JP2022553859A - Ｒａｓ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本開示は、Ｒａｓタンパク質を阻害可能な大環状化合物、ならびにその医薬組成物及びタンパク質複合体、ならびに、がん治療におけるそれらの使用を特徴とする。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月４日に出願された、米国特許第６２／９３０，３９４号；２０１９年１２月２０日に出願された、同第６２／９５１，７６３号；２０２０年３月２６日に出願された、同第６３／０００，３７５号；及び、２０２０年６月２４日に出願された、同第６３／０４３，６０１号に対する優先権の利益を主張し、これら全体が全て、参照により本明細書に組み込まれる。
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。
Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。
近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2022553859000001
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。ならびに
Ｒ１６は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法もまた提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を提供する。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。
本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。
本発明の化合物である化合物Ａは、Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸモデル（ＰＤＡＣ，ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ＷＴ）における、ＰＫ依存性のＲＡＳ経路制御を示す。最初の用量の８時間後に送達された、化合物Ａの２回目の用量（黒矢印で示す）。全ての用量レベルは十分に許容される。全ての用量レベルは十分に許容される。左のｙ軸にて棒でグラフ表示した、対照のパーセントとしての、腫瘍ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡの発現。点線は、対照レベルのＤＵＳＰ６への戻りを示す。右のｙ軸にてＬｏｇ１０スケールでプロットした、線としてグラフに表示した、未結合の血漿ＰＫ（ｎＭ）。Ｎ＝３／時点。エラーバーは、平均値の標準誤差を表す。 Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸモデル（ＰＤＡＣ，ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ＷＴ）における、本発明の化合物である化合物Ａとのコンビナトリアル抗腫瘍活性、及び、上流ＳＨＰ２阻害。Ｃａｐａｎ－２細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに注入した。動物を無作為化し、約１８０ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に、４０日間、ＳＨＰ２阻害剤ＲＭＣ－４５５０（２０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄ）、化合物Ａ １００ｍｇ ｐｏ ｂｉｄ、ＲＭＣ－４５５０と化合物Ａの組み合わせ、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝１０／群（組み合わせの群において、ｎ＝９）。Ｎｓ＝有意差なし；一元ＡＮＯＶＡにより、＊＊＊＜０．００１。
定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表２の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。
用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想到される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（即ち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。
従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。
「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ°、－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°３、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２、または、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であることができ、式中、各Ｒ°は、以下で定義するように置換されていてよく、独立して、水素、－Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。
Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であることができ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ●、（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ１０、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造
Figure 2022553859000002
［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）２、例えば、－ＮＨ２及び－Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ３－Ｃ１２の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
用語「グアニジル」とは、構造
Figure 2022553859000003
［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ｂを部分Ｗに接続する二価の有機部分を意味する。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造
Figure 2022553859000004
［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。
（詳細な説明）
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との非共有相互作用が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。
したがって、式００の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2022553859000005
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
ｓｗＩｐ（スイッチＩ／Ｐ－ループ）とは、スイッチＩ結合ポケットと、Ｒａｓタンパク質のＰ－ループの残基１２または１３の両方に非共有結合する有機部分を意味し（例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２９２：１２９８１－１２９９３（２０１７）を参照されたい。）、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１６は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。いくつかの実施形態では、得られる化合物は、本明細書に記載するＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下（例えば、１．５ｕＭ、１ｕＭ、５００ｎＭ、または１００ｎＭ以下）のＩＣ５０を実現することが可能である。
したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2022553859000006
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2022553859000007
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2022553859000008
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｃの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2022553859000009
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＨである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はメチルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2022553859000010
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はメチレンである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはハロゲンで置換されたメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－ＣＨ（Ｂｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は存在しない。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ５はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ７はＣである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2022553859000011
［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エチルなどの任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロＣ１－Ｃ６アルキル、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＦ３である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、メチルなどのＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

Figure 2022553859000012
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022553859000013
またはこれらの立体異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022553859000014
またはその立体異性体である。実施形態によっては、Ｒ１は、
Figure 2022553859000015
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022553859000016
またはその立体異性体である。実施形態によっては、Ｒ１は、
Figure 2022553859000017
である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｇの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2022553859000018
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１７であり、
ＸｆはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ、
Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＲ１７であり、ＸｆはＮである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、
Figure 2022553859000019
である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｈの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2022553859000020
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅは、ＣＨ、またはＣＲ１７であり、かつ、
Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｉの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2022553859000021
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、構造
Figure 2022553859000022
［式中、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2022553859000023
である。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2022553859000024
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2022553859000025
である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは－ＣＨＲ９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2022553859000026
である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2022553859000027
である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2022553859000028
である。いくつかの実施形態では、Ｂは存在しない。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造である：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３シクロアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩａの構造を有する：
Figure 2022553859000029
［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は、存在しないか、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ３シクロアルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553859000030
いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2022553859000031
である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2022553859000032
である。いくつかの実施形態では、リンカーは環状基であるか、環状基を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂの構造を有する：
Figure 2022553859000033
［式中、ｏは０または１であり、
Ｘｂは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり、
Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2022553859000034
Figure 2022553859000035
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、３～８員のヘテロアリールである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは水素である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミノである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｗは、メトキシまたはイソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗは、
Figure 2022553859000036
である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗは、
Figure 2022553859000037
である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2022553859000038
である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2022553859000039
である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2022553859000040
である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2022553859000041
である。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2022553859000042
Figure 2022553859000043
Figure 2022553859000044
Figure 2022553859000045
Figure 2022553859000046
である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～８員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2022553859000047
である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～８員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2022553859000048
である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された６～１０員のアリール（例えば、フェニル、４－ヒドロキシ－フェニル、または、２，４－メトキシ－フェニル）である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2022553859000049
Figure 2022553859000050
Figure 2022553859000051
Figure 2022553859000052
Figure 2022553859000053
Figure 2022553859000054
Figure 2022553859000055
Figure 2022553859000056
Figure 2022553859000057
Figure 2022553859000058
Figure 2022553859000059
Figure 2022553859000060
Figure 2022553859000061
Figure 2022553859000062
Figure 2022553859000063
Figure 2022553859000064
Figure 2022553859000065
Figure 2022553859000066
Figure 2022553859000067
Figure 2022553859000068
Figure 2022553859000069
Figure 2022553859000070
Figure 2022553859000071
Figure 2022553859000072
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いくつかの化合物は、結合を平坦またはくさび形として示すことに留意されたい。場合によっては、立体異性体の相対立体化学は測定されている。場合によっては絶対立体化学が測定されている。場合によっては、単一の実施例番号が、立体異性体の混合物に対応する。前述の表の化合物の全ての立体異性体が、本発明により想到される。特定の実施形態では、前述の表の化合物のアトロプ異性体が想到される。括弧に示す化合物は全て、その化合物がジアステレオマーであり、そのようなジアステレオマーの絶対立体化学が示され得ないことを示す。
いくつかの実施形態では、表２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
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いくつかの化合物は、結合を平坦またはくさび形として示すことに留意されたい。場合によっては、立体異性体の相対立体化学は測定されている。場合によっては絶対立体化学が測定されている。前述の表の化合物の全ての立体異性体が、本発明により想到される。特定の実施形態では、前述の表の化合物のアトロプ異性体が想到される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。がんは例えば、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、または小扁平上皮癌濾胞癌であることができる。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、または、Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１ＬなどのＲａｓ変異を含む。他のＲａｓ変異を、本明細書に記載する。
Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。例えば、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、または、Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。細胞は、膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、急性骨髄性白血病細胞、多発性骨髄腫細胞、甲状腺癌細胞、骨髄異形成症候群細胞、または、小扁平上皮癌濾胞癌細胞などのがん細胞であることができる。他のがんの種類を、本明細書に記載する。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。
本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法または使用は、追加の抗がん治療法を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の抗がん治療法は、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の抗がん治療法はＳＨＰ２阻害剤である。他の追加の抗がん治療法を、本明細書に記載する。
合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。
スキーム１。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2022553859000255
大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリールインドール中間体（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む、３工程で調製することができる。
メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。
メチル－Ｌ－バリネートと、保護された（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をカップリングし、その後、脱保護して、適切に置換されたカルボン酸とカップリングし、加水分解工程により、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４）を作製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及び中間体（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４）によるカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
スキーム２．大環状エステルの代替の一般的な合成
Figure 2022553859000256
あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（６）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（７）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングし、アルキル化することにより、完全に保護された大環状化合物（５）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
スキーム３。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2022553859000257
あるいは、完全に保護された大環状化合物（５）を脱保護し、適切に置換されたカップリングパートナーをカップリングして脱保護することで、大環状生成物を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
スキーム４。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2022553859000258
大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム４に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（９）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）を調製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（１１）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたカルボン酸（または、他のカップリングパートナー）または中間体４とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物１３または１４を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。
いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。
本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。
本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。
本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。
用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはまたはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。
組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。
製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。
注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。
様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。
全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。
本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。
個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。
経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口による投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗増殖活性を有する追加の化合物をさらに含むことができる。投与方法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、容易な送達を可能にする好適な組成物に製剤化される。併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。望ましくは、第１剤及び第２剤は、剤の同時投与、またはほぼ同時の投与のために、合わせて製剤化される。
本発明の化合物及び医薬組成物を併用療法で製剤化及び利用することができる、即ち、化合物及び医薬組成物を、１つ以上の他の所望される治療薬または医療操作と同時に、これらの前に、またはこれらの後に製剤化または投与することができることが理解されよう。併用レジメンを用いる、治療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせでは、所望の治療薬または手順の適合性、及び、実現される所望の治療効果を考慮に入れる。さらに、用いる治療法は、同じ疾患に対して所望の効果を実現し得る、または、異なる効果（例えば、あらゆる悪影響の制御）を実現し得ると理解されよう。
本明細書に記載するように、併用療法における各薬剤の投与は独立して、１日から１年にかけて、１日１回から４回であることができ、またさらに、対象の生涯におけるものであってもよい。慢性的な長期投与が示される場合がある。
使用方法
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒａｓ変異体が原因の異所性Ｒａｓ活性を特徴とする、疾患または障害の治療方法について開示する。いくつかの実施形態では、疾患または障害はがんである。
したがって、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵癌、虫垂癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、小腸癌、膨大部癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知の原発性由来の癌、子宮体癌、食道癌、ＧＩ神経内分泌癌、卵巣癌、性索間質腫瘍癌、肝胆癌、または膀胱癌である。いくつかの実施形態では、がんは虫垂癌、子宮内膜癌、または黒色腫である。Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法もまた提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、このような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び、本明細書で提供する方法を、例えば肺癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、子宮頚癌、睾丸癌などの腫瘍を含む多種多様ながんの治療に用いることができる。より具体的には、化合物またはその塩、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び本発明の方法により治療可能ながんとしては、星状細胞、乳、子宮頸、結腸直腸、子宮体、食道、胃、頭頸、肝細胞、喉頭、肺、咽頭、卵巣、前立腺、ならびに、甲状腺癌及び肉腫などの腫瘍種が挙げられるが、これらに限定されない。他のがんとしては例えば、以下が挙げられる：
心臓、例えば、非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
肺、例えば、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
胃腸、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
泌尿生殖器官、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛腫、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
胆道、例えば、胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；
骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；
神経系、例えば、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、神経線維腫症Ｉ型、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）；
婦人科、例えば、子宮（子宮内膜癌、子宮癌、子宮体部子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）；
血液学的、例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；
皮膚、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；
副腎、例えば、神経芽細胞腫。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は野生型（ＲａｓＷＴ）である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＲａｓＷＴ（例えば、Ｋ－ＲａｓＷＴ、Ｈ－ＲａｓＷＴ、またはＮ－ＲａｓＷＴ）を含むがんを有する患者の治療方法で用いられる。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＲａｓ増幅（例えば、Ｋ－Ｒａｓａｍｐ）である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓａｍｐ（Ｋ－Ｒａｓａｍｐ、Ｈ－Ｒａｓａｍｐ、またはＮ－Ｒａｓａｍｐ）を含むがんを有する患者の治療方法で用いられる。いくつかの実施形態では、がんは、本明細書に記載するＲａｓ変異などのＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、変異は、以下から選択される：
（ａ） 以下のＫ－Ｒａｓ変異体：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、もしくはＧ１３Ｖ、及びそれらの組み合わせ；
（ｂ） 以下のＨ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ） 以下のＮ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせ；
または、前述のいずれかの組み合わせ。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、及びＱ６１Ｌからなる群から選択されるＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、及びＱ６１Ｒからなる群から選択されるＮ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｑ６１Ｈ及びＱ６１Ｌからなる群から選択されるＨ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択されるＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択される少なくとも２つのＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、２つ以上のＲａｓ変異体を阻害する。例えば、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの両方を阻害し得る。化合物は、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の追加のＲａｓ変異に加えて、ＲａｓＷＴを阻害する（例えば、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－ＲａｓＷＴと、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ；Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－ＲａｓＷＴと、Ｈ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ；または、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－ＲａｓＷＴと、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ）。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の追加のＲａｓ変異に加えて、Ｒａｓａｍｐを阻害する（例えば、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐと、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ；Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐと、Ｈ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ；または、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐと、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ）。
Ｒａｓ変異の検出方法は、当技術分野において既知である。このような手段としては、直接配列決定、ならびに、例えば、Ｄｏｍａｇａｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ３：１４５－１６４（２０１２）に記載されているような、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ ＰＣＲ；ＡｍｏｙＤｘ；ＰＮＡＣｌａｍｐ；ＲｅａｌＱｕａｌｉｔｙ；ＥｎｔｒｏＧｅｎ；ＬｉｇｈｔＭｉｘ；ＳｔｒｉｐＡｓｓａｙ；Ｈｙｂｃｅｌｌ ｐｌｅｘＡ；Ｄｅｖｙｓｅｒ；Ｓｕｒｖｅｙｏｒ；Ｃｏｂａｓ；及びＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ Ｐｙｒｏを含む、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、（ＣＥ－ＩＶＤマークを用いる）高感度診断アッセイの利用が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＷＯ２０２０／１０６６４０もまた参照されたい。
いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤなどのＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤなどのＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＶなどのＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤなどのＮ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、癌は黒色腫であり、Ｒａｓ突然変異は、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１ＲまたはＮ－Ｒａｓ Ｑ６１ＫなどのＮ－Ｒａｓ突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｒａｓタンパク質はＫ－Ｒａｓａｍｐである。既に明記されていない場合、前述のいずれかにおいて、化合物は同様に、ＲａｓＷＴ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－ＲａｓＷＴ）、またはＲａｓａｍｐ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐ）を阻害し得る。
いくつかの実施形態では、がんはＲａｓ変異、及び、ＳＴＫ１１ＬＯＦ、ＫＥＡＰ１、ＥＰＨＡ５、またはＮＦ１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異及びＳＴＫ１１ＬＯＦ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異及びＳＴＫ１１ＬＯＦ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ Ｒａｓ変異、及び、ＳＴＫ１１ＬＯＦ、ＫＥＡＰ１、ＥＰＨＡ５、またはＮＦ１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは子宮内膜癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは胃癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。前述のいずれかにおいて、化合物は同様に、ＲａｓＷＴ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－ＲａｓＷＴ）、またはＲａｓａｍｐ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐ）を阻害し得る。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法もまた提供する。ＲＡＦ－Ｒａｓ結合の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法を提供する。細胞はがん細胞であり得る。がん細胞は、本明細書に記載する任意の種類のがんのものであってよい。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。
併用療法
本発明の方法は、単独で、または１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と組み合わせて使用される本発明の化合物を含み得る。１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、単独で投与される場合、標準的な投薬量から減らされ得る。例えば、用量は、薬剤の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフィー分析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））。
本発明の化合物は、そのような１つ以上の追加の療法の前、後、またはそれと同時に投与し得る。組み合わせた場合、本発明の化合物の投薬量及び１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、治療効果（例えば、相乗的または相加的治療効果）を提供する。本発明の化合物及び追加の療法、例えば抗がん剤は、単一の医薬組成物中に一緒に、または別個に投与され得、別個に投与される場合、同時にまたは連続して投与され得る。このような連続投与は、投与間隔が短くても離れていてもよい。
いくつかの実施形態では、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生または重症度を軽減するよう意図された薬剤）の投与である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物はまた、悪心を治療する治療剤と組み合わせて使用することもできる。悪心を治療するために使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）及び治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つの治療剤を含む。さらに他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、３つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、４つ以上の治療剤を含む。
この併用療法の項では、明示的に記載されているかどうかに拘わらず、記載されている薬剤のすべての参考文献が参照により組み込まれる。
非薬物療法
非薬物治療の例には、放射線療法、凍結療法、温熱療法、外科手術（例えば、腫瘍組織の外科的切除）、及びＴ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術後の補助療法として使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術前の術前補助療法として使用され得る。
放射線療法は、対象（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において、異常な細胞増殖を阻害するため、またはがんなどの過剰増殖性障害を治療するために使用され得る。放射線療法を投与するための技術は、当技術分野において既知である。放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって投与することができ、これらの方法には、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な間質性近接照射療法が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「近接照射療法」という用語は、腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位で、またはその近辺で体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、これらに限定されるものではないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図している。本発明の細胞調整剤として使用するのに好適な放射線源には、固体と液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種、または、光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療光線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液から作製された流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ－１９８もしくはＹ－９０などの固体の放射性核種の小さな粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェアで具体化することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害する目的の放射線治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本発明は、哺乳動物の異常細胞を放射線治療に対して感作させる方法にさらに関し、この方法は、異常細胞を放射線治療に対して感作させるのに有効な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。この方法における化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法後の補助療法として、または放射線療法前の術前補助療法として使用され得る。
いくつかの実施形態では、非薬物治療は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変され得る。ＣＡＲ修飾Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野において公知の任意の方法により生成することができる。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする好適な発現ベクターをＴ細胞に導入することによって生成することができる。Ｔ細胞の増殖及び遺伝子改変前に、Ｔ細胞源を対象から得る。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得ることができる。本発明の特定の実施形態では、当該技術分野で入手可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するためのＴ細胞の遺伝子改変前または後にかかわらず、Ｔ細胞は、一般に、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、同第６，５３４，０５５号、同第６，９０５，６８０号、同第６，６９２，９６４号、同第５，８５８，３５８号、同第６，８８７，４６６号、同第６，９０５，６８１号、同第７，１４４，５７５号、同第７，０６７，３１８号、同第７，１７２，８６９号、同第７，２３２，５６６号、同第７，１７５，８４３号、同第７，５７２，６３１号、同第５，８８３，２２３号、同第６，９０５，８７４号、同第６，７９７，５１４号、及び同第６，８６７，０４１号に記載の方法を使用して、活性化及び増殖することができる。
治療剤
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される化合物であり得る。
例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ステロイドを含む。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本発明の化合物との併用療法で使用され得る治療剤のさらなる例としては、以下の特許に記載されている化合物が挙げられる：米国特許第６，２５８，８１２号、同第６，６３０，５００号、同第６，５１５，００４号、同第６，７１３，４８５号、同第５，５２１，１８４号、同第５，７７０，５９９号、同第５，７４７，４９８号、同第５，９９０，１４１号、同第６，２３５，７６４号、及び同第８，６２３，８８５号、ならびに、国際公開第ＷＯ０１／３７８２０号、同第ＷＯ０１／３２６５１号、同第ＷＯ０２／６８４０６号、同第ＷＯ０２／６６４７０号、同第ＷＯ０２／５５５０１号、同第ＷＯ０４／０５２７９号、同第ＷＯ０４／０７４８１号、同第ＷＯ０４／０７４５８号、同第ＷＯ０４／０９７８４号、同第ＷＯ０２／５９１１０号、同第ＷＯ９９／４５００９号、同第ＷＯ００／５９５０９号、同第ＷＯ９９／６１４２２号、同第ＷＯ００／１２０８９号、及び同第ＷＯ００／０２８７１号。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される生物学的製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはＩＬ－２などのインターロイキン））であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリン系の生物学的製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）であり、これは標的に苦痛を与えて抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する。また、抗体－薬物コンジュゲートも含まれる。
治療剤は、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－２（例えば、ＰＤＬ－２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．に開示されているチェックポイント阻害剤であり、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２が挙げられるが、これらに限定されない。
治療剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、ＭＢＳＡ４３、ＢＭＳ－９８６２０７、ＭＫ－７６８４、ＣＯＭ９０２、ＡＢ１５４、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、またはＯＭＰ－３１３Ｍ３２（エチギリマブ）であってよい。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を治療する薬剤（例えば、細胞毒性剤、非ペプチド小分子、またはがんもしくはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物、総称して「抗がん剤」）であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的療法剤であり得る。
抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるか、または別個に投与されるカクテルに使用することができる。組み合わせ抗がん剤の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。
抗がん剤の他の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチインＡ；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えば、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシンＡなどのダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロンＢなどのエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；Ｔ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンなどのトリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル）；クロランブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害化４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ １１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；エスペラミシン；カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
抗がん剤の追加の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬（例えば、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、及び本明細書に記載の他の抗腫瘍薬）、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、ジクロロ酢酸、ジスコーダモリド、エルサミトル、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルが挙げられる。
抗がん剤のさらなる非限定的な例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、アベマシクリブ、リボシクリブ、パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビストセルチブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体バリアントから選択される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤はＨＥＲ２阻害剤である。ＨＥＲ２阻害剤の非限定例としては、モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；低分子チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ピリチニブ、ＣＰ－６５４５７７、ＣＰ－７２４７１４、カネルチニブ（ＣＩ １０３３）、ＨＫＩ－２７２、ラパチニブ（ＧＷ－５７２０１６；Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ＰＫＩ－１６６、ＡＥＥ７８８、ＢＭＳ－５９９６２６、ＨＫＩ－３５７、ＢＩＢＷ ２９９２、ＡＲＲＹ－３３４５４３、及びＪＮＪ－２６４８３３２７が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５／０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流のメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＲＬＹ－１９７１）、ＳＯＳ１阻害剤（例えば、ＢＩ－１７０１９６３、ＢＩ－３４０６）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤またはｍＴＯＲＣ２阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＪＡＢ－３３１２である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９、ＪＮＪ－７４６９９１５７ （ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３４９９４４６、ＡＲＳ－８５３、もしくはＡＲＳ－１６２０）、もしくはＲａｓワクチン、または、Ｒａｓの発がん活性を直接的もしくは間接的に低下させるように設計された別の治療法である。本発明のＲａｓ阻害剤と組み合わせることができるＲＡＳ阻害剤の他の例を以下に示し、これらは、それら全体が参照により本明細書に組み込まれている：ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせ得る治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２５；９（１１）に記載）、及びＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｍａｒ １；１７（５）：９８９－１０００に記載）のうちの１つ以上から選択され得る。ＭＡＰＫ阻害剤は、ＰＬＸ８３９４、ＬＸＨ２５４、ＧＤＣ－５５７３、ＬＹ３００９１２０であり得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路の破壊因子または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、ＡＬＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。いくつかの実施形態では、治療剤は汎ＲＴＫ阻害剤、例えばアファチニブであり得る。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １９９６，７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。
ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はオシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））である。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる被限定例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤のいずれか、及び、このようなＥＧＦＲ阻害剤のあらゆる薬学的に許容される塩が挙げられる：ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＷＯ９６／３３９８０；米国特許第５，７４７，４９８号；ＷＯ９６／３０３４７；ＥＰ０７８７７７２；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／３００４４；ＷＯ９７／３８９９４；ＷＯ９７／４９６８８；ＥＰ８３７０６３；ＷＯ９８／０２４３４；ＷＯ９７／３８９８３；ＷＯ９５／１９７７４；ＷＯ９５／１９９７０；ＷＯ９７／１３７７１；ＷＯ９８／０２４３７；ＷＯ９８／０２４３８；ＷＯ９７／３２８８１；ＤＥ１９６２９６５２；ＷＯ９８／３３７９８；ＷＯ９７／３２８８０；ＷＯ９７／３２８８０；ＥＰ６８２０２７；ＷＯ９７／０２２６６；ＷＯ９７／２７１９９；ＷＯ９８／０７７２６；ＷＯ９７／３４８９５；ＷＯ９６／３１５１０；ＷＯ９８／１４４４９；ＷＯ９８／１４４５０；ＷＯ９８／１４４５１；ＷＯ９５／０９８４７；ＷＯ９７／１９０６５；ＷＯ９８／１７６６２；米国特許第５，７８９，４２７号；同第５，６５０，４１５号；同第５，６５６，６４３号；ＷＯ９９／３５１４６；ＷＯ９９／３５１３２；ＷＯ９９／０７７０１；及びＯ９２／２０６４２。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はＥＲＢＢ阻害剤である。ヒトにおいて、ＥＲＢＢファミリーは、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ１）、ＨＥＲ２（ＮＥＵ、ＥＲＢＢ２）、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ３）、及びＨＥＲ（ＥＲＢＢ４）を含有する。
ＭＥＫ阻害剤には、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１－Ｑ５８、ΔＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても既知であり、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても既知であり、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，９１：１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体類（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜局在化に干渉する；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３：７８７－９７）；ならびに、トリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別因子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０；Ｔｏｒｉｎ １；ＦＫＢＰ１２増強剤；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体；ならびにラパマイシン（シロリムスとしても既知）及びその誘導体、例えば、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ＷＯ９４／０９０１０）；リダフォロリムス（デフォロリムスまたはＡＰ２３５７３としても既知）；ラパログ、例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているようなもの、例えば、ＡＰ２３４６４及びＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン；４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても既知）；４０－エピ－（テトラゾライト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン；ＷＯ０５／００５４３４に開示されている誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、第５，１１８，６７７号、第５，１１８，６７８号、第５，１００，８８３号、第５，１５１，４１３号、第５，１２０，８４２号、及び第５，２５６，７９０号、ならびにＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及びＷＯ２０１８／２０４４１６に開示されている誘導体、ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５／０１６２５２）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、二立体阻害剤（例えば、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、及びＷＯ２０１９／２１２９９１を参照）、例えば、ＲＭＣ－５５５２である。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ ＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおいて、以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６Ｒ；及びＡ７６２Ｅの１つ以上から選択される。
ＭＣＬ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳癌、肺癌、及び結腸癌などのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の治療のための新規療法の開発にとって非常に魅力的な標的である。ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）と組み合わせたＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４５５０またはＳＨＰ０９９）は、インビトロで複数のがん細胞株（例えば、膵癌、肺癌、卵巣癌、及び乳癌）の増殖を阻害することが示されている。したがって、ＳＨＰ２阻害剤及びＲＡＳ経路阻害剤を併用する併用療法は、広範囲の悪性腫瘍における腫瘍抵抗性を予防するための一般的な戦略となり得る。
このようなＳＨＰ２阻害剤の非限定例は、当技術分野において既知であり、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，５６２；Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６２，１７９３；Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１１３７３４；及びＩｇｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，１１３７３４；ならびに、ＰＣＴ出願ＷＯ２０１５１０７４９３；ＷＯ２０１５１０７４９４；ＷＯ２０１５０７４９５；ＷＯ２０１６２０３４０４；ＷＯ２０１６２０３４０５；ＷＯ２０１６２０３４０６；ＷＯ２０１１０２２４４０；ＷＯ２０１７１５６３９７；ＷＯ２０１７０７９７２３；ＷＯ２０１７２１１３０３；ＷＯ２０１２０４１５２４；ＷＯ２０１７２１１３０３；ＷＯ２０１９０５１０８４；ＷＯ２０１７２１１３０３；ＵＳ２０１６００３０５９４；ＵＳ２０１１０２８１９４２；ＷＯ２０１００１１６６６；ＷＯ２０１４１１３５８４；ＷＯ２０１４１７６４８８；ＷＯ２０１７１００２７９；ＷＯ２０１９０５１４６９；ＵＳ８６３７６８４；ＷＯ２００７１１７６９９；ＷＯ２０１５００３０９４；ＷＯ２００５０９４３１４；ＷＯ２００８１２４８１５；ＷＯ２００９０４９０９８；ＷＯ２００９１３５０００；ＷＯ２０１６１９１３２８；ＷＯ２０１６１９６５９１；ＷＯ２０１７０７８４９９；ＷＯ２０１７２１０１３４；ＷＯ２０１８０１３５９７；ＷＯ２０１８１２９４０２；ＷＯ２０１８１３０９２８；ＷＯ２０１８１３０９９２８；ＷＯ２０１８１３６２６４；ＷＯ２０１８１３６２６５；ＷＯ２０１８１６０７３１；ＷＯ２０１８１７２９８４；及びＷＯ２０１０１２１２１２が挙げられ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、活性部位に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、混合型の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位、例えば、非共有結合アロステリック阻害剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ホスファターゼの活性部位の外側にあるシステイン残基（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤などの共有結合ＳＨＰ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＬＹ－１９７１である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。例えば、Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＤＯＩ：１０．１１５８／２１５９－８２９０（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２８，２０１９）、及びＣａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５７５：２１７（２０１９）を参照されたい。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤及びＳＯＳ１阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＰＤＬ－１阻害剤及びＳＯＳ１阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＰＤＬ－１阻害剤及びＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤及びＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、治療は、本発明のＲａｓ阻害剤を、第２または第３の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
プロテアソーム阻害剤には、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫療法には、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。
例示的な抗ＰＤ－１抗体、及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（１）：１８６－１９２；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１；及びＷＯ０６／１２１１６８ Ａ１）により記載されており、加えて、本明細書の他の箇所に記載されている。
ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、同第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、同第８，３８８，９６７号、同第８，５９１，８８６号、同第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されない。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗血管新生剤を含む。
抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の非限定例としては、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９／００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号、及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。
さらなる例示的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ（例えば、ベバシズマブ）、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤としては、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ０７７０６２２）、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ０９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）、ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、フィブリノーゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）、ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）、２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ，ＵＳＡ）、ＢｅｎｅＦｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ、ＪＰ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）、塩酸エンザスタウリン（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ、Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）、ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）、２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）、ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）、ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ワクチン、遺伝子ベースＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）、ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）、ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、Ｅ ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）、ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）、ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）、ＨＩＦ－ｌａｌｆａ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）、ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）、ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ， Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＫＲＮ ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）、薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール、アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤、ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ，ＵＳＡ）、ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）、ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）、ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、イルソグラジン（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）、ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）、ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ホーノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫアンギオ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）、及びトロンボ
スポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例には、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、オートファジー阻害剤を含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗悪性腫瘍剤を含む。抗悪性腫瘍剤の非限定例としては、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ＮＩ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても既知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても既知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７０６；ＡＭＧ ７４５；及びＡＭＧ ９５１が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、本明細書に記載されるような他の療法と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与され得る。この組み合わせての投与は、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与を含み得る。即ち、本明細書に記載の化合物及び本明細書に記載の任意の薬剤は、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、同時に投与することができ、両方の薬剤は、別個の製剤で存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与し、続いて本明細書に記載の任意の療法を投与することができ、その逆も可能である。別個の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、数分間隔、または数時間間隔、または数日間隔で投与される。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第１の療法（例えば、本発明の化合物）及び１つ以上の追加の療法は、いずれかの順序で同時にまたは連続して投与される。第１の治療剤は、１つ以上の追加の療法の直前もしくは直後、または前後最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、最大１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または前後最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日目に投与される。
本発明はまた、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と、（ｃ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含む。
本発明の一態様は、別個に投与され得る医薬的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患またはそれに関連する症状の治療を企図するため、本発明は、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることにさらに関する。キットは、２つの別個の医薬組成物、即ち本発明の化合物と、１つ以上の追加の療法とを含み得る。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含み得る。容器の追加の例には、注射器、箱、及び袋が挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、別個の成分を使用するための指示書を備え得る。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医療従事者によって所望される場合に、特に有利である。
番号付けした実施形態
［１］式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553859000259
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１６は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２］Ｇが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］上記化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553859000260
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［４］Ｘ２がＮＨである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］Ｘ３がＣＨである、段落［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］Ｒ１１が水素である、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］Ｒ１１がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］Ｒ１１がメチルである、段落［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］化合物が式Ｉｄの構造を有する、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553859000261
［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［１０］Ｘ１が、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである、段落［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１１］Ｘ１がメチレンである、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１２］Ｒ５が水素である、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１３］Ｒ５が、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１４］Ｒ５がメチルである、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１５］Ｙ４がＣである、段落［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１６］Ｒ４が水素である、段落［１］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１７］Ｙ５がＣＨである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８］Ｙ６がＣＨである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９］Ｙ１がＣである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０］Ｙ２がＣである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２１］Ｙ３がＮである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２２］Ｒ３が存在しない、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２３］Ｙ７がＣである、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２４］化合物が式Ｉｅの構造を有する、段落［１］～［６］、または［９］～［２３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553859000262
［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２５］Ｒ６が水素である、段落［３］～［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２６］Ｒ２が水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２７］Ｒ２が任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、段落［２６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２８］Ｒ２がエチルである、段落［２７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２９］Ｒ７が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３０］Ｒ７がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［２９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３１］Ｒ８が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［３０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３２］Ｒ８がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３３］化合物が式Ｉｆの構造を有する、段落［１］～［３２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553859000263
［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［３４］Ｒ１が５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［３３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３５］Ｒ１が、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３６］化合物が式Ｉｇの構造を有する、段落［１］～［３５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553859000264
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１７であり、
ＸｆはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ、
Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。
［３７］ＸｅがＮであり、ＸｆがＣＨである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３８］ＸｅがＣＨであり、ＸｆがＮである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３９］ＸｅがＣＲ１７であり、ＸｆがＮである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４０］Ｒ１２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、段落［３６］～［３９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４１］Ｒ１２が
Figure 2022553859000265
である、段落［３６］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４２］化合物が式Ｉｈの構造を有する、段落［１］～［４１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553859000266
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅは、ＣＨ、またはＣＲ１７であり、かつ、
Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。
［４３］化合物が式Ｉｉの構造を有する、段落［１］～［４２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553859000267
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［４４］Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４５］Ａが以下の構造を有する、段落［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553859000268
［式中、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］。
［４６］Ｒ１３が水素である、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４７］Ｒ１３がヒドロキシである、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４８］Ａが、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである、段落［１］～［４３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４９］Ａが
Figure 2022553859000269
である、段落［４８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５０］Ａが
Figure 2022553859000270
である、段落［４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５１］Ｂが－ＣＨＲ９－である、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５２］Ｒ９が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換された３～６員のシクロアルキルである、段落［５１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５３］Ｒ９が
Figure 2022553859000271
である、段落［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５４］Ｒ９が
Figure 2022553859000272
である、段落［５３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５５］Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５６］Ｂが６員のアリーレンである、［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５７］Ｂが
Figure 2022553859000273
である、段落［５６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５８］Ｂが存在しない、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５９］Ｒ７がメチルである、段落［１］～［５８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６０］Ｒ８がメチルである、段落［１］～［５９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６１］上記リンカーが式ＩＩの構造である、段落［１］～［６０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３シクロアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
［６２］上記リンカーが非環式である、段落［１］～［６１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６３］上記リンカーが式ＩＩａの構造を有する、段落［６２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553859000274
［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３シクロアルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つが存在する。］。
［６４］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553859000275
［６５］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553859000276
［６６］上記リンカーが環状基であるか、環状基を含む、段落［１］～［６１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６７］上記リンカーが式ＩＩｂの構造を有する、段落［１］～［６１］または［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553859000277
［式中、ｏは０または１であり、
Ｘｂは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり、
Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］。
［６８］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022553859000278
Figure 2022553859000279
［６９］Ｗが水素である、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７０］Ｗが任意に置換されたアミノである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７１］Ｗが、－ＮＨＣＨ３、または－Ｎ（ＣＨ３）２である、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７２］Ｗが任意に置換されたアミドである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７３］Ｗが
Figure 2022553859000280
である、段落［７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７４］Ｗが任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７５］Ｗが、メトキシまたはイソプロポキシである、段落［７４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７６］Ｗが任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７７］Ｗが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはベンジルである、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７８］Ｗが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７９］Ｗが
Figure 2022553859000281
である、段落［７８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８０］Ｗが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８１］Ｗが
Figure 2022553859000282
である、段落［８０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８２］Ｗが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８３］Ｗが
Figure 2022553859000283
である、段落［８２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８４］Ｗが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８５］Ｗが
Figure 2022553859000284
である、段落［８４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８６］ＷがＣ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８７］Ｗが
Figure 2022553859000285
Figure 2022553859000286
Figure 2022553859000287
Figure 2022553859000288
Figure 2022553859000289
である、段落［８６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８８］Ｗが、任意に置換された３～８員のシクロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８９］Ｗが
Figure 2022553859000290
である、段落［８８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９０］Ｗが、任意に置換された３～８員のヘテロアリールである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９１］Ｗが
Figure 2022553859000291
である、段落［９０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９２］Ｗが任意に置換された６～１０員のアリールである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９３］Ｗが、フェニル、４－ヒドロキシ－フェニル、または２，４－メトキシ－フェニルである、段落［９２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９４］表１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９５］段落［１］～［９４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［９６］がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［９４］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［９５］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
［９７］上記がんが膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、または子宮癌である、段落［９６］に記載の方法。
［９８］上記がんがＲａｓ変異を含む、段落［９７］に記載の方法。
［９９］上記Ｒａｓ変異が、位置１２、１３、または６１におけるものである、段落［９８］に記載の方法。
［１００］上記Ｒａｓ変異が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌである、段落［９８］に記載の方法。
［１０１］Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、必要な被験体の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［９４］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［９５］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
［１０２］細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、治療に有効な量の、段落［１］～［９４］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［９５］に記載の医薬組成物を接触させることを含む、上記方法。
［１０３］上記Ｒａｓタンパク質が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌである、段落［１０１］または［１０２］に記載の方法。
［１０４］上記細胞ががん細胞である、段落［１０２］または［１０３］に記載の方法。
［１０５］上記がん細胞が膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、胃癌細胞、食道癌細胞、卵巣癌細胞、または子宮癌細胞である、段落［１０４］に記載の方法。
［１０６］上記方法が、追加の抗がん治療法を投与することをさらに含む、段落［９６］～［１０５］のいずれか１つに記載の方法または使用。
［１０７］上記追加の抗がん治療法が、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、またはこれらの組み合わせである、段落［１０６］に記載の方法。
［１０８］上記追加の抗がん治療法がＳＨＰ２阻害剤である、段落［１０６］または［１０７］に記載の方法。
実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ：塩化メチレン、ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
Ｈ２Ｏ：水
ＨＣｌ：塩酸
Ｋ３ＰＯ４：リン酸カリウム（三塩基酸）
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＬＣ－６１２０／６１２５ＭＳＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ１８逆相に注入した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、またはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器、または、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚのいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。
中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Figure 2022553859000292
工程１。Ｎ２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＮＯ２ＳｉＮａに対する計算値、５５６．１；実測値、５５６．３。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（６．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値：５１９．２；実測値：５２０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３。１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。
工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＴＥＡ（７２８ｍｇ、７．２ｍｏｌ）との混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．１；実測値２０１．９。
工程５。０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯに対する計算値：２１５．０；実測値２１５．９。
工程６。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２２ＢＮＯ３に対する計算値：２６３．２；実測値２６４．１。
工程７。５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値：６５４．２；実測値６５５．１。
工程８。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値：６８２．３；実測値６８３．３。
工程９。Ｎ２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値：４４４．１；実測値４４５．１。
中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。
Figure 2022553859000293
工程１：Ｎ２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を氷水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値：２７９．２；実測値２８０．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値：４３０．１、及び、Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値：４５８．１；実測値４３１．１及び４５９．１。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値：４８６．２；実測値４８７．２。
工程４。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値：４４４．１；実測値４４５．２。
中間体２及び中間体４。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2022553859000294
工程１。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（１５．０ｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２４Ｈ４１ＮＯ５ＳｉＮａに対する計算値：４７４．３；実測値４７４．２。
工程２。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした後（×３）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下に配置して封止した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３０Ｈ５２ＢＮＯ７ＳｉＮａに対する計算値：６００．４；実測値６００．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２０ － １．０１ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９８ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
工程３。０℃で、トリイソプロピルシリル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約５にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（３．７ｇ、９５％収率）、これをさらに精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋ＮＨ４］Ｃ２９Ｈ５０ＢＮＯ７ＳｉＮＨ４に対する計算値：５８１．４；実測値５８１．４。
工程４。０℃で、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、ＮＭＭ（４１．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いて、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ塩酸塩（１２．９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯで乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ６０ＢＮ３Ｏ８Ｓｉに対する計算値：６８９．４；実測値６９０．５。
中間体３。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエートの合成
Figure 2022553859000295
工程１。室温で、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリドン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｎａに対する計算値：４０７．３；実測値４０７．２。
工程２。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（２．０ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２８４．２；実測値２８５．２。
中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。
Figure 2022553859000296
工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１７．９ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（４．３９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１５０．００ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７７Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値：９２７．６；実測値９２８．８。
工程２。室温で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５００ｍＬ）との撹拌混合物に、水酸化トリメチルすず（４８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ７５Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値：９１３．５；実測値９１４．６。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ）の、ＤＣＭ（５Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９７ｇ、２．３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４１１ｇ、２．１ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ７３Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８９５．５；実測値８９６．５。
中間体６。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメートの合成。
Figure 2022553859000297
工程１。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、５つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコそれぞれに、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０１．４ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。合わせた残渣をＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３１０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算値：２８１．０及び２８３．０；実測値２８２．１及び２８４．１。
工程２。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１３５ｇ、４７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４５．２ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｃ２Ｏ（７３．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×２Ｌ）。各実験からの有機層を合わせて、ブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３０４ｇ、８８％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、４つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコに、Ａｒの雰囲気下、室温で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１２５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１Ｌ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７３．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９．８ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３９Ｈ５８Ｎ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値：７１７．４；実測値７１７．３。
工程４。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２１．７６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５Ｌ）との撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＡｇＯＴｆ（６６．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。Ｉ２（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間にわたり０℃で滴加し、得られた混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。組み合わせて実験物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４２０ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３９Ｈ５７ＩＮ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値：８４３．３；実測値８４２．９。
工程５。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１４０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１０８．６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、合わせた実験物をＨ２Ｏ（９Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３７Ｈ５５ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値：８０１．３；実測値８０１．６。
工程６。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１４６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２２．４５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の水溶液（９３７ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（４０２ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３６Ｈ５３ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値：７８７．３；実測値７８７．６。
工程７。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（３４０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９６．１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．５Ｌ）との撹拌混合物に、ＮＭＭ（２２５ｇ、２．２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３×２．５Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３１０ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ６３ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８９０．４；実測値８９０．８。
工程８。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）との撹拌混合物に、それぞれ、ＬｉＯＨ（６．８５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ６１ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８７６．３；実測値８７７．６。
工程９。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６５ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９４ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、合わせた実験物をＨ２Ｏ（３×６Ｌ）、ブライン（２×６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（１４０ｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５９ＩＮ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値：８５８．９；実測値８５８．３。
中間体７。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2022553859000298
工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで加熱し、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを得、これをさらに精製することなく、直接、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ３に対する計算値：２４９．２；実測値２５０．３。
工程２。Ａｒの雰囲気下、室温で、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（３７０ｍｇ、７４％収率）を泡として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８５３．６；実測値８５４．６。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物を、３５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ７１Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８８１．５；実測値８８２．６。
工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（０．４８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）溶液の、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２３０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５１Ｎ５Ｏ７に対する計算値：７２５．４；実測値７２６．６。
工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５に対する計算値：６２５．３；実測値６２６．５。
中間体８。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2022553859000299
工程１。室温で、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１１０ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６４ｇ、９０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整した後、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値３５１．０；実測値３５１．０。
工程２。０℃で、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（１１１．２８ｇ、２９８．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１９．１２ｍＬ、１９９３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．４１ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを得た（８８．１ｇ、９３％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ４Ｏ５Ｓに対する計算値：４７７．１；実測値４７７．１。
工程３。室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１．３１ｇ、２０２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２６．４４ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次に９０℃まで加熱して、２時間撹拌した。次に、反応溶液を室温まで冷却して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールを得た（６０．６ｇ、９４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ４２ＢＮ２Ｏ４に対する計算値：４９３．３２；実測値４９３．３。
工程４。室温で、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）、ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３．６２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２．２３ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．９１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却してＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを得た（３９．７ｇ、８５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ５５Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値：７６３．４；実測値７６３．３。
工程５。室温で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．７４ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸を得た（３７．９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５３Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値：７４９．４；実測値７４９．４。
工程６。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．１９ｇ、２５３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６４．４ｍＬ、１５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４Ｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７１．６３ｇ、１４１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した（４×１Ｌ）。有機層を分離し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを得た（３０ｇ、８１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５１Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値：７３１．４；実測値７３１．３。
工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを得た（７．０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値：６３０．３。
中間体９。（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジンの合成。
Figure 2022553859000300
工程１。３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（８０．００ｇ、３７０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１４１．０３ｇ、５５５．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）との撹拌溶液に、ｄｔｂｂｙ（１４．９１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（７．４６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を１６時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解して、混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｇ）及びＮａＯＨ（１０ｇ）（質量４：１）の水溶液（６００ｍＬ）により、ｐＨ１０に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。水相を、ＨＣｌ（６Ｎ）によりｐＨ＝６に酸性化して、所望の固体を沈殿させ、５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（５０ｇ、５２．０％収率）を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１１ＢＢｒＮＯ３に対する計算値２５９．０；実測値２６０．０。
工程２。５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（２３．００ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２３０ｍＬ）との撹拌溶液に、ＮＩＳ（４９．７８ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）を室温で、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を一晩、８０℃、アルゴン雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２．１Ｌ）に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した（３×５００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（２０ｇ、６６．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ９ＢｒＩＮＯに対する計算値３４０．９；実測値３４１．７。
中間体１０。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2022553859000301
工程１。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１４７ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（９４．６９ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．８３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．３５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０．１４ｇ、１０７４．６ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて１００℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムに充填した。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、６５．１％収率）を、暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値４３３．１；実測値４３４．１。
工程２。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、ベンジル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、３１０．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．８２ｇ、３４１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．７４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６．２６ｇ、７７７．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を２日間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用して、中性アルミナカラムに充填した。減圧下にて溶媒を除去し、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、粗）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３６ＢＮ３Ｏ５に対する計算値：４８１．３；実測値４８２．１。
工程３。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２４．２７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（１８４．０９ｇ、８６７．２ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を一晩、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムに充填した。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ、４８．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ５７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７２．３；実測値８７３．３。
工程４。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ、１６７．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３．２８ｇ、５０１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｃ２Ｈ５Ｉ（５２．１１ｇ、３３４．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。最終反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１．５Ｌ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、粗）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値：９００．４；実測値９０１．４。
工程５。ベンジルベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（７２．２４ｇ、４７５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で２日間、６０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（３８ｇ、３６％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．６７７分）、及びＢ（３４ｇ、３４％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．５７８分）の２つのアトロプ異性体を、共に黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４３ＢｒＮ４Ｏ４に対する計算値：６６３．２；実測値６６２．２。
工程６。窒素の不活性雰囲気をパージして維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（１４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８９ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ） 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．１８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を５時間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、７６．０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５５ＢＮ４Ｏ６に対する計算値７１０．４；実測値７１１．３。
工程７。アルゴンの不活性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（７．９８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．９９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．０６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を３時間、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：１）を使用してシリカゲルカラムに充填した。溶媒を除去することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、５０．９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９８０．５；実測値９８０．９。
工程８。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１２ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下でＬｉＯＨ（２．４５ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間２５℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。ＴＨＦを減圧下にて濃縮した。０℃で、ＨＣｌ（１Ｎ）により、水相のｐＨを５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１０ｇ、８４．５％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６６Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９６６．５；実測値９６７．０。
工程９。窒素の不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１．８Ｌ）、ＤＩＥＡ（９６．２１ｇ、７４４．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．０３ｇ、５５８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．１５ｇ、１８６．１ｍｍｏｌ）を配置した。得られた溶液を一晩２５℃で撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物をＨＣｌ（３×１Ｌ、１Ｎ水溶液）で洗浄した。得られた混合物を水で洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機層を濃縮して、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムに充填した。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４ｇ、５４．８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６４Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９４８．５；実測値９４９．３。
工程１０。窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を配置した。得られた溶液を、２気圧のＨ２雰囲気下で、３時間、２５℃で撹拌した。固体を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１００ｍＬ）。次に、合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、９０．４％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８１４．４；実測値８１５．３。
工程１１。窒素還元性雰囲気をパージして維持した１０００ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．８８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を入れ、１５分間撹拌した。次に、ＨＣＨＯ（１．８８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７８８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた溶液を３時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を１００ｍＬの水でクエンチし、減圧下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた溶液を、３００ｍＬのＤＣＭで希釈した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。溶媒を除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．２ｇ、９０．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８２８．４；実測値８２９．３。
実施例Ａ１１。メチル（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022553859000302
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、カルボノクロリド酸メチル（１９９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１２撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、８２％）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する計算値３４２．２；実測値３４３．２。
工程２。メチル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）を用いる、Ｈ２Ｏの共沸除去によって、混合物を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－（メトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に対する計算値２８６．２；実測値２８７．２。
工程３。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（Ｓ）－１－（メトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（５１ｍｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ６３Ｎ７Ｏ９に対する計算値８９３．５；実測値８９４．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ － ８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１ － ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ － ２．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２２ － ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ － ０．６４ （ｍ， １３Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553859000303
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（７５５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加熱して、１２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３００ｍｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に対する計算値２５６．１；実測値２５７．２。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（２９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアルデヒド］－３－メチル酪酸（２６０ｍｇ、９８％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に対する計算値２５６．１；実測値２５７．２。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（１５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアルデヒド］－３－メチル酪酸（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（３５ｍｇ、４２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６１Ｎ７Ｏ８に対する計算値８６３．５；実測値８６４．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ － ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．３１ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．７４ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．５４ （ｍ， １２Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ６。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル｝ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553859000304
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）との混合物に、ブロモアセチルブロミド（２５６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ブロモアセチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３５０ｍｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値４０４．１；実測値４０５．２及び４０７．２。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ブロモアセチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、（３Ｓ）－ピロリジン－３－オール（３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（６０ｍｇ、４８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ３７Ｎ３Ｏ５に対する計算値４１１．３；実測値４１２．５。
工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、トルエン（×３）で減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタン酸（７０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対する計算値３５５．２；実測値３５６．４。
工程４。－１０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタン酸（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を－１０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル｝ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（８．６ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ７０Ｎ８Ｏ９に対する計算値９６２．５；実測値９６３．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ － ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５５ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２６ － ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．６０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４２ － ２．０１ （ｍ， ６Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ － ０．８０ （ｍ， １３Ｈ）， ０．６１ － ０．４０ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２４。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－メタンスルホニルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553859000305
工程１。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｓＣｌ（２４２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した後で、ブラインで洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５４０ｍｇ、８５％）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３６２．２；実測値３６３．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下にてトルエン（５ｍＬ）で濃縮し、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（５００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３０５．１；実測値３０６．２。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－メタンスルホニルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（４２ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６３Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９１３．４；実測値９１４．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５ － ９．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ － ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ － ２．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ － ０．８８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）スルホニル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553859000306
工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－スルホニルクロリド（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３９０ｍｇ、４４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値５０９．３；実測値５１０．５。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、トルエン（１０ｍＬ×２）により減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（３７０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値４５３．２；実測値４５４．５。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５２ｍｇ、５１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５７Ｈ７２Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値１０６０．５；実測値１０６１．３。
工程４。Ｈ２雰囲気下で１２時間、（３Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１１ｍｇ、２０重量％）の混合物を撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）スルホニル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（６．５ｍｇ、１３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６６Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値９７０．５；実測値９７１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３ － ９．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ － ８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ － ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．２２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ４．７５ － ４．６９ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．４５ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０５ － ３．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２ － ３．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２９ － ２．０３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．０８ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．７２ （ｍ， １２Ｈ）， ０．５ － ０．４３ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４２。（３Ｓ）－Ｎ３－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３－トリメチルピロリジン－１，３－ジカルボキサミドの合成
Figure 2022553859000307
工程１。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ジメチルカルバミルクロリド（９１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエートを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３３５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタン酸を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ４に対する計算値２９９．２；実測値３００．２。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタン酸（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）との混合物に、ルチジン（１３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－Ｎ３－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３－トリメチルピロリジン－１，３－ジカルボキサミド（４５．６ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６６Ｎ８Ｏ８に対する計算値９０６．５；実測値９０７．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３１ － ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．７４ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５２ （ｍ， １３Ｈ）， ２．２３ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．６６ （ｍ， １２Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2022553859000308
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びパラホルムアルデヒド（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を、空気雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、０℃まで冷却して、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタノエート（９７ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する計算値２９８．２；実測値２９９．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタノエート（９７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１００ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する計算値２４２．２；実測値２４３．２。
工程３。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタン酸（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、２，６－ジメチルピリジン（１３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２８ｍｇ、２６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６３Ｎ７Ｏ７に対する計算値８４９．５；実測値８５０．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０８ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ），３．１４ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４３ － ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ － １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ － ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８０ － ０．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２３。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553859000309
工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエートバナジウム（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエタノール（２２４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７７７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（２０１ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏ４に対する計算値３２８．２；実測値３２９．４。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタン酸（１１０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する計算値２７２．２；実測値２７３．２。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタン酸（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、２，６－ジメチルピリジン（１０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（１３ｍｇ、１６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値８７９．５；実測値８８０．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ － ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１１ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４７ （ｍ，３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５７ － ２．５３（ｍ，１Ｈ）， ２．４７ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０８（ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１４ － ０．６７ （ｍ， １３Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミドの合成
Figure 2022553859000310
工程１。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（８８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮して、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオンを得、これを更に精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ６３Ｎ５Ｏ５Ｓｉに対する計算値７８１．５；実測値７８２．７。
工程２。０℃で、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（８８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－メチルブタン酸（５２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］－Ｎ－メチルカルバメート（１ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ８２Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値：９９４．６；実測値９９５．５。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］－Ｎ－メチルカルバメート（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣をｐＨ約８まで塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（８８０ｍｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ７４Ｎ６Ｏ６Ｓｉに対する計算値８９４．５；実測値８９５．５。
工程４。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（６０ｍｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７６Ｎ６Ｏ８ＳＳｉに対する計算値９７２．５；実測値９７３．７。
工程５。０℃で（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（６ｍＬ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（５０ｍｇ、９９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５６Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値８１６．４；実測値８１７．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６２．７， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｑ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．８６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４３。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022553859000311
工程１。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－２－オキソエチルアセテート（１１．５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、水（３ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、［［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メトキシプロピル］（メチル）カルバモイル］メチルアセテート（８０ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ７８Ｎ６Ｏ９Ｓｉに対する計算値９９４．６；実測値９９５．７。
工程２。［［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メトキシプロピル］（メチル）カルバモイル］メチルアセテート（８０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、及びＮＨ４ＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（６０ｍｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ７６Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値９５２．６；実測値９５３．７。
工程３。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及び、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（６ｍＬ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（２０ｍｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５６Ｎ６Ｏ８に対する計算値７９６．４；実測値７９７．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３９ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１９ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８２ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ － ０．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９５ － ０．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０。オキソラン－３－イル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ－カルバミン酸メチルの合成
Figure 2022553859000312
工程１。室温で、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４４ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、オキソラン－３－イルカルボノクロリデート（１．０４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２［メチル（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート（８００ｍｇ、８９％収率）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５７ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）。
工程２。メチル（２Ｓ）－３－メチル－２［メチル（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ ＮａＯＨ（１９．３ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をＭＴＢＥで抽出した（３×１０ｍＬ）。水層を、２Ｍ ＨＣｌで約２のｐＨに酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル［（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］酪酸（６３０ｍｇ、６７％収率）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程３。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル［（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］酪酸（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、オキソラン－３－イル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ－カルバミン酸メチル（５０ｍｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４７Ｈ６０Ｎ６Ｏ９に対する計算値８５２．４；実測値８５３．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４ － ９．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２ － ３．４５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８７ － ０．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２７７。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミドの合成
Figure 2022553859000313
工程１。窒素雰囲気下、０℃で、中間体１０（８．２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４０ｍＬ、ジオキサン中に４Ｍ）を添加した。反応溶液を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄した（５００ｍＬ×２）後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７．２ｇ、９４．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５２Ｎ８Ｏ４Ｓに対する計算値７２８．４；実測値７２９．３。
工程２。（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）及びリチウムＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４．２８ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（５３．１９ｇ、４１１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、ＣＩＰ（３．４３ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を２５℃にて、１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ×３）及び水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミド（２．５ｇ、３３．２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２ － ８．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９２ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．３５ （ｍ． １Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ － ３． ０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４８ － ２．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ － ０．８０ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６８Ｎ１０Ｏ６Ｓに対する計算値９１２．５；実測値９１３．６。
実施例Ａ２６５。Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022553859000314
工程１。窒素雰囲気下、０℃で、１－メチルピペラジン（１００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２７５．７８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、ＢＴＣ（１１２．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴加した。窒素雰囲気下、０℃で、反応物を２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、４－メチルピペラジン－１－カルボニルクロリド（２５０ｍｇ、粗）を油として得た。
工程２。窒素雰囲気下、０℃で、中間体８（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１００ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、４－メチルピペラジン－１－カルボニルクロリド（３８．６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素雰囲気下、０℃で、反応混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（２０ｍｇ、１６．７％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ５２Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値７５６．３８；実測値７５７．３。
実施例Ａ５９８。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミドの合成
Figure 2022553859000315
工程１。窒素雰囲気下で、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びジメチルカルバミルクロリド（１．２１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（２．２８６ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７６．０２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を６５℃で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジルＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、５８．３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する計算値２９２．２；実測値２９３．１。
工程２。ベンジルＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム炭素（４００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（２００ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に対する計算値２０２．１；実測値２０３．１。
工程３。０℃で、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボン酸（１０ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１６．２７ｍＬ、１９２．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボニルクロリドを得た（１０．８ｇ、粗）。
工程４。－７８℃で、エチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（１２．７５ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４７．６９ｍＬ、４７．６９ｍｍｏｌ）を添加し、－４０℃で３０分間撹拌した。－７８℃で、反応混合物に、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボニルクロリド（１０．８ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加し、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２７ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４５６．０；実測値４５７．０。
工程５。０℃で、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２０ｇ、４３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、エチルエーテルで洗浄した（２００ｍＬ×２）。水相を、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、エチル２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエートを油として得た（９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値２９２．０；実測値２９２．９。
工程６。０℃で、エチル２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエート（１０ｇ、３４．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（７．２４ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（９．３ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４．２９ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロパノエートを固体として得た（８．４ｇ、５２％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４７２．１；実測値４７３．０。
工程７。窒素雰囲気下、室温で、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロパノエート（５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｒ）－ＴＳ－ＤＥＮＥＢ（１．３７５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、ＨＣＯＯＨ（１．９９ｍＬ、４３．２９ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（２．２ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５０℃で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（３．１４８ｇ、６０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４７４．１；実測値４７５．０。
工程８。エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（４．８８ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）との混合物に、ヨードメタン（３．５８ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（５０ｍＬ×２）。濾液を減圧下にて濃縮し、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノエート（１．０６ｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４８８．１；実測値４８９．３。
工程９。エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（１．０６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１０ｍＬ、８Ｍ）との混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、減圧で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパン酸（３２１ｍｇ、３１．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４６０．１；実測値４６１．１。
工程１０。０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパン酸（４．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（３．７２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１０．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び、ＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．１１ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値５８７．１；実測値５８６．１。
工程１１。Ｎ２雰囲気下で、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．１１ｇ、９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．８１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）で残渣をｐＨ５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．３８ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値５７２．１；実測値５７３．１。
工程１２。（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１．１５ｇ、（２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（１．０３４ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１５ｇ、５５８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７０．２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１３ｇ、５４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ６８ＢＢｒＮ６Ｏ７Ｓに対する計算値１０４６．４；実測値１０４７．４。
工程１３。窒素雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（１５．５５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）との混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１２６．５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応混合物を８０℃で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（ジベンジルアミノ）－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１３７ｍｇ、４４．３８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ５６Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値８４０．４；実測値８４１．５。
工程１４。（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（ジベンジルアミノ）－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２５３．０６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＣＯＯＮＨ４（１４９．９４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を６０℃で６時間、水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（１００ｍＬ×１０）。濾液を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５６ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４４Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値６６０．３；実測値６６１．２。
工程１５。（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５１．４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート（４７．５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５４７．６２ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミド（１．５ｍｇ、２．０６％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７４－８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５１．０ Ｈｚ， ０Ｈ）， ５．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ０Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８８ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ０Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１０ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ７に対する計算値８４４．４；実測値８４５．４。
実施例Ａ２８６。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022553859000316
工程１。中間体８（８ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（２００ｍＬ、１，４－ジオキサン中に４Ｍ）の溶液を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離してブラインで洗浄し（５０ｍＬ×２）、減圧下にて濃縮して、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１０．３ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値６３０．３；実測値６３１．２。
工程２。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（９．８３ｇ、７６．０９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１．５２ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４．４７ｇ、３８．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（６．８４ｇ、５６．３７％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ － ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， Ｊ ＝ １２．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．１ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．５９ － ０．４９ （ｍ， １Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値７１２．３；実測値７１３．２。
実施例Ａ６１３。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022553859000317
工程１。Ｎ２雰囲気下で、封止管の中の、メチル（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（９２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ｘ－Ｐｈｏｓ（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－クロロホルム（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（７４０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２５ｍＬ）との混合物を、１１０℃で８時間撹拌し、粗のメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエートを溶液として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２９ＢＮ２Ｏ６Ｓに対する計算値４１２．２；実測値３３１．１。
工程２。Ｎ２雰囲気下で、５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（７ｇ、３９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ４（２．９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１０℃で２時間撹拌し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈してブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２Ｏに対する計算値１８２．０；実測値１８３．０。
工程３。０℃で、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び（（１－メトキシ－２－メトキシプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（３．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３ｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。
工程４。０℃で、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＡｇＯＴｆ（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＩ２（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、濃Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＩＮ２Ｏ２に対する計算値３９３．０；実測値３９２．０
工程５。Ｎ２雰囲気下で、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１８ｍｏｌ）の、ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２ｇ、収率８４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。
工程６。メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、２５℃で１０時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、ブラインで洗浄した（２０ｍＬ×４）。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを、２つのジアステレオマー（Ｐ１：０．７ｇ、３２％収率；Ｐ２：０．６ｇ、２８％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算値４２９．２；実測値４３０．２。
工程７。５℃で、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（Ｐ２、１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（１２０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した後、濃ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。
工程８。工程１（３６０ｍｇ、粗、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液と、水（２ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－１１８（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。本反応混合物を７０℃で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液をブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（３００ｍｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４５Ｎ５Ｏ６Ｓに対する計算値６５１．３；実測値６５２．３。
工程９。２０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（５１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃で５時間撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｎ）で、ｐＨ＝３～４に調整した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２８０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ６Ｓに対する計算値６３７．３；実測値６３８．３。
工程１０。５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５５５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して水（２０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６４．３。
工程１１。Ｎ２雰囲気下で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液に、水酸化トリメチルすず（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、粗）を泡として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ５１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７５０．３。
工程１２。５℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（４３２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して水（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、４３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４９Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３２．３。
工程１３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）及びＤＣＭ（０．６ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７２ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４１Ｎ７Ｏ４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３２．３。
工程１４。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（３－メトキシアゼチジン－１－イル）カルボニル（メチル）アミノ］－３－メチルブタン酸（７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して水で洗浄し（２５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチジン－１－カルボキサミド（１１２．９ｍｇ、８２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７７－８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９－７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３－５．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１－４．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ － ４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４－４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６－３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４－３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８－２．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２－２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１－１．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３－１．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７－１．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．９１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５９Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値８５７．４；実測値８５８．３。
実施例Ａ５７９。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022553859000318
工程１。（Ｓ）－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン（１０ｇ、５６．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に窒素をパージし、これにｎ－ブチルリチウム（２４．８３ｍＬ、６２．０８ｍｍｏｌ）を－７８℃、窒素雰囲気下で添加した後、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物に２－ブテノイルクロリド（６．４９ｇ、６２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した後、０℃までゆっくり温めて１５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１２．２６ｇ、８８．５７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３に対する計算値２４５．１；実測値２４６．１。
工程２。ＣｕＢｒ・ＤＭＳ（１２．０７ｇ、５８．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気をパージして維持し、臭化アリルマグネシウム（５８．７１ｍＬ、５８．７１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応物を－６０℃で３０分間、窒素雰囲気下で撹拌した後、（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１２ｇ、４８．９２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた溶液を－５０℃でさらに３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エノイル）オキサゾリジン－２－オン（１３．２ｇ、９３．８９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ３に対する計算値２８７．２；実測値２８８．２。
工程３。０℃で、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エノイル）オキサゾリジン－２－オン（１３．２ｇ、４５．９４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の溶液に、２，４－ルチジン（９．８４ｇ、９１．８７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１．６９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ４（３９．３ｇ、１８３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機相は塩酸（１００ｍＬ×３）であり、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－メチル－５－オキソペンタナール（１２．３ｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４に対する計算値２８９．１；実測値２９０．１。
工程４。（Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－メチル－５－オキソペンタナール（１２．３ｇ、４２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気をパージしてこれを維持した後、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（５５．２７ｍＬ、５５．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、メタノール（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－メチルペンタノイル）オキサゾリジン－２－オン（９．６ｇ、７７．５１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値２９１．１；実測値２９２．１。
工程５。０℃で、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－メチルペンタノイル）オキサゾリジン－２－オン（９．６ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（１６．３９ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１２．９６ｇ、４９．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、氷水（１００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－３－メチルペンタノイル）オキサゾリジン－２－オン（１０ｇ、８５．６７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯ４に対する計算値３５３．１；実測値３５４．１。
工程６。－７８℃、窒素下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．２６ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（５７１．３ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－３－メチルペンタノイル）オキサゾリジン－２－オン（２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の冷却した（－７８℃）ＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、（Ｅ）－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ］（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ホルムアルデヒド（１．３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、さらに３０分間、－７８℃で撹拌した。得られた混合物にＤＭＰＵ（１６ｍＬ、１３２．８２ｍｍｏｌ）を添加して０℃まで温め、９０分間撹拌した後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１８ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を添加した。次に、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで洗浄した（８０ｍＬ×３）。ＨＣｌ（水溶液）で、水相をｐＨ５～６まで酸性化し、ＤＣＭ／メタノールの混合物で抽出した（８０ｍＬ×３、１０：１）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２９６ｍｇ、１５．２２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ６に対する計算値３４４．２；実測値３４３．１。
工程７。０℃で、（３Ｓ，４Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４１３．２４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（５１．２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（６９２．５３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、水／氷（１０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５３８ｍｇ、７８．３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］Ｃ４５Ｈ６７ＢＮ４Ｏ９に対する計算値８１８．５；実測値８１９．４。
工程８。０℃で、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０８ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］Ｃ３５Ｈ５１ＢＮ４Ｏ５に対する計算値６１８．４；実測値６１９．３。
工程９。０℃で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２８８．４１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１０６１．３１ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６８．３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、氷水（３０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３１ｍｇ、５５．１４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］Ｃ４６Ｈ６４ＢＢｒＮ６Ｏ８Ｓに対する計算値９５０．４；実測値９５１．３。
工程１０。Ｐｄ（ＤＴＢｐｆ）Ｃｌ２（２７．３９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８９．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）との混合物に窒素をパージし、窒素雰囲気下で６０℃で５分間撹拌した後、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を、６０℃で添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した後、氷水（５ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｍｇ、４４．７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］Ｃ４０Ｈ５２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７４４．４；実測値７４５．４。
工程１１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ、４Ｍ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２４ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］Ｃ３６Ｈ４５Ｎ５Ｏ４Ｓに対する計算値６４４．３；実測値６４５．３。
工程１２。０℃で、（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５０．９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（１．７９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート（７２．５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、濾過した。濾液を逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチジン－１－カルボキサミド（２５．６ｍｇ、１６．９２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ －４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ － ４．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ － ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］Ｃ４６Ｈ６２Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８７０．４；実測値８７１．４。
化合物についての下表（表３）を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて準備した。
Figure 2022553859000319
Figure 2022553859000320
Figure 2022553859000321
Figure 2022553859000322
Figure 2022553859000323
Figure 2022553859000324
Figure 2022553859000325
Figure 2022553859000326
Figure 2022553859000327
Figure 2022553859000328
生物学的アッセイ
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することである。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。
注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を使用して、４０ｎｌの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μｌの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μｌ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μｌの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μｌのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μｌのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μｌの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μｌのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４３７０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μｌを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μｌの増殖培地に、２５０細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μｌ）を、３０μｌの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎｌ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μｌ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。
Figure 2022553859000329
追加のＨ３５８細胞生存アッセイデータ
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋：ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
Figure 2022553859000330
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋：ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
Figure 2022553859000331
追加のＲａｓ－Ｒａｆ破壊／ＦＲＥＴ／ＭＯＡアッセイデータ（ＩＣ５０、ｕＭ）：
＊キー：
＋＋＋＋＋：ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋：１０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋：ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
Figure 2022553859000332
Figure 2022553859000333
Figure 2022553859000334
Figure 2022553859000335
Figure 2022553859000336
Figure 2022553859000337
Figure 2022553859000338
Figure 2022553859000339
Figure 2022553859000340
Figure 2022553859000341
Figure 2022553859000342
Figure 2022553859000343
インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価した。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングした。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加していた。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告した。
アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５細胞／ｍＬで培地に懸濁した。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いた。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得た。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配した。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いた。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成した。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加した。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ２でインキュベートした。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングした。
流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲａｓ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、Ｒａｓ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。
Figure 2022553859000344
Figure 2022553859000345
Figure 2022553859000346
Figure 2022553859000347
本発明の化合物である化合物Ａによる、インビボＰＤ及び効能データ
図１Ａ：
方法：ヒト膵臓腺癌Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルを、１日治療のＰＫ／ＰＤ研究のために使用した（図１Ａ）。化合物Ａ（Ｃａｐａｎ－２ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ ＥＣ５０：０．００３７ｕＭ）を、経口投与（ｐｏ）される単回投与または１日２回（２回目の用量は、１回目の用量の８時間後に投与する）として、１００ｍｇ／ｋｇで投与した。様々な時点での、サンプル収集を伴う治療群を、下表２０に要約する。腫瘍サンプルを収集し、ｑＰＣＲアッセイにおけるヒトＤＵＳＰ６のｍＲＮＡレベルを測定することにより、ＲＡＳ／ＥＲＫシグナル伝達経路制御を評価した一方で、付随する血漿サンプルを集めて、循環化合物Ａレベルを測定した。
Figure 2022553859000348
結果：図１Ａでは、単回投与として１００ｍｇ／ｋｇで送達された化合物Ａは、１０時間にわたって、腫瘍中で、ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルを＞９５％阻害した。最初の投与の８時間後の、化合物Ａの２回目の用量は、２４時間にわたり経路モジュレーションを９３％維持した。これらのデータは、化合物Ａが、標的カバレッジを継続しながら、強力なＭＡＰＫ経路モジュレーションを提供することを示す。
図１Ｂ：
方法：腫瘍細胞のインビボ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（４×１０６細胞／マウス）中で、マウスの脇腹にＣａｐａｎ－２腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１８０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａを１００ｍｇ／ｋｇで、１日２回経口投与した（ｐｏ）。ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０（市販されている）を、２０ｍｇ／ｋｇで２日に１回経口投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。腫瘍の後退は、開始の腫瘍体積からの＞１０％の減少として計算した。全ての投与群は、十分に許容された。
結果：図１Ｂにおいて、２０ｍｇ／ｋｇで２日に１回ｐｏ投与された、単剤ＳＨＰ２ｉ ＲＭＣ－４５５０は、３９％のＴＧＩをもたらした。１００ｍｇ／ｋｇで１日２回、ｐｏ投与された単剤の化合物Ａは、９８％のＴＧＩをもたらし、４／１０（４０％）の個別の動物が腫瘍の後退を達成した。化合物ＡとＲＭＣ－４５５０の組み合わせにより、合計で３５％の腫瘍の後退がもたらされ、個別の腫瘍の後退は、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むＣａｐａｎ－２ ＣＤＸモデルにおいて、治療の終了時（治療の開始後４０日目）に、７／９（７７．８％）の個別の動物で観察された。化合物Ａ、及び、組み合わせ群の抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、事後テューキー検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）一方で、ＲＭＣ－４５５０は、これらの用量では有意でなかった。
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する当該技術分野の既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。
全ての出版物、特許、及び特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体が参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。

Claims (43)

  1. 式Ｉの構造：
    Figure 2022553859000349
    ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
    Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
    Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
    Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
    Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
    Ｗは、水素、シアノ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
    Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
    Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
    Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    ｎは、０、１、または２であり、
    Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
    Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
    Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
    Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
    Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
    Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、または、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
    Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
    Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
    Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
    Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
    Ｒ１６は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］
    を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が式Ｉｃの構造：
    Figure 2022553859000350
    ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
    Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
    Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
    Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
    Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
    Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
    Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    ｎは、０、１、または２であり、
    Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
    Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
    Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
    Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
    Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
    Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が式Ｉｄの構造：
    Figure 2022553859000351
    ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
    Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
    Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
    Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
    Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
    ｎは、０、１、または２であり、
    Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
    各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
    Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
    Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、または、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
    Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
    Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
    Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］
    を有する、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が式Ｉｅの構造：
    Figure 2022553859000352
    ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
    Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
    Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
    Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
    Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、または、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
    Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
    Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
    Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］
    を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される。
  5. 前記化合物が式Ｉｆの構造：
    Figure 2022553859000353
    ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
    Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
    Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
    Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
    Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
    Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
    Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］
    を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が５～１０員のヘテロアリールである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 前記化合物が式Ｉｇの構造：
    Figure 2022553859000354
    ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
    Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
    Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
    Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
    Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
    Ｘｅは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１７であり、
    ＸｆはＮまたはＣＨであり、
    Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ、
    Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
    を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ａが、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｂが－ＣＨＲ９－である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ９が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換された３～６員のシクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｂが存在しない、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. 前記リンカーが式ＩＩの構造：
    Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
    式ＩＩ
    ［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３シクロアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］
    である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 前記リンカーが非環式である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. 前記リンカーが式ＩＩａの構造：
    Figure 2022553859000355
    ［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
    Ｒ１４は存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３シクロアルキルであり、かつ、
    Ｌ２は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
    Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つが存在する。］
    を有する、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. 前記リンカーが環状基であるか、環状基を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. 前記リンカーが式ＩＩｂの構造：
    Figure 2022553859000356
    ［式中、ｏは０または１であり、
    Ｘｂは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり、
    Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
    Ｌ３は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］
    を有する、請求項１～１５、または１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｗが水素である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｗが、任意に置換されたアミノである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｗが、任意に置換されたアミドである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｗが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｗが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｗが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｗが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｗが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｗが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. ＷがＣ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｗが、任意に置換された３～８員のシクロアルキルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｗが、任意に置換された３～８員のヘテロアリールである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｗが、任意に置換された６～１０員のアリールである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. 表１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. 請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  35. がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、前記方法が、前記対象に、治療に有効な量の、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項３４に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  36. 前記がんが膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、または子宮癌である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記がんがＲａｓ変異を含む、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記Ｒａｓ変異が、位置１２、１３、または６１におけるものである、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記Ｒａｓ変異が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌである、請求項３７に記載の方法。
  40. Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、前記方法が、前記対象に、治療に有効な量の、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項３４に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  41. 前記方法が、追加の抗がん治療法を投与することをさらに含む、請求項３５～４０のいずれか１項に記載の方法または使用。
  42. 追加の抗がん治療法が、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、またはこれらの組み合わせである、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記追加の抗がん治療法がＳＨＰ２阻害剤である、請求項４１または４２に記載の方法。
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