HUT76291A - 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT76291A
HUT76291A HU9602305A HU9602305A HUT76291A HU T76291 A HUT76291 A HU T76291A HU 9602305 A HU9602305 A HU 9602305A HU 9602305 A HU9602305 A HU 9602305A HU T76291 A HUT76291 A HU T76291A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
amino
hydroxy
mono
Prior art date
Application number
HU9602305A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602305D0 (en
Inventor
Lee D Arnold
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9602305D0 publication Critical patent/HU9602305D0/hu
Publication of HUT76291A publication Critical patent/HUT76291A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és sztereoizomerjeik, ahol Z jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, ahol
X jelentése metilén-, tio-, -N(H)- vagy oxicsoport,
Y jelentése 5- vagy 6-tagú aromás vagy részlegesen telített gyűrű, amely egy oxigén- vagy kénatomot is tartalmazhat,
T jelentése metilén-, -N(H)-, tio- vagy oxicsoport; vagy Z jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol
D jelentése telített szénatom, oxi- vagy tiocsoport, vagy Z jelentése (Vili) általános képletű csoport, ahol
A 7-9 tagú egyszeresen telítetlen mono-aza-gyűrűt alkot, a gyűrűrendszerben lévő szubsztituensek, R1, R2 és R3 jszénatomosí , leírásból ismerhetők meg, m értéke 0-3, n értéke 0-4, p értéke 0, 1 vagy 2, és q értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy a vegyület 4-(3,4-dihidro-2H-kinolin-1 -il)-kinazolintól eltérő.
A vegyületek hiperproliferációs rendellenességek kezelésére szolgálnak. A találmány vonatkozik a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is. /
84126-4185A BÉ/Pk
4-ES HELYZETBEN HETEROCIKLUSOS CSOPORTTAL
SZUBSZTITUÁLT KINAZOLIN-SZÁRMAZÉKOK,
ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA ÉS RÁKELLENES SZERKÉNT TÖRTÉNŐ ALKALMAZÁSUK
A találmány tárgya 4-es helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált kinazolin-származékok, eljárás előállításukra és rákellenes szerként történő alkalmazásuk emlősöknél.
Számos rákellenes jelenleg használatos kezelésnél olyan vegyületeket alkalmaznak, amelyek a DNS-szintézist gátolják. Az ilyen vegyületek toxikusak általában a sejtekkel szemben, a gyorsan osztódó tumorsejtekkel szembeni toxikus hatásuk azonban jótékony lehet. Számos próbálkozás történt a DNS-szintézis direkt gátlásától eltérő mechanizmussal ható rákellenes szerek kidolgozására, ezeknél arra törekedtek, hogy a rákos sejtek elleni hatás szelektivitását javítsák.
Ismert, hogy egy sejt akkor válhat rákossá, ha a DNS-ének egy része onkogénné (vagyis olyan génné, amely aktiválás hatására rosszindulatú tumorsejtek kialakulásához vezet) alakul. Számos onkogén kódol olyan fehérjéket, amelyek sejttranszformációt okozni képes aberráns tirozin-kinázok. Másrészt egy normális protoonkogén tirozin-kináz felülexpressziója is okozhat burjánzásos rendellenességeket, amelyek néha rosszindulatú fenotípust eredményeznek.
A receptor tirozin-kinázok nagyméretű enzimek, amelyek kifeszítik a sejtmembránokat és rendelkeznek egy extracelluláris kapcsoló területtel növekedési faktorok számára, például epidermális növekedési faktor számára, valamint rendelkeznek egy transzmemb84126-4185A BÉ/Pk
-2rán területtel és egy intracelluláris résszel, amely kinázként működik specifikus tirozin-maradékok foszforilálására fehérjékké, és ezáltal képesek a sejtburjánzást befolyásolni. Ismeretes, hogy ilyen kinázok gyakran túlzott mértékben expresszálva vannak szokásos humán rákbetegségekben, például mellrákban, gyomor-bélrendszeri rákban, így vastagbélrákban, végbélrákban vagy gyomorrákban, leukémiánál, továbbá petefészek-, hőrgő- vagy hasnyálmirigyrákban. Azt is kimutatták, hogy az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR), amely tirozin-kináz aktivitással rendelkezik, mutálva és/vagy felülexpresszálva található számos humán rákbetegségben, például agy-, tüdő-, pikkelyes sejt-, hólyag-, gyomor-, mell-, fej- és nyak-, nyelőcső-, nőgyógyászati és pajzsmirigy-daganatokban.
Ennek megfelelően felismerték, hogy a receptor tirozinkinázok inhibitorai hatékonyak emlős rákos sejtek növekedésének szelektív inhibitoraiként. Például az erpsztatin, amely egy tirozinkináz inhibitor, szelektíven csökkenti timuszhiányos meztelen egérben egy transzplantált humán emlőkarcinóma növekedését, amely epidermális növekedési faktor receptor tirozin-kinázt (EGFR) expresszál, de nincs hatása egy másik karcinóma növekedésére, amelyben az EGF receptor nem expresszálódik.
Számos egyéb vegyületről, például sztirolszármazékokról is kimutatták, hogy tirozin-kináz inhibitor tulajdonságaik vannak. A közelmúltban három európai szabadalmi publikáció, nevezetesen az EP 0 566 226 A1, az EP 0 602 851 A1 és az EP 0 520 722 A1 is ismertette, hogy bizonyos kinazolinszármazékoknak rákellenes tulajdonságaik vannak, amelyek azok tirozin-kináz inhibitor tulajdonságaiból erednek. A WO 92/20642. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés ugyancsak bisz-mono és biciklusos aril- és heteroaril vegyületeket ismertetnek, mint tirozin-kináz inhibitorokat.
-3Ezen kívül a 4,012,513. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bizonyos 1-(heterociklusos)-indol-3-il-ecetsavszármazékokat ismertet, amelyek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásúak.
Habár az említett ismert rákellenes vegyületek nagymértékben hozzájárulnak a tudomány fejlődéséhez, folyamatos kutatás folyik ezen a területen az egyre jobb rákellenes gyógyszerek kifejlesztése érdekében.
A találmány kinazolinszármazékokra vonatkozik, elsősorban
4-amino-kinazolin-származékokra, amelyek rákellenes szerként használhatók. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A találmány vonatkozik ezen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóira és a vegyületek sztereoizomereire is.
Az (I) általános képletben A, B és C esetet különböztetünk meg, az A esetben
Z jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, ahol
X jelentése metilén-, tio-, -N(H)- vagy oxicsoport,
Y jelentése 5- vagy 6-tagú aromás vagy részlegesen telített gyűrű, amely egy oxigén- vagy kénatomot is tartalmazhat,
T jelentése metilén-, -N(H)-, tio- vagy oxicsoport; a B esetben
Z jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol
D jelentése telített szénatom, oxi- vagy tiocsoport, vagy a C esetben
Z jelentése (Vili) általános képletű csoport, ahol
A 7-9 tagú egyszeresen telítetlen mono-aza-gyűrűt alkot,
R1 jelentése az egyes előfordulásoknál egymástól függetlenül
-4a) trifluor-metil-csoport, halogénatom, nitro-, hidroxil-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, karboxil-, fenoxi-, benzoil-oxi-, karbamoil-, mono-N- vagy di-N-N-di-(1 -4 szénatomos alkil)-karbamoil-, mono-Nvagy di-N-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, mono-Nvagy di-N-N-hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, monoN- vagy di--N-N-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, anilino-, pirrolidin-1 -il-, piperidin-1 -il-, morfolino-, piperazin-1 -il-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1-il-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, fenil-tio-csoport, vagy az említett csoportok az 1-4 szénatomos alkilcsoporton szubsztituált származéka;
b) hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-(1 -4 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil-tio)-(1 -4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil-tio)-(1 -4 szénatomos alkil)-, hidroxil-amino-, benzoil-amino-, mono-N- vagydi-N,N-(1-4 szénatomos aikil)-karbamoil-metil-amino-, karbamoil-metil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, karboxi-metil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-amino-, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-amino-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, benzol-szulfonamido-,
3-fenil-ureido-, 2-oxo-pirrol id i n-1 -il-, 2,5-d ioxo-pirrol id in-1 -il-, ureido-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos
-5alkil)-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-tio-, mono-, di- vagy trifluor-metoxi-, (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-, benzil-oxi-, azido-, guanidino-, amino-karbonil-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, fenil-(1 -4 szénatomos alkoxi)-, karboxi-metoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metoxi-, karbamoil-metoxi-, mono-Nvagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-metoxi-, mono-N- vagy di-N,N-(hidroxi-2-4 szénatomos alkil)-karboxamido-, mono-N- vagy di-N,N-((1 -4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil))-karboxamido- vagy bisz-((1-4 szénatomos alkán)-szulfonil)-amido-csoport; vagy
c) 2-4 szénatomos alkoxi-, (2-4 szénatomos alkil)-tio-, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-, (2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-(1 -4 szénatomos alkilén)-dioxi- vagy (2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, és valamennyi említett csoport szubsztituálva lehet a következő csoportokkal: aminocsoport, halogénatom, hidroxil-, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, mono-N- vagy di-N,N-hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, mono-N- vagy di-N,N-(1 -4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, fenoxi-, anilino-, imidazol-1 -il-, fenil-tio-, piperidino-, morfolino-, piperazin-1-il-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, karboxamido-, mono-N- vagy di-6-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-karboxamido-, vagy mono-Nvagy di-N,N-hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-karboxamido-csoport; ahol az
R1 szubsztituens valamennyi fenilcsoportja adott esetben mono- vagy diszubsztituálva lehet egy a következők közül választott csoporttal: halogénatom, nitro-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az említett 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoport mindkét végén a kinazolincsoporthoz kapcsolódik;
R2 jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül mono-, di- vagy trifluor-metil-csoport, halogénatom, nitro-, hidroxi-, amino-, azido-, izotiociano-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, tienil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-, ciano-, benzoil-amino-, trifluor-metil-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-, N-mono- vagy N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, trifluor-metil-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-tío-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil)vagy (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy pirrol-1-ίΙ-, piperidin-1 -il-, pirrolidin-1 -il-csoport, ahol a fenil-, benzil-oxi-, fenoxi- és benzoil-amino-csoportok adott esetben halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, hidroxil-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva vannak, és az említett 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoport mindkét végén a benzolcsoport szomszédos szénatomjához kapcsolódik;
• ·
-7R3 jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül hidroxil-, amino-, N-mono- vagy N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, szulfo-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport (azzal a megkötéssel, hogy az említett csoportok nem kapcsolódnak olyan gyűrű szénatomhoz, amely mellett oxi-, tio- vagy -N-csoport található), vagy R3 jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül karboxil-, hidroxi-(1 -4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-, amini-(1-4 szénatomos alkil)-, mono-, N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, morfolino-(1-4 szénatomos alkil)-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-(1 -4 szénatomos alkil)-, karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, szulfo-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; ahol m értéke 0-3, n értéke 0-4, p értéke 0, 1 vagy 2, és q értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy a vegyület 4-(3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il)kinazolintól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik csoportját azon vegyületek alkotják, ahol az (I) általános képletben Z jelentése (ΙΓ), (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport,
R1 jelentése minden előforduláskor egymástól függetlenül hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-(2-4 szénatomos alkoxi)-, amino-(2-4 szénatomos alkil)-, amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-, hidroxi-(1 -4 szén• ·
-8atomos alkil)-(1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-(1 -4 szénatomos alkilén)-dioxi-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, 3- vagy 4-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-hidroxi)-(3-4 szénatomos alkoxi)-, karboxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-, morfolino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, imidazol-1-il-(2-4 szénatomos alkoxi)-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-, nitro-, hidroxil-amino-, amino-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonamido-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-, bisz(1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-, di-(1 -4 szénatomos alkil-amíno)-(2-4 szénatomos alkil-amino)-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, imidazol-1-il-, piperidin-1 -il-, pirrolidin-1 -il-, (1-4 szénatomos alkoxi)-( 1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1 -4 szénatomos alkanoil-amino-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonit-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, amido-, mono-N- vagy di-N,N-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, mono-N- vagy di-N,N-(hidroxi-(2-4 szénatomos alkil))-amino-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, mono-N- vagy di-N,N-((1-4 szénatomos alkoxi)-( 1-4 szénatomos alkil))-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szén-9atomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos a(kil)-tio-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-tiovagy hidroxi-(2-4 szénatomos aikil)-tio-csoport;
R2 jelentése minden előforduláskor egymástól függetlenül nitrocsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, pirrol-1-il-, hidroxil-, amino-, mono-N- vagy di-N,N-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-, amino-(1-4 szénatomos alkil)-, azido-, etenil-, etinil-, (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-, fenil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport;
R3 jelentése minden előforduláskor az előzőtől függetlenül hidroxi-(1 -4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil-, amino-(1-4 szénatomos alkil)-, karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-, vagy mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, m értéke 0, 1 vagy 2, p értéke 0 vagy 1, és n értéke 0, 1, 2 vagy 3.
Ezen az említett első előnyös csoporton belül különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (1) általános képletű csoport,
X jelentése -N(H)-csoport, és
R1 jelentése minden előforduláskor egymástól függetlenül a 6-os és/vagy 7-es helyzetű szubsztituens.
A fenti első előnyös vegyületek csoportjában egy második különösen előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
Z jelentése (2) vagy (3) általános képletű csoport, és R1 jelentése 6-os és/vagy 7-es helyzetű szubsztituens.
-10A fenti első előnyös vegyületcsoporton belül egy harmadik különösen előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
Z jelentése (4) általános képletű csoport, és n értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 1 vagy 2,
R1 jelentése egymástól függetlenül 6-os és/vagy 7-es helyzetű szubsztituens, amely lehet 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-, karboxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, imidazol-1 -il-(2-4 szénatomos alkoxi)-, morfolino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-(1 -4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-2-hidroxi-(3-4 szénatomos alkoxi)-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-N,N-alkil-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-, mono-Nvagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, és
R2 jelentése minden előforduláskor egymástól függetlenül 4-hidroxi-, 4-amino-, 5-fIuor-, 5-hidroxi-, 5-amino-, 6-halogén-,
6-metil-, 6-etenil-, 6-etinil-, 6-nitro- vagy 7-metil-csoport.
Ez előző különösen előnyös vegyületek közül külön kiemeljük az alábbi előnyös vegyületeket:
R2 jelentése minden előforduláskor egymástól függetlenül halogénatom, nitro-, hidroxil- vagy metilcsoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
-11 m értéke 2, és n értéke 1 vagy 2.
A fenti különösen előnyös vegyületcsoporton belül egy másik különösen előnyös vegyületcsoportot azon vegyületek alkotják, ahol
a) m értéke 2,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport,
R1 jelentése 7-metoxi-csoport, n értéke 2,
R2 jelentése 5-helyzetű fluoratom, és
R2 jelentése 6-helyzetű fluoratom;
b) m értéke 2,
R1 jelentése 6-helyzetű 2-metoxi-etoxi-csoport,
R1 jelentése 7-helyzetű 2-metoxi-etoxi-csoport, n értéke 1, és
R2 jelentése 6-helyzetű klóratom;
c) m értéke 2,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport,
R1 jelentése 7-(2-hidroxi-etoxi)-csoport, n értéke 1, és
R2 jelentése 6-helyzetű klóratom;
d) m értéke 1,
R1 jelentése 6-amino-csoport, n értéke 1, és
R2 jelentése 6-helyzetű klóratom;
e) m értéke 2,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport,
R1 jelentése 7-(3-hidroxi-propoxi)-csoport, n értéke 1, és
R2 jelentése 6-helyzetű klóratom;
• · • · · ······ • · · · · ·
- 12f) m értéke 2,
R1 jelentése 7-(2-imidazol-1-il-etoxi)-csoport,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport, n értéke 1, és
R2 jelentése 6-helyzetű klóratom;
g) m értéke 2,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport,
R1 jelentése 7-metoxi-csoport, n értéke 1, és
R2 jelentése 5-amino-csoport;
h) m értéke 2,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport,
R1 jelentése 7-(2-metoxi-etoxi)-csoport, n értéke 2,
R2 jelentése 5-helyzetű fluoratom, és
R2 jelentése 6-helyzetű brómatom;
i) m értéke 2,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport,
R1 jelentése 7-metoxi-csoport, n értéke 2,
R2 jelentése 5-amino-csoport, és
R2 jelentése 6-helyzetű klóratom;
j) m értéke 2,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport,
R1 jelentése 7-(2-hidroxi-3-metoxi)-propoxi-csoport, n értéke 1, és
R2 jelentése 6-helyzetű klóratom.
Az (I) általános képletü vegyületek második előnyös csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyek képletében
-13Z jelentése (5) általános képletű csoport, ahol a B jelű 6-tagú gyűrűben 0, 1 vagy 2 kettős kötés található a szaggatott vonallal jelzett részen, és n értéke 0 és 2 közötti egész szám,
R2 jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, és
R1 jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül a 6-os és/vagy 7-es helyzetű szubsztituens, amely lehet hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-, amino-(2-4 szénatomos alkil)-, amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-, hidroxi-(1 -4 szénatomos alkil)-(1 -4 szénatomos alkilén)-dioxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-(1 -4 szénatomos alkilén)-dioxi-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-,
3- vagy 4-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-hidroxi)-(3-4 szénatomos alkoxi)-, karboxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-, morfo!ino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, imidazol-1 -il-(2-4 szénatomos alkoxi)-,
4- (1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-, nitro-, hidroxil-amino-, amino-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonamido-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-piperaζίη-1-il-, bisz(1-4 szénatomos alkán)-szulfonamido-, di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, • · · » »*···· ··«··· ·
- 14piperidin-1 -il-, imidazol-1 -il-, pirrolidin-1 -il-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1 -4 szénatomos alkanoil)-amino-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, amido-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, mono-N- vagy di-N,N-(hidroxi-(2-4 szénatomos alkil))-amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1 -4 szénatomos alkil)-, mono-Nvagy di-N,N-((1 -4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil))-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, mono-N- vagy di-N,N-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-(1 -4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-tio- vagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-tiocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek harmadik előnyös csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyek képletében Z jelentése (6) általános képletű csoport,
D jelentése telített szénatom, n értéke 0, 1 vagy 2,
R2 jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil-, amino-, nitro-, trifluor-metil-, etenil-, etinilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, és
R1 jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül a 6-os és/vagy 7-es helyzetű szubsztituens, amely lehet hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-, amino-(2-4 szénatomos alkil)-, amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 * · · » * * '·»»»· * · “ ···«»« * ·* ϊ· · «
- 15szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-(1 -4 szénatomos alkilén)-dioxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-(1 -4 szénatomos alkilén)-dioxi-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-,
3- vagy 4-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-hidroxi)-(3-4 szénatomos alkoxi)-, karboxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-, morfolino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, imidazol-1 -il-(2-4 szénatomos alkoxi)-,
4- (1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1-il-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-, nitro-, hidroxil-amino-, amino-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonamido-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1-il-, bisz(1-4 szénatomos alkán)-szulfonamido-, di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, piperidin-1 -il-, imidazol-1 -il-, pirrolidin-1-il-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1 -4 szénatomos alkanoil)-amino-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, amido-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, mono-N- vagy di-N,N-(hidroxi-(2-4 szénatomos alkil))-amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1 -4 szénatomos alkil)-, mono-Nvagy di-N,N-((1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil))-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, mono-N- vagy di-N,N-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szén- 16 atomos alkanoil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkoxí)-(2-4 szénatomos alkil)-tio- vagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-tiocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek ezen harmadik előnyös csoportján belül különösen előnyösek azok, ahol R2 jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül halogénatom, nitro-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy trilfuor-metil-csoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m értéke 2, és n értéke 1 vagy 2.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját az (IZ) általános képletű vegyületek alkotják, a találmány ezekre a vegyületekre és ezek gyógyászatilag alkalmazható sóira és hidrátjaira is vonatkozik. Az (IZ) általános képletben A egy kondenzált 5-9-tagú monotelítetlen mono-aza-gyűrűt egészít ki, ahol a 6- vagy annál több tagú gyűrűk esetén a gyűrű tartalmazhat egy oxigén- vagy kénatomot is,
R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, halogénatom, nitro-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkilén)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-, trifluor-metil-oxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, pirrolidin-1-II-, • · • · · · · ·
- 17 piperidin-1 -il-, morfolino-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-, karbamoil-, N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, fenoxi-, benzil-oxi-, hidroxi-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, karbamoil-amino- vagy benzoil-amino-csoport, ahol az említett fenoxi-, benzil-oxi- és benzoil-amino-csoport adott esetben halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituálva van, és ahol az (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-csoport mindkét végén a kinazolincsoporthoz kapcsolódik, és
R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, trifluor-metíl-csoport, halogénatom, nitro-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-, ciano-, benzoil-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-, N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinilvagy (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, ahol az említett benzil-oxi-, fenoxi- és benzoil-amino-csoport adott esetben halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituálva van, és ahol az említett (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-csoport mindkét végével a benzolcsoporthoz kapcsolódik,
R3 jelentése egymástól függetlenül hidroxil-, N,N-di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-, szulfo-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy az említett csoportok nem kapcsolódnak olyan gyűrű szénatomhoz, amely oxigén- vagy kénatommal szomszédos, és ezek a csoportok nem a 2-es helyzetben vannak, R3 lehet továbbá karboxi-, hidroxi-(1 -3 szénatomos alkilén)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-3 szénatomos • * · · · • · » ··»··· ·· ·· ·
- 18 alkilén)-, N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(1-3 szénatomos alkilén)-, karboxi-(1-3 szénatomos alkilén)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy szulfo-(1-3 szénatomos alkilén)· csoport, n értéke 1 vagy 2, p értéke 0, 1 vagy 2, és m értéke 1,2 vagy 3.
A találmány körébe tartozó egyéb vegyületek közül a következőket említjük:
(6-klór-1 -(6,7-metilén-d ioxi-ki nazoli n-4-il)-2,3-d ih idro-1H-indol-5-il)-metil-amin,
3-(6-klór-1-(6,7-bisz(2-hidroxi-etoxi)-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indoI-3-il)-propanol,
3- (4-(6-fluor-7-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-7-(3-hidroxi-propoxi)-kinazolin-6-il-oxi)-propán-1-ol,
6-amino-7-hidroxi-metil-4-(6-vinil-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin,
4- (6-etil-2,3-dihidro-indol-1-il)-7-metoxi-6-metil-kinazolin,
-(6,7-dimetoxi-kinazolin-4-il)-6-klór-2,3-dihidro-1 H-indol-4-ol, (4-(6-bróm-3-(3-morfolin-4-il-propil)-2,3-dihidro-indol-1 -il)-kinazolin-6-il)-metil-amin, (4-(6-klór-3-(3-dimetil-amino-propil)-2,3-dihidro-indol-1 -il)-7-metoxi-kinazolin-6-il)-metanol,
3-(1-(6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-kinazolin-4-il)-6-fluor-7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-propionsav,
2-(4-(3-(3-dimetil-amino-propil)-3,5,6,7-tetrahidro-2Hpirrolo[2,3-f]indol-1 -il)-7-(2-hidroxi-etoxi)-kinazolin-6-il-oxi)-etanol,
2-(6-klór-1-(2,2-dimetil-(1,3)-dioxolo[4,5-g]kinazolil-8-il)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-etil)-dietil-amin,
- 19N-(4-(6-etinil-7-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-7-metoxi-kinazolin-6-il-metil)-acetamid,
3-(4-(6-bróm-7-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-trifluor-metoxi-kinazolin-7-il-oxi)-propán-1-ol,
3-(6-klór-1-(6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-metanol,
6-klór-1-(7-(2-dimetil-amino-etoxi)-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-4-ol és
3-(4-(6-klór-4-metil-amino-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-(3-hidroxi-propoxi)-kinazolin-7-il-oxi)-propán-1-ol.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek emlősök hiperproliferációs rendellenességeinek kezelésére használhatók.
A találmány vonatkozik azon gyógyszerkészítményekre, amelyek hiperproliferációs rendellenességek kezelésére elegendő menynyiségű (I) általános képletű vegyületet és valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagot tartalmaznak. Ezek a gyógyszerkészítmények emlősök hiperproliferációs rendellenességei kezelésére használhatók.
A leírásban halogénatomon klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot értünk.
Alkilcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportokat értünk.
Mono-telítetlenségen azt értjük, hogy az A gyűrű egyetlen telítetlen kötése az, amely közös a benzolgyűrűvel.
Azok a szénatomok, amelyek szubsztituenseit nem határozzuk meg, hidrogénatomhoz kapcsolódnak (vagyis úgy, hogy a szénatom semleges és komplett oktettel rendelkezik).
A leírásban a reakcióban inért oldószer kifejezés olyan oldószert jelöl, amely a kiindulási vegyületekkel, a reagensekkel, az in• · • · · · • · · · · • , · ······ • · · · · ·
-20 termedierekkel vagy a termékekkel nem lép olyan kölcsönhatásba, amely károsan befolyásolná a kívánt termék kitermelését.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos, a találmányban felsorolt szubsztituensek kémiailag nem egyeztethetők össze egymással vagy a vegyületekben lévő heteroatomokkal. A szakember amikor a találmány szerinti vegyületeket megválasztja, ezeket az összeférhetetlenségeket nyilvánvalóan elkerüli.
A következőkben a találmányt részletesen ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat bármely olyan eljárással előállíthatjuk, amelyről ismert, hogy a kémiailag hasonló vegyületek előállítására használható.
Általában az (I) általános képletű kinazolinokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált kinazolin 4-amino-származékát állítjuk elő a megfelelően szubsztituált amin segítségével.
Rendszerint a megfelelően szubsztituált 4-halogén-kinazolint (vagy egy olyan kinazolint, amely megfelelően felcserélhető kilépő csoportot tartalmaz a 4-es helyzetben, ilyen kilépőcsoport például az aril-οχί-, alkil-szulfonil-oxi-, például trifluor-metánszulfonil-oxi-, aril-szulfonil-oxi-, trialkil-sziloxi-, ciano-, pirazolo-, triazolo- vagy tetrazolocsoport, előnyösen egy 4-klór-kinazolint a megfelelő aminnal reagáltatjuk oldószerben, például 1-6 szénatomos alkoholban, dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidin-2-on-ban, kloroformban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban (THF), 1,4-dioxánban, dimetil-szulfoxidban vagy más aprotikus oldószerben. Ezt a reakciót elvégezhetjük bázis jelenlétében, előnyös, ha a reakciót alkáli- vagy aikáliföldfém-karbonát vagy -hidroxid vagy tercier-amin bázis, például piridin, 2,6-lutidin, kollidin, N-metil-morfolin, trietil-amin, diizopropil-etil-amin, 4-dimetil-amino-piridin vagy Ν,N-dimetil-anilin jelenlétében végezzük. A felsorolt bázisokat a továbbiakban megfelelő bázis néven fogjuk említeni.
• ·
-21 A reakcióelegyet szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 35 °C körüli hőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten tartjuk mindaddig, amíg lényegében nem kimutatható a 4-halogén-kinazolin, általában ez kb. 2 óra és kb. 24 óra közötti időtartam alatt megy végbe. Előnyösen a reakciót inért atmoszférában, például vízmentes nitrogéngázban végezzük.
Általában a reagenseket sztöchiometriai arányban reagáltatjuk, amikor amin bázist alkalmazunk (úgy is eljárhatunk, hogy amin bázist nem használunk, hanem az aminból alkalmazunk felesleget), azonban azoknál a vegyületeknél, ahol az amin valamely sóját, rendszerint sósavas sóját használjuk, előnyös ha feleslegben alkalmazzuk az amin bázist, általában abból egy ekvivalenssel többet használunk.
Azoknál a vegyületeknél, amikor sztérikusan gátolt amint (például 2-alkil-indolint) vagy nagyon reakcióképes 4-halogén-kinazolint alkalmazunk, előnyös ha tercier-butil-alkoholt vagy valamely poláros aprotikus oldószert, például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy N-metil-pirrolidin-2-ont használunk oldószerként.
A következőkben néhány (I) általános képletü vegyület előállítását ismertetjük a fenti kapcsolási reakciót követő megfelelő reakciók segítségével.
Olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol R1 jelentése amino- vagy hidroxi-amino-csoport, úgy állítunk elő, hogy R1 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket redukálunk.
A redukciót előnyösen végezhetjük bármely ilyen átalakuláshoz ismert eljárással. A redukciót elvégezhetjük például a nitroszármazék valamely reakcióban inért oldószerrel készített oldatának hidrogénezésével megfelelő fémkatalizátor, például palládium vagy
- 22• ·· ······ ·· · · · platina jelenlétében. További megfelelő redukálószerek például a következők: nátrium-ditionit hangyasavban, vagy valamely aktivált fém, például aktivált vas (amelyet úgy állíthatunk elő, hogy vasport egy sav, például sósav híg oldatával mosunk). így például elvégezhetjük a redukciót úgy, hogy a nitroszármazék és az aktivált fém elegyét oldószerben, például víz és alkohol, például metanol vagy etanol elegyében melegítjük, például 50 és 150 °C közötti, előnyösen 70 °C vagy a körüli hőmérsékleten.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése aminocsoport, olyan (I) általános képletű vegyületek redukciójával állíthatjuk elő, ahol R2 jelentése nitrocsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, ahol R2 vagy R3 valamely primer vagy szekunder aminocsoportot tartalmaz (azon az aminon kívül, amelyet a kinazolinnal kívánunk reagáltatni), az ilyen szabad aminocsoportokat előnyösen a fent említett reakció előtt védjük, majd a fent ismertetett 4-halogén-kinazolinnal való reakció után a védőcsoportot eltávolítjuk.
A védőcsoportokat és alkalmazásokat például az T.W. Green és P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, John Wiley & Sons, New York, 1991 irodalmi helyen ismertetik.
Számos ismert nitrogén védőcsoport használható. Ilyen csoportok például az 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok, az adott esetben szubsztituált benzil-oxi-karbonil-, az aril-oxi-karbonil-, tritil-, vinil-oxi-karbonil-, o-nitro-fenil-szulfonil-, difenil-foszfinil-, p-toluol-szulfonil- vagy a benzilcsoport. A nitrogén védőcsoportot hozzáadhatjuk valamely klórozott szénhidrogén oldószerben, például metilén-kloridban vagy 1,2-diklór-etánban vagy éter típusú oldószerben, például glimében, diglimében vagy THF-ben, adott esetben tercieramin bázis, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy piridin, elő• · · · * · · · · • ·· ······ ·· ·· · ·
-23nyösen trietil-amin jelenlétében, kb. 0 és kb. 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Úgy is eljárhatunk, hogy az védőcsoportot Schotten-Baumann körülmények között kapcsoljuk a vegyülethez.
A fent ismertetett amin kapcsolási reakció után a védőcsoportot ismert védőcsoport-eltávolító eljárásokkal távolíthatjuk el, például trifluor-ecetsavval metilén-kloridban a tercier-butoxi-karbonil-csoporttal védett termékek esetén.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R1 jelentése hidroxilcsoport, előnyös az olyan (I) általános képletű vegyületek hasítása, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
Ezt a lehasítást végezhetjük bármely ismert eljárással, például az ilyen O-dezalkilezést végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű kinazolin-származékot olvasztott piridin-hidrokloriddal reagáltatjuk (20-30 ekvivalenst használva 150-175 °C közötti hőmérsékleten).
Úgy is eljárhatunk, hogy a kinazolin-származékot egy alkálifém-(1 -4 szénatomos alkil)-szulfiddal, például nátrium-etán-tioláttal, vagy egy alkálifém-diaril-foszfiddal, például lítium-difenil-foszfiddal reagáltatjuk. Ezt a lehasítási reakciót előnyösen úgy is elvégezhetjük például, hogy a kinazolin-származékot bór- vagy alumínium-trihalogeniddel, például bór-tribromiddal reagáltatjuk. Ezeket a reakciókat előnyösen a reakcióban inért oldószer jelenlétében, megfelelő hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 vagy R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az R1 vagy R21-4 szénatomos alkil-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oxidáljuk.
-24Oxidálószerként bármely olyan szert alkalmazhatunk, amelyről ismert a szakirodalomból, hogy tiocsoportot szulfinil- és/vagy szulfonilcsoporttá képes oxidálni, ilyenek például a hidrogén-peroxid, a persavak (például a 3-klór-perbenzoesav, perhangyasav vagy perecetsav), az alkálifém-oxi-szulfátok, például a kálium-peroxi-monoszulfát, a króm-trioxid, vagy az oxigéngáz platina jelenlétében. Az oxidációt általában a lehető legenyhébb körülmények között végezzük, és az oxidálószerből a szükséges sztöchiometriai mennyiséget alkalmazzuk, annak érdekében, hogy csökkentsük a túloxidálás veszélyét és az egyéb reakcióképes csoportok károsodását. A reakciót általában megfelelő oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, acetonban, tetrahidrofuránban vagy tercier-butil-metil-éterben végezzük, például -25 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vagy akörüli hőmérsékleten vagyis 15-35 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha szulfinicsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, akkor enyhébb oxidálószert is használhatunk, például nátrium- vagy kálium-meta-perjodátot, előnyösen poláros oldószerben, például ecetsavban vagy etanolban. Megjegyezzük, hogy amikor egy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ezt
1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoportot tartalmazó vegyületből, de a megfelelő 1-4 szénatomos alki-tio-csoportot tartalmazó vegyületből is oxidációval előállíthatjuk.
Amikor olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R1 jelentése 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport vagy szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoil-amido-, ureido-, 3-fenil-ureido-, benzamido- vagy szulfon-amido-csoport, akkor előnyösen egy olyan (I) általános képletű vegyületet acilezünk vagy szulfonilezünk, ahol R1 jelentése aminocsoport.
-25Az acilezőszerek közül bármely az aminocsoport acil-amino-csoporttá történő acilezésére alkalmas ismert szert használhatunk, használhatunk tehát például acil-halogenidet, például 2-4 szénatomos alkanoil-kloridot vagy -bromidot, vagy benzoil-kloridot vagy -bromidot, vagy egy alkánsav-anhidridet vagy vegyes anhidridet, például 2-4 szénatomos alkánsav-anhidridet, például ecetsav-anhidridet, vagy egy alkánsav és egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-halogenid, például 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-klorid megfelelő bázis jelenlétében végzett reakciójából képződő vegyes anhidridet. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R1 jelentése ureido- vagy 3-fenil-ureido-csoport, acilezőszerként használhatunk például egy cianátot, például valamely alkálifém-cianátot, például nátrium-cianátot, vagy valamely izocianátot, például fenil-izocianátot. Az N-szulfonilezést megfelelő szulfonil-halogenidekkel vagy szulfonil-anhidridekkel végezhetjük tercier-amin bázis jelenlétében. Az acilezést vagy szulfonilezést általában a reakcióban inért oldószerben végezzük, például -30 és 120 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten vagy akörüli hőmérsékleten.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy szubsztituált mono-N- vagy di-N,N-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoport, előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületet alkilezünk, előnyösen megfelelő bázis jelenlétében, ahol R1 jelentése hidroxivagy aminocsoport.
Alkilezőszerként használhatunk bármely olyan szert, amelyről a szakirodalomból ismert, hogy hidroxilcsoport alkoxi- vagy szubsztituált alkoxicsoporttá történő alkilezésére vagy aminocsoport alkil-26-amino- vagy szubsztituált alkil-amino-csoporttá történő alkilezésére alkalmas, ilyenek például az alkil- vagy szubsztituált alkil-halogenidek, például az 1-4 szénatomos alkil-klorid, -bromid vagy -jodid, vagy valamely szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-klorid, -bromid vagy -jodid, a reakciót megfelelő bázis jelenlétében, a reakcióban inért oldószerben, például 10 és 140 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten vagy akörüli hőmérsékleten végezzük.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése amino-, oxi- vagy cianocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése olyan 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egy megfelelő aminnal, alkohollal vagy cianiddal kicserélhető szubsztituenst tartalmaz, reagáltatunk, előnyösen megfelelő bázis jelenlétében. A reakciót előnyösen a reakcióban inért oldószerben vagy hígítószerben végezzük, például 10 és 100 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten vagy akörüli hőmérsékleten.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1, R2 vagy R3 jelentése karboxilcsoport vagy olyan szubsztituens, amely egy karboxilcsoportot tartalmaz, olyan (I) általános képletű vegyületeket hidrolizálunk, ahol a megfelelő R1, R2 vagy R3 csoport jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy olyan csoport, amely 1-4 szénatomos alkoxi-karboxil-csoportot tartalmaz.
A hidrolízist előnyösen például bázisos körülmények között, például alkálifém-hidroxidban végezzük, ezt a későbbi példákban is illusztráljuk.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1 -4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidin-1 -il-, piperidino-, morfolino-, piperazin-1 -il-, 4-(1-4
-27szénatomos alkil)-piperazin-1 -il- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, előnyösen olyan (I) általános képletü vegyületeket reagáltatunk előnyösen megfelelő bázis jelenlétében, amelyek képletében R1 jelentése megfelelő aminnal vagy tiollal kicserélhető csoport.
Ezt a reakciót előnyösen és általában valamely megfelelő bázis jelenlétében végezzük, a reakcióban inért oldószerben vagy hígítószerben, például 10 és 180 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 100-150 °C között.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol R1 jelentése
2-oxo-pirrolidin-1 -il- vagy 2-oxo-piperidin-1-il-csoport, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol R1 jelentése halogén-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, megfelelő bázis jelenlétében ciklizálunk.
A reakciót előnyösen és általában megfelelő bázis jelenlétében, a reakcióban inért oldószerben vagy hígítószerben végezzük, például 10 és 100 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten vagy akörüli hőmérsékleten.
Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése karbamoil-, szubsztituált karbamoil-, alkanoil-oxi- vagy szubsztituált alkanoil-oxi-csoport, előnyös olyan (I) általános képletü vegyületeket karbamoilezni vagy acilezni, ahol R1 jelentése hidroxilcsoport.
Acilezőszerként bármely olyan ismert szert használhatunk, amely alkalmas hidroxi-aril-csoportok alkanoi-oxi-aril-csoporttá történő acilezésére. Ilyenek például a 2-4 szénatomos alkanoil-halogenidek, a 2-4 szénatomos alkanoil-anhidridek vagy a vegyes anhidridek, ezek megfelelően szubsztituált származékai is használhatók. A reakciót rendszerint megfelelő bázis jelenlétében végezzük. Úgy is eljárhatunk, hogy 2-4 szénatomos alkánsavakat vagy ezek megfele• · · · ·
-28lően szubsztituált származékait olyan (I) általános képletű vegyületekkel kapcsoljuk össze, ahol R1 jelentése hidroxilcsoport. A reakcióhoz kondenzálószert, például valamely karbo-diimidet használunk. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése karbamoil- vagy szubsztituált karbamoilcsoport, megfelelő karbamoilezőszerrel, például valamely cianáttal vagy alkil- vagy aril-izocianáttal állíthatunk elő, általában megfelelő bázis jelenlétében.
Úgy is eljárhatunk, hogy az (I) általános képletű kinazolinszármazékból, ahol R1 jelentése hidroxilcsoport, valamely alkalmas intermediert, például klór-hangyasavas észtert, szukcinimido-karbonátot vagy imidazol-karbonil-származékot állítunk elő, például úgy, hogy az említett származékot foszgénnel vagy valamely foszgén ekvivalenssel di-szukcinimido-karbonáttal vagy karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. A kapott intermediert azután a megfelelő aminnal vagy szubsztituált aminnal reagáltatunk, és így kapjuk meg a kívánt karbamoil-származékokat.
Olyan (I) általános képletű kinazolinszármazékokat, ahol R1 jelentése amino-karbonil- vagy szubsztituált amino-karbonil-csoport, előnyösen úgy állítunk elő, hogy R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű kinazolinból származó megfelelő intermediereket aminolízisnek vetünk alá.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek aktiválását és kapcsolását, ahol R1 jelentése karboxi lesöpört, bármely ismert eljárással elvégezhetjük. A megfelelő eljárások közül megemlítjük a karboxilcsoport sav-halogenid, azid, szimmetrikus vagy vegyes anhidrid vagy aktív észter formájában történő aktiválását, oly módon, hogy a kapott vegyület megfelelő reakcióképességgel rendelkezzék a kívánt aminnal való összekapcsolódáshoz. Az ilyen intermedierekre, előállítási eljárásukra és az aminokkal való kapcsolási reakciójukra számos
-29példa található a szakirodalomban, lásd például M. Bodansky és A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer kiadó, New York, 1984.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert eljárásokkal, például oldószer-eltávolítással, átkristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
A fent említett reakciókhoz szükséges kiindulási vegyületek, például aminok, kinazolinok, aminocsoportot védő csoportok, a kereskedelemben könnyen beszerezhetők vagy ezeket ismert szerves szintetikus eljárásokkal a szakember könnyen előállíthatja. Például a 2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-származékok előállítása megtalálható az R. C. Elderfield, W. H. Todd, S. Gerber, Heterocyclic Compounds,
6. kötet, R. Ch. 12, C. Elderfield ed., John Wiley and Sons, Inc, N.Y., 1957. A szubsztituált 2,3-dihidro-benzotiazinil-származékok ugyancsak ismertek, lásd R. C. Elderfield and E.E. Harris, Elderfield Heterocyclic Compounds, 6. kötet 13. fejezet. Az 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-származékok és kinolin prekurzoraik előállítása például a The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 32. kötet, 1., 2. és 3. rész, G. Jones ed., John Wiley and Sons, N.Y., 1977 irodalmi helyen van ismertetve. Alkil- és alcsoportokkal szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidrokinolinokat általában a megfelelően helyettesített kinolinok katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő Pt2O jelenlétében hidrogéngázzal metil-alkoholban. Ilyen eljárást ismertetnek például az M. Honéi és F. W. Vierhapper, J. Chem. Soc., Perkin I 1980, 1933-1939 irodalmi helyen.
A szubsztituált 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepinek előállítását G. R. Proctor ismerteti, lásd The Chemistry of Heterocyclic Compounds, I. rész, A. Rosowsky ed., Wiley Interscience, N.Y., 1984. Bizonyos szubsztituált 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-2• ·
- 30-onokat és 1,2,3,4,5,6-hexahÍdro-1-benzo[b]azocin-2-onokat, amelyek könnyen redukálhatok a megfelelő 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[b]azepinekké illetve 1,2,3,4,5,6-hexahidro-1 -benzo[b]azocinekké, az E. C. Homing és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 74, 5153 (1952) illetve az R. Huísgen és munkatársai, Liebigs Ann. Chem.
586 30 (1954) irodalmi helyen írtak le.
Az indolin alapú aminok előállításának megismertetéséhez további segítséget nyújt az 1. reakcióvázlat és az azzal kapcsolatos általános ismertetés, továbbá az azzal analóg eljárásokat bemutató példák.
Az 1. reakcióvázlat szerint a kívánt (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű indolin alapú vegyületek előnyösen állíthatók elő a megfelelő (IX) általános képletű indol alapú vegyületek redukálásával (a szaggatott vonalakból álló körök a (III), (IV) és (V) általános képletű kondenzált monociklusos és biciklusos csoportokra utalnak).
Általában a (IX) általános képletű vegyületeket, amelyek aprotikus R2 vagy R3 szubsztituenseket tartalmaznak, ZnBH4-gyel reagáltatjuk (amelyet ZnCb és NaBH4 reakciójával állítunk elő a W.J. Genslerés munkatársai, J. Am. Soc. 82 6074-6081 (1960) irodalmi helyen ismertetett eljárással), éteres oldószerben, például dietil-éterben kb. 10 és kb. 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Ilyen reakciókat ismertetnek a H. Korsuki és munkatársai, Heterocycles 26, 1771-1774 (1987) irodalmi helyen. Úgy is eljárhatunk, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket borán/piridin komplexszel (vagy más borán/tercier-amin komplexszel) reagáltatjuk oldószer nélkül vagy oldószer jelenlétében, például tetrahidrofuránban, kb. 10 és kb. 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet savval, például sósavval,
-31 trifluor-ecetsavval vagy ecetsavval reagáltatjuk, és így kapjuk meg a (II), (Hl), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületeket.
Az olyan kívánt (IX) általános képletű vegyületeket, ahol p értéke 1 vagy 2, a megfelelő (XIV) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő Fischer indolszintézissel vagy annak valamely változatával (lásd The Fischer Indole Synthesis, B. Robinson, Wiley Interscience, N.Y., 1982; U. Pindur, R. Adam, J. Hét. Chem. 25, 1-8 (1988) és az ott megadott irodalmak).
Az olyan (IX) általános képletű indolokat, ahol p értéke 0, általában a (XII) általános képletű anilinszármazékokból állíthatjuk elő két eljárás valamelyikével, a (X) általános képletű vegyületen keresztül vagy a (XI) általános képletű vegyületen keresztül. A (XI) általános képletű vegyületen keresztül vezető út azonban nem előnyös a nitro- vagy karbalkoxicsoporttal szubsztituált indolok előállításához.
A kívánt (IX) általános képletű vegyületet tehát a megfelelő (X) általános képletű vegyületből (például izatinból, oxindolból) állíthatjuk elő redukcióval, vagy a megfelelő (XI) általános képletű vegyületből reduktív ciklizálással. Általában a (X) általános képletű vegyületet boránnal reagáltatjuk éteres oldószerben, például tetrahidrofuránban, kb. 0 és kb. 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A (XI) általános képletű vegyületet általában nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk éteres oldószerben, például dioxánban, kb. 20 és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontjának hőmérsékletén.
A kívánt (X) általános képletű izatinszármazékot a megfelelő (XII) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő úgy, hogy azt klorál-hidráttal és hidroxil-aminnal reagáltatjuk, majd savval katalizált ciklizációt végzünk az Org. Syn., Coll. I. kötet, 327-330 irodalmi helyen ismertetett eljárást adaptálva.
• ·
-32A kívánt (XI) általános képletű vegyületeket a megfelelő (XII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő Lewis-savval katalizált orto-acilezéssel. A tipikus reakciót lásd T. Sugasawa és munkatársai, J. Org. Chem. 44 (4), 578-856 (1979). A (XII) általános képletű vegyületet általában 2-klór-acetonitrillel reagáltatjuk bór-triklorid és egy segédsav-katalizátor, például alumínium-klorid jelenlétében, rendszerint aromás oldószerben, például xilolban, toluolban vagy klór-benzolban kb. 50 °C és az oldószer forráspontjának hőmérséklete közötti tartományban.
A kívánt (XII) általános képletű amino-aromás vegyületeket a megfelelő nitro-aromás vegyületekből állíthatjuk elő különböző redukciós eljárásokkal (lásd például fentebb).
Úgy is eljárhatunk, hogy bizonyos kívánt (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű indolin alapú vegyületet más fent említett indolin alapú vegyületekből állíthatunk elő további módosításokkal, majd azt reagáltathatjuk az (I) általános képletű vegyület kinazolin részével.
Például a megfelelően szubsztituált kívánt 5-hidroxi-indolt a megfelelő indolinokból állíthatjuk elő hidroxilezéssel a H. J. Teuber és G. Staiger, Chem. Bér. 89, 489-508 (1956) irodalmi helyen ismertetett eljárás egy módosításával, majd a kapott vegyületet redukálva állítjuk elő a megfelelő 5-hidroxi-indolt. Általában a megfelelően szubsztituált indolinhoz kálium-nitrozo-diszulfonátot adagolunk vizes foszfát pufferban, a reakciót acetonban, semleges pH-nál kb. 0 °C és kb. 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük, majd a kapott 5-hidroxi-indol-származékot adott esetben borán/piridin/vizes HCI eleggyel redukáljuk, és így állítjuk elő az 5-hidroxi-indolint.
A megfelelően helyettesített kívánt bróm-indolinokat (például a 4-es vagy 6-os helyzetben) a megfelelő indolinokból állíthatjuk elő brómozással a Y. Milyake és Y. Kikugawa, J. Hét. Chem. 20, 349-33352 (1983) irodalmi ismertetett eljárással analóg módon. Ezt az eljárást egyéb nagyméretű gyűrűk (például 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin, 2,3,4I5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin és 1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[b]azocin gyűrűk elsősorban az 5/7, 6/8 és 7/9 helyzetű) brómozására is lehet használni. Általában a megfelelően helyettesített indolint brómmal reagáltatjuk valamely halofil anyag, például ezüst-szulfát jelenlétében, erősen savas körülmények között 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten.
Ezen kívül bizonyos indolinok, amelyek esetleg tartalmazhatnak 3-helyzetben alkil szubsztituenst is, előnyösen állíthatók elő a megfelelő 2-(2-halogén-fenil)-alkil-aminokból a DE 3424900A1 számon közzétett német szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással.
Ezen kívül hidroxil-alkil-indolinokat előállíthatunk a megfelelő karbonsavak vagy észterek redukciójával is, például az E. J. Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 92 (8), 2476-2488 (1970) irodalmi helyen ismerteit eljárással.
A megfelelően helyettesített kívánt alkil-, alkenil- vagy allilcsoporttal szubsztituált indolinok előállíthatok a megfelelő trialkil-szilil-csoporttal védett 4-, 5- vagy 6-halogén-indolinokból nikkel-foszfinnal katalizált Grignard addícióval a K. Tamao és munkatársai, Bull. Chem. Soc. Japan 49, 1958-1969 (1976) irodalmi helyen ismertetett általános eljárással analóg módon. Általában az indolint a nitrogénatomján védjük tercier-butil-dimetil-szilil-trifláttal reagáltatva halogézett oldószerben tercier-amin jelenlétében. Az N-szililezett halogén-indolint azután a megfelelő alkil-, alkenil- vagy allil-Grignard reagenssel reagáltatjuk éteres oldószerben egy megfelelő nikkel-foszfin komplex [általában Ni(dppe)CI2] jelenlétében. A kapott vegyületet azután nyomnyi mennyiségű savat, például trifluor-ecetsavat • ·
-34tartalmazó metanollal vagy fluorid-anionnal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például THF-ben, és így kapjuk meg a kívánt indolinvegyületet.
Ezen kívül a kívánt alkenil- vagy alkinil-indolinokat előállíthatjuk a megfelelő 4-, 5-, 6- vagy 7-halogén-indolin palládiummal katalizált vinilezésével vagy alkinilezésével a V. N. Kalinin, Synthesis 1991,413-432 irodalmi helyen áttekintett dokumentumokban ismertetett eljárással. Például alkinil-indolinok esetén általában a megfelelő bróm- vagy jód-indolint reagáltatjuk dietil-aminban egy alkil-, megfelelően szubsztituált alkil- vagy trimetil-szilil acetilénnel katalitikus mennyiségű Cul és Pd(PPh3)4 jelenlétében forralással.
Továbbá a felsorolt nem korlátozó példákon kívül az intermedierként használható különböző indolinok, indolok, oxindolok és izatinok előállítása megtalálható még a Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems, W. C. Sumpter és F. M. Miller, The Chemistry of Heterocyclic Compounds Series, 8. kötet, Interscience Publishers Inc., N.Y., 1954 irodalmi helyen és az ott felsorolt referenciákban.
Bizonyos (I) általános képletű kinazolinok előfordulhatnak szolvatált, valamint nem szolvatált formában, például hidratált formában. Magától értetődik, hogy a találmány magában foglalja mind a szolvatált, mind a nem szolvatált formákat, amelyek hiperproliferatív eredetű megbetegedésekkel szemben hatásosak.
A találmány szerinti kinazolin-származékok megfelelő gyógyászatilag alkalmazható sói közül megemlítjük az elegendően bázisos találmány szerinti kinazolin-származékok savaddíciós sóit, például a szerves vagy szervetlen savakkal alkotott savaddíciós sókat, például a sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, trifluor-ecetsavval, citromsavval,
-35tejsavval vagy maleinsavval alkotott addíciós sókat Ide tartoznak továbbá az elegendően savas találmány szerinti kinazolin-származékok gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sói, például alkáli fémsók, például lítium-, nátrium- vagy káliumsók, alkáliföldfémsók, például kálcium- vagy magnéziumsók, ammóniumsók, vagy olyan szerves bázissal alkotott sók, amelyek fiziológiailag alkalmazható kationt képeznek, például metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, piperidinnel, morfolinnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal alkotott sók. Valamennyi említett só a találmány körébe tartozik, ezeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Előállíthatjuk például ezeket a sókat egyszerűen úgy, hogy a savas vagy bázisos részeket általában sztöchiometriai arányban vizes, nem vizes vagy részlegesen vizes közegben reagáltatjuk. A sókat kinyerhetjük szűréssel, egy sót nem oldó oldószerrel, előnyösen éterrel vagy szénhidrogénnel való kicsapatással, majd azt követű szűréssel, az oldószer lepárlásával vagy vizes oldatok esetében liofilizálással.
Néhány (I) általános képletű vegyület aszimmetriás szénatomokat is tartalmaz. A diasztereomer elegyeket az egyedi diasztereomerekké ismert eljárásokkal a fizikokémiai különbségeik alapján választhatjuk el, ilyen eljárások például a kromatográfiás eljárás és/vagy a frakcionált kristályosítás. Az enantiomereket úgy választhatjuk szét, hogy az enantiomer keverékeket diasztereomer eleggyé alakítjuk megfelelő optikailag aktív vegyülettel (például savval vagy alkohollal) reagáltatva, majd a diasztereomereket elválasztva és az egyedi diasztereomereket a megfelelő tiszta enantiomerré alakítva (például hidrolízissel). Az enantiomereket úgy is elválaszthatjuk, hogy azokat diasztereomer sóként kristályosítjuk. Valamennyi ilyen izomer, beleértve a diasztereomereket és enantiomereket, a találmány körébe tartozik.
-36A találmány szerinti vegyületek hatékony inhibitorai az onkogén és protoonkogén fehérje tirozin-kinázok erbB családjának, például az epidermális növekedési faktor receptornak (EGFR), erbB2, HER3, HER4. Tehát a vegyületek emlősöknél burjánzásgátló szerként (például rákellenes szerként) használhatók a gyógyászatban, elsősorban a humán gyógyászatban. Közelebbről a találmány szerinti vegyületek különféle jóindulatú vagy rosszindulatú humán tumorok (vese, máj, hólyag, mell, gyomor, petefészek, végbél, prosztata, hasnyálmirigy, tüdő, szeméremtesti, pajzsmirigy vagy máj karcinómák, szarkómák, glioblasztómák, különféle fej- és nyaktumorok) és egyéb nem rákos hiperpláziás rendellenességek, például bőr jóindulatú hiperplázia (például psoriasis) vagy prosztata jóindulatú hiperplázia (például BPH) kezelésében gyógyhatású vagy megelőző szerként használhatók. Az ilyen jóindulatú rendellenességekkel szembeni hatás standard vizsgálatokkal meghatározható (például lásd J. Invest. Dermatol. 98, 296-301 (1992). Ezen kívül feltételezhető, hogy a találmány szerinti kinazolin-származékok számos leukémia és rosszindulatú nyirokbetegség ellen is hatásosak.
Az (I) általános képletű vegyületek a hagyományos rákellenes kemoterápiák és rádióterápiák hatását fokozzák, a dózis és az adagolás időtartama függvényében, annak alapján, hogy a semlegesítő anti-EGFR antitestek és hagyományos kemoterápiás szerek között lényeges szinergetikus hatás figyelhető meg (lásd J. Baselga és munkatársai, J. Nat. Cancer Inst. 85, 1327-1333 (1993); Z. Fan és munkatársai, Cancer Rés. 53. 4637-4642 (1993)).
Feltételezhető, hogy az (I) általános képletű vegyületek használhatók további olyan rendellenességek kezelésére, amelyeknél az olyan különböző fehérje tirozin-kinázokkal kapcsolatos aberráns expresszió, ligandum/receptor kölcsönhatások, aktiváció vagy jelző• ·
-37események szerepet játszanak, amely kinázok aktivitását az (I) általános képletű vegyületek gátolják.
Az ilyen rendellenességek közül megemlíthetjük a neuron, glia, asztrocita, hipotalamusz és egyéb mirigy, makrofág, epitélium, sztróma és csírahólyagüreg rendellenességeket, amelyeknél az erbB tirozin-kinázok rendellenes működése, expressziója, aktivációja vagy jelzése szerepet játszik. Ezen kívül az (I) általános képletű vegyületek hasznosak lehetnek olyan gyulladásos, angiogén és immunológiai rendellenességek kezelésére is, amelyekben akár azonosított, akár egyelőre azonosítatlan tirozin-kinázok szerepet játszanak, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek gátolnak.
Az (I) általános képletű vegyületek in vitro hatását a tirzon-kináz receptor gátlására (következésképpen a burjánzó válasz, például rák gátlására) egy az alábbiakban ismertetett eljárással határozhatjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek aktivitását in vitro úgy határozhatjuk meg, hogy meghatározzuk egy exogén szubsztrátum foszforilezésre gyakorolt gátló hatását (például Lys3-gasztrin vagy poliGluTyr (4:1) random kopolimer [lásd I. Posner és munkatársai, J. Bioi. Chem. 267. (29) 20638-47 (1992)]) tirozinon epidermális növekedési faktor receptor kinázzal, összehasonlítva a vizsgálandó vegyületet egy ismert összehasonlító vegyülettel. Affinitás eljárással tisztított oldható, humán EGF-receptort (96 ng) állítunk elő a G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology, 146, 82-88 (1987) irodalmi helyen ismertetett eljárással a 431-es sejtekből (American Type Culture Collection, Rockville, MD), és azt előinkubáljuk egy mikrokémcsőben EGF-fel (2 pg/ml) foszforilező puffer + vanadát elegyében (PBV: 50 mmól HEPES, pH 7,4, 125 mmól NaCI, 24 mmól MgCI2,100 pmól nátrium-ortovanadát), összesen 10 pl térfo-38gatban, 20-30 percig szobahőmérsékleten. A vizsgálandó vegyületet DMSO-ban feloldjuk, PDV-vel hígítjuk és 10 μΙ-t ebből az elegyből összekeverünk az EGF receptor/EGF eleggyel és azt 10-30 percig 30 °C-on inkubáljuk. A foszforilező reakciót úgy indítjuk be, hogy 20 pl 33P-ATP/szubsztrát elegyet (120 pmól Lys3-gasztrin, [az egybetűs aminosav kóddal kifejezve a frekvencia: KKGPWLEEEEEAYGWLDF) 50 mmól HEPES pH=7,4, 40 mmól ATP, 2 pCi y-[33P]-ATP-t hozzáadunk az EGFf/EGF elegyhez és azt 20 percig szobahőmérsékleten inkubáljuk. A reakciót úgy állítjuk le, hogy 10 μΙ leállító oldatot (0,5 mól EDTA, pH=8; 2 mmól ATP) és 6 μΙ 2 n sósavat adagolunk. A kémcsöveket 14000 ford/perc sebességgel 4 °C-on 10 percig centrifugáljuk. Az egyes kémcsövekből 35 μΙ felülúszót egy 2,5 cm-es kör alakú Whatman P81 szűrőpapírra pipettálunk, majd négyszer 5 %-os ecetsavval mossuk, egy mosáshoz 1 I oldatot használunk, majd a szűrőpapírt levegőn megszárítjuk. Ennek eredményeképpen a szubsztrátum a papírhoz ragad és a szabad ATP a mosáskor elvész. A beépülő [33P]-t folyadékszcintillációs számlálással mérjük. A szubsztrátum (például Lys3-gasztrin) nélküli beépülést valamennyi értékből kivonjuk, így megkapjuk az alapértéket, a százalékos gátlást pedig az összehasonlító, a vizsgálandó vegyület nélküli eredményhez viszonyítva számítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek in vivő hatását úgy határozhatjuk meg, hogy megvizsgáljuk azt a tumornövekedés-gátlást, amelyet a vizsgálandó vegyület okoz és azt egy összehasonlító mintához viszonyítjuk. Különböző vegyületek tumornövekedés-gátló hatását vizsgáljuk a Corbett, T.H. és munkatársai, Tumor Induction Relationships in Decelopment of Transplantable Cancers of the Colon in Mice fór Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure, Cancer Rés., 35, 2434-2439 (1975), valamint Corbett • ·
- 39 T.H. és munkatársai, A mouse Colon-tumor Model fór Experimental Therapy, Cancer Chemother. Rep. (2. rész), 5, 169-186 (1975) irodalmi helyen ismertetett eljárással, azt enyhén módosítva. A tumorokat úgy váltjuk ki, hogy a baloldali horpaszba s.c. injekcióval 0,10 ml RPMI 1640-ben szuszpendált 1x106 tenyésztett tumorsejteket (humán MDA-MB-468mell vagy humán HN5 fej- és nyak-karcinóma sejteket) adagolunk. Miután annyi idő eltelt, hogy a tumorok tapinthatókká váltak (2-3 mm átmérőjűek) a vizsgálandó állatokat (atímiás egerek) a vegyülettel kezeljük (olyan formában, hogy a vegyületet DMSO-ban feloldjuk általában 50-100 mg/ml koncentrációban, majd 1:9 hígításban 0,1 %-os Pluronic P105 0,9 %-os sóoldattal készített elegyével hígítjuk), úgy, hogy a hatóanyag intraperitoneálisan (i.p.) vagy orálisan (p.o.) adagoljuk naponta kétszer (vagy 12 óránként) öt egymást követő napon. A tumornövekedés-gátlást úgy határozzuk meg, hogy a tumort mm-ben megmérjük Vernier mérőkörzővel, 2 átmérőn keresztül, és a tumor méretét (mg-ban) a következő képlet segítségével számítjuk ki: tumor tömeg (TuW) = (hosszúság x [szélesség]2)/2, Geran, R.l. és munkatársai, Protocols fór Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animál Tumors and Other Biological Systems, harmadik kiadás, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972) módszere szerint. Az eredményeket százalékos gátlásként fejezzük ki a következő képlet szerint: gátlás %-ban = (TuWkontroii - TuWteszt)/Tu Wkontroii x 100 %. A tumor-implantáció horpasz helyével különféle kemoterápiás szerek esetén reprodukálható dózis/reakcióhatást lehet elérni, és a mérési módszer (a tumor átmérővel) megbízható eljárás a tumornövekedési sebesség meghatározására.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk bármely olyan módon, amely lehetővé teszi, hogy a vegyületek a hatás helyére el-40jussanak (például a rákos sejtekhez). Az ilyen eljárások közül megemlítjük az orális adagolást, az intraduodenális adagolást, a parenterális injekciót (ez lehet intravénás, szubkután, intramuszkuláris, intravaszkuláris vagy infúzió útján), a helyi alkalmazást, stb.
A találmány szerinti vegyület adagolt mennyisége természetesen függ a kezelt személytől, a betegség súlyosságától, az adagolás módjától és a rendelkező orvos ítéletétől. Általában azonban hatékony dózis kb. 0,1-100 mg/kg, előnyösen 1-35 mg/kg egyetlen vagy osztott dózis formájában. Egy átlagosan 70 kg-os ember esetén ez naponta 0,05-7 grammot, előnyösen 0,2-2,5 grammot jelent. Helyi adagolás esetén (például psoriasisnál) a megfelelő készítmény 0,01-5 tömeg%, előnyösen 0,05-0,5 tömeg% találmány szerinti vegyületet tartalmaz. A helyi alkalmazás esetén a készítményt közvetlenül a beteg helyre visszük fel.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény lehet például orális adagolásra alkalmas formában, tehát például tabletta, kapszula, piru la, por, nyújtott hatóanyagleadású készítmények oldat formában, parenterális injekcióra alkalmas formában, így steril oldat, szuszpenzió vagy emulzió formában, helyi adagolásra alkalmas formában, így kenőcs vagy krém formában, vagy rektálís adagoláshoz kúp formában. A gyógyszerkészítmény előfordulhat pontos adagolást lehetővé tevő egyszeri alkalomra szolgáló dózisegység formájában. A gyógyszerkészítmény tartalmaz valamely szokásos gyógyszerészeti vivő- vagy hordozóanyagot, valamint hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet. Ezen kívül a készítmény tartalmazhat egyéb gyógyászati vagy gyógyszerészeti szereket, vivőanyagokat, segédanyagokat és hasonlókat is.
A nem helyi adagolásra szolgáló találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0,1-95 tömeg%, előnyösen 1-70 tömeg% vegyületet
-41 tartalmazhatnak. Mindenesetre az adagolandó készítmény olyan mennyiségű találmány szerinti vegyületet tartalmaz, amely hatékonyan enyhíti vagy csökkenti a kezelendő beteg tüneteit, vagyis a proliferációs rendellenességeket, a kezelés időtartama alatt.
A parenterális adagolásra alkalmas formák közül példaként megemlítjük az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület steril vizes oldatokban, például vizes propilénglikol vagy dextróz oldatokban való oldatait vagy szuszpenzióit. Kívánt esetben az ilyen adagolásra alkalmas formák megfelelő puffért is tartalmazhatnak.
Az alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagok közül megemlítjük az inért hígítószereket vagy töltőanyagokat, a vizet és a különféle szerves oldószereket. Az ilyen gyógyszerkészítmények kívánt esetben tartalmazhatnak további komponenseket, például ízesítőanyagokat, kötőanyagokat, hordozóanyagokat és hasonlókat. Orális adagoláshoz tablettákat használhatunk, amelyek különböző vivőanyagokat, például citromsavat is tartalmazhatnak, továbbá különféle szétesést elősegítő szereket, például keményítőt, alginsavat, valamint bizonyos komplex szilikátokat, és kötőanyagokat, például szacharózt, zselatint és gumiarábikumot. Tablettázáshoz gyakran használnak ezen kívül síkosítószereket, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot. Hasonló típusú szilárd készítményeket használhatunk lágy vagy kemény töltött zselatinkapszulákban is. Ehhez az előnyös anyagok közül megemlítjük a laktózt vagy tejcukrot és a nagy molekulatömegű polietilénglikolokat. Ha orális adagoláshoz vizes szuszpenziót vagy elixírt kívánunk alkalmazni, akkor a hatóanyagot különböző édesítő- vagy ízesítőszerekkel, színezékekkel vagy festékekkel és kívánt esetben emulgeáló- vagy szuszpendálószerekkel keverjük össze a hígítószereken, például vizen, etanolon, propilénglikolon, glicerinen vagy ezek keverékén kívül.
-42• ·
A különböző gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárások bizonyos mennyiségű hatóanyag felhasználásával ismertek vagy a leírásból szakember számára megismerhetők. Lásd például Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. kiadás (1975).
A fentiekben ismertetett rákellenes kezelést alkalmazhatjuk egyetlen terápiaként, de a találmány szerinti kinazolin-származékokon kívül a kezelés magában foglalhat egy vagy több egyéb tumorellenes anyagot vagy rádióterápiás kezelést is. Az ilyen együttes kezelést végezhetjük úgy, hogy a kezelésben résztvevő egyes komponenseket egyidejűleg, egymás után, ciklusonként vagy külön-külön adagoljuk.
Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk. Magától értetődik, hogy a találmányt nem korlátozzuk a bemutatott példákra, ezeken különféle változtatásokat és módosításokat lehet végezni anélkül, hogy a találmány szellemétől és oltalmi körétől eltérnénk.
Az előállított vegyületeket analitikai reverz fázisú HPLC (anal. RP18-HPLC) eljárással vizsgáltuk úgy, hogy a mintákat vízben elegyedő oldószerben feloldottuk és az oldatot Perkin-Elmer Pecosphere® 3X3C töltetű kolonnára injektáltuk (3 mm x 3 cm, C18, gyártó cég: Perkin Elmer Corp., Norwalk, CSOPORT 068859), amely előtt egy Brownlee RP-8 Newguard előkolonna található (7 pm, 3,2 mm x 15 mm, gyártó cég: Applied Biosystems Inc. San Jose, CA 95134). Mindkét kolonnát előzetesen pH=4,50-re állítottuk be 200 mmólos NH4OAc pufferral. Lineáris grádiens eluálást végzünk 0-100 térfogat% MeCn/pH=4,50, 200 mmól NH4OAc segítségével 10 percig 3,0 ml/perc áramlási sebességgel. A kromatogrammokat 240-400 nm tartományban vesszük fel dióda detektorral.
-43Tömegspektrométerrel egybekötött gázkromatográfiás vizsgálatot Hewlett-Packard készüléken (5890 sorozat II) végzünk, amely 12m HP-1 kolonnával fel van szerelve (200 pm i.d.). A komponensek elválasztására hőmérséklet-gradienst alkalmazunk 133 °C-tól 310 °C-ig (0-0,10 perc) 18 °C/perc melegítési sebességgel, töltőanyagként He(g)-t használunk. A csúcsoknál a detektálást 5971 sorozatú tömeg-szelektív detektorral végezzük.
1. példa
4-(6-klór-2,3-d i h id ro-i ndol-1 -i l)-7,8-d i hid ro[1,4]dioxino-[2,3-g]kinazolin mg (0,339 mmól) 6-klór-indol és 23,3 mg (0,294 mmól) piridin 3 ml izopropil-alkohollal készített elegyéhez hozzáadunk 65 mg (0,294 mmól) 4-klór-6,7-(etilén-dioxi)-kinazolint. Az elegyet vízmentes nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt 16 órán keresztül forraljuk, majd vákuumban besűrítjük. A maradékot kloroformmal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal felvesszük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 30 térfogat% acetont tartalmazó hexánt használunk. 84 mg 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-7,8-dihidro[1,4]dioxino-[2,3-g]kinazolint kapunk szabad bázis formájában. O.p.: 209-100 °C. GC/MS: 339 (M+); RP18-HPLC RT: 5,02 perc).
2. példa
4-(6-Fluor-2J3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin
274 mg (2,0 mmól) 6-fluor-indol 10 ml vízmentes izopropil-alkohollal készített elegyéhez hozzáadunk 25 mg (1,0 mmól) 4-klór- 44 -6,7-dimetoxi-kinazoIint. A reakcióelegyet vízmentes nitrogén atmoszférában 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kloroformmal és 1 mólos nátrium-hidroxiddal felvesszük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 535 mg maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként 80 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. 293 mg 4-(6-f1uor-2,3-dihÍdro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolint kapunk szabad bázis formájában. (GC/MS: 325 (M+); LC-MS: 326 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,37 min).
A kapott 293 mg termékből sósavas sót készítünk, oly módon, hogy a terméket minimális mennyiségű kloroform/dietil-éter elegyben feloldjuk és az oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,0 ml 1 mólos dietil-éteres sósavoldatot. A kapott sárga színű sósavas sót leszűrjük, vízmentes dietil-éterrel, majd petrol-éterrel mossuk és vákuumban állandó tömegig szárítjuk. 310 mg terméket kapunk. O.p.: 220 °C (bomlik).
3. példa
4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin
100 mg (0,526 mmól) 6-klór-indol-hidroklorid és 0,957 mmól 77 pl piridin 8 ml vízmentes izopropil-alkohollal készített elegyéhez hozzáadunk 107 mg (0,478 mmól) 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint. A reakcióelegyet 2 órán keresztül vízmentes nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kloroformmal és 1 mólos nátrium-hidroxiddal felvesszük, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal
-45mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 171 mg terméket kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként 80 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. 148 mg 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolint kapunk szabad bázis formájában. O.p.: 229-230 °C. LC-MS: 342 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,38 min).
4. példa
4-(2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin
A 2. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 94 %-os kitermeléssel 2 ekvivalens indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 162-163 °C. LC-MS: 308 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,11 min).
5. példa
6,7-dimetoxi-4-(2-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 91 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 2-metil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 154-156,5 °C. (GC-MS: 321 (M+); RP18-HPLC RT: 4,93 min.)
6. példa
4-(4-klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6J7-dimetoxi-kinazolin
A 2. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 92 %-os kitermeléssel 2 ekvivalens 4-klór-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p: 172-179°C (bomlik). LC-MS: 342 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,60 min).
-467. példa
4-(3,4-Dihidro-2H-kinolin-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin
A 2. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 91 %-os kitermeléssel 2 ekvivalens 1,2,3,4-tetrahidro-kino linból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 130-131 °C. LC-MS: 322 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,08 min).
8. példa
6.7- Dimetoxi-4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il)-kinazolin
A 2. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 94 %-os kitermeléssel 2 ekvivalens 6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 147-148 °C. LC-MS: 336 (MH+); RP18HPLC RT: 4,51 min).
9. példa
6.7- Dimetoxi-4-(7-trifluor-metil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il)-kinazolin
A 2. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 66 %-os kitermeléssel (kloroform/hexán elegyből való átkristályosítás után) 2 ekvivalens 6-trifluor-metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 184-185 °C. LC-MS: 390 (MH+); RP18-HPLC RT: 5,10 min).
-4710. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dietoxi-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 99 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-klór-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dietoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 159-163 °C. (GC-MS: 369 (M+); RP18-HPLC RT: 5,25 min.)
11. példa
7-Butoxi-4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metoxi-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 43 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-klór-indolinból és 1,0 ekvivalens 7-butoxi-4-klór-6,7-metoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 126-132 °C. (GC-MS: 383 (M+); RP18-HPLC RT: 6,22 min.)
12. példa
6.7- Dimetoxi-4-(6-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazoIin-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 88 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-metil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. A sósavas sót a tisztított szabad bázisból a 2. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. O.p.: 231-232 °C. (LC-MS: 322 (MH+); RP18HPLC RT: 4,32 min.)
13. példa
6.7- Dimetoxi-4-(4-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazoIin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 94 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 4-metil-indolinból és
-481,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 174-175 °C. (LC-MS: 322 (M+); RP18-HPLC RT: 4,85 min.)
14. és 15. példa
6,7-Dimetoxi-4-(cisz-2,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin és 6,7-dimetoxi-4-(transz-2,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin
A vegyületeket racemátként állítjuk elő 1,1 ekvivalens kereskedelmi forgalomban kapható cisz/transz-2,3-dimetil-indolin keverék bői és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban az 1. példában leírt eljárással analóg módon. A vegyületeket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen kapjuk meg 66-65 etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 65 illetve 15 %-os kitermeléssel. A c/sz-izomernél o.p.= 174-175 °C (LC-MS 336 (MH+); RP18HPLC RT: 5,15 min.), a transz-izomerre LC-MS: 336 (MH+); RP18HPLC RT: 4,83 min.
16. példa
4-(6-Jód-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 78 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-jód-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. A sósavas sót a tisztított szabad bázisból állítjuk elő a 2. példában megadott eljárással. O.p.: >230 °C. (GC-MS: 433 (M+); RP18-HPLC RT: 5,20 min.) * · ·
17. példa
4-(5-Fluor-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 81 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 5-fluor-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 190-191 °C. (LC-MS: 326 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,40 min.)
18. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7,8-trimetoxi-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 20 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-klór-indoIinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7,8-trimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. 0p.: 139-143 °C. (GC-MS: 371 (M+); RP18-HPLC RT: 4,70 min.)
19. példa
4-(6-ΒβηζϊΙ-οχϊ-2,3-0ίΐΉ0ΐΌ-ίη0οΙ-1-ίΙ)-6,7-0ϊΓηβ1οχΐ-Κίη3ζοΙΐη-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 80 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-benzil-oxi-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. A sósavas sót a tisztított szabad bázisból a 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. O.p.: 249-250 °C (bomlik). (LC-MS: 414 (MH+); RP18-HPLC RT: 5,01 min.)
20. példa
6,7-Dimetoxi-(4-(6-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-hidroklorid • ·
Λ. *w w
- 50 Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 91 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-metoxi-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. A sósavas sót a tisztított szabad bázisból a 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. O.p.: 246-247 °C (bomlik). (LC-MS: 338 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,27 min.)
21. példa
4-(6-Bróm-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 88 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-bróm-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. A sósavas sót a tisztított szabad bázisból a 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. O.p.: 245-248 °C (bomlik). (LC-MS: 386, 388 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,95 min.)
22. példa
4-(5-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 92 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 5-klór-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 190-191 °C. (GC-MS: 3,41 (M+); RP18-HPLC RT: 4,58 min.)
23. példa ej-Dimetoxi^-ÍS-metil^.S-dihidro-indol-l-ilJ-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő ezt a terméket 94 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 5-metil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban.
-51 O.p.: 180-181 °C (bomlik). (GC-MS: 321 (M+); RP18-HPLC RT: 4,37 min.)
24. példa
1-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-2-karbonsav-metil-észter
0,806 g (4,55 mmól) DL-indolin-2-karbonsav-metil-észtert és 0,236 ml (4,51 mmól) piridint hozzáadunk 1,01 g (4,50 mmól) 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin 10 ml dimetil-formamíddal készített oldatához, majd a reakcióelegyet 4,5 órán keresztül 80 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet extrakcióval feldolgozzuk, majd gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk az 1. példában leírtak szerint. A kitermelés 87 %. O.p.: 186-189,5 °C. (LC-MS: 366 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,28 min.)
25. példa
4-(3,4-Dihidro-2H»kinolin-1-il)-6-metoxi-kinazolin
A 2. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 59 %-os kitermeléssel 2 ekvivalens 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6-metoxi-kinazolinból etil-alkoholban. O.p.: 98 °C. LC-MS : 292 (MH+).
26. példa
6,7-Dimetoxi-4-(6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 91 %-os kitermeléssel 1 ekvivalens 6-nitro-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban.
O.p.: 275 °C (bomlik). GC-MS: 352 (M+); RP18-HPLC RT: 4,30 min).
• ·
-52······ · ·· · ·
27. példa
4-(6-Bróm-5-fluor-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidrokloridsó
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 68 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 5-fluor-6-bróm-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 258 °C (bomlik). LC-MS: 404, 406 (MH+); RP18-HPLC RT: 5,06 min).
28. példa ej-Dimetoxi^-^-metil-^S-dihidro-indol-l-ilJ-kinazolin
A 24. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 65 %-os kitermeléssel 1 ekvivalens 7-metil-indolinból, 2 ekvivalens piridinből és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból dimetil-formamidban. O.p.: 146-147 °C. GC-MS: 321 (M+); RP18HPLC RT: 4,41 min).
29. példa [1-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]-metanol
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 57 %-os kitermeléssel 1 ekvivalens 2-hidroxi-metil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 145,5-147 °C. LC-MS: 338 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,03 min).
30. példa l-ÍGJ-Dimetoxi-kinazolin^-ilJ-^S-dihidro-IH-indol-ö-il-amin ·>···»··· 9 9 • · · · * · · · · « • · · ······ «
- 53 - ......
0,50 g (1,42 mmól) 26. példa szerint előállított 6,7-dimetoxi-4-(6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolint hidrogénezünk 18 órán keresztül 3,1x105 Pa hidrogén nyomással 10 %-os szén hordozóra vitt palládium jelenlétében (105 mg). A reakcióelegyet cellitszűrőn leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban besűrítjük, a maradékot 10 térfogat% izopropil-alkoholt tartalmazó kloroformmal felvesszük és a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 0,1 mólos etilén-diamin-tetraacetát-dinátriumsóval, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 423 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk, o.p.: 215-217,5 °C. LCMS: 323 (MH+); RP18-HPLC RT: 3,10 min.
31. példa
4-(6-lzotiocianáto-2,3-dihidroindol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin mg (0,505 mmól) tiokarbonil-diimidazol 1 ml kloroformmal készített oldatához 2 óra alatt 5-10 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 163 mg (0,506 mmól) 30. példa szerint előállított 1-(6,7-dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il-amin 8 ml CH3CN-nel készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 5 °Con keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 1 térfogat% metil-alkoholt tartalmazó kloroformot használunk. 115 mg izotiocianát terméket kapunk. O.p.: 214-215 °C. GC-MS: 364(M+); RP18-HPLC RT: 5,60 min.
32. példa
6,7-Dimetoxi-4-(6-pirrol-1-il)-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin
-54155 mg (0,481 mmól) 30. példa szerint előállított 1 -(6,7-dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il-amin 4 ml jégecettel készített oldatához hozzáadunk 72,3 pl (0,558 mmól) 1,4-dimetoxi-tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet vízmentes nitrogén atmoszférában 4 órán keresztül 90 °C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk, kétszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal, és a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 50 térfogat% acetont tartalmazó hexánt használunk. 71 mg kívánt 6-pirrolil-származékot kapunk. O.p.: 185-186 °C. GC-MS: 372 (M+); RP18-HPLC RT: 4,60 min.
33. és 34. példa
6.7- Dimetoxi-4-(transz-oktahidro-indol-1-il)-kinazolin és
6.7- dimetoxi-4-(cisz-oktahidro-indol-1-il)-kinazolin
A 24. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyület 1,1 ekvivalens c/sz/fransz-perhidro-indolból, 1,1 ekvivalens trietil-aminból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból dimetil-formamidban. Az izomereket szilikagélen rezolváljuk, eluensként etil-acetátot használunk. 16 % fransz-izomert kapunk, amelynek olvadáspontja 130-131 °C, (LC-MS: 3,14 (MH+); RP18HPLC RT: 4,05 min.) és 46 % c/sz-izomert, amelynek olvadáspontja 12-124 °C (LC-MS: 314 (MH+); RP18-HPLC RT: 3,89 min.
-5535. példa
4-(6-ΒΓόιτι-7-ΓηθΗΙ-2,3-0ϊΐΉ0Γθ-ίη0οΙ-1-ΐΙ)-6,7-0ΐηηθΙοχΐ-Μη3ζοΙϊη
A 24. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 93 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-bróm-7-metil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból dimetilformamidban. O.p.: 240-242 °C (LC-MS: 400, 402 (MH+); RP18HPLC RT: 5,13 min.). A sósavas sót a 2. példában leírt eljárással analóg módon készítjük el, olvadáspontja 243-244 °C.
36. példa
4-(4-Bróm-7-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin
A 24. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 70 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 4-bróm-7-metil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból dimetil-formamidban. O.p.: 223-225 °C LC-MS: 400, 402 (MH+); RP18-HPLC RT: 5,23 min.
37. példa
4-(6-Βιι1ίΙ-2,3-0ϊΐΉ0Γθ-Ιη0οΙ-1-Η)-6,7-άΐΓηβίοχΐ-Μη3ζοΙίη
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 53 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-N-butil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból dimetil-formamidban. O.p.: 130-131 °C. GC-MS: 363 (M+); RP18-HPLC RT: 5,41 min.
38. példa
6,7-Dimetoxi-4-(6-fenil-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 61 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-fenil-indolinból és • · * · · « • · · ······ · «· · · · ·
-561,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 175-177 °C. GC-MS: 383 (M+); RP18-HPLC RT: 6,03 min.
39. példa
5-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxilo[4,5-f]-indol
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 93 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6,7-dihidro-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]indolból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 225-228 °C (bomlik). LC-MS: 352 (M+); RP18-HPLC RT: 3,91 min.
40. példa
4-(6-lzopropil-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxí-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 43 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-izopropil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 128-129 °C. LC-MS: 350 (MH+); RP18-HPLC RT: 5,51 min.
41. példa ej-Dimetoxi-A-íe-propil^^-dihidro-indol-l-ilJ-kinazoIin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 43 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-propil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 140-141 °C. LC-MS: 350 (MH+); RP18-HPLC RT: 5,73 min.
-5742. példa
4-(6-Azido-2,3-dihidro-indoM-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin
104 mg (0,323 mmól) 30. példa szerint előállított 1-(6,7-dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il-amin 8 ml 80 térfogat%-os vizes ecetsavval készített oldatához 5 °C-on hozzáadjuk 35 mg (0,35 mmól) NaNO2 200 pl vízzel készített oldatát. Az elegyet 10 percig keverjük 5 °C-on, majd hozzáadjuk 22 mg (0,34 mmól) NaN3 200 μΙ vízzel készített oldatát és hagyjuk 22 °C-ra felmelegedni, majd további egy órán keresztül keverjük. Az oldószereket liofilizálással távolítjuk el, a maradékot etil-acetátban feloldjuk, kétszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal. Ezután a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 2 térfogat% metil-alkoholt tartalmazó kloroformot használunk. 72 mg azidot kapunk. O.p.: 184-186 °C (bomlik). LC-MS: 349 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,70 min.
43. példa [1-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-(1-metil·
-heptil)-amin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 96 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens [2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-(1-metil-heptil)-aminból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 61-63 °C. GC-MS: 434 (M+); RP18-HPLC RT: 6,91 min.
-5844. példa
6.7- Dímetoxi-4-(5-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-metánszulfonátsó
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 95 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 5-metoxi-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. A vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 45 térfogat% acetont tartalmazó hexánt használunk. A kapott szabad bázist minimális mennyiségű metilén-kloridban feloldjuk és hozzáadunk 1 ekvivalens metilén-kloridos metánszulfonsav oldatot. A kapott elegyet néhány térfogatrész dietil-éterrel hígítjuk, így a mezilátsó kicsapódik, azt leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. O.p.: 285-292 °C (bomlik). LC-MS: 338 (MH+); RP18-HPLC RT: 3,82 min.
45. példa
4-(5-(Benzil-oxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 90 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 5-benzil-oxi-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. Op: 181-182 °C. LC-MS: 415 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,78 min.
46. példa
6.7- Dimetoxi-4-(6-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-indol-1-il)-kínazolin
103 mg (0,320 mmól) 30. példa szerint előállított 1-(6,7-dimetoxi-kinazoHn-4~il)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il-amin 4 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 42 pl (0,352 mmól)
1,4-dibróm-butánt és 34 pl (0,64 mmól) piridint, majd az elegyet 36
-59órán keresztül nitrogéngázban 110 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, majd etil-acetát/dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 4 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk. O.p.: 198-205 °C (bomlik). GC-MS: 376 (M+); RP18-HPLC RT: 5,05 min.
47. példa
4-(6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin-metánszulfonátsó
157 mg (0,915 mmól) 6-klór-5-fluor-indolin, 48 pl piridin és 210 mg (0,895 mmól) 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin elegyét nitrogéngázban 2 ml N-metil-pirrolidin-2-onban 36 órán keresztül 120 °C-on melegítjük. Az elegyet etil-acetáttal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist néhányszor vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 40 térfogat% acetont tartalmazó hexánt használunk. 90 mg terméket kapunk, amelyet a 44. példa szerinti eljárással alakítunk metánszulfonátsójává. O.p.: 261-264 °C. LC-MS: 360 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,31 min.
• · · · ·
-6048. példa
-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ol-metánszulfonátsó
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a szabad bázist 90 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 5-hidroxi-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropilalkoholban. A metánszulfonátsót a 44. példában leírt eljárással készítjük el. O.p.: 245-250 °C (bomlik). LC-MS: 324 (MH+); RP18HPLC RT: 2,76 min.
49. példa
1-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-6-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ol·
-metánszulfonátsó
Az 1. példában leírt eljárással, valamint a metánszulfonátsó előállítására a 44. példa szerinti eljárással állítjuk elő a terméket 45 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 5-hidroxi-6-metil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. A szabad bázis olvadáspontja 230 °C. A só olvadáspontja 290 °C (bomlik). LC-MS: 338 (MH+); RP18-HPLC RT: 3,11 min.
50. példa
4-(6,7-Dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin-metánszulfonátsó
A 47. példában leírt eljárással analóg módon illetve a metánszulfonátsó előállítására a 44. példa szerinti eljárással állítjuk elő a terméket 92 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6,7-dimetil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxí-kinazolinból N-metil-pirrolidin-61 -2-onban. O.p.: 232-237 °C. GC-MS: 335 (M+); RP18-HPLC RT: 4,44 min.
51. példa l-fej-Dimetoxi-kinazolin^-ill^jS.^S-tetrahidro-IH-benzotb]-azepin-metánszulfonátsó
A 47. példában leírt eljárással analóg módon illetve a metánszulfonátsó előállítására a 44. példa szerinti eljárással állítjuk elő a terméket 92 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]-azepinből és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból N-metil-pirrolidinonban. O.p.: 218,2-218,6 °C. LC-MS: 336 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,46 min.
52. példa
6,7-Dimetoxi-4-(5-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin
A 47. példában leírt eljárással analóg módon járunk el, 1,1 ekvivalens 5-nitro-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból N-metil-pirrolidinonban keletkező adduktot42 %-os kitermeléssel izoláljuk. O.p.: 245-249 °C (bomlik). LC-MS: 353 (MH+); RP18-HPLC RT: 3,95 min.
53. példa
4-(5-Azido-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin
155 mg (0,481 mmól) 83. példa szerint előállított 1 -(6,7-dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il-amin 10 ml 80 % ecetsavat tartalmazó vízzel készített oldatából a 42. példában leírt eljárással analóg módon 47 %-os kitermeléssel izoláljuk az azidszármazékot. O.p.: 159-165 °C (bomlik). LC-MS: 349 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,93 min.
-6254. példa
6-Klór-1-(6,7-dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5-ol-metánszulfonátsó
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon, illetve a metánszulfonátsó előállítására a 44. példa szerinti eljárással állítjuk elő 49 %-os kitermeléssel a cím szerinti vegyületet 1,1 ekvivalens 6-klór-5-hidroxi-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 268-275 °C. LC-MS: 358 (MH+); RP18HPLC RT: 3,45 min.
55. példa l-ÍGJ-Dimetoxi-kinazolin^-ilj-Z-metil^S-dihidro-IH-indol-S-ol-metánszulfonátsó
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon, illetve a metánszulfonátsó előállítására a 44. példa szerinti eljárással állítjuk elő 73 %-os kitermeléssel a cím szerinti vegyületet 1,1 ekvivalens 5-hidroxi-7-metil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 145-146 °C (bomlik). LC-MS: 338 (MIT); RP18-HPLC RT: 3,20 min.
56. példa
1-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ol-hidrokloridsó
A 47. példában leírt eljárással analóg módon illetve a hidrokloridsó előállítására a 2. példa szerinti eljárással 40 %-os kitermeléssel kapjuk meg 1,1 ekvivalens 5-hidroxi-6,7-dimetil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból N-metil-pirrolidinon-63ban a kívánt vegyületet. O.p.: 207-209 °C (bomlik). LC-MS: 352 (MH+); RP18-HPLC RT: 3,48 min.
57. példa
4-(5,7-Diklór-2,3-dihidro-indol-1-iI)-6,7-dimetoxi-kinazolin-acetátsó
A 47. példában leírt eljárással analóg módon 1,1 ekvivalens
5,7-diklór-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból N-metil-pirrolidinonban állítjuk elő a kívánt vegyületet 16 %-os kitermeléssel. A terméket acetátsója formájában preparatív RP (C18)-HPLC eljárással izoláljuk, grádiens eluálást végzünk 10-60 térfogat% CH3CN/pH=4,5, 50 mmólos NH4OAc alkalmazásával és liofilizálással. O.p.: 228-232,5 °C. LC-MS: 376 (MH+); RP18-HPLC RT: 5,20 min.
58. példa
4-(6-Klór-5-nitro-2J3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin
A 47. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 24 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-klór-5-nitro-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból N-metil-pirrolidinonban. O.p.: 276-278 °C. LC-MS: 387 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,48 min.
59. példa
6-Klór-1-(6,7-dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il-amin-hidrokloridsó
150 mg (0,386 mmól) 58. példa szerint előállított 4-(6-klór-5-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, amely 21 mg 10 %-os szén hordozóra • · • · · · · • » · · · · • ·· ······ · • · · · · ·
-64vitt palládiumot is tartalmaz, 40 °C-on 20 perc alatt cseppenként hozzáadunk 490 mg (3,86 mmól) NaH2PO2.H2O-t 0,5 ml vízben oldva. A reakcióelegyet 5 órán keresztül 40 °C-on keverjük, majd a katalizátort cellitszűrőn leszűrjük és az elegyet vákuumban bepároljuk.
A maradékot feloldjuk 10 térfogat% izopropil-alkoholt tartalmazó kloroformban, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 121 mg terméket kapunk (kitermelés: 90%), amelyet a 2. példában leírtak szerint sósavas sójává alakítunk. O.p.: 223-228 °C. LC-MS: 357 (MH+); RP18-HPLC RT: 3,68 min.
60. példa
4-(4-Bróm-7-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-7>metoxi-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon 69 %-os kitermeléssel állítjuk elő a vegyületet 1,1 ekvivalens 4-bróm-7-metil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-7-metoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 134-135 °C. LC-MS: 370, 372 (MH+); RP18-HPLC RT:
5,60 min.
61. példa
4-(6-Bróm-7-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-7-metoxi-kinazolin-hidrokloridsó
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon, illetve a hidrokloridsó előállítására a 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő a vegyületet 49 %-os kitermeléssel állítjuk elő a vegyületet 1,1 ekvivalens 6-bróm-7-metil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-7-metoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 200-205 °C (bomlik). LCMS: 370, 372 (MH+); RP18-HPLC RT: 5,76 min.
• ·
-6562. példa
7-Metoxi-4-(7-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon 79 %-os kitermeléssel állítjuk elő a vegyületet 1,1 ekvivalens 7-metil-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-7-metoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 157-160 °C (bomlik). LC-MS: 292 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,30 min.
63. példa
4-(6-Βι·0Γϊΐ-5-ίΙυοΓ-2,3-άϊΐΊί0ΐΌ-ίη0οΜ-ϊΙ)-7-πΊθίοχί-Μη3ζοΙΐη-hidrokloridsó
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon, illetve a hidrokloridsó előállítására a 2. példa szerinti eljárással 74 %-os kitermeléssel állítjuk elő a vegyületet 1,1 ekvivalens 6-bróm-5-fluor-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-7-metoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. O.p.: 252-252 °C. LC-MS: 374, 376 (MH+); RP18-HPLC RT:
5,26 min.
64. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-7-metoxi-kinazolin-hidrokloridsó
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon, illetve a hidrokloridsó előállítására a 2. példa szerinti eljárással 82 %-os kitermeléssel állítjuk elő a vegyületet 1,1 ekvivalens 6-klór-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-7-metoxi-kinazolinból izopropil-alkoholban. A szabad bázis olvadáspontja 140-141 °C, a sósavas só olvadáspontja 232-233 °C. LC-MS: 312, (MH+); RP18-HPLC RT: 5,68 min.
-6665. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-7-ol
7,596 g (24,4 mmól) 64. példa szerint előállított 4-(6-kór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-7-metoxi-kinazolint 5 perc alatt több részletben 170 °C-on hozzáadunk 85 g olvasztott piridin-hidrokloridhoz. A ledugaszolt reakcióelegyet 75 percig melegítjük, majd 600 ml jeges vízre öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük, 10 térfogat% izopropanolt tartalmazó kloroformban feloldjuk, majd a szerves oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 3,14 g terméket kapunk. O.p.: 270-280 °C (bomlik). LC-MS: 298 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,00 min.
66. példa
4-(6-Klór-2,3”dihidro-indol-1-il)-7-(2-metoxi-etoxi)-kinazolin-hidrokloridsó
125 mg (0,42 mmól) 65. példa szerint előállított 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-kinazolin-7-ol 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 50 pl vizet, 116 mg (0,84 mmól) kálium-karbonátot, 15 mg (0,08 mmól) tetrametil-ammónium-hidroxid-pentahidrátot, majd 43 pl (0,46 mmól) 2-bróm-etil-metil-étert. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 50 °C-on 24 órán keresztül keverjük, majd további 43 pl 2-bróm-etil-metil-étert adagolunk. A reakcióelegyet további 36 órán keresztül 50 °C-on keverjük, majd extrakcióval feldolgozzuk és kromatográfiás eljárással tisztítjuk az 1. példában leírtak szerint. Ezután a 2. példa szerinti eljárással előállítjuk a hidrokloridsót. 91 mg terméket kapunk, kitermelés: 61 %. O.p.: 213-216 °C (bomlik). LC-MS: 356 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,73.
-6767. példa
2- [4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-7-il-oxi]-etanol-hidrokloridsó
125 mg (0,42 mmól) 65. példa szerint előállított 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-kinazolin-7-ol 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 50 pl vizet, 116 mg (0,84 mmól) kálium-karbonátot és 15 mg (0,08 mmól) tetrametil-ammónium-hidroxid-pentahidrátot, majd 39 pl (0,46 mmól) 2-bróm-etanolt. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 50 °C-on keverjük, majd 24 óránként 3 alkalommal hozzáadunk további 20 pl 2-bróm-etanolt. A reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint extrakcióval feldolgozzuk és kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ezután a 2. példa szerinti eljárással előállítjuk a hidrokloridsót. 76 mg terméket kapunk, kitermelés: 53 %. O.p.: 215-217 °C. LC-MS: 342 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,09 min.
68. példa
3- [4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-7-il-oxi]-propán-1-ol-hídrokloridsó
125 mg (0,42 mmól) 65. példa szerint előállított 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-kinazolin-7-ol 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 50 pl vizet, 116 mg (0,84 mmól) kálium-karbonátot és 15 mg (0,08 mmól) tetrametil-ammónium-hidroxid-pentahidrátot, majd ezután 43 pl (0,46 mmól) 3-bróm-propanolt. A reakcióelegyet 24 órán keresztül nitrogén atmoszférában 50 °C-on keverjük, majd további 11 pl 3-bróm-propanolt adagolunk. További 24 óra keverés után a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon extrakcióval feldolgozzuk és kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ezután a 2. példa szerinti eljárással előállítjuk a hidrokloridsót. 119 mg cím szerinti ve-68gyületet kapunk. Kitermelés: 70 %. O.p.: 211-223 °C (bomlik). LCMS: 356 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,40 min. A szabad bázis olvadáspontja 137-138 °C.
69. és 70. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-kinazolin-6,7-diol és 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metoxi-kinazolin-7-ol
1,00 g (2,93 mmól) 3. példa szerint előállított 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-6,7-dimetoxi-kinazolint 170 °C-on hozzáadunk 10,14 g (88 mmól) olvasztott piridínium-hidrokloridhoz. Az elegyet 170 °C-on 0,1-1,0 órán keresztül keverjük (amíg analitikai RP-HPLC eljárással követve 5 %-nál kevesebb kiindulási anyagot találunk), majd 110 ml jeges vízre öntjük. A képződött narancsszínű szilárd csapadékot szűréssel elválasztjuk, a vizet azeotróp desztillációval 40 °C-on vákuumban acetonitrillel eltávolítjuk, majd a vegyületet 15 térfogat% izopropil-alkoholt tartalmazó kloroformban feloldjuk (75 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer mossuk.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 800 mg maradékot kapunk, amelyet 60 ml kloroformmal eldörzsölünk és leszűrünk. A 6,7-diolt kapjuk így meg (általában 200 mg-ot, 94 %-os tisztaságban), ezt további tisztítás nélkül használjuk fel. O.p.: 200 °C (bomlik). LC-MS: 314 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,07 min. A szűrletet gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 40-80 térfogat% acetont tartalmazó metilén-kloridot használunk, és így 550 mg tiszta 6-metoxi-kinazolin-7-ol terméket kapunk. O.p.: 175 °C (bomlik). LC-MS: 328 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,07 min.
-6971. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-kinazolin-metánszulfonátsó
100 mg (0,305 mmól) 70. példa szerint előállított 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-6-metoxi-kinazolin-7-olt a 66. példa szerinti eljárással 2-bróm-etil-metil-éterrel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és így 53 mg terméket kapunk, amelyet a 44. példában leírt eljárással metánszulfonátsóvá alakítunk. O.p.: 248 °C (bomlik). LC-MS: 386 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,56 min.
72. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-kinazolin-metánszulfonátsó
250 mg (0,797 mmól) 69. példa szerinti 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-kinazolin-6,7-diol 4 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 50 pl vizet, 330 mg (2,39 mmól) kálium-karbonátot és 15 mg (0,08 mmól) tetrametil-ammónium-hidroxid-pentahidrátot adunk, majd az elegyhez hozzáadunk 225 pl (2,39 mmól) 2-bróm-etil-metil-étert. A reakcióelegyet 5 órán keresztül nitrogén atmoszférában 50 °C-on keverjük, majd az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 131 mg terméket kapunk, amelyet a 44. példában leírtak szerint metánszulfonátsóvá alakítunk. O.p.: 185 °C (bomlik). LC-MS: 430 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,68 min.
73. és 74. példa ^-(e-Klór-Z^-dihidro-indol-l-iO-e-metoxi-kinazolin^-il-oxi]-ecetsav-etil-észter és
-70[4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metoxi-kinazolin-7-il-oxi]-ecetsav-lítiumsó
128 mg (0,333 mmól) 70. példa szerint előállított 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metoxi-kinazolin-7-olt 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,381 ml 1,0 mólos tetrahidrofuránnal készített kálium-tercier-butoxidot, majd néhány percen belül 47 pl (0,420 mmól) etil-2-bróm-acetátot. A reakcióelegyet 16 órán keresztül 20 °C-on keverjük, majd kloroformmal és 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk.
A maradékot kloroform/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így 30 mg észtert kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. O.p.: 175176 °C, GC-MS: 413 (M+); RP18-HPLC RT: 5,34 min.
Az átkristályosítás szűrletét 6 ml metanol és 3 ml víz elegyében feloldjuk, majd hozzáadunk 30 mg (0,666 mmól) lítium-hidroxidot. Az elegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a térfogatát vákuumban kb. 65 %-ra csökkentjük, majd a vizes fázist dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját ecetsavval 3,5-re állítjuk be, majd az elegyet 4 °C-ra lehűtjük, ekkor a szabad sav (73 mg) csapadék formájában kiválik, és ezt alakítjuk lítiumsóvá úgy, hogy hozzáadunk 1,00 ekvivalens lítium-hidroxidot metanolban, majd dietil-éterrel hígítjuk az elegyet, aminek hatására csapadék válik ki. Ennek olvadáspontja 240-255 °C (bomlik). NEG-FAB: 390 (M-H); RP18-HPLC RT: 3,00 min.
• · · • ♦ · · • · · · · · ·
-71 75. példa
2-[4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metoxi-kinazolin-7-il-oxi]-etanol-metánszulfonátsó
271 mg (0,828 mmól) 70. példa szerint előállított 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metoxi-kinazolin-7-ol 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 75 mg (0,305 mmól) tetrametil-ammónium-hidroxid-pentahidrátot, 171 mg (1,24 mmól) kálium-karbonátot és 50 pl vizet, majd a reakcióelegyhez még 79 pl (1,11 mmól) 2-bróm-etanolt is adunk. Az elegyet 50 °C-on keverjük, majd naponta hozzáadunk 1,0 ekvivalens további 2-bróm-etanolt. Négy nap elteltével a reakcióelegyhez kloroformot és telített vizes nátrium-klorid oldatot adunk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 40 térfogat% acetont tartalmazó metilén-kloridot használunk. 269 mg szabad bázist kapunk, kitermelés: 87 %. O.p.: 205-206 °C. A terméket a 2. példában leírt eljárással analóg módon alakítjuk hidrokloridsójává, ennek olvadáspontja 190-204 °C (bomlik), vagy a 44. példában leírtakkal analóg módon metánszulfonátsójává. O.p.: 233-237 °C (bomlik). LC-MS: 372 (MIT); RP18-HPLC RT: 3,90 min.
76. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metoxi-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-kinazolin-bisz(metánszulfonát)-só
200 mg (0,610 mmól) 70. példa szerint előállított 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-6-metoxi-kinazolin-7-ol és 160 mg (0,610 mmól) • ·
-72trifenil-foszfin 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben nitrogénáramban cseppenként 0 °C-on 10 perc alatt hozzáadunk 106 pl (0,671 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot, majd hozzáadjuk 81 pl (0,671 mmól) 4-(2-hidroxi-etil)-morfolin 0,8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk 20 °C-ra felmelegedni és 16 órán keresztül keverjük, majd a reakciót 20 pl vízzel befagyasztjuk és az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, először 45 térfogat% acetont tartalmazó metilén-kloridot, majd 10 térfogat% metil-alkoholt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 180 mg szabad bázist kapunk, ezt 2,0 ekvivalens metánszulfonsavnak a vegyület metilén-kloriddal készített oldatához való hozzáadásával alakítjuk bisz-metánszulfonát-sójává. O.p.: 150-158 °C (bomlik). LC-MS: 441 (MH+); RP18-HPLC RT: 3,76 min.
77. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-7-(2-imidazol-1-il-etoxi)-6-metoxi-kinazolin-bisz(metánszulfonát)-só
A vegyületet a 76. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő 50 %-os kitermeléssel 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-6-metoxi-kinazolin-7-olból és 1,1 ekvivalens N-(2-hidroxi-etil)-imidazolból. O.p.: 162-168 °C (bomlik). LC-MS: 422 (MH+); RP18-HPLC RT: 3,94 min.
78. példa
1-[4-(6-Klór-2,3-dihídro-indol-1-il)-6-metoxi-kinazolin-7-il-oxi)-3-metoxi-propán-2-ol-metánszulfonátsó
125 mg (0,381 mmól) 70. példa szerint előállított 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-6-metoxi-kinazolin-7-ol 2 ml dimetil-formamiddal
-73készített oldatához hozzáadunk 15 mg (0,076 mmól) tetrametil-ammónium-hidroxid-pentahidrátot, 79 mg (0,572 mmól) kálium-karbonátot és 50 pl vizet Az elegyhez ezután 37 pl (0,42 mmól) metil-glicidil-étert adunk, és azt 50 °C-on keverjük. Ezután naponta hozzáadunk további 0,5 ekvivalens metil-glicidil-étert. Négy nappal később a reakcióelegyhez kloroformot és telített vizes nátrium-klorid oldatot adunk, majd a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 25 - >45 térfogat% acetont tartalmazó metilén-kloridot használunk. 56 %-os kitermeléssel kapjuk meg a szabad bázist, amelynek olvadáspontja 89-90 °C. A kapott ve gyületet a 44. példában leírtak szerint alakítjuk metánszulfonátsóvá. O.p.: 180-187 °C (bomlik). LC-MS: 416 (MH+); RP18-HPLC RT: 3,81 min.
79. példa
2-[4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metoxi-kinazolin-7-il-oxi]-propanol-metánszulfonátsó
328 mg (1,0 mmól) 70. példa szerint előállított 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-6-metoxi-kinazolin-7-ol 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 27 mg (0,2 mmól) tetrametil-ammónium-hidroxid-pentahidrátot, 276 mg (2,0 mmól) kálium-karbonátot és 50 pl vizet. Az elegyhez ezután 90 pl (1,0 mmól) 3-bróm-propanolt adunk és 50 °C-on 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet a 78. példában leírtak szerint extrakcióval dolgozzuk fel. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 55 térfogat% acetont tartalmazó hexánt használunk.
-74A szabad bázis olvadáspontja 152-153 °C. A sóképzést a 78. példában leírtakkal analóg módon végezzük és a cím szerinti vegyületet 84 %-os kitermeléssel kapjuk meg. O.p.: 195-205 °C (bomlik). LCMS: 386 (MH+); RP18-HPLC RT: 3,95.
80. példa [4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]-dioxino[2,3-g]·
-kinazolin-7-il]-metanol mg (0,316 mmól) 69. példa szerint előállított 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-kinazolin-6,7-diol 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 100 pl vizet, 65 mg (0,473 mmól) kálium-karbonátot és 11 mg (0,06 mmól) tetrametil-ammónium-hidroxid-pentahidrátot adunk. A reakcióelegyhez ezután 28 pl (0,331 mmól) epibrómhidrint adagolunk és azt 50 °C-on nitrogén atmoszférában 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet a 78. példában leírtakkal analóg módon extrakcióval dolgozzuk fel. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 20 térfogat% acetont tartalmazó metilén-kloridot használunk. A terméket 11 %-os kitermeléssel kapjuk meg. O.p.: 219-222 °C (bomlik). LC-MS: 370 (MH+); RP18-HPLC RT: 3,98 min.
81. példa
4-(6-Bróm-5-fluor-2,3-dihidro-indoI-1-il)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-kinazolin-hidrokloridsó
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 78 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-bróm-5-fluor-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-kinazolinból izopropil-alkoholban. A szabad bázis olvadáspontja 146-148 °C. A
-75hidrokloridsó olvadáspontja 215-223 °C (bomlik). LC-MS: 492, 494 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,64 min.
82. példa
4-(6-Bróm-5-fluor-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-kinazolin-hidrokloridsó
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 58 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-bróm-5-fluor-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-kinazolinból izopropil-alkoholban. A szabad bázis olvadáspontja 150-150,5 °C. A hidrokloridsó olvadáspontja 243-251 °C (bomlik). LC-MS: 448, 450 (MH+); RP18-HPLC RT: 4,79 min.
83. példa
1-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5-iI-amin-hidrokloridsó
412 mg (1,17 mmól) 52. példa szerint előállított 6,7-dimetoxi-4-(5-nitro-2,3-dihidro-indol-1 -il)-kinazolint hidrogénezünk 3,45 ·103 Pa hidrogén nyomással 10 ml metanol és 20 ml ecetsav elegyében, amely 2 ml 11,7 mólos sósavat is tartalmaz, 200 mg 10 tömeg%-os szén hordozóra vitt palládium jelenlétében 24 órán keresztül. A reak cióelegyet a 30. példában leírtakkal analóg módon dolgozzuk fel. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 372 mg terméket kapunk (kitermelés: 91 %), ezt a 2. példában leírtakkal analóg módon alakítjuk hidrokloridsóvá. A só olvadáspontja 277-280 °C (bomlik). LC-MS: 323 (MH+); RP18-HPLC RT: 2,74 min.
• ·
-7684. példa
1-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-2-karbonsav-lítiumsó
500 mg (1,37 mmól) 24. példa szerint előállított 1 -(6,7-dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-2-karbonsav-metil-észter 8 ml metanol és 4 ml víz elegyében készített oldatához 56 mg (1,37 mmól) lítium-hidroxidot adunk. Az oldatot rövid ideig, kb. 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük 20 °C-ra és vákuumban bepároljuk. A sav lítiumsóját kapjuk meg. FAB-MS: 352 (MH+), 358 (M-H+Li)+; RP18-HPLC RT: 2,53 min.
85. példa
N-[1-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-acetamid mg (0,307 mmól) 30. példa szerint előállított 1 -(6,7-dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il-amin és 32 pl (0,620 mmól) piridin 5 ml kloroformmal készített elegyéhez 33 pl (0,455 mmól) acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 15 ml kloroformmal hígítjuk és a szerves telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 77 mg terméket kapunk. O.p.: 223-229 °C (bomlik). GC-MS: 364 (M+); RP18-HPLC RT: 3,42 min.
-7786. példa
N-[1-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2,2,2-trifluor-acetamid
119 mg (0,369 mmól) 30. példa szerint előállított 1-(6,7-dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il-amin és 42 pl (0,79 mmól) piridin 5 ml metilén-kloriddal készített elegyéhez hozzáadunk 112 pl (0,79 mmól) trifluor-ecetsav-anhidridet. A reakcióelegyet 6 órán keresztül 20 °C-on keverjük, a reakciót 5 ml vízzel befagyasztjuk, az elegyet még 30 percig keverjük és 15 ml kloroformot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 3 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 109 mg terméket kapunk. O.p.: 240 °C (bomlik). GC-MS: 418 (M+); RP18-HPLC RT:
4,20 min.
87. példa
N-[1-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5-íl]-acetamid
102 mg (0,316 mmól) 83. példa szerint előállított szabad bázis 1 -(6,7-dimetoxi-kinazoliη-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il-amin 51,2 mg (0,42 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 5 ml metilén-kloriddal készített elegyéhez hozzáadunk 88 pl (0,93 mmól) ecetsav-anhidridet. Az elegyet 20 °C-on 7,5 órán keresztül keverjük, hozzáadunk 5 ml vizet, azzal még 30 percig keverjük, és azután 15 ml kloroformot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett
-78megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 3,5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 53 mg terméket kapunk. O.p.: >250 °C (bomlik). LC-MS: 3,65 (MH+); RP18HPLC RT: 2,79 min.
88. példa
N-[1-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-formamid pl hangyasavat hozzáadunk 88 pl ecetsav-anhidridhez, az elegyet 5 °C-on keverjük, majd 20 °C-on egy órán keresztül keverjük és hozzáadunk 102 mg (0,316 mmól) 83. példa szerint előállított 1-(6,7-dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il-amin szabad bázist. Az elegyet 1,5 órán keresztül 20 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 5 ml vizet, 30 percig még keverjük és 15 ml klorofommal hígít juk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 4 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 66 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 239-244 °C (bomlik). LC-MS: 351 (MH+); RP18-HPLC RT: 2,92 min.
89. példa
8-Bróm-1 -(6,7-dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin
A 47. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 58 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 8-bróm-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepinből és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi········· ·· • · · · · • · · · · · • ·· ······ ·
-79-kinazolinból N-metil-pirrolidinonban. O.p.: 209-217 °C. LC-MS: 414, 416 (MH+); RP18-HPLC RT:5,47 min.
90. példa
1-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[b]azocin
A 47. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 67 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[b]azocinből és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból N-metil-pirrolidinonban. O.p.: 204-207 °C; GC-MS: 349 (M+); RP18HPLC RT: 5,25 min.
91. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metoxi-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 77 %-os kitermeléssel 6-klór-indolinból és 4-klór-6-metoxi-kinazolinból. O.p.: 243 °C; LC-MS: 312 (MH+).
92. példa
4-(3,4-Dihidro-2H-kinolin-1-il)-7-metoxi-6-metil-szuJfanil-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 35 %-os kitermeléssel 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinból és 4-klór-7-metoxi-6-metil-szulfanil-kinazolinból. O.p.: 193-196 °C; LC-MS: 338 (MH+).
-8093. példa
4-(6-KIór-2,3-dihidro-indoI-1 -ilj-e-metil-kinazolin
A 24. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 15 %-os kitermeléssel 6-klór-indolinból és 4-klór-6-metil-kinazolinból. O.p.: 138-141 °C; LC-MS: 296 (MH+).
94. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-7-metoxi-6-metil-szulfanil·
-kínazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 18 %-os kitermeléssel 6-klór-indolinból és 4-klór-7-metoxi-6-metil-szulfanil-kinazolinból. O.p.: 210 °C; LC-MS: 358 (MH+).
95. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetil-kinazolin
A 24. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 16 %-os kitermeléssel 6-klór-indolinból és 4-klór-6,7-dímetil-kinazolinból. O.p.: 199 °C; LC-MS: 310 (MH+).
96. példa
7-Klór-4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-(2-metoxi-etil-szulfanil)-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 38 %-os kitermeléssel 6-klór-indolinból és 4,7-diklór-6-(2-metoxi-etil-szulfanil)-kinazolinból. O.p.: 104-106 °C; LC-MS: 406 (MH+).
• · · ·
- 81 97. példa
7- Klór-4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1-iI)-kinazolin
A 24. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 50 %-os kitermeléssel 6-klór-indolinból és 4,7-diklór-kinazolinból. O.p.: 189 °C; LC-MS: 316 (MH+).
98. példa
8- Klór-4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin
A 24. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 47 %-os kitermeléssel 6-klór-indolinból és 4,8-diklór-kinazolinból. O.p.: 190 °C; LC-MS: 316 (MH+).
99. példa (6-Klór-4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-7-metoxi-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 17 %-os kitermeléssel 6-klór-indolinból és 4,6-diklór-7-metoxi-kinazolinból. O.p.: 226 °C; LC-MS: 346 (MH+).
100. példa (7-Klór-4-(6-klór-2,3-dihidro-indoI-1-il)-6-metil-szulfanil-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 15 %-os kitermeléssel 6-klór-indolinból és 4,7-diklór-6-metil-szulfanil-kinazolinból. O.p.: 167-168 °C; LC-MS: 362 (MH+).
- 82 101. példa (4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-7-metil-kinazolin
A 24. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 14 %-os kitermeléssel 6-klór-indolinból és 4-klór-7-metil-kinazolinból. O.p.: 265 °C; LC-MS: 296 (MH+).
102. példa (4-(5-Bróm-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 4 %-os kitermeléssel 5-bróm-1,2,3,4-tetrahidrokinolinból és 4-klór-6,7-dimetoxi- kinazolinból. O.p.: 167-168 °C; fólia; LC-MS: 399 (MH+).
103. példa
4-(7-Bróm-3,4-diidro-2H-kinolin-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 11 %-os kitermeléssel 7-bróm-1,2,3,4-tetrahidrokinolinból és 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból. (Fólia; LC-MS: 399 (MH+)).
104. példa [(4-(3,4-Dihidro-2H-kínolin-1-il)-6-metoxi-kinazolin-7-il-oxi]-ecetsav-etil-észter
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 2 %-os kitermeléssel 1,2,3,4-tetrahidrokinolinból és 4klór-6-metoxi-kinazolin-7-il-oxi)-ecetsav-etil-észterből. (Fólia; LCMS: 399 (MH+)).
• ·
-83105. példa [(4-(3,4-Dihidro-2H-kinolin-1-il)-7-etoxi-karbonil-metoxi-kinazolin-e-il-oxij-ecetsav-etil-észter
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 19 %-os kitermeléssel 1,2,3,4-tetrahidrokinolinból és (4-klór-7-etoxi-karbonil-metoxi-kinazolin-6-il-oxi)-ecetsav-etil-észterből. (Fólia; LC-MS: 465 (MH+))·
106. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-7-nitro-kinazolin-hidroklorid
11,22 g (53,5 mmól) 4-klór-7-nitro-kinolint 35 ml izopropanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 8,25 g (53,7 mmól) 6-klór-indolint, az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lassan lehűtjül szobahőmérsékletre. A kapott terméket leszűrjük, levegőn éjszakán át megszárítjuk. 13,18 g élénksárga színű port kapunk, kitermelés: 68 %. O.p.: 230 °C (bomlik). LC-MS: 327 (MH+), 329 ((M+2)H+). Elemanalízis a C^HnCIN^ HCI összegképlet alapján: számított: C: 52,91; H: 3,3; N: 15,43; Cl: 19,52; talált: C: 52,77; H: 3,61; N: 14,78; Cl: 19,62.
107. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-7-il-amin-hidroklorid
2,16 g (5,90 mmól) 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-7-nítro-kinazolin-hidrokloridot 250 ml etanolban, amely 0,21 g 10 tömeg%os szén hordozóra vitt palládiumot is tartalmaz, szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,68 g (26,6 mmól) ammónium-formiátot. 16 órával később a reakcióelegyet cellitszűrőn leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk, le-
- 84 szűrjük, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket 50 térfogat%-os vizes etanolból átkrisályosítjuk. A kapott szilárd anyagot vízmentes hidrogén-kloridot tartalmazó metanolban feloldjuk és dietil-éterre öntjük. Szűrés és vákuumban történő szárítás után 0,687 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 35 %. O.p.: 282283°C.
108. példa
N-[4-(6-KIór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazoIin-7-il)-metán-szulfonamid
0,155 g (0,465 mmól) 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-7-il-amin-hidrokloridot 5 ml kloroformban 0 °C-on egy órán keresztül, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten 0,0531 g (0,465 mmól) metánszulfonil-kloriddal és 0,290 g (2,87 mmól) trietil-aminnal reagáltatunk. A reakcióelegyet 50 ml vízre öntjük és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 0,121 g sárga színű maradékot kapunk. Ezt kromatográfiás eljárással 2 mm-es szilikagél lemezzel ellátott Chromatotron készülékben tisztítjuk, eluensként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A tiszta terméket a megfelelő frakciók vákuumban történő bepárlásával kapjuk meg. 0,015 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 8,7 %. O.p.: 240-245 °C (bomlik).
-85109. példa
N-^-ÍG-Klór^S-dihidro-indol-l-ilj-kinazolin^-il-bisz-metánszulfonamid
0,1495 g (0,449 mmól) 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-kinazolin-6-il-amin-hidrokloridot 5 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. Hozzáadunk 1,2 ml (8,6 mmól) trietil-amint, és a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük. Ezután 0,105 ml (1,36 mmól) metánszulfonil-kloridot adagolunk és reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 30 perccel később az elegyet 20 ml vízre öntjük, háromszor 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,177 g sárga színű habot kapunk. Kitermelés: 87 %. LC-MS: 453 (MH+); 455 ((M+2)H+).
110. példa
N-[4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-7-il]-hidroxilamin
2,90 g (7,98 mmól) 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-7-nitro-kinazolin-hidrokloridot feloldunk 700 ml metanolban és az oldatot 10 percig 3 atmoszféra nyomáson 0,50 g 10 tömeg%-os szén hordozóra vitt palládium jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet cellitszűrőn leszűrjük és másféle dietil-éterrel hígítjuk. A kapott terméket leszűrjük, vákuumban megszárítjuk. 2,23 g élénksárga színű szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 80 %. O.p.: 262-263 °C (bomlik). GCMS: 313 (M+), 315 (M++2). Elemanalízis a Ci6H13CIN4O HCI összegképlet alapján: számított: C: 55,03; H: 4,04; N: 16,04; talált: C:
55,18; H: 4,28; N: 16,13.
-86111. példa [4-(6-Klór-2,3-dih idro-indol-1 -il)-kinazolin-7-il]-metil-amin-hidroklorid
0,104 g (0,313 mmól) 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-kinazolin-7-il-amin-hidrokloridot feloldunk 3 ml acetonitrilben, hozzáadunk 0,140 ml 37 %-os vizes formaldehidet (1,74 mmól). Az elegyhez lassan hozzáadunk 0,036 g (0,571 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet, majd 0,05 ml ecetsavat, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. 30 perc elteltével további 1,74 mmól formaldehidet és 0,571 mmól nátrium-ciano-bórhidridet adagolunk, majd 30 perc múlva és 1 órával később újabb 0,05 ml ecetsavat adagolunk. Két óra elteltével a reakcióelegyet 50 ml dietiléterre öntjük, háromszor 50 ml 1 n nátrium-hidroxiddal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,913 g sárga színű szilárd anyagot kapunk, amely mind a mono-metil-, mind a dímetil-ciano-hidro-bóramin származékot tartalmazza.
Automatizált rotációs vékonyrétegkromatográfiás eljárással (Chromatotron® készülékkel) 2 mm-es szilikagél lemezeket használva, ahol az eluens először kloroform, majd 10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform, 0,0156 g mono-metil-ciano-hidro-bór-amin származékot kapunk, ezt 1 ml etanolban feloldjuk, hozzáadunk 0,8 ml 1 n metanolos sósavat és az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott elegyet 100 ml 1 n nátrium-hidroxidba öntjük, négyszer 50 ml kloroformmal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott sárga színű maradékot minimális meny-87nyiségű metanolban feloldjuk, hozzáadunk 1 n metanolos sósavat, dietil-éterrel hígítjuk, az ekkor kapott csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 0,010 g élénksárga színű szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 9 %. O.p.: 270-274 °C (bomlik). LC-MS: 311 (MH+), 313 ((M+2) Hj.
112. példa [4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-7-il]-dimetil-amin-hidroklorid
A 111. példában a Chromatotronnal végzett kromatográfiás eljárás során izolált dimetilezett ciano-hidrobór-amin származékot hasonló módon dolgozzuk fel etanolos sósavval, és így 0,0145 g élénksárga szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 13 %. O.p.: 281-282 °C (bomlik). LC-MS: 325 (MH j, 327 ((M+2) H j.
113. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-nitro-kinazolin
16,72 g (79,8 mmól) 4-klór-6-nitro-kinazolint szuszpendálunk 250 ml izopropanolban, hozzáadunk 12,25 g (79,8 mmól) 6-klór-indolint, a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lassan lehűljük szobahőmérsékletre. A terméket leszűrjük, levegőn éjszakán át megszárítjuk. 12,30 g élénksárga port kapunk. Ezt a terméket 100 ml kloroformban 15 ml trietil-amin jelenlétében 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és leszűrjük. 5,17 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 20 %. O.p.: 260-261 °C (bomlik).
-88114. példa
N-[4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-6-il]-formamid
5,17 g (15,8 mmól) 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-7-nitro-kinazolint feloldunk 60 ml 96 %-os hangyasavban. Lassan jeges hűtés közben hozzáadunk 13,78 g (79,2 mmól) nátrium-ditionitot, majd 30 perccel később a hangyasav kb. felét vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó reakcióelegyet víz és kloroform elegyébe öntjük. Az elegyet 6 n nátrium-hidroxid oldattal 13 pH-ig lúgosítjuk, majd háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk, 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 2,71 g élénksárga habot kapunk, kitermelés: 53 %. LC-MS: 325 (MH+), 327 ((M+2) H+).
115. példa
4-(6-Klór-2,3-dih idro-indol-l -il)-kinazoIin-6-iI-am in-h ídroklorid
1,0055 g (3,10 mmól) N-[4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-6-il]-formamidot 20 ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 20 ml 1 n metanolos sósavat és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 125 ml-re hígítjuk dietil-éterrel, így 0,8430 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 82%. Az anyalúg lehűtése után további 0,089 g terméket nyerünk ki. O.p: 289-290 °C (bomlik). LC-MS: 297 (MIT); 299 ((M+2) H+).
116. példa
4-(6-ΚΙόΓ-2,3-άΐΐΉ0Γθ-ίη0οΙ-1-ϊΙ)-Κίη3ζοΙϊη-6-ϊΙ]-ΓηθίΐΙ-3ηΉη
0,5010 g (1,54 mmól) N-[4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-kinazolin-6-il]-formamidot 6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzá-89adjuk 0,1726 g (4,55 mmól) lítium-alumínium-hidrid 5 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. Az adagolást cseppenként 10 perc alatt fejezzük be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd egymás után hozzáadunk 0,2 ml vizet, 0,2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot és 0,6 ml vizet, majd a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrőlepényt gondosan mossuk vízzel és etilacetáttal. A szűrletet háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml metanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 10 ml 1 n sósavas metanolt és 200 ml dietil-étert. Az utóbbi hozzáadására képződött csapadékot leszűjük, vákuumban megszárítjuk. 0,312 g élénksárga szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 64%. O.p.: 259-261 °C (bomlik). LC-MS: 311 (MH+), 313 ((M+2) H+).
Elemanalízis a Ci7H15CIN4 HCI Ί ,5H2O összegképlet alapján: számított: C: 54,55; H: 5,12; N: 14,97; talált: C: 54,27; H: 5,00; N: 14,99.
117. példa
N-4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-6-il]-N-metil·
-formamid
0,22 g (0,634 mmól) előző 116. példa szerinti vegyületet egy órán keresztül 1 ml 50 %-os ecetsavval készített ecetsav-hangyasav vegyes anhidrid oldattal reagáltatjuk, majd hozzáadunk 10 ml dietilétert. Az így képződött csapadékot leszűrjük, vákuumban megszárítjuk. 0,14 g sárga szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 67 %. O.p.: 178-179 °C.
• · · « * • « « · · · • ·« »·«·«* · • · · · ·
-90118. példa
N-4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-6-il]-guanidin-hidroklorid
0,0994 g (0,298 mmól) 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-6-il-amin-hidrokloridot 3 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,0415 ml (0,298 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyhez 0,250 ml (4,30 mmól) ecetsavat és 0,0880 g (0,632 mmól) 3,5-dimetil-pirazol-1-karboxamidot adunk és a kapott elegyet 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a képződött csapadékot leszűrjük, és így 0,0387 g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 35 %. O.p.: 259-261 °C. EI-MS (nagyfelbontású) számított: 338,1047; talált: 338,1042.
119. példa
N-[4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin-6-il]-N',N-diiTietil·
-propán-1,3-diamin
0,525 g (1,58 mmól) 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -ii)-kinazolin-6-il-amin-hidrokloridhoz 2 ml frissen desztillált 3-dimetil-amino-propil-kloridot adunk és az elegyet egy órán keresztül 120 °C-on melegítjük. A sárga színű folyadékot elöntjük és a visszamaradó vörös, üvegszerű anyagot vízben feloldjuk, kálium-karbonáttal pH=11 eléréséig lúgosítjuk, kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 0,272 g sárga színű habot kapunk, amely a kiindulási vegyületeket, valamint monoés dialkil-származékokat tartalmaz. Ezt a habot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroformot használunk. A »··· »«..· * « (· * *···«« · ·· »e · ♦
-91 terméket azután a szilikagélen 40 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal mossuk át és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolban feloldjuk, hozzáadunk 1 n metanolos sósavat, majd dietil-éterrel hígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 0,0995 g élénksárga szilárd anyagot kapunk. Kitermelés:
%. O.p.: 230 °C (bomlik). LC-MS: 382 (MH+), 384 ((M+2) H+).
120. példa
4-(6-ΚΙόι·-2,3-άιΐΉ0Γθ-ίη0οΙ-1-ΐΙ)-6-πιθΓίοΓιη-4-ϊΙ-Κΐη3ζοΙΙη
382 mg (1,53 mmól) 4-klór-6-morfolino-kinazolint és 258 mg (1,63 mmól) 6-klór-indolint 8 ml 1,2-diklór-etán és 264 mg (3,36 mmól) piridin elegyében 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot felvesszük 100 ml etil-acetáttal és 50 ml 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal. A szerves fázist elválasztjuk, további 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 50 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 20 térfogat% acetont tartalmazó metilén-kloridot használunk. A kolonnáról izolált tiszta szilárd anyagot hidrokloridsójává alakítjuk úgy, hogy a vegyületet 1,1 ekvivalens vízmentes hidrogén-kloridot tartalmazó metanolban feloldjuk, majd az oldathoz dietil-étert adunk. 396 mg csapadék válik ki. Kitermelés: 65 %. O.p.: 277-279 °C.
121. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-(4-metil-pÍperazin-1‘il)-kinazolin
537 mg (1,80 mmól) 4-klór-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-kinazolin-hidroklorid és 169 mg (1,10 mmól) 6-klór-indolin 10 ml 1,2-diklór• · • · · · · ·
- 92 -etánnal és 350 mg (4,440 mmól) piridinnel készített elegyét 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A terméket a 120. példában leírt eljárással analóg módon hidrokloridsója formájában izoláljuk. 267 mg terméket kapunk. Kitermelés: 58 %. O.p.: 289-290 °C.
122. példa
4-(6-ΡΙυοι·-7-ηιθ1ίΙ-2,3^ΐΙιίόΓθ-ΜοΙ-1-ιΊ)-6,7^ΐηιθ1οχΐ-Μη3ζοΙϊη-hidrokloridsó
A 47. példában leírt eljárással analóg módon, illetve a hidrokloridsó előállítására a 2. példa szerinti eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 58 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-fluor-7-metil-indoíinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból N-metil-pirrolidinonban. O.p.: 220-225 °C.
123. példa
1-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-benzo[g]-indol-hidrokloridsó
A 47. példában leírt eljárással analóg módon, és a hidrokloridsó előállítására a 2. példa szerinti eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 58 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-benzo[g]-indolból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból N-metil-pirrolidinonban. O.p.: 182-185 °C. LCMS: 362 (MH+); RP18-HPLC RT: 5,26 min.
124. példa
6,7-ΟΪΓηΘίοχϊ-4-(6-ΐΝΓηθίϊΙ-5ζϊΐ3ηϊΙ-θίΐηϊΙ-2,3-όΐΐΉ0Γθ-ιηόοΙ-1-ΐΙ)-kinazolin
A 47. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 93 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 6-trimetil-szilanil-etinil-93-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból N-metil-pirrolidinonban. LC-MS: 404 (MH+); RP18-HPLC RT: 6,49 min.
125. példa
4-(6-Etinil-2,3-dihidro-indol-1-il)-6,7-dimetoxi-kinazolin
Egy ekvivalens (50 mg, 0,124 mmól) 6,7-dimetoxi-4-(6-trimetil-szilanil-etinil-2,3-dihidro-indol-1-il)-kinazolin 2 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 2 ekvivalens (0,248 ml) tetrahidrofurános 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk és az elegyet 20 °C-on 16 órán keresztül reagáltatjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 1:1 térfogatarányú etil-acetát/dietil-éter elegyben feloldjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A terméket a 2. példában leírt eljárással analóg módon alakítjuk hidrokloridsójává. O.p.: 241-243 °C. LC-MS: 332 (MIT); RP18-HPLC RT: 4,48 min.
126. példa
4-(6-Klór-2,3-dihidro-indol-1-il)-7-difluor-metoxi-kinazolin
250 mg (0,84 mmól) 65. példa szerint előállított 4-(6-klór-2,3-dihidro-indol-1 -il)-kinazolin-7-ol 8 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 49 mg (0,84 mmól) kálium-fluoridot és 120 mg kálium-karbonátot adunk. Az elegyen 0-5 °C közötti hőmérsékleten keverés közben nyomásálló csőreaktorban 5-10 percig klór-difluor-metánt (Freon 22®) buborékoltatunk át. A csövet lezárjuk és keverés közben 4 órán keresztül 80 °C-on melegítjük, ezután az idő után az analitikai RP-HPLC eljárással a kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet a 78. példa szerinti módon extrakcióval dolgozzuk fel, majd gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 30 térfo• ·
-94gat% acetont tartalmazó hexánnal eluálunk. 150 mg difluor-metoxi-származékot kapunk. Kitermelés: 52 %. A kapott vegyületet a 2. példában leírt módon alakítjuk hidrokloridsóvá. O.p.: 250-256 °C (bomlik). LC-MS: 348 (MH+); RP18-HPLC RT: 5,64 min.
127. példa
1-(6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-1,2,3,5-tetrahidro-pirrolo[2,3-f]-indol
A 24. példában leírt eljárással analóg módon, illetve a hidrokloridsó előállítására a 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő a vegyületet 67 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 1,2,3,5-tetrahidro-pirrolo[2,3-f]-indolból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból dimetil-formamidban. O.p.: 245-252 °C. LC-MS: 347 (MH+); RP18-HPLC RT: 3,67 min.
128. példa
1-(6,7-Dimetoxl-kinazolin-4-il)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-pirrolo[2,3-f]-indol
A 24. példában leírtakkal analóg eljárással állítjuk elő a vegyületet 65 %-os kitermeléssel 1,7 ekvivalens 1,2,3,5,6,7-hexahidro-pirrolo[2,3-f]-indolból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból dimetil-formamidban.
129. példa {3-[1-[6,7-Dimetoxi-kinazolin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-propil}-dimetil-amin
A 24. példában leírt eljárással analóg módon, illetve a hidrokloridsó előállításához a 2. példa szerinti eljárással analóg módon állítjuk elő a vegyületet 52 %-os kitermeléssel 1,1 ekvivalens 3-(N,N• ·
-95-dimetil-amino-propil)-indolinból és 1,0 ekvivalens 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinból dimetil-formamidban. O.p.: 230-232 °C. LC-MS: 393 (MH+); RP18-HPLC RT: 3,23 min.
PREPARÁTUMOK KÉSZÍTÉSE
Indolinok előállítása indolokból Indolok ZnBH-val végzett redukálása indolinokká
1. preparátum
6-Metil-indolin
2,785 g (21,2 mmól) 6-metil-indol 30 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát lehűtjük 0 °C-ra és hozzáadunk 215 ml 0,15 mólos dietil-éteres ZnBH4-et (kb. 1,5 ekvivalens). Az elegyet 3 napig 22 °C-on sötétben keverjük, majd a reakciót 1 mólos sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A sósavat addig adagoljuk, amíg már nem fejlődik hidrogéngáz. Az elegyet ezután 2 n nátrium-hidroxid hozzáadásával pH>10-ig lúgosítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 2,82 g >98 %-os tisztaságú 6-metiI-indolint kapunk szirup formájában. GC-MS: RT = 0,63 min, M+ = 133. Ezt a vegyületet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, Eluensként 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, vagy vákuumdesztillációval tisztítjuk, vagy - és rendszerint - további tisztítás nélkül használjuk fel.
A megfelelően helyettesített indolokból analóg eljárással állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt indolinokat is.
• · · · · · * ·· ······ ·
Preparátum száma Indolin termék Kitermelés GC/MS RT (min) GC/MS M+
2. 4-metil 82 % 0,54 133
3. 5-fluor 82% 0,54 137
4. 6-bróm* 90% 1,12 197, 199
5. 6-benzil-oxi 83% 3,88 225
6. 6-metoxi 81 % 0,94 149
7. 5-klór 72 % 0,86 153
8. 5-metil 69% 0,62 133
10. 7-metil 89% 0,59 133
11. 5,6-metilén-dioxi 76% 1,18 163
12. 4-klór 85 % 0,806 153
* A 6-bróm-indolt a Batcho-Leimgruber féle eljárással állítjuk elő pontosan a Moyer, M.P. és munkatársai, J. Org. Chem. 51, 51065110 (1986) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint.
Indolok boránnal piridinben végzett redukciója
13. preparátum
5-Metoxi-indolin
4,55 g (31 mmól) 5-metoxi-indol 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 15,5 ml (8 mólos BH3-ban kifejezve) borán-piridin komplexet, majd 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 50 ml vizes 6 n sósavat. Az adagolás után tetrahidrofuránt csepegtetünk szükség esetén a habzás gátlására. A reakcióelegyet 45 percig 20 °C-on keverjük, a pH-t vizes nátrium-hidroxid és nátrium-karbonát hozzáadásával 10 körüli értékig növeljük, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal 9-10 közötti • ·
-97pH-nál mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 96 %-os kitermeléssel kapjuk meg az 5-metoxi-indolint (GC-MS: RT = min, M+ = 149), amely az 1H-NMR spektrum tanúsága szerint >97 %-os tisztaságú. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül felhasználhatjuk vagy hidrokloridsó formájában kicsapatva tisztíthatjuk úgy, hogy a szabad bázis etil-acetáttal vagy dietil-éterrel készített oldatához 1 ekvivalens 1 n dietil-éteres sósavat adunk.
A következő táblázatban felsorolt indolinokat analóg módon állítjuk elő úgy, hogy a megfelelően helyettesített indolokat 4-6 ekvivalens borán/piridin komplexszel reagáltatjuk. (Kívánt esetben a kiindulási vegyületként használt 5-hidroxi-indolt a később ismertetendő eljárással állítjuk elő.)
Preparátum száma Indolin termék Kitermelés GC/MS RT (min) GC/MS M+
14. 5,7-diklór 22 % - 189*
15. 6,7-dimetil 59 % 0,82 147
16. 6-fluor-7-metil 56 % 0,93 151
17. 6,7,8,9-tetrahidro- -1H-benzo[g] 90 % 1,56 173
18. 6-klór-5-nitro 56 % - 199*
19. 5-hidroxi 91 % 1,05 135
20. 5-hidroxi-6-metil 74 % 2,94 149
21. 5-hidroxi-7-metil 57 % 2,83 149
22. 6-klór-5-hidroxi 81 % 2,89 169
23. 5-hidroxi-6,7-dimetil 55 % 1,67 163
24. 3-(N,N-dimetil- -amino)-propil 91 % 205*
* MH+ LC-MS eljárással megfigyelve
Indolok előállítása anilinekből
-9825. preparátum
6,7-Dimetil-indol
200 ml 1 mólos xilolos bór-triklorid oldathoz (200 mmól) 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 22,2 ml (182 mmól) 2,3-dimetil-anilin 110 ml vízmentes toluollal készített oldatát. Az adagolást 20 perc alatt cseppenként végezzük. Az elegyhez ezután cseppenként 10 perc alatt 13,8 ml (218 mmól) 2-klór-acetonitrilt adunk, végül egyszerre hozzáadunk 27,0 g (202 mmól) alumínium-kloridot. Az ele gyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt, majd 16 órán kérész tül 80 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és hozzáadunk 190 ml 2 n sósavat A reakcióelegyet 30 percig 80 °C-on melegítjük, 20 °C-ra lehűtjük és a pH-t 2 n nátrium-hidroxiddal 3-4 közötti értékre állítjuk be. A reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az egyes extrakciós lépések után a pH-t 3-4 közötti értékre állítjuk be. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 28,9 g maradékot kapunk, ezt kloroform/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így 26,1 g tiszta 2-amino-3,4-dimetil-a-klór-acetofenont kapunk. (GC-MS: 197 (M+)). 5,02 g (25,4 mmól) ilyen klór-metil-keton 125 ml dioxán és 15 ml víz elegyében készített oldatához 1,06 g (28 mmól) NaBH4-et adunk és az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és pH=7 körüli értéken vizet és metilén-kloridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 2,9 g nyers indolvegyületet kapunk, amelyet közvetlenül száríthatunk vagy
-99vákuumban szublimálhatunk, és így 1,55 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta indolvegyület formájában. (GC-MS: 145 (M+)).
26. preparátum
6,7,8,9-Tetrahidro-1H-benzo[g]indol
A vegyületet 5,6,7,8-tetrahidro-naftil-1-aminból állítjuk elő az α-klór-acetofenon intermedieren keresztül 76 %-os összkitermeléssel a 25. preparátumnál ismertetett eljárással analóg módon. (GCMS: 171 (M+)).
27. preparátum
6-Fluor-7-metil-indol
A vegyületet 3-fluor-2-metil-aniliból állítjuk elő az a-klór-metil-keton származékon keresztül 46 %-os összkitermeléssel a 25. preparátumnál ismertetett eljárással analóg módon. (GC-MS: 149 (M+)).
Szubsztituált izatinok előállítása a megfelelő anilinekből és oxindolok és izatinok BH/TI-IF-ben végzett redukciója indolokká
28. preparátum
1,2,3,5-Tetrahidro-pirrolo[2,3-f]indol
4,94 g (28,03 mmól) 1-acetil-5-amino-indolin 250 ml koncentrált sósavval és 17 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 5,12 g (31,0 mmól) klorál-hidrát és 73,8 g (0,52 mól) nátrium-szulfát 68 ml vízzel készített elegyéhez. Amikor valamennyi anyag feloldódik, hozzáadunk 6,27 g (190 mól) hidroxil-amin-hidrokloridot és az oldatot 30 perc alatt forrásig melegítük, majd 30 percig forraljuk. Az elegyet 20 °C-ra lehűtjük, a képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és állandó tömeg eléréséig vákuumban megszárítjuk. 6,68 g 1 -acetil-5• · · ······ · ·· ·· · ·
- 100 -[2-(izonitrozo)-acetamido]-indolint kapunk (LC-MS: 248 (MH+)). Ezt a vegyületet kis részletekben 30 perc alatt 20 ml koncentrált kénsavhoz adjuk 50 °C-on keverés közben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percig 80 °C-on melegítjük, majd 20 °C-ra lehűtjük és 300 ml jeges vízre öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 6,02 g 1 -acetil-izatin származékot kapunk. (LC-MS: 248 (M+NH/). Ebből a termékből egy 2,68 grammos mintát (11,4 mmól) 23 ml dioxán és 25 ml 6 n sósav elegyében 50 °C-on 16 órán keresztül melegítünk. A reakcióelegyet 40 °C-on vákuumban bepároljuk. A kapott dezacetilezett izatin-származékot (LC-MS: 189 (MH+)) feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban és közvetlenül redukáljuk 114 ml (kb. 10 ekvivalens) 1 mólos tetrahidrofurános borán hozzáadásával. Az elegyet 20 °C-on 16 órán keresztül keverjük, majd óvatosan hozzáadunk 50 ml vizet, telített vizes nátrium-klorid oldattal hígítjuk és a pH-t 10-11-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk az elegyet. A szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így 797 mg tiszta 1,2,3,5-tetrahidro-pirrolo[2,3-f]indolt kapunk. LC-MS: 159 (MH+).
29. preparátum
6-Klór-5-fluor-indol
0,49 g (2,64 mmól) 6-klór-5-fluor-oxindol 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 30 perc alatt lassan hozzáadunk 21,2 ml (21,2 mmól) 1 mólos tetrahidrofurános BH3-at. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük, majd keverés közben óvatosan hozzáadunk 25 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot. Az elegyet 20 percig keverjük, majd etil-acetát/dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével extrahál• · • ·
- 101 juk, a szerves oldatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 412 mg terméket kapunk, amely a 6-kIór5- fluor-indol és a 6-klór-5-fluor-indoIin keveréke (GC-MS: 169 és 171 (M j. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
30. preparátum
5.6- Diklór-indol
A vegyületet 93 %-os kitermeléssel állítjuk elő 1 ekvivalens
5.7- diklór-izatinból, 6 mólekvivalens BH3/THF felhasználásával a 29. preparátumban a 6-klór-5-fluor-indol előállításánál ismertetett eljárással analóg módon.
31. preparátum
6- Klór-5-nitro-indol
A vegyületet 99 %-os kitermeléssel állítjuk elő 1 ekvivalens 6klór-5-nitro-oxindolból 6 mólekvivalens BH3/THF felhasználásával a 29. preparátumban a 6-klór-5-fluor-indol előállításánál ismertetett eljárással analóg módon (kevés 6-klór-5-nitro-indolin szennyezést tartalmaz), és az azt követő borános-piridines redukcióhoz közvetlenül használjuk fel.
5-Hidroxi-indolok előállítása megfelelően helyettesített indolinokból
32. preparátum
5-Hidroxi-6-metil-indol
1,18 g (4,4 mmól, 2,2 ekvivalens) kálium-nitrozo-diszulfonát 80 ml 0,10 mólos pH=7,0 értékű kálium-foszfát pufferral készített ol• · • ·
-102datát 20 °C-on hozzáadjuk 266 mg (2,0 mmól) 6-metil-indolin 25 ml acetonnal készített oldatához. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd négyszer 40 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 290 mg nyers terméket kapunk bíborszínű szilárd anyag formájában, amely az 1H-NMR spektrum alapján kb. 80 %-os tisztaságú. GC-MS: 147 (M+). A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel.
33. preparátum
6-Klór-5-hidroxi-indol
7,69 g (28,6 mmól, 2,2 ekvivalens) kálium-nitrozo-diszulfonát 520 ml 0,13 mólos kálium-foszfát pufferral (pH= 7,0) készített hűtött oldatát 0 °C-on hozzáadjuk 2,0 g (13 mmól) 6-klór-indolin 110 ml acetonnal készített oldatához. A reakcióelegyet 0 °C-on egy órán keresztül keverjük, majd először 250 ml, majd kétszer 75 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nát rium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszá rítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,34 g bíborszínű szilárd anyagot kapunk. A 6-klór-indolin, 6-klór-indol és 6-klór-5-hidroxi-indol ezen keverékét 150 ml 1 n vizes, gáztalanított nátrium-hidroxid oldattal hígítjuk és háromszor 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázis pHját ecetsavval 4 körüli értékre állítjuk be, a kívánt 6-klór-5-hidroxi-indolt kloroformmal való extrahálással nyerjük ki és tisztítás nélkül használjuk fel. 460 mg kívánt vegyületet kapunk. GC-MS: 167 (M+).
-10334. és 35. preparátum
5-Hidroxi-7-metil-indol és 5-hidroxi-6,7-dimetil-indol
Ezeket az intermediereket 7-metil-indolinból és és 6,7-dimetil-indolinból állítjuk elő sorrendben 73 illetve 68 %-os kitermeléssel a 32. preparátumban az 5-hidroxi-6-metil-indol előállítására ismertetett eljárással.
Indolinok és nagyobb anellált gyűrűs anilinek brómozása
36. preparátum
8-Bróm-2,3,4,5-tetrahidro-1H-beno[b]azepin
410 mg (2,78 mmól) 41. preparátum szerint előállított 2,3,4,5-tetrahidro-1H-beno[b]azepin 5 ml koncentrált kénsavval készített oldatához 438 mg (1,41 mmól) ezüst-szulfátot adunk. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg az ezüst-szulfát feloldódik, majd 0-5 °C közötti hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadunk 145 pl (2,80 mmól) cseppfolyós brómot. A reakcióelegyet sötétben keverjük, majd hagyjuk 20 °C-ra felmelegedni. Négy óra elteltével az elegyet 50 ml jeges vízre öntjük, a pH-t 6 n kálium-hidroxid óvatos hozzáadásával 12-14 közé állítjuk be hűtés közben, majd cellitszűrőn leszűrjük. A szűrőlepényt acetonitrillel, kloroformmal és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 468 mg viaszos sárga szilárd anyagot kapunk. A 6-bróm(48 mg) és a 8-bróm- (492 mg, GC-MS: 226, 228 (M+)) izomert gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélen, eluensként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, és/vagy átkristályosítással (dietil-éter/hexán elegyből) választjuk el.
« ·
Alternatív indolinelőállítások
- 104 37. preparátum
6-Jód-indolin
17,6 g (100 mmól) 1-acetil-6-amino-indolin 100 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 12,5 ml koncentrált kénsavat. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 0-5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük és cseppenként egy óra alatt hozzáadjuk 6,91 (100 mmól) nátrium-nitrit 25 ml vízzel készített elegyét. A sötétbarna színű oldathoz keverés közben 0-10 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 20,04 g (121 mmól) kálium-jodid 20 ml 1 mólos kénsavval frissen elkészített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk 22 °C-ra felmelegedni kb. 30 perc alatt, majd az oldatot 55 °C-ra melegítjük, mindaddig, amíg már nyilvánvaló, hogy nem fejlődik nitrogéngáz. Lehűtés után a reakcióelegy pH-ját 11 körüli értékre állítjuk be, majd háromszor 150 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az 1 -acetil-6-jód-indolint tartalmazó maradékhoz 14 g (250 mmól) kálium-hidroxidot adunk és azt 170 ml metanolban és 30 ml tetrahidrofuránban nitrogén atmoszférában 72 órán keresztül vísszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után hozzáadunk 9 g (150 mmól) ecetsavat és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 400 ml kloroform és 250 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával felhígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó he-105xánt használunk. 8,7 g tiszta 6-jód-indolint kapunk sárgásbarna színű kristályok formájában. GC/MS: RT = 1,51 min. M+ = 245.
38. preparátum e-Trimetil-szililanil-etinil-indolin
499 mg (2,04 mmól) 6-jód-indolint hozzáadunk 77,5 mg (0,407 mmól) Cul, 113 mg (0,097 mmól) Pd(PPh3)4 és 0,432 ml (3,06 mmól) trimetil-szilil-acetilén 10 ml gáztalanított dietil-aminnal készített elegyéhez. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 30 per cig nitrogén atmoszférában keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 364 mg tiszta 6-trimetil-szilanil-etinil-indolint kapunk. GC-MS: 215 (M+).
39. preparátum
6-Klór-indolin
Ezt a vegyületet könnyen előállíthatjuk nagyobb mennyiségben is 2,4-diklór-fenetil-amín ciklizálásával 1,2 mólekvivalens nátrium-karbonát, 0,01 mólekvivalens Cu2CI2 és 0,012 mólekvivalens 8-hidroxi-kinolín jelenlétében 1 térfogatrész izoamil-alkoholban 5 óra alatt 130 °C-on. A reakcióelegyhez 0,0055 térfogatrész hidrazint adunk, majd egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az elegyet leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk (45 °C-on kb. 10 Hgmm nyomáson). A tiszta 6-klór-indolint pedig vákuumdesztillációval nyerjük ki 95-100 °C-on és 2 Hgmm nyomáson. Kitermelés: 65-95 %.
• ·
- 10640, preparátum
DL-lndolin-2-karbonsav-metil-észter
3,16 g (19,4 mmól) DL-indolin-2-karbonsavat 50 ml MeCNben szuszpendálunk keverés közben, majd hozzáadunk annyi kb.
0,5 mólos CH2N2-t, ami a nitrogénfejlődéshez szükséges. Amikor további adagolásra már nitrogéngáz már nem fejlődik és a reagens sárga színe megmarad, az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 ml etil-acetáttal felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal (3x50 ml), majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott 3,36 g olajat, amely >95 %bán tiszta metil-észter, további tisztítás nélkül használjuk fel. GCMS: 177 (M+).
Nagyobb méretű anellált anilin rendszerek
41. preparátum
2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[b]azepín
0,776 g (4,81 mmól) 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-2-on 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 38,5 ml (38,5 mmól, 8 ekvivalens) 1 mólos tetrahidrofurános BH3-at adagolunk cseppenként, 30 perc alatt, 0 °C-on. Az oldatot 24 órán keresztül 20 °C-on keverjük, majd 40 ml víz cseppenként való hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-klorid oldattal hígítjuk és etil-acetát/dietil-éter 2:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 1 n nátrium-hidroxiddal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 703 mg nyers terméket kapunk, kitér-107 melés: kb. 99 %. GC-MS: 147 (M+)· Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
42. preparátum
1,2,3,4,5,6-Hexahidro-benzo[b]azocint állítunk elő 1,2,3,4,5,6-hexahidro-1-benzo[b]azocin-2-on BH3/THF-fel történő redukciójával a 41. preparátumnál ismertetett eljárással analóg módon.
• · · · · · • · · ······ · ·« ·» · ·
- 108-

Claims (9)

1. (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és sztereoizomerjeik, ahol
A, B és C esetet különböztetünk meg, az A esetben
Z jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, ahol X jelentése metilén-, tio-, -N(H)- vagy oxicsoport,
Y jelentése 5- vagy 6-tagú aromás vagy részlegesen telített gyűrű, amely egy oxigén- vagy kénatomot is tartalmazhat, T jelentése metilén-, -N(H)-, tio- vagy oxicsoport; a B esetben
Z jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol
D jelentése telített szénatom, oxi- vagy tiocsoport, vagy a C esetben
Z jelentése (Vili) általános képletű csoport, ahol
A 7-9 tagú egyszeresen telítetlen mono-aza-gyűrűt alkot,
R1 jelentése az egyes előfordulásoknál egymástól függetlenül
a) trifluor-metil-csoport, halogénatom, nitro-, hidroxil-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, karboxil-, fenoxi-, benzoil-oxi-, karbamoil-, mono-N- vagy di-N-N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, mono-N- vagy di-N-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, mono-N- vagy di-N-N-hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, mono-N- vagy di-N-N-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-109-amino-, anilino-, pirrolidin-1-il-, piperidin-1-ίΙ-, morfolino-, piperazin-1-il-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, fenil-tio-csoport, vagy az említett csoportok az 1-4 szénatomos alkilcsoporton szubsztituált származéka;
b) hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil-tio)-(1 -4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil-tio)-(1 -4 szénatomos alkil)-, hidroxil-amino-, benzoil-amino-, mono-N-vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-metil-amino-, karbamoil-metil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, karboxi-metil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-amino-, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-amino-, fenil-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, benzol-szulfonamido-,
3-fenil-ureido-, 2-oxo-pirroIidin-1 -il-, 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il-, ureido-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-szuifinil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-tio-, mono-, di- vagy trifluor-metoxi-, (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-, benzil-oxi-, azido-, guanidino-, amino-karbonil-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, fenil-(1 -4 szénatomos alkoxi)-, karboxi-metoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metoxi-, karbamoil-metoxi-, mono-Nvagy di-N,N-(1 -4 szénatomos alkil)-karbamoil-metoxi-, « β
-110mono-N- vagy di-N,N-(hidroxi-2-4 szénatomos alkil)-karboxamido-, mono-N- vagy di-N,N-((1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil))-karboxamido- vagy bisz-((1-4 szénatomos alkán)-szulfonil)-amido-csoport; vagy
c) 2-4 szénatomos alkoxi-, (2-4 szénatomos alkil)-tio-, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-, (2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-(1 -4 szénatomos alkilén)-dioxi- vagy (2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, és valamennyi említett csoport szubsztituálva lehet a következő csoportokkal: aminocsoport, halogénatom, hidroxil-, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, mono-N- vagy di-N,N-hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, fenoxi-, anilino-, imidazol-1-il-, fenil-tio-, piperidino-, morfolino-, piperazin-1-il-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, karboxamido-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-karboxamido-, vagy mono-Nvagy di-N,N-hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-karboxamido-csoport; ahol az
R1 szubsztituens valamennyi fenilcsoportja adott esetben mono- vagy diszubsztituálva lehet egy a következők közül választott csoporttal: halogénatom, nitro-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az említett 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-111 csoport mindkét végén a kinazolincsoporthoz kapcsolódik;
R2 jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül mono-, di- vagy trifluor-metil-csoport, halogénatom, nitrohidroxi-, amino-, azido-, izotiociano-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, tienil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-, ciano-, benzoil-amino-, trifluor-metil-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-, N-mono- vagy N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, trifluor-metil-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil)vagy (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy pirrol-1 -il-, piperidin-1-il-, pirrolidin-1 -il-csoport, ahol a fenil-, benzil-oxi-, fenoxi- és benzoil-amino-csoportok adott esetben halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, hidroxil-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva vannak, és az említett 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoport mindkét végén a benzolcsoport szomszédos szénatomjához kapcsolódik;
R3 jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül hidroxil-, amino-, N-mono- vagy N,N-di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-, szulfo-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport (azzal a megkötéssel, hogy az említett csoportok nem kapcsolódnak olyan gyűrű szénatomhoz, amely mellett oxi-, tio- vagy -N-csoport található), vagy R3 jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül karboxil-, hidroxi-(1 -4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-112-(1-4 szénatomos alkil)-, amini-(1-4 szénatomos alkil)-, mono-, N- vagy di-N,N-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, morfolino-(1-4 szénatomos alkil)-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-(1 -4 szénatomos alkil)-, karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, szulfo-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; ahol m értéke 0-3, n értéke 0-4, p értéke 0, 1 vagy 2, és q értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy a vegyület 4-(3,4-dihidro-2Hkinolin-1 -il)-kinazolintól eltérő.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Z jelentése (ΙΓ), (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport,
R1 jelentése minden előforduláskor egymástól függetlenül hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-(2-4 szénatomos alkoxi)-, amino-(2-4 szénatomos alkil)-, amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-, hidroxi-(1 -4 szénatomos alkil)-(1 -4 szénatomos alkilén)-dioxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1 -4 szénatomos alkii)-(1 -4 szénatomos alkilén)-dioxi-, mono-N- vagy di-N,N-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, 3- vagy 4-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-hidroxi)-(3-4 szénatomos alkoxi)-, karboxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-, morfolino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, imidazol-1-il-(2-4 szénatomos alkoxi)-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)- 113 -(1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-, nitro-, hidroxil-amino-, amino-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonamido-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-, bisz(1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-, di-(1 -4 szénatomos alkil-amino)-(2-4 szénatomos alkil-amino)-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, imidazol-1 -il-, piperidin-1-il-, pirrolidin-1 -il-, (1-4 szénatomos alkoxi)-( 1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1 -4 szénatomos alkanoil-amino-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, amido-, mono-N- vagy di-N,N-(1 -4 szénatomos alkil)· -amino-karbonil-, mono-N- vagy di-N,N-(hidroxi-(2-4 szénatomos alkil))-amino-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, mono-N- vagy di-N,N-((1-4 szénatomos alkoxi)-( 1-4 szénatomos alkil))-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-tiovagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-tio-csoport;
R2 jelentése minden előforduláskor egymástól függetlenül nitrocsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, pirrol-1-il-, hidroxil-, amino-, mono-N- vagy di-N,N-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-, amino-(1-4 szénatomos alkil)-, azido-, etenil-,
- 114 etinil-, (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-, fenil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport;
R3 jelentése minden előforduláskor az előzőtől függetlenül hidroxi-(1 -4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil-, amino-(1-4 szénatomos alkil)-, karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-, vagy mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, m értéke 0, 1 vagy 2, p értéke 0 vagy 1, és n értéke 0, 1, 2 vagy 3.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül azok, ahol
Z jelentése (1) általános képletű csoport,
X jelentése -N(H)-csoport, és
R1 jelentése minden előforduláskor egymástól függetlenül a 6-os és/vagy 7-es helyzetű szubsztituens.
4. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül ahok, ahol
Z jelentése (2) vagy (3) általános képletű csoport, és
R1 jelentése 6-os és/vagy 7-es helyzetű szubsztituens.
5. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül azok, ahol
Z jelentése (4) általános képletű csoport, és n értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 1 vagy 2,
R1 jelentése egymástól függetlenül 6-os és/vagy 7-es helyzetű szubsztituens, amely lehet 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-, karboxi-(1-4 szén- 115atomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, imidazol-1-il-(2-4 szénatomos alkoxi)-, morfolino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-(1 -4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-2-hidroxi-(3-4 szénatomos alkoxi)-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-N,N-alkil-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1 -il-, mono-Nvagy di-N,N-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, és
R2 jelentése minden előforduláskor egymástól függetlenül
4-hidroxi-, 4-amino-, 5-fluor-, 5-hidroxi-, 5-amino-, 6-halogén-, 6metil-, 6-etenil-, 6-etinil-, 6-nitro- vagy 7-metil-csoport.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül azok, ahol
R2 jelentése minden előforduláskor egymástól függetlenül halogénatom, nitro-, hidroxil- vagy metilcsoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m értéke 2, és n értéke 1 vagy 2.
7. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül azok, ahol a) m értéke 2,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport,
R1 jelentése 7-metoxi-csoport, n értéke 2,
R2 jelentése 5-helyzetű fluoratom, és
R2 jelentése 6-helyzetű fluoratom;
-116b) m értéke 2,
R1 jelentése 6-helyzetű 2-metoxi-etoxi-csoport,
R1 jelentése 7-helyzetű 2-metoxi-etoxi-csoport, n értéke 1, és
R2 jelentése 6-helyzetű klóratom;
c) m értéke 2,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport,
R1 jelentése 7-(2-hidroxi-etoxi)-csoport, n értéke 1, és
R2 jelentése 6-helyzetű klóratom;
d) m értéke 1,
R1 jelentése 6-amino-csoport, n értéke 1, és
R2 jelentése 6-helyzetű klóratom;
e) m értéke 2,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport,
R1 jelentése 7-(3-hidroxi-propoxi)-csoport, n értéke 1, és
R2 jelentése 6-helyzetű klóratom;
f) m értéke 2,
R1 jelentése 7-(2-imidazol-1-il-etoxi)-csoport,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport, n értéke 1, és
R2 jelentése 6-helyzetű klóratom;
g) m értéke 2,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport,
R1 jelentése 7-metoxi-csoport, n értéke 1, és
R2 jelentése 5-amino-csoport;
- 117h) m értéke 2,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport,
R1 jelentése 7-(2-metoxi-etoxi)-csoport, n értéke 2,
R2 jelentése 5-helyzetű fluoratom, és
R2 jelentése 6-helyzetű brómatom;
i) m értéke 2,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport,
R1 jelentése 7-metoxi-csoport, n értéke 2,
R2 jelentése 5-amino-csoport, és
R2 jelentése 6-helyzetű klóratom;
j) m értéke 2,
R1 jelentése 6-metoxi-csoport,
R1 jelentése 7-(2-hidroxi-3-metoxi)-propoxi-csoport, n értéke 1, és
R2 jelentése 6-helyzetű klóratom.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül azok, ahol
Z jelentése (5) általános képletű csoport, ahol a B jelű 6-tagú gyűrűben 0, 1 vagy 2 kettős kötés található a szaggatott vonal lal jelzett részen, és n értéke 0 és 2 közötti egész szám,
R2 jelentése jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, és
R1 jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül a 6-os és/vagy 7-es helyzetű szubsztituens, amely lehet hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-, amino- 118 -(2-4 szénatomos alkil)-, amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkilén)-dioxi-, hidroxi-(1 -4 szénatomos alkil)-(1 -4 szénatomos alkilén)-dioxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-(1 -4 szénatomos alkilén)-dioxi-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-,
3- vagy 4-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-hidroxi)-(3-4 szénatomos alkoxi)-, karboxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-, morfolino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, imidazol-1 -il-(2-4 szénatomos alkoxi)-,
4- (1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1-il-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-, nitro-, hidroxil-amino-, amino-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonamido-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-piperaζ'ιη-1-il-, bisz(1-4 szénatomos alkán)-szulfonamido-, di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, piperidin-1 -il-, imidazol-1-il-, pirrolidin-1 -il-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1 -4 szénatomos alkanoil)-amino-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, amido-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, mono-N- vagy di-N,N-(hidroxi-(2-4 szénatomos alkil))-amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1 -4 szénatomos alkil)-, mono-Nvagy di-N,N-((1 -4 szénatomos alkoxi)-(1 -4 szénatomos alkil))-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, mono-N- vagy di-N,N-(1-4
- 119 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-tio- vagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-tiocsoport.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül azok, ahol
Z jelentése (6) általános képletű csoport,
D jelentése telített szénatom, n értéke 0, 1 vagy 2,
HU9602305A 1994-02-23 1995-01-27 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT76291A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20025994A 1994-02-23 1994-02-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602305D0 HU9602305D0 (en) 1996-10-28
HUT76291A true HUT76291A (en) 1997-07-28

Family

ID=22740969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602305A HUT76291A (en) 1994-02-23 1995-01-27 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5736534A (hu)
EP (1) EP0746554A1 (hu)
JP (1) JP2890267B2 (hu)
KR (1) KR100225721B1 (hu)
CN (1) CN1141633A (hu)
AU (1) AU686843B2 (hu)
BR (1) BR9506936A (hu)
CA (1) CA2183655C (hu)
CO (1) CO4340688A1 (hu)
CZ (1) CZ288955B6 (hu)
FI (1) FI963283A0 (hu)
HU (1) HUT76291A (hu)
IL (1) IL112673A0 (hu)
MX (1) MX9603593A (hu)
NO (1) NO963506L (hu)
NZ (1) NZ278135A (hu)
PE (1) PE4896A1 (hu)
PL (1) PL315941A1 (hu)
RU (1) RU2137762C1 (hu)
TW (1) TW404946B (hu)
WO (1) WO1995023141A1 (hu)
ZA (1) ZA951458B (hu)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
TW321649B (hu) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US6140317A (en) * 1996-01-23 2000-10-31 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
JP4471404B2 (ja) 1996-02-13 2010-06-02 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド Ｖｅｇｆインヒビターとしてのキナゾリン誘導体
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1997031611A2 (en) * 1996-03-01 1997-09-04 Chiron Corporation Treatment of begnin prostatic hyperplasia
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
HU228446B1 (en) 1996-04-12 2013-03-28 Warner Lambert Co Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) * 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CN1237177A (zh) 1996-11-27 1999-12-01 辉瑞大药厂 稠合的二环嘧啶衍生物
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
ATE368665T1 (de) * 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
JPH11236333A (ja) * 1997-12-30 1999-08-31 Pfizer Prod Inc 抗ガン剤として有用なイミダゾリン−４−オン誘導体
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
BRPI9914164B8 (pt) 1998-09-29 2021-05-25 American Cyanamid Co compostos de 3-ciano quinolina
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6174903B1 (en) 1998-12-28 2001-01-16 Pfizer Inc. Imidazolidin-4-one derivatives useful as anticancer agents
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
DK1553097T3 (da) 1999-02-10 2010-12-13 Astrazeneca Ab Quinazolinderivat som angiogeneseinhibitor og mellemprodukter dertil
HK1047236A1 (zh) * 1999-05-14 2003-02-14 Imclone Llc 用表皮生长因子受体拮抗剂治疗难治的人肿瘤
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
PL203782B1 (pl) 1999-11-05 2009-11-30 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
AU779695B2 (en) * 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
JP2004527456A (ja) * 2000-08-09 2004-09-09 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｅｇｆ受容体拮抗剤による過増殖性の疾患の治療
AU2001278609B2 (en) 2000-08-21 2005-04-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2001292138A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
WO2002030926A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
EP1381599B1 (en) 2001-04-19 2008-09-24 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
RU2332415C2 (ru) * 2001-04-27 2008-08-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
US20030144308A1 (en) * 2001-09-24 2003-07-31 Bauer Paul H. Fructose 1,6-bisphosphatase inhibitors
DK1474420T3 (da) 2002-02-01 2012-05-21 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
SE0200979D0 (sv) 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
US20030202973A1 (en) * 2002-04-29 2003-10-30 Dr. George Pieczenik Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor and HER1 mitogenic ligand (EGFRML) antagonists
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
EP1542989B1 (en) * 2002-07-31 2007-04-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors
AU2003273675A1 (en) * 2002-10-09 2004-05-04 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
ATE454893T1 (de) * 2003-07-25 2010-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Tricyclische parp-hemmer
EP1660504B1 (en) 2003-08-29 2008-10-29 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
KR100807920B1 (ko) 2003-12-23 2008-02-27 화이자 인코포레이티드 신규한 퀴놀린 유도체
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PT1735348E (pt) * 2004-03-19 2012-07-24 Imclone Llc Anticorpo anti-receptor do factor de crescimento humano
NZ550796A (en) * 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
BRPI0511512A (pt) 2004-05-27 2007-12-26 Pfizer Prod Inc derivados pirrolpirimidina úteis no tratamento do cáncer
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AU2006233537A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AU2006279548A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Amgen, Inc. Phosphodiesterase 10 inhibitors
AU2007217750A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20070287707A1 (en) * 2006-02-28 2007-12-13 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
US20090099175A1 (en) * 2006-03-01 2009-04-16 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
US20090324581A1 (en) 2006-05-09 2009-12-31 Daiichi Sankyo Company Limited Heteroarylamide lower carboxylic acid derivative
RU2320649C9 (ru) * 2006-12-29 2008-12-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный университет Дружбы народов" (РУДН) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4,5,6,9-ТЕТРАГИДРОТИЕНО[3,2-d]АЗОЦИНОВ
EP2121681B1 (en) 2007-01-11 2015-04-15 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
EP2225226B1 (en) 2007-12-26 2016-08-17 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and their use in a method for treatment of cancer
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
JP2011525915A (ja) * 2008-06-26 2011-09-29 アムジエン・インコーポレーテツド キナーゼ阻害薬としてのアルキニルアルコール類
EP3023426A1 (en) 2008-07-17 2016-05-25 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
US8987272B2 (en) 2010-04-01 2015-03-24 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of HIV
CN102786512A (zh) * 2012-05-31 2012-11-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
CN108329300B (zh) * 2018-01-24 2020-10-09 浙江工业大学 硝基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
CN108125958B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 邻甲苯氨基乙酰氨基氯代苯并氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用
CN108014116B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 氨基二甲氧基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108164510B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 氯乙酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
CN108309984B (zh) * 2018-01-24 2020-02-21 浙江工业大学 丙酰氨基喹唑啉类化合物在制备治疗宫颈癌药物中的应用
CN108078994B (zh) * 2018-01-24 2020-01-03 浙江工业大学 6-(2-吗啉基乙酰氨基)喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108078992B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 特戊酰氨基二甲氧基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用
CN108033949B (zh) * 2018-01-24 2019-11-29 浙江工业大学 6-(2-二丙氨基乙酰氨基)喹唑啉类化合物及制备和应用
CN109251196B (zh) * 2018-01-24 2020-11-13 浙江工业大学 氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
CN108014113B (zh) * 2018-01-24 2020-10-09 浙江工业大学 丁酰氨基二甲氧基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗宫颈癌药物中的应用
CN108129461B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 苯甲酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108245521B (zh) * 2018-01-24 2020-01-03 浙江工业大学 二丙氨基乙酰氨基苯并氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用
CN108324719B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 邻甲苯氨基乙酰氨基甲氧苯基苯并氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗宫颈癌药物中的应用
CN108084162B (zh) * 2018-01-24 2019-11-29 浙江工业大学 二甲氧基苯氨基乙酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108125962B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108245519B (zh) * 2018-01-24 2020-02-21 浙江工业大学 丁酰氨基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用
CN108276386B (zh) * 2018-01-24 2020-10-09 浙江工业大学 环己基甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108017621B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 吗啉基乙酰氨基二甲氧基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108078995B (zh) * 2018-01-24 2020-01-03 浙江工业大学 苯甲酰氨基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108078993B (zh) * 2018-01-24 2020-02-21 浙江工业大学 6-硝基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108125959B (zh) * 2018-01-24 2019-12-31 浙江工业大学 二甲氧基苯氨基乙酰氨基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用
CN108014112B (zh) * 2018-01-24 2020-10-09 浙江工业大学 邻甲苯氨基乙酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108047206B (zh) * 2018-01-24 2019-11-29 浙江工业大学 特戊酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108295076B (zh) * 2018-01-24 2020-05-22 浙江工业大学 丙酰氨基二甲氧基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108125961B (zh) * 2018-01-24 2020-05-26 浙江工业大学 吗啉基乙酰氨基甲氧苯基苯并氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用
CN108250185B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 6-(2-(邻甲苯氨基)乙酰氨基)喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108014114B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 氯乙酰氨基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108324718B (zh) * 2018-01-24 2020-10-09 浙江工业大学 环己基甲氧基甲酰氨基氯代苯并氮杂*基喹唑啉类化合物在治疗白血病药物中的应用
CN108186649B (zh) * 2018-01-24 2020-05-26 浙江工业大学 丙酰氨基氯代苯并[d]氮杂*基喹唑啉类在制备治疗白血病药物中的应用
CN108042546B (zh) * 2018-01-24 2020-10-09 浙江工业大学 吗啉基乙酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗宫颈癌药物中的应用
CN108143736B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 丁酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108276385B (zh) * 2018-01-24 2019-12-06 浙江工业大学 异丁酰氨基喹唑啉类化合物及其制备与应用
CN108245520B (zh) * 2018-01-24 2019-12-24 浙江工业大学 乙酰氨基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108125960B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 异丁酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108014115B (zh) * 2018-01-24 2020-10-02 浙江工业大学 特戊酰氨基甲氧苯基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN108129460B (zh) * 2018-01-24 2020-10-09 浙江工业大学 甲氧苯基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108324717B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 特戊酰氨基氯代苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗宫颈癌药物中的应用
CN108276384B (zh) * 2018-01-24 2019-12-06 浙江工业大学 乙酰氨基苯并[d]氮杂卓基喹唑啉类化合物及其制备与应用
CN108117542B (zh) * 2018-01-24 2019-12-24 浙江工业大学 丙酰氨基甲氧苯基苯并[d]氮杂卓基喹唑啉类化合物及制备和应用
AU2023365344A1 (en) * 2022-10-20 2025-05-08 Mekanistic Therapeutics Llc Compounds useful in modulating egfr and pi3k

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4012513A (en) * 1971-11-03 1977-03-15 Imperial Chemical Industries Limited Indole derivatives for providing analgesic and anti-inflammatory effects
BE790679A (fr) * 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
PH23565A (en) * 1986-09-05 1989-08-25 Sumitomo Chemical Co Novel pyrimidinylpyrimidine derivatives and a plant disease protectant containing them as the active ingredient
US5252573A (en) * 1988-12-15 1993-10-12 Imperial Chemical Industries Plc Anti-tumor agents
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2972795A (en) 1995-09-11
HU9602305D0 (en) 1996-10-28
CA2183655A1 (en) 1995-08-31
CA2183655C (en) 2001-03-06
AU686843B2 (en) 1998-02-12
CZ241396A3 (en) 1997-07-16
CN1141633A (zh) 1997-01-29
JPH09501953A (ja) 1997-02-25
NO963506L (no) 1996-10-22
PE4896A1 (es) 1996-03-09
WO1995023141A1 (en) 1995-08-31
JP2890267B2 (ja) 1999-05-10
MX9603593A (es) 1997-03-29
TW404946B (en) 2000-09-11
FI963283A7 (fi) 1996-08-22
BR9506936A (pt) 1997-09-09
RU2137762C1 (ru) 1999-09-20
KR970701183A (ko) 1997-03-17
EP0746554A1 (en) 1996-12-11
CO4340688A1 (es) 1996-07-30
IL112673A0 (en) 1995-05-26
PL315941A1 (en) 1996-12-09
NO963506D0 (no) 1996-08-22
FI963283A0 (fi) 1996-08-22
KR100225721B1 (ko) 1999-10-15
US5736534A (en) 1998-04-07
NZ278135A (en) 1998-03-25
CZ288955B6 (cs) 2001-10-17
ZA951458B (en) 1996-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76291A (en) 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0831829B1 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CA2272705C (en) Fused bicyclic pyrimidine derivatives
US5580870A (en) Quinazoline derivatives
CN111170999B (zh) Egfr抑制剂及其制备和应用
RU2174977C2 (ru) Производные 4-(замещенного фениламино)хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ ингибирования рецепторной тирозинкиназы и фармацевтическая композиция
US6395733B1 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
JPH02306974A (ja) マレインイミド誘導体および医薬としてのそれらの使用
KR20050057404A (ko) 정신분열증 치료용 헤테로환 치환된 피페라진
CZ300789B6 (cs) Benzimidazolová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem pro lécení abnormálního bunecného rustu u savcu
TW200925160A (en) Fused heterocyclic compound
KR20160063395A (ko) 탄키라제 억제제로서의 피리도[2,3-d]피리미딘-4-온 화합물
WO2001046190A1 (en) Tricyclic compounds and addition salts thereof
WO2006054912A1 (fr) Derives d'aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu'inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base
HK40048161A (en) Substituted triazolo quinoxaline derivatives
HK40048161B (en) Substituted triazolo quinoxaline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal