JP6133431B2 - 親水性連結体及び薬物分子と細胞結合分子との共役反応における親水性連結体の使用 - Google Patents
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Description
Q及びTはそれぞれ−P(=O)(OM)−、−S(O2)−、又は−S(O)−であり;
m及びnは、同時に0ではない0から5までの整数であり、m=1,n=0である場合、Qは−P(=O)(OM)ではなく、n=1,m=0である場合、Tは−P(=O)(OM)−ではなく;
Zは、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カーバメート、炭酸エステル、アミン(二級、三級又は四級)、イミン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルオキシム、又はアミドにより、細胞毒素分子と連結することができる官能基であり;
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、同じか又は異なる、H、炭素数1〜6の直鎖アルキル、炭素数3〜6の分岐若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくは環状アルケニル、アルキニル、若しくは炭素数1〜6のエステル、エーテル、アミド、又は構造式(OCH2CH2)pのポリエチレングリコール単位であり、ここで、pは0から約1000の整数、または上記原子団の合わせである。
Cbは細胞結合分子であり;
Drugは、ジスルフィド結合、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カルバメート、炭酸エステル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルオキシム、又はアミド結合により、親水性連結体を介して細胞結合分子に連結する薬物分子であり:
qは1〜20であり;
Q、T、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびMの定義は、前述の式(I)の記載と同じである。
「アルキル」とは、鎖状又は環状の中に1〜8の炭素を有する直鎖状又は分岐脂肪族炭化水素を意味する。分岐とは、直鎖状のアルキル基に1つ又は複数の低級アルキル、例えば、メチル、エチル、又はプロピル基が結合していることを指す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n-ペンチル、3−ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、2,3,4−トリメチルペンチル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル、3,5−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルペンチル、2−メチルヘプチル、3−メチルヘプチル、n−ヘプチル、イソヘプチル、n−オクチル、及びイソオクチルが含まれる。C1〜C8アルキル基は未置換でもよく、1つ又は複数の置換基(但し、次の置換基に制限されない)で置換されてもよい。前記置換基としては、C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8のアルキル)、アリール、−C(O)R’、−OC(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2、−NHC(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)R’、−OH、−ハロゲン(F, Cl, Br, I)、−N3、−NH2、−NH(R’)、−N(R’)2、及び−CNが挙げられ、尚、R’はそれぞれ独立にC1〜C8アルキル及びアリールから選択される。
本発明の親水性連結体の合成経路及び薬物分子と細胞結合分子による共役体の調製方法を図1〜19に示す。親水性連結体には3つの要素、a)一種または複数のホスフィナート、スルホニル、若しくはスルホキシド基、又はそれらの混合体である置換基、b)例えば、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、マレイミド基、ハロアセチル基、ヒドラジド基等の、細胞結合分子と反応することができる基、c)例えば、これらに限られないが、ジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル、アルデヒド、ケトン、アジ化物、アミン、アルコキシアミノ、及びヒドラジド等の、薬物分子と反応することができる基、が含まれる。親水性置換基は、下記の方法で導入することができる、例えば、ホスフィネート置換基は、商業的に入手できるアンモニウムホスフィネート及びアクリル酸エステルによりマイケル(Michael)付加反応を行い、続いて、過量のジブロモアルカンでホスフィネート基に置き換える。スルホニル及びスルホキシド基は、例えば、先にチオエーテル成分を生成し、続いて該成分を酸化することによって得られる。より具体的な合成条件及び本発明の共役体の製造並びにその用途については、図1〜19で詳しく説明している。
Yは細胞結合分子と反応することができる官能基であり;
Q及びTはそれぞれ−P(=O)(OM)−、−S(O2)−、又は−S(O)−であり;
m及びnは、同時に0ではない0から5までの整数であり、m=1,n=0である場合、Qは−P(=O)(OM)−ではなく、n=1,m=0である場合、Tは−P(=O)(OM)−ではなく;
Zは、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カーバメート、炭酸エステル、アミン(二級、三級又は四級)、イミン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルオキシム、又はアミドによって、細胞毒素分子と連結することができる官能基であり;
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、同じかまたは異なり、H、炭素数1〜6の直鎖アルキル、炭素数3〜6の分岐またはシクロアルキル、直鎖、分岐または環状アルケニル、アルキニル、若しくは炭素数1〜6のエステル、エーテル、アミド、若しくは構造式(OCH2CH2)pのポリエチレングリコール単位であり、ここで、pは0から約1000の整数、または上記原子団の合わせである。
本発明の共役体は、Cb−(−L−Drug)nで表すことができる。ここで、Cbは細胞結合分子、Lは親水性連結体、Drugは薬物分子、nは1〜20の整数である。
Cbは細胞結合分子であり;
Drugは、ジスルフィド結合、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カーバメート、炭酸エステル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルオキシム、またはアミド結合により、親水性連結体を通じて細胞結合分子に連結する薬物分子であり:
qは1〜20であり;
Q、T、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびMの定義は、前述の式(I)の記載と同じである。
本発明の連結体との反応によって修飾された細胞結合分子は、好ましくは、式(III)で表される。式中、各置換基は、上記親水性連結体及び共役体における記載と同じである。
本発明の連結体に修飾された細胞毒素薬物分子は、好ましくは、式(IV)で表示される。ここで、各置換基の定義は、上記の記述と同じである。
本発明の共役体及び修飾された細胞結合分子を構成する細胞結合分子は、治療的に又は他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基と結合、複合化、又は反応する、現在知られている、あるいは判明する如何なる分子でもよい。
b)(抗大腸菌抗体)、ウステキヌマブ(Ustekinumab)(別名:Stelara、抗IL−12、IL−23抗体)、バパリキシマブ(Vapaliximab)(抗AOC3(VAP−1)抗体)、 ベドリズマブ(Vedolizumab)、(抗インテグリンα4β7抗体)、ベルツズマブ(抗CD20抗体)、ベパリモマブ(Vepalimomab)(抗AOC3(VAP−1))抗体)、ビシリズマブ(別名:Nuvion、抗CD3抗体)、ビタキシン(抗血管新生インテグリンavb3抗体)、ボロシキシマブ(Volociximab)(抗インテグリンα5β1)、ボツムマブ(Votumumab)(別名:HumaSPECT、抗腫瘍抗原CTAA16.88抗体)、ザルツムマブ(別名:HuMax-EGFr、(抗EGFR抗体)、ザノリムマブ(別名:HuMax-CD4、抗CD4抗体)、ジラリムマブ(Ziralimumab)(抗CD147(基本免疫グロブリン)抗体)、ゾリモマブ(zolimomab)(抗CD5抗体)、エタネルセプト(登録商標「Enbrel」)、アレファセプト(Alefacept)(登録商標「Amevive」)、アバタセプト(登録商標「Orencia」)、 リロナセプト(Rilonacept)(Arcalyst)、14F7[抗IRP−2(鉄調節タンパク質2)抗体] 、14G2a(Nat.Cancer Inst.から黒色腫及び固形腫瘍のための抗ガングリオシドGD2抗体)、J591(Weill Cornell Medical Schoolから前立腺癌を治療するための抗PSMA抗体、)、225.28S[黒色腫のための抗HMW−MAA(高分子量黒色腫関連抗原)抗体、Sorin Radiofarmaci S.R.L.(ミラノ、イタリア)]、COL−1(Nat. Cancer Inst.から大腸癌及び胃癌のための抗CEACAM3抗体、CGM1)、CYT−356(登録商標「Oncoltad」、前立腺癌)、HNK20(Ora Vax Inc.からRSウイルスのための)、ImmuRAIT(IMMUNOMEDICSから非ホジキンリンパ腫のための)、Lym−1(抗HLA−DR10抗体、Peregrine Pharmから腫瘍のため)、MAK−195F[Abbott/Knollから敗血症、毒素ショックのための抗TNF(腫瘍壊死因子;TNFA、TNF−α;TNFSF2)抗体]、MEDI−500[別名:T10B9、MedImmune Incから移植片対宿主病のための抗CD3抗体、TRαβ(T細胞受容体α/β)、]、RING SCAN[Neoprobe Corp.から乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌のための抗TAG72(腫瘍関連糖タンパク質72)抗体)]、Avicidin(抗EPCAM(上皮細胞接着分子)抗体)、抗TACSTD1(腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー1)抗体、抗GA733−2(胃腸腫瘍関連タンパク質2)抗体、抗EGP−2(上皮糖タンパク質2)抗体;抗KSA抗体;KS1/4抗原;M4S;腫瘍抗原17−1A;NeoRx Corp.から結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び非ホジキンリンパ腫のためのCD326;LYMPHOCIDE(IMMUNOMEDICS、NJ)、スマートID10(Protein Design Labs)、Oncolym(Techniclone Inc、CA)、Allomune(BioTransplant、CA)、抗VEGF抗体(ジェネンテック、CA);CEAcide(Immunomedics、NJ)、IMC−1C11(ImClone Systems、NJ)、並びにセツキシマブ(ImClone、NJ)が含まれるが、これらに限られない。
本発明において細胞結合分子と連結することができる薬物は、細胞毒性剤を含む小分子薬物であり、直接又は修飾後に細胞結合分子に連結することができる。ここで、「小分子薬物」は、分子量が例えば100〜1800、より好ましくは120〜1400の有機、無機又は有機金属化合物が広く用いられる。小分子薬物のより良い定義について、WO05058367A2及び米国特許第4,956,303号、並びに他の文献を参考することができ、これらはその全体が参照として組み込まれる。上記薬物には、既知の薬物及び薬物になる可能性のあるものが含まれる。
1)化学療法剤:a)アルキル化剤:例えば、ナイトロジェンマスタード:クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード;CC−1065(アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体を含む。);デュオカルマイシン(合成類似体、KW−2189及びCBI−TMIを含む。);ベンゾジアゼピン二量体(例えば、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)又はトマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体);ニトロソ尿素化合物:(カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン);アルキルスルホネート(ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン);トリアゼン(ダカルバジン);白金含有化合物:(カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン);ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ等のアジリジン類;エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド及びトリエチレンチオホスホルアミンを含むメチラメラミン類;b)植物アルカロイド:例えば、ビンカアルカロイド類:(ビンクリスチン,ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン); タキソイド類:(パクリタキセル、ドセタキセル);及びこれらの類似体、メイタンシノイド類(DM1、DM2、DM3、DM4、メイタンシン、アンサマイトシン)及びこれらの類似体、クリプトフィシン類(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;c)DNAトポイソメラーゼ阻害剤:例えば、[エピポドフィリン類:(9−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸(レチノール類)、テニポシド、トポテカン、9−ニトロカンプトテシン(RFS 2000);マイトマイシン類:(マイトマイシンC))];d)代謝拮抗剤:例えば、{[抗葉酸:ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤:(メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン(4−アミノプテロイン酸)、又はその他の葉酸類似体);IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR);リボヌクレオチド還元酵素阻害薬(ヒドロキシウレア、デフェロキサミン)];[ピリミジン類似体:ウラシル類似体(アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カペシタビン(ゼローダ)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド(トミュデックス));シトシン類似体:(シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン);プリン類似体:(アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)];フォリン酸等の葉酸補充剤};e)ホルモン療法剤:例えば、{受容体拮抗薬:[抗エストロゲン:(メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン);LHRHアゴニスト:(ゴセレリン、酢酸リュープロリド);抗アンドロゲン:(ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤)];レチノイド類/三角筋:[ビタミンD3類似体:(CB1093、EB1089、KH1060、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール);光線力学的療法剤:(ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Pc4、デメトキシ−ヒポクレリンA);サイトカイン類:(インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子(TNF)、TNFドメイン含有ヒトタンパク質)]};f)キナーゼ阻害剤:例えば、BIBW2992(抗EGFR/Erb2)、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、E7080(抗VEGFR2)、ムブリチニブ、ポナチニブ(AP24534)、バフェチニブ(INNO−406)、ボスチニブ(SKI−606)、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、CYT387、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ;g)抗生物質:例えば、エンジイン系抗生物質(例えば、カリケアマイシン類、特に、カリケアマイシンγ1、δ1、α1及びβ1、例えば、J.Med.Chem.,39(11),2103−2117(1996),Angew Chem Intl.Ed.Engl.33:183−186(1994)参照;ダイネミシンA及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン;エスペラミシン、ケダルシジン、C−1027、マズロペプチン、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;f)その他のカテゴリー:例えば、ポリケチド(アセトゲニン類)、特にブラタシン及びブラタシノン;ゲムシタビン、エポキソミシン類(例えば、カルフィルゾミブ)、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、PLX4032、STA−9090、スチムバックス(Stimuvax)、アロベクチン−7、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤(例えば、ロバスタチン)、ドーパミン作動性神経毒(例えば、1−メチル−4−フェニルピリジンイオン)、細胞周期阻害剤(例えば、スタウロスポリン)、アクチノマイシン類(例えば、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン)、ブレオマイシン類(例えば,ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン)、アントラサイクリン類(例えば,ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、MDR阻害剤(例えば、ベラパミル)、Ca2+ATP阻害剤(タプシガルギン)、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)、ベリノスタット、PCI−24781、エンチノスタット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、AR−42、CUDC−101、スルフォラファン、トリコスタチンA);タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドA、抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;アセグラトン;アルドホスファミドクリコシド;アミノレブリン酸;アラビノシド、ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン(DFMO)、酢酸エリプチニウム、エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素;イバンドロネート、レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;モピダモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テニュアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類(特に、T2トキシン、ベルカリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン、siRNA、アンチセンス医薬、並びに核酸分解酵素。
抗Her2抗体(8mg/mL)を10倍モル当量のホスフィナート連結体(DMAにて〜30mM母液に配合)で修飾した。該反応は、DMA(5%v/v)を含む100mM NaH2PO4緩衝液(pH7.4)において、25℃で15、30、60、120、及び240分の反応時間で行った。G25ゲルクロマトグラフィー(50mM NaH2PO4,50mM NaCl,及び2mM EDTA,pH6.5)により、未反応の連結体を除去し、修飾後の抗Her2の精製を行った。
チオピリジン(SPP)連結体を含む親水性連結体を、その濃度が約10mMとなるようにDMAに溶解した。抗体を緩衝液A(50mM NaH2PO4、50mM NaCl、2mM EDTA50 mM、pH6.5)に透析した。連結反応のために、抗体8mg/mLと4〜6倍モル当量の連結体を、5%DMA(v/v)を含む緩衝液に添加して混合した。環境温度の下で90分間反応させた。pH6.5の緩衝液A又は150mMリン酸カルシウム緩衝液(100mMの塩化ナトリウムを含み、pH7.4)で平衡化されたSephadex G25カラムを用いたSephadex G25ゲルろ過法により、未反応の連結体を除去した。SPPを含む連結体のために、修飾の程度は、50mMのDTTを用い、以下に記述する343nmの吸光度(遊離ピリジン−2−チオンのためのε343=8080M−1cm−1)を測定することにより求められるピリジン−2−チオンの放出により分析した。共役反応のために、チオール基を含む薬物(チューブリシン−TZ041等)を、その濃度が約10mMとなるようにDMA(N,N−ジメチルアセトアミド)に溶解した。薬物(抗体毎の連結体分子の数に対して1〜1.5倍モル当量)を徐々に加えて、緩衝液A(pH6.5又はpH7.4)中で濃度2.5mg/mlであり、最終濃度が3%(v/v)DMAの抗体と撹拌した。該反応は、環境温度下で特定の時間続けた。薬物−抗体共役体は、緩衝液B(PBS(NaH2PO4)、pH6.5)で平衡化されたSephadex G25カラムで精製した。抗体と共役した薬物の程度は、共役体のA254及びA280を測定することにより分析された。
米国特許第4,680,338, 5,122,368, 5,141,648, 5,208,020, 5,416,064; 5,475,092, 5,543,390, 5,563,250 5,585,499, 5,880,270, 6,214,345, 6,436,931, 6,372,738, 6,340,701, 6,989,452, 7,129,261, 7,375,078, 7,498,302, 7,507,420, 7,691,962, 7,910,594, 7,968,586, 7,989,434, 7,994,135, 7,999,083, 8,153,768, 8,236,319。
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Claims (20)
- 式(I)に示す親水性連結体。
式中、
Yは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、p−ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ジスルフィド置換基、ピリジルジスルフィド、ニトロピリジルジスルフィド、マレイミド、ハロゲン化酢酸エステル、又はカルボン酸塩化物であり;
Q及びTは、それぞれ−P(=O)(OM)−又は−S(O)−であり;
m及びnは、同時に0ではない0から5までの整数であり、但し、m=1、n=0である場合、Qは−P(=O)(OM)−ではなく、n=1、m=0である場合、Tは−P(=O)(OM)−ではない;m及びnが1又はm及びnが独立して2以上の場合、Q及びTのうちの1つは−P(=O)(OM)−又は−S(O)−であり、Q及びTのうちの他方は−S(O2)−から選択することができ、
Zは、チオール、ジスルフィド、アミノ、カルボキシル、アルデヒド、マレイミド、ハロアセチル、ヒドラジン、又はヒドロキシ基であり、
R1及びR4は、同じ又は異なる炭素数1〜6の直鎖状アルキレン、炭素数3〜6の分岐若しくはシクロアルキレン、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニレン若しくはアルキニレン、炭素数1〜6のエステル、エーテル、アミド、若しくは構造式(OCH2CH2)pである(p;0〜1000の整数)ポリエチレングリコール単位である、又はこれらの組み合わせであり;
R2 及びR3 は、同じ又は異なる炭素数1〜6の直鎖状アルキレン、炭素数3〜6の分岐若しくはシクロアルキレン、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニレン若しくはアルキニレンであり;
R 5 及びR 6 は、同じ又は異なるH、炭素数1〜6の直鎖状アルキル、炭素数3〜6の分岐若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニルであり;
MはH、Na、K、若しくはN+ R a R b R c 、又は薬学的な塩であり、ここで、前記R a 、R b 、及びR c は、同じ又は異なるH、炭素数1〜6の直鎖状アルキル、炭素数3〜6の分岐若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル、アルキニル、シクロヘキシニル、炭素数1〜6のエステル、エーテル、アミド、若しくは構造式(OCH 2 CH 2 ) p である(p;0〜1000の整数)ポリエチレングリコール単位である、又はこれらの組み合わせである。 - 式(II)及び(IV)において、前記「Drug」は次から選択される、請求項2に記載の共役体又は請求項4に記載の化合物;
1)化学療法剤:a)以下から選択されるアルキル化剤:ナイトロジェンマスタード:クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード;CC−1065(アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体を含む。);デュオカルマイシン(合成類似体、KW−2189及びCBI−TMIを含む。);ベンゾジアゼピン二量体(ピロロベンゾジアゼピン(PBD)又はトマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体から選択される);ニトロソ尿素化合物:(カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン);アルキルスルホネート(ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン);トリアゼン(ダカルバジン);白金含有化合物:(カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン);ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ等のアジリジン類;エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド及びトリエチレンチオホスホルアミンを含むメチラメラミン類;b)以下から選択される植物アルカロイド:ビンカアルカロイド類:(ビンクリスチン,ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン); タキソイド類:(パクリタキセル、ドセタキセル);及びこれらの合成類似体、メイタンシノイド類(DM1、DM2、DM3、DM4、メイタンシン、アンサマイトシン)及びこれらの合成類似体、クリプトフィシン類(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;c)以下から選択されるDNAトポイソメラーゼ阻害剤:[エピポドフィリン類:(9−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸(レチノール類)、テニポシド、トポテカン、9−ニトロカンプトテシン(RFS 2000);マイトマイシン類:(マイトマイシンC))];d)以下から選択される代謝拮抗剤:{[以下から選択される抗葉酸:ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤:(メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン(4−アミノプテロイン酸)、又はその他の葉酸類似体);IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR);リボヌクレオチド還元酵素阻害薬(ヒドロキシウレア、デフェロキサミン)];ウラシル類似体(アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カペシタビン(ゼローダ)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド(トミュデックス))から選択されるピリミジン類似体;シトシン類似体:(シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン);プリン類似体:(アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)];フォリン酸等の葉酸補充剤};e)以下から選択されるホルモン療法剤:{以下から選択される受容体拮抗薬:[抗エストロゲン:(メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン);LHRHアゴニスト:(ゴセレリン、酢酸リュープロリド);抗アンドロゲン:(ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤)];レチノイド類/三角筋:[ビタミンD3類似体:(CB1093、EB1089、KH1060、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール);光線力学的療法剤:(ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Pc4、デメトキシ−ヒポクレリンA);サイトカイン類:(インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子(TNF)、TNFドメイン含有ヒトタンパク質)]};f)以下から選択されるキナーゼ阻害剤:BIBW2992(抗EGFR/Erb2)、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、E7080(抗VEGFR2)、ムブリチニブ、ポナチニブ(AP24534)、バフェチニブ(INNO−406)、ボスチニブ(SKI−606)、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、CYT387、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ;g)以下から選択される抗生物質:エンジイン系抗生物質(カリケアマイシン類、カリケアマイシンγ1、δ1、α1及びβ1;ダイネミシンA及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン;エスペラミシン、ケダルシジン、C−1027、マズロペプチン、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;
f)以下から選択されるその他のカテゴリー:ポリケチド(アセトゲニン類)、特にブラタシン及びブラタシノン;ゲムシタビン、エポキソミシン類(例えば、カルフィルゾミブ)、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、PLX4032、STA−9090、スチムバックス(Stimuvax)、アロベクチン−7、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤(ロバスタチンから選択される)、ドーパミン作動性神経毒(1−メチル−4−フェニルピリジンイオンから選択される)、細胞周期阻害剤(スタウロスポリンから選択される)、アクチノマイシン類(アクチノマイシンD、ダクチノマイシンから選択される)、ブレオマイシン類(ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン)、アントラサイクリン類(ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、MDR阻害剤(ベラパミル)、Ca2+ATP阻害剤(タプシガルギン)、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)、ベリノスタット、PCI−24781、エンチノスタット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、AR−42、CUDC−101、スルフォラファン、トリコスタチンA);タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドA、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンから選択される抗副腎薬;アセグラトン;アルドホスファミドクリコシド;アミノレブリン酸;アラビノシド、ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン(DFMO)、酢酸エリプチニウム、エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素;イバンドロネート、レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;モピダモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テニュアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類(特に、T2トキシン、ベルカリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン、siRNA、アンチセンス医薬、並びに核酸分解酵素。
2)抗自己免疫疾患薬:シクロスポリン、シクロスポリンA、アザチオプリン、アミノカプロン酸、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコイド(ホルモン剤、ベタメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオコルトダナゾール、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、デヒドロイソアンドロステロン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、タクロリムス、プレドニゾン。
3)抗感染薬:a)アミノグリコシド類:アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン(ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン)、ハイグロマイシン、カナマイシン(アミカシン、アルベカシン、アミノデオキシカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン)、ネオマイシン(ネオマイシンB、パロモマイシン、リボスタマイシン)、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン;b)アンフェニコール類:アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール;c)アンサマイシン類:ゲルダナマイシン、ハービマイシン;d)カルバペネム類:ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、パニペネム;e)セフェム類:カルバセフェム(ロラカルベフ)、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファゾリンフラン、セファマイシン(セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール)、オキサセフェム(フロモキセフ、ラタモキセフ);f)糖ペプチド類:ブレオマイシン、バンコマイシン(オリタバンシン、テラバンシン)、テイコプラニン(ダルババンシン)、ラモプラニン、キュービシン;g)グリシルサイクリン類:チゲサイクリン;h)β−ラクタマーゼ阻害剤:ペナム(スルバクタム、タゾバクタム)、クラバム(クラブラン酸);i)リンコサミド類:クリンダマイシン、リンコマイシン;j)リポペプチド類:ダプトマイシン、A54145、カルシウム依存性抗生物質(CDA);k)マクロライド類:アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド(テリスロマイシン、エセスロマイシン)、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン(リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン)、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス(FK506)、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン;l)モノバクタム類:アズトレオナム、チゲモナム;M)オキサゾリジノン類:リネゾリド;N)ペニシリン類:アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、アジドシリン、アズロシリン、ペニシリン、ベンザチンペニシリン、フェノキシベンザチンペニシリン、クロメトシリン、プロカインペニシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、クロキサシリン、ジクロキサシリン、セファロスポリン、フルクロキサシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリンナトリウム、フェネチシリン、ペニシリン、フェネチシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン;o)ポリペプチド類:バシトラシン、ポリミキシンE、ポリミキシンB; p)キノロン類:アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、Kanoトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン;q)ストレプトゾトシン類:プリスチナマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン;r)スルホンアミド類:マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルファフラゾール、トリメトプリム、トリメトプリム - スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール);s)ステロイド系抗菌薬:フシジン酸;t)テトラサイクリン類:ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン(チゲサイクリン);u)他のタイプの抗生物質:アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤(バシトラシン)、DADAL/AR阻害剤(サイクロセリン)、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、NAM合成阻害剤(ホスホマイシン)、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファンピン(リファンピシン)、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン。
4)抗ウイルス薬:a)侵入/融合阻害剤:アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、gp41(エンフビルチド)、PRO140、CD4(イバリズマブ);b)インテグラーゼ阻害剤:ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンA;c)成熟阻害剤:ベビリマット、ヴィヴィコン;d)ノイラミニダーゼ阻害剤:オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル;e)ヌクレオシド及びヌクレオチド:アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン(DDI)、エルブシタビン、エムトリシタビン(FTC)、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル(5−FU)、3’−フルオロ置換2’,3’−デオキシヌクレオシド類似体(3’−フルオロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(FLT)及び3’−フルオロ−2’,3’−ジデオキシグアノシン(FLG)、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン(3TC)、L−ヌクレオシド(β−L−チミジン、β−L−2’−デオキシシチジン)、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット(d4T)、タリバビリン(ビラミジン)、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン(ddC)、ジドブジン(AZT);f)非ヌクレオシド:アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリールピリミジン(エトラビリン、リルピビリン)、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット(ホスホリルギ酸)、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、NOV−205、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド(R−848)、トロマンタジン;g)プロテアーゼ阻害剤:アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル(VX−950)、チプラナビル;H)抗ウイルス薬の他のタイプ:アブザイム、アルビドール、カラノリドA、セラゲニン、シアノビリン−N、DAPY、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン(ビラミジン)、ヒドロキシカルバミド、KP−1461、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ。
5)3H、11C、14C、18F、32P、35S、64Cu、68Ga、86Y、99Tc、111In、123I、124I、125I、131I、133Xe、177Lu、211At、及び213Biから選択される放射性同位元素(放射性核種)。
6)薬学的に許容される、上記の任意の薬物の塩、酸、又は誘導体。 - 前記「Drug」は、チューブリシン類;カリケアマイシン類;オーリスタチン類;メイタンシン類;CC−1065類似体;モルホリノドキソルビシン類;タキサン類;クリプトフィシン類;エポチロン類;及びピロロベンゾジアゼピン(PBD)、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾジアゼピン類、若しくはオキサゾリジンベンゾジアゼピンの二量体から選択されるベンゾジアゼピン二量体;siRNA;又はそれらの組み合わせ;並びに上記薬物の薬学的に許容される塩、酸又は誘導体から選択される、請求項2に記載の共役体又は請求項4に記載の化合物。
- 前記細胞結合剤/分子は、抗体、タンパク質、ビタミン(葉酸類)、ペプチド、ポリマーミセル、リポソーム、リポタンパク系薬物担体、ナノ粒子薬物担体、及びデンドリマー、並びにそれらの組み合わせから選択される、請求項2に記載の共役体又は請求項3記載の化合物。
- 前記細胞結合分子は標的細胞に結合し、該標的細胞は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化T細胞若しくはB細胞、又はメラニン細胞;CD19、CD20、CD22、CD30,CD33、CD37、CD38、CD40、CD51、CD52、CD56、CD66、CD70、CD74、CD79、CD80、CD98、CD125、CD221、CD227、CD262、CD309、CD326、CEACAM3、CEACAM5(癌胎児性抗原)、DLL4(Δ−like−4)、EGFR、CTLA、CXCR4(CD184)、エンドグリン(CD105)、EPCAM(上皮細胞接着分子)、ERBB2(上皮成長因子受容体2)、FCGR1、FOLR、GD2ガングリオシド、G−28(細胞表面抗原糖脂質)、GD3イディオタイプ、熱ショックタンパク質、HER1、HER2、HLA−DR10、HLA−DRB、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、IGF1R(インスリン様成長因子−1受容体)、IL−2受容体(インターロイキン−2受容体)、IL−6R(インターロイキン6受容体)、インテグリン(αVβ3、α5β1、α6β4、αIIβ3、α5β5、αVβ5)、MAGE−1、MAGE−2、MAGE−3、MAGE−4、抗トランスフェリン受容体、p97、MS4A1(膜貫通4−ドメインファミリーAメンバー1)、MUC1若しくはMUC1−KLH、MUC16(CA125)、CEA、gp100、MART1、MPG、MS4A1、ヌクレオリン、神経癌遺伝子産物、P21、抗−(N−グルコリルノイラミン酸のパラトープ、PLAP様精巣アルカリホスファターゼ、PSMA、PSA、ROBO4、TAG72(腫瘍関連糖タンパク質72)、T細胞の膜貫通タンパク質、Tie(CD202b)、TNFRSF10B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10B)、TNFRSF13B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B)、TPBG(栄養膜糖タンパク質)、TRAIL−R1(TNF関連アポトーシスリガンド受容体1、VCAM−1(CD106)、VEGF、VEGF−A、VEGF−2(CD309)、CanAg及びCALLA、並びにインスリン成長因子受容体又は表皮成長因子受容体を発現している細胞から選択される、請求項2に記載の共役体又は請求項3記載の化合物。
- 前記細胞結合分子は、抗体、単鎖抗体、標的細胞と結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞と結合するドメイン抗体断片、表面再構成型抗体、単鎖表面再構成型抗体、標的細胞と結合する表面再構成型抗体、ヒト化抗体、表面再構成型ヒト化抗体、単鎖ヒト化抗体、標的細胞と結合するヒト化抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養輸送因子である、請求項2に記載の共役体又は請求項3記載の化合物。
- 前記腫瘍細胞は、リンパ細胞、骨髄腫細胞、腎細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、鱗状癌細胞、小細胞肺癌細胞、精巣癌細胞、又は無限的に成長して迅速に分裂するいずれの発癌細胞から選択される、請求項8に記載の共役体又は化合物。
- 治療有効量の請求項2に記載の共役体、及び薬学的に許容される塩類、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせを含む、癌、自己免疫性疾患、又は感染疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
- 前記薬剤/細胞毒性剤は、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位元素、又は核酸分解酵素から選択される、請求項2記載の共役体又は請求項4記載の化合物。
- 前記共役体は、分子式Cb−(−L−Drug)nを含み、ここで、Cbは細胞結合分子、Lは親水性連結体、Drugは薬物であり、nは1〜20の整数である、請求項2記載の共役体。
- 前記親水性連結体Lは、6−マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン−シトルリン(val−cit)、アラニン−フェニルアラニン(ala−phe)、p−アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、4−チオ−ペンタン酸エステル(SPP)、4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸エステル(MCC)、4−チオ−酪酸エステル(SPDB)、マレイミドエチル含有(ME)、4−チオ−2−ヒドロキシスルホニル−酪酸エステル(2−sulfo−SPDB)、及び(4−アセチル)アミノ安息香酸(SIAB)の連結体成分の一種又は二種以上にて構成されてもよい、請求項13記載の共役体。
- 前記「Drug」は、チューブリシン類;メイタンシノイド類;タキサノイド類(タキサン類);CC−1065類似体;ダウノマイシン及びドキソルビシン化合物類;ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体から選択されるベンゾジアゼピン二量体;カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質;アクチノマイシン;アザセリン類;ブレオマイシン類;エピルビシン;タモキシフェン;イダルビシン;モノメチルオーリスタチンE、MMAE、MMAF、オーリスタチンPYE、オーリスタチンTP、オーリスタチン2−AQ、6−AQ、EB(AEB)、及びEFP(AEFP)から選択されるドラスタチン類/オーリスタチン類;デュオカルマイシン類;チオテパ;ビンクリスチン;ヘミアステリン類;及びエスペラミシン類;並びにこれらの類似体及び誘導体から選択される、請求項2又は13記載の共役体。
- 生体外(インビトロ)、生体内(インビボ)、又は体外(エクスビボ)で細胞致死活性を有する、請求項2又は13記載の共役体。
- 前記連結体は、1〜20単位の天然又は非天然のアミノ酸のペプチド、p−アミノベンジル単位、6−マレイミドカプロイル単位、ジスルフィド単位、チオエーテル単位、ヒドラゾン単位、又はアルコキシム単位を含む、請求項13記載の共役体。
- 前記連結体は、タンパク質分解酵素により開裂することができる、請求項13記載の共役体。
- 請求項2又は13記載の共役体及び薬学的に許容される担体物を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項2又は13記載の共役体を含み、化学療法薬、放射性療法、免疫治療薬、自己免疫性疾患薬、抗感染症薬、又は他の免疫共役体から選択される他の治療剤と共に投与される、相乗的に癌、自己免疫性疾患、又は感染疾患を治療又は予防するのに有効な医薬組成物。
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