JP5128935B2 - ヒト化抗TGF−β抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法119条の下に、2004年3月31日出願の米国仮出願第60/558,290号の優先権を主張し、この仮出願全体を出典明記により本明細書に包含する。
本発明は、ヒト化抗TGF-β抗体、及びその調整方法及びTGF-β関連疾患の治療方法におけるその使用に関する。例えば、本願の抗体は免疫親和性精製、免疫アッセイ、インビボ撮像、放射性レセプターアッセイ、及びTGF-β活性、特にTGF-β1活性に拮抗することを目的とする処置に有用である。
トランスフォーミング成長因子-β(TGF-β)は、当初、正常な線維芽細胞を足場依存性の成長が可能な細胞に転化する能力に由来して称された多機能サイトカインである。造血性細胞及び腫瘍細胞によって主に生産されるTGF-βは様々な正常組織起源及び腫瘍性組織起源(Sporn等, Science, 233: 532 (1986))の細胞の成長及び分化を調節、すなわち亢進又は阻害することができ、様々な間質性因子の形成及び合成を刺激しうる。TGF-β及びその機能の概説については、Sporn等, J. Cell Biol., 105: 1039-1045 (1987)及びSpornとRoberts, Nature, 332: 217-219 (1988)を参照。
それらは、多くの増殖的及び非増殖的な細胞過程、例えば細胞増殖や分化、胚発生、細胞外基質形成、骨発達、創傷治癒、造血、及び免疫や炎症性の応答に関与することが知られている。Pircher等, Biochem. Biophys. Res. Commun., 136: 30-37 (1986);Wakefield等, Growth Factors, 1: 203-218 (1989);Roberts及びSporn, 419-472頁, Handbook of Experimental Pharmacology M.B. Sporn & A.B. Roberts編集 (Springer, Heidelberg, 1990);Massague等, Annual Rev. Cell Biol., 6: 597-646 (1990);Singer及びClark, New Eng. J. Med., 341: 738-745 (1999)。また、TGF-βは腸粘膜の疾患の治療及び予防にも用いられる。国際公報2001/24813。
現在同定されたTGF-βには少なくとも5つの型、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4及びTGF-β5がある。様々な種、例えば、ヒト、マウス、ミドリザル、ブタ、ウシ、ひな及びカエル、及び様々な身体供給源、例えば骨、血小板又は胎盤からTGF-βのファミリーを精製する好適な方法、組換え細胞培養物内でそれを産生する好適な方法、及びその活性を検出する好適な方法が公知である。例として、Derynck等, Nature, 316: 701-705 (1985);1986年12月10日出願の欧州特許公開番号200,341、1986年1月22日出願の欧州特許公開番号169,016、1988年5月25日出願の欧州特許公開番号268,561及び1988年5月18日出願の欧州特許公開番号267,463;米国特許第4,774,322号;Cheifetz等, Cell, 48: 409-415 (1987);Jakowlew等, Molecular Endocrin., 2: 747-755 (1988);Dijke等, Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.), 85: 4715-4719 (1988);Derynck等, J. Biol. Chem., 261: 4377-4379 (1986);Sharples等, DNA, 6: 239-244 (1987);Derynck等, Nucl. Acids. Res., 15: 3188-3189 (1987);Derynck等, Nucl. Acids. Res., 15: 3187 (1987);Derynck等, EMBO J., 7: 3737-3743 (1988));Seyedin等, J. Biol. Chem., 261: 5693-5695 (1986);Madisen等, DNA, 7: 1-8 (1988);及びHanks等, Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.), 85: 79-82 (1988)を参照し、これら文献の内容全体は出典明記により特別に組み込まれる。
TGF-β4及びTGF-β5はそれぞれ、ニワトリ軟骨細胞cDNAライブラリ(Jakowlew等, Molec. Endocrinol., 2: 1186-1195 (1988))及びカエル卵母細胞cDNAライブラリからクローニングした。カエル卵母細胞cDNAライブラリは、他のタイプのTGF-βの一以上の配列から得られるプローブを用いてスクリーニングすることができる。TGF-β4 mRNAは、ニワトリ胚軟骨細胞において検出可能であるが、発生胚又はニワトリ胚線維芽細胞のTGF-β3 mRNAよりはるかに少ない。TGF-β5 mRNAは、神経胚状態を越えたカエル胚及びアフリカツメガエルオタマジャクシ(XTC)細胞において発現される。
TGF-β活性レベルの増加は、限定されるものではないが、以下のような多数の病理学的条件に関与される:(i)創傷治癒の間の線維形成、瘢痕化及び粘着力;(ii)肺、肝臓及び腎臓の線維形成疾患;(iii)アテローム性動脈硬化及び動脈硬化症;(iv)特定のタイプの癌、例えば前立腺癌、消化系の神経内分泌腫瘍、頸部癌、神経膠芽腫及び胃癌;(v)血管障害、脈管障害、ネフロパシ;(vi)全身性硬化症;(vii)ウィルス感染、例えばC型肝炎及びHIV;及び(viii)免疫学的及び炎症性疾患及び欠乏症、例えば関節リウマチ。TGF-βによる免疫応答及び炎症性応答の調整は、以下を含む:(i)全てのT細胞サブセット増殖の阻害;(ii)Bリンパ球の増殖及び機能に対する抑制効果;(iii)ナチュラルキラー細胞活性及びT細胞応答の下方制御;(iv)免疫細胞によるサイトカイン産生の制御;(v)マクロファージ機能の制御;及び(vi)白血球漸増及び活性化。
国際公報1984/001106は、TGF-β1及び細胞増殖の促進及び組織修復、、創傷治癒及び外傷の治療への用途を開示している。米国特許第4,806,523号は、TGF-β1及びTGF-β2が抗炎症作用を有し、分裂促進因子刺激性T細胞増殖及びB細胞活性化のインヒビターであることを開示している。また、TGF-βが造血及びリンパ生成の中心であること、それゆえにTGF-βは造血又はリンパ生成の不調又は機能不全に関連する徴候を治療するために有用であり得ることが報告されている。
TGF-βに対する抗体を用いて治療しうる他の疾患には、成人呼吸窮迫症候群、肝硬変、心筋梗塞後、血管形成再狭窄後、ケロイド瘢痕、及び強皮症が含まれる。骨粗鬆症におけるTGF-β2の発現レベルの上昇は(Erlenbacher等 J. Cell Biol., 132: 195-210 (1996))、TGF-β2に対する抗体によって潜在的に治療できる疾患であることを意味する。
多数の深刻な病的状態にTGF-βが関与していることから、TGF-βのインヒビターを発達させることがとても注目されている。TGF-βインヒビターの提案の多くは抗体を伴っていた。
TGF-βに対するモノクローナル抗体は、ニワトリを免疫化して、B細胞を不死化することによって産生し、例えば米国特許第6,143,559号にて説明したように、疾患の診断及び受動的な治療に用いられた。
また、一部又は完全なTGF-β配列を表すペプチドを免疫源として用いて、ウサギのポリクローナル抗血清の中和を上げた。Ellingsworth等, J. Biol. Chem., 261: 12362 (1986);Ellingsworth等, Cell. Immunol., 114: 41 (1988);Border等 Nature, 346: 371-374 (1990);Flanders, Biochemistry 27: 739-746 (1988);Flanders等, Growth Factors, 3: 45-52 (1990);Flanders等, Development, 113: 183-191 (1991)。加えて、TGF-βに対するマウスモノクローナル抗体の単離について特別に報告があった。ウシTGF-β2(ヒトTGF-β2と同一)による免疫化後、TGF-β2に特異的な3つの非中和性モノクローナル抗体とTGF-β1及びTGF-β2に特異的な1つの中和抗体が単離された。Dasch等, J. Immunol., 142: 1536-1541 (1989)。他の報告では、ヒトTGF-β1による免疫化後、TGF-β1に特異的か又はTGF-β1、TGF-β2及びTGF-β3と交差反応する中和抗体が単離された。Lucas等, J. Immunol., 145: 1415-1422 (1990)。ヒト及びブタのTGF-β(Keski-Oja等, Cancer Res., 47: 6451-6458 (1987))及び、ブタのTGF-β2(Rosa等, Science, 239: 783-785 (1988))に対するポリクローナル抗血清はそれぞれ、TGF-β1及びTGF-β2の生物学的活性を中和することが示された。ウサギ抗TGF-β血清は、Roberts等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83: 4167-4171 (1986)に記述されている。加えて、ウサギ抗血清を用いたTGF-β1に対するRIAは、血小板凝集の間に放出されたタンパク質を定量化するために確立された。Assoian及びSporn, J. Cell Biol., 102: 12178-1223 (1986)。
ファージ抗体技術(国際公報1992/01047;国際公報1993/19172;国際公報1992/20791;国際公報1993/06213;及び、国際公報1993/11236)は、ヒトTGF-βに対する抗体を直接単離させる能力を与える。ファージに表出される抗体部分レパートリーからの抗自己抗体の単離が記述された。Griffiths等, EMBO J., 12: 725-734 (1993);Nissim等 EMBO J., 13: 692-698 (1994);Griffiths等 13: 3245-3260 (1994);Barbas等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 10003-10007 (1993);及び国際公報1993/11236。さらに、Tempest等, Immunotechnology, 2: 306 (1996)は、ファージディスプレイライブラリから得られるヒトTGF-βに特異的なヒト抗体を記述している。
米国特許第6,492,497号は、CS37に関連があるが、TGF-β1の結合及び中和反応に関して予想外に有益な特性を有する抗体の同定に基づく。それらは、TGF-β2又はTGF-β3に対して結合も中和もしない。これらの抗体のエピトープはTGF-β1(残基83−112)のC末端領域にあり、TGF-β1の残基92−98からなるループを含んでおり、フィンガー2とも呼ばれるTGF-βのレセプターと相互作用することが同定された領域として知られている。
TGF-β及び血圧を調整するためのそのアンタゴニスト及び、高血圧及び低血圧を治療するための使用についてはそれぞれ、国際公報1991/19513において開示されている。
国際公報1991/15223は、TGF-β1を特異的に結合するシチメンチョウ抗TGF-β抗体と共にインキュベートされうる精製された呼吸突発抑制因子を開示している。抗体は、活性化マクロファージ上でTGF-β1の活性を完全に中和したが、マクロファージ上の呼吸突発抑制因子の活性には効果がなかった。
抗TGF-β抗体などのECM産生活性抑制因子との接触による糸球体腎炎などの線維形成疾患の診断及び治療における細胞外基質蓄積及びTGF-β活性の抑制については、国際公報1991/04748及び国際公報1993/10808に開示されている。TGF-β由来の線形ペプチドに対する抗体及び抗体を生産している細胞もまた開示されている。
国際公報2001/66140は、TGF-βアンタゴニスト、例えば腎機能の欠損を治療するか又は予防する抗体の使用を開示している。
国際公報2000/40227は、抗体などのTGF-βを阻害する薬剤による過剰な細胞外基質の蓄積に関連する症状の治療方法を開示している。
Miyajima等, Kidney International, 58: 2301-2313 (2000)には、片側の尿管閉塞における管のアポトーシスを改善するTGF-βに対する抗体が開示されている。
db/db糖尿病マウスのモノクローナル抗-TGF-β抗体を用いた治療による腎不全、過剰な基質遺伝子発現及び腎糸球体間質基質拡張の長期予防について、Ziyadeh等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97 (14): 8015-8020 (2000)に開示されている。
実験的糖尿病性腎症において抗TGF-β抗体を中和することに関する良好な治療結果は、Han及びZiyadeh, Peritoneal dialysis international, 19 Suppl 2: S234-237 (1999)に開示されている。TGF-βは、高血糖及び糖尿病性腎症の重要なメディエータであることが明らかとなった。Sharma及びZiyadeh, Diabetes, 44 (10) p1139-46 (1995)。糖尿病性ネフロパシにおけるTGF-βの使用は、Border等, Diabetes Metab. Rev., 12/4: 309-339 (1996)に開示されている。
米国特許第5,972,335号は、線維形成疾患の創傷治癒を促進するために、少なくとも2の抗体をを含んでなる組成物を開示しており、ここで、第一抗体はTGF β1上の単一エピトープに特異的であり、第二抗体はTGF β2上の単一エピトープに特異的である。
米国特許第5,958,411号は、抗TGF-β中和抗体を投与することによってCNS病理を治療する方法を開示している。
米国特許第5,616,561号は、抗体などのTGF-βアンタゴニストを用いた放射線によって生じる組織損傷を治療する方法を記述している。
米国特許第6,500,920号は、TGF-β2のアミノ酸49−58を含んでなる10−25アミノ酸のペプチドを開示しており、該ペプチドは細胞上のTGF-βレセプターへのTGF-βの特異的な結合を阻害することが可能である。
TGF-β3に関連する疾患、例えば骨粗鬆症、エイズ、癌などを治療するための新しい抗体は、国際公報1992/00330及び米国特許第5,262,319号に開示されている。このような抗体はヒトTGF-β3と結合して、TGF-β1及びβ2と交差反応性を示さない。
大脳疾患、例えば脳虚血を治療するための損傷前神経に対するTGF-βの生物活性を阻害しうる化合物(例えば抗体)の使用は国際公報2000/13705に開示されている。
大脳疾患を治療するために有用な損傷前神経に対するTGF-βの生物活性を阻害しうるTGF-βの全3つのイソ型を認識するモノクローナル抗体は、国際公報2000/54804に開示されている。このような抗体を、ニワトリ胚の脊髄運動ニューロン並びに毛様体神経節(CG)及び後根神経節(DRG)の個体発生の細胞死の主要期間の間に内在性TGF-βを中和するために用いた。
血管形成因子又はレセプターに特異的な抗体、例えばTGF-β3に特異的な抗体を用いるタモキシフェン感受性又はタモキシフェン耐性乳癌の発達の可能性を診断又は予測することについては、国際公報2000/34788に開示されている。
欧州特許第945464号 B1は、ヒトTGF-βに特異的に結合するメンバー、つまりTGF-β3と比較して優先的にイソ型TGF-β2及びTGF-β1又はその両方に特異的に結合するヒトTGF-βに特異的なヒト抗体-抗原結合ドメインを含んでなる特異的結合メンバーを開示している。特異的な結合メンバーは、単離してもよく、疾患、特に線維形成疾患や更には免疫性/炎症性疾患の治療に利用されてもよい。
Arteaga等, J. Clin. Invest., 92: 2569-2576 (1993)は、抗TGF-β抗体が乳癌細胞腫瘍原性を阻害して、マウス脾臓ナチュラルキラー細胞活性を増やすことを開示している。
抗TGF-βを含む線維形成疾患の治療及び創傷治癒のための抗線維形成剤は、国際公報1993/19769に記述されている。
抗TGF-β2の特異的な配列は、欧州特許第853,661号B1に記述されている。
TGF-βに対する抗体が治療有効性の見込みを示した他の適用には、眼性線維形成を伴う眼病、例えば増殖性網膜症(Pena等, Invest. Ophthalmology. Vis. Sci., 35: 2804-2808 (1994))、白内障の予防(国際公報1995/13827)、網膜剥離、及び緑内障排水手術後(Khaw等, Eye, 8: 188-195 (1994))の治療のためのTGF-βに対する抗体の使用がある。Connor等, J. Clin. Invest., 83: 1661-1666 (1989)に、TGF-β2が眼性線維形成のない単純網膜剥離患者と比較して増殖性網膜症と関連している眼内線維形成患者の硝子体吸引液に非常に高いレベルで存在すること、及びこのTGF-β2の生物活性がTGF-β2に対する抗体によって中和されうることが示されている。
インビトロ又はエクスビボで14日間生存しうるTGF-β抗体処理幹細胞組成物、及び急速インビボ細網内皮系再増殖物は、国際公報2000/43499に記述されている。
2000年10月4日のScrip 2580 p14で、Cambridge Antibody Technology (CAT)とGenzymeがTGF-βに対するヒトモノクローナル抗体を共に開発していることが報告された。CATは2つの完全なヒトTGF-β抗体、CAT-152及びCAT-192を有し、Genzymeは1D11(TGF-β1、TGF-β2及びTGF-β3を中和するマウスパン特異的モノクローナル抗体)を有し、広汎性強皮症の潜在的治療薬として評価されている。CATは、そのファージディスプレイ技術を用いて1D11のヒト類似体を開発させていた。また、抗TGF-β治療のための多様な他の臨床症状、例えば眼の徴候、術後に瘢痕、肺、腎臓及び肝臓などの主要器官の線維形成、及び特定の癌だけでなくTGF-β2の成長を阻害することによる悪性脳腫瘍の治療も考慮される。CAT-152(抗TGF-β2)は緑内障に起因する外科手術を行った患者における手術後瘢痕を予防するための第II相試験にあり、CAT-192(抗TGF-β1)は第I相試験を終わっている。また、「Trends in Antibody Research: The Monoclonal Elite」 by Tim Searle, Bioventure-View 1510 p14, 2000年10月1日を参照。
Darland及びD'Amore, J. Clin. Invest., 103: 157-158 (1999)は、生存因子の損失によりアポトーシスに至る成長因子依存のステージから脈管の発達が生じることを開示している。脈管安定化は、壁細胞を有する外被、TGF-βの局所活性化及び基底膜産生に特徴がある。それは、VEGF及びTGF-βを含む成人血管内の成長因子の役割であることに関して、いくつかの質問が提起される。Benjamin等, J. Clin. Invest., 103: 159-165 (1999)は、VEGFの使用中止の後に定着したヒト腫瘍内の未成熟血管の選択的切断が起こるを開示している。
第一の態様では、本発明は、ヒト可変重鎖(VH)ドメイン内に組み込まれた非ヒト高頻度可変領域残基を含むVHドメインを含んでなり、該可変ドメインがKabat等., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)による番号付けに従った配列番号6の48、49、68、70、72、74及び79からなる群から選択した位置にフレームワーク領域(FR)置換を含有する、TGF-βに結合するヒト化抗体を提供する。抗体は完全なIgG1抗体又はFabなどの抗体断片を含有してなる。
好ましくは、ヒト化抗体は位置49、68及び72にFR置換を含有し、さらに、位置49のアラニンがグリシンに変化され、位置68のフェニルアラニンがアラニンに変化され、位置72のアルギニンがアラニンに変化されるのが好ましい。
他の好ましい実施態様では、ヒト化抗体は位置48、49及び72にFR置換を含有し、さらに、位置48のバリンがイソロイシンに変化され、位置49のアラニンがグリシンに変化され、位置72のアルギニンがアラニンに変化されるのが好ましい。
さらに他の好ましい実施態様では、ヒト化抗体は位置49、72及び74にFR置換を含有しており、位置49のアラニンがグリシンに変化され、位置72のアルギニンがアラニンに変化され、位置74のアスパラギンがリシンに変化されるのがより好ましい。
さらに他の好ましい実施態様では、ヒト化抗体は位置49、72及び79にFR置換を含有しており、位置49のアラニンがグリシンに変化され、位置72のアルギニンがアラニンに変化され、位置79のロイシンがアラニンに変化されるのがより好ましい。
また、本発明は細胞障害性剤と接合されているか、接合されていない。さらに、本発明はそのような抗体と担体を含んでなる組成物を提供する。
さらに、本発明は、核酸が発現されて抗体が産生され、好ましくは宿主細胞物から回収され、より好ましくは宿主細胞培養液から回収されるように、前記抗体をコードする核酸を含有する宿主細胞を培養することを含むヒト化抗体の産生方法を提供する。また、可変重鎖ドメインをコードする核酸を含有するベクターと、可変軽鎖ドメインをコードする核酸を含有するベクターとが宿主細胞に同時形質移入されるものである。
さらに他の実施態様では、本発明は、有効量のヒト化抗体を哺乳動物に投与することを含んでなる哺乳動物、好ましくは霊長類、より好ましくはヒトのTGF-β疾患の治療方法を提供する。さらに、有効量のヒト化抗体以外の治療的薬剤、例えば化学療法剤、抗血管形成剤又は細胞障害性剤又はサイトカインを哺乳動物に投与することを含む。
また、本発明は、ヒト化抗体を含有する容器と、抗体で哺乳動物、好ましくはヒトのTGF-β疾患を治療することを使用者に示す指示書とを含んでなる製造品を提供する。また、この製造品はヒト化抗体以外の治療的薬剤を含有する容器を含んでなり、該指示書が有効量の薬剤と抗体とを組み合わせて疾患を治療することを使用者に示す。
他の実施態様では、本発明は、有効量のTGF-β抗体と血管内皮性成長因子と結合する抗体とを哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の癌の治療方法を提供する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。他の実施態様では、TGF-β抗体がTGF-β1、TGF-β2及びTGF-β3のうちの一又は一以上と結合する。更なる実施態様では、抗体はTGF-β1、又はTGF-β1とTGF-β2の両方に結合する。
I.定義
「TGF-β」及び「トランスフォーミング成長因子-β」なる用語は、ここで同義に用いられ、潜在型及び結合型を含む任意のヒトTGF-βの完全長天然アミノ酸配列、又は前駆体及び成熟TGF-βの非結合の複合体(「潜在的TGF-β」)を有する、上記の分子のファミリーを意味する。本明細書のTGF-βを参照すると、現在同定されている何れかの型、つまりTGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4及びTGF-β5とその潜在的変異形、並びに今後同定されるヒトTGF-β種、例えば公知のTGF-β配列由来のポリペプチド及び該配列と少なくとも約75%、好ましくは少なくとも約80%、より好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%及び更により好ましくは約95%の相同性を有するものであることが理解されるであろう。特定の用語「TGF-β1」、「TGF-β2」及び「TGF-β3」、並び「TGF-β4」及び「TGF-β5」は、引用文献の例えば上掲のDerynck等, Nature、上掲のSeyedin等, J. Biol. Chem., 262及び上掲のdeMartin等, に定義されるTGF-βを意味する。「TGF-β」なる用語は、ヒトTGF-βをコードする遺伝子を意味する。好適なTGF-βは天然配列ヒトTGF-βである。
TGF-βファミリのメンバーは、分子の成熟部分の9つのシステイン残基を有するものとして定義され、他の成熟領域内の公知のTGF-β配列と少なくとも65%の相同性を有し、同じレセプターに対して拮抗する。加えて、それらの全ては、N末端の近くに高い相同性領域を共有する大きな前駆体としてコードされており、後にプロセシングによって除去される前駆体の部分内の3つのシステイン残基を共有する。さらに、TGF-βは、4又は5つのアミノ酸を有するプロセシング部位を持つようである。
「アミノ酸配列変異体」という用語は、天然配列ポリペプチド由来と或る程度異なっているアミノ酸配列を有するポリペプチドを意味する。通常、アミノ酸配列変異体はその変異体が比較する天然配列のポリペプチド又はその一部と少なくとも約70%の相同性を有しており、好ましくは少なくとも約80%、さらに好ましくは少なくとも約90%の相同性、更により好ましくはそのような天然配列ポリペプチド又は一部と少なくとも約95%の相同性を有している。アミノ酸配列変異体は、天然アミノ酸配列列内の或る位置での置換、欠失及び/又は挿入を有している。
「相同性」は、配列を整列させ、必要な場合には最大パーセントの相同性を達成するために間隙を導入した後に、同一であるアミノ酸配列変異体中の残基のパーセントとして定義される。整列の方法およびコンピュータープログラムは当該分野で良く知られている。一つのこのようなコンピュータープログラムはジェネンテック(Genentech)Inc.の著作の「Align 2」であり、これは1991年12月10日に20559ワシントンDCの米国著作権庁に使用者用説明書と共に提出された。
ここで使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指す、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、少量存在しうる天然に生じる突然変異体を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、一つの抗原部位に対している。更に、異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を典型的には含む通常のポリクローナル抗体と比べて、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対するものである。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の抗体によって汚染されないで合成される点で有利である。「モノクローナル」との修飾詞は、実質的に均一な抗体集団から得られているという抗体の特徴を示し、抗体を何か特定の方法で生産しなければならないことを意味するものではない。例えば、本発明において使用されるモノクローナル抗体は、第1にKohlerら, Nature 256, 495 (1975)により開示されたハイブリドーマ法によって作ることができ、あるいは例えば組換えDNA法によって作ることができる(例えば、米国特許第4,816,567号参照)。また「モノクローナル抗体」は、例えばClacksonら, Nature 352:624-628(1991)、及びMarksほか, J. Mol. Biol. 222:581-597(1991)に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリから単離することもできる。
「抗体断片」は、完全な抗体の一部、好ましくはその抗原結合又は可変領域が含んでなる。抗体断片の例には、Fab、Fab'、F(ab')2及びFv断片;ダイアボディー(diabodies);直鎖状抗体;単鎖抗体分子;及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれる。
「完全な」抗体は、抗原結合可変領域、並びに軽鎖定常ドメイン(CL)及び重鎖定常ドメイン、CH1、CH2及びCH3を含んでなるものである。定常ドメインは天然配列定常ドメイン(例えば、ヒト天然配列定常ドメイン)又はそのアミノ酸配列変異体でありうる。好ましくは、完全な抗体は一又は複数のエフェクター機能を有する。
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、完全な抗体は異なる「クラス」に分類できる。完全な抗体の五つの主要なクラス:IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMがあり、それらの幾つかは更に「サブクラス」(アイソタイプ)、例えばIgG1(ヒトA及び非Aアロタイプ)、IgG2、IgG3,IgG4、IgA及びIgA2に分類される。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれα、δ、ε、γ及びμと称される。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び3次元構造がよく知られている。
「ヒトエフェクター細胞」は、一つ以上のFcRを発現する白血球であり、エフェクター機能を果たす。好ましくは、細胞は、少なくともFCγRIIIを発現し、ADCCエフェクター機能を果たす。ADCCを媒介するヒト白血球の例は、末梢血単核細胞(PBMC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、細胞傷害性T細胞及び好中球を含む;PBMC類及びNK細胞が好まれる。エフェクター細胞は、その天然ソースより単離されてもよい;例えばここにおいて記載の血液又はPBMC類である。
「天然抗体」は、通常、2つの同一の軽(L)鎖及び2つの同一の重(H)鎖からなる、約150,000ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は一つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合しており、ジスルフィド結合の数は、異なった免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の中で変化する。また各重鎖と軽鎖は、規則的に離間した鎖間ジスルフィド結合を有している。各重鎖は、多くの定常ドメインが続く可変ドメイン(VH)を一端に有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン(VL)を、他端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは重鎖の第一定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖及び重鎖可変ドメイン間の界面を形成すると考えられている。
ここで使用される場合、「高頻度可変領域」なる用語は、抗原結合性を生じる抗体のアミノ酸残基を意味する。高頻度可変領域は「相補性決定領域」又は「CDR」からのアミノ酸残基(例えば、軽鎖可変ドメインの残基24−34(L1)、50−56(L2)及び89−97(L3)及び重鎖可変ドメインの31−35(H1)、50−65(H2)及び95−102(H3);上掲のKabat等,を参照)又は「高頻度可変ループ」からの残基(すなわち、軽鎖可変ドメインの残基26−32(L1)、50−52(L2)及び91−96(L3)及び重鎖可変ドメインの残基26−32(H1)、53−55(H2)及び96−101(H3);Chothia及びLesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))を含んでなる。「フレームワーク」又は「FR」残基はここに定義した高頻度可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
「Fv」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体断片である。この領域は、堅固な非共有結合をなした一つの重鎖及び一つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。この配置において、各可変ドメインの3つの高頻度可変領域は相互に作用してVH-VL二量体表面に抗原結合部位を形成する。集合的に、6つの高頻度可変領域が抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、単一の可変ドメイン(又は抗原に対して特異的な3つの高頻度可変領域のみを含むFvの半分)でさえ、全結合部位よりも親和性が低くなるが、抗原を認識して結合する能力を有している。
またFab断片は、軽鎖の定常ドメインと重鎖の第一定常領域(CH1)を有する。Fab'断片は、抗体ヒンジ領域からの一又は複数のシステインを含む重鎖CH1領域のカルボキシ末端に数個の残基が付加している点でFab断片とは異なる。Fab'-SHは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を担持しているFab'に対するここでの命名である。F(ab')2抗体断片は、間にヒンジシステインを有するFab'断片の対として生産された。抗体断片の他の化学結合も知られている。
「一本鎖Fv」又は「scFv」抗体断片は、抗体のVH及びVLドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。好ましくは、FvポリペプチドはVH及びVLドメイン間にポリペプチドリンカーを更に含み、それはscFvが抗原結合に望まれる構造を形成するのを可能にする。scFvの概説については、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg及びMoore編, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)のPluckthunを参照のこと。抗-TGF-β抗体scFv断片はWO93/16185;米国特許第5,571,894号;及び米国特許第5,587,458号に記載されている。
「ダイアボディ」なる用語は、二つの抗原結合部位を持つ小さい抗体断片を指し、その断片は同一のポリペプチド鎖(VH−VL)内で軽鎖可変ドメイン(VL)に重鎖可変ドメイン(VH)が結合してなる。非常に短いために同一鎖上で二つのドメインの対形成を可能にするリンカーを使用して、ドメインを他の鎖の相補ドメインと強制的に対形成させ、二つの抗原結合部位を創製する。ダイアボディーは、例えば、EP404,097;WO93/11161;及びHollingerら, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90:6444-6448 (1993)に更に詳細に記載されている。
「単離された」抗体とは、その自然環境の成分から同定され分離され及び/又は回収されたものを意味する。その自然環境の汚染成分とは、抗体の診断又は治療への使用を妨害する物質であり、酵素、ホルモン、及びタンパク質様又は他の非タンパク質様溶質が含まれる。好ましい実施態様において、抗体は、(1)ローリー(Lowry)法によって決定した場合95重量%以上の、最も好ましくは99重量%の抗体まで、(2)スピニングカップシークエネーターを使用することにより、少なくとも15残基のN末端あるいは内部アミノ酸配列の残基を得るのに充分な程度まで、あるいは(3)クーマシーブルーあるいは好ましくは銀染色を用いた還元又は非還元条件下でのSDS-PAGEによる均一性まで精製される。単離された抗体には、組換え細胞内のインサイツの抗体が含まれるが、これは抗体の自然環境の少なくとも1つの成分が存在しないからである。しかしながら、通常は、単離された抗体は少なくとも1つの精製工程により調製される。
命名された抗体の、例えば2G7と命名されたモノクローナル抗体の「生物学的特性」を有する抗体は、同じ抗体(例えばTGF-β)に結合する他の抗体から識別する、抗体の一又は複数の生物学的特性を有するものである。例えば、2G7の生物学的特性を有する抗体は、TGF-βの活性化を阻害しても、及び/又は2G7により結合するようなTGF-βの細胞外ドメインの同じエピトープに結合してもよい。
ここで使用される場合の「成長阻害剤」とは、インビトロ又はインビボのいずれかにおいて、細胞、特にTGF-β発現癌細胞の成長を阻害する化合物又は組成物を指すものである。よって、成長阻害剤とは、S期におけるTGF-β発現細胞のパーセンテージを有意に低減させるものである。成長阻害剤の例には、細胞周期の進行を阻害する薬剤(S期以外のところで)、例えばG1停止及びM期停止を誘発する薬剤が含まれる。伝統的なM期ブロッカーには、ビンカ(ビンクリスチン及びビンブラスチン)、タキサン、及びトポIIインヒビター、例えばドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンが含まれる。またG1を停止させるこれらの薬剤、例えばDNAアルキル化剤、例えばタモキシフェン、プレドニソン、ダカーバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキセート、5-フルオロウラシル、及びara-CがS期停止に溢流する。更なる情報は、Murakamiらにより「細胞分裂周期の調節、癌遺伝子、及び抗新生物薬(Cell cycle regulation, oncogene, and antineoplastic drugs)」と題された、癌の分子的基礎(The Molecular Basis of Cancer)、Mendelsohn及びIsrael編、第1章(WB Saunders;Philadelphia, 1995)、特に13頁に見出すことができる。
「細胞死を誘発」する抗体は、生存している細胞を生存不能とさせるものである。該細胞は一般に、TGF-βレセプターを発現するもので、特に該細胞はTGF-βレセプターを過剰発現する。好ましくは細胞は癌細胞、例えば乳房、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、大腸、甲状腺、膵臓又は膀胱細胞である。インビトロでは、細胞はSK-BR-3、BT474、Calu3、MDA-MB-453、MDA-MB-361又はSKOV3細胞でありうる。インビトロでの細胞死は、補体と免疫エフェクター細胞の非存在下で決定され、抗体依存性細胞障害活性(ADCC)又は補体依存性細胞障害活性(CDC)により誘発される細胞死と区別される。よって、細胞死に対するアッセイは、熱不活性化血清(すなわち補体の不在下)を使用し、免疫エフェクター細胞の不在下で行うことができる。抗体が細胞死を誘発可能であるか否かを測定するために、ヨウ化プロピジウム(PI)、トリパンブルー(Mooreら, Cytotechnology 17:1-11(1995)を参照)又は7AADの取込みにより評価される膜インテグリティの損失度合いが未処理細胞と比較して評価される。好ましい細胞死誘発抗体は、BT474細胞におけるPI取込みアッセイにおいて、PIの取込みを誘発するものである(下記参照)。
「TGF-β抗体」は、TGF-βのイソ型に結合する、好ましくはTGF-β1、TGF-β2又はTGF-β3の何れか又はそれらのうちのいくつか、より好ましくは少なくともTGF-β1、又は少なくともTGF-β2、そして最も好ましくはTGF-β1、又はTGF-β1とTGF-β2に結合する抗体を意味する。場合によっては抗体は少なくともTGF-β3に結合してもよい。
「治療」とは、治療的処置及び予防又は防止手段の両方を意味する。治療の必要があるものには、既に羅患しているもの、並びに疾患が予防されるべきものが含まれる。従って、ここでの治療されるべき哺乳動物は、疾患を有すると診断されてもよく、又は疾患に罹りやすい又は敏感であると診断されていてもよい。
治療の目的とされる「哺乳動物」とは、ヒト、家庭又は農場用動物、及び動物園、スポーツ又はペット用動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ等を含む、哺乳動物に分類されるあらゆる動物を意味する。好ましくは哺乳動物は、霊長類、例えばサル(monkey, ape)又はヒト、例えば最も好ましくはヒトである。
「有効量」なる用語は、哺乳動物の疾患又は疾病を徴するために効果的な量の薬剤を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量により、癌細胞の数が減少する;腫瘍の大きさが小さくなる;周辺器官内への癌細胞の浸潤が抑制される(つまり、ある程度ゆっくりになるか止まるのが好ましい);ある程度腫瘍の成長が抑制される;及び/又は癌関連の症状の一又は複数がある程度軽減される。薬剤が存在する癌細胞の成長を阻害するか及び/又は癌細胞を殺すという意味において、細胞増殖抑制性及び/又は細胞障害性であるといえる。癌治療において、効果を、例えば疾患進行に対する時間(TTP)の評価、及び/又は応答率(RR)の測定によって測定することができる。
「TGF-β発現癌」は、抗TGF-β抗体が結合して、癌に応答して治療効果を有するようにその細胞表面に十分量のTGF-βを発現するものである。
TGF-βレセプターの「過剰活性化に特徴がある」癌は、癌細胞のTGF-βレセプター活性化の範囲が、同じ組織型の非癌性細胞で該レセプターの活性化のレベルを十分に超えるものである。このような過剰活性化は、TGF-βレセプターの過剰発現及び/又は癌細胞のTGF-βレセプターを活性化する通常レベルよりも大きいTGF-βリガンド活性化により生じうる。このような過剰活性化は、癌細胞の悪性状態を引き起こす、及び/又はそれにより引き起こされうる。いくつかの実施態様としては、TGF-βレセプターのこのような過剰活性化を生じるTGF-βレセプターの増殖及び/又は過剰発現が引き起こされるかどうかを決定するために、癌を診断又は予後予測のための対象となる。あるいは、又は加えて、レセプターの過剰活性化によるものである、癌におけるTGF-βリガンドの増幅及び/又は過剰発現が起こっていいるかどうかを決定するために、癌を診断又は予後予測のための対象となる。このような癌のサブセットでは、レセプターの過剰活性化が自己分泌刺激性経路に起因する。
TGF-βレセプターを「過剰発現する」癌は、同じ組織型の非癌性細胞と比較して、細胞表面のTGF-βレセプターの有意に高いレベルを有している。このような過剰発現は、遺伝子増幅により、又は転写又は翻訳を増加させることにより引き起こされてもよい。TGF-βレセプター過剰発現は、細胞表面に存在するTGF-βタンパク質の増加レベルを評価することにより、診断又は予後アッセイで決定されうる(例えば、免疫組織化学アッセイ;IHCによる)。あるいは、又は加えて、細胞のTGF-βコード化核酸のレベルを測定してもよい、例えば、蛍光インサイトハイブリダイゼーション(FISH;1998年10月公開のWO98/45479参照)、サザンブロット法、又はポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法、例えばリアルタイム定量PCR(RT−PCR)。また、血清のような生体液中の脱落抗原(例えば、TGF-β細胞外ドメイン)を測定することにより(例えば、1990年6月12日に公開の米国特許第4,933,294号;1991年4月18日公開のWO91/15264;1995年3月28日公開の米国特許第5,401,638号;及びSiasら, J. Immunol. Methods 132: 73-80(1990))TGF-βレセプター過剰発現を研究してもよい。前記アッセイのみならず、様々なインビボアッセイが技術熟練者において利用できる。例えば、検知できるラベル、例えば放射性同位体で任意に標識された抗体に患者の体にある細胞を暴露してもよく、患者の細胞への抗体の結合は、例えば放射活性の外側スキャンニングにより、又は抗体に先に暴露された患者から得られたバイオプシーを分析することにより評価される。
TGF-βリガンドを「過剰発現する」癌は、同組織型の非癌性細胞に比較して十分に高いレベルのリガンドを産生するものである。このような過剰発現は、遺伝子増幅により、又は転写又は翻訳を増加することにより引き起こされうる。TGF-βリガンドの過剰発現は、患者のリガンド(又はそれをコードする核酸)のレベルを評価することにより、例えば、腫瘍バイオプシーで、又はIHC、FISH、サザンブロット法、PCR又は前記のインビボアッセイのような様々な診断アッセイにより診断的に決定してもよい。
「ホルモン非依存性」癌は、その増殖が癌の細胞によって発現されるレセプターと結合するホルモンの存在に依存していないものである。このような癌は、腫瘍内又はその周辺のホルモン濃度を減少させる薬剤投与又は外科的な方法に応じて、臨床的な回復がみられない。ホルモン非依存性癌の例には、アンドロゲン非依存性前立腺癌、エストロゲン非依存性乳癌、子宮体癌及び卵巣癌がある。このような癌は、ホルモン依存性腫瘍として発生し、抗ホルモン治療後にホルモン感受性期からホルモン抵抗性腫瘍へ進行しうる。
ここで使用される「細胞障害性剤」という用語は、細胞機能を阻害又は抑制するか、及び/又は細胞の崩壊を引き起こす物質を意味する。その用語は放射性アイソトープ(例えばAt211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32及びLuの放射性同位体)、及び毒素、例えば細菌、真菌、植物又は動物由来の小分子毒又は酵素活性毒のような毒を含み、それらの断片及び/又は変異体を含むことを意図している。
「ヒト化抗体以外の治療薬」とは、本明細書中に記載の抗体以外のTGF-β疾患を治療するのに有効な任意の薬剤を意味し、以下に挙げる種類のものを含む。
「哺乳動物の免疫機能の調整因子(レギュレーター)」なる表現は、哺乳動物の免疫機能を制御する成長因子及びサイトカイン、例えばインターロイキン、腫瘍壊死因子、リンホトキシン、上皮細胞成長因子、血小板由来増殖因子、TGF-α、マクロファージ-遊走阻止因子、マクロファージ-活性化因子、線維芽細胞成長因子、マクロファージ活性化因子、インターフェロン及びコロニー刺激因子を意味する。これらの調節因子は天然源から単離するか、白血球から形成されるか、可能であれば化学的方法によって合成されるか、組み換え技術により調整されてもよい。好ましくはIL-1、IL-2、IL-6及びIFN-βである。
「リポソーム」は、哺乳動物への薬物(例えば本明細書に開示した抗TGF-β抗体、又場合によっては化学療法剤)の輸送に有用な、脂質、リン脂質及び/又は界面活性剤を含む種々のタイプの小胞体である。リポソームの成分は、通常は細胞膜の脂質配向に類似した2層構造に配列される。
「心臓保護剤(cardioprotectant)」は、患者へのアントラサイクリン抗生物質及び/又は抗-TGF-β抗体のような薬剤の投与に関連する心筋機能障害(すなわち心筋症及び/又はうっ血性心不全)を予防する又は減じる化合物或いは組成物である。心臓保護剤は、例えば、フリーラジカル媒介心毒性効果を妨害又は減じ及び/又は酸化的ストレス障害を防止或いは減じる。現定義で包含される心臓保護剤の例は、イオンキレート剤dexrazoxane(ICRF-187)(Seifertら,The Annals of Phamacotherapy 28:1063-1072(1994));脂肪低減剤及び/又はプロブコール(Singalら, J. Mol. Cell Cardiol. 27:1055-1063(1995)のような抗酸化剤;アミフォスチン(amifostine)(アミノチオール2-[(3-アミノプロピル)アミノ]エタンチオール-二水素リン酸塩エステル、またWR-2721と呼ばれている、及びWR-1065と呼ばれる、その脱リン酸化細胞取り込み型)及びS-3-(3-メチルアミノプロピルアミノ)プロピルホスホチオ酸(WR-151327)、Greenら,Cancer Research 54:738-741(1994)を参照のこと;ジゴキシン(Bristow, M.R. In : Bristow MR, ed. Drug-Induced Heart Disease. New York : Elsevier 191-215[1980]);メトプロロール(Hjalmarsonら,Drugs 47: Suppl 4:31-9[1994]; 及びShaddy ら,Am. Heart J. 129:197-9[1995])のようなベーターブロッカー;ビタミンE;アスコルビン酸(ビタミンC);オレアノール酸、ウルソル酸及びN-アセチルシステイン(NAC)のようなラジカルスカベンジャー;アルファ-フェニル-ブチルニトロン(PBN)のようなスピントラップ化合物(Paracchiniら,Anticancer Res. 13:1607-1612(1993));P251(Elbesen)のようなセレン有機化合物;類似物を含む。
「制御配列」なる表現は、特定の宿主生物で作用可能に連結したコード配列の発現のために必要なDNA配列を意味する。例えば原核生物に好適な制御配列は、プロモーター、場合によってはオペレーター配列、及び、リボソーム結合部位を含む。真核細胞はプロモーター、ポリアデニル化シグナルおよびエンハンサーを利用することが公知である。
核酸が他の核酸配列と機能的な関係にある場合、核酸は「作用可能に連結して」いる。例えば、プレシーケンス(presequence)または分泌リーダーのDNAは、あるポリペプチドの分泌に関わっている前駆体タンパク質として発現する場合は、そのポリペプチドのDNAと作動可能的に結合している。プロモーターまたはエンハンサーは、それがあるコード配列の転写に影響する場合はその配列と作用可能に連結している。または、リボソーム結合部は、それが翻訳を容易にする位置にある場合は作用可能にコード配列と連結している。通常、「作用可能に連結した」は、結合したDNA配列が連続しており、分泌リーダーの場合は連続して読み枠内にあることを意味する。しかし、エンハンサーは連続する必要はない。連結は都合のよい制限部位でライゲーションによって達成される。このような部位が存在しない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーが、従来の慣行に従って使用される。
ここで使用される「生体試料」は、検出されるTGF-βを含有するか含有すると思われる任意の液体又は生物学的試料を意味する。試料には、体液、例としてヒト又は動物の体液、例えば血液、血清、尿、羊水、組織抽出物、脳脊髄液などが含まれる。貯蔵容器による変性、凝集又は吸収に対してその中に含有される成分の性質に従って、試料は、分析される前に抽出するなどの特別な処置を必要としてもよい。
非ヒト抗体をヒト化する方法は従来からよく知られている。好ましくは、ヒト化抗体には非ヒト由来の一又は複数のアミノ酸残基が導入されている。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、典型的には「移入」可変ドメインから得られる「移入」残基と呼ばれる。ヒト化は、本質的にはヒト抗体の該当する高頻度可変領域配列を置換することによりウィンターと共同研究者の方法(Jonesほか, Nature, 321:522-525 (1986)、Riechmannほか, Nature, 332:323-327 (1988)、Verhoeyenほか, Science, 239:1534-1536(1988))を使用して実施することができる。よって、このような「ヒト化」抗体は、完全なヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の該当する配列で置換されたキメラ抗体(米国特許第4,816,567号)である。実際には、ヒト化抗体は、典型的にはいくらかの高頻度可変領域残基及び場合によってはいくらかのFR残基が齧歯類抗体の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
他のヒト化抗体の作製方法は2003年1月23日出願の米国特許出願2003/0017534に記載されており、そこにはヒト化抗体及び抗体調整物はトランスジェニック非ヒト動物から産生される。非ヒト動物に遺伝的操作を加えて、トランスジェニック非ヒト動物で遺伝子再構成及び遺伝子転換が可能になるように一又は複数のヒト化免疫グロブリン遺伝子座を含有させる。
更に、抗体を、抗原に対する高親和性や他の好ましい生物学的性質を保持してヒト化することが重要である。この目標を達成するべく、好ましい方法では、親及びヒト化配列の三次元モデルを使用して、親配列及び様々な概念的ヒト化産物の分析工程を経てヒト化抗体を調製する。三次元免疫グロブリンモデルは一般的に入手可能であり、当業者にはよく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の推測三次元立体配座構造を図解し、表示するコンピュータプログラムは購入可能である。これら表示を見ることで、候補免疫グロブリン配列の機能における残基のありそうな役割の分析、すなわち候補免疫グログリンの抗原との結合能力に影響を及ぼす残基の分析が可能になる。このようにして、例えば標的抗原に対する親和性が高まるといった、望ましい抗体特性が達成されるように、FR残基をレシピエント及び移入配列から選択し、組み合わせることができる。一般的に、高頻度可変領域残基は、直接かつ最も実質的に抗原結合性に影響を及ぼしている。
また、本出願はTGF-βに結合する親和性成熟抗体も包含する。親抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体であり、例えば配列番号:3及び4の重鎖配列及び/又は可変軽鎖をそれぞれ含んでなるもの(すなわちバージョン5)であってもよい。親和性成熟抗体はマウス2G7又は変異形5よりも優れた親和性をもってTGF-βに結合するのが好ましい(例えばTGF-β細胞外ドメイン(ECD)ELISAによる評価などで、およそ2倍ないしはおよそ4倍〜およそ100倍ないしはおよそ1000倍の親和性の改善)。
ヒト化抗体又は親和性成熟抗体の様々な形態が、考えられる。例えば、ヒト化抗体又は親和性成熟抗体は、抗体断片、例えばFab、場合によっては免疫コンジュゲートを作成するために1又は複数の細胞障害剤でコンジュゲートされたものであってもよい。あるいは、ヒト化抗体又は、親和性成熟抗体は、完全な抗体、例えば完全なIgG1抗体であってもよい。
WO1996/16673には、抗-TGF-β/抗-FcγRIII抗体が記載され、米国特許第5,837,234号には、二重特異性抗-TGF-β/抗-FcγRI抗体が開示されている。二重特異性抗-TGF-β/Fcα抗体はWO1998/02463、二重特異性抗-TGF-β/抗-CD3抗体を教示する米国特許第5,821,337号に示されている。
異なったアプローチ法では、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン(抗原−抗体結合部位)を免疫グロブリン定常ドメイン配列と融合させる。該融合は好ましくは、少なくともヒンジの一部、CH2及びCH3領域を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとの融合である。軽鎖の結合に必要な部位を含む第一の重鎖定常領域(CH1)を、融合の少なくとも一つに存在させることが望ましい。免疫グロブリン重鎖の融合、望まれるならば免疫グロブリン軽鎖をコードしているDNAを、別個の発現ベクター中に挿入し、適当な宿主生物に同時トランスフェクトする。これにより、組立に使用される三つのポリペプチド鎖の等しくない比率が最適な収率をもたらす態様において、三つのポリペプチド断片の相互の割合の調節に大きな融通性が与えられる。しかし、少なくとも二つのポリペプチド鎖の等しい比率での発現が高収率をもたらすとき、又はその比率が特に重要性を持たないときは、2または3個全てのポリペプチド鎖のためのコード化配列を一つの発現ベクターに挿入することが可能である。
米国特許第5,731,168号に記載された他のアプローチ法によれば、一対の抗体分子間の界面を操作して組換え細胞培養から回収されるヘテロダイマーのパーセントを最大にすることができる。好適な界面は抗体定常ドメインのCH3ドメインの少なくとも一部を含む。この方法では、第1抗体分子の界面からの一又は複数の小さいアミノ酸側鎖がより大きな側鎖(例えばチロシン又はトリプトファン)と置き換えられる。大きな側鎖と同じ又は類似のサイズの相補的「キャビティ」を、大きなアミノ酸側鎖を小さいもの(例えばアラニン又はスレオニン)と置き換えることにより第2の抗体分子の界面に作り出す。これにより、ホモダイマーのような不要の他の最終産物に対してヘテロダイマーの収量を増大させるメカニズムが提供される。
抗体断片から二重特異性抗体を産生する技術もまた文献に記載されている。例えば、化学結合を使用して二重特異性抗体を調製することができる。Brennanら, Science, 229:81 (1985) は完全な抗体をタンパク分解性に切断してF(ab')2断片を産生する手順を記述している。これらの断片は、ジチオール錯体形成剤亜砒酸ナトリウムの存在下で還元して近接ジチオールを安定化させ、分子間ジスルヒド形成を防止する。産生されたFab'断片はついでチオニトロベンゾアート(TNB)誘導体に転換される。Fab'-TNB誘導体の一つをついでメルカプトエチルアミンでの還元によりFab'-チオールに再転換し、他のFab'-TNB誘導体の等モル量と混合して二重特異性抗体を形成する。作られた二重特異性抗体は酵素の選択的固定化用の薬剤として使用することができる。
組換え細胞培養から直接的に二重特異性抗体断片を作成し分離する様々な方法もまた記述されている。例えば、二重特異性抗体はロイシンジッパーを使用して生産された。Kostelnyら, J.Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)。Fos及びJunタンパク質からのロイシンジッパーペプチドを遺伝子融合により二つの異なった抗体のFab'部分に結合させられた。抗体ホモダイマーはヒンジ領域で還元されてモノマーを形成し、ついで再酸化させて抗体ヘテロダイマーを形成する。この方法はまた抗体ホモダイマーの生産に対して使用することができる。Hollingerら, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)により記述された「ダイアボディ」技術は二重特異性抗体断片を作成する別のメカニズムを提供した。断片は、同一鎖上の2つのドメイン間の対形成を可能にするのに十分に短いリンカーにより軽鎖可変ドメイン(VL)に重鎖可変ドメイン(VH)を結合してなる。従って、一つの断片のVH及びVLドメインは他の断片の相補的VL及びVHドメインと強制的に対形成させられ、2つの抗原結合部位を形成する。単鎖Fv(sFv)ダイマーを使用する他の二重特異性抗体断片製造方策もまた報告されている。Gruberら, J.Immunol., 152:5368 (1994)を参照されたい。
二価より多い抗体も考えられる。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tuttら J.Immunol. 147:60(1991)。
アポトーシスを誘発する抗体を選択するためには、BT474細胞を使用するアネキシン結合アッセイが利用できる。BT474細胞を培養し、先の段落において記載したように皿に播種する。ついで培地を回収し、新しい培地を単独で、又は10μg/mlの適切なMAbを含む培地と取り替える。3日間インキュベートした後、単層をPBSで洗浄し、トリプシン処理により分離する。ついで細胞を遠心分離し、Ca2+結合氷冷バッファーに再懸濁させ、細胞死アッセイに対して上述したようにチューブに等分する。ついでチューブに標識化アネキシン(例えばアネキシンV-FTIC)(1μg/ml)を入れる。サンプルをFACSCAN(商品名)フローサイトメータとFACSCONVERT(商品名)セルクエスト(CellQuest)ソフトウエア(Becton Dickinson)を使用して分析する。対照に対して、統計的に有意なレベルのアネキシン結合を誘発する抗体がアポトーシス誘発抗体として選択される。
関心のある抗体により結合したTGF-β上のエピトープに結合する抗体をスクリーニングするため、Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Harlow及びDavid Lane編(1988)に記載されているような通常の交差ブロッキングアッセイを実施することができる。別法として、従来から公知の方法により、エピトープマッピングを実施することもできる。
このような免疫コンジュゲートの生成に有用な化学療法剤は上述している。抗体のコンジュゲート及び一つ以上の小分子毒素、例えばカリケアミシン(calicheamicin)、マイタンシン(maytansine)(米国特許第5,208,020号)、トリコテン(trichothene)及びCC1065抗癌剤もここにおいて考慮される。
本発明の一つの好ましい実施態様では、抗体は、一つ以上のマイタンシン(maytansine)分子(例えば、抗体分子当たり約1から約10のマイタンシン分子)と共役している。マイタンシンは、例えばMay−SH3へ還元されるMay−SS−Meへ変換され、修飾抗体(Chariら,Cancer Research 52:127-131(1992))と反応してマイタンシノイド(maytansinoids)−抗体免疫コンジュゲートを生じる。
その他の対象免疫コンジュゲートは、一つ以上のカリケアマイシン(calicheamicin)分子と共役している抗TGF-β抗体を包含する。抗体のカリケアマイシンファミリーは、サブピコモル濃度で、二重鎖DNAの割れ目を作ることができる。使用されるであろうカリケアマイシンの構造類似体は、限定されるものではないが、γ1 I、α2 I、α3 I、N−アセチルγ1 I、PSAG及びθI 1(Hinmanら, Cancer Research 53:3336-3342(1993)及びLodeら,Cancer Research 58:2925-2928(1998))を含む。また、米国特許第5,714,586号;5,712,374号;5,264,586号;及び5,773,001号参照、文献明示によりここに取り込む。
本発明は、更に、抗体と核酸分解性活性(例えば、リボムクレアーゼ又はDNAエンドヌクレアーゼ、例えばデオキシリボヌクレアーゼ;DNA分解酵素)をともなう化合物との間に形成される免疫コンジュゲートについて考慮する。
種々の放射性核種が放射性コンジュゲート抗TGF-β抗体の生成に利用できる。具体例にはAt211、I131、I125、Y90、Re186、Sm153、Bi212、P32及びLuの放射線各種が含まれる。
あるいは、抗TGF-β抗体及び細胞毒性剤を含んでなる融合タンパク質を、例えば組み換え技術又はペプチド合成で製造してもよい。
他の実施態様では、腫瘍の事前ターゲティングに利用するために、「レセプター」(例えばストレプトアビジン)に抗体がコンジュゲートされ得、ここで、抗体-レセプターコンジュゲートを患者に投与し、続いて清澄化(clearing)剤を使用し、循環から未結合コンジュゲートを除去し、細胞障害剤(例えば放射性ヌクレオチド)にコンジュゲートする「リガンド」(例えばアビジン)を投与する。
ADEPTに有用な免疫コンジュゲートの酵素成分には、より活性な細胞毒形態に転化するように、プロドラッグに作用し得る任意の酵素が含まれる。
限定するものではないが、この発明の方法に有用な酵素には、ホスファート含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なアルカリ性ホスファターゼ;スルファート含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なアリールスルファターゼ;非毒性5-フルオロシトシンを抗癌剤、5-フルオロウラシルに転化するのに有用なシトシンデアミナーゼ;プロテアーゼ、例えばセラチアプロテアーゼ、サーモリシン、サブチリシン、カルボキシペプチダーゼ及びカテプシン(例えば、カテプシンB及びL)で、ペプチド含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なもの;D-アミノ酸置換基を含有するプロドラッグの転化に有用なD-アラニルカルボキシペプチダーゼ;炭水化物切断酵素、例えばグリコシル化プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なノイラミニダーゼ及びβガラクトシダーゼ;βラクタムで誘導体化された薬剤を遊離の薬剤に転化させるのに有用なβラクタマーゼ;及びペニシリンアミダーゼ、例えばそれぞれフェノキシアセチル又はフェニルアセチル基で、それらのアミン性窒素において誘導体化された薬剤を遊離の薬剤に転化するのに有用なペニシリンVアミダーゼ又はペニシリンGアミダーゼが含まれる。あるいは、「アブザイム」としてもまた公知の酵素活性を有する抗体を、遊離の活性薬剤に本発明のプロドラッグを転化させるために使用することもできる(例えば、Massey, Nature 328:457-458(1987)を参照)。抗体-アブザイムコンジュゲートは、ここで記載されているようにして、腫瘍細胞個体群にアブザイムを送達するために調製することができる。
本発明に有用な酵素は、当該分野においてよく知られている技術、例えば上で検討したヘテロ二官能性架橋試薬を使用することにより、抗TGF-β抗体に共有的に結合させることができる。あるいは、本発明の抗体の少なくとも抗原結合領域を好適な酵素の少なくとも機能的に活性な部位に結合せしめてなる融合タンパク質を、当該技術においてよく知られている組換えDNA技術を使用して作成することができる(例えばNeubergerら, Nature 312:604-608(1984)参照。
ここで開示されている抗TGF-β抗体は、免疫リポソームとして処方することもできる。抗体を含有するリポソームは、例えばEpsteinら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688(1985);Hwangら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030(1980);及び米国特許第4,485,045号及び同4,544,545号に記載されているように、当該分野において既知の方法により調製される。循環時間が増したリポソームは米国特許第5,013,556号に開示されている。
特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール及びPEG-誘導体化ホスファチジルエタノールアミン(PEG-PE)を含有する脂質組成物を用いた逆相蒸発法により作製することができる。リポソームは孔径が定められたフィルターを通して押し出され、所望の直径を有するリポソームが得られる。本発明の抗体のFab'断片は、ジスルフィド交換反応を介して、Martinら,J. Biol. Chem. 257:286-288(1982)に記載されているようにしてリポソームにコンジュゲートすることができる。場合によっては、化学療法剤はリポソーム内に包含される。Gabizonら, J. National Cancer Inst. 81(19)1484(1989)を参照されたい。
また、本発明は、ヒト化抗TGF-β抗体をコードする単離された核酸、該核酸を含んでなるベクター及び宿主細胞、及び抗体の産生のための組み換え技術を提供する。
抗体の組換え生産のために、それをコードする核酸が単離され、さらなるクローニング(DNAの増幅)又は発現のために、複製可能なベクター中に挿入される。モノクローナル抗体をコードするDNAは容易に単離され、従来の手法を用いて(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドを使用することによって)配列決定される。多くのベクターが公的に入手可能である。ベクター成分には、一般に、これらに制限されるものではないが、次のものの一又は複数が含まれる:シグナル配列、複製開始点、一又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列である。
この発明の抗TGF-β抗体は直接的に組換え手法によって生産されるだけではなく、シグナル配列あるいは成熟タンパク質あるいはポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドである異種性ポリペプチドとの融合ペプチドとしても生産される。好ましく選択された異種シグナル配列は宿主細胞によって認識され加工される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。天然抗TGF-β抗体シグナル配列を認識せずプロセシングしない原核生物宿主細胞に対して、シグナル配列は、例えばアルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lppあるいは熱安定なエンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物シグナル配列により置換される。酵母での分泌に対して、天然シグナル配列は、例えば酵母インベルターゼリーダー、α因子リーダー(酵母菌属(Saccharomyces)及びクルイベロマイシス(Kluyveromyces)α因子リーダーを含む)、又は酸ホスフォターゼリーダー、白体(C.albicans)グルコアミラーゼリーダー、又は国際公開第90/13646号に記載されているシグナルにより置換されうる。哺乳動物細胞での発現においては、哺乳動物のシグナル配列並びにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスgDシグナルが利用できる。
このような前駆体領域のDNAは、好ましくは、抗TGF-β抗体をコードするDNAに読み枠を一致させて結合される。
発現及びクローニングベクターは共に一又は複数の選択された宿主細胞においてベクターの複製を可能にする核酸配列を含む。一般に、クローニングベクターにおいて、この配列は宿主染色体DNAとは独立にベクターが複製することを可能にするものであり、複製開始点又は自律的複製配列を含む。そのような配列は多くの細菌、酵母及びウイルスに対してよく知られている。プラスミドpBR322に由来する複製開始点は大部分のグラム陰性細菌に好適であり、2μプラスミド開始点は酵母に適しており、様々なウイルス開始点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSV又はBPV)は哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般には、哺乳動物の発現ベクターには複製開始点成分は不要である(SV40開始点は典型的にはただ初期プロモーターを有しているために用いられる)。
発現及びクローニングベクターは、典型的には、選択可能マーカーとも称される選択遺伝子を含む。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートあるいはテトラサイクリンのような抗生物質あるいは他の毒素に耐性を与え、(b)栄養要求性欠陥を補い、又は(c)例えばバシリに対する遺伝子コードD-アラニンラセマーゼのような、複合培地から得られない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。
選択方法の一例では、宿主細胞の成長を抑止する薬物が用いられる。異種性遺伝子で首尾よく形質転換した細胞は、薬物耐性を付与するタンパク質を生産し、よって選択工程を生存する。このような優性選択の例は、薬剤ネオマイシン、ミコフェノール酸及びハイグロマイシンを使用する。
哺乳動物細胞に適切な選択可能なマーカーの他の例は、抗TGF-β抗体コード化核酸を捕捉することのできる細胞成分を同定することを可能にするもの、例えばDHFR、チミジンキナーゼ、メタロチオネインI及びII、好ましくは、霊長類メタロチオネイン遺伝子、アデノシンデアミナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ等々である。
例えば、DHFR選択遺伝子によって形質転換された細胞は、先ず、DHFRの競合的アンタゴニストであるメトトリキセート(Mtx)を含む培地において形質転換物の全てを培養することで同定される。野生型DHFRを用いた場合の好適な宿主細胞は、DHFR活性に欠陥のあるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)株化細胞である。
酵母中での使用に好適な選択遺伝子は酵母プラスミドYRp7に存在するtrp1遺伝子である(Stinchcomb等, Nature, 282:39(1979))。trp1遺伝子は、例えば、ATCC第44076号あるいはPEP4-1のようなトリプトファン内で成長する能力に欠ける酵母の突然変異株に対する選択マーカーを提供する。Jones, Genetics, 85:12 (1977)。酵母宿主細胞ゲノムにtrp1破壊が存在することは、ついでトリプトファンの不存在下における増殖による形質転換を検出するための有効な環境を提供する。同様に、Leu2欠陥酵母株(ATCC20622あるいは38626)は、Leu2遺伝子を有する既知のプラスミドによって補完される。
更に、1.6μmの円形プラスミドpKD1由来のベクターは、クルイヴェロマイシス(Kluyveromyces)酵母の形質転換に用いることができる。あるいは、組換え仔ウシのキモシンの大規模生産のための発現系がK.ラクティス(lactis)に対して報告されている。Van den Berg, Bio/Technology, 8:135 (1990)。クルイヴェロマイシスの工業的な菌株による、組換え体成熟ヒト血清アルブミンの分泌のための安定した複数コピー発現ベクターもまた開示されている。Fleer 等, Bio/Technology,9:968-975 (1991)。
発現及びクローニングベクターは通常は宿主生物体によって認識され抗TGF-β抗体コード化核酸に作用可能に結合しているプロモーターを含む。原核生物宿主での使用に好適なプロモーターは、phoAプロモーター、βラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系、及びハイブリッドプロモーター、例えばtacプロモーターを含む。しかし、他の既知の細菌プロモーターも好適である。細菌系で使用するプロモータもまた抗TGF-β抗体をコードするDNAと作用可能に結合したシャイン・ダルガーノ(S.D.)配列を有する。
真核生物に対してもプロモーター配列が知られている。実質的に全ての真核生物の遺伝子が、転写開始部位からおよそ25ないし30塩基上流に見出されるATリッチ領域を有している。多数の遺伝子の転写開始位置から70ないし80塩基上流に見出される他の配列は、Nが任意のヌクレオチドであるCNCAAT(配列番号:46)領域である。大部分の真核生物遺伝子の3'末端には、コード配列の3'末端へのポリA尾部の付加に対するシグナルであるAATAAA(配列番号:47)配列がある。これらの配列は全て真核生物の発現ベクターに適切に挿入される。
他の酵母プロモーターは、成長条件によって転写が制御される付加的効果を有する誘発的プロモーターであり、アルコールデヒドロゲナーゼ2、イソチトクロムC、酸ホスファターゼ、窒素代謝と関連する分解性酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ、及びマルトース及びガラクトースの利用を支配する酵素のプロモーター領域である。酵母の発現に好適に用いられるベクターとプロモータは欧州特許73657に更に記載されている。また酵母エンハンサーも酵母プロモーターと共に好適に用いられる。
SV40ウィルスの初期及び後期プロモーターは、SV40ウイルスの複製起点を更に含むSV40制限断片として簡便に得られる。ヒトサイトメガロウィルスの最初期プロモーターは、HindIIIE制限断片として簡便に得られる。ベクターとしてウシ乳頭腫ウィルスを用いて哺乳動物宿主中でDNAを発現させる系が、米国特許第4419446号に開示されている。この系の変形例は米国特許第4601978号に開示されている。また、単純ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼプロモーターの調節下でのマウス細胞中でのヒトβインターフェロンcDNAの発現について、Reyes等, Nature, 297:598-601(1982)を参照のこと。あるいは、ラウス肉腫ウィルス長末端反復をプロモーターとして使用することができる。
より高等の真核生物によるこの発明の抗TGF-β抗体をコードしているDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによってしばしば増強される。哺乳動物遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウィルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(100−270塩基対)、サイトメガロウィルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウィルスエンハンサーが含まれる。真核生物プロモーターの活性化のための増強要素については、Yaniv, Nature, 297:17-18 (1982)もまた参照のこと。エンハンサーは、抗TGF-β抗体コード配列の5'又は3'位でベクター中にスプライシングされうるが、好ましくはプロモーターから5'位に位置している。
真核生物宿主細胞(例えば、酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、又は他の多細胞生物由来の有核細胞)に用いられる発現ベクターは、また転写の終結及びmRNAの安定化に必要な配列を含む。このような配列は、真核生物又はウィルスのDNA又はcDNAの5'末端、時には3'末端の非翻訳領域から一般に取得できる。これらの領域は、抗TGF-β抗体をコードしているmRNAの非翻訳部分にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。一つの有用な転写終結成分はウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開第1994/11026号とそこに開示された発現ベクターを参照のこと。
ここに記載のベクター中のDNAをクローニングあるいは発現させるために適切な宿主細胞は、上述の原核生物、酵母、又は高等真核生物細胞である。この目的にとって適切な原核生物は、限定するものではないが、真正細菌、例えばグラム陰性又はグラム陽性生物体、例えばエシェリチアのような腸内菌科、例えば大腸菌、エンテロバクター、エルウィニア(Erwinia)、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、例えばネズミチフス菌、セラチア属、例えばセラチア・マルセスキャンス及び赤痢菌属、並びに桿菌、例えば枯草菌及びバシリ・リチェフォルミス(licheniformis)(例えば、1989年4月12日に公開された DD266710に開示されたバシリ・リチェニフォルミス41P)、シュードモナス属、例えば緑膿菌及びストレプトマイセス属を含む。一つの好適な大腸菌クローニング宿主は大腸菌294(ATCC31446)であるが、他の大腸菌B、大腸菌X1776(ATCC31537)及び大腸菌W3110(ATCC27325)のような株も好適である。これらの例は限定するものではなく例示的なものである。
グリコシル化抗TGF-β抗体の発現に適切な宿主細胞は、多細胞生物から誘導される。無脊椎動物細胞の例としては植物及び昆虫細胞が含まれる。多数のバキュロウィルス株及び変異体及び対応する許容可能な昆虫宿主細胞、例えばスポドプテラ・フルギペルダ(毛虫)、アエデス・アエジプティ(蚊)、アエデス・アルボピクトゥス(蚊)、ドゥロソフィラ・メラノガスター(ショウジョウバエ)、及びボンビクス・モリが同定されている。トランスフェクションのための種々のウィルス株、例えば、オートグラファ・カリフォルニカNPVのL-1変異体とボンビクス・モリ NPVのBm-5株が公に利用でき、そのようなウィルスは本発明においてここに記載したウィルスとして使用でき、特にスポドプテラ・フルギペルダ細胞の形質転換に使用できる。
綿花、コーン、ジャガイモ、大豆、ペチュニア、トマト、及びタバコのような植物細胞培養を宿主として利用することができる。
宿主細胞は、抗TGF-β抗体生産のために上述の発現又はクローニングベクターで形質転換され、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードしている遺伝子を増幅するために適切に修飾された常套的栄養培地で培養される。
本発明の抗TGF-β抗体を産生するために用いられる宿主細胞は種々の培地において培養することができる。市販培地の例としては、ハム(Ham)のF10(シグマ)、最小必須培地((MEM),(シグマ)、RPMI-1640(シグマ)及びダルベッコの改良イーグル培地((DMEM),シグマ)が宿主細胞の培養に好適である。また、例えばHam等, Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes等, Anal. Biochem. 102:255 (1980), 米国特許第4767704号;同4657866号;同4927762号;同4560655号;又は同5122469号;国際公開第90/03430号;国際公開第87/00195号;又は米国再発行特許第30985号に記載された何れの培地も宿主細胞に対する培地として使用できる。これらの培地には何れもホルモン及び/又は他の成長因子(例えばインシュリン、トランスフェリン、又は表皮成長因子)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩)、バッファー(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えば、GENTAMYCINTM薬)、微量元素(最終濃度がマイクロモル範囲で通常存在する無機化合物として定義される)及びグルコース又は等価なエネルギー源を必要に応じて補充することができる。任意の他の必要な補充物質もまた当業者に知られている適当な濃度で含むことができる。培養条件、例えば温度、pH等々は、発現のために選ばれた宿主細胞について過去に用いられているものであり、当業者には明らかであろう。
組換え技術を用いる場合、抗体は細胞内、細胞膜周辺腔に生成され、又は培地内に直接分泌される。抗体が細胞内に生成された場合、第1の工程として、宿主細胞か溶解された断片の何れにしても、粒子状の細片が、例えば遠心分離又は限外濾過によって除去される。Carter等, Bio/Technology 10: 163-167 (1992)は、大腸菌の細胞膜周辺腔に分泌された抗体の単離方法を記載している。簡単に述べると、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在下で約30分間解凍する。細胞細片は遠心分離で除去できる。抗体が培地に分泌された場合は、そのような発現系からの上清を、一般的には先ず市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmiconTM又はMillipore PelliconTMの限外濾過装置を用いて濃縮する。フェニルメチルスルフォニルフルオライド(PMSF)などのプロテアーゼ阻害剤を上記の任意の工程に含めて、タンパク質分解を阻害してもよく、また抗生物質を含めて外来性の汚染物の成長を防止してもよい。
予備的精製工程に続いて、目的の抗体および混入物を含む混合液をpH約2.5−4.5、好ましくは低塩濃度(例として、約0−0.25M塩)の溶出緩衝液を用いて低pH疎水性作用クロマトグラフィを行う。
本発明に従って用いられる抗体の治療用製剤は、所望の純度を持つ抗体と、場合によっては生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定化剤を混合することにより(Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A. 編 (1980))、水溶液製剤又は凍結乾燥の形態に調製されて保存される。許容される担体、賦形剤又は安定化剤は、用いられる用量と濃度でレシピエントに非毒性であり、ホスフェート、シトレート、ヒスチジン及び他の有機酸等のバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;保存料(例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;ベンザルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート化剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質複合体);及び/又はTWEENTM、PLURONICSTM又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。好適な凍結乾燥した抗TGF-β抗体製剤は国際公報1997/04801に記載されており、出典明記により特別にここに組み込まれる。
また活性成分は、例えばコアセルベーション技術あるいは界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ-(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに、コロイド状ドラッグデリバリー系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ-粒子及びナノカプセル)に、あるいはマクロエマルションに捕捉させてもよい。このような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A.編 (1980)に開示されている。
徐放性調合物を調製してもよい。徐放性調合物の好ましい例は、本抗体を含む疎水性固体ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリクスは成形物、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(米国特許第3773919号)、L-グルタミン酸とγエチル-L-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOTTM(乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア)、及びポリ-D-(-)-3-ヒドロキシブチル酸が含まれる。
インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成される。
本発明では、抗TGF-β抗体が様々な疾患又は疾病を治療するために用いられうることを意図する。例示的症状又は疾患には、良性又は悪性の腫瘍;白血病及びリンパ系の悪性腫瘍;及び神経系、神経膠性、星状細胞性、視床下部系、腺性、マクロファージ性、上皮性、間質性、胚盤胞性、炎症性、血管形成性、免疫系疾患などの他の疾患が含まれる。
通常、治療される疾患は、TGF-β疾患、最も好ましくは癌である。本願明細書において治療される癌の例は、上皮癌、芽細胞腫及び肉腫、及び特定の白血病又はリンパ性悪性腫瘍を含むが、これに限定されるものではない。このような癌のより具体的な例は、扁平上皮細胞癌(例えば上皮の扁平上皮細胞癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞性癌、胃腸癌を含む消化器又は胃癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮上皮癌、唾液腺上皮癌、腎又は腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門の上皮癌、陰茎上皮癌、並びに頭頸部癌がある。
一実施態様では、癌は、TGF-βレセプターを発現する(及び過剰発現しうる)ものである。TGF-βレセプター(一又は複数)を発現/過剰発現しうる癌の例には、扁平上皮細胞癌(例えば上皮の扁平上皮細胞癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞性癌、胃腸癌を含む消化器又は胃癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮上皮癌、唾液腺上皮癌、腎臓又は腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門の上皮癌、陰茎上皮癌、並びに頭頸部癌が含まれる。しかしながら、本願明細書中の抗体によって治療される癌は、単にTGF-βレセプターを発現又は過剰発現させるものでない任意の癌であってもよい。
さらに、インビボ診断検査法を用いて、例えば検出される分子を結合して、検出可能な標識(例えば放射性同位体)を付加される分子(例えば抗体)を投与して、外部から患者を標識の局在についてスキャンすることによって、TGF-βレセプター過剰発現又は増幅を評価してもよい。
本願明細書中のヒト化抗体がインビボ及びインビトロ両方の試験においてTNF-αの腫瘍減少活性を上げるかどうか決定するために有用なアッセイを以下に挙げる:
L-929アッセイ系は、場合によっては免疫機能の適当な調節因子と連動して本願明細書の抗体の活性の迅速な測定ができるようにする便利なインビトロアッセイである。Carswell等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72:3666 (1975)のインビボ腫瘍壊死アッセイとの相関の程度は現在知られていない;しかしながら、マウスの腫瘍細胞を特に利用するので、相互関係は高いと思われる。タンパク質腫瘍壊死因子(TNF-α)及びリンホトキシン(TNF-β)はこのアッセイにおいて活性を与える。前記アッセイは、マウスのL-M細胞及びメチレンブルー染色を用いる米国特許第4,457,916号に開示される概念に類似である。しかしながら、L-929アッセイは、ヒト腫瘍細胞株細胞障害性と相関する(HL-60細胞由来のTNF-αについて)ことが示された。
本願明細書中のL-929アッセイ系において、マイクロタイタープレートの単層としてL-929細胞を終夜調製される。最もよい試料をプレートに対して2倍に希釈し、UVを照射し、調製された細胞単層上に加える。次いで、ウェル中の培養液に1μg/mlのアクチノマイシンDを加える。プレートを37℃で18時間インキュベートし、プレートを顕微鏡の下で視覚的にスコア化する。各々のウェルに、ウェル中の細胞死の範囲を示し、25、50、75又は100%のマークを付ける。1単位のTNF活性は、50%殺傷が起こるときの希釈物の相互作用として定められる。
また、腫瘍の成長を殺すか又は抑制して、死亡から腫瘍を有する動物を保護するために抗TGF-β抗体の能力を用いて活性について調整物を試験してもよい。Balb/cマウスは、局所化された腫瘍を引き起こすために、皮下に様々な形の腫瘍細胞を注射される。腫瘍細胞株は、MethAマウス線維肉腫(腹水液由来の細胞懸濁液として得られたもの)及びMCF-7(1mm3凝集塊の細胞として投与されるヒト胸部肉腫)を含む。
アッセイのために、0.1mlの培養液中に5×105の線維肉腫細胞を含有する懸濁液又はMCF-7凝集塊の何れかを26ゲージ針によって、雌Balb/cマウス(19−22g)の皮下に注射する(線維肉腫懸濁液は、細胞の計数と無血清培地での希釈によって8日齢の腹水液から調製する)。9−10日後、腫瘍が触診可能になるときに、マウスにつき1μgのTNF-αを静脈内に注入し、その後TNF-α投与を必要に応じて繰り返す。結果は、腫瘍容量の測定と生存率によって評価する。試験は、マウスにつき10mg/kgの抗体4A11と1μgのTNF-αを別々に注入して試験を繰り返す。試験抗体を、活性についてこれらの薬剤に対して比較する。
治療される癌がホルモン非依存性癌である場合、ホルモン(例えばアンドロゲン)及び/又は腫瘍の同系レセプターの発現を以下に示す有用な様々なアッセイの何れかを用いて評価してもよい。あるいは、又はさらに、患者は、患者が抗アンドロゲン物質治療にもはや応じないという点でホルモン非依存性癌があると診断されてもよい。
ある種の実施形態では、細胞障害性薬剤と接合される抗TGF-β抗体を含んでなる免疫コンジュゲートが、患者に投与される。好ましくは、免疫コンジュゲート及び/又は結合するTGF-βタンパク質が細胞内に移行すると、それが結合する癌細胞を殺す際に免疫コンジュゲートの治療有効性が増す。好ましい実施態様では、細胞障害性薬剤は癌細胞の核酸を標的とするか妨げる。このような細胞障害性薬剤の例は、メイタンシノイド、カリケアマイシン、RNA分解酵素、及びDNAエンドヌクレアーゼが含まれる。
他の治療的投薬計画は、抗TGF-β抗体の投与を組み合わせてもよい。併用投与は、別々の製剤又は単一の製薬製剤の同時投与、及び何れかの順番での連続的な投与を含むものであり、両方の(又はすべての)活性薬剤が同時にそれらの生物活性を発揮する時間があることが好ましい。
ある好ましい実施態様では、患者は、2の異なる抗TGF-β抗体によって治療される。
また、抗TGF-β抗体又は抗体の投与を他の腫瘍関連抗原に対する抗体の投与と併用するのも望ましい。この症例の他の抗体は、例えば、抗原、例としてHER-2、EGFR、ErbB3、ErbB4、血管内皮成長因子(VEGF)又はB細胞表面マーカ又は抗原(結合するアンタゴニストを用いて標的とされるB細胞の表面に発現される抗原)と結合してもよい、例えばCD10、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD37、CD40、CD53、CD72、CD73、CD74、CDw75、CDw76、CD77、CDw78、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CDw84、CD85及びCD86白血球表面マーカー(説明のために、The Leukocyte Antigen Facts Book, 2nd Edition. 1997, 編集 Barclay等 Academic Press, Harcourt Brace & Co., New Yorkを参照のこと)。他のB細胞表面マーカーは、RP105、FcRH2、B細胞CR2、CCR6、P2X5、HLA−DOB、CXCR5、FCER2、BR3、Btig、NAG14、SLGC16270、FcRH1、IRTA2、ATWD578、FcRH3、IRTA1、FcRH6、BCMA、及び239287が含まれる。特に対象とするB細胞表面マーカーは、哺乳動物の他の非B細胞組織と比較してB細胞上に優先して発現され、前駆体B細胞上及び成熟B細胞上の両方に発現されうる。本願明細書中の好適なB細胞表面マーカーはCD20及びCD22である。他の態様において、TGF-β抗体は抗血管形成薬剤と結合されてもよく、それは血管新生を阻害するために作用する。例えば、VEGF、例えば抗体に対するアンタゴニストであるAVASTINTMである。
抗体は、タモキシフェンなどの抗-エストロゲン化合物、又はアナストロゾールなどのアロマターゼ阻害剤;抗プロゲステロン、例えばオナプリストン(onapristone)(欧州特許第616,812号を参照);又は抗-アンドロゲン、例えばフルタミドの抗ホルモン化合物を、このような分子に対して既知の投薬量で組合せてもよい。治療される癌がホルモン非依存性の場合、患者は既に抗ホルモン療法の対象とされており、癌がホルモン非依存性になった後には抗TGF-β抗体(及び場合によっては本明細書に記載したような他の薬剤)が患者に投与されてもよい。
ときに、心臓保護剤(治療に関する心筋機能障害を防止する又は減少するために)又は一又は複数のサイトカインを患者にを同時投与することも適している。また細胞障害性剤を同時投与してもよい。前記の治療法に加えて、患者は、癌細胞の除去手術及び/又は放射線治療を受けてもよい。
前記の同時投与される任意の薬剤の適した投与量は、現在使用されている投与量で、薬剤と抗TGF-β抗体の組み合わせ作用(相乗効果)に応じて少なくしてもよい。
病気の予防又は治療のための抗体の適切な投与量は、上述するように、治療される病気の種類、病気の重症度及び過程、抗体を防止目的で投与するのか治療目的で投与するのか、過去の治療、患者の臨床歴及び抗体の応答性、手当てをする医師の裁量に依存するであろう。抗体は一度に又は一連の処置にわたって患者に適切に投与される。病気の種類及び重症度に応じて、疾患のタイプや重症度に応じて、例えば一又は複数の別個の投与又は連続注入のいずれであれ、約1μg/kgないし15mg/kg(例えば、約0.1−約20mg/kg)の抗体が患者への最初の投与量の候補である。上述した因子に応じて、典型的な一日の投与量は約1μg/kgから100mg/kgあるいはそれ以上の範囲である。数日間又はそれ以上の繰り返し投与の場合、症状に応じて、病気の徴候の望ましい抑制が生じるまで処置を維持する。
抗体の好ましい投与量は、約0.05mg/kgから約10mg/kgの範囲であろう。従って、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg又は10mg/kgの一又は複数の用量(又はその任意の組み合わせ)で、患者に投与されてもよい。これらの用量は、断続的に、例えば、毎週又は3週間毎に投与されうる(例えば、患者は、抗TGF-β抗体の約2から約20、例えば約6用量を受ける)。高い初負荷用量は、一又hあ複数の低用量の後に投与されうる。例示的な用法は、約4mg/kgの初負荷用量を、毎週約2mg/kgの抗TGF-β抗体を維持した後に投与することを含む。しかしながら、他の投薬計画も有効であろう。この治療の進行状態は通常の技術やアッセイで容易にモニターされる。
患者への抗体タンパク質の投与のみならず、本出願は、遺伝子療法による抗体の投与についても検討する。抗体をコードする核酸のこのような投与は、「治療的効果量の抗体の投与」という表現に包含される。例えば、細胞内抗体を産生させるための遺伝子療法の使用に関する1996年3月14日に公開のWO96/07321参照。
核酸(場合によってはベクター内に含まれたもの)を患者の細胞に入れるために:インビボ及びエキソビボという2つの主要な方法がある。インビボ送達では、核酸は、通常はアンタゴニストが必要とされている部位に直接注入される。エキソビボ処理では、患者の細胞を取り出し、核酸をこれらの単離された細胞に導入し、修飾された細胞を患者に、直接、又は例えば患者に埋め込まれる多孔性膜にカプセル化して投与する(米国特許第4,892,538号及び第5,283,187号参照)。核酸を生細胞に導入するために利用可能な種々の技術がある。これらの技術は、核酸が培養された細胞にインビトロで移入されるか、又は対象とする宿主にインビボで移入されるかに依る。哺乳動物細胞にインビトロで核酸を移入するのに適した技術は、リポソーム、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、細胞融合、DEAE-デキストラン、リン酸カルシウム沈降法などを含む。遺伝子のエキソビボ送達に通常用いられるベクターはレトロウイルスである。
本発明の他の実施態様では、前述した疾患の治療に有用な物質を含有する製造品が提供される。製造品は容器、ラベル及び容器上又は容器に貼付されるパッケージ挿入物を含んでなる。適切な容器には、例えばボトル、ガラス瓶、シリンジ等が含まれる。容器はガラス又はプラスチックのような様々な材料で形成することができる。容器は病状の治療に有効な組成物を収容しており、滅菌した出入口を有している(例えば、容器は皮下注射針により貫通可能なストッパーを具備する静脈溶液用のバック又はガラス瓶であってよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は本明細書中のヒト化抗TGF-β抗体である。ラベル又はパッケージ挿入物には、組成物が、選択された病状、例えば癌の治療に使用されることが示されている。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、前記抗体を含む組成物がTGF-β疾患の治療、例えばTGF-βレセプターを発現する癌の治療に使用できることを示している。更に、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者がTGF-βレセプターの過剰な活性に特徴がある癌を有することを示してもよい。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、前記組成物が癌の治療に使用することができ、この癌がTGF-βレセプターの過剰発現の特徴を有さないことを示していてもよい。他の実施態様では、パッケージ挿入物は抗体又は組成物が乳癌(例えば転移性乳癌);ホルモン非依存性癌;前立腺癌(例えばアンドロゲン非依存性前立腺癌);肺癌(例えば非小細胞肺癌);大腸癌、直腸癌又は結腸直腸癌;又は本明細書に開示した任意の他の疾患又は疾病の治療に使用することができることを示してもよい。
本明細書の抗体(例えばヒト化抗TGF-β抗体)は更に非治療的な適用がある。
例えば、本抗体を親和性精製作用剤として用いてもよい。この過程において、当分野で公知の方法を用いて抗体をSEPHADEXTM樹脂又は濾紙などの固相に固定する。固定された抗体は精製されたTGF-βタンパク質(又はその断片)を含む試料に接触させて、その後、固定された抗体に結合するTGF-βタンパク質以外の試料中の実質的に全ての材料を除去するような適切な溶媒で支持体を洗浄する。最後に、支持体を、他の適切な溶媒、例えば、TGF-βタンパク質を抗体から放出させるグリシン緩衝液、pH5.0によって洗浄する。
また、抗TGF-β抗体は、TGF-βタンパク質についての診断アッセイ、例えば、特異的な細胞、組織又は血清中の発現を検出するための診断アッセイに有用であるかもしれない。
(a)ラジオアイソトープ、例えば35S、14C、125I、3Hおよび131I。抗体は例えばImmunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al., Ed. Wiley-Interscience, New York, New York, Pubs. (1991)のCurrent Protocolsに記載される技術を用いて放射性同位体にて標識することができ、放射能はシンチレーション計測器を用いて測定することができる。
(b)希有土類キレート(ユウロピウムキレート)又はフルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、Lissamine、フィコエリトリンおよびテキサス赤のような蛍光性の標識が利用できる。蛍光標識は、例えば、上記のImmunologyのCurrent Protocolsに開示される技術を用いて抗体にコンジュゲートすることができる。蛍光は、蛍光計を用いて定量化することができる。
(c)様々な酵素基質標識が利用可能であり、米国特許第4,275,149号にはこの概説がある。一般に、酵素は、様々な技術を用いて測定することができる色素生産性基質の化学変化を触媒する。例えば、酵素は、分光測光法で測定することができる基質の変色を触媒するかもしれない。あるいは、酵素は、基質の蛍光又は化学発光を変えうる。蛍光の変化を定量化する技術は上記の通りである。化学発光基質は、化学反応によって電子的に励起され、測定することができる(例えばchemiluminometerを用いて)か、またはエネルギーを蛍光受容基に与える光を発しうる。酵素標識の例には、ルシフェラーゼ(例えば、ホタルルシフェラーゼおよび細菌ルシフェラーゼ;米国特許第4,737,456号)、ルシフェリン、2,3-ジヒドロフタルアジネジオン(dihydrophthalazinediones)、リンゴ酸酵素、ウレアーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRPO)などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リソチーム、サッカライドオキシダーゼ(例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼおよびグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ)、複素環のオキシダーゼ(例えばウリカーゼおよびキサンチンオキシダーゼ)、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどが含まれる。抗体に酵素をコンジュゲートする技術は、O'Sullivanら., Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (ed J. Langone & H. Van Vunakis), Academic press, New York, 73:147-166 (1981)に記載されている。
(i)基質として水素ペルオキシダーゼを有する西洋わさびペルオキシダーゼ(HRPO)、ここで水素ペルオキシダーゼが染料前駆(例えば、オルソフェニレン(orthophenylene)ジアミン(OPD)又は3,3',5,5'テトラメチルのベンジジン塩酸塩(TMB))を酸化する;
(ii)色素生産性基質としてリン酸パラグラフ-ニトロフェニルを有するアルカリホスファターゼ(AP);及び
(iii)色素生産性基質(例えばp-ニトロフェニル-β-D-ガラクトシダーゼ)又は蛍光発生基質4-メチルウンベリフェリル(methylumbelliferyl)-β-D-ガラクトシダーゼを有するβ-D-ガラクトシダーゼ(β-D-Gal)。
多数の他の酵素基質の組合せは当業者にとって利用可能である。これらの一般的な概要については、米国特許第4,275,149号および4,318,980を参照。
標識は、抗体と間接的にコンジュゲートされることがある。これを行うための様々な技術は当分野の技術者に公知である。例えば、抗体は、ビオチンとコンジュゲートさせることができ、前述した大きな3つの分類のうちの何れかはアビジンとコンジュゲートさせることができ、その逆もまた可能である。ビオチンは選択的にアビジンと結合し、したがって、標識はこの間接的な方法で抗体にコンジュゲートさせることができる。あるいは、抗体と標識を間接的にコンジュゲートさせるために、抗体は小ハプテン(例えばジゴキシン)とコンジュゲートさせ、前述した標識の異なるタイプのうちの1つは抗ハプテン抗体(例えば抗ジゴキシン抗体)とコンジュゲートさせる。したがって、抗体と標識は間接的にコンジュゲートすることができる。
本発明の抗体は、任意の公知のアッセイ方法、例えば競合結合アッセイ、直接的および間接的なサンドイッチアッセイおよび免疫沈降アッセイに用いられうる。Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp.147-158 (CRC Press, Inc. 1987)。
免疫組織化学において、腫瘍サンプルは新鮮なものでも、凍結されたものでも、パラフィン包埋されていても、防腐剤、例えばホルマリンなどで固定されていてもよい。
また、抗体は、インビボ診断検査法に用いられてもよい。通常例えば、腫瘍がイムノシンチグラフィを用いて局所化されるように、抗体を放射性核種(例えば111In、99Tc、14C、131I、125I、3H、32P又は35S)で標識する。
便宜上、本発明の抗体は、キット、すなわち診断アッセイを実行するための指示書とともに予め定められた総計でパッケージされ組み合わされた試薬で提供することができる。抗体を酵素で標識する場合、キットには、基質と、酵素に必要な補助因子(例えば検出可能な発色基又は蛍光体を提供する基質前駆)が含まれるであろう。加えて、安定剤、緩衝液(例えばブロックバッファ又は溶解緩衝液)などの他の添加物が含まれうる。様々な試薬の相対量は、実質的にアッセイの感受性を最適化する試薬の溶液濃度が得られるように、広範囲に変化していてもよい。特に、溶解して好適な濃度の試薬溶液が得られる賦形剤を含む乾燥粉末、通常は凍結乾燥として試薬が提供されうる。
マウスモノクローナル抗体2G7は、9/28/89のHB10240としてアメリカ培養細胞系統保存機関、10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, USA (ATCC))に寄託された;そして、マウスモノクローナル抗体4A11は、9/28/89のATCC HB10241として寄託された。
本発明の更なる詳細は、以下の限定するものでない実施例で例示する。本明細書中の全ての引用文献の開示内容は出典明記により確かに本明細書に組み込まれる。
A.アッセイ手順
I.ELISA決定法
96ウェルポリスチレンアッセイプレートを、1μg/mlの精製されたTGF-β1を含むpH9.6の炭酸塩緩衝液100μl/ウェルにて4℃で18時間、コートした。コートプレートを、0.5%のウシ血清アルブミン(BSA)を含むリン酸塩緩衝食塩水(PBS)(BPBSと称する)にて22℃で1時間ブロックし、0.05%のTWEEN20TM界面活性剤を含むPBS(PBSTと称する)にて洗浄し、100μlのハイブリドーマ上清にて22℃で1時間インキュベートした。プレートをPBSTにて洗浄し、結合した抗体をペルオキシダーゼとコンジュゲートしたヤギ抗マウスIgG(Tago, Burlingame, CA)にて検出した。プレートをPBSTにて洗浄して、o―フェニレンジアミン二塩化水素化物基質を100μl/ウェルで添加した。反応を15分後に止めて、492nmの光学密度をUVMAXTMプレートリーダー(Molecular Devices, Palo Alto, CA)にて測定した。
精製されたTGF-β1を、CHLORAMINE TTMn-クロロ-パラ-トルエンスルホンアミドナトリウム塩(Greenwoodら, Biochem. J., 89: 114 (1963))を用いた変更手順によってヨード化した。簡潔には、20μlの0.1mg/mlのCHLORAMINE TTMn-クロロ-パラ-トルエンスルホンアミドナトリウム塩の添加をその都度2分間インキュベーションしながら3回繰り返すことによって、氷上で10μgの精製されたrTGF-β1を1mCiのNa125Iにて標識した。20μlの50mM N-アセチルチロシン、1M ヨードカリウムに続いて、200μlの8M 尿素を連続的に添加することによって前記反応を止めた。ヨード化されたrTGF-β1を、C18カラムを用いたHPLC及びトリフルオロ酢酸/アセトニトリル勾配によって遊離Na125Iから分離し、メインピークを含有する分画を貯めて、−70℃で保存した(比活性112μCi/μg)。
IMMUNLONTM 2「REMOVAWELL」TMマイクロタイター細片(Dynatech, Chantily, VA)を、5μg/mlのヤギ抗マウスIgG (Boehringer Mannheim)を含有する炭酸塩pH9.6にて4℃で18時間コートした。ウェルをPBSTにて洗浄し、0.1%ゼラチンを含有するPBS(PBSGと称する)によってブロックし、PBSTにて洗浄し、ハイブリドーマ上清にて22℃で4時間インキュベートした。ウェルをPBSTにて洗浄し、およそ75,000CPM/ウェルの125I-rTGF-β1を含有する0.1%ゼラチン、PBST100μlを添加し、22℃で2時間インキュベートした。プレートをPBSTにて洗浄し、結合した125I-rTGF-β1をGAMMAMASTERTMカウンタ(LKB, Sweden)にて数量化した。
また、抗TGF-βモノクローナル抗体の特異性を、125I-rTGF-β1又はブタ血小板由来125I-TGF-β2(R & D Systems, Minneapolis, MN;比活性103.4μCi/μg)の免疫沈降能によって評価した。2μgの精製されたモノクローナル抗体を、5×104CPMの125I-rTGF-β1又は125I-TGF-β2とともに22℃で2時間インキュベートした。免疫複合体を、ウサギ抗マウスIgG (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN)でコートしたプロテインA-SEPHAROSETMアガロース(Repligen, Cambridge, MA)にてペレット化し、PBSTにて続けて3回洗浄した。前記複合体を、還元能を有するサンプルバッファを用いてプロテインA-SEPHAROSETMアガロースから解離させ、12%SDS-ポリアクリルアミドゲル(SDS-PAGE)に電気泳動し、オートラジオグラフィにさらした。
Marianiら, J. Immunol. Methods, 71: 43 (1984)に記載される固相抗体法手順を用いて、TGF-βに特異的なモノクローナル抗体の親和性を決定した。簡潔には、精製された抗TGF-βモノクローナル抗体をIMMUNLONTM2「REMOVAWELL」TMマイクロタイター細片上に、pH9.6炭酸塩緩衝液にて4℃で18時間コートした。ウェルを洗浄して、上記の通りにブロックした。40000CPM/ウェルの125I-rTGF-β1又はブタ125I-TGF-β2(R & D Systems)の何れかを含む50μlのPBSGを、50μlのPBSG中、2500から9.7ng/ウェルの範囲の非標識rTGF-β1又はブタTGF-β2の2段階希釈液に添加した。結果として生じる混合物を4℃で18時間インキュベートした。ウェルを洗浄して、上記の通りに計数し、親和定数をスキャッチャード分析(Munson及びPollard, Anal. Biochem., 107: 220 (1980))によって測定した。これはAntoni及びMariani, J. Immunol. Meth., 83: 61 (1985)の非線形回帰分析として同様の結果を得る。
上記のアッセイにおいて陽性であった抗体を分泌している親のハイブリドーマ培養物を、限界希釈によってクローン化し、PRISTANETMプライマにてBalb/cマウス(Potterら, JNCI, 49: 305 (1972))の腹水液中で生育した。モノクローナル抗体は、プロテインA-SEPHAROSETMアガロースによって腹水液から精製し、確立された手順(Goding, J. Immunol. Methods, 20: 241 (1978))を用いて0.1M 酢酸、0.5M NaCl、pH2.4にて溶出し、4℃でPBS中に無菌的に保存した。
インビトロTGF-βアッセイでは、ミンク肺線維芽細胞細胞株、Mv-3D9(ATCC番号CCL-64としてアメリカ培養細胞系統保存機関, Manassas, VAより入手可能なMv1Lu由来のサブクローン)を用いた。簡潔には、精製された抗TGF-βモノクローナル抗体及び対照を、いずれのrTGF-β1、天然のブタTGF-β2 (R & D Systems))、又はrTGF-β3(Derynck等, Nature, 上掲)の何れかとともに、最終濃度1000〜2000pg/ml、4℃で18時間インキュベートした。この混合物50μlを96ウェルマイクロタイタープレートに添加して、次いで、2mM グルタミン及び5% ウシ胎児血清を含有する最小必須培地 50μl中の1×104個のMv-3D9細胞を添加して、5% CO2、37℃で18〜24時間インキュベートした。ウェルは1μCiの3H-チミジン 20μlにてパルス化して、37℃で4時間後に回収し、シンチレーションカウンタにて計数した。TGF-β標準物質の各希釈液について3H-チミジン取り込みの阻害割合を用いて、陰性対照モノクローナル抗体及びTGF-β特異的モノクローナル抗体治療試料のpg/mlにおいてTGF-β活性を予測した。
TGF-β1反応性モノクローナル抗体のイソタイピングは、PANDEXTM蛍光スクリーン機械技術を用いて行った。ラット抗マウスIgG抗血清コートポリスチレン粒子を用いて、PANDEXTM96ウェルアッセイプレートに分注した培養液上清からモノクローナル抗体を結合した。プレートを洗浄して、FITCコンジュゲートラットモノクローナル抗-マウスイソタイプ特異的試薬(Becton Dickinson Monoclonal Center)を加えた。結合した蛍光を、PANDEXTM蛍光スクリーン機械技術によって定量化した。
精製された抗rTGF-β1モノクローナル抗体を、Nakane及びKawaoi, J. Histochem. Cytochem., 22: 1084 (1974)の方法によって、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)に結合させた。rTGF-β1コートプレートを、50μg/mlの精製された抗rTGF-β1又はPBSのネガティブ対照とともに22℃で2時間インキュベートした。次いで、抗rTGF-βモノクローナル抗体-HRPコンジュゲートの所定の希釈液をプレートに加え、22℃で1時間インキュベートした。プレートを洗浄して、基質を加え、上記のように反応を定量化した。異種性の抗rTGF-β1モノクローナル抗体のブロック割合を、自己由来のポジティブブロック対照と比較した。
1μg/レーンのrTGF-β1を、二量体型のrTGF-β1を用いて様々なモノクローナル抗体の反応性を測定するために非還元サンプルバッファを用いて12% SDS-PAGEにて電気泳動をかけた。ペプチドをニトロセルロース紙上へ移し、HRPとコンジュゲートした適当なモノクローナル抗体にて探査した。結合した抗体は、不溶性基質4-クロロ-1‐ナフトール(Kirkegaard and Perry, Gathersburg, MD)を用いて視覚化した。この反応を15分後に蒸留水にて完全に洗浄することによって止めて、イムノブロットを乾燥させて撮影した。
初期の免疫化プロトコルにおいて、様々な免疫原調製、用量及びスケジュールで、及び完全及び不完全なフロイントアジュバントを用いて、皮下及び腹膜内への投与により、Balb/cマウスをrTGF-β1にて免疫化した(上掲のDerynck等, Natureにより記載のように産生及び精製)。免疫化スケジュールは最長11週間続けた。いくつかのマウスは測定可能であるが低い抗rTGF-β1力価に反応し、これらのマウスのうちの2匹を屠殺し、その脾臓を融合のために用いた。1152の親培養物から、84の陽性抗TGF-β上清のみを検出した。これらのハイブリドーマのうちの10をクローニングし、アッセイ発達又は精製に用いることができない低親和性のモノクローナル抗体とした。
1190のウェルを、ELISA試験において固定した組み換えTGF-β1と反応させた。その培養物のうちの18は広がったときに安定に維持され、細胞株を低温保存した。これらの親培養物をイソタイピングし、125I-rTGF-β1の捕獲能及びインビトロTGF-β1活性の中和能について検定した。rTGF-β1の中和化について検定した後にイソタイピングした18の親培養物のうち、2つはIgG1κアイソタイプであり;残りはIgG2bκアイソタイプであった。IgG1サブクラスに属するモノクローナル抗体だけは、rTGF-β1抑制性(中和化)インビトロ活性を示すことが明らかとなった。高親和性抗TGF-βモノクローナル抗体を分泌した3つの安定ハイブリドーマを選択した。これらの抗体の特徴については更に以下に詳述する。
免疫沈降実験を行って、溶液中のTGF-β1を認識して沈殿させる3つのモノクローナル抗体の能力を測定した。オートラジオグラフにより、抗TGF-βモノクローナル抗体2G7、4A11及び12H5が等量の125I-rTGF-β1を免疫沈降させる一方、対照モノクローナル抗体6G12はネガティブであったことが示された。免疫沈降したバンドは、およそ14.5kDの見かけの分子量を有した。競合阻害アッセイを用いて、TGF-β1と各モノクローナル抗体との間の相互作用の親和性を測定した。モノクローナル抗体2G7及び4A11はともに、1.2×108l/モルのより高い親和性を有した。
また、免疫沈降実験を行って、溶液中のTGF-β2を認識して、沈殿させるために選択されたモノクローナル抗体の能力を測定した。オートラジオグラフにより、rTGF-β1とは対照的に、抗体2G7だけが測定可能な程度に125I-TGF-β2を免疫沈降させることが示された。ネガティブ対照に対する4A11及び12H5の比較により、ほとんど特異的な沈殿を示さない。この結果は、交差ブロック実験が4A11及び2G7がヒトrTGF-β1への互いの結合を阻害しうることを示した点で驚くべきことである。表1を参照。
*Mab456はCD4に反応する対照抗体である。
合わせて考えると、データにより、これら2つのモノクローナル抗体によって認識されるエピトープは異なっているが、非常に近くにあるかないしは遠くから互いの結合に何らかの形で影響することが示される。免疫沈降及び交差ブロック実験から、いくつかのブロックが観察されたが、12H5は異なるエピトープであるようである。また、この結論は以下の中和化データに裏付けられる。
TGF-βの活性型がホモ二量体であるので、イムノブロットを行って、モノクローナル抗体がこの形を認識したかどうかを調べた。TGF-β1二量体(非還元)型を用いた間接的イムノブロットにおいて抗体2G7、4A11及び12H5すべてを反応させた。2G7は、4A11又は12H5の何れよりも非常に強いバンドを示した。免疫沈降実験のように、対照抗体6G12はネガティブであった。また、このパターンの反応は、これらモノクローナル抗体のHRPコンジュゲートを用いた直接ウェスタンブロットにおいても観察された。
要約すると、完全及び不完全なフロイントアジュバントを用いてBalb/cマウス及びC3Hマウスに様々な免疫化手順と投与スケジュールで、rTGF-β1に対する耐性を弱める試みを数回行って成功しなかった後に、脱水リンパ節の融合と結合した足蹠免疫化を用いたプロトコールを行った。総じて、Balb/cマウスの免疫原としてフロイントアジュバントに精製されたウシ骨由来TGF-β2を用いてTGF-β1及びTGF-β2-中和化モノクローナル抗体を生成した上掲のDasch等の経験とは対照的に、この手順はこれらの弱い免疫原に非常に高い親和性を有して急速に反応を産生させるために有用であることが明らかとなった。
最初にマウスモノクローナル抗体2G7の様々なドメインをマウス/ヒトキメラFab断片を生成させるベクターにクローン化した。全RNAを市販のプロトコールに従ってSTRATAGENETMRNA抽出キットを用いてハイブリドーマ細胞から単離した。様々なドメインをRT-PCRにより増幅し、ゲルを精製し、前記されるように(Caterら PNAS(USA)89:4285(1992);及び米国特許第5,821,337号)、ヒトκ定常ドメイン及びヒトCH1ドメインを含有するpUC119をもとにしたプラスミドの誘導体に挿入した。その結果に生じたプラスミドをFab断片の発現のために大腸菌株16C9に移した。培養物の成長、タンパク質発現の誘発、及びFab断片の増幅については前に記載した(Wetherら J. Immunol. 157:4986-4995(1996);Prestaら Cancer Research 57:4593-4599(1997))。
ヒト化Fabの結合を回復させるために、突然変異体を、CDR-swap由来のDNAを鋳型として用いて構築した。コンピューター作成モデルを用いて、これらの突然変異体は、変化がCDR構造又は抗体-抗原相互作用を変化させる位置で、ヒトフレームワーク領域残基をマウスの相当物に変化させて生成した。突然変異体は表2に示す。(すべてのアミノ酸番号は上掲のKabat等に従って表すことを注記する。)配列については図1−4を参照のこと。
キメラ2G7FabのVL及びVHドメイン並びにヒト化Fabバージョン5、709及び11を、哺乳類細胞発現(Gorman等, DNA Prot. Eng. Tech., 2:3-10 (1990))のために既に記載のpRKベクターにサブクローニングすることによって、完全長IgGの発現用プラスミドを構築した。簡潔には、各々のFabコンストラクトをVL断片を切り取るためにEcoRV及びBlpIによって消化し、それを完全な軽鎖(VL-CLドメイン)の発現用のプラスミドpDR1(図6を参照)のEcoRV/BlpI部位にクローニングした。さらに、各々のFabコンストラクトをVH断片を切り取るためにPvuII及びApaIによって消化し、それを完全な重鎖(VH-CH1-CH2-CH3ドメイン)の発現用のプラスミドpDR2(図7を参照)のPvuII/ApaI部位にクローニングした。
どのCDRが結合に関与したかを明らかにするためにhu2G7バージョン5IgGに付加的な修飾を行い、ここで、活性を失うことなく、又は抗体を安定化するためにヒト生殖細胞系κ遺伝子座の配列に該CDRを戻すことができる。表3に示すように名称し、バージョン5とこれらのバージョンとのアミノ酸の差異を示す。
すべてのCDRにおいてヒト生殖細胞系(gl)κ遺伝子座の配列を戻したが、上記した結合を示す生殖細胞系復帰変異体のみを示した(図8参照)。ヒト生殖細胞系κ遺伝子座の配列に戻したCDRL2を有するV5H.g1L2は、TGF-β並びにV5H.V5Lもやはり結合したことが図から読み取れた。H2NI.V5Lだけでなく2つのバージョンV5H.g1L1glL2及びH2NI.g1L1glL2は、キメラと同様に結合しなかった。
マウスメサンギウム細胞増殖アッセイを用いて、対照抗体及びいくつかのヒト化抗体(V5H.V5L、V5H.gl L2、H2NI.V5L、V5H.glL1glL2およびH2N1.glL1glL2)を試験した。プロトコルは以下の通りである:
第2日目:3つの異なる濃度(100ng、10ng及び1ng)のTGF-β、及び、5つの異なるタイプのヒト化TGF抗体(20μg/ml)を、無血清培地にて希釈して、細胞に加えた。対照(2G7)としてマウスTGF抗体を用いた。
第4日目:48時間のインキュベーションの後、20μlの反応緩衝液(CELLTITER 96 AQUEOUS ONE SOLUTION REAGENTTMバッファ(Promega Inc. Cat number G3580))をプレートの各ウェルに添加して、2時間インキュベートした。490nmの吸光度(OD)を測定した。
多様なヒト化抗体は2G7に対する様々なTGF-βを中和する際のその活性について、インビトロでの3つのTGF-βのうちの1によって刺激された脱凝集したスイスマウス胚の線維芽細胞由来の3T3細胞株を用いて試験し、次いで、その増殖を活性として測定した。結果を図10−14に示す。これらの図は、ヒト化抗体H2NI.V5Lは、対照2G7抗体に対してブロック活性が非常に優れていたことを示す。試験した他のヒト化抗体、H2NI.glL2(ヒト生殖細胞系κ遺伝子座の配列に復帰したCDR L2)及びV5H.glL2(ヒト生殖細胞系κ遺伝子座の配列に復帰したCDR L2)は、TGF-β1からβ3の全てに対して最も効果が低いV5H.glL2に相当する阻害活性を示した。
ここでの抗体は、TGF-βに対する完全長、ヒト化モノクローナル抗体(CHO細胞で生産される)である。それは、ホルモン抵抗性(アンドロゲン非依存性)前立腺癌患者の治療のための単一薬剤として必要とされる。効果の第一の指標には、単一薬剤として用いられるときに最も利用できるもの(ミトキサントロン/プレドニゾン)と比較したときの全体の生存率、及び安全性が含まれる。第二の有効性指標には、時間と疾患の進行、応答率、生活の質、疼痛及び/又は応答の継続期間が含まれる。疾患の進行まで、毎週又は3週間毎にそれぞれ2又は4mg/kgの抗体を、静脈内(IV)投与された。複数回用量液体製剤(20mg/mL又はより高い濃度の20mL量)として抗体が供給された。
また抗体は、ホルモン抵抗性(アンドロゲン非依存性)前立腺癌患者の治療のための化学療法と組み合わせて必要とされる。効果の第一の指標には、化学療法と比較したときの全体の生存率、及び安全性が含まれる。第二の有効性指標には、時間と疾患の進行、応答率、生活の質、疼痛及び/又は応答の継続期間が含まれる。疾患の進行まで、毎週又は3週間毎にそれぞれ2又は4mg/kgの抗体を、静脈内(IV)投与された。複数回用量液体製剤(20mg/mL又はより高い濃度の20mL量)として抗体が供給された。
また、TGF-βが前立腺癌に関与していたので(Shah等, Cancer Research, 62: 7135-7138 (2002))、抗体は成功が予想される前立腺癌モデル(例えば、TRAMPトランスジェニックマウス並びに移植PC-3細胞)で試験されうる。
ここで抗体は、特に転移性の患者に限らず乳癌患者の治療のための単一薬剤として必要とされる。効果の第一の指標には、応答率と安全性が含まれる。第二の有効性指標には、全体の生存率、時間と疾患の進行、生活の質、及び/又は応答の継続期間が含まれる。疾患の進行まで、毎週又は3週間毎にそれぞれ2又は4mg/kgのヒト化抗体を、静脈内(IV)投与された。複数回用量液体製剤(20mg/mL又はより高い濃度の20mL量)として抗体が供給された。
またヒト化抗体は、乳癌患者の治療のための化学療法と組み合わせて必要とされる。効果の第一の指標には、化学療法単独の場合と比較したときの全体の生存率、及び安全性が含まれる。第二の有効性指標には、時間と疾患の進行、応答率、生活の質、及び/又は応答の継続期間が含まれる。疾患の進行まで、毎週又は3週間毎にそれぞれ2又は4mg/kgのヒト化抗体を、静脈内(IV)投与された。複数回用量液体製剤(20mg/mL又はより高い濃度の20mL量)として抗体が供給された。
ここでのヒト化抗体は、乳癌、特に転移されたものの患者の治療のためのハーセプチン(登録商標) 抗HER-2抗体又はrhuMAb 2C4と組み合わせて付加的に必要とされる。効果の第一の指標には、応答率と安全性が含まれる。第二の有効性指標には、時間と疾患の進行、ハーセプチン(登録商標) 抗HER-2抗体又はrhuMAb 2C4単独と比較したときの全体の生存率、生活の質、及び/又は応答の継続期間が含まれる。疾患の進行まで、毎週又は3週間毎にそれぞれ2又は4mg/kgのrhuMAb 2C4を、静脈内(IV)投与された。複数回用量液体製剤(20mg/mL又はより高い濃度の20mL量)として抗体rhuMAb 2C4が供給された。ハーセプチン(登録商標) 抗HER-2抗体は4mg/kgの初期量の後に毎週2mg/kgの維持量を投与される。ハーセプチン(登録商標) 抗HER-2抗体は凍結乾燥粉末として投与された。ハーセプチン(登録商標) 抗HER-2抗体の各バイアルには、440mgのハーセプチン(登録商標) 抗HER-2抗体、9.9mgのL-ヒスチジンHCl、6.4mgのL-ヒスチジン、400mgのα-α-トレハロース二水和物、及び1.8mgのPOLYSORBATE20TM界面活性剤が含まれる。防腐剤として1.1%のベンジルアルコールを含有する注入用静菌水(BWFI)20mLによる還元により、21mg/mLのハーセプチン(登録商標) 抗HER-2抗体を含有する21mLの複数回用量溶液、およそpH6.0となる。
図15Aは、4T1細胞及び対照として正常なマウス上皮細胞C57によるTGF-β産生をインビトロELISAにより示す。図15Bは、対照(Con)抗体(イソ型一致IgGであり、抗サワギク抗体である)で処理した腫瘍を持たないマウス(-Con)、及び対照抗体で処理した腫瘍を有するマウス(+Con)に対する、腫瘍を有するマウスにおける2G7抗体(+抗TGF-β)のインビボ4T1細胞による血清TGF-β産生に対する効果を示す。これらの結果は、4T1上皮性腫瘍細胞がインビボの対照C57上皮性細胞よりも多くのTGF-βを産生したこと(図15A)、及び、ここでの2G7抗体が、対照抗体で処理した腫瘍を有するマウスと比較して循環中の遊離TGF-βの量を減少させたこと(図15B)が示された。
図15の説明にあるマウスに投与される抗TGF-β 2G7及び抗ブタクサIgG対照による図15に用いた腫瘍細胞モデルにより産生される二次肺腫瘍についての組織学的スコアを図16Aに、組織重量を図16Bに示す。これは抗TGF-βがグレード、罹患肺葉の数、組織グラム重量、及び体重の割合としての肺重量を対照と比較して減少させたことを示す。二次肺腫瘍はエクスビボコンピュータ断層撮影スキャニングにより検出した。
図18Aは、生理食塩水又はタキソールを伴うIgG対照の25mg/kg 3回/週 腹腔内投与、及びタキソールを伴う抗TGF-β 2G7の25mg/kg 3回/週 腹腔内投与による細胞注入後の日数との相関として上記マウスにおける腫瘍容積を示す。後者は腫瘍容積の減少に最も効果を示した。図18Bは化学療法を伴う抗TGF-β抗体 2G7が、IgG/生理食塩水対照とIgG/化学療法対照の両方よりも肺、脾臓、及び腫瘍の組織重量を減少させたことを示した。
さらに、2G7抗体はこのマウスモデルのIgG対照と比較して血管上皮性成長因子(VEGF)の全身濃度を減少した。図19は、腫瘍を持たないマウス(正常)、対照IgG(対照)又は抗TGF-β 2G7(aTGF-β)の何れかで処理(25mg/kg 3回/週、腹腔内投与、対照及び抗TGF-β)した4T1乳房腫瘍を有するマウスにおける血漿VEGF濃度(pg/ml)を示す。各点は個々のマウスを示す。バーはグループの平均を示す。
さらに、肺についても同じスキャニングを使用したところ、2G7抗体を用いた早期治療により、このモデルで生じる胸部腫瘍誘発性骨破壊の多くが克服された。表4を参照。この表では、柵状織数は柵状織(髄腔に伸びる骨の小骨片)の数を指し、柵状織厚はこれら柵状織の平均の厚さを指す。これらの両パラメータは骨の量を示し、様々な骨パラメータを数量化するためにマイクロコンピュータ断層撮影とアルゴリズムを用いて測定した(表4)。
注記、パーセントは以下を意味する。
1)「原発性腫瘍なしの2G7」と「原発性腫瘍あり」試料についての正常マウス(すなわち腫瘍なし)との相対比。
2)「原発性腫瘍ありの2G7」試料についてのIgG対照抗体で処置した腫瘍を有するマウスとの相対比。
これらのデータより、ここでの2G7抗体のヒト化型は腫瘍成長及び転移について2G7と同じ働きを有することが予測された。
基底膜(コラーゲンIV)、内皮細胞(CD31)又は周細胞(SMA又はNG2)と称する脈管支持細胞について3つの胸部腫瘍モデル(4T1、PyMt及びHer2)を染色したところ、これら3成分についてモデル系の違いが明らかとなった。ある理論に基づくものではないが、これらの成分により、抗TGF-β治療に対する腫瘍の感受性が予測しうる。
癌においてTGF-βの役割に二機能性性質があるとしたら、患者が反応するかどうか、又どれくらい反応するかを予測するための診断に使用すると、癌治療のTGF-β阻害方策の応用に有用性があり得る。例えば、与えられた患者の癌細胞がTGF-βの成長阻害効果に感受性があるか否かについて決定することは重要であろう。
1)3つのTGF-βイソ型、TGF-β1、2及び/又は3のうちの一以上の発現、特に高い発現レベルのもの、特にTGF-β1に注目する。
a.これは多くの異なる種類の癌、限定するものではないが乳癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、肺癌及び皮膚癌(メラノーマ)を含む。同じ組織タイプの対応する正常組織試料と比較してこれら腫瘍タイプにおいてTGF-β1が有意に過剰発現していることが明らかとなった。
b.Her2陽性乳癌と対照的にHer2陰性乳癌、前者はTGF-β1が高く発現することに示されるように抗体治療に対してよく応答しうる。これに関して、同じ組織タイプの対応する正常組織試料と比較してこれら腫瘍タイプにおいてTGF-β1が有意に過剰発現していることが明らかとなった。
2)#1の必然的結果として、腫瘍細胞の産生はTGF-βが間質/周囲で産生されるかどうかに依存する。
3)一以上のTGF-βレセプター、限定するものではないが、特にTGF-β1RI又はTGF-βRII(タイプ-IIR)内の突然変異、及び発現の減少。
4)TGF-βシグナル伝達経路内の分子(限定するものではないが、SMAD/ホスホSMAD、c−myc、CDC25A、p15INK4B、p21WAF1/CiP1、及びp27K1P1が含まれる)の濃度又は局在の突然変異又は変化。
5)TGF-β活性に影響を与えることが知られている他のシグナル伝達経路(限定するものではないが、FoxG1、Jagged/ノッチ、CDK2及びCDK4、及び特にHer2/neu、エストロゲンレセプターレベル、Ras活性、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)、AKT及びMAPK活性、並びにp53が含まれる)内の変化。
1)腫瘍又は循環内のTGF-β濃度(図15B並びに腫瘍異種移植片Colo205及びCalu6腫瘍、HPAC腫瘍及び管胸部腺癌のヒト腫瘍試料の染色組織切片におけるTGF-β1タンパク質発現を示す免疫組織化学(IHC)データによって示される)。
2)腫瘍又は循環内のVEGF濃度(図19及び、2G7が対照と比較される場合に、VEGF濃度がHer2陽性モデルで増加することを示すデータによっても示される)。
3)腫瘍における及び/又は血液単核細胞(BMC)などの周辺細胞におけるTGF-βシグナル伝達経路内のSMAD/ホスホSMADなどの分子濃度。
4)免疫細胞機能、特にNK、T細胞及びマクロファージ活性の指標。
ここでのヒト化抗体は、ステージIIIb又はIV非小細胞肺癌(NSCLC)の治療のための単一薬剤として必要とされる。効果の第一の指標には、応答率と安全性が含まれる。第二の有効性指標には、全体の生存率、時間と疾患の進行、生活の質、及び/又は応答の継続期間が含まれる。疾患の進行まで、毎週又は3週間毎にそれぞれ2又は4mg/kgのヒト化抗体を、静脈内(IV)投与された。複数回用量液体製剤(20mg/mL又はより高い濃度の20mL量)として抗体が供給された。
またヒト化抗体は、転移性非小細胞肺癌患者の治療のための化学療法と組み合わせて必要とされる。効果の第一の指標には、標準的な治療方法と比較したときの全体の生存率、及び安全性が含まれる。第二の有効性指標には、時間と疾患の進行、応答率、生活の質、及び/又は応答の継続期間が含まれる。疾患の進行まで、毎週又は3週間毎にそれぞれ2又は4mg/kgのヒト化抗体を、静脈内(IV)投与された。複数回用量液体製剤(20mg/mL又はより高い濃度の20mL量)として抗体が供給された。
ここでのヒト化抗体は、転移性結腸直腸癌の治療のための単一薬剤として必要とされる。効果の第一の指標には、応答率と安全性が含まれる。第二の有効性指標には、全体の生存率、時間と疾患の進行、生活の質、及び/又は応答の継続期間が含まれる。疾患の進行まで、毎週又は3週間毎にそれぞれ2又は4mg/kgのヒト化抗体を、静脈内(IV)投与された。複数回用量液体製剤(20mg/mL又はより高い濃度の20mL量)として抗体が供給された。
またヒト化抗体は、転移性結腸直腸癌患者の治療のための化学療法と組み合わせて必要とされる。効果の第一の指標には、標準的な治療方法と比較したときの全体の生存率、及び安全性が含まれる。第二の有効性指標には、時間と疾患の進行、応答率、生活の質、及び/又は応答の継続期間が含まれる。疾患の進行まで、毎週又は3週間毎にそれぞれ2又は4mg/kgのヒト化抗体を、静脈内(IV)投与された。複数回用量液体製剤(20mg/mL又はより高い濃度の20mL量)として抗体が供給された。
大腸癌でTGF-βの役割が予想されれば、抗体は大腸癌モデル(例えばHT29及びHCT116)で試験され、効くことが予測されうる。
この実施例のモノクローナル抗体2G7を用いた結果により、ここでのヒト化抗体が悪性メラノーマの治療に有用であることが示唆された。マウス抗TGF-β1抗体2G7は、メラノーマの動物モデルにおいて試験された。具体的には、皮下にマウスメラノーマ細胞(B16F10又はB16Bl6)を注入された同系のC57black6マウスにおいて、25mg/kg 3回/週の抗TGF-β(2G7)を用いた治療により、イソ型一致のIgG対照(抗ブタクサ抗体)(25mg/kg 3回/週、腹膜内)を用いた治療と比較して、原発性腫瘍のサイズが減少した(図22、24及び25)。このB16モデルにおいて、各腫瘍定量方法、すなわち表面計数(「surface」)、組織学的試験(「pathology」)、組織移植後のすべての可視腫瘍の数量化(「cleared」)又はマイクロコンピュータ断層撮像法(「CT」)の使用によって対照と比較したところ、抗TGF-β2G7治療により、肺腫瘍を有するマウスの割合(すなわち肺腫瘍発生率)(図21A)及び肺腫瘍数(図21B)が減少した。また、図23及び26を参照。
Calu-6(ヒト非小細胞肺上皮癌)腫瘍細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関 (ATCC), Manassas, VA)は、インビトロでTGF-βを生産することが明らかとなった。Calu-6 CM細胞はインビトロの線維芽細胞においてVEGF及びSMA発現を誘発した、この効果は、マウス抗TGF-β2G7抗体を用いた治療によって阻害された。ある理論に限定されるものではないが、これらの結果により、TGF-βが腫瘍環境の間質細胞の活性化に関与することが示唆された。これらの細胞の異種移植は、ヌードマウス内で作製され(例としてGourdeau等, Mol Cancer Ther., 3:1375-1384 (2004)を参照)、抗VEGF抗体(A461)(5mg/kg 3回/週、腹膜内)、マウス抗TGF-β抗体2G7(25mg/kg 3回/週、腹膜内)及び2G7とA461の併用(上記の用量)に従って、上記のB16実験で用いた対照IgG2b抗体を用いた治療の後に腫瘍容積について試験した。図27及び28に示す腫瘍容量および腫瘍重量の結果により、それぞれ、2G7と抗VEGF抗体の併用が最も優れており、その次に2G7抗体が優れた治療であることが示された。この結果により、2つの抗体(抗TGF-β及び抗VEGF)が互いに付加的及び/又は協同することが示された。
1) 同系マウス内のマウスメラノーマ細胞(B16)、及び、
2) ヌードマウスへの異種移植としてのCalu-6(ヒトNSCLC)腫瘍細胞において試験されてもよい。
B16モデルでは、細胞をマウス皮下に植え付けた。両方のモデルにおいて、触診可能な腫瘍が存在する場合、H2NI.V5L(25mg/kg 3回/週)又は対照抗体(25mg/kg 3回/週)などの様々な抗TGF-β抗体を用いた治療が始められた。腫瘍は週毎に2−3回測定した。
任意の抗体を試験する前に、TGF-β誘発性線維芽細胞(NIH3T3)の細胞成長を阻害するH2NI.V5Lの能力を確認した。
H2NI.V5LのマウスFc部分がマウスでの活性に必要でない場合、H2NI.V5Lがマウスの元のマウスモノクローナル2G7と同じ活性を有するか、又はより良好な活性を有することが予測される。抗体のマウスFc部分がマウスでの活性に必要である場合、H2NI.V5Lは、マウス研究の元のマウスモノクローナル2G7と同じ有効性があるとは期待できない。しかしながら、ヒトFcがここで活性であるので、H2NI.V5L(及び本明細書中で特許請求される他のヒト化抗体)は、ヒトにおいて効果を有すると思われる。
ここでの目的は、正常マウスと腫瘍を有するマウスにおけるマウス抗TGF-β2G7の薬物動態学的(PK)特徴を評価することである。
研究設定:
動物モデルは、4T1-細胞誘発性乳房腫瘍を有するBalb/cマウスであった。4つのグループに単回43mg/kg用量で投与した:
Grp 1:非腫瘍保持マウスIV
Grp 2:腫瘍保持マウスIV
Grp 3:腫瘍保持マウスIP
Grp 4:腫瘍保持マウスSC
時間点につき一群当たりN=3マウス。各々マウスは3回採血した。
5、15、30、60分;3、6、24時間;3、7、10 14、21日に、マウス抗TGF-βELISAのために血清を回収した。
結果は、マウス抗TGF-βの消失特性が正常マウスよりも腫瘍保持マウスでより早く出現することを示した。更に、IP投与及びSC投与に従って抗体の生物学的利用能が95%以上であった。半減期は腫瘍保持マウスでは2−3日であった。したがって、2G7抗体のPK特性は許容範囲内のように思える。
正常マウスでは、抗体の半減期は4日であり、それは正常マウスの他の抗体及び融合タンパク質で観察されるものの範囲内である。腫瘍保持マウスでは、抗体クリアランスは約2倍以上早く、それはおそらくこの服用レベルによるものではない。95%を超える生物学的利用能は、IP投与又はSC投与が治療に適切な手段であることを示す。2−3日の半減期により週に2−3回の投薬が可能となる。
Claims (39)
- ヒト可変重鎖(VH)ドメイン内に組み込まれた非ヒト高頻度可変領域残基を含むVHドメイン及び可変軽鎖(VL)ドメインを含んでなる、TGF-βを結合するヒト化抗体であって、
a)前記VHドメインのフレームワーク領域(FR)は、配列番号6に示すVHドメインのアミノ酸配列中のFRであり、更に位置49、68及び72にFR置換を有するものであり、前記位置49のアラニンがグリシンに変化され、前記位置68のフェニルアラニンがアラニンに変化され、前記位置72のアルギニンがアラニンに変化されており、
前記VLドメインのFRは、配列番号5に示すアミノ酸配列中のFRであり、
b)VLドメイン相補性決定領域(CDR)のCDR−L1に残基RASQSVLYSSNQKNYLA(配列番号:18)を、且つCDR−L2に残基WASTRES(配列番号:19)を、且つCDR−L3に残基HQYLSSDT(配列番号:20)を含んでなり、
c)VHドメインCDRのCDR−H1に残基GYAFTNYLIE(配列番号:21)を、且つCDR−H2に残基VINPGSGGSNYNEKFKG(配列番号:43)を、且つCDR−H3に残基SGGFYFDY(配列番号:23)を含んでなる、
TGF-βを結合するヒト化抗体。 - 完全なIgG1抗体である、請求項1に記載のヒト化抗体。
- 生物学的活性を有する抗体断片であって、該生物学的活性はTGF−βを結合することである、請求項1又は2に記載のヒト化抗体。
- Fab断片である、請求項3に記載のヒト化抗体。
- 細胞障害性剤と接合されていない、請求項1から4の何れか一に記載のヒト化抗体。
- 細胞障害性剤と接合されている、請求項1から4の何れか一に記載のヒト化抗体。
- 請求項1から6の何れか一に記載のヒト化抗体と担体を含んでなる組成物。
- 請求項1から4の何れか一に記載のヒト化抗体をコードする単離された核酸。
- 請求項8に記載の核酸を含んでなるベクター。
- 請求項8に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
- 核酸が発現されて抗体が産生されるように、請求項10に記載の宿主細胞を培養することを含んでなるヒト化抗体の産生方法。
- さらに宿主細胞培養物から抗体を回収することを含んでなる、請求項11に記載の方法。
- 抗体が宿主細胞培養培地から回収される、請求項12に記載の方法。
- 培養する前に、可変重鎖ドメインをコードする核酸を含有するベクターと、可変軽鎖ドメインをコードする核酸を含有するベクターとが宿主細胞に同時形質移入される、請求項11から13の何れか一に記載の方法。
- 請求項1から6の何れか一に記載のヒト化抗体を含んでなる哺乳動物のTGF-β関連疾患を治療するための医薬。
- 哺乳動物が霊長類である、請求項15に記載の医薬。
- 哺乳動物がヒトである、請求項15又は16に記載の医薬。
- 疾患が線維形成、動脈損傷、感染、関節リウマチ又は癌である、請求項15から17の何れか一に記載の医薬。
- 癌が大腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌又は悪性黒色腫である、請求項18に記載の医薬。
- さらに、ヒト化抗体以外の治療的薬剤を含む、請求項15から19の何れか一に記載の医薬。
- 治療的薬剤が化学療法剤、細胞障害性剤、サイトカイン、成長阻害性剤、抗血管形成剤又は更なる抗体である、請求項20に記載の医薬。
- 治療的薬剤が抗血管形成剤である、請求項21に記載の医薬。
- 治療的薬剤が更なる抗体である、請求項20又は21に記載の医薬。
- 更なる抗体が血管内皮性成長因子と結合する、請求項23に記載の医薬。
- 更なる抗体がHer-2抗原と結合する、請求項24に記載の医薬。
- 更なる抗体が完全な抗体である、請求項23から25の何れか一に記載の医薬。
- 更なる抗体が抗原結合性を有する抗体断片である、請求項23から25の何れか一に記載の医薬。
- 更なる抗体の断片がFab断片である、請求項27に記載の医薬。
- 更なる抗体が細胞障害性剤と接合されている、請求項23から28の何れか一に記載の医薬。
- 更なる抗体が細胞障害性剤と接合されていない、請求項23から28の何れか一に記載の医薬。
- 請求項1から6の何れか一に記載のヒト化抗体を採取された生体試料と接触することと、TGF-βへの抗体結合が起こっているかどうかを検出することとを含む、生体試料中のTGF-βを検出するインビトロ方法。
- 請求項1から6の何れか一に記載のヒト化抗体を含有している容器と、有効量の該抗体で哺乳動物のTGF-β関連疾患を治療することを使用者に示す指示書とを含んでなる製造品。
- さらに、ヒト化抗体以外の治療的薬剤を含有している容器を含んでなり、該指示書が有効量の薬剤と前記抗体とを組み合わせて疾患を治療することを使用者に示す、請求項32に記載の製造品。
- 哺乳動物がヒトである、請求項32又は33の製造品。
- 請求項1から6の何れか一に記載のヒト化抗体と血管内皮性成長因子と結合する抗体を含む哺乳動物の癌を治療するための医薬。
- 哺乳動物がヒトである、請求項35に記載の医薬。
- 前記ヒト化抗体が以下の一以上と結合する請求項35又は36に記載の医薬。
TGF-β1、TGF-β2及びTGF-β3。 - 前記ヒト化抗体がTGF-β1と結合する、請求項35から37の何れか一に記載の医薬。
- 前記ヒト化抗体がTGF-β1とTGF-β2の両方と結合する、請求項35から38の何れか一に記載の医薬。
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