JP2023156299A - FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】細胞増殖性障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えば多発性骨髄腫)の治療のための、抗FcRH5抗体(例えば二重特異性抗体、例えばFcRH5 T細胞依存性二重特異性抗体)、組成物、及びそれらの使用方法を提供する。【解決手段】特定の配列を含む、FcRH5結合ドメイン、及び別の特定の配列を含む、CD3結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5 T細胞依存性二重特異性(TDB)抗体)を含めた抗FcRH5抗体、ならびにその使用方法を提供する。【選択図】なし
Description
配列表
本出願には、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に援用される配列表が含まれる。2016年6月14日に作成された該ASCIIコピーは、50474-134WO2_Sequence_Listing_6_14_16_ST25という名称であり、133,004バイトのサイズである。
本出願には、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に援用される配列表が含まれる。2016年6月14日に作成された該ASCIIコピーは、50474-134WO2_Sequence_Listing_6_14_16_ST25という名称であり、133,004バイトのサイズである。
本発明は、抗FcRH5抗体及びその使用方法に関する。
癌などの細胞増殖性障害は、細胞亜集団の無制御な成長を特徴とする。これらは先進国世界における死因の第1位、そして発展途上国においては死因の第2位であり、毎年1400万を超える新たな癌症例が診断され、800万を超える癌死亡が生じている。米国国立癌研究所は、2016年には50万人を超えるアメリカ人が癌で死亡すると推定しており、これは、米国における死亡のほぼ4件中1件の割合を占める。癌の発症確率は70歳を過ぎると2倍以上高くなるため、高齢者人口が増加していることから癌の発生率も同時に上昇している。したがって、癌看護は、重大かつ増え続ける社会的負担となっている。
Fc受容体様5(FcRH5、FcRL5またはIRTA2としても知られる)遺伝子は、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)の最近同定された6つの遺伝子のファミリーに属する。この遺伝子ファミリーは、保存されたゲノム構造、細胞外Igドメイン組成、免疫受容体チロシン系阻害モチーフ(ITIM)及び免疫受容体チロシン系活性化モチーフ(ITAM)のようなシグナル伝達モチーフを有するFc受容体と密接に関係している(Davis et al.Eur.J.Immunol.35:674-80,2005)。FcRH/IRTA受容体ファミリーの6つのメンバー:FcRH1/IRTA5、FcRH2/IRTA4、FcRH3/IRTA3、FcRH4/IRTA1、FcRH5/IRTA2、及びFcRH6が説明されている(Polson et al.Int.Immunol.18(9):1363-1373,2006。FcRH cDNAは、複数のIg様細胞外ドメイン、ならびにコンセンサス免疫受容体チロシン系活性化シグナル伝達モチーフ及び/または阻害性シグナル伝達モチーフを含む細胞質ドメインを有するI型膜貫通糖タンパク質をコードする。FcRH遺伝子は構造上関連があり、それらのタンパク質生成物は28~60%の細胞外同一性を互いに共有する。それらはまた、それらに最も近いFcR近縁種と15~31%の同一性を共有する。異なるFcRH間には高度の相同性が存在する。
FcRH5に対するリガンド(複数可)は未知であるが、FcRH5は、抗原刺激済みB細胞発達中の増殖の増強及び下流のアイソタイプ発現に結び付けられてきた(Dement-Brown et al.J.Leukoc.Biol.91:59-67,2012)。FcRH5遺伝子座は、3つの主なmRNAアイソフォーム(FcRH5a、FcRH5b、及びFcRH5c)を有する。これらの転写物によりコードされる主なFcRH5タンパク質アイソフォームは、残基560まで共通のアミノ酸配列を共有し、共通のシグナルペプチド及び6つの細胞外Ig様ドメインを特色とする。FcRH5aは、8つのIg様ドメインに続いて13個の特有の主に極性のアミノ酸をそのC末端に有する759アミノ酸の分泌型糖タンパク質である。FcRH5bは、アミノ酸残基560においてFcRH5aから分岐し、短いひと続きの32個の追加の残基の長さにわたって延び、これらの残基の疎水性は、GPIアンカーを介してそれを形質膜にドッキングするのに適合性がある。FcRH5cは、配列がアミノ酸746においてFcRH5aから逸れる最も長いアイソフォームである。FcRH5cは、8つの潜在的なN結合型グリコシル化部位を保有する9つの細胞外Ig型ドメイン、23アミノ酸の膜貫通ドメイン、及びITIMコンセンサスを有する3つのコンセンサスSH2結合モチーフを含む104アミノ酸の細胞質ドメインを備えた、977アミノ酸のI型膜貫通糖タンパク質をコードする。
FcRH遺伝子は、染色体1の1q21-23領域内の古典的なFcR遺伝子(FcγRI、FcγRII、FcγRIII、及びFcεRI)の直中に集まっている。この領域は、造血器腫瘍、特に多発性骨髄腫における悪性の表現型に関連する最も頻度の高い二次的な染色体異常のうちの1つを含む(Hatzivassiliou et al.Immunity.14:277-89,2001)。FcRH5は、B細胞系列のみで発現し、早ければプレB細胞で始まるが、成熟B細胞期まで完全な発現を果たさない。最も知られている他のB細胞特異的表面タンパク質(例えばCD20、CD19、及びCD22)とは異なり、FcRH5は形質細胞で発現を続け、一方で他のB細胞特異的マーカーは下方制御される(Polson et al.Int.Immunol.18:1363-73,2006)。加えて、FcRH5 mRNAは、オリゴヌクレオチドアレイにより検出した場合に、1q21異常を有する多発性骨髄腫細胞株で過剰発現する(Inoue Am.J.Pathol.165:71-81,2004)。この発現パターンは、FcRH5が、多発性骨髄腫の治療のための抗体ベース療法のための標的になり得ることを示す。多発性骨髄腫は、骨格病変、腎不全、貧血、及び高カルシウム血症を特徴とする形質細胞の悪性腫瘍であり、現在の療法では本質的に治癒不可能である。多発性骨髄腫のための現在の薬物治療は、プロテオソーム阻害剤であるボルテゾミブ(VELCADE(登録商標))、免疫調節薬であるレナリドミド(REVLIMID(登録商標))、及びステロイドであるデキサメタゾンの組み合わせを含む。
モノクローナル抗体(mAb)ベースの療法は、癌の重要な治療様式となっている。FcRH5c特異的抗体はFcRH5の可溶性アイソフォームと膜アイソフォームとの両方を認識する抗体よりも標的細胞の膜関連FcRH5を特異的に認識するため、FcRH5c特異的抗体ベースの療法及び検出方法は特に効果的であり得る。しかしながら、FcRH5の最後のIg様ドメイン(Ig様ドメイン9)のみが、FcRH5の3つの主なアイソフォーム(例えばFcRH5a、FcRH5b、及びFcRH5c)間で異なる特有の細胞外領域であり、FcRH5内のIg様ドメイン間には著しい相同性が存在する。さらに、最後のIg様ドメインは、FcRH1、FcRH2、FcRH3、及びFcRH5の間で高度に保存されている。FcRH5を特異的に標的としたいかなる抗体ベース療法も、有害なオフターゲット効果を回避するために、他のFcRHとの交差反応性が最小限であるべきである(例えば、FcRH3は正常なNK細胞で発現する)。
上記に鑑み、当該分野では、細胞増殖性障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えば多発性骨髄腫)の治療に使用するための安全かつ有効な薬剤に対する満たされていない必要性が存在する。
本発明は、細胞増殖性障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えば多発性骨髄腫)の治療のための抗FcRH5抗体(例えば二重特異性抗体、例えばFcRH5 T細胞依存性二重特異性(TDB)抗体)、組成物、及びそれらの使用方法を提供する。
第1の態様では、本発明は、次の6つの超可変領域(HVR):(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、抗Fc受容体様5(FcRH5)抗体を特色とする。
いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号104のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン、(b)配列番号105のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域フレームワーク領域(FR):(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号104のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号105のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号106のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号107のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号106のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号107のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号106のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号107のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号82のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号83のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号82のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号83のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号82のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号83のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号84のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号85のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号84のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号85のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号84のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号85のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号86のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号87のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号86のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号87のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号86のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号87のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号88のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号89のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号88のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号89のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号88のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号90のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号91のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号90のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号91のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号91のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号92のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号93のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号92のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号93のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号92のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号93のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号94のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号95のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号94のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号95のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号94のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号95のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号96のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号97のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号96のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号97のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号96のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号97のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号98のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号99のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号55のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号98のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号99のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号98のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号99のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号100のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号101のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号100のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号101のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号100のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号101のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号102のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号103のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号102のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号103のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号102のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号103のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
別の態様では、本発明は、次の6つのHVR:(a)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体を特色とする。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号110のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号111のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号66のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号67のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号68のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号69のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号110のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号70のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号71のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号72のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号73のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号111のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号110のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号111のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
別の態様では、本発明は、次の6つのHVR:(a)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体を特色とする。他の実施形態では、結合ドメインは、(a)配列番号112のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号113のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。他の実施形態では、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号74のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号75のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号76のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号77のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。他の実施形態では、VHドメインは、配列番号112のアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号78のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号79のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号80のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号81のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。他の実施形態では、VLドメインは、配列番号113のアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号112のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号113のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
別の態様では、本発明は、次の6つのHVR:(a)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体を特色とする。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、(a)配列番号108のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号109のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号58のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号60のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号61のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VHドメインは、配列番号108のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号62のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号63のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号64のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号65のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、VLドメインは、配列番号109のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号108のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号109のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む。
前述の態様のうちのいずれか1つのいくつかの実施形態では、抗FcRH5抗体は、FcRH5のIg様ドメイン9内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、エピトープは、配列番号114のアミノ酸743~850の一部分を含む。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、ヒトFcRH5、カニクイザル(cyno)FcRH5、または両方に結合する。いくつかの実施形態において、結合ドメインは、FcRH1、FcRH2、FcRH3、及び/またはFcRH4に特異的に結合しない。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、約100nM以下のKDでヒトFcRH5に結合する。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、約10pM~約100nMのKDでヒトFcRH5に結合する。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、約100pM~約100nMのKDでヒトFcRH5に結合する。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、約1nM~約20nMのKDでヒトFcRH5に結合する。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、約1nM~約10nMのKDでヒトFcRH5に結合する。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、約100nM以下のKDでカニクイザルFcRH5に結合する。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、約10pM~約100nMのKDでカニクイザルFcRH5に結合する。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、約100pM~約100nMのKDでカニクイザルFcRH5に結合する。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、約1nM~約50nMのKDでカニクイザルFcRH5に結合する。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、非グリコシル化部位変異を含む。いくつかの実施形態において、非グリコシル化部位変異は、置換変異である。いくつかの実施形態において、非グリコシル化部位変異は、抗FcRH5抗体のエフェクター機能を低下させる。いくつかの実施形態において、置換変異は、アミノ酸残基N297、L234、L235、D265、及び/またはP329(EU付番)におけるものである。いくつかの実施形態において、置換変異は、N297G、N297A、L234A、L235A、D265A、及びP329Gからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、置換変異は、N297G変異である。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、IgG抗体である。
いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、FcRH5に結合する抗体断片である。いくつかの実施形態において、抗体断片は、bis-Fab、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2断片からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、抗体断片は、bis-Fab断片である。
他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、全長抗体である。
いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、単一特異性抗体である。
いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、多重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、多重特異性抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、表面抗原分類3(CD3)に結合する第2の結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、CD3のアミノ酸残基Glu6を含むCD3のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、エピトープは、CD3のGln1、Asp2、及びMet7からなる群から選択される1つ以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む。いくつかの実施形態において、エピトープは、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、及びGlu6を含む。いくつかの実施形態において、エピトープは、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7を含む。いくつかの実施形態において、エピトープは、CD3のアミノ酸残基Glu5を含まない。いくつかの実施形態において、エピトープは、CD3のアミノ酸残基Gly3及びGlu5を含まない。いくつかの実施形態において、エピトープは、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7からなる。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、ヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザルCD3ポリペプチドに結合することができる。いくつかの実施形態において、ヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザルCD3ポリペプチドは、それぞれ、ヒトCD3εポリペプチドまたはカニクイザルCD3εポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザルCD3ポリペプチドは、それぞれ、ヒトCD3γポリペプチドまたはカニクイザルCD3γポリペプチドである。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、約100nM以下のKDでヒトCD3εポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、約10pM~約100nMのKDでヒトCD3εポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、約100pM~約50nMのKDでヒトCD3εポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、約1nM~約10nMのKDでヒトCD3εポリペプチドに結合する。
いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、次の6つのHVR:(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号117のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号120のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、次の6つのHVR:(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、(a)配列番号133のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号134のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号125のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号126のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号127のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号129のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号130のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号132のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、(a)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
他の実施形態では、第2の結合ドメインは、次の6つのHVR:(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、(a)配列番号137のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号138のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号125のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号126のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号127のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号129のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号130のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号132のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、(a)配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
他の実施形態では、第2の結合ドメインは、次の6つのHVR:(a)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号140のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号141のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号142のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号143のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号144のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、(a)配列番号153のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号154のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号145のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号146のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号147のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号148のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号149のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号150のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号151のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号152のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、(a)配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
他の実施形態では、第2の結合ドメインは、次の6つのHVR:(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号156のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、次の6つのHVR:(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、(a)配列番号172のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号173のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、次の重鎖可変領域FR:(a)配列番号164のアミノ酸配列を含むFR-H1、(b)配列番号165のアミノ酸配列を含むFR-H2、(c)配列番号166のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び(d)配列番号167のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、次の軽鎖可変領域FR:(a)配列番号168のアミノ酸配列を含むFR-L1、(b)配列番号169のアミノ酸配列を含むFR-L2、(c)配列番号170のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び(d)配列番号171のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの実施形態において、第2の結合ドメインは、(a)配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
他の実施形態では、FcRH5に結合する結合ドメインは、荷電領域(CR1)を含むVHドメイン(VH1)、及び荷電領域(CR2)を含むVLドメイン(VL1)を含み、VH1内のCR1は、VL1内のCR2と電荷対を形成する。いくつかの実施形態において、CR1は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR2は、酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、CR1は、Q39K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR1は、Q39K置換変異からなる。いくつかの実施形態において、CR2は、Q38E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR2は、Q38E置換変異からなる。いくつかの実施形態において、CD3に結合する第2の結合ドメインは、荷電領域(CR3)を含むVHドメイン(VH2)、及び荷電領域(CR4)を含むVLドメイン(VL2)を含み、VL2内のCR4は、VH2内のCR3と電荷対を形成する。いくつかの実施形態において、CR4は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR3は、酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、CR4は、Q38K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR4は、Q38K置換変異からなる。いくつかの実施形態において、CR3は、Q39E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR3は、Q39E置換変異からなる。いくつかの実施形態において、VL1ドメインは、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL1)に連結しており、VH1は、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH11)に連結しており、CL1は、荷電領域(CR5)を含み、CH11は、荷電領域(CR6)を含み、CL1内のCR5は、CH11内のCR6と電荷対を形成する。いくつかの実施形態において、CR5は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR6は、酸性残基を含む。いくつかの実施形態において、CR5は、V133K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR5は、V133K置換変異からなる。いくつかの実施形態において、CR6は、S183E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR6は、S183E置換変異からなる。
他の実施形態では、VL2ドメインは、CLドメイン(CL2)に連結しており、VH2は、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、CL2は、荷電領域(CR7)を含み、CH12は、荷電領域(CR8)を含み、CH12内のCR8は、CL2内のCR7と電荷対を形成する。いくつかの実施形態において、CR8は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR7は、酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、CR8は、S183K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR8は、S183K置換変異からなる。いくつかの実施形態において、CR7は、V133E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR7は、V133E置換変異からなる。
他の実施形態では、VL2ドメインは、CLドメイン(CL2)に連結しており、VH2は、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、(a)CL2は、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、(b)CH12は、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態において、CL2は、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む。いくつかの実施形態において、CL2は、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む。いくつかの実施形態において、CH12は、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む。いくつかの実施形態において、CH12は、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む。
他の実施形態では、FcRH5に結合する結合ドメインは、荷電領域(CR1)を含むVHドメイン(VH1)、及び荷電領域(CR2)を含むVLドメイン(VL1)を含み、VL1内のCR2は、VH1内のCR1と電荷対を形成する。いくつかの実施形態において、CR2は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR1は、酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、CR2は、Q38K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR2は、Q38K置換変異からなる。いくつかの実施形態において、CR1は、Q39E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR1は、Q39E置換変異からなる。いくつかの実施形態において、CD3に結合する第2の結合ドメインは、荷電領域(CR3)を含むVHドメイン(VH2)、及び荷電領域(CR4)を含むVLドメイン(VL2)を含み、VH2内のCR3は、VL2内のCR4と電荷対を形成する。いくつかの実施形態において、CR3は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR4は、酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、CR3は、Q39K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR3は、Q39K置換変異からなる。いくつかの実施形態において、CR4は、Q38E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR4は、Q38E置換変異からなる。いくつかの実施形態において、VL1ドメインは、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL1)に連結しており、VH1は、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH11)に連結しており、CL1は、荷電領域(CR5)を含み、CH11は、荷電領域(CR6)を含み、CH11内のCR6は、CL1内のCR5と電荷対を形成する。いくつかの実施形態において、CR6は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR5は、酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、CR6は、S183K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR6は、S183K置換変異からなる。いくつかの実施形態において、CR5は、V133E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR5は、V133E置換変異からなる。
他の実施形態では、VL2ドメインは、CLドメイン(CL2)に連結しており、VH2は、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、CL2は、荷電領域(CR7)を含み、CH12は、荷電領域(CR8)を含み、CL2内のCR7は、CH12内のCR8と荷電対を形成する。いくつかの実施形態において、CR7は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR8は、酸性残基を含む。いくつかの実施形態において、CR7は、V133K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR7は、V133K置換変異からなる。いくつかの実施形態において、CR8は、S183E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの実施形態において、CR8は、S183E置換変異からなる。
他の実施形態では、VL2ドメインは、CLドメイン(CL2)に連結しており、VH2は、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、(a)CL2は、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、(b)CH12は、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態において、CL2は、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む。いくつかの実施形態において、CL2は、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む。いくつかの実施形態において、CH12は、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む。いくつかの実施形態において、CH12は、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、1つ以上の重鎖定常ドメインを含み、1つ以上の重鎖定常ドメインは、第1のCH2ドメイン(CH21)、第1のCH3ドメイン(CH31)、第2のCH2ドメイン(CH22)、及び第2のCH3ドメイン(CH32)から選択される。いくつかの実施形態において、1つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも1つは、別の重鎖定常ドメインと対になる。いくつかの実施形態において、CH31及びCH32は、各々、隆起(P1)または空洞(C1)を含み、CH31内のP1またはC1は、それぞれ、CH32内のC1またはP1に位置付け可能である。いくつかの実施形態において、CH31及びCH32は、P1とC1との界面で交わる。いくつかの実施形態において、CH21及びCH22は、各々、(P2)または空洞(C2)を含み、CH21内のP2またはC2は、それぞれ、CH22内のC2またはP2に位置付け可能である。いくつかの実施形態において、CH21及びCH22は、P2とC2との界面で交わる。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を特色とし、本抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、次の6つのHVR:(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アーム及び抗CD3アームは、各々、N297G置換変異(EU付番)を含み、抗FcRH5アームは、T366W置換変異を含み、抗CD3アームは、T366S、L368A、及びY407V置換変異を含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を特色とし、本抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、次の6つのHVR:(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アームは、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、抗CD3アームは、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を特色とし、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、該抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、抗FcRH5アームと、(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、該抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、抗CD3アームとを含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を特色とし、本抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、次の6つのHVR:(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アームは、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、抗CD3アームは、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を特色とし、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、該抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、抗FcRH5アームと、(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、該抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、抗CD3アームとを含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を特色とし、本抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、次の6つのHVR:(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アームは、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、抗CD3アームは、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を特色とし、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、該抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、抗FcRH5アームと、(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、該抗CD3アームが、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、抗CD3アームとを含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を特色とし、本抗FcRH5抗体は、次の6つのHVR:(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、次の6つのHVR:(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アームは、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、抗CD3アームは、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を特色とし、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、該抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、抗FcRH5アームと、(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、該抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、抗CD3アームとを含む。
本発明の態様のうちのいずれか1つのいくつかの実施形態では、抗FcRH5抗体は、約10ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、マウスにおいて約10ml/kg/日~約20ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、マウスにおいて約12ml/kg/日~約16ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、カニクイザルにおいて約20ml/kg/日~約40ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、カニクイザルにおいて約25ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、カニクイザルにおいて約30ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する。
別の態様では、本発明は、前述の態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体をコードする単離核酸、またはFcRH5に結合するその結合ドメインを含むその一部分を特色とする。
別の態様では、本発明は、前態様に記載の単離核酸を含むベクターを特色とする。
別の態様では、本発明は、前態様に記載のベクターを含む宿主細胞を特色とする。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態において、哺乳動物細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、原核細胞である。いくつかの実施形態において、原核細胞は、E.coli細胞である。
別の態様では、本発明は、本発明の前述の態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体の産生方法を特色とし、本方法は、前態様に記載の宿主細胞を培養培地中で培養することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、宿主細胞または培養培地から抗FcRH5抗体を回収することをさらに含む。いくつかの実施形態において、CD3に結合する結合ドメインを含む抗CD3抗体をコードする第2の核酸を含む第2の宿主細胞を培養することをさらに含む方法。いくつかの実施形態において、宿主細胞は共培養される。いくつかの実施形態において、本方法は、宿主細胞または培養培地から二重特異性抗FcRH5抗体を回収することをさらに含む。
別の態様では、本方法は、前態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体と、細胞傷害剤とを含む、免疫複合体を特色とする。
別の態様では、本発明は、本発明の態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体を含む組成物を特色とする。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤または希釈剤をさらに含む組成物。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、緩衝剤、担体、安定剤、または防腐剤である。いくつかの実施形態において、本組成物は、薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、本組成物は、PD-1軸結合拮抗薬または追加の治療剤をさらに含む。
別の態様では、本発明は、医薬品として使用するための、本発明の前述の態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体を特色とする。
別の態様では、本発明は、FcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、治療または遅延に使用するための、本発明の前述の態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体を特色とする。
別の態様では、本発明は、FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能の増強に使用するための、本発明の前述の態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体を特色とする。いくつかの実施形態において、FcRH5陽性癌は、B細胞癌である。別の態様では、B細胞癌は、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、及び濾胞性リンパ腫(FL)からなる群から選択される。別の実施形態では、B細胞癌はMMである。
別の態様では、本発明は、対象におけるFcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延のための医薬品の製造における、前述の態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体または組成物の使用を特色とする。別の態様では、本発明は、FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能を増強するための医薬品の製造における、前述の態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体または組成物の使用を特色とする。いくつかの実施形態において、FcRH5陽性癌は、B細胞癌である。いくつかの実施形態において、B細胞癌は、MM、CLL、MCL、DLBCL、及びFLからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、B細胞癌はMMである。
別の態様では、本発明は、FcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象における治療方法または遅延方法であって、本発明の前述の態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体を対象に投与することを含む方法を特色とする。別の態様では、本発明は、FcRH5陽性癌を有する対象における免疫機能の増強方法であって、本発明の前述の態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体を有効量で対象に投与することを含む方法を特色とする。いくつかの実施形態において、FcRH5陽性癌は、B細胞癌である。いくつかの実施形態において、B細胞癌は、MM、CLL、MCL、DLBCL、及びFLからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、B細胞癌はMMである。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、(a)標的細胞上に位置するFcRH5分子、及び(b)免疫エフェクター細胞上に位置するCD3分子に結合する。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、FcRH5分子及びCD3分子に結合した後に免疫エフェクター細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、活性化された免疫エフェクター細胞は、標的細胞に対して細胞傷害作用及び/またはアポトーシス作用を及ぼすことができる。いくつかの実施形態において、標的細胞は、形質細胞である。いくつかの実施形態において、形質細胞は、短命形質細胞である。いくつかの実施形態において、形質細胞は、長命形質細胞である。いくつかの実施形態において、形質細胞は、骨髄腫細胞である。いくつかの実施形態において、本方法は、抗FcRH5抗体を約0.01mg/kg/週~約50mg/kg/週の投薬量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、抗FcRH5抗体を約0.1mg/kg/週~約10mg/kg/週の投薬量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、抗FcRH5抗体を約1mg/kg/週の投薬量で対象に投与することを含む。
他の実施形態では、PD-1軸結合拮抗薬及び/または追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む方法。いくつかの実施形態において、PD-1軸結合拮抗薬または追加の治療剤は、抗FcRH5抗体の投与の前または後に投与される。いくつかの実施形態において、PD-1軸結合拮抗薬または追加の治療剤は、抗FcRH5抗体と同時に投与される。いくつかの実施形態において、PD-1軸結合拮抗薬は、PD-L1結合拮抗薬、PD-1結合拮抗薬、及びPD-L2結合拮抗薬からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、PD-1軸結合拮抗薬は、PD-L1結合拮抗薬である。いくつかの実施形態において、PD-L1結合拮抗薬は、MPDL3280A(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(デュルバルマブ)、及びMSB0010718C(アベルマブ)からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、PD-L1結合拮抗薬は、MPDL3280A(アテゾリズマブ)である。いくつかの実施形態において、PD-1軸結合拮抗薬は、PD-1結合拮抗薬である。いくつかの実施形態において、PD-1結合拮抗薬は、MDX 1106(ニボルマブ)、MK-3475(ペムブロリズマブ)、CT-011(ピディリズマブ)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、及びBGB-108からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、PD-1軸結合拮抗薬は、PD-L2結合拮抗薬である。いくつかの実施形態において、PD-L2結合拮抗薬は、抗体またはイムノアドヘシンである。いくつかの実施形態において、対象ステロイド、免疫調節薬(IMiD)、プロテオソーム阻害剤(PI)、またはそれらの組み合わせ。いくつかの実施形態において、ステロイドは、グルココルチコイドである。いくつかの実施形態において、グルココルチコイドは、デキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、IMiDは、レナリドミドである。いくつかの実施形態において、PIは、ボルテゾミブである。
他の実施形態では、本方法は、前述の態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体、PD-1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを、静脈内に、皮下に、筋肉内に、局所的に、経口的に、経皮に、腹腔内に、眼窩内に、植え込みにより、吸入により、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、抗FcRH5抗体、PD-1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを静脈内に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、抗FcRH5抗体、PD-1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを皮下に投与することを含む。前述の態様のうちのいずれか1つのいくつかの実施形態では、対象はヒトである。
別の態様では、本発明は、対象からの生体試料中のFcRH5の検出方法を特色とし、本方法は、(a)生体試料を、本発明の態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体と、生体試料中で自然発生のFcRH5に抗FcRH5抗体が結合することを許容する条件下で接触させることと、(b)生体試料中で抗FcRH5抗体と自然発生のFcRH5との複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む。いくつかの実施形態において、生体試料は血液試料である。本態様のいくつかの実施形態では、対象はヒトである。
別の態様では、本発明は、本発明の前述の態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体と、対象におけるFcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延のために抗FcRH5抗体を使用するための指示書を含む添付文書とを含む、キットを特色とする。別の態様では、本発明は、本発明の前述の態様のいずれか1つに記載の抗FcRH5抗体と、FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能を増強するために抗FcRH5抗体を使用するための指示書を含む添付文書とを含む、キットを特色とする。これらの態様のいくつかの実施形態では、対象はヒトである。
I.定義
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に分かるそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む(かつ説明する)。
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に分かるそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む(かつ説明する)。
本明細書における目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下に定義するヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワークまたは重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、それと同じアミノ酸配列を含んでもよく、またはアミノ酸配列変化を含んでもよい。いくつかの実施形態において、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、または2以下である。いくつかの実施形態において、VLアクセプターヒトフレームワークは、配列においてVLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。
「親和性」とは、分子(例えば抗体)の単一の結合部位とその結合パートナー(例えば抗原)との間の非共有相互作用の合計の強度を指す。別段の指示がない限り、本明細書で使用される「結合親和性」は、結合対のメンバー(例えば、抗体と抗原)の間の1:1の相互作用を反映する、固有結合親和性を指す。分子Xの、そのパートナーYに対する親和性は、一般に、解離定数(KD)によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されるものを含めた当該技術分野で知られる一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための特定の例証的かつ例示的な実施形態が、以下に記載される。
「親和性成熟」抗体とは、変更を有しない親抗体と比較して、1つ以上の超可変領域(HVR)内に1つ以上の変更を有し、かかる変更が抗原に対する抗体の親和性を改善する抗体を指す。
「抗FcRH5抗体」または「FcRH5に結合する抗体」という用語は、FcRH5を標的とするにあたり抗体が診断剤及び/または治療剤として有用であるような十分な親和性でFcRH5に結合することのできる抗体を指す。一実施形態において、抗FcRH5抗体が無関係の非FcRH5タンパク質に結合する程度は、例えばラジオイムノアッセイ(RIA)によって測定した場合に、FcRH5に対するこの抗体の結合の約10%未満である。ある特定の実施形態では、FcRH5に結合する抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば10-8M以下、例えば10-8M~10-13M、例えば10-9M~10-13M)の解離定数(KD)を有する。ある特定の実施形態では、抗FcRH5抗体は、異なる種由来のFcRH5間で保存されるFcRH5のエピトープに結合する。
「抗CD3抗体」及び「CD3に結合する抗体」という用語は、CD3を標的とするにあたり抗体が診断剤及び/または治療剤として有用であるような十分な親和性でCD3に結合することのできる抗体を指す。一実施形態において、抗CD3抗体が無関係の非CD3タンパク質に結合する程度は、例えばラジオイムノアッセイ(RIA)によって測定した場合に、CD3に対するこの抗体の結合の約10%未満である。ある特定の実施形態では、CD3に結合する抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば10-8M以下、例えば10-8M~10-13M、例えば10-9M~10-13M)の解離定数(KD)を有する。ある特定の実施形態では、抗CD3抗体は、異なる種由来のCD3間で保存されるCD3のエピトープに結合する。
本明細書における「抗体」という用語は最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、及び抗体断片(例えばbis-Fab)を含むがこれらに限定されない様々な抗体構造を包含する。
「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部分を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、bis-Fab、Fv、Fab、Fab、Fab’-SH、F(ab’)2、ダイアボディ、線状抗体、一本鎖抗体分子(例えばscFv)、及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
「結合ドメイン」とは、標的のエピトープ、抗原、リガンド、または受容体に特異的に結合する化合物または分子の一部を意味する。結合ドメインは、抗体(例えばモノクローナル、ポリクローナル、組換え型、ヒト化型、及びキメラ型の抗体)、抗体断片またはその一部分(例えばbis-Fab断片、Fab断片、F(ab’)2、scFv抗体、SMIP、ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、scFv-Fc、アフィボディ、ナノボディ、ならびに抗体のVH及び/またはVLドメイン)、受容体、リガンド、アプタマー、及び特定された結合パートナーを有する他の分子を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「荷電領域」という用語は、1個以上(例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個)の塩基性または酸性のアミノ酸を含むポリペプチド(例えば抗体)の位置であり、荷電領域及びその同族の荷電領域が反対の全体的な相対電荷を有するときに、1個以上(例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個)の塩基性または酸性のアミノ酸を有する同族の荷電領域と電荷対を形成することができるものを指す。
本明細書で使用される「電荷対」という用語は、反対の全体的電荷をもつ2つの荷電領域間に形成される結合を指す。
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド(cyclosphosphamide)(CYTOXAN(登録商標))などのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル類;ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン類;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類;アセトゲニン類(特にブラタシン及びブラタシノン);デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL(登録商標));ベータ-ラパコン;ラパコール;コルヒチン;ベツリン酸;カンプトテシン(合成類似体トポテカン(HYCAMTIN(登録商標))、CPT-11(イリノテカン、CAMPTOSAR(登録商標))、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び9-アミノカンプトテシンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン(callystatin);CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む);ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸;テニポシド;クリプトフィシン類(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体KW-2189及びCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン(pancratistatin);サルコジクチイン;スポンギスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン(ranimnustine)などのニトロソ尿素;抗生物質、例えばエンジイン抗生物質(例えばカリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマ1I及びカリチアマイシンオメガII(例えばNicolaou et al.Angew.Chem Intl.Ed.Engl.33:183-186,1994を参照されたい);CDP323、経口アルファ4インテグリン阻害剤;ダイネマイシンAを含むダイネマイシン;エスペラミシン;ならびにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、ドキソルビシンHClリポソーム注射(DOXIL(登録商標))、リポソームドキソルビシンTLC D-99(MYOCET(登録商標))、ペグ化リポソームドキソルビシン(CAELYX(登録商標))、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキサート、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標))、テガフール(UFTORAL(登録商標))、カペシタビン(XELODA(登録商標))、エポチロン、及び5-フルオロウラシル(5-FU)などの代謝拮抗剤;コンブレタスタチン;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤(anti-adrenals);フロリン酸(frolinic acid)などの葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート(edatraxate);デホファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジコン;エルホルミチン(elformithine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン(lonidainine);マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド類;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメト(phenamet);ピラルビシン;ロソキサントロン;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン(sizofuran);スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテシン類(特にT-2トキシン、ベラクリン(verracurin)A、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標));ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);チオテパ;タキソイド、例えばパクリタキセル(TAXOL(登録商標)、Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(ABRAXANE(商標))、及びドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)、Rhome-Poulene Rorer,Antony,France);クロランブシル(chloranbucil);6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン、オキサリプラチン(例えばELOXATIN(登録商標))、及びカルボプラチンなどの白金製剤;チューブリン重合が微小管を形成するのを防ぐ、ビンブラスチン(VELBAN(登録商標))、ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標))、ビンデシン(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標))、及びビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))を含むビンカ;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ロイコボリン;ノバントロン;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロネート;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);ベキサロテン(TARGRETIN(登録商標))を含むレチノイン酸などのレチノイド類;クロドロネート(例えば、BONEFOS(登録商標)またはOSTAC(登録商標))、エチドロネート(DIDROCAL(登録商標))、NE-58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート(ZOMETA(登録商標))、アレンドロネート(FOSAMAX(登録商標))、パミドロネート(AREDIA(登録商標))、チルドロネート(SKELID(登録商標))、またはリセドロネート(ACTONEL(登録商標))などのビスホスホネート類;トロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞の増殖に結び付けられるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、PKCアルファ、Raf、H-Ras、及び上皮成長因子受容体(EGF-R)(例えばエルロチニブ(Tarceva(商標)));及び細胞増殖を低減させるVEGF-Aなど;THERATOPE(登録商標)ワクチン及び遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)ワクチン、LEUVECTIN(登録商標)ワクチン、及びVAXID(登録商標)ワクチン;トポイソメラーゼ1阻害剤(例えばLURTOTECAN(登録商標));rmRH(例えばABARELIX(登録商標));BAY439006(ソラフェニブ;Bayer);SU-11248(スニチニブ、SUTENT(登録商標)、Pfizer);ペリフォシン、COX-2阻害剤(例えばセレコキシブまたはエトリコキシブ)、プロテオソーム阻害剤(例えばPS341);ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標));CCI-779;ティピファニブ(R11577);オラフェニブ(orafenib)、ABT510;オブリメルセンナトリウム(GENASENSE(登録商標))などのBcl-2阻害剤;ピクサントロン;EGFR阻害剤;チロシンキナーゼ阻害剤;ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標))などのセリン-スレオニンキナーゼ阻害剤;ロナファーニブ(SCH 6636、SARASAR(商標))などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体;ならびに上記のうちの2つ以上の組み合わせ、例えばCHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略語);及びFOLFOX(オキサリプラチン(ELOXATIN(商標))を5-FU及びロイコボリンと組み合わせた治療レジメンの略語)、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体;ならびに上記のうちの2つ以上の組み合わせが挙げられる。
本明細書において定義される化学療法剤には、癌の成長を促進し得るホルモンの作用を制御、低減、遮断、または阻害する働きをする「抗ホルモン剤」または「内分泌性治療薬」が含まれる。それら自体が、例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びFARESTON.cndot.トレミフェンを含む、抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM);副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)酢酸メゲストロール、AROMASIN(登録商標)エキセメスタン、ホルメスタニー(formestanie)、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)ボロゾール、FEMARA(登録商標)レトロゾール、及びARIMIDEX(登録商標)アナストロゾールなど;ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬;ならびにトロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な(abherant)細胞の増殖に結び付けられるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、PKCアルファ、Raf、及びH-Rasなど;VEGF発現阻害剤(例えばANGIOZYME(登録商標)リボザイム)及びHER2発現阻害剤などのリボザイム;遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)ワクチン、LEUVECTIN(登録商標)ワクチン、及びVAXID(登録商標)ワクチン;PROLEUKIN(登録商標)rIL-2;LURTOTECAN(登録商標)トポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX(登録商標)rmRH;ビノレルビン及びエスペラミシン(米国特許第4,675,187号参照)、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体;ならびに上記のうちの2つ以上の組み合わせを含むがこれらに限定されない、ホルモンであってもよい。
「免疫調節薬」または「IMiD」という用語は、抗体形成の刺激及び/または末梢血細胞活性の阻害などにより免疫系応答または免疫系の機能を改変する薬物のクラスを指し、サリドマイド(α-N-フタルイミド-グルタルイミド)及びその類似体、REVLIMID(登録商標)(レナリドミド)、ACTI-MID(商標)(ポマリドミド)、OTEZLA(登録商標)(アプレミラスト)、ならびにそれらの薬学的に許容される塩または酸を含むが、これらに限定されない。
「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び/または軽鎖の一部分が特定の起源または種に由来し、重鎖及び/または軽鎖の残部が異なる起源または種に由来する抗体を指す。
本明細書で使用される「FcRH5」という用語は、細胞におけるFcRH5タンパク質の産生から生じる任意の天然FcRH5を指す。この用語には、別段の指示がない限り、霊長類(例えばヒト及びカニクイザル)及び齧歯類(例えばマウス及びラット)などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来のFcRH5が含まれる。この用語には、FcRH5の自然発生変異形、例えばスプライス変異形または対立遺伝子変異形も含まれる。例示的なヒトFcRH5タンパク質配列のアミノ酸配列は、配列番号114に示される。例示的なカニクイザルFcRH5タンパク質のアミノ酸配列は、配列番号215に示される。
本明細書で使用される「表面抗原分類3」または「CD3」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類(例えばヒト)及び齧歯類(例えばマウス及びラット)などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然CD3を指し、例えば、CD3ε、CD3γ、CD3α、及びCD3β鎖を含む。この用語には、「全長」のプロセシングされていないCD3(例えば、プロセシングまたは修飾されていないCD3εまたはCD3γ)、ならびに細胞におけるプロセシングから生じる任意の形態のCD3が包含される。この用語には、例えば、スプライス変異形または対立遺伝子変異形を含む、CD3の自然発生変異形も包含される。CD3には、例えば、207アミノ酸長のヒトCD3εタンパク質(NCBI参照配列番号NP_000724)、及び182アミノ酸長のヒトCD3γタンパク質(NCBI参照配列番号NP_000064)が含まれる。
抗体の「クラス」は、その重鎖が有する定常ドメインまたは定常領域の種類を指す。抗体には、IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMの5つの主要なクラスがあり、これらのうちのいくつかは、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2のサブクラス(アイソタイプ)にさらに分類され得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
本明細書に記載される本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む(comprising)」、それら「からなる(consisting)」、及びそれら「から本質的になる(consisting essentially of)」を含むことが理解される。
本明細書で使用される「細胞傷害剤」という用語は、細胞機能を阻害もしくは防止する物質、及び/または細胞の死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害剤としては、放射性同位元素(例えばAt211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212、及びLuの放射性同位元素);化学療法剤または化学療法薬(例えばメトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド)、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、ダウノルビシン、または他の挿入剤);成長阻害剤;核酸分解酵素などの酵素及びその断片;抗生物質;細菌、真菌、植物、または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素などの毒素(それらの断片及び/または変異形を含む);ならびに以下に開示される様々な抗腫瘍剤または抗癌剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「障害」とは、哺乳動物を問題の障害にかかりやすくする病理学的状態を含む慢性及び急性の障害または疾患を含むがこれらに限定されない、治療から利益を受けることになるあらゆる状態である。
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一実施形態において、細胞増殖性障害は癌である。一実施形態において、細胞増殖性障害は腫瘍である。
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には未制御の細胞成長/増殖を特徴とする哺乳動物における生理的状態を参照または説明するものである。癌の例としては、骨髄腫、細胞腫、リンパ腫(例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫)、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、癌は、FcRH5陽性癌である。このような癌のより具体的な例としては、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性骨髄増殖性障害、血小板白血病、前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病(pre-B-ALL)、前駆T細胞急性リンパ芽球性白血病(pre-T-ALL)、マスト細胞症、マスト細胞白血病、マスト細胞肉腫、骨髄肉腫、リンパ性白血病、及び未分化白血病が挙げられる。いくつかの実施形態において、癌は、B細胞癌である。特に、癌には、過剰な抗体の産生を伴う状態、例えばモノクローナル免疫グロブリン血症、軽鎖アミロイドーシス、意義不明のモノクローナル免疫グロブリン血症、ならびに単発性形質細胞腫、孤立性形質細胞腫、及び髄外性形質細胞腫などが含まれ得る。
本明細書で使用される「腫瘍」は、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、ならびに全ての前癌性及び癌性細胞及び組織を指す。「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
「エフェクター機能」とは、抗体のアイソタイプにより異なる抗体のFc領域に起因し得る生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、C1q結合及び補体依存性細胞傷害(CDC);Fc受容体結合;抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC);食作用;細胞表面受容体(例えばB細胞受容体)の下方制御;及びB細胞活性化が挙げられる。
化合物、例えば本発明の抗FcRH5抗体またはその組成物(例えば薬学的組成物)の「有効量」は、少なくとも、特定の障害(例えば細胞増殖性障害、例えば癌)の測定可能な改善または防止などの所望の治療的または予防的な結果を達成するのに必要とされる最小限の量である。本明細書における有効量は、患者の病態、年齢、性別、及び体重、ならびに抗体が個体において所望の応答を誘起する能力などの要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が治療のあらゆる毒性作用または有害作用を上回るものでもある。予防的使用の場合、有益な結果または所望の結果としては、疾患の生化学的、組織学的、及び/または挙動的な症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除もしくは低減、疾患の重症度の軽減、または疾患の発症の遅延などの結果が挙げられる。治療的使用の場合、有益な結果または所望の結果としては、疾患から生じる1つ以上の症状の減少、疾患を患う者の生活の質の向上、疾患の治療に必要とされる他の薬物の用量の減少、標的化などによる別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延、及び/または生存期間の延長などの臨床結果が挙げられる。癌または腫瘍の場合、有効量の薬物は、癌細胞数の低減;腫瘍サイズの低減;癌細胞が末梢器官に浸潤することの阻害(すなわち、ある程度の減速、望ましくは停止);腫瘍転移の阻害(すなわち、ある程度の減速、望ましくは停止);腫瘍成長のある程度の阻害;及び/または障害に関連する症状のうちの1つ異常のある程度の緩和に効果を有し得る。有効量は、1回以上の投与で投与され得る。本発明の目的では、薬物、化合物、または薬学的組成物の有効量は、予防的または治療的な処置を直接的または間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野で理解されているように、薬物、化合物、または薬学的組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または薬学的組成物と併せて達成されてもそうでなくてもよい。したがって、「有効量」は、1つ以上の治療剤を投与することに関連して考えることができ、単一の薬剤は、1つ以上の他の薬剤と併せて、望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合に、有効量で与えられるとみなされ得る。
本明細書における「Fc領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部分を含む免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するために使用される。この用語は、天然配列Fc領域及び変異形Fc領域を含む。一実施形態において、ヒトIgG重鎖Fc領域は、Cys226から、またはPro230から、重鎖のカルボキシル末端に及ぶ。しかしながら、Fc領域のC末端リジン(Lys447)は、存在する場合もあれば、しない場合もある。本明細書に別段の指定がない限り、Fc領域または定常領域におけるアミノ酸残基の付番は、Kabat et al.Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991に記載のEUインデックスとも呼ばれるEU付番方式による。
「フレームワーク」または「FR」とは、超可変領域(HVR)残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのFRは、概して、FR1、FR2、FR3、及びFR4の4つのFRドメインからなる。したがって、HVR及びFR配列は、概して、VH(またはVL)において次の配列:FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4で現れる。
「FcRH5陽性細胞」という用語は、その表面でFcRH5を発現する細胞を指す。いくつかの実施形態において、FcRH5は、FcRH5a、FcRH5b、FcRH5c、UniProt識別子Q96RD9-2、及び/またはFcRH5dのうちの1つ以上である。いくつかの実施形態において、FcRH5は、FcRH5cである。
「FcRH5陽性癌」という用語は、その表面でFcRH5を発現する細胞を含む癌を指す。細胞がFcRH5を表面で発現するかどうかを判定するためには、FcRH5 mRNA発現が、細胞表面でのFcRH5発現と相関するとみなされる。いくつかの実施形態において、FcRH5 mRNAの発現は、インサイツハイブリダイゼーション及びRT-PCR(定量的RT-PCRを含む)から選択される方法によって定量される。あるいは、細胞表面でのFcRH5の発現は、例えば、免疫組織化学的検査、FACSなどの方法において、FcRH5に対する抗体を使用することで定量してもよい。いくつかの実施形態において、FcRH5は、FcRH5a、FcRH5b、FcRH5c、UniProt識別子Q96RD9-2、及び/またはFcRH5dのうちの1つ以上である。いくつかの実施形態において、FcRH5は、FcRH5cである。
「全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書において、天然抗体の構造と実質的に同様の構造を有する抗体、または本明細書に定義されるFc領域を含む重鎖を有する抗体を指すように、互換的に使用される。
「FcRH5のグリコシル化型」という用語は、炭水化物残基の付加によって翻訳後修飾されているFcRH5の自然発生形態を指す。
本明細書において使用される場合、「成長阻害剤」とは、インビトロまたはインビボのいずれかで細胞の成長を阻害する化合物または組成物を指す。一実施形態において、成長阻害剤は、抗体が結合する抗原を発現する細胞の増殖を防止または低減する成長阻害剤性抗体である。別の実施形態では、成長阻害剤は、S期の細胞の割合を著しく低減させるものであり得る。成長阻害剤の例としては、細胞周期の進行を(S期以外の場所で)阻止する薬剤、例えばG1停止及びM期停止を誘導する薬剤が挙げられる。古典的なM期ブロッカーとしては、ビンカ(ビンクリスチン及びビンブラスチン)、タキサン、ならびにドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンなどのトポイソメラーゼII阻害剤が挙げられる。G1を停止させる薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、及びara-CなどのDNAアルキル化剤は、S期停止にも波及する。さらなる情報は、MurakamiらによるMendelsohn and Israel,eds.,The Molecular Basis of Cancer、第1章、表題「Cell cycle regulation,oncogenes,and antineoplastic drugs」(W.B.Saunders,Philadelphia,1995)、例えばp.13に見出すことができる。タキサン(パクリタキセル及びドセタキセル)は、いずれもイチイ由来の抗癌薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)、Rhone-Poulenc Rorer)は、パクリタキセル(TAXOL(登録商標)、Bristol-Myers Squibb)の半合成類似体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体からの微小管の構築を促進し、脱重合を防止することによって微小管を安定させ、細胞の有糸分裂を阻害する。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は互換的に使用され、外来性の核酸が導入された細胞を指し、かかる細胞の子孫を含む。宿主細胞には「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これらは、初代形質転換細胞及び継代数にかかわらずそれに由来する子孫を含む。子孫は、核酸含量が親細胞と完全に同一でない場合があり、変異を含む場合がある。元々形質転換された細胞においてスクリーニングまたは選択されたものと同じ機能または生物活性を有する変異体子孫が、本明細書に含まれる。
「ヒト抗体」とは、ヒトもしくはヒト細胞によって産生された抗体またはヒト抗体レパートリーを用いる非ヒト源に由来する抗体のものに対応するアミノ酸配列、あるいは他のヒト抗体コード配列を有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、当該技術分野で知られるファージディスプレイライブラリを含む様々な技術を使用して産生することができる。Hoogenboom and Winter.J.Mol.Biol.227:381,1991、Marks et al.J.Mol.Biol.222:581,1991。Cole et al.Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)、Boerner et al.J.Immunol.,147(1):86-95,1991に記載される方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。また、van Dijk and van de Winkel.Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74,2001も参照されたい。ヒト抗体は、抗原負荷に応答してそのような抗体を産生するように改変されているが内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば免疫したゼノマウス(xenomice)に抗原を投与することによって調製することができる(XENOMOUSE(商標)技術に関しては、例えば、米国特許第6,075,181号及び同第6,150,584号を参照されたい)。また、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術によって生成されるヒト抗体に関しては、例えば、Li et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.103:3557-3562,2006を参照されたい。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」とは、ヒト免疫グロブリンのVLまたはVHフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンのVLまたはVH配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループから行われる。概して、配列のサブグループは、Kabat et al.Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,NIH Publication 91-3242,Bethesda MD(1991),vols.1-3にあるようなサブグループである。一実施形態において、VLについては、サブグループは、Kabat et al(上記)にあるようなサブグループカッパIである。一実施形態において、VHについては、サブグループは、Kabat et al(上記)にあるようなサブグループIIIである。
「ヒト化」抗体は、非ヒトHVR由来のアミノ酸残基及びヒトFR由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含み、そのHVR(例えばCDR)の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のものに対応し、FRの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、場合により、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含んでもよい。抗体、例えば非ヒト抗体の「ヒト化型」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
本明細書で使用される「超可変領域」または「HVR」という用語は、抗体可変ドメインの配列が高頻度可変性である領域(「相補性決定領域」または「CDR」)及び/または構造が定義されたループ(「超可変ループ」)を形成する領域、及び/または抗原含有残基(「抗原接点」)を含む領域の各々を指す。一般に抗体は、VHに3つ(H1、H2、H3)、VLに3つの(L1、L2、L3)の6つのHVRを含む。本明細書における例示的なHVRは、以下のものを含む:
(a)アミノ酸残基26~32(L1)、50~52(L2)、91~96(L3)、26~32(H1)、53~55(H2)、及び96~101(H3)で生じる超可変ループ(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917,1987)、
(b)アミノ酸残基24~34(L1)、50~56(L2)、89~97(L3)、31~35b(H1)、50~65(H2)、及び95~102(H3)で生じるCDR(Kabat et al.Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))、
(c)アミノ酸残基27c~36(L1)、46~55(L2)、89~96(L3)、30~35b(H1)、47~58(H2)、及び93~101(H3)で生じる抗原接点(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732-745,1996)、ならびに
(d)HVRアミノ酸残基46~56(L2)、47~56(L2)、48~56(L2)、49~56(L2)、26~35(H1)、26~35b(H1)、49~65(H2)、93~102(H3)、及び94~102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/または(c)の組み合わせ。
(a)アミノ酸残基26~32(L1)、50~52(L2)、91~96(L3)、26~32(H1)、53~55(H2)、及び96~101(H3)で生じる超可変ループ(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917,1987)、
(b)アミノ酸残基24~34(L1)、50~56(L2)、89~97(L3)、31~35b(H1)、50~65(H2)、及び95~102(H3)で生じるCDR(Kabat et al.Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))、
(c)アミノ酸残基27c~36(L1)、46~55(L2)、89~96(L3)、30~35b(H1)、47~58(H2)、及び93~101(H3)で生じる抗原接点(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732-745,1996)、ならびに
(d)HVRアミノ酸残基46~56(L2)、47~56(L2)、48~56(L2)、49~56(L2)、26~35(H1)、26~35b(H1)、49~65(H2)、93~102(H3)、及び94~102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/または(c)の組み合わせ。
別段の指示がない限り、HVR残基及び可変ドメイン内の他の残基(例えばFR残基)は、本明細書において、Kabat et al(上記)に従って付番される。
「免疫複合体」とは、細胞傷害剤を含むがこれに限定されない1つ以上の異種分子(複数可)と複合された抗体である。
「対象」または「個体」は、哺乳動物である。哺乳動物としては、家畜(例えばウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ)、霊長類(例えばヒト及びサルなどの非ヒト霊長類)、ウサギ、及び齧歯類(例えばマウス及びラット)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、対象または個体はヒトである。
「単離」抗体とは、その自然環境の成分から分離されているものである。いくつかの実施形態において、抗体は、例えば、電気泳動(例えばSDS-PAGE、等電点電気泳動(IEF)、キャピラリー電気泳動)またはクロマトグラフィ(例えばイオン交換もしくは逆相HPLC)によって判定した場合に、95%または99%超の純度まで精製される。抗体純度の評価方法の概説については、例えばFlatman et al.J.Chromatogr.B 848:79-87,2007を参照されたい。
「単離」核酸とは、その自然環境の成分から分離されている核酸分子を指す。単離核酸は、核酸分子を通常含む細胞に含まれる核酸分子を含むが、この核酸分子は、染色体外に、またはその自然な染色体上の位置とは異なる染色体上の位置に存在する。
「抗FcRH5抗体をコードする単離核酸」とは、抗体の重鎖及び軽鎖(またはそれらの断片)をコードする1つ以上の核酸分子を指し、単一のベクターまたは別々のベクター内のかかる核酸分子(複数可)、及び宿主細胞内の1つ以上の位置に存在するかかる核酸分子(複数可)を含む。
「抗CD3抗体をコードする単離核酸」とは、抗体の重鎖及び軽鎖(またはそれらの断片)をコードする1つ以上の核酸分子を指し、単一のベクターまたは別々のベクター内のかかる核酸分子(複数可)、及び宿主細胞内の1つ以上の位置に存在するかかる核酸分子(複数可)を含む。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指す。すなわち、例えば自然発生の変異を含むか、またはモノクローナル抗体調製物の生成中に生じる、可能性のある変異形抗体(かかる変異形は、概して微量で存在する)を除いて、その集団に含まれる個々の抗体は、同一であり、及び/または同じエピトープに結合する。異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、抗体が実質的に同種の抗体集団から得られるという特徴を示すものであり、何らかの特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されないものとする。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えDNA法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含むトランスジェニック動物を用いる方法を含むがこれらに限定されない多様な技術によって作製することができ、モノクローナル抗体を作製するためのかかる方法及び他の例示的な方法は、本明細書に記載される。
「裸の抗体」とは、異種部分(例えば細胞傷害部分)または放射標識と複合されていない抗体を指す。裸の抗体は、薬学的製剤中に存在してもよい。
「天然抗体」は、様々な構造を有する自然発生の免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然IgG抗体は、ジスルフィド結合している2つの同一の軽鎖及び2つの同一の重鎖から構成された約150,000ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。N末端からC末端まで、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域(VH)、続いて3つの定常ドメイン(CH1、CH2、及びCH3)を有する。同様に、N末端からC末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域(VL)、続いて定常軽(CL)ドメインを有する。抗体の軽鎖には、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ(κ)及びラムダ(λ)と呼ばれる2つの型のうちの1つが割り当てられ得る。
「添付文書」という用語は、治療用製品の適応症、使用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌症に関する情報、及び/またはその使用に関する警告を含む、かかる治療用製品の商業的パッケージに通例含まれる指示書を指すために使用される。
「PD-1軸結合拮抗薬」という用語は、PD-1シグナル伝達軸でのシグナル伝達から生じるT細胞機能障害を取り除くために、PD-1軸結合パートナーとその結合パートナーのうちの1つ以上との相互作用を阻害し、結果としてT細胞機能(例えば増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷)を回復または増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、PD-1軸結合拮抗薬は、PD-1結合拮抗薬、PD-L1結合拮抗薬、及びPD-L2結合拮抗薬を含む。
「PD-1結合拮抗薬」という用語は、PD-1とその結合パートナーのうちの1つ以上、例えばPD-L1、PD-L2との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態において、PD-1結合拮抗薬は、PD-1がその結合パートナーのうちの1つ以上に結合することを阻害する分子である。特有の実施形態では、PD-1結合拮抗薬は、PD-1がPD-L1及び/またはPD-L2に結合することを阻害する。例えば、PD-1結合拮抗薬は、PD-1とPD-L1及び/またはPD-L2との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する、抗PD-1抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子を含む。一実施形態において、PD-1結合拮抗薬は、機能障害T細胞の機能障害性をより低くする(例えば抗原認識へのエフェクター応答を増強する)ために、PD-1を通したシグナル伝達を媒介してTリンパ球で発現した細胞表面タンパク質によってかまたはそれを通して媒介される負の共刺激シグナルを低減させる。いくつかの実施形態において、PD-1結合拮抗薬は、抗PD-1抗体である。特有の実施形態では、PD-1結合拮抗薬は、MDX-1106(ニボルマブ)である。別の特有の実施形態では、PD-1結合拮抗薬は、MK-3475(ペムブロリズマブ)である。別の特有の実施形態では、PD-1結合拮抗薬は、CT-011(ピディリズマブ)である。別の特有の実施形態では、PD-1結合拮抗薬は、AMP-224である。別の特有の実施形態では、PD-1結合拮抗薬は、MED1-0680である。別の特有の実施形態では、PD-1結合拮抗薬は、PDR001である。別の特有の実施形態では、PD-1結合拮抗薬は、REGN2810である。別の特有の実施形態では、PD-1結合拮抗薬は、BGB-108である。
「PD-L1結合拮抗薬」という用語は、PD-L1とその結合パートナーのうちの1つ以上、例えばPD-1、B7-1との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態において、PD-L1結合拮抗薬は、PD-L1がその結合パートナーに結合することを阻害する分子である。特有の実施形態では、PD-L1結合拮抗薬は、PD-L1がPD-1及び/またはB7-1に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、PD-L1結合拮抗薬は、PD-L1とその結合パートナーのうちの1つ以上、例えばPD-1、B7-1との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する、抗PD-L1抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子を含む。一実施形態において、PD-L1結合拮抗薬は、機能障害T細胞の機能障害性をより低くする(例えば抗原認識へのエフェクター応答を増強する)ために、PD-L1を通したシグナル伝達を媒介してTリンパ球で発現した細胞表面タンパク質によってかまたはそれを通して媒介される負の共刺激シグナルを低減させる。いくつかの実施形態において、PD-L1結合拮抗薬は、抗PD-L1抗体である。さらに別の特有の実施形態では、抗PD-L1抗体は、MPDL3280A(WHO Drug Information(International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances),Recommended INN:List 74,Vol.29,No.3,2015(387頁参照)でTECENTRIQ(商標)として市販されているアテゾリズマブ)である。特有の実施形態では、抗PD-L1抗体は、YW243.55.S70である。別の特有の実施形態では、抗PD-L1抗体は、MDX-1105である。別の特有の実施形態では、抗PD-L1抗体は、MSB0015718Cである。さらに別の特有の実施形態では、抗PD-L1抗体は、MEDI4736である。
「PD-L2結合拮抗薬」という用語は、PD-L2とその結合パートナーのうちの1つ以上、例えばPD-2との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態において、PD-L2結合拮抗薬は、PD-L2がその結合パートナーのうちの1つ以上に結合することを阻害する分子である。特有の実施形態では、PD-L2結合拮抗薬は、PD-L2がPD-1に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、PD-L2拮抗薬は、PD-L2とその結合パートナーのうちの1つ以上、例えばPD-1との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または妨害する、抗PD-L2抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子を含む。一実施形態において、PD-L2結合拮抗薬は、機能障害T細胞の機能障害性をより低くする(例えば抗原認識へのエフェクター応答を増強する)ために、PD-L2を通したシグナル伝達を媒介してTリンパ球で発現した細胞表面タンパク質によってかまたはそれを通して媒介される負の共刺激シグナルを低減させる。いくつかの実施形態において、PD-L2結合拮抗薬は、イムノアドヘシンである。
本明細書で使用される「タンパク質」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類(例えばヒト)及び齧歯類(例えばマウス及びラット)などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然タンパク質を指す。この用語には、「全長」のプロセシングされていないタンパク質、ならびに細胞におけるプロセシングから生じる任意の形態のプロテインが包含される。この用語には、タンパク質の自然発生変異形、例えばスプライス変異形または対立遺伝子変異形も包含される。
参照ポリペプチド配列に対する「アミノ酸配列同一性パーセント(%)」は、最大の配列同一性パーセントを達成するために必要に応じて配列をアライメントしギャップを導入した後の、あらゆる保存的置換を配列同一性の一部とみなさない、参照ポリペプチド配列内のアミノ酸残基と同一である候補配列内のアミノ酸残基の割合と定義される。アミノ酸配列同一性パーセントの決定を目的とするアライメントは、例えばBLAST、BLAST-2、ALIGN、またはMegalign(DNASTAR)ソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用し、当該技術分野の技能の範囲内である様々な方法で達成することができる。当業者であれば、比較されている配列の全長にわたる最大のアライメントを達成するために必要なあらゆるアルゴリズムを含め、配列のアライメントを行うための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的では、アミノ酸配列同一性%の値は、配列比較コンピュータプログラムであるALIGN-2を使用して生成されたものである。ALIGN-2配列比較コンピュータプログラムはGenentech,Inc.が作成したものであり、ソースコードは、ユーザ文書と共に米国著作権局(Washington D.C.,20559)に提出され、米国著作権登録番号TXU510087のもとに登録されている。ALIGN-2プログラムは、Genentech,Inc.,South San Francisco,Californiaから公的に利用可能であり、ソースコードからコンパイルすることもできる。ALIGN-2プログラムは、ディジタルUNIX V4.0Dを含むUNIXオペレーティングシステムで使用するようにコンパイルする必要がある。全ての配列比較パラメータは、ALIGN-2プログラムによって設定され、変動しない。
アミノ酸配列比較のためにALIGN-2が用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Bに対する、それとの、またはそれと対比した、所与のアミノ酸配列Aのアミノ酸配列同一性%(これは、所与のアミノ酸配列Bに対する、それとの、またはそれと対比した、ある特定のアミノ酸配列同一性%を有するかまたは含む、所与のアミノ酸配列Aと代替的に表現することもできる)は、次のように計算される:
100×分数X/Y
(式中、Xは、配列アライメントプログラムALIGN-2によるA及びBのアライメントにおいて、このプログラムにより完全なマッチとしてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である)。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%がAに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくならないことは理解されよう。明確な別段の定めがない限り、本明細書において使用されるアミノ酸配列同一性%の値は全て、直前の段落に記載されているようにALIGN-2コンピュータプログラムを使用して得られたものである。
100×分数X/Y
(式中、Xは、配列アライメントプログラムALIGN-2によるA及びBのアライメントにおいて、このプログラムにより完全なマッチとしてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である)。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%がAに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくならないことは理解されよう。明確な別段の定めがない限り、本明細書において使用されるアミノ酸配列同一性%の値は全て、直前の段落に記載されているようにALIGN-2コンピュータプログラムを使用して得られたものである。
「薬学的製剤」という用語は、中に含まれる活性成分の生物活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象にとって許容できないほど毒性である追加の成分を含まない調製物を指す。
「薬学的に許容される担体」とは、対象にとって無毒である、薬学的製剤中の活性成分以外の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療」(及び「治療する」または「治療すること」といったその文法上の変形形態)は、治療されている個体の自然経過を変更することを試みる臨床的介入を指し、予防のために行われても、臨床病理過程の間に行われてもよい。治療の望ましい効果としては、疾患の発生または再発の防止、症状の緩和、疾患のいずれかの直接的または間接的な病理学的帰結の減少、転移の防止、疾患進行速度の減少、病態の寛解または軽減、及び緩解または予後改善が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、疾患の発症を遅延させるため、または疾患の進行を減速させるために使用される。
本明細書で使用される場合、障害または疾患の「進行を遅延させること」は、疾患または障害(例えば細胞増殖性障害、例えば癌)の発症を延期、妨害、減速、遅滞、安定化、及び/または延滞させることを意味する。この遅延は、病歴及び/または治療されている個体に応じて様々な期間のものであり得る。当業者には明らかであるように、十分または有意な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で防止を包含し得る。例えば、転移の発症などの末期癌が遅延され得る。
「エピトープ」という用語は、抗体が結合する抗原分子上の特定の部位を指す。いくつかの実施形態において、抗体が結合する抗原分子上の特定の部位は、ヒドロキシラジカルフットプリント法(例えばFcRH5結合ドメイン)により決定される。いくつかの実施形態において、抗体が結合する抗原分子上の特定の部位は、結晶学によって決定される。
「低減させる」または「阻害する」とは、例えば、20%以上、50%以上、または75%、85%、90%、95%以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。ある特定の実施形態では、低減させる、または阻害するとは、抗体のFc領域によって媒介される抗体のエフェクター機能を指す場合があり、そのようなエフェクター機能は、具体的には、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、及び抗体依存性細胞食作用(ADCP)を含む。
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体を抗原に結合させることに関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン(それぞれ、VH及びVL)は、一般に、各ドメインが4つの保存フレームワーク領域(FR)及び3つの超可変領域(HVR)を含む同様の構造を有する。(例えば、Kindt et al.Kuby Immunology,6th ed.W.H.Freeman and Co.,page 91(2007)を参照されたい。)抗原結合特異性を付与するには、単一のVHドメインまたはVLドメインで十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、その抗原に結合する抗体のVHドメインまたはVLドメインを使用して、それぞれ、相補的なVLドメインまたはVHドメインのライブラリをスクリーニングするために単離されてもよい。例えば、Portolano et al.J.Immunol.150:880-887,1993、Clarkson et al.Nature 352:624-628,1991を参照されたい。
「変異形Fc領域」は、少なくとも1つのアミノ酸修飾、好ましくは1つ以上のアミノ酸置換(複数可)によって天然配列Fc領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、変異形Fc領域は、天然配列Fc領域または親ポリペプチドのFc領域と比較して、少なくとも1つのアミノ酸置換、例えば約1~約10個のアミノ酸置換、好ましくは約1~約5個のアミノ酸置換を、天然配列Fc領域または親ポリペプチドのFc領域内に含む。本明細書における変異形Fc領域は、好ましくは、天然配列Fc領域及び/または親ポリペプチドのFc領域と少なくとも約80%の相同性、最も好ましくはそれと少なくとも約90%の相同性、より好ましくはそれと少なくとも約95%の相同性を有する。
本明細書で使用される「ベクター」という用語は、それが連結している別の核酸を増殖させることのできる核酸分子を指す。この用語には、自己複製核酸構造としてのベクター、ならびに導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターが含まれる。ある特定のベクターは、それらが作動可能に連結されている核酸の発現を導くことができる。そのようなベクターは、本明細書において「発現ベクター」と称される。
本明細書で使用される場合、「投与すること」とは、ある投薬量の化合物(例えば、本発明の抗FcRH5抗体、もしくは本発明の抗FcRH5抗体をコードする核酸)または組成物(例えば、薬学的組成物、例えば、本発明の抗FcRH5抗体を含む薬学的組成物)を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載される方法で用いられる組成物は、例えば、筋肉内に、静脈内に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、鼻腔内に、硝子体内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、皮下に、結膜下に、小胞内に、粘膜に、心膜内に、臍部内に、眼内に、経口的に、局所的に、局部に、吸入により、注射により、注入により、持続注入により、標的細胞を直接浸す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クレームで、または脂質組成物で投与することができる。投与方法は、様々な要素(例えば、投与される化合物または組成物、及び治療される状態、疾患、または障害の重症度)に応じて異なり得る。
II.組成物及び方法
一態様において、本発明は、部分的に抗FcRH5抗体に基づく。ある特定の実施形態では、抗FcRH5抗体は、多重特異性(例えば二重特異性)であり、FcRH5またはその断片に加えて、第2の生体分子(例えば細胞表面抗原、例えばT細胞マーカー、例えばCD3(例えばCD3ε及び/またはCD3γ))に結合する。本発明の抗体は、例えば、対象における細胞増殖性障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えば多発性骨髄腫)の診断及び/または治療もしくはその進行の遅延に有用である。
一態様において、本発明は、部分的に抗FcRH5抗体に基づく。ある特定の実施形態では、抗FcRH5抗体は、多重特異性(例えば二重特異性)であり、FcRH5またはその断片に加えて、第2の生体分子(例えば細胞表面抗原、例えばT細胞マーカー、例えばCD3(例えばCD3ε及び/またはCD3γ))に結合する。本発明の抗体は、例えば、対象における細胞増殖性障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えば多発性骨髄腫)の診断及び/または治療もしくはその進行の遅延に有用である。
A. 例示的な抗FcRH5抗体
一態様において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号104に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号104の配列を含む、重鎖可変(VH)ドメイン、及び/または、配列番号105に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号105の配列を含む、軽鎖可変(VL)ドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号52、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号48、57、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v85、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、配列番号1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号106に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号106の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号107に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号107の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号53、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号106のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5は、それぞれ配列番号48、57、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号107のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v93、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号106のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号107のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号82に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号82の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号83に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号83の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号52、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号82のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号83のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号82のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号83のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号84に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号84の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号85に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号85の配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号52、54、46、及び47の重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号84のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号48、57、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号85のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1.1、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号84のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号85のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L3の6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号86に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号86の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号87に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号87の配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号52、54、46、及び47のアミノ酸配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号86のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号48、57、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号87のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1.2、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号86のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号87のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-L3の6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号88に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号88の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号89に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号89の配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号52、54、46、及び47のアミノ酸配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号88のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号48、57、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号89のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1.3、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号88のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号90に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号90の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号91に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号91の配列を含む、VLドメインを含む、結合ドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4配列番号52、54、46、及び47をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号90のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号48、57、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号91のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1.4、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号91のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号92に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号92の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号93に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号93の配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号52、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号92のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号93のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1.5、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号92のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号93のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号94に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号94の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号95に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号95の配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号52、54、46、及び47のアミノ酸配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号94のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号48、57、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号95のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1.6、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号94のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号95のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号96に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号96の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号97に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号97の配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号53、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号96のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5は、配列番号48、57、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号97のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1.7、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号96のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号97のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号98に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号98の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号99に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号99の配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5は、それぞれ配列番号52、55、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号98のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、57、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号99のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1.13、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、抗FcRH5抗体は、配列番号98のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号99のアミノ酸配列を含むVLドメインを含み得る。
いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号100に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号100の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号101に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号101の配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号52、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5は、配列番号100のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗体が、配列番号48、57、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む、請求項79~82のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号101のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1.13.1、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号100のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号101のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号102に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号102の配列を含む、VHドメイン、及び/または、(b)配列番号103に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号103の配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号52、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号102のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号103のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v87、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号102のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号103のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、(a)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5は、配列番号110に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号110の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号111に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号111の配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号66、67、68、及び69の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、VHドメインが、配列番号110のアミノ酸配列を含む、請求項95に記載の抗FcRH5抗体。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号70、71、72、及び73の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号111のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、17B1、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号110のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号111のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、(a)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号112に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号112の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号113に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号113の配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5は、それぞれ配列番号74、75、76、及び77の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号112のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号78、79、80、及び81の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号113のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、15G8、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号112のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号113のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号108に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号108の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号109に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号109の配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号58、59、60、及び61の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号108のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号62、63、64、及び65の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号109のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、7D8、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号108のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号109のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号185に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号185の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号186に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号186の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号179、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号185のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号186のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1A、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号185のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号186のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号187に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号187の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号188に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号188の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号180、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号187のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号188のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1B、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号187のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号188のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号189に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号189の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号190に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号190の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号181、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号189のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号190のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1C、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号189のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号190のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号191に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号191の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号192に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号192の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号23、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号191のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号192のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1D、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号191のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号192のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号193に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号193の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号194に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号194の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号52、182、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号193のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号194のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1E、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号193のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号194のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号175のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号195に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号195の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号196に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号196の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号52、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号195のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号196のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1F、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号195のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号196のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号176のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号197に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号197の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号198に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号198の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号52、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号197のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号198のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1G、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号197のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号198のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号177のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号199に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号199の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号200に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号200の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号52、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号199のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号200のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1H、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号199のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号200のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号178のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号201に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号201の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号202に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号202の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号52、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号201のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号202のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1I、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号201のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号202のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号203に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号203の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号204に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号204の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号52、54、183、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号203のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号204のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1J、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号203のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号204のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号205に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号205の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号206に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号206の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号52、54、184、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号205のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号206のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1K、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号205のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号206のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号207に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号207の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号208に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号208の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号52、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号207のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号208のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v1L、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号207のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号208のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号209に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号209の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号210に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号210の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号52、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号209のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号210のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v86、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号209のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号210のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号211に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号211の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号212に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号212の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号53、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号211のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号212のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v191、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号211のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号212のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、請求項に記載の抗FcRH5抗体は、配列番号213に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号213の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号214に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号214の配列を含む、VLドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号52、54、46、及び47の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号213のアミノ酸配列を含むVHドメインを有し得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号48、56、50、及び51の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、配列番号214のアミノ酸配列を含むVLドメインを有し得る。特定の事例では、抗FcRH5抗体は、1G7.v92、またはその誘導体もしくはクローンの近縁種であり得る。いくつかの事例において、例えば、本発明は、(a)配列番号213のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号214のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、IgG抗体である。抗FcRH5は、全長抗体及び/または単一特異性抗体であり得る。ある特定の実施形態では、抗FcRH5抗体は、FcRH5のIg様ドメイン9内のエピトープに結合し得る。例えば、エピトープは、配列番号114のアミノ酸743~850の一部分を含み得る。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、ヒトFcRH5もしくはカニクイザル(cyno)FcRH5、または両方に結合する。他の事例では、結合ドメインは、FcRH1、FcRH2、FcRH3、及び/またはFcRH4に特異的に結合しない。
いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、約10ml/kg/日~約45ml/kg/日(例えば約1ml/kg/日、5ml/kg/日、10ml/kg/日、11ml/kg/日、12ml/kg/日、13ml/kg/日、14ml/kg/日、15ml/kg/日、16ml/kg/日、17ml/kg/日、18ml/kg/日、19ml/kg/日、20ml/kg/日、21ml/kg/日、22ml/kg/日、23ml/kg/日、24ml/kg/日、25ml/kg/日、26ml/kg/日、27ml/kg/日、28ml/kg/日、29ml/kg/日、30ml/kg/日、31ml/kg/日、32ml/kg/日、33ml/kg/日、34ml/kg/日、35ml/kg/日、36ml/kg/日、37ml/kg/日、38ml/kg/日、39ml/kg/日、40ml/kg/日、41ml/kg/日、42ml/kg/日、43ml/kg/日、または44ml/kg/日)の静脈内注射後のクリアランスを有する。
いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、マウスにおいて約1ml/kg/日~約5ml/kg/日、約6ml/kg/日~約10ml/kg/日、約11ml/kg/日~約15ml/kg/日、約16ml/kg/日~約20ml/kg/日、約21ml/kg/日~約25ml/kg/日、約26ml/kg/日~約30ml/kg/日、約31ml/kg/日~約35ml/kg/日、約36ml/kg/日~約40ml/kg/日、約41ml/kg/日~約45ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、マウスにおいて約10ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、マウスにおいて約10ml/kg/日~約20ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、マウスにおいて約12ml/kg/日~約16ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する。
いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、カニクイザルにおいて約1ml/kg/日~約5ml/kg/日、約6ml/kg/日~約10ml/kg/日、約11ml/kg/日~約15ml/kg/日、約16ml/kg/日~約20ml/kg/日、約21ml/kg/日~約25ml/kg/日、約26ml/kg/日~約30ml/kg/日、約31ml/kg/日~約35ml/kg/日、約36ml/kg/日~約40ml/kg/日、約41ml/kg/日~約45ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、カニクイザルにおいて約20ml/kg/日~約40ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、カニクイザルにおいて約25ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、カニクイザルにおいて約30ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する。
さらなる態様では、上記の実施形態のいずれかによる抗FcRH5抗体は、以下の節1~7に記載される特徴のうちのいずれかを単独または組み合わせで組み込み得る。
1. 抗体親和性
特定の事例では、抗FcRH5抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば10-8M以下、例えば10-8M~10-13M、例えば10-9M~10-13M、例えば10-10~10-13M、例えば10-11~10-13M、例えば10-12~10-13M)の解離定数(KD)でヒト及び/またはカニクイザルのFcRH5に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗FcRH5抗体は、≦100nM(例えば≦90nM、≦80nM、≦70nM、≦60nM、≦50nM、≦40nM、≦30nM、≦20nM、≦10nM、≦5nM、≦1nM、≦750pM、≦500pM、≦250pM、≦100pM、≦50pM、≦25pM、≦10pM、≦5pM、または≦1pM)またはそれ以下のKDでヒトFcRH5に結合する。
特定の事例では、抗FcRH5抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば10-8M以下、例えば10-8M~10-13M、例えば10-9M~10-13M、例えば10-10~10-13M、例えば10-11~10-13M、例えば10-12~10-13M)の解離定数(KD)でヒト及び/またはカニクイザルのFcRH5に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗FcRH5抗体は、≦100nM(例えば≦90nM、≦80nM、≦70nM、≦60nM、≦50nM、≦40nM、≦30nM、≦20nM、≦10nM、≦5nM、≦1nM、≦750pM、≦500pM、≦250pM、≦100pM、≦50pM、≦25pM、≦10pM、≦5pM、または≦1pM)またはそれ以下のKDでヒトFcRH5に結合する。
いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、約1pM~約500nM(例えば約1pM~200pM、100pM~300pM、200pM~400pM、300pM~500pM、400pM~600pM、500pM~700pM、600pM~800pM、700pM~900pM、800pM~1nM、900pM~100nM、1nM~200nM、100nM~300nM、200nM~400nM、または300nM~500nM)のKDでヒトFcRH5に結合する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、約1pM~約1nM(例えば約1pM~100pM、50pM~150pM、100pM~200pM、150pM~250pM、200pM~300pM、250pM~350pM、300pM~400pM、350pM~450pM、400pM~500pM、450pM~550pM、500pM~600pM、550pM~650pM、600pM~700pM、650pM~750pM、700pM~800pM、750pM~850pM、800pM~900pM、850pM~950pM、または900pM~1nM)のKDでヒトFcRH5に結合する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、約100pM~約500pM(例えば約100pM、125pM、150pM、175pM、200pM、225pM、250pM、275pM、300pM、325pM、350pM、375pM、400pM、425pM、450pM、475pM、または500pM)のKDでヒトFcRH5に結合する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、約100pM~約160pM(例えば約100pM、105pM、110pM、115pM、120pM、125pM、130pM、135pM、140pM、145pM、150pM、155pM、または160pM)のKDでヒトFcRH5に結合する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、約1nM~約150nM(例えば約1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、11nM、12、nM、13nM、14nM、15nM、16nM、17nM、18nM、19nM、20nM、21nM、22nM、23nM、24nM、25nM、26nM、27nM、28nM、29nM、30nM、31nM、32nM、33nM、34nM、35nM、36nM、37nM、38nM、39nM、40nM、41nM、42nM、43nM、44nM、45nM、46nM、47nM、48nM、49nM、50nM、55nM、60nM、65nM、70nM、75nM、80nM、85nM、90nM、95nM、100nM、105nM、110nM、115nM、120nM、125nM、130nM、135nM、140nM、145nM、または150nM)のKDでヒトFcRH5に結合する。
いくつかの事例では、抗FcRH5抗体は、≦100nM(例えば、≦90nM、≦80nM、≦70nM、≦60nM、≦50nM、≦40nM、≦30nM、≦20nM、≦10nM、≦5nM、≦1nM、≦750pM、≦500pM、≦250pM、≦100pM、≦50pM、≦25pM、≦10pM、≦5pM、または≦1pM、例えば10-8M~10-13M、例えば10-9M~10-13M、例えば10-10~10-13M、例えば10-11~10-13M、例えば10-12~10-13M)またはそれ以下のKDでカニクイザルFcRH5に結合する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、約1pM~約500nM(例えば約1pM~200pM、100pM~300pM、200pM~400pM、300pM~500pM、400pM~600pM、500pM~700pM、600pM~800pM、700pM~900pM、800pM~1nM、900pM~100nM、1nM~200nM、100nM~300nM、200nM~400nM、または300nM~500nM)のKDでカニクイザルFcRH5に結合する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、約1pM~約1nM(例えば約1pM~100pM、50pM~150pM、100pM~200pM、150pM~250pM、200pM~300pM、250pM~350pM、300pM~400pM、350pM~450pM、400pM~500pM、450pM~550pM、500pM~600pM、550pM~650pM、600pM~700pM、650pM~750pM、700pM~800pM、750pM~850pM、800pM~900pM、850pM~950pM、または900pM~1nM)のKDでカニクイザルFcRH5に結合する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、約100pM~約500pM(例えば約100pM、125pM、150pM、175pM、200pM、225pM、250pM、275pM、300pM、325pM、350pM、375pM、400pM、425pM、450pM、475pM、または500pM)のKDでカニクイザルFcRH5に結合する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、約100pM~約160pM(例えば約100pM、105pM、110pM、115pM、120pM、125pM、130pM、135pM、140pM、145pM、150pM、155pM、または160pM)のKDでカニクイザルFcRH5に結合する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、約1nM~約150nM(例えば約1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、11nM、12、nM、13nM、14nM、15nM、16nM、17nM、18nM、19nM、20nM、21nM、22nM、23nM、24nM、25nM、26nM、27nM、28nM、29nM、30nM、31nM、32nM、33nM、34nM、35nM、36nM、37nM、38nM、39nM、40nM、41nM、42nM、43nM、44nM、45nM、46nM、47nM、48nM、49nM、50nM、55nM、60nM、65nM、70nM、75nM、80nM、85nM、90nM、95nM、100nM、105nM、110nM、115nM、120nM、125nM、130nM、135nM、140nM、145nM、または150nM)のKDでカニクイザルFcRH5に結合する。
一実施形態において、KDは、放射標識抗原結合アッセイ(RIA)によって測定される。一実施形態において、RIAは、目的の抗体のFabバージョン及びその抗原を用いて行われる。例えば、抗原に対するFabの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系列の存在下で最小濃度の(125I)標識抗原とFabを平衡化し、次に、抗Fab抗体をコーティングしたプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される(例えば、Chen.et al.J.Mol.Biol.293:865-881,1999を参照されたい)。アッセイの条件を確立するためには、MICROTITER(登録商標)マルチウェルプレート(Thermo Scientific)を、5μg/mlの捕捉用抗Fab抗体(Cappel Labs)を含む50mMの炭酸ナトリウム(pH9.6)で一晩コーティングし、その後、2%(w/v)のウシ血清アルブミンを含むPBSにより室温(およそ23℃)で2~5時間ブロッキングする。非吸着プレート(Nunc#269620)において、100pMまたは26pMの[125I]抗原を、目的のFabの段階希釈物と混合する(例えば、Presta et al.Cancer Res.57:4593-4599,1997における抗VEGF抗体、Fab-12の評価と一致)。次に、目的のFabを一晩インキュベートする;しかしながら、確実に平衡に達するように、インキュベーションをより長い期間(例えば約65時間)続けてもよい。その後、この混合物を(例えば1時間にわたる)室温でのインキュベーションのために捕捉プレートに移す。次に、溶液を除去し、0.1%のポリソルベート20(TWEEN-20(登録商標))を含むPBSでプレートを8回洗浄する。プレートが乾燥してから、150μl/ウェルのシンチラント(MICROSCINT-20(商標)、Packard)を添加し、TOPCOUNT(商標)ガンマカウンター(Packard)で10分間プレートを計数する。最大結合の20%以下をもたらす各Fabの濃度を、競合結合アッセイで使用するために選択する。
別の実施形態によると、KDは、BIACORE(登録商標)表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、BIACORE(登録商標)2000またはBIACORE(登録商標)3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)を使用したアッセイを、約10の応答単位(RU)で固定化抗原CM5チップを用いて25℃で行う。一実施形態では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ(CM5、BIACORE,Inc.)を、供給元の指示に従い、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN-ヒドロキシサクシニミド(NHS)で活性化させる。抗原を10mMの酢酸ナトリウム(pH4.8)で5μg/ml(約0.2μM)になるまで希釈した後、5μl/分の流量で注入して、およそ10の応答単位(RU)のカップリングしたタンパク質を得る。抗原の注入後、1Mのエタノールアミンを注入して、未反応基をブロッキングする。動態測定のために、Fabの2倍段階希釈物(0.78nM~500nM)を、25℃で0.05%のポリソルベート20(TWEEN-20(商標))界面活性剤(PBST)を含むPBSにおよそ25μl/分の流量で注入する。会合速度(kon)及び解離速度(koff)は、単純な1対1のLangmuir結合モデル(BIACORE(登録商標)Evaluation Softwareバージョン3.2)を使用し、会合センサグラムと解離センサグラムとを同時に当てはめることによって計算される。平衡解離定数(KD)は、koff/konの比として計算される。例えば、Chen et al.J.Mol.Biol.293:865-881,1999を参照されたい。上記の表面プラズモン共鳴アッセイによるオン速度が106M-1s-1を超える場合、このオン速度は、ストップフローを備えた分光光度計(Aviv Instruments)または撹拌キュベットを備えた8000シリーズSLM-AMINCO(商標)分光光度計(ThermoSpectronic)などの分光計で測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、25℃におけるPBS(pH7.2)中20nMの抗抗原抗体(Fab型)の蛍光発光強度(励起=295nm、発光=340nm、16nm帯域通過)の増加または減少を測定する蛍光消光技術を使用することによって、決定することができる。
2. 抗体断片
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、bis-Fab、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、ならびに以下に記載される他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129-134,2003を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag,New York),pp.269-315,1994を参照されたい;また、WO 93/16185、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するFab及びF(ab’)2断片の詳解については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、bis-Fab、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、ならびに以下に記載される他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129-134,2003を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag,New York),pp.269-315,1994を参照されたい;また、WO 93/16185、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するFab及びF(ab’)2断片の詳解については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ビス-マレイミドを通して2つのFabが連結している抗体断片は、本明細書において、ビスマレイミド-(チオ-Fab)2またはbis-Fabと称される。
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る、2つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、EP 404,097、WO 1993/01161、Hudson et al.Nat.Med.9:129-134,2003、及びHollinger et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448,1993を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディもまた、Hudson et al.Nat.Med.9:129-134,2003に記載されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部分または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部分を含む抗体断片である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である(Domantis,Inc.,Waltham,MA、例えば米国特許第6,248,516号B1を参照されたい)。
抗体断片は、本明細書に記載される、インタクトな抗体のタンパク質消化ならびに組換え宿主細胞(例えばE.coliまたはファージ)による産生を含むがこれらに限定されない、様々な技術によって作製することができる。
3. キメラ抗体及びヒト化抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体が、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855,1984に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域)、及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体が、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855,1984に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域)、及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
ある特定の実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、1つ以上の可変ドメインを含み、このHVR、例えばCDR(またはそれらの一部分)は、非ヒト抗体に由来し、FR(またはそれらの一部分)は、ヒト抗体配列に由来する。ヒト化抗体はまた、場合により、ヒト定常領域の少なくとも一部分を含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体におけるいくつかのFR残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復または改善させるように、非ヒト抗体(例えばHVR残基が由来する抗体)由来の対応する残基で置換される。
ヒト化抗体及びそれらの作製方法は、例えば、Almagro et al.Front.Biosci.13:1619-1633,2008に概説されており、例えば、Riechmann et al.Nature 332:323-329,1988、Queen et al.Proc.Natl Acad.Sci.USA 86:10029-10033,1989、米国特許第5,821,337号、同第7,527,791号、同第6,982,321号、及び同第7,087,409号、Kashmiri et al.Methods 36:25-34,2005(特異性決定領域(SDR)グラフトについて記載)、Padlan Mol.Immunol.28:489-498,1991(「リサーフェシング(resurfacing)」について記載)、Dall’Acqua et al.Methods 36:43-60,2005(「FRシャフリング」について記載)、ならびにOsbourn et al.Methods 36:61-68,2005、及びKlimka et al.Br.J.Cancer,83:252-260,2000(FRシャフリングへの「誘導選択」手法について記載)にさらに記載されている。
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域としては、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域(例えば、Sims et al.J.Immunol.151:2296,1993を参照されたい)、軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域(例えば、Carter et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285,1992、及びPresta et al.J.Immunol.151:2623,1993を参照されたい)、ヒト成熟(体細胞変異)フレームワーク領域またはヒト生殖系列フレームワーク領域(例えば、Almagro et al.Front.Biosci.13:1619-1633,2008を参照されたい)、及びFRライブラリのスクリーニングから得られるフレームワーク領域(例えば、Baca et al.J.Biol.Chem.272:10678-10684,1997、及びRosok et al.J.Biol.Chem.271:22611-22618,1996を参照されたい)が挙げられるが、これらに限定されない。
4. ヒト抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で知られる様々な技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は、概して、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74,2001、及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459,2008に記載されている。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で知られる様々な技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は、概して、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74,2001、及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459,2008に記載されている。
ヒト抗体は、抗原負荷に応答してインタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されているトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製され得る。そのような動物は典型的に、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えるか、または染色体外に存在するか、もしくは動物の染色体にランダムに組み込まれる、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部分を含む。そのようなトランスジェニックマウスにおいて、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、概して不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125,2005を参照されたい。また、例えば、XENOMOUSE(商標)技術を記載する米国特許第6,075,181号及び同第6,150,584号、HUMAB(登録商標)技術を記載する米国特許第5,770,429号、K-M MOUSE(登録商標)技術を記載する米国特許第7,041,870号、ならびにVELOCIMOUSE(登録商標)技術を記載する米国特許出願公開第US 2007/0061900号)を参照されたい。そのような動物によって生成されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによってさらに改変されてもよい。
ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス-ヒト異種骨髄腫(heteromyeloma)細胞株が説明されている(例えば、Kozbor J.Immunol.,133:3001,1984、Brodeur et al.Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,pp.51-63(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987)、及びBoerner et al.J.Immunol.,147:86,1991を参照されたい)。ヒトB細胞ハイブリドーマ技術によって生成されたヒト抗体も、Li et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562,2006に記載されている。追加の方法には、例えば、米国特許第7,189,826号(ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトIgM抗体の産生を記載)、及びNi,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268,2006(ヒト-ヒトハイブリドーマを記載)に記載されるものが含まれる。ヒトハイブリドーマ技術(トリオーマ技術)もまた、Vollmers and Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927-937,2005、及びVollmers and Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185-91,2005に記載されている。
ヒト抗体は、ヒト由来ファージディスプレイライブラリから選択されるFvクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成されてもよい。そのような可変ドメイン配列は次に、所望のヒト定常ドメインと組み合わされてもよい。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。
5. ライブラリ由来抗体
本発明の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体のためにコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてかかるライブラリをスクリーニングするための多様な方法が、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien et al.ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説されており、例えば、McCafferty et al.Nature 348:552-554、Clackson et al.Nature 352:624-628,1991、Marks et al.J.Mol.Biol.222:581-597,1992、Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.J.Mol.Biol.338(2):299-310,2004、Lee et al.J.Mol.Biol.340(5):1073-1093,2004、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472,2004、及びLee et al.J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132,2004にさらに記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体のためにコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてかかるライブラリをスクリーニングするための多様な方法が、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien et al.ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説されており、例えば、McCafferty et al.Nature 348:552-554、Clackson et al.Nature 352:624-628,1991、Marks et al.J.Mol.Biol.222:581-597,1992、Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.J.Mol.Biol.338(2):299-310,2004、Lee et al.J.Mol.Biol.340(5):1073-1093,2004、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472,2004、及びLee et al.J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132,2004にさらに記載されている。
ある特定のファージディスプレイ法では、VH及びVL遺伝子のレパートリーをポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により別々にクローニングし、ファージライブラリ内でランダムに組み換え、次にこれを、Winter et al.Ann.Rev.Immunol.,12:433-455,1994に記載されるように、抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは典型的に、一本鎖Fv(scFv)断片またはFab断片のいずれかとして抗体断片を提示する。免疫された起源由来のライブラリは、ハイブリドーマの構築を必要とすることなく免疫原に対する高親和性抗体を提供する。あるいは、Griffiths et al.EMBO J,12:725-734,1993に記載のように、ナイーブレパートリーを(例えばヒトから)クローニングして、免疫化を一切行わずに、広範な非自己抗原及び自己抗原に対する抗体の単一源を提供することもできる。最後に、ナイーブライブラリは、Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388,1992に記載のように、再配列されていないV遺伝子セグメントを幹細胞からクローニングし、ランダム配列を含むPCRプライマーを使用して高度可変CDR3領域をコードし、再配列をインビトロで達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載している特許公報としては、例えば、米国特許第5,750,373号、ならびに米国特許公開第2005/0079574号、同第2005/0119455号、同第2005/0266000号、同第2007/0117126号、同第2007/0160598号、同第2007/0237764号、同第2007/0292936号、及び同第2009/0002360号が挙げられる。ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体断片は、本明細書ではヒト抗体またはヒト抗体断片と見なされる。
6. FcRH5 T細胞依存性二重特異性(TDB)抗体を含む多重特異性抗体
上記の態様のうちのいずれか1つにおいて、本明細書に提供される抗FcRH5抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、二重特異性抗体は、FcRH5の2つの異なるエピトープに結合し得る。
上記の態様のうちのいずれか1つにおいて、本明細書に提供される抗FcRH5抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、二重特異性抗体は、FcRH5の2つの異なるエピトープに結合し得る。
ある特定の実施形態では、結合特異性のうちの一方はFcRH5に対するものであり、他方はCD3(例えばCD3εまたはCD3γ)に対するものである。そのような二重特異性抗FcRH5抗体は、FcRH5 T細胞依存性二重特異性(TDB)抗体またはFcRH5 TDBとも称される。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、CD3のアミノ酸残基Glu6を含むCD3のエピトープに結合する。いくつかの事例において、エピトープは、CD3のGln1、Asp2、及びMet7からなる群から選択される1つ以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む。いくつかの事例において、エピトープは、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、及びGlu6を含む。いくつかの事例において、エピトープは、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7を含む。いくつかの事例において、エピトープは、CD3のアミノ酸残基Glu5を含まない。いくつかの事例において、エピトープは、CD3のアミノ酸残基Gly3及びGlu5を含まない。いくつかの事例において、エピトープは、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7からなる。
他のいくつかの事例において、第2の結合ドメインは、ヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザルCD3ポリペプチドに結合することができる。いくつかの事例では、ヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザルCD3ポリペプチドは、それぞれ、ヒトCD3εポリペプチドまたはカニクイザルCD3εポリペプチドである。いくつかの事例では、ヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザルCD3ポリペプチドは、それぞれ、ヒトCD3γポリペプチドまたはカニクイザルCD3γポリペプチドである。
特定の事例では、第2の結合ドメインは、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば10-8M以下、例えば10-8M~10-13M、例えば10-9M~10-13M)の解離定数(KD)でヒトCD3εポリペプチドに結合する。例えば、いくつかの事例では、第2の結合ドメインは、≦100nM(例えば≦90nM、≦80nM、≦70nM、≦60nM、≦50nM、≦40nM、≦30nM、≦20nM、≦10nM、≦5nM、≦1nM、≦750pM、≦500pM、≦250pM、≦100pM、≦50pM、≦25pM、≦10pM、≦5pM、または≦1pM)またはそれ以下のKDでヒトCD3εポリペプチドに結合する。
いくつかの事例において、例えば、本発明は、第2の結合ドメインが、(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号117のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号120のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、第2の結合ドメインが、(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、本発明は、第2の結合ドメインが、配列番号133に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号133の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号134に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号134の配列を含む、VLドメインを含む、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号125、126、127、及び128の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む第2の結合ドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、それぞれ配列番号129、130、131、及び132の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。したがって、いくつかの事例では、本発明の抗FcRH5抗体の半抗体変異形を、抗CD3抗体38E4.v1の半抗体変異形と対にして、FcRH5 TDB(すなわち、抗FcRH5/38E4.v1 TDB)を形成することができる。
いくつかの事例において、本発明は、第2の結合ドメインが、(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号122のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、本発明は、第2の結合ドメインが、配列番号135に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号135の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号136に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号136の配列を含む、VLドメインを含む、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号125、126、127、及び128の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む第2の結合ドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号135のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、それぞれ配列番号129、130、131、及び132の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号136のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号135のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号136のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。したがって、いくつかの事例では、本発明の抗FcRH5抗体の半抗体変異形を、抗CD3抗体38E4.v1の半抗体変異形と対にして、FcRH5 TDB(すなわち、抗FcRH5/38E4.v1 TDB)を形成することができる。
いくつかの事例において、本発明は、第2の結合ドメインが、(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、本発明は、第2の結合ドメインが、配列番号137に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号137の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号138に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号138の配列を含む、VLドメインを含む、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号125、126、127、及び128の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む第2の結合ドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、それぞれ配列番号129、130、131、及び132の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。したがって、いくつかの事例では、本発明の抗FcRH5抗体の半抗体変異形を、抗CD3抗体38E4.v11の半抗体変異形と対にして、FcRH5 TDB(すなわち、抗FcRH5/38E4.v11 TDB)を形成することができる。
いくつかの事例において、本発明は、第2の結合ドメインが、(a)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号140のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号141のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号142のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号143のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号144のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、本発明は、第2の結合ドメインが、配列番号153に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号153の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号154に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号154の配列を含む、VLドメインを含む、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号145、146、147、及び148の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む第2の結合ドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、それぞれ配列番号149、150、151、及び152の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。したがって、いくつかの事例では、本発明の抗FcRH5抗体の半抗体変異形を、抗CD3抗体hu40G5cの半抗体変異形と対にして、FcRH5 TDB(すなわち、抗FcRH5/hu40G5c TDB)を形成することができる。
いくつかの事例において、例えば、本発明は、第2の結合ドメインが、(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号156のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、抗FcRH5抗体を提供する。
いくつかの事例において、本発明は、第2の結合ドメインが、(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、例えば、第2の結合ドメインは、配列番号172に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号172の配列を含む、VHドメイン、及び/または、配列番号173に対して少なくとも80%(例えば80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号173の配列を含む、VLドメインを含む。いくつかの事例において、例えば、抗FcRH5抗体は、それぞれ配列番号164、165、166、及び167の配列を含む重鎖フレームワーク領域FR-H1、FR-H2、FR-H3、及びFR-H4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む第2の結合ドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、それぞれ配列番号168、169、170、及び171の配列を含む軽鎖フレームワーク領域FR-L1、FR-L2、FR-L3、及びFR-L4のうちの少なくとも1つ(例えば1つ、2つ、3つ、または4つ)をさらに含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。いくつかの事例において、第2の結合ドメインは、配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。したがって、いくつかの事例では、本発明の抗FcRH5抗体の半抗体変異形を、抗CD3抗体huUCHT1.v9の半抗体変異形と対にして、FcRH5 TDB(すなわち、抗FcRH5/huUCHT1.v9 TDB)を形成することができる。
いくつかの事例において、例えば、本発明は、FcRH5に結合する結合ドメインが、荷電領域(CR1)を含むVHドメイン(VH1)、及び荷電領域(CR2)を含むVLドメイン(VL1)を含み、VH1内のCR1が、VL1内のCR2と電荷対を形成する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、CR1は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR2は、酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの事例において、CR1は、Q39K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR1は、Q39K置換変異からなる。いくつかの事例において、CR2は、Q38E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR2は、Q38E置換変異からなる。いくつかの事例において、CD3に結合する第2の結合ドメインは、荷電領域(CR3)を含むVHドメイン(VH2)、及び荷電領域(CR4)を含むVLドメイン(VL2)を含み、VL2内のCR4は、VH2内のCR3と電荷対を形成する。いくつかの事例において、CR4は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR3は、酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの事例において、CR4は、Q38K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR4は、Q38K置換変異からなる。いくつかの事例において、CR3は、Q39E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR3は、Q39E置換変異からなる。いくつかの事例において、VL1ドメインは、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL1)に連結しており、VH1は、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH11)に連結しており、CL1は、荷電領域(CR5)を含み、CH11は、荷電領域(CR6)を含み、CL1内のCR5は、CH11内のCR6と電荷対を形成する。いくつかの事例において、CR5は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR6は、酸性残基を含む。いくつかの事例において、CR5は、V133K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR5は、V133K置換変異からなる。いくつかの事例において、CR6は、S183E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR6は、S183E置換変異からなる。
いくつかの事例において、本発明は、VL2ドメインが、CLドメイン(CL2)に連結しており、VH2が、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、CL2が、荷電領域(CR7)を含み、CH12が、荷電領域(CR8)を含み、CH12内のCR8が、CL2内のCR7と電荷対を形成する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、CR8は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR7は、酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの事例において、CR8は、S183K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR8は、S183K置換変異からなる。いくつかの事例において、CR7は、V133E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR7は、V133E置換変異からなる。
いくつかの事例において、例えば、本発明は、VL2ドメインが、CLドメイン(CL2)に連結しており、VH2が、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、CL2が、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、CH12が、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、CL2は、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む。いくつかの事例において、CL2は、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む。いくつかの事例において、CH12は、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む。いくつかの事例において、CH12は、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む。
いくつかの事例において、本発明は、FcRH5に結合する結合ドメインが、荷電領域(CR1)を含むVHドメイン(VH1)、及び荷電領域(CR2)を含むVLドメイン(VL1)を含み、VL1内のCR2が、VH1内のCR1と電荷対を形成する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、CR2は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR1は、酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの事例において、CR2は、Q38K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR2は、Q38K置換変異からなる。いくつかの事例において、CR1は、Q39E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR1は、Q39E置換変異からなる。いくつかの事例において、CD3に結合する第2の結合ドメインは、荷電領域(CR3)を含むVHドメイン(VH2)、及び荷電領域(CR4)を含むVLドメイン(VL2)を含み、VH2内のCR3は、VL2内のCR4と電荷対を形成する。いくつかの事例において、CR3は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR4は、酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの事例において、CR3は、Q39K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR3は、Q39K置換変異からなる。いくつかの事例において、CR4は、Q38E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR4は、Q38E置換変異からなる。いくつかの事例において、VL1ドメインは、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL1)に連結しており、VH1は、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH11)に連結しており、CL1は、荷電領域(CR5)を含み、CH11は、荷電領域(CR6)を含み、CH11内のCR6は、CL1内のCR5と電荷対を形成する。いくつかの事例において、CR6は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR5は、酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの事例において、CR6は、S183K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR6は、S183K置換変異からなる。いくつかの事例において、CR5は、V133E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR5は、V133E置換変異からなる。
いくつかの事例において、例えば、本発明は、VL2ドメインが、CLドメイン(CL2)に連結しており、VH2が、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、CL2が、荷電領域(CR7)を含み、CH12が、荷電領域(CR8)を含み、CL2内のCR7が、CH12内のCR8と荷電対を形成する、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、CR7は、塩基性アミノ酸残基を含み、CR8は、酸性残基を含む。いくつかの事例において、CR7は、V133K置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR7は、V133K置換変異からなる。いくつかの事例において、CR8は、S183E置換変異(EU付番)を含む。いくつかの事例において、CR8は、S183E置換変異からなる。
いくつかの事例において、例えば、本発明は、VL2ドメインが、CLドメイン(CL2)に連結しており、VH2が、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、CL2が、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、CH12が、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む、抗FcRH5抗体を提供する。いくつかの事例において、CL2は、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む。いくつかの事例において、CL2は、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む。いくつかの事例において、CH12は、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む。いくつかの事例において、CH12は、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、1つ以上の重鎖定常ドメインを含み、1つ以上の重鎖定常ドメインは、第1のCH2ドメイン(CH21)、第1のCH3ドメイン(CH31)、第2のCH2ドメイン(CH22)、及び第2のCH3ドメイン(CH32)から選択される。いくつかの事例において、1つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも1つは、別の重鎖定常ドメインと対になる。いくつかの事例において、CH31及びCH32は、各々、隆起(P1)または空洞(C1)を含み、CH31内のP1またはC1は、それぞれ、CH32内のC1またはP1に位置付け可能である。いくつかの事例において、CH31及びCH32は、P1とC1との界面で交わる。いくつかの事例において、CH21及びCH22は、各々、(P2)または空洞(C2)を含み、CH21内のP2またはC2は、それぞれ、CH22内のC2またはP2に位置付け可能である。いくつかの事例において、CH21及びCH22は、P2とC2との界面で交わる。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を提供し、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アーム及び抗CD3アームは、各々、N297G置換変異(EU付番)を含み、抗FcRH5アームは、T366W置換変異を含み、抗CD3アームは、T366S、L368A、及びY407V置換変異を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、6つの超可変領域(HVR):(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、6つの超可変領域(HVR):(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アーム及び抗CD3アームは、各々、N297G置換変異(EU付番)を含み、抗FcRH5アームは、T366W置換変異を含み、抗CD3アームは、T366S、L368A、及びY407V置換変異を含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を提供し、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アームは、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、抗CD3アームは、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、6つの超可変領域(HVR):(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、6つの超可変領域(HVR):(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アームは、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、抗CD3アームは、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を提供し、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号104に対して少なくとも90%(例えば90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号104の配列を含む、VHドメイン、及び、配列番号105に対して少なくとも90%(例えば90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号105の配列を含む、VLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、該抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、抗FcRH5アームと、(b)配列番号133に対して少なくとも90%(例えば90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号133の配列を含む、VHドメイン、及び、配列番号134に対して少なくとも90%(例えば90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号134の配列を含む、VLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、該抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、抗CD3アームとを含む。いくつかの事例において、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を提供し、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、該抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、抗FcRH5アームと、(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、該抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、抗CD3アームとを含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を提供し、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アームは、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、抗CD3アームは、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、6つの超可変領域(HVR):(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、6つの超可変領域(HVR):(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アームは、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、抗CD3アームは、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を提供し、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号104に対して少なくとも90%(例えば90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号104の配列を含む、VHドメイン、及び、配列番号105に対して少なくとも90%(例えば90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号105の配列を含む、VLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、該抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、抗FcRH5アームと、(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、該抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、抗CD3アームとを含む。いくつかの事例において、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を提供し、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、該抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、抗FcRH5アームと、(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号104のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、該抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、抗CD3アームとを含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を提供し、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アームは、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、抗CD3アームは、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、6つの超可変領域(HVR):(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、6つの超可変領域(HVR):(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アームは、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、抗CD3アームは、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を提供し、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号104に対して少なくとも90%(例えば90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号104の配列を含む、VHドメイン、及び配列番号105に対して少なくとも90%(例えば90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号105の配列を含む、VLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームを含み、該抗CD3アームは、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む。いくつかの事例において、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を提供し、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、該抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、抗FcRH5アームと、(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、該抗CD3アームが、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、抗CD3アームとを含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を提供し、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アームは、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、抗CD3アームは、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む。いくつかの事例において、抗FcRH5抗体は、6つの超可変領域(HVR):(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、6つの超可変領域(HVR):(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、抗FcRH5アームは、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、抗CD3アームは、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む。
別の態様では、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を提供し、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号104に対して少なくとも90%(例えば90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号104の配列を含む、VHドメイン、及び、配列番号105に対して少なくとも90%(例えば90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%)の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号105の配列を含む、VLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、該抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、抗FcRH5アームと、(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、該抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、抗CD3アームとを含む。いくつかの事例において、本発明は、FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体を提供し、本抗FcRH5抗体は、(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、該抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、抗FcRH5アームと、(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、該抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、抗CD3アームとを含む。
7. 抗体変異形
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のFcRH5 TDB抗体またはその変異形)のアミノ酸配列変異形が想定される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異形は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入すること、またはペプチド合成によって調製することができる。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/またはそこへの挿入、及び/またはその置換が挙げられる。最終的な構築物が所望の特性、例えば抗原結合性を有する限り、最終的な構築物に到達するように欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のFcRH5 TDB抗体またはその変異形)のアミノ酸配列変異形が想定される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異形は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入すること、またはペプチド合成によって調製することができる。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/またはそこへの挿入、及び/またはその置換が挙げられる。最終的な構築物が所望の特性、例えば抗原結合性を有する限り、最終的な構築物に到達するように欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができる。
a. 置換、挿入、及び欠失変異形
ある特定の実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換型変異誘発の目的の部位は、HVR及びFRを含む。保存的置換が表1の「好ましい置換」という見出しの下に示される。より実質的な変化が表1の「例示的な置換」という見出しの下に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体に導入され、その産物が、所望の活性、例えば、保持/改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたADCCもしくはCDCについてスクリーニングされてもよい。
表1. 例示的なアミノ酸置換及び好ましいアミノ酸置換
ある特定の実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換型変異誘発の目的の部位は、HVR及びFRを含む。保存的置換が表1の「好ましい置換」という見出しの下に示される。より実質的な変化が表1の「例示的な置換」という見出しの下に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体に導入され、その産物が、所望の活性、例えば、保持/改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたADCCもしくはCDCについてスクリーニングされてもよい。
表1. 例示的なアミノ酸置換及び好ましいアミノ酸置換
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従ってグループ分けされ得る。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln
(3)酸性:Asp、Glu
(4)塩基性:His、Lys、Arg
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln
(3)酸性:Asp、Glu
(4)塩基性:His、Lys、Arg
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
非保存的置換は、これらのクラスのうちの1つのメンバーと別のクラスのメンバーとの交換を伴う。
1つの種類の置換型変異形は、親抗体(例えばヒト化抗体またはヒト抗体)の1つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、さらなる研究のために選択される、得られる変異形(複数可)は、親抗体と比べてある特定の生物学的特性の改変(例えば改善)(例えば親和性の増加、免疫原性の低減)を有し、及び/または、実質的に保持された親抗体のある特定の生物学的特性を有する。例示的な置換型変異形は、例えば、本明細書に記載されるものなどのファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して簡便に生成され得る、親和性成熟抗体である。簡潔に述べると、1つ以上のHVR残基を変異させ、変異形抗体をファージで提示させ、特定の生物活性(例えば結合親和性)についてスクリーニングする。
変更(例えば置換)をHVR内で行って、例えば、抗体親和性を改善させることができる。そのような変更は、HVR「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによりコードされる残基(例えば、Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196,2008を参照されたい)、及び/または抗原に接触する残基で行われてもよく、得られる変異形VHまたはVLが、結合親和性について試験される。二次ライブラリの構築及びそれからの再選択による親和性成熟については、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien et al.ed.,Human Press,Totowa,NJ,(2001))に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態では、成熟させるために選択された可変遺伝子に、多様な方法(例えば、エラープローンPCR、鎖シャフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異誘発)のうちのいずれかによって多様性が導入される。次に、二次ライブラリが作製される。次に、このライブラリがスクリーニングされて、所望の親和性を有する任意の抗体変異形が特定される。多様性を導入する別の方法は、いくつかのHVR残基(例えば、一度に4~6個の残基)がランダム化されるHVR指向手法を伴う。抗原結合に関与するHVR残基は、例えばアラニンスキャニング変異誘発またはモデリングを使用して、特異的に特定することができる。特にCDR-H3及びCDR-L3が標的とされることが多い。
ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、そのような変更が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低減させない限り、1つ以上のHVR内で生じてもよい。例えば、結合親和性を実質的に低減させない保存的変更(例えば、本明細書に提供される保存的置換)をHVR内で行ってもよい。そのような変更は、例えば、HVR内の抗原接触残基の外側にあってもよい。上記に提供された変異形VH及びVL配列のある特定の実施形態では、各HVRは、変更なしか、あるいは1つ、2つ、または3つ以下のアミノ酸置換を含む。
変異誘発の標的となり得る抗体の残基または領域を特定するのに有用な方法は「アラニンスキャニング変異誘発」と呼ばれ、Cunningham and Wells(1989)Science,244:1081-1085に記載されている。この方法では、残基または標的残基群(例えば、arg、asp、his、lys、及びgluなどの荷電残基)を特定し、中性または負荷電アミノ酸(例えばアラニンまたはポリアラニン)に置き換えて、抗原と抗体の相互作用に影響が及ぶかを判定する。最初の置換に対する機能感受性を示すアミノ酸位置にさらなる置換を導入してもよい。あるいは、またはさらに、抗体と抗原との間の接触点を特定するための抗原-抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び付近の残基を、置換の候補として標的としてもよいし、または排除してもよい。変異形が所望の特性を含むかを判定するために、それらをスクリーニングしてもよい。
アミノ酸配列挿入には、長さが1残基から100以上の残基を含むポリペプチドまで及ぶアミノ末端及び/またはカルボキシル末端の融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、N末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入型変異形には、酵素(例えばADEPTのためのもの)またはポリペプチドへの、抗体のNまたはC末端の融合が含まれ、これは、抗体の血清半減期を増加させる。
b. グリコシル化変異形
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体は、抗体がグリコシル化する程度を増加または減少させるように変更することができる。本発明の抗FcRH5抗体に対するグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を変更することにより、簡便に達成することができる。グリコシル化部位の付加または除去は、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)などの抗体のエフェクター機能を変更し得る。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)は、非グリコシル化部位変異を含んでもよい。いくつかの実施形態において、非グリコシル化部位変異は、置換変異である。いくつかの実施形態において、非グリコシル化部位変異は、抗FcRH5抗体のエフェクター機能を少なくとも1%以上(例えば2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%以上)低減させる。いくつかの実施形態において、置換変異は、アミノ酸残基N297、L234、L235、D265、及び/またはP329(EU付番)におけるものである。いくつかの実施形態において、置換変異は、N297G、N297A、L234A、L235A、D265A、及びP329Gからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、置換変異は、N297G変異である。
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体は、抗体がグリコシル化する程度を増加または減少させるように変更することができる。本発明の抗FcRH5抗体に対するグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を変更することにより、簡便に達成することができる。グリコシル化部位の付加または除去は、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)などの抗体のエフェクター機能を変更し得る。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)は、非グリコシル化部位変異を含んでもよい。いくつかの実施形態において、非グリコシル化部位変異は、置換変異である。いくつかの実施形態において、非グリコシル化部位変異は、抗FcRH5抗体のエフェクター機能を少なくとも1%以上(例えば2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%以上)低減させる。いくつかの実施形態において、置換変異は、アミノ酸残基N297、L234、L235、D265、及び/またはP329(EU付番)におけるものである。いくつかの実施形態において、置換変異は、N297G、N297A、L234A、L235A、D265A、及びP329Gからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、置換変異は、N297G変異である。
抗体がFc領域を含む場合、それに結合した炭水化物が変更されてもよい。哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は、典型的には、概してFc領域のCH2ドメインのAsn297にN結合によって結合している分枝状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Wright et al.TIBTECH 15:26-32,1997を参照されたい。このオリゴ糖としては、様々な炭水化物、例えばマンノース、N-アセチルグルコサミン(GlcNAc)、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のGlcNAcに結合したフコースを挙げることができる。いくつかの実施形態において、ある特定の改善した特性を有する抗体変異形を作製するために、本発明の抗体におけるオリゴ糖の修飾を行うことができる。
一実施形態において、Fc領域に(直接的または間接的に)結合したフコースを欠いている炭水化物構造を有する抗FcRH5抗体変異形が提供される。例えば、そのような抗体におけるフコースの量は、1%~80%、1%~65%、5%~65%、または20%~40%であり得る。フコースの量は、例えばWO 2008/077546に記載されるように、MALDI-TOF質量分析によって測定した場合の、Asn297に結合した全てのグリコ構造体(例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造体)の合計に対する、Asn297における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって定量される。Asn297とは、Fc領域内の約297位(EU付番のFc領域残基)に位置するアスパラギン残基を指すが、Asn297は、抗体における小規模な配列変化に起因して、297位から約±3アミノ酸上流または下流、すなわち294位~300位に位置する場合もある。このようなフコシル化変異形は、改善されたADCC機能を有し得る。例えば、米国特許公開第US 2003/0157108号(Presta,L.)、US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体変異形に関する公報の例としては、US 2003/0157108、WO 2000/61739、WO 2001/29246、US 2003/0115614、US 2002/0164328、US 2004/0093621、US 2004/0132140、US 2004/0110704、US 2004/0110282、US 2004/0109865、WO 2003/085119、WO 2003/084570、WO 2005/035586、WO 2005/035778、WO2005/053742、WO2002/031140、Okazaki et al.J.Mol.Biol.336:1239-1249,2004、Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614,2004が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することのできる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したLec13 CHO細胞(Ripka et al.Arch.Biochem.Biophys.249:533-545,1986、米国特許出願第US 2003/0157108号A1、Presta,L、及びWO 2004/056312 A1(Adamsら)、特に実施例11)、及びアルファ-1,6-フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、FUT8、ノックアウトCHO細胞などのノックアウト細胞株(例えば、Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614,2004、Kanda,Y.et al.Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688,2006、及びWO2003/085107を参照されたい)が挙げられる。
例えば、抗体のFc領域に結合した二分岐オリゴ糖がGlcNAcによって二分されている、二分されたオリゴ糖を有する抗FcRH5抗体変異形がさらに提供される。そのような抗体変異形は、低減したフコシル化及び/または改善したADCC機能を有し得る。そのような抗体変異形の例は、例えば、WO 2003/011878(Jean-Mairetら)、米国特許第6,602,684号(Umanaら)、及びUS 2005/0123546(Umanaら)に記載されている。オリゴ糖内の少なくとも1つのガラクトース残基がFc領域に結合している抗体変異形も提供される。そのような抗体変異形は、完全したCDC機能を有し得る。そのような抗体変異形は、例えば、WO 1997/30087(Patelら)、WO 1998/58964(Raju,S.)、及びWO 1999/22764(Raju,S.)に記載されている。
c. VH、VL、CH1、及びCLドメイン変異形
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のFcRH5 TDB抗体またはその変異形)の、重鎖可変(VH、例えばVH1及び/またはVH2)ドメイン、軽鎖可変(VL、例えばVL1及び/またはVL2)ドメイン、重鎖定常(CH1、例えばCH11及び/またはCH12)ドメイン、及び/または軽鎖定常(CL、例えばCL1及び/またはCL2)ドメインに、1つ以上のアミノ酸修飾が導入され得る。VH、VL、CH1、及び/またはCLドメインは、1つ以上(例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個)のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換)を有し得る。特定の実施形態において、アミノ酸置換は、酸性及び/または塩基性のアミノ酸残基を含む。アミノ酸修飾は、VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン内に荷電領域(例えば、酸性及び/または塩基性のアミノ酸残基を含む領域)を形成し得る。VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン内の荷電領域は、反対の全体的電荷をもつ第2の荷電領域と相互作用して電荷対を形成することができる。例えば、アミノ酸修飾は、TDBのFcRH5アームのVL1ドメイン及びVH1ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。いくつかの事例において、アミノ酸修飾は、TDBのFcRH5アームのCL1ドメイン及びCH11ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。いくつかの事例において、アミノ酸修飾は、TDBの第2のアーム(例えばTDBのCD3アーム)のVL2ドメイン及びVH2ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。いくつかの事例において、アミノ酸修飾は、TDBの第2のアーム(例えばTDBのCD3アーム)のCL2ドメイン及びCH12ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン変異形を含むFcRH5 TDBの例示的な構成を、図1A~1Dに提示する。
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のFcRH5 TDB抗体またはその変異形)の、重鎖可変(VH、例えばVH1及び/またはVH2)ドメイン、軽鎖可変(VL、例えばVL1及び/またはVL2)ドメイン、重鎖定常(CH1、例えばCH11及び/またはCH12)ドメイン、及び/または軽鎖定常(CL、例えばCL1及び/またはCL2)ドメインに、1つ以上のアミノ酸修飾が導入され得る。VH、VL、CH1、及び/またはCLドメインは、1つ以上(例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個)のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換)を有し得る。特定の実施形態において、アミノ酸置換は、酸性及び/または塩基性のアミノ酸残基を含む。アミノ酸修飾は、VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン内に荷電領域(例えば、酸性及び/または塩基性のアミノ酸残基を含む領域)を形成し得る。VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン内の荷電領域は、反対の全体的電荷をもつ第2の荷電領域と相互作用して電荷対を形成することができる。例えば、アミノ酸修飾は、TDBのFcRH5アームのVL1ドメイン及びVH1ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。いくつかの事例において、アミノ酸修飾は、TDBのFcRH5アームのCL1ドメイン及びCH11ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。いくつかの事例において、アミノ酸修飾は、TDBの第2のアーム(例えばTDBのCD3アーム)のVL2ドメイン及びVH2ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。いくつかの事例において、アミノ酸修飾は、TDBの第2のアーム(例えばTDBのCD3アーム)のCL2ドメイン及びCH12ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン変異形を含むFcRH5 TDBの例示的な構成を、図1A~1Dに提示する。
ある特定の実施形態では、抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のFcRH5 TDB抗体)は、正しい重鎖/軽鎖の対合を促進するために、VH、VL、CH1、及び/またはCL領域に1つ以上の不斉修飾を含む。他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)の2つのアーム(例えば、抗FcRH5アーム及び抗CD3アーム)のヘテロ二量体化を促進するために、Fc領域に1つ以上の修飾をさらに含む。
いくつかの実施形態において、CH11ドメインは、S183(EU付番)にアミノ酸置換を含み、CL1ドメインは、V133(EU付番)にアミノ酸置換を含む。他の実施形態では、抗FcRH5抗体の第1のアーム(例えばFcRH5結合アーム)の軽鎖は、カッパ鎖である。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体の第2のアーム(例えば抗CD3結合アーム)の軽鎖は、カッパ鎖である。ある特定の実施形態では、抗FcRH5抗体の両方のアーム(例えば、FcRH5結合アーム及びCD3結合アーム)における軽鎖が、カッパ鎖である。
いくつかの実施形態において、CH11ドメインは、S183E変異を含み、CL1ドメインは、V133K変異を含む。他の実施形態では、CH11ドメインは、S183K変異を含み、CL1ドメインは、V133E変異を含む。
いくつかの実施形態において、CH11ドメインは、S183K変異を含み、CL1ドメインは、V133E変異を含み、CH12ドメインは、S183E変異を含み、CL2ドメインは、V133K変異を含む。
いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、VH1ドメイン内にQ39E変異、VL1ドメイン内にQ38K変異、VH2ドメイン内にQ39K変異、そしてVL2ドメイン内にQ38E変異をさらに含む。
いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、CH31ドメイン内にノブ(例えば隆起)変異、そしてCH32ドメイン内にホール(例えば空洞)変異をさらに含む。ある特定の実施形態では、ノブ変異は、T366W変異(EU付番)を含む。ある特定の実施形態では、ホール変異は、T366S、L368A、及びY407V変異(EU付番)のうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てを含む。ある特定の実施形態では、抗FcRH5抗体は、第1の重鎖にT366W変異、そして第2の重鎖にT366S、L368A、及びY407V変異をさらに含む。
いくつかの実施形態において、CH11ドメインは、A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185A変異を含み、CL1ドメインは、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V変異を含む。ある特定の他の実施形態では、CH11ドメインは、A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185A変異を含み、CL1ドメインは、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V変異を含み、CH12ドメインは、S183E変異を含み、CL2ドメインは、V133K変異を含む。
d. Fc領域変異形
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)のFc領域に、1つ以上のアミノ酸修飾を導入し、それによってFc領域変異形を生成することができる(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国公開第2012/0251531号を参照されたい)。ある特定の他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)の2つのアーム(例えば、抗FcRH5アーム及び抗CD3アーム)のヘテロ二量体化を促進するために、Fc領域に1つ以上の修飾を含む。ある特定の実施形態では、1つ以上のFc修飾を有する抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)はまた、上述のように、VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン内に1つ以上の修飾を有し得る。いくつかの実施形態において、Fc、VH、VL、CH1、及び/またはCL修飾を含むFcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)は、本明細書に記載される1細胞(one-cell)抗体産生手法によって産生されてもよい。Fc領域変異形は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含んでもよい。
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)のFc領域に、1つ以上のアミノ酸修飾を導入し、それによってFc領域変異形を生成することができる(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国公開第2012/0251531号を参照されたい)。ある特定の他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)の2つのアーム(例えば、抗FcRH5アーム及び抗CD3アーム)のヘテロ二量体化を促進するために、Fc領域に1つ以上の修飾を含む。ある特定の実施形態では、1つ以上のFc修飾を有する抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)はまた、上述のように、VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン内に1つ以上の修飾を有し得る。いくつかの実施形態において、Fc、VH、VL、CH1、及び/またはCL修飾を含むFcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)は、本明細書に記載される1細胞(one-cell)抗体産生手法によって産生されてもよい。Fc領域変異形は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含んでもよい。
ある特定の実施形態では、本発明は、全てではなく一部のエフェクター機能を有することにより、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、ある特定のエフェクター機能(例えば補体及びADCCなど)が不必要または有害である用途において望ましい候補となる、抗FcRH5抗体変異形を想定する。インビトロ及び/またはインビボの細胞傷害性アッセイを実施して、CDC及び/またはADCC活性の低減/枯渇を確認することができる。例えば、Fc受容体(FcR)結合アッセイを実施して、抗体がFcγR結合性を欠いている(よってADCC活性を欠いている可能性が高い)がFcRn結合能力を保持していることを確かめることができる。ADCCを媒介する初代細胞であるNK細胞がFcγRIIIのみを発現する一方で、単球は、FcγRI、FcγRII、及びFcγRIIIを発現する。造血細胞でのFcR発現は、Ravetch et al.Annu.Rev.Immunol.9:457-492,1991の464ページの表3に要約されている。目的の分子のADCC活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第5,500,362号(例えばHellstrom et al.Proc.Natl Acad.Sci.USA 83:7059-7063,1986を参照されたい)、及びHellstrom et al.Proc.Natl Acad.Sci.USA 82:1499-1502,1985、第5,821,337号(Bruggemann,et al.J.Exp.Med.166:1351-1361,1987を参照されたい)に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法を用いてもよい(例えば、フローサイトメトリのためのACTI(商標)非放射性細胞傷害性アッセイ(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA、及びCYTOTOX 96(登録商標)非放射性細胞傷害性アッセイ(Promega,Madison,WI)を参照されたい。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞(PBMC)及びナチュラルキラー(NK)細胞が挙げられる。あるいは、またはさらに、目的の分子のADCC活性は、インビボで、例えば、Clynes et al.Proc.Natl Acad.Sci.USA 95:652-656,1998に開示されているものなどの動物モデルにおいて評価されてもよい。C1q結合アッセイを行って、抗体がC1qに結合することができず、よってCDC活性を欠いていることを確認することもできる。例えば、WO 2006/029879及びWO 2005/100402におけるC1q及びC3c結合ELISAを参照されたい。補体活性化を評価するためには、CDCアッセイを行ってもよい(例えば、Gazzano-Santoro et al.J.Immunol.Methods 202:163,1996、Cragg,M.S. et al.Blood.101:1045-1052,2003、及びCragg,M.S. and M.J.Glennie Blood.103:2738-2743,2004を参照されたい)。FcRn結合及びインビボクリアランス/半減期の定量も、当該技術分野で知られる方法を使用して行うことができる(例えば、Petkova,S.B.et al.Int’l.Immunol.18(12):1759-1769,2006を参照されたい)。
エフェクター機能が低減した抗体は、Fc領域残基238、265、269、270、297、327、及び329のうちの1つ以上の置換を有するものを含む(米国特許第6,737,056号及び同第8,219,149号)。そのようなFc変異体には、残基265及び297のアラニンへの置換を有するいわゆる「DANA」Fc変異体を含め、アミノ酸265位、269位、270位、297位、及び327位のうちの2つ以上に置換を有するFc変異体が含まれる(米国特許第7,332,581号及び同第8,219,149号)。
ある特定の実施形態では、抗体における野生型ヒトFc領域内の329位のプロリンが、グリシンもしくはアルギニン、またはFcのプロリン329とFcgRIIIのトリプトファン残基Trp87及びTrp110との間に形成されるFc/Fc.ガンマ受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分に大きなアミノ酸残基で置換される(Sondermann et al.Nature.406:267-273,2000)。ある特定の実施形態では、抗体は、少なくとも1つのさらなるアミノ酸置換を含む。一実施形態において、さらなるアミノ酸置換は、S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D、またはP331Sであり、さらに別の実施形態では、少なくとも1つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトIgG1 Fc領域のL234A及びL235A、またはヒトIgG4 Fc領域のS228P及びL235Eであり(例えば、US 2012/0251531を参照されたい)、さらに別の実施形態では、少なくとも1つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトIgG1 Fc領域のL234A及びL235A及びP329Gである。
FcRに対する結合が改善または減少したある特定の抗体変異形が説明されている(例えば、米国特許第6,737,056号、WO 2004/056312、及びShields et al.J.Biol.Chem.9(2):6591-6604,2001を参照されたい)。
ある特定の実施形態では、抗体変異形は、ADCCを改善する1つ以上のアミノ酸置換、例えば、Fc領域の298位、333位、及び/または334位(EU付番の残基)における置換を有するFc領域を含む。
いくつかの実施形態において、例えば、米国特許第6,194,551号、WO 99/51642、及びIdusogie et al.J.Immunol.164:4178-4184,2000に記載されるように、C1q結合及び/または補体依存性細胞傷害(CDC)の変化(すなわち、改善または減少のいずれか)をもたらす変更が、Fc領域において行われる。
増加した半減期を有し、胎児への母体IgGの移入の原因となる(Guyer et al.J.Immunol.117:587,1976、Kim et al.J.Immunol.24:249,1994)新生児型Fc受容体(FcRn)に対する結合が改善した抗体が、US2005/0014934A1(Hintonら)に記載されている。これらの抗体は、FcRnに対するFc領域の結合を改善させる1つ以上の置換を中に有するFc領域を含む。そのようなFc変異形は、Fc領域残基:238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424、または434のうちの1つ以上における置換、例えばFc領域残基434の置換を有するものを含む(米国特許第7,371,826号)。
Fc領域変異形の他の例に関しては、Duncan et al.Nature 322:738-40,1988、米国特許第5,648,260号、米国特許第5,624,821号、及びWO 94/29351も参照されたい。
ある特定の実施形態では、抗FcRH5抗体は、非グリコシル化部位変異を含む。非グリコシル化部位変異は、置換変異であり得る。非グリコシル化部位変異は、抗FcRH5抗体のエフェクター機能を、未変異バージョンと比較して少なくとも1%(例えば2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%)またはそれ以上低減させ得る。いくつかの事例において、置換変異は、アミノ酸残基N297、L234、L235、D265、及び/またはP329(EU付番)におけるものである。さらに、置換変異は、N297G、N297A、L234A、L235A、D265A、及びP329Gからなる群から選択されてもよい。特定の事例では、置換変異は、N297G変異である。
e. ノブ及びホール変異形
1つ以上(例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個)のアミノ酸残基のアミノ酸修飾(例えば置換)が隆起(ノブ)または空洞(ホール)を生成する、抗体のノブ及びホール変異形を産生することもできる。いくつかの事例において、抗体の1つのポリペプチドに位置する隆起は、抗体の2つの成分ポリペプチドが隆起と空洞との界面で交わり得るように、抗体の第2のポリペプチドに位置する空洞内に位置付け可能である。ノブは、1つ以上のアミノ酸残基を、より大きなサイズの1つ以上のアミノ酸残基で置換することによって形成され得る。空洞は、1つ以上のアミノ酸残基を、より小さなサイズの1つ以上のアミノ酸残基で置換することによって形成され得る。隆起または空洞は、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDBのいずれかのアーム(例えば、抗FcRH5アームまたは抗CD3アームのいずれか))に導入することができる。(例えばFcドメイン)のノブ及びホール修飾は、二重特異性抗体(例えばTDB)の全体的な収率、均一性、及び安定性を増加させるのに特に有用である。いくつかの事例(例えば、隆起-空洞の対がLC/HC界面(例えば、VH及びVLまたはCL及びCH1)に位置する場合)では、ノブ及びホール修飾を導入するアミノ酸修飾は、軽鎖スワッピングを低減させることができる。いくつかの実施形態では、抗FcRH5抗体の1つのアーム(例えば、抗FcRH5アームまたは抗CD3アームのいずれか)にT366W変異を導入することによって、隆起が形成される。いくつかの実施形態において、T366W変異は、抗FcRH5アームにおけるものである。いくつかの実施形態では、T366W変異は、抗CD3アームにおけるものである。いくつかの実施形態では、抗FcRH5抗体の1つのアーム(例えば、抗FcRH5アームまたは抗CD3アームのいずれか)にT366W、L368A、及び/またはY407V変異を導入することによって、空洞が形成される。いくつかの実施形態において、T366W、L368A、及び/またはY407V変異は、抗FcRH5アームにおけるものである。いくつかの実施形態では、T366W、L368A、及び/またはY407V変異は、抗CD3アームにおけるものである。
1つ以上(例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個)のアミノ酸残基のアミノ酸修飾(例えば置換)が隆起(ノブ)または空洞(ホール)を生成する、抗体のノブ及びホール変異形を産生することもできる。いくつかの事例において、抗体の1つのポリペプチドに位置する隆起は、抗体の2つの成分ポリペプチドが隆起と空洞との界面で交わり得るように、抗体の第2のポリペプチドに位置する空洞内に位置付け可能である。ノブは、1つ以上のアミノ酸残基を、より大きなサイズの1つ以上のアミノ酸残基で置換することによって形成され得る。空洞は、1つ以上のアミノ酸残基を、より小さなサイズの1つ以上のアミノ酸残基で置換することによって形成され得る。隆起または空洞は、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDBのいずれかのアーム(例えば、抗FcRH5アームまたは抗CD3アームのいずれか))に導入することができる。(例えばFcドメイン)のノブ及びホール修飾は、二重特異性抗体(例えばTDB)の全体的な収率、均一性、及び安定性を増加させるのに特に有用である。いくつかの事例(例えば、隆起-空洞の対がLC/HC界面(例えば、VH及びVLまたはCL及びCH1)に位置する場合)では、ノブ及びホール修飾を導入するアミノ酸修飾は、軽鎖スワッピングを低減させることができる。いくつかの実施形態では、抗FcRH5抗体の1つのアーム(例えば、抗FcRH5アームまたは抗CD3アームのいずれか)にT366W変異を導入することによって、隆起が形成される。いくつかの実施形態において、T366W変異は、抗FcRH5アームにおけるものである。いくつかの実施形態では、T366W変異は、抗CD3アームにおけるものである。いくつかの実施形態では、抗FcRH5抗体の1つのアーム(例えば、抗FcRH5アームまたは抗CD3アームのいずれか)にT366W、L368A、及び/またはY407V変異を導入することによって、空洞が形成される。いくつかの実施形態において、T366W、L368A、及び/またはY407V変異は、抗FcRH5アームにおけるものである。いくつかの実施形態では、T366W、L368A、及び/またはY407V変異は、抗CD3アームにおけるものである。
多重特異性抗体を作製するための技術としては、異なる特異性を有する2つの免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の組換え共発現(Milstein and Cuello,Nature 305:537(1983))、WO 93/08829、及びTraunecker et al.,EMBO J.10:3655(1991)を参照されたい)、及び「ノブインホール」操作(例えば、米国特許第5,731,168号を参照されたい)が挙げられるが、これらに限定されない。多重特異性抗体の「ノブインホール」操作は、ノブを含む第1のアームと、第1のアームのノブが結合し得るホールを含む第2のアームとを生成するために用いることができる。例えば、本発明のTDB抗体は、その抗CD3アームに位置するノブと、その腫瘍標的アームに位置するホールとを含み得る。あるいは、本発明のTDB抗体は、その腫瘍標的アームに位置するノブと、その抗CD3アームに位置するホールとを含んでもよい。多重特異性抗体は、免疫グロブリン交差(Fabドメイン交換またはCrossMabフォーマットとしても知られる)技術を使用して操作することもできる(例えば、WO2009/080253、Schaefer et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,108:11187-11192(2011)を参照されたい)。多重特異性抗体はまた、静電ステアリング効果を操作して抗体Fcヘテロ二量体分子を作製すること(WO 2009/089004A1)、2つ以上の抗体または断片を架橋すること(例えば、米国特許第4,676,980号、及びBrennan et al.,Science,229:81(1985)を参照されたい)、ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を産生すること(例えば、Kostelny et al.,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992)を参照されたい)、「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体断片を作製すること(例えば、Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)を参照されたい)、及び一本鎖Fv(sFv)二量体を使用すること(例えば、Gruber et al.,J.Immunol.,152:5368(1994)を参照されたい)、ならびに、例えばTutt et al.J.Immunol.147:60(1991)に記載の三重特異性抗体を調製することによって、作製することもできる。
f. システイン操作された抗体変異形
ある特定の実施形態では、システイン操作された抗体、例えば、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている「チオマブ(thioMAb)」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換残基は、抗体の接触可能部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体の接触可能部位に位置付けられ、これを使用して、薬物部分またはリンカー・薬物部分などの他の分子に抗体を複合させて、本明細書にさらに記載される免疫複合体を作製することができる。ある特定の実施形態では、次の残基:軽鎖のV205(Kabat付番)、重鎖のA118(EU付番)、及び重鎖Fc領域のS400(EU付番)のうちのいずれか1つ以上がシステインで置換され得る。システイン操作された抗体は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第7,521,541号に記載のように生成され得る。
ある特定の実施形態では、システイン操作された抗体、例えば、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている「チオマブ(thioMAb)」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換残基は、抗体の接触可能部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体の接触可能部位に位置付けられ、これを使用して、薬物部分またはリンカー・薬物部分などの他の分子に抗体を複合させて、本明細書にさらに記載される免疫複合体を作製することができる。ある特定の実施形態では、次の残基:軽鎖のV205(Kabat付番)、重鎖のA118(EU付番)、及び重鎖Fc領域のS400(EU付番)のうちのいずれか1つ以上がシステインで置換され得る。システイン操作された抗体は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第7,521,541号に記載のように生成され得る。
g. 他の抗体誘導体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)は、当該技術分野で知られており容易に利用可能である追加の非タンパク質性部分を含むように、さらに改変されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1、3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性により、製造における利点を有し得る。ポリマーは、いかなる分子量のものであってもよく、分枝状であっても非分枝状であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は様々であり得、1つより多くのポリマーが結合している場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。概して、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善すべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が所定の条件下で療法に使用されるかどうかなどを含むがこれらに限定されない検討事項に基づいて決定することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)は、当該技術分野で知られており容易に利用可能である追加の非タンパク質性部分を含むように、さらに改変されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1、3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性により、製造における利点を有し得る。ポリマーは、いかなる分子量のものであってもよく、分枝状であっても非分枝状であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は様々であり得、1つより多くのポリマーが結合している場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。概して、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善すべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が所定の条件下で療法に使用されるかどうかなどを含むがこれらに限定されない検討事項に基づいて決定することができる。
別の実施形態では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体と非タンパク質性部分との複合体が提供される。一実施形態において、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブである(Kam et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605,2005)。放射線は、任意の波長のものであり得、通常の細胞を害しないが抗体-非タンパク質性部分に近位の細胞を殺傷する温度まで非タンパク質性部分を加熱する波長を含むが、これに限定されない。
B. 組換えの方法及び組成物
本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載される組換えの方法及び組成物を使用して産生され得る。一実施形態において、本明細書に記載の抗FcRH5抗体をコードする単離核酸が提供される。一実施形態において、宿主細胞は、真核細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。一実施形態において、宿主細胞は、原核細胞、例えばE.coli細胞である。一実施形態では、抗FcRH5抗体の作製方法であって、上記に提供された抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、該抗体の発現に好適な条件下で培養することと、場合により、宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から該抗体を回収することとを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本方法は、CD3に結合する結合ドメインを含む抗CD3抗体をコードする第2の核酸を含む第2の宿主細胞を培養することをさらに含む。いくつかの実施形態において、宿主細胞は共培養される。さらなる実施形態は、宿主細胞または培養培地から二重特異性抗FcRH5抗体を回収することを含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体及び抗CD3抗体は、同じ宿主細胞内(例えば、1細胞手法)で産生される。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体及び抗CD3抗体は、別々の宿主細胞内(例えば、2細胞手法)で産生される。
本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載される組換えの方法及び組成物を使用して産生され得る。一実施形態において、本明細書に記載の抗FcRH5抗体をコードする単離核酸が提供される。一実施形態において、宿主細胞は、真核細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。一実施形態において、宿主細胞は、原核細胞、例えばE.coli細胞である。一実施形態では、抗FcRH5抗体の作製方法であって、上記に提供された抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、該抗体の発現に好適な条件下で培養することと、場合により、宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から該抗体を回収することとを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本方法は、CD3に結合する結合ドメインを含む抗CD3抗体をコードする第2の核酸を含む第2の宿主細胞を培養することをさらに含む。いくつかの実施形態において、宿主細胞は共培養される。さらなる実施形態は、宿主細胞または培養培地から二重特異性抗FcRH5抗体を回収することを含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体及び抗CD3抗体は、同じ宿主細胞内(例えば、1細胞手法)で産生される。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体及び抗CD3抗体は、別々の宿主細胞内(例えば、2細胞手法)で産生される。
1細胞手法及び2細胞手法では、TDBの培養及び発現のために、FcRH5 TDB(例えば、FcRH5半抗体及びCD3半抗体)をコードする1つ以上のプラスミドが、1つ以上の宿主細胞に導入される。1つの事例では、単一のプラスミドがFcRH5半抗体とCD3半抗体との両方をコードし得る。あるいは、これらの半抗体は、別々のプラスミドによってコードされてもよい。別の事例では、各半抗体の重鎖が第1のプラスミドでコードされ、各半抗体の軽鎖が第2のプラスミドでコードされる。1細胞手法では、FcRH5 TDBは、単一の宿主において産生される。2細胞手法では、FcRH5 TDBは、別々の宿主(例えば、同じ宿主細胞の別々の培養物、または異なる宿主細胞の別々の培養物)において半抗体を発現させることによって産生される。2細胞手法では、2つの宿主は、同じ容器で培養することも、異なる容器で培養することもできる。2つの宿主培養物をFcRH5 TDBの溶解及び精製前に合わせてもよいし、2つの半抗体を別々に精製してもよい。
いくつかの実施形態において、不斉修飾(例えば、上述のVH、VL、CH1、CL、及び/またはFcドメインの変異)を含むように改変されている本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のFcRH5 TDB抗体)が、1細胞手法によって産生され、これにより、不斉修飾を含むように改変されていない抗FcRH5抗体と比較した場合に抗FcRH5抗体の正しい重鎖/軽鎖の対合の改善及び/または収率の改善がもたらされる。
抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞としては、本明細書に記載される原核細胞または真核細胞が挙げられる。例えば、抗体は、特にグリコシル化及びFcエフェクター機能が必要とされない場合に、細菌内で産生され得る。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第5,648,237号、同第5,789,199号、及び同第5,840,523号を参照されたい(例えば、E.coliにおける抗体断片の発現について記載する、Charlton,Methods in Molecular Biology,Vol.248(B.K.C.Lo,ed.,Humana Press,Totowa,NJ,2003),pp.245-254を参照されたい)。発現後、抗体は、可溶性画分中の細菌細胞ペーストから単離されてもよく、さらに精製されてもよい。
原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物が、抗体をコードするベクターに好適なクローニング宿主または発現宿主であり、これには、部分的または完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらすようにグリコシル化経路が「ヒト化」されている真菌及び酵母株が含まれる。Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414,2004、及びLi et al.Nat.Biotech.24:210-215,2006を参照されたい。
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物(無脊椎動物及び脊椎動物)にも由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。昆虫細胞と併せて、特にSpodoptera frugiperda細胞のトランスフェクションのために使用され得る、多数のバキュロウイルス株が特定されている。
植物細胞培養物を宿主として用いることもできる。例えば、米国特許第5,959,177号、同第6,040,498号、同第6,420,548号、同第7,125,978号、及び同第6,417,429号(トランスジェニック植物において抗体を産生するためのPL抗体(商標)技術について記載している)を参照されたい。
脊椎動物細胞を宿主として使用してもよい。例えば、懸濁液中で成長するのに適した哺乳動物細胞株が有用である場合がある。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、SV40により形質転換されたサル腎臓CV1株(COS-7)、ヒト胚性腎臓株(例えばGraham et al.J.Gen Virol.36:59,1977に記載される293または293細胞)、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK)、マウスセルトリ細胞(例えばMather Biol.Reprod.23:243-251,1980に記載されるTM4細胞)、サル腎臓細胞(CV1)、アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO-76)、ヒト子宮頸癌細胞(HELA)、イヌ腎臓細胞(MDCK、バッファローラット肝臓細胞(BRL 3A)、ヒト肺細胞(W138)、ヒト肝臓細胞(Hep G2)、マウス乳房腫瘍(MMT 060562)、例えばMather et al.Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68,1982に記載されるTRI細胞、MRC-5細胞、及びFS4細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、DHFR-CHO細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(Urlaub et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216,1980)、ならびにY0、NS0、及びSp2/0などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えばYazaki et al.Methods in Molecular Biology,248:255-268,2003を参照されたい。
C. アッセイ
本明細書に提供される本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)は、当該技術分野で知られる様々なアッセイによって、それらの物理的/化学的特性及び/または生物活性について特定されるか、スクリーニングされるか、または特性決定され得る。
本明細書に提供される本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)は、当該技術分野で知られる様々なアッセイによって、それらの物理的/化学的特性及び/または生物活性について特定されるか、スクリーニングされるか、または特性決定され得る。
1. 結合アッセイ及び他のアッセイ
一態様において、本発明の抗FcRH5抗体は、例えば、ELISA、ウェスタンブロットなどの公知の方法によって、その抗原結合活性に関して試験される。
一態様において、本発明の抗FcRH5抗体は、例えば、ELISA、ウェスタンブロットなどの公知の方法によって、その抗原結合活性に関して試験される。
別の態様では、競合アッセイを使用して、FcRH5への結合について本発明の抗FcRH5抗体と競合する抗体を特定することができる。
例示的な競合アッセイでは、固定化されたFcRH5を、FcRH5に結合する第1の標識抗体と、FcRH5への結合について第1の抗体と競合するその能力について試験されている第2の非標識抗体とを含む溶液中でインキュベートする。第2の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在してもよい。対照として、固定化されたFcRH5を、第1の標識抗体は含むが第2の非標識抗体は含まない溶液中でインキュベートする。第1の抗体がFcRH5に結合することを許容する条件下でのインキュベーションの後、過剰な未結合抗体を除去し、固定化されたFcRH5に関連する標識の量を測定する。固定化されたFcRH5に関連する標識の量が対照試料と比べて試験試料中で実質的に低減している場合、それは、第2の抗体がFcRH5への結合について第1の抗体と競合していることを示す。例えば、Harlow and Lane(1988)Antibodies:A Laboratory Manual.Ch.14(Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY)を参照されたい。
2. 活性アッセイ
一態様において、生物活性を有するその抗FcRH5抗体を特定するためのアッセイが提供される。生物活性には、例えば、インビボ、インビトロ、またはエクスビボのいずれかでの、FcRH5またはそのペプチド断片への結合が含まれ得る。本発明の多重特異性(例えば二重特異性)抗FcRH5抗体(例えば、1つの抗FcRH5アームと、第2の生体分子、例えばCD3を認識する1つのアームとを有するTDB抗体)の場合では、生物活性には、例えば、エフェクター細胞の活性化(例えばT細胞(例えばCD8+及び/またはCD4+T細胞)の活性化)、エフェクター細胞集団の拡大(すなわち、T細胞数の増加)、標的細胞集団の低減(すなわち、細胞表面で第2の生体分子を発現する細胞集団における減少)、及び/または標的細胞殺傷も含まれ得る。インビボ及び/またはインビトロでそのような生物活性を有する抗体が提供される。ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、本明細書において以下の実施例に詳述されるように、そのような生物活性について試験される。
一態様において、生物活性を有するその抗FcRH5抗体を特定するためのアッセイが提供される。生物活性には、例えば、インビボ、インビトロ、またはエクスビボのいずれかでの、FcRH5またはそのペプチド断片への結合が含まれ得る。本発明の多重特異性(例えば二重特異性)抗FcRH5抗体(例えば、1つの抗FcRH5アームと、第2の生体分子、例えばCD3を認識する1つのアームとを有するTDB抗体)の場合では、生物活性には、例えば、エフェクター細胞の活性化(例えばT細胞(例えばCD8+及び/またはCD4+T細胞)の活性化)、エフェクター細胞集団の拡大(すなわち、T細胞数の増加)、標的細胞集団の低減(すなわち、細胞表面で第2の生体分子を発現する細胞集団における減少)、及び/または標的細胞殺傷も含まれ得る。インビボ及び/またはインビトロでそのような生物活性を有する抗体が提供される。ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、本明細書において以下の実施例に詳述されるように、そのような生物活性について試験される。
いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)の活性は、B細胞殺傷を支持する能力及び/または細胞傷害性T細胞の活性化を含む。ある特定の実施形態では、本発明のFcRH5 TDB抗体は、そのようなB細胞殺傷及び/またはT細胞生物活性の細胞傷害作用の活性化について、本明細書、特に実施例に記載される方法のうちのいずれかによって試験される。これらの活性アッセイのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、Ficoll分離によって健常なドナーの全血からPBMCを単離してもよい。具体的には、ヘパリン処置したシリンジにヒト血液を収集し、Leucosep及びFicoll Paque Plusを使用してPBMCを単離してもよい。必要であれば、Miltenyiキットを製造元の指示に従って用いてCD4+T細胞及びCD8+T細胞を分離してもよい。
さらに、GlutaMax、ペニシリン、及びストレプトマイシンを補充した10% FBSを含むRPMI培地中で細胞を洗浄し、約20万個の浮遊細胞を96ウェルU底プレートに加えてもよい。細胞は、加湿標準細胞培養インキュベータ内で37℃において、10% FBSを補充したRPMI1640中で培養してもよい。BJAB細胞殺傷アッセイでは、20,000個のBJAB細胞を、huPBMCまたは精製されたT細胞のいずれかとしてのエフェクター細胞と共に、1アッセイ当たりで示される割合で、様々な濃度のTDB抗体の存在下で24時間インキュベートしてもよい。内因性B細胞殺傷アッセイでは、200,000個のhuPBMCを、様々な濃度のTDB抗体と共に24時間インキュベートしてもよい。
培養後、FACS緩衝液(0.5% BSA、0.05% Naアジド/PBS)で細胞を洗浄してもよい。次に、細胞をFACS緩衝液中で染色し、FACS緩衝液で洗浄し、1μg/mlのヨウ化プロピジウムを含有する100μlのFACS緩衝液中に懸濁してもよい。データは、FACSCaliburフローサイトメーターで収集し、FlowJoを使用して分析することができる。生B細胞は、FACSによってPI陰性CD19+B細胞またはPI陰性CD20+B細胞としてゲートアウト(gated out)することができ、細胞絶対数は、内部計数対照として反応混合物に加えられるFITCビーズを用いて得ることができる。細胞殺傷パーセント(%)は、非TDB処置対照に基づいて計算することができる。活性化したT細胞は、抗CD69-FITC及び抗CD25-PEを使用し、CD69及びCD25の表面発現によって検出することができる。
D. 免疫複合体
本発明は、抗FcRH5抗体、例えば抗FcRH5多重特異性抗体を含む免疫複合体、例えば、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えばタンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位元素などの1つ以上の細胞傷害剤と複合した、本明細書に記載のFcRH5 TDBも提供する。
本発明は、抗FcRH5抗体、例えば抗FcRH5多重特異性抗体を含む免疫複合体、例えば、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えばタンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位元素などの1つ以上の細胞傷害剤と複合した、本明細書に記載のFcRH5 TDBも提供する。
一実施形態において、免疫複合体は、マイタンシノイド(米国特許第5,208,020号、同第5,416,064号、及び欧州特許第EP 0 425 235号B1を参照されたい)、モノメチルオーリスタチン薬物部分DE及びDF(MMAE及びMMAF)などのオーリスタチン(米国特許第5,635,483号及び同第5,780,588号及び同第7,498,298号を参照されたい)、ドラスタチン、カリチアマイシンまたはその誘導体(米国特許第5,712,374号、同第5,714,586号、同第5,739,116号、同第5,767,285号、同第5,770,701号、同第5,770,710号、同第5,773,001号、及び同第5,877,296号、Hinman et al.Cancer Res.53:3336-3342,1993、ならびにLode et al.Cancer Res.58:2925-2928,1998を参照されたい)、ダウノマイシンまたはドキソルビシンなどのアントラサイクリン(Kratz et al.Current Med.Chem.13:477-523,2006、Jeffrey et al.Bioorganic & Med.Chem.Letters 16:358-362,2006、Torgov et al.Bioconj.Chem.16:717-721,2005、Nagy et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829-834,2000、Dubowchik et al.Bioorg.& Med.Chem.Letters 12:1529-1532,2002、King et al.J.Med.Chem.45:4336-4343,2002、及び米国特許第6,630,579号を参照されたい)、メトトレキサート、ビンデシン、タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセル、トリコテシン、ならびにCC1065を含むがこれらに限定されない1つ以上の薬物に抗体が複合している、抗体-薬物複合体(ADC)である。
別の実施形態では、免疫複合体は、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素A鎖(Pseudomonas aeruginosa由来)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ-サルシン、Aleurites fordiiタンパク質、ジアンシンタンパク質、phytolaca americanaタンパク質(PAPI、PAPII、及びPAP-S)、momordica charantia阻害剤、クルシン、クロチン、sapaonaria officinalis阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むがこれに限定されない酵素活性毒素またはその断片と複合した、本明細書に記載の抗FcRH5抗体(例えば、抗FcRH5多重特異性抗体、例えばFcRH5 TDB)を含む。
別の実施形態では、免疫複合体は、放射性複合体を形成するように放射性原子と複合した、本明細書に記載の抗FcRH5抗体(例えば、抗FcRH5多重特異性抗体、例えばFcRH5 TDB)を含む。多様な放射性同位元素が放射性複合体の産生に利用可能である。例としては、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212、及びLuの放射性同位元素が挙げられる。放射性複合体が検出のために使用される場合、これは、シンチグラフィー研究用の放射性原子、例えばtc99mもしくはI123、または核磁気共鳴(NMR)画像法(磁気共鳴画像法、mriとしても知られる)のためのスピン標識、例えば、繰り返しになるがヨウ素123、ヨウ素131、インジウム111、フッ素19、炭素13、窒素15、酸素17、ガドリニウム、マンガン、もしくは鉄などを含んでもよい。
抗体と細胞傷害剤との複合体は、多様な二官能性タンパク質カップリング剤、例えばN-サクシニミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、サクシニミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体(例えばアジプイミド酸ジメチルHCl)、活性エステル(例えばスベリン酸ジサクシニミジル)、アルデヒド(例えばグルタルアルデヒド)、ビス-アジド化合物(例えばビス(p-アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビス-ジアゾニウム誘導体(例えばビス-(p-ジアゾニウムベンゾイル)-エチレンジアミン)、ジイソシアネート(例えばトルエン2,6-ジイソシアネート)、及びビス-活性フッ素化合物(例えば1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼン)を使用して作製され得る。例えば、リシン免疫毒素は、Vitetta et al.Science 238:1098,1987に記載のように調製することができる。炭素14で標識された1-イソチオシアナトベンジル-3-メチルジエチレントリアミン五酢酸(MX-DTPA)は、放射性ヌクレオチドを抗体と複合させるための例示的なキレート剤である。WO94/11026を参照されたい。リンカーは、細胞内で細胞傷害薬の放出を促進する「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸不安定リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー(Chari et al.Cancer Res.52:127-131,1992、米国特許第5,208,020号)を使用してもよい。
本明細書における免疫複合体またはADCは、(例えば、Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL.,U.S.Aから)市販されているBMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、スルホ-EMCS、スルホ-GMBS、スルホ-KMUS、スルホ-MBS、スルホ-SIAB、スルホ-SMCC、及びスルホ-SMPB、及びSVSB(サクシニミジル-(4-ビニルスルホン)ベンゾエート)を含むがこれらに限定されない架橋試薬を用いて調製された複合体を明示的に想定するが、これに限定されない。
E. 薬学的製剤
本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えばFcRH5 TDB)の薬学的製剤は、所望の純度を有するかかる抗体を、1つ以上の任意選択の薬学的に許容される担体、緩衝液、安定剤、及び/または防腐剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))と凍結乾燥製剤または水溶液の形態で混合することによって調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度で受容者にとって無毒であり、限定されないが、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えばZn-タンパク質錯体);及び/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、介在性(insterstitial)薬物分散剤、例えば可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えばヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばrHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)をさらに含む。rHuPH20を含むある特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様において、sHASEGPは、1つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わせられる。
本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えばFcRH5 TDB)の薬学的製剤は、所望の純度を有するかかる抗体を、1つ以上の任意選択の薬学的に許容される担体、緩衝液、安定剤、及び/または防腐剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))と凍結乾燥製剤または水溶液の形態で混合することによって調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度で受容者にとって無毒であり、限定されないが、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えばZn-タンパク質錯体);及び/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、介在性(insterstitial)薬物分散剤、例えば可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えばヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばrHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)をさらに含む。rHuPH20を含むある特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様において、sHASEGPは、1つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わせられる。
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第6,267,958号に記載されている。水性抗体製剤としては、米国特許第6,171,586号及びWO2006/044908に記載されているものが挙げられ、後者の製剤にはヒスチジン-酢酸緩衝液が含まれる。
本明細書における製剤は、治療されている特定の適応症のために必要な場合、1つより多くの活性成分、好ましくは互いに有害作用を及ぼさない相補的活性を有するものを含んでもよい。例えば、追加の治療剤(例えば、本明細書において上記に列挙されたものなどの化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、及び/または抗ホルモン剤)をさらに提供することが望ましい場合がある。そのような活性成分は、意図される目的に有効な量で組み合わさって存在することが好適である。
活性成分は、例えば、コアセルベーション技術もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンのマイクロカプセル、及びポリ-(メチルメタクリレート)のマイクロカプセル中か、コロイド薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル)中か、またはマイクロエマルジョン中に封入されてもよい。そのような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)に開示されている。
いくつかの事例において、本組成物は、PD-1軸結合拮抗薬及び/または追加の治療剤を含み得る。例えば、PD-1軸結合拮抗薬は、MPDL3280A(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI473(デュルバルマブ)、及びMSB0010718C(アベルマブ)、MDX 1106(ニボルマブ)、MK-3475(ペムブロリズマブ)、CT-011(ピディリズマブ)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、及びBGB-108からなる群から選択され得る。さらに、本発明の抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)を含む組成物は、ステロイド、免疫調節薬(IMiD)、プロテオソーム阻害剤(PI)、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例としては、本抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。
インビボ投与に使用される製剤は、一般に無菌である。無菌性は、例えば滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成することができる。
F. 治療の方法及び組成物
本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えばFcRH5 TDB)のうちのいずれも、治療法において使用することができる。
本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えばFcRH5 TDB)のうちのいずれも、治療法において使用することができる。
一態様において、医薬品として使用するための抗FcRH5抗体が提供される。さらなる態様では、個体における細胞増殖性障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えば多発性骨髄腫(MM))の治療もしくはその進行の遅延及び/または免疫機能の増強に使用するための抗FcRH5抗体が提供される。ある特定の実施形態では、治療方法において使用するための抗FcRH5抗体が提供される。ある特定の実施形態では、本発明は、有効量の抗FcRH5抗体を個体に投与することを含む細胞増殖性障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えばMM))を有する個体の治療方法において使用するための抗FcRH5抗体を提供する。そのような一実施形態では、本方法は、例えば以下に記載されるような少なくとも1つの追加の治療剤を有効量で個体に投与することをさらに含む。
さらなる実施形態において、本発明は、FcRH5陽性癌(例えばMM)などの細胞増殖性障害を有する個体において免疫機能の増強に使用するための、抗FcRH5抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、個体において標的細胞(例えば、本発明の抗FcRH5抗体、例えば本発明のFcRH5 TDB抗体により認識される、第2の生体分子を発現する細胞)に対して細胞傷害作用及び/またはアポトーシス作用を及ぼすことのできるエフェクター細胞(例えばT細胞、例えばCD8+及び/またはCD4+T細胞)を活性化させるために、有効量の抗FcRH5抗体を個体に投与することを含む、細胞増殖性障害を有する個体における免疫機能の増強方法で使用するための、抗FcRH5抗体を提供する。抗FcRH5抗体は、標的細胞上に位置するFcRH5分子と、免疫エフェクター細胞上に位置するCD3分子との両方に結合し得る。標的細胞は、長命または短命の形質細胞などの形質細胞であり得る。さらに、標的細胞は、骨髄腫細胞であってもよい。上記の実施形態のうちのいずれかによる「個体」は、ヒトであり得る。
さらなる態様では、本発明は、医薬品の製造または調製における抗FcRH5抗体の使用を提供する。一実施形態において、医薬品は、細胞増殖性障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えばMM))の治療のためのものである。さらなる実施形態において、医薬品は、細胞増殖性障害を有する個体に有効量の医薬品を投与することを含む、細胞増殖性障害の治療方法において使用するためのものである。そのような一実施形態では、本方法は、例えば以下に記載されるような少なくとも1つの追加の治療剤を有効量で個体に投与することをさらに含む。
さらなる実施形態において、医薬品は、エフェクター細胞が、個体において標的細胞(例えば、本発明の抗FcRH5抗体、例えば本発明のFcRH5 TDB抗体により認識される、第2の生体分子を発現する細胞)に対して細胞傷害作用及び/またはアポトーシス作用を及ぼすことのできるエフェクター細胞(例えばT細胞、例えばCD8+及び/またはCD4+T細胞)を活性化させることを活性化させるためのものである。さらなる実施形態において、医薬品は、エフェクター細胞(例えばT細胞、例えばCD8+及び/またはCD4+T細胞)を活性化させるため、エフェクター細胞集団を拡大(増加)させるため、標的細胞(例えば、本発明の抗FcRH5抗体、例えば本発明のFcRH5 TDB抗体により認識される、第2の生体分子を発現する細胞)の集団を低減させるため、及び/または標的細胞(例えば標的腫瘍細胞)を殺傷するために有効な量の医薬品を個体に投与することを含む、細胞増殖性障害を有する個体における免疫機能の増強方法において、使用するためのものである。上記の実施形態のうちのいずれかによる「個体」は、ヒトであり得る。
さらなる態様では、本発明は、細胞増殖性障害(例えば癌)の治療方法を提供する。FcRH5陽性癌は、B細胞癌であり得る。いくつかの事例において、B細胞癌は、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、及び/または濾胞性リンパ腫(FL)であり得る。特定の事例では、B細胞癌はMMである。他の事例では、FcRH5陽性癌は、B細胞癌である。一実施形態において、本方法は、そのような細胞増殖性障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えば多発性骨髄腫(MM))を有する個体に、有効量の抗FcRH5抗体を投与することを含む。そのような一実施形態では、本方法は、例えば以下に記載されるような少なくとも1つの追加の治療剤を有効量で個体に投与することをさらに含む。上記の実施形態のうちのいずれかによる「個体」は、ヒトであり得る。
本発明の抗体は、療法において単独で使用することも他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。例えば、本発明の抗体は、少なくとも1つの追加の治療剤と共投与されてもよい。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、MPDL3280A(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI473(デュルバルマブ)、及びMSB0010718C(アベルマブ)、MDX1106(ニボルマブ)、MK-3475(ペムブロリズマブ)、CT-011(ピディリズマブ)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、及び/またはBGB-108などのPD-1軸結合拮抗薬である。さらに、ステロイド、免疫調節薬(IMiD)、プロテオソーム阻害剤(PI)、またはそれらの組み合わせを対象に投与してもよい。一実施形態において、グルココルチコイドは、デキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、IMiDは、レナリドミドである。いくつかの実施形態において、PIは、ボルテゾミブである。
上記のかかる併用療法は、併用投与(2つ以上の治療剤が同じ製剤または別々の製剤に含まれる)、及び別々の投与を包含し、別々の投与の場合、本発明の抗体の投与は、追加の治療剤または治療薬の投与の前に、それと同時に、及び/またはその後に行うことができる。一実施形態において、抗FcRH5抗体の投与及び追加の治療剤の投与は、互いの約1か月以内、または約1週間、2週間、もしくは3週間以内、または約1日、2日、3日、4日、5日、もしくは6日以内に行われる。
本発明の抗体(及び/または任意の追加の治療剤)は、静脈内、皮下、筋肉内、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、植え込み、吸入、髄腔内、脳室内、または鼻腔内を含む任意の好適な手段によって投与することができる。投薬は、投与が短時間であるか慢性的であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路によるもの、例えば、静脈内注射または皮下注射などの注射によるものであり得る。単回投与または様々な時点にわたる複数投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない、様々な投薬スケジュールが本明細書では想定される。
本発明の抗体は、適正な医療行為と一致する様式で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈における検討要素には、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬物の送達部位、投与方法、投与のスケジュール、及び医療従事者に知られる他の要素が挙げられる。抗体は、場合により、問題の障害を防止または治療するために現在使用されている1つ以上の薬剤と共に製剤化されるが、これは必須ではない。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害または治療の種類、及び上記に詳解した他の要素に左右される。これらは概して、本明細書に記載されるものと同じ投薬量及び投与経路で、または本明細書に記載される投薬量の約1~99%で、または適切であると経験的/臨床的に決定される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
疾患(例えば、増殖性細胞障害、例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えばMM))の防止または治療のためには、本発明の抗体の適切な投薬量は(単独または1つ以上の他の追加の治療剤との組み合わせで使用される場合)、治療される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が防止目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の療法、患者の臨床歴及び抗体への応答、ならびに主治医の裁量に左右される。抗体は、好適には、1回で、または一連の治療にわたって患者に投与される。
一般的な提案として、ヒトに投与される抗FcRH5抗体の治療有効量は、1回の投与によるかそれ以上の投与によるかにかかわらず、患者の体重1kg当たり約0.01~約100mgの範囲である。いくつかの実施形態において、使用される抗体は、例えば、約0.01~約0.01~約55mg/kg、50mg/kg、0.01~約45mg/kg、約0.01~約40mg/kg、約0.01~約35mg/kg、約0.01~約30mg/kg、約0.01~約25mg/kg、約0.01~約20mg/kg、約0.01~約15mg/kg、約0.01~約10mg/kg、約0.01~約5mg/kg、または約0.01~約1mg/kgが毎日投与される。一実施形態において、本明細書に記載される抗FcRH5抗体は、21日周期の1日目に、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mgまたは約1400mgの用量でヒトに投与される。この用量は、単回用量または複数回用量(例えば2回または3回用量)で、注入などで投与され得る。状態に応じて数日間以上にわたる反復投与では、治療は概して、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続される。抗体の1つの例示的な投薬量は、約0.05mg/kg~約10mg/kgの範囲である。したがって、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、または10mg/kgの1回以上の用量(またはそれらの任意の組み合わせ)が患者に投与され得る。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体は、約0.01mg/kg/週~約10mg/kg/週の投薬量で投与される。他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、0.1mg/kg/週~約10mg/kg/週の投薬量で投与される。他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、約1mg/kg/週の投薬量で投与される。
このような用量は、例えば、毎週、または3週間毎のように(例えば、約2回~約20回、または例えば約6回の用量の抗FcRH5抗体を患者が受けるように)断続的に投与されてもよい。より高い初回負荷用量に続いて、より低い用量が1回以上投与されてもよい。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
いくつかの実施形態において、本方法は、追加の療法をさらに含んでもよい。追加の療法は、放射線療法、手術、化学療法、遺伝子療法、DNA療法、ウイルス療法、RNA療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、または前述のものの組み合わせであり得る。追加の療法は、アジュバント療法またはネオアジュバント療法の形態であってもよい。いくつかの実施形態において、追加の療法は、小分子酵素阻害剤または抗転移薬剤の投与である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、副作用制限剤(例えば、治療の副作用の発生及び/または重症度の軽減を目的とする薬剤、例えば制嘔吐剤など)の投与である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、放射線療法である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、手術である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、放射線療法と手術との組み合わせである。いくつかの実施形態において、追加の療法は、ガンマ照射である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、上述の治療剤のうちの1つ以上の別々の投与であり得る。
G. 診断及び検出のための方法及び組成物
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体のいずれも、生体試料中のFcRH5の存在を検出するのに有用である。本明細書で使用される「検出する」という用語は、定量的または定性的な検出を包含する。ある特定の実施形態では、生体試料は、細胞または組織を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体のいずれも、生体試料中のFcRH5の存在を検出するのに有用である。本明細書で使用される「検出する」という用語は、定量的または定性的な検出を包含する。ある特定の実施形態では、生体試料は、細胞または組織を含む。
一実施形態において、診断または検出の方法において使用するための抗FcRH5抗体が提供される。さらなる態様では、生体試料中の自然発生FcRH5の存在の検出方法が提供される。ある特定の実施形態では、本方法は、生体試料を、本明細書に記載される抗FcRH5抗体と、自然発生FcRH5に抗FcRH5抗体が結合することを許容する条件下で接触させることと、抗FcRH5抗体と自然発生FcRH5との複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む。そのような方法は、インビトロ法であってもインビボ法であってもよい。いくつかの事例において、生体試料は血液試料である。いくつかの事例において、対象はヒトである。
ある特定の実施形態では、標識された抗FcRH5抗体が提供される。標識としては、直接検出される標識または部分(例えば、蛍光標識、発色団標識、電子密度の高い標識、化学発光標識、及び放射性標識など)、ならびに例えば酵素反応または分子相互作用によって間接的に検出される酵素またはリガンドなどの部分が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な標識としては、放射性同位体32P、14C、125I、3H、及び131I、フルオロフォア、例えば、希土類キレートまたはフルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルセリフェラーぜ(luceriferases)、例えばホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ(米国特許第4,737,456号)、ルシフェリン、2,3-ジヒドロフタラジンジオン、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖類オキシダーゼ、例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、複素環式オキシダーゼ、例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ、染料前駆体を酸化させるために過酸化水素を用いる酵素と結合したもの、例えばHRP、ラクトペルオキシダーゼ、またはミクロペルオキシダーゼ、ビオチン/アビジン、スピン標識、バクテリオファージ標識、安定フリーラジカルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
H. 製品
別の態様では、本発明は、対象(例えばヒト)における増殖性細胞障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えば多発性骨髄腫(MM))の治療、防止、及び/または診断に有用な材料を含む製品を特色とする。本製品は、容器と、容器に接するまたは容器に関連付けられたラベルもしくは添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成され得る。容器は、それ自体で、または別の組成物と組み合わせて、状態の治療、防止、及び/または診断に有効な組成物を保持するものであり、滅菌アクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、静注溶液バッグ、または皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、その組成物が、選ばれた状態を治療するために使用されることを示す。さらに、本製品は、(a)本発明の抗体を含む組成物が中に含まれる第1の容器、及び(b)さらなる細胞傷害性または別様の治療剤を含む組成物が中に含まれる第2の容器を備えていてもよい。本発明のこの実施形態における製品は、組成物が特定の状態を治療するために使用され得ることを示す添付文書を備えていてもよい。あるいは、またはさらに、本製品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液を含む、第2の(または第3の)容器をさらに備えていてもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。いくつかの事例において、キットは、対象におけるFcRH5陽性癌(例えばMM)の治療またはその進行の遅延のために抗体を使用するための指示書を含む添付文書を含む。他の事例では、キットは、FcRH5陽性癌(例えばMM)を有する対象において免疫機能を増強するために抗体を使用するための指示書を含む添付文書を含む。
別の態様では、本発明は、対象(例えばヒト)における増殖性細胞障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えば多発性骨髄腫(MM))の治療、防止、及び/または診断に有用な材料を含む製品を特色とする。本製品は、容器と、容器に接するまたは容器に関連付けられたラベルもしくは添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成され得る。容器は、それ自体で、または別の組成物と組み合わせて、状態の治療、防止、及び/または診断に有効な組成物を保持するものであり、滅菌アクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、静注溶液バッグ、または皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、その組成物が、選ばれた状態を治療するために使用されることを示す。さらに、本製品は、(a)本発明の抗体を含む組成物が中に含まれる第1の容器、及び(b)さらなる細胞傷害性または別様の治療剤を含む組成物が中に含まれる第2の容器を備えていてもよい。本発明のこの実施形態における製品は、組成物が特定の状態を治療するために使用され得ることを示す添付文書を備えていてもよい。あるいは、またはさらに、本製品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液を含む、第2の(または第3の)容器をさらに備えていてもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。いくつかの事例において、キットは、対象におけるFcRH5陽性癌(例えばMM)の治療またはその進行の遅延のために抗体を使用するための指示書を含む添付文書を含む。他の事例では、キットは、FcRH5陽性癌(例えばMM)を有する対象において免疫機能を増強するために抗体を使用するための指示書を含む添付文書を含む。
III. 実施例
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上記に提供された概要を所与として、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上記に提供された概要を所与として、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。
実施例1. 抗FcRH5抗体の生成
免疫化及びスクリーニング
BALB/cマウス(Charles River,Hollister,CA)を、マウス1体当たり2μg、10μg、または100μg/注射で免疫化した。モノホスホリルリピドA(MPL)/トレハロースジコリノミコラート(TDM)(Ribi)アジュバントまたはフロイントアジュバント中に抗原を懸濁し、各免疫動物の足蹠、腹膜、または尾基底部に注射した。マウスは、合計9~18回の投薬、そして融合の2~4日前に足蹠、腹腔内(IP)、及び/または踵関節経路によりPBS単独における1~2回の融合前追加免疫(prefusion boosts)を受けた。米国公開第2015/0098900号に記載される免疫化キャンペーンAは、親の抗FcRH5抗体1G7を産生したが、本明細書ではこれを最適化し、さらに特性決定を行う。
免疫化及びスクリーニング
BALB/cマウス(Charles River,Hollister,CA)を、マウス1体当たり2μg、10μg、または100μg/注射で免疫化した。モノホスホリルリピドA(MPL)/トレハロースジコリノミコラート(TDM)(Ribi)アジュバントまたはフロイントアジュバント中に抗原を懸濁し、各免疫動物の足蹠、腹膜、または尾基底部に注射した。マウスは、合計9~18回の投薬、そして融合の2~4日前に足蹠、腹腔内(IP)、及び/または踵関節経路によりPBS単独における1~2回の融合前追加免疫(prefusion boosts)を受けた。米国公開第2015/0098900号に記載される免疫化キャンペーンAは、親の抗FcRH5抗体1G7を産生したが、本明細書ではこれを最適化し、さらに特性決定を行う。
A. 免疫化キャンペーンB
FcRH5の膜近位Igドメインに対するアイソフォーム特異性抗体を産生するために、CHO細胞内で発現したN末端His発現タグを有するE11タンパク質(配列番号114のアミノ酸745~850)でマウスを免疫化した。5体のマウスを、IP経路により、Ribiアジュバント中10μgのHisタグ付きE11タンパク質で免疫化した。マウスは、18回の投薬、続いて融合の7日前及び4日前にIP経路によりPBS単独における2回の融合前追加免疫を受けた。組換えE11タンパク質の18回の投薬後、FACSを使用し、また抗原としてE11を使用したELISAにおける滴定により、FcRH5結合抗体について血清を分析した。全長ヒトFcRH5、全長カニクイザルFcRH5、またはE11タンパク質を発現したSVT2細胞に対して著しい反応性が検出されたが、ベクターをトランスフェクトしたSVT2細胞では検出されず、5体の免疫マウス全ての血清中にFcRH5結合抗体が存在したことが示された。20回の投薬後、免疫マウスのリンパ球をP3X63Ag8U.1.22マウス骨髄腫細胞と電気融合させた。
FcRH5の膜近位Igドメインに対するアイソフォーム特異性抗体を産生するために、CHO細胞内で発現したN末端His発現タグを有するE11タンパク質(配列番号114のアミノ酸745~850)でマウスを免疫化した。5体のマウスを、IP経路により、Ribiアジュバント中10μgのHisタグ付きE11タンパク質で免疫化した。マウスは、18回の投薬、続いて融合の7日前及び4日前にIP経路によりPBS単独における2回の融合前追加免疫を受けた。組換えE11タンパク質の18回の投薬後、FACSを使用し、また抗原としてE11を使用したELISAにおける滴定により、FcRH5結合抗体について血清を分析した。全長ヒトFcRH5、全長カニクイザルFcRH5、またはE11タンパク質を発現したSVT2細胞に対して著しい反応性が検出されたが、ベクターをトランスフェクトしたSVT2細胞では検出されず、5体の免疫マウス全ての血清中にFcRH5結合抗体が存在したことが示された。20回の投薬後、免疫マウスのリンパ球をP3X63Ag8U.1.22マウス骨髄腫細胞と電気融合させた。
ELISAにより、組換え型のヒトE11タンパク質及びカニクイザルE11タンパク質に対する結合性についてクローンを試験した。ELISAにおいてヒト及びカニクイザル両方のFcRH5に対して交差反応性であった8つのクローンを、全長ヒトFcRH5、全長カニクイザルFcRH5、またはE11タンパク質を発現したSVT2細胞に対する結合性について、FACSによって試験した。8つ全てのクローンが、ヒトE11ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質ドメインを発現するSVT2細胞に結合した。
FcRH5を内因的に発現する癌細胞、またはFcRH5をトランスフェクトした癌細胞に対する結合性を試験するために、EDTA/PBSを使用して細胞をリフトし、1×105個の細胞を100μl中に懸濁し、一次抗体(1体積の非IgG定量化サブクローン上清、4μg/mlのIgG定量化サブクローン上清、または2μg/ulの精製モノクローナル抗体)と共にインキュベートした。細胞をFACS緩衝液(PBS、1%BSA、2mM EDTA)で2回洗浄し、PEで二次標識したヤギ抗マウスの1:1000希釈物またはヤギ抗マウスAPCの1:100希釈物と共にインキュベートした。細胞をFACS緩衝液で2回洗浄し、FACSCaliburでフローサイトメトリ分析を行った。必要に応じて、製造元のプロトコル(Invitrogen)に従って抗体の直接キセノン標識を行った。しかしながら、全長ヒトFcRH5を発現した細胞にはクローンのうちの3つしか結合せず、全長カニクイザルFcRH5を発現した細胞にはいずれも結合しなかった(表2)。
表2. ヒトFcRH1、2、3、4、及び5、ヒトE11ドメイン、ならびにカニクイザルFcRH5を過剰発現する細胞に対する、FACSの免疫化キャンペーンBにおけるmAbの結合性
表2. ヒトFcRH1、2、3、4、及び5、ヒトE11ドメイン、ならびにカニクイザルFcRH5を過剰発現する細胞に対する、FACSの免疫化キャンペーンBにおけるmAbの結合性
B. 免疫化及びmAb特性決定キャンペーンC
免疫化キャンペーンCでは、N末端にHisタグの付いたE11タンパク質をCHO細胞内で産生した。尾基底部における、フロイント完全アジュバント中100μgのE11タンパク質の初回注射により、マウスを免疫化した。マウスは、合計17回の投薬、続いて融合の2日前にIP及び踵関節経路によりPBS単独における1回の融合前追加免疫を受けた(表3)。
表3. 免疫化キャンペーンCの免疫化スケジュール
免疫化キャンペーンCでは、N末端にHisタグの付いたE11タンパク質をCHO細胞内で産生した。尾基底部における、フロイント完全アジュバント中100μgのE11タンパク質の初回注射により、マウスを免疫化した。マウスは、合計17回の投薬、続いて融合の2日前にIP及び踵関節経路によりPBS単独における1回の融合前追加免疫を受けた(表3)。
表3. 免疫化キャンペーンCの免疫化スケジュール
組換えE11タンパク質の15回の投薬、続いて組換え型のヒトE11タンパク質及びカニクイザルE11タンパク質の同時注射を行った後、FACSを使用し、また抗原としてE11タンパク質を使用したELISAにおける滴定により、FcRH5結合抗体について血清を分析した。全長ヒトFcRH5、全長カニクイザルFcRH5、またはヒトE11ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質ドメインを発現したSVT2細胞に対して著しい反応性が検出されたが、ベクターをトランスフェクトしたSVT2細胞では検出されず、5体の免疫マウス全ての血清中にFcRH5結合抗体が存在したことが示された。PBSにおける最後の追加免疫の後、免疫マウスのリンパ球をP3X63Ag8U.1.22マウス骨髄腫細胞と電気融合させた。
組換え型のヒトE11タンパク質及びカニクイザルE11タンパク質に対する結合性、ならびに全長ヒトFcRH5、全長カニクイザルFcRH5、全長ヒトFcRH1、FcRH2、FcRH3、もしくはFcRH4、またはFcRH5のヒトE11ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質ドメインを発現したSVT2細胞に対する結合性について、クローンをFACSによって試験した。ELISAでは、44個のヒトE11タンパク質陽性クローン及び32個のカニクイザルE11タンパク質陽性クローンが存在した。これらのうち、ヒトFcRH5を発現した細胞及びカニクイザルFcRH5を発現した細胞には結合したが、FcRH1、FcRH2、FcRH3、またはFcRH4を発現した細胞には結合しなかった、合計16個のクローンが特定され、特異的なFcRH5異種間反応性が示された(表4)。
表4. 免疫化キャンペーンCから得られたモノクローナル抗体の結合特性
表4. 免疫化キャンペーンCから得られたモノクローナル抗体の結合特性
選択した16個のモノクローナル抗体(mAb)クローンから精製したIgGを、ヒトFcRH5を内因的に発現する細胞(MOLP-2細胞)への結合性についてさらに特性決定を行った。合計8個のmAbクローンがMOLP-2骨髄腫細胞に結合することが示された。これら8個のmAbクローンのうちの2つは重複していることが配列分析に基づいて見出され、1つは分子的にクローニングされていなかった。6つの分子的にクローニングされたMOLP-2陽性mAbクローンを、マウスIgG2aとして組換え発現させ、IgG捕捉フォーマットでのBIACORE(登録商標)T200装置における表面プラズモン共鳴によって親和性を試験した。
簡潔に述べると、タンパク質A Series S CM5チップ(GE Life Sciences,Piscataway,NJ)で、フローセル1を参照としてフローセル2、3、または4上に試験抗体を捕捉した。FcRH5タンパク質断片を30μl/分の流量で分析物として使用した。注射間に、10mMのグリシン(pH1.5)を10μl/分の流量で30秒間注射することによって、捕捉表面を再生した。10mMのHEPES(pH7.4)、150mMのNaCl、0.05%のTween 20(HBSP)中で、25℃において相互作用を評価した。参照フローセル及び緩衝液単独の注射からの参照データは、動態分析の前に減算した。1:1結合モデルにデータを当てはめることにより、動態情報を計算した。参照の減算及びデータの当てはめは、BIAevaluationソフトウェア(GE Life Sciences,Piscataway,NJ)を使用して行った。
ヒトE11ドメインに対するこれらの抗体の一価親和性は、0.5nM~68nMの範囲であり、一方で、カニクイザルE11ドメインに対する親和性は、9.1nM~338nMの範囲であった(表4)。1つのクローンのみが、ヒトE11ドメインに対して抗体1G7よりも高い親和性を有した(mAb 15G8)。しかしながら、ヒトとカニクイザルとのE11ドメイン間のKDの差は約20倍であり、そのため、このクローンはさらなる臨床開発に不適当であった。加えて、単離ヒトドメインE11に対するこの抗体クローンの親和性は高いにもかかわらず、MOLP-2細胞に対するこの抗体クローンの結合性は極めて弱く、単離ヒトE11ドメインに対してより低い親和性を有するクローンよりも弱く、このクローンが天然ヒトFcRH5タンパク質に良好に結合しなかったことが示された。
実施例2. 免疫化キャンペーンA及びCによる抗FcRH5抗体変異形の生成及び特性決定
A. 免疫化キャンペーンAによる抗FcRH5モノクローナル抗体のヒト化
米国公開第2015/0098900号に記載されている免疫化キャンペーンAによる抗FcRH5抗体1G7を、これまでに説明されているHVRグラフト法(Presta et al.Cancer Res.57:4593-4599,1997)によってヒト化したが、ただし、コンセンサスVH4及びVκ1フレームワーク(Dennis,Current Trends in Monoclonal Ant.Develop.and Manufac.9-28,2010)をアクセプターフレームワークとして使用したことを除く。適切なHVR提示及びVH/VLドメイン接触のために、重鎖グラフトは、フレームワークKabat位置37、48、67、71、73、78、93、及び94におけるマウス残基も含み、軽鎖グラフトは、フレームワーク位置36及び43におけるマウス残基も含んだ。残基番号は、Kabatら(Sequences of proteins of immunological interest,5th Ed.,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,1991)による。本明細書においてhu1G7.v1または1G7.v1と称されるヒト化1G7の配列は、図2及び3に示されている。
A. 免疫化キャンペーンAによる抗FcRH5モノクローナル抗体のヒト化
米国公開第2015/0098900号に記載されている免疫化キャンペーンAによる抗FcRH5抗体1G7を、これまでに説明されているHVRグラフト法(Presta et al.Cancer Res.57:4593-4599,1997)によってヒト化したが、ただし、コンセンサスVH4及びVκ1フレームワーク(Dennis,Current Trends in Monoclonal Ant.Develop.and Manufac.9-28,2010)をアクセプターフレームワークとして使用したことを除く。適切なHVR提示及びVH/VLドメイン接触のために、重鎖グラフトは、フレームワークKabat位置37、48、67、71、73、78、93、及び94におけるマウス残基も含み、軽鎖グラフトは、フレームワーク位置36及び43におけるマウス残基も含んだ。残基番号は、Kabatら(Sequences of proteins of immunological interest,5th Ed.,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,1991)による。本明細書においてhu1G7.v1または1G7.v1と称されるヒト化1G7の配列は、図2及び3に示されている。
B. hu1G7.v1変異形の親和性成熟及び特性決定
効力を増強させるために、ファージディスプレイを使用してヒト化抗体hu1G7.v1を親和性成熟させた。簡潔に述べると、M13バクテリオファージの表面上のFab抗体断片のランダム化ライブラリを提示させ、ビオチン化FcRH5タンパク質断片に対する結合剤についてパニングした。個々のクローンのDNA配列決定により、好まれる変異を特定した。これらの好まれる変異は、改善した親和性を有する変異形をもたらすと仮定された(Li et al.MAbs.6:437-445,2014)。選択した変異を有する抗体クローンの親和性を、表面プラズモン共鳴によって試験した(表5A及び5B)。
効力を増強させるために、ファージディスプレイを使用してヒト化抗体hu1G7.v1を親和性成熟させた。簡潔に述べると、M13バクテリオファージの表面上のFab抗体断片のランダム化ライブラリを提示させ、ビオチン化FcRH5タンパク質断片に対する結合剤についてパニングした。個々のクローンのDNA配列決定により、好まれる変異を特定した。これらの好まれる変異は、改善した親和性を有する変異形をもたらすと仮定された(Li et al.MAbs.6:437-445,2014)。選択した変異を有する抗体クローンの親和性を、表面プラズモン共鳴によって試験した(表5A及び5B)。
簡潔に述べると、アミンカップリング及びヒトIgG捕捉キット(GE Life Sciences,Piscataway,NJ)を使用して、Series S CM5チップにヒトIgG捕捉表面を生成した。次に、フローセル2、3、または4上に試験抗体を捕捉し、フローセル1は参照として使用した。FcRH5タンパク質断片を>30μl/分の流量で分析物として使用した。注射間に、3Mの塩化マグネシウムまたは10のmMグリシン(pH1.5)を30秒間注射することによって、捕捉表面を再生した。10mMのHEPES(pH7.4)、150mMのNaC1、及び0.05%のTween 20(HBSP)中で、25℃において相互作用を評価した。参照フローセル及び緩衝液単独の注射からの参照データは、動態分析の前に減算した。1:1結合モデルにデータを当てはめることにより、動態情報を計算した。参照の減算及びデータの当てはめは、BlAevaluationソフトウェア(GE Life Sciences,Piscataway,NJ)を使用して行った。
初期の親和性スクリーニング実験では、Expi293細胞(Invitrogen)の一過性トランスフェクション後に収集した、浄化した培養培地から、抗体を直接捕捉した(表5A~5B)。各抗体がFcRH5タンパク質断片に結合する能力を、100nM及び500nM(実験1、表5A~5B)、または0nM、20nM、100nM、及び500nM(実験2、表5A~5B)で評価した。会合及び解離を、30μl/分の流量で、それぞれ180秒及び600秒にわたって監視した。表5A中に存在する全ての配列は、配列番号4~6(すなわち、FcRH5 L1、L2、L3の広いコンセンサス)内に開示されている。表5B中に存在する全ての配列は、配列番号1~3(すなわち、FcRH5 H1、H2、H3の広いコンセンサス)内に開示されている。最大5.2倍の親和性の改善が観察された(表5A)。各個体の変異は求められる改善をもたらさなかったため、VL変異S30R、I32L、A51G、S52Y、Y53N、T56S、H91Q、Y92F、S93Q、及びS94P、ならびにVH変異S28K、L29T、及びS56Tに重点を置いて様々な変異を組み合わせることに決めた。
表5A. 選択された抗体の親和性スクリーニング
表5B.選択された抗体の親和性スクリーニング
表5A. 選択された抗体の親和性スクリーニング
表5B.選択された抗体の親和性スクリーニング
ハードとソフト両方の部位指向性変異誘発を使用して、抗体ファージディスプレイライブラリを設計した。ライブラリL188及びL189は、ソフトな変異誘発を使用して、VL残基27~34、50~56、91~94、及び96(L188)またはVH残基28~35、50~58、及び95~100d(L189)を変異させた。変異誘発の位置において、ソフト変異誘発オリゴヌクレオチドは、親のコードヌクレオチドを91%、そして各々の他のヌクレオチドを3%用いた。ライブラリL190及びL191は、ハードな変異誘発(NNKコドン)を使用して、VL残基27~34、50~56、及び89~96(L190)またはVH残基28~35、50~58、及び95~100d(L191)を変異させ、一度に1つのコドンで最大3つのHVRを同時に変異させた(Li et al.MAbs.6:437-445,2014)。
FcRH5タンパク質断片に対する結合性について、最大4ラウンドのセレクションを行った。セレクションは、固相(ミクロプレート上に直接吸着させた標的タンパク質)中と溶液中との両方で行った。溶液を用いたセレクションでは、ファージ-抗体-標的複合体の捕捉を可能にするために、ビオチン化した標的タンパク質を使用した。選択した変異を有するクローンをExpi293細胞(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)で発現させ、上清を表面プラズモン共鳴によってスクリーニングした。
Kunkel変異誘発(Kunkel et al.Methods in Enzymology,154:367-382,1987)により、CJ236細菌内で産生された一本鎖DNAを鋳型として使用して、抗体ファージディスプレイライブラリを生成し、Qiagen QIAprep Spin M13キット(QIAGEN,Inc.,Valencia,CA)を使用して精製した。初期の親和性成熟ライブラリのための鋳型DNAは、変異誘発のために選択されたそれらのHVR内に終止コドンを含み、以下に記載されるその後の「集中型(focused)」ファージライブラリのための鋳型DNAは、鋳型HVR終止コドンを用いなかった。別段の定めがない限り、抗体可変領域内の残基は、Kabat方式に従って付番される。酵素は、New England Biolabs(Ipswich,MA)から購入した。Kunkel変異誘発反応物は、QIAprepミニスピンカラム(QIAGEN,Inc.,Valencia,CA)を使用して清浄し、電気穿孔によってXLI Blue E.coli(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)に形質転換させた。37℃のSOC培地での回収の後、培養物をヘルパーファージに感染させ、37℃でさらに0.5~2時間インキュベートし、その後、抗生物質のカルベニシリン及びカナマイシンを添加した。次に、培養物を37℃でさらに4~5時間インキュベートし、続いて、さらなるインキュベーションを30℃で一晩行った。浄化した培養培地から、およそ1/6体積の沈殿試薬(20% PEG、2.5M塩化ナトリウム)を用いた沈殿により、バクテリオファージを精製した。沈殿したファージを遠心分離によりペレット状にし、リン酸緩衝食塩水(PBS)中に可溶化した。この溶液を、14,000gにおける遠心分離でさらに浄化した。精製したファージを-20℃の冷凍庫内で50%グリセロール中に保管し、使用前にPBS中で再可溶化した。
合理的設計手法において、ファージ実験から特定された6つのVL変異(S30R、I32L、A51G、T56S、H91Q、及びS94P)を追加のVLヒト化変異S43Aと組み合わせ、適合性を評価するために対にして評価した(表6)。選択されたVL変異の適合性評価(表6)では、Expi293細胞の一過性トランスフェクション後に収集した、浄化した培養培地から、抗体を直接捕捉した。FcRH5タンパク質断片の結合性は、30μl/分の流量で、6nM、19nM、56nM、167nM、及び500nMで評価した。会合及び解離を、それぞれ300秒及び600秒にわたって監視した。表6に開示される配列は、個々のアミノ酸である(すなわち、縦列の最上部にある番号は、抗体配列内のアミノ酸番号である)。この結果は、VL変異I32L及びH91Qは、個別には親和性を改善させるものの、組み合わせると親和性の利益にならなかったことを示した。しかしながら、試験した他の配列は、hu1G7.v1対照と比較して最大4倍の漸増的な親和性の改善をもたらした。これらの結果に基づいて、抗体hu1G7.v1.1、hu1G7.v1.2、hu1G7.v1.3、及びhu1G7.v1.4(図2及び3)を設計した。抗体hu1G7.v1.1は、S30R、I32L、A51G、T56S、H91Q、及びS94Pの6個のVL変異を組み込むように設計した。抗体hu1G7.v1.2は、S30R、I32L、A51G、S52Y、Y53N、T56S、H91Q、Y92F、S93Q、及びS94Pの10個のVL変異を組み込むように設計した。抗体hu1G7.v1.3及びhu1G7.v1.4は、hu1G7.v1.1に基づき、I32L(hu1G7.v1.3)またはH91Q(hu1G7.v1.4)のいずれかを省略するように設計した。
表6.抗体ファージディスプレイによって特定された変異のコンビナトリアル分析
表6.抗体ファージディスプレイによって特定された変異のコンビナトリアル分析
多くの異なる組み合わせにおける目的の変異(VL変異S30R、I32L、A51G、S52Y、Y53N、T56S、H91Q、Y92F、S93Q、S94P;VH変異S28K、L29T、S56T)を精査するための集中型ファージライブラリも設計した。ヒト抗体配列に対する類似性のさらなる増加を図り、集中型ファージライブラリはまた、次のフレームワーク位置:LC内のS43A、HC内のL48I、及び/またはHC内のN73Tにおいて限定された変動を許容した。およそ108個の形質転換体を得た。FcRH5タンパク質断片を「ベイト」として使用してセレクションを行った。セレクションは、固相の固定化した標的タンパク質を用いてまず行い、後のラウンドでは溶液相セレクションを使用した。抗体hu1G7.v1.5、hu1G7.v1.7、hu1G7.v1.13、及びhu1G7.v1.13.1(図2及び3)は、このライブラリに由来した。
集中型ファージライブラリを用いた実験からの配列決定データも、I32L及びH91QのVL変異間の負の相互作用の概念(表5A~5B)を支持した。5ラウンドのセレクションをファージに行い、その後163個のVL配列を分析した後、VL位置91におけるグルタミンの頻度は、Leu32の存在下(5/93クローン)よりもlle32の存在下(49/70クローン)で大幅に高いことが見出された。この効果は、32位にロイシンを含んだ分析対象のクローンの50%(9/18)でGln91が観察された、未選択のライブラリでは観察されなかった。これらの結果は、他の文脈におけるこれらの変異のうちの各々の陽性濃縮(positive enrichment)にもかかわらず、I32LとH91Qとの両方を含んだクローンのネガティブセレクションを示唆した。
1mMの2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩(AAPH)と共に抗体を16時間インキュベートし、続いてトリプシン消化を行って、液体クロマトグラフィ(LC)質量分析(MS)分析を使用して分析することのできるペプチドを生成することにより、酸化に対する感受性を精査した。試料中の各ペプチドについて、LCから保持時間を、そしてMSにおいて高分解能の正確な質量及びペプチドイオン断片化の情報(アミノ酸配列情報)を取得した。±10ppmの範囲でデータセットから目的のペプチド(天然及び修飾ペプチドイオン)に関する抽出イオンクロマトグラム(XIC)を取り、ピークを積分して面積を決定した。各試料について、修飾の相対的割合を次のように計算した:(修飾ペプチドの面積)/(修飾ペプチドの面積+天然ペプチドの面積)×100。次にこれらの相対的割合を、対照とAAPH処置試料との間で比較した。
1mMのAAPHの存在下で40℃における16時間のインキュベーションの後、HVR-H2 Trp52及びMet64の酸化の増加(それぞれ44.5%及び52.7%)が観察された。さらに、Trp52酸化は、光ストレス後に2%から62%に増加し、Trp-52HCの変異は、BIACORE(登録商標)によって測定した場合の1G7.v1.4変異形に対する親和性損失をもたらした(図4)。Trp52の、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン、またはヒスチジンへの置き換えと、Met64の、フェニルアラニン、イソロイシン、バリン、またはロイシンへの置き換えとを、抗体hu1G7.v1、hu1G7.v1.3、hu1G7.v1.4、hu1G7.v1.5、hu1G7.v1.6、及びhu1G7.v1.7由来の軽鎖との関連で精査した(図2及び3)。特に、W52のF、Y、L、またはHへの変異は、それぞれ、119nM、131nM、92nM、及び60.4nMのKD値をもたらした。一方、1G7.v85におけるM64のVへの変異は、2.5nMのKDをもたらした。HVR-H2 Trp52及びMet64変異形の親和性スクリーニング(表7)では、Expi293細胞の一過性トランスフェクションによって抗体を発現させ、親和性樹脂MabSelect SuRe(Glygen Corp.,Columbia,MD & GE Life Sciences,Piscataway,NJ)をカスタム充填したチップカラムを使用して精製した。対照抗体hu1G7.v1及びhu1G7.v1.5を、293T細胞の一過性トランスフェクションによって発現させ、MabSelect SuReで精製した。捕捉抗体に対するFcRH5タンパク質断片の結合性を、100nM及び500nMにおいて監視した。会合及び解離を、40μl/分の流量で、それぞれ180秒及び300秒にわたって監視した。表7に示される結果は、FcRH5に対する高い親和性を維持しながらHVR-H2 Met64をバリンに変異させることができることを実証した。
抗体hu1G7.v1.4を、他のFcRHファミリーメンバーと比べたFcRH5に対する親和性及び選択性に基づいて選択した。この抗体の酸化への耐性を改善させるために、表7に記載のM64V変異もVH領域に組み込んだ。得られた抗体hu1G7.v1.4.M64Vをhu1G7.v85と名付け(図5A~5B)、二価IgG及びT細胞依存性二重特異性抗体(TDB)として産生した。hu1G7.v85の配列を、図6A~6B及び図5A~5Bに提示する。hu1G7.v85の動態分析を表8に示す。hu1G7.v1.4の分析は、比較のために示されている。hu1G7.v1.4のKDに観察された差(表7及び8)は、これらの分子に予想される実験変動の範囲内である。
hu1G7.v.1の非親和性成熟バージョンであるhu1G7.v87も産生した。これは、上述のヒト化フレームワーク内にマウス1G7 HVRを有し、酸化耐性を改善させるためのM64V変異を含む。
表7. hu1G7.v1のHVR-H2 52位変異形及び54位変異形の親和性スクリーニング
表8. hIgG1及びTDBフォーマットにおけるhu1G7.v1.4及びhu1G7.v85の動態分析
表7. hu1G7.v1のHVR-H2 52位変異形及び54位変異形の親和性スクリーニング
表8. hIgG1及びTDBフォーマットにおけるhu1G7.v1.4及びhu1G7.v85の動態分析
追加の親和性成熟方法は、重鎖HVR位置をランダム化するためにSanger配列決定を用いたが、この方法では望ましい変異は特定されなかった。したがって、変異形について試験した位置の数、及び次世代配列決定(イルミナ配列決定)を使用したスクリーニングの深度を拡大させた。重鎖可変領域内の選択された位置が、任意のアミノ酸をコードするNNKコドン、またはアンバー終止コドンでランダム化されたライブラリを設計した。この設計では、クローン1つ当たり抗体可変領域内に1つのアミノ酸変化しか許容されない。これらの位置は、HVR及びHVRと直接接触しているかHVRに近位のフレームワーク位置から選択された。Kabat位置1、2、24~40、43、45~78、80~83、85、86、91、及び93~102をランダム化した。DNA合成(GeneWiz)によってライブラリを生成し、各断片において1つの位置がNNKコドンでランダム化された、75個の独立した線状DNA断片を産生した。線状DNA断片をプールし、親和性成熟変異を有しない軽鎖可変領域を含む一価Fab断片ファージディスプレイベクター(Lee et al.J.Immunol.Methods 284:119-132,2004)にクローニングした。ライゲーション生成物をE.coli XL-1内に電気穿孔し、M13 KO7ヘルパーファージ(New England Biolabs)に重感染させ、記載されるとおりに成長させた。平行トラックにおけるヒトまたはカニクイザルのFcRH5を用いた3ラウンドの分別において結合剤を選択した。これらのセレクションでは、ニュートラアビジン(Pierce)でコーティングされたELISAプレートを使用して、PBS中50ng/mlにおいて、ビオチン化したヒトまたはカニクイザルのFcRH5ドメイン8を捕捉した。ファージ(1 OD268/ml)を固定化FcRH5と共に室温で2時間インキュベートし、PBSで10回洗浄することによって未結合のファージを除去した。ライブラリ及び選択したファージを使用してE.coli XL-1を感染させ、プラスミドDNAを抽出し、Phusion DNAポリメラーゼ(New England Biolabs)を使用した15サイクルのPCR増幅によって挿入断片を増幅させ、続いて増幅産物のアガロースゲル精製を行った。元のライブラリからのファージ(2 OD268)由来のDNAをM13 DNA精製キット(Qiagen)で抽出し、200ngのDNAを鋳型として使用して、上記と同じ条件を用いて挿入断片を増幅させた。これまでに説明されているイルミナ配列決定(Koenig et al.J.Biol.Chem.290:21773-21786,2015)によって、増幅産物の配列決定を行った。これまでに説明されているように配列のフィルタリング及び分析を行い(Koenig et al.J.Biol.Chem.290:21773-21786,2015)、可変領域内に1つより多くの変異を有する配列、NNK縮重コドン利用に適合しない変異を有する配列、及び終止コドンを有する配列を全て除去した。濃縮は、これまでに説明されているように(Fowler et al.Nat.Methods 7:741-746,2010)、次式:Ev=log2((Rv,s/ΣRx,s)/(Rv,i/ΣRx,i))を使用し、分別試料中の所与の位置における所与の変異の頻度を、未分別(初期ライブラリ)試料中の全く同じ変異の頻度で除すことによって計算した(式中、Evは、変異体の濃縮であり、Rv,sは、分別集団内のs位に変異vを有するリード数であり、Rx,sは、変異形Rv,sと同じ位置に変位を有する分別集団内のリード数であり、Rv,iは、インプットの未分別集団内のRv,sと同じ変異体のリード数であり、Rx,iは、変異形Rv,iと同じ位置に変異を有するインプットの未分別集団内の全ての変異形の合計である)。ヒト及びカニクイザルFcRH5でのセレクションに関するEvスコアを謹んで表9及び10に示し、灰色の四角は、選択された試料またはライブラリにおいて特定されなかった変異を表す。
表11は、ヒトFcRH5を用いたセレクションで少なくとも0.5のスコアを有する変異、及びカニクイザルFcRH5を用いたセレクションで少なくとも0のスコアを有する変異を示す。表11中、さらなる分析のために選択された変異(すなわち、ヒトFcRH5への結合のために少なくとも軽度に好まれ、カニクイザルFcRH5結合に対して中性またはより良好である変異)は、黒色または灰色で強調されており、Sanger配列決定により特定されたL29T変異は、灰色で強調されている。合計11の位置がこれらの基準を満たす変異を有し、いくつかの位置では複数の変異形があった。1つの位置は、グリコシル化部位(G54N)を導入した変異を有し、さらなる特性決定のために選択されなかった。別の変異形のL29Tは、Sanger配列決定を用いたスクリーニングで特定されていたが、S56T変異を有するクローンでのみ特定された。この変異形は、平均して1.2倍の親和性の改善しか示さなかった。S56T変異体は、-2.1という強い負の濃縮スコアを有し(表9)、L29T変異が、二重変異体中の第2のS56T変異の存在によって不明瞭になった有益な効果を有し得ることを示唆している。2つの変異を選択した1位及び65位を除き、他の9つの位置のうち、最も高いスコアを有する変異を選択した。これらの変異形は、DNA合成(GenWiz)によって作製し、1mlの培養物中のExpi293細胞内で、hu1G7.v1(親和性成熟変異なし)の軽鎖と組み合わせたヒトIgG1として発現させた。ヒトIgG1変異形をタンパク質Aクロマトグラフィによって精製し、親和性をBIACORE(登録商標)で試験した。試験した2つの変異のうち、L29T及びS100Pの2つのみが、BIACORE(登録商標)で試験したときに、可溶性ヒトFcRH5との親和性に有意な影響を及ぼした。この文脈において、L29T変異単独は親和性を2.2倍改善させたが、S100P変異は親和性を3倍改善させた。これらの変異は、hu1G7.v86内にI32L、A51G、T56S、及びS94P変異が存在する親和性成熟軽鎖との関連で、単独及び組み合わせで試験した。重鎖L29Tはhu1G7.v86の親和性を約2倍改善させ、変異を有しない軽鎖との関連での作用と同様であった。対照的に、変異を有しない軽鎖との関連で親和性を3倍改善させたS100Pは、hu1G7.v86の親和性を1.5倍改善させた。合わせて、L29T及びS100P変異は、hu1G7.v86の親和性を2.5倍改善させた。したがって、次世代配列決定を用いたディープマイニングを使用し、重鎖内の好まれる変異のCDR位置に加えて多くのフレームワーク位置を試験しても、親和性の2.5倍の改善しか達成され得なかった。この結果は、個別に試験したときに親和性に著しく寄与した変異が、他の変異を既に有していた分子にはそれほどの影響を及ぼさなかったことを示した。このことは、個別にはhu1G7.v1の親和性を約3倍改善させたが、軽鎖変異I32L、A51G、T56S、及びS94P、ならびに重鎖変異L29Tを有する分子との関連では親和性に追加の影響をほとんど及ぼさなかった、重鎖内のS100P変異に特に当てはまる(表12、hu1G7.v91及びhu1G7.v93を比較されたい;hu1G7.v93配列は図7A~7Bに提示されている)。したがって、いくつかの変異を軽鎖に加えることによって有意な親和性の改善を達成することができるものの、重鎖に変異を導入することによっては比較的小さな改善しか達成され得なかった。
表9. ヒトFcRH5を用いて選択されたhu1G7.v1における変異の濃縮スコア
表10. カニクイザルFcRH5を用いて選択されたhu1G7.v1における変異の濃縮スコア
表11. ヒトFcRH5を用いたセレクションにおいて少なくとも0.5の濃縮スコアを有する変異(表9)、及びカニクイザルFcRH5を用いたセレクションにおいて少なくとも0の濃縮スコアを有する変異(表10)
表12. FcRH5を用いて選択されたファージディスプレイライブラリの高深度配列決定によって特定された変異とのhu1G7変異形の親和性
表9. ヒトFcRH5を用いて選択されたhu1G7.v1における変異の濃縮スコア
表10. カニクイザルFcRH5を用いて選択されたhu1G7.v1における変異の濃縮スコア
表11. ヒトFcRH5を用いたセレクションにおいて少なくとも0.5の濃縮スコアを有する変異(表9)、及びカニクイザルFcRH5を用いたセレクションにおいて少なくとも0の濃縮スコアを有する変異(表10)
表12. FcRH5を用いて選択されたファージディスプレイライブラリの高深度配列決定によって特定された変異とのhu1G7変異形の親和性
実施例3. 例示的なFcRH5 TDBの生成及びインビトロ特性決定
本明細書に記載される抗FcRH5抗体を使用して、一方のアームに抗ヒトFcRH5の結合決定基、そして他方のアームに抗ヒトCD3εの結合決定基を含むT細胞依存性二重特異性(TDB)抗体を生成した。FcRH5結合決定基は、ヒト化及び親和性成熟したモノクローナル抗体クローン1G7、1G7.v85、及び1G7.v87を含んだ。抗CD3εのヒト化結合決定基は、高親和性抗体クローン38E4.v1、高親和性クローン38E4.v11、及び低親和性クローン40G5を含んだ(hCD3εに対するEC50=それぞれ1.0nM、50pM、及び13nM)。抗CD3クローン38E4.v1、38E4.v11、及び40G5cは、ヒトCD3εポリペプチド(アミノ酸1~26または1~27(配列番号174)からなるヒトCD3εポリペプチドの断片)に結合し、CD3εのアミノ酸残基Glu5は結合に必要とされない(また、各々が参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、PCT公開第WO 2015/095392号及び米国公開第2015-0166661号を参照されたい)。
本明細書に記載される抗FcRH5抗体を使用して、一方のアームに抗ヒトFcRH5の結合決定基、そして他方のアームに抗ヒトCD3εの結合決定基を含むT細胞依存性二重特異性(TDB)抗体を生成した。FcRH5結合決定基は、ヒト化及び親和性成熟したモノクローナル抗体クローン1G7、1G7.v85、及び1G7.v87を含んだ。抗CD3εのヒト化結合決定基は、高親和性抗体クローン38E4.v1、高親和性クローン38E4.v11、及び低親和性クローン40G5を含んだ(hCD3εに対するEC50=それぞれ1.0nM、50pM、及び13nM)。抗CD3クローン38E4.v1、38E4.v11、及び40G5cは、ヒトCD3εポリペプチド(アミノ酸1~26または1~27(配列番号174)からなるヒトCD3εポリペプチドの断片)に結合し、CD3εのアミノ酸残基Glu5は結合に必要とされない(また、各々が参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、PCT公開第WO 2015/095392号及び米国公開第2015-0166661号を参照されたい)。
例示的なFcRH5 TDBの特性決定を行って、それらの治療可能性を評価した。ヒト化全長FcRH5 TDB分子は、極端に低い(pM)用量でヒト形質細胞及び患者由来の初代骨髄腫腫瘍細胞を殺傷し、T細胞の堅実な増殖を誘発することが見出された。FcRH5 TDBは、インビボで骨髄腫異種移植片の成長を抑制するのに効果的であり、標的を飽和させることが予想される耐容性良好な用量レベルで霊長類のB細胞及び形質細胞の完全な枯渇をもたらした。完全な形質細胞の枯渇は、骨髄微小環境における有効性の説得力のある証拠を提供した。FcRH5 TDBの活性は、標的発現(例えばFcRH5発現)レベルと相関し、染色体1qコピーゲインのある高リスク骨髄腫患者がこの免疫療法に対して特別に感受性であり得ることを示唆している。
材料及び方法
A. 抗体
a. TDBの産生
1. 合理的設計手法
TDBの発現を最適化し、その収率を増加させるために、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)のFc、VH、VL、CH1、及びCLドメインに変異を操作して入れて、適切な抗体モノマー形成を推進した。具体的には、荷電領域をVH、VL、CH1、及び/またはCLドメインに導入したアミノ酸修飾は、重鎖と軽鎖との誤対合を低減させる機序を提供した。反対の全体的電荷を有する同族の荷電領域は協動して適切な重鎖と軽鎖との対合を支援し、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)の全体的な産生収率を増加させる。Fc、VH、VL、CH1、及びCLドメインのアミノ酸修飾を含む例示的な合理的設計構成は、図1A~1Bに提示されている。
A. 抗体
a. TDBの産生
1. 合理的設計手法
TDBの発現を最適化し、その収率を増加させるために、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)のFc、VH、VL、CH1、及びCLドメインに変異を操作して入れて、適切な抗体モノマー形成を推進した。具体的には、荷電領域をVH、VL、CH1、及び/またはCLドメインに導入したアミノ酸修飾は、重鎖と軽鎖との誤対合を低減させる機序を提供した。反対の全体的電荷を有する同族の荷電領域は協動して適切な重鎖と軽鎖との対合を支援し、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)の全体的な産生収率を増加させる。Fc、VH、VL、CH1、及びCLドメインのアミノ酸修飾を含む例示的な合理的設計構成は、図1A~1Bに提示されている。
2. ロゼッタデザイン手法
加えて、または代替として、TDBの発現を最適化し、その収率を増加させるために、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)のFc、VH、VL、CH1、及びCLドメインに変異を操作して入れて、適切な抗体モノマー形成を推進した。ロゼッタデザイン手法は、荷電領域変異に加えて、CH1及びCLドメイン内のノブ及びホール変異の形態における、適切な重鎖と軽鎖との対合を推進するための追加の機序を提供した。Fc、VH、VL、CH1、及びCLドメインのアミノ酸修飾を含む例示的なロゼッタデザイン構成は、図1C~1Fに提示されている。
加えて、または代替として、TDBの発現を最適化し、その収率を増加させるために、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)のFc、VH、VL、CH1、及びCLドメインに変異を操作して入れて、適切な抗体モノマー形成を推進した。ロゼッタデザイン手法は、荷電領域変異に加えて、CH1及びCLドメイン内のノブ及びホール変異の形態における、適切な重鎖と軽鎖との対合を推進するための追加の機序を提供した。Fc、VH、VL、CH1、及びCLドメインのアミノ酸修飾を含む例示的なロゼッタデザイン構成は、図1C~1Fに提示されている。
3. FcRH5 TDB産生のための1細胞手法
1つの手法では、FcRH5 TDBの2つのアーム(例えば、抗FcRH5半抗体をコードする第1のプラスミド及び抗CD3半抗体をコードする第2のプラスミド)のうちの1つを各々がコードする2つのプラスミドがコトランスフェクトされている宿主細胞を培養することによって、FcRH5 TDBを産生することができる。宿主細胞(例えば、細菌細胞、哺乳動物細胞、または昆虫細胞)のトランスフェクションを、96ウェルプレートフォーマットで行った。FcRH5 TDB産生についてスクリーニングするには、およそ2,000個~3,000個のクローンを選び、標的抗原であるFcRH5に結合するそれらの能力を、ELISA及びインタクトIgG均質時間分解蛍光(HTRF)によって評価することができる。FcRH5またはその断片に結合することのできるFcRH5 TDBを産生するクローンを、増殖及びさらなる(例えばCD3への結合についての)スクリーニングのために選択した。次に、産生された二重特異性抗体(bsAb)の割合、力価、及び性能適性(PQ)に基づいて、さらなる分析のためにトップクローンを選択することができる。
1つの手法では、FcRH5 TDBの2つのアーム(例えば、抗FcRH5半抗体をコードする第1のプラスミド及び抗CD3半抗体をコードする第2のプラスミド)のうちの1つを各々がコードする2つのプラスミドがコトランスフェクトされている宿主細胞を培養することによって、FcRH5 TDBを産生することができる。宿主細胞(例えば、細菌細胞、哺乳動物細胞、または昆虫細胞)のトランスフェクションを、96ウェルプレートフォーマットで行った。FcRH5 TDB産生についてスクリーニングするには、およそ2,000個~3,000個のクローンを選び、標的抗原であるFcRH5に結合するそれらの能力を、ELISA及びインタクトIgG均質時間分解蛍光(HTRF)によって評価することができる。FcRH5またはその断片に結合することのできるFcRH5 TDBを産生するクローンを、増殖及びさらなる(例えばCD3への結合についての)スクリーニングのために選択した。次に、産生された二重特異性抗体(bsAb)の割合、力価、及び性能適性(PQ)に基づいて、さらなる分析のためにトップクローンを選択することができる。
本発明のFcRH5 TBDを産生するために使用することのできる例示的な1細胞手法は、国際特許出願第PCT/US16/28850号に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
4. FcRH5 TDB産生のための2細胞手法
あるいは、FcRH5 TDBは、高細胞密度発酵を使用して抗体ヘミマー(例えば半抗体)を別々に(すなわち2つの異なる細胞株において)培養し、次にタンパク質Aクロマトグラフィによって各半抗体を独立して単離することによって産生してもよい。精製された半抗体は、次に、例えば1:1のモル比で組み合わせ、2mMのDTTの存在下において50mMのトリス(pH8.5)中で4時間インキュベートして、アニーリング及びヒンジ領域内のジスルフィドの低減を可能にすることができる。24~48時間にわたるDTTなしの同じ緩衝液に対する透析は、鎖間ジスルフィド結合の形成をもたらした。
あるいは、FcRH5 TDBは、高細胞密度発酵を使用して抗体ヘミマー(例えば半抗体)を別々に(すなわち2つの異なる細胞株において)培養し、次にタンパク質Aクロマトグラフィによって各半抗体を独立して単離することによって産生してもよい。精製された半抗体は、次に、例えば1:1のモル比で組み合わせ、2mMのDTTの存在下において50mMのトリス(pH8.5)中で4時間インキュベートして、アニーリング及びヒンジ領域内のジスルフィドの低減を可能にすることができる。24~48時間にわたるDTTなしの同じ緩衝液に対する透析は、鎖間ジスルフィド結合の形成をもたらした。
TDBは、代替的に、TDBの明確に異なるアームを各々がコードする2つのプラスミドを別々の宿主細胞にトランスフェクトすることによって産生されてもよい。宿主細胞は、共培養しても、別々に培養してもよい。宿主細胞のトランスフェクションは、96ウェルプレートフォーマットで行うことができる。TDB産生についてスクリーニングするには、2,000個~3,000個のクローンを選び、選択された抗原(例えばFcRH5)に結合するそれらの能力を、ELISA及びインタクトIgG均質時間分解蛍光(HTRF)によって評価する。FcRH5またはその断片に結合することのできるTDBを産生するクローンを、増殖及びさらなるスクリーニングのために選択する。産生された二重特異性抗体(bsAb)の割合、力価、及びPQに基づいて、さらなる分析のためにトップクローンを選択する。
5. 例示的な産生方法
この方略を使用した一実施例では、各半抗体を同様の量で産生するように既定の比率でシェーカーフラスコにおいて一緒に成長させた、1つの半抗体(ホール)を発現するE.coli細胞と、第2の半抗体(ノブ)を発現するE.coli細胞とを使用した、共培養方略によってFcRH5 TDBを産生した(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Spiess et al.Nat.Biotechnol.31(8):753-8,2013、PCT公開第WO 2011/069104号を参照されたい)。次に、共培養した細菌ブロスを採取して、細胞をマイクロフリューダイザで破壊し、タンパク質A親和性によって抗体を精製した。流動化及びタンパク質A捕捉の間に、2つのアームがアニーリングし、ヒンジ鎖間ジスルフィド架橋を形成したことが観察された。
この方略を使用した一実施例では、各半抗体を同様の量で産生するように既定の比率でシェーカーフラスコにおいて一緒に成長させた、1つの半抗体(ホール)を発現するE.coli細胞と、第2の半抗体(ノブ)を発現するE.coli細胞とを使用した、共培養方略によってFcRH5 TDBを産生した(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Spiess et al.Nat.Biotechnol.31(8):753-8,2013、PCT公開第WO 2011/069104号を参照されたい)。次に、共培養した細菌ブロスを採取して、細胞をマイクロフリューダイザで破壊し、タンパク質A親和性によって抗体を精製した。流動化及びタンパク質A捕捉の間に、2つのアームがアニーリングし、ヒンジ鎖間ジスルフィド架橋を形成したことが観察された。
別の実施例では、これまでに説明されているように(Junttila et al.Cancer Res.74:5561-5571,2014、Sun et al.Science Trans.Med.7:287ra270,2015)、全長二重特異性抗体を産生した。簡潔に述べると、CH3ドメイン内に「ノブ」または「ホール」変異を含む2つの半抗体(例えば、抗FcRH5(例えば、1G7の最適化変異形)及び抗CD3(例えば38E4.v1))を、CHO細胞の一過性トランスフェクションによって発現させ、次にタンパク質Aを用いて親和性精製を行った。2つの半抗体の等量を、pH8.5で200モル過剰量の還元型グルタチオンと共に、32℃で一晩インキュベートして、ノブ-ホールジスルフィド結合の形成を推進した。構築された二重特異性抗体(例えばFcRH5 TDB)を、疎水性相互作用クロマトグラフィによって混入物から精製した。精製されたFcRH5 TDBの純度を、質量分析、サイズ排除クロマトグラフィ(SEC)、及びゲル電気泳動によって特性決定した。
b. FcRH5 TDBの精製
FcRH5 TDBを、疎水性相互作用クロマトグラフィ(HIC)によって混入物から精製した。得られた物質の内毒素レベルを、Endosafe携帯型試験系を使用して分析し、必要に応じて、0.1%のTriton X-114でタンパク質を洗浄することにより内毒素含量を低減させた。TDBの分子量を、以前に説明されているように(Jackman et al.The Journal of Biological Chemistry.285:20850-9,2010)、質量分析(LC ESI/TCF)によって分析した。FcRH5 TDBは、Agilent 1:100 HPLCシステムを使用したZenix SEC-300カラム(Sepax Technologies USA)での分析的サイズ排除クロマトグラフィによっても分析した。2100 Bioanalyzer及びProtein 230 Chipを使用した電気泳動によって、残存する抗体断片の存在を数量化した。
FcRH5 TDBを、疎水性相互作用クロマトグラフィ(HIC)によって混入物から精製した。得られた物質の内毒素レベルを、Endosafe携帯型試験系を使用して分析し、必要に応じて、0.1%のTriton X-114でタンパク質を洗浄することにより内毒素含量を低減させた。TDBの分子量を、以前に説明されているように(Jackman et al.The Journal of Biological Chemistry.285:20850-9,2010)、質量分析(LC ESI/TCF)によって分析した。FcRH5 TDBは、Agilent 1:100 HPLCシステムを使用したZenix SEC-300カラム(Sepax Technologies USA)での分析的サイズ排除クロマトグラフィによっても分析した。2100 Bioanalyzer及びProtein 230 Chipを使用した電気泳動によって、残存する抗体断片の存在を数量化した。
c. 標識抗体
別段の記載があるものを除き、フローサイトメトリ用の全ての直接標識抗体は、BD Bioscienceから購入した。抗ヒトPD-1は、Affymetrixから購入した。ヤギ抗ヒトIgG及びヤギ抗マウスIgGは、Jackson Immunoresearchから購入した。抗PC-FITC(クローンVs38c)は、DAKOから購入した。ウェスタンブロット用のSLP-76抗体は、Cell Signaling Technologyから購入した。p-SLP76(Ser376)は、Genentech,Incにおいて生成した。
別段の記載があるものを除き、フローサイトメトリ用の全ての直接標識抗体は、BD Bioscienceから購入した。抗ヒトPD-1は、Affymetrixから購入した。ヤギ抗ヒトIgG及びヤギ抗マウスIgGは、Jackson Immunoresearchから購入した。抗PC-FITC(クローンVs38c)は、DAKOから購入した。ウェスタンブロット用のSLP-76抗体は、Cell Signaling Technologyから購入した。p-SLP76(Ser376)は、Genentech,Incにおいて生成した。
多発性骨髄腫(MM)試料ならびに健常なドナーの血漿及びB細胞からのFcRH5をFACSによって検出するために、Southern BiotecによるPEで抗FcRH5抗体1G7を標識した。顕微鏡検査のために、適切なタンパク質標識キット(ThermoFisher)を製造元の指示に従って使用し、TDBをAlexa Fluor 647で標識した。標識前にTDBをPBS(pH7.2)中に透析し、約4の染料/タンパク質比をルーチン的に保った。
B. 分子安定性アッセイ
FcRH5 TDBの分子安定性を評価するために、熱ストレス試験を30℃~40℃で4週間にわたって実施した。FcRH5 TDBを、20mMのhis-アセテート、240mMのスクロース(pH5.5)中で1mg/mLにおいてインキュベートし、2週間後に評価した。2週目に、N脱アミノ化/D異性化の<5%の変化、SECによるモノマー損失の<2.5%の変化、及びIECによるメインピーク損失の<16%について、TDBを評価した。使用したSEC緩衝液は、0.25M KCl、0.2M K3PO4、pH6.3であった。LC-MSは、60℃で10分間TCEPを使用し、還元条件下で実施した。LC-MS/MS分析は、DTT還元、IAAキャッピング、及びpH8.2消化を用いたRCMトリプシンペプチドマッピングによって実施した。
FcRH5 TDBの分子安定性を評価するために、熱ストレス試験を30℃~40℃で4週間にわたって実施した。FcRH5 TDBを、20mMのhis-アセテート、240mMのスクロース(pH5.5)中で1mg/mLにおいてインキュベートし、2週間後に評価した。2週目に、N脱アミノ化/D異性化の<5%の変化、SECによるモノマー損失の<2.5%の変化、及びIECによるメインピーク損失の<16%について、TDBを評価した。使用したSEC緩衝液は、0.25M KCl、0.2M K3PO4、pH6.3であった。LC-MSは、60℃で10分間TCEPを使用し、還元条件下で実施した。LC-MS/MS分析は、DTT還元、IAAキャッピング、及びpH8.2消化を用いたRCMトリプシンペプチドマッピングによって実施した。
AAPH酸化アッセイを実施して、<35% Trp酸化及び<1.1 Met Ox/Met256を評価した。FcRH5 TDBを1.0mg/mLの濃度でインキュベートし、1mMのAAPH中で16時間ストレスを与えた。Trp OX/TrpOX_ApoMabW53 >0.5を評価するために、光酸化アッセイも実施した。光酸化アッセイでは、TDBを1.0mg/mLの濃度で48時間インキュベートし、240万ルクス時間にわたって感光させた。DTT還元、IAAキャッピング、及びpH8.2消化を用いたRCMトリプシンペプチドマッピングでのLC-MS/MS分析によって、酸化を評価した。
C. 細胞培養及び安定細胞株の生成
1G4 TCR複合体及び重要なTCRシグナル伝達成分を発現するHEK-293T及びHEK-T細胞(James et al.Nature 487:64-69,2012)を、DMEM(Sigma Aldrich)中で培養した。他の細胞株は全て、RPMI中で培養した。全ての培地に、10%の熱不活性化FBS(Life Technologies)、1mMのHEPES(Lonza)、2mMのグルタミン、100U/mlのペニシリン、及び100μg/mlのストレプトマイシン(Sigma Aldrich)を補充した。
1G4 TCR複合体及び重要なTCRシグナル伝達成分を発現するHEK-293T及びHEK-T細胞(James et al.Nature 487:64-69,2012)を、DMEM(Sigma Aldrich)中で培養した。他の細胞株は全て、RPMI中で培養した。全ての培地に、10%の熱不活性化FBS(Life Technologies)、1mMのHEPES(Lonza)、2mMのグルタミン、100U/mlのペニシリン、及び100μg/mlのストレプトマイシン(Sigma Aldrich)を補充した。
免疫シナプス形成を評価するために、SVT2細胞を、N末端gDタグを有する全長FcRH5をコードするレトロウイルス、またはN末端gDタグを有する切断型FcRH5(すなわちアミノ酸1~744の欠失を含むFcRH5)をコードするウイルスのいずれかに感染させた。FcRH5 TDB殺傷の標的依存性を評価するために、FOX-NY細胞を、全長FcRH5をコードするレンチウイルスに感染させた。次に、FcRH5の発現レベルに差のある単一細胞由来のクローンを、2μg/mlのピューロマイシンを用いて選択した。
PD-1/PD-L1シグナル伝達がFcRH5 TDB活性に及ぼす作用を評価するために、FcRH5をコードするレンチウイルスに293細胞を感染させ、続いて、リポフェクタミン(Invitrogen)を使用し、ヒトPD-L1をコードするプラスミドのトランスフェクションを行った。
D. 放射性リガンド細胞結合アッセイ
Iodogen法を使用し、抗FcRH5 1G7.v85抗体を20μCi/μgの比活性までヨウ素化した。固定濃度のヨウ素化抗体と漸減濃度の連続希釈した非標識抗体とを含む競合反応混合物を、96ウェルプレートに入れた。内因性ヒトFcRH5を発現する細胞株(例えば、MOLP-2、Rl-1、KARPAS 620、及びKMS21-BM)を、2%のウシ胎仔血清(FBS)、50mMのHEPES(pH7.2)、及び0.1%のアジ化ナトリウムを含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)からなる結合緩衝液で洗浄し、次に96ウェルプレートに加えた。細胞との競合反応物を、各濃度の非標識抗体について3連でアッセイし、室温で2時間インキュベートした。2時間のインキュベーションの後、競合反応物をMillipore Multiscreenフィルタプレート(Billerica,MA)に移し、結合緩衝液で4回洗浄して、結合していない(free from the bound)ヨウ素化抗体を分離した。空気乾燥させたフィルタをWallac Wizard 2470ガンマカウンター(PerkinElmer Life and Analytical Sciences Inc.、Wellesley,MA)で計数し、抗体の結合親和性を決定するMunson及びRobardの当てはめアルゴリズム(Munson et al.Anal.Biochem.107:22-39,1980)を用いるNewLigandソフトウェア(Genentech)を使用して、結合データを評価した。
Iodogen法を使用し、抗FcRH5 1G7.v85抗体を20μCi/μgの比活性までヨウ素化した。固定濃度のヨウ素化抗体と漸減濃度の連続希釈した非標識抗体とを含む競合反応混合物を、96ウェルプレートに入れた。内因性ヒトFcRH5を発現する細胞株(例えば、MOLP-2、Rl-1、KARPAS 620、及びKMS21-BM)を、2%のウシ胎仔血清(FBS)、50mMのHEPES(pH7.2)、及び0.1%のアジ化ナトリウムを含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)からなる結合緩衝液で洗浄し、次に96ウェルプレートに加えた。細胞との競合反応物を、各濃度の非標識抗体について3連でアッセイし、室温で2時間インキュベートした。2時間のインキュベーションの後、競合反応物をMillipore Multiscreenフィルタプレート(Billerica,MA)に移し、結合緩衝液で4回洗浄して、結合していない(free from the bound)ヨウ素化抗体を分離した。空気乾燥させたフィルタをWallac Wizard 2470ガンマカウンター(PerkinElmer Life and Analytical Sciences Inc.、Wellesley,MA)で計数し、抗体の結合親和性を決定するMunson及びRobardの当てはめアルゴリズム(Munson et al.Anal.Biochem.107:22-39,1980)を用いるNewLigandソフトウェア(Genentech)を使用して、結合データを評価した。
E. 顕微鏡検査のためのベクター及び一過性トランスフェクション
まずFcRH5をpHR-SINレンチウイルスベクターに挿入し、その後mRuby2のDNA配列をこのベクターに連結させることにより、N末端gDタグを有するFcRH5を蛍光タンパク質mRuby2に融合させ、それにより、pHR-FcRH5-mRuby2を生成した。その後、このベクター内のSFFVプロモーターをmHSPプロモーターに置き換え、pHRよりも弱いプロモーターを用いることでFcRH5-Rubyのより生理学的な発現レベルを可能にする、pHRI-FcRH5-mRuby2を生成した。LCK、ZAP70、CSK/CBP、及びCD45を発現するベクターは、これまでに説明されている(James et al.Nature.487:64-69,2012)。使用したCD45構築物は、ROアイソフォーム、またはCD45の細胞質ドメインとCD43の膜貫通及び細胞外ドメインを含む構築物のいずれかであり、後者はCD45の機能を模倣することで知られている。構築物のトランスフェクションの前に、HEK細胞を、6ウェルプレートにおよそ60%の培養密度まで播種した。次に、GeneJuice(Novagen)を製造元の指示に従って使用し、ベクターを適切な比率で一過性にトランスフェクトした。細胞は、トランスフェクションの24~48時間後に実験に使用した。
まずFcRH5をpHR-SINレンチウイルスベクターに挿入し、その後mRuby2のDNA配列をこのベクターに連結させることにより、N末端gDタグを有するFcRH5を蛍光タンパク質mRuby2に融合させ、それにより、pHR-FcRH5-mRuby2を生成した。その後、このベクター内のSFFVプロモーターをmHSPプロモーターに置き換え、pHRよりも弱いプロモーターを用いることでFcRH5-Rubyのより生理学的な発現レベルを可能にする、pHRI-FcRH5-mRuby2を生成した。LCK、ZAP70、CSK/CBP、及びCD45を発現するベクターは、これまでに説明されている(James et al.Nature.487:64-69,2012)。使用したCD45構築物は、ROアイソフォーム、またはCD45の細胞質ドメインとCD43の膜貫通及び細胞外ドメインを含む構築物のいずれかであり、後者はCD45の機能を模倣することで知られている。構築物のトランスフェクションの前に、HEK細胞を、6ウェルプレートにおよそ60%の培養密度まで播種した。次に、GeneJuice(Novagen)を製造元の指示に従って使用し、ベクターを適切な比率で一過性にトランスフェクトした。細胞は、トランスフェクションの24~48時間後に実験に使用した。
F. 顕微鏡画像化及び分析
細胞複合体を画像化するために、画像化する各細胞型の3×105個の細胞を培養物から採取し、100μlの20nM TDBを含むRPMI-1640(フェノールレッドなし)に再懸濁した。細胞の複合を可能にするための20~30分間のインキュベーションの後、細胞をPBSで洗浄し、DMEMgfp2画像化培地(Evrogen)に再懸濁し、35mmイメージングディッシュ(Mattek)に加えた。Andorのスピニングディスク共焦点顕微鏡システムを使用して、細胞を37℃で画像化した。全ての画像を分析し、提示された全ての画像を、ImageJを使用して同等の様式で操作した。提示された画像のバックグラウンド減算を行い、次にクロッピングして細胞の対に焦点を合わせ、コントラストを最適化した。形質膜内の蛍光標識タンパク質の強度を使用して、タンパク質のクラスター形成及び分離の度合いを決定した。手で線を描くことによって形質膜を選択し、細胞間界面内の形質膜の平均蛍光強度を、細胞間界面の外側の形質膜の平均蛍光強度で除して、クラスター形成または分離の度合いを計算した。TDBにより複合した一対の細胞の界面の画像をz-stackから生成するために、まず画像スタックのデコンボリューションを行い、次にHuygensソフトウェアを使用して界面領域を強調するようにクロッピングした。
細胞複合体を画像化するために、画像化する各細胞型の3×105個の細胞を培養物から採取し、100μlの20nM TDBを含むRPMI-1640(フェノールレッドなし)に再懸濁した。細胞の複合を可能にするための20~30分間のインキュベーションの後、細胞をPBSで洗浄し、DMEMgfp2画像化培地(Evrogen)に再懸濁し、35mmイメージングディッシュ(Mattek)に加えた。Andorのスピニングディスク共焦点顕微鏡システムを使用して、細胞を37℃で画像化した。全ての画像を分析し、提示された全ての画像を、ImageJを使用して同等の様式で操作した。提示された画像のバックグラウンド減算を行い、次にクロッピングして細胞の対に焦点を合わせ、コントラストを最適化した。形質膜内の蛍光標識タンパク質の強度を使用して、タンパク質のクラスター形成及び分離の度合いを決定した。手で線を描くことによって形質膜を選択し、細胞間界面内の形質膜の平均蛍光強度を、細胞間界面の外側の形質膜の平均蛍光強度で除して、クラスター形成または分離の度合いを計算した。TDBにより複合した一対の細胞の界面の画像をz-stackから生成するために、まず画像スタックのデコンボリューションを行い、次にHuygensソフトウェアを使用して界面領域を強調するようにクロッピングした。
G. インビトロ細胞傷害性及びT細胞活性化アッセイ
製造元のプロトコル(Life Technology、#C34554)に従い、カルボキシフルオセインサクシニミジルエステル(CFSE)で標的細胞を標識した。CFSE標識した標的細胞及び精製したCD8+細胞を3:1のエフェクター細胞対標的細胞(E:T)比で混合し、TDBと共に48時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、自動化フォーマットにおけるFACSCaliburでのフローサイトメトリで細胞を分析した。CFSE+/PI陰性細胞にゲートをかけることによって、生きた標的細胞の数を計数した。細胞傷害性パーセントは、次のように計算した:細胞傷害性%(TDBなしの生きた標的細胞の数-TDBありの生きた標的細胞の数)/(TDBなしの生きた標的細胞の数)×100。
製造元のプロトコル(Life Technology、#C34554)に従い、カルボキシフルオセインサクシニミジルエステル(CFSE)で標的細胞を標識した。CFSE標識した標的細胞及び精製したCD8+細胞を3:1のエフェクター細胞対標的細胞(E:T)比で混合し、TDBと共に48時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、自動化フォーマットにおけるFACSCaliburでのフローサイトメトリで細胞を分析した。CFSE+/PI陰性細胞にゲートをかけることによって、生きた標的細胞の数を計数した。細胞傷害性パーセントは、次のように計算した:細胞傷害性%(TDBなしの生きた標的細胞の数-TDBありの生きた標的細胞の数)/(TDBなしの生きた標的細胞の数)×100。
a. インビトロ細胞傷害性アッセイ細胞株
末梢血単核細胞(PBMC)及びCD8+の分離、Cell Titer Glo(Promega)、ならびにフローサイトメトリベースの生存能アッセイ(48時間)を、これまでにJunttila et al.Cancer Res.74:5561-5571,2014に記載されているように実施した。CD8+細胞をエフェクターとして3:1のエフェクター:標的比で使用した。
末梢血単核細胞(PBMC)及びCD8+の分離、Cell Titer Glo(Promega)、ならびにフローサイトメトリベースの生存能アッセイ(48時間)を、これまでにJunttila et al.Cancer Res.74:5561-5571,2014に記載されているように実施した。CD8+細胞をエフェクターとして3:1のエフェクター:標的比で使用した。
b. ヒト形質細胞及び初代多発性骨髄腫試料
健常なドナーのヒト骨髄吸引液(ALLCELLS)をPBS中に希釈し、従来の勾配分離(Lymphoprep、STEMCELL)によって骨髄単核細胞(BMMC)を単離した。フローサイトメトリ生存能アッセイを使用して、72時間のFcRH5 TDB処置がBMMC形質細胞に及ぼす作用を試験した。MM患者由来の凍結したヒトBMMCは、Conversant Bioから購入した。骨髄腫BMMCを、新しく単離した健常なドナーのCD8+T細胞と混合し、この共培養物をFcRH5 TDBで72時間処置した。PI陰性CD38+CD138+細胞をフローサイトメトリによって計数した。
健常なドナーのヒト骨髄吸引液(ALLCELLS)をPBS中に希釈し、従来の勾配分離(Lymphoprep、STEMCELL)によって骨髄単核細胞(BMMC)を単離した。フローサイトメトリ生存能アッセイを使用して、72時間のFcRH5 TDB処置がBMMC形質細胞に及ぼす作用を試験した。MM患者由来の凍結したヒトBMMCは、Conversant Bioから購入した。骨髄腫BMMCを、新しく単離した健常なドナーのCD8+T細胞と混合し、この共培養物をFcRH5 TDBで72時間処置した。PI陰性CD38+CD138+細胞をフローサイトメトリによって計数した。
H. T細胞活性化及び増殖アッセイ
T細胞活性化アッセイは、これまでにJunttila et al.Cancer Res.74:5561-5571,2014に記載されている。新しく単離したCD8+T細胞をCFSEで標識し、標的細胞(例えばMOLP-2細胞)と1:1の比で混合し、1μg/mlのTDBと48時間または5日間にわたって共培養した。抗CD8-APC(BD Bioscience、#555634)、抗CD69-PE(BD Bioscience、#555531)、及び/または抗CD25-APC(BD Bioscience、#555434)で細胞を染色し、CFSEの蛍光強度の希釈をフローサイトメトリによって分析した。
T細胞活性化アッセイは、これまでにJunttila et al.Cancer Res.74:5561-5571,2014に記載されている。新しく単離したCD8+T細胞をCFSEで標識し、標的細胞(例えばMOLP-2細胞)と1:1の比で混合し、1μg/mlのTDBと48時間または5日間にわたって共培養した。抗CD8-APC(BD Bioscience、#555634)、抗CD69-PE(BD Bioscience、#555531)、及び/または抗CD25-APC(BD Bioscience、#555434)で細胞を染色し、CFSEの蛍光強度の希釈をフローサイトメトリによって分析した。
I. カニクイザル形質細胞のフローサイトメトリ分析
カニクイザル骨髄吸引液をACK溶解緩衝液(Life Technology、#Al 0492)中に2回希釈した(1:10)。カニクイザル骨髄細胞を、抗CD45、抗CD20、及び抗CD38で染色した。洗浄後、IntraStainキット(DAKO)で細胞を固定し、透過処理した。次に、細胞を抗PC(クローンVs38c)で染色した。カニクイザル形質細胞は、フローサイトメトリによってCD45-CD20-CD38+PC+と分類された。
カニクイザル骨髄吸引液をACK溶解緩衝液(Life Technology、#Al 0492)中に2回希釈した(1:10)。カニクイザル骨髄細胞を、抗CD45、抗CD20、及び抗CD38で染色した。洗浄後、IntraStainキット(DAKO)で細胞を固定し、透過処理した。次に、細胞を抗PC(クローンVs38c)で染色した。カニクイザル形質細胞は、フローサイトメトリによってCD45-CD20-CD38+PC+と分類された。
J. カニクイザルIgGレベルのELISA分析
標準的な比色分析系サンドイッチELISAを使用して、全カニクイザル血清IgGを数量化した。ヤギ抗サルIgG(Bethyl A140-202A)、及び西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)複合ヤギ抗サルIgG(Bethyl A140-202P)を、それぞれ捕捉抗体及び検出抗体として使用した。カニクイザルIgG(Cell Sciences CSI20163A)をタンパク質数量化標準物質として使用した。
標準的な比色分析系サンドイッチELISAを使用して、全カニクイザル血清IgGを数量化した。ヤギ抗サルIgG(Bethyl A140-202A)、及び西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)複合ヤギ抗サルIgG(Bethyl A140-202P)を、それぞれ捕捉抗体及び検出抗体として使用した。カニクイザルIgG(Cell Sciences CSI20163A)をタンパク質数量化標準物質として使用した。
K. ウェスタンブロット分析
新しく単離したヒトCD8+T細胞及び293T-FcRH5細胞(2:1比)を、1μg/mlの1G7.v85/38E4.v1 TDB(「1G7.v85 TDB」)、10A8/38E4.v1 TDB(「10A8 TDB」)、または抗gD/38E4.v1 TDB(「抗gD TDB」)で処置し、4℃のリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、RIPA溶解緩衝液(Cell Signaling Technology)で溶解させた。標準的なウェスタンブロット法及び抗体を使用してpSLP76(Ser376)及びSLP76を検出した。
新しく単離したヒトCD8+T細胞及び293T-FcRH5細胞(2:1比)を、1μg/mlの1G7.v85/38E4.v1 TDB(「1G7.v85 TDB」)、10A8/38E4.v1 TDB(「10A8 TDB」)、または抗gD/38E4.v1 TDB(「抗gD TDB」)で処置し、4℃のリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、RIPA溶解緩衝液(Cell Signaling Technology)で溶解させた。標準的なウェスタンブロット法及び抗体を使用してpSLP76(Ser376)及びSLP76を検出した。
結果
A. FcRH5 TDBの結合親和性
産生されたFcRH5 TDBの中には、FcRH5結合ドメインとしてクローン1G7を、そして38E4.v1、40G5c、及び38.E4.v11を含むCD3結合ドメインとして選択されたクローンを含む分子があった。抗体hu1G7.v1.1(「1G7.v1.1 TDB」)、hu1G7.v1.2(「1G7.v1.2 TDB」)、hu1G7.v1.3(1G7.v1.3 TDB”)、hu1G7.v1.4(「1G7.v1.4 TDB」)、hu1G7.v1.5(「1G7.v1.5 TDB」)、hu1G7.v1.7(「1G7.v1.7 TDB」)、hu1G7.v1.13(「1G7.v1.13 TDB」)、及びhu1G7.v1.13.1(「1G7.v1.13.1 TDB」)は、抗CD3 38E4.v1アームを有するFcRH5 TDBとして生成され、本明細書に概して記載されるBIACORE(登録商標)によって、可溶性FcRH5タンパク質断片に対して高い親和性を有すると判定された(表13)。「ノブ」変異体を含む半抗体フォーマットにおける1G7.v85及び1G7.v87の発現試験は、災害基準(disaster bar)を超える力価をもたらした(図8)。
表13. TDBフォーマットにおける8つの選択された親和性成熟変異形の親和性評価
A. FcRH5 TDBの結合親和性
産生されたFcRH5 TDBの中には、FcRH5結合ドメインとしてクローン1G7を、そして38E4.v1、40G5c、及び38.E4.v11を含むCD3結合ドメインとして選択されたクローンを含む分子があった。抗体hu1G7.v1.1(「1G7.v1.1 TDB」)、hu1G7.v1.2(「1G7.v1.2 TDB」)、hu1G7.v1.3(1G7.v1.3 TDB”)、hu1G7.v1.4(「1G7.v1.4 TDB」)、hu1G7.v1.5(「1G7.v1.5 TDB」)、hu1G7.v1.7(「1G7.v1.7 TDB」)、hu1G7.v1.13(「1G7.v1.13 TDB」)、及びhu1G7.v1.13.1(「1G7.v1.13.1 TDB」)は、抗CD3 38E4.v1アームを有するFcRH5 TDBとして生成され、本明細書に概して記載されるBIACORE(登録商標)によって、可溶性FcRH5タンパク質断片に対して高い親和性を有すると判定された(表13)。「ノブ」変異体を含む半抗体フォーマットにおける1G7.v85及び1G7.v87の発現試験は、災害基準(disaster bar)を超える力価をもたらした(図8)。
表13. TDBフォーマットにおける8つの選択された親和性成熟変異形の親和性評価
B. FcRH5 TDBの結合性及び交差反応性
ヒトFcRH5、カニクイザルFcRH5、ヒトFcRH1、FcRH2、FcRH3、及びFcRH4をトランスフェクトしたマウスSVT2細胞を使用して、FcRH5 TDBの結合性及び交差反応性を試験した。この方法は、次のように行った。非酵素細胞解離緩衝液(Sigma、#C5914)を使用して、培養したSVT2細胞をリフトした。1×105個の細胞を100μL中に懸濁し、3μg/mlのFcRH5 TDBと共にインキュベートした。次に細胞をFACS緩衝液(PBS、1% BSA、2mM EDTA)で洗浄し、1:100の希釈度でヤギ抗ヒトFc PE(Jackson Immunoresearch、#109-116-170)と共にインキュベートした。細胞をFACS緩衝液で2回洗浄し、その後FACSCaliburでフローサイトメトリ分析を行った。
ヒトFcRH5、カニクイザルFcRH5、ヒトFcRH1、FcRH2、FcRH3、及びFcRH4をトランスフェクトしたマウスSVT2細胞を使用して、FcRH5 TDBの結合性及び交差反応性を試験した。この方法は、次のように行った。非酵素細胞解離緩衝液(Sigma、#C5914)を使用して、培養したSVT2細胞をリフトした。1×105個の細胞を100μL中に懸濁し、3μg/mlのFcRH5 TDBと共にインキュベートした。次に細胞をFACS緩衝液(PBS、1% BSA、2mM EDTA)で洗浄し、1:100の希釈度でヤギ抗ヒトFc PE(Jackson Immunoresearch、#109-116-170)と共にインキュベートした。細胞をFACS緩衝液で2回洗浄し、その後FACSCaliburでフローサイトメトリ分析を行った。
マウス1G7のヒト化及び親和性成熟の後、TDBフォーマットにおける8つの親和性成熟変異形を生成した。最適化された1G7 TDBは、抗CD3アームとして38E4.v1を有する「ノブ・イントゥ・ホール」フォーマットにおいて生成した。TDBフォーマットでは、8つ全ての変異形が、BIACORE(登録商標)によりマウス1G7 TDBと比べて5~15倍の親和性の増加を示した(表13)。全ての変異形が、FcRH2またはFcRH3に対して異なる度合いの正の結合性と共に、FcRH1またはFcRH4に対する負の結合性を示した。1G7.v1.4 TDBは、FcRH2及びFcRH3に対して最も低い交差反応性を示した(表14)。異なる抗FcRH5アームを含むFcRH5 TDB(すなわち1G7、1G7.v85、または1G7.v1.4)の、FcRH3に対する結合性も、FACSによって評価した(図9A)。
表14. FcRH5 TDBの結合性及び交差反応性
表14. FcRH5 TDBの結合性及び交差反応性
1G7.v1.4、1G7.v85、及び1G7 TDBがhuFcRH5及びhuFcRH3に結合する能力を、BIACORE(登録商標)分析によって評価した(図10A~10D)。1G7.v85 TDB及び1G7.v1.4 TDBの親和性は比較可能であった。1G7.v1.4 TDBは、ヒトFcRH5及びヒトFcRH3にそれぞれ2.4nM及び約80nMのKDで結合し、1G7.v85 TDBは、ヒトFcRH5及びヒトFcRH3にそれぞれ2.4nM及び約90nMのKDで結合した(図10A~10D)。追加の抗FcRH5変異形であるhu7D8.L1H2、17B1-VH66、17B1、及び15G8(配列は図11A~13Bに提示されている)も、抗CD3アーム38E4.v1を有するTDBフォーマットにおいて生成した。hu7D8.L1H2、17B1、及び15G8 TDBを、ヒト及びカニクイザルのFcRH5に対する結合性について試験した。結果を図14及び表4に提示する。
ヒトFcRH5及びカニクイザルFcRH5に結合する1G7.v85 TDBと1G7.v93 TDBとの比較を、BIACORE(登録商標)分析によって実施した(図15)。1G7.v85 TDBは、ヒトFcRH5への結合については2.1nMのKD、そしてカニクイザルFcRH5への結合については7.8nmのKDを示した。1G7.v93 TDBは、ヒトFcRH5については1.1nM、そしてカニクイザルFcRH5については8.1nmのKDを示した。
動態特性決定実験を行った(表8参照)。これらの実験では、ヒトTDB抗体フォーマットにおける精製抗体に対する可溶性FcRH5タンパク質断片の結合性を、6つの異なる非ゼロ濃度(1:3の段階希釈、1つの濃度が複製として2回注射される)において分析した。流量は40μl/分に設定し、会合及び解離を600秒にわたって監視した。hIgG捕捉フォーマット及び1:1結合モデルを使用した一価1G7.v85 TDBの親和性の動態分析は、それぞれ2.4nM及び6.8nMのヒトFcRH5及びカニクイザルFcRH5に対するKDをもたらした(図16A~16B)。1G7.v85 TDBにおける酸化し易いMet-64HCのValへの変異は、結合親和性に影響を及ぼさなかった。
C. インビトロ細胞傷害性アッセイ
ヒト化FcRH5 TDB変異形の機能を評価するために、FcRH5を内因的に発現するFcRH5 MOLP-2細胞に対する細胞傷害性を試験した。全ての変異形が、同様の標的細胞殺傷活性であるがマウス1G7と比較すると著しく増加した活性を示した(図17A~17B)。変異形1G7.v1.4 TDBの場合では、EC50は、マウス1G7 TDB(n=10)と比べて5~13倍改善した。
ヒト化FcRH5 TDB変異形の機能を評価するために、FcRH5を内因的に発現するFcRH5 MOLP-2細胞に対する細胞傷害性を試験した。全ての変異形が、同様の標的細胞殺傷活性であるがマウス1G7と比較すると著しく増加した活性を示した(図17A~17B)。変異形1G7.v1.4 TDBの場合では、EC50は、マウス1G7 TDB(n=10)と比べて5~13倍改善した。
その高い細胞傷害活性、及び他のファミリーメンバーとの低い交差反応性に基づいて、1G7.v1.4 TDBをさらなる分析のために選択した。TDB分子の安定性を増加させるために、1G7.v1.4アームを潜在的な酸化部位で変異させ、それにより、洗練されたバージョンである1G7.v85を生成した。1G7.v1.4及び1G7.v85の2つのバージョンを、T細胞活性化、MOLP-2標的細胞殺傷活性、カニクイザルB細胞インビトロ枯渇、及びカニクイザル形質細胞枯渇を含む様々なアッセイにおいてTDBフォーマットで評価した(図18A~18D)。試験したアッセイの全てにおいて、1G7.v85 TDBの挙動は1G7.v1.4 TDBと区別不能であった。
ヒト化及び洗練された1G7.v87 TDBも、1G7.v85 TDBと比較した。その低い親和性と一致して、1G7.v87 TDBは、フローサイトメトリ分析によって示されるように、1G7.v85 TDBと比べてヒトFcRH5に対して低減した結合性を示した(図19A)。1G7.v87はまた、FcRH3に対する負の交差反応性を示した。
4体の健常なドナー由来のMOLP-2 CD8+細胞(図19B)及びPBMC(図19C)で、1G7.v87 TDB及び1G7.v85 TDBの標的細胞傷害性を評価した。全てのドナーにおいて、1G7.v87 TDBはヒトB細胞殺傷に対して陰性であったが、1G7.v85 TDBは、ある程度の陽性の殺傷活性を示した。4体の健常なドナー由来のカニクイザルPBMCも試験した(図19D)。3つのバージョンの1G7 TDBのEC50の格付けは、3体のドナーの全てにおいて一致している。1G7.v87 TDBはマウス1G7 TDBと比較可能であるが、1G7.v85 TDBよりも著しく低い活性を有する。1G7.v87 TDBは、インビトロでカニクイザルB細胞に対して1G7.v85 TDBよりも著しく弱い殺傷活性を示した。1G7.v85 TDBのヒトNK細胞に対する活性も評価したところ、≦20μg/mLでは殺傷活性を有しないことが見出された(図9B)。1G7.v85 TDBのEC50は、1G7.v87 TDBのそれよりも5~8倍良好であった。
D. FcRH5 TDBの安定性の分子的評価
親和性成熟前のhu1G7.v1の化学安定性は、Met-64HC及びTrp-52HCにおける酸化感受性を示した。AAPH及び光ストレス試験によって1G7.v85 TDB試料にストレスを与え、BIACORE(登録商標)によってFcRH5結合性を評価した。1G7.v85 TDBは、AAPH及び光両方のストレス試験の後に、ストレス無負荷対照と比較して低減したFcRH5への結合性を示した(図20A~20D)。低pH緩衝液(his-アセテート、pH5.5)中で2週間ストレスを与えた後、1G7.v85 TDBのモノマー安定性及び電荷不均一性を、それぞれサイズ排除クロマトグラフィ(SEC)及び画像化キャピラリー等電点電気泳動(icIEF)によって評価した(図21A~21B)。モノマーピーク損失の観測可能な変化は、モノマー安定性(0.1%)と電荷不均一性(7.7%)との両方でわずかであった(図21A~21B)。さらに、2週間の低pHストレスの後、1G7.v85 TDBの軽鎖または重鎖のいずれの質量にも観測可能な変化はなかった(図22A~22B)。30℃で2週間にわたる熱ストレスの後、モノマーピーク損失は、SECでは0.1%、そしてicIEFでは8%であった。
親和性成熟前のhu1G7.v1の化学安定性は、Met-64HC及びTrp-52HCにおける酸化感受性を示した。AAPH及び光ストレス試験によって1G7.v85 TDB試料にストレスを与え、BIACORE(登録商標)によってFcRH5結合性を評価した。1G7.v85 TDBは、AAPH及び光両方のストレス試験の後に、ストレス無負荷対照と比較して低減したFcRH5への結合性を示した(図20A~20D)。低pH緩衝液(his-アセテート、pH5.5)中で2週間ストレスを与えた後、1G7.v85 TDBのモノマー安定性及び電荷不均一性を、それぞれサイズ排除クロマトグラフィ(SEC)及び画像化キャピラリー等電点電気泳動(icIEF)によって評価した(図21A~21B)。モノマーピーク損失の観測可能な変化は、モノマー安定性(0.1%)と電荷不均一性(7.7%)との両方でわずかであった(図21A~21B)。さらに、2週間の低pHストレスの後、1G7.v85 TDBの軽鎖または重鎖のいずれの質量にも観測可能な変化はなかった(図22A~22B)。30℃で2週間にわたる熱ストレスの後、モノマーピーク損失は、SECでは0.1%、そしてicIEFでは8%であった。
E. 膜近位エピトープは、FcRH5 TDBの効率的なTCRシグナル伝達及び殺傷活性に必要である
FcRH5 TDBによる刺激を受けてT細胞受容体(TCR)を誘発する分子現象の特性決定を行うために、受容体活性化につながる初期現象を制御された様式で精査することを可能にする、再構成されたシステムを用いた(James et.al.Nature.487:64-69,2012)。健常なドナーのCD8細胞を使用すると、1G7/UCHT1.v9 TDBは、TCRシグナル伝達を示す極めて堅実なSLP76のリン酸化をもたらし、標的細胞の効率的な殺傷を媒介した(図23A~23B、EC50=0.5nM)。対照的に、膜遠位エピトープを標的とする抗gD TDBは、検出可能なTCRシグナル伝達をもたらさず、T細胞殺傷を媒介することができなかった(図23A~23B)。また、1G7及びgDエピトープを保持した、高度に切断された標的を発現した細胞を標的とすることにより、TDB活性がエピトープの位置及び細胞外ドメインのサイズによって決定づけられることが確認された(図23C)。ECDにより生じた干渉を除去すると、近位1G7/UCHT1.v9 TDBの活性は25倍増加し(図23D、EC50=20pM)、gD TDBは細胞の殺傷を効果的に媒介することができた(EC50=0.19nM)。差次的標的発現レベルが細胞株間での活性の差の原因である可能性は、FACS分析によって排除された(図24A)。
FcRH5 TDBによる刺激を受けてT細胞受容体(TCR)を誘発する分子現象の特性決定を行うために、受容体活性化につながる初期現象を制御された様式で精査することを可能にする、再構成されたシステムを用いた(James et.al.Nature.487:64-69,2012)。健常なドナーのCD8細胞を使用すると、1G7/UCHT1.v9 TDBは、TCRシグナル伝達を示す極めて堅実なSLP76のリン酸化をもたらし、標的細胞の効率的な殺傷を媒介した(図23A~23B、EC50=0.5nM)。対照的に、膜遠位エピトープを標的とする抗gD TDBは、検出可能なTCRシグナル伝達をもたらさず、T細胞殺傷を媒介することができなかった(図23A~23B)。また、1G7及びgDエピトープを保持した、高度に切断された標的を発現した細胞を標的とすることにより、TDB活性がエピトープの位置及び細胞外ドメインのサイズによって決定づけられることが確認された(図23C)。ECDにより生じた干渉を除去すると、近位1G7/UCHT1.v9 TDBの活性は25倍増加し(図23D、EC50=20pM)、gD TDBは細胞の殺傷を効果的に媒介することができた(EC50=0.19nM)。差次的標的発現レベルが細胞株間での活性の差の原因である可能性は、FACS分析によって排除された(図24A)。
殺傷活性の差が特定の抗体クローンの特性ではなくエピトープに関連していることを実証するために、TDBフォーマットにおけるFcRH5の膜近位ドメインを標的とする、合計5つの特有の抗体クローンを試験し、各クローンの活性が10A8と比較して約20倍高かったことを実証した(図23E)。多発性骨髄腫におけるFcRH5の内因性発現レベルは低く(例えば、約100~約2000コピー/細胞)、MOLP-2骨髄腫細胞株(例えば、約2200コピー/細胞)と比較可能である。MOLP-2細胞を殺傷するようにT細胞を再標的化すると、膜近位TDBのみがMOLP-2細胞の殺傷を誘導した。10A8 TDBを使用したFcRH5の中間領域の標的化は、骨髄腫細胞の殺傷に必要とされる十分に高いTCRの誘発につながらなかった(図24B)。
F. FcRH5 TDBは、標的依存性細胞殺傷及びT細胞増殖を誘導する
図18Aにおいて、1G7.v1.4 TDB及び1G7.v85 TDBは、区別不能なT細胞活性化能力を有することが見出された。1G7.v85 TDBの1G7エピトープ特異性及びカニクイザル交差反応性を評価した(図25A~25C)。1G7/38E4.v1 TDB(「1G7 TDB」)は、予想通り、MOLP-2細胞、健常なドナーのB細胞、骨髄形質細胞、及び初代骨髄腫腫瘍細胞に結合した(図26A~26D)。健常なドナーのCD8細胞を使用した作用機序の特性決定によって、1G7 TDB活性の前臨床分析を開始した。標的発現細胞の1G7 TDB処置は、用量依存性T細胞活性化をもたらした(図27A)。1G7 TDBの細胞傷害活性は標的陽性細胞に限定され、FcRH5発現レベルと相関した(図27B)。1G7 TDB及び標的細胞での刺激によるT細胞活性化は、T細胞の堅実な増殖をもたらした。5日間でCD8細胞の95%が、蛍光染料CSFEの希釈によって示されるように、6回と同数だけ細胞分裂した(図27C~27E)。TDBの細胞傷害活性に対する抗CD3アーム及びFcドメインの寄与をさらに評価すると、細胞傷害活性を達成するには高親和性の抗CD3アームが必要であるが、Fcドメインは必要とされないことが見出された(図27F~27G)。
図18Aにおいて、1G7.v1.4 TDB及び1G7.v85 TDBは、区別不能なT細胞活性化能力を有することが見出された。1G7.v85 TDBの1G7エピトープ特異性及びカニクイザル交差反応性を評価した(図25A~25C)。1G7/38E4.v1 TDB(「1G7 TDB」)は、予想通り、MOLP-2細胞、健常なドナーのB細胞、骨髄形質細胞、及び初代骨髄腫腫瘍細胞に結合した(図26A~26D)。健常なドナーのCD8細胞を使用した作用機序の特性決定によって、1G7 TDB活性の前臨床分析を開始した。標的発現細胞の1G7 TDB処置は、用量依存性T細胞活性化をもたらした(図27A)。1G7 TDBの細胞傷害活性は標的陽性細胞に限定され、FcRH5発現レベルと相関した(図27B)。1G7 TDB及び標的細胞での刺激によるT細胞活性化は、T細胞の堅実な増殖をもたらした。5日間でCD8細胞の95%が、蛍光染料CSFEの希釈によって示されるように、6回と同数だけ細胞分裂した(図27C~27E)。TDBの細胞傷害活性に対する抗CD3アーム及びFcドメインの寄与をさらに評価すると、細胞傷害活性を達成するには高親和性の抗CD3アームが必要であるが、Fcドメインは必要とされないことが見出された(図27F~27G)。
G. FcRH5 TDBは、正常な形質細胞及び患者由来の初代骨髄腫細胞の強力な殺傷を媒介する
CD138+CD38+多発性骨髄腫細胞及び正常な骨髄形質細胞におけるFcRH5の発現を、1G7.v85 TDB及びFACSを使用して研究した。患者由来の腫瘍細胞の全て、及び正常な形質細胞の全てが、全試料中でFcRH5を発現し、骨髄腫における100%の保有率を示唆している(図28A)。患者間の発現レベルの著しいばらつきが骨髄腫において検出された。概して、腫瘍細胞における発現レベルは正常な形質細胞と比較して有意に上昇しておらず、腫瘍細胞特異的、正常形質細胞保持性のFcRH5 TDBの開発は実現不可能である可能性が高いことを示唆している。正常なB細胞における発現レベルは、正常な形質細胞及び多発性骨髄腫腫瘍細胞と比較して、一貫して、かつ著しく低い。
CD138+CD38+多発性骨髄腫細胞及び正常な骨髄形質細胞におけるFcRH5の発現を、1G7.v85 TDB及びFACSを使用して研究した。患者由来の腫瘍細胞の全て、及び正常な形質細胞の全てが、全試料中でFcRH5を発現し、骨髄腫における100%の保有率を示唆している(図28A)。患者間の発現レベルの著しいばらつきが骨髄腫において検出された。概して、腫瘍細胞における発現レベルは正常な形質細胞と比較して有意に上昇しておらず、腫瘍細胞特異的、正常形質細胞保持性のFcRH5 TDBの開発は実現不可能である可能性が高いことを示唆している。正常なB細胞における発現レベルは、正常な形質細胞及び多発性骨髄腫腫瘍細胞と比較して、一貫して、かつ著しく低い。
FcRH5遺伝子は、1q21における染色体切断点に位置する(Hatzivassiliou et al.Immunity.14:277-289,2001)。約20個の初代多発性骨髄腫生検の分析は、FcRH5 RNA発現と1q21ゲインとの間の有意な関連性を示し(図28E)、高リスク骨髄腫患者において染色体転座がFcRH5の過剰発現につながり得ることを実証した。
1G7.v85 TDBが形質細胞を殺傷する能力を、健常なドナーの骨髄吸引液から単離した骨髄単核細胞(BMMC)を標的とすることによって分析した(図28B)。1G7.v85 TDBは、用量依存性、高度に有効、かつ強力な(EC50=85~180pM)形質細胞の殺傷を誘導した。多発性骨髄腫患者由来のBMMCを1G7.v85 TDB処置に供したとき、同様の堅実な活性が検出された(図28C)。生存中の治療歴にかかわらず、高い効力(EC50=60~1200pM)でほぼ100%の骨髄腫細胞の殺傷が検出された。
FcRH5発現が骨髄腫において不定であり(図28A)、1G7.v85 TDB活性が発現レベルと相関する(図28D)ため、発現スペクトルの低位にいる患者がFcRH5 TDBに応答すると予測されるかどうかも精査した。形質細胞及び初代MM細胞中の平均発現と同様のFcRH5発現レベルを有するベンチマーク細胞株として、MOLP-2骨髄腫細胞株を特定した(図28A)。また、極端に低いレベルの標的を発現するいくつかの癌細胞株を特定し、Scatchard分析を使用して、細胞1個当たりのFcRH5の数を決定した。これらの細胞株におけるFcRH5結合部位の範囲は、細胞1個当たり2200から160と同じほど低くまで変動した。極めて低い標的コピー数にもかかわらず、1G7.v85 TDBは、試験した全ての細胞株の堅実な殺傷を誘導した(EC50=2~230pM)。占有率の計算は、たった約50個のTDB分子(MOLP-2において2%の占有率、EC50=58pM)が、T細胞の活性化及び標的細胞のアポトーシスを誘導するのに十分であったことを示した。
要約すると、FcRH5は、全ての骨髄腫患者において発現する。FcRH5 TDBは、ヒト形質細胞及び患者由来の初代骨髄腫腫瘍細胞をpM用量で殺傷することができる。T細胞活性の再指向には極めて少ないTDBしか必要とされないため、この分子は、標的の発現が極めて低い細胞を強力に殺傷する。この結果は、FcRH5 TDBが骨髄腫患者において広く活性である可能性を有することを示唆し、FcRH5発現レベルに基づいて療法から患者を除外することの裏付けにならない。
H. カニクイザル(cyno)は、FcRH5 TDBの適切な安全性及び有効性モデルである
末梢B細胞及び骨髄形質細胞のFACS分析は、ヒトと同様のカニクイザルのB細胞系列全体でFcRH5が発現することを裏付けた(図29A~29B、Polson et al.Int.Immunol.18:1363-1373,2006)。ヒト及びカニクイザルFcRH5のアミノ酸配列は89%同一であり、1G7.v85 TDBは、比較可能な親和性でカニクイザルFcRH5及びCD3に結合する。カニクイザルFcRH5を発現する標的細胞またはヒトFcRH5を発現するMOLP-2細胞のインビトロ処置は、比較可能な効率でヒトまたはカニクイザルのいずれかに由来する末梢T細胞を使用する堅実な殺傷をもたらした(図29C~29D)。1G7.v85 TDBをカニクイザル由来のPBMC/BMMC試料に加えると、カニクイザルB細胞(図29E)及び骨髄形質細胞(図29F)の用量依存性かつ堅実な殺傷がもたらされた。図18Cにおいて、1G7.v1.4 TDB及び1G7.v85 TDBは、区別不能なカニクイザル形質細胞殺傷能力を有することが見出された。これらの結果は、抗FcRH5/CD3の適切な安全性及び有効性モデルとしてのカニクイザルの正当性を立証する。
末梢B細胞及び骨髄形質細胞のFACS分析は、ヒトと同様のカニクイザルのB細胞系列全体でFcRH5が発現することを裏付けた(図29A~29B、Polson et al.Int.Immunol.18:1363-1373,2006)。ヒト及びカニクイザルFcRH5のアミノ酸配列は89%同一であり、1G7.v85 TDBは、比較可能な親和性でカニクイザルFcRH5及びCD3に結合する。カニクイザルFcRH5を発現する標的細胞またはヒトFcRH5を発現するMOLP-2細胞のインビトロ処置は、比較可能な効率でヒトまたはカニクイザルのいずれかに由来する末梢T細胞を使用する堅実な殺傷をもたらした(図29C~29D)。1G7.v85 TDBをカニクイザル由来のPBMC/BMMC試料に加えると、カニクイザルB細胞(図29E)及び骨髄形質細胞(図29F)の用量依存性かつ堅実な殺傷がもたらされた。図18Cにおいて、1G7.v1.4 TDB及び1G7.v85 TDBは、区別不能なカニクイザル形質細胞殺傷能力を有することが見出された。これらの結果は、抗FcRH5/CD3の適切な安全性及び有効性モデルとしてのカニクイザルの正当性を立証する。
実施例4. 例示的なFcRH5 TDBのインビボ特性決定
材料及び方法
A. マウスモデルにおけるインビボ有効性研究
a. huNSG/MOLP-2マウス異種移植モデル
雌のヒト化NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ(NOD/scidガンマ、NSG)マウスをThe Jackson Laboratoryから取得した。細胞播種の日、5体の動物の右側腹部皮下に、0.2mLのMOLP-2腫瘍細胞をHBSS/マトリゲル中で細胞1億個/mLの濃度で播種した。腫瘍体積が100~250mm3の体積範囲に達し次第、ビヒクル群及び処置群の2つの群に動物をランダム化し、このとき(0日目)第1の処置を施した。全ての処置は、週1回の静脈内(i.v.)尾静脈注射の合計4回の投薬によって施した。ビヒクル群は、0.1mlの20mM酢酸ヒスチジン(pH5.5)、240mMスクロース、0.02% TW-20緩衝液で処置した。処置群は、0.5mg/kgの濃度における0.1mlの1G7.v85 TDBで処置した。研究期間を通して1週間に1~2回、腫瘍をキャリパーで測定し、動物の体重は少なくとも週1回計測した。この研究の期間中、臨床所見を1週間に2回行って動物の健康状態を監視した。
材料及び方法
A. マウスモデルにおけるインビボ有効性研究
a. huNSG/MOLP-2マウス異種移植モデル
雌のヒト化NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ(NOD/scidガンマ、NSG)マウスをThe Jackson Laboratoryから取得した。細胞播種の日、5体の動物の右側腹部皮下に、0.2mLのMOLP-2腫瘍細胞をHBSS/マトリゲル中で細胞1億個/mLの濃度で播種した。腫瘍体積が100~250mm3の体積範囲に達し次第、ビヒクル群及び処置群の2つの群に動物をランダム化し、このとき(0日目)第1の処置を施した。全ての処置は、週1回の静脈内(i.v.)尾静脈注射の合計4回の投薬によって施した。ビヒクル群は、0.1mlの20mM酢酸ヒスチジン(pH5.5)、240mMスクロース、0.02% TW-20緩衝液で処置した。処置群は、0.5mg/kgの濃度における0.1mlの1G7.v85 TDBで処置した。研究期間を通して1週間に1~2回、腫瘍をキャリパーで測定し、動物の体重は少なくとも週1回計測した。この研究の期間中、臨床所見を1週間に2回行って動物の健康状態を監視した。
B. カニクイザルにおける毒性研究
抗FcRH5 TDBの耐容性、毒性プロファイル、薬物動態(PK)、及び薬力(PD)を、Charles River Laboratories(CRL)において無処置の雄カニクイザル(cyno)で評価した。カニクイザルを、ビヒクル、1、2、または4mg/kgの1G7.v85 TDBの単回用量の静脈内注入(1時間)で処置し、処置の7日後に剖検した。動物の詳細な臨床所見、呼吸数、及び体温を、最初の5時間中及び終了時に注意深く監視した。ケージサイド臨床所見及び体重を毎日収集した。血液学、血清化学、凝固、及びPK全抗体レベル、及びPD評価項目の分析のために、大腿静脈を介した静脈穿刺により、研究前及び研究期間中の選択された時点で血液試料を収集した。PDは、サイトカイン(IL-1β、IL-1RA、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12/23、IL-13、IL-17、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、TNF-α、及びMCP-1)の測定、T-リンパ球、B-リンパ球、NK細胞、活性化T-リンパ球、PD-1、及び循環カニクイザルIgGのフローサイトメトリからなった。フローサイトメトリによるBリンパ球及び形質細胞の評価のために、麻酔した動物において、研究前及び8日目の剖検前に骨髄を上腕骨から吸引することによって収集した。剖検において、器官の重量を測定し、選ばれた器官及び組織を肉眼的及び微視的検査によって全面的に検査した。脾臓、腸間膜リンパ節、及び下顎リンパ節を、Tリンパ球、Bリンパ球、及びNK細胞について評価した。全ての手順は、Animal Welfare Act、Guide for the Care and Use of Laboratory Animals、及びOffice of Laboratory Animal welfareに従って行った。
抗FcRH5 TDBの耐容性、毒性プロファイル、薬物動態(PK)、及び薬力(PD)を、Charles River Laboratories(CRL)において無処置の雄カニクイザル(cyno)で評価した。カニクイザルを、ビヒクル、1、2、または4mg/kgの1G7.v85 TDBの単回用量の静脈内注入(1時間)で処置し、処置の7日後に剖検した。動物の詳細な臨床所見、呼吸数、及び体温を、最初の5時間中及び終了時に注意深く監視した。ケージサイド臨床所見及び体重を毎日収集した。血液学、血清化学、凝固、及びPK全抗体レベル、及びPD評価項目の分析のために、大腿静脈を介した静脈穿刺により、研究前及び研究期間中の選択された時点で血液試料を収集した。PDは、サイトカイン(IL-1β、IL-1RA、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12/23、IL-13、IL-17、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、TNF-α、及びMCP-1)の測定、T-リンパ球、B-リンパ球、NK細胞、活性化T-リンパ球、PD-1、及び循環カニクイザルIgGのフローサイトメトリからなった。フローサイトメトリによるBリンパ球及び形質細胞の評価のために、麻酔した動物において、研究前及び8日目の剖検前に骨髄を上腕骨から吸引することによって収集した。剖検において、器官の重量を測定し、選ばれた器官及び組織を肉眼的及び微視的検査によって全面的に検査した。脾臓、腸間膜リンパ節、及び下顎リンパ節を、Tリンパ球、Bリンパ球、及びNK細胞について評価した。全ての手順は、Animal Welfare Act、Guide for the Care and Use of Laboratory Animals、及びOffice of Laboratory Animal welfareに従って行った。
C. カニクイザル及びマウスにおけるPKPD研究
血清中のFcRH5 TDBの濃度を一般的なELISAによって決定した。ヒツジ抗ヒトIgG抗体を捕捉試薬として使用し、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と複合したヒツジ抗ヒトIgGを検出試薬として使用した。利用可能な試料からの経時的な血清濃度の分析は、IVボーラス投与を用いるノンコンパートメントモデル(Phoenix(商標)WinNonlin(登録商標)、バージョン6.3、Pharsight Corporation、Mountain View,CA)によって分析した。公称試料収集時間及び公称用量濃度をデータ分析に使用した。全てのTK分析は、個々の動物のデータに基づいた。
血清中のFcRH5 TDBの濃度を一般的なELISAによって決定した。ヒツジ抗ヒトIgG抗体を捕捉試薬として使用し、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と複合したヒツジ抗ヒトIgGを検出試薬として使用した。利用可能な試料からの経時的な血清濃度の分析は、IVボーラス投与を用いるノンコンパートメントモデル(Phoenix(商標)WinNonlin(登録商標)、バージョン6.3、Pharsight Corporation、Mountain View,CA)によって分析した。公称試料収集時間及び公称用量濃度をデータ分析に使用した。全てのTK分析は、個々の動物のデータに基づいた。
結果
A. FcRH5 TDBは、ヒト免疫細胞で再構築されたマウスにおいて樹立MOLP-2腫瘍の成長を抑制する
抗CD3抗体がマウスCD3と交差反応せず、FcRH5相同分子種がマウスには存在しないことから、マウスにおけるFcRH5 TDBの抗骨髄腫活性のモデリングは困難である。したがって、CD34+選択したヒト造血幹細胞を放射線照射マウス(huNSGマウス)に移植することにより、再構築されたヒト免疫系を有するマウスモデルを確立した。huNSGマウスの脾臓から採取されたヒトCD8+細胞は、インビトロにおいて、健常なドナー由来のヒト末梢CD8+細胞と比較可能な効率でMOLP2細胞を殺傷することができた(図30A)。移植の20週間後、huNSGマウスに500万個のMOLP-2細胞を皮下播種した。樹立した100~200mm3の腫瘍を有するマウスを、単回IV用量のビヒクルまたは0.5mg/kgのFcRH5 TDBで処置した。FcRH5 TDB処置は、全ての動物において腫瘍退縮をもたらし(図30B)、FcRH5 TDB処置がインビボで腫瘍成長を抑制することが示された。
A. FcRH5 TDBは、ヒト免疫細胞で再構築されたマウスにおいて樹立MOLP-2腫瘍の成長を抑制する
抗CD3抗体がマウスCD3と交差反応せず、FcRH5相同分子種がマウスには存在しないことから、マウスにおけるFcRH5 TDBの抗骨髄腫活性のモデリングは困難である。したがって、CD34+選択したヒト造血幹細胞を放射線照射マウス(huNSGマウス)に移植することにより、再構築されたヒト免疫系を有するマウスモデルを確立した。huNSGマウスの脾臓から採取されたヒトCD8+細胞は、インビトロにおいて、健常なドナー由来のヒト末梢CD8+細胞と比較可能な効率でMOLP2細胞を殺傷することができた(図30A)。移植の20週間後、huNSGマウスに500万個のMOLP-2細胞を皮下播種した。樹立した100~200mm3の腫瘍を有するマウスを、単回IV用量のビヒクルまたは0.5mg/kgのFcRH5 TDBで処置した。FcRH5 TDB処置は、全ての動物において腫瘍退縮をもたらし(図30B)、FcRH5 TDB処置がインビボで腫瘍成長を抑制することが示された。
B. FcRH5 TDBは長い血清半減期を有する
非ヒト霊長類における1G7.v85 TDBの安全性、有効性、薬物動態(PK)、及び薬力(PD)の特性を評価するために、単回用量研究を設計した。単回低速注入用の静脈内用量のビヒクルまたは1~4mg/kgの1G7.v85 TDBで、カニクイザルを処置した。有害作用について動物を注意深く監視した。サイトカイン分析、臨床病理分析、及びPK/PD応答のために、血液試料を0時間、2時間、6時間、及び24時間の時点で収集した。処置を施した7日後に研究を終了した。FcRH5 TDBは1~4mg/kgで用量比例的曝露(Cmax及びAUC)を示し、全てのコホートにおいて29~33ml/日/kgで排出され(図31A)、4mg/kgの用量レベルにおけるCmaxは129μg/mlであった。これは、ヒト形質細胞及びMOLP-2のインビトロ殺傷EC50に達するのに必要とされるものよりも約2000倍高い。非結合性であるSCID.bgマウスでもPK研究を実施したところ、1G7.v85 TDBは抗gD TDBと比較可能なクリアランス速度を有することが見出された(図31B)。受容体占有率の計算は、全ての用量レベルでのCmaxにおいて飽和状態に近い末梢血B細胞とFcRH5の会合を示唆した(図32D)。これらの結果は、1G7.v85 TDBが長いインビボ半減期を有することを実証し、毎週またはより低い頻度の投薬スケジュールを支持する。
非ヒト霊長類における1G7.v85 TDBの安全性、有効性、薬物動態(PK)、及び薬力(PD)の特性を評価するために、単回用量研究を設計した。単回低速注入用の静脈内用量のビヒクルまたは1~4mg/kgの1G7.v85 TDBで、カニクイザルを処置した。有害作用について動物を注意深く監視した。サイトカイン分析、臨床病理分析、及びPK/PD応答のために、血液試料を0時間、2時間、6時間、及び24時間の時点で収集した。処置を施した7日後に研究を終了した。FcRH5 TDBは1~4mg/kgで用量比例的曝露(Cmax及びAUC)を示し、全てのコホートにおいて29~33ml/日/kgで排出され(図31A)、4mg/kgの用量レベルにおけるCmaxは129μg/mlであった。これは、ヒト形質細胞及びMOLP-2のインビトロ殺傷EC50に達するのに必要とされるものよりも約2000倍高い。非結合性であるSCID.bgマウスでもPK研究を実施したところ、1G7.v85 TDBは抗gD TDBと比較可能なクリアランス速度を有することが見出された(図31B)。受容体占有率の計算は、全ての用量レベルでのCmaxにおいて飽和状態に近い末梢血B細胞とFcRH5の会合を示唆した(図32D)。これらの結果は、1G7.v85 TDBが長いインビボ半減期を有することを実証し、毎週またはより低い頻度の投薬スケジュールを支持する。
C. FcRH5 TDBは、カニクイザルにおいてB細胞及び骨髄形質細胞を枯渇させる
末梢血のFACS分析は、全ての用量レベルで堅実な薬理学的作用を示した。1G7.v85 TDB処置は、T細胞の活性化及び一過性のリンパ球減少(辺縁趨向応答)を24時間以内にもたらした(図31C~31D)。B細胞は、投薬7日後の血液中で依然として検出不可能であり、それらが1G7.v85 TDBによって枯渇したことを示唆している(図31E)。対照的に、CD4+細胞及びCD8+細胞は研究終了までに回復した(図32A~32B)。全ての用量レベルが、脾臓及び骨髄中のB細胞の完全な枯渇をもたらした(図31F及び31H)。FcRH5処置は、リンパ節由来のB細胞の堅実な用量依存性の枯渇も誘導した(図31G及び32C)。
末梢血のFACS分析は、全ての用量レベルで堅実な薬理学的作用を示した。1G7.v85 TDB処置は、T細胞の活性化及び一過性のリンパ球減少(辺縁趨向応答)を24時間以内にもたらした(図31C~31D)。B細胞は、投薬7日後の血液中で依然として検出不可能であり、それらが1G7.v85 TDBによって枯渇したことを示唆している(図31E)。対照的に、CD4+細胞及びCD8+細胞は研究終了までに回復した(図32A~32B)。全ての用量レベルが、脾臓及び骨髄中のB細胞の完全な枯渇をもたらした(図31F及び31H)。FcRH5処置は、リンパ節由来のB細胞の堅実な用量依存性の枯渇も誘導した(図31G及び32C)。
インビボでのカニクイザル骨髄形質細胞の枯渇は、抗FcRH5/CD3の前臨床開発において重要な有効性評価項目である。形質細胞の完全な枯渇は、2~4mg/kg用量で処置した動物において検出された(図31I)。1G7.v85 TDB処置は、形質細胞の枯渇から生じる予想された二次的成果である、カニクイザルIgGの用量依存性低減ももたらした。理論上、形質細胞の完全な枯渇は、7日目までにIgGレベルを約30~40%低下させるはずである。カニクイザルIgGの減少の測定値は、2mg/kg群で37%、4mg/kg群で44%であった(図31J)。要約すると、1G7.v85 TDBは、その作用機序と一致して、カニクイザルにおける堅実なPD応答を誘導した。完全な形質細胞の枯渇は、骨髄微小環境における有効性の説得力のある証拠を提供する。
D. FcRH5 TDBは、カニクイザルにおいて耐容性良好である
1G7.v85 TDBは、カニクイザルにおいて、≦4mg/kgの用量レベルで耐容性良好であった。検出された軽度/中程度の有害作用は、全ての用量レベルにおいて同様であり、明確な用量応答を確認することができなかった。臨床所見は、投薬後4時間以内の体温の0.4~1.6℃の範囲の可逆的増加に限定された。血液学への影響は、辺縁趨向に起因する予想された急性かつ可逆性のリンパ球減少からなった。予想通り、急性かつ可逆性の炎症促進性状態の証拠が検出された(増加したCRP、フィブリノーゲン、プロトロンビン時間、及び活性化部分トロンボプラスチン時間)。処置は、ALT、AST、及び総ビリルビンの可逆的増加をもたらした。
1G7.v85 TDBは、カニクイザルにおいて、≦4mg/kgの用量レベルで耐容性良好であった。検出された軽度/中程度の有害作用は、全ての用量レベルにおいて同様であり、明確な用量応答を確認することができなかった。臨床所見は、投薬後4時間以内の体温の0.4~1.6℃の範囲の可逆的増加に限定された。血液学への影響は、辺縁趨向に起因する予想された急性かつ可逆性のリンパ球減少からなった。予想通り、急性かつ可逆性の炎症促進性状態の証拠が検出された(増加したCRP、フィブリノーゲン、プロトロンビン時間、及び活性化部分トロンボプラスチン時間)。処置は、ALT、AST、及び総ビリルビンの可逆的増加をもたらした。
作用機序と一致して、1G7.v85 TDBは、急速な、概して軽度/中程度のサイトカイン放出を誘導した(図33A~33F)。全ての用量レベルが、炎症促進性応答(IL-6、IL-5、IFN-g、IL-2、IL-13、G-CSF、及びMCP-1を含む)と、2~6時間におけるこの(IL1R)ピークに対抗するための抗炎症性応答とを誘導した。全てのサイトカインが24以内に正常レベルに戻った。広範または長期のサイトカイン放出の徴候は見られなかった。中枢神経系(CNS)の詳細な分析を含む広範な病理組織学的分析は、有意な器官毒性を明示しなかった。要約すると、この研究において最大耐容用量には達しなかった。1G7.v85 TDBは、標的を飽和させることが予想される用量レベルで耐容性良好であり、B細胞及び形質細胞の完全な枯渇のために十分であった。有害作用において用量応答は検出されなかった。
実施例5. FcRH5併用療法
可能性のあるFcRH5併用療法を検査するために、FcRH5 TDBを2つの例示的なPD-1軸結合拮抗薬の各々と組み合わせて試験した。これらの実験により、PD-1/PD-L1フィードバックシグナル伝達はFcRH5 TDB媒介性殺傷を低減させ得るが、PD-L1の遮断はこの阻害を克服し、治療有効性の改善をもたらすことが実証された。
可能性のあるFcRH5併用療法を検査するために、FcRH5 TDBを2つの例示的なPD-1軸結合拮抗薬の各々と組み合わせて試験した。これらの実験により、PD-1/PD-L1フィードバックシグナル伝達はFcRH5 TDB媒介性殺傷を低減させ得るが、PD-L1の遮断はこの阻害を克服し、治療有効性の改善をもたらすことが実証された。
材料及び方法
A. 抗体
別段の記載があるものを除き、フローサイトメトリ用の全ての標識抗体は、BD Bioscienceから購入した。使用した抗PD-1抗体はKEYTRUDA(登録商標)(ペムブロリズマブ)であり、抗PD-L1抗体はGenentech,Incで生成した。ヤギ抗ヒトIgG及びヤギ抗マウスIgGは、Jackson Immunoresearchから購入した。抗PC-FITC(クローンVs38c)は、DAKOから購入した。
A. 抗体
別段の記載があるものを除き、フローサイトメトリ用の全ての標識抗体は、BD Bioscienceから購入した。使用した抗PD-1抗体はKEYTRUDA(登録商標)(ペムブロリズマブ)であり、抗PD-L1抗体はGenentech,Incで生成した。ヤギ抗ヒトIgG及びヤギ抗マウスIgGは、Jackson Immunoresearchから購入した。抗PC-FITC(クローンVs38c)は、DAKOから購入した。
B. 抗PD-L1を用いたPD-1誘導及び細胞傷害性アッセイ
新鮮な単離したヒトCD8+T細胞をMOLP-2細胞と1:1の比で混合し、1000ng/mlの1G7.v85 TDBの存在下で48時間にわたって共培養した。これらの細胞を、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識抗CD8抗体(「抗CD8-FITC」)、フィコエリトリン(PE)複合抗CD69抗体(「抗CD69-PE」)、及びアロフィコシアニン(APC)複合抗PD-1抗体(「抗PD-1-APC」)で染色し、フローサイトメトリによって分析した。FcRH5及びPD-L1を発現するHEK-293T細胞(「293-FcRH5-PD-L1細胞」)の細胞傷害性アッセイを、10mg/mlの抗PD-L1または抗PD-1抗体ありまたはなしで、本明細書に概して記載されるように設定し、フローサイトメトリによって分析した。
新鮮な単離したヒトCD8+T細胞をMOLP-2細胞と1:1の比で混合し、1000ng/mlの1G7.v85 TDBの存在下で48時間にわたって共培養した。これらの細胞を、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識抗CD8抗体(「抗CD8-FITC」)、フィコエリトリン(PE)複合抗CD69抗体(「抗CD69-PE」)、及びアロフィコシアニン(APC)複合抗PD-1抗体(「抗PD-1-APC」)で染色し、フローサイトメトリによって分析した。FcRH5及びPD-L1を発現するHEK-293T細胞(「293-FcRH5-PD-L1細胞」)の細胞傷害性アッセイを、10mg/mlの抗PD-L1または抗PD-1抗体ありまたはなしで、本明細書に概して記載されるように設定し、フローサイトメトリによって分析した。
C. 細胞培養及び安定細胞株の生成
FcRH5をコードするレンチウイルスにHEK-293T細胞を感染させ、続いて、リポフェクタミン(Invitrogen)を使用し、ヒトPD-L1をコードするプラスミドのトランスフェクションを行うことにより、PD-1/PD-L1シグナル伝達が1G7.v85 TDB活性に及ぼす作用を評価した。
FcRH5をコードするレンチウイルスにHEK-293T細胞を感染させ、続いて、リポフェクタミン(Invitrogen)を使用し、ヒトPD-L1をコードするプラスミドのトランスフェクションを行うことにより、PD-1/PD-L1シグナル伝達が1G7.v85 TDB活性に及ぼす作用を評価した。
D. インビトロ細胞傷害性及びT細胞活性化アッセイ
製造元のプロトコル(Life Technology、#C34554)に従い、カルボキシフルオセインサクシニミジルエステル(CFSE)で標的細胞を標識した。CFSE標識した標的細胞及び精製したCD8+細胞を3:1のエフェクター細胞対標的細胞(E:T)比で混合し、1G7.v85 TDBと共に24~48時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、自動化フォーマットにおけるFACSCaliburでのフローサイトメトリで細胞を分析した。CFSE+/PI陰性細胞にゲートをかけることによって、生きた標的細胞の数を計数した。細胞傷害性パーセントは、次のように計算した:細胞傷害性%(TDBなしの生きた標的細胞の数-TDBありの生きた標的細胞の数)/(TDBなしの生きた標的細胞の数)×100。
製造元のプロトコル(Life Technology、#C34554)に従い、カルボキシフルオセインサクシニミジルエステル(CFSE)で標的細胞を標識した。CFSE標識した標的細胞及び精製したCD8+細胞を3:1のエフェクター細胞対標的細胞(E:T)比で混合し、1G7.v85 TDBと共に24~48時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、自動化フォーマットにおけるFACSCaliburでのフローサイトメトリで細胞を分析した。CFSE+/PI陰性細胞にゲートをかけることによって、生きた標的細胞の数を計数した。細胞傷害性パーセントは、次のように計算した:細胞傷害性%(TDBなしの生きた標的細胞の数-TDBありの生きた標的細胞の数)/(TDBなしの生きた標的細胞の数)×100。
結果
A. PD-1/PD-L1の遮断は、FcRH5 TDBの活性を増強する
強力なTCR刺激シグナルは、T細胞活性を制限する免疫抑制性フィードバックを引き起こし得る。PD-1/PD-L1経路は、このフィードバックの重要な構成要素であり、いくつかの腫瘍適応症における治療有効性が検証されている免疫回避機序である。PD-L1は、骨髄腫腫瘍細胞によって発現する頻度が高く(Gorgun et al.Amer.Assoc.for Cancer Res.21:4607-4618,2015)、そのシグナル伝達は、骨髄腫患者におけるT細胞活性を限定し得る。PD-1は、休止T細胞において不在であり、T細胞が活性化すると誘導され、慢性感染症においてT細胞活性を限定する(Zou et al.Science Tran.Med.8:328rv324,2016)。FcRH5発現細胞の存在下における健常なヒトドナーのCD8+細胞の1G7.v85 TDB刺激(48時間)は、T細胞におけるPD-1の有意な誘導をもたらした(図34)。フィードバックシグナルはまた、インビボで活性化する。全ての用量レベルでのカニクイザルT細胞内で、PD-1陽性T細胞の有意な増加が見られた。PD-1誘導は、血液、脾臓、リンパ節、及び骨髄中のCD8+細胞とCD4+細胞との両方で検出された(図35A~35B及び36A~36D)。
A. PD-1/PD-L1の遮断は、FcRH5 TDBの活性を増強する
強力なTCR刺激シグナルは、T細胞活性を制限する免疫抑制性フィードバックを引き起こし得る。PD-1/PD-L1経路は、このフィードバックの重要な構成要素であり、いくつかの腫瘍適応症における治療有効性が検証されている免疫回避機序である。PD-L1は、骨髄腫腫瘍細胞によって発現する頻度が高く(Gorgun et al.Amer.Assoc.for Cancer Res.21:4607-4618,2015)、そのシグナル伝達は、骨髄腫患者におけるT細胞活性を限定し得る。PD-1は、休止T細胞において不在であり、T細胞が活性化すると誘導され、慢性感染症においてT細胞活性を限定する(Zou et al.Science Tran.Med.8:328rv324,2016)。FcRH5発現細胞の存在下における健常なヒトドナーのCD8+細胞の1G7.v85 TDB刺激(48時間)は、T細胞におけるPD-1の有意な誘導をもたらした(図34)。フィードバックシグナルはまた、インビボで活性化する。全ての用量レベルでのカニクイザルT細胞内で、PD-1陽性T細胞の有意な増加が見られた。PD-1誘導は、血液、脾臓、リンパ節、及び骨髄中のCD8+細胞とCD4+細胞との両方で検出された(図35A~35B及び36A~36D)。
刺激済みCD8+細胞での1G7.v85 TDB媒介性標的細胞殺傷を、PD-1/PD-L1拮抗薬の存在下及び不在下で評価した。1G7.v85 TDBがCD8+T細胞を刺激してPD-L1発現標的細胞を殺傷させる効率は中程度であった(図37A)。抗PD-L1抗体を使用してPD-1/PD-L1シグナル伝達を遮断すると、1G7.v85 TDB媒介性殺傷の効率が著しく上昇した(図37A)。特定の実験では、刺激済みCD8+細胞を293-FcRH5-PD-L1細胞と混合し、1G7.v85 TDB単独で、または抗PD-L1抗体もしくは抗PD-1抗体(ペムブロリズマブ)のいずれかと組み合わせて処置した(図37B)。抗PD-L1抗体または抗PD-1抗体(ペムブロリズマブ)との併用処置は、1G7.v85 TDBの有効性を著しく増強した。両方の併用処置法に対するEC50は0.4ng/mLであり、一方で、1G7.v85 TDB単独での処置に対するEC50は0.63ng/mLであった(図37B)。
これらの結果は、T細胞の1G7.v85 TDB媒介性活性化が、インビトロ及びインビボでのT細胞内のPD-1の誘導につながることを実証する。これらの結果はさらに、PD-1/PD-L1シグナル伝達がFcRH5 TDB媒介性殺傷を限定し得ること、及びPD-L1遮断がこの阻害を克服し、有効性の改善をもたらし得ることを実証する。これらのデータは、抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体などのPD-1軸結合拮抗薬とFcRH5 TDBの併用を支持する。
B. デキサメタゾンは、FcRH5 TDB活性に影響を及ぼすことなく初回投薬サイトカイン応答を低減させる
抗炎症作用及び免疫抑制作用を有する骨髄腫における標準治療の成分であるデキサメタゾン(Dex)の存在下及び不在下でも、標的細胞の殺傷を評価した(図38A)。緩衝液中またはDMSO中の1G7.v85 TDBに対するIC50は、それぞれ7pM及び6pMであった。0.1μMまたは1μMのDexの存在下では、1G7.v85 TDBに対するIC50は、それぞれ16pM及び25pMであった。Dex併用処置は、1G7.v85 TDBの有効性に対して中程度の効果のみを及ぼし、IL-2、IL-6、TNF-α、及びIFN-γのレベルを著しく低減させた。これらの結果は、デキサメタゾンをFcRH5 TDB療法と併用すると、患者における初回投薬サイトカイン応答が軽減され得ることを実証する(図38B)。
抗炎症作用及び免疫抑制作用を有する骨髄腫における標準治療の成分であるデキサメタゾン(Dex)の存在下及び不在下でも、標的細胞の殺傷を評価した(図38A)。緩衝液中またはDMSO中の1G7.v85 TDBに対するIC50は、それぞれ7pM及び6pMであった。0.1μMまたは1μMのDexの存在下では、1G7.v85 TDBに対するIC50は、それぞれ16pM及び25pMであった。Dex併用処置は、1G7.v85 TDBの有効性に対して中程度の効果のみを及ぼし、IL-2、IL-6、TNF-α、及びIFN-γのレベルを著しく低減させた。これらの結果は、デキサメタゾンをFcRH5 TDB療法と併用すると、患者における初回投薬サイトカイン応答が軽減され得ることを実証する(図38B)。
実施例6. FcRH5 bis-Fabの産生及び試験
A. チオ-Fab及びヒンジ-cys-Fabの調製ならびにタンパク質産生
遊離スルフヒドリル基を有する抗体断片を調製するために、これまでにJunutula et al.J.Immunol Methods 332(1-2):41-52,2008に記載されているように、チオ-mAbを生成するための部位指向性変異誘発によって、軽鎖または重鎖の可変ドメインまたは定常ドメインのいずれかにおける様々な位置で、抗体構築物にシステイン(Cys)置換を導入した。チオ-mAbを25mMトリス(pH8.0)中で1mg/mLまで希釈し、続いて1:1000(重量:重量)の酵素対抗体比でLys-C(Wako Chemicals USA,Inc.,Richmond,VA)を使用した37℃で1時間の酵素消化を行うことにより、チオ-mAbからチオ-Fabを酵素的に生成した。5μMのプロテアーゼ阻害剤であるトシル-L-リジンクロロメチルケトン(TLCK)(Bachem,Torrence,CA)を用いてLys-C消化を停止させ、50mM酢酸ナトリウム緩衝液及び0-300mMのNaCl 10カラム体積(CV)勾配を使用した5mLのHi-Trap SP FFカラム(GE Healthcare,Piscataway,NJ)でのカチオンイオン交換クロマトグラフィによって精製した。この方法により産生されたチオ-Fabは、本明細書において「酵素的チオ-Fab」と称されることがある。別の手法では、操作されたCys残基を有するFabをコードするDNA構築物、または1つの天然Cys残基をヒンジ領域内に含む重鎖断片をコードするDNA構築物を、プラスミド発現ベクターにサブクローニングし、CHO細胞内で直接発現させた。この方法により産生されたチオ-Fabは、本明細書において「組換えチオ-Fab」と称されることがある。操作されたCys残基を欠き、lgGのヒンジ領域内に存在する天然のCys残基(複数可)に依存する抗体には、第3の手法を使用した。この方法は、「ヒンジ-cys-Fab」を産生するために使用され、以下にさらに詳述される。
A. チオ-Fab及びヒンジ-cys-Fabの調製ならびにタンパク質産生
遊離スルフヒドリル基を有する抗体断片を調製するために、これまでにJunutula et al.J.Immunol Methods 332(1-2):41-52,2008に記載されているように、チオ-mAbを生成するための部位指向性変異誘発によって、軽鎖または重鎖の可変ドメインまたは定常ドメインのいずれかにおける様々な位置で、抗体構築物にシステイン(Cys)置換を導入した。チオ-mAbを25mMトリス(pH8.0)中で1mg/mLまで希釈し、続いて1:1000(重量:重量)の酵素対抗体比でLys-C(Wako Chemicals USA,Inc.,Richmond,VA)を使用した37℃で1時間の酵素消化を行うことにより、チオ-mAbからチオ-Fabを酵素的に生成した。5μMのプロテアーゼ阻害剤であるトシル-L-リジンクロロメチルケトン(TLCK)(Bachem,Torrence,CA)を用いてLys-C消化を停止させ、50mM酢酸ナトリウム緩衝液及び0-300mMのNaCl 10カラム体積(CV)勾配を使用した5mLのHi-Trap SP FFカラム(GE Healthcare,Piscataway,NJ)でのカチオンイオン交換クロマトグラフィによって精製した。この方法により産生されたチオ-Fabは、本明細書において「酵素的チオ-Fab」と称されることがある。別の手法では、操作されたCys残基を有するFabをコードするDNA構築物、または1つの天然Cys残基をヒンジ領域内に含む重鎖断片をコードするDNA構築物を、プラスミド発現ベクターにサブクローニングし、CHO細胞内で直接発現させた。この方法により産生されたチオ-Fabは、本明細書において「組換えチオ-Fab」と称されることがある。操作されたCys残基を欠き、lgGのヒンジ領域内に存在する天然のCys残基(複数可)に依存する抗体には、第3の手法を使用した。この方法は、「ヒンジ-cys-Fab」を産生するために使用され、以下にさらに詳述される。
合成反応で使用するための操作されたシステインを含有しない天然抗体からヒンジ-cys-Fabを調製するために、図39のパネル1に図示される以下の酵素的手順を使用した。FcRH5とCD3との両方の親抗体を、pH4.5の酢酸ナトリウム緩衝液中でのペプシン(1%w/w)処理で消化した。1時間にわたる消化後、F(ab’)2をSP-HPカチオン交換樹脂で捕捉することによって消化混合物から単離し、0-1M NaClの10 CV塩勾配によって精製した。次にこのF(ab’)2を、25mmのMES(pH5.8)、2mMのEDTA、及び300mMのNaClを含有する緩衝液中で還元した。1mMのTCEPを用いた還元後、図39のパネル2に図示されるように5mMのDHAAの添加によってFabを酸化させて、重鎖と軽鎖との間のジスルフィドを再形成した。これらの反応条件下では重鎖と軽鎖との間のジスルフィドのみが再形成され、ヒンジ領域内の2つのシステイン残基は未酸化のままであったことがルーチン的に観察された。
次に、図39のパネル2に図示されるヒンジにおける2つの遊離チオール(Cys残基)を、1M当量のNエチルマレイミド(NEM)(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)と反応させた。結果として得られる、一重修飾、二重修飾、及び未修飾のFabを含有する混合物を、次に、図39のパネル3に図示されるように過剰量のビス-マレイミド架橋剤と反応させた。
これらの反応条件は、1つの架橋剤及び1つのNEMを有するFab、2つのNEMを有するFab、ならびに1つの架橋剤のみを含有するFabの3つの生成物をもたらした。1つの架橋剤のみを含有するFabは、遊離システインを有しないことが見出された。したがって、これらの反応条件下では、単一の架橋剤が両方のシステインと極めて効率的に反応し、システインが架橋剤によって環化されている分子をもたらした。上記の3つの反応生成物を含む物質を、ゲル濾過によって(不要な反応成分を除去するために)反応混合物から精製し、同様の様式で調製された図39のパネル4に図示される他のヒンジ-cys-Fab、またはチオ-Fabとのカップリングにおいて使用した。記載されるように調製され、かつ1つの架橋剤、1つの遊離マレイミド、及び1つの遊離スルフヒドリルを含有するヒンジcys-Fabまたはチオ-Fabのみが、以下に詳述されるbis-Fab合成反応において反応することができた。
B. タンパク質の発現及び精製
精製を容易にするために、FlagタグまたはHisタグのいずれかと共にFabを発現させた。標準的な手順によって、CHO細胞内での発現を行った。抗Flag mAb樹脂またはニッケルビーズ樹脂を使用して、細胞培養後の親和性精製を行った。SDS-PAGE及び質量分析によって、精製されたチオ-Fabの特性決定を行った。これらの特性決定は、275Da及び306Daの質量増加を示すことが多かった。こうした質量増加は、不対システイン上のジスルフィド付加物であることが見出され、これは、ビス-マレイミドとの架橋のためにチオ-Fabを調製するための還元及び酸化によって除去された。チオ-Fabの還元及び酸化は、次のように行った。まず、チオ-Fabを、25mMのMES(pH5.8)、300mLのNaCl、及び5mMのEDTAを含有する緩衝液中の2mMのトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンHCl(TCEP-HCl、TCEPとも称される)(Pierce[Thermo Fisher Scientific],Rockford,IL)の添加により、24時間にわたって還元した。還元後、5mMのデヒドロアスコルビン酸(DHAA)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)の添加によってタンパク質を酸化させた。単離されたチオ-FabをSDS-PAGE及び質量分析によって分析して、タンパク質が適切に還元及び酸化していることを確かめた。
精製を容易にするために、FlagタグまたはHisタグのいずれかと共にFabを発現させた。標準的な手順によって、CHO細胞内での発現を行った。抗Flag mAb樹脂またはニッケルビーズ樹脂を使用して、細胞培養後の親和性精製を行った。SDS-PAGE及び質量分析によって、精製されたチオ-Fabの特性決定を行った。これらの特性決定は、275Da及び306Daの質量増加を示すことが多かった。こうした質量増加は、不対システイン上のジスルフィド付加物であることが見出され、これは、ビス-マレイミドとの架橋のためにチオ-Fabを調製するための還元及び酸化によって除去された。チオ-Fabの還元及び酸化は、次のように行った。まず、チオ-Fabを、25mMのMES(pH5.8)、300mLのNaCl、及び5mMのEDTAを含有する緩衝液中の2mMのトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンHCl(TCEP-HCl、TCEPとも称される)(Pierce[Thermo Fisher Scientific],Rockford,IL)の添加により、24時間にわたって還元した。還元後、5mMのデヒドロアスコルビン酸(DHAA)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)の添加によってタンパク質を酸化させた。単離されたチオ-FabをSDS-PAGE及び質量分析によって分析して、タンパク質が適切に還元及び酸化していることを確かめた。
C. Bis-Fab合成
2つの異なる種類の架橋剤:ビス-マレイミド、及びDBCO-PEG-マレミド(malemide)/ブロモアセトアミド-PEG-アジドのアダプター対を使用して、2つのFabを共有結合させることができる。
2つの異なる種類の架橋剤:ビス-マレイミド、及びDBCO-PEG-マレミド(malemide)/ブロモアセトアミド-PEG-アジドのアダプター対を使用して、2つのFabを共有結合させることができる。
ビス-マレイミド架橋剤を使用した複合
bis-Fab合成の第1段階では、チオFabまたは不対システインを有するヒンジ-cys-Fabを使用した。概して、チオ-Fabまたはヒンジ-cys-Fabは、還元(図39、パネル1)及び酸化(図39、パネル2)が行われたものと同じ緩衝液(MES、pH5.8、2mM EDTA、及び300mM NaCl)中に、1mg/mLのタンパク質濃度で存在した。この段階において、2つの潜在的な望ましくない反応生成物:ジスルフィド二量体及び架橋二量体が存在した。1mg/mLのタンパク質濃度で二量体化が最低限に抑えられるため、合成のこの段階でこのタンパク質濃度を有することは、反応の重要な特徴であった。加えて、EDTAを含む低pH緩衝液を使用することによる反応の制御が、二量体化を最低限に抑えるのに役立った。
bis-Fab合成の第1段階では、チオFabまたは不対システインを有するヒンジ-cys-Fabを使用した。概して、チオ-Fabまたはヒンジ-cys-Fabは、還元(図39、パネル1)及び酸化(図39、パネル2)が行われたものと同じ緩衝液(MES、pH5.8、2mM EDTA、及び300mM NaCl)中に、1mg/mLのタンパク質濃度で存在した。この段階において、2つの潜在的な望ましくない反応生成物:ジスルフィド二量体及び架橋二量体が存在した。1mg/mLのタンパク質濃度で二量体化が最低限に抑えられるため、合成のこの段階でこのタンパク質濃度を有することは、反応の重要な特徴であった。加えて、EDTAを含む低pH緩衝液を使用することによる反応の制御が、二量体化を最低限に抑えるのに役立った。
図39のパネル3に図示されるように、5倍過剰量のビス-マレイミド架橋剤(Quanta BioDesign,Powell,OH)を反応混合物に添加した。この5倍過剰量の架橋剤も、望ましくない二量体化を最低限に抑えるのに役立った。この反応物を、完了まで室温(RT)または37℃で4時間インキュベートした。次にこの混合物をゲル濾過に好適な体積まで濃縮させた。μgからmg量の合成のための、22mLのS-200 Tricomカラム(GE Healthcare,Piscataway,NJ)を使用した。この第1のゲル濾過ステップが未使用の架橋剤の除去を可能にし、架橋剤と複合した、精製されたチオ-Fabまたはヒンジ-cys-Fabをもたらした。上述の条件は、典型的には、少なくとも90%以上の所望の生成物をもたらした。チオFabまたはヒンジ-cys-Fabは、全て架橋剤と複合したか、あるいはジスルフィドによって別のチオ-Fabと、または不対システインを介してヒンジ-cys-Fabと結合したため、遊離チオールとして残ったものはなかった。次に、単離及び精製されたチオ-Fab(またはヒンジ-cys-Fab)と架橋剤種を、第2のチオ-Fab(またはヒンジ-cysFab)に加え、図39のパネル4に図示されるように、5mg/mL以上に、概してゲル濾過に好適な体積まで濃縮させた。合成のこの段階中、少なくとも5mg/mLのタンパク質濃度は、反応を完了まで推進するのに重要であった。より低いタンパク質濃度は、少量の架橋bisFab二量体の形成しかもたらさなかった。理論に束縛されるものではないが、架橋したbis-Fab二量体の形成を妨げる立体効果または粘度に関する変数が、反応物質の漸増濃度によって克服されたと仮定された。加えて、最大65mg/mLでこれを含むタンパク質濃度の範囲を試験した。タンパク質濃度と反応時間との相関性は、タンパク質濃度が高いほど速く反応が完了に達するようなものであることが見出された。室温または37℃において2~24時間後、質量分析によって判定して反応が完了した。概して、1つの試薬が過剰であり、カップリングされずに最終混合物中に残った。
DBCO-PEG-マレミド(malemide)/ブロモアセトアミド-PEG-アジドを使用した複合
精製及び非ブロック化したFabのうちの1つを、50mMのHEPES(pH8)中の5モル過剰量のDBCO-PEG-マレミド(malemide)(#760676、Sigma)において反応させ、他のFabを、50mMのHEPES(pH8)中の5モル過剰量のアジド-PEG-マレイミド(#21097 BroadPharm)と反応させた。37℃で1時間のインキュベーション後、反応物を質量分析により点検して反応の完了を検証した。複合したFabをSECによって過剰量の架橋剤から精製し、その後1:1の比で混合し、5mg/ml超の濃度に調整し、室温で一晩インキュベートした。
精製及び非ブロック化したFabのうちの1つを、50mMのHEPES(pH8)中の5モル過剰量のDBCO-PEG-マレミド(malemide)(#760676、Sigma)において反応させ、他のFabを、50mMのHEPES(pH8)中の5モル過剰量のアジド-PEG-マレイミド(#21097 BroadPharm)と反応させた。37℃で1時間のインキュベーション後、反応物を質量分析により点検して反応の完了を検証した。複合したFabをSECによって過剰量の架橋剤から精製し、その後1:1の比で混合し、5mg/ml超の濃度に調整し、室温で一晩インキュベートした。
使用した架橋剤にかかわらず、完了した反応物を再度ゲル濾過によって精製すると、今回は、遊離システインアミノ酸(チオ-Fabの場合)またはヒンジ領域内に位置する不対システイン(操作されていないヒンジ-cys-Fabの場合)を通して不可逆的に架橋された100kDのbis-Fabを含んだ二量体ピークが収集された。両方のステップ中、反応の進行を質量分析によって頻繁に監視したところ、両方の反応物質の存在及びbis-Fab生成物の形成が明らかに示された。第2のゲル濾過後の所望の生成物の純度を、質量分析及びSDS-PAGEによって判定した。還元及びSDS-PAGE分析を行うと、不可逆的な架橋が、非還元性の架橋鎖を表す50-kD帯域の存在によって観察された。上述のプロセスを小規模で使用すると、出発材料がマイクログラム量のマイクログラム収量が典型的には達成された。加えて、より大きな規模では、ミリグラム量の出発材料からのミリグラム収量が典型的には達成された。
D. CD3及びFcRH5を標的とするbis-Fabの合成
CD3及びFcRH5を標的とする2つの異なる抗体から得られる二重特異性bis-Fabを生成した。使用する抗CD3親抗体は、任意の抗CD3抗体、例えば38E4v.1、38E4.v11、または40G5であってよい。一実施形態において、bis-Fabは、配列番号134の軽鎖配列及び配列番号133の重鎖配列を有する38E4.v1を抗CD3成分として用いる。使用する抗FcRH5抗体の親抗体も、任意の抗FcRH5、例えばhu1G7.v85及びhu1G7.v87などの本明細書に記載の抗体であってよい。具体的には、1つの例示されるbis-Fabは、配列番号105の可変軽鎖配列及び配列番号104の可変重鎖配列を含む。
CD3及びFcRH5を標的とする2つの異なる抗体から得られる二重特異性bis-Fabを生成した。使用する抗CD3親抗体は、任意の抗CD3抗体、例えば38E4v.1、38E4.v11、または40G5であってよい。一実施形態において、bis-Fabは、配列番号134の軽鎖配列及び配列番号133の重鎖配列を有する38E4.v1を抗CD3成分として用いる。使用する抗FcRH5抗体の親抗体も、任意の抗FcRH5、例えばhu1G7.v85及びhu1G7.v87などの本明細書に記載の抗体であってよい。具体的には、1つの例示されるbis-Fabは、配列番号105の可変軽鎖配列及び配列番号104の可変重鎖配列を含む。
これらの抗体の各々について、上述のようにCHO細胞内で組換えチオ-Fabを産生した。次に、およそ2mgの各チオ-Fabから出発し、合成マトリックスを使用したコンビナトリアルフォーマットにおいて、チオ-Fabからbis-Fabを合成した。これらの異なるチオ-Fabを組み合わせて、4つの特有のbis-Fab分子を合成した。示される実施例についてはおよそ1mgの各bis-Fabが合成から回収されたが、収量は異なるチオ-Fabに応じて様々であると予想された。bis-Fabの各々に特有の識別子を与えた。当該技術分野で周知の標準的方法を使用したSDS-PAGE及び質量分析によって、各bis-Fabの純度を分析した。
上述のマトリックス組換え手法を使用して、一連のCD3由来及びFcRH5由来のbis-Fab構造変異形を合成した。bis-Fabを合成するために、4つの異なるチオ結合点を選択した;これらの位置のうちの1つは、抗CD3チオ-Fabアームの重鎖内(例えば76位(Cys76HC))にあり、1つの位置は、抗CD3チオ-Fabアームの軽鎖内(例えば22位(Cys22LC))にあり、これらの位置のうちの1つは、抗FcRH5チオ-Fabアームの重鎖内(例えば114位(Cys114HC))にあり、1つの位置は、抗FcRH5チオ-Fabアームの軽鎖内(例えば149位(Cys149LC))にあった。必要なシステインの挿入のためには、他の位置を用いてもよい。チオ結合点を含むFabは、(1)リジン-Cで消化してチオ-Fabを抗体から遊離させたシステイン置換を含むチオ-mAb、(2)CHO細胞で直接発現しそれから精製したシステイン置換を含むチオ-Fab、及び(3)ペプシンでの消化後に操作されていない抗体のヒンジ領域に単一の架橋剤を結合させるための上述の酵素的方法によって生成したヒンジ-cys-Fabの、3つの異なる起源に由来した。この手法は、チオ-Fabにおける他のチオ-Fabとの組換えのための異なる置換点をもたらし、このように構造変異形が得られた(表15参照)。
表15. 各Fabにおける操作されたCysの位置及び対応するbis-Fab番号
表15. 各Fabにおける操作されたCysの位置及び対応するbis-Fab番号
E. FcRH5 Bis-Fabの生物活性
次に、bis-Fab構造変異形の各々を、抗原(すなわちCD3及びFcRH5)の各々に対するその結合能力について、ELISAによって試験した。ヒンジ領域内のCysを連結させることによって生成されたbis-Fabは、天然抗体の構造と似ており、対照の役割を果たした。全てのbis-Fab構築物がFcRH5に対して同様の結合能力を有したが(図40A)、bis-Fabのほとんどは、参照bis-Fabと比較して低減したCD3への結合性を示した(図40B)。T細胞殺傷活性の代理の役割を果たしたインビトロT細胞活性化アッセイにおいて生物活性を評価した(図41)。このアッセイは、転写因子NF-kBの制御下でルシフェラーゼレポーターを安定にトランスフェクトしたJurkat細胞株(JurkatDual、Invivogen)を使用し、T細胞殺傷アッセイと比べてこのアッセイを使用することの利点は、用いることのできる細胞数が無制限であることであった。PBMC細胞殺傷アッセイでは、試験の数は、単一のドナーから得ることのできる細胞数に限定された。このアッセイは、次のように行った。適切な細胞株、例えばMOLP-2を標的細胞として選択し、Jurkat細胞と共培養した。bis-Fabの存在ありまたはなしで、ウェル1つあたり10,000個の細胞株標的細胞及び50,000個のエフェクター細胞(Jurkat)を加えた(ウェル1つ当たり10,000個の標的細胞、全体積200μL、標的:エフェクター比=1:5)。一晩のインキュベーション後、50μLのQUANTI-LUC(Invivogen)を使用して様々なウェルの10μlの上清をルシフェラーゼ活性についてアッセイし、Envision(Perkin Elmer)のルミノメーター計器で発光を定量化した。
次に、bis-Fab構造変異形の各々を、抗原(すなわちCD3及びFcRH5)の各々に対するその結合能力について、ELISAによって試験した。ヒンジ領域内のCysを連結させることによって生成されたbis-Fabは、天然抗体の構造と似ており、対照の役割を果たした。全てのbis-Fab構築物がFcRH5に対して同様の結合能力を有したが(図40A)、bis-Fabのほとんどは、参照bis-Fabと比較して低減したCD3への結合性を示した(図40B)。T細胞殺傷活性の代理の役割を果たしたインビトロT細胞活性化アッセイにおいて生物活性を評価した(図41)。このアッセイは、転写因子NF-kBの制御下でルシフェラーゼレポーターを安定にトランスフェクトしたJurkat細胞株(JurkatDual、Invivogen)を使用し、T細胞殺傷アッセイと比べてこのアッセイを使用することの利点は、用いることのできる細胞数が無制限であることであった。PBMC細胞殺傷アッセイでは、試験の数は、単一のドナーから得ることのできる細胞数に限定された。このアッセイは、次のように行った。適切な細胞株、例えばMOLP-2を標的細胞として選択し、Jurkat細胞と共培養した。bis-Fabの存在ありまたはなしで、ウェル1つあたり10,000個の細胞株標的細胞及び50,000個のエフェクター細胞(Jurkat)を加えた(ウェル1つ当たり10,000個の標的細胞、全体積200μL、標的:エフェクター比=1:5)。一晩のインキュベーション後、50μLのQUANTI-LUC(Invivogen)を使用して様々なウェルの10μlの上清をルシフェラーゼ活性についてアッセイし、Envision(Perkin Elmer)のルミノメーター計器で発光を定量化した。
興味深いことに、抗CD3または抗FcRH5に対して生成された各bis-Fab変異形のHVR配列はbis-Fab自体の生成において変化しなかったものの、各bis-Fabについて観察されたT細胞刺激の最大量は、単にシステイン操作された架橋の位置に基づいて、bis-Fab毎に変動を示した。理論に束縛されるものではないが、このことは、bis-Fabの毒性及び/または効力が特定の治療上または診断上の必要性に適するようにどのように調節され得るかとの関係を有し得る。別の所見は、いくつかのbis-Fab(例えばbis-Fab C)は、CD3に対して著しく低減した親和性を有したが、参照F(ab’)2Aのそれと比較可能なT細胞活性化活性を有したことであった(図40B及び41、表15)。
F. 内因性ヒトB細胞を使用したFcRH5 Bis-Fabの生物活性
末梢の内因性B細胞殺傷に関するT細胞依存性bis-Fab殺傷アッセイにおいて、各bis-Fab変異形の生物学的有効性を次のように試験した:3体の健常なドナーの各々から単離した200,000個のhPBMCを、bis-Fabありまたはなしでウェル毎に加えた。48時間のインキュベーション後、細胞生存能評価のために標的細胞株の適切な細胞表面抗原(B細胞=CD20)(5μl/ウェル)及びヨウ化プロピジウムで細胞を染色し、次にFACSによって分析した。bis-Fab依存性殺傷活性を、次の方程式:殺傷%=[1-(bis-Fabを含む生細胞の数)/(bis-Fabを含まない生細胞の数)]×100に従って計算した。陽性対照としては、「ノブ・イントゥ・ホール」FcRH5 TDB抗体に由来するF(ab’)2を使用し、ここで、各Fabの抗CD3アーム及び抗FcRH5アームは、試験したbis-Fabに使用したものと同じ配列を有した(ただし、システイン操作点変異を含まないことを除く)(例えば、Ridgway et al.Protein Eng.,9:617-621,1996を参照されたい)。概して、異なるドナー細胞を使用したにもかかわらず、結果は再現性を示した。
末梢の内因性B細胞殺傷に関するT細胞依存性bis-Fab殺傷アッセイにおいて、各bis-Fab変異形の生物学的有効性を次のように試験した:3体の健常なドナーの各々から単離した200,000個のhPBMCを、bis-Fabありまたはなしでウェル毎に加えた。48時間のインキュベーション後、細胞生存能評価のために標的細胞株の適切な細胞表面抗原(B細胞=CD20)(5μl/ウェル)及びヨウ化プロピジウムで細胞を染色し、次にFACSによって分析した。bis-Fab依存性殺傷活性を、次の方程式:殺傷%=[1-(bis-Fabを含む生細胞の数)/(bis-Fabを含まない生細胞の数)]×100に従って計算した。陽性対照としては、「ノブ・イントゥ・ホール」FcRH5 TDB抗体に由来するF(ab’)2を使用し、ここで、各Fabの抗CD3アーム及び抗FcRH5アームは、試験したbis-Fabに使用したものと同じ配列を有した(ただし、システイン操作点変異を含まないことを除く)(例えば、Ridgway et al.Protein Eng.,9:617-621,1996を参照されたい)。概して、異なるドナー細胞を使用したにもかかわらず、結果は再現性を示した。
本明細書において試験した、末梢の内因性ヒトB細胞の最大半量の溶解に必要なFcRH5 bis-Fabの量、またはng/ml単位で表されるEC50効力値は、上記の試験した各bisFabについて計算したものである。全体的に、内因性ヒトB細胞アッセイにおいて試験した各bis-Fabに対する効力の傾向は、上述のELISAアッセイで決定された結果をたどるであろうと予想された(図40A~40B)。
本明細書において試験した、末梢の内因性ヒトB細胞の最大半量の溶解に必要なFcRH5 bis-Fabの量、またはng/ml単位で表されるEC50効力値は、上記の試験した各bisFabについて計算したものである。全体的に、内因性ヒトB細胞アッセイにおいて試験した各bis-Fabに対する効力の傾向は、上述のELISAアッセイで決定された結果をたどるであろうと予想された(図40A~40B)。
<本開示の更なる実施態様>
[実施態様1]
抗Fc受容体様5(FcRH5)抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つの超可変領域(HVR):
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様2]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様3]
前記結合ドメインが、(a)配列番号104のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン、(b)配列番号105のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様2に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様4]
前記抗体が、次の重鎖可変領域フレームワーク領域(FR):
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様2または3に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様5]
前記VHドメインが、配列番号104のアミノ酸配列を含む、実施態様4に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様6]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様2~5のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様7]
前記VLドメインが、配列番号105のアミノ酸配列を含む、実施態様6に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様8]
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様9]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様10]
前記結合ドメインが、(a)配列番号106のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号107のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様9に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様11]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様9または10に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様12]
前記VHドメインが、配列番号106のアミノ酸配列を含む、実施態様11に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様13]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様9~12のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様14]
前記VLドメインが、配列番号107のアミノ酸配列を含む、実施態様13に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様15]
(a)配列番号106のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号107のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様16]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様17]
前記結合ドメインが、(a)配列番号82のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号83のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様16に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様18]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様16または17に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様19]
前記VHドメインが、配列番号82のアミノ酸配列を含む、実施態様18に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様20]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様16~19のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様21]
前記VLドメインが、配列番号83のアミノ酸配列を含む、実施態様20に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様22]
(a)配列番号82のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号83のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様23]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様24]
前記結合ドメインが、(a)配列番号84のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号85のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様23に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様25]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様23または24に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様26]
前記VHドメインが、配列番号84のアミノ酸配列を含む、実施態様25に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様27]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様23~26のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様28]
前記VLドメインが、配列番号85のアミノ酸配列を含む、実施態様27に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様29]
(a)配列番号84のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号85のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様30]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様31]
前記結合ドメインが、(a)配列番号86のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号87のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様30に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様32]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様30または31に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様33]
前記VHドメインが、配列番号86のアミノ酸配列を含む、実施態様32に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様34]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様30~33のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様35]
前記VLドメインが、配列番号87のアミノ酸配列を含む、実施態様34に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様36]
(a)配列番号86のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号87のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様37]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様38]
前記結合ドメインが、(a)配列番号88のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号89のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様37に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様39]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様37または38に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様40]
前記VHドメインが、配列番号88のアミノ酸配列を含む、実施態様39に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様41]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様37~40のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様42]
前記VLドメインが、配列番号89のアミノ酸配列を含む、実施態様41に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様43]
(a)配列番号88のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様44]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様45]
前記結合ドメインが、(a)配列番号90のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号91のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様44に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様46]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様44または45に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様47]
前記VHドメインが、配列番号90のアミノ酸配列を含む、実施態様46に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様48]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様44~47のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様49]
前記VLドメインが、配列番号91のアミノ酸配列を含む、実施態様48に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様50]
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号91のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様51]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様52]
前記結合ドメインが、(a)配列番号92のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号93のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様51に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様53]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様51または52に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様54]
前記VHドメインが、配列番号92のアミノ酸配列を含む、実施態様53に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様55]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様51~54のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様56]
前記VLドメインが、配列番号93のアミノ酸配列を含む、実施態様55に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様57]
(a)配列番号92のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号93のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様58]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様59]
前記結合ドメインが、(a)配列番号94のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号95のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様58に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様60]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様58または59に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様61]
前記VHドメインが、配列番号94のアミノ酸配列を含む、実施態様60に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様62]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様58~61のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様63]
前記VLドメインが、配列番号95のアミノ酸配列を含む、実施態様62に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様64]
(a)配列番号94のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号95のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様65]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様66]
前記結合ドメインが、(a)配列番号96のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号97のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様65に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様67]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様65または66に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様68]
前記VHドメインが、配列番号96のアミノ酸配列を含む、実施態様67に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様69]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様65~68のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様70]
前記VLドメインが、配列番号97のアミノ酸配列を含む、実施態様69に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様71]
(a)配列番号96のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号97のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様72]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様73]
前記結合ドメインが、(a)配列番号98のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号99のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様72に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様74]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号55のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様72または73に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様75]
前記VHドメインが、配列番号98のアミノ酸配列を含む、実施態様74に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様76]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様72~75のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様77]
前記VLドメインが、配列番号99のアミノ酸配列を含む、実施態様76に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様78]
(a)配列番号98のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号99のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様79]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様80]
前記結合ドメインが、(a)配列番号100のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号101のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様79に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様81]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様79または80に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様82]
前記VHドメインが、配列番号100のアミノ酸配列を含む、実施態様81に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様83]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様79~82のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様84]
前記VLドメインが、配列番号101のアミノ酸配列を含む、実施態様83に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様85]
(a)配列番号100のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号101のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様86]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様87]
前記結合ドメインが、(a)配列番号102のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号103のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様86に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様88]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様86または87に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様89]
前記VHドメインが、配列番号102のアミノ酸配列を含む、実施態様88に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様90]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様86~89のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様91]
前記VLドメインが、配列番号103のアミノ酸配列を含む、実施態様90に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様92]
(a)配列番号102のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号103のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様93]
次の6つのHVR:
(a)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様94]
前記結合ドメインが、(a)配列番号110のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号111のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様93に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様95]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号66のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号67のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号68のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号69のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様93または94に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様96]
前記VHドメインが、配列番号110のアミノ酸配列を含む、実施態様95に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様97]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号70のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号71のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号72のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号73のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様93~96のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様98]
前記VLドメインが、配列番号111のアミノ酸配列を含む、実施態様97に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様99]
(a)配列番号110のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号111のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様100]
次の6つのHVR:
(a)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様101]
前記結合ドメインが、(a)配列番号112のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号113のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様100に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様102]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号74のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号75のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号76のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号77のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様100または101に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様103]
前記VHドメインが、配列番号112のアミノ酸配列を含む、実施態様102に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様104]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号78のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号79のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号80のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号81のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様100~103のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様105]
前記VLドメインが、配列番号113のアミノ酸配列を含む、実施態様104に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様106]
(a)配列番号112のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号113のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様107]
次の6つのHVR:
(a)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様108]
前記結合ドメインが、(a)配列番号108のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号109のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様107に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様109]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号58のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号60のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号61のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様107または108に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様110]
前記VHドメインが、配列番号108のアミノ酸配列を含む、実施態様109に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様111]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号62のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号63のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号64のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号65のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様107~110のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様112]
前記VLドメインが、配列番号109のアミノ酸配列を含む、実施態様111に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様113]
(a)配列番号108のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号109のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様114]
前記抗FcRH5抗体が、FcRH5のIg様ドメイン9内のエピトープに結合する、実施態様1~113のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様115]
前記エピトープが、配列番号114のアミノ酸743~850の一部分を含む、実施態様114に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様116]
前記結合ドメインが、ヒトFcRH5もしくはカニクイザル(cyno)FcRH5、または両方に結合する、実施態様114または115に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様117]
前記結合ドメインが、FcRH1、FcRH2、FcRH3、及び/またはFcRH4に特異的に結合しない、実施態様116に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様118]
前記抗FcRH5抗体が、約100nM以下のK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様116または117に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様119]
前記抗FcRH5抗体が、約10pM~約100nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様118に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様120]
前記抗FcRH5抗体が、約100pM~約100nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様119に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様121]
前記抗FcRH5抗体が、約1nM~約20nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様120に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様122]
前記抗FcRH5抗体が、約1nM~約10nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様121に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様123]
前記抗FcRH5抗体が、約100nM以下のK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様118~122のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様124]
前記抗FcRH5抗体が、約10pM~約100nMのK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様123に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様125]
前記抗FcRH5抗体が、約100pM~約100nMのK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様124に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様126]
前記抗FcRH5抗体が、約1nM~約50nMのK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様125に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様127]
前記抗FcRH5抗体が、非グリコシル化部位変異を含む、実施態様1~126のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様128]
前記非グリコシル化部位変異が、置換変異である、実施態様127に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様129]
前記非グリコシル化部位変異が、抗FcRH5抗体のエフェクター機能を低下させる、実施態様127または128に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様130]
前記置換変異が、アミノ酸残基N297、L234、L235、D265、及び/またはP329(EU付番)におけるものである、実施態様128または129に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様131]
前記置換変異が、N297G、N297A、L234A、L235A、D265A、及びP329Gからなる群から選択される、実施態様130に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様132]
前記置換変異が、N297G変異である、実施態様131に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様133]
前記抗FcRH5抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、実施態様1~132のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様134]
前記抗FcRH5抗体が、IgG抗体である、実施態様1~133のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様135]
前記抗FcRH5抗体が、FcRH5に結合する抗体断片である、実施態様1~134のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様136]
前記抗体断片が、bis-Fab、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、及び(Fab’) 2 断片からなる群から選択される、実施態様135に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様137]
前記抗体断片が、bis-Fab断片である、実施態様136に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様138]
前記抗FcRH5抗体が、全長抗体である、実施態様1~134のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様139]
前記抗FcRH5抗体が、単一特異性抗体である、実施態様1~138のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様140]
前記抗FcRH5抗体が、多重特異性抗体である、実施態様1~138のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様141]
前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である、実施態様140に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様142]
前記二重特異性抗体が、表面抗原分類3(CD3)に結合する第2の結合ドメインを含む、実施態様141に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様143]
前記第2の結合ドメインが、CD3のアミノ酸残基Glu6を含むCD3のエピトープに結合する、実施態様142に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様144]
前記エピトープが、CD3のGln1、Asp2、及びMet7からなる群から選択される1つ以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む、実施態様143に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様145]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、及びGlu6を含む、実施態様143または144に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様146]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7を含む、実施態様143~145のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様147]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Glu5を含まない、実施態様143~146のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様148]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gly3及びGlu5を含まない、実施態様143~147のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様149]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7からなる、実施態様143~148のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様150]
前記第2の結合ドメインが、ヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザルCD3ポリペプチドに結合することができる、実施態様143~149のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様151]
前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドが、それぞれ、ヒトCD3εポリペプチドまたはカニクイザルCD3εポリペプチドである、実施態様150に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様152]
前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドが、それぞれ、ヒトCD3γポリペプチドまたはカニクイザルCD3γポリペプチドである、実施態様150に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様153]
前記第2の結合ドメインが、約100nM以下のK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様142~152のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様154]
前記第2の結合ドメインが、約10pM~約100nMのK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様153に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様155]
前記第2の結合ドメインが、約100pM~約50nMのK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様154に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様156]
前記第2の結合ドメインが、約1nM~約10nMのK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様155に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様157]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号117のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号120のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、実施態様142~156のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様158]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、実施態様157に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様159]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号133のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号134のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様158に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様160]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号125のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号126のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号127のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む、実施態様158または159に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様161]
前記第2の結合ドメインが、配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様160に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様162]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号129のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号130のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号132のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様158~161のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様163]
前記第2の結合ドメインが、配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様162に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様164]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様158~163のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様165]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、実施態様157に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様166]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号137のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号138のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様165に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様167]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号125のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号126のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号127のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む、実施態様165または166に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様168]
前記第2の結合ドメインが、配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様167に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様169]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号129のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号130のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号132のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様165~168のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様170]
前記第2の結合ドメインが、配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様169に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様171]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様165~170のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様172]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号140のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号141のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号142のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号143のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号144のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、実施態様142~156のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様173]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号153のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号154のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様172に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様174]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号145のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号146のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号147のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号148のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む、実施態様172または173に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様175]
前記第2の結合ドメインが、配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様174に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様176]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号149のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号150のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号151のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号152のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様172~175のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様177]
前記第2の結合ドメインが、配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様176に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様178]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様172~177のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様179]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号156のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、実施態様142~156のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様180]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、実施態様179に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様181]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号172のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号173のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様180に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様182]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号164のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号165のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号166のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号167のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む、実施態様180または181に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様183]
前記第2の結合ドメインが、配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様182に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様184]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号168のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号169のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号170のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号171のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様180~183のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様185]
前記第2の結合ドメインが、配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様184に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様186]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様180~185のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様187]
FcRH5に結合する前記結合ドメインが、荷電領域(CR 1 )を含むVHドメイン(VH 1 )、及び荷電領域(CR 2 )を含むVLドメイン(VL 1 )を含み、前記VH 1 内の前記CR 1 が、前記VL 1 内の前記CR 2 と電荷対を形成する、実施態様142~186のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様188]
前記CR 1 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 2 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様187に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様189]
前記CR 1 が、Q39K置換変異(EU付番)を含む、実施態様188に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様190]
前記CR 1 が、Q39K置換変異からなる、実施態様189に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様191]
前記CR 2 が、Q38E置換変異(EU付番)を含む、実施態様187~190のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様192]
前記CR 2 が、Q38E置換変異からなる、実施態様191に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様193]
CD3に結合する前記第2の結合ドメインが、荷電領域(CR 3 )を含むVHドメイン(VH 2 )、及び荷電領域(CR 4 )を含むVLドメイン(VL 2 )を含み、前記VL 2 内の前記CR 4 が、前記VH 2 内の前記CR 3 と電荷対を形成する、実施態様187~192のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様194]
前記CR 4 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 3 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様193に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様195]
前記CR 4 が、Q38K置換変異(EU付番)を含む、実施態様194に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様196]
前記CR 4 が、Q38K置換変異からなる、実施態様195に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様197]
前記CR 3 が、Q39E置換変異(EU付番)を含む、実施態様193~196のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様198]
前記CR 3 が、Q39E置換変異からなる、実施態様197に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様199]
前記VL 1 ドメインが、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL 1 )に連結しており、前記VH 1 が、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH1 1 )に連結しており、前記CL 1 が、荷電領域(CR 5 )を含み、前記CH1 1 が、荷電領域(CR 6 )を含み、前記CL 1 内の前記CR 5 が、前記CH1 1 内の前記CR 6 と電荷対を形成する、実施態様187~198のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様200]
前記CR 5 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 6 が、酸性残基を含む、実施態様199に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様201]
前記CR 5 が、V133K置換変異(EU付番)を含む、実施態様200に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様202]
前記CR 5 が、V133K置換変異からなる、実施態様201に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様203]
前記CR 6 が、S183E置換変異(EU付番)を含む、実施態様199~202のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様204]
前記CR 6 が、S183E置換変異からなる、実施態様203に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様205]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、前記CL 2 が、荷電領域(CR 7 )を含み、前記CH1 2 が、荷電領域(CR 8 )を含み、前記CH1 2 内の前記CR 8 が、前記CL 2 内の前記CR 7 と電荷対を形成する、実施態様199~204のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様206]
前記CR 8 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 7 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様205に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様207]
前記CR 8 が、S183K置換変異(EU付番)を含む、実施態様206に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様208]
前記CR 8 が、S183K置換変異からなる、実施態様207に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様209]
前記CR 7 が、V133E置換変異(EU付番)を含む、実施態様205~208のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様210]
前記CR 7 が、V133E置換変異からなる、実施態様209に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様211]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、(a)前記CL 2 が、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、(b)前記CH1 2 が、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む、実施態様199~204のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様212]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む、実施態様211に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様213]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む、実施態様212に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様214]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む、実施態様211~213のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様215]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む、実施態様214に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様216]
FcRH5に結合する前記結合ドメインが、荷電領域(CR 1 )を含むVHドメイン(VH 1 )、及び荷電領域(CR 2 )を含むVLドメイン(VL 1 )を含み、前記VL 1 内の前記CR 2 が、前記VH 1 内の前記CR 1 と電荷対を形成する、実施態様142~186のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様217]
前記CR 2 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 1 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様216に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様218]
前記CR 2 が、Q38K置換変異(EU付番)を含む、実施態様217に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様219]
前記CR 2 が、Q38K置換変異からなる、実施態様218に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様220]
前記CR 1 が、Q39E置換変異(EU付番)を含む、実施態様216~219のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様221]
前記CR 1 が、Q39E置換変異からなる、実施態様220に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様222]
CD3に結合する前記第2の結合ドメインが、荷電領域(CR 3 )を含むVHドメイン(VH 2 )、及び荷電領域(CR 4 )を含むVLドメイン(VL 2 )を含み、前記VH 2 内の前記CR 3 が、前記VL 2 内の前記CR 4 と電荷対を形成する、実施態様216~221のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様223]
前記CR 3 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 4 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様222に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様224]
前記CR 3 が、Q39K置換変異(EU付番)を含む、実施態様223に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様225]
前記CR 3 が、Q39K置換変異からなる、実施態様224に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様226]
前記CR 4 が、Q38E置換変異(EU付番)を含む、実施態様222~225のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様227]
前記CR 4 が、Q38E置換変異からなる、実施態様225に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様228]
前記VL 1 ドメインが、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL 1 )に連結しており、前記VH 1 が、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH1 1 )に連結しており、前記CL 1 が、荷電領域(CR 5 )を含み、前記CH1 1 が、荷電領域(CR 6 )を含み、前記CH1 1 内の前記CR 6 が、前記CL 1 内の前記CR 5 と電荷対を形成する、実施態様216~227のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様229]
前記CR 6 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 5 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様228に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様230]
前記CR 6 が、S183K置換変異(EU付番)を含む、実施態様229に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様231]
前記CR 6 が、S183K置換変異からなる、実施態様230に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様232]
前記CR 5 が、V133E置換変異(EU付番)を含む、実施態様228~231のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様233]
前記CR 5 が、V133E置換変異からなる、実施態様232に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様234]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、前記CL 2 が、荷電領域(CR 7 )を含み、前記CH1 2 が、荷電領域(CR 8 )を含み、前記CL 2 内の前記CR 7 が、前記CH1 2 内の前記CR 8 と荷電対を形成する、実施態様228~233のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様235]
前記CR 7 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 8 が、酸性残基を含む、実施態様234に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様236]
前記CR 7 が、V133K置換変異(EU付番)を含む、実施態様235に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様237]
前記CR 7 が、V133K置換変異からなる、実施態様236に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様238]
前記CR 8 が、S183E置換変異(EU付番)を含む、実施態様234~237のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様239]
前記CR 8 が、S183E置換変異からなる、実施態様238に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様240]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、(a)前記CL 2 が、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、(b)前記CH1 2 が、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む、実施態様228~233のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様241]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む、実施態様240に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様242]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む、実施態様241に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様243]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む、実施態様240~242のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様244]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む、実施態様243に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様245]
前記抗FcRH5抗体が、1つ以上の重鎖定常ドメインを含み、前記1つ以上の重鎖定常ドメインが、第1のCH2ドメイン(CH2 1 )、第1のCH3ドメイン(CH3 1 )、第2のCH2ドメイン(CH2 2 )、及び第2のCH3ドメイン(CH3 2 )から選択される、実施態様187~244のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様246]
前記1つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも1つが、別の重鎖定常ドメインと対になる、実施態様245に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様247]
前記CH3 1 及び前記CH3 2 が、各々、隆起(P 1 )または空洞(C 1 )を含み、前記CH3 1 内の前記P 1 または前記C 1 が、それぞれ、前記CH3 2 内の前記C 1 または前記P 1 に位置付け可能である、実施態様246に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様248]
前記CH3 1 及び前記CH3 2 が、前記P 1 と前記C 1 との界面で交わる、実施態様247の抗FcRH5抗体。
[実施態様249]
前記CH2 1 及び前記CH2 2 が、各々、(P 2 )または空洞(C 2 )を含み、前記CH2 1 内の前記P 2 または前記C 2 が、それぞれ、前記CH2 2 内の前記C 2 または前記P 2 に位置付け可能である、実施態様245~249のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様250]
前記CH2 1 及び前記CH2 2 が、前記P 2 と前記C 2 との界面で交わる、実施態様249に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様251]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アーム及び前記抗CD3アームが、各々、N297G置換変異(EU付番)を含み、
前記抗FcRH5アームが、T366W置換変異を含み、前記抗CD3アームが、T366S、L368A、及びY407V置換変異を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様252]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様253]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様254]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様255]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様256]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様257]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様258]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様259]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様260]
前記抗FcRH5抗体が、約10ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様1~8、114~164、及び187~259のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様261]
前記抗FcRH5抗体が、マウスにおいて約10ml/kg/日~約20ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様260に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様262]
前記抗FcRH5抗体が、マウスにおいて約12ml/kg/日~約16ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様261に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様263]
前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約20ml/kg/日~約40ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様260~262のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様264]
前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約25ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様263に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様265]
前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約30ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様264に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様266]
実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体をコードする単離核酸、またはFcRH5に結合するその結合ドメインを含むその一部分。
[実施態様267]
実施態様266に記載の単離核酸を含むベクター。
[実施態様268]
実施態様267に記載のベクターを含む宿主細胞。
[実施態様269]
前記宿主細胞が、哺乳動物細胞である、実施態様268に記載の宿主細胞。
[実施態様270]
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、実施態様269に記載の宿主細胞。
[実施態様271]
前記宿主細胞が、原核細胞である、実施態様268に記載の宿主細胞。
[実施態様272]
前記原核細胞が、E.coli細胞である、実施態様271に記載の宿主細胞。
[実施態様273]
実施態様268に記載の宿主細胞を培養培地中で培養することを含む、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体の産生方法。
[実施態様274]
前記方法が、前記宿主細胞または前記培養培地から前記抗FcRH5抗体を回収することをさらに含む、実施態様273に記載の方法。
[実施態様275]
CD3に結合する結合ドメインを含む抗CD3抗体をコードする第2の核酸を含む第2の宿主細胞を培養することをさらに含む、実施態様273に記載の方法。
[実施態様276]
前記宿主細胞が共培養される、実施態様275に記載の方法。
[実施態様277]
前記方法が、前記宿主細胞または前記培養培地から前記二重特異性抗FcRH5抗体を回収することをさらに含む、実施態様275または276に記載の方法。
[実施態様278]
実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体と、細胞傷害剤とを含む、免疫複合体。
[実施態様279]
実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体を含む組成物。
[実施態様280]
薬学的に許容される賦形剤または希釈剤をさらに含む、実施態様279に記載の組成物。
[実施態様281]
前記薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、担体、安定剤、または防腐剤である、実施態様280に記載の組成物。
[実施態様282]
前記組成物が、薬学的組成物である、実施態様281に記載の組成物。
[実施態様283]
前記組成物が、PD-1軸結合拮抗薬または追加の治療剤をさらに含む、実施態様279~282のいずれか一に記載の組成物。
[実施態様284]
医薬品として使用するための、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様285]
FcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、治療または遅延に使用するための、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様286]
FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能の増強に使用するための、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様287]
前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、実施態様285または286に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様288]
前記B細胞癌が、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、及び濾胞性リンパ腫(FL)からなる群から選択される、実施態様287に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様289]
前記B細胞癌がMMである、実施態様288に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様290]
対象におけるFcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延のための医薬品の製造における、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体、または実施態様279~283のいずれか一に記載の組成物の使用。
[実施態様291]
FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能を増強するための医薬品の製造における、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体、または実施態様279~283のいずれか一に記載の組成物の使用。
[実施態様292]
前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、実施態様290または291に記載の使用。
[実施態様293]
前記B細胞癌が、MM、CLL、MCL、DLBCL、及びFLからなる群から選択される、実施態様292に記載の使用。
[実施態様294]
前記B細胞癌がMMである、実施態様293に記載の使用。
[実施態様295]
FcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象における治療方法または遅延方法であって、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[実施態様296]
FcRH5陽性癌を有する対象における免疫機能の増強方法であって、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体を有効量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
[実施態様297]
前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、実施態様295または296に記載の方法。
[実施態様298]
前記B細胞癌が、MM、CLL、MCL、DLBCL、及びFLからなる群から選択される、実施態様297に記載の方法。
[実施態様299]
前記B細胞癌がMMである、実施態様298に記載の方法。
[実施態様300]
前記抗FcRH5抗体が、(a)標的細胞上に位置するFcRH5分子、及び(b)免疫エフェクター細胞上に位置するCD3分子に結合する、実施態様295~299のいずれか一に記載の方法。
[実施態様301]
前記抗FcRH5抗体が、前記FcRH5分子及び前記CD3分子に結合した後に前記免疫エフェクター細胞を活性化させる、実施態様300に記載の方法。
[実施態様302]
前記活性化された免疫エフェクター細胞が、前記標的細胞に対して細胞傷害作用及び/またはアポトーシス作用を及ぼすことができる、実施態様301に記載の方法。
[実施態様303]
前記標的細胞が、形質細胞である、実施態様300~302のいずれか一に記載の方法。
[実施態様304]
前記形質細胞が、短命形質細胞である、実施態様303に記載の方法。
[実施態様305]
前記形質細胞が、長命形質細胞である、実施態様303に記載の方法。
[実施態様306]
前記形質細胞が、骨髄腫細胞である、実施態様303~305のいずれか一に記載の方法。
[実施態様307]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約0.01mg/kg/週~約50mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、実施態様295~306のいずれか一に記載の方法。
[実施態様308]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約0.1mg/kg/週~約10mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、実施態様307に記載の方法。
[実施態様309]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約1mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、実施態様308に記載の方法。
[実施態様310]
PD-1軸結合拮抗薬及び/または追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、実施態様295~309のいずれか一に記載の方法。
[実施態様311]
前記PD-1軸結合拮抗薬または追加の治療剤が、前記抗FcRH5抗体の投与の前または後に投与される、実施態様310に記載の方法。
[実施態様312]
前記PD-1軸結合拮抗薬または追加の治療剤が、前記抗FcRH5抗体と同時に投与される、実施態様311に記載の方法。
[実施態様313]
前記PD-1軸結合拮抗薬が、PD-L1結合拮抗薬、PD-1結合拮抗薬、及びPD-L2結合拮抗薬からなる群から選択される、実施態様310~312のいずれか一に記載の方法。
[実施態様314]
前記PD-1軸結合拮抗薬が、PD-L1結合拮抗薬である、実施態様313に記載の方法。
[実施態様315]
前記PD-L1結合拮抗薬が、MPDL3280A(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(デュルバルマブ)、及びMSB0010718C(アベルマブ)からなる群から選択される、実施態様314に記載の方法。
[実施態様316]
前記PD-L1結合拮抗薬が、MPDL3280A(アテゾリズマブ)である、実施態様315に記載の方法。
[実施態様317]
前記PD-1軸結合拮抗薬が、PD-1結合拮抗薬である、実施態様313に記載の方法。
[実施態様318]
前記PD-1結合拮抗薬が、MDX 1106(ニボルマブ)、MK-3475(ペムブロリズマブ)、CT-011(ピディリズマブ)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、及びBGB-108からなる群から選択される、実施態様317に記載の方法。
[実施態様319]
前記PD-1軸結合拮抗薬が、PD-L2結合拮抗薬である、実施態様313に記載の方法。
[実施態様320]
前記PD-L2結合拮抗薬が、抗体またはイムノアドヘシンである、実施態様319に記載の方法。
[実施態様321]
ステロイド、免疫調節薬(IMiD)、プロテオソーム阻害剤(PI)、またはそれらの組み合わせを前記対象に投与することをさらに含む、実施態様295~320のいずれか一に記載の方法。
[実施態様322]
前記ステロイドが、グルココルチコイドである、実施態様321に記載の方法。
[実施態様323]
前記グルココルチコイドが、デキサメタゾンである、実施態様322に記載の方法。
[実施態様324]
前記IMiDが、レナリドミドである、実施態様321に記載の方法。
[実施態様325]
前記PIが、ボルテゾミブである、実施態様321に記載の方法。
[実施態様326]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD-1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを、静脈内に、皮下に、筋肉内に、局所的に、経口的に、経皮に、腹腔内に、眼窩内に、植え込みにより、吸入により、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与することを含む、実施態様295~325のいずれか一に記載の方法。
[実施態様327]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD-1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを静脈内に投与することを含む、実施態様326に記載の方法。
[実施態様328]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD-1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを皮下に投与することを含む、実施態様326に記載の方法。
[実施態様329]
前記対象がヒトである、実施態様295~328のいずれか一に記載の方法。
[実施態様330]
対象からの生体試料中のFcRH5の検出方法であって、前記方法が、
(a)前記生体試料を、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体と、前記生体試料中で自然発生のFcRH5に前記抗FcRH5抗体が結合することを許容する条件下で接触させることと、
(b)前記生体試料中で前記抗FcRH5抗体と自然発生のFcRH5との複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む、前記方法。
[実施態様331]
前記生体試料が血液試料である、実施態様330に記載の方法。
[実施態様332]
前記対象がヒトである、実施態様330または331に記載の方法。
[実施態様333]
実施態様1~265のいずれか一に記載の抗体と、対象におけるFcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延のために前記抗体を使用するための指示書を含む添付文書とを含む、キット。
[実施態様334]
実施態様1~265のいずれか一に記載の抗体と、FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能を増強するために前記抗体を使用するための指示書を含む添付文書とを含む、キット。
[実施態様335]
前記対象がヒトである、実施態様333または334に記載のキット。
<配列表>
SEQUENCE LISTING
<110> Genentech, Inc.
F. Hoffmann-La Roche AG
<120> HUMANIZED AND AFFINITY MATURED ANTIBODIES TO FcRH5 AND METHODS OF
USE
<130> 50474-134WO2
<150> US 62/180,459
<151> 2015-06-16
<160> 215
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 1
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<220>
<223> Synthetic construct
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Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Val Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Asn Leu Val Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Asn Ile Val Val
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Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Leu Val Val
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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Thr Ile Gly Thr Gly Gly Thr Pro Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
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<212> PRT
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<212> PRT
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Leu Gly Ala Tyr Thr Asp Asp Ala Asp Asn Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 33
Met Ile Ser Ser Ser Ser Gly Asn Thr Asn Phe Asn Gln Lys Phe Met
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Asp
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<212> PRT
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<220>
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Ala Arg Trp Ser Tyr Tyr Ala Leu Phe Asp Tyr
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Val Ile His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Tyr Ile Ser Pro Tyr Asn Asp Tyr Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Glu
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Gly
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 42
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 43
Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 44
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is Glu, Ser, or Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Xaa is Ser or Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa is Leu or Thr
<400> 44
Xaa Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Xaa Xaa Thr
20 25 30
<210> 45
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Val or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa is Leu or Ile
<400> 45
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1 5 10
<210> 46
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 46
Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Asn
20 25 30
<210> 47
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 47
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa is Ala or Ser
<400> 49
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Xaa Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 50
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 50
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 51
<211> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 51
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
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<211> 30
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 52
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr
20 25 30
<210> 53
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 53
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Thr Thr
20 25 30
<210> 54
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 54
Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 55
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 55
Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 56
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 56
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 57
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 57
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
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<211> 25
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 58
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser
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<211> 14
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<223> Synthetic construct
<400> 59
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
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<211> 30
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Ser Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 61
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 61
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 62
Asp Ala Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr
20
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<211> 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 63
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 64
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 64
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 65
<211> 10
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 65
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
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<211> 25
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 66
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Val
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser
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<211> 14
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 67
Trp Val Lys Gln Ser His Thr Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly
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<220>
<223> Synthetic construct
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Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr Leu Glu
1 5 10 15
Leu Ala Arg Leu Thr Phe Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
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<223> Synthetic construct
<400> 69
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 70
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
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20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 71
Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asn Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 72
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 72
Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 73
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 73
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
1 5 10
<210> 74
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 74
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 75
Trp Met Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
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<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 76
Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 77
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 77
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 78
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
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20
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<211> 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 79
Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Lys Trp Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 80
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 80
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser
1 5 10 15
Leu Thr Ile Gly Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 81
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 81
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1 5 10
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
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Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 83
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 83
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 84
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 85
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 85
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Asn Leu
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gln Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 86
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 87
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Asn Leu
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Tyr Asn Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gln Phe Gln Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 88
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
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Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 89
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Asn Ile
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Gly Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 90
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 90
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
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Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 91
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 91
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Asn Leu
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Gly Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 92
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 92
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 93
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 93
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Gly Tyr Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 94
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 94
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 95
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 95
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 96
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 96
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Thr Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 97
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 97
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Asn Leu
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Tyr Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Gln Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 98
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 98
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 99
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 99
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Asn Leu
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Tyr Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Gln Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 100
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 100
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 101
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 101
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Asn Leu
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Tyr Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Gln Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 102
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Val
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 103
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 103
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 104
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 104
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Val
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 105
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 105
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Asn Leu
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 106
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 106
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Thr Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Val
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Pro Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 107
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 107
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Leu
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 108
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 108
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Thr Ile Gly Thr Gly Gly Thr Pro Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Ser Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Met Tyr Thr Gly Ser Ile Tyr Tyr Asp Met Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 109
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 109
Asp Ala Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Phe Asn Asn
20 25 30
Ala Gln Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ala Tyr Thr Asp
85 90 95
Asp Ala Asp Asn Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 110
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 110
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Val
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Lys Gln Ser His Thr Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Ser Ser Ser Ser Gly Asn Thr Asn Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Met Asp Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ala Arg Leu Thr Phe Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Ser Tyr Tyr Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 111
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 111
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Asp Ser Ser Val Asp Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asn Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 112
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 112
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Met Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Pro Tyr Asn Asp Tyr Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Glu Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 113
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 113
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Asp Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Lys Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 114
<211> 977
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Met Leu Leu Trp Val Ile Leu Leu Val Leu Ala Pro Val Ser Gly Gln
1 5 10 15
Phe Ala Arg Thr Pro Arg Pro Ile Ile Phe Leu Gln Pro Pro Trp Thr
20 25 30
Thr Val Phe Gln Gly Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Gly Phe Arg
35 40 45
Phe Tyr Ser Pro Gln Lys Thr Lys Trp Tyr His Arg Tyr Leu Gly Lys
50 55 60
Glu Ile Leu Arg Glu Thr Pro Asp Asn Ile Leu Glu Val Gln Glu Ser
65 70 75 80
Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Ala Gln Gly Ser Pro Leu Ser Ser Pro Val
85 90 95
His Leu Asp Phe Ser Ser Ala Ser Leu Ile Leu Gln Ala Pro Leu Ser
100 105 110
Val Phe Glu Gly Asp Ser Val Val Leu Arg Cys Arg Ala Lys Ala Glu
115 120 125
Val Thr Leu Asn Asn Thr Ile Tyr Lys Asn Asp Asn Val Leu Ala Phe
130 135 140
Leu Asn Lys Arg Thr Asp Phe His Ile Pro His Ala Cys Leu Lys Asp
145 150 155 160
Asn Gly Ala Tyr Arg Cys Thr Gly Tyr Lys Glu Ser Cys Cys Pro Val
165 170 175
Ser Ser Asn Thr Val Lys Ile Gln Val Gln Glu Pro Phe Thr Arg Pro
180 185 190
Val Leu Arg Ala Ser Ser Phe Gln Pro Ile Ser Gly Asn Pro Val Thr
195 200 205
Leu Thr Cys Glu Thr Gln Leu Ser Leu Glu Arg Ser Asp Val Pro Leu
210 215 220
Arg Phe Arg Phe Phe Arg Asp Asp Gln Thr Leu Gly Leu Gly Trp Ser
225 230 235 240
Leu Ser Pro Asn Phe Gln Ile Thr Ala Met Trp Ser Lys Asp Ser Gly
245 250 255
Phe Tyr Trp Cys Lys Ala Ala Thr Met Pro Tyr Ser Val Ile Ser Asp
260 265 270
Ser Pro Arg Ser Trp Ile Gln Val Gln Ile Pro Ala Ser His Pro Val
275 280 285
Leu Thr Leu Ser Pro Glu Lys Ala Leu Asn Phe Glu Gly Thr Lys Val
290 295 300
Thr Leu His Cys Glu Thr Gln Glu Asp Ser Leu Arg Thr Leu Tyr Arg
305 310 315 320
Phe Tyr His Glu Gly Val Pro Leu Arg His Lys Ser Val Arg Cys Glu
325 330 335
Arg Gly Ala Ser Ile Ser Phe Ser Leu Thr Thr Glu Asn Ser Gly Asn
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Lys Pro Ser Lys Ala
355 360 365
Val Ser Leu Ser Val Thr Val Pro Val Ser His Pro Val Leu Asn Leu
370 375 380
Ser Ser Pro Glu Asp Leu Ile Phe Glu Gly Ala Lys Val Thr Leu His
385 390 395 400
Cys Glu Ala Gln Arg Gly Ser Leu Pro Ile Leu Tyr Gln Phe His His
405 410 415
Glu Gly Ala Ala Leu Glu Arg Arg Ser Ala Asn Ser Ala Gly Gly Val
420 425 430
Ala Ile Ser Phe Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys
435 440 445
Thr Ala Asp Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Lys Ala Val Ser Leu
450 455 460
Ser Val Thr Val Pro Val Ser His Pro Val Leu Thr Leu Ser Ser Ala
465 470 475 480
Glu Ala Leu Thr Phe Glu Gly Ala Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val
485 490 495
Gln Arg Gly Ser Pro Gln Ile Leu Tyr Gln Phe Tyr His Glu Asp Met
500 505 510
Pro Leu Trp Ser Ser Ser Thr Pro Ser Val Gly Arg Val Ser Phe Ser
515 520 525
Phe Ser Leu Thr Glu Gly His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp
530 535 540
Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Glu Val Val Ser Leu Phe Val Thr
545 550 555 560
Val Pro Val Ser Arg Pro Ile Leu Thr Leu Arg Val Pro Arg Ala Gln
565 570 575
Ala Val Val Gly Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Pro Arg Gly
580 585 590
Ser Pro Pro Ile Leu Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly
595 600 605
Ser Ser Ser Ala Pro Ser Gly Gly Glu Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu
610 615 620
Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu
625 630 635 640
Val Ala Gln His Ser Asp Thr Ile Ser Leu Ser Val Ile Val Pro Val
645 650 655
Ser Arg Pro Ile Leu Thr Phe Arg Ala Pro Arg Ala Gln Ala Val Val
660 665 670
Gly Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Ser Pro
675 680 685
Ile Leu Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Lys Ile Ser
690 695 700
Ala Pro Ser Gly Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Thr Glu
705 710 715 720
His Ser Gly Ile Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Leu Glu Ala Gln
725 730 735
Arg Ser Glu Met Val Thr Leu Lys Val Ala Val Pro Val Ser Arg Pro
740 745 750
Val Leu Thr Leu Arg Ala Pro Gly Thr His Ala Ala Val Gly Asp Leu
755 760 765
Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Leu Ile Leu Tyr
770 775 780
Arg Phe Phe His Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn Arg Ser Ser Pro Ser
785 790 795 800
Gly Gly Ala Ser Leu Asn Leu Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn
805 810 815
Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Gln Arg Ser Glu Thr
820 825 830
Val Thr Leu Tyr Ile Thr Gly Leu Thr Ala Asn Arg Ser Gly Pro Phe
835 840 845
Ala Thr Gly Val Ala Gly Gly Leu Leu Ser Ile Ala Gly Leu Ala Ala
850 855 860
Gly Ala Leu Leu Leu Tyr Cys Trp Leu Ser Arg Lys Ala Gly Arg Lys
865 870 875 880
Pro Ala Ser Asp Pro Ala Arg Ser Pro Ser Asp Ser Asp Ser Gln Glu
885 890 895
Pro Thr Tyr His Asn Val Pro Ala Trp Glu Glu Leu Gln Pro Val Tyr
900 905 910
Thr Asn Ala Asn Pro Arg Gly Glu Asn Val Val Tyr Ser Glu Val Arg
915 920 925
Ile Ile Gln Glu Lys Lys Lys His Ala Val Ala Ser Asp Pro Arg His
930 935 940
Leu Arg Asn Lys Gly Ser Pro Ile Ile Tyr Ser Glu Val Lys Val Ala
945 950 955 960
Ser Thr Pro Val Ser Gly Ser Leu Phe Leu Ala Ser Ser Ala Pro His
965 970 975
Arg
<210> 115
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 115
Ser Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 116
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 116
Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 117
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is Tyr or Ala
<400> 117
Asp Gly Tyr Ser Arg Xaa Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 118
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 118
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 119
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 119
Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser
1 5
<210> 120
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is Lys or Thr
<400> 120
Xaa Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr
1 5
<210> 121
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 121
Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 122
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 122
Asp Gly Tyr Ser Arg Ala Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 123
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 123
Lys Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr
1 5
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 124
Thr Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr
1 5
<210> 125
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 125
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 126
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 126
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 127
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 127
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 128
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 128
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 129
<211> 23
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 129
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1 5 10 15
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20
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 130
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1 5 10 15
<210> 131
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 131
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 132
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1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 133
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1 5 10 15
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<223> Synthetic construct
<400> 134
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<223> Synthetic construct
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<223> Synthetic construct
<400> 136
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<223> Synthetic construct
<400> 137
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35 40 45
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50 55 60
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Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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<223> Synthetic construct
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
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<223> Synthetic construct
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Gly
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<223> Synthetic construct
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<213> Artificial Sequence
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Ala
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<220>
<223> Synthetic construct
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 146
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 147
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<223> Synthetic construct
<400> 148
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 149
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<223> Synthetic construct
<400> 150
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<210> 151
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 151
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 152
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 153
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1 5 10 15
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 154
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
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65 70 75 80
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Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 155
Gly Tyr Thr Met Asn
1 5
<210> 156
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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Xaa
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 157
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1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 158
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1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 159
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1 5
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 160
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1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 161
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1 5 10 15
Gly
<210> 162
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 162
Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 163
Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 164
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 164
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1 5 10 15
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20 25 30
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 165
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 166
Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 167
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 168
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1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 169
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 170
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1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 171
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 172
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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50 55 60
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<210> 173
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 173
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 174
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 174
Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys
1 5 10 15
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20 25
<210> 175
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 175
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ala Phe Met Ser
1 5 10 15
<210> 176
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 176
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Gly Ser
1 5 10 15
<210> 177
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 177
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met Asp
1 5 10 15
<210> 178
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 178
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met Pro
1 5 10 15
<210> 179
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 179
Ser Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
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20 25 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 180
Phe Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr
20 25 30
<210> 181
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 181
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Pro Leu Thr
20 25 30
<210> 182
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 182
Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 183
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 183
Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Met
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Asn
20 25 30
<210> 184
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 184
Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ser Asp Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Asn
20 25 30
<210> 185
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 185
Ser Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
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Tyr Ser Gly Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 215
<211> 975
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 215
Met Leu Leu Trp Val Ile Leu Leu Val Leu Ala Pro Val Ser Gly Gln
1 5 10 15
Phe Val Arg Thr Tyr Lys Ser His Phe Leu Gln Pro Pro Trp Thr Thr
20 25 30
Val Phe Arg Gly Glu Arg Val Asn Leu Thr Cys Lys Gly Phe Gly Phe
35 40 45
Tyr Ser Ser Gln Lys Thr Lys Trp Tyr Tyr Arg His Leu Gly Lys Glu
50 55 60
Ile Ser Arg Glu Thr Gln Lys Asn Thr Leu Glu Val Gln Glu Ser Gly
65 70 75 80
Glu Tyr Arg Cys Gln Ala Gln Gly Ser Pro Leu Ser Ser Pro Val Ser
85 90 95
Leu Asp Phe Ser Ser Ala Ser Leu Ile Leu Gln Ala Pro Leu Ser Val
100 105 110
Phe Glu Gly Asp Ser Val Val Leu Arg Cys Arg Ala Lys Ala Glu Val
115 120 125
Thr Leu Lys Thr Thr Ile Tyr Lys Asn Glu Asn Val Leu Ala Phe Leu
130 135 140
Asn Lys Ser Thr Asp Phe His Ile Ser His Ala Ser Leu Lys Asp Asn
145 150 155 160
Gly Ala Tyr Arg Cys Thr Gly Tyr Lys Glu Thr Cys Cys Leu Val Ser
165 170 175
Ser Asn Thr Val Lys Ile Gln Val Gln Glu Ser Phe Thr Arg Pro Val
180 185 190
Leu Arg Val Ser Ser Phe Gln Pro Ile Ser Gly Ser Pro Val Thr Leu
195 200 205
Thr Cys Glu Thr Gln Leu Ser Leu Glu Arg Ser Asp Val Pro Leu Gln
210 215 220
Phe Cys Phe Phe Arg Asn Asp Gln Met Leu Gly Ser Gly Cys Ser Leu
225 230 235 240
Ser Pro Lys Phe Arg Ile Thr Ala Met Trp Ser Lys Asp Ser Gly Ser
245 250 255
Tyr Trp Cys Lys Ala Ala Thr Met Cys Tyr Asp Thr Thr Ser Asn Ser
260 265 270
Leu Arg Ser Trp Ile Gln Val Leu Ile Pro Ala Ser His Pro Val Leu
275 280 285
Thr Leu Ser Pro Glu Lys Ala Leu Asn Phe Glu Gly Thr Lys Val Lys
290 295 300
Leu His Cys Glu Thr Gln Glu Asp Ser Leu Arg Thr Leu Tyr Lys Phe
305 310 315 320
Tyr His Asp Gly Val Pro Leu Arg Tyr Lys Ser Val Arg Cys Glu Lys
325 330 335
Gly Ala Ser Ile Ser Phe Ser Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Asn Tyr
340 345 350
Tyr Cys Thr Ala Asp Asn Gly His Gly Ala Lys Pro Ser Glu Ala Val
355 360 365
Ser Leu Ser Val Thr Val Pro Val Ser Arg Pro Val Leu Thr Leu Ser
370 375 380
Ser Ala Glu Asp Leu Ile Ser Glu Gly Ala Lys Leu Thr Leu His Cys
385 390 395 400
Glu Ala Gln Arg Gly Ser Leu Pro Ile Val Tyr Gln Phe His His Glu
405 410 415
Asn Ala Ser Leu Gly Asn Arg Ser Ala His Ser Ala Gly Gly Val Ala
420 425 430
Ile Ser Phe Ser Leu Thr Ala Asp His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys Thr
435 440 445
Ala Asn Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Glu Ala Val Ser Leu Ser
450 455 460
Ile Thr Val Pro Val Ser Arg Pro Val Leu Thr Leu Ser Ser Ala Glu
465 470 475 480
Ala Leu Thr Phe Glu Gly Ala Thr Val Thr Leu Tyr Cys Glu Val Gln
485 490 495
Arg Gly Ser Pro Arg Ile Leu Tyr Gln Phe Tyr His Glu Asp Val Pro
500 505 510
Leu Gly Ser Asn Ser Thr Pro Ser Val Gly Lys Val Ser Phe Ser Phe
515 520 525
Ser Leu Thr Ala Ala His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp Asn
530 535 540
Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Glu Ala Val Ser Leu Phe Val Thr Val
545 550 555 560
Pro Val Ser Arg Pro Ile Leu Thr Leu Arg Val Pro Arg Ala Gln Ala
565 570 575
Val Val Gly Asp Leu Leu Glu Leu Arg Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser
580 585 590
Pro Pro Ile Met Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Ser
595 600 605
Ser Ser Val Pro Ser Gly Gly Glu Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr
610 615 620
Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu Val
625 630 635 640
Ala Gln His Ser Asp Thr Ile Ser Leu Ser Val Ile Val Pro Val Ser
645 650 655
Arg Pro Ile Leu Thr Phe Arg Ala Pro Arg Ala Gln Ala Val Val Gly
660 665 670
Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Ser Pro Ile
675 680 685
Leu Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Lys Ile Ser Ala
690 695 700
Pro Ser Gly Gly Gly Ala Tyr Phe Asn Leu Ser Leu Thr Thr Glu His
705 710 715 720
Ser Gly Ile Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Leu Glu Ala Gln Arg
725 730 735
Ser Glu Met Val Thr Leu Lys Val Ala Val Pro Val Ser Arg Pro Val
740 745 750
Leu Thr Leu Arg Ala Pro Arg Ala Gln Val Ala Val Gly Asp Leu Leu
755 760 765
Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Leu Ile Leu Tyr Gln
770 775 780
Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn Ser Ser Ala Leu Ser Gly
785 790 795 800
Gly Ala Phe Phe Asn Leu Ser Leu Thr Ala Glu His Gly Asn Tyr Ser
805 810 815
Cys Glu Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Gln Arg Ser Glu Thr Val Thr
820 825 830
Leu Tyr Leu Thr Gly Leu Thr Glu Asn Arg Ser Gly Pro Val Ala Thr
835 840 845
Gly Val Thr Gly Gly Leu Leu Ser Leu Ala Gly Leu Ala Ala Val Ala
850 855 860
Leu Leu Leu Tyr Cys Trp Leu Ser Arg Lys Ala Gly Arg Glu Pro Ala
865 870 875 880
Ser Asp Pro Cys Arg Ser Pro Ser Asp Leu Asp Ser Gln Glu Pro Thr
885 890 895
Tyr His Asn Val Pro Ala Trp Glu Glu Leu Gln Pro Val Tyr Ser Asn
900 905 910
Val Asn Pro Arg Gly Glu Asn Val Val Tyr Ser Glu Val Arg Ile Ile
915 920 925
Arg Glu Lys Lys Lys His Ala Val Ala Ser Asn Pro Arg His Leu Arg
930 935 940
Asn Lys Gly Ser Cys Ile Ile Tyr Ser Glu Val Lys Val Ala Ser Thr
945 950 955 960
Pro Ala Ser Arg Cys Leu Phe Leu Ala Ser Ser Ala Pro His Arg
965 970 975
<本開示の更なる実施態様>
[実施態様1]
抗Fc受容体様5(FcRH5)抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つの超可変領域(HVR):
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様2]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様3]
前記結合ドメインが、(a)配列番号104のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン、(b)配列番号105のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様2に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様4]
前記抗体が、次の重鎖可変領域フレームワーク領域(FR):
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様2または3に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様5]
前記VHドメインが、配列番号104のアミノ酸配列を含む、実施態様4に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様6]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様2~5のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様7]
前記VLドメインが、配列番号105のアミノ酸配列を含む、実施態様6に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様8]
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様9]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様10]
前記結合ドメインが、(a)配列番号106のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号107のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様9に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様11]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様9または10に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様12]
前記VHドメインが、配列番号106のアミノ酸配列を含む、実施態様11に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様13]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様9~12のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様14]
前記VLドメインが、配列番号107のアミノ酸配列を含む、実施態様13に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様15]
(a)配列番号106のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号107のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様16]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様17]
前記結合ドメインが、(a)配列番号82のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号83のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様16に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様18]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様16または17に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様19]
前記VHドメインが、配列番号82のアミノ酸配列を含む、実施態様18に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様20]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様16~19のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様21]
前記VLドメインが、配列番号83のアミノ酸配列を含む、実施態様20に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様22]
(a)配列番号82のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号83のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様23]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様24]
前記結合ドメインが、(a)配列番号84のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号85のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様23に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様25]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様23または24に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様26]
前記VHドメインが、配列番号84のアミノ酸配列を含む、実施態様25に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様27]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様23~26のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様28]
前記VLドメインが、配列番号85のアミノ酸配列を含む、実施態様27に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様29]
(a)配列番号84のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号85のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様30]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様31]
前記結合ドメインが、(a)配列番号86のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号87のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様30に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様32]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様30または31に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様33]
前記VHドメインが、配列番号86のアミノ酸配列を含む、実施態様32に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様34]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様30~33のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様35]
前記VLドメインが、配列番号87のアミノ酸配列を含む、実施態様34に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様36]
(a)配列番号86のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号87のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様37]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様38]
前記結合ドメインが、(a)配列番号88のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号89のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様37に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様39]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様37または38に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様40]
前記VHドメインが、配列番号88のアミノ酸配列を含む、実施態様39に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様41]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様37~40のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様42]
前記VLドメインが、配列番号89のアミノ酸配列を含む、実施態様41に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様43]
(a)配列番号88のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様44]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様45]
前記結合ドメインが、(a)配列番号90のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号91のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様44に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様46]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様44または45に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様47]
前記VHドメインが、配列番号90のアミノ酸配列を含む、実施態様46に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様48]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様44~47のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様49]
前記VLドメインが、配列番号91のアミノ酸配列を含む、実施態様48に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様50]
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号91のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様51]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様52]
前記結合ドメインが、(a)配列番号92のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号93のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様51に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様53]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様51または52に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様54]
前記VHドメインが、配列番号92のアミノ酸配列を含む、実施態様53に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様55]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様51~54のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様56]
前記VLドメインが、配列番号93のアミノ酸配列を含む、実施態様55に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様57]
(a)配列番号92のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号93のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様58]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様59]
前記結合ドメインが、(a)配列番号94のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号95のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様58に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様60]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様58または59に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様61]
前記VHドメインが、配列番号94のアミノ酸配列を含む、実施態様60に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様62]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様58~61のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様63]
前記VLドメインが、配列番号95のアミノ酸配列を含む、実施態様62に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様64]
(a)配列番号94のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号95のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様65]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様66]
前記結合ドメインが、(a)配列番号96のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号97のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様65に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様67]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様65または66に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様68]
前記VHドメインが、配列番号96のアミノ酸配列を含む、実施態様67に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様69]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様65~68のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様70]
前記VLドメインが、配列番号97のアミノ酸配列を含む、実施態様69に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様71]
(a)配列番号96のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号97のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様72]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様73]
前記結合ドメインが、(a)配列番号98のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号99のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様72に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様74]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号55のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様72または73に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様75]
前記VHドメインが、配列番号98のアミノ酸配列を含む、実施態様74に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様76]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様72~75のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様77]
前記VLドメインが、配列番号99のアミノ酸配列を含む、実施態様76に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様78]
(a)配列番号98のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号99のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様79]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様80]
前記結合ドメインが、(a)配列番号100のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号101のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様79に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様81]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様79または80に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様82]
前記VHドメインが、配列番号100のアミノ酸配列を含む、実施態様81に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様83]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様79~82のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様84]
前記VLドメインが、配列番号101のアミノ酸配列を含む、実施態様83に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様85]
(a)配列番号100のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号101のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様86]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様87]
前記結合ドメインが、(a)配列番号102のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号103のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様86に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様88]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様86または87に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様89]
前記VHドメインが、配列番号102のアミノ酸配列を含む、実施態様88に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様90]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様86~89のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様91]
前記VLドメインが、配列番号103のアミノ酸配列を含む、実施態様90に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様92]
(a)配列番号102のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号103のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様93]
次の6つのHVR:
(a)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様94]
前記結合ドメインが、(a)配列番号110のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号111のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様93に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様95]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号66のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号67のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号68のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号69のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様93または94に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様96]
前記VHドメインが、配列番号110のアミノ酸配列を含む、実施態様95に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様97]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号70のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号71のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号72のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号73のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様93~96のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様98]
前記VLドメインが、配列番号111のアミノ酸配列を含む、実施態様97に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様99]
(a)配列番号110のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号111のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様100]
次の6つのHVR:
(a)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様101]
前記結合ドメインが、(a)配列番号112のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号113のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様100に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様102]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号74のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号75のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号76のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号77のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様100または101に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様103]
前記VHドメインが、配列番号112のアミノ酸配列を含む、実施態様102に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様104]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号78のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号79のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号80のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号81のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様100~103のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様105]
前記VLドメインが、配列番号113のアミノ酸配列を含む、実施態様104に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様106]
(a)配列番号112のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号113のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様107]
次の6つのHVR:
(a)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様108]
前記結合ドメインが、(a)配列番号108のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号109のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様107に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様109]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号58のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号60のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号61のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、実施態様107または108に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様110]
前記VHドメインが、配列番号108のアミノ酸配列を含む、実施態様109に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様111]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号62のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号63のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号64のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号65のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様107~110のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様112]
前記VLドメインが、配列番号109のアミノ酸配列を含む、実施態様111に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様113]
(a)配列番号108のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号109のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様114]
前記抗FcRH5抗体が、FcRH5のIg様ドメイン9内のエピトープに結合する、実施態様1~113のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様115]
前記エピトープが、配列番号114のアミノ酸743~850の一部分を含む、実施態様114に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様116]
前記結合ドメインが、ヒトFcRH5もしくはカニクイザル(cyno)FcRH5、または両方に結合する、実施態様114または115に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様117]
前記結合ドメインが、FcRH1、FcRH2、FcRH3、及び/またはFcRH4に特異的に結合しない、実施態様116に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様118]
前記抗FcRH5抗体が、約100nM以下のK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様116または117に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様119]
前記抗FcRH5抗体が、約10pM~約100nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様118に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様120]
前記抗FcRH5抗体が、約100pM~約100nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様119に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様121]
前記抗FcRH5抗体が、約1nM~約20nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様120に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様122]
前記抗FcRH5抗体が、約1nM~約10nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様121に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様123]
前記抗FcRH5抗体が、約100nM以下のK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様118~122のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様124]
前記抗FcRH5抗体が、約10pM~約100nMのK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様123に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様125]
前記抗FcRH5抗体が、約100pM~約100nMのK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様124に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様126]
前記抗FcRH5抗体が、約1nM~約50nMのK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様125に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様127]
前記抗FcRH5抗体が、非グリコシル化部位変異を含む、実施態様1~126のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様128]
前記非グリコシル化部位変異が、置換変異である、実施態様127に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様129]
前記非グリコシル化部位変異が、抗FcRH5抗体のエフェクター機能を低下させる、実施態様127または128に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様130]
前記置換変異が、アミノ酸残基N297、L234、L235、D265、及び/またはP329(EU付番)におけるものである、実施態様128または129に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様131]
前記置換変異が、N297G、N297A、L234A、L235A、D265A、及びP329Gからなる群から選択される、実施態様130に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様132]
前記置換変異が、N297G変異である、実施態様131に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様133]
前記抗FcRH5抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、実施態様1~132のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様134]
前記抗FcRH5抗体が、IgG抗体である、実施態様1~133のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様135]
前記抗FcRH5抗体が、FcRH5に結合する抗体断片である、実施態様1~134のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様136]
前記抗体断片が、bis-Fab、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、及び(Fab’) 2 断片からなる群から選択される、実施態様135に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様137]
前記抗体断片が、bis-Fab断片である、実施態様136に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様138]
前記抗FcRH5抗体が、全長抗体である、実施態様1~134のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様139]
前記抗FcRH5抗体が、単一特異性抗体である、実施態様1~138のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様140]
前記抗FcRH5抗体が、多重特異性抗体である、実施態様1~138のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様141]
前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である、実施態様140に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様142]
前記二重特異性抗体が、表面抗原分類3(CD3)に結合する第2の結合ドメインを含む、実施態様141に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様143]
前記第2の結合ドメインが、CD3のアミノ酸残基Glu6を含むCD3のエピトープに結合する、実施態様142に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様144]
前記エピトープが、CD3のGln1、Asp2、及びMet7からなる群から選択される1つ以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む、実施態様143に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様145]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、及びGlu6を含む、実施態様143または144に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様146]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7を含む、実施態様143~145のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様147]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Glu5を含まない、実施態様143~146のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様148]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gly3及びGlu5を含まない、実施態様143~147のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様149]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7からなる、実施態様143~148のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様150]
前記第2の結合ドメインが、ヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザルCD3ポリペプチドに結合することができる、実施態様143~149のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様151]
前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドが、それぞれ、ヒトCD3εポリペプチドまたはカニクイザルCD3εポリペプチドである、実施態様150に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様152]
前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドが、それぞれ、ヒトCD3γポリペプチドまたはカニクイザルCD3γポリペプチドである、実施態様150に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様153]
前記第2の結合ドメインが、約100nM以下のK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様142~152のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様154]
前記第2の結合ドメインが、約10pM~約100nMのK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様153に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様155]
前記第2の結合ドメインが、約100pM~約50nMのK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様154に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様156]
前記第2の結合ドメインが、約1nM~約10nMのK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様155に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様157]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号117のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号120のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、実施態様142~156のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様158]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、実施態様157に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様159]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号133のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号134のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様158に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様160]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号125のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号126のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号127のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む、実施態様158または159に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様161]
前記第2の結合ドメインが、配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様160に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様162]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号129のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号130のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号132のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様158~161のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様163]
前記第2の結合ドメインが、配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様162に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様164]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様158~163のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様165]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、実施態様157に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様166]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号137のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号138のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様165に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様167]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号125のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号126のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号127のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む、実施態様165または166に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様168]
前記第2の結合ドメインが、配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様167に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様169]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号129のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号130のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号132のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様165~168のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様170]
前記第2の結合ドメインが、配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様169に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様171]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様165~170のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様172]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号140のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号141のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号142のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号143のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号144のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、実施態様142~156のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様173]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号153のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号154のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様172に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様174]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号145のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号146のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号147のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号148のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む、実施態様172または173に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様175]
前記第2の結合ドメインが、配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様174に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様176]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号149のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号150のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号151のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号152のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様172~175のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様177]
前記第2の結合ドメインが、配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様176に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様178]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様172~177のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様179]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号156のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、実施態様142~156のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様180]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、実施態様179に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様181]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号172のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号173のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様180に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様182]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号164のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号165のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号166のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号167のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む、実施態様180または181に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様183]
前記第2の結合ドメインが、配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様182に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様184]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号168のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号169のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号170のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号171のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、実施態様180~183のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様185]
前記第2の結合ドメインが、配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様184に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様186]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様180~185のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様187]
FcRH5に結合する前記結合ドメインが、荷電領域(CR 1 )を含むVHドメイン(VH 1 )、及び荷電領域(CR 2 )を含むVLドメイン(VL 1 )を含み、前記VH 1 内の前記CR 1 が、前記VL 1 内の前記CR 2 と電荷対を形成する、実施態様142~186のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様188]
前記CR 1 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 2 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様187に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様189]
前記CR 1 が、Q39K置換変異(EU付番)を含む、実施態様188に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様190]
前記CR 1 が、Q39K置換変異からなる、実施態様189に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様191]
前記CR 2 が、Q38E置換変異(EU付番)を含む、実施態様187~190のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様192]
前記CR 2 が、Q38E置換変異からなる、実施態様191に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様193]
CD3に結合する前記第2の結合ドメインが、荷電領域(CR 3 )を含むVHドメイン(VH 2 )、及び荷電領域(CR 4 )を含むVLドメイン(VL 2 )を含み、前記VL 2 内の前記CR 4 が、前記VH 2 内の前記CR 3 と電荷対を形成する、実施態様187~192のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様194]
前記CR 4 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 3 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様193に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様195]
前記CR 4 が、Q38K置換変異(EU付番)を含む、実施態様194に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様196]
前記CR 4 が、Q38K置換変異からなる、実施態様195に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様197]
前記CR 3 が、Q39E置換変異(EU付番)を含む、実施態様193~196のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様198]
前記CR 3 が、Q39E置換変異からなる、実施態様197に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様199]
前記VL 1 ドメインが、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL 1 )に連結しており、前記VH 1 が、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH1 1 )に連結しており、前記CL 1 が、荷電領域(CR 5 )を含み、前記CH1 1 が、荷電領域(CR 6 )を含み、前記CL 1 内の前記CR 5 が、前記CH1 1 内の前記CR 6 と電荷対を形成する、実施態様187~198のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様200]
前記CR 5 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 6 が、酸性残基を含む、実施態様199に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様201]
前記CR 5 が、V133K置換変異(EU付番)を含む、実施態様200に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様202]
前記CR 5 が、V133K置換変異からなる、実施態様201に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様203]
前記CR 6 が、S183E置換変異(EU付番)を含む、実施態様199~202のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様204]
前記CR 6 が、S183E置換変異からなる、実施態様203に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様205]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、前記CL 2 が、荷電領域(CR 7 )を含み、前記CH1 2 が、荷電領域(CR 8 )を含み、前記CH1 2 内の前記CR 8 が、前記CL 2 内の前記CR 7 と電荷対を形成する、実施態様199~204のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様206]
前記CR 8 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 7 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様205に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様207]
前記CR 8 が、S183K置換変異(EU付番)を含む、実施態様206に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様208]
前記CR 8 が、S183K置換変異からなる、実施態様207に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様209]
前記CR 7 が、V133E置換変異(EU付番)を含む、実施態様205~208のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様210]
前記CR 7 が、V133E置換変異からなる、実施態様209に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様211]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、(a)前記CL 2 が、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、(b)前記CH1 2 が、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む、実施態様199~204のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様212]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む、実施態様211に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様213]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む、実施態様212に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様214]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む、実施態様211~213のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様215]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む、実施態様214に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様216]
FcRH5に結合する前記結合ドメインが、荷電領域(CR 1 )を含むVHドメイン(VH 1 )、及び荷電領域(CR 2 )を含むVLドメイン(VL 1 )を含み、前記VL 1 内の前記CR 2 が、前記VH 1 内の前記CR 1 と電荷対を形成する、実施態様142~186のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様217]
前記CR 2 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 1 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様216に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様218]
前記CR 2 が、Q38K置換変異(EU付番)を含む、実施態様217に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様219]
前記CR 2 が、Q38K置換変異からなる、実施態様218に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様220]
前記CR 1 が、Q39E置換変異(EU付番)を含む、実施態様216~219のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様221]
前記CR 1 が、Q39E置換変異からなる、実施態様220に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様222]
CD3に結合する前記第2の結合ドメインが、荷電領域(CR 3 )を含むVHドメイン(VH 2 )、及び荷電領域(CR 4 )を含むVLドメイン(VL 2 )を含み、前記VH 2 内の前記CR 3 が、前記VL 2 内の前記CR 4 と電荷対を形成する、実施態様216~221のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様223]
前記CR 3 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 4 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様222に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様224]
前記CR 3 が、Q39K置換変異(EU付番)を含む、実施態様223に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様225]
前記CR 3 が、Q39K置換変異からなる、実施態様224に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様226]
前記CR 4 が、Q38E置換変異(EU付番)を含む、実施態様222~225のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様227]
前記CR 4 が、Q38E置換変異からなる、実施態様225に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様228]
前記VL 1 ドメインが、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL 1 )に連結しており、前記VH 1 が、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH1 1 )に連結しており、前記CL 1 が、荷電領域(CR 5 )を含み、前記CH1 1 が、荷電領域(CR 6 )を含み、前記CH1 1 内の前記CR 6 が、前記CL 1 内の前記CR 5 と電荷対を形成する、実施態様216~227のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様229]
前記CR 6 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 5 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様228に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様230]
前記CR 6 が、S183K置換変異(EU付番)を含む、実施態様229に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様231]
前記CR 6 が、S183K置換変異からなる、実施態様230に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様232]
前記CR 5 が、V133E置換変異(EU付番)を含む、実施態様228~231のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様233]
前記CR 5 が、V133E置換変異からなる、実施態様232に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様234]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、前記CL 2 が、荷電領域(CR 7 )を含み、前記CH1 2 が、荷電領域(CR 8 )を含み、前記CL 2 内の前記CR 7 が、前記CH1 2 内の前記CR 8 と荷電対を形成する、実施態様228~233のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様235]
前記CR 7 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 8 が、酸性残基を含む、実施態様234に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様236]
前記CR 7 が、V133K置換変異(EU付番)を含む、実施態様235に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様237]
前記CR 7 が、V133K置換変異からなる、実施態様236に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様238]
前記CR 8 が、S183E置換変異(EU付番)を含む、実施態様234~237のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様239]
前記CR 8 が、S183E置換変異からなる、実施態様238に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様240]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、(a)前記CL 2 が、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、(b)前記CH1 2 が、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む、実施態様228~233のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様241]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む、実施態様240に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様242]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む、実施態様241に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様243]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む、実施態様240~242のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様244]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む、実施態様243に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様245]
前記抗FcRH5抗体が、1つ以上の重鎖定常ドメインを含み、前記1つ以上の重鎖定常ドメインが、第1のCH2ドメイン(CH2 1 )、第1のCH3ドメイン(CH3 1 )、第2のCH2ドメイン(CH2 2 )、及び第2のCH3ドメイン(CH3 2 )から選択される、実施態様187~244のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様246]
前記1つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも1つが、別の重鎖定常ドメインと対になる、実施態様245に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様247]
前記CH3 1 及び前記CH3 2 が、各々、隆起(P 1 )または空洞(C 1 )を含み、前記CH3 1 内の前記P 1 または前記C 1 が、それぞれ、前記CH3 2 内の前記C 1 または前記P 1 に位置付け可能である、実施態様246に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様248]
前記CH3 1 及び前記CH3 2 が、前記P 1 と前記C 1 との界面で交わる、実施態様247の抗FcRH5抗体。
[実施態様249]
前記CH2 1 及び前記CH2 2 が、各々、(P 2 )または空洞(C 2 )を含み、前記CH2 1 内の前記P 2 または前記C 2 が、それぞれ、前記CH2 2 内の前記C 2 または前記P 2 に位置付け可能である、実施態様245~249のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様250]
前記CH2 1 及び前記CH2 2 が、前記P 2 と前記C 2 との界面で交わる、実施態様249に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様251]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アーム及び前記抗CD3アームが、各々、N297G置換変異(EU付番)を含み、
前記抗FcRH5アームが、T366W置換変異を含み、前記抗CD3アームが、T366S、L368A、及びY407V置換変異を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様252]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様253]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様254]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様255]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様256]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様257]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様258]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様259]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様260]
前記抗FcRH5抗体が、約10ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様1~8、114~164、及び187~259のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様261]
前記抗FcRH5抗体が、マウスにおいて約10ml/kg/日~約20ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様260に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様262]
前記抗FcRH5抗体が、マウスにおいて約12ml/kg/日~約16ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様261に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様263]
前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約20ml/kg/日~約40ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様260~262のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様264]
前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約25ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様263に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様265]
前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約30ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様264に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様266]
実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体をコードする単離核酸、またはFcRH5に結合するその結合ドメインを含むその一部分。
[実施態様267]
実施態様266に記載の単離核酸を含むベクター。
[実施態様268]
実施態様267に記載のベクターを含む宿主細胞。
[実施態様269]
前記宿主細胞が、哺乳動物細胞である、実施態様268に記載の宿主細胞。
[実施態様270]
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、実施態様269に記載の宿主細胞。
[実施態様271]
前記宿主細胞が、原核細胞である、実施態様268に記載の宿主細胞。
[実施態様272]
前記原核細胞が、E.coli細胞である、実施態様271に記載の宿主細胞。
[実施態様273]
実施態様268に記載の宿主細胞を培養培地中で培養することを含む、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体の産生方法。
[実施態様274]
前記方法が、前記宿主細胞または前記培養培地から前記抗FcRH5抗体を回収することをさらに含む、実施態様273に記載の方法。
[実施態様275]
CD3に結合する結合ドメインを含む抗CD3抗体をコードする第2の核酸を含む第2の宿主細胞を培養することをさらに含む、実施態様273に記載の方法。
[実施態様276]
前記宿主細胞が共培養される、実施態様275に記載の方法。
[実施態様277]
前記方法が、前記宿主細胞または前記培養培地から前記二重特異性抗FcRH5抗体を回収することをさらに含む、実施態様275または276に記載の方法。
[実施態様278]
実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体と、細胞傷害剤とを含む、免疫複合体。
[実施態様279]
実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体を含む組成物。
[実施態様280]
薬学的に許容される賦形剤または希釈剤をさらに含む、実施態様279に記載の組成物。
[実施態様281]
前記薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、担体、安定剤、または防腐剤である、実施態様280に記載の組成物。
[実施態様282]
前記組成物が、薬学的組成物である、実施態様281に記載の組成物。
[実施態様283]
前記組成物が、PD-1軸結合拮抗薬または追加の治療剤をさらに含む、実施態様279~282のいずれか一に記載の組成物。
[実施態様284]
医薬品として使用するための、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様285]
FcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、治療または遅延に使用するための、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様286]
FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能の増強に使用するための、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様287]
前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、実施態様285または286に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様288]
前記B細胞癌が、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、及び濾胞性リンパ腫(FL)からなる群から選択される、実施態様287に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様289]
前記B細胞癌がMMである、実施態様288に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様290]
対象におけるFcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延のための医薬品の製造における、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体、または実施態様279~283のいずれか一に記載の組成物の使用。
[実施態様291]
FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能を増強するための医薬品の製造における、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体、または実施態様279~283のいずれか一に記載の組成物の使用。
[実施態様292]
前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、実施態様290または291に記載の使用。
[実施態様293]
前記B細胞癌が、MM、CLL、MCL、DLBCL、及びFLからなる群から選択される、実施態様292に記載の使用。
[実施態様294]
前記B細胞癌がMMである、実施態様293に記載の使用。
[実施態様295]
FcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象における治療方法または遅延方法であって、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[実施態様296]
FcRH5陽性癌を有する対象における免疫機能の増強方法であって、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体を有効量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
[実施態様297]
前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、実施態様295または296に記載の方法。
[実施態様298]
前記B細胞癌が、MM、CLL、MCL、DLBCL、及びFLからなる群から選択される、実施態様297に記載の方法。
[実施態様299]
前記B細胞癌がMMである、実施態様298に記載の方法。
[実施態様300]
前記抗FcRH5抗体が、(a)標的細胞上に位置するFcRH5分子、及び(b)免疫エフェクター細胞上に位置するCD3分子に結合する、実施態様295~299のいずれか一に記載の方法。
[実施態様301]
前記抗FcRH5抗体が、前記FcRH5分子及び前記CD3分子に結合した後に前記免疫エフェクター細胞を活性化させる、実施態様300に記載の方法。
[実施態様302]
前記活性化された免疫エフェクター細胞が、前記標的細胞に対して細胞傷害作用及び/またはアポトーシス作用を及ぼすことができる、実施態様301に記載の方法。
[実施態様303]
前記標的細胞が、形質細胞である、実施態様300~302のいずれか一に記載の方法。
[実施態様304]
前記形質細胞が、短命形質細胞である、実施態様303に記載の方法。
[実施態様305]
前記形質細胞が、長命形質細胞である、実施態様303に記載の方法。
[実施態様306]
前記形質細胞が、骨髄腫細胞である、実施態様303~305のいずれか一に記載の方法。
[実施態様307]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約0.01mg/kg/週~約50mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、実施態様295~306のいずれか一に記載の方法。
[実施態様308]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約0.1mg/kg/週~約10mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、実施態様307に記載の方法。
[実施態様309]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約1mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、実施態様308に記載の方法。
[実施態様310]
PD-1軸結合拮抗薬及び/または追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、実施態様295~309のいずれか一に記載の方法。
[実施態様311]
前記PD-1軸結合拮抗薬または追加の治療剤が、前記抗FcRH5抗体の投与の前または後に投与される、実施態様310に記載の方法。
[実施態様312]
前記PD-1軸結合拮抗薬または追加の治療剤が、前記抗FcRH5抗体と同時に投与される、実施態様311に記載の方法。
[実施態様313]
前記PD-1軸結合拮抗薬が、PD-L1結合拮抗薬、PD-1結合拮抗薬、及びPD-L2結合拮抗薬からなる群から選択される、実施態様310~312のいずれか一に記載の方法。
[実施態様314]
前記PD-1軸結合拮抗薬が、PD-L1結合拮抗薬である、実施態様313に記載の方法。
[実施態様315]
前記PD-L1結合拮抗薬が、MPDL3280A(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(デュルバルマブ)、及びMSB0010718C(アベルマブ)からなる群から選択される、実施態様314に記載の方法。
[実施態様316]
前記PD-L1結合拮抗薬が、MPDL3280A(アテゾリズマブ)である、実施態様315に記載の方法。
[実施態様317]
前記PD-1軸結合拮抗薬が、PD-1結合拮抗薬である、実施態様313に記載の方法。
[実施態様318]
前記PD-1結合拮抗薬が、MDX 1106(ニボルマブ)、MK-3475(ペムブロリズマブ)、CT-011(ピディリズマブ)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、及びBGB-108からなる群から選択される、実施態様317に記載の方法。
[実施態様319]
前記PD-1軸結合拮抗薬が、PD-L2結合拮抗薬である、実施態様313に記載の方法。
[実施態様320]
前記PD-L2結合拮抗薬が、抗体またはイムノアドヘシンである、実施態様319に記載の方法。
[実施態様321]
ステロイド、免疫調節薬(IMiD)、プロテオソーム阻害剤(PI)、またはそれらの組み合わせを前記対象に投与することをさらに含む、実施態様295~320のいずれか一に記載の方法。
[実施態様322]
前記ステロイドが、グルココルチコイドである、実施態様321に記載の方法。
[実施態様323]
前記グルココルチコイドが、デキサメタゾンである、実施態様322に記載の方法。
[実施態様324]
前記IMiDが、レナリドミドである、実施態様321に記載の方法。
[実施態様325]
前記PIが、ボルテゾミブである、実施態様321に記載の方法。
[実施態様326]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD-1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを、静脈内に、皮下に、筋肉内に、局所的に、経口的に、経皮に、腹腔内に、眼窩内に、植え込みにより、吸入により、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与することを含む、実施態様295~325のいずれか一に記載の方法。
[実施態様327]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD-1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを静脈内に投与することを含む、実施態様326に記載の方法。
[実施態様328]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD-1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを皮下に投与することを含む、実施態様326に記載の方法。
[実施態様329]
前記対象がヒトである、実施態様295~328のいずれか一に記載の方法。
[実施態様330]
対象からの生体試料中のFcRH5の検出方法であって、前記方法が、
(a)前記生体試料を、実施態様1~265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体と、前記生体試料中で自然発生のFcRH5に前記抗FcRH5抗体が結合することを許容する条件下で接触させることと、
(b)前記生体試料中で前記抗FcRH5抗体と自然発生のFcRH5との複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む、前記方法。
[実施態様331]
前記生体試料が血液試料である、実施態様330に記載の方法。
[実施態様332]
前記対象がヒトである、実施態様330または331に記載の方法。
[実施態様333]
実施態様1~265のいずれか一に記載の抗体と、対象におけるFcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延のために前記抗体を使用するための指示書を含む添付文書とを含む、キット。
[実施態様334]
実施態様1~265のいずれか一に記載の抗体と、FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能を増強するために前記抗体を使用するための指示書を含む添付文書とを含む、キット。
[実施態様335]
前記対象がヒトである、実施態様333または334に記載のキット。
<配列表>
SEQUENCE LISTING
<110> Genentech, Inc.
F. Hoffmann-La Roche AG
<120> HUMANIZED AND AFFINITY MATURED ANTIBODIES TO FcRH5 AND METHODS OF
USE
<130> 50474-134WO2
<150> US 62/180,459
<151> 2015-06-16
<160> 215
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa is Ala or Pro
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<223> Xaa is Met, Gly, or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa is Ser, Asp, or Pro
<400> 2
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is Ser or Pro
<400> 3
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa is Ser or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa is Ile or Leu
<400> 4
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1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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Ser Xaa Xaa Xaa Arg Tyr Xaa
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<223> Xaa is Gln or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is Ser or Pro
<400> 6
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 7
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met Ser
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Val Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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<213> Artificial Sequence
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His Tyr Tyr Gly Ser Pro Asp Tyr Ala Leu Asp Asn
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<211> 11
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
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Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile Val Val
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 12
Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Asn Leu Val Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 13
Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Asn Ile Val Val
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 14
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Leu Val Val
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Ser Gly Tyr Asn Arg Tyr Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr Thr
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Gln Gln Gln Tyr Ser Pro Pro Tyr Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Gln Gln Gln Phe Gln Pro Pro Tyr Thr
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Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
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Gln Gln Gln Tyr Gln Pro Pro Tyr Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
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Gln Gln His Tyr Gln Pro Pro Tyr Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 26
Gly Ile Asp Leu Ser Ser Tyr Ala Met Gly
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
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Thr Ile Gly Thr Gly Gly Thr Pro Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 28
Ala Arg Asp Met Tyr Thr Gly Ser Ile Tyr Tyr Asp Met
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 29
Gln Ser Ser Gln Ser Val Phe Asn Asn Ala Gln Leu Ser
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 31
Leu Gly Ala Tyr Thr Asp Asp Ala Asp Asn Ala
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 32
Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr Ala Met His
1 5 10
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 33
Met Ile Ser Ser Ser Ser Gly Asn Thr Asn Phe Asn Gln Lys Phe Met
1 5 10 15
Asp
<210> 34
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 34
Ala Arg Trp Ser Tyr Tyr Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Ser Ala Asp Ser Ser Val Asp Tyr Ile His
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 37
Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Leu Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 38
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Val Ile His
1 5 10
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 39
Tyr Ile Ser Pro Tyr Asn Asp Tyr Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Glu
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 40
Ala Arg Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 41
Ser Ala Ser Ser Ser Val Asp Tyr Met His
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 43
Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 44
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is Glu, Ser, or Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Xaa is Ser or Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa is Leu or Thr
<400> 44
Xaa Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Xaa Xaa Thr
20 25 30
<210> 45
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Val or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa is Leu or Ile
<400> 45
Trp Xaa Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Xaa Gly
1 5 10
<210> 46
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 46
Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Asn
20 25 30
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 47
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 49
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa is Ala or Ser
<400> 49
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Xaa Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 50
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 50
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 51
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 51
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 52
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 52
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr
20 25 30
<210> 53
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 53
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Thr Thr
20 25 30
<210> 54
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 54
Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 55
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 55
Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 56
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 56
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 57
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 57
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 58
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 58
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser
20 25
<210> 59
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 59
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 60
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Ser Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 61
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 61
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 62
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 62
Asp Ala Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr
20
<210> 63
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 63
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 64
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 64
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 65
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 65
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 66
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 66
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Val
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser
20 25
<210> 67
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 67
Trp Val Lys Gln Ser His Thr Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 68
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 68
Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr Leu Glu
1 5 10 15
Leu Ala Arg Leu Thr Phe Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 69
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 69
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 70
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 70
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys
20
<210> 71
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 71
Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asn Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 72
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 72
Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 73
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 73
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
1 5 10
<210> 74
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 74
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 75
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<212> PRT
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Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Met Tyr Thr Gly Ser Ile Tyr Tyr Asp Met Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 109
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 109
Asp Ala Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Phe Asn Asn
20 25 30
Ala Gln Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ala Tyr Thr Asp
85 90 95
Asp Ala Asp Asn Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 110
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 110
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Val
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Lys Gln Ser His Thr Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Ser Ser Ser Ser Gly Asn Thr Asn Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Met Asp Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ala Arg Leu Thr Phe Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Ser Tyr Tyr Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 111
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 111
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Asp Ser Ser Val Asp Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asn Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 112
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Met Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Pro Tyr Asn Asp Tyr Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Glu Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 113
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 113
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Asp Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Lys Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 114
<211> 977
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Met Leu Leu Trp Val Ile Leu Leu Val Leu Ala Pro Val Ser Gly Gln
1 5 10 15
Phe Ala Arg Thr Pro Arg Pro Ile Ile Phe Leu Gln Pro Pro Trp Thr
20 25 30
Thr Val Phe Gln Gly Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Gly Phe Arg
35 40 45
Phe Tyr Ser Pro Gln Lys Thr Lys Trp Tyr His Arg Tyr Leu Gly Lys
50 55 60
Glu Ile Leu Arg Glu Thr Pro Asp Asn Ile Leu Glu Val Gln Glu Ser
65 70 75 80
Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Ala Gln Gly Ser Pro Leu Ser Ser Pro Val
85 90 95
His Leu Asp Phe Ser Ser Ala Ser Leu Ile Leu Gln Ala Pro Leu Ser
100 105 110
Val Phe Glu Gly Asp Ser Val Val Leu Arg Cys Arg Ala Lys Ala Glu
115 120 125
Val Thr Leu Asn Asn Thr Ile Tyr Lys Asn Asp Asn Val Leu Ala Phe
130 135 140
Leu Asn Lys Arg Thr Asp Phe His Ile Pro His Ala Cys Leu Lys Asp
145 150 155 160
Asn Gly Ala Tyr Arg Cys Thr Gly Tyr Lys Glu Ser Cys Cys Pro Val
165 170 175
Ser Ser Asn Thr Val Lys Ile Gln Val Gln Glu Pro Phe Thr Arg Pro
180 185 190
Val Leu Arg Ala Ser Ser Phe Gln Pro Ile Ser Gly Asn Pro Val Thr
195 200 205
Leu Thr Cys Glu Thr Gln Leu Ser Leu Glu Arg Ser Asp Val Pro Leu
210 215 220
Arg Phe Arg Phe Phe Arg Asp Asp Gln Thr Leu Gly Leu Gly Trp Ser
225 230 235 240
Leu Ser Pro Asn Phe Gln Ile Thr Ala Met Trp Ser Lys Asp Ser Gly
245 250 255
Phe Tyr Trp Cys Lys Ala Ala Thr Met Pro Tyr Ser Val Ile Ser Asp
260 265 270
Ser Pro Arg Ser Trp Ile Gln Val Gln Ile Pro Ala Ser His Pro Val
275 280 285
Leu Thr Leu Ser Pro Glu Lys Ala Leu Asn Phe Glu Gly Thr Lys Val
290 295 300
Thr Leu His Cys Glu Thr Gln Glu Asp Ser Leu Arg Thr Leu Tyr Arg
305 310 315 320
Phe Tyr His Glu Gly Val Pro Leu Arg His Lys Ser Val Arg Cys Glu
325 330 335
Arg Gly Ala Ser Ile Ser Phe Ser Leu Thr Thr Glu Asn Ser Gly Asn
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Lys Pro Ser Lys Ala
355 360 365
Val Ser Leu Ser Val Thr Val Pro Val Ser His Pro Val Leu Asn Leu
370 375 380
Ser Ser Pro Glu Asp Leu Ile Phe Glu Gly Ala Lys Val Thr Leu His
385 390 395 400
Cys Glu Ala Gln Arg Gly Ser Leu Pro Ile Leu Tyr Gln Phe His His
405 410 415
Glu Gly Ala Ala Leu Glu Arg Arg Ser Ala Asn Ser Ala Gly Gly Val
420 425 430
Ala Ile Ser Phe Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys
435 440 445
Thr Ala Asp Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Lys Ala Val Ser Leu
450 455 460
Ser Val Thr Val Pro Val Ser His Pro Val Leu Thr Leu Ser Ser Ala
465 470 475 480
Glu Ala Leu Thr Phe Glu Gly Ala Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val
485 490 495
Gln Arg Gly Ser Pro Gln Ile Leu Tyr Gln Phe Tyr His Glu Asp Met
500 505 510
Pro Leu Trp Ser Ser Ser Thr Pro Ser Val Gly Arg Val Ser Phe Ser
515 520 525
Phe Ser Leu Thr Glu Gly His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp
530 535 540
Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Glu Val Val Ser Leu Phe Val Thr
545 550 555 560
Val Pro Val Ser Arg Pro Ile Leu Thr Leu Arg Val Pro Arg Ala Gln
565 570 575
Ala Val Val Gly Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Pro Arg Gly
580 585 590
Ser Pro Pro Ile Leu Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly
595 600 605
Ser Ser Ser Ala Pro Ser Gly Gly Glu Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu
610 615 620
Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu
625 630 635 640
Val Ala Gln His Ser Asp Thr Ile Ser Leu Ser Val Ile Val Pro Val
645 650 655
Ser Arg Pro Ile Leu Thr Phe Arg Ala Pro Arg Ala Gln Ala Val Val
660 665 670
Gly Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Ser Pro
675 680 685
Ile Leu Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Lys Ile Ser
690 695 700
Ala Pro Ser Gly Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Thr Glu
705 710 715 720
His Ser Gly Ile Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Leu Glu Ala Gln
725 730 735
Arg Ser Glu Met Val Thr Leu Lys Val Ala Val Pro Val Ser Arg Pro
740 745 750
Val Leu Thr Leu Arg Ala Pro Gly Thr His Ala Ala Val Gly Asp Leu
755 760 765
Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Leu Ile Leu Tyr
770 775 780
Arg Phe Phe His Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn Arg Ser Ser Pro Ser
785 790 795 800
Gly Gly Ala Ser Leu Asn Leu Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn
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Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Gln Arg Ser Glu Thr
820 825 830
Val Thr Leu Tyr Ile Thr Gly Leu Thr Ala Asn Arg Ser Gly Pro Phe
835 840 845
Ala Thr Gly Val Ala Gly Gly Leu Leu Ser Ile Ala Gly Leu Ala Ala
850 855 860
Gly Ala Leu Leu Leu Tyr Cys Trp Leu Ser Arg Lys Ala Gly Arg Lys
865 870 875 880
Pro Ala Ser Asp Pro Ala Arg Ser Pro Ser Asp Ser Asp Ser Gln Glu
885 890 895
Pro Thr Tyr His Asn Val Pro Ala Trp Glu Glu Leu Gln Pro Val Tyr
900 905 910
Thr Asn Ala Asn Pro Arg Gly Glu Asn Val Val Tyr Ser Glu Val Arg
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Ile Ile Gln Glu Lys Lys Lys His Ala Val Ala Ser Asp Pro Arg His
930 935 940
Leu Arg Asn Lys Gly Ser Pro Ile Ile Tyr Ser Glu Val Lys Val Ala
945 950 955 960
Ser Thr Pro Val Ser Gly Ser Leu Phe Leu Ala Ser Ser Ala Pro His
965 970 975
Arg
<210> 115
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 115
Ser Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 116
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 116
Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 117
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is Tyr or Ala
<400> 117
Asp Gly Tyr Ser Arg Xaa Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 118
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 118
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 119
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 119
Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser
1 5
<210> 120
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is Lys or Thr
<400> 120
Xaa Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr
1 5
<210> 121
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 121
Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 122
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 122
Asp Gly Tyr Ser Arg Ala Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 123
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 123
Lys Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr
1 5
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 124
Thr Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr
1 5
<210> 125
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 125
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr
20 25 30
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 126
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 127
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 127
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 128
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 129
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys
20
<210> 130
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 130
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 131
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 131
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 132
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 132
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 133
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 133
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 134
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 134
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 135
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 135
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Ala Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<210> 136
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 136
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
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<210> 137
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 137
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 138
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 138
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln
85 90 95
Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 139
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 139
Asn Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 140
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 140
Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 141
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 141
Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 142
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 142
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 143
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 143
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 144
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 144
Thr Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr
1 5
<210> 145
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 145
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 146
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 146
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 147
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 147
Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 148
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 149
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 149
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys
20
<210> 150
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 150
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 151
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 151
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 152
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 152
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 153
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 153
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 154
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln
85 90 95
Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 155
Gly Tyr Thr Met Asn
1 5
<210> 156
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
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<221> MISC_FEATURE
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Xaa
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<211> 13
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 157
Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 158
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 159
Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser
1 5
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 160
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1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 161
Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 162
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 162
Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 163
Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 164
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 164
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr
20 25 30
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 165
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 166
Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 167
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 168
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1 5 10 15
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20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 169
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1 5 10 15
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 170
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 171
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
1 5 10
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 172
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1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 173
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 173
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 174
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 174
Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys
1 5 10 15
Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys
20 25
<210> 175
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 175
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ala Phe Met Ser
1 5 10 15
<210> 176
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 176
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Gly Ser
1 5 10 15
<210> 177
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 177
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 178
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met Pro
1 5 10 15
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<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 179
Ser Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr
20 25 30
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<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 180
Phe Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr
20 25 30
<210> 181
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 181
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Pro Leu Thr
20 25 30
<210> 182
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 182
Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 183
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 183
Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Met
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Asn
20 25 30
<210> 184
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 184
Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ser Asp Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Asn
20 25 30
<210> 185
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 185
Ser Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 186
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 187
Phe Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 188
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 189
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 189
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Pro Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 190
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 191
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1 5 10 15
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20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 192
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 192
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 193
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 193
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 194
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 194
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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<210> 195
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 195
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
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20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ala Phe Met
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 196
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 196
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
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50 55 60
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100 105
<210> 197
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 197
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<210> 198
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 198
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 199
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 199
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 200
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 201
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Pro Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 202
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 202
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 203
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Met Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 204
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 204
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 205
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 205
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Asp Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 206
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 206
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 207
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 207
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Pro Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 208
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 208
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 209
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 209
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Val
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 210
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 210
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Leu
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 211
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 211
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Thr Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Val
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 212
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 212
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Leu
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 213
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 213
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Val
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Asn His Tyr Tyr Gly Ser Pro Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 214
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 214
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Leu
20 25 30
Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 215
<211> 975
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 215
Met Leu Leu Trp Val Ile Leu Leu Val Leu Ala Pro Val Ser Gly Gln
1 5 10 15
Phe Val Arg Thr Tyr Lys Ser His Phe Leu Gln Pro Pro Trp Thr Thr
20 25 30
Val Phe Arg Gly Glu Arg Val Asn Leu Thr Cys Lys Gly Phe Gly Phe
35 40 45
Tyr Ser Ser Gln Lys Thr Lys Trp Tyr Tyr Arg His Leu Gly Lys Glu
50 55 60
Ile Ser Arg Glu Thr Gln Lys Asn Thr Leu Glu Val Gln Glu Ser Gly
65 70 75 80
Glu Tyr Arg Cys Gln Ala Gln Gly Ser Pro Leu Ser Ser Pro Val Ser
85 90 95
Leu Asp Phe Ser Ser Ala Ser Leu Ile Leu Gln Ala Pro Leu Ser Val
100 105 110
Phe Glu Gly Asp Ser Val Val Leu Arg Cys Arg Ala Lys Ala Glu Val
115 120 125
Thr Leu Lys Thr Thr Ile Tyr Lys Asn Glu Asn Val Leu Ala Phe Leu
130 135 140
Asn Lys Ser Thr Asp Phe His Ile Ser His Ala Ser Leu Lys Asp Asn
145 150 155 160
Gly Ala Tyr Arg Cys Thr Gly Tyr Lys Glu Thr Cys Cys Leu Val Ser
165 170 175
Ser Asn Thr Val Lys Ile Gln Val Gln Glu Ser Phe Thr Arg Pro Val
180 185 190
Leu Arg Val Ser Ser Phe Gln Pro Ile Ser Gly Ser Pro Val Thr Leu
195 200 205
Thr Cys Glu Thr Gln Leu Ser Leu Glu Arg Ser Asp Val Pro Leu Gln
210 215 220
Phe Cys Phe Phe Arg Asn Asp Gln Met Leu Gly Ser Gly Cys Ser Leu
225 230 235 240
Ser Pro Lys Phe Arg Ile Thr Ala Met Trp Ser Lys Asp Ser Gly Ser
245 250 255
Tyr Trp Cys Lys Ala Ala Thr Met Cys Tyr Asp Thr Thr Ser Asn Ser
260 265 270
Leu Arg Ser Trp Ile Gln Val Leu Ile Pro Ala Ser His Pro Val Leu
275 280 285
Thr Leu Ser Pro Glu Lys Ala Leu Asn Phe Glu Gly Thr Lys Val Lys
290 295 300
Leu His Cys Glu Thr Gln Glu Asp Ser Leu Arg Thr Leu Tyr Lys Phe
305 310 315 320
Tyr His Asp Gly Val Pro Leu Arg Tyr Lys Ser Val Arg Cys Glu Lys
325 330 335
Gly Ala Ser Ile Ser Phe Ser Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Asn Tyr
340 345 350
Tyr Cys Thr Ala Asp Asn Gly His Gly Ala Lys Pro Ser Glu Ala Val
355 360 365
Ser Leu Ser Val Thr Val Pro Val Ser Arg Pro Val Leu Thr Leu Ser
370 375 380
Ser Ala Glu Asp Leu Ile Ser Glu Gly Ala Lys Leu Thr Leu His Cys
385 390 395 400
Glu Ala Gln Arg Gly Ser Leu Pro Ile Val Tyr Gln Phe His His Glu
405 410 415
Asn Ala Ser Leu Gly Asn Arg Ser Ala His Ser Ala Gly Gly Val Ala
420 425 430
Ile Ser Phe Ser Leu Thr Ala Asp His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys Thr
435 440 445
Ala Asn Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Glu Ala Val Ser Leu Ser
450 455 460
Ile Thr Val Pro Val Ser Arg Pro Val Leu Thr Leu Ser Ser Ala Glu
465 470 475 480
Ala Leu Thr Phe Glu Gly Ala Thr Val Thr Leu Tyr Cys Glu Val Gln
485 490 495
Arg Gly Ser Pro Arg Ile Leu Tyr Gln Phe Tyr His Glu Asp Val Pro
500 505 510
Leu Gly Ser Asn Ser Thr Pro Ser Val Gly Lys Val Ser Phe Ser Phe
515 520 525
Ser Leu Thr Ala Ala His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp Asn
530 535 540
Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Glu Ala Val Ser Leu Phe Val Thr Val
545 550 555 560
Pro Val Ser Arg Pro Ile Leu Thr Leu Arg Val Pro Arg Ala Gln Ala
565 570 575
Val Val Gly Asp Leu Leu Glu Leu Arg Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser
580 585 590
Pro Pro Ile Met Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Ser
595 600 605
Ser Ser Val Pro Ser Gly Gly Glu Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr
610 615 620
Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu Val
625 630 635 640
Ala Gln His Ser Asp Thr Ile Ser Leu Ser Val Ile Val Pro Val Ser
645 650 655
Arg Pro Ile Leu Thr Phe Arg Ala Pro Arg Ala Gln Ala Val Val Gly
660 665 670
Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Ser Pro Ile
675 680 685
Leu Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Lys Ile Ser Ala
690 695 700
Pro Ser Gly Gly Gly Ala Tyr Phe Asn Leu Ser Leu Thr Thr Glu His
705 710 715 720
Ser Gly Ile Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Leu Glu Ala Gln Arg
725 730 735
Ser Glu Met Val Thr Leu Lys Val Ala Val Pro Val Ser Arg Pro Val
740 745 750
Leu Thr Leu Arg Ala Pro Arg Ala Gln Val Ala Val Gly Asp Leu Leu
755 760 765
Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Leu Ile Leu Tyr Gln
770 775 780
Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn Ser Ser Ala Leu Ser Gly
785 790 795 800
Gly Ala Phe Phe Asn Leu Ser Leu Thr Ala Glu His Gly Asn Tyr Ser
805 810 815
Cys Glu Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Gln Arg Ser Glu Thr Val Thr
820 825 830
Leu Tyr Leu Thr Gly Leu Thr Glu Asn Arg Ser Gly Pro Val Ala Thr
835 840 845
Gly Val Thr Gly Gly Leu Leu Ser Leu Ala Gly Leu Ala Ala Val Ala
850 855 860
Leu Leu Leu Tyr Cys Trp Leu Ser Arg Lys Ala Gly Arg Glu Pro Ala
865 870 875 880
Ser Asp Pro Cys Arg Ser Pro Ser Asp Leu Asp Ser Gln Glu Pro Thr
885 890 895
Tyr His Asn Val Pro Ala Trp Glu Glu Leu Gln Pro Val Tyr Ser Asn
900 905 910
Val Asn Pro Arg Gly Glu Asn Val Val Tyr Ser Glu Val Arg Ile Ile
915 920 925
Arg Glu Lys Lys Lys His Ala Val Ala Ser Asn Pro Arg His Leu Arg
930 935 940
Asn Lys Gly Ser Cys Ile Ile Tyr Ser Glu Val Lys Val Ala Ser Thr
945 950 955 960
Pro Ala Ser Arg Cys Leu Phe Leu Ala Ser Ser Ala Pro His Arg
965 970 975
Claims (335)
- 抗Fc受容体様5(FcRH5)抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つの超可変領域(HVR):
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、前記抗FcRH5抗体。 - 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号104のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン、(b)配列番号105のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項2に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域フレームワーク領域(FR):
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項2または3に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号104のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項2~5のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号105のアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号106のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号107のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項9に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項9または10に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号106のアミノ酸配列を含む、請求項11に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項9~12のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号107のアミノ酸配列を含む、請求項13に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号106のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号107のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号82のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号83のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項16に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項16または17に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号82のアミノ酸配列を含む、請求項18に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項16~19のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号83のアミノ酸配列を含む、請求項20に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号82のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号83のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号84のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号85のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項23に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項23または24に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号84のアミノ酸配列を含む、請求項25に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項23~26のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号85のアミノ酸配列を含む、請求項27に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号84のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号85のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号86のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号87のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項30に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項30または31に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号86のアミノ酸配列を含む、請求項32に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項30~33のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号87のアミノ酸配列を含む、請求項34に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号86のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号87のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号88のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号89のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項37に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項37または38に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号88のアミノ酸配列を含む、請求項39に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項37~40のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号89のアミノ酸配列を含む、請求項41に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号88のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号90のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号91のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項44に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項44または45に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号90のアミノ酸配列を含む、請求項46に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項44~47のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号91のアミノ酸配列を含む、請求項48に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号90のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号91のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号92のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号93のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項51に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項51または52に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号92のアミノ酸配列を含む、請求項53に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項51~54のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号93のアミノ酸配列を含む、請求項55に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号92のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号93のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号94のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号95のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項58に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項58または59に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号94のアミノ酸配列を含む、請求項60に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項58~61のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号95のアミノ酸配列を含む、請求項62に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号94のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号95のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号96のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号97のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項65に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項65または66に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号96のアミノ酸配列を含む、請求項67に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項65~68のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号97のアミノ酸配列を含む、請求項69に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号96のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号97のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号98のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号99のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項72に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号55のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項72または73に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号98のアミノ酸配列を含む、請求項74に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項72~75のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号99のアミノ酸配列を含む、請求項76に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号98のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号99のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号100のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号101のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項79に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項79または80に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号100のアミノ酸配列を含む、請求項81に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項79~82のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号101のアミノ酸配列を含む、請求項83に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号100のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号101のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号102のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号103のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項86に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項86または87に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号102のアミノ酸配列を含む、請求項88に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項86~89のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号103のアミノ酸配列を含む、請求項90に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号102のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号103のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 次の6つのHVR:
(a)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号110のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号111のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項93に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号66のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号67のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号68のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号69のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項93または94に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号110のアミノ酸配列を含む、請求項95に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号70のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号71のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号72のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号73のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項93~96のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号111のアミノ酸配列を含む、請求項97に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号110のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号111のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 次の6つのHVR:
(a)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号112のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号113のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項100に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号74のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号75のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号76のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号77のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項100または101に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号112のアミノ酸配列を含む、請求項102に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号78のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号79のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号80のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号81のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項100~103のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号113のアミノ酸配列を含む、請求項104に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号112のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号113のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 次の6つのHVR:
(a)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号108のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号109のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項107に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号58のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号60のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号61のアミノ酸配列を含むFR-H4をさらに含む、請求項107または108に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号108のアミノ酸配列を含む、請求項109に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号62のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号63のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号64のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号65のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項107~110のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号109のアミノ酸配列を含む、請求項111に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号108のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号109のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、FcRH5のIg様ドメイン9内のエピトープに結合する、請求項1~113のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記エピトープが、配列番号114のアミノ酸743~850の一部分を含む、請求項114に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記結合ドメインが、ヒトFcRH5もしくはカニクイザル(cyno)FcRH5、または両方に結合する、請求項114または115に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記結合ドメインが、FcRH1、FcRH2、FcRH3、及び/またはFcRH4に特異的に結合しない、請求項116に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約100nM以下のKDでヒトFcRH5に結合する、請求項116または117に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約10pM~約100nMのKDでヒトFcRH5に結合する、請求項118に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約100pM~約100nMのKDでヒトFcRH5に結合する、請求項119に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約1nM~約20nMのKDでヒトFcRH5に結合する、請求項120に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約1nM~約10nMのKDでヒトFcRH5に結合する、請求項121に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約100nM以下のKDでカニクイザルFcRH5に結合する、請求項118~122のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約10pM~約100nMのKDでカニクイザルFcRH5に結合する、請求項123に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約100pM~約100nMのKDでカニクイザルFcRH5に結合する、請求項124に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約1nM~約50nMのKDでカニクイザルFcRH5に結合する、請求項125に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、非グリコシル化部位変異を含む、請求項1~126のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記非グリコシル化部位変異が、置換変異である、請求項127に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記非グリコシル化部位変異が、抗FcRH5抗体のエフェクター機能を低下させる、請求項127または128に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記置換変異が、アミノ酸残基N297、L234、L235、D265、及び/またはP329(EU付番)におけるものである、請求項128または129に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記置換変異が、N297G、N297A、L234A、L235A、D265A、及びP329Gからなる群から選択される、請求項130に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記置換変異が、N297G変異である、請求項131に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、請求項1~132のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、IgG抗体である、請求項1~133のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、FcRH5に結合する抗体断片である、請求項1~134のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体断片が、bis-Fab、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2断片からなる群から選択される、請求項135に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体断片が、bis-Fab断片である、請求項136に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、全長抗体である、請求項1~134のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、単一特異性抗体である、請求項1~138のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、多重特異性抗体である、請求項1~138のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である、請求項140に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記二重特異性抗体が、表面抗原分類3(CD3)に結合する第2の結合ドメインを含む、請求項141に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、CD3のアミノ酸残基Glu6を含むCD3のエピトープに結合する、請求項142に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記エピトープが、CD3のGln1、Asp2、及びMet7からなる群から選択される1つ以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む、請求項143に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、及びGlu6を含む、請求項143または144に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7を含む、請求項143~145のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Glu5を含まない、請求項143~146のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gly3及びGlu5を含まない、請求項143~147のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7からなる、請求項143~148のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、ヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザルCD3ポリペプチドに結合することができる、請求項143~149のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドが、それぞれ、ヒトCD3εポリペプチドまたはカニクイザルCD3εポリペプチドである、請求項150に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドが、それぞれ、ヒトCD3γポリペプチドまたはカニクイザルCD3γポリペプチドである、請求項150に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、約100nM以下のKDでヒトCD3εポリペプチドに結合する、請求項142~152のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、約10pM~約100nMのKDでヒトCD3εポリペプチドに結合する、請求項153に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、約100pM~約50nMのKDでヒトCD3εポリペプチドに結合する、請求項154に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、約1nM~約10nMのKDでヒトCD3εポリペプチドに結合する、請求項155に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号117のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号120のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項142~156のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項157に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号133のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号134のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項158に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号125のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号126のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号127のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む、請求項158または159に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項160に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号129のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号130のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号132のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項158~161のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項162に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項158~163のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項157に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号137のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号138のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項165に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号125のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号126のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号127のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む、請求項165または166に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項167に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号129のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号130のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号132のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項165~168のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項169に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項165~170のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号140のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号141のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号142のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号143のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号144のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項142~156のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号153のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号154のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項172に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号145のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号146のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号147のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号148のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む、請求項172または173に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項174に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号149のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号150のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号151のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号152のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項172~175のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項176に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項172~177のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号156のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項142~156のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項179に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号172のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号173のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項180に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号164のアミノ酸配列を含むFR-H1、
(b)配列番号165のアミノ酸配列を含むFR-H2、
(c)配列番号166のアミノ酸配列を含むFR-H3、及び
(d)配列番号167のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む、請求項180または181に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項182に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号168のアミノ酸配列を含むFR-L1、
(b)配列番号169のアミノ酸配列を含むFR-L2、
(c)配列番号170のアミノ酸配列を含むFR-L3、及び
(d)配列番号171のアミノ酸配列を含むFR-L4をさらに含む、請求項180~183のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項184に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項180~185のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- FcRH5に結合する前記結合ドメインが、荷電領域(CR1)を含むVHドメイン(VH1)、及び荷電領域(CR2)を含むVLドメイン(VL1)を含み、前記VH1内の前記CR1が、前記VL1内の前記CR2と電荷対を形成する、請求項142~186のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR1が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR2が、酸性アミノ酸残基を含む、請求項187に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR1が、Q39K置換変異(EU付番)を含む、請求項188に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR1が、Q39K置換変異からなる、請求項189に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR2が、Q38E置換変異(EU付番)を含む、請求項187~190のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR2が、Q38E置換変異からなる、請求項191に記載の抗FcRH5抗体。
- CD3に結合する前記第2の結合ドメインが、荷電領域(CR3)を含むVHドメイン(VH2)、及び荷電領域(CR4)を含むVLドメイン(VL2)を含み、前記VL2内の前記CR4が、前記VH2内の前記CR3と電荷対を形成する、請求項187~192のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR4が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR3が、酸性アミノ酸残基を含む、請求項193に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR4が、Q38K置換変異(EU付番)を含む、請求項194に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR4が、Q38K置換変異からなる、請求項195に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR3が、Q39E置換変異(EU付番)を含む、請求項193~196のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR3が、Q39E置換変異からなる、請求項197に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記VL1ドメインが、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL1)に連結しており、前記VH1が、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH11)に連結しており、前記CL1が、荷電領域(CR5)を含み、前記CH11が、荷電領域(CR6)を含み、前記CL1内の前記CR5が、前記CH11内の前記CR6と電荷対を形成する、請求項187~198のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR5が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR6が、酸性残基を含む、請求項199に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR5が、V133K置換変異(EU付番)を含む、請求項200に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR5が、V133K置換変異からなる、請求項201に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR6が、S183E置換変異(EU付番)を含む、請求項199~202のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR6が、S183E置換変異からなる、請求項203に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記VL2ドメインが、CLドメイン(CL2)に連結しており、前記VH2が、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、前記CL2が、荷電領域(CR7)を含み、前記CH12が、荷電領域(CR8)を含み、前記CH12内の前記CR8が、前記CL2内の前記CR7と電荷対を形成する、請求項199~204のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR8が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR7が、酸性アミノ酸残基を含む、請求項205に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR8が、S183K置換変異(EU付番)を含む、請求項206に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR8が、S183K置換変異からなる、請求項207に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR7が、V133E置換変異(EU付番)を含む、請求項205~208のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR7が、V133E置換変異からなる、請求項209に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記VL2ドメインが、CLドメイン(CL2)に連結しており、前記VH2が、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、(a)前記CL2が、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、(b)前記CH12が、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む、請求項199~204のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CL2が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む、請求項211に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CL2が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む、請求項212に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CH12が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む、請求項211~213のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CH12が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む、請求項214に記載の抗FcRH5抗体。
- FcRH5に結合する前記結合ドメインが、荷電領域(CR1)を含むVHドメイン(VH1)、及び荷電領域(CR2)を含むVLドメイン(VL1)を含み、前記VL1内の前記CR2が、前記VH1内の前記CR1と電荷対を形成する、請求項142~186のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR2が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR1が、酸性アミノ酸残基を含む、請求項216に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR2が、Q38K置換変異(EU付番)を含む、請求項217に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR2が、Q38K置換変異からなる、請求項218に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR1が、Q39E置換変異(EU付番)を含む、請求項216~219のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR1が、Q39E置換変異からなる、請求項220に記載の抗FcRH5抗体。
- CD3に結合する前記第2の結合ドメインが、荷電領域(CR3)を含むVHドメイン(VH2)、及び荷電領域(CR4)を含むVLドメイン(VL2)を含み、前記VH2内の前記CR3が、前記VL2内の前記CR4と電荷対を形成する、請求項216~221のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR3が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR4が、酸性アミノ酸残基を含む、請求項222に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR3が、Q39K置換変異(EU付番)を含む、請求項223に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR3が、Q39K置換変異からなる、請求項224に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR4が、Q38E置換変異(EU付番)を含む、請求項222~225のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR4が、Q38E置換変異からなる、請求項225に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記VL1ドメインが、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL1)に連結しており、前記VH1が、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH11)に連結しており、前記CL1が、荷電領域(CR5)を含み、前記CH11が、荷電領域(CR6)を含み、前記CH11内の前記CR6が、前記CL1内の前記CR5と電荷対を形成する、請求項216~227のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR6が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR5が、酸性アミノ酸残基を含む、請求項228に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR6が、S183K置換変異(EU付番)を含む、請求項229に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR6が、S183K置換変異からなる、請求項230に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR5が、V133E置換変異(EU付番)を含む、請求項228~231のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR5が、V133E置換変異からなる、請求項232に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記VL2ドメインが、CLドメイン(CL2)に連結しており、前記VH2が、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、前記CL2が、荷電領域(CR7)を含み、前記CH12が、荷電領域(CR8)を含み、前記CL2内の前記CR7が、前記CH12内の前記CR8と荷電対を形成する、請求項228~233のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR7が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR8が、酸性残基を含む、請求項234に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR7が、V133K置換変異(EU付番)を含む、請求項235に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR7が、V133K置換変異からなる、請求項236に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR8が、S183E置換変異(EU付番)を含む、請求項234~237のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR8が、S183E置換変異からなる、請求項238に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記VL2ドメインが、CLドメイン(CL2)に連結しており、前記VH2が、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、(a)前記CL2が、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、(b)前記CH12が、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む、請求項228~233のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CL2が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む、請求項240に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CL2が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む、請求項241に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CH12が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む、請求項240~242のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CH12が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む、請求項243に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、1つ以上の重鎖定常ドメインを含み、前記1つ以上の重鎖定常ドメインが、第1のCH2ドメイン(CH21)、第1のCH3ドメイン(CH31)、第2のCH2ドメイン(CH22)、及び第2のCH3ドメイン(CH32)から選択される、請求項187~244のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記1つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも1つが、別の重鎖定常ドメインと対になる、請求項245に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CH31及び前記CH32が、各々、隆起(P1)または空洞(C1)を含み、前記CH31内の前記P1または前記C1が、それぞれ、前記CH32内の前記C1または前記P1に位置付け可能である、請求項246に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CH31及び前記CH32が、前記P1と前記C1との界面で交わる、請求項247の抗FcRH5抗体。
- 前記CH21及び前記CH22が、各々、(P2)または空洞(C2)を含み、前記CH21内の前記P2または前記C2が、それぞれ、前記CH22内の前記C2または前記P2に位置付け可能である、請求項245~249のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CH21及び前記CH22が、前記P2と前記C2との界面で交わる、請求項249に記載の抗FcRH5抗体。
- FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アーム及び前記抗CD3アームが、各々、N297G置換変異(EU付番)を含み、
前記抗FcRH5アームが、T366W置換変異を含み、前記抗CD3アームが、T366S、L368A、及びY407V置換変異を含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。 - 前記抗FcRH5抗体が、約10ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、請求項1~8、114~164、及び187~259のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、マウスにおいて約10ml/kg/日~約20ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、請求項260に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、マウスにおいて約12ml/kg/日~約16ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、請求項261に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約20ml/kg/日~約40ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、請求項260~262のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約25ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、請求項263に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約30ml/kg/日~約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、請求項264に記載の抗FcRH5抗体。
- 請求項1~265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体をコードする単離核酸、またはFcRH5に結合するその結合ドメインを含むその一部分。
- 請求項266に記載の単離核酸を含むベクター。
- 請求項267に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、哺乳動物細胞である、請求項268に記載の宿主細胞。
- 前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項269に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、原核細胞である、請求項268に記載の宿主細胞。
- 前記原核細胞が、E.coli細胞である、請求項271に記載の宿主細胞。
- 請求項268に記載の宿主細胞を培養培地中で培養することを含む、請求項1~265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体の産生方法。
- 前記方法が、前記宿主細胞または前記培養培地から前記抗FcRH5抗体を回収することをさらに含む、請求項273に記載の方法。
- CD3に結合する結合ドメインを含む抗CD3抗体をコードする第2の核酸を含む第2の宿主細胞を培養することをさらに含む、請求項273に記載の方法。
- 前記宿主細胞が共培養される、請求項275に記載の方法。
- 前記方法が、前記宿主細胞または前記培養培地から前記二重特異性抗FcRH5抗体を回収することをさらに含む、請求項275または276に記載の方法。
- 請求項1~265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体と、細胞傷害剤とを含む、免疫複合体。
- 請求項1~265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体を含む組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤または希釈剤をさらに含む、請求項279に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、担体、安定剤、または防腐剤である、請求項280に記載の組成物。
- 前記組成物が、薬学的組成物である、請求項281に記載の組成物。
- 前記組成物が、PD-1軸結合拮抗薬または追加の治療剤をさらに含む、請求項279~282のいずれか1項に記載の組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1~265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- FcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、治療または遅延に使用するための、請求項1~265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能の増強に使用するための、請求項1~265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、請求項285または286に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記B細胞癌が、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、及び濾胞性リンパ腫(FL)からなる群から選択される、請求項287に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記B細胞癌がMMである、請求項288に記載の抗FcRH5抗体。
- 対象におけるFcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延のための医薬品の製造における、請求項1~265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体、または請求項279~283のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能を増強するための医薬品の製造における、請求項1~265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体、または請求項279~283のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、請求項290または291に記載の使用。
- 前記B細胞癌が、MM、CLL、MCL、DLBCL、及びFLからなる群から選択される、請求項292に記載の使用。
- 前記B細胞癌がMMである、請求項293に記載の使用。
- FcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象における治療方法または遅延方法であって、請求項1~265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- FcRH5陽性癌を有する対象における免疫機能の増強方法であって、請求項1~265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体を有効量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、請求項295または296に記載の方法。
- 前記B細胞癌が、MM、CLL、MCL、DLBCL、及びFLからなる群から選択される、請求項297に記載の方法。
- 前記B細胞癌がMMである、請求項298に記載の方法。
- 前記抗FcRH5抗体が、(a)標的細胞上に位置するFcRH5分子、及び(b)免疫エフェクター細胞上に位置するCD3分子に結合する、請求項295~299のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗FcRH5抗体が、前記FcRH5分子及び前記CD3分子に結合した後に前記免疫エフェクター細胞を活性化させる、請求項300に記載の方法。
- 前記活性化された免疫エフェクター細胞が、前記標的細胞に対して細胞傷害作用及び/またはアポトーシス作用を及ぼすことができる、請求項301に記載の方法。
- 前記標的細胞が、形質細胞である、請求項300~302のいずれか1項に記載の方法。
- 前記形質細胞が、短命形質細胞である、請求項303に記載の方法。
- 前記形質細胞が、長命形質細胞である、請求項303に記載の方法。
- 前記形質細胞が、骨髄腫細胞である、請求項303~305のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約0.01mg/kg/週~約50mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、請求項295~306のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約0.1mg/kg/週~約10mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、請求項307に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約1mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、請求項308に記載の方法。
- PD-1軸結合拮抗薬及び/または追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項295~309のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD-1軸結合拮抗薬または追加の治療剤が、前記抗FcRH5抗体の投与の前または後に投与される、請求項310に記載の方法。
- 前記PD-1軸結合拮抗薬または追加の治療剤が、前記抗FcRH5抗体と同時に投与される、請求項311に記載の方法。
- 前記PD-1軸結合拮抗薬が、PD-L1結合拮抗薬、PD-1結合拮抗薬、及びPD-L2結合拮抗薬からなる群から選択される、請求項310~312のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD-1軸結合拮抗薬が、PD-L1結合拮抗薬である、請求項313に記載の方法。
- 前記PD-L1結合拮抗薬が、MPDL3280A(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(デュルバルマブ)、及びMSB0010718C(アベルマブ)からなる群から選択される、請求項314に記載の方法。
- 前記PD-L1結合拮抗薬が、MPDL3280A(アテゾリズマブ)である、請求項315に記載の方法。
- 前記PD-1軸結合拮抗薬が、PD-1結合拮抗薬である、請求項313に記載の方法。
- 前記PD-1結合拮抗薬が、MDX 1106(ニボルマブ)、MK-3475(ペムブロリズマブ)、CT-011(ピディリズマブ)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、及びBGB-108からなる群から選択される、請求項317に記載の方法。
- 前記PD-1軸結合拮抗薬が、PD-L2結合拮抗薬である、請求項313に記載の方法。
- 前記PD-L2結合拮抗薬が、抗体またはイムノアドヘシンである、請求項319に記載の方法。
- ステロイド、免疫調節薬(IMiD)、プロテオソーム阻害剤(PI)、またはそれらの組み合わせを前記対象に投与することをさらに含む、請求項295~320のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ステロイドが、グルココルチコイドである、請求項321に記載の方法。
- 前記グルココルチコイドが、デキサメタゾンである、請求項322に記載の方法。
- 前記IMiDが、レナリドミドである、請求項321に記載の方法。
- 前記PIが、ボルテゾミブである、請求項321に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD-1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを、静脈内に、皮下に、筋肉内に、局所的に、経口的に、経皮に、腹腔内に、眼窩内に、植え込みにより、吸入により、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与することを含む、請求項295~325のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD-1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを静脈内に投与することを含む、請求項326に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD-1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを皮下に投与することを含む、請求項326に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項295~328のいずれか1項に記載の方法。
- 対象からの生体試料中のFcRH5の検出方法であって、前記方法が、
(a)前記生体試料を、請求項1~265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体と、前記生体試料中で自然発生のFcRH5に前記抗FcRH5抗体が結合することを許容する条件下で接触させることと、
(b)前記生体試料中で前記抗FcRH5抗体と自然発生のFcRH5との複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む、前記方法。 - 前記生体試料が血液試料である、請求項330に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項330または331に記載の方法。
- 請求項1~265のいずれか1項に記載の抗体と、対象におけるFcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延のために前記抗体を使用するための指示書を含む添付文書とを含む、キット。
- 請求項1~265のいずれか1項に記載の抗体と、FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能を増強するために前記抗体を使用するための指示書を含む添付文書とを含む、キット。
- 前記対象がヒトである、請求項333または334に記載のキット。
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