CZ288955B6 - Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ288955B6
CZ288955B6 CZ19962413A CZ241396A CZ288955B6 CZ 288955 B6 CZ288955 B6 CZ 288955B6 CZ 19962413 A CZ19962413 A CZ 19962413A CZ 241396 A CZ241396 A CZ 241396A CZ 288955 B6 CZ288955 B6 CZ 288955B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
alkoxy
mono
group
Prior art date
Application number
CZ19962413A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ241396A3 (en
Inventor
Lee D. Arnold
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ241396A3 publication Critical patent/CZ241396A3/cs
Publication of CZ288955B6 publication Critical patent/CZ288955B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Substituovan chinazolinov deriv ty obecn ho vzorce I, kde Z p°edstavuje skupinu obecn ho vzorce II, III, IV nebo V, kde X p°edstavuje methylen, thio, -N(H)- nebo oxy; Y tvo° 5- nebo 6- lenn² aromatick² nebo z sti nasycen² kruh, kter² pop° pad obsahuje O nebo S; T p°edstavuje methylen, imino, thio nebo oxy; nebo Z p°edstavuje skupinu vzorce VI, kde D je methylen, oxy nebo thio; nebo t vzorce VIII, kde A dopl uje kruh, v n m je obsa en na 7- a 9- lenn² mononenasycen² monoazasubstituovan² kruh; R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., m, n, p a q maj specifick² v²znam. Tyto deriv ty jsou u ite n pro l en hyperproliferativn ch chorob a zejm na p°edstavuj protirakovinn inidla. Farmaceutick prost°edky na b zi t chto deriv t .\

Description

(57) Anotace:
Substituované chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu obecného vzorce II, III, IV nebo V, kde X představuje methylen, thio, -N(H)- nebo oxy; Y tvoří 5nebo 6-členný aromatický nebo zčásti nasycený kruh, který popřípadě obsahuje O nebo S; T představuje methylen, imino, thio nebo oxy; nebo Z představuje skupinu vzorce VI, kde D je methylen, oxy nebo thio; nebo též vzorce VIII, kde A doplňuje kruh, v němž je obsažen na 7- až 9-členný mononenasycený monoazasubstituovaný kruh; R1, R2, R3, m, n, p a q mají specifický význam. Tyto deriváty jsou užitečné pro léčení hyperproliferativních chorob a zejména představují protirakovinná činidla. Farmaceutické prostředky na bázi těchto derivátů.
(13) Druh dokumentu: B6 (51) Int. Cl/:
C 07 D 491/04
C07D 487/04
C07D 413/14
C 07 D 403/04
A61K 31/505
A61P 35/04 //(C 07 D 487/04, C 07 D 209:00, C 07 D 491/04, C 07 D 239:00, C 07 D 319:00)
Substituované chinazolinové deriváty, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých substituovaných chinazolinových derivátů a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Výše uvedené sloučeniny se hodí pro léčení hyperproliferativních chorob.
Dosavadní stav techniky
Mnohé ze současných léčebných režimů vyvinutých pro léčení rakoviny zahrnují používání sloučeniny inhibujících syntézu DNA. Takové sloučeniny jsou obecně toxické vůči buňkám, ale jejich toxický účinek na rychle se dělící nádorové buňky může být prospěšný. Pro zlepšení selektivity účinku vůči rakovinným buňkám byly zkoušeny alternativní přístupy za použití protirakovinných činidel působících jiným mechanismem než inhibicí syntézy DNA.
Je známo, že buňka se může stát rakovinnou v důsledku transformace části své DNA na onkogen (tj. gen, který při aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk). Mnoho onkogenů kóduje proteiny, kterými jsou aberantní tyrosinkinázy schopné vyvolávat transformaci buněk. K proliferativním poruchám může alternativně vést nadexpresse normální proto-onkogenní tyrosinkinázy, což má někdy za následek vznik maligního fenotypu.
Receptorové tyrosin kinázy jsou velké enzymy umístěné v buněčné membráně, které obsahují extracelulámí vazebnou doménu pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor, transmembránovou doménu a intracelulámí část, která funguje jako kináza pro fosforylaci specifických tyrosinových zbytků v proteinech, a tedy pro ovlivnění proliferace buněk. Je známo, že takové kinázy se často aberantně exprimují při běžných rakovinách u člověka, jako je rakovina prsu, gastrointestinální rakovina, jako je rakovina tlustého střeva, rekta nebo žaludku, leukemie, rakovina vaječníků a bronchiální nebo pankreatická rakovina. Také bylo ukázáno, že receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), který vykazuje aktivitu tyrosin kinázy, je při mnoha rakovinách u člověka, jako jsou nádory mozku, plic, šupinatých buněk, močového měchýře, gastrointestinálního systému, prsu, hlavy a krku, jícnu a gynekologické a thyroidní nádory, mutován a/nebo nadexprimován.
V důsledku toho byl učiněn závěr, že inhibitory receptorových tyrosin kináz budou užitečné jako selektivní inhibitory růstu rakovinných buněk savců. Tak například erbstatin, což je inhibitor tyrosin kinázy, selektivně atenuuje růst transplantovaného humánního mammámího karcinomu u athymické lysé myši (přičemž tento karcinom exprimuje receptorovou tyrosin kinázu z epidermálního růstového faktoru (EGFR)), ale nemá žádný účinek na růst jiných karcinomů, které neexprimují receptor EGF.
Inhibiční vlastnosti na tyrosin kinázu byly dále zjištěny i u různých jiných sloučenin, jako u derivátu styrenu. Nedávno bylo publikováno ve třech evropských patentových publikacích, totiž EP 0 566 226 AI, EP 0 602 851 AI, a EP 0 520 722 AI, že určité deriváty chinazolinu vykazují protirakovinové vlastnosti, které jsou důsledkem jejich inhibičních vlastností na tyrosin kinázu. Také v PCT publikaci WO 92/20 642 jsou popsány určité bis-mono a bicyklické arylové a heteroarylové sloučeniny, jako inhibitory tyrosin kinázy.
Dále jsou v US patentu č. 4 012 513 popsány určité deriváty l-(heterocyklil)indol-3-yloctové kyseliny, které vykazují protizánětlivou, analgetickou a antipyretickou účinnost.
- 1 CZ 288955 B6
Přestože protirakovinové sloučeniny popsané výše představují významný příspěvek oboru, stále pokračuje snaha vyvinout zlepšená farmaceutická činidla proti rakovině.
k tomuto
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou substituované chinazolinové deriváty obecného vzorce I
(I) kde
A,
Z představuje skupinu obecného vzorce II, III, IV nebo V
(ID (III) <R3)
(IV)
(V)
- 2 CZ 288955 B6 kde představuje methylenovou skupinu, thioskupinu, iminoskupinu nebo oxyskupinu;
tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický nebo zčásti nasycený kruh, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo síry;
představuje methylenovou skupinu, iminoskupinu, thioskupinu nebo oxyskupinu; nebo
B,
C, představuje skupinu obecného vzorce VI
(VI) kde představuje methylenovou skupinu, oxyskupinu nebo thioskupinu; nebo představuje skupinu obecného vzorce VIII
(VIII) kde
A představuje zbytek doplňující kruh, v němž je obsažen, na jednou nenasycený kruh obsahující sedm až devět členů, z nichž jedním je atom dusíku;
R1 při každém svém výskytu nezávisle představuje
a) trifluormethylskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, fenoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, karbamoylskupinu, N-mono- nebo N,Ndidialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, Nmono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-mono- nebo N,N-di(hydroxyalkyl)aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-mono- nebo N,N-di(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, anilinoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4
- 3 CZ 288955 B6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylthioskupinu nebo kteroukoliv z výše uvedených skupin substituovanou na alkylskupině s 1 až 4 atomy uhlíku;
b) hydroxyalkoxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylthioalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylthioalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, alkoxyalkylthioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v první alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, hydroxyaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, N-mono- nebo N,N-dialkylkarbamoylmethylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, carbamoylmethylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxymethylaminoskupinu, alkoxykarbonylmethylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupinu, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylskupinu, 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylskupinu, ureidoskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, mono-, di- nebo trifluormethyloxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, azidoskupinu, guanidinoskupinu, aminokarbonylskupinu, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxymethoxyskupinu, alkoxykarbonylmethoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylmethoxyskupinu, N-mono- nebo N,N-dialkylkarbamoylmethoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, Nmono- nebo N,N-di(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-mono- nebo N,N-di(alkoxyalkyl)karboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo bis(alkansulfonyl)amidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanových částí; nebo
c) alkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá zvěděných skupin je popřípadě substituována aminoskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkanoyloxyskupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-mono- nebo N,Ndi(hydroxyalkyl)aminoskupinou se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-mono- nebo N,N-di(alkoxyalkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, anilinoskupinou, imidazol1-ylskupinou, fenylthioskupinou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, piperazin-l-ylskupinou, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinou, N-mono- nebo N,N-dialkylkarbamoylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxamidoskupinou,
- 4 CZ 288955 B6
N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylkarboxamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo N-mono- nebo N,N-di(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinou se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
přičemž kterákoliv z fenylskupin v substituentu R1 je popřípadě mono- nebo disubstituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a přičemž uvedená alkylendioxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je vázána oběma konci k chinazolinovému zbytku;
R2 při každém svém výskytu nezávisle představuje mono-, di- nebo trifluormethylskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, izothiokyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, benzoylaminoskupinu, trifluormethylkarbonylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylsulfonylaminoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyrrol-l-ylskupinu, piperidin-l-yiskupinu nebo pyrrolidin-l-ylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina, benzyloxyskupina, fenoxyskupina a benzoylaminoskupina je popřípadě monosubstituována atomem halogenu, nitroskupinou, trifluormethylskupinou, hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a přičemž uvedená alkylendioxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je vázána oběma konci k sousedním atomům uhlíku benzenového kruhu;
R3 při každém svém výskytu nezávisle představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, Nmono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s tou podmínkou, že uvedené skupiny nejsou vázány ke kruhovému uhlíkovému atomu, který sousedí s oxyskupinou, thioskupinou nebo -N-; nebo při každém svém výskytu nezávisle představuje karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-mononebo Ν,Ν-dialkylaminoalkylaskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, morfolinoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylpiperazin-lylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
m představuje číslo 0 až 2;
n představuje číslo 0 až 4;
p představuje číslo 0,1 nebo 2; a q představuje číslo 0, 1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery;
s výjimkou 4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)chinazolinu;
- 5 CZ 288955 B6
První skupina přednostních sloučenin obecného vzorce I zahrnuje sloučeniny, kde
Z představuje skupinu obecného vzorce
R1 při každém svém výskytu nezávisle představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, alkoxyalkylaikylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části, 3- nebo 4-alkoxy(2-hydroxy)alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové a 3 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové skupině, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazol-l-ylalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4-alkylpiperazin-l-ylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, nitroskupinu, hydroxylaminoskupinu, aminoskupinu, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkyl
- 6 CZ 288955 B6 aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinoskupinu, alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, bisalkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanových části, dialkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z prvních alkylových části a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z druhých alkylových částí, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, imidazol-1ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkyl-N-alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části, amidoskupinu, N-mono- nebo N,N-dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, N-mono- nebo N,Ndi(hydroxyalkyl)aminokarbonylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-mono- nebo N,N-di(alkoxyalkyl)aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části a alkylových částí, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, akoxyalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo hydroxyalkylthioskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
R2 při každém svém výskytu nezávisle představuje nitroskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyrrol-l-ylskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupinu, ethenylskupinu, ethinylskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, fenylskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 při každém svém výskytu nezávisle představuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
m představuje číslo 0,1 nebo 2;
p představuje číslo 0 nebo 1; a n představuje číslo 0,1,2 nebo 3.
Do první podskupiny zvláště přednostních sloučenin spadají sloučeniny z první skupiny přednostních sloučenin obecného vzorce I, kde
Z představuje skupinu obecného vzorce
- 7 CZ 288955 B6
X představuje skupinu iminoskupinu a
R1 nezávisle při každém svém výskytu je připojen v poloze 6 a/nebo 7.
Do druhé podskupiny zvláště přednostních sloučenin spadají sloučeniny z první skupiny přednostních sloučenin obecného vzorce I, kde
Z představuje skupinu obecného vzorce
R1 při každém svém výskytu je připojen v poloze 6 a/nebo 7.
Do třetí podskupiny zvláště přednostních sloučenin spadají sloučeniny z první skupiny přednostních sloučenin obecného vzorce I, kde
Z představuje skupinu obecného vzorce
n představuje číslo 1, 2 nebo 3;
m představuje číslo 1 nebo 2;
R1 nezávisle při každém svém výskytu je připojen v poloze 6 a/nebo 7 a představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, imidazol-l-ylalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4-alkylpiperazin-l-ylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxy-2-hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 3 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinoskupinu, alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
- 8 CZ 288955 B6
N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z prvních a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z prvních a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z druhých alkylových částí; a
R2 při každém svém výskytu nezávisle představuje 4-hydroxyskupinu, 4-aminoskupinu, 5-fluorskupinu, 5-hydroxyskupinu, 5-aminoskupinu, 6-halogenskupinu, 6-methylskupinu, 6-ethenylskupinu, 6-ethinylskupinu, 6-nitroskupinu nebo 7-methylskupinu.
Z výše uvedené skupiny zvláště přednostních sloučenin se dává přednost zejména sloučeninám, kde
R2 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo methylskupinu;
R1 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
m představuje číslo 2 a n představuje číslo 1 nebo 2.
Dále se zvýše uvedené skupiny zvláště přednostních sloučenin dává přednost zejména sloučeninám, kde
a) m R1 R1 n R2 R2 představuje číslo 2; představuje 6-methoxyskupinu; představuje 7-methoxyskupinu; představuje číslo 2; představuje 5-fluor; a představuje 6-brom;
b) m představuje číslo 2;
R1 představuje 6-(2-methoxyethoxy)skupinu;
R1 představuje 7-(2-methoxyethoxy)skupinu;
n představuje číslo 1; a
R2 představuje 6-chlor;
c) m představuje číslo 2;
R1 představuje 6-methoxyskupinu;
R1 představuj e 7-(2-hydroxyethoxy)skupinu;
n představuje číslo 1; a
R2 představuje 6-chlor;
d) m představuje číslo 1;
R' představuje 6-aminoskupinu;
n představuje číslo 1; a
R2 představuje 6-chlor;
e) m představuje číslo 2;
R1 představuje 6-methoxyskupinu;
R1 představuje 7-(3-hydroxypropoxy)skupinu;
n představuje číslo 1; a
R2 představuje 6-chlor;
- 9 CZ 288955 B6
f) m R1 R1 n R2 představuje číslo 2; představuje 7-(2-imidazol-l-ylethoxy)skupinu; představuje 6-methoxyskupinu; představuje číslo 1; a představuje 6-chlor;
g) m představuje číslo 2;
R1 představuje 6-methoxyskupinu;
R1 představuje 7-methoxyskupinu;
n představuje číslo 1; a
R2 představuje 5-aminoskupinu;
h) m představuje číslo 2;
R1 představuje 6-methoxyskupinu;
R1 představuje 7-(2-methoxyethoxy)skupinu;
n představuje číslo 2;
R2 představuje 5-fluor; a
R2 představuje 6-brom;
i) m představuje číslo 2;
R1 představuje 6-methoxyskupinu;
R1 představuje 7-methoxyskupinu;
n představuje číslo 2;
R2 představuje 5-aminoskupinu; a
R2 představuje 6-chlor; a
j) m představuje číslo 2;
R' představuje 6-methoxyskupinu;
R1 představuje 7-(2-hydroxy-3-methoxy)propoxyskupinu;
n představuje číslo 1; a
R2 představuje 6-chlor.
Druhá skupina přednostních sloučenin obecného vzorce I zahrnuje sloučeniny, kde
Z představuje skupinu obecného vzorce
/
B představuje šestičlenný kruh, který v oblasti označené přerušovanou čarou popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby;
n představuje číslo 0 až 2;
R2 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
m představuje číslo 0,1 nebo 2; a
R1 nezávisle při každém svém výskytu je připojen v poloze 6 a/nebo 7 a představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až
-10CZ 288955 B6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku valkylenové části, alkoxyalkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, N-mono- nebo N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části, 3- nebo 4-alkoxy-(2-hydroxy)alkoxylových části, 3- nebo 4-alkoxy-(2-hydroxy)alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové a 3 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové a 3 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové skupině, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazol-l-ylalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4-aíkylpiperazin-l-ylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, nitroskupinu, hydroxylaminoskupinu, aminoskupinu, N-mono- nebo N,Ndialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlík v alkylové části, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinoskupinu, alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, bisalkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanových části, N,N-dialkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z prvních alkylových části a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z druhých alkylových částí, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, imidazol-1ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkyl-N-alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části, amidoskupinu, N-mono- nebo N,N-dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, N-mono- nebo N,Ndi(hydroxyalkyl)aminokarbonylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-mono- nebo N,N-di(alkoxyalkyl)aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části a alkylových částí, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíků v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo hydroxyalkylthioskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.
Třetí skupina přednostních sloučenin obecného vzorce I zahrnuje sloučeniny, kde
Z představuje skupinu obecného vzorce
-11CZ 288955 B6
D představuje methylenovou skupinu;
n představuje číslo 0,1 nebo 2;
R2 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, ethenylskupinu, ethinylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
m představuje číslo 0,1 nebo 2; a
R1 nezávisle při každém svém výskytu je připojen v poloze 6 a/nebo 7 a představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku valkylenové části, alkoxyalkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, 3- nebo 4-alkoxy(2-hydroxy)alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové a 3 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové skupině, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazol-l-ylalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4alkylpiperazin-l-ylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku valkanoylové části, nitroskupinu, hydroxylaminoskupinu, aminoskupinu, N-mono nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinoskupinu, alkylpiperazin-1ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, bis-alkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanových části, Ν,Ν-dialkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z prvních alkylových částí a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z druhých alkylových částí, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, imidazol-l-ylskupinu, piperidin-
1-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkyl-Nalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, amidoskupinu, N-mono- nebo N,N-dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-mono- nebo N,Ndi(hydroxyalkyl)aminokarbonylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-mono- nebo N,N-di(alkoxyalkyl)aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí a alkylových částí, N-mono- nebo N,N-dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo hydroxyalkylthioskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.
-12CZ 288955 B6
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu přednostní sloučeniny obecného vzorce I, které je možno charakterizovat obecným vzorcem IZ
kde představuje zbytek doplňující kruh, v němž je obsažen, na jednou nenasycený kruh obsahující pět až devět členů, z nichž jedním je atom dusíku, přičemž pokud tento kruh obsahuje šest nebo více členů, může obsahovat atom kyslíku nebo síry;
při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, trifluormethylskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, trifluormethyloxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfínylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidin-1ylskupinu, morfolinoskupinu, 4-alkylpiperzin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylskupinu, Ν,Ν-dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, hydroxyaminoskupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylaminoskupinu nebo benzoylaminoskupinu, přičemž uvedené fenoxybenzyloxy- a benzoylaminoskupiny jsou popřípadě monosubstituovány atomem halogenu, nitroskupinou, trifluormethylskupinou, hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a uvedená alkylendioxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je vázána oběma konci k chinazolinovému zbytku;
při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, trifluormethylskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, benzoylaminoskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfínylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená benzyloxyskupina, fenoxyskupina a benzoylaminoskupina je popřípadě monosubstituována atomem halogenu, nitroskupinou, trifluormethylskupinou, hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a uvedená alkylendioxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je oběma konci vázána k benzenovému zbytku;
R3 při každém svém výskytu nezávisle představuje hydroxyskupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, sulfoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny nejsou vázány ke kruhovému atomu uhlíku,
-13CZ 288955 B6 který sousedí s atomem kyslíku nebo síry a nejsou vázány v poloze 2; nebo dále představuje karboxyskupinu, hydroxyalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, Ν,Ν-dialkylaminoalkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, karboxyalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo sulfoalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
n představuje číslo 1 nebo 2;
p představuje číslo 0,1 nebo 2; a m představuje číslo 1, 2 nebo 3;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího:
(6-chlor-l-(6,7-methylendioxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)methylamin,
3- (6-chlor-l-(6,7-bis(2-hydroxyethoxy)chinazolin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)propanol,
3~(4-(6-fluor-7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-(3-hydroxypropoxy)chinazolin-6-yloxy)propan-l-ol,
6-amino-7-hydroxymethyl-4-(6-vinyl-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazol,
4- (6-ethyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-methoxy-6-methylchinazolin,
1- (6,7_dimethoxychinazolin-4-yl)-6-chlor-2,3-dihydro-lH-indol-4-ol, (4-(6-brom-3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-6-yl)methylamin, (4-(6-chlor-3-(-dimethylaminopropyl)-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-methoxychinazolin-6-yl)methanol,
3-(1-(6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl)-6-fluor-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indoI-3yl)propionovou kyselinu,
2- (4-(3-(3-dimethylaminopropyl)-3,5,6,7-tetrahydro-2H-pynOlo[2,3-f]indol-l-yl)-7-(2hydroxyethoxy)chinazolin-6-yloxy)ethanol, (2-(6-chlor-l-(2,2-dimethyl(l,3)dioxolo[4,5-g]chinazolin-8-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-3yl)ethyl)diethylamin,
N-(4-(6-ethinyl-7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-methoxychinazolin-6-ylmethyl)acetamid,
3- (4-(6-brom-7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-trifluormethoxychinazolin-7-yloxy)propan-l-ol,
3-(6-chlor-l-(6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)methanol,
6-chlor-l-(7-(2-dimethylaminoethoxy)chinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-4-ol a 3-(4-(6-chlor-4-methylamino-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-(3-hydroxypropoxy)chinazolin-7yloxy)propan-1 -ol.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčení hyperproliferativních chorob savců.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčení hyperproliferativních chorob savců, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič.
-14CZ 288955 B6
Pod označením „halogen“ se v tomto popisu rozumí chlor, brom, jod nebo fluor.
Pod označením „alkylskupinu“ se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným.
Pod označením Jednou nenasycený“ se rozumí, že jedinou nenasycenou vazbou kruhu A je vazba sdílená s benzenovým kruhem.
Atomy uhlíku, u nichž nejsou blíže určeny jejich substituenty, jsou vázány k vodíku (tj. atom uhlíku je neutrální a obsahuje úplný oktet).
Pod označením „rozpouštědlo, které je inertní vůči reakci“ se rozumí rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty, ani výslednými produkty způsobem, který by mohl nepříznivě ovlivnit výtěžky požadovaných produktů.
Běžný odborník rozpozná, že ve sloučeninách podle vynálezu jsou některé substituenty chemicky nekompatibilní s jinými substituenty nebo heteroatomy a při výběru sloučenin podle vynálezu se těmto nekompatibilitám vyhne.
Další znaky a výhody vynálezu jsou zřejmé z následujícího podrobného popisu a patentových nároků.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Reakční schéma 1
* /
Indoliny obecného vzorce II, III» IV nebo V
XII
-15CZ 288955 B6
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli je možno připravovat jakýmkoliv způsobem, který je znám nebo používán pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin.
Obecně lze chinazoliny obecného vzorce I připravovat tak, že se za použití vhodně substituovaného aminu vyrobí 4-aminoadjunkt příslušně substituovaného chinazolinu.
Obvykle se vhodně substituovaný 4-halogenchinazolin (nebo chinazolin obsahující vhodnou vytěsnitelnou odstupující skupinu ve 4-poloze, jako je aryloxyskupina, alkylsulfonyloxyskupina, jako trifluormethansulfonyloxyskupina, aiylsulfonyloxyskupina, trialkylsiloxyskupina, kyanoskupina, pyrazoloskupina, triazoloskupina nebo tetrazoloskupina), přednostně 4—chlorchinazolin, nechá reagovat s vhodně substituovaným aminem v rozpouštědle, jako je alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, choroform, acetonitril, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid a jiná aprotická rozpouštědla. Tato reakce se může provádět za přítomnosti báze, přednostně uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo terciární aminové báze, jako je pyridin, 2,6—lutidin, kolidin, N-methylmorfolin, triethylamin, diizopropylethylamin, 4-dimethylaminopyridin nebo Ν,Ν-dimethylanilin. Výše uvedené báze jsou dále označovány termínem „vhodné báze“. Reakční směs se udržuje při teplotě v rozmezí od asi teploty okolí do asi teploty zpětného toku rozpouštědla, přednostně při teplotě od asi 35 °C do asi teploty zpětného toku, tak dlouho, až již nelze detegovat žádný zbývající 4-halogenchinazolin, obvykle po dobu od asi 2 do asi 24 hodin. Přednostně se tato reakce provádí pod inertní atmosférou, jako pod suchým dusíkem.
Pokud se používá aminová báze, uvádějí se reakční složky do styku obvykle ve stechiometrickém poměru. Pokud se nepoužívá aminové báze, může se použít nadbytku aminu. V případě sloučenin, u nichž se používá soli aminu (obvykle hydrochloridu), přednostně se používá nadbytku aminové báze, obvykle jednoho ekvivalentu aminové báze navíc.
Při výrobě sloučenin podle vynálezu za použití stéricky bráněných aminů (jako je 2-alkylindolin) nebo za použití velmi reaktivních 4-halogenchinazolinů se jako rozpouštědla přednostně používá terč, butylalkoholu nebo polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo N-methylpyrrolidin-2-on.
V následujících odstavcích je popsána syntéza řady sloučenin obecného vzorce I za použití vhodných následných reakcí prováděných po výše uvedené kopulaci.
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje aminoskupinu nebo hydroxyaminoskupinu, se používá redukce odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje nitroskupinu.
Tato redukce se může účelně provádět kterýmkoliv z mnoha postupů, které jsou známy pro transformace tohoto typu. Redukci lze například provést hydrogenací nitrosloučeniny rozpuštěné
V rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jako je palladium nebo platina. Dalším vhodným redukčním činidlem je například dithioničitan sodný v kyselině mravenčí nebo aktivovaný kov, jako aktivované železo (které se získá promytím železného prášku zředěným roztokem kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové). Ta například se tato redukce může povést zahříváním směsi nitrosloučeniny a aktivovaného kovu v rozpouštědle, jako je směs vody a alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, na teplotu, která například leží v rozmezí od 50 do 150 °C, účelně na teplotu 70 °C nebo teplotu jí blízkou.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde R2 představuje aminoskupinu, se může použít redukce sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje nitroskupinu.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, při níž se prostřednictvím R2 nebo R3 zavádí primární nebo sekundární aminoskupinu (odlišná od aminoskupiny, jež má reagovat s chinazolinem) se
-16CZ 288955 B6 taková volná aminoskupina přednostně chrání před provedení výše popsané reakce a potom se po provedení výše popsané reakce s 4-halogenchinazoíinem provede deprotekce.
Popis chránících skupin a jejich použití lze například nalézt v publikaci T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991.
Může použít několika dobře známých chránících skupin na dusíku. Takové skupiny zahrnují alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituovanou benzyloxykarbonylskupinu, aryloxykarbonylskupinu, trifenylmethylskupinu, vinyloxykarbonylskupinu, o-nitrofenylsulfonylskupinu, difenylfosfinylskupinu, p-toluensulfonylskupinu a benzylskupinu. Adice chránící skupiny na dusík se může provádět v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako v methylenchloridu nebo 1,2-dichlorethanu, nebo v etherovém rozpouštědle, jako je glyme, diglyme nebo tetrahydrofuran, popřípadě za přítomnosti terciární aminové báze, jak je triethylamin, diizopropylethylamin nebo pyridin, přednostně triethylamin, při teplotě od asi 0 do asi 50 °C, přednostně při asi teplotě okolí. Alternativně se mohou chránící skupiny připojit za Schotten-Baumanových podmínek.
Po výše popsané kopulační reakci aminů se může chránicí skupina odstranit deprotekčními metodami, které jsou známy odborníkům v tomto oboru, jako například působením kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu (v případě produktů chráněných terč. Butoxykarbonylskupinou).
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje hydroxyskupinu, se přednostně štěpí sloučeniny vzorce I, kde R1 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Toto štěpení se může účelně provádět kterýmkoliv z mnoha postupů, které jsou pro transformace tohoto typu známy. Pro O-dealkylace se například může použít postupu, při němž se na chinazolinový derivát obecného vzorce I působí roztaveným hydrochloridem pyridinu (20 až 30 ekvivalentů) při 150 až 175 °C. Alternativně lze tuto štěpící reakci provést například působením alkylsulfidu alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako například ethanthiolátu sodného, nebo působením diarylfosfidu alkalického kovu, jako například lithiumdifenylfosfidu, na chráněný derivát chinazolinu. Alternativně lze pro tuto štěpnou reakci použít také postupu, při němž se na chráněný chinazolinový derivát působí halogenidem boritým nebo hlinitým, jako například bromidem boritým. Tyto reakce se přednostně provádějí za přítomnosti rozpouštědla, které je vůči nim inertní a při vhodné teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R2 představuje alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se přednostně připravují oxidací příslušné sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R2 představuje alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Vhodná oxidační činidla pro oxidaci thioskupiny na sulfinylskupinu a/nebo sulfonylskupinu jsou známa v tomto oboru a jedná se například o perioxid vodíku, peroxokyselinu (například 3chlorperoxobenzoovou kyselinu, peroxomravenčí kyselinu nebo peroxooctovou kyselinu), peroxosulfáty alkalických kovů (jako peroxomonosulfát draselný), oxid chromitý nebo plynný kyslík za přítomnosti platiny. Oxidace se obvykle provádí za co nejmímějších podmínek a za použití stechiometrického množství oxidačního činidla, aby se snížilo nebezpečí přeoxidace a poškození jiných funkčních skupin. Obvykle se reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, aceton, tetrahydrofuran nebo terč, butylmethylether a při teplotě od asi -25 do asi 50 °C, přednostně při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké, tj. teplotě v rozmezí od 15 do 35 °C. Pokud se má získat sloučenina nesoucí sulfmylovou skupinu, mělo by se používat mírnějších oxidačních činidel, jako je jodistan sodný nebo draselný, účelně v polárním rozpouštědle, jako v kyselině octové nebo v ethanolu. Je zřejmé, že pokud se má získat sloučenina obecného vzorce I obsahující alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, může se
-17CZ 288955 B6 oxidaci podrobit odpovídající alkylsulfinylslouČenina s 1 až 4 atomy uhlíku valkylové části, stejně dobře jako odpovídající alkylthiosloučenina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substituovanou alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, ureidoskupinu, 3-fenylureidoskupinu, benzamidoskupinu nebo sulfonamidoskupinu, se hodí acylace nebo sulfonylace sloučenin obecného vzorce I, kde Rl představuje aminoskupinu.
Vhodným acylačním činidlem je například jakékoliv činidlo, o němž je v tomto oboru známo, že jím lze provést acylaci aminoskupiny na acylaminoskupinu, jako je například acylhalogenid (například alkanoylchlorid nebo bromid se 2 až 4 atomy uhlíku v organickém zbytku nebo benzoylchlorid nebo -bromid), anhydrid alkanové kyseliny nebo směsný anhydrid (například anhydrid alkanové kyseliny se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je acetanhydrid, nebo směsný andhydrid vzniklý reakcí alkanové kyseliny s alkoxykarbonylhalogenidem, například alkoxykarbonylchloridem s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxylové části, za přítomnosti vhodné báze). Vhodným acylačním činidlem pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje ureidoskupinu nebo 3-fenylureidoskupinu, je například kyanatan, jako například kyanatan alkalického kovu, jako je kyanatan sodný nebo například izokyanát, jako fenylizokyanát. N-sulfonylace se mohou provádět za použití vhodných sulfonylhalogenidů nebo sulfonylanhydridů za přítomnosti terciární aminové báze. Acylace nebo sulfonylace se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci a při teplotě v rozmezí například od -30 do 120 °C, účelně při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo substituovanou N-mononebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, se přednostně připravují alkylací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, přednostně za přítomnosti vhodné báze.
Jako vhodná alkylační činidla pro výše uvedené alkylace hydroxyskupiny na alkoxyskupinu nebo substituovanou alkoxyskupinu nebo alkylace aminoskupiny na alkylaminoskupinu nebo substituovanou alkylaminoskupinu, je například možno uvést popřípadě substituovaný alkylhalogenid, například popřípadě substituovaný alkylchlorid, -bromid nebo -jodid, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, za přítomnosti vhodné báze a v rozpouštědle inertním vůči této reakci, při teplotě v rozmezí od asi 10 do asi 140 °C, účelně při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje amino-, oxy- nebo kyanosubstituovaný alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, se přednostně připravují reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje alkylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku nesoucí vytěsnitelnou skupinu, s vhodným aminem, alkoholem nebo kyanidem (podle toho, jak je to vhodné pro přípravu výše uvedených sloučenin), přednostně za přítomnosti vhodné báze. Tato reakce se přednostně provádí v rozpouštědle nebo ředidle, které je inertní pro tuto reakci a při teplotě například v rozmezí od 10 do 100 °C, účelně při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 nebo R3 představuje karboxyskupinu nebo substituent obsahující karboxyskupinu se účelně připravují hydrolýzou odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R‘, R2 nebo R3 představuje alkoxykarbonylovou skupinu nebo substituent obsahující alkoxykarbonylovou skupinu, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části.
Tato hydrolýza se může účelně provádět například za bazických podmínek, například za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, jak je to ilustrováno v příkladové části tohoto popisu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1
-18CZ 288955 B6 ylskupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinu nebo alkylthioskupinu, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v každém zvýše uvedených alkylových zbytků, se účelně připravují reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu vytěsnitelnou skupinu, s příslušným aminem nebo thiolem za přítomnosti vhodné báze.
Tato reakce se přednostně provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, které je inertní vůči této reakci a při teplotě například v rozmezí od 10 do 180 °C, účelně od 100 do 150 °C, obvykle za přítomnosti vhodné báze.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje 2-oxopyrrolidin-l-ylskupinu nebo 2oxopiperidin-l-ylskupinu, se přednostně připravují cyklizací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti vhodné báze.
Tato reakce se přednostně provádí za přítomnosti vhodné báze, v rozpouštědle nebo ředidle, které je inertní vůči této reakci a při teplotě například v rozmezí od 10 do 100 °C, účelně při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substituovanou karbamoylskupinu nebo popřípadě substituovanou alkanoyloxyskupinu, se účelně připravují karbamoylací nebo acylací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje hydroxyskupinu.
Jako vhodná acylační činidla je možno uvést všechna činidla, o nichž je v tomto oboru známo, že jich lze použít pro acylaci hydroxyarylových zbytků na alkanoyloxyarylové zbytky. Jako konkrétní příklady acylačních činidel je možno uvést alkanoylhalogenidy, alkanoylanhydridy, vždy se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a směsné anhydridy popsané výše, jakož i jejich vhodné substituované deriváty. Těchto acylačních činidel se obvykle používá za přítomnosti vhodné báze. Alternativně lze alkanové kyseliny se 2 až 4 atomy uhlíku nebo jejich vhodně substituované deriváty kopulovat se sloučeninou obecného vzorce I, kde R1 představuje hydroxyskupinu, za použití kondenzačního činidla, jako je karbodiimid. Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substitovanou karbamoylskupinu, přicházejí jako karbamoylační činidla v úvahu například kyanáty nebo alkyl- nebo arylizokyanáty. Těchto látek se obvykle používá za přítomnosti vhodné báze. Alternativně se může vytvořit nejprve vhodný meziprodukt, jako například chlorformiát, sukcinimidokarbonát nebo imidazolokarbonylový derivát chinazolinu obecného vzorce I, kde R1 představuje hydroxyskupinu, například reakcí tohoto derivátu s fosgenem (nebo jeho ekvivalentem), disukcinimidokarbonátem nebo karbonyldiimidazolem. Na vzniklý meziprodukt se potom může působit příslušným aminem nebo substituovaným aminem za vzniku požadovaného karbamoylderivátu.
Chinazolinové deriváty obecného vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substituovanou aminokarbonylovou skupinu, se přednostně připravují aminolýzou vhodného meziproduktu odvozeného od chinazolinu obecného vzorce I, v němž R1 představuje karboxyskupinu.
Aktivace a kopulace sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje karboxyskupinu, se může provádět různými způsoby, které jsou známé v tomto oboru. Vhodné způsoby zahrnují aktivaci karboxylové skupiny vytvořením halogenidu, azidu nebo anhydridu (symetrického nebo směsného) kyseliny nebo reaktivního esteru, kterýžto meziprodukt má vhodnou reaktivitu pro kopulaci s požadovaným aminem. Příklady takových typů meziproduktů a jejich příprava a použití při kopulaci s aminy jsou v rozsáhlé míře publikovány v literatuře; viz například M. Bodansky a A. Bodansky „The Practice of Peptide Synthesis“, Springer Verlag, New York, USA, 1984.
Výsledné sloučeniny obecného vzorce I je možno izolovat a čistit standardními metodami, jako je odstranění rozpouštědla a překrystalování nebo chromatografíe.
-19CZ 288955 B6
Výchozí látky pro výše uvedené reakční schéma (například aminy, chinazoliny a chránící Činidla pro chránění aminoskupiny) jsou snadno dostupné nebo snadno syntetizovatelné za požití konvenčních metod organické syntézy. Tak například příprava derivátů 2,3-dihydro-l,4benzoxazinu je popsána v publikace R. C. Elderfield, W. H Todd a S. Gerber, kapitola 12, „Heterocyclic Compounds“ sv. 6, R. C. Elderfield ed., John Wiley and Sons lne., New York, USA, 1957. Substituované 2,3-dihydrobenzothiazinylsloučeniny jsou popsány v publikaci R. C. Elderfield a Ε. E. Harris v kapitole 13, sv. 6 Elderfieldovy knihy „Heterocyclic Compouds“. Syntéza 1,2,3,4-tetrahydrochinolinů a jejich chinolinových prekursorů je popsána příklad v „The Chemistry of Heterocyclic Coupounds“, sv. 32, část 1, 2 a 3, G. Jones, ed., John Wiley and Sons, NY, USA, 1977. Alkyl— a arylsubstituované 1,2,3,4-tetrahydrochinoliny se obvykle připravují katalytickou hydrogenací vhodně substituovaného chinolinu za použití oxidu platičitého a plynného vodíku v methanolu (například postupem, který popsali M. Honel a F. W. Vierhapper, J. Chem. Soc., Perkin I 1980, 1933 až 1939). Syntéza substituovaných 2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzo(b)azepinů je popsána v G. R. Proctor, kapitola II, sv. 43, „The Chemistiy of Heterocyclic Compounds“, část I, A. Rosowsky, ed., Wiley Interscience, NY, USA, 1984. Určité substituované 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzo[b]azepin-2-ony a 1,2,3,4,5,6-hexahydro-lbenzo[b]azocin-2-ony, které se snadno redukují na odpovídající 2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzo[b]azepiny a l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo[b]azociny, jsou popsány vE. C. Homing et al., J. Am. Chem. Soc., 74, 5153 (1952) a R. Huisgen et al., Liebigs Ann. Chem. 586,30 (1954).
Obecný popis, který následuje, se vztahuje k reakčnímu schématu I a „Preparativním postupům“ (které se v analogii s tímto schématem provádějí) a jeho úkolem je dále objasnit přípravu aminů na bázi indolinu.
Podle schématu I se tedy požadované sloučeniny na bázi indolinu obecného vzorce II, III, IV nebo V účelně připravují redukcí odpovídajících indolových sloučenin obecného vzorce IX (čárkované kruhy označují kondenzované monocyklické a bicyklické zbytky vzorce III, IV a V).
Obvykle se na sloučeninu obecného vzorce IX nesoucí aprotické substituenty R2 nebo R3 působí sloučeninou vzorce ZnBH4 (připravenou z chloridu zinečnatého a tetrahydroboritanu sodného způsobem popsaným v W. J. Gensler et al., J. Am. Soc. 82, 6074 až 6081 (1960)) v etherovém rozpouštědle, jako je diethylether, při teplotě od asi 10 °C do asi 40 °C, přednostně při teplotě okolí. Tato reakce je popsána v publikaci H. Korsuki et al., Heterocycles, 26, 1771 až 1774 (1987). Alternativně se na sloučeninu obecného vzorce IX může působit komplexem boran/pyridin (nebo jiným komplexem boran/terciámí amin) za nepřítomnosti rozpouštědla nebo za přítomnosti rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi 10 do asi 30 °C, přednostně při teplotě okolí a poté se na reakční směs působí kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctová nebo kyselina octová, za vzniku sloučenin obecného vzorce II, III, IV nebo V.
Požadované sloučeniny obecného vzorce IX, kde p představuje číslo 1 nebo 2, je možno připravit zodpovídajících sloučenin obecného vzorce XIV Fisherovou syntézou indolů nebo její modifikací („The Fischer Indole Synthesis“, B. Robinson, Wiley Interscience, NY, 1982 nebo též U. Pindur, R. Adam, J. Het. Chem. 25,1 až 8 (1988) a citace uvedené v těchto publikacích).
Indoly obecného vzorce IX, kde p představuje číslo 0 se obvykle připravují z anilinových sloučenin vzorce XII jedním z následujících dvou postupů, které probíhají buď přes sloučeniny vzorce X, nebo přes sloučeniny vzorce XI. Alternativě probíhající přes sloučeniny vzorce XI se nedává přednost v případě přípravy nitro- nebo alkoxykarbonylsubstituovaných indolů.
Požadovaná sloučenina obecného vzorce IX se tedy může připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce X (například isatinu, oxindolu) redukcí nebo zodpovídající sloučeniny obecného vzorce XI redukční cyklizací. Při tom se na sloučeninu obecného vzorce X obvykle působí boranem v etherovém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě od asi 0 do asi 30 °C, přednostně při teplotě okolí. Používá-li se sloučeniny obecného vzorce XI, obvykle se na
-20CZ 288955 B6 tuto sloučeninu působí tetrahydroboritanem sodným v etherovém rozpouštědle, jako je dioxan, při teplotě od asi 20 do asi 100 °C, přednostně při teplotě zpětného toku.
Požadovaná isatinová sloučenina vzorce X se může připravit z odpovídající sloučeniny vzorce XII reakcí s chloralhydrátem a hydroxylaminem, po níž následuje kysele katalyzovaná cyklizace. Tento způsob je odvozen ze způsobu popsaného v Org. Syn. Coll. sv. I, str. 327 až 330.
Požadovanou sloučeninu vzorce XI je možno připravit z vhodné sloučeniny vzorce XII orthoacylací katalyzovanou Lewizovou kyselinou. Obvyklý postup tohoto typu je odvozen z postupu popsaného v publikaci T. Sugasawa et al., J. Org. Chem. 44 (4), 578 až 586 (1979). Obvykle se na sloučeninu vzorce XII působí 2-chloracetonitrilem za přítomnosti chloridu boritého a přídavného kyselého katalyzátoru, jako je chlorid hlinitý, obvykle v aromatickém rozpouštědle, jako je xylen, toluen nebo chlorbenzen, při teplotě od asi 50 °C přibližně do teploty zpětného toku.
Požadované aminoaromatické sloučeniny vzorce XII je možno připravit z odpovídajících nitroaromatických sloučenin různými redukčními metodami (jako jsou metody uvedené výše).
Alternativně lze některé z požadovaných indolinových sloučenin vzorce II, III, IV nebo V připravit z jiných výše popsaných indolinových sloučenin další modifikací prováděnou před kombinací s chinazolinovými zbytky vzorce I.
Tak například vhodně substituovaný požadovaný 5-hydroxyindol je možno připravit z odpovídajících indolinů hydroxylací adaptací postupu popsaného v H. J. Teuber a G. Steiger, Chem. Ber. 89, 489 až 508 (1956), po níž následuje redukce pro získání odpovídajícího 5hydroxyindolinu. Pro výrobu 5-hydroxyindolinových derivátů se hodí postup, při němž se k vhodně substituovanému indolinů v acetonu při neutrálním pH a teplotě od asi 0 do asi 25 °C přidá nitrosodisulfonát ve vodném fosfátovém pufru. Výsledný 5-hydroxyindolový derivát se může dále redukovat komplexem boran/pyridin ve vodné kyselině chlorovodíkové na 5hydroxyindolin.
Požadované vhodně substituované bromindoliny (například sloučeniny substituované ve 4— nebo 6-poloze) je možno připravit z odpovídajících indolinů bromací, která se provádí postupem, který je analogický postupu popsanému v Y. Miyake a Y. Kikugawa, J. Het. Chem. 20, 349 až 352 (1983). Tohoto postupu se také může použít pro bromace jiných větších kruhů (například 1,2,3,4-tetrahydrochinolinů, 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepinů a 1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[b]azocinů, zejména v polohách 5/7, 6/8 a 7/9). Obvykle se postupuje tak, že se substituovaný indolin nechá reagovat s bromem za přítomnosti halogenofilu, jako je například síran stříbrný, za silně kyselých podmínek, při teplotě v rozmezí od 0 do 25 °C.
Určité indoliny, které popřípadě obsahují 3-alkylsubstituenty, je kromě toho možno dobře připravit zodpovídajících 2-(2-halogenfenyl)alkylaminů způsobem popsaným v patentové přihlášce DE 32 24 90A1.
Hydroxyalkylindoliny je kromě toho možno připravit redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů, například způsobem popsaným v E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 92(8), 2476 až 2488 (1970).
Požadované vhodně substituované alkyl-, alkenyl- nebo allylindoliny je možno připravit zodpovídajících trialkylsilyl-chráněných 4-, 5- nebo 6-halogenindolinů Grignardovou adicí katalyzovanou komplexem fosfinu a niklu způsobem, který je analogický obecnému způsobu popsaného v K. Tamao et al., Bull. Chem. Soc. Japan 49,1958 až 1969 (1976). Obvykle se dusík v indolinů chrání reakcí s terc.-butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátem v halogenovaném rozpouštědle za přítomnosti terciárního aminu. N-silylovaný halogenindolin se potom nechá reagovat s vhodným alkyl-, alkenyl nebo allyl-substituovaným Grignardovým činidlem
-21CZ 288955 B6 v etherovém rozpouštědle za přítomnosti vhodného komplexu nikl/fosfín, obvykle sloučeninou vzorce [Ni(dppe)Cl2], Následujícím působením methanolu obsahujícího stopové množství kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové nebo působením fluoridovaného aniontu ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, se uvolní požadovaný indolinový produkt.
Požadované substituované alkenyl- nebo alinylindoliny lze dále získat palladiem katalyzovanou vinylací nebo alkinylací příslušného 4-, 5-, 6- nebo 7-halogenindolinu, například způsoby, jejichž přehled je uveden v publikaci V. N. Kalinin, Synthesis, 1991, 413 až 432. V případě alkinylindolinů se například obvykle na odpovídající brom- nebo jodindolin v diethylaminu působí alkyl-, vhodně substituovaným alkyl- nebo trimethylsilylacetylenem za přítomnosti katalytického množství jodidu měďného a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) při teplotě zpětného toku.
Různé indoliny, indoly, oxindoly a isatiny, které jsou užitečnými meziprodukty při výrobě sloučenin podle vynálezu lze dále (kromě způsobů uvedených v neomezujících příkladech zařazených dále) připravit způsoby popsanými v publikaci „Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems“, W. C. Sumpter a F. M. Miller, sv. 8, „The Chemistry of Heterocyclic Compounds“ Series, Interscience Publishers lne., NY, USA, 1954 a v odkazech v této publikaci uvedených.
Některé chinazoliny obecného vzorce I mohou existovat v solvatované i nesolvatované formě, například ve formě různých hydrátů. Je samozřejmé, že do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové solvatované i nesolvatované formy, které vykazují účinnost proti hyperproliferativním chorobám.
Jako farmaceuticky vhodné soli chinazolinových derivátů podle vynálezu je například možno uvést adiční soli dostatečně bazických sloučenin s kyselinami, například adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonové, kyselina benzensulfonová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová, kyselina mléčná nebo kyselina maleinová. Jako farmaceuticky vhodné soli chinazolinových derivátů podle vynálezu je například možno uvést soli dostatečně kyselých sloučenin s bázemi, jako s alkalickými kovy, například soli lithné, sodné nebo draselné, s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté nebo hořečnaté; amonné soli; nebo soli s organickými bázemi poskytujícími fyziologicky vhodný kation, například soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris(2-hydroxyethyl)aminem. Všechny tyto soli spadají do rozsahu vynálezu a je možno je připravovat konvenčními postupy. Tak například je možno je jednoduše získat tak, že se kyselá složka uvede do styku s bazickou složkou (obvykle ve stechiometrickém poměru) ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí, podle toho, jak je to nejvhodnější. Vzniklé soli se izolují filtrací, srážením nerozpouštědlem, přednostně etherovým nebo uhlovodíkovým nerozpouštědlem a následující filtrací, dále též odpařením rozpouštědla, nebo v případě vodných roztoků, také lyofilizací.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku. Diastereomerické směsi je možno dělit na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně chemických rozdílů o sobě známými způsoby, například chromatograficky a/nebo frakční krystalizaci. Enantiomery je možno oddělovat tak, že se směs enantiomerů převede na diastereomerickou směs reakcí s příslušnou opticky aktivní sloučeninou (například alkoholem nebo kyselinou), oddělí se diastereomery a jednotlivé diastereomery se převedou (například hydrolyticky) na odpovídající čisté enantiomery. Alternativně lze enantiomery štěpit diferenciální krystalizaci jejich diastereomerických solí. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové izomery, včetně diastereomerů a nenantiomerů.
Účinné sloučeniny podle vynálezu jsou silnými inhibitory onkogenních a protoonkogenních proteinových tyrosin kináz z třídy erbB, jako je receptor epidermálního růstového faktoru
-22CZ 288955 B6 (EGFR), erbB2, HER3 nebo HER4 a dobře se proto hodí pro terapeutické použití jako antiproliferativní činidla (například protirakovinová činidla) u savců, zejména člověka. Sloučeniny podle vynálezu se hodí zejména pro léčení a profylaxi různých benigních nebo maligních nádorů u člověka (jako jsou nádory ledvin, jater, močového měchýře, prsu, žaludku, vaječníků, kolorekta, prostaty, pankreatu, plic, vulvy, thyroidní a hepatické karconomy, sarkomy, glioblastomy a různé nádory hlavy a krku) a jiných nerakovinných hyperplastických stavů, jako je benigní hyperplasie kůže (například psoriasis) nebo prostaty (tj. BPH). Účinnost proti benigním poruchám je možno dokumentovat standardními zkouškami, jako například zkouškami popsanými vJ. Invest. Dermatol 98, 296 až 301 (1992). Kromě toho se také očekává, že chinazoliny podle tohoto vynálezu budou také účinné proti různým leukémiím a lymfoidním malignitám.
Sloučeniny obecného vzorce I také zesilují odpověď na konvenční chemoterapie a radioterapie rakoviny způsobem, který je závislý chemoterapie a radioterapie rakoviny způsobem, který je závislý na dávce a dávkovacím režimu. Tato účinnost se opírá o významnou synergii pozorovanou mezi neutralizací anti-EGFR protilátek a konvenčními chemoterapeutiky (J. Baseiga et al., J. Nat. Cancer. Inst., 85, 1327 až 1333 (1993); Z. Fan et al., Cancer. Res. 53,4 637 až 4 642 (1993)).
Očekává se, že sloučeniny obecného vzorce I budou také užitečné při léčení dalších poruch, při nichž dochází k aberantní expresi, interakcím ligand/receptor, aktivačním nebo signálním jevům spojeným s různými proteinovými tyrosinkinázami, jejichž aktivita je inhibována činidly obecného vzorce I.
Takové poruchy mohou zahrnovat poruchy neuronální, gliální, astrocytální, hypothalamické a jiné glandulámí, makrofágové, epithelové, stromální a blastokélické povahy, na nichž se může podílet aberantní funkce, exprese, aktivace nebo signalizace tyrosin kináz erbB. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být kromě toho terapeuticky užitečné při léčení zánětlivých, angiogenních a imunologických poruch, na nichž se podílejí jak již identifikované, tak dosud neidentifikované tyrosin kinázy, které jsou inhibovány sloučeninami obecného vzorce I.
In vitro aktivitu sloučenin podle vynálezu při inhibici receptorové tyrosin kinázy (a tedy následné proliferativní odpovědi, například rakoviny) je možno stanovit postupem, který je podrobně uveden dále. Aktivitu sloučenin obecného vzorce I in vitro je možno stanovit jako rozsah inhibice fosforylace exogenního substrátu (například Lys3-Gastrinu nebo statistického kopolymerů polyGluTyr (4 : 1) (I. Posner et al., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638-20647 (1992)) na tyrosinu kinázou receptoru epidermálního růstového faktoru za použití zkoušené sloučeniny vzhledem ke kontrolní zkoušce. Afinitně přečištěný rozpustný humánní receptor EGF (96 ng) se získá způsobem popsaným vG. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) z buněk A431 (Sbírka ATCC - Američan Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) a preinkubují v mikrocentrifugační zkumavce s EGF (2 pg/ml) ve fosfoiylačním pufru s přísadou vanadátu (PBV: 50mM HEPES; pH 7,4, 125mM chlorid sodný; 24mM chlorid hořečnatý; 100 μΜ orthovanadát sodný) v celkovém objemu 10 μΐ po dobu 20 až 30 minut při teplotě místnosti. Zkoušená sloučenina rozpuštěná v dimethylsulfoxidu (DMSO) se zředí v PBV a 10 μΐ zředěné látky se smíchá se směsí receptor EGF/EGF a inkubuje 10 až 30 minut při 30 °C. Fosforylační reakce se iniciuje přídavkem 20 μΐ směsi 33P-ATP/substrát (120 μΜ Lys3-Gastrin; sekvence aminokyselin vjednopísmenovém kódu: KKKGPWLEEEEEAYGWLDF, 50mM HEPES, pH 7,4, 40 μΜ ATP, 2 pCi gamma-[33P]-ATP) ke směsi EGFR/EGF, načež se provádí inkubace 20 minut při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přídavkem 10 μΐ zastavovacího roztoku (0,5M EDTA, pH 8, 2mM ATP) a 6 μΐ 2N kyseliny chlorovodíkové. Zkumavky se 10 minut odstřeďují při 4 °C a frekvenci otáčení 14 000 min-1.35 μΐ supematantu z každé zkumavky se pipetou přenese na 2,5cm kotouček filtračního papíru Whatman P81. Kotouček se promyje čtyřikrát 5% kyselinou octovou (vždy 1 litr) a potom usuší na vzduchu. Tím dojde k navázání substrátu k papíru, volný ATP se odstraní praním. Zavedený [33P] se změří v kapalinovém scintilačním počítači. Od všech naměřených hodnot se odečte výsledek získaný za
-23CZ 288955 B6 nepřítomnosti substrátu (tj. Lys3-Gastrinu), jakožto hodnota pozadí a vypočítá se procentická inhibice, vzhledem ke kontrolnímu pokusu, při němž není přítomna zkoušená sloučenina.
Aktivitu sloučenin obecného vzorce I in vivo je možno stanovit na základě rozsahu inhibice růstu nádoru v případě aplikace zkoušené sloučeniny vzhledem ke kontrolnímu pokusu. Inhibiční účinky různých sloučenin na růst nádoru se měří způsoby popsanými vCorbett T. H. et al., „Tumor Induction Relathionships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Notě on Carcinogen Structure“, Cancer Res., 35 24342439 for Experimental Therapy“, Cancer Chemother. Rep. (část 2), 5, 169-186 (1975), s mírnými modifikacemi. Nádory se indukují na levém boku subkutánní 10 * 106 kultivovaných nádorových buněk v logaritmické fázi (lidské buňky nádoru prsu MDA-MB-468 nebo buňky lidského karcinomu hlavy a krku HN5) suspendovaných v 0,10 ml média RPMI 1640. Po uplynutí dostatečné doby, po níž jsou nádory hmatatelné (průměr 2 až 3 mm) se zkoušená zvířata (athymické myši) ošetřují sloučeninou (zpracovanou na prostředek rozpouštěním vDMSO obvykle na koncentraci 50 až 100 mg/ml s následným zředěním v poměru 1 : 9 0,1% povrchově aktivní látkou Pluronic® PÍ05 v 0,9% roztoku chloridu sodného) intraperitoneálně (i.p.) nebo orálně (p.o.) dvakrát denně (tj. každých 12 hodin) po dobu 5 po sobě následujících dnů. Pro stanovení protinádorového účinku se měří rozměr nádoru ve dvou průměrech (v mm) pomocí Vemierova měřidla a vypočítá se hmotnost nádoru (mg) podle následujícího vzorce:
. . . ,. délka χ šířka2 hmotnost nádoru =-----------(viz Geran, R. I., et al., „Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems“, 3. vydání, Cancer Chemother. Rep. 3, 1 až 104 (1972). Výsledky se vyjádří jako inhibice v procentech. Tyto hodnoty se vypočítají ze vzorce
Inhibice (%) = TuW^°h ~ JuW^uska x 1QQ
TuWkontroia kde TuW představuje hmotnost nádoru. Výše uvedený způsob s implantací nádoru do boku poskytuje reprodukovatelné výsledky dávka/odpověď v případě použití různých chemoterapeutických činidel a použitý způsob měření průměru nádoru představuje spolehlivou metodu pro odhad rychlosti růstu nádoru.
Výsledky zkoušení s reprezentativními sloučeninami podle vynálezu identifikovanými čísly příkladů, v nichž jsou popsány, jsou uvedeny v následující tabulce:
Příklad č. data Příklad č. data
29 1,8 pm 70 0,013 pm
30 28 pm 72 0,0015 pm
31 0,51 pm 73 0,0053 pm
32 0,01 pm 74 0,0053 pm
33 0,34 pm 75 0,001 pm
34 10 pm 76 0,011 pm
35 0,002 pm 77 0,004 pm
36 2,6 pm 78 0,011 pm
37 0,035 pm 79 0,0025 pm
38 0,030 pm 80 0,0024 pm
39 0,15 pm 81 0,007 pm
40 0,35 pm 82 0,002 pm
41 3,4 pm 85 >10 pm
42 0,13 pm 86 >10 pm
43 10 pm 87 >10 pm
-24CZ 288955 B6
Tabulka - pokračování
Příklad č. data Příklad č. data
44 3 pm 88 1,4 pm
45 1,2 pm 89 >10 pm
46 5 pm 90 >10 pm
47 0,000 pm7 95 0,055 pm
48 0,175 pm 96 0,28 pm
49 0,0007 pm 98 4,5 pm
50 0,006 pm 99 0,16 pm
51 4 pm 100 0,4 pm
52 710 pm 103 0,11 pm
53 1,5 pm 104 4,0 pm
54 0,007 pm 105 10 pm
55 1,0 pm 106 0,22 pm
56 0,030 pm 107 0,007 pm
57 028 pm 108 0,095 pm
58 0,035 pm 109 0,14 pm
59 0,0003 pm 110 0,043 pm
60 6,5 pm 111 0,001 pm
61 0,330 pm 112 0,0028 pm
62 0,58 pm 114 0,007 pm
63 0,012 pm 115 0,035 pm
64 0,007 pm 116 0,003 pm
66 0,004 pm 117 0,036 pm
67 0,001 pm 118 0,41 pm
68 0,003 pm 120 0,023 pm
69 0,004 pm 121 0,050 pm
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, kterým se zajistí dodávka sloučenin nebo místo působení (například na rakovinné buňky). Tyto způsoby zahrnují orální podávání, intraduodenální podávání, parenterální injekční podávání (včetně intravenózního, subkutánního, intramuskulámího, intravaskulámího podávání a podávání ve formě infuzí) a topické podávání atd.
Množství účinné sloučeniny podle vynálezu, které se bude podávat pacientovi, bude samozřejmě závislé na léčeném subjektu, závažnosti postižení, způsobu podávání a úsudku ošetřujícího lékaře. Obvykle však bude účinná dávka ležet přibližně v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg, přednostně od 1 do 35 mg/kg, přičemž tuto dávku bude možno podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. Pro průměrného člověka o hmotnosti 70 kg to bude představovat denní dávku 0,05 až 7 g, přednostně 0,2 až 2,5 g. Vhodný farmaceutický prostředek pro topické podávání (například pro léčbu psoriasis) bude zahrnovat 0,01 až 5 %, přednostně 0,05 až 0,5 % sloučeniny podle vynálezu. Topické podávání se bude přednostně provádět přímo na postižené místo.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky vhodné pro různé druhy podávání. Tak například se může jednat o prostředky vhodné pro orální podávání, jako jsou tablety, kapsle, pilule, prášky, prostředky s prodlouženým uvolňováním, roztoky a suspenze. Dále se může jednat o parenterální injekční prostředky, jako jsou sterilní roztoky, suspenze nebo emulze. V úvahu přicházejí i prostředky pro topické podávání, jako jsou masti nebo krémy, nebo prostředky pro rektální podávání, jako jsou čípky. Farmaceutické prostředky mohou být upraveny na jednotkovou dávkovači formu, která je vhodná pro podávání přesných jednorázových dávek. Farmaceutické prostředky budou kromě sloučeniny podle vynálezu, jakožto účinné přísady,
-25CZ 288955 B6 obsahovat konvenční farmaceuticky vhodné nosiče nebo excipienty. Takové prostředky mohou dále obsahovat také jiná medicinální nebo farmaceutická činidla, nosiče, adjuvanty atd.
Farmaceutické prostředky pro netopické podávání podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 95, přednostně 1 až 70 % hmotnostních účinné sloučeniny podle vynálezy. V každém případě bude podávaný farmaceutický prostředek obsahovat sloučeninu podle vynálezu v dostatečném množství pro snížení symptomů proliferativní choroby u léčeného pacienta v průběhu léčení.
Jako příklady prostředků vhodných pro parenterální podávání je možno uvést roztoky nebo suspenze sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu ve sterilních vodných roztocích, například vodných roztocích propylenglykolu nebo dextrózy. Takové dávkovači formy mohou být účelně pufrovány.
Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést inertní ředidla nebo plniva, vodu a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat také přídavné složky, jako aromatizační látky, pojivá, excipienty apod. Tak například prostředky pro orální podávání, jako jsou tablety, mohou obsahovat různé excipienty, jako je kyselina citrónová, spolu s různými bubřidly, jako je škrob, kyselina alginová a různé komplexní křemičitany a pojivý, jako je sacharóza, želatina a klovatina. Pro usnadnění tabletovacího postupu mohou být kromě toho přítomny lubrikanty, jako je sacharóza, želatina a klovatina. Pro usnadnění tabletovacího postupu mohou být kromě toho přítomny lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevných směsí podobného typu se také může používat jako náplní pro kapsle z měkké a tvrdé želatiny. Přednostní látky pro tento účel zahrnují laktosu a vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Pokud se mají připravit vodné suspenze nebo elixíry pro orální podávání, obvykle se základní účinná přísada kombinuje s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími látkami nebo barvivý a ke směsi se popřípadě také přidávají emulgátory nebo suspenzní činidla, jakož i ředidla, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol nebo jejich směsi.
Způsoby výroby různých farmaceutických prostředků obsahujících určité množství účinné přísady jsou známé nebo jsou zřejmé odborníkům v tomto oboru, viz například publikaci Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15. vydání (1975).
Výše popsané léčení rakoviny může být aplikováno jako jediná terapie, nebo mohou být spolu s účinnými sloučeninami podle vynálezu podávány také jiné protinádorové látky (jedna nebo více takových látek) nebo může být aplikována léčba ozařováním. Takové kombinované léčení se může provádět simultánním, postupným, cyklickým nebo odděleným dávkováním jednotlivých složek léčení.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Vynález je možno různými způsoby obměňovat a všechny takové modifikace spadají do rozsahu jeho ochrany, pokud se neodchylují z rozsahu připojených nároků, které je třeba interpretovat na podkladě ekvivalentů.
Analytická vysokotlaká kapalinová chromatografie s reversními fázemi (anal. RP18-HPLC), které se používá v následujících příkladech a preparativních postupech, se provádí tímto způsobem: vzorky rozpuštěné v rozpouštědle mísitelném s vodou se nastříknou na sloupec v patroně Perkin-Elmer Pecosphere®3X3C (3 mm x 3 cm, Cl8; od Perkin Elmer Corp., Norwalk, CT, 06859) spředkolonou Brownlee RP-8, Newguard (7 pm * 3,2 mm * 15 mm; Applied Biosystems lne. San Jose, CA 95134 USA), přičemž obě kolony jsou předběžně ekvilibrovány ve 200mM octanu amonném, jako pufru, o pH 4,50. Eluce vzorků se provádí za použití lineárního grandientu od 0 do 100% acetonitrilu/pH 4,50, v 200mM octanu amonném (10 min, průtok 3,8 ml/min). Chromatogramy se generují při 240 až 400 nm za použití detektoru se soustavou diod.
-26CZ 288955 B6
Plynová chromatografie - hmotnostní spektrometrie se provádí na zařízení Hewlett Packard (5890 Series II) vybaveném 12m kolonou HP-1 (200 μΜ i.d.). Pro oddělování složek se používá teplotního grafientu od 133 °C (0 až 0,10 min) do 310 °C při rychlosti zahřívání 18 °C/min za použití plynného hélia, jako nosiče. Detekce píků se provádí za použití zařízení Mass Selective Detector Series 5971.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7,8-dihydro-[l,4]dioxino[2,3-g]chinazolm
K 6-chlorindolinu (52 mg, 0,339 mmol) a pyridinu (23,3 mg, 0,294 mmol) v izopropylalkoholu (3 ml) se přidá 4-chlor-6,7-(ethylendioxy)chinazolin (65 mg, 0,294 mmol). Vzniklá směs se 16 hodin pod atmosférou plynného dusíku zahřívá ke zpětnému toku a poté za sníženého tlaku zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu za použití 30% acetonu v exanech, jako elučního činidla. Získá se 84 mg 4-(6-chlor-2,3dihydroindol-l-yl)-7,8-dihydro[l,4]dioxino[2,3-g]chinazolinu ve formě volné báze (teplota tání: 209 až 211 °C, GC/MS: 339 (M+); anal. PR18-HPLC RT: 5,02 minuty).
Příklad 2
4-(6-Fluor-2,3-dihydromdol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
K 6-fluorindolinu (274 mg, 2,0 mmol) v suchém izopropylalkoholu (10 ml) se přidá 4-chlor-
6,7-dimethoxychinazolin (225 mg, 1,0 mmol). Vzniklá směs se 16 hodin pod atmosférou plynného dusíku zahřívá ke zpětnému toku, načež se zní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a 1M hydroxid sodný. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek (535 mg) se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 80% ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 4-(6-fluor-2,3dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin ve formě volné báze (293 mg) (GC/MS: 325 (M*); LC-MS: 326 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 4,37 minuty).
Aby se získaný produkt převedl na hydrochloridovou sůl, rozpustí se 293 mg získané volné báze v minimálním objemu směsi chloroformu a diethyletheru a ke vzniklému roztoku se za míchání přikape 1M roztok chlorovodíku v diethyletheru (1,0 ml). Vysrážená žlutá hydrochloridová sůl se oddělí filtrací, promyje suchým diethyletherem a petroletherem a vysuší za vakua do konstantní hmotnosti (310 mg, teplota tání 220 °C (za rozkladu)).
Příklad 3
4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
K hydrochloridu 6-chlorindolinu (100 mg, 0,526 mmol) a pyridinu (0,957 mmol, 77 μΐ) v suchém izopropylalkoholu (8 ml) se přidá 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (107 mg, 0,478 mmol). Výsledná směs se pod atmosférou suchého dusíku 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a
-27CZ 288955 B6
1M hydroxid sodný. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek (171 mg) se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 80% ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin ve formě volné báze (148 mg) (teplota tání: 229 až 230 °C; LC-MS: 342 (MlT); anal. RP18-HPLC RT: 4,38 minuty)
Příklad 4
4-(2,3-Dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 2 se zindolinu (2 ekvivalenty) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalntu) v izopropylalkoholu vyrobí v 94% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 162 až 163 °C (LC-MS: 308 (MlT); RP18-HPLC RT: 4,11 minuty).
Příklad 5
6.7- Dimethoxy-4-(2-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 2-methylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu vyrobí v 91 % výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 154 až 156,5 °C (GC-MS: 321 (M+); RP18-HPLC RT: 4,93 minuty).
Příklad 6
4-(4-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 2 se z 4-chlorindolinu (2 ekvivalenty) a 4-chlor-6,7dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu vyrobí v 92% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 172 až 179 °C (za rozkladu) (LC-MS: 342 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,60 minuty).
Příklad 7
4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 2 se z 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (2 ekvivalenty) a 4-chlor-
6.7- dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu vyrobí v 91 % výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 130 až 131 °C (LC-MS: 322 (MH); anal. RP18HPLC RT: 4,08 minuty).
Příklad 8
6,7-Dimethoxy-4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-chinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 2 se z 6-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu (2 ekvivalenty) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu vyrobí v 94% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 147 až 148 °C (LC-MS: 336 (MlT); anal. RP18HPLCRT: 4,51 minuty).
-28CZ 288955 B6
Příklad 9
6.7- Dimethoxy-5-(7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)chinazolin
Způsobem popsaným v příkladu 2 se z 6-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu (2 ekvivalenty) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu vyrobí v 66% výtěžku (po překrystalování z chloroformu a hexanu) sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 184 až 185 °C (LC-MS: 390 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 5,10 minuty).
Příklad 10
4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-diethoxychinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 6-chlorindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-diethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu vyrobí v 99% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 159 až 163 °C (GC-MS: 369 (MH+); anal. RP18HPLC RT: 5,25 minuty).
Příklad 11
7-Butoxy-4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxychinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 6-chlorindolinu (1,1 ekvivalentu) a 7butoxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu vyrobí v 43% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 126 až 132 °C (GC-MS: 383 (M+); anal. RP18-HPLC RT: 6,22 minuty).
Příklad 12
Hydrochlorid 6,7-dimethoxy-4-(6-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolinu
Způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 6-methylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu vyrobí v 88% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu ve formě volné báze. Způsobem popsaným v příkladu 2 se z přečištěné volné báze získá hydrochloridová sůl o teplotě tání 231 až 232 °C (LC-MS: 322 (MHk); anal. RP18HPLC RT: 4,32 minuty).
Příklad 13
6.7- Dimethoxy-4-(4-methy 1-2,3-dihydroindol-1 -yl)chinazolin
Způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 4-methylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu 94% výtěžku získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 174 až 175 °C (LC-MS: 322 (ΜΗ1-); anal. RP18-HPLC RT: 4,85 minuty).
-29CZ 288955 B6
Příklady 14 a 15
6,7-Dimethoxy-4-(cis-2,3-dÍmethyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-chinazolin a 6,7-dimethoxy-4(trans-2,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se ze směsi cis- a trans-2,3-dimethylindolinu (1,1 ekvivalentu) dostupné na trhu a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu a následnou chromatografií na silikagelu za použití 55 až 65% ethylacetátu v hexanech získá cis-izomer v 65% výtěžku o teplotě tání 174 až 175 °C (LC-MS: 336 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 5,15 minuty) a v 15% výtěžku trans-izomer (LC-MS: 336 (MHť); anal. RP18-HPLC RT: 4,83 min).
Příklad 16
Hydrochlorid 4-(6-Jod-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolinu
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 6-jodindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá volná báze titulního produktu v 78% výtěžku. Tato volná báze se přečistí a způsobem popsaným v příkladu 2 převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání nad 230 °C (GC/MS: 433 (M+); anal. RP18-HPLC RT: 5,20 minuty).
Příklad 17
4-(5-Fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 5-fluorindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu v 81% výtěžku získá sloučenina uvedená v nadpise o teplotě tání 190 až 191 °C (LC-MS: 326 (MH+); anal. RP18HPLC RT: 4,40 minuty).
Příklad 18
4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7,8-trimethoxychinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 6-chlorindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7,8-trimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu ve 20% výtěžku získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 139 až 143 °C (GC/MS 371 (M+); anal. RP18-HPLC RT: 4,70 minuty).
Příklad 19
Hydrochlorid 4-(6-benzyloxy-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolinu
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 6-benzyloxyindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu v 80% výtěžku získá volná báze titulní sloučeniny. Tato volná báze se přečistí a způsobem popsaným v příkladu 2 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu o teplotě tání 249 až 250 (za rozkladu) (LC-MS: 414 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 5,01 minuty).
-30CZ 288955 B6
Příklad 20
Hydrochlorid 6,7-dimethoxy-4-(6-methoxy-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolinu
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 6-methoxyindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu v 91% výtěžku získá volná báze titulní sloučeniny. Tato volná báze se přečistí a způsobem popsaným v příkladu 2 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu o teplotě tání 246 až 247 (za rozkladu) (LC-MS: 338 (MH’); anal. RP18-HPLC RT: 4,27 minuty).
Příklad 21
Hydrochlorid 4-(6-Brom-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolinu
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 6-bromindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu v 88% výtěžku získá volná báze titulní sloučeniny. Tato volná báze se přečistí a způsobem popsaným v příkladu 2 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu o teplotě tání 245 až 248 (za rozkladu) (LC-MS: 386, 388 (MH*); anal. RP18-HPLC RT: 4,95 minuty).
Příklad 22
4-(5-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 5-chlorindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu v 92% výtěžku získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 190 až 191 °C (za rozkladu) (GC/MS: 3,41 (M+); anal. RP18-HPLC RT: 4,58 minuty).
Příklad 23
6,7-Dimethoxy-4-(5-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 5-methylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 94% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 180 až 181 °C (GC/MS: 321 (M*); anal. RP18HPLC RT: 4,37 minuty).
Příklad 24
Methylester l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Methylester DL-indolin-2-karboxylové kyseliny (0,806 g, 4,55 mmol) a pyridin (0,236 ml, 4,51 mmol) se přidá roztoku 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,01 g, 4,50 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Výsledná směs se 4,5 hodiny zahřívá na 80 °C. Následným extrakčním zpracováním reakční směsi a mžikovou chromatografií, jak je to popsáno v příkladu 1 se v 87% výtěžku izoluje sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 186 až 189,5 °C (LC-MS: 366 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 4,28 minuty).
-31CZ 288955 B6
Příklad 25
4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-l-yl)-6-methoxychinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2 se z 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (2 ekvivalenty) a 4-chlor-6-methoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v ethanolu se v 59% výtěžku získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 98 °C (LC-MS: 292 (ΜΗ*)).
Příklad 26
6.7- Dimethoxy-4-(6-nitro-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 6-nitroindolinu (1 ekvivalent) a 4-chlor-
6.7- dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 91% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 275 °C (za rozkladu) (GC-MS: 352 (M+); anal. RP18-HPLC RT: 4,30 minuty).
Příklad 27
Hydrochloridová sůl 4-(6-brom-5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychmazolinu
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 5-fluor-6-bromindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 68% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 258 °C (za rozkladu) (LC-MS: 404, 406 (MlT); anal. RP18-HPLC RT: 5,06 minuty).
Příklad 28
6.7- Dimethoxy-4-(7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 24 se z 7-methylindolinu (1 ekvivalent), pyridinu (2 ekvivalenty) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v dimethylformamidu získá v 65% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 146 až 147 °C (GCMS: 321 (M+); anal. RP18-HPLC RT: 4,42 minuty).
Příklad 29 [ l-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-l H-indol-2-yl]methanol
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 2-hydroxymethylindolinu (1 ekvivalent) a4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 57% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 145,5 až 147 °C (LC-MS: 338 (MH+); anal. RP18HPLC RT: 4,03 minuty).
Příklad 30 l-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamin
6.7- Dimethoxy-4-(6-nitro-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin (0,50 g, 1,42 mmol, z příkladu 26) v methanolu (10 ml) a kyselina chlorovodíková (1 ml) se 18 hodin hydrogenuje za tlaku
-32CZ 288955 B6
309,15 kPa a za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (105 mg). Poté se reakční směs přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 10% izopropylalkoholu v chloroformu. Organická fáze se promyje postupně nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, 0,lM dvoj sodnou solí ethylendiamintetraoctové kyseliny a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se produkt ve formě žluté pevné látky (423 mg) o teplotě tání 215 až 217,5 °C (LC-MS: 323 (MtT); anal. RP18-HPLC RT: 3,10 minuty).
Příklad 31
4-(6-Izothiokyanato-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
K roztoku thiokarbonyldiimidazolu (90 mg, 0,505 mmol) v chloroformu (1 ml) se při 5 až 10 °C během 2 hodin přikape roztok l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-6ylaminu (163 mg, 0,506 mmol), z příkladu 30) v acetonitrilu (8 ml). Vzniklá směs se 4 hodiny míchá při 5 °C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití 1% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 115 mg izothiokyanátového produktu o teplotě tání 214 až 215 °C (GC-MS: 364 (M*); anal. RP18-HPLC RT: 5,60 minuty).
Příklad 32
6.7- Dimethoxy-4-(6-pyrrol-l-yl-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin
K l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-ylaminu (155 mg, 0,481 mmol, z příkladu 30) v ledové kyselině octové (4 ml) se přidá 1,4-dimethoxytetrahydrofuran (72,3 μΐ, 0,558 mmol). Výsledná směs se pod atmosférou suchého dusíku 4 hodiny zahřívá na 90 °C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v chloroformu a promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2*) a vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší pevný síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 50% acetonu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 71 mg 6-pyrrolylderivátu o teplotě tání 185 až 186 °C (GC-MS: 372 (M+); anal. RP18-HPLC RT: 4,60 minuty).
Příklady 33 a 34
6.7- Dimethoxy-4-(trans-oktahydroindol-l-yl)chinazolin a 6,7-dimethoxy-4-(cis-oktahydroindol-l-yl)chinazolin
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24, se z cis/trans-perhydroindolu (1,1 ekvivalentu), triethylaminu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazoiínu (1,0 ekvivalentu) v dimethylformamidu se získají sloučeniny uvedené v nadpisu. Izomery se rozdělí na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 16% trans-izomeru o teplotě tání 130 až 131 °C (LC-MS: 314 (MlT); anal. RP18-HPLC RT: 4,05 minuty) a 46% cisizomeru o teplotě tání 123 až 124 °C (LC-MS: 314 (MH4); anal. RP18-HPLC RT: 3,89 minuty).
Příklad 35
4-(6-Brom-7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
-33CZ 288955 B6
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24, se z 6-brom-7-methylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v dimethylformamidu získá v 93% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 240 až 242 °C (LC-MS: 400, 402 (MfF); anal. RP18-HPLC RT: 5,13 minuty). Způsobem popsaným v příkladu 2 se vyrobí hydrochloridová sůl titulní sloučeniny o teplotě tání 243 až 244 °C.
Příklad 36
4~(4-Brom-7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24 se z 4-brom-7-methylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v dimethylformamidu vyrobí v 70% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 223 až 225 °C (LC-MS: 400, 402 (MlT); anal. RP18-HPLC RT: 5,23 minuty).
Příklad 37
4-(6-Butyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 6-n-butylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu vyrobí v 53% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 130 až 131 °C (GC-MS: 363 (M+); anal. RP18HPLC RT: 5,41 minuty).
Příklad 38
6,7-Dimethoxy-4-(6-fenyl-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 6-fenylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 61% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 175 až 177 °C (GC-MS: 383 (M+); anal. RP18HPLC RT: 6,03 minuty).
Příklad 39
5-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-[l,3]dioxolo[4,5-f]indol
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 6,7-dihydro-5H-[l,3]dioxolo[4,5f] indolu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 93% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 225 až 228 °C (za rozkladu) (LC-MS: 352 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 3,91 minuty).
Příklad 40
4-(6-Izopropyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 6-izopropylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 43% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 128 až 129 °C (LC-MS: 350 (MfT); anal. RP18HPLC RT: 5,51 minuty).
-34CZ 288955 B6
Příklad 41
6,7-Dimethoxy-4-(6-propyl-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 6-propylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 43% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 140 až 141 °C (LC-MS: 350 (MH); anal. RP18HPLC RT: 5,73 minuty).
Příklad 42
4-(6-Azido-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
K l-(6,7-dimethoxychinazolm-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-ylaminu (104 mg, 0,323 mmol, z příkladu 30) v 80% vodné kyselině octové (8 ml) se při 5 °C přidá dusitan sodný (35 mg, 0,35 mmol) ve vodě (200 μΐ). Výsledná směs se 10 minut míchá při 5 °C, přidá se k ní azid sodný (22 mg, 0,34 mmol) ve vodě (200 μΐ), vzniklá směs se nechá zahřát na 22 °C, 1 hodinu míchá, načež se z ní lyofilizací odstraní rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2*) a vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší pevným síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 72 mg azidu o teplotě tání 184 až 186 °C (za rozkladu) (LC-MS: 349 (MFf); anal. RP18-HPLC RT: 4,70 minuty).
Příklad 43 [ 1 -(6,7-Dimethoxychinazolin-4-y l)-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl]-( 1 -methylheptyl)amin
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z [2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-(lmethylheptyl)aminu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 96% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 62 až 63 °C (GC-MS: 343 (M+); anal. RP18-HPLC RT: 6,91 minuty).
Příklad 44
Methansulfonátová sůl 6,7-dimethoxy-4-(5-methoxy-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolinu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 5-methoxyindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 95% výtěžku volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu. Po následné chromatografii na sloupci silikagelu za použití 45% acetonu v hexanech, jako elučního činidla, se volná báze rozpustí v minimálním objemu dichlormethanu a vzniklý roztok se smísí s 1 ekvivalentem methansulfonové kyseliny v dichlormethanu. Výsledný roztok se poté zředí několikanásobným objemem etheru, čímž se vysráží methanusulfonátová sůl, která se oddělí filtrací a vysuší za vakua (teplota tání 285 až 292 °C (za rozkladu); LC-MS: 338 (Mtf); anal. RP18-HPLC RT: 3,82 minuty).
Příklad 45
4-(5-Benzyloxy-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
-35CŽ 288955 B6
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 5-benzyloxyindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 90% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 181 až 182 °C (LC-MS: 415 (MFT); anal. RP18HPLC RT: 4,78 minuty).
Příklad 46
6,7-Dimethoxy-4-(6-pyrrolidin-l-yl)-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin
K. l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-ylaminu (103 mg, 0,320 mmol, z příkladu 30) v dimethylformamidu (4 ml) se přidá 1,4-dibrombutan (42 μΐ, 0,352 mmol) a pyridin (34 μΐ, 0,64 mmol). Výsledná směs se 36 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 110 °C a zředí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Zředěný roztok se extrahuje směsí ethylacetátu a diethylethereru v poměru 1:1. Organická fáze se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 4% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 20 mg sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 198 až 205 °C (za rozkladu) (GC-MS: 376 (M+); anal. RP18-HPLC RT: 5,05 minuty).
Příklad 47
Methansulfonátová sůl 4-(6-chlor-5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
6-Chlor-5-fluorindolin (157 mg, 0,915 mmol), pyridin (48 μΐ) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (210 mg, 0,895 mmol) v N-methylpyrrolidin-2-onu (2 ml) se 36 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 120 °C. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze se promyje několikrát vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití 40% acetonu v hexanech, jako elučního činidla. Získaný produkt (90 mg) se způsobem popsaným v příkladu 44 převede na methansulfonátovou sůl o teplotě tání 261 až 264 °C (LC-MS: 360 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 4,31 minuty).
Příklad 48
Methansulfonát l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-olu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 5-hydroxyindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4— chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 90% výtěžku volná báze, která se způsobem popsaným v příkladu 44 převede na methansulfonátovou sůl o teplotě tání 245 až 250 °C (za rozkladu) (LC-MS: 324 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 2,76 minuty).
Příklad 49
Methansulfonátová sůl l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-6-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-5olu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (konverze na methansulfonátovou sůl se provede způsobem popsaným v příkladu 44) se z 5-hydroxy-6-methylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 45% výtěžku
-36CZ 288955 B6 požadovaný produkt. Volná báze má teplotu tání 230 °C. Sůl má teplotu tání 290 °C (za rozkladu) a LC-MS: 338 (MlT); anal. RP18-HPLC RT: 3,11 minuty).
Příklad 50
Methansulfonátová sůl 4-(6,7-Dimethyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolinu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 47 (konverze na methansulfonátovou sůl se provede způsobem popsaným v příkladu 44) se z 6,7-dimethylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v N-methylpyrrolidin-2-onu získá v 92% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 232 až 237 °C (GC-MS: 335 (M ); anal. RP18-HPLC RT: 4,44 minuty).
Příklad 51
Methansulfonátová sůl l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepinu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 47 (konverze na methansulfonátovou sůl se provede způsobem popsaným v příkladu 44) se z 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v N-methylpyrrolidinonu získá v 92% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 218 až 318,6 °C (LC-MS: 336 (MFT); anal. RP18-HPLC RT: 4,46 minuty).
Příklad 52
6,7-Dimethoxy-4-(5-nitro-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 47, se z 5-nitroindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v N-methylpyrrolidinonu izoluje ve 42% výtěžku titulní adukt o teplotě tání 245 až 249 °C (za rozkladu) (LC-MS: 353 (MH4-); anal. RP18-HPLC RT: 3,95 minuty).
Příklad 53
4-(5-Azido-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
Roztok l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylaminu (155 mg,
0,481 mmol, z příkladu 83 ve formě volné báze) v 80% vodné kyselině octové (10 ml) se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 32. Získá se ve 47% výtěžku azidový derivát o teplotě tání 159 až 165 °C (za rozkladu) /LC-MS: 349 (MH^); anal. RP18-HPLC RT: 4,93 minuty).
Příklad 54
Methansulfonát 6-chlor-l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-olu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (konverze na methansulfonátovou sůl se provede způsobem popsaným v příkladu 44) se z 6-chlor-5—hydroxyindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 49% výtěžku
-37CZ 288955 B6 požadovaný produkt o teplotě tání 268 až 275 °C (LC-MS: 358 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 3,45 minuty).
Příklad 55
Methansulfonátová sůl l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-7-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-5olu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (konverze na methansulfonátovou sůl se provede způsobem popsaným v přfldadu 44) se 5-hydroxy-7-methylindolinu (1,1 ekvivalentu) a
4- chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 73% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 145 až 146 °C (za rozkladu) (LC-MS: 338 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 3,20 minuty).
Příklad 56
Hydrochloridová sůl l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-6,7-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-
5- olu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 47 (konverze na hydrochloridovou sůl se provede způsobem popsaným v příkladu 2) se z 5-hydroxy-6,7-dimethylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4— chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v N-methylpyrrolidinonu získá v 40% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 207 až 209 °C (za rozkladu) (LC-MS: 352 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 3,48 minuty).
Příklad 57
Acetátová sůl 4-(5,7-dichlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethyoxychinazolinu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 47, se z 5,7-dichlorindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v N-methylpyrrolidonu získá v 16% výtěžku požadovaný produkt. Titulní produkt se izoluje preparativní chromatografií RP(C18)HPLC za použití gradientu 10 až 60% acetonitril/pH 4,5, 50mM octan amonný a následnou lyofilizací ve formě acetátové soli (teplota tání: 228 až 232,5 °C; LC-MS: 376 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 5,20 minuty).
Příklad 58
4-(6-chlor-5-nitro-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 47, se z 6-chlor-5-nitroindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v N-methylpyrrolidonu získá v 24% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 276 až 278 °C (LC-MS: 387 (MlT); anal. RP18-HPLC RT: 4,48 minuty).
Příklad 59
Hydrochloridová sůl 6-chlor-l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-l H-indol-5ylaminu
-38CZ 288955 B6
K 4-(6-chlor-5-nitro-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolinu (150 mg, 0,386 mmol, z příkladu 58) v tetrahydrofuranu (5 ml) a 10% palladiu na uhlí (21 mg) se při 40 °C během 20 minut přikape monohydrát dihydrogenfosfomanu sodného (NaH2PO2.H2O; 490 mg, 3,86 mmol) ve vodě (0,5 ml). Výsledná směs se míchá 5 hodin při 40 °C, načež se z ní filtrací přes celit odstraní katalyzátor a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10% izopropylalkoholu v chloroformu, vzniklý roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 121 mg (90 %) produktu, který se způsobem popsaným v příkladu 2 převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 223 až 228 °C (LC-MS: 357 (MÍT); anal. RP18-HPLC RT: 3,68 minuty).
Příklad 60
4-(4-Brom-7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-methoxychinazolin
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 4-brom-7-methylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-7-methoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 69% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 134 až 135 °C (LC-MS: 370, 372 (MH*); anal. RP18-HPLC RT: 5,60 minuty).
Příklad 61
Hydrochloridová sůl 4-(6-brom-7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-methoxychinazolinu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (konverze na hydrochloridovou sůl se provede způsobem popsaným v příkladu 2) se 6-brom-7-methylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-7methoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá ve 49% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 200 až 295 °C (za rozkladu) (LC-MS: 370, 372 (MlT); anal. RP18-HPLC RT: 5,76 minuty).
Příklad 62
7-Methoxy-4-(7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 7-methylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4chlor-7-methoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 79% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 157 až 160 °C (za rozkladu). (LC-MS: 292 (MPf); anal. RP18-HPLC RT: 4,30 minuty).
Příklad 63
Hydrochloridová sůl 4-(6-brom-5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-methoxychinazolinu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (konverze na hydrochloridovou sůl se provede způsobem popsaným v příkladu 2) se 6-brom-5-fluorindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-7methoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá ve 74% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 252 až 252 °C (LC-MS: 274, 376 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 5,26 minuty).
-39CZ 288955 B6
Příklad 64
Hydrochloridová sůl 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-methoxychinazolinu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (konverze na hydrochloridovou sůl se provede způsobem popsaným v příkladu 2) se z 6-chlorindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-7methoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá ve 82% výtěžku požadovaná sůl o teplotě tání 232 až 233 °C (LC-MS: 312 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 5,68 minuty). Volná báze má teplotu tání 140 až 141 °C.
Příklad 65
4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-7-ol
4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-7-methoxychinazolin (7,596 g, 24,4 mmol; volná báze z příkladu 64) se v několika dávkách během 5 minut při 170 °C přidá k roztavenému hydrochloridu pyridinu (85 g). Reakční směs se v uzavřené nádobě 75 minut zahřívá a poté nalije do směsi ledu a vody (asi 600 ml). Vyloučená pevná látka se odfiltruje a rozpustí v 10 % izopropylalkoholu v chloroformu. Organický roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší pevný síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 3,14 g produktu o teplotě tání 270 až 280 °C (za rozkladu) (LC-MS: 298 (MFT); anal. RP18-HPLC RT: 4,00 minuty).
Příklad 66
Hydrochloridová sůl 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinu
Ke 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-7-olu (125 mg, 0,42 mmol, z příkladu 65) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá voda (50 μΐ), pevný uhličitan draselný (116 mg, 0,84 mmol) a pentahydrát tetramethylamoniumhydroxidu (15 mg, 0,08 mmol) a poté 2-bromethylmethylether (43 μΐ, 0,46 mmol). Výsledná směs se míchá 24 hodin pod atmosférou dusíku při 50 °C, načež se k ní přidá další alikvot (43 μΐ) 2-bromethylmethyletheru. V míchání při 50 °C se pokračuje dalších 36 hodin. Poté se reakční směs podrobí extrakčnímu zpracování a chromatografickému přečištění způsobem popsaným v příkladu 1 a získaný produkt se postupem podle příkladu 2 převede na hydrochloridovou sůl (92 mg, 61 %) o teplotě tání 213až216°C(za rozkladu) (LC-MS: 356 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 4,73 minuty).
Příklad 67
Hydrochloridová sůl 2-[4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-chinazolin-7-yloxy)ethanolu
Ke 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-7-olu (125 mg, 0,42 mmol, z příkladu 65) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá voda (50 μΐ), pevný uhličitan draselný (116 mg, 0,84 mmol) a pentahydrát tetramethylamoniumhydroxidu (15 mg, 0,08 mmol) a poté 2-bromethanol (39 μΐ, 0,46 mmol). Výsledná směs se míchá 24 hodin pod atmosférou dusíku při 50 °C, načež se k ní ve 24 hodinových intervalech přidávají další alikvoty (3 x 20 μΐ) 2-bromethanolu. Poté se reakční směs podrobí extrakčnímu zpracování a chromatografickému přečištění způsobem popsaným v příkladu 1 a získaný produkt se postupem podle příkladu 2 převede na hydrochloridovou sůl (76 mg, 53 %) o teplotě tání 215 až 217 °C (LC-MS: 342 (MlT); anal. RP18-HPLC RT: 4,09 minuty).
-40CZ 288955 B6
Příklad 68
Hydrochloridová sůl 3-[4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-chinazolin-7-yloxypropan-l-olu
Ke 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-7-olu (125 mg, 0,42 mmol, z příkladu 65) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá voda (50 μΐ), pevný uhličitan draselný (116 mg, 0,84 mmol) a pentahydrát tetramethylamoniumhydroxidu (15 mg, 0,08 mmol) a poté 3-brompropanol (43 μΐ, 0,46 mmol). Výsledná směs se míchá 24 hodin pod atmosférou dusíku při 50 °C, načež se k ní přidá další alikvot (11 μΐ) 3-brompropanolu. V míchání při 50 °C se pokračuje dalších 24 hodin. Poté se reakční směs podrobí extrakčnímu zpracování a chromatografickému přečištění způsobem popsaným v příkladu 1 a získaný produkt se postupem podle příkladu 2 převede na hydrochloridovou sůl (119 mg, 70 %) o teplotě tání 211 až 223 °C (za rozkladu) (LC-MS: 356 (MFF); anal. RP18-HPLC RT: 4,40 minuty). Volná báze má teplotu tání 137 až 138 °C
Příklady 69 a 70
4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yI)chinazolin-6,7-diol a 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-
6-methoxychinazolin-7-ol
4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin (1,00 g, 2,93 mmol, z příkladu 3) se při 170 °C přidá k roztavenému pyridiniumchloridu (10,13 g, 88 mmol). Reakční směs se 0,5 až 1,0 hodiny míchá při 170 °C (dokud analýza RP-HPLC neukáže, že v reakční směsi je přítomno méně než 5 % výchozí látky) a poté nalije do směsi ledu a vody (110 ml). Vyloučená oranžová pevná látka se shromáždí filtrací, při 40 °C za vakua se z ní azeotropickou destilací s acetonitrilem odstraní voda. Získaná pevná látka se rozpustí v 15% izopropylalkoholu v chloroformu (75 ml) a výsledný roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2*). Organická fáze se vysuší pevným síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek (asi 800 mg) se trituruje s chloroformem (60 ml) a vzniklá suspenze se přefiltruje, čímž se oddělí 6,7-diol (asi 200 mg, o 94% čistotě) o teplotě tání 200 °C (za rozkladu) (LC-MS: 314 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 4,07 minuty), kterého se použije bez dalšího přečištění. Filtrát se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití 40 až 80 % acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se asi 550 mg čistého 6methoxychinazolin-7-olového produktu o teplotě tání 175 °C (za rozkladu) (LC-MS: 328 (MH*); anal. RP18-HPLC RT: 4,07 minuty).
Příklad 71
Methansulfonátová sůl 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinu
4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxychinazolin-7-ol (100 mg, 0,305 mmol; z příkladu 70) se způsobem popsaným v příkladu 66 nechá reagovat s 2-bromethylmethyletherem a podrobí zpracování podle příkladu 1. Získá se 53 mg produktu, který se způsobem popsaným v příkladu 44 převede na methansulfonátovou sůl (teplota tání 248 °C (za rozkladu); LC-MS: 386 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 4,56 minuty).
Příklad 72
Methansulfonátová sůl 4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolinu
-41CZ 288955 B6
Ke 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-6,7-diolu (250 mg, 0,797 mmol, z příkladu 69) rozpuštěnému v dimethylformamidu (4 ml) se přidá voda (50 μΐ), pevný uhličitan draselný (399 mg, 2,39 mmol) a pentahydrát tetramethylamoniumhydroxidu (15 mg, 0,08 mmol) a poté 2bromethylmethylether (225 μΐ, 2,39 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin pod atmosférou dusíku při 50 °C a poté podrobí zpracování podle příkladu 1. Získá se 131 mg produktu, který se způsobem popsaným v příkladu 44 převede na methansulfonátovou sůl o teplotě tání 185 °C (za rozkladu) LC-MS: 430 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 4,68 minuty).
Příklady 73 a 74
Ethylester [4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxychinazolin-7-yloxy]octové kyseliny a lithná sůl [4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxychinazolin-7-yloxy]octové kyseliny
K 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxychinazolin-7-olu (128 mg, 0,333 mmol, z příkladu 70) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá terč, butoxid draselný (0,381 ml l,0M v tetrahydrofúranu) a po několika minutách ethyl-2-bromacetát (37 μΐ, 0,420 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při 20 °C a poté rozdělí mezi chloroform a 5% vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem sodný roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překiystaluje ze směsi chloroformu a hexanu. Získá se 30 mg esteru ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 175 až 176 °C (GC-MS: 413 (M+); anal. RP18-HPLC RT: 5,34 minuty).
Matečný louh se rozpustí v methanolu (6 ml) a k methanolickému roztoku se přidá voda (3 ml) a hydroxid lithný (30 mg, 0,666 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, za sníženého tlaku zkoncentruje na asi 65 % původního objemu. Vodná fáze se promyje diethyletherem, pH vodné fáze se kyselinou octovou nastaví na 3,5 a okyselená směs se ochladí na 4 °C. Vyloučená produkt, volná kyselina, (73 mg) se nechá reagovat s 1,00 ekvivalentu hydroxidu lithného v methanolu a reakční směs se zředí diethyletherem, čímž se získá lithná sůl o teplotě tání 240 až 255 °C (za rozkladu) (NEG-FAB: 390 (M-HJ; anal. RP18-HPLC RT: 3,00 minuty).
Příklad 75
Methansulfonátová sůl 2-[4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxychinazolin-7-yloxy]ethanolu
Ke 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxychinazolin-7-olu (271 mg, 0,828 mmol, z příkladu 70) v dimethylformamidu (3 ml) se přidá pentahydrát tetramethylamoniumhydroxidu (75 mg, 0,305 mmol), pevný uhličitan draselný (171 mg, 1,24 mmol) a voda (50 μΐ) a poté 2bromethanol (79 μΐ, 1,11 mmol). Reakční směs se míchá při 50 °C a každý den se k ní přidává další 2-bromethanol (1,0 ekvivalentu). Po 4 dnech se reakční směs rozdělí mezi chloroform a vodný roztok chloridu sodného. Organická fáze se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem sodným, přefiltruje a filtrát s zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití 40 % acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 269 mg (87 %) volné báze o teplotě tání 205 až 206 °C, která se způsobem popsaným v příkladu 2 převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 190 až 204 °C (za rozkladu). Alternativně se volná báze způsobem popsaným v příkladu 44 převede na methanusulfonátovou sůl o teplotě tání 233 až 237 °C (za rozkladu) (LC-MS: 372 (MřE); anal. RP18-HPLC RT: 3,90 minuty).
-42CZ 288955 B6
Příklad 76
Bis(methansulfonátová) sůl 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxy-7-(2-morfolin-4ylethoxy)chinazolin
K míchanému roztoku 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxychinazolin-7-olu (200 mg, 0,610 mmol, z příkladu 70) a trifenylfosfínu (160 mg, 0,610 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml) se pod atmosférou dusíku během 10 minut při 0 °C přikape diethylazodikarboxylát (106 μΐ, 0,671 mmol) a poté roztok 4-(2-hydroxyethyl)morfolinu (81 μΐ, 0,671 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (0,8 ml). Reakční směs se nechá zahřát na 20 °C, 16 hodin míchá, rozloží vodou (20 μΐ) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití nejprve 45% acetonu v dichlormethanu a poté 10% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě volné báze (180 mg), která se rozpustí v dichlormethanu. K dichlormethanovému roztoku se přidá methansulfonové kyselina (2,0 ekvivalentu), čímž se vyloučí bis(methansulfonátová) sůl o teplotě tání 150 až 158 °C (za rozkladu) (LC-MS: 441 (MtT); anal. RP18-HPLC RT: 3,76 minuty).
Příklad 77
Bis(methansulfonátová) sůl 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-(2-imidazol-l-ylethoxy)-6methoxychinazolinu
Způsobem popsaným v příkladu 76 se z 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxychinazolin-7-olu a N-(2-hydroxyethyl)imidazolu (1,1 ekvivalentu) získá v 50% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 162 až 168 °C (za rozkladu) LC-MS: 422 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 3,94 minuty).
Příklad 78
Methansulfonátová sůl l-[4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxychinazolin-7-yloxy]3-methoxypropan-2-olu
Ke 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxychinazolin-7-olu (125 mg, 0,381 mmol, z příkladu 70) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá tetramethylamoniumhydroxidpentahydrát (15 mg, 0,076 mmol), pevný uhličitan draselný (79 mg, 0,572 mmol) a voda (50 μΐ). Ke vzniklé směsi se každý den přidává methylglycidylether (37 μΐ, 0,42 mmol). Směs se míchá při 50 °C a každý den se k přidává další methylglycidylether (vždy 0,5 ekvivalentu). Po 4 dnech se reakční směs rozdělí mezi chloroform a vodný roztok chloridu sodného. Organická fáze se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií za použití 245% —> 40% acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se volná báze (56 %) o teplotě tání 89 až 90 °C, která se způsobem popsaným v příkladu 44 převede na methansulfonátovou sůl o teplotě tání 180 až 187 °C (za rozkladu) (LCMS: 416(MH+); anal. RP18-HPLC RT: 3,81 minuty).
Příklad 79
Methansulfonátová sůl 2-[4-(6-chIor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxychinazolin-7-yloxy]propanolu
Ke 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxychinazolin-7-olu (328 mg, 1,0 mmol, z příkladu 70) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá tetramethylamoniumhydroxidpentahydrát
-43CZ 288955 B6 (27 mg, 0,2 mmol), pevný uhličitan draselný (276 mg, 2,0 mmol) a voda (50 μΐ). Ke vzniklé směsi se poté přidá 3-brompropanol (90 μΐ, 1, mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při 50 °C, podrobí extrakčnímu zpracování a extrakt se chromatografuje na silikagelu za použití 55% acetonu v hexanech, jako elučního činidla. Získaná volná báze o teplotě tání 152 až 153 °C se způsobem popsaným v příkladu 78 převede na sůl (84%) o teplotě tání 195 až 205 °C (za rozkladu) (LC-MS: 386 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 3,95 minuty).
Příklad 80 [4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7,8-dihydro-[l,4]dioxino[2,3-g]chinazolin-7-yl]methanol
K 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chmazolin-6,7-diolu (99 mg, 0,316 mmol, z příkladu 69) rozpouštěnému v dimethylformamidu (2 ml) se přidá voda (100 μΐ), pevný uhličitan draselný (65 mg, 0,473 mmol) a tetramethylamoniumhydroxidpentahydrát (11 mg, 0,06 mmol) a poté epibromhydrin (28 μΐ, 0,331 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin pod atmosféroudusíku při 50 °C a podobně jako v příkladu 78 podrobí extračnímu zpracování a chromatografii na silikagelu za použití 20% acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se produkt (11 %) o teplotě tání 219 až 222 °C (za rozkladu) (LC-MS: 370 (MlT); anal. RP18-HPLC RT: 3,98 minuty).
Příklad 81
Hydrochloridová sůl 4-(6-brom-5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolinu
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 6-brom-5-fluorindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 78% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu (volná báze o teplotě tání 146 až 148 °C) (hydrochloridová sůl o teplotě tání: 215 až 223 °C (za rozkladu); LC-MS: 492, 494 (MřC); anal. RP18-HPLC RT: 4,64 minuty).
Příklad 82
Hydrochloridová sůl 4-(6-Brom-5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinu
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 6-brom-5-fluorindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinu (1,0 ekvivalentu) v izopropylalkoholu získá v 58% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu (volná báze o teplotě tání 150 až 150,5 °C) (hydrochloridová sůl o teplotě tání: 243 až 251 °C (za rozkladu); LC-MS: 448,450 (MH*); anal. RP18-HPLC RT: 4,79 minuty).
Příklad 83
Hydrochloridová sůl l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-l H-indol-5-ylaminu (5-Nitroindolin-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin (412 mg, 1,17 mmol) získaný podle příkladu 52 ve směsi methanolu (10 ml), kyseliny octové (20 ml) a 11,7M kyseliny chlorovodíkové (2 ml) se 24 hodin hydrogenuje za tlaku vodíku 343,5 kPa a za přítomnosti 10% palladia na uhlí (200 mg). Reakční směs se podrobí dalšímu zpracování způsobem popsaným v příkladu 30. Chromatografií
-44CZ 288955 B6 na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, se získá produkt (91 %, 372 mg), který se způsobem popsaným v příkladu 2 převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 277 až 280 °C (za rozkladu) (LC-MS: 323 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 2,74 minuty).
Příklad 84
Lithná sůl l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yI)-2,3-dihydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
K methylesteru l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny (500 mg, 1,37 mmol, z příkladu 24) v methanolu (8 ml) ve vodě (4 ml) se přidá hydroxid lithný (56 mg, 1,37 mmol). Reakční roztok se krátce zahřívá ke zpětnému toku (asi 5 minut), ochladí na 20 °C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se lithná sůl kyseliny (FAB-MS: 352 (MH'); anal. RP18-HPLC RT: 2,53 minuty).
Příklad 85
N-[l-(6,7-Dimethoxychinazolin—4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]acetamid
K. l-(6,7-dimethoxychinazolin—4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-ylaminu (99 mg, 0,307 mmol, z příkladu 30) a pyridinu (32 μΐ, 0,620 mmol) v chloroformu (5 ml) se přidá acetylchlorid (33 μΐ, 0,455 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zředí chloroformem (15 ml). Organický roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší pevný síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 77 mg produktu o teplotě tání 223 až 229 °C (za rozkladu) (GC-MS: 364 (MFT); anal. RP18-HPLC RT: 3,42 minuty).
Příklad 86
N-[l-(6,7-Dimethoxychinazolin—4-yl)-2,3-dihydro-lH-mdol-6-yl]-2,2,2-trifluoracetamid
K l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-ylaminu (119 mg, 0,369 mmol, z příkladu 30) a pyridinu (42 μΐ, 0,76 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá trifluoracetanhydrid (112 μΐ, 0,79 mmol). Reakční směs se míchá 6 hodin při 20 °C a rozloží vodou (5 ml). Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší pevným síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 3% methanolu v chloroformu, jak elučního činidla. Získá se 109 mg produktu o teplotě tání 240 °C (za rozkladu) (GC-MS: 418 (M+); anal. RP18-HPLC RT: 4,20 minuty).
Příklad 87
N-[l-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]acetamid
K l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylaminu (102 mg, 0,316 mmol, volná báze z příkladu 83) a 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (51,2 mg, 0,42 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá acetanhydrid (88 μΐ, 0,93 mmol). Reakční směs se míchá
7,5 hodiny při 20 °C, načež se rozloží vodou (5 ml). Vodná směs se míchá 30 minut a zředí chloroformem (15 ml). Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší pevným síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za
-45CZ 288955 B6 sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 3,5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 53 mg požadovaného produktu o teplotě tání nad 250 °C (za rozkladu) (LC-MS: 365 (MH); anal. RP18-HPLC RT: 2,79 minuty).
Příklad 88
N-[ l-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-l H-indol-5-yl]formamid
Kyselina mravenčí (42 μΐ) se za míchání při 5 °C přidá k acetanhydridu (88 μΐ). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 20 °C, načež se k ní přidá l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydrolH-indolin-5-ylamin (102 mg, 0,316 mmol, volná báze z příkladu 83). Reakční směs se míchá
1,5 hodiny při 20 °C, načež se rozloží vodou (5 ml). Vodná směs se míchá 30 minut a zředí chloroformem (15 ml). Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší pevným síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití 4% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 66 mg požadovaného produktu o teplotě tání 239 až 244 °C (za rozkladu) (LC-MS: 351 (MH4-); anal. RP18-HPLC RT: 2,92 minuty).
Příklad 89
8-Brom-l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 47, se z 8-brom-2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzo[b]azepinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v Nmethylpyrrolidinonu získá v 58% výtěžku sloučeniny uvedená v nadpisu o teplotě tání 209 až 217 °C (LC-MS: 414, 416 (MH4); anal. RP18-HPLC RT: 5,47 minuty).
Příklad 90 l-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[b]azocin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 47, se z l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[b]azocinu (1,1 ekvivalentu) v N-methylpyrrolidinonu (1,0 ekvivalentu) v N-methylpyrrolidinonu získá v 67% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 204 až 207 °C (GC-MS: 349 (M+); anal. RP18-HPLC RT: 5,25 minuty).
Příklad 91
4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methoxychinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 6-chlorindolinu a 4-chlor-6-methoxychinazolinu získá v 77% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 243 °C (LC-MS: 312 (MH4)).
Příklad 92
4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-l-yl)-7-methoxy-6-methylsulfanyl-chinazolin
-46CZ 288955 B6
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu a 4-chlor-7methoxy-6-methyl-sulfanylchinazolinu získá v 35% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání
193 až 196 °C (LC-MS: 338 (MíT)).
Příklad 93
4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methylchinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 24, se z 6-chlorindolinu a 4-chlor-6methylchinazolinu získá v 15% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 138 až 141 °C (LCMS: 296 (MH+)).
Příklad 94
4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-methoxy-6-methylsulfanylchinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 6-chlorindolinu a 4-chlor-7-methoxy-6methylsulfanylchinazolinu získá v 18% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 210 °C (LCMS: 358 (ΜΗ4-)).
Příklad 95
4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethylchinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 24, se z 6-chlorindolinu a 4-chlor-6,7dimethylchinazolinu získá v 16% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 199 °C (LC-MS: 310 (MíT)).
Příklad 96
7-Chlor-4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin
Podobným způsobem, jaký jé popsán v příkladu 1, se z 6-chlorindolinu a 4,7-dichlor-6-(2methoxyethylsulfanyl)-chinazolinu získá v 38% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 104 až 106 °C (LC-MS: 406 (ΜΗ4)).
Příklad 97
7- Chlor-4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 24, se z 6-chlorindolinu a 4,7-dichlorchinazolinu získá v 50% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 189 °C (LC-MS: 316 (MřO).
Příklad 98
8- Chlor-4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin
-47CZ 288955 B6
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 24, se z 6-chlorindolinu a 4,8dichlorchinazolinu získá ve 47% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 190 °C (LC-MS:
316 (MH4)).
Příklad 99 (6-Chlor-4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-methoxychinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 6-chlorindolinu a 4,6-dichlor-7methoxychinazolinu získá v 17% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 226 °C (LC-MS: 346 (MÍT)).
Příklad 100 (7-Chlor-4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-methylsulfanylchinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 6-chlorindolinu a 4,7-dichlor-6-methylsulfanylchinazolinu získá v 15% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 167 až 168 °C (LCMS: 362 (MH*)).
Příklad 101 (4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-methylchinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 24, se z 6-chlorindolinu a 4-chlor-7methylchinazolinu získá ve 14% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 265 °C (LC-MS: 296 (MH4)).
Příklad 102 (4-(5-Brom-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl}-6,7-dimethoxychinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 5-brom-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu a 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu získá ve 4% výtěžku výtěžku požadovaný produkt (film; LCMS: 399 (MH4)).
Příklad 103
4-(7-Brom-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se ze 7-brom-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu v 11% výtěžku požadovaný produkt (film; LC-MS: 399 (MH4)).
Příklad 104
Ethylester [(4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-y)-6-methoxychinazolin-7-yl)oxy]octové kyseliny
-48CZ 288955 B6
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu a ethylesteru (4-chlor-6-methoxychinazolin-7-yloxy)octové kyseliny ve 2% výtěžku požadovaný produkt (film; LC-MS: 393 (MH+)).
Příklad 105
Ethylester [(4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-7-ethoxykarbonylmethoxychinazolin-6-yloxy]octové kyseliny
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu a ethylesteru (4-chlor-7-ethoxykarbonylmethoxychinazolin-6-yloxy)octové kyseliny získá v 19 % výtěžku požadovaný produkt (film; LC-MS: 465 (MH+)).
Příklad 106
Hydrochlorid 4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-nitrochinazolinu
4-Chlor-7-nitrochinazolin (ll,22g, 53,5 mmol) se suspenduje ve 35 ml izopropylalkoholu. Vzniklá suspenze se smísí se 6-chlorindolinem (8,25 g, 53,7 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté pomalu ochladí na teplotu místnosti. Produkt se odfiltruje a usuší přes noc na vzduchu. Získá se 13,18 g (68 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě jasně žlutého prášku o teplotě tání 230 °C (za rozkladu) (LC-MS: 327 (MH+), 329 ((M+2)H+).
Analýza pro C16H11CIN4O2.HCI: vypočteno: C 52,91, H 3,3, N 15,43, Cl 19,52 nalezeno: C 52,77, H 3,61, N 14,78, Cl 19,62
Příklad 107
Hydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-7-ylaminu
Hydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-nitrochinazolinu (2,16 g, 5,90 mmol) se suspenduje ve 250 ml ethanolu, který obsahuje 0,21 g 10% palladia na uhlí. Výsledná suspenze se smísí smravenčanem amonným (1,68 g, 26,6 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs přefiltruje přes celit a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se přefiltruje a promyje hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se překrystaluje z 50% vodného ethanolu. Výsledná pevná látka se rozpustí v methanolu, který obsahuje bezvodý chlorovodík a methanolický roztok se nalije do etheru. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrační koláč se za vakua vysuší. Získá se 0,687 g (35 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 282 až 283 °C.
Příklad 108
N-[4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-7-yl]methansulfonamid
Hydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-chinazolin-7-yl-aminu (0,155 g, 0,465 mmol) a methansulfonychlorid (0,0531 g, 0,465 mmol) a triethylamin (0,290 g, 2,87 mmol) v 5 ml chloroformu se nechají reagovat 1 hodinu při 0 °C a poté 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 50 ml vody a vodná směs se extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu. Organická vrstvy se shromáždí a promyjí 50 ml vodného roztoku chloridu sodného,
-49CZ 288955 B6 vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Žlutý zbytek (0,121 g) se přečistí chromatografií za použití zařízení Chromatotron vybaveného deskami s 2mm vrstvou silikagelu a 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá čistý produkt (0,015 g, 8,7 %) o teplotě tání 240 až 245 °C (za rozkladu).
Příklad 109
N-[4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-7-yl]-bismethansulfonamid
Hydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-chinazolin-6-ylaminu (0,1495 g, 0,449 mmol) se suspenduje v 5 ml methylendchloridu. Ke vzniklé suspenzi se přidá triethylamin (1,2 ml, 8,6 mmol), výsledná směs se ochladí na 0°C a přidá se kní methansulfonylchlorid (0,105 ml, 1,36 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a po 30 minutách se nalije do 20 ml vody. Vodná směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml). Organický extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,177 g (87 %) žluté pěny (LC-MS: 453 (MHb), 455 ((M+2)H^).
Příklad 110
N-[4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-7-yl)hydroxylamin
Hydrochlorid 4-(6-chlor-2,3dihydroindol-l-yl)-7-nitrochinazolinu (2,90 g, 7,98 mmol) se rozpustí v 700 ml methanolu. Methanolický roztok se 10 minut hydrogenuje za tlaku 0,3 MPa a za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (0,50 g). Reakční směs se přefiltruje přes celit a zředí
1,5 litru diethyletheru. Produkt se oddělí filtrací a vysuší za vakua, čímž se získá jasně žluté pevná látka (2,23 g, 80 %) o teplotě tání 262 až 263 °C (za rozkladu) (GC-MS: 313 (M'j, 315 (Nf+2)).
Analýza pro C16H13CIN4O.HCI: vypočteno: C 55,03, H 4,04, N 16,04 nalezeno: C 55,18, H 4,28, N 16,13
Příklad 111
Hydrochlorid [4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-7-yl]methylaminu
Hydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-7-ylaminu (0,104 g, 0,313 mmol) se rozpustí ve 3 ml acetonitrilu. Vzniklý roztok se smísí s 0,141 ml 37% vodného formaldehydu (1,74 mmol). K výsledné směsi se pomalu přidá natriumkyanoborhydrid (0,036 g, 0,571 mmol) a poté 0,05 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, po 30 minutách se kní přidá další formaldehyd (1,74 mmol) a natriumkyanoborhydrid (0,571 mmol). Další kyselina octová (0,05 ml) se ke směsi přidá po 30 minutách a po 1 hodině. Po 2 hodinách se reakční směs nalije do 50 ml diethyletheru. Etherový roztok se promyje IN hydroxidem sodným (3 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Získá se 0,913 žluté pevné látky, která obsahuje kyanohydroboraminové deriváty obou látek, jak monomethylované, tak dimethylované. Automatizovanou rotační chromatografií na tenké vrstvě (Chromatotron®) na deskách s 2mm vrstvou silikagelu za použití chloroformu a poté 10% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla, se získá 0,0156 g kyanohydroboraminového derivátu monomethylované látky. Tento derivát se rozpustí v 1 ml ethanolu a ethanolický roztok se smísí s 0,8 ml IN chlorovodíku v methanolu. Reakční směs se
-50CZ 288955 B6 přes noc zahřívá ke zpětnému toku a nalije do 100 ml IN hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje chloroformem (4 x 50 ml), extrakt se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Žlutý pevný zbytek se rozpustí v minimálním objemu methanolu a methanolický roztok se smísí s IN chlorovodíkem v methanolu. Ke vzniklé směsi se přidá diethylether, vysrážený produkt se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se jasně žlutá pevná látka (0,010 g, 9%) o teplotě tání 270 až 274 °C (za rozkladu) (LC-MS: 311 (MH*), 313 ((M+2)H+).
Příklad 112
Hydrochlorid [4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-7-yl]dimethylaminu
Kyanohydroboraminový derivát dimethylované látky izolovaný v příkladu 111 chromatografií za použití Chromatotronu se stejném způsobem zpracuje ethanolickým chlorovodíkem. Získá se jasně žlutá pevná látka (0,0145 g, 13 %) o teplotě tání 281 až 282 °C (za rozkladu) (LC-MS: 325 (ΜΡΓ), 327 ((M+2)H+).
Příklad 113
4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl}-6-nitrochinazolin
4-Chlor-6-nitrochinazolin (16,72 g, 79,8mmol) se suspenduje ve 250 ml izopropylalkoholu. Vzniklá suspenze se smísí s 6-chlorindolinem (12,25 g, 79,8 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, pomalu ochladí na teplotu místnosti, načež se z ní filtrací oddělí jasně žlutá práškovitá pevná látka, která se vysuší přes noc na vzduchu (12,30 g produktu). Tato látka se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku ve 100 ml chloroformu, který obsahuje 15 ml triethylaminu. Po ochlazení se suspenze přefiltruje, čímž se získá čistá sloučenina uvedená v nadpisu (5,17 g, 20 %) o teplotě tání 260 až 261 °C.
Příklad 114
N-[4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-6-yl]formamid
4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-nitrochinazolin (5,17 g, 15,8 mmol) se rozpustí v 60 ml 96% kyseliny mravenčí. Ke vzniklému roztoku se pomalu přidá dithioničitan sodný (13,78 g, 79,2 mmol), přičemž se teplota reakční směsi reguluje ledovou lázní. Po 30 minutách se asi polovina kyseliny mravenčí odstraní za sníženého tlaku a zbytek reakční směsi se nalije do vody a chloroformu. Vzniklá směs se zalkalizuje 6N hydroxidem sodným na pH 13 a extrahuje chloroformem (3 x 100 ml). Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se jasně žlutá pěna (2,71 g, 53%) (LC-MS: 325 (Mtf); 327 ((M+H)H+).
Příklad 115
Hydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-6-ylaminu
N-[4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-6-yl]formamid (1,0055 g, 3,10 mmol) se suspenduje ve 20 ml methanolu. Methanolická suspenze se smísí s 20 ml IN chlorovodíku v methanolu, míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a zředí 125 ml diethyletheru. Získá se žlutá pevná látka (0,8430 g, 82 %, dalších 0,089 g se získá po následném ochlazení matečného louhu) o teplotě tání 289 až 290 °C (za rozkladu) (LC-MS: 297 (MH*j; 299 ((M+2)H+).
-51CZ 288955 B6
Příklad 116
4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-6-yl]methylamin
N-[4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-6-yl]formamid (0,5010 g, 1,54 mmol) v 6 ml tetrahydrofuranu se během 10 minut přikape k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,1726 g,
4,5 mmol v 5 ml tetrahydrofuranu). Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a poté rozloží postupným přídavkem 0,2 ml vody, 0,2 ml IN vodného hydroxidu sodného a 0,6 ml vody. Výsledná směs se poté přefiltruje a filtrační koláč se důkladně promyje vodou a ethylacetátem. Filtrát se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v 10 ml methanolu a suspenze se smísí s 10 ml IN chlorovodíku v methanolu. Ke vzniklé směsi se přidá 200 ml diethyletheru, čímž se vyloučí sraženina. Vyloučená sraženina se shromáždí a vysuší za vakua, čímž se získá 0,312 g (64 %) jasně žluté pevné látky o teplotě tání 259 až 261 °C (za rozkladu) (LC-MS: 311 (MH ); 313 ((M+2H*).
Analýza pro Ci7Hi5ClN4.HCl.l,5 H2O: vypočteno: C 54,55, H 5,12, N 14,97 nalezeno: C 54,27, H 5,00, N 14,99
Příklad 117
N-[4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-6-yl]-N-methylformamid
Sloučenina z předchozího příkladu 116 (0,22 g, 0,634 mmol) se nechá 1 hodinu reagovat v 1 ml 50% roztoku anhydridu kyseliny mravenčí v kyselině octové. Ze vzniklé směsi se přídavkem 10 ml diethyletheru vyloučí pevná sraženina, která se oddělí filtrací a vysuší za vakua. Získá se 0,14 g (67 %) žluté pevné látky o teplotě tání 178 až 179 °C.
Příklad 118
Hydrochlorid N-[4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-6-yl)guanidinu
Hydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-6-ylaminu (0,0994 g, 0,298 mmol) se suspenduje ve 3 ml, 1,2-dichlorethanu. Vzniklá suspenze se smísí s triethylaminem (0,0415 ml, 0,298 mmol) a ke vzniklé směsi se přidá kyselina octová (0,250 ml, 4,30 mmol) a 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxamid (0,0880 g, 0,632 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená sraženina se shromáždí, čímž se získá 0,0387 g (35 %) zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 259 až 261 °C (El-MS: (s novým rozlišením) vypočteno: 338,1047, nalezeno: 338,1042).
Příklad 119
N-[4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-6-yl]-N',N'-dimethylpropan-l,3-diamin
Hydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin-6-ylaminu (0,525 g, 1,58 mmol) se smísí se 2 ml čerstvě předestilovaného 3-dimethylaminopropylchloridu. Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá na 120 °C. Žlutá kapalina se slije a červený sklovitý zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se zalkalizuje uhličitanem draselným na pH 11 a extrahuje chloroformem
-52CZ 288955 B6 (2 * 50 ml). Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Získá se 0,272 g žluté pěny, která obsahuje výchozí látku a mono- a dialkylovaný produkt. Tato pěna se odfiltruje na vrstvě silikagelu za použití chloroformu, produkt se vymyje ze silikagelu methanolem v chloroformu o koncentraci 40 % objemových a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí s IN chlorovodíkem v methanolu a zředí diethyletherem. Výsledná směs se přefiltruje a oddělený produkt se vysuší za vakua. Získá se jasně žlutá pevná látka (0,0995 g, 15 %) o teplotě tání 230 °C (za rozkladu) (LC-MS: 382 (MHf); 384 ((Μ+2)ΡΓ).
Příklad 120
4—(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-morfolin-4-ylchinazolin
4-Chlor-6-merfolinochinazolin (382 mg, 1,53 mmol) a 6-chlorindolin (258 mg, 1,63 mmol) v 8 ml 1,2-dichlorethanu a pyridinu (264 mg, 3,36 mmol) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a 50 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje dalšími 50 ml hydrogenuhličitanu sodného a 50ml chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 20% acetonu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Čistý pevný produkt izolovaný ze sloupce se rozpustí v methanolu, který obsahuje 1,1 ekvivalentu bezvodého chlorovodíku a k výslednému roztoku se přidá diethylether. Tím se vysráží hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu (396 mg, 65 %) o teplotě tání 277 až 279 °C.
Příklad 121
4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l -yl)-6-(4-methylpiperazin-l -yl)-chinazolin
Hydrochlorid 4-chlor-6-(4-methylpiperazin-l-yl)chinazolinu (537 mg, 1,80 mmol) a 6chlorindolinu (169 mg, 1,10 mmol) v 10 ml 1,2-dichlorethanu a pyridinu (350 mg, 4,40 mmol) se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Způsobem popsaným v příkladu 120 se izoluje produkt ve formě hydrochloridu (267 mg, 58 %) o teplotě tání 289 až 290 °C.
Příklad 122
Hydrochloridová sůl 4-(6-fluor-7-methyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolinu
Způsobem popsaným v příkladu 47 (přičemž při konverzi na hydrochloridovou sůl se postupuje podle příkladu 2) se z 6-fluor-7-methylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v N-methylpyrrolidinonu získá v 58 % výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 220 až 225 °C (LC-MS: 340 (MET); anal. RP18-HPLC RT: 4,63 minuty).
Příklad 123
Hydrochloridová sůl l-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-lH-benzo[g]indolu
Způsobem popsaným v příkladu 47 (přičemž při konverzi na hydrochloridovou sůl se postupuje podle příkladu 2) se z 2,3,6,7,8,9-hexahydro-lH-benzo[g]indolu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-
6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v N-methylpyrrolidinonu získá v 58% výtěžku
-53CZ 288955 B6 požadovaný produkt o teplotě tání 182 až 185 °C (LC-MS: 362 (MH*j; anal. RP18-HPLC RT: 5,26 minuty).
Příklad 124
6,7-Dimethoxy-4-(6-trimethylsilanylethinyl)-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolin
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 47 se z 6-trimethylsilanylethinylindolinu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v N-methylpyrrolidinonu získá v 93% výtěžku požadovaný produkt (LC-MS: 404 (MH); anal. RP18-HPLC RT: 6,49 minuty).
Příklad 125
4-(6-Ethinyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
K 6,7-dimethoxy-4-(6-trimethysilanylethinyl-2,3-dihydroindol-l-yl)chinazolinu (1 ekvivalent, 50 mg, 0,124 mmol) ve směsi methanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá během 16 hodin při 20 °C 1M tetrabutylamoniumfluorid (2 ekvivalenty, 0,248 ml) v tetrahydrofuranu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a diethyletheru v poměru 1:1. Vzniklý roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší pevným síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Způsobem popsaným v příkladu 2 se získaný produkt převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 241 až 243 °C (LC-MS: 332 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 4,48 minuty).
Příklad 126
4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7-difluormethoxychinazolin
K 4-(6-chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-chinazolin-7-olu (250 mg, 0,84 mmol, z příkladu 65) v dimethylformamidu (8 ml) se přidá fluorid draselný (49 mg, 0,84 mmol) a uhličitan draselný (120 mg). Reakční směsí se v tlakové trubce po dobu 5 až 10 minut při 0 až 5 °C nechá za míchání probublávat chlordifluormethan (Freon22®), trubka se zataví a reakční směs se za míchání 4 hodiny zahřívá na 80 °C. Poté vysokotlaká kapalinová chromatografie s reversními fázemi ukáže, že reakční směs již neobsahuje žádné výchozí látky. Způsobem popsaným v příkladu 78 se reakční směs podrobí extrakčnímu zpracování a mžikové chromatografií na silikagelu za použití 30% acetonu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 151 mg (52%) difluormethoxyproduktu, který se způsobem popsaným v příkladu 2 převede na svou hydrochloridovou sůl o teplotě tání 250 až 256 °C (za rozkladu (LC-MS: 348 (MH~); anal. RP18-HPLC RT: 5,64 minuty).
Příklad 127 l-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-l,2,3,5-tetrahydropyuolo[2,3-f]indol
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 24 (přičemž při konverzi na hydrochloridovou sůl se postupuje podle příkladu 2) se z l,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]-indolu (1,1 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v dimethylformamidu se získá v 67% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 245 až 252 °C (LC-MS: 347 (MH+); anal. RP18HPLC RT: 3,67 minuty).
-54CZ 288955 B6
Příklad 128 l-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-l,2,3,5,6,7-hexahydropynOlo[2,3-f]indol
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 24 z l,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolo]2,3-f|indolu (1,7 ekvivalentu) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v dimethylformamidu se získá v 65% výtěžku požadovaný produkt (LC-MS: 349 (MFf); anal. RP18-HPLC RT: 3,51 minuty).
Příklad 129 {3-]l-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]propyl}dimethylamin
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24, (přičemž při konverzi na hydrochloridovou sůl se postupuje podle příkladu 2) se z 3-(N,N,dimethylaminopropyI)indolinu (1,1 ekvivalentu) a
4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (1,0 ekvivalentu) v dimethylformamidu získá v 52% výtěžku požadovaný produkt o teplotě tání 230 až 232 °C (LC-MS: 393 (MEf); anal. RP18-HPLC RT: 3,23 minuty).
Příprava indolinů z indolů
Redukce indolů na indoliny za použití ZnBH4
Preparativní postup 1
6-Methylindolin
6-Methylindol (2,785 g, 21,2 mmol) v suchém diethyletheru (30 ml) se ochladí na 0 °C a ke vzniklé směsi se přidá ZnBH4 v diethyletheru (asi 1,5 ekvivalentu, 215 ml, 0,15M). Reakční směs se míchá v temnu 3 dny při 22 °C a poté rozloží přidáváním 1M vodné kyseliny chlorovodíkové (tak dlouho, dokud se za míchání vyvíjí vodík) a poté zalkalizuje 2N hydroxidem sodným na pH vyšší než 10. Etherová fáze se oddělí a promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 6-methylindolin o více než 90% čistotě ve formě sirupu (2,82 g, GC/MS: RT = 0,63 minut, M+ = 133). Tuto látku je možno přečistit chromatografií na silikagelu za použití 25% ethalycetátu v hexanech nebo destilací za sníženého tlaku, ale obvykle sejí použije bez dalšího přečištění.
Podobným postupem se z vhodně substituovaných indolů vyrobí následující indoliny
Prep. postup Indolinový produkt Výtěžek GC/MS RT(min) GC/MS M+
2 4-methyl 82% 0,54 133
3 5-fluor 82% 0,54 137
4 6-broma 90% 1,12 197,199
5 6-benzyloxy 83% 3,88 225
6 6-methoxy 81% 0,94 149
7 5-chlor 72 % 0,86 153
8 5-methyl 69% 0,62 133
10 7-methyl 89% 0,59 133
11 5,6-methylendioxy 76% 1,18 163
12 4-chlor 81 % 0,806 153
a6-Bromindol se vyrobí Batcho-Leimgruberovým postupem, přesně podle předpisu uvedeného v Moyer, Μ. P. et al., J. Org. Chem. 51, 5106-5110 (1986)
-55CZ 288955 B6
Redukce indolu za použití komplexu boran/pyridin
Preparativní postup 13
5-Methoxyindolin
K 5-methoxyindolu (4,55 g, 31 mmol) suspendovanému v tetrahydrofuranu (10 ml) se při 0 až 5 °C přidá komplex boran/pyridin (15,5 ml 8M boranu). Ke vzniklé směsi se poté během 15 minut přikape 6N kyselina chlorovodíková (50 ml). Pro potlačení vývoje pěny se podle potřeby přikapává tetrahydrofuran. Reakční směs se míchá 45 minut při 20 °C, přídavkem vodného hydroxidu sodného a uhličitanu sodného se její pH zvýší asi na 10, načež se extrahuje chloroformem. Organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného o pH 9 až 10, vysuší pevným síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 5-methoxyindolin (96 %, GC-MS: RT = min, M+ = 149) podle *H NMR o více než 97% čistotě. Této látky je možno použít bez dalšího přečištění. Alternativně je možno k roztoku volné báze v ethylacetátu nebo diethyletheru přidat 1 ekvivalent IN roztoku chlorovodíku v diethyletheru, čímž se vysráží čistý produkt ve formě hydrochloridové soli.
Podobným způsobem se reakcí vhodně substituovaného indolu se 4 až 6 ekvivalenty komplexu boranu a pyridinu (za použití 5-hydroxyindolových výchozích látek, je-li to žádoucí, vyrobených způsobem popsaným níže) vyrobí následující indoliny:
Prep. postup Indolinový produkt Výtěžek (%) GC/MS RT (min) GC/MS M+
14 5,7-dichlor 22 — 189a
15 6,7-dimethyl 59 0,82 147
16 6-fluor-7-methyl 56 0,93 151
17 6,7,8,9-tetrahydro-l H-benzo[g] 90 1,56 173
18 6-chlor-5-nitro 56 — 199a
19 5-hydroxy 91 1,05 135
20 5-hydroxy-6-methyl 74 2,94 149
21 5-hydroxy-7-methyl 57 2,83 149
22 6-chlor-5-hydroxy 81 2,89 169
23 5-hydroxy-6,7-dimethyl 55 1,67 163
24 3-(N,N-dimethylamino)propyl 91 - 205a
aMlT je stanoveno LC-MS
Příprava indolů z anilinů
Preparativní postup 25
6,7-Dimethylindol
K roztoku chloridu boritého (200 ml 1M v xylenu, 200 mmol) se při 0 až 5 °C přidá po kapkách během 20 minut 2,3-dimethylanilin (22,2 ml, 182 mmol) v suchém toluenu (110 ml), poté během 10 minut 2-chloracetonitril (13,8 ml, 218 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a 16 hodin na 80 °C, ochladí a přidá se k ní 2N kyselina chlorovodíková (190 ml). Reakční směs se 30 minut zahřívá na 80 °C, ochladí na 20 °C a její pH se 2N hydroxidem sodným nastaví na 3 až 4. Zalkalizovaná směs se extrahuje dichlormethanem, přičemž po každé extrakci se její pH znovu nastaví na 3 až 4. Organické extrakty se shromáždí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek (28,9 g) se překrystaluje ze směsi chloroformu a hexanů, čímž se získá 26,1 g čistého 2amino-3,4-dimethyl-a-chloracetofenonu (GC-MS: 197 (M+)). Tento chlormethylketon (5,02 g,
-56CZ 288955 B6
25,4 mmol) ve směsi dioxanu (125 ml) a vody (15 ml) se smísí s tetrahydroboritanem sodným (1,06 g, 28 mmol). Vzniklá směs se zahřívá 4 hodiny ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan o pH asi 7. Organické extrakty se shromáždí, vysuší pevným síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový indolový produkt (2,9 g) je možno použít přímo nebo se přečistí sublimací za vakua, čímž se získá 1,55 g sloučeniny uvedené v nadpisu, čistého indolu (GC-MS: 145 (M+)).
Preparativní postup 26
6,7,8,9-Tetrahydro-l H-benzo[g] indol
Způsobem popsaným výše v preparativním postupu 25 se z 5,6,7,8-tetrahydronaftyl-l-aminu přes α-chloracetofenonový mezi produkt získá v celkovém výtěžku 76 % sloučenina uvedená v nadpisu (GC-MS: 171 (M+)).
Preparativní postup 27
6-Fluor-7-methylindolin
Způsobem popsaným výše v preparativním postupu 25 se z 3-fluor-2-methylanilinu přes jeho achlormethylketonový derivát získá v celkovém výtěžku 46 % sloučenina uvedená v nadpisu (GC-MS: 149 (M+)).
Příprava substituovaných isatinů z odpovídajících anilinů a redukce oxindolů a isatinů na indoly za použití boranu v tetrahydrofuranu.
Preparativní postup 28
I, 2,3,5-Tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol
Roztok l-acetyl-5-aminoindolinu (4,94 g, 28,03 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (250 ml) a vodě (17 ml) se přidá ke směsi chloralhydrátu (5,12 g, 31,0 mmol) a síranu sodného (73,8 g, 0,52 mmol) ve vodě (68 ml). Jakmile se všechny výchozí látky rozpustí, ke vzniklému roztoku se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (6,27 g, 190 mmol). Reakční roztok se během 30 minut zahřeje k varu a dalších 30 minut vaří. Po ochlazení na 20 °C se vylouží sraženina, která se oddělí filtrací, promyje vodou a suší za vakua do konstantní hmotnosti. Získá se 6,68 g, l-acetyl-5-[2-(izonitroso)acetamido]indolinu (LC-MS: 248 (MH4-)). Tato látka se za míchání při 50 °C po malých dávkách během 30 minut přidá ke koncentrované kyselině sírové (20 ml). Po dokončení přídavku se reakční směs 10 minut zahřívá na 80 °C, ochladí na 20 °C a nalije do směsi ledu a vody (300 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se 6,02 g 1-acetylisatinového derivátu (LC-MS: 248 (M+NH/). Vzorek této látky (2,68 g, 11,4 mmol) ve směsi dioxanu (23 ml) a 6N kyseliny chlorovodíkové (25 ml) se 16 hodin zahřívá na 50 °C. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku při 40 °C, čímž se získá surový deacetylovaný isatinový produkt (LC-MS: 189 (MH+)). Tento produkt se znovu rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a redukuje přímo přídavkem 1M boranu v tetrahydrofuranu (114 ml, asi 10 ekvivalentů). Reakční směs se míchá 16 hodin při 20 °C poté opatrně rozloží vodou (50 ml), zředí vodným roztokem chloridu sodného a pH vzniklé směsi se nastaví na 10 až
II. Poté se směs extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se shromáždí, vysuší pevným síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi diethyletheru a hexanů. Získá se l,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol (797 mg, LCMS: 159 (MH+)).
-57CZ 288955 B6
Preparativní postup 29
6-Chlor-5-fluorindol
K roztoku 6-chlor-5-fluoroxindolu (0,49 g, 2,64 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se během 30 minut pomalu přidá IM boran v tetrahydrofuranu (21,2 ml, 21,2 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin, načež se k ní za míchání opatrně přidá IN vodný hydroxid sodný (25 ml). Po 20 minutách míchání se směs extrahuje směsí ethylacetátu a diethyletheru (1 : 1) a extrakty se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 412 mg produktu ve formě směsi 6-chlor-5fluorindolu (GC-MS: 169 (Mj) a 6-chlor-5-florindolinu (GC-MS: 171 (M+)), které se použije bez dalšího přečištění.
Preparativní příklad 30
5,6-Dichlorindol
Způsobem popsaným pro výrobu 6-chlor-5-fluorindolu (preparativní postup 29) se z 5,7dichlorisatinu (1 ekvivalent) a boranu v tetrahydrofuranu (6 molámích ekvivalentů) získá v 93% výtěžku sloučenina uvedená v nadpisu.
Preparativní postup 31
6-Chlor-5-nitroindol
Tato látka se vyrobí z 6-chlor-5-nitrooxindolu (1 ekvivalentu) a komplexu borantetrahydrofuran (6 molámích ekvivalentů) způsobem popsaným pro výrobu 6-chlor-5-fluorindolu (preparativní postup 29) v 99% výtěžku (látka je znečištěna určitým množstvím 6-chlor-
5-nitroindolinu). Produktu se přímo použije při následující redukci boranem v pyridinu.
Příprava 5-hydroxyindolu z odpovídajících substituovaných indolinů
Preparativní postup 32
5-Hydroxy-6-methylindol
K 6-methylindoIinu (266 mg, 2,0 mmol) v acetonu (25 ml) se při 20 °C přidá nitrosodisulfonát draselný (1,18 g, 4,4 mmol, 2,2 ekvivalentu) v 0,10M pufru na bázi fosforečnanu draselného o pH3,0. Směs se 15 minut míchá a potom extrahuje chloroformem (4 * 40 ml). Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 290 mg surového produktu ve formě rudé pevné látky (o čistotě asi 80 % podle ’H NMR; GC-MS: 147 (M+)), kterého se použije bez dalšího přečištění.
Preparativní postup 33
6-Chlor-5-hydroxyindol
Chladný nitrosodisulfonát draselný (7,69 g, 28,6 mmol, 2,2 ekvivalentu) v 0,13M pufru na bázi fosforečnanu draselného o pH 7,0 (520 ml) se při 0 °C přidá k 6-chlor-indolinu (2,0 g, 13 mmol) v acetonu (110 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a extrahuje chloroformem (250 ml, poté 2 x 75 ml). Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,34 g tmavočervené pevné
-58CZ 288955 B6 látky. Tato směs 6-chlorindolinu, 6-chlorindolu a 6-chlor-5-hydroxyindolu se rozdělí mezi odplyněný 1N vodný hydroxidu sodného (150 ml) a ether (3 x 25 ml). Hodnota pH vodné fáze se kyselinou octovou nastaví na asi 4 a okyselená směs se extrahuje chloroformem. Získá se požadovaný 6-chlor-5-hydroxyindol (460 mg, GC-MS: 167 (M+)), kterého se použije bez dalšího přečištění.
Preparativní postupy 34 a 35
5- Hydroxy-7-methylindol a 5-hydroxy-6,7-dimethylindol
Způsobem popsaným výše pro výrobu 5-hydroxy-6-methylindolu (preparativní postup 32) se z
7- methylindolinu a 6,7-dimethylindolinu získá v 73% výtěžku první titulní meziprodukt a v 68% výtěžku druhý titulní meziprodukt.
Bromace indolinů a větších kondenzovaných anilinů
Preparativní postup 36
8- Brom-2,3,4,5-tetrahydro-l H-benzo[b]azepin
Ke 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepinu (410 mg 2,78 mmol, z preparativního postupu 41) v koncentrované kyselině sírové (5 ml) se přidá síran stříbrný (438 mg, 1,41 mmol). Reakční směs se míchá, dokud se síran stříbrný zcela nerozpustí a ke vzniklému roztoku se během 15 minut při 0 °C přidá kapalný brom (145 μΐ, 2,80 mmol). Reakční směs se míchá za tmy, nechá ohřát na 20 °C a po 4 hodinách se nalije do směsi ledu vody (50 ml). Hodnota pH vodné směsi se nastaví na 12 až 14 tak, že se k ní za chlazení opatrně přidá 6N hydroxid draselný. Zalkalizovaná směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrační vrstva se promyje acetonitrilem, chloroformem a diethyletherem. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a organické extrakty a promývací louhy se spojí, vysuší pevným síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 468 mg voskovité žluté pevné látky. Mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanech a/nebo překrystalováním ze směsi diethyletheru a hexanů se oddělí 6bromizomer (48 mg) a 8-bromizomer (492 mg, GC-MS: 226, 228 (M+)).
Alternativní příprava indolů
Preparativní postup 37
6- Jodindolin
K míchané suspenzi l-acetyl-6-aminoindolinu (17,6 g, 100 mmol) ve vodě (100 ml) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (12,5 ml). Vzniklý roztok se míchá 10 minut, poté ochladí na 0 až 5 °C a během 1 hodiny se k němu přikape roztok dusitanu sodného (6,91 g, 100 mmol) ve vodě (25 ml). K tmavě hnědému roztoku se za míchání při 0 až 10 °C přikape čerstvě připravený roztok jodidu draselného (20,04 g, 121 mmol) v 1M kyselině sírové (20 ml). Reakční směs se během asi 30 minut nechá zahřát na 22 °C a vzniklý roztok zahřívá na 55 °C, dokud neustane vývoj plynného dusíku. Poté se směs ochladí a její pH se nastaví asi na 11. Zalkalizovaná směs se extrahuje chloroformem (3 * 150 ml). Organické extrakty se shromáždí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek, který obsahuje l-acetyl-6-jodindolin, se 72 hodin pod atmosférou dusíku nechá reagovat s hydroxidem draselným (14 g, 250 mmol) v refluxující směsi methanolu (170 ml) a tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se poté ochladí a přidá se kní kyselina octová (9 g, 150 mmol). Okyselená směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se
-59CZ 288955 B6 rozdělí mezi chloroform (400 ml) a 5% vodný hydrogenuhličitan sodný (250 ml). Organická fáze se vysuší pevným síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se čistý 6-jodindolin (8,7 g, GC/MS: RT = 1,51 minuty, M+ = 245) ve formě zlatohnědých krystalů.
Preparativní postup 38
6-Trimethylsilanylethinylindolin
6-Jodindolin (499 mg, 2,04 mmol) se přidá ke směsi jodidu měďného (77,5 mg, 0,407 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (113 mg, 0,097 mmol) a trimethylsilylacetylenu (0,432 ml, 3,06 mmol) v odplyněném diethylaminu (10 ml). Reakční směs se 30 minut pod atmosférou dusíku za míchání zahřívá ke zpětnému toku, načež se zní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 364 mg čistého 6-trimethylsilanylethinylindolinu (GC-MS: 215 (M+)).
Preparativní postup 39
6-Chlorindolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se obvykle připravuje v měřítku několika gramů tak, že se 2,4dichlorfenylethylamin za přítomnosti pevného uhličitanu sodného (l,2molámího ekvivalentu), chloridu měďného (0,01 molámího ekvivalentu) a 8-hydroxychinolinu (0,012 molámího ekvivalentu) v izoamylalkoholu (1 objem) 5 hodin při 130 °C podrobí cyklizační reakci. K reakční směsi se přidá hydrazin (0,0055 objemu), výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, přefiltruje a za sníženého tlaku (při 45 °C za tlaku 1,333 kPa) se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí vakuové destilaci (při 95 až 100 °C za tlaku 0,266 kPa), čímž se získá čistý 6-chlorindolin (65 až 95%).
Preparativní postup 40
Methylester DL-indolin-2-karboxylové kyseliny
DL-Indolin-2-karboxylová kyselina (3,16 g, 19,4 mmol) se za míchání suspenduje v acetonitrilu (50 ml). Ke vzniklé suspenzi se přidává etherový roztok karbodiimidu (asi 0,5M), dokud při dalším přídavku karbodiimidu nedojde k žádnému vývoji plynného dusíku a reakční směs nenabude trvalého žlutého zabarvení. Reakční roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu (150 ml). Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší pevným síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek obsahuje více než 95 % čistého methylesteru (3,36 g, GC/MS: 177 (M+)) a použije se ho bez dalšího přečištění.
Větší kondenzované anilinové systémy
Preparativní postup 41
2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin
-60CZ 288955 B6
K roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzo[b]azepin-2-onu (0,776 g, 4,81 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se během 30 minut při 0 °C přikape 1M boran v tetrahydrofuranu (38,5 ml, 38,5 mmol; 8 ekvivalentů). Reakční roztok se míchá 24 hodin při 20 °C a rozloží přikapáním vody (40 ml). Reakční směs se zředí vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje směsi ethylacetátu v diethyletheru (2: 1). Organické extrakty se promyjí IN hydroxidem sodným, shromáždí, vysuší pevným síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 703 mg (asi 99 %) surového produktu (GC-MS: 147 (M+)), kterého se použije bez dalšího přečištění.
Preparativní postup 42
1,2,3,4,5,6-Hexahydrobenzo[b]azocin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí redukcí 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo[b]azocin-2onu za použití směsi boranu a tetrahydrofuranu podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 41.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (25)

1, Substituované chinazolinové deriváty obecného vzorce I (I) kde
A)
Z představuje skupinu obecného vzorce II, III, IV nebo V
-61CZ 288955 B6 kde
X představuje methylenovou skupinu, thioskupinu, iminoskupinu nebo oxyskupinu;
Y tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický nebo zčásti nasycený kruh, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo síry;
T představuje methylenovou skupinu, iminoskupinu, thioskupinu nebo oxyskupinu; nebo
B)
Z představuje skupinu obecného vzorce VI (VI) kde
D představuje methylenovou skupinu, oxyskupinu nebo thioskupinu; nebo
-62CZ 288955 B6 (VIII)
C)
Z představuje skupinu obecného vzorce VIII kde
A představuje zbytek doplňující kruh, v němž je obsažen, na jednou nenasycený kruh obsahující sedm až devět členů, z nichž jedním je atom dusíku;
R1 při každém svém výskytu nezávisle představuje
a) trifluormethylskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, fenoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, karbamoylskupinu, N-mono- nebo N,Ndidialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, Nmono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-mono- nebo N,N-di(hydroxyalkyl)aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-mono- nebo N,N-di(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, anilinoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylthioskupinu nebo kteroukoliv z výše uvedených skupin substituovanou na alkylskupině s 1 až 4 atomy uhlíku;
b) hydroxyalkoxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první, 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylthioalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylthioalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, alkoxyalkylthioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v první alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, hydroxyaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylmethylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, carbamoylmethylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxymethylaminoskupinu, alkoxykarbonylmethylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupinu, 3fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylskupinu, 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylskupinu, ureidoskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, mono-, di
-63CZ 288955 B6 nebo trifluormethyloxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, azidoskupinu, guanidinoskupinu, aminokarbonylskupinu, Nmono- nebo Ν,Ν-dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxymethoxyskupinu, alkoxykarbonylmethoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylmethoxyskupinu, N-mono- nebo N,N-dialkylkarbamoylmethoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, Nmono- nebo N,N-di(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-mono- nebo N,N-di(alkoxyalkyl)karboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo bis(alkansulfonyl)amidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanových částí; nebo
c) alkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku valkylenové části nebo alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá zvěděných skupin je popřípadě substituována aminoskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkanoyloxyskupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-mono- nebo N,Ndi(hydroxyalkyl)aminoskupinou se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-mono- nebo N,N-di(alkoxyalkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, anilinoskupinou, imidazol1-ylskupinou, fenylthioskupinou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, piperazin-l-ylskupinou, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinou, N-mono- nebo N,N-dialkylkarbamoylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxamidoskupinou, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylkarboxamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo N-mono- nebo N,N-di(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinou se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
přičemž kterákoliv z fenylskupin v substituentu R1 je popřípadě mono- nebo disubstituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a přičemž uvedená alkylendioxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je vázána oběma konci k chinazolinovému zbytku;
R2 při každém svém výskytu nezávisle představuje mono-, di- nebo trifluormethylskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, izothiokyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, thienylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, benzoylaminoskupinu, trifluormethylkarbonylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyiskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylsulfonylaminoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfmyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyrrol-l-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu nebo pyrrolidin-1ylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina, benzyloxyskupina, fenoxyskupina a benzoylaminoskupina je popřípadě monosubstituována atomem halogenu, nitroskupinou, trifluormethylskupinou, hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy
-64CZ 288955 B6 uhlíku a přičemž uvedená alkylendioxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je vázána oběma konci k sousedním atomům uhlíku benzenového zbytku;
R3 při každém svém výskytu nezávisle představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, Nmono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s tou podmínkou, že uvedené skupiny nejsou vázány ke kruhovému uhlíkovému atomu, který sousedí s oxyskupinou, thioskupinou nebo -N-; nebo při každém svém výskytu nezávisle představuje karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-mononebo Ν,Ν-dialkylaminoalkylaskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, morfolinoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylpiperazin-lylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
m představuje číslo 0 až 2;
n představuje číslo 0 až 4;
p představuje číslo 0, 1 nebo 2; a q představuje číslo 0,1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery;
s výjimkou 4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)chinazolinu.
2. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
Z představuje skupinu obecného vzorce
-65CZ 288955 B6
R1 při každém svém výskytu nezávisle představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, alkoxyalkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části, 3- nebo 4-alkoxy(2-hydroxy)alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové a 3 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové skupině, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazol-l-ylalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4alkylpiperazin-l-ylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, nitroskupinu, hydroxylaminoskupinu, aminoskupinu, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinoskupinu, alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, bisalkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé zalkanových části, dialkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z prvních alkylových části a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z druhých alkylových částí, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, imidazol-l-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkyl-N-alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části, amidoskupinu, N-mono- nebo N,N-dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, N-mononebo N,N-di(hydroxyalkyl)aminokarbonylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-mono- nebo N,Ndi(alkoxyalkyl)aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části a alkylových částí, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, akoxyalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo hydroxyalkylthioskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
R2 při každém svém výskytu nezávisle představuje nitroskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyrrol-l-ylskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupinu, ethenylskupinu, ethinylskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, fenylskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
-66CZ 288955 B6
R3 při každém svém výskytu nezávisle představuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
m představuje číslo 0,1 nebo 2;
p představuje číslo 0 nebo 1; a n představuje číslo 0,1,2 nebo 3 a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
3. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde
Z představuje skupinu obecného vzorce
X představuje iminoskupinu a
R1 nezávisle při každém svém výskytu je připojen v poloze 6 a/nebo 7;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
4. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku obecného vzorce I, kde
Z představuje skupinu obecného vzorce
R1 při každém svém výskytu je připojen v poloze 6 a/nebo 7;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
5. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde
Z představuje skupinu obecného vzorce
-67CZ 288955 B6 n představuje číslo 1,2 nebo 3;
m představuje číslo 1 nebo 2;
R1 nezávisle při každém svém výskytu je připojen v poloze 6 a/nebo 7 a představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, imidazol-l-ylalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
4- alkylpiperazin-l-ylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxy-2-hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 3 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinoskupinu, alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z prvních a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z prvních a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z druhých alkylových částí; a
R2 při každém svém výskytu nezávisle představuje 4—hydroxyskupinu, 4-aminoskupinu,
5- fluorskupinu, 5-hydroxyskupinu, 5-aminoskupinu, 6-halogenskupinu, 6-methylskupinu, 6-ethenylskupinu, 6-ethinylskupinu, 6-nitroskupinu nebo 7-methylskupinu;
ajejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
6. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde
R2 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo methylskupinu;
R1 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
m představuje číslo 2 a n představuje číslo 1 nebo 2;
ajejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
7. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde m představuje číslo 2;
R1 představuje 6-methoxyskupinu;
R1 představuje 7-methoxyskupinu;
-68CZ 288955 B6 η
představuje číslo 2;
představuje 5-fluor; a představuje 6-brom;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
8. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde m představuje číslo 2;
R1 představuje 6-(2-methoxyethoxy)skupinu;
R1 představuje 7-(2-methoxyethoxy)skupinu;
n představuje číslo 1; a
R2 představuje 6-chlor;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
9. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde m představuje číslo 2;
R1 představuje 6-methoxyskupinu;
R1 představuje 7-(2-hydroxyethoxy)skupinu;
n představuje číslo 1; a
R2 představuje 6-chlor;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
10. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde m představuje číslo 1;
R1 představuje 6-aminoskupinu;
n představuje číslo 1; a
R2 představuje 6-chlor;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
11. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde m představuje číslo 2;
R1 představuje 6-methoxyskupinu;
-69CZ 288955 B6
R1 představuje 7-(3-hydroxypropoxy)skupinu;
n představuje číslo 1; a
R představuje 6-chlor;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
12. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde m představuje číslo 2;
R1 představuje 7-(2-imidazol-l-ylethoxy)skupinu;
R1 představuje 6-methoxyskupinu;
n představuje číslo 1; a
R2 představuje 6-chlor;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
13. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde m představuje číslo 2;
R1 představuje 6-methoxyskupinu;
R1 představuje 7-methoxyskupinu;
n představuje číslo 1; a
R2 představuje 5-aminoskupinu;a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
14. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde m představuje číslo 2;
R1 představuje 6-methoxyskupinu;
R1 představuje 7-(2-methoxyethoxy)skupinu;
n představuje číslo 2;
R2 představuje 5-fluor; a
R2 představuje 6-brom;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
15. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde m představuje číslo 2;
-70CZ 288955 B6
R1 představuje 6-methoxyskupinu;
R1 představuje 7-methoxyskupinu;
n představuje číslo 2;
R2 představuje 5-aminoskupinu; a
R2 představuje 6-chlor;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
16. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde m představuje číslo 2;
R1 představuje 6-methoxyskupinu;
R1 představuje 7-(2-hydroxy-3-methoxy)propoxyskupinu;
n představuje číslo 1;
R2 představuje 6-chlor;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
17. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
Z představuje skupinu obecného vzorce
B představuje šestičlenný kruh, který v oblasti označené přerušovanou čarou popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby;
n představuje číslo 0 až 2;
R2 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
m představuje číslo 0, 1 nebo 2; a
R1 nezávisle při každém svém výskytu je připojen v poloze 6 a/nebo 7 a představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, alkoxyalkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyllové, 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části,
-71CZ 288955 B6
N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, 3- nebo 4-alkoxy(2-hydroxy)alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové a 3 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové skupině, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazol-l-ylalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4alkylpiperazin-l-ylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, nitroskupinu, hydroxylaminoskupinu, aminoskupinu, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinoskupinu, alkylpiperazin-l-yl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, bisalkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanových částí, Ν,Ν-dialkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z prvních alkylových částí a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z druhých alkylových částí, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, imidazol-l-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, alkoxyalkylkarbonyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkyl-N-alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, amidoskupinu, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí N-mono- nebo N,N-di(hydroxyalkyl)aminokarbonylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-mono- nebo N,N-di(alkoxyalkyl)aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí a alkylových částí, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo hydroxyalkylthioskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
18. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
Z představuje skupinu obecného vzorce představuje methylenovou skupinu;
představuje číslo 0,1 nebo 2;
-72CZ 288955 B6
R2 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, ethenylskupinu, ethinylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
m představuje číslo 0, 1 nebo 2; a
R1 nezávisle při každém svém výskytu je připojen v poloze 6 a/nebo 7 a představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aminoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, alkoxyalkylalkylendioxyskupinu s 1 až 4 uhlíku v alkoxylové, 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové částí, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, 3- nebo 4-alkoxy(2-hydroxy)alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové a 3 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové skupině, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazol-l-ylalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4alkylpiperazin-l-ylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, nitroskupinu, hydroxylaminoskupinu, aminoskupinu, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinoskupinu, alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, bisalkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé zalkanových částí, dialkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z prvních alkylových částí a 2 až 4 atomy uhlíku v každé z druhých alkylových částí, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, imidazol-l-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkyl-N-alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, amidoskupinu, Nmono- nebo Ν,Ν-dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-mono- nebo N,N-di(hydroxyalkyl)aminokarbonylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-mono- nebo N,N-di(alkoxyalkyl)aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí a alkylových částí, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 2 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo hydroxyalkylthioskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
19. Substituované chinazolinové deriváty podle nároku 18 obecného vzorce I, kde
-73CZ 288955 B6
R2 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu;
5 R1 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
m představuje číslo 2 a ίο n představuje číslo 1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery.
20. Substituované chinazolinové deriváty a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery 15 podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení hyperproliferativních chorob savců.
21. Substituované chinazolinové deriváty a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení rakoviny u savců.
20
22. Substituované chinazolinové deriváty a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení rakoviny mozku, plic, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, jater, ledvin, kolorekta, prsu, hlavy, krku, jícnu a gynekologické a thyroidní rakoviny.
25
23. Substituované chinazolinové deriváty a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení nerakovinných hyperproliferativních chorob.
24. Substituované chinazolinové deriváty a jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomery podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení psoriasis nebo benigní hyperplasie prostaty.
25. Farmaceutický prostředek pro léčení hyperproliferativních chorob savců, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný chinazolinový derivát obecného vzorce I v množství účinném pro léčení hyperproliferativních chorob a farmaceuticky vhodný nosič.
CZ19962413A 1994-02-23 1995-01-27 Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ288955B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20025994A 1994-02-23 1994-02-23
PCT/IB1995/000061 WO1995023141A1 (en) 1994-02-23 1995-01-27 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ241396A3 CZ241396A3 (en) 1997-07-16
CZ288955B6 true CZ288955B6 (cs) 2001-10-17

Family

ID=22740969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19962413A CZ288955B6 (cs) 1994-02-23 1995-01-27 Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5736534A (cs)
EP (1) EP0746554A1 (cs)
JP (1) JP2890267B2 (cs)
KR (1) KR100225721B1 (cs)
CN (1) CN1141633A (cs)
AU (1) AU686843B2 (cs)
BR (1) BR9506936A (cs)
CA (1) CA2183655C (cs)
CO (1) CO4340688A1 (cs)
CZ (1) CZ288955B6 (cs)
FI (1) FI963283A7 (cs)
HU (1) HUT76291A (cs)
IL (1) IL112673A0 (cs)
MX (1) MX9603593A (cs)
NO (1) NO963506L (cs)
NZ (1) NZ278135A (cs)
PE (1) PE4896A1 (cs)
PL (1) PL315941A1 (cs)
RU (1) RU2137762C1 (cs)
TW (1) TW404946B (cs)
WO (1) WO1995023141A1 (cs)
ZA (1) ZA951458B (cs)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Chinazolin derivate
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ES2177925T3 (es) * 1996-01-23 2002-12-16 Novartis Ag Pirrolopirimidinas y procedimientos para su preparacion.
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
PT880508E (pt) 1996-02-13 2003-07-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
AU2193797A (en) * 1996-03-01 1997-09-16 Chiron Corporation Delivery of therapeutic agents to the prostate
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
PL190489B1 (pl) 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
BR9713552A (pt) 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6294532B1 (en) 1997-08-22 2001-09-25 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
JPH11236333A (ja) * 1997-12-30 1999-08-31 Pfizer Prod Inc 抗ガン剤として有用なイミダゾリン−４−オン誘導体
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
SI2253620T1 (sl) 1998-09-29 2014-06-30 Wyeth Holdings Llc Substituirani 3-cianokinolini kot inhibitorji protein tirozin-kinaz
US6174903B1 (en) 1998-12-28 2001-01-16 Pfizer Inc. Imidazolidin-4-one derivatives useful as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
CZ305827B6 (cs) 1999-02-10 2016-03-30 Astrazeneca Ab Indolové deriváty
CN1200734C (zh) * 1999-05-14 2005-05-11 伊姆克罗尼系统公司 用表皮生长因子拮抗物治疗顽固性的人肿瘤
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
HK1049664B (en) * 1999-11-05 2006-11-10 Genzyme Corporation Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
BR0109828A (pt) 2000-04-07 2002-12-17 Astrazeneca Ab Composto, processo para a prepapação do mesmo ou de um sal deste, composição farmacêutica, uso do composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
JP2004527456A (ja) * 2000-08-09 2004-09-09 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｅｇｆ受容体拮抗剤による過増殖性の疾患の治療
EE05387B1 (et) 2000-08-21 2011-02-15 Astrazenecaab KinasoliiniÁderivaadid,ÁnendeÁvalmistamismeetodÁjaÁkasutamine
WO2002030926A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6849625B2 (en) 2000-10-13 2005-02-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
US7141577B2 (en) 2001-04-19 2006-11-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
RU2332415C2 (ru) * 2001-04-27 2008-08-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US20030144308A1 (en) * 2001-09-24 2003-07-31 Bauer Paul H. Fructose 1,6-bisphosphatase inhibitors
RU2365588C2 (ru) 2002-02-01 2009-08-27 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
SE0200979D0 (sv) 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
US20030202973A1 (en) * 2002-04-29 2003-10-30 Dr. George Pieczenik Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor and HER1 mitogenic ligand (EGFRML) antagonists
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
AU2003250701A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-16 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
DE60318089T2 (de) * 2002-10-09 2008-12-04 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein-tyrosine-kinase-inhibitoren
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
NZ544989A (en) * 2003-07-25 2009-10-30 Cancer Rec Tech Ltd Tricyclic PARP inhibitors
ES2314444T3 (es) 2003-08-29 2009-03-16 Pfizer Inc. Tienopiridina-fenilacetaminasy sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
JP4503022B2 (ja) 2003-12-23 2010-07-14 ファイザー・インク 新規キノリン誘導体
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2560305C (en) * 2004-03-19 2016-07-05 Imclone Systems Incorporated Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
WO2005107758A1 (en) * 2004-05-06 2005-11-17 Warner-Lambert Company Llc 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
WO2005116035A1 (en) 2004-05-27 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7462639B2 (en) 2005-04-14 2008-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Aminopyrazole derivatives
US20070093515A1 (en) * 2005-08-16 2007-04-26 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
AU2007217750A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
JP2009528365A (ja) * 2006-02-28 2009-08-06 アムゲン インコーポレイティッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのシンノリン及びキナゾリン誘導体
US20090099175A1 (en) * 2006-03-01 2009-04-16 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
JPWO2007129745A1 (ja) 2006-05-09 2009-09-17 第一三共株式会社 ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
RU2320649C9 (ru) * 2006-12-29 2008-12-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный университет Дружбы народов" (РУДН) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4,5,6,9-ТЕТРАГИДРОТИЕНО[3,2-d]АЗОЦИНОВ
CA2673683C (en) 2007-01-11 2014-07-29 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8138191B2 (en) 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
WO2009079797A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US20110086834A1 (en) * 2008-06-26 2011-04-14 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
EP3235818A3 (en) 2010-04-01 2018-03-14 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds for the treatment of hiv
CN102786512A (zh) * 2012-05-31 2012-11-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
CN108078995B (zh) * 2018-01-24 2020-01-03 浙江工业大学 苯甲酰氨基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108276385B (zh) * 2018-01-24 2019-12-06 浙江工业大学 异丁酰氨基喹唑啉类化合物及其制备与应用
CN108129460B (zh) * 2018-01-24 2020-10-09 浙江工业大学 甲氧苯基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108276386B (zh) * 2018-01-24 2020-10-09 浙江工业大学 环己基甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108117542B (zh) * 2018-01-24 2019-12-24 浙江工业大学 丙酰氨基甲氧苯基苯并[d]氮杂卓基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108042546B (zh) * 2018-01-24 2020-10-09 浙江工业大学 吗啉基乙酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗宫颈癌药物中的应用
CN108125958B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 邻甲苯氨基乙酰氨基氯代苯并氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用
CN108324718B (zh) * 2018-01-24 2020-10-09 浙江工业大学 环己基甲氧基甲酰氨基氯代苯并氮杂*基喹唑啉类化合物在治疗白血病药物中的应用
CN108295076B (zh) * 2018-01-24 2020-05-22 浙江工业大学 丙酰氨基二甲氧基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108014112B (zh) * 2018-01-24 2020-10-09 浙江工业大学 邻甲苯氨基乙酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108324717B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 特戊酰氨基氯代苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗宫颈癌药物中的应用
CN108324719B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 邻甲苯氨基乙酰氨基甲氧苯基苯并氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗宫颈癌药物中的应用
CN108309984B (zh) * 2018-01-24 2020-02-21 浙江工业大学 丙酰氨基喹唑啉类化合物在制备治疗宫颈癌药物中的应用
CN108014115B (zh) * 2018-01-24 2020-10-02 浙江工业大学 特戊酰氨基甲氧苯基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108164510B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 氯乙酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
CN108047206B (zh) * 2018-01-24 2019-11-29 浙江工业大学 特戊酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108245519B (zh) * 2018-01-24 2020-02-21 浙江工业大学 丁酰氨基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用
CN108143736B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 丁酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108017621B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 吗啉基乙酰氨基二甲氧基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108084162B (zh) * 2018-01-24 2019-11-29 浙江工业大学 二甲氧基苯氨基乙酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108329300B (zh) * 2018-01-24 2020-10-09 浙江工业大学 硝基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
CN108276384B (zh) * 2018-01-24 2019-12-06 浙江工业大学 乙酰氨基苯并[d]氮杂卓基喹唑啉类化合物及其制备与应用
CN108014114B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 氯乙酰氨基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108033949B (zh) * 2018-01-24 2019-11-29 浙江工业大学 6-(2-二丙氨基乙酰氨基)喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108125961B (zh) * 2018-01-24 2020-05-26 浙江工业大学 吗啉基乙酰氨基甲氧苯基苯并氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用
CN108245521B (zh) * 2018-01-24 2020-01-03 浙江工业大学 二丙氨基乙酰氨基苯并氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用
CN108078992B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 特戊酰氨基二甲氧基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用
CN108129461B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 苯甲酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108014113B (zh) * 2018-01-24 2020-10-09 浙江工业大学 丁酰氨基二甲氧基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗宫颈癌药物中的应用
CN108186649B (zh) * 2018-01-24 2020-05-26 浙江工业大学 丙酰氨基氯代苯并[d]氮杂*基喹唑啉类在制备治疗白血病药物中的应用
CN109251196B (zh) * 2018-01-24 2020-11-13 浙江工业大学 氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
CN108078993B (zh) * 2018-01-24 2020-02-21 浙江工业大学 6-硝基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108245520B (zh) * 2018-01-24 2019-12-24 浙江工业大学 乙酰氨基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108125960B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 异丁酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108125959B (zh) * 2018-01-24 2019-12-31 浙江工业大学 二甲氧基苯氨基乙酰氨基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用
CN108125962B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108250185B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 6-(2-(邻甲苯氨基)乙酰氨基)喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108078994B (zh) * 2018-01-24 2020-01-03 浙江工业大学 6-(2-吗啉基乙酰氨基)喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108014116B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 氨基二甲氧基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
EP4605089A1 (en) * 2022-10-20 2025-08-27 Mekanistic Therapeutics LLC Compounds useful in modulating egfr and pi3k

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790679A (fr) * 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
US4012513A (en) * 1971-11-03 1977-03-15 Imperial Chemical Industries Limited Indole derivatives for providing analgesic and anti-inflammatory effects
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
PH23565A (en) * 1986-09-05 1989-08-25 Sumitomo Chemical Co Novel pyrimidinylpyrimidine derivatives and a plant disease protectant containing them as the active ingredient
US5252573A (en) * 1988-12-15 1993-10-12 Imperial Chemical Industries Plc Anti-tumor agents
SG64322A1 (en) * 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2972795A (en) 1995-09-11
PL315941A1 (en) 1996-12-09
EP0746554A1 (en) 1996-12-11
MX9603593A (es) 1997-03-29
BR9506936A (pt) 1997-09-09
CA2183655C (en) 2001-03-06
US5736534A (en) 1998-04-07
FI963283A0 (fi) 1996-08-22
NO963506L (no) 1996-10-22
HUT76291A (en) 1997-07-28
NO963506D0 (no) 1996-08-22
FI963283A7 (fi) 1996-08-22
JP2890267B2 (ja) 1999-05-10
ZA951458B (en) 1996-08-22
PE4896A1 (es) 1996-03-09
CZ241396A3 (en) 1997-07-16
KR970701183A (ko) 1997-03-17
JPH09501953A (ja) 1997-02-25
CO4340688A1 (es) 1996-07-30
NZ278135A (en) 1998-03-25
HU9602305D0 (en) 1996-10-28
TW404946B (en) 2000-09-11
AU686843B2 (en) 1998-02-12
IL112673A0 (en) 1995-05-26
WO1995023141A1 (en) 1995-08-31
CN1141633A (zh) 1997-01-29
RU2137762C1 (ru) 1999-09-20
CA2183655A1 (en) 1995-08-31
KR100225721B1 (ko) 1999-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288955B6 (cs) Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
RU2174977C2 (ru) Производные 4-(замещенного фениламино)хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ ингибирования рецепторной тирозинкиназы и фармацевтическая композиция
US6413971B1 (en) Fused bicyclic pyrimidine derivatives
EP0831829B1 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CZ20021759A3 (cs) Nové benzoimidazolové deriváty užitečné jako antiproliferační činidla
CZ182792A3 (en) Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
CZ303692B6 (cs) Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze
CZ146694A3 (en) Isatin derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JPH02306974A (ja) マレインイミド誘導体および医薬としてのそれらの使用
CZ20012444A3 (cs) Arylpiperazinylcyklohexylindolové deriváty pro léčbu deprese
HK1141804A (en) Quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19950127