TW404946B - Quinazoline derivatives - Google Patents

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Description

4〇4946 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於Df唑啉衍生物及使用此衍生物之方法， 特別是在充作哺乳類抗癌劑方面。 很多現行之癌症治療制度使用會抑制D N A合成之化 合物。此種化合物通常對細胞是有毒的，但其對快速分生 之癌細胞的毒效可能是有益的。另一種可選擇之抗癌劑（ 其效用並非藉直接抑制的DNA合成之機轉）之硏究已受 探究，以加强對抗癌細胞之作用的選擇性。 已知：一細胞可藉由一部分之其DNA轉變成腫瘤基 因（即一種在作用時會導致惡性腫瘤細胞形成之基因）而 變成癌性的。很多腫瘤基因編碼諸種能造成細胞轉變之迷 走的酥胺酸激酶之蛋白質。可選擇地，正常之原腫瘤基因 的酥胺酸激酶的過度表現亦可能導致過度增生的疾病，有 時導致惡性的表現型。 受體酥胺酸激酶是大的酵素，其展延細胞膜且具有生 % 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁 U3· - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 長因子（如表皮生長因子）用之細胞外結合範圍，一傳..導 膜（transmembrane)範圍，及一作爲對蛋白質中磷酸化 特異酥胺酸殘基之激酶且因此影響細胞增生。已知：此種 激酶常不正常地表現於一般人類癌症細胞如乳癌，胃腸癌 如結腸，直腸或胃癌，白血病及卵巢，支氣管或胰臟癌。 亦已顯示：具有酥胺酸激酶活性之表皮生長因子受體（ E G’ F R )在很多人類癌症如腦，肺，鱗狀細胞，膀胱， 胃，乳房，頭和頸，食管；婦科或甲狀腺腫瘤中受到突變 和/或過度表現。 因此，已承認：受體酥胺酸激酶之抑制劑是有用之晡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 404946 a? B7 五、發明説明（2 ) 乳類癌細胞生長之選擇性抑制劑。例如，亞伯斯丁（ e r bs t: a t i η，一種酥胺酸激酶抑制劑）選擇性地減低在一 移植的乳房惡性腫瘤之無胸腺裸鼠之生長，但卻是對不表 現EGF受體之其它惡性腫瘤的生長無影響，該惡性腫瘤 表現表皮生長因子受體由酥胺酸激酶（EGFR)。 不同之其它化合物如苯乙烯衍生物已顯明是具有酥胺 酸激酶抑制性質。近來，三件歐洲專利公告，即Ε Ρ 0 5 6 6 266Α1，ΕΡ 0 6 0 2 851 Α1及ΕΡ 0 5 2 0 7 2 2 Α1已揭示：某些喹唑 咐衍生物具有肇因於其激酶抑制性質之抗癌性質。並且， PCT公告WO 92/20642指示：雙一單和二環 芳基和雜芳基化合物作爲酥胺酸激酶抑制劑。 此外，美國專’利No. 4，012，513揭示：某 些1—(雜環）—吲跺一3_基乙酸衍生物具有消炎，止 痛和解熱活性。 雖然上述抗癌化合物對此技藝有顯著供獻，在此技藝 領域中仍持續尋找經改良之抗癌藥。 發明概要
本發明係關於喹唑啉衍生物，特別是4 一胺基晻唑啉 ，是有用的抗癌劑。本發明之化合物具有式I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） --------—^------1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 404946 A7 B7 五、發明説明（3 ) C或 Β , A中其
是 Z
Η 式
式 ---------—裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ΐΤ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 404946五、發明説明（4 )
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 404946 A7 B7 五、發明説明（
(R2), 3 B ：
(R
式V I 其中D可爲飽和碳，氧基或硫基：或 Z是 C : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(R2)n 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 a
式 V I I I 其中A完成7至9員單一不飽和的單疊氮環 R 1在每一情況中各是 氟甲基，鹵基，硝基，羥基，胺基，氣基， (Cl—C4)垸基，（Cl—C4)院氧基， (Ci— C4)烷氧羰基，（Ci—Ci)烷醯氧基， (Ci— C4)烷醯胺基，羧基，苯氧基，笮醯氧基， 氨基甲醯基，單—N -或二—N，N —二—（Ci— C4) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 404946 A7 B7 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷基氨基甲醯基，單—N—或二一 N，N — (Ci-Cd 院胺基，單—N —或二—N，N —（經基（C2— C4)焼 基）胺基，單一 N —或二—N，N — ( (Ci— C4)燒氧 基（C 2 — C 4 )焼基）胺基，苯胺基，卩比略焼一 1 一基， 哌啶—1 一基，嗎啉基，哌嗪—1—基，4 — (Ci— C4 )烷基哌嗪一 1 一基，（Ci- C4) 一烷硫基，苯硫基， 或經此種基團取代在（Ci— C4)烷基上者： 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 .b ·經基（C2_C4)院氧基（Cl 一 C4)焼基， (Ci-Ci)烷氧基一（C2-C4)烷氧基一（Ci-Cd )烷基，羥基（C2_C4)烷硫基（Ci-Cd烷基， (CT—C4)烷氧基（C2_C4〉烷硫基（Ci— C4)烷 基，羥胺基，笮醯胺基，單—N —或二一N，N — (Ci 一 C4)烷氨基甲醯甲胺基，氨基甲醯甲胺基，（Ci — C4)烷氧羰胺基，（CZ—C4)烷醯胺基，羧甲胺基.， (Ci— c4)烷氧羰甲胺基，（Cl— C4)烷氧胺基，（ C2_C4)烷醯氧胺基，苯基（Ca—C4)烷胺基，（ Ci-Cd烷磺醯胺基，苯磺醯胺基，3 —苯脲基，2 -酮基卩比略焼—1—基，2 ，5 -二酮基卩比略院一 1—基， 脲基，（Ci-Cd)烷氧基（Ci— C4)烷基羰胺基， (Ci-Ce)烷基亞硫醯基，（Ci-Cd烷磺醯基， (C 1 - C 4 )烷氧基（C2-C4)烷硫基，單一，二—或 三氟甲氧基，（Ci— C4)伸烷基二氧基，苄氧基，曼氮 基，胍基，胺羰基，單—N—或二—N，N -（Ci— c4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 404946 B7 五、發明説明（7 ) )烷胺羰基，苯基（Ci—Cd烷氧基，羧甲氧基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Ci-C*)烷氧羰甲氧基，氨基甲醯甲氧基，單—N或 二_N，N — (Ca—Cd烷氨基甲醯甲氧基，單—N — 或二_N，N —(羥基（C2—C4)烷基）羧醯胺基， 單一N — » 或二 _N，N — ( (Ci— C4)焼氧基（ C 2- C 4 )烷基）羧醯胺或雙（（CT—C4)烷磺醯胺基 ;或 C · (C2— C4)院氧基* (C2—C4)院硫基， (C2—C4)焼醯氧基，（C2— C4) ί完胺基， (C 1 - C 4 )烷基（Ci—Ce)伸烷基二氧基，或 (C 2 — C 4 )烷醢胺基；經以下基團取代之每一此基團： 胺基，鹵基羥基，（C2— C4)烷醯氧基，（C2-C4) •烷氧基，單—N —或二—N，N - (CX—C4)烷胺基， 單一N —或二—N，N_ (羥基（C2— C4)烷基）胺基 ，單——N或二一 N，N_ ( (C!— C4)烷氧基（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C 2 — C 4 )燒基）胺基，（Cl_C4)垸醯胺基，苯氧基 ，苯胺基，咪唑—1 _基，苯硫基，哌啶基，嗎啉基，哌 嗪一1—基，4— (Cl - C4)烷基哌暸—1一基，羧 基，（Ci—C#)烷氧羰基，氨基甲醯基，單—N —或二 —N，N_ (Ca— C4)烷基氨基甲醯基，羧醯胺，單一 N —或二一N，N — (Ci-C4)烷羧醯胺基或單—N-或二-N，N —(羥基（C2—C4)烷基）羧醯胺基； 其中，在R1取代基中之任何苯基可選擇地經鹵基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10 404046 A7 B7____ 五、發明説明（8 ) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 硝基，三氟甲基，羥基，（Cl— C4)烷氧基或（Cl 一 C4)烷基單取代或二取代且該（Cl—C4)伸烷基二氧 基連接在喹啉部分之二端： 每一情況下，R2各是單，二—或三氟甲基，鹵基， 硝基，羥基，胺基，疊氮基，異硫代氰基，（Ci— C4) 烷基，苯基，卩塞嗯基，（Ca—Cd烷氧基，笮氧基，苯 氧基’ （C2— C6)嫌基，（C2— C6)块基， (Ci—Cd伸烷基二氧基，氰基，苄醯胺基，三氟甲羰 胺基，（Ci—Cd)烷醯胺基，（Ca— C4)烷酿基，N 一單或 N，N —二—（Ci— C4)烷胺基，（Ci— C4) 烷磺醯胺基，三氟甲磺醯胺基，（Ci—Ca)烷硫基， (C 1 - C 4 )烷亞硫醯基或（Ci-Cd)烷磺醯基，吡咯 —1 一基，呢陡_ 1 —基或妣卩各院_ 1 —基，該苯基’卞 氧基，苯氧基及苯醯胺基可選擇地經鹵基，硝基，三氟甲 基，羥基或（Ci— c4)烷基單取代且該（Ci—Cd伸 烷基二氧基連接在苯環上二鄰近碳原子之二端上； 在每一情況下，R 3各是羥基，胺基，N —單或N， 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 N —二一（Cl— C4)院胺基，磺基或（Cl—C4)院氧 基（其條件爲此基團不連接在鄰近氧基，硫基或一N -之 環碳上）或在每一情況下，R 3各是羧基，羥基（ Ci-Cd烷基，（C:— C4)烷氧基（Ci— C4)烷基 ，胺基（Ci—C4)烷基，單一 N—或二一 N，N —( C ! - C 4 )烷胺基（C 1 — C 4 )烷基，嗎啉基（C ! 一 C 4 )烷基，4 - (C:— C4)烷基哌嗪—1 一基（Ct— C4 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 404946 B7 五、發明説明（9 ) )焼基*錢基（Cl— C4)院基’ （Cl 一 C4)院氧鐵基 ，礎基（Cl—C4)院基或（Cl— C4)院基； 其中m是0 — 3 :
啉 中 喹 其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------—裝------訂------' I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 404946 B7 五、發明説明（10 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在每一情況下，R1各是羥基，（Ci — C4)烷氧基 ，羥基（C2—C4)烷氧基，胺基（C2— C4)烷基，胺 基（C2—C4)院氧基5 ( Cl— C4)院氧基（C2— C4 )烷氧基（Ci—Cd)伸烷基二氧基，羥基（Ci— C4) 焼基（Cl 一 C4)伸院基二氧基’ （Cl— C4)院氧基（ Cl— C4)烷基（Ci—Cd伸烷基二氧基，單一N —或 二一N，N — (Ci—Cd 烷胺基（C2— C4)烷氧基， 3 —或 4 — (Ci— C4)院氧基一（2 —羥基）一（（ C3— C4)烷氧基，羧基（Cl— C4)烷氧基，嗎啉基（ C 2 — C 4 )院氧基，咪哩—1 一基（C2— C4)院氧基， 4 ( Cl— C4)院基哌嗪一 1 —基—（C2— C4)院氧基 ，（Ci— C4)烷氧基（Cl— C4)烷醯氧基，硝基，羥 胺基，胺基，單—N -或二- N，N — (Ci— C4)烷胺 基，（Ca-Cd)烷醯胺基，羥基（C2— C4)烷胺基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Cl—C4)院氧基（C2—C4)院胺基，（Cl 一 C..4) 烷磺醯胺基，嗎啉基，（C i - C 4 )烷基哌嗪—1 -基， 雙（Cl_C4)焼擴醯胺，二（Cl— C4)烷胺基（C2 —C 4 )院胺基，（C 1 ~~ C 4 )院胺基（C 2 — C 4 )院胺 基，咪唑_ 1 —基，哌啶—1 —基，吡咯烷-1 —基，（ C 1 — C 4 )院氧基（Cl— C4)院裁胺基，N — (Cl — C4)院基一N — ( Ci—C·!)院酿胺基，竣基，（Ci — C4)烷氧羰基，（Ci-C·!)烷氧羰基（Ci— C4)烷 氧基，醯胺基，單一 N -或二一 N，N — (Ci— C4)烷 胺羰基，單—N -或二—N，N -(羥基（C2— C4)烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 - A7 404946 B7 五、發明説明（11 ) 基）胺羰基，（Cl— c4)烷基，羥基（Ci— C4)烷基 ，單一 N —或一 —N，N — ( (Ci—C4)院氧基（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C 1 ~ C 4 )焼基）胺基（Cl— C4)院基，單—N -或二 一 N，N — (Ci— C4)垸胺基（Ci— C4)焼基，（ C 1 — C 4 )焼醢胺基（Cl— C4)院基，（Cl_C4)院 氧基（C2— C4)院氧基（Cl— C4)院基，（Cl 一 C4 )院硫基* ( Cl— 〇4)院氧基（C2—C4)焼硫基或經 基（C2 — C4)院硫基； 在每一情況下，R 2各是硝基，鹵基，（Ci—C*) 烷基，吡咯一 1—基，羥基，胺基，單-N —或二_N， N —（Ci—C4)院胺基，胺基（Ci— C4)院基，昼氮 基，乙烯基，乙炔基，（Ci—Cd)伸烷基二氧基，苯基 或（C4)焼硫基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在每一情況下，R3各是羥基（Cl — c4)烷基，（ Cl— C4)院基，胺基（Cl— C4)院基，竣基（Cl· — C4)烷基或單—N -或二—N，N_ (Ci—Cd)烷胺 基（Cl 一 C4)院基： m是0，1或2 ; P是0或1 :且 η 是 0，1 ，2 或 3。 在此式I化合物之第一組較佳化合物中，特別佳化合 物之第一組爲，其中 Ζ是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 14 404946 A7 B7 五、發明説明（12 )
X 是一N ( Η )—;且 在每一情況下，R1各是在第6和/或7位置上經取 代。 在以上式I之第一組較佳化合物中，第二組特別佳之 化合物爲下述化合物，其中 Ζ是 I I ^^1 —^1 - I - n^i I It - I HI In HI----- ϋ— 、va (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 -
404946 at ________B7 五、發明説明（13 ) 在每一情況下，R 1各是在第6和/或7位置上經取 代。 在以上式I之第一組較佳化合物中，第三組特別佳之 化合物爲下述化合物，其中 η是1，2或3 : m是1或2 ; 在每一情況下，R1各是在第6和/或7位置上經取 ---------------,訂 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 代 且 爲（C 1 ~ -C 4 )烷 基 9 ( C 1 -C 4 ) 烷氧基，羥 基 ( C 2 一 -C 4 ) 院 氧基 ，( C 1 ~ ' C 4 ) 垸 氧 基 (C 2 一 C 4 ) 垸 氧 基 ，羧基 ( C 1 - C 4 ) 院 氧 基 ( C 1 - -C 4 ) 焼氧 羰 基 ( C 1 — C 4 ) 烷氧 基， 咪 哩 — 1 — 基 — ( C 1 - C 4 ) 焼 氧 基 9 嗎啉基 ( C 2- -C 4 ) 烷 氧 基 4 — ( C 1 — C 4 ) 焼 基 哌 嗪 -1 - 基 (C 1 — C 4 ) 烷 氧 基 ， ( C 1 - C 4 )焼 氧 基 — 2 一羥基 ( C 3- ~ C 4 ) 院 氧 基 胺 基 ， (C 1 —C 4 ) 病 胺 基 ，二 _ Ν ，Ν 一院 胺 基 ， ( C 1 一 C 4 )烷醯胺基 ， ( C 1 - -C 4 ) 院 磺醯 胺基 9 嗎 啉 基 ， ( C 1 ~ - C 4 ) 烷基 哌嗪 一 1 —基， 單 -Ν 一或 二 — Ν > Ν — ( C 1 - C 4 )烷胺 基 ( C 2 — C 4 ) 烷胺 基； 且 在每一情況下，R2各是4 一羥基，4 —胺基，5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -16 - B7 ____ 404946 五、發明説明（14 ) 氣基，5 —羥基，5_胺基，6—鹵基，6 —甲基，6 — 乙烯基，6 —乙炔基，6 —硝基或7 —甲基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在上組特佳化合物中之特佳化合物爲下述化合物，其 中 在每一情況下，R2各是鹵基，硝基，羥基或甲基； R1是（Ci— C4)烷氧基或（CT-C4)烷基； m是2 :且 η是1或2。 在上組特佳化合物中，其它特佳化合物爲下述化合物 ，其中 a . m 是 2 ; R 1是6 —甲氧基； R 1是7 —甲氧基： η是2 : R2是5_氧基；且 · R 2是6 —溴基； b . m 是 2 ; 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 R1是6— (2 —甲氧基乙氧基）； R1是7— (2 —甲氧基乙氧基）： η是1 ;且 R 2是6 —氯： c . m 是 2 ; R 1鲁6 —甲氧基； R1是7— (2 —羥基乙氧基）： 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 404946 B7 五、發明説明（15 ) η是1 ;且 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 2是6 _氯基； d . m 是 1 ； R 1是6 —胺基： η是1，•且 R 2是6 -氯基； e . m 是 2 ； R 1是6 —甲氧基： R1是7_(3 —羥丙氧基）； η是1 ;且 R 2是6 —氯基： f . πι 是 2 ; R1是7 — ( 2 —咪唑一 1 —基乙氧基） R 1是6 _甲氧基： η是1 ;且 R 2是6 —氯基： g . m 是 2 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 1是6 —甲氧基； R 1是7 _甲氧基； η是1 :且 R 2是5 _胺基； h . m 是 2 ; R 1是6 _甲氧基； R1是7- (2 —甲氧基乙氧基）： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 «0侧6 Α7 Β7 五、發明説明（16 ) η是2 :且 R2是5 —氟基；且 R 2是6 —溴基； i · m 是 2 : R 1是6 —甲氧基； R 1是7 —甲氧基； η是2 : R 2是5 —胺基；且 R 2是6 _氯基：或 j . m 是 2 : R 1是6 _甲氧基； R1是7— ( 2 —羥基—3-甲氧基）丙氧基； η是1 ;且 R 2是6 —氯基。 式I之第二組較佳化合物爲下述之化合物，其中 Ζ是
(R2)n B六員環在點線區具0 ，1或2個雙鍵； η是1或2 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------1¾------1T------Λ1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 404946 A7 B7 五、發明説明（17 ) 在每一情況下，R2各是鹵基，羥基或（CT—C4) 烷基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m是0 ，1或2 ;且 在每一情況下，R1各是在第6和/或7位置上經取 代且是羥基，（Ci— C4)烷氧基，羥基（C2— C4)烷 氧基，胺基（C2— C4)烷基，胺基（C2-C4)烷氧基 ’ (Cl_C4)垸氧基（C2— C4)院氧基，（Cl_C4 )伸烷基二氧基，單一N -或二—N，N - (CT—C4) 焼胺基（C2— C4)院氧基’ 3 —或4 — (Cl_C4)院 氧基一（2 —羥基）—（c3—c4)烷氧基，羧基（C: —C4)烷氧基，嗎咐基（C2— C4)烷氧基，咪唑_ 1 —基（C2— C4)院氧基’ 4 ( Cl_C4)院基呢瞭一 1 —基—（C2—C4)院氧基’ （Cl_C4)焼氧基（Cl —C4)烷醯氧基，硝基，羥胺基，胺基，單—N —，或 二一N，N_ (Ci— C4)院胺基，（Ci—C4)院酸胺 基，羥基（C2-C4)烷胺基，（Ci— c4)烷氧基（ C 2 - C 4 )烷胺基，（C】T C 4 )烷磺醯胺基，嗎啉基， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (C 1 - C 4 )烷基哌嗪—1 —基，雙（Ca— C4)烷磺醯 胺基，二一 N ’ N — (Cl—C4)院胺基（C2 - C4)院 胺基》( Cl_C4)焼胺基（C2 — C4)院胺基’呢陡一 1 一基，咪唑—1-基，吡咯烷—1 一基，（Ci— C4) 院氧基（Ci_C4)院羯胺基* N — (Ci— C4)院基_ N—iCi—Cd)烷醯胺基，羧基，（CX—C4)烷氧羧 基，（Ci— C4)烷氧羰基（C:— C4)烷氧基，醯胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20 - ^04946 A7 B7 五、發明説明（18 ) ，單一 N -或二—N，N — (Ci— C4)烷胺羰基，單一 N —或二_N，N —(羥基（C2_C4)烷基）胺羰基， (Cl— C4)院基，經基（Cl 一 C4)院基，單一 N —或 二一N，N —（ （C!— C4)烷氧基（Ci— C4)烷基） 胺基（Ca— C4)烷基，單—N—或二一 N，N — (Ci _C4)焼胺基（Cl— C4)焼基，（Cl—C4)院醢胺 基（Cl— C4)焼基，（Cl—C4)院氧基（C2—C4) 院氧基（Cl— C4)院基，（Cl— C4)院硫基’ （Cl —C4)焼氧基（C2— C4)院硫基或經基（C2—C4) 院硫基。 式I之第三組較佳化合物爲下述之化合物，其中 Z是
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D是飽和碳； η是0，1或2 ; 在每一情況下，R2各是鹵基，羥基，胺基，硝基， 三氟甲基，乙烯基，乙炔基或（Cl — C4)烷基； m是0 ，1或2 ;且 在每一情況下，R1各是在第6和/或7位置上經取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 404946 a7 B7五、發明説明（19 ) 代且爲羥基，（Ca—Ci)烷氧基，羥基（C2— C4)烷 氧基，胺基（C2— C4)烷基，胺基（C2— C4)烷氧基 ，（Ci— c4)烷氧基（c2— C4)烷氧基，（Ci— c4 )伸烷基二氧基，羥基（Ci—Cd)烷基（CT—C4)伸 院基二氧基》( Cl—C4)院氧基（Cl— C4)院基（ Ci_C4)伸院基二氧基，單一 N —或二一N，N —(C 1 — C 4 )焼胺基（C2—C4)垸氧基，3 -或4一（ C 1 — C 4 )院氧基一（2 -經基）一（C3— C4)院氧基 ，羧基（Ci— C4)烷氧基，嗎啉基（c2-c4)烷氧基 ，咪唑—1—基（C2— C4)烷氧基，4 — (Ci-C4) 烷基哌嗪一 1 一基一（C2— C4)烷氧基，（Ci—Cd 烷氧基（Ci—Cd)烷醢氧基，硝基，羥胺基，胺基，單 —N —或二—N，N — (Ci— C4)院胺基，（Ci—C4 )焼酿胺基》經基（C2— C4)院胺基，（Cl_C4)院 氧基（C 2 _ C 4 )烷胺基，（C i 一 C 4 )烷磺醯胺基.，嗎 啉基，（Ci— C4)烷基哌嗪—1—基，雙（Ci— C4) 焼擴醯胺基’二（C4)院胺基（C2— C4)院胺基 ，(C 1 - C 4 )烷胺基（C2-C4)烷胺基，咪唑—1 — 基，哌啶-1 -基，吡咯烷一 1 —基，（C i — C 4 )烷氧 基（Ci—C4)院裁胺基，N (Ci— C4)焼基—N—( Cl— C4)烷醯胺基，羧基，（CT—C4)烷氧羰基，（ C 1 - C 4 )烷氧羰基（Ci—Cl)烷氧基，醯胺基，單— N —或二—N，N — (Ct—C4)烷胺羰基，單—N —或 二一 N，N —(羥基（C2 - C4)烷基）胺羰基，（C: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9?- A7 404946 __B7 五、發明説明（20 ) 一 C4)烷基，羥基（Ci— C4)烷基，單一N —或二— N ’ N —（ （Ci—CO焼氧基（Ci— C4)院基）胺基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (c 1 - C 4 )烷基，單—N —或二—N，N - (CT-C4 )烷胺基（Ci— c4)烷基，（CT—C4)烷醯胺基（ CX-C4)烷基，（Ci-Cd烷氧基（c2— C4)烷氧 基（Cl— C4)院基，（Cl 一 C4)院硫基，（Cl_C4 )烷氧基（C2— C4)烷硫基或羥基（C2— C4)烷硫基 0 在此式I之第三組較佳化合物中爲下述之化合物，其 中 在毎一情況下，R2各是鹵基，硝基，羥基，（Ci_ C4)烷基或三氟甲基； m是2 ;且 η是1或2。 然而，本發明之另一方面是一組在式I化合物內之較 佳化合物，如具式I Ζ之化合物及其醫藥上可接受之塩及
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 40494Q ΑΊ Β7 - ~ 一 — — ~" 五、發明说明（21 ) 其中 Α完成—稠合之5至9負單不飽和之單昼氮環’其中 該具有6員以上之環可包含—〇 一或—S 一； 所取之每一R1各是氫’三氟甲基，鹵基’硝基’羥 基，胺基，（Cl— C4)院基’殘基’ （Cl— C4)烷氧 基，（Ci—C4)烷氧基（Cl— C4)伸烷基，（Ci 一 C4)烷氧基（C2— C4)烷氧基，羥基（C2—C4)烷 氧基，三氟甲氧基，（Cl 一 C4)烷氧羰基’ （Cl— C4 )伸烷基二氧基，（Cl — C4)烷亞硫酿基，（Cl—C4 )烷磺醯基，吡咯烷一 1 一基，哌啶_1_基’嗎啉基’ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項异填寫本頁) 4 _ (Cl 一 C4)烷基哌嗉-1 —基，氨基甲醯基’ N， N —二一（Ci— c4)烷基氨基甲醯基，苯氧基，苄氧基 ，羥胺基，（Cl 一 C4)烷氧胺基’ N ’ N 一二一（Cl 一 C4)院胺基，（Cl 一 C4)院氧親胺基，（Cl—C4 )烷醢胺基，氨基甲醯胺基或笮醯胺基，該苯氧基，荦氧 基及苯醯胺基可選擇地經鹵基，硝基，三氟甲基，羥基或 (Ci— c4)烷基所單取代該（Ci-C*)伸烷基二氧基 連接在喹唑啉部分之二端上， 所取之每一R2各是氫，三氟甲基，鹵基，硝基，羥 基，胺基，（Ci— C4)烷基，（Ci—Cd烷氧基，苄 氧基，苯氧基，（Ci-Cd伸烷基二氧基，氛基，笮醯 胺基，（Ci— C4)烷醯基，N，N —二—（Ci— C4) 烷胺基，（Ci-Cd烷硫基，（Ci—C4)烷亞硫醯基 ，或（Ci-Cd烷磺醯基，該笮氧基，苯氧基及笮醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）〇 ^ 404946 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（22 ) 基可選擇地經鹵基，硝基，三氟甲基，羥基或（Ci—Cd )烷基取代且該（Ci—C4)伸烷基二氧基連接在苯部分 之二端上： 所取之每一 R3各是羥基，N，N —二—（Cl_c4 )烷胺基，磺基，（Cx— C4)烷氧基（其條件是這些基 團不連接在鄰近_ 0 -或_ S -之環碳上且這些基團不位 在第2位置上），羧基，羥基（Ci— C3)伸烷基，（ C 1 - C 4 )烷氧基（Ci— C3)伸烷基，N，N — 二-( C 1 — C 4 )燒胺基（Cl_C3)伸病基，殘基（Cl 一 C3 )伸烷基，（Ci— C4)烷氧羰基或磺基（Ci— C3〉伸 烷基； η是1或2 : Ρ是0，1或2 ;且 πι 是 1，2 或 3。 其它在本發明範圍內之化合物包括： (6 —氯一1 一（6，7 —伸甲基二氧基一喹唑啉一 4 —基）一2，3 —二氫一1Η — 口3丨晬一5 —基）甲胺， 3— (6 —氯一 1— (6，7-雙一(2-羥基一乙氧 基）-喹唑啉—4 一基）—2，3-二氫-1Η —吲跺— 3 —基）丙醇， 3 —（4 - (6 -氟-7—甲基—2 ，3 —二氫一D3i P朵一1—基）—7— (3 —羥基—丙氧基）一喹唑啉一 6 —基氧基）丙—1 —醇， 6 —胺基一7 —羥甲基一4 — (6_乙烯基—2，3 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） I. I I — I I I I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 404946 B7 五、發明説明（23 ) —二氫_ π3丨除一 1 —基）睦哩琳， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4— (6 —乙基_2 ，3 —二氫—D引晚一1—基）— 7 —甲氧基一 6 _甲基一喹唑啉， 1一（6 ，7—二甲氧基一喹唑咐一 4 —基）- 6-氯_2 . 3 -二氫一 1H -吲跺一 4 一醇， (4— (6 —溴-3— (3 -嗎啉一 4 —基一丙基） —2 ’ 3—二氣一 口引口朵一 1—基）一暗哩琳一6—基）甲 胺， (4 — (6 —氯_3-（3 —二甲胺基丙基）-2， 3 —二氣一D3丨晚—1 —基）—7 —甲氧基一睡哩琳—6 — 基）甲醇， 3— (1— (6 ，7 —雙一（2 —甲氧基一乙氧基） —瞎哩琳—4 —基）—6 -氣—7 -甲基一2，3 —二氣 —1 Η -蚓跺—3 -基）丙酸， 2 — (4 — (3 — (3 —二甲胺基一丙基）一 3.，5 ，6，7 -四氫—2 Η —吡咯並〔2，3 — f〕吲 - 1 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 —基）一7 — (2-羥基—乙氧基）一喹唑啉一6 —基氧 基）一乙醇， (2 - (6 —氯一1- (2 ，3 -二甲基一（1 ，3 )二噁烷並〔4，5— g〕喹唑啉—8 -基）—2，3 — 二氣—1H—D3丨P朵—3 —基）—乙基）一二乙基一胺， N — (4 — (6 —乙炔基一7-甲基一2 ，3 —二氫 —吲P朵—1 —基）-7 -甲氧基-喹唑啉—6 —基甲基） 乙醯胺， 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -26 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ___五、發明説明（24 ) 3 —（ 4 — ( 6 -溴一7 — 甲基一2 ’ 3 — 二氫一口3| 跺一 1 一基）一 6 —三氟甲氧基一晻唑啉一 7 —基氧基） —丙一 1 _醇， 3 — (6 —氣一 1— (6 ，7 —雙一 （2 —甲氧基一 乙氧基）一喹唑啉—4 —基）一2 ，3 —二氫一 1H —口31 跺一 3 —基）一甲醇， 6—（氯一1_(7—(2_二甲胺基一乙氧基）一. 喹唑啉一 4 —基）—2，3 -二氫—1H -4丨哚一 4 一醇 及 3 — (4 — (6 —氯一4 —甲胺基一2，3 ——氣(一 口3【卩朵—1 —基.）—6 — ( 3—經基—丙氧基）—瞎哩琳一 7 —基氧基）—丙—1—醇。 本發明另一方面係關於一種治療哺乳類之溫度增生疾 病的方法，藉著將過度增生疾病治療量之式I化合物投服 予患有過度增生疾病之晡乳類。 本發明亦關於治療晡乳類過度增生疾病用之醫藥組成 物，包括過度增生疾病治療量之式I化合物和醫藥上可接 受之載劑。 鹵基意指：氯，溴，碘或氟。 烷基意指：直鏈或分枝之飽和烴。 單一不飽和意指：A環之惟一不飽鍵是與苯環共有的 0 其取代基未另有指明之碳是接於氫（即，碳是中性且 具有完全之八隅體）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 404946 A7 _____B7____ 五、發明説明（25 ) 如本文中所用的，、反應惰性溶劑* 一詞係指一種不 與起始材料，試劑，中間物或產物，以會不利地影響所需 產物之產率的方式起交互作用之溶劑。 普通之技工之一會承認：在本發明中所列之某些取代 基會與化合物中之其它取代基或雜原子化學性地不相容， 且將會在選擇本發明化合物時避免這些不相容性。 由描述本發明用之說明書及申請專利範圍，其它特^ 及優點將是明顯的。 本發明之詳述 ---------—裝---I--訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本耳). 經濟部中央樣準局員工消费合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----- 404946 A7 B7 五、發明説明（26 ) 反應圖表 1 (R3), (R2)
n/q 式 III， IV 或 V Indolines\還原 \ (R2)(R>P^0J —Η ： ； D引口朵 n/q
n/q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· (R2) (R2)
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XII n/q 本紙烺尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 29 A7 404946 _______ B7 五、發明説明（27 ) 式I化合物或其醫藥上可接受之塩可藉任何已知用於 製備化學性相關化合物之方法而製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 通常，式I之喹唑咐類可藉使用經合適取代之胺以製 備經合適取代之喹唑啉的4 -胺基附屬物而得製成。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 典型地，經合適取代之4 -鹵基喹唑啉（或有一合適 之可代替之離去基於第4位置如芳氧基，院礎醯氧基如三 氣甲礙酿氧基’芳酿氧基，二垸基砂氧院基，氰基，卩比唑 基，三唑基或四唑基之喹唑啉），較佳4 —氯喹唑啉，在 —溶劑如（Ct— C6)醇，二甲基甲醯胺，N —甲基吡咯 烷一2-酮，氯仿，乙睛，四氫呋喃（THF) ，1 ，4 _二噁烷，二甲基亞砚或其它質子惰性溶劑中，與合適胺 類結合。此種結合可在碱之存在下發生，且較佳地，此種 結合發生在碱或碱土金屬碳酸塩或氫氧化物，或第三級胺 碱如吡啶，2 ，6 —二甲基吡啶，可力丁，N —甲基嗎啉 ★三乙胺，二異丙基乙胺，4 _二甲胺吡啶或N，N —二 甲基苯胺之存在下。這些碱在下文中稱爲合適的碱。此混 合物保持在約周溫至約迴流之溫度下，較佳在約3 5 °C至 迴流溫度下，直到實質上無殘餘之4 -鹵基喹唑啉可測到 ，典型約2小時至2 4小時。較佳地，反應是在情性氣氛 如乾氮氣下進行。 通常，當使用胺碱時（可選擇地，若不使用胺碱’則 可使用過量之胺），反應物以化學計量形式結合’然而’ 對於有使用胺之塩（典型是H C j?)之it：合物而言’較佳 使用過量之胺碱，通常是超過一當量之胺碱 國國家標準（CNS ) Λ4 规格（2丨0< 2<;7 公f ) -；]1)- A7 B7 404946 五、發明説明（28 ) — I I 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於有使用位阻胺（如2 —烷基吲跺啉）或非常反應 性之4 一_基喹唑啉之化合物而言，較佳使用特丁醇或極 性質子惰性溶劑如二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，或N — 甲基吡咯烷一 2 -酮爲溶劑。 以下段落藉以上偶合後之合適反應而促進很多式I化 合物的合成。 對於產製式I化合物（其中R1是胺基或羥胺基）而 言，使用式I化合物、（其中R1是硝基）之還原作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 還原作用可便利地藉很多已知供此轉變用之步驟的任 何一種來實施。還原作用可於合適金屬觸媒如鈀或鉑之存 在下藉，例如，硝基化合物在反應惰性溶劑中所成之溶液 之氫化作用而進行。進一步合適之還原劑爲，例如，連二 亞硫酸鈉於甲酸中或經活化之金屬如經活化之鐵（藉著在 酸如氫氯酸之稀釋溶液中洗鐵粉而產製）。因此，例如， 此還原作用可藉以下方式進行：在一溶劑如水及醇（例如 甲醇或乙醇）之混合物中加熱硝基化合物和經活化之金屬 的混合物至，例如，5 0至1 5 0。(：之溫度範圍，方便地 在或接近7 0 °C。 對於產製式I化合物（其中R2是胺基）而言，可使 用式I化合物（其中R 2是硝基）的還原作用。 對於產製式I化合物（其中R 2或R 3合併一級或二級 胺部分，而非企圖與喹唑啉反應之胺）而言，此自由喊較 佳在上述反應前被保護，隨後在上述之與4 一鹵基睦嗖咐 之反應後，被去保護。 尺度適州中阀國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨ο X 297公t i _ 404946 A7 __B7 五、發明説明（29 ) 對於保護基及其用途之描述而言，參見T. W. Greene and P.G.M. Wuts， Protective Groups in Organi-c Synthesis’ ，第二版.，John Wiley & Sons, New York, 1991 0 可使用數個習知之氮保護基。此種基團包括：（Cx 一 C6)烷氧羰基，隨意地經取代之笮氧羰基，芳氧羰基 ，三苯甲基，乙烯氧羰基，鄰硝苯磺醯基，二苯基膦基， 對甲苯磺醯基及苄基、。氮保護基之加成可在以下條件下進 行：在氯化烴溶劑如二氯甲烷或1 ，2 —二氯乙烷，或醚 溶劑如· g 1 y m e，d'i g丨y m e或T H F中，於三級胺碱如三乙 胺，二異丙基乙胺或吡啶，較佳三乙胺之存在或不存在下 ，於約0°C至約5 0°C，較佳約周溫下。可選擇地，保護 基可使用 Schotten-Baumann條件而方便地得到。 在上述胺偶合反應之後，保護基可藉精於此技藝者已 知之去保護方法如供給特丁氧羰基保護之產物用之三氟乙 酸於二氯甲烷中之方法而移除。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --------—^------ix (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於產製式I化合物（其中Ri是羥基）而言，式I 化合物（其中R1是（Ci_C4)烷氧基）之裂解是較佳 的。 裂解反應可藉很多已知之供此轉變用之步·驟之任何一 種而進行。對此種〇-去烷基化作用而言，可使用在 1 5 〇至1 7 5 °C下，以熔融吡啶塩酸塩（2 0 - 3 0當 量）處理晻唑啉衍生物之方式。可選擇地，反應可，例如 ，藉碱金屬（C〖-c β )烷基硫化物如乙烷硫醇鈉處理 心伕尺度通州中國阇家標準（CNS ) Λ4规格（；!丨0乂 297公慶) ~ ' ~ 32 404946 Μ ___ Β7__ 五、發明説明（30 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 喹唑啉衍生物或；例如，藉碱金屬二芳基硫化物如二苯基 硫化鋰處理而進行。可選擇地，裂解反應可，例如，藉三 鹵化硼或化鋁如三溴化硼處理喹唑啉衍生物而進行。此種 反應較佳在反應惰性溶劑存在及合適溫度下進行。 對於產製式I化合物（其中R1或R2是（Ci — C.4) 烷基亞硫醯基或（Ci— C4)烷磺醯基）而言，式I化合 物（其中R1或R2是（Ct-C·!)烷硫基）之氧化作用是 較佳的。 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合適之氧化劑是，例如，此技藝中已知之用來將硫基 氧化成亞硫醯基和/或磺醯基之試劑，例如，過氧化氫， 過酸（如3—氯過苯酸，過甲酸或過乙酸），碱金屬過氧 硫酸塩（如過氧單硫酸鉀），三氧化鉻或於鉑存在下之氣 態氧。氧化作用通常在儘可能溫和之條件下，使用所需化 學計量之氧化劑而進行，以減低過度氧化之危險及對其它 官能基之損害。一般，此反應是在以下條件下進行：於一 合適溶劑如二氯甲烷，氯仿，丙酮，四氫呋喃或特丁基甲 基醚中，且在，例如，一 2 5至5 0°C，方便地在或接近 周溫（即1 5至3 5°C範圍內）溫度下。當需要一帶有亞 硫醯基之化合物時，可使用較溫和之氧化劑，例如偏高碘 酸鈉或鉀，而方便地在一極性溶劑如乙酸或乙醇中。將會 了解：當需要一包含（Ci—Cd烷磺醯基之式I化合物 時，其可藉氧化相關之（C C4)烷基亞硫醯基化合物 以及相關之（C ! 一 C 4 )烷硫基化合物而潯。 對於產製式I化合物（其中R 1是（C 2 — C 4 )烷醯 本紙張尺度適;f] f 孓標準 ( CNS ) Λ4規格（2丨OX2t)7公廢) ~ A7 B7 404946 五、發明説明（31 ) 胺基或經取代之烷醯胺基，脲基，3 -苯基脲基，苯醯胺 基或磺醯胺基）而言，式I化合物（其中R1是胺基） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之醯化或磺醯化作用是合適的。 合適的醯化劑是，例如，在此技藝中已知用來將胺基 醯化成醯胺基之任何試劑，例如，醯鹵化物（如（C 2 — C4)烷醯氯或溴或笮醯氯或溴），烷酸酐或混合之酐（ 如（C2_C4)烷酸酐如乙酸酐或由烷酸和（Ci— C4) 烷氧羰基鹵化物（例如（Ci—Cd)烷氧羰基氯化物）， 在合適碱存在下之反應而形成之混合酐類）。對於產製式 I化合物（其中R1是脲基或3 -苯基脲基）而言，合適 之醯化劑是，例如，氰酸塩（例如碱金屬氰酸塩如氰酸鈉 )或，例如，異氰酸酯如異氰酸苯酯。N —磺醯化作用可 使用合適之磺醯鹵或磺醯酐，在三級胺碱存在下而進行。 一般，醯化或磺醢化作用是在以下條件下進行：在反應惰 性溶劑中且在，例如，一 3 0至1 2 0 °C溫度範圍內，便 利地在或接近周溫下。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對於產製式I化合物（其中R1是（CX—C4)烷氧 基或經取代之（Ci-C4)烷氧基或R1是（Ci-Cd) 烷胺基或經取代之單一 N -或二-N，N — (C1-C4) 烷胺基）而言，較佳是：在合適碱存在下，式I化合物（ 其中，如合適地，R1是羥基或胺基）之烷基化作用。 合適之烷基化劑是，例如，在此技藝中已知用以烷化 羥基成烷氧基或經取代之烷氧基或用以烷化胺基成烷胺基 或經取代之烷胺基之任何試劑，例如，烷基或經取代之烷 本紙張尺度適用中阈阐家標準（CNS ) Λ4規格（210 Χ2<Π公釐） 34 404^46 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度崎州中阁阐家嗦準（（:[^)/\4規格（；!丨0八2()7公釐） A7 B7 五、發明説明（32 ) 基鹵，例如（C i — C 4 )烷基氯，溴或碘或一經取代之（ C i — C 4 )烷基氯，溴化碘，在合適碱存在下，於反應惰 性溶劑中且在，例如，1 Q至1 4 0 °C溫度範圍內，便利 地在或接近周溫下。 對於產製式I化合物（其中R1是經胺基，氧基或氰 基取代之（Cx—Cd)烷基取代基）而言，下述反應是適 合的：較佳在合適碱之存在下，式I化合物（其中R1是 帶有一可代替之基團之（Ci—Cd)烷基取代基）與合適 之胺，醇或氰化物反應。反應較佳在一反應情性溶劑或稀 釋劑中且在，例如，1 0至1 0 〇 °c溫度範圍內，便利地 在或接近周溫下進行。 對於產製式I化合物（其中R1是氨基甲醯基），經 取代之氨基甲醯基，烷醯氧基或經取代之烷醯氧基）而言 ，式I化合物之氨基甲醯化作用或醯化作用是便利的。 合適的醯化劑爲，例如，在此技藝中已知供羥芳基部 分醯化成烷醯氧芳基用之任何試劑。例如，典型地在合適 之碱存在下，可使用（C2—C4)烷醯鹵，（C2— C4) 烷醯酸酐或混合之酸酐及其合適之經取代衍生物。可選擇 地，藉縮合劑如碳化二亞胺之助，（C 2 — C 4 )烷酸或其 合適之經取代衍生物可與式I化合物（其中R1是羥基） 偶合。對於產製式I化合物（其中R1是氨基甲醯基或經 取代之氨基甲醯基）而言，合適之氨基甲醯化劑爲，例如 胃’典型在合適碱存在下之氣酸塩或異氰酸烷酯或芳酯。可 選擇地，例如藉光氣（或光氣相等杓），二丁二醯碳酸塩 -35 - ---------—裝------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 404946 A7 __B7 五、發明説明（33 ) 或羰基二咪唑處理該衍生物，可產生合適中間物如式I之 喹唑啉（其中R1是羥基）的氯甲酸酯，丁二醯碳酸酯或 ---------^------1T - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 咪唑羰基衍生物。而後，所得之中間物可與一合適之胺或 經取代之胺反應以產生所需之氨基甲醯衍生物。 對於產製式I喹唑啉衍生物（其中R 1是胺羰基或經 取代之胺羰基）而言，衍生自式I喹唑啉之合適中間物（ 其中R 1是羧基）之胺解作用是較佳的。 式I化合物（其、中R 1是羧基）之活化及偶合作用可 藉很多種精於此技藝之人已知之方法來實施。合適的方法 包括：以酸鹵化物，疊氮化物，對稱或混合酸酐形式之羧 基的活化作用，或與所需胺具合適偶合反應性之活性酯的 活化作用。此型之中間物之實例及其產製及在與胺偶合方 面之用途可廣見於文獻中；如M. Bodansky and A.
Bodansky , ^The Practice of Peptide Synthesis^ ,
Springer, -Verlag，Ne'v York 1984° 所得之式I化合物，視需要，可藉標準方法如溶劑移 除及再結晶或層析而離析純f匕。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印敦 上述反應圖表之起始材料（如胺，喹唑啉，胺保護胺 基）可容易得到或可藉由精於此技藝之人，使用有機合成 之一般方法而容易地合成。例如，2 ，3 —二氫_ 1 ，4 一苯並噁嗪衍生物之製備述於R . C . E 1 d e r f i e丨d , e d ., W. H . Todd, S . Gerber, C h. 12 in " H e t e r o c y c 1 ι c
Compounds^ , Vol. 6, R. C. Elder field ed., John W ι I e y a n d S ο n s , 1 n c . , N . Y . , 1 9 5 7 ° 經取代之 2，3 衣紙張尺度4..*丨.!，阐；^T客咪嗥（（'NS ) Λ4坭格（210X297公釐）+ · 了" : ~ A7 B7 404946 五、發明説明（34 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —二氣—苯並卩塞嗯基化合物述於R. C. Elderfield and E. E. Harris, Ch. 13 in Volume 6 of the Elderfield 'Heterocyclic Compounds" 書中 0 1 ， 2 ， 3 ， 4 -四氫晻啉及其喹咐先驅物述於，例如，'The Chemistry o f H e t e r o c y c 1 i c C o m p o u n d s 〃，V ο 1 . 3 2，P a r t s 1，2 及 3 ,G . Jones, ed., John Wiley and Sons, N.Y., 1977 。經烷基及芳基取代之1 ，2，3，4_四氫喹啉典型地 藉使用P t 2 Ο / Η 2 < s〉，於M e Ο Η中，催化性氫化經 合適取代之暗啉而製備（例如，藉^11〇1^1&1^?·!^ Vierhapper, J. Chem. Soc., Perkinl 1980, 1933-1939 之步驟）。經取代之2 ，3 ，4 ，5 —四氫-1H -苯並 (b )氮雜革之合成述於 G. R. Proctor, Ch. 11, Vol. 43, 'The Chemistry of Heterocyclic CorapoundsA , Part I , A. Rosowsky, ed., Wiley Interscience, N . Y • 1984。某些經取代之2 ，3 ，4 ，5-四氫—1H-1 —苯並〔b}氮雜革一 2 —酮及1 ’ 2 ，3，4 ，5 ’ 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —六氫—1 -苯並〔b〕氮雜新（azocin) — 2 —酮（其 易於還原成相關之2 ’ 3 ，4 ，5 —四氫—1H —苯並〔 b〕氮雜革及1 ，2 , 3 ，4 ，5 ，6 —六氫—1_苯並 〔b〕氮雜新（a ζ 〇 c 1 η ))分別述於 E · C . H q r n i n g & a 1 , J . A in . Chem. Soc. II 5153(1952)，及 R. Huisgen et al, Liebigs Ann. Chem. 5 8.^, 3ϋ ( 1 9 5 4 )中。 此外，提供以下一般步驟連同反應圖表I和製備（其 可由此類推），作爲°引昀啉爲主之胺的製備額外之幫助。 表纸張尺戊遇;fl中阑阐家锥辛·（ CNS ) Λ4坭格（210X297公釐> ._ A7 B7 敁04946 五、發明説明（35 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 因此，根據圖表I ，所要之式II ’ 111 ，〖▽或 v吲跺啉爲主化合物可便利地藉還原對應之式1 x呼卩朵爲 主化合物（虛線環指式III ， IV及V之稠合單環及雙 環部分）而製備。 通常，帶有質子情性R 2和R 3取代基之式I X化合物 在醚溶劑（如乙醚）中，於約1 〇 °c至約4 0 °c之溫度下 (較佳在周溫下），以ZnBH4(依w. J. Gensler et al., J. Am. Soc、 ^1， 6074-6081 (1960)，由 Z n C 和N a BH4中製備）處理。此種處理述於H. Korsuki et al., Heterocycles 2 6 , 1771-1774 (1987) 。可選擇地，式I X化合物可在溶劑如四氫呋喃不存在或 存在下，於約1 0 °C至約3 0 °C溫度下（較佳在周溫下） ，以硼烷/吡啶錯合物（或其它硼烷/叔胺錯合物）處理 ，接著以酸如氫氯酸；三氟乙酸或乙酸處理以提供式I I ，：[I I ，I V或V化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 所要之式I X化合物（其中P是1或2 )可由合適之 式X I V化合物，經Fisher蚓跺合成或其修飾而製備（ 'The Fischer Indole Synthesis^ , B. Robinson, Wiley Interscience, N, Y., 1982 或11.?111(3111·,!?·
Adara, J. Het. Che/n. 1 - 8 ( 1 9 88 )及其中之參考） Ο 式I X之吲晬（其中p是0 )典型地可由式I I苯胺 型化合物，經由以下二途徑之一而製備：經由式X化合物 或式X I ί匕合物。然而，經由式X I丨匕合物之途徑並非爲 i氏張尺度適州中國阐家標準（CNS ) Λ4蜆格（2丨UX2V7公缝) ~~ 404946 五、發明説明（36 ) A7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 製備經硝基或烷酯基取代之叫丨晚之較佳者。 因此，所要之式I X化合物可由合適之式X化合物（ 如範紅，經D引除）藉還原作用或由合適之式X I化合物， 經由還原性環化作用而製備。通常，式X化合物在醚溶劑 如四氫呋喃中，於約0 °C至約3 0。(：溫度下（較佳周溫下 )，以硼烷處理。通常，式X I化合物在醚溶劑如二噁烷 中，於約2 0 °C至約1 〇 〇 °C (較佳迴流下），以氫硼化 鈉處理。 、 所要之式X靛紅化合物可由合適之式X I I化合物， 藉與氯醛合水及羥基胺結合，接著藉酸催化之環化作用而 製備（此種方法採自 〇rg. Syn., Coll. Vol. 1，327-33 0 。 所要之式XI化合物可由合適之式XII化合物，藉 路易士酸催化之鄰醯化作用而製備。典型之製備採自τ. Sugasawa et al., J. Org. Chem. 44(4), 578-586 ( 1 979 )中。通常，式XI I化合物與2 —氯乙腈，在三氯 化硼及輔助之酸觸媒如氯化鋁存在下，典型於芳族溶劑如 二甲苯，甲苯或氯苯中，於約5 0 °C至約迴流下反應。 所要之式X I I胺芳族化合物可由合適之相關硝基芳 族化合物，藉不同之還原性方法（如上述者）而製備。 可選擇地，某些所要之式I I ，I I I ，I V或V吲 跺啉爲主之化合物可由其它之上述°引跺啉爲主化合物，藉 在與式I之晻唑啉部分之結合前之進一步修飾而製備。 例如，經合適取il：之所要5 -羥基吲跺可由相關之蚓 --------|批衣------、訂 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適中阄闽孓蜞準（CNS ) Λ4吡恪（210.< 297公t ) 39 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^04946 A7 ______ B7 五、發明説明（37 ) 口朵咐’根據 H. J. Teuber and G. Staiger, Chem. Ber. H 489 - 508 ( 1 956 )步驟之改造，藉羥基化作用，接著藉 還原以得到相關之5 —羥基蚓跺而製備。一般，亞硝基二 磺酸鉀於含水磷酸塩緩衝劑中所成者，在中性p Η及約0 C至約2 5 C溫度下加到經合適取代之崎卩朵咐於丙酮中所 成者，以產生5 -羥基吲跺衍生物，此隨後可以硼烷/吡 啶/含水H C i?還原而提供5 —羥基蚓跺啉。 經合適取代之所要溴吲晬啉（如在第4或6位置上） 可由相關之蚓跺啉，藉 awa, J. Het. Chem. 20, 349-352 (1983)所述之溴化作 用而製備。此步驟亦可使用其它大環（如1 ，2 ，3，4 —四氫喹啉，2 ，3，4 ，5 —四氫—1H —苯並〔b〕 氮雜革及1 ，2，3，4 ，5 ，6 -六氫苯並〔b〕氮雜 新，特別是在第5 1 7 ，6 / 8及7 / 9位置上）之溴化 作用。通常，經合適取代之吲跺啉在親鹵物如硫酸銀存在 下，於强酸性條件下且於0 °C到2 5 °C下，與溴反應。 此外，某些具有或不具有3 _烷基取代之蚓跺啉可便 利地由合適之2 —（ 2 —鹵苯基）烷胺，根據德國專利申 請案DE 3424900A1而製備。 此外，羥烷基蚓晬啉可藉還原合適之羧酸或其酯而製 備，如根據 E . J . C 〇 r e y e t a 1 . J. Am. Chein. Soc. (8 )，2 4 7 6 - 2 4 8 8 ( 1 9 7 0 ).者。 經合適取代之所要之經垸基，烯基或烯丙基取代之吲 跺啉可由相關之經三垸基甲矽垸基保護之4 -，5 -或6 1 - I批衣 —訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 40 --杉__B7___ 五、發明説明（38 ) —鹵吲跺，經一類似於k. Taraa〇 et a丨，Bull chem> s〇c· Japan H 1958-1 9 69 (1976)所述一般步驟之經鎳 膦催化之格利雅（Grignard)加成作用而製備。通常， D引晚啉藉與特丁基二甲基甲ΐ夕院基三氟甲磺酸塩，在鹵化 溶劑中，三級胺存在下反應而受Ν—保護。n —甲砂院化 之鹵D引晚咐隨後在醚溶劑中，合適之鎮—膦錯合物（典型 爲〔Ni (dppe)Cj?2〕）存在下，與合適之焼基 ，烯基或烯丙基的格利雅反應。隨後，以含有微量酸如三 氟乙酸之甲醇，或以在合適溶劑如T H F中之氟陰離子處 理，釋出所要之D引跺啉產物。 此外，所要之經取代烯基或烷基吲跺啉可，例如，根 據 V. N. Kalinin, Synthesis 1 9 9 1. 413-432 所回顧之 參考，藉鈀催化之合適4 —，5 —，6 —或7 _鹵蚓P采啉 之乙烯基化或炔基化作用而製備。例如，對於炔基蚓跺啉 而言，通常相關之溴或碘吲跺啉（於二乙胺中）在迴流， 催化量C u β及P d ( P P h 3 ) 4存在下，以烷基-，經 合適取代之烷基，或三甲基甲矽烷基乙炔處理。 經濟·那中央標準局員工消費合作社印聚 進一步，除了在本文中所提供之非限制性實例之外， 作爲中間物之不同的吲晬啉，蚓跺，羥吲晬啉及靛紅之製 備進一步描述於 ' H e t e r 〇 c y c 1 i c Compounds with I n d o 1 -e and C a r b a z ο 1 e Systems’ ，W-. C . Sumpter 及 F . M .
Miller, in Vo 1. 8 uf 'The Chemistry of Heterocyc lic Compounds^ Series, Interscience Publishers [n r n . Y . , 1 9 5 4尺其中所有之參考中° 41 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕m丨! .!，淘濁孓律隼（CNS >Λ4現格12h)x2V7公釐） 404946 a7 __B7 五、發明説明（39 ) (請先閱讀背面之注意事項苒填寫本頁) 某些式I喹唑啉可以溶劑化以及非溶劑化型式，例如 水合物型式存在。應了解：本發明涵蓋所有這些具對抗過 度增生疾病活性之溶劑化及非溶劑化型。 本發明之喹唑啉衍生物之合適醫藥可接受塩是，例如 ，具足夠碱性之本發明喹唑啉衍生物的酸加成塩，例如與 下述酸所成之酸加成燋：無機或有機酸，例如，氫氯酸， 氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，苯磺酸，三氟乙酸，檸檬
I 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 酸，乳酸或馬來酸。此外，具有足夠酸性之本發明喹唑啉 衍生物之合適醫藥上可接受碱加成塩是碱金屬，例如，鋰 ，鈉或鉀塩；碱土金屬塩，例如，銬或鎂塩；銨塩；與一 提供生理上可接受之陽離子之有機碱所成之塩，例如，與 甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，嗎啉或參—（2 —羥乙基 )胺所成之塩。所有這些塩皆在本發明範圍內且其可藉一 般方法製備。例如，其可簡單地藉於，視需要之水性，非 水性或半水性介質中接觸酸性或碱性整體（通常以一化學 計量比例）而製備。塩藉過濾：藉與非溶劑（較佳是醚或 烴溶劑）之沈澱作用，接著過濾：藉蒸發溶劑或，在水溶 液情況下，藉合適地冷凍乾燥而回收。 某些式I化合物併有不對稱碳原子。非對映異構物之 混合物可因此物化差異，藉本質上已知之方法，例如，層 析和/或部分結晶而分離成其各別的非對映異構物。對映 異構物可藉以下方式被分離：對映異構物混合物藉與合適 之光學活性化合杓（如醇或酸）反應而轉變成非對映異構 物之混合物，分離非對映異溝物且轉變（如水解）各別之 本紙張尺/Hf]中:&象漂隼（（、Ns ) Λ4規格（210X 297公釐) ' A7 ^04946 _____B7 _ 五、發明説明（40 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 非對映異構物成相關之純的對映異構物。可選擇地，對映 異構物可藉微分結晶而解析成非對映異構物之塩。所有這 些異構物，包括非對映異構物和對映異構物，視爲本發明 之一部分。 本發明之化合物是腫瘤基因及先腫瘤基因蛋白質酥胺 酸激酶如表皮生長因子受體（EGFR) ，e r b B 2， ，Η E R 3 ，或Η E R 4之e r b B族的有效抑制劑且因 此，皆用作哺乳類特別是人類之抗過度增生劑（如抗癌劑 )之醫療用途。特別地，本發明化合物是治療多種良性或 惡性人類腫瘤（腎，肝，腎，膀胱，乳房，胃，卵巢，結 腸，前列腺，胰，肺，女陰，甲狀腺，肝癌，肉瘤，神經 膠母細胞瘤，不同之頭及頸瘤）之治療或預防，及其它非 癌性增値的疾病如皮膚之良性增殖（如牛皮癬）或前列腺 之良性增殖（如BPH)之治療或預防。此種對抗良性疾 病之活性可藉標準分析如J. Invest. Dermatol. 98., 2 9 6 - 3 0 1 ( 1 9 9 2 )中所述者來測定。此外，預期：本發明喹 唑啉可能有對抗白血病及淋巴惡性之活性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 式I化合物亦可能以劑量和計畫有關之方式，基於中 和化之抗E G F R抗體和傳統化學治療間之實質協乘作用 ，使傳統之化學治療及放射治療有反應（J. Basel ga et al., J. Nat. Cancer Inst. 8 5 . 1327 - 1333 (1993 )I Z. Fan et a!., Cancer. Res. ϋ, 4 63 7 - 4 6 4 2 ( 1993))。 亦可預期：式[ii：合物是有用於治療另外之疾病，其 本纸倀尺度適丨π中闽國家螵準（（’NS ) Λ4規格（2iO'〇y7公釐） 43 404946 A7 ___ ___B7____ 五、發明説明（41 ) 中牽涉與迷走的表現，配位體/受體交互作用’活化作用 或傳訊事件有關之不同蛋白質酥胺酸激酶（其活性被式I 之藥劑抑制）。 此種疾病可包括：神經單位的，神經膠質的，星細胞 的，視丘下部的，及其它淋巴腺的，巨噬細胞的’上皮索 的，基質的及胚襄腔的性質者，其中可能牽涉e r b B酥 胺酸激酶之迷走的功能，表現，活化或傳訊。此外，式I 化合物可能在發炎，血管原的及免疫疾病（這些疾病牽涉 到確認或尙未確認之被式I化合物所抑制之酥胺酸激酶） 方面，具有醫療用途。 這些化合物在抑制受體酥胺酸激酶（及，因此，後來 之過度增生反應，如癌）方面的活體外活性可藉下述之步 驟測定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物之活體外活性藉以下方式測定：相對於對 照組，測試化合物對酥胺酸上藉著表皮生長因子受體激酶 所催化之外源基質（如Ly S3_Ga s t r i η或聚 G 1 uTy r ( 4 : 1 )無規共聚物（I. Posner et. al .,J. Biol. Cheni. Ml (29), 20638-47 (1992))之加 磷氧基化作用的抑制量。親和力經純化之可溶性人體 EGF 受體（9 6 n g )依 G. N. Gill, W. Weber， Methods in E η z v πι o 1 o g v 1 4 6. 8 2 _ 8 8 ( 1 9 8 7 )中之步驟，由 A 4 3 1細胞（美式培養收集，R G c k v I丨丨e , M D )而獲得 ，且在 mi c r u f u g e管中，以於加磷氧基化作用緩衝劑十 釩酸塩（PBV:50 m M HEPES，pH7.4 -M氏張尺度边⑴卜,m·嘌i (:’NS ) Λ4規格（2丨1).< 公慶） "'-44 - 404946 a7 B7
W—' ~'_ 1-.- I· i « ........ «Ι> I .Ml. -Ill HIM 五、發明説明（42 ) ;1 2 5 m M NaC 又；24 m Μ M g C ί 2 ； IOOpM正釩酸鈉）中之EGF (2//g/m义，全部 體積1 0 5 )，在室溫下預先保溫2 0 - 3 0分鐘。溶 解在DMSO中之測試化合物在PBV中稀釋，且1 0 μ L混以EGF受體/ EGF混合物，且在3 0°C下保溫 1 0 — 3 0分鐘。加磷氧基化反應藉添加2 0 a又 33P-ATP/基質混合物（1 2 0 "M Ly s_3-Gastrin (胺基酸單一字母編碼序列爲K KKG PWL E EEEEAYGWLDF)，5 OmM Hepes pH 7.4，40pM ATP，2yCir-〔33P〕-ATP )於EGF r/EGF混合物中且在室溫下保溫 2 0分鐘。反應藉添加1 0 p j?中止（stop)溶液 1 0 . 5 M EDTA，pH8;2mM ATP)及 6 μ i? 2 N H C 5而終止。·管在4 °C下以1 4 ，0 0 0 R P M速率離心1 0分鐘。由管所出之3 5 {上清懸液 以吸量管吸取至2 _ 5 c m之W h a t m a η Ρ 8 1紙環上， 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在5 %乙酸中整體清洗4次（每一次清洗用1升），而後 空氣乾燥。此得到基質之結合紙上，而游離之A T P在清 洗時喪失。所併入之〔3 3 P〕藉液體閃爍計數而測量。無 基質（如i? y S3-胃激素）存在下之併合由所有値中扣 除以作爲背景且相對於無測試化合物存在之對照組，計算 抑制百分比·。 式I化合物之活體內活性可藉，相對於對照組，被測 試化合物所抑制之腫瘤生長的量而測定。不同化合物之腫 本紙張尺度適用中與阐家標準（CVS ) Λ4^格（；；丨〇x :1)7公廣） 404046 五、發明説明（43 ) 瘤成長抑制效果依Corbe 11 , T . H . , e t a丨."Tumor Induction Relationships in Development of T r a n s p1 -antable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, With a Note on Carcinogen Structure^ .Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975)及 Corbett, T. H. , e t a 1 . , A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy" .Cancer Chemobher , Rep. (Part 2) ，.5 . 1 6 9 - 1 8 6 ( 1 9 7 5 )之方法（但有少許改變）而測量。 腫瘤藉s . c .注射懸浮於〇 . 1毫升R Ρ Μ I 1 6 4 0中之經1 X 1 0 6 1 〇 g相培養之腫瘤細胞（ 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 人類MDA— MB - 4 6 8乳房或人類HN 5頭及頸癌細 胞）而在左腰窩中引發。在使腫瘤變得可觸知（2 - 3毫 米直徑）之足夠時間後，測試動物（無胸腺鼠）藉每日兩 次地（即每1 2小時）腹膜內（i P )投服或口服（ρ 〇 )方式，以化合物（藉溶解在DMSO中（典型濃度爲 5 0至1 0 0毫克/毫升）且接著以1 : 9之比例稀釋於 0 . 1 % Pluronic® P.1 〇 5 之 〇 . 9% 墙水溶液中 )連續處理5天。爲要測定腫瘤成長抑制作用，腫癉以 V e r n i e !·測徑器量其二直徑（單位毫米）且腫瘤大小（毫 克）使用以下方程式計算： 腫瘤重（TuW)=(長X〔寬〕2)/2 ， 依 Geran，R.丨 +，et; al. P r u c o c ο 1 s f 〇 f Screening 衣纸張尺度適州令國國家標华（C:NS ) Λ4規格（2丨297公釐) : '~~ -40 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印紫 404046 A7 ___B7 ____ 五、發明説明（44 )
Chemical Agents and Natural Products Against Anim· al Tumors and Other Biological Systems ^ , Third Edition, Cancer Chemother . Rep., 3 , 1 ~ 1 〇 4 (1972)之 方法。結果依方程式： 抑制（％ ) =(T u W淞-T u W則甙"T u X 1 " % ，以抑制百分比表示。腫瘤移植之腰窩位提供多種不同化 學治療劑之再製劑量/反應效果，且測量方法（腫瘤直徑 )是分析腫瘤成長速率之可靠方法。 本發明化合物之投服可藉經由任何可傳遞化合物至作 用位置（如癌細胞）之方法。這些方法包括：口部途徑， 十二指腸內，非經腸注射（包括靜脈內，皮下的，肌內的 ，血管內的或注入），局部投服等。 本發明化合物之投服量當然依受治療之患者，罹病之 嚴重度，投服方式及開處方之內科醫生的判斷而定。然而 ，有效劑量（以單一劑型或分離劑型）是約0 . 1 — 1 0 0毫克/公斤，較佳1至3 5毫克/公斤。對平均 7 0公斤之人類而言，相當於0 · 0 5至7克/天，較佳 0 . 2至2 . 5克/天。對局部投服（如牛皮癬）而言， 合適之配方是包括0 . 0 1。0至5%，較佳〇 . 〇 5%至 0 . 5 %之本發明化合物。較佳地，局部投服是直接用在 患部。 --------I裝------訂 Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸浪尺度適用中阐國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ2(;7公釐） 47 ^04946 B7 五、發明説明（45 ) 本發明化合物可，例如，以合適口服之型式如錠，膠 囊，丸，粉末，緩釋配方，溶液，懸液，非經腸注射型式 如經滅菌之溶液，懸液或乳劑’局部投服型式如軟資或乳 育或直腸投服型式如坐藥。醫藥組合物可爲適合準確劑量 之單一投服用之單位劑型。醫藥組合物將包括：傳統之醫 藥載劑或賦形藥及作爲活性成份之本發明化合物。此外， 其可含有其它之藥劑，載劑，佐藥等。 依本發明之非局部投服用之醫藥組合物可含有0 . 1 %_9 5%，較佳1%— 7 0%之本化合物。無論如何， 卻投服之組合物或配方將含有足量之本發明化合物，以在 治療期減輕或降低欲受治療之患者的癥候，即過度增生疾 病0 例示之非經腸投服型包括：本發明式I化合物於滅菌 之水溶液中所成之溶液或懸液，例如，使用水性丙二醇或 葡萄糖溶液。若需要，此劑型可合適地緩衝。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合適之醫藥載劑包括：情性稀釋劑或塡充劑‘，水及不 同有機溶劑。若需要，這些醫藥組合物可含有另外之成份 如香料，結合劑，賦形薬及其類似物。因此，供口服用， 可使用含有以下物質之錠：不同賦形藥如檸檬酸與不同崩 解劑如澱粉，藻朊酸及某種錯合之矽酸塩及與結合劑如遮 糖，明膠及金合歡膠。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂，硫酸月 桂酯鈉及滑石對於製錠目的通常是有用的。簡單型式之固 態組合物亦可用於軟及硬塡充明膠膠囊中。因此，較佳之 材料包括：乳糖或奶搪巧高分子量聚乙二醇。當須要水性 ^紙張尺度it用中國阈家標皁U'N’S ) 格（Μ () 彡修) ' ~ ' ' -48 - A7 B7 404946 五、發明説明（46 ) 懸液或糖漿以供口服時，其中之實質活性成份可與以下物 質結合··不同的增甜劑或香料，顏料或染料及，若需要， 乳化劑或懸浮劑，同著稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油 或其結合物。 製備不同之含某些份量之活性成份之醫藥組合物的方 法對於精於此技藝者是已知的且鑑於本文將是明顯的。例 如，參見 Remington's Pharmaceutical Science., M a c k P u b 1 i s h i n g C o m p a n y , E a s t e r，P a · , 1 5 版（1 9 7 5 )
O 上述之抗癌劑可以單一治療形式使用或，除了本發明 0姿唑啉衍生物之外，可牽涉一或多種抗癌物質或放射治療 。此種結合治療可藉各別治療成份同時，連續，循環或分 開的配劑而達成。 應了解：本發明不限於本文所示及所述之特別實體， 但可作不同改變及修飾，而不偏離此新穎觀念之精神及範 圍，如以下申請專利範圍所定義者。 實例 分析性逆相P H L C (分析性R p _ 1 8 — Η P L C )藉以下方式進行：在Brownlee RP — 8 Newguard先 管柱（7微米，3 _ 2毫米X 1 5毫米’可由A p p 1 i e d B i ϋ s y s t e m s I η c . S a n J u s e , C A 9 5 1 3 4 得到）之後’在 Perkin-Elmer Pec u sphere® 3 X 3 Cffi 式管柱（3¾ 米 X 3¾ 米，C 1 8 :可由 Perkin Elmer C 丨）rp.，Norw- .纸張尺度適if丨屮:¾阈家丨票皁（CNS ) Λ4規格（公聲 ml I- j: I—- ....... - i I - — I -- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 49 404946 A7 B7 五、發明説明（47 ) a 1 k , C T 0 6 8 5 9得到）上柱射已溶解於與水相容之溶劑中 之樣品，該二管柱預先以P Η 4 . 5 0 ，2 0 0 m Μ Ν Η 4 Ο A c緩衝劑平衡。樣品在1 〇分鐘內，以3 . 〇 毫升/分之流速，使用〇 — 1 〇 〇%MeCN/pH 4 . 5 0 » 2 0 0 m M NH4〇Ac之梯度來洗提。使 用 Diode排列偵測器，在2 4 0 — 4 0 Onm範圍內， 產生色層譜。 在配有12m HP—1管柱（200mM i.d •)之Hewlett Packard Instrument: ( 5 8 9 0 系列） 上，進行氣體層析-質譜術。使用在1 8 °C/分之加熱速 率下之1 3 3°C ( 0-0 . 1 0分）至3 1 0Ό之.溫度梯 度，分離各成份，而峰偵測是使用5 9 7 1系列質量選擇 性偵測器。 實例 (請先"讀背面之注意事項再填寫本頁) 一（6 —氯 _ 2 二氫一 〔1 ， 4 二氫—D引跺—1 一基）—7， 二嚼新並 3 g 瞎唑啉 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 在6 -氯吲跺啉（50毫克，〇 . 339毫莫耳）及 [I比陡（2 3 . 3毫克’ 〇 . 2 9 4毫莫耳）於丨一
PrOH ( 3毫升）中所成者中加入4 一氯一 6 ，7一（ 伸乙基一氧基）暗哩咐（6 5毫克，q · 2 9 4毫莫耳） 。混合物在乾Ν 2 ( 】下加熱迴流1 6小時，而後眞空濃縮 。殘餘物分佈在C H C j? 3及飽和N a η C〇.3水溶液中， a㈣牛目以、ϋ.水洗’在N a S 0 .> t s)上乾燥’且眞空濃縮 μ九悵尺度通用中國阁家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0 < 57公趁） 5() * 經濟部中央標準局員工消費合作社印t ^04946 五、發明説明（48 ) 。殘餘物在矽膠上使用3 Q %丙酮/己烷快速層析，提供 8 4毫克自由碱形式之4— ( 6 —氯一2，3 —二氫一吲 晚一 1—基）—7，8—二氫—〔1 ，4〕二卩惡新並〔2 ，3 - g〕喹唑啉（ M.P. 209-211 °C； GC/MS : 3 3 9 (Μ” ； 分析性 RP 18—HPLC RT:5.02 分）。 實例2 4 — (6 —氣—2 ，3 —二氣一 °引11朵一 1 一基）~~6，7 一二甲氧基一喹唑啉 在6 -氛D?丨晚琳（2 7 4毫克，2 . 0毫莫耳）於乾 i — PrOH ( 1 0毫升）中所成者中，加入4 —氯—6 ，7 —二甲氧基晻唑啉（2 2 5毫克，1 · 〇毫莫耳）。 混合物在乾Ν2(^氣氛下迴流1 6小時，而後眞空除去溶 劑。殘餘物分佈在CHCj?3及1Μ NaOH中，有機 相以塩水洗，在N a 2 S 0 4 ( s >上乾燥且眞空濃縮。殘餘 物（5 3 5毫克）在矽膠上，使用8 0%E t 0AC/ C Η 2 C $ 2快速層析純化，產生自由碱形式之4 — ( 6〜 氟一 2 ，3 —二氫一 口引卩朵-1—基）一6 ，7 —二甲氧基 喹唑啉（2 9 3毫克）（ GC/MS ： 3 2 5 (M~)； L C - M S ： 3 2 6 ( Μ Η ')； 分析性RP 18—HPLC RT:4.37分）。 .纸張尺度適州中國阐家標隼（CNS ) Λ4規格（2IOX297公釐） --------- - - -- I-- 士^I I- - . . I --- Τ 0¾ 、-·* (請f閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 51 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ___ B7_ 五、發明説明（49 ) 爲要轉化成其HCi?塩，此產物（2 9 3毫克）溶在 最少量C HCj?3/E t 2〇中且在攪拌下逐滴加入1 Μ H C Θ之E t 2 0跨液（1 . 0毫升）。所得之沈澱的黃 色HCiH盒被濾出，以乾Et2〇及pe t醚洗，且眞空 乾燥至恆定質量（3 10毫克； M.P.220 °C(dec)) ° 實例3 、 4 — (6 —氯—2 ，3 —二氫—D引晚 _1_基）—6，7 一二甲氧基瞎唑啉 在6 —氯蚓晬啉氫氯化物（1 0 0毫克，0 . 5 2 6 毫莫耳）及吡啶（0 . 9 5 7毫莫耳，7 7 μ L )於乾i —PrOH ( 8毫升）中所成者中，加入4 —氯一6，7 —二甲氧基一喹唑啉（1 0 7毫克，0 . 4 7 8毫莫耳） 。混合物在N2(g)氣氛下迴流2小時，而後眞空移除溶劑 。殘餘物分佈在CHCj?3及飽1M NaOH中，有機 層以塩水洗，在N a 2 S 0 4 ( s )上乾燥，且眞空濃縮。殘 餘物（1 7 1毫克）在矽膠上使用8 0%EtOAc/ C H 2 C $ 2快速層析純化，產生自由碱形式之4 — ( 6〜 氣一2 ’ 3 —二氣一 α引晚—1 一基）一6 ’ 7 —二甲氧基 晻唑啉（Μ . Ρ . 2 2 9 — 2 3 0。(：： LC-MS ： 3 4 2 (ΜΗ*)； 分析性 RP 1 8 - Η P L C RT: 4 . 38 分）。 本紙張尺度通叩中國國家標準（（:NS ) Λ4規格（2丨《.〇7公釐） -I I - .11: I \ ^1 — 11 - .....- !-- Τ -έ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
40494G Μ Β7 五、發明説明（50 ) 實例4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 — (2 ，3 —二氣一D引口呆一1—基）一6 ，7 —二甲氧 基-喹唑咐 使用類似於實例2中所述之步驟，此產物由D引跺滿（ 2當量）及4_氯一6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉（1 0 當量）於i — Pr〇H中製得，產率9 4% ( M . P . 1 6 2 - 1 6 3 °C ； LC-MS :3 0 8.( ΜΗ” ； 分析性 RP18—HPLC RT: 4 . 1 1 分）。 實例5 6 ，7—二甲氧基_4_ (2-甲基一2 ，3 —二氫一吲 跺一 1 一基）_喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由2 -甲基 -吲P朵滿（1 . 1當量）及4 —氯一 6 ，7-二甲氧基一 喹唑啉（1. 〇當量）於i-PrOH中製得，產率91 % ( M . P . 154 — 156.5。。； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 GC-MS ：* 3 0 8 ( Μ ~ )； 分析性 R Ρ 1 8 - Η P L C R Τ : 4 . 9 3 分）。 實例6 4 — (4 —氣—2 ，3 —二氫—σ 引辟一 1 一基）一6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉 使用類似於實例2中所述之步驟，此產物由4 -氯- 本氓張尺度適用中國國家梯隼（CNS ) Λ4規格（210^ 297公缝） 53 404946 A7 B7 五、發明説明（51 ) 口引跺啉滿（2當量）及4_氯一6 ，7~二甲氧基—喹哩 啉（1 . 0當量）於i— PrOH中製得，產率92%( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M.P. 172-179 °C (dec)； LC-MS:342 (MH+)； 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 60 分）。 實例7 4 — (3，4 -二氫「2H-喹啉一 1—基）-6，7 -二甲氧基—喹唑咐 使用類似於實例2中所述之步驟，此產物由1 ，2 ， 3 ，4一四氫一喹啉（2當量）及4 —氯—6 ，7 -二甲 氧基—喹唑啉（1 . 0當量）於i —PrOH中製得，產 率 91%(Μ·Ρ. 130-131°C; LC-MS:322 (MH 一）； 分析性RP18—HPLC RT: 4 . 08分）。 實例8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 ，7 —二甲氧基一 4— (6 —甲基 _3 ，4_ 二氫一2 Η -喹啉—1 —基）_喹唑啉 使用類似於實例2中所述之步驟，此產物由6 -甲基 一1 ，2 ，3 ，4 一四氫晻啉（2當量）及4 —氯一 6 ， 7 —二甲氧基一喹唑啉（1 . 0當量）於i— PrOH中 製得，產率9 4 % ( ' M . P . 1 4 7 - 1 4 8 °C ； 表纸張尺度適用中國國家標準（（’NS ) Λ4規格（21(>Χ 297公釐） -54 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 —_404946---- 五、發明説明（52 ) LC-MS ： 3 3 6 (MH*)； 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 51 分）。 實例9 6 ，7-二甲氧基一 4 一 （7 —二氟甲基一3 ，4 一二氫 —2 H—喹啉一 1 一基）—喹唑咐 使用類似於實例2中所述之步驟，此產物由6 -三氟 甲基一 1 ，2 ，3 ，、4 —四氫喹啉（2當量）及4 -氯— 6 ，7_二甲氧基一喹唑啉（1 . 0當量）於i — P r Ο Η中製得，由C H C j? 3 /己烷經再結晶之產率 6 6 % ( M . P . 1 8 4 - 1 8 5 °C ； LC-MS： 39 0 (MH~)； 分析性 RP18-HPLC RT: 5 . 10 分）。 實例1 0 4 - (6 - 氯—2 ，3 -二氫丨跺-1-基）一6，7 —二乙氧基一喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 -氯-吲P朵滿（1 . 1當量）及4 —氯-6 ，7 —二乙氧基—喹 唑啉（1.0當量）於丨-卩！"〇1~1中製得，產率9 9% (M.P. 159-163 °C (dec)； G C - M S : 3 6 9 ( Μ + )； 分析性 R P 1 8 — Η P L C R T : 5 · 2 5 分）。 M氏張尺y1!適用令國國家標隼（（'NS ) Λ4規格（2丨O'OW公釐） --------—裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 B7 40494fi 五、發明説明（53 ) 實例1 1 7 — 丁氧基—4— (6 -氯一 2 ，3-二氫-吲晬—1 — 基）一6 —甲氧基—喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 -氯-口3丨跺滿（1 . 1當量）及7 - 丁氧基-4-氯-6-甲氧 基一喹唑啉（1. 0當量）於i_PrOH中製得，產率 43%(M.P. 126-132 °C (dec)； GC— MS:3 8 3'(M” ； 分析性 RP18—HPLC RT: 6 . 22 分）。 實例1 2 6 ，7—二甲氧基一 4— (6 —甲基一2 ，3 —二氣一口引 口朵_ 1 —基）—喹唑啉塩酸塩 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 -甲基 -1 ，2 ，3 ，4 一四氫晻咐（2當量）及4-氯—6 ， 7_二甲氧基一晻唑啉（1 . 0當量）於i -Pr 0Η中 製得，產率8 8 %。此塩酸塩依實例2中所給之步驟，由 經純化之自由鹼產生（ M.P. 231-232 °C； LC-MS:3 2 2 (MH+)； 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 32 分）。 實例1 3 6 ，7 —二甲氧基一 4 - (4 —甲基一2 ，3 —二氫一口 51 本紙張尺度適用十國阁家慄準（CNS ) Λ4規格（210 X297公釐） --------1¾衣------、1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 56 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ~~~4<M946---87 _- 五、發明説明（54 ) 口朵—1 —基）—暗哩啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由4 -甲基 -吲卩朵滿（1 . 1當量）及4 —氯—6 ，7 —二甲氧基一 喹哩啉（1.0當量）於1_?1*〇只中製得，產率9 4 174-175 °C； L C - M S ： 3 2 2 (ΜΗ*)； 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 85 分）。 實例1 4及1 5 6 ，7 —二甲氧基一4 一 （順式一2 ，3—二甲基一 2 ， 3 —二氫—d引晬一 —基）_喹唑啉及6 ，7 —二甲氧基 -4 —(反式一2 ，3 -二甲基_2 ，3 —二氫一口3丨晬一 1 —基）—晻唑啉 當使用類似實例1中所述之步驟，由順式/反式- 2 ，3 —二甲基一口引跺滿（1 . 1當量）及4 —氯一6，7 ~二甲氧基一晻唑啉（1 . 0當量）於i-PrOH中製 得時，這些產物分別在於矽膠上之快速層析（5 5 - 6 5 .% E t 0 A c /己烷）後，以消旋混合物形式獲得。 對順式異構物而言： M.P. 174-175 °C： LC-MS ： 3 3 6 (MH~)； 分析性RP18-HPLC RT: 5.15分： 對反式異構物而言： LC-MS ： 3 3 6 (MH~)； 本紙張尺度通州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -I n In - m HI ·. n --- n —1 ϋ _ It 丁 、-e (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -0 / - A7 B7 4040^6 五、發明説明（55 ) 分析性RP18-HPLCRT: 4 . 83分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 6 4 — (6 —澳—2 ’ 3 - 二氣 _D3 丨卩朵—1_基）—6 ’ 7 _二甲氧基-喹唑啉塩酸塩 使用類似實例1中所述之步驟，此產物由6 -碘一蚓 口朵滿（2當量）及4 -氯_6 ，7 —二甲氧基—喹唑咐（ 1.0當量）於丨—卩1'〇11中製得，產率78%。此塩 酸塩依實例2中所給之步驟，由經純化之自由鹼產生（ M . P . > 2 3 0 °C ； GC/MS ： 4 3 3 (Μ*)； 分析性 RP18—HPLC RT: 5 . 20 分）。 實例1 7 4 — (5-氟一2 ，3 —二氫—吲晬一 1-基）一6，7 —二甲氧基一喹唑啉 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由5 -氟-口引跺滿（1 · 1當量）及4 -氯-6 ，7 —二甲氧基-喹 唑啉（1 . 0當量）於i— PrOH中製得，產率8 1% °M.P. 190-191 °C； LC/MS ： 3 2 6 (ΜΗ')： 分析性 R Ρ 1 8 — Η Ρ L C R Τ : 4 . 4 0 分）。 實例1 8 本紙張尺度適川中阈國家f票準（CNS ) Λ4坭格（2丨0 / 公釐）_ _ 58 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 404946_^__五、發明説明（56 ) 4 — (6_氯—2，3 -二氣—D 引卩朵一 1—基）—6，7 ，8_三甲氧基一喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 -氯一 口引跺滿（1 . 1當量）及4 一氯一6 ，7 ，8 —三甲氧基 一喹唑啉（1 . 0當量）於i-PrOH中製得，產率 20%°M.P. 139-143 °C； G C / M S ： 3 7 1 (Μ” ； 分析性RP18—HPLC RT: 4 . 70分）。 實例1 9 4 — (6 -书氧基—2 ，3 —二氫一別卩朵—1—基）—6 ，7 _二甲氧基-喹唑啉塩酸塩 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 -苄氧 基一蚓口朵滿（1 . 1當量）及4_氯一6 ，7 —二甲氧基 —喹唑啉（1 · 0當量）於i— PrOH中製得，產率 8 0 %。此塩酸塩依實例2中所給之步驟，由經純化之自 由鹼產生（M.P.249-2 50°C(dec)； LC/MS : 4 3 3 (MH 一）： 分析性 RP18— HPLC RT: 5 . 01 分）。 實例2 0 6 ，7 —二甲氧基一4一 （6 —甲氧基一2 ，3 —二氫一 D引晬—1 —基）一喹唑啉塩酸ii 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 -甲氧 t紙伕尺/tHh句國家慄準（CNS ) Λ4規格（2丨〇/公釐） (請先閱讀背面之注I事項再填寫本頁) - 59 - 404946 五、發明説明（57 ) 基一口引跺滿（1 . 1當量）及4 —氯—6 ，7 —二甲氧基 —喹唑啉（1 · 0當量）於丨_Ρτ·〇Η中製得，產率 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 1 %。此塩酸塩依實例2中所給之步驟，由經純化之自 由鹼產生（Μ·Ρ· 24-247 °C (dec〉； LC— MS:338(MH + )； 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 27 分）。 實例2 1 4 — (6 —溴—2 ，3 -二氫-D引晬—1—基）-6，7 一二甲氧基一喹唑啉塩酸塩 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 -溴一 口引跺滿（1 . 1當量）及4 -氯一 6 ，7 -二甲氧基一喹 唑啉（1.0當量）於丨一？1'〇11中製得，產率8 8% 。此塩酸塩依實例2中所給之步驟，由經純化之自由鹼產 生（M.P. 245-248 0C (dec)； LC— MS:38 6 (MH+)； 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 95 分）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例2 2 4 一（5 —氛一 2 ，3 —二氣 引晚一 1—基）一 6 ’ 7 —二甲氧基一喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由5 -蚓口朵 滿（1 . 1當量）及4 —氯一6 ，7 —二甲氧基一暗唑啉 (1 . 0當量）於i — P r Ο Η中製得，產率9 2 «%。 本氓張尺度適用中阐國家梯準（CNS ) Λ4规格（2丨ΟΧ 公犛） —-60 一 404946五、發明説明（58 ) A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 M . P . 1 9 0 - 1 9 1 °C ； GC/MS: 3.41(Μ” ； 分析性 RP18—HPLC RT: 4 · 58 分）。 實例2 3 6 ，7 —二甲氧基一4 — (5 —甲基一 2 ，3 —二氫一口引 躲一1 一基）一晻唑啉 使用類似於實例、1中所述之步驟，此產物由5 -甲基 -口引跺滿（1 . 1當量）及4 —氯—6 ，7 —二甲氧基一 喹唑啉（1 . 0當量）於i— PrOH中製得，產率94 % ° M . P . 1 8 0 - 1 8 1 °C ； GC/MS：32 1 (M~)； 分析性RP18—HPLC RT: 4 . 37分）。 實例2 4 1- (6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉—4 —基）-2 ，3-二氫_ 1 Η —蚓p朵一 2 —羧酸甲酯 D L -吲口朵滿-2 -羧酸甲酯（0 . 8 0 6克， 4 · 5 5毫莫耳）及吡啶（0 . 2 3 6毫升，4 . 5 1毫 莫耳）加至4 一氯—6 ，7 —二甲氧基—喹唑啉（ 1 · 0 1克，4 . 50毫莫耳）之DM F (1 0毫升）溶 液中且混合物加熱至8 0 °C 4 . 5小時。產物在如實例1 中之萃取性步驟及快速層析後，被離析出，產率8 7 %。 (M . P . 1 8 6 - 1 8 9 °C ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用+國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210,<^公釐） 61 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 404^)46_^__五、發明説明（59 ) LC-MS : 3 6 6 ( Μ Η * )； 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 28 分）。 實例2 5 4一（3，4 —二氫-2H —喹啉—1-基）—6 -甲氧 基-喳唑啉 使用類似於實例2中所述之步驟，此產物由1 ，2 ， 3 ，4 —四氫睦啉（>2當量）及4 -氯一6 —甲氧基一喹 唑啉（1.〇當量）於£1〇11製得，產率5 9%。 M . P . 9 8 °C ； LC— MS : 2 9 2 (MH + )； 實例2 6 6 ，7 —二甲氧基-4— (6 —硝基一 2 ，3 -二氫-蚓 口朵—1 _基）一喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 -硝基 -口引P朵啉（1當量）及4 一氯一 6 ，7 —二甲氧基-喹唑 啉（1 . 0當量）於i— PrOH中製得，產率9 1%。 M.P. 275 °C (dec)； G C - M S ： 3 5 2 (Ml ； 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 30 分）。 實例2 7 4 一 （ 6 —溴—5 —氟-2 ，3 —二氫—口引晬一1 —基） 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0 κ 297公犛） 、。 -0^ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 404946 ΑΊ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 Β7五、發明説明（60 ) _ 6 ，7 —二甲氧基一晻唑啉埴酸塩 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由5 -氟-6 —溴一D引跺啉（1 . 1當量）及4 —氯—6 ，7 —二甲 氧基—喹唑啉（1 · 〇當量）於ί-PrOH中製得，產 率 68%°M.P.258 °C(dec)； LC—MS:404，406 (MH+)； 分析性 RP18—HPLC RT: 5 . 06 分）。 實例2 8 6 ，7 —二甲氧基一 4 — ( 7 — 甲基一2 ，3 — — Μι — D3f 跺一 1 一基）一喹唑啉 使用類似於實例2 4中所述之步驟，此產物由7 —甲 基一巧丨晚琳（1當量），卩比陡（2當量）及4 —氛—6 5 7_二甲氧基-喹唑啉（1 . 0當量）於DMF中製得， 產率 65%°M.P. 146 - 147 °C; G C - M S ： 3 2 1 (Μ” ； 分析性 RP18—HPLC RT: 4 . 41 分）。 實例2 9 〔1— ( 6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉一4 一基）一 2 ，3 一二氫-d引晬-2 —基〕一甲醇 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由2 -羥甲 基一D引晬滿（1當量）及4 一氯一 6 ，7 —二甲氧基一喹 唑啉（1 · 0當量）於丨一 P r Ο Η中製得，產率5 7 % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ氏張尺度適用1丨’國渴家捸準（CVS ) Λ4現恪（210, 21)7公廣） 63 A7 B7 40424^ 五、發明説明（61 ) 。M . P · 1 4 5 — 1 4 7 0C : LC-MS:338 (MH” ； 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 03 分）。 實例3 0 1— (6 ，7 —二甲氧基—睦哩咐—4—基）一2，3 — 二氫一吲跺一 6 ~基胺 6 ，7 —二甲氧基-4- ( 6—硝基一2 ，3 —二氫 一口3丨跺一 1 一基）—喹唑啉（0 · 5 〇克，1 . 4 2毫莫 耳；由實例2 6得）於MeOH ( 1 ί)毫升）與濃HCj? (1 毫升）中，在 4 5ps i Η2(β)下，1 〇%Pd — C ( 10 5毫克）存在下，被氫化1 8小時。在通過寅式 塩塡物之過濾及眞空濃縮濾液後，殘餘物吸入1 0 % i — P r ◦ H / C H C j? 3中且有機相順序地以飽和 NaHC〇3，0 . 1M二鈉EDTA，及塩水洗。有機 溶液在N a2S 〇4(s)上乾燥，過濾且眞空濃縮，得黃色 固體產物（4 2 3毫克； M . P . 2 1 5 - 2 1 7 °C ； » LC-MS : 3 2 3 (ΜΗ” ： 分析性 RP18— HPLC RT: 3 . 10 分）。 實例3 1 4 — ( 6 -異缻硫代基一 2 ，3 —二氫一吲昀-I 一基） 各纸倀尺度適川个闺國家標半（CNS > Λ4%格（210/ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝1
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 -64 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ——mue--- 五、發明説明（62 ) —6，7 —二甲氧基—喹唑啉 在硫代羰基二咪唑（9 0毫克，〇 . 5 0 5毫莫耳） 之CHCj?3溶液中，在5 - 1 〇°C下，於2小時內逐滴 加入1 一（ 6 ，7 -二甲氧基—晻唑啉—4 一基）一 2， 3 —二氫—1 Η _吲P采_ 6 -基胺（1 6 3毫克， 0 . 5 0 6毫莫耳；由實例3 0得）2CH3CN (8毫 升）溶液。在5。(：下攪拌4小時後，眞空移除溶劑且殘餘 物在矽膠上快速層析.（l%MeOH/CHCj?3)，得 1 1 5毫克異硫氛酸塩產物Γ M.P. 214-215 °C； GC-MS = 3 6 4 (Μ*)； 分析性 RP18— HPLC RT: 5 . 60 分）。 實例3 2 6 ，7 —二甲氧基一 4一 （6 —吡咯—^―基―2 ，3_ 二氫—吲跺—1 _基）一喹唑啉 在1— ( 6 ，7-二甲氧基—_唑咐一4 —基）_2 3_二氫一1H-吲跺一 6 —基胺（1 5 5毫克， 0 . 4 8 1毫莫耳：由實例3 0得）於冰醋酸（4毫升） 中所成者中，加入1 ，4 一二甲氧基一四氫呋喃（ 72 . 3vL， 0 . 558毫莫耳）。混合物在乾 N 2 ( 8 >下加熱至9 0 °C 4小時且眞空濃縮。殘餘物溶在 C H C Θ 3中且以飽和N a H C 0 3水溶液洗2次’及ί盖水 洗且有機相在M g S Ο κ上乾燥，過濾且眞空濃縮。殘 本紙浪尺度適用中阐阐家標羋（CNS ) Λ4规格（21〇〆297公釐）_ _ _ ---------1¾衣------" * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 404946 五、發明説明（63 ) 餘物在矽膠上層析（5 0 %丙酮/己烷），得7 1毫克6 _吡咯基衍生物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M.P. 185-186 °C； GC-MS:372 (M” 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 60 分）。 實例3 3及3 4 6 ，7 —二甲氧基_、4_ (反式—八氫一 D引卩呆—1—基） —喹唑啉及6 ，7 —二甲氧基_ 4 _(順式一八氫—吲哚 —1 _基）晻唑啉 使用類似於實例2 4中所述之步驟，標題化合物由順 式，反式_全氫吲P朵（1 . 1當量），三乙胺（1 . 1當 量）及4 —氯一6 ，7_二甲氧基—喹唑啉（1 0當量 )於DMF中製得。異構物在矽膠上使用E t OAc爲洗 提劑而解析，得1 6 %反式異構物 M . P . 1 3 0 - 1 3 1 °C ； LC-MS : 3 1 4 (ΜΗ” 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 05 分），及 4 6 %順式異構物（ M . P . 1 2 3 - 1 2 4 °C ； LC-MS ： 314 (ΜΗ” 分析性 R Ρ 1 8 — Η Ρ L C R Τ : 3 . 8 9 分）。 實例3 5 本紙張尺度適;fl ’卜阐國家標準（CNS ) Λ4規格（21ϋχ2()7公釐） --66 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^04946 A7 B7五、發明説明（64 ) 4— (6-溴-7 —甲基-2 ，3-二氫—D引晬一1—基 )一6 ，7 —二甲氧基—喹唑啉 使用類似於實例2 4中所述之步驟，此產物由6 _漠 —7 —甲基一口引卩朵琳（1 · 1當量）及4 —氣一6，7_ 二甲氧基一喹唑啉（1. 0當量）於DMF中所成者製得 ，產率9 3 %。 M . P . 2 4 0 - 2 4 2 °C L C - M S : 4 Ο Ο、，4 Ο 2 ( Μ Η ♦)； 分析性RP18—HPLC RT:5.13分）。 此塩酸塩依實例2中所述之步驟產製： M.P. 243-244 實例.3 6 4一（4 —溴-7-甲基—2 ，3 —二氫—蚓跺一1-基 )—6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉 使用類似於實例2 4中所述之步驟，此產物由4 -溴 —7 —甲基—D引口朵咐（1 . 1當量）及4 —氛—6 ，7 — 二甲氧基-喹唑啉（1. 0當量）於DMF中所成者製得 ，產率7 0 %。 M.P. 223-224 °C LC-MS:400，402 (MH” ； 分析性 RP1 8— HPLC RT: 5 . 23 分）。 實例3 7 本紙張尺度適用中國國家丨票隼（CNS ) Λ4現格（210 X 297公煃） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -()7- 404946五、發明説明（65 ) A7 B7 4 — (6 — 丁基-2，3 —二氫—α引跺一1-基）—6， 7 —二甲氧基—喹唑咐 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 -正丁 基一吲跺啉（1 · 1當量）及4 —氡—6 ，7 -二甲氧基 —晻唑啉（1 · 0當量）於i— PrOH中所成者製得， 產率5 3 %。
M . P . 1 3 0 - 1 3 1 °C GC-MS ： 3 6 3 (Μ*)； 分析性 RP18— HPLC RT: 5 . 41 分）。 實例3 8 6 ，7 —二甲氧基—4 — (6 —苯基一2 ，3 —二氮一α3[ 跺一 1 —基）_喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 -苯基 _α引晚啉（1 _ 1當量）及4 —氯—6 ，7 —二甲氧基一 瞎唑啉（1 · 0當量）於i-PrOH中所成者製得，產 率 6 1 %。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 M.P. 175-177 °C GC-MS ： 3 8 3 (Μ*)； 分析性RP18-HPLC RT: 6 . 03分）。 實例3 9, 5 — (6 ，7 —二甲氧基—4 一基）一6 ，7 —二氫一5 、 Η —〔 1 ，3〕二噁烷並〔4 ，5 - f〕崎晬 本紙張尺度適用中:¾¾家標苹（C'NS ) A4規格（210X M7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -68 - 404946 A7 B7 五、發明説明（66 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 ，7 — 二氫—5 Η —〔 1 ，3〕二噁烷並〔4 ，5 — f〕吲跺（ 1 . 1當量）及4 —氯—6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉（ 1.0當量）於！—？1'〇^1中所成者製得，產率9 3% 〇M.P. 225-228 °C LC-MS:352 (MH + )； 分析性 RP18— HPLC RT: 3 . 91 分）。 實例4 0 4 — (6 —異丙基—2 ，3 —二氛_D引晚—1—基）一 6 ，7 —二甲氧基_喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 -異丙 基一蚓口朵啉（1 . 1當量）及4_氯-6 ，7_二甲氧基 —喹唑啉（1 . 0當量）於i—PrOH中所成者製得， 產率4 3 %。 M.P. 128-129 °C LC-MS ： 3 5 0 (ΜΗ*)； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分析性 RP18— HPLC RT: 5 . 51 分）。 實例4 1 6 ，7 -二甲氧基—4- ( 6 —丙基—2 ，3 —二氫一蚓 口朵_ 1 一基）-喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 -丙基 一吨0$啉（1 . 1當量）及4 —氯一 6 ，7 —二甲氧基- 本纸張尺度遇州中國國家標隼（CNS )八4悦格（21()X2y7公犛） -〇y - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 A 7 ^04946 b7 五、發明説明（67 ) ~~—~~ u查唑啉（1 · 0當量）於i -p r OH中所成者製得，產 率 4 3 %。 M.P. 140-141 °C； LC— MS: 350 (ΜΗ” ； 分析性 RP18-HPLC RT: 5 · 73 分）。 實例4 2 4 — (6 - 疊氮基—‘2 ’ 3 - — M_D3I 卩1—基）一 6 ，7 —二甲氧基— Π奎唑啉 在1一（6，7-二甲氧基—喳唑啉—4 —基）—2 ，3 —二氫一 1H —吲晬—6 —基胺（1 〇 4毫克， 0 . 3 2 3毫莫耳；由實例3 0得）於8 0乙酸/水中所 成者中，在5°C下加入NaN〇2(3 5毫克，〇 . 35 毫莫耳）於水中（2 0 〇 " L)中所成者。在5。(：下攪拌 1 0分鐘後，加入NaN〇3( 2 2毫克，〇 . 3 4毫莫 耳）之水（2 0 0 " L )溶液且使混合物加溫至2 2 0 τ 攪拌1小時。在冷凍乾燥移除溶劑後，殘餘物溶在 E t Ο A c中且以飽和N a H C 0 3水溶液洗2次及墙水 洗，且有機相在Mg S Ouy上乾燥，過濾且眞空濃縮。 殘餘物在矽膠上層析（2%ΜεΟΗ/(：ίί(：ρ3；),彳# 7 2毫克疊氮化物。 (Μ.Ρ. 184-186 °C (dec); LC— MS : 3 4 9 ( Μ Η ~ ); # ㈣ R P18-HPLC RT:4.70 分）3 本球;悵尺度適用中國國家標準（CNS) λ^~^77〇χ297公釐） --- -70 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝. 訂 % A7 B7_ 五、發明説明（68 ) 實例4 3 〔1— (6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉—4 —基）-2 ，3 _二氫一 1H — 〇引晬—5 —基〕（1 一甲基—庚基）一胺 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由〔2，3 一二氫一1H—D引卩朵-5—基〕—（1_甲基一庚基）一 胺（1 . 1當量）及4 —氯一 6 ，7_二甲氧基—喹唑啉 (1 . 0當量）於i、一 PrOH中製得。 (M.P. 61-63 °C； GC— MS:4 3 4 (M + ); 分析性 RP18—HPLC RT: 6 . 91 分）。 實例4 4 6 ，7 —二甲氧基一4- (5 —甲氧基一 2 ，3 —二氫— 口引口$ — 1 _基）一喹.Q坐琳甲磺酸馆 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由5 -甲氧 基一D引跺滿（1 . 1當量）及4 —氯—6 ，7 —二甲氧基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I . II n I, I.^衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —暗唑啉（1 0當量）於i — PrOH中製得。在矽膠 上之層析（4 5 %丙酮/己烷）後所得之自由碱溶在少量 (：112(：义2中，且在CH2CJ?2中以1當量甲磺酸處理， 接著以數體積之醚稀釋’以沈澱甲磺酸塩，其被過濾且眞 空乾燥（M.P.285 — 292°C(dec)； L C - M S : 3 3 8 ( Μ Η _ ): 分析性 β Ρ 1 8 - Η P L C R T : 3 . 8 2 分）。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4現格（210X^7公釐 )-71- A7 B7 404046 五、發明説明（69 ) 實例4 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4一（5 - 爷氧基—2，3-二氫 hi —基）_6 ，7 _二甲氧基一喹唑啉 ㈣類似於實例i中所述之步驟，此產物由5—爷氧 基一口引除滿（1 . 1當量）及4〜氡，7_二甲氧基 —喹哩啉（i . 0當量）於i — P r 〇H中製得，產率 9 0 % 0 (M.P .181 — 182 °q· LC-MS:415(MH + )； 分析性 R P18 - HPLC RT:4 .78 分）。 實例4 6 6 ，7 —二甲氧基一 4— (6_吡咯烷—i—基一 2，3 一二氫一蚓跺—1 _基）—喹唑咐 1，4一二溴—丁烷（42“1^，〇.352毫莫耳 )及吡啶（3 4 " L ’ 0 _ 6 4毫莫耳）加入1 _ ( 6 ，
7 —二甲氧基一喹唑咐一 4 —基）〜2 ，3_二氮_1H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —口引跺一6 —基胺（1 0 3毫克，〇 · 3 2 〇毫莫耳；由 實例3 0得）於DMF ( 4毫升）中所成者，且混合物在 N 2下加熱至1 1 0 °C 3 6小時。混合物以飽和 NaHC〇3水溶液稀釋且以E t OAc/E t2〇 ( 1 : 1 )萃取且有機相以水和塩水洗，在M g S Ο 4 ( 上乾燥 ，過濾且眞空濃縮。殘餘物在矽膠上層析（4 % M e 〇 Η /CUC j? 3 )，得2 0毫克產物（ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格(ΖΙϋΧ 297公釐） 72 A7 ^049^6 五、發明説明（70 ) M.P. 198-205 °C (dec)； G C - M S : 3 7 6 ( Μ ” ； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分析性 RP18— HPLC RT: 5 · 05 分）。 實例4 7 ‘ 4 — (6 -氯一5 —氟—2 ，3 —二氫一 口引跺—1-基） _6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉甲磺酸塩 6 —氯-5 —氟、—吲晬滿（1 5 7毫克，0 . 9 1 5 毫莫耳），吡啶（48"ί)，及4 一氯一 6，7 —二甲 氧基一喹哩啉（210毫克，0 ·895毫莫耳）在 N2(s)下，於Ν —甲基一吡咯烷-2 —酮中加熱至 1 2 0°C3 6小時。混合物分佈在E t OAc及飽和 N a H C 0 3水溶液中，且有機相以水和塩水洗數次，在 Mg S 〇4(s)上乾燥，過濾且眞空濃縮。殘餘物在矽膠上 使用4 0%丙酮/己烷而快速層析，洗提出產物（9 0毫 克），其以實例4 4中所述之方式轉化成甲磺酸塩（ M . P . 2 6 1 - 2 6 4 °C ； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 LC-MS ： 3 6 0 (ΜΗ-)； 分析性RP18—HPLC RT: 4 31分）。 實例4 8 〔1- ( 6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉—4 —基）—2 ，3 -二氫_ 1 Η — 口引晬一 5 —醇甲磺酸塩 使用類似於實例1中所述之步驟（且以實例4 4所述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 73 A7 B7 404046 五、發明説明（71 ) 之類似步驟，轉換成甲磺酸塩），此產物由5 —羥基—巧丨 P朵滿（1 . 1當量）及4 一氯一 6 ，7 —二甲氧基—晻哩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 咐（1 . 0當量）於i— Pr〇H中製得，產率90%。 (M . P . 2 4 5 - 2 5 0 °C ； LC-MS ： 3 2 4 (ΜΗ*)； 分析性 RP18— HPLC RT: 2 . 76 分）。 實例4 9 、 〔1— (6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉一4 一基）一6 -甲 基一 2 ，3 —二氫一 1H —蚓卩朵—5—醇甲磺酸塩 使用類似於實例1中所述之步驟（且以實例4 4所述 之類似步驟，轉換成甲磺酸塩），此產物由5-羥基-6 一甲基一口引跺滿（1 . 1當量）及4 一氯一6 ，7 -二甲 氧基—喹唑啉（1· 0當量）於i_PrOH中製得，產 率 45%。（自由鹼：M.P.230 °C; ίΜ ： M . P . 2 9 0 °C ( d e c )； LC-MS ： 3 3 8 (MH~)； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分析性 RP18— HPLC RT: 3 . 1 1 分）。 實例5 0 4 - (6 ，7 —二甲基一 2 ，3 —二氫一1H —口別口朵一1 —基）_6 ，7 —二甲氧基—喳唑啉甲磺酸塩 使用類似於實例4 7中所述之步驟（且以實例4 4所 述之類似步驟，轉換成甲磺酸塩），此產物由6 ，7 -二 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 74 404046_b7 ._ 五、發明説明（72 ) 甲基一α引跺滿（1 · 1當量）及4 —氯一6 ，7 —二甲氧 基一喳唑啉（1 . 0當量）於Ν —甲基_吡咯烷—2 —酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中製得，產率9 2 %。 (Μ.Ρ. 232-23 7 °C； GC-MS:335 (M” ； 分析性RP18—HPLC RT: 4 . 44分）。 實例5 1 、 〔1— (6 ，7 —二甲氧基-睦唑啉一4-基）一2 ，3 ，4 ，5 —四氫_ 1 Η —苯並〔b〕氮雜革甲磺酸塩 使用類似於實例4 7中所述之步驟（且以實例4 4所 述之類似步驟，轉換成甲磺酸塩），此產物由2 ，3，4 ，5 —四氫一1H—苯並〔b〕氮雜革（1 · 1當量）及 4 —氯一6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉（1 · 0當量）於N _甲基一吡咯烷—2-酮中製得，產率9 2%。 (M. P.218.2-218.6。。； LC— MS :336 (ΜΗ — )； 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 46 分）。 實例5 2 6 ，7 —二甲氧基一4 — (5 — 硝基一 2 ，3 —二氫一1 Η -吲晬_ 1 一基）—喹唑啉 使用類似於實例4 7中所述之步驟，由5 —硝基一吲 晬滿（1 . 1當量）及4 一氯一 6 ，7 —二甲氧基一喹唑 衣紙张尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） - 10 - 404046 Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β7五、發明説明（73 ) 啉（1 . 0當量）於N —甲基-吡咯烷-2—酮中製得之 加合物被離析出，產率4 2 %。 (M.P. 254-249 °C (dec)； LC-MS:353 (MH + )； 分析性RP18—HPLC RT:3 .95分）。 實例5 3 4 — ( 5 —叠氮基—、2，3 —二氣—1 Η — 丨晚—1 —基 )_6 ，7 —二甲氧基—晻哇啉 使用類似於實例4 2中所述之步驟，處理1 一（ 6 ， 7 —二甲基—喹唑啉_4 一基）一 2 ，3 -二氫一1Η — D引卩朵—5 -基胺（1 . 5 5毫克，0 . 4 8 1毫莫耳；由 實例8 3以自由鹼形式得）於8 0%AcOH/H2〇 (1 0毫升）中所成之溶液，以得疊氮基衍生物，產率 47%。（M.P. 159-165。。（dec)； LC- MS:349(MH_); 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 93 分）。 實例5 4 6 —氯一 1一（ 6 ，7 —二甲氧基—喹唑啉一 4 —基）— 2 ，3 —二氫一 1Η—α引卩朵—5 -醇甲磺酸塩 使用類似於實例1中所述之步驟（且以實例4 4所述 之類似步驟，轉換成甲磺酸塩），此產物由6-氯—5 -羥基一蚓晬滿（1 · 1當量）及4 一氯一 6 ，7 -二甲氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2U>X297公釐） 76 A 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（74 ) 基—喹唑啉（1 . 0當量）於i— PrOH中製得，產率 4 9%。 (M.P. 268-275 °C； LC—MS:358 (MH” ； 分析性RP18—HPLC RT: 3 · 45分）。 實例5 5 _ 1— (6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉一4 —基）一7_甲基 —2 ，3 —二氫—1H —吲跺一 5—醇甲磺酸塩 使用類似於實例1中所述之步驟（且以實例4 4所述 之類似步驟，轉換成甲磺酸塩），此產物由5—羥基一7 —甲基—吲P朵滿（1 . 1當量）及4 —氯—6 ，7 —二甲 氧基一喹唑啉（1 · 0當量）於i — PrOH中製得，產 率 7 3 %。 (M.P. 145-146 °C (dec)； LC-MS ： 3 3 8 (ΜΗ*)； 分析性RP18-HPLC RT:3· 20分）。 實例5 6 1- ( 6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉-4 一基）一6 ，7-二甲基—2 ，3 —二氫一 1 Η - °引口朵一 5 —醇塩酸塩 使用類似於實例4 7中所述之步驟（且以實例2所述 之類似步驟，轉換成墙酸塩），此產物由5 —羥基-6 ， 7 —二甲基一口引晬滿（1 . 1當量）及4 一氯—6 ，7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2Ι0Χ 2V7公釐） 77 4〇4〇46 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（75 ) 二甲氧基一喹唑啉（1. 0當量）於N_甲基一吡咯烷酮 中製得，產率4 0 %。 (M.P. 207-209 °C (dec)； L C - M S ： 3 5 2 (ΜΗ” ； 分析性RP18—HPLC RT:3 . 48分）。 實例5 7 4 — (5 ’ 7 —二氯，—2 ，3 — 二氫一 口 引卩呆 一1_ 基）一 6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉乙酸塩 使用類似於實例4 7中所述之步驟，此產物由5 ，7 一二氯一吲滿（1 · 1當量）及4 -氯一6 ，7 —二甲 氧基—喹唑啉（1 . 0當量）於N_甲基一吡咯烷酮中製 得，產率1 6%。此產物藉製備性RP (C 1 8 )— HPLC (使用 1 0 至 6 0%CH3CN/pH4 · 5 5 0 m M NH4〇 Ac之梯度）接著冷凍乾燥而離析。 (M.P. 228-232 . 5 °C； LC—MS : 3 7 6 ( Μ Η ~ )； 分析性 R Ρ 1 8 — Η P L C R Τ : 5 · 2 0 分）。 實例5 8 4 — ( 6 —氯—5 —硝基一 2 ，3 —二氫一蚓晬—1 一基 )—6 ，7 —二甲氧基—喹唑啉 使用類似於實例4 7中所述之步驟，此產物由6 -氯 —5 —硝基一 D引跺滿（1 . 1當量）及4 一氯—6 ，7 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺戍_5 :fl中4阐家標隼（CNS ) Λ4規烙（210X 297公釐） 78 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __〇4β_Β7_五、發明説明（76 ) 二甲氧基一喹唑啉（1. . 0當量）於Ν —甲基一吡咯烷酮 中製得。 (Μ.Ρ. 276-278 °C； LC— MS :387 (ΜΗ*)； 分析性 RP18—HPLC RT: 4 . 48 分）。 實例5 9 6—氯1一（ 6 ，7 -二甲氧基-喹唑啉—4-基）—2 ，3 —二氫_ 1 Η _吲晬_ 5 _基胺塩酸塩 在 4 0°C 下，4 — ( 6 —氯—5 -硝基—2 ，3 —二 氫一吲口朵一 1-基）一6 ，7 -二甲氧基一喹唑啉（1 5 0毫克，0 · 386毫莫耳：由實例58得）於具10% Pd— C ( 2 1毫克）之THF ( 5毫升）中所成者中， 在2 0分鐘內，逐滴加入NaH2P〇2H2〇 ( 4 9 0毫 克，3 . 86毫莫耳）於H2〇(0 · 5毫升）中所成者 。混合物在4 0 °C下攪拌5小時。在通過寅式塩過濾移除 結晶，且眞空濃縮後，殘餘物溶在1 0 %丨_ P r Ο Η / C H C β 3中，以飽和N a H C Ο 3水溶液及塩水洗，在ν N a 2 S 0 4 ( s )上乾燥，過濾且眞空濃縮，得1 2 1毫克 9 0 % )產物，其如實例2中所略述者轉化成H C 盒（ Μ. Ρ . 2 2 3-2 2 8°C ； LC-MS ： 357 (ΜΗ-)； 分析性 RP18— HPLC RT: 3 . 68 分）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度崎:丨]中阄國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨()x 297公釐） A7 404046 五、發明説明（77 ) 實例6 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 - (4 —溴—7 -甲基-2 ，3 -二氫-吲卩朵一 1 一基 )—7 —甲氧基-喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由4 -溴-7 —甲基一吲哚滿（1 . 1當量）及4 一氯一 7 —甲氧基 一喹唑啉（1 . 0當量）於丨—PrOH中製得。 (M.P. 134-135 °C； LC-MS:370，，372 (MH+)； 分析性 RP18— HPLC RT: 5 . 60 分）。 實例6 1 4 — (6 —溴一7_甲基_2 ，3 —二氫—口3丨跺一1 一基 )一 7 _甲氧基_喹唑啉塩酸塩 使用類似於實例1中所述之步驟（且以實例2中所略 述之方式轉化成塩酸塩），此產物由6 —溴-7 —甲基-吲滿（1 . 1當量）及4 —氯-7 -甲氧基—喹唑咐（ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1 . 0當量）於i —PrOH中製得，產率49%， (M.P. 200-205 °C (dec)； LC-MS:370，372 (MH*)； 分析性 RP18— HPLC RT: 5 · 76 分）。 實例6 2 7 —甲氧基一4 — (7 —甲基一2 ，3 — — Μ — 口引战一1 -基）一晻唑啉 本紙張尺度適;丨丨十闽國家標準（（'NS ) Λ4規格（2Ι()Χ297公釐） 80 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4042ύ6五、發明説明（78 ) 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由7 -甲基 —口引跺滿（1 . 1當量）及4 -氯一 7 —甲氧基喹唑啉（ 1.0當量）於丨一卩1'〇11中製得，產率7 9% (M.P. 157-160 °C (dec)； LC-MS ： 2 9 2 (ΜΗ*)； 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 30 分）。 實例6 3 ' 4一（6 -溴一 5 -氟—2 ，3 —二氫一蚓跺 一1一 基） 一 7 —甲氧基一喳唑啉塩酸塩 使用類似於實例1中所述之步驟（且以實例2中所略 述之·方式轉化成塩酸塩），此產物由6 —溴一 5 _氟一吲 口朵滿（1 . 1當量）及4_氯一 7 —甲氧基一喹唑啉（ 1 . 0當量）於i— PrOH中製得，產率74% (M . P . 2 5 2 - 2 5 2 °C ； LC-MS : 374，376 (MH+)； 分析性 RP18— HPLC RT: 5 · 26 分）。 實例6 4 4 一（ 6 —氯—2 ，3 - 二氫一 0引 口朵一 1 一基）—7 - 甲 氧基-喹唑啉墙酸塩 使用類似於實例1中所述之步驟（且以實例2中所略 述之方式轉化成塩酸塩），此產物由6 -氯-°引晬滿（ 1 . 1當量）及4一氯—7 —甲氧基—喹唑啉（1 0當 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用十闽國家標準（（'NS ) Λ4規格（：：丨0.<· ϋ97公缓） 81 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ^〇4〇4β_Β7__五、發明説明（79 ) 量）於i— Pr〇Η中製得，產率8 2% (自由碱之 Μ . Ρ . ： 1 4 0 - 1 4 1 °C ； HCi 塩之 Μ. Ρ· 232-233 °C; LC-MS : 3 1 2 (ΜΗ—)； 分析性RP18-HPLC RT: 5 68分）。 實例6 5 4 — (6 —氯一 2，、3 —二氫一吲跺—1—基）一喹唑啉 _ 7 -醇 4 一（6 -氯—2，3 —二氣一 D3|P朵—1 一基）—7 —甲氧基_喹唑啉（7 . 596克，24 . 4毫莫耳；由 實例6 4之自由碱）在5分鐘內，以數次加入1 7 0 °C之 熔融吡啶塩酸塩（8 5克）。塞的好的混合物加熱7 5分 鐘，而後倒入冰水（約6 0 0毫升）中。經沈澱之固體被 過濾，溶於1 0%i - PrOH/CHCj?3中，且此有 機溶液以飽和Ν σι H C 0 3水溶液及塩水洗，在 N a 2 S 0 4 ( s )上乾燥且眞空濃縮，得3 . 1 4克產物（ M.P. 270-280 °C (dec)； LC-MS ： 2 9 8 ( Μ Η ~ )； 分析性 RP18— HPLC RT: 4 · 00 分）。 實例6 6 4 一（6 —氯一 2 ，3 —二氫ί — 0 引 P朵一 1—基）—7 —( 2 -甲氧基一乙氧基）一晻唑啉垴酸垴 本紙張尺戍4用中渴家標隼（CNS > Λ4规格（210/297公犛） . _ _ 82 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 __b4〇4946^五、發明説明（80 ) 在 4 — (6 —氯—2 ’ 3 - 一 氨 丨 D 朵—1 一 基）— 喳唑啉—7 —醇（1 2 5毫克，0 . 4 2毫莫耳：由實例 6 5得）於DMF ( 2毫升）中所成者中加入Η2〇（ 5 0"L) ，K2C〇3Cs)( 1 1 6 毫克，0 . 8 4 毫莫 耳）及四甲基銨氫氧化物五水合物（1 5毫克，0 . 0 8 毫莫耳），接著加入2_溴乙基甲基醚（43//L， 0 . 46毫莫耳）。在另一整分（4 3vL) 2 —溴乙基 甲基醚加入前，混合物在5 0 °C N 2下攪拌2 4小時。在 萃取性步驟前，持續在5 0°C下攪拌另外之3 6小時，接 著如實例2所列之方式轉化成塩酸塩，得9 1毫克（6 1 % )產物。（ M.P. 213-216 °C (dec)； LC— MS :35 6 (ΜΗ” ； ) 分析性 RP18— HPLC RT: 4 · 73 分）。 實例6 7 2 —〔4 — ( 6 —氯—2 ，3 —二氫—巧丨卩呆—1—基）— 喹唑啉—7 —基氧基〕一乙醇塩酸塏 在4 一（ 6 —氯—2 ，3 —二氫一 ϋ引卩朵一 1—基）— 喹唑啉一 7 -醇（1 2 5毫克，0 . 4 2毫莫耳；由實例 6 5得）於D M F ( 2毫升）中所成者中，加入Η 2 0， (5 0"L) ，K2C〇3(S)(1 1 6 毫克，0 . 84 毫 莫耳）及四甲基銨氫氧化物五水合物（1 5毫克， 0 . 0 .8毫莫耳），接著加\ 2 —溴乙醇（3 9 " L， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中阐國家埭率（rvs ) Λ4規格（2丨rt 公缓） 404946 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 B7_五、發明説明（81 ) 0 . 4 6毫莫耳）。混合物在5 Q°CN2下撹拌且以2 4 小時之間隔加入各整分之2 —溴乙醇（3 X 2 0 ^ L)。 萃取性步驟及類似於實例1中所述之層析，接如實例2所 略述轉化成塩酸塩，得7 6毫克（5 3%)產物（ M.P. 215-217 °C； LC-MS ： 3 4 2 (MH~)； 分析性RP18-HPLC RT:4. 09分）。 實例6 8 3 —〔 4 — ( 6 —氯—2，3 —二氣 _°引晚—1_ 基）一 喹唑啉一7-基氧基〕丙-1-醇塩酸塩 在4 — (6 -氯—2，3 —二氫一吲跺—1—基）— 喹唑啉一7 —醇（125毫克，〇 . 42毫莫耳；由實例 6 5得）於DMF中所成者中，加入H2〇，(5 0 ^ L )，K2C〇3(s)( 1 1 6毫克，〇 . 8 4毫莫耳）及四 甲基銨氫氧化物五水合物（1 5毫克，Q · Q 8毫莫耳） ，接著加入3 -漠丙醇（43vL，0 · 46毫莫耳）。 在另一整分（1 1 " L )之3 -溴丙醇加入前，混合物在 5 0 °C N 2下攪拌2 4小時在加熱另2 4小時後，萃取 性步驟及類似於實例1中所述之層析，接著如實例2所略 述轉化成塩酸塩，得1 1 9毫克（7 0 % )產物（ M-P. 211-213 °C (dec)； LC-MS :3 5 6 (ΜΗ—)； 分析性 R Ρ 1 8 - Η Ρ L C R Τ : 4 . 4 0 分）； $倀尺度適州中阐阐家標隼（CNS ) Λ4現格(210X247公釐) ^ ~ ' ~ 84 - (請先閱讀背^之注意事項再填寫本頁) 404946 A7 B7 五、發明説明（82 ) 自由碱 M.P· : 137 — 138 °C)。 實例6 9及7 0 4— (6 -氯—2 ，3 —二氫—蚓躲一基）—喹唑啉 -6，7 - 二醇 及 . 4 — (6 -氯一2，3 —二氫-吲跺一基）—6 —甲 氧基一喹唑啉_ 7 —醇 4 - ( δ —氯-2 ，3 -二氫—吲跺 _ 1 —基）_ 6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉—7 —醇（1 . 〇〇克， 2 . 9 3毫莫耳；由實例3得）在1 7 〇。(：下加至熔融吡 口定ί显酸is ( 1 0 . 1 4克’ 8 8毫莫耳）中。.混合物在 1 7 0°C下攪拌0 . 5 — 1 ^ 〇小時（直至藉分析性rP 一 HP LC仍存留小於5 %之起始材料）。經沈澱之橙色 固體過濾回收，在4 0°C眞空下共沸移除水與CH3CN 而乾燥，溶於15%i-Pr〇H/CHC^3(75毫 升）且以飽和NaHC〇3水溶液洗2次。有機相在 Na2S〇4(s)上乾燥，過濾且眞空濃縮。殘餘物（約 8 0 0毫克）以CHCj?3( 6 0毫升）碾製且過濾以回 收6 ，7 -二醇（典型有2 0 0毫克，9 4%純度；被使 用無須進一步純化） (M.P. 200 °C (dec)； L C - M S ： 3 14 (ΜΗ*)； 分析性 R P 1 8 - Η P L C R T : 4 . 0 7 分）。 衣紙張尺度適用中囤_家標準（CNS ) Λ4規格（2丨Ο〆297公釐）_ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 404946 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 B7五、發明説明（‘ 83 ) 過濾在矽膠上快速層析（4 0至8 0%丙酮/CH2C^2 )，得約5 5 0毫克純的6 —甲氧基一喹唑啉一7 -醇產 物（M.P.175°C(dec)； LC-MS ： 3 2 8 (MH^)； 分析性 RP18 - HPLC RT: 4 . 07 分）。 實例7 1 4 一（6 —氯—2 ，3 —二氣—口引晚一 1—基）一6 — 甲 氧基一7 — ( 2 -甲氧基-乙氧基）一喹唑啉甲磺酸塩 如實例6 6中所述，4一 （ 6_氯_2 ，3 —二氫— 吲跺—1 —基）二6 —甲氧基—喹唑啉一 7 —醇（1 0 0 毫克，0 · 3 0 5 _莫耳；由實例7 0得）與2 —溴乙基 甲基醚反應且以實例1所述離析純化，產生5 3毫克產物 ，其如實例4 4中所略述者轉化成甲磺酸塩（ M . P . 248。。（dec)； LC-MS ： 3 8 6 (ΜΗ*)； 分析性 RP18— HPLC RT: 4 · 56 分）。 實例7 2 4 一（6 -氯-2 ，3 -二氫-D引晬-1-基）6 ，7 — 雙一（2—甲氧基一乙氧基）_睦唑啉甲磺酸塩 在溶於DMF (4毫升）之4一 （6 —氯—2 ，3 — 二氫-吲昀—1 —基）—喹唑啉—6 ，7 -二醇（2 5 0 毫克，0 ，7 9 7毫莫耳：由實例6 9潯）中，加人 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度i4用中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（/ 公後） 86 404946 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（84 ) H2〇（5 0 " L) ，K2C〇3(s)( 3 0 0 毫克， 2 . 3 9毫莫耳）及四甲基敍氫氧化物五水合物（1 5毫 克，0 . 08毫莫耳），接著加入2 —溴乙基甲基醚（ 225pL，2 . 39毫莫耳）。混合物在50°CN2Cs) 下攪拌5小時而後以實例1所述方式離析純化，產生 1 3 1毫克產物，其如實例4 4所略述，轉化成甲磺酸塩 (M.P. 185 °C (dec)； LC-MS : 4 3 0 (MH + )； 分析性 RP1 8— HPLC .RT: 4 . 68 分）。 實例7 3及7 4 〔4一（6 -氯—2，3 -二氫—口引晚一 1 一基）一 6 — 甲氧基_晻唑啉一7 —基氧基〕一乙酸乙酯 及 〔4~~ (6 - 氯一 2 ，3 - 二氫—p 引除一 基）—6- 甲氧基一喳唑啉-7 -基氧基〕乙酸鋰塩 在 4 一（ 6 -氯一 2 ，3 —二氣一 丨晚一 1—基）— 6 —甲氧基一喹唑啉—7-醇（128毫克，0 . 333 毫莫耳：由實例7 0得）於DMF ( 2毫升）中所成者中 ，加入特丁氧鉀（0 . 38 1毫升，1 . 0M於DMF) ，接著在數分鐘內加入2 -溴乙酸乙酯（4 7 // L， 0 . 4 2 0毫莫耳）。混合物在2 0 °C下攪拌1 6小時， 而後分佈於C H C j? 3及5 % N a H C 0 3水溶液中。有機 相以塩水洗，在Ν’ a S 0 a t ^上乾燥，過濾且眞空濃縮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度遏川中國國家標準（CNS ) Λ4規格；210 < 公緣） 87 -^04946 A7 B7 五、發明説明（85 ) 。殘餘物由C H C $ 3/己烷中再結晶，得3 0毫克酯淡 黃色固體 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (Μ.Ρ. 175 — 176。。； LC— MS : 4 1 3 (Μ” ； 分析性 RP18— HPLC RT: 5 . 34 分）。 由再結晶所得之濾液溶於M e Ο Η ( 6毫升）中且加 入 Η2〇(3 毫升）及 LiOH(30 毫克，0 . 666 毫莫耳）。混合物加熱至迴流1小時且在以E t 2 0洗水 相之前，體積在眞空下降至約6 5 %。水相之p Η使用 A c Ο Η調至3 . 5，且混合物驟冷至4 °C以沈澱出自由 酸產物（73毫克），其在MeOH中以1 · 00當量 L i OH處理而轉化其鋰塩且在H2〇稀釋後沈澱出。 (M.P. 240-255 °C (dec)； NEG-FAB：390 (MH)： 分析性RP18-HPLC RT: 3. 00分）。 實例7 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 2 -〔4 - (6 -氯一 2 ，3 —二氫—口引跺—1-基）-6 —甲氧基一喹唑啉—7 -基氧基〕乙醇甲磺酸塩 在 4一（ 6 —氯—2 ，3 -二氛 _D引 P朵一 1—基）_ 6 —甲氧基一喹唑啉一 7 —醇）2 7 1毫克，0 . 82 8 毫莫耳；由實例7 0得）於D M F ( 3毫升）所成者中加 入四甲基銨氫氧丨七物五水合物（7 5毫克，0 ，3 0 5毫 莫耳），Κ 2 C 0 3( s, ( 1 7 1毫克，1 · 2 4毫莫耳） 衣紙浪尺家標羋（CNS ) Λ4規格（2丨公釐） 88 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 , A7 ---4O-494C----- 五、發明説明（86 ) 及H2〇(5 0"L)，接著加入2 -溴乙醇（7 9"L ，1 . 1 1毫莫耳）。混合物在5 〇。(：下攪拌且每日進一 步加入2 —溴乙醇（1 . 0當量）。4天後，混合物分佈 在C H C ί 3及堉水中。有機相以和N a H C 0 3水溶液及 境水洗，在N azS Owo上乾燥，過濾且眞空濃縮。殘 餘物在矽膠上快速層析（4 0 %丙酮/ cHCi?3)產生 269 毫克（87%)自由碱（M.p. 205-206 °C )，其依實例2中之類似方法轉化成塩酸塩（μ . P . 1 9 0 - 2 0 4 °C ( d e c )) ’或藉實例4 4中之類似 方法轉化成甲磺酸塩（M . P . 2 3 3 — 2 3 7 °C ( dec)； LC-MS ： 3 7 2 (ΜΗ*); 分析性 RP1 8— HPLC RT: 3 . 90 分）。 實例7 6 4 一（6 —氯-2 ，3 -二氫—吲口朵一基）_6_甲 氧基—7 — ( 2 _嗎啉一 4 一乙氧基）_喹唑啉雙（甲磺 酸）墙 在4 — ( 6 —氯一 2 ’ 3~二氫—吲跺_ι_基）_ 6 —甲氧基一喹唑啉—7 —醇（2〇〇毫克，〇 . 610 毫莫耳；由實例7 0得）及三苯基膦（1 6 〇毫克， 0 · 6 1 Q毫莫耳）於乾T H F所成之經搅拌溶液中於 0 °C N 2 ( 下，在1 0分鐘內逐滴加入偶氮二羧酸二乙 酯（106" L，〇 < 671¾莫耳），接著 4 一（2 — 知紙張义度適川中國阈家標泉（CNS ) Λ4現格（210.〇7公€' ---_ -89 - ---------批衣------1Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4〇4946 ___ B7____ 五、發明説明（87 ) 羥基乙基）嗎啉（81iuL，Ο . 671毫莫耳）於乾 THF ( 0 . 8毫升）所成之溶液。使混合物加溫至2 0 °C且在以Η 2 0 ( 2 0 〃 L )驟冷及眞空濃縮前，攪拌 1 6小時。殘餘物在矽膠上快速層析首先使用4 5 %丙酮 /CH2C52 接著 1 0%MeOH/CH2Ci?2洗提出其 自由碱之產物（1 8 0毫克），其藉添加2 · 〇當量甲磺 酸至於C Η 2 C ί 2之溶液而沈澱成其雙（甲磺酸）塩。 (Μ.Ρ. 150-158 °C (dec)； LC-MS:441(MH + )； 分析性 RP18— HPLC RT: 3 . 76 分）。 實例7 7 4 — (6 - 氯一 2，3 -二氫 丨跺一 1—基）( 2 —咪唑一1 —基—乙氧基）—6 —甲氧基一喹唑啉雙（ 甲磺酸）塩 以實、例7 6所述之類似方式，此產物由4 一（ 6 —氯 _2 ，3 —二氯一 〇引0朵_1 一基）一 6 —甲氧基一暗哩琳 —7—醇及N — (2-羥乙基）咪唑（1 · 1當量）產製 ，產率5 0 % (M.P. 162-168 °C (dec)； LC-MS:422 (MH1 ： 分析性RP18-HPLC RT: 3 94分）。 寅例7 8 本紙悵尺/Lf丨中阈阐家標準（CNS ) 規格门丨心D7公楚）一 mi -I I— -II -*-- - I I. - I -I I i m m —— ---- 、-" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 404946 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印^ 五、發明説明（88 ) 1_〔4 — (6 —氯—2 ，3 —二氣—α引晚—1—基）— 6 _甲氧基一暗唑啉一 7 _基氧基〕一 3 _甲氧基一丙— 2 _醇甲磺酸塩 在 4 — (6 - 氛一 2 ，3 —二氣—丨晚一 1 一基）— 6_甲氧基一喹唑啉—7— ( 1 2 5毫克，0 . 3 8 1毫 莫耳；由實例7 0得）於DMF ( 2毫升）中所成者中， 加入四甲基銨氫氧化物五水合物（1 5毫克，0 . 0 7 6 毫莫耳），K2C〇3'(s)( 7 9毫克，0 · 5 7 2毫莫耳 )及H2〇 ( 5 0 L)，接著加入甲基縮水甘油醚（ 37^L，0 . 42毫莫耳）。混合物在50°C下攪拌且 每日加入另外之甲基縮水甘油醚（0 . 5當量）。4天後 ，混合物分佈在C H C i? 3及塩水中。有機相以飽和 N a H C〇3水溶液及塩水洗，在N a 2 S〇4 ( s )上乾燥， 過濾且眞空濃縮。殘餘物在矽膠上快速層析（2 5 — 4 0 %丙酮/ CH2Cj^2)，產生5 6 %自由碱（Μ. P. 8 9 — 9 0 °C )，其如實例4 4中所略述者，轉化成甲磺 酸塩（Μ·Ρ· 180-187 °C (dec)； LC— MS : 4 16 (ΜΗ-)： 分析性 R P 1 8 — Η P L C R T : 3 . 8 1 分）。 實例7 9 2 —〔4 — (6 —氯—2 ，3 —二氫—0引除一 1—基）— 6 _甲氧基一晻唑啉一 7 -基氧基；-丙醇甲磺酸塩 在 4 — (6 —氯—2 ，3 —二氫—丨战—1 一基）一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ·!規格（210〆M7公慶） 91 40^946 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（89 ) 6 —甲氧基—喹唑啉一 7 —醇（3 2 8毫克，1 . 0毫莫 耳；由實例7 0得）於DMF中所成者中，加入四甲基銨 氫氧化物五水合物（2 7毫克，0 . 2毫莫耳）， K2C〇3(S)( 2 7 6毫克，2 . 0毫莫耳）及H2〇（ 5 0 ^ L )，接著加入3-溴丙醇（90yL，1.0毫 莫耳）。混合物在5 0 °C下攪拌1 6小時。在萃取性離析 純化，在矽膠上層析（55%丙酮/己烷）（自由碱之Μ .Ρ . : 1 5 2 — 1 5 3 °C )，且類似實例7 8所述者之 塩形成後，獲得產物，產率8 4 %。 (M.P. 195-205 °C (dec)； L C - M S : 3 8 6 ( Μ Η -)丄 分析性RP18-HPLC RT:3. 95分）。 實例8 0 、 、 〔4 - (6 - 氯一 2，3- 二氫-口引跺—1-基）—7， 8 —二氫一〔1 ，4〕二噁新並〔2 ，3 - g〕—喹唑啉 I 一 7 _基〕甲醇 在溶於DMF (2毫升）中之4一（6 —氯_2，3 —二氫一吲跺—1 —基）—喹唑啉—6 ，7 _二醇（9 9 毫克，0 . 3 1 6毫莫耳；由實例6 9得）中，加入 H2〇(100"L) ，K2C〇3(s)(65 毫克， 0 . 4 7 3毫莫耳），及四甲基銨氫氧化.物五水合物（ 1 1毫克，0 . 0 6毫莫耳），接著加\表溴醇（2 8 "L:，0 · 3 3 1鼍莫耳）〕混台物在5 0 °C N以„ )下 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 92 A7 A7 B7 404946 五、發明説明（90 ) 攪拌1 6小時。在萃取性離析純化，及在類似於實例7 8 所述之在矽膠上之層析（2 0%丙酮/ CH2Ci2)後， 獲得產物，產率1 1 %。 (M.P. 219-222 °C (dec)； LC— MS :3 7 0 (ΜΗ” ； 分析性 RP18— HPLC RT: 3 · 98 分）。 實例8 1 4 — (6 — 氯-5—氟一 2 ，3 —二氫 引跺—1—基） 一6 ，7_雙_ (2 —甲氧基—乙氧基）喹唑咐塩酸塩 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 _溴- 5 -氟—口引P朵（1 · 1當量）及4 -氯一6 ，7 —雙-( 2_甲氧基—乙氧基）-喳唑啉（1 . 0當量）於ί-
PrOH中製得。（自由碱之Μ.Ρ. : 146-148 °C (對 H C 盖： Μ.Ρ. 215-223 °C (dec)； LC-MS:492，494 (MH + )； 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 64 分）。 實例8 2 4 - (6 -溴—5 -氟—2 ，3 —二氫—口引跺—1-基） -6 —甲氧基一7 — （ 2 —甲氧基一乙氧基）一晻唑啉塩 酸塩 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 -溴一 氏張丨中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨()/；^7公趁） -- ....... . H n - - I .....I I - -I _ m \—Ψ 、1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 93 ^04946 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 :91 ) 1 I 5 — 氟 — 口引 口朵 滿 ( 1 1 當 量 ) 及 4 — 氯 一 6 — 甲 氧 基 — 1 I 7 — ( 2 — 甲 氧 基 — 乙 氧 基 ) — 晻 唑 咐 ( 1 • 0 當 量 ) 於 r 1 1 I i — Ρ r 〇 Η 中 製 得 0 ( 自 由 碱 之 ( Μ Ρ • 1 5 0 — 請 1 1 1 5 0 • 5 °C ) ( 對 Η C 塩 • 先， 閱 1 I J匕 1 1 Μ • Ρ 2 4 3 — 2 5 1 V ( d e C ) η 面 1 I 之 1 1 L C — Μ S 4 4 8 — 4 5 0 ( Μ Η + ) >王 意 1 1 事 1 分 析 性 R Ρ 1 8 — Η Ρ L C R Τ 4 7 9 分 ) 0 項 再 \ 填 1 寫 本 裝 頁 1 實 例 8 3 1 I 1 — ( 6 ， 7 — 二 甲 氧 基 — 喹 唑 咐 — 4 — 基 ) — 2 3 — 1 1 二 氫 — 1 Η — 吲 晬 — 5 — 基 胺 塩 酸 塩 1 1 實 例 5 2 中 所 產 製 之 ( 5 — 硝 基 — 口引 口朵 滿 — 1 — 基 ) 訂 1 — 6 9 .7 — 二 甲 氧 基 — 喹 唑 啉 ( 4 1 2 毫 克 5 1 1 7 毫 1 I 莫 耳 ) 9 在 5 0 P S i Η 2 C S ) 下 5 於 Μ e 〇 Η ( 1 0 毫 1 I 莫 耳 ) / Η 〇 A C ( 2 0 毫 升 ) 中 ， 在 1 0 % Ρ d — ( 1 I \ 2 0 0 毫 克 ) 存 在 下 ， 以 1 1 • 7 Μ Η C ( 2 毫 升 ) 1 氣 化 2 4 小 時 〇 在 類 以 於 實 例 3 0 中 所 述 之 離 析 純 化 及 在 1 1 矽 膠 上 之 層 析 ( 5 % Μ e 〇 Η / C Η 2 C 2 ) 後 5 得 產 物 f 1 1 ( 9 1 % 5 3 7 2 毫 克 ) J 其 以 類 似 於 實 例 2 中 所 述 方 式 1 1 9 轉 化 成 Η C 塩 1 I ( Μ • P • 2 7 7 — 2 8 0 °C ( d e C ) 1 L C — Μ S ： 3 2 3 ( Μ Η ♦) * 1 分 析 性 R Ρ 1 8 Η Ρ L C R T • 2 • 7 4 分 ) 0 1 1 1 1 本纸張尺度適叫中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨UX297公缝） 94 *^494β ΑΊ ____________Β7 五、發明説明（92 ) ~~'~~~ ~ 實例8 4 1— (6，7 —二甲氧基_喹唑啉一 4_基）_2 ，3 — 二氫一 1 Η —吲跺—2 —羧酸鋰垴 於1— (6 ，7 -二甲氧基—晻唑啉一 4 —基）—2 ，3 —二氫一1Η —吲ρ朵—2 —羧酸鋰甲酯（5 0 〇毫克 ，1 · 3 7毫莫耳；由實例2 4得）於MeOH ( 8毫升 )/ H2〇 ( 4毫升）中所成者中，加入L i 0H ( 5 6 毫克，1 . 37毫莫耳）。溶液迅速地加熱至迴流（約5 分鐘）且冷卻至2 0 °C且眞空濺縮，得酸之鋰塩 (FAB-MS : 3 5 2 (MH” ’ 358 (M-H + Li)*;分 析性 RP18— HPLC rT: 2 53 分）。 實例8 5 N —〔 1- ( 6 ，7 -二甲氧基一喹唑啉—基）~2 ，3 -二氣—1 η —口引晚—6 一基〕乙醯胺 於1 一（ 6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉—4 —基）~~2 ，3 —二氫-1 η — d引晚一 6 -基胺（9 9毫克， 0 · 3 0 7毫莫耳；由實例3 0得）及耻卩疋（3 2 "乙， 〇 . 6 2 0毫莫耳）於CHCfU 5毫升）中所成者中 ，加入乙醯氯（33；«L，0 . 4 5 5¾莫耳）。混合物 迴流2小時，以c H C p ,( 1 5 €升）稀釋，且有機溶 液以飽和N a H C 〇 3水溶液洗，在N a 2 S 0 4 ( s )上乾燥 ，過濾且眞空濃縮。在矽膠上快速層析（5 % M e 0 本紙張尺度適用悄liii^T^TXT现格t)5 - ' - m —^n C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 A7 B7 ^04946 五、發明説明（93 ) C H C 3 )，得7 7毫克產物， (M.P. 223-229 °C (dec)； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) GC-MS ： 3 6 4 (ΜΗ*) 分析性 RP18— HPLC RT: 3 . 42 分）。 實例8 6 N -〔 1- ( 6 ，7 —二甲氧基一喹唑咐-4-基）-2 ，3 —二氮一 1H — °引卩朵一 6 —基〕—2，2，2 —二氣 —乙醯胺 於1— (6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉-4-基）—2 ，3 —二氣— 丨卩朵—6 —基胺（1 1 9毫克， 0 . 3 6 9毫莫耳；由實例3 0得）及B比啶（4 2 L， 0 . 7 9毫莫耳）於CH2Cj2( 5毫升）中所成者中， 加入三氟乙酸酐（1 1 2 L，0 . 7 9毫莫耳）。混合 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物在2 0 °C下攪拌6小時，以Η 2 0 ( 5毫升）驟冷，攪 拌3 0分鐘且以CHCj?3( 1 5毫升）洗。有機相被分 離且以飽和N a HC 〇3水溶液洗，在Ma2S 〇4(s)上乾 燥，過濾且眞空濃縮。在矽膠上快速層析（3 % M e〇Η / C H C ^ a )，得10 9毫克產物。 (M.P. 240 °C (dec)； GC-MS ： 418 (Μ — ) 分析性RP18—HPLC RT: 4 . 20分）。 實例8 7 .本紙張尺度’:4用t國國家標华 ( CNS ) Λ4規格（210'Χ 297公釐） . ^04946 A7 B7 五、發明説明（94 ) N —〔 1— ( 6 ，7 -二甲氧基-喹唑咐-4-基）-2 ，3 —二氫—1H —吲P朵—5 —基〕乙醯胺 乙酸酐（88vL，0 . 93毫莫耳）加至1一（6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉一4 —基）一2 ，3—二氫-1 Η -吲跺一5 —基胺（1 0 2毫克，0 . 3 1 6毫莫耳； 自由碱由實例8 3得）及4 — ( Ν，Ν _二甲胺基）吡啶 (5 1 . 2毫克，0 . 4 2毫莫耳）於CH2Ci22中所成 者中。混合物在2 0 °C下攪拌7 . 5小時，以Η 2 0 ( 5 毫升）驟冷，攪拌3 Q分鐘，且以CHCj?3( 1 5毫升 )稀釋。有機相被分離且以飽和N a H C 0 3水溶液洗， 在N a 2 S〇4 ( s >上乾燥，過濾且眞空濃縮。在矽膠上快 速層析（3 . 5%MeOH/CHC又3)，得53毫克 產物。 (M.P.>250 °C(dec)； LC-MS : 3 6 5 (MH 一） 分析性 RP18— HPLC RT: 2 . 79 分）。 實例8 8 N -〔 1— ( 6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉-4-基）—2 ，3 —二氫-1H —吲晬一5 —基〕甲醯胺 在5 °C攪拌下，甲酸（4 2 " L )加入乙酸酐（8 8 e L )中且在加入1 — ( 6 ，7 —二甲氧基一喳唑啉一 4 —基）_2 ，3- 二氫一 1Η — 口引晬一 5 —基胺（1 0 2 毫克，0 . 3 1 6毫莫耳，自由碱由實例8 3得）前，使 本纸張尺度吨叫中阁阁家標隼（CNS ) Λ4規格（；!丨Ox 公廣） --- m - m m l n n in m I — _ 丁 ，-° Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 97 五 '發明説明（95 ) 混合物在2 0 °C下被攪拌1小時。混合物在2 0 °C下攪祥 1 . 5小時，以Η 2 ◦( 5毫升）驟冷，攪拌3 0分鐘且 以C H C j 3 ( 1 5毫升）稀釋。有機相被分離且以飽和 N a H C 0 3水溶液洗，在N a 2 S〇4 ( s )上乾燥，過濾且 眞空濃縮。在矽膠上快速層析（4%MeOH/ C Η 2 C 2 )，得6 6毫克產锪 (M.P. 239-244 °C (dec)： LC-MS ： 3 5 1 (MH~) 分析性RP18-HPLC RT: 2 .92分）。 實例8 9 8_溴—1— (6 ，7 —二甲氧基-喹唑啉一4-基）一 2 ，3 ，4 ，5—四氫一 1H —苯並〔b〕氮雜革 使用類似於實例4 7中所述之步驟，此產物由8 -漠 —2 ，3 ，4 ’ 5 —四氫—1H —苯並〔b〕氮雜革（ 1 · 1當量）及4 —氯-6 ，7 —二甲氧基—喹唑啉（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 甲 I N 於 \—/ 量 當 經濟部中央標準局員工消費合作社印 Μ 2 1 9 ο 2 得 製 中 嗣 院.’ 咯。C ott7 % 8 5 率 產 分 7 4 \---S + 5 Η : Μ Τ ( R 6 1 C 4 L ， Ρ 4 Η 1 I 4 8 • · IX 5 ρ M R _ 性 C 析 L 分 例 實 7 3 基祈 - 氮 4 偶 I 1, 咐 b 哩 ί.. Ilf•並 i 苯 基 -氧氫甲 十、 张尺度4问中S國家標準（CN'S ) Λ4况恪（：：丨(）< ：N7公廢Ί — '98 附件:3⑻第84100928號專利申請案中文說明書修正頁 404946 B7民國86年9月呈 五、發明説明（叩 使用類似於實例47中所述之步驟，此產物由i,2 ，3，4 ’ 5，6- 六氫一苯並〔b〕偁氮新（azocine) (1 . 1當量）及4 一氣一 6，7 —二甲氧基—晻唑啉（ 1.0當置），於N-甲基一吡咯烷酮中製得· (M.P . 204-207 eC； GC-MS : 349 (MH+) 分析性RP18 - HPLC RT:5.25 分）· 實例9 1 ' 4 一（6 -氣一 2，3-二氫一吲跺一 1—基）-6 —甲 氧基-晻唑啉 使用類似於實例1中所述之步K，此產物由6 —氣一 吲跺滿及4 —氯一、6 _甲氧基一喹唑啉，產率77% ( M . P . 2 4 3 eC ; LC-MS : 312 (MH+) 實例9 2 (3，4-二氫一 2H -晻唑啉一 1 一基）-7 -甲 氧基一 6 —甲硫基_喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步® ’此產物由 3，4一四氫喹唑啉及4 一氣一 7 —甲氧基一6 -甲硫烷 基-喹唑啉製得，產率3 5 %。 (M.P.193_196eC; LC-MS ： 338 (MH+) ) · 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） Μ {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 :資質内容 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 4 2 -99 - 4〇4946 at B7 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 五、發明説明（7 厂 ——禎充·(; 實例9 3 ----- 4 一（6 —氣一 2，3-二氫一吲跺一 1 一基）一 6 -甲 氧基-喹唑啉 使用類似於實例2 4中所述之步驟，此產物由6 —氯 一蚓跺滿和4 一氯一 6 —基一喹唑啉，產率1 5% · (M.P. 138-41 °C； LC-MS : 296 (MH+) ) · 實例9 4 4 — (6 — 氣一 2，3 — 二氫一 丨除一 1 一基）一7 —甲 氧基一 6 -甲硫基一喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 —氯一 A 吲跺滿及4 一氣一 7 —甲氧基一 6 —甲硫烷基一晻唑啉， 產率1 8 %。 (M . P . 2 1 0 °C ： LC-MS ： 358 (MH+) ) · 實例9 5 4— (6—氯—2，3 —二氫一 除—1 一基）—6，7 一二甲基一喹唑啉 使用類似於實例2 4中所述之步騾，此產物由6 -氣 一吲跺滿及4 一氯—6，7 -二甲基一喹唑啉製得，產率 16%· (诗先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
Je 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -100 - 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印裝 40^46 __五、發明説明（叩 (M . P . 1 9 9 $ 正墻” LC-MS : 310 (MH+) ) 4稀充 | 實例9 6 7 —氯-4— (6-氨一 2，3 —二氫—吲跺一 1_基） 一 6 —（2 -甲氧基一乙硫基）一喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步騎，此產物由6 —氯-口31跺滿及4，7 —二氯一 6 - (2 —甲氧基一乙硫烷基） 喹唑啉製得，產率3 8% · (Μ. P. 104-106 eC； LC-MS : 406 (MH+) ) · {讀先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例9 7 使用類似於實例2 4中所述之步琢，此產物由6 —氣 一蚓跺滿及4，7 —二氯-喹唑啉製得，產率5 0%· (Μ . P · 1 8 9 〇C ; LC-MS : 316 (MH+) ) · 實例9 8 8-氯一 4- (6 -氣-2 · 3 -二氫一吲跺一 1—基） -睦唑啉 使用類似於實例2 4中所述之步驟，此產物由6 -氣 一吲跺滿及4，8 -二氮—晻唑啉製得，產率4 7%· (M . P . 1 9 〇 °c ; 本紙張尺度適用中8國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -101 - 404946_b7 五、發明説明（99) LC— MS:316(MH + ))。 實例9 9 (6 —氯一4一（6 -氯一 2 ，3 —二氫 _D引跺—1—基 )—7_甲氧基_喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 _氯-口3丨跺滿及4 ，6 —二氯-7 -甲氧基一喹唑啉製得，產率 17%。 · (M . P . 2 2 6 °C ； LC— MS :34 6 (ΜΗ”）。 實例1 0 0 (7-氯一4一（6_氯_2，3-二氣—£3引卩朵—1—基 )—6 —甲硫烷基一 0|唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 -氯-口弓丨滿及4 ，7 —二氯一 7 — _甲氧基一喹唑啉製得，產 率 1 5 %。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Μ . Ρ . 1 6 7 - 1 6 8 °C ； LC-MS:362 (MH_))。 實例1 0 1 〈4 — (6 —氯一 2 ，3 —二氫一 °引晚一 1—基）— 甲基—晻唑啉 使用類似於實例2 4中所述之步驟，此產物由6 —氯 表紙悵尺度適用中阈國家標隼（CNS ) Λ4規格（21U,< 297公釐） -102 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 404^46_- 五、發明説明（100) —吲P呆滿及4 —氯—7 _甲基—喹唑啉製得，產率1 4 % (M . P . 2 6 5 °C ； L C — M S : 2 9 6 ( Μ Η ”）。 實例1 0 2 (4 — (5 —溴—3，4 —二氫—2H —喹咐—1—基） —6 ，7 —二甲氧基-喹唑啉 使用類似於實例中所述之步驟，此產物由5 -溴一 1 ，2 ，3 ，4-四氫喹咐及4 —氯一6 ，7 —二甲氧基 一喹唑啉，產率4 %。 (膜：LC— MS:399 (MH”）。 實例1 0 3 (4 — (7-溴一 3 ，4 一二氫—2H —喹啉-1—基） _6 ， 7—二甲氧基一喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由7 -溴-1 ，2 ，3 ，4-四氫喹啉及4 —氯-6 ，7 —二甲氧基 一喹唑啉，產率1 1 %。 (膜；LC—MS:399 (MH*))。 實例1 0 4 〔（4 — (3 ，4 一 二氫一 2H -喹啉-1—基）—6 — 甲氧基-喹唑啉一 7 _基氧基〕乙酸乙酯 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由1 ，2 ， 本纸張尺度通用肀國國家標準（CNS ) Λ4規格（21()χ 297公釐）〜丨丨),）_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-
、1T A7 ^ -·~~- 五、發明说明（101) 3 ，4 一四氣暗咐及（4 —氯—6 —甲氧基一瞎哩琳一 7 一基氧基）一乙酸乙酯製得，產率2 %。 (膜；LC-MS:393 (MH”）。 實例1 0 5 〔（4 — (3，4 —二氫—2H —喹唑一1-基）—7-乙氧羰甲氧基-喹唑啉- 6 -基氧基〕一乙酸乙酯 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由1 ，2， 3 ，4 —四氫喹啉及（4 一氯—7 —乙氧羰甲氧基—喹唑 啉一 6 —基氧基）—乙酸乙酯製得，產率1 9%。 (膜；LC— MS:465 (MH~))。 實例1 0 6 (4一（6 —氯—2 ，3 -二氫—D3 丨跺一1—基）—7_ 硝基-喹唑啉墙酸塩 4 —氯—7 —硝基暗哇琳（1 1 . 2 2克’ 5 3 · 5 毫莫耳）混漿入3 5毫升異丙醇中，以6 -氯蚓跺滿（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請f閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 _ 2 5克，5 3 . 7毫莫耳）處理，迴流3小時，而後 緩慢冷卻至室溫。產物.被過濾且空氣乾燥過夜，得亮黃色 粉末；1 3 . 1 8 克（6 8 °0 ): M.P. 230 °C (dec)： LC-MS ： 3 2 7 (ΜΗ*)， 3 2 9 ( (Μ+2 ) Η')； 理論：C ι ϋ Η ι ι C ί Ν 4 Ο - · Η C 3?： 表紙張尺度適用十國國家標準（CNS ) Λ4坭格(.210Χ297公廣） !04 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（：：丨OX 297公釐） J〇4946_^___ 五、發明説明（102) C，52.91:H，3.3;N，15.43: C 又，1 9 . 5 2 ° 實測：C，52.77:H，3.61:N，14.78 :C 芡，1 9 . 6 2 ° 實例1 0 7 (4— (6 —氯_2 ’ 3 -二氫—D引跺一1—基）-晻哩 啉—7 —基—胺塩酸塩 4 — (6 —氯—2，3 —二氣_0引晚咐—1—基）— 7 —硝基—喹唑啉塩酸塩（2 . 1 6克，5 . 9 0毫莫耳 )混漿入2 5 0毫升之含0 . 2 1克1 0%Pd/C之乙 醇中且以甲酸銨（1 _ 6 8克，2 6 . 6毫莫耳）處理。 16小時後，混合物由寅式塩濾過且眞空蒸發至成一殘餘 物。此溶於氯仿中，過濾且以碳酸氫鈉塩水洗，而後以硫 酸鎂乾燥，過濾且眞空蒸發，得粗製產物，其由5 0%含 水乙醇中再結晶。固體溶在含無水氯化氫之甲醇中且倒入 乙醚中以在過濾及眞空乾燥後，得標題化合物： 〇 . 6 8 7 克（3 5 % ) ，M . P . 2 8 2 - 2 8 3。。。 實例1 0 8 Ν —〔4 — (6 - 氯一 2 ，3.-二氬—〇引晚-1—基）— 喹唑啉一7 -基〕甲磺醯胺 4 — ( 6 —氯—2，3-二氫—吲跺-1 一基）—暗 .唑啉—7 —基胺塩酸塩（0 . 1 5 5克，0 . 4 6 5毫莫 105 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---裝·
、tT 4〇494β Α7 B7____^_ 五、發明説明（103) 耳）在〇°C下5毫升氯仿中與甲磺醯氯（〇 · 〇 5 3 1 ， 0 . 0465毫莫耳）及三乙胺（〇 · 290克， 2 . 8 7毫莫耳）反應1小時且在室溫下反應1 6小時。 反應混合物倒入5 0毫升水中且以3 X 5 0毫升乙酸乙酯 萃取。經收集之有機層以5 0毫升塩水洗，以Mg S〇4 乾燥，過濾且眞空蒸發至成一黃色殘餘物，〇 . 1 2 1克 。此藉使用一裝設有2毫米矽膠板且以5 %甲醇/氯仿洗 提之ChromatQtron之層析而純化。純的產物藉眞空蒸發合 適之部分而離析；0 . 015克（8 .7%)， M.P.240 — 245 °C(dec) ° 實例1 0 9 N -〔4 - (6_ 氯一 2，3 —二氫一蚓跺-1-基）— 喹唑啉一 7 —基〕雙甲磺醯胺 4 一（6 —氛—2 ’ 3_ — Μ — α 引晚—1—基）_睦 哩咐—6 —基一胺ί§酸塩（〇 1 4 9 5克，0 . 4 4 9 毫莫耳）混漿入5毫升二氯甲烷中。加入三乙胺（1 . 2 毫升，8 . 6毫莫耳）且反應冷卻至0Ό。加入甲磺醯氯 (〇 . 1 0 5毫升，1 · 3 6毫莫耳）且反應加溫至室溫 。3 〇分鐘後，混合物倒入2 0毫升水中，以二氯甲烷（ 3 X 2 0毫升）萃取，以飽和碳酸氤鈉水溶液及谅水洗， 在M g S 0 4上乾燥，過濾且眞空移除溶劑，得黃色沬狀 物，0 . 1 7 7 克（8 7 ?。）； LC-MS : 4 5 3 (MH*)， （GNS ) ,ϋ ( 210X 297公f ) --------I裝--：-----訂 (請t聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1〇6 - A7 A7 B7 ~^^4946 五、發明説%月（104) 4 5 5 ( ( Μ + 2 ) Η * )。 實例1 1 0 Ν —〔4 — ( 6 - 氯—2，3 —二氣—别卩朵一 I-基）_ 喹唑啉—7 -基〕一羥基胺 4 — ( 6 —氯 _2，3 -二氫—吲跺—1—基）一 7 —硝基—喹唑啉塩酸塩（2 . 9 0克，7 . 9 8毫莫耳） 溶入7 0 0毫升甲醇中且在3大氣壓下以1 0%Pd/C (0 · 5 0克）氫化1 0分鐘）反應混合物經由寅式塩而 過濾且以1. 5升乙醚稀釋。產物被過濾且眞空乾燥，得 亮黃色固體，2 . 2 3克8 0 % )： M.P. 262-263 °C (dec)； G C - M S ： 3 1 3 (Μ*) >315 ( Μ ^ + 2 )； 理論：Ci6H13C^N4〇HCj?: C，55. 03;Η，4·04:Ν，16.04 » 實測：C，5 5 · 1 8 ; Η，4 . 2 8 ; N，1 6 . 1 3 Ο 實例1 1 1 (4_ (6_ 氯—2 ，3 —二 Μ — 丨卩$—1—基）—暗嗤 啉—7 _基〕—甲胺塩酸塩 4 — (6 —氯 _2 ，3_ 二 M — D 引晚—1—基）_ 喳 唑啉—7 _基胺塩酸塩（0 · 1 0 4克，0 . 3 1 3毫莫 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公釐） n m - :! m n In ( HI ----- - n 11 m 丁 0¾ 、va (請4·閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 107 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4〇494β _^____ 五、發明説明（105) 耳）溶於3毫升乙睛中且以0 . 1 4 1毫升3 7%甲醒水 溶液（1 · 7 4毫莫耳）處理。氰基氫硼化鈉（ 0 · 0 3 6克，〇 · 571毫莫耳）緩慢地加入，而後加 入0 . 0 5毫升乙酸且反應在室溫下攪拌2小時。在3 0 分鐘後，加入另外之甲醛（1 . 7 4毫莫耳）及氰基氫硼 化鈉（0 · 5 7 1毫莫耳），在3 0分及1小時時，加入 另外之乙酸（0 . 〇 5毫升）。2小時後，反應混合物倒 入5 0毫升乙醚中且以1N氫氧化鈉（3X5 0毫升）洗 ，在Mg S 〇4上乾燥，過濾且眞空移除溶劑，得 0. 913黃色固體，此固體含單甲基化及二甲基化材料 之氣基氫硼胺衍生物。 自動旋轉薄層層析（Chromatotron，使用2毫米矽膠 板且氯仿洗提，而後以1 0 %甲醇/氯仿洗提），得 0 . 0 1 5 6克單甲基化材料之氰基氫硼胺衍生物，其溶 於1毫升乙醇中且以0 . 8毫升IN HCP/甲醇處理 且迴流過夜。所得混合物倒入1 0 0毫升1 N氫氧化鈉中 ，以氯仿（4X5 0毫升）萃取，在MgS〇4上乾燥’ 過濾且眞空移除溶劑。所得黃色殘餘物溶在少量甲醇中’ WIN HCj? /甲醇處理，藉以乙醚之稀釋而沈澱，過 濾且眞空乾燥，得亮黃色固體，0 . 〇 1 〇克（9%): M.P. 270-274 (dec)； LC-MS : 3 11 (MH” ， 313((Μ+2)Η~)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4現格（2ΙΟΧ29?公f ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 108 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 五、發明説明（106) 實例1 1 2 4_ (6 —氯-2，3 -二氫—吲P$— 1—基）—晻唑啉 —7 —基〕_二甲胺塩酸塩 在實例1 1 1中藉Chromatotron層析而離析之二甲 基化材料之氰基氫硼胺衍生物以相同方式，以乙醇的 HCj處理，得亮黃色固體，0 · 0145克（13%) ：M.P. 281-282 °C (dec)； LC-MS ： 3 2 5 >(MH*)， 327((M+2)H”。 實例1 1 3 4 一（g —氯—2，3 —二氣—°引晚_1—基）_6 —硝 基-喹唑啉 4 —氯-6 —硝基喹唑咐（1 6 . 7 2克，7 9 · 8 毫莫耳）混漿入2 5 0毫升異丙醇中，以6 -氯吲跺滿（ 1 2 . 25克，79 . 8毫莫耳）處理，迴流3小時，而 後緩慢冷卻至室溫。產物被過濾且空氣乾燥過夜，得 1 2 . 3 0克亮黃色粉末。此在1 〇 Q毫升氯仿（含1 5 毫升三乙胺）中迴流加熱1小時。冷的懸液被過濾，得純 的標題化合物：5 . 1 7克（2 0 % ); M.P. 260-261 (dec) 〇 實例1 1 4 N —〔4 — (6 — 氯 _2 ，3 —二氬—口引卩朵一 1 一基）_ (請λ'閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 本紙張尺度適用t國囤家標隼（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐 -109 4〇4946 Αΰ] 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、 發明説明 :107) 1 I 喹 唑 啉 — 6 — 基 ) — 甲 醯 胺 1 | 4 — ( 6 — 氯 一 2 3 — 二 氫 — 口引 — 1 *— 基 ) — 7 - 1 I — 硝 基 一 喹 唑 啉 ( 5 1 7 克 1 5 8 毫 莫 耳 ) 溶 於 /·—V 請- 1 1 毫 中 1 6 0 升 9 6 % 甲 酸 0 緩 慢 地 加 入 連 二 亞 硫 酸 ( 閱 1 9Ά 背 1 1 3 • 7 8 克 Ϊ 7 9 2 毫 莫 耳 ) 使 用 冰 浴 以 控 制反 應 ιέ 之 1 注 I 溫 度 0 3 0 分 鐘 後 約 一 半 之 甲 酸 被 眞 空 移 除 9 且 殘 餘 之 意 事 1 項 反 應 混 合 物 倒 入 水 及 氯 仿 中 且 以 6 N N a 〇 Η 碱 化 至 再 填 ί P Η 1 3 9 以 氣 仿 '( 3 X 1 0 0 毫 升 ) 萃 取 以 is 水 ( 寫 本 裝 頁 1 1 0 0 毫 升 ) 洗 在 Μ g S 0 4上乾燥， 過滤且眞空移除 1 | 溶 劑 9 得 亮 黃 色 沬 狀 物 2 7 1 克 ( 5 3 % ) ·· 1 I L C 一 Μ S ： 3 2 5 ( Μ Η *) 3 1 1 訂 3 2 7 ( ( Μ + 2 ) Η * ) < 1 1 實 例 1 1 5 1 1 1 4 — ( 6 — 氯 — 2 ) 3 — 二 氫 — D引 — 1 — 基 ) — 喹 唑 啉 1 λ 一 6 — 基 胺塩 酸 塩 1 I Ν — [ 4 — ( 6 — 氯 — 2 ， 3 — 二 氣 — 口引 口朵 — 1 — 基 1 1 I ) — 喹 唑 啉 — 6 — 基 ) — 甲 醯 胺 ( 1 * 0 0 5 5 克 > I 1 3 1 0 毫 莫 耳 ) 混 漿 入 2 0 毫 升 甲 醇 中 以 2 0 毫 升 1 1 1 N Η C / 甲 醇 處 理 且 在 室 溫 下 攪 拌 1 小 時 0 以 乙 醚 1 I 稀 釋 至 1 2 5 毫 升 9 得 黃 色 固 體 5 0 • 8 4 3 0 克 ( 8 2 1 1 % 另 外 由 隨 後 之 母 液 的 冷 卻 得 0 0 8 9 克 ) 1 1 Μ Ρ 2 8 9 — 2 9 0 °C ( d e C ) « • 1 I L C — Μ S 2 9 7 ( Μ Η —) > 1 1 —^〇494fi_B7 __ 五、發明説明（108) 2 9 9 ( Μ + 2 ) Η * )。 實例1 1 6 4 — (6 —氯—2，3 —二氫—吲跺—1—基）一喹唑啉 —6 —_基〕一甲胺y 在N—〔4一（6 —氯—2，3 -二氫—吲跺—I — 基）一喹唑啉一6-基〕—甲醯胺（1 . 5 0 1 0克，
1 . 5 4毫莫耳）於6毫升四氫呋喃所成者中，在1 〇分 鐘內逐滴加入氫化鋰鋁（0 . 1726克，4 . 55毫莫 耳）之於5毫升四氫呋喃中所成之漿液。反應在室溫下攪 拌1 5分鐘，而後藉順序地加入〇 . 2毫升水，0 . 2毫 升1 N氫化鈉水溶液及〇 . 6毫升水而驟冷’而後被過濾 且濾餅以水和乙酸乙酯充份地洗。濾液以乙酸乙酯（3 X 5 0毫升）萃取，以塩水（1 〇 0毫升）洗’在 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Mg S 〇4上乾燥，過濾且眞空移除溶劑。殘餘物混漿入 1 〇毫升甲醇中，以1 0毫升1 N HCj/甲醇處理， 且以2 0 0毫升乙醚而沈澱。沈澱物收集且眞空乾燥，得 亮黃色固體，0 . 312克（64%): M.P. 259-261 °C (dec)； LC-MS ： 3 11 (MH_)， 313((M+2)H” ： 理論：C ! 7 H ! 5 C ί N 4 H C 又· 1 . 5 H 2 0 : r , r , =5：H>5.12；N*14.97 衣紙張X·制种訓家料（cns ) Λ4現格〖2H>〆297公着）-⑴- 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7404946_^__五、發明説明（109) 實測-C’ 54.27 :H，5. 〇〇;N, 14.99ΪΪ^·1«Υβ實例 1 1 7 ~J N —〔4- (6 —氯一 2，3 —二氤一d引睹-i-基）一 睡嗤啉一 6 —基〕一 N —甲基甲睡胺 先前實例1 1 6之化合物（〇 . 22克，0 . 634 毫莫耳）在5 0%之乙酸甲酸酐之乙酸溶液中反應1小時 且與1 0奄升乙醚沈澱*所得固體被過濾且真空乾燥，得 黄色固髖；〇 · 14克（67%) M.P. 178-179 eC· 實例1 1 8N —〔4一（6 -氣-2，3 -二氫-¾ 丨除—1-基）一 喹唑啉一 6 -基〕一胍塩酸塩 4— (6 -氯一 2，3 —二氫一吲跺一 1 一基）-喹 唑啉一 6 —基胺塩酸塩（0 . 0994克，0 . 298毫 莫耳）混漿入3毫升1，2 —二氣乙烷中且以三乙胺（ 0 . 0415毫升，0 · 298毫莫耳）處理•加入乙酸 (0 . 250奄升，4 . 30毫莫耳）及3，5 -二甲基 吡唑-1 一羧醢胺（0 · 0. 880克，〇 . 632毫莫耳 )且混合物迴流1 8小時*冷卻至室溫後，收集沈澱物以 得棕色固體，0.0387克（35%); M.P. 259-261 eC： <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 焕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -112 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —4〇4946__B7_ 五、發明説明（110) E I - M S ：(高解析）理論 338 . 1 047 ; 實測 3 3 8 . 1 0 4 2。 實例1 1 9 N —〔4 - (6 -氯—2 ，3 -二氫—π引晬—；l —基）- 喹唑啉一6-基〕一 ，N-_二甲基一丙烷-1 ，3 _二胺 4 — (6 - 氯一 2，3 —二氫一 呆-1—基）—喹 唑咐一6-基胺塩酸塩（〇 . 525克，1 · 58毫莫耳 )與2毫升新近蒸餾之3-二甲胺基丙基氯化物結合且加 熱至1 2 0 °C 1小時。倒出黃色固體且殘餘之紅色玻璃狀 物溶在水中，以碳酸鉀碱化至Ρ Η 1 1 ，依氯仿（2 X 5 0毫升）萃取，以塩水洗，在MgSO 4上乾燥，過濾 且汽提，得0 ，2 7 2克黃色沬狀物，其含有起始材料及 單一和二一烷基化產物。此沬狀物使用氯仿，經由矽膠而 過濾，而後產物與4 0%ν/ν 甲醇/氯仿通過矽膠而 清洗，以IN HCP/甲醇處理，以乙醚稀釋，過濾且 眞空乾燥，得亮黃色固體，0 . 0995克（15%) ：M . P . 2 3 0 °C ( d e c ): LC-MS ： 3 8 2 (ΜΗ*) ’ 384,( (M+2) H—)。 實例1 2 0 4 — (6 - 氯—2 ，3 -二氫 一〇引跺一 基）—6 一嗎 'M氏悵尺度通用'丨，國國家標準（CNS)A4規格（2i〇x2M公釐广）— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝·
,1T ^Q494e A7 £7__ 五、發明説明（111) 啉—4 一基—喹唑啉 4 _氯一 6 _嗎咐基—喹唑啉（3 8 2毫克， 1 . 5 3毫莫耳）及6 —氯蚓跺滿（2 5 8毫升， 1 . 63毫莫耳）在8耄升1 ，2 —二氯乙烷及吡啶（2 6 4毫升，3 . 3 6毫莫耳）中迴流1 6小時。反應混合 物被眞空蒸發且分佈在1 〇 〇毫升乙酸乙酯及5 0毫升5 〇%碳酸氫鈉中。有機層以另外之5 0毫升碳酸氫塩及5 0毫升塩水洗，以Μ έ S 〇4乾燥，過濾且眞空蒸餾至成 一殘餘物。此物在矽膠上快速、層析（以2 0 %丙酮/二氯 甲烷洗提）而純化。由管柱離析出之純的固體藉溶於含有 1 . 1當量無水氯化氫之甲醇中且與乙醚之沈澱作用而轉 化其塩酸塩；3 9 6毫克（6 5 % )； Μ. Ρ . 2 7 7- 2 7 9。。° 實例1 2 1 4 - ( 6 - 氯-2 ，3 -二氫-吲跺一 1 一基）一6 -( 4 —甲基—哌嗪—1 ~基）一喹唑啉 4 —氯一 6 -（ 4 —甲基哌嗪一 1 —基）_喹唑啉塩 酸塩（5 3 7毫克，1 . 8 Q毫莫耳）及6 -氯蚓跺滿（ 1 6 9毫克，1 . 1 〇毫莫耳）在1 〇毫升，1 ，2 —二 氯乙烷及吡啶（3 5 〇毫克，4 . 4 0毫莫耳）中迴流 4 8小時。產物使用類似於實例1 2 0之方法，以塩酸塩 形式離析出，2 6 7毫克（5 8 αό .); Μ.Ρ. 289-29 〇°C 3 本紙悵尺度適用中阈國家漂準i CNS ) ( 29?公f ) ----------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印焚 114 Α7 Β7 ^^494β 五、發明説明（112) 實例1 2 2 4 — (6 —氟（—7 —甲基—2 ，3 —二氣 _口引0$—- 1—基 )_ 6 ，7 _二甲氧基—喹唑啉塩酸塩 使用類似於實例4 7之步驟（以類以於實例2之方式 轉化成HCi?塩），此產物中由6_氟一 7 —甲基一蚓晚 (1 . 1當量），及4-氯_6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉 (1 . 0當量）於N —甲基—吡咯烷酮中製得，產率5 8 %。(M.P. 220-225 °C； LC-MS : 3 4 0 ( Μ Η ~ ) 分析性RP18-HPLC RT:4 . 63分）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 實例1 2 3 1— ( 6 ，7 —二甲氧基-喳唑啉—4 一基）一2 ，3 ， 6 ，7 > 8 ^ 9_六氨_1Η —苯並〔g〕D?丨晚培酸塩 使用類似於實例4 7中所述步驟（以類似於實例2之 方式轉化成HC又塩），此產物由2 ，3 ，6 ，7 ，8 ， 9一六氫一111 —苯並〔§〕°引口$(1.1當量）及4 — 氯一6 ，7-二甲氧基-喹唑咐（1 . 0當量），於N- 甲基吡咯烷酮中製得，產率5 M . P . 8 2 1 5 °C ； °〇 LC-MS ： 3 6 2 (ΜΗ —) 分析性 RP18— HPLC RT: 5 . 26 分）。 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ),八4坭格门丨0 / 2^公;f '1 115 ^04946 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 〔113) 1 1 實 例 1 2 4 1 1 6 9 7 — — 甲 氧 基 — 4 — ( 6 — 二 甲 基 甲 矽 烷 基 乙 炔 基 — % 1 I 2 9 3 — 二 氫 — 吲 跺 — 1 — 基 ) — 喹 唑 啉 r-V 請- 1 1 1 先 1 使 用 類 似 於 實 例 4 7 中 所 述 之 步 驟 9 此 產 物 由 6 一 二 閲 讀 1 甲 基 甲 矽 焼 基 乙 炔 基 一 口引 口朵 滿 ( 1 1 當 量 ) 及 4 — 氯 _ 背 1 I 1 I 6 7 — 二 甲 氧 基 — 喹 D坐 啉 ( 1 0 當 量 ) 9 於 N — 甲 基 注 意 I I 事 1 — 吡 咯 院 酮 中 製 得 產 率 9 3 % 0 項 再 填 1 裝 L C — Μ S 4 0 4 ( Μ Η + ) 寫 本 頁 1 分 析 性 R P 1 8 Η Ρ L C R Τ 6 4 9 分 ) 0 — 1 1 I 實 例 1 2 5 1 1 訂 1 4 — ( 6 — 乙 炔 基 — 2 3 — 二 Μ — 口引 口朵 — 1 — 基 ) — 6 ， 7 — 二 甲 氧 基 — 喹 唑 啉 1 1 使 6 7 — 二 甲 氧 基 — 4 — ( 6 — 二 甲 基 甲 矽 院 基 乙 1 I 炔 基 — 2 5 3 — — Μ — 口引 晬 — 1 — 基 ) — 喹 唑 啉 ( 1 當 量 1 ； 5 0 毫 克 ； 0 • 1 2 4 毫 耳 ) 於 Μ e 〇 Η ( 2 毫 升 ) 1 / Τ Η F ( 2 毫 升 ) 所 成 者 在 2 0 °C 下 以 1 Μ 四 丁 基 銨 1 1 氣 化 物 ( 2 當 量 ： 0 • 2 4 8 毫 升 ) 於 T Η F 所 成 者 處 理 1 1 1 6 小 時 0 溶 劑 眞 空 移 除 且 殘 餘 物 溶 1 • 1 Ε t 0 A C / 1 ! Ε t 2 ◦中， 以飽和N a H C 0 3 水 溶 液 洗 9 在 1 | Ν a S 〇 4 C s )上乾燥 過濾且眞空濃縮。 產物價 ί用類似 1 I 於 實 例 2 中 所 述 之 步 驟 ί 轉 化 成 Η C i? is Ο 1 1 1 ( Μ * Ρ • 2 4 1 — 2 4 3 V * 1 1 L C - -MS ： 3 3 2 Μ Η 一） 1 1 怜紙張<度达用办阐阐家丨票华（CNS ) Λ4規格（2丨()Χ2()7公釐） 116 經濟部中央標準局OK工消費合作社印製 4〇4B46_^_ 五、發明説明（114) 分析性 RP18— HPLC RT: 4 . 48 分）。 實例1 2 6 4 一（6 —氯一2，3 —二氫—。引跺一 1—基）—7 —二 氟甲氧基一喹唑啉 在4 - ( 6 —氯—2，3 —二氫一 口引跺—1_基）_ 晻唑啉-7 —醇（2 5 0毫克，〇 . 8 4毫莫耳；由實例 6 5得）於DMF (8毫升）所成者中，加入KF (49 毫克，0 . 84毫莫耳）及K2C〇3(120毫克）。氯 二氟甲烷（Freon22® )在0 - 5。(：下於壓力管中吹入經 攪拌之混合物。管密封且在攪拌下加熱至8 0 °C 4小時， 在此之後，分析性R P - Η P L C並未偵測到有殘餘之起 始材料。萃取性離析純化及如實例7 8所略述之在矽膠上 之曆析（3 0%丙酮/己烷），得1 5 1毫克（5 2%) 二氟甲氧基產物，其如實例2中所略述者轉化成其塩酸塩 0 (Μ.Ρ. 250-256 °C (dec)； LC-MS：348 (iMH+) 分析性 RP1 8— HPLC RT: 5 . 64 分）〇 實例1 2 7_ (6 ，7 —二甲氧基—暗卩坐琳一 4~基）—1 ’ 3 ，5 —四氫-吡咯並（2，3 — ί〕』引晚 使用類似於實例2 4中所述之步驟（但使用_似於實 例2中所述之·步驟轉化成其H C $惊），’此產物由1 ’ 2 一,----—_____________— - f、紙ifc尺度吨用中阑阄家標隼（CNS ) Λ4現格（210 X W7公釐）—Η 7 _ n n I..... ϊ— 1- - - - 1^1 I, / -- n - ; - I I mi 丁 Hi------ : 0¾-'eu J (t先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 404946 B7 五、發明説明（115) ，3 ，5 —四氮 _Dtt 略並〔2 ，3 — f〕D引卩$(1 . 1 當 量）及4 一氯-6 ，7 -二甲氧基—喹唑啉（1 · 0當量 n m I— . ......I - t > ......I m - - m _ T 、T (t先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )於0^1卩中製得，產率6 7%。 (M.P. 245-252 °C； LC-MS : 3 4 7 ( Μ Η ^ )； 分析性 RP18— HPLC RT: 3 . 67 分）。 實例1 2 8 ' 1- ( 6 ，7 -二甲氧基—喹唑啉一4 —基）-1 ，2 ， 3 ，5，6 ，7 -四氫-吡咯並〔2 ，3 - f〕吲晬 使用類似於實例2 4中所述之步驟，此產物由1 ，2 ，3，5，6 ，7 —六氛—[I比卩各並〔2 ，3 — f〕D引卩采（ 1 · 7當量）及4 -氯—6 ，7 —二甲氧基一喹唑啉（ 1.0當量）於DMF中製得，產率65%。 LC-MS:349 (MH + )； 分析性 RP18— HPLC RT: 3 _ 51 分）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印敦 實例1 2 9 {3 —〔1— (6 ，7-二甲氧基—喹唑啉一 4 —基）一 2 ，3 -二氫—1H —吲昀一 3 —基〕一丙基}—二甲胺 使用類似於實例2 4中所述之步驟（但以類似於實例 2中所述·之步驟轉化成其H C 3?塩），此產物由3 - ( N .，Ν -二甲胺丙基）口引晬滿（1 · 1當量）及4 —氯一 6 ，7 -二甲氧基—喹唑啉（1 . 0當量）於DM F中製得 -f-- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2丨0乂 297公犛） '-118 - Α7 Β7 4〇494β 五、發明説明（116) ，產率5 2 %。 (M.P. 230-232 °C； LC-MS:393 (MH” 分析性RP18-HPLC RT 製備 由0引跺得蚓P呆滿 由z n BH4中介還原'D3丨跺成吲跺滿之作用 製備1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 _甲基一吲跺滿 6 -甲基蚓跺（ 7 8 5 克，2 2毫莫耳）於 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印袈 乾Et2〇 ( 3 0毫升）所成者驟冷至0°C且加入 ZnBH4於Et2〇中所成之溶液（約1 . 5當量： 〇 . 1 5M 2 1 5毫升）。混合物在2 2 °C黑暗中攪拌 3天，而後藉添加1M HCP水溶液（直到在混合時無 進一步H2Cs>放出）而驟停，接著以2N NaOH碱化 至P Η > 1 0。醚相被分離且以塩水洗，在 MgS〇4( s)上乾燥，過濾，且眞空濃縮得大於90% 純度之漿狀6 —甲基吲跺滿（2 8 2克；G C /M S : RT: 63分：Μ+=133)。此物質可藉在矽膠 上之層析（2 5 % E t 0 A c /己烷）或眞空蒸餾而純化 ，但此物質通常被使用而無需進一步純（匕。 以下吲P呆滿以類似方式由經合適取代之吲哞中製得： t紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21()Χ2<Π公釐） -119 4〇494a Μ B7 五、發明説明（117) 製備# d引跺啉產物 產率 G C / M S RT(分） GC/MS M + 2 4-甲基 82% 0.54 133 3 5-氟 82% 0.54 137 4 6 -溴 a ' 9 0% 1.12 197,199 5 6 -爷氧基 83¾ 3 . 88 225 6 6-甲氧基 81¾ 0.94 149 7 5 -氯 7 2% 0.86 153 8 5 -甲基 69¾ 0.62 133 10 7-甲基 89% 0.59 133 11 5，6 -伸甲基二氧基 7 6% 1.18 163 12 4 -氯 85¾ 0.806 153 a 6 一溴蚓跺藉正如丨 Λ 〇 y e r , Μ .] 3 . e t a 1 , J . 0 r g . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Chera，U 5106-5110 (1986)所述之 Batcho-Leimgruber方法而製備。 硼烷/吡啶中介之蚓跺的還原作用： 製備1 3 5 —甲氧基一 °引跺滿 本紙張尺度適用中阐阐家標隼（CNS ) Λ4規格（210χ:2ιΠ公釐） 120 404946 at B7 _ __ 五、發明説明（118) 在0 — 5。(：下，在5-甲氧基—吲晬（4.5 5克’ 3 1毫莫耳）懸於THF ( 1 〇毫升）中所成者中加入棚 烷/吡啶錯合物（1 5 . 5毫升，8M於BH3中）’接 著在1 5分鐘內逐滴加入6N HCP水溶液（5 〇毫升 )。在添加期間，視需要加入T H F以控制起沬。混合物 在2 0°C下搅拌4 5分鐘，藉加入Na〇H及Na2C〇3 水溶液，pH提升至約1 0，且混合物以CHCi? 3萃取 。有機萃取液以pH9〜1 0之塩水洗，在MgS〇4上 乾燥，過濾且眞空濃縮得5 -甲氧基吲跺滿（9 6 % ; GC— MS:RT 二分，M-=149)，其藉 1 H NMR純化至大於9 7 %純度。可使用此物質，而 無需進一步純化，或藉添加1當量之IN H C又於 E t 2〇中所成者至自由碱之E t 0Α c或醚溶液中而沈 澱，純化爲其塩酸墙。 以下喵跺滿以類似方式藉以4 - 6當量硼烷/吡啶錯 合物（當需要時，以依下述步驟所產生之5 -羥基-吲哞 起始物質）處理經合適取代之蚓跺而製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中阑丨CNS ) Λ4^格（2丨0X 297公t ) ^04946 Μ Β7 五、發明説明（119) 製備# 吲跺啉產物
產率 G C/M S GC/MS RT(分） Μ + 14 5，7 -二氯 15 6 , 7-二甲基 16 6-氟-7-甲基 17 6，7 , 8 , 9 -四氣- 1 Η -苯並[g ]' 18 6 -氯-5 -硝基 19 5-羥基 20 5-羥基-6-甲基 21 5-羥-7-甲基 22 6-氯-5-羥基 23 5-羥基-6 , 7-二 甲基 2 4 3 - ( N , N -二甲-胺 基）丙基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 22% - 189 59¾ 0 .82 147 5 6% 0 • 93 151 90¾ 1 .56 173 5 6% - 199 9 1¾ 1 . .05 135 7 4¾ 2 . ,94 149 57¾ 2 . ,83 149 81% 2 . 89 169 5 5% 1 . 67 163 91% 205 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 觀察。 a MH + 藉 LC-MS 由苯胺製備D引口朵 製備2 5 6 ，7 —二甲基α引口朵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 122 4〇4946 ΑΊ Β7 五、發明説明（120) 在0 — 5°C下，於三氯化硼（1M，2 0 0毫升；於 二甲苯中；2 0 0毫莫耳）之溶液中，在2 〇分鐘內，逐 滴加入2 ，3 —二甲基苯胺（2 2 . 2毫升，1 8 2毫莫 耳）於乾甲苯（1 1 0毫升）中所成者，接著在1 〇分鐘 內，逐滴加入2_氯乙睛（1 3 . 8毫升，2 1 8毫莫耳 ·)，最後一次加入Aj?C^3(2 7 . 〇克，2 0 2毫莫 耳）。混合物在迴流下加熱1小時，且在冷卻及加入 2N HCi? ( 1 9 0毫升）前在8 0°C下加熱1 6小時 。混合物加熱至8 0°C3 0分鐘，冷卻至2 0Ό，且以 2 N Na〇H調pH至3 — 4 。混合物以CH2C^2萃 取，同時在每一次萃取後，ρ Η再調至3 _ 4。有機萃取 液被收集，以塩水洗，在N a2S 〇4(s)上乾燥，過濾且 眞空濃縮。殘餘物（2 8 . 9克）由CHCj?3 /己烷中 再結晶，得2 6 . .1克純的2 —胺基一3 ，4 一二甲基一 2 —氯苯乙 _ (GC— MS : 1 9 7 (M·))。此氯甲 基酮（5 . 02克，25 . 4毫莫耳）於二噁烷（125 毫升）/ H2〇 ( 1 5毫升）中所成者以NaBH4( 1 . 06克，2 8毫莫耳）處理，且加熱至迴流4小時。 混合物眞空濃縮，分佈在只2〇/(：^12(：又（ρ Η約7 ) 中。有機萃取液被收集，在Mg S 〇4(s)上乾燥，過濾且 眞空濃縮，得粗製之蚓跺產物（2 · 9克），其可直接還 原或在眞空中昇華，得1 . 5 5克純吲晬之標題化合物（ GC—MS: 145 (M — ))。 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） --------,11-- (請4?閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 123 404946 A7 B7 五、發明説明（121) 製備2 6 6 ，7 ’ 8 ，9-四氫—1H —苯並〔g〕吲晬 此物質經氯苯乙酮中間物，使用上述製備2 之類似 步驟，由5 ， ，7 ， 8 四氫棻基_ 1 _胺製備，整體 產率 7 6% (GC-MC : 1 7 1 ( Μ * ))。 製備2 7 6 —氟一 7 —甲基d引卩采 此物質經其α —氯甲基酮衍生物，使用上述製備2 5 之類似步驟，由3 —氟_2_甲苯胺製得，整體產率4 6 %( (GC — MS: 149 (Μ + ))。由相關之苯胺製 備經取代之靛紅及B H/T H F中介之羥吲跺之還原作用 及靛紅轉變成邛晬啉： 製備 1 ， 3 ’ 5 —四氫_卩比II各並 ，3 — ί〕吲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 1 —乙醯基一5 —胺基—吲跺滿（4 . 9 4克， 2 8 _ 0 3毫莫耳）於濃HCj (2 5 0毫升）及Η2〇 (1 7毫升）中所成之溶液加至氯醇合水（5 . 1 2克， 3 1 . 0 毫莫耳）及 Na2S〇4(7 3 · 8 克，0 . 52 莫耳）於HsO ( 6 8毫升）中所成之混合物且此溶液加 熱至沸騰3 0分鐘且保持在沸騰下3 〇分鐘。冷卻至2 〇 °C後所形成之沈澱物過濾除去，以η 2 〇洗，且眞空乾燥 至恆定質量，得6 . 68克1—乙醯基一 5-〔2—（異 t紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X2W公釐 124 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 404946 A7 _ B7__ 五、發明説明（122) 亞硝基）乙醯胺基〕0引跺滿（L C 一 M S : 2 4 8 (Μ Η + ))。此物質在3 0分鐘內，小份地加至濃 H2S〇4中，同時在5 0°C下攪拌。當添加完成時，混合 物加熱至8 0 °C 1 0分鐘，冷卻至2 0 °C，倒入冰水（ 3 0 0毫升）中。沈澱物被過濾，以H2〇洗，且眞空乾 燥產生6 . 0 2克1—乙醯基靛紅衍生物（LC— MS : 2 4 8 (M + NH4—)。此產物之樣品（2 . 6 8克， 1 1 . 4毫莫耳）在二噁烷（23毫升）/6N HC5 (2 5毫升）中加熱至5 0°C ( 1 6小時。混合物在4 0 °C眞空下之濃縮產生粗製之去乙醯基化之靛紅產物（LC -M S ： 1 8 9 (ΜΗ”），此物再溶於 THF ( 5 0毫升）中且藉添加1M硼烷/THF ( 1 1 4毫升， 約1 0當量）而直接還原。在2 0 °C下攪拌1 6小時後， 混合物小心地以Η 2 0驟冷（5 0毫升），以塩水稀釋， 在以Et OAc萃取前，pH調至1 Ο — 1 1。有機萃取 液被收集，在N a 2 S 0 4 ( s )上乾燥，過濾，眞空濃縮<= 殘餘物由E t 2〇/己烷中再結晶，得純的1 ，2 ，3 ， 5 -四氫一吡咯並〔2 ，3 — F〕蚓P呆（7 9 3毫克， L C - M S : 1 5 9 ( Μ Η ♦))。 製備2 9 6 —氯_ 5 —氟_ 4丨除 於6 —氯一 5—氟一羥吲跺（〇 . 49克，2 . 64 毫莫耳）之T H F ( 5毫升）之溶液中緩慢地在3 0分鐘 本&張尺度適用令國國家標準（CNS ) Λ4規格（2Κ) V 297公釐)~~~ ----------^------、1Τ------f (請t閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（123) 內加入 1M 6113於1'14?(21.2毫升，21.2 毫莫耳）所成者。混合物攪拌2 4小時且伴著攪拌下，小 心地加入1 N N a Ο Η水溶液（2 5毫升）。攪拌2 0 分鐘後，混合物以EtOAc/Et2〇 (1 : 1)萃取 ’且萃取液被結合，以塩水洗，在N a S 0 4 ( s )上乾燥， 過濾且眞空濃縮’得4 1 2毫克產物，其爲6 —氯一 5 — 氟崎晚及6 -氯-5 -氟吲跺啉混合物之形式（分別爲 GC-MS:169，及171 (M + )，其被使用無須 進一步純化。 製備3 0 5，6 _二氯—吲跺 此物質由5 ，7_二氯—靛紅（1當量）及bH3/ THF(6莫耳當量），使用類似於製備6 _氯_ 5 —氟 °引跺所述之方法（製備2 9 )製得，產率9 3 %。 製備3 1 6 —氯_ 5 —硝基一蚓晬 此物質由6 _氯—5 —硝基羥吲跺（1當量）及 BH3/THF(6莫耳當量），使用類似於製備6 —氯 一 5 -氟蚓跺所述之方法（製備2 9 )製得，產率9 9 % (被某些6 -氯-5 -硝基吲晬滿污染）且被直接使用於 隨後之硼烷/吡啶還原中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.
.1T 本紙掁尺度通川中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨1)'_<:；!()7公釐） 126 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4〇4946 a7 ___ B7 五、發明説明（124) 由經合適取代之蚓跺滿製備5 -羥基吲跺 製備3 2 5 —羥基一6 —甲基〇引跺 亞硝基二磺酸鉀（1 . 18克，4 . 4毫莫耳， 2 . 2當量）於pH7 . 0 ，0 . 1 0M磷酸鉀緩衝液（ 8 0毫升）中所成者在2 0 °C下被加至6 -甲基一 丨d朵滿 (2 6 6毫克，2 . 0毫莫耳）於丙酮（2 5毫升）中所 成者。混合物攪拌1 5分鐘，且以CHCJ?3( 4X4 0 毫升）萃取。有機層以塩水洗，在Na2S〇4(s)上乾燥 ，且眞空濃縮，得2 9 0毫克紫色固體之粗製產物（藉 1 H NMR，約 80% 純度；GC—MS : 147 (Μ + ))，其被使用無須進一步純化。 製備3 3 6 —氯—5 —經基一 D引口朵 經冷凍的亞硝基二磺酸鉀（7 . 6 9克，2 8 · 6毫 莫耳，2 . 2當量）於pH7 . 〇之〇 . 1 3M磷酸鉀緩 衝劑（5 2 0毫升）中所成者在〇。(：下被加至6 —氯吲跺 滿（2 . 0克，1 3毫莫耳）於丙酮（1 1 〇毫升）中所 成者。混合物在0 °C下攪拌1小時，且以c H C 3 ( 2 5 0毫升，而後2 X 7 5毫升）萃取。有機層以水洗 ，在N a 2 S 0 4 ( s )上乾燥，且眞空濃縮，得2 · 3 4克 紫色固體。此6 -氯0引跺滿，6 —氯α引晚，及6 -氯—5 氏張尺^通州中阐闽家標隼（（’NS ) Λ4規格（210X2^^ ' -127 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、1Τ -1 Α7 Β7 4〇494β 五、發明説明（125) —羥基D引跺分佈於脫氣之IN NaOH水溶液（1 5 0 毫升）及醚（3X2 5毫升）中。水相之pH以乙酸調至 約4 ’且所要之6 —氯—5 —經基—丨晚（4 6 0毫克， GC— MS : 1 67 (M —))藉CHCj?3之萃取而回收 且被使用，無須進一步純化。 製備3 4及3 5 5 —羥基一 7 —甲基口引跺及5 —羥基一 6 ，7 —二甲基口引 跺 這些中間物使用供以上5 -羥基一6 -甲基喵跺所述 之步驟（製備3 2 )，分別由7 _甲基蚓跺滿及6，7 — 二甲基吲P呆滿製得，產率7 3 %及6 8 %。 蚓滿及較大a η n e 1 a t e d苯胺之溴化 製備3 6 8-溴一2 ，3 ，4 ，5-四氫-1H-苯並〔b〕氮雜 革 A g 2 S 0 4 ( 4 38毫克，1 . 4 1毫莫耳）加至2 ，3 ，4 ，5 —四氫一1H —苯並〔b〕氮雜革（41毫 克，2 . 78毫莫耳：由製備4 1得）於濃H2S〇4(5 毫升）中所成者。攪拌混合物直至硫酸銀已溶解：而後在 0 - 5 °C ， 1 5分鐘內加入B r」c又）（1 4 5 " L ， 2 . 8 0毫莫耳）。混合物在黑暗中撹拌且使之加溫至 本纸張尺度遇用个阁®家標华（CNS ) A4規格（210 / 297公釐） , - 128 - ---------襄------.玎------·1 t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 404946 A7 ________B7____ 五、發明説明（126) 2 0 °C ° 4小時後，混合物倒入冰水中（5 〇毫升），p Η藉小心地加入6 N N a 〇 Η (伴著冷卻）調至1 2 — 1 4 ，而後經由寅式垴塡物而過濾。塡物以c Η 3 C Ν， CHCi?3及E t 2〇洗。水相以ε t OAc萃取，結合有 機萃取物及洗液’在Mg S 〇4(s)上乾燥，過濾且眞空濃 縮，得4 6 8毫克蠟狀黃色固體。藉矽膠上之快速層析（ 1 0%E t OAc/己烷）和或再結晶（e t2〇 /己烷 )，分離6 —溴（4 8毫.克）和8 -溴異構物（4 9 2毫 克：GC-MS:226，228 (M”）。 可選擇之吲跺滿製備 製備3 7 6 —碘—丨跺滿 濃H2S〇4( 1 2 · 5毫升）加至.1 —乙醯基一6 — 胺基一吲跺滿（1 7 . 6克，1 0 0毫莫耳）於H2〇（ 1 0 0毫升）所成之漿液中。攪拌1 0分鐘後，溶液冷卻 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 (請知閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至0 — 5 °C，且在1小時內逐滴加入N a N 0 2 ( 6 . 9 1克，1 0 0毫莫耳）於H2〇 ( 2 5毫升）中所成者， KI (20 . 〇4 克，121 毫莫耳）於 1M H 2 S 0 4 (2 0毫升）中之新製成溶液，在0 — 1 0 °C攪拌下，逐 滴加至深棕色溶液中。使混合物加溫至2 2 °C歷約3 0分 鐘，而後溶液加熱至5 5 °C，直至明顯地無進一步之 N 2 (以之產生。冷卻後，p Η調至約1 1且混合物以 本纸張尺度適/Π中國國家__樣準（CNS ) Λ4规格（21()/297公趁) ^04946 A7 _ B7 五、發明説明（127) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CHCe3( 3 X 1 5 0毫升）萃取。有機萃取液被收集 ，以塩水洗，在M g S 0 4 ( s )上乾燥，過濾且眞空濃縮。 含1 _乙醯基—6 —碘—°引晬滿之殘餘物以Κ Ο Η ( 1 4 克，2 5 0毫莫耳）於迴流之Me〇H ( 1 7 0毫升）中 處理，以THF ( 3 0毫升）於N2(g)氣氛下處理7 2小 時。冷卻後，加入HOAc ( 9克，1 5 0毫莫耳）且混 合物眞空濃縮。殘餘物分佈在CHCj?3( 4 0 0毫升） 及5%NaHC0 3水.溶液（2 5 0毫升）中，且有機相 在Mg S 〇4(s)上乾燥，過濾，且眞空濃縮。殘餘物在矽 膠上層析（3 0%Et〇Ac/己烷），得純的6 —碘一 1:1引跺啉（8 . 7 克；GC/MS :RT=1 · 51 分； M+= 2 4 5 )，爲深稼色結晶。 製備3 8 6 —三甲基甲矽烷基乙炔基一吲昀滿 6_碘—吲跺滿（4 9 9毫克，2 . 0 4毫莫耳）加 至（：111(77.5毫克，0.407毫莫耳），？（1( 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 PPh3) 4( 1 1 3毫克，0 . 0 9 7毫莫耳），及三甲 基甲矽烷基乙炔（0 . 432毫升，3 . 06毫莫耳）於 脫氣之E t2NH ( 1 0毫升）中所成的混合物中。混合 物在N 2 ( s >及迴流下搅拌3 0分鐘。溶劑眞空移除且殘餘 物在矽膠上快速層析（2 5 % E t 2 0 A c /己烷），得 3 6 4毫克純6 -三甲基矽烷基乙炔基—吲晬啉（ G C - M S : 2 1 5 ( * ))。 本紙浪尺度通；f]中國阐家標準（CNS ) Λ4规格（2丨〇, 297公釐)~~~ ^04946 A7 B7 五、發明説明（128) 請 kr 閱 讀 背 意 事 項 再 填 寫 本 頁 製備3 9 6 —氣一 α3丨晚滿 此物質可方便地以數克之規模，在N a 2C 〇3(s)( 1 . 2莫耳當量），Cu2Ci?2(0 . 〇 1莫耳當量）及 8 —羥基喹啉（Ο _ Ο 1 2莫耳當量）存在下，於異戊醇 (1體積）中，在1 3 0°C下，由2 ，4 一二氯苯乙胺之 環化而得。在加入胼《0 · 〇 〇 5 5體積）及1小時迴流 後，，混合物被過濾，溶劑眞空移除（4 5 °C @約1 0毫米 汞柱）且藉眞空蒸餾得純的6 —氯—吲跺啉（9 5 — 10 0°C@2毫米汞柱）。 製備4 0 D L —蚓跺滿_ 2 —羧酸甲酯 在攪拌下，D L -吲跺滿—2 —羧酸（3 _ 1 6克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 9 . 4毫莫耳）懸浮於MeCN ( 5 0毫升）中且 CH2N2醚溶液（約0 . 5M)直至無N2進一步地在進 一步之加入後釋出且維持試劑之黃色。溶液眞空濃縮且殘 餘物被吸入Et〇Ac (150毫升）中，以飽和 NaHC〇3( 3X5 0毫升）及ίΜ水洗，在 Mg S 〇4(s )上乾燥，過濾且眞空濃縮得一含大於9 5 %純度之甲酯的油（3 . 3 6克：G C /M S : 1 7 7 ( Μ _ ))，其被使用無須進一步純化。 131 A7 4〇4946 B7 五、發明説明（129) 較大之Annelated苯胺系統 -I - I 1 - - - .n - 1 —I - I 丁 、1· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備4 1 2 ，3 ，4 ，5 —四氫—1H—苯並〔b〕氮雜革 1 Μ 6113之1'11?溶液（38.5毫升，38. 5毫莫耳：8當量）在0°C下3 0分鐘內逐滴加入2 ，3 ，4 ，5_四氫一 1H— 1—苯並〔b〕氮雜革一2 —酮 (0 · 776克，4 , 8 1毫莫耳）之THF (1 0毫升 )溶液中。此溶液在2 0 °C下攪拌2 4小時且藉逐滴加入 H2〇 ( 4 0毫升）而驟冷。混合物以塩水稀釋且以E t 〇Ac/Et2〇 (2 : 1 )萃取。有機萃取液以IN N a OH洗，收集，在Mg S 〇4(s)上乾燥，過濾且眞空 濃縮得7 0 3毫克（約9 9%)之粗製產物（GC—MS :1 4 7 ( Μ + ))，其被使用無須進一步純化。 製備4 2 1 ，2 ，3 ，4 ，5 ，6 —四氣—苯並〔b〕疊氮新，以 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述製備4 1之類似方式，藉BH3/THF中介之1 ， 2 ，3 ，4 ，5 ，6 -六氫-1-苯並〔b〕疊氮新—2 一酮之還原作用而製得。 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21()X 297公廣）

Claims (1)

  1. 附件2 ( a ) 第841 00928號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國86年9月呈 1 種式I之化合物及其轚藥上可接受之鹽及立體 異構物 1 、n<^h 式I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中 Z是 CR3>p
    式I I 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A84〇4946___1六、申請專利範圍 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 竣！ 其中X是一NH—； Y完成6員飽和環；以及 A完成7至8員單一不飽和的單氮雜環； R1在每一情況中各是羥基、鹵素、（Ci_C4)烷 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐）~' -2 - A8 B8 C8 D8 4〇4946 六、申請專利範圍 基、（Ci—Ca)烷氧基、羥基（C2_CA)烷氧基、（ 烷氧基（C2 - c4)烷氧基、（C^—C*)伸 烷基二氧基、羥基（Cl 一 C4)烷基（Ci—Cd伸烷基 二氧基、（Ci—C*)烷氧基一（2 —羥基）一（C3 — C4)烷氧基、羧基（Ca—C*)烷氧基、嗎啉基（C2-C4)烷氣基、咪唑一 1 一基（c2_c4)烷氧基、硝基 、羥胺基、胺基、單一 N —或二一 N，N -（C^Cd 烷胺基、烷磺醯胺基、雙烷磺 醢基、嗎啉基、（Cl— C4)烷基哌嗪一 1-基、（Cx 一 C4)烷醯胺基、醯胺基、二一 N，N — (Ci—Cd 烷胺基（Ci _C4)烷胺基、單一，二一或三氟甲氧基、 (C^Ca)烷硫基、（CrCd)烷氧基（c2_c4) 烷硫基或者胍基，且該（c1— c4)伸烷基二氧基及羥基 (Cl 一 C4)烷基（Cl - CA)伸烷基二氧基之二端連接 至苯環部分之二相連碳原子上； R 2在每一情況中各爲單一，二一或三氟甲基、鹵素 、硝基、羥基、胺基、叠氮基、異硫代氫基、（Ci-C4 )烷基、苯基，（Cl 一 c4)烷氧基、笮氧基、（c2-ce)炔基、（Ci— c4)伸烷基二氧基、三氟甲羰胺基 、（Cl - C4)烷醯胺基、吡咯一 1 一基，吡咯烷-1 — 基、（1 一甲基一庚基）胺基或者三甲矽烷炔基，且該（ Ci-C*)伸烷基二氧基二端連接至苯環部分之二相連碳 原子上； R3在每一情況各爲羥基（烷基、二—N 本紙張尺度適用中國困家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 訂 •後！ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 4〇^4β ------ 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 ’N~ (〇,—（：4)烷胺基（Ci 一 c4)烷基，羧基（ C4)烷基或者（Cl-C4)烷基； m是0，1或2 ; n 〇，1，2 或 3 : P是0，1或2 ;以及 q是〇 · 2 .如申請專利範園第1項之化合物，其中
    (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 代 X 是一N ( Η )—;且 在每一情況下，R1各是在第6和/或7位置上被取 3·如申請專利範園第1項之化合物，其中 Ζ是 绂 經濟部中央棣準局負工消费合作社印製
    在毎一情況下，R1各是在第6和/或7位置上被取 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > Α4規格（210X297公釐） -4 -
    ^04946 a8 B8 C8 _ D8 _ _ 々、申請專利範圍 代· 4 .如申請專利範圔第1項之化合物*其中 Z是 (R2)〇 η是1，2或3 ; m是1或2 ; 在每一情況下，R1各是在第6和/或7位置上被取 代且爲烷基，（C^—Cd烷氧基*羥基（ C2— C4)烷氧基，（Ci-C4)烷氧基（C2-C4)院 氧基，羧基（Cl 一 c4)烷氧基，咪唑—1 一基一（c2 — c4)烷氧基，嗎啉基（C2— C4)烷氧基，（（^一 c4)烷氧基一2 —羥基（C3 - C4)烷氧基，胺基，（ 烷胺基，二一 N，N —（Ca— C4)烷胺基， (Cx-Ca)烷醯胺基，（Ci—C^t)烷磺醯胺基，嗎啉 基，（Ci—C4)烷基哌嗪一 1 一基，二—N，N -（ C^—Ca)烷胺基（C2— C4)烷胺基；且 在每一情況下，R 2各是4_羥基，4 一胺基，5 -氟基，5 —羥基，5 —胺基，6 —鹵素，6 —甲基，6_ 乙炔基，6 —硝基或7 —甲基· 5 .如申請專利範圔第4項之化合物，其中 在每一情況下，R 2各是齒素，硝基，羥基或甲基； 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------:------1T------0 . (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 40 叫 β A8 B8 C8 -----------D8 申請專利朗 Rl是（c^— c4)烷氧基或（Ca- C4)烷基； m是2 ;且 n是1或2 · 6 .如申請專利範面第4項之化合物，其中 m是2 ; R 1是6 ~甲氧基； R 1是7 ~甲氧基； η是2 ; R 2是5 —氟；且 R 2是6 —溴· 7 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中 m是2 ; R1是6—（2 —甲氧基乙氧基）； 只1是7—（2 —甲氧基乙氧基）： η是1 ;且 R 2是6 -氣· 8 ·如申請專利範圔第4項之化合物，其中 m是2 : R 1是6 —甲氧基； R1是7— (2 -羥基乙氧基）： η是1 ;且 R 2是Θ -氯· 9 .如申請專利範園第4項之化合物，其中 m是1 ; 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) Α4規格（210X297公釐} (锖先Μ讀背面之注意事項ΐ填寫本頁) 訂 線 Α8 Β8 C8 D8 4〇494β —-----— 、申請專利範圍 R 1是6〜胺基： η是1 ;且 R2是6 -氣· 1 〇 .如申請專利範園第4項之化合物，其中 m是2 ; R 1是6 —甲氧基： R1是7-（3 -羥丙氣基）； n是1 ;且 R 8是6 —氣· 1 1 .如申請專利範團第4項之化合物，其中 m是2 ; R1是7*~ (2 —咪哩一 1 一基一乙氧基）； R 1是6 —甲氧基； η是1 :且 R 2是6 -氣· 1 2 .如申請專利範園第4項之化合物，其中 m是2 ; R 1是6 —甲氧基； R 1是7 —甲氧基； η是1 ;且 R 2是5 -胺基· 1 3 .如申請專利範圃第4項之化合物，其中 m是2 ; R 1是6 —甲氧基 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公嫠） ---------------II------^ , (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局工消費合作社印製
    是 Π 且 且 • t 〇 氟溴 I I 5 6 是是 2 2 R R 物 合 化 之 項 4 第 B 範 利 專 請 甲 如 中 其 是m R R 6 7 是是 基基 氧氧 甲甲 是 η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 2是5 —胺基；且 R 2是6 —氣。 1 5 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中 m是2 ; R 1是6 —甲氧基： R1是7 —（2 —羥基一 3 —甲氧基）丙氧基； η是1 :且 R 2是6 —氯· 16.—種治療哺乳動物之過度增生疾病的薬學組成 物，其包括過度增生治療量之如申請專利範圔第1項之化 合物及轚藥上可接受之載劑· 1 7 ·如申請專利範園第1 6項之藥學組成物，其中 過度增生之疾病爲癌症· 1 8 .如申請專利範圔第1 7項之藥學組.成物，其中 此疾病是腦，肺，鱗狀細胞•膀胱，胃，胰，肝，腎，結 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公藿> 訂 故 經濟部中央標準局工消費合作社印製 ^04946 AS B8 C8 D8 々、申請專利範圍 腸，乳房，頭，頸，食管，婦科或甲狀腺癌· 1 9 .如申請專利範圍第1 6項之薬學組成物，其中 過度增生之疾病是非癌性的· •2 0 .如申請專利範園第1 9項之藥學組成物，其中 非癌性之過度增生之疾病是牛皮癣或良性前列腺增殖。 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 附件:3⑻第84100928號專利申請案中文說明書修正頁 404946 B7民國86年9月呈 五、發明説明（叩 使用類似於實例47中所述之步驟，此產物由i,2 ，3，4 ’ 5，6- 六氫一苯並〔b〕偁氮新（azocine) (1 . 1當量）及4 一氣一 6，7 —二甲氧基—晻唑啉（ 1.0當置），於N-甲基一吡咯烷酮中製得· (M.P . 204-207 eC； GC-MS : 349 (MH+) 分析性RP18 - HPLC RT:5.25 分）· 實例9 1 ' 4 一（6 -氣一 2，3-二氫一吲跺一 1—基）-6 —甲 氧基-晻唑啉 使用類似於實例1中所述之步K，此產物由6 —氣一 吲跺滿及4 —氯一、6 _甲氧基一喹唑啉，產率77% ( M . P . 2 4 3 eC ; LC-MS : 312 (MH+) 實例9 2 (3，4-二氫一 2H -晻唑啉一 1 一基）-7 -甲 氧基一 6 —甲硫基_喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步® ’此產物由 3，4一四氫喹唑啉及4 一氣一 7 —甲氧基一6 -甲硫烷 基-喹唑啉製得，產率3 5 %。 (M.P.193_196eC; LC-MS ： 338 (MH+) ) · 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） Μ {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 :資質内容 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 4 2 -99 - 4〇4946 at B7 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 五、發明説明（7 厂 ——禎充·(; 實例9 3 ----- 4 一（6 —氣一 2，3-二氫一吲跺一 1 一基）一 6 -甲 氧基-喹唑啉 使用類似於實例2 4中所述之步驟，此產物由6 —氯 一蚓跺滿和4 一氯一 6 —基一喹唑啉，產率1 5% · (M.P. 138-41 °C； LC-MS : 296 (MH+) ) · 實例9 4 4 — (6 — 氣一 2，3 — 二氫一 丨除一 1 一基）一7 —甲 氧基一 6 -甲硫基一喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步驟，此產物由6 —氯一 A 吲跺滿及4 一氣一 7 —甲氧基一 6 —甲硫烷基一晻唑啉， 產率1 8 %。 (M . P . 2 1 0 °C ： LC-MS ： 358 (MH+) ) · 實例9 5 4— (6—氯—2，3 —二氫一 除—1 一基）—6，7 一二甲基一喹唑啉 使用類似於實例2 4中所述之步騾，此產物由6 -氣 一吲跺滿及4 一氯—6，7 -二甲基一喹唑啉製得，產率 16%· (诗先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Je 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -100 - 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印裝 40^46 __五、發明説明（叩 (M . P . 1 9 9 $ 正墻” LC-MS : 310 (MH+) ) 4稀充 | 實例9 6 7 —氯-4— (6-氨一 2，3 —二氫—吲跺一 1_基） 一 6 —（2 -甲氧基一乙硫基）一喹唑啉 使用類似於實例1中所述之步騎，此產物由6 —氯-口31跺滿及4，7 —二氯一 6 - (2 —甲氧基一乙硫烷基） 喹唑啉製得，產率3 8% · (Μ. P. 104-106 eC； LC-MS : 406 (MH+) ) · {讀先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例9 7 使用類似於實例2 4中所述之步琢，此產物由6 —氣 一蚓跺滿及4，7 —二氯-喹唑啉製得，產率5 0%· (Μ . P · 1 8 9 〇C ; LC-MS : 316 (MH+) ) · 實例9 8 8-氯一 4- (6 -氣-2 · 3 -二氫一吲跺一 1—基） -睦唑啉 使用類似於實例2 4中所述之步驟，此產物由6 -氣 一吲跺滿及4，8 -二氮—晻唑啉製得，產率4 7%· (M . P . 1 9 〇 °c ; 本紙張尺度適用中8國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -101 - 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7404946_^__五、發明説明（109) 實測-C’ 54.27 :H，5. 〇〇;N, 14.99ΪΪ^·1«Υβ實例 1 1 7 ~J N —〔4- (6 —氯一 2，3 —二氤一d引睹-i-基）一 睡嗤啉一 6 —基〕一 N —甲基甲睡胺 先前實例1 1 6之化合物（〇 . 22克，0 . 634 毫莫耳）在5 0%之乙酸甲酸酐之乙酸溶液中反應1小時 且與1 0奄升乙醚沈澱*所得固體被過濾且真空乾燥，得 黄色固髖；〇 · 14克（67%) M.P. 178-179 eC· 實例1 1 8N —〔4一（6 -氣-2，3 -二氫-¾ 丨除—1-基）一 喹唑啉一 6 -基〕一胍塩酸塩 4— (6 -氯一 2，3 —二氫一吲跺一 1 一基）-喹 唑啉一 6 —基胺塩酸塩（0 . 0994克，0 . 298毫 莫耳）混漿入3毫升1，2 —二氣乙烷中且以三乙胺（ 0 . 0415毫升，0 · 298毫莫耳）處理•加入乙酸 (0 . 250奄升，4 . 30毫莫耳）及3，5 -二甲基 吡唑-1 一羧醢胺（0 · 0. 880克，〇 . 632毫莫耳 )且混合物迴流1 8小時*冷卻至室溫後，收集沈澱物以 得棕色固體，0.0387克（35%); M.P. 259-261 eC： <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 焕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -112 -
    附件2 ( a ) 第841 00928號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國86年9月呈 1 種式I之化合物及其轚藥上可接受之鹽及立體 異構物 1 、n<^h 式I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中 Z是 CR3>p
    式I I 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐）
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