CN115873067A - Ras抑制剂 - Google Patents

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CN115873067A CN202211377054.0A CN202211377054A CN115873067A CN 115873067 A CN115873067 A CN 115873067A CN 202211377054 A CN202211377054 A CN 202211377054A CN 115873067 A CN115873067 A CN 115873067A
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Abstract

本公开的特征在于能够抑制Ras蛋白的大环化合物以及其药物组合物和蛋白质复合物，及所述化合物在癌症治疗中的用途。

Description

RAS抑制剂
本申请是申请日为2020年11月4日，申请号为202080091077.8，发明名称为“RAS抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请要求2019年11月4日提出申请的美国申请号62/930,394；2019年12月20日提出申请的美国申请号62/951,763；2020年3月26日提出申请的美国申请号63/000,375；以及2020年6月24日提出申请的美国申请号63/043,601的优先权益，所有申请特此以全文引用的方式并入。
背景技术
绝大多数的小分子药物是通过结合靶标蛋白上功能重要的口袋，由此调节该蛋白质的活性来起作用。例如，称为他汀类药物(statins)的降胆固醇药结合HMG-CoA还原酶的酶活性位点，由此防止该酶与其底物接合。事实上，已知许多此类药物/靶标相互作用对，可能误导人们相信能够发现针对大多数(如果不是全部的话)蛋白质的小分子调节剂进而提供合理量的时间、努力和资源。但情况远非如此。目前，据估计，所有人体蛋白质中仅约10％可作为小分子的靶标。Bojadzic和Buchwald,Curr Top Med Chem 18:674-699(2019)。其余90％当前被认为是以上所提到的小分子药物发现难以治愈或难处理的。此类靶标通常称为“不可入药(undruggable)”的。这些不可入药的靶标包括医学上重要的人体蛋白质的大部分且通常未开发的储库。因此，人们对发现能够调节此类不可入药目标的功能的新颖分子模态非常感兴趣。
文献中已充分确定，Ras蛋白(K-Ras、H-Ras和N-Ras)在多种人类癌症中起到至关重要的作用，并因此成为抗癌疗法的适当靶标。实际上，在美国，所有人类癌症中的约30％是由Ras蛋白突变引起，这些癌症中有许多是致命的。由活化突变、过度表达或上游活化引起的Ras蛋白失调在人类肿瘤中较为常见，并且在人类癌症中常常发现Ras的活化突变。例如，在Ras蛋白中密码子12处的活化突变通过抑制GTP酶活化蛋白(GAP)依赖性及固有GTP水解速率，明显使Ras突变蛋白群偏向“开启”(GTP结合)状态(Ras(ON))，导致致癌性MAPK信号传导来起作用。值得注意的是，Ras对GTP展现皮摩尔浓度的亲和力，使得Ras即便是在低浓度此核苷酸存在下也能够活化。在Ras中密码子13(例如G13D)和61(例如Q61K)处的突变也引起在一些癌症中的致癌活性。
尽管在过去数十年中，针对Ras进行了广泛的药物发现尝试，但直接靶向Ras的药物仍未得到批准。需要付出更多的努力来发现针对由各种Ras突变驱动的癌症的其它医药。
发明内容
本文提供Ras抑制剂。本文所描述的方法需要在合成配体与两种细胞内蛋白质之间形成高亲和力三组分复合物，该两种细胞内蛋白在正常生理条件下不会相互作用：所关注的靶标蛋白(例如Ras)，以及在细胞中广泛表达的细胞质伴侣蛋白(呈现蛋白)(例如亲环蛋白A)。更具体点说，在一些实施方案中，本文所描述的Ras抑制剂通过驱动在Ras蛋白与广泛表达的细胞质伴侣蛋白亲环蛋白A(CYPA)之间形成高亲和力三重复合物而在Ras中诱导新结合口袋。不受理论束缚，本发明者相信，本发明化合物以及这些化合物形成的复合物对Ras发挥抑制作用的一种方式是在空间上阻塞Ras与传播致癌信号所需的下游效应分子如RAF和PI3K之间的相互作用位点。
因此，在一些实施方案中，本公开的特征在于一种结构式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003927097660000031
其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；
A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至10元亚杂芳基；
B是不存在、-CH(R9)-或>C＝CR9R9’，其中碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
G是任选被取代的C1-C4亚烷基；任选被取代的C1-C4亚烯基；任选被取代的C1-C4亚杂烷基；-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-；-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-；任选被取代的C1-C4亚杂烷基；或3至8元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、氰基、S(O)2R’、任选被取代的氨基、任选被取代的酰胺基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
X1是任选被取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2是O或NH；
X3是N或CH；
n是0、1或2；
R是氢、氰基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、S(O)R’、S(O)2R’或S(O)2N(R’)2；
各R’独立地是H或任选被取代的C1-C4烷基；
Y1是C、CH或N；
Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；
Y5是CH、CH2或N；
Y6是C(O)、CH、CH2或N；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基，或
R1及R2与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；
R2是不存在、氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；
R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)；C＝N(O-C1-C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地是氢、卤基、任选被取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合在一起形成羰基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’及R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是氢、F、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基，或
R9和L与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；
R9’是氢或任选被取代的C1-C6烷基；
R10是氢、卤代、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a是氢或卤代；
R11是氢或C1-C3烷基。也提供药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂；并且
R16是氢或C1-C3烷基(例如甲基)。
也提供一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者投与治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者的Ras蛋白相关病症的方法，该方法包括向该受试者投与治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐。
还提供了一种抑制细胞中的Ras蛋白的方法，该方法包括使该细胞与有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐接触。
具体点说，经审慎考虑，所论述的关于本发明的一个实施方案的任何限制均可适用于本发明的任何其它实施方案。另外，本发明的任何化合物或组合物均可用于本发明的任何方法中，并且本发明的任何方法均可用于制造或利用本发明的任何化合物或组合物。
附图说明
图1A：本发明化合物，即化合物A在Capan-2 CDX模型(PDAC，KRAS G12V/WT)中展现PK依赖性RAS路径调节作用。将施用单次剂量与施用两次化合物A的PK/PD测量值相比较。第二剂化合物A是在第一剂后8小时递送，以黑色箭头描绘。所有剂量水平均良好耐受。肿瘤DUSP6 mRNA表达量相对于对照的百分比在左侧y轴上以条形绘出。虚线指示回到DUSP6的对照水平。以线形绘出的未结合的血浆PK(nM)在右侧y轴上以Log10标度标绘。N＝3只/时间点。误差条表示平均值的标准误差。
图1B：在Capan-2 CDX模型(PDAC，KRAS G12V/WT)中利用本发明化合物，即化合物A与上游SHP2抑制的组合抗肿瘤活性。将Capan-2细胞植入50％ Matrigel中。将动物随机分组并在平均肿瘤体积达到约180mm3时起始治疗。向动物给予SHP2抑制剂RMC-4550 20mg/kgpo q2d、化合物A 100mg/kg po bid、RMC-4550与化合物A的组合或对照，持续40天。所有剂量水平均良好耐受。n＝10只/组(在组合组中n＝9只)。Ns＝无显著性；通过单因素ANOVA测定，***p<0.001。
定义及化学术语
在本申请中，除非自上下文另有清晰说明，否则(i)术语“a(一)”意思指“一或多”；(ii)术语“或”用于指“和/或”，除非明确指示该术语指替代选择是唯一的或该替代选择是相互排斥的，不过，本公开支持的定义是指唯一替代选择以及“和/或”；(iii)术语“包含”和“包括”应理解为涵盖列出的组分或步骤，无论仅呈现所述组分或步骤自身还是呈现所述组分或步骤与一种或多种额外组分或步骤的组合；以及(iv)在提供范围时，端点包括在内。
如本文所使用，术语“约”用于指示一个值包括用于测定该值的装置或方法的误差的标准偏差。在某些实施方案中，术语“约”是指值的沿任一方向(大于或小于)在所述值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更低百分比内的范围，除非另外规定或自上下文另外显而易见(例如在该数字将超过可能值的100％时)。
如本文所使用，在描述相邻原子的情形中，术语“相邻”是指由共价键直接连接的二价原子。
如本文所使用，“本发明化合物”和类似术语，无论明确指示与否，均是指本文所描述的Ras抑制剂，包括式I和其子式的化合物，以及表1和表2的化合物，以及其盐(例如药学上可接受的盐)、溶剂化物、水合物、立体异构体(包括阻转异构体)和互变异构体。
术语“野生型”是指具有在自然界中在“正常”(与突变、患病、改变等相对)状态或情形中所见的结构或活性的实体。本领域技术人员应理解，野生型基因和多肽通常以多种不同形式(例如等位基因)存在。
本领域技术人员应了解，本文所描述的某些化合物可以呈一种或多种不同异构形式(例如立体异构体、几何异构体、阻转异构体、互变异构体)或同位素形式(例如其中一个或多个原子被该原子的不同的同位素取代，如氢被氘取代)存在。除非另外指示或自上下文清楚可见，所描绘的结构可理解为表示个别或组合的任何此类异构或同位素形式。
本文所描述的化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则涵盖所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本公开的化合物可以呈光学活性形式或外消旋形式分离。本领域中已知由光学活性起始物质制备光学活性形式的方法，如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成方法制备。烯烃、C＝N双键等许多几何异构体也可存在于本文所描述的化合物中，并且所有此类稳定异构体均涵盖在本公开中。本公开的化合物的顺式和反式几何异构体已有描述，并且可以呈异构体混合物形式或以分开的异构形式分离。
在一些实施方案中，本文所描绘的一种或多种化合物可以呈不同互变异构形式存在。从上下文将清楚可见，除非明确地排除，否则提到的这些化合物涵盖所有此类互变异构形式。在一些实施方案中，互变异构形式是由一个单键与相邻双键交换并且伴随质子的迁移得到。在某些实施方案中，互变异构形式可以是质子转移互变异构体，该互变异构体是具有与参考形式相同的经验式和总电荷的异构体质子化状态。具有质子转移互变异构形式的部分的实例有酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对以及环状形式，在所述环状形式中，质子可占据杂环系统的两个或两个以上位置，如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-三唑、2H-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚，以及1H-吡唑和2H-吡唑。在一些实施方案中，互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代而在空间上锁定于一种形式。在某些实施方案中，互变异构形式是由缩醛相互转化得到。
除非另外规定，否则本文所描绘的结构也意欲包括仅因一个或多个同位素富集的原子的存在而不同的化合物。可并入本发明化合物中的例示性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的化合物(例如标记3H和14C的化合物)可用于化合物或底物组织分布测定中。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素因易于制备和侦测而可用。另外，用较重同位素，如氘(即，2H)取代可由于代谢稳定性增强(例如体内半衰期增加或剂量需求减小)而提供某些治疗益处。在一些实施方案中，一个或多个氢原子被2H或3H置换，或者一个或多个碳原子被13C或14C富集的碳置换。正电子发射同位素，如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究中以检查底物受体占有情况。同位素标记的化合物的制备是本领域技术人员所知的。例如，同位素标记的化合物一般可遵循与所公开的关于本文所描述的本发明化合物的程序类似的程序，通过用同位素标记的试剂取代未同位素标记的试剂制备。
如本领域中所知，许多化学实体可呈现多种不同的固体形式，如非晶形或结晶形式(例如多晶型物、水合物、溶剂化物)。在一些实施方案中，本发明化合物可以呈任何此类形式使用，包括任何固体形式。在一些实施方案中，本文所描述或描绘的化合物可以呈水合物形式或溶剂化物形式提供。
在本说明书中各处，本公开的化合物的取代基是以群组或以范围公开。具体点说，预期本公开包括所述群组和范围各成员的每一个别子组合。例如，术语“C1-C6烷基”特定地意欲个别地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。此外，在一种化合物包括多个位置，并且在所述位置处，取代基是以群组或以范围公开时，除非另外指示，否则本公开意欲涵盖在每个位置处含有成员的每一个别子组合的个别化合物和化合物群组(例如种类和子类)。
术语“任选被取代的X”(例如“任选被取代的烷基”)意欲等效于“X，其中X任选被取代”(例如“烷基，其中该烷基任选被取代”)。并非意欲指特征“X”(例如烷基)本身是任选的。如本文所描述，某些所关注化合物可含有一个或多个“任选被取代”的部分。一般而言，术语“被取代”无论前面是否加有术语“任选地”，均意谓指定部分的一个或多个氢被适合取代基，例如本文所描述的取代基或基团中的任一者置换。除非另外指示，否则“任选被取代”的基团可在该基团的每一可取代位置处具有适合取代基，并且当在任何给定结构中的不止一个位置可被选自指定群组的不止一个取代基取代时，在每个位置处的取代基可相同或不同。例如，在术语“任选被取代的C1-C6烷基-C2-C9杂芳基”中，该烷基部分、该杂芳基部分或两者可任选被取代。本公开所设想的取代基的组合较佳为形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所使用，术语“稳定”是指化合物当经历允许该化合物产生、侦测且在某些实施方案中，允许该化合物回收、纯化和用于一个或多个本文所公开的目的的条件时大体上不改变。
“任选被取代”的基团的可取代碳原子上的适合单价取代基可独立地是氘；卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被Ro取代；-CH＝CHPh，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可被Ro取代；4-8元饱和或不饱和杂环烷基(例如吡啶基)；3-8元饱和或不饱和环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)2；-(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro；-C(NCN)NRo 2；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-(CH2)0- 4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NORo)NRo 2；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-P(O)(ORo)2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；-OP(O)(ORo)Ro；-SiRo 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各Ro可如下文所定义被取代，并且独立地是氢、-C1-6脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有以上定义，但两个独立存在的Ro与其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义经取代。
Ro(或由两个独立存在的Ro与其插入原子一起形成的环)上的适合单价取代基可独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中各R·未被取代或在前面加有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O及＝S。
“任选被取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*在每次独立出现时选自氢；C1-6脂族基团，其可如下文所定义经取代；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合至“任选被取代”的基团的邻近可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中R*在每次独立出现时选自氢；C1-6脂族基团，其可如下文所定义经取代；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基团上的适合取代基包括卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·未被取代或在前面加有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选被取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括
Figure BDA0003927097660000131
Figure BDA0003927097660000132
Figure BDA0003927097660000133
或/>
Figure BDA0003927097660000134
其中各/>
Figure BDA0003927097660000135
独立地是氢；C1-6脂族基团，其可如下文所定义经取代；未被取代的-OPh；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的3-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有以上定义，但两个独立存在的/>
Figure BDA0003927097660000136
与其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
Figure BDA0003927097660000137
的脂族基团上的适合取代基独立地是卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·未被取代或在前面加有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph或具有0-4个独立地选氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。/>
Figure BDA0003927097660000138
的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O及＝S。
如本文所使用，术语“乙酰基”是指基团-C(O)CH3。
如本文所使用，术语“烷氧基”是指-O-C1-C20烷基，其中该烷氧基经由氧原子连接至化合物的其余部分。
如本文所使用，术语“烷基”是指含有1至20个(例如1至10个或1至6个)碳的饱和、直链或分支链单价烃基。在一些实施方案中，烷基是未分支的(即，是线性的)；在一些实施方案中，烷基是分支链的。烷基是例如但不限于甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，以及新戊基。
如本文所使用，术语“亚烷基”表示由直链或分支链饱和烃通过移除两个氢原子得到的饱和二价烃基，并且其实例有亚甲基、亚乙基、亚异丙基等。术语“Cx-Cy亚烷基”表示具有在x与y个之间的碳的亚烷基。例示性x值是1、2、3、4、5和6，并且例示性y值是2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或20(例如C1-C6、C1-C10、C2-C20、C2-C6、C2-C10或C2-C20亚烷基)。在一些实施方案中，亚烷基可进一步经1、2、3或4个如本文所定义的取代基取代。
除非另外具体说明，否则如本文所使用，术语“烯基”表示含有一个或多个碳-碳双键的具有2至20个碳(例如2至6个或2至10个碳)的单价直链或分支链基团，并且其实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。烯基包括顺式和反式异构体两种。除非另外具体说明，否则如本文所使用，术语“亚烯基”表示含有一个或多个碳-碳双键的具有2至20个碳(例如2至6个或2至10个碳)的二价直链或分支链基团。
如本文所使用，术语“炔基”表示含有碳-碳三键的具有2至20个碳(例如2至4个、2至6个或2至10个碳)的单价直链或分支链基团，并且其实例是乙炔基和1-丙炔基。
如本文所使用，术语“炔基砜”表示包含结构
Figure BDA0003927097660000141
的基团，其中R是本文所描述的任何化学上可行的取代基。
如本文所使用，术语“氨基”表示
Figure BDA0003927097660000142
例如-NH2和-N(CH3)2。
如本文所使用，术语“氨基烷基”表示一个或多个碳原子被一个或多个氨基部分取代的烷基部分。
如本文所描述，术语“氨基酸”是指具有侧链、氨基和酸基(例如-CO2H或-SO3H)的分子，其中该氨基酸通过该侧链、氨基或酸基(例如侧链)连接至母分子基团。如本文所使用，术语“氨基酸”在最广泛意义上是指可例如通过形成一个或多个肽键并入多肽链中的任何化合物或物质。在一些实施方案中，氨基酸具有通用结构H2N-C(H)(R)-COOH。在一些实施方案中，氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是合成氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是D-氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是L-氨基酸。“标准氨基酸”是指天然存在的肽中常见的二十种标准L-氨基酸中的任一种。例示性氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、任选被取代的羟基正缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、吡咯赖氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸及缬氨酸。
如本文所使用，术语“芳基”表示由碳原子形成的单价单环、双环或多环系统，其中连接至侧接基团的环是芳香环。芳基的实例是苯基、萘基、菲基和蒽基。芳环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳环原子处连接至其侧接基团，并且除非另外具体说明，否则任何环原子可任选被取代。
如本文所使用，术语“C0”表示键。例如，术语-N(C(O)-(C0-C5亚烷基-H)-的一部分包括-N(C(O)-(C0亚烷基-H)-，该基团也表示为-N(C(O)-H)-。
如本文所使用，术语“碳环”和“碳环基”是指单价、任选被取代的C3-C12单环、双环或三环结构，它可以是桥接环、稠合环或螺环，其中所有环均由碳原子形成，并且至少一个环是非芳香环。碳环结构包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基的实例是环己基、环己烯基、环辛炔基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚基、二氢茚基、十氢萘基等。碳环可在产生稳定结构的任何环原子处连接至其侧接基团，并且除非另外具体说明，否则任何环原子可任选被取代。
如本文所使用，术语“羰基”表示C(O)基团，该基团也可表示为C＝O。
如本文所使用，术语“羧基”意思指-CO2H、(C＝O)(OH)、COOH或C(O)OH，或未质子化的对应物。
如本文所使用，术语“氰基”表示-CN基团。
如本文所使用，术语“环烷基”表示单价饱和环状烃基，除非另外具体说明，否则它可以是具有三至八个环碳的桥接环、稠合环或螺环，并且其实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环庚基。
如本文所使用，术语“环烯基”表示单价、非芳香族饱和环状烃基，除非另外具体说明，否则该基团可以是具有三至八个环碳且含有一个或多个碳-碳双键的桥接环、稠合环或螺环。
如本文所使用，术语“非对映异构体”意思指不互为镜像且彼此不可重叠的立体异构体。
如本文所使用，术语“对映异构体”意思指具有至少80％(即，至少90％的一种对映异构体和至多10％的另一种对映异构体)、优选至少90％并且更优选至少98％的光学纯度或对映异构体过量(如通过本领域中的标准方法测定)的本发明化合物的每一个别光学活性形式。
术语“胍基”是指具有以下结构的基团：
Figure BDA0003927097660000161
其中各R独立地是本文所描述的任何化学上可行的取代基。
如本文所使用，术语“胍基烷基烷基”表示一个或多个碳原子被一个或多个胍基部分取代的烷基部分。
如本文所使用，术语“卤代乙酰基”是指至少一个氢被卤素置换的乙酰基。
如本文所使用，术语“卤代烷基”表示一个或多个碳原子被一个或多个相同或不同的卤素部分取代的烷基部分。
如本文所使用，术语“卤素”表示选自溴、氯、碘或氟的卤素。
如本文所使用，术语“杂烷基”是指至少一个碳原子被杂原子(例如O、N或S原子)置换的如本文所定义的“烷基”。杂原子可出现在基团的中间或末端。
如本文所使用，术语“杂芳基”表示含有至少一个完全芳香环的单价、单环或多环结构：即，该基团在该单环或多环系统内含有4n+2个π电子，并且在该芳香环中含有至少一个选自N、O或S的杂原子。例示性未被取代的杂芳基具有1至12个(例如1至11个、1至10个、1至9个、2至12个、2至11个、2至10个或2至9个)碳。术语“杂芳基”包括任一上述杂芳香环与一个或多个芳环或碳环，例如苯基环或环己烷环稠合的双环、三环和四环基团。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基和4-氮杂吲哚基。杂芳基环可在产生稳定结构的任何环原子处连接至其侧接基团，并且除非另外具体说明，否则任何环原子可任选被取代。在某一实施方案中，杂芳基被1、2、3或4个取代基取代。
如本文所使用，术语“杂环烷基”表示至少一个环是非芳香环，并且其中该非芳香环含有一个、两个、三个或四个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的单价、单环、双环或多环系统，所述环系统可以是桥接环、稠合环或螺环。5元环具有零至两个双键，并且6元环和7元环具有零至三个双键。例示性未被取代的杂环烷基具有1至12个(例如1至11个、1至10个、1至9个、2至12个、2至11个、2至10个或2至9个)碳。术语“杂环烷基”也表示具有桥接多环结构的杂环化合物，其中一个或多个碳或杂原子桥接单环的不相邻成员，例如奎宁环基。术语“杂环烷基”包括任一上述杂环与一个或多个芳香环、碳环、杂芳香环或杂环，例如芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环、吡啶环或吡咯烷环稠合的双环、三环和四环基团。杂环烷基的实例是吡咯烷基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、十氢喹啉基、二氢吡咯并吡啶基和十氢萘啶基。杂环烷基环可在产生稳定结构的任何环原子处连接至其侧接基团，并且除非另外具体说明，否则任何环原子可任选被取代。
如本文所使用，术语“羟基”表示-OH基团。
如本文所使用，术语“羟基烷基”表示一个或多个碳原子被一个或多个-OH部分取代的烷基部分。
如本文所使用，术语“异构体”意思指本发明的任何化合物的任何互变异构体、立体异构体、阻转异构体、对映异构体或非对映异构体。应认识到，本发明化合物可具有一个或多个手性中心或双键，并因此，以立体异构体形式，如以双键异构体(即，E/Z几何异构体)或非对映异构体(例如对映异构体(即，(+)或(-))或顺/反异构体)形式存在。根据本发明，本文所描绘的化学结构且因此本发明化合物涵盖所有相应立体异构体，即，立体异构纯(例如几何异构纯、对映异构体纯或非对映异构体纯)形式以及对映异构体和立体异构体混合物，例如外消旋物。本发明化合物的对映异构体和立体异构体混合物可典型地通过众所周知的方法，如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物以手性盐络合物形式结晶或使化合物在手性溶剂中结晶来拆分成其组分对映异构体或立体异构体。对映异构体和立体异构体也可由立体异构纯或对映异构纯的中间体、试剂和催化剂，通过众所周知的的不对称合成方法获得。
如本文所使用，术语“连接体”是指将式I化合物中的部分B连接至部分W，使得所得化合物能够在以下实施例中提供和此处提供的Ras-RAF破坏测定方案中获得2uM或更低IC50的二价有机部分：
这一生物化学测定的目的是测量测试化合物促进在载有核苷酸的Ras同功型与亲环蛋白A之间形成三元复合物的能力；由此得到的三元复合物破坏与BRAFRBD构建体的结合，抑制Ras通过RAF效应子进行的信号传导。
在含有25mM HEPES pH 7.3、0.002％ Tween20、0.1％ BSA、100mM NaCl和5mMMgCl2的测定缓冲液中，将无标记亲环蛋白A、His6-K-Ras-GMPPNP(或其它Ras变体)和GST-BRAFRBD分别以25μM、12.5nM和50nM的最终浓度组合于384孔测定板中。测定板各孔中存在的化合物是自30μM最终浓度起始，经历10点3倍连续稀释的稀释液。在25℃下培育3小时之后，接着将抗His Eu-W1024和抗GST别藻蓝蛋白的混合物添加至测定样品孔中分别达到10nM和50nM的最终浓度，并将反应再培育1.5小时。在微孔板读取器(Ex320nm,Em 665/615nm)上读取TR-FRET信号。促进Ras:RAF复合物破坏的化合物被鉴别为使TR-FRET比率相对于DMSO对照孔降低的化合物。
在一些实施方案中，连接体包含20个或更少的线性原子。在一些实施方案中，连接体包含15个或更少的线性原子。在一些实施方案中，连接体包含10个或更少的线性原子。在一些实施方案中，连接体的分子量低于500g/mol。在一些实施方案中，连接体的分子量低于400g/mol。在一些实施方案中，连接体的分子量低于300g/mol。在一些实施方案中，连接体的分子量低于200g/mol。在一些实施方案中，连接体的分子量低于100g/mol。在一些实施方案中，连接体的分子量低于50g/mol。
如本文所使用，“单价有机部分”小于500kDa。在一些实施方案中，“单价有机部分”小于400kDa。在一些实施方案中，“单价有机部分”小于300kDa。在一些实施方案中，“单价有机部分”小于200kDa。在一些实施方案中，“单价有机部分”小于100kDa。在一些实施方案中，“单价有机部分”小于50kDa。在一些实施方案中，“单价有机部分”小于25kDa。在一些实施方案中，“单价有机部分”小于20kDa。在一些实施方案中，“单价有机部分”小于15kDa。在一些实施方案中，“单价有机部分”小于10kDa。在一些实施方案中，“单价有机部分”小于1kDa。在一些实施方案中，“单价有机部分”小于500g/mol。在一些实施方案中，“单价有机部分”在500g/mol与500kDa之间的范围内。
如本文所使用，术语“立体异构体”是指一种化合物(例如本文所描述的任何式的化合物)可能具有所有可能的不同异构以及构形形式，特别是基础分子结构的所有可能的立体化学和构形异构形式、所有非对映异构体、对映异构体或构形异构体，包括阻转异构体。本发明的一些化合物可以呈不同互变异构形式存在，所有这些互变异构形式均包括在本发明的范围内。
如本文所使用，术语“磺酰基”表示-S(O)2-基团。
如本文所使用，术语“硫代羰基”是指-C(S)-基团。
如本文所使用，术语“乙烯基酮”是指包含直接连接至碳-碳双键的羰基的基团。
如本文所使用，术语“乙烯基砜”是指包含直接连接至碳-碳双键的磺酰基的基团。
如本文所使用，术语“炔酮”是指包含结构
Figure BDA0003927097660000201
的基团，其中R是本文所描述的任何在化学上可行的取代基。
本领域技术人员阅读本公开将理解，本文所描述的某些化合物可以呈多种形式中的任一种提供或利用，如盐形式、被保护的形式、前药形式、酯形式、异构形式(例如光学或结构异构体)、同位素形式等。在一些实施方案中，提到特定化合物可指该化合物的特定形式。在一些实施方案中，提到特定化合物可指呈任何形式的该化合物。在一些实施方案中，例如，一种化合物的单一立体异构体的制剂可视为该化合物的不同形式而非该化合物的外消旋混合物；一种化合物的特定盐可视为与该化合物的另一种盐不同的形式；含有双键的一种构形异构体((Z)或(E))的制剂可视为与含有该双键的另一种构形异构体((E)或(Z))的制剂不同的形式；一个或多个原子的同位素不同于参考制剂中存在的同位素的制剂可视为呈不同形式。
具体实施方式
化合物
本文提供Ras抑制剂。本文所描述的方法需要在合成配体与两种细胞内蛋白质之间形成高亲和力三组分复合物，该两种细胞内蛋白在正常生理条件下不会相互作用：所关注的靶标蛋白(例如Ras)，以及在细胞中广泛表达的细胞质伴侣蛋白(呈现蛋白)(例如亲环蛋白A)。更具体点说，在一些实施方案中，本文所描述的Ras抑制剂通过驱动在Ras蛋白与广泛表达的细胞质伴侣蛋白亲环蛋白A(CYPA)之间形成高亲和力三重复合物而在Ras中诱导新结合口袋。不受理论束缚，本发明者相信，本发明化合物以及所述化合物形成的复合物对Ras发挥抑制作用的一种方式是在空间上阻塞Ras与传播致癌信号所需的下游效应分子如RAF之间的相互作用位点。
不受理论束缚，本发明者假定，本发明化合物与Ras和伴侣蛋白(例如亲环蛋白A)的非共价相互作用可促成对Ras活性的抑制。例如，范德华(van der Waals)相互作用、疏水相互作用、亲水相互作用和氢键相互作用，以及其组合可促成本发明化合物形成复合物并充当Ras抑制剂的能力。因此，本发明化合物可抑制多种Ras蛋白(例如K-Ras、N-Ras、H-Ras以及所述蛋白质在12位、13位和61位突变的突变体，如G12C、G12D、G12V、G12S、G13C、G13D和Q61L，以及本文所描述的其它突变体)。
因此，本文提供一种具有式00结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003927097660000221
其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；
A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至10元亚杂芳基；
G是任选被取代的C1-C4亚烷基；任选被取代的C1-C4亚烯基；任选被取代的C1-C4亚杂烷基；-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-；-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-；任选被取代的C1-C4亚杂烷基；或3至8元亚杂芳基；
swIp(Switch I/P环)是指非共价结合至Ras蛋白的Switch I结合袋以及P环的残基12或13的有机部分(参见例如Johnson等人,292:12981-12993(2017)，该文献以引用的方式并入本文中)；
X1是任选被取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2是O或NH；
X3是N或CH；
n是0、1或2；
R是氢、氰基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、S(O)R’、S(O)2R’或S(O)2N(R’)2；
各R’独立地是H或任选被取代的C1-C4烷基；
Y1是C、CH或N；
Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；
Y5是CH、CH2或N；
Y6是C(O)、CH、CH2或N；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基，或
R1和R2与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；
R2是不存在、氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；
R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’、C＝N(OH)、C＝N(O-C1-C3烷基)、C＝O、C＝S、C＝NH、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地是氢、卤代、任选被取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合在一起形成羰基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R10是氢、卤代、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a是羟基或卤代；并且
R16是氢或C1-C3烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，所得化合物能够在本文所描述的Ras-RAF破坏测定方案中达到2uM或更低(例如1.5uM、1uM、500nM或100nM或更低)的IC50值。
因此，本文提供一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003927097660000251
其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；
A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至10元亚杂芳基；
B是不存在、-CH(R9)-或>C＝CR9R9’，其中碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
G是任选被取代的C1-C4亚烷基；任选被取代的C1-C4亚烯基；任选被取代的C1-C4亚杂烷基；-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-；-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-；任选被取代的C1-C4亚杂烷基；或3至8元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、氰基、S(O)2R’、任选被取代的氨基、任选被取代的酰胺基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
X1是任选被取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2是O或NH；
X3是N或CH；
n是0、1或2；
R是氢、氰基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、S(O)R’、S(O)2R’或S(O)2N(R’)2；
各R’独立地是H或任选被取代的C1-C4烷基；
Y1是C、CH或N；
Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；
Y5是CH、CH2或N；
Y6是C(O)、CH、CH2或N；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基，或
R1和R2与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；
R2是不存在、氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；
R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’、C＝N(OH)、C＝N(O-C1-C3烷基)、C＝O、C＝S、C＝NH、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地是氢、卤代、任选被取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合在一起形成羰基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是氢、F、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基，或
R9和L与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；
R9’是氢或任选被取代的C1-C6烷基；
R10是氢、卤代、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a是氢或卤代；
R11是氢或C1-C3烷基；
R16是氢或C1-C3烷基(例如甲基)。
在一些实施方案中，本公开的特征在于具有结构式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003927097660000291
其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；
A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至10元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-或>C＝CR9R9’，其中碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
G是任选被取代的C1-C4亚烷基；任选被取代的C1-C4亚烯基；任选被取代的C1-C4亚杂烷基；-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-；-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-；任选被取代的C1-C4亚杂烷基；或3至8元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
X1是任选被取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2是O或NH；
X3是N或CH；
n是0、1或2；
R是氢、氰基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、S(O)R’、S(O)2R’或S(O)2N(R’)2；
各R’独立地是H或任选被取代的C1-C4烷基；
Y1是C、CH或N；
Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；
Y5是CH、CH2或N；
Y6是C(O)、CH、CH2或N；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基，或
R1和R2与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；
R2是不存在、氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；
R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’、C＝N(OH)、C＝N(O-C1-C3烷基)、C＝O、C＝S、C＝NH、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地是氢、卤代、任选被取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合在一起形成羰基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’及R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基，或
R9和L与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；
R9’是氢或任选被取代的C1-C6烷基；
R10是氢、卤代、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a是氢或卤代；并且
R11是氢或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，本公开的特征在于具有结构式Ib的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003927097660000321
其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；
A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
G是任选被取代的C1-C4亚烷基；任选被取代的C1-C4亚烯基；任选被取代的C1-C4亚杂烷基；-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-；-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-；任选被取代的C1-C4亚杂烷基；或3至8元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
X1是任选被取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2是O或NH；
X3是N或CH；
n是0、1或2；
R是氢、氰基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、S(O)R’、S(O)2R’或S(O)2N(R’)2；
各R’独立地是H或任选被取代的C1-C4烷基；
Y1是C、CH或N；
Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；
Y5和Y6独立地是CH或N；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’、C＝N(OH)、C＝N(O-C1-C3烷基)、C＝O、C＝S、C＝NH、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R10是氢、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；并且
R11是氢或C1-C3烷基。
在本发明化合物的一些实施方案中，G是任选被取代的C1-C4亚杂烷基。
因此，在一些实施方案中，本发明化合物具有式Ic的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003927097660000361
其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；
A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
X2是O或NH；
X3是N或CH；
n是0、1或2；
R是氢、氰基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、S(O)R’、S(O)2R’或S(O)2N(R’)2；
各R’独立地是H或任选被取代的C1-C4烷基；
Y1是C、CH或N；
Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；
Y5和Y6独立地是CH或N；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；
R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)；C＝N(O-C1-C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R10是氢、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；并且
R11是氢或C1-C3烷基。
在本发明化合物的一些实施方案中，X2是NH。在一些实施方案中，X3是CH。
在本发明化合物的一些实施方案中，R11是氢。在一些实施方案中，R11是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R11是甲基。
在一些实施方案中，本发明化合物具有式Id的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003927097660000391
/>
其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；
A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
n是0、1或2；
R是氢、氰基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、S(O)R’、S(O)2R’或S(O)2N(R’)2；
各R’独立地是H或任选被取代的C1-C4烷基；
Y1是C、CH或N；
Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；
Y5和Y6独立地是CH或N；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)；C＝N(O-C1-C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；并且
R10是氢、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基。
在本发明化合物的一些实施方案中，X1是任选被取代的C1-C2亚烷基。在一些实施方案中，X1是亚甲基。在一些实施方案中，X1是经C1-C6烷基或卤素取代的亚甲基。在一些实施方案中，X1是-CH(Br)-。在一些实施方案中，X1是-CH(CH3)-。
在本发明化合物的一些实施方案中，R3不存在。
在本发明化合物的一些实施方案中，R4是氢。
在本发明化合物的一些实施方案中，R5是氢。在一些实施方案中，R5是任选被卤素取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R5是甲基。
在本发明化合物的一些实施方案中，Y4是C。在一些实施方案中，Y5是CH。在一些实施方案中，Y6是CH。在一些实施方案中，Y1是C。在一些实施方案中，Y2是C。在一些实施方案中，Y3是N。在一些实施方案中，Y7是C。
在一些实施方案中，本发明化合物具有式Ie的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003927097660000421
其中A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)；C＝N(O-C1-C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；且
R10是氢、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基。
在本发明化合物的一些实施方案中，R6是氢。
在本发明化合物的一些实施方案中，R2是氢、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，R2是任选被取代的C1-C6烷基，如乙基。在一些实施方案中，R2是氟C1-C6烷基，如-CH2CH2F、-CH2CHF2或-CH2CF3。
在本发明化合物的一些实施方案中，R7是任选被取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R7是C1-C3烷基。
在本发明化合物的一些实施方案中，R8是任选被取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R8是C1-C3烷基，如甲基。
在一些实施方案中，本发明化合物具有式If的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003927097660000451
其中A是任选被取代的3至6元亚环烷基、任选被取代的3至6元亚杂环烷基、任选被取代的6元亚芳基或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；
R2是C1-C6烷基或3至6元环烷基；
R7是C1-C3烷基；
R8是C1-C3烷基；并且
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基。
在本发明化合物的一些实施方案中，R1是5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选被取代的6元芳基或任选被取代的6元杂芳基。
在本发明化合物的一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003927097660000461
/>
Figure BDA0003927097660000462
Figure BDA0003927097660000463
或其立体异构体。在一些实施方案中，R1是/>
Figure BDA0003927097660000464
或其立体异构体。在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003927097660000465
在一些实施方案中，R1是/>
Figure BDA0003927097660000471
或其立体异构体。在一些实施方案中，R1是/>
Figure BDA0003927097660000472
在一些实施方案中，本发明化合物具有式Ig的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003927097660000473
其中A是任选被取代的3至6元亚环烷基、任选被取代的3至6元亚杂环烷基、任选被取代的6元亚芳基或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R2是C1-C6烷基或3至6元环烷基；
R7是C1-C3烷基；
R8是C1-C3烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
Xe是N、CH或CR17；
Xf是N或CH；
R12是任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6杂烷基；并且
R17是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基。
在本发明化合物的一些实施方案中，Xe是N，并且Xf是CH。在一些实施方案中，Xe是CH，并且Xf是N。在一些实施方案中，Xe是CR17，并且Xf是N。
在本发明化合物的一些实施方案中，R12是任选被取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R12是
Figure BDA0003927097660000491
/>
Figure BDA0003927097660000492
在一些实施方案中，本发明化合物具有式Ih的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003927097660000493
其中A是任选被取代的3至6元亚环烷基、任选被取代的3至6元亚杂环烷基、任选被取代的6元亚芳基或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R2是C1-C6烷基或3至6元环烷基；
R7是C1-C3烷基；
R8是C1-C3烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
Xe是CH或CR17；并且
R17是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，本发明化合物具有式Ii的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003927097660000501
其中A是任选被取代的3至6元亚环烷基、任选被取代的3至6元亚杂环烷基、任选被取代的6元亚芳基或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R2是C1-C6烷基或3至6元环烷基；
R7是C1-C3烷基；
R8是C1-C3烷基；并且
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基。
在本发明化合物的一些实施方案中，A是任选被取代的6元亚芳基。在一些实施方案中，A具有以下结构：
Figure BDA0003927097660000511
其中R13是氢、羟基、氨基、氰基、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R13是氢。在一些实施方案中，R13是羟基。在一些实施方案中，A是任选被取代的5至10元亚杂芳基。在一些实施方案中，A是：
Figure BDA0003927097660000512
在一些实施方案中，A是任选被取代的5至6元亚杂芳基。在一些实施方案中，A是：
Figure BDA0003927097660000521
在一些实施方案中，A是/>
Figure BDA0003927097660000522
在本发明化合物的一些实施方案中，B是-CHR9-。在一些实施方案中，R9是任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的3至6元环烷基。在一些实施方案中，R9是：
Figure BDA0003927097660000523
Figure BDA0003927097660000524
在一些实施方案中，R9是：/>
Figure BDA0003927097660000525
在一些实施方案中，R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施方案中，B是任选被取代的6元亚芳基。
在一些实施方案中，B是6元亚芳基。在一些实施方案中，B是：
Figure BDA0003927097660000526
在一些实施方案中，B不存在。
在本发明化合物的一些实施方案中，R7是甲基。
在本发明化合物的一些实施方案中，R8是甲基。
在本发明化合物的一些实施方案中，R16是氢。
在本发明化合物的一些实施方案中，连接体是式II的结构：
A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-(D1)-(B3)i-(C2)j-(B4)k–A2
式II
其中A1是在连接体与B之间的键；A2是在W与连接体之间的键；B1、B2、B3和B4各自独立地选自任选被取代的C1-C2亚烷基、任选被取代的C1-C3亚杂烷基、O、S和NRN；RN是氢、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C3环烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的C1-C7杂烷基；C1和C2各自独立地选自羰基、硫羰基、磺酰基或磷酰基；f、g、h、i、j和k各自独立地是0或1；并且D1是任选被取代的C1-C10亚烷基、任选被取代的C2-C10亚烯基、任选被取代的C2-C10亚炔基、任选被取代的3至14元亚杂环烷基、任选被取代的5至10元亚杂芳基、任选被取代的3至8元亚环烷基、任选被取代的6至10元亚芳基、任选被取代的C2-C10亚聚乙二醇或任选被取代的C1-C10亚杂烷基，或将A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-连接至-(B3)i-(C2)j-(B4)k–A2的化学键。在一些实施方案中，连接体是无环连接体。在一些实施方案中，连接体具有式IIa的结构：
Figure BDA0003927097660000531
其中Xa不存在或是N；
R14是不存在、氢或任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C3环烷基；并且
L2是不存在、-C(O)-、-SO2-、任选被取代的C1-C4亚烷基或任选被取代的C1-C4亚杂烷基，其中Xa、R14或L2中的至少一个存在。在一些实施方案中，连接体具有以下结构：
Figure BDA0003927097660000532
Figure BDA0003927097660000541
在一些实施方案中，L是
Figure BDA0003927097660000542
在一些实施方案中，L是/>
Figure BDA0003927097660000543
在一些实施方案中，连接体是或包含环状基团。在一些实施方案中，连接体具有式IIb的结构：
Figure BDA0003927097660000544
其中o是0或1；
Xb是C(O)或SO2；
R15是氢或任选被取代的C1-C6烷基；
Cy是任选被取代的3至8元亚环烷基、任选被取代的3至8元亚杂环烷基、任选被取代的6-10元亚芳基或任选被取代的5至10元亚杂芳基；并且
L3是不存在、-C(O)-、-SO2-、任选被取代的C1-C4亚烷基或任选被取代的C1-C4亚杂烷基。在一些实施方案中，连接体具有以下结构：
Figure BDA0003927097660000545
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Figure BDA0003927097660000551
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Figure BDA0003927097660000561
在本发明化合物的一些实施方案中，W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至8元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基。
在本发明化合物的一些实施方案中，W是氢。在一些实施方案中，W是任选被取代的氨基。在一些实施方案中，W是-NHCH3或-N(CH3)2。在一些实施方案中，W是任选被取代的C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，W是甲氧基或异丙氧基。在一些实施方案中，W是任选被取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，W是甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯甲基。在一些实施方案中，W是任选被取代的酰胺基。在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003927097660000562
在一些实施方案中，W是任选被取代的酰胺基。在一些实施方案中，W是/>
Figure BDA0003927097660000563
在一些实施方案中，W是任选被取代的C1-C4羟基烷基。在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003927097660000564
在一些实施方案中，W是任选被取代的C1-C4氨基烷基。在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003927097660000565
Figure BDA0003927097660000566
Figure BDA0003927097660000567
在一些实施方案中，W是任选被取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，W是/>
Figure BDA0003927097660000568
在一些实施方案中，W是任选被取代的C1-C4胍基烷基。在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003927097660000571
在一些实施方案中，W是任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基。在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003927097660000572
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Figure BDA0003927097660000573
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Figure BDA0003927097660000611
在一些实施方案中，W是任选被取代的3至8元环烷基。在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003927097660000612
Figure BDA0003927097660000613
Figure BDA0003927097660000614
在一些实施方案中，W是任选被取代的3至8元杂芳基。在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003927097660000615
Figure BDA0003927097660000616
Figure BDA0003927097660000617
在一些实施方案中，W是任选被取代的6至10元芳基(例如苯基、4-羟基-苯基或2,4-甲氧基-苯基)。
在一些实施方案中，本发明化合物是选自表1，或其药学上可接受的盐或立体异构体。在一些实施方案中，本发明化合物是选自表1，或其药学上可接受的盐或阻转异构体。
表1：某些本发明化合物
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Figure BDA0003927097660002021
应注意，一些化合物中的键以平直线或楔形线显示。在一些情况下，立体异构体的相对立体化学已确定；在一些情况下，绝对立体化学已确定。在一些情况下，单个实施例编号对应于立体异构体混合物。上表化合物的所有立体异构体均涵盖在本发明中。在特定实施方案中，涵盖上表化合物的阻转异构体。以括号显示的任何化合物指示该化合物是非对映异构体，并且此类非对映异构体的绝对立体化学可能未知。
在一些实施方案中，提供表2的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明化合物是选自表2，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
表2：某些本发明化合物
Figure BDA0003927097660002022
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Figure BDA0003927097660002361
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Figure BDA0003927097660002371
应注意，一些化合物中的键以平直线或楔形线显示。在一些情况下，立体异构体的相对立体化学已确定；在一些情况下，绝对立体化学已确定。上表化合物的所有立体异构体均涵盖在本发明中。在特定实施方案中，涵盖上表化合物的阻转异构体。
在一些实施方案中，本发明化合物是或用作前药，如用于施用至细胞或施用至有需要的受试者。
也提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
还提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐。所述癌症可例如为胰腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺腺癌、骨髓发育不良综合征或鳞状细胞肺癌。在一些实施方案中，所述癌症包含Ras突变，如K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G12S、K-Ras G13C、K-Ras G13D或K-Ras Q61L。其它Ras突变在本文中也有描述。
还提供一种治疗有需要的受试者的Ras蛋白相关病症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐。
还提供一种抑制细胞中的Ras蛋白的方法，该方法包括使该细胞与有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐接触。例如，所述Ras蛋白是K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G12S、K-Ras G13C、K-Ras G13D或K-Ras Q61L。其它Ras蛋白在本文中也有描述。所述细胞可以是癌细胞，如胰腺癌细胞、结肠直肠癌细胞、非小细胞肺癌细胞、急性骨髓性白血病细胞、多发性骨髓瘤细胞、甲状腺腺癌细胞、骨髓发育不良综合征细胞或鳞状细胞肺癌细胞。其它癌症类型在本文中也有描述。所述细胞可以是体内或体外的。
对于本发明化合物而言，一种立体异构体展现的抑制作用可优于另一种立体异构体。例如，一种阻转异构体可展现抑制作用，而另一种阻转异构体可展现极低抑制作用或不展现抑制作用。
在一些实施方案中，本文所描述的方法或用途进一步包括施用额外抗癌疗法。在一些实施方案中，所述额外抗癌疗法是HER2抑制剂、EGFR抑制剂、第二Ras抑制剂、SHP2抑制剂、SOS1抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、BRAF抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CDK4/6抑制剂或其组合。在一些实施方案中，所述额外抗癌疗法是SHP2抑制剂。其它额外抗癌疗法在本文中也有描述。
合成方法
本文所描述的化合物可由市售起始物质制备或使用已知的有机、无机或酶方法合成。
本发明化合物可通过有机合成领域技术人员众所周知的的多种方式制备。例如，本发明化合物可使用以下方案中所描述的方法，以及合成有机化学技术中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的关于所述方法的修改来合成。所述方法包括但不限于以下方案中所描述的方法。
本文中表1的化合物是使用本文所公开的方法制备，或使用本文所公开的方法结合本领域技术人员的知识制备。表2的化合物可使用本文所公开的方法制备，或可使用本文所公开的方法结合本领域技术人员的知识制备。
方案1.大环酯的一般合成方法
Figure BDA0003927097660002401
方案1中概述了大环酯的一般合成方法。被适当取代的芳基吲哚中间体(1)可以用被保护的3-(5-溴-2-碘-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇和被适当取代的硼酸为起始物质，分三个步骤制备，包括钯介导的偶合、烷基化和去保护反应。
氨基-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯-硼酸酯(2)可分三个步骤制备，包括保护、铱催化剂介导的硼基化和与(S)-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯偶合。
被适当取代的乙酰基吡咯烷-3-羰基-N-甲基-L-缬氨酸(4)可通过以下来制备：使L-缬氨酸甲酯与被保护的(S)-吡咯烷-3-甲酸偶合，随后进行去保护、与被适当取代的羧酸偶合及水解步骤。
最终的大环酯可通过以下来制备：使氨基-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯-硼酸酯(2)与中间体(1)在Pd催化剂存在下偶合，随后进行水解和大环内酯化步骤，以得到适当保护的大环中间体(5)。进行去保护并与被适当取代的乙酰基吡咯烷-3-羰基-N-甲基-L-缬氨酸(4)偶合产生大环产物。需要额外去保护或官能化步骤来制备最终化合物。例如，本领域技术人员将能够将式(I)化合物所需的-B-L-W基团装载于大环酯中，其中B、L和W如本文所定义，包括通过使用本文实施例部分中例示的方法进行。
方案2.大环酯的替代性一般合成方法
Figure BDA0003927097660002411
替代地，可如方案2中所描述来制备大环酯。被适当保护的溴-吲哚基(6)可在Pd催化剂存在下与硼酸酯(3)偶合，随后进行碘化、去保护和酯水解。随后与(S)-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯偶合，接着进行水解和大环内酯化可产生碘中间体(7)。在Pd催化剂存在下与被适当取代的硼酸酯偶合并烷基化可得到完全保护的大环(5)。需要额外去保护或官能化步骤来制备最终化合物。例如，本领域技术人员将能够将式(I)化合物所需的-B-L-W基团装载于大环酯中，其中B、L和W如本文所定义，包括通过使用本文实施例部分中例示的方法进行。
方案3.大环酯的一般合成方法
Figure BDA0003927097660002421
替代地，可使整个被保护的大环(5)去保护并与被适当取代的偶合搭配物偶合，并进行去保护以得到大环产物。需要额外去保护或官能化步骤来制备最终化合物。例如，本领域技术人员将能够将式(I)化合物所需的-B-L-W基团装载于大环酯中，其中B、L和W如本文所定义，包括通过使用本文实施例部分中例示的方法进行。
方案4.大环酯的一般合成方法
Figure BDA0003927097660002422
方案4中概述了大环酯的替代性一般合成方法。被适当取代的吲哚基硼酸酯(8)可以用被保护的3-(5-溴-2-碘-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇和被适当取代的硼酸为起始物质，分四个步骤制备，包括钯介导的偶合、烷基化、去保护和钯介导的硼基化反应。
氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(10)可以通过(S)-2-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酸(9)与(S)-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯偶合来制备。
最终的大环酯可通过以下来制备：使氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(10)与被适当取代的吲哚基硼酸酯(8)在Pd催化剂存在下偶合，随后进行水解和大环内酯化步骤，以得到适当保护的大环中间体(11)。进行去保护并与被适当取代的羧酸(或其它偶合搭配物)或中间体4偶合可产生大环产物。可能需要额外去保护或官能化步骤来制备最终化合物13或14。
此外，本公开的化合物可使用以下实施例中所描述的方法，以及合成有机化学技术中已知的合成方法，或本领域技术人员所理解的关于所述方法的修改来合成。所述方法包括但不限于以下实施例中所描述的方法。例如，本领域技术人员将能够将式(I)化合物所需的-B-L-W基团装载于大环酯中，其中B、L和W如本文所定义，包括通过使用本文实施例部分中例示的方法进行。
药物组合物和使用方法
药物组合物和施用方法
本发明所涉及的化合物是Ras抑制剂，并且可用于治疗癌症。因此，本发明的一个实施方案提供含本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，以及使用本发明化合物制备此类组合物的方法。
如本文所使用，术语“药物组合物”是指与药学上可接受的赋形剂一起配制的化合物，如本发明化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是以适于在治疗方案中施用的单位剂量的量存在于药物组合物中，该化合物当施用给相关群体时显示出统计显著的实现预定治疗效果的可能性。在一些实施方案中，药物组合物可特定地配制成以固体或液体形式施用，包括适于以下方式施用者：口服施用，例如药水(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如旨在经颊、舌下和全身吸收者)、大丸剂、散剂、颗粒剂、供施用于舌部的糊剂；肠胃外施用，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，如例如无菌溶液或悬浮液，或持续释放配制物；表面施用，例如施用于皮肤、肺或口腔的乳霜、软膏剂或控制释放贴片或喷雾剂；阴道内或直肠内施用，例如子宫托、乳霜或泡沫剂；舌下施用；经眼施用；经皮施用；或经鼻、肺施用以及施用至其它粘膜表面。
如本文所使用，“药学上可接受的赋形剂”是指在受试者体内无毒且无发炎性的任何无活性成分(例如能够将活性化合物悬浮或溶解的媒剂)。典型赋形剂包括例如：抗粘附剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣剂、压缩助剂、崩解剂、染料(色素)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣剂、调味剂、芳香剂、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂或水合用水。赋形剂包括但不限于：任选被取代的丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸氢钙、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、任选被取代的羟丙基纤维素、任选被取代的羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉(玉米淀粉)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C及木糖醇。本领域技术人员众所周知的可用作赋形剂的多种试剂和材料。参见例如Ansel等人,Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。在一些实施方案中，组合物包括至少两种不同的药学上可接受的赋形剂。
除非清楚地作相反陈述，否则本文所描述的化合物，无论是否清楚地陈述，均可以呈盐形式，例如呈药学上可接受的盐形式提供或使用。如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人体组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理效益/风险比相称的本文所描述的化合物的盐。药学上可接受的盐是本领域中众所周知的的。例如，药学上可接受的盐描述于：Berge等人,J.PharmaceuticalSciences 66:1-19,1977及Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑),Wiley-VCH,2008中。所述盐可在本文所描述的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使游离碱性基团与适合有机酸反应来分离。
本发明化合物可具有可离子化基团，由此能够制备成药学上可接受的盐形式。所述盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐，或在本发明化合物呈酸形式的情况下，所述盐可由无机碱或有机碱制备。在一些实施方案中，所述化合物是制备为药学上可接受的盐形式或以药学上可接受的盐形式使用，所述药学上可接受的盐形式是作为药学上可接受的酸或碱的加成产物制备。适合药学上可接受的酸和碱是本领域中众所周知的，如盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸或酒石酸，用于形成酸加成盐；以及氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、各种胺等，用于形成碱盐。用于制备适当盐的方法是本领域中公认的。
代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-任选被取代的羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
如本文所使用，术语“受试者”是指动物王国的任何成员。在一些实施方案中，“受试者”是指处于任何发育阶段的人类。在一些实施方案中，“受试者”是指人类患者。在一些实施方案中，“受试者”是指非人类动物。在一些实施方案中，非人类动物是哺乳动物(例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、犬、猫、绵羊、牛、灵长类动物或猪)。在一些实施方案中，受试者包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼或虫类。在一些实施方案中，受试者可以是转基因动物、基因工程改造的动物或克隆。
如本文所使用，术语“剂型”是指供施用给受试者的化合物(例如本发明化合物)的物理离散单元。每个单元含有预定量的化合物。在一些实施方案中，所述量是适于根据剂量方案施用的单位剂量的量(或其整体部分)，该量当施用给相关群体(即，根据治疗剂量方案)时确定与所希望或有益的结果相关。本领域技术人员应理解，施用给特定受试者的治疗组合物或化合物的总量是由一位或多位主治医师决定并且可涉及施用多种剂型。
如本文所使用，术语“剂量方案”是指个别地施用给受试者的一组单位剂量(典型地超过一个单位剂量)，所述单位剂量典型地间隔一定时间段。在一些实施方案中，给定治疗化合物(例如本发明化合物)具有推荐的剂量方案，所述剂量方案可涉及一次或多次剂量。在一些实施方案中，剂量方案包含多次剂量，所述剂量各自彼此间隔相同长度的时间段；在一些实施方案中，剂量方案包含多次剂量以及分开个别剂量的至少两个不同时间段。在一些实施方案中，剂量方案内的所有剂量均为相同单位剂量的量。在一些实施方案中，剂量方案内的不同剂量是不同量。在一些实施方案中，剂量方案包含呈第一剂量的量的第一次剂量，随后为呈不同于该第一剂量的量的第二剂量的量的一次或多次额外剂量。在一些实施方案中，剂量方案包含呈第一剂量的量的第一次剂量，随后为呈与该第一剂量的量相同的第二剂量的量的一次或多次额外剂量。在一些实施方案中，剂量方案当施用给相关群体(即，是治疗性剂量方案)时，与所希望或有益结果相关。
“治疗方案”是指在相关群体中的施用与期望或有益治疗结果相关的剂量方案。
术语“治疗”(“treatment/treat/treating”)在其最广泛意义上是指部分或完全缓解、改善、减轻、抑制特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状、特征或成因；延迟其发作；降低其严重程度；或减少其发生的物质(例如本发明化合物)的任何施用。在一些实施方案中，此类治疗可施用给未展现相关疾病、病症或疾患的症候的受试者或仅展现该疾病、病症或疾患的早期症候的受试者。替代地或另外地，在一些实施方案中，治疗可施用给展现相关疾病、病症或疾患的一种或多种确定的症候的受试者。在一些实施方案中，治疗可用于被诊断为罹患相关疾病、病症或疾患的受试者。在一些实施方案中，治疗可用于已知具有一个或多个在统计上与发展相关疾病、病症或疾患的风险增加相关的易感因素的受试者。
术语“治疗有效量”意谓当根据治疗性剂量方案施用给罹患或易患疾病、病症或疾患的群体时足以治疗该疾病、病症或疾患的量。在一些实施方案中，治疗有效量是降低所述疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发生率或严重程度或延迟其发作的量。本领域技术人员应理解，术语“治疗有效量”实际上不需要在特定个体中实现所需的成功治疗。事实上，治疗有效量可以是当施用给需要该治疗患者时在相当大量受试者中提供特定所希望的药理学反应的量。特别需要了解的是，特定受试者实际上可以是“治疗有效量”“难治”的。在一些实施方案中，提到的治疗有效量可指如在一个或多个特定组织(例如受疾病、病症或疾患影响的组织)或流体(例如血液、唾液、血清、汗液、泪液、尿液)中所测量的量。本领域技术人员应理解，在一些实施方案中，治疗有效量可配制为单一剂量或以单一剂量施用。在一些实施方案中，治疗有效量可配制为多次剂量，例如配制为剂量方案的一部分，或以多次剂量施用。
为了用作受试者的治疗，本发明化合物或其药学上可接受的盐可配制为药物组合物或兽医学组合物形式。取决于待治疗的受试者、施用模式以及所希望的治疗类型，例如预防、防治或治疗，所述化合物或其药学上可接受的盐是以与所述参数相符的方式配制。关于此类技术的概述可见于Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins,(2005)；及Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,J.Swarbrick及J.C.Boylan编辑,1988-1999,Marcel Dekker,New York，其各自以引用的方式并入本文中。
组合物可分别根据常用混合、制粒或包覆方法制备，标签本发明的药物组合物以重量或体积计可含有约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％本发明化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的存在量以重量计可占组合物，如药物组合物总量总计1-95％。
所述组合物可以呈适于以下施用的剂型提供：关节内、口服、肠胃外(例如静脉内、肌肉内)、直肠、皮肤、皮下、表面、经皮、舌下、经鼻、阴道、囊内、尿道内、鞘内、硬膜外、耳或眼施用，或通过注射、吸入或与鼻、泌尿生殖器、生殖器或口腔粘膜直接接触。因此，药物组合物可呈例如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、悬浮液、乳液、溶液、凝胶(包括水凝胶)、糊剂、软膏、乳霜、硬膏剂、药水、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂、适于离子电渗递送的制剂或气雾剂。所述组合物可根据常用医药实践配制。
如本文所使用，术语“施用”是指将一种组合物(例如化合物或包括如本文所描述的化合物的制剂)施用给受试者或系统。向动物受试者(例如向人类)施用可通过任何适当的途径进行。例如，在一些实施方案中，施用可以是支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、经肠、真皮内、动脉内、真皮内、胃内、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、囊内、经粘膜、经鼻、口服、直肠、皮下、舌下、表面、气管(包括通过气管内滴注)、经皮、阴道或玻璃体施用。
配制物可以呈适于全身施用或者表面或局部施用的方式制备。全身配制物包括设计用于注射(例如肌肉内、静脉内或皮下注射)的配制物或可制备用于经皮、经粘膜或口服施用。配制物一般将包括稀释剂，并且在一些情况下，包括佐剂、缓冲剂、防腐剂等。化合物或其药学上可接受的盐也可以呈脂质体组合物或以微乳液形式施用。
为进行注射，可将配制物制备为常用形式，如液体溶液或悬浮液，或适于在注射之前于液体中制备为溶液或悬浮液的固体形式，或乳液形式。适合赋形剂包括例如水、生理盐水、右旋糖、甘油等。这些组合物也可含有一定量无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，如乙酸钠、去水山梨糖醇单月桂酸酯等等。
也已设计出各种持续释放药物系统。参见例如美国专利号5,624,677。
全身施用也可包括相对无创的方法，如使用栓剂、经皮贴片、经粘膜递送和鼻内施用。口服施用也适于本发明化合物或其药学上可接受的盐。本领域中应了解，适合形式包括糖浆、胶囊和片剂。
本文所描述的每种化合物或其药学上可接受的盐都可以通过本领域中已知的多种方式配制。例如，组合疗法中的第一药剂和第二药剂可一起或分开配制。本文也描述组合疗法的其它模式。
个别或分开配制的药剂可一起包装为试剂盒形式。非限制性实例包括但不限于含有例如两粒丸剂、一粒丸剂和散剂、栓剂或在小瓶中的液体、两种表面乳霜等的试剂盒。所述试剂盒可包括有助于将单位剂量施用给受试者的任选使用的组件，如用于使粉末形式重构的小瓶、注射用注射器、定制IV递送系统、吸入器等。另外，单位剂量试剂盒可含有关于所述组合物的制备和施用的说明书。试剂盒可制造为用于一名受试者的一次性单位剂量、用于特定受试者的多次使用(在恒定剂量下，或其中个别化合物或其药学上可接受的盐的效力可随治疗进展而变化)；或试剂盒可含有适于施用给多名受试者的多次剂量(“整体包装”)。试剂盒组件可组装于纸盒、泡罩包装、瓶、管等中。
供口服使用的配制物包括含活性成分与无毒药学上可接受的赋形剂的混合物的片剂。所述赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、包括马铃薯淀粉在内的淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；制粒剂和崩解剂(例如纤维素衍生物，包括微晶纤维素、包括马铃薯淀粉在内的淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐或海藻酸)；粘合剂(例如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、任选被取代的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和抗粘着剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)。其它药学上可接受的赋形剂可以是着色剂、调味剂、塑化剂、保湿剂、缓冲剂等。
两种或更多种化合物可一起混合于片剂、胶囊或其它媒剂中，或可隔开。在一个实施例中，第一化合物是包含在片剂的内侧上，并且第二化合物是在外侧上，由此使该第二化合物的绝大部分在第一化合物释放之前释放。
供口服使用的配制物也可以呈咀嚼片形式提供，或呈硬明胶胶囊形式提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或呈软明胶胶囊形式提供，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。散剂、颗粒剂和小丸剂可使用以上关于片剂和胶囊所提到的成分，以常用方式，使用例如混合器、流体床装置或喷雾干燥设备制备。
溶出或扩散控制性释放可通过适当地包覆化合物的片剂、胶囊、小丸剂或颗粒剂配制物，或通过将该化合物或其药学上可接受的盐并入适当基质中来实现。控制释放包衣可包括一种或多种以上提到的包覆物质，例如虫胶、蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸是树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-任选被取代的羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯或聚乙二醇。在控制释放基质配制物中，基质材料也可包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、卡波普(carbopol)934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯或卤化氟碳化合物。
供经口施用的可并入本发明化合物或其药学上可接受的盐和组合物的液体形式包括水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液以及用如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之类食用油调味的乳液，以及酏剂和类似药用媒剂。
一般而言，当施用给人时，任何本发明化合物或其药学上可接受的盐的口服剂量将取决于该化合物的性质，并且可容易地由本领域技术人员确定。剂量可以是例如每天约0.001mg至约2000mg、每天约1mg至约1000mg、每天约5mg至约500mg、每天约100mg至约1500mg、每天约500mg至约1500mg、每天约500mg至约2000mg或其中衍生的任何范围。
在一些实施方案中，药物组合物可进一步包含具有抗增殖活性的额外化合物。取决于施用模式，化合物或其药学上可接受的盐将配制成适合组合物以便于递送。组合疗法中的每种化合物或其药学上可接受的盐均可以通过本领域中已知的多种方式配制。例如，组合疗法中的第一药剂和第二药剂可一起或分开配制。合意地，所述第一和第二药剂是一起配制以便同时或接近同时地施用所述药剂。
应理解，本发明化合物和药物组合物可被配制且用于组合疗法中，即，所述化合物和药物组合物可与一种或多种其它所需治疗剂或医疗程序一起配制或在施用所述一种或多种其它所需治疗剂或医疗程序的同时、之前或之后施用。用于组合方案中的各疗法(治疗剂或程序)的特定组合应考虑所需治疗剂或程序与待实现的所需治疗效果的相容性。还应理解，所采用的疗法可针对相同病症实现所需作用，或所述疗法可实现不同作用(例如控制任何不良作用)。
如本文所描述，组合疗法中各药物的施用可独立地是每日一至四次，持续一天至一年，甚至可持续受试者的一生。长期(chronic/long-term)施用也可适用。
使用方法
在一些实施方案中，本发明公开一种治疗以Ras突变体引起的异常Ras活性为特征的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。
因此，也提供一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物或盐的药物组合物。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、阑尾癌、黑素瘤、急性骨髓性白血病、小肠癌、壶腹癌、生殖细胞癌、子宫颈癌、未知原发部位的癌症、子宫内膜癌、食管胃癌、GI神经内分泌癌、卵巢癌、性索基质瘤癌、肝胆癌症或膀胱癌。在一些实施方案中，癌症是阑尾癌、子宫内膜癌或黑素瘤。也提供一种治疗有需要的受试者的Ras蛋白相关病症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物或盐的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐、包含此类化合物或盐的药物组合物以及本文所提供的方法可用于治疗多种癌症，包括肿瘤，如肺癌、前列腺癌、乳癌、脑癌、皮肤癌、子宫颈癌、睾丸癌等。更具体点说，可通过本发明化合物或其盐、包含此类化合物或盐的药物组合物以及方法治疗的癌症包括但不限于如以下肿瘤类型：星形细胞癌、乳癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌以及甲状腺癌瘤和肉瘤。其它癌症包括例如：
心脏，例如：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；
肺，例如：支气管肺癌(鳞状细胞肺癌、未分化小细胞肺癌、未分化大细胞肺癌、肺腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；
胃肠，例如：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；
泌尿生殖道，例如：肾(腺癌、威尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor)(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；
肝，例如：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
胆道，例如：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；
骨骼，例如：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨性软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤及巨细胞肿瘤；
神经系统，例如：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、寡树突神经胶细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、1型神经纤维瘤病、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；
妇科，例如：子宫(子宫内膜癌、子宫癌、子宫体内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、子宫颈癌前非典型性增生)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-卵泡膜细胞肿瘤、塞莱二氏细胞肿瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌瘤)；
造血系统，例如：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；
皮肤，例如：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；以及
肾上腺，例如：神经胚细胞瘤。
在一些实施方案中，Ras蛋白是野生型的(RasWT)。因此，在一些实施方案中，本发明化合物是用于治疗患有含RasWT(例如K-RasWT、H-RasWT或N-RasWT)的癌症的患者的方法中。在一些实施方案中，Ras蛋白是Ras扩增(例如K-Rasamp)。因此，在一些实施方案中，本发明化合物是用于治疗患有含Rasamp(K-Rasamp、H-Rasamp或N-Rasamp)的癌症的患者的方法中。在一些实施方案中，所述癌症包含Ras突变，如本文所描述的Ras突变。在一些实施方案中，突变是选自：
(a)以下K-Ras突变体：G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L或G13V，及其组合；
(b)以下H-Ras突变体：Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R，及其组合；以及
(c)以下N-Ras突变体：Q61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T，及其组合；
或前述任一者的组合。在一些实施方案中，所述癌症包含选自由以下组成的组的K-Ras突变：G12C、G12D、G13C、G12V、G13D、G12R、G12S、Q61H、Q61K和Q61L。在一些实施方案中，所述癌症包含选自由以下组成的组的N-Ras突变：G12C、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P和Q61R。在一些实施方案中，所述癌症包含选自由Q61H和Q61L组成的组的H-Ras突变。在一些实施方案中，所述癌症包含选自由以下组成的组的Ras突变：G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V和G13V。在一些实施方案中，所述癌症包含至少两个选自由以下组成的组的Ras突变：G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V和G13V。在一些实施方案中，本发明化合物抑制多个Ras突变体。例如，化合物可抑制K-Ras G12C和K-Ras G13C两者。化合物可抑制N-Ras G12C和K-Ras G12C两者。在一些实施方案中，化合物可抑制K-Ras G12C和K-RasG12D两者。在一些实施方案中，化合物可抑制K-Ras G12V和K-Ras G12C两者。在一些实施方案中，化合物可抑制K-Ras G12V和K-Ras G12S两者。在一些实施方案中，本发明化合物抑制RasWT以及一个或多个额外Ras突变(例如K-、H-或N-RasWT以及K-Ras G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L或G13V；K-、H-或N-RasWT以及H-Ras Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R；或K-、H-或N-RasWT以及N-Ras Q61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T)。在一些实施方案中，本发明化合物抑制Rasamp以及一个或多个额外Ras突变(例如K-、H-或N-Rasamp以及K-Ras G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L或G13V；K-、H-或N-Rasamp以及H-Ras Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R；或K-、H-或N-Rasamp以及N-Ras Q61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T)。
检测Ras突变的方法是本领域中已知的。此类方式包括但不限于直接测序和利用高灵敏度诊断测定(利用CE-IVD标记)，例如以全文引用的方式并入本文中的Domagala等人,Pol J Pathol 3:145-164(2012)中所述的方法，包括TheraScreen PCR；AmoyDx；PNAClamp；RealQuality；EntroGen；LightMix；StripAssay；Hybcell plexA；Devyser；Surveyor；Cobas；及TheraScreenPyro。也参见例如WO 2020/106640。
在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且Ras突变包含K-Ras突变，如K-RasG12C、K-Ras G12V或K-Ras G12D。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌，并且Ras突变包含K-Ras突变，如K-Ras G12C、K-Ras G12V或K-Ras G12D。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且Ras突变包含K-Ras突变，如K-Ras G12D或K-Ras G12V。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且Ras突变包含N-Ras突变，如N-Ras G12D。在一些实施方案中，癌症是黑素瘤，并且Ras突变包含N-Ras突变，如N-Ras Q61R或N-Ras Q61K。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且Ras蛋白是K-Rasamp。在前述任一者中，如果未具体说明，则化合物也可抑制RasWT(例如K-、H-或N-RasWT)或Rasamp(例如K-、H-或N-Rasamp)。
在一些实施方案中，癌症包含Ras突变以及STK11LOF、KEAP1、EPHA5或NF1突变。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且包含K-Ras G12C突变。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且包含K-Ras G12C突变和STK11LOF突变。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且包含K-Ras G12C突变和STK11LOF突变。在一些实施方案中，癌症包含K-RasG13C Ras突变以及STK11LOF、KEAP1、EPHA5或NF1突变。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且包含K-Ras G12D突变。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且包含K-RasG12V突变。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌，并且包含K-Ras G12C突变。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且包含K-Ras G12D突变。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且包含K-Ras G12V突变。在一些实施方案中，癌症是子宫内膜癌，并且包含K-Ras G12C突变。在一些实施方案中，癌症是胃癌，并且包含K-Ras G12C突变。在前述任一者中，化合物也可抑制RasWT(例如K-、H-或N-RasWT)或Rasamp(例如K-、H-或N-Rasamp)。
还提供了一种抑制细胞中的Ras蛋白的方法，该方法包括使该细胞与有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐接触。也提供一种抑制RAF-Ras结合的方法，该方法包括使该细胞与有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐接触。所述细胞可以是癌细胞。所述癌细胞可属于本文所描述的任一类型的癌症。所述细胞可在体内或体外。
组合疗法
本发明的方法可包括单独使用或与一种或多种额外疗法(例如非药物治疗或治疗剂)组合使用的本发明化合物。当单独施用时，所述额外疗法(例如非药物治疗或治疗剂)中一种或多种的剂量可相对于标准剂量有所降低。例如，剂量可根据药物组合和排列凭经验确定或可通过等辐射分析推断(例如Black等人,Neurology 65:S3-S6(2005))。
本发明化合物可在施用所述额外疗法中的一种或多种之前、之后或同时施用。当组合时，本发明化合物的剂量以及所述一种或多种额外疗法(例如非药物治疗或治疗剂)的剂量提供治疗作用(例如协同或加合治疗作用)。本发明化合物与额外疗法，如抗癌剂，可一起施用，如以单一药物组合物形式施用，或分开施用，且当分开施用时，所述施用可同时或依序发生。此类依序施用可在时间上接近或远离。
在一些实施方案中，所述额外疗法是施用副作用限制剂(例如意欲减少治疗副作用的发生或严重程度的药剂)。例如，在一些实施方案中，本发明化合物也可与治疗恶心的治疗剂组合使用。可用于治疗恶心的药剂的实例包括：屈大麻酚(dronabinol)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、昂丹司琼(ondansetron)和丙氯拉嗪(prochlorperazine)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括非药物治疗(例如手术或放射疗法)。在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括治疗剂(例如作为抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增生剂、糖分解抑制剂或自噬抑制剂的化合物或生物制剂)。在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括非药物治疗(例如手术或放射疗法)和治疗剂(例如作为抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增生剂、糖分解抑制剂或自噬抑制剂的化合物或生物制剂)。在其它实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括两种治疗剂。在又其它实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括三种治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括四种或更多种治疗剂。
在本组合疗法部分中，所有参考文献就所描述的药剂而言均以引用的方式并入，无论是否如此明确地陈述。
非药物疗法
非药物治疗的实例包括但不限于放射疗法、冷疗法、高温处理、手术(例如手术切除肿瘤组织)及T细胞过继性转移(ACT)疗法。
在一些实施方案中，本发明化合物可作为术后辅助疗法使用。在一些实施方案中，本发明化合物可作为术前新辅助疗法使用。
放射疗法可用于在受试者(例如哺乳动物(例如人类))中抑制异常细胞生长或治疗过度增生性病症，如癌症。施用放射疗法的技术是本领域中已知的。放射疗法可通过若干方法中的一种或通过方法组合施用，包括但不限于外射束疗法、内放射疗法、植入放射、立体定向放射手术、全身放射疗法、放射疗法以及持久或短暂地组织间近接疗法。如本文所使用，术语“近接疗法”是指通过插入体内肿瘤或其它增生性组织疾病部位处或附近的空间上限定的放射性物质递送的放射疗法。该术语意欲但不限于包括暴露于放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32以及Lu的放射性同位素)。用作本发明的细胞调理剂的适合放射源包括固体和液体。作为非限制性实例，放射源可以是放射性核素，如I-125、I-131、Yb-169、作为固体来源的Ir-192、作为固体来源的I-125，或发射光子的其它放射性核素、β粒子、γ放射或其它治疗射线。放射性物质也可以是由任何放射性核素溶液制造的流体，例如I-125或I-131的溶液，或放射性流体可使用含有如Au-198或Y-90之类固体放射性核素小粒子的适合流体的浆液制备。此外，放射性核素可包埋于凝胶或放射性微球中。
在一些实施方案中，本发明化合物可使异常细胞对放射治疗变得敏感，以达到杀灭或抑制此类细胞的生长的目的。因此，本发明进一步涉及一种用于使哺乳动物体内的异常细胞对放射治疗敏感的方法，该方法包括向该哺乳动物施用一定量本发明化合物，所述量有效使异常细胞对放射治疗敏感。所述方法中化合物的量可根据用于确定本文所描述的此类化合物的有效量的方式确定。在一些实施方案中，本发明化合物可用作放射疗法之后的辅助疗法或用作放射疗法之前的新辅助疗法。
在一些实施方案中，非药物治疗是T细胞过继性转移(ACT)疗法。在一些实施方案中，T细胞是活化T细胞。T细胞可修饰成表达嵌合抗原受体(CAR)。CAR修饰的T(CAR-T)细胞可通过本领域中已知的任何方法产生。例如，CAR-T细胞可通过将编码CAR的适合表达载体引入T细胞中来产生。在对T细胞进行扩增和基因修饰之前，自受试者获得T细胞的来源。T细胞可从多种来源获得，包括末梢血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织及肿瘤。在本发明的某些实施方案中，可使用本领域中可获得的多种T细胞株。在一些实施方案中，T细胞是自体T细胞。在将T细胞基因修饰成表达所需蛋白质(例如CAR)之前或之后，这些T细胞一般可使用如例如以下美国专利中所描述的方法进行活化和扩增：6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466；6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；7,572,631；5,883,223；6,905,874；6,797,514；及6,867,041。
治疗剂
治疗剂可以是用于治疗癌症或其相关症状的化合物。
例如，治疗剂可以是类固醇。因此，在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括类固醇。适合类固醇可包括但不限于21-乙酰氧基孕烯醇酮(acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿尔孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯泼尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、皮质酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟孕甾丁酯(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟扎可特(fluazacort)、氟氯奈德(fiucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟西奈德(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁丁酯(fluocortinbutyl)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、醋酸氟培龙(fluperoloneacetate)、醋酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氟氢缩松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、卤米松(halometasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、依碳酸氯替泼诺(loteprednoletabonate)、马泼尼酮(mazipredone)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松龙(prednisolone)、25-二乙基氨基乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定(prednylidene)、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolonebenetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)，以及其盐或衍生物。
可与本发明化合物一起用于组合疗法中的治疗剂的其它实例包括以下专利中所描述的化合物：美国专利号6,258,812、6,630,500、6,515,004、6,713,485、5,521,184、5,770,599、5,747,498、5,990,141、6,235,764及8,623,885，以及国际专利申请WO01/37820、WO01/32651、WO02/68406、WO02/66470、WO02/55501、WO04/05279、WO04/07481、WO04/07458、WO04/09784、WO02/59110、WO99/45009、WO00/59509、WO99/61422、WO00/12089及WO00/02871。
治疗剂可以是用于治疗癌症或其相关症状的生物制剂(例如细胞因子(例如干扰素或白细胞介素，如IL-2))。在一些实施方案中，所述生物制剂是基于免疫球蛋白的生物制剂，例如使靶标激动以刺激抗癌反应或拮抗对于癌症很重要的抗原的单克隆抗体(例如人源化抗体、完全人抗体、Fc融合蛋白或其功能片段)。也包括抗体-药物缀合物。
治疗剂可以是T细胞检查点抑制剂。在一个实施方案中，所述检查点抑制剂是抑制性抗体(例如单特异性抗体，如单克隆抗体)。所述抗体可以是例如人源化或完全人抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是融合蛋白，例如Fc-受体融合蛋白。在一些实施方案中，检查点抑制剂是与检查点蛋白质相互作用的药剂，如抗体。在一些实施方案中，该检查点抑制剂是与检查点蛋白质的配体相互作用的药剂，如抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如抗CTLA-4抗体或融合蛋白)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PD-1抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PDL-1抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PDL-2抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或Fc融合物或小分子抑制剂)(例如PDL-2/Ig融合蛋白)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合的抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、PDR001(NVS)、REGN2810(Sanofi/Regeneron)、PD-L1抗体如阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、JNJ-63723283(JNJ)、BGB-A317(BeiGene&Celgene)，或Preusser,M.等人(2015)Nat.Rev.Neurol.中所公开的检查点抑制剂，包括但不限于伊匹单抗(ipilimumab)、曲美目单抗(tremelimumab)、纳武单抗、派姆单抗、AMP224、AMP514/MEDI0680、BMS936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718C、BMS986016、IMP321、利瑞鲁单抗(lirilumab)、IPH2101、1-7F9及KW-6002。
治疗剂可以是抗TIGIT抗体，如MBSA43、BMS-986207、MK-7684、COM902、AB154、MTIG7192A或OMP-313M32(艾替利单抗(etigilimab))。
治疗剂可以是治疗癌症或其相关症状的药剂(例如细胞毒性剂、非肽小分子或可用于治疗癌症或其相关症状的其它化合物，统称为“抗癌剂”)。抗癌剂可以是例如化学治疗剂或靶向治疗剂。
抗癌剂包括有丝分裂抑制剂、插入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、烷化剂、抗代谢物、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物及相关抑制剂、长春花生物碱(vinca alkaloid)、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂、干扰素、铂配位络合物、蒽二酮取代的尿素、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、肾上腺皮质类固醇、黄体素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素以及促性腺激素释放激素类似物。其它抗癌剂包括甲酰四氢叶酸(leucovorin，LV)、伊立替康(irenotecan)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡培他滨(capecitabine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(doxetaxel)。在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括两种或更多种抗癌剂。所述两种或更多种抗癌剂可用于混合液中以组合施用或分开施用。组合抗癌剂的适合给药方案是本领域中已知的且描述于例如Saltz等人,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.18:233a(1999)，及Douillard等人,Lancet 355(9209):1041-1047(2000)中。
抗癌剂的其它非限制性实例包括
Figure BDA0003927097660002641
(甲磺酸伊马替尼(ImatinibMesylate))；/>
Figure BDA0003927097660002642
(卡非佐米(carfilzomib))；/>
Figure BDA0003927097660002643
(硼替佐米(bortezomib))；Casodex(比卡鲁胺(bicalutamide))；/>
Figure BDA0003927097660002644
(吉非替尼(gefitinib))；烷化剂，如噻替哌(thiotepa)和环磷酰胺；烷基磺酸酯，如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷，如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙烯亚胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯蜜胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；多聚乙酰(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物拓扑替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；伊斯罗宾(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇A(sarcodictyinA)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、氧化甲氮芥盐酸盐(mechlorethamine oxidehydrochloride)、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracil mustard)；亚硝基脲，如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷诺莫司汀(ranimustine)；抗生素，如烯二炔类抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，如刺孢霉素γll和刺孢霉素ωll(参见例如Agnew,Chem.Intl.Ed Engl.33:183-186(1994))；达内霉素(dynemicin)，如达内霉素A；双膦酸盐，如氯屈膦酸盐(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、氮杂丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、刺孢霉素(calicheamicin)、卡拉比星(carabicin)、卡米诺霉素(caminomycin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycins)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿德力霉素(adriamycin)(多柔比星)、N-吗啉基多柔比星、氰基吗啉代多柔比星、(2-吡咯啉基-多柔比星、去氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代谢物，如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸(denopterin)、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-硫唑嘧啶、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素，如胺鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；伊达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟米星(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；艾普塞隆(epothilone)，如艾普塞隆B；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；类美登醇(maytansinoid)，如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；比柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；(2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；/>
Figure BDA0003927097660002661
多醣复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)，如T-2毒素、疣孢霉素A(verracurin A)、漆斑菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine)；乌拉坦(urethane)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托肽(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；类紫杉醇(taxoid)，例如/>
Figure BDA0003927097660002662
(太平洋紫杉醇)、/>
Figure BDA0003927097660002663
(不含聚氧乙烯氢化蓖麻油、白蛋白工程改造的太平洋紫杉醇的纳米粒子配制物)和/>
Figure BDA0003927097660002671
(多西他赛)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；他莫昔芬(tamoxifen)(NolvadexTM)；拉洛昔芬(raloxifene)；芳香酶抑制性4(5)-咪唑；4-羟基他莫昔芬；曲沃昔芬(trioxifene)；科沃昔芬(keoxifene)；LY 117018；奥那斯酮(onapristone)；托瑞米芬(toremifene)/>
Figure BDA0003927097660002672
氟他胺(flutamide)、尼鲁胺(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；/>
Figure BDA0003927097660002673
吉西他宾(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；铂配位络合物，如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin)；长春花碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；/>
Figure BDA0003927097660002674
(长春瑞宾(vinorelbine))；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；伊班膦酸盐(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，如视黄酸；埃斯波霉素(esperamicins)；卡培他滨(例如
Figure BDA0003927097660002675
)；及上述任一者的药学上可接受的盐。
抗癌剂的额外非限制实例包括曲妥珠单抗(trastuzumab)
Figure BDA0003927097660002676
贝伐珠单抗(bevacizumab)/>
Figure BDA0003927097660002677
西妥昔单抗(cetuximabv)/>
Figure BDA0003927097660002678
利妥昔单抗(rituximab)/>
Figure BDA0003927097660002679
Figure BDA00039270976600026710
ABVD、勒欓碱(avicine)、阿巴伏单抗(abagovomab)、吖啶甲酰胺(acridine carboxamide)、阿德木单抗(adecatumumab)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(demethoxygeldanamycin)、阿法拉丁(alpharadin)、艾沃昔布(alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙(thiosemicarbazone)、胺萘非特(amonafide)、蒽二酮(anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗肿瘤药(例如细胞周期非特异性抗肿瘤剂和其它本文所描述的抗肿瘤剂)、抗肿瘤发生草药、阿帕齐醌(apaziquone)、阿替莫德(atiprimod)、硫唑嘌呤(azathioprine)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、BIBW 2992、比立考达(biricodar)、溴他立辛(brostallicin)、苔藓抑素(bryostatin)、丁硫氨酸亚砜亚胺(buthionine sulfoximine)、CBV(化学疗法)、海绵诱癌素(calyculin)、二氯乙酸、盘皮海绵内酯(discodermolide)、依沙芦星(elsamitrucin)、依诺他滨(enocitabine)、艾日布林(eribulin)、依沙替康(exatecan)、依昔舒林(exisulind)、弥罗松酚(ferruginol)、呋咯地辛(forodesine)、磷雌酚(fosfestrol)、ICE化学疗法方案、IT-101、伊美克(imexon)、咪喹莫特(imiquimod)、吲哚并咔唑(indolocarbazole)、伊洛福芬(irofulven)、兰尼奎达(laniquidar)、拉洛他赛(larotaxel)、雷利米得(lenalidomide)、甲硫蒽酮(lucanthone)、勒托替康(lurtotecan)、马磷酰胺(mafosfamide)、米托唑胺(mitozolomide)、萘克沙朵(nafoxidine)、奈达铂(nedaplatin)、奥拉帕尼(olaparib)、奥他赛(ortataxel)、PAC-1、木瓜、匹杉琼(pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、瑞喹莫德(resiquimod)、鲁比替康(rubitecan)、SN-38、盐孢菌素A(salinosporamide A)、沙帕他滨(sapacitabine)、Stanford V、苦马豆素(swainsonine)、他拉泊芬(talaporfin)、他立喹达(tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、替莫达(temodar)、替西他赛(tesetaxel)、四硝酸三铂(triplatin tetranitrate)、参(2-氯乙基)胺、曲沙他滨(troxacitabine)、乌拉莫司汀(uramustine)、伐地美生(vadimezan)、长春氟宁(vinflunine)、ZD6126及唑喹达(zosuquidar)。
抗癌剂的其它非限制性实例包括天然产品，如长春花生物碱类(例如长春花碱、长春新碱和长春瑞宾)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷和替尼泊苷)、抗生素(例如放线菌素D(dactinomycin/actinomycin D))、道诺霉素和伊达比星)、蒽环霉素(anthracycline)、米托蒽醌、博来霉素(bleomycins)、光神霉素(plicamycin)(米拉霉素(mithramycin))、丝裂霉素、酶(例如L-天冬酰胺酶，该酶全身性代谢L-天冬酰胺并除去自身不能合成天冬酰胺的细胞)、抗血小板剂、抗增生/抗有丝分裂烷化剂如氮芥(例如甲氮芥、环磷酰胺及类似物美法仑(melphalan)和苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如六甲基蜜胺和噻替哌)、CDK抑制剂(例如CDK4/6抑制剂，如阿贝西利(abemaciclib)、瑞博西利(ribociclib)、帕博西利(palbociclib)、塞利西利(seliciclib)、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、迪纳西利(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638及SCH727965)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)和类似物，以及链佐星(streptozocin))、四氮烯-氮烯唑胺(trazenes-dacarbazinine)(DTIC)、抗增生/抗有丝分裂抗代谢物(如叶酸类似物)、嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氮尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯去氧腺苷)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)和来曲唑(letrozole))以及铂配位络合物(例如顺铂及卡铂)、丙卡巴肼(procarbazine)、羟基脲、米托坦、胺鲁米特、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(例如曲古抑菌素(trichostatin)、丁酸钠、艾匹丹(apicidan)、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroamic acid)、伏立诺他(vorinostat)、LBH 589、罗米地辛(romidepsin)、ACY-1215和帕比司他(panobinostat))、mTOR抑制剂(例如维托塞布(vistusertib)、西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)和西罗莫司(sirolimus))、KSP(Eg5)抑制剂(例如Array520)、DNA结合剂(例如
Figure BDA0003927097660002691
)、PI3K抑制剂如PI3Kδ抑制剂(例如GS-1101和TGR-1202)、(PI3Kδ和γ抑制剂(例如CAL-130)、库潘尼西(copanlisib)、阿博利布(alpelisib)和艾代拉里斯(idelalisib)；多激酶抑制剂(例如TG02和索拉非尼(sorafenib))、激素(例如雌激素和激素激动剂，如促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林(leuprolide)和曲普瑞林(triptorelin))、BAFF中和抗体(例如LY2127399)、IKK抑制剂、p38MAPK抑制剂、抗IL-6(例如CNT0328)、端粒酶抑制剂(例如GRN 163L)、极光激酶抑制剂(例如MLN8237)、细胞表面单克隆抗体(例如抗CD38(HUMAX-CD38))、抗CSl(例如埃罗妥珠单抗(elotuzumab))、HSP90抑制剂(例如17AAG及KOS953)、P13K/Akt抑制剂(例如哌立福新(perifosine))、Akt抑制剂(例如GSK-2141795)、PKC抑制剂(例如恩扎妥林(enzastaurin))、FTI(例如ZarnestraTM)、抗CD138(例如BT062)、Torcl/2特异性激酶抑制剂(例如INK128)、ER/UPR靶向剂(例如MKC-3946)、cFMS抑制剂(例如ARRY-382)、JAK1/2抑制剂(例如CYT387)、PARP抑制剂(例如奥拉帕尼和维利帕尼(veliparib)(ABT-888))以及BCL-2拮抗剂。
在一些实施方案中，抗癌剂是选自甲氮芥、喜树碱、异环磷酰胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他宾、
Figure BDA0003927097660002701
索拉非尼(sorafenib)或前述的任何类似物或衍生物变体。
在一些实施方案中，抗癌剂是HER2抑制剂。HER2抑制剂的非限制性实例包括单克隆抗体，如曲妥珠单抗
Figure BDA0003927097660002702
和帕妥珠单抗(pertuzumab)/>
Figure BDA0003927097660002703
小分子酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼/>
Figure BDA0003927097660002704
埃罗替尼/>
Figure BDA0003927097660002705
皮利替尼(pilitinib)、CP-654577、CP-724714、卡奈替尼(canertinib)(CI 1033)、HKI-272、拉帕替尼(lapatinib)(GW-572016；/>
Figure BDA0003927097660002706
)、PKI-166、AEE788、BMS-599626、HKI-357、BIBW 2992、ARRY-334543及JNJ-26483327。
在一些实施方案中，抗癌剂是ALK抑制剂。ALK抑制剂的非限制性实例包括色瑞替尼(ceritinib)、TAE-684(NVP-TAE694)、PF02341066(克唑替尼(crizotinib)或1066)、阿来替尼(alectinib)；布加替尼(brigatinib)；恩曲替尼(entrectinib)；恩沙替尼(ensartinib)(X-396)；劳拉替尼(lorlatinib)；ASP3026；CEP-37440；4SC-203；TL-398；PLB1003；TSR-011；CT-707；TPX-0005；及AP26113。ALK激酶抑制剂的额外实例描述于WO05016894的实施例3-39中。
在一些实施方案中，抗癌剂是受体酪氨酸激酶(RTK)/生长因子受体下游成员的抑制剂(例如SHP2抑制剂(例如SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、JAB-3068、RLY-1971)、SOS1抑制剂(例如BI-1701963、BI-3406)、Raf抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、AKT抑制剂或mTOR抑制剂(例如mTORC1抑制剂或mTORC2抑制剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是JAB-3312。在一些实施方案中，抗癌剂是额外Ras抑制剂(例如AMG 510、MRTX1257、MRTX849、JNJ-74699157(ARS-3248)、LY3499446、ARS-853或ARS-1620)或Ras疫苗或设计成直接或间接地降低Ras的致癌活性的另一种治疗方式。可与本发明的Ras抑制剂组合的Ras抑制剂的其它实例提供于以下专利(各案以全文引用的方式并入本文)中：WO2020050890、WO 2020047192、WO 2020035031、WO 2020028706、WO 2019241157、WO2019232419、WO 2019217691、WO 2019217307、WO 2019215203、WO 2019213526、WO2019213516、WO 2019155399、WO 2019150305、WO 2019110751、WO 2019099524、WO2019051291、WO 2018218070、WO 2018217651、WO 2018218071、WO 2018218069、WO2018206539、WO 2018143315、WO 2018140600、WO 2018140599、WO 2018140598、WO2018140514、WO 2018140513、WO 2018140512、WO 2018119183、WO 2018112420、WO2018068017、WO 2018064510、WO 2017201161、WO 2017172979、WO 2017100546、WO2017087528、WO 2017058807、WO 2017058805、WO 2017058728、WO 2017058902、WO2017058792、WO 2017058768、WO 2017058915、WO 2017015562、WO 2016168540、WO2016164675、WO 2016049568、WO 2016049524、WO 2015054572、WO 2014152588、WO2014143659及WO 2013155223。
在一些实施方案中，可与本发明化合物组合的治疗剂是MAP激酶(MAPK)路径抑制剂(或“MAPK抑制剂”)。MAPK抑制剂包括但不限于Cancers(Basel)2015年9月；7(3):1758–1784中所述的一种或多种MAPK抑制剂。例如，MAPK抑制剂可选自以下中的一者或多者：曲美替尼(trametinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132；维罗非尼(vemurafenib)、匹马色替(pimasertib)、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞法替尼(refametinib)(RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766(Roche，描述于PLoS One.2014年11月25日；9(11)中)；以及GSK1120212(或JTP-74057，描述于Clin Cancer Res.2011年3月1日；17(5):989-1000中)。MAPK抑制剂可以是PLX8394、LXH254、GDC-5573或LY3009120。
在一些实施方案中，抗癌剂是破坏剂或RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TOR或PI3K-AKT信号传导路径抑制剂。PI3K/AKT抑制剂可包括但不限于Cancers(Basel)2015年9月；7(3):1758–1784中所述的一种或多种PI3K/AKT抑制剂。例如，PI3K/AKT抑制剂可选自以下中的一者或多者：NVP-BEZ235；BGT226；XL765/SAR245409；SF1126；GDC-0980；PI-103；PF-04691502；PKI-587；GSK2126458。
在一些实施方案中，抗癌剂是PD-1或PD-L1拮抗剂。
在一些实施方案中，额外治疗剂包括ALK抑制剂、HER2抑制剂、EGFR抑制剂、IGF-1R抑制剂、MEK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、TOR抑制剂、MCL-1抑制剂、BCL-2抑制剂、SHP2抑制剂、蛋白酶体抑制剂以及免疫疗法。在一些实施方案中，治疗剂可以是泛RTK抑制剂，如阿法替尼(afatinib)。
IGF-1R抑制剂包括林西替尼(linsitinib)或其药学上可接受的盐。
EGFR抑制剂包括但不限于小分子拮抗剂、抗体抑制剂或特异性反义核苷酸或siRNA。EGFR的有用抗体抑制剂包括西妥昔单抗(cetuximab)
Figure BDA0003927097660002721
帕尼单抗(panitumumab)/>
Figure BDA0003927097660002722
扎鲁目单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)和马妥珠单抗(matuzumab)。其它基于抗体的EGFR抑制剂包括可部分或完全地阻断天然配体对EGFR的活化的任何抗EGFR抗体或抗体片段。基于抗体的EGFR抑制剂的非限制性实例包括Modjtahedi等人,Br.J.Cancer1993,67:247-253；Teramoto等人,Cancer 1996,77:639-645；Goldstein等人,Clin.Cancer Res.1995,1:1311-1318；Huang等人,1999,CancerRes.15:59(8):1935-40；及Yang等人,Cancer Res.1999,59:1236-1243中所描述的EGFR抑制剂。EGFR抑制剂可以是单克隆抗体Mab E7.6.3(Yang,1999，同上文)或Mab C225(ATCC登录号HB-8508)或对EGFR具有结合特异性的抗体或抗体片段。
EGFR的小分子拮抗剂包括吉非替尼
Figure BDA0003927097660002731
埃罗替尼/>
Figure BDA0003927097660002732
及拉帕替尼/>
Figure BDA0003927097660002733
参见例如Yan等人,Pharmacogenetics and Pharmacogenomics InOncology Therapeutic Antibody Development,BioTechniques 2005,39(4):565-8；以及Paez等人,EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response ToGefitinib Therapy,Science 2004,304(5676):1497-500。在一些实施方案中，EGFR抑制剂是奥西替尼(osimertinib)/>
Figure BDA0003927097660002734
小分子EGFR抑制剂的其它非限制性实例包括以下专利公开案中所述的任何EGFR抑制剂，以及此类EGFR抑制剂的所有药学上可接受的盐：EP 0520722；EP 0566226；WO96/33980；美国专利号5,747,498；WO96/30347；EP 0787772；WO97/30034；WO97/30044；WO97/38994；WO97/49688；EP 837063；WO98/02434；WO97/38983；WO95/19774；WO95/19970；WO97/13771；WO98/02437；WO98/02438；WO97/32881；DE19629652；WO98/33798；WO97/32880；WO97/32880；EP 682027；WO97/02266；WO97/27199；WO98/07726；WO97/34895；WO96/31510；WO98/14449；WO98/14450；WO98/14451；WO95/09847；WO97/19065；WO98/17662；美国专利号5,789,427；美国专利号5,650,415；美国专利号5,656,643；WO99/35146；WO99/35132；WO99/07701；以及WO92/20642。小分子EGFR抑制剂的其它非限制性实例包括Traxler等人,Exp.Opin.Ther.Patents 1998,8(12):1599-1625中所描述的任何EGFR抑制剂。在一些实施方案中，EGFR抑制剂是ERBB抑制剂。在人体中，ERBB家族含有HER1(EGFR、ERBB1)、HER2(NEU、ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER(ERBB4)。
MEK抑制剂包括但不限于皮马色替、司美替尼、考比替尼
Figure BDA0003927097660002735
曲美替尼
Figure BDA0003927097660002736
和比美替尼/>
Figure BDA0003927097660002737
在一些实施方案中，MEK抑制剂靶向MEK突变，该突变是选自以下的第I类MEK1突变：D67N、P124L、P124S和L177V。在一些实施方案中，MEK突变是选自以下的第II类MEK1突变：ΔE51-Q58、ΔF53-Q58、E203K、L177M、C121S、F53L、K57E、Q56P和K57N。
PI3K抑制剂包括但不限于沃特曼宁(wortmannin)；WO06/044453中所述的17-羟基沃特曼宁类似物；4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(又称为匹替利昔(pictilisib)或GDC-0941且描述于WO09/036082和WO09/055730中)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(又称为BEZ 235或NVP-BEZ 235，并且描述于WO06/122806中)；(S)-l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(描述于WO08/070740中)；LY294002(2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(购自Axon Medchem)；PI 103盐酸盐(3-[4-(4-吗啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚盐酸盐(购自Axon Medchem)；PIK 75(2-甲基-5-硝基-2-[(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚甲基]-1-甲基酰肼-苯磺酸单盐酸盐)(购自Axon Medchem)；PIK 90(N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢-咪唑并[l,2-c]喹唑啉-5-基)-烟酰胺(购自AxonMedchem)；AS-252424(5-[l-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑啶-2,4-二酮(购自Axon Medchem)；TGX-221(7-甲基-2-(4-吗啉基)-9-[1-(苯基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(购自Axon Medchem)；XL-765；及XL-147。其它PI3K抑制剂包括去甲氧基绿胶霉素(demethoxyviridin)、哌立福辛(perifosine)、CAL101、PX-866、BEZ235、SF1126、INK1117、IPI-145、BKM120、XL147、XL765、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TGI 00-115、CAL263、PI-103、GNE-477、CUDC-907及AEZS-136。
AKT抑制剂包括但不限于Akt-1-1(抑制Aktl)(Barnett等人,Biochem.J.2005,385(Pt.2):399-408)；Akt-1-1,2(抑制Akl及2)(Barnett等人,Biochem.J.2005,385(Pt.2):399-408)；API-59CJ-Ome(例如Jin等人,Br.J.Cancer 2004,91:1808-12)；1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基化合物(例如WO 05/011700)；吲哚-3-甲醇及其衍生物(例如美国专利第6,656,963号；Sarkar及Li J Nutr.2004,134(12增刊):3493S-3498S)；哌立福辛(例如干扰Akt膜定位；Dasmahapatra等人,Clin.Cancer Res.2004,10(15):5242-52)；磷脂酰肌醇醚脂质类似物(例如Gills及Dennis Expert.Opin.Investig.Drugs 2004,13:787-97)；以及曲西立滨(triciribine)(TCN或API-2或NCI标识符：NSC 154020；Yang等人,Cancer Res.2004,64:4394-9)。
mTOR抑制剂包括但不限于ATP竞争性mTORC1/mTORC2抑制剂，例如PI-103、PP242、PP30；Torin 1；FKBP12增强剂；4H-1-苯并吡喃-4-酮衍生物；以及雷帕霉素(rapamycin)(又称为西罗莫司)和其衍生物，包括：替西罗莫司(temsirolimus)
Figure BDA0003927097660002751
依维莫司(
Figure BDA0003927097660002752
WO94/09010)；地磷莫司(又称为地伏莫司(deforolimus)或AP23573)；雷帕霉素类似物(rapalogs)，例如WO98/02441和WO01/14387中所公开的雷帕霉素类似物，例如AP23464和AP23841；40-(2-羟乙基)雷帕霉素；40-[3-羟基(羟甲基)甲基丙酸酯]-雷帕霉素(又称为CC1779)；40-表-(四唑基)-雷帕霉素(又称为ABT578)；32-去氧雷帕霉素；16-戊炔氧基-32(S)-二氢雷帕霉素；WO05/005434中所公开的衍生物；美国专利号5,258,389、5,118,677、5,118,678、5,100,883、5,151,413、5,120,842和5,256,790中，以及WO94/090101、WO92/05179、WO93/111130、WO94/02136、WO94/02485、WO95/14023、WO94/02136、WO95/16691,WO96/41807、WO96/41807及WO2018204416中所公开的衍生物；以及含磷的雷帕霉素衍生物(例如WO05/016252)。在一些实施方案中，mTOR抑制剂是双重空间抑制剂(bistericinhibitor)(参见例如WO2018204416、WO2019212990和WO2019212991)，如RMC-5552。
可与本发明化合物组合使用的BRAF抑制剂包括例如维罗非尼、达拉非尼(dabrafenib)和康奈非尼(encorafenib)。BRAF可包含第3类BRAF突变。在一些实施方案中，第3类BRAF突变是选自人BRAF中以下氨基酸取代中的一者或多者：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R；及A762E。
MCL-1抑制剂包括但不限于AMG-176、MIK665和S63845。骨髓细胞白血病-1(MCL-1)蛋白质是B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)蛋白质家族的关键抗细胞凋亡成员的一。MCL-1的过度表达与肿瘤进展以及对不仅传统化学疗法而且包括如ABT-263之类BCL-2抑制剂在内的靶向治疗剂的抗性密切相关。
在一些实施方案中，额外治疗剂是SHP2抑制剂。SHP2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白质酪氨酸磷酸酶，它促成多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移。SHP2具有两个N末端Src同源2结构域(N-SH2和C-SH2)、一个催化结构域(PTP)和一个C末端尾。所述两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调控。所述分子以无活性、自我抑制性构型存在，该构型是通过涉及来自N-SH2和PTP结构域的残基的结合网络稳定。利用例如通过受体酪氨酸激酶(RTK)起作用的细胞因子或生长因子刺激会引起催化位点暴露，引起SHP2的酶活化。
SHP2参与通过RAS-促分裂原活化的蛋白质激酶(MAPK)，即JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT路径进行的信号传导。已在以下中鉴别出PTPN11基因中且随后SHP2中的突变：若干人发育病，如努南综合征(Noonan Syndrome)和莱帕德综合征(Leopard Syndrome)，以及人癌症，如青少年型骨髓单核细胞白血病、神经胚细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌和结肠癌。所述突变中有一些使SHP2的自抑制性构型不稳定，并且促进SHP2的自活化或增强的生长因子驱动型活化。因此，SHP2表示开发用于治疗包括癌症在内的各种疾病的新颖疗法的特别值得关注的靶标。已经显示，SHP2抑制剂(例如RMC-4550或SHP099)与RAS路径抑制剂(例如MEK抑制剂)的组合可在体外抑制多种癌细胞系(例如胰腺癌、肺癌、卵巢癌和乳癌)的增殖。因此，涉及SHP2抑制剂和RAS路径抑制剂的组合疗法可以是用于预防多种恶性病的肿瘤耐药性的一般策略。
本领域中已知的此类SHP2抑制剂的非限制性实例包括：Chen等人,MolPharmacol.2006,70,562；Sarver等人,J.Med.Chem.2017,62,1793；Xie等人,J.Med.Chem.2017,60,113734；以及Igbe等人,Oncotarget,2017,8,113734；及PCT申请：WO2015107493；WO2015107494；WO201507495；WO2016203404；WO2016203405；WO2016203406；WO2011022440；WO2017156397；WO2017079723；WO2017211303；WO2012041524；WO2017211303；WO2019051084；WO2017211303；US20160030594；US20110281942；WO2010011666；WO2014113584；WO2014176488；WO2017100279；WO2019051469；US8637684；WO2007117699；WO2015003094；WO2005094314；WO2008124815；WO2009049098；WO2009135000；WO2016191328；WO2016196591；WO2017078499；WO2017210134；WO2018013597；WO2018129402；WO2018130928；WO20181309928；WO2018136264；WO2018136265；WO2018160731；WO2018172984；及WO2010121212，各自以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，SHP2抑制剂结合于活性位点。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是混合型不可逆抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂结合别构位点，例如非共价别构抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是共价SHP2抑制剂，如靶向位于磷酸酶活性位点外的半胱氨酸残基(C333)的抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是SHP099。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是TNO155。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是RMC-4550。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是RMC-4630。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是JAB-3068。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是RLY-1971。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自由以下组成的组：MEK抑制剂、HER2抑制剂、SHP2抑制剂、CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、SOS1抑制剂和PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，额外治疗剂选自由以下组成的组：MEK抑制剂、SHP2抑制剂和PD-L1抑制剂。参见例如Hallin等人,Cancer Discovery,DOI:10.1158/2159-8290(2019年10月28日)以及Canon等人,Nature,575:217(2019)。在一些实施方案中，本发明的Ras抑制剂是与MEK抑制剂和SOS1抑制剂组合使用。在一些实施方案中，本发明的Ras抑制剂是与PDL-1抑制剂和SOS1抑制剂组合使用。在一些实施方案中，本发明的Ras抑制剂是与PDL-1抑制剂和SHP2抑制剂组合使用。在一些实施方案中，本发明的Ras抑制剂是与MEK抑制剂和SHP2抑制剂组合使用。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌，并且治疗包含施用本发明的Ras抑制剂和第二或第三治疗剂的组合。
蛋白酶体抑制剂包括但不限于卡非佐米
Figure BDA0003927097660002781
硼替佐米/>
Figure BDA0003927097660002782
和奥普佐米(oprozomib)。
免疫疗法包括但不限于单克隆抗体、免疫调节性酰亚胺(IMiD)、GITR激动剂、基因工程改造的T细胞(例如CAR-T细胞)、双特异性抗体(例如BiTE)以及抗PD-1剂、抗PDL-1剂、抗CTLA4剂、抗LAGl剂和抗OX40剂。
免疫调节剂(IMiD)是一类含有酰亚胺基的免疫调节药物(调节免疫反应的药物)。IMiD类药物包括沙立度胺(thalidomide)和其类似物(来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)及阿普司特(apremilast))。
例示性抗PD-1抗体及其使用方法描述于Goldberg等人,Blood 2007,110(1):186-192；Thompson等人,Clin.Cancer Res.2007,13(6):1757-1761；以及WO06/121168A1)中，并且在本文别处也有描述。
GITR激动剂包括但不限于GITR融合蛋白和抗GITR抗体(例如二价抗GITR抗体)，如美国专利号6,111,090、美国专利号8,586,023、WO2010/003118和WO2011/090754中所述的GITR融合蛋白；或例如美国专利号7,025,962、EP 1947183、美国专利号7,812,135；美国专利号8,388,967；美国专利号8,591,886；美国专利号7,618,632、EP 1866339以及WO2011/028683、WO2013/039954、WO05/007190、WO07/133822、WO05/055808、WO99/40196、WO01/03720、WO99/20758、WO06/083289、WO05/115451和WO2011/051726中所述的抗GITR抗体。
可与本发明化合物组合使用的治疗剂的另一个实例是抗血管生成剂。抗血管生成剂包括但不限于体外合成制备的化学组合物、抗体、抗原结合区、放射性核素以及其组合和缀合物。抗血管生成剂可以是激动剂、拮抗剂、别构调节剂、毒素，或更通常可用于抑制或刺激其靶标(例如受体或酶活化或抑制)，并由此促进细胞死亡或使细胞生长停滞。在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括抗血管生成剂。
抗血管生成剂可以是MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶11)抑制剂。抗血管生成剂的非限制性实例包括雷帕霉素、替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐珠单抗(bevacizumab)。有用COX-II抑制剂的实例包括阿来昔布(alecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、WO99007675、EP0606046、EP0780386、EP1786785、EP1181017、EP0818442、EP1004578和US20090012085，以及美国专利号5,863,949和5,861,510中。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是具有极低或不具有MMP-1抑制活性的抑制剂。更优选为相对于其它基质金属蛋白酶(即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2或AMP-9的抑制剂。MMP抑制剂的一些具体实例有AG-3340、RO 32-3555和RS 13-0830。
其它例示性抗血管生成剂包括激酶结构域KDR(激酶结构域受体)抑制剂(例如特异性结合至激酶结构域受体的抗体和抗原结合区)、抗VEGF剂(例如特异性结合VEGF的抗体或抗原结合区(例如贝伐珠单抗)或可溶性VEGF受体或其配体结合区)，如VEGF-TRAPTM，以及抗VEGF受体剂(例如特异性结合至VEGF受体的抗体或抗原结合区)、EGFR抑制剂(例如特异性结合至EGFR的抗体或抗原结合区)，如
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(帕尼单抗(panitumumab))、埃罗替尼
Figure BDA0003927097660002802
抗Angl剂和抗Ang2剂(例如特异性结合至Angl和Ang2或其受体，例如Tie2/Tek的抗体或抗原结合区)，以及抗Tie2激酶抑制剂(例如特异性结合至Tie2激酶的抗体或抗原结合区)。其它抗血管生成剂包括坎帕斯(Campath)、IL-8、B-FGF、Tek拮抗剂(US2003/0162712；US6,413,932)、抗TWEAK剂(例如特异性结合的抗体或抗原结合区，或可溶性TWEAK受体拮抗剂；参见US6,727,225)、拮抗整合素与其配体的结合的ADAM解整合素结构域(US2002/0042368)、特异性结合的抗eph受体或抗蝶素抗体或抗原结合区(美国专利号5,981,245、5,728,813、5,969,110、6,596,852、6,232,447、6,057,124以及其专利家族成员)，和抗PDGF-BB拮抗剂(例如特异性结合的抗体或抗原结合区)，以及特异性结合至PDGF-BB配体的抗体或抗原结合区，和PDGFR激酶抑制剂(例如特异性结合至PDGFR激酶的抗体或抗原结合区)。额外抗血管生成剂包括：SD-7784(Pfizer,USA)；西仑吉肽(cilengitide)(MerckKGaA,Germany,EPO 0770622)；哌加他尼八钠(pegaptanib octasodium)(GileadSciences,USA)；阿法他汀(Alphastatin)(BioActa,UK)；M-PGA(Celgene,USA,US5712291)；伊洛马司他(ilomastat)(Arriva,USA,US5892112)；恩沙尼(emaxanib)(Pfizer,USA,US 5792783)；瓦他拉尼(vatalanib)(Novartis,Switzerland)；2-甲氧基雌二醇(EntreMed,USA)；TLC ELL-12(Elan,Ireland)；乙酸阿奈可他(anecortave acetate)(Alcon,USA)；α-D148 Mab(Amgen,USA)；CEP-7055(Cephalon,USA)；抗Vn Mab(Crucell,Netherlands)、DAC抗血管生成剂(ConjuChem,Canada)；安格西丁(Angiocidin)(InKinePharmaceutical,USA)；KM-2550(Kyowa Hakko,Japan)；SU-0879(Pfizer,USA)；CGP-79787(Novartis,Switzerland,EP 0970070)；ARGENT技术(Ariad,USA)；YIGSR-Stealth(Johnson&Johnson,USA)；纤维蛋白原-E片段(BioActa,UK)；血管形成抑制剂(Trigen,UK)；TBC-1635(Encysive Pharmaceuticals,USA)；SC-236(Pfizer,USA)；ABT-567(Abbott,USA)；米塔斯他汀(Metastatin)(EntreMed,USA)；丝抑蛋白(maspin)(Sosei,Japan)；2-甲氧基雌二醇(Oncology Sciences Corporation,USA)；ER-68203-00(IV AX,USA)；BeneFin(Lane Labs,USA)；Tz-93(Tsumura,Japan)；TAN-1120(Takeda,Japan)；FR-111142(Fujisawa,Japan,JP 02233610)；血小板因子4(RepliGen,USA,EP 407122)；血管内皮生长因子拮抗剂(Borean,Denmark)；贝伐珠单抗(pINN)(Genentech,USA)；血管生成抑制剂(SUGEN,USA)；XL 784(Exelixis,USA)；XL 647(Exelixis,USA)；第二代α5β3整合素MAb(Applied Molecular Evolution,USA及Medlmmune,USA)；盐酸恩扎妥林(enzastaurinhydrochloride)(Lilly,USA)；CEP 7055(Cephalon,USA和Sanofi-Synthelabo,France)；BC1(Genoa Institute of Cancer Research,Italy)；rBPI 21和BPI源性抗血管生成剂(XOMA,USA)；PI88(Progen,Australia)；西仑吉肽(Merck KGaA,German；Munich TechnicalUniversity,Germany,Scripps Clinic and Research Foundation,USA)；AVE 8062(Ajinomoto,Japan)；AS 1404(Cancer Research Laboratory,New Zealand)；SG 292,(Telios,USA)；内皮抑素(Endostatin)(Boston Childrens Hospital,USA)；ATN 161(Attenuon,USA)；2-甲氧基雌二醇(Boston Childrens Hospital,USA)；ZD 6474(AstraZeneca,UK)；ZD 6126(Angiogene Pharmaceuticals,UK)；PPI 2458(Praecis,USA)；AZD 9935(AstraZeneca,UK)；AZD 2171,(AstraZeneca,UK)；瓦他拉尼(pINN)(Novartis,Switzerland及Schering AG,Germany)；组织因子路径抑制剂(EntreMed,USA)；哌加他尼(Pinn)(Gilead Sciences,USA)；束骨姜黄醇(xanthorrhizol)(Yonsei University,SouthKorea)；基于基因的VEGF-2疫苗(Scripps Clinic and Research Foundation,USA)；SPV5.2,(Supratek,Canada)；SDX 103(University of California,San Diego,USA)；PX478(ProlX,USA)；METASTATIN(EntreMed,USA)；肌钙蛋白I(Harvard University,USA)；SU6668(SUGEN,USA)；OXI 4503(OXiGENE,USA)；o-胍(Dimensional Pharmaceuticals,USA)；莫妥拉明C(motuporamine C)(British Columbia University,Canada)；CDP 791(Celltech Group,UK)；阿替莫德(atiprimod)(pINN)(GlaxoSmithKline,UK)；E 7820(Eisai,Japan)；CYC 381(Harvard University,USA)；AE 941(Aeterna,Canada)；血管生成疫苗(EntreMed,USA)；尿激酶纤维蛋白溶酶原活化物抑制剂(Dendreon,USA)；奥谷法奈(oglufanide)(pINN)(Melmotte,USA)；HIF-lα抑制剂(Xenova,UK)；CEP 5214(Cephalon,USA)；BAY RES 2622(Bayer,Germany)；安古西丁(InKine,USA)；A6(Angstrom,USA)；KR31372(Korea Research Institute of Chemical Technology,South Korea)；GW 2286(GlaxoSmithKline,UK)；EHT 0101(ExonHit,France)；CP 868596(Pfizer,USA)；CP 564959(OSI,USA)；CP 547632(Pfizer,USA)；786034(GlaxoSmithKline,UK)；KRN 633(KirinBrewery,Japan)；药物递送系统，眼内2-甲氧基雌二醇；安格尼斯(anginex)(MaastrichtUniversity,Netherlands，及Minnesota University,USA)；ABT 510(Abbott,USA)；AAL993(Novartis,Switzerland)；VEGI(ProteomTech,USA)；肿瘤坏死因子-α抑制剂；SU 11248(Pfizer,USA和SUGEN USA)；ABT 518(Abbott,USA)；YH16(Yantai Rongchang,China)；S-3APG(Boston Childrens Hospital,USA和EntreMed,USA)；MAb,KDR(ImClone Systems,USA)；MAb,α5β(Protein Design,USA)；KDR激酶抑制剂(Celltech Group,UK和Johnson&Johnson,USA)；GFB 116(South Florida University,USA和Yale University,USA)；CS706(Sankyo,Japan)；考布他汀(combretastatin)A4前药(Arizona State University,USA)；软骨素酶AC(IBEX,Canada)；BAY RES 2690(Bayer,Germany)；AGM 1470(HarvardUniversity,USA,Takeda,Japan，及TAP,USA)；AG 13925(Agouron,USA)；四硫钼酸盐(University of Michigan,USA)；GCS 100(Wayne State University,USA)；CV 247(IvyMedical,UK)；CKD 732(Chong Kun Dang,South Korea)；伊索拉定(irsogladine)(NipponShinyaku,Japan)；RG 13577(Aventis,France)；WX 360(Wilex,Germany)；角鲨胺(Genaera,USA)；RPI 4610(Sirna,USA)；肝素酶抑制剂(InSight,Israel)；KL 3106(Kolon,South Korea)；和厚朴酚(Honokiol)(Emory University,USA)；ZK CDK(Schering AG,Germany)；ZK Angio(Schering AG,Germany)；ZK 229561(Novartis,Switzerland，及Schering AG,Germany)；XMP 300(XOMA,USA)；VGA 1102(Taisho,Japan)；VE-钙粘蛋白-2拮抗剂(ImClone Systems,USA)；血管抑制因子(Vasostatin)(National Institutes ofHealth,USA)；Flk-1(ImClone Systems,USA)；TZ 93(Tsumura,Japan)；TumStatin(BethIsrael Hospital,USA)；截短的可溶性FLT1(血管内皮生长因子受体1)(Merck&Co,USA)；Tie-2配体(Regeneron,USA)；以及凝血栓蛋白1抑制剂(Allegheny Health,Education andResearch Foundation,USA)。
可与本发明化合物组合使用的治疗剂的其它实例包括特异性结合并抑制生长因子活性的药剂(例如抗体、抗原结合区或可溶性受体)，如肝细胞生长因子(HGF，又称为离散因子(Scatter Factor))的拮抗剂，以及特异性结合受体c-Met的抗体或抗原结合区。
可与本发明化合物组合使用的治疗剂的另一个实例是自噬抑制剂。自噬抑制剂包括但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟基氯喹(PlaquenilTM)、巴佛洛霉素A1(bafilomycinA1)、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖苷(AICAR)、软海绵酸、抑制第2A型或第1型蛋白质磷酸酶的自噬抑制性藻毒素、cAMP类似物以及增加cAMP含量的药物，如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核糖苷和长春新碱。此外，也可使用抑制蛋白质，包括但不限于ATG5(参与自噬)的表达的反义RNA或siRNA。在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括自噬抑制剂。
可与本发明化合物组合使用的治疗剂的另一个实例是抗肿瘤剂。在一些实施方案中，所述一种或多种额外疗法包括抗肿瘤剂。抗肿瘤剂的非限制性实例包括醋孟南(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿曲诺英(alitretinoin)、六甲蜜胺、胺磷汀(amifostine)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞尔(ancer)、安塞司亭(ancestim)、阿格拉宾(arglabin)、三氧化砷、BAM-002(Novelos)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、溴尿苷(broxuridine)、卡培他滨、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈滨(cladribine)、克霉唑(clotrimazole)、阿糖胞苷烷磷酯(cytarabineocfosfate)、DA 3030(Dong-A)、达克珠单抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukindiftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齐普(dilazep)、多西他赛、多可沙诺(docosanol)、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、溴麦角环肽(bromocriptine)、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸、干扰素α、道诺霉素、多柔比星、维A酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依决洛单抗(edrecolomab)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星(epirubicin)、贝他依伯汀(epoetin beta)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、硝酸镓、吉西他宾(gemcitabine)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabzogamicin)、吉美拉西(gimeracil)/奥特拉西(oteracil)/替加氟(tegafur)组合、glycopine、戈舍瑞林、庚铂(heptaplatin)、人绒毛膜促性腺素、人胎儿甲胎蛋白、伊班膦酸(ibandronic acid)、伊达比星(idarubicin)、咪喹莫特(imiquimod)、干扰素α、天然干扰素α、干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-Nl、干扰素α-n3、复合干扰素-1、天然干扰素α、干扰素β、干扰素β-la、干扰素β-lb、干扰素γ、天然干扰素γ-la、干扰素γ-lb)、白细胞介素-1β、碘苄胍(iobenguane)、伊立替康、伊索拉定(irsogladine)、兰瑞肽(lanreotide)、LC 9018(Yakult)、来氟米特(leflunomide)、来格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖(lentinansulfate)、来曲唑、白血球α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑(levamisole)+氟尿嘧啶、利阿唑(liarozole)、洛铂(lobaplatin)、氯尼达明(lonidamine)、洛伐他汀(lovastatin)、马索罗酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、错配双股RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮(naloxone)+喷他佐辛(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂、尼鲁胺、那可丁(noscapine)、新颖促红细胞生成蛋白、NSC631570奥曲肽(octreotide)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙特隆(osaterone)、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronicacid)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇干扰素α-2b、戊聚糖聚硫酸钠(pentosanpolysulfate sodium)、喷司他丁、毕西巴尼(picibanil)、比柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩姆钠(porfimer sodium)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲赛(raltitrexed)、rasburiembodiment、羟乙膦酸铼Re 186、RII异维A酰胺(retinamide)、利妥昔单抗(rituximab)、罗莫肽(romurtide)、来昔决南钐(153Sm)(samarium lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索纳明(sonermin)、氯化锶-89、舒拉明(suramin)、他索那明(tasonermin)、他扎罗汀(tazarotene)、替加氟、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙立度胺、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropin alfa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗-碘131(tositumomab-iodine 131)、曲妥珠单抗、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、天然肿瘤坏死因子α、乌苯美司、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑素瘤溶解产物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、维替泊芬(verteporfin)、长春瑞宾、维鲁利秦(virulizin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)或唑来膦酸；阿倍瑞克(abarelix)；AE 941(Aeterna)、胺莫司汀(ambamustine)、反义寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、地西他滨(decitabine)、去氨基格鲁米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌(diaziquone)、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、芬维A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)SD01(Amgen)、氟维司群(fulvestrant)、加洛他滨(galocitabine)、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因疗法(Vical)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor)、组织胺二盐酸盐、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊洛马司他(ilomastat)、IM 862(Cytran)、白细胞介素-2、伊普昔芬(iproxifene)、LDI 200(Milkhaus)、勒瑞斯亭(leridistim)、林妥珠单抗(lintuzumab)、CA 125MAb(Biomira)、癌症MAb(JapanPharmaceutical Development)、HER-2和Fc MAb(Medarex)、独特型105AD7 MAb(CRCTechnology)、独特型CEA MAb(Trilex)、LYM-1-碘131MAb(Techni clone)、多形性上皮黏蛋白-钇90MAb(Antisoma)、马立马斯他(marimastat)、美诺立尔(menogaril)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫特沙芬钆(motexafin gadolinium)、MX 6(Galderma)、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、P 30蛋白、培维索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、泊非霉素(porfiromycin)、普啉司他(prinomastat)、RL0903(Shire)、鲁比特康(rubitecan)、赛特铂(satraplatin)、苯乙酸钠、斯帕福斯酸(sparfosic acid)、SRL172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、四硫代钼酸盐、塞班斯汀(thaliblastine)、血小板生成素、锡乙基初红紫素(tin ethyletiopurpurin)、替拉扎明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New York University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤肿瘤溶解产物疫苗(New York Medical College)、病毒黑素瘤细胞溶解产物疫苗(Royal Newcastle Hospital)或戊司泊达(valspodar)。
可与本发明化合物组合使用的治疗剂的额外实例包括伊匹单抗
Figure BDA0003927097660002861
曲美目单抗；加利昔单抗(galiximab)；纳武单抗(nivolumab)，又称为BMS-936558
Figure BDA0003927097660002862
派姆单抗/>
Figure BDA0003927097660002863
阿维鲁单抗/>
Figure BDA0003927097660002864
AMP224；BMS-936559；MPDL3280A，又称为RG7446；MEDI-570；AMG557；MGA271；IMP321；BMS-663513；PF-05082566；CDX-1127；抗OX40(Providence Health Services)；hμMAbOX40L；阿特昔普(atacicept)；CP-870893；鲁卡木单抗(lucatumumab)；达西珠单抗(dacetuzumab)；莫罗单抗(muromonab)-CD3；易普木单抗(ipilumumab)；MEDI4736/>
Figure BDA0003927097660002871
MSB0010718C；AMP224；阿达木单抗(adalimumab)/>
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ado-曲妥珠单抗美坦新(ado-trastuzumabemtansine)/>
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阿柏西普(aflibercept)/>
Figure BDA0003927097660002874
阿仑单抗(alemtuzumab)
Figure BDA0003927097660002875
巴利昔单抗(basiliximab)/>
Figure BDA0003927097660002876
贝利木单抗(belimumab)
Figure BDA0003927097660002877
巴利昔单抗(basiliximab)/>
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贝利木单抗/>
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维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)/>
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卡那津单抗(canakinumab)/>
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聚乙二醇结合赛妥珠单抗(certolizumab pegol)/>
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达克珠单抗/>
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达雷木单抗(daratumumab)/>
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地诺单抗(denosumab)/>
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依库珠单抗(eculizumab)/>
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依法利珠单抗(efalizumab)/>
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吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)/>
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戈利木单抗(golimumab)/>
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替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)/>
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英夫利昔单抗(infliximab)/>
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莫维珠单抗(motavizumab)/>
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那他株单抗(natalizumab)/>
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奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)/>
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奥法木单抗(ofatumumab)/>
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奥马珠单抗(omalizumab)/>
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帕利珠单抗(palivizumab)/>
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帕妥珠单抗(pertuzumab)/>
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帕妥珠单抗/>
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兰尼单抗(ranibizumab)
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瑞西巴库单抗(raxibacumab)/>
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托珠单抗(tocilizumab)/>
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托西莫单抗(tositumomab)；托西莫单抗-i-131；托西莫单抗和托西莫单抗-i-131/>
Figure BDA00039270976600028733
优特克单抗(ustekinumab)/>
Figure BDA00039270976600028734
AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG655；AMG 706；AMG 745；及AMG 951。
取决于所治疗的疾患，本文所描述的化合物可与本文所公开的药剂或其它适合药剂组合使用。因此，在一些实施方案中，本公开的一种或多种化合物将与本文所描述的其它疗法共同施用。当用于组合疗法中时，本文所描述的化合物可与第二药剂同时或分开施用。这一组合施用可包括以同一剂型同时施用两种药剂、以独立剂型同时施用和分开施用。也就是说，本文所描述的化合物与本文所描述的任何药剂可一起配制成同一剂型并同时施用。或者，本发明化合物与本文所描述的任何疗法可同时施用，其中两种药剂是存在于独立配制物中。在另一个替代方案中，本公开的化合物可先施用，随后施用本文所描述的任何疗法，或反之亦然。在分开施用方案的一些实施方案中，本发明化合物与本文所描述的任何疗法是间隔数分钟或间隔数小时或间隔数天施用。
在本文所描述的任何方法的一些实施方案中，第一疗法(例如本发明化合物)与一种或多种额外疗法是同时施用或以任一次序依序地施用。第一治疗剂可在施用所述一种或多种额外疗法之前或之后立即、至多1小时、至多2小时、至多3小时、至多4小时、至多5小时、至多6小时、至多7小时、至多8小时、至多9小时、至多10小时、至多11小时、至多12小时、至多13小时、14小时、至多16小时、至多17小时、至多18小时、至多19小时、至多20小时、至多21小时、至多22小时、至多23小时、至多24小时或至多1-7天、1-14天、1-21天或1-30天施用。
本发明的特征还在于试剂盒，所述试剂盒包括：(a)包括本文所描述的药剂(例如本发明化合物)的药物组合物以及(b)带有关于执行本文所描述的任何方法的说明的包装插页。在一些实施方案中，所述试剂盒包括：(a)包括本文所描述的药剂(例如本发明化合物)的药物组合物、(b)一种或多种额外疗法(例如非药物治疗或治疗剂)以及(c)带有关于执行本文所描述的任何方法的说明的包装插页。
由于本发明的一个方面涵盖用可分开施用的药物活性化合物的组合治疗疾病或其相关症状，故本发明进一步涉及以试剂盒形式组合独立药物组合物。试剂盒可包含两种独立药物组合物：本发明化合物和一种或多种额外疗法。试剂盒可包含用于容纳所述独立组合物的容器，如分装瓶或分装箔包装。容器的额外实例包括注射器、盒和袋。在一些实施方案中，试剂盒可包含关于独立组分的使用的指导。当所述独立组分优选地以不同剂型施用(例如口服或肠胃外施用)、当以不同剂量间隔施用时，或当处方健康护理人员希望调定组合中的个别组分时，所述试剂盒形式是特别有利的。
编号的实施方案
[1]一种化合物或其药学上可接受的盐，具有式I的结构：
Figure BDA0003927097660002891
其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；
A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-或>C＝CR9R9’，其中碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
G是任选被取代的C1-C4亚烷基；任选被取代的C1-C4亚烯基；任选被取代的C1-C4亚杂烷基；-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-；-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-；任选被取代的C1-C4亚杂烷基；或3至8元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、氰基、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的3至8元杂芳基；
X1是任选被取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2是O或NH；
X3是N或CH；
n是0、1或2；
R是氢、氰基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、S(O)R’、S(O)2R’或S(O)2N(R’)2；
各R’独立地是H或任选被取代的C1-C4烷基；
Y1是C、CH或N；
Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；
Y5是CH、CH2或N；
Y6是C(O)、CH、CH2或N；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基，或
R1和R2与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；
R2是不存在、氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)；C＝N(O-C1-C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地是氢、卤代、任选被取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合在一起形成羰基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是氢、F、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9和L与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；
R9’是氢或任选被取代的C1-C6烷基；
R10是氢、卤代、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a是氢或卤代；
R11是氢或C1-C3烷基；并且
R16是氢或C1-C3烷基。
[2]如段落[1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中G是任选被取代的C1-C4亚杂烷基。
[3]如段落[1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ic的结构：
Figure BDA0003927097660002931
其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；
A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
X2是O或NH；
X3是N或CH；
n是0、1或2；
R是氢、氰基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、S(O)R’、S(O)2R’或S(O)2N(R’)2；
各R’独立地是H或任选被取代的C1-C4烷基；
Y1是C、CH或N；
Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；
Y5和Y6独立地是CH或N；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)；C＝N(O-C1-C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R10是氢、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；并且
R11是氢或C1-C3烷基。
[4]如段落[1]至[3]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2是NH。
[5]如段落[1]至[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3是CH。
[6]如段落[1]至[5]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是氢。
[7]如段落[1]至[5]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是C1-C3烷基。
[8]如段落[7]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是甲基。
[9]如段落[1]至[6]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Id的结构：
Figure BDA0003927097660002961
其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；
A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
n是0、1或2；
R是氢、氰基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、S(O)R’、S(O)2R’或S(O)2N(R’)2；
各R’独立地是H或任选被取代的C1-C4烷基；
Y1是C、CH或N；
Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；
Y5和Y6独立地是CH或N；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)；C＝N(O-C1-C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；并且
R10是氢、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基。
[10]如段落[1]至[9]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是任选被取代的C1-C2亚烷基。
[11]如段落[10]的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是亚甲基。
[12]如段落[1]至[11]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢。
[13]如段落[1]至[11]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是任选被卤素取代的C1-C4烷基。
[14]如段落[13]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是甲基。
[15]如段落[1]至[14]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y4是C。
[16]如段落[1]至[15]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢。
[17]如段落[1]至[16]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y5是CH。
[18]如段落[1]至[17]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y6是CH。
[19]如段落[1]至[18]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是C。
[20]如段落[1]至[19]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2是C。
[21]如段落[1]至[20]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y3是N。
[22]如段落[1]至[21]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3不存在。
[23]如段落[1]至[22]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y7是C。
[24]如段落[1]至[6]或[9]至[23]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ie的结构：
Figure BDA0003927097660003001
其中A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)；C＝N(O-C1-C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；并且
R10是氢、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基。
[25]如段落[3]至[24]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢。
[26]如段落[1]至[25]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至6元杂环烷基。
[27]如段落[26]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选被取代的C1-C6烷基。
[28]如段落[27]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是乙基。
[29]如段落[1]至[28]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是任选被取代的C1-C3烷基。
[30]如段落[29]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是C1-C3烷基。
[31]如段落[1]至[30]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是任选被取代的C1-C3烷基。
[32]如段落[31]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是C1-C3烷基。
[33]如段落[1]至[32]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式If的结构：
Figure BDA0003927097660003031
其中A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；
R2是C1-C6烷基或3至6元环烷基；
R7是C1-C3烷基；
R8是C1-C3烷基；并且
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基。
[34]如段落[1]至[33]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是5至10元杂芳基。
[35]如段落[34]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选被取代的6元芳基或任选被取代的6元杂芳基。
[36]如段落[1]至[35]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ig的结构：
Figure BDA0003927097660003041
其中A是任选被取代的3至6元亚环烷基、任选被取代的3至6元亚杂环烷基、任选被取代的6元亚芳基或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R2是C1-C6烷基或3至6元环烷基；
R7是C1-C3烷基；
R8是C1-C3烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
Xe是N、CH或CR17；
Xf是N或CH；
R12是任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6杂烷基；并且
R17是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基。
[37]如段落[36]的化合物或其药学上可接受的盐，其中Xe是N，并且Xf是CH。
[38]如段落[36]的化合物或其药学上可接受的盐，其中Xe是CH，并且Xf是N。
[39]如段落[36]的化合物或其药学上可接受的盐，其中Xe是CR17，并且Xf是N。
[40]如段落[36]至[39]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12是任选被取代的C1-C6杂烷基。
[41]如段落[36]至[40]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12是
Figure BDA0003927097660003061
Figure BDA0003927097660003062
[42]如段落[1]至[41]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ih的结构：
Figure BDA0003927097660003063
其中A是任选被取代的3至6元亚环烷基、任选被取代的3至6元亚杂环烷基、任选被取代的6元亚芳基或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R2是C1-C6烷基或3至6元环烷基；
R7是C1-C3烷基；
R8是C1-C3烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
Xe是CH或CR17；并且
R17是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基。
[43]如段落[1]至[42]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ii的结构：
Figure BDA0003927097660003081
其中A是任选被取代的3至6元亚环烷基、任选被取代的3至6元亚杂环烷基、任选被取代的6元亚芳基或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R2是C1-C6烷基或3至6元环烷基；
R7是C1-C3烷基；
R8是C1-C3烷基；并且
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基。
[44]如段落[1]至[43]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是任选被取代的6元亚芳基。
[45]如段落[44]的化合物或其药学上可接受的盐，其中A具有以下结构：
Figure BDA0003927097660003091
其中R13是氢、羟基、氨基、氰基、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6杂烷基。
[46]如段落[45]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是氢。
[47]如段落[45]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是羟基。
[48]如段落[1]至[43]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是任选被取代的5至6元亚杂芳基。
[49]如段落[48]的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
Figure BDA0003927097660003092
[50]如段落[49]的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
Figure BDA0003927097660003093
[51]如段落[1]至[50]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是-CHR9-。
[52]如段落[51]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的3至6元环烷基。
[53]如段落[52]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是
Figure BDA0003927097660003101
[54]如段落[53]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是
Figure BDA0003927097660003102
[55]如段落[1]至[50]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是任选被取代的6元亚芳基。
[56]如段落[55]的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是6元亚芳基。
[57]如段落[56]的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是
Figure BDA0003927097660003103
[58]如段落[1]至[50]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中B不存在。
[59]如段落[1]至[58]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是甲基。
[60]如段落[1]至[59]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是甲基。
[61]如段落[1]至[60]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体是式II的结构：
A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-(D1)-(B3)i-(C2)j-(B4)k–A2
式II
其中A1是在所述连接体与B之间的键；A2是在W与所述连接体之间的键；B1、B2、B3和B4各自独立地选自任选被取代的C1-C2亚烷基、任选被取代的C1-C3亚杂烷基、O、S和NRN；RN是氢、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C3环烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的C1-C7杂烷基；C1和C2各自独立地选自羰基、硫羰基、磺酰基或磷酰基；f、g、h、i、j和k各自独立地是0或1；并且D1是任选被取代的C1-C10亚烷基、任选被取代的C2-C10亚烯基、任选被取代的C2-C10亚炔基、任选被取代的3至14元亚杂环烷基、任选被取代的5至10元亚杂芳基、任选被取代的3至8元亚环烷基、任选被取代的6至10元亚芳基、任选被取代的C2-C10伸聚乙二醇或任选被取代的C1-C10亚杂烷基，或将A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-连接至-(B3)i-(C2)j-(B4)k–A2的化学键。
[62]如段落[1]至[61]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体是非环状的。
[63]如段落[62]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体具有式IIa的结构：
Figure BDA0003927097660003111
其中Xa是不存在或N；
R14是不存在、氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C3环烷基；且
L2是不存在、-C(O)-、-SO2-、任选被取代的C1-C4亚烷基或任选被取代的C1-C4亚杂烷基，
其中Xa、R14或L2中的至少一者不存在。
[64]如段落[63]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体具有以下结构：
Figure BDA0003927097660003121
[65]如段落[64]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体具有结构
Figure BDA0003927097660003122
[66]如段落[1]至[61]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体是或包含环状基团。
[67]如段落[1]至[61]或[66]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体具有式IIb的结构：
Figure BDA0003927097660003123
其中o是0或1；
Xb是C(O)或SO2；
R15是氢或任选被取代的C1-C6烷基；
Cy是任选被取代的3至8元亚环烷基、任选被取代的3至8元亚杂环烷基、任选被取代的6-10元亚芳基或任选被取代的5至10元亚杂芳基；并且
L3是不存在、-C(O)-、-SO2-、任选被取代的C1-C4亚烷基或任选被取代的C1-C4亚杂烷基。
[68]如段落[67]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体具有以下结构：
Figure BDA0003927097660003131
/>
Figure BDA0003927097660003141
[69]如段落[1]至[68]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是氢。
[70]如段落[1]至[68]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的氨基。
[71]如段落[70]的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是-NHCH3或-N(CH3)2。
[72]如段落[1]至[68]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的酰胺基。
[73]如段落[72]的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是
Figure BDA0003927097660003151
[74]如段落[1]至[68]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的C1-C4烷氧基。
[75]如段落[74]的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是甲氧基或异丙氧基。
[76]如段落[1]至[68]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的C1-C4烷基。
[77]如段落[76]的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯甲基。
[78]如段落[1]至[68]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的C1-C4羟基烷基。
[79]如段落[78]的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是
Figure BDA0003927097660003152
[80]如段落[1]至[68]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的C1-C4氨基烷基。
[81]如段落[80]的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是
Figure BDA0003927097660003153
[82]如段落[1]至[68]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的C1-C4卤代烷基。
[83]如段落[82]的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是
Figure BDA0003927097660003161
[84]如段落[1]至[68]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的C1-C4胍基烷基。
[85]如段落[84]的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是
Figure BDA0003927097660003162
[86]如段落[1]至[68]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基。
[87]如段落[86]的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是
Figure BDA0003927097660003163
/>
Figure BDA0003927097660003171
/>
Figure BDA0003927097660003181
/>
Figure BDA0003927097660003191
/>
Figure BDA0003927097660003201
[88]如段落[1]至[68]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的3至8元环烷基。
[89]如段落[88]的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是
Figure BDA0003927097660003202
[90]如段落[1]至[68]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的3至8元杂芳基。
[91]如段落[90]的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是
Figure BDA0003927097660003211
[92]如段落[1]至[68]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的6至10元芳基。
[93]如段落[92]的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是苯基、4-羟基苯基或2,4-甲氧基苯基。
[94]一种表1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
[95]一种药物组合物，所述药物组合物包含如段落[1]至[94]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
[96]一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如段落[1]至[94]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或如段落[95]的药物组合物。
[97]如段落[96]的方法，其中所述癌症是胰腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌或子宫癌。
[98]如段落[97]的方法，其中所述癌症包含Ras突变。
[99]如段落[98]的方法，其中所述Ras突变是在12位、13位或61位。
[100]如段落[98]的方法，其中所述Ras突变是K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-RasG12V、K-Ras G12S、K-Ras G13C、K-Ras G13D或K-Ras Q61L。
[101]一种治疗有需要的受试者的Ras蛋白相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如段落[1]至[94]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或如段落[95]的药物组合物。
[102]一种抑制细胞中的Ras蛋白的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如段落[1]至[94]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或如段落[95]的药物组合物接触。
[103]如段落[101]或[102]的方法，其中所述Ras蛋白是K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G12S、K-Ras G13C、K-Ras G13D或K-Ras Q61L。
[104]如段落[102]或[103]的方法，其中所述细胞是癌细胞。
[105]如段落[104]的方法，其中所述癌细胞是胰腺癌细胞、结肠直肠癌细胞、非小细胞肺癌细胞、胃癌细胞、食道癌细胞、卵巢癌细胞或子宫癌细胞。
[106]如段落[96]至[105]中任一项的方法或用途，其中所述方法另外包括施用额外抗癌疗法。
[107]如段落[106]的方法，其中所述额外抗癌疗法是EGFR抑制剂、第二Ras抑制剂、SHP2抑制剂、SOS1抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、BRAF抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CDK4/6抑制剂、HER2抑制剂或其组合。
[108]如段落[106]或[107]的方法，其中所述额外抗癌疗法是SHP2抑制剂。
实施例
本公开将通过以下实施例和合成实施例进一步说明，所述实施例不应解释为将本公开的范围或精神限制于本文所描述的特定程序。应了解，提供的实施例旨在说明某些实施方案且不打算借此限制本公开的范围。还应了解，也可在不脱离本公开的精神或所附权利要求书的范围的情况下，诉诸于本领域技术人员可想到的各种其它实施方案、其修改和等效物。
化学合成
以下实施例和本文中别处中使用的定义如下：
CH2Cl2，DCM 亚甲基氯，二氯甲烷
CH3CN，MeCN 乙腈
CuI 碘化铜(I)
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
H2O 水
HCl 盐酸
K3PO4 磷酸钾(三碱式)
MeOH 甲醇
Na2SO4 硫酸钠
NMP N-甲基吡咯烷酮
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
仪器
质谱数据收集是利用带有QDa检测器或SQ检测器2的Shimadzu LCMS-2020、Agilent 1260LC-6120/6125MSD、Shimadzu LCMS-2010EV或Waters Acquity UPLC进行。将样品以液相注入至C-18反相上。化合物是使用乙腈梯度自色谱柱洗脱并进给至质量分析仪中。初始数据分析是用Agilent ChemStation、Shimadzu LabSolutions或Waters MassLynx进行。NMR数据是用Bruker AVANCE III HD 400MHz、Bruker Ascend 500MHz仪器或Varian400MHz收集，并且原始数据是利用TopSpin或Mestrelab Mnova进行分析。
合成中间体
中间体1.合成3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇
Figure BDA0003927097660003241
步骤1.在N2气氛下，在0℃下向3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二甲基丙酰氯(65g，137mmol，粗品)于DCM(120mL)中的混合物中缓慢添加1M SnCl4的DCM溶液(137mL，137mmol)。在0℃下，将混合物搅拌30分钟，接着逐滴添加5-溴-1H-吲哚(26.8g，137mmol)于DCM(40mL)中的溶液。在0℃下，将混合物搅拌45分钟，接着用EtOAc(300mL)稀释，用盐水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮(55g，75％产率)。LCMS(ESI)：C29H32BrNO2SiNa的m/z[M+Na]计算值556.1；实验值556.3。
步骤2.在N2气氛下，在0℃下向1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮(50g，93.6mmol)于THF(100mL)中的混合物中添加LiBH4(6.1g，281mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌20小时，接着添加MeOH(10mL)和EtOAc(100mL)，并将混合物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液。将残余物用DCM(50mL)稀释，冷却至10℃并添加二氢吡啶(9.5g，37.4mmol)和TsOH.H2O(890mg，4.7mmol)。在10℃下，将混合物搅拌2小时，过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮(41g，84％产率)。LCMS(ESI)：C29H34BrNOSi的m/z[M+H]计算值519.2；实验值520.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.75-7.68(m,5H),7.46-7.35(m,6H),7.23-7.19(m,2H),6.87(d,J＝2.1Hz,1H),3.40(s,2H),2.72(s,2H),1.14(s,9H),0.89(s,6H)。
步骤3.在室温下，向1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮(1.5g，2.9mmol)和I2(731mg，2.9mmol)于THF(15mL)中的混合物中添加AgOTf(888mg，3.5mmol)。在室温下，将混合物搅拌2小时，接着用EtOAc(200mL)稀释并用饱和Na2S2O3(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚(900mg，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.64-7.62(m,4H),7.46-7.43(m,6H),7.24-7.22(d,1H),7.14-7.12(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),3.48(s,2H),2.63(s,2H),1.08(s,9H),0.88(s,6H)。
步骤4.在Ar气氛下，在0℃下向HCOOH(66.3g，1.44mol)于TEA(728g，7.2mol)中的搅拌的混合物中逐份添加(4S,5S)-2-氯-2-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-4,5-二苯基-1,3-二氮杂-2-钌环戊烷异丙基甲苯(3.9g，6.0mmol)。将混合物加热至40℃并搅拌15分钟，接着冷却至室温并分数份添加1-(3-溴吡啶-2-基)乙酮(120g，600mmol)。将混合物加热至40℃并再搅拌2小时，接着减压浓缩溶剂。将盐水(2L)添加至残余物中，将混合物用EtOAc(4×700mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(1S)-1-(3-溴吡啶-2-基)乙醇(100g，74％产率)。LCMS(ESI)：C7H8BrNO的m/z[M+H]计算值201.1；实验值201.9。
步骤5.在0℃下，向(1S)-1-(3-溴吡啶-2-基)乙醇(100g，495mmol)于DMF(1L)中的搅拌的混合物中分数份添加NaH于油中的60％分散液(14.25g，594mmol)。在0℃下，将混合物搅拌1小时。在0℃下，逐滴添加MeI(140.5g，990mmol)并使混合物升温至室温，并搅拌2小时。将混合物冷却至0℃并添加饱和NH4Cl(5L)。将混合物用EtOAc(3×1.5L)萃取，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的3-溴-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(90g，75％产率)。LCMS(ESI)：C8H10BrNO的m/z[M+H]计算值215.0；实验值215.9。
步骤6.在Ar气氛下，在室温下向3-溴-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(90g，417mmol)和Pd(dppf)Cl2(30.5g，41.7mmol)于甲苯(900mL)中的搅拌的混合物中分数份添加双(频哪醇)二硼(127g，500mmol)和KOAc(81.8g，833mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌3小时。减压浓缩滤液并将残余物通过Al2O3柱色谱法纯化，得到呈半固体状的2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(100g，63％产率)。LCMS(ESI)：C14H22BNO3的m/z[M+H]计算值263.2；实验值264.1。
步骤7.在Ar气氛下，在室温下向5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1H-吲哚(140g，217mmol)和2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(100g，380mmol)于1,4-二噁烷(1.4L)中的搅拌的混合物中分数份添加K2CO3(74.8g，541mmol)、Pd(dppf)Cl2(15.9g，21.7mmol)和H2O(280mL)。将混合物加热至85℃并搅拌4小时，接着冷却，添加H2O(5L)并将混合物用EtOAc(3×2L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1H-吲哚(71g，45％产率)。LCMS(ESI)：C37H43BrN2O2Si的m/z[M+H]计算值654.2；实验值655.1。
步骤8.在N2气氛下，在0℃下向5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1H-吲哚(71g，108mmol)于DMF(0.8L)中的搅拌的混合物中分数份添加Cs2CO3(70.6g，217mmol)和EtI(33.8g，217mmol)。将混合物升温至室温并搅拌16小时，接着添加H2O(4L)并将混合物用EtOAc(3×1.5L)萃取。合并的有机层用盐水(2×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-乙基-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚(66g，80％产率)。LCMS(ESI)：C39H47BrN2O2Si的m/z[M+H]计算值682.3；实验值683.3。
步骤9.在N2气氛下，在室温下向TBAF(172.6g，660mmol)于THF(660mL)中的搅拌的混合物中分数份添加5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-乙基-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚(66g，97mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌16小时，冷却，用H2O(5L)稀释并用EtOAc(3×1.5L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，减压浓缩滤液。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(30g，62％产率)。LCMS(ESI)：C23H29BrN2O2的m/z[M+H]计算值444.1；实验值445.1。
中间体1.经由费舍尔吲哚途径(Fisher Indole Route)进行的替代性合成。
Figure BDA0003927097660003281
步骤1.在N2气氛下，在-10℃下经15分钟向i-PrMgCl的混合物(2M于THF中，0.5L)中逐滴添加2.5M n-BuLi的己烷溶液(333mL，833mmol)。在-10℃下将混合物搅拌30分钟，接着在-10℃下，经30分钟逐滴添加于THF(0.5L)中的3-溴-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(180g，833mmol)。将所得混合物升温至-5℃并搅拌1小时，接着在-5℃下，经30分钟逐滴添加于THF(1.2L)中的3,3-二甲基噁烷-2,6-二酮(118g，833mmol)。将混合物升温至0℃并搅拌1.5小时，接着通过在0℃下添加预先冷却的4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.6L)将pH值调至约5来淬灭。将混合物用冰水(3L)稀释并用EtOAc(3×2.5L)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的5-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-2,2-二甲基-5-氧代戊酸(87g，34％产率)。LCMS(ESI)：C15H21NO4的m/z[M+H]计算值279.2；实验值280.1。
步骤2.在N2气氛下，在室温下向5-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-2,2-二甲基-5-氧代戊酸(78g，279mmol)于EtOH(0.78L)中的混合物中分数份添加(4-溴苯基)肼盐酸盐(68.7g，307mmol)。将混合物加热至85℃并搅拌2小时，冷却至室温，接着逐滴添加4MHCl的1,4-二噁烷溶液(69.8mL，279mmol)。将混合物加热至85℃并再搅拌3小时，接着减压浓缩并将残余物溶解于TFA(0.78L)中。将混合物加热至60℃并搅拌1.5，减压浓缩并用饱和NaHCO3将残余物调至约pH 5，接着用EtOAc(3×1.5L)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-(5-溴-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸和(S)-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(78g，粗品)。LCMS(ESI)：C21H23BrN2O3的m/z[M+H]计算值430.1且C23H27BrN2O3的计算值458.1；实验值431.1和459.1。
步骤3.在N2气氛下，在0℃下向3-(5-溴-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸和(S)-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(198g，459mmol)于DMF(1.8L)中的混合物中分数份添加Cs2CO3(449g，1.38mol)。接着，在0℃下逐滴添加于DMF(200mL)中的EtI(215g，1.38mmol)。将混合物升温至室温并搅拌4小时，接着用盐水(5L)稀释并用EtOAc(3×2.5L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1.5L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(160g，57％产率)。LCMS(ESI)：C25H31BrN2O3的m/z[M+H]计算值486.2；实验值487.2。
步骤4.在N2气氛下，在0℃下向3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(160g，328mmol)于THF(1.6L)中的混合物中添加LiBH4(28.6g，1.3mol)。将混合物加热至60℃，保持16小时，冷却，并用预先冷却(0℃)的NH4Cl水溶液(5L)淬灭。将混合物用EtOAc(3×2L)萃取并将合并的有机层用盐水(2×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-(5-溴-1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇的两种阻转异构体(呈单一阻转异构体形式)(60g，38％产率)和(40g，26％产率)，均为固体。LCMS(ESI)：C23H29BrN2O2的m/z[M+H]计算值444.1；实验值445.2。
中间体2和中间体4.合成(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基硅基)氧基)苯基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸酯
Figure BDA0003927097660003301
步骤1.向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯(10.0g，33.9mmol)于DCM(100mL)中的混合物中添加咪唑(4.6g，67.8mmol)和TIPSCl(7.8g，40.7mmol)。在室温下，将混合物搅拌过夜，接着用DCM(200mL)稀释并用H2O(150mL×3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-(三异丙基硅氧基)苯基)-丙酸甲酯(15.0g，98％产率)。LCMS(ESI)：C24H41NO5SiNa的m/z[M+Na]计算值474.3；实验值474.2。
步骤2.用Ar吹扫(×3)(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-(三异丙基硅氧基)苯基)-丙酸甲酯(7.5g，16.6mmol)、PinB2(6.3g，24.9mmol)、[Ir(OMe)(COD)]2(1.1g，1.7mmol)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(1.3g，5.0mmol)的混合物，接着添加THF(75mL)，并将混合物置放于Ar气氛下并密封。将混合物加热至80℃并搅拌16小时，减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(三异丙基硅氧基)苯基)-丙酸甲酯(7.5g，78％产率)。LCMS(ESI)：C30H52BNO7SiNa的m/z[M+Na]计算值600.4；实验值600.4；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),7.11(s,1H),6.85(s,1H),4.34(m,1H),3.68(s,3H),3.08(m,1H),2.86(m,1H),1.41-1.20(m,26H),1.20-1.01(m,22H),0.98-0.79(m,4H)。
步骤3.在0℃下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基硅基)氧基)苯基)丙酸三异丙基硅基酯(4.95g，6.9mmol)于MeOH(53mL)中的混合物中添加于H2O(35mL)中的LiOH(840mg，34.4mmol)。在0℃下，将混合物搅拌2小时，接着用1M HCl酸化至约pH 5并用EtOAc(250mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基硅基)氧基)苯基)丙酸(3.7g，95％产率)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：C29H50BNO7SiNH4的m/z[M+NH4]计算值581.4；实验值581.4。
步骤4.在0℃下，向(S)-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(6.48g，45.0mmol)于DCM(200mL)中的混合物中添加于DCM(50mL)中的NMM(41.0g，405mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基硅基)氧基)苯基)丙酸(24g，42.6mmol)，接着添加HOBt(1.21g，9.0mmol)和EDCI盐酸盐(12.9g，67.6mmol)。将混合物升温至室温并搅拌16小时，接着用DCM(200mL)稀释并用H2O(3×150mL)洗涤。有机层经无水Na2SO干燥，过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基硅基)氧基)苯基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(22g，71％产率)。LCMS(ESI)：C35H60BN3O8Si的m/z[M+H]计算值689.4；实验值690.5。
中间体3.合成(S)-3-甲基-2-((S)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺基)丁酸叔丁酯
Figure BDA0003927097660003321
步骤1.在室温下，向(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(2.2g，10.2mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加HATU(7.8g，20.4mmol)和DIPEA(5mL)。在室温下搅拌10分钟后，添加于DMF(10mL)中的甲基-L-缬氨酸叔丁酯(3.8g，20.4mmol)。在室温下，将混合物搅拌3小时，接着用DCM(40mL)和H2O(30mL)稀释。分离水层与有机层，并将有机层用H2O(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(S)-3-(((S)-1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.2g，82％产率)。LCMS(ESI)：C20H36N2O5Na的m/z[M+Na]计算值407.3；实验值407.2。
步骤2.在室温下，将于DCM(13mL)中的(S)-3-(((S)-1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.2g，8.4mmol)和TFA(1.05g，9.2mmol)的混合物搅拌5小时。减压浓缩混合物，得到呈油状的(S)-3-甲基-2-((S)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺基)丁酸叔丁酯(2.0g，84％产率)。LCMS(ESI)：C15H28N2O3的m/z[M+H]计算值284.2；实验值285.2。
中间体5.合成((63S,4S)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-25-((三异丙基硅基)氧基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯.
Figure BDA0003927097660003331
步骤1.在Ar气氛下，在室温下向3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(30g，67mmol)和(3S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯(55.8g，80.8mmol)于1,4-二噁烷(750mL)中的搅拌的混合物中分数份添加Na2CO3(17.9g，168.4mmol)、Pd(DtBPF)Cl2(4.39g，6.7mmol)和H2O(150.00mL)。将混合物加热至85℃并搅拌3小时，冷却，用H2O(2L)稀释并用EtOAc(3×1L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(3S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3-[1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯(50g，72％产率)。LCMS(ESI)：C52H77N5O8Si的m/z[M+H]计算值927.6；实验值928.8。
步骤2.在室温下，向(3S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3-[1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯(50g，54mmol)于DCE(500mL)中的搅拌的混合物中一次性添加三甲基氢氧化锡(48.7g，269mmol)。将混合物加热至65℃并搅拌16小时，接着过滤并用DCM(3×150mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到(3S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3-[1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸(70g，粗品)，该粗品不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：C51H75N5O8Si的m/z[M+H]计算值913.5；实验值914.6。
步骤3.在N2气氛下，在0℃下向(3S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3-[1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸(70g)于DCM(5L)中的搅拌的混合物中分数份添加DIPEA(297g，2.3mol)、HOBT(51.7g，383mmol)和EDCI(411g，2.1mol)。将混合物升温至室温并搅拌16小时，接着用DCM(1L)稀释，用盐水(3×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的((63S,4S)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-25-((三异丙基硅基)氧基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(36g，42％产率)。LCMS(ESI)：C51H73N5O7Si的m/z[M+H]计算值895.5；实验值896.5。
中间体6.合成N-[(8S,14S)-21-碘-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯.
Figure BDA0003927097660003351
步骤1.反应是按以下所示的规模，分5个批次并行进行。
在室温下，向各2L圆底烧瓶中添加于THF(1.15L)中的5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1H-吲哚(100g，192mmol)和TBAF(301.4g，1.15mol)。将所得混合物加热至50℃并搅拌16小时，接着减压浓缩混合物。将合并的残余物用H2O(5L)稀释并用EtOAc(3×2L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1.5L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(310g，粗品)。LCMS(ESI)：C13H16BrNO的m/z[M+H]计算值281.0及283.0；实验值282.1及284.1。
步骤2.反应是按以下所示的规模，分2个批次并行进行。
在N2气氛下，在0℃下向3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(135g，478mmol)和TEA(145.2g，1.44mol)于DCM(1.3L)中的搅拌的混合物中分数份添加Ac2O(73.3g，718mmol)和DMAP(4.68g，38.3mmol)。在0℃下，将所得混合物搅拌10分钟，接着用H2O(3×2L)洗涤。将来自每个实验的有机层合并，并用盐水(2×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过柱色谱法纯化，得到呈固体状的乙酸3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(304g，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16-11.11(m,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),3.69(s,2H),2.64(s,2H),2.09(s,3H),0.90(s,6H)。
步骤3.反应是按以下所示的规模，分4个批次并行进行。
在Ar气氛下，在室温下向2L圆底烧瓶中添加(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基]丙酸甲酯(125g，216mmol)、1,4-二噁烷(1L)、H2O(200mL)、乙酸3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(73.7g，227mmol)、K2CO3(59.8g，433mmol)和Pd(DtBPF)Cl2(7.05g，10.8mmol)。将所得混合物加热至65℃并搅拌2小时，接着用H2O(10L)稀释并用EtOAc(3×3L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×2L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过柱色谱法纯化，得到呈油状的(2S)-3-(3-[3-[3-(乙酰氧基)-2,2-二甲基丙基]-1H-吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸甲酯(500g，74％产率)。LCMS(ESI)：C39H58N2O7SiNa的m/z[M+Na]计算值717.4；实验值717.3。
步骤4.反应是按以下所示的规模，分3个批次并行进行。
在氮气气氛下，在0℃下向(2S)-3-(3-[3-[3-(乙酰氧基)-2,2-二甲基丙基]-1H-吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸甲酯(150g，216mmol)及NaHCO3(21.76g，259mmol)于THF(1.5L)中的搅拌的混合物中逐滴添加于THF中的AgOTf(66.5g，259mmol)。在0℃下，经1小时逐滴添加于THF中的I2(49.3g，194mmol)，并在0℃下，将所得混合物再搅拌10分钟。将合并的实验用Na2S2O3水溶液(5L)稀释并用EtOAc(3×3L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1.5L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过柱色谱法纯化，得到呈油状的(2S)-3-(3-[3-[3-(乙酰氧基)-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1H-吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸甲酯(420g，71％产率)。LCMS(ESI)：C39H57IN2O7SiNa的m/z[M+Na]计算值843.3；实验值842.9。
步骤5.反应是按以下所示的规模，分3个批次并行进行。
在0℃下，向2L圆底烧瓶中添加(2S)-3-(3-[3-[3-(乙酰氧基)-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1H-吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸甲酯(140g，171mmol)、MeOH(1.4L)和K3PO4(108.6g，512mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，接着将合并的实验用H2O(9L)稀释并用EtOAc(3×3L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×2L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到呈固体状的(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3-[3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基]丙酸甲酯(438g，粗品)。LCMS(ESI)：C37H55IN2O6SiNa的m/z[M+Na]计算值801.3；实验值801.6。
步骤6.反应是按以下所示的规模，分3个批次并行进行。
在0℃下，向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3-[3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基]丙酸甲酯(146g，188mmol)于THF(1.46L)中的搅拌的混合物中逐滴添加于H2O(937mL)中的LiOH(22.45g，937mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌1.5小时[注意：LCMS显示有15％脱TIPS产物]。用1MHCl(1M)将混合物酸化至pH 5并将合并的实验用EtOAc(3×3L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×2L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到呈固体状的(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3-[3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基]丙酸(402g，粗品)。LCMS(ESI)：C36H53IN2O6SiNa的m/z[M+Na]计算值787.3；实验值787.6。
步骤7.在0℃下，向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3-[3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基]丙酸(340g，445mmol)及(3S)-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯(96.1g，667mmol)于DCM(3.5L)中的搅拌的混合物中逐份添加NMM(225g，2.2mol)、EDCI(170g，889mmol)、HOBT(12.0g，88.9mmol)。将混合物升温至室温并搅拌16小时，接着用H2O(3×2.5L)和盐水(2×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过柱色谱法纯化，得到呈油状的(3S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3-[3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯(310g，62％产率)。LCMS(ESI)：C42H63IN4O7Si的m/z[M+H]计算值890.4；实验值890.8。
步骤8.反应是按以下所示的规模，分3个批次并行进行。
在N2气氛下，在0℃下向(3S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3-[3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯(85.0g，95.4mmol)于THF(850mL)中的搅拌的混合物中分别逐滴添加于H2O(410mL)中的LiOH(6.85g，286mmol)。在0℃下，将混合物搅拌1.5小时[注意：LCMS显示有15％脱TIPS产物]，接着用1M HCl酸化至pH 5并将合并的实验用EtOAc(3×2L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1.5L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到呈固体状的(3S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3-[3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸(240g，粗品)。LCMS(ESI)：C41H61IN4O7Si的m/z[M+H]计算值876.3；实验值877.6。
步骤9.应是按以下所示的规模，分2个批次并行进行。
在N2气氛下，在0℃下向(3S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[3-[3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H-吲哚-5-基]-5-[(三异丙基硅基)氧基]苯基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸(120g，137mmol)于DCM(6L)中的搅拌的混合物中分数份添加DIPEA(265g，2.05mol)、EDCI(394g，2.05mol)、HOBT(37g，274mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜，接着将合并的实验用H2O(3×6L)和盐水(2×6L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，减压浓缩滤液。减压浓缩滤液并将残余物通过柱色谱法纯化，得到呈固体状的N-[(8S,14S)-21-碘-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(140g，50％产率)。LCMS(ESI)：C41H59IN4O6Si的m/z[M+H]计算值858.9；实验值858.3。
中间体7.合成(63S,4S)-4-氨基-11-乙基-25-羟基-12-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-5,7-二酮
Figure BDA0003927097660003391
步骤1.在Ar气氛下，在室温下向3-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶(1.00g，5.0mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.51g，5.9mmol)和KOAc(1.21g，12.3mmol)于甲苯(10mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(362mg，0.5mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌过夜，接着减压浓缩，得到4-(甲氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：C13H20BNO3的m/z[M+H]计算值249.2；实验值250.3。
步骤2.在Ar气氛下，在室温下向4-(甲氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(290mg，1.16mmol)、K3PO4(371mg，1.75mmol)和N-[(8S,14S)-21-碘-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.58mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(43mg，0.06mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌2小时，接着添加H2O并将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈泡沫状的N-[(8S,14S)-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(370mg，74％产率)。LCMS(ESI)：C48H67N5O7Si的m/z[M+H]计算值853.6；实验值854.6。
步骤3.在35℃下，将N-[(8S,14S)-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.41mmol)、Cs2CO3(267mg，0.82mmol)和EtI(128mg，0.82mmol)于DMF(4mL)中的混合物搅拌过夜。添加H2O并将混合物用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的N-[(8S,14S)-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，97％产率)。LCMS(ESI)：C50H71N5O7Si的m/z[M+H]计算值881.5；实验值882.6。
步骤4.在Ar气氛下，在0℃下将N-[(8S,14S)-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.4mmol)和1M TBAF的THF溶液(0.48mL，0.480mmol)于THF(3mL)中的混合物搅拌1小时。减压浓缩混合物并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(230mg，80％产率)。LCMS(ESI)：C41H51N5O7的m/z[M+H]计算值725.4；实验值726.6。
步骤5.在Ar气氛下，在0℃下向N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.28mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(2mL，8mmol)。使混合物升温至室温并搅拌过夜，接着减压浓缩，得到(63S,4S)-4-氨基-11-乙基-25-羟基-12-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-5,7-二酮(200mg)。LCMS(ESI)：C36H43N5O5的m/z[M+H]计算值625.3；实验值626.5。
中间体8.合成((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003927097660003421
步骤1.在室温下，向(2S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸甲酯(110g，301.2mmol)于THF(500mL)和H2O(200mL)中的溶液中添加LiOH(21.64g，903.6mmol)。将所述溶液搅拌1小时，接着减压浓缩。用1M HCl将残余物调至pH 6，接着用DCM(3×500mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到(S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(108g，粗品)。LCMS(ESI)：C11H16BrN2O4S的m/z[M+H]计算值351.0；实验值351.0。
步骤2.在0℃下，向(S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(70g，199.3mmol)于DCM(500mL)中的溶液中添加(3S)-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯双(三氟乙酸)盐(111.28g，298.96mmol)、NMM(219.12mL.1993.0mmol)、EDCI(76.41g，398.6mmol)和HOBt(5.39g，39.89mmol)。将所述溶液升温至室温并搅拌1小时。接着，H2O(500mL)淬灭反应并用EtOAc(3×500mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(88.1g，93％产率)。LCMS(ESI)：C17H26BrN4O5S的m/z[M+H]计算值477.1；实验值477.1。
步骤3.在室温下，向3-(5-溴-1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(60g，134.7mmol)于甲苯(500mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼(51.31g，202.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.86g，13.4mmol)和KOAc(26.44g，269mmol)。接着，将反应混合物加热至90℃并搅拌2小时。接着，将反应溶液冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(S)-3-(1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(60.6g，94％产率)。LCMS(ESI)：C29H42BN2O4的m/z[M+H]计算值493.32；实验值493.3。
步骤4.在室温下，向(S)-3-(1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(30g，60.9mmol)于甲苯(600mL)、二噁烷(200mL)和H2O(200mL)中的溶液中添加(S)-1-((S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(43.62g，91.4mmol)、K3PO4(32.23g，152.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(8.91g，12.18mmol)。将所得溶液加热至70℃并搅拌过夜。接着，将反应混合物冷却至室温并用H2O(200mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(39.7g，85％产率)。LCMS(ESI)：C40H55N6O7S的m/z[M+H]计算值763.4；实验值763.3。
步骤5.在室温下，向(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(39.7g，52.0mmol)于THF(400mL)及H2O(100mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(3.74g，156.2mmol)。将混合物搅拌1.5小时，接着减压浓缩。用1M HCl将残余物酸化至pH 6并用DCM(3×1000mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(37.9g，粗品)。LCMS(ESI)：C39H53N6O7S的m/z[M+H]计算值749.4；实验值749.4。
步骤6.在0℃下，向(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(37.9g，50.6mmol)、HOBt(34.19g，253.0mmol)和DIPEA(264.4mL，1518mmol)于DCM(4L)中的溶液中添加EDCI(271.63g，1416.9mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌过夜。接着，将反应混合物用H2O淬灭并用1M HCl(4×1L)洗涤。分离有机层并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(30g，81％产率)。LCMS(ESI)：C39H51N6O6S的m/z[M+H]计算值731.4；实验值731.3。
步骤7.在0℃下，向((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(6g，8.21mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加TFA(30mL)。将混合物搅拌1小时，接着减压浓缩，得到(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(7.0g，粗品)。LCMS(ESI)：C34H42N6O4S的m/z[M+H]计算值631.3；实验值：630.3。
中间体9.合成(S)-3-溴-5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶。
Figure BDA0003927097660003451
步骤1.在氩气氛下，向3-溴-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(80.00g，370.24mmol，1.00当量)和双(频哪醇)二硼(141.03g，555.3mmol，1.50当量)于THF(320mL)中的搅拌的溶液中添加dtbpy(14.91g，55.5mmol)和氯(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体(7.46g，11.1mmol)。在氩气氛下，在75℃下将所得混合物搅拌16小时。减压浓缩混合物。将所得混合物溶解于EtOAc(200mL)中并用于水(600mL)中的Na2CO3(40g)和NaOH(10g)(质量比4:1)将混合物调至pH 10。用EtOAc(800mL)萃取水层。用HCl(6N)将水相酸化至pH＝6以使所需固体沉淀，得到呈浅黄色固体状的5-溴-6-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基硼酸(50g，52.0％产率)。LCMS(ESI)：C8H11BBrNO3的m/z[M+H]计算值259.0；实验值260.0。
步骤2.在氩气氛下，在室温下向5-溴-6-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基硼酸(23.00g，88.5mmol)于ACN(230mL)中的搅拌的溶液中添加NIS(49.78g，221.2mmol)。在氩气氛下，在80℃下将所得混合物搅拌过夜。减压浓缩所得混合物。将所得混合物溶解于DCM(2.1L)中并用Na2S2O3(3×500mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(S)-3-溴-5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(20g，66.0％产率)。LCMS(ESI)：C8H9BrINO的m/z[M+H]计算值340.9；实验值341.7。
中间体10.合成((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003927097660003461
步骤1.向用惰性氩气氛吹扫并维持的3L 3颈圆底烧瓶中放入3-溴-5-碘-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(147g，429.8mmol)、哌嗪-1-甲酸苯甲酯(94.69g，429.8mmol)、Pd(OAc)2(4.83g，21.4mmol)、BINAP(5.35g，8.6mmol)、Cs2CO3(350.14g，1074.6mmol)、甲苯(1L)。在油浴中，在100℃下将所得溶液搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至25℃。减压浓缩所得混合物。用乙酸乙酯/己烷(1:1)将残余物施加至硅胶柱上。减压移除溶剂，得到呈深黄色固体状的(S)-4-(5-溴-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(135g，65.1％产率)。LCMS(ESI)：C20H24BrN3O3的m/z[M+H]计算值433.1；实验值434.1。
步骤2.向用惰性氩气氛吹扫并维持的3-L 3颈圆底烧瓶中放入4-[5-溴-6-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(135g，310.8mmol)、双(频哪醇)二硼(86.82g，341.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(22.74g，31.0mmol)、KOAc(76.26g，777.5mmol)、甲苯(1L)。在油浴中，在90℃下将所得溶液搅拌2天。将反应混合物冷却至25℃。真空浓缩所得混合物。用乙酸乙酯/己烷(1:3)将残余物施加至中性氧化铝柱上。减压移除溶剂，得到呈深黄色固体状的(S)-4-(6-(1-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(167g，粗品)。LCMS(ESI)：C26H36BN3O5的m/z[M+H]计算值481.3；实验值482.1。
步骤3.向用惰性氩气氛吹扫并维持的3-L 3颈圆底烧瓶中放入(S)-4-(6-(1-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯(167g，346.9mmol)、5-溴-3-[3-[(叔丁基二苯基硅基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1H-吲哚(224.27g，346.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(25.38g，34.6mmol)、二噁烷(600mL)、H2O(200mL)、K3PO4(184.09g，867.2mmol)、甲苯(200mL)。在油浴中，在70℃下将所得溶液搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至25℃。真空浓缩所得混合物。用乙酸乙酯/己烷(1:1)将残余物施加至硅胶柱上。减压移除溶剂，得到呈黄色固体状的(S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(146g，48.1％产率)。LCMS(ESI)：C49H57BrN4O4Si的m/z[M+H]计算值872.3；实验值873.3。
步骤4.在N2气氛下，在0℃下向(S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(146g，167.0mmol)和Cs2CO3(163.28g，501.1mmol)于DMF(1200mL)中的搅拌的混合物中分数份添加C2H5I(52.11g，334.0mmol)。在25℃下，将最终反应混合物搅拌12小时。所需产物可通过LCMS检测。将所得混合物用EA(1L)稀释并用盐水(3×1.5L)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到呈黄色固体状的(S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(143g，粗品)，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：C51H61BrN4O4Si的m/z[M+H]计算值900.4；实验值901.4。
步骤5.向(S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲基苯甲酯(143g，158.5mmol)于DMF(1250mL)中的搅拌的混合物中添加CsF(72.24g，475.5mmol)。接着，在N2气氛下，在60℃下将反应混合物搅拌2天。所需产物可通过LCMS检测。将所得混合物用EA(1L)稀释并用盐水(3×1L)洗涤。接着，减压浓缩有机相。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/3)洗脱，得到两种阻转异构体(S)-4-(5-(5-溴-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯A(38g，36％产率，RT＝1.677分钟，在3分钟LCMS(0.1％ FA)中)和B(34g，34％产率，RT＝1.578分钟，在3分钟LCMS(0.1％ FA)中)，均呈黄色固体状。LCMS(ESI)：C35H43BrN4O4的m/z[M+H]计算值663.2；实验值662.2。
步骤6.向用惰性氮气气氛吹扫并维持的500mL 3颈圆底烧瓶中放入(S)-4-(5-(5-溴-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯A(14g，21.1mmol)、双(频哪醇)二硼(5.89g，23.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.54g，2.1mmol)、KOAc(5.18g，52.7mmol)、甲苯(150mL)。在油浴中，在90℃下将所得溶液搅拌5小时。将反应混合物冷却至25℃。真空浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/3)洗脱，得到呈黄色固体状的(S)-4-(5-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(12g，76.0％产率)。LCMS(ESI)：C41H55BN4O6的m/z[M+H]计算值710.4；实验值711.3。
步骤7.向用惰性氩气氛吹扫并维持的250mL圆底烧瓶中放入(S)-4-(5-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(10.8g，15.2mmol)、(3S)-1-[(2S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酰基]-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯(7.98g，16.7mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(0.99g，1.52mmol)、K3PO4(8.06g，37.9mmol)、甲苯(60mL)、二噁烷(20mL)、H2O(20mL)。在油浴中，在70℃下将所得溶液搅拌3小时。将反应混合物冷却至25℃。将所得溶液用EtOAc(2×50mL)萃取并减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷(10:1)将残余物施加至硅胶柱上。移除溶剂，得到呈黄色固体状的(S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(8g，50.9％产率)。LCMS(ESI)：C52H68N8O9S的m/z[M+H]计算值980.5；实验值980.9。
步骤8.在N2气氛下，向(S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(12g，12.23mmol)于THF(100mL)/H2O(100mL)中的搅拌的混合物中添加LiOH(2.45g，61.1mmol)并在25℃下，将所得混合物搅拌2小时。所需产物可通过LCMS检测。减压浓缩THF。在0℃下，用HCL(1N)将水相的pH值酸化至5。用DCM(3×100ml)萃取水层。减压浓缩有机相，得到呈浅黄色固体状的(S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(10g，84.5％产率)。LCMS(ESI)：C51H66N8O9S的m/z[M+H]计算值966.5；实验值967.0。
步骤9.向用惰性氮气气氛吹扫并维持的3-L圆底烧瓶中放入(S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(18g，18.61mmol)、ACN(1.8L)、DIEA(96.21g，744.4mmol)、EDCI(107.03g，558.3mmol)、HOBT(25.15g，186.1mmol)。在25℃下，将所得溶液搅拌过夜。反应完成后，减压浓缩所得混合物。用DCM(1L)稀释所得溶液。用HCl(3×1L，1N水溶液)洗涤所得混合物。用水(3×1L)洗涤所得混合物。接着，浓缩有机层，用乙酸乙酯/己烷(1:1)将残余物施加至硅胶柱上。减压移除溶剂，得到呈浅黄色固体状的4-(5-((63S,4S,Z)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(10.4g，54.8％产率)。LCMS(ESI)：C51H64N8O8S的m/z[M+H]计算值948.5；实验值949.3。
步骤10.向用惰性氮气气氛吹扫并维持的250mL圆底烧瓶中放入4-(5-((63S,4S,Z)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(10.40g，10.9mmol)、Pd(OH)2/C(5g，46.9mmol)、MeOH(100mL)。在2atm H2气氛下，在25℃下将所得溶液搅拌3小时。滤出固体并用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。接着，减压浓缩合并的有机相，得到呈浅黄色固体状的((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(8.5g，90.4％产率)。LCMS(ESI)：C43H58N8O6S的m/z[M+H]计算值814.4；实验值815.3。
步骤11.向用惰性氮气气氛吹扫并维持的1000mL圆底烧瓶中放入((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(8.5g，10.4mmol)、MeOH(100mL)、AcOH(1.88g，31.2mmol)并搅拌15分钟。接着，在25℃下添加HCHO(1.88g，23.15mmol，37％水溶液)和NaBH3CN(788mg，12.5mmol)。在25℃下，将所得溶液搅拌3小时。用100mL水淬灭所得混合物并减压浓缩以移除MeOH。用300mL DCM稀释所得溶液。用水(3×100mL)洗涤所得混合物。移除溶剂，得到呈黄色固体状的((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(8.2g，90.1％产率)。LCMS(ESI)：C44H60N8O6S的m/z[M+H]计算值828.4；实验值829.3。
实施例A11.合成(3S)-3-{[(1S)-1-{[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨甲酰基}-2-甲基丙基](甲基)氨甲酰基}吡咯烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003927097660003511
步骤1.在0℃下，向N-甲基-N-((S)-吡咯烷-3-羰基)-L-缬氨酸叔丁酯(500mg，1.8mmol)及TEA(356mg，3.5mmol)于DCM(10mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸甲酯(199mg，2.1mmol)。使混合物升温至室温并搅拌12，接着减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(S)-3-(((S)-1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸甲酯(550mg，82％)。LCMS(ESI)：C17H30N2O5的m/z[M+H]计算值342.2；实验值343.2。
步骤2.在室温下，将(S)-3-(((S)-1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸甲酯(500mg，1.46mmol)、DCM(8mL)和TFA(2mL)的混合物搅拌3小时。减压浓缩混合物，并使用甲苯(5mL)共沸移除H2O，得到呈油状的N-((S)-1-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(400mg)。LCMS(ESI)：C13H22N2O5的m/z[M+H]计算值286.2；实验值287.2。
步骤3.在0℃下，向(63S,4S)-4-氨基-11-乙基-25-羟基-12-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-5,7-二酮(80mg，0.13mmol)、N-((S)-1-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(55mg，0.19mmol)和DIPEA(165mg，1.3mmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加COMU(77mg，0.18mmol)。在0℃下，将混合物搅拌2小时，接着减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(3S)-3-{[(1S)-1-{[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨甲酰基}-2-甲基丙基](甲基)氨甲酰基}吡咯烷-1-甲酸甲酯(51mg，45％产率)。LCMS(ESI)：C49H63N7O9的m/z[M+H]计算值893.5；实验值894.7；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.88-8.66(m,2H),8.62(s,1H),8.17-8.06(m,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.79-7.68(m,1H),7.65-7.49(m,2H),7.21-7.11(m,1H),7.01(d,J＝11.8Hz,1H),6.71-6.40(m,1H),5.54-5.30(m,1H),5.28-4.99(m,1H),4.87-4.56(m,1H),4.46-4.21(m,3H),4.11-3.89(m,3H),3.70(s,1H),3.65-3.59(m,4H),3.35(s,2H),3.24(s,2H),3.18-3.07(s,1H),3.00-2.58(m,8H),2.22-2.01(m,4H),1.81(d,J＝11.4Hz,2H),1.72-1.42(m,2H),1.15-0.64(m,13H),0.43(d,J＝16.4Hz,3H)。
实施例A17.合成(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S)-1-甲酰基吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基}-3-甲基丁酰胺
Figure BDA0003927097660003531
步骤1.将(2S)-3-甲基-2-[N-甲基-1-(3S)-吡咯烷-3-基甲酰胺基]丁酸叔丁酯(290mg，1.0mmol)和甲酸乙酯(755mg，10.2mmol)中的混合物加热至60℃并搅拌12小时。减压浓缩混合物，得到呈固体状的(2S)-2-[1-[(3S)-1-甲酰基吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸叔丁酯(300mg，85％产率)。LCMS(ESI)：C12H20N2O4的m/z[M+H-tBu]计算值256.1；实验值257.2。
步骤2.在室温下，向(2S)-2-[1-[(3S)-1-甲酰基吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸叔丁酯(290mg，0.93mmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(1mL)。在室温下，将混合物搅拌2小时，接着减压浓缩，得到呈油状的(2S)-2-[1-[(3S)-1-甲酰基吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸(260mg，98％)。LCMS(ESI)：C12H20N2O4的m/z[M+H]计算值256.1；实验值257.2。
步骤3.在N2气氛下，在0℃下向(63S,4S)-4-氨基-11-乙基-25-羟基-12-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-5,7-二酮(60mg，0.1mmol)、2,6-二甲基吡啶(15.4mg，0.14mmol)及(2S)-2-[1-[(3S)-1-甲酰基吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸(37mg，0.14mmol)于MeCN(2mL)中的混合物中添加COMU(62mg，0.14mmol)。在0℃下，将混合物搅拌12小时，接着减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S)-1-甲酰基吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基}-3-甲基丁酰胺(35mg，42％)。LCMS(ESI)：C48H61N7O8的m/z[M+H]计算值863.5；实验值864.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79-8.61(m,2H),8.51(d,J＝7.8Hz,3H),8.31-8.09(m,1H),7.93(s,1H),7.68-7.48(m,3H),7.25-6.97(m,2H),6.71-6.43(m,1H),5.40(d,J＝24.8Hz,1H),5.22(s,1H),4.86-4.34(m,1H),4.23(t,J＝13.8Hz,3H),4.12-3.84(m,3H),3.83-3.54(m,4H),3.22(d,J＝1.7Hz,2H),3.09(d,J＝14.3Hz,1H),3.01-2.92(m,1H),2.99-2.93(m,2H),2.92-2.65(m,5H),2.07(d,J＝12.2Hz,4H),1.80(s,1H),1.74-1.48(m,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,2H),1.03-0.54(m,12H),0.43(d,J＝16.2Hz,3H)。
实施例A6.合成(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S)-1-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰基}吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基}-3-甲基丁酰胺
Figure BDA0003927097660003551
步骤1.在0℃下，向(2S)-3-甲基-2-[N-甲基-1-(3S)-吡咯烷-3-基甲酰胺基]丁酸叔丁酯(300mg，1.1mmol)和DIPEA(409mg，3.2mmol)于MeCN(4mL)中的混合物中逐滴添加溴乙酰溴(256mg，1.3mmol)。在0℃下，将混合物搅拌30分钟，接着减压浓缩并将残余物通过C18硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-溴乙酰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸叔丁酯(350mg，73％产率)。LCMS(ESI)：C17H29BrN2O4的m/z[M+H]计算值404.1；实验值405.2及407.2。
步骤2.在0℃下，向(2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-溴乙酰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸叔丁酯(110mg，0.27mmol)和K2CO3(75mg，0.54mmol)于DMF(2mL)中的混合物中逐滴添加(3S)-吡咯烷-3-醇(36mg，0.41mmol)。在0℃下，将混合物搅拌1小时，接着减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈油状的(2S)-2-[1-[(3S)-1-[2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸叔丁酯(60mg，48％产率)。LCMS(ESI)：C21H37N3O5的m/z[M+H]计算值411.3；实验值412.5。
步骤3.在0℃下，向(2S)-2-[1-[(3S)-1-[2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸叔丁酯(60mg，0.15mmol)于DCM(0.50mL)中的混合物中逐滴添加TFA(0.50mL，6.7mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着与甲苯一起减压浓缩(×3)，得到呈油状的(2S)-2-[1-[(3S)-1-[2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸(70mg，粗品)。LCMS(ESI)：C17H29N3O5的m/z[M+H]计算值355.2；实验值356.4。
步骤4.在-10℃下，向(63S,4S)-4-氨基-11-乙基-25-羟基-12-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-5,7-二酮(60mg，0.1mmol)及DIPEA(124mg，1.0mmol)于DMF(1mL)中的混合物中分数份添加(2S)-2-[1-[(3S)-1-[2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰基]吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸(51mg，0.14mmol)和CIP(40mg，0.14mmol)。在-10℃下，将混合物搅拌1小时，接着用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S)-1-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰基}吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基}-3-甲基丁酰胺(8.6mg，8％产率)。LCMS(ESI)：C53H70N8O9的m/z[M+H]计算值962.5；实验值963.5；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(td,J＝5.1,1.6Hz,1H),8.66-8.48(m,1H),8.07-7.90(m,1H),7.76(dd,J＝9.9,5.2Hz,1H),7.61(tt,J＝9.9,2.0Hz,1H),7.52(dt,J＝8.7,3.5Hz,1H),7.11-6.97(m,1H),6.62-6.47(m,1H),5.68-5.48(m,1H),4.79(dt,J＝11.2,9.1Hz,1H),4.53-4.18(m,4H),4.16-3.86(m,3H),3.85-3.56(m,7H),3.55-3.46(m,1H),3.42(d,J＝4.6Hz,4H),3.26-3.01(m,3H),3.01-2.60(m,9H),2.42-2.01(m,6H),1.92(s,1H),1.75(s,2H),1.62(q,J＝12.7Hz,1H),1.26-0.80(m,13H),0.61-0.40(m,3H)。
实施例A24.合成(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S)-1-甲烷磺酰基吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基}-3-甲基丁酰胺
Figure BDA0003927097660003571
步骤1.在N2气氛下，在0℃下向N-甲基-N-((S)-吡咯烷-3-羰基)-L-缬氨酸叔丁酯(500mg，1.8mmol)于DCM(8mL)中的混合物中添加TEA(356mg，3.5mmol)，随后添加MsCl(242mg，2.1mmol)。将混合物升温至室温并搅拌3小时，接着用盐水(2×10mL)洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的N-甲基-N-((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-羰基)-L-缬氨酸叔丁酯(540mg，85％)。LCMS(ESI)：C16H30N2O5S的m/z[M+H]计算值362.2；实验值363.1。
步骤2.在N2气氛下，在室温下将N-甲基-N-((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-羰基)-L-缬氨酸叔丁酯(570mg，1.6mmol)、DCM(8mL)和TFA(2mL)的混合物搅拌1小时。将混合物与甲苯(5mL)一起减压浓缩，得到呈油状的N-甲基-N-((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-羰基)-L-缬氨酸(500mg)。LCMS(ESI)：C12H22N2O5S的m/z[M+H]计算值305.1；实验值306.2。
步骤3.在N2气氛下，在0℃下向(63S,4S)-4-氨基-11-乙基-25-羟基-12-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-5,7-二酮(80mg，0.13mmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(165mg，1.3mmol)、N-甲基-N-((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-羰基)-L-缬氨酸(59mg，0.19mmol)和COMU(71mg，0.17mmol)。在0℃下，将混合物搅拌1小时，接着减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S)-1-甲烷磺酰基吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基}-3-甲基丁酰胺(42mg，36％产率)。LCMS(ESI)：C48H63N7O9S的m/z[M+H]计算值913.4；实验值914.6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35-9.33(m,1H),8.74-8.62(m,2H),8.52(s,1H),8.19-8.11(m,1H),7.92(s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.53(t,J＝9.0Hz,1H),7.22-7.10(m,1H),7.02(s,1H),6.58-6.48(m,1H),5.37-5.24(m,1H),5.19-5.04(m,1H),4.30-4.18(m,3H),4.07-3.91(m,3H),3.75-3.49(m,6H),3.22(d,J＝1.5Hz,2H),2.97-2.91(m,4H),2.92-2.65(m,7H),2.27(s,1H),2.06(d,J＝14.4Hz,3H),1.85(d,J＝35.3Hz,2H),1.70-1.50(m,2H),1.09-0.88(m,8H),0.85-0.72(m,5H),0.43(d,J＝17.8Hz,3H)。
实施例A37.合成(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S)-1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基}-3-甲基丁酰胺
Figure BDA0003927097660003591
步骤1.在室温下，向N-甲基-N-((S)-吡咯烷-3-羰基)-L-缬氨酸叔丁酯(500mg，1.8mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加TEA(356mg，3.5mmol)和3-(苯甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯(460mg，1.8mmol)。在室温下，将混合物搅拌过夜，接着减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈油状的N-((S)-1-((3-(苯甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸叔丁酯(390mg，44％产率)。LCMS(ESI)：C25H39N3O6S的m/z[M+H]计算值509.3；实验值510.5。
步骤2.在N2气氛下，在室温下将N-((S)-1-((3-(苯甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸叔丁酯(390mg，0.77mmol)、DCM(4mL)和TFA(1mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物与甲苯(10mL×2)一起减压浓缩，得到呈固体状的N-((S)-1-((3-(苯甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(370mg，粗品)。LCMS(ESI)：C21H31N3O6S的m/z[M+H]计算值453.2；实验值454.5。
步骤3.在N2气氛下，在0℃下向(63S,4S)-4-氨基-11-乙基-25-羟基-12-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-5,7-二酮(60mg，0.1mmol)于DMF(8mL)中的混合物中添加DIPEA(124mg，0.96mmol)、N-((S)-1-((3-(苯甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(65mg，0.14mmol)和COMU(58mg，0.13mmol)。在0℃下，将混合物搅拌1小时，接着减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈油状的(3S)-1-((3-(苯甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-N-((2S)-1-(((63S,4S)-11-乙基-25-羟基-12-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(52mg，51％产率)。LCMS(ESI)：C57H72N8O10S的m/z[M+H]计算值1060.5；实验值1061.3。
步骤4.在H2气氛下，将(3S)-1-((3-(苯甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-N-((2S)-1-(((63S,4S)-11-乙基-25-羟基-12-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(55mg，0.05mmol)、MeOH(3mL)和Pd(OH)2/C(11mg，20重量％)的混合物搅拌12小时。将混合物过滤，减压浓缩滤液并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S)-1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基}-3-甲基丁酰胺(6.5mg，13％产率)。LCMS(ESI)：C50H66N8O10S的m/z[M+H]计算值970.5；实验值971.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33-9.29(m,1H),8.75-8.65(m,2H),8.52(s,0.5H),8.15-8.06(m,0.5H),7.92(s,1H),7.65-7.50(m,3H),7.22-7.14(m,1H),7.02(s,1H),6.58-6.46(m,1H),5.84-5.80(m,1H),5.28-5.22(m,0.6H),4.75-4.69(m,0.4H),4.45-4.12(m,4H),4.05-3.88(m,5H),3.72-3.50(m,7H),3.22(s,2H),3.12-3.04(m,1H),2.94-2.70(m,7H),2.29-2.03(m,5H),1.90-1.77(m,2H),1.76-1.45(m,2H),1.24(s,1H),1.08-1.02(m,2H),1.01-0.72(m,12H),0.5 -0.43(m,3H)。
实施例A42.合成(3S)-N3-[(1S)-1-{[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨甲酰基}-2-甲基丙基]-N1,N1,N3-三甲基吡咯烷-1,3-二甲酰胺
Figure BDA0003927097660003611
步骤1.在N2气氛下，在0℃下向(2S)-3-甲基-2-[N-甲基-1-(3S)-吡咯烷-3-基甲酰胺基]丁酸叔丁酯(200mg，0.7mmol)和TEA(142mg，1.4mmol)于DCM(10mL)中的混合物中分数份添加二甲基胺甲酰氯(91mg，0.84mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，接着添加H2O并将混合物用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到(2S)-2-[1-[(3S)-1-(二甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸叔丁酯，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2.在室温下，将(2S)-2-[1-[(3S)-1-(二甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸叔丁酯(335mg，0.94mmol)于DCM(10mL)和TFA(2mL，26.9mmol)的混合物搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到(2S)-2-[1-[(3S)-1-(二甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸，该物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：C14H25N3O4的m/z[M+H]计算值299.2；实验值300.2。
步骤3.在N2气氛下，在0℃下向(63S,4S)-4-氨基-11-乙基-25-羟基-12-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-5,7-二酮(80mg，0.13mmol)及(2S)-2-[1-[(3S)-1-(二甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸(57mg，0.19mmol)于MeCN(3mL)中的混合物中分数份添加二甲基吡啶(137mg，1.3mmol)和COMU(77mg，0.18mmol)。在0℃下，将混合物搅拌1小时，接着减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(3S)-N3-[(1S)-1-{[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨甲酰基}-2-甲基丙基]-N1,N1,N3-三甲基吡咯烷-1,3-二甲酰胺(45.6mg，39％产率)。LCMS(ESI)：C50H66N8O8的m/z[M+H]计算值906.5；实验值907.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31-9.30(m,1H),8.72-8.71(m,1H),8.59(d,J＝50.4Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.74-7.42(m,3H),7.23-7.08(m,1H),7.00(d,J＝13.4Hz,1H),6.56-6.49(m,1H),5.45-5.32(m,1H),5.26-5.04(m,1H),4.87-4.64(m,1H),4.53-4.35(m,1H),4.32-4.09(m,3H),4.12-3.81(m,3H),3.81-3.37(m,6H),3.23(t,J＝1.6Hz,2H),3.12-3.10(m,1H),3.01-2.52(m,13H),2.23-1.95(m,4H),1.81(s,1H),1.67(s,1H),1.60-1.47(m,1H),1.28-1.22(m,1H),1.21-1.14(m,1H),1.11-1.02(m,2H),1.02-0.66(m,12H),0.43(d,J＝16.8Hz,3H)。
实施例A27.合成(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-{N-甲基-1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲酰胺基}丁酰胺
Figure BDA0003927097660003631
步骤1.在空气气氛下，在室温下将(2S)-3-甲基-2-[N-甲基-1-(3S)-吡咯烷-3-基甲酰胺基]丁酸叔丁酯(80mg 0.28mmol)、Ti(Oi-Pr)4(88mg，0.31mmol)和多聚甲醛(26mg，0.29mmol)于MeOH(2mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并添加NaBH(OAc)3(107mg，0.51mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，接着冷却至0℃并添加H2O(0.2mL)。减压浓缩混合物并将残余物通过C18硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(2S)-3-甲基-2-[N-甲基-1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲酰胺基]丁酸叔丁酯(97mg，粗品)。LCMS(ESI):C16H30N2O3的m/z[M+H]计算值298.2；实验值299.3。
步骤2.在室温下，将(2S)-3-甲基-2-[N-甲基-1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲酰胺基]丁酸叔丁酯(97mg，0.32mmol)于DCM(2mL)和TFA(1mL，13.5mmol)中的混合物搅拌1小时，接着减压浓缩混合物，得到呈油状的(2S)-3-甲基-2-[N-甲基-1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲酰胺基]丁酸(100mg，粗品)。LCMS(ESI)：C12H22N2O3的m/z[M+H]计算值242.2；实验值243.2。
步骤3.在0℃下，向(63S,4S)-4-氨基-11-乙基-25-羟基-12-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-5,7-二酮(80mg，0.13mmol)和(2S)-3-甲基-2-[N-甲基-1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲酰胺基]丁酸(47mg，0.19mmol)于MeCN(2mL)中的混合物中添加2,6-二甲基吡啶(137mg，1.3mmol)及COMU(77mg，0.18mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，接着减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-{N-甲基-1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲酰胺基}丁酰胺(28mg，26％产率)。LCMS(ESI)：C48H63N7O7的m/z[M+H]计算值849.5；实验值850.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.72(t,J＝5.1Hz,1H),8.67-8.50(m,1H),7.98-7.87(m,1H),7.67-7.47(m,3H),7.22-7.07(m,1H),7.01(s,1H),6.53(d,J＝40.1Hz,1H),5.44-5.00(m,2H),4.46-4.12(m,3H),4.08-3.79(m,3H),3.79-3.45(m,3H),3.22(d,J＝1.2Hz,2H),3.14-2.94(m,2H),2.92-2.55(m,10H),2.43-2.20(m,4H),2.19-1.92(m,4H),1.81(d,J＝11.9Hz,2H),1.67(s,1H),1.53(s,1H),1.09(t,J＝7.1Hz,1H),1.02-0.91(m,3H),0.91-0.80(m,5H),0.80-0.67(m,3H),0.42(d,J＝21.7Hz,3H)。
实施例A23.合成(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基}-3-甲基丁酰胺
Figure BDA0003927097660003651
步骤1.在室温下，向(2S)-3-甲基-2-[N-甲基-1-(3S)-吡咯烷-3-基甲酰胺基]丁酸叔丁酯钒(200mg，0.6mmol)和2-溴乙醇(224mg，1.8mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(777mg，2.4mmol)和KI(50mg，0.3mmol)。在室温下，将混合物搅拌16小时，接着用H2O稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过C18硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸叔丁酯(201mg，粗品)。LCMS(ESI)：C17H32N2O4的m/z[M+H]计算值328.2；实验值329.4。
步骤2.在室温下，将(2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸叔丁酯(100mg，0.3mmol)于DCM(1mL)和TFA(0.50mL)中的混合物搅拌1小时，接着减压浓缩，得到呈油状的(2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸(110mg，粗品)。LCMS(ESI)：C13H24N2O4的m/z[M+H]计算值272.2；实验值273.2。
步骤3.在N2气氛下，在0℃下向(63S,4S)-4-氨基-11-乙基-25-羟基-12-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-5,7-二酮(60mg，0.1mmol)和(2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸(31mg，0.11mmol)于MeCN(2mL)中的混合物中添加2,6-二甲基吡啶(103mg，1.0mmol)和COMU(58mg，0.13mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，接着减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]-N-甲基甲酰胺基}-3-甲基丁酰胺(13mg，16％产率)。LCMS(ESI):C49H65N7O8的m/z[M+H]计算值879.5；实验值880.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(t,J＝5.3Hz,1H),8.68-8.58(m,1H),8.52(s,1H),7.93(d,J＝10.6Hz,1H),7.68-7.58(m,2H),7.53(d,J＝7.1Hz,1H),7.21-7.07(m,1H),7.01(s,1H),6.52(d,J＝42.8Hz,1H),5.35(d,J＝25.5Hz,1H),5.22-4.97(m,1H),4.59-4.35(m,1H),4.23(t,J＝13.8Hz,3H),4.11-3.81(m,3H),3.81-3.56(m,2H),3.56-3.47(m,3H),3.22(d,J＝1.2Hz,2H),3.09(d,J＝12.6Hz,1H),2.99-2.65(m,10H),2.57-2.53(m,1H),2.47-2.19(m,2H),2.14-2.08(m,1H),2.08(s,1H),2.06-1.98(m,2H),1.81(s,2H),1.59(d,J＝55.9Hz,2H),1.14-0.67(m,13H),0.42(d,J＝22.1Hz,3H)。
实施例A57.合成(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-(N-甲基甲烷磺酰胺基)丁酰胺
Figure BDA0003927097660003671
步骤1.在0℃下，将N-[(8S,14S)-22-乙基-21-[2-(2-甲氧基乙基)苯基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(880mg，1.2mmol)、DCM(10mL)和TFA(5mL)的混合物搅拌30分钟。减压浓缩混合物，得到(8S,14S)-8-氨基-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-9,15-二酮，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：C45H63N5O5Si的m/z[M+H]计算值781.5；实验值782.7。
步骤2.在0℃下，向(8S,14S)-8-氨基-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-9,15-二酮(880mg，1.13mmol)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-甲基丁酸(521mg，2.3mmol)于DMF(8.8mL)中的混合物中添加DIPEA(1.45g，11.3mmol)和COMU(88mg，0.21mmol)。在0℃下，将混合物搅拌30分钟，接着用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的N-[(1S)-1-[[(8S,14S)-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨甲酰基]-2-甲基丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1g，89％产率)。LCMS(ESI)：C56H82N6O8Si的m/z[M+H]计算值994.6；实验值995.5。
步骤3.将N-[(1S)-1-[[(8S,14S)-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨甲酰基]-2-甲基丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.0mmol)、DCM(10mL)和TFA(5mL)的混合物搅拌30分钟。将混合物减压浓缩并用饱和NaHCO3将残余物碱化至约pH8，接着用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到呈固体状的(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺(880mg，98％产率)。LCMS(ESI)：C51H74N6O6Si的m/z[M+H]计算值894.5；实验值895.5。
步骤4.在0℃下，向(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺(90mg，0.1mmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加DIPEA(65mg，0.5mmol)和MsCl(14mg，0.12mmol)。在0℃下，将混合物搅拌30分钟，接着减压浓缩并将残余物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-(N-甲基甲烷磺酰胺基)丁酰胺(60mg，61％产率)。LCMS(ESI)：C52H76N6O8SSi的m/z[M+H]计算值972.5；实验值973.7。
步骤5.在0℃下，向(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-(N-甲基甲烷磺酰胺基)丁酰胺(60mg，0.06mmol)于THF(2mL)中的混合物中添加1MTBAF的THF溶液(6μL，0.006mmol)。在0℃下，将混合物搅拌30分钟，接着用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-(N-甲基甲烷磺酰胺基)丁酰胺(50mg，99％产率)。LCMS(ESI)：C43H56N6O8S的m/z[M+H]计算值816.4；实验值817.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.72(t,J＝5.2Hz,1H),8.65(d,J＝5.8Hz,1H),7.99-7.86(m,1H),7.71-7.45(m,3H),7.19(d,J＝41.5Hz,1H),7.03(t,J＝1.9Hz,1H),6.66(d,J＝10.4Hz,1H),5.34(q,J＝8.1Hz,1H),5.14(dd,J＝62.7,12.2Hz,1H),4.55-4.15(m,3H),4.14-3.80(m,4H),3.80-3.46(m,3H),3.23(s,1H),3.02-2.72(m,8H),2.68(s,2H),2.15-1.89(m,3H),1.82(d,J＝12.4Hz,1H),1.76-1.62(m,1H),1.54(q,J＝12.7Hz,1H),1.24(s,1H),1.08(t,J＝7.1Hz,2H),1.03-0.86(m,9H),0.81(s,2H),0.46(s,3H)。
实施例A43.合成(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-(2-羟基-N-甲基乙酰胺基)-3-甲基丁酰胺
Figure BDA0003927097660003701
步骤1.在0℃下，向(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺(100mg，0.11mmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加DIPEA(72mg，0.56mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(11.53mg，0.11mmol)。将混合物升温至室温并搅拌30分钟，接着减压浓缩，用水(3mL)稀释并用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×3mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的乙酸[[(1S)-1-[[(8S,14S)-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨甲酰基]-2-甲基丙基](甲基)氨甲酰基]甲酯(80mg，72％产率)。LCMS(ESI)：C55H78N6O9Si的m/z[M+H]计算值994.6；实验值995.7。
步骤2.在室温下，将乙酸[[(1S)-1-[[(8S,14S)-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨甲酰基]-2-甲基丙基](甲基)氨甲酰基]甲酯(80mg，0.080mmol)、DCM(1mL)和NH4OH水溶液(0.8mL)的混合物搅拌过夜。添加H2O(5mL)并用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-(2-羟基-N-甲基乙酰胺基)-3-甲基丁酰胺(60mg，78％产率)。LCMS(ESI)：C53H76N6O8Si的m/z[M+H]计算值952.6；实验值953.7。
步骤3.在0℃下，将(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-4-[(三异丙基硅基)氧基]-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-(2-羟基-N-甲基乙酰胺基)-3-甲基丁酰胺(60mg，0.06mmol)、THF(2mL)和1MTBAF的THF溶液(6μL，0.006mmol)的混合物搅拌30分钟。添加H2O(3mL)并用EtOAc(3×3mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×3mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。减压浓缩滤液并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈固体状的(2S)-N-[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-(2-羟基-N-甲基乙酰胺基)-3-甲基丁酰胺(20mg，40％产率)。LCMS(ESI)：C44H56N6O8的m/z[M+H]计算值796.4；实验值797.6；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(dd,J＝5.7,4.4Hz,1H),8.66-8.49(m,1H),8.00(dd,J＝4.6,1.7Hz,1H),7.76(dd,J＝9.9,5.2Hz,1H),7.60(dt,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.56-7.47(m,1H),7.29-7.18(m,1H),7.10-6.98(m,1H),6.54(dt,J＝3.6,1.7Hz,1H),5.67-5.55(m,1H),4.77(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),4.57-4.39(m,3H),4.39-4.20(m,3H),4.19-3.91(m,2H),3.90-3.65(m,3H),3.60(dd,J＝11.0,1.8Hz,1H),3.42(s,1H),3.32(s,1H),3.29-3.15(m,1H),3.10-2.97(m,1H),2.97-2.82(m,5H),2.82-2.63(m,2H),2.35-2.11(m,3H),1.94(d,J＝13.2Hz,1H),1.82-1.49(m,3H),1.31(s,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,2H),1.09-0.95(m,7H),0.95-0.83(m,5H),0.50(d,J＝32.4Hz,3H)。
实施例A50.合成N-[(1S)-1-{[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨甲酰基}-2-甲基丙基]-N-甲基氨基甲酸氧杂环戊烷-3-酯
Figure BDA0003927097660003721
步骤1.在室温下，向(2S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸甲酯(500mg，3.4mmol)和TEA(1.44mL，14.2mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加氯甲酸氧杂环戊烷-3-基酯(1.04g，6.9mmol)。在室温下，将混合物搅拌1小时，接着添加饱和NH4Cl并用DCM(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(2S)-3-甲基-2-[甲基(氧杂环戊烷-3-氧基)羰基]氨基]丁酸甲酯(800mg，89％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.57-4.05(m,1H),3.99-3.78(m,4H),3.70(s,3H),3.26(s,1H),2.99-2.68(m,3H),2.26-1.83(m,3H),1.06-0.76(m,6H)。
步骤2.在室温下，将(2S)-3-甲基-2-[甲基(氧杂环戊烷-3-氧基)羰基]氨基]丁酸甲酯(1g，3.9mmol)和2M NaOH(19.3mL，38.6mmol)于MeOH(20mL)中的混合物搅拌1小时。减压浓缩混合物并将残余物用MTBE(3×10mL)萃取。用2M HCl将水层酸化至约pH 2，接着用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到呈油状的(2S)-3-甲基-2-[甲基[(氧杂环戊烷-3-氧基)羰基]氨基]丁酸(630mg，67％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.32(br.s,1H),4.45-4.08(m,1H),4.04-3.81(m,4H),2.93(d,J＝6.9Hz,3H),2.38-1.93(m,3H),1.06(t,J＝5.6Hz,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤3.在0℃下，向(63S,4S)-4-氨基-11-乙基-25-羟基-12-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-5,7-二酮(80mg，0.13mmol)、(2S)-3-甲基-2-[甲基[(氧杂环戊烷-3-氧基)羰基]氨基]丁酸(63mg，0.26mmol)和DIPEA(165mg，1.3mmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加COMU(38mg，0.19mmol)。在0℃下，将混合物搅拌30分钟，接着减压浓缩混合物并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的N-[(1S)-1-{[(8S,14S)-22-乙基-4-羟基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二氧代-16-氧杂-10,22,28-三氮杂五环[18.5.2.12,6.110,14.023,27]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]氨甲酰基}-2-甲基丙基]-N-甲基氨基甲酸氧杂环戊烷-3-基酯(50mg，45％产率)。LCMS(ESI)：C47H60N6O9的m/z[M+H]计算值852.4；实验值853.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34-9.18(m,1H),8.72(t,J＝5.1Hz,1H),8.58(d,J＝47.8Hz,1H),8.48-8.15(m,1H),7.91(s,1H),7.70-7.57(m,2H),7.55-7.46(m,1H),7.13(d,J＝24.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.56(d,J＝9.2Hz,1H),5.34(s,1H),5.28-5.00(m,2H),4.40(d,J＝13.3Hz,1H),4.33-4.14(m,4H),4.12-3.45(m,10H),3.23(s,1H),3.10(d,J＝14.5Hz,1H),2.99-2.62(m,6H),2.20-1.99(m,4H),1.80(s,1H),1.66(s,1H),1.52(d,J＝12.2Hz,1H),1.09(t,J＝7.1Hz,2H),0.99-0.89(m,6H),0.87-0.76(m,5H),0.42(d,J＝24.2Hz,3H)。
实施例A277.合成(2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-三甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(1,3,3-三甲基脲基)丁酰胺
Figure BDA0003927097660003741
步骤1.在氮气气氛下，在0℃下向中间体10(8.2g，9.89mmol)于二噁烷(40mL)中的溶液中添加HCl(40mL，4M于二噁烷中)。在0℃下，将反应溶液搅拌1小时，接着减压浓缩。将所得混合物用DCM(600mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)稀释。分离有机层并用盐水(500mL×2)洗涤，接着减压浓缩，得到呈固体状的(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(7.2g，94.8％产率)。LCMS(ESI)：C39H52N8O4S的m/z[M+H]计算值728.4；实验值729.3。
步骤2.向(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(6g，8.23mmol)和N-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基-L-缬氨酸锂(4.28g，20.58mmol)于DMF(80mL)中的混合物中添加DIEA(53.19g，411.55mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，接着一次性添加CIP(3.43g，12.35mmol)。在25℃下，将所得溶液搅拌1小时，接着用水(100mL)淬灭，用EtOAc(300mL)萃取。分离有机层并用饱和氯化铵水溶液(100mL×3)和水(100mL×2)洗涤。减压浓缩合并的有机层。将残余物通过反相色谱法纯化，得到呈固体状的(2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(1,3,3-三甲基脲基)丁酰胺(2.5g，33.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52–8.34(m,3H),7.82(s,1H),7.79–7.69(m,1H),7.60–7.50(m,1H),7.26–7.16(m,1H),5.64–5.50(m,1H),5.20–5.09(m,1H),4.40–4.08(m,5H),3.92–3.82(m,1H),3.66–3.50(m,2H),3.37–3.35(m.1H),3.30–3.28(m,1H),3.28–3.20(m,4H),3.19–3.15(m,3H),3.12–3.04(m,1H),2.99–2.89(m,1H),2.81(s,6H),2.77(s,4H),2.48–2.38(m,5H),2.22(s,3H),2.16–2.04(m,2H),1.88–1.78(m,2H),1.60–1.45(m,2H),1.39–1.29(m,3H),0.97–0.80(m,12H),0.34(s,3H)。LCMS(ESI)：C48H68N10O6S的m/z[M+H]计算值912.5；实验值913.6。
实施例A265.合成N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0003927097660003751
步骤1.在氮气气氛下，在0℃下向1-甲基哌嗪(100mg，1.148mmol)和吡啶(275.78mg，3.44mmol)于DCM(3mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加于DCM(1mL)中的BTC(112.5mg，0.38mmol)。在氮气气氛下，在0℃下将反应搅拌2小时。减压浓缩所得混合物，得到呈油状的4-甲基哌嗪-1-羰基氯(250mg，粗品)。
步骤2.在氮气气氛下，在0℃下向中间体8(100mg，0.16mmol)和吡啶(100mg，1.272mmol)于ACN(2mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加4-甲基哌嗪-1-羰基氯(38.67mg，0.24mmol)。在氮气气氛下，在0℃下将反应混合物搅拌2小时。将所得混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，接着过滤并减压浓缩。将残余物通过反相急骤色谱法纯化，得到呈固体状的N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(20mg，16.7％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.79(d,J＝9.1Hz,2H),7.77–7.72(m,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),5.32(t,J＝9.0Hz,1H),4.99(d,J＝12.1Hz,1H),4.43–4.02(m,5H),3.57(d,J＝3.1Hz,2H),3.26(d,J＝8.4Hz,6H),2.97(d,J＝14.3Hz,1H),2.80–2.66(m,1H),2.55(s,1H),2.40(d,J＝14.4Hz,1H),2.32(d,J＝5.9Hz,4H),2.21(s,3H),2.09(d,J＝12.1Hz,1H),1.77(d,J＝18.8Hz,2H),1.52(dd,J＝11.8,5.4Hz,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H),1.24(s,1H),0.90(s,3H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H),0.32(s,3H)。LCMS(ESI)：C40H52N8O5S的m/z[M+H]计算值756.38；实验值757.3。
实施例A598.合成(2S)-N-((63S,3S,4S,Z)-11-乙基-3-甲氧基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(1,3,3-三甲基脲基)丁酰胺
Figure BDA0003927097660003771
步骤1.在氮气气氛下，向(2S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸苯甲酯(500mg，2.26mmol)和二甲基胺甲酰氯(1.215g，11.3mmol)于THF(5mL)中的混合物中分数份添加TEA(2.286g，22.59mmol)和DMAP(276.02mg，2.26mmol)。在氮气气氛下，在65℃下将反应混合物搅拌12小时，接着用水(100mL)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，得到呈油状的N-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基-L-缬氨酸苯甲酯(400mg，58.3％产率)。LCMS(ESI)：C16H24N2O3的m/z[M+H]计算值292.2；实验值293.1。
步骤2.在氢气气氛下，将N-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基-L-缬氨酸苯甲酯(400mg，1.37mmol)和氢氧化钯/碳(400mg，2.85mmol)于MeOH(10mL)中的混合物搅拌4小时。过滤反应混合物并用MeOH(100mL×3)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。得到呈油状的N-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基-L-缬氨酸(200mg，粗品)。LCMS(ESI)：C9H18N2O3的m/z[M+H]计算值202.1；实验值203.1。
步骤3.在0℃下，向4-溴-1,3-噻唑-2-甲酸(10g，48.07mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加草酰氯(16.27mL，192.28mmol)和DMF(0.11mL，1.53mmol)。在室温下，将反应搅拌2小时，接着减压浓缩，得到4-溴-1,3-噻唑-2-羰基氯(10.8g，粗品)。
步骤4.在-78℃下，向2-[(二苯基亚甲基)氨基]乙酸乙酯(12.75g，47.69mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加LiHMDS(47.69mL，47.69mmol)，并在-40℃下搅拌30分钟。接着，在-78℃下，向反应混合物中添加4-溴-1,3-噻唑-2-羰基氯(10.8g，47.69mmol)于THF(100mL)中的溶液并在室温下搅拌12小时。将所得混合物用水(100mL)淬灭，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈固体状的3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(27g，粗品)。LCMS(ESI)：C21H17BrN2O3S的m/z[M+H]计算值456.0；实验值457.0。
步骤5.在0℃下，向3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(20g，43.73mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加1M HCl(100mL)并在室温下搅拌2小时。浓缩所得溶液并用乙醚(200mL×2)洗涤。用碳酸氢钠溶液将水相的pH值调至8，接着用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈油状的2-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(9g，粗品)。LCMS(ESI)：C8H9BrN2O3S的m/z[M+H]计算值292.0；实验值292.9。
步骤6.在0℃下，向2-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(10g，34.11mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加苯甲醛(7.24g，68.23mmol)、氯化锌(9.3g，68.23mmol)和NaBH3CN(4.29g，68.23mmol)。在室温下，将反应搅拌2小时，接着用水(100mL)淬灭并浓缩。将所得混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈固体状的3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(8.4g，52％产率)。LCMS(ESI)：C22H21BrN2O3S的m/z[M+H]计算值472.1；实验值473.0。
步骤7.在氮气气氛下，在室温下向3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(5g，10.56mmol)和(R,R)-TS-DENEB(1.375g，2.11mmol)于DCM(100mL)中的混合物中逐滴添加HCOOH(1.99mL，43.29mmol)及二乙胺(2.2mL，2.11mmol)。在氮气气氛下，在50℃下将反应混合物搅拌12小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基氨基)-3-羟基丙酸乙酯(3.148g，60％产率)。LCMS(ESI)：C22H23BrN2O3S的m/z[M+H]计算值474.1；实验值475.0。
步骤8.向(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基氨基)-3-羟基丙酸乙酯(1g，2.1mmol)和Ag2O(4.88g，21.06mmol)于乙腈(10mL)中的混合物中分数份添加碘甲烷(3.58g，25.22mmol)。在50℃下，将反应混合物搅拌12小时，接着过滤。用MeOH(50mL×2)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。得到呈油状的(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基氨基)-3-甲氧基丙酸乙酯(1.06g，粗品)。LCMS(ESI)：C23H25BrN2O3S的m/z[M+H]计算值488.1；实验值489.3。
步骤9.在80℃下，将(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基氨基)-3-羟基丙酸乙酯(1.06g，2.3mmol)于HCl(10ml，8M)中的混合物搅拌12小时并减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，得到呈固体状的(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基氨基)-3-甲氧基丙酸(321mg，31.7％产率)。LCMS(ESI)：C21H21BrN2O3S的m/z[M+H]计算值460.1；实验值461.1。
步骤10.在0℃下，向(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基氨基)-3-甲氧基丙酸(4.61g，10mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加(3S)-1,2-二氮杂环己烷-3-甲酸甲酯双(三氟乙酸)盐(3.72g，15mmol)、NMM(10.1mL.100mmol)、EDCI(3.8g，20mmol)和HOBt(5.39g，39.89mmol)。将溶液升温至室温并搅拌1小时。接着用H2O(100mL)淬灭反应并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基氨基)-3-甲氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(5.11g，90％产率)。LCMS(ESI)：C27H31BrN4O4S的m/z[M+H]计算值587.1；实验值586.1。
步骤11.在N2气氛下，将(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基氨基)-3-甲氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(5.11g，9mmol)于THF(100mL)/H2O(100mL)中的溶液中添加LiOH(1.81g，45mmol)并在25℃下，将所得混合物搅拌2小时。减压浓缩所得混合物，用HCl(1N)将残余物酸化至pH 5。用DCM(50mL×3)萃取水层。减压浓缩合并的有机相，得到呈固体状的(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基氨基)-3-甲氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(4.38g，85％产率)。LCMS(ESI)：C26H29BrN4O4S的m/z[M+H]计算值572.1；实验值573.1。
步骤12.向(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基氨基)-3-甲氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(1.15g，2mmol)和(S)-3-(1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(985mg，2mmol)于DCM(50mL)中的混合物中添加DIEA(1.034g，8mmol)、EDCI(1.15g，558.3mmol)、HOBT(270.2mg，2mmol)。在25℃下，将反应溶液搅拌16小时。将所得混合物用DCM(200mL)稀释，用水(50mL×2)和盐水(50mL×3)洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基氨基)-3-甲氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(1.13g，54％产率)。LCMS(ESI)：C55H68BBrN6O7S的m/z[M+H]计算值1046.4；实验值1047.4。
步骤13.在氮气气氛下，向(S)-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基氨基)-3-甲氧基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(250mg，0.24mmol)和Pd(DtBPF)Cl2(15.55mg，0.024mmol)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物中分数份添加K3PO4(126.59mg，0.6mmol)。在氮气气氛下，在80℃下将反应混合物搅拌2小时。将所得混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(63S,3S,4S,Z)-4-(二苯甲基氨基)-11-乙基-3-甲氧基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(137mg，44.38％)。LCMS(ESI)：C49H56N6O5S的m/z[M+H]计算值840.4；实验值841.5。
步骤14.向((63S,3S,4S,Z)-4-(二苯甲基氨基)-11-乙基-3-甲氧基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(100mg，0.12mmol)和Pd/C(253.06mg，2.38mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中分数份添加HCOONH4(149.94mg，2.38mmol)。在氢气气氛下，在60℃下将反应混合物搅拌6小时。过滤所得混合物，用MeOH(100mL×10)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。得到呈油状的(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-3-甲氧基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(56mg，粗品)。LCMS(ESI)：C35H44N6O5S的m/z[M+H]计算值660.3；实验值661.2。
步骤15.向(63S,3S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-3-甲氧基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(56mg，0.085mmol)和N-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基-L-缬氨酸(51.42mg，0.25mmol)于DMF(2mL)中的混合物中分数份添加2-氯-1,3-二甲基咪唑烷六氟磷酸盐(47.55mg，0.17mmol)和DIEA(547.62mg，4.24mmol)。将反应混合物搅拌12小时。将所得混合物通过反相色谱法纯化，得到呈固体状的(2S)-N-((63S,3S,4S,Z)-11-乙基-3-甲氧基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(1,3,3-三甲基脲基)丁酰胺(1.5mg，2.06％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74-8.77(m,1H),8.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.99–7.87(m,1H),7.73–7.66(m,1H),7.68(s,1H),7.60–7.55(m,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(d,J＝51.0Hz,0H),5.89(s,1H),4.95(s,1H),4.43(d,J＝13.0Hz,1H),4.36(q,J＝6.2Hz,1H),4.33–4.19(m,2H),4.10–4.03(m,1H),4.03(d,J＝11.2Hz,1H),3.78–3.67(m,2H),3.65(s,0H),3.46(s,3H),3.34(s,4H),3.01(d,J＝10.3Hz,1H),2.93(s,6H),2.88–2.81(m,1H),2.78(s,3H),2.70–2.60(m,1H),2.23–2.01(m,2H),2.03(s,0H),1.99(d,J＝13.3Hz,1H),1.91–1.74(m,1H),1.69–1.54(m,1H),1.45(d,J＝6.2Hz,3H),1.37–1.32(m,1H),1.28(s,1H),0.94(p,J＝6.7Hz,12H),0.51(s,3H),0.10(s,1H)。LCMS(ESI)：C44H60N8O7的m/z[M+H]计算值844.4；实验值845.4。
实施例A286.合成(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-64,10,10-三甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003927097660003831
步骤1.在0℃下，将中间体8(8g，10.95mmol)于HCl(200mL，4M的1,4-二噁烷溶液)中的溶液搅拌2小时，接着减压浓缩。用DCM(60mL)和饱和NaHCO3水溶液(40mL)稀释所得混合物。分离有机层并用盐水(50mL×2)洗涤，并减压浓缩，得到呈固体状的(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(10.3g，粗品)。LCMS(ESI)：C34H42N6O4S的m/z[M+H]计算值630.3；实验值631.2。
步骤2.在0℃下，向(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(8g，12.68mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(9.83g，76.09mmol)、(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-甲酸(1.52g，15.22mmol)和HATU(14.47g，38.05mmol)。在0℃下，将反应混合物搅拌2小时并减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，得到呈固体状的(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(6.84g，56.37％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.59–8.40(m,2H),7.95–7.86(m,1H),7.82–7.71(m,2H),7.66–7.53(m,2H),5.57(t,J＝9.0Hz,1H),5.07(s,1H),4.41–4.28(m,2H),4.25(d,J＝12.4Hz,1H),4.17(d,J＝10.8Hz,1H),4.09(d,J＝7.2Hz,1H),3.58(s,2H),3.32(d,J＝14.6Hz,1H),3.28(s,3H),3.16(dd,J＝14.7,9.1Hz,1H),2.95(d,J＝14.4Hz,1H),2.75(m,J＝12.1,7.1Hz,1H),2.43(d,J＝14.4Hz,1H),2.13–2.00(m,1H),1.76(d,J＝22.0Hz,2H),1.60–1.44(m,2H),1.38(d,J＝6.1Hz,3H),1.07(d,J＝1.9Hz,4H),0.86(dd,J＝14.1,7.1Hz,7H),0.59–0.49(m,1H),0.34(s,3H)。LCMS(ESI)：C39H48N6O5S的m/z[M+H]计算值712.3；实验值713.2。
实施例A613.合成N-((2S)-1-(((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吡咯并[3,2-b]吡啶杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-甲氧基-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003927097660003841
步骤1.在密封管中，在N2气氛下，在110℃下，将(S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(920mg，2.5mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.6g，6.3mmol)、x-Phos(180mg，0.5mmol)、Pd2(dba)3-氯仿(130mg，0.13mmol)和乙酸钾(740mg，7.5mmol)于二噁烷(25mL)中的混合物搅拌8小时，得到呈溶液状的粗(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻唑-2-基)丙酸甲酯。LCMS(ESI)：C18H29BN2O6S的m/z[M+H]计算值412.2；实验值331.1。
步骤2.在N2气氛下，在0℃下向5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛(7g，39mmol)于MeOH(140mL)中的混合物中添加NaBH4(2.9g，78mmol)。在10℃下，将反应混合物搅拌2小时并减压浓缩。将残余物用EtOAc(200mL)稀释，用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇(3.5g，55％产率)。LCMS(ESI)：C8H7ClN2O的m/z[M+H]计算值182.0；实验值183.0。
步骤3.在0℃下，向(5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇(3.5g，19mmol)和((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(6.7g，38mmol)于THF(50mL)中的混合物中逐滴添加TMSOTf(3.8g，17.1mmol)。在5℃下，将反应混合物搅拌2小时，接着用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL×2)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的3-(5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(3g，59％产率)。LCMS(ESI)：C13H15ClN2O2的m/z[M+H]计算值266.1；实验值267.1。
步骤4.在0℃下，向3-(5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(3g，11mmol)于无水THF(50mL)中的混合物中添加AgOTf(4.3g,17mmol)和I2(2.9g，11mmol)。在0℃下，将反应混合物搅拌2小时，接着用浓Na2SO3(20mL)淬灭，用EtOAc(50mL)稀释并过滤。用盐水(50mL)洗涤滤液。有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈固体状的3-(5-氯-2-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.3g，52％产率)。LCMS(ESI)：C13H14ClIN2O2的m/z[M+H]计算值393.0；实验值392.0。
步骤5.在N2气氛下，向3-(5-氯-2-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.3g，5.9mmol)、2-(2-(2-甲氧基乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.6g，7.1mmol)及K2CO3(2.4g，18mol)于二噁烷(25mL)及水(5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(480mg，0.59mmol)。在70℃下，将反应混合物搅拌4小时，接着用EtOAc(200mL)稀释并用盐水(25mL)洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-3-(5-氯-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2g，84％产率)。LCMS(ESI)：C21H24ClN3O3的m/z[M+H]计算值401.2；实验值402.2。
步骤6.在25℃下，将(S)-3-(5-氯-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2g，5mmol)、碳酸铯(3.3g，10mmol)和EtI(1.6g，10mmol)于DMF(30mL)中的混合物搅拌10小时。将所得混合物用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(20mL×4)洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈两种非对映异构体形式的(S)-3-(5-氯-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(P1：0.7g，32％产率；P2：0.6g，28％产率)，均呈固体状。LCMS(ESI)：C23H28ClN3O3的m/z[M+H]计算值429.2；实验值430.2。
步骤7.在5℃下，向(S)-3-(5-氯-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(P2,1.2g，2.8mmol)于无水THF(20mL)中的混合物中添加LiBH4(120mg，5.6mmol)。在60℃下，将反应混合物搅拌4小时，接着用浓NH4Cl(20mL)淬灭，用EtOAc(50mL)稀释并用盐水(30mL)洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-3-(5-氯-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1g，89％产率)。LCMS(ESI)：C22H28ClN3O2的m/z[M+H]计算值401.2；实验值402.2。
步骤8.向来自步骤1的溶液(360mg，粗品，1mmol)于二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物中添加(S)-3-(5-氯-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(200mg，0.5mmol)、碳酸钾(200mg，1.5mmol)和Pd-118(30mg，0.05mmol)。在70℃下，将此反应混合物搅拌3小时，接着用EtOAc(40mL)稀释，过滤。将滤液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙酸甲酯(300mg，65％产率)。LCMS(ESI)：C34H45N5O6S的m/z[M+H]计算值651.3；实验值652.3。
步骤9.在20℃下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙酸甲酯(280mg，0.43mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加氢氧化锂(51mg，2.15mmol)于水(2mL)中的溶液。在20℃下，将反应搅拌5小时，接着用HCl(1N)调至pH＝3至4。将所得混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈固体状的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙酸(280mg，粗品)。LCMS(ESI)：C33H43N5O6S的m/z[M+H]计算值637.3；实验值638.3。
步骤10.在5℃下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙酸(274mg，0.43mmol)和(S)-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(280mg，0.64mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(245mg，0.64mmol)和DIEA(555mg，4.3mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将反应搅拌1小时，接着用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。分离有机层并用水(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈固体状的(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(230mg，70％产率)。LCMS(ESI)：C39H53N7O7S的m/z[M+H]计算值763.4；实验值764.3。
步骤11.在N2气氛下，向(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(230mg，0.3mmol)于DCE(3mL)中的溶液中添加氢氧化三甲基锡(300mg，1.4mmol)。在65℃下，将反应搅拌16小时，接着减压浓缩。将残余物用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈泡沫状的(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(200mg，粗品)。LCMS(ESI)：C38H51N7O7S的m/z[M+H]计算值749.4；实验值750.3。
步骤12.在5℃下，向(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(245mg，0.32mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加HOBt(432mg，3.2mmol)、EDCI(1.8g，9.6mmol)和DIEA(1.65g，12.8mmol)。在20℃下，将反应混合物搅拌16小时，接着减压浓缩。将残余物用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。分离有机层并用水(30mL×3)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈固体状的((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吡咯并[3,2-b]吡啶杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，43％产率)。LCMS(ESI)：C38H49N7O6S的m/z[M+H]计算值731.4；实验值732.3。
步骤13.在20℃下，将((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吡咯并[3,2-b]吡啶杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.11mmol)于TFA(0.2mL)和DCM(0.6mL)中的溶液搅拌1小时。浓缩反应物，得到呈固体状的(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吡咯并[3,2-b]吡啶杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(72mg，95％产率)。LCMS(ESI)：C33H41N7O4S的m/z[M+H]计算值631.3；实验值632.3。
步骤14.在0℃下，向(63S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吡咯并[3,2-b]吡啶杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(100mg，0.16mmol)及(2S)-2-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基(甲基)氨基]-3-甲基丁酸(78mg，0.32mmol)于DMF(5mL)中的溶液中逐滴添加DIEA(620mg，4.8mmol)和HATU(91mg，0.24mmol)于DMF(5mL)中的溶液。在0℃下，将反应混合物搅拌2小时，接着用EtOAc(50mL)稀释，用水(25mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的N-((2S)-1-(((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吡咯并[3,2-b]吡啶杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-甲氧基-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(112.9mg，82％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77-8.75(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.96-7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.89-7.87(dd,J＝8.4,2.3Hz,2H),7.77-7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.58-7.55(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),5.73-5.70(dd,J＝8.0,2.7Hz,1H),4.41-4.38(dt,J＝8.5,4.3Hz,2H),4.33–4.26(m,3H),4.24–4.17(m,3H),4.04-4.01(dd,J＝11.9,3.0Hz,1H),3.99-3.96(m,1H),3.89–3.83(m,2H),3.53-3.49(dd,J＝9.7,7.3Hz,2H),3.46-3.45(d,J＝3.0Hz,1H),3.35(s,3H),3.34-3.33(d,J＝4.5Hz,3H),3.28(s,1H),2.89(s,3H),2.78-2.71(td,J＝13.2,3.4Hz,1H),2.52-2.48(d,J＝14.1Hz,1H),2.23–2.20(m,1H),2.19-2.11(d,J＝10.2Hz,1H),1.91-1.88(d,J＝13.5Hz,1H),1.73-1.70(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),1.56–1.50(m,1H),1.47-1.46(d,J＝6.1Hz,3H),0.98–0.91(m,9H),0.88(s,3H),0.45(s,3H)。LCMS(ESI)：C44H59N9O7S的m/z[M+H]计算值857.4；实验值858.3。
实施例A579.合成N-((2S)-1-(((63S,64S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-64,10,10-三甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-甲氧基-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003927097660003911
步骤1.用氮气吹扫(S)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮(10g，56.43mmol)于THF(100mL)中的溶液，在氮气气氛下，在-78℃下添加正丁基锂(24.83mL，62.08mmol)，接着在-78℃下搅拌15分钟。向反应混合物中添加2-丁烯酰氯(6.49g，62.08mmol)。在-78℃下，将所得溶液搅拌30分钟，接着缓慢升温至0℃并搅拌15分钟，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭。用EtOAc(100mL×3)萃取所得溶液，并将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(4S)-4-苯甲基-3-[(2E)-丁-2-烯酰基]-1,3-噁唑烷-2-酮(12.26g，88.57％产率)。LCMS(ESI)：C14H15NO3的m/z[M+H]计算值245.1；实验值246.1。
步骤2.用氮气吹扫CuBr·DMS(12.07g，58.71mmol)于THF(120mL)中的溶液并维持该气氛，在-78℃下添加烯丙基溴化镁(58.71mL，58.71mmol)。在氮气气氛下，在-60℃下将反应搅拌30分钟，随后在-78℃下添加(4S)-4-苯甲基-3-[(2E)-丁-2-烯酰基]-1,3-噁唑烷-2-酮(12g，48.92mmol)。再在-50℃下将所得溶液搅拌3小时，接着用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(S)-4-苯甲基-3-((S)-3-甲基己-5-烯酰基)噁唑烷-2-酮(13.2g，93.89％产率)。LCMS(ESI)：C17H21NO3的m/z[M+H]计算值287.2；实验值288.2。
步骤3.向(S)-4-苯甲基-3-((S)-3-甲基己-5-烯酰基)噁唑烷-2-酮(13.2g，45.94mmol)于二噁烷(200mL)和水(200mL)中的溶液中添加2,4-二甲基吡啶(9.84g，91.87mmol)，随后在0℃下添加K2OsO4.2H2O(1.69g，4.59mmol)。在0℃下，将反应溶液搅拌15分钟，接着添加NaIO4(39.3g，183.74mmol)。在0℃下，将所得混合物搅拌1小时，接着用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机相是盐酸(100mL×3)，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈油状的(S)-5-((S)-4-苯甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-甲基-5-氧代戊醛(12.3g，粗品)。LCMS(ESI)：C16H19NO4的m/z[M+H]计算值289.1；实验值290.1。
步骤4.用氮气吹扫(S)-5-((S)-4-苯甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-甲基-5-氧代戊醛(12.3g，42.51mmol)于THF(200mL)中的溶液并维持氮气气氛，接着在0℃下，添加硼烷-四氢呋喃络合物(55.27mL，55.27mmol)。在0℃下，将反应搅拌30分钟，接着用甲醇(40mL)淬灭。减压浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(S)-4-苯甲基-3-((S)-5-羟基-3-甲基戊酰基)噁唑烷-2-酮(9.6g，77.51％产率)。LCMS(ESI)：C16H21NO4的m/z[M+H]计算值291.1；实验值292.1。
步骤5.在0℃下，向(S)-4-苯甲基-3-((S)-5-羟基-3-甲基戊酰基)噁唑烷-2-酮(9.6g，32.95mmol)和CBr4(16.39g，49.43mmol)于DCM(120mL)中的溶液中添加三苯基膦(12.96g，49.41mmol)。在0℃下，将反应搅拌1小时，接着用冰水(100mL)淬灭并用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈油状的(S)-4-苯甲基-3-((R)-5-溴-3-甲基戊酰基)噁唑烷-2-酮(10g，85.67％产率)。LCMS(ESI)：C16H20BrNO4的m/z[M+H]计算值353.1；实验值354.1。
步骤6.在氮气下，在-78℃下向n-BuLi(2.26mL，5.65mmol)和二异丙基胺(571.3mg，5.65mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加冷却(-78℃)的(S)-4-苯甲基-3-((R)-5-溴-3-甲基戊酰基)噁唑烷-2-酮(2g，5.65mmol)于THF(9mL)中的溶液。在-78℃下，将反应混合物搅拌30分钟，接着添加(E)-N-[(叔丁氧基羰基)亚氨基](叔丁氧基)甲酰胺(1.3g，5.65mmol)于THF(10mL)中的溶液，再在-78℃下搅拌30分钟。向所得混合物中添加DMPU(16mL，132.82mmol)并升温至0℃，并搅拌90分钟，随后添加LiOH.H2O(1.18g，28.12mmol)于水(20mL)中的溶液。接着，减压移除THF。用DCM(80mL×3)洗涤残余物。用HCl(水溶液)将水相酸化至pH 5约6，用DCM/甲醇混合物(80mL×3，10:1)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，得到呈固体状的(3S,4S)-1,2-双(叔丁氧基羰基)-4-甲基六氢哒嗪-3-甲酸(296mg，15.22％产率)。LCMS(ESI)：C16H28N2O6的m/z[M-H]计算值344.2；实验值343.1。
步骤7.在0℃下，向(3S,4S)-1,2-双(叔丁氧基羰基)-4-甲基六氢哒嗪-3-甲酸(289mg，0.84mmol)和(S)-3-(1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(413.24mg，0.84mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加DMAP(51.26mg，0.42mmol)和DCC(692.53mg，3.36mmol)。在室温下，将反应溶液搅拌1小时，接着用水/冰(10mL)淬灭，用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的(3S,4S)-4-甲基四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸1,2-二叔丁酯3-(3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯(538mg，78.3％产率)。LCMS(ESI)：C45H67BN4O9的m/z[M-H]计算值818.5；实验值819.4。
步骤8.在0℃下，向(3S,4S)-4-甲基四氢哒嗪-1,2,3-三甲酸1,2-二叔丁酯3-(3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯(508mg，0.62mmol)于DCM(25mL)中的溶液中添加TFA(25mL)。在室温下，将反应溶液搅拌1小时。浓缩所得混合物，得到呈油状的(3S,4S)-4-甲基六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(508mg，粗品)。LCMS(ESI)：C35H51BN4O5的m/z[M-H]计算值618.4；实验值619.3。
步骤9.在0℃下，向(3S,4S)-4-甲基六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(508mg，0.82mmol)和(S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(288.41mg，0.82mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加DIEA(1061.31mg，8.21mmol)、HATU(468.35mg，1.23mmol)。在室温下，将反应溶液搅拌1小时，接着用冰水(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基(3S,4S)-1-((S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)-4-甲酯(431mg，55.14％产率)。LCMS(ESI)：C46H64BBrN6O8S的m/z[M-H]计算值950.4；实验值951.3。
步骤10.用氮气吹扫Pd(DTBpf)Cl2(27.39mg，0.042mmol)及K3PO4(89.2mg，0.42mmol)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物，在氮气气氛下，在60℃下搅拌5分钟，接着在60℃下添加(3S,4S)-1-((S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)-4-甲基六氢哒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(200mg，0.21mmol)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液。在60℃下，将反应混合物搅拌1小时，接着用冰水(5mL)淬灭，用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体状的((63S,64S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-64,10,10-三甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，44.72％产率)。LCMS(ESI)：C40H52N6O6S的m/z[M-H]计算值744.4；实验值745.4。
步骤11.向((63S,64S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-64,10,10-三甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.094mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl的二噁烷溶液(5mL，4M)。在室温下，将反应搅拌1小时，接着减压浓缩，得到呈油状的(63S,64S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-64,10,10-三甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(124mg，粗品)。LCMS(ESI)：C36H45N5O4S的m/z[M-H]计算值644.3；实验值645.3。
步骤12.在0℃下，向(63S,64S,4S,Z)-4-氨基-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-64,10,10-三甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-5,7-二酮(112mg，0.17mmol)和N-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(50.92mg，0.21mmol)于DMF(3mL)中的混合物中添加DIEA(1.795g，13.9mmol)、2-氯-1,3-二甲基咪唑烷六氟磷酸盐(72.57mg，0.26mmol)。在室温下，将反应搅拌1小时，接着过滤。将滤液通过反相色谱法纯化，得到呈固体状的N-((2S)-1-(((63S,64S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-64,10,10-三甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑杂-1(5,3)-吲哚杂-6(1,3)-哒嗪杂环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-甲氧基-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(25.6mg，16.92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.30–8.20(m,1H),7.86–7.70(m,3H),7.61–7.50(m,2H),5.57–5.43(m,1H),5.07(d,J＝12.1Hz,1H),4.39–4.21(m,3H),4.20–4.01(m,5H),3.96(d,J＝11.1Hz,1H),3.82(dd,J＝8.9,3.6Hz,1H),3.77–3.71(m,1H),3.63–3.55(m,2H),3.35–3.27(m,2H),3.24(s,3H),3.23–3.14(m,4H),2.93–2.79(m,2H),2.70(s,3H),2.15–2.01(m,1H),1.83–1.61(m,2H),1.38(d,J＝6.1Hz,4H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.94–0.85(m,6H),0.85–0.72(m,6H),0.43(s,3H)。LCMS(ESI)：C46H62N8O7S的m/z[M-H]计算值870.4；实验值871.4。
如本领域技术人员所知，下表化合物(表3)是使用上述方法或其变化形式制备。
表3：通过本发明方法制备的例示性化合物
Figure BDA0003927097660003961
/>
Figure BDA0003927097660003971
/>
Figure BDA0003927097660003981
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Figure BDA0003927097660003991
/>
Figure BDA0003927097660004001
/>
Figure BDA0003927097660004011
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Figure BDA0003927097660004021
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Figure BDA0003927097660004031
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Figure BDA0003927097660004041
/>
Figure BDA0003927097660004051
空白＝未测定
生物测定
效力测定：pERK
本测定的目的是测量测试化合物抑制细胞中的K-Ras的能力。活化的K-Ras诱导ERK在苏氨酸202和酪氨酸204处的磷酸化(pERK)增加。此程序测量细胞pERK响应于测试化合物的降低。下文以NCI-H358细胞描述的程序适用于K-Ras G12C。
注意：此方案可改用其它细胞系执行以表征其它RAS变体抑制剂，包括例如AsPC-1(K-Ras G12D)、Capan-1(K-Ras G12V)或NCI-H1355(K-Ras G13C)。
使用ATCC推荐的培养基和程序使NCI-H358细胞生长和维持。在添加化合物前一天，将细胞涂铺于384孔细胞培养板(每孔40μl)中并使其在37℃、5％ CO2培育器中生长过夜。在DMSO中制备测试化合物的10点3倍稀释液，其中最高浓度为10mM。测定当天，使用Echo550液体处理器
Figure BDA0003927097660004061
将40nl测试化合物添加至细胞培养板各孔中。一式两份，对测试化合物的浓度进行测试。添加完化合物后，在37℃、5％ CO2下培育细胞4小时。培育后，取出细胞培养基并用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞一次。
在一些实验中，细胞pERK水平是使用AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2测定试剂盒(PerkinElmer)确定。室温下，在以600RPM振荡下，将细胞溶解于25μl溶解缓冲液中。将溶解产物(10μl)转移至384孔Opti盘(PerkinElmer)中并添加5μl受体混合物。在暗处培育2小时后，添加5μl供体混合物，密封板并在室温下培育2小时。在Envision读板器(PerkinElmer)上，使用标准AlphaLISA设定来读取信号。原始数据的分析是在Excel(Microsoft)和Prism(GraphPad)中进行。将信号对化合物浓度的以10为底的对数作图，并通过拟合4参数S形浓度反应模型确定IC50值。
在其它实验中，细胞pERK是通过In-Cell Western确定。在化合物处理后，用200μltris缓冲盐水(TBS)洗涤细胞两次并用150μl含4％多聚甲醛的TBS固定15分钟。用含0.1％Triton X-100的TBS(TBST)洗涤固定的细胞4次，持续5分钟，接着在室温下，用100μlOdyssey封闭缓冲液(LI-COR)封闭60分钟。将一次抗体(pERK，CST-4370，Cell SignalingTechnology)以1:200稀释于封闭缓冲液中，并取50μl添加至各孔中，并在4℃下培育过夜。用TBST洗涤细胞4次，持续5分钟。添加二次抗体(IR-800CW兔，LI-COR，1:800稀释)和DNA染色剂DRAQ5(LI-COR，1:2000稀释)并在室温下培育1-2小时。用TBST洗涤细胞4次，持续5分钟。在Li-COR Odyssey CLx成像仪上扫描各板。原始数据的分析是在Excel(Microsoft)和Prism(GraphPad)中进行。将信号对化合物浓度的以10为底的对数作图，并通过拟合4参数S形浓度反应模型确定IC50值。
在RAS突变型癌症细胞系中细胞活力的确定
方案：
Figure BDA0003927097660004071
细胞活力测定
注意：以下方案描述用于监测K-Ras突变型癌症细胞系响应于本发明化合物的细胞活力的程序。也可采用其它RAS同功型，不过接种的细胞数量将基于所用细胞系而变化。
本细胞测定的目的是通过使用
Figure BDA0003927097660004072
2.0试剂(Promega)对在终点时存在的ATP的量进行定量来确定在5天处理期内测试化合物对三种人癌症细胞系(NCI-H358(K-Ras G12C)、AsPC-1(K-Ras G12D)和Capan-1(K-Ras G12V))的效应。
将细胞以250个细胞/孔接种于384孔测定板中的40μl生长培养基中并在含5％CO2的潮湿气氛中在37℃下培育过夜。测定当天，先用100％ DMSO将测试化合物的10mM储备液稀释成3mM溶液。将充分混合的化合物溶液(15μl)转移至含有30μl的100％ DMSO的下一孔中，并重复操作，直至制备出9种浓度的3倍连续稀释液(起始测定浓度是10μM)。将测试化合物(132.5nl)直接分配至含有细胞的测定板中。将这些板以300rpm振荡15秒，离心并在含5％ CO2的潮湿气氛中在37℃下培育5天。第5天，将测定板和其内含物平衡至室温，保持约30分钟。添加
Figure BDA0003927097660004073
2.0试剂(25μl)，并在回旋振荡器上混合板内含物2分钟，随后在室温下培育10分钟。使用PerkinElmer Enspire测量发光。利用下式使数据归一化：(样品信号/平均DMSO)*100。使用四参数逻辑斯蒂拟合(four-parameter logistic fit)来拟合数据。
本发明化合物破坏B-Raf Ras结合结构域(BRAFRBD)与K-Ras的相互作用(又称为FRET测定或MOA测定)
注意：以下方案描述用于监测本发明化合物对K-Ras G12C(GMP-PNP)与BRAFRBD的结合的破坏的程序。本方案也可改用其它Ras蛋白或核苷酸来执行。
本生物化学测定的目的是测量测试化合物促进在载有核苷酸的K-Ras同功型与亲环蛋白A之间形成三元复合物的能力；由此得到的三元复合物破坏与BRAFRBD构建体的结合，抑制K-Ras通过RAF效应子进行的信号传导。数据是以IC50值报告。
在含有25mM HEPES pH 7.3、0.002％ Tween20、0.1％ BSA、100mM NaCl和5mMMgCl2的测定缓冲液中，将无标记亲环蛋白A、His6-K-Ras-GMPPNP和GST-BRAFRBD分别以25μM、12.5nM和50nM的最终浓度组合于384孔测定板中。所述板各孔中存在的化合物是自30μM最终浓度起始，经历10点3倍连续稀释的稀释液。在25℃下培育3小时之后，接着将抗HisEu-W1024和抗GST别藻蓝蛋白的混合物添加至测定样品孔中分别达到10nM和50nM的最终浓度，并将反应再培育1.5小时。在微孔板读取器(Ex 320nm，Em 665/615nm)上读取TR-FRET信号。促进K-Ras:RAF复合物破坏的化合物被鉴别为使TR-FRET比率相对于DMSO对照孔降低的化合物。
表4：代表性本发明化合物的生物测定数据
Figure BDA0003927097660004081
空白＝未测定
另外的H358细胞活力测定数据
*注解：
+++++：IC50≥10uM
++++：10uM>IC50≥1uM
+++：1uM>IC50≥0.1uM
++：0.1uM>IC50≥0.01uM
+：IC50<0.01uM
表5.H358细胞活力测定数据(K-Ras G12C，IC50，uM)：
Figure BDA0003927097660004091
/>
Figure BDA0003927097660004101
*注解：
+++++：IC50≥10uM
++++：10uM>IC50≥1uM
+++：1uM>IC50≥0.1uM
++：0.1uM>IC50≥0.01uM
+：IC50<0.01uM
表6.Capan-1细胞活力测定数据(K-Ras G12V，IC50，uM)：
Figure BDA0003927097660004111
/>
Figure BDA0003927097660004121
/>
Figure BDA0003927097660004131
另外的Ras-Raf破坏/FRET/MOA测定数据(IC50，uM)：
*注解：
+++++：IC50≥10uM
++++：10uM>IC50≥1uM
+++：1uM>IC50≥0.1uM
++：0.1uM>IC50≥0.01uM
+：IC50<0.01uM
表7.KRAS G12D FRET数据
Figure BDA0003927097660004132
/>
Figure BDA0003927097660004141
/>
Figure BDA0003927097660004151
表8.KRAS G12C FRET数据
Figure BDA0003927097660004161
/>
Figure BDA0003927097660004171
/>
Figure BDA0003927097660004181
表9.KRAS G12S FRET数据
Figure BDA0003927097660004182
/>
Figure BDA0003927097660004191
/>
Figure BDA0003927097660004201
表10.KRAS G13C FRET数据
Figure BDA0003927097660004202
/>
Figure BDA0003927097660004211
/>
Figure BDA0003927097660004221
表11.KRAS G12V FRET数据
Figure BDA0003927097660004222
/>
Figure BDA0003927097660004231
/>
Figure BDA0003927097660004241
表12.KRAS WT FRET数据
Figure BDA0003927097660004251
/>
Figure BDA0003927097660004261
/>
Figure BDA0003927097660004271
表13.KRAS G13D FRET数据
Figure BDA0003927097660004272
/>
Figure BDA0003927097660004281
/>
Figure BDA0003927097660004291
表14.KRAS Q61H FRET数据
Figure BDA0003927097660004292
/>
Figure BDA0003927097660004301
表15.NRAS G12C FRET数据
Figure BDA0003927097660004302
/>
Figure BDA0003927097660004311
/>
Figure BDA0003927097660004321
表16.NRAS WT FRET数据
Figure BDA0003927097660004322
/>
Figure BDA0003927097660004331
Figure BDA0003927097660004341
/>
表17.NRAS Q61K FRET数据
Figure BDA0003927097660004342
/>
Figure BDA0003927097660004351
表18.NRAS Q61R FRET数据
Figure BDA0003927097660004352
/>
Figure BDA0003927097660004361
体外细胞增殖研究小组
在CrownBio，使用标准方法评估有关细胞生长抑制的效力。简单点说，在适当培养基中培养细胞系，接着将其涂铺于3D甲基纤维素中。细胞生长抑制是在与递增浓度的化合物一起培养5天后，通过
Figure BDA0003927097660004362
测定。化合物效力是以50％抑制浓度(绝对IC50)报告。
所述测定历时7天。第1天，在对数生长期间，收集2D培养的细胞，并将其以1×105个细胞/毫升悬浮于培养基中。基于先前的优化，一些细胞系使用更高或更低的细胞密度。将3.5ml细胞悬浮液与含1％甲基纤维素的6.5％生长培养基混合，得到于0.65％甲基纤维素中的细胞悬浮液。将90μl此悬浮液分配于2个96孔板各孔中。一个板用于第0天读取且1个板用于终点实验。在37℃和5％ CO2下，将各板培育过夜。第2天，取出一个板(用于t0读数)并向各孔中添加10μl生长培养基加100μl
Figure BDA0003927097660004363
试剂。在混合和10分钟培育之后，将发光记录于EnVision Multi-Label读取器(Perkin Elmer)上。在生长培养基中稀释在DMSO中的化合物，由此使化合物的最终、最大浓度为10μM，并执行连续4倍稀释，产生9点浓度系列。将10μl的10倍最终浓度的化合物溶液添加至另一个板各孔中。接着，在37℃和5％ CO2下将板培育120小时。第7天，取出各板，并向各孔中添加100μl/>
Figure BDA0003927097660004371
试剂，并在混合和10分钟培育之后，将发光记录于EnVision Multi-Label读取器(PerkinElmer)上。将数据导出至GeneData Screener并以S形浓度反应模型建模，以便确定化合物反应的IC50值。
归因于外排转运蛋白的差异性表达、生长对RAS路径活化的不同依赖性或其它原因，并非所有带有给定RAS突变的细胞系均可对靶向该突变的RAS抑制剂同等地敏感。此已以细胞系KYSE-410和细胞系SW1573为例说明，细胞系KYSE-410尽管具有KRAS G12C突变，但对KRAS G12C(OFF)抑制剂MRTX-849不敏感(Hallin等人,Cancer Discovery 10:54-71(2020))，并且细胞系SW1573对KRAS G12C(OFF)抑制剂AMG510不敏感(Canon等人,Nature575:217-223(2019))。
表19：化合物B、化合物C和化合物D针对各种癌症细胞系的IC50值
*注解：
低敏感性：IC50≥1uM
中等敏感性：1uM>IC50≥0.1uM
极高敏感性：IC50<0.1uM
Figure BDA0003927097660004372
/>
Figure BDA0003927097660004381
/>
Figure BDA0003927097660004391
/>
Figure BDA0003927097660004401
化合物A，即本发明化合物的体内PD和功效数据
图1A：
方法：使用人胰腺腺癌Capan-2 KRASG12V/wt异种移植模型进行单日治疗PK/PD研究(图1A)。通过口服(po)以单次剂量或bid(第二剂是在第一剂之后8小时施用)施用100mg/kg化合物A(Capan-2pERK K-Ras G12D EC50:0.0037uM)。利用在各个时间点收集的样品的治疗组概述于下表20中。收集肿瘤样品，在qPCR测定中通过测量人DUSP6的mRNA水平来评估RAS/ERK信号转导路径调节，同时收集随同血浆样品以测量循环化合物A水平。
表20.使用Capan-2肿瘤的单剂量PK/PD研究中治疗组、剂量和时间点的概述.
Figure BDA0003927097660004411
结果：在图1A中，以单次剂量递送的100mg/kg化合物A到10小时的时候抑制肿瘤中DUSP6 mRNA水平超过95％。在第一次施用后8小时施用第二剂化合物A在24小时的时候保持93％的路径调节作用。这些数据指示化合物A提供较强的MAPK路径调节作用并具有持续的目标范围。
图1B：
方法：使用雌性BALB/c裸小鼠(6-8周龄)，在人胰腺腺癌Capan-2KRASG12V/wt异种移植模型中评价化合物A对体内肿瘤细胞生长的效应。向小鼠的侧腹中皮下植入含Capan-2肿瘤细胞的50％ Matrigel(4×106个细胞/小鼠)。在肿瘤达到约180mm3的平均大小后，将小鼠随机分配至各治疗组以开始测试物或媒剂的施用。每日两次口服(po)施用100mg/kg化合物A。每隔一日口服施用20mg/kg SHP2抑制剂RMC-4550(可商购)。每周两次测量体重和肿瘤体积(使用测径规)，直至研究终点。肿瘤消退以初始肿瘤体积减小>10％计算。所有剂量组均良好耐受。
结果：在图1B中，每隔一日po给与20mg/kg单药SHP2iRMC-4550引起39％ TGI。每日施用100mg/kg(po bid)单药化合物A引起98％的TGI，并且4只/10只(40％)个别动物实现肿瘤消退。在带有杂合KRASG12V的Capan-2 CDX模型中，化合物A与RMC-4550的组合在治疗结束时(治疗开始后第40天)引起35％的总体肿瘤消退，其中在7只/9只(77.8％)个别动物中观察到个别肿瘤消退。化合物A和组合组的抗肿瘤活性相较于对照组具有统计显著性(***p<0.001，普通单因子ANOVA，利用经由事后杜凯氏检验(post-hoc Tukey’s test)进行的多重比较)，而RMC-4550在这些剂量下无显著性。
尽管已结合本发明的具体实施方案描述本发明，但应了解，本发明能够进一步修改，并且本申请意欲涵盖一般遵循本发明的原理且包括在本发明所属领域内的已知或常规实践范围内的与本公开的背离的本发明的任何变化、应用或改编，并且可应用于本文所述的基本特征。
所有出版物、专利和专利申请均以全文引用的方式并入本文中，其引用程度就如同具体地且个别地指示每一个别出版物、专利或专利申请以全文引用的方式并入一般。

Claims (43)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，具有式I的结构：
Figure FDA0003927097650000011
其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；
A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-或>C＝CR9R9’，其中碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
G是任选被取代的C1-C4亚烷基；任选被取代的C1-C4亚烯基；任选被取代的C1-C4亚杂烷基；-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-；-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-；任选被取代的C1-C4亚杂烷基；或3至8元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、氰基、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的3至8元杂芳基；
X1是任选被取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2是O或NH；
X3是N或CH；
n是0、1或2；
R是氢、氰基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、S(O)R’、S(O)2R’或S(O)2N(R’)2；
各R’独立地是H或任选被取代的C1-C4烷基；
Y1是C、CH或N；
Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；
Y5是CH、CH2或N；
Y6是C(O)、CH、CH2或N；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基，或
R1和R2与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；
R2是不存在、氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)；C＝N(O-C1-C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地是氢、卤代、任选被取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合在一起形成羰基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是氢、F、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9和L与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至14元杂环烷基；
R9’是氢或任选被取代的C1-C6烷基；
R10是氢、卤代、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a是氢或卤代；
R11是氢或C1-C3烷基；并且
R16是氢或C1-C3烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ic的结构：
Figure FDA0003927097650000051
其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；
A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
X2是O或NH；
X3是N或CH；
n是0、1或2；
R是氢、氰基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、S(O)R’、S(O)2R’或S(O)2N(R’)2；
各R’独立地是H或任选被取代的C1-C4烷基；
Y1是C、CH或N；
Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；
Y5和Y6独立地是CH或N；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或R2及R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)；C＝N(O-C1-C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R10是氢、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；并且
R11是氢或C1-C3烷基。
3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Id的结构：
Figure FDA0003927097650000081
其中虚线表示零、一个、两个、三个或四个不相邻双键；
A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
n是0、1或2；
R是氢、氰基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、S(O)R’、S(O)2R’或S(O)2N(R’)2；
各R’独立地是H或任选被取代的C1-C4烷基；
Y1是C、CH或N；
Y2、Y3、Y4和Y7独立地是C或N；
Y5和Y6独立地是CH或N；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R4是不存在、氢、卤素、氰基或任选被1至3个卤素取代的甲基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)；C＝N(O-C1-C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；并且
R10是氢、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ie的结构：
Figure FDA0003927097650000101
Figure FDA0003927097650000111
其中A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；
R2是氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至7元杂环烷基、任选被取代的6元芳基、任选被取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或R2和R3与其所连接的原子组合在一起形成任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至14元杂环烷基；
R5是氢、任选被卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6是氢或甲基；R7是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R8是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合在一起形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)；C＝N(O-C1-C3烷基)；C＝O；C＝S；C＝NH；任选被取代的3至6元环烷基；或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R7’是氢、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；R8’是氢、卤素、羟基、氰基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的3至8元环烷基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的5至10元杂芳基或任选被取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合在一起形成任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；并且
R10是氢、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式If的结构：
Figure FDA0003927097650000131
其中A是-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R1是氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基；
R2是C1-C6烷基或3至6元环烷基；
R7是C1-C3烷基；
R8是C1-C3烷基；并且
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是5至10元杂芳基。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选被取代的6元芳基或任选被取代的6元杂芳基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ig的结构：
Figure FDA0003927097650000141
其中A是任选被取代的3至6元亚环烷基、任选被取代的3至6元亚杂环烷基、任选被取代的6元亚芳基或任选被取代的5至6元亚杂芳基；
B是-CH(R9)-，其中碳结合至-NHC(O)-的羰基碳；任选被取代的3至6元亚环烷基；任选被取代的3至6元亚杂环烷基；任选被取代的6元亚芳基；或5至6元亚杂芳基；
L不存在或为连接体；
W是氢、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C4烷氧基、任选被取代的C1-C4羟基烷基、任选被取代的C1-C4氨基烷基、任选被取代的C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4胍基烷基、任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基、任选被取代的3至8元环烷基或任选被取代的3至8元杂芳基；
R2是C1-C6烷基或3至6元环烷基；
R7是C1-C3烷基；
R8是C1-C3烷基；
R9是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基或任选被取代的3至7元杂环烷基；
Xe是N、CH或CR17；
Xf是N或CH；
R12是任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6杂烷基；并且
R17是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的3至6元环烷基、任选被取代的3至6元环烯基、任选被取代的3至6元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的5至10元杂芳基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是任选被取代的6元亚芳基。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是任选被取代的5至6元亚杂芳基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是-CHR9-。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的3至6元环烷基。
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是任选被取代的6元亚芳基。
14.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B不存在。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体是式II的结构：
A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-(D1)-(B3)i-(C2)j-(B4)k–A2
式II
其中A1是在所述连接体与B之间的键；A2是在W与所述连接体之间的键；B1、B2、B3和B4各自独立地选自任选被取代的C1-C2亚烷基、任选被取代的C1-C3亚杂烷基、O、S和NRN；RN是氢、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C3环烷基、任选被取代的C2-C4烯基、任选被取代的C2-C4炔基、任选被取代的3至14元杂环烷基、任选被取代的6至10元芳基或任选被取代的C1-C7杂烷基；C1和C2各自独立地选自羰基、硫羰基、磺酰基或磷酰基；f、g、h、i、j和k各自独立地是0或1；并且D1是任选被取代的C1-C10亚烷基、任选被取代的C2-C10亚烯基、任选被取代的C2-C10亚炔基、任选被取代的3至14元亚杂环烷基、任选被取代的5至10元亚杂芳基、任选被取代的3至8元亚环烷基、任选被取代的6至10元亚芳基、任选被取代的C2-C10伸聚乙二醇或任选被取代的C1-C10亚杂烷基，或将A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-连接至-(B3)i-(C2)j-(B4)k–A2的化学键。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体是非环状的。
17.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体具有式IIa的结构：
Figure FDA0003927097650000171
其中Xa是不存在或N；
R14是不存在、氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C3环烷基；并且
L2是不存在、-C(O)-、-SO2-、任选被取代的C1-C4亚烷基或任选被取代的C1-C4亚杂烷基，
其中Xa、R14或L2中的至少一者不存在。
18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体是或包含环状基团。
19.如权利要求1至15或17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体具有式IIb的结构：
Figure FDA0003927097650000172
其中o是0或1；
Xb是C(O)或SO2；
R15是氢或任选被取代的C1-C6烷基；
Cy是任选被取代的3至8元亚环烷基、任选被取代的3至8元亚杂环烷基、任选被取代的6-10元亚芳基或任选被取代的5至10元亚杂芳基；并且
L3是不存在、-C(O)-、-SO2-、任选被取代的C1-C4亚烷基或任选被取代的C1-C4亚杂烷基。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是氢。
21.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的氨基。
22.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的酰胺基。
23.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的C1-C4烷氧基。
24.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的C1-C4烷基。
25.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的C1-C4羟基烷基。
26.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的C1-C4氨基烷基。
27.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的C1-C4卤代烷基。
28.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的C1-C4胍基烷基。
29.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被C0-C4烷基取代的3至11元杂环烷基。
30.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的3至8元环烷基。
31.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的3至8元杂芳基。
32.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是任选被取代的6至10元芳基。
33.一种表1或表2的化合物或其药学上可接受的盐。
34.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
35.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求34所述的药物组合物。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌或子宫癌。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述癌症包含Ras突变。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述Ras突变是在12位、13位或61位。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述Ras突变是K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-RasG12V、K-Ras G12S、K-Ras G13C、K-Ras G13D或K-Ras Q61L。
40.一种治疗有需要的受试者的Ras蛋白相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求34所述的药物组合物。
41.如权利要求35至40中任一项所述的方法或用途，其中所述方法进一步包括施用额外抗癌疗法。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述额外抗癌疗法是EGFR抑制剂、第二Ras抑制剂、SHP2抑制剂、SOS1抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、BRAF抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CDK4/6抑制剂、HER2抑制剂或其组合。
43.如权利要求41或42所述的方法，其中所述额外抗癌疗法是SHP2抑制剂。
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