JP6872069B2 - FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 - Google Patents
FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6872069B2 JP6872069B2 JP2020148699A JP2020148699A JP6872069B2 JP 6872069 B2 JP6872069 B2 JP 6872069B2 JP 2020148699 A JP2020148699 A JP 2020148699A JP 2020148699 A JP2020148699 A JP 2020148699A JP 6872069 B2 JP6872069 B2 JP 6872069B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- hvr
- domain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 101000846908 Homo sapiens Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 title claims description 333
- 102100031507 Fc receptor-like protein 5 Human genes 0.000 title claims description 300
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 title description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 1212
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 423
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 256
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 76
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 claims description 69
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 61
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 58
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 41
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 41
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 41
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 18
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 claims description 12
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 12
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 9
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 237
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 211
- 238000000034 method Methods 0.000 description 104
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 99
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 80
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 72
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 63
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 55
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 55
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 52
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 52
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 48
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 38
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 35
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 34
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 34
- 102000044694 human FCRL5 Human genes 0.000 description 34
- 102220534532 Protein quaking_Q38K_mutation Human genes 0.000 description 33
- 102220044848 rs377730553 Human genes 0.000 description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 33
- 102220138687 rs201607115 Human genes 0.000 description 32
- 102220321637 rs377730553 Human genes 0.000 description 32
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 31
- -1 Glu6 Proteins 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 27
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 27
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 27
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 26
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 26
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 26
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 24
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 24
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 23
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 23
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 23
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 22
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 21
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 21
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 21
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 19
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 19
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 17
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 17
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 17
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 17
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 17
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 17
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 15
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 15
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 15
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 102100031512 Fc receptor-like protein 3 Human genes 0.000 description 14
- 101000846910 Homo sapiens Fc receptor-like protein 3 Proteins 0.000 description 14
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 14
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 14
- 101000846907 Mus musculus Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 description 13
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 12
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 12
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 12
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 12
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 12
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 11
- 229940127174 UCHT1 Drugs 0.000 description 11
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 11
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 10
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 10
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 10
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 10
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 9
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 9
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 9
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 9
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 8
- 101710150192 Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 8
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 8
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 8
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 8
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 8
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 8
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 8
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 8
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 8
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 8
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 8
- 102100031511 Fc receptor-like protein 2 Human genes 0.000 description 7
- 101000846911 Homo sapiens Fc receptor-like protein 2 Proteins 0.000 description 7
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 7
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 7
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 6
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102100031517 Fc receptor-like protein 1 Human genes 0.000 description 6
- 102100031513 Fc receptor-like protein 4 Human genes 0.000 description 6
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 6
- 101000846909 Homo sapiens Fc receptor-like protein 4 Proteins 0.000 description 6
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100401106 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) met-7 gene Proteins 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 6
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 6
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 6
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 6
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 6
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710120224 Fc receptor-like protein 1 Proteins 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical group NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 5
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 5
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 5
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 101100495232 Homo sapiens MS4A1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 4
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 102000052645 human CD38 Human genes 0.000 description 4
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 4
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 4
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYPDJSJJXZWZJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-piperidin-4-yloxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCNCC1 ZYPDJSJJXZWZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000846913 Homo sapiens Fc receptor-like protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000011230 antibody-based therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(2,2-difluoroethyl)piperidin-4-yl]oxy-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC(CN1CCC(CC1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)F SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 101100067721 Caenorhabditis elegans gly-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101001051777 Homo sapiens Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 2
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017414 Precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 2
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A 0.000 description 2
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N cph2u7dndy Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 102000048354 human FCRL1 Human genes 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002809 long lived plasma cell Anatomy 0.000 description 2
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 2
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002619 short lived plasma cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)C=CC1=O IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2r,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQUPVDVFXZDTLT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]methyl]phenyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C(C=C1)=CC=C1CC1=CC=C(N2C(C=CC2=O)=O)C=C1 XQUPVDVFXZDTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-1,4-bis(4-azidophenyl)-3-butylbutane-1,4-dione Chemical compound C=1C=C(N=[N+]=[N-])C=CC=1C(=O)C(N)(N)C(CCCC)C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AETVBWZVKDOWHH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylazetidin-3-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CN(C1)CC AETVBWZVKDOWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanehydrazide Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)NN)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220469833 Amidophosphoribosyltransferase_H91Q_mutation Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000363 Bacterial Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108010023736 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Proteins 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010013457 Dissociation Diseases 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 101710120217 Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100031508 Fc receptor-like protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101000846906 Homo sapiens Fc receptor-like protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101001041117 Homo sapiens Hyaluronidase PH-20 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 102100038609 Lactoperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710195102 Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 235000009815 Momordica Nutrition 0.000 description 1
- 241000218984 Momordica Species 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 102100031688 N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 108010072915 NAc-Sar-Gly-Val-(d-allo-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNEt Proteins 0.000 description 1
- 206010058116 Nephrogenic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 229940121678 PD-L2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008691 Precursor B-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102220641190 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 11_Y92F_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220543029 Probable polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 8_Y53N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710138747 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010073443 Ribi adjuvant Proteins 0.000 description 1
- 108091006629 SLC13A2 Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 244000162450 Taxus cuspidata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Natural products O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSNDUYDDOHEKEE-UHFFFAOYSA-N azepane-2,7-dione Chemical compound O=C1CCCCC(=O)N1 OSNDUYDDOHEKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220360371 c.166A>T Human genes 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000005574 cross-species transmission Effects 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 229940126588 endocrine therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N ethyl (2s)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoate Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(NC=2C3=CN=CC=C3C=CN=2)=CC=1)C(=O)OCC)C1=C(Br)C(=O)C11CCCCC1 QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940044700 hylenex Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008749 mast-cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 108010029942 microperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 238000002966 oligonucleotide array Methods 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940011530 otezla Drugs 0.000 description 1
- 229960005030 other vaccine in atc Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 208000017426 precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007420 radioactive assay Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- 102220044166 rs187134574 Human genes 0.000 description 1
- 102220141469 rs543096490 Human genes 0.000 description 1
- 102220041067 rs587778601 Human genes 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[11-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)undecanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCCCCCN1C(=O)C=CC1=O MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 1
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N toluene 2,6-diisocyanate Chemical compound CC1=C(N=C=O)C=CC=C1N=C=O RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N water-17o Chemical compound [17OH2] XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/70535—Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64 (CD2314/705F)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
Description
本出願には、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に援用される配列表が含まれる。2016年6月14日に作成された該ASCIIコピーは、50474−134WO2_Sequence_Listing_6_14_16_ST25という名称であり、133,004バイトのサイズである。
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に分かるそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む(かつ説明する)。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、及び96〜101(H3)で生じる超可変ループ(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901−917,1987)、
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、及び95〜102(H3)で生じるCDR(Kabat et al.Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))、
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、及び93〜101(H3)で生じる抗原接点(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732−745,1996)、ならびに
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、及び94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/または(c)の組み合わせ。
100×分数X/Y
(式中、Xは、配列アライメントプログラムALIGN−2によるA及びBのアライメントにおいて、このプログラムにより完全なマッチとしてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である)。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%がAに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくならないことは理解されよう。明確な別段の定めがない限り、本明細書において使用されるアミノ酸配列同一性%の値は全て、直前の段落に記載されているようにALIGN−2コンピュータプログラムを使用して得られたものである。
一態様において、本発明は、部分的に抗FcRH5抗体に基づく。ある特定の実施形態では、抗FcRH5抗体は、多重特異性(例えば二重特異性)であり、FcRH5またはその断片に加えて、第2の生体分子(例えば細胞表面抗原、例えばT細胞マーカー、例えばCD3(例えばCD3ε及び/またはCD3γ))に結合する。本発明の抗体は、例えば、対象における細胞増殖性障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えば多発性骨髄腫)の診断及び/または治療もしくはその進行の遅延に有用である。
一態様において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
特定の事例では、抗FcRH5抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば10−8M以下、例えば10−8M〜10−13M、例えば10−9M〜10−13M、例えば10−10〜10−13M、例えば10−11〜10−13M、例えば10−12〜10−13M)の解離定数(KD)でヒト及び/またはカニクイザルのFcRH5に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗FcRH5抗体は、≦100nM(例えば≦90nM、≦80nM、≦70nM、≦60nM、≦50nM、≦40nM、≦30nM、≦20nM、≦10nM、≦5nM、≦1nM、≦750pM、≦500pM、≦250pM、≦100pM、≦50pM、≦25pM、≦10pM、≦5pM、または≦1pM)またはそれ以下のKDでヒトFcRH5に結合する。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、bis−Fab、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、ならびに以下に記載される他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134,2003を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315,1994を参照されたい;また、WO 93/16185、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するFab及びF(ab’)2断片の詳解については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体が、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855,1984に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域)、及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で知られる様々な技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は、概して、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74,2001、及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459,2008に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体のためにコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてかかるライブラリをスクリーニングするための多様な方法が、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説されており、例えば、McCafferty et al.Nature 348:552−554、Clackson et al.Nature 352:624−628,1991、Marks et al.J.Mol.Biol.222:581−597,1992、Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.J.Mol.Biol.338(2):299−310,2004、Lee et al.J.Mol.Biol.340(5):1073−1093,2004、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472,2004、及びLee et al.J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132,2004にさらに記載されている。
上記の態様のうちのいずれか1つにおいて、本明細書に提供される抗FcRH5抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、二重特異性抗体は、FcRH5の2つの異なるエピトープに結合し得る。
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のFcRH5 TDB抗体またはその変異形)のアミノ酸配列変異形が想定される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異形は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入すること、またはペプチド合成によって調製することができる。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/またはそこへの挿入、及び/またはその置換が挙げられる。最終的な構築物が所望の特性、例えば抗原結合性を有する限り、最終的な構築物に到達するように欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換型変異誘発の目的の部位は、HVR及びFRを含む。保存的置換が表1の「好ましい置換」という見出しの下に示される。より実質的な変化が表1の「例示的な置換」という見出しの下に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体に導入され、その産物が、所望の活性、例えば、保持/改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたADCCもしくはCDCについてスクリーニングされてもよい。
表1. 例示的なアミノ酸置換及び好ましいアミノ酸置換
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln
(3)酸性:Asp、Glu
(4)塩基性:His、Lys、Arg
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体は、抗体がグリコシル化する程度を増加または減少させるように変更することができる。本発明の抗FcRH5抗体に対するグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を変更することにより、簡便に達成することができる。グリコシル化部位の付加または除去は、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)などの抗体のエフェクター機能を変更し得る。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)は、非グリコシル化部位変異を含んでもよい。いくつかの実施形態において、非グリコシル化部位変異は、置換変異である。いくつかの実施形態において、非グリコシル化部位変異は、抗FcRH5抗体のエフェクター機能を少なくとも1%以上(例えば2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%以上)低減させる。いくつかの実施形態において、置換変異は、アミノ酸残基N297、L234、L235、D265、及び/またはP329(EU付番)におけるものである。いくつかの実施形態において、置換変異は、N297G、N297A、L234A、L235A、D265A、及びP329Gからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、置換変異は、N297G変異である。
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のFcRH5 TDB抗体またはその変異形)の、重鎖可変(VH、例えばVH1及び/またはVH2)ドメイン、軽鎖可変(VL、例えばVL1及び/またはVL2)ドメイン、重鎖定常(CH1、例えばCH11及び/またはCH12)ドメイン、及び/または軽鎖定常(CL、例えばCL1及び/またはCL2)ドメインに、1つ以上のアミノ酸修飾が導入され得る。VH、VL、CH1、及び/またはCLドメインは、1つ以上(例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個)のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換)を有し得る。特定の実施形態において、アミノ酸置換は、酸性及び/または塩基性のアミノ酸残基を含む。アミノ酸修飾は、VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン内に荷電領域(例えば、酸性及び/または塩基性のアミノ酸残基を含む領域)を形成し得る。VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン内の荷電領域は、反対の全体的電荷をもつ第2の荷電領域と相互作用して電荷対を形成することができる。例えば、アミノ酸修飾は、TDBのFcRH5アームのVL1ドメイン及びVH1ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。いくつかの事例において、アミノ酸修飾は、TDBのFcRH5アームのCL1ドメイン及びCH11ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。いくつかの事例において、アミノ酸修飾は、TDBの第2のアーム(例えばTDBのCD3アーム)のVL2ドメイン及びVH2ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。いくつかの事例において、アミノ酸修飾は、TDBの第2のアーム(例えばTDBのCD3アーム)のCL2ドメイン及びCH12ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン変異形を含むFcRH5 TDBの例示的な構成を、図1A〜1Dに提示する。
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)のFc領域に、1つ以上のアミノ酸修飾を導入し、それによってFc領域変異形を生成することができる(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国公開第2012/0251531号を参照されたい)。ある特定の他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)の2つのアーム(例えば、抗FcRH5アーム及び抗CD3アーム)のヘテロ二量体化を促進するために、Fc領域に1つ以上の修飾を含む。ある特定の実施形態では、1つ以上のFc修飾を有する抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)はまた、上述のように、VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン内に1つ以上の修飾を有し得る。いくつかの実施形態において、Fc、VH、VL、CH1、及び/またはCL修飾を含むFcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)は、本明細書に記載される1細胞(one−cell)抗体産生手法によって産生されてもよい。Fc領域変異形は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含んでもよい。
1つ以上(例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個)のアミノ酸残基のアミノ酸修飾(例えば置換)が隆起(ノブ)または空洞(ホール)を生成する、抗体のノブ及びホール変異形を産生することもできる。いくつかの事例において、抗体の1つのポリペプチドに位置する隆起は、抗体の2つの成分ポリペプチドが隆起と空洞との界面で交わり得るように、抗体の第2のポリペプチドに位置する空洞内に位置付け可能である。ノブは、1つ以上のアミノ酸残基を、より大きなサイズの1つ以上のアミノ酸残基で置換することによって形成され得る。空洞は、1つ以上のアミノ酸残基を、より小さなサイズの1つ以上のアミノ酸残基で置換することによって形成され得る。隆起または空洞は、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDBのいずれかのアーム(例えば、抗FcRH5アームまたは抗CD3アームのいずれか))に導入することができる。(例えばFcドメイン)のノブ及びホール修飾は、二重特異性抗体(例えばTDB)の全体的な収率、均一性、及び安定性を増加させるのに特に有用である。いくつかの事例(例えば、隆起−空洞の対がLC/HC界面(例えば、VH及びVLまたはCL及びCH1)に位置する場合)では、ノブ及びホール修飾を導入するアミノ酸修飾は、軽鎖スワッピングを低減させることができる。いくつかの実施形態では、抗FcRH5抗体の1つのアーム(例えば、抗FcRH5アームまたは抗CD3アームのいずれか)にT366W変異を導入することによって、隆起が形成される。いくつかの実施形態において、T366W変異は、抗FcRH5アームにおけるものである。いくつかの実施形態では、T366W変異は、抗CD3アームにおけるものである。いくつかの実施形態では、抗FcRH5抗体の1つのアーム(例えば、抗FcRH5アームまたは抗CD3アームのいずれか)にT366W、L368A、及び/またはY407V変異を導入することによって、空洞が形成される。いくつかの実施形態において、T366W、L368A、及び/またはY407V変異は、抗FcRH5アームにおけるものである。いくつかの実施形態では、T366W、L368A、及び/またはY407V変異は、抗CD3アームにおけるものである。
ある特定の実施形態では、システイン操作された抗体、例えば、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている「チオマブ(thioMAb)」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換残基は、抗体の接触可能部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体の接触可能部位に位置付けられ、これを使用して、薬物部分またはリンカー・薬物部分などの他の分子に抗体を複合させて、本明細書にさらに記載される免疫複合体を作製することができる。ある特定の実施形態では、次の残基:軽鎖のV205(Kabat付番)、重鎖のA118(EU付番)、及び重鎖Fc領域のS400(EU付番)のうちのいずれか1つ以上がシステインで置換され得る。システイン操作された抗体は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第7,521,541号に記載のように生成され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)は、当該技術分野で知られており容易に利用可能である追加の非タンパク質性部分を含むように、さらに改変されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1、3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性により、製造における利点を有し得る。ポリマーは、いかなる分子量のものであってもよく、分枝状であっても非分枝状であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は様々であり得、1つより多くのポリマーが結合している場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。概して、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善すべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が所定の条件下で療法に使用されるかどうかなどを含むがこれらに限定されない検討事項に基づいて決定することができる。
本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載される組換えの方法及び組成物を使用して産生され得る。一実施形態において、本明細書に記載の抗FcRH5抗体をコードする単離核酸が提供される。一実施形態において、宿主細胞は、真核細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。一実施形態において、宿主細胞は、原核細胞、例えばE.coli細胞である。一実施形態では、抗FcRH5抗体の作製方法であって、上記に提供された抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、該抗体の発現に好適な条件下で培養することと、場合により、宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から該抗体を回収することとを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本方法は、CD3に結合する結合ドメインを含む抗CD3抗体をコードする第2の核酸を含む第2の宿主細胞を培養することをさらに含む。いくつかの実施形態において、宿主細胞は共培養される。さらなる実施形態は、宿主細胞または培養培地から二重特異性抗FcRH5抗体を回収することを含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体及び抗CD3抗体は、同じ宿主細胞内(例えば、1細胞手法)で産生される。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体及び抗CD3抗体は、別々の宿主細胞内(例えば、2細胞手法)で産生される。
本明細書に提供される本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)は、当該技術分野で知られる様々なアッセイによって、それらの物理的/化学的特性及び/または生物活性について特定されるか、スクリーニングされるか、または特性決定され得る。
一態様において、本発明の抗FcRH5抗体は、例えば、ELISA、ウェスタンブロットなどの公知の方法によって、その抗原結合活性に関して試験される。
一態様において、生物活性を有するその抗FcRH5抗体を特定するためのアッセイが提供される。生物活性には、例えば、インビボ、インビトロ、またはエクスビボのいずれかでの、FcRH5またはそのペプチド断片への結合が含まれ得る。本発明の多重特異性(例えば二重特異性)抗FcRH5抗体(例えば、1つの抗FcRH5アームと、第2の生体分子、例えばCD3を認識する1つのアームとを有するTDB抗体)の場合では、生物活性には、例えば、エフェクター細胞の活性化(例えばT細胞(例えばCD8+及び/またはCD4+T細胞)の活性化)、エフェクター細胞集団の拡大(すなわち、T細胞数の増加)、標的細胞集団の低減(すなわち、細胞表面で第2の生体分子を発現する細胞集団における減少)、及び/または標的細胞殺傷も含まれ得る。インビボ及び/またはインビトロでそのような生物活性を有する抗体が提供される。ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、本明細書において以下の実施例に詳述されるように、そのような生物活性について試験される。
本発明は、抗FcRH5抗体、例えば抗FcRH5多重特異性抗体を含む免疫複合体、例えば、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えばタンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位元素などの1つ以上の細胞傷害剤と複合した、本明細書に記載のFcRH5 TDBも提供する。
本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えばFcRH5 TDB)の薬学的製剤は、所望の純度を有するかかる抗体を、1つ以上の任意選択の薬学的に許容される担体、緩衝液、安定剤、及び/または防腐剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))と凍結乾燥製剤または水溶液の形態で混合することによって調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度で受容者にとって無毒であり、限定されないが、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えばZn−タンパク質錯体);及び/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、介在性(insterstitial)薬物分散剤、例えば可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えばヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばrHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)をさらに含む。rHuPH20を含むある特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様において、sHASEGPは、1つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わせられる。
本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えばFcRH5 TDB)のうちのいずれも、治療法において使用することができる。
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体のいずれも、生体試料中のFcRH5の存在を検出するのに有用である。本明細書で使用される「検出する」という用語は、定量的または定性的な検出を包含する。ある特定の実施形態では、生体試料は、細胞または組織を含む。
別の態様では、本発明は、対象(例えばヒト)における増殖性細胞障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えば多発性骨髄腫(MM))の治療、防止、及び/または診断に有用な材料を含む製品を特色とする。本製品は、容器と、容器に接するまたは容器に関連付けられたラベルもしくは添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成され得る。容器は、それ自体で、または別の組成物と組み合わせて、状態の治療、防止、及び/または診断に有効な組成物を保持するものであり、滅菌アクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、静注溶液バッグ、または皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、その組成物が、選ばれた状態を治療するために使用されることを示す。さらに、本製品は、(a)本発明の抗体を含む組成物が中に含まれる第1の容器、及び(b)さらなる細胞傷害性または別様の治療剤を含む組成物が中に含まれる第2の容器を備えていてもよい。本発明のこの実施形態における製品は、組成物が特定の状態を治療するために使用され得ることを示す添付文書を備えていてもよい。あるいは、またはさらに、本製品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液を含む、第2の(または第3の)容器をさらに備えていてもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。いくつかの事例において、キットは、対象におけるFcRH5陽性癌(例えばMM)の治療またはその進行の遅延のために抗体を使用するための指示書を含む添付文書を含む。他の事例では、キットは、FcRH5陽性癌(例えばMM)を有する対象において免疫機能を増強するために抗体を使用するための指示書を含む添付文書を含む。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上記に提供された概要を所与として、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。
免疫化及びスクリーニング
BALB/cマウス(Charles River,Hollister,CA)を、マウス1体当たり2μg、10μg、または100μg/注射で免疫化した。モノホスホリルリピドA(MPL)/トレハロースジコリノミコラート(TDM)(Ribi)アジュバントまたはフロイントアジュバント中に抗原を懸濁し、各免疫動物の足蹠、腹膜、または尾基底部に注射した。マウスは、合計9〜18回の投薬、そして融合の2〜4日前に足蹠、腹腔内(IP)、及び/または踵関節経路によりPBS単独における1〜2回の融合前追加免疫(prefusion boosts)を受けた。米国公開第2015/0098900号に記載される免疫化キャンペーンAは、親の抗FcRH5抗体1G7を産生したが、本明細書ではこれを最適化し、さらに特性決定を行う。
FcRH5の膜近位Igドメインに対するアイソフォーム特異性抗体を産生するために、CHO細胞内で発現したN末端His発現タグを有するE11タンパク質(配列番号114のアミノ酸745〜850)でマウスを免疫化した。5体のマウスを、IP経路により、Ribiアジュバント中10μgのHisタグ付きE11タンパク質で免疫化した。マウスは、18回の投薬、続いて融合の7日前及び4日前にIP経路によりPBS単独における2回の融合前追加免疫を受けた。組換えE11タンパク質の18回の投薬後、FACSを使用し、また抗原としてE11を使用したELISAにおける滴定により、FcRH5結合抗体について血清を分析した。全長ヒトFcRH5、全長カニクイザルFcRH5、またはE11タンパク質を発現したSVT2細胞に対して著しい反応性が検出されたが、ベクターをトランスフェクトしたSVT2細胞では検出されず、5体の免疫マウス全ての血清中にFcRH5結合抗体が存在したことが示された。20回の投薬後、免疫マウスのリンパ球をP3X63Ag8U.1.22マウス骨髄腫細胞と電気融合させた。
表2. ヒトFcRH1、2、3、4、及び5、ヒトE11ドメイン、ならびにカニクイザルFcRH5を過剰発現する細胞に対する、FACSの免疫化キャンペーンBにおけるmAbの結合性
免疫化キャンペーンCでは、N末端にHisタグの付いたE11タンパク質をCHO細胞内で産生した。尾基底部における、フロイント完全アジュバント中100μgのE11タンパク質の初回注射により、マウスを免疫化した。マウスは、合計17回の投薬、続いて融合の2日前にIP及び踵関節経路によりPBS単独における1回の融合前追加免疫を受けた(表3)。
表3. 免疫化キャンペーンCの免疫化スケジュール
表4. 免疫化キャンペーンCから得られたモノクローナル抗体の結合特性
A. 免疫化キャンペーンAによる抗FcRH5モノクローナル抗体のヒト化
米国公開第2015/0098900号に記載されている免疫化キャンペーンAによる抗FcRH5抗体1G7を、これまでに説明されているHVRグラフト法(Presta et al.Cancer Res.57:4593−4599,1997)によってヒト化したが、ただし、コンセンサスVH4及びVκ1フレームワーク(Dennis,Current Trends in Monoclonal Ant.Develop.and Manufac.9−28,2010)をアクセプターフレームワークとして使用したことを除く。適切なHVR提示及びVH/VLドメイン接触のために、重鎖グラフトは、フレームワークKabat位置37、48、67、71、73、78、93、及び94におけるマウス残基も含み、軽鎖グラフトは、フレームワーク位置36及び43におけるマウス残基も含んだ。残基番号は、Kabatら(Sequences of proteins of immunological interest,5th Ed.,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,1991)による。本明細書においてhu1G7.v1または1G7.v1と称されるヒト化1G7の配列は、図2及び3に示されている。
効力を増強させるために、ファージディスプレイを使用してヒト化抗体hu1G7.v1を親和性成熟させた。簡潔に述べると、M13バクテリオファージの表面上のFab抗体断片のランダム化ライブラリを提示させ、ビオチン化FcRH5タンパク質断片に対する結合剤についてパニングした。個々のクローンのDNA配列決定により、好まれる変異を特定した。これらの好まれる変異は、改善した親和性を有する変異形をもたらすと仮定された(Li et al.MAbs.6:437−445,2014)。選択した変異を有する抗体クローンの親和性を、表面プラズモン共鳴によって試験した(表5A及び5B)。
表5A. 選択された抗体の親和性スクリーニング
表5B.選択された抗体の親和性スクリーニング
表6.抗体ファージディスプレイによって特定された変異のコンビナトリアル分析
表7. hu1G7.v1のHVR−H2 52位変異形及び54位変異形の親和性スクリーニング
表8. hIgG1及びTDBフォーマットにおけるhu1G7.v1.4及びhu1G7.v85の動態分析
表9. ヒトFcRH5を用いて選択されたhu1G7.v1における変異の濃縮スコア
表10. カニクイザルFcRH5を用いて選択されたhu1G7.v1における変異の濃縮スコア
表11. ヒトFcRH5を用いたセレクションにおいて少なくとも0.5の濃縮スコアを有する変異(表9)、及びカニクイザルFcRH5を用いたセレクションにおいて少なくとも0の濃縮スコアを有する変異(表10)
表12. FcRH5を用いて選択されたファージディスプレイライブラリの高深度配列決定によって特定された変異とのhu1G7変異形の親和性
本明細書に記載される抗FcRH5抗体を使用して、一方のアームに抗ヒトFcRH5の結合決定基、そして他方のアームに抗ヒトCD3εの結合決定基を含むT細胞依存性二重特異性(TDB)抗体を生成した。FcRH5結合決定基は、ヒト化及び親和性成熟したモノクローナル抗体クローン1G7、1G7.v85、及び1G7.v87を含んだ。抗CD3εのヒト化結合決定基は、高親和性抗体クローン38E4.v1、高親和性クローン38E4.v11、及び低親和性クローン40G5を含んだ(hCD3εに対するEC50=それぞれ1.0nM、50pM、及び13nM)。抗CD3クローン38E4.v1、38E4.v11、及び40G5cは、ヒトCD3εポリペプチド(アミノ酸1〜26または1〜27(配列番号174)からなるヒトCD3εポリペプチドの断片)に結合し、CD3εのアミノ酸残基Glu5は結合に必要とされない(また、各々が参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、PCT公開第WO 2015/095392号及び米国公開第2015−0166661号を参照されたい)。
A. 抗体
a. TDBの産生
1. 合理的設計手法
TDBの発現を最適化し、その収率を増加させるために、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)のFc、VH、VL、CH1、及びCLドメインに変異を操作して入れて、適切な抗体モノマー形成を推進した。具体的には、荷電領域をVH、VL、CH1、及び/またはCLドメインに導入したアミノ酸修飾は、重鎖と軽鎖との誤対合を低減させる機序を提供した。反対の全体的電荷を有する同族の荷電領域は協動して適切な重鎖と軽鎖との対合を支援し、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)の全体的な産生収率を増加させる。Fc、VH、VL、CH1、及びCLドメインのアミノ酸修飾を含む例示的な合理的設計構成は、図1A〜1Bに提示されている。
加えて、または代替として、TDBの発現を最適化し、その収率を増加させるために、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)のFc、VH、VL、CH1、及びCLドメインに変異を操作して入れて、適切な抗体モノマー形成を推進した。ロゼッタデザイン手法は、荷電領域変異に加えて、CH1及びCLドメイン内のノブ及びホール変異の形態における、適切な重鎖と軽鎖との対合を推進するための追加の機序を提供した。Fc、VH、VL、CH1、及びCLドメインのアミノ酸修飾を含む例示的なロゼッタデザイン構成は、図1C〜1Fに提示されている。
1つの手法では、FcRH5 TDBの2つのアーム(例えば、抗FcRH5半抗体をコードする第1のプラスミド及び抗CD3半抗体をコードする第2のプラスミド)のうちの1つを各々がコードする2つのプラスミドがコトランスフェクトされている宿主細胞を培養することによって、FcRH5 TDBを産生することができる。宿主細胞(例えば、細菌細胞、哺乳動物細胞、または昆虫細胞)のトランスフェクションを、96ウェルプレートフォーマットで行った。FcRH5 TDB産生についてスクリーニングするには、およそ2,000個〜3,000個のクローンを選び、標的抗原であるFcRH5に結合するそれらの能力を、ELISA及びインタクトIgG均質時間分解蛍光(HTRF)によって評価することができる。FcRH5またはその断片に結合することのできるFcRH5 TDBを産生するクローンを、増殖及びさらなる(例えばCD3への結合についての)スクリーニングのために選択した。次に、産生された二重特異性抗体(bsAb)の割合、力価、及び性能適性(PQ)に基づいて、さらなる分析のためにトップクローンを選択することができる。
あるいは、FcRH5 TDBは、高細胞密度発酵を使用して抗体ヘミマー(例えば半抗体)を別々に(すなわち2つの異なる細胞株において)培養し、次にタンパク質Aクロマトグラフィによって各半抗体を独立して単離することによって産生してもよい。精製された半抗体は、次に、例えば1:1のモル比で組み合わせ、2mMのDTTの存在下において50mMのトリス(pH8.5)中で4時間インキュベートして、アニーリング及びヒンジ領域内のジスルフィドの低減を可能にすることができる。24〜48時間にわたるDTTなしの同じ緩衝液に対する透析は、鎖間ジスルフィド結合の形成をもたらした。
この方略を使用した一実施例では、各半抗体を同様の量で産生するように既定の比率でシェーカーフラスコにおいて一緒に成長させた、1つの半抗体(ホール)を発現するE.coli細胞と、第2の半抗体(ノブ)を発現するE.coli細胞とを使用した、共培養方略によってFcRH5 TDBを産生した(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Spiess et al.Nat.Biotechnol.31(8):753−8,2013、PCT公開第WO 2011/069104号を参照されたい)。次に、共培養した細菌ブロスを採取して、細胞をマイクロフリューダイザで破壊し、タンパク質A親和性によって抗体を精製した。流動化及びタンパク質A捕捉の間に、2つのアームがアニーリングし、ヒンジ鎖間ジスルフィド架橋を形成したことが観察された。
FcRH5 TDBを、疎水性相互作用クロマトグラフィ(HIC)によって混入物から精製した。得られた物質の内毒素レベルを、Endosafe携帯型試験系を使用して分析し、必要に応じて、0.1%のTriton X−114でタンパク質を洗浄することにより内毒素含量を低減させた。TDBの分子量を、以前に説明されているように(Jackman et al.The Journal of Biological Chemistry.285:20850−9,2010)、質量分析(LC ESI/TCF)によって分析した。FcRH5 TDBは、Agilent 1:100 HPLCシステムを使用したZenix SEC−300カラム(Sepax Technologies USA)での分析的サイズ排除クロマトグラフィによっても分析した。2100 Bioanalyzer及びProtein 230 Chipを使用した電気泳動によって、残存する抗体断片の存在を数量化した。
別段の記載があるものを除き、フローサイトメトリ用の全ての直接標識抗体は、BD Bioscienceから購入した。抗ヒトPD−1は、Affymetrixから購入した。ヤギ抗ヒトIgG及びヤギ抗マウスIgGは、Jackson Immunoresearchから購入した。抗PC−FITC(クローンVs38c)は、DAKOから購入した。ウェスタンブロット用のSLP−76抗体は、Cell Signaling Technologyから購入した。p−SLP76(Ser376)は、Genentech,Incにおいて生成した。
FcRH5 TDBの分子安定性を評価するために、熱ストレス試験を30℃〜40℃で4週間にわたって実施した。FcRH5 TDBを、20mMのhis−アセテート、240mMのスクロース(pH5.5)中で1mg/mLにおいてインキュベートし、2週間後に評価した。2週目に、N脱アミノ化/D異性化の<5%の変化、SECによるモノマー損失の<2.5%の変化、及びIECによるメインピーク損失の<16%について、TDBを評価した。使用したSEC緩衝液は、0.25M KCl、0.2M K3PO4、pH6.3であった。LC−MSは、60℃で10分間TCEPを使用し、還元条件下で実施した。LC−MS/MS分析は、DTT還元、IAAキャッピング、及びpH8.2消化を用いたRCMトリプシンペプチドマッピングによって実施した。
1G4 TCR複合体及び重要なTCRシグナル伝達成分を発現するHEK−293T及びHEK−T細胞(James et al.Nature 487:64−69,2012)を、DMEM(Sigma Aldrich)中で培養した。他の細胞株は全て、RPMI中で培養した。全ての培地に、10%の熱不活性化FBS(Life Technologies)、1mMのHEPES(Lonza)、2mMのグルタミン、100U/mlのペニシリン、及び100μg/mlのストレプトマイシン(Sigma Aldrich)を補充した。
Iodogen法を使用し、抗FcRH5 1G7.v85抗体を20μCi/μgの比活性までヨウ素化した。固定濃度のヨウ素化抗体と漸減濃度の連続希釈した非標識抗体とを含む競合反応混合物を、96ウェルプレートに入れた。内因性ヒトFcRH5を発現する細胞株(例えば、MOLP−2、Rl−1、KARPAS 620、及びKMS21−BM)を、2%のウシ胎仔血清(FBS)、50mMのHEPES(pH7.2)、及び0.1%のアジ化ナトリウムを含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)からなる結合緩衝液で洗浄し、次に96ウェルプレートに加えた。細胞との競合反応物を、各濃度の非標識抗体について3連でアッセイし、室温で2時間インキュベートした。2時間のインキュベーションの後、競合反応物をMillipore Multiscreenフィルタプレート(Billerica,MA)に移し、結合緩衝液で4回洗浄して、結合していない(free from the bound)ヨウ素化抗体を分離した。空気乾燥させたフィルタをWallac Wizard 2470ガンマカウンター(PerkinElmer Life and Analytical Sciences Inc.、Wellesley,MA)で計数し、抗体の結合親和性を決定するMunson及びRobardの当てはめアルゴリズム(Munson et al.Anal.Biochem.107:22−39,1980)を用いるNewLigandソフトウェア(Genentech)を使用して、結合データを評価した。
まずFcRH5をpHR−SINレンチウイルスベクターに挿入し、その後mRuby2のDNA配列をこのベクターに連結させることにより、N末端gDタグを有するFcRH5を蛍光タンパク質mRuby2に融合させ、それにより、pHR−FcRH5−mRuby2を生成した。その後、このベクター内のSFFVプロモーターをmHSPプロモーターに置き換え、pHRよりも弱いプロモーターを用いることでFcRH5−Rubyのより生理学的な発現レベルを可能にする、pHRI−FcRH5−mRuby2を生成した。LCK、ZAP70、CSK/CBP、及びCD45を発現するベクターは、これまでに説明されている(James et al.Nature.487:64−69,2012)。使用したCD45構築物は、ROアイソフォーム、またはCD45の細胞質ドメインとCD43の膜貫通及び細胞外ドメインを含む構築物のいずれかであり、後者はCD45の機能を模倣することで知られている。構築物のトランスフェクションの前に、HEK細胞を、6ウェルプレートにおよそ60%の培養密度まで播種した。次に、GeneJuice(Novagen)を製造元の指示に従って使用し、ベクターを適切な比率で一過性にトランスフェクトした。細胞は、トランスフェクションの24〜48時間後に実験に使用した。
細胞複合体を画像化するために、画像化する各細胞型の3×105個の細胞を培養物から採取し、100μlの20nM TDBを含むRPMI−1640(フェノールレッドなし)に再懸濁した。細胞の複合を可能にするための20〜30分間のインキュベーションの後、細胞をPBSで洗浄し、DMEMgfp2画像化培地(Evrogen)に再懸濁し、35mmイメージングディッシュ(Mattek)に加えた。Andorのスピニングディスク共焦点顕微鏡システムを使用して、細胞を37℃で画像化した。全ての画像を分析し、提示された全ての画像を、ImageJを使用して同等の様式で操作した。提示された画像のバックグラウンド減算を行い、次にクロッピングして細胞の対に焦点を合わせ、コントラストを最適化した。形質膜内の蛍光標識タンパク質の強度を使用して、タンパク質のクラスター形成及び分離の度合いを決定した。手で線を描くことによって形質膜を選択し、細胞間界面内の形質膜の平均蛍光強度を、細胞間界面の外側の形質膜の平均蛍光強度で除して、クラスター形成または分離の度合いを計算した。TDBにより複合した一対の細胞の界面の画像をz−stackから生成するために、まず画像スタックのデコンボリューションを行い、次にHuygensソフトウェアを使用して界面領域を強調するようにクロッピングした。
製造元のプロトコル(Life Technology、#C34554)に従い、カルボキシフルオセインサクシニミジルエステル(CFSE)で標的細胞を標識した。CFSE標識した標的細胞及び精製したCD8+細胞を3:1のエフェクター細胞対標的細胞(E:T)比で混合し、TDBと共に48時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、自動化フォーマットにおけるFACSCaliburでのフローサイトメトリで細胞を分析した。CFSE+/PI陰性細胞にゲートをかけることによって、生きた標的細胞の数を計数した。細胞傷害性パーセントは、次のように計算した:細胞傷害性%(TDBなしの生きた標的細胞の数−TDBありの生きた標的細胞の数)/(TDBなしの生きた標的細胞の数)×100。
末梢血単核細胞(PBMC)及びCD8+の分離、Cell Titer Glo(Promega)、ならびにフローサイトメトリベースの生存能アッセイ(48時間)を、これまでにJunttila et al.Cancer Res.74:5561−5571,2014に記載されているように実施した。CD8+細胞をエフェクターとして3:1のエフェクター:標的比で使用した。
健常なドナーのヒト骨髄吸引液(ALLCELLS)をPBS中に希釈し、従来の勾配分離(Lymphoprep、STEMCELL)によって骨髄単核細胞(BMMC)を単離した。フローサイトメトリ生存能アッセイを使用して、72時間のFcRH5 TDB処置がBMMC形質細胞に及ぼす作用を試験した。MM患者由来の凍結したヒトBMMCは、Conversant Bioから購入した。骨髄腫BMMCを、新しく単離した健常なドナーのCD8+T細胞と混合し、この共培養物をFcRH5 TDBで72時間処置した。PI陰性CD38+CD138+細胞をフローサイトメトリによって計数した。
T細胞活性化アッセイは、これまでにJunttila et al.Cancer Res.74:5561−5571,2014に記載されている。新しく単離したCD8+T細胞をCFSEで標識し、標的細胞(例えばMOLP−2細胞)と1:1の比で混合し、1μg/mlのTDBと48時間または5日間にわたって共培養した。抗CD8−APC(BD Bioscience、#555634)、抗CD69−PE(BD Bioscience、#555531)、及び/または抗CD25−APC(BD Bioscience、#555434)で細胞を染色し、CFSEの蛍光強度の希釈をフローサイトメトリによって分析した。
カニクイザル骨髄吸引液をACK溶解緩衝液(Life Technology、#Al 0492)中に2回希釈した(1:10)。カニクイザル骨髄細胞を、抗CD45、抗CD20、及び抗CD38で染色した。洗浄後、IntraStainキット(DAKO)で細胞を固定し、透過処理した。次に、細胞を抗PC(クローンVs38c)で染色した。カニクイザル形質細胞は、フローサイトメトリによってCD45−CD20−CD38+PC+と分類された。
標準的な比色分析系サンドイッチELISAを使用して、全カニクイザル血清IgGを数量化した。ヤギ抗サルIgG(Bethyl A140−202A)、及び西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)複合ヤギ抗サルIgG(Bethyl A140−202P)を、それぞれ捕捉抗体及び検出抗体として使用した。カニクイザルIgG(Cell Sciences CSI20163A)をタンパク質数量化標準物質として使用した。
新しく単離したヒトCD8+T細胞及び293T−FcRH5細胞(2:1比)を、1μg/mlの1G7.v85/38E4.v1 TDB(「1G7.v85 TDB」)、10A8/38E4.v1 TDB(「10A8 TDB」)、または抗gD/38E4.v1 TDB(「抗gD TDB」)で処置し、4℃のリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、RIPA溶解緩衝液(Cell Signaling Technology)で溶解させた。標準的なウェスタンブロット法及び抗体を使用してpSLP76(Ser376)及びSLP76を検出した。
A. FcRH5 TDBの結合親和性
産生されたFcRH5 TDBの中には、FcRH5結合ドメインとしてクローン1G7を、そして38E4.v1、40G5c、及び38.E4.v11を含むCD3結合ドメインとして選択されたクローンを含む分子があった。抗体hu1G7.v1.1(「1G7.v1.1 TDB」)、hu1G7.v1.2(「1G7.v1.2 TDB」)、hu1G7.v1.3(1G7.v1.3 TDB”)、hu1G7.v1.4(「1G7.v1.4 TDB」)、hu1G7.v1.5(「1G7.v1.5 TDB」)、hu1G7.v1.7(「1G7.v1.7 TDB」)、hu1G7.v1.13(「1G7.v1.13 TDB」)、及びhu1G7.v1.13.1(「1G7.v1.13.1 TDB」)は、抗CD3 38E4.v1アームを有するFcRH5 TDBとして生成され、本明細書に概して記載されるBIACORE(登録商標)によって、可溶性FcRH5タンパク質断片に対して高い親和性を有すると判定された(表13)。「ノブ」変異体を含む半抗体フォーマットにおける1G7.v85及び1G7.v87の発現試験は、災害基準(disaster bar)を超える力価をもたらした(図8)。
表13. TDBフォーマットにおける8つの選択された親和性成熟変異形の親和性評価
ヒトFcRH5、カニクイザルFcRH5、ヒトFcRH1、FcRH2、FcRH3、及びFcRH4をトランスフェクトしたマウスSVT2細胞を使用して、FcRH5 TDBの結合性及び交差反応性を試験した。この方法は、次のように行った。非酵素細胞解離緩衝液(Sigma、#C5914)を使用して、培養したSVT2細胞をリフトした。1×105個の細胞を100μL中に懸濁し、3μg/mlのFcRH5 TDBと共にインキュベートした。次に細胞をFACS緩衝液(PBS、1% BSA、2mM EDTA)で洗浄し、1:100の希釈度でヤギ抗ヒトFc PE(Jackson Immunoresearch、#109−116−170)と共にインキュベートした。細胞をFACS緩衝液で2回洗浄し、その後FACSCaliburでフローサイトメトリ分析を行った。
表14. FcRH5 TDBの結合性及び交差反応性
ヒト化FcRH5 TDB変異形の機能を評価するために、FcRH5を内因的に発現するFcRH5 MOLP−2細胞に対する細胞傷害性を試験した。全ての変異形が、同様の標的細胞殺傷活性であるがマウス1G7と比較すると著しく増加した活性を示した(図17A〜17B)。変異形1G7.v1.4 TDBの場合では、EC50は、マウス1G7 TDB(n=10)と比べて5〜13倍改善した。
親和性成熟前のhu1G7.v1の化学安定性は、Met−64HC及びTrp−52HCにおける酸化感受性を示した。AAPH及び光ストレス試験によって1G7.v85 TDB試料にストレスを与え、BIACORE(登録商標)によってFcRH5結合性を評価した。1G7.v85 TDBは、AAPH及び光両方のストレス試験の後に、ストレス無負荷対照と比較して低減したFcRH5への結合性を示した(図20A〜20D)。低pH緩衝液(his−アセテート、pH5.5)中で2週間ストレスを与えた後、1G7.v85 TDBのモノマー安定性及び電荷不均一性を、それぞれサイズ排除クロマトグラフィ(SEC)及び画像化キャピラリー等電点電気泳動(icIEF)によって評価した(図21A〜21B)。モノマーピーク損失の観測可能な変化は、モノマー安定性(0.1%)と電荷不均一性(7.7%)との両方でわずかであった(図21A〜21B)。さらに、2週間の低pHストレスの後、1G7.v85 TDBの軽鎖または重鎖のいずれの質量にも観測可能な変化はなかった(図22A〜22B)。30℃で2週間にわたる熱ストレスの後、モノマーピーク損失は、SECでは0.1%、そしてicIEFでは8%であった。
FcRH5 TDBによる刺激を受けてT細胞受容体(TCR)を誘発する分子現象の特性決定を行うために、受容体活性化につながる初期現象を制御された様式で精査することを可能にする、再構成されたシステムを用いた(James et.al.Nature.487:64−69,2012)。健常なドナーのCD8細胞を使用すると、1G7/UCHT1.v9 TDBは、TCRシグナル伝達を示す極めて堅実なSLP76のリン酸化をもたらし、標的細胞の効率的な殺傷を媒介した(図23A〜23B、EC50=0.5nM)。対照的に、膜遠位エピトープを標的とする抗gD TDBは、検出可能なTCRシグナル伝達をもたらさず、T細胞殺傷を媒介することができなかった(図23A〜23B)。また、1G7及びgDエピトープを保持した、高度に切断された標的を発現した細胞を標的とすることにより、TDB活性がエピトープの位置及び細胞外ドメインのサイズによって決定づけられることが確認された(図23C)。ECDにより生じた干渉を除去すると、近位1G7/UCHT1.v9 TDBの活性は25倍増加し(図23D、EC50=20pM)、gD TDBは細胞の殺傷を効果的に媒介することができた(EC50=0.19nM)。差次的標的発現レベルが細胞株間での活性の差の原因である可能性は、FACS分析によって排除された(図24A)。
図18Aにおいて、1G7.v1.4 TDB及び1G7.v85 TDBは、区別不能なT細胞活性化能力を有することが見出された。1G7.v85 TDBの1G7エピトープ特異性及びカニクイザル交差反応性を評価した(図25A〜25C)。1G7/38E4.v1 TDB(「1G7 TDB」)は、予想通り、MOLP−2細胞、健常なドナーのB細胞、骨髄形質細胞、及び初代骨髄腫腫瘍細胞に結合した(図26A〜26D)。健常なドナーのCD8細胞を使用した作用機序の特性決定によって、1G7 TDB活性の前臨床分析を開始した。標的発現細胞の1G7 TDB処置は、用量依存性T細胞活性化をもたらした(図27A)。1G7 TDBの細胞傷害活性は標的陽性細胞に限定され、FcRH5発現レベルと相関した(図27B)。1G7 TDB及び標的細胞での刺激によるT細胞活性化は、T細胞の堅実な増殖をもたらした。5日間でCD8細胞の95%が、蛍光染料CSFEの希釈によって示されるように、6回と同数だけ細胞分裂した(図27C〜27E)。TDBの細胞傷害活性に対する抗CD3アーム及びFcドメインの寄与をさらに評価すると、細胞傷害活性を達成するには高親和性の抗CD3アームが必要であるが、Fcドメインは必要とされないことが見出された(図27F〜27G)。
CD138+CD38+多発性骨髄腫細胞及び正常な骨髄形質細胞におけるFcRH5の発現を、1G7.v85 TDB及びFACSを使用して研究した。患者由来の腫瘍細胞の全て、及び正常な形質細胞の全てが、全試料中でFcRH5を発現し、骨髄腫における100%の保有率を示唆している(図28A)。患者間の発現レベルの著しいばらつきが骨髄腫において検出された。概して、腫瘍細胞における発現レベルは正常な形質細胞と比較して有意に上昇しておらず、腫瘍細胞特異的、正常形質細胞保持性のFcRH5 TDBの開発は実現不可能である可能性が高いことを示唆している。正常なB細胞における発現レベルは、正常な形質細胞及び多発性骨髄腫腫瘍細胞と比較して、一貫して、かつ著しく低い。
末梢B細胞及び骨髄形質細胞のFACS分析は、ヒトと同様のカニクイザルのB細胞系列全体でFcRH5が発現することを裏付けた(図29A〜29B、Polson et al.Int.Immunol.18:1363−1373,2006)。ヒト及びカニクイザルFcRH5のアミノ酸配列は89%同一であり、1G7.v85 TDBは、比較可能な親和性でカニクイザルFcRH5及びCD3に結合する。カニクイザルFcRH5を発現する標的細胞またはヒトFcRH5を発現するMOLP−2細胞のインビトロ処置は、比較可能な効率でヒトまたはカニクイザルのいずれかに由来する末梢T細胞を使用する堅実な殺傷をもたらした(図29C〜29D)。1G7.v85 TDBをカニクイザル由来のPBMC/BMMC試料に加えると、カニクイザルB細胞(図29E)及び骨髄形質細胞(図29F)の用量依存性かつ堅実な殺傷がもたらされた。図18Cにおいて、1G7.v1.4 TDB及び1G7.v85 TDBは、区別不能なカニクイザル形質細胞殺傷能力を有することが見出された。これらの結果は、抗FcRH5/CD3の適切な安全性及び有効性モデルとしてのカニクイザルの正当性を立証する。
材料及び方法
A. マウスモデルにおけるインビボ有効性研究
a. huNSG/MOLP−2マウス異種移植モデル
雌のヒト化NOD.Cg−Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ(NOD/scidガンマ、NSG)マウスをThe Jackson Laboratoryから取得した。細胞播種の日、5体の動物の右側腹部皮下に、0.2mLのMOLP−2腫瘍細胞をHBSS/マトリゲル中で細胞1億個/mLの濃度で播種した。腫瘍体積が100〜250mm3の体積範囲に達し次第、ビヒクル群及び処置群の2つの群に動物をランダム化し、このとき(0日目)第1の処置を施した。全ての処置は、週1回の静脈内(i.v.)尾静脈注射の合計4回の投薬によって施した。ビヒクル群は、0.1mlの20mM酢酸ヒスチジン(pH5.5)、240mMスクロース、0.02% TW−20緩衝液で処置した。処置群は、0.5mg/kgの濃度における0.1mlの1G7.v85 TDBで処置した。研究期間を通して1週間に1〜2回、腫瘍をキャリパーで測定し、動物の体重は少なくとも週1回計測した。この研究の期間中、臨床所見を1週間に2回行って動物の健康状態を監視した。
抗FcRH5 TDBの耐容性、毒性プロファイル、薬物動態(PK)、及び薬力(PD)を、Charles River Laboratories(CRL)において無処置の雄カニクイザル(cyno)で評価した。カニクイザルを、ビヒクル、1、2、または4mg/kgの1G7.v85 TDBの単回用量の静脈内注入(1時間)で処置し、処置の7日後に剖検した。動物の詳細な臨床所見、呼吸数、及び体温を、最初の5時間中及び終了時に注意深く監視した。ケージサイド臨床所見及び体重を毎日収集した。血液学、血清化学、凝固、及びPK全抗体レベル、及びPD評価項目の分析のために、大腿静脈を介した静脈穿刺により、研究前及び研究期間中の選択された時点で血液試料を収集した。PDは、サイトカイン(IL−1β、IL−1RA、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−12/23、IL−13、IL−17、G−CSF、GM−CSF、IFN−γ、TNF−α、及びMCP−1)の測定、T−リンパ球、B−リンパ球、NK細胞、活性化T−リンパ球、PD−1、及び循環カニクイザルIgGのフローサイトメトリからなった。フローサイトメトリによるBリンパ球及び形質細胞の評価のために、麻酔した動物において、研究前及び8日目の剖検前に骨髄を上腕骨から吸引することによって収集した。剖検において、器官の重量を測定し、選ばれた器官及び組織を肉眼的及び微視的検査によって全面的に検査した。脾臓、腸間膜リンパ節、及び下顎リンパ節を、Tリンパ球、Bリンパ球、及びNK細胞について評価した。全ての手順は、Animal Welfare Act、Guide for the Care and Use of Laboratory Animals、及びOffice of Laboratory Animal welfareに従って行った。
血清中のFcRH5 TDBの濃度を一般的なELISAによって決定した。ヒツジ抗ヒトIgG抗体を捕捉試薬として使用し、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と複合したヒツジ抗ヒトIgGを検出試薬として使用した。利用可能な試料からの経時的な血清濃度の分析は、IVボーラス投与を用いるノンコンパートメントモデル(Phoenix(商標)WinNonlin(登録商標)、バージョン6.3、Pharsight Corporation、Mountain View,CA)によって分析した。公称試料収集時間及び公称用量濃度をデータ分析に使用した。全てのTK分析は、個々の動物のデータに基づいた。
A. FcRH5 TDBは、ヒト免疫細胞で再構築されたマウスにおいて樹立MOLP−2腫瘍の成長を抑制する
抗CD3抗体がマウスCD3と交差反応せず、FcRH5相同分子種がマウスには存在しないことから、マウスにおけるFcRH5 TDBの抗骨髄腫活性のモデリングは困難である。したがって、CD34+選択したヒト造血幹細胞を放射線照射マウス(huNSGマウス)に移植することにより、再構築されたヒト免疫系を有するマウスモデルを確立した。huNSGマウスの脾臓から採取されたヒトCD8+細胞は、インビトロにおいて、健常なドナー由来のヒト末梢CD8+細胞と比較可能な効率でMOLP2細胞を殺傷することができた(図30A)。移植の20週間後、huNSGマウスに500万個のMOLP−2細胞を皮下播種した。樹立した100〜200mm3の腫瘍を有するマウスを、単回IV用量のビヒクルまたは0.5mg/kgのFcRH5 TDBで処置した。FcRH5 TDB処置は、全ての動物において腫瘍退縮をもたらし(図30B)、FcRH5 TDB処置がインビボで腫瘍成長を抑制することが示された。
非ヒト霊長類における1G7.v85 TDBの安全性、有効性、薬物動態(PK)、及び薬力(PD)の特性を評価するために、単回用量研究を設計した。単回低速注入用の静脈内用量のビヒクルまたは1〜4mg/kgの1G7.v85 TDBで、カニクイザルを処置した。有害作用について動物を注意深く監視した。サイトカイン分析、臨床病理分析、及びPK/PD応答のために、血液試料を0時間、2時間、6時間、及び24時間の時点で収集した。処置を施した7日後に研究を終了した。FcRH5 TDBは1〜4mg/kgで用量比例的曝露(Cmax及びAUC)を示し、全てのコホートにおいて29〜33ml/日/kgで排出され(図31A)、4mg/kgの用量レベルにおけるCmaxは129μg/mlであった。これは、ヒト形質細胞及びMOLP−2のインビトロ殺傷EC50に達するのに必要とされるものよりも約2000倍高い。非結合性であるSCID.bgマウスでもPK研究を実施したところ、1G7.v85 TDBは抗gD TDBと比較可能なクリアランス速度を有することが見出された(図31B)。受容体占有率の計算は、全ての用量レベルでのCmaxにおいて飽和状態に近い末梢血B細胞とFcRH5の会合を示唆した(図32D)。これらの結果は、1G7.v85 TDBが長いインビボ半減期を有することを実証し、毎週またはより低い頻度の投薬スケジュールを支持する。
末梢血のFACS分析は、全ての用量レベルで堅実な薬理学的作用を示した。1G7.v85 TDB処置は、T細胞の活性化及び一過性のリンパ球減少(辺縁趨向応答)を24時間以内にもたらした(図31C〜31D)。B細胞は、投薬7日後の血液中で依然として検出不可能であり、それらが1G7.v85 TDBによって枯渇したことを示唆している(図31E)。対照的に、CD4+細胞及びCD8+細胞は研究終了までに回復した(図32A〜32B)。全ての用量レベルが、脾臓及び骨髄中のB細胞の完全な枯渇をもたらした(図31F及び31H)。FcRH5処置は、リンパ節由来のB細胞の堅実な用量依存性の枯渇も誘導した(図31G及び32C)。
1G7.v85 TDBは、カニクイザルにおいて、≦4mg/kgの用量レベルで耐容性良好であった。検出された軽度/中程度の有害作用は、全ての用量レベルにおいて同様であり、明確な用量応答を確認することができなかった。臨床所見は、投薬後4時間以内の体温の0.4〜1.6℃の範囲の可逆的増加に限定された。血液学への影響は、辺縁趨向に起因する予想された急性かつ可逆性のリンパ球減少からなった。予想通り、急性かつ可逆性の炎症促進性状態の証拠が検出された(増加したCRP、フィブリノーゲン、プロトロンビン時間、及び活性化部分トロンボプラスチン時間)。処置は、ALT、AST、及び総ビリルビンの可逆的増加をもたらした。
可能性のあるFcRH5併用療法を検査するために、FcRH5 TDBを2つの例示的なPD−1軸結合拮抗薬の各々と組み合わせて試験した。これらの実験により、PD−1/PD−L1フィードバックシグナル伝達はFcRH5 TDB媒介性殺傷を低減させ得るが、PD−L1の遮断はこの阻害を克服し、治療有効性の改善をもたらすことが実証された。
A. 抗体
別段の記載があるものを除き、フローサイトメトリ用の全ての標識抗体は、BD Bioscienceから購入した。使用した抗PD−1抗体はKEYTRUDA(登録商標)(ペムブロリズマブ)であり、抗PD−L1抗体はGenentech,Incで生成した。ヤギ抗ヒトIgG及びヤギ抗マウスIgGは、Jackson Immunoresearchから購入した。抗PC−FITC(クローンVs38c)は、DAKOから購入した。
新鮮な単離したヒトCD8+T細胞をMOLP−2細胞と1:1の比で混合し、1000ng/mlの1G7.v85 TDBの存在下で48時間にわたって共培養した。これらの細胞を、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識抗CD8抗体(「抗CD8−FITC」)、フィコエリトリン(PE)複合抗CD69抗体(「抗CD69−PE」)、及びアロフィコシアニン(APC)複合抗PD−1抗体(「抗PD−1−APC」)で染色し、フローサイトメトリによって分析した。FcRH5及びPD−L1を発現するHEK−293T細胞(「293−FcRH5−PD−L1細胞」)の細胞傷害性アッセイを、10mg/mlの抗PD−L1または抗PD−1抗体ありまたはなしで、本明細書に概して記載されるように設定し、フローサイトメトリによって分析した。
FcRH5をコードするレンチウイルスにHEK−293T細胞を感染させ、続いて、リポフェクタミン(Invitrogen)を使用し、ヒトPD−L1をコードするプラスミドのトランスフェクションを行うことにより、PD−1/PD−L1シグナル伝達が1G7.v85 TDB活性に及ぼす作用を評価した。
製造元のプロトコル(Life Technology、#C34554)に従い、カルボキシフルオセインサクシニミジルエステル(CFSE)で標的細胞を標識した。CFSE標識した標的細胞及び精製したCD8+細胞を3:1のエフェクター細胞対標的細胞(E:T)比で混合し、1G7.v85 TDBと共に24〜48時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、自動化フォーマットにおけるFACSCaliburでのフローサイトメトリで細胞を分析した。CFSE+/PI陰性細胞にゲートをかけることによって、生きた標的細胞の数を計数した。細胞傷害性パーセントは、次のように計算した:細胞傷害性%(TDBなしの生きた標的細胞の数−TDBありの生きた標的細胞の数)/(TDBなしの生きた標的細胞の数)×100。
A. PD−1/PD−L1の遮断は、FcRH5 TDBの活性を増強する
強力なTCR刺激シグナルは、T細胞活性を制限する免疫抑制性フィードバックを引き起こし得る。PD−1/PD−L1経路は、このフィードバックの重要な構成要素であり、いくつかの腫瘍適応症における治療有効性が検証されている免疫回避機序である。PD−L1は、骨髄腫腫瘍細胞によって発現する頻度が高く(Gorgun et al.Amer.Assoc.for Cancer Res.21:4607−4618,2015)、そのシグナル伝達は、骨髄腫患者におけるT細胞活性を限定し得る。PD−1は、休止T細胞において不在であり、T細胞が活性化すると誘導され、慢性感染症においてT細胞活性を限定する(Zou et al.Science Tran.Med.8:328rv324,2016)。FcRH5発現細胞の存在下における健常なヒトドナーのCD8+細胞の1G7.v85 TDB刺激(48時間)は、T細胞におけるPD−1の有意な誘導をもたらした(図34)。フィードバックシグナルはまた、インビボで活性化する。全ての用量レベルでのカニクイザルT細胞内で、PD−1陽性T細胞の有意な増加が見られた。PD−1誘導は、血液、脾臓、リンパ節、及び骨髄中のCD8+細胞とCD4+細胞との両方で検出された(図35A〜35B及び36A〜36D)。
抗炎症作用及び免疫抑制作用を有する骨髄腫における標準治療の成分であるデキサメタゾン(Dex)の存在下及び不在下でも、標的細胞の殺傷を評価した(図38A)。緩衝液中またはDMSO中の1G7.v85 TDBに対するIC50は、それぞれ7pM及び6pMであった。0.1μMまたは1μMのDexの存在下では、1G7.v85 TDBに対するIC50は、それぞれ16pM及び25pMであった。Dex併用処置は、1G7.v85 TDBの有効性に対して中程度の効果のみを及ぼし、IL−2、IL−6、TNF−α、及びIFN−γのレベルを著しく低減させた。これらの結果は、デキサメタゾンをFcRH5 TDB療法と併用すると、患者における初回投薬サイトカイン応答が軽減され得ることを実証する(図38B)。
A. チオ−Fab及びヒンジ−cys−Fabの調製ならびにタンパク質産生
遊離スルフヒドリル基を有する抗体断片を調製するために、これまでにJunutula et al.J.Immunol Methods 332(1−2):41−52,2008に記載されているように、チオ−mAbを生成するための部位指向性変異誘発によって、軽鎖または重鎖の可変ドメインまたは定常ドメインのいずれかにおける様々な位置で、抗体構築物にシステイン(Cys)置換を導入した。チオ−mAbを25mMトリス(pH8.0)中で1mg/mLまで希釈し、続いて1:1000(重量:重量)の酵素対抗体比でLys−C(Wako Chemicals USA,Inc.,Richmond,VA)を使用した37℃で1時間の酵素消化を行うことにより、チオ−mAbからチオ−Fabを酵素的に生成した。5μMのプロテアーゼ阻害剤であるトシル−L−リジンクロロメチルケトン(TLCK)(Bachem,Torrence,CA)を用いてLys−C消化を停止させ、50mM酢酸ナトリウム緩衝液及び0−300mMのNaCl 10カラム体積(CV)勾配を使用した5mLのHi−Trap SP FFカラム(GE Healthcare,Piscataway,NJ)でのカチオンイオン交換クロマトグラフィによって精製した。この方法により産生されたチオ−Fabは、本明細書において「酵素的チオ−Fab」と称されることがある。別の手法では、操作されたCys残基を有するFabをコードするDNA構築物、または1つの天然Cys残基をヒンジ領域内に含む重鎖断片をコードするDNA構築物を、プラスミド発現ベクターにサブクローニングし、CHO細胞内で直接発現させた。この方法により産生されたチオ−Fabは、本明細書において「組換えチオ−Fab」と称されることがある。操作されたCys残基を欠き、lgGのヒンジ領域内に存在する天然のCys残基(複数可)に依存する抗体には、第3の手法を使用した。この方法は、「ヒンジ−cys−Fab」を産生するために使用され、以下にさらに詳述される。
精製を容易にするために、FlagタグまたはHisタグのいずれかと共にFabを発現させた。標準的な手順によって、CHO細胞内での発現を行った。抗Flag mAb樹脂またはニッケルビーズ樹脂を使用して、細胞培養後の親和性精製を行った。SDS−PAGE及び質量分析によって、精製されたチオ−Fabの特性決定を行った。これらの特性決定は、275Da及び306Daの質量増加を示すことが多かった。こうした質量増加は、不対システイン上のジスルフィド付加物であることが見出され、これは、ビス−マレイミドとの架橋のためにチオ−Fabを調製するための還元及び酸化によって除去された。チオ−Fabの還元及び酸化は、次のように行った。まず、チオ−Fabを、25mMのMES(pH5.8)、300mLのNaCl、及び5mMのEDTAを含有する緩衝液中の2mMのトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィンHCl(TCEP−HCl、TCEPとも称される)(Pierce[Thermo Fisher Scientific],Rockford,IL)の添加により、24時間にわたって還元した。還元後、5mMのデヒドロアスコルビン酸(DHAA)(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)の添加によってタンパク質を酸化させた。単離されたチオ−FabをSDS−PAGE及び質量分析によって分析して、タンパク質が適切に還元及び酸化していることを確かめた。
2つの異なる種類の架橋剤:ビス−マレイミド、及びDBCO−PEG−マレミド(malemide)/ブロモアセトアミド−PEG−アジドのアダプター対を使用して、2つのFabを共有結合させることができる。
bis−Fab合成の第1段階では、チオFabまたは不対システインを有するヒンジ−cys−Fabを使用した。概して、チオ−Fabまたはヒンジ−cys−Fabは、還元(図39、パネル1)及び酸化(図39、パネル2)が行われたものと同じ緩衝液(MES、pH5.8、2mM EDTA、及び300mM NaCl)中に、1mg/mLのタンパク質濃度で存在した。この段階において、2つの潜在的な望ましくない反応生成物:ジスルフィド二量体及び架橋二量体が存在した。1mg/mLのタンパク質濃度で二量体化が最低限に抑えられるため、合成のこの段階でこのタンパク質濃度を有することは、反応の重要な特徴であった。加えて、EDTAを含む低pH緩衝液を使用することによる反応の制御が、二量体化を最低限に抑えるのに役立った。
精製及び非ブロック化したFabのうちの1つを、50mMのHEPES(pH8)中の5モル過剰量のDBCO−PEG−マレミド(malemide)(#760676、Sigma)において反応させ、他のFabを、50mMのHEPES(pH8)中の5モル過剰量のアジド−PEG−マレイミド(#21097 BroadPharm)と反応させた。37℃で1時間のインキュベーション後、反応物を質量分析により点検して反応の完了を検証した。複合したFabをSECによって過剰量の架橋剤から精製し、その後1:1の比で混合し、5mg/ml超の濃度に調整し、室温で一晩インキュベートした。
CD3及びFcRH5を標的とする2つの異なる抗体から得られる二重特異性bis−Fabを生成した。使用する抗CD3親抗体は、任意の抗CD3抗体、例えば38E4v.1、38E4.v11、または40G5であってよい。一実施形態において、bis−Fabは、配列番号134の軽鎖配列及び配列番号133の重鎖配列を有する38E4.v1を抗CD3成分として用いる。使用する抗FcRH5抗体の親抗体も、任意の抗FcRH5、例えばhu1G7.v85及びhu1G7.v87などの本明細書に記載の抗体であってよい。具体的には、1つの例示されるbis−Fabは、配列番号105の可変軽鎖配列及び配列番号104の可変重鎖配列を含む。
表15. 各Fabにおける操作されたCysの位置及び対応するbis−Fab番号
次に、bis−Fab構造変異形の各々を、抗原(すなわちCD3及びFcRH5)の各々に対するその結合能力について、ELISAによって試験した。ヒンジ領域内のCysを連結させることによって生成されたbis−Fabは、天然抗体の構造と似ており、対照の役割を果たした。全てのbis−Fab構築物がFcRH5に対して同様の結合能力を有したが(図40A)、bis−Fabのほとんどは、参照bis−Fabと比較して低減したCD3への結合性を示した(図40B)。T細胞殺傷活性の代理の役割を果たしたインビトロT細胞活性化アッセイにおいて生物活性を評価した(図41)。このアッセイは、転写因子NF−kBの制御下でルシフェラーゼレポーターを安定にトランスフェクトしたJurkat細胞株(JurkatDual、Invivogen)を使用し、T細胞殺傷アッセイと比べてこのアッセイを使用することの利点は、用いることのできる細胞数が無制限であることであった。PBMC細胞殺傷アッセイでは、試験の数は、単一のドナーから得ることのできる細胞数に限定された。このアッセイは、次のように行った。適切な細胞株、例えばMOLP−2を標的細胞として選択し、Jurkat細胞と共培養した。bis−Fabの存在ありまたはなしで、ウェル1つあたり10,000個の細胞株標的細胞及び50,000個のエフェクター細胞(Jurkat)を加えた(ウェル1つ当たり10,000個の標的細胞、全体積200μL、標的:エフェクター比=1:5)。一晩のインキュベーション後、50μLのQUANTI−LUC(Invivogen)を使用して様々なウェルの10μlの上清をルシフェラーゼ活性についてアッセイし、Envision(Perkin Elmer)のルミノメーター計器で発光を定量化した。
末梢の内因性B細胞殺傷に関するT細胞依存性bis−Fab殺傷アッセイにおいて、各bis−Fab変異形の生物学的有効性を次のように試験した:3体の健常なドナーの各々から単離した200,000個のhPBMCを、bis−Fabありまたはなしでウェル毎に加えた。48時間のインキュベーション後、細胞生存能評価のために標的細胞株の適切な細胞表面抗原(B細胞=CD20)(5μl/ウェル)及びヨウ化プロピジウムで細胞を染色し、次にFACSによって分析した。bis−Fab依存性殺傷活性を、次の方程式:殺傷%=[1−(bis−Fabを含む生細胞の数)/(bis−Fabを含まない生細胞の数)]×100に従って計算した。陽性対照としては、「ノブ・イントゥ・ホール」FcRH5 TDB抗体に由来するF(ab’)2を使用し、ここで、各Fabの抗CD3アーム及び抗FcRH5アームは、試験したbis−Fabに使用したものと同じ配列を有した(ただし、システイン操作点変異を含まないことを除く)(例えば、Ridgway et al.Protein Eng.,9:617−621,1996を参照されたい)。概して、異なるドナー細胞を使用したにもかかわらず、結果は再現性を示した。
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
抗Fc受容体様5(FcRH5)抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つの超可変領域(HVR):
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様2]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様3]
前記結合ドメインが、(a)配列番号104のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン、(b)配列番号105のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様2に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様4]
前記抗体が、次の重鎖可変領域フレームワーク領域(FR):
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様2または3に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様5]
前記VHドメインが、配列番号104のアミノ酸配列を含む、実施態様4に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様6]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様2〜5のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様7]
前記VLドメインが、配列番号105のアミノ酸配列を含む、実施態様6に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様8]
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様9]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様10]
前記結合ドメインが、(a)配列番号106のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号107のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様9に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様11]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様9または10に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様12]
前記VHドメインが、配列番号106のアミノ酸配列を含む、実施態様11に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様13]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様9〜12のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様14]
前記VLドメインが、配列番号107のアミノ酸配列を含む、実施態様13に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様15]
(a)配列番号106のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号107のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様16]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様17]
前記結合ドメインが、(a)配列番号82のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号83のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様16に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様18]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様16または17に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様19]
前記VHドメインが、配列番号82のアミノ酸配列を含む、実施態様18に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様20]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様16〜19のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様21]
前記VLドメインが、配列番号83のアミノ酸配列を含む、実施態様20に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様22]
(a)配列番号82のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号83のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様23]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様24]
前記結合ドメインが、(a)配列番号84のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号85のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様23に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様25]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様23または24に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様26]
前記VHドメインが、配列番号84のアミノ酸配列を含む、実施態様25に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様27]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様23〜26のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様28]
前記VLドメインが、配列番号85のアミノ酸配列を含む、実施態様27に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様29]
(a)配列番号84のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号85のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様30]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様31]
前記結合ドメインが、(a)配列番号86のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号87のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様30に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様32]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様30または31に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様33]
前記VHドメインが、配列番号86のアミノ酸配列を含む、実施態様32に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様34]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様30〜33のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様35]
前記VLドメインが、配列番号87のアミノ酸配列を含む、実施態様34に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様36]
(a)配列番号86のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号87のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様37]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様38]
前記結合ドメインが、(a)配列番号88のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号89のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様37に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様39]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様37または38に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様40]
前記VHドメインが、配列番号88のアミノ酸配列を含む、実施態様39に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様41]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様37〜40のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様42]
前記VLドメインが、配列番号89のアミノ酸配列を含む、実施態様41に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様43]
(a)配列番号88のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様44]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様45]
前記結合ドメインが、(a)配列番号90のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号91のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様44に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様46]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様44または45に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様47]
前記VHドメインが、配列番号90のアミノ酸配列を含む、実施態様46に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様48]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様44〜47のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様49]
前記VLドメインが、配列番号91のアミノ酸配列を含む、実施態様48に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様50]
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号91のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様51]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様52]
前記結合ドメインが、(a)配列番号92のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号93のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様51に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様53]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様51または52に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様54]
前記VHドメインが、配列番号92のアミノ酸配列を含む、実施態様53に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様55]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様51〜54のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様56]
前記VLドメインが、配列番号93のアミノ酸配列を含む、実施態様55に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様57]
(a)配列番号92のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号93のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様58]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様59]
前記結合ドメインが、(a)配列番号94のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号95のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様58に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様60]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様58または59に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様61]
前記VHドメインが、配列番号94のアミノ酸配列を含む、実施態様60に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様62]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様58〜61のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様63]
前記VLドメインが、配列番号95のアミノ酸配列を含む、実施態様62に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様64]
(a)配列番号94のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号95のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様65]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様66]
前記結合ドメインが、(a)配列番号96のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号97のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様65に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様67]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様65または66に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様68]
前記VHドメインが、配列番号96のアミノ酸配列を含む、実施態様67に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様69]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様65〜68のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様70]
前記VLドメインが、配列番号97のアミノ酸配列を含む、実施態様69に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様71]
(a)配列番号96のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号97のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様72]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様73]
前記結合ドメインが、(a)配列番号98のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号99のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様72に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様74]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号55のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様72または73に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様75]
前記VHドメインが、配列番号98のアミノ酸配列を含む、実施態様74に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様76]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様72〜75のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様77]
前記VLドメインが、配列番号99のアミノ酸配列を含む、実施態様76に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様78]
(a)配列番号98のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号99のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様79]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様80]
前記結合ドメインが、(a)配列番号100のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号101のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様79に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様81]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様79または80に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様82]
前記VHドメインが、配列番号100のアミノ酸配列を含む、実施態様81に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様83]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様79〜82のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様84]
前記VLドメインが、配列番号101のアミノ酸配列を含む、実施態様83に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様85]
(a)配列番号100のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号101のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様86]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様87]
前記結合ドメインが、(a)配列番号102のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号103のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様86に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様88]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様86または87に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様89]
前記VHドメインが、配列番号102のアミノ酸配列を含む、実施態様88に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様90]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様86〜89のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様91]
前記VLドメインが、配列番号103のアミノ酸配列を含む、実施態様90に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様92]
(a)配列番号102のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号103のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様93]
次の6つのHVR:
(a)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様94]
前記結合ドメインが、(a)配列番号110のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号111のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様93に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様95]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号66のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号67のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号68のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号69のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様93または94に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様96]
前記VHドメインが、配列番号110のアミノ酸配列を含む、実施態様95に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様97]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号70のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号71のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号72のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号73のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様93〜96のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様98]
前記VLドメインが、配列番号111のアミノ酸配列を含む、実施態様97に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様99]
(a)配列番号110のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号111のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様100]
次の6つのHVR:
(a)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様101]
前記結合ドメインが、(a)配列番号112のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号113のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様100に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様102]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号74のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号75のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号76のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号77のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様100または101に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様103]
前記VHドメインが、配列番号112のアミノ酸配列を含む、実施態様102に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様104]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号78のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号79のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号80のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号81のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様100〜103のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様105]
前記VLドメインが、配列番号113のアミノ酸配列を含む、実施態様104に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様106]
(a)配列番号112のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号113のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様107]
次の6つのHVR:
(a)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様108]
前記結合ドメインが、(a)配列番号108のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号109のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様107に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様109]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号58のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号60のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号61のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様107または108に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様110]
前記VHドメインが、配列番号108のアミノ酸配列を含む、実施態様109に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様111]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号62のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号63のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号64のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号65のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様107〜110のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様112]
前記VLドメインが、配列番号109のアミノ酸配列を含む、実施態様111に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様113]
(a)配列番号108のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号109のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様114]
前記抗FcRH5抗体が、FcRH5のIg様ドメイン9内のエピトープに結合する、実施態様1〜113のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様115]
前記エピトープが、配列番号114のアミノ酸743〜850の一部分を含む、実施態様114に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様116]
前記結合ドメインが、ヒトFcRH5もしくはカニクイザル(cyno)FcRH5、または両方に結合する、実施態様114または115に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様117]
前記結合ドメインが、FcRH1、FcRH2、FcRH3、及び/またはFcRH4に特異的に結合しない、実施態様116に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様118]
前記抗FcRH5抗体が、約100nM以下のK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様116または117に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様119]
前記抗FcRH5抗体が、約10pM〜約100nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様118に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様120]
前記抗FcRH5抗体が、約100pM〜約100nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様119に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様121]
前記抗FcRH5抗体が、約1nM〜約20nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様120に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様122]
前記抗FcRH5抗体が、約1nM〜約10nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様121に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様123]
前記抗FcRH5抗体が、約100nM以下のK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様118〜122のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様124]
前記抗FcRH5抗体が、約10pM〜約100nMのK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様123に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様125]
前記抗FcRH5抗体が、約100pM〜約100nMのK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様124に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様126]
前記抗FcRH5抗体が、約1nM〜約50nMのK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様125に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様127]
前記抗FcRH5抗体が、非グリコシル化部位変異を含む、実施態様1〜126のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様128]
前記非グリコシル化部位変異が、置換変異である、実施態様127に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様129]
前記非グリコシル化部位変異が、抗FcRH5抗体のエフェクター機能を低下させる、実施態様127または128に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様130]
前記置換変異が、アミノ酸残基N297、L234、L235、D265、及び/またはP329(EU付番)におけるものである、実施態様128または129に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様131]
前記置換変異が、N297G、N297A、L234A、L235A、D265A、及びP329Gからなる群から選択される、実施態様130に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様132]
前記置換変異が、N297G変異である、実施態様131に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様133]
前記抗FcRH5抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、実施態様1〜132のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様134]
前記抗FcRH5抗体が、IgG抗体である、実施態様1〜133のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様135]
前記抗FcRH5抗体が、FcRH5に結合する抗体断片である、実施態様1〜134のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様136]
前記抗体断片が、bis−Fab、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’) 2 断片からなる群から選択される、実施態様135に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様137]
前記抗体断片が、bis−Fab断片である、実施態様136に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様138]
前記抗FcRH5抗体が、全長抗体である、実施態様1〜134のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様139]
前記抗FcRH5抗体が、単一特異性抗体である、実施態様1〜138のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様140]
前記抗FcRH5抗体が、多重特異性抗体である、実施態様1〜138のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様141]
前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である、実施態様140に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様142]
前記二重特異性抗体が、表面抗原分類3(CD3)に結合する第2の結合ドメインを含む、実施態様141に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様143]
前記第2の結合ドメインが、CD3のアミノ酸残基Glu6を含むCD3のエピトープに結合する、実施態様142に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様144]
前記エピトープが、CD3のGln1、Asp2、及びMet7からなる群から選択される1つ以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む、実施態様143に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様145]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、及びGlu6を含む、実施態様143または144に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様146]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7を含む、実施態様143〜145のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様147]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Glu5を含まない、実施態様143〜146のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様148]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gly3及びGlu5を含まない、実施態様143〜147のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様149]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7からなる、実施態様143〜148のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様150]
前記第2の結合ドメインが、ヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザルCD3ポリペプチドに結合することができる、実施態様143〜149のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様151]
前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドが、それぞれ、ヒトCD3εポリペプチドまたはカニクイザルCD3εポリペプチドである、実施態様150に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様152]
前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドが、それぞれ、ヒトCD3γポリペプチドまたはカニクイザルCD3γポリペプチドである、実施態様150に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様153]
前記第2の結合ドメインが、約100nM以下のK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様142〜152のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様154]
前記第2の結合ドメインが、約10pM〜約100nMのK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様153に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様155]
前記第2の結合ドメインが、約100pM〜約50nMのK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様154に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様156]
前記第2の結合ドメインが、約1nM〜約10nMのK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様155に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様157]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号117のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号120のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様142〜156のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様158]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様157に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様159]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号133のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号134のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様158に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様160]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号125のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号126のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号127のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むFR−H4を含む、実施態様158または159に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様161]
前記第2の結合ドメインが、配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様160に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様162]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号129のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号130のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号132のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様158〜161のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様163]
前記第2の結合ドメインが、配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様162に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様164]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様158〜163のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様165]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様157に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様166]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号137のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号138のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様165に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様167]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号125のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号126のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号127のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むFR−H4を含む、実施態様165または166に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様168]
前記第2の結合ドメインが、配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様167に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様169]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号129のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号130のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号132のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様165〜168のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様170]
前記第2の結合ドメインが、配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様169に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様171]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様165〜170のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様172]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号140のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号141のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号142のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号143のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号144のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様142〜156のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様173]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号153のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号154のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様172に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様174]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号145のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号146のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号147のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号148のアミノ酸配列を含むFR−H4を含む、実施態様172または173に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様175]
前記第2の結合ドメインが、配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様174に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様176]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号149のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号150のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号151のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号152のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様172〜175のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様177]
前記第2の結合ドメインが、配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様176に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様178]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様172〜177のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様179]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号156のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様142〜156のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様180]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様179に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様181]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号172のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号173のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様180に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様182]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号164のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号165のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号166のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号167のアミノ酸配列を含むFR−H4を含む、実施態様180または181に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様183]
前記第2の結合ドメインが、配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様182に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様184]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号168のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号169のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号170のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号171のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様180〜183のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様185]
前記第2の結合ドメインが、配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様184に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様186]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様180〜185のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様187]
FcRH5に結合する前記結合ドメインが、荷電領域(CR 1 )を含むVHドメイン(VH 1 )、及び荷電領域(CR 2 )を含むVLドメイン(VL 1 )を含み、前記VH 1 内の前記CR 1 が、前記VL 1 内の前記CR 2 と電荷対を形成する、実施態様142〜186のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様188]
前記CR 1 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 2 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様187に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様189]
前記CR 1 が、Q39K置換変異(EU付番)を含む、実施態様188に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様190]
前記CR 1 が、Q39K置換変異からなる、実施態様189に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様191]
前記CR 2 が、Q38E置換変異(EU付番)を含む、実施態様187〜190のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様192]
前記CR 2 が、Q38E置換変異からなる、実施態様191に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様193]
CD3に結合する前記第2の結合ドメインが、荷電領域(CR 3 )を含むVHドメイン(VH 2 )、及び荷電領域(CR 4 )を含むVLドメイン(VL 2 )を含み、前記VL 2 内の前記CR 4 が、前記VH 2 内の前記CR 3 と電荷対を形成する、実施態様187〜192のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様194]
前記CR 4 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 3 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様193に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様195]
前記CR 4 が、Q38K置換変異(EU付番)を含む、実施態様194に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様196]
前記CR 4 が、Q38K置換変異からなる、実施態様195に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様197]
前記CR 3 が、Q39E置換変異(EU付番)を含む、実施態様193〜196のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様198]
前記CR 3 が、Q39E置換変異からなる、実施態様197に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様199]
前記VL 1 ドメインが、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL 1 )に連結しており、前記VH 1 が、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH1 1 )に連結しており、前記CL 1 が、荷電領域(CR 5 )を含み、前記CH1 1 が、荷電領域(CR 6 )を含み、前記CL 1 内の前記CR 5 が、前記CH1 1 内の前記CR 6 と電荷対を形成する、実施態様187〜198のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様200]
前記CR 5 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 6 が、酸性残基を含む、実施態様199に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様201]
前記CR 5 が、V133K置換変異(EU付番)を含む、実施態様200に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様202]
前記CR 5 が、V133K置換変異からなる、実施態様201に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様203]
前記CR 6 が、S183E置換変異(EU付番)を含む、実施態様199〜202のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様204]
前記CR 6 が、S183E置換変異からなる、実施態様203に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様205]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、前記CL 2 が、荷電領域(CR 7 )を含み、前記CH1 2 が、荷電領域(CR 8 )を含み、前記CH1 2 内の前記CR 8 が、前記CL 2 内の前記CR 7 と電荷対を形成する、実施態様199〜204のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様206]
前記CR 8 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 7 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様205に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様207]
前記CR 8 が、S183K置換変異(EU付番)を含む、実施態様206に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様208]
前記CR 8 が、S183K置換変異からなる、実施態様207に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様209]
前記CR 7 が、V133E置換変異(EU付番)を含む、実施態様205〜208のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様210]
前記CR 7 が、V133E置換変異からなる、実施態様209に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様211]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、(a)前記CL 2 が、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、(b)前記CH1 2 が、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む、実施態様199〜204のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様212]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む、実施態様211に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様213]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む、実施態様212に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様214]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む、実施態様211〜213のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様215]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む、実施態様214に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様216]
FcRH5に結合する前記結合ドメインが、荷電領域(CR 1 )を含むVHドメイン(VH 1 )、及び荷電領域(CR 2 )を含むVLドメイン(VL 1 )を含み、前記VL 1 内の前記CR 2 が、前記VH 1 内の前記CR 1 と電荷対を形成する、実施態様142〜186のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様217]
前記CR 2 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 1 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様216に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様218]
前記CR 2 が、Q38K置換変異(EU付番)を含む、実施態様217に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様219]
前記CR 2 が、Q38K置換変異からなる、実施態様218に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様220]
前記CR 1 が、Q39E置換変異(EU付番)を含む、実施態様216〜219のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様221]
前記CR 1 が、Q39E置換変異からなる、実施態様220に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様222]
CD3に結合する前記第2の結合ドメインが、荷電領域(CR 3 )を含むVHドメイン(VH 2 )、及び荷電領域(CR 4 )を含むVLドメイン(VL 2 )を含み、前記VH 2 内の前記CR 3 が、前記VL 2 内の前記CR 4 と電荷対を形成する、実施態様216〜221のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様223]
前記CR 3 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 4 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様222に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様224]
前記CR 3 が、Q39K置換変異(EU付番)を含む、実施態様223に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様225]
前記CR 3 が、Q39K置換変異からなる、実施態様224に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様226]
前記CR 4 が、Q38E置換変異(EU付番)を含む、実施態様222〜225のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様227]
前記CR 4 が、Q38E置換変異からなる、実施態様225に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様228]
前記VL 1 ドメインが、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL 1 )に連結しており、前記VH 1 が、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH1 1 )に連結しており、前記CL 1 が、荷電領域(CR 5 )を含み、前記CH1 1 が、荷電領域(CR 6 )を含み、前記CH1 1 内の前記CR 6 が、前記CL 1 内の前記CR 5 と電荷対を形成する、実施態様216〜227のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様229]
前記CR 6 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 5 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様228に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様230]
前記CR 6 が、S183K置換変異(EU付番)を含む、実施態様229に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様231]
前記CR 6 が、S183K置換変異からなる、実施態様230に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様232]
前記CR 5 が、V133E置換変異(EU付番)を含む、実施態様228〜231のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様233]
前記CR 5 が、V133E置換変異からなる、実施態様232に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様234]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、前記CL 2 が、荷電領域(CR 7 )を含み、前記CH1 2 が、荷電領域(CR 8 )を含み、前記CL 2 内の前記CR 7 が、前記CH1 2 内の前記CR 8 と荷電対を形成する、実施態様228〜233のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様235]
前記CR 7 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 8 が、酸性残基を含む、実施態様234に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様236]
前記CR 7 が、V133K置換変異(EU付番)を含む、実施態様235に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様237]
前記CR 7 が、V133K置換変異からなる、実施態様236に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様238]
前記CR 8 が、S183E置換変異(EU付番)を含む、実施態様234〜237のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様239]
前記CR 8 が、S183E置換変異からなる、実施態様238に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様240]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、(a)前記CL 2 が、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、(b)前記CH1 2 が、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む、実施態様228〜233のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様241]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む、実施態様240に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様242]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む、実施態様241に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様243]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む、実施態様240〜242のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様244]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む、実施態様243に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様245]
前記抗FcRH5抗体が、1つ以上の重鎖定常ドメインを含み、前記1つ以上の重鎖定常ドメインが、第1のCH2ドメイン(CH2 1 )、第1のCH3ドメイン(CH3 1 )、第2のCH2ドメイン(CH2 2 )、及び第2のCH3ドメイン(CH3 2 )から選択される、実施態様187〜244のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様246]
前記1つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも1つが、別の重鎖定常ドメインと対になる、実施態様245に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様247]
前記CH3 1 及び前記CH3 2 が、各々、隆起(P 1 )または空洞(C 1 )を含み、前記CH3 1 内の前記P 1 または前記C 1 が、それぞれ、前記CH3 2 内の前記C 1 または前記P 1 に位置付け可能である、実施態様246に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様248]
前記CH3 1 及び前記CH3 2 が、前記P 1 と前記C 1 との界面で交わる、実施態様247の抗FcRH5抗体。
[実施態様249]
前記CH2 1 及び前記CH2 2 が、各々、(P 2 )または空洞(C 2 )を含み、前記CH2 1 内の前記P 2 または前記C 2 が、それぞれ、前記CH2 2 内の前記C 2 または前記P 2 に位置付け可能である、実施態様245〜249のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様250]
前記CH2 1 及び前記CH2 2 が、前記P 2 と前記C 2 との界面で交わる、実施態様249に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様251]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アーム及び前記抗CD3アームが、各々、N297G置換変異(EU付番)を含み、
前記抗FcRH5アームが、T366W置換変異を含み、前記抗CD3アームが、T366S、L368A、及びY407V置換変異を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様252]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様253]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様254]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様255]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様256]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様257]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様258]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様259]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様260]
前記抗FcRH5抗体が、約10ml/kg/日〜約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様1〜8、114〜164、及び187〜259のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様261]
前記抗FcRH5抗体が、マウスにおいて約10ml/kg/日〜約20ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様260に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様262]
前記抗FcRH5抗体が、マウスにおいて約12ml/kg/日〜約16ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様261に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様263]
前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約20ml/kg/日〜約40ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様260〜262のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様264]
前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約25ml/kg/日〜約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様263に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様265]
前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約30ml/kg/日〜約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様264に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様266]
実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体をコードする単離核酸、またはFcRH5に結合するその結合ドメインを含むその一部分。
[実施態様267]
実施態様266に記載の単離核酸を含むベクター。
[実施態様268]
実施態様267に記載のベクターを含む宿主細胞。
[実施態様269]
前記宿主細胞が、哺乳動物細胞である、実施態様268に記載の宿主細胞。
[実施態様270]
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、実施態様269に記載の宿主細胞。
[実施態様271]
前記宿主細胞が、原核細胞である、実施態様268に記載の宿主細胞。
[実施態様272]
前記原核細胞が、E.coli細胞である、実施態様271に記載の宿主細胞。
[実施態様273]
実施態様268に記載の宿主細胞を培養培地中で培養することを含む、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体の産生方法。
[実施態様274]
前記方法が、前記宿主細胞または前記培養培地から前記抗FcRH5抗体を回収することをさらに含む、実施態様273に記載の方法。
[実施態様275]
CD3に結合する結合ドメインを含む抗CD3抗体をコードする第2の核酸を含む第2の宿主細胞を培養することをさらに含む、実施態様273に記載の方法。
[実施態様276]
前記宿主細胞が共培養される、実施態様275に記載の方法。
[実施態様277]
前記方法が、前記宿主細胞または前記培養培地から前記二重特異性抗FcRH5抗体を回収することをさらに含む、実施態様275または276に記載の方法。
[実施態様278]
実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体と、細胞傷害剤とを含む、免疫複合体。
[実施態様279]
実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体を含む組成物。
[実施態様280]
薬学的に許容される賦形剤または希釈剤をさらに含む、実施態様279に記載の組成物。
[実施態様281]
前記薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、担体、安定剤、または防腐剤である、実施態様280に記載の組成物。
[実施態様282]
前記組成物が、薬学的組成物である、実施態様281に記載の組成物。
[実施態様283]
前記組成物が、PD−1軸結合拮抗薬または追加の治療剤をさらに含む、実施態様279〜282のいずれか一に記載の組成物。
[実施態様284]
医薬品として使用するための、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様285]
FcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、治療または遅延に使用するための、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様286]
FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能の増強に使用するための、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様287]
前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、実施態様285または286に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様288]
前記B細胞癌が、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、及び濾胞性リンパ腫(FL)からなる群から選択される、実施態様287に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様289]
前記B細胞癌がMMである、実施態様288に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様290]
対象におけるFcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延のための医薬品の製造における、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体、または実施態様279〜283のいずれか一に記載の組成物の使用。
[実施態様291]
FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能を増強するための医薬品の製造における、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体、または実施態様279〜283のいずれか一に記載の組成物の使用。
[実施態様292]
前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、実施態様290または291に記載の使用。
[実施態様293]
前記B細胞癌が、MM、CLL、MCL、DLBCL、及びFLからなる群から選択される、実施態様292に記載の使用。
[実施態様294]
前記B細胞癌がMMである、実施態様293に記載の使用。
[実施態様295]
FcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象における治療方法または遅延方法であって、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[実施態様296]
FcRH5陽性癌を有する対象における免疫機能の増強方法であって、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体を有効量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
[実施態様297]
前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、実施態様295または296に記載の方法。
[実施態様298]
前記B細胞癌が、MM、CLL、MCL、DLBCL、及びFLからなる群から選択される、実施態様297に記載の方法。
[実施態様299]
前記B細胞癌がMMである、実施態様298に記載の方法。
[実施態様300]
前記抗FcRH5抗体が、(a)標的細胞上に位置するFcRH5分子、及び(b)免疫エフェクター細胞上に位置するCD3分子に結合する、実施態様295〜299のいずれか一に記載の方法。
[実施態様301]
前記抗FcRH5抗体が、前記FcRH5分子及び前記CD3分子に結合した後に前記免疫エフェクター細胞を活性化させる、実施態様300に記載の方法。
[実施態様302]
前記活性化された免疫エフェクター細胞が、前記標的細胞に対して細胞傷害作用及び/またはアポトーシス作用を及ぼすことができる、実施態様301に記載の方法。
[実施態様303]
前記標的細胞が、形質細胞である、実施態様300〜302のいずれか一に記載の方法。
[実施態様304]
前記形質細胞が、短命形質細胞である、実施態様303に記載の方法。
[実施態様305]
前記形質細胞が、長命形質細胞である、実施態様303に記載の方法。
[実施態様306]
前記形質細胞が、骨髄腫細胞である、実施態様303〜305のいずれか一に記載の方法。
[実施態様307]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約0.01mg/kg/週〜約50mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、実施態様295〜306のいずれか一に記載の方法。
[実施態様308]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約0.1mg/kg/週〜約10mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、実施態様307に記載の方法。
[実施態様309]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約1mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、実施態様308に記載の方法。
[実施態様310]
PD−1軸結合拮抗薬及び/または追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、実施態様295〜309のいずれか一に記載の方法。
[実施態様311]
前記PD−1軸結合拮抗薬または追加の治療剤が、前記抗FcRH5抗体の投与の前または後に投与される、実施態様310に記載の方法。
[実施態様312]
前記PD−1軸結合拮抗薬または追加の治療剤が、前記抗FcRH5抗体と同時に投与される、実施態様311に記載の方法。
[実施態様313]
前記PD−1軸結合拮抗薬が、PD−L1結合拮抗薬、PD−1結合拮抗薬、及びPD−L2結合拮抗薬からなる群から選択される、実施態様310〜312のいずれか一に記載の方法。
[実施態様314]
前記PD−1軸結合拮抗薬が、PD−L1結合拮抗薬である、実施態様313に記載の方法。
[実施態様315]
前記PD−L1結合拮抗薬が、MPDL3280A(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MDX−1105、MEDI4736(デュルバルマブ)、及びMSB0010718C(アベルマブ)からなる群から選択される、実施態様314に記載の方法。
[実施態様316]
前記PD−L1結合拮抗薬が、MPDL3280A(アテゾリズマブ)である、実施態様315に記載の方法。
[実施態様317]
前記PD−1軸結合拮抗薬が、PD−1結合拮抗薬である、実施態様313に記載の方法。
[実施態様318]
前記PD−1結合拮抗薬が、MDX 1106(ニボルマブ)、MK−3475(ペムブロリズマブ)、CT−011(ピディリズマブ)、MEDI−0680(AMP−514)、PDR001、REGN2810、及びBGB−108からなる群から選択される、実施態様317に記載の方法。
[実施態様319]
前記PD−1軸結合拮抗薬が、PD−L2結合拮抗薬である、実施態様313に記載の方法。
[実施態様320]
前記PD−L2結合拮抗薬が、抗体またはイムノアドヘシンである、実施態様319に記載の方法。
[実施態様321]
ステロイド、免疫調節薬(IMiD)、プロテオソーム阻害剤(PI)、またはそれらの組み合わせを前記対象に投与することをさらに含む、実施態様295〜320のいずれか一に記載の方法。
[実施態様322]
前記ステロイドが、グルココルチコイドである、実施態様321に記載の方法。
[実施態様323]
前記グルココルチコイドが、デキサメタゾンである、実施態様322に記載の方法。
[実施態様324]
前記IMiDが、レナリドミドである、実施態様321に記載の方法。
[実施態様325]
前記PIが、ボルテゾミブである、実施態様321に記載の方法。
[実施態様326]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD−1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを、静脈内に、皮下に、筋肉内に、局所的に、経口的に、経皮に、腹腔内に、眼窩内に、植え込みにより、吸入により、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与することを含む、実施態様295〜325のいずれか一に記載の方法。
[実施態様327]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD−1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを静脈内に投与することを含む、実施態様326に記載の方法。
[実施態様328]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD−1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを皮下に投与することを含む、実施態様326に記載の方法。
[実施態様329]
前記対象がヒトである、実施態様295〜328のいずれか一に記載の方法。
[実施態様330]
対象からの生体試料中のFcRH5の検出方法であって、前記方法が、
(a)前記生体試料を、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体と、前記生体試料中で自然発生のFcRH5に前記抗FcRH5抗体が結合することを許容する条件下で接触させることと、
(b)前記生体試料中で前記抗FcRH5抗体と自然発生のFcRH5との複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む、前記方法。
[実施態様331]
前記生体試料が血液試料である、実施態様330に記載の方法。
[実施態様332]
前記対象がヒトである、実施態様330または331に記載の方法。
[実施態様333]
実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗体と、対象におけるFcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延のために前記抗体を使用するための指示書を含む添付文書とを含む、キット。
[実施態様334]
実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗体と、FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能を増強するために前記抗体を使用するための指示書を含む添付文書とを含む、キット。
[実施態様335]
前記対象がヒトである、実施態様333または334に記載のキット。
Claims (20)
- (I)配列番号104のアミノ酸配列に対して95%以上100%未満の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン、
(II)配列番号105のアミノ酸配列に対して95%以上100%未満の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、並びに
(III)次の6つの超可変領域(HVR):
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、抗Fc受容体様5(FcRH5)抗体。 - 次の重鎖可変領域フレームワーク領域(FR):
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、または
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、または
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 非グリコシル化部位変異を含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。
- 多重特異性抗体である、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。
- 多重特異性抗体が、二重特異性抗体である、請求項5に記載の抗FcRH5抗体。
- 二重特異性抗体が、表面抗原分類3(CD3)に結合する第2の結合ドメインを含む、請求項6に記載の抗FcRH5抗体。
- 第2の結合ドメインが、CD3のアミノ酸残基Glu6を含むCD3のエピトープに結合する、請求項7に記載の抗FcRH5抗体。
- 第2の結合ドメインが、ヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザルCD3ポリペプチドに結合することができる、請求項8に記載の抗FcRH5抗体。
- 第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号117のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号120のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項7に記載の抗FcRH5抗体。 - 第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号156のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項7に記載の抗FcRH5抗体。 - 約10ml/kg/日〜約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。
- 請求項1に記載の抗FcRH5抗体と、細胞傷害剤とを含む、免疫複合体。
- 請求項1に記載の抗FcRH5抗体を含む組成物。
- 薬学的組成物である、請求項14に記載の組成物。
- (I)配列番号104のアミノ酸配列に対して95%以上100%未満の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、
(II)配列番号105のアミノ酸配列に対して95%以上100%未満の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、並びに
(III)次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含む、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体。 - 約10ml/kg/日〜約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、請求項16に記載の抗FcRH5抗体。
- 請求項16に記載の抗FcRH5抗体と、細胞傷害剤とを含む、免疫複合体。
- 請求項16に記載の抗FcRH5抗体を含む組成物。
- 薬学的組成物である、請求項19に記載の組成物。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021027023A JP7472056B2 (ja) | 2015-06-16 | 2021-02-24 | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
JP2023116554A JP2023156299A (ja) | 2015-06-16 | 2023-07-18 | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562180459P | 2015-06-16 | 2015-06-16 | |
US62/180,459 | 2015-06-16 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017565794A Division JP6871874B2 (ja) | 2015-06-16 | 2016-06-16 | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021027023A Division JP7472056B2 (ja) | 2015-06-16 | 2021-02-24 | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021004243A JP2021004243A (ja) | 2021-01-14 |
JP6872069B2 true JP6872069B2 (ja) | 2021-05-19 |
Family
ID=56292933
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017565794A Active JP6871874B2 (ja) | 2015-06-16 | 2016-06-16 | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
JP2020148699A Active JP6872069B2 (ja) | 2015-06-16 | 2020-09-04 | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
JP2021027023A Active JP7472056B2 (ja) | 2015-06-16 | 2021-02-24 | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
JP2023116554A Pending JP2023156299A (ja) | 2015-06-16 | 2023-07-18 | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017565794A Active JP6871874B2 (ja) | 2015-06-16 | 2016-06-16 | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021027023A Active JP7472056B2 (ja) | 2015-06-16 | 2021-02-24 | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
JP2023116554A Pending JP2023156299A (ja) | 2015-06-16 | 2023-07-18 | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10323094B2 (ja) |
EP (2) | EP3310814B1 (ja) |
JP (4) | JP6871874B2 (ja) |
KR (1) | KR20180023952A (ja) |
CN (2) | CN114507289A (ja) |
AR (2) | AR105026A1 (ja) |
AU (2) | AU2016280102B2 (ja) |
CA (1) | CA2986928A1 (ja) |
CL (2) | CL2017003195A1 (ja) |
CO (1) | CO2018000244A2 (ja) |
CR (1) | CR20180031A (ja) |
DK (1) | DK3310814T3 (ja) |
ES (1) | ES2957567T3 (ja) |
FI (1) | FI3310814T3 (ja) |
HK (1) | HK1252859A1 (ja) |
HR (1) | HRP20231134T1 (ja) |
HU (1) | HUE063270T2 (ja) |
IL (2) | IL256079B2 (ja) |
LT (1) | LT3310814T (ja) |
MA (1) | MA42428B1 (ja) |
MX (3) | MX2017016349A (ja) |
MY (1) | MY189840A (ja) |
PE (2) | PE20180330A1 (ja) |
PH (1) | PH12017502354A1 (ja) |
PL (1) | PL3310814T3 (ja) |
PT (1) | PT3310814T (ja) |
RS (1) | RS64662B1 (ja) |
RU (1) | RU2748943C2 (ja) |
SI (1) | SI3310814T1 (ja) |
TW (2) | TWI825431B (ja) |
UA (1) | UA124615C2 (ja) |
WO (1) | WO2016205520A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201707934B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021101703A (ja) * | 2015-06-16 | 2021-07-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2605390C2 (ru) | 2011-08-23 | 2016-12-20 | Рош Гликарт Аг | Биспецифические антитела, специфичные к антигенам, активирующим т-клетки, и опухолевому антигену, и способы их применения |
BR112015007120A2 (pt) | 2012-10-08 | 2017-12-12 | Roche Glycart Ag | anticorpo biespecífico, composição farmacêutica, uso, célula hospedeira e método de produção de um anticorpo |
KR101833602B1 (ko) | 2013-02-26 | 2018-02-28 | 로슈 글리카트 아게 | 이중특이적 t 세포 활성화 항원 결합 분자 |
RU2015140915A (ru) | 2013-02-26 | 2017-04-03 | Роше Гликарт Аг | Биспецифические антигенсвязывающие молекулы, активирующие т-клетки |
AR096687A1 (es) | 2013-06-24 | 2016-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-fcrh5 |
CN110156893B (zh) | 2013-12-17 | 2023-03-03 | 基因泰克公司 | 抗cd3抗体及使用方法 |
MA40510A (fr) | 2014-08-04 | 2017-06-14 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène activant les lymphocytes t |
EP3191520B1 (en) | 2014-09-12 | 2020-01-01 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
ES2835823T3 (es) | 2014-11-20 | 2021-06-23 | Hoffmann La Roche | Politerapia de moléculas de unión a antígeno biespecíficas activadoras de linfocitos T para CD3 y para el receptor de folato 1 (FolR1) y antagonistas de la unión al eje de PD-1 |
EP3227336B1 (en) | 2014-12-05 | 2019-07-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd79b antibodies and methods of use |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
BR112018000835A2 (pt) | 2015-10-02 | 2018-09-11 | Hoffmann La Roche | molécula, um ou mais polinucleotídeos, um ou mais vetores, célula, método de produção da molécula, composição, uso da molécula, método de tratamento de uma doença e método para induzir a lise de uma célula-alvo |
PL3387015T3 (pl) | 2015-12-09 | 2022-02-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Przeciwciało anty-CD20 typu II do ograniczania tworzenia przeciwciał przeciwlekowych |
CA3006529A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
PE20231511A1 (es) | 2016-03-22 | 2023-09-26 | Hoffmann La Roche | Moleculas biespecificas de celulas t activadas por proteasas que se unen especificamente al receptor 1 de folato (folr1) y cd3 |
ES2897217T3 (es) | 2016-09-30 | 2022-02-28 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecíficos frente a p95HER2 |
TWI791471B (zh) | 2016-11-15 | 2023-02-11 | 美商建南德克公司 | 用於用抗cd20/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥 |
BR112020010579A2 (pt) | 2017-11-30 | 2020-11-10 | Novartis Ag | receptor de antígeno quimérico de alvejamento de bcma e usos do mesmo |
AR115360A1 (es) | 2018-02-08 | 2021-01-13 | Genentech Inc | Moléculas de unión al antígeno y métodos de uso |
BR112020024351A2 (pt) | 2018-06-01 | 2021-02-23 | Novartis Ag | moléculas de ligação contra bcma e usos das mesmas |
EP3818083A2 (en) | 2018-07-03 | 2021-05-12 | Elstar Therapeutics, Inc. | Anti-tcr antibody molecules and uses thereof |
US11965030B2 (en) * | 2018-12-24 | 2024-04-23 | Sanofi | Multispecific binding proteins with mutant fab domains |
CN115916825A (zh) | 2020-06-19 | 2023-04-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与cd3和cd19结合的抗体 |
KR20230104651A (ko) | 2020-11-06 | 2023-07-10 | 노파르티스 아게 | Cd19 결합 분자 및 이의 용도 |
KR20240004462A (ko) | 2021-04-08 | 2024-01-11 | 마렝고 테라퓨틱스, 인크. | Tcr에 결합하는 다기능성 분자 및 이의 용도 |
WO2022263855A1 (en) * | 2021-06-18 | 2022-12-22 | Autolus Limited | Anti-cd307e single-domain antibodies, uses thereof in car t-cell and for the treatment of diseases |
EP4358190A1 (en) | 2021-06-18 | 2024-04-24 | ENEOS Corporation | Method for producing artificial graphite material for lithium ion secondary battery negative electrodes, artificial graphite material for lithium ion secondary battery negative electrodes, negative electrode for lithium ion secondary batteries, and lithium ion secondary battery |
CN114644716A (zh) * | 2022-04-07 | 2022-06-21 | 苏州大学 | 一种抗bxmas1嵌合抗原受体及其修饰的免疫细胞及应用 |
WO2023201291A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of mosunetuzumab and methods of use |
WO2023201299A1 (en) * | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
WO2023219613A1 (en) * | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024011179A1 (en) | 2022-07-07 | 2024-01-11 | Genentech, Inc. | Combinations of il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins and fcrh5xcd3 bispecific antibodies for the treatment of blood cancers |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024102954A1 (en) | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Activation induced clipping system (aics) |
WO2024102948A1 (en) * | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Celgene Corporation | Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods |
CN116789849B (zh) * | 2023-04-12 | 2024-03-08 | 南京紫珑生物科技有限公司 | 一种嵌合抗原受体及其应用 |
Family Cites Families (198)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4675187A (en) | 1983-05-16 | 1987-06-23 | Bristol-Myers Company | BBM-1675, a new antibiotic complex |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
WO1989006692A1 (en) | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
US5750373A (en) | 1990-12-03 | 1998-05-12 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants |
ES2052027T5 (es) | 1988-11-11 | 2005-04-16 | Medical Research Council | Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina. |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
EP0861893A3 (en) | 1991-09-19 | 1999-11-10 | Genentech, Inc. | High level expression of immunoglobulin polypeptides |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
AU675929B2 (en) | 1992-02-06 | 1997-02-27 | Curis, Inc. | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
EP0752248B1 (en) | 1992-11-13 | 2000-09-27 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
JPH08511420A (ja) | 1993-06-16 | 1996-12-03 | セルテック・セラピューテイクス・リミテッド | 抗 体 |
ES2233928T3 (es) | 1993-10-01 | 2005-06-16 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Derivados de dolastatina. |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US5798100A (en) | 1994-07-06 | 1998-08-25 | Immunomedics, Inc. | Multi-stage cascade boosting vaccine |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
AU5152798A (en) | 1996-10-29 | 1998-05-22 | University Of Nebraska-Lincoln | Method for detecting point mutations in dna utilizing fluorescence energy transfer |
ES2246069T3 (es) | 1997-05-02 | 2006-02-01 | Genentech, Inc. | Procedimiento de preparacion de anticuerpos multiespecificos que tienen componentes comunes y multimericos. |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US20030054987A1 (en) | 1997-06-16 | 2003-03-20 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
ATE296315T1 (de) | 1997-06-24 | 2005-06-15 | Genentech Inc | Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
US6248564B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-06-19 | Harvard University | Mutant MHC class I molecules |
ATE419009T1 (de) | 1997-10-31 | 2009-01-15 | Genentech Inc | Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
DK1034298T3 (da) | 1997-12-05 | 2012-01-30 | Scripps Research Inst | Humanisering af murint antistof |
EP1068241B1 (en) | 1998-04-02 | 2007-10-10 | Genentech, Inc. | Antibody variants and fragments thereof |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
PT1071700E (pt) | 1998-04-20 | 2010-04-23 | Glycart Biotechnology Ag | Modificação por glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos |
CN1689646A (zh) | 1998-08-11 | 2005-11-02 | 拜奥根Idec公司 | 包括施用抗-cd20抗体的b-细胞淋巴瘤联合疗法 |
DK2055313T3 (en) | 1998-11-09 | 2015-07-27 | Biogen Inc | Treatment of Hematologic Malignancies Related to Circulating Tumor Cells Using Chimeric Anti-CD20 Antibody |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
KR100940380B1 (ko) | 1999-01-15 | 2010-02-02 | 제넨테크, 인크. | 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 |
ES2571230T3 (es) | 1999-04-09 | 2016-05-24 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
KR100797667B1 (ko) | 1999-10-04 | 2008-01-23 | 메디카고 인코포레이티드 | 외래 유전자의 전사를 조절하는 방법 |
JP4668498B2 (ja) | 1999-10-19 | 2011-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | ポリペプチドの製造方法 |
CA2393126C (en) | 1999-11-29 | 2016-05-24 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Isolation of five novel genes coding for new fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/melanoma |
US7105149B1 (en) | 1999-11-29 | 2006-09-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Isolation of five novel genes coding for new Fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/myeloma |
US20030180714A1 (en) | 1999-12-15 | 2003-09-25 | Genentech, Inc. | Shotgun scanning |
AU767394C (en) | 1999-12-29 | 2005-04-21 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use |
US20040005561A1 (en) | 2000-03-01 | 2004-01-08 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
CN102311986B (zh) | 2000-10-06 | 2015-08-19 | 协和发酵麒麟株式会社 | 产生抗体组合物的细胞 |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US20040018194A1 (en) | 2000-11-28 | 2004-01-29 | Francisco Joseph A. | Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof |
ES2405944T3 (es) | 2000-11-30 | 2013-06-04 | Medarex, Inc. | Ácidos nucleicos que codifican las secuencias de inmunoglobulina humana reorganizadas a partir de ratones transcromoscómicos transgénicos zadas |
TWI255272B (en) | 2000-12-06 | 2006-05-21 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
CU23007A1 (es) | 2001-04-06 | 2004-12-17 | Ct De Inmunologia Molecular Ct De Inmunologia Mole | Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
JP2005500034A (ja) | 2001-06-20 | 2005-01-06 | プロション バイオテク リミテッド | 受容体型タンパク質チロシンキナーゼ活性化を遮断する抗体、そのスクリーニング方法、及びその使用 |
CA2838062C (en) | 2001-08-03 | 2015-12-22 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
KR101008758B1 (ko) | 2001-09-18 | 2011-01-14 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물 |
US20050226869A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-10-13 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
US7888478B2 (en) | 2002-09-11 | 2011-02-15 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
US7858330B2 (en) | 2001-10-19 | 2010-12-28 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
WO2005063299A2 (en) | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
AU2002337935B2 (en) | 2001-10-25 | 2008-05-01 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
CA2467242A1 (en) | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Seattle Genetics, Inc. | Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
AU2003236020B2 (en) | 2002-04-09 | 2009-03-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cell with depression or deletion of the activity of protein participating in GDP-fucose transport |
US20050031613A1 (en) | 2002-04-09 | 2005-02-10 | Kazuyasu Nakamura | Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa |
AU2003236018A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa |
JPWO2003084569A1 (ja) | 2002-04-09 | 2005-08-11 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物含有医薬 |
WO2003085118A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede de production de composition anticorps |
CN102911987B (zh) | 2002-04-09 | 2015-09-30 | 协和发酵麒麟株式会社 | 基因组被修饰的细胞 |
NZ556507A (en) | 2002-06-03 | 2010-03-26 | Genentech Inc | Synthetic antibody phage libraries |
US20050180972A1 (en) | 2002-07-31 | 2005-08-18 | Wahl Alan F. | Anti-CD20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders |
EP1391213A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-02-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
BRPI0316779B1 (pt) | 2002-12-16 | 2020-04-28 | Genentech Inc | anticorpo humanizado que liga cd20 humano, composição, artigo manufaturado, método de indução da apoptose, método de tratamento de câncer cd20 positivo, métodos de tratamento de doenças autoimunes, ácidos nucléicos isolados, vetores de expressão, células hospedeiras, método para a produção de um anticorpo 2h7 humanizado, polipeptídeo isolado, formulação líquida, método de tratamento de artrite reumatóide (ra) e anticorpos de ligação de cd20 humanizados |
WO2004065416A2 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
KR20060027801A (ko) | 2003-06-05 | 2006-03-28 | 제넨테크, 인크. | B 세포 장애에 대한 조합 요법 |
AU2004279742A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Fused protein composition |
CA2542125A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing antibody composition by using rna inhibiting the function of .alpha.1,6-fucosyltransferase |
RS58420B1 (sr) | 2003-11-05 | 2019-04-30 | Roche Glycart Ag | Cd20 antitela sa povećanim afinitetom za vezivanje fc receptora i efektornom funkcijom |
BR122018071808B8 (pt) | 2003-11-06 | 2020-06-30 | Seattle Genetics Inc | conjugado |
JPWO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2007-06-28 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物を含有する医薬 |
EP1718667B1 (en) | 2004-02-23 | 2013-01-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
WO2005097832A2 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Genentech, Inc. | Humanized anti-tgf-beta antibodies |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
PL1737891T3 (pl) | 2004-04-13 | 2013-08-30 | Hoffmann La Roche | Przeciwciała przeciw selektynie p |
KR101200133B1 (ko) | 2004-06-01 | 2012-11-13 | 제넨테크, 인크. | 항체 약물 접합체 및 방법 |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
CA2580141C (en) | 2004-09-23 | 2013-12-10 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
WO2006039238A2 (en) | 2004-09-30 | 2006-04-13 | The Goverment Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Irta2 antibodies and methods of use |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US20070134243A1 (en) | 2004-12-01 | 2007-06-14 | Gazzard Lewis J | Antibody drug conjugates and methods |
US7947839B2 (en) | 2004-12-01 | 2011-05-24 | Genentech, Inc. | Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use |
AU2006204709A1 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Medarex, Inc. | IRTA-2 antibodies and their uses |
TWI671403B (zh) | 2005-03-31 | 2019-09-11 | 中外製藥股份有限公司 | 控制組裝之多肽的製造方法 |
EP1874821B1 (de) | 2005-04-26 | 2013-04-17 | Trion Pharma Gmbh | Kombination von antikörpern mit glukokortikoiden zur behandlung von krebs |
PT2135881E (pt) | 2005-06-20 | 2011-12-21 | Genentech Inc | Anticorpos que se ligam ao antigénio tat10772 associado a tumor para o diagnóstico e tratamento de tumor |
US8219149B2 (en) | 2005-06-29 | 2012-07-10 | Nokia Corporation | Mobile communication terminal |
US8236308B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-08-07 | Micromet Ag | Composition comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof |
EP2465870A1 (en) | 2005-11-07 | 2012-06-20 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
US20070237764A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
EP1820513A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-22 | Trion Pharma Gmbh | Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies |
PT1999154E (pt) | 2006-03-24 | 2013-01-24 | Merck Patent Gmbh | Domínios proteicos heterodiméricos modificados |
WO2007134050A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
NZ573646A (en) | 2006-06-12 | 2012-04-27 | Wyeth Llc | Single-chain multivalent binding proteins with effector function |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
WO2008109533A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Medarex, Inc. | Human antibodies that bind multiple irta family proteins, and uses thereof |
BRPI0809594A2 (pt) | 2007-04-03 | 2019-08-27 | Micromet Ag | polipeptídeo, seqüência de ácido nucléico, vetor, hospedeiro, processo para a produção de um polipeptídeo, composição farmacêutica, uso de um polipeptídeo, método para prevenção, tratamento ou melhora de uma doença, em um indivíduo com necessidade do mesmo, kit, método para a identificação de um polipeptídeo(s) |
CN101687915B8 (zh) | 2007-04-03 | 2018-08-03 | 安进研发(慕尼黑)股份有限公司 | 跨物种特异性CD3-ε结合结构域 |
MX2009010611A (es) | 2007-04-03 | 2010-03-26 | Micromet Ag | Enlazadores biespecificos, especificos para especies. |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
WO2009070642A1 (en) | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Medimmune, Llc | Protein formulation |
US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
EP2238169A1 (en) | 2007-12-26 | 2010-10-13 | Biotest AG | Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates |
SI2235064T1 (sl) | 2008-01-07 | 2016-04-29 | Amgen Inc. | Metoda za izdelavo heterodimernih molekul - protitelesa fc z uporabo elektrostatičnih usmerjevalnih učinkov |
US8742076B2 (en) | 2008-02-01 | 2014-06-03 | Genentech, Inc. | Nemorubicin metabolite and analog reagents, antibody-drug conjugates and methods |
CN102159248B (zh) | 2008-07-15 | 2013-09-11 | 健泰科生物技术公司 | 蒽环类衍生物缀合物、它们的制备方法以及它们作为抗肿瘤化合物的用途 |
WO2010120561A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-21 | Genentech, Inc. | Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
CA2756988A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Genentech, Inc. | Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates |
UA104460C2 (uk) * | 2009-04-01 | 2014-02-10 | Дженентек, Інк. | АНТИТІЛА ДО FсRCH5, ЇХ ІМУНОКОН'ЮГАТИ Й СПОСОБИ ЇХНЬОГО ЗАСТОСУВАННЯ |
EP2424567B1 (en) | 2009-04-27 | 2018-11-21 | OncoMed Pharmaceuticals, Inc. | Method for making heteromultimeric molecules |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
MX2012002766A (es) * | 2009-09-03 | 2012-04-02 | Genentech Inc | Metodos para el tratamiento, diagnosis y monitoreo de artritis reumatoide. |
JP6184695B2 (ja) | 2009-12-04 | 2017-08-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多重特異性抗体、抗体アナログ、組成物、及び方法 |
PT2519543T (pt) | 2009-12-29 | 2016-10-07 | Emergent Product Dev Seattle | Proteínas de ligação de heterodímero e suas utilizações |
US20130129723A1 (en) | 2009-12-29 | 2013-05-23 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Heterodimer Binding Proteins and Uses Thereof |
BR112012026213B1 (pt) | 2010-04-15 | 2021-12-28 | Medimmune Limited | Compostos de pirrolobenzodiazepinas, conjugado das mesmas, composição farmacêutica compreendendo o conjugado e uso do mesmo para o tratamento de uma doença proliferativa |
MX353144B (es) | 2010-04-20 | 2017-12-20 | Genmab As | Proteinas que contienen fc de anticuerpos heterodimericos y metodos para produccion de las mismas. |
EP2569337A1 (en) | 2010-05-14 | 2013-03-20 | Rinat Neuroscience Corp. | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
CN103153339B (zh) | 2010-05-27 | 2021-05-04 | 根马布股份公司 | 针对her2表位的单克隆抗体 |
CN103429620B (zh) | 2010-11-05 | 2018-03-06 | 酵活有限公司 | 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计 |
US10130638B2 (en) | 2010-11-10 | 2018-11-20 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Prevention of adverse effects caused by CD3 specific binding domains |
RU2663123C2 (ru) | 2010-11-30 | 2018-08-01 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Индуцирующий цитотоксичность терапевтический агент |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
SG10201602371VA (en) | 2011-03-25 | 2016-04-28 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Hetero-dimeric immunoglobulins |
MX354359B (es) | 2011-03-29 | 2018-02-28 | Roche Glycart Ag | Variantes de fragmento cristalizable (fc) de los anticuerpos. |
JP2014514314A (ja) | 2011-04-20 | 2014-06-19 | ゲンマブ エー/エス | Her2およびcd3に対する二重特異性抗体 |
CN107936121B (zh) | 2011-05-16 | 2022-01-14 | 埃泰美德(香港)有限公司 | 多特异性fab融合蛋白及其使用方法 |
KR20190105112A (ko) | 2011-05-21 | 2019-09-11 | 마크로제닉스, 인크. | 사람 및 비-사람 cd3에 결합할 수 있는 cd3-결합 분자 |
EP2578230A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-10 | Trion Pharma Gmbh | Removal of Tumor Cells from Intraoperative Autologous Blood Salvage |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
RS56773B1 (sr) | 2012-01-13 | 2018-04-30 | Univ Wuerzburg J Maximilians | Dvojna bipartitna funkcionalna komplementacija izazvana antigenom |
WO2014022540A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
CA2874864C (en) | 2012-08-14 | 2023-02-21 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease |
JOP20200236A1 (ar) | 2012-09-21 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها |
CA2889298C (en) | 2012-11-30 | 2024-01-02 | Anton Belousov | Identification of patients in need of pd-l1 inhibitor cotherapy |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
JO3529B1 (ar) | 2013-02-08 | 2020-07-05 | Amgen Res Munich Gmbh | مضاد التصاق خلايا الدم البيض من أجل التخفيف من الاثار السلبية الممكنة الناتجة عن مجالات ارتباط cd3- المحدد |
EP2968552B1 (en) | 2013-03-14 | 2020-03-11 | The Scripps Research Institute | Targeting agent antibody conjugates and uses thereof |
EP2968535A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Low concentration antibody formulations |
US20160090416A1 (en) | 2013-05-28 | 2016-03-31 | Numab Ag | Novel antibodies |
AR096687A1 (es) * | 2013-06-24 | 2016-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-fcrh5 |
EP3019622A4 (en) | 2013-07-12 | 2017-06-14 | Zymeworks Inc. | Bispecific cd3 and cd19 antigen binding contructs |
US9493563B2 (en) | 2013-11-04 | 2016-11-15 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Production of T cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins |
CN110156893B (zh) | 2013-12-17 | 2023-03-03 | 基因泰克公司 | 抗cd3抗体及使用方法 |
HUE047699T2 (hu) | 2013-12-17 | 2020-05-28 | Hoffmann La Roche | Eljárások rákbetegségek kezelésére PD-1-tengelyhez kötõdõ antagonisták és taxánok alkalmazásával |
TWI701042B (zh) | 2014-03-19 | 2020-08-11 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
MA40510A (fr) | 2014-08-04 | 2017-06-14 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène activant les lymphocytes t |
WO2016019969A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Subcutaneously administered bispecific antibodies for use in the treatment of cancer |
WO2016036678A1 (en) | 2014-09-02 | 2016-03-10 | Medimmune, Llc | Formulations of bispecific antibodies |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
PL3221359T3 (pl) | 2014-11-17 | 2020-11-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Sposoby leczenia nowotworów przy użyciu dwuswoistego przeciwciała CD3XCD20 |
EP3227336B1 (en) | 2014-12-05 | 2019-07-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd79b antibodies and methods of use |
US10544220B2 (en) | 2015-01-08 | 2020-01-28 | Genmab A/S | Bispecific antibodies against CD3 and CD20 |
EP3288981A1 (en) | 2015-05-01 | 2018-03-07 | Genentech, Inc. | Masked anti-cd3 antibodies and methods of use |
CN107646038B (zh) | 2015-05-28 | 2021-08-20 | 基因泰克公司 | 用于检测抗cd3同二聚体的基于细胞的测定 |
AU2016274989A1 (en) | 2015-06-12 | 2017-11-02 | Immunomedics, Inc. | Disease therapy with chimeric antigen receptor (car) constructs and t cells (car-t) or nk cells (car-nk) expressing car constructs |
AR105026A1 (es) * | 2015-06-16 | 2017-08-30 | Genentech Inc | ANTICUERPOS MADURADOS POR AFINIDAD Y HUMANIZADOS PARA FcRH5 Y MÉTODOS PARA SU USO |
EP3916018A1 (en) | 2015-06-16 | 2021-12-01 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
AU2016280159A1 (en) | 2015-06-17 | 2017-12-07 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 antibodies and methods of use |
CN109073635A (zh) | 2016-01-25 | 2018-12-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于测定t细胞依赖性双特异性抗体的方法 |
-
2016
- 2016-06-16 AR ARP160101805A patent/AR105026A1/es unknown
- 2016-06-16 ES ES16733812T patent/ES2957567T3/es active Active
- 2016-06-16 AU AU2016280102A patent/AU2016280102B2/en active Active
- 2016-06-16 CA CA2986928A patent/CA2986928A1/en active Pending
- 2016-06-16 RU RU2018100820A patent/RU2748943C2/ru active
- 2016-06-16 LT LTEPPCT/US2016/037879T patent/LT3310814T/lt unknown
- 2016-06-16 WO PCT/US2016/037879 patent/WO2016205520A1/en active Application Filing
- 2016-06-16 MX MX2017016349A patent/MX2017016349A/es unknown
- 2016-06-16 CN CN202210123568.7A patent/CN114507289A/zh active Pending
- 2016-06-16 PT PT167338128T patent/PT3310814T/pt unknown
- 2016-06-16 RS RS20230879A patent/RS64662B1/sr unknown
- 2016-06-16 EP EP16733812.8A patent/EP3310814B1/en active Active
- 2016-06-16 PL PL16733812.8T patent/PL3310814T3/pl unknown
- 2016-06-16 FI FIEP16733812.8T patent/FI3310814T3/fi active
- 2016-06-16 EP EP23186443.0A patent/EP4299073A3/en active Pending
- 2016-06-16 CR CR20180031A patent/CR20180031A/es unknown
- 2016-06-16 SI SI201631749T patent/SI3310814T1/sl unknown
- 2016-06-16 HR HRP20231134TT patent/HRP20231134T1/hr unknown
- 2016-06-16 IL IL256079A patent/IL256079B2/en unknown
- 2016-06-16 HU HUE16733812A patent/HUE063270T2/hu unknown
- 2016-06-16 TW TW110121652A patent/TWI825431B/zh active
- 2016-06-16 PE PE2017002723A patent/PE20180330A1/es unknown
- 2016-06-16 JP JP2017565794A patent/JP6871874B2/ja active Active
- 2016-06-16 UA UAA201711644A patent/UA124615C2/uk unknown
- 2016-06-16 CN CN201680038433.3A patent/CN107849132B/zh active Active
- 2016-06-16 MA MA42428A patent/MA42428B1/fr unknown
- 2016-06-16 DK DK16733812.8T patent/DK3310814T3/da active
- 2016-06-16 US US15/184,690 patent/US10323094B2/en active Active
- 2016-06-16 TW TW105118965A patent/TWI731861B/zh active
- 2016-06-16 PE PE2023001405A patent/PE20240218A1/es unknown
- 2016-06-16 MY MYPI2017001850A patent/MY189840A/en unknown
- 2016-06-16 KR KR1020187000941A patent/KR20180023952A/ko not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-11-22 ZA ZA2017/07934A patent/ZA201707934B/en unknown
- 2017-12-13 CL CL2017003195A patent/CL2017003195A1/es unknown
- 2017-12-14 MX MX2021012301A patent/MX2021012301A/es unknown
- 2017-12-14 MX MX2021012307A patent/MX2021012307A/es unknown
- 2017-12-18 PH PH12017502354A patent/PH12017502354A1/en unknown
-
2018
- 2018-01-12 CO CONC2018/0000244A patent/CO2018000244A2/es unknown
- 2018-09-21 HK HK18112190.3A patent/HK1252859A1/zh unknown
-
2019
- 2019-04-25 US US16/395,009 patent/US11192950B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-04 JP JP2020148699A patent/JP6872069B2/ja active Active
- 2020-10-20 AR ARP200102899A patent/AR120262A2/es unknown
-
2021
- 2021-02-24 JP JP2021027023A patent/JP7472056B2/ja active Active
-
2022
- 2022-09-15 AU AU2022231722A patent/AU2022231722A1/en active Pending
- 2022-10-06 CL CL2022002771A patent/CL2022002771A1/es unknown
-
2023
- 2023-07-18 JP JP2023116554A patent/JP2023156299A/ja active Pending
- 2023-07-30 IL IL304842A patent/IL304842A/en unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021101703A (ja) * | 2015-06-16 | 2021-07-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
JP7472056B2 (ja) | 2015-06-16 | 2024-04-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6872069B2 (ja) | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 | |
TWI713480B (zh) | 抗CD79b抗體及其使用方法 | |
JP6093692B2 (ja) | 抗lrp6抗体 | |
TWI737469B (zh) | 跨物種抗潛伏性TGF-β1抗體及使用方法 | |
TWI818916B (zh) | 抗cd147抗體、及其用途與製造方法 | |
JP2021512613A (ja) | 二重特異性抗原結合分子及びその使用方法 | |
JP7472405B2 (ja) | 抗ctla-4抗体 | |
JP7477127B2 (ja) | 抗ctla-4抗体の使用 | |
KR20230018425A (ko) | 항-cd200r1 항체 및 이의 사용 방법 | |
US12030947B2 (en) | Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use | |
RU2800779C2 (ru) | Биспецифичные антигенсвязывающие молекулы и способы их применения | |
JP2024095774A (ja) | 抗ctla-4抗体 | |
NZ737942B2 (en) | Humanized and affinity matured antibodies to fcrh5 and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201002 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201002 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20201002 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20201112 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210224 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210413 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210416 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6872069 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |