HU223313B1 - Kinazolinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Kinazolinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU223313B1
HU223313B1 HU9802839A HUP9802839A HU223313B1 HU 223313 B1 HU223313 B1 HU 223313B1 HU 9802839 A HU9802839 A HU 9802839A HU P9802839 A HUP9802839 A HU P9802839A HU 223313 B1 HU223313 B1 HU 223313B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
quinazoline
chloro
fluoroanilino
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU9802839A
Other languages
English (en)
Inventor
Keith Hopkinson Gibson
Original Assignee
Astrazeneca Ab,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10773597&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU223313(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab, filed Critical Astrazeneca Ab,
Publication of HUP9802839A2 publication Critical patent/HUP9802839A2/hu
Publication of HUP9802839A3 publication Critical patent/HUP9802839A3/hu
Publication of HU223313B1 publication Critical patent/HU223313B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű kinazolinszármazékokra és azokgyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik – a képletben (R2)n 3'-fluor-4'-klór- vagy 3'-klór-4'-fluor-csoportkombinációt jelent, és R12-(dimetil-amino)-etoxi-, 2-(dietil-amino)-etoxi-, 3-(dimetil-amino)-propoxi-, 3-(dietil-amino)-propoxi-, 2-(pirro- lidin-1-il)-etoxi-, 3-(pirrolidin-1-il)-propoxi-, 2-piperidino-etoxi-, 3-piperidino-propoxi-, 2-morfolino-etoxi-, 3-mor- folino-propoxi-, 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi-, 2-(imidazol-1-il)-etoxi-, 3-(imidazol-1-il)-propoxi-, 2-(di(2-me- toxi-etil)-amino)-etoxi- vagy 3-morfolino-2-hidroxi-propoxi-csoportot jelent. A találmány szerinti vegyületekantiproliferatív (így rákellenes) hatással rendelkeznek, ennekmegfelelően gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány kinazolinszármazékokra és azok gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek antiproliferatív (így rákellenes) hatással rendelkeznek, ennek megfelelően az emberi és állati test kezelésére alkalmasak. A találmány tárgyát képezi továbbá a kinazolinszármazékok előállítása, a kinazolinszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a kinazolinszármazékok felhasználása meleg vérűeken (köztük embereken) antiproliferatív hatást kiváltó gyógyászati készítmények előállítására.
A sejtburjánzásos betegségek, így a pikkelysömör és a rák jelenlegi kezelésmódjaiban gyakran használnak DNS-szintézist gátló vegyületeket. Noha ezek a vegyületek általános sejtmérgek, a gyorsan osztódó sejtekre (például tumorsejtekre) gyakorolt toxikus hatásuk kedvező eredményre vezethet. Az antiproliferatív hatást a DNS-szintézis gátlásától eltérő mechanizmus szerint kifejtő vegyületek várhatóan a fentieknél szelektívebb aktivitással rendelkeznek.
Az utóbbi években felismerték, hogy a sejtek elrákosodásának egyik lehetséges útja az, hogy a sejtek DNS-ének egy része onkogénné, azaz olyan génné alakul, amelynek aktiválása rosszindulatú tumorsejtek képződéséhez vezet [Bradshaw: Mutagenesis 7, 91 (1986)]. Számos ilyen onkogén olyan peptidek termelődését idézi elő, amelyek a növekedési faktorok receptoraiként hatnak. A növekedésifaktorreceptor-komplex fokozza a sejtburjánzást. Ismert például, hogy számos onkogén tirozin-kináz-enzimeket kódol, és az is ismert, hogy egyes növekedésifaktor-receptorok tirozin-kinázenzimek [Yardén és munkatársai: Ann. Rév. Biochem. 57, 443 (1988), Larsen és munkatársai: Ann. Reports in Med. Chem. 1989,13. fejezet].
A receptorként működő tirozin-kinázok fontos szerepet játszanak a sejtmásolódást megindító biokémiai jelzések átvitelében. Ezek nagyméretű enzimek, amelyek szét tudják feszíteni a sejthártyát, és sejten kívüli kötőtartományuk van a növekedési faktorok (például az epidermisz-növekedésifaktor, EGF) számára, sejten belüli részük pedig kinázként hatva foszforilezi a fehérjékben lévő tirozin aminosavakat, és így befolyásolja a sejtburjánzást. A receptor tirozin-kinázok több osztályba sorolhatók annak alapján, hogy mely családba tartozó növekedési faktorokat képesek megkötni [Wilks: Advances in Cancer Research 60, 43-73 (1993)]. Az ott alkalmazott osztályozási rend szerint a receptor tirozin-kinázok EGF-családja, így az EGF, TGFa, NEU, erbB, Xmrk, HER és let23 receptorai az I. osztályba, a receptor tirozin-kinázok inzulincsaládja, így az inzulin, IGFI és inzulinrokon receptor (IRR) receptorai a II. osztályba, a receptor tirozin-kinázok vérlemezke-eredetű növekedésifaktor- (PDGF) családja, így a PDGFa, PDGFp és telepstimuláló faktor 1 (CSF1) receptorai pedig a III. osztályba tartoznak. Ismert, hogy az I. osztályba tartozó kinázok, így a receptor tirozin-kinázok EGFcsaládja számos általános emberi rákos kórképben kimutathatók, így például mellrákban [Sainsbury és munkatársai: Brit. J. Cancer 58, 458 (1988), Guerin és munkatársai: Oncogene Rés. 3, 21 (1988) és Klijn és munkatársai: Breast Cancer Rés. Treat. 29, 73 (1994)], nem aprósejtes tüdőrákokban, köztük adenokarcinómákban [Cemy és munkatársai: Brit J. Cancer 54, 265 (1986), Reubi és munkatársai: Int. J. Cancer 45, 269 (1990) és Rusch és munkatársai: Cancer Research 53, 2379 (1993)] és pikkelysejtes tüdőrákban [Hendler és munkatársai: Cancer Cells 7, 347 (1989)], hólyagrákban [Neal és munkatársai: Láncét 366 (1985)], nyelőcsőrákban [Mukaida és munkatársai: Cancer 68, 142 (1991)], gyomor- és bélrendszeri rákokban, így végbél-, vastagbél- és gyomorrákban [Bólén és munkatársai: Oncogene Rés. 1, 149 (1987)], prosztatarákban [Visakorpi és munkatársai: Histochem. J. 24, 481 (1992)], leukémiában [Konaka és munkatársai: Cell 37, 1035 (1984)] és petefészek-, hörgő- és hasnyálmirigyrákban (400 586 számú európai szabadalmi leírás). A további rákos emberi szövetek EGF-családbeli receptor tirozinkinázok jelenlétére való vizsgálatának eredményei alapján várható, hogy további rákos kórképekben, így méhés pajzsmirigyrákban is megjelennek. Ismert az is, hogy normálsejtekben ritkán mutatható ki EGF típusú tirozin-kináz-aktivitás, rosszindulatú sejtekben azonban nagyobb gyakorisággal észlelhető [Hunter: Cell 50, 823 (1987)]. A legutóbbi vizsgálatok eredményei azt mutatták [W. J. Gullick: Brit Med. Bull. 47, 87 (1991)], hogy a tirozin-kináz-aktivitással rendelkező EGF-receptorok számos emberi rákos kórképben (így agytumorban, pikkelyes tüdősejtrákban, hólyagrákban, gyomorrákban, mellrákban, fej- és nyaki rákokban, nyelőcsőrákban, nőgyógyászati rákokban és pajzsmirigyrákban) túlzott mértékben fejeződnek ki.
Ennek megfelelően a receptor tirozin-kináz-inhibitorok várhatóan eredményesen alkalmazhatók a rákos emlőssejtek növekedésének szelektív gátlására [Yaish és munkatársai: Science 242, 933 (1988)]. Ezt a feltevést alátámasztja az a tapasztalat, hogy az erbsztatin (egy EGF-receptor tirozin-kináz-inhibitor) timuszuktól megfosztott szőrtelen egereken specifikusan gátolja egy EGF-receptor tirozin-kinázt kifejező átültetett emberi emlőrák növekedését, de nem befolyásolja egy másik, EGF-receptor tirozin-kinázt ki nem fejező rák növekedését [Tói és munkatársai: Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 26, 722 (1990)]. Számos sztirolszármazékról is kimutatták, hogy tirozin-kináz-inhibitor hatással rendelkeznek, ennek megfelelően rákellenes szerekként alkalmazhatók (211 363, 304 493 és 322 738 számú európai szabadalmi leírás). Két ilyen sztirolszármazék in vivő körülmények között kifejtett gátlóhatását szőrtelen egerekbe ojtott humán pikkelyes sejtrák növekedésével szemben igazolták [Yoneda és munkatársai: Cancer Research 51, 4430 (1991)]. T. R. Bürke Jr. [Drugs of the Future 17, 199 (1992)] további ismert tirozin-kinázinhibitorokról számol be.
Az 520 722, 566 226 és 635 498 számú európai szabadalmi leírásból ismert, hogy a 4-es helyzetben anilinoszubsztituenst hordozó egyes kinazolinszármazékok receptor tirozin-kináz-inhibitor aktivitással rendelkeznek. A 602 851 számú európai szabadalmi leírás a 4-es helyzetben heteroaril-amino-szubsztituenst hordozó, receptor tirozin-kináz-inhibitor hatással rendelkező kinazolinszármazékokat ismertet.
HU 223 313 Bl
A WO 92/20642 számú nemzetközi közzétételi iratból ismert, hogy egyes aril- és heteroarilvegyületek gátolják az EGF- és/vagy PDGF-receptor tirozin-kinázokat. Ez a közzétételi irat néhány kinazolinszármazékot is ismertet, 4-anilino-kinazolin-származékokat azonban nem említ.
Fry és munkatársai [Science 265, 1093 (1994)] egy 4-anilino-kinazolin-származék in vitro körülmények között észlelt antiproliferatív hatásáról számolnak be. A szerzők szerint a 4-(3’-bróm-anilino)-6,7-dimetoxikinazolin igen erősen gátolja az EGF-receptor tirozinkináz-működését.
Buchdunger és munkatársai [Proc. Nat. Acad. Sci. 91, 2334 (1994)] kimutatták, hogy egy, a receptor tirozin-kinázok EGF-családjának működését gátló 4,5dianilino-ftálimid-származék BALB/c fajtájú szőrtelen egereken, in vivő körülmények között gátolja az A-431 humán epideimoid karcinóma és az SKOV-3 humán petefészek-karcinóma növekedését.
A 635 507 számú európai szabadalmi leírásból az is ismert, hogy egyes triciklusos vegyületek, amelyekben a kinazolinváz benzolgyűrűjéhez öt- vagy hattagú gyűrű van kondenzálva, receptor tirozin-kináz-inhibitor hatással rendelkeznek. A 635 498 számú európai szabadalmi leírásból ismert továbbá, hogy a 6-os helyzetben aminocsoportot és a 7-es helyzetben halogénatomot hordozó egyes kinazolinszármazékok receptor tirozin-kináz-inhibitor hatást fejtenek ki.
Várható tehát, hogy az I. osztályba tartozó receptor tirozin-kinázok inhibitorai számos emberi rákos kórkép kezelésében hasznosíthatók.
Az EGF típusú receptor tirozin-kinázok egyes nem rosszindulatú proliferatív rendellenességek, így a pikkelysömör megjelenésében is szerepet játszanak [Elder és munkatársai: Science 243, 811 (1989)]. Várható tehát, hogy az EGF típusú receptor tirozin-kinázok inhibitorai a túlzott sejtproliferációval járó jóindulatú betegségek, például pikkelysömör (aminek kialakulásában a jelenlegi ismeretek szerint a TGFa a legfontosabb növekedési faktor), jóindulatú prosztatahipertrófia (BPH), ateroszklerózis és restenózis kezelésében is hasznosíthatók.
A korábban idézett közlemények nem ismertettek olyan kinazolinszármazékokat, amelyek a 4-es helyzetben anilinoszubsztituenst, a 7-es helyzetben alkoxiszubsztituenst és a 6-os helyzetben dialkil-amino-alkoxi-szubsztituenst együtt hordoznak. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az ilyen típusú vegyületek in vivő körülmények között hatásos antiproliferatív sajátságokkal rendelkeznek, ami vélhetően azoknak az I. osztályba tartozó receptor tirozin-kinázokra kifejtett gátlóhatására vezethető vissza.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű kinazolinszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben (R2)n 3’-fluor-4’-klór- vagy 3’-klór-4’-fluor-csoportkombinációt jelent, és
R1 2-(dimetil-amino)-etoxi-, 2-(dietil-amino)-etoxi-, 3(dimetil-amino)-propoxi-, 3-(dietil-amino)-propoxi-, 2(pirrolidin-l-il)-etoxi-, 3-(pirrolidin-l-il)-propoxi-, 2piperidino-etoxi-, 3-piperidino-propoxi-, 2-morfolino-etoxi-, 3-morfolino-propoxi-, 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi-, 2-(imidazol-l-il)-etoxi-, 3-(imidazol-lil)-propoxi-, 2-[di(2-metoxi-etil)-amino]-etoxi- vagy 3morfolino-2-hidroxi-propoxi-csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racemátok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan optikailag aktív és racém módosulatára kiterjed, amelyek antiproliferatív hatással rendelkeznek. Az optikailag aktív vegyületeket jól ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő, például a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával, vagy a racemátok rezolválásával.
Az (I) általános képletű kinazolinszármazékok a 2es, 5-ös és 8-as helyzetben nem tartalmaznak szubsztituenst.
Az (I) általános képletű kinazolinszármazékok egyes képviselői szolvátokat - például hidrátokat - is képezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan szolvátjára is kiteljed, amelyek antiproliferatív hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti kinazolinszármazékok gyógyászatilag alkalmazható sói például a kellően bázikus kinazolinvegyületek savaddíciós sói lehetnek. Ezek közül a szervetlen és szerves savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, trifluorecetsawal, citromsavval, maleinsavval, borkősavval, fumársawal, metánszulfonsavval és 4-toluolszulfonsawal képezett mono- vagy disavaddíciós sókat említjük meg.
A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját alkotják azok az (1) általános képletű kinazolinszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben (R2)n 3’,4’-difluor-, 3’,4’-diklór-, 3’-fluor-4’-klórvagy 3’-klór-4’-fluor-csoportkombinációt jelent, és
R1 3-morfolino-propoxi-csoportot jelent.
Különösen előnyöseknek bizonyultak a következő (I) általános képletű kinazolinszármazékok és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói:
4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-[2-(pirrolidin1 -il)-etoxi]-kinazolin,
4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(2-morfolino-etoxi)-kinazolin,
4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi]-kinazolin,
4-(3 ’ -klór-4 ’ -fluor-anilino)-7-metoxi-6- {2- [di(2-metoxi-etil)-amino]-etoxi}-kinazolin,
4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-7-metoxi-kinazolin,
4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-[2-(dietil-amino)-etoxi]7-metoxi-kinazolin,
4-(2’,4’-difluor-anilino)-6-[3-(dimetil-amino)-propoxi)-7-metoxi-kinazolin,
4-(3 ’ -klór-4 ’ -fluor-anilino)-6-(2-hidroxi-3 -morfolinopropoxi)-7-metoxi-kinazolin,
4-(2’,4’-difluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolin,
HU 223 313 Bl
4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-[2-(imidazol-l-il)-etoxi]7-metoxi-kinazolin,
4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-[3-(dietil-amino)-propoxi]-7-metoxi-kinazolin,
4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin1 -il)-propoxi]-kinazolin,
4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-7-metoxi-kinazolin,
4-(3’,4’-difluor-anilino)-6-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-7-metoxi-kinazolin,
4-(3’,4’-difluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolin,
4-(3’,4’-difluor-anilino)-6-[3-(dietil-amino)-propoxi]7-metoxi-kinazolin,
4-(3 ’ -klór-4 ’ -fluor-anilino)-6-(3-piperidino-propoxi)7-metoxi-kinazolin,
4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-(2-piperidino-etoxi)-7metoxi-kinazolin, és
4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-[3-(imidazol-l-il)-propoxi]-7-metoxi-kinazolin.
Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek egyes képviselői in vivő körülmények között nemcsak erős antiproliferatív hatást fejtenek ki, lelassítva ezáltal a tumoros sejtek növekedésének sebességét, de a tumoros sejtek növekedését meg is állítják, sőt - nagyobb dózisokban adagolva - az eredeti tumortérfogat zsugorítására is képesek. Ilyen vegyület például a 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-kinazolin és ennek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói, például mono- és dihidrokloridja.
Az (I) általános képletű kinazolinszármazékokat és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas bármely módszerrel előállíthatjuk. A vegyületek előállítására például az 520 722, 566 226, 602 851, 635 498 és 635 507 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésekben ismertetett eljárásokat használhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítása is a találmány tárgyát képezi. Ezeket a vegyületeket például a következőkben ismertetendő módszerekkel állíthatjuk elő - amennyiben mást nem közlünk, a felsorolandó képletekben n, R1 és R2 jelentése a fenti. Az egyes eljárásokban felhasználandó kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok egyes képviselőinek előállítását a példákban ismertetjük, a további kiindulási anyagok az ott közöltekkel analóg módon állíthatók elő.
(a) A (II) általános képletű kinazolinvegyületeket - a képletben Z kilépőcsoportot jelent - (III) általános képletű anilinvegyületekkel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint bázis jelenlétében végezzük.
A (II) általános képletű vegyületekben Z például halogénatomot vagy alkoxi-, aril-oxi- vagy szulfoniloxi-csoportot, így klóratomot, brómatomot vagy metoxi-, fenoxi-, metánszulfonil-oxi- vagy toluol-4-szulfonil-oxi-csoportot jelenthet.
Bázisként például szerves aminbázist, így piridint, 2,6-lutidint, kollidint, 4-(dimetil-amino)-piridint, trietilamint, morfolint, N-metil-morfolint vagy diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént, továbbá szervetlen bázisokat, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat vagy -hidroxidokat, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, kalcium-karbonátot, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használhatunk. Más megoldás szerint bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfémamidokat, így nátrium-amidot vagy nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amidot használhatunk.
A reakciót előnyösen inért oldószer vagy hígítószer jelenlétében végezzük. Erre a célra például a következő anyagokat használhatjuk: alkanolok vagy észterek, például etanol, metanol, izopropanol vagy etil-acetát, halogénezett oldószerek, így metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid, éterek, így tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán, aromás oldószerek, így toluol, vagy dipoláris aprotikus oldószerek, így Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidin-2-on vagy dimetil-szulfoxid. A reakciót rendszerint 10 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-80 °C-on hajtjuk végre.
Ez az eljárás az (I) általános képletű kinazolinszármazékot szabad bázis vagy H-Z általános képletű savval (ahol Z jelentése a fenti) képezett só formájában szolgáltatja. Kívánt esetben a kapott sóból ismert módon, alkalmas bázissal végzett kezeléssel felszabadíthatjuk az (I) általános képletű bázist.
(b) R1 helyén aminoszubsztituált etoxi- vagy propoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkilezzük. Az alkilezést rendszerint bázis jelenlétében végezzük, bázisként például a korábbiakban felsoroltakat használhatjuk.
Alkilezőszerekként a hidroxilcsoportok aminoszubsztituált etoxi- vagy propoxicsoportokká alakítására alkalmas reagensek bármelyikét felhasználhatjuk. A reagens például aminoszubsztituált etil- vagy propil-halogenid, így aminoszubsztituált etil- vagy propil-klorid, -bromid vagy -jodid lehet. A reakciót bázis és inért oldószer vagy hígítószer jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például 10-140 °C, rendszerint 80 °C körüli érték lehet.
(c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 aminoszubsztituált etoxi- vagy propoxicsoportot jelent, egy R1 helyén hidroxi-etoxi- vagy -propoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy annak reakcióképes származékát a megfelelő aminnal reagáltatjuk. A reakciót rendszerint bázis jelenlétében végezzük, bázisként például a fentiekben felsoroltakat használhatjuk.
Az R1 helyén hidroxi-etoxi- vagy -propoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közül példaként a halogén- vagy szulfonil-oxi-etoxi- vagy -propoxi-csoportot, így brómvagy metánszulfonil-oxi-etoxi- vagy -propoxi-csoportot tartalmazó vegyületeket említjük meg.
A reakciót előnyösen egy alkalmas inért oldószer vagy hígítószer (például a fentiekben felsoroltak) jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például 10-150 °C, rendszerint 50 °C vagy ahhoz közel eső érték lehet.
(d) R1 helyén 3-morfolino-2-hidroxi-propoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R1 helyén 2,3-epoxi-propoxi-csoportot
HU 223 313 Bl tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket morfolinnal reagáltatjuk.
A reakciót előnyösen egy alkalmas inért oldószer vagy hígítószer (például a fentiekben felsoroltak) jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például 10-150 °C, rendszerint 70 °C vagy ahhoz közel eső érték lehet.
Az (I) általános képletű kinazolinszármazékok gyógyászatilag alkalmazható sóit - például mono- vagy disavaddíciós sóit - ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a kinazolinszármazékot a megfelelő savval reagáltatjuk.
Miként már közöltük, a találmány szerinti kinazolinszármazékok antiproliferatív hatással rendelkeznek, ami megítélésünk szerint arra vezethető vissza, hogy a vegyületek gátolják az I. osztályba tartozó receptor tirozin-kinázok aktivitását. A vegyületek hatását a következő farmakológiai módszerekkel vizsgáltuk.
(a) In vitro körülmények között vizsgáltuk, hogy a vegyület gátolja-e az EGF-receptor tirozin-kináz-enzim működését. A receptor tirozin-kinázt ismert módszerek [Carpenter és munkatársai: J. Bioi. Chem. 254, 4884 (1979), Cohen és munkatársai: J. Bioi. Chem. 257, 1523 (1982) és Braun és munkatársai: J. Bioi. Chem. 259, 2051 (1984)] általunk kidolgozott változatával a következőképpen különítettük el emberi hüvelyrákból származó A-431 sejtekből részlegesen tisztított állapotban.
Az A-431 sejteket 5% magzati borjúszérumot (FCS) tartalmazó, Dulbecco által módosított Eagle-féle táptalajon összefolyásig növesztettük. A kapott sejteket hipotóniás borát/EDTA pufferoldattal (pH 10,1) homogenizáltuk. A homogenizátumot 0-4 °C-on, 400 g gyorsuláson 10 percig centrifugáltuk. A felső folyadékfázist elkülönítettük, és 0-4 °C-on 25 000 g gyorsuláson 30 percig centrifugáltuk. A kapott pelletet 5% glicerint, 4 mmol benzamidint és 1% Triton Χ-100-at tartalmazó 30 mmol-os Hepes pufferoldatban (pH 7,4) szuszpendáltuk, 1 órán át 0-4 °C-on kevertük, majd 0-4 °C-on órán át 100 000 g gyorsuláson centrifugáltuk. A szolubilizált receptor tirozin-kinázt tartalmazó felülúszót felhasználásig folyékony nitrogénben tároltuk.
Vizsgálati célokra 40 μΐ így kapott enzimoldatot 400 pl pufferelegy [150 mmol Hepes puffért (pH 7,4), 500 pmol nátrium-ortovanadátot, 0,1% Triton Χ-100-at, 10% glicerint, 200 μΐ vizet és 80 μΐ 25 mmolos DTT-t tartalmaz] és 80 μΐ sóoldat (12,5 mmol mangán-kloridot, 125 mmol magnézium-kloridot és desztillált vizet tartalmaz) elegyéhez adtuk. így kaptuk a vizsgálandó enzimoldatot.
A vizsgálandó vegyületből dimetil-szulfoxidban 50 mmol-os oldatot készítettünk, és az oldatot 0,1% Triton Χ-100-at, 10% glicerint és 10% dimetil-szulfoxidot tartalmazó 40 mmol-os Hepes pufferoldattal 500 pmol koncentrációra hígítottuk. A kapott oldatot 1: l térfogatarányban 20 pg/ml koncentrációjú epidermisznövekedésifaktor- (EGF) oldattal kevertük össze.
3000 Ci/mmol (250 pCi) aktivitású (y32P)ATP-t 100 pmol koncentrációjú desztillált vizes ATP-oldattal ml-re hígítottunk. Az oldatot 1:1 térfogatarányban Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-AlaArg-Gly 40 mmol-os Hepes pufferoldat (pH 7,4), 0,1% Triton X-100 és 10% glicerin elegyével készített, 4 mg/ml koncentrációjú oldatával kevertük össze.
pl így kapott vizsgálandó vegyület/EGF oldat elegyet 10 pl vizsgálandó enzimoldathoz adtunk, és az elegyet 30 percig 0-4 °C-on inkubáltuk. Ezután 10 pl ATP/peptid elegyet adagoltunk be, és a kapott elegyet 10 percig 25 °C-on inkubáltuk. A foszforilezési reakciót 40 pl 5%-os triklór-ecetsav-oldat és 5 pl 1 mg/ml koncentrációjú szarvasmarha-szérumalbumin (BSA) beadagolásával leállítottuk. Az elegyet 30 percig 4 °C-on állni hagytuk, ezután centrifugáltuk. A felülúszó 40 ples aliquot részét Whatman p 81 foszfocellulóz papírra vittük fel. A papírszalagot négyszer 10 ml 75 mmol-os foszforsavoldattal mostuk, majd szárazra itattuk fel. A szűrőpapíron megkötött radioaktív anyagot folyadékszcintillációs számlálóval mértük („A” mérés). A reakciót EGF távollétében („B” mérés) és a vizsgálandó vegyület távollétében („C” mérés) is megismételtük.
A receptor tirozin-kináz gátlását a következő képlettel számítottuk ki:
100-(A-B) %-os gatlas= 100 χ C—B
A %-os gátlás értékét különböző vegyületkoncentrációk esetén meghatározva kiszámítottuk az adott vegyület IC50-értékét.
(b) In vitro körülmények között vizsgáltuk, hogy az adott vegyület képes-e a KB humán orr-garat sejtvonal növekedését gátolni.
Sejttenyésztő lemez mélyedéseibe mélyedésenként 1χ104-1,5χ104 KB-sejtet oltottunk, és a sejteket 24 órán át csontszénnel derített 5%-os magzati boíjúszérummal kiegészített DMEM táptalajon növesztettük. 3 napos inkubálási időszak után a sejtek növekedését MTT tetrazóliumszinezék metabolizálásának mértéke alapján vizsgáltuk (a sejtek a színezék hatására kékesre színeződnek). Ezután a sejtek növekedését 10 ng/ml EGF, illetve 10 ng/ml EGF és adott mennyiségű vizsgálandó vegyület jelenlétében is megvizsgáltuk. A vizsgálandó vegyületet különböző koncentrációkban használva az észlelt eredményekből kiszámítottuk a vegyület IC5()-értékét.
(c) ONU:Alpk törzsbeli, timuszuktól megfosztott szőrtelen egereken in vivő körülmények között vizsgáltuk, hogy a hatóanyag (amit rendszerint 0,5%-os poliszorbátoldattal golyósmalomban való őrléssel készített szuszpenzió formájában, orálisan adtunk be) képes-e az A-431 humán hüvelyeredetű epidermoid karcinómasejtvonal xenograftjainak növekedését gátolni.
Az A-431 sejteket 5% FCS-vei és 2 mmol glutaminnal kiegészített DMEM táptalajon tenyésztettük. A frissen tenyésztett sejteket tripszinezéssel elkülönítettük, és szubkután injekció formájában (10 millió sejt/0,1 ml/egér) beadtuk a donor egerek mindkét lágyékába. Amikor már elegendő tumoranyag állt rendelkezésünkre (körülbelül 9-14 nap elteltével), a tumorszövetek fragmenseit recipiens egerek lágyékába ültettük át. Ezt az időpontot tekintettük a vizsgálat 0. napjának. 7 nappal az átültetés után, tehát a vizsgálat 7. napján az
HU 223 313 Bl egereket a kifejlődött tumor mérete alapján 7-10 tagú csoportokba osztottuk (az egyes csoportokba tartozó állatokban a tumorok mérete hasonló volt), és megkezdtük a vizsgálandó vegyület adagolását. A vizsgálandó vegyületet összesen 13 napon keresztül (tehát a vizsgálat 7-19. napján, a kezdő és záró napot is beszámítva) naponta egyszer adtuk be. Néhány vizsgálat esetén a vizsgálandó vegyület beadását a 19. napon túl is folytattuk (például a 26. napig). A hatóanyag-adagolás utolsó napját követő napon az állatokat leöltük, és a tumorok hosszának és szélességének lemérése alapján kiszámítottuk a végső tumortérfogatot. A kapott értékekből - a kontrollcsoporton észlelt adatokkal egybevetve - kiszámítottuk a tumortérfogat %-os csökkenését.
Noha - amint várható volt - az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságai a szerkezeti eltérésektől függően változnak, a fenti (a), (b) és (c) vizsgálat körülményei között az (I) általános képletű vegyületek általában a következő koncentráció-, illetve dózistartományokban bizonyultak aktívnak:
(a) vizsgálat: IC50 0,01-1 pmol (b) vizsgálat: IC50 0,05-1 pmol (c) vizsgálat: 20-90%-os tumortérfogat-csökkenés 12,5-200 mg/kg-os napi dózissal végzett kezelés hatására.
A példákban felsorolt vegyületek egyes képviselőinek az (a) és (b) vizsgálatban meghatározott közelítő IC50-értékét (pmol egységekben) a következő táblázatban soroljuk fel.
A példa száma ICJ0, pmol
(a) vizsgálat (b) vizsgálat vizsgálat
1. 0,02 0,1
2. 0,09 0,7
3. 0,01 0,4
4. 0,01 0,1
5. 0,06 0,2
6. 0,01 0,1
7. 0,09 0,3
8. 0,48 0,9
9. 0,01 0,1
12. 0,06 0,16
13. 0,07 0,12
14. 0,67 0,3
15. 0,07 0,64
17. 0,05 0,15
18. 0,27 0,39
19. 0,52 0,45
20. 0,67 0,55
21. 0,08 0,12
22. 0,1 0,19
23. 0,08 0,16
Ezenkívül a példákban ismertetett összes vegyület a (c) vizsgálatban is hatásosnak bizonyult, a vegyületek ED50-értéke 200 mg/kg/nap vagy annál kisebb érték (az 1. példában leírt vegyület ED50-értéke például kb. 12,5 mg/kg) volt.
A találmány továbbá gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek (I) általános képletű kinazolinszármazékokat vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák, gyógyászatilag alkalmazható hígítóanyagokkal, hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták vagy kapszulák), parenterálisan adagolható gyógyszerformák (így intravénás, szubkután, intramuszkuláris vagy intravaszkuláris injekciós készítmények vagy infúziós készítményekként felhasználható steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók), helyileg alkalmazható gyógyszerformák (így kenőcsök vagy krémek) vagy rektálisan adagolható gyógyszerformák (így kúpok) lehetnek.
Ezeket a készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel, szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő.
A kinazolinvegyületeket rendszerint dózisegységek formájában, 5-10 000 mg/m2 testfelület (azaz körülbelül 0,10-200 mg/testtömeg-kg) dózisban adhatjuk be a kezelendő meleg vérűeknek. Ez a dózis rendszerint megfelelő terápiás hatást fejt ki. A dózisegységek, például tabletták vagy kapszulák rendszerint 1 -250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa előnyösen például 1-100 mg/testtömeg-kg lehet. Az 1. példa szerinti kinazolinszármazék vagy gyógyászatilag alkalmazható sója esetén a napi dózis körülbelül 1-20 mg/testtömeg-kg, előnyösen 1-5 mg/ testtömeg-kg lehet. A kezeléshez szükséges napi dózis azonban több tényezőtől, köztük a kezelendő meleg vérűtől, az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától függően változik; ennek megfelelően az optimális dózist a kezelőorvosnak kell egyedileg meghatároznia.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű kinazolinszármazékok felhasználása emberi vagy állati szervezetek gyógyító célú kezelésére.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek antiproliferatív (köztük rákellenes) hatással rendelkeznek, ami megítélésünk szerint arra vezethető vissza, hogy gátolják az I. osztályba tartozó receptor tirozin-kinázok működését. így a találmány szerinti vegyületek várhatóan minden olyan betegség vagy állapot kezelésére alkalmasak, amelyek kialakulásában legalább részleges szerepet játszanak az I. osztálybeli receptor tirozinkinázok, azaz a találmány szerinti vegyületek I. osztálybeli receptor tirozin-kináz-ellenes hatás kiváltására alkalmasak az ilyen kezelést igénylő meleg vérűeken. A találmány szerinti vegyületek tehát az I. osztálybeli receptor tirozin-kinázok működésének gátlása révén teszik lehetővé a rosszindulatú sejtek burjánzásának gátlását, azaz antiproliferatív hatásuk olyan esetekben jelentkezik, amikor ez a hatás legalább részben az I. osztály6
HU 223 313 Bl beli receptor tirozin-kinázok működésének gátlásával érhető el. így a találmány szerinti vegyületek várhatóan jó eredménnyel hasznosíthatók a pikkelysömör és/vagy a rák - elsősorban az I. osztálybeli receptor tirozin-kinázokra érzékeny ráktípusok, például emlő-, tüdő-, vastagbél-, végbél-, gyomor-, prosztata-, hólyag-, hasnyálmirigy- és petefészekrák - kezelésében.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű kinazolinszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása meleg vérűeken (köztük embereken) antiproliferatív hatást előidéző gyógyszerkészítmények gyártásához.
Miként már közöltük, az egyes sejtbuijánzásos betegségek gyógyító vagy megelőző célú kezeléséhez szükséges dózis a kezelendő meleg vérűtől, az adagolás módjától, és a kezelendő betegség súlyosságától függően változik. A kezeléshez például 1 -200 mg/kg-os, előnyösen 1-100 mg/kg-os, különösen előnyösen 1-10 mg/kg-os egyedi dózisokat használhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületekkel végzett antiproliferatív kezelést egyedüli terápiaként alkalmazhatjuk, szükség esetén azonban a találmány szerinti kinazolinvegyületeken kívül egy vagy több más tumorellenes anyagot is beadhatunk a betegeknek. Ilyen tumorellenes anyagok lehetnek például a következők: mitózisgátlók, például vinblasztin, vindezin és vinorelbin; tubulusszétesést gátló anyagok, így taxol; alkilezőszerek, így cisz-platin, karboplatin és ciklofoszfamid; antimetabolitok, így 5-fluor-uracil, tegafur, metotrexát, citozinarabinozid és hidroxi-karbamid, továbbá a 239 362 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett előnyös antimetabolitok, köztük N-{5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-2-tenoil}-Lglutaminsav; beágyazódó antibiotikumok, így adriamicin, mitomicin és bleomicin; enzimek, így aszparagináz; topoizomerázinhibitorok, így etopozid és kamptotecin; a biológiai választ módosító anyagok, így interferon; antihormonok, például antiösztrogének (így tamoxifen), antiandrogének [így 4’-ciano-3-(4-fuor-fenilszulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3’-(trifluor-metil)-propionanilid], LHRH-antagonisták vagy LHRH-agonisták (így goszerelin, leuprorelin és buszerelin) és hormonszintézist gátló anyagok, köztük aromatázinhibitorok, például a 296 749 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek {így a 2,2’-[5-(lH-l,2,4-triazoll-il-metil)-l,3-fenilén]-bisz(2-metil-propionitril)} és 5a-reduktáz-inhibitorok [így a 17P-(N-terc-butil-karbamoil)-4-aza-5a-androszt-l-én-3-on]. A kombinált kezelés során a két- vagy többféle hatóanyagot több hatóanyagos kombinált készítmény formájában vagy különálló készítmények formájában adhatjuk be; a hatóanyagokat egyszerre vagy váltakozva is adagolhatjuk.
A találmány továbbá rákos betegségek kombinált kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű kinazolinszármazékot és emellett legalább egy további, a fentiekben meghatározott tumorellenes anyagot tartalmaznak.
Miként már közöltük, a találmány szerinti kinazolinvegyületek hatásos rákellenes szerek, ami vélhetően arra vezethető vissza, hogy gátolják az I. osztálybeli receptor tirozin-kinázok működését. Tekintettel arra, hogy az I. osztálybeli receptor tirozin-kinázok a közismert emberi rákos megbetegedések (így leukémia, mellrák, tüdőrák, vastagbélrák, végbélrák, gyomorrák, prosztatarák, hólyagrák, hasnyálmirigyrák és petefészekrák) nagy többségében szerepet játszanak, a találmány szerinti kinazolinszármazékok várhatóan mindezekben a kórképekben kedvező rákellenes hatást fejtenek ki. A találmány szerinti kinazolinszármazékok várhatóan a leukémia különféle változataiban, a rosszindulatú nyirokdaganatokban, valamint a szilárd tumorok (így máj-, vese-, prosztata- és hasnyálmirigy-szöveti karcinóma és szarkóma) kezelésében is rákellenes hatást fejtenek ki.
Várható az is, hogy a találmány szerinti kinazolinszármazékok más túlzott sejtbuijánzással járó kórképekben, így pikkelysömörben és jóindulatú prosztatamegnagyobbodásban is kedvező hatást fejtenek ki.
Várható továbbá, hogy a találmány szerinti kinazolinszármazékok olyan más sejtnövekedési rendellenességek kezelésében is hasznosíthatók, ahol a receptor tirozin-kináz-enzimek vagy a nemreceptor tirozin-kinázenzimek (köztük a még nem azonosított tirozin-kinázenzimek) okozta téves sejtmegjelölések játszanak szerepet. Ilyen rendellenességek például a következők: gyulladás, angiogenezis, érresztenózis, immunológiai rendellenességek, hasnyálmirigy-gyulladás, vesebetegségek és blastocytaérés és -beágyazódás.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a bepárlást forgó bepárlókészüléken, csökkentett nyomáson végeztük, feldolgozás előtt a szilárd maradékokat (például a szárítószert) szűréssel eltávolítottuk; ha mást nem adunk meg, a szerves oldatok szárításához szárítószerként magnézium-szulfátot használtunk;
(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten, azaz 18-25 °C-on, közömbös gáz- (például argon) atmoszférában végeztük;
(iii) az oszlopkromatografáláshoz (gyorskromatografáláshoz) és a közepes nyomású folyadékkromatografáláshoz (MPLC) adszorbensként Merck Kieselgel szilikagélt (Art. 9385) vagy Merck Lichroprep RP-18 reverz fázisú szilikagélt (Art. 9303) használtunk [mindkettőt az E. Merck cég (Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság) gyártja];
(iv) a közölt hozamadatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;
(v) a közölt olvadáspontértékek korrigálatlan adatok; az olvadáspontot Mettler SP62 típusú automata olvadáspontmérővel, olajfürdős készülékkel vagy Kofflertípusú forró lemezes készülékkel határoztuk meg;
(vi) az (I) általános képletű végtermékek szerkezetét magmágnesesrezonancia-spektrum és tömegspektrum felvételével határoztuk meg; az NMR-spektrumok esetén a kémiai eltolódásértékeket δ-skálán, ppm egységekben adtuk meg; ha mást nem közlünk, az NMRspektrumok felvételéhez oldószerként CD3SOCD3-t (DMSO-d6) használtunk;
HU 223 313 Bl (vii) a közbenső termékeket esetenként nem azonosítottuk; a közbenső termékek tisztaságát vékonyréteg-kromatografálással (TLC), infravörösspektrumelemzéssel (IR) vagy NMR-spektrum-elemzéssel vizsgáltuk.
1. példa g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxikinazolin, 0,62 g 3-morfolino-propil-klorid [J. Am. Chem. Soc. 67, 736 (1945)], 2,5 g kálium-karbonát és 50 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át 80 °C-on kevertük. Az elegyhez újabb 0,1 g 3-morfolino-propil-kloridot adtunk, és az elegyet még 1 órán át 80 °C-on tartottuk. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet használtunk. 0,69 g (50%) 4-(3’-klór-4’-fluoranilino)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolint kaptunk, olvadáspont: 119-120 °C.
NMR-spektrum adatai: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t,
1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elemzés a C22H24C1FN4O3 képlet alapján: számított: C: 59,1%, H: 5,4%, N: 12,5%, talált: C: 58,7%, H: 5,3%, N: 12,2%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3’-klór-4’fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolint a következőképpen állítottuk elő.
175 ml metánszulfonsavhoz keverés közben, részletekben 26,5 g 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont (lásd az 566 226 számú európai szabadalmi leírás 1. példáját) adtunk. Az elegyhez 22 g L-metionint adtunk, és a kapott elegyet 5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és 750 ml jég/víz keverékre öntöttük. A kapott elegyet tömény (40%-os) vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítettük. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk és szárítottuk. 11,5 g 6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont kaptunk. Ezt a reakciót még egyszer megismételtük.
14,18 g 6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidro-kinazolin4-on, 110 ml ecetsavanhidrid és 14 ml piridin elegyét 2 órán át 100 °C-on kevertük. Az elegyet 200 ml jég/víz keverékre öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk és szárítottuk. 13 g (75%) 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont kaptunk. NMR-spektrum adatai: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s,
1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 (széles s, 1H).
A fenti reakciót megismételtük.
g 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidro-kinazolin-4on, 215 ml tionil-klorid és 4,3 ml dimetil-formamid elegyét 4 órán át 90 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és a tionil-kloridot lepároltuk. 6Acetoxi-4-klór-7-metoxi-kinazolin-hidrokloridot kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
Az előző lépésben kapott termék, 9,33 g 3-klór-4fluor-anilin és 420 ml izopropanol elegyét 5 órán át 90 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, a kivált csapadékot elkülönítettük, egymás után izopropanollal és metanollal mostuk, végül szárítottuk. 14 g (56%) 6-acetoxi-4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-kinazolin-hidrokloridot kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (t,
1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,8 (s,
1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (széles s, 1H).
A fentiek szerint kapott termék és 520 ml metanol elegyéhez keverés közben 7,25 ml tömény (30 tömeg/térfogat%-os) vizes ammónium-hidroxid-oldatot adtunk. Az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 1,5 órán át 100 °C-on tartottuk. Az elegyet lehűtöttük, és a kivált csapadékot elkülönítettük és szárítottuk. 10,62 g (95%) 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)6-hidroxi-7-metoxi-kinazolint kaptunk; olvadáspont: >270 °C (bomlás).
NMR-spektrum adatai: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t,
1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s,
1H), 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
2. példa
1,14 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolin, 0,607 g 2-(pirrolidin-l-il)-etil-klorid, 3 g kálium-karbonát és 28,5 ml dimetil-formamid elegyét 5 órán át 90 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és vízbe öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, szárítottuk, majd oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott terméket etanolból átkristályosítottuk. 0,813 g (55%) 4-(3 ’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-kinazolint kaptunk, olvadáspont: 187-188 °C.
NMR-spektrum adatai: 1,7 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t,
1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elemzés a C2iH22C1FN4O2 képlet alapján: számított: C: 60,5%, H: 5,3%, N: 13,4%, talált: C: 60,1%, H: 5,4%, N: 13,4%.
3. példa
1,62 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolin, 0,95 g 2-morfolino-etil-klorid-hidroklorid, 3,6 g kálium-karbonát és 40 ml dimetil-formamid elegyét 1,5 órán át 90 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és vízbe öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, szárítottuk, és oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott anyagot izopropanolból átkristályosítottuk.
1,2 g (55%) 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(2morfolino-etoxi)-kinazolint kaptunk, olvadáspont: 229-230 °C.
NMR-spektrum adatai: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t,
1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elemzés a C21H22ClFN4O3.0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 57,6%, H: 5,1%, N: 12,8%, talált: C: 57,5%, H: 4,9%, N: 12,7%.
HU 223 313 ΒΙ
4. példa ml 1-metil-piperazin, 1,6 g 6-(2-bróm-etoxi)-4(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-kinazolin és 48 ml etanol elegyét 20 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott anyagot metilén-klorid és metanol elegyében oldottuk, és az oldathoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk. Az elegyet keverés közben fonásig melegítettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük és szárítottuk. 0,956 g (58%) 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)7-metoxi-6-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi]-kinazolint kaptunk, olvadáspont: 88-92 °C.
NMR-spektrum adatai: 2,15 (s, 3H), 2,3 (széles m,
4H), 2,5 (széles m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, IH), 7,4 (t, IH), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m,
IH), 8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH).
Elemzés a C22H25ClFN5O2.0,75 H2O képlet alapján: számított: C: 57,5%, H: 5,8%, N: 15,2%, talált: C: 57,3%, H: 5,6%, N: 15,1%.
A kiindulási anyagként felhasznált 6-(2-bróm-etoxi)4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-kinazolint a következőképpen állítottuk elő:
g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxikinazolin, 27 ml 1,2-dibróm-etán, 20 g kálium-karbonát és 1 liter dimetil-formamid elegyét 2,5 órán át 85 °C-on kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 10,26 g (77%) 6-(2bróm-etoxi)-4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxikinazolint kaptunk, olvadáspont: 232 °C (bomlik). NMR-spektrum adatai: 3,9 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 7,2 (s, IH), 7,4 (t, IH), 7,75 (m, IH), 7,85 (s, IH), 8,1 (m, IH), 8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH).
Elemzés a C17H14BrClFN3O2 képlet alapján: számított: C: 47,9%, H: 3,3%, N: 9,8%, talált: C: 48,0%, H: 3,3%, N: 9,8%.
5. példa
1,66 ml di(2-metoxi-etil)-amin, 1,6 g 6-(2bróm-etoxi)-4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxikinazolin és 48 ml etanol elegyét 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyhez újabb 0,53 ml di(2-metoxi-etil)-amint adtunk, és a forralást még 18 órán át folytattuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 97:3 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott anyagot izopropanolban oldottuk, az oldathoz vizet adtunk, és az elegyet 1 órán át kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük és szárítottuk. 0,95 g (53%) 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6- {2-[di(2-metoxi-etil)-amino]-etoxi} -kinazolint kaptunk, olvadáspont: 73-74 °C.
NMR-spektrum adatai: 2,6 (t, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,45 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s,
IH), 7,4 (t, IH), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, IH), 8,5 (s,
IH), 9,5 (s, IH).
Elemzés a C23H2gClFN4O4.0,7 H2O képlet alapján: számított: C: 56,2%, H: 6,0%, N: 11,4%, talált: C: 56,2%, H: 6,2%, N: 11,3%.
6. példa g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxikinazolin, 1,5 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklorid, 7,5 g kálium-karbonát és 60 ml dimetil-formamid elegyét 5 órán át 80 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és vízbe öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük és szárítottuk. A kapott anyagot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott anyagot dietil-éterrel eldörzsöltük, és vizes etanolból átkristályosítottuk. 1,7 g (46%) 4-(3’klór-4’-fluor-anilino)-6-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-7-metoxi-kinazolint kaptunk, olvadáspont: 133-135 °C. NMR-spektrum adatai: 2,3 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s,
3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, IH), 7,3 (m, 2H), 7,4 (t,
IH), 8,1 (m, 2H), 8,5 (s, IH), 9,5 (széles s, IH). Elemzés a C19H20ClFN4O2 képlet alapján: számított: C: 58,4%, H: 5,1%, N: 14,3%, talált: C: 58,2%, H: 5,2%, N: 14,3%.
7. példa
1,5 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolin, 0,82 g 2-(dietil-amino)-etil-klorid-hidroklorid, 3,5 g kálium-karbonát és 38 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át 90 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és 75 ml jégre öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, izopropanol és víz 2:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítottuk, majd szárítottuk. 0,98 g (50%) 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6[2-(dietil-amino)-etoxi]-7-metoxi-kinazolint kaptunk, olvadáspont: 154-156 °C.
NMR-spektrum adatai: 1,0 (t, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t,
2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, IH), 7,4 (t, IH),
7,8 (m, 2H), 8,1 (m, IH), 8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH). Elemzés a C21H24C1FN4O2 képlet alapján: számított: C: 60,2%, H: 5,8%, N: 13,4%, talált: C: 60,0%, H: 5,7%, N: 13,2%.
8. példa
1,36 g 4-(2’,4’-difluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxikinazolin, 0,82 g 3-(dimetil-amino)-propil-klorid-hidroklorid, 3 g kálium-karbonát és 50 ml dimetil-formamid elegyét 4 órán át 80 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot hexán és etil-acetát elegyében eldörzsöltük. 0,56 g (32%) 4-(2’,4’-difluor-anilino)-6-[3(dimetil-amino)-propoxi]-7-metoxi-kinazolint kaptunk, olvadáspont: 131-134 °C.
NMR-spektrum adatai: 1,85-2,05 (m, 2H), 2,35 (s,
6H), 2,42 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, IH), 7,16 (s, IH), 7,35 (m, IH), 7,55 (m, IH),
7,75 (s, IH), 8,3 (s, IH), 9,5 (széles s, IH).
HU 223 313 Bl
Elemzés a C20H22F2N4O2.0,3 H20 képlet alapján: számított: C: 61,0%, H: 5,7%, N: 14,2%, talált: C: 60,9%, H: 5,7%, N: 14,1%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2’,4’-difluoranilino)-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolint a következőképpen állítottuk elő:
5,4 g 6-acetoxi-4-klór-7-metoxi-kinazolin-hidroklorid, 2,5 ml 2,4-difluor-anilin és 100 ml izopropanol elegyét 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. A kivált csapadékot elkülönítettük, acetonnal és dietil-éterrel mostuk, majd szárítottuk. 3,9 g (53%) 6acetoxi-4-(2’,4’-difluor-anilino)-7-metoxi-kinazolinhidrokloridot kaptunk, olvadáspont: 207-210 °C. NMR-spektrum adatai: 2,4 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,63 (m, 1H),
8.7 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,6 (széles s, 1H).
3.7 g így kapott anyag, 2 ml tömény (30 tömeg/térfogat%-os) vizes ammónium-hidroxid-oldat és 140 ml etanol elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, és dietil-éterrel mostuk. 1,3 g (40%) 4-(2’,4’-difluor-anilino)-6-hidroxi-7metoxi-kinazolint kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 3,97 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,65 (széles s, 1H).
9. példa g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-(2,3-epoxi-propoxi)-7-metoxi-kinazolin, 0,5 ml morfolin és 20 ml izopropanol elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott anyagot etilacetátból átkristályosítottuk. 1,4 g (57%) 4-(3’-klór-4’fluor-anilino)-6-(2-hidroxi-3-morfolino-propoxi)-7-metoxi-kinazolint kaptunk, olvadáspont: 206-207 °C. NMR-spektrum adatai: 2,5 (széles m, 6H), 3,6 (t, 4H),
3,9 (s, 3H), 4,1 (széles m, 3H), 5,0 (széles m, 1H),
7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, lH),9,5(s, 1H).
Elemzés a C22H24C1FN4O4 képlet alapján: számított: C: 57,1%, H: 5,2%, N: 12,1%, talált: C: 57,0%, H: 5,2%, N: 11,9%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3’-klór-4’fluor-anilino)-6-(2,3-epoxi-propoxi)-7-metoxi-kinazolint a következőképpen állítottuk elő:
g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxikinazolin, 1,6 ml 2,3-epoxi-propil-bromid, 5 g káliumkarbonát és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet jég és víz keverékére öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és szárítottuk. A kívánt kiindulási anyagot kaptuk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel. Az anyag fizikai állandói a következők: olvadáspont: 125-126 °C (bomlás).
NMR-spektrum adatai: 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
10. példa
13,75 ml morfolin, 2,94 g 6-(3-bróm-propoxi)-4-(3’klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-kinazolin és 67 ml dimetil-formamid elegyét 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott anyagot toluolból átkristályosítottuk. 0,78 g (27%) 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolint kaptunk. NMR-spektrum adatai: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t,
1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s,
1H).
A kiindulási anyagként felhasznált 6-(3-bróm-propoxi)-4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-kinazolint a következőképpen állítottuk elő:
g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxikinazolin, 6,36 ml 1,3-dibróm-propán, 4 g kálium-karbonát és 200 ml dimetil-formamid elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 6-(3-Bróm-propoxi)-4-(3 ’-klór-4’-fluor-anilino)7-metoxi-kinazolint kaptunk kvantitatív hozammal, amit további tisztítás nélkül használtunk fel. NMR-spektrum adatai: 2,4 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m,
2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
11. példa
0,17 ml morfolin, 0,4 g 6-(2-bróm-etoxi)-4-(3’-klór4’-fluor-anilino)-7-metoxi-kinazolin és 12 ml etanol elegyét 27 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. 0,14 g (35%) 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(2-morfolino-etoxi)-kinazolint kaptunk. NMR-spektrum adatai: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m,
4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H),
7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
12. példa
1,1 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolin, 0,7 g 3-(dietil-amino)-propil-klorid-hidroklorid, 3 g kálium-karbonát és 30 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán át 80 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és szűrtük. A szűrletet bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott anyagot 5:1 térfogatarányú metanol/víz elegyben eldörzsöltük, és a szilárd terméket megszárítottuk. 1,03 g (70%) 410
HU 223 313 Bl (3 ’-klór-4 ’-fluor-anilino)-6- [3-(dietil-amino)-propoxi]7-metoxi-kinazolint kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 0,95 (t, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m,
6H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H),
7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H). Elemzés a C22H26ClFN4O2.0,7 H2O képlet alapján: számított: C: 59,4%, H: 6,2%, N: 12,6%, talált: C: 59,4%, H: 6,2%, N: 12,5%.
13. példa
1,28 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolin, 1,5 g 3-(pirrolidin-l-il)-propil-kloridhidroklorid (Chem. Abstr. 82, 57736), 2,8 g kálium-karbonát és 20 ml dimetil-formamid elegyét 5 órán át 80 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 20:3 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. Az így kapott 1,1 g terméket etil-acetátban eldörzsöltük. 0,094 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi6-[3-(pirrolidin-l-il)-propoxi]-kinazolint kaptunk. A szerves oldatot bepároltuk, és a szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítottuk. További 0,85 g terméket kaptunk. A termék fizikai állandói a következők: olvadáspont: 159-161 °C.
NMR-spektrum adatai: 1,95 (m, 4H), 3,3 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m,
1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (széles s, 1H).
Elemzés a C22H24C1FN4O2 képlet alapján: számított: C: 61,3%, H: 5,6%, N: 13,0%, talált: C: 61,0%, H: 5,7%, N: 13,1%.
14. példa
2,5 g 4-(2’,4’-difluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxikinazolin, 1,6 g 3-morfolino-propil-klorid-hidroklorid, 6 g kálium-karbonát és 100 ml dimetil-formamid elegyét 1 órán át 60 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilénklorid/metanol elegyet használtunk. 1,05 g (30%) 4(2’,4’-difluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolint kaptunk, olvadáspont: 151-153 °C. NMR-spektrum adatai: 2,0 (m, 2H), 2,35-2,67 (m,
6H), 3,58 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,54 (m, 1H),
7,78 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,4 (széles s, 1H).
Elemzés a C22H24F2N4O3 képlet alapján: számított: C: 61,4%, H: 5,6%, N: 13,0%, talált: C: 61,4%, H: 5,5%, N: 12,8%.
15. példa
1,24 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolin, 2,51 g 2-(imidazol-l-il)-etil-klorid (421210 számú európai szabadalmi leírás), 1,5 g kálium-karbonát és 31 ml dimetil-formamid elegyét 4 órán át 90 °C-on kevertük, majd 16 órán át szobahőmérsékleten tartottuk. Az elegyet jég és víz keverékébe öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, szárítottuk, és oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott szilárd anyagot metanolban eldörzsöltük. 0,55 g (34%) 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)6-[2-(imidazol-l-il)-etoxi]-7-metoxi-kinazolint kaptunk, olvadáspont: 239-241 °C.
NMR-spektrum adatai: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t,
2H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (t, 1H),
7,7 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H),
8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elemzés a C2oH17C1FN502 képlet alapján: számított: C: 58,0%, H: 4,1%, N: 16,9%, talált: C: 57,5%, H: 4,3%, N: 16,7%.
16. példa
0,128 g imidazol, 0,4 g 6-(2-bróm-etoxi)-4-(3’-klór4’-fluor-anilino)-7-metoxi-kinazolin és 12 ml etanol elegyét 66 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. 0,13 g (33%) 4-(3’klór-4’-fluor-anilino)-6-[2-(imidazol-l-il)-etoxi]-7-metoxi-kinazolint kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t,
2H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (t, 1H),
7.7 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H),
8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
17. példa g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxikinazolin, 0,99 g 3-(dimetil-amino)-propil-klorid-hidroklorid, 5 g kálium-karbonát és 100 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át 90 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és vízbe öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, és toluolból átkristályosítottuk. A kapott szilárd anyagot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. 0,97 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-7-metoxi-kinazolint kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 1,95 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elemzés a C20H22ClFN4O2 képlet alapján: számított: C: 59,3%, H: 5,5%, N: 13,8%, talált: C: 59,1%, H: 5,3%, N: 13,6%.
18. példa
1.8 g 4-(3’,4’-difluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolin, 0,94 g 3-(dimetil-amino)-propil-klorid-hidroklorid, 4,5 g kálium-karbonát és 90 ml dimetil-formamid elegyét 1 órán át 90 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmér11
HU 223 313 Bl sékletre hűtöttük, és vízbe öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük és oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott anyagot toluolból átkristályosítottuk. 0,93 g 4-(3’,4’-difluor-anilino)-6-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-7-metoxi-kinazolint kaptunk. NMR-spektrum adatai: 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m,
1H), 7,55 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,5 (s,
1H), 9,55 (széles s, 1H).
Elemzés a C20H22F2N4O2 képlet alapján: számított: C: 61,8%, H: 5,7%, N: 14,4%, talált: C: 61,6%, H: 5,7%, N: 14,1%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3’,4’-difluoranilino)-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolint a következőképpen állítottuk elő:
g 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidro-kinazolin-4-on és 87 ml tionil-klorid reagáltatásával kapott 6-acetoxi4-klór-7-metoxi-kinazolin-hidroklorid, 2,9 ml 3,4-difluor-anilin és 170 ml izopropanol elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. A kivált csapadékot elkülönítettük, izopropanollal mostuk, majd szárítottuk. 7,5 g 6-acetoxi-4-(3’,4’-difluor-anilino)-7-metoxi-kinazolin-hidrokloridot kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H),
7,45-7,6 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (széles s, 1H).
Az így kapott termék, 3,9 ml tömény (30 tömeg/térfogat%-os) vizes ammónium-hidroxid-oldat és 280 ml metanol elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük és metanollal mostuk. 5,5 g 4-(3’,4’-difluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolint kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (q,
1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,45 (s,
1H), 9,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).
19. példa
1,2 g 4-(3’,4’-difluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxikinazolin, 0,72 g 3-morfolino-propil-klorid, 2 g káliumkarbonát és 30 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át 80 °C-on kevertük. Az elegyhez újabb 0,3 g 3-morfolino-propil-kloridot adtunk, és a keverést még 2 órán át folytattuk 80 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet használtunk. 0,84 g 4-(3’,4’-difluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolint kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 2,0 (m, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H),
9,55 (s, 1H).
Elemzés a C22H24F2N4O3 képlet alapján:
számított: C: 61,4%, H: 5,6%, N: 13,0%, talált: C: 61,1%, H: 5,4%, N: 12,8%.
20. példa
1,2 g 4-(3’,4’-difluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxikinazolin, 0,81 g 3-(dietil-amino)-propil-klorid-hidroklorid, 3,5 g kálium-karbonát és 30 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át 80 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. 1,14 g 6-[3-(dietil-amino)-propoxi]-4-(3’,4’-difluor-anilino)-7-metoxi-kinazolint kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 0,8 (t, 6H), 1,8 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,4 (széles s, 1H).
Elemzés a C22H26F2N4O2 képlet alapján:
számított: C: 63,4%, H: 6,3%, N: 13,5%, talált: C: 63,4%, H: 6,3%, N: 13,6%.
21. példa
1,2 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolin, 0,82 g 3-piperidino-propil-klorid-hidroklorid, 3 g kálium-karbonát és 30 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át 80 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott szilárd anyagot dietil-éterben eldörzsöltük. 0,94 g 4-(3’-klór-4’fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-piperidino-propoxi)-kinazolint kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 1,4-1,7 (m, 6H), 2,0 (m, 2H),
3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H),
7,8-8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (s,
1H).
Elemzés a C23H26C1FN4O2 képlet alapján: számított: C: 62,1%, H: 5,9%, N: 12,6%, talált: C: 61,8%, H: 5,8%, N: 12,6%.
22. példa
1,5 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolin, 0,86 g 2-piperidino-etil-klorid-hidroklorid, 3 g kálium-karbonát és 40 ml dimetil-formamid elegyét 1 órán át 90 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott anyagot toluolból átkristályosítottuk. 0,77 g 4-(3’-klór-4’-fluoranilino)-7-metoxi-6-(2-piperidino-etoxi)-kinazolint kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 1,3-1,6 (m, 6H), 2,8 (t, 2H),
3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H),
7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H). Elemzés a C22H24C1FN4O2 képlet alapján: számított: C: 61,3%, H: 5,6%, N: 13,0%, talált: C: 61,0%, H: 5,7%, N: 13,0%.
23. példa
1,5 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolin, 0,67 g 3-(imidazol-l-il)-propil-klorid, 3 g kálium-karbonát és 40 ml dimetil-formamid elegyét 1 órán át 90 °C-on kevertük. Az elegyhez újabb 0,12 g
HU 223 313 Bl
3-(imidazol-l-il)-propil-kloridot adtunk, és a keverést 90 °C-on még 1 órán át folytattuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. 0,66 g 4-(3’-klór-4’-fluoranilino)-6-[3-(imidazol-l-il)-propoxi]-7-metoxi-kinazolint kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 2,5 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (t,
1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,7 (széles s, 1H).
Elemzés a C21H19C1FN502.0,2 H2O képlet alapján: számított: C: 58,5%, H: 4,5%, N: 16,2%, talált: C: 58,2%, H: 4,6%, N: 16,6%.
A reagensként felhasznált 3-(imidazol-l-il)-propilkloridot a következőképpen állítottuk elő:
3,3 g nátrium-hidrid 60%-os ásványolajos diszperzióját petroléterrel (fp.: 40-60 °C) mostuk, a nátriumhidridet 10 ml dimetil-formamidban szuszpendáltuk, és a szuszpenzióba keverés közben 5,4 g imidazol 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtettük. A kapott oldatot 13 g 3-bróm-klór-propán 70 ml dimetil-formamiddal készített, jégfurdőn hűtött oldatához adtuk. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on kevertük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük. A kapott elegyet szűrtük, és a szűrletet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk.
8,3 g 3-(imidazol-l-il)-propil-kloridot kaptunk. NMR-spektrum adatai: 2,2 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
24. példa
30,1 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3morfolino-propoxij-kinazolin 545 ml dietil-éterrel és 250 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 65 ml 1 mólos dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adtunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. 32,1 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolin-hidrokloridot kaptunk, olvadáspont: 251-255 °C.
NMR-spektrum adatai: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 6H),
3,9 (széles s, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,22 (s,
1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,2 (m,
1H), 8,55 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).
Elemzés a C22H24C1FN403.HC1.0,08 H2O képlet alapján:
számított: C: 54,5%, H: 5,2%, N: 11,6%, talált: C: 54,5%, H: 5,3%, N: 11,7%.
25. példa
2,2 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3morfolino-propoxij-kinazolin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 15 ml 1 mólos dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adtunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és vákuumban 80 °C-on szárítottuk. 2,3 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolin-dihidrokloridot kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 6H),
4,0 (m, 7H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (t, 1H),
7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H). Elemzés a C22H24C1FN4O3.2 HCl képlet alapján: számított: C: 50,8%, H: 5,0%, N: 10,8%,
C: 13,6% talált: C: 50,7%, H: 5,0%, N: 10,5%,
Cl: 13,1%.
26. példa
1,53 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3morfolino-propoxij-kinazolin 100 ml tetrahidrofúránnal készített oldatához 1,03 g L-(2R,3R)-(+)-borkősav 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtük, a szűrőlepényt tetrahidrofuránnal mostuk, majd szárítottuk. 2 g 4(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolin-di-L-tartarátot kaptunk, olvadáspont: 136-140 °C (fázisváltozás 111 °C-on).
NMR-spektrum adatai: 2,2 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H),
3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 4,3 (s, 4H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elemzés a C22H24C1FN4O3.2 C4H6O6 képlet alapján: számított: C: 48,4%, H: 4,6%, N: 7,5%, talált: C: 48,8%, H: 5,2%, N: 7,6%.
27. példa
1.5 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3morfolino-propoxij-kinazolin 50 ml metilén-kloriddal és a teljes oldódáshoz szükséges mennyiségű dimetilformamiddal készített oldatához 0,8 g fumársav metilén-klorid és dimetil-formamid elegyével készített oldatát adtuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A csapadékot elkülönítettük, metilén-kloriddal mostuk, majd szárítottuk. 2,12 g 4-(3’-klór-4’-fluoranilino)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolindifumarátotkaptunk, olvadáspont: 199-201 °C. NMR-spektrum adatai: 2,0 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 6H),
3.6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elemzés a C22H24C1FN4O3.H2O.2 C4H4O4 képlet alapján:
számított: C: 51,5%, H: 5,2%, N: 8,0%, talált: C: 51,8%, H: 4,7%, N: 8,3%.
28. példa
1,5 g citromsav 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,4 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6(3-morfolino-propoxi)-kinazolin minimális mennyiségű tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A csapadékot elkülönítettük, és acetonban eldörzsöltük.
1,3 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfo13
HU 223 313 Bl lino-propoxi)-kinazolin.l,8 citromsavas sót kaptunk, olvadáspont: 160-163 °C.
NMR-spektrum adatai: 2,1 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 8H),
3,65 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H),
7.4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H),
9,6 (s, 1H).
Elemzés a C22H24C1FN4O3.1,8 C6HgO7 képlet alapján: számított: C: 49,7%, H: 4,9%, N: 7,1%, talált: C: 50,0%, H: 5,2%, N: 7,2%.
29. példa
2.4 g metánszulfonsav 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 5 g 4-(3’-klór-4’fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolin 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk. A kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A csapadékot elkülönítettük, acetonban felszuszpendáltuk, majd újból elkülönítettük. 6,5 g 4-(3’-klór4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)kinazolin-dimetánszulfonátot kaptunk, olvadáspont: 242-245 °C.
NMR-spektrum adatai: 2,3 (m, 2H), 2,45 (s, 6H),
3,0-3,8 (m, 10H), 4,1 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s,
1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 11,0 (s, 1H). Elemzés a C22H24C1FN4O3.1,13 H20.2 CH3SO3H képlet alapján:
számított: C: 43,7%, H: 5,2%, N: 8,5%, talált: C: 44,1%, H: 5,2%, N: 8,6%.
30. példa
1.5 ml tömény kénsav és 20 ml metilén-klorid elegyéhez 1,5 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6(3-morfolino-propoxi)-kinazolin 10 ml dimetil-acetamiddal és 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát adtuk. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A csapadékot elkülönítettük, acetonnal mostuk, és szárítottuk. 2,7 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolin-diszulfátot kaptunk, olvadáspont: >250 °C.
NMR-spektrum adatai: 2,3 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 10H),
4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (t, 1H),
7,77 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,92 (s,
1H).
Elemzés a C22H24C1FN4O3.2 H20.2 H2SO4 képlet alapján számított: C: 38,9%, H: 4,75%, N: 8,3%, talált: C: 39,0%, H: 4,2%, N: 8,2%.
31. példa
1,3 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3morfolino-propoxi)-kinazolin 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,12 g 4-toluolszulfonsav-monohidrát 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk. A kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A csapadékot elkülönítettük, egymás után tetrahidrofuránnal és acetonnal mostuk, majd szárítottuk. 1,54 g 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolin-di-4-toluolszulfonátot kaptunk, olvadáspont: 169-173 °C.
NMR-spektrum adatai: 2,3 (m, 8H), 3,0-3,8 (m, 10H),
4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,1 (d, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,5 (d, 4H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,0 (széles s, 1H).
Elemzés a C22H24C1FN4O3.1,5 H2O.2 CH3C6H4SO3H képlet alapján:
számított: C: 52,8%, H: 5,3%, N: 6,85%, talált: C: 52,8%, H: 4,9%, N: 6,8%.
32. példa
Ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítottuk elő a következő összetételű, hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját (a továbbiakban: hatóanyag) tartalmazó, a humán gyógyászatban terápiás vagy profilaktikus célok ra felhasználható készítményeket:
(a) Tabletta
Hatóanyag 100 mg/tabl.
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 182,75 >9
Kroszkarmellóz-nátrium 12,0 99
Kukoricakeményítő
(5 tömeg/térfogat%-os pép) 2,25 >9
Magnézium-sztearát 3,0 99
(b) Tabletta
Hatóanyag 50 mg/tabl. >9
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 223,75
Kroszkarmellóz-nátrium 6,0 99
Kukoricakeményítő 15,0 99
Poli(vinil-pirrolidon) 2,25 99
Magnézium-sztearát 3,0 99
(c) Tabletta
Hatóanyag 1,0 mg/tabl.
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 93,25 99
Kroszkarmellóz-nátrium 4,0 99
Kukoricakeményítő
(5 tömeg/térfogat%-os pép) 0,75 99
Magnézium-sztearát 1,0 99
(d) Kapszula
Hatóanyag 10 mg/kapsz
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 488,5 99
Magnézium-sztearát 1,5 99
(e) 50 mg/ml hatóanyagtartalmú injekció
Hatóanyag 5,0 tömeg/térf.%
1 mólos nátrium-hidroxid-oldat 15,0
0,1 mólos sósavoldat
(7,6-es pH-érték beállításához)
Polietilénglikol (M=400) 4,5
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100% (f) 10 mg/ml hatóanyagtartalmú injekció
Hatóanyag 1,0 tömeg/térf.%
Nátrium-foszfát (BP minőségű) 3,6 99
0,1 mólos nátrium-hidroxid-oldat 15,0 térf./térf.%
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100%
(g) 1 mg/ml hatóanyagtartalmú pH 6- ra pufferolt
injekció
Hatóanyag 0,1 tömeg/térf.%
Nátrium-foszfát (BP minőségű) 2,26 99
Citromsav 0,38 99
Polietilénglikol (M=400) 3,5
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100%
HU 223 313 Bl
Az (a)-(c) pontban leírt összetételű tablettákra kívánt esetben ismert módon enteroszolvens bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát-bevonatot vihetünk fel.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű kinazolinszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben (R2)n 3’-fluor-4’-klór- vagy 3’-klór-4’-fluor-csoportkombinációt jelent, és
    R1 2-(dimetil-amino)-etoxi-, 2-(dietil-amino)-etoxi-, 3(dimetil-amino)-propoxi-, 3-(dietil-amino)-propoxi-, 2(pirrolidin-l-il)-etoxi-, 3-(pirrolidin-l-il)-propoxi-, 2piperidino-etoxi-, 3-piperidino-propoxi-, 2-morfoliηο-etoxi-, 3-morfolino-propoxi-, 2-(4-metil-piperazinl-il)-etoxi-, 2-(imidazol-l-il)-etoxi-, 3-(imidazol-l-il)propoxi-, 2-[di(2-metoxi-etil)-amino]-etoxi- vagy 3morfolino-2-hidroxi-propoxi-csoportot jelent.
  2. 2. Az 1. igénypontban feltüntetett (I) általános képletnek megfelelő kinazolinszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik - a képletben (R2)n 3’,4’-difluor-, 3’,4’-diklór-, 3’-fluor-4’-klórvagy 3’-klór-4’-fluor-csoportkombinációt jelent, és
    R1 3-morfolino-propoxi-csoportot jelent.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7metoxi-6-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-kinazolin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7metoxi-6-(2-morfolino-etoxi)-kinazolin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7metoxi-6-[3-(dietil-amino)-propoxi]-kinazolin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7metoxi-6-[3-(pirrolidin-l-il)-propoxi]-kinazolin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7metoxi-6-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-kinazolin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 4-(3’,4’-difluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7metoxi-6-(3-piperidino-propoxi)-kinazolin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-7metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-kinazolin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hidrokloridja.
  12. 12. Eljárás az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű kinazolinszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű kinazolinvegyületet egy (III) általános képletű anilinvegyülettel reagáltatunk - a képletekben R1 és (R2)„ jelentése az 1. és 2. igénypontban megadott, és Z kilépőatomot vagy csoportot jelent -, vagy
    b) R1 helyén aminoszubsztituált etoxi- vagy propoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, R1 helyén hidroxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű kinazolinszármazékot alkilezünk, vagy
    c) R1 helyén aminoszubsztituált etoxi- vagy propoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, R1 helyén hidroxi-etoxivagy -propoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű kinazolinvegyületet vagy reakcióképes származékát a megfelelő aminnal reagáltatjuk, vagy
    d) R1 helyén 3-morfolino-2-hidroxi-propoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, R1 helyén 2,3-epoxi-propoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet morfolinnal reagáltatunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet ismert módon gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítunk.
  13. 13. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű kinazolinszármazékot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, gyógyászatilag alkalmazható hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
  14. 14. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű kinazolinszármazékok vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása meleg vérűeken antiproliferatív hatást kiváltó gyógyszerkészítmények előállítására.
HU9802839A 1995-04-27 1996-04-23 Kinazolinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU223313B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9508538.7A GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-04-27 Quinazoline derivatives
PCT/GB1996/000961 WO1996033980A1 (en) 1995-04-27 1996-04-23 Quinazoline derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9802839A2 HUP9802839A2 (hu) 1999-03-29
HUP9802839A3 HUP9802839A3 (en) 2001-02-28
HU223313B1 true HU223313B1 (hu) 2004-05-28

Family

ID=10773597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802839A HU223313B1 (hu) 1995-04-27 1996-04-23 Kinazolinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (39)

Country Link
US (1) US5770599A (hu)
EP (1) EP0823900B1 (hu)
JP (1) JP3040486B2 (hu)
KR (1) KR100296656B1 (hu)
CN (1) CN1100046C (hu)
AR (1) AR003944A1 (hu)
AT (1) ATE198329T1 (hu)
AU (1) AU699163B2 (hu)
BG (1) BG62730B1 (hu)
BR (1) BRPI9608082B8 (hu)
CA (1) CA2215732C (hu)
CZ (1) CZ288489B6 (hu)
DE (2) DE69611361T2 (hu)
DK (1) DK0823900T3 (hu)
EE (1) EE03482B1 (hu)
EG (1) EG24134A (hu)
ES (1) ES2153098T3 (hu)
FR (1) FR09C0065I2 (hu)
GB (1) GB9508538D0 (hu)
GR (1) GR3035211T3 (hu)
HK (1) HK1005371A1 (hu)
HR (1) HRP960204B1 (hu)
HU (1) HU223313B1 (hu)
IL (1) IL118045A (hu)
LU (1) LU91631I2 (hu)
MY (1) MY114425A (hu)
NL (1) NL300429I1 (hu)
NO (2) NO309472B1 (hu)
NZ (1) NZ305444A (hu)
PL (1) PL189182B1 (hu)
PT (1) PT823900E (hu)
RO (1) RO117849B1 (hu)
RU (1) RU2153495C2 (hu)
SI (1) SI0823900T1 (hu)
SK (1) SK282236B6 (hu)
TW (1) TW436486B (hu)
UA (1) UA52602C2 (hu)
WO (1) WO1996033980A1 (hu)
ZA (1) ZA963358B (hu)

Families Citing this family (703)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
TW321649B (hu) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
WO1996033977A1 (en) * 1995-04-27 1996-10-31 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
CA2249446C (en) 1996-04-12 2008-06-17 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
DK1011648T4 (da) † 1997-08-15 2005-10-24 Cephalon Inc Kombination af tyrosinkinase-inhibitor og kemisk kastration til behandling af prostatacancer
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US6887674B1 (en) * 1998-04-13 2005-05-03 California Institute Of Technology Artery- and vein-specific proteins and uses therefor
US6864227B1 (en) * 1998-04-13 2005-03-08 California Institute Of Technology Artery-and vein-specific proteins and uses therefor
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
CZ2001584A3 (cs) 1998-08-18 2002-06-12 The Regents Of The University Of California Prevence tvorby hlenu v dýchacích cestách podáváním antagonistů EGF-R
DE69924500T2 (de) * 1998-08-21 2006-02-09 Parker Hughes Institute, St. Paul Chinazolinderivate
AU6159499A (en) 1998-09-29 2000-04-17 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
JP2002530350A (ja) * 1998-11-20 2002-09-17 ジェネンテック・インコーポレーテッド 血管障害を処置するためのＥｐｈレセプターのアンタゴニストおよびアゴニストについての使用
AU3281600A (en) 1999-02-27 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL365999A1 (en) * 1999-05-14 2005-01-24 Imclone Systems Incorporated Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists
HUP0201900A3 (en) 1999-06-21 2003-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use and methods for the production thereof
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
CN100376567C (zh) 1999-11-05 2008-03-26 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0008368D0 (en) * 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
DE60121931T2 (de) 2000-04-07 2007-03-01 Astrazeneca Ab Chinazolinverbindungen
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
WO2002011677A2 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Imclone Systems Incorporated Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
EP1326860A1 (en) * 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
ATE399766T1 (de) 2000-10-20 2008-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
AU2002217999A1 (en) * 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PT2269603E (pt) 2001-02-19 2015-09-09 Novartis Ag Tratamento de tumores da mama com um derivado de rapamicina em combinação com exemestano
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
JP4477303B2 (ja) 2001-05-16 2010-06-09 ノバルティス アーゲー Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび化学療法剤を含んでなる併用剤
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
ATE533750T1 (de) 2002-02-06 2011-12-15 Ube Industries Verfahren zur herstellung einer 4- aminochinazolinverbindung
GB0204392D0 (en) * 2002-02-26 2002-04-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compound
RU2318518C2 (ru) * 2002-02-26 2008-03-10 Астразенека Аб Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативным действием (варианты), способ ее получения и способы с ее использованием
US7612077B2 (en) * 2002-02-26 2009-11-03 Astrazeneca Ab Crystalline forms of the anti-cancer compound ZD1839
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE60311788T2 (de) * 2002-04-16 2007-11-22 Astrazeneca Ab Kombinationstherapie zur behandlung von krebs
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
CN1652757B (zh) 2002-05-16 2012-02-08 诺瓦提斯公司 Edg受体结合剂在癌症中的应用
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
CA2491191C (en) 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
PL214010B1 (pl) 2002-07-15 2013-06-28 Genentech Inc Rekombinowane humanizowane przeciwcialo 2C4 i zastosowanie tego przeciwciala
GB0221245D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1553975B8 (en) 2002-09-27 2023-04-12 Xencor, Inc. Optimized fc variants and methods for their generation
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
NZ540092A (en) 2002-11-20 2007-06-29 Array Biopharma Inc Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
US20060167026A1 (en) * 2003-01-06 2006-07-27 Hiroyuki Nawa Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
GB0302882D0 (en) * 2003-02-07 2003-03-12 Univ Cardiff Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
AU2004220525B2 (en) * 2003-03-12 2011-03-31 Vasgene Therapeutics, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
US7381410B2 (en) * 2003-03-12 2008-06-03 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JO2785B1 (en) 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
EP2348110B1 (en) 2003-05-30 2013-03-27 OncoTherapy Science, Inc. Process for screening a drug response in cancer patients
DE10326186A1 (de) 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20070036795A1 (en) 2003-06-09 2007-02-15 Samuel Waksal Method of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular agonist
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CN103880955A (zh) 2003-07-18 2014-06-25 安姆根有限公司 肝细胞生长因子的特异性结合物
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
WO2005012290A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0320793D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2538884C (en) * 2003-09-16 2010-09-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1667992B1 (en) * 2003-09-19 2007-01-24 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
JP2007505878A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0414735A (pt) * 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
ES2925655T3 (es) 2003-09-26 2022-10-19 Exelixis Inc Moduladores c-Met y métodos de uso
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
DK1725249T3 (en) 2003-11-06 2014-03-17 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugating to ligands.
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1697384B1 (en) 2003-12-18 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
US20050221501A1 (en) * 2003-12-24 2005-10-06 Arnot Kate I Dissolution method
WO2005070909A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of gefitinib
WO2005075439A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
KR20070034465A (ko) 2004-03-12 2007-03-28 바스진 테라퓨틱스, 인크. 혈관형성 및 종양 성장을 억제하기 위한 폴리펩티드 화합물
EP2287194B1 (en) * 2004-03-12 2016-10-26 Vasgene Therapeutics, Inc. Antibodies binding to EphB4 for inhibiting angiogenesis and tumor growth
ES2387809T3 (es) * 2004-03-19 2012-10-02 Imclone Llc Anticuerpo frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano
WO2005097137A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 The Scripps Research Institute Advanced quinazoline based protein kinase inhibitors
KR101289774B1 (ko) 2004-03-31 2013-08-07 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 표피성장인자 수용체를 표적으로 하는 치료에 대한 암의반응성을 결정하는 방법
CN1964970B (zh) 2004-04-07 2011-08-03 诺瓦提斯公司 Iap的抑制剂
PT1746999E (pt) * 2004-05-06 2012-01-11 Warner Lambert Co 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas
US8080577B2 (en) 2004-05-06 2011-12-20 Bioresponse, L.L.C. Diindolylmethane formulations for the treatment of leiomyomas
BRPI0510883B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
EP1765313A2 (en) 2004-06-24 2007-03-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
SI2471813T1 (sl) 2004-07-15 2015-03-31 Xencor, Inc. Optimirane Fc variante
KR20070053205A (ko) 2004-09-17 2007-05-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 의약 조성물
KR101270829B1 (ko) 2004-09-23 2013-06-07 제넨테크, 인크. 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체
EP1799713B1 (en) * 2004-09-23 2014-11-05 VasGene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) * 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
JP4881875B2 (ja) 2004-12-14 2012-02-22 アストラゼネカ アクチボラグ 抗腫瘍剤としてのピラゾロピリミジン化合物
ATE497762T1 (de) 2004-12-30 2011-02-15 Bioresponse Llc Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
PL1846030T3 (pl) 2005-01-21 2019-05-31 Genentech Inc Ustalone dawkowanie przeciwciał her
MX2007008810A (es) 2005-01-21 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
GB0501999D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
PL1848414T3 (pl) 2005-02-03 2011-10-31 Wyeth Llc Sposób leczenia nowotworu opornego na gefitinib
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
WO2006090413A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Natco Pharma Limited Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation
UA95902C2 (ru) 2005-02-23 2011-09-26 Дженентек, Инк. Способ увеличения времени развития заболевания или выживаемости у раковых пациентов
MX2007010399A (es) 2005-02-26 2007-09-25 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina en la forma de inhibidores de cinasa de tirosina.
EP1859793B1 (en) 2005-02-28 2011-04-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel combinational use of a sulfonamide compound in the treatment of cancer
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
AU2006235487B2 (en) * 2005-04-12 2011-12-22 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate quinazoline derivative formulations
DK1871347T3 (en) 2005-04-19 2016-11-28 Novartis Ag pharmaceutical composition
WO2006119673A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale
WO2006119676A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d'une maladie tumorale
WO2006119674A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale
PL1885187T3 (pl) 2005-05-13 2014-03-31 Novartis Ag Sposoby leczenia lekoopornego raka
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2009501141A (ja) 2005-06-17 2009-01-15 イムクローン システムズ インコーポレイテッド 転移性骨癌の治療のための受容体アンタゴニスト
RU2447889C2 (ru) * 2005-07-18 2012-04-20 Бипар Сайенсиз, Инк. Способ лечения рака (варианты)
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
ES2370054T3 (es) 2005-08-24 2011-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Biomarcadores y procedimientos para determinar la sensibilidad a moduladores del receptor del factor de crecimiento epidérmico.
CN1300118C (zh) * 2005-08-25 2007-02-14 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法
CN102716490A (zh) * 2005-09-01 2012-10-10 卫材R&D管理有限公司 药物组合物的崩解性的改善方法
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP1937291A2 (en) * 2005-09-23 2008-07-02 Vasgene Therapeutics, Inc. Use of ephrinb2 directed agents for the treatment of prevention of viral infections
PE20070763A1 (es) 2005-11-04 2007-08-08 Wyeth Corp COMBINACIONES ANTINEOPLASICAS DE UN INHIBIDOR DE mTOR, TRASTUZUMAB Y/O HKI-272
AU2006309551B2 (en) * 2005-11-07 2012-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
SI2275103T1 (sl) 2005-11-21 2014-07-31 Novartis Ag mTor inhibitorji pri zdravljenju endokrinih tumorjev
WO2007061130A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
US7977346B2 (en) * 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
RU2452492C2 (ru) 2006-04-05 2012-06-10 Новартис Аг КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
CA2645633A1 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
BRPI0710510A2 (pt) 2006-04-19 2011-08-16 Novartis Ag compostos indazol e processos para inibição de cdc7
AR060635A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer
US20090317489A1 (en) 2006-05-09 2009-12-24 Hanspeter Nick Combination Comprising an Iron Chelator and an Anti-Neoplastic Agent and Use Thereof
EP2036557B1 (en) * 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US20100279327A1 (en) * 2006-06-12 2010-11-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
AU2007354301A1 (en) * 2006-06-12 2008-12-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with PARP inhibitors
JPWO2008001956A1 (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝線維症治療剤
WO2008006884A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
ES2457072T3 (es) 2006-08-14 2014-04-24 Xencor, Inc. Anticuerpos optimizados que seleccionan como diana CD19
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
JP2008081492A (ja) 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
WO2008030883A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
AU2007292306A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by PARP inhibitors and methods of treatment thereof
EP2061469B8 (en) * 2006-09-11 2014-02-26 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
EP2386655B1 (en) 2006-09-12 2014-11-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT or KDG gene as genetic marker
AU2007299080B2 (en) 2006-09-18 2013-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
AU2007302263A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008046242A1 (fr) * 2006-10-16 2008-04-24 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations
US8586621B2 (en) 2006-10-27 2013-11-19 Michael A. Zeligs Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
KR20090091119A (ko) * 2006-10-27 2009-08-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 뇌암을 치료하거나 예방하기 위한 ｍｔ 키나아제 저해제의 용도
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
CA2670730A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Gilead Sciences, Inc. Monophosphates as mutual prodrugs of anti-inflammatory signal transduction modulators (aistm's) and beta-agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
EP2491923A3 (en) 2007-02-15 2012-12-26 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
AU2008219166B2 (en) 2007-02-16 2013-05-16 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors
NZ578824A (en) 2007-03-02 2012-03-30 Genentech Inc Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression
WO2008121346A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying compounds that modulate neurotrophic factor signaling
CA2683694A1 (en) 2007-04-16 2008-10-23 Cipla Limited Process for the preparation of gefitinib
DK2176298T3 (en) 2007-05-30 2018-02-12 Xencor Inc Methods and compositions for inhibiting CD32B-expressing cells
EP2592156B1 (en) 2007-06-08 2016-04-20 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
ES2435454T3 (es) * 2007-06-21 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas
EP2185562B1 (en) 2007-07-27 2015-12-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases
CN102083861B (zh) * 2007-08-13 2016-04-13 瓦斯基因治疗公司 使用结合EphB4的人源化抗体的癌症治疗
CA2696761C (en) 2007-08-21 2017-02-14 Amgen Inc. Human c-fms antigen binding proteins
AU2008299896B2 (en) 2007-09-10 2012-02-02 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
JP2011500684A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド ベンゾピロン系ｐａｒｐ阻害剤を用いる癌の処置方法および組成物
US20100226919A1 (en) * 2007-10-19 2010-09-09 Pharma Mar, S.A. Antitumoral Treatments
WO2009054332A1 (ja) 2007-10-23 2009-04-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン置換ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体
MY150054A (en) * 2007-10-29 2013-11-29 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
AU2008325608B2 (en) 2007-11-09 2013-03-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
EP2217227B1 (en) * 2007-11-12 2013-08-21 BiPar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with anti-tumor agents
AU2008321382A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-22 Bipar Sciences, Inc. Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
US20110053991A1 (en) * 2007-11-19 2011-03-03 Gore Lia Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders
UY31478A1 (es) 2007-11-21 2009-07-17 Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y métodos para el tratamiento de lo mismo
RU2010128107A (ru) * 2007-12-07 2012-01-20 Байпар Сайенсиз, Инк. (Us) Лечение рака ингибиторами топоизомеразы в комбинации с ингибиторами parp
ES2437595T3 (es) 2007-12-20 2014-01-13 Novartis Ag Derivados de tiazol usados como inhibidores de la PI 3 quinasa
DK3012251T3 (en) 2008-01-18 2017-10-09 Natco Pharma Ltd PROCEDURE FOR PREPARATION 6,7-DIALCOXY-QUINAZOLINE DERIVATIVES
WO2009094216A1 (en) 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivatives of gefitinib
EP2248804A4 (en) * 2008-01-29 2014-09-10 Eisai R&D Man Co Ltd COMBINED USE OF AN ANGIOGENESIS INHIBITOR AND A TAXANE
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
US20100323021A1 (en) * 2008-01-30 2010-12-23 Pharma Mar, S.A. Antitumoral treatments
EA019709B1 (ru) 2008-02-07 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств
KR20100131446A (ko) * 2008-03-05 2010-12-15 노파르티스 아게 Ｅｇｆｒ 의존성 질환 또는 ｅｇｆｒ 족 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대한 내성을 획득한 질환의 치료를 위한 피리미딘 유도체의 용도
US20110015135A1 (en) * 2008-03-07 2011-01-20 Pharma Mar S.A. Antitumoral Treatments
EP2268612B1 (en) 2008-03-24 2014-08-20 Novartis AG Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
CN101544609A (zh) 2008-03-25 2009-09-30 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式
CN102036955B (zh) 2008-03-26 2013-03-27 诺瓦提斯公司 脱乙酰酶b的异羟肟酸盐为基础的抑制剂
CA2723989C (en) 2008-05-13 2017-04-25 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
EP2615183B1 (en) 2008-05-14 2014-10-08 Genomic Health, Inc. Predictors of patient response to treatment with EGF receptor inhibitors
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
CN102641270A (zh) 2008-06-17 2012-08-22 惠氏有限责任公司 含有hki-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合
DE102008031040A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Alexander Priv.-Doz. Dr. Dömling Iressa zur Anwendung in der Organtransplantation
CN102202667A (zh) 2008-08-04 2011-09-28 惠氏有限责任公司 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
WO2010043050A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Celator Pharmaceuticals Corporation Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
US8710104B2 (en) 2008-11-07 2014-04-29 Triact Therapeutics, Inc. Catecholic butanes and use thereof for cancer therapy
WO2010065444A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Drug composition cytotoxic for pancreatic cancer cells
AU2009335887A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New salts
PE20120336A1 (es) 2008-12-18 2012-04-30 Novartis Ag Sal de hemi-fumarato del acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-triflouro-metil-benciloxi-imino)-etil)-2-etil-bencil]-azetidin-3-carboxilico
BRPI0922457A2 (pt) 2008-12-18 2015-12-15 Novartis Ag forma polimórfica de ácido 1-(4-{1-[(e)-4-ciclo-hexil-3-trifluormetil-benziloxi-imino]-etil)-2-etil-benzil)-azetidino-3-carboxílico"
TWI447108B (zh) 2009-01-16 2014-08-01 Exelixis Inc Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
WO2010098367A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Pyrimidopyrimidoindazole derivative
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8481503B2 (en) 2009-03-06 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an AKT inhibitor and other anticancer agents
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
MA33198B1 (fr) 2009-03-20 2012-04-02 Genentech Inc Anticorps anti-her di-spécifiques
MX356593B (es) 2009-04-06 2018-06-05 Wyeth Llc Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama.
WO2010120386A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
DK2445903T3 (da) 2009-06-26 2014-06-23 Novartis Ag 1,3-Disubstituerede imidazolidin-2-on-derivater som CYP17-inhibitorer
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
DK2451445T3 (da) 2009-07-06 2019-06-24 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til at tørre bibw2992, dets salte og faste farmaceutiske formuleringer omfattende denne aktive ingrediens
US9050341B2 (en) * 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
BR112012008075A2 (pt) 2009-08-26 2016-03-01 Novartis Ag compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4
CA2773661A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
EP2494070A2 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
EP2496575B1 (en) 2009-11-04 2014-04-30 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors
EP2498817A2 (en) 2009-11-12 2012-09-19 F. Hoffmann-La Roche AG A method of promoting dendritic spine density
US20120316187A1 (en) 2009-11-13 2012-12-13 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
BR112012012210B8 (pt) 2009-11-23 2021-05-25 Cerulean Pharma Inc conjugado de (cdp)-taxano de polímero contendo ciclodextrina, composição, composição farmacêutica, forma de dosagem, kit e uso de um conjugado de cdp-taxano
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
US10584181B2 (en) 2009-12-04 2020-03-10 Genentech, Inc. Methods of making and using multispecific antibody panels and antibody analog panels
WO2011070030A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
BR112012017269A2 (pt) 2010-01-12 2016-05-03 Hoffmann La Roche compostos heterocíclicos tricíclicos, composições e métodos de uso dos mesmos
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CN102146060B (zh) * 2010-02-09 2013-07-03 陕西师范大学 制备吉非替尼及其中间体的方法
MX2012008958A (es) 2010-02-18 2012-08-23 Genentech Inc Antagonista de neurogulina y usos de los mismos para el tratamiento contra el cancer.
WO2011107664A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Hospital District Of Southwest Finland Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
CN102869359A (zh) 2010-03-17 2013-01-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶和嘌呤化合物、组合物和使用方法
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
JP2013528357A (ja) 2010-03-29 2013-07-11 ザイムワークス，インコーポレイテッド 強化又は抑制されたエフェクター機能を有する抗体
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法
KR20130058672A (ko) 2010-04-16 2013-06-04 제넨테크, 인크. ＰＩ3Ｋ/ＡＫＴ 키나제 경로 억제제 효능에 대한 예측 바이오마커로서의 ＦＯＸＯ３ａ
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
EP2582681A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
RU2013114360A (ru) 2010-08-31 2014-10-10 Дженентек, Инк. Биомаркеры и способы лечения
US8697708B2 (en) 2010-09-15 2014-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
WO2012065161A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Scott & White Healthcare Antibodies to tumor endothelial marker 8
WO2012066061A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
KR20130121886A (ko) 2010-11-24 2013-11-06 글락소 그룹 리미티드 Ｈｇｆ를 표적으로 하는 다중특이적 항원 결합 단백질
JP2014500308A (ja) 2010-12-21 2014-01-09 ノバルティス アーゲー Ｖｐｓ３４阻害剤としてのビヘテロアリール化合物
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
US8987257B2 (en) 2011-01-31 2015-03-24 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
BR112013022552B1 (pt) 2011-03-04 2021-11-23 Newgen Therapeutics, Inc Compostos de quinazolina substituídos com alcino, seu uso, composição farmacêutica, e kit
JP2014507465A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 ノバルティス アーゲー フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
US9295676B2 (en) 2011-03-17 2016-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR
US9321759B2 (en) 2011-03-17 2016-04-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
EP2688887B1 (en) 2011-03-23 2015-05-13 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
RU2580609C2 (ru) 2011-04-18 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
CN103649073B (zh) 2011-04-28 2016-04-13 诺瓦提斯公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
CN102918029B (zh) 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
MX2013014398A (es) 2011-06-09 2014-03-21 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos.
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
CN103608349A (zh) 2011-06-27 2014-02-26 诺瓦提斯公司 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐
SG194932A1 (en) 2011-06-30 2013-12-30 Genentech Inc Anti-c-met antibody formulations
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
CN103889976A (zh) 2011-08-12 2014-06-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吲唑化合物、组合物及使用方法
JP5944994B2 (ja) 2011-08-12 2016-07-05 オメロス コーポレーション 抗ｆｚｄ１０モノクローナル抗体およびそれらの使用方法
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
MX2014001766A (es) 2011-08-17 2014-05-01 Genentech Inc Anticuerpos de neuregulina y sus usos.
MX2014002436A (es) 2011-08-31 2014-05-27 Genentech Inc Marcadores de diagnostico.
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
CN103827115A (zh) 2011-09-20 2014-05-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶化合物、组合物和使用方法
CN103012290B (zh) * 2011-09-28 2015-05-13 齐鲁制药有限公司 一种高纯度吉非替尼的制备方法
JP2014531213A (ja) 2011-09-30 2014-11-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 上皮又は間葉の表現型の診断用メチル化マーカー、及び腫瘍又は腫瘍細胞におけるｅｇｆｒキナーゼ阻害薬に対する応答
EP2766497A1 (en) 2011-10-13 2014-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
MX340452B (es) 2011-10-28 2016-07-08 Novartis Ag Novedosos derivados de purina y su uso en el tratamiento de enfermedades.
TWI577671B (zh) 2011-11-14 2017-04-11 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof
CN103102342B (zh) * 2011-11-14 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
CN103102345B (zh) * 2011-11-14 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
WO2013081645A2 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Genentech, Inc. Erbb3 mutations in cancer
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN103130729B (zh) * 2011-12-05 2015-07-15 齐鲁制药有限公司 一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法
CN103172576B (zh) * 2011-12-21 2015-08-05 沈阳药科大学 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用
JO3398B1 (ar) 2011-12-22 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات 2،3- ثانى هيدرو- بنزو[1,4] أوكسازين والمركبات المتعلقة بها كمثبطات كيناز فسفواينوسيتيد-3 (pi3k) لمعالجة على سبيل المثال التهاب المفاصل الروماتيدي
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
AU2012355619A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
MX2014007729A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
US9126979B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
WO2013096051A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
WO2013096060A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
AU2013214254B2 (en) 2012-01-31 2016-04-21 Novartis Ag Method of treating cancer
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US20140170159A9 (en) 2012-03-08 2014-06-19 Ge Wei Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
WO2013143057A1 (zh) 2012-03-26 2013-10-03 中国科学院福建物质结构研究所 喹唑啉衍生物及用途
CN104220457A (zh) 2012-03-27 2014-12-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 涉及her3抑制剂的诊断和治疗
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
KR20150009540A (ko) 2012-05-16 2015-01-26 노파르티스 아게 Pi-3 키나제 억제제에 대한 투여 요법
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
KR101457453B1 (ko) * 2012-05-31 2014-11-04 주식회사 종근당 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체
EP2861256B1 (en) 2012-06-15 2019-10-23 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014016848A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
US9738643B2 (en) 2012-08-06 2017-08-22 Duke University Substituted indazoles for targeting Hsp90
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
AU2013337247B2 (en) 2012-11-05 2018-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP2937337A4 (en) 2012-12-21 2016-06-22 Eisai R&D Man Co Ltd AMORPHIC FORM OF CHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
CN103073509A (zh) * 2012-12-31 2013-05-01 广东先强药业有限公司 一类喹唑啉衍生物的制备方法
CN103910690A (zh) * 2013-01-06 2014-07-09 上海科胜药物研发有限公司 一种吉非替尼新晶型及其制备方法
WO2014108858A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Fatty acid synthase inhibitors
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP3632426A1 (en) 2013-02-01 2020-04-08 Wellstat Therapeutics Corporation Amine compounds having anti-inflammatory, antifungal, antiparasitic and anticancer activity
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
DK2958943T3 (da) 2013-02-20 2019-12-09 Univ Pennsylvania Behandling af cancer ved anvendelse af humaniseret anti-EGFRvIII kimær antigenreceptor
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
EP2961412A4 (en) 2013-02-26 2016-11-09 Triact Therapeutics Inc CANCER THERAPY
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
EP2964260A2 (en) 2013-03-06 2016-01-13 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating and preventing cancer drug resistance
PE20152000A1 (es) 2013-03-06 2016-01-22 Astrazeneca Ab Inhibidores quinazolinicos de formas mutadas activantes del receptor del factor de crecimiento epidermico
MX2015011898A (es) 2013-03-13 2016-05-05 Genentech Inc Compuestos de pirazolo y usos de los mismos.
CA2905070A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
JP2016515132A (ja) 2013-03-14 2016-05-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤化合物のｈｅｒ３／ｅｇｆｒ阻害剤化合物との組み合わせ及び使用方法
BR112015022993B1 (pt) 2013-03-14 2021-12-14 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Inibidores de jak2 e alk2, composição farmacêutica compreendendo os referidos inibidores e uso destes
JP2016520528A (ja) 2013-03-15 2016-07-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の治療及び抗癌剤耐性の防止方法
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
US20160051556A1 (en) 2013-03-21 2016-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression
WO2014147631A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Natco Pharma Limited Formulation comprising gefitinib as oral suspension
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
CN103304491A (zh) * 2013-06-17 2013-09-18 连云港盛和生物科技有限公司 一种吉非替尼的制备方法
KR20150001936A (ko) * 2013-06-28 2015-01-07 제일약품주식회사 게피티닙의 신규한 결정형 및 이의 제조방법
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
TW201536291A (zh) * 2013-08-02 2015-10-01 Cephalon Inc 單獨使用ＡＸＬ／ｃＭＥＴ抑制劑或與其它藥劑組合使用以治療多種癌症之方法
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
KR20160049003A (ko) 2013-09-05 2016-05-04 제넨테크, 인크. 항증식성 화합물
US9381246B2 (en) 2013-09-09 2016-07-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
EA201600252A1 (ru) 2013-09-12 2017-05-31 Галозим, Инк. Модифицированные антитела к рецепторам антиэпидермального фактора роста и способы их использования
CA2920059A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN104513253A (zh) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
AR097894A1 (es) 2013-10-03 2016-04-20 Hoffmann La Roche Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos
KR20160070136A (ko) 2013-10-18 2016-06-17 제넨테크, 인크. 항-rspo2 및/또는 항-rspo3 항체 및 그의 용도
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN105979947A (zh) 2013-12-06 2016-09-28 诺华股份有限公司 α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的剂量方案
EP3083686B2 (en) 2013-12-17 2023-03-22 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
BR112016013963A2 (pt) 2013-12-17 2017-10-10 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação de ox40 e antagonistas de ligação do eixo de pd-1
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2015128837A1 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
CN107002119A (zh) 2014-03-24 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 使用c‑met拮抗剂的癌症治疗及前者与hgf表达的关联
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
SG11201608106PA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
PE20211291A1 (es) 2014-03-31 2021-07-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-ox40 y metodos de uso
WO2015153345A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015170345A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Council Of Scientific & Industrial Research Pharmaceutical cocrystals of gefitinib
RU2577518C2 (ru) * 2014-06-02 2016-03-20 Олег Ростиславович Михайлов КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ
US9617227B2 (en) 2014-06-10 2017-04-11 Scinopharm (Changshu) Pharmaceuticals, Ltd. Process of preparing a quinazoline derivative
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
TWI721954B (zh) 2014-08-28 2021-03-21 日商衛材R&D企管股份有限公司 高純度喹啉衍生物及其生產方法
WO2016036873A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
TWI567063B (zh) * 2014-09-05 2017-01-21 國立交通大學 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途
EP3193866A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
WO2016057924A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
ES2855075T3 (es) 2014-10-17 2021-09-23 Novartis Ag Combinación de ceritinib con un inhibidor de EGFR
RU2017119231A (ru) 2014-11-03 2018-12-06 Дженентек, Инк. Способы и биомаркеры для прогнозирования эффективности и оценки лечения агонистом ох40
RU2017119009A (ru) 2014-11-03 2018-12-05 Дженентек, Инк. Анализы для обнаружения субпопуляций иммунных т-клеток и способы их применения
CN107073126A (zh) 2014-11-06 2017-08-18 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和tigit抑制剂的组合疗法
CN107108613B (zh) 2014-11-10 2020-02-25 基因泰克公司 布罗莫结构域抑制剂及其用途
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
WO2016081384A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
WO2016086200A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
ES2910659T3 (es) * 2014-12-04 2022-05-13 Delta Fly Pharma Inc Nuevo derivado de PEG
US20180000827A1 (en) 2014-12-19 2018-01-04 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising gefitinib
CA2968359A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
CN107223163A (zh) 2014-12-24 2017-09-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于膀胱癌症的治疗，诊断和预后方法
EP3240908A2 (en) 2014-12-30 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
JP7041515B2 (ja) 2015-01-08 2022-03-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 骨、骨髄、及び軟骨の誘導を提供する因子及び細胞
CN107406414B (zh) 2015-01-09 2022-04-19 基因泰克公司 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物
JP6889661B2 (ja) 2015-01-09 2021-06-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用
WO2016112298A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
KR101635724B1 (ko) * 2015-01-28 2016-07-05 일동제약주식회사 게피티닙의 개선된 제조방법
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
JP6709792B2 (ja) 2015-01-29 2020-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
EP3250552B1 (en) 2015-01-30 2019-03-27 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
RU2017128583A (ru) 2015-02-25 2019-03-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Способ ослабления горечи хинолинового производного
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
EP3272746B1 (en) * 2015-03-20 2019-12-25 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Salts of quinazoline derivative and method for preparing same
KR20180002653A (ko) 2015-04-07 2018-01-08 제넨테크, 인크. 효능작용 활성을 갖는 항원 결합 복합체 및 사용 방법
PT3294770T (pt) 2015-05-12 2020-12-04 Hoffmann La Roche Métodos terapêuticos e diagnósticos para o cancro
IL255372B (en) 2015-05-29 2022-07-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2016200836A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
WO2017003668A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 California Institute Of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
US20180230431A1 (en) 2015-08-07 2018-08-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Therapy
CA2996233C (en) 2015-08-26 2024-01-16 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii (F.S.P. Cnio) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
CN108350605A (zh) 2015-09-04 2018-07-31 台湾浩鼎生技股份有限公司 聚糖阵列以及使用方法
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201516905D0 (en) 2015-09-24 2015-11-11 Stratified Medical Ltd Treatment of Neurodegenerative diseases
RU2732591C2 (ru) 2015-09-25 2020-09-21 Дженентек, Инк. Анти-tigit антитела и способы применения
CN105250228B (zh) * 2015-10-12 2017-10-24 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法
RU2018119085A (ru) 2015-11-02 2019-12-04 Новартис Аг Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы
WO2017093942A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
CA3008394A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of using the same for the treatment of cancer
JP6871255B2 (ja) 2015-12-30 2021-05-12 シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ ゲフィチニブの結晶形ａを製造する方法
CN105503748A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 哈药集团技术中心 一种吉非替尼的制备方法
CA3006529A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies
MX2018010361A (es) 2016-02-29 2019-07-08 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
BR112018070097A2 (pt) 2016-03-29 2019-02-12 Obi Pharma, Inc. anticorpo, hibridoma, composição farmacêutica, método para tratar câncer em um indivíduo, método para inibir a proliferação de células cancerígenas, método para diagnosticar o câncer em um indivíduo, método para tratar um paciente humano, método para fazer imagens de um indivíduo, conjugado de fármaco-anticorpo (adc), método para tratar câncer, anticorpo biespecífico e método para preparar uma população de anticorpos homogêneos
WO2017180864A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
JP2019518426A (ja) 2016-04-15 2019-07-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断及び治療方法
CN109154027A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
MX2018012492A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para monitorear y tratar el cáncer.
SG11201809024UA (en) 2016-04-22 2018-11-29 Obi Pharma Inc Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via globo series antigens
WO2017184956A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
WO2017194554A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
KR101796684B1 (ko) * 2016-05-19 2017-11-10 건국대학교 산학협력단 케라틴 8 인산화 억제제를 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 황반변성 치료제의 스크리닝 방법
MA45146A (fr) 2016-05-24 2021-03-24 Constellation Pharmaceuticals Inc Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer
EP3464270B1 (en) 2016-05-24 2022-02-23 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 and their use in the treatment of cancer
CN106045980B (zh) * 2016-06-03 2017-11-03 江苏开放大学 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
CA3026880A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Paul Foster Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b
CN109312407A (zh) 2016-06-08 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
CN110072545A (zh) 2016-07-27 2019-07-30 台湾浩鼎生技股份有限公司 免疫原性/治疗性聚糖组合物及其用途
KR102528998B1 (ko) 2016-07-29 2023-05-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 인간 항체, 제약 조성물 및 방법
US11649289B2 (en) 2016-08-04 2023-05-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy
US11046776B2 (en) 2016-08-05 2021-06-29 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
WO2018039205A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
CN106432202B (zh) * 2016-09-22 2019-04-02 郑州大学第一附属医院 喹唑啉类衍生物及其应用
RU2019112860A (ru) 2016-09-27 2020-10-30 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
MX2019003934A (es) 2016-10-06 2019-07-10 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
TWI822055B (zh) 2016-11-21 2023-11-11 台灣浩鼎生技股份有限公司 共軛生物分子、醫藥組成物及方法
CN110366550A (zh) 2016-12-22 2019-10-22 美国安进公司 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
KR20190134631A (ko) 2017-03-01 2019-12-04 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
US9980967B1 (en) 2017-03-16 2018-05-29 National Chiao Tung University Method for overcoming drug resistance of EGFR mutation and cancerous stemness of human non-small cell lung carcinoma
CA3058279A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 F.Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US11674962B2 (en) 2017-07-21 2023-06-13 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
MX2020000903A (es) 2017-08-11 2020-07-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos.
AR112797A1 (es) 2017-09-08 2019-12-11 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos
CA3073073A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3073421A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Daniel Mark COREY Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
CA3079422A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
CN109721552B (zh) * 2017-10-30 2022-09-20 上海北卡医药技术有限公司 一种吉非替尼的制备方法
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
EP3727387A4 (en) 2017-12-18 2021-12-15 Sterngreene, Inc. PYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL AS TYROSINE KINASE INHIBITORS
AU2017444054B2 (en) 2017-12-21 2021-10-07 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN111936487A (zh) 2018-01-26 2020-11-13 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
CA3088127A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
CN117603138A (zh) 2018-01-26 2024-02-27 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
CA3092108A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2019191339A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
MX2020010241A (es) 2018-03-28 2020-10-16 Cero Therapeutics Inc Composiciones de inmunoterapia celular y usos de las mismas.
EP3774906A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP3773591A4 (en) 2018-04-05 2021-12-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE
US11090304B2 (en) 2018-05-04 2021-08-17 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN108395410A (zh) * 2018-05-09 2018-08-14 日照市普达医药科技有限公司 一种苯胺喹唑啉化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3797173A2 (en) 2018-05-21 2021-03-31 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
CA3098885A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP4268898A3 (en) 2018-06-11 2024-01-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
MX2020014091A (es) 2018-06-23 2021-05-27 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer de pulmon con un antagonista de fijacion al eje pd-1, un agente de platino y un inhibidor de la topoisomerasa ii.
TW202035444A (zh) 2018-06-27 2020-10-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
EP3823611A1 (en) 2018-07-18 2021-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER
EP3826684A4 (en) 2018-07-26 2022-04-06 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. METHODS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH ABNORMAL ACVR1 EXPRESSION AND ACVR1 INHIBITORS FOR USE THEREOF
EP3847154A1 (en) 2018-09-03 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
WO2020061060A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
EP4249917A3 (en) 2018-09-21 2023-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
CN113194954A (zh) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 用于治疗角皮病的egfr抑制剂
CN113196061A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
US20220081438A1 (en) 2018-12-19 2022-03-17 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
WO2020132648A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022513971A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
EP3903828A4 (en) 2018-12-21 2022-10-05 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND A KINASE INHIBITOR
JP2022523100A (ja) 2019-02-01 2022-04-21 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ベランタマブマフォドチンおよび抗ｏｘ４０抗体を含むがんの併用治療ならびにその使用および方法
WO2020163589A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
SG11202108707WA (en) 2019-02-27 2021-09-29 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
JP2022521773A (ja) 2019-02-27 2022-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体と抗ｃｄ２０抗体又は抗ｃｄ３８抗体とによる処置のための投薬
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
EP3962947A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
SG11202112855WA (en) 2019-05-21 2021-12-30 Amgen Inc Solid state forms
KR20220026585A (ko) 2019-06-26 2022-03-04 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Il1rap 결합 단백질
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022547483A (ja) 2019-09-04 2022-11-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｄ８結合性作用剤およびその使用
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
TW202126651A (zh) 2019-09-26 2021-07-16 美商艾克塞里克斯公司 吡啶酮化合物及使用方法
CA3151406A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Raymond D. Meng Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER
WO2021083949A1 (en) 2019-10-29 2021-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Bifunctional compounds for the treatment of cancer
JP2022553857A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3155922A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Huang Huang Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
EP4055017A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CR20220207A (es) 2019-11-13 2022-06-06 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos de uso
CA3158188A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021119505A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Genentech, Inc. Anti-ly6g6d antibodies and methods of use
CA3164995A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
CA3166980A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
TW202142230A (zh) 2020-01-27 2021-11-16 美商建南德克公司 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US20230067202A1 (en) 2020-01-28 2023-03-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Treatments and Uses and Methods Thereof
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
EP4122925A4 (en) * 2020-03-17 2024-04-17 Medshine Discovery Inc PROTEOLYSIS REGULATOR AND METHOD OF USE
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP2023523450A (ja) 2020-04-28 2023-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物
CN113801068A (zh) * 2020-06-15 2021-12-17 鲁南制药集团股份有限公司 一种吉非替尼的有机酸盐
WO2021257503A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
WO2021257736A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
US20210395366A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
JP2023531290A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
JP2023531305A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法後の固形癌患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法。
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4189121A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
US20230285576A1 (en) 2020-08-05 2023-09-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
KR20230078657A (ko) 2020-08-27 2023-06-02 에노시 테라퓨틱스 코퍼레이션 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
JP2023544450A (ja) 2020-09-23 2023-10-23 エラスカ・インコーポレイテッド 三環式ピリドン及びピリミドン
CA3193952A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bernard Martin Fine Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途
EP4291558A1 (en) 2021-02-12 2023-12-20 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
WO2022178205A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
EP4298114A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CA3221390A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CN113527266A (zh) * 2021-06-23 2021-10-22 上海健康医学院 一种靶向fap的双氧水响应的前药及其制备方法与应用
CN113336742B (zh) 2021-06-29 2022-05-10 山东金吉利新材料有限公司 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法
EP4373506A1 (en) 2021-07-20 2024-05-29 AGS Therapeutics SAS Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
EP4376874A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN113845485B (zh) * 2021-10-22 2023-03-14 湖南中医药大学 氨基酸衍生物及其制备方法和应用
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
TW202332429A (zh) 2021-11-24 2023-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024088808A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
DE68917485T2 (de) * 1988-01-23 1995-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
DE9290018U1 (de) * 1991-02-20 1993-10-14 Pfizer 2,4-Diaminochinazolin-Derivate zur Verbesserung der Antitumor-Aktivität
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1995006648A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivative
US5409000A (en) * 1993-09-14 1995-04-25 Cardiac Pathways Corporation Endocardial mapping and ablation system utilizing separately controlled steerable ablation catheter with ultrasonic imaging capabilities and method
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
EP0746554A1 (en) * 1994-02-23 1996-12-11 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
AU2096895A (en) * 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
ES2109796T3 (es) * 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (hu) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19510019A1 (de) * 1995-03-20 1996-09-26 Thomae Gmbh Dr K Imidazo[4,5-g]chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU5108196A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
DE69536015D1 (de) * 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
AU711592B2 (en) * 1995-04-03 1999-10-14 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
WO1996033977A1 (en) * 1995-04-27 1996-10-31 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
KR100256707B1 (ko) * 1995-05-12 2000-05-15 해피 페너 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드
EP0832073B1 (en) * 1995-06-07 2002-01-16 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
WO1996040142A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
BR9609617B1 (pt) * 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR003944A1 (es) 1998-09-30
DE69611361T2 (de) 2001-04-26
UA52602C2 (uk) 2003-01-15
GB9508538D0 (en) 1995-06-14
GR3035211T3 (en) 2001-04-30
BRPI9608082B1 (pt) 2019-04-30
BRPI9608082B8 (pt) 2021-07-06
JPH11504033A (ja) 1999-04-06
FR09C0065I2 (fr) 2014-03-28
PL189182B1 (pl) 2005-07-29
DE122009000076I1 (de) 2010-05-06
AU699163B2 (en) 1998-11-26
CZ339697A3 (cs) 1998-02-18
EP0823900B1 (en) 2000-12-27
EP0823900A1 (en) 1998-02-18
TW436486B (en) 2001-05-28
CA2215732C (en) 2002-04-09
KR100296656B1 (ko) 2001-08-07
NO974940D0 (no) 1997-10-24
IL118045A0 (en) 1996-08-04
ES2153098T3 (es) 2001-02-16
NZ305444A (en) 1999-03-29
WO1996033980A1 (en) 1996-10-31
CA2215732A1 (en) 1996-10-31
HUP9802839A3 (en) 2001-02-28
BRPI9608082A (pt) 1999-01-26
HRP960204B1 (en) 2001-10-31
SK145497A3 (en) 1998-02-04
HRP960204A2 (en) 1997-08-31
BG102052A (en) 1998-08-31
DE69611361D1 (de) 2001-02-01
MY114425A (en) 2002-10-31
FR09C0065I1 (hu) 2010-01-22
AU5343396A (en) 1996-11-18
CN1100046C (zh) 2003-01-29
RU2153495C2 (ru) 2000-07-27
PT823900E (pt) 2001-04-30
CZ288489B6 (en) 2001-06-13
SK282236B6 (sk) 2001-12-03
NO2009028I1 (no) 2014-05-19
KR19990007987A (ko) 1999-01-25
HUP9802839A2 (hu) 1999-03-29
BG62730B1 (bg) 2000-06-30
US5770599A (en) 1998-06-23
NO974940L (no) 1997-10-24
SI0823900T1 (hu) 2001-06-30
LU91631I2 (fr) 2010-02-17
JP3040486B2 (ja) 2000-05-15
NL300429I1 (nl) 2010-03-01
NO309472B1 (no) 2001-02-05
EE9700252A (et) 1998-04-15
HK1005371A1 (en) 1999-01-08
ZA963358B (en) 1996-10-28
NO2009028I2 (no) 2011-10-17
PL323066A1 (en) 1998-03-02
RO117849B1 (ro) 2002-08-30
CN1182421A (zh) 1998-05-20
EG24134A (en) 2008-08-06
ATE198329T1 (de) 2001-01-15
DK0823900T3 (da) 2001-04-02
IL118045A (en) 2001-10-31
EE03482B1 (et) 2001-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223313B1 (hu) Kinazolinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
EP0824525B1 (en) Quinazoline derivatives
US6015814A (en) Quinazoline derivative
EP0823901B1 (en) Quinazoline derivative
EP0824527B1 (en) Quinazoline derivatives
JP3330706B2 (ja) キナゾリン誘導体、その製法及びこれを含有する抗癌作用を有する医薬組成物
EP0892799B1 (en) Quinazoline derivatives
TW321649B (hu)
EP2163546A1 (en) Quinazoline derivatives
MXPA97008177A (en) Quinazol derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040405

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: GEFITINIB; REG. NO/DATE: EU/1/09/526/001 20090624

Spc suppl protection certif: S0900026

Filing date: 20091215

Expiry date: 20160423

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: GEFITINIB; REG. NO/DATE: EU/1/09/526/001 20090624; FIRST REG. NO: 56154 01 20040302

Spc suppl protection certif: S0900026

Filing date: 20091215

Expiry date: 20160423

Extension date: 20190303