KR20240049265A - 인간 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 결합하는 항체 및 사용 방법 - Google Patents
인간 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 결합하는 항체 및 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
인간 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 결합하는 신규하고 개선된 항체 및 그의 사용 방법이 본원에 기술된다. 특정 양태에서, 미세아교세포 활성화를 억제하는 방법이 본원에 기술된다. 특정 양태에서, 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 결합하는 항체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 기술된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 및 방법은 염증성 탈수초화를 수반하는 퇴행성 신경 장애의 치료에 사용된다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 6월 18일에 출원된 미국 임시 출원 제63/212,414호의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
서열목록
해당 없음.
다발성 경화증(MS)과 같은 퇴행성 신경 장애는 염증성 탈수초화 및 자가면역 반응을 수반할 수 있다. 미세아교세포, 특히 혈관주위 미세아교세포는 중추신경계(CNS) 자가면역 질환의 유지뿐만 아니라 염증성 탈수초화의 발병에도 필요한 것으로 여겨진다. 미세아교세포의 활성화는 사이토카인과 산화질소의 방출을 통해 신경세포와 희소돌기아교세포의 죽음에 기여한다. MS에서, 염증 과정은 미엘린초의 파괴와 관련이 있으며, 또한 마비 및 시력 상실과 같은 영구적인 기능적 결함을 초래할 수 있는 축삭 손상을 수반할 수 있다. 상주 미세아교세포(Resident microglia)는 미엘린을 식세포화하고 전염증성 사이토카인을 분비하는 능력을 통해 탈수초화를 담당한다.
MS 병변에서, 미세아교세포의 혈관주위 활성화는 혈액 뇌 장벽(BBB) 붕괴 영역과 공동 위치화(colocalization)되며, 생체 내 영상 연구는 BBB 붕괴가 미세아교세포의 즉각적이고 초점적인 활성화를 유발함을 보여 주었다. MS에서의 BBB 붕괴와 결합된 가장 초기 사건 중 하나는 신경계에서 혈액 단백질 피브리노겐이 누출되어 피브린의 혈과 주위 침착을 초래하는 것이다. 피브리노겐은 건강한 CNS에는 존재하지 않지만, BBB 붕괴 후에 뇌에서만 누출되어 환경적 "위험" 신호 역할을 한다. 피브리노겐이 피브린으로 전환되면, CD11b/CD18 인테그린 수용체(Mac-1, aMfl 2, 보체 수용체 3이라고도 함)는 피브린에 결합하여 미세아교세포 활성화를 유도하여 염증성 탈수초화를 유발한다. CD11b는 염증성 탈수초화 동안 미엘린의 식작용을 조절하는 수용체의 알파 사슬이다. 고정된 피브리노겐과 불용성 피브린(용해성 피브리노겐은 제외)이 Mac-1에 대한 생리학적이고 고-친화성 리간드로 확인되었다.
피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인의 γ377-395 에피토프는 CDIIb에 대한 피브린의 결합 에피토프이다. 피브린 γ377-395 펩티드는 Mac-1에 대한 피브린 결합을 차단함으로써 미세아교세포 활성화 억제제로서 기능한다. 피브린은 별개의 에피토프를 통해 혈소판 인테그린 αIIbβ3 수용체에 결합함으로써 혈액 응고를 매개하기 때문에, 피브린에 대한 CD11b 결합 에피토프를 차단하는 치료제(항체 포함)는 혈액 응고에서 유익한 효과에 영향을 주지 않으면서 신경계에서 피브린의 손상 효과를 감소시킬 수 있다. 따라서, 염증성 탈수초화를 수반하는 퇴행성 신경 장애에 대한 치료제로서 혈액 응고에서의 유익한 효과에 영향을 주지 않으면서 피브린 유도된 미세아교세포 활성화를 억제하는 안전하고 효과적인 항체가 필요하다.
특정 양태에서, 인간 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 결합하는 단리된 항체가 본원에 기술되는데, 이는 3개의 중쇄 CDR 서열인 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 가변 중쇄(VH쇄) 서열을 포함하는 중쇄, 및 3개의 경쇄 CDR 서열인 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 가변 경쇄(VL쇄) 서열을 포함하는 경쇄를 포함하며, CDR-H1은 서열번호 1, 13, 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145, 157, 169, 181, 193, 205, 217, 또는 229에 제시된 서열을 포함하고; CDR-H2는 서열번호 2, 14, 26, 38, 50, 62, 74, 86, 98, 110, 122, 134, 146, 158, 170, 182, 194, 206, 218, 또는 230에 제시된 서열을 포함하고; CDR-H3은 서열번호 3, 15, 27, 39, 51, 63, 75, 87, 99, 111, 123, 135, 147, 159, 171, 183, 195, 207, 219, 또는 231에 제시된 서열을 포함하고; CDR-L1은 서열번호 4, 16, 28, 40, 52, 64, 76, 88, 100, 112, 124, 136, 148, 160, 172, 184, 196, 208, 220, 또는 232에 제시된 서열을 포함하고; CDR-L2는 서열번호 5, 17, 29, 41, 53, 65, 77, 89, 101, 113, 125, 137, 149, 161, 173, 185, 197, 209, 221, 또는 233에 제시된 서열을 포함하고; CDR-L3은 서열번호 6, 18, 30, 42, 54, 66, 78, 90, 102, 114, 126, 138, 150, 162, 174, 186, 198, 210, 222, 또는 234에 제시된 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 7, 19, 31, 43, 55, 67, 79, 91, 103, 115, 127, 139, 151, 163, 175, 187, 199, 211, 223, 또는 235 중 하나에 제시된 서열로부터 선택된 VH 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 10, 22, 34, 46, 58, 70, 82, 94, 106, 118, 130, 142, 154, 166, 178, 190, 202, 214, 226, 또는 238에 제시된 서열로부터 선택된 VL 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 7 중 하나에 제시된 서열로부터 선택된 VH 서열, 및 서열번호 10에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 19에 제시된 VH 서열 및 서열번호 22에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 31에 제시된 VH 서열 및 서열번호 34에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 43에 제시된 VH 서열 및 서열번호 46에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 55에 제시된 VH 서열 및 서열번호 58에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 67에 제시된 VH 서열 및 서열번호 70에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 79에 제시된 VH 서열 및 서열번호 82에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 91에 제시된 VH 서열 및 서열번호 94에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 103에 제시된 VH 서열 및 서열번호 106에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 115에 제시된 VH 서열 및 서열번호 118에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 127에 제시된 VH 서열 및 서열번호 130에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 139에 제시된 VH 서열 및 서열번호 142에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 151에 제시된 VH 서열 및 서열번호 154에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 163에 제시된 VH 서열 및 서열번호 166에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 175에 제시된 VH 서열 및 서열번호 178에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 187에 제시된 VH 서열 및 서열번호 190에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 199에 제시된 VH 서열 및 서열번호 202에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 211에 제시된 VH 서열 및 서열번호 214에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 223에 제시된 VH 서열 및 서열번호 226에 제시된 VL 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 235에 제시된 VH 서열 및 서열번호 238에 제시된 VL 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항체는 인간화, 인간 또는 키메라 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 인간화 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM으로부터 선택된 클래스의 중쇄 인간 불변 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 인간 Fc 영역은 IgG 클래스 및 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택된 서브클래스의 인간 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 인간 Fc 도메인은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 인간 Fc 도메인은 서열번호 8, 20, 32, 44, 56, 68, 80, 92, 104, 116, 128, 140, 152, 164, 176, 188, 200, 212, 224, 또는 236에 제시된 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 중쇄는 서열번호 8, 20, 32, 44, 56, 68, 80, 92, 104, 116, 128, 140, 152, 164, 176, 188, 200, 212, 224, 또는 236에 의해 제시된 불변 중쇄 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 경쇄는 서열번호 9, 21, 33, 45, 57, 69, 81, 93, 105, 117, 129, 141, 153, 165, 177, 189, 201, 213, 225, 또는 237에 의해 제시된 불변 경쇄 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 7에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 10에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 19에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 22에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 31에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 34에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 43에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 46 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 55에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 58에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 67에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 70에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 79에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 82에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 91에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 94에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 103에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 106에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 115에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 118에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 127에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 130에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 139에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 142에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 151에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 154에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 163에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 166에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 175에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 178에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 187에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 190에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 199에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 202에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 211에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 214에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 223에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 226에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 235에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 238에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함한다.
특정 실시형태에서, Fc 영역은 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하며, 하나 이상의 치환은 하나 이상의 치환이 없는 Fc와 비교하여 증가된 항체 반감기, 증가된 ADCC 활성, 증가된 ADCP 활성, 또는 증가된 CDC 활성을 초래한다. 특정 실시형태에서, Fc 영역은 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc, FcγRIIIa, 및 FcγRIIIb로 이루어진 군으로부터 선택된 Fcγ 수용체에 결합한다.
특정 실시형태에서, 항체는 단클론 항체이다. 특정 실시형태에서, 항체는 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인의 γ377-395 에피토프에 결합한다. 특정 실시형태에서, 항체는 표면 플라즈몬 공명(SPR) 단일 주기 동역학(SCK) 검정에 의해 측정할 때 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8x10-5 M 이하의 KD를 갖는 서열번호 241 및 249-253 중 적어도 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드에 결합한다. 특정 실시형태에서, 항체는 표면 플라즈몬 공명(SPR) 단일 주기 동역학(SCK) 검정에 의해 측정할 때 약 8x10-5 M 이하의 KD를 갖는 인간 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인의 γ377-395 에피토프 서열을 포함하는 펩티드에 결합한다. 특정 실시형태에서, 항체는 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 대한 Mac-1 결합을 억제한다. 특정 실시형태에서, 항체는 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 대한 미세아교세포 접착의 억제를 나타낸다.
특정 양태에서, 신경계의 퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한 상기 항들 중 어느 한 항의 단리된 항체가 본원에 기술된다.
특정 양태에서, 상기 항들 중 임의의 항의 항체, 이의 VH, 이의 VL, 이의 경쇄, 이의 중쇄, 또는 이의 항원 결합 부분을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트; 선택적으로 cDNA가 본원에 기술된다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트를 포함하는 벡터 또는 벡터 세트가 본원에 기술된다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트, 또는 벡터 또는 벡터 세트를 포함하는 숙주 세포가 본원에 기술된다.
특정 양태에서, 항체를 생산하는 방법이 본원에 기술되며, 이 방법은 본원에 기술된 숙주 세포로 항체를 발현시키는 단계 및 발현된 항체를 단리하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 기술된다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 것 또는 본원에 기술된 약학적 조성물 및 사용 지침을 포함하는 키트가 본원에 기술된다.
특정 양태에서, 신경계의 퇴행성 장애를 치료하는 방법이 본원에 기술되며, 방법은 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 항체 또는 본원에 기술된 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 신경계의 퇴행성 장애는 다발성 경화증, 척수 손상, 뇌졸중 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 피브린에 결합하는 Mac-1 또는 피브리노겐과 결합하는 Mac-1과 연관된 병리를 치료하는 방법이 본원에 기술되며, 방법은 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 항체 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 미세아교세포 활성화를 억제하는 방법이 본원에 기술되며, 방법은 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 항체 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 신경계의 퇴행성 장애를 예방하는 방법이 본원에 기술되며, 방법은 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 항체 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 필요로 하는 대상체에서 대장염을 치료하는 방법이 본원에 기술되며, 방법은 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 항체 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 필요로 하는 대상체에서 대장염을 예방하는 방법이 본원에 기술되며, 방법은 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 항체 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 필요로 하는 대상체에서 눈의 염증성 병태를 치료하는 방법이 본원에 기술되며, 방법은 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 항체 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 필요로 하는 대상체에서 눈의 염증성 병태를 예방하는 방법이 본원에 기술되며, 방법은 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 항체 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 눈의 염증성 병태는 포도막염이다.
특정 양태에서, 인간 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 결합하는 단리된 항체가 본원에 기술되며, 항체는 아미노산 잔기 Lys 411, Ile 412, Ile 413, Phe 415, Asn 416, Arg 417, Leu 418, Thr 419, Ile 420, 및 Gly 421 중 어느 하나에서 인간 피브린에 결합한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 Lys 411, Ile 412, Ile 413, Phe 415, Asn 416, Arg 417, Leu 418, Thr 419, Ile 420, 및 Gly 421 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 모두에서 인간 피브린에 결합한다.
특정 실시형태에서, 아미노산 잔기 Ser 31, Tyr 32, Trp 33, His 35, Trp 47, Leu 50, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ala 93, Ser 94, Ser 95, Lys 96 또는 Asp 96, Pro 97 또는 Ala 97, Gly 101, Gly102, 및 Trp 103 중 어느 하나를 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 본원에 기술된다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 Ser 31, Tyr 32, Trp 33, His 35, Trp 47, Leu 50, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ala 93, Ser 94, Ser 95, Lys 96 또는 Asp 96, Pro 97 또는 Ala 97, Gly 101, Gly102, 및 Trp 103 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17개 모두를 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 Ser 31, Trp 33, His 35, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ser 94, Gly 101, Gly102, 및 Trp 103을 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 Ser 31, Trp 33, His 35, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ala 93, Ser 94, Lys 96, Pro 97, Gly 101, Gly102, 및 Trp 103을 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 Ser 31, Tyr 32, Trp 33, His 35, Trp 47, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ser 94, Ser 95, Asp 96, Ala 97, Gly 101, Gly102, 및 Trp 103을 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함한다.
특정 실시형태에서, 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Tyr 49, Gln 50, Ala 91 또는 Asn 91, Leu 92, Leu 94 및 Leu 96 중 어느 하나를 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함하는 단리된 항체가 본원에 기술된다. 특정 실시형태에서, 항체는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 모두의 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Tyr 49, Gln 50, Ala 91 또는 Asn 91, Leu 92, Leu 94, 및 Leu 96을 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Gln 50, Leu 92, Leu 94 및 Leu 96을 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Gln 50, Asn 91, Leu 92, Leu 94 및 Leu 96을 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Tyr 49, Gln 50, Ala 91, Leu 92, Leu 94, 및 Leu 96을 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함한다.
본 발명의 이들 및 기타 특징, 양태 및 이점은 다음 설명 및 첨부 도면과 관련하여 더욱 잘 이해될 것이다.
도 1은 3개의 모 인간화 항체(클론 56657) 중 하나로부터 생산된 1개의 라이브러리를 사용한 3회 라운드의 항체 친화성 성숙 결과를 보여주는 N-말단 비오티닐화된 피브린 P2 감마 펩티드에 결합하는 항체 라이브러리의 FACS 분석으로부터의 플롯이다.
도 2a는 표시된 인간화 항체 변이체 및 P2 펩티드를 사용하여 수행한 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA) 결과를 보여주는 그래프이다. A= 클론 60143; B= 클론 61278; C= 클론 61278(중복); D= 모 항체.
도 2b는 표시된 인간화 항체 변이체 및 FGG(피브리노겐)를 사용하여 수행한 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA) 결과를 보여주는 그래프이다. A= 클론 60143; B= 클론 61278; C= 클론 61278(중복); D= 모 항체.
도 2c는 표시된 인간화 항체 변이체 및 피브린을 사용하여 수행한 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA) 결과를 보여주는 그래프이다. A= 클론 60143; B= 클론 61278; C= 클론 61278(중복); D= 모 항체.
도 3a 및 3b는 변이체 인간화 항체의 존재 하에 샘플의 혈전 용해 시간을 입증하는 검정 결과를 보여주는 그래프이다. A= 클론 56666; B= 클론 56657; C= 클론 60143; D=클론 60181; E=클론 60175; F=클론 60163; G=클론 60173; H=클론 60184; I=클론 60141; J=클론 60179; K=클론 60140; L=클론 60183.
도 4는 용액(100 nM) 중 IgG에 접합된 N-말단 비오티닐화된 피브린 P2 감마 펩티드 또는 용액(100 nM) 중 FAB(1가)를 사용하여 본원에 기술된 ForteBio KD 측정 결과를 보여주는 그래프이다. 시험된 항체 클론이 표시된다.
도 5는 용액 중 100 mM Fab를 갖는 SA 센서 상의 N-말단 비오티닐화 피브린 P2 감마 펩티드에 대한 옥텟 Fab 결합의 결과를 보여주는 그래프이다. 시험된 항체 클론이 표시된다.
도 6은 인공 뇌 척수액(acsf), 피브리노겐 단독, 또는 피브리노겐과 표시된 항체 클론이 10 mg/Kg("10") 또는 30 mg/Kg("30")으로 I.V 주사된 피브리노겐 유도 뇌척수염(FIE) 마우스 모델로부터의 뇌 조직 절편(section)의 염색을 보여주는 그래프이다. 절편은 Iba-1(왼쪽)(1:750 희석의 미세아교세포 마커) 또는 Mac-2(오른쪽)(1:750 희석의 대식세포 침윤 마커)로 염색되었다.
도 7은 PBS 단독, IgG1 단독, 항체 클론 60143, 항체 클론 61278, 또는 덱사메타손의 예방적 주사를 받은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델로부터의 마우스의 임상 점수를 보여주는 그래프이다. 항체는 3일마다 5 mg/kg으로 복강내 주사에 의해 주입되었다.
도 8은 PBS 단독, IgG1 단독, 항체 클론 60143, 항체 클론 61278, 또는 덱사메타손의 예방적 주사를 받은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델로부터의 마우스의 발병(왼쪽)과 마비율(오른쪽)의 그래프를 보여준다. 항체는 3일마다 5 mg/kg으로 복강내 주사에 의해 주입되었다.
도 9는 PBS 단독, 덱사메타손, 항체 클론 60143(왼쪽) 또는 대조군 항체 인간 IgG1(오른쪽)의 예방적 주사를 받은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델로부터의 마우스의 임상 점수를 보여주는 그래프이다.
도 10은 PBS 단독, 덱사메타손(dexa), 항체 클론 6043(표시된 농도에서; 5 = 5 mg/kg, 1 = 1 mg/kg 및 0.2 = 0.2 mg/kg) 또는 대조군 항체 인간 IgG1(5 mg/kg)의 예방적 주사를 받은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델로부터의 마비된 마우스(완전 마비 - 왼쪽) 또는 (부분 뒷다리 마비 - 오른쪽)의 비율을 보여주는 그래프이다.
도 11은 BMDM 세포주에 대한 유전자 발현 검정 작업흐름을 보여주는 도면이다.
도 12는 50 ug/mL(왼쪽) 또는 10 ug/ml(오른쪽) 항체에서 피브리노겐 및 피브린, IgG1, 항체 클론 60143 및 항체 클론 61278과 함께 인큐베이션한 후 BMDM 세포에서 인터류킨(IL)-12b 발현을 보여주는 그래프이다.
도 13은 표시된 농도의 피브리노겐 및 항체 클론 61278(왼쪽) 또는 항체 클론 60143(오른쪽)과 함께 인큐베이션한 후 BMDM 세포에서 인터류킨(IL)-12b 발현을 보여주는 그래프이다.
도 14는 5 mg/kg 또는 30 mg/kg 항체 클론 60143 또는 동형(isotype) 대조군 항체 인간 IgG1을 정맥내 주사한 동물의 덱스트란 황산나트륨(DSS) 유발 대장염 마우스 모델에서 대장염의 감소된 생리적 증상을 보여주는 그래프이다.
도 15의 a 및 b는 이론적 혈액 및 혈장 부피에 대해 보정된 마우스 혈액(A) 및 혈장(B)에서 10 mg/kg 및 30 mg/kg으로 주사된 [125I]SIB-60143 및 [125I]SIB-61278의 흡수(%ID)를 보여준다.
도 16a, 도 16b, 도 16c 및 도 16d는 시간 경과에 따라 마우스에서 10 mg/kg(A 및 C) 및 30 mg/kg(B 및 D)으로 주사된 [125I]SIB-60143 (A 및 B) 및 [125I]SIB-61278 (C 및 D)의 생체외 체내분포를 보여준다.
도 17은 P2 펩티드(공결정-우측)와 복합체를 이루는 항체 클론 60143(ADI60143) 및 항체 클론 61278(ADI61278)의 Fab의 결정 구조를 도시한 도면이다. 피브리노겐(FGG)의 구조와 P2-펩티드의 위치가 또한 도시되어 있다(왼쪽 하단).
도 18은 P2 펩티드와 복합체를 이루는 항체 클론 60143(ADI60143) 및 항체 클론 61278(ADI61278)의 Fab의 중첩된 구조를 도시한 도면이다.
도 19는 항체 클론 60143(ADI60143) 및 항체 클론 61278(ADI61278)의 결합 친화도를 도시한 그래프이다. P2 펩티드에 대한 ADI-60143 및 ADI-61278 Fab의 결합은 Octet RED384를 사용하여 결정되었다.
(도 21 및 22), 유사한 결합 프로파일이 상이한 종으로부터의 3개의 P2 펩티드에 대해 관찰되었다. 그러나, 3개 종의 확장된 P2 펩티드는 ADI-60143 Fab에 잘 결합하지 않았다(도 22).
도 20a는 ELISA에 의해 결정된 래트, 마우스 또는 인간 P2 펩티드에 대한 ADI-60143 Fab의 결합을 도시하는 그래프이다.
도 20b는 ELISA에 의해 결정된 래트, 마우스 또는 인간 P2 펩티드에 대한 ADI-60143 IgG의 결합을 도시하는 그래프이다.
도 21은 ELISA에 의해 결정된 래트, 마우스 또는 인간 확장된 P2 펩티드에 대한 ADI-60143 IgG의 결합을 도시하는 그래프이다.
도 22a는 피브린 유발 뇌염(FIE) 마우스 모델에서 미세아교세포 활성화 및 대식세포 동원(recruitment)을 결정하기 위해 수행된 실험 프로토콜을 도시한 도면이다.
도 22b는 acsf(인공 뇌 척수액), 피브리노겐, IgG 동형 대조군(30 mg/Kg), 모 인간화 항체 클론 THN227(친화성 성숙되지 않음)(10 또는 30 mg/Kg) 및 친화성 성숙된 항체 클론 ADI-60143(10 또는 30 mg/Kg)을 투여한 FIE 마우스의 뇌 조직 절편에서 미세아교세포 활성화를 결정하기 위한 Iba-1 양성 염색 면적 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 22c는 acsf(인공 뇌 척수액), 피브리노겐, IgG 동형 대조군(30 mg/Kg), 모 인간화 항체 클론 THN227(친화성 성숙되지 않음)(10 또는 30 mg/Kg) 및 친화성 성숙된 항체 클론 ADI-60143(10 또는 30 mg/Kg)을 투여한 FIE 마우스의 뇌 조직 절편에서 대식세포 침윤을 결정하기 위한 Mac-2 양성 염색 면적 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 23은 ADI-60143에 대해 염색된 건강한 마우스 및 EAE 마우스의 척수로부터의 조직 절편을 보여주는 이미지이다.
도 24a는 PBS, 덱사메타손(DEXA), 및 0.2, 1 또는 5 mg/Kg 항체 클론 ADI-60143을 투여한 EAE 마우스의 척수로부터의 조직 절편의 MBP 염색에 의해 결정된 탈수초화를 나타내는 그래프이다.
도 24b는 PBS, 덱사메타손(DEXA) 및 0.2, 1 또는 5 mg/Kg 항체 클론 ADI-60143을 투여한 완전한 뒷다리 마비를 나타내는 EAE 마우스의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 25는 동형 대조군, 항체 클론 ADI-60143 IgG, 및 Fc 안정화 LALA 돌연변이를 갖는 항체 클론 ADI-60143이 투여된 EAE 마우스, 및 EAE 유도가 없는 나이브 마우스의 임상 점수를 나타내는 그래프이다.
도 26a는 동형 대조군, 항체 클론 ADI-60143 IgG, 및 Fc 안정화 LALA 돌연변이를 갖는 항체 클론 ADI-60143이 투여된 EAE 마우스, 및 EAE 유도가 없는 나이브 마우스의 전체 염증성 병소/척수 조직 절편의 평균 수를 나타내는 그래프이다.
도 26b는 동형 대조군, 항체 클론 ADI-60143 IgG, 및 Fc 안정화 LALA 돌연변이를 갖는 항체 클론 ADI-60143이 투여된 EAE 마우스, 및 EAE 유도가 없는 나이브 마우스의 조직 절편당 CD11b+ 면적 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 27은 유리체강내 동형 대조군, Fc 안정화 LALA 돌연변이(저용량 = 10 ug/눈; 고용량 = 50 ug/눈)를 갖는 뮤린화 항체 클론 ADI-60143, 양성 대조군 FTY-720을 투여한 래트(0.3 mg/kg의 용량으로 경구 위관 영양법으로 투여됨) 및 EAE 유도가 없는 나이브 마우스의 포도막염 임상 점수를 나타내는 그래프이다.
도 1은 3개의 모 인간화 항체(클론 56657) 중 하나로부터 생산된 1개의 라이브러리를 사용한 3회 라운드의 항체 친화성 성숙 결과를 보여주는 N-말단 비오티닐화된 피브린 P2 감마 펩티드에 결합하는 항체 라이브러리의 FACS 분석으로부터의 플롯이다.
도 2a는 표시된 인간화 항체 변이체 및 P2 펩티드를 사용하여 수행한 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA) 결과를 보여주는 그래프이다. A= 클론 60143; B= 클론 61278; C= 클론 61278(중복); D= 모 항체.
도 2b는 표시된 인간화 항체 변이체 및 FGG(피브리노겐)를 사용하여 수행한 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA) 결과를 보여주는 그래프이다. A= 클론 60143; B= 클론 61278; C= 클론 61278(중복); D= 모 항체.
도 2c는 표시된 인간화 항체 변이체 및 피브린을 사용하여 수행한 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA) 결과를 보여주는 그래프이다. A= 클론 60143; B= 클론 61278; C= 클론 61278(중복); D= 모 항체.
도 3a 및 3b는 변이체 인간화 항체의 존재 하에 샘플의 혈전 용해 시간을 입증하는 검정 결과를 보여주는 그래프이다. A= 클론 56666; B= 클론 56657; C= 클론 60143; D=클론 60181; E=클론 60175; F=클론 60163; G=클론 60173; H=클론 60184; I=클론 60141; J=클론 60179; K=클론 60140; L=클론 60183.
도 4는 용액(100 nM) 중 IgG에 접합된 N-말단 비오티닐화된 피브린 P2 감마 펩티드 또는 용액(100 nM) 중 FAB(1가)를 사용하여 본원에 기술된 ForteBio KD 측정 결과를 보여주는 그래프이다. 시험된 항체 클론이 표시된다.
도 5는 용액 중 100 mM Fab를 갖는 SA 센서 상의 N-말단 비오티닐화 피브린 P2 감마 펩티드에 대한 옥텟 Fab 결합의 결과를 보여주는 그래프이다. 시험된 항체 클론이 표시된다.
도 6은 인공 뇌 척수액(acsf), 피브리노겐 단독, 또는 피브리노겐과 표시된 항체 클론이 10 mg/Kg("10") 또는 30 mg/Kg("30")으로 I.V 주사된 피브리노겐 유도 뇌척수염(FIE) 마우스 모델로부터의 뇌 조직 절편(section)의 염색을 보여주는 그래프이다. 절편은 Iba-1(왼쪽)(1:750 희석의 미세아교세포 마커) 또는 Mac-2(오른쪽)(1:750 희석의 대식세포 침윤 마커)로 염색되었다.
도 7은 PBS 단독, IgG1 단독, 항체 클론 60143, 항체 클론 61278, 또는 덱사메타손의 예방적 주사를 받은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델로부터의 마우스의 임상 점수를 보여주는 그래프이다. 항체는 3일마다 5 mg/kg으로 복강내 주사에 의해 주입되었다.
도 8은 PBS 단독, IgG1 단독, 항체 클론 60143, 항체 클론 61278, 또는 덱사메타손의 예방적 주사를 받은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델로부터의 마우스의 발병(왼쪽)과 마비율(오른쪽)의 그래프를 보여준다. 항체는 3일마다 5 mg/kg으로 복강내 주사에 의해 주입되었다.
도 9는 PBS 단독, 덱사메타손, 항체 클론 60143(왼쪽) 또는 대조군 항체 인간 IgG1(오른쪽)의 예방적 주사를 받은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델로부터의 마우스의 임상 점수를 보여주는 그래프이다.
도 10은 PBS 단독, 덱사메타손(dexa), 항체 클론 6043(표시된 농도에서; 5 = 5 mg/kg, 1 = 1 mg/kg 및 0.2 = 0.2 mg/kg) 또는 대조군 항체 인간 IgG1(5 mg/kg)의 예방적 주사를 받은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델로부터의 마비된 마우스(완전 마비 - 왼쪽) 또는 (부분 뒷다리 마비 - 오른쪽)의 비율을 보여주는 그래프이다.
도 11은 BMDM 세포주에 대한 유전자 발현 검정 작업흐름을 보여주는 도면이다.
도 12는 50 ug/mL(왼쪽) 또는 10 ug/ml(오른쪽) 항체에서 피브리노겐 및 피브린, IgG1, 항체 클론 60143 및 항체 클론 61278과 함께 인큐베이션한 후 BMDM 세포에서 인터류킨(IL)-12b 발현을 보여주는 그래프이다.
도 13은 표시된 농도의 피브리노겐 및 항체 클론 61278(왼쪽) 또는 항체 클론 60143(오른쪽)과 함께 인큐베이션한 후 BMDM 세포에서 인터류킨(IL)-12b 발현을 보여주는 그래프이다.
도 14는 5 mg/kg 또는 30 mg/kg 항체 클론 60143 또는 동형(isotype) 대조군 항체 인간 IgG1을 정맥내 주사한 동물의 덱스트란 황산나트륨(DSS) 유발 대장염 마우스 모델에서 대장염의 감소된 생리적 증상을 보여주는 그래프이다.
도 15의 a 및 b는 이론적 혈액 및 혈장 부피에 대해 보정된 마우스 혈액(A) 및 혈장(B)에서 10 mg/kg 및 30 mg/kg으로 주사된 [125I]SIB-60143 및 [125I]SIB-61278의 흡수(%ID)를 보여준다.
도 16a, 도 16b, 도 16c 및 도 16d는 시간 경과에 따라 마우스에서 10 mg/kg(A 및 C) 및 30 mg/kg(B 및 D)으로 주사된 [125I]SIB-60143 (A 및 B) 및 [125I]SIB-61278 (C 및 D)의 생체외 체내분포를 보여준다.
도 17은 P2 펩티드(공결정-우측)와 복합체를 이루는 항체 클론 60143(ADI60143) 및 항체 클론 61278(ADI61278)의 Fab의 결정 구조를 도시한 도면이다. 피브리노겐(FGG)의 구조와 P2-펩티드의 위치가 또한 도시되어 있다(왼쪽 하단).
도 18은 P2 펩티드와 복합체를 이루는 항체 클론 60143(ADI60143) 및 항체 클론 61278(ADI61278)의 Fab의 중첩된 구조를 도시한 도면이다.
도 19는 항체 클론 60143(ADI60143) 및 항체 클론 61278(ADI61278)의 결합 친화도를 도시한 그래프이다. P2 펩티드에 대한 ADI-60143 및 ADI-61278 Fab의 결합은 Octet RED384를 사용하여 결정되었다.
(도 21 및 22), 유사한 결합 프로파일이 상이한 종으로부터의 3개의 P2 펩티드에 대해 관찰되었다. 그러나, 3개 종의 확장된 P2 펩티드는 ADI-60143 Fab에 잘 결합하지 않았다(도 22).
도 20a는 ELISA에 의해 결정된 래트, 마우스 또는 인간 P2 펩티드에 대한 ADI-60143 Fab의 결합을 도시하는 그래프이다.
도 20b는 ELISA에 의해 결정된 래트, 마우스 또는 인간 P2 펩티드에 대한 ADI-60143 IgG의 결합을 도시하는 그래프이다.
도 21은 ELISA에 의해 결정된 래트, 마우스 또는 인간 확장된 P2 펩티드에 대한 ADI-60143 IgG의 결합을 도시하는 그래프이다.
도 22a는 피브린 유발 뇌염(FIE) 마우스 모델에서 미세아교세포 활성화 및 대식세포 동원(recruitment)을 결정하기 위해 수행된 실험 프로토콜을 도시한 도면이다.
도 22b는 acsf(인공 뇌 척수액), 피브리노겐, IgG 동형 대조군(30 mg/Kg), 모 인간화 항체 클론 THN227(친화성 성숙되지 않음)(10 또는 30 mg/Kg) 및 친화성 성숙된 항체 클론 ADI-60143(10 또는 30 mg/Kg)을 투여한 FIE 마우스의 뇌 조직 절편에서 미세아교세포 활성화를 결정하기 위한 Iba-1 양성 염색 면적 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 22c는 acsf(인공 뇌 척수액), 피브리노겐, IgG 동형 대조군(30 mg/Kg), 모 인간화 항체 클론 THN227(친화성 성숙되지 않음)(10 또는 30 mg/Kg) 및 친화성 성숙된 항체 클론 ADI-60143(10 또는 30 mg/Kg)을 투여한 FIE 마우스의 뇌 조직 절편에서 대식세포 침윤을 결정하기 위한 Mac-2 양성 염색 면적 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 23은 ADI-60143에 대해 염색된 건강한 마우스 및 EAE 마우스의 척수로부터의 조직 절편을 보여주는 이미지이다.
도 24a는 PBS, 덱사메타손(DEXA), 및 0.2, 1 또는 5 mg/Kg 항체 클론 ADI-60143을 투여한 EAE 마우스의 척수로부터의 조직 절편의 MBP 염색에 의해 결정된 탈수초화를 나타내는 그래프이다.
도 24b는 PBS, 덱사메타손(DEXA) 및 0.2, 1 또는 5 mg/Kg 항체 클론 ADI-60143을 투여한 완전한 뒷다리 마비를 나타내는 EAE 마우스의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 25는 동형 대조군, 항체 클론 ADI-60143 IgG, 및 Fc 안정화 LALA 돌연변이를 갖는 항체 클론 ADI-60143이 투여된 EAE 마우스, 및 EAE 유도가 없는 나이브 마우스의 임상 점수를 나타내는 그래프이다.
도 26a는 동형 대조군, 항체 클론 ADI-60143 IgG, 및 Fc 안정화 LALA 돌연변이를 갖는 항체 클론 ADI-60143이 투여된 EAE 마우스, 및 EAE 유도가 없는 나이브 마우스의 전체 염증성 병소/척수 조직 절편의 평균 수를 나타내는 그래프이다.
도 26b는 동형 대조군, 항체 클론 ADI-60143 IgG, 및 Fc 안정화 LALA 돌연변이를 갖는 항체 클론 ADI-60143이 투여된 EAE 마우스, 및 EAE 유도가 없는 나이브 마우스의 조직 절편당 CD11b+ 면적 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 27은 유리체강내 동형 대조군, Fc 안정화 LALA 돌연변이(저용량 = 10 ug/눈; 고용량 = 50 ug/눈)를 갖는 뮤린화 항체 클론 ADI-60143, 양성 대조군 FTY-720을 투여한 래트(0.3 mg/kg의 용량으로 경구 위관 영양법으로 투여됨) 및 EAE 유도가 없는 나이브 마우스의 포도막염 임상 점수를 나타내는 그래프이다.
정의
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어, 표기법 및 기타 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖도록 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성 및/또는 용이한 참조를 위해 본원에서 정의되며, 본원에 이러한 정의가 포함된다고 해서 반드시 당업계에서 일반적으로 이해되는 것 이상의 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 기술되거나 참조된 기술 및 절차는 일반적으로 잘 이해되며, 예를 들어 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed. (2012) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY]에 기술된 널리 활용되는 분자 클로닝 방법론과 같은 당업자에 의해 통상적인 방법론을 사용하여 일반적으로 사용된다. 적절한 경우, 상업적으로 이용 가능한 키트 및 시약의 사용과 관련된 절차는 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 제조업체가 정의한 프로토콜 및 조건에 따라 수행된다.
본원에서 사용되는 단수형(영문 "a", "an" 및 "the"에 대응)은 달리 지시되지 않는 한 복수형을 포함한다.
본원에 기술된 본 발명의 양태 및 실시형태는 양태 및 실시형태를 "포함하는", "이루어지는" 및 "본질적으로 이루어지는"을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 기술된 모든 조성물, 및 본원에 기술된 조성물을 사용하는 모든 방법에 대해, 조성물은 나열된 구성요소 또는 단계를 포함할 수 있거나 나열된 구성요소 또는 단계로 "본질적으로 이루어질" 수 있다. 조성물이 나열된 구성요소로 "본질적으로 이루어지는" 것으로 기술되는 경우, 조성물은 나열된 구성요소를 포함하며, 치료되는 병태에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 구성요소를 포함할 수 있지만, 명시적으로 나열된 해당 구성요소 이외의, 치료되는 병태에 실질적으로 영향을 미치는 임의의 다른 구성요소는 포함하지 않거나; 또는, 조성물이 치료되는 병태에 실질적으로 영향을 미치는 나열된 것 이외의 추가 성분을 함유하는 경우, 조성물은 치료되는 병태에 실질적으로 영향을 미칠 만큼 충분한 농도 또는 양의 추가 성분을 함유하지 않는다. 방법이 나열된 단계로 "본질적으로 이루어지는" 것으로 기술되는 경우, 그 방법은 나열된 단계를 포함하며, 치료되는 병태에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 단계를 포함할 수 있지만, 그 방법은 명시적으로 나열된 단계 이외의, 치료되는 병태에 실질적으로 영향을 미치는 임의의 다른 단계를 포함하지는 않는다. 비제한적인 특정 예로서, 조성물이 성분으로 '본질적으로 이루어지는' 것으로 기술된 경우, 조성물은 임의의 양의 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제 및 치료되는 병태에 실질적으로 영향을 미치지 않는 기타 성분을 추가로 함유할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "벡터"는 연결되는 다른 핵산을 전파할 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 이 용어는 자가 복제 핵산 구조로서의 벡터뿐만 아니라 이것이 도입된 숙주 세포의 게놈에 통합된 벡터도 포함한다. 특정 벡터는 작동 가능하게 연결된 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로 지칭된다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양물"은 상호교환적으로 사용되며 외인성 핵산이 도입된 세포 및 이러한 세포의 자손을 지칭한다. 숙주 세포는 "형질전환체"(또는 "형질전환된 세포") 및 "형질감염체"(또는 "형질감염된 세포")를 포함하며, 이들 각각은 일차 형질전환 또는 형질감염 세포 및 이로부터 유래된 자손을 포함한다. 이러한 자손은 모세포와 핵산 함량이 완전히 동일하지 않을 수 있으며 돌연변이를 포함할 수 있다. "재조합 숙주 세포" 또는 "숙주 세포"는, 삽입에 사용되는 방법, 예를 들어 직접 흡수, 형질도입, f-교배, 또는 재조합 숙주 세포를 생성하기 위해 당업계에 알려진 다른 방법에 관계없이 외인성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "진핵생물"은 동물(포유류, 곤충, 파충류, 조류(birds) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 섬모류, 식물(단핵, 쌍각류, 조류(algae) 등을 포함하나 이에 제한되지 않음), 균류, 효모, 편모류, 미세포자충류, 원생생물 등과 같은 계통발생학적 도메인 진핵생물 영역에 속하는 유기체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "원핵생물"은 원핵생물 유기체를 지칭한다. 예를 들어, 비-진핵생물 유기체는 진정세균(대장균, 테르무스 테르모필루스, 바실러스 스테아로테르모필루스, 슈도모나스 플루오레센스, 녹농균, 슈도모나스 푸티다 등을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 계통발생학적 도메인, 또는 고세균(메타노코커스 잔나스치이, 메타노박테리움 테르모오토트로피쿰, 할로박테리움, 예컨대 할로페락스 볼카니이 및 할로박테리움 종 NRC-1, 고세균 풀기두스, 파이로코커스 퓨리오수스, 파이로코커스 호리코시이, 에어로피룸 퍼닉스 등) 계통발생학적 도메인에 속할 수 있다.
본원에 사용되는 "유효량" 또는 "치료 유효량"은, 단독으로 또는 다른 치료법과 조합하여 원하는 치료 효과를 생성하거나 기여하는 데 효과적인 단일 용량으로 또는 일련의 용량의 일부로 개체에게 투여되는 항-FIBRIN 항체와 같은 치료 화합물의 양을 지칭한다. 원하는 치료 효과의 예는 면역 반응을 강화하고, 종양 발달을 늦추거나 지연시키는 것; 질병의 안정화; 하나 이상의 증상의 개선이다. 유효량은 하나 이상의 투여량으로 제공될 수 있다.
용어 "치료하는"(및 "치료하다" 또는 "치료"와 같은 이의 변형)은 필요로 하는 대상체의 질병 또는 병태의 자연 경과를 변경하려는 시도의 임상적 개입을 지칭한다. 치료는 임상 병리 과정 중에 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는 질병 재발 방지, 증상 완화, 질병의 임의의 직간접적인 병리학적 결과 감소, 전이 방지, 질병 진행 속도 감소, 질병 상태의 호전 또는 경감, 완화 또는 예후 개선이 포함된다.
"충분한 양"이라는 용어는 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양, 예를 들어 대상체의 면역 반응을 조절하기에 충분한 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 또는 "개체"는 포유동물 대상체를 의미한다. 예시적인 대상체에는 인간, 원숭이, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 말, 낙타, 염소, 토끼 및 양이 포함된다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 제공된 항체로 치료될 수 있는 질병 또는 병태를 갖는다. 일부 양태에서, 질병 또는 병태는 암이다. 일부 양태에서, 질병 또는 병태는 바이러스 감염이다.
"시험관 내"라는 용어는 살아있는 유기체와 별도로 성장하는 살아있는 세포에서 발생하는 과정, 예를 들어 조직 배양에서 성장하는 과정을 지칭한다.
"생체 내"라는 용어는 살아있는 유기체에서 발생하는 과정을 지칭한다.
"패키지 삽입물"이라는 용어는 치료 또는 진단 제품의 사용에 관한 적응증, 사용, 투여량, 투여, 병용 요법, 금기 사항 및/또는 경고에 대한 정보를 포함하는 그러한 치료 또는 진단 제품(예를 들어, 키트)의 상업용 패키지에 관례적으로 포함된 지침을 지칭하는 데 사용된다.
"약학적 조성물"이라는 용어는 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 대상체를 치료하는 데 효과적이도록 하는 형태로 되어 있고 약학적 조성물에 제공된 양으로 대상체에게 허용할 수 없을 정도로 독성이 있는 추가 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다.
"공동투여", "공동투여하다" 및 "조합하여"라는 용어는 특정 시간 제한 없이 동시에, 함께 또는 순차적으로 2개 이상의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제는 세포 또는 대상체의 신체에 동시에 존재하거나 생물학적 또는 치료 효과를 동시에 발휘한다. 일 실시형태에서, 치료제는 동일한 조성물 또는 단위 투여 형태이다. 다른 실시형태에서, 치료제는 별도의 조성물 또는 단위 투여 형태이다. 특정 실시형태에서, 제1 약제는 제2 치료제의 투여 전에 투여될 수 있다.
"조정하다" 및 "조정"이라는 용어는 언급된 변수를 감소 또는 억제하거나, 대안적으로 활성화 또는 증가시키는 것을 지칭한다.
"증가하다" 및 "활성화하다"라는 용어는 언급된 변수에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배 또는 그 이상의 증가를 지칭한다.
"감소하다" 및 "억제하다"라는 용어는 언급된 변수에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배 또는 그 이상의 감소를 지칭한다.
"약"이라는 용어는 표시된 값과 그 값 위 및 아래의 범위를 나타내고 포함한다. 특정 실시형태에서, 용어 "약"은 지정된 값 ± 10%, ± 5%, 또는 ± 1%를 나타낸다. 해당되는 경우 특정 실시형태에서, 용어 "약"은 지정된 값(들) ± 그 값(들)의 1 표준 편차를 나타낸다.
"작용(agonize)"이라는 용어는 수용체의 활성화와 관련된 생물학적 반응을 유도하기 위한 수용체 신호전달의 활성화를 지칭한다. "작용제"는 수용체에 결합하고 수용체를 작용화하는 실체이다.
"길항(antagonize)"이라는 용어는 수용체의 활성화와 관련된 생물학적 반응을 억제하기 위한 수용체 신호전달의 억제를 지칭한다. "길항제"는 수용체에 결합하고 수용체를 길항하는 실체이다.
본원에 기술된 임의의 구조적 및 기능적 특징에 대해, 이러한 특징을 결정하는 방법은 당업계에 알려져 있다.
"선택적으로"라는 용어는 순차적으로 사용되는 경우 열거된 조합 중 하나부터 모두를 포함하고 모든 하위 조합을 고려하도록 의도된다.
"아미노산"이라는 용어는 자연적으로 발생하는 20가지 일반적인 아미노산을 지칭한다. 자연 발생 아미노산에는 알라닌(Ala; A), 아르기닌(Arg; R), 아스파라긴(Asn; N), 아스파르트산(Asp; D), 시스테인(Cys; C); 글루탐산(Glu; E), 글루타민(Gin; Q), 글리신(Gly; G); 히스티딘(His; H), 이소류신(He; I), 류신(Leu; L), 라이신(Lys; K), 메티오닌(Met; M), 페닐알라닌(Phe; F), 프롤린(Pro; P), 세린 (Ser; S), 트레오닌(Thr; T), 트립토판(Trp; W), 티로신(Tyr; Y) 및 발린(Val; V)을 포함한다.
"친화도"라는 용어는 분자의 단일 결합 부위(예를 들어 항체)와 그의 결합 파트너(예를 들어 항원 또는 에피토프) 사이의 비공유 상호작용의 총합의 강도를 지칭한다. 다르게 표시되지 않는 한, 본원에 사용되는 "친화도"는 결합 쌍의 구성원들(예를 들어, 항체와 항원 또는 에피토프) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유한 결합 친화도를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "kd"(초-1)는 특정 항체 - 항원 상호작용의 해리 속도 상수를 지칭한다. 이 값은 또한 koff 값이라고도 한다.
본원에 사용되는 용어 "ka" (M-1×초-1)는 특정 항체 - 항원 상호작용의 결합 속도 상수를 지칭한다. 이 값은 또한 kon 값이라고도 한다.
본원에 사용되는 용어 "KD" (M)는 특정 항체 - 항원 상호작용의 해리 평형 상수를 지칭한다. KD = kd/ka. 일부 실시형태에서, 항체의 친화도는 이러한 항체와 그의 항원 사이의 상호작용에 대한 KD의 관점에서 기술된다. 명확하게 하기 위해, 당업계에 알려진 바와 같이, KD 값이 작을수록 친화도 상호작용이 더 높다는 것을 나타내는 한편, KD 값이 클수록 친화도 상호작용이 더 낮다는 것을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "KA" (M-1)는 특정 항체 - 항원 상호작용의 결합 평형 상수를 지칭한다. KA = ka/kd.
용어 "항체"는 본원에서 가장 넓은 의미로 사용되며 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함하는 특정 유형의 면역글로불린 분자를 포함한다. 항체는 구체적으로 온전한 항체(예를 들어, 온전한 면역글로불린), 항체 단편 및 다중특이적 항체를 포함한다.
"피브린 항체", "항-피브린 항체" 또는 "피브린-특이적 항체"는 본원에 제공된 바와 같이 항원 피브린에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 피브린의 세포외 도메인에 결합한다. 특정 실시형태에서, 본원에 제공된 피브린 항체는 상이한 종으로부터의 피브린 단백질들 사이에 또는 중에 보존되어 있는 피브린의 에피토프에 결합한다.
"에피토프"라는 용어는 항체에 특이적으로 결합하는 항원의 일부를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "초가변(hypervariable) 영역" 또는 "HVR"은 서열이 초가변이고/이거나 구조적으로 정의된 루프("초가변 루프")를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역 각각을 지칭한다.
"항원-결합 도메인"이라는 용어는 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 부분을 의미한다.
"키메라 항체"라는 용어는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 소스 또는 종으로부터 유래되는 한편 나머지 중쇄 및/또는 경쇄는 상이한 소스 또는 종으로부터 유래되는 항체를 지칭한다.
"인간 항체"라는 용어는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산된 항체에 대응하는 아미노산 서열을 보유하거나, 인간 항체 레퍼토리(repertoire) 또는 인간 항체-코딩 서열을 이용하는 비인간 소스로부터 유래된(예를 들어, 인간 소스로부터 얻거나 드노보(de novo) 설계된) 항체를 지칭한다. 인간 항체는 특히 인간화 항체를 제외한다.
"인간화 항체"라는 용어는 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 추가에 의해 비인간 종으로부터 유래된 항체의 서열과 상이한 서열을 갖는 단백질을 지칭하여, 인간화 항체는 인간 대상체에게 투여될 때 비인간 종 항체와 비교하여 면역 반응을 유도할 가능성이 더 낮고/낮거나 덜 심각한 면역 반응을 유도한다.
"다중특이적 항체"라는 용어는 2개 이상의 상이한 에피토프에 집합적으로 특이적으로 결합하는 2개 이상의 상이한 항원-결합 도메인을 포함하는 항체를 지칭한다.
"단일특이적 항체"는 단일 에피토프에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합 부위를 포함하는 항체이다. 단일특이적 항체의 예는 2가(즉, 2개의 항원-결합 도메인을 가짐)이지만 2개의 항원-결합 도메인 각각에서 동일한 에피토프를 인식하는 자연 발생 IgG 분자이다. 결합 특이성은 임의의 적합한 원자가로 존재할 수 있다.
"단클론 항체"라는 용어는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터의 항체를 지칭한다. 실질적으로 균질한 항체 집단은 단클론 항체 생산 중에 일반적으로 발생할 수 있는 변이체를 제외하고는 실질적으로 유사하고 동일한 에피토프(들)에 결합하는 항체를 포함한다. 이러한 변이체는 일반적으로 소량으로만 존재한다. 단클론 항체는 전형적으로 복수의 항체로부터 단일 항체의 선택을 포함하는 과정에 의해 수득된다. 예를 들어, 선택 과정은 하이브리도마 클론, 파지 클론, 효모 클론, 박테리아 클론 또는 기타 재조합 DNA 클론의 풀과 같은 복수의 클론으로부터 고유한 클론을 선택하는 것일 수 있다. 선택된 항체는 예를 들어 표적에 대한 친화성을 개선("친화성 성숙"), 항체를 인간화, 세포 배양에서 이의 생산을 개선하고/하거나 대상체에서 이의 면역원성을 감소시키기 위해 추가로 변경될 수 있다.
"단일 사슬"이라는 용어는 펩티드 결합에 의해 선형으로 연결된 아미노산 단량체를 포함하는 분자를 지칭한다. 그러한 특정일 실시형태에서, Fab 경쇄의 C-말단은 단일쇄 Fab 분자 내의 Fab 중쇄의 N-말단에 연결된다. 본원에 더 자세히 기술되는 바와 같이, scFv는 폴리펩티드 사슬에 의해 C-말단으로부터 중쇄 가변 도메인(VH)의 N-말단까지 연결된 경쇄 가변 도메인(VL)을 갖는다. 대안적으로, scFv는 VH의 C-말단 끝에서 폴리펩티드 사슬에 의해 VL의 N-말단에 연결되는 폴리펩티드 사슬을 포함한다.
"Fab 단편"(단편 항원-결합이라고도 함)은 경쇄의 불변 도메인(CL) 및 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1)을 각각 경쇄 및 중쇄 상의 가변 도메인 VL 및 VH와 함께 포함한다. 가변 도메인은 항원-결합에 관여되는 상보성 결정 루프(CDR, 초가변 영역으로도 지칭됨)를 포함한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에서 몇 개의 잔기를 추가함으로써 Fab 단편과 상이하다.
"F(ab')2" 단편은 힌지 영역 근처에서 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 Fab' 단편을 포함한다. F(ab')2 단편은 예를 들어 재조합 방법에 의해 또는 온전한 항체의 펩신 분해에 의해 생성될 수 있다. F(ab') 단편은 예를 들어 ß-메르캅토에탄올로 처리함으로써 해리될 수 있다.
"Fv" 단편은 하나의 중쇄 가변 도메인과 하나의 경쇄 가변 도메인의 비공유적 연결된 이량체를 포함한다.
"단일쇄 Fv" 또는 "sFv" 또는 "scFv"는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬에 존재한다. 일 실시형태에서, Fv 폴리펩티드는 scFv가 항원-결합을 위해 원하는 구조를 형성할 수 있게 하는 VH 도메인과 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. scFv에 대한 검토에 대해서는 문헌[Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)]을 참조. HER2 항체 scFv 단편은 국제공개 WO93/16185호; 미국 특허 제5,571,894호; 및 미국 특허 제5,587,458호에 기술되어 있다.
"scFv-Fc" 단편은 Fc 도메인에 부착된 scFv를 포함한다. 예를 들어, Fc 도메인은 scFv의 C-말단에 부착될 수 있다. Fc 도메인은 scFv에서의 가변 도메인의 배향(즉, VH -VL 또는 VL -VH)에 따라 VH 또는 VL을 따를 수 있다. 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 적합한 Fc 도메인이 사용될 수 있다. 일부 경우에, Fc 도메인은 IgG4 Fc 도메인을 포함한다.
"단일 도메인 항체" 또는 "sdAb"라는 용어는 항체의 하나의 가변 도메인이 다른 가변 도메인의 존재 없이 항원에 특이적으로 결합하는 분자를 지칭한다. 단일 도메인 항체 및 이의 단편은 문헌[Arabi Ghahroudi et al., FEBS Letters, 1998, 414:521-526] 및 문헌[Muyldermans et al., Trends in Biochem. Sci., 2001, 26:230-245]에 기술되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함된다. 단일 도메인 항체는 sdAbs 또는 나노바디(nanobody)라고도 알려져 있다. Sdabs는 상당히 안정적이고 항체의 Fc 사슬과의 융합 파트너로서 발현하기 쉽다(문헌[Harmsen MM, De Haard HJ (2007). "Properties, production, and applications of camelid single-domain antibody fragments". Appl. Microbiol Biotechnol. 77(1): 13-22.]).
용어 "전장 항체", "온전한 항체" 및 "전 항체"는 자연 발생 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖고 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 예를 들어, IgG 분자를 지칭하는 데 사용될 때 "전장 항체"는 2개의 중쇄와 2개의 경쇄를 포함하는 항체이다.
"항체 단편"이라는 용어는 온전한 항체의 항원-결합 또는 가변 영역과 같은 온전한 항체의 일부를 포함하는 항체를 지칭한다. 항체 단편은 예를 들어 Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv(sFv) 단편, scFv-Fc 단편을 포함한다.
본원에서 용어 "Fc 도메인" 또는 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는 데 사용된다. 이 용어에는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역이 포함된다.
"실질적으로 정제된"이라는 용어는 자연 발생 환경에서 발견되는 바와 같이 단백질을 일반적으로 동반하거나 이와 상호작용하는 성분이 실질적으로 또는 본질적으로 없을 수 있는 본원에 기술된 구조물 또는 이의 변이체를 지칭하며, 즉, 특정 실시형태에서 세포 물질이 실질적으로 없는 재조합적으로 생성된 이형다량체의 경우 천연 세포 또는 숙주 세포는 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만(건조 중량 기준)의 오염 단백질을 갖는 단백질의 제제를 포함한다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 맥락에서 퍼센트 "동일성"이라는 용어는 하기에 기술되는 서열 비교 알고리즘 중 하나를 사용하여(예를 들어, 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLASTP, BLASTN, BLAST-2, ALIGN, MEGALIGN(DNASTAR), CLUSTALW, CLUSTAL OMEGA 또는 MUSCLE 소프트웨어 또는 당업자가 이용할 수 있는 기타 알고리즘을 사용하여) 또는 육안 검사에 의해 측정할 때 최대 일치(correspondence)를 위해 비교 및 정렬되는 경우 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 특정 백분율을 갖는 둘 이상의 서열 또는 하위 서열을 지칭한다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립 생명공학 정보 센터(ncbi.nlm.nih.gov)를 통해 공개적으로 이용 가능하다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 적용에 따라, 퍼센트 "동일성"은 비교되는 서열의 영역에 걸쳐, 예를 들어 기능적 도메인에 걸쳐 존재할 수 있거나, 대안적으로 비교될 2개의 서열의 전체 길이에 걸쳐 존재할 수 있다.
서열 비교의 경우 전형적으로 하나의 서열이 시험 서열이 비교되는 참조 서열로서 역할을 한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 시험 서열 및 참조 서열이 컴퓨터에 입력되고 필요에 따라 하위 서열 좌표가 지정되며 서열 알고리즘 프로그램 파라미터가 지정된다. 그 다음 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 파라미터에 기초하여 참조 서열에 대한 시험 서열(들)의 서열 동일성 백분율을 계산한다.
비교를 위한 최적의 서열 정렬은 예를 들어 문헌[Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)]의 로컬 상동성 알고리즘에 의해, 문헌[Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)]의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, 문헌[Pearson & Lipman, Proc. Nat'l.. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)]의 유사성 검색 방법에 의해, 이러한 알고리즘의 컴퓨터화된 구현(GAP, BESTFIT, FASTA and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group(위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575 소재)), 또는 육안 검사(일반적으로 Ausubel et al., infra 참조)에 의해 수행될 수 있다.
본원에 언급된 범위는 언급된 종점을 포함하여 그 범위 내의 모든 값을 약칭하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 및 50으로 이루어지는 군으로부터의 임의의 숫자, 숫자의 조합, 또는 하위 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태의 표현(영문의 "a", "an" 및 "the"에 대응)은 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다.
항-피브린 항체
항체 구조
본 출원은 피브린 단백질에 결합하는 항체 및 항체를 포함하는 조성물을 제공한다.
인식된 면역글로불린 유전자에는 카파, 람다, 알파, 감마, 델타, 엡실론 및 뮤 불변 영역 유전자뿐만 아니라 수많은 면역글로불린 가변 영역 유전자가 포함된다. 경쇄는 카파 또는 람다로 분류된다. 항체 또는 면역글로불린의 "클래스"는 중쇄가 보유하는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체의 5가지 주요 클래스, 즉 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있으며, 이들 중 몇 가지는 하위 클래스(동형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 분류될 수 있다. 다양한 클래스의 면역글로불린에 대응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로 불린다.
예시적인 면역글로불린(항체) 구조 단위는 두 쌍의 폴리펩티드 사슬로 구성되며, 각 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25 kD)와 하나의 "중쇄"(약 50-70 kD)를 갖는다. 각 사슬의 N-말단 도메인은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 정의한다. 가변 경쇄(VL) 및 가변 중쇄(VH)라는 용어는 각각 이러한 경쇄 및 중쇄 도메인을 지칭한다. IgG1 중쇄는 N 말단부터 C 말단까지 각각 VH, CH1, CH2 및 CH3 도메인을 포함한다. 경쇄는 N부터 C 말단까지 VL 및 CL 도메인을 포함한다. IgG1 중쇄는 CH1 도메인과 CH2 도메인 사이에 힌지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 면역글로불린 구조물은 치료 폴리펩티드에 연결된 IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE로부터의 적어도 하나의 면역글로불린 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체에서 발견되는 면역글로불린 도메인은 디아바디 또는 나노바디와 같은 면역글로불린 기반 구조물로부터 유래되거나 유도된다. 특정 실시형태에서, 본원에 기술된 면역글로불린 구조물은 낙타 항체와 같은 중쇄 항체로부터의 적어도 하나의 면역글로불린 도메인을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본원에 제공된 면역글로불린 구조물은 소 항체, 인간 항체, 낙타류 항체, 마우스 항체 또는 임의의 키메라 항체와 같은 포유동물 항체로부터의 적어도 하나의 면역글로불린 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 중쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 중쇄는 IgA이다. 일 실시형태에서, 중쇄는 IgD이다. 일 실시형태에서, 중쇄는 IgE이다. 일 실시형태에서, 중쇄는 IgG이다. 일 실시형태에서, 중쇄는 IgM이다. 일 실시형태에서, 중쇄는 IgG1이다. 일 실시형태에서, 중쇄는 IgG2이다. 일 실시형태에서, 중쇄는 IgG3이다. 일 실시형태에서, 중쇄는 IgG4이다. 일 실시형태에서, 중쇄는 IgA1이다. 일 실시형태에서, 중쇄는 IgA2이다.
일부 실시형태에서, 항체는 IgG1 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 IgG3 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 IgG2 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 IgG4 항체이다.
일반적으로 천연 4-사슬 항체는 6개의 HVR; VH에 3개(H1, H2, H3), 및 VL에 3개(L1, L2, L3)를 포함한다. HVR은 일반적으로 초가변 루프 및/또는 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 아미노산 잔기를 포함하며, 후자는 가장 높은 서열 가변성을 갖고/거나 항원 인식에 관여한다. VH에서의 CDR1을 제외하고, CDR은 일반적으로 초가변 루프를 형성하는 아미노산 잔기를 포함한다. 초가변 영역(HVR)은 "상보성 결정 영역"(CDR)이라고도 하며, 이들 용어는 항원-결합 영역을 형성하는 가변 영역의 부분과 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이 특정 영역은 문헌[Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, Sequences of Proteins of Immunological Interest (1983)] 및 문헌[Chothia et al., J Mol Biol 196:901-917 (1987)]에 기술되었으며, 이때 정의는 서로 비교할 때 아미노산 잔기의 중첩 또는 하위 세트를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 항체 또는 이의 변이체의 CDR을 언급하기 위해 정의를 적용하는 것은 본원에서 정의되고 사용되는 용어의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 특정 CDR을 포함하는 정확한 잔기 번호는 CDR의 서열과 크기에 따라 달라진다. 당업자는 항체의 가변 영역 아미노산 서열이 주어지면 어느 잔기가 특정 CDR을 포함하는지 일상적으로 결정할 수 있다.
CDR의 아미노산 서열 경계는 문헌[Kabat et al., supra ("Kabat" 넘버링 체계)]; 문헌[Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948 ("Chothia" 넘버링 체계)]; 문헌[MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol. 262:732-745 ("Contact" 넘버링 체계)]; 문헌[Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77 ("IMGT" 넘버링 체계)]; 및 문헌[Honegge and Pluckthun, J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70 ("AHo" 넘버링 체계)]에 기술된 것들을 포함하여 다수의 알려진 넘버링 체계 중 임의의 것을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함된다.
표 A는 Kabat 및 Chothia 체계에 의해 식별된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3의 위치를 제공한다. CDR-H1의 경우, Kabat 및 Chothia 넘버링 체계 둘 모두를 사용하여 잔기 넘버링이 제공된다.
CDR은 예를 들어 www.bioinf.org.uk/abs/abnum/에서 입수할 수 있고 문헌[Abhinandan and Martin, Immunology, 2008, 45:3832-3839]에 기술된 Abnum과 같은 항체 넘버링 소프트웨어를 사용하여 할당될 수 있으며, 이는 그 전체가 참고로 포함된다.
[표 A]
"EU 넘버링 체계"는 일반적으로 항체 중쇄 불변 영역의 잔기를 지칭할 때 사용된다(예를 들어, 문헌[Kabat et al., supra]에 보고된 바와 같음). 달리 언급되지 않는 한, EU 넘버링 체계는 본원에 기술된 항체 중쇄 불변 영역의 잔기를 지칭하는 데 사용된다.
항원-결합 도메인의 일 예는 항체의 VH-VL 이량체에 의해 형성된 항원-결합 도메인이다. 항원-결합 도메인의 다른 예는 애드넥틴의 10번째 피브로넥틴 유형 III 도메인으로부터 특정 루프의 다양화에 의해 형성된 항원-결합 도메인이다. 항원-결합 도메인은 중쇄로부터의 CDR 1, 2 및 3을 순서대로; 및 경쇄로부터의 CDR 1, 2 및 3을 순서대로 포함할 수 있다.
에피토프는 종종 표면-접근 가능한 아미노산 잔기 및/또는 당 측쇄로 이루어지며 특정 3차원 구조적 특성과 특정 전하 특성을 가질 수 있다. 형태적 에피토프와 비-형태적 에피토프는 변성 용매의 존재 하에 전자에 대한 결합이 손실되지만 후자에 대한 결합은 손실되지 않을 수 있다는 점에서 구별된다. 에피토프는 결합에 직접적으로 관여하는 아미노산 잔기 및 결합에 직접적으로 관여하지 않는 다른 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 항체가 결합하는 에피토프는, 예를 들어, 다양한 점 돌연변이를 갖는 피브린 변이체 또는 키메라 피브린 변이체에 대한 항체 결합을 시험하는 것과 같은 에피토프 결정을 위한 알려진 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
관심 항체(예를 들어, 피브린)에 의해 결합된 표적 항원 상의 에피토프에 결합하는 항체를 스크리닝하기 위해, 문헌[Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988)]에 기술된 것과 같은 일상적인 교차 차단 검정이 수행될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 에피토프 매핑은 당업계에 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다.
키메라 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 소스 또는 종으로부터 유래되는 한편 나머지 중쇄 및/또는 경쇄는 상이한 소스 또는 종으로부터 유래되는 항체이다.
인간 항체는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산된 항체에 대응하는 아미노산 서열을 보유하거나, 인간 항체 레퍼토리 또는 인간 항체-코딩 서열을 이용하는 비인간 소스로부터 유래된(예를 들어, 인간 소스로부터 얻거나 드노보 설계된) 항체이다. 인간 항체는 특히 인간화 항체를 제외한다.
인간화 항체는 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 추가에 의해 비인간 종으로부터 유래된 항체의 서열과 상이한 서열을 가져, 인간화 항체는 인간 대상체에게 투여될 때 비인간 종 항체와 비교하여 면역 반응을 유도할 가능성이 더 낮고/낮거나 덜 심각한 면역 반응을 유도한다. 일 실시형태에서, 비인간 종 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 프레임워크 및 불변 도메인의 특정 아미노산이 돌연변이되어 인간화 항체를 생성한다. 다른 실시형태에서, 인간 항체로부터의 불변 도메인(들)은 비-인간 종의 가변 도메인(들)에 융합된다. 다른 실시형태에서, 비인간 항체의 하나 이상의 CDR 서열에서의 하나 이상의 아미노산 잔기는 인간 대상체에게 투여될 때 비인간 항체의 가능한 면역원성을 감소시키기 위해 변경되며, 변경된 아미노산 잔기는 항원에 대한 항체의 면역특이적 결합에 중요하지 않거나, 아미노산 서열에 대한 변화가 보존적 변화이어서, 인간화 항체의 항원에 대한 결합이 비인간 항체의 항원에 대한 결합보다 현저히 나쁘지 않다. 인간화 항체를 만드는 방법의 예는 미국 특허 제6,054,297호, 제5,886,152호 및 제5,877,293호에서 찾을 수 있다. 추가 세부사항에 대해서는 문헌[Jones et al., Nature, 1986, 321:522-525]; 문헌[Riechmann et al., Nature, 1988, 332:323-329]; 및 문헌[Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 1992, 2:593-596]을 참조하며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함된다.
2개 이상의 상이한 에피토프는 동일한 항원(예를 들어, 세포에 의해 발현되는 단일 피브린 분자) 또는 상이한 항원(예를 들어, 동일한 세포에 의해 발현되는 상이한 피브린 분자, 또는 피브린 분자와 비-피브린 분자) 상의 에피토프일 수 있다. 일부 양태에서, 다중특이적 항체는 2개의 상이한 에피토프에 결합한다(즉, "이중특이적 항체"). 일부 양태에서, 다중특이적 항체는 3개의 상이한 에피토프에 결합한다(즉, "삼중특이적 항체").
항-피브린 항체에는 도면 및/또는 표에 제시된 클론과 같은 본원에 기술된 것들이 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 대안적 스캐폴드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 대안적 스캐폴드로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 항체는 본질적으로 대안적 스캐폴드로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 항체는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 항체 단편으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 항체는 본질적으로 항체 단편으로 이루어진다.
일부 실시형태에서 항체는 단클론 항체이다.
일부 실시형태에서 항체는 다클론 항체이다.
일부 실시형태에서 항체는 하이브리도마에 의해 생산된다. 다른 실시형태에서, 항체는 원하는 가변 및 불변 도메인을 발현하도록 조작된 재조합 세포에 의해 생산된다.
일부 실시형태에서 항체는 항원 특이성 및 하부 힌지 영역을 유지하는 단일 사슬 항체 또는 다른 항체 유도체 또는 이의 변이체일 수 있다.
일부 실시형태에서 항체는 다기능성 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 이의 단편 또는 변이체일 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체 단편 또는 그의 유도체는 Fab 단편, Fab'2 단편, CDR 및 ScFv로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 항체는 면역 복합체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 면역 복합체는 항체로 덮인 종양 세포일 수 있다.
서열 비교의 경우 전형적으로 하나의 서열이 시험 서열이 비교되는 참조 서열로서 역할을 한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 시험 서열 및 참조 서열이 컴퓨터에 입력되고 필요에 따라 하위 서열 좌표가 지정되며 서열 알고리즘 프로그램 파라미터가 지정된다. 그 다음 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 파라미터에 기초하여 참조 서열에 대한 시험 서열(들)의 서열 동일성 백분율을 계산한다.
비교를 위한 최적의 서열 정렬은 예를 들어 문헌[Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)]의 로컬 상동성 알고리즘에 의해, 문헌[Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)]의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, 문헌[Pearson & Lipman, Proc. Nat'l.. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)]의 유사성 검색 방법에 의해, 이러한 알고리즘의 컴퓨터화된 구현(GAP, BESTFIT, FASTA and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group(위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575 소재)), 또는 육안 검사(일반적으로 문헌[Ausubel et al., infra] 참조)에 의해 수행될 수 있다.
퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하기에 적합한 알고리즘의 한 예는 BLAST 알고리즘이며, 이는 문헌[Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)]에 기재되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립 생명공학 정보 센터(www.ncbi.nlm.nih.gov/)를 통해 공개적으로 이용 가능하다.
피브린 항체의 서열
V
H
도메인
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 7의 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 8의 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 9의 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 10의 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 11의 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 12의 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 13의 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 14의 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 15의 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 16의 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 17의 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 18의 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 19의 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 20의 VH 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20에 제공된 예시적인 VH 서열과 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20에 제공된 VH 서열을 포함하고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
V
L
도메인
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 21로부터 선택된 VL 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 21에 제공된 예시적인 VL 서열과 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 21에 제공된 VL 서열을 포함하고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
VH-VL 조합
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된 VH 서열; 및 서열번호 21로부터 선택된 VL 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 7의 VH 서열 및 서열번호 21의 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 8의 VH 서열 및 서열번호 21의 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 9의 VH 서열 및 서열번호 21의 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 10의 VH 서열 및 서열번호 21의 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 11의 VH 서열 및 서열번호 21의 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 12의 VH 서열 및 서열번호 21의 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 13의 VH 서열 및 서열번호 21의 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 14의 VH 서열 및 서열번호 21의 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 15의 VH 서열 및 서열번호 21의 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 16의 VH 서열 및 서열번호 21의 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 17의 VH 서열 및 서열번호 21의 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 18의 VH 서열 및 서열번호 21의 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 19의 VH 서열 및 서열번호 21의 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 20의 VH 서열 및 서열번호 21의 VL 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 중 임의의 것은 서열번호 21 중 임의의 것과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20에 제공된 예시적인 VH 서열과 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열; 및 서열번호 21에 제공된 예시적인 VL 서열과 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20에 제공되고 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 아미노산 치환을 갖는 VH 서열, 및 서열번호 21에 제공되고 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 아미노산 치환을 갖는 VL 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
CDR
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된 VH 도메인의 1 내지 3개의 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된 VH 도메인의 2 내지 3개의 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 37, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된 VH 도메인의 3개의 CDR을 포함한다. 일부 양태에서, CDR은 예시적인 CDR이다. 일부 양태에서, CDR은 Kabat CDR이다. 일부 양태에서, CDR은 Chothia CDR이다. 일부 양태에서, CDR은 AbM CDR이다. 일부 양태에서 CDR은 Contact CDR이다. 일부 양태에서, CDR은 IMGT CDR이다.
일부 실시형태에서, CDR은 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20의 CDR-H1, CDR-H2, 또는 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 CDR이다. 일부 실시형태에서, CDR-H1은 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 중에서 선택된 VH 도메인의 CDR-H1이며, 최대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H2는 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 중에서 선택된 VH 도메인의 CDR-H2이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 중에서 선택된 VH 도메인의 CDR-H3이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 21의 VL 도메인의 1 내지 3개의 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 21의 VL 도메인의 2 내지 3개의 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 21의 VL 도메인의 3개의 CDR을 포함한다. 일부 양태에서, CDR은 예시적인 CDR이다. 일부 양태에서, CDR은 Kabat CDR이다. 일부 양태에서, CDR은 Chothia CDR이다. 일부 양태에서, CDR은 AbM CDR이다. 일부 양태에서 CDR은 Contact CDR이다. 일부 양태에서, CDR은 IMGT CDR이다.
일부 실시형태에서, CDR은 서열번호 21의 CDR-L1, CDR-L2, 또는 CDR-L3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 CDR이다. 일부 실시형태에서, CDR-L1은 서열번호 21의 VL 도메인의 CDR-L1이며, 최대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-L2는 서열번호 21의 VL 도메인의 CDR-L2이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-L3은 서열번호 21의 VL 도메인의 CDR-L3이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된 VH 도메인의 1 내지 3개의 CDR, 및 서열번호 21의 VL 도메인의 1 내지 3개의 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된 VH 도메인의 2 내지 3개의 CDR, 및 서열번호 21의 VL 도메인의 2 내지 3개의 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된 VH 도메인의 3개의 CDR, 및 서열번호 21의 VL 도메인의 3개의 CDR을 포함한다. 일부 양태에서, CDR은 예시적인 CDR이다. 일부 양태에서, CDR은 Kabat CDR이다. 일부 양태에서, CDR은 Chothia CDR이다. 일부 양태에서, CDR은 AbM CDR이다. 일부 양태에서 CDR은 Contact CDR이다. 일부 양태에서, CDR은 IMGT CDR이다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30의 선택된 CDR-H3을 포함한다. 일부 양태에서, CDR-H3은 서열번호 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30의 선택된 CDR-H3이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 24의 선택된 CDR-H3을 포함한다. 일부 양태에서, CDR-H3은 서열번호 24의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 24의 선택된 CDR-H3이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 25의 선택된 CDR-H3을 포함한다. 일부 양태에서, CDR-H3은 서열번호 25의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 25의 선택된 CDR-H3이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 26의 선택된 CDR-H3을 포함한다. 일부 양태에서, CDR-H3은 서열번호 26의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 26의 선택된 CDR-H3이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 27의 선택된 CDR-H3을 포함한다. 일부 양태에서, CDR-H3은 서열번호 27의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 27의 선택된 CDR-H3이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 28의 선택된 CDR-H3을 포함한다. 일부 양태에서, CDR-H3은 서열번호 28의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 28의 선택된 CDR-H3이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 29의 선택된 CDR-H3을 포함한다. 일부 양태에서, CDR-H3은 서열번호 29의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 29의 선택된 CDR-H3이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 30의 선택된 CDR-H3을 포함한다. 일부 양태에서, CDR-H3은 서열번호 30의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 30의 선택된 CDR-H3이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 3의 선택된 CDR-H3을 포함한다. 일부 양태에서, CDR-H3은 서열번호 3의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 3의 선택된 CDR-H3이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 1의 CDR-H1을 포함한다. 일부 양태에서, CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 2의 선택된 CDR-H2를 포함한다. 일부 양태에서, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H2는 서열번호 2의 선택된 CDR-H2이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 24의 CDR-H3, 및 서열번호 2의 CDR-H2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 25의 CDR-H3, 및 서열번호 2의 CDR-H2 및 서열번호 1의 CDR-H1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 24의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 24의 CDR-H3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 25의 CDR-H3, 및 서열번호 2의 CDR-H2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 25의 CDR-H3, 및 서열번호 2의 CDR-H2 및 서열번호 1의 CDR-H1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 25의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 25의 CDR-H3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 26의 CDR-H3, 및 서열번호 2의 CDR-H2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 26의 CDR-H3, 및 서열번호 2의 CDR-H2 및 서열번호 1의 CDR-H1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 26의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 26의 CDR-H3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 27의 CDR-H3, 및 서열번호 2의 CDR-H2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 27의 CDR-H3, 및 서열번호 2의 CDR-H2 및 서열번호 1의 CDR-H1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 27의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 27의 CDR-H3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 28의 CDR-H3, 및 서열번호 2의 CDR-H2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 28의 CDR-H3, 및 서열번호 2의 CDR-H2 및 서열번호 1의 CDR-H1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 28의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 28의 CDR-H3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 29의 CDR-H3, 및 서열번호 2의 CDR-H2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 29의 CDR-H3, 및 서열번호 2의 CDR-H2 및 서열번호 1의 CDR-H1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 29의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 29의 CDR-H3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 30의 CDR-H3, 및 서열번호 2의 CDR-H2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 30의 CDR-H3, 및 서열번호 2의 CDR-H2 및 서열번호 1의 CDR-H1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 30의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 30의 CDR-H3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 6의 CDR-L3을 포함한다. 일부 양태에서, CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 5의 CDR-L2를 포함한다. 일부 양태에서, CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-L2는 서열번호 6의 CDR-L2이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 5, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 4의 CDR-L1을 포함한다. 일부 양태에서, CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1이며, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 6의 CDR-L3 및 서열번호 5의 CDR-L2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 6의 CDR-L3, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 4의 CDR-L1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2이고, 최대 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 24의 CDR-H3, 서열번호 2의 CDR-H2, 서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 6의 CDR-L3, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 4의 CDR-L1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 24의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, 상기 CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 24의 CDR-H3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2이고, 최대 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 25의 CDR-H3, 서열번호 2의 CDR-H2, 서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 6의 CDR-L3, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 4의 CDR-L1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 25의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, 상기 CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 25의 CDR-H3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2이고, 최대 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 26의 CDR-H3, 서열번호 2의 CDR-H2, 서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 6의 CDR-L3, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 4의 CDR-L1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 26의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, 상기 CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 26의 CDR-H3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2이고, 최대 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 27의 CDR-H3, 서열번호 2의 CDR-H2, 서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 6의 CDR-L3, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 4의 CDR-L1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 27의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, 상기 CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 27의 CDR-H3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2이고, 최대 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 28의 CDR-H3, 서열번호 2의 CDR-H2, 서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 6의 CDR-L3, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 4의 CDR-L1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 28의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, 상기 CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 28의 CDR-H3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이고, 최대 1, 2, 4, 5, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3이고, 최대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2이고, 최대 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 6개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 29의 CDR-H3, 서열번호 2의 CDR-H2, 서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 6의 CDR-L3, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 4의 CDR-L1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 29의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, 상기 CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 29의 CDR-H3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이고, 최대 1, 2, 4, 5, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2이고, 최대 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 6개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 30의 CDR-H3, 서열번호 2의 CDR-H2, 서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 6의 CDR-L3, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 4의 CDR-L1을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 30의 CDR-H3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, 상기 CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성을 가지고, CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2와 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 가지고, CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1과 적어도 약 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CDR-H3은 서열번호 30의 CDR-H3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H2는 서열번호 2의 CDR-H2이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-H1은 서열번호 1의 CDR-H1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L3은 서열번호 6의 CDR-L3이고, 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L2는 서열번호 5의 CDR-L2이고, 최대 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 가지고; CDR-L1은 서열번호 4의 CDR-L1이고, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 일부 실시형태에서, 본 단락에 기술된 항체는 본원에서 "변이체"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 예를 들어 친화성 성숙, 부위 지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 또는 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 본원에 제공된 서열로부터 유도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 변이체는 본원에 제공된 서열로부터 유도되지 않으며, 예를 들어 항체를 얻기 위해 본원에 제공된 방법에 따라 드노보 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 2의 CDR-H2, 서열번호 24의 CDR-H3, 서열번호 4의 CDR-L1, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 6의 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 2의 CDR-H2, 서열번호 25의 CDR-H3, 서열번호 4의 CDR-L1, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 6의 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 2의 CDR-H2, 서열번호 26의 CDR-H3, 서열번호 4의 CDR-L1, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 6의 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 2의 CDR-H2, 서열번호 27의 CDR-H3, 서열번호 4의 CDR-L1, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 6의 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 2의 CDR-H2, 서열번호 28의 CDR-H3, 서열번호 4의 CDR-L1, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 6의 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 2의 CDR-H2, 서열번호 29의 CDR-H3, 서열번호 4의 CDR-L1, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 6의 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 서열번호 1의 CDR-H1, 서열번호 2의 CDR-H2, 서열번호 30의 CDR-H3, 서열번호 4의 CDR-L1, 서열번호 5의 CDR-L2 및 서열번호 6의 CDR-L3을 포함한다.
에피토프
특정 실시형태에서, 인간 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 결합하는 단리된 항체가 본원에 기술되며, 항체는 아미노산 잔기 Lys 411, Ile 412, Ile 413, Phe 415, Asn 416, Arg 417, Leu 418, Thr 419, Ile 420, 및 Gly 421 중 어느 하나에서 인간 피브린에 결합한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 Lys 411, Ile 412, Ile 413, Phe 415, Asn 416, Arg 417, Leu 418, Thr 419, Ile 420, 및 Gly 421 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 모두에서 인간 피브린에 결합한다. 특정 실시형태에서, 단리된 항체는 아미노산 잔기 Lys 411, Ile 412, Ile 413, Phe 415, Asn 416, Arg 417, Leu 418, Thr 419, Ile 420, 및 Gly 421에서 인간 피브린에 결합한다. 특정 실시형태에서 인간 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인 에피토프의 아미노산 잔기는 5 옹스트롬 이하, 4 옹스트롬 이하, 3 옹스트롬 이하, 또는 2 옹스트롬 이하의 거리로 항체의 파라토프에 결합한다.
파라토프
특정 실시형태에서, 본원에 기술된 항체는 인간 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 결합하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함하며, 파라토프는 아미노산 잔기 Ser 31, Tyr 32, Trp 33, His 35, Trp 47, Leu 50, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ala 93, Ser 94, Ser 95, Lys 96 또는 Asp 96, Pro 97 또는 Ala 97, Gly 101, Gly102, 및 Trp 103 중 어느 하나를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 Ser 31, Tyr 32, Trp 33, His 35, Trp 47, Leu 50, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ala 93, Ser 94, Ser 95, Lys 96 또는 Asp 96, Pro 97 또는 Ala 97, Gly 101, Gly102, 및 Trp 103 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17개 모두를 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 Ser 31, Trp 33, His 35, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ser 94, Gly 101, Gly102, 및 Trp 103을 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 Ser 31, Trp 33, His 35, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ala 93, Ser 94, Lys 96, Pro 97, Gly 101, Gly102, 및 Trp 103을 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 Ser 31, Tyr 32, Trp 33, His 35, Trp 47, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ser 94, Ser 95, Asp 96, Ala 97, Gly 101, Gly102, 및 Trp 103을 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Tyr 49, Gln 50, Ala 91 또는 Asn 91, Leu 92, Leu 94 및 Leu 96 중 어느 하나를 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 모두의 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Tyr 49, Gln 50, Ala 91 또는 Asn 91, Leu 92, Leu 94, 및 Leu 96을 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Gln 50, Leu 92, Leu 94 및 Leu 96을 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Gln 50, Asn 91, Leu 92, Leu 94 및 Leu 96을 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Tyr 49, Gln 50, Ala 91, Leu 92, Leu 94, 및 Leu 96을 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함한다.
특정 실시형태에서 항체의 파라토프는 5 옹스트롬 이하, 4 옹스트롬 이하, 3 옹스트롬 이하, 또는 2 옹스트롬 이하의 거리로 인간 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인 에피토프의 아미노산 잔기에 결합한다.
Fc 영역
다양한 면역글로불린의 Fc 영역의 구조 및 그 안에 함유된 글리코실화 부위는 당업계에 알려져 있다. 문헌[Schroeder and Cavacini, J. Allergy Clin. Immunol., 2010, 125:S41-52]을 참조하며, 이는 그 전체가 참조로 포함된다. Fc 영역은 자연 발생 Fc 영역일 수 있거나, 당업계에 또는 본 개시내용의 다른 부분에 기술된 바와 같이 변형된 Fc 영역일 수 있다.
본원에서 달리 명시하지 않는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌[Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991]에 기술된 바와 같이 EU 지수라고도 불리는 EU 넘버링 시스템에 따른다. 본원에 사용되는 이량체 Fc의 "Fc 폴리펩티드"는 이량체 Fc 도메인을 형성하는 2개의 폴리펩티드 중 하나, 즉 안정한 자가 결합이 가능한 면역글로불린 중쇄의 C-말단 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 예를 들어, 이량체 IgG Fc의 Fc 폴리펩티드는 IgG CH2 및 IgG CH3 불변 도메인 서열을 포함한다. Fc는 클래스 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM일 수 있으며, 이들 중 몇 가지는 하위 클래스(동형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 분류될 수 있다.
"Fc 수용체" 및 "FcR"이라는 용어는 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기술하는 데 사용된다. 예를 들어, FcR은 천연 서열 인간 FcR일 수 있다. 일반적으로, FcR은 IgG 항체(감마 수용체)에 결합하는 것이며, FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 서브클래스의 수용체를 포함하며, 이러한 수용체의 대립유전자 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함한다. FcγRII 수용체에는 FcγRIIA("활성화 수용체") 및 FcγRIIB("억제 수용체")가 포함되며, 이는 주로 세포질 도메인의 점에서 상이한 유사한 아미노산 서열을 갖는다. 다른 동형의 면역글로불린은 또한 특정 FcR에 의해 결합될 수 있다(예를 들어 문헌[Janeway et al., Immuno Biology: the immune system in health and disease, (Elsevier Science Ltd., NY) (4th ed., 1999)] 참조). 활성화 수용체 FcγRIIA는 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 포함한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프(ITIM)를 함유한다(문헌[Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)]에서 검토됨). FcR은 문헌[Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)]; 문헌[Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994)]; 및 문헌[de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)]에서 검토되어 있다. 향후 확인될 것들을 포함하는 다른 FcR은 본원에서 용어 "FcR"에 포함된다. 이 용어는 또한 산모 IgG를 태아로 전달하는 역할을 하는 태아 수용체인 FcRn을 포함한다(문헌[Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976)]; 및 문헌[Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)]).
CH2 도메인에서의 변형은 FcR과 Fc의 결합에 영향을 미칠 수 있다. 다양한 Fc감마 수용체에 대한 Fc의 친화도를 선택적으로 변경하기 위한 Fc 영역의 수많은 아미노산 변형이 당업계에 알려져 있다. 일부 양태에서, Fc는 Fc-감마 수용체의 선택적 결합을 촉진하기 위한 하나 이상의 변형을 포함한다.
Fc에 대한 FcR의 결합을 변경하는 예시적인 돌연변이는 아래에 나열되어 있다:
S298A/E333A/K334A, S298A/E333A/K334A/K326A (문헌[Lu Y, Vernes JM, Chiang N, et al. J Immunol Methods. 2011 Feb 28;365(1-2):132-41]);
F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L, F243L/R292P/Y300L/L235V/P396L (문헌[Stavenhagen JB, Gorlatov S, Tuaillon N, et al. Cancer Res. 2007 Sep 15;67(18):8882-90]; 문헌[Nordstrom JL, Gorlatov S, Zhang W, et al. Breast Cancer Res. 2011 Nov 30;13(6):R123]);
F243L (문헌[Stewart R, Thom G, Levens M, et al. Protein Eng Des Sel. 2011 Sep;24(9):671-8.]), S298A/E333A/K334A (문헌[Shields RL, Namenuk AK, Hong K, et al. J Biol Chem. 2001 Mar 2;276(9):6591-604]);
S239D/I332E/A330L, S239D/I332E (문헌[Lazar GA, Dang W, Karki S, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Mar 14;103(11):4005-10]);
S239D/S267E, S267E/L328F (문헌[Chu SY, Vostiar I, Karki S, et al. Mol Immunol. 2008 Sep;45(15):3926-33]);
본원에 참조로 포함되는 국제공개 WO2011/120134호 및 WO2011/120135호에 나열되어 있는 S239D/D265S/S298A/I332E, S239E/S298A/K326A/A327H, G237F/S298A/A330L/I332E, S239D/I332E/S298A, S239D/K326E/A330L/I332E/S298A, G236A/S239D/D270L/I332E, S239E/S267E/H268D, L234F/S267E/N325L, G237F/V266L/S267D 및 기타 돌연변이. 치료용 항체 엔지니어링(문헌[William R. Strohl and Lila M. Strohl, Woodhead Publishing series in Biomedicine No 11, ISBN 1 907568 37 9, Oct 2012])은 283페이지에 돌연변이를 나열한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 항체는 이펙터 기능을 매개하는 능력을 개선하기 위한 변형을 포함한다. 이러한 변형은 당업계에 알려져 있으며, 어푸코실화, 또는 활성화 수용체, 주로 ADCC의 경우 FCGR3a 및 CDC의 경우 C1q에 대한 Fc 친화성의 조작을 포함한다. 다음 표 B에는 이펙터 기능 엔지니어링에 대한 문헌에 보고된 다양한 설계가 요약되어 있다.
아미노산 서열을 변경하지 않고 Fc 글리코실화 부위(Asn 297 EU 넘버링)에 푸코스가 거의 없거나 전혀 없는 항체를 생산하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. GlymaX® 기술(ProBioGen AG)은 푸코스 생합성의 세포 경로를 항체 생산에 사용되는 세포로 편향시키는 효소 유전자의 도입을 기반으로 한다. 이는 항체 생산 세포에 의해 N-연결된 항체 탄수화물 부분에 당 "푸코스"가 첨가되는 것을 방지한다(문헌[von Horsten et al. (2010) Glycobiology. 2010 Dec; 20 (12):1607-18]). 푸코실화 수준이 낮은 항체를 얻기 위한 다른 접근법은 미국 특허 제8,409,572호에서 찾아볼 수 있으며, 이는 항체에서 더 낮은 수준의 푸코실화를 생성하는 능력을 위해 항체 생산을 위한 세포주를 선택하는 것이 완전히 어푸코실화될 수 있거나(검출 가능한 푸코스를 함유하지 않음을 의미), 또는 부분적으로 어푸코실화될 수 있음을 교시하며, 이는 단리된 항체에는 포유동물 발현 시스템에 의해 생성된 유사한 항체에 대해 일반적으로 검출되는 푸코스 양의 95% 미만, 85% 미만, 75% 미만, 65% 미만, 55% 미만, 45% 미만, 35% 미만, 25% 미만, 15% 미만 또는 5% 미만이 함유됨을 의미한다.
따라서, 일 실시형태에서, 본원에 기술된 항체는 개선된 이펙터 기능을 부여하는 표 B에 언급된 바와 같은 하나 이상의 아미노산 변형을 포함하는 이량체 Fc를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 항체는 이펙터 기능을 개선하기 위해 어푸코실화될 수 있다.
[표 B]
FcgR 및/또는 보체 결합 및/또는 이펙터 기능을 감소시키는 Fc 변형은 당업계에 알려져 있다. 최근 간행물은 이펙터 활성이 감소되거나 침묵된 항체를 조작하는 데 사용된 전략을 기술한다(문헌[Strohl, WR (2009), Curr Opin Biotech 20:685-691] 및 문헌[Strohl, WR and Strohl LM, "Antibody Fc engineering for optimal antibody performance" In Therapeutic Antibody Engineering, Cambridge: Woodhead Publishing (2012), pp 225-249] 참조). 이러한 전략에는 글리코실화 변형, IgG2/IgG4 스캐폴드의 사용, Fc의 힌지 또는 CH2 영역에 돌연변이 도입을 통한 이펙터 기능의 감소가 포함된다. 예를 들어, 미국 특허 공개 제2011/0212087호(Strohl), 국제 특허 공개 WO 2006/105338호(Xencor), 미국 특허 공개 제2012/0225058호(Xencor), 미국 특허 공개 제2012/0251531호(Genentech), 및 문헌[Strop et al ((2012) J. Mol. Biol. 420: 204-219)]은 FcgR 또는 Fc에 대한 보체 결합을 감소시키기 위한 특정 변형을 기술하고 있다.
FcgR 또는 Fc에 대한 보체 결합을 감소시키기 위한 알려진 아미노산 변형의 구체적이고 비제한적인 예에는 다음 표 C에 확인된 것들이 포함된다:
[표 C]
아미노산 서열을 변경하지 않고 Fc 글리코실화 부위(Asn 297 EU 넘버링)에 푸코스가 거의 없거나 전혀 없는 항체를 생산하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. GlymaxX® 기술(ProBioGen AG)은 푸코스 생합성의 세포 경로를 항체 생산에 사용되는 세포로 편향시키는 효소 유전자의 도입을 기반으로 한다. 이는 항체 생산 세포에 의해 N-연결된 항체 탄수화물 부분에 당 "푸코스"가 첨가되는 것을 방지한다(문헌[von Horsten et al. (2010) Glycobiology. 2010 Dec; 20 (12):1607-18.]). 디푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예에는 박테리아 산화환원효소 GDP-6-데옥시-D-lyxo-4-헥실로스 환원효소(RMD)의 안정적인 과발현을 갖는 CHO-DG44(문헌[Henning von Horsten et al., Glycobiol 2010, 20:1607-1618]), 또는 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포(문헌[Ripka et al., Arch. Biochem. Biophys., 1986, 249:533-545]; 미국 특허 공개 제2003/0157108호; 국제공개 WO 2004/056312호 참고; 이들 각각은 그 전체가 참조로 포함됨), 및 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자 또는 FUT8 녹아웃 CHO 세포(문헌[Yamane-Ohnuki et al., Biotech. Bioeng., 2004, 87: 614-622]; 문헌[Kanda et al., Biotechnol. Bioeng., 2006, 94:680-688]; 및 국제공개 WO 2003/085107호; 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함됨)가 포함된다. 푸코실화 수준이 낮은 항체를 얻기 위한 다른 접근법은 미국 특허 제8,409,572호에서 찾아볼 수 있으며, 이는 항체에서 더 낮은 수준의 푸코실화를 생성하는 능력을 위해 항체 생산을 위한 세포주를 선택하는 것을 교시한다.
디푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예에는 박테리아 산화환원효소 GDP-6-데옥시-D-lyxo-4-헥실로스 환원효소(RMD)의 안정적인 과발현을 갖는 CHO-DG44(문헌[Henning von Horsten et al., Glycobiol 2010, 20:1607-1618]), 또는 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포(문헌[Ripka et al., Arch. Biochem. Biophys., 1986, 249:533-545]; 미국 특허 공개 제2003/0157108호; 국제공개 WO 2004/056312호 참고; 이들 각각은 그 전체가 참조로 포함됨), 및 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자 또는 FUT8 녹아웃 CHO 세포(문헌[Yamane-Ohnuki et al., Biotech. Bioeng., 2004, 87: 614-622]; 문헌[Kanda et al., Biotechnol. Bioeng., 2006, 94:680-688]; 및 국제공개 WO 2003/085107호; 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함됨)가 포함된다.
항체는 완전히 어푸코실화될 수 있거나(검출 가능한 푸코스를 함유하지 않음을 의미), 또는 부분적으로 어푸코실화될 수 있으며, 이는 단리된 항체에는 포유동물 발현 시스템에 의해 생성된 유사한 항체에 대해 일반적으로 검출되는 푸코스 양의 95% 미만, 85% 미만, 75% 미만, 65% 미만, 55% 미만, 45% 미만, 35% 미만, 25% 미만, 15% 미만 또는 5% 미만이 함유됨을 의미한다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 항체는 자연 발생 IgG1 도메인과 비교하여 위치 Asn 297에서 푸코스 함량이 감소된 IgG1 도메인을 포함한다. 이러한 Fc 도메인은 ADCC가 향상된 것으로 알려져 있다. 문헌[Shields et al., J. Biol. Chem., 2002, 277:26733-26740]을 참조하며, 이는 그 전체가 참조로 포함된다. 일부 양태에서, 이러한 항체는 Asn 297 위치에 어떠한 푸코스도 포함하지 않는다. 푸코스의 양은 임의의 적합한 방법을 사용하여, 예를 들어 국제공개 WO 2008/077546호(그 전체는 참조로 포함됨)에 기술된 바와 같이 결정될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 ADCC를 개선하는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어 Fc 영역의 위치 298, 333 및 334 중 하나 이상에서의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 그 전체가 참고로 포함되는 문헌[Lazar et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006,103:4005-4010]에 기술된 바와 같이 위치 239, 332 및 330에서의 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
본원에 제공된 항체에 혼입될 수 있는 다른 예시적인 글리코실화 변이체는 예를 들어 미국 특허 공개 번호 2003/0157108호, 2004/0093621호, 2003/0157108호, 2003/0115614호, 2002/0164328호, 2004/0093621호, 2004/0132140호, 2004/0110704호, 2004/0110282호, 2004/0109865호; 국제 특허 공개 번호 2000/61739호, 2001/29246호, 2003/085119호, 2003/084570호, 2005/035586호, 2005/035778호; 2005/053742호, 2002/031140호; 문헌[Okazaki et al., J. Mol. Biol., 2004, 336:1239-1249]; 및 문헌[Yamane-Ohnuki et al., Biotech. Bioeng., 2004, 87: 614-622]에 기술되어 있으며; 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 Fc 영역에 부착된 올리고당 내의 적어도 하나의 갈락토스 잔기를 갖는 Fc 영역을 포함한다. 이러한 항체 변이체는 개선된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체의 예는 예를 들어 국제공개 WO 1997/30087호; WO 1998/58964호; 및 WO 1999/22764호에 기술되어 있으며; 이들 각각은 그의 전체가 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 C1q 결합 및/또는 CDC를 개선하거나 감소시키는 하나 이상의 변경을 포함한다. 미국 특허 제6,194,551호; 국제공개 WO 99/51642호; 및 문헌[Idusogie et al., J. Immunol., 2000, 164:4178-4184]을 참조하며; 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함된다.
결합
파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도는 해리 평형 상수(KD)로 나타낼 수 있다. 해리 평형 상수에 기여하는 동역학 성분은 아래에 더 자세히 설명되어 있다. 친화도는 본원에 기술된 것을 포함하여 당업계에 알려진 일반적인 방법, 예컨대 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술(예를 들어, BIACORE®) 또는 생물층 간섭계(예를 들어, FORTEBIO®)에 의해 측정될 수 있다.
표적 분자에 대한 항체의 결합과 관련하여, 특정 항원(예를 들어, 폴리펩티드 표적) 또는 특정 항원 상의 에피토프에 "결합하다", "특이적 결합", "에 특이적으로 결합하다", "에 특이적", "선택적으로 결합하다" 및 "선택적"이라는 용어는 비특이적 또는 비선택적 상호작용(예를 들어, 비표적 분자와)과 측정 가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은 예를 들어 표적 분자에 대한 결합을 측정하고 이를 비표적 분자에 대한 결합과 비교함으로써 측정될 수 있다. 특이적 결합은 또한 표적 분자에서 인식되는 에피토프를 모방하는 대조군 분자와의 경쟁에 의해 결정될 수도 있다. 이 경우, 표적 분자에 대한 항체의 결합이 대조군 분자에 의해 경쟁적으로 억제된다면 특이적 결합이 표시된다. 일부 실시형태에서, 비표적 분자에 대한 피브린 항체의 친화도는 피브린에 대한 친화도의 약 50% 미만이다. 일부 실시형태에서, 비표적 분자에 대한 피브린 항체의 친화도는 피브린에 대한 친화도의 약 40% 미만이다. 일부 실시형태에서, 비표적 분자에 대한 피브린 항체의 친화도는 피브린에 대한 친화도의 약 30% 미만이다. 일부 실시형태에서, 비표적 분자에 대한 피브린 항체의 친화도는 피브린에 대한 친화도의 약 20% 미만이다. 일부 실시형태에서, 비표적 분자에 대한 피브린 항체의 친화도는 피브린에 대한 친화도의 약 10% 미만이다. 일부 실시형태에서, 비표적 분자에 대한 피브린 항체의 친화도는 피브린에 대한 친화도의 약 1% 미만이다. 일부 실시형태에서, 비표적 분자에 대한 피브린 항체의 친화도는 피브린에 대한 친화도의 약 0.1% 미만이다.
2개 이상의 항체와 관련하여 본원에서 사용되는 경우, 용어 "~와 경쟁하다" 또는 "~와 교차 경쟁하다"는 2개 이상의 항체가 항원(예를 들어, 피브린)에 대한 결합에 대해 경쟁한다는 것을 나타낸다. 하나의 예시적인 검정에서, 피브린은 표면에 코팅되고 제1 피브린 항체와 접촉되며, 그 후 제2 피브린 항체가 첨가된다. 다른 예시적인 검정에서, 제1 피브린 항체가 표면에 코팅되고 피브린과 접촉되며, 그 다음 제2 피브린 항체가 첨가된다. 어느 검정에서든 제1 피브린 항체의 존재가 제2 피브린 항체의 결합을 감소시키는 경우, 항체는 서로 경쟁한다. "~와 경쟁한다"라는 용어에는 하나의 항체가 다른 항체의 결합을 감소시키지만 항체가 역순으로 첨가될 때 경쟁이 관찰되지 않는 항체의 조합도 포함된다. 그러나 일부 실시형태에서, 제1 항체와 제2 항체는 첨가 순서에 관계없이 서로의 결합을 억제한다. 일부 실시형태에서, 하나의 항체는 그의 항원에 대한 다른 항체의 결합을 경쟁적 결합 검정에서 측정할 때 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%만큼 감소시킨다. 숙련된 기술자는 피브린에 대한 항체의 친화도 및 항체의 원자가에 기초하여 경쟁 검정에 사용되는 항체의 농도를 선택할 수 있다. 본 정의에 기술된 검정은 예시적이며, 숙련된 기술자는 항체가 서로 경쟁하는지 여부를 결정하기 위해 임의의 적합한 검정을 이용할 수 있다. 적합한 검정은 예를 들어 문헌[Cox et al., "Immunoassay Methods," in Assay Guidance Manual [Internet], Updated December 24, 2014 (ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92434/; accessed September 29, 2015)]; 문헌[Silman et al., Cytometry, 2001, 44:30-37]; 및 문헌[Finco et al., J. Pharm. Biomed. Anal., 2011, 54:351-358]에 기술되어 있으며; 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함된다.
과량의 시험 항체(예를 들어, 적어도 2x, 5x, 10x, 20x 또는 100x)가 참조 항체의 결합을 예를 들어 경쟁적 결합 검정에서 측정할 때 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%만큼 억제하거나 차단하는 경우, 시험 항체는 참조 항체와 경쟁한다. 경쟁 검정에 의해 확인된 항체(경쟁 항체)에는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체, 및 입체 장애가 발생하도록 참조 항체에 의해 결합된 에피토프에 충분히 가까운 인접한 에피토프에 결합하는 항체가 포함된다. 예를 들어, 피브린에 대한 결합에 대해 본원에 기술된 제1 항체와 경쟁하는 제2 경쟁 항체가 확인될 수 있다. 특정 경우에, 제2 항체는 제1 항체의 결합을 예를 들어 경쟁적 결합 검정에서 측정할 때 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%만큼 차단하거나 억제할 수 있다. 특정 경우에, 제2 항체는 제1 항체를 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 초과만큼 대체할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항-피브린 항체는 암 조직 외부에 존재하는 골수 세포에 실질적으로 결합하지 않는다. 일부 실시형태에서, 항-피브린 항체는 암 조직에 존재하는 자극성 골수 세포에 실질적으로 결합하지 않는다.
일부 실시형태에서, 항-피브린 항체는 인간 피브린의 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인(서열번호 31)의 잔기 γ377-395에 결합한다. 결합 에피토프에는 수치 범위 내의 잔기(예를 들어, 피브린의 잔기 377-395), 각 범위의 시작 잔기(예를 들어, 인간 피브린의 잔기 377-394) 및 각 범위의 말단 잔기(예를 들어, 인간 피브린의 378-395 잔기), 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 Biacore 검정으로 측정할 때 약 0.001, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 1.95, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 x 10-6 M 이하의 KD로 인간 피브린에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체의 KD는 Biacore 검정으로 측정할 때 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.01-0.05, 0.05-0.1, 0.1-0.5, 0.5-1, 0.25-0.75, 0.25-0.5, 0.5-0.75, 0.75-1, 0.75-2, 1.1-1.2, 1.2-1.3, 1.3-1.4, 1.4-1.5, 1.5-1.6, 1.6-1.7, 1.7-1.8, 1.8-1.9, 1.9-2, 1-2, 1-5, 2-7, 3-8, 3-5, 4-6, 5-7, 6-8, 7-9, 7-10, 또는 5-10x10-6 M이다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 약 1 x 10-5 M, 1 x 10-6 M, 1 x 10-7 M, 1 x 10-8 M, 또는 1 x 10-9 M 이하의 KD로 인간 피브린에 결합한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 Biacore 검정으로 측정할 때 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4.5, 4, 3.5, 3, 2.5, 2, 1.98, 1.95, 1.9, 1.85, 1.8, 1.75, 1.7, 1.65, 1.6, 1.55, 1.50, 1.45, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1, 0.9, 0.85, 0.8, 0.75, 0.7, 0.65, 0.6, 0.55, 0.5, 0.45, 0.4, 0.35, 0.3, 0.25, 0.2, 0.15, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001, 0.0005, 또는 0.0001 x 10-5 M 이하, 또는 그 미만의 KD로 인간 피브린에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 Biacore 검정으로 측정할 때 5-3, 4-2, 3-1, 1.9-1.8, 1.8-1.7, 1.7-1.6, 1.6-1.5, 1.9-1.5, 1.5-1, 1-0.8, 1-0.5, 0.9-0.6, 0.7-0.4, 0.6-0.2, 0.5-0.3, 0.3-0.2, 0.2-0.1, 0.1-0.01, 0.01-0.001, 또는 0.001-0.0001 x 10-5 M의 KD로 인간 피브린에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 Biacore 검정으로 측정할 때 약 10, 9.56, 9.5, 9.0, 8.88, 8.84, 8.5, 8, 7.5, 7.32, 7, 6.5, 6, 5.5, 5, 4.5, 4, 3.5, 3, 2.5, 2, 1.5, 또는 1 x 10-4 (1/s) 이하, 또는 그 미만의 Kd로 인간 피브린에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 Biacore 검정으로 측정할 때 7-10, 7-8, 8-9, 9-10, 7-7.5, 7.5-8, 8.-8.5, 8.5-9, 9-9,5, 또는 9.5-10 x 10-4 (1/s)의 Kd로 인간 피브린에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 Biacore 검정으로 측정할 때 약 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 45, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 7, 8, 9, 또는 10 x 105 (1/Ms) 이상, 또는 그 초과의 Ka로 인간 피브린에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 Biacore 검정으로 측정할 때 4-7, 4-4.5, 4.5-5, 5-5.5, 5.5-6, 6-6.5, 또는 6.5-7, 7-8, 8-9, 또는 9-10x105 (1/Ms)의 Ka로 인간 피브린에 결합한다.
기능
"이펙터 기능"은 항체의 Fc 영역에 의해 매개되는 생물학적 활성을 지칭하며, 이 활성은 항체 동형에 따라 달라질 수 있다. 항체 이펙터 기능의 예에는 수용체 리간드 차단, 작용 또는 길항작용, 보체 의존성 세포독성(CDC)을 활성화하기 위한 C1q 결합, 항체 의존성 세포 독성(ADCC)을 활성화하기 위한 Fc 수용체 결합, 및 항체 의존성 세포 식작용(ADCP)이 포함된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 피브린 항체의 이펙터 기능은 길항작용이며 피브린에 대한 Mac-1 수용체 결합을 차단한다.
약학적 조성물
본 출원은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 본원에 기술된 임의의 하나 이상의 항체를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서 조성물은 멸균된다. 약학적 조성물은 일반적으로 유효량의 항체를 포함한다.
이들 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 항체에 더하여 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 완충제, 안정화제 또는 당업자에게 잘 알려진 기타 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 독성이 없어야 하며 활성 성분의 효능을 방해해서는 안 된다. 담체 또는 기타 물질의 정확한 특성은 투여 경로, 예를 들어 경구, 정맥내, 피부 또는 피하, 비강, 근육내, 복강내 경로에 따라 달라질 수 있다.
경구 투여용 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 젤라틴이나 보조제와 같은 고체 담체를 포함할 수 있다. 액체 약학적 조성물은 일반적으로 물, 석유, 동물성 또는 식물성 오일, 광유 또는 합성 오일과 같은 액체 담체를 포함한다. 생리 식염수 용액, 포도당 또는 기타 당류 용액 또는 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다.
정맥내, 피부 또는 피하 주사 또는 환부 주사의 경우, 활성 성분은 발열원이 없고 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태일 것이다. 당업자는 예를 들어 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 젖산염화 링거 주사제와 같은 등장성 비히클을 사용하여 적합한 용액을 잘 제조할 수 있다. 필요에 따라 방부제, 안정제, 완충제, 항산화제 및/또는 기타 첨가제가 포함될 수 있다.
개체에게 투여될 항-피브린 항체는 바람직하게는 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"(경우에 따라 예방이 치료로 간주될 수 있음)으로 투여되며, 이는 개체에게 이익을 보여주기에 충분하다. 투여되는 실제 양, 투여 속도 및 시간 경과는 치료되는 단백질 응집 질환의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 치료 처방, 예를 들어 복용량 등에 대한 결정은 주치의 및 기타 의사의 책임 내에 있으며, 전형적으로 치료할 장애, 개별 환자의 병태, 분만 부위, 투여 방법 및 실무자에게 알려진 기타 요인을 고려한다. 위에서 언급된 기술 및 프로토콜의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. (ed), 1980]에서 찾아볼 수 있다.
조성물은 단독으로 투여되거나, 치료할 병태에 따라 동시에 또는 순차적으로 다른 치료와 조합하여 투여될 수 있다.
방법
제조 방법
본원에 기술된 항체는 예를 들어 미국 특허 제4,816,567호에 기술된 바와 같은 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 생산될 수 있다. 일 실시형태에서, 본원에 기술된 항체를 코딩하는 단리된 핵산이 제공된다. 이러한 핵산은 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 VH를 포함하는 아미노산 서열(예를 들어, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄) 또는 단일 도메인 항체의 VHH를 포함하는 아미노산 서열을 코딩할 수 있다. 추가 실시형태에서, 이러한 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터(예를 들어, 발현 벡터)가 제공된다. 일 실시형태에서, 핵산은 다중 시스트론 벡터로 제공된다. 추가 실시형태에서, 이러한 핵산을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 이러한 일 실시형태에서, 숙주 세포는 다음을 포함한다(예를 들어, 다음으로 형질전환되었다): (1) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항원-결합 폴리펩티드 구조물의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는 (2) 항원-결합 폴리펩티드 구조물의 VL을 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 벡터, 및 항원-결합 폴리펩티드 구조물의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 제2 벡터. 일 실시형태에서, 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어 차이니즈 햄스터 난소(CHO: Chinese Hamster Ovary) 세포, 인간 배아 신장(HEK) 세포, 또는 림프구 세포(예를 들어, Y0, NS0, Sp20 세포). 일 실시형태에서, 항체의 제조 방법이 제공되는데, 이 방법은 상기 제공된 바와 같은 항체를 코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 항체의 발현에 적합한 조건 하에서 배양하는 단계, 및 선택적으로 상기 숙주 세포(또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 항체를 회수하는 단계를 포함한다.
항체의 재조합 생산을 위해, 예를 들어 상기 기술된 바와 같은 항체를 코딩하는 핵산을 단리하고 숙주 세포에서의 추가 클로닝 및/또는 발현을 위해 하나 이상의 벡터에 삽입한다. 이러한 핵산은 통상적인 절차를 사용하여(예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하여) 용이하게 단리되고 서열분석될 수 있다.
이형다량체 또는 그의 변이체가 숙주 세포에 의해 재조합적으로 생산되는 경우, 특정 실시형태에서 단백질은 세포 건조 중량의 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 이하로 존재한다. 이형다량체 또는 이의 변이체가 숙주 세포에 의해 재조합적으로 생산되는 경우, 특정 실시형태에서 단백질은 배양 배지에 세포의 건조 중량의 약 5 g/L, 약 4 g/L, 약 3 g/L, 약 2 g/L, 약 1 g/L, 약 750 mg/L, 약 500 mg/L, 약 250 mg/L, 약 100 mg/L, 약 50 mg/L, 약 10 mg/L, 또는 약 1 mg/L 이하로 존재한다. 특정 실시형태에서, 본원에 기술된 방법에 의해 생성된 "실질적으로 정제된" 이형다량체는 SDS/PAGE 분석, RP-HPLC, SEC 및 모세관 전기영동과 같은 적절한 방법에 의해 결정할 때 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%의 순도 수준, 구체적으로 적어도 약 75%, 80%, 85%의 순도 수준, 더 구체적으로 적어도 약 90%의 순도 수준, 적어도 약 95%의 순도 수준, 적어도 약 99% 이상의 순도 수준을 갖는다.
항체-코딩 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포에는 본원에 기술된 원핵 또는 진핵 세포가 포함된다.
재조합 숙주 세포 또는 숙주 세포는, 삽입에 사용되는 방법, 예를 들어 직접 흡수, 형질도입, f-교배, 또는 재조합 숙주 세포를 생성하기 위해 당업계에 알려진 다른 방법에 관계없이 외인성 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포이다. 외인성 폴리뉴클레오티드는 비통합 벡터, 예를 들어 플라스미드로서 유지될 수 있거나, 대안적으로 숙주 게놈에 통합될 수 있다. 숙주 세포는 CHO, CHO의 유도체, NS0, Sp2O, CV-1, VERO-76, HeLa, HepG2, Per.C6 또는 BHK를 포함할 수 있다.
예를 들어, 항체는 특히 글리코실화 및 Fc 이펙터 기능이 필요하지 않은 경우 박테리아에서 생산될 수 있다. 박테리아에서의 항체 단편 및 폴리펩티드의 발현에 대해서는 예를 들어 미국 특허 제5,648,237호, 제5,789,199호 및 제5,840,523호를 참조. (또한 문헌[Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, N.J., 2003), pp. 245-254, describing expression of antibody fragments in E. coli.]을 참조) 발현 후, 항체는 박테리아 세포 페이스트로부터 가용성 분획으로 단리될 수 있으며 추가로 정제될 수 있다.
원핵생물 이외에도, 사상균 또는 효모와 같은 진핵 미생물은 글리코실화 경로가 "인간화"되어 부분적으로 또는 완전히 인간 글리코실화 패턴을 갖는 항체를 생성하는 곰팡이 및 효모 균주를 포함하여 항체-코딩 벡터에 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 문헌[Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004)], 및 문헌[Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)] 참조.
글리코실화된 항체의 발현에 적합한 숙주 세포는 또한 다세포 유기체(무척추동물 및 척추동물)로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 예로는 식물 세포와 곤충 세포가 있다. 특히 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포의 형질감염을 위해 곤충 세포와 함께 사용될 수 있는 수많은 바큘로바이러스 균주가 확인되었다.
식물 세포 배양은 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,959,177호, 제6,040,498호, 제6,420,548호, 제7,125,978호 및 제6,417,429호(형질전환 식물에서 항체를 생산하기 위한 PLANTIBODIES™ 기술을 기술함)를 참조.
척추동물 세포가 또한 숙주로 사용될 수 있다. 예를 들어, 현탁액에서 성장하도록 적응된 포유동물 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7); 인간 배아 신장 세포주(예를 들어, 문헌[Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)]에 기술된 바와 같은 293 또는 293 세포); 아기 햄스터 신장 세포(BHK); 마우스 세르톨리 세포(예를 들어, 문헌[Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)]에 기술된 바와 같은 TM4 세포); 원숭이 신장 세포(CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76); 인간 자궁경부암종 세포(HELA); 개 신장 세포(MDCK; 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A); 인간 폐 세포(W138); 인간 간 세포(Hep G2); 마우스 유방 종양(MMT 060562); 예를 들어 문헌[Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)]에 기술된 바와 같은 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주는 DHFR-CHO 세포(문헌[Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)])를 비롯한 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포; 및 Y0, NS0 및 Sp2/0과 같은 골수종 세포주를 포함한다. 항체 생산에 적합한 특정 포유동물 숙주 세포주의 검토에 대해서는 예를 들어 문헌[Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, N.J.), pp. 255-268 (2003)]을 참조.
일 실시형태에서, 본원에 기술된 항체는, 적어도 하나의 안정한 포유동물 세포를 미리 결정된 비로 항체를 코딩하는 핵산으로 형질감염시키는 단계; 및 상기 적어도 하나의 포유동물 세포에서 핵산을 발현시키는 단계를 포함하는 방법에 의해, 안정한 포유동물 세포에서 생산된다. 일부 실시형태에서, 발현된 생성물에서 항체의 최고 백분율을 초래하는 입력 핵산의 상대 비를 결정하기 위해 일시적 형질감염 실험에서 미리 결정된 핵산 비가 결정된다.
일부 실시형태에서, 안정한 포유동물 세포에서 항체를 생산하는 방법이 본원에 기술되며, 적어도 하나의 안정한 포유동물 세포의 발현 생성물은 단량체성 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드, 또는 다른 항체와 비교하여 더 큰 백분율의 원하는 글리코실화된 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안정한 포유동물 세포에서 글리코실화된 항체를 생산하는 방법이 본원에 기술되며, 상기 방법은 원하는 글리코실화된 항체를 식별하고 정제하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 식별은 액체 크로마토그래피 및 질량 분석법 중 하나 또는 둘 모두에 의해 이루어진다.
필요한 경우, 항체는 발현 후 정제되거나 단리될 수 있다. 단백질은 당업자에게 알려진 다양한 방식으로 단리되거나 정제될 수 있다. 표준 정제 방법은, FPLC 및 HPLC와 같은 시스템을 사용하여 대기압 또는 고압에서 수행되는 이온 교환, 소수성 상호작용, 친화성, 크기조정 또는 겔 여과 및 역상을 포함하는 크로마토그래피 기술을 포함한다. 정제 방법은 또한 전기영동, 면역학적, 침전, 투석 및 크로마토포커싱 기술을 포함한다. 단백질 농축과 함께 한외여과 및 정용여과 기술이 또한 유용하다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 다양한 천연 단백질이 Fc 및 항체에 결합하며, 이들 단백질은 항체의 정제를 위해 본 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 박테리아 단백질 A 및 G는 Fc 영역에 결합한다. 마찬가지로, 박테리아 단백질 L은 일부 항체의 Fab 영역에 결합한다. 정제는 종종 특정 융합 파트너에 의해 가능하게 될 수 있다. 예를 들어, 항체는, GST 융합이 사용되는 경우 글루타티온 수지를 사용하여, His-태그가 사용되는 경우 Ni+2 친화성 크로마토그래피를 사용하여, 또는 플래그-태그가 사용되는 경우 고정된 항-플래그 항체를 사용하여 정제될 수 있다. 적합한 정제 기술의 일반적인 지침에 대해서는, 예를 들어, 전체적으로 참고로 포함되는 문헌[Protein Purification: Principles and Practice, 3rd Ed., Scopes, Springer-Verlag, NY, 1994]을 참조. 필요한 정제 정도는 항체의 사용에 따라 달라질 것이다. 어떤 경우에는 정제가 필요하지 않다.
특정 실시형태에서, 항체는, Q-세파로스, DEAE 세파로스, 포로스 HQ, 포로스 DEAF, 토요펄 Q, 토요펄 QAE, 토요펄 DEAE, 리소스/소스 Q 및 DEAE, 프랙토겔 Q 및 DEAE 컬럼에 대한 크로마토그래피를 포함하지만 이에 제한되지 않는 음이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 정제된다.
특정 실시형태에서, 본원에 기술된 단백질은 SP-세파로스, CM 세파로스, 포로스 HS, 포로스 CM, 토요펄 SP, 토요펄 CM, 리소스/소스 및 CM, 프랙토겔 S 및 CM 컬럼과 그 동등물 및 필적물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 정제된다.
또한, 본원에 기술된 항체는 당업계에 알려진 기술을 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Creighton, 1983, Proteins: Structures and Molecular Principles, W. H. Freeman & Co., N.Y] 및 문헌[Hunkapiller et al., Nature, 310:105-111 (1984)] 참조). 예를 들어, 폴리펩티드의 단편에 대응하는 폴리펩티드는 펩티드 합성기를 사용하여 합성될 수 있다. 더욱이, 원하는 경우, 비-고전적 아미노산 또는 화학적 아미노산 유사체가 치환 또는 첨가로서 폴리펩티드 서열에 도입될 수 있다. 비-고전적 아미노산에는 일반 아미노산의 D-이성질체, 2,4디아미노부티르산, 알파-아미노 이소부티르산, 4아미노부티르산, Abu, 2-아미노부티르산, g-Abu, e-Ahx, 6아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, 알라닌, 플루오로-아미노산, 메틸 아미노산, C-메틸 아미노산, N-메틸 아미노산 및 일반적으로 아미노산 유사체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 아미노산은 D(우회전성) 또는 L(좌회전성)일 수 있다.
사용 방법
일 양태에서, 본 출원은 피브린을 인간 또는 인간화 항체와 같은 항-피브린 항체와 접촉시키는 방법을 제공하며, 이는 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 대한 미세아교세포 부착의 억제를 초래한다.
일 양태에서, 본 출원은 신경계의 퇴행성 장애를 치료하기 위해 본원에 기술된 단리된 항-피브린 항체를 사용하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 신경계의 퇴행성 장애를 치료하는 방법이 본원에 기술되며, 방법은 치료 유효량의 본원에 기술된 항-피브린 항체 또는 항-피브린 항체를 포함하는 약학적 조성물을 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 출원은 다발성 경화증, 척수 손상, 뇌졸중 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경계의 퇴행성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 피브린에 결합하는 Mac-1 또는 피브리노겐과 결합하는 Mac-1과 연관된 병리를 치료하는 방법이 본원에 기술되며, 방법은 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 단리된 항-피브린 항체 또는 단리된 항-피브린 항체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 미세아교세포 활성화를 억제하는 방법이 본원에 기술되며, 방법은 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 단리된 항-피브린 항체 또는 단리된 항-피브린 항체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 신경계의 퇴행성 장애를 예방하는 방법이 본원에 기술되며, 방법은 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 단리된 항-피브린 항체 또는 단리된 항-피브린 항체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 출원은 다발성 경화증, 척수 손상, 뇌졸중 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경계의 퇴행성 장애를 예방하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 단리된 항-피브린 항체 또는 단리된 항-피브린 항체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대장염을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 기술된다.
특정 양태에서, 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 단리된 항-피브린 항체 또는 단리된 항-피브린 항체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 눈의 염증성 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 기술된다. 특정 실시형태에서, 눈의 염증성 병태는 포도막염이다.
투여 방법
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 개체의 퇴행성 신경계 장애를 치료하는 데 유용하다. 일 실시형태에서, 개체는 인간이고 항체는 본원에 기술된 피브린 항체이다.
일부 실시형태에서, 항체는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복강내, 안와내, 유리체내, 이식, 흡입, 척추강내, 뇌실내 또는 비강내로 투여된다. 암 치료를 위해 유효량의 항-피브린 항체가 투여될 수 있다. 항피브린 항체의 적절한 투여량은 치료하려는 암의 유형, 항피브린 항체의 유형, 암의 중증도 및 경과, 개체의 임상 상태, 개체의 임상 병력 및 치료에 대한 반응, 주치의의 재량에 따라 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 적어도 하나의 추가 치료제와 함께 투여된다. 임의의 적합한 추가 치료제 또는 면역치료제는 본원에 제공된 항체와 함께 투여될 수 있다. 추가 치료제는 다발성 경화증, 척수 손상, 뇌졸중 및 알츠하이머병으로 이루어진 군에서 선택된 신경계의 퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용되는 약제를 포함한다.
추가 치료제는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및 추가 치료제는 동일한 약학적 조성물에 포함된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및 추가 치료제는 상이한 약학적 조성물에 포함된다.
본원에 제공된 항체 및 추가 치료제가 상이한 약학적 조성물에 포함되는 실시형태에서, 항체의 투여는 추가 치료제의 투여 전, 동시에 및/또는 후에 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및 추가 치료제의 투여는 서로 약 1개월 이내에 발생한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및 추가 치료제의 투여는 서로 약 1주 이내에 발생한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및 추가 치료제의 투여는 서로 약 1일 이내에 발생한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및 추가 치료제의 투여는 서로 약 12시간 이내에 발생한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및 추가 치료제의 투여는 서로 약 1시간 이내에 발생한다.
키트 및 제조품
본 출원은 본원에 기술된 항체 조성물 중 어느 하나 이상을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 키트는 2차 항체, 면역조직화학 분석용 시약, 약학적으로 허용되는 부형제 및 사용 설명서 및 이들의 임의의 조합 중 임의의 것으로부터 선택된 구성요소를 추가로 함유한다. 하나의 특정 실시형태에서, 키트는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 본원에 기술된 항체 조성물 중 임의의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
본 출원은 또한 본원에 기술된 항체 조성물 또는 키트 중 어느 하나를 포함하는 제조품을 제공한다. 제조품의 예는 바이알(밀봉된 바이알 포함)을 포함한다.
실시예
다음은 본 발명을 수행하기 위한 특정 실시형태의 예이다. 실시예는 단지 예시적 목적으로만 제공되며 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 사용된 수치(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만 일부 실험 오류 및 편차는 물론 허용되어야 한다.
본 발명의 실시는 달리 표시되지 않는 한, 당업계의 기술 내에서 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법을 사용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들어 문헌[T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993)]; 문헌[A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition)]; 문헌[Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989)]; 문헌[Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.)]; 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)]; 문헌[Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3 rd Ed. (Plenum Press) Vols A and B(1992)].
물질 및 방법
Pierce의 EZ-Link Sulfo-NHS-비오티닐화 키트를 사용하여 항원을 비오티닐화했다. 염소 F(ab')2 항-인간 카파-FITC(LC-FITC), ExtrAvidin-PE(EA-PE) 및 Streptavidin-AF633(SA-633)은 각각 Southern Biotech, Sigma 및 Molecular Probes에서 구입했다. 염소 항-인간 IgG-PE(Human-PE)는 Southern Biotech에서 구입했다. 항-마우스 APC는 Jackson ImmunoResearch에서 구입했다.
실시예 1: 항-피브린 항체의 인간화
인간화 과정은 비-인간 항체의 결합 도메인을 변형하여 인간 결합 도메인과의 유사성을 증가시킨다. 전형적으로, 비-인간 항체는 인간화되어 인간에 대한 면역원성을 감소시키는 한편, 모 비-인간 항체의 특이성 및 친화성을 유지한다. 일반적으로, 인간화 항체는 CDR(또는 이의 일부)이 비-인간 항체로부터 유래되고, FR(또는 이의 일부)이 인간 항체 서열로부터 유래되는 하나 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화 항체는 또한 인간 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 것이다. 일부 실시형태에서, 인간화 항체의 일부 FR 잔기는 비-인간 항체(예를 들어, CDR 잔기가 유래된 항체)로부터의 대응하는 잔기로 치환되어, 예를 들어 항체 특이성, 친화성, 안정성 또는 개발 가능성(developability) 프로필을 회복 또는 개선한다.
인간화 항체 및 이의 제조 방법은 예를 들어 문헌[Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)]에 검토되어 있으며, 예를 들어 문헌[Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988)]; 문헌[Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989)]; 미국 특허 제5,821,337호, 제7,527,791호, 제6,982,321호, 및 제7,087,409호; 문헌[Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005) (describing specificity determining region (SDR) grafting)]; 문헌[Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (describing "resurfacing"); Dall′Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005) (describing "FR shuffling")]; 및 문헌[Osbourn et al., Methods 36:61-68 (2005)] 및 문헌[Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (describing the "guided selection" approach to FR shuffling)]에 추가로 기술되어 있다.
인간화에 사용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 "최적 적합" 방법을 사용하여 선택된 프레임워크 영역(예를 들어 문헌[Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993)] 참조); 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 특정 하위그룹의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역(예를 들어 문헌[Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)]; 및 문헌[Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)] 참조); 인간 성숙한(체세포적으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식선 프레임워크 영역(예를 들어 문헌[Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)] 참고); 및 FR 라이브러리 스크리닝으로부터 유래된 프레임워크 영역(예를 들어 문헌[Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)] 및 문헌[Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)] 참조)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
5B8의 인간화
피브린 항체(5B8)의 인간화는 효모에서 생산된 인간화 디자인의 패널을 특성화함으로써 수행되었다. 간단히 말하면, CDR 마우스 서열을 가상실험에서(in silico) 원래의 마우스 프레임워크에 가장 적합할 것으로 예측된 인간 프레임워크 서열에 접목함으로써 디자인이 생성되었다. 다음의 조합들이 효모에서 생성되었고, 인간 피브리노겐 P2 펩티드 항원에 대한 결합을 위해 특성화되었다: 5B8에 기초하여, 9개의 인간화된 VH 및 3개의 인간화된 V κ의 조합을 나타내는 27개의 항체.
항체 최적화
인간화 항체의 최적화는 아래에 설명되는 바와 같이 중쇄 및 경쇄 가변 영역에 다양성을 도입함으로써 수행되었다.
라이브러리 생성: 올리고뉴클레오티드는 CDRH1, CDRH2 또는 CDRH3뿐만 아니라 CDR의 양측에 있는 플랭킹(flanking) 영역을 포함한 IDT로부터 주문되었다. CDR에서의 아미노산 위치는 CDR 올리고에 도입된 NNK 다양성을 통해 다양해졌다. 그 다음 HC(중쇄) 가변 영역의 DNA는 DNase 처리되어 50-200 bps 크기의 단편을 생성했다. 그 다음 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 올리고는 중첩 확장 PCR을 통해 DNase 처리된 HC 가변 영역과 재조합되어 CDR 다양성 올리고를 HC 가변 영역 서열에 통합시켰다. 그 다음 이 다양화된 HC 가변 서열 및 중쇄 발현 벡터를 모체의 경쇄 플라스미드를 이미 함유하고 있는 효모로 형질전환함으로써 라이브러리가 생성되었다. CDRL1, CDRL2 및 CDRL3에 다양성을 도입하기 위해 유사한 프로세스가 수행되었다. 올리고뉴클레오티드는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3에서의 다양성을 갖는 IDT로부터 주문되었고, CDRH1, CDRH2, CDRH3 라이브러리에 대해 기술된 바와 같이 다양한 경쇄(LC) 가변 영역에 통합되었다. 이들 다양화된 LC 가변 영역 및 경쇄 발현 벡터는 모체의 중쇄 플라스미드를 이미 함유하고 있는 효모로 형질전환되었다. CDRH3 내에서만 다양성에 초점을 맞춘 추가 라이브러리 세트가 구축되었다. FR3을 통한 VH FR1과 CDRH3에서 다양성을 갖는 올리고뉴클레오티드 사이의 중첩 확장 PCR에 의해 워킹(walking) 단일항 다양성이 CDRH3에 도입되었다.
선택은 3회에 걸쳐 FACS 정렬을 사용하여 수행되었다. 대략 2×107 효모를 펠릿화하고, 세척 완충액으로 3회 세척하고, 인간 피브리노겐 P2 펩티드 항원을 사용한 친화성 압력으로 또는 다중 특이성 고갈 시약(PSR)을 사용하여 30℃에서 인큐베이션하여 선택으로부터 비특이적 항체를 제거했다. 이러한 선택을 위해, 항원을 모체 IgG와 함께 사전 배양한 다음 선택이 평형에 도달할 수 있게 하는 시간 동안 당해 예비 복합체 혼합물을 효모 라이브러리에 적용함으로써 친화성 압력을 적용했다. PSR 고갈을 위해, 라이브러리를 이전에 설명한 대로 비오티닐화된 PSR 시약의 1:10 희석과 함께 인큐베이션했다(문헌[Y. Xu et al, PEDS 26.10, 663-70 (2013)] 참조). 그 다음 효모를 세척 완충액으로 2회 세척하고, 4℃에서 15분 동안 LC-FITC(1:100 희석) 및 SA-633(1:500 희석), EAPE(1:50 희석) 또는 항-마우스 APC(1:500 희석) 2차 시약으로 염색했다. 세척 완충액으로 2회 세척한 후, 세포 펠릿을 0.3 mL 세척 완충액에 재현탁하고 스트레이너(strainer)-캡핑된 분류 튜브로 옮겼다. FACS ARIA 분류기(BD Biosciences)를 사용하여 분류를 수행하였으고, 원하는 특성을 갖는 항체를 선택하기 위해 분류 게이트를 결정하였다. 4번의 선별 라운드가 완료되었다. 최종 분류 라운드 후, 효모를 플레이팅하고 특성화를 위해 개별 콜로니를 선택했다. 도 1은 하나의 모 항체로부터 단일 항체 라이브러리의 처음 3회 라운드 선택의 결과, 및 각 성숙 라운드 후에 피브린 P2 감마 펩티드에 대한 항체의 증가된 친화도를 보여준다.
항체 생산 및 정제
효모 클론을 포화 상태까지 성장시킨 다음 30℃에서 48시간 동안 진탕하면서 유도했다. 유도 후, 효모 세포를 펠렛화하고 정제를 위해 상청액을 수집했다. IgG는 단백질 A 컬럼을 사용하여 정제되고 아세트산(pH 3.5)으로 용리되었다. Fab 단편은 파파인 소화에 의해 생성되었고 CaptureSelect(Life Technologies)를 통해 정제되었다.
실시예 2: 인간화 항체 클론의 특성화 및 친화성 성숙
효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)은 선별된 인간화 항체 클론 및 피브린 P2 펩티드(도 2a), 피브리노겐(도 2b) 및 피브린(도 2c)을 사용하여 수행되었다. A= 클론 60143; B= 클론 61278; C= 클론 61278(중복); D= 모 항체.
이러한 결과는 친화성 성숙된 인간화 항체 클론이 모 인간화 항체에 비해 개선된 친화도로 피브린 P2 펩티드 및 피브린에 결합한다는 것을 확인해 준다.
친화성 성숙된 항체 클론이 피브린 중합 또는 용해에 영향을 미치는지 평가하기 위해, 변이체 인간화 항체의 존재 하에 샘플의 혈전 용해 시간을 입증하는 혈전 용해 분석을 수행했다(도 3). A= 클론 56666; B= 클론 56657; C= 클론 60143; D=클론 60181; E=클론 60175; F=클론 60163; G=클론 60173; H=클론 60184; I=클론 60141; J=클론 60179; K=클론 60140; L=클론 60183. 혈전 용해 분석은 2개의 혼합물을 제조하여 수행되었다: 133 nM 항체 및 2 uM 피브리노겐을 포함하는 혼합물 1을 96웰 플레이트에서 제조하고 55 rpm에서 원심분리하여 37℃에서 0.5시간 동안 인큐베이션하고, 20 nM 플라스미노겐, 0.1 U 트롬빈, 4 mM CaCl2 및 1 nM tPA를 포함하는 혼합물 2를 제조하여 플레이트에 옮겼다. 혼합물 2를 웰로 옮긴 직후 혈전 용해 반응이 시작되었다. 반응의 진행은 350 nm에서 측정되었다. 각 플레이트는 4개의 대조군을 포함했다: Thrombin-tPA-CaCl2 혼합물이 없는 완충액 블랭크, 완충액 블랭크, 100 uM GPRP(중합 억제제) 및 10 uM EACA(용해 억제제).
시험된 모든 항체 클론의 혈전 용해 시간은 모체 인간화 항체 또는 동형 대조군 항체와 비교하여 크게 변하지 않았다(도 3).
이러한 결과는 친화성 성숙된 인간화 항체 클론이 피브린 중합 또는 피브린 용해에 영향을 미치지 않는다는 것을 확인해 준다.
ForteBio K
D
측정
ForteBio 친화도 측정은 이전에 기술된 바와 같이 일반적으로 Octet RED384에서 수행되었다(문헌[Estep et al, High throughput solution-based measurement of antibody-antigen affinity and epitope binning. Mabs 5(2), 270-278 (2013)] 참고). 간단히 말하면, ForteBio 친화도 측정은 IgG를 AHC 센서에 온라인으로 로딩함으로써 수행되었다. 센서는 검정 완충액에서 30분 동안 오프라인으로 평형화된 다음 기준선 설정을 위해 60초 동안 온라인으로 모니터링되었다. 로딩된 IgG가 있는 센서는 3분 동안 100 nM 항원에 노출된 후, 오프-속도 측정을 위해 3분 동안 검정 완충액으로 옮겨졌다. 1가 친화도 평가를 위해 IgG 대신 Fab이 사용되었다. 이 평가를 위해 비오티닐화되지 않은 Fc 융합 항원이 AHC 또는 AMC 센서에 온라인으로 로딩되었다. 센서는 검정 완충액에서 30분 동안 오프라인으로 평형화된 다음 기준선 설정을 위해 60초 동안 온라인으로 모니터링되었다. 로딩된 항원이 있는 센서는 3분 동안 100 nM Fab에 노출된 후, 오프-속도 측정을 위해 3분 동안 검정 완충액으로 옮겨졌다. 모든 동역학은 1:1 결합 모델을 사용하여 분석되었다.
도 4는 용액(100 nM) 중 IgG에 접합된 N-말단 비오티닐화된 피브린 P2 펩티드 또는 용액(100 nM) 중 FAB(1가)를 사용한 ForteBio KD 측정의 결과를 보여준다. 도 5는 N-말단 비오티닐화 피브린 P2 펩티드에 결합하는 용액(100 nM) 내 옥텟 Fab의 결과를 보여준다.
이들 결과는 친화성 성숙된 인간화 항체 클론이 모 인간화 항체에 비해 피브린 P2 감마 펩티드에 대한 결합 친화도를 향상시켰음을 보여준다.
PSR 결합 검정
PSR 검정은 이전에 기술된 대로 수행되었다(문헌[Xu Y, et al. (2013) Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system: A FACS-based, high-throughput selection and analytical tool. Protein Eng Des Sel 26(10):663-670] 참조). 간단히 말해, 가용성 막 단백질은 CHO 세포로부터 제조되었다. 농축된 막 분획은 NHS-LCBiotin(Pierce, Thermo Fisher)을 사용하여 비오티닐화되었다. 이 다중특이성 시약은 IgG 제시 효모와 함께 인큐베이션된 후 세척되었다. 그 다음 2차 표지 혼합물(Extravidin-R-PE, 항-인간 LC-FITC 및 요오드화 프로피듐)이 혼합물에 첨가되었다. HTS 샘플 주입기를 사용하여 FACSCanto II 분석기(BD Biosciences)에서 샘플이 분석되었다. 비특이적 결합을 평가하기 위해 R-PE 채널에서의 평균 형광 강도(MFI)에 대해 유세포 분석 데이터가 분석되었다. MFI 값은 저, 중간 및 고 PSR MFI 값을 나타내는 3개의 참조 항체에 기초하여 0에서 1까지 정규화되었다.
동적 주사 형광측정법
10 uL의 20x Sypro Orange를 20 uL의 0.2-1 mg/mL mAb 또는 Fab 용액에 첨가한다. RT-PCR 기기(BioRad CFX96 RT PCR)를 사용하여 샘플 플레이트 온도를 40℃에서 95℃까지 0.5℃씩 증가시키고, 각 온도에서 2분 동안 평형을 유지한다. 원시 데이터에 대한 1차 미분의 음수가 Tm을 추출하는 데 사용된다.
AC-SINS
AC-SINS 검정은 이전에 기술된 대로 수행되었다(문헌[Liu Y, et al. (2014) High-throughput screening for developability during early-stage antibody discovery using self-interaction nanoparticle spectroscopy. MAbs 6(2):483-492] 참고). 간단히 말해서, 금 나노입자(Ted Pella Inc.)는 80% 포획 항-인간 염소 IgG Fc(Jackson ImmunoResearch)로 코팅되었고 20%는 다클론 염소 비특이적 항체(Jackson ImmunoResearch)로 코팅되었다. 그 다음 관심 항체는 입자와 함께 2시간 동안 인큐베이션되고, SoftMax Pro6 소프트웨어가 있는 Molecular Devices SpectraMax M2를 사용하여 파장 이동이 측정되었다. 자체 상호작용 클론은 PBS 샘플에서 더 높은 파장 이동을 보여준다.
HIC(소수성 상호작용 크로마토그래피)
이 검정에 대한 방법론은 이전에 기술되었다(문헌[Estep P, et al. (2015) An alternative assay to hydrophobic interaction chromatography for high-throughput characterization of monoclonal antibodies. MAbs 7(3):553-561] 참고). 간단히 말하면, 5 μg IgG 샘플(1 mg/mL)에 이동상 A 용액(pH 6.5에서 1.8 M 황산암모늄 및 0.1 M 인산나트륨)을 넣어 분석 전 약 1 M의 최종 황산암모늄 농도를 달성하였다. Sepax Proteomix HIC 부틸-NP5 컬럼은 280 nm에서 UV 흡광도 모니터링으로 1 mL/min의 유량으로 20분에 걸쳐 이동상 A 및 이동상 B 용액(0.1 M 인산나트륨, pH 6.5)의 선형 구배와 함께 사용되었다.
실시예 3: 피브리노겐-유발 뇌척수염(FIE)의 치료적 처리
그 다음 피브리노겐-유발 뇌척수염(FIE) 마우스 모델에서 미세아교세포 활성화 및 대식세포 침윤(도 6)을 치료적으로 억제하는 인간화 항-피브린 항체의 능력이 평가되었다. FIE를 유도하기 위해, 마우스는 아베르틴으로 마취되고 정위(stereotactic) 장치에 넣었다. 플라스미노겐이 없는 피브리노겐을 내독소가 없는 증류수에 용해시키고 ACSF(인공 뇌척수액)로 5 mg/ml로 희석했다. 피브리노겐(5 mg/ml의 1 μl)은 Paxinos와 Watson에 따르면 전후방, -1.0 mm, 내외측, -0.7 mm, 등배측, -1.325 mm의 좌표에서 33 게이지 바늘에 부착된 10-μl 해밀턴 주사기를 사용하여 0.3 μl/분의 속도로 뇌에 주입되었다.
예방적 뇌실내(i.c.v.) 주사의 경우, 피브리노겐 주사 30분 전에 뇌실(전후방, -2.0 mm; 내외측, 0 mm, 등배측, -2.0 mm)에 33 게이지 바늘에 부착된 10-μl 주사기를 사용하여 10 ug의 항체를 전달했다(0.3 μl/분의 속도로). 예방적 정맥 주사(i.v.)의 경우, 피브리노겐 주사 1시간 전에 0.3 mL 29g 인슐린 주사기를 사용하여 항체를 안와뒤에(retro-orbitally) 주사했다.
뇌척수염을 유발하기 위해 뇌량(corpus callosum)에 정위성 피브리노겐(Stereotaxic fibrinogen)을 주입했다. 그 다음 13개 그룹으로 분리된 총 78마리의 마우스: 그룹당 n = 6마리의 마우스를 10 mg/kg 또는 30 mg/kg으로 항-피브린 인간화 항체를 정맥내 주사했다. 뇌 조직 수확 및 제조는 주사 후 3일 후에 수행되었다. 샘플 제외: 5마리의 마우스; 수술 후 1일째(C 10 mg/kg, n =1) 및 수술 후 2일째(B 10 mg/kg, n =1; D 10 mg/kg, n = 1)에 사망한 채 발견됨. 잘못된 부위 주사(B 10 mg/kg, n = 1; D 10 mg/kg, n =1). 맹검 및 정량화: 모든 FIE 실험, 이미지 수집 및 정량화가 맹검 방식으로 수행되었다. 면역조직화학(IHC) 및 정량화는 다음과 같이 수행되었다: 73마리의 마우스 샘플이 IHC 및 정량화를 위해 포함되었다. Cryostat에서 관상 절편(30 um)을 제조했다. 조직을 Iba-1(미세아교세포 마커, 1:750 희석) 및 Mac-2(대식세포 침윤 마커, 1:750 희석)로 염색했다. 그 다음 Iba-1(Iba-1+ 영역)과 Mac-2(Mac-2+ 영역)의 면역반응성을 계산했다. 10 mg/kg 또는 30 mg/kg으로 친화성 성숙된 인간화 항-피브린 항체 클론으로 처리된 마우스의 조직에서 미세아교세포와 대식세포 모두의 감소가 검출되었다.
이들 결과는 본원에 기술된 인간화 항체 변이체가 FIE에 의한 마우스의 미세아교세포 및 대식세포 침윤을 치료적으로 감소시킬 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 4: 재발-완화 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 예방적 치료
단백지질 단백질(PLP)의 아미노산 139-151의 에피토프에 의해 유발된 재발-완화 EAE('PLP139-151 EAE')를 예방적으로 치료하는 인간화 항-피브린 항체의 능력을 평가했다. EAE는 400 ug의 열-불활성화된 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37Ra가 보충된 완전 프로인트(Freund) 보조제 중 15 ug PLP139-151로 피하 면역화하여 8~9주령 암컷 SJL/J 마우스에서 유도되었다(0일차). 면역화 2일 후, 마우스에 IP 투여를 통해 5 ng 백일해 독소가 주사되었다. 항체는 0일째부터 예방적으로 주당 2회 0.2, 1 또는 5 mg/kg IP로 투여되었다. 덱사메타손(0.5 mg/kg)을 양성 대조군으로서 매일 IP 투여했다. 실험 설계: 6개 그룹: 그룹당 n = 10마리의 마우스, 총 60마리의 마우스. 용량 요법: 덱사메타손(5 mg/kg, 매일), 인간화 항-피브린 항체(A, B, C, D_5 mg/kg, 3일마다). EAE 장애 점수는 연구가 끝날 때까지 매일 모니터링되었다. 연구는 연구 14-16일차경에 피크-EAE 3일후에 종료되었으며 조직병리학적 분석을 위해 척수를 수집했다.
샘플 제외: 3마리의 마우스, 12일차(항체 B, n = 1), 15일차(항체 C, n = 1) 또는 16일차(항체 A, n =1)에 사망한 채 발견됨. 맹검 및 정량화: 모든 EAE 실험(항체 치료 및 임상 점수)은 맹검 방식으로 수행되었다. 조직 처리를 위해 57개의 척수 샘플을 제조했다.
PLP EAE의 임상 점수는 예방적으로 항체(3일마다 5 mg/kg i.p.)를 주사한 마우스에서 평가되었다(도 7). 항-피브린 인간화 항체를 주사한 마우스의 임상 점수는 PBS 또는 IgG1 단독을 주사한 대조군 마우스에 비해 감소되었다. 질병 발병까지의 시간이 또한 평가되었다(도 8). 25%에서 50% 이상의 마비 마우스가 있었던 PBS, IgG1 또는 덱사메타손 단독을 주사한 대조군 마우스와 비교하여 항-피브린 인간화 항체를 주사한 마우스는 마비가 없었다(도 8). 도 9는 PBS 단독, 덱사메타손, 항체 클론 6043(왼쪽) 또는 대조군 항체 인간 IgG1(오른쪽)의 예방적 주사를 받은 마우스의 임상 점수를 보여준다. 도 10은 PBS 단독, 덱사메타손(dexa), 항체 클론 6043(표시된 농도에서; 5 = 5 mg/kg, 1 = 1 mg/kg 및 0.2 = 0.2 mg/kg) 또는 대조군 항체 인간 IgG1(5 mg/kg)의 예방적 주사를 받은 마비된 마우스(완전 마비 - 왼쪽) 또는 (부분 뒷다리 마비 - 오른쪽)의 비율을 보여준다.
이러한 결과는 항-피브린 인간화 항체가 뇌척수염의 예방적 치료에 효과적임을 보여준다.
실시예 5: 인간화 항-피브린 항체는 BMDM 세포에서 피브린-유발 IL-12 발현을 감소시킴
골수 유래 대식세포(BMDM) 세포주에서 인터류킨(IL)-12b의 유전자 발현을 변경하는 친화성 성숙된 인간화 항-피브린 항체의 능력을 평가했다(도 11-13). 피브린-코팅된 웰이 있는 세포 배양 플레이트는 BMDM 세포를 플레이팅하기 전에 인간화 항-피브린 항체와 함께 2시간 동안 사전 배양되었다. 세포는 인간화 항-피브린 항체 또는 동형 대조군, 피브리노겐, 트롬빈 및 CaCl2와 함께 6시간 동안 인큐베이션된 다음 세포는 수확되고 유전자 발현 분석을 위해 RNA를 단리하였다(도 11). 50 ug/mL 동형 대조군과 함께 인큐베이션된 세포는 IL-12b 발현의 30배 초과의 증가를 나타낸 반면, 50 ug/mL 농도로 항체 클론 60143 및 61278과 함께 배양된 세포는 IL-12b 발현의 15 내지 20배 증가를 나타냈다(도 10). 다른 실험에서, 10 ug/mL 동형 대조군과 함께 인큐베이션된 세포는 IL-12b 발현의 약 55배 초과의 증가를 나타낸 반면, 10 ug/mL 농도로 항체 클론 60143 및 61278과 함께 배양된 세포는 IL-12b 발현의 약 20 내지 45배 증가를 나타냈다(도 12). 항체 클론 60143 및 61278의 농도가 증가함에 따라 IL-2b 발현의 배수 변화가 또한 감소했다(도 13).
이러한 결과는 골수 유래 대식세포에서 항-피브린 항체 차단 시 피브린 유도된 IL-12b 발현이 감소된다는 것을 확인해 준다.
실시예 6: 신경퇴행성 질환의 치료
본원에 기술된 정제된 인간화 항체 변이체는 신경퇴행성 질환(예를 들어, 다발성 경화증 또는 알츠하이머병)의 치료를 위해 환자에게 투여될 약학적 조성물로 제제화된다. 본원에 기술된 인간화 항체 변이체를 포함하는 약학적 조성물은 신경퇴행성 질환의 증상을 효과적으로 감소시키기에 충분한 용량으로 투여된다. 약학적 조성물은 내약성이 좋으며 환자에게 심각한 유해 부작용을 유발하지 않는다.
실시예 7: 대장염 치료를 위한 인간화 항체 변이체
인간화 항체 변이체는 대장염 마우스 모델에서 대장염을 치료하는 능력이 조사되었다(도 14). 덱스트란 황산나트륨(DSS) 유도 대장염 치료를 시작하기 위해, 8-10주령 암컷 C57BL/6 마우스를 적어도 4일 동안 사육장에 적응시키고 체중을 측정하여 체중을 기준으로 치료 그룹으로 무작위 배정되었다. 급성(7일)과 만성(28일)의 2가지 유형의 연구가 수행되었다.
급성 DSS 연구는 7일 동안 식수에 2.5% DSS를 첨가함으로써 수행된다. 항체를 2일마다(Q2D) 10 및 30 mg/kg으로 IP 투여했다. 7일째에 마우스를 이소플루란 마취, 출혈 후, 경추 탈구에 의해 안락사시켰다. 결장을 적출하고 조직병리학에 대해 분석하였다.
만성 DSS 연구는 식수에 1주 동안 2.0% DSS를 첨가한 후 1주 동안 일반 식수로 교체하고, 다음 주에는 2% DSS를 첨가하고 다음 주에는 일반 식수로 마무리함으로써 수행되었다. 본원에 기술된 인간화 항체 변이체는 예방적으로 0일차부터 시작하여 30 및 5 mg/kg으로 주 2회 IV 투여되었다. 28일 후에 마우스를 이소플루란 마취, 출혈 후, 경추 탈구에 의해 안락사시켰다. 결장을 적출하고 조직병리학에 대해 분석하였다.
이들 결과는 본원에 기술된 인간화 항체 변이체가 대장염 치료에 효과적이라는 것을 확인해 준다.
실시예 8: 선택된 항-피브린 항체의 약동학 및 생체외 생체분포
물질 및 방법
[125I]SIB-60143 및 [125I]SIB-61278 표지 프로토콜
각 경우에 10 μL(35 MBq I-125)을 사용하여 4개의 125I-SIB 생산이 수행되었다. 전반적인 효율성과 재현성을 높이기 위해 더 작은 배치가 표지되었다. 두 반응의 두 쌍을 합치고 HPLC로 정제했다. 각 경우에 건조된 125I-SIB의 수율은 25 MBq였다.
60143 및 61278 스톡 용액(각각 0.5 mL)의 pH는 2 M HEPES를 사용하여 8.5에서 8.0으로 감소되었다. 그 다음 pH 조정된 용액을 각각 건조된 125I-SIB에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 표지 효율은 iTLC로 측정하였고 60143 및 61278의 경우 각각 59% 및 77%인 것으로 밝혀졌다. 그 다음, 반응 혼합물을 NAP-5 컬럼에서 정제하고 PBS로 용출시켰다.
분획 4-8을 합하여 1.25 mL로 각각 12.6 MBq의 [125I]SIB-60143 및 18.0 MBq [125I]SIB-61278을 제공했다. 방사화학적 순도는 iTLC 및 SEC-HPLC로 측정되었다.
I-125 표지된 단백질을 인산염 완충 식염수(PBS)로 희석하여 저용량 스톡의 경우 1.33 mg/mL, 고용량 스톡의 경우 3.75 mg/mL에 도달했다.
동물 모델
72마리의 암컷 C57BL/6 마우스를 Charles River UK로부터 받았다.
생체내 고용량 파일럿 안전성 연구
두 마리의 암컷 C57BL/6 마우스에게 30 mg/kg의 60143을 정맥 주사하고, 두 마리에게는 30 mg/kg의 61278을 정맥 주사했다. 동물은 주사 후 첫 번째 시간(주사 후 0 내지 1시간) 및 네 번째 시간(주사 후 4 내지 5시간) 동안 지속적으로 모니터링되었다. 주사 후 1일 및 2일째에 부작용에 대해 마우스를 매일 검사하고, 이 시점에 마우스를 안락사시켰다.
생체내 연구
약동학 분석을 위해, 68마리의 암컷 C57BL/6 마우스(19.0 ± 1.3 g)에 10 또는 30 mg/kg의 [125I]SIB-60143 또는 [125I]SIB-61278을 주입하고 다양한 시점에 희생시켰다(5분, 30분, 1시간, 4시간, 1일, 3일, 7일 및 14일; 시점마다 n=2). 혈액, 혈장, 단백질-없는 혈장 및 단백질 활성을 감마 계수기로 계수했다. 연구 설계에 관한 추가 세부사항은 아래 표 1에 제공된다.
이들 동물 중 32마리(18.6 ± 1.3 g)가 또한 생체분포 연구에 포함되었다. 모든 마우스에 10 또는 30 mg/kg의 [125I]SIB-60143 또는 [125I]SIB-61278을 주입하고 다양한 시점에 희생시켰다(1일, 3일, 7일 및 14일; 시점마다 n=2). 연구 설계에 관한 추가 세부사항은 아래 표 2에 제공된다.
[표 1]
[표 2]
그룹 1과 그룹 2의 모든 동물은 1일차에 깨어 있는 상태로 주사되었다. 그룹 3과 4의 생체분포 동물(1일, 3일, 7일, 14일)이 또한 1일차에 깨어 있는 상태로 주사되었다. 그룹 3과 4의 PK 전용 동물(5분, 30분, 1시간, 4시간)은 2일째에 깨어 있는 상태로 주사되었다. 상이한 주사일에 대해 동일한 생산의 시험 제품 제제가 사용되었다.
용량 투여
각 동물은 용량 투여 당일에 체중이 측정되었다. 동물의 체중은 16.4 내지 22.5 g 범위이었다. 0.5 mL 주사기를 사용하여 단일 정맥(IV) 용량을 투여함으로써 그룹 1 및 2에는 10 mg/kg, 그룹 3 및 4에는 30 mg/kg의 적절한 투여량을 제공하였다. 각 대상체에게 투여되는 양을 결정하기 위해 주입 전후에 투여 주사기의 무게를 측정했다.
생체외 샘플 제조
동물은 기관 절제 전에 심장 천자 후 방혈에 의해 희생되었다. 감마 계수를 위해 다음 기관이 수집되었다: 뇌, 심장, 간, 신장, 근육, 꼬리, 위, 대장, 소장, 맹장 및 비장.
분석
결과는 주입 용량 백분율(%ID) 및 그램당 주입 용량 백분율(%ID/g) 단위로 제시된다. 이러한 단위의 정의는 아래 식에서 찾을 수 있다:
생체외 감마 계수 데이터에서 각 분석 영역에 대한 %ID는 식 1에서와 같이 정의될 수 있다:
상기 식에서 흡수 = 주입 시간에 붕괴-보정된, 특정 감마 계수 샘플의 방사능(MBq). 주입된 용량 = 대상체 내에 주입된 방사능(MBq)
생체외 감마 계수 데이터에서 각 분석 영역에 대한 %ID/g는 식 2에서와 같이 정의될 수 있다:
상기 식에서 흡수 = 주입 시간에 붕괴-보정된, 특정 감마 계수 샘플의 방사능(MBq). 주입된 용량 = 대상체 내에 주입된 방사능(MBq). 중량 = 감마 계수된 조직의 샘플 중량(g)
μg/mL 단위의 농도 값은 식 3에 따라 생체외 감마 계수 데이터에 대해 정의될 수 있다:
상기 식에서, 주입된 용량 = 대상체 내에 주입된 항체 질량(μg). 가정: 1 g/mL의 조직 밀도.
생체분포를 위한 감마 계수 분석
수집된 각 조직의 활성은 분당 계수(CPM: count per minute) 단위로 측정되었다. 계수를 주입된 물질의 질량(g/CPM)으로 변환하기 위한 인자를 계산하기 위해 방사성 추적자의 3중 분취량을 감마 계수기에서 분석했다. 값은 배경 방사선에 대해 보정되었으며 주입된 용량 백분율(%ID) 및 그램당 주입된 용량 백분율(%ID/g)로 변환되었다.
PK 연구를 위한 감마 계수 분석
수집된 각 조직의 활성은 분당 계수(CPM) 단위로 측정되었다. 계수를 주입된 물질의 질량(g/CPM)으로 변환하기 위한 인자를 계산하기 위해 방사성 추적자의 3중 분취량을 감마 계수기에서 분석했다. 그 다음 값은 배경 방사선에 대해 보정되었으며 주입된 용량 백분율(%ID) 및 그램당 주입된 용량 백분율(%ID/g)로 변환되었다.
PK 분석을 위해, 혈액 하위 샘플 감마 계수로부터의 혈액 내 방사성 추적자의 농도(%ID/g)가 2마리의 마우스로부터 풀링하여(pool) 다음과 같이 계산되었다:
하위 샘플링된 혈액 및 혈장 %ID 값이 또한 각각 총(전신) 혈액 및 혈장 값에 외삽되었다. 외삽을 위해, 혈액 부피/체중 비 = 0.072 mL/kg이 사용되었다(문허[Diehl et ak, 2001]). 전체 혈장을 계산하기 위해 0.387의 적혈구용적률 값이 사용되었다.
비-구획 분석
%ID/mL 값은 다음 식을 사용하여 비-구획 분석 전에 μg/mL 단위로 변환되었다:
Phoenix WinNonlin(Certara) 규칙을 사용하여 파이썬(Python)으로 μg/mL 값에 대해 회귀를 수행하여 최종 제거율(terminal clearance rate) λz를 결정했다. PK 파라미터는 다음과 같이 계산되었다:
결과
PK 분석
10 mg/kg 및 30 mg/kg으로 방사성표지된 항체 [125I]SIB-60143 및 [125I]SIB-61278에 대해 PK 파라미터의 범위를 계산했다(도 15의 A, 도 15의 B 및 표 3). >95%의 활성 단백질 결합을 갖는 생체 내에서는 불안정성의 징후가 없었다(도 15의 A 및 B). 두 용량 수준 모두에서 두 항체 모두에 대해 주사 24시간 후에 시험 물품의 약 50-70%가 혈액 및 혈장으로부터 제거되었다. 두 용량 모두에서 혈액 및 혈장 내 [125I]SIB-60143의 제거 반감기는 275 내지 375시간 범위였다. [125I]SIB-61278의 제거 반감기는 두 용량 수준 모두에서 다른 항체보다 길었으며; 혈장에서는 550 내지 600시간, 혈액에서는 775 내지 825시간이었다. 혈액 및 혈장 내 각 항체에 대한 두 가지 용량 수준을 독립적으로 비교할 때 제거율(clearance) 값은 유사했다.
[표 3]
생체분포
두 항체 모두의 생체외 생체분포는 주사 후 24, 72, 168 및 336시간에 결정되었다. 도 16a는 시간 경과에 따른 마우스에서의 10 mg/kg의 [125I]SIB-60143을 보여준다. 도 16b는 시간 경과에 따른 마우스에서의 30 mg/kg의 [125I]SIB-60143을 보여준다. 도 16c는 시간 경과에 따른 마우스에서의 10 mg/kg의 [125I]SIB-61278을 보여준다. 도 16d는 시간 경과에 따른 마우스에서의 30 mg/kg의 [125I]SIB-61278을 보여준다. 분포 패턴은, 낮은 뇌 농도(0.39 ± <0.01 내지 0.91 ± 0.51 %ID/g), 및 심장 흡수(3.50 ± 0.03 내지10.69 ± 2.02 %ID/g), 신장(3.28 ± 0.01 내지 8.40 ± 1.37 %ID/g), 간(1.85 ± 0.01 내지 5.12 ± 0.85 %ID/g) 및 비장(1.77 ± 0.05 내지 5.27 ± 0.55 %ID/g)으로, 두 용량 모두에서 두 항체 모두에 대해 유사했다. 용량 증가에 따라 농도의 차이는 관찰되지 않았다. 14일에 61278의 흡수는 모든 기관에서 60143보다 높았으며, 이는 더 긴 제거 반감기와 일치한다.
두 용량 수준 모두에서 두 항체 모두에 대해 주사 24시간 후에 시험 물품의 50-70%가 혈액 및 혈장으로부터 제거되었다. 모든 용량 범위에서 혈액 및 혈장 내 [125I]SIB-60143의 제거 반감기는 275 내지 375시간 범위였다. [125I]SIB-61278의 제거 반감기는 두 용량 수준 모두에서 다른 항체보다 길었으며; 혈장에서는 550 내지 600시간, 혈액에서는 775 내지 825시간이었다. 생체분포 데이터는 두 용량 수준 모두에서 두 항체 간에 유사했다. 14일에 [125I]SIB-61278의 흡수는 모든 기관에서 [125I]SIB-60143보다 높았으며, 이는 더 긴 제거 반감기와 일치한다.
실시예 9: 항체 클론 60143의 Fab의 결정 구조
피브리노겐 감마 펩티드 P2와 복합체로 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 클론 ABI-60143의 Fab의 X선 결정 구조는 1.5 Å 분해능(resolution)에서 해결되었다. 기술된 결정은 0.1 M 나트륨 카코딜레이트 pH 5.5 및 25% PEG 4000을 포함하는 침전제 용액을 사용하여 96웰 플레이트에서 증기 확산의 현적법(hanging drop method)을 사용하여 성장되었다. 결정은 성장 액적으로부터 직접 루프에 포획하고 액체 질소에 담금으로써 추가적인 동결 방지제 없이 동결 냉각되었다. 데이터 세트는 스위스 광원(SLS: Swiss Light Source), 빔라인 X06DA(PXIII)에서 수집되었다.
MOSFLM(Battye et al., 2011)(CCP4) 및 AIMLESS(Evans & Murshudov, 2013)(CCP4)에서의 데이터 처리는 가장 가능성이 높은 공간 그룹이 단위 셀 치수 a = 67.9 Å, b = 73.3 Å, c = 93.6 Å 및 α = β = γ = 90.0°를 갖는 P212121이고 465741.4 Å3의 총 셀 부피를 제공함을 나타내었다. 매튜스 계수(2.3 Å3/Da 및 46.6% 용매 함량)의 계산은 아마도 비대칭 단위당 하나의 완전한 Fab-ABI-60143-P2 복합체가 있음을 나타내었다. 분자 대체(MR)에 사용하기 위한 모델은 PDB에 대해 Fab 중쇄 및 경쇄의 서열을 검색하는 BLAST에 의해 선택되었다. 서열 동일성이 가장 높은 모델은 6ani(Fab 중쇄) 및 3pp3(Fab 경쇄)이었다. PDB에서의 수많은 Fab 결정 구조는 가변 도메인과 불변 도메인 사이에 존재하는 엘보우 각도의 큰 다양성을 보여주었다. 엘보우 각도의 이러한 다양성으로 인해 그렇지 않으면 상동성이 매우 높은 두 Fab 단편의 전체 3차 구조가 크게 상이할 수 있으며, 이는 차례로 MR이 실패되도록 한다. 이러한 이유로 중쇄와 경쇄의 가변 도메인과 불변 도메인 사이의 힌지 영역이 제거되었다. 4개의 개별 MR 검색 앙상블이 생성되었다(VH, CH, VL 및 CL 도메인). MR 실패를 초래할 수도 있는 P2와의 인터페이스에서 임의의 잠재적인 충돌을 방지하기 위해 COOT에서 육안 검사 후 중 및 경 가변 도메인 모델의 CDR로부터 아미노산 잔기가 트리밍되었다. 완전한 Fab를 구축하는 데 필요한 입력 검색 앙상블의 4개 모두는 PHASER(문헌[McCoy et al., 2007])(CCP4)를 사용하여 MR에 의해 정확하게 위치되었다. MR 출력 모델에는 REFMAC5(문헌[Vagin et al., 2004])(CCP4)를 사용하여 30주기의 젤리 몸체 개선이 제공되었다. 단백질 서열은 CHAINSAW(문헌[Stein, 2008])(CCP4)를 사용하여 Fab의 서열과 일치하도록 돌연변이되었다. Fab ABI-60143 모델은 전자 밀도 맵에서 볼 수 있는 모든 정렬된 단백질 영역이 완성될 때까지 모델 구축 및 개선의 연속적인 주기를 통해 반복적으로 개선되었다. P2 펩티드 사슬은 COOT에서 수동으로 모델에 추가되었으며 완전한 복합 모델은 REFMAC5에서 개선되었다. 최종 단백질 모델은 사슬 A(펩티드 P2)의 잔기 410-421, 사슬 H(Fab 중쇄)의 1-127 및 134-214, 사슬 L(Fab 경쇄)의 1-213을 포함했다. 최종 Rwork = 16.8%, Rfree = 20.5%.
비대칭 단위당 Fab ADI-60143 및 펩티드 P2 각각 하나의 카피가 있었다. Fab ABI-60143 CDR 표준 구조는 PyIgClassify 데이터베이스(문헌[Adolf-Bryfogle et al, 2014])에 따라 분석되었다. 중쇄 CDR은 다음과 같이 분류되었다: H1-13-1(CDR-길이-클러스터) 및 H2-10-1. CDR H3은 분류되지 않았다. 경쇄 CDR은 다음과 같이 분류되었다: L1-16-1, L2-8-1 및 L3-9-cys7-1.
각 P2 펩티드는 단일 Fab에 결합되었다. 배수(fold)는 유사했지만 PDB ID: 1fzc와 같은 공개된 피브리노겐 감마 사슬 결정 구조에서 볼 수 있는 것과 동일하지는 않았다.
[표 4]
[표 5]
[표 6]
실시예 10: 항체 클론 ADI-61278의 Fab의 결정 구조
피브리노겐 감마 펩티드 P2와 복합체로 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 클론 ADI61278의 Fab의 X선 결정 구조는 1.8 Å 분해능에서 해결되었다. 기술된 결정은 1%(w/v) 트립톤, 0.001 M 나트륨 아지드, 0.05 M 나트륨 HEPES pH 7.0 및 20% PEG 3350을 포함하는 침전제 용액을 사용하여 96웰 플레이트에서 증기 확산의 현적법을 사용하여 성장되었다. 결정은 4부분의 침전제 용액과 1부분의 100%(v/v) 글리세롤을 포함하는 용액으로 잠시 옮겨서 동결 냉각된 후, 루프에서 이를 포획하고 액체 질소에 담갔다. 데이터 세트는 다이아몬드 광원(DLS: Diamond Light Source), 빔라인 i03에서 수집되었다.
MOSFLM(문헌[Battye et al., 2011])(CCP4) 및 AIMLESS(문헌[Evans & Murshudov, 2013])(CCP4)에서의 데이터 처리는 가장 가능성이 높은 공간 그룹이 단위 셀 치수 a = 47.0 Å, b = 79.0 Å, c = 144.3 Å 및 α = β = γ = 90.0°를 갖는 P21221이고 534840.2 Å3의 총 셀 부피를 제공함을 나타내었다. 매튜스 계수(2.8 Å3/Da 및 55.8% 용매 함량)의 계산은 아마도 비대칭 단위당 하나의 완전한 Fab- ADI61278 -P2 복합체가 있음을 나타내었다. Fab-ADI61278 모델은 분자 대체(MR)에 사용하기 위해 선택되었다. PDB에서의 수많은 Fab 결정 구조는 가변 도메인과 불변 도메인 사이에 존재하는 엘보우 각도의 큰 다양성을 보여주었다. 엘보우 각도의 이러한 다양성으로 인해 그렇지 않으면 상동성이 매우 높은 두 Fab 단편의 전체 3차 구조가 크게 상이할 수 있으며, 이는 차례로 MR이 실패되도록 한다. 이러한 이유로 중쇄와 경쇄의 가변 도메인과 불변 도메인 사이의 힌지 영역이 제거되었다. 2개의 개별 MR 검색 앙상블이 생성되었다(VH-VL 이형이량체 및 CH-CL 이형이량체). 완전한 Fab를 구축하는 데 필요한 입력 검색 앙상블의 둘 모두는 PHASER(McCoy et al., 2007)(CCP4)를 사용하여 MR에 의해 정확하게 위치되었다. MR 출력 모델에는 REFMAC5(문헌[Vagin et al., 2004])(CCP4)를 사용하여 30주기의 젤리 몸체 개선이 제공되었다. 단백질 서열은 CHAINSAW(문헌[Stein, 2008])(CCP4)를 사용하여 Fab- ADI61278의 서열과 일치하도록 돌연변이되었다. Fab ADI61278 모델은 전자 밀도 맵에서 볼 수 있는 모든 정렬된 단백질 영역이 완성될 때까지 모델 구축 및 개선의 연속적인 주기를 통해 반복적으로 개선되었다. 펩티드 P2 사슬은 COOT에서 수동으로 모델에 추가되었으며 완전한 복합 모델은 REFMAC5에서 개선되었다. 최종 단백질 모델은 사슬 A(펩티드 P2)의 잔기 410-421, 사슬 H(Fab 중쇄)의 1-126 및 133-214, 사슬 L(Fab 경쇄)의 1-213을 포함했다. 최종 Rwork = 19.1%, Rfree = 24.0%.
비대칭 단위당 Fab ADI61278 및 펩티드 P2 각각 하나의 카피가 있었다. Fab ADI61278 CDR 표준 구조는 PyIgClassify 데이터베이스(문헌[Adolf-Bryfogle et al, 2014])에 따라 분석되었다. 중쇄 CDR은 다음과 같이 분류되었다: H1-13-1(CDR-길이-클러스터), H2-10-1 및 H3-8-1. 경쇄 CDR은 다음과 같이 분류되었다: L1-16-1, L2-8-1 및 L3-9-cys7-1. 각 P2 펩티드는 단일 Fab에 결합되었다. 폴드는 PDB ID: 1fzc와 같은 공개된 피브리노겐 감마 사슬 결정 구조에서 볼 수 있는 것과 유사하지만 동일하지는 않다.
[표 7]
[표 8]
[표 9]
실시예 11: ADI-60143 및 ADI-61278-Fab는 둘 다 P2-펩티드의 C-말단에 결합하고 CDR-3 영역에서 가장 큰 차이를 나타냄
전술한 항체 클론 ADI-60143 및 ADI-61278의 FAB의 결정 구조를 중첩시키고 P2 펩티드 결합 부위를 도 17 및 18에 도시된 바와 같이 비교하였다. 이들 결과는 ADI-60143 및 ADI-61278-Fab 둘 모두가 P2-펩티드의 C-말단에 결합하고 또한 대부분의 차이가 두 Fab의 CDR-3 영역에 위치한다는 것을 보여준다.
P2 펩티드에 대한 ADI-60143 및 ADI-61278 Fab의 결합은 Octet RED384를 사용하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 결정되었다(도 19). CDR1 및 CDR3에서의 아미노산 변이는 P2-펩티드와 상호작용하는 ADI-60143과 ADI-61278-Fab 사이의 결합 온- 및 오프-속도의 차이를 설명한다.
ADI-60143 Fab 및 전장 ADI-60143 IgG의 래트, 마우스 또는 인간 P2 펩티드 및 확장된 P2 펩티드에 대한 결합이 또한 ELISA에 의해 결정되었다(도 20 및 21). 유사한 결합 프로파일이 상이한 종으로부터의 3개의 P2 펩티드에 대해 관찰되었다. 그러나, 3개 종의 확장된 P2 펩티드는 ADI-60143 IgG에 잘 결합하지 않았다(도 21).
실시예 12: ADI-60143을 이용한 치료적 처리는 피브린 유발 뇌염(FIE) PD 모델에서 미세아교세포 활성화 및 대식세포 동원을 억제함
신경 퇴행성 질환 및 염증의 치료에서 미세아교세포 활성화 및 대식세포 동원의 억제에 대한 친화성 성숙된 항체 클론의 효능을 시험하기 위해, 피브린 유발 뇌염(FIE)의 마우스 모델을 사용했다. 그룹당 6마리, 총 78마리의 마우스에게 뇌량에 정위 주사를 통해 피브리노겐이 투여되었다. 항체는 정맥내(I.V.) 주사로 투여되었다. 피브리노겐 주사 4시간 후, 마우스에게 친화성 성숙된 항-피브린 인간화 항체(10 mg/kg 또는 30 mg/kg)가 I.V. 주사되었다. 뇌 조직은 주사 후 3일에 제조되었다. 면역조직화학 및 정량화를 위해 73마리의 마우스 샘플이 포함되었다. Cryostat에서 관상 절편(30 um)을 제조했다. 절편을 항-Iba-1 항체(미세아교세포 마커, 1:750)와 함께 인큐베이션하여 미세아교세포 활성화 및 항-Mac-2 항체(대식세포 침투 마커, 1:750)를 검출하였다. 그 다음 Iba-1(Iba-1+ 영역)과 Mac-2(Mac-2+ 영역)의 면역반응성을 계산하고, 맹검 방식으로 이미지 수집 및 정량을 수행했다.
도 22에 도시된 바와 같이, 30 mg/kg ADI-60143을 주사한 마우스에서 미세아교세포 활성화 및 대식세포 동원 둘 다에서 유의미한 감소가 있었다. 그 감소는 또한 친화성 성숙을 겪지 않은 모 인간화 5B8 항체(THN227)가 주사된 마우스에서 측정된 것보다 더 컸다. 이러한 결과는 친화성 성숙된 항체 클론 60143이 신경 퇴행성 질환 또는 병태 및/또는 신경 염증의 치료를 위한 미세아교세포 활성화 및 대식세포 동원의 억제에 치료적으로 효과적이라는 것을 확인시켜 준다.
실시예 13: 항체 클론 ADI-60143은 다발성 경화증의 전임상 모델에서 효과적임
다발성 경화증(MS) 치료를 위한 친화성 성숙된 항체 클론의 치료 효능을 시험하기 위해, MS 모델의 전임상 마우스, 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)이 사용되었다. EAE는 0일차에 PLP139-151/CFA (Hooke Kit™ PLP139-151/ CPA 에멀젼, 카탈로그 번호 EK-0120, Hooke Laboratories, Lawrence MA)의 면역화에 의해 유도되었다. EAE 마우스는 2일차부터 시작하여 덱사메타손의 경우 44일차까지, 다른 모든 그룹의 경우 33일차까지 PBS 단독, 동형 대조군-인간 IgG1(huIgG) 단독, 항체 클론 60143(ABI-60143) 또는 덱사메타손이 주 2회 5 mg/kg으로 복강내 주사에 의해 치료적으로 주사되었다. 마우스의 척수 조직은 질병 피크의 EAE가 있는 마우스 또는 건강한 마우스로부터 수확되었으며, 척수 조직의 면역조직화학적(IHC) 염색이 수행되어 척수 조직으로의 항체 약물 분포 및 탈수초화를 결정했다.
IHC 염색을 위해, 새로 수확된 고정되지 않은 조직을 냉동몰드(cryomold) 내부의 OCT 화합물에 넣었다. 냉동몰드를 드라이아이스와 혼합된 이소펜탄에 넣어 냉동시켰으며, 냉동된 조직은 -80℃로 유지되었다. 조직 절편을 저온유지장치(cryostat)에서 10 μm 두께로 절단하고 슬라이드에 장착했다. 슬라이드는 4℃에서 10분 동안 PBS 중 얼음처럼 차가운 4% 파라포름알데히드에 즉시 고정함으로써 염색되었다. 슬라이드는 25℃에서 30분 동안 차단 완충액(PBS 중 3% 소 혈청 알부민, Millipore Sigma, A9576)에서 인큐베이션됨으로써 조직에 대한 1차 항체의 비특이적 결합에서 차단되었다. 절편화 전에 조직에 주입된 비오티닐화 항체를 검출하기 위해, Cy3-접합 스트렙타비딘(1:100; SA1010, Thermo Fischer Scientific)을 PBS로 희석하고 조직 절편에 적용하여 25℃에서 30분 동안 인큐베이션했다. 피브린 염색을 위해, PBS로 희석된 항체(1:2000, 토끼 다클론 항-피브리노겐)를 조직 절편에 첨가하고 25℃에서 60분간 인큐베이션했다. 그 다음 FITC 당나귀 항-토끼 IgG(PBS 중 1:500, Jackson ImmunoResearch)를 각 절편에 첨가하고 25℃에서 30분 동안 인큐베이션했다.
도 24에 도시된 바와 같이, 친화성 성숙된 항체(ABI-60143)는 질병 피크에서 EAE 마우스의 척수에 국한되었다. 이는 친화성 성숙된 항체가 병든 척추 조직에 잘 분포되어 있음을 확인해 준다.
조직 절편의 탈수초화 백분율은 미엘린 염기성 단백질(MBP)의 염색이 결여된 면적 백분율을 측정함으로써 정량화되었다. 도 24a에 도시된 바와 같이, 탈수초화 백분율은 항체 클론 60143을 투여한 마우스에서 용량 의존적 방식으로 유의하게 감소되었다.
마우스는 또한 뒷다리 마비 및 임상 점수에 대해 평가되었다. 도 24b에 도시된 바와 같이, 친화성 성숙된 항체 클론 60143을 투여한 EAE 마우스에서 탈수초화 및 완전한 뒷다리 마비가 용량 의존적으로 감소했다.
EAE 임상 점수는 아래 표에 나타낸 바와 같은 기준에 따라 평가되었다.
두 음성 대조군(비히클 및 동형 대조군) 모두 이 모델에 대해 예상된 대로 EAE를 발현시켰다. EAE의 첫 번째 파동의 평균 최대 중증도(MMS)는 비히클 및 동형 대조군의 경우 각각 2.4 및 2.5였다. 재발 발생률은 비히클 대조군과 동형 대조군에서 각각 73%와 60%였다. 재발 기간의 MMS는 비히클 대조군과 동형 대조군에서 각각 2.3과 1.9였다. 이들 그룹의 질병은 이 모델에 대한 전형적인 과정과 중증도를 가졌다. 도 25에 도시된 바와 같이, ABI-60143-LALA IgG(Fc 안정화 LALA 돌연변이를 포함하는 항체 클론 60143)가 투여된 마우스는 유의하게 감소된 평균 EAE 임상 점수로 입증된 바와 같이 감소된 질병을 나타냈고, 면역화 후 17일에는 질병이 검출되지 않았다.
친화성 성숙된 항체가 염증을 감소시키는 것을 확인하기 위해, 척수의 경추, 흉추 및 요추 영역의 분절(3개 분절)을 제조하고 다음으로 염색했다: H 및 E, 및 항-CD4/항-CD11b(이중-라벨) 항체. 각 H&E 염색 절편에서 대략 20개 세포의 염증성 병소가 계수되었다. 염증성 침윤물이 20개 초과의 세포로 이루어지는 경우, 20개 세포의 병소가 몇 개나 존재하는지 추정되었다. 도 26a에 도시된 바와 같이, 동형 대조군과 비교하여 항체 클론 ABI-60143 IgG 또는 ABI-60143-LALA IgG를 투여한 EAE 마우스의 조직 절편에서 염증성 병소의 수가 유의하게 감소했다. 또한 동형 대조군과 비교하여 항체 클론 ABI-60143 IgG 또는 ABI-60143-LALA IgG가 투여된 EAE 마우스의 조직 절편에서 전염증성 마커 CD11b의 유의한 감소가 있었다(도 26b). 이러한 결과는 친화성 성숙된 항체 ABI-60143 IgG 및 ABI-60143-LALA IgG가 다발성 경화증의 전임상 모델에서 염증을 감소시킬 수 있음을 확인시켜 준다.
종합해 보면, 이들 결과는 친화성 성숙된 인간화 항-피브린 항체가 다발성 경화증의 전임상 모델에서 치료적으로 효과적이라는 것을 확인시켜 준다.
실시예 14: 항-피브린 P2 치료는 포도막염 모델에서 염증을 감소시킴
실험적 자가면역 포도막염(EAU)은 신경 망막을 표적으로 하는 기관 특이적 자가면역 질환이다. 이러한 자가면역 반응은 동물이 망막 항원(이 경우 광수용체 간 레티노이드 결합 단백질(IRBP))으로 면역될 때 유도된다. 염증성 눈 병태 또는 질환에서 항-피브린 치료의 치료적 역할을 확인하기 위해, 항-피브린 항체를 유리체강내 투여한 후 래트의 실험적 자가면역 포도막염(EAU) 모델에서 항-피브린 친화성 성숙된 항체의 효능을 시험했다.
이 연구에서, 52마리의 루이스 래트는 6개의 그룹, 즉 PBS(그룹 1), 동형 대조군(그룹 2), ABI-60143 저용량(그룹 3), ABI-60143 고용량(그룹 4), FTY-720 양성 대조군(그룹 5) 및 나이브(그룹 6)로 나누었다. 그룹 6을 제외한 모든 그룹의 동물은 0일차에 완전 프로인트 보조제(CFA) 중 IRBP 에멀젼으로 면역화되었다. 유사하게, 그룹 1-4의 동물은 0일차에 1회 스폰서 시험 물품의 단일 유리체강내 주사를 받았다. 그룹 5의 동물은 양성 대조군 FTY-720의 1일 1회 경구 투여를 받았다. 8-10일의 기간 후, 면역화된 동물의 각 눈에 포도막염이 발생했다. 발생된 질병의 정도를 추적하기 위해 기준선, 4일차, 7일차, 11일차 및 14일차에 모든 동물에 대해 임상 평가를 수행했다. 임상 관찰은 다음과 같이 수행되었다:
빈도:
각 연구일에 1회
절차: 검사자가 가려진 상태를 유지하기 위해 평가 전에 그룹이 무작위 배정되었다. 동물을 해부 현미경으로 관찰하고 전방 임상 질환에 기초하여 0-4 등급으로 점수를 매겼다. 임상 평가 당시 전방(anterior chamber)의 사진을 촬영했다.
임상 관찰 점수화:
0-0.5: 질병이 없고; 눈은 반투명하다. 홍채의 일부 혈관이 확장될 수 있다.
1: 홍채의 혈관이 충혈되고; 비정상적인 동공 수축(또는 확장).
2: 전방에 약간의 흐릿함.
3: 전방이 적당히 불투명하지만 동공은 여전히 보인다.
4: 불투명한 전방 및 가려진 동공.
모든 동물은 14일차에 안락사되었고, 안락사 직후 전체 눈(OU)을 수집하였고, 사망이 확인되면 각 동물의 양쪽 눈을 조심스럽게 적출하였다. 한쪽 눈은 조직학적 분석을 위해 수집하였고, 다른 쪽 눈은 사이토카인 분석을 위해 수집하였다. 사이토카인 분석을 위한 눈을 반절개하고 망막을 수집하였다. 왁스 포매(wax embedding) 전에 최적의 현미경 검사를 위해 각 눈을 세심하게 배향시켰다. 절편(5 μm)을 절단하고, 조직학적 검사를 위해 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고, 아래에 요약되고 문헌[Caspi, et al. (2012)]에 기술된 바와 같은 다음 척도에 따라 점수를 매겼다. 조직학적 분석은 검사자에게 가려졌다.
임상 점수/포도막염 등급은 다음과 같이 결정되었다:
0:
질병은 없고, 정상적인 망막 구조.
0.5:
미량. <1/4 광수용체 손상이 있거나 없이 망막의 경미한 염증 세포 침윤.
1:
≥ ¼ 경미한 염증 및/또는 광수용체 외부 분절 손상.
2:
≥ ¼ 경미 내지 중등도의 염증 및/또는 외부 핵층까지 확장된 병변.
3:
≥ ¼ 중등도 내지 현저한 염증 및/또는 내부 핵층까지 확장된 병변.
4:
≥ ¼ 심한 염증 및/또는 전 두께 망막 손상.
도 27에 나타낸 바와 같이, 저용량 또는 고용량의 뮤린화 ADI-60143 - LALA Fc 안정화 항체 클론을 투여한 래트는 연구 14일차에 유의하게 감소된 임상 포도막염 점수를 나타냈다. 이러한 결과는 친화성 성숙된 항-피브린 항체가 포도막염이 있는 대상체에서 염증을 감소시키고 포도막염과 같은 눈의 혈관 결함과 관련된 눈 병태의 전임상 모델에서 치료적으로 효과적이라는 것을 확인시켜 준다.
본 발명은 바람직한 실시형태 및 다양한 대안적 실시형태를 참조하면서 구체적으로 도시되고 설명되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 명세서의 본문 내에 인용된 모든 참고문헌, 허여된 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다.
비공식적 서열 목록
SEQUENCE LISTING
<110> THERINI BIO, INC.
<120> ANTIBODIES WHICH BIND HUMAN FIBRIN OR FIBRINOGEN GAMMAC DOMAIN
AND METHODS OF USE
<130> THB-006WO
<140> PCT/US2022/034189
<141> 2022-06-20
<150> 63/212,414
<151> 2021-06-18
<160> 258
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
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Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
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Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
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Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro
1 5 10 15
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
20 25 30
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
35 40 45
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
50 55 60
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
65 70 75 80
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
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Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
100 105 110
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
115 120 125
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
130 135
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 13
Tyr Thr Phe Thr Ser Ser Trp Ile His
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 14
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 15
<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 15
Ala Ser Ser Asp Pro His Gly Gly
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 16
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Met Leu Ser
1 5 10 15
<210> 17
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 17
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 18
Ala Gln Ser Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Asp Pro His Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 20
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 21
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 21
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 22
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 22
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Met Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ser
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 23
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
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Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
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Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
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Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
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Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
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His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 24
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Met Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ser
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Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial Sequence
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peptide
<400> 25
Tyr Thr Phe Thr Ser Ser Trp Ile His
1 5
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 26
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 27
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 27
Ala Ser Ser Ala Pro Thr Gly Gly
1 5
<210> 28
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 28
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 29
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 30
Ala Gln Ala Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 31
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Ala Pro Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 32
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 33
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 34
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 35
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 35
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Ala Pro Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 36
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 37
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 37
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Ile His
1 5
<210> 38
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 38
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 39
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 39
Ala Ser Ser Asp Ala Thr Gly Gly
1 5
<210> 40
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 40
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 41
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 42
Ala Gln Ala Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 43
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 43
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Asp Ala Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 44
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 45
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 46
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 47
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 47
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Asp Ala Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 48
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 49
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 49
Tyr Thr Phe Thr Ser Ser Trp Ile His
1 5
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 50
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 51
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 51
Ala Ser Ser Asp Pro His Gly Gly
1 5
<210> 52
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 52
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 53
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 53
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 54
Ala Gln Ser Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 55
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 55
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ser Ser Asp Pro His Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 56
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 56
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 57
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 57
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 58
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 58
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ser
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 59
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 59
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
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Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
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385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
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His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 60
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ser
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100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
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Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 61
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 61
Tyr Thr Phe Thr Ser Thr Trp Ile His
1 5
<210> 62
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 62
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 63
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 63
Ala Ser Ser Lys Pro Thr Gly Gly
1 5
<210> 64
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 64
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Ile Ser
1 5 10 15
<210> 65
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 65
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 66
Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 67
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 67
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Thr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Val Ser Ser
115
<210> 68
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 69
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 69
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 70
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 70
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Ile Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 71
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 71
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Thr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
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Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
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260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
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Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 72
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 72
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Ile Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 73
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 73
Tyr Thr Phe Thr Ser Thr Trp Ile His
1 5
<210> 74
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 74
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 75
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 75
Ala Ser Ser Lys Pro Thr Gly Gly
1 5
<210> 76
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 76
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 77
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 77
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 78
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 78
Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 79
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 79
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 80
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
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305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 81
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 81
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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100 105
<210> 82
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 82
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 83
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 83
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Thr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Lys Pro Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 84
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 84
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 85
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 85
Tyr Thr Phe Thr Ser Ala Trp Ile His
1 5
<210> 86
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 86
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 87
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 87
Ala Ser Ser Asp Pro Tyr Gly Gly
1 5
<210> 88
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 88
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 89
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 89
Gln Met Ser Asn Lys Ala Ser
1 5
<210> 90
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 90
Ala Gln Ser Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 91
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 91
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ala
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Asp Pro Tyr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 92
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 92
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 93
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 93
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 94
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 94
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Lys Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ser
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 95
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 95
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ala
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Asp Pro Tyr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 96
<211> 556
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 96
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Lys Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ser
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
115 120 125
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ala
130 135 140
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
145 150 155 160
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
165 170 175
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
180 185 190
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
195 200 205
Ala Ser Ser Asp Pro Tyr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
210 215 220
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
225 230 235 240
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
245 250 255
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
260 265 270
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
275 280 285
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
290 295 300
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
305 310 315 320
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
325 330 335
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
340 345 350
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
355 360 365
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
370 375 380
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
385 390 395 400
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
405 410 415
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
420 425 430
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
435 440 445
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
450 455 460
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
465 470 475 480
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
485 490 495
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
500 505 510
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
515 520 525
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
530 535 540
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
545 550 555
<210> 97
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 97
Tyr Thr Phe Thr Ser Thr Trp Ile His
1 5
<210> 98
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 98
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 99
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 99
Ala Ser Ser Asp Leu Thr Gly Gly
1 5
<210> 100
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 100
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 101
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 101
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 102
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 102
Ala Gln Ala Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 103
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 103
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Thr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Ser Ser Asp Leu Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 104
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 104
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 105
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 105
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 106
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 106
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala
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Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 107
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 107
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Thr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Asp Leu Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 108
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 108
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 109
Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr Trp Ile His
1 5
<210> 110
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 110
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Ile Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 111
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 111
Ala Ser Ser Asp Ala Thr Gly Gly
1 5
<210> 112
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 112
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 113
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 113
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 114
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 114
Ala Gln Ala Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 115
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 115
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Ile Phe
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Ala Ser Ser Asp Ala Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
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Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 116
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
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100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 117
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 117
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 118
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 119
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 119
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr
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Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Ile Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ser Ser Asp Ala Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
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Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
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Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
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Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
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Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 120
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 120
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala
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Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 121
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 121
Tyr Thr Phe Thr Ser Thr Trp Ile His
1 5
<210> 122
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 122
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 123
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 123
Ala Ser Ser Lys Pro Thr Gly Gly
1 5
<210> 124
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 124
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 125
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 125
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 126
Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 127
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 127
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ser Ser Asp Pro Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 128
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 128
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 129
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 129
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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<210> 130
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 130
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
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Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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85 90 95
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100 105 110
<210> 131
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 131
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Arg Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 132
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 132
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 133
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 133
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Ile His
1 5
<210> 134
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 134
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 135
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 135
Ala Ser Ser Asp Ala Thr Gly Gly
1 5
<210> 136
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 136
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly His Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 137
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 137
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 138
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 138
Ala Gln Ala Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 139
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Ala Ser Ser Asp Ala Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
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<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 140
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
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85 90 95
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195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 141
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 141
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 142
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 142
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 143
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
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<210> 144
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 144
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
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100 105 110
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 145
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 145
Tyr Thr Phe Thr Ser Val Trp Ile His
1 5
<210> 146
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 146
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 147
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 147
Ala Ser Ser Arg Pro Thr Gly Gly
1 5
<210> 148
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 148
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 149
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 149
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 150
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 150
Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 151
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 151
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Val
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Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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115
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<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 152
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 153
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 153
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 154
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 154
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
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<210> 155
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 155
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Val
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Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
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290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 156
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 156
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 157
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 157
Tyr Thr Phe Thr Ser Thr Trp Ile His
1 5
<210> 158
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 158
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 159
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 159
Ala Ser Ser Lys Pro Thr Gly Gly
1 5
<210> 160
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 160
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 161
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 161
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 162
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 162
Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 163
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 163
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Lys Pro Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 164
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 164
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 165
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 165
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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<210> 166
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 166
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 167
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Thr
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Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
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Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
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Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
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Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
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His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
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<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 168
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 169
Tyr Thr Phe Thr Ser Thr Trp Ile His
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 170
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Val
1 5 10 15
Gly
<210> 171
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 171
Ala Ser Ser Leu Pro Thr Gly Gly
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 172
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 173
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 173
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 174
Ala Gln Gln Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 175
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 175
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Thr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Val Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Val Ser Ser
115
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<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 176
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 177
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 177
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 178
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 178
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Gln
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 179
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 179
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Thr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Val Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Leu Pro Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
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Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 180
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 180
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Gln
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Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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<210> 181
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 181
Tyr Thr Phe Thr Ser Val Trp Ile His
1 5
<210> 182
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 182
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
<210> 183
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 183
Ala Ser Ser Gln Pro Thr Gly Gly
1 5
<210> 184
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 184
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 185
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 185
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 186
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 186
Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 187
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 187
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Val
20 25 30
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Ala Ser Ser Gln Pro Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 188
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 188
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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115 120 125
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 189
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 189
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 190
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 190
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 191
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 191
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Val
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
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Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
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Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 192
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 192
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
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Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 193
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 193
Tyr Thr Phe Thr Ser Thr Trp Ile His
1 5
<210> 194
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 194
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
<210> 195
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 195
Ala Ser Ser Asp Leu Thr Gly Gly
1 5
<210> 196
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 196
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 197
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 198
Ala Gln Ala Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 199
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Thr
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Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Ala Ser Ser Asp Leu Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
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Val Ser Ser
115
<210> 200
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 200
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 201
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 201
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 202
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 202
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 203
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 203
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Thr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Asp Leu Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 204
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 204
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 205
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 205
Tyr Arg Phe Thr Ser Tyr Trp Ile His
1 5
<210> 206
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 206
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 207
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 207
Ala Ser Ser Asp Ala Thr Gly Gly
1 5
<210> 208
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 208
Val Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 209
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 209
Gln Met Ser Asn Leu Gly Ser
1 5
<210> 210
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 210
Ala Gln Ala Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 211
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 211
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Ser Tyr
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Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Ala Ser Ser Asp Ala Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
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Val Ser Ser
115
<210> 212
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 212
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 213
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 213
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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<210> 214
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 214
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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100 105 110
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<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 215
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
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Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 216
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 216
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Val Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Gly Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala
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Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 217
Tyr Thr His Thr Ser Tyr Trp Ile His
1 5
<210> 218
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 218
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
<210> 219
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 219
Ala Ser Ser Arg Pro Thr Gly Gly
1 5
<210> 220
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 220
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 221
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 221
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 222
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 222
Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 223
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 223
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr His Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ser Ser Arg Pro Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 224
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 224
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 225
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 225
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 226
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 226
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 227
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 227
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr His Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Arg Pro Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
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Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
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Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 228
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 228
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
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Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 229
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 229
Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Trp Ile His
1 5
<210> 230
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 230
Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Arg Phe Arg
1 5 10 15
<210> 231
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 231
Ala Ser Ser Asp Ala Thr Gly Gly
1 5
<210> 232
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 232
His Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 233
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 233
Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 234
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 234
Ala Gln Ser Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 235
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 235
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ala Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Asp Ala Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 236
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 236
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 237
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 237
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 238
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 238
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys His Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ser
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 239
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 239
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ala Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
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Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ser Ser Asp Ala Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
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340 345 350
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355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
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Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 240
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 240
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys His Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Ile Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 241
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 241
Tyr Ser Met Lys Lys Thr Thr Met Lys Ile Ile Pro Phe Asn Arg Leu
1 5 10 15
Thr Ile Gly
<210> 242
<211> 717
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 242
atgactaggc tgaccgtgct ggccctgctt gccggactct tggcctcctc gagagcggat 60
attgtgatga ctcagagccc actctccctg cccgtgactc ctggggaacc cgcctcgatc 120
agctgtagat cgtccaagtc acttctccac tcgtccggga tcacctacct gtcgtggtat 180
ttgcaaaagc caggacagag cccgcagctc ctcatctacc aaatgagcaa cctggcttcc 240
ggtgtcccgg atcggttctc ggggtccgga tctggcaccg acttcacgct gaaaatttcc 300
cgcgtggaag ccgaggacgt gggagtgtac tactgcgcac aaaacctgga actgcccctg 360
accttcggtg gcggcactaa ggtcgaaatc aagcggaccg tggcagctcc gtccgtgttc 420
atcttcccgc cttccgacga gcagctgaag tccggaaccg cctccgtcgt gtgcctgctc 480
aacaactttt accctcgcga ggccaaggtc cagtggaagg tcgataacgc gctgcagagc 540
ggaaatagcc aggagagcgt gaccgagcag gactccaagg actcaaccta ctcactgagc 600
tccactctga ccctgtcaaa ggcggactac gagaagcaca aagtgtacgc ctgcgaagtg 660
acacatcagg gcctgtccag tcccgtgacc aagtccttca accggggcga atgctag 717
<210> 243
<211> 1392
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 243
atgacccggc tgaccgtgct ggccctcctg gctggactgc tggcctcctc aagagcccag 60
gtccagctgg tgcaatccgg cgccgaagtc aagaagccag gcgcaagcgt gaaagtgtca 120
tgcaaagcct ccggatacac cttcacctcc acctggattc actgggtcag acaggccccc 180
ggtcaaggac tggaatggat cgggctgatc gacccgtcgg actcgtacac caactacaat 240
cagaagtttc gcggtcgggc tactctcact gtggatacct cgacctccac cgcttacatg 300
gaactgtcat cgctgcggtc cgaggatacc gccgtgtact attgcgcgtc ctccaagccg 360
actggcggat ggggacaggg aactactgtg acggtgtcct ccgcctcgac caagggcccc 420
tccgtgtttc cactggcccc ctcatccaag tctaccagcg gaggaaccgc agccctaggc 480
tgtctcgtga aggactactt ccccgagccg gtcactgtct cctggaactc gggagccctc 540
actagcggtg tccacacttt cccggcggtg ttgcaaagct ccgggctgta ctccctgtcc 600
tcggtcgtca ccgtgccgtc aagctccctc gggacccaga catacatctg taacgtcaac 660
cataagccat ccaacaccaa agtggacaag aaagtggagc cgaaaagctg cgacaagact 720
cacacttgcc ctccttgccc tgcacccgag cttctcggag gtcccagcgt gttcctgttc 780
ccgccgaagc ccaaggacac tctgatgatt agccgcactc ctgaggtcac ctgtgtcgtg 840
gtggacgtgt cccatgagga ccctgaagtc aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggag 900
gtgcacaacg ccaagaccaa gccgagggag gagcagtaca actcgaccta tcgcgtggtg 960
tccgtgctca ccgtgctgca tcaggattgg ctgaacggga aggagtataa gtgcaaagtg 1020
tccaacaagg ctttgccggc ccctatcgaa aagaccatta gcaaggccaa ggggcagcca 1080
agggagcctc aagtgtacac cctgccgcct tcgagagatg aactgaccaa gaaccaagtg 1140
tccctcacgt gcctcgtgaa gggcttctac ccctccgata tcgcggtgga atgggaatcc 1200
aacggacagc ccgaaaacaa ctacaagacc acccctccgg tgcttgatag cgacggctcg 1260
ttcttcctgt actcgaagct gacagtggac aagtcacggt ggcagcaggg caacgtgttc 1320
tcatgctccg tgatgcacga agcgttgcac aatcactaca cccagaagtc gcttagcctg 1380
agccctggat ag 1392
<210> 244
<211> 717
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 244
atgactaggc tgaccgtgct ggccctgctt gccggactct tggcctcctc gagagcggat 60
attgtgatga ctcagagccc actctccctg cccgtgactc ctggggaacc cgcctcgatc 120
agctgtagat cgtccaagtc acttctccac tcgtccggga tcacctacct gtcgtggtat 180
ttgcaaaagc caggacagag cccgcagctc ctcatctacc aaatgagcaa cctggcttcc 240
ggtgtcccgg atcggttctc ggggtccgga tctggcaccg acttcacgct gaaaatttcc 300
cgcgtggaag ccgaggacgt gggagtgtac tactgcgcac aaaacctgga actgcccctg 360
accttcggtg gcggcactaa ggtcgaaatc aagcggaccg tggcagctcc gtccgtgttc 420
atcttcccgc cttccgacga gcagctgaag tccggaaccg cctccgtcgt gtgcctgctc 480
aacaactttt accctcgcga ggccaaggtc cagtggaagg tcgataacgc gctgcagagc 540
ggaaatagcc aggagagcgt gaccgagcag gactccaagg actcaaccta ctcactgagc 600
tccactctga ccctgtcaaa ggcggactac gagaagcaca aagtgtacgc ctgcgaagtg 660
acacatcagg gcctgtccag tcccgtgacc aagtccttca accggggcga atgctag 717
<210> 245
<211> 1392
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 245
atgacccggc tgaccgtgct ggccctcctg gctggactgc tggcctcctc aagagcccag 60
gtccagctgg tgcaatccgg cgccgaagtc aagaagccag gcgcaagcgt gaaagtgtca 120
tgcaaagcct ccggatacac cttcacctcc acctggattc actgggtcag acaggccccc 180
ggtcaaggac tggaatggat cgggctgatc gacccgtcgg actcgtacac caactacaat 240
cagaagtttc gcggtcgggc tactctcact gtggatacct cgacctccac cgcttacatg 300
gaactgtcat cgctgcggtc cgaggatacc gccgtgtact attgcgcgtc ctccaagccg 360
actggcggat ggggacaggg aactactgtg acggtgtcct ccgcctcgac caagggcccc 420
tccgtgtttc cactggcccc ctcatccaag tctaccagcg gaggaaccgc agccctaggc 480
tgtctcgtga aggactactt ccccgagccg gtcactgtct cctggaactc gggagccctc 540
actagcggtg tccacacttt cccggcggtg ttgcaaagct ccgggctgta ctccctgtcc 600
tcggtcgtca ccgtgccgtc aagctccctc gggacccaga catacatctg taacgtcaac 660
cataagccat ccaacaccaa agtggacaag aaagtggagc cgaaaagctg cgacaagact 720
cacacttgcc ctccttgccc tgcacccgag gcagcaggag gtcccagcgt gttcctgttc 780
ccgccgaagc ccaaggacac tctgatgatt agccgcactc ctgaggtcac ctgtgtcgtg 840
gtggacgtgt cccatgagga ccctgaagtc aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggag 900
gtgcacaacg ccaagaccaa gccgagggag gagcagtaca actcgaccta tcgcgtggtg 960
tccgtgctca ccgtgctgca tcaggattgg ctgaacggga aggagtataa gtgcaaagtg 1020
tccaacaagg ctttgccggc ccctatcgaa aagaccatta gcaaggccaa ggggcagcca 1080
agggagcctc aagtgtacac cctgccgcct tcgagagatg aactgaccaa gaaccaagtg 1140
tccctcacgt gcctcgtgaa gggcttctac ccctccgata tcgcggtgga atgggaatcc 1200
aacggacagc ccgaaaacaa ctacaagacc acccctccgg tgcttgatag cgacggctcg 1260
ttcttcctgt actcgaagct gacagtggac aagtcacggt ggcagcaggg caacgtgttc 1320
tcatgctccg tgatgcacga agcgttgcac aatcactaca cccagaagtc gcttagcctg 1380
agccctggat ag 1392
<210> 246
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 246
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Asp Pro Thr Gly Cys Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Gly Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Ser Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser
145 150 155 160
Leu Ser Ser Ser Val His Thr Phe Pro Ala Leu Leu Gln Ser Gly Leu
165 170 175
Tyr Thr Met Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser
180 185 190
Gln Thr Val Thr Cys Ser Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Thr Val
195 200 205
Asp Lys Lys Leu Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Lys Glu Cys His Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Glu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Ile Lys Asp Val Leu Met
245 250 255
Ile Ser Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
260 265 270
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
275 280 285
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Ile
290 295 300
Arg Val Val Ser Thr Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
305 310 315 320
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ser Pro Ile
325 330 335
Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ile Lys Gly Leu Val Arg Ala Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Pro Ala Glu Gln Leu Ser Arg Lys Asp Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Val Gly Phe Asn Pro Gly Asp Ile Ser Val Glu
370 375 380
Trp Thr Ser Asn Gly His Thr Glu Glu Asn Tyr Lys Asp Thr Ala Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Met
405 410 415
Lys Thr Ser Lys Trp Glu Lys Thr Asp Ser Phe Ser Cys Asn Val Arg
420 425 430
His Glu Gly Leu Lys Asn Tyr Tyr Leu Lys Lys Thr Ile Ser Arg Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 247
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 247
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Asp Pro Thr Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 248
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 248
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Asp Ile Val Met Thr
100 105 110
Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Pro Gly Thr Pro Ala Ser Ile
115 120 125
Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr
130 135 140
Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
145 150 155 160
Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Ser
165 170 175
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
180 185 190
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu
195 200 205
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
210 215
<210> 249
<211> 19
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown: Mouse/Rat P2
peptide sequence
<400> 249
Tyr Ser Met Lys Glu Thr Thr Met Lys Ile Ile Pro Phe Asn Arg Leu
1 5 10 15
Ser Ile Gly
<210> 250
<211> 19
<212> PRT
<213> Oryctolagus sp.
<400> 250
Tyr Ser Met Lys Lys Thr Thr Met Lys Ile Ile Pro Leu Asn Arg Leu
1 5 10 15
Ser Ile Gly
<210> 251
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 251
Thr Thr Met Lys Ile Ile Pro Phe Asn Arg Leu Thr Ile Gly Glu Gly
1 5 10 15
Gln Gln His His Leu Gly Gly Ala Lys Gln Val Arg Pro
20 25
<210> 252
<211> 29
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<400> 252
Thr Thr Met Lys Ile Ile Pro Phe Asn Arg Leu Ser Ile Gly Asp Gly
1 5 10 15
Gln Gln His His Met Gly Gly Ser Lys Gln Val Ser Val
20 25
<210> 253
<211> 29
<212> PRT
<213> Oryctolagus sp.
<400> 253
Thr Thr Met Lys Ile Ile Pro Leu Asn Arg Leu Ser Ile Gly Glu Gly
1 5 10 15
Gln Gln Phe His Val Gly Gly Ala Lys Gln Val Arg Pro
20 25
<210> 254
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 254
Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
1 5 10 15
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
35 40 45
Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
65 70 75 80
Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys Asp Ile Val Met Thr
100 105 110
Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Ile Thr Leu Gly Thr Ser Ala Ser Met
115 120 125
Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr
130 135 140
Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
145 150 155 160
Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Ser
165 170 175
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala
180 185 190
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu
195 200 205
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
210 215
<210> 255
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 255
Ser Thr Trp Ile His
1 5
<210> 256
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 256
Ser Lys Pro Thr Gly Gly
1 5
<210> 257
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 257
Ser Tyr Trp Ile His
1 5
<210> 258
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 258
Ser Asp Ala Thr Gly Gly
1 5
Claims (117)
- 3개의 중쇄 CDR 서열인 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 가변 중쇄(VH쇄) 서열을 포함하는 중쇄, 및 3개의 경쇄 CDR 서열인 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 가변 경쇄(VL쇄) 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 결합하는 단리된 항체로서,
a. CDR-H1은 서열번호 1, 13, 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145, 157, 169, 181, 193, 205, 217, 또는 229에 제시된 서열을 포함하고;
b. CDR-H2는 서열번호 2, 14, 26, 38, 50, 62, 74, 86, 98, 110, 122, 134, 146, 158, 170, 182, 194, 206, 218, 또는 230에 제시된 서열을 포함하고;
c. CDR-H3은 서열번호 3, 15, 27, 39, 51, 63, 75, 87, 99, 111, 123, 135, 147, 159, 171, 183, 195, 207, 219, 또는 231에 제시된 서열을 포함하고;
d. CDR-L1은 서열번호 4, 16, 28, 40, 52, 64, 76, 88, 100, 112, 124, 136, 148, 160, 172, 184, 196, 208, 220, 또는 232에 제시된 서열을 포함하고;
e. CDR-L2는 서열번호 5, 17, 29, 41, 53, 65, 77, 89, 101, 113, 125, 137, 149, 161, 173, 185, 197, 209, 221, 또는 233에 제시된 서열을 포함하고;
f. CDR-L3은 서열번호 6, 18, 30, 42, 54, 66, 78, 90, 102, 114, 126, 138, 150, 162, 174, 186, 198, 210, 222, 또는 234에 제시된 서열을 포함하는, 단리된 항체. - 제1항에 있어서, 서열번호 7, 19, 31, 43, 55, 67, 79, 91, 103, 115, 127, 139, 151, 163, 175, 187, 199, 211, 223, 또는 235 중 하나에 제시된 서열로부터 선택된 VH 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 서열번호 10, 22, 34, 46, 58, 70, 82, 94, 106, 118, 130, 142, 154, 166, 178, 190, 202, 214, 226, 또는 238에 제시된 서열로부터 선택된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 7 중 하나에 제시된 서열로부터 선택된 VH 서열, 및 서열번호 10에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 19에 제시된 VH 서열 및 서열번호 22에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 31에 제시된 VH 서열 및 서열번호 34에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 43에 제시된 VH 서열 및 서열번호 46에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 55에 제시된 VH 서열 및 서열번호 58에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 67에 제시된 VH 서열 및 서열번호 70에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 79에 제시된 VH 서열 및 서열번호 82에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 91에 제시된 VH 서열 및 서열번호 94에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 103에 제시된 VH 서열 및 서열번호 106에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 115에 제시된 VH 서열 및 서열번호 118에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 127에 제시된 VH 서열 및 서열번호 130에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 139에 제시된 VH 서열 및 서열번호 142에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 151에 제시된 VH 서열 및 서열번호 154에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 163에 제시된 VH 서열 및 서열번호 166에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 175에 제시된 VH 서열 및 서열번호 178에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 187에 제시된 VH 서열 및 서열번호 190에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 199에 제시된 VH 서열 및 서열번호 202에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 211에 제시된 VH 서열 및 서열번호 214에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 223에 제시된 VH 서열 및 서열번호 226에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 235에 제시된 VH 서열 및 서열번호 238에 제시된 VL 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간화, 인간 또는 키메라 항체를 포함하는, 단리된 항체.
- 제24항에 있어서, 상기 항체는 인간화 항체를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM으로부터 선택된 클래스의 중쇄 인간 불변 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 Fc 영역은 IgG 클래스 및 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택된 서브클래스의 인간 중쇄 불변 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제27항에 있어서, 상기 인간 Fc 도메인은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제28항에 있어서, 상기 인간 Fc 도메인은 서열번호 8, 20, 32, 44, 56, 68, 80, 92, 104, 116, 128, 140, 152, 164, 176, 188, 200, 212, 224, 또는 236에 제시된 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중쇄는 서열번호 8, 20, 32, 44, 56, 68, 80, 92, 104, 116, 128, 140, 152, 164, 176, 188, 200, 212, 224, 또는 236에 의해 제시된 불변 중쇄 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경쇄는 서열번호 9, 21, 33, 45, 57, 69, 81, 93, 105, 117, 129, 141, 153, 165, 177, 189, 201, 213, 225, 또는 237에 의해 제시된 불변 경쇄 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 7에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 10에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 19에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 22에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 31에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 34에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 43에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 46에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 55에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 58에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 67에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 70에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 79에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 82에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 91에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 94에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 103에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 106에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 115에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 118에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 127에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 130에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 139에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 142에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 151에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 154에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 163에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 166에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 175에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 178에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 187에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 190에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 199에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 202에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 211에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 214에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 223에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 226에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 235에 제시된 VH 서열, 및 서열번호 238에 제시된 VL 서열을 포함하고; 인간 Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제27항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 영역은 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 하나 이상의 치환은 하나 이상의 치환이 없는 Fc와 비교하여 증가된 항체 반감기, 증가된 ADCC 활성, 증가된 ADCP 활성, 또는 증가된 CDC 활성을 초래하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 영역은 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc, FcγRIIIa, 및 FcγRIIIb로 이루어진 군으로부터 선택된 Fcγ 수용체에 결합하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 단클론 항체를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항에 있어서, 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인의 γ377-395 에피토프에 결합하는, 항체.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 단일 주기 동역학(SCK) 검정에 의해 측정할 때 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 x 10-5 M 이하의 KD를 갖는 서열번호 241 및 249-253 중 적어도 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드에 결합하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 단일 주기 동역학(SCK) 검정에 의해 측정할 때 약 8x10-5 M 이하의 KD를 갖는 인간 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인의 γ377-395 에피토프 서열을 포함하는 펩티드에 결합하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 대한 Mac-1 결합을 억제하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 대한 미세아교세포 접착의 억제를 나타내는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계의 퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 항체, 이의 VH, 이의 VL, 이의 경쇄, 이의 중쇄, 또는 이의 항원 결합 부분을 코딩하는, 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트; 선택적으로 cDNA.
- 제61항의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트를 포함하는, 벡터 또는 벡터 세트.
- 제61항의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트 또는 제62항의 벡터 또는 벡터 세트를 포함하는, 숙주 세포.
- 제63항의 숙주 세포로 항체를 발현시키는 단계, 및 발현된 항체를 단리하는 단계를 포함하는, 항체의 생산 방법.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 항체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 항체 또는 제65항의 약학적 조성물 및 사용 지침서를 포함하는, 키트.
- 신경계의 퇴행성 장애를 치료하는 방법으로서, 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 항체 또는 제65항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 신경계의 퇴행성 장애는 다발성 경화증, 척수 손상, 뇌졸중 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 피브린에 결합하는 Mac-1 또는 피브리노겐과 결합하는 Mac-1과 연관된 병리를 치료하는 방법으로서, 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 항체 또는 제65항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 미세아교세포 활성화를 억제하는 방법으로서, 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 항체 또는 제65항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 신경계의 퇴행성 장애를 예방하는 방법으로서, 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 항체 또는 제65항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 필요로 하는 대상체에서 대장염을 치료하는 방법으로서, 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 항체 또는 제65항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 필요로 하는 대상체에서 대장염을 예방하는 방법으로서, 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 항체 또는 제65항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 인간 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 결합하는 단리된 항체로서, 아미노산 잔기 Lys 411, Ile 412, Ile 413, Phe 415, Asn 416, Arg 417, Leu 418, Thr 419, Ile 420, 및 Gly 421 중 어느 하나에서 인간 피브린에 결합하는, 단리된 항체.
- 제74항에 있어서, 아미노산 잔기 Lys 411, Ile 412, Ile 413, Phe 415, Asn 416, Arg 417, Leu 418, Thr 419, Ile 420, 및 Gly 421 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 모두에서 인간 피브린에 결합하는, 단리된 항체.
- 제74항 또는 제75항에 있어서, 아미노산 잔기 Ser 31, Tyr 32, Trp 33, His 35, Trp 47, Leu 50, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ala 93, Ser 94, Ser 95, Lys 96 또는 Asp 96, Pro 97 또는 Ala 97, Gly 101, Gly102, 및 Trp 103 중 어느 하나를 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제76항에 있어서, 아미노산 잔기 Ser 31, Tyr 32, Trp 33, His 35, Trp 47, Leu 50, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ala 93, Ser 94, Ser 95, Lys 96 또는 Asp 96, Pro 97 또는 Ala 97, Gly 101, Gly102, 및 Trp 103 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17개 모두를 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제77항에 있어서, 아미노산 잔기 Ser 31, Trp 33, His 35, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ser 94, Gly 101, Gly 102, 및 Trp 103을 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제78항에 있어서, 아미노산 잔기 Ser 31, Trp 33, His 35, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ala 93, Ser 94, Lys 96, Pro 97, Gly 101, Gly102, 및 Trp 103을 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제78항에 있어서, 아미노산 잔기 Ser 31, Tyr 32, Trp 33, His 35, Trp 47, Asp 52, Asp 54, Tyr 56, Ser 94, Ser 95, Asp 96, Ala 97, Gly 101, Gly102, 및 Trp 103을 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제74항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Tyr 49, Gln 50, Ala 91 또는 Asn 91, Leu 92, Leu 94 및 Leu 96 중 어느 하나를 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제81항에 있어서, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 모두의 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Tyr 49, Gln 50, Ala 91 또는 Asn 91, Leu 92, Leu 94, 및 Leu 96을 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제82항에 있어서, 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Gln 50, Leu 92, Leu 94 및 Leu 96을 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제83항에 있어서, 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Gln 50, Asn 91, Leu 92, Leu 94 및 Leu 96을 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제83항에 있어서, 아미노산 잔기 His 27, Tyr 32, Tyr 36, Leu 46, Tyr 49, Gln 50, Ala 91, Leu 92, Leu 94, 및 Leu 96을 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제74항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간화, 인간 또는 키메라 항체를 포함하는, 단리된 항체.
- 제86항에 있어서, 상기 항체는 인간화 항체를 포함하는, 단리된 항체.
- 제74항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM으로부터 선택된 클래스의 중쇄 인간 불변 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제74항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 Fc 영역은 IgG 클래스 및 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택된 서브클래스의 인간 중쇄 불변 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제89항에 있어서, 상기 인간 Fc 도메인은 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는, 단리된 항체.
- 제88항에 있어서, 상기 인간 Fc 도메인은 서열번호 8, 20, 32, 44, 56, 68, 80, 92, 104, 116, 128, 140, 152, 164, 176, 188, 200, 212, 224, 또는 236에 제시된 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제74항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 영역은 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 하나 이상의 치환은 하나 이상의 치환이 없는 Fc와 비교하여 증가된 항체 반감기, 증가된 ADCC 활성, 증가된 ADCP 활성, 또는 증가된 CDC 활성을 초래하는, 단리된 항체.
- 제74항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 영역은 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc, FcγRIIIa, 및 FcγRIIIb로 이루어진 군으로부터 선택된 Fcγ 수용체에 결합하는, 단리된 항체.
- 제74항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 단클론 항체를 포함하는, 단리된 항체.
- 제74항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 단일 주기 동역학(SCK) 검정에 의해 측정할 때 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8x10-5 M 이하의 KD를 갖는 서열번호 241 및 249-253 중 적어도 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드에 결합하는, 단리된 항체.
- 제74항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 단일 주기 동역학(SCK) 검정에 의해 측정할 때 약 8x10-5 M 이하의 KD를 갖는 인간 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인의 γ377-395 에피토프 서열을 포함하는 펩티드에 결합하는, 단리된 항체.
- 제74항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 대한 Mac-1 결합을 억제하는, 단리된 항체.
- 제74항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 피브린 또는 피브리노겐 γC 도메인에 대한 미세아교세포 접착의 억제를 나타내는, 단리된 항체.
- 제74항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계의 퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한, 단리된 항체.
- 제74항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 눈의 염증과 관련된 병태의 치료에 사용하기 위한, 단리된 항체.
- 제100항에 있어서, 상기 병태는 포도막염인, 단리된 항체.
- 제74항 내지 제101항 중 어느 한 항의 항체, 이의 VH, 이의 VL, 이의 경쇄, 이의 중쇄, 또는 이의 항원 결합 부분을 코딩하는, 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트; 선택적으로 cDNA.
- 제102항의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트를 포함하는, 벡터 또는 벡터 세트.
- 제61항의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트 또는 제103항의 벡터 또는 벡터 세트를 포함하는, 숙주 세포.
- 제104항의 숙주 세포로 항체를 발현시키는 단계, 및 발현된 항체를 단리하는 단계를 포함하는, 항체의 생산 방법.
- 제74항 내지 제101항 중 어느 한 항의 항체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제74항 내지 제101항 중 어느 한 항의 항체 또는 제106항의 약학적 조성물 및 사용 지침서를 포함하는, 키트.
- 신경계의 퇴행성 장애를 치료하는 방법으로서, 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 제74항 내지 제101항 중 어느 한 항의 항체 또는 제106항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제108항에 있어서, 상기 신경계의 퇴행성 장애는 다발성 경화증, 척수 손상, 뇌졸중 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 피브린에 결합하는 Mac-1 또는 피브리노겐과 결합하는 Mac-1과 연관된 병리를 치료하는 방법으로서, 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 제74항 내지 제101항 중 어느 한 항의 항체 또는 제106항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 미세아교세포 활성화를 억제하는 방법으로서, 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 제74항 내지 제101항 중 어느 한 항의 항체 또는 제106항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 신경계의 퇴행성 장애를 예방하는 방법으로서, 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 제74항 내지 제101항 중 어느 한 항의 항체 또는 제106항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 필요로 하는 대상체에서 대장염을 치료하는 방법으로서, 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 제74항 내지 제101항 중 어느 한 항의 항체 또는 제106항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 필요로 하는 대상체에서 대장염을 예방하는 방법으로서, 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 제74항 내지 제101항 중 어느 한 항의 항체 또는 제106항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 필요로 하는 대상체에서 눈의 염증성 병태를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제60항 또는 제74항 내지 제101항 중 어느 한 항의 항체, 또는 제65항 또는 제106항의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 필요로 하는 대상체에서 눈의 염증성 병태를 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제60항 또는 제74항 내지 제101항 중 어느 한 항의 항체, 또는 제65항 또는 제106항의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제115항 또는 제116항에 있어서, 상기 눈의 염증성 병태는 포도막염을 포함하는, 방법.
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