UA52602C2 - Похідні хіназоліну, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція - Google Patents
Похідні хіназоліну, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA52602C2 UA52602C2 UA97115677A UA97115677A UA52602C2 UA 52602 C2 UA52602 C2 UA 52602C2 UA 97115677 A UA97115677 A UA 97115677A UA 97115677 A UA97115677 A UA 97115677A UA 52602 C2 UA52602 C2 UA 52602C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkoxy
- formula
- chloro
- singlet
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 82
- -1 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy Chemical group 0.000 claims description 76
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 21
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 21
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BQTOLZHBHCEHJX-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-[3-(dimethylamino)propoxy]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCCN(C)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BQTOLZHBHCEHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- BLFAAYGECSULMU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BLFAAYGECSULMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 abstract description 37
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 abstract description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 128
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 43
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 15
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- JLVTVCRXFMLUIF-UHFFFAOYSA-N O-Desmorpholinopropyl Gefitinib Chemical compound C=12C=C(O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 JLVTVCRXFMLUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 4
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- WZAKDDWPQKWRTD-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(oxiran-2-ylmethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCC3OC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WZAKDDWPQKWRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008685 nuclear receptors type I Proteins 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L (2-decoxy-2-oxoethyl)-[2-[2-[(2-decoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]ethylsulfanyl]ethyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCSCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCC MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SOLQIFINSOHAQD-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl) acetate Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC(C)=O)=C2 SOLQIFINSOHAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRYDDUXWFSPQG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)imidazole Chemical compound ClCCN1C=CN=C1 WQRYDDUXWFSPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIORLVEFABXRY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)imidazole Chemical compound ClCCCN1C=CN=C1 ALIORLVEFABXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOBUDMMFXRNDO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCCN1CCCCC1 OBOBUDMMFXRNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUPCYQIIQHSPKR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCN1CCCC1 UUPCYQIIQHSPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COMSCFFBTPULJA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxy-3-morpholin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound C=12C=C(OCC(O)CN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 COMSCFFBTPULJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAALVYBICLMAMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dianilinophthalimide Chemical class C=1C=CC=CC=1NC=1C=C2C(=O)NC(=O)C2=CC=1NC1=CC=CC=C1 AAALVYBICLMAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPDYNSGBOYVXBT-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-ol Chemical compound C=12C=C(O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C=C1F BPDYNSGBOYVXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZORGPPUWMSETM-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-difluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-ol Chemical compound C=12C=C(O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(F)=C1 CZORGPPUWMSETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQECODMSWJOUAT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClCCC[NH+]1CCOCC1 PQECODMSWJOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBHLFWNKEWLHBP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)butanoic acid Chemical compound NC1=CC=C(CCCC(O)=O)C=C1 RBHLFWNKEWLHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101710156785 Insulin-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- JECOSSASMXAXFV-UHFFFAOYSA-N chloroethane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCl JECOSSASMXAXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical class OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- OOSIXUJCRGYBQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-[2-(diethylamino)ethoxy]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OCCN(CC)CC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 OOSIXUJCRGYBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBVZLUIKUXDQLU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCN(C)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 CBVZLUIKUXDQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKSOLDGGFGXJF-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-[3-(diethylamino)propoxy]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OCCCN(CC)CC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 JJKSOLDGGFGXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STNFCUFBMSVMBL-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 STNFCUFBMSVMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZNYTGAAOAYAM-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(2-piperidin-1-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 QXZNYTGAAOAYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFIRBZOPPUFQRQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 IFIRBZOPPUFQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-4-amine Chemical class N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід відновиться до похідних хіназоліну формули (І) де n становить 1, 2 або 3 та кожний R2 незалежно галоген, трифторметил або алкіл з числом атомів вуглецю 1-4, R3 - алкоксильна група з числом атомів 1-4; та R1 - становить собою ді[(С1-4)алкіл]аміно-(С2-4)алкокси, піролідин-1-іл(С2-4)алкокси, піперидино-(С2-4)алкокси, морфоліно-(С2-4)алкокси, піперазин-1-іл(С2-4)алкокси, 4-(С1-4)алкілпіперазин-1-іл-(С2-4)алкокси, імідазол-1-іл(С2-4)алкокси, ді[(С1-4)алкокси-(С2-4)алкіл]аміно-(С2-4)алкокси, тіаморфоліно-(С2-4)алкокси, 1-оксотіаморфоліно-(С2-4)алкокси або 1,1-діокситіаморфоліно-(С2-4)алкокси та, де будь-який з вищезгаданих R1 замісників, включаючи СН2 (метиленову) групу, не зв'язану ні з атомом азоту, ні з атомом кисню, вільно містить у вказаній СН2-групі гідроксильний замісник; або його фармацевтично прийнятних солей. Наступними об‘єктами винаходу є способи одержання таких похідних хіназоліну та фармацевтична композиція, що містить ці сполуки.
Description
Даний винахід відноситься до похідних хіназоліну або їх фармацевтичне придатних солей, котрі володіють антипроліферативною дією, такою як опротираковий ефект, та відповідно можуть використовуватися при лікуванні людини або тварин. Даний винахід також відноситься до способів одержання похідних хіназоліну, фармацевтичних складів на їх основі та їх використання при виробництві лікарських засобів, що здійснюють антипроліферативний ефект у теплокровних тварин, зокрема, у людини.
Багато сучасних методів лікування, що зв'язані з клітинною проліферацією, таких як псоріаз та рак, включають використання сполук, котрі подавляють синтез ДНК. Такі сполуки звичайно є токсичними для кліток, але їх токсичність при швидкому розмноженні кліток, таких як пухлинні клітки, може виявитися бажаною. Альтернативні підходи до антипроліферативних препаратів, що діють по іншому механізму, ніж інгібування ДНК-синтезу, передбачають досягнення високої селективності дії.
За останні роки було встановлено, що клітки можуть перероджуватися у недоброякісні внаслідок трансформації частини ДНК в онкоген, тобто ген, котрий при активації викликає утворення недоброякісних пухлинних кліток (ВгадеНам, Муїадепезів, 1986, 1, 91). Ряд таких онкогенів викликає збільшення утворення пептидів, котрі є рецепторами для факторів росту. Комплекс рецепторів фактору росту у подальшому викликає збільшення проліферації кліток. Відомо, наприклад, що деякі онкогени кодують тирозинкінази та що певні рецептори фактору росту також є тирозинкіназною групою ферментів (Магадеп еї аї.,Апп. Нему.
Віоснпет, 1988, 57, 443; І агееп єї аі., Аіт. Нерогів іп Мей. Снет. 1989, гл. 13).
Рецептори тирозинкінази грають важливу роль у передачі біохімічних сигналів, котрі ініціюють репродуктивність кліток. Вони являють собою крупні ферменти, котрі впливають на мембрану клітки та займають позаклітинну зв'язуючу область для факторів росту, таких як епідермальний фактор росту (ЕСЕ), та внутріклітинну частину, котра функціонує як кіназа, здійснюючи фосфорилірування тирозинамінокислот у протеїни, та тим самим впливаючи на клітинну проліферацію. Відомі різні класи рецепторних тирозинкіназ (УК Адмапсезіп Сапсег Везеагсі, 1993, 60, 43-73), що включають сімейства факторів росту, котрі зв'язані з різними рецепторними тирозинкіназами. Класифікація включає Клас 1 рецепторних тирозинкіназ, що вміщують ЕСЕ сімейство рецепторних тирозинкіназ, таких як ЕСЕ. ТОБа.М ЕГ'єтВ. Х тік НЕВ і єї 23 рецептори. Клас 11 рецепторних тирозинкіназ, що включають інсулінове сімейство рецепторних тирозинкіназ, таких як інсулін, ІСЕ І та інсуліноподібні рецепторні (ІАЕ) рецептори, та клас 111 рецепторних тирозинкіназ, що містять сімейство тромбоцитопохідних фактору росту (РОСЕ) рецепторних тирозинкіназ, таких як РОСГРа, РОСЕБ, та рецептори колонії стимулюючого фактору І (С5Е1). Відомо, що кінази Класа 1, такі як ЕСЕ - сімейство рецепторних тирозинкіназ, часто присутні у звичних ракових пухлинах людини, таких як рак молочної залози (Заїперигу еї а!., Ви. у. Сапсег, 1988, 58, 458; Сцепп еї а!І., Опсодепе НВез., 1988, 3, 21 і Куї|п еї аї., Вгєавзі Сапсег Нев. Тгєаї., 1994, 29, 73), крупно-клітинні раки легеня (М5СІ С5)5 включаючи аденокарциному (Сегпу еї а!., Вії. У. Сапсег, 1989, 54, 265; Вецрі еї аї!., Іпі. 9У.Сапсег, 1990, 45, 269; ї Визсйп єї а!І., Сапсег Везеагси, 1993, 53, 2379), та сквамозно-клітинний рак легеня (Непаїег єї аі., Сапсег СеїЇІв, 1989, 7, 347), рак січового міхура (Меаї еї а!., І апсеї, 1985, 366), рак стравоходу (Микаїда Сапсег, 1991, 68, 142), рак шлунково-кишкового тракту, таких як товста кишка, пряма кишка та шлунок (Воїєп єї а)., Опсодопе Вез., 1987, І, 149), рак простати (Мізакогрі еї а!., ННгзіоспет. .)., 1992, 24, 481), лейкемія (Копака єї аї., СеїЇ, 1984, 37, 1035) та рак яєчників, бронхів або підшлункової залози (Європейський Патентний опис Мо 0400586).
Коли інші людські пухлинні тканини випробували на сімейство ЕСЕ рецепторних тирозинкіназ, очікувалося, що буде встановлена їх суттєва перевага у інших ракових пухлинах, таких як рак щитовидної залози та рак матки. Також відомо, що тирозинкіназна активність ЕСЕ типу рідко виявляється у нормальних клітках, у той час як більш часто виявляється у недоброякісних клітках (СеїІ, 1987, 50, 823). Нещодавно було показано (УМО. сш ск, ВИї. Мей. Виї., 1991, 47, 87), що ЕСЕ рецептори, котрі мають тирозинкіназну активність, присутні у значному надлишку у багатьох ракових пухлинах людини, таких як рак мозку, легеневих сквамозних кліток, пухлин сечового міхура, шлунка, молочної залози, голови та шиї, стравоходу, гінекологічних пухлин, щитовидної залози.
Відповідно, визнається, що інгібітор рецепторної тирозинкінази повинен бути цінним селективним інгібітором росту ракових кліток молочної залози (Маївп еї а!., 5сіепсе, 1988, 242, 933). На користь такої точки зору говорить те, що ербстатін, ЕСЕ рецепторний тирозинкіназний інгібітор, специфічно уповільнює ріст у антимусних голих мишей трансплантованої у них людської карциноми молочної залози, котра посилює ЕСЕ рецепторну тирозинкіназу, але не впливає на ріст іншої карциноми, котра нечутлива до ЕОЕ рецепторної тирозинкінази (Тої еї аї!., Єшиг. У. Сапсег Сіїп. Опсої., 1990, 26, 722). Також вказується, що різні похідні стиролу мають здатність інгібувати тирозинкіназу (Європейські патентні заявки МоМе 0211363, 0304493 та 0322738) та застосовуватися як протипухлинні агенти. Інгібуючий ефект ін віво двох таких похідних стиролу, що є інгібіторами рецепторної ЕСЕ тирозинкінази, був продемонстрований на прикладі подавления росту сквамозної карциноми кліток людини, вводимих голим мишам (Хопеда єї аї., Сапсег
Везеагсі, 1991, 51, 4430). У нещодавньому огляді (ТА ВигкКе г Огпидбе ої Ше Ешишге, 1992, 17, 119) описуються різні відомі інгібітори тирозинкінази.
З Європейських патентних заявок 0520722, 0566226 та 0635498 відомо, що певні похідні хіназоліну, котрі несуть аніліно-замісник у положенні 4, здатні інгібувати активність рецепторної тирозинкінази. Відомо, що певні похідні хіназоліну, котрі мають у положенні 4 гетероаріламіно-замісник, також мають здатність інгібувати активність рецепторної тирозинкінази (Європейська патентна заявка Мо 0602851).
Крім того відомо, що певні аріл або гетероарілсполуки подавляють ЕСЕ та/або РОСЕ рецептор тирозинкінази (Міжнародна патентна заявка УУО 92/20642). У заявці розкриваються певні похідні хіназоліну, але нема ніяких згадок про 4-аншнохіназолінові похідні.
Антипроліферативний ефект ін вітро 4-аніліно-хіназолінового похідного розкривається Егу еї аї.,
Зсієпсе, 1994, 265, 1093. Стверджується, що 4-(3-броманілшо)-6,7-діметоксихіназолш показав високу ефективність як інгібітор ЕСЕ рецептору тирозинкінази.
Інгібуючий вплив ін віво 4,5-діанілінофталімідного похідного, котрий є інгібітором ЕСЕ сімейства рецепторної тирозинкінази, що проілюстрований у відношенні росту у ВАГ В/С голих мишей епідермоїдної карциноми людини А-431 або карциноми яєчників людини 5 КОМ-3 (Виспацйподег єї аї., Ргос. Маї.Асай.5боі., 1994,91,2334).
З Європейської патентної заявки Ме 0635507 також відомо, що певні трициклічні сполуки, котрі включають п'яти- або шестичленне кільце, конденсоване з бензольним ядром хіназоліну, мають інгібуючу активність у відношенні рецепторної тирозинкінази. Також відомо з Європейської патентної заявки Мо 0635498, що певні похідні хіназоліну, котрі містять аміно-групу у положенні б та галоген у положенні 7, проявляють інгібуючу активність у відношенні рецепторної тирозинкінази.
Відповідно, встановлено, що інгібітори рецепторної тирозинкінази Класу 1 можуть використовуватися при лікуванні різних ракових захворювань у людини.
З рецепторними тирозинкіназами ЕСЕ також зв'язані доброякісні проліферативні порушення, такі як псоріаз (Еїдег єї аі!., Зсієпсе, 1989, 243, 811). Отже, можна очікувати, що інгібітори рецепторних тирозинкіназ типу ЕСЕ можуть використовуватися при лікуванні доброякісних форм надмірної клітинної проліферації, таких як псоріаз (де, як передбачають ТОЕа е найбільш важливим фактором росту), доброякісна гіпертрофія простати (ВРН), атеросклероз та рестеноз.
Ні в одної з вказаних посилань не розкриваються похідні хіназоліну, котрі містять у положенні 4 анілінозамісник, у положенні 7 алкоксильний замісник та у положенні 6 діалкіламіноалкокси-замісник.
Авторами винаходу було встановлено, що такі сполуки мають антріпроліферативні властивості ін віво, котрі, можливо передбачати, виникають у результаті їх інгібуючої активності у відношенні рецепторної тирозинкінази Класу 1.
У відповідності до даного винаходу пропонується похідне хіназоліну формули І:
Д-т ни
І Ге ()
Мч
Би В де п становить 1, 2 або З та кожний В? незалежно галоген, трифторметил або (1-4С)алкіл; ВЗ - (1- 4С)алкоксильна група; та В! - да((1-4С)алкіл)їамшо-(2-4С)алкокси, шролідин-1-іл(2-4С)алкокси, піперідино- (2-4С)алкокси, морфоліно-(2-4С)алкокси, піперазш-1-іл(2-4С)алкокси, /4-(1-4С)алкілпіперазин-1-іл-(2- 4С)алкокси, імідазол-1-іл-(2-4С)алкокси, ді-К1 -4С)алкокси-(2-4С)алісщамшо-(2-4С)алкокси, тіаморфоліно- (2-4С)алкокси, 1 -оксотіаморфоліно(2-4С)алкокси або 1,1-діоксо-тіаморфоліно-(2-4С)алкокси, та де будь- який з вищезгаданих В' замісників, що включає СНе (метиленову) групу, не зв'язану ні атомом азоту, ні з атомом кисню, вільно містить у вказаній СНео-групі гідроксильний замісник; або його фармацевтично прийнятна сіль.
У відповідності з іще одним аспектом даного винаходу пропонується похідне хіназоліну формули І, де п становить 1, 2 або З та кожний В? незалежно являє собою галоген, трифторметил або (1-4С)алкіл, ВЗ - (1- 4С)алкоксигрупа; та В! - ді-(К1-4С)алкіл|Іаміно-(2-4С)алкокси, піролідин-! -іл-(2-4С)алкокси, піперідино-(2- 4С)алкокси, морфоліно-(2-4С)алкокси, піперазін- 1-іл-(2-4С)алкокси, 4-( 1-4С)алкілшперазин-1 -іл-(2- 4С)алкокси, імідазол-1-ді(2-4С)алкокси або ді(1-4С)алкокси-(2-4С)алкіл|аміно-(2-4С)алкокси, та де любий з вищезгаданих В' замісників, що містить СЕЬ (метиленову) групу, не зв'язану з атомами азоту або кисню, вільно містить у вказаній СНе-групі гідроксильний замісник; або його фармацевтично придатна сіль.
У даному описі термін "алкіл" відноситься як до алкільних груп з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, але посилання на індивідуальну алкільну групу, наприклад, "пропіл", використовується для позначення групи з прямим ланцюгом. Наприклад, коли В! становить собою ді-((1-4С)алкіл|аміно-(2- 4С)алкокси, придатні значення для такого загального радикалу включають 2-діметиламіноетокси, 3- діметиламінопропокси, 2-діметиламінопропокси та 1-діметиламіно-2-ілокси. Аналогічний підхід використовується для позначення інших загальних термінів.
Треба мати на увазі, що даний винахід, оскільки певні сполуки формули | можуть існувати у оптично активних або рацемічних формах, завдяки наявності одного або декількох замісників, що мають асиметричний атом вуглецю, включає будь-яку таку оптично активну форму або рацемат, котрі проявляють антипроліферативну активність. Синтез оптично активних форм може здійснюватися стандартними методами органічної хімії, котрі добре відомі спеціалістам, наприклад, синтезом з оптично активних вихідних реагентів або шляхом розкладання рацемічної форми.
Хіназоліни формули І є незаміщеними у положеннях 2, 5 та 8.
Також треба мати на увазі, що визначені похідні хіназоліну формули І можуть існувати у сільватованій, також як у несільватованій формах, таких як, наприклад, гідратовані форми. Очевидно, що даний винахід охоплює всі такі сільватовані форми, котрі мають антипроліферативну активність.
Придатні значення для радикалів у загальній формі, згаданих вище, включають ті, котрі перераховані нижче.
Придатне значення ВЗ, у тому випадку, коли він являє собою галоген, включає, наприклад, фтор, хлор, бром або йод; коли являє собою (1-4С)алкіл, включає, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл або бутил.
Прийнятне значення ВНЗ, у тому випадку, коли він являє собою у загальній формі (1-4С)алкокси, може вибиратися, наприклад, з числа таких, як метокси, етоксипропокси, ізопропокси або бутокси.
Прийнятними значеннями кожного В! замісника, котрі можуть бути присутні у хіназоліновому циклі, є, наприклад: для ді-((1-4С)алісіл|аміно-(2-4С)алкокси: 2-діметиламіноетокси, 2-(М-етил-М метиламіно)етокси, 2-діетшіаміноетокси, 2-діпропіламіноетокси, З-дімегиламінопропокси, З-діетиламінопропокси, 2- діметиламінопропокси, 2-діетиламіноПропокси, 1-діметиламінопроп-2-ілокси, 1-діетиламінопроп-2-ілокси, 1 - діметиламіно-2-метилпроп-2-ілокси, 2-діметиламіно-2-метилпропокси, 4-діметиламінобутокси, 4- діетиламінобутокси, З-діметиламінобугокси, З-діегиламінобугокси, 2-діметиламінобутокси, 2- діетиламінобутокси, 1-діметиламінобут-2-ілокси та 1-діетиламіно-2-ілокси; для піролідин-1-іл-(2-4С)алкоксигрупи: 2-(пірролідин-1-іл)етокси, З-(пірролідин-1-іл)пропокси та 4- (пірролідин-1-іл)бутокси; для піперідино-(2-4С)алкоксигрупи: 2-піперідиноетокси, З-піперідинопропокси та 4-піперідінобутокси; для морфоліно-(2-4С)алкоксигрупи: 2-морфоліноетокси, З3-морфолінопропокси та 4-морфолінобутокси; для піперазін-1 -іл-(2-4С)алкоксигрупи: 2-(піперазін-1-іл)оетокси5 3-(піперазін-1-іл)упропокси та 4- (піперазін-1-іл) бутокси; для 4-(1-4С)алкілпіперазин-1-іл(2-4С)алкоксигрупи: 2-(4-метилпіперазин-1-іл)егокси, 3-(4- метилпіперазин-1-іл)упропокси та 4-(4-метилпіперазин- 1-іл)бутокси; для імідазол-1-іл-(2-4С)алкоксигрупи: 2-(імідазол-1-іл)етокси, 3-(імідазол-ь іл)пропокси та 4-(імідазол-1- іл)бутокси; для ді(1-4С)алкокси-(2-4С)алкілІаміно-(2-4С)алкоксигрупи: 2-І|ді--2-метоксиетил)аміно|етокси, 3-Іді-(2- метоксиетил)аміно|пропокси, 2-Іді-(З-метоксипропіл)аміно|етокси та 3-Іді-(З-метоксипроіпі)аміно|пропокси; для тіаморфоліно-(2-4С)алкоксигрупи: 2-тіаморфоліноетокси, З-тіаморфолінопропокси та /-4- тіаморфолінобугокси; для 1-оксотіаморфоліно-(2-4С)алкоксигрупи: 2-(1-оксотіаморфоліно)етокси, 3-(1- оксотіаноморфоліно)пропокси та 4-(1 -оксотіаморфоліно)бутокси; для 1,1-діоксотіаморфоліно-(2-4С)алкоксигрупи: 2-(1,1-даоксотіаморфоліно)етокси, 3-(1,1- діоксотіаморфоліно)пропокси та 4-(1,1-діоксотіаморфоліно)бутокси.
Прийнятними замісниками, що одержуються, коли будь-який з В' замісників, що включає СнНе групу, котра не зв'язана з атомом азоту або кисню, несе на вказаній ОН» групі гідроксильний замісник, є, наприклад, заміщені ді-К1-4С)алкілІаміно-(2-4С)алкоксигрупи, наприклад, гідрокси-ді-І(1-4С) алкіл|Іаміно-(2- 4С)алкоксигрупи, така як З -дометиламіно-2-гідроксипропокси.
Прийнятною фармацевтичне придатною (ішло похідного хіназоліну по даному винаходу є, наприклад, адитивна сіль кислоти похідного хіназоліну по даному винаходу, котра є достатньо основною, наприклад, моно-, або ді-кислоти, наприклад, органічної або неорганічної кислоти, наприклад, соляної, бромистоводневої, сірчаної, фосфорної, трифгороцтової, лимонної, малеїнової, винної, фумарової, метансульфокислоти або 4-толуолсульфокислоти.
Конкретно до числа нових сполук по даному винаходу відносяться, наприклад, похідні хіназоліну формули І або їх фармацевтичне придатні солі, у яких: а) п становить 1 або 2 та кожний В? незалежно являє собою атом фтору, хлору, брому, метил або трифторметші; і ВЗ та В! приймають будь-які значення з числа визначених вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу;
Б) п становить 1, 2 або З та кожний В? незалежно являє собою фтор, хлор або бром; та ВЗ і В! приймають будь-які значення, зазначені раніше або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу; с) ВЗ -метокси- або етоксигрупа; та п, В? і В' приймають будь-яке зі значень, визначених вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу; 4) ВА! являє собою 2-діметиламінометокси, 2-діетиламшоетокси, З-діметиламінопропокси, 3- діетиламінопропокси, 2-(піролідін-1-іл)етокси, З-(піролідін-1-ілупропокси, 2-піперідинегокси, 3- піперідинопропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(піперазін-1-іл)етокси; 3-(піперазін-1- іл)упропокси, 2-(4-метилінперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, 2-(імідазол-1-іл)етокси, 3- (імідазол-1-іл)пропокси, 2-Іді-(2-метоксиетил)аміно|етокси, 3-Іді-2-метоксиетил)аміно|пропокси, 3- діметиламіно-2-гідроксипропокси, З-діетиламіно-2-гідроксипропокси, 3-(піролідін-1-іл)-2-гідроксипропокси, 3- піперідіно-2-гідроксипропокси, З-морфоліно-2-гідроксипропокси, 3-(піперазин-1-іл)-2-гідроксипропокси або 3- (4-метилпіперазін-1-іл)-2-гідроксипропокси; та п, В? ї ВЗ приймають будь-які значення, визначені вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу, е) В' являє собою З-дімегиламінопропокси, З-діетиламінопропокси, 3-(піролідин-1-іл)упропокси, 3- піперідинопропокси, З-морфоінопропокси, 3-(піперазин-1-іл)упропокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, 3- (імідазол-1-іл)пропокси, 3-Іді-д-метоксиетил)аміно|пропокси, З-діметиламіно-2-гідроксипропокси, 3- діетиламіно-2-гідроксипропокси, З-(піролідін-1-іл)-2-гідроксипропокси, З-піперідино-2-гідроксипропокси, 3- морфоліно-2-гідроксипропокси, З3-(піперазін-1-іл)-2-гідроксипропокси або //3-(4-метилінперазін-1-іл)-2- гідроксипропокси; та п, В? ї ВЗ приймають будь-які значення, визначені вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу.
У В' являє собою З-діметиламінопропокси, З-діетиламінопропокси, 3-(піролідін-1-іл)упропокси, 3- морфолінопропокси або З-морфоліно-2-гідроксипропокси; та п, В? ї ВЗ приймають будь-які значення, визначені вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу. 9) В' являє собою 3-морфолінопропоксигрупу; та п, В? ії ВЗ приймають будь-які значення, визначені вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу.
Переважною сполукою по даному винаходу є похіде хіназоліну формули І, де (В2)п являє собою 3'-
фтор-4'-хлор або 3'-хлор-4-фторгрупу;
ВЗ - метоксигрупа; та В' є 2-діметиламіноетокси, 2-діетиламшоетокси, З-діметиламінопропокси, 3- діетиламінопропокси, 2-(тролідін-1-іл)етокси, З-(піролідін-1-ілупропокси, 2-піперідіноетокси, 3- піперідінопропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)-етокси, -2- (імідазол-1-іл)етокси, 3-(мідазол-1-ілупропокси, 2-Іді--2-метоксиетил)аміно|етокси або 3-морфоліно-2- гідроксипропокси; або їх фармацевтичне прийнятна адитивна сіль моио- та ді-кислоти.
Ще переважною сполукою по даному винаходу є похідне хіназоліну формули І, де (В2)п являє 3'-фтор,
З-бром, 3З'-метил, 2" 4-діхлор, 3' 4-діфтор, 3' 4 -діхлор, 3'-фтор-4-хлор або 3'-хлор-4-фторгрупу; ВЗ - метоксигрупа; та В' являє собою 2-діметиламіноетокси, 2-діетиламіноетокси, З-діметиламінопропокси, 3- діетиламінопропокси, 2-(гаролідін-1-іл)етокси, З-(піролідін-1-ілупропокси, 2-морфоліноетокси, 3- морфолінопропокси, 2-(4-метилпіперазін-1-іл)етокси, 2-(імідазол-1-ілуетокси, 2-Їді-(2- метоксиетил)аміно|етокси або З-морфоліно-2-гідроксипропокси; або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще переважною сполукою по даному винаходу є похідне хіназоліну формули І, де (В?)п є 3-хлор, 3'- бром, 3'-метил, 2'-2-діфтор, 24 -діхлор, 3'4-діфтор, 3'4-діхлор, 3'-фтор-42-хлор або 3'-хлор-2-фтор; ВЗ - метоксигрупа; та В' є З-діметиламінопропокси, З-діетиламінопропокси, З-(піролідін-1-іл)упропокси, 3- морфолінопропокси, або З-морфоліно-2-гідроксипропокси; або його фармацевтичне прийнятна адитивна сіль кислоти.
Далі переважною сполукою по даному винаходу є похідне хіназоліну формули І, де (В2)п представляє 34 -діфтор, 3'4"-діхлор, 3З'-фтор-4-хлор або 3'-хлор-4-фтор; ВЗ є метоксигрупою, та В' являє собою 3- морфолінопропоксигрупу; або його фармацевтичне прийнятні адитивні солі кислоти.
Особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3 -хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-піролідін-ї -іл-етокси)хіназолін або його фармацевтичне прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-морфоліно-етокси)хіназолін або його фармацевтичне прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-" -фтораніліно)-7-метокси-6-І(2-(4-метилпіперазин-1 -ілуетокси)хіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-(2-Іді-(2-метоксиетил)аміно|етокси)-хіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3' -хлор-4" -фтораніліно)-6-(2-діметиламіноетокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3' -хлор-4 -фтораніліно)-6-(2-діетиламіноетокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(2'4-діфтораніліно)-6-(З-діметиламінопропокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтичне прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3' -хлор-4 //-фтораніліно)-6-(2-гідрокеи-3-морфолінопропокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-24 -діфтораншно)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)-хіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3' -хлор-4" -фтораніліно)-6-(2-імідазол-1 -іл-етокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3' -хлор-4" -фторанішно)-6-(З-діетиламінопропокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3' -хлор-4" -фтораніліно)-7-метокси-6-(З-піролідін-1 -іл пропокси)-хіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-2-фтораніліно)-6-(З-діметиламінопропокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(37 4 -діфтораніліно)-6-(З-діметиламінопропокси)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль адукт кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3',4-діфтораніліно)-7-мегокси-6-(З-морфоліноітропокси)хіназолін або його фармацевтичне прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 6-(З-діетиламінопропокси)-4-(34" -дафтораніліно)-7-метоксихіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3' -хлор-4" -фтораніліно)-7-метокси-6-(З-піперідінопропокси)хіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули 1: 4-(3' -хлор-4" -фтораніліно)-7-метокси-6-(2-піперодноетокси)хіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-4" -фтораніліно)-6-(З-імідазол-1 -іл-пропокси)-7-метокеихіназошн або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
У відповідності 3 додатковою ознакою даного винаходу деякі сполуки по винаходу не тільки мають потенційну антипроліферативну активність ін віво, уповільнюючи швидкість росту пухлинних тканин, але також здатність зупинити рост пухлини та у високих дозуваннях викликають зменшення початкового об'єму пухлини.
У відповідності з цим аспектом даного винаходу пропонується похідне хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-4 -фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназолін або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
Також пропонується солянокисла сіль похідного хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-4" -фторанілно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси) хіназоліну.
Також пропонується дігідрохлоридна сіль похідного хіназоліну формули І: 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)хіназоліну.
Похідне хіназоліну формули І або його фармацевтична прийнятна сіль, можуть синтезуватися будь- якими відомими способами, що застосовуються для одержання хімічно родинних сполук. Прийнятні способи включають, наприклад, ті, котрі розкриваються у Європейських патентних заявках Ме 0520722, Мо 0566226,
Мо 0602851, Мо 0635498, Мо 0635507. Такі способи, що використовуються для приготування похідного хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятної солі, розкриваються як додаткова ознака винаходу та ілюструються наступними прикладеними прикладами, у яких, коли не оговорено особливо, п,
В, ВЗ та В! можуть приймати будь-які з визначених вище значення для похідних хіназоліну формули |.
Необхідні вихідні реагенти можливо одержувати стандартними методами органічної хімії. Одержання таких вихідних реагентів описано у прикладених прикладах, котрі не слід розглядати як обмеження патентних вимог. Альтернативно, необхідні реагенти можуть бути синтезовані аналогічними методами, котрі відносяться до практики спеціаліста у даній області. а) Реакція, переважно у присутності прийнятної основи, хіназоліну формули ІІ: 2 і
Со "
Б ді де 7 являє собою замісну групу, з аніліном формули ПП: не
НАМ
Придатною замісною групою 7 можуть бути, наприклад, галоген, алкокси, арілокси або сульфонілоксигрупа, наприклад, хлор, бром, метокси, фенокси, метансульфонілокси або толуол-4- сульфонілокси.
Прийнятною основою є, наприклад, органічний амін, такий як, наприклад, пірідін, 2,6-лутідін, коллідін, 4- діметиламшопірідін, триетиламін, морфолін, М-метилморфолін або діазабіцикло (5.4.01ундец-7-ен, або, наприклад, карбонати або гідроксиди лужних або лужноземельних металів, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, гідроокис натрію або гідроокис калію. Альтернативно, прийнятною основою може бути, наприклад, амід лужного або лужноземельного металу, наприклад, амід натрію або натрій біс (триметилсіли) амід.
Реакцію переважно проводити у присутності прийнятного інертного розчинника або розріджувача, наприклад, алканола або складного ефіру, таких як метанол, етанол, ізопропіловий спирт або етилацетат, галоїдованого розчинника, такого як метиленхлорид, хлороформ або чотирихлористий вуглець, простого ефіру, такого як тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, ароматичного розчинника, такого як толуол, або діполярного апротонного розчинника, такого як М.М-діметилформамід, М,М-діметилацетамід, М- метилпіролідін-2-он або діметилсульфоксид. Реакцію переважно проводити при температурі у діапазоні, наприклад, 10 - 150"С, більш переважно у діапазоні від 207С до 807С.
Похідне хіназоліну формули | можна одержувати у відповідності з даним способом у вигляді вільної основи або, навпаки, у вигляді солі кислоти формули Н-7, де 7 приймає вказані вище значення. Якщо необхідно з солі одержати вільну основу, сіль може оброблюватися прийнятною основою, визначеною вище, стандартним способом.
Б) Для одержання тих сполук формули І, у яких В' являє собою аміно-заміщену (2-4С)алкоксильну групу, здійснюють алкілювання, бажано у присутності придатної основи, визначеної вище, похідного хіназоліну формули І, де В! гідроксильна група.
Як прийнятний алкілюючий агент, наприклад, може використовуватися будь-яка речовина, що забезпечує алкілювання гідроксильної групи у аміно-заміщену алкоксильну групу, наприклад, аміно- заміщений алкілгалогенид, наприклад, аміно-заміщений (2-4С)алкілхлорид, бромід або йодид, у присутності прийнятної основи, визначеної вище, у прийнятному інертному розчиннику або розріджувачі, визначених вище, та при температурі у діапазоні, наприклад, від 10 до 140"С, переважно при або приблизно при 807С. с) для одержання сполук формули І, де В' являє собою аміно-заміщену (2-43) алкоксильну групу, здійснюють реакцію, переважно у присутності прийнятної основи, визначеної вище, сполуки формули І, де
В' являє собою гідрокси-(2-4С)алкоксильну групу, або його реакційноздатного похідного, з прийнятним аміном.
Реакційноздатною похідною сполукою формули І, де В' являє собою гідрокси-(2-4С)алкоксильну групу, є, наприклад, галогено- або сульфонілокси-(2-4С) алкоксильною групою, такою як бром або метансульфонілокси-(2-4С)алкоксильна група.
Реакцію переважно проводити у присутності прийнятного інертного розчинника або розріджувача, визначеного вище, при температурі у діапазоні, наприклад, 10 - 150"С, більш переважно при або приблизно при 5076. 4) Для одержання сполук формули І, де В' являє собою гідрокси-аміяо-(2-4С)алкоксигрупу, здійснюють реакцію сполуки формули І де В' являє собою 2,3-епоксипропокси- або 3,4-епоксибутоксигрупу, З відповідним аміном.
Реакцію переважно проводять у присутності прийнятного інертного розчинника або розріджувача, визначеного вище, і при температурі у діапазоні, наприклад, 10 - 150"С, переважно при або приблизно при 7026.
У тому випадку, коли необхідна фармацевтичне прийнятна сіль похідного хіназоліну формули |, наприклад, моно- або діаддукт кислоти з похідним хіназоліну формули І, він може бути одержаний, наприклад, шляхом реакції вказаної сполуки з, наприклад, прийнятною кислотою, використовуючи стандартні методи.
Як вказувалося раніше, похідні хіназоліну по даному винаходу мають антипроліферативну активність, котра, як передбачається, є результатом інгібуючої здатності сполук у відношенні рецепторних тирозинокіназ Класу 1. Ці властивості можна оцінити, використовуючи одну або декілька процедур, описаних нижче: а) оцінка ін вітро здатності сполуки, що випробується, подавляти ЕСЕ рецепторну тирозинкіназу.
Рецепторну тирозинкіназу готували у частково очищеній формі з кліток А-431 (взятих з карциноми зовнішніх жіночих статевих органів), слідуючи методикам, описаним нижче і взятим з Сагрепієг сеї а!., 9У.Віої. Снет., 1979, 254, 4884; Сопеп евї а)., 9У.ВіоІ. Спет., 1982, 257, 1523 і Вгацп еї аї., у. Віої. Спет, 1984259, 2051.
Клітки А-431 вирощували для поєднання, використовуючи модифіковане Дулбеко середовище Ігла (ОМЕМ), використовуючи 595 плідну сироватку теляти (БС5). Одержані клітки гомогенізували у гіпотонічному буфері борної кислоти/ЕОТА при рНІ10,1. Гомогенат центрифугували при 4004 протягом 10 хвилин при 0 - 4"С. Надосадну рідину центрифугували при 250004 протягом 30 хвилин при 0 - 4"С. Осад після центрифугування суспендували у ЗОММ буферу Гепесу при рН7,4, що містить 595 гліцерину, 4ММ бензаміду та 195 тритон Х-100, перемішували одну годину при 0 - 4"С та знову центрифугували при 1000004 протягом години при 0 - 4"С. Надосадну рідину, що містить розчинену рецепторну тирозинкіназу, зберігали у рідкому азоті.
Для проведення експерименту 40мкл розчину ферменту, одержаного таким чином, додавали до суміші 400мкл суміші 150мММ буферу Гепесу при рнН7,4 500мкМ, ортованадату натрію, 195 Тритону Х-100, 1095 гліцерину, 200мл води, ЗОмкл 25ММ ОТ та 8вОмкл суміші 12,5мМ хлориду марганцю, 125мМ хлориду магнію та дистильованої води. Таким чином готували випробуваний розчин ферменту.
Кожну сполуку, що випробується, розчиняли у діметилсульфоксиді (ОМ5О), одержуючи 50мМ розчин, котрий розбавляли 40мМ буферу Гепесу, що містить 0,190
Тритон Х-100, 1095 гліцерин та 1095 ЮОМ5О, одержуючи 500кмМ розчин. Змішували рівні об'єми цього розчина та розчина епідермального фактору росту (ЕСЕ, 20мкг/мл).
ІУ2РІ АТР (З000СіТМ, 250Сі; - 11.1.101Зрасп./сє.мМ, 9.25.10расп./с) розбавляли до об'єму 2мл додаванням розчину АТР (100мкМ)у дистильованій воді. Додавали рівний об'єм 4мг/мл розчину петиду Аго-
Ага-Геи-Пе-с1и-Авр-Аїа-С1іи- Туг-АІа-АІа-Агда-Сіу у суміші 40мМ буферу Гепесу при ріН7,4, 0,195 Тритон Х-100 та 1095 гліцерин.
До випробуваного розчину ферменту (10мкл) додавали 5мкл розчину суміші випробувану сполуку/гєСЕ та суміш інкубували при 0 - 4"С 30 хвилин. Додавали 10мл суміші АТР/пептид та суміш інкубували при 2570 протягом 10 хвилин. Реакцію фосфорювання обривали додаванням 595 трихлороцтової кислоти (40мкл) та коров'ячого серумальбуміну (В 5 А, 1мг/мл, 5мкл). Суміш витримували при 4"С 30 хвилин і потім центрифугували. Аліквоту (40мкл) надосадової рідини наносили на смугу Ватман р 81 фосфоцелюлозного паперу. Смугу промивали у 75ММ фосфорної кислоти (4 х 10мл) та сушили промоканням. Вимірювали радіоактивність фільтрованого паперу за допомогою рідинного лічильника (результат А). Реакцію повторювали у відсутності ЕСЕ (результат В) та знову у відсутності випробуваної сполуки (результат С). гібування рецеосорфаї тврознихінази вираховували наступним чином: с-в
Ступінь інгібування визначали для діапазону концентрацій випробуваної сполуки, щоб одержати величину ІСзо.
Б) Випробування ін вітро для визначення здатності випробуваної сполуки подавляти ЕсЕ- стимульований рост людських назофарінгеальних ракових кліток лінії КВ.
КВ клітки висівали на фільтри з щільністю 1 х 104 - 1,5 х 107 кліток на фільтр та вирощували протягом 24 годин у ОМЕМ з додаванням 595 ЕС5 (оброблений вугіллям). Рост кліток визначали після інкубування протягом трьох днів за ступенем метаболізму МТТ тетразолевого барвника до зникнення блакитнуватого кольору. Визначали рост кліток у присутності ЕСЕ (1Онг/мл) і у присутності ЕСЕ (1Онг/мл) та випробуваної сполуки у діапазоні концентрацій. Розраховувалася величина ІСзо с) Оцінка ін віво на групі атимічних голих мишей (рід ОМИШ:АЇркК) для визначення активності випробуваних сполук (звичайно вводимих перорально у вигляді суспензії, приготованої у шаровому млині у 0,595 полісорбаті) у подавленні росту трансплантатів людських кліток епідермощної карциноми зовнішніх статевих жіночих органів лінії А-431.
А-431 клітки витримували у культурі у ОМЕМ, пропитаному 595 ЕС5 та 2мМ глутаміна. Свіжовирощені клітки збирали шляхом тріпсінізації та інЧкцювали підшкірно (10'"кліток/0,1мл/миша) в обидва боки донорним голим мишам. Коли було приготовано достатню кількість пухлинного матеріалу (приблизно через 9 - 14 днів), фрагменти пухлинної ткані трансплантували голим мишам - реципієнтам у бік (день дослідження 0). Звичайно на 7-й день після трансплантації (день дослідження 7-й) відбирали групу з 7-10 мишей пухлинами однакового розміру та починали вводити випробувану сполуку. Курс ін'єкцій випробуваної сполуки - 13 днів, по одній на день (дні досліджень 7 - 19 включно). У деяких експериментах ін'єкції випробуваної сполуки продовжували і після 19 дня, наприклад, до 26 дня дослідження. У кожному випадку на наступний день після введення останньої інлекції тварин вбивали та визначали кінцевий об'єм пухлини шляхом вимірювання довжини та ширини. Результати вираховувалися як відсоток подавления пухлини порівняно з контрольними тваринами, котрі не одержували ліків.
Хоча фармакологічні властивості сполук формули | змінюються зі зміненням структури, загальна активність сполук формули | може бути продемонстрована при наступних концентраціях або дозуваннях у одному або декількох експериментах (а), (Б), (с).
Експеримент (а): ІСзо у діапазоні, наприклад, 0,01 - 1мкМ;
Експеримент (Б): ІСзо у діапазоні, наприклад, 0,05 - 1мкМ;
Експеримент (с): 20 - 9095 подавления пухлини при щоденній дозі у діапазоні, наприклад, 12,5 - 200мг/кг.
Так, у якості прикладу, сполуки, описані у прикладених прикладах, мають активність приблизно при наступних концентраціях або дозах у експериментах (а) і (Б).
Експеримент (а) | Експеримент (Б) 72 | юЮющг2009 2 (| 07 | ющ Жм0об | 02 2 «ВвВ?І 6 | 001 2 ! 0 77 | 009 | 03 78 | 048 Щ | 08 79 | 001 Ї щ 0 12 | 0062 ЮюЮ(| 06 722. | Од. | 09
Крім того, всі сполуки, описані у запропонованих прикладах, показали активність у експерименті (с): значенням ЕдДб5о відповідають дози, менші або рівні 200мг/кг/день. Зокрема, сполука по прикладу 1, нижче, показала активність у експерименті (с): величина ЕДвхо дорівнює 12,5мг/кг.
Відповідно, ще одним аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, котра включає похідне хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятну сіль з фармацевтичне прийнятним розріджувачем або носієм.
Композиції можуть бути у формі, прийнятній для перорального прийому, наприклад, у вигляді таблеток або капсул, для парентерального введення (включаючи внугрівенно, підшкірно, внутрім'язово, інтравасулярно або вливання) у вигляді стерильних розчинів, суспензій або емульсій для місцевого введення у вигляді мазей або кремів або для ректального введення у вигляді свічок.
Звичайно композиції можуть готуватися стандартними способами, використовуючи стандартні інертні наповнювачі.
Похідні хіназоліну звичайно вводять теплокровним тваринам у разовій дозі у діапазоні 5 - 10000Омг/м? поверхні тіла тварини, тобто приблизно 0,1 - 200мг/кг, і це звичайно є терапевтичне ефективною дозою.
Разова дозована форма, така як таблетка або капсула, звичайно містить, наприклад, 1 - 250мг активного інгредієнту. Переважно використовується добова доза у межах 1 - 100мг/кг. Для похідного хіназоліну по прикладу 1 або його фармацевтичне прийнятної солі добова доза становить приблизно 1 - 20мг/кг, переважно 1 - 5мг/кг. Але, добове дозування залежить від пацієнта, конкретного курсу лікування та тяжкості захворювання. Відповідно, оптимальна доза визначається лікарем.
Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу пропонується похідне хіназоліну формули І, як воно визначається вище, для використання його при терапії людини або тварини.
Встановлено, що сполуки по даному винаходу мають антипроліферативні властивості, наприклад, протиракову дію, котрі, як можна передбачити, витікають з інгібуючої активності рецепторної тирозинкінази класу 1. Відповідно, можна очікувати, що сполуки по даному винаходу можуть використовуватися при лікуванні захворювань або станів, що визначаються тільки або частково рецепторними тирозинкіназами
Класу 1, тобто сполуки можуть застосовуватися для досягнення інгібуючої дії щодо рецепторних тирозинкіназ Класу 1 у теплокровних тварин при необхідності такого лікування. Таким чином, сполуки по даному винаходу забезпечують метод лікування проліферації недоброякісних кліток, який характеризується інгібуванням рецепторних тирозинкіназ Класу 1, тобто сполуки можуть застосовуватись для досягнення антипроліферативної дії, тільки викликаємого або часткового інгібування рецепторних тирозинкіназ Класу 1.
Відповідно, можна очікувати, що сполуки по даному винаходу корисні при лікуванні псоріазу та/або раку шляхом створення антипроліферативного ефекту, особливо при лікуванні ракових захворювань, чутливих до рецепторних тирозинкіназ Класу 1, таких як молочної залози, легеня, прямої кишки, товстої кишки, шлунка, простати, сечового міхура, підшлункової залози та яєчників.
Таким чином, у відповідності з даним аспектом винаходу пропонується застосовувати похідне хіназоліну формули І або його фармацевтичне прийнятну сіль, визначену вище, при виготовленні лікарських засобів, що мають антипроліферативний ефект щодо теплокровного живого організму, такого як людина.
У відповідності з іще одною ознакою цього аспекту винаходу пропонується метод досягнення антипроліферативної дії у теплокровної тварини, такої як людина, при необхідності такого лікування, котре включає введення вказаній тварині ефективної кількості похідного хіназоліну, як визначено безпосередньо вище.
Як раніше було сказано, дозування при терапії або профілактиці проліферативного захворювання залежить від пацієнта, курса лікування та тяжкості захворювання. Разова доза знаходиться у діапазоні, наприклад, 1 - 200мг/кг, переважно 1 - 100мг/кг, більш переважно 1 - 10мг/кг.
Антипроліферативне лікування, визначене вище, може включати використання одного похідного хіназоліну по даному винаходу або крім нього, застосування одної або декількох інших протипухлинних субстанцій, наприклад, цитотоксичних або цитостатичних протипухлинних субстанцій, наприклад, вибираемих з класу мітотичних (тійоїїс) інгібіторів, таких як вінбластин, віндезин та вінорелбін; тубулідезінтегруючих інгібіторів, такого як таксол; алкілюючих агентів, наприклад, ціс-платину, карбоплатину та циклофосфаміду; антиметаболітів, наприклад, 5-фторурацилу, тегафуру, метотрексату, цитозінарабінозіду, гідроксисечовини, або, наприклад, одного з переважних антиметаболітів, розкритих у
Європейській патентні заявці Ме 239362, такого як М-/5-|М-(3,4-дігідро-2-метил-4-оксахіназолін-б-іл-метил)-
М-метиламіно|-2-теноїл)-І -глутамінова кислота; інтеркалатуючих антибіотиків, наприклад, адріаміцину, мітоміцину та блеоміцину; ферментів, наприклад, аспарагінази; інгібіторів топоіїзомерази, наприклад, етопоциду та камфотецину; модифікаторів біологічної реакції, наприклад, інтерферону; антигормональних речовин, наприклад, антиестрогенів, таких як тамоксифен, наприклад, антиандрогенів, таких як 4'-ціано-3- (4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3 -«(трифторметил)пропіонанілід або, наприклад І нНАН антагоністів або І НАН агонісгів, таких як госерелін, леупрорелін або бусирелін, та інгібіторів синтезу гормонів, наприклад, інгібіторів ароматази, таких як розкриваємі в Європейській патентній заявці Мо 0296749, наприклад, 2,27 -І5-( 1нН-1,2,4-триазол-1ї -ілметил)- 1,3-феншенібіс(2-метилпропюнітрил) та, наприклад, інгібіторів 5о-редуктази, таких як 17 р-(М-трет-бутилкарбамоїл)-4-аза-5о-андрост-1-ен-3-он. Таке спільне лікування може досягатися шляхом одночасного, послідовного або окремого прийому індивідуальних засобів при лікуванні. У відповідності з даним аспектом винаходу пропонується фармацевтичний продукт, що містить похідне хіназоліну формули І визначене вище, та додаткову протипухлинну субстанцію для спільного лікування раку.
Як раніше вказувалося, похідне хіназоліну по даному винаходу є ефективним протираковим агентом, ефективність якого походить від інгібуючих властивостей щодо рецепторної тирозинкінази Класу 1. Похідне хіназоліну має широкий спектр протиракових властивостей, оскільки рецепторні тирозинкінази Класу 17 вважаються втягнутими у багато ракових захворювань, таких як лейкемія та рак молочної залози, прямої, товстої кишок, шлунку, простати, сечового міхура, підшлункової залози та яєчників. Таким чином, можна очікувати, що похідне хіназоліну по даному винаходу буде мати протиракову активність проти таких ракових захворювань. На додаток, можна очікувати, що запропоноване похідне хіназоліну має активність проти лейкемії, шпоїдних недоброякісних захворювань та твердих пухлин, таких як карцинома та саркома у тканинах, таких як легень, нирки, простата та підшлункова залоза.
Також можна очікувати, що похідне хіназоліну по даному винаходу має активність проти інших захворювань, що характеризуються надмірною проліферацією кліток, таких як псоріаз та доброякісна гіпертофія простати (ВРН).
Також можна очікувати, що пропоноване похідне хіназоліну ефективно при лікуванні інших порушень росту кліток, при яких беруть участь аберантна клітка, що сигналізує за допомогою ферментів рецепторної тирозинкінази або ферментів нерецепторних тирозинкіназ, включаючи поки неідентифіковані ферменти тирозинкінази. Такі захворювання включають, наприклад, запалення, ангіогенез, васкулярний рестеноз, імунологічні захворювання, панкреатит, хвороби нирок і матурація бластоцитів та імплантація.
Даний винахід ілюструється наступними прикладами, у яких, якщо не оговорено особливо:
І) випарювання здійснюють на роторному випарнику та процедури обробки здійснюють після видалення твердого залишку, такого як висушений агент, шляхом фільтрації. У якості осушувача органічних розчинів застосовували, якщо не оговорено особливо, сульфат магнію;
І) проводили при навколишній температурі, іншими словами у діапазоні 18 - 25"С і в атмосфері інертного газу, такого як аргон;
І) хроматографію на колонці (за допомогою випарювання) та рідинну хроматографію при середньому тиску (МРІ С) проводили на Мерк Кізельгель сіліка (Мегск КіеєзеїЇдеї!, Ап. 9385) або Мерк Лічропрер АР-18 (Мегек Гіспгоргег АР-18, Ай. 9303) образенному сілікагелі, що постачається Е.Мегек. (Юаптвіайії, Сегтапу).
ІМ) вихід проводився тільки для ілюстрації, не намагаючись досягти максимуму;
М) температуру плавлення визначали на апараті Метлер (Мейег 5Р 62), апараті з масляною банею або апараті з гарячою пластиною Коффлера.
МІ) структуру кінцевих продуктів визначали ядерним магнітним резонансом та мас-спектрально; величину хімічного зсуву вимірювали на дельта-шкалі та пики резонансу наведені як наступні: синглет, дуплет, триплет, мультиплет. Якщо не оговорено особливо, як розчинник використовували СО55О0С0О5.
МІ) проміжним речовинам звичайно не давалася повна характеристика, і чистота оцінювалася методом тонкошарової хроматографії інфрачервоним та ЯМР-спектрами;
МІ) прийняті наступні скорочення: ДМФ - М,М-діметилформамід, ДМСО -діметилсульфоксид, ТГФф - тетрагідрофуран; ДМА - М,М-діметилацетамід.
Приклад 1
Суміш г 4-(3--хлор-4л-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,62г З-морфолінпропілхлоріду (д-Атег., Спега.бос. 1945, 67, 736) 2,5 г карбонату калію та 5бмл діметилфомаміду перемішують та витримують при температурі 80"С протягом двох годин. Додають додаткову порцію 0,1г З3- морфолінпропілхлоріду та суміш витримують при 80"С протягом одної години. Суміш фільтрують та фільтрат впарюють. Залишок очищують хроматографічне на колонці, використовуючи як елюент суміш4 : 1 етилацетат - метанол. Одержану речовину перекристашзовують у толуолі. В результаті одержують 0,69г (вихід 5095) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназоліну. Т. пл. 119 - 12070.
ЯМР- спектр: 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,45 (мультиплет, 6Н), 3,6 (мультиплет, 4Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 42 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз:
Знайдено: С 58,70, Н 5,395, М 12290
Вирахувано для Сг2Наг«СІЕМаОз, С 59190, Н 5,495, М 12,595.
Вихідний реагент 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназолін одержували таким чином.
До 175мл перемішуваної метансульфокислоти по краплях додають 26,5г 6б,7-діметокси-3,4- дігідрохіназолін-4-ону (Європейська патентна заявка Мо 0566226, приклад 1). Додають 22г І -метионіну та отриману суміш кип'ятять з зворотним холодильником при нагріванні протягом п'яти годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та вливають у 750мл суміші льоду з водою. Суміш нейтралізують додаванням концентрованого (4095) розчину гідроксиду натрію у воді. Осад відокремлюють, промивають водою та сушать. Таким чином отримують 11,5г б-гідрокси-7-метокси-3, 4-дігідроксихіназолін-4-ону.
Після повторення попередньої реакції суміш 14,18г б-гідрокси-7-метокси-3,4-дігідроксихіназолін-4-ону, 110л оцтового ангідріду та 14мл пірідину перемішують та нагрівають до 1007С протягом двох годин. Суміш вливають у 200мл суміші льоду з водою. Залишок відокремлюють, промивають водою та сушать. У результаті отримують 13г (вихід 7595) б6-ацетокси-7-метокси-3,4-дігідрохіназолін-4-ону.
ЯМР- спектр: 2,3 (сінглет, ЗН), 3,8 (сінглет, ЗН), 7,3 (сінглет, 1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 8,1 (сінглет, 1Н), 12,2 (широкий сінглет, 1Н).
Після повторення попередніх стадій перемішують і нагрівають протягом 4 годин при 907С суміш 15г 6- ацетокси-7-метокси-3,4-дігідрохіназолін-4-ону, 215мл тіоніхлоріду та 4,З3мл діметилформаміду. Суміш охолоджують до кімнатної температури та випарюють тіонілхлорід. У результаті отримують 6б-ацетокси-4- хлор-7-метоксихіназолін, гідрохлорид, який використовують без додаткового очищення.
Суміш отриманої речовини - 9,33г З-хлор-4-фтораніліну та 420мл ізопропанолу перемішують і витримують при 907С з нагріванням протягом п'яти годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та осад відокремлюють, промивають по черзі ізопропанолом і метанолом, а потім сушать. У результаті отримують б-ацетокси-4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7- метоксихіназолін гідрохлорід (14,0г, вихід 5695).
ЯМР-спектор: 2,4 (сінглет, ЗН), 4,0 (сінглет, ЗН), 7,5 (триплет, 1Н), 7,6 (сінглет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 8,05 (мультиплет, 1Н), 8,8 (сінглет, 1Н), 8,95 (сінглет, 1Н), 11,5 (широкий сінглет, 1Н). 7,25мл концентрованого водного розчину гідроокису амонію (3095мас./06.) додають до перемішуваної суміші отриманого матеріалу та 520мл метанолу. Суміш перемішують при кімнатній температурі 17 годин і потім нагрівають до 1007С протягом 1,5 годин. Суміш охолоджують та відокремлюють осад, який сушать. У результаті отримують 10,62г (9595 вихід) 4-(3'-хлор-4-фторанілино)-6-гідрокси-7-метоксихіна-золіну, Т. пл. вище 2707С (з розкладом).
ЯМР-чшектр: 4,0 (сінглет, ЗН), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 7,85 (мультиплет, 1Н), 8,2 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,45 (сінглет, 1Н), 9,65 (сінглет, 1Н).
Приклад 2
Суміш 1,141 4-(3"хлор-2-фтораніліно)-б-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,607г /2-(піролідин-1- іл)етилхлорид-гідрохлориду, Зг карбонату калію та 28,5мл діметилформаміду перемішують та нагрівають при 90"С протягом п'яти годин. Суміш потім охолоджують до кімнатної температури та виливають у воду.
Осад відділяють, сушать та очищують хроматографічне на колонці, використовуючи для елюювання суміш 9 : 1 метиленхлорід/меганол. Отриману речовину піддають перекристалізації з етанолу. В результаті було отримано 0,813г (5595 вихід) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-гаролідин-1-іл-етокси)хіназоліну. Т. пл. 187 - 18876.
ЯМР-спектр: 1,7 (мультиплет, 4Н), 2,6 (мультиплет, 4Н), 2,9 (триплет, 2Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 42 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, Ш), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз:
Знайдено: С 60,195, Н 5,495, М 13,40.
Вирахувано: С2гіНг2СІЕМаО»: С 60,59, Н 5,390, М 13,495.
Приклад З
Суміш 1,62г 4-(3'-хлор-4-фторанілшо)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,95г. 2-морфоліноетилхлоріду гідрохлорид, 3,бг карбонату калію та 40мл діметилформаміду перемішують та нагрівають при 90"С протягом 1,5 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та виливають у воду. Осад відділяють, сушать та очищують хроматографічне на колонці, використовуючи суміш 9 : 1 метиленхлорід/метанол як елюент. Отриману речовину перекристалізовують з ізопропанолу. В результаті отримано 1,2г (5595 вихід) 4- (3'-хлор-4-фторанилано)-7-метокси-6-(2-морфолшиоетокси) хіназоліну. Т. пл. 229 - 23070.
ЯМР-спектр: 2,6 (мультиплет, 4Н), 2,85 (триплет, 2Н), 3,6 (мультиплет, 4Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,3 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Знайдено; С 57,5, Н 4,995, М 12,795.
Вирахувано для : Сгі/НгоСІЕМаОз. 0,25 НгО : С 57,69, Н 5,195, М 12,895.
Приклад 4
Суміш 4Змл 1 -метилпіперазіну, 1,6 г 6-(2-брометокси)-4-(3'-хлор-4"-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну, та 48мл етанолу перемішують та нагрівають до кипіння з зворотним холодильником протягом 20 годин. Суміш упарюють та залишок очищують хроматографічне на колонці, використовуючи як елюент суміш 4 : 1 метиленхлорід/метанол. Отриману речовину розчиняють у суміші метиленхлоріду та метанолу і додають насичений водний розчин бікарбонату натрію. Суміш перемішують і нагрівають до кипіння з зворотним холодильником. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури та осад відділяють і сушать. У результаті отримують 0,956бг (вихід 5895) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-(4-метилпіперазін-! - іл)/етокси)хіназоліну. Т. пл. 88 - 9276.
ЯМР-спектр: 2,15 (сінглет, ЗН), 2,3 (широкий мультиплет, 4Н), 2,5 (широкий мультиплет, 4Н), 2,8 (триплет, 2Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз:
Знайдено: С 57,30, Н 5,695, М 15,19.
Вирахувано для : Сг2На5СІЕМ5О» . 0,75 НгО: С 57,595, Н 5,895, М 15,2965.
Використовуючи як вихідний реагент 6-(2-брометокси)-4-(3'-хлор-4-фторанліно)-7-метоксихіназолін одержують таким чином.
Перемішують та нагрівають до 857С протягом 2,5 годин суміш 10г 4-(3'-хлор-4"-фтораніліно)-6-гідрокси- 7-метоксихіназоліну, 27мл 1,2-діброметану, 20г карбонату калію, 1л діметилформаміду. Суміш фільтрують і фільтрат упарюють. Залишок очищують хроматографічне на колонці, використовуючи як елюент етилацетат. В результаті отримують 10,26бг (вихід 7795) 6-(2-брометокси)-4-(3'-хлор-2-фтораніліно)-7- метоксихіназоліну. Т. пл. 2327С (з розкладанням).
ЯМР-спектр: 3,9 (мультиплет, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,5 (мультиплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 7,85 (сінглет, 1Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Знайдено: С 48,095, Н 3,395, М 9,895.
Вирахувано для : С17Ні«СІЕМзО» : С 47,9925, Н 3,395, М 9,895.
Приклад 5
Суміш 1,66м ді-(2д-метоксиетил)аміну, 1,6г 6-(2-бромегокси)-4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7- метоксихіназоліну та 48мл етанолу перемішують та нагрівають до температури кипіння з зворотним холодильником протягом 18 годин. Додають другу порцію (0,5З3мл) ді-(2-метоксиетил)аміну та суміш додатково витримують при температурі кипіння з зворотним холодильником протягом 18 годин. Потім суміш упарюють та залишок розділяють між етилацетатом та насиченим водним розчином бікарбонату натрію.
Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і упарюють. Залишок очищують хроматографічне на колонці, використовуючи як елюент суміш 97 : З метиленхлорід/метанол. Отриману речовину розчиняють у ізопропанолі, додають воду та суміш перемішують протягом одної години. Осад відділяють та сушать. У результаті отримують 0,95г (вихід 5395) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-Іді-(2-
метоксиетил)аміно|етокси)хіназоліну. Т. пл. 73 - 7470.
ЯМР-спектр; 2,6 (триплет, 4Н), 3,05 (триплет, 2Н), 3,25 (сінглет, 6Н), 3,45 (триплет, 4Н), 3,95 (сінглет,
ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Знайдено: С 56,2, Н 6,095, М 11,395.
Вирахувано для : СгозНовСІЕМаО4 . 0,7 НгО : С 56,29, Н 6,095, М 11,4965.
Приклад 6
Суміш Зг 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназошну, 1,5г 2-діметиламіноетилхлорид гідрохлориду, 7,5 карбонату калію та бомл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 80"С протягом п'яти годин. Суміш охолоджують до температури навколишнього середовища та виливають у воду. Осад відділяють і сушать. Отриману речовину очищують хроматографічно на колонці, використовуючи суміш 9: 1 метиленхлорід/"метанол як елюент. Отриману речовину розтирають сірчаним ефіром (та перекристалізовують із водного етанолу. В результаті отримують 1,7г (вихід 46905) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)- 6-(2-діметиламіноетокси)-7-метоксихіназоліну. Т. пл. 133 - 135760.
ЯМР-спектр: 2,3 (сінглет, 6Н), 2,75 (триплет, 2Н), 4,0 (сінглет, ЗН), 4, 25 (триплет 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 8,1 (мультіплет, 2Н) 7,3 (мультиплет, 2Н), 7,4 (триплет, 1Н), 8,1 (мультиплет, 2Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (широкий сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Знайдено: С 58295, Н 5,295, М 143905.
Вирахувано для : С1і9НгоСІЕМаО»: С 58,49, Н 5,195, М 14395.
Приклад 7
Суміш 1,5г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,82г 2-діетиламіноетилхлорид гідрохлоріду, 3,5г карбонату калію та Здмл діметилформаміду перемішують та нагрівають при 90"7С протягом двох годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та вливають у лід (/5мл). Осад відділяють, перекристалізовують з суміші 2 : 1 ізопротанол/вода і сушать. У результаті отримують 0,98г (50905 вихід) 4-(3'-хлор-4-фтораншіно)-6-(2-діетиламіноетокси)-7-метоксихіназоліну. Т. пл. 154 - 15670.
ЯМР-спектр: 1,0 (триплет, 6Н), 2,6 (мультиплет, АН), 2,9 (триплет, 2Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Знайдено: С 60,09, Н 5,795, М 132905.
Вирахувано для : СгіНгаСІЕМаО»: С 60,29, Н 5,895, М 13,49.
Приклад 8
Суміш 1,36бг 4-(2'4"-діфтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,82г З-діметиламінопропілхлорід гідрохлориду, Зг карбонату калію та 50мл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 80"С протягом чотирьох годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та розділяють між етилацетатом і водою.
Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію та упарюють. Залишок розтирають у суміші гексан/(етилацетат. У результаті отримують 0,56бг (вихід 32905) 4-(2'4"-діфтораніліно)-6-(3- діметиламінопропокси)-7-метоксихіназоліну. Т. пл. 132 - 13476.
ЯМР-спектр: 1,85 - 2,05 (мультиплет, 2Н), 2,35 (сінглет, 6Н), 2,42 (триплет, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,16 (триплет, 2Н), 7,13 (мультиплет, 1Н), 7,16 (сінглет, 1Н), 7,35 (мультиплет, 1Н), 7,55 (мультиплет, 1Н), 7,75 (сінглет, 1Н), 8,3 (сінглет, 1Н), 9,5 (широкий сінглет, 1Н)
Елементний аналіз.
Знайдено: С 60,995, Н 5,795, М 14195.
Вирахувано для : СгоНг2г2ЕМО» . 0,3 НгО : С 61,095, Н 5,790, М 142965. 4-(2,4-діфтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, що використовується як вихідний реагент, готується за наступною методикою.
Суміш 5,4г б-ацетокси-4-хлор-7-метоксихіеазолін гідрохлоріду, 2,5мл 2,4-діфтораніліну та 1О0Омл ізопропанолу перемішують і нагрівають до температури кипіння з зворотним холодильником протягом двох годин. Осад відділяють, промивають ацетоном та сірчаним ефіром і потім сушать. У результаті отримують
З,9г (вихід 53905) б-ацетокси-4-(2'4"-діфторанілно)-7-метоксихіназолін гідрохлориду. Т. пл. 207 - 21076.
ЯМР-спектр: 2,4 (сінглет, ЗН), 4,05 (сінглет, ЗН), 7,25 (мультиплет, 1Н), 7,48 (мультиплет, 1Н), 7,55 (сінглет, 1Н), 7,63 (мультиплет, 1Н), 8,7 (сінглет, 1Н), 8,85 (сінглет, 1Н), 11,6 (широкий сінглет, 1).
При кімнатній температурі протягом двох годин перемішують суміш 3,7г отриманої речовини, 2мл концентрованого водного розчину гідроксиду амонію (3095мас./об.) та 140мл метанолу. Відділяють осад та промивають сірчаним ефіром. У результаті отримують 1,3г 4-(2'4-діфтораніліно)-6-гідрокси-7- метоксихіназоліну (вихід 4090).
ЯМР-спектр: 3,97 (сінглет, ЗН), 7,1 (мультиплет, 1Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,54 (мультиплет, 1Н), 7,67 (сінглет, 1Н), 8,3 (сінглет, 1Н), 9,3 (сінглет, 1Н), 9,65 (широкий сінглет, 1Н).
Приклад 9
Суміш 2г 4-(3-хлор-4-фтораніліно)-6-(2,3-епоксипропокси)-7-метоксихіназоліну, О,5мл морфоліну та 20мл ізопропанолу перемішують та нагрівають до кипіння з зворотним холодильником протягом 1 години.
Суміш охолоджують до кімнатної температури та упарюють. Залишок очищують хроматографічне на колонці, використовуючи як елюент суміш 9 : 1 метиленхлорід/метанол. Отриманий продукт перекристалізовують з етилацетату. Отримують 1,4г (вихід 57905) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-(2-гідрокси-3- морфолінопропокси)-7-метоксихіназоліну. Т. пл. 206 - 20776.
ЯМР-спектр:. 2,5 (широкий мультиплет, бН), 3,6 (триплет, 4Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,1 (широкий мультиплет, ЗН), 5,0 (широкий мультиплет, 1Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, Ш), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, Ш), 9,5 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Знайдено: С 57095, Н 5,295, М 11995.
Вирахувано для : СгоНгаСІЕМаОа: С 57,19, Н 5,295, М 12,19.
Використовуваний як вихідний реагент 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-(2,3-епоксипропокси)-7- метоксихіназолін одержують таким чином.
Суміш 5г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 1,б6мл, 2,3 -епоксипропоксиброміду,
Бг карбонату калію та 5о0мл даметилсульфоксиду перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш вливають у воду зі льодом, відділяють осад, промивають водою та сушать. У результаті отримують потрібний вихідний реагент, який застосовувався без додаткового очищення та показав наступні дані. Т. пл. 125 - 126760.
ЯМР-спектр: 2,8 (мультиплет, 1Н), 2,9 (мультиплет, 1Н), 3,5 (мультиплет, 1Н), 4,0 (сінглет, ЗН), 41 (мультиплет, 1Н), 4,5 (мультиплет, 1Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 1Н), 7,85 (сінглет, 1Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Приклад 10
Суміш 13,75мл морфоліну, 2,94г 6-(3-бромпропокси)-4-(3'-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну та б/7мл даметилформаміду змішують при температурі навколишнього середовища 30 хвилин. Суміш екстрагують етилацетатом і водою. Органічну фазу промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, сушать над сульфатом натрію та упарюють. Залишок очищують на хроматографічній колонці, використовуючи суміш 9 : 1 метиленхлорід/метанол як елюючого розчинника. Одержаний продукт перекристалізовують з толуолу. В результаті отримують 0,78г (вихід 27905) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7- метокси-6-(З-морфоліно-пропокси)хіназоліну.
ЯМР-спектр: 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,45 (мультиплет, 6Н), 3,6 (мультиплет, 4Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Використовуваний як вихідний реагент 6-(3-бромпропокси)-4-(3'-хлор-4"-фторанліно)-7-метоксихіназолін одержують таким чином.
Протягом години при кімнатній температурі перемішують суміш 2г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси- 7-метоксихіназоліну, 6,3бмл 1,3-дібромпропану, 4г карбонату калію та 200мл діметилформаміду. Суміш фільтрують та фільтрат упарюють. Залишок очищують на хроматографічній колонці, використовуючи як елюент етилацетат. У результаті отримують 6-(3-бромпропокси)-4-(3 "-хлор-4-фтораніліно)-7- метоксихіназолін з кількісним виходом та похідне хіназоліну використовують без додаткового очищення.
ЯМР-спектр: 2,4 (мультиплет, 2Н), 3,7 (триплет, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,3 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Приклад 11
Суміш 0,17мл морфоліну, 04г 6-(2-брометокси)-4-(3'-хлор-4"-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну та 12мл етанолу перемішують та нагрівають до температури кипіння з зворотним холодильником 27 годин. Суміш упарюють і залишок розподіляють між етилацетатом та водою. Органічну фазу промивають водою та розсолом, сушать над сульфатом натрію та упарюють. Залишок очищують на хроматографічній колонці, використовуючи суміш 9 : 1 метиленхлорід/метанол як елюючого розчинника. Отримують 0,14г (35905 вихід) 4-(3'-хлор-4-фтораниліно)-7-метокси-6-(-2-морфолшоетокси) хіназоліна.
ЯМР-спектр: 2,6 (мультиплет, 4Н), 2,85 (триплет, 2Н), 3,6 (мультиплет, 4Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,3 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5(сінглет, 1Н).
Приклад 12
Суміш 1,1г4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,7г гідрохлоріду 3- діетиламінопропілхлориду, Зг карбонату калію та ЗОмл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 80"С три години. Суміш охолоджують до кімнатної температури та фільтрують. Фільтрат упарюють та залишок очищують на хроматографічній колонці, використовуючи для елюювання суміш 4 : 1 метиленхлорід/метанол. Отриманий продукт розтирають у суміші 5 : 1 метанол/вода.
Отриману тверду масу сушать. У результаті отримують 1,03г (вихід 7095) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-(3- діетиламінопропокси)-7-метоксихіназоліну.
ЯМР-спектр: 0,95 (триплет, 6Н), 1,9 (мультиплет, 2Н), 2,5 (мультиплет, 6Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 42 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет 1Н), 7,8 (мультиішет, 2Н), 8.1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Знайдено: С 59,495, Н 6,295, М 125905.
Вирахувано для : СгоНовСІЕМаО» . 0,7 НгО: С 59,495, Н 6,295, М 12695.
Приклад 13
Суміш 1,28г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 1,5г гідрохлоріду 3-(піролідін-1-іл) пропілхлоріду (Спет.Арз», 82, 57736), 2,68г карбонату калію та 20мл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 80"С п'ять годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та розділяють між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію та упарюють.
Залишок очищують хроматографічне на колонці, використовуючи для елюювання суміш 20 : З метиленхлорід/метанол. 1,1г отриманої речовини розтирають у етилацетаті, отримуючи. 0,094г 4-(3"-хлор-
4 -фторанліно)-7-метокси-6-(З-піролідін-1-іл)у пропоксихіназоліну. Органічний розчин упарюють та твердий залишок перекристалізовують з ацетонітрилу. У результаті отримують другу порцію (0,85г) того ж продукту.
Продукт мав наступні характеристики. Т. пл.159 - 16170.
ЯМР-спектр: 1,95 (мультиплет, 4Н), 3,3 (мультиплет, 6Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,3 (триплет, 2Н), 72 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет 1Н), 7,9 (мультиплет, 1Н), 8,1 (сінглет 1Н), 8.2 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,8 (широкий сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Знайдено: С 61095, Н 5,795, М 13,19.
Вирахувано для : СгоНгаСІЕМаО»: С 61,395, Н 5,690, М 13,095.
Приклад 14
Суміш 2,5г 4-(2,4-діфторанітно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 1,6 г гідрохлоріду 3- морфолінопропілхлоріду, бг карбонату калію та 100мл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 60"С одну годину. Суміш охолоджують до кімнатної температури та розділяють між етилацетатом і водою.
Органічну фазу промивають водою та розсолом, сушать над сульфатом магнію та упарюють. Залишок очшцукяь хроматографічне на колонці, використовуючи для елюювання суміш 9:1 метиленхлорід/метанол.
Отримують 1,05г (вихід 3095) 4-(2'4"-діфтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфоліно-пропокси)хіназоліну. Т. пл. 151 - 15376.
ЯМР-спектр: 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,35-2,67 (мультиплет, 6Н), 3,58 (триплет, 2Н), 3,94 (сінглет, ЗН), 4,16 (триплет, 2Н), 7,13 (мультиплет, 1Н), 7,16 (сінглет, 1Н), 7,33 (мультиплет, 1Н), 7,54 9мультиплет, 1Н), 7,78 (сінглет, 1Н), 8,1 (сінглет, 1Н), 9,4 (широкий сінглет, 1).
Елементний аналіз.
Знайдено: С 61,495, Н 5,595, М 128905.
Вирахувано для : СгоНг«ЕР2МаОз: С 61,49, Н 5,690, М 13,095.
Приклад 15
Суміш 1,24г 4-(3-хлор-42-фтораніліно)-б-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 2,51г 2-(імідазол-1-іл)етихлориду (Європейська патентна заявка Мо 0421210), 1,5г карбонату калію та Зімл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 907С чотири години і потім тримають при кімнатній температурі 16 годин. Суміш вливають у суміш води з льодом. Осад відділяють, сушать та очищують хроматографічно на колонці, використовуючи суміш 9 : 1 метиленхлорід/метанол. Отриману тверду речовину розтирають з метанолом. У результаті отримують 0,55г (вихід 34905) 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)б6-(2-імідазол-1-іл-етокси)-7-метоксихіназоліну. Т. пл. 239 - 241.76.
ЯМР-спектр: 4,0 (сінглет, ЗН), 4,4 (триплет, 2Н), 4,5 (триплет, 2Н), 6,9 (сінглет, 1Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,3 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,7 (сінглет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Знайдено: С 57,595, Н 4,395, М 16,70.
Вирахувано для : СгоНі7ЕМ»5О»: С 580905, Н 4,195, М 16,995.
Приклад 16
Суміш 0,128г імідазолу, 0,4г 6-(2-брометокси)-4-(3'-хлор-4"-фтораніліно)-7-мегоксихіназоліну та 12мл етанолу перемішують та нагрівають до температури кипіння з зворотним холодильником протягом 66 годин. Суміш упарюють та залишок розподіляють між етилацетатом та водою. Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та упарюють. Залишок очищують на хроматографічній колонці, використовуючи для елюювання суміш 9:11 метиленхлорід/метанол. У результаті отримують 0,13г (вихід
Зо) 4-(3'-хлор-4-фторанілно)-6-(2-імідазол-1-ілетокси)-7-метоксихіназоліну.
ЯМР-спектр: 4,0 (сінглет, ЗН), 4,4 (триплет, 2Н), 4,5 (триплет, 2Н), 6,9 (сінглет, 1Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,3 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,7 (сінглет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Приклад 17
Суміш 2г 4-(37-хлор-4-фтораніліно)-б-пдрокси-7-метоксихіназоліну, 0,99г гідрохлоріду 3- діметиламінопропілхлориду, 5г карбонату калію та 100мл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 90"С дві години. Суміш охолоджують до кімнатної температури і вливають у воду. Осад відділяють та перекристалізовують із толуолу. Тверду речовину очищують хроматографічно на колонці, використовуючи у якості елюенту дуже полярні суміші метиленхлоріду та метанолу. У результаті отримують 0,97г 4-(3'-хлор- 4 -фтораніліно)-6-(З-діметиламінопропокси)-7-метоксихіназоліну.
ЯМР-спектр: 1,95 (мультиплет, 2Н), 2,2 (сінглет, 6Н), 2,45 (триплет, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,18 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,42 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,12 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Знайдено: С 59,195, Н 5,395, М 13,69.
Вирахувано для : СгоНгоСІЕМаО»: С 59,39, Н 5,595, М 13,89.
Приклад 18
Суміш 1,8г 00 4-(34-діфтораніліно)-6-гідрокси-7/-метоксихіназоліну, 0,94 г гідрохлориду /3- діметиламінопропілхлориду, 4,5г карбонату калію та 9О0мл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 90"С одну годину. Суміш охолоджують до кімнатної температури і вливають у воду. Осад, який видалився, відокремлюють та очищують хроматографічне на колонці, використовуючи як елюючий розчинник суміш 4 : 1 метиленхлорід/метанол. Отриману речовину перекристалізовують з толуолу. В результаті одержують 0,93г 4-(34-діфтораніліно)-6-(З-діметіламінопропокси)-7-метоксихіназоліну.
ЯМР-спектр: 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,2 (сінглет, 6Н), 2,45 (мультиплет, 2Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 42 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (мультиплет, Ш), 7,55 (мультиплет, 1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 8,05 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,55 (широкий сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Знайдено: С 61.695, Н 5,795, М 141905.
Вирахувано для : СгоНгг2ЕМаО» : С 61,895, Н 5,795, М 14,4965.
Використовуваний як вихідний реагент 4-(34-діфтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназолін одержують наступним чином:
Суміш б-ацетокси-4-хлор-7-метоксихіназолін гідрохлориду, одержаного з бг б-ацетокси-7-метокси-3,4- дігідрохіназолін-4-ону та 87мл тіонілхлориду, 2,9мл 3,4-діфтораніліну та 17Омл ізопропанолу, перемішують та нагрівають до кипіння з зворотним холодильником чотири години. Осад відділяють, промивають водою та сушать. У результаті отримують 7,5г б-ацетокси-4-(3'4"-діфтораніліно)-7-метоксихіназолін гідрохлориду.
ЯМР-спектр: 2,4 (сінглет, ЗН), 4,0 (сінглет, ЗН), 7,45-7,6 (мультиплет, ЗН), 7,95 (мультиплет, 1Н), 8,8 (сінглет, 1Н), 8,95 (сінглет, 1Н), 11,5 (широкий сінглет, 1Н).
Суміш отриманої речовини, 3,9мл концентрованого водного розчину гідроокису амонію (3095 мабс./об.) та 280мл метанолу перемішують при кімнатній температурі 20 годин. Осад відділяють та промивають метанолом. У результаті одержують 5,5 г 4-(3',4"-діфтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну.
ЯМР-спектр: 4,0 (сінглет, ЗН), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (квартет, 1Н), 7,65 (мультиплет, 1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,45 (сінглет, 1Н), 9,45 (сінглет, 1Н), 9,6 (сінглет, 1Н).
Приклад 19
Суміш 1,2г 4-(3'4-діфтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,72г З-морфолінопропілхлориду, 2г карбонату калію та ЗОмл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 802С дві години. Додають додаткову порцію (0,3г) З-морфолінопропілхлориду та суміш нагрівають до 80"С ще дві години. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують та фільтрат упарюють. Залишок очищують хроматографічно на колонці, використовуючи як елюючий розчинник суміш 4 : 1 етилацетат/метанол. У результаті одержують 4-(34-діфтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназолін (0,84).
ЯМР-спектр: 2,0 (мультиплет, 2Н), 3,6 (триплет 4Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (мультиплет, 1Н), 7,57 (мультиплет, 1Н), 7,82 (сінглет, 1Н), 8,05 (мультиплет, 1Н), 8,48 (сінглет, 1Н), 9,55 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Знайдено: С 61,195, Н 5,495, М 128905.
Вирахувано для : Сг22Нг24ЕМаОз: С 61,49, Н 5,690, М 13,095.
Приклад 20
Суміш 1,2г 4-(3,4-діфтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,81г гідрохлоріду 3- діетиламшопропілхлориду, 3,5г карбонату калію та ЗОмл діметилформаміду перемішують при 80" дві години. Суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують та упарюють. Залишок очищують на хроматографічній колонці, використовуючи для елюювання суміш 4 : 1 метилхлорід/метанол. У результаті одержують 6-(3-діетиламінопропокси)-4- (3"7,4"-діфтораналіно)-7-метоксихіназолін (1,14г).
ЯМР-спектр: 0,8 (триплет 6Н), 1,8 (мультиплет, 2Н), 3,78 (сінглет, ЗН), 4,0 (триплет, 2Н), 7,1 (сінглет, 1Н), 7,3 (мультиплет, 1Н), 7,45 (мультиплет, 1Н), 7,65 (сінглет, 1Н), 7,9 (мультиплет, ІН), 8,34 (сінглет, 1Н), 9,4 (широкий сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Знайдено: С 63,495, Н 6,395, М 13,69.
Вирахувано для : СгоНовЕ2МаО»г: С 63,49, Н 6,390, М 13,595.
Приклад 21
Суміш 1,2г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,82г гідрохлоріду /3- піперідінопропілхлоріду, Зг карбонату калію та ЗОмл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 807С дві години. Суміш потім охолоджують до кімнатної температури, фільтрують та упарюють. Залишок очищують на хроматографічній колонці використовуючи для елюювання суміш 9 : 1 метиленхлорід/метанол. Отриману тверду речовину розтирають з сірчаним ефіром. У результаті одержують 0,94г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З-піперідінопропокси)хіназоліну.
ЯМР-спектр: 1,4 - 1,7 (мультиплет, 6Н), 2,0 (мультиплег, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 - 8,0 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,55 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Знайдено: С 61,895, Н 5,895, М 12,69.
Вирахувано для : СозНовСІЕМаО»: С 62,19, Н 5,995, М 12,69.
Приклад 22
Суміш 1,5г 4-(3'-хлор-4л-фтораніліно)-б-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,8бг 2-гідрохлоріду -2- піперідіноетилхлоріду, Зг карбонату калію та 40мл діметилформаміду перемішують та витримують при 907 одну годину. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури та фільтрують. Фільтрат упарюють та залишок очищують хроматографічно на колонці, використовуючи для елюювання суміш 9 : 1 метиленхлорід/метанол. Одержаний продукт перекристалізовують з толуолу. У результаті одержують 0,7 7г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-піперідіноетокси) хіназоліну.
ЯМР-спектр: 1,3 - 1,6 (мультиплет, 6Н), 2,8 (триплет, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,25 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,45 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,12 (мультиплет, 1Н), 8,48 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Винайдено: С 61,095, Н 5,790, М 13,09.
Вирахувано для : СгоНгаСІЕМаО»: С 61,395, Н 5,690, М 13,095.
Приклад 23
Суміш 1,5г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-б-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 0,67г З-(імідазол-1- іл)упропілхлоріду, Зг карбонату калію та 40мл діметилформаміду перемішують та нагрівають до 907С одну годину. Додають другу порцію (0,12г) пропілхлоріду та суміш витримували при 90"С ще одну годину. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують та упарюють. Залишок очищають хроматографічно на колонці, використовуючи у якості елюенту суміш 9 : 1 метиленхлорид/метанол. В результаті одержують 0,66г 4-(3' -хлор-4" -фтораніліно)-6-(3 -імідазол-1 -ілпропокси)-7-метоксихіна-золіну.
ЯМР-спектр: 2,5 (мультиплет, 2Н), 4,12 (сінглет, ЗН), 4,25 (триплет, 2Н), 4,35 (триплет, 2Н), 7,08 (сінглет, 1Н), 7,4 (дуплет, 2Н), 7,6 (триплет, 1Н), 7,9 (сінглет, 1Н), 7,95 (мультиплет, 2Н), 8,25 (мультиплет, 1Н), 8,65 (сінглет, 1Н), 9,7 (широкий сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Винайдено: С 58,2905, Н 4,695, М 16,69.
Вирахувано для : СгіНіоСІЕМ5О» . 0,02 НгО: С 58,595, Н 4,595, М 16,29.
Використовуваний як вихідний реагент 3-(імідазол-1-іл)упропілхлорід одержують наступним чином.
Розчин 5,4г імідазолу в 20мл діметилформаміду по краплях додають до перемішуваної суміші гідрату натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі, 3,3г, котру промивають пертролійним ефіром з температурою кипіння у межах 40 - 60"С) у ї0мл діметилформаміду. Одержаний розчин додавали до розчину 13г 3- бромхлорпропану у 79мл діметилформаміду, котрий охолоджують у льодяній бані. Суміш перемішують при 0"С одну годину. Суміш вливають у насичений водний розчин бікарбонату натрію. Одержану суміш фільтрують і фільтрат екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт сушать сульфатом натрію та упарюють. Залишок очищують хроматографічно на колонці, використовуючи для елюювання суміш 9:1 метиленхлорид/метанол. У результаті одержують 8,3г 3-(імідазол-1-іл)пропілхлоріду.
ЯМР-спектр: 2,2 (мультиплет, 2Н), 3,55 (триплет, 2Н 41 (триплет, 2Н), 6,9 (сінглет, 1Н), 7,18 (сінглет, 1Н), 7,6 (сінглет, 1Н).
Приклад 24
До розчину 30,1г 4-(3'-хлор-4-фгораніліно)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси) хіназоліну у 545мМл сірчаного ефіру та 250мл діметилформаміду додають одномолярний розчин хлористого водня у б5мл сірчаного ефіру. Суміш перемішують одну годину при кімнатній температурі. Відокремлюють осад, промивають сірчаним ефіром та сушать. У результаті одержують 32,1г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси- 6-(З-морфоліно-пропокси)хіназоліну, гідрохлоріду. Т пл. 251 - 255760.
ЯМР-спектр: 2,3 (мультиплет, 2Н), 3,12 - 3,4 (мультиплет, 6Н), 3,9 (широкий сінглет, 4Н), 3,95 (сінглет,
ЗН), 4,35 (триплет, 2Н), 7,22 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,9 (мультиплет, 1Н), 8,12 (сінглет, 1Н), 82 (мультиплет, 1Н), 8,55 (сінглет, 1Н), 10,0 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Винайдено: С 54595, Н 5,390, М 11,70.
Вирахувано для : СгоНг«СІЕМаОз . 1НСІ. 0,08 Н2гО: С 54595, Н 5,295, М 11,69.
Приклад 25
Одномолярний розчин хлорістого водня у 15мл сірчаного ефіру додавали до розчину 2,2г 4-(3'-хлор-4- фтораніліно)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)хіназоліну у 20мл діметилформаміду та суміш перемішують при кімнатній температурі дві години. Осад відокремлюють, промивають сірчаним ефіром та сушать під вакуумом при 80"С. Одержують 2,3г дігідрохлоридної солі 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси- 6-(З-морфолінопропокси)хіназоліну.
ЯМР-спектр: 2,3 (мультиплет, 2Н), 3,2-3,6 (мультиплет, 6Н), 4,0 (мультиплет, 7Н), 4,35 (триплет, 2Н), 7,4 (сінглет, 1Н), 7,55 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 1Н), 8,15 (мультиплет, 1Н), 8,6 (сінглет, 1Н), 8,9 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Винайдено: С 50,795, Н 5,095, М 10,5905, СІ 13,19.
Вирахувано для : Сг2НгаСІЕМаОз: С 50,89, Н 5,095, М 10,895, СІ 13690.
Приклад 26
Розчин 1,03г І-(28, ЗА)-(--)-винної кислоти у 5О0мл тетрагідрофурану додавали до розчину 1,53г 4-(3- хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)хіназоліну у 100мл тетрагідрофурана та суміш перемішували при кімнатній температурі дві години. Суміш фільтрують, промивають тетрагідрофураном та сушать. У результаті одержують 2г 4-(3'-хлор-" -фтораніліно)-7-метокси-6-(3- морфолінопропокси)хіназолінової солі ді-І -винної кислоти. Т.пл. 136 - 140"С (фазові зміни при 11175).
ЯМР-спектр: 2,2 (мультиплет, 2Н), 2,5-2,6 (мультиплет, 6Н), 3,6 (триплет, АН), 3,95 (сінглет, ЗН), 42 (триплет, ЗН), 4,3 (сінглет, АН), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,45 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,15 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Винайдено: С 48,895, Н 5,290, М 7,695.
Вирахувано для : СгоНг«СІЕМаОз 2 винної кислоти: С 48,4905, Н 4,695, М 7,595.
Приклад 27
Розчин 0,8г фумарової кислота у суміші метиленхлоріду та діметилформаміду додавали до розчину 1,5г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси) хіназоліну у суміші ЗХОмл метиленхлоріду та достатньої кількості діметиформаміду для повного розчинення. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом двох годин. Осад відокремлюють, промивають метиленхлорідом та сушать. У результаті одержують 2,12г 4-(3'-хлор-4л-фтораніліно)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)хіназової солі ді- фумарової кислоти. Т. пл. 199 - 20170.
ЯМР-спектр: 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,5-2,7 (мультиплет, 6Н), 3,6 (триплет, АН), 3,95 (сінглет, ЗН), 42 (триплет, 2Н), 6,6 (сінглет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,42 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,2 (мультиплет, 1Н), 8,48 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Винайдено: С 51,895, Н 4,790, М 8,395.
Вирахувано для : СгоНг«СІЕМаОз . 1Н2О . 2 фумарової кислоти: С 51,595, Н 5,295, М 8,09.
Приклад 28.
Розчин 1,4г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси) хіназоліну у мінімальному об'ємі тетрагідрофурану додавали до розчину лимонної кислоти (1,5г) у ЗОмл тетрагідрофурану. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Осад відокремлюють та розтирають у ацетоні. У результаті одержують 1,3г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(3- морфолінопропокси)хіназоліну, що містить 1,8 еквіваленту лимонної кислоти. Т. пл. 160 - 16370.
ЯМР-спектр: 2,1 (мультиплет, 2Н), 2,6-2,8 (мультиплет, 8Н), 3,65 (триплет, АН), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,2 (мультиплет, 1Н), 8,48 (сінглет, 1Н), 9,6 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Винайдено: С 50,095, Н 5,290, М 7,295.
Вирахувано для : Сг2НгаСІЕМаОз . 1,8 лимонної кислоти. С 49,795, Н 4,995, М 7,195.
Приклад 29
До перемішуваного розчину 2,4г метансульфокислоти у 100мл тетрагідрофурану додають 5г 4-(3'-хлор- 4 -фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназоліну в 250мл тетрагідрофурану. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі одну годину. Осад відокремлюють, суспезують у ацетоні та відокремлюють знову. Одержують б,5г 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(3- морфолінопропокси)хіназолінової солі діметансульфокислоти, Т. пл. 242 - 24576.
ЯМР-спектр: 2,3 (мультиплет, 2Н), 2,45 (сінглет, 6Н), 3,0-3,8 (мультиплет, ТОН), 4,1 (сінглет, ЗН), 4,35 (триплет, 2Н), 7,4 (сінглет, 1Н), 7,55 (триплет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 8,0 (мультиплет, 1Н), 8,15 (сінглет, 1Н), 8,9 (сінглет, 1Н), 9,6 (сінглет, 1Н), 11,0 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Винайдено: С 44195, Н 5,295, М 8,695.
Вирахувано для : СгоНг«СІЕМаОз . 1,13 НгО . 2СНзБОзН: С 43,79, Н 5,290, М 8,595.
Приклад 30
До суміші 1,5мл концентрованої сірчаної кислоти та 20мл метиленхлоріду додають розчин 1,5г 4-(3- хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназоліну в суміші їОмл діметиленацетаміду та 50мл метиленхлоріду. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Осад відокремлюють, промивають у ацетоні та сушать. У результаті одержують 2,7г ді-січарнокислотної солі 4- (3-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназоліну. Т. пл. 25070.
ЯМР-спектр: 2,3 (мультиплет, 2Н), 3,0-3,8 (мультиплет, ТОН), 4,02 (сінглет, ЗН), 4,35 (триплет, 2Н), 7,38 (сінглет, 1Н), 7,53 (триплет, 1Н), 7,77 (мультиплет, 1Н), 8,05 (мультиплет, 1Н), 8,15 (сінглет, 1Н), 8,92 (сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Винайдено: С 39,095, Н 4,295, М 8,290.
Вирахувано для : СгаНг2«СІЕМаОз . 2Н20 . 2НоБОХ: С 38,99, Н 4,75, М 8,395.
Приклад 31
Розчин 1,12 4-толуолсульфокислоти, моногідрату, в 20мл тетрагідрофурану додають до розчину 1,3г 4- (3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси) хіназоліну в бомл тетрагідрофурану. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі чотири години. Осад відокремлюють, промивають по черзі тетрагідрофураном та ацетоном і сушать. У результаті одержують 1,54г ді-4---олпуолсульфокислотну сіль 4- (3 -хлор-4" -фтораніліно)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназоліну. Т пл. 169 - 17370.
ЯМР-спектр: 2,3 (мультиплет, 8Н), 3,0-3,8 (мультиплет, ТОН), 4,0 (сінглет, ЗН), 4,3 (триплет, 211), 7,1 (дуплет, 411), 7,34 (сінглст, 1Н), 7,5 (дуплет, 411), 7,54 (триплет, 1Н), 7,7 (мультиплет, 1Н), 7,95 (мультиплет, 1Н), 8,1 (сінглет, 1Н), 8,9 (сінглет, 1Н), 11,0 (широкий сінглет, 1Н).
Елементний аналіз.
Винайдено: С 52895, Н 4,995, М 6,895.
Вирахувано для : СгоНг«СІЕМаОз . 1,5Н20 . 20 НзСеНаБОзН: С 52,89, Н 5,395, М 6,8595.
Приклад 32
Нище ілюструються зразки фармацевтичних дозованих форм, що містять сполуки формули І або його фармацевтично прийнятну сіль (позначену нижче через Х), для терапевтичного або профілактичного використання людиною: а) Таблетки 1 мг/таблетка
Сполука Х 100
Лактоза РИ. Єиг. 182,75
Кроскармеллос натрію 12,0
Пасту крохмалю кукурудзи (595 мас./об. пасти) 2,25
Стереат магнію 3,0 р) Таблетки І мг/таблетки
Сполука Х 50
Лактоза РИ. Єиг. 223,75
Кроскармеллос натрію 6,0
Кукурудзяний крохмаль 15,0
Полівінілпіролідон 2,25
Стереат магнію 3,0 с) Таблетки ЇЇ мг/таблетки
Сполука Х 1,0
Лактоза РИ. Єиг. 93,25
Кроскармеллос натрію 4,0
Кукурудзяна крохмальна паста (595 мас./об. пасти) 0,75
Стереат магнію 1,0 9) Капсула мг/капсула
Сполука Х 10
Лактоза РИ. Єиг. 488,5
Стереат магнію 1,5 е) Ін'єкція 1 (БОмг/см3)
Сполука Х 5,095 мас./об. 1М розчин гідроокису натрію 15,0 мас./об. 0,1 М соляна кислота (для регулювання рН до 7,6)
Поліетиленгліколь 400 4,595 мас./об.
Вода для ін'єкції до 10095
Ю) Ін'єкція І! (1Омг/см3)
Сполука Х 1,095 мас./об.
Фосфат натрію ВР 3,695 мас./об. 0,1М розчин гідроокису натрію /15,095 обУоб.
Вода для інфекції до 10095 9) Ін'єкція ЇЇ (мг/мл, буфер до рнб)
Сполука Х 0 196мас./об.
Фосфат натрію ВР 2,2695 мас./об.
Лимонна кислота 0,3895 мас./об.
Поліетиленгліколь 400 3,595 мас./об.
Вода для інфекцій до 10095
Claims (16)
1.Похідне хіназоліну формули (І) З їй п нм в! () М й с в3 де п становить 1,2 або З та кожний В? незалежно галоген, трифторметил або (Сч-4)алкіл, ВЗ - (Сі-4)алкокси; та В! - ді-КСі-4)алкіл|аміно-(С2-4)алкокси, піролідин-1-іл-(Сг2-4)алкокси, піперидино-(С2-4)алкокси, морфоліно-(С2-4)алкокси, піперазин-1-іл-(С2-4)алкокси, 4-(С1-4)алкілпіперазин-1-іл-(С2-4)алкокси, імідазол-1-іл-(С2-4)алкокси, ді-КС:-4)алкокси- (Сг-4)алкіл|аміно-(С2-4)алкокси, тіаморфоліно-(Сг2-4)алкокси, 1-оксотіаморфоліно-(Сг2-4)далкокси або 1,1- діоксотіаморфоліно-(Сг2-4)алкокси групу і, де будь-який з вищезгаданих ЕВ" замісників, що включає метиленову групу, яка не зв'язана ні з атомом азоту, ні з атомом кисню, необов'язково містить у вказаній метиленовій групі гідроксильний замісник; або його фармацевтично прийнятна сіль.
2. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, де п становить 1, 2 або 3 та кожний Б? незалежно галоген, трифторметил або (Сч-4алкіл, ВЗ - (Сі-4)алкоксильна група; та ЕЕ! являє собою ді-((С1-4)алкіл|аміно-(Со-4)алкокси, піролідин-1-іл-(С2-4)алкокси, піперидино-(С2-4)далкокси, морфоліно-(С2-4)алкокси, піперазин-1-іл-(С2-4)алкокси, 4-(С1- 4)алкілпіперазин-1-іл-(Сг-4)алкокси, імідазол-1-іл-(Со4)алкокси або ді-КСі-4)алкокси-(С2-4)алкіл| аміно-(С».- 4)алкоксигрупу та, де будь-який з вищезгаданих ЕВ! замісників, що містить метиленову групу, яка не приєднана до атома азоту, або кисню, необов'язково містить у вказаній метиленовій групі гідроксильний замісник, або його фармацевтично прийнятна сіль.
3. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, де (В7)п становить собою 3'-фтор-4"-хлор або 3'-хлор-42-фторгрупу; ВЗ - метоксигрупа; та в! є 2-диметиламіноетокси, 2-діетиламіноетокси, З-диметиламінопропокси, /-3- діетиламінопропокси, 2-(піролідин-1-іл)етокси, З-(піролідин-1-іл)упропокси, 2-піперидинетокси, 3- піперидинопропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)-етокси, 2-(імідазол-1- іл)етокси, 3-(імідазол-1-іл)пропокси, 2-|(ди-(2-метоксіетил)аміно|етокси або З-морфоліно-2-гідроксипропокси групу; або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль моно- або дикислоти.
4. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, де (В2)п являє собою 3'-хлор, 3'-бром, 3'-метил, 2'-4"-дифтор,2'-4"-дихлор, 3'4"-дифтор, 3,4-дихлор, 3'-фтор-4-хлор або 3'-хлор-4-фторгрупу; ВЗ - метоксигрупа; та В! являє собою 2-диметиламіноетокси, 2-діетиламіноетокси, З-диметиламінопропокси, З-діетиламінопропокси, 2- (піролідин-1-іл)етокси, З-(піролідин-1-іл)упропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси, 2-(імідазол-1-іл)етокси, 2-Їді-(-2д-метоксіетил)аміно|їетокси або З3-морфоліно-2- гідроксипропоксигрупу; або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
5. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, де (В2)п являє собою 3'-хлор, 3'-бром, 3'-метил, 2'-4"-дифтор, 24-дихлор, 3'4-дифтор, 3'4-дихлор 3'-фтор-4-хлор або 3'-хлор-4-фторгрупу; ВЗ - метоксигрупа; і в! являє собою З-диметиламінопропокси, З-діетиламінопропокси, З-(піролідин-1-іл)упропокси, 3- морфолінопропокси або З-морфоліно-2-гідроксипропоксигрупу; або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
6. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, де (В2)п становить 3", 4"-дифтор, 3'4"-дихлор або 3'-фтор-4-хлор або 3'- хлор-4-фторгрупу; ВЗ - метоксигрупа; та В' є З-морфолінопропоксигрупа; або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
7. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-піролідин- 1-ілетокси)хіназолін, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
8. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, що становить собою 4-(3'-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(2- морфоліноетокси)хіназолін, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
9. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, що становить собою 4-(3-хлор-4' -фтораніліно)-6-(3- диметиламінопропокси)-7-метоксихіназолін, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
10. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4"-фтораніліно)-7-метокси-6-(3- піролідин-1-ілпропокси)хіназолін, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
11. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, що становить собою 4-(3-хлор-4' -фтораніліно)-6-(3- диметиламінопропокси)-7-метоксихіназолін, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
12. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 71, що становить собою 4-(34-дифтораніліно)-7-метокси-6-(3- морфолінопропокси)хіназолін, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
13. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4"-фтораніліно)-7-метокси-6-(3- піперидинопропокси)хіназолін, або його фармацевтично прийнятну адитивну сіль кислоти.
14. Похідне хіназоліну формули (І) за п. 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4"-фтораніліно)-7-метокси-6-(3-
морфолінопропокси)хіназолін, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти.
15. Спосіб одержання похідного хіназоліну формули (І) або його фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пунктів 1-14, який відрізняється тим, що здійснюють а) реакцію хіназоліну формули (І): В! с до де 7 група, що заміщається, з аніліном формули (1) 2 З (В2)4 І ж Б) для одержання сполук формули (І), у яких В' становить собою амінозаміщену (С2--)алкоксильну групу, здійснюють алкілування похідного хіназоліну формули (І), де В! становить собою гідроксильну групу; с) для одержання сполук формули (І), у яких В! становить собою амінозаміщену (Сг2-4)далкоксильну групу, здійснюють реакцію сполуки формули (І), де Б! становить собою гідрокси-(Со-)алкоксигрупу, або його реакційноздатного похідного з відповідним аміном; Я) для одержання таких сполук формули (І), у яких Б! становить собою гідроксіаміно-(Сг-4)алкоксигрупу, здійснюють реакцію сполуки формули (І), у якій ВБ' становить собою 2,3-епоксипропокси або 3,4- епоксибутоксигрупу, з відповідним аміном та, коли необхідна фармацевтично прийнятна сіль похідного хіназоліну формули (І), вона може бути одержана шляхом реакції вказаної сполуки з належною кислотою, використовуючи стандартні способи.
16. Фармацевтична композиція, яка містить активний компонент у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить похідне хіназоліну формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пунктів 1-14.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9508538.7A GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Quinazoline derivatives |
PCT/GB1996/000961 WO1996033980A1 (en) | 1995-04-27 | 1996-04-23 | Quinazoline derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA52602C2 true UA52602C2 (uk) | 2003-01-15 |
Family
ID=10773597
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA97115677A UA52602C2 (uk) | 1995-04-27 | 1996-04-23 | Похідні хіназоліну, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5770599A (uk) |
EP (1) | EP0823900B1 (uk) |
JP (1) | JP3040486B2 (uk) |
KR (1) | KR100296656B1 (uk) |
CN (1) | CN1100046C (uk) |
AR (1) | AR003944A1 (uk) |
AT (1) | ATE198329T1 (uk) |
AU (1) | AU699163B2 (uk) |
BG (1) | BG62730B1 (uk) |
BR (1) | BRPI9608082B8 (uk) |
CA (1) | CA2215732C (uk) |
CZ (1) | CZ288489B6 (uk) |
DE (2) | DE69611361T2 (uk) |
DK (1) | DK0823900T3 (uk) |
EE (1) | EE03482B1 (uk) |
EG (1) | EG24134A (uk) |
ES (1) | ES2153098T3 (uk) |
FR (1) | FR09C0065I2 (uk) |
GB (1) | GB9508538D0 (uk) |
GR (1) | GR3035211T3 (uk) |
HK (1) | HK1005371A1 (uk) |
HR (1) | HRP960204B1 (uk) |
HU (1) | HU223313B1 (uk) |
IL (1) | IL118045A (uk) |
LU (1) | LU91631I2 (uk) |
MY (1) | MY114425A (uk) |
NL (1) | NL300429I1 (uk) |
NO (2) | NO309472B1 (uk) |
NZ (1) | NZ305444A (uk) |
PL (1) | PL189182B1 (uk) |
PT (1) | PT823900E (uk) |
RO (1) | RO117849B1 (uk) |
RU (1) | RU2153495C2 (uk) |
SI (1) | SI0823900T1 (uk) |
SK (1) | SK282236B6 (uk) |
TW (1) | TW436486B (uk) |
UA (1) | UA52602C2 (uk) |
WO (1) | WO1996033980A1 (uk) |
ZA (1) | ZA963358B (uk) |
Families Citing this family (707)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
TW321649B (uk) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
EP0824525B1 (en) * | 1995-04-27 | 2001-06-13 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US7060808B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
HUP9901155A3 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
DE69709319T2 (de) | 1996-03-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab, Soedertaelje | 4-anilinochinazolin derivate |
HU228446B1 (en) | 1996-04-12 | 2013-03-28 | Warner Lambert Co | Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof |
GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DK1011648T4 (da) † | 1997-08-15 | 2005-10-24 | Cephalon Inc | Kombination af tyrosinkinase-inhibitor og kemisk kastration til behandling af prostatacancer |
AU8816298A (en) | 1997-08-22 | 1999-03-16 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
US20030224001A1 (en) * | 1998-03-19 | 2003-12-04 | Goldstein Neil I. | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
US6887674B1 (en) * | 1998-04-13 | 2005-05-03 | California Institute Of Technology | Artery- and vein-specific proteins and uses therefor |
US6864227B1 (en) * | 1998-04-13 | 2005-03-08 | California Institute Of Technology | Artery-and vein-specific proteins and uses therefor |
ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
CZ2001584A3 (cs) | 1998-08-18 | 2002-06-12 | The Regents Of The University Of California | Prevence tvorby hlenu v dýchacích cestách podáváním antagonistů EGF-R |
US7354894B2 (en) * | 1998-08-18 | 2008-04-08 | The Regents Of The University Of California | Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists |
MXPA01001893A (es) | 1998-08-21 | 2002-04-24 | Parker Hughes Inst | Derivados de quinazolina. |
US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
BR9914164A (pt) | 1998-09-29 | 2001-06-26 | American Cyanamid Co | Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto |
CA2351311A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Genentech, Inc. | Uses for eph receptor antagonists and agonists to treat vascular disorders |
IL144143A0 (en) | 1999-02-27 | 2002-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases |
DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP1218032A4 (en) * | 1999-05-14 | 2005-05-25 | Imclone Systems Inc | TREATMENT OF REFRACTORY HUMAN TUMORS WITH EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS |
AU775285B2 (en) | 1999-06-21 | 2004-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof |
US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
GB9925958D0 (en) * | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Bundred Nigel J | Therapeutic use |
SK287401B6 (sk) * | 1999-11-05 | 2010-09-07 | Astrazeneca Ab | Deriváty chinazolínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie |
US20020002169A1 (en) | 1999-12-08 | 2002-01-03 | Griffin John H. | Protein kinase inhibitors |
GB0002952D0 (en) * | 2000-02-09 | 2000-03-29 | Pharma Mar Sa | Process for producing kahalalide F compounds |
GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0008368D0 (en) * | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
DE60121931T2 (de) | 2000-04-07 | 2007-03-01 | Astrazeneca Ab | Chinazolinverbindungen |
EP1170011A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor |
AU9500201A (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-18 | Imclone Systems Inc | Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists |
DE10042059A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6740651B2 (en) | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
DE10042058A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6656946B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6939866B2 (en) * | 2000-10-13 | 2005-09-06 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
PT1415987E (pt) | 2000-10-20 | 2007-05-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compostos contendo aneis aromáticos azotados utilizados como agentes anti-cancerígenos. |
DE10206505A1 (de) * | 2002-02-16 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern |
US7776315B2 (en) | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
ATE502928T1 (de) * | 2000-11-01 | 2011-04-15 | Millennium Pharm Inc | Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
JP2004525899A (ja) | 2001-02-19 | 2004-08-26 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 癌の処置 |
US20080008704A1 (en) * | 2001-03-16 | 2008-01-10 | Mark Rubin | Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies |
US20040167134A1 (en) | 2001-05-16 | 2004-08-26 | Christian Bruns | Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
EP1408980A4 (en) | 2001-06-21 | 2004-10-20 | Ariad Pharma Inc | NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE |
DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
WO2003066602A1 (fr) | 2002-02-06 | 2003-08-14 | Ube Industries, Ltd. | Procede relatif a l'elaboration d'un compose 4-aminoquinazoline |
EP1480650B1 (en) * | 2002-02-26 | 2010-04-28 | AstraZeneca AB | Novel crystalline forms of the anti-cancer compound zd1839 |
GB0204392D0 (en) * | 2002-02-26 | 2002-04-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compound |
NZ534513A (en) | 2002-02-26 | 2007-04-27 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI324597B (en) * | 2002-03-28 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
ATE353650T1 (de) * | 2002-04-16 | 2007-03-15 | Astrazeneca Ab | Kombinationstherapie zur behandlung von krebs |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
BR0311173A (pt) | 2002-05-16 | 2005-03-15 | Novartis Ag | Uso de agentes de ligação do receptor de edg em câncer |
US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
EP2280003B1 (en) | 2002-07-15 | 2014-04-02 | Symphony Evolution, Inc. | Process for preparing receptor-type kinase modulators |
HUP0600340A3 (en) | 2002-07-15 | 2011-06-28 | Genentech Inc | Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies |
GB0221245D0 (en) * | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
EP3150630A1 (en) | 2002-09-27 | 2017-04-05 | Xencor Inc. | Optimized fc variants and methods for their generation |
GB0223854D0 (en) * | 2002-10-12 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0304367D0 (en) * | 2003-02-26 | 2003-04-02 | Pharma Mar Sau | Methods for treating psoriasis |
EP1567506A4 (en) | 2002-11-20 | 2007-06-20 | Array Biopharma Inc | CYANOGUANIDINES AND CYANOAMIDINES AS INHIBITORS OF ERBB2 AND EGFR |
US20060167026A1 (en) * | 2003-01-06 | 2006-07-27 | Hiroyuki Nawa | Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor |
WO2004065380A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Arena Pharmaceuticals Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
GB0302882D0 (en) * | 2003-02-07 | 2003-03-12 | Univ Cardiff | Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss |
US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
EP1604665B1 (en) | 2003-03-10 | 2011-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | C-kit kinase inhibitor |
US7381410B2 (en) * | 2003-03-12 | 2008-06-03 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
WO2004080425A2 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
EP1622941A2 (en) * | 2003-03-20 | 2006-02-08 | ImClone Systems Incorporated | Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
EP1628967B1 (en) | 2003-05-19 | 2014-04-09 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
PA8603801A1 (es) * | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la quinazolina |
JP4724657B2 (ja) | 2003-05-30 | 2011-07-13 | アストラゼネカ ユーケー リミテッド | プロセス |
DE10326186A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
CA2528961A1 (en) | 2003-06-09 | 2005-01-06 | Samuel Waksal | Methods of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular antagonist |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
TW201319088A (zh) | 2003-07-18 | 2013-05-16 | Amgen Inc | 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑 |
UY28441A1 (es) * | 2003-07-29 | 2005-02-28 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
GB0317663D0 (en) * | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition |
GB0320793D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
GB0321066D0 (en) * | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Pharma Mar Sau | New antitumoral compounds |
EP1667991B1 (en) * | 2003-09-16 | 2008-05-14 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
EP1664030A1 (en) * | 2003-09-16 | 2006-06-07 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
CA2538752C (en) * | 2003-09-19 | 2011-08-02 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DE602004004811T2 (de) * | 2003-09-19 | 2007-11-22 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
MXPA06003341A (es) * | 2003-09-25 | 2006-06-08 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
SI2210607T1 (sl) | 2003-09-26 | 2011-11-30 | Exelixis Inc | N- 3-fluoro-4- 6- metiloksi)-7- 3-morfolin-4-ilpropil)oksi)kinolin-4 -il)oksi)fenil)-N'- 4-flurofenil)ciklopropan-1 1-dikarboksamid za zdravljenje raka |
US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
CA2841741C (en) | 2003-11-06 | 2020-01-07 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
EP1683785B1 (en) | 2003-11-11 | 2013-10-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for producing the same |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
NZ547794A (en) | 2003-12-18 | 2009-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents |
US20050221501A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-10-06 | Arnot Kate I | Dissolution method |
WO2005070909A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of gefitinib |
EP1713781B1 (en) | 2004-02-03 | 2008-11-05 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
CN102746401A (zh) | 2004-03-12 | 2012-10-24 | 瓦斯基因治疗公司 | 结合ephb4、抑制血管发生和肿瘤生长的抗体 |
CN101072797B (zh) * | 2004-03-12 | 2012-05-09 | 瓦斯基因治疗公司 | 结合ephb4、抑制血管发生和肿瘤生长的抗体 |
MXPA06010715A (es) | 2004-03-19 | 2007-05-23 | Imclone Systems Inc | Anticuerpo del receptor del factor de crecimiento humano anti-epidermico. |
WO2005097134A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | The Scripps Research Institute | Quinazoline based protein kinase inhibitors |
BRPI0508286B8 (pt) | 2004-03-31 | 2021-05-25 | Dana Farber Cancer Inst Inc | método para determinar a probabilidade de eficácia de um inibidor da tirosina quinase egfr para tratar câncer, uso de um inibidor da tirosina quinase de egfr, sonda, kit, e, par de iniciadores |
PT2253614E (pt) | 2004-04-07 | 2013-01-09 | Novartis Ag | Inibidores de iap |
CA2565721C (en) * | 2004-05-06 | 2015-10-06 | Bioresponse, L.L.C. | Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas |
EA011237B1 (ru) * | 2004-05-06 | 2009-02-27 | УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си | 4-фениламинохиназолин-6-ил-амиды |
KR20120064120A (ko) | 2004-06-01 | 2012-06-18 | 제넨테크, 인크. | 항체 약물 접합체 및 방법 |
EP2277595A3 (en) | 2004-06-24 | 2011-09-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN103172731A (zh) | 2004-07-15 | 2013-06-26 | 赞科股份有限公司 | 优化的Fc变体 |
EP1797881B1 (en) | 2004-09-17 | 2009-04-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties |
ES2529451T3 (es) | 2004-09-23 | 2015-02-20 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Compuestos polipeptídicos para inhibir la angiogénesis y el crecimiento tumoral |
NZ580115A (en) | 2004-09-23 | 2010-10-29 | Genentech Inc | Cysteine engineered antibody light chains and conjugates |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
AU2005312048B2 (en) | 2004-11-30 | 2012-08-02 | Amgen Inc. | Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer |
NI200700147A (es) * | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
JO3088B1 (ar) * | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
CN101124228B (zh) | 2004-12-14 | 2011-06-15 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物 |
EP1838303B1 (en) | 2004-12-30 | 2011-02-09 | Bioresponse LLC | Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associates conditions |
DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
KR20170134771A (ko) | 2005-01-21 | 2017-12-06 | 제넨테크, 인크. | Her 항체의 고정 용량 투여법 |
MX2007008810A (es) | 2005-01-21 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | Compuestos farmaceuticos. |
GB0501999D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
CN108421044A (zh) | 2005-02-03 | 2018-08-21 | 综合医院公司 | 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法 |
US20090155247A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-06-18 | Ashkenazi Avi J | Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors |
US20060188498A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors |
US20060188509A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-24 | Genentech, Inc. | Extending time to disease progression or survival in cancer patients |
WO2006090413A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation |
WO2006090163A1 (en) | 2005-02-26 | 2006-08-31 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
JPWO2006090930A1 (ja) | 2005-02-28 | 2008-07-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド化合物の新規併用 |
US20060216288A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Amgen Inc | Combinations for the treatment of cancer |
EP1871345B1 (en) * | 2005-04-12 | 2012-08-01 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate erlotinib formulations |
CA2606207C (en) | 2005-04-19 | 2014-11-18 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Pharmaceutical composition |
CN101175732B (zh) * | 2005-05-12 | 2010-06-16 | 黄文林 | 一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用 |
WO2006119676A1 (fr) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Wenlin Huang | Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d'une maladie tumorale |
WO2006119674A1 (fr) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Wenlin Huang | Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale |
WO2006124413A2 (en) | 2005-05-13 | 2006-11-23 | Novartis Ag | Methods for treating drug resistant cancer |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
PL2100614T3 (pl) | 2005-06-17 | 2014-02-28 | Imclone Llc | Przeciwciała przeciwko PDGFR alfa do zastosowania w leczeniu guzów nowotworowych |
EP1906948A4 (en) * | 2005-07-18 | 2010-03-17 | Bipar Sciences Inc | TREATMENT OF CANCER |
US20100105031A1 (en) * | 2005-08-01 | 2010-04-29 | Esai R & D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
JP2009505658A (ja) | 2005-08-24 | 2009-02-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 上皮増殖因子受容体モデュレーターに対する感受性を決定するためのバイオマーカーおよび方法 |
CN1300118C (zh) * | 2005-08-25 | 2007-02-14 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 |
JP5209966B2 (ja) * | 2005-09-01 | 2013-06-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法 |
ES2354457T3 (es) | 2005-09-20 | 2011-03-15 | Astrazeneca Ab | Compuestos de 4-(1h-indazol-5-il-amino)-quinazolina como inhibidores del receptor erbb de la tirosina quinasa para el tratamiento del cáncer. |
WO2007038395A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Use of ephrinb2 directed agents for the treatment or prevention of viral infections |
WO2007056118A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272 |
JPWO2007052849A1 (ja) * | 2005-11-07 | 2009-04-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質とc−kitキナーゼ阻害物質との併用 |
EP3173084B1 (en) | 2005-11-11 | 2019-10-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
ES2481671T3 (es) | 2005-11-21 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos |
US20090247576A1 (en) * | 2005-11-22 | 2009-10-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent for multiple myeloma |
US7977346B2 (en) * | 2006-01-17 | 2011-07-12 | Guoqing Paul Chen | Spiro compounds and methods of use |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
CN101003514A (zh) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途 |
AR059066A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
US20070231298A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Cell Genesys, Inc. | Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations |
CN101415424B (zh) | 2006-04-05 | 2012-12-05 | 诺瓦提斯公司 | 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合 |
CN102671196B (zh) | 2006-04-05 | 2014-12-03 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的治疗剂的组合 |
TW200808739A (en) * | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
BRPI0710510A2 (pt) | 2006-04-19 | 2011-08-16 | Novartis Ag | compostos indazol e processos para inibição de cdc7 |
PE20080695A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-06-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel |
NZ572299A (en) | 2006-05-09 | 2010-07-30 | Novartis Ag | Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof |
CA2652442C (en) | 2006-05-18 | 2014-12-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
US20100279327A1 (en) * | 2006-06-12 | 2010-11-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
CA2655257A1 (en) * | 2006-06-12 | 2008-12-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
EP2044939A1 (en) * | 2006-06-29 | 2009-04-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver fibrosis |
CA2654583C (en) | 2006-07-13 | 2015-11-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Mtki quinazoline derivatives |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
ME01786B (me) | 2006-08-14 | 2014-09-20 | Xencor Inc | Optimizovana antitela usmerena na cd19 |
KR101472600B1 (ko) | 2006-08-28 | 2014-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암에 대한 항종양제 |
JP2008081492A (ja) | 2006-08-31 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
CA2662517A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Jerome Moore | Treatment of cancer |
US7994222B2 (en) * | 2006-09-05 | 2011-08-09 | Bipar Sciences, Inc. | Monitoring of the inhibition of fatty acid synthesis by iodo-nitrobenzamide compounds |
EP2061469B8 (en) * | 2006-09-11 | 2014-02-26 | Curis, Inc. | Quinazoline based egfr inhibitors |
US20100008910A1 (en) | 2006-09-12 | 2010-01-14 | John Chant | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer |
KR20090074202A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-06 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Egfr 돌연변이를 갖는 암을 치료하는 방법 |
MX2009003185A (es) | 2006-09-29 | 2009-04-03 | Novartis Ag | Pirazolopirimidinas como inhibidores de lipido cinasa pi3k. |
JP5528807B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
JP5528806B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
WO2008046242A1 (fr) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations |
BRPI0717753B1 (pt) | 2006-10-27 | 2022-04-12 | Bioresponse, Llc | Uso de uma composição compreendendo 50-250 mg de um ou mais indóis relacionados com dim e um ou mais agentes anti-protozoários, e, composição |
AU2007310842A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of a MT kinase inhibitor for treating or preventing brain cancer |
US7851623B2 (en) | 2006-11-02 | 2010-12-14 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
BRPI0720032A2 (pt) * | 2006-12-13 | 2013-12-17 | Gilead Sciences Inc | Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, processo, formulação de aerossol, método para a prevenção e tratamento de inflamação pulmonar ou broncoconstrição, e, uso de um composto. |
WO2008079291A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
US7977336B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-07-12 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd | Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors |
ES2449482T3 (es) | 2007-01-09 | 2014-03-19 | Amgen Inc. | Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer |
CA2676796C (en) | 2007-01-29 | 2016-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer |
JP5377332B2 (ja) | 2007-02-06 | 2013-12-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法 |
BRPI0807812A2 (pt) | 2007-02-15 | 2020-06-23 | Novartis Ag | Combinações de lbh589 com outros agentes terapêuticos para tratar câncer |
MX2009008531A (es) | 2007-02-16 | 2009-08-26 | Amgen Inc | Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met. |
CL2008000614A1 (es) | 2007-03-02 | 2008-09-05 | Genentech Inc F Hoffmann La Ro | Metodo para tratar un paciente con un tipo de cancer que expresa el receptor her3 a un nivel bajo mediante la administracion de un inhibidor de la dimerizacion de her. |
WO2008121346A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying compounds that modulate neurotrophic factor signaling |
AU2008237749B2 (en) | 2007-04-16 | 2013-01-17 | Cipla Limited | Process for the preparation of gefitinib |
EP3392273A1 (en) | 2007-05-30 | 2018-10-24 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells |
PL2171090T3 (pl) | 2007-06-08 | 2013-09-30 | Genentech Inc | Markery ekspresji genów odporności guza na leczenie hamujące HER2 |
AU2008265104B2 (en) * | 2007-06-21 | 2013-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones |
AU2008281849B2 (en) | 2007-07-27 | 2013-11-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrrolopyrimidines |
BRPI0815399A2 (pt) * | 2007-08-13 | 2019-09-24 | Vasgene Therapeutics Inc | tratamento de câncer usando anticorpos humanizados que se ligam ephb4 |
KR101770429B1 (ko) | 2007-08-21 | 2017-08-22 | 암젠 인코퍼레이티드 | 인간 c-fms 항원 결합 단백질 |
AU2008299896B2 (en) | 2007-09-10 | 2012-02-02 | Curis, Inc. | Tartrate salts or complexes of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
CN101903025A (zh) * | 2007-10-19 | 2010-12-01 | 彼帕科学公司 | 利用苯并吡喃酮-型parp抑制剂治疗癌症的方法和组合物 |
MX2010004259A (es) * | 2007-10-19 | 2010-08-31 | Pharma Mar Sa | Tratamientos antitumorales mejorados. |
AU2008315048A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Msd K.K. | Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative |
CN101878203A (zh) * | 2007-10-29 | 2010-11-03 | 纳科法尔马有限公司 | 作为抗癌剂的新的4-(四唑-5-基)喹唑啉衍生物 |
US8952035B2 (en) | 2007-11-09 | 2015-02-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
US7732491B2 (en) * | 2007-11-12 | 2010-06-08 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of breast cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents |
SG185954A1 (en) * | 2007-11-12 | 2012-12-28 | Bipar Sciences Inc | Treatment of ovarian cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with anti-tumor agents |
WO2009067543A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Treatment of histone deacetylase mediated disorders |
UY31478A1 (es) | 2007-11-21 | 2009-07-17 | Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y métodos para el tratamiento de lo mismo | |
RU2010128107A (ru) * | 2007-12-07 | 2012-01-20 | Байпар Сайенсиз, Инк. (Us) | Лечение рака ингибиторами топоизомеразы в комбинации с ингибиторами parp |
PA8809001A1 (es) | 2007-12-20 | 2009-07-23 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
US8143250B2 (en) | 2008-01-18 | 2012-03-27 | Natco Pharma Limited | 6-7,dialkoxy quinazoline derivatives useful for treatment of cancer related disorders |
WO2009094216A1 (en) | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of gefitinib |
CN102036962B (zh) * | 2008-01-29 | 2013-08-07 | 卫材R&D管理有限公司 | 血管生成抑制剂和紫杉烷的组合使用 |
EP2252315A1 (en) * | 2008-01-30 | 2010-11-24 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
US8497369B2 (en) | 2008-02-07 | 2013-07-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirocyclic heterocycles medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production |
EP2259800B1 (en) * | 2008-03-05 | 2014-05-07 | Novartis AG | Use of 5-(2,6-di-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-4-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamine for the treatment of non small cell lung carcinoma with acquired resistance to epidermal growth factor receptor (EGFR) modulators. |
AU2009221120A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
MX2010010525A (es) | 2008-03-24 | 2010-10-25 | Novartis Ag | Inhibidores de metaloproteasa de matriz basados en aril-sulfonamida. |
CN101544609A (zh) | 2008-03-25 | 2009-09-30 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式 |
WO2009118305A1 (en) | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Novartis Ag | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b |
MX2010012442A (es) | 2008-05-13 | 2011-10-11 | Astrazeneca Ab | Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina. |
CA2723984A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Genomic Health Inc. | Predictors of patient response to treatment with egf receptor inhibitors |
CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
EP2310011B1 (en) | 2008-06-17 | 2013-07-24 | Wyeth LLC | Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine |
DE102008031040A1 (de) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Alexander Priv.-Doz. Dr. Dömling | Iressa zur Anwendung in der Organtransplantation |
AU2009279771B2 (en) | 2008-08-04 | 2015-05-14 | Wyeth Llc | Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine |
EP2313397B1 (de) | 2008-08-08 | 2016-04-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
CN101367793B (zh) * | 2008-09-26 | 2013-09-11 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类 |
EP2344161B1 (en) | 2008-10-16 | 2018-12-19 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab |
US8710104B2 (en) | 2008-11-07 | 2014-04-29 | Triact Therapeutics, Inc. | Catecholic butanes and use thereof for cancer therapy |
CA2745265A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-10 | James Turkson | Drug composition cytotoxic for pancreatic cancer cells |
AU2009335887A1 (en) | 2008-12-18 | 2011-06-30 | Novartis Ag | New salts |
MX2011006610A (es) | 2008-12-18 | 2011-06-30 | Novartis Ag | Nueva forma polimorfica de acido 1-(4-{l-[(e)-4-ciclohexil-3 -trifluorometil-benciloxi-imino]-etil)-2-etil-bencil)-azetidin-3 carboxilico. |
BRPI0923176B8 (pt) | 2008-12-18 | 2021-05-25 | Novartis Ag | forma cristalina do sal de hemifumarato de ácido 1-(4-{1-[(e)- 4-ciclo-hexil-3-trifluormetil-benzilóxi-imino]-etil}-2- etil-benzil)-azetidina-3-carboxílico e composição farmaceutica |
KR102088588B1 (ko) | 2009-01-16 | 2020-03-12 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | N-(4-{〔6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일〕옥시}페닐)-n'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형 |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
ES2396023T3 (es) | 2009-01-29 | 2013-02-18 | Novartis Ag | Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas |
EP2400985A2 (en) | 2009-02-25 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor |
WO2010098367A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Pyrimidopyrimidoindazole derivative |
EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2401613A2 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP2012519281A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
EP2403339B1 (en) | 2009-03-06 | 2017-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents |
EP2408479A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-01-25 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor |
PE20120539A1 (es) | 2009-03-20 | 2012-05-12 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-her biespecifico |
KR20220143154A (ko) | 2009-04-06 | 2022-10-24 | 와이어쓰 엘엘씨 | 네라티닙을 이용한 유방암의 치료법 |
WO2010120386A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
PL2445903T3 (pl) | 2009-06-26 | 2014-08-29 | Novartis Ag | 1,3-Di-podstawione pochodne imidazolidyn-2-onu jako inhibitory CYP 17 |
US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
ES2731901T3 (es) | 2009-07-06 | 2019-11-19 | Boehringer Ingelheim Int | Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo |
US9050341B2 (en) * | 2009-07-14 | 2015-06-09 | Natco Pharma Limited | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
AU2010283806A1 (en) | 2009-08-12 | 2012-03-01 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
MX2012002066A (es) | 2009-08-17 | 2012-03-29 | Intellikine Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
EP2467383A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-06-27 | Novartis AG | Heterocyclic oxime compounds |
AU2010288534A1 (en) | 2009-08-26 | 2012-03-15 | Novartis Ag | Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as MDM2 and/or MDM4 modulators |
CA2773661A1 (en) | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Ether derivatives of bicyclic heteroaryls |
EP2494070A2 (en) | 2009-10-30 | 2012-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance |
CA2779935A1 (en) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors |
RU2012124093A (ru) | 2009-11-12 | 2013-12-20 | Дженентек, Инк. | Способ увеличения плотности дендритных шипиков |
WO2011058164A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
CN107261150A (zh) | 2009-11-23 | 2017-10-20 | 布鲁林克医药品公司 | 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物 |
JP2013512215A (ja) | 2009-11-25 | 2013-04-11 | ノバルティス アーゲー | 二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合6員酸素含有ヘテロ環誘導体 |
EP3778917A3 (en) | 2009-12-04 | 2021-06-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods |
AU2010329940B2 (en) | 2009-12-08 | 2013-05-16 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
CA2781578A1 (en) | 2010-01-12 | 2011-07-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof |
WO2011090940A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
CN102146060B (zh) * | 2010-02-09 | 2013-07-03 | 陕西师范大学 | 制备吉非替尼及其中间体的方法 |
ES2519348T3 (es) | 2010-02-18 | 2014-11-06 | Genentech, Inc. | Antagonistas de neurregulina y uso de los mismos en el tratamiento del cáncer |
WO2011107664A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Hospital District Of Southwest Finland | Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor |
RU2012141536A (ru) | 2010-03-17 | 2014-04-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Имидазопиридины, композиции и способы применения |
WO2011119995A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
JP2013523098A (ja) | 2010-03-29 | 2013-06-17 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | 強化又は抑制されたエフェクター機能を有する抗体 |
TWI406853B (zh) * | 2010-04-07 | 2013-09-01 | Dev Center Biotechnology | Egfr與vegfr-2雙重抑制劑及其用途與製法 |
JP2013528787A (ja) | 2010-04-16 | 2013-07-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pi3k/aktキナーゼ経路インヒビターの効果の予測バイオマーカーとしてのfox03a |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
WO2011157793A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
CN102947274A (zh) | 2010-06-17 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物 |
WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
BR112012032462A2 (pt) | 2010-06-25 | 2016-11-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase. |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
AU2011295919A1 (en) | 2010-08-31 | 2013-03-07 | Genentech, Inc. | Biomarkers and methods of treatment |
JP5822934B2 (ja) | 2010-09-15 | 2015-11-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | アザベンゾチアゾール化合物、組成物及び使用方法 |
CN103108871B (zh) | 2010-09-16 | 2014-09-10 | 诺华股份有限公司 | 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂 |
PE20131371A1 (es) | 2010-09-22 | 2013-11-25 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este |
US9309322B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-04-12 | Scott & White Healthcare (Swh) | Antibodies to tumor endothelial marker 8 |
MX2013005445A (es) | 2010-11-19 | 2013-07-29 | Hoffmann La Roche | Pirazolopiridinas y el uso de pirazolopiridinas como inhibidores de tirosina cinasa 2 (tyk2). |
AU2011333738A1 (en) | 2010-11-24 | 2013-07-11 | Glaxo Group Limited | Multispecific antigen binding proteins targeting HGF |
MX2013007336A (es) | 2010-12-21 | 2013-08-01 | Novartis Ag | Compuestos de bi-heteroarilo como inhibidores de vps34. |
EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
AU2012213080B2 (en) | 2011-01-31 | 2014-03-27 | Novartis Ag | Novel heterocyclic derivatives |
US20130324526A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-05 | Novartis Ag | [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN103998040B (zh) | 2011-03-04 | 2017-03-29 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 炔基取代的喹唑啉化合物及其使用方法 |
JP2014507465A (ja) | 2011-03-08 | 2014-03-27 | ノバルティス アーゲー | フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物 |
EP2683740B1 (en) | 2011-03-10 | 2018-07-04 | Omeros Corporation | Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution |
WO2012125904A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr |
WO2012125913A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
AU2012230896B9 (en) | 2011-03-23 | 2015-06-18 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of CDK 4/6 and FLT3 |
BR112013021941B1 (pt) | 2011-04-18 | 2022-11-16 | Eisai R & D Management Co., Ltd | Agente terapêutico para tumor |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
GB201106870D0 (en) | 2011-04-26 | 2011-06-01 | Univ Belfast | Marker |
MX359399B (es) | 2011-04-28 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa. |
WO2012155339A1 (zh) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
EP3444363B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
IN2014DN00123A (uk) | 2011-06-09 | 2015-05-22 | Novartis Ag | |
WO2012175487A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
EP2721008B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-04-29 | Novartis AG | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors |
JP2014518256A (ja) | 2011-06-27 | 2014-07-28 | ノバルティス アーゲー | テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体の固体形態および塩類 |
EP2726098A1 (en) | 2011-06-30 | 2014-05-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-c-met antibody formulations |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
JP5944994B2 (ja) | 2011-08-12 | 2016-07-05 | オメロス コーポレーション | 抗fzd10モノクローナル抗体およびそれらの使用方法 |
BR112014003237A2 (pt) | 2011-08-12 | 2017-04-25 | Hoffmann La Roche | compostos de indazol, composições e métodos de uso |
US9745288B2 (en) | 2011-08-16 | 2017-08-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
KR20140057326A (ko) | 2011-08-17 | 2014-05-12 | 제넨테크, 인크. | 뉴레귤린 항체 및 그의 용도 |
KR20140057356A (ko) | 2011-08-31 | 2014-05-12 | 제넨테크, 인크. | 진단 마커 |
EA026655B1 (ru) | 2011-09-15 | 2017-05-31 | Новартис Аг | 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-(ХИНОЛИН-6-ИЛТИО)[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ c-MET ТИРОЗИНКИНАЗЫ |
CN103827115A (zh) | 2011-09-20 | 2014-05-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 咪唑并吡啶化合物、组合物和使用方法 |
CN103012290B (zh) * | 2011-09-28 | 2015-05-13 | 齐鲁制药有限公司 | 一种高纯度吉非替尼的制备方法 |
RU2014110228A (ru) | 2011-09-30 | 2015-11-10 | Дженентек, Инк. | Диагностические маркеры |
EP2766497A1 (en) | 2011-10-13 | 2014-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors |
PT2771342T (pt) | 2011-10-28 | 2016-08-17 | Novartis Ag | Derivados de purina e o seu uso no tratamento de doença |
AR092289A1 (es) | 2011-11-14 | 2015-04-15 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Derivados de aminoquinazolina y sus sales y metodos de uso |
CN103102345B (zh) * | 2011-11-14 | 2015-06-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
CN103102342B (zh) * | 2011-11-14 | 2014-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
CN104080787B (zh) | 2011-11-29 | 2016-09-14 | 诺华股份有限公司 | 吡唑并吡咯烷化合物 |
RU2014126098A (ru) | 2011-11-30 | 2016-01-27 | Дженентек, Инк. | МУТАЦИИ ErbB3 ПРИ РАКЕ |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
CN103130729B (zh) * | 2011-12-05 | 2015-07-15 | 齐鲁制药有限公司 | 一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法 |
CN103172576B (zh) * | 2011-12-21 | 2015-08-05 | 沈阳药科大学 | 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用 |
US20150148377A1 (en) | 2011-12-22 | 2015-05-28 | Novartis Ag | Quinoline Derivatives |
MY170922A (en) | 2011-12-22 | 2019-09-18 | Novartis Ag | Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives |
KR20140104047A (ko) | 2011-12-23 | 2014-08-27 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
MX2014007732A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los mismos componentes de enlace. |
CN104136428A (zh) | 2011-12-23 | 2014-11-05 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物 |
BR112014015274A8 (pt) | 2011-12-23 | 2017-06-13 | Novartis Ag | compostos e composições para inibição da interação de bcl2 com parceiros de ligação |
AU2012355624A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-17 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
RU2014135224A (ru) | 2012-01-31 | 2016-03-27 | Смитклайн Бичем (Корк) Лимитед | Способ лечения злокачественных опухолей |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
BR112014022228A2 (pt) | 2012-03-08 | 2017-07-11 | Halozyme Inc | anticorpos anti-epidérmicos de receptor de fator de crescimento condicionalmente ativo e métodos de uso dos mesmos |
US9193718B2 (en) | 2012-03-26 | 2015-11-24 | Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences | Quinazoline derivative and application thereof |
US20130259867A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
EP2834246B1 (en) | 2012-04-03 | 2021-07-28 | Novartis AG | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
BR112014028420A2 (pt) | 2012-05-16 | 2017-09-19 | Novartis Ag | regime de dosagem para um inibidor de quinase pi-3 |
CN104321325B (zh) | 2012-05-24 | 2016-11-16 | 诺华股份有限公司 | 吡咯并吡咯烷酮化合物 |
KR101457453B1 (ko) * | 2012-05-31 | 2014-11-04 | 주식회사 종근당 | 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체 |
CN104582732A (zh) | 2012-06-15 | 2015-04-29 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 治疗癌症的组合物及其制造方法 |
WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
WO2014016848A2 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
WO2014025395A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
WO2014036022A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
EP2914278B1 (en) | 2012-11-05 | 2021-06-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Xbp1, cd138, and cs1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
CA2889866A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same |
CN103073509A (zh) * | 2012-12-31 | 2013-05-01 | 广东先强药业有限公司 | 一类喹唑啉衍生物的制备方法 |
CN103910690A (zh) * | 2013-01-06 | 2014-07-09 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种吉非替尼新晶型及其制备方法 |
EP2943484B1 (en) | 2013-01-10 | 2017-10-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Fatty acid synthase inhibitors |
WO2014115080A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
EP2948451B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-07-12 | Novartis AG | Substituted purinone compounds |
ES2790675T3 (es) | 2013-02-01 | 2020-10-28 | Wellstat Therapeutics Corp | Compuestos de amina que tienen actividad anti-inflamatoria, antifúngica, antiparasitaria y anticáncer |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
WO2014130657A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor |
EP2958592A1 (en) | 2013-02-22 | 2015-12-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancer and preventing drug resistance |
US9834575B2 (en) | 2013-02-26 | 2017-12-05 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
EP2964260A2 (en) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
PT2964638T (pt) | 2013-03-06 | 2017-11-14 | Astrazeneca Ab | Inibidores quinazolina de formas mutantes de ativação do recetor do fator de crescimento epidérmico |
CA2904760A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Genentech, Inc. | Pyrazolo compounds and uses thereof |
CA2903480A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use |
CA2905070A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
KR102334260B1 (ko) | 2013-03-14 | 2021-12-02 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Jak2 및 alk2 억제제 및 이들의 사용 방법 |
EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
EP2968537A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
WO2014147246A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
WO2014147631A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Natco Pharma Limited | Formulation comprising gefitinib as oral suspension |
WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
CN105264380B (zh) | 2013-05-14 | 2017-09-05 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志 |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
CN103304491A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-18 | 连云港盛和生物科技有限公司 | 一种吉非替尼的制备方法 |
KR20150001936A (ko) * | 2013-06-28 | 2015-01-07 | 제일약품주식회사 | 게피티닙의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
JP2016527274A (ja) * | 2013-08-02 | 2016-09-08 | イグナイタ インコーポレイテッド | AXL/cMET阻害剤を単独または他の薬剤と組み合わせて用いて各種がんを治療する方法 |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9505767B2 (en) | 2013-09-05 | 2016-11-29 | Genentech, Inc. | Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors |
CA2923667A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
BR112016005526A2 (pt) | 2013-09-12 | 2017-09-12 | Halozyme Inc | anticorpos receptores de fator de crescimento anti-epidérmido modificado e métodos de uso dos mesmos |
WO2015159118A2 (en) | 2013-09-17 | 2015-10-22 | Obi Pharma, Inc. | Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment |
AU2014321420B2 (en) | 2013-09-22 | 2017-06-15 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
CN104513253A (zh) * | 2013-10-01 | 2015-04-15 | 南京波尔泰药业科技有限公司 | 用于治疗增殖性疾病的大环化合物 |
AR097894A1 (es) | 2013-10-03 | 2016-04-20 | Hoffmann La Roche | Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos |
TWI658052B (zh) | 2013-10-18 | 2019-05-01 | 美商建南德克公司 | 抗-rspo抗體及使用方法 |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
US20170000778A1 (en) | 2013-12-06 | 2017-01-05 | Emmanuelle di Tomaso | Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
EP3647324A1 (en) | 2013-12-17 | 2020-05-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
EP3527587A1 (en) | 2013-12-17 | 2019-08-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-l1 binding antagonists |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
WO2015128837A1 (en) | 2014-02-26 | 2015-09-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126 |
EP3122900A1 (en) | 2014-03-24 | 2017-02-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression |
WO2015148714A1 (en) | 2014-03-25 | 2015-10-01 | Duke University | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands |
WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
WO2015148867A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
WO2015153514A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists |
JP6637439B2 (ja) | 2014-03-31 | 2020-01-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗ox40抗体及び使用方法 |
MX2016012893A (es) | 2014-04-03 | 2017-05-12 | Invictus Oncology Pvt Ltd | Sustancias terapéuticas combinadas supramoleculares. |
WO2015156674A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
WO2015170345A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pharmaceutical cocrystals of gefitinib |
RU2577518C2 (ru) * | 2014-06-02 | 2016-03-20 | Олег Ростиславович Михайлов | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ |
CA2914990A1 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-10 | Scinopharm (Changshu) Pharmaceuticals, Ltd. | Process of preparing a quinazoline derivative |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
BR112017001695A2 (pt) | 2014-07-31 | 2017-11-21 | Novartis Ag | terapia de combinação |
EP3524595B1 (en) | 2014-08-28 | 2022-08-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
TWI567063B (zh) * | 2014-09-05 | 2017-01-21 | 國立交通大學 | 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途 |
JP6814730B2 (ja) | 2014-09-05 | 2021-01-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
CN107073125A (zh) | 2014-09-19 | 2017-08-18 | 基因泰克公司 | Cbp/ep300和bet抑制剂用于治疗癌症的用途 |
JP6783230B2 (ja) | 2014-10-10 | 2020-11-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物 |
ES2855075T3 (es) | 2014-10-17 | 2021-09-23 | Novartis Ag | Combinación de ceritinib con un inhibidor de EGFR |
BR112017009151A2 (pt) | 2014-11-03 | 2018-03-06 | Genentech, Inc. | ensaios para detectar subgrupos imunológicos de célula t e métodos de uso dos mesmos |
CN107109484B (zh) | 2014-11-03 | 2021-12-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物 |
CN107073126A (zh) | 2014-11-06 | 2017-08-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含ox40结合激动剂和tigit抑制剂的组合疗法 |
MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
WO2016077375A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Genentech, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
RU2017121096A (ru) | 2014-11-17 | 2018-12-19 | Дженентек, Инк. | Комбинированная терапия, включающая применение ох40-связывающих агонистов и антагонистов связывания оси pd-1 |
EP3632915A1 (en) | 2014-11-27 | 2020-04-08 | Genentech, Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors |
RU2697551C2 (ru) * | 2014-12-04 | 2019-08-15 | Дельта-Флай Фарма, Инк. | Новые производные peg |
US20180000827A1 (en) | 2014-12-19 | 2018-01-04 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising gefitinib |
CN107109491A (zh) | 2014-12-23 | 2017-08-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和诊断化学疗法抗性癌症的组合物和方法 |
EP3699290A1 (en) | 2014-12-24 | 2020-08-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Therapeutic, diagnostic, and prognostic methods for cancer |
WO2016109546A2 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
CA3002540C (en) | 2015-01-06 | 2023-11-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Use of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid for treating conditions related to the s1p1 receptor |
ES2887474T3 (es) | 2015-01-08 | 2021-12-22 | Univ Leland Stanford Junior | Factores y células que proporcionan inducción de hueso, médula ósea y cartílago |
WO2016112298A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer |
JP6855379B2 (ja) | 2015-01-09 | 2021-04-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 癌の処置のためのヒストンデメチラーゼkdm2bのインヒビターとしての(ピペリジン−3−イル)(ナフタレン−2−イル)メタノン誘導体および関連化合物 |
WO2016112251A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors |
KR101635724B1 (ko) * | 2015-01-28 | 2016-07-05 | 일동제약주식회사 | 게피티닙의 개선된 제조방법 |
MA41414A (fr) | 2015-01-28 | 2017-12-05 | Centre Nat Rech Scient | Protéines de liaison agonistes d' icos |
CN107531692B (zh) | 2015-01-29 | 2020-12-25 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其用途 |
CN107438593B (zh) | 2015-01-30 | 2020-10-30 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其用途 |
AU2016224583B2 (en) | 2015-02-25 | 2021-06-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for suppressing bitterness of quinoline derivative |
MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
ES2775614T3 (es) * | 2015-03-20 | 2020-07-27 | Chai Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Sales de derivado de quinazolina y método de preparación de las mismas |
EP3280736A1 (en) | 2015-04-07 | 2018-02-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use |
MX2017014381A (es) | 2015-05-12 | 2018-03-02 | Genentech Inc | Metodos terapeuticos y diagnosticos para cancer. |
WO2016196298A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnolstic methods for cancer |
EP3303397A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
EP3303399A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
MX2017015896A (es) | 2015-06-16 | 2018-08-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente anticancerigeno. |
CN107771076A (zh) | 2015-06-17 | 2018-03-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用pd‑1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法 |
AU2016284162A1 (en) | 2015-06-22 | 2018-02-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in SIP1 receptor-associated disorders |
ES2882255T3 (es) | 2015-07-01 | 2021-12-01 | California Inst Of Techn | Sistemas de administración basados en polímeros de ácido múcico catiónicos |
US20180230431A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-08-16 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination Therapy |
JP6946270B2 (ja) | 2015-08-26 | 2021-10-06 | ファンダシオン デル セクトル プーブリコ エスタタル セントロ ナショナル デ インベスティゲーショネス オンコロジカス カルロス 3(エフ エス ピー クニオ) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合三環化合物 |
CN108350605A (zh) | 2015-09-04 | 2018-07-31 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 聚糖阵列以及使用方法 |
EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
GB201516905D0 (en) | 2015-09-24 | 2015-11-11 | Stratified Medical Ltd | Treatment of Neurodegenerative diseases |
CN108290946B (zh) | 2015-09-25 | 2021-09-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
CN105250228B (zh) * | 2015-10-12 | 2017-10-24 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法 |
KR20180073674A (ko) | 2015-11-02 | 2018-07-02 | 노파르티스 아게 | 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제에 대한 투여 요법 |
EP4015537A1 (en) | 2015-12-01 | 2022-06-22 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
PL3978500T3 (pl) | 2015-12-16 | 2024-03-11 | Genentech, Inc. | Sposób wytwarzania tricyklicznych związków inhibitorów pi3k |
JP6871255B2 (ja) | 2015-12-30 | 2021-05-12 | シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ | ゲフィチニブの結晶形aを製造する方法 |
CN105503748A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-04-20 | 哈药集团技术中心 | 一种吉非替尼的制备方法 |
BR112018011029A2 (pt) | 2016-01-08 | 2018-11-21 | Hoffmann La Roche | métodos para tratar ou atrasar a progressão do câncer e para melhorar a função imune em um indivíduo com câncer, usos de um antagonista de ligação e de um anticorpo biespecífico, composições e kits |
MX2018010361A (es) | 2016-02-29 | 2019-07-08 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
CA3019560A1 (en) | 2016-03-29 | 2017-10-05 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
EP3443004A1 (en) | 2016-04-14 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
CA3020718A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
AU2017249229A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-10-04 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
EP3443350B1 (en) | 2016-04-15 | 2020-12-09 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods for monitoring and treating cancer |
US11261187B2 (en) | 2016-04-22 | 2022-03-01 | Duke University | Compounds and methods for targeting HSP90 |
CN109379889A (zh) | 2016-04-22 | 2019-02-22 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 通过经由globo系列抗原的免疫激活或免疫调节的癌症免疫疗法 |
US20190151346A1 (en) | 2016-05-10 | 2019-05-23 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
KR101796684B1 (ko) * | 2016-05-19 | 2017-11-10 | 건국대학교 산학협력단 | 케라틴 8 인산화 억제제를 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 황반변성 치료제의 스크리닝 방법 |
MA45122A (fr) | 2016-05-24 | 2019-04-10 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibiteurs hétérocycliques de cbp/ep300 et leur utilisation dans le traitement du cancer |
MA45146A (fr) | 2016-05-24 | 2021-03-24 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer |
CN106045980B (zh) * | 2016-06-03 | 2017-11-03 | 江苏开放大学 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法 |
HUE064454T2 (hu) | 2016-06-08 | 2024-03-28 | Xencor Inc | IgG4-gyel kapcsolatos betegségek kezelése CD32B-vel keresztkötõ, CD-19 elleni ellenanyagokkal |
EP3469099A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
BR112019001656A2 (pt) | 2016-07-27 | 2019-05-28 | Obi Pharma Inc | composição, composição farmacêutica, vacina, método para induzir anticorpos em um indivíduo, método para tratar câncer em um paciente necessitando do mesmo e método para induzir ou melhorar a reação imune em um indivíduo necessitando do mesmo |
EP3491026A4 (en) | 2016-07-29 | 2020-07-29 | OBI Pharma, Inc. | HUMAN ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS |
US11649289B2 (en) | 2016-08-04 | 2023-05-16 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy |
WO2018027204A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Genentech, Inc. | Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use |
CN109476748B (zh) | 2016-08-08 | 2023-05-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
EP3503914A1 (en) | 2016-08-23 | 2019-07-03 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer |
WO2018039203A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma |
CN106432202B (zh) * | 2016-09-22 | 2019-04-02 | 郑州大学第一附属医院 | 喹唑啉类衍生物及其应用 |
ES2912269T3 (es) | 2016-09-27 | 2022-05-25 | Cero Therapeutics Inc | Moléculas de receptor de engullimiento quimérico |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
CN110418851A (zh) | 2016-10-06 | 2019-11-05 | 基因泰克公司 | 癌症的治疗和诊断方法 |
WO2018078143A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy |
EP3532091A2 (en) | 2016-10-29 | 2019-09-04 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-mic antibidies and methods of use |
CN110290800A (zh) | 2016-11-21 | 2019-09-27 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 缀合生物分子、医药组合物及方法 |
PE20191207A1 (es) | 2016-12-22 | 2019-09-10 | Amgen Inc | Benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de kras g12c para tratar el cancer de pulmon, pancreatico o colorrectal |
EP3589754B1 (en) | 2017-03-01 | 2023-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
US9980967B1 (en) | 2017-03-16 | 2018-05-29 | National Chiao Tung University | Method for overcoming drug resistance of EGFR mutation and cancerous stemness of human non-small cell lung carcinoma |
WO2018189220A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
CA3069469A1 (en) | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
AU2018316343A1 (en) | 2017-08-11 | 2020-02-13 | Genentech, Inc. | Anti-CD8 antibodies and uses thereof |
IL272512B (en) | 2017-09-08 | 2022-07-01 | Amgen Inc | kras g12c inhibitors and methods of using them |
WO2019051296A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Genentech, Inc. | DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC METHODS OF CANCER |
MX2020007266A (es) | 2017-09-26 | 2020-09-07 | Cero Therapeutics Inc | Moleculas del receptor quimerico de engullido y metodos de uso. |
WO2019083960A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
CN111465411A (zh) | 2017-10-24 | 2020-07-28 | 恩科佩普股份有限公司 | 用于治疗乳腺癌的肽疫苗和派姆单抗 |
EP3710001A4 (en) | 2017-10-27 | 2021-07-14 | University Of Virginia Patent Foundation | COMPOUNDS AND PROCEDURES FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION |
CN109721552B (zh) * | 2017-10-30 | 2022-09-20 | 上海北卡医药技术有限公司 | 一种吉非替尼的制备方法 |
EP3707510B1 (en) | 2017-11-06 | 2024-06-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
US10683297B2 (en) | 2017-11-19 | 2020-06-16 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
JP2021506974A (ja) | 2017-12-18 | 2021-02-22 | スターングリーン、インク. | チロシンキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン化合物 |
AU2017444054B2 (en) | 2017-12-21 | 2021-10-07 | Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences | Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors |
US10751339B2 (en) | 2018-01-20 | 2020-08-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
WO2019148036A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
CN111757735B (zh) | 2018-01-26 | 2023-09-22 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗激酶依赖性病症的化合物 |
CA3088198A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
KR20200135313A (ko) | 2018-02-26 | 2020-12-02 | 제넨테크, 인크. | 항-tigit 및 항-pd-l1 길항제 항체에 의한 치료를 위한 투약 |
WO2019191334A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
JP2021519580A (ja) | 2018-03-28 | 2021-08-12 | セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドCERO Therapeutics, Inc. | キメラ貪食受容体のための発現ベクター、遺伝子改変宿主細胞およびそれらの使用 |
AU2019243154A1 (en) | 2018-03-28 | 2020-10-01 | Cero Therapeutics, Inc. | Cellular immunotherapy compositions and uses thereof |
KR20210003780A (ko) * | 2018-04-05 | 2021-01-12 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Axl 키나제 억제제 및 그의 용도 |
US11045484B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-06-29 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
JP7266043B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-04-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
CN108395410A (zh) * | 2018-05-09 | 2018-08-14 | 日照市普达医药科技有限公司 | 一种苯胺喹唑啉化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 |
WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
WO2019226514A2 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Nanostring Technologies, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
CA3098885A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7357644B2 (ja) | 2018-06-11 | 2023-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 |
AU2019336588B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-07-28 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
US20190381188A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | California Institute Of Technology | Nanoparticles For Crossing The Blood Brain Barrier And Methods Of Treatment Using The Same |
MX2020014091A (es) | 2018-06-23 | 2021-05-27 | Genentech Inc | Metodos para tratar el cancer de pulmon con un antagonista de fijacion al eje pd-1, un agente de platino y un inhibidor de la topoisomerasa ii. |
WO2020006176A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Obi Pharma, Inc. | Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use |
MX2021000558A (es) | 2018-07-18 | 2021-04-13 | Genentech Inc | Metodos para tratar el cancer de pulmon con un antagonista de fijacion al eje pd-1, un antimetabolito y un agente de platino. |
EP3826988A4 (en) | 2018-07-24 | 2023-03-22 | Hygia Pharmaceuticals, LLC | COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER |
US11040038B2 (en) | 2018-07-26 | 2021-06-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same |
EP3847154A1 (en) | 2018-09-03 | 2021-07-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators |
KR20210063330A (ko) | 2018-09-19 | 2021-06-01 | 제넨테크, 인크. | 방광암에 대한 치료 및 진단 방법 |
AU2019342133A1 (en) | 2018-09-21 | 2021-04-22 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods for triple-negative breast cancer |
JP2022512584A (ja) | 2018-10-04 | 2022-02-07 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 角皮症を処置するためのegfrインヒビター |
JP2022512744A (ja) | 2018-10-18 | 2022-02-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 肉腫様腎臓がんのための診断および治療方法 |
JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7454572B2 (ja) | 2018-11-19 | 2024-03-22 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤及びその使用方法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
JP2022515198A (ja) | 2018-12-19 | 2022-02-17 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | FGFRチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物 |
CN113474337A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-01 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物 |
CN113226473A (zh) | 2018-12-20 | 2021-08-06 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
EP3897855B1 (en) | 2018-12-20 | 2023-06-07 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
MA54547A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
AU2019404576A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors |
SG11202106635WA (en) | 2018-12-21 | 2021-07-29 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
BR112021014911A2 (pt) | 2019-02-01 | 2021-11-23 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Belantamabe mafodotina em combinação com pembrolizumabe para tratamento de câncer |
WO2020163589A1 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
EP3931220A1 (en) | 2019-02-27 | 2022-01-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies |
CA3131268A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy |
SG11202109422WA (en) | 2019-03-01 | 2021-09-29 | Revolution Medicines Inc | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
MX2021010319A (es) | 2019-03-01 | 2021-12-10 | Revolution Medicines Inc | Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos. |
WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
WO2020226986A2 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
AU2020280024A1 (en) | 2019-05-21 | 2021-12-09 | Amgen Inc. | Solid state forms |
EP3990494A1 (en) | 2019-06-26 | 2022-05-04 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Il1rap binding proteins |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
CA3147451A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CA3147272A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
JP2022542967A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
WO2021026100A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as kif18a inhibitors |
MX2022002738A (es) | 2019-09-04 | 2022-06-27 | Genentech Inc | Agentes de union a cd8 y uso de los mismos. |
WO2021046289A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and ipilimumab |
WO2021043961A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy |
US20220315579A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-10-06 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use |
TW202126690A (zh) | 2019-09-27 | 2021-07-16 | 美商建南德克公司 | 用抗tigit和抗pd-l1拮抗劑抗體給藥治療 |
US20240058446A1 (en) | 2019-10-03 | 2024-02-22 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
JP2023511472A (ja) | 2019-10-29 | 2023-03-20 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの治療のための二官能性化合物 |
CN115873067A (zh) | 2019-11-04 | 2023-03-31 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
EP4054719A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
PE20221277A1 (es) | 2019-11-04 | 2022-09-05 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
IL292458A (en) | 2019-11-06 | 2022-06-01 | Genentech Inc | Diagnostic and treatment methods for the treatment of hematological cancer |
CA3156359A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Adrian Liam Gill | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
US20210161897A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-06-03 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
CA3155989A1 (en) | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Jason Robert ZBIEG | Therapeutic compounds and methods of use |
TW202132271A (zh) | 2019-11-14 | 2021-09-01 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑化合物之改善的合成 |
US20220395553A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-12-15 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
TW202132296A (zh) | 2019-11-14 | 2021-09-01 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑化合物之改善的合成 |
JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ras阻害剤及びその使用 |
IL293423A (en) | 2019-12-13 | 2022-07-01 | Genentech Inc | Anti-ly6g6d antibodies and methods of use |
EP4076667A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
JP2023509701A (ja) | 2020-01-07 | 2023-03-09 | レヴォリューション・メディスンズ,インコーポレイテッド | Shp2阻害剤投薬およびがんを処置する方法 |
CN114980883A (zh) | 2020-01-20 | 2022-08-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗癌症的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 |
KR20220133243A (ko) | 2020-01-27 | 2022-10-04 | 제넨테크, 인크. | 항 tigit 길항제 항체를 이용한 암의 치료 방법 |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
JP2023512023A (ja) | 2020-01-28 | 2023-03-23 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | 併用療法及びその使用及び方法 |
WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
WO2021185844A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
WO2021233534A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
JP2023517393A (ja) * | 2020-03-17 | 2023-04-25 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | タンパク質分解調整剤およびその使用方法 |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2021222167A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy |
CN118221595A (zh) * | 2020-06-15 | 2024-06-21 | 山东新时代药业有限公司 | 一种吉非替尼的有机酸盐 |
MX2022015877A (es) | 2020-06-16 | 2023-01-24 | Genentech Inc | Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo. |
BR112022025550A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-03-07 | Revolution Medicines Inc | Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras |
BR112022025801A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-10-03 | Hoffmann La Roche | Métodos para tratar um paciente e para tratar um paciente com escc avançado, kit, anticorpo, uso de um anticorpo e uso de um antagonista de ligação |
CN115997123A (zh) | 2020-06-30 | 2023-04-21 | 国家医疗保健研究所 | 用于预测实体癌患者在术前辅助治疗后复发和/或死亡风险的方法 |
US20230266322A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-08-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
JP2023536602A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | リンパ腫のための診断及び治療方法 |
WO2022029220A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
WO2022036146A1 (en) | 2020-08-12 | 2022-02-17 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
EP4204094A1 (en) | 2020-08-27 | 2023-07-05 | Enosi Therapeutics Corporation | Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer |
WO2022047259A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | California Institute Of Technology | Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control |
CA3187757A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-24 | Ethan AHLER | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
CR20230165A (es) | 2020-09-15 | 2023-06-02 | Revolution Medicines Inc | Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer |
US20220119409A1 (en) | 2020-09-23 | 2022-04-21 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
MX2023003756A (es) | 2020-10-05 | 2023-04-24 | Genentech Inc | Dosis para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-fcrh5/anti-cd3. |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
US20230107642A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-04-06 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
CA3203111A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Kailiang Wang | Sos1 inhibitors and uses thereof |
CN112321814B (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-23 | 广州初曲科技有限公司 | 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途 |
JP2024506339A (ja) | 2021-02-12 | 2024-02-13 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの治療のための二環式テトラヒドロアゼピン誘導体 |
US20240158393A1 (en) | 2021-02-19 | 2024-05-16 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use |
EP4298114A1 (en) | 2021-02-26 | 2024-01-03 | Kelonia Therapeutics, Inc. | Lymphocyte targeted lentiviral vectors |
CA3217393A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Elena S. Koltun | Ras inhibitors |
JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ras阻害剤及びその使用 |
AU2022268962A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
TW202313633A (zh) | 2021-05-25 | 2023-04-01 | 美商伊瑞斯卡公司 | 含硫雜芳族三環kras抑制劑 |
WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
CN113527266A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-10-22 | 上海健康医学院 | 一种靶向fap的双氧水响应的前药及其制备方法与应用 |
CN113336742B (zh) | 2021-06-29 | 2022-05-10 | 山东金吉利新材料有限公司 | 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法 |
EP4373506A1 (en) | 2021-07-20 | 2024-05-29 | AGS Therapeutics SAS | Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses |
EP4376874A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
WO2023018699A1 (en) | 2021-08-10 | 2023-02-16 | Erasca, Inc. | Selective kras inhibitors |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
CN113845485B (zh) * | 2021-10-22 | 2023-03-14 | 湖南中医药大学 | 氨基酸衍生物及其制备方法和应用 |
US20230202984A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
US20230203062A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023187037A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
TW202417040A (zh) | 2022-06-27 | 2024-05-01 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 涉及用於治療癌症的上皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑之組合 |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
TW202413433A (zh) | 2022-07-19 | 2024-04-01 | 美商建南德克公司 | 用抗fcrh5/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥 |
WO2024030441A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | National University Corporation Hokkaido University | Methods of improving cellular therapy with organelle complexes |
TW202417439A (zh) | 2022-08-11 | 2024-05-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 雙環四氫噻吖呯衍生物 |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024085242A2 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Kawasaki Institute Of Industrial Promotion | Non-fouling or super stealth vesicle |
WO2024088808A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3266990A (en) * | 1963-09-24 | 1966-08-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of quinazoline |
JPS5538325A (en) * | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US4343940A (en) * | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
GB2160201B (en) * | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
ATE110071T1 (de) * | 1988-01-23 | 1994-09-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pyridazinon-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
IL89029A (en) * | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
DK0572437T3 (da) * | 1991-02-20 | 1995-07-03 | Pfizer | 2,4-diaminoquinazolinderivater til forøgelse af antitumorvirkning |
ATE159009T1 (de) * | 1991-05-10 | 1997-10-15 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase |
US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
NZ243082A (en) * | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
GB9300059D0 (en) * | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US6177401B1 (en) * | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
GB9323290D0 (en) * | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
GB9314893D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
CA2148082A1 (en) * | 1993-09-03 | 1995-03-09 | Daisuke Machii | Imidazoquinazoline derivatives |
US5409000A (en) * | 1993-09-14 | 1995-04-25 | Cardiac Pathways Corporation | Endocardial mapping and ablation system utilizing separately controlled steerable ablation catheter with ultrasonic imaging capabilities and method |
GB9325217D0 (en) * | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
IL112248A0 (en) * | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
IL112249A (en) * | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
PL315941A1 (en) * | 1994-02-23 | 1996-12-09 | Pfizer | 4-heterocyclic substituted derivatives of quinazoline, methods of obtaining them and their application as anticarcinogenic agents |
WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
EP0682027B1 (de) * | 1994-05-03 | 1997-10-15 | Novartis AG | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (uk) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19510019A1 (de) * | 1995-03-20 | 1996-09-26 | Thomae Gmbh Dr K | Imidazo[4,5-g]chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO1996029331A1 (de) * | 1995-03-20 | 1996-09-26 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
ATE446955T1 (de) * | 1995-03-30 | 2009-11-15 | Pfizer Prod Inc | Chinazolinone derivate |
DK0819129T3 (da) * | 1995-04-03 | 2000-10-23 | Novartis Ag | Pyrazolderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
EP0824525B1 (en) * | 1995-04-27 | 2001-06-13 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
IL117923A (en) * | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
ATE182148T1 (de) * | 1995-05-12 | 1999-07-15 | Neurogen Corp | Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden |
DE69618587T2 (de) * | 1995-06-07 | 2002-08-29 | Sugen, Inc. | Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen |
DE69531558T2 (de) * | 1995-06-07 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Heterocyclische kondensierte pyrimidin-derivate |
CA2224435C (en) * | 1995-07-06 | 2008-08-05 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
GB9514265D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
GB9520822D0 (en) * | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
AR004010A1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
-
1995
- 1995-04-27 GB GBGB9508538.7A patent/GB9508538D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-08 TW TW085104049A patent/TW436486B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 PL PL96323066A patent/PL189182B1/pl unknown
- 1996-04-23 NZ NZ305444A patent/NZ305444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 RO RO97-01978A patent/RO117849B1/ro unknown
- 1996-04-23 HU HU9802839A patent/HU223313B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-04-23 BR BRPI9608082A patent/BRPI9608082B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 SK SK1454-97A patent/SK282236B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 AU AU53433/96A patent/AU699163B2/en not_active Expired
- 1996-04-23 CN CN96193526A patent/CN1100046C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 EG EG35896A patent/EG24134A/xx active
- 1996-04-23 RU RU97119521/04A patent/RU2153495C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-04-23 EE EE9700252A patent/EE03482B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-04-23 ES ES96910134T patent/ES2153098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 UA UA97115677A patent/UA52602C2/uk unknown
- 1996-04-23 SI SI9630183T patent/SI0823900T1/xx unknown
- 1996-04-23 JP JP8532252A patent/JP3040486B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 PT PT96910134T patent/PT823900E/pt unknown
- 1996-04-23 CA CA002215732A patent/CA2215732C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 KR KR1019970707511A patent/KR100296656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 CZ CZ19973396A patent/CZ288489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 EP EP96910134A patent/EP0823900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 DK DK96910134T patent/DK0823900T3/da active
- 1996-04-23 DE DE69611361T patent/DE69611361T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 WO PCT/GB1996/000961 patent/WO1996033980A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-23 DE DE122009000076C patent/DE122009000076I1/de active Pending
- 1996-04-23 AT AT96910134T patent/ATE198329T1/de active
- 1996-04-24 AR ARP960102305A patent/AR003944A1/es unknown
- 1996-04-25 MY MYPI96001577A patent/MY114425A/en unknown
- 1996-04-25 HR HR960204A patent/HRP960204B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 US US08/638,331 patent/US5770599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 ZA ZA963358A patent/ZA963358B/xx unknown
- 1996-04-26 IL IL11804596A patent/IL118045A/en active Protection Beyond IP Right Term
-
1997
- 1997-10-24 NO NO974940A patent/NO309472B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 BG BG102052A patent/BG62730B1/bg unknown
-
1998
- 1998-05-25 HK HK98104504A patent/HK1005371A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 GR GR20010400025T patent/GR3035211T3/el unknown
-
2009
- 2009-12-15 FR FR09C0065C patent/FR09C0065I2/fr active Active
- 2009-12-16 NO NO2009028C patent/NO2009028I1/no unknown
- 2009-12-17 NL NL300429C patent/NL300429I1/nl unknown
- 2009-12-17 LU LU91631C patent/LU91631I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA52602C2 (uk) | Похідні хіназоліну, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція | |
US5932574A (en) | Quinazoline derivatives | |
US6015814A (en) | Quinazoline derivative | |
JP3330706B2 (ja) | キナゾリン誘導体、その製法及びこれを含有する抗癌作用を有する医薬組成物 | |
EP1448531B1 (en) | 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases | |
US5942514A (en) | Quinazoline derivatives | |
SK1693A3 (en) | Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them | |
JP2000508657A (ja) | チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤 | |
JPH05208911A (ja) | 抗癌作用を有する医薬組成物、キナゾリン誘導体及びその製法 | |
JPH09506363A (ja) | 4,6−ジアニリノ−ピリミジン誘導体、それらの製造およびチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの用途 | |
HU228668B1 (hu) | Kináz inhibitor kinazolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
AU2006236557A1 (en) | 2-amino-quinazolin-5-ones as HSP90 inhibitors useful in treating proliferation diseases | |
KR20170131506A (ko) | Mek 키나제 억제제에 대한 p-톨루엔설포네이트 및 이의 결정형 및 이들의 제조 방법 | |
EP3551624B1 (en) | A substituted benzimidazole derivative as a modulator of tnf activity | |
MXPA97008177A (en) | Quinazol derivatives |