JP2017516458A - c−met拮抗剤による癌治療及びc−met拮抗剤のHGF発現との相関 - Google Patents
c−met拮抗剤による癌治療及びc−met拮抗剤のHGF発現との相関 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、ASCIIフォーマットで電子提出した配列表を含有し、参照により全体が本明細書に組み込まれる。2015年3月20日に作製した前記ASCIIコピーをP5805Rl−WO_SL.txtと名付け、そのサイズは31,028バイトである。
「抗血管新生薬剤」または「血管新生阻害剤」は、直接に、または間接に血管新生、脈管形成、または好ましくない血管透過性を阻害する、小分子量物質、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、分離タンパク質、遺伝子組み換えタンパク質、抗体、またはこれらのコンジュゲートもしくは融合蛋白質を指す。抗血管新生薬剤は、血管新生因子またはその受容体の血管新生作用を結合し、ブロックする薬剤を含むと理解しなければならない。例えば、抗血管新生薬剤が、血管新生薬剤に対する抗体または他の拮抗剤である明細書全体で定義されるとおり、または当技術分野で知られるとおり、例えば、VEGF−AまたはVEGF−A受容体(例えば、KDR受容体またはFlt−1受容体)に対する抗体、VEGF−trap、抗PDGFR阻害剤、例えば、Gleevec(商標)(イマチニブメシル酸塩)であるが、これらに限定されない。抗血管新生薬剤は、また、天然血管新生阻害剤、例えば、アンジオスタチン、エンドスタチンなどを含む。例えば、Klagsbrun and D’Amore,Annu.Rev.Physiol.,53:217−39(1991);Streit and Detmar、Oncogene、22:3172−3179(2003)(例えば、悪性黒色腫の抗血管新生治療を記載している表3);Ferrara&Alitalo,Nature Medicine 5:1359−1364(1999);Tonini et al.,Oncogene,22:6549−6556(2003)(例えば、知られる抗血管新生因子を記載している表2);及びSato.Int.J.Clin.Oncol.,8:200−206(2003)(例えば、表1に臨床試験に用いられる抗血管新生薬剤を記載している)を参照。
1つの態様では、c−met拮抗剤を投与することを含む癌の治療方法が、提供される。いくつかの実施形態では、癌の治療方法は、任意で第2の癌薬剤と組み合わせてc−met拮抗剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、癌の治療方法は、c−met拮抗剤とVEGF拮抗剤との組み合わせを投与することを含む。1つの態様では、本明細書に開示した1つまたは複数のバイオマーカーの発現に基づいて癌薬剤により治療することができる患者を選択する方法が提供される。癌薬剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
− 抗c−met抗体を含むc−met拮抗剤。
− 抗VEGF抗体を含むVEGF拮抗剤。
− 化学療法薬及び化学治療計画。
− 癌、例えば、グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、肝細胞癌、腎細胞癌、及び肉腫を治療するために、開発、または承認される、他の薬剤またはこれらの組み合わせ。
1つの実施形態では、薬剤は、ヒトc−metに結合する抗体を含むがこれらに限定されない抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、肝細胞成長因子(HGF)に結合するc−metを阻害する(例えば、ブロックする)。いくつかの実施形態では、抗体は、c−metに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、HGFに結合する。1つの実施形態では、関連性のない非c−metタンパク質へ抗c−met抗体が結合する程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ(RIA)によって測定したc−metへの抗体の結合の約10%未満である。1つの実施形態では、関連性のない非c−metタンパク質へ抗HGF抗体が結合する程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ(RIA)によって測定したHGFへの抗体の結合の約10%未満である。本明細書の抗体は、キメラ、ヒト化またはヒト抗体を含む単クローン性抗体を含む。1つの実施形態では、抗体は、抗体フラグメント、例えば、Fv、Fab、Fab’、ワンアーム抗体、scFv、二重特異性抗体、またはF(ab’)2フラグメントである。別の実施形態では、抗体は、完全長抗体、例えば、本明細書に定義されるようなインタクトIgG1抗体または他の抗体クラスまたはイソタイプである。1つの実施形態では、抗体は一価である。別の実施形態では、抗体は、Fc領域を含むワンアーム抗体(すなわち、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインが単一抗原結合アームを形成する)であり、Fc領域は、第1のFcポリペプチド及び第2のFcポリペプチドを含み、第1のFcポリペプチド及び第2のFcポリペプチドは、複合体中に存在し、該抗原結合アームを含むFab分子と比較して該抗体フラグメントの安定性を増大させるFc領域を形成する。ワンアーム抗体は、一価であってよい。
VEGF抗体の生成に用いられるVEGF抗原は、例えば、VEGF165分子及び所望のエピトープを含有するVEGFの他のイソ型またはこれらのフラグメントであってよい。1つの実施形態では、所望のエピトープは、ベバシズマブによって認識されるものであり、これは、ハイブリドーマATCCHB10709によって生成される単クローン性抗VEGF抗体A4.6.1と同じエピトープ(本明細書に定義される「エピトープA.4.6.1」として知られる)に結合する。本発明の抗VEGF抗体を生成するのに有用な他の形態のVEGFが、当業者に明らかとなるであろう。
最もよく特性付けられた2つのVEGF受容体は、VEGFR1(Flt−1としても知られる)及びVEGFR2(マウス同族体のKDR及びFLK−1としても知られる)である。各VEGFファミリーメンバーの各受容体の特異性は変化するが、VEGF−Aは、Flt−1及びKDRの両方に結合する。Flt−I及びKDRはいずれも、受容体チロシンキナーゼ(RTK)のファミリーに属する。RTKは、様々な生物学的活性を有する膜透過受容体の大きなファミリーを含む。少なくとも19(19)の別々のRTKサブファミリーが確認されている。受容体チロシンキナーゼ(RTK)ファミリーは、様々な細胞型の成長及び分化にとって重要である受容体を含む(Yarden and Ullrich(1988)Ann.Rev.Biochem.57:433−478;Ullrich and Schlessinger(1990)Cell 61:243−254)。RTKの固有の機能は、配位子結合で活性化され、その結果、受容体及び複数の細胞基質がリン酸化して、次いで様々な細胞反応が生じる(Ullrich & Schlessinger(1990)Cell 61:203−212)。したがって、受容体チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達は、特定の成長因子(配位子)との細胞外相互作用によって開始され、通常はそれに次いで、受容体二量体化、固有のタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激及び受容体トランスリン酸化が生じる。これにより、結合部位は、細胞内シグナル伝達分子のために生成され、適切な細胞反応(例えば、細胞分裂、分化、代謝作用、細胞外微環境の変化)を促進する細胞質シグナリング分子のスペクトルを有する複合体が形成される。Schlessinger and Ullrich(1992)Neuron 9:1−20を参照。構造的に、Flt−1及びKDRの両方は、細胞外ドメイン中の7つの免疫グロブリン様ドメイン、単一膜透過領域、及びキナーゼ挿入ドメインによって分断されているコンセンサスチロシンキナーゼ配列を有する。Matthews et al.(1991)PNAS USA 88:9026−9030;Terman et al.(1991)Oncogene 6:1677−1683。細胞外ドメインは、VEGFの結合に関与しており、細胞内ドメインは、シグナル伝達に関与している。
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントとしては、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFvフラグメント、ワンアーム抗体、及び以下に記載した他のフラグメントが挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体フラグメントの検討では、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134(2003)を参照されたい。scFvフラグメントの検討では、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)、また、WO 93/16185、及び米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号を参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、in vivo半減期が増大しているFab及びF(ab’)2フラグメントの考察では、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体はキメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))に記載されている。1つの例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長動物、例えば、サルに由来する可変領域)及びヒト不変領域を含む。さらに1つの例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが、親抗体のクラスまたはサブクラスから変化している「クラス変換」抗体である。キメラ抗体は、これらの抗原結合フラグメントを含む。
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で知られる様々な技術を用いて生成することができる。ヒト抗体は、一般に、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性または複数の活性を有する抗体の組み合せライブラリーをスクリーニングすることによって単離してよい。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成して、所望の結合特性を有する抗体のかかるライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が、当技術分野で知られている。かかる方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human press,Totowa,NJ,2001)で検討されており、さらに、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554;Clackson et al.,Nature 352:624−628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581−597(1992)、Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo、ed.,Human press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004)、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004)、及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)に記載されている。
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位の結合特異性を有する単クローン性抗体である。特定の実施形態では、結合特異性の一方は、c−metの結合特異性であり、他方は、他の任意の抗原の結合特異性である。特定の実施形態では、二重特異性抗体は、c−metの2つの異なるエピトープに結合してよい。二重特異性抗体はまた、c−metを発現する細胞に対して細胞毒性薬剤を局在化させるために用いてよい。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体フラグメントとして調製することができる。
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異体が、検討されている。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが好ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に好適な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製してよい。かかる修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失及び/または残基への挿入及び/または残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを作製して最終構成に達することができるが、但し、最終構成が所望の特性、例えば、抗原結合を有することを条件とする。
1つの態様では、抗体の抗原結合活性は、例えば、公知の方法、例えば、ELISA、ウェスタンブロット等によって試験される。
1つの態様では、本発明は、例えば、c−met拮抗剤による治療に反応しやすい癌患者を特定するための診断方法を提供する。いくつかの実施形態では、c−met拮抗剤は抗c−met抗体である。いくつかの実施形態では、抗c−met抗体はオナルツズマブである。
効果的に癌患者を治療するためのc−met拮抗剤の使用が提供される。効果的に癌患者を治療するためのc−met拮抗剤及びVEGF拮抗剤の使用が提供される。特に、HGFバイオマーカーは、オナルツズマブ、オナルツズマブと第2の癌薬剤、オナルツズマブと化学療法薬、またはオナルツズマブとVEGF拮抗剤による治療が、臨床的に有意義な利益をもたらす患者集団を特定するために用いられる。
本発明の別の実施形態では、癌(例えば、グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、腎細胞癌、肝細胞癌、または肉腫)を治療するのに使用される製品が提供される。いくつかの実施形態では、癌は、治療歴のある癌(例えば、治療歴のある(例えば、セカンドラインの)グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、腎細胞癌、肝細胞癌、または肉腫)である。製品は、容器、及び容器上にまたは容器に付随するラベルまたは添付文書を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ等が挙げられる。容器は、様々な材料、例えば、ガラスまたはプラスチックで形成してよい。容器は、活性薬剤として癌薬剤を含む組成物を保持または含有し、無菌アクセスポートを有してよい(例えば、容器は、静脈内溶液バッグ、または皮下注入針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルであってもよい)。
本発明はまた、本明細書で特定したバイオマーカー(単数及び複数)のうちのいずれか1つまたは複数を検出するのに有用な診断キットに関する。それゆえに、癌(例えば、グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、腎細胞癌、肝細胞癌、または肉腫患者)患者からの試料中の1つまたは複数のHGFバイオマーカーの発現を測定するための1つまたは複数の試薬を含む診断キットが提供される。任意で、キットはさらに、(例えば、ISH、またはPCRによって)患者の癌が多量のHGFバイオマーカーを有すると判定された場合、グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、腎細胞癌、肝細胞癌、または肉腫患者を治療するために癌薬剤(例えば、c−met拮抗剤、例えば、抗c−met抗体、例えば、オナルツズマブ)を選択するキットを使用するための指示書を含む。いくつかの実施形態では、癌患者は、治療歴のある癌患者(例えば、グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、腎細胞癌、肝細胞癌、または肉腫の治療歴のある患者)である。任意で、キットはさらに、(例えば、ISH、またはPCRによって)患者の癌が多量のHGFバイオマーカーを有すると判定された場合、グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、腎細胞癌、肝細胞癌、または肉腫の治療歴がある患者を治療するために癌薬剤(例えば、c−met拮抗剤、例えば、抗c−met抗体、例えば、オナルツズマブ)を選択するキットを使用するための指示書を含む。別の実施形態では、キットはさらに、患者の癌(例えば、グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、腎細胞癌、肝細胞癌、または肉腫)が多量のHGFバイオマーカーを有すると測定された場合、c−met拮抗剤抗体(例えば、オナルツズマブ)及びVEGF拮抗剤(例えば、ベバシズマブ)による治療を選択するキットを使用するための指示書を含む。いくつかの実施形態では、キットは、HGFのmRNAに相補的であるプライマー及び/またはプローブ(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上)を含む。
本明細書中の本発明はまた、対象顧客に、本明細書に開示した通りにHGFバイオマーカーの発現に基づいて癌患者を治療するために癌薬剤(例えば、抗c−met抗体、任意で抗VEGF抗体と組み合わせる)の使用を奨励することを含む、癌薬剤を広告する方法に関する。
配列番号:16
MKAPAVLAPGILVLLFTLVQRSNGECKEALAKSEMNVNMKYQLPNFTAETPIQNVILHEHHIFLGATNYIYVLNEEDLQKVAEYKTGPVLEHPDCFPCQDCSSKANLSGGVWKDNINMALVVDTYYDDQLISCGSVNRGTCQRHVFPHNHTADIQSEVHCIFSPQIEEPSQCPDCVVSALGAKVLSSVKDRFINFFVGNTINSSYFPDHPLHSISVRRLKETKDGFMFLTDQSYIDVLPEFRDSYPIKYVHAFESNNFIYFLTVQRETLDAQTFHTRIIRFCSINSGLHSYMEMPLECILTEKRKKRSTKKEVFNILQAAYVSKPGAQLARQIGASLNDDILFGVFAQSKPDSAEPMDRSAMCAFPIKYVNDFFNKIVNKNNVRCLQHFYGPNHEHCFNRTLLRNSSGCEARRDEYRTEFTTALQRVDLFMGQFSEVLLTSISTFIKGDLTIANLGTSEGRFMQVVVSRSGPSTPHVNFLLDSHPVSPEVIVEHTLNQNGYTLVITGKキットKIPLNGLGCRHFQSCSQCLSAPPFVQCGWCHDKCVRSEECLSGTWTQQICLPAIYKVFPNSAPLEGGTRLTICGWDFGFRRNNKFDLKKTRVLLGNESCTLTLSESTMNTLKCTVGPAMNKHFNMSIIISNGHGTTQYSTFSYVDPVITSISPKYGPMAGGTLLTLTGNYLNSGNSRHISIGGKTCTLKSVSNSILECYTPAQTISTEFAVKLKIDLANRETSIFSYREDPIVYEIHPTKSFISGGSTITGVGKNLNSVSVPRMVINVHEAGRNFTVACQHRSNSEIICCTTPSLQQLNLQLPLKTKAFFMLDGILSKYFDLIYVHNPVFKPFEKPVMISMGNENVLEIKGNDIDPEAVKGEVLKVGNKSCENIHLHSEAVLCTVPNDLLKLNSELNIEWKQAISSTVLGKVIVQPDQNFTGLIAGVVSISTALLLLLGFFLWLKKRKQIKDLGSELVRYDARVHTPHLDRLVSARSVSPTTEMVSNESVDYRATFPEDQFPNSSQNGSCRQVQYPLTDMSPILTSGDSDISSPLLQNTVHIDLSALNPELVQAVQHVVIGPSSLIVHFNEVIGRGHFGCVYHGTLLDNDGKKIHCAVKSLNRITDIGEVSQFLTEGIIMKDFSHPNVLSLLGICLRSEGSPLVVLPYMKHGDLRNFIRNETHNPTVKDLIGFGLQVAKGMKYLASKKFVHRDLAARNCMLDEKFTVKVADFGLARDMYDKEYYSVHNKTGAKLPVKWMALESLQTQKFTTKSDVWSFGVLLWELMTRGAPPYPDVNTFDITVYLLQGRRLLQPEYCPDPLYEVMLKCWHPKAEMRPSFSELVSRISAIFSTFIGEHYVHVNATYVNVKCVAPYPSLLSSEDNADDEVDTRPASFWETS
試料:再発性グリオブラストーマの患者で、オナルツズマブとベバシズマブ対ベバシズマブとプラセボによる治療の予備作業及び安全性を評価するために設計された盲検、第2相、無作為化、多施設試験(さらに以下に記載した)により、治療前患者のグリオブラストーマ試料を分析した。試験に登録された全患者の、代表的なグリオブラストーマのホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍標本の提出が必要であった。
プロトコール:
1. 60℃で、60分間、スライドを燃焼した。
2. 脱パラフィン/再水化:3倍のXylene(EMD Millipore Chemicals;カタログ番号XX0060−4)で5分間、続いて、2倍の100%試薬アルコール(Thermo Scientific;カタログ番号9111)で2分間、スライドを処理した。
全試薬を保存している温度(4℃)を室温にした。プローブを、使用前におよそ10分間40℃に事前に加熱した。
3. スライドを風乾させ、組織の周囲に疎水性バリアを延伸した。
4. スポイトによって各スライドに前治療(PT)1溶液(内因性ペルオキシダーゼ、Advanced Cell Diagnostics、カタログ番号310020)を添加し、標本に蓋をし、その後、10分間、室温で試料をインキュベートし、その後、2分間、スライドをH2O2Xに移した。
5. 1.5リットルの前治療(PT)2溶液(Advanced Cell Diagnostics;カタログ番号320043、溶液を10倍の保存溶液にし、使用前にdH2O中で1倍に希釈した)を調製し、PTモジュールに移し、その後、PT2溶液を含有するPTモジュールにスライドを入れ、この中で、20分間、92℃で煮沸し、その後、スライドPTモジュール(Lab Vision(商標)PTモジュール,Thermo Scientific,部番A80400112)に置き、92℃で20分間保持し、その後、H2Oにスライドを移して、2分間スライドの冷却を2度繰り返した。
6. スポイトによって各スライドに前治療(PT)3(Advanced Cell Diagnostics;カタログ番号310020)を添加し、標本に蓋をし、40℃で、20分間スライドを置き、その後、リン酸緩衝生理食塩水に2分間移すのを2度繰り返した。
7. 5分間、室温で、PBSpH7.4(Genentech Media Prep)中の4%パラホルムアルデヒドにスライドを固定し、その後、PBS中での1〜5分間の洗浄を2度繰り返して、パラホルムアルデヒドをすすぎ落とした。
8. 製造者の指示(RNAScope2.0マニュアルアッセイプロトコールを参照)に従ってプローブハイブリダイゼーションを実施した。2時間、40℃で、プローブ(HGFプローブまたは対照プローブ)をハイブリダイズし、その後、それぞれ2分間、洗浄緩衝液(RNAscope 50X FFPE洗浄緩衝液;Advanced Cell Diagnosticsカタログ番号310091;dH2O中で1倍に希釈した)中で、2度洗浄した。
8. 増幅ステップ1:30分間40℃でスライドをインキュベートし、その後、それぞれ2分間洗浄緩衝液中で2度洗浄した。
9. 増幅ステップ2:15分間40℃でスライドをインキュベートし、その後、それぞれ2分間洗浄緩衝液中で2度洗浄した。
10. 増幅ステップ3:30分間40℃でスライドをインキュベートし、その後、それぞれ2分間、洗浄緩衝液中で2度洗浄した。
11. 増幅ステップ4:15分間40℃でスライドをインキュベートし、その後、それぞれ2分間、洗浄緩衝液中で2度洗浄した。
12. 増幅ステップ5:30分間室温でスライドをインキュベートし、その後、それぞれ2分間、洗浄緩衝液中で2度洗浄した。
13. 増幅ステップ6:15分間室温でスライドをインキュベートし、その後、それぞれ2分間、洗浄緩衝液中で2度洗浄した。
14. 検出:DAB A及びDAB B(両方ともRNAscope(登録商標)2.0検出キット−茶色のもの;Advanced Cell Diagnostics;オーダー番号310033)を1:1で混合し、スライドに添加し、その後、10分間、室温で、スライドをインキュベートし、その後、dH2O中ですすいだ。
15. 対比染色:スライドに、水中で1:1に希釈したGillのヘマトキシリン(Gillのヘマトキシリン#2;Polysciences,Inc.;オーダー番号24243−500)を2分間添加し、その後、スライドをdH2O中ですすいだ。アンモニウム水(水酸化アンモニウム;Sigma Aldrich;221228−25ML−A−dH2O中で0.01%に希釈した)中にスライドを5度浸漬させ、その後、dH2O中で、スライドを5度浸漬させた。
16. 脱水:2分間、1倍の70%試薬アルコール(70%試薬アルコール;American MasterTech Scientific,Inc.;#ALREA70GAL)中にスライドを浸漬させ、その後、それぞれ2分間、2倍の100%試薬アルコール中にスライドを浸漬させ、その後、5分間、1倍のXylene中にスライドを浸漬させた。
17. Permount封入剤(Tissue Tek(登録商標)Glas(商標)封入剤;Sakura;オーダー番号6419)中で、スライドをカバーガラスで覆った。dH2O浸潰湿潤紙、HybEZ(商標)浸潰湿潤紙;ACD;オーダー番号310015)とともに用いられる、湿度調節トレイ(HybEZ(商標)湿度調節トレイ;Advanced Cell Diagnostics;オーダー番号310012)中で、ステップ6〜11を実施し、HybEZ(商標)オーブン(Advanced Cell Diagnostics;オーダー番号241000ACD)中でインキュベートした。
・無作為化日から疾患憎悪を最初に記録した日または死亡を記録した日(最初にどちらが起きても)までの期間として定義される無増悪生存期間(PFS)。RANO基準を用いて、治験担当者の評価に基づいて疾患憎悪を決定する。グリオブラストーマは通常、疾患不活動性の持続を示さないため(低グレードグリオーマとは対照的に)、腫瘍憎悪のない期間は、通常、臨床的に重要である。
・無作為化から死因を問わない死亡までの期間として定義される全生存期間(OS)。
・無作為化の9ヶ月後に生存している患者のパーセンテージとして定義される全生存期間−9(OS−9)。
・無作為化の6ヶ月後に生存しており、かつ憎悪がない患者のパーセンテージとして定義される無増悪生存期間−6(PFS−6)。
・RANO基準を用いて決定した通り、客観的奏効があると治験担当者によって判断されている各治療アームに登録された患者のパーセンテージとして定義される全奏効率(ORR)。
・試験中、客観的奏効の発生を最初に記録した時から疾患憎悪(RANO基準を用いて治験担当者が決定する)まで、または死因を問わない死亡までの期間として定義される奏効期間(DOR)。
・NCI CTCAEバージョン4.0に従った、重篤な有害事象(SAE)を含む有害事象の頻度、性質、及び重症度
・試験薬剤の投与中及び投与後の臨床検査結果の変化
・オナルツズマブに対するATAの頻度及び血清レベル
・サイクル1、2、3、及び4の第1日の最初の注入前、ならびに試験薬剤中止訪問(SDDV)時の血清中のオナルツズマブ及びベバシズマブの最少濃度(C最小)
・サイクル1、2、3、及び4の第1日の最後の注入30分後の血清中のオナルツズマブ及びベバシズマブの最大濃度(C最大)
・副腎皮質ホルモン使用
・バイオマーカーの変化、及びPFS、ORR、及びOSとバイオマーカーとの相関
・MMSEを用いて決定される神経認知機能
・MDASI−BTを用いて決定される患者が報告したグリオブラストーマの転帰及び治療関連症状重症度及び妨害
患者:患者が併用または補助化学放射線療法後の最初の再発時にグリオブラストーマを有していた場合、その患者は、潜在的にこの試験に適格であった。この試験の患者は、以下の試験登録の基準に適合していた。
・併用または補助化学放射線療法後の最初の再発時に組織学的に確認されたグリオブラストーマ
・RANO基準によって定義された、最初の腫瘍憎悪または再成長のイメージングによる確認
・テモゾロミド(TMZ)による前治療。
・ファーストラインのみの先行化学治療。治験薬剤とTMZとの組み合わせを含む併用及び補助TMZに基づく化学治療が、化学治療のラインの1つと考えられる。
・以前にベバシズマブまたは他のVEGF−またはVEGF受容体標的薬剤による治療なし
・以前にHGFまたはMet経路を標的とする実験的治療への暴露なし
・ガンマナイフによる前治療または他の局所高用量放射線療法が許可されるが、再発が、照射した部位外の新たな病変でなければ、患者は後に、再発について組織学的に文書化しなければならない。
・以前にカルムスチンウェハー付きプロリフェプロスパン(prolifeprospan)20による治療なし
・以前に脳内薬剤なし
・前治療の毒性作用からの回復
・脳のベースラインMRIで最近の出血の証拠なし
・原疾患(例えば、切迫ヘルニア)のための緊急緩和的介入の必要なし
・グリオブラストーマを代表するホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織の有効性
・治験担当者によって判断される、同意文書を提供し、試験プロトコールに従う意志及び能力
・年齢が18歳以上
・カーノフスキー活動状態が70%以上
・無作為化前5日以内の副腎皮質ホルモンの用量の安定または減少
・以下を含む特定の基準のいずれか1つに適合する患者を試験登録から除外した
・IVガドリニウムによる脳MRIスキャンを受けることができない患者
・登録前7日以内の好中球絶対数(ANC)<1.5×109/L;血小板数<100×109/L;またはヘモグロビン(Hb)<9.0g/dL(注:Hb≧9g/dLを達成するための輸血または他の介入の使用が許容されている)
・総ビリルビン≧1.5×ULN(ジルベール病と診断された患者を除く)
AST(SGOT)、ALT(SGPT)、またはアルカリホスファターゼ(ALP)≧2.5×ULN
・血清クレアチニン>1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス計算値(CrCl)<60mL/分(Cockcroft及びGault)
・タンパク質尿の尿試験紙検査≧2+;≧2+タンパク質尿を有する患者は、24時間尿採取を受けなければならず、24時間で≦1.0gのタンパク質を示さなければならない
・国際標準率(INR)、プロトロンビン時間(PT)、または活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)は、以下の通りである
患者の血液凝固を抑止する治療意図がない場合:INR>1.5またはPT>1.5×ULNまたはaPTT>1.5×ULN、
または患者の血液凝固を抑止する治療意図がある場合:INRまたはPT及びaPTTが(施設の医療標準に従って)治療限度以内でないか、または患者が、無作為化前の少なくとも2週間、安定用量の抗血液凝固剤を服用している。(注:ASCOガイドラインに従って、低分子量ヘパリン[LMWH]を、好ましいアプローチとしなければならない。)
・コントロール不十分な高血圧症(降圧薬服用の間、収縮期血圧>150mmHg及び/または拡張期血圧>100mmHgと定義される)
・空腹時血清グルコースレベル>200mg/dLによって証明される通り、コントロールされていない糖尿病
・高血圧発症または高血圧脳症の前病歴
・ニューヨーク心臓協会(NYHA)グレードII以上のうっ血性心不全
・無作為化前の心筋梗塞(12ヶ月以内)または不安定狭心症(6ヶ月以内)の病歴
・無作為化前の6ヶ月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴
・無作為化前の6ヶ月以内の重大な血管疾患(例えば、外科的修復が必要な大動脈瘤または最近の末梢動脈脳血栓症)
・出血性素因または凝固障害(治療の抗凝固がない場合)の証拠
・無作為化前の6ヶ月以内の腹フィステルまたは胃腸穿孔の病歴
・無作為化前の6ヶ月以内の脳膿瘍の病歴
・無作為化前の28日以内の主要な手術療法、切開生検、または重大な外傷
・試験期間中に主要な手術療法が必要となる予想
・治癒していない重篤な損傷、活動性潰瘍、または治療を受けていない骨折
・過去3年間に別の悪性腫瘍の病歴があり、無病期間<3年であり、in situ癌または基底または扁平細胞皮膚癌の前病歴がある患者は適格である。
・無作為化前の2週間以内の入院またはIV抗生物質が必要な任意の活動性感染の証拠
・オナルツズマブまたはベバシズマブの任意の賦形剤に対する公知の過敏症
・チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物または他の遺伝子組み換えヒトまたはヒト化抗体に対する過敏性
オナルツズマブ/オナルツズマブプラセボ。オナルツズマブは、600mgのオナルツズマブを含有する単一使用15ccバイアル中の無菌液体として提供される。オナルツズマブ薬剤生成物は、pH5.4で、10mMヒスチジンアセテート、120mMスクロース、0.4mg/mLポリソルベート20中の60mg/mLオナルツズマブとして製剤化された。オナルツズマブプラセボは、250ccの0.9%正常生理食塩水溶液(NSS)IVバッグからなり、試験実施施設によって提供される。一旦オナルツズマブを希釈すると、溶液を、8時間以内に投与しなければならない。
オナルツズマブ/ベバシズマブ/プラセボの用量は、割り当てた治療アームによって決定した。この試験では、最初にオナルツズマブ/オナルツズマブプラセボを投与し、続いてベバシズマブを投与した。推奨観察期間60分後に、オナルツズマブ/オナルツズマブプラセボ注入が終了した後に、ベバシズマブを投与した。
(i)対照アームと比較してHGFのISH2+/3+のPFS及びOSの方が明らかに長い、かつ
(ii)対照アームと比較してHGFのISH0/1+のPFS及びOSの方が明らかに短い
上記最初の再発時に、グリオブラストーマの患者で、プラセボ+ベバシズマブと比較してオナルツズマブ+ベバシズマブの有効性及び安全性を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設第2相試験を、PCRを用いて評価した。この分析では、Fluidigm遺伝子発現分析を用いてHGFのmRNA発現レベルを評価した。
パラフィン包埋、ホルマリン固定グリオブラストーマ腫瘍組織試料の10ミクログラム厚のセクションを切断した。その後、RNAを抽出し、タンパク質及びDNAを除去した。2μlの全RNAをcDNAに逆転写し、Superscript III/Platinum Taq(Invitrogen)及びPre−amplificationreaction mix(Invitrogen)を用いて単一反応で前増幅した。HGFの発現を検出するために選択したプライマー/プローブセットには、元のTaqmanアッセイ濃度(Applied Biosystems)の0.05倍で、最終希釈の前増幅反応(追加の95のプローブプライマー対を含む)を含ませた。サーモサイクリング条件は、以下の通りであった:15分間50℃の1サイクル、2分間70℃の1サイクル、その後、15秒95℃、及び4分間、60℃の14サイクル。
(i)対照アームと比較して上位25%のHGF−PCR発現の患者のPFS及びOS方が明らかに長い、かつ
(i)対照アームと比較して下位75%のHGF−PCR発現の患者のPFS及びOS方が明らかに短い。
Claims (189)
- 患者の癌が、多量のHGFバイオマーカーを有するかを決定するステップを含むc−met拮抗剤による治療に反応する可能性が高い癌患者の特定方法であって、HGFバイオマーカーの発現が、患者が、c−met拮抗剤による治療に反応する可能性が高いことを示す、前記方法。
- 患者の癌が、多量のHGFバイオマーカーを有するかを決定するステップを含む癌患者の予後の測定方法であって、HGFバイオマーカー発現が、c−met拮抗剤で患者を治療すると、患者の全生存期間(OS)及び/または無増悪生存期間(PFS)が延長される可能性が高いことを示す、前記方法。
- 前記患者の癌が、治療歴のあるグリオブラストーマであり、治療が、c−met拮抗剤及びVEGF拮抗剤の治療に有効な組み合わせによるものである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記患者の癌が、治療歴のある腎細胞癌である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記治療が、c−met拮抗剤及びVEGF拮抗剤の治療に有効な組み合わせによるものである、請求項4に記載の方法。
- 前記患者の癌が、治療歴のある中皮腫である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記治療が、c−met拮抗剤及び第2の癌薬剤の治療に有効な組み合わせによるものである、請求項6に記載の方法。
- 前記患者の癌が、治療歴のある胃癌である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記治療が、c−met拮抗剤及び第2の癌薬剤の治療に有効な組み合わせによるものである、請求項8に記載の方法。
- 前記患者の癌が、治療歴のある肝細胞癌である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記治療が、c−met拮抗剤及び第2の癌薬剤の治療に有効な組み合わせによるものである、請求項10に記載の方法。
- HGFバイオマーカーがHGFのmRNAであり、HGFバイオマーカーmRNAの発現が、in situハイブリダイゼーション(ISH)を用いて患者からの試料中で測定される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 高HGFバイオマーカーが、2+及び/または3+のISHスコアである、請求項12に記載の方法。
- 高HGFバイオマーカーが、2+及び3+のISHスコアである、請求項12に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中の約12以上のHGFのISHシグナル陽性細胞の存在である、請求項12に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中の約15以上のHGFのISHシグナル陽性細胞の存在である、請求項12に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中の約20以上のHGFのISHシグナル陽性細胞の存在である、請求項12に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中の約25以上のHGFのISHシグナル陽性細胞の存在である、請求項12に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中の約30以上のHGFのISHシグナル陽性細胞の存在することである、請求項12に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中の約35以上のHGFのISHシグナル陽性細胞の存在である、請求項12に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中のHGFのISHシグナル陽性細胞の1%以上である、請求項12に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中のHGFのISHシグナル陽性細胞の2%以上である、請求項12に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中のHGFのISHシグナル陽性細胞の3%以上である、請求項12に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中のHGFのISHシグナル陽性細胞の4%以上である、請求項12に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中のHGFのISHシグナル陽性細胞の5%以上である、請求項12に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中のHGFのISHシグナル陽性細胞の10%以上である、請求項12に記載の方法。
- HGFバイオマーカーの発現が、核酸の発現であり、PCR(例えば、rt−qPCR)、RNA−seq、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、またはFISHを用いて前記患者からの試料中で測定される、請求項1から11のいずれか1項に記載の方法。
- HGFバイオマーカーの発現が、rt−qPCRを用いて前記患者からの試料中で測定される、請求項27に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、参照患者集団の上位25%中にある、請求項27または28に記載の方法。
- 患者の癌が、少量のHGFバイオマーカーを有するかを決定するステップを含むc−met拮抗剤による治療に反応する可能性が高い癌患者の特定方法であって、HGFバイオマーカーの発現が、患者が、c−met拮抗剤による治療に反応する可能性が高いことを示す、前記方法。
- HGFバイオマーカー核酸の発現が、in situハイブリダイゼーション(ISH)を用いて前記患者からの試料中で測定される、請求項30に記載の方法。
- 低HGFのmRNAバイオマーカーが、2+未満のISHスコアである、請求項31に記載の方法。
- 低HGFのmRNAバイオマーカーが、0または1+のISHスコアである、請求項31に記載の方法。
- 低HGFのmRNAバイオマーカーが、0のISHスコアである、請求項31に記載の方法。
- 低HGFバイオマーカーが、10以下の細胞中のHGFのISH陽性シグナルの存在である、請求項31に記載の方法。
- 低HGFバイオマーカーが、5以下の細胞中のHGFのISH陽性シグナルの存在である、請求項31に記載の方法。
- HGFバイオマーカー核酸の発現が、PCR、RNA−seq、マイクロアレイ分析、SAGE、及びMassARRAY技術からなる群から選択される技術を用いて、前記患者からの試料中で測定される、請求項30に記載の方法。
- 前記PCRが、rt−qPCRである、請求項37に記載の方法。
- 低HGFのmRNAバイオマーカーが、参照患者集団の下位75%にある、請求項37または38に記載の方法。
- 前記試料が、前記患者の癌の試料である、請求項12から29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、グリオブラストーマ細胞及び良性ストローマ細胞を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記良性ストローマ細胞が、1つ以上の反応性アストロサイト、グリア細胞、ペリサイト及び内皮細胞である、請求項41に記載の方法。
- 前記試料が、中皮腫細胞及び良性ストローマ細胞を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記試料が、胃癌細胞及び良性ストローマ細胞を含む、請求項40に記載の方法。
- 良性ストローマ細胞が、1つ以上の繊維芽細胞、マクロファージ、及び内皮細胞である、請求項44に記載の方法。
- 前記試料が、肝細胞癌細胞及び良性ストローマ細胞を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記試料が、腎細胞癌細胞及び良性ストローマ細胞を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記試料が、肉腫細胞及び良性ストローマ細胞を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記試料が、c−met拮抗剤による治療前に得られる、請求項40から48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、VEGF拮抗剤による治療前に得られる、請求項40から48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、癌薬剤による治療前に得られる、請求項40から48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋である、請求項40から51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ISHが、ハイブリダイゼーションに基づくシグナル増幅を用いて検出される、請求項12から26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、グリオブラストーマ、中皮腫、肝細胞癌、腎細胞癌、胃癌、肉腫、骨肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、胆嚢癌、または膵癌である、請求項40に記載の方法。
- 前記癌が、グリオブラストーマ、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肝細胞癌または肉腫である、請求項54に記載の方法。
- 前記癌が、治療歴のあるグリオブラストーマである、請求項55に記載の方法。
- 前記癌が、治療歴のある胃癌である、請求項55に記載の方法。
- 前記癌が、治療歴のある中皮腫である、請求項55に記載の方法。
- 前記癌が、治療歴のある肝細胞癌である、請求項55に記載の方法。
- 前記癌が、治療歴のある腎細胞癌である、請求項55に記載の方法。
- 前記癌が、治療歴のある肉腫である、請求項55に記載の方法。
- 前記c−met拮抗剤が、拮抗剤抗c−met抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗c−met抗体が、(a)配列GYTFTSYWLH(配列番号:1)を含むHVR1;(b)配列GMIDPSNSDTRFNPNFKD(配列番号:2)を含むHVR2;(c)配列ATYRSYVTPLDY(配列番号:3)を含むHVR3−HC;(d)配列KSSQSLLYTSSQKNYLA(配列番号:4)を含むHVR1−LC;(e)配列WASTRES(配列番号:5)を含むHVR2−LC;及び(f)配列QQYYAYPWT(配列番号:6)を含むHVR3−LCを含む、請求項62に記載の方法。
- 前記抗c−met抗体が、オナルツズマブエピトープを結合する、請求項62に記載の方法。
- 前記抗c−met抗体が、オナルツズマブである、請求項62に記載の方法。
- 有効量の前記抗c−met抗体が、3週間ごとに15mg/kgである、請求項62から65のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量の前記抗c−met抗体が、2週間ごとに10mg/kgである、請求項62から65のいずれか1項に記載の方法。
- c−met拮抗剤が、1つ以上のクリゾチニブ、チバンチニブ、カボザンチニブ、MGCD−265、フィクラツズマブ、ヒト化TAK−701、リロツムマブ、フォレチニブ、h224G11、DN−30、MK−2461、E7050、MK−8033、PF−4217903、AMG208、JNJ−38877605、EMD1204831、INC−280、LY−2801653、SGX−126、RP1040、LY2801653、BAY−853474、及び/またはLA480である、請求項1から61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VEGF拮抗剤が、抗VEGF抗体である、請求項3または5に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、A4.6.1エピトープを結合する、請求項69に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、ベバシズマブである、請求項69に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、可変重鎖(VH)及び可変軽鎖(VL)を含み、VHが、EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (配列番号:14)のアミノ酸配列を有し、VLが、DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR(配列番号:15)のアミノ酸配列を有する、請求項69に記載の方法。
- 有効量の前記抗VEGF抗体が、静脈内に2週間ごとに10mg/kgである、請求項69から72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記有効量の前記抗VEGF抗体が、静脈内に3週間ごとに15mg/kgである、請求項69から72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記有効量の前記抗VEGF抗体が、最初に静脈内に90分間以上投与され、続いて、60分間以上注入され、その後、30分間注入される、請求項69から74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、第1のサイクルで、2番目に前記患者に投与される、請求項69から75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体の次の投与が、前記c−met拮抗剤の前または後である、請求項76に記載の方法。
- 前記VEGF拮抗剤が、前記c−met拮抗剤と同時に投与される、請求項3、5または69から77のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、50歳未満である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、50歳以上である、請求項1から78のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者のカーノフスキー動作状態が、70%〜80%である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者のカーノフスキー動作状態が、90%〜100%である、請求項1から80のいずれか1項に記載の方法。
- 高HGFバイオマーカーを有しない患者と比較して、前記患者のPFS及び/またはOSが大きい、請求項1から29または40から82のいずれか1項に記載の方法。
- VEGF拮抗剤だけで治療される患者と比較して、前記患者のPFS及び/またはOSが大きい、請求項3に記載の方法。
- VEGF拮抗剤だけで治療される患者と比較して、前記患者のPFS及び/またはOSが大きい、請求項5に記載の方法。
- グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、腎細胞癌、肝細胞癌、及び肉腫からなる群から選択される癌の治療歴を有し、抗c−met抗体を含む治療に反応する可能性が高い患者の特定方法であって、(i)前記患者からの試料中でHGFバイオマーカーを測定すること(HGFバイオマーカーがHGF核酸であり、ISHによって測定される);及び(ii)前記試料が高HGFバイオマーカーを有する場合、c−met拮抗剤抗体を含む前記治療に反応する可能性が高い前記患者を特定することを含む、前記方法。
- 前記方法が、さらに(iii)c−met拮抗剤抗体を含む前記治療を選択すること、またはc−met拮抗剤抗体を含む治療を前記患者のために推奨することを含む、請求項86に記載の方法。
- グリオブラストーマ及び腎細胞癌からなる群から選択される癌の治療歴を有し、(a)抗c−met抗体及び(b)抗VEGF抗体を含む治療に反応する可能性が高い患者の特定方法であって、(i)前記患者からの試料中でHGFバイオマーカーを測定すること(HGFバイオマーカーがHGF核酸であり、ISHによって測定される);及び(ii)前記試料が高HGFバイオマーカーを有する場合、(a)c−met拮抗剤抗体及び(b)抗VEGF抗体を含む前記治療に反応する可能性が高い前記患者を特定することを含む、前記方法。
- 前記方法が、さらに(iii)(a)c−met拮抗剤抗体及び(b)抗VEGF抗体を含む前記治療を選択すること、または(a)c−met拮抗剤抗体及び(b)抗VEGF抗体を含む治療を前記患者のために推奨することを含む、請求項88に記載の方法。
- グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、腎細胞癌、肝細胞癌、及び肉腫からなる群から選択される癌の治療歴があり、抗c−met抗体を含む治療に反応する可能性が高い患者の特定方法であって、(i)前記患者からの試料中でHGFバイオマーカーを測定すること(HGFバイオマーカーがHGF核酸であり、rt−qPCRによって測定される);及び(ii)前記試料が高HGFバイオマーカーを有する場合、c−met拮抗剤抗体を含む前記治療に反応する可能性が高い前記患者を特定することを含む、前記方法。
- 前記方法が、さらに(iii)c−met拮抗剤抗体を含む前記治療を選択すること、またはc−met拮抗剤抗体を含む治療を前記患者のために推奨することを含む、請求項90に記載の方法。
- グリオブラストーマ及び腎細胞癌からなる群から選択される癌の治療歴を有し、(a)抗c−met抗体及び(b)抗VEGF抗体を含む治療に反応する可能性が高い患者の特定方法であって、(i)前記患者からの試料中でHGFバイオマーカーを測定すること(HGFバイオマーカーがHGF核酸であり、rt−qPCRによって測定される);及び(ii)前記試料が高HGFバイオマーカーを有する場合、(a)c−met拮抗剤抗体及び(b)抗VEGF抗体を含む前記治療に反応する可能性が高い前記患者を特定することを含む、前記方法。
- 前記方法が、さらに(iii)(a)c−met拮抗剤抗体及び(b)抗VEGF抗体を含む前記治療を選択すること、または(a)c−met拮抗剤抗体及び(b)抗VEGF抗体を含む治療を前記患者のために推奨することを含む、請求項92に記載の方法。
- 患者の癌が高いレベルのHGFバイオマーカーを有するかどうかを測定するステップを含むHGFバイオマーカー発現の測定方法であって、HGFバイオマーカー発現が、mRNA発現であり、前記患者からの試料中でISHを用いて測定され、高HGFバイオマーカー発現は、ISHスコアが2+以上であり、高HGFバイオマーカー発現は、前記患者が抗c−met抗体で治療される場合、患者のOS及び/またはPFSが延長される可能性が高いことを示す前記方法。
- 患者の癌が高いレベルのHGFバイオマーカーを有するかどうかを測定するステップを含むHGFバイオマーカー発現の測定方法であって、HGFバイオマーカー発現が、mRNA発現であり、前記患者からの試料中でISHを用いて測定され、高HGFバイオマーカー発現は、ISHスコアが2+以上であり、高HGFバイオマーカー発現は、前記患者が抗VEGF抗体と組み合わせて抗c−met抗体で治療される場合、患者のOS及び/またはPFSが延長される可能性が高いことを示す前記方法。
- 患者の癌が高いレベルのHGFバイオマーカーを有するかどうかを測定するステップを含むHGFバイオマーカー発現の測定方法であって、HGFバイオマーカー発現が、mRNA発現であり、前記患者からの試料中でrt−qPCRを用いて測定され、高HGFバイオマーカー発現は、参照患者集団の上位25%のHGFバイオマーカー発現であり、高HGFバイオマーカー発現は、前記患者が抗c−met抗体で治療される場合、患者のOS及び/またはPFSが延長される可能性が高いことを示す前記方法。
- 患者の癌が高いレベルのHGFバイオマーカーを有するかどうかを測定するステップを含むHGFバイオマーカー発現の測定方法であって、HGFバイオマーカー発現が、mRNA発現であり、前記患者からの試料中でrt−qPCRを用いて測定され、高HGFバイオマーカー発現は、参照患者集団の上位25%のHGFバイオマーカー発現であり、高HGFバイオマーカー発現は、前記患者が抗VEGF抗体と組み合わせて抗c−met抗体で治療される場合、患者のOS及び/またはPFSが延長される可能性が高いことを示す、前記方法。
- 患者の癌が、多量のHGFバイオマーカーを有するのがわかった場合、前記患者に有効量のc−met拮抗剤を投与することを含む前記癌の患者を治療する方法。
- 前記c−met拮抗剤が、拮抗剤抗c−met抗体である、請求項98に記載の方法。
- 前記抗c−met抗体が、(a)配列GYTFTSYWLH(配列番号:1)を含むHVR1;(b)配列GMIDPSNSDTRFNPNFKD(配列番号:2)を含むHVR2;(c)配列ATYRSYVTPLDY(配列番号:3)を含むHVR3−HC;(d)配列KSSQSLLYTSSQKNYLA(配列番号:4)を含むHVR1−LC;(e)配列WASTRES(配列番号:5)を含むHVR2−LC;及び(f)配列QQYYAYPWT(配列番号:6)を含むHVR3−LCを含む、請求項99に記載の方法。
- 前記抗c−met抗体が、オナルツズマブエピトープを結合する、請求項99に記載の方法。
- 前記抗c−met抗体が、オナルツズマブである、請求項99に記載の方法。
- 有効量の前記抗c−met抗体が、3週間ごとに15mg/kgである、請求項99に記載の方法。
- 有効量の前記抗c−met抗体が、2週間ごとに10mg/kgである、請求項99に記載の方法。
- c−met拮抗剤が、1つ以上のクリゾチニブ、チバンチニブ、カボザンチニブ、MGCD−265、フィクラツズマブ、ヒト化TAK−701、リロツムマブ、フォレチニブ、h224G11、DN−30、MK−2461、E7050、MK−8033、PF−4217903、AMG208、JNJ−38877605、EMD1204831、INC−280、LY−2801653、SGX−126、RP1040、LY2801653、BAY−853474、及び/またはLA480である、請求項98に記載の方法。
- 治療が、有効量のc−met拮抗剤及びVEGF拮抗剤の組み合わせによるものである、請求項98から105のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VEGF拮抗剤が、抗VEGF抗体である、請求項106に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、A4.6.1エピトープを結合する、請求項107に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、ベバシズマブである、請求項107に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、可変重鎖(VH)及び可変軽鎖(VL)を含み、VHが、EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (配列番号:14)のアミノ酸配列を有し、VLが、DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR(配列番号:15)のアミノ酸配列を有する、請求項107に記載の方法。
- 前記有効量の前記抗VEGF抗体が、静脈内に2週間ごとに10mg/kgである、請求項107から110のいずれか1項に記載の方法。
- 前記有効量の前記抗VEGF抗体が、静脈内に3週間ごとに15mg/kgである、請求項107から110のいずれか1項に記載の方法。
- 前記有効量の前記抗VEGF抗体が、最初に静脈内に90分間以上投与され、続いて、60分間以上注入され、その後、30分間注入される、請求項107から112のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、第1のサイクルで、2番目に前記患者に投与される、請求項107から113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体の次の投与が、前記c−met拮抗剤の前または後である、請求項107から114のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VEGF拮抗剤が、前記c−met拮抗剤と同時に投与される、請求項107から113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、50歳未満である、請求項98から116のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、50歳以上である、請求項98から116のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者のカーノフスキー動作状態が、70%〜80%である、請求項98から118のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者のカーノフスキー動作状態が、90%〜100%である、請求項98から118のいずれか1項に記載の方法。
- 高HGFバイオマーカーを有しない患者と比較して、前記患者のPFS及び/またはOSが大きい、請求項98から120のいずれか1項に記載の方法。
- VEGF拮抗剤だけで治療される患者と比較して、前記患者のPFS及び/またはOSが大きい、請求項98から120のいずれか1項に記載の方法
- HGFバイオマーカーがHGFのmRNAであり、HGFバイオマーカーmRNAの発現が、in situハイブリダイゼーション(ISH)を用いて患者からの試料中で測定される、請求項98から122のいずれか1項に記載の方法。
- 高HGFバイオマーカーが、2+及び/または3+のISHスコアである、請求項123に記載の方法。
- 高HGFバイオマーカーが、2+及び3+のISHスコアである、請求項123に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中の約12以上のHGFのISHシグナル陽性細胞の存在である、請求項123に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中の約15以上のHGFのISHシグナル陽性細胞の存在である、請求項123に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中の約20以上のHGFのISHシグナル陽性細胞の存在である、請求項123に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中の約25以上のHGFのISHシグナル陽性細胞の存在することである、請求項123に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中の約30以上のHGFのISHシグナル陽性細胞の存在である、請求項123に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中の約35以上のHGFのISHシグナル陽性細胞の存在である、請求項123に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中のHGFのISHシグナル陽性細胞の1%以上である、請求項123に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中のHGFのISHシグナル陽性細胞の2%以上である、請求項123に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中のHGFのISHシグナル陽性細胞の3%以上である、請求項123に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中のHGFのISHシグナル陽性細胞の4%以上である、請求項123に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中のHGFのISHシグナル陽性細胞の5%以上である、請求項123に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、前記試料中のHGFのISHシグナル陽性細胞の10%以上である、請求項123に記載の方法。
- HGFバイオマーカーの発現が、核酸の発現であり、PCR、RNA−seq、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、またはFISHを用いて前記患者からの試料中で測定される、請求項98から122のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PCRが、rt−qPCRである、請求項138に記載の方法。
- 高HGFのmRNAバイオマーカーが、参照患者集団の上位25%にある、請求項138または139に記載の方法。
- 前記試料が、前記患者の癌の試料である、請求項123から140のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、治療歴のあるグリオブラストーマである、請求項141に記載の方法。
- 前記試料が、グリオブラストーマ細胞及び良性ストローマ細胞を含む、請求項142に記載の方法。
- 前記良性ストローマ細胞が、1つ以上の反応性アストロサイト、グリア細胞、ペリサイト及び内皮細胞である、請求項143に記載の方法。
- 前記癌が、治療歴のある中皮腫である、請求項141に記載の方法。
- 前記試料が、中皮腫細胞及び良性ストローマ細胞を含む、請求項145に記載の方法。
- 前記癌が、治療歴のある胃癌である、請求項141に記載の方法。
- 前記試料が、胃癌細胞及び良性ストローマ細胞を含む、請求項147に記載の方法。
- 良性ストローマ細胞が、1つ以上の繊維芽細胞、マクロファージ、及び内皮細胞である、請求項148に記載の方法。
- 前記癌が、治療歴のある腎細胞癌である、請求項141に記載の方法。
- 前記試料が、腎細胞癌細胞及び良性ストローマ細胞を含む、請求項150に記載の方法。
- 前記癌が、治療歴のある肝細胞癌である、請求項141に記載の方法。
- 前記試料が、肝細胞癌細胞及び良性ストローマ細胞を含む、請求項152に記載の方法。
- 前記癌が、治療歴のある肉腫である、請求項141に記載の方法。
- 前記試料が、肉腫細胞及び良性ストローマ細胞を含む、請求項154に記載の方法。
- 前記試料が、c−met拮抗剤による治療前に得られる、請求項123から155のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、VEGF拮抗剤による治療前に得られる、請求項123から155のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、癌薬剤による治療前に得られる、請求項123から155のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋である、請求項123から158のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ISHが、ハイブリダイゼーションに基づくシグナル増幅を用いて検出される、請求項123から137のいずれか1項に記載の方法。
- 患者の癌が、少量のHGFバイオマーカーを有するのがわかった場合、前記患者に治療有効量のc−met拮抗剤以外の薬剤を投与することを含む前記癌の患者を治療する方法
- ターゲットオーディエンスに、HGFバイオマーカーの発現に基づいて癌患者を治療するためにc−met抗体の使用をプロモーションすることを含むc−met抗体の広告方法。
- 前記プロモーションが、前記抗c−met抗体の市販製剤に同封する添付文書によるものである、請求項162に記載の方法。
- 前記プロモーションが、第2の薬剤の市販製剤に同封する添付文書によるものである、請求項162に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、VEGF拮抗剤である、請求項164に記載の方法。
- 前記抗c−met抗体がオナルツズマブであり、前記VEGF拮抗剤がベバシズマブである、請求項165に記載の方法。
- 前記癌試料が高いレベルでバイオマーカーを発現する場合、前記患者が、c−met拮抗剤による治療に選択される、請求項162に記載の方法。
- 前記プロモーションが、VEGF拮抗剤と組み合わせて抗c−met抗体による治療を受けるための指示書を提供する添付文書によるものである、請求項162に記載の方法
- 前記プロモーションに続いて、前記第2の薬剤ありで、または前記第2の薬剤なしで、前記抗c−met抗体により患者を治療する、請求項162に記載の方法。
- グリオブラストーマの治療歴がある患者からの試料中のHGFバイオマーカーの発現を測定するために1つの以上の試薬を含む診断キットであって、多量のHGFバイオマーカーの検出が、患者が有効量のc−met拮抗剤で治療される場合、生存期間(例えば、PFS及び/またはOS)の延長を意味する前記診断キット。
- 前記患者が有効量のc−met拮抗剤及びVEGF拮抗剤の組み合わせで治療される場合、多量のHGFバイオマーカーの検出が、生存期間の延長を意味する、請求項170に記載の診断キット。
- 多量のHGFバイオマーカーが測定される場合、前記グリオブラストーマの治療歴がある患者を治療するためにc−met拮抗剤を選択するキットを使用するための指示書をさらに含む、請求項170に記載の診断キット。
- パッケージで、癌薬剤を含む医薬組成物と、前記医薬組成物がHGFバイオマーカーの発現に基づいて癌患者を治療するためのものであることを示す添付文書を組み合わせることを含む、請求項170から172のいずれか1項に記載の診断キットの作製方法。
- 中皮腫の治療歴がある患者からの試料中のHGFバイオマーカーの発現を測定するために1つの以上の試薬を含む診断キットであって、多量のHGFバイオマーカーの検出が、患者が有効量のc−met拮抗剤で治療される場合、生存期間(例えば、PFS及び/またはOS)の延長を意味する前記診断キット。
- 多量のHGFバイオマーカーが測定される場合、前記中皮腫の治療歴がある患者を治療するためにc−met拮抗剤を選択するキットを使用するための指示書をさらに含む、請求項174に記載の診断キット。
- パッケージで、医薬組成物を含む癌薬剤と、前記医薬組成物がHGFバイオマーカーの発現に基づいて癌患者を治療するためのものであることを示す添付文書を組み合わせることを含む、請求項174または175に記載の診断キットの作製方法。
- 胃癌の治療歴がある患者からの試料中のHGFバイオマーカーの発現を測定するために1つの以上の試薬を含む診断キットであって、多量のHGFバイオマーカーの検出が、患者が有効量のc−met拮抗剤で治療される場合、生存期間(例えば、PFS及び/またはOS)の延長を意味する前記診断キット。
- 多量のHGFバイオマーカーが測定される場合、前記胃癌の治療歴がある患者を治療するためにc−met拮抗剤を選択するキットを使用するための指示書をさらに含む、請求項177に記載の診断キット。
- パッケージで、癌薬剤を含む医薬組成物と、前記医薬組成物がHGFバイオマーカーの発現に基づいて癌患者を治療するためのものであることを示す添付文書を組み合わせることを含む、請求項177または178に記載の診断キットの作製方法。
- 腎細胞癌の治療歴がある患者からの試料中のHGFバイオマーカーの発現を測定するために1つの以上の試薬を含む診断キットであって、多量のHGFバイオマーカーの検出が、患者が有効量のc−met拮抗剤で治療される場合、生存期間(例えば、PFS及び/またはOS)の延長を意味する前記診断キット。
- 前記患者が有効量のc−met拮抗剤及びVEGF拮抗剤の組み合わせで治療される場合、多量のHGFバイオマーカーの検出が、生存期間の延長を意味する、請求項180に記載の診断キット。
- 多量のHGFバイオマーカーが測定される場合、前記腎細胞癌の治療歴がある患者を治療するためにc−met拮抗剤を選択するキットを使用するための指示書をさらに含む、請求項180に記載の診断キット。
- パッケージで、癌薬剤を含む医薬組成物と、前記医薬組成物がHGFバイオマーカーの発現に基づいて癌患者を治療するためのものであることを示す添付文書を組み合わせることを含む、請求項180から182のいずれか1項に記載の診断キットの作製方法。
- 肝細胞癌の治療歴がある患者からの試料中のHGFバイオマーカーの発現を測定するために1つの以上の試薬を含む診断キットであって、多量のHGFバイオマーカーの検出が、患者が有効量のc−met拮抗剤で治療される場合、生存期間(例えば、PFS及び/またはOS)の延長を意味する前記診断キット。
- 多量のHGFバイオマーカーが測定される場合、前記肝細胞癌の治療歴がある患者を治療するためにc−met拮抗剤を選択するキットを使用するための指示書をさらに含む、請求項184に記載の診断キット。
- パッケージで、癌薬剤を含む医薬組成物と、前記医薬組成物がHGFバイオマーカーの発現に基づいて癌患者を治療するためのものであることを示す添付文書を組み合わせることを含む、請求項184または185に記載の診断キットの作製方法。
- 肉腫の治療歴がある患者からの試料中のHGFバイオマーカーの発現を測定するための1つの以上の試薬を含む診断キットであって、多量のHGFバイオマーカーの検出が、患者が有効量のc−met拮抗剤で治療される場合、生存期間(例えば、PFS及び/またはOS)の延長を意味する前記診断キット。
- 多量のHGFバイオマーカーが測定される場合、前記肉腫の治療歴がある患者を治療するためにc−met拮抗剤を選択するキットを使用するための指示書をさらに含む、請求項187に記載の診断キット。
- パッケージで、癌薬剤を含む医薬組成物と、前記医薬組成物がHGFバイオマーカーの発現に基づいて癌患者を治療するためのものであることを示す添付文書を組み合わせることを含む、請求項187または188に記載の診断キットの作製方法。
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