JP2003520195A - 上皮成長因子受容体アンタゴニストによる難治性ヒト腫瘍の処理 - Google Patents

上皮成長因子受容体アンタゴニストによる難治性ヒト腫瘍の処理

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Abstract

(57)【要約】 ヒト患者における上皮成長因子のリガンドにより刺激される難冶性腫瘍の増殖を阻害する方法は、有効量の上皮成長因子受容体アンタゴニストによりヒト患者を処理することを含んで成る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景： 癌は、アメリカ合衆国において心臓発作に続く死亡の第の２の主要原因である
。この破壊的な疾病の新規治療法の開発において重要な進歩がこれまで存在して
いる。その進歩の多くは、正常細胞及び癌細胞の両者における細胞の良好な理解
によるものである。 正常細胞は、それらのそれぞれのリガンドによる成長因子受容体の高く制御さ
れた活性化により増殖する。そのような受容体の例は、成長因子受容体チロシン
キナーゼである。
【０００２】 癌細胞はまた、成長因子受容体の活性化により増殖するが、しかし正常な増殖
の注意した制御を失う。制御の損失は、多くの要因、例えば成長因子及び/又は
受容体の過剰発現、及び成長因子により調節される生化学的経路の自主的活性化
により引き起こされ得る。 腫瘍形成に関連する受容体のいくつかの例は、上皮成長因子（EGFR）、血小板
由来の成長因子（PDGFR）、インスリン様成長因子（IGFR）、神経成長因子（NGF
R）及び線維芽細胞成長因子（FGF）のための受容体である。
【０００３】 上皮成長因子（EGF）受容体ファミリーのメンバーは、上皮細胞の腫瘍形成に
関連する、特に重要な成長因子受容体チロシンキナーゼである。発見されるべき
EGF受容体ファミリーの第１のメンバーは、約165kDの見掛け分子量を有する糖タ
ンパク質であった。Mendelsohnなど。アメリカ特許第4,943,533号により記載さ
れるこの糖タンパク質は、EGF受容体（EGFR）として、及びヒトEGF受容体−１（
HER1）としても知られている。
【０００４】 EGFRは、多くのタイプの類表皮腫瘍細胞上で過剰発現される。EGF及び形質転
換性成長因子α（TGF−α）は、EGFRの２種の既知リガンドである。EGF受容体を
発現する腫瘍の例は、グリア芽腫、並びに肺、乳房、頭及び頸部、及び膀胱の癌
を包含する。腫瘍細胞の膜上でのEGF受容体の増幅及び/又は過剰発現は、不良な
予後に関連する。
【０００５】 癌の処理は従来、化学療法又は放射線療法を包含する。化学療法剤のいくつか
の例は、ドキソルビシン、シスプラスチン及びタキソールを包含する。放射線は
、外部ビーム、又は患者の内部に配置された源、すなわち近接照射療法のいずれ
かからである。 もう1つのタイプの処理は、細胞の増殖に関連する成長因子又は成長因子受容
体のアンタゴニストを包含する。そのようなアンタゴニストは、成長因子又は受
容体の活性を中和し、そして受容体を発現する腫瘍の増殖を阻害する。
【０００６】 例えば、アメリカ特許第4,943,533号は、EGF受容体に結合する225と呼ばれる
ネズミモノクローナル抗体を記載する。この特許は、カリフォルニア大学に譲渡
され、そしてImClone Systems, Incorporated に独占的に実施許諾されている。
225抗体は、培養されたEGFR−発現腫瘍系の増殖、及びヌードマウスにおいて異
種移植片として増殖される場合、インビボでそれらの腫瘍の増殖を阻害すること
ができる。Masuiなど., Cancer Res. 44, 5592-5598 (1986) を参照のこと。
【０００７】 ヒト治療においてネズミモノクローナル抗体を用いる欠点は、マウスIg配列の
存在のために、ヒト抗−マウス抗体（HAMA）応答の可能性である。この欠点は、
ネズミ（又は他の非ヒト哺乳類）抗体の完全な不変領域を、ヒト不変領域により
置換することによって最少化され得る。ヒト配列によるネズミ抗体の不変領域の
置換は通常、キメラ化として言及される。 キメラ化工程は、ネズミ抗体の骨格可変領域を、その対応するヒト配列により
置換されることによっても、より効果的にされ得る。骨格可変領域は、超可変領
域以外の抗体の可変領域である。超可変領域はまた、相補性−決定領域（CDR）
として知られている。
【０００８】 ヒト配列による不変領域及び骨格可変領域の置換は通常、ヒト型化として言及
される。ヒト型化された抗体は、よりネズミ配列がヒト配列により置換される場
合、低い免疫原性である（すなわち、低いHAMA応答を誘発する）。不運なことに
は、ネズミ抗体のより多くの領域がヒト配列により置換される場合、費用及び努
力の両者が上昇する。
【０００９】 ヒト不変領域による非ヒト不変領域の置換は、抗体の活性に影響を及ぼすとは
思われない。例えば、Prewettなどは、上記で論じられたキメラ形の抗−EGFR255
モノクローナル抗体による、マウスにおける十分に確立された前立腺腫瘍異種移
植片の腫瘍進行の阻害を報告している。このキメラ形は、c225と呼ばれる；Jour
nal of Immunotherapy 19, 419-427 (1997)。
【００１０】 抗体の免疫原性を低めるもう１つのアプローチは、抗体フラグメントの使用で
ある。例えばAbout-Pirakなど., Journal of the National Cancer Institute 8
0, 1605-1611 (1988) による文献は、108.4と呼ばれる抗−EGF受容体抗体とその
抗体のフラグメントとの抗−腫瘍効果を比較する。この腫瘍モデルは、ヌードマ
ウスにおける異種移植片としてのKB細胞に基づかれている。KB細胞は、ヒト経口
類表皮癌に由来し、そして高いレベルのEGF受容体を発現する。
【００１１】 Aboud−Pirak などは、抗体及びニ価F (ab’)2フラグメントの両者がインビボ
で腫瘍増殖を延長し、ところが、F (ab’)2フラグメントはほとんど効果的でな
かったことを見出した。しかしながら、細胞関連受容体を結合する能力が保存さ
れている、抗体の一価Fabフラグメントは、腫瘍増殖を遅延する。 上記技法のいくつかを組合すことによって癌処理を改良する試みがまた、行わ
れて来た。例えば、Baselgaなどは、Journal of the National Cancer Institut
e 85, 1327-1333 (1993) においては、抗−EGFRモノクローナル抗体と共に化学
療法剤デキソルビシンの抗−腫瘍効果を報告している。
【００１２】 他方では、放射とアジュバントとを組合すことによって、放射線に対する癌細
胞の感度を高めることを試みて来た。例えば、Bonnen、アメリカ特許4.846.782
号は、放射線がインターフェロンと組合される場合、放射線に対するヒト癌の高
められた感度を報告している。Snellingなどは、放射線が相II臨床試験において
、125Iにより放射性ラベルされた抗−EGFRモノクローナル抗体と組合される場合
、退形成病巣を有する星状細胞腫の患者の放射線処理における少々の改良性を報
告している。Hybridoma 14, 111-114 (1995) を参照のこと。
【００１３】 同様に、Balabanなどは、放射線処理の前、LA22と呼ばれる抗−EGFR抗体の投
与を行う場合、放射線に対してマウスにおけるヒト鱗状癌異種移植片を感受性に
する抗−EGFRモノクローナル抗体の能力を報告している。Biochimica et Biophy
sica Acta 1314, 147-156 (1996) を参照のこと。Saleh などはまた、放射線療
法が抗−EGFRモノクローナル抗体により増強される場合、インビトロ及びマウス
においての良好な腫瘍制御を報告している。Salehなどは、“さらなる研究が、
新規の組合された特徴的なRT/Mab治療を導くことができる”ことを、結論づけた
。American Association for Cancer Research 37,612 (1996) の会報における
抄録4197を参照のこと。
【００１４】 癌を抑制する上記処理にもかかわらず、従来の化学療法及び放射線に手に負え
ない腫瘍の処理には特別に方向づけされていない。難治性腫瘍は、不良な予後を
通常伴なって、急速な疾病進行を導く。現在、従来の癌処理に手におえない腫瘍
を有する患者のためにはほとんど行われ得ない。 前述に基づいて、ヒトにおける難治性腫瘍を処理するための改良された方法の
必要性が存在する。
【００１５】 発明の要約： 当業者に明らかであるようなこの及び他の目的は、ヒト患者における上皮成長
因子受容体（EGFR）のリガンドにより刺激される難冶性腫瘍の増殖を阻害する方
法を提供することによって達成された。前記方法は、有効量のEGFR/HER１アンタ
ゴニストによりヒト患者を処理することを含んで成る。 もう1つの態様においては、本発明の方法は、有効量のEGFR/HER１アンタゴニ
スト及び化学療法剤の組合せによりヒト患者を処理することを含んで成る。 さらにもう1つの態様においては、本発明の方法、有効量のEGFR/HER１アンタ
ゴニスト及び放射線の組合せによりヒト患者を処理することを含んで成る。
【００１６】 発明の特定の記載： 本発明は、難冶性癌を有するヒト患者における難治性腫瘍、特に難冶性悪性腫
瘍を処理するための改良された方法を提供する。
【００１７】 難治性腫瘍： 難冶性腫瘍は、化学療法剤のみ、放射線のみ、又はそれらの組合せによる処理
を受けないか又はその処理に対して耐性である腫瘍を包含する。本発明に関して
は、難冶性腫瘍はまた、化学療法剤及び/又は放射線による処理により阻害され
ると思われるが、しかし処理を中断した後、５年までに、時々、10年又はそれ以
上の年月の経過と共に再発する腫瘍を包含する。 本発明に従って処理され得る難冶性腫瘍の型は、EGFRのリガンドにより刺激さ
れないいずれかの難冶性腫瘍である。EGFRを刺激するリガンドのいくつかの例は
、EGF及びTGF−αを包含する。
【００１８】 受容体のEGFRファミリーは、HER1として文献に言及されるEGFRを包含する。本
明細書においては、EGFRは、EGFR/HER１と呼ばれる受容体のEGFRファミリーの特
定メンバーを言及する。 本発明により処理できる難治性腫瘍は、ヒト患者に生得の内因性腫瘍である。
それらの腫瘍は、動物において処理される外因性ヒト腫瘍異種移植片よりも処理
がより因難である。例えば、Prewettなど., Journal of Immunotherapy 19, 419
-427 (1997) を参照のこと。
【００１９】 難治性腫瘍のいくつかの例は、癌、グリオーム、肉腫、腺癌、腺肉腫及び腺腫
を包含する。そのような腫瘍は、あらゆる器官を包含するヒト身体の実質的にす
べての部分において存在する。腫瘍は、例えば、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、
脾臓、腎臓、膀胱、頭部及び頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、
血液、胸腺、子宮、精巣、頸部及び肝臓に存在することができる。 腫瘍は、正常レベルでEGFRを発現することができ、又はそれらは、例えば正常
レベルの少なくとも10,100又は1000倍であるレベルでEGFRを過剰発現することが
できる。EGFRを過剰発現するいくつかの腫瘍は、乳房、肺、結腸、腎臓、膀胱、
頭及び頸部、特に、頭及び頸部、卵巣、前立腺及び脳の鱗状細胞癌を包含する。
【００２０】 EGFR/HER１アンタゴニスト： 本発明の難治性腫瘍は、EGFR/HER１アンタゴニストにより処理され得る。本発
明のためには、EGFR/HER1アンタゴニストは、EGFR/HER１リガンドによるEGFR/HE
R１の刺激を阻害するいずれかの物質である。そのような刺激の阻害は、EGFR/HE
R１を発現する細胞の増殖を阻害する。
【００２１】 難治性腫瘍の増殖は、癌の進行（すなわち、増殖、侵襲、転移及び/又は再発
）を妨げるか又は遅めるために、患者において十分に阻害される。本発明のEGFR
アンタゴニストは、細胞増殖制御性であるか、又は難冶性腫瘍の増殖を阻害する
ことができる。好ましくは、ERGRアンタゴニストは、細胞増殖抑制性であるか、
又は腫瘍を破壊する。
【００２２】 本発明において機能する場合、阻害の特定の機構は、包含されない。それにも
かかわらず、EGFRチロシンキナーゼは一般的に、リン酸化現象により活性化され
る。従って、リン酸化アッセイは、本発明において有用なアンタゴニストの予測
において有用である。EGFRチロシンキナーゼ活性についてのいくつかの有用なア
ッセイは、Panekなど., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeut
ics 283, 1433-1444 (1997), 及びBatleyなど., Life Sciences 62, 143-150 (1
998) に記載されている。それらのアッセイの記載は、引用により本明細書に組
み込まれる。
【００２３】 EGFR/HER１アンタゴニストは、生物学的分子又は小分子を包含する。生物学的
分子は、450以上の分子を有する、単糖、アミノ酸及びヌクレオチドのすべての
脂質及びポリマーを包含する。従って、生物学的分子は例えば、オリゴ糖及び多
糖；オリゴペプチド、ポリペプチド及びタンパク質；及びオリゴヌクレオチド及
びポリヌクレオチドを包含する。オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドは、
例えば、DNA及びRNAを包含する。
【００２４】 生物学的分子はさらに、上記分子のいずれかの誘導体を包含する。例えば、生
物学的分子の誘導体は、オリゴペプチド、ポリペプチド、ペプチド及びタンパク
質の脂質及びグリコシル化誘導体を包含する。生物学的分子の誘導体はさらに、
オリゴ糖及び多糖の脂質誘導体、例えばリポ多糖を包含する。最も典型的には、
生物学的分子は、抗体、又は抗体の機能的同等物である。 抗体の機能的同等物は、抗体の特性に相当する結合特性を有し、そしてEGFRを
発現する細胞の増殖を阻害する。そのような機能的同等物は、例えばキメラ化さ
れた、ヒト型化された及び一本鎖の抗体、及びそのフラグメントを包含する。
【００２５】 抗体の機能的同等物はまた、本発明の抗体の可変又は超可変領域のアミノ酸と
実質的に同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを包含する。もう1つの配列と
実質的に同じであるが、しかし１又は複数の置換、付加、及び/又は欠失により
他の配列とは異なるアミノ酸配列が同等の配列であると見なされる。好ましくは
、配列におけるアミノ酸残基の数の50％未満、より好ましくは25％未満、及びさ
らにより好ましくは10％未満の残基が、タンパク質から置換され、付加され、又
は欠失される。
【００２６】 抗体の機能的同等物は好ましくは、キメラ化されているか又はヒト型化された
抗体である。キメラ化された抗体は、非ヒト抗体の可変領域及びヒト抗体の不変
領域を含んで成る。ヒト型化された抗体は、非ヒト抗体の超可変領域、例えば骨
格可変領域及びヒト型化された抗体の不変領域は、ヒト抗体のそれらのものであ
る。 本発明のためには、非ヒト抗体の適切な可変及び超可変領域は、モノクローナ
ル抗体が製造されるいずれかの非ヒト哺乳類により生成される抗体に由来するこ
とができる。ヒト以外の哺乳類の適切な例は、例えばウサギ、ラット、マウス、
ウマ、ヤギ又は霊長類を包含する。マウスが好ましい。
【００２７】 機能的同等物さらに、完全な抗体の結合特性と同じか又はそれに相当する結合
特性を有する抗体のフラグメントを包含する。抗体の適切なフラグメントは、そ
のような受容体を発現する細胞の増殖を阻害するために、EGFRチロシンキナーゼ
に特異的に、及び十分な親和性を伴なって結合する、超可変（すなわち、相補性
決定）領域の十分な部分を含んで成るいずれかのフラグメントを包含する。 そのようなフラグメントは、例えば、Fabフラグメント又はF (ab’)2フラグメ
ントの１つ又は両者を含むことができる。好ましくは、抗体フラグメントは、完
全な抗体のすべての６個の相補性決定領域を含むが、但し、そのようなすべての
領域よりもすくない、例えば３，４又は５個のCDRを含む機能的フラグメントも
また、包含される。
【００２８】 好ましいフラグメントは、一本鎖抗体又はFvフラグメントである。一本鎖抗体
は、相互連結リンカーを伴なって又は伴なわないで、L鎖の可変領域に連結され
る抗体のH鎖の可変領域を少なくとも含んで成るポリペプチドである。従って、F
vフラグメントは、完全な抗体結合部位を含んで成る。それらの鎖は、細菌又は
真核細胞において生成され得る。 抗体及び機能的同等物は、免疫グロブリンのいずれかのクラス、例えばIgG, I
gM, IgM, IgA, IgD又はIgE、及びそれらのサブクラスのメンバーであり得る。好
ましい抗体は、IgG１サブクラスのメンバーである。機能的同等物はまた、上記
クラス及びサブクラスのいずれかの組み合わせの同等物であり得る。
【００２９】 抗体は、当業界において良く知られている方法により、所望する受容体から製
造され得る。受容体は、市販されており、又は良く知られている方法により単離
され得る。例えば、EGFRを単離し、そして精製するための方法は、Spada、アメ
リカ特許第5,646,153号（第40頁の左欄、第55行から開始する）に見出される。S
padaの特許に記載されるEGFRを単離し、そして精製するための方法は、引用によ
り本明細書に組み込まれる。
【００３０】 モノクローナル抗体を製造するための方法は、Kohler and Milstein, Nature
256, 495-497 (1975), 及びCampbell, “Monoclonal Antibody Technology, The
Production and Characterization of Rodent and Human Hybridoma” in Burd
on など., Eds, Laboratory Techniques in biochemistry and Molecular Biolo
gy, Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1985) により記載
される免疫学的方法を包含する。Huseなど., Science 246, 1275-1281 (1989)
により記載される組換えDNA方法もまた適切である。
【００３１】 手短には、モノクローナル抗体を生成するためには、宿主哺乳類が、上記のよ
うにして、受容体又はそのフラグメントにより接種され、そして次に、任意には
、追加免疫化される。有用であるためには、受容体フラグメントは、検出される
分子のエピトープを定義するための十分なアミノ酸残基を含むべきである。フラ
グメントが免疫原性であるには短過ぎる場合、それはキャリヤー分子に接合され
得る。いくつかの適切なキャリヤー分子は、キーホールリンペット（カサガイ）
ヘモシアニン及びウシ血清アルブミンを包含する。接合は、当業界において知ら
れている方法により行われ得る。１つのそのような方法は、キャリヤー分子上の
システイン残基とフラグメントのシステイン残基とを組合すことである。
【００３２】 脾臓が、最終追加免疫化の後、数日で、その接種された哺乳類から集められる
。その脾臓からの細胞懸濁液が腫瘍細胞により融合される。抗体を発現するその
得られるハイブリドマー細胞が、単離され、増殖され、そして培養物に維持され
る。 適切なモノクローナル抗体、及びそれらを製造するための成長因子受容体チロ
シンキナーゼは、例えばUpstate Biotechnology, Santa Cruz Biotechnology of
Santa Cruz, California, Transduction Laboratories of lexington, Kentuck
y, R & D Systems Inc of Minneapolis, Minnesota, 及びDako Corporation of
Carprinteria, California から入手できる。
【００３３】 キメラ及びヒト型化された抗体を製造するための方法はまた、当業界において
知られている。例えば、キメラ抗体を製造するための方法は、それぞれ、Boss（
Celltech）及びCabilly (Genentech) によるアメリカ特許に記載されるそれらの
方法を包含する。ヒト型化された抗体を製造するための方法は、例えば、Winter
, アメリカ特許第5,225,539号に記載される。
【００３４】 抗体のヒト型化のための好ましい方法は、CDR−移植と呼ばれる。CDR−移植に
おいては、抗原への結合において直接的に包含されるマウスの抗体の領域、すな
わち相補性決定領域又はCDRは、“再形状化されたヒト”可変領域を創造するた
めにヒト可変領域中に移植される。次に、それらの十分にヒト型化された可変領
域は、完全な“十分にヒト型化された”抗体を創造するためにヒト不変領域に連
結される。
【００３５】 抗原に十分に結合する十分にヒト型化された抗体を創造するためには、再形状
化されたヒト可変領域を注意して企画することが好都合である。CDRが移植され
るであろうヒト可変領域が注意して選択されるべきであり、そしてヒト可変領域
の骨格領域（FR）内の決定的な位置で数個のアミノ酸変更を行うことが通常必要
である。
【００３６】 例えば、再形状化されたヒト可変領域は、選択されたヒトL鎖可変領域のFRに
おける10個までのアミノ酸の変更、及び選択されたヒトH鎖の可変領域のFRにお
ける12個ほどのアミノ酸の変更を包含する。再形状化されたヒトH鎖及びL鎖可変
領域遺伝子をコードするDNA配列が、ヒトH鎖及びL鎖不変領域遺伝子、好ましく
はそれぞれγ１及びκをコードするDNA配列に連結される。次に，再形状化され
たヒト型化された抗体が、哺乳類細胞において発現され、そしてその標的物につ
いてのその親和性が、その対応するネズミ抗体及びキメラ抗体のその親和性に比
較される。
【００３７】 置換されるべきヒト型化された抗体の残基を選択するための方法、及び置換を
行うための方法は、当業界において良く知られている。例えば、Coなど., Natur
e 351, 501-502 (1992); Queen など., Proc. Natl. Acad. Sci. 86, 10029-100
30 (1989), 及びRodriguesなど., Int. J. Cancer, Supplement 7, 45-50 (1992
) を参照のこと。225抗−EGFRモノクローナル抗体をヒト型化し、そして再形状
化するための方法は、Goldsteinなど. PCT出願WO96/40210号に記載されている。
この方法は、他の成長因子受容体チロシンキナーゼに対する抗体をヒト型化し、
そして再形状化するために型化され得る。
【００３８】 一本鎖抗体を製造するための方法はまた、当業界において知られている。いく
つかの適切な例は、Welsなど., ヨーロッパ特許出願第502812号及びInt. J. Can
cer 60, 137-144 (1995) により記載されるそれらのものを包含する。 上記の機能的同等物を生成するための他の方法は、PCT出願WO93/21319号、ヨ
ーロッパ特許出願第239,400号、PCT出願WO89/09622号、ヨーロッパ特許出願第33
8,745号、アメリカ特許第5,658,570号、アメリカ特許第5,693,780号及びヨーロ
ッパ特許出願をEP332,424号に開示される。
【００３９】 好ましいEGFR抗体は、アメリカ特許第4,943,533号に記載される、225と呼ばれ
るネズミ抗体に由来する、キメラ化され、ヒト型化され、及び一本鎖の抗体であ
る。前記特許は、カルフォルニア大学に譲渡され、そしてImClone System Incor
porated に独占的に実施許諾されている。
【００４０】 225抗体は、インビトロで、及びヌードマウスにおいて異種移植片として増殖
される場合、インビボで、培養されたEGFR/HER１−発現腫瘍細胞の増殖を阻害す
ることができる。Masuiなど., Cancer Res. 44,5592-5598 (1986) を参照のこと
。より最近には、225及びドキソルビシン又はシスプラチンを組合す処理方法は
、マウスにおいていくつかの十分に確立されたヒト異種移植片モデルに対して治
療相乗作用を示した。Basalgaなど., J. Natl. Cancer Inst. 85, 1327-1333 (1
993) を参照のこと。
【００４１】 本発明の1つの態様においては、難冶性頭部及び頸部鱗状細胞癌が、EGFR/HER
１アンタゴニスト（キメラ抗−EGFRモノクローナル抗体、C225）及びシスプラチ
ンの組合せにより処理された。それらの患者は、放射線のみ、化学治療のみ又は
それらの組合せによる従来の処理を達成できなかった。EGFR/HER１アンタゴニス
トは、難冶性腫瘍の増殖阻害した。
【００４２】 ネズミ抗体225に由来する、キメラ化され、ヒト型化され、及び一本鎖の抗体
は、ATCCから入手できる225抗体から製造され得る。他方では、前記キメラ化さ
れ、ヒト型化され、及び一本鎖の225抗体を調製するために必要とされる種々の
フラグメントは、Welsなど., Int. J. Cancer 60, 137-144 (1995) に供給され
る配列から合成され得る。キメラ化された225抗体（c225）は、上記方法に従っ
て製造され得る。ヒト型化された225抗体は、引用により本明細書に組み込まれ
るPCT出願WO96/40210号の例IVに記載される方法に従って調製され得る。一本鎖2
25抗体（Fv225）は、Welsなど., Int. J. Cancer 60, 137-144 (1995) 及びヨー
ロッパ特許出願第502,812号に記載される方法に従って製造され得る。
【００４３】 L鎖及びH鎖の超可変変（CDR）領域が下記に再生される。アミノ酸配列は、ヌ
クレオチド配列の下に示される。
【化１】
【００４４】 上記で論じられた生物学的分子の他に、本発明において有用なアンタゴニスト
はまた、小分子でもあり得る。生物学的分子でないいずれかの分子は、本明細書
において、小分子であると思われる。小分子のいくつかの例は、有機化合物、有
機金属化合物、有機及び有機金属化合物の塩、糖、アミノ酸及びヌクレオチドを
包含する。小分子はさらに、生物学的分子と見なされる分子を包含するが、但し
、それらの分子量は450よりも高くない。従って、小分子は、450又はそれ以下の
分子量を有する、脂質、オリゴ糖、オリゴペプチド及びオリゴヌクレオチド、及
びそれらの誘導体であり得る。
【００４５】 小分子はいずれの分子量でも有することができることが強調される。それらは
典型的には、450以下の分子量を有するので、それらは単に小分子と呼ばれる。
小分子は、天然において見出される化合物及び合成化合物を包含する。好ましく
は、その小分子は、EGFR/HER１チロシンキナーゼを発現する難治性腫瘍細胞の増
殖を阻害する。
【００４６】 多くの小分子が、EGFRを阻害するために有用であるとして記載されている。例
えば、Spadaなど., アメリカ特許第5,656,655号は、EGFRを阻害する、スチリル
置換へのヘテロアリール化合物を開示する。ヘテロアリール基は、１又は２個の
ヘテロ原子を有する単環式環、又は１〜約４個のヘテロ原子を有するニ環式環で
あり、化合物は任意には、置換されるか又は多置換される。アメリカ特許第5,65
6,655号に開示される化合物は、引用により本明細書に組み込まれる。
【００４７】 Spadaなど., アメリカ特許第5,646,153号は、EGFRを阻害する、ビスアミノ及
び/又はニ環式アリールヘテロアリール、炭素環式及び複素炭素環式化合物を開
示する。アメリカ特許第5,646,153号に開示される化合物は、引用により本明細
書に組み込まれる。 Bridgesなど., アメリカ特許第5,679,683号は、EGFRを阻害する三環式ピリミ
ジン化合物を開示する。前記化合物は、第２頁の左欄、第35行〜第４頁の左欄、
第６行に記載される融合された複素環式ピリミジン誘導体である。前記第２頁の
左欄、第34行〜第４頁の左欄、第６行でのそれらの化合物の記載は、引用により
本明細書に組み込まれる。
【００４８】 Barker, アメリカ特許第5,616,582号は、受容体チロシンキナーゼ阻害活性を
有するキナゾリン誘導体を開示する。アメリカ特許第5,616,582号に開示される
化合物は、引用により本明細書に組み込まれる。 Fryなど., Science 265, 1093-1095 (1994) は、EGFRを阻害する構造を有する
化合物を開示する。その構造は図１に示される。Fryなどの文献の図１に示され
る化合物は、引用により本明細書に組み込まれる。
【００４９】 Osherovなどは、EGFR/HER１及びHER2を阻害するチルホスチン（tyrphostin）
を開示する。Osherovなどの文献及び特に、表I, II, III及びIVに開示される化
合物は、引用により本明細書に組み込まれる。 Levitzkiなど., アメリカ特許第5,196,446号は、EGFRを阻害する、ヘテロアリ
ールエテンジイル又はヘテロアリールエテンジイルアリール化合物を開示する。
アメリカ特許第5,196,446号の第１頁の右欄、第42行〜第２頁の左欄、第40行に
開示される化合物は、引用により本明細書に組み込まれる。
【００５０】 Panekなど., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeuticis 283
,1433-1444 (1997) は、受容体のEGFR，PDGFR及びFGFRファミリーを阻害する、P
D166285として同定される化合物を開示する。PD16628は、1436ページの図１に示
される構造を有する６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−（２−ジエ
チルアミノエトキシ）フェニルアミノ）−８−メチル−８H−ピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン−７−オンとして同定される。Panekなどの文献の1436ページの
図１に記載される化合物は、引用により本明細書に組み込まれる。
【００５１】 EGFR/HER１アンタゴニストの投与： 本発明は、有効量のEGFR/HER１アンタゴニストをヒト患者に投与することを包
含する。EGFR/HER1アンタゴニストの投与は、種々の手段で、例えば、非経口及
び腸内経路により全身的に達成され得る。例えば、本発明のEGFR/HER１アンタゴ
ニストは、容易に静脈内投与され得（例えば、静脈内注射により）、これは供給
の好ましい経路である。静脈内投与は、当業者により理解されるように、適切な
医薬キャリヤー（ビークル）又は賦形剤とEGFR/HER１アンタゴニストとを接触せ
しめることによって達成され得る。EGFR/HER1アンタゴニストは、アジュバント
、例えばBDG、免疫系刺激物及び化学療法剤と共に投与され得る。
【００５２】 小分子又は生物学的薬剤であるEGFR/HER１アンタゴニストは、Spada、アメリ
カ特許第5,646,153号の第56ページの左欄、第47ページの左欄、第67行に記載の
ようにして投与され得る。小分子を投与するこの記載は、引用により本明細書に
組み込まれる。 本発明のEGFR/HER１アンタゴニストは、有効量でヒト患者に投与される場合、
難冶性腫瘍細胞の増殖を有意に阻害する。本明細書において使用される場合、有
効量とは、難冶性腫瘍の増殖の阻害の特定結果を達成するのに効果的な量である
。
【００５３】 好ましくは、EGFR/HER１アンタゴニストは、正常組織の増殖を妨げないで、腫
瘍増殖を阻害する量で腫瘍に供給される。最も好ましくは、EGFR/HER１アンタゴ
ニストは、重度の副作用を伴なわないで、腫瘍増殖を阻害する。いくつかの重度
の副作用は、骨髄抑制、貧血及び感染を包含する。
【００５４】 抗体及び抗体の機能的同等物であるEGFR/HER１の最適用量は、多くのパラメー
ター、例えば年齢、性別、体重、処理される病状の重症度、投与される抗体、及
び投与の経路に基づいて、医者により決定され得る。一般的に、標的受容体の飽
和を可能にするポリペプチド及び抗体の血清濃度が所望される。例えば、約0.1n
M以上の濃度が通常、十分である。例えば、100mg/m2のC225の用量は、約８日間
、約20nMの血清濃度を提供する。 おおまかなガイドラインとして、抗体の用量は、10〜300mg/m2の量で毎週与え
られ得る。同等の用量の抗体フラグメントが、受容体の飽和を可能にする濃度以
上で血清レベルを維持するために、より頻繁な間隔で使用されるべきである。
【００５５】 組合せ治療： １つの好ましい態様においては、難冶性腫瘍は、化学療法剤、放射線又はその
組合せと共に、有効量のEGFR/HER1アンタゴニストにより処理され得る。 化学療法剤又は化学療法の例は、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタ
ード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、及びアルキル化作用を有
する他の化合物、例えばニトロソウレア、シスプラチン及びダカルバジン；抗代
謝物、例えば葉酸、プリン又はピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂インヒビタ
ー、例えばビンカ植物のアルカロイド及びポドフィロトキシン；細胞毒性抗生物
質及びカンプトテシン誘導体を包含する。
【００５６】 カンプトテンシン誘導体は例えば、カンプトテシン、ワーエチルカンプトテシ
ン、10−ヒドロキシ−７−エチル−カンプトテシン（SN38）、９−アミノカンプ
トテシン、10, 11−メチレンジオキシ−カンプトテシン（MDCPT）及びトポテカ
ンを包含する。そのようなカンプトテシン誘導体はまた、その開示が引用により
本明細書に組み込まれるアメリカ特許第5,604,233号に開示される７−エチル−
カンプトテシンのラクトン安定性配合物も包含する。
【００５７】 本発明は、高い親油性カンプトテシン誘導体、例えば10, 11−メチレンジオキ
シ−カンプトテシン、10, 11−エチレンジオキシ−カンプトテシン、９−エチル
−カンプトテシン、７−エチル−10−ヒドロキシ−カンプトテシン、９−メチル
−カンプトテシン、９−クロロ−10，11−メチレンジオキシ−カンプトテシン、
９−クロロ−カンプトテシン、10−ヒドロキシ−カンプトテシン、９，10−ジク
ロロ−カンプトテシン、10−ブロモ−カンプトテシン、10−クロロ−カンプトテ
シン、９−フルオロ−カンプトテシン、10−メチル−カンプトテシン、10−フル
オロ−カンプトテシン、９−メトキシ−カンプトテシン、９−クロロ−７−エチ
ル−カンプトテシン及び11−フルオロ−カンプトテシンを包含する。そのような
高い親油性のカンプトテシン誘導体は、引用により本明細書中に組み込まれるア
メリカ特許第5,880,133号に開示される。
【００５８】 水溶性カンプトテシン誘導体は、例えばCPT−11、11−ヒドロキシ−７−アル
コキシ−カンプトテシン、11−ヒドロキシ−７−メトキシカンプトテシン（11，
７−HMCPT）及び11−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン（11、７−HECPT）
、７−ジメチルアミノメチレン−10，11−メチレンジオキシ−20（R, S）−カン
プトテシン、７−ジメチルアミノメチレン−10，11−メチレンオキシ−20（S）
−カンプトテシン、７−ジメチルアミノメチレン−10，11−エチレンジオキシ−
20（R， S）−カンプトテシン及び７−モルホリノメチレン−10, 11−エチレン
ジオキシ−20（S）−カンプトテシンとして知られるカンプトテシンの水溶性類
似体を包含する。そのような水溶性カンプトテシン誘導体は、その開示が引用に
より本明細書に組み込まれるアメリカ特許第5,559,235号に開示される。
【００５９】 好ましい化学療法剤又は化学療法は、アミフォスチン、シスプラチン、ダカル
バジン（DTIC）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスター
ド）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（BCNU）、ロムス
チン（CCNU）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシン リポ（
ドキシル）、ゲムシタビン（ゲムザル）、ダウノルビシン リポ（ダウノキソー
ム）、プロカルバジン、ミイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキ
セート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイ
シン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテレ）、アルデス
レウキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、
【００６０】 クラドリビン、カムプトテシン、CPT−11、10−ヒドロキシ−７−エチル−カ
ンプトテシン（SN38）、デカルバジン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒド
ロキシウレア、イフォスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンα
、インターフェロンβ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプ
ロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、
ミートテン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシ
ン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグ
アニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル及びそ
れらの組み合わせを包含する。
【００６１】 化学療法剤の投与は、種々の手段、例えば非経口及び腸内経路により全身的に
達成され得る。好ましくは、化学療法剤は、当業者により理解されるように、適
切な医薬的キャリヤー（ビークル）又は賦形剤と化学療法剤とを接触せしめるこ
とによって、静脈内投与される。化学療法剤の用量は、当業界において良く知ら
れているような多くの要因に依存する。そのような要因は、年齢、性別、体重、
処理される病状の重症度、投与される剤、及び投与の経路を包含する。例えば、
シスプラチンは、約100mg/m2の用量で便利には投与され得る。しかしながら、本
発明はいずれの特定の用量にも制限されないことが強調されるべきである。
【００６２】 さらにもう１つの態様においては、難冶性腫瘍は、放射線と組合して、有効量
のEGFR/HER１アンタゴニストにより処理され得る。放射線源は、処理される患者
の外部又は内部のいずれかに存在することができる。前記放射線源が患者の外部
に存在する場合、治療は外部ビーム放射線療法（EBRT）として知られている。放
射線源が患者の内部に存在する場合、その処理は、近接照射療法と呼ばれる。
【００６３】 放射線は、この目的のために製造された標準の装置、例えばAECL Theraton 及
びVarian Clinacにより、良く知られた標準技法に従って投与される。放射線の
用量は、当業界において良く知られているような要因に依存する。そのような要
因は、処理される器官、偶然に悪影響を及ぼすかも知れない放射線路における健
康な器官、放射線療法のための患者の耐性及び処理の必要な身体の領域を包含す
る。その用量は典型的には、１〜100Gy及びより特定には、２〜80Gyであろう。
報告されているいくつかの用量は、脊髄に関して35Gy、腎臓に関して15Gy、肝臓
に関して20Gy及び前立線に関して65〜80Gyである。しかしながら、本発明はいず
れの特定の用量にも制限されないことが強調されるべきである。用量は、所定の
情況における特定の要因、例えば上記で言及された要因に従って、処理する医者
により決定されるであろう。
【００６４】 外部放射線源と患者中に侵入する点との間の距離は、殺害する標的細胞と最少
副作用との間で許容できるバランスを提供するいずれかの距離であり得る。典型
的には、外部放射線源は、患者中への侵入の点から70〜100cmである。 近接照射療法は一般的に、患者に放射線源を配置することによって行われる。
典型的には、放射線源は、処理される組織から約０〜３cmの位置に配置される。
既知の技法は、間隙性、空洞間性、及び表面性近接照射療法を包含する。放射性
種は、永久的に又は一時的に移植され得る。永久的移植に使用されて来たいくつ
かの典型的な放射性原子は、125I及びラドンを包含する。一時的移植に使用され
て来たいくつかの典型的な放射原子は、ラジウム、セシウム−137及びイリジウ
ム−192を包含する。近接照射療法に使用されて来たいくつかの追加の放射性原
子は、アメリシウム−241及び金−198を包含する。
【００６５】 近接照射療法のための放射線源は、外部ビーム放射線療法について上記で言及
される放射線源と同じであり得る。外部ビーム放射線療法の用量を決定するため
の上記に言及される要因の他に、使用される放射性原子の性質が、近接照射療法
の用量の決定に考慮される。
【００６６】 好ましい態様においては、ヒト患者における難冶性腫瘍がEGFR/HER１アンタゴ
ニスト及び化学療法剤又は放射線、又はそれらの組合せにより処理される場合、
相乗性が存在する。換言すれば、EGFR/HER１アンタゴニストによる腫瘍増殖の阻
害は、化学療法剤又は放射線、又はそれらの組合せにより組合される場合、増強
される。相乗性は、例えばEGFR/HER1アンタゴニスト、化学療法剤又は放射線の
いずれかによる単独での処理から予測されるよりも、組合された処理による難冶
性腫瘍増殖のより高い阻害により得られる。好ましくは、相乗性は、緩解がEGFR
/HER1アンタゴニスト、化学療法剤又は放射線のみによる処理から予測されない
癌の緩解により示される。
【００６７】 EGFR/HER1アンタゴニストは、化学療法剤又は放射線療法の開始の前、間又は
後、それらのいずれかの組合せ、すなわち化学療法剤及び/又は放射線治療の開
始の前及び間、及び後、間及び後、又は前、間及び後で投与される。例えば、EG
FR/HER1アンタゴニストが抗体である場合、それは、放射線及び/又は化学療法の
開始の１〜30日前、好ましくは３〜20日前、より好ましくは５〜12日前に典型的
には投与される。
【００６８】 実施例 例１．臨床試験： 臨床試験においては、難冶性頭部及び頸部鱗状細胞癌を有するヒト患者を、EG
FR/HER1アンタゴニスト（キメラ性抗−EGFRモノクローナル抗体、C225）及びシ
スプラチンの組み合わせにより処理した。患者は、３週ごとに100mg/m2のシスプ
ラチンと組合して、100/100, 400/250又は500/250mg/m2の負荷/維持用量でのC22
5の毎週の注入を受けた。腫瘍サンプルを基準線で、初期注入の24時間後、及び
第３の注入の24時間前に得、腫瘍EGFR飽和及び機能を評価した。
【００６９】 腫瘍EGFR飽和を、第１抗体としてM225（C225のネズミ相対物）を、及び占有さ
れていないEGFRを検出するための第２抗体として抗マウスIgGを用いて、免疫組
織化学（IHC）により評価した。EGFR機能を、活性化されたEGFR（Transduction
Labs）に対して特異的な抗体を用いてIHCにより、及びC225−EGFR複合体のクリ
アランスの後、腫瘍溶解物に対するEGFRチロシンキナーゼ活性の測定により評価
した。受容体飽和における容量依存性上昇性が、500/250mg/m2の用量レベルを通
して70％以上の受容体飽和により示された。同様に、EGFR−チロシンキナーゼ活
性の有意な低下が、機能的飽和を示唆する、100/100mg/m2の用量で患者の67％に
おいて検出できる活性を伴なって示されていない。
【００７０】 有害な現象は、処理の停止の後に十分に消散される、小胞発疹又は爪床変化と
して現れる、発熱、アレルギー及び皮膚毒性であった。７人の評価できる患者に
おいては、物理的試験及び実験的な値により決定される場合、1人の最少、５人
の部分的及び１人の完全な応答が存在した。完全な応答が、事前のシスプラチン
処理を受けた１人の患者において観察された。部分応答は、５人の患者において
観察され、ここで４人は事前の化学療法を受けており、そして１人は事前の放射
線処理を受けていた。最少の応答は、事前の放射線処理を受けた1人の患者にお
いて観察された。結果は表に示されており、ここでCRは完全な応答を意味し、PR
は部分的応答を意味し、そしてMRは最少応答を意味する。
【００７１】
【表１】
【００７２】 例２．臨床試験： 臨床試験においては、難冶性結腸癌を有する１人のヒト患者を、EGFR/HER1ア
ンタゴニスト（キメラ抗−EGFRモノクローナル抗体、C225）及びCPT−11の組合
せにより処理した。患者は、125mg/m2のCPT−11と組合して、400 mg/m2の負荷用
量でC225の毎週の注入を受けた。69〜125 mg/m2のCPT−11と組合して250 mg/m2
のC225の維持用量は、毎週投与された。臨床学的には、患者は完全な応答を有し
た。投与スケジュールは、下記表２に要約されている。
【００７３】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒト患者における上皮成長因子受容体（EGFR）のリガンドに
    より刺激される難治性腫瘍の増殖の阻害方法であって、有効量のEGFR/ヒトEGF受
    容体−１（HER1）アンタゴニストにより前記ヒト患者を処理することを含んで成
    る方法。
  2. 【請求項２】 前記アンタゴニストが、EGFR/HER1に対して特異的なモノク
    ローナル抗体、又はその超可変領域を含んで成るフラグメントである請求項１記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 前記モノクローナル抗体がキメラ化されているか、又はヒト
    型化されている請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記アンタゴニストが、EGFR/HER1と特異的に結合する小分
    子である請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記小分子がEGFR/HER1リン酸化を阻害する請求項４記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 前記モノクローナル抗体がEGFR/HER1リン酸化を阻害する請
    求項２記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記難冶治性腫瘍が放射線又は化学療法、及びそれらの組み
    合わせにより処理されている請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記腫瘍が、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎臓、膀
    胱、頭部及び頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子
    宮、精巣、頸部及び肝臓の腫瘍である請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記腫瘍が鱗状細胞癌である請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ヒト患者における上皮成長因子受容体（EGFR）のリガンド
    により刺激される難治性腫瘍の増殖の阻害方法であって、有効量のEGFR/HER1ア
    ンタゴニスト及び放射線の組み合わせにより前記ヒト患者を処理することを含ん
    で成る方法。
  11. 【請求項１１】 前記アンタゴニストが、放射線の投与の前に投与される請
    求項10記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記アンタゴニストが、放射線投与の間に投与される請求
    項10記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記アンタゴニストが、放射線投与の後に投与される請求
    項10記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記アンタゴニストが、放射線投与の前及び間に投与され
    る請求項10記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記アンタゴニストが、放射線投与の間及び後に投与され
    る請求項10記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記アンタゴニストが、放射線投与の前及び後に投与され
    る請求項10記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記アンタゴニストが、放射線投与の前、間及び後に投与
    される請求項10記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記放射線源が、ヒト患者の外部に存在する請求項10記載
    の方法。
  19. 【請求項１９】 前記放射線が、ヒト患者の内部に存在する請求項10記載の
    方法。
  20. 【請求項２０】 前記アンタゴニストが、モノクローナル抗体である請求項
    10記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記腫瘍が、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎臓、
    膀胱、頭部及び頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、
    子宮、精巣、頸部及び肝臓の腫瘍である請求項10記載の方法。
  22. 【請求項２２】 ヒト患者における上皮成長因子受容体（EGFR）のリガンド
    により刺激される難治性腫瘍の増殖の阻害方法であって、有効量のEGFR/HER1ア
    ンタゴニスト及び化学療法剤により前記ヒト患者を処理することを含んで成る方
    法。
  23. 【請求項２３】 前記アンタゴニストが、前記化学療法剤による処理の前に
    投与される請求項22記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記アンタゴニストが、前記化学療法剤による処理の間に
    投与される請求項22記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記アンタゴニストが、前記化学療法剤による処理の後に
    投与される請求項22記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記アンタゴニストが、前記化学療法剤による処理の前及
    び間に投与される請求項22記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記アンタゴニストが、前記化学療法剤による処理の間及
    び後に投与される請求項22記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記アンタゴニストが、前記化学療法剤による処理の前及
    び後に投与される請求項22記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記アンタゴニストが、前記化学療法剤による処理の前、
    間及び後に投与される請求項22記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記化学療法剤が、アミフォスチン、シスプラチン、ダカ
    ルバジン、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホス
    ファミド、カルムスチン、ロムスチン、ドキソルビシン、ドキソルビシン リポ
    、ゲムシタビン、ダウノルビシン、プロカルバジン、ミイトマイシン、シタラビ
    ン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、
    ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、アルデスレ
    ウキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カ
    ムプトテシン、CPT−11、10−ヒドロキシ−７−エチル−カンプトテシン（SN38
    ）、デカルバジン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、イフ
    ォスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンα、インターフェロン
    β、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロ
    ール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミートテン、ペガス
    パルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシ
    ン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、
    ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル及びそれらの組み合わせか
    ら成る群から選択される請求項22記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記化学治療剤が、シスプラチン、ドキソルビシン、パク
    リタキセル、CPT−11、トポテカン及びそれらの組み合わせから成る群から選択
    される請求項22記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記腫瘍が、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎臓、
    膀胱、頭部及び頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、
    子宮、精巣、頸部及び肝臓の腫瘍である請求項22記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記アンタゴニストがモノクローナル抗体である請求項22
    記載の方法。
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