-
Gebiet der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, welche die Tyrosinkinase-Signalweitergabe
hemmen, regulieren und/oder modulieren, sowie Verfahren zur Verwendung
solcher Verbindungen zur Behandlung von Tyrosinkinaseabhängigen Erkrankungen
und Zuständen
bei Säugern.
-
Hintergrund der Erfindung
-
In
dieser Anmeldung werden verschiedene Literaturverweise in Klammern
angegeben, um den Stand der Technik, der die Erfindung betrifft,
ausführlicher
zu beschreiben.
-
Die
Tyrosinkinasen sind eine Klasse von Enzymen, die die Übertragung
des endständigen
Phosphats von Adenosintriphosphat zu Tyrosinresten von Proteinsubstraten
katalysieren. Es wird angenommen, dass Tyrosinkinasen durch Phosphorylierung
des Substrats eine entscheidende Rolle bei der Signalweitergabe
für einige
Zellfunktionen spielen. Obwohl der genaue Mechanismus der Signalweitergabe
noch unklar ist, ist gezeigt worden, dass Tyrosinkinasen wichtige
Faktoren bei der Zellproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung
darstellen.
-
Tyrosinkinasen
können
in solche vom Rezeptortyp und solche vom Nichtrezeptortyp eingeteilt
werden. Tyrosinkinasen vom Rezeptortyp weisen einen extrazellulären, einen
Transmembran- und einen intrazellulären Abschnitt auf, während Tyrosinkinasen
vom Nichtrezeptortyp vollständig
intrazellulär
sind.
-
Die
Tyrosinkinasen vom Rezeptortyp umfassen zahlreiche Transmembranrezeptoren
mit verschiedenen biologischen Wirkungen. Bisher sind etwa 20 verschiedene
Unterfamilien von Tyrosinkinasen vom Rezeptortyp identifiziert worden.
Eine Tyrosinkinase-Unterfamilie besteht aus EGFR, HER2, HER3 und
HER4. Die Liganden dieser Rezeptor-Unterfamilie umfassen den epithelialen
Wachstumsfaktor, TGF-α,
Amphiregulin, HB-EGF, Betacellulin und Heregulin. Eine andere Unterfamilie
der Tyrosinkinasen vom Rezeptortyp ist die Insulin-Unterfamilie, die
INS-R, IGF-IR und IR-R umfasst. Die PDGF-Unterfamilie umfasst die
PDGF-α und -β-Rezeptoren,
CSFIR, c-Kit und FLK-II. Die FLK-Familie besteht aus dem Kinase-Insert-Domain-Rezeptor(KDR),
der fötalen
Leberkinase-1(FLK-1), der fötalen
Leberkinase-4(FLK-4)
und der fms-artigen Tyrosinkinase-1(flt-1) (Plowman et al.,
DN & P 7(6):
334–339,
1994).
-
Die
Tyrosinkinasen vom Nichtrezeptortyp umfassen ebenfalls zahlreiche
Unterfamilien, einschließlich Src,
Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack und LIMK. Jede
dieser Unterfamilien wird weiter in verschiedene Rezeptoren unterteilt.
Als Beispiel umfasst die Src-Unterfamilie, die eine der größten ist,
Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr und Yrk. Die Src-Enzymunterfamilie
ist mit der Onkogenese in Verbindung gebracht worden (Solen
Oncogene, 8: 2025–2031
(1993)).
-
Sowohl
Tyrosinkinasen vom Rezeptortyp als auch solche vom Nichtrezeptortyp
sind bei zellulären
Signalwegen beteiligt, die zu zahlreichen pathogenen Zuständen führen, einschließlich eine
Vielzahl von Krebserkrankungen. Beispielsweise ist die Bcr-Abl-Tyrosinkinase die
bestimmende abnormale Tyrosinkinase, die von der Philadelphia-Chromosomenanomalie
bei chronischer myeloischer Leukämie
(CML) gebildet wird. Eine ungeeignete Bcr-Abl-Aktivität ist auch
bei myeloischen Zellen von Mäusen
gezeigt worden, sowie bei Bcr-Abl-positiven Leukämielinien, die von CML-Patienten
mit einer Blastenkrise abgeleitet worden sind.
-
Zum
Testen und Identifizieren neuer Verbindungen mit einer möglichen
Zelllinien-spezifischen Antitumorwirkung ist Arzneimittel-Screening
in vitro verwendet worden. Eine solche Screening-Untersuchung ist
für die
Verbindung N,N'-Bis[4-(1,4,5,6-tetrahydro-5-methyl-2-pyrimidinyl)phenyl]-2,5-pyridindicarboxamiddihydrochlorid
(die auch als 4'4''-Bis(1,4,5,6-tetrahydro-5-methyl-2-pyrimidinyl)-2,5-pyridindicarboxaniliddihydrochloridtrihydrat
bekannt ist), die aber nicht als Protein-Tyrosinkinase-Hemmer identifiziert
worden ist, veröffentlicht worden
(National Cancer Institute 1965). Das Screening, das unter Verwendung
eines Leukämie-Mausmodells durchgeführt worden
ist, war nicht schlüssig.
-
Es
ist nun gefunden worden, dass die vorstehend genannte Verbindung,
die hier als „COTI-001" bezeichnet wird,
an der Signalweitergabe von Tyrosinkinasen beteiligt ist, insbesondere
von Tyrosinkinasen, die an verschiedenen malignen Tumoren beteiligt
sind. Dies führt
zu der Verwendung einer solchen Verbindung bei Verfahren zur wirksamen
Behandlung einer Vielfalt von Krebserkrankungen bei Säugern.
-
Zusammenfassung der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft das Erkennen der Rolle von COTI-001
beim Hemmen, Regulieren und/oder Modulieren der Tyrosinkinase-Signalweitergabe
zur Behandlung von Tyrosinkinase-abhängigen Erkrankungen und Zuständen, wie
z. B. Krebs und Tumorwachstum und dergleichen, bei Säugern.
-
Insbesondere
betrifft die vorliegende Erfindung COTI-001 und verwandte Verbindungen,
die die Signalweitergabe von sowohl Tyrosinkinasen vom Rezeptortyp
als auch von solchen von Nichtrezeptortyp hemmen, modulieren und/oder
regulieren können.
Die Verbindungen sind neue Protein-Tyrosinkinase-Hemmer, die bei
der Behandlung einer Vielfalt von malignen Tumoren, die mit einer
ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden
sind, von Nutzen sind.
-
Gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung werden eine Verbindung der Formel I und die
pharmazeutisch verträglichen
Salze und Stereoisomere davon bereitgestellt:
Formel
I wobei R
1 und R
2 unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Halogen; Aryl; Heteroaryl,
welches N, O oder S enthält;
wobei das Aryl und das Heteroaryl ferner mit Halogen, Alkyl, Alkenyl
und Alkinyl substituiert sein können;
NZ
1Z
2, wobei Z
1 und Z
2 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus H und Alkyl; und (CO)Y, wobei Y ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl,
Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, welches N, O oder S enthält, und
das Aryl und das Heteroaryl ferner mit Halogen, Alkyl, Alkenyl und
Alkinyl substituiert sein können.
-
Bei
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung durch Formel II dargestellt:
Formel
II
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen
Träger
umfasst.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die eine Verbindung der Formel II zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen
Träger
umfasst.
-
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt,
die eine Verbindung, ausgewählt
aus einer Verbindung der Formel I, einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon:
Formel
I wobei R
1 und R
2 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Halogen; Aryl; Heteroaryl,
welches N, O oder S enthält;
wobei das Aryl und das Heteroaryl ferner mit Halogen, Alkyl, Alkenyl
und Alkinyl substituiert sein können;
NZ
1Z
2, wobei Z
1 und Z
2 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus H und Alkyl; und (CO)Y, wobei Y ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl,
Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; mit
der Maßgabe,
dass, wenn R
1 Wasserstoff ist, R
2 eine andere Gruppe als Wasserstoff ist;
und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfasst, wobei die Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs, der mit
einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden ist, bestimmt ist.
-
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird eine wie vorstehend beschriebene
Zusammensetzung bereitgestellt, mit der Maßgabe, dass, wenn R1 Methyl ist, R2 eine
andere Gruppe als Methyl ist.
-
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt,
die eine Verbindung, ausgewählt
aus einer Verbindung der Formel II, einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon:
Formel
II und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, wobei die Zusammensetzung
zur Behandlung von Krebs, der mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden
ist, bestimmt ist.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der beanspruchten
Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
oder Vorbeugung von Krebs, der mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden
ist, bei einem Säuger
mit Bedarf an einer solchen Behandlung, umfassend das Verabreichen
einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt aus einer
Verbindung der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, an den
Säuger.
-
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung der beanspruchten
Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
von Krebs, der mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden
ist, bei einem Säuger
mit Bedarf an einer solchen Behandlung bereitgestellt, wobei das
Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer
Verbindung, ausgewählt
aus einer Verbindung der Formel I, einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, an den
Säuger
umfasst:
Formel
I wobei R
1 und R
2 unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Halogen; Aryl; Heteroaryl,
welches N, O oder S enthält;
wobei das Aryl und das Heteroaryl ferner mit Halogen, Alkyl, Alkenyl
und Alkinyl substituiert sein können;
NZ
1Z
2, wobei Z
1 und Z
2 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus H und Alkyl; und (CO)Y, wobei Y ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl,
Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; mit
der Maßgabe,
dass, wenn R
1 Wasserstoff ist, R
2 eine andere Gruppe als Wasserstoff ist.
-
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung der beanspruchten
Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
von Krebs, der wie vorstehend beschrieben mit einer ungeeigneten
Tyrosinkinase-Aktivität
verbunden ist, bereitgestellt, wobei die Verbindung ausgewählt ist
aus einer Verbindung der Formel II, einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon:
Formel
II
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der beanspruchten
Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
oder Vorbeugung von Krebs unter Verwendung einer Zusammensetzung,
die eine Verbindung, ausgewählt
aus einer Verbindung der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch
verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, umfasst,
wobei der Krebs ausgewählt
ist aus Brustkrebs, Leukämien,
Melanomen, Magenkrebs, Darmkrebs, Krebs des zentralen Nervensystems
(ZNS), Eierstockkrebs, Prostatakrebs und den in Tabelle 1 angegebenen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der beanspruchten
Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
oder Vorbeugung von Krebs, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch
wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die eine Verbindung, ausgewählt aus
einer Verbindung der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch
verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, umfasst,
wobei der Krebs eine Leukämie
ist, einschließlich
chronische myelogene Leukämie
(CML), akute myelogene Leukämie
(AML) und akute lymphoblastische Leukämie (ALL).
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der beanspruchten
Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
oder Vorbeugung einer Tyrosinkinase-abhängigen Erkrankung oder eines
solchen Zustands, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch
wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt aus einer Verbindung der
Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer
davon und Gemischen davon.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung,
ausgewählt
aus einer Verbindung der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch
verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, bei der
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die
mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden ist.
-
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung,
ausgewählt
aus einer Verbindung der Formel I, einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon:
Formel
I wobei R
1 und R
2 unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Halogen; Aryl; Heteroaryl,
welches N, O oder S enthält;
wobei das Aryl und das Heteroaryl ferner mit Halogen, Alkyl, Alkenyl
und Alkinyl substituiert sein können;
NZ
1Z
2, wobei Z
1 und Z
2 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus H und Alkyl; und (CO)Y, wobei Y ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl,
Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; mit
der Maßgabe,
dass, wenn R
1 Wasserstoff ist, R
2 eine andere Gruppe als Wasserstoff ist,
bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs,
der mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden ist, bei einem
Säuger
mit Bedarf an einer solchen Behandlung bereitgestellt.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der beanspruchten
Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
einer Tyrosinkinase-abhängigen
Erkrankung oder eines solchen Zustands, umfassend das Verabreichen
einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die eine
Verbindung, ausgewählt
aus einer Verbindung der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch
verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, umfasst
und außerdem
eine zweite Verbindung umfasst, ausgewählt aus einem Östrogenrezeptor-Modulator,
einem Androgenrezeptor-Modulator,
einem Retinoidrezeptor-Modulator, einem zytotoxischen Mittel, einem
proliferationshemmenden Mittel, einem Tyrosinkinasehemmer, einem
Hemmer des Epidermis-abgeleiteten Wachstumsfaktors, einem Hemmer
des Fibroblasten-abgeleiteten Wachstumsfaktors, einem Hemmer des
Plättchen-abgeleiteten
Wachstumsfaktors, einem MMP-Hemmer, einem Integrinblocker, Interferon-α, Interleukin-12,
Pentosanpolysulfat, einem Cyclooxygenasehemmer, Carboxyamidotriazol,
Combretastatin A-4, Squalamin, 6-O-(Chloracetylcarbonyl)fumagillol, Thalidomid,
Angiostatin, sowie Troponin-1, Tamoxifen und Raloxifen.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der beanspruchten
Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
von Krebs, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen
Menge einer Verbindung, ausgewählt
aus einer Verbindung der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch
verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, in Kombination
mit einer Therapie, ausgewählt
aus einer Strahlentherapie und einer Chemotherapie.
-
Andere
Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der
nachstehenden ausführlichen
Beschreibung deutlich.
-
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten
Ausführungsformen
-
Die
Verbindung gemäß der Erfindung
wird durch Formel I dargestellt:
Formel
I wobei R
1 und R
2 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Halogen; Aryl; Heteroaryl,
welches N, O oder S enthält;
wobei das Aryl und das Heteroaryl ferner mit Halogen, Alkyl, Alkenyl
und Alkinyl substituiert sein können;
NZ
1Z
2, wobei Z
1 und Z
2 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus H und Alkyl; und (CO)Y, wobei Y ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl,
Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, welches N, O oder S enthält, und
das Aryl und das Heteroaryl ferner mit Halogen, Alkyl, Alkenyl und
Alkinyl substituiert sein können; mit
der Maßgabe,
dass, wenn R
1 Wasserstoff ist, R
2 eine andere Gruppe als Wasserstoff ist.
-
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung weist die Verbindung folgende Formel auf:
Formel
II
-
Die
Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formeln I und
II, sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und Stereoisomere
bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
Insbesondere bei der Behandlung von Krebs, der mit einer ungeeigneten
Tyrosinkinase-Aktivität
verbunden ist.
-
Bei
einer in silico-Untersuchung wurde vorhergesagt, dass die Verbindung
COTI-001 der Formel II:
Formel
II eine in vitro-Wirkung gegen eine Vielfalt von krebsartigen
Telltypen, die in Tabelle 1 angegeben sind, zeigt. Ferner wurde
vorhergesagt, wenn auch nicht ausdrücklich gezeigt, dass die Verbindung
COTI-001 der Formel II eine in vitro-Wirkung gegen HIV zeigt. Außerdem wird
in Beispiel 2 eine in vitro-Wirkung der Verbindung der Formel II
gegen eine Vielfalt von krebsartigen Telltypen gezeigt. Dieses Beispiel
zeigt, dass die Verbindung der Formel II bei der Behandlung solcher
Krebserkrankungen wirksam ist.
-
Die
vorliegende Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die aus einer wie vorstehend beschriebenen Verbindung der Formel
I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer
davon oder Gemischen davon und einem pharmazeutisch verträglichen
Träger
besteht. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der
beanspruchten Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs bei einem Säuger mit
Bedarf an einer solchen Behandlung, umfassend das Verabreichen einer
therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I und/oder
II, eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon, eines Stereoisomers davon oder Gemischen davon an
den Säuger.
Bevorzugte Krebserkrankungen sind aus Brustkrebs, Darmkrebs, Prostatakrebs,
Magenkrebs, Melomen, Eierstockkrebs und Leukämien ausgewählt. Eine weitere bevorzugte
Form von Krebs ist die chronische myeloische Leukämie (CML).
-
Die
Zusammensetzungen und Verfahren gemäß der Erfindung können eine
Verbindung umfassen, die wie gewünscht
aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch
verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon ausgewählt ist.
-
Ferner
ist die Verwendung der beanspruchten Verbindungen bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer Tyrosinkinaseabhängigen Erkrankung
oder eines solchen Zustands bei einem Säuger umfasst, umfassend das
Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung,
ausgewählt
aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch
verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, an einen
Säugerpatienten.
mit Bedarf an einer solchen Behandlung. Die therapeutische Menge
variiert gemäß der speziellen
Erkrankung und kann von dem Fachmann ohne unangemessenes Experimentieren
bestimmt werden.
-
Ferner
umfasst der Umfang der Erfindung die Verwendung der beanspruchten
Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
von Krebs, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen
Menge einer Verbindung, ausgewählt
aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch
verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, in Kombination
mit einer Strahlentherapie und/oder in Kombination mit einer Verbindung,
die zur Verwendung bei bestimmten Krebserkrankungen allgemein bekannt
ist, ausgewählt
aus einem Östrogenrezeptor-Modulator,
einem Androgenrezeptor-Modulator, einem Retinoidrezeptor-Modulator, einem
zytotoxischen Mittel und einem proliferationshemmenden Mittel. Diese
und andere Ausführungsformen
der Erfindung werden aus den hier gegebenen Lehren deutlich.
-
Der
Begriff „Tyrosinkinase-abhängige Erkrankungen
oder Zustände" bezeichnet pathologische
Zustände,
die von der Wirkung einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängen. Tyrosinkinasen
nehmen direkt oder indirekt an Signalweitergabewegen bei einer Vielfalt
von zellulären
Vorgängen
teil, einschließlich
bei der Proliferation, der Adhäsion
und Migration, und der Differenzierung. Erkrankungen, die mit der
Tyrosinkinase-Aktivität
in Verbindung stehen, umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, die
Proliferation von Tumorzellen.
-
Die
Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung können
asymmetrische Zentren, chirale Achsen und chirale Ebenen (wie in E.
L. Eliel und S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John
Wiley & Sons,
New York, 1994, Seiten 1119–1190 beschrieben)
aufweisen und als Racemate, racemische Gemische und einzelne Diastereomere
vorliegen, wobei alle möglichen
Isomere und Gemische davon, einschließlich optische Isomere, von
der vorliegenden Erfindung umfasst werden. Ferner können die
hier offenbarten Verbindungen als Tautomere vorliegen, wobei beide
tautomere Formen im Umfang der Erfindung liegen sollen, auch wenn
nur eine tautomere Struktur dargestellt wird.
-
Wie
hier verwendet, soll der Begriff „Alkyl" verzweigte, geradkettige und cyclische,
gesättigte,
aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit der angegebenen Anzahl von
Kohlenstoffatomen umfassen. Beispielsweise ist C1-C10, wie z. B. in „G1-10-Alkyl", so definiert, dass
es Reste mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen
mit einer linearen, verzweigten oder cyclischen Anordnung umfasst.
Beispielsweise umfasst „C1-C10-Alkyl" speziell Methyl,
Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl
und so weiter, sowie Cycloalkyle, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydronaphthalin, Methylencylohexyl und
so weiter. „Alkoxy" steht für einen
Alkylrest mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen, der über eine
Sauerstoffbrücke
befestigt ist.
-
Wenn
keine Anzahl von Kohlenstoffatomen angegeben ist, bezeichnet der
Begriff „Alkenyl" einen nichtaromatischen
Kohlenwasserstoffrest, der geradkettig, verzweigt oder cyclisch
ist und 2 bis 10 Kohlenstoffatome und wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
aufweist. Vorzugsweise ist eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
vorhanden, wobei bis zu 4 nichtaromatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
vorhanden sein können.
Somit bezeichnet „C2-C6-Alkenyl" einen Alkenylrest
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alkenylreste umfassen Ethenyl, Propenyl,
Butenyl und Cyclohexenyl. Wie vorstehend für Alkyl beschrieben worden
ist, kann der geradkettige, verzweigte oder cyclische Abschnitt
des Alkenylrests Doppelbindungen enthalten und kann substituiert
sein, wenn ein substituierter Alkenylrest angegeben ist.
-
Der
Begriff „Alkinyl" bezeichnet einen
geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest
mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung.
Es können bis
zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen vorhanden sein. Somit
bezeichnet „C2-C6-Alkinyl" einen Alkinylrest
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alkinylreste umfassen Ethinyl, Propinyl
und Butinyl. Wie vorstehend für
Alkyl beschrieben worden ist, kann der geradkettige, verzweigte
oder cyclische Abschnitt des Alkinylrests Dreifachbindungen enthalten
und kann substituiert sein, wenn ein substituierter Alkinylrest
angegeben ist.
-
Wie
hier verwendet, soll „Aryl" einen beliebigen
stabilen monocyclischen oder bicyclischen Kohlenstoffring mit bis
zu 7 Atomen in jedem Ring, wobei wenigstens ein Ring aromatisch
ist, bezeichnen. Beispiele von solchen Aryleinheiten umfassen Phenyl,
Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Biphenyl, Phenanthryl, Anthryl
und Acenaphthyl. Wenn der Arylsubstituent bicyclisch ist und ein
Ring nichtaromatisch ist, geschieht die Befestigung über den
aromatischen Ring.
-
Der
Begriff „Heteroaryl", wie er hier verwendet
wird, bezeichnet einen stabilen monocyclischen oder bicyclischen
Ring mit bis zu 7 Atomen in jedem Ring, wobei wenigstens ein Ring
aromatisch ist und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält. Heteroarylreste
im Umfang dieser Definition umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Acridinyl,
Carbazolyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Pyrrazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Furanyl,
Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl,
Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl,
Pyrimidinyl, Pyrrolyl und Tetrahydrochinolin. Wenn der Heteroarylsubstituent
bicyclisch ist und ein Ring nichtaromatisch ist oder keine Heteroatome
enthält,
geschieht die Befestigung über
den aromatischen Ring bzw. über
den Heteroatomenthaltenden Ring.
-
Dem
Fachmann ist es selbstverständlich,
dass der Begriff „Halogen", wie er hier verwendet
wird, Chlor, Fluor, Brom und Iod umfassen soll. Der Begriff „Heterocyclus" oder „Heterocyclyl", wie er hier verwendet
wird, soll einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, bezeichnen,
und umfasst auch bicyclische Reste. „Heterocyclyl" umfasst daher die
vorstehend genannten Heteroaryle, sowie auch Dihydro- und Tetrahydroanaloga davon.
Weitere Beispiele von „Heterocyclyl" umfassen, sind aber
nicht darauf beschränkt,
die folgenden: Benzoimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, Benzopyrazolyl,
Benzotriazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Cinnolinyl,
Furanyl, Imidazolyl, Indolinyl, Indolyl, Indolazinyl, Indazolyl,
Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Isochinolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl,
Naphthpyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Oxazolin, Isoxazolin, Oxetanyl,
Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridopyridinyl, Pyridazinyl,
Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolyl, Chinoxalinyl,
Tetrahydropyranyl, Tetrazolyl, Tetrazolpyridyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl,
Thienyl, Triazolyl, Azetidinyl, 1,4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl,
Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl,
Dihydrobenzoimidazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothiophenyl,
Dihydrobenzoxazolyl, Dihydrofuranyl, Dihydroimidazolyl, Dihydroindolyl,
Dihydroisooxazolyl, Dihydroisothiazolyl, Dihydrooxadiazolyl, Dihydrooxazolyl, Dihydropyrazinyl,
Dihydropyrazolyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydropyrrolyl,
Dihydrochinolinyl, Dihydrotetrazolyl, Dihydrothiadiazolyl, Dihydrothiazolyl,
Dihydrothienyl, Dihydrotriazolyl, Dihydroazetidinyl, Methylendioxybenzoyl,
Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl, sowie N-Oxide davon.
-
Die
pharmazeutisch verträglichen
Salze der Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung umfassen die herkömmlichen
nichttoxischen Salze der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung,
wie sie beispielsweise mit nichttoxischen anorganischen oder organischen
Säuren
gebildet werden. Solche herkömmliche
nichttoxische Salze umfassen beispielsweise Salze, die von anorganischen
Säuren,
wie z. B Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und
dergleichen abgeleitet sind; und Salze, die mit organischen Säuren, wie
z. B. Essigsäure,
Propionsäure,
Bernsteinsäure,
Glycolsäure,
Stearinsäure,
Milchsäure,
Apfelsäure,
Weinsäure,
Citronensäure,
Ascorbinsäure,
Pamoasäure,
Maleinsäure,
Hydroxymaleinsäure,
Phenylessigsäure,
Glutaminsäure,
Benzoesäure,
Salicylsäure,
Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure, Trifluoressigsäure und
dergleichen, hergestellt sind.
-
Die
pharmazeutisch verträglichen
Salze der Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung können durch
herkömmliche
chemische Verfahren aus den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung,
die eine basische oder saure Einheit enthalten, hergestellt werden.
Im Allgemeinen werden Salze der basischen Verbindungen entweder
durch Ionenaustauschchromatographie oder durch Umsetzen der freien
Base mit stöchiometrischen
Mengen oder einem Überschuss
der gewünschten
salzbildenden anorganischen oder organischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel
oder verschiedenen Lösungsmittelkombinationen
hergestellt. Ähnlich
werden Salze der sauren Verbindungen durch Umsetzen mit der geeigneten
anorganischen oder organischen Base hergestellt.
-
Die
Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung können
durch Reaktionen und Standardmanipulationen, die in der Literatur
bekannt oder in den experimentellen Verfahren beschrieben sind,
hergestellt werden.
-
Die
Verbindung der allgemeinen Formel I kann folgendermaßen unter
Verwendung einer Kopplungsreaktion hergestellt werden:
Formel
I
-
Ein
geeigneter Kopplungskatalysator zum Fördern der Entstehung der Diamidbindung
ist, ohne darauf beschränkt
zu sein, ein Gemisch von HBTU(O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat)
oder HATU(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat);
DIPEA(N,N-Diisopropylethylamin);
und HOBt(1-Hydroxybenzotriazol).
Das Salz der Formel I kann durch Schutzgruppenentfernung hergestellt
werden. Die freie Base kann durch Behandeln des Salzes mit einer
Base erhalten werden, wie z. B. mit, ohne darauf beschränkt zu sein,
Natriumhydroxid und Natriumcarbonat.
-
Als
veranschaulichendes Beispiel kann das Salz der Formel II wie in
Schema 1 gezeigt synthetisiert werden.
-
-
Das
Intermediat 1 erfährt
eine Kopplungsreaktion in Gegenwart von 2,5-Pyridindicarbonsäure und HBTU
und DIPEA in HOBt, um das Boc-geschützte Kopplungsprodukt zu ergeben.
Die Boc-Schutzgruppen werden mit einer gesättigten HCl–Lösung in MeOH entfernt, um das
Salz der Formel I zu ergeben.
-
Intermediate
für die
Kopplungsreaktion können
unter Verwendung verschiedener, in der Literatur bekannter Reaktionen
hergestellt werden. Beispielsweise kann das Intermediat 1 wie in
Schema 2 gezeigt synthetisiert werden.
-
-
Die
Umwandlung von 4-Nitrobenzonitril 2 zu dem Pyrimidin 3 wurde unter
Verwendung eines ähnlichen
Verfahrens wie in der
Europäischen Patentanmeldung
0 225 726 A1 beschrieben durchgeführt. Das Pyrimidin 3 wurde
unter Verwendung von Boc
2O (Di-tert-butyldicarbonat)
geschützt,
um die Boc-geschützte
Verbindung 4 zu ergeben, die anschließend zu dem Intermediat 1 reduziert
wurde.
-
Die
vorstehend genannten Verbindungen, ausgewählt aus Verbindungen der Formel
I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer
davon und Gemischen davon, sind als Arzneimittel für Säuger, insbesondere
für Menschen,
bei der Behandlung von Tyrosinkinase-abhängigen Erkrankungen, insbesondere
bei der Behandlung von verschiedenen Krebserkrankungen, von Nutzen.
-
Die
Verbindungen, ausgewählt
aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch
verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, können zur
Verwendung bei der Behandlung von Krebs an Patienten verabreicht
werden.
-
Die
Verbindungen, ausgewählt
aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch
verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, können an
Säuger,
vorzugsweise Menschen, entweder allein verabreicht werden oder vorzugsweise
in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln
und gegebenenfalls mit bekannten Hilfsstoffen, wie z. B. Alumn,
in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der gängigen pharmazeutischen Praxis.
Die Verbindungen können
oral oder parenteral, einschließlich
auf den intravenösen,
intramuskulären,
intraperitonealen, subkutanen, rektalen und topischen Verabreichungswegen,
verabreicht werden.
-
Zur
oralen Verwendung einer chemotherapeutischen Verbindung, ausgewählt aus
Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, kann die
gewählte
Verbindung beispielsweise in der Form von Tabletten oder Kapseln
verabreicht werden, oder als wässrige
Lösung
oder Suspension. Bei Tabletten zur oralen Verwendung umfassen die gewöhnlich verwendeten
Träger
Lactose und Getreidestärke,
und es werden gewöhnlich
Gleitmittel zugegeben, wie z. B. Magnesiumstearat. Zur oralen Verabreichung
in Kapselform umfassen die verwendbaren Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete
Getreidestärke.
Wenn wässrige
Suspensionen zur oralen Verwendung benötigt werden, wird der Wirkstoff
mit Emulgierungs- und Suspendierungsmitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können bestimmte
süßende und/oder
geschmacksgebende Mittel zugesetzt, werden. Zur intramuskulären, intraperitonealen,
subkutanen und intravenösen
Verwendung werden üblicherweise
sterile Lösungen des
Wirkstoffs hergestellt, wobei der pH-Wert der Lösungen geeignet eingestellt
und gepuffert werden sollte. Zur intravenösen Verwendung sollte die Gesamtkonzentration
der gelösten
Stoffe so geregelt werden, dass das Präparat isotonisch gemacht wird.
-
Die
Verbindungen, ausgewählt
aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch
verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, können auch
zusammen mit anderen, gut bekannten Therapeutika, die in Hinblick
auf ihren besonderen Nutzen gegen den behandelten Zustand ausgewählt sind,
verabreicht werden.
-
Die
Verbindungen, ausgewählt
aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch
verträglichen
Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, sind auch
in Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln von Nutzen. Solche
bekannte Antikrebsmittel umfassen folgende: Östrogenrezeptor-Modulatoren, Androgenrezeptor-Modulatoren,
Retinoidrezeptor-Modulatoren, zytotoxische Mittel, proliferationshemmende
Mittel, Prenyl-Proteintransferase-Hemmer,
HMG-CoA-Reductase-Hemmer, HIV-Proteasehemmer, Reverse-Transcriptase-Hemmer
und andere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen sind
von besonderem Nutzen, wenn sie zusammen mit einer Strahlentherapie
verabreicht werden. Die synergistischen Wirkungen der VEGF-Hemmung
in Kombination mit einer Strahlentherapie sind im Fachgebiet beschrieben
worden (siehe
WO 00/61186 ). „Östrogenrezeptor-Modulatoren" bezieht sich auf
Verbindungen, welche die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder
hemmen, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele von Östrogenrezeptor-Modulatoren
umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Tamoxifen, Raloxifen,
Idoxifen, LY353381, LY117081, Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat,
4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon
und SH646.
-
„Androgenrezeptor-Modulatoren" bezieht sich auf
Verbindungen, welche die Bindung von Androgenen an den Rezeptor
stören
oder hemmen, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele von Androgenrezeptor-Modulatoren
umfassen Finasterid und andere 5α-Reductasehemmer,
Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateronacetat.
-
„Retinoidrezeptor-Modulatoren" bezieht sich auf
Verbindungen, welche die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor
stören
oder hemmen, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele von Retinoidrezeptor-Modulatoren
umfassen Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinolsäure, 9-cis-Retinolsäure, α-Difluormethylomithin, ILX23-7553,
trans-N-(4'-Hydroxyphenyl)retinamid
und N-4-Carboxyphenylretinamid.
-
„Zytotoxische
Mittel" bezieht
sich auf Verbindungen, die Zelltod in erster Linie durch eine direkte
Störung
der Zellfunktion oder durch Hemmen oder Stören der Zellmiose verursachen,
umfassend Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, Interkalatoren,
Mikrotubulinhemmer und Topoisomerasehemmer.
-
Beispiele
von zytotoxischen Mitteln umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Tirapazimin,
Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin,
Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcitol, Ranimustin, Fotemustin,
Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin,
Improsulfantosilat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidiumchlorid,
Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven,
Dexifosfamid, cis-Amindichlor-(2-methylpyridin)platin,
Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(Hexan-1,6-diamin)-mu-[diaminplatin(II)]-bis[diamin(chlor)platin(II)]tetrachlorid,
Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin,
Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin,
Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Deamino-3'-morpholino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin,
Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Demethoxy-3-deamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyldaunorubicin
(siehe
WO 00/50032 ).
-
Beispiele
von Mikrotubulinhemmern umfassen Paclitaxel, Vindesinsulfat, 3',4'-Didehydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin,
Dolastatin, Mivobulinisethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881,
BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-Pentafluor-N-(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid,
Anhydrovinblastin, N,N-Dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258
und BMS188797.
-
Einige
Beispiele von Topoisomerasehemmern sind Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan,
Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzylidenchartreusin,
9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin,
1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H, 12H-benzo[de]pyrano[3',4':b,7]-indolizino[1,2b]chinolin-10,13-(9H,
15H)dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-(2OS)camptothecin,
BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, Etoposidphosphat, Teniposid,
Sobuzoxan, 2'- Dimethylamino-2'-desoxyetoposid,
GL331, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid,
Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1,3-dioxol-6-on,
2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridin,
6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion,
5-(3-Aminopropylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on,
N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid,
N-(2-(Dimethylamino)ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on
und Dimesna.
-
„Proliferationshemmendes
Mittel" umfasst
Antisense-RNA- und
DNA-Oligonucleotide, wie z. B. G3139, ODN698, RVASK-RAS, GEM231
und INX3001, und Antimetabolite, wie z. B. Enocitabin, Carmofur,
Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin,
Galocitabin, Cytarabin, Ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid,
Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin,
2'-Desoxy-2'-methylidencytidin,2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff,
N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl)glycylamino]-L-glycero-B-L-mannoheptopyranosyl]adenin,
Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabin, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1.4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin,
5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester;
Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-Cyano-2'- desoxy-N4-palmitoyl-1-B-D-arabinofuranosylcytosin
und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehydthiosemicarbazon. „Proliferationshemmendes
Mittel" umfasst
auch monoklonale Antikörper
gegen Wachstumsfaktoren, die von den unter „Angiogenesehemmer" angegebenen verschieden
sind, wie z. B. Trastuzumab, und Tumorsuppressor-Gene, wie z. B.
p53, die über
eine rekombinante virusvermittelte Genübertragung abgegeben werden
können
(siehe beispielsweise die
U.S.-Patentschrift
Nr. 6,069,134 ).
-
Einige
spezielle Beispiele von Tyrosinkinasehemmern umfassen N-(Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid, 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl)methylidenyl)indolin-2-on,
17-(Allylamino)-17-demethoxygeldanamycin, 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]chinazolin,
N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin,
B1BX1382, 2,3,9,10,11,12-Hexahydro-10-(hydroxymethyl)-10-hydroxy-9-methyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-on,
SH1382, Genistein, ST1571, CEP2563, 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinmethansulfonat,
4-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxychinazolin,
4-(4'-Hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxychinazolin,
SU6668, ST1571A, N-4-Chiorophenyl-4-(4-pyridylmethyl)-1-phthalazinamin
und EMD121974.
-
Wenn
solche Kombinationsprodukte als festgelegte Dosierung formuliert
sind, sind die Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung in dem nachstehend beschriebenen Dosierungsbereich und
die anderen pharmazeutischen Wirkstoffe in deren genehmigten Dosierungsbereich
eingesetzt. Wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist, können Verbindungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung auch aufeinander folgend mit bekannten pharmazeutisch
verträglichen
Mitteln verwendet werden.
-
Der
Begriff „Verabreichung" und Varianten davon
(wie z. B. „Verabreichen" einer Verbindung)
mit Bezug auf eine Verbindung gemäß der Erfindung bedeutet das
Einführen
der Verbindung oder eines Prodrugs der Verbindung in das System
des Tiers mit Bedarf an einer Behandlung. Wenn eine Verbindung gemäß der Erfindung
oder ein Prodrug davon in Kombination mit einem oder mehreren anderen
Wirkstoffen (beispielsweise einem zytotoxischen Mittel usw.) bereitgestellt
ist, sollen „Verabreichung" und deren Varianten
das gleichzeitige und das aufeinander folgende Einführen der
Verbindung oder deren Prodrug und der anderen Mittel umfassen.
-
Der
Begriff „therapeutisch
wirksame Menge",
wie er hier verwendet wird, bezeichnet jene Menge des Wirkstoffs
oder des pharmazeutischen Mittels, welche die biologische oder medizinische
Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen bewirkt, die
von einem Forscher, Veterinärmediziner,
Arzt oder einem anderen Kliniker erstrebt wird.
-
Der
Begriff „Behandeln
von Krebs" oder „Behandlung
von Krebs" bezieht
sich auf die Verabreichung an einen Säuger, der von einem krebsartigen
Leiden betroffen ist, und bezieht sich auf eine Wirkung, die das krebsartige
Leiden durch Abtöten
der krebsartigen Zellen lindert, aber auch auf eine Wirkung, die
zu einer Hemmung des Wachstums und/oder der Metastasierung des Krebses
führt.
-
Die
vorliegende Erfindung umfasst auch eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die bei der Behandlung von Krebs von Nutzen ist, insbesondere von
Krebserkrankungen, die mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden
sind, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge
der Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung mit oder ohne pharmazeutisch verträgliche Träger oder Verdünnungsmittel.
Geeignete Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung umfassen wässrige
Lösungen,
die Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Träger, wie z. B. Kochsalzlösung mit
einem pH-Wert von beispielsweise 7,4, umfassen. Die Lösungen können durch
lokale Bolusinjektion in den Blutstrom eines Patienten eingeführt werden.
-
Wenn
eine Verbindung gemäß der vorliegenden
Erfindung an einen Menschen verabreicht wird, wird die tägliche Dosierung üblicherweise
von dem verschreibenden Arzt bestimmt werden, wobei die Dosierung im
Allgemeinen gemäß dem Alter,
dem Körpergewicht
und der Antwort des einzelnen Patienten, sowie auch gemäß der Schwere
der Symptome des Patienten variieren wird.
-
Bei
einer beispielhaften Anwendung wird eine geeignete Menge der Verbindung
an einen Säuger,
der eine Krebsbehandlung erfährt,
verabreicht. Die Verabreichung wird mit einer Menge zwischen etwa
0,1 mg/kg Körpergewicht
und weniger als etwa 50 mg/kg Körpergewicht,
vorzugsweise bis etwa 25 mg/kg Körpergewicht, pro
Tag durchgeführt,
bevorzugter zwischen etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht und etwa 25 mg/kg
Körpergewicht pro
Tag.
-
Zusammengefasst
ist gezeigt worden, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Behandlung
einer Vielfalt von Krebserkrankungen von Nutzen sind. Außerdem ist
die Vorhersagekraft der in silico-Daten durch die in vitro-Daten
bestätigt
worden.
-
Die
vorstehende Offenbarung beschreibt die vorliegende Erfindung im
Allgemeinen. Durch die nachstehenden speziellen Beispiele kann ein
vollständigeres
Verständnis
erhalten werden.
-
Beispiele
-
Die
Verfahren der synthetischen Chemie, der Protein- und Peptidbiochemie, der Molekularbiologie
und der Pharmakologie, auf die in dieser Offenbarung und in den
Beispielen Bezug genommen wird, ohne sie ausführlich zu beschreiben, werden
in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben und sind dem Fachmann
gut bekannt.
-
Beispiel 1
-
Moleküle, die
möglicherweise
die erstrebte biologische Wirkung zeigen, wurden in einem validierten
in silico-Assay
analysiert, der auf der Grundlage von frei verfügbaren in vitro-Antikrebsdaten
des National Cancer Institute steht. Zunächst werden die Moleküle unter
Verwendung des geschützten
CHEMSAS
TM-Algorithmus in 110 Deskriptoren
zerlegt. Diese Zerlegung ergibt ein molekulares Datenmuster mit
110 Variablen, das anschließend
in das in silico-Modell eingegeben wird. Das Ergebnis des Modells
ist eine Vorhersage des Werts von –log(GI50) der analysierten
Moleküle
gegen den betrachteten speziellen Krebszellentyp, wie z. B. Brustkrebs,
Leukämie
und so weiter. Ferner wurde ein spezifisches in silico-Assay für die Leukämie-Zelllinie
(d. h. K562), die bei chronischer myelogener Leukämie (CML)
die abnormale Protein-Tyrosinkinase überexprimiert, und für P388 der
akuten myelogenen Leukämie
(ALL) der Maus entwickelt. Die Ergebnisse des in silico-Assays für die Molekülformeln
I und II und mehrere Krebszellentypen sind in der nachstehenden
Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1
Verbindung | Leukämie | K562 | NSCLC** | SCLC*** | Colon | ZNS |
| (CML)* | |
Formel
I/II | –5,4 | –5,0 | –4,9 | –4,8 | –5,2 | –4,9 |
Verbindung | Melanom | Ovar | Niere | Prostata | | Brust |
Formel
I/II | –4,7 | –4,8 | –4,8 | –5,1 | | –4,6 |
Anmerkung:
die Werte in der Tabelle geben –log(GI50)
als molare Konzentrationen an.
Wenn –log(G150) > –4,5
ist, ist die Verbindung vermutlich nicht wirksam.
Wenn –log(G150)> –5 und < –4,5
ist, zeigt die Verbindung vermutlich etwas in vitro-Aktivität.
Wenn –log(G150) < –5 ist,
wird angenommen, dass die Verbindung eine in vitro-Aktivitätzeigt.
*1(562
ist eine spezifische Leukämie-Zelllinie
von CML, welche die abnormale Protein-Tyrosinkinase überexprimiert.
**NSCLC
ist nichtkleinzelliger Lungenkrebs.
***SCLC ist kleinzelliger
Lungenkrebs. |
-
Beispiel 2 – in vitro-Daten für COTI-001
(Formel II)
-
Die
Verbindung COTI-001 wurde an einer Vielfalt von Zelllinien in vitro
geprüft
und ihre Wirkung mit einem bekannten Protein-Tyrosinkinase-Hemmer,
der bei der Behandlung von bestimmten Krebserkrankungen verwendet
wird, verglichen. Die Daten zeigen, dass die Verbindung COTI-001
vergleichbar wirksam wie Gleevec
TM war. Für
die Leukämie-Zelllinie
K562
| Formel
II | GleevecTM |
vorhergesagt | –5 | –5,4 |
95%
Cl | ±0,65 | ±0,65 |
tatsächlich | –4,7 | –6 |
Für
die Leukämie-Zelllinie
P388
| Formel
II | GleevecTM |
vorhergesagt | –5,7 | –5,4 |
95%
Cl | ±0,65 | ±0,65 |
tatsächlich | –6 | –5,7 |
Für
die Brustkrebs-Zelllinie MCF7
| Formel
II | GleevecTM |
vorhergesagt | –5,1 | –5,3 |
95%
Cl | ±0,65 | ±0,65 |
tatsächlich | –4,7 | –4,8 |
- Vorhergesagt: bezeichnet die in silico-Vorhersagen
des Werts von –log(G150).
- Tatsächlich:
bezeichnet die in vitro-Ergebnisse.
-
Beispiel 3 – in vivo-Toxizitätsuntersuchungen
von COTI-001
-
An
fünf Gruppen
von Mäusen
(3 Mäuse
pro Gruppe) wurde eine Dosierung von 50 mg/kg GleevecTM verabreicht.
Die Mäuse
konnten diese Dosierungsmenge tolerieren.
-
An
fünf Gruppen
von Mäusen
(3 Mäuse
pro Gruppe) wurde eine Dosierung von 50 mg/kg der Verbindung der
Formel II verabreicht. Diese Dosierung wurde von den Mäusen nicht
toleriert. Die Mäuse
konnten jedoch eine Dosierung von etwa 25 mg/kg und weniger tolerieren.
-
Beispiel 4 – Synthese des Salzes der Formel
II (COTI-001)
-
Intermediat 1
-
-
Synthese von 5-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-(4-nitrophenyl)pyrimidin,
3
-
Wasserfreies
Ethanol (460 ml) und Natrium (0,57 g, 25 mmol, 0,1 Äq.) wurden
einem Rundkolben zugegeben und unter Argon gerührt, bis das gesamte Natrium
verschwunden war. Anschließend
wurde 4-Nitrobenzonitril (38,0 g, 257 mmol, 1,0 Äq.) zugesetzt. Die Suspension
wurde 15 h bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Anschließend wurde
1,3-Diamino-2-methylpropan (22,0 g, 249 mmol, 0,97 Äq.) zugesetzt.
Das Gemisch wurde 4 Tage unter Rückfluss
gewärmt.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels
unter verringertem Druck wurde der erhaltene rote Rückstand
mit Ethylacetat (800 ml) gemischt und mit 2 N HCl (3 × 200 ml)
extrahiert. Das kombinierte wässrige
Gemisch wurde mit Ethylacetat (250 ml) gewaschen, anschließend wurde die
organische Schicht entfernt. Das saure wässrige Gemisch wurde mit festem
Na2CO3 und anschließend mit 5
N NaOH auf einen pH-Wert von 13 basisch eingestellt. Die Emulsion
wurde mit Ethylacetat (1 × 400
ml, 2 × 250
ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit
Kochsalzlösung
(400 ml) gewaschen und über
Na2SO4 getrocknet.
Durch Konzentrieren wurde Verbindung 3 als ein gelber Feststoff
erhalten (12,8 g, 23% Ausbeute).
-
Synthese von 1-Boc-5-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-(4-nitrophenyl)pyrimidin,
4
-
Verbindung
3 (12,9 g, 58,7 mmol, 1,0 Äq.),
Methylenchlorid (600 ml) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,73 g, 6,0
mmol, 0,1 Äq.)
wurden einem 2-1-Dreihals-Rundkolben
zugegeben. Dem vorstehend genannten Gemisch wurde Di-tert-butyldicarbonat
(Boc2O) (15,4 g, 70,4 mmol, 1,2 Äq.) portionsweise
zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur
unter Argon gerührt.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels
unter verringertem Druck wurde der rote Rückstand durch Säulenchromatographie
(Silicagel; Ethylacetat:Hexan 1:2 bis 1:1 Vol./Vol.) gereinigt,
um Verbindung 4 (16,6 g) mit einer Ausbeute von 89% zu ergeben.
-
Synthese von 1-Boc-5-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-(4-aminophenyl)pyrimidin,
1
-
Einem
500-ml-Dreihals-Rundkolben wurde Raney-Ni (19,0 g) zugegeben, gefolgt
von Waschen mit wasserfreiem Ethanol (30 ml × 3), anschließend wurde
Ethanol (50 ml) zugesetzt. Zu der Suspension wurde eine Lösung von
Verbindung 4 (16,6 g, 52,0 mmol, 1,0 Äq.) in Ethanol (230 ml) zugesetzt.
Hydrazinmonohydrat (10,4 g, 208 mmol, 4,0 Äq.) wurde bei 50°C tropfenweise
zugesetzt, gefolgt von 5 min Wärmen
bei 75°C.
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde der Katalysator durch Saugfiltration durch
Celit entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, anschließend zwei
Mal aus Toluol eingedampft und schließlich 30 min bei 60–65°C unter verringertem
Druck getrocknet, um Verbindung 1 (14,8 g) mit einer Ausbeute von
99% zu ergeben.
-
Synthese von N,N'-Bis[(4-(1,4,5,6-tetrahydro-5-methyl-2-pyrimidinyl)phenyl]-2,5-pyridindicarboxamiddihydrochlorid
(Formel II)
-
Pyridin-2,5-dicarbonsäure (3,88
g, 23,2 mmol, 1,0 Äq.),
o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'- tetramethyluroniumhexafluorphosphat
(HBTU, 19,4 g, 51,1 mmol, 2,2 Äq.),
1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT, 6,90 g, 51,1 mmol, 2,2 Äq.), Intermediat
1 (14,8 g, 51,1 mmol, 2,2 Äq.)
und wasserfreies Dimethylformamid (250 ml) wurden einem 500-ml-Dreihals-Rundkolben
unter Argon zugesetzt. Diisopropylethylamin (DIPEA, 13,2 g oder
17,8 ml, 102 mmol, 4,4 Äq.)
wurde langsam unter Rühren
zugesetzt, um eine rote Lösung
zu ergeben. Nach 15 h Rühren
bei Raumtemperatur war eine Suspension erhalten. Das Lösungsmittel
wurde durch Abdampfen unter Unterdruck entfernt. Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie
(Silicagel; Elutionsgradient: 1,5% bis 5% Methanol in Methylenchlorid)
weiter gereinigt, um die Boc-geschützte Kopplungsverbindung als
Feststoff (3,15 g) mit einer Ausbeute von 38% zu ergeben.
-
Die
Boc-geschützte
Kopplungsverbindung (3,14 g, 4,42 mmol) wurde mit einer kalten,
gesättigten HCl-Lösung in Methanol (105 ml) bei
0°C gemischt.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur unter
Argon gerührt,
bevor es auf etwa 50 ml konzentriert und für 30 min auf 0°C abgekühlt wurde. Ein
weißliches
festes Präzipitat
wurde durch Filtration gewonnen und mit kaltem MeOH und Diethylether
gewaschen, gefolgt von Trocknen bei 65°C unter Hochvakuum, um die Verbindung
der Formel II (1,89 g) mit einer Ausbeute von 74% zu ergeben.
-
Alle
wie vorstehend beschrieben synthetisierten Verbindungen wurden durch 1H-NMR identifiziert, die Verbindung der
Formel II wurde durch 1H-NMR und MS identifiziert.