SK16522001A3 - Liečivo na inhibíciu rastu refraktérnych nádorov - Google Patents
Liečivo na inhibíciu rastu refraktérnych nádorov Download PDFInfo
- Publication number
- SK16522001A3 SK16522001A3 SK1652-2001A SK16522001A SK16522001A3 SK 16522001 A3 SK16522001 A3 SK 16522001A3 SK 16522001 A SK16522001 A SK 16522001A SK 16522001 A3 SK16522001 A3 SK 16522001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- egfr
- antibody
- tumor
- refractory
- antagonist
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu inhibície rastu refraktérnych nádorov, ktoré sú stimulované ligandom epidermálneho rastového faktoru u ľudských pacientov, ktorý spôsob zahrnuje liečbu ľudských pacientov účinným množstvom .antagonistu receptora pre epidermálny rastový faktor.
Doterajší stav techniky
Nádorové ochorenia sú v Spojených štátoch druhou vedúcou príčinou úmrtí po srdcových príhodách. Vo vývoji nových terapeutických postupov pre liečbu týchto devastujúcich ochorení došlo k významnému pokroku. Veľká časť tohto pokroku je spôsobená lepším porozumením bunečnej proliferácie normálnych aj nádorových buniek.
Normálne bunky proliferujú vysoko kontrolovanou aktiváciou receptorov pre rastové faktory svojimi príslušnými ligandmi. Príklady týchto receptorov sú tyrozín kinázy receptora pre rastové faktory.
<
<
Nádorové bunky tiež proliferujú prostredníctvom aktivácie receptorov pre rastové faktory. Strata kontroly môže byť spôsobená četnými faktormi, ako sú overexprese rastových faktorov a/alebo receptorov, a autonómnej aktivácie biochemických dráh regulovaných rastovými faktormi.
Niektorými príkladmi receptorov hrajúcimi rolu v tumorigenéze sú receptory pre epidermálny rastový faktor (EGRF), rastový faktor odvodený od doštičiek (PDGRF), inzulínu podobný rastový faktor (IGRF), nervový rastový faktor (NGRF) a fibroblastový rastový faktor ( FGF) .
Jednotlivé receptory z rodiny receptorov pre epidermálny rastový faktor (EGF) sú zvlášť dôležité tyrozín kinázy receptorov pre rastové faktory združené s tumorigenézou epidermálnych buniek. Prvý člen rodiny EGF receptorov, ktorý bol objavený, bol glykoproteín majúci zjavnú molekulárnu váhu približne 165 kD. Tento glykoproteín, ktorý bol popísaný Mendelsohnom et al. v patente US Patent č. 4943533 je známy ako EGF receptor (EGFR) a tiež ako ludský EGF receptor-1 (HER1) .
EGFR je overexprimovaný vo vela typoch epidermoidných nádorových buniek. EGF a transformujúci rastový faktor alfa (TGF-alfa) sú dva známe ligandy EGFR. Príklady nádorov, ktoré exprimujú EGF receptory, zahrnujú glioblastómy, rovnako tak ako nádory plúc, prsníka, hlavy a krku. Amplifikácie a/alebo over expresie EGF receptorov na membránach nádorových buniek je združená so zlou prognózou.
Liečba nádorových ochorení tradične zahrnuje chemoterapiu alebo radiačnú liečbu. Niektoré príklady chemoterapeutických látok zahrnujú doxorubicín, cisplatinu a taxol. Radiačná liečba môže byť buď to vonkajšími lúčmi alebo zo zdroja umiestneného v pacientovi, tzn. tak nazývaná brachyterapia.
Ďalší typ liečby zahrnuje antagonistov rastových faktorov alebo receptorov pre rastové faktory hrajúcich rolu v proliferácii buniek. Títo antagonisti neutralizujú aktivitu rastového faktora alebo receptora a inhibujú rast nádorov, ktoré exprimujú receptor.
Patent US Patent č. 4943533 napríklad popisuje myšaciu monoklonálnu protilátku nazývanú 225, ktorá sa viaže k EGF receptoru. Patent je pripísaný Kalifornskej univerzite a licenciu má exkluzívne spoločnosť ImClone Systems Incorporated. Protilátka 225 je schopná inhibície rastu kultivovaných nádorových línií exprimujúcich EGRF, rovnako tak ako rast týchto nádorov za podmienok in vivo, rastú-li ako xenografty na holých myšiach. Viď Masui et al. Cancer Res 44, 5592-5598 (1986).
Nevýhodou použitia myšacích monoklonálnych protilátok v liečbe človeka je možnosť odpovedi človeka proti myšacím protilátkam (HAMA) v dôsledku prítomnosti myšacích Ig sekvencií. Táto nevýhoda môže byť minimalizovaná nahradením celej konštantnej oblasti myšacej (alebo inej necicavčej) protilátky ľudskou konštantnou oblasťou. Náhrada konštantných oblastí ľudskými sekvenciami je zvyčajne nazývaná chimerizáciou.
Chimerizačný postup môže byť účinnejší nahradením štruktúry variabilných oblastí myší oblasťou odpovedajúcimi ľudskými sekvenciami. Štruktúrou variabilných oblastí sa rozumie variabilné oblasti protilátky inej ako hypervariabilné oblasti. Hypervariabilné.oblasti sú tiež známe ako komplementaritu určujúce oblasti ( CDRs).
Nahradenie konštantných oblastí a štruktúr variabilných oblastí ludskými sekvenciami je zvyčajne nazývané humanizáciou. Humanizovaná protilátka je menej imunogénna (tzn. vyvoláva nižšiu HAMA odpoveď), pretože je viacej myšacích sekvencií nahradené ľudskými sekvenciami. Nanešťastie nahradením viacej oblastí myšacích protilátok ludskými sekvenciami dochádza k nárastu ceny aj vynaloženého úsilia.
Nie je predpokladané, že nahradenie nie-ludských konštantných oblastí ľudskými konštantnými oblasťami ovplyvňuje aktivitu protilátok. Napríklad Prewett et al. zaznamenali inhibíciu nádorovej progresie dobre uchytených xenograftov nádoru prostaty u myší pri použití chimerickej formy monoklonálnej protilátky anti-EGFR-225, ktorá je diskutovaná vyššie. Chimerická forma je nazývaná c225. Journal of Immunotherapy 19, 419-427 )1997).
Ďalším prístupom k zníženiu imunogenity protilátok je použitie fragmentov protilátok. Napríklad v článku AboudPiraka et al., Journal of the National Cancer Inštitúte 80, 1605-1611 (1988) je zrovnávaný protinádorový účinok protilátky proti EGF receptoru nazývanej 108,4 s fragmentmi protilátky. Modelom nádoru boli KB bunky vo forme xenograftov holých myší. KB bunky sú odvodené z ludských orálnych epidermoidných karcinómov a exprimujú vyššie množstvo EGF receptorov.
Aboud-Pirak et al. naliezli, že protilátka aj bivalentná F(ab')2 fragment spomalili nádorový rast za podmienok in vivo, ačkoivek F(ab')2 fragment bol menej účinný. Monovalentný Fab fragment protilátky, ktorej schopnosť viazať receptor združený s bunkou bola konzervovaná, však nádorový rast nespomalil.
Boli urobené také pokusy zlepšiť liečbu nádorov kombináciou niektorých z techník spomínaných vyššie. Baselga et al. napríklad popísali v Journal of the National Cancer Inštitúte 85, 13271333 (1993) protinádorové účinky chemoterapeutickej látky doxorubicínu pomocou anti-EGFR monoklonálnej protilátky.
Iní autori sa pokúsili zvýšiť citlivosť nádorových buniek k žiareniu prostredníctvom kombinácie žiarenia s adjuvantnou látkou. Napríklad v patentu Bonnen, US Patent 4846782 je popísaná zvýšená citlivosť ludských nádorov k žiareniu, ak bola radiačná liečba skombinovaná s liečbou interferónom. Snelling et al zaznamenali v II. fáze klinickej štúdie menšie zlepšenie v radiačnej liečbe pacientov s astrocytómami s anaplastickými ložiskami, ak bola radiačná liečba skombinovaná s anti-EGFR monoklonálnou protilátkou označenou izotopom jódu 125. Viď Hybridoma 14, 111-114 (1995).
Podobne Balaban et al zaznamenal schopnosť anti-EGFR monoklonálnych protilátok senzitizovať xenografty ľudského skvamózneho karcinómu u myší voči radiácii, ak predchádzalo radiačnej liečbe podanie anti-EGFR protilátky nazývanej LA22. Viď Biochimica et Biophysica Acta 1314, 147-156 (1996). Salch et al. tiež zaznamenali lepšiu kontrolu nádoru za podmienok in vitro a u myší, ak bola radiačná liečba zvýšená anti-EGFR monoklonálnymi protilátkami. Saleh et al uzavrel, že Ďalšie štúdie ... môžu viesť k novej modalitnej RT/Mab terapii. Viď abstrakt 4197 v Proceedings of the American Association for Cancer Research 37, 612, (1996)..
Naprotiveň vyššie popísaným liečebným protinádorovým postupom nebol žiadny namierený špecificky na liečbu nádorov refraktérnych ku konvenčnej liečbe a radiácii. Refraktérne nádory vedú. k rýchlej progresii ochorení, zvyčajne s špatnou prognózou. V súčasnosti môže byť len málo urobené pre pacientov s nádormi refraktérnymi ku konvenčnej nádorovej liečbe.
V závislosti na uvedenom existuje potreba zlepšeného spôsobu refraktérnych nádorov u človeka.
Popis vynálezu
Tento a ďalšie ciele, ktoré budú zrejmé osobám bežne skúseným v obore, boli dosiahnuté poskytnutím spôsobu inhibície rastu refraktérnych nádorov, ktoré sú stimulované ligandom receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) u ludských pacientov. Spôsob zahrnuje liečbu ludských pacientov účinným množstvom antagonistu EGFR/HERI.
V ďalšej forme vynálezu zahrnuje spôsob predkladaného vynálezu liečbu ludských pacientov kombináciou účinného množstva antagonistu EGFR/HERI a liečby chemoterapeutikami.
V ešte ďalšej forme vynálezu zahrnuje spôsob predkladaného vynálezu liečbu ludských pacientov kombináciou účinného množstva antagonistu EGFR/HERI a radiačnej liečby.
Detailný popis vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje zlepšený spôsob liečby refraktérnych nádorov, zvlášť refraktérnych malígnych nádorov u ludských pacientov, ktorí majú refraktérny nádor.
Refraktérne nádory
Refraktérne nádory zahrnujú nádory, ktoré neodpovedajú alebo sú rezistentné na liečbu samotnými chemoterapeutickými látkami, samotnú radiačnú liečbu alebo ich kombináciu. Pre účely tejto špecifikácie zahrnujú refraktérne nádory tiež nádory, ktoré sa zdajú byť inhibované chemoterapeutickými látkami a/alebo radiačnou liečbou, ale ktoré relabujú do 5 rokov, niekedy do 10 rokov alebo dlhšie po ukončení liečby.
Typy refraktérnych nádorov, ktoré môžu byť liečené v zhode s vynálezom, sú akékoľvek refraktérne nádory, ktoré sú stimulované ligandom EGFR. Niektoré príklady ligandov, ktoré stimulujú EGFR zahrnujú EGF a TGF-alfa.
Rodina receptorov EGFR zahrnuje EGFR, ktorý je v literatúre tiež označovaný ako HER1. V tejto špecifikácii sa EGFR týka špecifického členu rodiny EGFR receptorov nazývaných EGFR/HER1.
Refraktérne nádory liečitelné predkladaným vynálezom sú endogénne nádory natívne pre ludských pacientov. Tieto nádory je o veľa obťažnejšie liečiť ako exogénne xenografty ludských nádorov, ktoré boli liečené na zvieratách. Viď napríklad Prewet et al. Journal of Immunotherapy 19, 419-427 (1997).
Niektoré príklady refraktérnych nádorov zahrnujú karcinómy, gliómy, sarkómy, adenokarcinómy, adenosarkómy a adenómy. Tieto nádory sa vyskytujú skutočne vo všetkých častiach ludského tela a vo všetkých orgánoch. Nádory môžu byť napríklad prítomné v prsníku, srdci, plúcach, tenkom čreve, hrubom čreve, slezine, obličkách, močovom mechúre, hlave a krku, vaječníku, prostate, mozgu, podžalúdkovej žlaze, koži, kostiach, kostnej dreni, krvi, thymu, maternici, miešku, krčku maternicovom a v pečeni.
Nádory môžu exprimovať EGFR v normálnom množstve, alebo môžu EGFR overexprimovať v množstve, ktoré napríklad prevyšuje normálne hodnoty 10, 100 alebo 1000 krát. Niektoré nádory, ktoré overexprimujú EGFR zahrnujú nádory prsníka, pľúc, tlstého čreva, obličiek, močového mechúra, hlavy a krku, zvlášť sa jedná o skvamózny karcinóm hlavy, a krku, ďalej nádory vaječníku, prostaty a mozgu.
Antagonisti EGFR/HER1
Refraktérne nádory, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť liečené antagonistom EGFR/HERI. Pre účely tejto špecifikácie je EGFR/HER1 akákoľvek látka, ktorá inhibuje stimuláciu EGFR/HER1 ligandom EGFR/HER1.
Rast refraktérnych nádorov je dostatočne inhibovaný u pacienta, aby sa zabránila alebo znížila progresia nádoru (tzn. rast, invazivita, metastázy a/alebo rekurencia). EGFR antagonisti, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť cytostatiká, alebo látky inhibujúce rast refraktérnych nádorov. Antagonista EGFR je prednostne cytolytikum, alebo látka ničiaca nádor.
Nie je znám žiadny konkrétny mechanizmus inhibície v predkladanom vynálezu. Ale však EGFR tyrozín kinázy sú obecne aktivované prostredníctvom fosforylácie. Preto fosforylačné testy sú užitočné pre predikciu užitočnosti antagonistov v predkladanom vynálezu. Niektoré užitočné testy pre EGFR tyrozín kinázovú aktivitu sú popísané v práci Panek et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 283, 1433-1444 (1997) a v práci Batley et al., Life Sciences 62, 143-150 (1998). Popis týchto testov je týmto začlenený tu ako referencia.
EDFR/HER1 antagonisti zahrnujú biologické molekuly alebo malé molekuly. Biologické molekuly zahrnujú všetky lipidy a polyméry monosacharidov, aminokyselín a nukleotidov majúcich molekulovú váhu vyššiu ako 450. Biologické molekuly teda zahrnujú napríklad oligosacharidy a polysacharidy, oligopeptidy, polypeptidy, peptidy a proteíny, a oligonukleotidy a polynukleotidy. Oligonukleotidy a polynukleotidy zahrnujú napríklad DNA a RNA.
Biologické molekuly ďalej zahrnujú deriváty akýchkoľvek molekúl popísaných vyššie. Deriváty biologických molekúl zahrnujú napríklad lipidové a glykosylačné deriváty oligopeptidov, polypeptidov, peptidov a proteínov. Deriváty biologických molekúl ďalej zahrnujú lipidové deriváty oligosacharidov a polysacharidov, napríklad lipopolysacharidov. Najtypickejšie sú biologické molekuly protilátky, nebo funkční ekvivalenty protilátok.
Funkčné ekvivalenty protilátok majú väzobné charakteristiky zrovnateľné s protilátkami a inhibujú rast buniek, ktoré exprimujú EGFR. Tieto funkčné ekvivalenty zahrnujú napríklad chimerizované, humanizované a jednoreťazcové protilátky, rovnako tak ako ich fragmenty.
Funkčné ekvivalenty protilátok tiež zahrnujú polypeptidy s aminokyselinovými sekvenciami významne rovnakými ako je aminokyselinová sekvencia variabilných alebo hypervariabilných oblastí protilátok, ktoré sú predmetom vynálezu.
Aminokyselinová sekvencia, ktorá je významne rovnaká ako ďalšie sekvencie, ale ktorá sa líši od inej sekvencie jednou alebo viacej substitúciami, adíciami a/alebo deléciami, je považovaná za ekvivalentnú sekvenciu. Prednostne je menej ako 50%, prednostnejšie menej ako 25% a ešte prednostnejšie menej ako 10% z počtu aminokyselinových rezíduí v sekvencií substituované za, pridané k, alebo deletované z proteínu.
Funkčný ekvivalent protilátky je prednostne chimerizovaná alebo humanizovaná protilátka. Chimerizovaná protilátka obsahuje variabilnú oblasť nehumánnej protilátky a konštantná oblasť ludskej protilátky. Humanizovaná protilátka obsahuje hypervariabilnú oblasť (CDRs) nie-humánnej protilátky. Variabilná oblasť iná ako hypervariabilná oblasť, napríklad štrukturálna variabilná oblasť, a konštantná oblasť humanizovanej protilátky sú rovnaké ako u ludskej protilátky. Pre účely tejto prihlášky môžu byť vhodné variabilné a hypervariabilné oblasti nehumánnych protilátok odvodené z protilátok produkovaných akýmkoľvek cicavcom iným ako človekom, v ktorom sú produkované monoklonálne protilátky.
Vhodné príklady cicavcov iných ako je človek zahrnujú napríklad králiky, potkany, myši, kone, kozy alebo primáty.
Preferované sú myši.
Funkčné ekvivalenty ďalej zahrnujú fragmenty protilátok, ktoré majú väzobné charakteristiky, ktoré sú rovnaké ako, alebo zrovnateľné s týmito charakteristikami celej protilátky. Vhodné fragmenty protilátky zahrnujú akýkoľvek fragment/ ktorý obsahuje dostatočnú časť hypervariabilnú (tzn. komplementaritu určujúcu) oblasť k špecifickej väzbe a s dostatočnou afinitou k EGFR tyrozín kináze k inhibícii rastu buniek, ktoré exprimujú tieto receptory.
Tieto fragmenty môžu napríklad obsahovať jeden alebo oba Fab fragmenty alebo F(ab')2 fragment. Fragmenty protilátky prednostne obsahujú všetkých 6 komplementaritu určujúcich oblastí celej protilátky, ačkoľvek funkčné fragmenty obsahujúce menej ako všetky tieto oblasti, ako napríklad tri, štyri, alebo päť CDRs, sú také zahrnuté.
Prednostné fragmenty sú jednoreťazcové protilátky alebo Fv fragmenty. Jednoreťazcové protilátky sú polypeptidy, ktoré obsahujú aspoň variabilnú oblasť ťažkého reťazca protilátky naviazanú k variabilnej oblasti ľahkého reťazca s alebo bez spojujúcej zložky. Fv fragment teda zahrnuje celé protilátkové kombinačné miesto. Tieto reťazce môžu byť produkované v baktériách alebo v eukaryotických bunkách.
Protilátky a funkčné ekvivalenty môžu byť členmi akékoľvek triedy imunoglobulínov, ako sú napríklad IgG, IgM, IgA, IgD a IgE, a ich podtriedy. Prednostné protilátky sú členmi podtriedy IgGl. Funkčné ekvivalenty môžu byť tiež ekvivalentmi alebo kombináciami akékoľvek z vyššie uvedených tried a podtried.
Protilátky môžu byť tiež vytvorené z žiadúceho receptora spôsobmi, ktoré sú dobre známe v obore. Receptory sú buď to komerčne dostupné, alebo môžu byť izolované dobre známymi spôsobmi. Spôsoby izolácie a purifikácie EGFR sú popísané napríklad v patente Spada, US Patent 5646153, začiatok na stĺpci 41, riadok 55. Spôsob izolácie a purifikácie EGFR popísaný v tomto patente je týmto tu začlenený ako referencie.
Spôsoby tvorby monoklonálnych protilátok zahrnujú imunologický spôsob popísaný Kohlerom a Milsteinom v časopise Náture 256, 495-497 (1975) a Campbellom v knihe Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas, v Burdon et al., Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterodam (1985). Spôsob rekombinantnej DNA popísaný autorom Huse et al. v časopise Science 246, 1275-1281 (1989) je tiež vhodný.
Stručne povedané, aby boli produkované monoklonálne protilátky, je hostiteľský cicavec inokulovaný receptorom alebo fragmentom receptora, ako je popísané vyššie a potom voliteľne znovu inokulovaný. Aby bola inokulácia užitočná, musí fragment receptora obsahovať dostatočný počet aminokyselinových rezíduí, aby bol definovaný epitop molekuly, ktorá má byť detekovaná. Pokiaľ je fragment príliš krátky, aby bol imunogénny, môže byt konjugovaný k nosičovej molekule. Niektoré vhodné nosičové molekuly zahrnujú hemocyanín a bovinný sérový albumín. Konjugácia môže byť prevedená spôsobmi známymi v obore. Jedným takým spôsobom je kombinácia cysteínového rezídua fragmentu s cysteínovým rezíduom na nosičovej molekule.
Od inokulovaných zvierat sú odobraté sleziny niekoľko dní po finálnej inokulácii. Bunečné suspenzie zo slezín sú sfúzované s nádorovou bunkou. Výsledné hybridómovej bunky, ktoré exprimujú protilátky, sú izolované, nechané rásť a udržované v kultúre.
Vhodné monoklonálne protilátky, rovnako tak ako tyrozín kinázy receptoru pre rastový faktor pre tvorbu týchto monoklonálnych protilátok sú tiež dostupné z komerčných zdrojov, napríklad od spoločnosti Upstate Biotechnology, Santa Cruz Biotechnology of Santa Cruz, Kalifornia, Transduction Laboratories of Lexington, Kentucky, RD Systems Inc of Minneapolis, Minnesota, a Dáko Corporation of Carpinteria, Kalifornia.
Spôsoby tvorby chimerických a humanizovaných protilátok sú tiež známe v obore. Napríklad spôsoby tvorby chimerických protilátok zahrnujú spôsoby popísané v patentoch US patents, autor Boss (Celltech) a autor Cabilly (Genetech). Viď patenty US Patent č. 4816397 a 4816567. Spôsoby tvorby humanizovaných protilátok sú popísané napríklad v patente Winter, US Patent č. 5225539.
Prednostný spôsob humanizácie protilátok je nazývaný CDRgrafting. U tohto spôsobu sú oblasti myšacej protilátky, ktoré priamo hrajú rolu vo väzbe antigénu, vo väzbe k oblasti určujúcej komplementaritu, alebo CDRs, navrúblované na ľudskej variabilnej oblasti za vzniku pretvarovaných ľudských variabilných oblastí. Tieto plne humanizované variabilné oblasti sú potom pripojené k ľudským konštantným oblastiam za vzniku kompletných plne humanizovaných protilátok.
Aby boli vytvorené plne humanizované protilátky, ktoré sa dobre viažu k antigénu, je s výhodou navrhnuté pretvarované ľudské variabilné oblasti starostlivo. Ľudské variabilné oblasti, do ktorých budú CDRs navrúbľované, by mali byť starostlivo vybraté a je dôležité urobiť niekoľko aminokyselinových zmien v kritických pozíciách štrukturálnych oblastí (FR) ľudských variabilných oblastí.
Pretvarované ľudské variabilné oblasti môžu napríklad obsahovať do desať aminokyselinových zmien vo FR zvolenej variabilnej oblasti ľudského ľahkého reťazca, a až dvanásť aminokyselinových zmien vo FR zvolenej variabilnej oblasti ľudského ťažkého reťazca. DNA sekvencie kódujúce gény pre tieto variabilné oblasti pretvarovaných ľudských ťažkých a ľahkých oblastí, prednostne yl a respektíve k. Pretvarované humanizovaná protilátka je potom exprimovaná v cicavčích bunkách a jej afinita pre cieľ je porovnaná s afinitou odpovedajúcou myšacej protilátky a chimérickej protilátky.
Spôsoby pre výber rezíduí humanizovanej protilátky, ktoré majú byť substituované, a pre tvorbu substitúcií sú dobre známe v obore. Viď napríklad Co et al. , Náture 324, 501-502 (1992) , Queen et al., Proc Natl Acad Sci 86, 10029-1003 (1989) a Rodrigues et al., Int J Cancer, Supplement 7, 45-50 (1992). Spôsob humanizácie a pretvarovanie 225 anti-EGR monoklonálnej protilátky je popísaný Goldsteinom et al. v PCT prihláške WO 96/40210. Tento spôsob môže byť prispôsobený pre humanizáciu a pretvarovanie protilátok oproti iným tyrozín kinázam receptora pre rastový faktor.
Spôsoby prípravy jednoreťazcových protilátok sú tiež známe v obore. Niektoré vhodné príklady sú popísané Wellsom et al v Európskej patentovej prihláške 502812 a v časopise Int J Cancer 60, 137-144 (1995).
Ďalšie spôsoby prípravy funkčných ekvivalentov popísaných vyššie sú uvedené v PCT prihláške WO 93/21319, v Európskej patentovej prihláške 239400, PCT prihláške WO 89/09622, v Európskej patentovej prihláške 338745, v patente US Patent 5658570, v Patente US Patent 5693780 a v Európskej patentovej prihláške EP 332424.
Prednostné EGFR protilátky sú chimerizované, humanizované a jednoreťazcové protilátky odvodené z myšacej protilátky nazývanej 225, ktorá je popísaná v patente US Patent č.
4943533. Patent je pripísaný Kalifornskej univerzite a licenzovaný exkluzívne spoločnosťou ImClone Systems Incorporated.
Protilátka 225 je schopná inhibovať rast kultivovaných EGFR/HERl-exprimujúcich buniek za podmienok in vitro, rovnako tak ako za podmienok in vivo, ak rastú ako xenografty na holých myšiach. Viď Masui et al., Cancer Res. 44, 5592-5598 (1986). Nedávno bolo popísané, že liečebný režim kombinujúci 225 plus doxorubicín alebo cisplatinu vykazoval liečebnú synergiu proti dobre rastúcim ludským xenograftovým modelom u myší. Basalga et al., J Natl Cancer Inst 85, 1327-1333 (1993).
V jednej forme predkladaného vynálezu boli ludskí pacienti s refraktérnym skvamóznym karcinómom hlavy a krku liečení kombináciou EGFR/HER1 antagonistom (chimerická anti EGFR monoklonálna protilátka, C225) a cisplatinou. Títo pacienti boli predtým bez reakcie na samotnú radiačnú liečbu, samotnú chemoterapiu, alebo na ich kombináciu. EGFR/HER1 antagonista inhiboval rast refraktérnych nádorov.
Chimerizované, humanizované a jednoreťazcové protilátky odvodené od myšacej protilátky 225 môžu byť pripravené z protilátky 225, ktorá je dostupná z ATCC. Alternatívne môžu byť rôzne fragmenty potrebné k príprave chimerizovaných, humanizovaných a jednoreťazcových 225 protilátok syntetizované zo sekvencie poskytnutej Wellsom et al. v Int J Cancer 60, 137-144 (1995). Chimerizovaná 225 protilátka (c225) môže byť pripravená v zhode sa spôsobmi popísanými vyššie. Humanizovaná 225 protilátka môže byť pripravená v zhode so spôsobom popísaným v príklade IV PCT prihlášky WO 96/40210, ktorá je týmto začlenená ako referencia. Jednoreťazcové 225 protilátky (Fv225) môžu byť pripravené v zhode so spôsobmi popísanými Wellsom et al. v časopise Int J Cancer 60, 137-144 (1995) a v Európskej patentovej prihláške 502812.
Sekvencie hypervariabilných oblastí (CDR) lahkého a ťažkého reťazca sú reprodukované nižšie. Aminokyselinová sekvencia je indikovaná pod nukleotidovou sekvenciou.
Hypervariabilné oblasti ťažkého reťazce (VH):
CDR1
AACTATGGTGTACAC (sekvencia č. 1)
N Y G V H (sekvencia č. 2)
CDR2
GTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCC (sekvencia č. 3)
VIWSGGNTDYNTPFTS (sekvencia č. 4)
CDR3
GCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTAC (sekvencia č. 5)
ALTYYDYE FAY (sekvencia č. 6)
Hypervariabilné oblasti lahkého reťazce (VL)
CDR1
AGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACAC (sekvencia č. 7)
RASQSIGTNIH (sekvencia č. 8)
CDR2
GCTTCTGAGTCTTATCTCT (sekvencia č. 9)
A S E S I S (sekvencia č. 10)
CDR3
CAACAAAATAATAACTGGCCAACCACG (sekvencia č. 11)
QQNNNWPTT ( sekvencia č. 12 )
Naviac k molekulám biologických molekúl diskutovaným vyššie môžu byť antagonistami užitočnými v predkladanom vynáleze tiež malé molekuly. Akákoľvek molekula, ktorá nie je biologickou molekulou je považovaná v tejto špecifikácii za malú molekulu. Niektoré príklady malých molekúl zahrnujú organické zlúčeniny, organometalické zlúčeniny, soli organických a organometalických zlúčenín, sacharidy, aminokyseliny a nukleotidy. Malé molekuly ďalej zahrnujú molekuly, ktoré by ináč boli považované za biologické molekuly, pokial ich molekulová váha nie je väčšia ako 450. Malé molekuly môžu byť teda lipidy, oligosacharidy, oligopeptidy a oligonukleotidy a ich deriváty majúce molekulovou váhu 450 alebo menej.
Je zdôrazňované, že malé molekuly môžu mať akúkoľvek molekulovú váhu. Sú iba nazývané malými molekulami, pretože majú typicky molekulovú váhu menšiu ako 450. Malé molekuly zahrnujú molekuly, ktoré sa nachádzajú v prírode, rovnako tak ako zlúčeniny syntetické. Malé molekuly prednostne inhibujú rast refrakterných nádorových buniek, ktoré exprimujú EGFR/HER1 tyrozín kinázu.
Bol popísaný veľký počet malých molekúl, ktoré inhibujú
EGFR. Napríklad v patente Spada et al., US Patent 5656655 sú popísané styrylom substituované heteroarylové zlúčeniny, ktoré inhibujú EGFR. Heteroarylová skupina je monocyklický kruh s jedným alebo dvomi heteroatómami, alebo bicyklický kruh s 1 alebo 4 heteroatómami, zlúčeniny sú voliteľne substituované alebo polysubstituované. Zlúčeniny uvedené v patente US Patent
5656655 sú týmto začlenené ako referencie.
Spada et al. v patente US Patent 5646153 uvádzajú bis mono a/alebo bicyklické arylové, heteroarylové, karbocyklické a heterokarbocyklické zlúčeniny, ktoré inhibujú EGFR. Zlúčeniny uvedené v patente US Patent 5646153 sú týmto začlenené ako referencie.
Bridges et al. v patente US Patent 5679683 uvádzajú tricyklické pyrimidínové zlúčeniny, ktoré inhibujú EGFR. Zlúčeniny sú fúzované heterocyklické pyrimidínové deriváty popísané v stĺpci 3, riadok 35 až stĺpec 5, riadok 6. Popis týchto zlúčenín v stĺpci 3, riadok 35 až stĺpec 5, riadok 6 je začlenený týmto ako referencia.
Barker v patente US Patent 5616582 uvádza chinazolínové deriváty; ktoré majú inhibičnú aktivitu voči receptorovej tyrozín kináze. Zlúčeniny uvedené v patente US Patent 5616582 sú týmto začlenené ako referencie.
Fry et al. v časopise Science 265, 1093-1095 (1994) uvádzajú zlúčeninu majúcu štruktúru, ktorá inhibuje EGFR. Štrukturálny vzorec je uvedený na Obrázku 1. Zlúčenina uvedená na Obrázku 1 v článku Fry et al je týmto začlenená ako referencia.
Osherov et al. uvádzajú tyrfostíny, ktoré inhibujú EGFR/HERl a HER2. Zlúčeniny uvedené v článku Osherova et al. a zvlášť zlúčeniny v Tabuľkách I, II, III a IV sú týmto uvedené ako referencie.
Levitzki et al. v patente US Patent 5196446 uvádzajú heteroaryleténdiylové alebo heteroaryleténdiylarylové zlúčeniny, ktoré inhibujú EGFR. Zlúčeniny uvedené v patente US Patent 5196446 od stíca 2, riadok 42 do stĺpca 3, riadok 40 sú týmto začlenené ako referencie.
Panek et al. v časopise Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 283, 1433-1444 (1997) uvádzajú zlúčeninu identifikovanú ako PD 166285, ktorá inhibuje EGFR, PDGFR a FGFR rodiny receptorov. PD 166285 je identifikovaná ako 6-(2,6-dochlorofenyl) -2- (4-(2dietylaminoetoxy)fenylamino) -8- metyl -8H- pyrido (2,3-d) pyrimidín -7- ón majúci štrukturálny vzorec uvedený na Obrázku 1 na strane 1436. Zlúčenina popísaná na Obrázku 1 na strane 1436 článku Panek et al. je týmto začlenená ako referencia.
Podanie EGFR/HER1 antagonistov
Predkladaný vynález zahrnuje podanie účinného množstva EGFR/HER1 antagonistu ľudským pacientom. Podanie EGFR/HER1 antagonistu môže byť prevedené rôznymi spôsobmi vrátane systémového parenterálnymi a enterálnymi cestami. EGFR/HER1 antagonisti, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu môžu byť lahko podané intravenózne (napríklad intravenóznou injekciou), čo je prednostným spôsobom podania. Intravenózne podanie môže byť prevedené kontaktom EGFR/HER1 antagonistov s vhodným farmaceutickým nosičom (vehikulom) alebo excipientnou látkou, ako sa rozumie osobám znalými oboru. EGFR/HER1 antagonista môže byť podaný s adjuvantnou látkou, ako sú napríklad BCG, stimulátory imúnneho systému a chemoterapeutické látky.
EGFR/HER1 antagonisti, ktoré sú malé molekuly alebo biologické lieky, môžu byť podané, ako je popísané v patente
Spada, US Patent 5646153 v stĺpci 57, riadok 47 až stĺpec 59, riadok 67. Popis podania malých molekúl je týmto začlenený ako referencia.
EGFR/HERI antagonisti, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu účinne inhibujú rast refraktérnych nádorových buniek, ak sú podané ľudskému pacientovi v účinnom množstve. Ak je tu použité, účinné množstvo je také množstvo, ktoré je nutné k dosiahnutiu špecifického výsledku inhibície rastu refraktérneho nádoru.
EGFR/HERI antagonista je prednostne podaný k nádoru v množstve, ktoré inhibuje nádorový rast bez narušenia rastu normálneho tkaniva. EGFR/HERI antagonisti prednostne inhibujú nádorový rast bez závažných vedľajších účinkov. Niektoré závažné vedľajšie účinky zahrnujú útlm kostnej drene, anémiu a infekciu.
Optimálne dávky EGFR/HERI antagonistov, ktoré sú protilátkami a funkčnými ekvivalentmi, môžu byť určené lekármi na základe celého radu parametrov zahrnujúcich napríklad vek, pohlavie, váhu, závažnosť ochorenia, ktoré má byť liečené, protilátku, ktorá má byť podaná a spôsobu podania. Obecne je žiadúca sérová koncentrácia polypeptidov a protilátok, ktoré umožňujú saturáciu cieľového receptora. Napríklad koncentrácie v nadbytku približne 0,1 nM je normálne dostatočná. Napríklad dávka 100 mg/m2 C225 poskytuje sérovú koncentráciu približne 20 nM po dobu 8 dní.
Ako orientačný pokyn môžu byť dávky protilátok podávané týždne v množstve 10-300 mg/m2. Ekvivalentní dávky protilátkových fragmentov by mali byť používané v četnejších intervaloch, aby sa udržala sérová koncentrácia vyššia ako je koncentrácia, ktorá umožňuje saturáciu receptorov.
Kombinačná terapia
V jednej prednostnej forme vynálezu môže byť refraktérny nádor liečený účinným množstvom EGFR/HER1 antagonistu, chemoterapeutickými látkami, radiačnou liečbou, alebo ich kombináciami.
Príklady chemoterapeutických látok alebo chemoterapie zahrnujú alkylačné látky, napríklad nitrogén mustard, etylénimínové zlúčeniny, alkyl sulfonáty a ďalšie zlúčeniny s alkylačným účinkom, ako sú napríklad nitrózourea, cisplatina a dakarbazín, antimetabolity, napríklad kyselina listová, antagonistov purínov a pyrimidínov, inhibítory mitózy, napríklad vinea alkaloidy deriváty podofylotoxínov, cytotoxické antibiotiká a deriváty kamtotecínu.
Kamptotecínové deriváty zahrnujú napríklad kamptotecín, 7 etyl kamptotecín, 10-hydroxy -7- etyl-kamtotecín (SN38), 9amino kamptotecín, 10,1- metyléndioxy-kamptotecín (MDCPT a topotekán. Také kamptotecínové deriváty tiež zahrnujú laktónúvé stabilné preparáty 7-etyl-kamptotecínu uvedené v patente US Patent 5604233, ktorý je celý týmto začlenený ako referencie.
Predkladaný vynález zahrnuje vysoko lipofilné kamptotecínové deriváty, ako sú napríklad 10,11-metyléndioxykamptotecín, 10,11-etyléndioxy-kamptotecín, 9-etylkamptotecín, 7-etyl-10-hydroxy-kamptotecín, 9-métylkamptotecín, 9-chloro-10,11-metyléndioxy-kamptotecín, 9chlorokamptotecín, 10-hydroxykamptotecín, 9,10dichlorokamptotecín, 10-bromo-kamptotecín, 10chlorokamptotecín, 9-fluoro-kamptotecín, 10-metyl kamptotecín,
10-flurokamptotecín, 9-metoxykamptotecín, 9-chloro -7- etylkamptotecín a 11-fluoro-kamptotecín. Také vysoko lipofilné kamptotecínové deriváty sú uvedené v patente US Patent č.
5880133, ktorý je celý týmto začlenený ako referencia.
Vo vode rozpustné kamptotecínové deriváty zahrnujú napríklad vo vode rozpustné analógy kamptotecínu známe ako CPT-11, 11-hydroxy -7- alkoxy - kamptotecín, 11-hydroxy -7metoxy kamptotecín (11,7-HMCPT) a 11-hydroxy -7- etyl kamtotecin (11,7-HECPT), 7-dimetylaminometylén -10,11metyléndioxy 20(R,S)- kamptotecín, 7-dimetylaminometylén 10.11- metyléndioxy -20(S)- kamptotecín, 7-dimetylaminometylén
10.11- etyléndioxy -20(R,S)- kamptotecín a 7-morfolinometylén -10,11- etyléndioxy -20(S)-kamptotecín. Také vo vode rozpustné kamptotecínové deriváty sú uvedené v patente US Patent č. 5559235 a 5468754, ktoré sú celé týmto začlenené ako referencie.
Prednostné chemoterapeutické látky alebo chemoterapia zahrnujú amifostín (etyol) , cisplatinu, dakarbazín (DTIC), daktinomycín, mechlóretamín (nitrogén mustard), streptozocín, cyklofosfamid, karmustín (BCNU), lomustín (CCNU), doxorubicín (adriamycín), doxorubicín lipo (doxil), gemcitabín (gemzar), daunorubicín, daunorubicin lipo (daunoxóm), prokarbazín, mitomycín, cytarabín, etopozid, metotrexát, 5-fluorouracil, vinblastín, vincristín, bleomycín, paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotere), aldesleukín, aspariginázu, busulfán, karboplatinu, kladribín, kamptotecín, CPT-11, 10-hydroxy -7etyl-kamptotecín (5N38), dakarbazín, floxouridín, fludarabín, hydroxyureu, itofosfamid, idarubicín, mesnu, interferón alfa, interferón beta, irinotekán, mitoxantrón, topotekán, leuprolid, megestrol, melfalán, merkaptopurín, plicamycín, mitotán, pegaspargázu, pentostatín, pipobroman, plicamycín, streptozocín, tamoxifén, tenipozid, testolaktón, tioguanín, tiotepu, uracil mustard, vinorelbín, chlórambucil a ich kombinácie.
Podanie chemoterapeutických látok môže byť prevedené celým radom spôsobov zahrnujúcich systémové podanie parenterálnym a enterálnym spôsobom. Chemoterapeutická látka je prednostne podávaná intravenózne v kombinácii chemoterapeutickej látky s vhodným nosičom (vehikulom), alebo excipientnou látkou, ako sa rozumie osobám znalými oboru. Dávka chemoterapeutickej látky závisí na četných faktoroch, ako je dobre známe v obore. Tieto faktory zahrnujú vek, pohlavie, váhu, závažnosť ochorení, ktoré má byť liečené a spôsob podania. Cisplatina môže byť napríklad pohodlne podávaná v dávke okolo 100 mg/m2. Malo by však byť zdôraznené, že vynález nie je obmedzený na žiadnu konkrétnu dávku.
V ešte ďalšej forme vynálezu môže byť refraktérny nádor liečený účinným množstvom EGFR/HER1 antagonistu v kombinácii s radiačnou liečbou. Zdroj žiarenia môže byť buď to externý alebo interný vo vzťahu k liečenému pacientovi. Pokial je zdroj externý, nazýva sa liečba radiačnou liečbou vonkajším lúčom (EBRT). Pokiaľ je zdroj žiarenia interný vo vzťahu k pacientovi, je liečba nazývaná brachyterapiou (BT).
Liečba žiarením je prevádzaná v zhode s dobre známymi štandardnými technikami so štandardným vybavením vyrobeným pre tento účel, ako je napríklad ÄECL Theraton a Varian Clinac. Dávka žiarenia závisí na četných faktoroch, ako je dobre známe v obore. Také faktory zahrnujú typ liečeného orgánu, prítomnosť zdravých orgánov v ceste žiarenia, ktoré môžu byť nežiadúcim spôsobom poškodené, toleranciu pacienta k radiačnej liečbe a plochu tela, ktorou je potreba liečiť. Dávka bude typicky medzi 1 a 100 Gy, a špecifickejšie medzi 2 a 80 Gy.
Niektoré dávky, ktoré boli zaznamenané, zahrnujú 35 Gy na miechu, 15 Gy na obličky, 20 Gy na pečeň a 65-80 Gy na prostatu. Malo by byť však zdôraznené, že vynález nie je obmedzený na žiadnu konkrétnu dávku. Dávka bude určená ošetrujúcim lekárom v zhode s konkrétnymi faktormi v danej situácii, vrátane faktorov spomínaných vyššie.
Vzdialenosť medzi zdrojom vonkajšieho žiarenia a vstupom do pacienta môže byť akákoľvek vzdialenosť, ktorá reprezentuje prijateľnú rovnováhu medzi zabitím cieľových buniek a minimalizáciou vedľajších účinkov. Zdroj vonkajšieho žiarenia je typicky medzi 70 a 100 cm od bodu vstupu do pacienta.
Brachyterapia je obvykle prevádzaná umiestnením zdroja žiarenia do pacienta. Zdroj žiarenia je typicky umiestnený približne 0-3 cm od tkaniva, ktoré má byť liečené. Známe techniky zahrnujú intersticiálnu, intrakavitárnu a povrchovú brachyterapiu.
Rádioaktívne sondy môžu byť implantované permanentne alebo dočasne. Niektoré typické rádioaktívne atómy, ktoré boli «9 použité v permanentných implantátoch zahrnujú jód 125 a radón. Niektoré typické atómy, ktoré boli použité v dočasných implantátoch zahrnujú rádium, cézium-137 a irídium-192.
Niektoré ďalšie rádioaktívne atómy, ktoré boli použité v brachyterapii zahrnujú amerícium-241 a zlato-198.
Dávka žiarenia pre brachyterapiu môže byť rovnaká, ako je spomínané vyššie pre radiačnú liečbu vonkajším lúčom. Naviac k faktorom spomínaným vyššie pre určenie dávky radiačnej liečby vonkajším lúčom, je do úvahy pre určenie dávky f?rachyterapie tiež vzatý charakter použitého rádioaktívneho atómu.
V prednostnej forme vynálezu existuje synergia v liečbe refraktérnych nádorov ľudských pacientov liečených EGFR/HER1 antagonistom a chemoterapeutickými látkami alebo radiačnou liečbou, alebo ich kombináciami. Inými slovami dochádza k zvýšeniu inhibície nádorového rastu EGFR/HER1 antagonistom, ak je skombinovaný s chemoterapeutickou látkou alebo radiačnou liečbou, alebo ich kombináciami. Synergia môže byť preukázaná napríklad väčšou inhibíciou rastu refraktérneho nádoru kombinačnou liečbou, ako by bola očakávaná pri liečbe buď to EGFR/HER1 antagonistom, chemoterapeutickou látkou alebo radiačnou liečbou samotnými. Synergia je prednostne demonštrovaná remisiou nádorového ochorenia, kde remisia nie je očakávaná pri liečbe EGFR/HER1 antagonistom, chemoterapeutickou látkou alebo radiačnou liečbou samotnými.
EGFR/HER1 antagonista je podávaný pred, počas alebo po zahájení liečby chemoterapeutickou látkou alebo žiarením, rovnako tak ako ich kombináciami, tzn. pred a počas, pred a po, počas a po, alebo pred, počas a po zahájení liečby chemoterapeutickou látkou alebo žiarením. Pokiaľ je napríklad EGFR/HER1 antagonista protilátkou, je typicky podávaný medzi prvým a tridsiatym dňom, prednostne medzi tretím a dvadsiatym dňom, prednostnejšie medzi piatym a dvanástym dňom pred zahájením radiačnej liečby a/alebo liečby chemoterapeutickými látkami.
Priklady prevedenia vynálezu
Príklad 1
Klinická štúdie
V klinickej štúdii boli liečení ľudskí pacienti s refraktérnym skvamóznym karcinómom hlavy a krku pomocou kombinácie EGFR/HERl antagonistu (chimerická anti-EGFR monoklonálna protilátka, C225) a cisplatinou. Pacienti boli liečení dvakrát týždne infúziami C225 pri otváracích /udržiavacích dávkach 100/100, 400/250, alebo 500/250 mg/m2 v kombinácii s 100 mg/m2 cisplatiny každé tri týždne. Vzorky nádoru boli získané pred zahájením liečby, 24 hodín po iniciálnej infúzii a 24 hodín pred tretou infúziou za účelom posúdenia saturácie nádoru EGFR a jeho funkcie. Saturácia EGFR bola posúdená imunohistochemicky (IHC) za použitia M225 (myšacia protichodnosť C225) ako primárne protilátky a antimyšacej IgG ako sekundárnej protilátky za účelom detekcie neokupovaného EGFR. EGFR funkcia bola posudzovaná pomocou IHC za použitia protilátky špecifickej pre aktivované EGFR (Transduction Labs) a meraním EGFR tyrozín kinázovej aktivity na lyzátoch nádoru po odstránení C225-EGFR komplexov. Bolo zaznamenané na dávke závislej na zvýšeniu saturácie receptora s viacej ako 70% saturáciou receptora pri 500/250 mg/m2 dávke. Podobne bolo zaznamenané významné zníženie EGFR tyrozín kinázovej aktivity s nedetekovatelnou aktivitou u 67% pacientov pri dávkach 100/100 mg/m2 , čo naznačuje funkčnú saturáciu. Nežiadúcimi účinkami boli horúčka, alergické reakcie a kožná toxicita, ktorá sa manifestovala ako folikulárna vyrážka alebo zmeny nechtového lôžka, ktoré plne ustúpili po skončení liečby. U siedmich hodnotených pacientov došlo k jednej minimálnej, piatim parciálnym, a jednej kompletnej remisii, ako bolo určené fyzikálnym vyšetrením a laboratórnymi hodnotami. Kompletná odpoveď bola pozorovaná u jedného pacienta, ktorý bol predtým liečený cisplatinou. Parciálna odpoveď bola pozorovaná u piatich pacientov, štyri boli predtým liečení chemoterapiou a jeden mal predtým radiačnú liečbu. Minimálna odpoveď bola pozorovaná u jedného pacienta s predchádzajúcou radiačnou liečbou. Tieto výsledky sú uvedené v tabulke, kde CR znamená kompletnú odpoveď, PR znamená čiastočnú odpoveď a MR znamená minimálnu odpoveď.
Tabuľka 1
Klinická štúdie
Pacient | Predchádzajúca liečba | Celková odpoveď |
1 | Cisplatina | CR |
2 | Ad p53 | PR |
3 | Cisplatina | PR |
4 | Cisplatina | PR |
5 | Samotné žiarenie | PR |
6 | Chemoterapia | PR |
7 | Samotné žiarenie | MR |
Príklad 2
Klinická štúdie
V klinickej štúdii bol liečený jeden ludský pacient s refraktérnym nádorom tlstého čreva pomocou kombinácie EGFR/HERl antagonistu (chimerická anti-EGFR monoklonálna protilátka, C225) a CPT-11. Pacient bol liečený týždennými infúziami C225 pri otváracej dávke 250 mg/m2 v kombinácii s 125 mg/m2 CPT-11. Udržiavacie dávky 250 mg/m2 C225 v kombinácii s 69-125 mg/m2 CPT-11 boli podávané raz týždne. Klinicky pacient dosiahol kompletnej remisie. Dávkovacia schéma je sumarizovaná v Tabulke 2 nižšie.
Tabuľka 2 Klinická štúdie
C225/CPT-11, | C225/CPT-11 | C225 | infúzna | CPT-11 infúzna |
týždenná dávka(skutočná dávka | doba | (minúty) | doba (minúty) | |
v mg/m2 | v mg) | |||
400/125 | 576/180 | 120 | 90 | |
250/125 | 360/180 | 60 | 90 | |
250/CPT-ll, | 360/0 | 60 | N/A | |
udržované | ||||
250/94 | 360/135 | 50 | 75 | |
250/69 | 360/100 | 60 | 85 | |
250/69 | 360/100 | 60 | 75 |
4 4 4 4 4
Claims (50)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie účinného množstva antagonistu receptora epidermálneho rastového faktoru (EGFR) na výrobu liečiva na inhibíciu rastu refraktérnych nádorov.
- 2. Použitie účinného množstva kombinácie antagonistu EGFR a chemoterapeutického činidla na výrobu liečiva na inhibíciu rastu refraktérnych nádorov.
- 3. Použitie účinného množstva kombinácie antagonistu EGFR a ožarovania na výrobu liečiva na inhibíciu rastu refraktérnych nádorov.
- 4. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde refraktérny nádor nadexprimuje EGFR.
- 5. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 4 , kde refraktérnym nádorom je nádor prsníka, srdca, pľúc, tenkého čreva, hrubého čreva, sleziny, ľadvín, močového mechúra, hlavy a krku, vaječníkov, prostaty, mozgu, slinivky brušnej, kože, kosti, kostnej drene, krvi, thymu, maternice, semenníkov, maternicového hrdla a pečene.
- 6. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde liečenie refraktérneho nádoru bolo neúspešné alebo kde nádor vykazoval rezistenciu voči liečeniu.
- 7. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 4, kde refraktérnym nádorom je nádor hrubého čreva, hlavy a krku.·· ····
- 8. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až Ί, kde refraktérnym nádorom je nádor šupinatej bunky.
- 9. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 8, kde antagonista EGFR sa podáva intravenózne.
- 10. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 8, kde antagonista EGFR sa podáva perorálne.
- 11. Použitie podľa niektorého z nárokov 2 až 10, kde antagonista EGFR sa podáva pred podaním chemoterapeutického činidla.
- 12. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 11, kde antagonista EGFR sa podáva v dávke od asi 10 do asi 500 mg/m2 za týždeň.
- 13. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 12, kde antagonista EGFR inhibuje stimuláciu EGFR jeho ligandom.
- 14. Použitie podľa nároku 13, kde antagonista EGFR inhibuje väzbu EGFR k jeho ligandu.
- 15. Použitie podľa nároku 13 alebo 14, kde antagonista EGFR externe viaže EGFR.
- 16. Použitie podľa nároku 13 alebo 14, kde antagonista EGFR interne viaže EGFR.
- 17. Použitie podľa niektorého z nárokov 13 až 16, kde antagonista EGFR inhibuje väzbu ATP k EGFR.·· ·· • I ·· · ···· • · · · · · · ·· ···· ·· ··· ·
- 18. Použitie podľa niektorého z nárokov 13 až 17, kde antagonista EGFR súťaží s ATP o väzbu k EGFR.
- 19. Použitie podľa niektorého z nárokov 13 až 18, kde antagonista EGFR inhibuje fosforyláciu EGFR.
- 20. Použitie podľa niektorého z nárokov 13 až 19, kde antagonista EGFR inhibuje tyrosín kinasovú aktivitu EGFR.
- 21. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 20, kde antagonista EGFR obsahuje protilátku alebo jej funkčný ekvivalent, ktoré sú špecifické pre EGFR.
- 22. Použitie podľa nároku 21, kde protilátka zahŕňa konštantnú oblasť ľudskej protilátky.
- 23. Použitie podľa nároku 21 alebo 22, kde protilátka je chimerická protilátka obsahujúca variabilnú oblasť myšacej protilátky.
- 24. Použitie podľa niektorého z nárokov 21 až 23, kde protilátkou je humanizovaná protilátka obsahujúca variabilnú oblasť obsahujúcu oblasti určujúce komplementaritu (CDR) myšacej protilátky a rámcové oblasti ľudskej protilátky.
- 25. Použitie podľa niektorého z nárokov 21 až 24, kde protilátkou je ľudská protilátka obsahujúca variabilnú oblasť ľudskej protilátky.
- 26. Použitie podľa niektorého z nárokov l až 25, kde protilátka sa podáva v dávke dostačujúcej na nasýtenieEGFR.·· · ···· ·· ··· ·
- 27. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 26, kde antagonista EGFR zahŕňa malú molekulu.
- 28. Použitie podľa nároku 27, kde malá molekula zahŕňa zlúčeninu PD 153035 majúcu nasledujúcu štruktúru
- 29. Použitie podľa nároku 27, benzylidenmalonnitril alebo tyrfostínovú zlúčeninu.kde malá molekula malonnitrilovú zahŕňa alebo
- 30. Použitie podľa nároku 27, kde malá molekula zahŕňa styryl- substituovanú heteroarylovú zlúčeninu.
- 31. Použitie podľa nároku 30, kde styrylsubstituovaná heteroarylová zlúčenina zahŕňa monocyklický kruh s 1 alebo 2 heteroatómami alebo bicyklický kruh s 1 až asi 4 heteroatómami, ktorý je prípadne raz alebo viackrát substituovaný.
- 32. Použitie podľa nároku 30 alebo 31, kde styrylsubstituovaná heteroarylová zlúčenina má štruktúru zodpovedajúcu všeobecnému vzorcu ·· ···· ·· ·· • · · · · · • · · · t 99 9 9 9 999 9 99 9999 kdeR predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu alebo aralkylskupinu;R2 predstavuje asi 8- až 12-členný bicyklický arylový kruh obsahujúci 1 až asi 4 atómy dusíka, kyslíka alebo síry alebo 1 až asi 4 N-oxidové skupiny, a tento kruh je prípadne substituovaný 1 až asi 3 substituentami R9, ktoré nemajú spoločné miesta pripojenia k tomuto kruhu;R4, R5í R6í R7 a Re predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, kyanoskupinu, alkylskupinu, halogén, skupinu vzorca OR, CHO, COOH, NRR alebo jej N-oxid, skupinu vzorca N02, NHCOCH3, SR, CF3í CH=CH-COOH, NHCO(CH2) 2COOH, heterocyklylskupinu alebo heteroarylskupinu aRg nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu, halogén, skupinu vzorca OR, CHO, COOH, NRR alebo jej N-oxid, skupinu vzorca N02, NHCOCH3, SR, CF3, CH=CH-COOH, heterocyklylskupinu alebo heteroarylskupinu vzorcaNHCO(CH2)2COOH, alebo skupinu0-=-NΊ o
- 33. Použitie podľa nároku 27, kde malá molekula zahŕňa tricyklickú pyrimidínovú zlúčeninu.
- 34. Použitie podľa nároku 33, kde tricyklická pyrimidínová zlúčenina zahŕňa 4-(332 • ·· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · ···· ·· 9 9 9 t · t ··· ···· ·· · ·· ···· brómanilino) benzotieno[3,2-d]-pyrimidín; 4- (3brómanilino) -8-nitrobenzotieno[3,2-d]pyrimidín, 8-amíno-4(3-brómanilino) benzotieno[3,2-djpyrimidín alebo 4-(3brómanilíno) - 8-metoxybenzotieno[3,2-d]pyrimidín.
- 35. Použitie podľa nároku 27, kde malá molekula zahŕňa bismono alebo bicyklickú aryl, heteroaryl, karbocyklickú alebo heterokarbocyklickú zlúčeninu.
- 36. Použitie podľa nároku 27, kde malá molekula zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca kdeArI a ArII nezávisle predstavuje subsituovaný alebo nesubstituovaný mono- alebo bicyklický kruh, z ktorých každý je prípadne substituovaný 1 až asi 3 skupinami R;X predstavuje skupinu vzorca (CHRi)0-4 alebo (CHRi) m-Z- (CHRi) n, kde Z znamená 0, NR', S, SO alebo S02, m a n znamená číslo 0 až 3, pričom súčet m+n má hodnotu v intervale 0 až 3 a Rx a R'nezávisle predstavuje každý atóm vodíka alebo alkylskupinu;alebo jej farmaceuticky vhodnú sol.
- 37. Použitie podľa nároku 27, kde malá molekula zahŕňa derivát chinazolínu.
« ·· • · · • · • · • • ···· • · • e ·· • · • • • • • • · • • · • • • • · · · · · ·· • • · ··· - 38. Použitie podľa nároku 37, kde derivát chinazolínu zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca kde m znamená číslo 1, 2 alebo 3;Ri predstavuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, ureidoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,Ndialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, hydroxyamínoskupinu, alkoxyamínoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl oxyamí no skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;n znamená číslo 1 alebo 2; aR2 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;alebo ich farmaceutický vhodnú soľ.• ·· ······ ·· ·· ···· ·· * · · · · • · ··· · · · ··· ···· ·· · ·· ····
- 39. Použitie podľa nároku 27, kde malá molekula zahŕňa zlúčeninu PD 166285 vzorca
- 40. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 alebo 4 až 39, ktoré ďalej zahŕňa aplikáciu ožarovania.
- 41. Použitie podľa ktoréhokolvek z nárokov 3 až 40, ktoré ďalej zahŕňa podávanie chemoterapeutického činidla.
- 42. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 alebo 4 až41, kde chemoterapeutické činidlo zahŕňa amifostín, cisplatinu, dekarbazín, daktinomycín, mechlóretamín, streptozocín, cyklofosfamid, karmustín, lomustín, doxorubicín, doxorubicín lipo, gemcitabin, daunorubicín, prokarbazín, mitomycín, cytarabín, etoposid, metotrexát, 5-fluorouracil, vinblastín, vineristín, bleomycín, paclitaxel, docetaxel, aldesleukín, asparaginázu, busulfan, karboplatinu, kladribín, kamptotecín, CPT-11, 10-hydroxy-7-etyl-kamptotecín (SN38), dakarbazín, floxuridín, fludarabín, hydroxymočovinu, ifosfamid, idarubicín, mesnu, interferon alfa, interferon beta, irinotekan, mitoxantron, topotekan, leuproid, megestrol, melfalan, merkaptopurín, plicamycín, mitotan, pegaspargázu, pentostatin, pipobroman, plicamycín, streptozocín, tamoxifen, teniposid, testolakton, tioguanín, tiotepu, uracilizotiokyanát, vinorelbín, chlórambucil a ich kombinácie.
• · · ·♦·· ·· • · • · · · • • · • • • · • · • • · • é • • • · ·· · ···· • ·· • e • • ·· • • ··· · - 43. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 alebo 4 až42, kde chemoterapeutické činidlo zahŕňa cisplatinu, doxorubicín, paclitaxel, Irinotekan (CPT-11) alebo topotekan alebo ich kombináciu.
- 44. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 alebo 4 až43, kde chemoterapeutické činidlo sa podáva v dávke od asi 6 9 do asi 125 mg/m2 za týždeň.
- 45. Použit-ie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 44, kde ožarovanie sa aplikuje zo zdroja, ktorý je vzhľadom k pacientovi vnútorný.
- 46. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 45, kde ožarovanie sa aplikuje zo zdroja, ktorý je vzhľadom k pacientovi vonkajší.
- 47. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 46, kde ožarovanie sa podáva v dávke v rozmedzí od asi 2 do asi 80 Gy.
- 48. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 47, ktoré ďalej zahŕňa podávanie adjuvantu.
- 49. Použitie účinného množstva kombinácie chimerickej protilátky, ktorá je špecifická pre EGFR, a cisplatiny na výrobu liečiva na inhibíciu rastu refraktérneho nádoru šupinatých buniek hlavy a krku.
- 50. Použitie účinného množstva kombinácie chimerickej protilátky, ktorá je špecifická pre EGFR, a Irinotekanu (CPT11) na výrobu liečiva na inhibíciu rastu refraktérneho nádoru hrubého čreva.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31228499A | 1999-05-14 | 1999-05-14 | |
US37402899A | 1999-08-13 | 1999-08-13 | |
PCT/US2000/011756 WO2000069459A1 (en) | 1999-05-14 | 2000-05-01 | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK16522001A3 true SK16522001A3 (sk) | 2002-10-08 |
Family
ID=26978320
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1652-2001A SK16522001A3 (sk) | 1999-05-14 | 2000-05-01 | Liečivo na inhibíciu rastu refraktérnych nádorov |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20020012663A1 (sk) |
EP (2) | EP1218032A4 (sk) |
JP (2) | JP2003520195A (sk) |
KR (1) | KR20020000223A (sk) |
CN (1) | CN1200734C (sk) |
AU (1) | AU782994C (sk) |
BG (1) | BG106110A (sk) |
BR (1) | BR0010524A (sk) |
CA (1) | CA2373815A1 (sk) |
CZ (1) | CZ20014083A3 (sk) |
EE (1) | EE200100603A (sk) |
HK (1) | HK1047236A1 (sk) |
HU (1) | HUP0201480A3 (sk) |
IL (1) | IL146480A0 (sk) |
MX (1) | MXPA01011632A (sk) |
NO (1) | NO20015546L (sk) |
PL (1) | PL365999A1 (sk) |
RU (1) | RU2294761C2 (sk) |
SK (1) | SK16522001A3 (sk) |
WO (1) | WO2000069459A1 (sk) |
Families Citing this family (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7060808B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
US20030224001A1 (en) * | 1998-03-19 | 2003-12-04 | Goldstein Neil I. | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
US20040127470A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EP2298311B1 (en) | 1999-01-13 | 2012-05-09 | Bayer HealthCare LLC | w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
BR0010524A (pt) * | 1999-05-14 | 2002-05-28 | Imclone Systems Inc | Tratamento de tumores humanos refratários com antagonistas de receptor de fator de crescimento epidérmico |
US7740841B1 (en) | 2000-01-28 | 2010-06-22 | Sunnybrook Health Science Center | Therapeutic method for reducing angiogenesis |
JP2004527456A (ja) * | 2000-08-09 | 2004-09-09 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | Egf受容体拮抗剤による過増殖性の疾患の治療 |
US20020151508A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-10-17 | Schering Corporation | Methods for treating proliferative diseases |
EP1236474A1 (en) * | 2001-02-26 | 2002-09-04 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Negative regulation of epidermal growth factor receptor activity by Mig-6 |
US20080008704A1 (en) * | 2001-03-16 | 2008-01-10 | Mark Rubin | Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies |
WO2002100326A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-12-19 | The General Hospital Corporation | Photoimmunotherapies for cancer using photosensitizer immunoconjugates and combination therapies |
CA2449166A1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Combination therapy using anti-egfr antibodies and anti-hormonal agents |
ES2552281T3 (es) | 2001-05-11 | 2015-11-26 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Proteínas de unión específica y usos de las mismas |
US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
KR100719624B1 (ko) * | 2001-05-18 | 2007-05-21 | 석정철 | 시각장애인을 위한 접착형 점자유도블록 및점자유도블록의 접착방법 |
US20050271663A1 (en) * | 2001-06-28 | 2005-12-08 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
WO2004058821A2 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Domantis Limited | Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand |
DE60237282D1 (de) * | 2001-06-28 | 2010-09-23 | Domantis Ltd | Doppelspezifischer ligand und dessen verwendung |
MXPA04007832A (es) | 2002-02-11 | 2005-09-08 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis. |
ES2359136T3 (es) * | 2002-03-08 | 2011-05-18 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Uso de inhibidores de la transactivación de egfr en cáncer humano. |
US7696320B2 (en) | 2004-08-24 | 2010-04-13 | Domantis Limited | Ligands that have binding specificity for VEGF and/or EGFR and methods of use therefor |
PT1517921E (pt) * | 2002-06-28 | 2006-09-29 | Domantis Ltd | Ligandos duplamente especificos com semi-vida no soro aumentada |
US9321832B2 (en) * | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
US20040147428A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-07-29 | Pluenneke John D. | Methods of treatment using an inhibitor of epidermal growth factor receptor |
TWI229650B (en) * | 2002-11-19 | 2005-03-21 | Sharp Kk | Substrate accommodating tray |
WO2004060400A1 (ja) * | 2003-01-06 | 2004-07-22 | Mitsubishi Pharma Corp | 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬 |
EP1599484A2 (en) * | 2003-02-21 | 2005-11-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
CA2526617C (en) | 2003-05-20 | 2015-04-28 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
CN101966338A (zh) | 2003-06-09 | 2011-02-09 | 塞缪尔·瓦克萨尔 | 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法 |
EP1493445A1 (en) * | 2003-07-04 | 2005-01-05 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation |
UA84156C2 (ru) | 2003-07-23 | 2008-09-25 | Байер Фармасьютикалс Корпорейшн | Фторозамещённая омега-карбоксиарилдифенилмочевина для лечения и профилактики болезней и состояний |
JPWO2005027970A1 (ja) * | 2003-09-24 | 2007-11-15 | 協和醗酵工業株式会社 | 癌治療用医薬 |
JP4916883B2 (ja) * | 2003-10-15 | 2012-04-18 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | イミダゾピラジンチロシンキナーゼ阻害剤 |
ES2387809T3 (es) * | 2004-03-19 | 2012-10-02 | Imclone Llc | Anticuerpo frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano |
WO2005097800A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors |
TWI351284B (en) | 2004-04-09 | 2011-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel water-soluble prodrugs |
MXPA06013999A (es) * | 2004-06-03 | 2007-02-08 | Hoffmann La Roche | Tratamiento con irinotecan (cpt-11) y un inhibidor de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidermal (egfr). |
CA2567852A1 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with cisplatin and an egfr-inhibitor |
RU2006146623A (ru) * | 2004-06-03 | 2008-07-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Лечение оксалиплатином и ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (egfr) |
CN1960732A (zh) * | 2004-06-03 | 2007-05-09 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用吉西他滨和egfr-抑制剂治疗 |
US20060084666A1 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-20 | Harari Paul M | Combined treatment with radiation and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
US20060084675A1 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-20 | Thomas Efferth | Combined treatment with artesunate and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
US20060084691A1 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-20 | Bilal Piperdi | Combined treatment with bortezomib and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
US20070099856A1 (en) * | 2005-05-13 | 2007-05-03 | Gumerlock Paul H | Combined treatment with docetaxel and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor using an intermittent dosing regimen |
TW200744603A (en) | 2005-08-22 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel anticancer concomitant drug |
EP1938823A1 (en) * | 2005-10-19 | 2008-07-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agent for preventing or treating pancreas cancer, ovary cancer or liver cancer containing novel water-soluble prodrug |
WO2007049361A1 (ja) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Stelic Corp. | 肝線維化抑制剤 |
TW200730539A (en) * | 2005-12-01 | 2007-08-16 | Domantis Ltd | Noncompetitive domain antibody formats that bind interleukin 1 receptor type 1 |
US8575164B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-11-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy |
EP2338488A1 (en) * | 2006-05-26 | 2011-06-29 | Bayer HealthCare, LLC | Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer |
KR100723641B1 (ko) * | 2006-06-07 | 2007-06-04 | 실버레이 주식회사 | 다중 조리가 가능한 솥 |
US20070286864A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Buck Elizabeth A | Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors |
WO2008046107A2 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-17 | The Regents Of The University Of California | Novel inhibitors of the egfr kinase targeting the asymmetric activating dimer interface |
US9090693B2 (en) * | 2007-01-25 | 2015-07-28 | Dana-Farber Cancer Institute | Use of anti-EGFR antibodies in treatment of EGFR mutant mediated disease |
MX2009009782A (es) * | 2007-03-15 | 2010-09-10 | Ludwig Inst Cancer Res | Metodo de tratamiento que utiliza anticuerpos egfr e inhibidores de src y formulaciones relacionadas. |
KR20100040840A (ko) * | 2007-06-06 | 2010-04-21 | 도만티스 리미티드 | 폴리펩티드,항체 가변 도메인 및 길항제 |
WO2009023265A1 (en) | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Ludwig Institute For Cancer Research | Monoclonal antibody 175 targeting the egf receptor and derivatives and uses thereof |
WO2009067548A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | The Regents Of The University Of California | Novel assay for inhibitors of egfr |
WO2009091939A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers |
AU2009221164B2 (en) * | 2008-03-05 | 2012-07-26 | Novartis Ag | Use of pyrimidine derivatives for the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members |
JP2011520970A (ja) * | 2008-05-19 | 2011-07-21 | オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド | 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類 |
US20120064072A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-03-15 | Maryland Franklin | Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor |
ES2572728T3 (es) | 2009-03-20 | 2016-06-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-HER biespecíficos |
WO2010123792A1 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of c-pyrazine-methylamines |
EP2427192A1 (en) * | 2009-05-07 | 2012-03-14 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma |
US20110076232A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
KR101857599B1 (ko) | 2010-05-14 | 2018-05-14 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 종양형성, 염증성 질환 및 다른 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
WO2011143660A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating leukemia |
RU2457546C1 (ru) * | 2011-03-09 | 2012-07-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии Сибирского отделения РАМН (НЦРВХ СО РАМН) | Способ моделирования аденокарциномы толстой кишки человека |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
WO2012143499A2 (de) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Neue binder-wirkstoff konjugate (adcs) und ihre verwendung |
JP6297490B2 (ja) | 2011-08-31 | 2018-03-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 診断マーカー |
WO2013055530A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells |
US11446309B2 (en) | 2013-11-08 | 2022-09-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors |
US10925881B2 (en) | 2014-02-28 | 2021-02-23 | Tensha Therapeutics, Inc. | Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia |
BR112016021383A2 (pt) | 2014-03-24 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo |
CN109415441B (zh) | 2016-05-24 | 2023-04-07 | 英斯梅德股份有限公司 | 抗体及其制备方法 |
CA3070342A1 (en) * | 2017-07-18 | 2019-01-24 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Anti-human ccr1 monoclonal antibody |
US20190343828A1 (en) * | 2018-04-06 | 2019-11-14 | Seattle Genetics, Inc. | Camptothecin peptide conjugates |
Family Cites Families (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CU22545A1 (es) * | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
FR2388385B1 (fr) * | 1977-04-18 | 1982-01-08 | Hitachi Metals Ltd | Piece d'ornement fixee par des aimants permanents |
US4510924A (en) * | 1980-07-10 | 1985-04-16 | Yale-New Haven Hospital, Inc. | Brachytherapy devices and methods employing americium-241 |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US5866363A (en) * | 1985-08-28 | 1999-02-02 | Pieczenik; George | Method and means for sorting and identifying biological information |
US4816401A (en) * | 1985-09-09 | 1989-03-28 | University Of Rochester | Serum free cell culture medium |
CA1275922C (en) * | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
US4846782A (en) | 1986-03-14 | 1989-07-11 | Schering Corporation | Treatment of cancer with interferon and radiotherapy |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4763642A (en) * | 1986-04-07 | 1988-08-16 | Horowitz Bruce S | Intracavitational brachytherapy |
US4946778A (en) * | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5260203A (en) * | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
WO1989006692A1 (en) * | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
US5470571A (en) * | 1988-01-27 | 1995-11-28 | The Wistar Institute | Method of treating human EGF receptor-expressing gliomas using radiolabeled EGF receptor-specific MAB 425 |
IL89489A0 (en) | 1988-03-09 | 1989-09-10 | Hybritech Inc | Chimeric antibodies directed against human carcinoembryonic antigen |
WO1989009622A1 (en) | 1988-04-15 | 1989-10-19 | Protein Design Labs, Inc. | Il-2 receptor-specific chimeric antibodies |
DE68921364T2 (de) | 1988-04-16 | 1995-06-29 | Celltech Ltd | Verfahren zur Herstellung von Proteinen mittels rekombinanter DNA. |
AU4128089A (en) * | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
GB8823869D0 (en) * | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
CA2063431C (en) * | 1989-07-06 | 2002-10-29 | Lewis T. Williams | Receptors for fibroblast growth factors |
US5705157A (en) * | 1989-07-27 | 1998-01-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US5196446A (en) | 1990-04-16 | 1993-03-23 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Certain indole compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
GB9015198D0 (en) * | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
AU662311B2 (en) | 1991-02-05 | 1995-08-31 | Novartis Ag | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
JP3854306B2 (ja) * | 1991-03-06 | 2006-12-06 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ヒト化及びキメラモノクローナル抗体 |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
ES2206447T3 (es) * | 1991-06-14 | 2004-05-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpo humanizado para heregulina. |
IE922437A1 (en) | 1991-07-25 | 1993-01-27 | Idec Pharma Corp | Recombinant antibodies for human therapy |
ES2136092T3 (es) * | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
US5559235A (en) | 1991-10-29 | 1996-09-24 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble camptothecin derivatives |
DK1024191T3 (da) * | 1991-12-02 | 2008-12-08 | Medical Res Council | Fremstilling af autoantistoffer fremvist på fag-overflader ud fra antistofsegmentbiblioteker |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
AU4025193A (en) | 1992-04-08 | 1993-11-18 | Cetus Oncology Corporation | Humanized C-erbB-2 specific antibodies |
US6177401B1 (en) * | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
JP3720353B2 (ja) * | 1992-12-04 | 2005-11-24 | メディカル リサーチ カウンシル | 多価および多重特異性の結合タンパク質、それらの製造および使用 |
US5855885A (en) * | 1993-01-22 | 1999-01-05 | Smith; Rodger | Isolation and production of catalytic antibodies using phage technology |
US5550114A (en) * | 1993-04-02 | 1996-08-27 | Thomas Jefferson University | Epidermal growth factor inhibitor |
US5654307A (en) | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
US5840301A (en) * | 1994-02-10 | 1998-11-24 | Imclone Systems Incorporated | Methods of use of chimerized, humanized, and single chain antibodies specific to VEGF receptors |
US5861499A (en) * | 1994-02-10 | 1999-01-19 | Imclone Systems Incorporated | Nucleic acid molecules encoding the variable or hypervariable region of a monoclonal antibody that binds to an extracellular domain |
US6448077B1 (en) * | 1994-02-10 | 2002-09-10 | Imclone Systems, Inc. | Chimeric and humanized monoclonal antibodies specific to VEGF receptors |
CZ288955B6 (cs) * | 1994-02-23 | 2001-10-17 | Pfizer Inc. | Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
PT699237E (pt) * | 1994-03-17 | 2003-07-31 | Merck Patent Gmbh | Fvs de cadeia anti-egfr e anticorpos anti-egfr |
US5656655A (en) | 1994-03-17 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Styryl-substituted heteroaryl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
US5869465A (en) * | 1994-04-08 | 1999-02-09 | Receptagen Corporation | Methods of receptor modulation and uses therefor |
US5468754A (en) | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
US5604233A (en) | 1994-04-28 | 1997-02-18 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5663144A (en) * | 1995-05-03 | 1997-09-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compounds that bind to p185 and methods of using the same |
US5726181A (en) | 1995-06-05 | 1998-03-10 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives |
US7060808B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
CA2222231A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
US6685940B2 (en) * | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
AU1441497A (en) * | 1996-01-23 | 1997-08-20 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9707800D0 (en) * | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU3305197A (en) * | 1996-06-06 | 1998-01-05 | University Of Massachusetts | Non-activated receptor complex proteins and uses thereof |
US6004967A (en) * | 1996-09-13 | 1999-12-21 | Sugen, Inc. | Psoriasis treatment with quinazoline compounds |
US5942602A (en) * | 1997-02-13 | 1999-08-24 | Schering Aktiengessellschaft | Growth factor receptor antibodies |
US20030105057A1 (en) * | 1997-03-19 | 2003-06-05 | Yale University | Methods and compositions for stimulating apoptosis and cell death or for inhibiting cell growth and cell attachment |
US5914269A (en) * | 1997-04-04 | 1999-06-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide inhibition of epidermal growth factor receptor expression |
US20020173629A1 (en) * | 1997-05-05 | 2002-11-21 | Aya Jakobovits | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US6235883B1 (en) * | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US6417168B1 (en) * | 1998-03-04 | 2002-07-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods of treating tumors |
ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
US7396810B1 (en) * | 2000-08-14 | 2008-07-08 | Oregon Health Sciences University | Compositions and methods for treating cancer by modulating HER-2 and EGF receptors |
BR0010524A (pt) * | 1999-05-14 | 2002-05-28 | Imclone Systems Inc | Tratamento de tumores humanos refratários com antagonistas de receptor de fator de crescimento epidérmico |
ES2330301T3 (es) * | 1999-08-27 | 2009-12-09 | Genentech, Inc. | Dosificaciones para tratamiento con anticuerpos anti-erbb2. |
AU2002211658A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Uab Research Foundation | Human anti-epidermal growth factor receptor single-chain antibodies |
WO2002045653A2 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | Uab Research Foundation | Combination radiation therapy and chemotherapy in conjuction with administration of growth factor receptor antibody |
US20040116330A1 (en) * | 2001-04-27 | 2004-06-17 | Kenichiro Naito | Preventive/therapeutic method for cancer |
US7595378B2 (en) * | 2001-06-13 | 2009-09-29 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR) |
CN100497389C (zh) * | 2001-06-13 | 2009-06-10 | 根马布股份公司 | 表皮生长因子受体(egfr)的人单克隆抗体 |
DE10163459A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Merck Patent Gmbh | Lyophilisierte Zubereitung enthaltend Antikörper gegen EGF-Rezeptor |
ES2359136T3 (es) * | 2002-03-08 | 2011-05-18 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Uso de inhibidores de la transactivación de egfr en cáncer humano. |
DE60326226D1 (de) * | 2002-03-21 | 2009-04-02 | Cayman Chemical Co | Prostaglandin f2 alpha analoga in kombination mit einem antimikrobiellen mittel zur behandlung von glaukom |
WO2003101491A1 (fr) * | 2002-06-03 | 2003-12-11 | Mitsubishi Pharma Corporation | Moyens preventifs et/ou therapeutiques destines a des sujets presentant l'expression ou l'activation de her2 et/ou egfr |
EP1549345A1 (en) * | 2002-10-10 | 2005-07-06 | MERCK PATENT GmbH | Bispecific anti-erb-b antibodies and their use in tumor therapy |
WO2005044858A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-19 | Ablynx N.V. | Camelidae single domain antibodies vhh directed against epidermal growth factor receptor and uses therefor |
EP1493445A1 (en) * | 2003-07-04 | 2005-01-05 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation |
DE10355904A1 (de) * | 2003-11-29 | 2005-06-30 | Merck Patent Gmbh | Feste Formen von anti-EGFR-Antikörpern |
RU2390353C2 (ru) * | 2004-02-12 | 2010-05-27 | Мерк Патент Гмбх | Высококонцентрированные жидкие композиции анти-egfr антител |
TW200533339A (en) * | 2004-03-16 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Therapeutic synergy of anti-cancer compounds |
ES2387809T3 (es) * | 2004-03-19 | 2012-10-02 | Imclone Llc | Anticuerpo frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano |
PE20070207A1 (es) * | 2005-07-22 | 2007-03-09 | Genentech Inc | Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her |
-
2000
- 2000-05-01 BR BR0010524-4A patent/BR0010524A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 RU RU2001130771/14A patent/RU2294761C2/ru active
- 2000-05-01 CZ CZ20014083A patent/CZ20014083A3/cs unknown
- 2000-05-01 AU AU46871/00A patent/AU782994C/en not_active Ceased
- 2000-05-01 JP JP2000617919A patent/JP2003520195A/ja active Pending
- 2000-05-01 CN CNB008103216A patent/CN1200734C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-01 EP EP00928671A patent/EP1218032A4/en not_active Withdrawn
- 2000-05-01 IL IL14648000A patent/IL146480A0/xx unknown
- 2000-05-01 WO PCT/US2000/011756 patent/WO2000069459A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-01 EE EEP200100603A patent/EE200100603A/xx unknown
- 2000-05-01 KR KR1020017014494A patent/KR20020000223A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-01 SK SK1652-2001A patent/SK16522001A3/sk unknown
- 2000-05-01 MX MXPA01011632A patent/MXPA01011632A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-01 PL PL00365999A patent/PL365999A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 EP EP08015392A patent/EP2042194A3/en not_active Withdrawn
- 2000-05-01 HU HU0201480A patent/HUP0201480A3/hu unknown
- 2000-05-01 CA CA002373815A patent/CA2373815A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-04-24 US US09/840,146 patent/US20020012663A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-13 NO NO20015546A patent/NO20015546L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-14 BG BG106110A patent/BG106110A/bg unknown
- 2001-11-30 US US09/996,954 patent/US20030157104A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-12-03 HK HK02108768.1A patent/HK1047236A1/zh unknown
-
2004
- 2004-12-20 US US11/018,950 patent/US20050112120A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-24 JP JP2008244928A patent/JP2009120583A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR0010524A (pt) | 2002-05-28 |
AU782994C (en) | 2006-08-24 |
WO2000069459A1 (en) | 2000-11-23 |
US20020012663A1 (en) | 2002-01-31 |
CA2373815A1 (en) | 2000-11-23 |
NO20015546L (no) | 2002-01-14 |
HUP0201480A3 (en) | 2009-03-30 |
EP1218032A1 (en) | 2002-07-03 |
EE200100603A (et) | 2003-02-17 |
RU2294761C2 (ru) | 2007-03-10 |
PL365999A1 (en) | 2005-01-24 |
CN1200734C (zh) | 2005-05-11 |
KR20020000223A (ko) | 2002-01-05 |
JP2009120583A (ja) | 2009-06-04 |
BG106110A (bg) | 2002-04-30 |
EP1218032A4 (en) | 2005-05-25 |
MXPA01011632A (es) | 2002-11-07 |
US20050112120A1 (en) | 2005-05-26 |
AU782994B2 (en) | 2005-09-15 |
EP2042194A3 (en) | 2009-04-22 |
EP2042194A2 (en) | 2009-04-01 |
AU4687100A (en) | 2000-12-05 |
HUP0201480A2 (en) | 2002-08-28 |
IL146480A0 (en) | 2002-07-25 |
CN1361700A (zh) | 2002-07-31 |
JP2003520195A (ja) | 2003-07-02 |
US20030157104A1 (en) | 2003-08-21 |
HK1047236A1 (zh) | 2003-02-14 |
NO20015546D0 (no) | 2001-11-13 |
CZ20014083A3 (cs) | 2002-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU782994B2 (en) | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists | |
US20210220472A1 (en) | Antibodies specific to human t-cell immunoglobulin and itim domain (tigit) | |
US20240018257A1 (en) | Antibodies specific to human poliovirus receptor (pvr) | |
RU2531758C2 (ru) | Моноклональные антитела для лечения опухолей | |
SK17282000A3 (sk) | Nerádioaktívne označený inhibítor proteínového tyrozínkynázového receptora | |
AU2004294842B2 (en) | Medicine containing genetically modified antibody against chemokine receptor CCR4 | |
JP6426093B2 (ja) | 組み合わせ及びその使用 | |
KR20080110987A (ko) | 항-egfr 및 항-her2 항체를 이용하는 조합 요법 | |
KR20080099290A (ko) | 암 치료용 il-17 길항 항체 | |
US20030202973A1 (en) | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor and HER1 mitogenic ligand (EGFRML) antagonists | |
ES2728936T3 (es) | Anticuerpos dirigidos contra CDH19 para melanoma | |
AU2019315177A1 (en) | Treatment of metastatic brain tumor by administration of antibody-drug conjugate | |
US20120020989A1 (en) | Methods of treating colorectal cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: IMCLONE LLC, NEW YORK, NY, US Free format text: FORMER OWNER: IMCLONE SYSTEMS INCORPORATED, NEW YORK, NY, US Effective date: 20091119 |
|
FB9A | Suspension of patent application procedure |