TW202334202A - 用於治療和診斷的新分子 - Google Patents
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Abstract
本發明屬於包含胱天蛋白酶募集結構域的銜接蛋白凋亡相關斑點樣蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)、ASC依賴性炎性小體和疾病中炎症擴散的領域。本發明涉及ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段，及其用途。本發明提供了用於預防、緩解和/或治療與疾病中ASC依賴性炎性小體啟動相關、特別是可能與多種病理狀況相關的胞外ASC和/或ASC斑點相關的疾病、病症和/或異常的診斷工具和手段以及方法。
Description
炎性小體是多蛋白高分子量複合體，其回應於病原體和危險信號而啟動炎性胱天蛋白酶和細胞因數IL-1β釋放。炎性小體在炎性和免疫應答中無發揮關鍵作用。這些複合體回應於多種危險信號而組裝，所述危險信號例如來自感染原的分子(病原體相關分子模式(Pathogen-Associated Molecular Pattern，PAMP))以及改變的宿主分子、無菌炎症和組織損傷的產物以及環境因素(危險相關分子模式(Danger Associated Molecular Pattern，DAMP))。炎性小體家族由NALP1-14、IPAF和NAIP 1-6組成，每個家族成員都對不同的PAMP/DAMP提供特異性，包括核酸、細菌蛋白、代謝物、蛋白質聚集體和毒素活性(Sharma and Kanneganti 2016)。炎性小體通常由以下構成：感測器(細胞溶膠模式識別受體，PRR)和包含胱天蛋白酶募集結構域(Caspase-Recruitment Domain，CARD)的稱為凋亡相關斑點樣蛋白(ASC，也稱為PYCARD)的銜接蛋白以及效應子例如蛋白酶胱天蛋白酶-1(Broz and Dixit 2016)。ASC是一種22k da的銜接蛋白，其具有N-末端pyrin結構域(Pyrin Domain，PYD)和C-末端CARD。這些多蛋白炎性小體寡聚複合體通過NLR的N-末端pyrin與ASC的N-末端pyrin之間以及ASC的C-末端CARD與胱天蛋白酶-1前體的N-末端CARD的同二聚體相互作用形成。這有助於ASC聚合而形成長螺旋絲，這些長螺旋絲濃縮成細胞內大分子聚集體，稱為ASC斑點(Fernandes-Alnemri,Wu et al.2007)。這種複合體誘導胱天
蛋白酶-1前體啟動為活性胱天蛋白酶，該活性胱天蛋白酶將無活性的IL-1β前體和IL-18前體裂解為啟動下游炎性途徑的生物活性細胞因數。ASC(PYCARD)作為來自NLR(NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRC4、NLRC5、NAIP2、NAIP5和NAIP6)家族、造血干擾素(hematopoietic interferon，HIN)和黑素瘤缺乏蛋白2(absent in melanoma 2，AIM2)(Guo,Callaway et al.2015)的多種炎性小體的中心銜接蛋白發揮作用。ASC斑點的形成針對NLRP3炎性小體得到最好的描述，但有證據表明其他炎性小體也有ASC斑點形成，所述其他炎性小體包括NLRC4(Franklin,Bossaller et al.2014)和NLRP1(Gong,Robinson et al.2021)。
在細胞內，ASC斑點的主要功能是啟動和調節胱天蛋白酶-1活性。除了細胞內功能之外，NLRP3/ASC複合體還在細胞外空間發揮多種活性，在細胞外空間，所述複合體在焦亡性細胞死亡之後被釋放，並保持活性和穩定(在Franklin,Latz et al.2018中綜述)。ASC斑點可通過募集胱天蛋白酶-1前體和IL-1β維持細胞外空間的炎性反應，他們可提供抗原呈遞的替代機制，捕獲微生物和細胞碎片以隨後被中性粒細胞清除。此外，ASC斑點具有朊病毒樣特性並且可以將炎症擴散到受體吞噬細胞。受體細胞攝取的ASC斑點可以進一步使細胞溶膠可溶性ASC聚集，並且能夠誘導IL-1β產生(Baroja-Mazo,Martin-Sanchez et al.2014,Franklin,Bossaller et al.2014)。
炎性小體啟動與多種炎性疾病的發病機制相關，包括自身免疫性疾病、自身炎性疾病、代謝性疾病和神經退行性疾病；患者來源的材料中描述了ASC斑點的存在(在de Souza et al.,2021中綜述)。特別地，在以下中檢測到了細胞外ASC或ASC斑點：炎性肺病患者的肺(Franklin,Bossaller et al.2014)、隱熱蛋白相關週期性綜合症(cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS)患者的血漿(Baroja-Mazo,Martin-Sanchez et al.2014)和血清(Rowczenio,Pathak
et al.2018)、囊性纖維化和系統性自身炎性疾病(SAID)患者的血清(Scambler,Jarosz-Griffiths et al.2019)、骨髓增生異常綜合症(Basiorka,McGraw et al.2018)、Schnitzler綜合症的血清(Rowczenio,Pathak et al.2018)、來自銀屑病患者的血清(Forouzandeh,Besen et al.2020)、非酒精性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepatitis，NASH)患者的血清(Cyr,Keane et al.2020)、動脈粥樣硬化斑塊(Paramel Varghese,Folkersen et al.2016)。在CNS疾病中，在以下中發現了ASC或ASC斑點：阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)腦組織的澱粉樣斑塊的核心中(Venegas,Kumar et al.2017)、創傷性腦損傷患者的CSF中(Adamczak,Dale et al.2012)、多發性硬化(Keane,Dietrich et al.2018)和卒中患者的血清(Kerr,Garcia-Contreras et al.2018)。還有一些證據表明，ASC斑點可與以下的發病機理相關：變應性哮喘(Lee,Ishitsuka et al.2021)、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)(Franklin,Bossaller et al.2014)、某些癌症(Protti and De Monte 2020)、病毒感染(包括HIV-1)(Ahmad,Mishra et al.2018)、SARS-CoV-2(Rodrigues,de Sa et al.2021、Toldo,Bussani et al.2021)和乙型肝炎病毒(Xie,Ding et al.2020)。
細胞外ASC和ASC斑點在多種病理狀況中的存在使他們成為治療干預和診斷的令人感興趣的目標。Franklin的研究(Franklin,Bossaller et al.2014)證明，在炎性小體啟動後，ASC斑點可在體內被外周遞送的抗體獲取。此外，抗ASC mAb的使用在創傷性腦損傷和脊髓損傷(de Rivero Vaccari,Lotocki et al.2008、de Rivero Vaccari,Lotocki et al.2009)以及多發性硬化(Desu,Plastini et al.2020)的模型中顯示出保護。然而，另一項研究表明，在晶體誘導的腹膜炎模型中，抗ASC抗體加劇了炎性回應(Franklin,Bossaller et al.2014)。後者使用了多克隆ASC抗體，這使得資料解釋和潛在的治療開發變得複雜。因此，需要另外的工作來瞭解靶向ASC的不同表位的抗體
預防炎症擴散的效力。
此外，需要鑒定和開發具有抗炎治療和診斷的治療潛力的特異性抗ASC單克隆抗體。此外，檢測炎性小體組分作為潛在的生物標誌物可以用於患者鑒定、分層和縱向隨訪。目前這這樣的診斷工具很少(唯一的測定是由Keane,Dietrich et al.2018報導的)。因此，針對ASC蛋白的不同表位的特異性高親和力單克隆抗體(Monoclonal Antibody，mAb)的發現和開發將能夠使得探索ASC潛在的生物標誌物。此外，這將最終導致更好的臨床試驗設計並且能夠使得開發新的治療劑。
本發明提供了與ASC或ASC斑點特異性結合以用作與炎性小體啟動和擴散相關的疾病的抗炎治療和診斷的特異性高親和力mAb或其片段及其衍生物。本發明的mAb靶向ASC的不同表位並且能夠在體外和體內抑制ASC聚合和炎症擴散。這樣的mAb有益於治療與細胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或異常。預期針對ASC的抗體中和細胞外ASC斑點，隨後抑制炎性信號傳導的擴散並最終提供功能性改善。
WO2019122270涉及神經退行性疾病和與含有CARD的凋亡相關斑點樣蛋白相互作用的配體。
US2009104200涉及調節中樞神經系統中的炎性小體活性和炎症並且描述了與哺乳動物炎性小體(例如，NALP1炎性小體)中至少一種組分(例如，ASC、NALP1)特異性結合的抗體。
在一個方面，提供了ASC結合分子，其結合ASC斑點和/或非聚合ASC。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子相對於非聚合ASC而優先結合ASC斑點。在一個實施方案中，所述ASC結合分子
相對於ASC斑點而優先結合非聚合ASC。在一個實施方案中，所述ASC結合分子結合ASC斑點但不與非聚合ASC結合。在一個實施方案中，所述ASC結合分子結合非聚合ASC但不與ASC斑點結合。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子阻止或抑制ASC聚合。在一個實施方案中，所述ASC聚合是在體外測量的，優選通過ASC聚合測定來測量。在一個實施方案中，所述ASC結合分子阻止或抑制ASC依賴性炎症的擴散。在一個實施方案中，所述炎症的擴散是在體外或體內測量的。在一個實施方案中，所述對炎症的擴散的阻止或抑制是阻止或抑制IL-1β釋放。在一個實施方案中，IL-1β釋放是在體外測量的，優選在使用吞噬細胞例如巨噬細胞或小膠質細胞的測定中進行測量。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子提高吞噬細胞例如巨噬細胞或小膠質細胞對ASC胞外斑點的攝取。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子阻止或抑制ASC和/或ASC斑點的積聚。
在一個實施方案中，所述ASC或ASC斑點積聚是胞內的或胞外的。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子結合SEQ ID NO：1的人ASC和/或SEQ ID NO：2的小鼠ASC的表位。在一個實施方案中，所述表位元在ASC PYD結構域或ASC CARD結構域中。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子阻止、降低或抑制脫髓鞘。
在一個實施方案中，對脫髓鞘的阻止、降低或抑制是改善體內脫髓鞘評分。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子在體內提高脾質量(Spleen Mass)。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子降低體內反應
性小膠質細胞的水準。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子降低體內ASC和/或經切割的胱天蛋白酶-1蛋白的水準。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子與ASC PYD結構域中的表位元結合，所述表位包含以下的胺基酸殘基、基本上由以下的胺基酸殘基組成或由以下的胺基酸殘基組成：a)L9、D10、E13、N14、E18和E19，b)L9、D10、E13和N14，c)E13和N14，d)Q79、E80、G83和Q84；或e)E18、E19、V30、P31、N71、R74、D75、G77、Q79和E80。
所述胺基酸是參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列描述的。
所述ASC結合分子可與ASC PYD結構域中的表位元結合，所述表位包含SEQ ID NO：1的人ASC的編號為以下的胺基酸殘基、基本上由其組成或由其組成：a)9、10、13、14、18和19，b)9、10、13和14，c)13和14，d)79、80、83和84；或e)18、19、30、31、71、74、75、77、79和80。
如實施例11中所述，表位可以使用丙胺酸掃描誘變來確定。可以使用ASC、特別是PYCARD的PYD結構域的突變體。ASC結合分子與突變體的結合可以通過合適的免疫測定例如ELISA來測量。列出的殘基是那些對結合至關重要的殘基，其可被限定為該位置存在丙胺酸突變的情況下任何適當的結合損失，例如與野生型對照相比保留不超過30%的結合。
或者，ASC結合分子可與ASC CARD結構域中的表位元結合，所述表位包含以下的胺基酸殘基、基本上由以下的胺基酸殘基組成或由以下的胺基酸殘基組成：a.K174和D175，b.I115、D116、R119、A120、K174、D175、S184、Q185、S186和Y187，c.I115、D116、N170、W171、T172、K174、D175、S186和Y187，d.Y137，e.R119、A120、L178、Q179、S186和Y187，或f.R119、A120、K174、D175、S186和Y187。
所述胺基酸是參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列描述的。
所述ASC結合分子可與ASC CARD結構域中的表位元結合，所述表位包含SEQ ID NO：1的人ASC的編號為以下的胺基酸殘基、基本上由其組成或由其組成：a.174、175，b.115、116、119、120、174、175、184、186和187，c.115、116、170、171、172、174、175、186和187，d.137，e.119、120、178、179、186和187，或f.119、120、174、175、186和187。
如實施例13中所述，表位可以使用丙胺酸誘變來確定。可以使用ASC，特別是PYCARD的CARD結構域的突變體。ASC結合分子與突變體的結合可以通過合適的免疫測定例如ELISA來測量。列出的殘基是那些對結合至關重要的殘基，其可被限定為在該位置存在丙胺酸突變的情況下任何適當的結合損失，例如與野生型對照相比保留不超過30%的結合。
在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子包含：a.包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：12的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列NEV(Asn-Glu-Val)的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：16的胺基酸序列的VL-CDR2、和包含SEQ ID NO：17的胺基酸序列的VL-CDR3；或b.包含SEQ ID NO：21的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：22的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：26的胺基酸序列的VL-CDR2、和包含SEQ ID NO：27的胺基酸序列的VL-CDR3；或c.包含SEQ ID NO：31的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：32的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：33的胺基酸序列的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：36的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：37的胺基酸序列的VL-CDR3；或d.包含SEQ ID NO：41的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：42的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：43的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：45的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：46的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：47的胺基酸序列的VL-CDR3；或e.包含SEQ ID NO：51的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：52的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：55的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：56的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：57的胺基酸序列的VL-CDR3；或f.包含SEQ ID NO：61的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID
NO：62的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：63的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：66的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：67的胺基酸序列的VL-CDR3；或g.包含SEQ ID NO：71的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：72的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：76的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：77的胺基酸序列的VL-CDR3；或h.包含SEQ ID NO：81的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：82的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：83的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：85的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：86的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：87的胺基酸序列的VL-CDR3；或i.包含SEQ ID NO：91的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：92的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：93的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：95的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：96的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：97的胺基酸序列的VL-CDR3；或j.包含SEQ ID NO：111的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：112的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：113的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：115的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：116的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：117的胺基酸序列的VL-CDR3；或k.包含SEQ ID NO：121的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：122的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：123的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：125的VL-CDR1，
包含SEQ ID NO：126的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：127的胺基酸序列的VL-CDR3；或l.包含SEQ ID NO：131的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：132的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：133的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：135的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：66的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：137的胺基酸序列的VL-CDR3；或m.包含SEQ ID NO：111的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：142的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：143的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：145的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：66的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：147的胺基酸序列的VL-CDR3；或n.包含SEQ ID NO：151的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：152的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：153的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：155的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：156的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：157的胺基酸序列的VL-CDR3；或o.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：162的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：165的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：166的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：167的胺基酸序列的VL-CDR3；或p.包含SEQ ID NO：171的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：172的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：173的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：175的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：176的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：177的胺基酸序列的VL-CDR3；或
q.包含SEQ ID NO：181的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：182的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：183的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：185的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：187的胺基酸序列的VL-CDR3；或r.包含SEQ ID NO：191的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：192的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：193的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：195的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：196的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：197的胺基酸序列的VL-CDR3；或s.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：202的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3；或t.包含SEQ ID NO：211的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：212的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：213的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：215的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：217的胺基酸序列的VL-CDR3；或u.包含SEQ ID NO：221的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：222的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：223的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：225的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：226的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：227的胺基酸序列的VL-CDR3；或v.包含SEQ ID NO：231的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：232的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：
233的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：235的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：236的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：237的胺基酸序列的VL-CDR3；或w.包含SEQ ID NO：241的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：152的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：243的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：245的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：246的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：247的胺基酸序列的VL-CDR3；或x.包含SEQ ID NO：251的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：252的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：253的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：255的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：256的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：257的胺基酸序列的VL-CDR3；或y.包含SEQ ID NO：261的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：262的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：263的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：265的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：266的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：267的胺基酸序列的VL-CDR3；或z.包含SEQ ID NO：271的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：272的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：275的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：276的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3；或aa.包含SEQ ID NO：281的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：152的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：283的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：285的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：286的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：
287的胺基酸序列的VL-CDR3；或bb.包含SEQ ID NO：291的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：292的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：293的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：295的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：26的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：297的胺基酸序列的VL-CDR3；或cc.包含SEQ ID NO：71的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：302的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：303的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：305的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：126的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：307的胺基酸序列的VL-CDR3；或dd.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：312的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列RDY(Arg-Asp-Tyr)的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：315的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：317的胺基酸序列的VL-CDR3；或ee.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：322的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：323的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：326的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：327的胺基酸序列的VL-CDR3；或ff.包含SEQ ID NO：331的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：332的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：333的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：335的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：336的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：337的胺基酸序列的VL-CDR3；或gg.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ
ID NO：342的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：323的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：326的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：347的胺基酸序列的VL-CDR3；或hh.包含SEQ ID NO：331的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：352的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：353的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：336的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：337的胺基酸序列的VL-CDR3；或ii.包含SEQ ID NO：361的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：362的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列RDY(Arg-Asp-Tyr)的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：315的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：367的胺基酸序列的VL-CDR3；或jj.包含SEQ ID NO：371的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：372的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：373的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：375的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：376的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：377的胺基酸序列的VL-CDR3；或kk.包含SEQ ID NO：381的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：382的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：383的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：385的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：386的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：387的胺基酸序列的VL-CDR3；或ll.包含SEQ ID NO：271的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：392的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：393的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：335的VL-CDR1，
包含SEQ ID NO：276的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3。
在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子包含：a.包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：10的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：14的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：14的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或b.包含SEQ ID NO：20的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：20的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：24的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或c.包含SEQ ID NO：30的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：30的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：34的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：34的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或d.包含SEQ ID NO：40的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：40的胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：44的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：44的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或
e.包含SEQ ID NO：50的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：50的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：54的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：54的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或f.包含SEQ ID NO：60的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：60的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：64的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或g.包含SEQ ID NO：70的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：70的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：74的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：74的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或h.包含SEQ ID NO：80的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：80的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：84的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：84的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或i.包含SEQ ID NO：90的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：90的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：94的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：94的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或
j.包含SEQ ID NO：110的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：110的胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：114的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：114的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或k.包含SEQ ID NO：120的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：120的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：124的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：124的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或l.包含SEQ ID NO：130的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：130的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：134的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：134的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或m.包含SEQ ID NO：140的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：140的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：144的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：144的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或n.包含SEQ ID NO：150的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：150的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：154的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：154的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%
或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或o.包含SEQ ID NO：160的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：160的胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：164的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：164的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或p.包含SEQ ID NO：170的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：170的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：174的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或q.包含SEQ ID NO：180的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：180的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：184的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：184的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或r.包含SEQ ID NO：190的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：190的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：194的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或s.包含SEQ ID NO：200的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：200的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：204
的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：204的胺基酸序列具有至少99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或t.包含SEQ ID NO：210的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：210的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：214的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：214的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或u.包含SEQ ID NO：220的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：220的胺基酸序列具有至少84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：224的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：224的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或v.包含SEQ ID NO：230的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：230的胺基酸序列具有至少84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：234的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：234的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或w.包含SEQ ID NO：240的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：240的胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：244的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：244的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%
序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或x.包含SEQ ID NO：250的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：250的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：254的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：254的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或y.包含SEQ ID NO：260的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：260的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：264的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：264的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或z.包含SEQ ID NO：270的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：270的胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：274的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：274的胺基酸序列具有至少或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或aa.包含SEQ ID NO：280的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：280的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：284的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：284的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或bb.包含SEQ ID NO：290的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：290的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ
ID NO：294的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：294的胺基酸序列具有至少99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或cc.包含SEQ ID NO：300的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：300的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：304的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：304的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或dd.包含SEQ ID NO：310的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：310的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：314的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：314的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或ee.包含SEQ ID NO：320的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：320的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：324的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：324的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或ff.包含SEQ ID NO：330的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：330的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：334的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：334的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或gg.包含SEQ ID NO：340的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：340的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區
(VH)；和包含SEQ ID NO：344的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：344的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或hh.包含SEQ ID NO：350的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：350的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：354的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：354的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或ii.包含SEQ ID NO：360的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：360的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：364的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：364的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或jj.包含SEQ ID NO：370的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：370的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：374的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：374的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或kk.包含SEQ ID NO：380的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：380的胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：384的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：384的胺基酸序列具有至少
93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或ll.包含SEQ ID NO：390的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：390的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：394的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子包含：a.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：14的胺基酸序列；或b.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：20的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：24的胺基酸序列；或c.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：30的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：14的胺基酸序列；或d.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：40的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：44的胺基酸序列；或e.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：50的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：54的胺基酸序列；或f.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：60的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：64的胺基酸序列；或g.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：70的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：74的胺基酸序列；或h.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：80的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：84的胺基酸序列；或i.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：90的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：94的胺基酸序列；或j.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：110的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：114的胺基酸序列；或
k.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：120的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：124的胺基酸序列；或l.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：130的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：134的胺基酸序列；或m.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：140的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：144的胺基酸序列；或n.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：150的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：154的胺基酸序列；或o.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：160的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：164的胺基酸序列；或p.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：170的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：174的胺基酸序列；或q.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：180的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：184的胺基酸序列；或r.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：190的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：194的胺基酸序列；或s.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：200的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：204的胺基酸序列；或t.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：210的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：214的胺基酸序列；或u.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：220的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：224的胺基酸序列；或v.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：230的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：234的胺基酸序列；或w.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：240的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：244的胺基酸序列；或x.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：250的胺基酸序列；
和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：254的胺基酸序列；或y.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：260的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：264的胺基酸序列；或z.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：270的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：274的胺基酸序列；或aa.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：280的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：284的胺基酸序列；或bb.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：290的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：294的胺基酸序列；或cc.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：300的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：304的胺基酸序列；或dd.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：310的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：314的胺基酸序列；或ee.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：320的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：324的胺基酸序列；或ff.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：330的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：334的胺基酸序列；或gg.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：340的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：344的胺基酸序列；或hh.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：350的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：354的胺基酸序列；或ii.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：360的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：364的胺基酸序列；或jj.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：370的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：374的胺基酸序列；或kk.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：380的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：384的胺基酸序列；或
ll.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：390的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：394的胺基酸序列。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子是抗ASC抗體或其抗原結合片段。在一個實施方案中，所述ASC結合分子、優選抗ASC抗體或其抗原結合片段，是單克隆抗體或其抗原結合片段。在一個實施方案中，本發明的抗ASC抗體或其抗原結合片段是IgA、IgD、IgE、IgM、IgG1、IgG2、IgG2a、IgG2b、IgG3或IgG4抗體或其抗原結合片段，優選人IgA、IgD、IgE、IgM、IgG1、IgG2、IgG2a、IgG2b、IgG3或IgG4。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子是包含由以下限定的序列的抗體或其抗體結合片段：表17中所示的ACI-8016-416E6G4-AB1、ACI-8016-402H11C9-Ab1、ACI-8016-203B12C3-AB1、ACI-8016-421B10C12D2-AB1、ACI-8016-417E12A8-AB1、ACI-8016-413G10A5-AB1、ACI-8016-407E10A9-AB1、ACI-8016-203G8B10-AB1、ACI-8016-401H9B7-AB1、ACI-8016-1112B3D7-AB1、ACI-8018-2221B7F1-AB1、ACI-8019-2314F6H11-AB1、ACI-8016-207E8B2-AB1、ACI-8016-2A1B12-AB1、ACI-8016-17H1G2-AB1、ACI-8016-18F4C12-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB2、ACI-8016-26A1G2-AB1、ACI-8016-32B6C7-AB1、ACI-8016-22D3A6-AB1、ACI-8016-31F10C5-AB1、ACI-8016-19E6D4-AB1、ACI-8016-3E6B11-AB1、ACI-8016-11A3F3-AB1、ACI-8016-14G5B8-AB1、ACI-8016-22A10F8-AB1、ACI-8016-27A1G4-AB1、ACI-8016-29C5E11-AB1、ACI-8016-7G3B5-AB1、ACI-8016-2504F3D9-AB1、ACI-8016-2516A8C6-AB1、ACI-8016-2602H6F10-AB1、ACI-8016-2609F4A9-AB1、ACI-8016-2610H7D3-AB1、ACI-8016-2614C3B2-AB1、ACI-8016-2617C3A8-AB1、ACI-8016-2622E12F11-AB1、ACI-8016-2626B9D3-AB1或ACI-8016-2629E8D1-AB1。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：202的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或b.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：412的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或c.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：412的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：435的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或d.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或e.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：435的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或f.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ
ID NO：472的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或g.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：472的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：435的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子包含：a.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：202的胺基酸序列的VH-CDR2和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；或b.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：412的胺基酸序列的VH-CDR2和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；或c.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；或d.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：472的胺基酸序列的VH-CDR2和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a.包含SEQ ID NO：205的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或b.包含SEQ ID NO：435的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ
ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：404的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者b.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：414的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者c.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者d.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者e.包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列或與SEQ ID NO：440的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少
95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者f.包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列或與SEQ ID NO：450的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者g.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列或與SEQ ID NO：460的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者h.包含SEQ ID NO：470的胺基酸序列或與SEQ ID NO：470的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者i.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者j.包含SEQ ID NO：490的胺基酸序列或與SEQ ID NO：490的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者k.包含SEQ ID NO：500的胺基酸序列或與SEQ ID NO：500的
胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者l.包含SEQ ID NO：510的胺基酸序列或與SEQ ID NO：510的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者m.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者n.包含SEQ ID NO：530的胺基酸序列或與SEQ ID NO：530的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者o.包含SEQ ID NO：540的胺基酸序列或與SEQ ID NO：540的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者p.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列
的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：414的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者q.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：404的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者r.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者s.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者t.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：404的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者u.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：414的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者
v.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：404的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者w.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：414的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者x.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者y.包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列或與SEQ ID NO：450的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者z.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者aa.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列
同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者bb.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或b.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或c.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或d.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或e.包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列或與SEQ ID NO：440的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列
同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或，f.包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列或與SEQ ID NO：450的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或g.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列或與SEQ ID NO：460的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或h.包含SEQ ID NO：470的胺基酸序列或與SEQ ID NO：470的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或i.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或j.包含SEQ ID NO：490的胺基酸序列或與SEQ ID NO：490的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或k.包含SEQ ID NO：500的胺基酸序列或與SEQ ID NO：500的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或l.包含SEQ ID NO：510的胺基酸序列或與SEQ ID NO：510的胺
基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或m.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或n.包含SEQ ID NO：530的胺基酸序列或與SEQ ID NO：530的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或o.包含SEQ ID NO：540的胺基酸序列或與SEQ ID NO：540的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或p.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或q.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或r.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或
s.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或t.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或u.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或v.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或w.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或x.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或y.包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列或與SEQ ID NO：450的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列
的輕鏈可變區(VL)；或z.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或aa.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或bb.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或b.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或c.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或d.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或e.包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或f.包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或g.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包
含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或h.包含SEQ ID NO：470的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或i.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或j.包含SEQ ID NO：490的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或k.包含SEQ ID NO：500的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或l.包含SEQ ID NO：510的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或m.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或n.包含SEQ ID NO：530的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或o.包含SEQ ID NO：540的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或p.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或q.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或r.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或s.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或t.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或
u.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或v.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或w.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或x.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或y.包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或z.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或a.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或aa.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：202的胺基酸序列的VH-CDR2；和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或b.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：412的胺基酸序列的VH-CDR2和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或
c.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：435的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a.包含SEQ ID NO：200的胺基酸序列或與SEQ ID NO：200的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：204的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：204的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者b.包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列或與SEQ ID NO：440的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者c.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列或與SEQ ID NO：460的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者d.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者e.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的
胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a.包含SEQ ID NO：200的胺基酸序列或與SEQ ID NO：200的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或b.包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列或與SEQ ID NO：440的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或c.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列或與SEQ ID NO：460的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或d.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或e.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a.包含SEQ ID NO：200的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包
含SEQ ID NO：204的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或b.包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或c.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或d.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或e.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一個方面，提供了免疫綴合物，其包含根據本發明的ASC結合分子。
在一個方面，本發明的ASC結合分子或本發明的免疫綴合物用於人或獸醫學治療。
在一個實施方案中，根據本發明應用的ASC結合分子或免疫綴合物用於預防、緩解或治療與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子或免疫綴合物用於預防與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子或免疫綴合物用於延遲與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症的發病。
在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子或免疫綴合物用於緩解與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子或免疫綴合物用於治療與ASC或ASC斑點、優選ASC斑點、更優選胞外ASC
斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子或免疫綴合物用於預防、緩解或治療與脫髓鞘相關的疾病、障礙或病症。
在一個實施方案中，根據本發明應用的ASC結合分子或免疫綴合物用於與ASC或ASC斑點、優選ASC斑點、更優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症，其選自中樞神經系統疾病或外周炎性病症。中樞神經系統疾病優選為帕金森病(Parkinson’s disease)、阿爾茨海默病、多發性硬化、肌萎縮側索硬化、創傷性腦損傷、脊髓損傷或慢性創傷性腦病。外周炎性病症優選為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、隱熱蛋白相關週期性綜合症(CAPS)、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)、痛風、銀屑病、痤瘡、化膿性汗腺炎(Hidradenitis Suppurativa，HS)、炎性腸病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)(例如潰瘍性結腸炎或克羅恩病(Crohn’s disease))、水腫(DME)、地圖狀萎縮(Geographic Atrophy，GA)、冠狀病毒相關的呼吸窘迫綜合症(Coronavirus-Associated Respiratory Distress Syndrome，CARDS)或乾燥綜合症(Sjögren’s Syndrome)。
在一個方面，提供了人或獸醫學治療的方法，其包括將本發明的ASC結合分子或本發明的免疫綴合物施用於對象。
在一個實施方案中，本發明方法包括預防、緩解或治療與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
在一個實施方案中，本發明方法包括預防與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
在一個實施方案中，本發明方法包括緩解與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
在一個實施方案中，本發明方法包括治療與ASC或
ASC斑點、優選ASC斑點、更優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
在一個實施方案中，本發明方法包括延遲與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症的發病。
在一個實施方案中，本發明方法包括預防、緩解或治療與脫髓鞘相關的疾病、障礙或病症。
在一個實施方案中，本發明方法用於選自中樞神經系統疾病或外周炎性病症的與ASC或ASC斑點、優選ASC斑點、更優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。中樞神經系統疾病優選為帕金森病、阿爾茨海默病、多發性硬化、肌萎縮側索硬化、創傷性腦損傷、脊髓損傷或慢性創傷性腦病。外周炎性病症優選為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、隱熱蛋白相關週期性綜合症(CAPS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、痛風、痤瘡、化膿性汗腺炎(HS)、銀屑病、炎性腸病(IBD)(例如潰瘍性結腸炎或克羅恩病)、水腫(DME)、地圖狀萎縮(GA)、冠狀病毒相關的呼吸窘迫綜合症(CARDS)或乾燥綜合症。
在一個實施方案中，本發明方法包括在對象中阻止或降低脫髓鞘。該方法可包括向對象施用本文中所述的ASC結合分子或本文中所述的免疫綴合物。在一個實施方案中，脫髓鞘的阻止或降低是改善體內脫髓鞘評分。
在一個實施方案中，本發明方法包括降低對象中反應性小膠質細胞的水準。該方法包括向對象施用本文中所述的ASC結合分子或本文中所述的免疫綴合物。
在一個實施方案中，本發明方法包括降低對象中ASC和/或經切割的胱天蛋白酶-1蛋白的水準。該方法可包括向對象施用本文中所述的ASC結合分子或本文中所述的免疫綴合物。
在一個實施方案中，本發明方法包括降低對象的脊髓中浸潤性CD4+ T細胞的水準。該方法可包括向對象施用本文中所述的ASC結合分子或本文中所述的免疫綴合物。
在一個方面，提供了本發明的ASC結合分子或本發明的免疫綴合物，其用於診斷。診斷可以是體內診斷或體外診斷。
在一個方面，提供了本發明的ASC結合分子或本發明的免疫綴合物，其用於診斷與ASC依賴性炎症相關的疾病、障礙或病症。診斷可以是體內診斷或體外診斷。
在一個方面，提供了檢測獲自對象的樣品中的非聚合ASC和/或ASC斑點的方法，所述方法包括使所述樣品與本發明的ASC結合分子接觸並檢測所述ASC結合分子與所述樣品中非聚合ASC和/或ASC斑點的結合。
在一個方面，提供了對從對象獲得的樣品中非聚合ASC和/或ASC斑點進行定量的方法，所述方法包括使所述樣品與本發明的ASC結合分子或本發明的免疫綴合物接觸，並基於所述ASC結合分子與非聚合ASC和/或ASC斑點結合的水準對樣品中非聚合ASC和/或ASC斑點進行定量。
在一個方面，提供了用於診斷與ASC依賴性炎症相關的疾病、障礙或病症的方法，其包括進行根據本發明的對從對象獲得的樣品中非聚合ASC和/或ASC斑點進行定量的方法，其中樣品中非聚合ASC和/或ASC斑點的水準與基於健康對象的對照水準相比更高指示了與ASC依賴性炎症相關的疾病、障礙或病症。
在一個方面，提供了診斷組合物，其包含本發明的ASC結合分子或本發明的免疫綴合物，以及可接受的載體和/或賦形劑。本發明的診斷組合物可用於根據本發明的所有相關方法中。
在一個方面，提供了藥物組合物，其包含本發明的ASC結合分子或本發明的免疫綴合物，以及可藥用載體和/或賦形劑。
在一個方面，提供了核酸，其編碼本發明的ASC結合分子或本發明的免疫綴合物。本發明的藥物組合物可用於根據本發明的所有相關方法中。
在一個方面，提供了核酸，其包含以下中提供的核苷酸序列：SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：138、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：168、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：228、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：248、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：268、SEQ ID NO：269、SEQ ID NO：278、SEQ ID NO：279、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：308、SEQ ID NO：309,SEQ ID NO：318、SEQ ID NO：319、SEQ ID NO：328、SEQ ID NO：329、SEQ ID NO：338、SEQ ID NO：339、SEQ ID NO：348、SEQ ID NO：349、SEQ ID NO：358、SEQ ID NO：359、SEQ ID NO：368、SEQ ID NO：369、SEQ ID NO：378、SEQ ID NO：379、SEQ ID NO：388、SEQ ID NO：389、SEQ ID NO：398和SEQ ID NO：399。
作為替代或補充，提供了核酸，其包含以下的核苷酸序列：SEQ ID NO：408、SEQ ID NO：418、SEQ ID NO：428、SEQ ID NO：438、SEQ ID NO：448、SEQ ID NO：458、SEQ ID NO：468、SEQ ID
NO：478、SEQ ID NO：488、SEQ ID NO：498、SEQ ID NO：508、SEQ ID NO：518、SEQ ID NO：528、SEQ ID NO：538、SEQ ID NO：548、SEQ ID NO：409、SEQ ID NO：419、SEQ ID NO：429以及SEQ ID NO：439、SEQ ID NO：558和SEQ ID NO：559。
在一個方面，提供了核酸，其包含以下中提供的核苷酸序列：SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：429、SEQ ID NO：439、SEQ ID NO：448、SEQ ID NO：468、SEQ ID NO：488和SEQ ID NO：528。
在一個方面，提供了重組載體，其包含本發明的核酸。
在一個方面，提供了宿主細胞，其包含本發明的核酸和/或本發明的重組載體。
在一個方面，提供了分離的宿主細胞，其表達本發明的ASC結合分子或本發明的免疫綴合物。
在一個方面，提供了用於產生ASC結合分子的方法，其包括以下步驟：在適合產生ASC結合分子的條件下培養本發明的宿主細胞，以及回收所述ASC結合分子。
在一個方面，提供了用於診斷與ASC依賴性炎症相關的疾病、障礙或病症的試劑盒或用於本發明方法的試劑盒，其包含本發明的任一種ASC結合分子或本發明的免疫綴合物，以及容器。
本發明提供了具有多種有用特性的ASC結合分子。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子相對於非聚合ASC而優先結合ASC斑點。在另一個實施方案中，所述ASC結合分子相對於ASC斑點而優先結合非聚合ASC。在另一個實施方案中，所述ASC結合分子優先結合ASC斑點但不與非聚合ASC結合。在
另一個實施方案中，所述ASC結合分子優先結合非聚合ASC但不與ASC斑點結合。實施例6中提供了用於評估優先結合的合適測定，結果在表8(人ASC的免疫螢光)和表9(小鼠ASC的免疫螢光)中給出。
在一些實施方案中，所述結合分子結合非聚合ASC而不結合ASC斑點。
在一些實施方案中，所述ASC結合分子阻止或抑制ASC聚合。所述ASC結合分子可抑制人ASC聚合和/或小鼠ASC聚合。ASC聚合可以在體外測量，優選通過ASC聚合測定在體外測量。在一個實施方案中，ASC結合分子以低於33nM、優選20nM、更優選6.3nM、甚至更優選低於3.1nM的IC50抑制人ASC聚合。在一個實施方案中，ASC結合分子以低於61nM、優選35.7nM、更優選低於22nM的IC50抑制小鼠ASC聚合。ASC聚合IC50可以根據重組ASC聚合測定例如實施例7來測量。
在一些實施方案中，所述ASC結合分子可具有抑制人ASC(IC50約5nM)和/或小鼠ASC(IC50約30nM)重組ASC聚合的功能效力。實施例7中公開了評估ASC聚合的合適測定。
在一些實施方案中，所述ASC結合分子阻止或抑制ASC依賴性炎症擴散。ASC依賴性炎症擴散可以在體外或體內測量。在一個實施方案中，對ASC依賴性炎症擴散的阻止或抑制是對IL-1β釋放的阻止或抑制。在一個實施方案中，根據合適的測定，如實施例9中公開的，抗ASC抗體或其抗原結合片段以低於60nM、優選42nM、更優選33nM、甚至更優選17nM的IC50抑制IL-1β釋放。在一個實施方案中，與對照相比，抗ASC抗體抑制IL-1β釋放至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在一些實施方案中，對照可以是同種型對照抗體。
在一些實施方案中，所述ASC結合分子提高吞噬細胞
例如巨噬細胞或小膠質細胞對ASC胞外斑點的攝取。攝取可以在吞噬細胞例如由人單核細胞系分化的巨噬細胞或小膠質細胞中評估。實施例8和9提供了證明巨噬細胞攝取的評估的合適方法。
在一些實施方案中，所述ASC結合分子阻止或抑制ASC和/或ASC斑點的積聚。ASC斑點積聚可以是細胞內或細胞外的。積聚可以通過常規方法例如western印跡或免疫螢光來測量。積聚也可以通過選自本文公開的實施例的手段的組合來測量。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子阻止、降低或抑制脫髓鞘。
術語“脫髓鞘”旨在涵蓋對腦中圍繞神經纖維的保護層(髓鞘)的損傷，這些神經通向眼睛(視神經)和脊髓。當髓鞘受損時，神經衝動會減慢或甚至停止，從而導致神經問題。
在一個實施方案中，與對照(沒有施用ASC結合分子)相比，ASC結合分子使脫髓鞘降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%或至少85%。
在一個實施方案中，ASC結合分子阻止脫髓鞘超過10%的測試面積(例如，從脊髓的頸段、胸段和/或腰段收集的樣品)。在一個實施方案中，ASC結合分子阻止脫髓鞘超過15%的測試面積。也就是說，ASC結合分子使在一段時間內神經纖維的脫髓鞘保持低於10%、或低於15%。優選地，ASC結合分子使在一段時間內神經纖維的脫髓鞘保持低於5%。該一段時間可以是至少1周、至少1個月、至少1年、至少2年、至少5年、至少10年、至少15年、至少20年，或者只要ASC結合分子施用於對象。因此，在一個實施方案中，ASC結合分子可以將神經纖維的脫髓鞘延遲至少1周、至少1個月、至少1年、至少2年、至少5年、至少10年、至少15年、至少
20年，或者只要ASC結合分子施用於對象。在一個實施方案中，ASC結合分子可以將與神經纖維脫髓鞘相關的疾病、障礙或病症的發病延遲至少1周、至少1個月、至少1年、至少2年、至少5年、至少10年、至少15年、至少20年，或者只要ASC結合分子施用於對象。在一個實施方案中，阻止、降低或抑制脫髓鞘的ASC結合分子是ACI-8016-32B6C7-AB1。
在一個實施方案中，阻止、降低或抑制脫髓鞘是改善體內脫髓鞘評分。該評分可依賴於0至5的量表，如下所示：
0-無脫髓鞘(脫髓鞘面積小於2%)
1-2%至5%的脫髓鞘面積
2-6%到19%的脫髓鞘面積
3-20%至29%的脫髓鞘面積
4-30%至50%的脫髓鞘面積
5>50%的脫髓鞘面積
因此，術語“改善脫髓鞘評分”可意指降低評分。例如，評分可以從3降低到1，使得脫髓鞘面積降低到2%-5%。
該評分可依賴於臨床觀察結果的改善，如下所示：0-與未免疫接種的小鼠相比，小鼠的運動功能沒有明顯變化；1-尾巴軟；2-尾巴軟且後腿無力；3-尾巴軟且後腿完全癱瘓(最常見)；或者尾巴軟且一條前腿和一條後腿癱瘓；或者全部；4-尾巴軟，完全後腿、和部分前腿癱瘓；5-完全後腿和完全前腿癱瘓，不能圍繞籠子運動；或者小鼠在籠子裡自發地打滾；或者發現小鼠因癱瘓而死亡。
所述ASC結合分子可在體內提高脾質量。例如，與對照(沒有施用ASC結合分子，例如使用IgG2a同種型對照，如圖8C)
相比，脾質量可提高至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%或至少75%。在一個實施方案中，ASC結合分子降低了逃脫脾的浸潤性CD4+ T細胞的水準。在一個實施方案中，ASC結合分子在體內降低了脊髓中浸潤性CD4+ T細胞的水準。例如，與對照(沒有施用ASC結合分子，例如使用IgG2a同種型對照，如圖9B)相比，ASC結合分子可將脊髓中浸潤性CD4+ T細胞的水準降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少95%或至少100%。在一個實施方案中，降低脊髓中浸潤性CD4+ T細胞水準的ASC結合分子是ACI-8016-32B6C7-AB1或ACI-8016-18F4C12-AB1。
在一個實施方案中，ASC結合分子在體內降低反應性小膠質細胞的水準。例如，與對照(沒有施用ASC結合分子，例如使用IgG2a同種型對照，如圖9C)相比，ASC結合分子可將反應性小膠質細胞的水準降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少95%或至少100%。在一個實施方案中，在體內降低反應性小膠質細胞水準的ASC結合分子是ACI-8016-32B6C7-AB1。
在一個實施方案中，ASC結合分子在體內降低ASC和/或經切割的胱天蛋白酶-1蛋白的水準。例如，與對照(沒有施用ASC結合分子，例如使用IgG2a同種型對照，如圖10)相比，ASC結合分子可將ASC和/或經切割的胱天蛋白酶-1蛋白的水準降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少95%或至少100%。在一個實施方案中，
在體內降低ASC和/或經切割的胱天蛋白酶-1蛋白的水準的ASC結合分子是ACI-8016-32B6C7-AB1。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子與ASC PYD結構域中的表位元結合，所述表位包含以下胺基酸殘基、基本上由以下胺基酸殘基組成或由以下胺基酸殘基組成：a)L9、D10、E13、N14、E18和E19，b)L9、D10、E13和N14，c)E13和N14，d)Q79、E80、G83和Q84；或e)E18、E19、V30、P31、N71、R74、D75、G77、Q79和E80。
所述胺基酸是參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列描述的。
所述ASC結合分子可與ASC PYD結構域中的表位元結合，所述表位包含SEQ ID NO：1的人ASC的編號為以下的胺基酸殘基、基本上由其組成或由其組成：a)9、10、13、14、18和19，b)9、10、13和14，c)13和14，d)79、80、83和84；或e)18、19、30、31、71、74、75、77、79和80。
如實施例11中所述，表位可以使用丙胺酸掃描誘變來確定。可以使用ASC、特別是PYCARD的PYD結構域的突變體。ASC結合分子與突變體的結合可以通過合適的免疫測定例如ELISA來測量。列出的殘基是那些對結合至關重要的殘基，其可被限定為該位置存在丙胺酸突變的情況下任何適當的結合損失，例如與野生型對照相比保留不超過30%的結合。
或者，ASC結合分子可與ASC CARD結構域中的表位
元結合，所述表位包含以下的胺基酸殘基、基本上由以下的胺基酸殘基組成或由以下的胺基酸殘基組成：a)K174和D175，b)I115、D116、R119、A120、K174、D175、S184、Q185、S186和Y187，c)I115、D116、N170、W171、T172、K174、D175、S186和Y187，d)Y137，e)R119、A120、L178、Q179、S186和Y187，或f)R119、A120、K174、D175、S186和Y187。
所述胺基酸是參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列描述的。
所述ASC結合分子可與ASC CARD結構域中的表位元結合，所述表位包含SEQ ID NO：1的人ASC的編號為以下的胺基酸殘基、基本上由其組成或由其組成：a)174和175，b)115、116、119、120、174、175、184、186和187，c)115、116、170、171、172、174、175、186和187，d)137，e)119、120、178、179、186和187，或f)119、120、174、175、186和187。
如實施例13中所述，表位可以使用丙胺酸誘變來確定。可以使用ASC，特別是PYCARD的CARD結構域的突變體。ASC結合分子與突變體的結合可以通過合適的免疫測定例如ELISA來測量。列出的殘基是那些對結合至關重要的殘基，其可被限定為在該位置存在丙胺酸突變的情況下任何適當的結合損失，例如與野生型對照相比保留不超過30%的結合。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所
述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為174的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為175的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為115的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為116的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為119的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為120的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為170的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為184的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為186的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所
述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為187的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為171的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為172的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為137的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為178的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為179的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成
在一個優選實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為174和175的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為115和116的胺基酸殘基。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為119和120的胺基酸殘基。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所
述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為170、171和172的胺基酸殘基。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列包含編號為186和187的胺基酸殘基。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合表位，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為115、116、119、120、174、175、184、186和187的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合表位，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為115、116、170、171、172、174、175、186和187的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在另一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為137的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為119、120、178、179、186和187的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，ASC結合分子可與表位結合，所述表位包含參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列編號為119、120、174、175、186和187的胺基酸殘基、整體上由其組成或由其組成。
在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段包含：a.包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID
NO：12的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列NEV(Asn-Glu-Val)的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：15的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：16的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：17的胺基酸序列的VL-CDR3；或b.包含SEQ ID NO：21的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：22的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：23的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：25的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：26的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：27的胺基酸序列的VL-CDR3；或c.包含SEQ ID NO：31的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：32的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：33的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：35的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：36的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：37的胺基酸序列的VL-CDR3；或d.包含SEQ ID NO：41的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：42的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：43的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：45的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：46的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：47的胺基酸序列的VL-CDR3；或e.包含SEQ ID NO：51的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：52的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：53的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：55的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：56的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：57的胺基酸序列的VL-CDR3；或f.包含SEQ ID NO：61的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：62的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：63的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：65的胺基酸序列的VL-CDR1，包
含SEQ ID NO：66的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：67的胺基酸序列的VL-CDR3；或g.包含SEQ ID NO：71的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：72的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：73的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：75的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：76的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：77的胺基酸序列的VL-CDR3；或h.包含SEQ ID NO：81的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：82的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：83的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：85的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：86的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：87的胺基酸序列的VL-CDR3；或i.包含SEQ ID NO：91的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：92的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：93的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：95的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：96的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：97的胺基酸序列的VL-CDR3；或j.包含SEQ ID NO：111的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：112的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：113的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：115的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：116的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：117的胺基酸序列的VL-CDR3；或k.包含SEQ ID NO：121的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：122的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：123的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：125的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：126的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：127的胺基酸序列的VL-CDR3；或
l.包含SEQ ID NO：131的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：132的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：133的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：135的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：66的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：137的胺基酸序列的VL-CDR3；或m.包含SEQ ID NO：111的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：142的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：143的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：145的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：66的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：147的胺基酸序列的VL-CDR3；或n.包含SEQ ID NO：151的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：152的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：153的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：155的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：156的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：157的胺基酸序列的VL-CDR3；或o.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：162的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：163的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：165的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：166的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：167的胺基酸序列的VL-CDR3；或p.包含SEQ ID NO：171的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：172的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：173的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：175的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：176的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：177的胺基酸序列的VL-CDR3；或q.包含SEQ ID NO：181的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：182的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：183的胺基
酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：185的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：187的胺基酸序列的VL-CDR3；或r.包含SEQ ID NO：191的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：192的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：193的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：195的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：196的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：197的胺基酸序列的VL-CDR3；或s.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：202的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：203的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：205的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3；或t.包含SEQ ID NO：211的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：212的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：213的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：215的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：217的胺基酸序列的VL-CDR3；或u.包含SEQ ID NO：221的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：222的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：223的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：225的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：226的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：227的胺基酸序列的VL-CDR3；或v.包含SEQ ID NO：231的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：232的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：233的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：235的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：236的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：
237的胺基酸序列的VL-CDR3；或w.包含SEQ ID NO：241的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：152的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：243的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：245的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：246的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：247的胺基酸序列的VL-CDR3；或x.包含SEQ ID NO：251的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：252的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：253的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：255的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：256的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：257的胺基酸序列的VL-CDR3；或y.包含SEQ ID NO：261的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：262的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：263的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：265的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：266的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：267的胺基酸序列的VL-CDR3；或z.包含SEQ ID NO：271的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：272的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：203的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：275的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：276的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3；或aa.包含SEQ ID NO：281的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：152的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：283的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：285的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：286的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：287的胺基酸序列的VL-CDR3；或bb.包含SEQ ID NO：291的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ
ID NO：292的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：293的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：295的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：26的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：297的胺基酸序列的VL-CDR3；或cc.包含SEQ ID NO：71的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：302的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：303的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：305的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：126的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：307的胺基酸序列的VL-CDR3；或dd.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：312的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列RDY(Arg-Asp-Tyr)的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：315的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：317的胺基酸序列的VL-CDR3；或ee.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：322的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：323的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：205的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：326的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：327的胺基酸序列的VL-CDR3；或ff.包含SEQ ID NO：331的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：332的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：333的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：335的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：336的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：337的胺基酸序列的VL-CDR3；或gg.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：342的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：323的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：205的胺基酸序列的VL-CDR1，
包含SEQ ID NO：326的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：347的胺基酸序列的VL-CDR3；或hh.包含SEQ ID NO：331的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：352的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：353的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：205的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：336的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：337的胺基酸序列的VL-CDR3；或ii.包含SEQ ID NO：361的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：362的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列RDY(Arg-Asp-Tyr)的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：315的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：367的胺基酸序列的VL-CDR3；或jj.包含SEQ ID NO：371的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：372的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：373的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：375的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：376的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：377的胺基酸序列的VL-CDR3；或kk.包含SEQ ID NO：381的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：382的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：383的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：385的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：386的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：387的胺基酸序列的VL-CDR3；或ll.包含SEQ ID NO：271的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：392的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：393的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：335的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：276的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3。
在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段包含含有以下的重鏈可變區：a.包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：12的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列NEV(Asn-Glu-Val)的VH-CDR3；或b.包含SEQ ID NO：21的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：22的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：23的胺基酸序列的VH-CDR3；或c.包含SEQ ID NO：31的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：32的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：33的胺基酸序列的VH-CDR3；或d.包含SEQ ID NO：41的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：42的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：43的胺基酸序列的VH-CDR3；或e.包含SEQ ID NO：51的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：52的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：53的胺基酸序列的VH-CDR3；或f.包含SEQ ID NO：61的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：62的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：63的胺基酸序列的VH-CDR3；或g.包含SEQ ID NO：71的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：72的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：73的胺基酸序列的VH-CDR3；或h.包含SEQ ID NO：81的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：82的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：83的胺基酸序列的VH-CDR3；或i.包含SEQ ID NO：91的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID
NO：92的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：93的胺基酸序列的VH-CDR3；或j.包含SEQ ID NO：111的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：112的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：113的胺基酸序列的VH-CDR3；或k.包含SEQ ID NO：121的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：122的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：123的胺基酸序列的VH-CDR3；或l.包含SEQ ID NO：131的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：132的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：133的胺基酸序列的VH-CDR3；或m.包含SEQ ID NO：111的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：142的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：143的胺基酸序列的VH-CDR3；或n.包含SEQ ID NO：151的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：152的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：153的胺基酸序列的VH-CDR3；或o.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：162的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：163的胺基酸序列的VH-CDR3；或p.包含SEQ ID NO：171的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：172的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：173的胺基酸序列的VH-CDR3；或q.包含SEQ ID NO：181的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：182的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：183的胺基酸序列的VH-CDR3；或r.包含SEQ ID NO：191的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ
ID NO：192的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：193的胺基酸序列的VH-CDR3；或s.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：202的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：203的胺基酸序列的VH-CDR3；或t.包含SEQ ID NO：211的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：212的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：213的胺基酸序列的VH-CDR3；或u.包含SEQ ID NO：221的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：222的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：223的胺基酸序列的VH-CDR3；或v.包含SEQ ID NO：231的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：232的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：233的胺基酸序列的VH-CDR3；或w.包含SEQ ID NO：241的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：152的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：243的胺基酸序列的VH-CDR3；或x.包含SEQ ID NO：251的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：252的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：253的胺基酸序列的VH-CDR3；或y.包含SEQ ID NO：261的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：262的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：263的胺基酸序列的VH-CDR3；或z.包含SEQ ID NO：271的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：272的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：203的胺基酸序列的VH-CDR3；或aa.包含SEQ ID NO：281的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ
ID NO：152的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：283的胺基酸序列的VH-CDR3；bb.包含SEQ ID NO：291的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：292的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：293的胺基酸序列的VH-CDR3；或cc.包含SEQ ID NO：71的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：302的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：303的胺基酸序列的VH-CDR3；或dd.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：312的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列RDY(Arg-Asp-Tyr)的VH-CDR3；或ee.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：322的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：323的胺基酸序列的VH-CDR3；或ff.包含SEQ ID NO：331的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：332的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：333的胺基酸序列的VH-CDR3；或gg.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：342的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：323的胺基酸序列的VH-CDR3；或hh.包含SEQ ID NO：331的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：352的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：353的胺基酸序列的VH-CDR3；或ii.包含SEQ ID NO：361的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：362的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列RDY(Arg-Asp-Tyr)的VH-CDR3；或jj.包含SEQ ID NO：371的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ
ID NO：372的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：373的胺基酸序列的VH-CDR3；或kk.包含SEQ ID NO：381的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：382的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：383的胺基酸序列的VH-CDR3；或ll.包含SEQ ID NO：271的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：392的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：393的胺基酸序列的VH-CDR3。
在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段包含含有以下的輕鏈可變區(VL)：a.包含SEQ ID NO：15的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：16的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：17的胺基酸序列的VL-CDR3；或b.包含SEQ ID NO：25的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：26的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：27的胺基酸序列的VL-CDR3；或c.包含SEQ ID NO：35的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：36的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：37的胺基酸序列的VL-CDR3；或d.包含胺基酸序列SEQ ID NO：45的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：46的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：47的VL-CDR3；或e.包含胺基酸序列SEQ ID NO：55的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：56的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的VL-CDR3；或f.包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：66的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：67
的VL-CDR3；或g.包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：76的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：77的VL-CDR3；或h.包含胺基酸序列SEQ ID NO：85的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：86的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：87的VL-CDR3；或i.包含胺基酸序列SEQ ID NO：95的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：96的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：97的VL-CDR3；或j.包含胺基酸序列SEQ ID NO：115的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：116的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：117的VL-CDR3；或k.包含SEQ ID NO：125的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：126的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：127的胺基酸序列的VL-CDR3；或l.包含SEQ ID NO：135的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：66的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：137的胺基酸序列的VL-CDR3；或m.包含SEQ ID NO：145的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：66的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：147的胺基酸序列的VL-CDR3；或n.包含SEQ ID NO：155的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：156的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：157的胺基酸序列的VL-CDR3；或o.包含SEQ ID NO：165的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：166的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：167的胺
基酸序列的VL-CDR3；或p.包含SEQ ID NO：175的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：176的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：177的胺基酸序列的VL-CDR3；或q.包含SEQ ID NO：185的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：187的胺基酸序列的VL-CDR3；或r.包含SEQ ID NO：195的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：196的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：197的胺基酸序列的VL-CDR3；或s.包含SEQ ID NO：205的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3；或t.包含SEQ ID NO：215的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：217的胺基酸序列的VL-CDR3；或u.包含SEQ ID NO：225的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：226的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：227的胺基酸序列的VL-CDR3；或v.包含SEQ ID NO：235的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：236的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：237的胺基酸序列的VL-CDR3；或w.包含SEQ ID NO：245的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：246的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：247的胺基酸序列的VL-CDR3；或x.包含SEQ ID NO：255的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：256的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：257的胺
基酸序列的VL-CDR3；或y.包含SEQ ID NO：265的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：266的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：267的胺基酸序列的VL-CDR3；或z.包含SEQ ID NO：275的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：276的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3；或aa.包含SEQ ID NO：285的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：286的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：287的胺基酸序列的VL-CDR3；或bb.包含SEQ ID NO：295的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：26的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：297的胺基酸序列的VL-CDR3；或cc.包含SEQ ID NO：305的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：126的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：307的胺基酸序列的VL-CDR3；或dd.包含SEQ ID NO：315的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：317的胺基酸序列的VL-CDR3；或ee.包含SEQ ID NO：205的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：326的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：327的胺基酸序列的VL-CDR3；或ff.包含SEQ ID NO：335的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：336的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：337的胺基酸序列的VL-CDR3；或gg.包含SEQ ID NO：205的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：326的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：347的胺
基酸序列的VL-CDR3；或hh.包含SEQ ID NO：205的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：336的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：337的胺基酸序列的VL-CDR3；或ii.包含SEQ ID NO：315的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：367的胺基酸序列的VL-CDR3；或jj.包含SEQ ID NO：375的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：376的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：377的胺基酸序列的VL-CDR3；或kk.包含SEQ ID NO：385的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：386的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：387的胺基酸序列的VL-CDR3；或ll.包含SEQ ID NO：335的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：276的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3。
在本發明的一個實施方案中，本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段包含：a.包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：10的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：14的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：14的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者b.包含SEQ ID NO：20的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：20的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：
24的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者c.包含SEQ ID NO：30的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：30的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：34的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：34的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者d.包含SEQ ID NO：40的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：40的胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：44的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：44的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者e.包含SEQ ID NO：50的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：50的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：54的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：54的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者f.包含SEQ ID NO：60的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：60的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：64的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者g.包含SEQ ID NO：70的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：70的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、
95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：74的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：74的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者h.包含SEQ ID NO：80的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：80的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：84的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：84的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者i.包含SEQ ID NO：90的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：90的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：94的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：94的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者j.包含SEQ ID NO：110的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：110的胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：114的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：114的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者k.包含SEQ ID NO：120的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：120的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：124的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：124的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或
者l.包含SEQ ID NO：130的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：130的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：134的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：134的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者m.包含SEQ ID NO：140的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：140的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：144的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：144的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者n.包含SEQ ID NO：150的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：150的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：154的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：154的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者o.包含SEQ ID NO：160的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：160的胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：164的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：164的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者p.包含SEQ ID NO：170的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：170的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列
同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：174的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者q.包含SEQ ID NO：180的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：180的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：184的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：184的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者r.包含SEQ ID NO：190的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：190的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：194的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者s.包含SEQ ID NO：200的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：200的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：204的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：204的胺基酸序列具有至少99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者t.包含SEQ ID NO：210的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：210的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：214的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：214的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者u.包含SEQ ID NO：220的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：220的胺基酸序列具有至少84%、85%、86%、87%、88%、
89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：224的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：224的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者v.包含SEQ ID NO：230的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：230的胺基酸序列具有至少84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：234的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：234的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者w.包含SEQ ID NO：240的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：240的胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：244的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：244的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者x.包含SEQ ID NO：250的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：250的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：254的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：254的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者y.包含SEQ ID NO：260的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：260的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包
含SEQ ID NO：264的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：264的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者z.包含SEQ ID NO：270的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：270的胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：274的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：274的胺基酸序列具有至少或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者aa.包含SEQ ID NO：280的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：280的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：284的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：284的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者bb.包含SEQ ID NO：290的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：290的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：294的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：294的胺基酸序列具有至少99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者cc.包含SEQ ID NO：300的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：300的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：304的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：304的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者dd.包含SEQ ID NO：310的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：310的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：314的胺基
酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：314的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者ee.包含SEQ ID NO：320的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：320的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：324的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：324的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者ff.包含SEQ ID NO：330的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：330的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：334的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：334的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者gg.包含SEQ ID NO：340的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：340的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：344的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：344的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者hh.包含SEQ ID NO：350的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：350的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：354的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：354的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者
ii.包含SEQ ID NO：360的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：360的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：364的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：364的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者jj.包含SEQ ID NO：370的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：370的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：374的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：374的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者kk.包含SEQ ID NO：380的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：380的胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：384的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：384的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者ll.包含SEQ ID NO：390的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：390的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：394的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在本發明的一個實施方案中，ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段包含：a.包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與
SEQ ID NO：10的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：14的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者b.包含SEQ ID NO：20的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：20的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者c.包含SEQ ID NO：30的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：30的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：34的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者d.包含SEQ ID NO：40的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：40的胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：44的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者e.包含SEQ ID NO：50的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：50的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：54的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者f.包含SEQ ID NO：60的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：60的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：64的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者g.包含SEQ ID NO：70的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：70的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、
95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：74的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者h.包含SEQ ID NO：80的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：80的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：84的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者i.包含SEQ ID NO：90的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：90的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：94的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者j.包含SEQ ID NO：110的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：110的胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：114的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者k.包含SEQ ID NO：120的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：120的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：124的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者l.包含SEQ ID NO：130的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：130的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：134的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者m.包含SEQ ID NO：140的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：140的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：144
的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者n.包含SEQ ID NO：150的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：150的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：154的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者o.包含SEQ ID NO：160的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：160的胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：164的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者p.包含SEQ ID NO：170的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：170的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者q.包含SEQ ID NO：180的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：180的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：184的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者r.包含SEQ ID NO：190的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：190的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：194的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者s.包含SEQ ID NO：200的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：200的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：204
的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者t.包含SEQ ID NO：210的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：210的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：214的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者u.包含SEQ ID NO：220的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：220的胺基酸序列具有至少84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：224的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者v.包含SEQ ID NO：230的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：230的胺基酸序列具有至少84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：234的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者w.包含SEQ ID NO：240的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：240的胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：244的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者x.包含SEQ ID NO：250的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：250的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：254的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者y.包含SEQ ID NO：260的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：260的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包
含SEQ ID NO：264的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者z.包含SEQ ID NO：270的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：270的胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：274的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者aa.包含SEQ ID NO：280的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：280的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：284的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者bb.包含SEQ ID NO：290的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：290的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：294的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者cc.包含SEQ ID NO：300的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：300的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：304的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者dd.包含SEQ ID NO：310的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：310的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：314的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者ee.包含SEQ ID NO：320的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：320的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：324的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者ff.包含SEQ ID NO：330的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或
與SEQ ID NO：330的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：334的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者gg.包含SEQ ID NO：340的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：340的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：344的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者hh.包含SEQ ID NO：350的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：350的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：354的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者ii.包含SEQ ID NO：360的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：360的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：364的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者jj.包含SEQ ID NO：370的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：370的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：374的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者kk.包含SEQ ID NO：380的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：380的胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：384的胺基酸序列
的輕鏈可變區(VL)；或者ll.包含SEQ ID NO：390的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：390的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：394的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在本發明的一個實施方案中，本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段包含：a.包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：14的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：14的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者b.包含SEQ ID NO：20的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：24的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者c.包含SEQ ID NO：30的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：14的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：34的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者d.包含SEQ ID NO：40的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：44的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：44的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者e.包含SEQ ID NO：50的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：54的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：54的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者
f.包含SEQ ID NO：60的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：64的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者g.包含SEQ ID NO：70的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：74的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：74的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者h.包含SEQ ID NO：80的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：84的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：84的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者i.包含SEQ ID NO：90的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：94的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：94的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者j.包含SEQ ID NO：110的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：114的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：114的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者k.包含SEQ ID NO：120的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：124的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：124的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者l.包含SEQ ID NO：130的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：134的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：134的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者m.包含SEQ ID NO：140的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或
與SEQ ID NO：144的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者n.包含SEQ ID NO：150的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：154的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：154的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者o.包含SEQ ID NO：160的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：164的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：164的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者p.包含SEQ ID NO：170的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：174的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%，96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者q.包含SEQ ID NO：180的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：184的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：184的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者r.包含SEQ ID NO：190的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：194的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者s.包含SEQ ID NO：200的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：204的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：204的胺基酸序列具有至少99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者t.包含SEQ ID NO：210的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：214的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：214的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性
的輕鏈可變區(VL)；或者u.包含SEQ ID NO：220的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：224的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：224的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者v.包含SEQ ID NO：230的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：234的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：234的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者w.包含SEQ ID NO：240的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：244的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：244的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者x.包含SEQ ID NO：250的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：254的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：254的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者y.包含SEQ ID NO：260的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：264的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：264的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者z.包含SEQ ID NO：270的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：274的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：274的胺基酸序列具有至少或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者aa.包含SEQ ID NO：280的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：284的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID
NO：284的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者bb.包含SEQ ID NO：290的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：294的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：294的胺基酸序列具有至少99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者cc.包含SEQ ID NO：300的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：304的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：304的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者dd.包含SEQ ID NO：310的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：314的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：314的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者ee.包含SEQ ID NO：320的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：324的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：324的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者ff.包含SEQ ID NO：330的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：334的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：334的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者gg.包含SEQ ID NO：340的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：344的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：344的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者hh.包含SEQ ID NO：350的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和
包含SEQ ID NO：354的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：354的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者ii.包含SEQ ID NO：360的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：364的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：364的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者jj.包含SEQ ID NO：370的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：374的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：374的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者kk.包含SEQ ID NO：380的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：384的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：384的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者ll.包含SEQ ID NO：390的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：394的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段包含含有以下的重鏈可變區：包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1、包含SEQ ID NO：202的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列203的VH-CDR3。
在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段可包含含有以下的輕鏈可變區(VL)：包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3。
在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子，特別是
抗ASC抗體或其抗原結合片段包含：包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：202的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列203的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3。
在本發明的一個實施方案中，ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段，包含可包含SEQ ID NO：200的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：200的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：204的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在本發明的一個實施方案中，本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段，可包含含有SEQ ID NO：200的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：204的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：204的胺基酸序列具有至少99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者
在本發明的一個實施方案中，本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段，可包含含有SEQ ID NO：200的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：200的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：204的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：204的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)。
在某些實施方案中，本發明的ASC結合分子是單克隆抗體或其抗原結合片段。
在某些實施方案中，本發明的抗ASC抗體或其抗原結合片段是IgA、IgD、IgE、IgM、IgG1、IgG2、IgG2a、IgG2b、IgG3
或IgG4抗體或其抗原結合片段。抗ASC抗體或其抗原結合片段可以是人或小鼠，優選人IgA、IgD、IgE、IgM、IgG1、IgG2、IgG2a、IgG2b、IgG3或IgG4。在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段是包括S228P突變的人IgG4同種型。
在某些實施方案中，本文提供的抗體選自如表17中所示的ACI-8016-416E6G4-AB1、ACI-8016-402H11C9-Ab1、ACI-8016-203B12C3-AB1、ACI-8016-421B10C12D2-AB1、ACI-8016-417E12A8-AB1、ACI-8016-413G10A5-AB1、ACI-8016-407E10A9-AB1、ACI-8016-203G8B10-AB1、ACI-8016-401H9B7-AB1、ACI-8016-1112B3D7-AB1、ACI-8018-2221B7F1-AB1、ACI-8019-2314F6H11-AB1、ACI-8016-207E8B2-AB1、ACI-8016-2A1B12-AB1、ACI-8016-17H1G2-AB1、ACI-8016-18F4C12-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB2、ACI-8016-26A1G2-AB1、ACI-8016-32B6C7-AB1、ACI-8016-22D3A6-AB1、ACI-8016-31F10C5-AB1、ACI-8016-19E6D4-AB1、ACI-8016-3E6B11-AB1、ACI-8016-11A3F3-AB1、ACI-8016-14G5B8-AB1、ACI-8016-22A10F8-AB1、ACI-8016-27A1G4-AB1、ACI-8016-29C5E11-AB1、ACI-8016-7G3B5-AB1、ACI-8016-2504F3D9-AB1、ACI-8016-2516A8C6-AB1、ACI-8016-2602H6F10-AB1、ACI-8016-2609F4A9-AB1、ACI-8016-2610H7D3-AB1、ACI-8016-2614C3B2-AB1、ACI-8016-2617C3A8-AB1、ACI-8016-2622E12F11-AB1、ACI-8016-2626B9D3-AB1或ACI-8016-2629E8D1-AB1。在一個實施方案中，本文提供的抗體可以選自表17。
在某些實施方案中，本文中提供的抗體選自ACI-8016-32B6C7-AB1和ACI-8016-18F4C12-AB1。
在某些優選實施方案中，本文中提供的抗體是ACI-8016-32B6C7-AB1。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：
a)包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：202的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或b)包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：412的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或c)包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：412的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：435的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或d)包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或e)包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：435的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或f)包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：472的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID
NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或g)包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：472的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：435的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子包含：a)包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：202的胺基酸序列的VH-CDR2和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；或b)包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：412的胺基酸序列的VH-CDR2和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；或c)包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；或d)包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：472的胺基酸序列的VH-CDR2和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a)包含SEQ ID NO：205的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或b)包含SEQ ID NO：435的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：
207的VL-CDR3。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a)包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：404的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者b)包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：414的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者c)包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者d)包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者e)包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列或與SEQ ID NO：440的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者
f)包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列或與SEQ ID NO：450的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者g)包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列或與SEQ ID NO：460的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者h)包含SEQ ID NO：470的胺基酸序列或與SEQ ID NO：470的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者i)包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者j)包含SEQ ID NO：490的胺基酸序列或與SEQ ID NO：490的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者k)包含SEQ ID NO：500的胺基酸序列或與SEQ ID NO：500的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列
同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者l)包含SEQ ID NO：510的胺基酸序列或與SEQ ID NO：510的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者m)包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者n)包含SEQ ID NO：530的胺基酸序列或與SEQ ID NO：530的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者o)包含SEQ ID NO：540的胺基酸序列或與SEQ ID NO：540的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者p)包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：414的胺基酸序列具有至少
95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者q)包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：404的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者r)包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者s)包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者t)包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：404的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者u)包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：414的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者v)包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的
胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：404的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者w)包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：414的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者x)包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者y)包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列或與SEQ ID NO：450的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者z)包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者aa)包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列
的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者bb)包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a)包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或b)包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或c)包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或d)包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或e)包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列或與SEQ ID NO：440的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列
的輕鏈可變區(VL)；或f)包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列或與SEQ ID NO：450的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或g)包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列或與SEQ ID NO：460的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或h)包含SEQ ID NO：470的胺基酸序列或與SEQ ID NO：470的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或i)包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或j)包含SEQ ID NO：490的胺基酸序列或與SEQ ID NO：490的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或k)包含SEQ ID NO：500的胺基酸序列或與SEQ ID NO：500的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或l)包含SEQ ID NO：510的胺基酸序列或與SEQ ID NO：510的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列
同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或m)包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或n)包含SEQ ID NO：530的胺基酸序列或與SEQ ID NO：530的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或o)包含SEQ ID NO：540的胺基酸序列或與SEQ ID NO：540的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或p)包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或q)包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或r)包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或s)包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的
胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或t)包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或u)包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或v)包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或w)包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或x)包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或y)包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列或與SEQ ID NO：450的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或
z)包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或aa)包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或bb)包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a)包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或b)包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或c)包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或d)包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或e)包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或f)包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或g)包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或
h)包含SEQ ID NO：470的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或i)包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或j)包含SEQ ID NO：490的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或k)包含SEQ ID NO：500的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或l)包含SEQ ID NO：510的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或m)包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或n)包含SEQ ID NO：530的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或o)包含SEQ ID NO：540的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或p)包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或q)包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或r)包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或s)包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或t)包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或u)包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和
包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或v)包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或w)包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或x)包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或y)包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或z)包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或aa)包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或bb)包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：412的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3，；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或b.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：435的VL-CDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或c.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ
ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：435的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者b.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列或與SEQ ID NO：460的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者c.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者d.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a.包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列或與SEQ ID NO：440的
胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或b.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列或與SEQ ID NO：460的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或c.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或d.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子可包含：a.包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或b.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或c.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或d.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一個優選實施方案中，ASC結合分子可包含：包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：412的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-
CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3。
在一個優選實施方案中，ASC結合分子可包含：包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：435的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3。
在一個優選實施方案中，ASC結合分子可包含：包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：435的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3
在一個實施方案中，ASC結合分子可包含：包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列或與SEQ ID NO：440的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，ASC結合分子可包含：包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列或與SEQ ID NO：460的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，ASC結合分子可包含：包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，ASC結合分子可包含：包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，ASC結合分子可包含含有SEQ ID NO：440的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，ASC結合分子可包含含有SEQ ID NO：460的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，ASC結合分子可包含含有SEQ ID NO：520的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一個實施方案中，ASC結合分子可包含含有SEQ ID NO：480的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
ASC結合分子可以是異源雜合抗ASC抗體或其抗原結合片段。所述異源雜合抗ASC抗體可任選地是人源化抗ASC抗體或嵌合抗ASC抗體。
ASC結合分子可以是單克隆抗體或其抗原結合片段。任選地，所述異源雜合抗ASC抗體可以是單克隆抗體。例如，ASC結合分子可以是與ASC斑點和/或非聚合ASC結合的人源化抗ASC抗體。
ASC結合分子可以是異源雜合抗ASC抗體或其抗原結合片段。所述異源雜合抗ASC抗體可任選地是人源化抗ASC抗體或嵌合抗ASC抗體。
ASC結合分子可以是單克隆抗體或其抗原結合片段。任選地，所述異源雜合抗ASC抗體可以是單克隆抗體。例如，ASC結合分子可以是與ASC斑點和/或非聚合ASC結合的人源化抗ASC抗體。
對於人ASC，ASC結合分子可表現出範圍為約49pM至約1010pM的親和常數KD。對於人ASC，ASC結合分子可另外地表現出值範圍為約2.09E+04 1/Ms至約1.08E+05 1/Ms的締合速率ka。
此外，對於人ASC，ASC結合分子可另外地表現出值範圍為約4.82E-06 1/s至約2.11E-05 1/s的解離速率kd。
平衡解離常數(KD)、解離速率常數(kd)和締合速率常數(ka)值可通過表面等離子體共振來確定。
ASC結合分子(其可以是抗體或其抗體結合片段)可選自表20。例如，所述抗體或其抗體結合片段可包含由以下限定的序列：ACI-8016-32B6C7-AB1、ACI-8016-2629E8D1-AB1、ACI-8016-2504F3D9-AB1、ACI-8016-18F4C12-AB1、ACI-8016-2622E12F11-AB1、ACI-8016-2609F4A9-AB1。
所述抗體或其抗體結合片段可包含由ACI-8016-32B6C7-AB1限定的序列。
所述抗體或其抗體結合片段可包含由ACI-8016-
2629E8D1-AB1限定的序列。
所述抗體或其抗體結合片段可包含由ACI-8016-2504F3D9-AB1限定的序列。
所述抗體或其抗體結合片段可包含由ACI-8016-18F4C12-AB1限定的序列。
所述抗體或其抗體結合片段可包含由ACI-8016-2622E12F11-AB1限定的序列。
所述抗體或其抗體結合片段可包含由ACI-8016-2609F4A9-AB1限定的序列。
所述ASC結合分子可以是根據表19或表20的抗體或其抗體結合片段。例如，所述抗體或其抗體結合片段可包含由hACI-8016-32B6C7-AB1_H5L4、hACI-8016-32B6C7-AB1_H7L4、hACI-8016-32B6C7-AB1_H13L4或hACI-8016-32B6C7-AB1_H9L3限定的序列。
例如，根據一個實施方案，基於指示有利的顯影性特徵的KD、效價和功能性，可優選由hACI-8016-32B6C7-AB1_H5L4、hACI-8016-32B6C7-AB1_H7L4、hACI-8016-32B6C7-AB1_H13L4或hACI-8016-32B6C7-AB1_H9L3限定的序列的抗體或其抗體結合片段。
在一個實施方案中，所述抗體或其抗體結合片段可包含由hACI-8016-32B6C7-AB1_H5L4限定的序列。
在一個實施方案中，所述抗體或其抗體結合片段可包含由hACI-8016-32B6C7-AB1_H7L4限定的序列。在一個實施方案中，所述抗體或其抗體結合片段可包含由hACI-8016-32B6C7-AB1_H13L4限定的序列。
在一個實施方案中，所述抗體或其抗體結合片段可包含由hACI-8016-32B6C7-AB1_H9L3限定的序列。
在一個實施方案中，對ASC例如ASC斑點和/或未聚
合ASC的結合親和力可通過使用表面等離子體共振(surface plasmon resonance，SPR；Biacore 8K,GE Healthcare Life Sciences)確定平衡解離常數(KD，也稱為親和力常數或解離常數)來評價。可參照實施例11來詳細描述可以使用的合適的SPR方法。
ASC結合分子(特別是異源雜合抗ASC抗體或其抗原結合片段)特別地對於結合ASC(特別是人ASC)的平衡解離常數(KD)可為<10nM、
1nM、
100pM、
10pM或
1pM(例如從10-8或更小，例如從10-8M至10-13M，例如從10-9M至10-11M)。例如，本發明的異源雜合抗ASC抗體對人ASC的KD可為2000pM或更小，在一些具體實施方案中為1500pM或更小，例如1250pM或更小並優選1050pM或更小。這針對本發明的ASC結合分子參照表21在實施例11中得到證明。
本發明的ASC結合分子可具有：針對人ASC為1050pM或更小的KD、針對人ASC為150pM或更小的KD、針對人ASC為100pM或更小的KD、針對人ASC為90pM或更小的KD、針對人ASC為80pM或更小的KD、針對人ASC為70pM或更小的KD、針對人ASC為60pM或更小的KD、或針對人ASC為50pM或更小的KD。
本發明的ASC結合分子可具有：針對人ASC為9.5E-06 1/s或更小的解離速率(kd)、針對人ASC為9.0E-06 1/s或更小的解離速率(kd)、針對人ASC為8.5E-06 1/s或更小的解離速率(kd)、針對人ASC為8E-06 1/s或更小的解離速率(kd)、針對人ASC為7.5E-06 1/s或更小的解離速率(kd)、針對人ASC為7E-06 1/s或更小的解離速率(kd)、針對人ASC為6.5E-06 1/s或更小的解離速率(kd)、針對人ASC為6E-06 1/s或更小的解離速率(kd)、針對人ASC為5.5E-06 1/s或更小的解離速率(kd)、針對人ASC為5E-06 1/s或更小的解離速率(kd)、針對人ASC為4.5E-06 1/s或更小的解離速
率(kd)、針對人ASC為4E-06 1/s或更小的解離速率(kd)、針對人ASC為3.5E-05 1/s或更小的解離速率(kd)。
本發明的ASC結合分子可具有：針對人ASC為2E+5 l/Ms或更小的締合速率(ka)、1.5E+5 l/Ms或更小的締合速率(ka)、1E+5 l/Ms或更小的締合速率(ka)、9.5E+4 l/Ms或更小的締合速率(ka)、9E+4 l/Ms或更小的締合速率(ka)、8.5E+4 l/Ms或更小的締合速率(ka)、8E+4 l/Ms或更小的締合速率(ka)、7.5E+4 1/Ms或更小的締合速率(ka)、7E+4 1/Ms或更小的締合速率(ka)、6.5E+4 1/Ms或更小的締合速率(ka)、6E+4 1/Ms或更小的締合速率(ka)、5.5E+4 1/Ms或更小的締合速率(ka)、5E+4 1/Ms或更小的締合速率(ka)、4.5E+4 1/Ms或更小的締合速率(ka)、4E+4 1/Ms或更小的締合速率(ka)、3.5E+4 1/Ms或更小的締合速率(ka)、3E+4 1/Ms或更小的締合速率(ka)。
在一些實施方案中，ASC結合分子對人ASC可表現出範圍為約40pM至約1020pM的平衡解離常數KD。ASC結合分子可另外地對於人ASC表現出值範圍為約2.0E+04 1/Ms至約1.0E+05 1/Ms的結合速率ka。此外，ASC結合分子對人ASC可另外地表現出值範圍為約4.0E-06 1/s至約2.0E-05 1/s的解離速率kd。可通過表面等離子體共振來確定平衡解離常數(kd)、解離速率常數(KD)和締合速率常數(ka)值。
所述ASC結合分子(其可以是抗體或其抗體結合片段)可包含由以下限定的序列：表20中所示的ACI-8016-32B6C7-AB1、ACI-8016-2629E8D1-AB1、ACI-8016-2504F3D9-AB1、ACI-8016-18F4C12-AB1、ACI-8016-2622E12F11-AB1、ACI-8016-2609F4A9-AB1。
在一些實施方案中，本發明的ASC結合分子用於人或獸醫治療。在一個實施方案中，用於本發明的ASC結合分子用於預防、減輕、治療和/或診斷與ASC依賴性炎症啟動相關的疾病、障礙
或病症。在一個實施方案中，用於本發明的ASC結合分子用於預防、減輕、治療和/或診斷與ASC和/或ASC斑點，優選細胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子用於預防與ASC和/或ASC斑點，優選細胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子或免疫綴合物用於推遲與ASC和/或ASC斑點，優選細胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症的發病。在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子用於減輕與ASC和/或ASC斑點，優選細胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子用於治療與非聚合ASC或ASC斑點，優選ASC斑點，更優選細胞外非聚合ASC和/或細胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。在一個實施方案中，本發明的ASC結合分子或免疫綴合物用於預防、減輕或治療與脫髓鞘相關的疾病、障礙或病症。在一個實施方案中，與ASC或ASC斑點，優選ASC斑點，更優選細胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症選自中樞神經系統疾病或外周炎性病症。中樞神經系統疾病優選為帕金森病、阿爾茨海默病、多發性硬化、肌萎縮側索硬化、創傷性腦損傷、脊髓損傷或慢性創傷性腦病。外周炎性病症優選為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、低溫蛋白相關週期性綜合症(CAPS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、痛風、痤瘡、化膿性汗腺炎(HS)、銀屑病、炎性腸病(IBD)(例如潰瘍性結腸炎或克羅恩病)、水腫(DME)、地圖狀萎縮(GA)、冠狀病毒相關的呼吸窘迫綜合症(CARDS)或乾燥綜合症。
在另外的一些實施方案中，本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段被預想用於預防、減輕、治療和/或診斷與ASC或ASC斑點，優選ASC斑點，更優選細胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症，或涉及炎症啟動的疾病。
在一個實施方案中，本發明的方法包括推遲與ASC和
/或ASC斑點，優選細胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症的發病。
在一個實施方案中，本發明的方法包括預防、減輕或治療與脫髓鞘相關的疾病、障礙或病症。
根據本發明預想的疾病包括中樞神經疾病(CNS)、疼痛、肺和氣道疾病、心血管疾病、肝臟疾病、代謝性和腎臟疾病、皮膚病、生殖障礙、自身炎性和自身免疫疾病、癌症、感染性疾病和外周炎性病症。
CNS疾病可以是帕金森病、阿爾茨海默病、年齡相關性認知障礙、輕度認知障礙、額顳癡呆、肌萎縮側索硬化、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、脊髓損傷、卒中、腦內出血、多發性硬化、膿毒症相關性腦病、腦缺血、蛛網膜下腔出血、癲癇、丙烯醯胺中毒、阿片樣物質誘發的神經炎症、慢性偏頭痛、圍手術期神經認知障礙、卒中後認知障礙、心臟驟停後認知障礙、社交隔離誘發的認知障礙、焦慮、多系統萎縮、皮克病(Pick disease)、進行性孤立性失語或路易體癡呆和創傷後應激障礙。優選地，CNS疾病是帕金森病、阿爾茨海默病、多發性硬化、肌萎縮側索硬化、創傷性腦損傷、脊髓損傷、慢性創傷性腦病。
疼痛可以是神經性疼痛。
肺和氣道疾病可以是過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、急性呼吸窘迫綜合症、類固醇抗性哮喘、哮喘、缺血再灌注肺損傷、顆粒物質誘發的肺損傷、放射性肺炎、肺動脈高壓、結節病。
心血管疾病可以是動脈粥樣硬化、心力衰竭、高血壓、心肌梗死、心房顫動、由代謝功能障礙誘發的心臟損傷、心力衰竭、內皮功能障礙。胃腸道疾病，如結腸炎、炎性腸病。
肝病可以是急性肝衰竭、免疫的晝夜調節、非酒精性脂
肪性肝炎(NASH)、缺血再灌注肝損傷、特異質性藥物誘發的肝損傷、肝纖維化。
代謝性和腎臟疾病可以是糖尿病性腦病、糖尿病相關的動脈粥樣硬化、胰島素抗性、胰島移植排斥、慢性結晶腎病、腎纖維化、缺血/再灌注腎損傷、肥胖相關的腎臟疾病、腎性高血壓、局灶節段性腎小球硬化、糖尿病性腎病、IgA腎病。
皮膚病可以是銀屑病、痤瘡、化膿性汗腺炎。
生殖障礙可以是早產。
自身炎性和自身免疫疾病可以是家族性地中海熱、低溫蛋白相關週期性綜合症(CAPS)、施尼茨勒綜合症、骨髓增生異常綜合症)、類風濕性關節炎、鐮狀細胞病、含纈氨酸蛋白(VCP)相關的疾病、痛風、系統性紅斑狼瘡、銀屑病性關節炎。
感染性疾病可以由細菌、病毒或寄生蟲引起，如人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)、冠狀病毒病(COVID)-19、乙型肝炎。
外周炎性病症可以是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、低溫蛋白相關週期性綜合症(CAPS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、痛風、痤瘡、化膿性汗腺炎(HS)、炎性腸病(IBD)(例如潰瘍性結腸炎或克羅恩病)、水腫(DME)、地圖狀萎縮(GA)、冠狀病毒相關的呼吸窘迫綜合症(CARDS)或乾燥綜合症。
在一個實施方案中，本發明的方法包括在對象中預防或減少脫髓鞘。該方法可包括向對象施用本文中所述的ASC結合分子或本文中所述的免疫綴合物。在一個實施方案中，脫髓鞘的預防或減少是提高體內脫髓鞘評分。
在一個實施方案中，本發明的方法包括在對象中降低反應性小膠質細胞的水準。該方法可包括向對象施用本文中所述的ASC結合分子或本文中所述的免疫綴合物。
在一個實施方案中，本發明的方法包括在對象中降低
ASC和/或裂解的胱天蛋白酶-1蛋白的水準。該方法可包括向對象施用本文中所述的ASC結合分子或本文中所述的免疫綴合物。
在一個實施方案中，本發明的方法包括降低對象脊髓中浸潤性CD4+ T細胞的水準。該方法可包括向對象施用本文中所述的ASC結合分子或本文中所述的免疫綴合物。
本發明還涉及如本文中所述的包含本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段的組合物。本發明還涉及使用這樣的組合物預防、診斷和/或治療ASC斑點相關的疾病、障礙或病症的免疫治療和/或免疫診斷方法，其中向有此需要的對象施用有效量的所述組合物。
在一些實施方案中，本發明包括特異性結合ASC的如本文中所述的本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體及其抗原結合片段，以及這些結合分子用於診斷、預防、減輕和/或治療與ASC和/或ASC斑點(優選細胞外ASC斑點)的積聚相關的疾病、障礙或病症中的用途。本文公開的方法和組合物已應用於診斷、預防、減輕和/或治療與ASC和/或ASC斑點(優選細胞外ASC斑點)的積聚相關的疾病、障礙或病症。
在另一個實施方案中，使如本文中所述的本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段與樣品接觸，以檢測、診斷和/或監測與ASC和/或ASC斑點(優選細胞外ASC斑點)的積聚相關的疾病、障礙或病症。
在一個實施方案中，本發明包括特異性結合ASC斑點和/或非聚合ASC的如本文中所述的本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段，以及這些分子，特別是這些抗體用於檢測樣品中ASC存在的用途。因此，本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段，尤其可用於篩選臨床樣品，特別是體液，特別是人血、CSF、間質液(ISF)和/或尿中樣品中ASC
的存在，例如通過使用基於ELISA的或表面適應的測定。本發明的方法和組合物還已應用於診斷症狀前疾病和/或監測疾病進展和/或治療效力。已知許多合適的免疫測定形式。因此，所述方法(例如ELISA、MSD(Meso Scale Discovery)、HTRF(均相時間分辨螢光)和AlphaLISA)可出於診斷目的而實施。或者，所述方法可出於監測目的而實施。隨著時間升高的水準可指示疾病的進展。隨著時間降低的水準可指示疾病的消退。所述方法還可用於監測治療，特別是監測特定治療的效力。使用本發明的結合分子量化合適樣品中的ASC的方法也可用於選擇治療(用於對象的進一步治療)。因此，預想了個性化的治療方法。在一些優選實施方案中，所述治療包含本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或抗原結合片段，其通常是如本文中所述的藥物組合物的形式。
在另一些實施方案中，本發明提供了用於預防、減輕和/或治療與ASC依賴性炎性體相關的疾病、障礙或病症的方法。根據一個實施方案，本發明的方法包括向對象施用有效濃度的如本文中所述的對ASC具有特異性的本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。在另一個實施方案中，本發明提供了用於預防、減輕和/或治療炎性體相關疾病的方法。根據一些實施方案，施用對ASC具有特異性的如本文中所述的本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段，以治療、減輕和/或預防本文中限定的疾病。
在一些實施方案中，提供了免疫綴合物，其中所述免疫綴合物包含如本文中所述的(分離的)抗體和治療劑。在一些實施方案中，提供了經標記的抗體，其包含本文中所述的抗體和可檢測標記。
在一些實施方案中，提供了藥物組合物，其包含本文中所述的(分離的)抗體和可藥用載體。
在一些實施方案中，本發明的ASC結合分子，特別是
抗ASC抗體或其抗原結合片段與可檢測標記連接。
在一些實施方案中，ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段是免疫綴合物的一部分，其中ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段與另一種合適的治療劑共價連接。
在一些實施方案中，ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段或者包含其的免疫綴合物作為包含ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段的組合物存在。
在一些實施方案中，ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段是包含以下的藥物組合物的一部分：ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段；或者免疫綴合物，其中ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段與另一種合適的治療劑共價連接；或者如本文中所述的組合物。
在一些實施方案中，ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段是包含以下的檢測和/或診斷試劑盒的一部分：ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段；或者免疫綴合物，其中ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段與另一種合適的治療劑共價連接；或者如本文中所述的組合物。
還提供了包含本發明結合分子的試劑盒。特別地，這樣的試劑盒可用於實施本發明的診斷方法(其包括分類、監測和治療選擇方法)。因此，提供了用於診斷與ASC依賴性炎性體相關的疾病、障礙和/或異常或者用於本發明方法的試劑盒，其包含本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。這樣的試劑盒可以包含用於實施本文提供的方法的所有必要組分。通常，每種組分都單獨儲存在一個整體包裝中。包括在試劑盒中的合適的另外的組分是例如緩衝劑、可檢測的染料、實驗室設備、反應容器、說明書等。使用說明書可以根據使用該試劑盒的具體方法來定制。還提供了經適當
標記的本發明的ASC結合分子，特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段，其可包括在這樣的試劑盒中。
在一些實施方案中，ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段是免疫治療方法的一部分，所述免疫治療方法用於預防或治療與ASC相關、特別是與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點或擴散炎症的ASC斑點複合物的積累相關的疾病、障礙或病症，其中向有此需要的對象施用有效量的本文中所述的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物(在其中ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段與另外的合適治療劑共價連結)、或組合物。
在一些實施方案中，向有此需要的對象施用本文中所述的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物(在其中ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段與另外的合適治療劑共價連結)、或組合物用於診斷、預防、減輕或治療與ASC相關、特別是與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積累相關的疾病、障礙或病症。
在另一些實施方案中，本發明涉及用於檢測、診斷或監測與ASC相關、特別是與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點相關的疾病、障礙或病症的任何方法。
優選地，與ASC相關的疾病、障礙或病症與本文中公開的擴散炎症的ASC斑點複合物相關。
在一些實施方案中，ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段用於如下方法中：所述方法用於診斷預症狀疾病、或用於監測疾病進展和治療效力、或用於預測反應性、或用於選擇對用ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段進行的治療可能有回應的對象。所述方法可使用人血液或尿樣品進行。最優選的是所述方法涉及基於ELISA的測定或表面調整測定。
在一些實施方案中，向有此需要的對象施用本文中所述的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物(在其中ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段與另外的合適治療劑共價連結)、或組合物用於治療與ASC相關、特別是與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積累相關的疾病、障礙和/或異常。
本文中所述的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物的凍乾製劑或水溶液形式的藥物製劑可以通過將具有期望純度的這樣的抗體或免疫綴合物與一種或更多種任選可藥用載體混合來製備(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th
edition,Osol,A.Ed.(1980))。可藥用載體在所採用的劑量和濃度下通常對接受者無毒性，並且包括但不限於：緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫胺酸；防腐劑(例如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六甲銨；苯紮氯銨；苄索氯銨；苯酚，丁基醇或苯甲醇；烷基對羥基苯甲酸酯，例如甲基或丙基對羥基苯甲酸酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；和間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，例如血清白蛋白，明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖，甘露糖或糊精；螯合劑，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽反荷離子，例如鈉；金屬配合物(例如Zn-蛋白配合物)；和/或非離子表面活性劑，例如聚乙二醇(PEG)。本文中的示例性可藥用載體還包括間質性(insterstitial)藥物分散劑，例如可溶性中性活性透明質酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如，可溶性人PH-20透明質酸酶糖蛋白，例如rHuPH20(HYLENEX®,Baxter International,Inc.)。美國專利公開No.2005/0260186和2006/0104968中描述了某些示例性sHASEGP(包括
rHuPH20)和使用方法。在一個方面中，sHASEGP與一種或更多種另外的糖胺聚糖酶(例如軟骨素酶)組合使用。
美國專利No.6,267,958中描述了示例性的凍乾抗體或免疫綴合物製劑。水性抗體或免疫綴合物製劑包括美國專利No.6,171,586和W02006/044908中所述的那些，後者的製劑包括組胺酸-乙酸鹽緩衝劑。
本文中的製劑還可包含所治療的特定適應證所需的多於一種活性成分，優選是具有不對彼此產生不良影響的互補活性的那些。
活性成分可被封裝在所製備的微膠囊中，例如通過凝聚技術或通過介面聚合，例如，羥基甲基纖維素或明膠-微膠囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊，分別在膠體藥物遞送系統中(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、納米粒和納米膠囊)或者在微乳液中。這樣的技術在Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)中公開。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑的合適實例包括含有抗體或免疫綴合物的固體疏水聚合物的半透性基質，該基質為具有一定形狀的物品的形式，例如膜或微膠囊。用於體內施用的製劑通常是無菌的。無菌性可以通過例如通過無菌過濾膜進行的過濾來容易地實現。
本文中提供的任何ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物都可以用於方法例如治療性方法中。
在另一方面中，提供了用作藥物的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物。在另一些方面中，提供了用於在治療方法中使用的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物。在某些實施方案中，ASC結
合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物用於預防、診斷和/或治療與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積累相關的疾病。在本發明的一個優選實施方案中，提供了用於預防、診斷和/或治療與ASC相關、特別是與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積累相關的疾病、障礙和/或異常的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物。
在另一個方面中，本發明提供了ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物在製造或製備藥物中的用途。在一個這樣的實施方案中，該方法還包括向個體施用有效量的至少一種另外的治療劑，例如如下所述。
根據任何上述實施方案的“對象”或“個體”可以是動物，是哺乳動物，優選是人。
在另一個方面中，本發明提供了藥物製劑，其包含本文中提供的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物，例如用於在任何上述治療性方法中使用。在一個實施方案中，藥物製劑包含任何本文中提供的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物以及可藥用載體。在另一個實施方案中，藥物製劑包含任何本文中提供的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物以及至少一種另外的治療劑。
本發明的抗體或免疫綴合物可以單獨使用或與另外的治療劑組合使用。例如，本發明的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物可以與至少一種另外的治療劑共施用。
上述的這樣的組合治療涵蓋組合施用(其中兩種或更多種治療劑包含在同一或單獨的製劑中)以及分開施用，在這種情況下，本發明的抗體(優先的類型是ASC特異性結合分子)或免疫綴
合物的施用可以在另外的治療劑和/或輔助劑的施用之前發生、與其同時發生和/或在其之後發生。
本發明的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物(以及任何另外的治療劑)可以通過任何合適的方式來施用，包括腸胃外、肺內和鼻內施用，並且如果期望局部治療的話，包括病灶內子宮內或膀胱內施用。腸胃外輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下施用。可以通過任何合適的途徑給藥，例如通過注射，例如靜脈內或皮下注射，這部分取決於該施用是短暫的還是長期的。本文中考慮了多種給藥時間表，包括但不限於不同時間點內的單次施用或多次施用，推注施用和脈搏輸注。
本發明的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物將以與良好的醫學實踐一致的方式配製、給藥和施用。在這種情況下，考慮的因素包括：與ASC相關、特別是與擴散炎症的ASC斑點複合物相關的特定疾病、障礙和/或異常，或所治療的疾病，進行治療的特定哺乳動物，個體對象的臨床狀況，與ASC相關、特別是與擴散炎症的ASC斑點複合物相關的疾病、障礙和/或異常的原因，藥劑遞送部位，施用方法，施用時間表和醫學從業者已知的其他因素。ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物不是必須但任選地與當前用於預防或治療與ASC相關、特別是與擴散炎症的ASC斑點複合物相關的疾病、障礙和/或異常(可互換地稱為病症)或相關疾病的一種或更多種藥物一起配製。這樣的另外的藥劑的有效量取決於製劑中存在的抗體或免疫綴合物的量，與ASC相關、特別是與擴散炎症或疾病的ASC斑點複合物相關的疾病、障礙和/或異常的類型，或治療，以及上面討論的其他因素。這些通常以本文中所述的相同劑量和用本文中所述的施用途徑使用，或以本文中所述的劑量的約1%至99%，或以根據經驗/臨床上確定為合適的任何劑量和通過根據經驗/臨床上確定為合適的任何途
徑使用。
對於預防或治療疾病，本發明的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物(當單獨使用或與一種或更多種其他另外的治療劑組合使用時)的適當劑量將取決於待治療的疾病類型，抗體或免疫綴合物的類型，疾病的嚴重程度和病程，施用該抗體或免疫綴合物是用於預防性目的還是治療性目的，先前的治療，對象的臨床病史和對該抗體或免疫綴合物的回應，以及主治醫生的酌處權。ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物在一個時間點或在一系列治療內適當地施用於對象。
在本發明的另一個方面中，提供了包含上述可用於治療、預防和/或診斷與ASC相關、特別是與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積累相關的疾病、障礙或病症的物質的制造物(article of manufacture)。所述制造物包含容器，在容器上或與容器連接的標籤或包裝插入頁。合適的容器包括，例如瓶、小瓶、注射器、IV溶液袋等。這些容器可以由多種材料(例如玻璃或塑膠)形成。容器容納組合物本身，或者容納與另外的組合物組合的組合物，所述另外的組合物對於治療、預防和/或診斷與ASC相關、特別是與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點或疾病的積累相關的疾病、障礙和/或異常有效，並且容器可具有無菌進入埠(例如，容器可以是具有皮下注射針可穿孔的塞的靜脈內溶液袋或小瓶)。組合物中的至少一種活性劑是本發明的抗體或免疫綴合物。標籤或包裝插入頁指示該組合物用於治療所選擇的病症。
此外，制造物可包含(a)其中包含有組合物的第一容器，其中該組合物包含本發明的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物；(b)其中包含有組合物的第二容器，其中該組合物包含另外的治療劑。本發明的該實施方案中的制造物可還包含包裝插入頁，其指示該組合物可用於治療特定病症。作為
替代或補充，制造物可還包含第二(或第三)容器，其包含可藥用緩衝劑，例如注射用抑菌水(Bacteriostatic Water For Injection，BWFI)、磷酸緩衝鹽水、林格溶液或右旋糖溶液。其可另外包含從商業和用戶的角度來看所期望的另一些材料，包括另外的緩衝劑、稀釋劑、篩檢程式、針和注射器。
在一個另外的實施方案中，本發明涉及降低ASC斑點水準的方法，其包括施用本發明的結合分子、本發明的免疫綴合物、本發明的組合物或本發明的藥物組合物。
本發明還涉及檢測ASC或ASC斑點的方法，其包括使樣品與本發明的結合分子接觸。
在一些實施方案中，提供了藥物組合物，其包含根據本發明的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段，以及可藥用載體和/或賦形劑。
在一些實施方案中，提供了核酸分子，其編碼本發明的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，存在核酸分子，其包含以下所示的核苷酸序列：a.SEQ ID NO：18的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：19的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者b.SEQ ID NO：28的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：29的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者c.SEQ ID NO：38的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：39的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者d.SEQ ID NO：48的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：49的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者e.SEQ ID NO：58的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：59的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者
f.SEQ ID NO：68的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：69的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者g.SEQ ID NO：78的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：79的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者h.SEQ ID NO：88的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：89的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者i.SEQ ID NO：98的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：99的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者j.SEQ ID NO：118的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：119的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者k.SEQ ID NO：128的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：129的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者l.SEQ ID NO：138的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：139的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者m.SEQ ID NO：148的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：149的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者n.SEQ ID NO：158的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：159的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者o.SEQ ID NO：168的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：169的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者p.SEQ ID NO：178的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：179的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者q.SEQ ID NO：188的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：189的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者r.SEQ ID NO：198的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：199的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者s.SEQ ID NO：208的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：
209的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者t.SEQ ID NO：218的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：219的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者u.SEQ ID NO：228的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：229的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者v.SEQ ID NO：238的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：239的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者w.SEQ ID NO：248的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：249的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者x.SEQ ID NO：258的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：259的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者y.SEQ ID NO：268的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：269的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者z.SEQ ID NO：278的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：279的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者aa.SEQ ID NO：288的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：289的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者bb.SEQ ID NO：298的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：299的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者cc.SEQ ID NO：308的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：309的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者dd.SEQ ID NO：318的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：319的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者ee.SEQ ID NO：328的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：329的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者ff.SEQ ID NO：338的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：339的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者
gg.SEQ ID NO：348的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：349的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者hh.SEQ ID NO：358的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：359的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者ii.SEQ ID NO：368的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：369的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者jj.SEQ ID NO：378的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：379的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者kk.SEQ ID NO：388的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：389的輕鏈可變區(VL)編碼序列；或者ll.SEQ ID NO：398的重鏈可變區(VH)編碼序列和SEQ ID NO：399的輕鏈可變區(VL)編碼序列。
本發明還涉及抗體，該抗體與上述通過提及其胺基酸序列所定義的抗體競爭與ASC的結合。因此，這些抗體與與它們競爭結合的抗體結合相同的表位。合適的競爭測定法在本文中進行了描述，並且是本領域技術人員已知的。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：18，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：19，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：28，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：29，其編碼ASC結合分子、特別是
抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：38，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：39，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：48，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：49，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：58，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：59，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：68，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：69，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：78，其編碼ASC結合分子、特別是
抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：79，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：88，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：89，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：98，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：99，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：118，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：119，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：128，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：129，其編碼ASC結合分子、特別
是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：138，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：139，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：148，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：149，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：158，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：159，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：168，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：169，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：178，其編碼ASC結合分子、特別
是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：179，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：188，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：189，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：198，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：199，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：208，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：209，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：218，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：219，其編碼ASC結合分子、特別
是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：228，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：229，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：238，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：239，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：248，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：249，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：258，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：259，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：268，其編碼ASC結合分子、特別
是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：269，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：278，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：279，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：288，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：289，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：298，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：299，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：308，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：309，其編碼ASC結合分子、特別
是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：318，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：319，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：328，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：329，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：338，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：339，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：348，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：349，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：358，其編碼ASC結合分子、特別
是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：359，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：368，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：369，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：378，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：379，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：388，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：389，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：398，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：399，其編碼ASC結合分子、特別
是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：408，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：409，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：418，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：419，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：428，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：429，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：438，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：439，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：448，其編碼ASC結合分子、特別
是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：458，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：468，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：478，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：488，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：498，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：508，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：518，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：528，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：538，其編碼ASC結合分子、特別
是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：548，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：558，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供了(分離的)核酸，其中所述(分離的)核酸包含SEQ ID NO：559，其編碼ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
在某些實施方案中，本文中提供的來自雜交瘤克隆的抗體選自：416E6G4、402H11C9、203B12C3、421B10C12D2、417E12A8、413G10A5、407E10A9、203G8B10、401H9B7、1112B3D7、2221B7F1、2314F6H11、207E8B2、936.2A1B12、936.17H1G2、936.18F4C12、936.23E5F7、936.26A1G2、936.32B6C7、936.22D3A6、936.31F10C5、936.19E6D4、936.3E6B11、936.11A3F3、936.14G5B8、936.27A1G4、936.29C5E11、936.7G3B5、2504F3D9、2516A8C6、2602H6F10、2609F4A9、2610H7D3、2614C3B2、2617C3A8、2622E12F11、2626B9D3和2629E8D1。
在一個優選實施方案中，本文中提供的來自雜交瘤克隆的抗體是936.32B6C7。
設想抗ASC抗體或其抗原結合片段治療或預防疾病。
在一些實施方案中，可以使用表面等離子體共振(SPR；Biacore T200,GE Healthcare Life Sciences)通過確定分離常數(KD)來評估ASC結合分子與人ASC和/或小鼠ASC的結合親和力。可採用的合適SPR方法的詳細描述可以參考實施例4。
在一些實施方案中，本發明的ASC結合分子、特別是
抗體或其抗原結合片段，通常以高親和力結合人ASC和/或小鼠ASC。它們可顯示出與人ASC的交叉反應性，其中EC50值在0.05至0.27nM之間。它們可顯示出與小鼠ASC的交叉反應性，其中EC50在0.07至4.52nM之間。它們可顯示出5nm或更小、1nm或更小、0.5nm或更小或者0.05nm或更小的EC50。對於合適的測定，可參考實施例1。
在一些實施方案中，本發明提供了結合表7中由分箱(bin)1定義的PYD表位的ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，本發明提供了結合表7中由分箱2定義的PYD表位的ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，本發明提供了結合表7中由分箱3定義的PYD表位的ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，本發明提供了結合表7中由分箱1定義的CARD表位的ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，本發明提供了結合表7中由分箱2定義的CARD表位的ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，本發明提供了結合表7中由分箱3定義的CARD表位的ASC抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，本發明提供了ASC結合分子，其與表7中分箱1、2或3(PYD)定義的任何一種抗體競爭與ASC PYD表位的結合。在一些實施方案中，本發明提供了ASC結合分子，其與表7中分箱1、2或3(CARD)定義的任何一種抗體競爭與ASC CARD表位的結合。
在一個實施方案中，所述ASC結合分子與ASC PYD結構域中的表位元結合，所述表位包含以下的胺基酸殘基、基本上由以下的胺基酸殘基組成或由以下的胺基酸殘基組成：a)L9、D10、E13、N14、E18和E19，
b)L9、D10、E13和N14，c)E13和N14，d)Q79、E80、G83和Q84；或e)E18、E19、V30、P31、N71、R74、D75、G77、Q79和E80。
所述胺基酸是參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列描述的。
所述ASC結合分子可與ASC PYD結構域中的表位元結合，所述表位包含SEQ ID NO：1的人ASC的編號為以下的胺基酸殘基、基本上由其組成或由其組成：a)9、10、13、14、18和19，b)9、10、13和14，c)13和14，d)79、80、83和84；或e)18、19、30、31、71、74、75、77、79和80。
或者，所述ASC結合分子可與ASC CARD結構域中的表位元結合，所述表位包含以下的胺基酸殘基、基本上由以下的胺基酸殘基組成或由以下的胺基酸殘基組成：a)K174和D175，b)I115、D116、R119、A120、K174、D175、S184、Q185、S186和Y187，c)I115、D116、N170、W171、T172、K174、D175、S186和Y187，d)Y137，e)R119、A120、L178、Q179、S186和Y187，或f)R119、A120、K174、D175、S186和Y187。
所述胺基酸是參照SEQ ID NO：1的人ASC的胺基酸序列描述的。
所述ASC結合分子可與ASC CARD結構域中的表位
元結合，所述表位包含SEQ ID NO：1的人ASC的編號為以下的胺基酸殘基、基本上由其組成或由其組成：a)174和175，b)115、116、119、120、174、175、184、186和187，c)115、116、170、171、172、174、175、186和187，d)137，e)119、120、178、179、186和187，或f)119、120、174、175、186和187。
本發明的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段可以用作檢測工具和/或陽性對照，因為它們以選擇性方式與樣品中的非聚合的ASC和/或ASC斑點結合。本發明的診斷組合物可用於這樣的方法中。本發明的混合物可用於這樣的方法中。在一些實施方案中，ASC結合分子是包含ASC特異性結合分子、或免疫綴合物(在其中ASC特異性結合分子與另外的合適治療劑共價連接)、或組合物(包含ASC特異性結合分子)的診斷試劑盒的一部分。
在一些實施方案中，ASC結合分子用於免疫診斷方法中，所述免疫診斷方法用於預防、診斷、緩解與ASC依賴性炎症或非聚合ASC和/或ASC斑點相關的症狀。
在一些實施方案中，提供了診斷組合物，其包含本文中所述的分離的ASC結合分子、特別是抗ASC抗體或其抗原結合片段以及可藥用載體和/或賦形劑。本發明的混合物可用於這樣的診斷組合物中。
在一個實施方案中，提供了用於診斷與ASC依賴性炎症相關的疾病、障礙和/或病症的方法，其包括量化非聚合ASC和/或ASC斑點，其中與患病對照水準相比樣品中的非聚合ASC和/或ASC斑點水準相似或更高指示與ASC依賴性炎症相關的疾病、障礙和/或病症。
在一個實施方案中，提供了用於對與ASC依賴性炎症相關的疾病、障礙和/或病症進行分類的方法，其包括執行量化非聚合ASC和/或ASC斑點的方法；對與ASC依賴性炎症相關的疾病、障礙和/或病症進行分類。
在一個實施方案中，提供了用於使用來自對象的樣品、在兩個或更多個時間點處監測與非聚合ASC和/或ASC斑點相關的疾病、障礙和/或病症的方法，其包括使樣品與本發明的ASC結合抗體或其抗原結合片段接觸，其中；a.與一個或更多個早期樣品相比，後期樣品中非聚合ASC和/或ASC斑點的水準更高指示與非聚合ASC和/或ASC斑點相關的疾病、障礙和/或病症的進展；b.與一個或更多個早期樣品相比，後期樣品中非聚合ASC和/或ASC斑點的水準更低指示與非聚合ASC和/或ASC斑點相關的疾病、障礙和/或病症的消退；和/或c.與一個或更多個早期樣品相比，後期樣品中非聚合ASC和/或ASC斑點的水準沒有顯著變化指示與非聚合ASC和/或ASC斑點相關的疾病、障礙和/或病症缺乏進展。
在一個實施方案中，提供了用於選擇用於治療與非聚合ASC和/或ASC斑點相關的疾病、障礙和/或病症的治療劑的方法，其包括使在用所述治療劑進行治療之前和之後採集的樣品與本發明的ASC結合抗體或其抗原結合片段接觸，其中：a.與治療之前採集的樣品相比，治療之後採集的樣品中非聚合ASC和/或ASC斑點的水準更低指示與非聚合ASC和/或ASC斑點相關的疾病、障礙和/或病症的成功治療，並因此選擇該治療劑用於治療；b.與治療之前採集的樣品相比，治療之後採集的樣品中非聚合ASC和/或ASC斑點的水準沒有顯著變化指示與非聚合ASC和/或
ASC斑點相關的疾病、障礙和/或病症的成功治療，並因此選擇該治療劑用於治療；c.與治療之前採集的樣品相比，在治療期間採集的樣品之間非聚合ASC和/或ASC斑點水準的增加率下降指示與非聚合ASC和/或ASC斑點相關的疾病、障礙和/或病症的成功治療，並因此選擇該治療劑用於治療；d.與治療之前採集的樣品相比，治療之後採集的樣品中非聚合ASC和/或ASC斑點的水準更高指示與非聚合ASC和/或ASC斑點相關的疾病、障礙和/或病症的治療未成功，並因此不選擇該治療劑用於治療；或者e.與治療之前採集的樣品相比，在治療期間採集的樣品之間非聚合ASC和/或ASC斑點水準的增加率沒有下降指示與非聚合ASC和/或ASC斑點相關的疾病、障礙和/或病症的治療未成功，並因此不選擇該治療劑用於治療。
在一個實施方案中，提供了用於評估與非聚合ASC和/或ASC斑點相關的疾病、障礙和/或病症的候選治療劑的方法，所述方法包括：在處理一個或更多個對象之後，使來自一個或更多個經處理對象的樣品與本發明的抗體或抗原結合片段接觸，其中所述樣品中的非聚合ASC和/或ASC斑點的水準與來自未用治療劑進行處理的對象的相應樣品中的水準相比更低指示與非聚合ASC和/或ASC斑點相關的疾病、障礙和/或病症的成功治療。該方法可以在治療組和安慰劑組之間的匹配樣品中在多個時間點進行，以監測候選治療劑在指定時間段內的有效性。該方法可包括使來自一個或更多個用治療劑進行處理的對象和未用治療劑進行處理的對象的樣品在分別用治療劑或安慰劑進行處理之前與本發明的抗體或抗原結合片段接觸，以確定用於評估與非聚合ASC和/或ASC斑點相關的疾病、障礙和/或病症的候選治療劑的基礎水準。
在一個實施方案中，本發明的ASC抗體或其抗原結合片段用於研究用途，特別是作為分析工具或參考分子。
定義
ASC斑點是一種多蛋白炎性體聚合物複合物，其通過NLR的N端pyrin和ASC的N端pyrin和ASC的C端CARD與Pro-胱天蛋白酶-1的N端CARD之間的同二聚體相互作用形成，並進一步聚合以形成長的螺旋絲，其凝結成胞內大分子聚集體。該複合物可以釋放到胞外空間並擴散炎症。
非聚合ASC包括單體ASC和寡聚ASC。非聚合ASC主要在胞質中散佈。本發明中非聚合ASC的優選形式是單體ASC。
ASC聚合是啟動ASC依賴性炎性小體(包括NLRP3炎性小體)所必需的過程。ASC聚合導致了ASC斑點複合物的形成，該複合物誘使Pro-胱天蛋白酶-1啟動成活性胱天蛋白酶，該活性胱天蛋白酶將無活性的pro-IL-1β和Pro-IL-18形式切割成生物活性細胞因數，所述細胞因數啟動下游炎性途徑。
由ASC斑點擴散引起的炎症擴散或炎症的細胞-細胞擴散是這樣的過程：在該過程中，炎性小體啟動的細胞釋放ASC斑點到胞外空間，在那裡它們繼續募集和啟動Pro-胱天蛋白酶-1並維持IL-1β的形成，因此有助於維持炎性反應。胞外ASC斑點可以通過鄰近的巨噬細胞以及受體細胞胞質中的種子內源性ASC分子進行內化，從而導致這些細胞產生IL-1β。
ASC依賴性炎性小體包括NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRC4、NLRC5、NAIP2、NAIP5、NAIP6、HIN、AIM2、IFI-16、Pyrin和RIG-1。
術語“抑制”是本領域技術人員理解的，並且可以參考在被抑制的過程的相關測定中的對照進行測量，所述相關測定例如測
量ASC聚合、測量ASC依賴性炎症擴散和測量IL-1β釋放。相對於指定的不導致任何抑制的對照，相關的抑制可以是50%、60%、70%80%、90%、95%、96%、97%、98%、99或100%(完全的)。
本文中使用的“抗原結合分子”是可以特異性或選擇性地結合抗原、特別是ASC的任何分子。結合分子可以包括抗體或其片段或者可以是抗體或其片段。抗ASC結合分子是一種在特定的識別位點、表位處與ASC蛋白結合的分子，例如抗ASC抗體或其片段。也就是說，本發明的抗原結合分子與SEQ ID NO：1和/或SEQ ID NO：2的胺基酸序列中的表位結合。本文中提供的抗原結合分子、特別是抗體或其抗原結合片段識別全長ASC。其他抗ASC結合分子還可包括多價分子、多特異性分子(例如，雙抗體(diabody))、融合分子、適配體、Avimer或其他天然存在或重組產生的分子。在本發明中可用的說明性抗原結合分子包括抗體樣分子。抗體樣分子是一種可以通過結合靶分子來表現功能的分子(參見，例如，Current Opinion in Biotechnology 2006,17：653-658；Current Opinion in Biotechnology 2007,18：1-10；Current Opinion in Structural Biology 1997,7：463-469；Protein Science 2006,15：14-27)，並且包括，例如，DARPins(WO 2002/020565)、Affibody(WO 1995/001937)、Avimer(WO 2004/044011；WO 2005/040229)、Adnectin(WO 2002/032925)和fynomer(WO 2013/135588)。
本文中使用的術語“抗ASC抗體”和“與ASC結合的抗體”或簡單地“抗體”是指這樣的抗體：能夠以足夠的親和力結合ASC，使得該抗體可用作靶向ASC的診斷劑和/或治療劑。通常，本文中使用的術語“抗體”以最廣泛的含義使用，並包括多種抗體結構，包括但不限於單克隆抗體、多克隆抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體或雙極性抗體)、完全人抗體和抗體片段，只要它們表現出期望的抗原結合活性即可。本發明中的抗體也可以是嵌合抗體、重親抗體、
重組抗體的抗原結合片段、人源化抗體或者噬菌體表面上顯示的或嵌合抗原受體(CAR)T細胞的表面上顯示的抗體。
抗體的“抗原結合片段”是指包含完整抗體的一部分並與完整抗體所結合的抗原結合的除完整抗體之外的分子。抗體片段的實例包括但不限於Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、胞內抗體、雙抗體、線性抗體、單鏈抗體分子(例如SCFV)、以及由抗體片段形成的多特異性抗體。
蛋白質定義區域內的“與表位結合的抗體”是這樣的抗體：需要該區域記憶體在一種或更多種胺基酸以與蛋白質結合。
在某些實施方案中，通過突變分析鑒定蛋白質定義區域內的“與表位結合的抗體”(其中蛋白質的胺基酸被突變)，並且抗體與所得的改變的蛋白質(例如包含表位的改變的蛋白質)的結合被確定為是與未改變的蛋白質的結合的至少20%。在一些實施方案中，通過突變分析鑒定蛋白質定義區域內的“與表位結合的抗體”(其中蛋白質的胺基酸被突變)，並且抗體與所得的改變的蛋白質(例如包含表位的改變的蛋白質)的結合被確定為是與未改變的蛋白質的結合的至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在某些實施方案中，抗體的結合通過FACS、WB或通過合適的結合測定(例如ELISA)來確定。
本發明的上下文中使用的術語“與...結合”定義了至少兩個“抗原相互作用位點”彼此的結合(相互作用)。根據本發明的術語“抗原相互作用位點”定義了多肽的基序，即本發明的抗體或抗原結合片段的一部分，其顯示出與特定抗原或ASC抗原的特定組的特異性相互作用的能力。所述結合/相互作用也被理解為定義“特異性識別”。根據本發明的術語“特異性識別”意指抗體能夠與ASC SEQ ID NO：1(人ASC)和/或SEQ ID NO：2(小鼠ASC)的至少兩個胺基酸進行特異性相互作用和/或結合。
根據本發明所使用的術語“特異性相互作用”意指本發明的抗體或其抗原結合片段基本上不與相似結構的(多)肽交叉反應。因此，本發明的抗體或其抗原結合片段與由SEQ ID NO：1和/或SEQ ID NO：2的胺基酸殘基中特定胺基酸序列形成的ASC結構特異性結合/相互作用。
SEQ ID NO：1包含與人ASC相對應的胺基酸序列(NP_037390.2(檢索：NP_037390.2-NLM(nih.gov)))：
(SEQ ID NO：1)
SEQ ID NO：2包含與小鼠ASC相對應的胺基酸序列(檢索：NP_075747.3-NLM(nih.gov)))：
(SEQ ID NO：2)
可以測試抗原結合分子、特別是所研究的抗體或其抗原結合片段的組的交叉反應性，例如，通過評估在常規條件下的所述抗體或其抗原結合片段的組(參見，例如，Harlow and Lane,Antibodies：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,(1988)和Using Antibodies：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,(1999))與目的(多)肽以及多種或多或少(在結構上和/或功能上)密切相關的(多)肽的結合來測試。只有如下構建體(即，抗體、其抗原結合片段等)可被認為對目的表位元或(多)肽/蛋白質具
有特異性並被選擇用於根據本文中提供的方法進行的進一步研究：所述構建體結合ASC的某些結構，例如ASC的特定表位或(多)肽/蛋白質，但不結合或基本上不結合相同ASC的任何其他表位或(多)肽。這些方法尤其可包括用結構上和/或功能上密切相關的分子進行的結合研究、阻斷和競爭研究。這些結合研究還包括FACS分析、表面等離子體共振(SPR，例如，用BIACORETM
)、分析性超速離心、等溫滴定量熱法、螢光各向異性、螢光光譜或通過放射性標記的配體結合測定。
因此，可以通過本領域中已知的方法和本文中所述的方法實驗地確定特異性。這樣的方法包括但不限於Western印跡，ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA-測試和肽掃描。
根據本發明使用的術語“KD”是指測量兩分子相互作用強度的平衡解離常數(本文中也稱為解離常數或親和常數)。
根據本發明使用的術語“ka”是指測量複合物形成速率的締合速率常數。
根據本發明使用的術語“kd”是指測量複合物分解速率的解離速率。
本文中使用的術語“單克隆抗體”是指從基本上同質的抗體群體獲得的抗體，即除了可少量存在的可能天然發生的突變外，構成群體的單個抗體是相同的。單克隆抗體是高度特異性的，針對單個抗原位點。單克隆抗體的優點在於它們可通過雜交瘤培養合成，基本上不被其他免疫球蛋白污染。經修飾的“單克隆”表示在基本上同質的抗體群體中的抗體特徵，並且不被解釋為需要通過任何特定方法產生抗體。如上所述，根據本發明可使用的單克隆抗體可以通過Kohler,Nature 256(1975),495描述的雜交瘤方法製備。
本文中使用的術語“多克隆抗體”是指在一種或更多種另外的非相同抗體之間或存在下產生的抗體。通常，多克隆抗體在存
在產生非相同抗體的數種其他B淋巴細胞的情況下由B淋巴細胞產生。通常，多克隆抗體直接從經免疫動物獲得。
本文中使用的術語“完全人抗體”是指僅包含人免疫球蛋白蛋白質序列的抗體。如果在小鼠中、在小鼠細胞中或在衍生自小鼠細胞的雜交瘤中產生，則完全人抗體可含有鼠碳水化合物鏈。類似地，“小鼠抗體”或“鼠抗體”是指僅包含小鼠/鼠免疫球蛋白蛋白質序列的抗體。或者，如果在大鼠中、在大鼠細胞中、在衍生自大鼠細胞的雜交瘤中產生，則“完全人抗體”可包含大鼠碳水化合物鏈。類似地，術語“大鼠抗體”是指僅包含大鼠免疫球蛋白序列的抗體。例如，還可以通過噬菌體展示產生完全人抗體，噬菌體展示是廣泛使用的篩選技術，其能夠生產並篩選完全人抗體。同樣，噬菌體抗體可以在本發明的背景下使用。噬菌體展示方法在例如US 5,403,484、US 5,969,108和US 5,885,793中描述。能夠開發完全人抗體的另外的技術涉及小鼠雜交瘤技術的修改。對小鼠進行轉基因以使其含有人免疫球蛋白基因座以交換其自身的小鼠基因(參見，例如US 5,877,397)。
術語“嵌合抗體”是指這樣的抗體：所述抗體包含與來自另一人或非人物種(例如小鼠、馬、兔、狗、牛、雞)的抗體區域(例如，恆定區域)融合或嵌合有該抗體區域的本發明的可變區域。
術語抗體還涉及重組人抗體、異源抗體和雜合抗體。術語“重組(人)抗體”包括通過重組手段製備、表達、產生或分離的所有人序列抗體，例如，從針對人免疫球蛋白基因來說是轉基因的動物(例如，小鼠)中分離的抗體，使用轉染到宿主細胞中的重組表達載體表達的抗體，從重組、組合的人抗體庫中分離的抗體，或者通過涉及將人免疫球蛋白基因序列與其他DNA序列剪接的任何其他手段製備、表達、產生或分離的抗體。這樣的重組的人抗體具有源自人種系免疫球蛋白序列的可變區域和恆定區域(如果存在的話)。但是，這樣的抗體可以進行體外誘變(或者，當使用針對人Ig序列來說是轉
基因的動物時，進行體內體細胞誘變)，並且因此，重組抗體的VH和VL區域的胺基酸序列是雖然來源於人種系VH和VL序列並且與人種系VH和VL序列相關、但可以不是體內人抗體種系庫中天然存在的序列。
“異源抗體”是關於與產生這樣的抗體的轉基因非人生物體進行定義的。該術語是指具有以下胺基酸序列或編碼核酸序列的抗體：所述胺基酸序列或編碼核酸序列對應於在不由轉基因非人動物組成的生物體中存在的那些，並且通常來自除轉基因非人動物之外的物種。
術語“雜合抗體”是指具有不同生物體來源的輕鏈和重鏈的抗體。例如，具有與鼠輕鏈綴合的人重鏈的抗體是雜合抗體。雜合抗體的實例包括嵌合抗體和人源化抗體。
術語抗體還涉及人源化抗體。非人(例如鼠或兔)抗體的“人源化”形式是含有來源於非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(例如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2或抗體的其他抗原結合亞序列)。通常，人源化抗體是人免疫球蛋白(接受體抗體)，其中來自接受體的互補決定區(CDR)的殘基被來自非人物種(供體抗體)(例如小鼠、大鼠或兔(具有期望的特異性、親和力和能力))的CDR的殘基替代。在一些情況下，人免疫球蛋白的Fv框架殘基被相應的非人殘基替代。此外，人源化抗體可以包含既不存在於接受體抗體中也不存在於導入的CDR或框架序列中的殘基。進行這些修飾以進一步改進和優化抗體性能。通常，人源化抗體將包含至少一個且通常兩個可變結構域中的基本上全部，其中全部或基本上全部CDR區域對應於非人免疫球蛋白的那些，並且全部或基本上全部FR區域是人免疫球蛋白共有序列的那些。人源化抗體還可以包含免疫球蛋白恆定區(Fc)、通常是人免疫球蛋白的恆定區的至少一部分。對於詳細資訊，參見：Jones et al.,Nature 321(1986),522-525；
Reichmann Nature 332(1998),323-327 and Presta Curr Op Struct Biol 2(1992),593-596。
用於抗體人源化的流行方法涉及CDR接枝，其中將來自非人‘供體’抗體的功能性抗原結合位點接枝到人‘接納體’抗體上。CDR接枝方法是本領域中已知的，並且描述於例如US 5,225,539、US 5,693,761和US 6,407,213。另一相關方法是從轉基因動物中產生人源化抗體，該動物經遺傳改造以包含能夠進行基因重排和基因轉換的一個或更多個人源化免疫球蛋白基因座(參見，例如，US 7,129,084)。
因此，在本發明的上下文中，術語“抗體”涉及完整的免疫球蛋白分子以及這樣的免疫球蛋白分子的部分(即，“其抗原結合片段”)。此外，如上所述，該術語涉及經修飾和/或經改變的抗體分子。該術語還涉及重組或合成產生/合成的抗體。該術語還涉及完整的抗體及其抗體片段，例如分離的輕鏈和重鏈、Fab、Fv、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2。術語抗體還包括但不限於完全人抗體、嵌合抗體、人源化抗體、CDR接枝抗體和抗體構建體，例如單鏈Fv(scFv)或抗體融合蛋白。
在本發明的上下文中，“單鏈Fv”或“scFv”抗體片段具有抗體的VH
和VL
結構域，其中這些結構域存在於單個多肽鏈中。通常，scFv多肽還在VH
與VL
結構域之間包含多肽接頭，其使scFv能夠形成所期望的抗原結合結構。描述用於產生單鏈抗體的技術例如描述於Plückthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,Rosenburg and Moore eds.Springer-Verlag,N.Y.(1994),269-315中。
本文中使用的“Fab片段”包含一條輕鏈，以及一條重鏈的CH
1和可變區。Fab分子的重鏈不能與另一重鏈分子形成二硫鍵。
“Fc”區包含兩個含有抗體的CH
2和CH
3結構域的重鏈片段。兩個重鏈片段通過兩個或更多個二硫鍵以及通過CH
3結構域的疏水相互作用保持在一起。
“Fab’片段”包含一條輕鏈，以及一條重鏈的一部分，所述一條重鏈的一部分包含VH
結構域和CH
1結構域以及還具有在CH
1與CH
2結構域之間的區域，使得可在兩個Fab’片段的兩條重鏈之間形成鏈間二硫鍵以形成F(ab’)2
分子。
“F(ab’)2
片段”包含兩條輕鏈和兩條重鏈，所述重鏈包含在CH
1與CH
2結構域之間的恆定區的一部分，使得在兩條重鏈之間形成鏈間二硫鍵。因此，F(ab’)2
片段由通過兩條重鏈之間的二硫鍵保持在一起的兩個Fab’片段構成。
“Fv區”包含來自重鏈和輕鏈二者的可變區，但缺少恆定區。
根據本發明使用的抗體、抗體構建體、抗體片段、抗體衍生物(全部是Ig來源的)，或其相應的免疫球蛋白鏈可使用本領域中已知的常規技術進一步修飾，例如通過單獨或組合使用胺基酸缺失、插入、替換、添加和/或重組和/或本領域中已知的任何其他修飾。用於在以免疫球蛋白鏈的胺基酸序列為基礎的DNA序列中引入這樣的修飾的方法是本領域技術人員公知的；參見，例如，Sambrook et al.,Molecular Cloning：A Laboratory Manual；Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版(1989)和第3版(2001)。術語“Ig來源的結構域”特別地涉及包含至少一個CDR的(多)肽構建體。所列舉的Ig來源的結構域的片段或衍生物定義以下(多肽)肽，其是以上抗體分子的一部分和/或通過化學/生物化學或分子生物學方法進行修飾。相應的方法是本領域中已知的，並且尤其描述於實驗室手冊(參見，Sambrook et al.,Molecular Cloning：A Laboratory Manual；Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版(1989)和第3版(2001)；Gerhardt et al.,Methods for General and Molecular Bacteriology ASM Press(1994)；Lefkovits,Immunology Methods Manual：The Comprehensive Sourcebook of Techniques；Academic Press(1997)；Golemis,Protein-Protein Interactions：
A Molecular Cloning Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press(2002))。
本文中使用的術語“CDR”涉及“互補決定區”，其是本領域中公知的。CDR是免疫球蛋白的一部分，其決定所述分子的特異性並且與特定配體接觸。CDR是所述分子的最可變的部分並且有助於這些分子的多樣性。每個V結構域中均存在三個CDR區：CDR1、CDR2和CDR3。CDR-H示出了可變重鏈的CDR區，而CDR-L涉及可變輕鏈的CDR區。VH意指可變重鏈，而VL意指可變輕鏈。Ig來源區域的CDR區可如Kabat“Sequences of Proteins of Immunological Interest”，第5版.NIH出版物no.91-3242 U.S.Department of Health and Human Services(1991)中所述確定。本文中提供的CDR序列根據Kabat進行定義。然而，技術人員將理解，本發明旨在涵蓋其中根據任何有用的標識/編號方案定義CDR序列的結合分子。例如，可採用以下編號方案來定義CDR：Chothia(免疫球蛋白高變區的典型結構，Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins.Chothia C,Lesk AM.J Mol Biol.1987 Aug 20；196(4)：901-17)、IMGT(IMGT，國際免疫遺傳學資料庫，the international ImMunoGeneTics database.Giudicelli V,Chaume D,Bodmer J,Müller W,Busin C,Marsh S,Bontrop R,Marc L,Malik A,Lefranc MP.Nucleic Acids Res.1997 Jan 1；25(1)：206-11和用於免疫遺傳學分析的獨特資料庫編號系統，Unique database numbering system for immunogenetic analysis.Lefranc MP.Immunol Today.1997 Nov；18(11)：509)、MacCallum(MacCallum RM,Martin AC,Thornton JM,J Mol Biol.1996 Oct 11；262(5)：732-45)以及Martin(Abhinandan KR,Martin ACR.Analysis and improvements to Kabat and structurally correct numbering of antibody variable domains.Mol Immunol.(2008)45：3832-9.10.1016/j.molimm.2008.05.022)。
因此，在本發明的上下文中，本文中以上所述的抗體分
子選自完整抗體(免疫球蛋白，例如IgG1、IgG2、IgG2a、IgG2b、IgA1、IgGA2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgD或IgE)、F(ab)-、Fab’-SH-、Fv-、Fab’-、F(ab’)2-片段、嵌合抗體、CDR接枝抗體、完全人抗體、二價抗體構建體、抗體融合蛋白、合成抗體、二價單鏈抗體、三價單鏈抗體和多價單鏈抗體。
“人源化方法”在本領域中是公知的，並且特別針對抗體分子，例如Ig來源的分子來描述。術語“人源化”是指包含來自於非人抗體的序列的一些部分的非人(例如，鼠)抗體或其片段(例如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)、scFv或抗體的其他抗原結合部分序列)的人源化形式。人源化抗體包括人免疫球蛋白，其中來自人免疫球蛋白互補決定區(CDR)的殘基被具有所期望結合特異性、親和力和能力的來自非人物種(例如小鼠、大鼠或兔)的CDR的殘基替換。一般而言，人源化抗體將包含至少一個，並且通常兩個可變結構域中的基本全部，其中所有或基本上所有的CDR區對應於非人免疫球蛋白的那些，並且所有或基本上所有的FR區是人免疫球蛋白共有序列的那些。最佳地，人源化抗體還將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)(通常是人免疫球蛋白的恆定區)的至少一部分；尤其參見：Jones et al.,Nature 321(1986),522-525，Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2(1992),593-596。用於使非人抗體人源化的方法是本領域中公知的。通常，人源化抗體具有從非人來源中引入其中的一個或更多個胺基酸，仍保留了該抗體的原始結合活性。用於使抗體/抗體分子人源化的方法還詳述於Jones et al.,Nature 321(1986),522-525；Reichmann et al.,Nature 332(1988),323-327；以及Verhoeyen et al.,Science 239(1988),1534-1536中。人源化抗體的具體實例，例如針對EpCAM的抗體在本領域中是已知的(參見例如LoBuglio,Proceedings of the American Society of Clinical Oncology Abstract(1997),1562和Khor,Proceedings of the American Society of Clinical Oncology Abstract(1997),847)。
因此，在本發明的上下文中，提供了抗體分子或其抗原結合片段，其是人源化的並且可成功地用於藥物組合物中。
本發明的抗體或抗原結合片段的特異性不僅可由如上定義的該抗體或抗原結合片段的胺基酸序列的性質來表示，而且還可由該抗體能夠結合的表位來表示。
本領域技術人員可理解，表位可包含在ASC蛋白中，但是也可包含在其降解產物中或者可以是化學合成的肽。僅指出胺基酸位置是為了顯示相應胺基酸序列在ASC蛋白序列中的位置。本發明涵蓋所有包含表位的肽。所述肽可以是長度大於100個胺基酸的多肽的一部分，或者可以是小於100個，優選小於50個，更優選小於25個胺基酸，甚至更優選小於16個胺基酸的小肽。這樣的肽的胺基酸可以是天然胺基酸或非天然胺基酸(例如，β胺基酸、γ胺基酸、D-胺基酸)或其組合。此外，本發明可涵蓋表位的相應逆反肽(retro-inverso peptide)。所述肽可以是未結合的或結合的。其可與例如小分子(例如，藥物或螢光團)、高分子量聚合物(例如，聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、聚乙烯亞胺(polyethylene imine，PEI)、甲基丙烯酸羥丙酯(hydroxypropylmethacrylate，HPMA)等)或蛋白質、脂肪酸、糖部分結合或者可插入膜中。
為了測試所討論的抗體和本發明的抗體是否識別相同的表位，可進行以下競爭研究：將以3種MOI(感染複數(multiplicity of infection))感染的Vero細胞在20小時之後與不同濃度的作為競爭者的所討論的抗體孵育1小時。在第二孵育步驟中，以100nM的恆定濃度施加本發明的抗體，並使用針對本發明抗體的恆定結構域的螢光標記抗體，通過流式細胞術檢測其結合。以與所討論的抗體的濃度成反比例(成反比)進行結合指示兩種抗體識別相同表位。然而，可使用本領域中已知的許多其他測定。
本發明還涉及針對ASC的天然多肽和重組多肽的特異
性抗體的產生。該產生例如基於動物如小鼠的免疫接種。然而，在本發明中還設想了用於產生抗體/抗血清的其他動物。例如，單克隆抗體和多克隆抗體可由兔、小鼠、山羊、驢等產生。可將編碼ASC的相應選擇的多肽的多核苷酸亞克隆到合適的載體中，其中使重組多肽在能夠表達的生物體，例如在細菌中表達。因此，可將表達的重組蛋白腹膜內注射到小鼠中，並且所得特異性抗體可例如從通過心臟內血液穿刺提供的小鼠血清中獲得。本發明還設想通過使用如所附實施例中例示的DNA疫苗策略來產生針對天然多肽和重組多肽的特異性抗體。DNA疫苗策略是本領域中公知的，並且涵蓋脂質體介導的遞送、通過基因槍或噴射注射以及肌內或皮內注射。因此，針對ASC的多肽或蛋白質或表位，特別是本文中提供的抗體表位的抗體可通過肌內直接注射表達ASC的所期望多肽或蛋白質或表位的載體對動物直接進行免疫接種來獲得，所述表位位於SEQ ID NO：1和/或SEQ ID NO：2內。可使用ELISA對獲得的特異性抗體的量進行定量，這也在下文中描述。用於產生抗體的另外的方法是本領域中公知的，參見，例如Harlow and Lane,“Antibodies,A Laboratory Manual”,CSH Press,Cold Spring Harbor,1988。
因此，在指定的測定條件下，特定的抗體與ASC的相應表位彼此結合，而不與樣品中存在的其他組分以顯著量結合。在這樣的條件下與靶分析物的特異性結合可需要結合部分，該結合部分針對其對特定靶分析物的特異性進行選擇。可使用多種免疫測定形式來選擇與特定抗原特異性反應的抗體。例如，常規地使用固相ELISA免疫測定來選擇與分析物特異性免疫反應的單克隆抗體。參見Shepherd and Dean(2000),Monoclonal Antibodies：A Practical Approach,Oxford University Press和/或Howard and Bethell，對可用於確定特異性免疫反應性的免疫測定形式和條件的描述。通常來說，特異性或選擇性反應將是背景信噪比的至少兩倍，並且更通常是背景的超過10至100
倍大。本領域技術人員能夠提供和產生針對新多肽的特異性結合分子。對於特異性結合測定，其可容易地用於避免不期望的交叉反應性，例如，可通過已知方法容易地純化和選擇多克隆抗體(參見Shepherd and Dean,loc.Cit.)。
抗體的“類別”是指其重鏈所具有的恆定結構域或恆定區的類型。抗體存在五種主要類別：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，並且這些中的數種可進一步劃分為亞類(同種型)，例如IgG1、IgG2、IgG2a、IgG2b、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。對應於不同類別的免疫球蛋白的重鏈恆定結構域分別稱為α、δ、ε、γ和μ。
在某些實施方案中，考慮了本文中提供的抗體的胺基酸序列變體。例如，可期望改善抗體的結合親和力和/或其他生物學特性。抗體的胺基酸序列變體可通過將合適的修飾引入編碼抗體的核苷酸序列中，或通過肽合成來製備。這樣的修飾包括，例如，抗體胺基酸序列中殘基的缺失和/或其中的插入和/或其替換。可進行缺失、插入和替換的任意組合以獲得最終的構建體，前提是最終的構建體具有所期望的特徵，例如抗原結合。
在某些實施方案中，提供了具有一個或更多個胺基酸替換的抗體變體。替換型誘變的目的位元點包括CDR和FR。保守替換示於表0中“優選替換”的標題下。更多的實質性變化提供於表0中“示例性替換”的標題下，並且如以下參考胺基酸側鏈類別進一步描述的。可將胺基酸替換引入目的抗體中，並針對所期望活性，例如，保留/改善的抗原結合、降低的免疫原性或改善的ADCC或CDC篩選產物。
胺基酸可根據共同的側鏈特性進行分組：(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)鹼性：His、Lys、Arg；
(5)影響鏈取向的殘基：Gly、Pro；(6)芳香族：Trp、Tyr、Phe。
非保守替換將需要將這些類別之一的成員更換為另一類別。
一種類型的替換型變體涉及替換親本抗體(例如人源化或人抗體)的一個或更多個高變區殘基。通常，選擇用於進一步研究的所得變體將相對於親本抗體在某些生物學特性方面具有改進(例如，改善)(例如，提高的親和力、降低的免疫原性)和/或將基本上保留親本抗體的某些生物學特性。一種示例性替換型變體是親和力成熟抗體，其可例如使用基於噬菌體展示的親和力成熟技術，例如本文中所述的那些方便地產生。簡言之，使一個或更多個CDR殘基突變並將變體抗體展示在噬菌體上並針對特定的生物活性(例如，結合親和力)進行篩選。
可在CDR中進行改變(例如，替換)，例如以提高抗體親和力。這樣的改變可在CDR“熱點”，即由在體細胞成熟過程期間以高頻率發生突變的密碼子編碼的殘基(參見，例如，Chowdhury,Methods Mol.Biol.
207：179-196(2008))，和/或SDR(a-CDR)中進行，並測試所得變體VH或VL的結合親和力。通過構建二級文庫和從二級文庫中再選擇而進行的親和力成熟已描述於例如Hoogenboom et al.Methods in Molecular Biology
178：1-37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,(2001))中。在親和力成熟的一些實施方案中，通過多種方法(例如，易錯PCR、鏈混編或寡核苷酸定向誘變)中的任一種將多樣性引入選擇用於成熟的可變基因中。然後創建二級文庫。然後篩選該文庫以鑒定具有所期望親和力的任何抗體變體。用於引入多樣性的另一方法涉及CDR指導的方法，其中數個CDR殘基(例如，一次4至6個殘基)是隨機化的。涉及抗原結合的CDR殘基可例如使用丙胺酸掃描誘變或建模來特別地鑒定。特別地，CDR H3和CDR-L3
通常被靶向。
在某些實施方案中，替換、插入或缺失可在一個或更多個CDR中發生，只要這樣的改變基本上不降低抗體結合抗原的能力即可。例如，可在CDR中進行基本上不降低結合親和力的保守改變(例如，如本文中提供的保守替換)。這樣的改變可在CDR“熱點”或SDR之外。在上文提供的變體VH和VL序列的某些實施方案中，每個CDR是未經改變的，或包含不超過一個、兩個或三個胺基酸替換。
用於鑒定抗體的可靶向誘變的殘基或區域的可用方法稱為“丙胺酸掃描誘變”，如由Cunningham and Wells(1989)Science
,244：1081-1085所述。在該方法中，鑒定殘基或靶殘基組(例如，帶電荷的殘基，例如Arg、Asp、His、Lys和Glu)，並將其用中性或帶負電荷的胺基酸(例如，丙胺酸或聚丙胺酸)進行替換以確定抗體與抗原的相互作用是否受到影響。可在胺基酸位置引入另外的替換，顯示對初始替換的功能敏感性。作為替代或補充，抗原-抗體複合體的晶體結構用於鑒定抗體與抗原之間的接觸點。這樣的接觸殘基和鄰近殘基可作為替換的候選物被靶向或消除。可對變體進行篩選以確定其是否包含所期望的特性。
胺基酸序列插入包括長度為一個殘基至包含100或更多個殘基的多肽的氨基和/或羧基端融合，以及單個或多個胺基酸殘基的序列內插入。末端插入的一些實例包括具有N端甲硫氨醯基殘基的抗體。抗體分子的另一些插入型變體包括抗體的N或C端與提高抗體的血清半衰期的酶(例如，對於ADEPT)或多肽的融合體。
在某些實施方案中，本文中提供的抗體被改變以提高或降低抗體被糖基化的程度。針對抗體的糖基化位點的添加或缺失可通過改變胺基酸序列使得產生或去除一個或更多個糖基化位點而方便地實現。
當抗體包含Fc區時，與其連接的碳水化合物可被改變。
由哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含通常通過N鍵與Fc區之CH2結構域的Asn297連接的分支的雙觸角寡糖。參見，例如，Wright et al.,TIBTECH
15：26-32(1997)。寡糖可包括多種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及在雙觸角寡糖結構的“莖(stem)”中與GlcNAc連接的岩藻糖。在一些實施方案中，可對本發明的抗體中的寡糖進行修飾，以產生具有某些改善的特性的抗體變體。
在一個實施方案中，提供了具有缺少與Fc區(直接或間接)連接的岩藻糖的碳水化合物結構的抗體變體。例如，這樣的抗體中岩藻糖的量可以是1%至80%、1%至65%、5%至65%、或20%至40%。岩藻糖的量通過計算在Asn297的糖鏈中岩藻糖的平均量來確定，這相對於與Asn 297連接的所有糖結構(例如，複合、雜合和高甘露糖結構)的總和進行，如通過MALDI-TOF質譜測量的，例如，如WO 2008/077546中所述。Asn297是指位於Fc區中約第297位的天冬醯胺殘基(Fc區殘基的Eu編號；參見Edelman,G.M.et al.,Proc.Natl.Acad.USA,63,78-85(1969))；然而，由於抗體中的微小序列變化，Asn297也可位於第297位上游或下游約±3個胺基酸，即在第294位與第300位處。這樣的岩藻糖基化變體可具有改善的ADCC功能。參見，例如，美國專利公開No.US 2003/0157108(Presta,L.)；US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。與“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺陷型”抗體變體有關的出版物的一些實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；W02005/053742；W02002/031140；Okazaki et al.,J.Mol.Biol.
336：1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki et al.,Biotech.Bioeng
.87：614(2004)。能夠產生去岩藻
糖基化抗體的細胞系的一些實例包括蛋白質岩藻糖基化缺陷型Lec13CHO細胞(Ripka et al.Arch.Biochem.Biophys.
249：533-545(1986)；美國專利申請No US 2003/0157108 A1，Presta,L；以及WO 2004/056312 A1，Adamset al.
，尤其在實施例11)，以及敲除細胞系，例如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因FUT8
敲除CHO細胞(參見，例如，Yamane-Ohnuki et al.Bioteeh.Bioeng.
87：614(2004)；Kanda,Y.et al.,Bioteehnol.Bioeng.
,94(4)：680-688(2006)；以及WO2003/085 l07)。
還提供了具有二等分的寡糖的抗體變體，例如，其中與抗體的Fc區連接的雙觸角寡糖被GlcNAc二等分。這樣的抗體變體可具有降低的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。這樣的抗體變體的一些實例描述於例如WO 2003/011878(Jean-Mairet et al.)；美國專利No.6,602,684(Umana et al.)；以及US 2005/0123546(Umanaet al.
)中。還提供了在與Fc區連接的寡糖中具有至少一個半乳糖殘基的抗體變體。這樣的抗體變體可具有改善的CDC功能。這樣的抗體變體描述於例如WO 1997/30087(Patel et al.)；WO 1998/58964(Raju,S.)；以及WO 1999/22764(Raju,S.)中。
在某些實施方案中，可將一種或更多種胺基酸修飾引入本文中提供的抗體的Fc區中，從而產生Fc區變體。Fc區變體可包含在一個或更多個胺基酸位置包含胺基酸修飾(例如，替換)的人Fc區序列(例如，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。
在某些實施方案中，本發明考慮了以下抗體變體，其具有一些但並非全部效應物功能，這使其成為其中抗體的體內半衰期是重要的而某些效應物功能(例如補體啟動和ADCC)是不必要或有害的應用的所期望候選物。可進行體外和/或體內細胞毒性測定，以確定CDC和/或ADCC活性的降低/耗盡。例如，可進行Fc受體(Fc receptor，FcR)結合測定以確保抗體缺乏FcγR結合(因此可缺乏ADCC活性)，但是保留FcRn結合能力。介導ADCC的主要細胞NK細胞僅表達
FcγRIII，而單核細胞和小膠質細胞表達FcγRI、FcγRII和FcγRIII。造血細胞上的FcR表達概述於Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol.
9：457-492(1991)的第464頁的表3中。評估目的分子的ADCC活性的體外測定的一些非限制性實例描述於美國專利No.5,500,362(參見，例如，Hellstrom,I.et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA
83：7059-7063(1986))和Hellstrom,I et al.Proc.Nat’l Acad.Sci.USA
82：1499-1502(1985)；5,821,337(參見Bruggemann,M.et al.,J.Exp.Med.
166：1351-1361(1987))中。
或者，可採用非放射性測定方法(參見，例如用於流式細胞術的ACTITM
非放射性細胞毒性測定(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA)；以及CytoTox 96®非放射性細胞毒性測定(Promega，Madison，WI))。用於這樣的測定的可用效應細胞包括外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)和自然殺傷(NK)細胞。
作為替代或補充，可在體內，例如在動物模型例如公開於Clynes et al.,Proc.Nat’l Acad.sci.USA
95：652-656(1998)的動物模型中評估目的分子的ADCC活性。也可進行C1q結合測定以確定抗體不能結合C1q，並且因此缺乏CDC活性。參見，例如，WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c結合ELISA。為了評估補體啟動，可進行CDC測定(參見，例如，Gazzano-Santoroet al.
,J.Immunol.Methods
202：163(1996)；Cragg,M.S.et al.,Blood
101：1045-1052(2003)；以及Cragg,M.S.and M.J.Glennie,Blood
103：2738-2743(2004))。還可使用本領域中已知的方法進行FcRn結合和體內清除/半衰期的確定(參見，例如，Petkova,S.B.et al.,Int’l.Immunol.
18(12)：1759-1769(2006))。
具有降低的效應物功能的抗體包括在Fc區第238位、第265位、第269位、第270位、第297位、第327位和第329位殘
基中的一個或更多個進行替換的抗體(美國專利No.6,737,056)。這樣的Fc突變體包括在第265位、第269位、第270位、第297位和第327位胺基酸中的兩個或更多個進行替換的Fc突變體，包括第265位和第297位殘基被替換為丙胺酸的所謂的“DANA”Fc突變體(美國專利No.7,332,581)。或者，具有降低的效應物功能的抗體包括Fc區第234位、第235位和第329位殘基中的一個或更多個被替換的抗體，即第234位和第235位殘基被替換為丙胺酸，以及第329位被替換為甘胺酸的所謂的“PG-LALA”Fc突變體(Lo,M.et al.,Journal of Biochemistry,292,3900-3908)。
描述了具有改善或減弱的與FcR結合的某些抗體變體。(參見，例如，美國專利No.6,737,056；WO 2004/056312，以及Shields et al.,J.Biol.Chem.
9(2)：6591-6604(2001))。
在某些實施方案中，抗體變體包含具有改善ADCC的一個或更多個胺基酸替換的Fc區，例如，在Fc區的第298位、第333位和/或第334位的替換(殘基的EU編號)。
在一些實施方案中，在Fc區中進行改變，導致經改變(即，改善或減弱)的C1q結合和/或補體依賴性細胞毒性(CDC)，例如，如美國專利No.6,194,551、WO 99/51642，以及Idusogie et al.,J.Immunol.
164：4178-4184(2000)中所述。
具有提高的半衰期和改善的與負責將母體IgG轉移至胎兒的新生兒Fc受體(FcRn)(Guyer et al.,J.Immunol.
117：587(1976)和Kirnet al.,J.Immunol.
24：249(1994))結合的抗體描述於US2005/0014934A1(Hinton et al.)中。這些抗體包含其中具有改善Fc區與FcRn的結合的一個或更多個替換的Fc區。這樣的Fc變體包括以下Fc區殘基中一個或更多個被替換的Fc變體：第238位、第256位、第265位、第272位、第286位、第303位、第305位、第307位、第311位、第312位、第317位、第340位、第356位、第360
位、第362位、第376位、第378位、第380位、第382位、第413位、第424位或第434位，例如第434位Fc區殘基被替換的Fc變體(美國專利No.7,371,826)。還參見Duncan & Winter,Nature
322：738-40(1988)；美國專利No.5,648,260；美國專利No.5,624,821；以及WO 94/29351，其涉及Fc區變體的另一些實例。
在某些實施方案中，可期望產生半胱胺酸改造抗體，例如“thioMAb”，其中抗體的一個或更多個殘基被半胱胺酸殘基替換。在一些具體實施方案中，所替換的殘基出現在抗體的可及位點。通過用半胱胺酸替換這些殘基，反應性巰基由此位於抗體的可及位點，並且可用於將抗體與其他部分，例如藥物部分或接頭-藥物部分綴合，以產生免疫綴合物，如本文中進一步所述。在某些實施方案中，以下殘基中的任意一個或更多個可被半胱胺酸替換：輕鏈的V205(Kabat編號)；重鏈的A118(EU編號)；以及重鏈Fc區的S400(EU編號)。半胱胺酸改造抗體可如例如美國專利No.7,521,541中所述產生。
在某些實施方案中，本文中提供的抗體還可被修飾以包含本領域中已知且容易獲得的另外的非蛋白質性部分。適合於抗體衍生化的部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物的一些非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊環、聚1,3,6-三噁烷、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)和右旋糖酐或聚(正乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如，甘油)、聚乙烯醇，及其混合物。聚乙二醇丙醛由於其在水中穩定而在製造中可具有優勢。該聚合物可具有任意分子量，並且可以是支鏈或非支鏈的。與抗體連接的聚合物的數目可變化，並且如果連接多於一個聚合物，則它們可以是相同或不同的分子。一般而言，用於衍生化的聚合物的數目和/或類型可基於以下考慮因素來確定，所述考慮因
素包括但不限於待改進抗體的特定特性或功能、抗體衍生物是否將用於以下限定條件下的治療中，等。
在另一個實施方案中，提供了抗體與可通過暴露於輻射而選擇性加熱的非蛋白質性部分的綴合物。在一個實施方案中，非蛋白質性部分是碳納米管(Kam et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA
102：11600-11605(2005))。輻射可以是任何波長，包括但不限於不損害普通細胞但將非蛋白質性部分加熱至殺傷鄰近抗體-非蛋白質性部分的細胞的溫度的波長。
可使用重組方法和組合物產生抗體，例如，如美國專利No.4,816,567中所述。在一個實施方案中，提供了編碼本文中所述的抗ASC抗體的分離的核酸。這樣的核酸可編碼包含抗體的VL的胺基酸序列和/或包含抗體的VH的胺基酸序列(例如，抗體的輕鏈和/或重鏈)。在另一個實施方案中，提供了包含這樣的核酸的一種或更多種載體(例如，表達載體)。在另一個實施方案中，提供了包含這樣的核酸的宿主細胞。在一個這樣的實施方案中，宿主細胞包含以下(例如，已經用以下轉化)：(1)載體，其包含編碼包含抗體VL的胺基酸序列和包含抗體VH的胺基酸序列的核酸；或(2)第一載體和第二載體，所述第一載體包含編碼包含抗體VL的胺基酸序列的核酸，所述第二載體包含編碼包含抗體VH的胺基酸序列的核酸。在一個實施方案中，宿主細胞是真核的，例如，中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或淋巴樣細胞(例如YO、NSO、Sp20)。在一個實施方案中，提供了製備抗ASC抗體的方法，其中該方法包括：在適合於表達抗體的條件下，培養如上所提供的包含編碼抗體的核酸的宿主細胞，以及任選地從宿主細胞(或宿主細胞培養基)中回收抗體。
對於重組產生抗ASC抗體，分離例如如上所述的編碼抗體的核酸，並將其插入一個或更多個載體中，以進一步克隆和/或者在宿主細胞或無細胞表達系統中表達。這樣的核酸可容易地使用常規
操作分離和測序(例如，通過使用能夠與編碼抗體的重鏈和輕鏈的基因特異性地結合的寡核苷酸探針來進行)。
用於克隆或表達抗體編碼載體的合適宿主細胞包括本文中所述的原核或真核細胞。例如，可在細菌中產生抗體，特別是在不需要糖基化和Fc效應物功能時。對於抗體片段和多肽在細菌中的表達，參見，例如，美國專利No.5,648,237、5,789,199和5,840,523。(還參見Charlton,Methods in Molecular Biology,Val.248
(B.K.C.Lo，編輯，Humana Press,Totowa,NJ,2003)，第245至254頁，描述了抗體片段在大腸桿菌(E.coli
)中的表達)。在表達之後，可從細菌細胞糊中分離在可溶性級分(soluble fraction)中的抗體，並可將其進一步純化。
除原核生物之外，真核微生物例如絲狀真菌或酵母也是適合於抗體編碼載體的克隆或表達宿主，包括其糖基化途徑已被“人源化”從而導致產生具有部分或完全人糖基化模式的抗體的真菌和酵母菌株。參見Gerngross,Nat.Biotech.
22：1409-1414(2004)以及Li et al.,Nat.Biotech.
24：210-215(2006)。
用於表達糖基化抗體的合適宿主細胞也來自於多細胞生物體(無脊椎動物和脊椎動物)。無脊椎動物細胞的一些實例包括植物和昆蟲細胞。已鑒定出許多杆狀病毒株，其可與昆蟲細胞結合使用，特別地用於轉染草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda
)細胞。
植物細胞培養物也可用作宿主。參見例如美國專利No5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978和6,417,429(描述了用於在轉基因植物中產生抗體的PLANTIBODIESTM
技術)。
脊椎動物細胞也可用作宿主。例如，可使用適於懸浮生長的哺乳動物細胞系。可用的哺乳動物宿主細胞系的另一些實例是由SV40轉化的獼猴腎CV1系(COS-7)；人胚腎細胞系(293或293細胞，如描述於例如Graham et al.,J.Gen Viral.
36：59(1977)中)；幼倉鼠
腎細胞(baby hamster kidney cell，BHK)；小鼠塞托利細胞(TM4細胞，如描述於例如Mather,Biol.Reprod.
23：243-251(1980)中)；獼猴腎細胞(CV1)；非洲綠獼猴腎細胞(VER0-76)；人宮頸癌細胞(HeLa)；犬腎細胞(MDCK；布法羅大鼠肝細胞(BRL 3A)；人肺細胞(W138)；人肝細胞(Hep G2)；小鼠乳腺腫瘤(MMT 060562)；TRI細胞，如描述於例如Mather et al.,Annals N.Y Aead.Sei.
383：44-68(1982)中；MRC 5細胞；以及FS4細胞。另一些可用的哺乳動物宿主細胞系包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，包括DHFR CHO細胞(Urlaub et al.,Proc.Natl.Acad.cii.USA
77：4216(1980))；以及骨髓瘤細胞系，例如YO、NSO和Sp2/0。對於適合於抗體產生的某些哺乳動物宿主細胞系的綜述，參見，例如，Yazaki and Wu,Methods in Molecular Biology,Val.248
(B.K.C.Lo，編輯，Humana Press,Totowa,NJ)，第255至268頁(2003)。
用於產生本發明的抗ASC抗體或其抗原結合片段，特別是抗體的方法可包括以下步驟：a.在適於產生結合分子，特別是抗體的條件下，培養合適的宿主細胞或無細胞表達系統；以及b.分離所述結合分子，特別是所述抗體。合適的培養和分離技術是技術人員可獲得的。
本文中提供的抗ASC抗體可通過本領域中已知的多種測定進行鑒定、針對其物理/化學特性和/或生物活性進行篩選或表徵。
在一個方面中，本發明的抗體例如通過已知方法，例如ELISA、BIACore®、FACS、免疫螢光或免疫組織化學測試其抗原結合活性。
在另一個方面中，競爭測定可用於鑒定與本文中所述的任何抗體競爭與ASC結合的抗體。在某些實施方案中，這樣的競爭性抗體與由本文中所述抗體結合的相同表位元(例如，線性或構象
表位元)結合。用於對與抗體結合的表位作圖的詳細示例性方法提供於Morris(1996)“Epitope Mapping Protocols,”Methods in Molecular Biology
vol.66(Humana Press,Totowa,NJ)中。
在一個示例性競爭測定中，將固定化的ASC在包含與ASC結合的第一經標記的抗體(例如，本文中所述的任何抗體)和第二未經標記的抗體的溶液中孵育，所述第二未經標記的抗體對其與第一抗體競爭與ASC結合的能力進行測試。作為對照，將固定化的ASC在包含第一經標記的抗體但不包含第二未經標記的抗體的溶液中孵育。在允許第一抗體與ASC結合的條件下孵育之後，去除過量的未結合抗體，並測量與固定化的ASC締合的標記的量。如果相對於對照樣品，測試樣品中與固定化的ASC締合的標記的量顯著降低，則指示第二抗體正在與第一抗體競爭與ASC結合。參見Harlow and Lane(1988)Antibodies：A Laboratory Manual
ch.14(Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY)。
本發明還提供了免疫綴合物，其包含與一種或更多種治療劑綴合的本文中提供的抗ASC抗體，所述治療劑例如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如，蛋白質毒素，細菌、真菌、植物或動物來源的酶活性毒素，或者其片段)、放射性同位素(即，放射性綴合物)、血腦屏障穿透部分或可檢測標記。
在本發明的另一個方面中，提供了包含可用於預防、緩解、治療和/或診斷與上述細胞外ASC斑點累積相關的疾病、障礙和異常的材料的製品。該製品包含容器以及在容器上或與容器相聯接的標記或包裝插入物。合適的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、靜脈內(IV)溶液袋等。容器可由多種材料，例如玻璃或塑膠形成。容器容納單獨地或與另一組合物組合有效治療、預防和/或診斷病症的組合物，並且可具有無菌進入口(例如，容器可以是靜脈內溶液袋或具有可通過皮下注射針刺穿的塞的小瓶)。組合物中的至少一種活性劑是
本發明的抗體。標記或包裝插入物指示所述組合物用於治療所選擇的病症。此外，該製品可包含：(a)第一容器，其中包含組合物，其中所述組合物包含本發明的抗體；以及(b)第二容器，其中包含組合物，其中所述組合物包含另外的治療劑。在本發明的該實施方案中的製品可還包含指示所述組合物可用於治療特定病症的包裝插入物。作為替代或補充，該製品還可包含第二(或第三)容器，所述第二(或第三)容器包含可藥用緩衝劑，例如抑菌注射用水(Bacteriostatic Water For Injection，BWFI)、磷酸緩衝鹽水、林格溶液(Ringer’s solution)和右旋糖溶液。其還可包含從商業和使用者的角度來看所期望的其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、濾器、針和注射器。
應理解，任何以上製品均可包含本發明的免疫綴合物代替抗ASC抗體或補充抗ASC抗體。
圖1：通過免疫印跡對ASC mAb的人和小鼠ASC靶標接合的分析。
使用重組人(Rec H)和小鼠(Rec M)ASC蛋白(經MBP標記或經N末端10xHis標記和C端Myc標記)作為陽性對照以及人單核細胞ASC KO細胞裂解物(H.ASC KO)作為陰性對照，通過WB對人單核細胞系(H.Monoc)和小鼠巨噬細胞裂解物(J774.A1)進行ASC mAb分析。在各免疫印跡的底部指示用於檢測的各mAb。分子量標誌物顯示在左側，kDa，千道爾頓。箭頭指示ASC和重組ASC蛋白的預期分子量。
圖2：人ASC與ASC mAb的靶標接合。
代表性圖像示出了通過免疫螢光在人單核細胞中分析的經所選擇ASC mAb標記的胞質ASC和ASC斑點。箭頭指示ASC斑點。插圖示出了較高的放大圖像。
圖3：在存在遞減量的mAb的情況下，人ASC的代表 性聚合動力學。
各圖示出了在存在測試mAb的系列稀釋液(濃度範圍為200nM至0.09nM，其中稀釋度1/3)的情況下的聚合動力學。在n=2或n=3實驗中測試了各抗體。FA-螢光各向異性。
圖4. 對抗體驅動的ASC聚合物的攝取的評估。
在存在mAb的情況下用人ASC聚合物處理3小時的人單核細胞中的pHrodo螢光的代表性圖像。在各圖像頂部指示mAb名稱。圖示出了22小時內每小時監測的螢光信號的動力學。Pol-hASC聚合物。
圖5. 通過ASC mAb在用hASC聚合物處理的人單核細胞系中抑制IL-1β釋放。
用hASC聚合物對分化為巨噬細胞的人單核細胞進行致敏(prime)和處理，所述hASC聚合物用不同濃度的抗ASC mAb或用420nM的IgG2a同種型對照或用42nM的ACI-8016-401H9B7-AB1(內部參照)預孵育。IL-1β的水準通過AlphaLISA測定並表示為對照的百分比，其中0%和100%分別對應於用同種型對照mAb孵育的緩衝液和hASC聚合物。顯示了ACI-8016-401H9B7-AB1(A)、ACI-8016-18F4C12-AB1(B)和ACI-8016-31F10C5-AB1的代表性結果。使用GraphPad軟體從非線性回歸(曲線擬合)中檢索IC50值(nM)。Pol-hASC聚合物，參照-ACI-8016-401H9B7-AB1。各濃度的資料顯示為平均值±SD。
圖6. ASC mAb的表位作圖。
通過ELISA測量了ASC抗體與PYCARD的PYD結構域的丙胺酸突變體的結合。使用抗MBP抗體捕獲丙胺酸突變體，並用抗小鼠IgG2a-HRP抗體檢測到ASC抗體的結合。針對各抗體，將結合回應相對於hPYD-WT歸一化。顯示結合降低至少70%的突變定義了各抗體的關鍵/重要結合殘基。
圖7. 對CARD結構域具有特異性的ASC mAb的表位作圖。
通過ELISA測量了CARD抗體與PYCARD的丙胺酸突變體的結合。使用抗MBP抗體捕獲丙胺酸突變體，並用抗小鼠IgG2a-HRP抗體檢測到CARD抗體的結合。針對各抗體，將結合回應相對
於人PYCARD-WT歸一化。顯示結合降低至少70%的突變定義了各抗體的關鍵/重要結合殘基。
圖8. ASC mAb對DMNI臨床評分進展和脾尺寸的作用。
A)在免疫接種之後第8、11和13天用ASC靶向mAb(ACI-8016-18F4C12-AB1和ACI-8016-32B6C7-AB1)或IgG2a同種型對照mAb以30mg/kg i.p.注射處理的C57BL/6小鼠中經MOG35-55誘導的DMNI的臨床進程。結果表示為12只小鼠/組的每日平均臨床評分±SEM。B)平均最高評分(Mean Maximum Score，MMS)，其被認為是在研究範例中由小鼠實現的最高臨床評分。結果表示為12只小鼠/組的MMS±SD；*p<0.05，單因素ANOVA，Dunnett’s多重比較檢驗。C)在免疫接種之後第17天將脾質量相對於12只小鼠/組的體重歸一化。*p<0.05，單因素ANOVA，Dunnett’s多重比較檢驗(B和C)，n.s.-不顯著。
圖9. ASC mAb對DMNI病理狀況的作用。
A)脫髓鞘評分表示為用ACI-8016-32B6C7-AB1或IgG2a同種型對照mAb處理的小鼠的脊髓中的MBP染色損失。結果表示為12只小鼠/組的脫髓鞘評分±SEM。用ACI-8016-32B6C7-AB1或IgG2a同種型對照mAb處理的小鼠的脊髓中的B)CD4和C)Iba1免疫反應性(Iba1 immunoreactive，IR)面積。結果表示為12只小鼠/組的總組織面積中的IR面積(%)±SEM。*p<0.05，**p<0.01，Student’s t檢驗。
圖10. ASC mAb對炎性小體相關蛋白的作用。
ASC(A)和經切割的胱天蛋白酶1(B)脊髓(胸-腰部分)蛋白表達計算為IgG2a同種型對照組的倍數變化。值對應於校正面積(如通過JESS軟體評估的總面積相對於蛋白質濃度歸一化)。結果表示為12只小鼠/組的任意單位(arbitrary unit，A.U.)±SEM。*p<0.05，未配對的t檢驗。
本發明將參照以下非限制實施例來進一步理解：
實施例1：抗體產生
A.小鼠免疫接種
用200
μL疫苗皮下(s.c)注射C57BL/6JOlaHsd(C57BL/6)野生型小鼠(Harlan，USa)和C57BL/6NTac-Pycardem6711Tac(由Taconic產生的ASCKO動物)小鼠。疫苗接種從10周開始。在存在單磷醯基六醯基脂質A,3-脫醯基(合成)(3D-(6-acyl)PHAD®)(Avanti Polar Lipids，USA)作為佐劑的情況下，用脂質體表面上呈遞的全長ASC蛋白對小鼠進行疫苗接種。
動物在第0、17、31和59天接受了四次s.c注射。在第一次免疫接種之前
3天(作為基線對照)以及研究的第24、38和66天收集血液樣品。在淋巴結融合之前，在融合之前3天和1天通過s.c注射對小鼠進行免疫接種。在小鼠血漿中測量疫苗應答。來自經免疫接種小鼠的血漿來源的抗體與固定化重組全長(full-length，FL)ASC的結合表明了抗體針對ASC的高效價。
B.雜交瘤的產生和亞克隆的選擇
將小鼠安樂死，並用骨髓瘤X63/AG.8653進行八個獨立的融合(每只小鼠4個)。通過ELISA針對與人和小鼠ASC蛋白的結合對所得雜交瘤來源的抗體進行篩選。
實施例2：通過ELISA方法的抗體表徵
免疫測定方法(ELISA)
在PBS中稀釋蛋白質和肽。將終濃度為3μg/mL的人和小鼠ASC蛋白以及2μg/mL的hASC的PYD和CARD結構域用於以50μL/孔在4℃下包被ELISA板過夜(ON)。在用PBS/0.05% Tween-20洗滌四次並在37℃下封閉1小時(PBS/0.05% Tween-20(Merck，cat.n° 8.22184.0500)/1% BSA(Sigma，cat.n° A9418))之
後，將板用使用PBS/0.05% Tween-20/1% BSA作為稀釋液的mAb在37℃下孵育兩小時。在適用的情況下，將二者均從1μg/mL開始的抗人ASC克隆B3(SantaCruz BioTechnologies，cat n° sc-514414)或抗小鼠ASC克隆2EI-7 IgG1 mAb(Merck Millipore，cat n° 04-147)的系列稀釋分別針對人和小鼠ASC用作陽性對照。接下來，將板用PBS/0.05% Tween-20洗滌四次，並在37℃下用1/1000稀釋的山羊抗小鼠IgG-AP抗體(Jackson Immunoresearch,cat.n° 115-055-164)孵育兩小時。在洗滌之後，將板與1mg/mL的磷酸酶底物pNPp(Sigma，cat.n° S0942)在室溫下一起孵育兩小時。為了確定EC50，將板用2至3μg/mL的蛋白質或肽進行包被，並在一小時時讀取。使用讀板器(Tecan Infinity M200)在405nm波長處讀取吸光度信號。使用GraphPad Prism 8和非約束(non-constrain)可變斜率4參數擬合來計算EC50。
結果
通過ELISA
確定了mAb與人ASC(hASC)、小鼠ASC(mASC)、人PYD(hPYD)和人CARD(hCARD)的結合效力。來源於各mAb的系列稀釋液的結合譜在圖1中示出。在所有ELISA實驗中，針對人和小鼠ASC結合，將可商購的抗人ASC mAb克隆B3和抗小鼠ASC克隆2EI-7用作陽性對照。所有測試mAb均顯示出與人ASC的結合，並顯示出與人ASC蛋白結合的EC50為0.05至0.27nM，總結於表1。ACI-8016-416E6G4-AB1、ACI-8016-203B12C3-AB1、ACI-8019-2314F6H11-AB1、ACI-8016-18F4C12-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB2、ACI-8016-26A1G2-AB1、ACI-8016-22D3A6-AB1、ACI-8016-31F10C5-AB1、ACI-8016-3E6B11-AB1、ACI-8016-11A3F3-AB1、ACI-8016-14G5B8-AB1、ACI-8016-22A10F8-AB1、ACI-8016-27A1G4-AB1、ACI-8016-29C5E11-AB1、ACI-8016-7G3B5-AB1、ACI-8016-2504F3D9-AB1、ACI-8016-2516A8C6-AB1、
ACI-8016-2602H6F10-AB1、ACI-8016-2609F4A9-AB1、ACI-8016-2610H7D3-AB1、ACI-8016-2614C3B2-AB1、ACI-8016-2617C3A8-AB1、ACI-8016-2622E12F11-AB1、ACI-8016-2626B9D3-AB1和ACI-8016-2629E8D1-AB1顯示出與小鼠ASC的交叉反應性，其中EC50在0.07至4.52nM範圍內。克隆與人PYD和CARD結構域的結合是通過ELISA確定的。EC50值總結於表1。
表1：mAb與hASC，mASCI，hPYD和hCARD結合的EC 50 值 
N.D．：由於稀釋曲線不在非約束可變斜率4參數擬合的範圍內而未確定；NA：未測試；*使用雜交瘤純化mAb產生的資料
實施例3. 通過免疫印跡對ASC抗體結合特異性的表徵
方法
細胞裂解物樣品製備
人單核細胞和人ASC-KO單核細胞分化成巨噬細胞是在存在10ng/mL佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)的情況下過夜進行的。然後將分化的細胞暴露於10ng/mL脂多糖(LPS)3小時。將J774.A1巨噬細胞用LPS刺激過夜。在LPS刺激之後，將細
胞在補充有1mM PMSF的裂解緩衝液中勻漿。將細胞裂解物渦旋並在冰上保持15分鐘，然後在20’000g下離心10分鐘。使用PierceTM
BCA測定試劑盒評估細胞裂解物樣品的可溶性提取物的總蛋白質濃度。將濃度調整為1μg/μL。
Western印跡
將10μg的細胞裂解物和30ng的重組ASC蛋白與4×樣品載入緩衝液和終濃度0.1mM DTT混合，並在95℃下煮沸5分鐘。將樣品載入在4%至12%的Bis-Tris凝膠上，並在150伏(V)下遷移45分鐘。使用iBlot 2系統(20mA，7分鐘)將蛋白質轉移到硝酸纖維素膜上。將膜在LI-COR封閉緩衝液中在攪拌下在室溫(room temperature，RT)下封閉1小時。將一抗在LI-COR封閉緩衝液中稀釋，所述LI-COR封閉緩衝液在磷酸緩衝鹽水(phosphate-buffered saline，PBS)中按一比二稀釋。將膜在抗體混合物中在4℃下孵育過夜。使用的一抗是兔抗ASC AL177(Adipogen，cat.n° AG-25B-0006)和1ug/mL的ASC mAb。將膜在PBS 0.1% Tween-20中在攪拌下洗滌3次5分鐘。將二抗(驢抗小鼠IRDye800CW和山羊抗兔IRDye®
680CW)在與一抗相同的緩衝液中以1：10’000稀釋，並將膜在室溫(RT)下在持續攪拌下孵育1小時。在LI-COR Odyssey掃描器上掃描膜。
結果
通過WB針對經LPS致敏的人和小鼠巨噬細胞的細胞可溶性提取物來分析mAb(圖1)。可商購的ASC抗體AL177由於其人和小鼠交叉反應性而用作參照抗體。人和小鼠重組ASC蛋白用作ASC檢測的陽性對照。分子量的差異是由於重組蛋白中存在標籤。人ASC KO單核細胞裂解物用作ASC檢測的陰性對照。在經測試的23種mAb中，有9種與人細胞裂解物樣品和小鼠細胞裂解物樣品二者均交叉反應(ACI-8016-18F4C12-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB1、
ACI-8016-23E5F7-AB2、ACI-8016-26A1G2-AB1、ACI-8016-32B6C7-AB1、ACI-8016-22D3A6-AB1、ACI-8016-31F10C5-AB1、ACI-8016-2610H7D3-AB1、ACI-8016-2617C3A8-AB1)。七種僅顯示出人結合特異性(ACI-8016-402H11C9-Ab1、ACI-8016-417E12A8-AB1、ACI-8016-413G10A5-AB1、ACI-8016-407E10A9-AB1、ACI-8016-203G8B10-AB1、ACI-8016-401H9B7-AB1、ACI-8016-2504F3D9-AB1)，而其餘的mAb通過與除了J774.A1細胞裂解物之外的所有樣品進行交叉反應而表現出特有的結合譜(ACI-8016-416E6G4-AB1、ACI-8016-421B10C12D2-AB1、ACI-8016-417E12A8-AB1、ACI-8016-401H9B7-AB1、ACI-8016-2609F4A9-AB1、ACI-8016-2626B9D3-AB1、ACI-8016-2629E8D1-AB1)。在人單核細胞裂解物中觀察到的較低分子量(molecular weight，MW)帶(約15kDa)可能代表ASC的剪接同種型或降解產物，並且由於其在來自人ASC-KO單核細胞的裂解物中不存在而顯示出特異性。對於具有出乎意料的MW的產物未檢測到明顯的信號，表明測試mAb的特異性。表2中總結了細胞裂解液中ASC檢測的結果。WB和ELISA的結合譜之間的任何差異可能是由於一些mAb的非線性表位元引起的，或者是由於重組蛋白與天然內源性蛋白之間的差異引起的。
表2. 細胞裂解物中的ASC檢測
實施例4. ASC mAb的基於SPR的親和力確定
方法
親和力和親和力模式測量是在Biacore T200儀器(Cytiva，以前為GE Healthcare)上進行的。將hASC，mASC和MBP-hASC固定化：將儀器用運行緩衝液(10×PBS-P+在Milli-Q水中稀釋至1×)引發，並且將CM5系列S感測器晶片的流動通道(flow channel，FC)1至4用EDC/NHS的新鮮溶液以5μL/分鐘持續420秒(胺偶
聯試劑盒，兩種試劑的比為1：1)啟動。將hASC在10mM乙酸鈉pH 4.0中稀釋至50μg/mL的終濃度，並在Fc2上注射600秒至最終水準為500RU。將mASC在10mM乙酸鈉pH 4.0中稀釋至2μg/mL的終濃度，並在Fc3上注射300秒至最終水準為570RU。將MBP-mASC在10mM乙酸鈉pH 4.0中稀釋至20μg/mL的終濃度，並在Fc4上注射180秒至最終水準為660RU。接下來，將所有未反應的經活化酯基用1M乙醇胺猝滅420秒。進行了10mM甘胺酸-HCl pH 1.7持續30秒的兩次連續再生，以除去任何非共價結合的ASC。
結合動力學：進行單迴圈動力學，其中在各迴圈之間進行表面再生。在分析之前，運行了兩個啟動迴圈。以由運行緩衝液中的3倍系列稀釋液製備的1.2至100nM的遞增濃度注射ASC mAb，其中在30μL/分鐘的流量下接觸時間為300秒並且解離時間為900秒。在各連續mAb之前為使用10mM甘胺酸-HCl pH 1.7的再生步驟，其中在10μL/分鐘下接觸時間為30秒，然後是300秒的穩定期。從單迴圈動力學獲得的結果是使用空白Fc1和緩衝迴圈進行雙重參照的，並且是通過Biacore T200評價軟體用1：1動力學擬合模型(用RI和全域Rmax)進行評價的。獲得以下動力學參數：締合速率常數(ka)，解離速率常數(kd)，親和力常數(KD)和飽和回應(Rmax)。如果少於三個曲線可被擬合，則拒絕擬合。商業抗體F-9(抗hASC)和2EI-7(抗mASC)在實驗的開始和結束時用作對照。
捕獲mAb固定化：將儀器用運行緩衝液(10×PBS-P+在Milli-Q水中稀釋至1×)引發。CM5系列S感測器晶片上的所有8個Fc的流動池(flow-cell)1至2用EDC/NHS的新鮮溶液以10μL/分鐘持續420秒(胺偶聯試劑盒，兩種試劑的比為1：1)啟動，並在10μL/分鐘的流量下捕獲在10mM乙酸鈉pH 5.0中稀釋的30μg/mL山羊抗小鼠抗體420秒。接下來，將所有未反應的經活化酯基用1M乙醇胺猝滅420秒。通過10mM甘胺酸-HCl pH 1.7持續30秒的兩
次連續再生來除去任何非共價結合的抗體。在固定化之後，評價了固定化水準(所有16個流動池的13000RU)。
ASC mAb捕獲和結合動力學：各迴圈開始於非共價捕獲ASC mAb(在表1中列出)，其在運行緩衝液中稀釋至終濃度為2μg/mL，並以10μL/分鐘的流量注射90秒。同時在流動池2上捕獲了八種mAb，將流動池1作為空白對照。捕獲水準在各mAb注射之後的120秒穩定期之後評價，並且範圍為300至460RU(參見表3)。商業抗體F-9(抗hASC，SantaCruz BioTechnologies，cat.n° sc-271054)和2EI-7(抗mASC)在實驗的開始和結束時用作對照。
使用單迴圈動力學方法評估mAb對hASC和mASC的結合親和力。在分析之前，運行了兩個啟動迴圈。以由系列3倍稀釋液製備的2.2至180nM(hASC)或1.5至120nM(mASC)的遞增濃度進行hASC和mASC的注射，其中在30μL/分鐘的流量下接觸時間為300秒，隨後是600秒的解離階段。山羊抗小鼠抗體的再生是通過以下實現的：以10μL/分鐘的流量注射10mM甘胺酸-HCl pH 1.7持續120秒，隨後是300秒的穩定期。對於空白注射，在相同條件下注射運行緩衝液。從單迴圈動力學獲得的結果是使用空白流動池1和緩衝迴圈進行雙重參照的，並且是使用Biacore 8K評價軟體用1：1動力學擬合模型(全域Rmax)進行評價的。獲得以下動力學參數：締合速率常數(ka)，解離速率常數(kd)，親和力常數(KD)和飽和回應(Rmax)。如果少於三個曲線可被擬合，則拒絕擬合。
結果
在本研究中分析了mAb對hASC和mASC的親和力，其來自親和力模式測量。將hASC和mASC共價固定並用濃度在1.2nM至100nM範圍內遞增的mAb進行單迴圈動力學。獲得的感測器圖與1：1動力學擬合模型擬合。在最高濃度下，具有低於20RU的信號的mAb被認為是“低黏合劑”。在最高濃度下，無濃度依賴性或具
有低於5RU的信號的回應被認為是“非黏合劑”。表3報導了使用1：1動力學擬合模型在親和力模式下評價的結合常數，所述模型包括在運行開始和結束時作為生物感測器的質量控制的商業mAb。所有經測試的mAb均顯示出在親和力模式下與hASC的結合，其中KD值範圍為低於0.01nM至10.52nM。在經測試的條件下，10種測試mAb中的3種顯示出與mASC的結合，其中KD值範圍為4.88nM至16.1nM。所有mAb均顯示出與hASC的優先結合，其中KD值是針對mASC的5至10倍高。未檢測到小鼠特異性mAb。
除了親和力模式測量之外，還以親合力模式分析了mAb對hASC和mASC的親和力。通過感測器表面上的Fc區來非共價捕獲mAb，並用遞增的濃度在2.2nM至180nM範圍內的hASC以及濃度在1.5nM至120nM範圍內的mASC進行單迴圈動力學。獲得的感測器圖與1：1動力學擬合模型擬合。在最高濃度下，具有低於20RU的信號的mAb被認為是“低黏合劑”。在最高濃度下，無濃度依賴性或具有低於5RU的信號的回應被認為是“非黏合劑”。表4報導了使用1：1動力學擬合模型在親和力模式下評價的結合常數。
所有mAb均顯示出在親和力模式下在經測試的條件下與hASC的結合，其中KD值範圍為低於0.01nM至42nM。14種mAb顯示出與mASC的結合，其中KD值範圍為0.15nM至176.2nM。在這些中，9種mAb的KD值與針對hASC的KD值相當(<5倍差異)，並且5種mAb(ACI-8016-18F4C12-AB1、ACI-8016-32B6C7-AB1、ACI-8016-2609F4A9-AB1、ACI-8016-2622E12F11-AB1和ACI-8016-2629E8D1-AB1_rmG2a_01)顯示出與hASC的優先結合。未檢測到小鼠特異性mAb。
實施例5. 通過生物層干涉術(Bio-Layer Interferometry，BLI)的表位分箱
方法
為了確定抗體組的表位覆蓋和多樣性，進行了表位分箱實驗。ASC mAb的競爭性表位分箱以“串聯”模式在OctetQKe(ForteBio)上進行。在鏈黴親和素生物感測器(forteBio,cat# 18-5020)上以12.5nM捕獲生物素化PYD或CARD結構域180秒。在固定化之後，通過以下進行分箱實驗：一抗以通常為300nM的飽和濃度連續孵育600秒，隨後二抗(也稱為競爭性抗體)以150nM孵育300秒。在每個競爭迴圈之後，通過以下再生生物感測器：在0.1M甘胺
酸pH 1.5中3次連續孵育5秒，隨後在PBS、0.1% BSA、0.02% Tween中進行30秒的中和步驟。
所有抗體均以基質方式和兩種測定方向進行了測試。對於每個競爭迴圈，使用1×PBS、0.1% BSA、0.02% Tween進行空白運行，以確定基線和最大結合水準。使用資料分析HT 11.1軟體(Bioforte)分析資料。將抗原回應低於0.1nm的抗體和未自競爭(self-compete)的抗體從分析中排除。將競爭性mAb回應相對於競爭性抗體單獨的結合回應進行歸一化。經歸一化的回應<15%的抗體被分類為封閉劑，經歸一化的回應>15%的抗體被分類為非封閉劑。分箱被定義為在兩種方向上均競爭的一組抗體。
結果
表5和6分別示出了所指示抗體與PYD和CARD的結合的經歸一化的值。飽和濃度的抗體表示為行並且競爭性抗體為列。ACI-8016-416E6G4-AB1結合信號太低而無法作為飽和抗體進行測試，但其可用作競爭性抗體。
實施例6. 在通過免疫螢光標記的人單核細胞系和小鼠J774巨噬細胞中對ASC抗體的靶標接合的分析
方法
細胞培養和處理以誘導ASC斑點組裝
人單核細胞系
在補充有10%熱滅活胎牛血清(FBS；Gibco，合格，HI，10500-064)和1%青黴素/鏈黴菌素(P/S，各100μg/mL(Gibco，10378-016))的RPMI 1640中培養人單核細胞系(ACC16，DMSZ)。將人單核細胞以75×104
個細胞/孔接種在96孔細胞載體ultraplate(Perkin Elmer，6055302)的60內部孔中，並隨後用10ng/mL佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA；Sigma，P1585)在37℃、5% CO2下分化過夜。第二天，替換培養基，並將經PMA分化的人單核細胞
用來自大腸桿菌(Escherichia coli)(Enzo LifeScience,# ALX-581-013-L002)的10ng/mL LPS致敏3小時，以誘導前-白介素-1β(前-IL-1β)的合成。除去培養基，並將細胞用50μM的胱天蛋白酶1抑制劑Z-Val-Ala-DL-Asp-氟甲基酮((z-VAD)，company，ref？)處理30分鐘，以完全抑制NLRP3炎性小體並防止細胞死亡。然後將細胞用10μM的奈及利亞菌素(Nigericin)(Invivogen，# tlrl-nig-5)刺激1小時，以誘導NLRP3炎性小體活化和ASC斑點組裝。在炎性小體活化之後，將細胞用DPBS洗滌，並在室溫下在20分鐘期間用在DPBS中稀釋的PFA 4%固定，並用DPBS洗滌3次。對於對照條件，將細胞用10ng/mL佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)在37℃、5% CO2下分化過夜。第二天，替換培養基，並將經PMA分化的人單核細胞用10ng/mL LPS致敏3小時。在炎性小體活化細胞的平行中，將細胞用DPBS洗滌，並在室溫下在20分鐘期間用在DPBS中稀釋的PFA 4%固定，並用DPBS洗滌3次。
J774.A1細胞系
在補充有10%熱滅活胎牛血清(FBS)和1% P/S的DMEM中培養J774.A1細胞。將J774.A1細胞以50×104
個細胞/孔接種在96孔96孔黑色/透明平底TC處理(Falcon®，353219)的60內部孔中，用來自大腸桿菌的100ng/mL LPS致敏，以誘導前-白介素-1β(前-IL-1β)的合成，並在37℃、5% CO2
下孵育過夜。第二天，替換培養基，並將細胞用50μM的胱天蛋白酶1抑制劑(z-VAD)處理30分鐘，以完全抑制NLRP3炎性小體並防止細胞死亡。然後將細胞用4mM的ATP(Invivogen，# tlrl-atp)刺激1小時，以誘導NLRP3炎性小體活化和ASC斑點組裝。在炎性小體活化之後，將細胞用DPBS洗滌，並在室溫下在20分鐘期間用在DPBS中稀釋的PFA 4%固定，並用DPBS洗滌3次。對於對照條件，將細胞用10ng/mL PMA在37℃、5% CO2下分化過夜。第二天，替換培養基，並將經PMA
分化的人單核細胞用10ng/mL LPS致敏3小時。在炎性小體活化細胞的平行中，將細胞用DPBS洗滌，並在室溫下在20分鐘期間用在DPBS中稀釋的PFA 4%固定，並用DPBS洗滌3次。
免疫螢光標記
將固定細胞用DPBS-0.25% Triton® X-100(Sigma，23,472-9)在10分鐘期間進行透化，並用DPBS-0.25% Triton X-100-5% BSA(MACS ® BSA儲備溶液，Miltenyi，130-091-376)在室溫下在1小時期間進行封閉。將ASC mAb在DPBS中以1/10稀釋，並進一步在DPBS-0.25% Triton X-100-5% BSA中以1/100稀釋，至終濃度為1μg/mL。在除去封閉溶液之後，添加了50μL以下mAb：以1μg/mL稀釋的針對人單核細胞的人特異性兔多克隆AL-177抗體，以0.2μg/mL稀釋的針對J774細胞的小鼠特異性兔單克隆D2W8U抗體，或者以1μg/mL稀釋的IgG2a同種型對照抗體；並在4℃下在溫和攪拌下孵育過夜。第二天，將細胞用DPBS-0.25% Triton X-100洗滌3次，每次10分鐘。然後，添加了針對所有ASC mAb的二抗山羊抗小鼠DyLight 488nm(ThermoFisher Scientific，35502)或針對商業AL-177和D2W8U抗體的山羊抗兔DyLight 488nm(ThermoFisher Scientific，35552)，並在室溫下在黑暗中孵育1小時。將細胞用DPBS-0.25% Triton X-100洗滌3次，每次10分鐘。將核用NucBlueTM
固定細胞染色Ready Probes試劑(Invitrogen，R37606)在室溫下在10分鐘期間進行染色，每1mL DPBS-0.25% Triton X-100滴2滴。將細胞用DPBS-0.25% Triton X-100洗滌3次，每次10分鐘。在最後一次用DPBS洗滌之後，添加200μL DPBS，並將板在4℃下儲存直至分析當天。在EPFL的生物分子篩查設施中使用GE Healthcare IN Cell Analyzer 2200自動顯微鏡進行了圖像採集。使用IN Cell Analyzer 2200和ImageJ軟體進行圖像分析。
結果
人單核細胞系中人ASC斑點的靶標接合
在對照條件下未檢測到ASC斑點。同種型對照IgG2a顯示出非特異性染色。陽性參照抗體AL177顯示出細胞質中的彌漫性染色以及與ASC斑點相對應的明亮且強烈的點。表8總結了染色結果並且圖2中示出了代表性圖像。所有測試ASC mAb均顯示出hASC的標記。針對ACI-8016-402H11C9-Ab1、ACI-8016-23E5F7-AB1、ACI-8016-2504F3D9-AB1、ACI-8016-2609F4A9-AB1、ACI-8016-2622E12F11-AB1和ACI-8016-2626B9D3-AB1觀察到了ASC斑點和輕度細胞質染色。使用ACI-8016-421B10C12D2-AB1、ACI-8016-203G8B10-AB1、ACI-8016-18F4C12-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB2、ACI-8016-22D3A6-AB1和ACI-8016-2629E8D1-AB1觀察到了ASC斑點和中度細胞質染色。針對ACI-8016-413G10A5-AB1、ACI-8016-407E10A9-AB1、ACI-8016-26A1G2-AB1、ACI-8016-31F10C5-AB1、ACI-8016-2610H7D3-AB1和ACI-8016-2617C3A8-AB1觀察到了ASC斑點和強細胞質染色。針對ACI-8016-203B12C3-AB1觀察到了ASC聚集形式的優先染色。針對ACI-8016-401H9B7-AB1觀察到了對細胞質ASC的優先染色。
小鼠巨噬細胞J774.A1細胞上ASC mAb的靶標接合分析
當使用同種型對照IgG2a時，未觀察到染色。陽性參照抗體2EI-7和D2W8U均顯示出與ASC斑點相對應的強烈的點。抗體D2W8U顯示出明亮且彌漫性的細胞質染色。表9總結了染色結果。使用ACI-8016-18F4C12-AB1和ACI-8016-22D3A6-AB1觀察到了ASC斑點和輕度細胞質染色；使用ACI-8016-23E5F7-AB1觀察到了ASC斑點和中度細胞質染色；使用ACI-8016-23E5F7-AB2觀察到了ASC斑點和強細胞質染色；使用ACI-8016-2504F3D9-AB1、ACI-8016-2609F4A9-AB1、ACI-8016-2617C3A8-AB1、ACI-8016-
2622E12F11-AB1和ACI-8016-2629E8D1-AB1觀察到了ASC斑點的優先標記。使用ACI-8016-26A1G2-AB1、ACI-8016-31F10C5-AB1和ACI-8016-2617C3A8-AB1觀察到了很少的ASC斑點和強細胞質染色。針對ACI-8016-2626B9D3-AB1僅檢測到ASC斑點上的弱信號。
實施例7. 體外重組ASC聚合測定中的功能性抗體表徵
方法
人重組ASC聚合測定
用螢光染料DyLight Fluor 488標記的hASC和hASC-PYD在大腸桿菌中重組產生，等分試樣並在-80℃下儲存。在pH 3.7下產生蛋白質以使其保持單體形式，因為其在pH 7下迅速聚合。對於每個實驗，將hASC和hASC-PYD-488的等分試樣在冰上融化並在20000g下離心15分鐘。根據Sborgi et al.(2018)實施聚合測定。將hASC和hASC-PYD-488在甘胺酸緩衝液(50mM甘胺酸pH 3.7，150nM NaCl)中稀釋至終濃度分別為200nM和1.3nM。將包含Triton-X100的緩衝液(在50mM甘胺酸中的10% TritonX-100溶液，pH 3.7，150mM NaCl)添加至混合物中，以獲得0.5%的終濃度。通過在384孔板中添加1體積的測定緩衝液(HEPES 25mM，NaCl 150mM，pH 7.4)並且每孔終體積為50μL來迅速改變pH而誘導聚合。在10μl各ASC mAb之後，立即添加在DPBS或5M NaCl溶液二者中以等摩爾比稀釋的同種型對照。通過螢光偏振(Fluorescence Polarization，FP)測量在480nm和535nm下使用篩檢程式在150分鐘內每30秒以技術性一式三份的方式監測聚合。通過將用等摩爾量的ASC mAb獲得的曲線與同種型對照(最大聚合)和NaCl 5M(完全防止聚合)進行比較來對抑制進行定性評估。為了使曲線歸一化，第一個資料點是從自身(以及所有點)中推導的，並且添加作為任意單元的30作為所有曲線的起點，以便具有共同的起點。對於表現出與NaCl 5M相等抑制的mAb，進行了使用以等摩爾比開始的系列稀釋(1/3)的實驗以提取IC50
。在GraphPad中測量了針對mAb的各稀釋度的整體曲線的AUC(0至150分鐘)。通過在劑量-回應曲線的非線性回歸中繪製AUC測量相對於濃度的log10來推斷IC50
。為了在整個系列稀釋液中維持相等的抗體量，使用同種型對照mAb調整抗體濃度。
小鼠重組ASC聚合測定
用螢光染料DyLight Fluor 488標記的mASC和mASC-PYD在大腸桿菌中重組產生，等分試樣並在-80℃下儲存。在pH 3.7下產生蛋白質以使其保持單體形式，因為其在pH 7下迅速聚合。對於每個實驗，將mASC和mASC-PYD-488的等分試樣在冰上融化並在20’000g下離心15分鐘。根據(Sborgi et al.(2018))實施聚合測定。將mASC和mASC-PYD-488在甘胺酸緩衝液(50mM甘胺酸pH 3.7，150nM NaCl)中稀釋至終濃度分別為600nM和20nM。將包含Triton-X100的緩衝液(在50mM甘胺酸中的10% TritonX-100溶液，pH 3.7，150mM NaCl)添加至混合物中，以獲得0.5%的終濃度。通過在384孔板中添加1體積的測定緩衝液(HEPES 25mM，NaCl 150mM，pH 7.4)並且每孔終體積為50μL來誘導聚合。在10μl各ASC mAb之後，立即添加在DPBS或5M NaCl溶液中以等摩爾比稀釋的同種型對照。通過FP測量在480nm和535nm下使用篩檢程式在3小時內每30秒以技術性一式三份的方式來監測聚集。通過將用等摩爾量的ASC mAb獲得的曲線與同種型對照(最大聚合)和NaCl 5M(無聚合)進行比較來對抑制進行定性評估。為了使曲線歸一化，第一個資料點是從自身(以及所有點)中推導的，並且添加作為任意單元的30作為所有曲線的起點，以便具有共同的起點。對於表現出與NaCl 5M相等抑制的mAb，進行了使用以等摩爾比開始的系列稀釋(1/3)的實驗以提取IC50
。在GraphPad中測量了針對mAb的各稀釋度的整體曲線的AUC(0至150分鐘)。通過在劑量-回應曲線的非線性回歸中繪製AUC測量相對於濃度的log10來推斷IC50
。為了在整個系列稀釋液中維持相等的抗體量，使用同種型對照mAb調整抗體濃度。
結果
在存在等摩爾量的mAb的情況下，通過FP監測ASC聚合。對於不同的mAb獲得了不同的譜，並在圖3中示出了代表性
曲線。定性結果總結於表10中。
在存在ACI-8016-401H9B7-AB1、ACI-8016-18F4C12-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB2、ACI-8016-26A1G2-AB1、ACI-8016-22D3A6-AB1、ACI-8016-31F10C5-AB1、ACI-8016-2609F4A9-AB1、ACI-8016-2610H7D3-AB1、ACI-8016-2617C3A8-AB1、ACI-8016-2622E12F11-AB1、ACI-8016-2626B9D3-AB1和ACI-8016-2629E8D1-AB1的情況下，觀察到對人ASC聚合的完全或幾乎完全抑制(強抑制)。對於ACI-8016-421B10C12D2-AB1、ACI-8016-417E12A8-AB1、ACI-8016-413G10A5-AB1、ACI-8016-407E10A9-AB1、ACI-8016-2504F3D9-AB和ACI-8016-203G8B10-AB1，看到了中度抑制。對於ACI-8016-416E6G4-AB1、ACI-8016-402H11C9-Ab1、ACI-8016-203B12C3-AB1，觀察到了輕度抑制。
在存在ACI-8016-23E5F7-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB2、ACI-8016-26A1G2-AB1、ACI-8016-22D3A6-AB1、ACI-8016-2610H7D3-AB1、ACI-8016-2617C3A8-AB1、ACI-8016-2626B9D3-AB1和ACI-8016-31F10C5-AB1的情況下，觀察到了對小鼠ASC聚合的完全或幾乎完全抑制(強抑制)。對於ACI-8016-416E6G4-AB1、ACI-8016-203B12C3-AB1、ACI-8016-421B10C12D2-AB1和ACI-8016-2504F3D9-AB1，看到了非常低的抑制至低的抑制。對於ACI-8016-2622E12F11-AB1和ACI-8016-2629E8D1-AB1，看到了輕度抑制。對於ACI-8016-402H11C9-Ab1、ACI-8016-417E12A8-AB1、ACI-8016-413G10A5-AB1、ACI-8016-407E10A9-AB1、ACI-8016-203G8B10-AB1和ACI-8016-401H9B7-AB1，未看到抑制。
進一步評估了表現出對人和小鼠ASC聚合二者的抑制的mAb以用於IC50
確定。表11總結了抑制人和小鼠ASC聚合的效力的結果。
該研究顯示，ASC mAb可在以下廣泛範圍內抑制人ASC的聚合：在等摩爾比下從中度到全抑制。八種所選擇的ASC mAb，ACI-8016-23E5F7-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB2、ACI-8016-26A1G2-AB1、ACI-8016-22D3A6-AB1、ACI-8016-31F10C5-AB1、ACI-8016-2610H7D3-AB1、ACI-8016-2617C3A8-AB1和ACI-8016-2626B9D3-AB1顯示出在抑制人重組ASC聚合(IC50約5nM)和小鼠重組ASC聚合(IC50約30nM)方面的功能性效力。六種mAb，ACI-8016-401H9B7-AB1、ACI-8016-18F4C12-AB1、ACI-8016-32B6C7-AB1、ACI-8016-2609F4A9-AB1、ACI-8016-2622E12F11-AB1和ACI-8016-2629E8D1-AB1僅抑制人ASC聚合。這些資料允許進一步探索ASC mAb在體內預防炎性小體活化的擴散方面的作用。
實施例8. ASC聚合物的抗體驅動的攝取的評估
方法
人單核細胞系中ASC聚合物攝取的基於細胞的測定
將人單核細胞以每孔5×105
個細胞接種在96孔培養
板(Vitaris,COR-3595)的60個內孔中，並用10ng/mL佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA；Sigma,P1585)在補充有10%熱滅活胎牛血清(FBS；Gibco,10500-064)、1%青黴素/鏈黴素(PS；Gibco,10378-016)的培養基(RPMI 1640(Gibco,61870-044))中分化過夜。第二天，將培養基用無血清培養基(SFM；無血清生長培養基)替換，並將細胞用DPBS(n=3；陰性對照)或用經pHrodo(見下文)標記的hASC聚合物的混合物處理，hASC聚合物與同種型IgG2a對照(420nM，n=3；陽性對照)或F(ab')2片段(通過ACI-8016-401H9B7-Ab1(Genovis,FragITTM
Z試劑盒)的酶切割獲得；350nM，n=3；陽性對照)或ASC mAb(420nM，一式三份)預孵育15分鐘。作為吞噬作用的陰性對照，在將細胞用hASC聚合物處理之前，將細胞用1μM的細胞鬆弛素D((Life Technologies)預處理細胞30分鐘。監測hASC聚合物的攝取動力學(在22小時內每1小時拍攝一次圖像，平均每孔4張圖像)並在IncuCyte® Zoom活細胞分析系統(Sartorius,USA)上量化螢光信號。進行定性評價以總結獨立實驗的結果。
重組hASC聚合物的製備，用pHrodo和mAb處理標記
如Sborgi et al.(2018)中所述進行人ASC聚合。簡言之，在由50mM甘胺酸pH 3.8和150mM NaCl構成的酸性緩衝液中配製重組hASC蛋白(Selvita)，濃度為42μM(1mg/mL)。將hASC蛋白在甘胺酸製劑緩衝液中稀釋5倍(v/v)，並隨後在測定緩衝液(25mM HEPES和150mM NaCl pH7.4)中稀釋2倍(v/v)，以通過在室溫下快速改變pH值3小時來誘導聚合。在聚合結束時，將聚合物離心並以0.1mg/mL的濃度轉移至DPBS緩衝液中。將pH敏感染料pHrodo與hASC聚合物的游離胺殘基按照製造商說明(Invivogen,P36013)綴合。將單克隆抗體與hASC聚合物以1：1的摩爾比混合，並在細胞處理之前在室溫下孵育15分鐘(mAb和hASC聚合物的最
終濃度為42 0nM)。
小鼠骨髓來源的巨噬細胞中ASC聚合物攝取的基於細胞的測定
將小鼠骨髓來源的巨噬細胞(Bone Marrow Derived Macrophage，BMDM)的分離和分化按照Madaan et al(2014)中所述進行。簡言之，將十周齡的Balb/c小鼠(Charles River,France)在CO2室中處死。在分離之後，將股骨用補充有10%熱滅活胎牛血清(FBS；Gibco,10500-064)、1%青黴素/鏈黴素(PS；Gibco,10378-016)的培養基(RPMI 1640(Gibco,61870-044))沖洗以去除骨髓。在機械解離之後，將紅細胞裂解(Miltenyi,130-094-183)以僅保留骨髓祖細胞。將這些祖細胞在100mm培養皿中，在100ng/mL(Peprotech,315-02)的小鼠M-CSF存在的情況下，在體外分化為巨噬細胞8天。將BMDM用非酶溶液分離，並在96孔培養板(Vitaris,COR-3595)的60個內孔中以每孔5×105
個細胞接種。第二天，將培養基用無血清培養基(SFM；無血清生長培養基)替換，並將細胞用DPBS(n=3；陰性對照)或經pHrodo(見下文)標記的小鼠ASC聚合物的混合物處理，ASC聚合物與同種型IgG2a對照(420nM，n=3；陽性對照)或ASC mAb(420nM，一式三份)預孵育15分鐘。作為吞噬作用的陰性對照，在將細胞用mASC聚合物處理之前30分鐘，將細胞用細胞鬆弛素D(Life Technologies)以1μM預處理。監測mASC聚合物的攝取動力學(在22小時內每1小時拍攝一次圖像，每孔平均4張圖像)並在IncuCyte® Zoom活細胞分析系統(Sartorius,USA)上量化螢光信號。進行定性評價以總結獨立實驗的結果。
重組mASC聚合物的製備，用pHrodo和mAb處理標記
小鼠ASC聚合按照Sborgi et al.(2018)中描述的進行。簡言之，在由50mM甘胺酸pH 3.8和150mM NaCl構成的酸性緩衝
液中配製重組mASC蛋白(Selvita)，濃度為44.4μM(1mg/mL)。將mASC蛋白在甘胺酸製劑緩衝液中稀釋1/5倍(v/v)，並隨後在測定緩衝液(25mM HEPES和150mM NaCl pH7.4)中稀釋2倍(v/v)，以誘導pH躍變的快速變化以在室溫下開始聚合3小時。在聚合結束時，將聚合物離心並以1mg/mL的濃度轉移至DPBS緩衝液。按照製造商說明(Invivogen,P36013)將pH敏感染料pHrodo與ASC聚合物的游離胺殘基綴合。將單克隆抗體與mASC聚合物以1：1的摩爾比混合，並在進行細胞處理之前在室溫下孵育15分鐘(mAb的最終濃度為420nM，以及mASC聚合物的最終濃度為1.68μM)。
結果
單核細胞系中mAb對hASC聚合物攝取的提高
如通過pHrodo螢光監測的，與同種型IgG2a對照相比，ACI-8016-401H9B7-Ab1、ACI-8016-18F4C12-Ab1和ACI-8016-31F10C5-Ab1提高了hASC聚合物攝取的初始階段。在10小時之後，在所有mAb處理條件下，螢光水準與同種型IgG2a對照相似(圖4)。表12總結了與同種型IgG2a對照相比在處理3小時時觀察到的攝取結果。在存在mAb的情況下，除抗體ACI-8016-401H9B7-Ab1 F(ab’)2片段之外，所有測試的mAb都提高了用pHrodo標記的hASC聚合物的內化。與其他抗體相比，ACI-8016-401H9B7-Ab1、ACI-8016-18F4C12-Ab1和ACI-8016-31F10C5-Ab1在3小時時標記的hASC聚合物的攝取水準更高。
BMDM中ASC mAb對mASC聚合物攝取的提高
在存在同種型對照的情況下，在BMDM內沒有觀察到螢光，表明沒有mASC聚合物內化。在存在ASC mAb ACI-8016-23E5F7-Ab1、ACI-8016-26A1G2-Ab1、ACI-8016-22D3A6-Ab1和ACI-8016-31F10C5-Ab1的情況下，與ACI-8016-18F4C12-Ab1相比，1小時的攝取效率更高。
表13 總結了與同種型IgG2a對照水準相比，在處理1小時時觀察到的攝取結果。
ASC mAb增加ASC聚合物攝取的能力將有利於在體內增加胞外ASC斑點的攝取，並通過將ASC斑點導向降解途徑來防止ASC依賴性炎症的擴散。
實施例9. 基於細胞的炎性小體擴散測定中的功能性抗體評估
方法
人單核細胞系中炎性小體啟動擴散的基於細胞的測定
將人單核細胞(DSMZ,ACC 16)以每孔5×105
個細胞接種在96孔培養板(Vitaris,COR-3595)的60個內孔中，並用10ng/mL佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA；Sigma,P1585)在補充有10%熱滅活胎牛血清(FBS；Gibco,10500-064)、1%青黴素/鏈黴素(PS；Gibco,10378-016))的培養基(RPMI 1640(Gibco,61870-044))中分化過夜。第二天，移除培養基並將分化的人單核細胞用來自大腸桿菌(Escherichia coli
)的10ng/mL LPS(Enzo LifeScience,ALX-581-013-L002)在37℃、5% CO2
下引發3小時。在引發處理結束時，將培養基用無血清培養基(SFM；無血清生長培養基)替換，並將細胞
用聚合緩衝液(n=3；陰性對照)或ASC聚合物的混合物(見下文)處理，ASC聚合物使用同種型對照IgG2a(420nM，n=6；陽性對照)或參考ASC mAb ACI-8016-401H9B7-AB1(固定濃度為42nM和8個濃度，一式三份，濃度範圍0.2nM至420nM)或ASC mAb(一式三份的8個濃度，濃度範圍0.2nM照顧420nM)預孵育15分鐘，如下所述。在24小時之後，收集30μL上清液並將IL-1β使用AlphaLISA技術(PerkinElmer,AL220F)按照製造商說明(384孔板中的快速方案)進行量化，並使用EnVision Alpha多板讀取儀檢測讀數螢光。將所得IL-1β濃度(pg/mL)歸一化(對應於聚合緩衝液0%，以及對應於與同種型對照IgG2a預孵育的ASC聚合物100%)，並在X軸上以log10為單位繪製化合物濃度以及在Y軸上繪製IL-1β濃度之後，在軟體Graph Pad Prism ®中通過使用非線性回歸曲線擬合模型檢索IC50
值。另外，提取估計的底部平臺(plateau)的百分比抑制以評價抗體的最大抑制能力。在沒有底部平臺的不完全抑制的情況下，IC50
值未確定(ND)。如果1)IL-1β釋放(陽性對照)比陰性對照(緩衝液)高7倍，2)ACI-8016-401H9B7-AB1在42nM處的抑制等於或高於60%陽性對照和3)ACI-8016-401H9B7-AB1的IC50
低於10nM，則驗證實驗。
重組hASC聚合物的製備和mAb處理
如Sborgi et al.(2018)中所述進行ASC聚合。簡言之，將重組hASC蛋白(Selvita)在由50mM甘胺酸pH 3.8和150mM NaCl構成的酸性緩衝液中配製，濃度為42μM(1mg/mL)。細胞處理當天，將hASC蛋白在甘胺酸製劑緩衝液中稀釋5倍(v/v)，並隨後在測定緩衝液(25mM HEPES和150mM NaCl pH 7.4)中稀釋2倍(v/v)以誘導pH值突躍並在室溫下開始聚合3小時。
在一系列濃度下測試了單克隆抗體。通過添加同種型
對照IgG2a mAb以保持與hASC摩爾濃度相等的420nM的摩爾濃度來維持蛋白質的總量。在製備連續稀釋液之後，將mAb與hASC聚合物1：1混合，並在細胞處理之前在室溫下孵育15分鐘(細胞上的最終濃度範圍為420nM至0.2nM)。
小鼠原代小膠質細胞中炎性小體啟動的擴散的基於細胞的測定
如神經組織解離試劑盒(P)(Miltenyi,130-092-628)中所述，在CD1小鼠出生之後第5天將從CD1小鼠(Charles River,France)分離的皮質酶促解離和機械解離。從獲得的細胞懸液中，將小膠質細胞使用CD11b/c微珠按照製造商說明(Miltenyi,130-093-634)純化。將小膠質細胞以每孔3×105
個細胞的密度接種到96孔組織培養板(Sarstedt,83.3924)的60個內孔中，並維持在改編自Bohlen et al(2017)的完全生長培養基中。生長培養基由補充有以下的DMEM/F12(Gibco,31331-093)構成：2.5%熱滅活FBS、1% PS、200ng/mL腫瘤生長因數β2(TGF-β2；Peprotech,100-35B)、100ng/mL小鼠白介素34(IL-34；R&D Systems,5195-ML/CF)、5μg/ml N-乙醯半胱胺酸(Sigma,A9165)、5μg/ml胰島素(Sigma,I6634)、100μg/mL脫鐵運鐵蛋白(Sigma,T1147)、100ng/mL亞硒酸鈉(Sigma,S-5261)和羊毛膽固醇(1.5μg/mL,Avanti Polar Lipids)。在體外第3天(Day In Vitro 3，DIV3)中，將培養基用無血清培養基(SFM；不含血清的生長培養基)替換，並將細胞用聚合緩衝液(n=3；陰性對照)或ASC聚合物的混合物(見下文)處理，ASC聚合物與同種型對照IgG2a(420nM處，n=6；陽性對照)或參考ASC mAb ACI-8016-401H9B7-AB1(420nM處，n=3；陰性對照)或ASC mAb(固定濃度為420nM，一式三份)預孵育15分鐘。在24小時之後，收集30μL上清液並使用AlphaLISA技術(PerkinElmer,AL503F)按照製造商說明對IL-1β進行量化，並使用EnVision Alpha多板讀取儀檢測螢光。將得到的IL-
1β濃度(pg/mL)歸一化(對應於聚合緩衝液0%，並且對應於與同種型對照IgG2a預孵育的ASC聚合物100%)。
重組mASC聚合物的製備和mAb處理
小鼠ASC聚合根據Sborgi et al.(2018)中所述進行。簡言之，將重組mASC蛋白(Selvita)在由50mM甘胺酸pH 3.8和150mM NaCl構成的酸性緩衝液中配製，濃度為44.4μM(1mg/mL)。將mASC蛋白在甘胺酸製劑緩衝液中稀釋1.25倍(v/v)，並隨後在測定緩衝液(25mM HEPES和150mM NaCl pH 7.4)中稀釋2倍(v/v)，以誘導pH躍變的快速變化以在室溫下開始聚合反應3小時。
將單克隆抗體與mASC聚合物1：1混合，並在細胞處理之前在室溫下孵育15分鐘(mAb的最終濃度為420nM，以及mASC聚合物的最終濃度為1.68μM)。
結果
人單核細胞系中IL-1β釋放的抑制
圖5說明了為每種mAb獲得的代表性曲線。在所有實驗中，與與同種型對照IgG2a預孵育的hASC聚合物相比，42nM的ACI-8016-401H9B7-AB1(內部參照mAb)與hASC聚合物的預孵育抑制了IL-1β的釋放。在存在ACI-8016-401H9B7-AB1的情況下，IL-1β的釋放受到抑制，IC50
為6.94nM，在大約80%的抑制下有底部平臺。表14總結了所有測試mAb的結果。
在本研究中測試的15種ASC mAb中，通過由hASC聚合物誘導的人巨噬細胞抑制IL-1β釋放最有效的是ACI-8016-401H9B7-AB1(IC50為7nM)、ACI-8016-18F4C12-AB1、ACI-8016-32B6C7-AB1、ACI-8016-2629E8D1-AB1、ACI-8016-2504F3D9-AB1和ACI-8016-2609F4A9-AB1(IC50為14nM至17nM)、ACI-8016-2617C3A8-AB、ACI-8016-2610H7D3-AB1和ACI-8016-2626B9D3-AB1(IC50為20nM至25nM)、ACI-8016-2622E12F11-AB1和ACI-8016-31F10C5-AB1(IC50為31nM至33nM)和ACI-8016-22D3A6-AB1(IC50為41nM)。雖然ACI-8016-23E5F7-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB2和ACI-8016-26A1G2-AB1顯示出一定的抑制作用，但IC50值未確定。
小鼠原代小膠質細胞中IL-1β釋放的抑制
由與ASC mAb預孵育的ASC聚合物引發的IL-1b釋放結果總結在表15中。參考mAb ACI-8016-401H9B7-AB1(對人ASC序列具有特異性)不抑制小鼠細胞中的IL-1β釋放，正如預期的那樣。在該測定中測試的15種mAb中，抑制IL-1β釋放最有效的是ACI-8016-18F4C12-AB1、ACI-8016-31F10C5-AB1、ACI-8016-2504F3D9-AB1、ACI-8016-2609F4A9-AB1、ACI-8016-2610H7D3-AB1、ACI-8016-2617C3A8-AB1、ACI-8016-2622E12F11-AB1、和ACI-8016-2629E8D1-AB1，抑制超過80%。ACI-8016-23E5F7-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB2、和ACI-8016-32B6C7-AB1降低IL-1β的釋放的範圍為80%至60%的。ACI-8016-26A1G2-AB1、ACI-8016-22D3A6-AB1、和ACI-8016-2626B9D3-AB1顯示降低IL-1β的釋放範圍為40%至60%。
表15. mAb抑制小鼠原代小膠質細胞中炎症的擴散的效力的總結 
值定義了歸一化為同種型對照mAb的IL-1β抑制百分比
實施例10：抗體測序
將克隆雜交瘤細胞裂解物用於可變區的基因測序。收穫小鼠雜交瘤並使用含有胍鹽的裂解緩衝液裂解以使RNA酶失活。通過總mRNA的逆轉錄獲得cDNA。將編碼抗體可變區的DNA片段使用抗體恆定區中的特異性引物退火通過RACE-PCR(Takara Bio，目錄#634839)擴增。將PCR產物經凝膠純化並克隆到穿梭載體中用於Sanger測序。然後通過無RNA酶的DNA酶去除基因組DNA，並將RNA使用基於二氧化矽的親和柱使用多次洗滌純化，並使用無
RNA酶的水從柱中洗脫。在提取RNA之後，通過分光光度法測量其純度和濃度。在變性瓊脂糖凝膠上評估RNA的完整性，並將RNA使用逆轉錄酶(Reverse Transcriptase，RT)逆轉錄為cDNA。在添加RT反應混合物之前，將RNA加熱至70℃10分鐘以破壞RNA二級結構。將RT產物直接用於PCR擴增。對於cDNA的高保真PCR擴增，將對應於編碼抗體的不同基因家族的每個可變區引物分別與分別用於VH和VL的恆定引物混合，總反應體積為50μl。最初，使用簡並引物池(VH為12以及VL為12)，並且根據結果，使用第二池來獲得PCR產物。在PCR反應之後，通過在用溴化乙錠染色的2%瓊脂糖凝膠上進行凝膠電泳分析產物。將VL和VH的PCR產物在瓊脂糖凝膠上使用tris-乙酸鹽-EDTA(tris-acetate-EDTA，TAE)單獨純化。將從凝膠上切下的經純化片段使用染料終止子測序法使用與用於PCR的相同的引物進行測序。在兩個方向上進行測序以在兩端提供重疊。將序列使用多序列比對(Clustal工具)分析並使用Kabat演算法進行注釋，如Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,91-3242(1991)中所述。重鏈可變結構域和輕鏈可變結構域(VH和VL)的核苷酸序列示出於表16中。選定的重鏈(VH)可變結構域和輕鏈(VL)可變結構域及其互補決定區(Complementarity-Determining Region，CDR)的翻譯蛋白質序列示出於表17中。
實施例11：抗ASC小鼠單克隆抗體的人源化
人源化可變區域的設計
鼠抗體ACI-8016-32B6C7-AB1通過將CDR接枝到人框架區而被人源化。通過序列同源性匹配並考慮其假定的穩定性來選擇用於ACI-8016-32B6C7-AB1人源化的人種系。人和小鼠種系可變基因的資料庫，例如IMGT資料庫(Ehrenmann,F et al,(2010)Nucl.Acids Res.,38(S1)：D301-D307)或IgBlast(Ye J.et al,(2013),Nucleic Acids Res.2013 Jul；41(Web Server issue)：W34-W40)用於鑒定與鼠重鏈可變區和輕鏈可變區(分別為SEQ ID NO：200和204)最接近的人可變結構域亞家族。
例如，IMGT資料庫可用於指示ACI-8016-32B6C7-AB1重鏈可變結構域(VH)與人VH結構域亞家族1的成員之間的最佳序列同源性。針對種系序列：IGHV1-69、IGHV1-46、IGHV1-3或IGHV1-24觀察到CDR和框架序列二者的最高同源性和同一性，所有這些種系序列對於多至CDR3的整個序列具有超過60%的序列同一性。在其他假定穩定的種系家族中，IGHV5-51具有為57%的最高序列同一性。選擇IGHV1-69和IGHV5-51作為進行人源化的VH框架。
使用相同的方法，ACI-8016-32B6C7-AB1輕鏈可變(VL)結構域序列顯示出與VL結構域κ亞家族1的成員的最佳序列同源性。針對種系序列：IGKV1-33、IGKV1D-33、IGKV1D-16、IGKV1-39、IGKV1-12、IGKV1D-12或IGKV1-5觀察到CDR和框架序列二者的最高同源性和同一性，所有這些種系序列對於多至CDR3的整個序列具有超過75%的序列同一性。在其他假定穩定的種系家族中，IGKV3-11和IGKV3-15具有最高的序列同一性。選擇IGKV1-5和IGHV3-11作為進行人源化的VL接受體框架。
作為人源化過程的起點，將鼠CDR接枝到人VH和VL區二者的接受者框架上。為了保留CDR的構象，通過將人殘基替換為小鼠殘基來修飾人接受體框架中的關鍵位置。
為了鑒定可能對CDR構象和/或VH/VL定向影響最大的殘基，使用Abodybuilder伺服器(Dunbar,J.et al(2016).Nucleic Acids Res.44.W474-W478)通過同源性建模產生了鼠和人-鼠雜交VH-VL對的3D模型。模型分析允許選擇包括表18中列出的位置的胺基酸位置的子集。
通過對ACI-8016-32B6C7-AB1 CDR進行序列分析預測翻譯後修飾位點。在VH結構域中，D54和G55在CDR H2中形成暴露於溶劑的異構化位點。在一些構建體中引入替換G55S或G55A
以去除異構化基序。在可變輕鏈中，在CDR L1的W32位鑒定出氧化位點，並且在一些構建體中其被突變為酪胺酸。
組合來自表18中的替換以產生表20中列出的序列。表19中示出了編碼ASC結合分子的相應核酸序列。
以矩陣方式組合ACI-8016-32B6C7-AB1的人源化重鏈和輕鏈以產生表19和20中列出的人源化變體。
人源化抗體變體的生產
使用標準分子生物學技術合成重鏈可變結構域和輕鏈可變結構域二者的DNA編碼序列，並將其克隆到允許在哺乳動物細胞中表達的質粒中。將重鏈可變結構域與人IgG1恆定結構域融合，並將輕鏈可變結構域克隆到含有恆定κ輕鏈結構域的質粒中。通過使用ExpiCHOTM
表達系統試劑盒(ThermoFischer scientific,A29133)共轉染重鏈和輕鏈質粒，嵌合抗體和人源化變體在ExpiCHO-S(thermo fischer scientific,A29127)細胞中暫態表達。轉染之後，在150rpm攪拌和8% CO2水準下將細胞保持在37℃下。轉染之後6天，收穫上清液並通過蛋白A(Cytiva,17127903)純化。通過在室溫下與蛋白A一起孵育2小時並在滾筒上攪拌來捕獲抗體。將混合物倒入重力流色譜柱(BioRad,7321010)中，用10CV的2X PBS洗滌樹脂，並用0.1M甘胺酸pH3.2洗脫。然後通過添加0.1M Tris pH 7.4中和洗脫液。然後將樣品在PBS緩衝液中透析。
通過表面等離子體共振(SPR)進行的ACI-8016-32B6C7-AB1人源化IgG變體的表徵
篩選所有的人源化抗體以與人ASC結合，並通過表面等離子體共振(SPR)測量最佳人源化變體的親和力。
首先，通過在感測器晶片表面捕獲抗ASC抗體來測量ACI-8016-32B6C7-AB1人源化IgG變體對人ASC的親和力。然而，測量值達到了Biacore 8K儀器的靈敏度上限因此無法計算精確的親和力。因此，將所有的人源化抗體和嵌合抗體重新格式化為fab，以對固定在感測器晶片上的人ASC進行測量，並降低由人ASC多聚體的存在引起的親合力效應。
使用單迴圈動力學方法在Biacore 8K儀器(Cytiva，先前為GE Healthcare)上進行親和力測量。
使用運行緩衝液(在Milli-Q水中稀釋至1×的10×PBS-P+)加注儀器。將CM5系列S感測器晶片上的所有8個Fc的流動池1-2用新鮮的EDC/NHS溶液以10μL/分鐘活化420秒(胺偶聯試劑盒，兩種試劑的比例為1：1)。將hASC在10mM乙酸鈉pH 4.0中稀釋至最終濃度為50μg/mL，並在所有8個Fc的Fc2上注射600秒至最終水準為500RU。接下來，將所有未反應的活化酯基用1M乙醇胺猝滅420秒。進行30秒的10mM甘胺酸-HCl pH 1.7的兩次連續再生，以除去任何非共價結合的ASC。
在表面再生下在每次迴圈之間進行單迴圈動力學。在分析之前，運行兩個啟動週期。以從1.2至100nM的逐增濃度注射ACI-8016-32B6C7-AB1人源化Fab，所述ACI-8016-32B6C7-AB1人源化Fab由運行緩衝液的3倍連續稀釋製備，其中嵌合Fab的接觸時間為300秒且解離時間為900秒，以及人Fab的解離時間為3600秒，流速為30μL/分鐘。每個連續的Fab之前是使用10mM甘胺酸-HCl pH 1.7的再生步驟，其中接觸時間為30秒，以10μL/分鐘接觸，隨後是300秒的穩定期。
使用空白流動池1和緩衝液迴圈對從單迴圈動力學獲得的結果進行雙重參考，並使用Biacore 8K評價軟體和1：1動力學擬合模型(global Rmax)進行評價。獲得了以下動力學參數：締合速率
常數(ka)、解離速率常數(kd)、平衡解離常數(KD)和飽和回應(Rmax)。
所有參數(除Rmax外)均在表21中報導，作為2個獨立實驗的平均值。
總的來說，所有的人源化變體均顯示出與人ASC類似或更優的親和力，如針對嵌合抗體ACI-8016-32B6C7-AB1所觀察到的。在該組實驗中測試的優選變體是：hACI-8016-32B6C7-AB1_H5L4、hACI-8016-32B6C7-AB1_H7L4、hACI-8016-32B6C7-AB1_H13L4和hACI-8016-32B6C7-AB1_H9L3。
實施例12：通過丙胺酸掃描誘變的表位元作圖：PYD結構域
方法
重組產生分別在N末端和C端具有His和MBP標籤的PYCARD的PYD結構域的丙胺酸突變體。根據PDB 1UCP，在暴露於溶劑的位置依次引入丙胺酸突變體的雙聯體。共設計了30個丙胺酸突變體並克隆到高拷貝表達載體中。在OD600=0.8時用0.5mM IPTG誘導細菌培養物，並將細菌培養物在28℃下在補充有卡那黴素(終濃度50μg/mL)的TB培養基中培養16小時。將15mL過夜培養物以8000×g在4℃下離心10分鐘，將細菌沉澱物重懸於3mL裂解緩衝液50mM Tris-HCl pH 8.0、500mM NaCl、1mM TECP、蛋白酶抑制劑混合物(1000×dil.)、DNA酶(1000×dil.)中，並使用Bioruptor® Plus超聲設備進行細胞破碎(Diagenode，2×：20秒開，
20秒關，8分鐘)。將可溶性級分在液氮中冷凍並儲存在-80℃下。
通過夾心ELISA測試ASC抗體與丙胺酸突變體的結合。將96孔板在4℃下用50μl/孔0.25μg/ml的抗MBP抗體(目錄號：Ab01423-23.0，Absolute antibody)包被過夜。將孔在RT下用100μl/孔的1×PBS 5%乳封閉1小時。在孵育之後，將孔用300μl洗滌緩衝液(1×PBS，0.05%吐溫20)洗滌四次。對於每個丙胺酸突變體，將50ml在1×PBS、5%乳、0.05%吐溫20中以1：2稀釋的大腸桿菌粗提物添加至每個孔。在RT下孵育1小時之後，將板如前所述洗滌，並將50ml在1×PBS、5%乳、0.05%吐溫20中稀釋的0.5μg/ml抗ASC小鼠IgG2a添加至每個孔。在RT下孵育1小時之後，將板如前所述洗滌。將抗小鼠IgG2a HRP二抗(Abcam,ab97245)在洗滌緩衝液中以1/10’000稀釋，並將50ml添加至每個孔。將板在RT下孵育1小時並如前所述洗滌。製備TMB底物(BD Biosciences,555214)，且每孔添加50ml。將板在RT下孵育10至15分鐘。向每個孔中添加50ml 2M HCL以終止反應。在TECAN讀板器上在450nm處讀取板。將抗體結合信號相對於PYD-WT的結合信號歸一化。使用結合的30%的任意閾值來鑒定表位關鍵殘基。
結果
圖6示出了與不同PYD突變體的結合百分比。顯示30%或以下的歸一化結合的突變代表靶結合的關鍵殘基並定義抗體表位。這些對mAb結合至關重要的殘基列於表22。圖6中的突變體與突變殘基之間的對應關係示於表123。這些資料與表位元組合實驗相關，表明ACI-8016-2626B9D3-AB1、ACI-8016-23E5F7-AB2、ACI-8016-26A1G2-AB1、ACI-8016-22D3A6-AB1、ACI-8016-2610H7D3-AB1和ACI-8016-2617C3A8-AB1具有重疊表位，不同於ACI-8016-401H9B7-AB1和ACI-8016-2626B9D3-AB1的表位。
實施例13：通過丙胺酸誘變的表位作圖：CARD結構域
方法
重組產生在N和C端分別具有His和MBP標籤的ASC丙胺酸突變體。基於對PDB 1UCP的結構分析，在人ASC序列上在暴露於溶劑的範圍為殘基K109至R194的位置依次引入單個、兩個或三個丙胺酸突變。另外，將丙胺酸120突變為麩醯胺酸，麩醯胺酸是ASC的鼠序列上的對應物。表25中示出了圖7中的突變體與突變殘基之間的對應關係。
總共設計了26個丙胺酸突變體並將其克隆到高拷貝表達載體中。在OD600=0.8時用0.5mM IPTG誘導細菌培養物，並將細菌培養物在補充有卡那黴素(終濃度50μg/mL)的TB培養基中在28℃下培養16小時。將15mL過夜培養物以8000×g在4℃下離心10分鐘，將細菌沉澱物重懸於3mL裂解緩衝液(50mM Tris-HCl pH 8.0、500mM NaCl、1mM TECP、蛋白酶抑制劑混合物(1000×稀釋)、DNA酶(1000×稀釋))中，並進行細胞破碎。例如，可使用Bioruptor® Plus超聲裝置(Diagenode，2×：開20秒，關20秒，8分鐘)進行細胞破碎。將可溶性級分在液氮中冷凍並儲存在-80℃下
通過夾心ELISA測試ASC抗體與丙胺酸突變體的結合。將96孔板在4℃下用50μl/孔2μg/ml的抗MBP抗體(目錄號：Ab01423-23.0，Absolute antibody)包被過夜。將孔在RT下用100μl/孔的1×PBS 5%乳封閉1小時。在孵育之後，將孔用300μl洗滌緩衝液(1×PBS，0.05%吐溫20)洗滌四次。對於每種丙胺酸突變體，向每個孔添加50ml的在1×PBS、5%乳、0.05%吐溫20中1：2稀釋的大腸桿菌粗提物。在RT下孵育1小時之後，將板如前所述進行洗滌，並向每個孔添加50ml的在1×PBS、5%乳、0.05%吐溫20中稀釋的
2μg/ml的抗ASC小鼠IgG2a。在RT下孵育1小時之後，將板如前所述進行洗滌。將抗小鼠IgG2a HRP二抗(Abcam,ab97245)在洗滌緩衝液中1/10,000稀釋，並向每個孔添加50ml。將板在RT下孵育1小時並如前所述進行洗滌。製備TMB底物(BD Biosciences,555214)並且每個孔添加50ml。將板在RT下孵育10至15分鐘。向每個孔添加50ml 2M HCL以終止反應。在TECAN讀板器上在450nm處讀取板。對於每種ASC突變體和每種抗體，將結合信號相對於ASC野生型構建體的結合信號歸一化。使用結合的30%的任意閾值來鑒定表位關鍵殘基。
圖7示出了不同ASC突變體的結合百分比。顯示30%或更低的歸一化結合的突變，鑒定了靶標結合的關鍵殘基並限定了抗體表位。表24列出了對抗體結合至關重要的殘基。
實施例14：在神經炎症脫髓鞘小鼠模型(DMNI)中的體內概念驗證(Proof-of-Concept，PoC)效力
方法
通過用短肽髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG35-55)/完全弗氏佐劑(CFA)的乳劑進行免疫接種，然後注射百日咳毒素，在雌性C57BL/6小鼠(9至13周齡)中誘導慢性脫髓鞘。在免疫接種之後8至18天觀察到臨床症狀。實驗組在表26中定義。將所有組均在第8、11和13天以30mg/kg i.p.給藥。所有給藥在每個給藥日的同一時間(+/-2小時)進行。
臨床評分
如表27所種示，以0到5的等級評價臨床評分。從第7天開始，每天對所有小鼠進行評分，直到第17天研究終止。評分由不知道每只小鼠的處理和先前評分的人以盲法進行。從第0天開始，每週測量3次體重。平均最大評分(Mean Maximum Score，MMS)的計算方法是：找出研究期間每只動物在任何時間點達到的最大臨床分數，並隨後取組中這些評分的平均值。
將小鼠在第17天進行安樂死並收集器官。收集脾，稱重，速凍並儲存在-80℃下。脾質量計算為處死當天體重的百分比。
組織學
收集脊髓，並解剖頸椎、胸椎和腰脊椎節段，並在10%福馬林中固定(用於組織學和免疫組織化學分析)。
在免疫接種之後第17天進行組織學分析。使用抗髓鞘鹼性蛋白(myelin basic protein，MBP)評價脫髓鞘，並如下評分：
0-無脫髓鞘(脫髓鞘面積小於2%)
1 -2%至5%脫髓鞘面積
2 -6%至19%脫髓鞘面積
3 -20%至29%脫髓鞘面積
4 -30%至50%脫髓鞘面積
5 >50%脫髓鞘面積
也將每個脊髓的三張載玻片染色並分析Iba1、ASC和CD4。通過使用ImageJ軟體分析處理圖像來評價相對免疫反應區域，並表示為%。
生物化學：
使用JESS western系統通過毛細管電泳在來自DMNI小鼠的脊髓組織中檢測ASC和經切割的胱天蛋白酶-1。將小鼠脊髓(胸腰椎部分)在冰上解凍並用迷你掌上型勻漿器在補充有蛋白酶抑制劑(完全不含EDTA的蛋白酶抑制劑；Roche，32524300)和蛋白酶抑制劑(PhosSTOP磷酸酶抑制劑，Roche,4906837001)的RIPA緩衝液(ThermoFisher)中勻漿，以10體積的緩衝液比組織重量。將樣品在冰上放置10分鐘，然後在臺式離心機上以20’000g在4℃下離心15分鐘。將上清液等分並儲存在-80℃下。使用PierceTM
BCA測定試劑盒測定總蛋白濃度。使用Jess Simple Western系統進行毛細管電泳。將均質化樣品在PBS緩衝液中稀釋至1μg/μl，然後與5×主混合物混合(根據供應商的說明重組)。將兔抗ASC(細胞信號傳導技術，D2W8U)或小鼠抗切割胱天蛋白酶1(Adipogen,AG-20B-0042-C100)用作一抗，並在無乳抗體稀釋劑(Bio-Techne,043-524)中以1：50稀釋。使用的二抗是抗兔和抗小鼠HRP(抗兔檢測模組化學發光，Bio-Techne，DM-001和抗小鼠檢測模組化學發光，Bio-Techne，DM-002)。
結果
評價了ASC mAb對疾病發病和進展的影響(圖8)。
在ACI-8016-32B6C7-AB1組中，DMNI發病顯著推遲(圖8A)，這由比IgG2a同種型對照組更低的MMS評分證實(圖8B)。與IgG2a同種型對照組相比，用ACI-8016-18F4C12-AB1處理略微推遲了病理狀況的發病(圖8A至B)。與IgG2a同種型對照組(圖8C)相比，經ACI-8016-32B6C7-AB1和ACI-8016-18F4C12-AB1處理的小鼠的脾質量顯著增加(圖8C)，這可能表明mAb限制細胞從脾排出到脊髓(作為神經炎症和最終脫髓鞘的觸發因素之一)的能力。ACI-8016-32B6C7-AB1對臨床結果的改善進一步得到了改進的脫髓鞘評分(圖9A)、脊髓中浸潤性T細胞的存在減少(圖9B)和反應性小膠質細胞顯著減少(圖9C)的證實。與Ig2a同種型對照組相比，脊髓裂解物中炎症小體相關蛋白的生化評估顯示，在給予ACI-8016-32B6C7-AB1的小鼠中，ASC和經切割的胱天蛋白酶-1水準顯著降低(圖10A至B)。總之，這些體內研究結果表明，通過mAb結合和抑制ASC功能可以通過阻斷導致脫髓鞘疾病的炎症機制發揮治療活性。
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Claims (82)
- ASC結合分子，其結合ASC斑點和/或非聚合ASC。
- 如請求項1所述的ASC結合分子，其：a)相對於非聚合ASC而優先結合ASC斑點；或b)相對於ASC斑點而優先結合非聚合ASC；或c)結合ASC斑點但不與非聚合ASC結合；或d)結合非聚合ASC但不與ASC斑點結合。
- 前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其阻止或抑制ASC聚合。
- 如請求項3所述的ASC結合分子，其中所述ASC聚合是在體外測量的，優選通過ASC聚合測定來測量。
- 前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其阻止或抑制ASC依賴性炎症的擴散。
- 如請求項5所述的ASC結合分子，其中所述炎症的擴散是在體外或體內測量的。
- 如請求項5或請求項6所述的ASC結合分子，其中所述對炎症的擴散的阻止或抑制是阻止或抑制IL-1β釋放。
- 如請求項7所述的ASC結合分子，其中IL-1β釋放是在體外測量的，優選在使用吞噬細胞例如巨噬細胞或小膠質細胞的測定中進行測量。
- 前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其中所述ASC結合分子提高吞噬細胞例如巨噬細胞或小膠質細胞對ASC胞外斑點的攝取。
- 前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其阻止或抑制ASC和/或ASC斑點的積聚。
- 如請求項10所述的ASC結合分子，其中所述ASC 或ASC斑點積聚是胞內的或胞外的。
- 前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其阻止、降低或抑制脫髓鞘。
- 如請求項12所述的ASC結合分子，其中對脫髓鞘的阻止、降低或抑制是改善體內脫髓鞘評分。
- 前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其降低體內反應性小膠質細胞的水準。
- 前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其降低體內ASC和/或經切割的胱天蛋白酶-1蛋白的水準。
- 前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其在體內降低脊髓中浸潤性CD4+ T細胞的水準。
- 前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其與以下的表位結合：a)SEQ ID NO：1的人ASC；和/或b)SEQ ID NO：2的小鼠ASC。
- 如請求項17所述的ASC結合分子，其中所述表位元在ASC PYD結構域或ASC CARD結構域中。
- 前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其與所述ASC CARD結構域中的表位元結合，所述表位包含編號為以下的胺基酸殘基、基本上由編號為以下的胺基酸殘基組成或由編號為以下的胺基酸殘基組成：a)174和175；b)115、116、119、120、174、175、184、186和187；c)115、116、170、171、172、174、175、186和187；d)137；e)119、120、178、179、186和187；或f)119、120、174、175、186和187。
- 前述請求項中任何一項所述的ASC結合分子，其與所述ASC CARD結構域中的表位元結合，所述表位包含以下胺基酸殘基、基本上由以下胺基酸殘基組成或由以下胺基酸殘基組成：a)K174和D175；b)I115、D116、R119、A120、K174、D175、S184、Q185、S186和Y187；c)I115、D116、N170、W171、T172、K174、D175、S186和Y187；d)Y137；e)R119、A120、L178、Q179、S186和Y187；或f)R119、A120、K174、D175、S186和Y187。
- 如請求項1至18中任一項的所述ASC結合分子，其與所述ASC PYD結構域中的表位元結合，所述表位包含編號為以下的胺基酸殘基、基本上由編號為以下的胺基酸殘基組成或由編號為以下的胺基酸殘基組成：a)9、10、13、14、18和19；b)9、10、13和14；c)13和14；d)79、80、83和84；或e)18、19、30、31、71、74、75、77、79和80。
- 如請求項1至18或請求項21中任一項所述的ASC結合分子，其與所述ASC PYD結構域中的表位元結合，所述表位包含以下胺基酸殘基、基本上由以下胺基酸殘基組成或由以下胺基酸殘基組成：a)L9、D10、E13、N14、E18和E19；b)L9、D10、E13和N14；c)E13和N14；d)Q79、E80、G83和Q84；或 e)E18、E19、V30、P31、N71、R74、D75、G77、Q79和E80。
- 前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其中所述胺基酸殘基是相對於人ASC(SEQ ID NO：1)的。
- ASC結合分子，優選前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其包含：a.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：202的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或b.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：412的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或c.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：412的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：435的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或d.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或e.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO： 203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：435的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或f.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：472的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或g.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：472的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3；包含胺基酸序列SEQ ID NO：435的VL-CDR1，包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3。
- ASC結合分子，優選前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其包含：a.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：202的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含SEQ ID NO：203的胺基酸序列的VH-CDR3；或b.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：412的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含SEQ ID NO：203的胺基酸序列的VH-CDR3；或c.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含SEQ ID NO：203的胺基酸序列的VH-CDR3；或d.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：472的胺基酸序列的VH-CDR2，和包含SEQ ID NO：203的胺基酸序列的VH-CDR3。
- ASC結合分子，優選前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其包含：a.包含SEQ ID NO：205的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或b.包含SEQ ID NO：435的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3。
- ASC結合分子，優選前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其包含：a.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：404的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者b.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：414的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者c.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者d.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列 同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者e.包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列或與SEQ ID NO：440的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者f.包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列或與SEQ ID NO：450的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者g.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列或與SEQ ID NO：460的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者h.包含SEQ ID NO：470的胺基酸序列或與SEQ ID NO：470的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者i.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、 96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者j.包含SEQ ID NO：490的胺基酸序列或與SEQ ID NO：490的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者k.包含SEQ ID NO：500的胺基酸序列或與SEQ ID NO：500的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者l.包含SEQ ID NO：510的胺基酸序列或與SEQ ID NO：510的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者m.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者n.包含SEQ ID NO：530的胺基酸序列或與SEQ ID NO：530的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者o.包含SEQ ID NO：540的胺基酸序列或與SEQ ID NO：540的 胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者p.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：414的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者q.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：404的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者r.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者s.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者t.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的 輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：404的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者u.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：414的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者v.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：404的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者w.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：414的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者x.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者y.包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列或與SEQ ID NO：450的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者 z.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者aa.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者bb.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)。
- ASC結合分子，優選前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其包含：a.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或b.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或c.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列 同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或d.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或e.包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列或與SEQ ID NO：440的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或f.包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列或與SEQ ID NO：450的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或g.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列或與SEQ ID NO：460的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或h.包含SEQ ID NO：470的胺基酸序列或與SEQ ID NO：470的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或i.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或j.包含SEQ ID NO：490的胺基酸序列或與SEQ ID NO：490的胺 基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或k.包含SEQ ID NO：500的胺基酸序列或與SEQ ID NO：500的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或l.包含SEQ ID NO：510的胺基酸序列或與SEQ ID NO：510的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或m.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或n.包含SEQ ID NO：530的胺基酸序列或與SEQ ID NO：530的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或o.包含SEQ ID NO：540的胺基酸序列或與SEQ ID NO：540的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或p.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或 q.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或r.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或s.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列或與SEQ ID NO：410的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或t.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或u.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列或與SEQ ID NO：420的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或v.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或w.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列 的輕鏈可變區(VL)；或x.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列或與SEQ ID NO：400的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或y.包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列或與SEQ ID NO：450的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或z.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或aa.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或bb.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列或與SEQ ID NO：430的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
- ASC結合分子，優選前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其包含：a.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或b.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或 c.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或d.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或e.包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或f.包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或g.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或h.包含SEQ ID NO：470的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或i.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或j.包含SEQ ID NO：490的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或k.包含SEQ ID NO：500的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或l.包含SEQ ID NO：510的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或m.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或n.包含SEQ ID NO：530的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或o.包含SEQ ID NO：540的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或p.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包 含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或q.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或r.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或s.包含SEQ ID NO：410的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或t.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或u.包含SEQ ID NO：420的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或v.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：404的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或w.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：414的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或x.包含SEQ ID NO：400的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或y.包含SEQ ID NO：450的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或z.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或aa.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或bb.包含SEQ ID NO：430的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
- 如請求項24所述的ASC結合分子，其包含：a.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：412的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：205的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的VL-CDR3；或b.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：462的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：203的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：435的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3；或c.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：412的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：203的胺基酸序列的VH-CDR3，包含SEQ ID NO：435的胺基酸序列的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3。
- 如請求項27所述的ASC結合分子，其包含：a.包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列或與SEQ ID NO：440的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者b.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列或與SEQ ID NO：460的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者c.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列 同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：434的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者d.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，或與SEQ ID NO：424的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)。
- 如請求項28所述的ASC結合分子，其包含：a.包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列或與SEQ ID NO：440的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或b.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列或與SEQ ID NO：460的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或c.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列或與SEQ ID NO：520的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或d.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列或與SEQ ID NO：480的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)，和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
- 如請求項29所述的ASC結合分子，其包含：a.包含SEQ ID NO：440的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包 含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或b.包含SEQ ID NO：460的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或c.包含SEQ ID NO：520的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：434的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或d.包含SEQ ID NO：480的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：424的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
- ASC結合分子，優選請求項1至23中任一項所述的ASC結合分子，其包含：a.包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：12的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列NEV(Asn-Glu-Val)的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：16的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：17的胺基酸序列的VL-CDR3；或b.包含SEQ ID NO：21的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：22的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：26的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：27的胺基酸序列的VL-CDR3；或c.包含SEQ ID NO：31的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：32的胺基酸序列的VH-CDR2，包含SEQ ID NO：33的胺基酸序列的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：36的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：37的胺基酸序列的VL-CDR3；或d.包含SEQ ID NO：41的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：42的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：43的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：45的VL-CDR1，包含 SEQ ID NO：46的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：47的胺基酸序列的VL-CDR3；或e.包含SEQ ID NO：51的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：52的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：55的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：56的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：57的胺基酸序列的VL-CDR3；或f.包含SEQ ID NO：61的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：62的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：63的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：66的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：67的胺基酸序列的VL-CDR3；或g.包含SEQ ID NO：71的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：72的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：76的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：77的胺基酸序列的VL-CDR3；或h.包含SEQ ID NO：81的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：82的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：83的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：85的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：86的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：87的胺基酸序列的VL-CDR3；或i.包含SEQ ID NO：91的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：92的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：93的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：95的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：96的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：97的胺基酸序列的VL-CDR3；或 j.包含SEQ ID NO：111的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：112的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：113的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：115的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：116的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：117的胺基酸序列的VL-CDR3；或k.包含SEQ ID NO：121的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：122的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：123的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：125的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：126的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：127的胺基酸序列的VL-CDR3；或l.包含SEQ ID NO：131的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：132的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：133的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：135的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：66的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：137的胺基酸序列的VL-CDR3；或m.包含SEQ ID NO：111的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：142的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：143的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：145的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：66的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：147的胺基酸序列的VL-CDR3；或n.包含SEQ ID NO：151的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：152的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：153的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：155的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：156的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：157的胺基酸序列的VL-CDR3；或o.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：162的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO： 163的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：165的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：166的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：167的胺基酸序列的VL-CDR3；或p.包含SEQ ID NO：171的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：172的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：173的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：175的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：176的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：177的胺基酸序列的VL-CDR3；或q.包含SEQ ID NO：181的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：182的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：183的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：185的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：187的胺基酸序列的VL-CDR3；或r.包含SEQ ID NO：191的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：192的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：193的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：195的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：196的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：197的胺基酸序列的VL-CDR3；或s.包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：202的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3；或t.包含SEQ ID NO：211的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：212的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：213的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：215的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO： 217的胺基酸序列的VL-CDR3；或u.包含SEQ ID NO：221的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：222的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：223的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：225的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：226的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：227的胺基酸序列的VL-CDR3；或v.包含SEQ ID NO：231的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：232的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：233的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：235的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：236的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：237的胺基酸序列的VL-CDR3；或w.包含SEQ ID NO：241的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：152的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：243的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：245的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：246的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：247的胺基酸序列的VL-CDR3；或x.包含SEQ ID NO：251的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：252的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：253的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：255的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：256的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：257的胺基酸序列的VL-CDR3；或y.包含SEQ ID NO：261的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：262的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：263的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：265的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：266的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：267的胺基酸序列的VL-CDR3；或z.包含SEQ ID NO：271的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：272的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：275的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：276的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3；或aa.包含SEQ ID NO：281的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：152的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：283的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：285的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：286的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：287的胺基酸序列的VL-CDR3；或bb.包含SEQ ID NO：291的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：292的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：293的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：295的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：26的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：297的胺基酸序列的VL-CDR3；或cc.包含SEQ ID NO：71的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：302的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：303的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：305的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：126的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：307的胺基酸序列的VL-CDR3；或dd.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：312的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列RDY(Arg-Asp-Tyr)的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：315的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：317的胺基酸序列的VL-CDR3；或ee.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：322的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：323的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1， 包含SEQ ID NO：326的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：327的胺基酸序列的VL-CDR3；或ff.包含SEQ ID NO：331的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：332的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：333的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：335的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：336的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：337的胺基酸序列的VL-CDR3；或gg.包含SEQ ID NO：161的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：342的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：323的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：326的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：347的胺基酸序列的VL-CDR3；或hh.包含SEQ ID NO：331的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：352的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：353的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：336的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：337的胺基酸序列的VL-CDR3；或ii.包含SEQ ID NO：361的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：362的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列RDY(Arg-Asp-Tyr)的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：315的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：186的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：367的胺基酸序列的VL-CDR3；或jj.包含SEQ ID NO：371的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：372的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：373的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：375的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：376的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：377的胺基酸序列的VL-CDR3；或 kk.包含SEQ ID NO：381的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：382的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：383的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：385的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：386的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：387的胺基酸序列的VL-CDR3；或ll.包含SEQ ID NO：271的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：392的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：393的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：335的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：276的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3。
- ASC結合分子，優選請求項1至23或請求項34中任一項所述的ASC結合分子，其包含：a.包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：10的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：14的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：14的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者b.包含SEQ ID NO：20的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：20的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：24的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者c.包含SEQ ID NO：30的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：30的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：34的胺基酸序列的 輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：34的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者d.包含SEQ ID NO：40的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：40的胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：44的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：44的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者e.包含SEQ ID NO：50的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：50的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：54的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：54的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者f.包含SEQ ID NO：60的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：60的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：64的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者g.包含SEQ ID NO：70的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：70的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：74的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：74的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者h.包含SEQ ID NO：80的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：80的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：84的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：84的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者i.包含SEQ ID NO：90的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：90的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：94的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：94的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者j.包含SEQ ID NO：110的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：110的胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：114的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：114的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者k.包含SEQ ID NO：120的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：120的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：124的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：124的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者l.包含SEQ ID NO：130的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：130的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：134的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：134的胺基酸序列具有至少98%或99%序列 同一性的輕鏈可變區(VL)；或者m.包含SEQ ID NO：140的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：140的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：144的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：144的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者n.包含SEQ ID NO：150的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：150的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：154的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：154的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者o.包含SEQ ID NO：160的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：160的胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：164的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：164的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者p.包含SEQ ID NO：170的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：170的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：174的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者q.包含SEQ ID NO：180的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：180的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98% 或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：184的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：184的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者r.包含SEQ ID NO：190的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：190的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：194的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或者s.包含SEQ ID NO：200的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：200的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：204的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：204的胺基酸序列具有至少99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者t.包含SEQ ID NO：210的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：210的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：214的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：214的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者u.包含SEQ ID NO：220的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：220的胺基酸序列具有至少84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：224的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：224的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者v.包含SEQ ID NO：230的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與 SEQ ID NO：230的胺基酸序列具有至少84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：234的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：234的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者w.包含SEQ ID NO：240的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：240的胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：244的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：244的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者x.包含SEQ ID NO：250的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：250的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：254的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：254的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者y.包含SEQ ID NO：260的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：260的胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：264的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：264的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者z.包含SEQ ID NO：270的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：270的胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：274的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：274的胺基酸序列具有至少或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者aa.包含SEQ ID NO：280的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：280的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：284的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：284的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者bb.包含SEQ ID NO：290的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：290的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：294的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：294的胺基酸序列具有至少99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者cc.包含SEQ ID NO：300的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：300的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：304的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：304的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者dd.包含SEQ ID NO：310的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：310的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：314的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：314的胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者ee.包含SEQ ID NO：320的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：320的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：324的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：324的 胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者ff.包含SEQ ID NO：330的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：330的胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：334的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：334的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者gg.包含SEQ ID NO：340的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：340的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：344的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：344的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者ee.包含SEQ ID NO：350的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：350的胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：354的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：354的胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者ii.包含SEQ ID NO：360的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：360的胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：364的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：364的胺基酸序列具有至少98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者 jj.包含SEQ ID NO：370的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：370的胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：374的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：374的胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者kk.包含SEQ ID NO：380的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：380的胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：384的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：384的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)；或者ll.包含SEQ ID NO：390的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：390的胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：394的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
- ASC結合分子，優選請求項1至23或請求項34至35中任一項所述的ASC結合分子，其包含：a.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：14的胺基酸序列；或b.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：20的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：24的胺基酸序列；或c.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：30的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：14的胺基酸序列；或d.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：40的胺基酸序列；和 輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：44的胺基酸序列；或e.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：50的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：54的胺基酸序列；或f.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：60的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：64的胺基酸序列；或g.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：70的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：74的胺基酸序列；或h.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：80的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：84的胺基酸序列；或i.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：90的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：94的胺基酸序列；或j.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：110的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：114的胺基酸序列；或k.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：120的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：124的胺基酸序列；或l.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：130的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：134的胺基酸序列；或m.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：140的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：144的胺基酸序列；或n.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：150的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：154的胺基酸序列；或o.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：160的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：164的胺基酸序列；或p.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：170的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：174的胺基酸序列；或q.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：180的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：184的胺基酸序列；或 r.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：190的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：194的胺基酸序列；或s.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：200的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：204的胺基酸序列；或t.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：210的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含的SEQ ID NO：214的胺基酸序列；或u.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：220的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：224的胺基酸序列；或v.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：230的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：234的胺基酸序列；或w.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：240的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：244的胺基酸序列；或x.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：250的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：254的胺基酸序列；或y.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：260的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：264的胺基酸序列；或z.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：270的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：274的胺基酸序列；或aa.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：280的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：284的胺基酸序列；或bb.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：290的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：294的胺基酸序列；或cc.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：300的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：304的胺基酸序列；或dd.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：310的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：314的胺基酸序列；或ee.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：320的胺基酸序列； 和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：324的胺基酸序列；或ff.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：330的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：334的胺基酸序列；或gg.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：340的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：344的胺基酸序列；或hh.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：350的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：354的胺基酸序列；或ii.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：360的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：364的胺基酸序列；或jj.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：370的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：374的胺基酸序列；或kk.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：380的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：384的胺基酸序列；或ll.重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：390的胺基酸序列；和輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：394的胺基酸序列。
- ASC結合分子，優選請求項1至23或請求項34至36中任一項所述的ASC結合分子，其包含：包含SEQ ID NO：201的胺基酸序列的VH-CDR1，包含SEQ ID NO：202的胺基酸序列的VH-CDR2，包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的VH-CDR3，包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的VL-CDR1，包含SEQ ID NO：206的胺基酸序列的VL-CDR2，和包含SEQ ID NO：207的胺基酸序列的VL-CDR3。
- ASC結合分子，優選請求項1至23或請求項34至37中任一項所述的ASC結合分子，其包含：包含SEQ ID NO：200的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO：200的胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的重鏈可變區(VH)；和包含SEQ ID NO：204 的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO：204的胺基酸序列具有至少99%序列同一性的輕鏈可變區(VL)。
- ASC結合分子，優選請求項1至23或請求項34至38中任一項所述的ASC結合分子，其包含：包含SEQ ID NO：200的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和包含SEQ ID NO：204的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
- 前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其中所述結合分子是抗ASC抗體或其抗原結合片段。
- 前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其中所述結合分子是異源雜合抗ASC抗體或其抗原結合片段。
- 請求項41所述的ASC結合分子，其中所述異源雜合抗ASC抗體是人源化抗體或其抗原結合片段。
- 前述請求項中任一項所述的ASC結合分子，其是單克隆抗體或其抗原結合片段。
- 前述請求項中任一項所述的抗ASC抗體或其抗原結合片段，其是IgA、IgD、IgE、IgM、IgG1、IgG2、IgG2a、IgG2b、IgG3或IgG4抗體、或其抗原結合片段，優選人IgA、IgD、IgE、IgM、IgG1、IgG2、IgG2a、IgG2b、IgG3或IgG4。
- 請求項1至23或請求項34至44中任一項所述的ASC結合分子，其是包含由以下限定的序列的抗體或其抗體結合片段：表17中所示的ACI-8016-416E6G4-AB1、ACI-8016-402H11C9-Ab1、ACI-8016-203B12C3-AB1、ACI-8016-421B10C12D2-AB1、ACI-8016-417E12A8-AB1、ACI-8016-413G10A5-AB1、ACI-8016-407E10A9-AB1、ACI-8016-203G8B10-AB1、ACI-8016-401H9B7-AB1、ACI-8016-1112B3D7-AB1、ACI-8018-2221B7F1-AB1、ACI-8019-2314F6H11-AB1、ACI-8016-207E8B2-AB1、ACI-8016-2A1B12-AB1、ACI-8016-17H1G2-AB1、ACI-8016-18F4C12-AB1、ACI-8016-23E5F7- AB1、ACI-8016-23E5F7-AB2、ACI-8016-26A1G2-AB1、ACI-8016-32B6C7-AB1、ACI-8016-22D3A6-AB1、ACI-8016-31F10C5-AB1、ACI-8016-19E6D4-AB1、ACI-8016-3E6B11-AB1、ACI-8016-11A3F3-AB1、ACI-8016-14G5B8-AB1、ACI-8016-22A10F8-AB1、ACI-8016-27A1G4-AB1、ACI-8016-29C5E11-AB1、ACI-8016-7G3B5-AB1、ACI-8016-2504F3D9-AB1、ACI-8016-2516A8C6-AB1、ACI-8016-2602H6F10-AB1、ACI-8016-2609F4A9-AB1、ACI-8016-2610H7D3-AB1、ACI-8016-2614C3B2-AB1、ACI-8016-2617C3A8-AB1、ACI-8016-2622E12F11-AB1、ACI-8016-2626B9D3-AB1、或ACI-8016-2629E8D1-AB1。
- 如請求項1至33中任一項所述的ASC結合分子，其是包含由以下限定的序列的抗體或其抗體結合片段：表20中所示的ACI-8016-32B6C7-AB1、ACI-8016-2629E8D1-AB1、ACI-8016-2504F3D9-AB1、ACI-8016-18F4C12-AB1、ACI-8016-2622E12F11-AB1、ACI-8016-2609F4A9-AB1。
- 免疫綴合物，其包含根據前述請求項中任一項所述的ASC結合分子。
- 如請求項1至46中任一項所述的ASC結合分子或請求項47所述的免疫綴合物，其用於人或獸醫學治療。
- 如請求項48所述應用的ASC結合分子或免疫綴合物，其用於預防、緩解或治療與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
- 如請求項47或請求項48所述的ASC結合分子或免疫綴合物，其用於預防與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
- 如請求項47或請求項48所述的ASC結合分子或免疫綴合物，其用於推遲與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點 的積聚相關的疾病、障礙或病症的發病。
- 如請求項47或請求項48所述的ASC結合分子或免疫綴合物，其用於緩解與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
- 如請求項47或請求項48所述的ASC結合分子或免疫綴合物，其用於治療與ASC或ASC斑點、優選ASC斑點、更優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
- 如請求項47或請求項48所述的ASC結合分子或免疫綴合物，其用於預防、緩解或治療與脫髓鞘相關的疾病、障礙或病症。
- 如請求項48至54中任一項所述應用的ASC結合分子或免疫綴合物，其中與ASC或ASC斑點、優選ASC斑點、更優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症選自：a)中樞神經系統疾病，優選帕金森病、阿爾茨海默病、多發性硬化、肌萎縮側索硬化、創傷性腦損傷、脊髓損傷、慢性創傷性腦病；或b)外周炎性病症，優選非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、隱熱蛋白相關週期性綜合症(CAPS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、痛風、痤瘡、化膿性汗腺炎(HS)、銀屑病、炎性腸病(IBD)、水腫(DME)、地圖狀萎縮(GA)、冠狀病毒相關的呼吸窘迫綜合症(CARDS)、乾燥綜合症。
- 人或獸醫學治療的方法，其包括將請求項1至46中任一項所述的ASC結合分子或請求項47所述的免疫綴合物施用於對象。
- 如請求項56所述的方法，其包括預防、緩解或治療與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
- 如請求項56或請求項57所述的方法，其包括預防與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
- 如請求項56或請求項57所述的方法，其包括緩解與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
- 如請求項56或請求項57所述的方法，其包括治療與ASC或ASC斑點、優選ASC斑點、更優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症。
- 如請求項56或請求項57所述的方法，其包括推遲與ASC和/或ASC斑點、優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症的發病。
- 如請求項56至57所述的方法，其包括預防、緩解或治療與脫髓鞘相關的疾病、障礙或病症。
- 如請求項57至62中任一項所述的方法，其中所述與ASC或ASC斑點、優選ASC斑點、更優選胞外ASC斑點的積聚相關的疾病、障礙或病症選自：a)中樞神經系統疾病，優選帕金森病、阿爾茨海默病、多發性硬化、肌萎縮側索硬化、創傷性腦損傷、脊髓損傷、慢性創傷性腦病；或b)外周炎性病症，優選非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、隱熱蛋白相關週期性綜合症(CAPS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、痛風、痤瘡、化膿性汗腺炎(HS)、炎性腸病(IBD)、水腫(DME)、地圖狀萎縮(GA)、冠狀病毒相關的呼吸窘迫綜合症(CARDS)、乾燥綜合症。
- 在對象中預防或降低脫髓鞘的方法，其包括向所述對象施用請求項1至46中任一項所述的ASC結合分子或請求項47 所述的免疫綴合物。
- 如請求項64所述的方法，其中脫髓鞘的預防或降低是改善體內脫髓鞘評分。
- 降低對象中反應性小膠質細胞的水準的方法，其包括向所述對象施用請求項1至46中任一項所述的ASC結合分子或請求項47所述的免疫綴合物。
- 降低對象中ASC和/或經切割的胱天蛋白酶-1蛋白的水準的方法，其包括向所述對象施用請求項1至46中任一項所述的ASC結合分子或請求項47所述的免疫綴合物。
- 降低對象的脊髓中浸潤性CD4+ T細胞的水準的方法，其包括向所述對象施用請求項1至46中任一項所述的ASC結合分子或請求項47所述的免疫綴合物。
- 如請求項1至46所述的ASC結合分子或請求項47所述的免疫綴合物，其用於診斷。
- 如請求項1至46所述的ASC結合分子或請求項47所述的免疫綴合物，其用於診斷與ASC依賴性炎症相關的疾病、障礙或病症。
- 檢測獲自對象的樣品中的非聚合ASC和/或ASC斑點的方法，所述方法包括使所述樣品與前述請求項中任一項所述的ASC結合分子接觸並檢測所述ASC結合分子與所述樣品中非聚合ASC和/或ASC斑點的結合。
- 對從對象獲得的樣品中的非聚合ASC和/或ASC斑點進行定量的方法，所述方法包括使所述樣品與請求項1至46中任一項所述的ASC結合分子或請求項47所述的免疫綴合物接觸，並基於所述ASC結合分子與非聚合ASC和/或ASC斑點結合的水準對樣品中的非聚合ASC和/或ASC斑點進行定量。
- 診斷與ASC依賴性炎症相關的疾病、障礙或病症的 方法，其包括進行請求項72所述的方法，其中樣品中非聚合ASC和/或ASC斑點的水準與基於健康對象的對照水準相比更高指示了與ASC依賴性炎症相關的疾病、障礙或病症。
- 診斷組合物，其包含請求項1至46中任一項所述的ASC結合分子或請求項47所述的免疫綴合物，以及可接受的載體和/或賦形劑。
- 藥物組合物，其包含請求項1至46中任一項所述的ASC結合分子或請求項47所述的免疫綴合物，以及可藥用載體和/或賦形劑。
- 核酸，其編碼請求項1至46中任一項所述的ASC結合分子或請求項47所述的免疫綴合物。
- 核酸，其包含以下中提供的核苷酸序列：SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：138、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：168、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：228、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：248、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：268、SEQ ID NO：269、SEQ ID NO：278、SEQ ID NO：279、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：318、SEQ ID NO：319、SEQ ID NO：328、SEQ ID NO：329、SEQ ID NO：338、SEQ ID NO：339、SEQ ID NO：348、SEQ ID NO：349、SEQ ID NO：358、SEQ ID NO：359、SEQ ID NO：368、SEQ ID NO：369、SEQ ID NO：378、SEQ ID NO：379、SEQ ID NO：388、SEQ ID NO：389、SEQ ID NO：398、SEQ ID NO：399、SEQ ID NO：408、SEQ ID NO：409、SEQ ID NO：418、SEQ ID NO：419、SEQ ID NO：428、SEQ ID NO：429、SEQ ID NO：438、SEQ ID NO：439、SEQ ID NO：448、SEQ ID NO：458、SEQ ID NO：468、SEQ ID NO：478、SEQ ID NO：488、SEQ ID NO：498、SEQ ID NO：508、SEQ ID NO：518、SEQ ID NO：528、SEQ ID NO：538、SEQ ID NO：548、SEQ ID NO：558和SEQ ID NO：559。
- 重組載體，其包含請求項76或請求項77所述的核酸。
- 宿主細胞，其包含請求項76或請求項77的所述核酸和/或者請求項78所述的重組載體。
- 分離的宿主細胞，其表達請求項1至46中任一項所述的ASC結合分子或請求項47所述的免疫綴合物。
- 用於產生ASC結合分子的方法，其包括以下步驟：a.在適合產生所述ASC結合分子的條件下培養請求項79或80所述的宿主細胞，以及b.回收所述ASC結合分子。
- 用於診斷與ASC依賴性炎症相關的疾病、障礙或病症的試劑盒，或用於請求項71至73中任一項所述的方法的試劑盒，其包含請求項1至46中任一項所述的ASC結合分子或請求項47所述的免疫綴合物，以及容器。
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