-майтансин и способы их применения |
CN108473559A (zh) | 2015-11-10 | 2018-08-31 | 威特拉公司 | 特异性结合脂多糖的抗体分子-药物共轭物及其应用 |
US11208632B2 (en) | 2016-04-26 | 2021-12-28 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibody conjugates and methods of making and using the same |
WO2017197045A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Movassaghi Mohammad | Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs |
KR20190112003A (ko) * | 2017-01-18 | 2019-10-02 | 비스테라, 인크. | 항체 분자-약물 접합체 및 이의 용도 |
WO2018147960A1 (en) * | 2017-02-08 | 2018-08-16 | Imaginab, Inc. | Extension sequences for diabodies |
US11466096B2 (en) * | 2017-03-17 | 2022-10-11 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibody conjugates and methods of making and using the same |
WO2018209239A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
TW201920249A (zh) | 2017-09-07 | 2019-06-01 | 美商信號生物製藥公司 | 具有結合位點之t細胞調節多聚體多肽及其使用方法 |
WO2019063958A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-04 | The University Of York | BIOCONJUGATION OF POLYPEPTIDES |
US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
CN108610415A (zh) * | 2018-05-15 | 2018-10-02 | 大连理工大学 | 一种抗体复合物的制备方法 |
SG11202013217PA (en) | 2018-07-03 | 2021-01-28 | Catalent Pharma Solutions Llc | Multifunctional protein molecules comprising decorin and use thereof |
WO2020081493A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding proteins |
US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
US11918649B2 (en) | 2019-09-18 | 2024-03-05 | Molecular Templates, Inc. | PD-L1-binding molecules comprising Shiga toxin a subunit scaffolds |
CN114641283A (zh) | 2019-10-04 | 2022-06-17 | R.P.谢勒技术有限责任公司 | 抗cd25抗体-美登素偶联物及其使用方法 |
CA3213295A1 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-22 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding proteins comprising shiga toxin a subunit scaffolds and cd8+ t cell antigens |
AU2022283289A1 (en) * | 2021-05-27 | 2023-12-07 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Methods of controlling cleavage of formylglycine-containing polypeptides |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2145233C1 (ru) * | 1990-07-02 | 2000-02-10 | Дзе Аризона Борд оф Риджентс | Неупорядоченная библиотека пептидов, способ ее получения и способ идентификации пептида, синтезированного твердофазным синтезом |
US20080187956A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-08-07 | Carrico Isaac S | Aldehyde Tags, Uses Thereof in Site-Specific Protein Modification |
WO2008120611A1 (ja) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Konica Minolta Holdings, Inc. | 有機エレクトロルミネセンス素子 |
US20090286964A1 (en) * | 2004-09-24 | 2009-11-19 | Amgen Inc. | Modified Fc molecules |
US20100210543A1 (en) * | 2009-02-17 | 2010-08-19 | David Rabuka | Aldehyde-Tagged Protein-Based Drug Carriers and Methods of Use |
EA014640B1 (ru) * | 2003-07-21 | 2010-12-30 | Иммьюноджен, Инк. | Антитело или его эпитоп-связывающий фрагмент, которые связываются с гликотопом са6, и способы их применения |
Family Cites Families (244)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4342832A (en) | 1979-07-05 | 1982-08-03 | Genentech, Inc. | Method of constructing a replicable cloning vehicle having quasi-synthetic genes |
JPS5630925A (en) | 1979-08-21 | 1981-03-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | Purification of human growth hormone |
US4671958A (en) | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US6710169B2 (en) | 1987-10-02 | 2004-03-23 | Genentech, Inc. | Adheson variants |
US4952394A (en) | 1987-11-23 | 1990-08-28 | Bristol-Myers Company | Drug-monoclonal antibody conjugates |
US5981485A (en) | 1997-07-14 | 1999-11-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
US5681566A (en) | 1988-10-24 | 1997-10-28 | 3I Research Exploitation Limited | Antibody conjugates with two or more covalently linked FC regions |
GB8824869D0 (en) | 1988-10-24 | 1988-11-30 | Stevenson G T | Synthetic antibody |
US5225538A (en) | 1989-02-23 | 1993-07-06 | Genentech, Inc. | Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
CS89491A3 (en) | 1990-04-09 | 1992-01-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Hybrid calcitonin |
US5506107A (en) | 1991-05-10 | 1996-04-09 | Genentech, Inc. | Selecting ligand agonists and antagonists |
US6329509B1 (en) | 1991-08-14 | 2001-12-11 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies |
AU667503B2 (en) | 1991-12-20 | 1996-03-28 | Novo Nordisk Health Care Ag | A stabilized pharmaceutical formulation comprising growth hormone and histidine |
FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
CA2076465C (en) | 1992-03-25 | 2002-11-26 | Ravi V. J. Chari | Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065 |
US5686072A (en) | 1992-06-17 | 1997-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas | Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof |
US6284727B1 (en) | 1993-04-07 | 2001-09-04 | Scios, Inc. | Prolonged delivery of peptides |
US5359030A (en) | 1993-05-10 | 1994-10-25 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
US5484892A (en) | 1993-05-21 | 1996-01-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Monoclonal antibodies that block ligand binding to the CD22 receptor in mature B cells |
US5885573A (en) | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
IL114909A (en) | 1994-08-12 | 1999-10-28 | Immunomedics Inc | Immunoconjugates and humanized antibodies specific for b-cell lymphoma and leukemia cells |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5698672A (en) | 1995-04-04 | 1997-12-16 | Zymogenetics, Inc. | Synthetic calcitonin mimetics |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
JP3871713B2 (ja) | 1995-05-10 | 2007-01-24 | 協和醗酵工業株式会社 | 新規毒素複合体 |
US5980895A (en) | 1995-10-13 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Immunotoxin containing a disulfide-stabilized antibody fragment joined to a Pseudomonas exotoxin that does not require proteolytic activation |
ATE267610T1 (de) | 1996-03-20 | 2004-06-15 | Immunomedics Inc | Glykosylierte igg antikörper |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6653104B2 (en) | 1996-10-17 | 2003-11-25 | Immunomedics, Inc. | Immunotoxins, comprising an internalizing antibody, directed against malignant and normal cells |
EP1629849B2 (en) | 1997-01-07 | 2017-10-04 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Pharmaceutical compositions comprising exendins and agonists thereof |
US6548644B1 (en) | 1997-03-10 | 2003-04-15 | Immunex Corporation | Site protected protein modification |
EP0970227B1 (en) | 1997-03-20 | 2008-01-09 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Recombinant antibodies and immunoconjugates targeted to cd-22 bearing cells and tumors |
US6183744B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-02-06 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
US5981488A (en) | 1997-03-31 | 1999-11-09 | Eli Lillly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
AU751898B2 (en) | 1997-07-14 | 2002-08-29 | Bolder Biotechnology, Inc. | Derivatives of growth hormone and related proteins |
EP1056775B1 (en) | 1998-02-27 | 2010-04-28 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
US6576744B1 (en) | 1998-09-23 | 2003-06-10 | Zymogenetics, Inc. | Cytokine receptor zalpha11 |
US6803451B2 (en) | 1998-09-23 | 2004-10-12 | Zymogenetics, Inc. | Cytokine receptor zalpha11 polypeptides |
US7488590B2 (en) | 1998-10-23 | 2009-02-10 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
US6660843B1 (en) | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
US7425541B2 (en) | 1998-12-11 | 2008-09-16 | Medarex, Inc. | Enzyme-cleavable prodrug compounds |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
KR100940380B1 (ko) | 1999-01-15 | 2010-02-02 | 제넨테크, 인크. | 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 |
US6897044B1 (en) | 1999-01-28 | 2005-05-24 | Biogen Idec, Inc. | Production of tetravalent antibodies |
US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
US6307024B1 (en) | 1999-03-09 | 2001-10-23 | Zymogenetics, Inc. | Cytokine zalpha11 Ligand |
US6395226B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-28 | Medtronic, Inc. | Alkoxysilane/alkysilane copolymer coating of medical devices |
DE19926475A1 (de) | 1999-06-10 | 2000-12-14 | Ktb Tumorforschungs Gmbh | Träger-Pharmaka-Konjugate |
EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US6824780B1 (en) | 1999-10-29 | 2004-11-30 | Genentech, Inc. | Anti-tumor antibody compositions and methods of use |
AU2253301A (en) | 1999-12-03 | 2001-06-12 | Zymogenetics Inc. | Human cytokine receptor |
CA2400034A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Incyte Genomics, Inc. | Human kinases |
ATE329925T1 (de) | 2000-03-16 | 2006-07-15 | Univ California | Chemoselektive anknüpfung durch verwendung eines phosphins |
US7097840B2 (en) | 2000-03-16 | 2006-08-29 | Genentech, Inc. | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
AU2001253127A1 (en) | 2000-04-05 | 2001-10-23 | Zymogenetics Inc. | Soluble zalpha11 cytokine receptors |
US6756480B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-06-29 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
ATE279390T1 (de) | 2000-05-02 | 2004-10-15 | Tietze Lutz F Prof Dr | Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h- indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2- e)indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e)indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- benzo f)chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie |
WO2001090192A2 (en) | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Imclone Systems Incorporated | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
JP2004510702A (ja) | 2000-06-14 | 2004-04-08 | メダレックス,インコーポレイティド | イソロイシンを有するプロドラッグ化合物 |
JP2004501875A (ja) | 2000-06-14 | 2004-01-22 | メダレックス,インコーポレイティド | トリペプチドプロドラッグ化合物 |
JP5015404B2 (ja) | 2000-08-08 | 2012-08-29 | ザイモジェネティクス, インコーポレイテッド | 可溶性zcytor11サイトカイン受容体 |
US7402556B2 (en) | 2000-08-24 | 2008-07-22 | Medarex, Inc. | Prodrugs activated by plasmin and their use in cancer chemotherapy |
US7118737B2 (en) | 2000-09-08 | 2006-10-10 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-modified synthetic proteins |
AU2002213357A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-05-06 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Variant igg3 rituxan r and therapeutic use thereof |
JP2004516826A (ja) | 2000-11-07 | 2004-06-10 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | ヒト腫瘍壊死因子受容体 |
GB0029154D0 (en) | 2000-11-30 | 2001-01-17 | Lee Helen | Signal enhancement with multiple labelled-antibodies |
EA005584B1 (ru) | 2000-12-07 | 2005-04-28 | Эли Лилли Энд Компани | Слитые белки glp-1 |
EP1370676A4 (en) | 2001-03-02 | 2004-09-22 | Zymogenetics Inc | CYTOKIN RECEPTOR FROM MOUSE |
AU2002254400B2 (en) | 2001-03-23 | 2007-08-09 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Molecular conjugates for use in treatment of cancer |
EP1373508B1 (en) | 2001-03-27 | 2013-04-24 | ZymoGenetics, Inc. | Human cytokine receptor |
DK1456360T3 (en) | 2001-04-19 | 2015-08-31 | Scripps Research Inst | Methods and Composition for Preparation of Orthogonal TRNA-Aminoacyl-TRNA Synthetase Pairs |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
US7256257B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-08-14 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
CA2446136C (en) | 2001-05-03 | 2011-07-05 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate derivatives |
US6608196B2 (en) | 2001-05-03 | 2003-08-19 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds |
US20030103985A1 (en) | 2001-05-18 | 2003-06-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cytotoxic CD44 antibody immunoconjugates |
US6978243B2 (en) | 2001-05-22 | 2005-12-20 | International Flavors & Fragrances Inc. | Method for the analysis of sensory perception |
PL403488A1 (pl) | 2001-05-24 | 2013-07-08 | Zymogenetics, Inc. | Zastosowanie bialka fuzyjnego TACI-immunoglobulina, bialko fuzyjne, czasteczka kwasu nukleinowego kodujaca bialko fuzyjne, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania bialka fuzyjnego TACI-immunoglobulina |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
AU2002303929B9 (en) | 2001-05-31 | 2007-01-25 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Cytotoxins, prodrugs, linkers and stabilizers useful therefor |
ATE535258T1 (de) | 2001-06-01 | 2011-12-15 | Cornell Res Foundation Inc | Modifizierte antikörper gegen prostata- spezifisches membranantigen und ihre verwendungen |
US7803915B2 (en) | 2001-06-20 | 2010-09-28 | Genentech, Inc. | Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor |
US7321026B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-01-22 | Skytech Technology Limited | Framework-patched immunoglobulins |
US7176278B2 (en) | 2001-08-30 | 2007-02-13 | Biorexis Technology, Inc. | Modified transferrin fusion proteins |
US20030109682A1 (en) | 2001-09-07 | 2003-06-12 | Daniel Santi | Maytansines and maytansine conjugates |
US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US7091186B2 (en) | 2001-09-24 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | p-Amidobenzylethers in drug delivery agents |
ATE468348T1 (de) | 2001-09-26 | 2010-06-15 | Government Of The Us Secretary | Mutierte anti-cd22-antikörper mit erhöhter affinität zu cd22-exprimierenden leukämiezellen |
US6864069B2 (en) | 2001-10-05 | 2005-03-08 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Peptides acting as both GLP-1 receptor agonists and glucagon receptor antagonists and their pharmacological methods of use |
ES2606840T3 (es) | 2001-10-10 | 2017-03-28 | Ratiopharm Gmbh | Remodelación y glicoconjugación de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) |
CN100423777C (zh) | 2001-10-25 | 2008-10-08 | 杰南技术公司 | 糖蛋白组合物 |
US20030171285A1 (en) | 2001-11-20 | 2003-09-11 | Finn Rory F. | Chemically-modified human growth hormone conjugates |
WO2003060071A2 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
GB0130947D0 (en) | 2001-12-24 | 2002-02-13 | Lee Helen | Improved sample preparation for the detection of infectious agents |
JP2005526044A (ja) | 2002-02-21 | 2005-09-02 | デューク ユニバーシティ | 抗cd22抗体を使用した治療方法 |
US20070148171A1 (en) | 2002-09-27 | 2007-06-28 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD30 antibodies |
US20100311954A1 (en) | 2002-03-01 | 2010-12-09 | Xencor, Inc. | Optimized Proteins that Target Ep-CAM |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20090162382A1 (en) | 2002-03-01 | 2009-06-25 | Bernett Matthew J | Optimized ca9 antibodies and methods of using the same |
US20080152649A1 (en) | 2002-03-01 | 2008-06-26 | Xencor, Inc. | Optimized igf-1r antibodies and methods of using the same |
US8093357B2 (en) | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20080199471A1 (en) | 2002-03-01 | 2008-08-21 | Bernett Matthew J | Optimized cd40 antibodies and methods of using the same |
US20090042291A1 (en) | 2002-03-01 | 2009-02-12 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
PL373567A1 (en) | 2002-03-01 | 2005-09-05 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Conjugates of therapeutic or cytotoxic agents and biologically active peptides |
US20080254027A1 (en) | 2002-03-01 | 2008-10-16 | Bernett Matthew J | Optimized CD5 antibodies and methods of using the same |
US20080260731A1 (en) | 2002-03-01 | 2008-10-23 | Bernett Matthew J | Optimized antibodies that target cd19 |
US8188231B2 (en) | 2002-09-27 | 2012-05-29 | Xencor, Inc. | Optimized FC variants |
US20080206242A1 (en) | 2002-03-01 | 2008-08-28 | Xencor, Inc. | Method of treatment of th2-mediated conditions using optimized anti-cd30 antibodies |
WO2003074679A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Xencor | Antibody optimization |
US20080219974A1 (en) | 2002-03-01 | 2008-09-11 | Bernett Matthew J | Optimized antibodies that target hm1.24 |
US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
GB0210121D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
WO2005056606A2 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-23 | Xencor, Inc | Optimized antibodies that target the epidermal growth factor receptor |
BR0311471A (pt) | 2002-05-30 | 2007-04-27 | Macrogenics Inc | anticorpo anti-cd16a, e, métodos de redução de uma resposta imune deletéria em um mamìfero e de tratamento de uma resposta imune deletéria em um mamìfero |
US7456260B2 (en) | 2002-06-17 | 2008-11-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Humanized antibody |
HUE027549T2 (hu) | 2002-07-31 | 2016-10-28 | Seattle Genetics Inc | Hatóanyagot tartalmazó konjugátumok és alkalmazásuk rák, autoimmun betegség vagy fertõzéses betegség kezelésére |
JP2006500364A (ja) | 2002-08-16 | 2006-01-05 | イムノージェン インコーポレーテッド | 高い反応性と溶解度を有する架橋剤および小分子薬物の標的化送達用コンジュゲートの調製におけるそれらの使用 |
US7189811B2 (en) | 2002-09-06 | 2007-03-13 | National Institute Of Immunology | Process for solubilization of recombinant proteins expressed as inclusion body |
US20060235208A1 (en) | 2002-09-27 | 2006-10-19 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized properties |
US6927042B2 (en) | 2002-10-16 | 2005-08-09 | The Scripps Research Institute | Glycoprotein synthesis |
US7534427B2 (en) | 2002-12-31 | 2009-05-19 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
JP4773947B2 (ja) | 2003-01-09 | 2011-09-14 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 細菌細胞及び哺乳動物細胞における抗体発現のための二重発現ベクター系 |
US7355008B2 (en) | 2003-01-09 | 2008-04-08 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
MX345056B (es) | 2003-02-11 | 2017-01-16 | Transkaryotic Therapies Inc | Diagnóstico y tratamiento de deficiencia de sulfatasa múltiple y otras deficiencias de sulfatasa. |
CA2516455C (en) | 2003-02-20 | 2012-05-01 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
US20070275460A1 (en) | 2003-03-03 | 2007-11-29 | Xencor.Inc. | Fc Variants With Optimized Fc Receptor Binding Properties |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US8084582B2 (en) | 2003-03-03 | 2011-12-27 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants |
US20070041987A1 (en) | 2003-03-19 | 2007-02-22 | Daniel Carter | Fragments or polymers of albumin with tunable vascular residence time for use in therapeutic delivery and vaccine development |
WO2004108885A2 (en) | 2003-05-06 | 2004-12-16 | Syntonix Pharmaceuticals, Inc. | Fc chimeric proteins with anti-hiv drugs |
SI1624891T2 (sl) | 2003-05-06 | 2013-09-30 | Biogen Idec Hemophilia Inc. | Strjevalni faktor-FC himerni proteini za zdravljenje hemofilije |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
WO2004110498A2 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-23 | Immunogen, Inc. | Drug conjugate composition |
US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
SI1641823T1 (sl) | 2003-06-12 | 2011-12-30 | Lilly Co Eli | Fuzijski proteini analogni glp-1 |
CN102618605B (zh) | 2003-06-18 | 2015-09-02 | 斯克利普斯研究院 | 非天然活性氨基酸遗传密码增加 |
AU2004252171B2 (en) | 2003-06-27 | 2011-04-21 | Biogen Ma Inc. | Modified binding molecules comprising connecting peptides |
EP1651768A2 (en) | 2003-07-30 | 2006-05-03 | ZymoGenetics, Inc. | Pichia methanolica secretory signal |
US20060134105A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Xencor, Inc. | IgG immunoglobulin variants with optimized effector function |
US8101720B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
AU2004278747B2 (en) | 2003-09-30 | 2011-04-28 | Sterrenbeld Biotechnologie North America, Inc. | A process for producing exogenous protein in the milk of transgenic mammals and a process for purifying proteins therefrom |
EP2322569B1 (en) | 2003-10-09 | 2020-08-26 | Ambrx, Inc. | Polymer derivatives for the selective modification of proteins |
KR101192496B1 (ko) | 2003-11-06 | 2012-10-18 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
ES2378167T3 (es) | 2003-11-13 | 2012-04-09 | Hanmi Holdings Co., Ltd | Complejo de proteína que utiliza fragmento de inmunoglobulina y el método para su preparación |
WO2005052006A2 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Mutated anti-cd22 antibodies and immunoconjugates |
EP1697741A4 (en) | 2003-12-04 | 2008-02-13 | Xencor Inc | PROCESS FOR PRODUCING PROTEIN VARIANTS WITH INCREASED HOST STRUCTURE CONTENT AND COMPOSITIONS THEREOF |
CN1893980A (zh) | 2003-12-18 | 2007-01-10 | 诺沃挪第克公司 | 与白蛋白样物质相连的新glp-1类似物 |
US20050249723A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-11-10 | Xencor, Inc. | Fc polypeptides with novel Fc ligand binding sites |
WO2006069220A2 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Ambrx, Inc. | Modified human growth hormone |
JP4896745B2 (ja) | 2004-02-02 | 2012-03-14 | アンブレツクス・インコーポレイテツド | 修飾されたヒトインターフェロンポリペプチドおよびこれらの使用 |
US7422696B2 (en) | 2004-02-20 | 2008-09-09 | Northwestern University | Multicomponent nanorods |
JP5064037B2 (ja) | 2004-02-23 | 2012-10-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 複素環式自壊的リンカーおよび結合体 |
WO2005084390A2 (en) | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Seattle Genetics, Inc. | Partially loaded antibodies and methods of their conjugation |
WO2005092925A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the fc region |
US20050260711A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-11-24 | Deepshikha Datta | Modulating pH-sensitive binding using non-natural amino acids |
US7662936B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-02-16 | Genentech, Inc. | Mass spectrometry of antibody conjugates |
WO2005110474A2 (en) | 2004-05-10 | 2005-11-24 | Macrogenics, Inc. | HUMANIZED FcϜRIIB SPECIFIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF |
BRPI0510909A2 (pt) | 2004-05-19 | 2008-12-16 | Medarex Inc | composto de ligaÇço fÁrmaco-ligante citotàxico, formulaÇço farmacÊutica, mÉtodo para matar uma cÉlula e mÉtodo para retardar ou interromper o crescimento de tumor |
US7691962B2 (en) | 2004-05-19 | 2010-04-06 | Medarex, Inc. | Chemical linkers and conjugates thereof |
CN114053429A (zh) | 2004-06-01 | 2022-02-18 | 健泰科生物技术公司 | 抗体-药物偶联物和方法 |
JP2008503217A (ja) | 2004-06-18 | 2008-02-07 | アンブレツクス・インコーポレイテツド | 新規抗原結合ポリペプチド及びそれらの使用 |
KR20070039593A (ko) | 2004-07-21 | 2007-04-12 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 비천연적으로 코딩된 아미노산을 이용한 생합성 폴리펩티드 |
US7126393B2 (en) | 2004-08-20 | 2006-10-24 | Micron Technology, Inc. | Delay circuit with reset-based forward path static delay |
MX2007002883A (es) | 2004-09-13 | 2007-06-15 | Macrogenics Inc | Anticuerpos humanizados contra el virus de nilo occidental y usos terapeuticos y profilacticos del mismo. |
RU2412947C2 (ru) | 2004-09-23 | 2011-02-27 | Дженентек, Инк. | Антитела, сконструированные на основе цистеинов, и их конъюгаты |
EA200602097A1 (ru) | 2004-11-09 | 2007-04-27 | Ю Эс Ви ЛИМИТЕД | Новый способ очистки гормона роста человека |
CA2587766A1 (en) | 2004-11-10 | 2007-03-01 | Macrogenics, Inc. | Engineering fc antibody regions to confer effector function |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US20070135620A1 (en) | 2004-11-12 | 2007-06-14 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
BRPI0517837A (pt) | 2004-11-12 | 2008-10-21 | Xencor Inc | variantes fc com ligação alterada a fcrn |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US7255012B2 (en) | 2004-12-01 | 2007-08-14 | Rosemount Inc. | Process fluid flow device with variable orifice |
KR20070100299A (ko) | 2004-12-22 | 2007-10-10 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 재조합 인간 성장 호르몬의 발현 및 정제 방법 |
WO2006068802A2 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Ambrx, Inc. | COMPOSITIONS OF AMINOACYL-tRNA SYNTHETASE AND USES THEREOF |
US7638491B2 (en) | 2004-12-22 | 2009-12-29 | Ambrx, Inc. | Therapies using non-natural amino acids and polypeptides |
MX2007007587A (es) | 2004-12-22 | 2007-12-11 | Ambrx Inc | Formulaciones de la hormona del crecimiento humano que comprenden un aminoacido codificado de manera no natural. |
DK1841793T3 (da) | 2005-01-07 | 2010-07-19 | Diadexus Inc | Ovr110-antistofsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
WO2006086733A2 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Immunogen, Inc. | Process for preparing maytansinoid antibody conjugates |
US7466406B2 (en) | 2005-03-14 | 2008-12-16 | Northwestern University | Analyte detection using nanowires produced by on-wire lithography |
US9963510B2 (en) | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9296816B2 (en) | 2005-04-15 | 2016-03-29 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
WO2006133089A2 (en) | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Ambrx, Inc. | Improved human interferon molecules and their uses |
WO2006132969A2 (en) | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Ambrx, Inc. | Incorporation of non-naturally encoded amino acids into proteins |
JP2007037018A (ja) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Nec Electronics Corp | スイッチ回路 |
SI2573114T1 (sl) | 2005-08-10 | 2016-08-31 | Macrogenics, Inc. | Identifikacija in inženiring protiteles z variantnimi fc regijami in postopki za njih uporabo |
US8008453B2 (en) | 2005-08-12 | 2011-08-30 | Amgen Inc. | Modified Fc molecules |
JP4829969B2 (ja) | 2005-08-18 | 2011-12-07 | アンブルックス,インコーポレイテッド | tRNA組成物、およびその使用 |
EP1931709B1 (en) | 2005-10-03 | 2016-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
JP2009512443A (ja) | 2005-10-20 | 2009-03-26 | ザ スクリップス リサーチ インスチチュート | 免疫染色及び免疫標的化のためのFc標識化 |
EP1940789B1 (en) | 2005-10-26 | 2011-11-23 | Medarex, Inc. | Methods and compounds for preparing cc-1065 analogs |
JP2009514533A (ja) | 2005-11-02 | 2009-04-09 | アンブルックス,インコーポレイテッド | 生合成ポリペプチド融合阻害剤 |
DE602006020480D1 (de) | 2005-11-08 | 2011-04-14 | Ambrx Inc | Beschleuniger für die modifikation nichtnatürlicher aminosäuren und nichtnatürlicher aminosäurepolypeptide |
JP2009520949A (ja) | 2005-11-16 | 2009-05-28 | アンブルックス,インコーポレイテッド | 非天然アミノ酸を含んでいる組成物および方法 |
CN101448512B (zh) | 2005-12-14 | 2015-11-25 | Ambrx公司 | 含有非天然氨基酸和多肽的组合物、涉及非天然氨基酸和多肽的方法以及非天然氨基酸和多肽的用途 |
EP1978989A4 (en) | 2005-12-30 | 2009-03-18 | Ambrx Inc | AMINO ACIDS AND NON-NATURAL POLYPEPTIDES, COMPOSITIONS CONTAINING THEM, METHODS INVOLVING THEM AND USES THEREOF |
CA2636797A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-08-23 | Ambrx, Inc. | Non-natural amino acid polypeptides having modulated immunogenicity |
US20070198996A1 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-23 | Ziep Software Inc. | System and method for driving peripheral devices |
ATE467640T1 (de) | 2006-02-10 | 2010-05-15 | Zymogenetics Inc | Lösliches il-17rcx4 und verfahren zu dessen anwendung bei entzündungen |
US7750116B1 (en) | 2006-02-18 | 2010-07-06 | Seattle Genetics, Inc. | Antibody drug conjugate metabolites |
AU2007223903B2 (en) | 2006-03-06 | 2013-09-05 | Medimmune, Llc | Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
AU2007226752A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant heavy chains and methods of using same |
EP2021029B1 (en) | 2006-05-26 | 2014-06-11 | MacroGenics, Inc. | Humanized fc gamma riib-specific antibodies and methods of use thereof |
KR101328756B1 (ko) | 2006-05-30 | 2013-11-18 | 제넨테크, 인크. | 항체 및 면역접합체 및 이들의 용도 |
CN100388056C (zh) | 2006-06-02 | 2008-05-14 | 上海微电子装备有限公司 | 一种投影物镜光学系统 |
WO2008019199A2 (en) | 2006-06-26 | 2008-02-14 | Macrogenics, Inc. | FCγRIIB-SPECIFIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2008011446A2 (en) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Centocor, Inc. | Human glp-1 mimetibodies, compositions, methods and uses |
AU2007292892B9 (en) | 2006-09-08 | 2013-02-28 | Ambrx, Inc. | Hybrid suppressor tRNA for vertebrate cells |
CN104328086A (zh) | 2006-09-08 | 2015-02-04 | Ambrx公司 | 通过脊椎动物细胞位点特异性并入非天然氨基酸 |
AU2007292903B2 (en) | 2006-09-08 | 2012-03-29 | Ambrx, Inc. | Modified human plasma polypeptide or Fc scaffolds and their uses |
CN101511856B (zh) | 2006-09-08 | 2016-01-20 | Ambrx公司 | 脊椎动物细胞中抑制因子trna的转录 |
US20080112961A1 (en) | 2006-10-09 | 2008-05-15 | Macrogenics, Inc. | Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same |
US7476555B2 (en) | 2006-11-15 | 2009-01-13 | Airdio Wireless Inc. | Method of chip manufacturing |
CN103172743B (zh) | 2006-12-01 | 2015-04-08 | 梅达雷克斯有限责任公司 | 结合cd22的人抗体及其用途 |
WO2008140603A2 (en) | 2006-12-08 | 2008-11-20 | Macrogenics, Inc. | METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASE USING IMMUNOGLOBULINS HAVING FC REGIONS WITH ALTERED AFFINITIES FOR FCγR ACTIVATING AND FCγR INHIBITING |
CA2672205A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides |
JP4467557B2 (ja) | 2006-12-25 | 2010-05-26 | 富士通株式会社 | 光スイッチング方法及び光スイッチ |
WO2008083346A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Ambrx, Inc. | Phenazine and quinoxaline substituted amino acids and polypeptides |
CA2682147C (en) | 2007-03-30 | 2017-08-08 | Ambrx, Inc. | Modified fgf-21 polypeptides and their uses |
US20080244222A1 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-02 | Intel Corporation | Many-core processing using virtual processors |
NZ580686A (en) | 2007-05-02 | 2012-11-30 | Ambrx Inc | Modified interferon beta polypeptides and their uses |
PE20090245A1 (es) | 2007-05-08 | 2009-03-17 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-muc16 disenados con cisteina y conjugados de anticuerpos y farmacos |
CA2693053C (en) | 2007-05-30 | 2021-01-05 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells |
EP2175983A2 (en) | 2007-06-20 | 2010-04-21 | Northwestern University | Matrix assisted ink transport |
JP5496897B2 (ja) | 2007-10-04 | 2014-05-21 | ザイモジェネティクス, インコーポレイテッド | B7ファミリーメンバーのzB7H6ならびに関連する組成物および方法 |
WO2009117030A2 (en) | 2007-12-19 | 2009-09-24 | Macrogenics, Inc. | Improved compositions for the prevention and treatment of smallpox |
US7722865B2 (en) | 2008-01-18 | 2010-05-25 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Manufacture of active highly phosphorylated human lysosomal sulfatase enzymes and uses thereof |
US8729232B2 (en) | 2008-03-27 | 2014-05-20 | The Regents Of The University Of California | Aldehyde tags, uses thereof in site-specific protein modification |
WO2009124109A1 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-08 | The Government Of The U.S. A. As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health &Human Services | Human monoclonal antibodies specific for cd22 |
WO2009158432A2 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Amgen Inc. | Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis |
JP2012509663A (ja) | 2008-11-21 | 2012-04-26 | コーニング インコーポレイテッド | 細胞培養のための、突起間隔を開けた基板および装置 |
US9540438B2 (en) | 2011-01-14 | 2017-01-10 | Redwood Bioscience, Inc. | Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and methods of use thereof |
US9310374B2 (en) | 2012-11-16 | 2016-04-12 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate |
CA2927806C (en) | 2013-11-27 | 2023-01-10 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
EP3151830A4 (en) | 2014-06-06 | 2018-02-07 | Redwood Bioscience, Inc. | Anti-her2 antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof |
-
2012
- 2012-01-13 US US13/350,676 patent/US9540438B2/en active Active
- 2012-01-13 WO PCT/US2012/021367 patent/WO2012097333A2/en active Application Filing
- 2012-01-13 KR KR1020137020520A patent/KR20140016262A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-01-13 EP EP12734663.3A patent/EP2663647A4/en not_active Ceased
- 2012-01-13 RU RU2013137868A patent/RU2606016C2/ru active IP Right Revival
- 2012-01-13 AU AU2012205301A patent/AU2012205301B2/en active Active
- 2012-01-13 CN CN2012800086586A patent/CN103415621A/zh active Pending
- 2012-01-13 CA CA2824143A patent/CA2824143C/en active Active
- 2012-01-13 BR BR112013017980A patent/BR112013017980A2/pt active Search and Examination
- 2012-01-13 JP JP2013549596A patent/JP6162606B2/ja active Active
-
2016
- 2016-11-28 US US15/362,396 patent/US10183998B2/en active Active
-
2017
- 2017-06-15 JP JP2017117430A patent/JP2017200936A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2145233C1 (ru) * | 1990-07-02 | 2000-02-10 | Дзе Аризона Борд оф Риджентс | Неупорядоченная библиотека пептидов, способ ее получения и способ идентификации пептида, синтезированного твердофазным синтезом |
EA014640B1 (ru) * | 2003-07-21 | 2010-12-30 | Иммьюноджен, Инк. | Антитело или его эпитоп-связывающий фрагмент, которые связываются с гликотопом са6, и способы их применения |
US20090286964A1 (en) * | 2004-09-24 | 2009-11-19 | Amgen Inc. | Modified Fc molecules |
US20080187956A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-08-07 | Carrico Isaac S | Aldehyde Tags, Uses Thereof in Site-Specific Protein Modification |
WO2008120611A1 (ja) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Konica Minolta Holdings, Inc. | 有機エレクトロルミネセンス素子 |
US20100210543A1 (en) * | 2009-02-17 | 2010-08-19 | David Rabuka | Aldehyde-Tagged Protein-Based Drug Carriers and Methods of Use |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112013017980A2 (pt) | 2017-06-27 |
US20120183566A1 (en) | 2012-07-19 |
CA2824143A1 (en) | 2012-07-19 |
JP2014506135A (ja) | 2014-03-13 |
CN103415621A (zh) | 2013-11-27 |
EP2663647A2 (en) | 2013-11-20 |
KR20140016262A (ko) | 2014-02-07 |
WO2012097333A3 (en) | 2012-09-07 |
CA2824143C (en) | 2018-12-18 |
WO2012097333A2 (en) | 2012-07-19 |
AU2012205301B2 (en) | 2017-01-05 |
AU2012205301A1 (en) | 2013-07-18 |
US9540438B2 (en) | 2017-01-10 |
EP2663647A4 (en) | 2015-08-19 |
US20170166639A1 (en) | 2017-06-15 |
US10183998B2 (en) | 2019-01-22 |
JP6162606B2 (ja) | 2017-07-12 |
RU2013137868A (ru) | 2015-02-20 |
JP2017200936A (ja) | 2017-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2606016C2 (ru) | Меченые альдегидом полипептиды иммуноглобулина и способы их применения | |
US20220153696A1 (en) | Hydrazinyl-Pyrrolo Compounds and Methods for Producing a Conjugate | |
CN112839683B (zh) | 含有标记部-抗人抗体Fab片段复合物的药物组合物 | |
US11788066B2 (en) | Antibody conjugates and methods of making and using the same | |
NZ520458A (en) | Caspase activated prodrugs therapy | |
US20230235079A1 (en) | Antibody Conjugates and Methods of Making and Using the Same | |
CN114222761A (zh) | 一种抗cld18a2的单域抗体 | |
CA3226897A1 (en) | Tumor-associated calcium signal transducer 2 (tacstd2) antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof | |
AU2022319782A1 (en) | Antibodies and antibody conjugates specific for nectin-4 and methods of use thereof | |
Feng | One-Bead One-Compound Combinatorial Technology as Enabling Tool for Site-Specific Derivatization of Immunoglobulins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180114 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20190318 |