JP2020063254A - 細胞結合分子の特異的共役体 - Google Patents
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Abstract
Description
、タンパク質は、治療において用いられる細胞毒性剤、放射性標識元素、若しくはクロマトグラフ分子、又は診断で使用する場合の検出剤のような、興味深いグループで修飾する必要がある(Teicher, B. A. et al. Clin. Cancer Res. 2011, 17, 6389-97; Elsadek、B. et al., J. Control Release, 2012, 157, 4-28)。これらの応用の1つに、抗体−薬物共役体(ADC)と呼ばれるものがあり、これは抗癌剤の細胞毒性作用と組み合わた抗体の優れた標的能力を有し、正常細胞から離れて主に影響を受けず、癌細胞を標的として薬物を送達して標的化することを可能にするものであり、過去20年間で非常に激しく開発されている。特に、米国FDAによる、2011年の「Adcetris」(ブレンツキシマブ ベドチン)及び2013年の「Kadcyla」(アド−トランスツズマブ エムタンシン)の承認以来、有望な癌の標的治療として、抗体−薬物共役体(ADC)の応用が急増し、ほとんどの大手製薬会社及びバイオテクノロジー社は、このアプローチを採用している(Chari, R. et al, Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 3796-3827; Sievers, E. L. et al. Annu Rev Med. 2013, 64, 15-29; Mehrling, T. Future Oncol, 2015,
11, 549)。www.clinictrails.gov によると、現在、臨床試験中のADC薬剤が50以
上ある。
010 Clin. Cancer Res. 16, 4769; Junutula, J. R., et al 2008 Nat Biotechnol. 26, 925-32; 米国特許8,309,300; 7,855,275; 7,521,541; 7,723,485, WO2008/141044)、ス
トレプトバーチシリウム・モバラエンストランスグルタミナーゼ(mTG)(Strop, P.,
Bioconjugate Chem., 2014, 25, 855-862; Strop, P., et al., 2013, Chem. Biol. 20,
161-167; 米国特許8871908 Rinat-Pfizer)又は微生物トランスグルタミナーゼ(MTGase)(Dennler, P., et al, 2014, Bioconjug. Chem. 25, 569-578;米国出願20130189287, Innate Pharma; 米国特許7,893,019, Bio-Ker S.r.l.(IT))により遺伝的に導
入されたグルタミンタグ、チオールフコースの導入(Dennler, P., et al, 2014 Bioconjugate Chemistry 25, 569; Okeley, N. M., et al 2013 Bioconjugate Chem. 24, 1650)、変異誘発による非天然アミノ酸の導入(Axup, J.Y., et al., 2012, Proc. Natl. Acad. Sci. 109, 16101-16106; Zimmerman, E.S., et al., 2014, Bioconjug. Chem. 25, 351-361; Wu, P., et al, 2009 Proc. Natl. Acad. Sci. 106, 3000-3005; Rabuka, D., et al, 2012 Nat. Protoc. 7, 1052-67; 米国特許8,778,631及び米国特許出願20100184135、WO2010/081110, Sutro Biopharm; WO2006/069246, 2007/059312, 米国特許 7,332,571, 7,696,312, 7,638,299 Ambrx; WO2007/130453、米国特許7,632,492及び7,829,659, Allozyne)、抗体へのセレノシステインの導入(Hofer, T., et al 2009, Biochemistry 48, 12047-12057; 米国特許8,916,159, US National Cancer Institute)、ホルミルグリシン生成酵素(FGE)による、CXPXRコンセンサス配列に位置するシステインのホルミルグリシン(FGly)への変換(Drake, P.M., et al., 2014, Bioconjug. Chem. 25, 1331-1341. Carrico; Isaac S. et al米国特許7,985,783; 8,097,701; 8,349,910、米国特
許出願20140141025、20100210543, Redwood Bioscience)、並びに、ガラクトシル及びシアリルトランスフェラーゼを用いた、グルコエンジニアリング的シアル酸の導入(Zhou, Q., et al 2014, Bioconjug. Chem., 25, 510-520、米国特許出願20140294867, Sanofi-Genzyme)が含まれる。これらの上記の方法は、ほぼ均質な製品プロファイルを生産しているが、それらは、抗体エンジニアリングプロセスと細胞培養条件の再最適化が必要である。また、ADCの製品のコストに大きな影響を与える、非天然アミノ酸の遺伝的コードのための発現収率は、通常、十分に前途有望に高いものではなかった(Tian, F., et al, 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 1766-71)。加えて、システイン側鎖に共
役して得られるADCは、循環における安定性が限定的であることが示されており、これは腫瘍部位に到達する前、細胞毒性剤ペイロードの早期切断につながる(Junutula, J. R., et al 2008, Nat. Biotechnol. 26, 925-32)。
al. Chem., 2010, 82, 5219-5226)、鎖間ジスルフィド結合は、鎖内ジスルフィド結合よりも還元の影響を受け易く、また、軽鎖と重鎖との間のジスルフィド結合は、2個の重鎖間のジスルフィド結合よりも感受性が高いものであった。また、2個の重鎖間のジスルフィド結合のうち、上流側のジスルフィド結合は、下流側のものよりも感受性が高いものであった。更に、CH2ドメインにおけるジスルフィド結合は、還元に対して最も感受性が高いものであった。VL、CL、VH、及びCH1の各ドメインにおけるジスルフィド結合は、同様で適度な感受性を有し、一方、CH3ドメインにおけるジスルフィド結合は、少なくとも還元の影響を受けやすい(Liu, H, et al Anal. Chem., 2010, 82, 5219-5226)。
抗体の還元された鎖間ジスルフィド結合を再架橋することにより、化学的に特異的な共役体を得るという戦略を採用した。我々もまた、長期間、薬剤と抗体の両方を共役するために、ブロモマレイミド及びジブロモ-マレイミド連結体を使用した(WO2014/009774、PCT/IB2012/053554)。しかしながら、これらの上記の架橋連結体は、一対のジスルフィド結
合に細胞毒性剤を1個だけ共役する方法で設計されており、共役のための接近がより容易である、還元されたジスルフィド結合の数が限られているため(約2ペア)、従って、ほとんどの時間で、彼らは2未満のDAR(抗体あたりの薬剤)であるADCのみを製造している。
V. Acc. Chem. Res., 2008, 41, 98-107, Zhao, R. Y. 2011 J. Med. Chem. 54, 3606-3623)、従って、我々は、より高いDAR(≧4)を達成するために、連結体あたり2以
上の薬剤を共役することができるだけでなく、特に2つの細胞毒性物質が伸長性架橋連結体の両端に連結されている場合、複合抗体の鎖内ジスルフィド結合のように、他のシスルフィド結合部位へ接近することが困難な、かなり大きなサイズ(>20A)の分子を形成
する、アセチレンジカルボキシル基の伸長性三重結合の性質のために、抗体表面上のジスルフィド結合の鎖間を選択的に架橋することができる新規なジスルフィド架橋連結体を開示する。従って、本発明のジスルフィド架橋連結体は、オーバーロードされたTCEP又はDTTによって生成された抗体の鎖間上における一対の遊離チオールを選択的に架橋するため、及び4以上のDAR(抗体あたりの薬剤)を有するADCを製造するために使用することができる。また、架橋連結体によって、特に2つの細胞毒性剤を含む伸長性架橋連結体によって到達することが困難な、過剰に還元されたジスルフィド結合は、共役体の末端において、酸化物、例えば、デヒドロアスコルビン酸(DHAA)又はCu(II)によって再結合(再生)することができる。要するに、本発明の架橋連結体は、簡便な方法で特定のADCの均質な製造を行うことができる。
子と共役された連結体−薬剤成分である。
修飾細胞結合分子を製造する方法にも関する。
「アルキル」とは、直鎖状又は分岐でもよい、鎖中に1〜8の炭素原子を有する脂肪族炭化水素を意味する。「分岐」とは、直鎖状のアルキル基に1つ又は複数の低級アルキル、例えば、メチル、エチル、又はプロピル基が結合していることを指す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、2,3,4−トリメチルペンチル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル、3,5−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルペンチル、2−メチルヘプチル、3−メチルヘプチル、n−ヘプチル、イソヘプチル、n−オクチル、及びイソオクチルが含まれる。C1〜C8アルキル基は未置換でもよく、1つ又は複数の置換基(但し、次の置換基に制限されない)で置換されてもよい。前記置換基としては、C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8のアルキル)、アリール、−C(O)R’、−OC(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2、−NHC(O)R’、−SR’、−S(O)2R’、−S(O)R’、−OH、−ハロゲン、−N3、−NH2、−NH(R’)、−N(R’)2、及び−CNが挙げられ、尚、R’はそれぞれ独立にC1〜C8アルキル及びアリールから選択される。
から選択されたヘテロ原子よりに置換されたC2−C8アルキルをいう。
型的なヘテロアリールアルキル基には、これらに限定されないが、2−ベンズイミダゾリルメチル、2−フリルエチル等が含まれる。
れた化合物との会合を指す。薬理学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の細胞結合分子に対する薬剤の共役体の調製と同様に、架橋連結体を得る合成経路を図1〜9に示す。架橋連結体は、2つの要素を有する:a)置換基、共有性チオエーテル結合を形成するために、1対のチオールと反応することができるアセチレンジカルボキシル基、b)基、これらに限定されないが、ジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル、アルデヒド、ケトン、アジド、アミン、アルコキシアミン、及びヒドラジド等であり、且つ薬剤と反応することができる。アセチレンジカルボキシルの架橋置換基は、アセチレンジカルボキシル部位において、アミド、エステル、又はチオエステル結合を形成するために、アセチレンジカルボン酸とアミン、アルコール、又はチオール基とを直接縮合することにより導入することができる。これらの架橋連結体の合成は、図1、3、4、5、6、7、8、及び9に例示されている。アセチレンジカルボキシルの架橋置換基は、アセチレンジカルボキシル部位において、炭素−炭素結合を形成するために、アセチレンと酸ハロゲン化物又は酸無水物との縮合により導入することができる。これらの架橋連結体の合成は、図2及び10に例示されている。
ルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。チオールの末端と反応が可能なものは、これらに限定されないが、ピリジルジスルフィド、ニトロピリジルジスルフィド、マレイミド、ハロ酢酸、及びカルボン酸塩化物が挙げられる。ケトン又はアルデヒドの末端と反応が可能なものは、これらに限定されないが、アミン、アルコキシアミン、ヒドラジン、アシルオキシルアミンが挙げられる。アジドの末端と反応が可能なものは、これらに限定されないが、アルキンが挙げられる。
ある。
シアノホスホネート(DEPC)、クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、1−[(ジメチルアミノ)(モルホリノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HDMA)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート(CIP)、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyCloP)、フルオロ−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(BTFFH)、N,N,N’,N’−テトラメチル−S−(1−オキシド−2−ピリジル)チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−(2−オキソ−1(2H)ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート(TPTU)、S−(1−オキシド−2−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、O−[(エトキシカルボニル)シアノ−メチルエンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HOTU)、(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBPyU)、N−ベンジル−N’−シクロヘキシルカルボジイミド(重合体結合と共に、あるいはなし)、ジピロリジノ(N−スクシンイミジルオキシ)−カルベニウムヘキサフルオロホスファート(HSPyU)、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(PyCIU)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート(CIB)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(HBPipU)、O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TCTU)、ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BroP)、プロピルホスホン酸無水物(PPACA、TsP(登録商標))、2−モルホリノエチルイソシアニド(MEI)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HSTU)、2−ブロモ−1−エチル−ピリジニウムテトラフルオロボレート(BEP)、O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(MMTM,DMTMM)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TSTU)、O−(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TDBTU)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADD)、ジ−(4−クロロベンジル)アゾジカルボキシレート(DCAD)、ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシレート(DBAD)、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(DIAD)、ジエチル アゾジカルボキシレート(DEAD)。
、又はアセチレンビス−マグネシウム(グリニャール試薬)、又はアセチレンビス−リチウム(ジ−リチオアセチレン)、又は他のジ金属アセチリドと、酸ハロゲン化物又は酸無水物との縮合である。
る。
ル(MCC)、(4−アセチル)アミノ安息香酸(SIAB)、4−チオ−ブチレート(SPDB)、4−チオ−2−ヒドロキシスルホニル−ブチレート(2−sulfo−SPDB)、1又は複数の繰り返し単位としてエチレンオキシ(−CH2CH2O−)単位(EO又はPEO)が挙げられる。追加的な連結体成分は本発明の技術分野で公知であり、ここではその一部を記載する。
基を導入するために、得られた一対の遊離チオールは、例えば、DMA、DMF、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、THF、イソプロパノール、ジオキサン、プロピレングリコール、又はエチレンジオールのような水可溶性(混和性)有機溶媒の0〜30%の添加の有無にかかわらず、pH5〜9の水性媒体において、式(I)の架橋連結体と反応することができ、ここで、反応性基は、ジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル、アジド、1−イン、ケトン、アルデヒド、アルコキシアミノ、又はヒドラジドとすることができる。次いで、細胞毒性剤の反応性基は、適宜に修飾された細胞結合分子に反応する。例えば、ジスルフィド結合を介して連結された細胞結合剤−薬剤共役体の合成は、修飾された細胞結合剤中のジスルフィド結合と遊離チオール基を含む薬剤との間のジスルフィド交換によって達成される。チオエーテルを介して連結された細胞結合剤−薬剤共役体の合成は、マレイミド又はハロアセチル又はエチルスルホニル修飾細胞結合剤と遊離チオール基を含む薬剤との反応により達成される。酸不安定ヒドラゾンを有する共役体の合成は、当該分野で公知の方法によるカルボニル基と連結体中のヒドラジド残基との反応によって達成することができる(例えば、P. Hamann et al., Hinman, L. M., et al, Cancer Res. 53, 3336-334, 1993; B. Laguzza et al., J. Med. Chem., 32; 548-555, 1959; P. Trail et al., Cancer Res., 57; 100-105, 1997)。トリアゾール結合を有する共役体の合成は、クリックケミストリー(Huisgen 環付加)を介した薬剤中の1−イン基と連結体中のアジド残基との反応によって達成することができる(Lutz, J-F. et al, 2008, Adv. Drug Del. Rev. 60, 958-970; Sletten, E. M. et al 2011, Acc Chem. Research 44, 666-676)。
DMA)、又はジメチルスルホキシド(DMSO)を高濃度、例えば1〜500mMで溶解させることができる。一方、pH5〜9.5、好ましくは6〜8.5の水性緩衝液中で濃度1〜35mg/mlで溶解した抗体等の細胞結合分子を、1〜20当量のTCEP又はDTTで20分から12時間処理される。還元後、SECクロマトグラフィー精製によりDTTを除去することができる。TCEPもまた、所望により、SECクロマトグラフィーにより除去することができ、あるいは、精製せずに次工程反応のための反応混合物に滞留させることができる。更に、TCEP還元と同時に細胞結合分子の架橋共役を実現するために、TCEPを有する抗体又はその他の細胞結合剤の還元は、式(I)の架橋連結体と共に行うことができる。
する。反応の進行状況は、254nm又はその他の適切な波長での吸収の減少を測定することによって監視することができる。反応が完了した後、修飾細胞結合剤の単離は、常用の方法、例えば、ゲルろ過クロマトグラフィー又は吸着クロマトグラフィーにより行うことができる。
シレート、又はメシレートを有する連結体の成分R1及びR2と反応させることができ、続いて、チオエーテル結合を有する式(IV)の修飾薬物を得るために、アセチレンジカルボキシル基の区画で縮合させることができる。エステル結合を介した式(IV)の修飾薬物を得るために、ヒドロキシ基を含む薬剤は、脱水剤、例えばEDC又はジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下で、カルボキシル基を有する式(I)の連結体と縮合させることができる。チオエーテル結合を有するR1−Drug1又はR2−Drug2区画を得るために、チオール含有薬剤は、マレイミド、ビニルスルホニル、又はハロアセチル基を有する連結体の成分R1及びR2と反応させることもでき、続いて、チオエーテル結合を有する式(IV)の修飾薬物を得るために、アセチレンジカルボキシル基の区画で縮合させることができる。アミド結合を有する式(IV)の修飾薬物を得るために、アミノ基を有する薬剤は、同様に、式(I)の架橋連結体上のカルボキシル基と縮合させることができる。修飾薬物は、シリカゲル若しくはアルミナのカラムクロマトグラフィー、晶析、予備薄層クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、又はHPLC等の標準的な方法により精製することができる。
本発明の共役体及び修飾された細胞結合分子を構成する細胞結合分子は、治療的に又は他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基と結合、複合化、又は反応する、現在知られている、あるいは判明する如何なる分子でもよい。
);小分子量タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及びペプチドホルモン、例えば、ボンベシン、ガストリン、及びガストリン放出ペプチド;血小板由来増殖因子;インターロイキン及びサイトカイン、例えば、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−6(IL−6)、白血病阻害因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);葉酸等のビタミン;アポタンパク質及び糖タンパク質、例えば、トランスフェリン[O’Keefe et al,J.Bio.Chem.260,932−927(1985)];レクチン等の糖結合タンパク質又はリポタンパク;細胞の栄養輸送分子;及び小分子阻害剤、例えば、前立腺特異的膜抗原(PSMA)の阻害剤、小分子チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)、非ペプチド、または他の細胞結合分子または物質、例えば、生体活性ポリマー(Dhar,et al,Proc.Natl.Acad.Sci.2008,105,17356−61)、生物活性デンドリマー(Lee,et al,Nat.Biotechnol.2005,23,1517−26;Almutairi,
et al;Proc.Natl.Acad.Sci.2009,106,685−90)、ナノ粒子(Liong,et al,ACS Nano,2008,19,1309−12;Medarova,et al,Nat.Med.2007,13,372−7;Javier,et al,Bioconjugate Chem.2008,19,1309−12)、リポソーム(Medinai,et al,Curr.Phar.Des.2004,10,2981−9)、ウイルスカプシド(Flenniken,et
al,Viruses Nanotechnol.2009,327,71−93)を含むが、これらに限定されない。
ペスウイルス4(HHV−4)としても知られている。)若しくはカポシ肉腫関連ウイルスのBリンパ球へのトランスフェクションがある(詳しくは、米国特許番号4341761;4399121;4427783; 4444887; 4451570; 4466
917;4472500; 4491632; 4493890を参照)。モノクローナル抗体は、既知の方法に基づいて、抗受容体ペプチド、又は末端カルボキシル基含有ペプチドにより調製されることができる(詳しくは、Niman等Proc.Natl. Aca
d. Sci. USA,80:4949−4953(1983);Geysen 等Proc.Natl. Acad. Sci. USA,82:178−182(1985); Lei等
Biochemistry 34(20):6675−6688(1995)を参照)。
通常、抗受容体ポリペプチドまたはポリペプチド類似体は、モノクローナル抗体の抗受容体ポリペプチドを調製するための免疫原として、単独で、または架橋免疫原性担体に使用することができる。
Biotechnol.13:625−9(2002))。前記文献の開示は参照として組み込まれる。さらに、抗体可変領域の部位に特異的突然変異誘発をすることにより、抗体親和性及び特異性を向上させることができる(Brannigan等,Nat Rev Mol Cell Biol.3:964−70(2002);Adams等,J.
Immunol Methods.231:249−60(1999))。抗体の定常領域を一部置き換えて、免疫エフェクター細胞との親和性を効果的に促進することによって、細胞毒性効果を増強することができる。
ブ、アクテムラ、Roアクテムラ、抗IL−6受容体抗体)、アトロリムマブ(Atorolimumab)(抗アカゲザル因子抗体)、バピネオズマブ(抗β−アミロイド抗体)、バシリキシマブ(シムレクト、抗CD25(IL−2受容体α鎖)抗体)、バビツキシマブ(Bavituximab)(抗ホスファチジルセリン抗体)、ベクツモマブ(Bectumomab)(別名:LymphoScan、抗CD22抗体)、ベリムマブ(別名:BENLYSTA、LymphoStat-B、抗BAFF抗
体)、ベンラリズマブ(Benralizumab)(抗CD125抗体)、ベルチリムマブ(抗CCL11(エオタキシン−1)抗体)、ベシレソマブ(別名:Scintimun、抗CEA関連抗
原抗体)、ベバシズマブ(別名:アバスチン、抗VEGF抗体)、ビシロマブ(別名:FibriScint、抗フィブリンIIβ鎖抗体)、ビバツヅマブ(抗CD44v6抗体)、ブリナツモマブ(blinatumomab)(別名:BiTE、抗CD19抗体)、ブレンツキシマブ(Brentuximab)(cAC10、抗CD30 TNFRSF8抗体)、ブリアキヌマブ(Briakinumab)(抗IL−12、IL−23抗体)、カナキヌマブ(別名:Ilaris、抗IL−1抗体)、カンツズマブ(別名:C242、抗CanAg抗体)、カプロマブ(Capromab)、カツマキソマブ(別名:removab、抗EpCAM、抗CD3抗体)、CC49(
抗TAG−72抗体)、セデリズマブ(Cedelizumab)(抗CD4抗体)、セルトリズマ
ブペゴル(別:CIMZIA、抗TNF−α抗体)、セツキシマブ(別名:エルビタックス、IMC−C225、抗EGFR抗体)、シタツズマブ(抗EpCAM抗体)、シクスツムバム(Cixutumumab)(抗IGF−1抗体)、クレノリキシマブ(抗CD4抗体)、クリバ
ツズマブ(Clivatuzumab)(抗MUC1抗体)、コナツムマブ(Conatumumab)(抗TR
AIL−R2抗体)、CR6261(抗A型インフルエンザ赤血球凝集素抗体)、ダセツ
ズマブ(Dacetuzumab)(抗CD40抗体)、ダクリズマブ(別名:Zenapax、抗CD25C(IL−2受容体のα鎖)抗体)、ダラツムマブ(Daratumumab)(抗CD38(サイクリックADPリボースヒドロラーゼ)抗体)、デノスマブ(別名:Prolia、抗RANKL抗体)、デツモマブ(抗B−リンパ腫細胞抗体)、ドルリモマブ、ドルキシズマブ(Dorlixizumab)、エクロメキシマブ(Ecromeximab)(抗GD3ガングリオシド抗体)、エク
リズマブ(別名:Soliris、抗C5抗体)、エドバコマブ(抗エンドトキシン抗体)、エ
ドレコロマブ(別名:Panorex、MAb17−A1、抗EpCAM抗体)、エファリズマ
ブ(別名:Raptiva、抗LFA−1(CD11a)抗体)、エファングマブ(Efungumab)(別名:Mycograb、抗Hsp90抗体)、エロツズマブ(Elotuzumab)(抗SLAMF7抗体)、エルシリモマブ(Elsilimomab)(抗IL−6抗体)、エンリモマブペゴル(抗
ICAM−1(CD54)抗体)、エピツモマブ(Epitumomab)(抗エピシアリン抗体)、エプラツズマブ(抗CD22抗体)、エルリズマブ(Erlizumab)(抗ITGB2(C
D18)抗体)、エルツマキソマブ(Ertumaxomab)(別名:Rexomun、抗HER2/neu、CD3抗体)、エタラシズマブ(別名:Abegrin、抗インテグリンαvβ3)、エク
シビビルマブ(抗B型肝炎表面抗原抗体(HBs抗体))、ファノレソマブ(Fanolesomab)(別名:NeutroSpec、抗CD15抗体)、ファラリモマブ抗体(faralimomab)(抗インターフェロン受容体抗体)、ファルレツズマブ(Farletuzumab)(抗葉酸受容体1抗体)、フェルビズマブ(Felvizumab)(RSウイルスに対する抗体)、フェザキヌマブ(Fezakinumab)(抗IL−22抗体)、フィギツムマブ(Figitumumab)(抗IGF−1受容体抗体)、フォントリズマブ(Fontolizumab)(抗IFN−γ抗体)、フォラビルマブ(Foravirumab)(抗狂犬病ウイルス糖タンパク質抗体)、フレソリムマブ(Fresolimumab)(抗T
GF−β抗体)、ガリキシマブ(Galiximab)(抗CD80抗体)、ガンテネルマブ(Gantenerumab)(抗βアミロイド抗体)、ガビリモマブ(Gavilimomab)(抗CD147(basigin
)抗体)、ゲムツズマブ(抗CD33抗体)、ギレンツシキマブ(Girentuximab)(抗炭酸脱水酵素9抗体)、グレムバツムマブ(Glembatumumab)(別名:CR011、抗GPNMB抗体)、ゴリムマブ(別名:Simponi、抗TNF−α抗体)、ゴミリキシマブ(Gomiliximab)(抗CD23C(IgEレセプター)抗体)、イバリズマブ(Ibalizumab)(抗CD
4抗体)、イブリツモマブ(Ibritumomab)(抗CD20抗体)、イゴボマブ(Igovomab
)(別名:Indimacis-125、抗CA−125抗体)、イムシロマブ(imciromab)(別名:Myoscint、抗心筋ミオシン抗体)、インフリキシマブ(別名:Remicade、抗TNF−α抗体)、インテツムマブ(Intetumumab)(抗CD51抗体)、イノリモマブ(Inolimomab)
(抗CD25(IL−2受容体α鎖)抗体)、イノツズマブ(Inotuzumab)(抗CD22抗体)、イピリムマブ(抗CD152抗体)、イラツムマブ(Iratumumab)(抗CD30(TNFRSF8)抗体)、ケリキシマブ(Keliximab)(抗CD4抗体)、ラベツズマブ(
別名:CEA-Cide、抗CEA抗体)、レブリキズマブ(Lebrikizumab)(抗IL−13抗体)、レマレソマブ(Lemalesomab)(抗NCA−90(顆粒球抗原)抗体)、レルデリム
マブ(Lerdelimumab)(抗TGFβ−2抗体)、レクサツムマブ(Lexatumumab)(抗T
RAIL−R2抗体)、リビビルマブ(Libivirumab)(抗B型肝炎表面抗原抗体)、リ
ンツズマブ(Lintuzumab)(抗CD33抗体)、ルカツムマブ(Lucatumumab)(抗CD
40抗体)、ルミリキシマブ(Lumiliximab)(抗CD23(IgEレセプター)抗体)
、マパツムマブ(抗TRAIL−R1抗体)、マスリモマブ(Maslimomab)(抗T細胞受容体抗体)、マツズマブ(Matuzumab)(抗EGFR抗体)、メポリズマブ(別名:Bosatria、抗IL−5抗体)、メテリムマブ(Metelimumab)(抗TGFβ−1抗体)、ミラツズマブ(Milatuzumab)(抗CD74抗体)、ミンレツモマブ(Minretumomab)(抗TA
G−72抗体)、ミツモマブ(Mitumomab)(別名;BEC−2、抗ガングリオシド抗体
−GD3)、モロリムマブ(Morolimumab)(抗アカゲザル因子抗体)、モタビズマブ(Motavizumab)(別名:Numax、抗RSウイルス抗体)、ムロモナブ(Muromonab)−CD3(別名:Orthoclone OKT3、抗CD3抗体)、ナコロマブ(Nacolomab)(抗C242抗体)、ナプツモマブ(Naptumomab)(抗5T4抗体)、ナタリズマブ(別名:Tysabri、抗イ
ンテグリンα4抗体)、ネバクマブ(Nebacumab)(抗エンドトキシン抗体)、ネシツム
マブ(Necitumumab)(抗EGFR抗体)、ネレリモマブ(Nerelimomab)(抗TNF−α抗体)、ニモツズマブ(別名:Theracim、Theraloc、抗EGFR抗体)、ノフェツモマブ(Nofetumomab)、オクレリズマブ(抗CD20抗体)、オデュリモマブ(別名:Afolimomab、抗LFA−1(CD11a)抗体)、オファツムマブ(別名:Arzerra、抗CD20抗体)、オララツマブ(Olaratumab)(抗PDGF−Rα抗体)、オマリズマブ(Omalizumuba)(別名:Xolair、抗IgE Fc領域抗体)、オポルツズマブ(Oportuzumab)(抗EpCAM抗体)、オレゴボマブ(Oregovomab)(別名:OvaRex、抗CA−125抗体)、オテリキシズマブ(Otelixizumab)(抗CD3抗体)、パギバキシマブ(Pagibaximab)(抗LTA抗体)、パリビズマブ(別名:Synagis、Abbosynagis、抗RSウイルス抗
体)、パニツムマブ(別名:Vectibix、ABX−EGF、抗EGFR抗体)、パノバクマブ(Panobacumab)(抗緑膿菌抗体)、パスコリズマブ(Pascolizumab)(抗IL−4抗
体)、ペムツモマブ(Pemtumomab)(別名:Theragyn、抗MUC1抗体)、ペルツズマブ(別名:Omnitarg、2C4、抗HER2/neu抗体)、ペクセリズマブ(Pexelizumab
)(抗C5抗体)、ピンツモマブ(Pintumomab)(抗腺癌抗原抗体)、プリリキシマブ(Priliximab)(抗CD4抗体)、プリツムマブ(pritumumab)(抗ビメンチン抗体)、PRO140(抗CCR5抗体)、ラコツモマブ(racotumomab)(別名:1E10、抗(
N−グリコリルノイラミン酸(NeuGc,NGNA)−ガングリオシド(GM3)抗体)、ラフィビルマブ(Rafivirumab)(抗狂犬病ウイルス糖タンパク抗体)、ラムシルマブ(Ramucirumab)(抗VEGFR2抗体)、ラニビズマブ(別名:Lucentis、抗VEGF−
A抗体)、ラキシバクマブ(Raxibacumab)(抗炭疽菌毒素、防御抗原抗体)、レガビル
マブ(Regavirumab)(抗CMV糖タンパク質B抗体)、レスリズマブ(Reslizumab)(
抗IL−5抗体)、リロツムマブ(rilotumumab)(抗HGF抗体)、リツキシマブ(別
名:MabThera、Rituxanmab、抗CD20抗体)、ロバツムマブ(Robatumumab)(抗IG
F−1受容体抗体)、ロンタリズマブ(Rontalizumab)(抗IFN−α抗体)、ロベリズマブ(Rovelizumab)(別名:LeukArrest、抗CD11、CD18抗体)、ルプリズマブ
(Ruplizumab)(別名:Antova、抗CD154(CD40L)抗体)、サツモマブ(Satumomab)(抗TAG−72抗体)、セビルマブ(Sevirumab)(抗CMV抗体)、シブロツズマブ(抗FAP抗体)、シファリムマブ(Sifalimumab)(抗IFN−α抗体)、シル
ツキシマブ(Siltuximab)(抗IL−6抗体)、シプリズマブ(抗CD2抗体)、(スマート)MI95(抗CD33抗体)、ソラネツマブ(solanezumab)(抗β−アミロイド
抗体)、ソネプシズマブ(Sonepcizumab)(抗スフィンゴシン−1−リン酸抗体)、ソンツズマブ(Sontuzumab)(抗エピシアリン抗体)、スタムルマブ(Stamulumab)(抗ミオスタチン抗体)、スレソマブ(sulesomab)(別名:LeukoScan、(抗NCA−90(顆粒球抗原)抗体)))、タカツズマブ(Tacatuzumab)(抗α−フェトプロテイン抗体)、タ
ドシズマブ(tadocizumab)(抗インテグリンαIIbβ3抗体)、タリズマブ(抗Ig
E抗体)、タネズマブ(tanezumab)(抗NGF抗体)、タプリツモマブ(taplitumomab
)(抗CD19抗体)、テフィバズマブ(Tefibazumab)(別名:Aurexis、抗クランピング因子A抗体)、テリモマブ(Telimomab)、テナツモマブ(Tenatumomab)(抗テネイシンC抗体)、テネリキシマブ(Teneliximab)(抗CD40抗体)、テプリズマブ(Teplizumab)(抗CD3抗体)、TGN1412(抗CD28抗体)、チシリムマブ(別名:Tremelimumab、抗CTLA−4抗体)、ティガツズマブ(Tigatuzumab)(抗TRAIL−R2抗体)、TNX−650(抗IL−13抗体)、トシリズマブ(別名Atlizumab、Actemra、RoActemra、(抗IL−6受容体抗体)、トラリズマブ(Toralizumab)(抗CD154(CD40L)抗体)、トシツモマブ(抗CD20抗体)、トラスツズマブ(別名:Herceptin、抗HER2/neu抗体)、トレメリムマブ(Tremelimumab)(抗CTLA
−4抗体)、ツコツズマブセルモロイキン(Tucotuzumab celmoleukin)(抗EpCAM抗
体)、ツビルマブ(tuvirumab)(抗B型肝炎抗体)、ウルトキサズマブ(Urtoxazumab)(抗大腸菌抗体)、ウステキヌマブ(Ustekinumab)
(別名:Stelara、抗IL−12、IL−23抗体)、バパリキシマブ(Vapaliximab)(抗AOC3(VAP−1)抗体)、ベドリズマブ(Vedolizumab)、(抗インテグリンα4
β7抗体)、ベルツズマブ(抗CD20抗体)、ベパリモマブ(Vepalimomab)(抗AO
C3(VAP−1))抗体)、ビシリズマブ(別名:Nuvion、抗CD3抗体)、ビタキシン(抗血管新生インテグリンavb3抗体)、ボロシキシマブ(Volociximab)(抗イン
テグリンα5β1)、ボツムマブ(Votumumab)(別名:HumaSPECT、抗腫瘍抗原CTAA16.88抗体)、ザルツムマブ(別名:HuMax-EGFr、(抗EGFR抗体)、ザノリムマブ(別名:HuMax-CD4、抗CD4抗体)、ジラリムマブ(Ziralimumab)(抗CD147(基本免疫グロブリン)抗体)、ゾリモマブ(zolimomab)(抗CD5抗体)、エタネルセプ
ト(登録商標「Enbrel」)、アレファセプト(Alefacept)(登録商標「Amevive」)、アバタセプト(登録商標「Orencia」)、リロナセプト(Rilonacept)(Arcalyst)、14
F7[抗IRP−2(鉄調節タンパク質2)抗体]、14G2a(Nat.Cancer Inst.から黒色腫及び固形腫瘍のための抗ガングリオシドGD2抗体)、J591(Weill Cornell Medical Schoolから前立腺癌を治療するための抗PSMA抗体、)、225.28S[黒色腫のための抗HMW−MAA(高分子量黒色腫関連抗原)抗体、Sorin Radiofarmaci S.R.L.(ミラノ、イタリア)]、COL−1(Nat. Cancer Inst.から大腸癌及び胃癌の
ための抗CEACAM3抗体、CGM1)、CYT−356(登録商標「Oncoltad」、前立腺癌)、HNK20(Ora Vax Inc.からRSウイルスのための)、ImmuRAIT(IMMUNOMEDICSから非ホジキンリンパ腫のための)、Lym−1(抗HLA−DR10抗体、Peregrine Pharmから腫瘍のため)、MAK−195F[Abbott/Knollから敗血症、毒
素ショックのための抗TNF(腫瘍壊死因子;TNFA、TNF−α;TNFSF2)抗体]、MEDI−500[別名:T10B9、MedImmune Incから移植片対宿主病のための抗CD3抗体、TRαβ(T細胞受容体α/β)、]、RING SCAN[Neoprobe Corp.から乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌のための抗TAG72(腫瘍関連糖タンパク質72)抗体)]、Avicidin(抗EPCAM(上皮細胞接着分子)抗体)、抗TACSTD
1(腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー1)抗体、抗GA733−2(胃腸腫瘍関連タンパク質2)抗体、抗EGP−2(上皮糖タンパク質2)抗体;抗KSA抗体;KS1/4抗原;M4S;腫瘍抗原17−1A;NeoRx Corp.から結腸癌、卵巣癌、前
立腺癌、及び非ホジキンリンパ腫のためのCD326;LYMPHOCIDE(IMMUNOMEDICS、NJ)、スマートID10(Protein Design Labs)、Oncolym(Techniclone Inc
、CA)、Allomune(BioTransplant、CA)、抗VEGF抗体(ジェネンテック、CA
);CEAcide(Immunomedics、NJ)、IMC−1C11(ImClone Systems、N
J)、並びにセツキシマブ(ImClone、NJ)が含まれるが、これらに限られない。
細胞肺癌及び他の癌)、CD309(卵巣癌)、CD326(固形腫瘍)、CEACAM3(結腸直腸癌、胃癌)、CEACAM5(癌胎児性抗原;CEA、CD66e)(乳癌、結腸直腸癌及び肺癌)、DLL4(Δ−like−4)、EGFR(上皮成長因子受容体、種々の癌)、CTLA4(黒色腫)、CXCR4(CD184、ヘム腫瘍、固形腫瘍)、エンドグリン(CD105、固形腫瘍)、EPCAM(上皮細胞接着分子、膀胱、頭部、頸部、結腸癌、NHL前立腺癌、及び卵巣癌)、ERBB2(上皮成長因子受容体2;肺癌、乳癌、前立腺癌)、FCGR1(自己免疫疾患)、FOLR(葉酸受容体、卵巣癌)、GD2ガングリオシド(癌)、G−28G(細胞表面抗原糖脂質、黒色腫)、GD
3イディオタイプ(癌)、熱ショックタンパク質(癌)、HER1(肺癌、胃癌)、HER2(乳癌、肺癌及び卵巣癌)、HLA−DR10(NHL)、HLA−DRB(NHL、B細胞白血病)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(癌腫)、IGF1R(インスリン様成長因子−1受容体、固形腫瘍、血液癌)、IL−2受容体(インターロイキン−2受容体、T細胞白血病及びリンパ腫)、IL−6R(インターロイキン6受容体、多発性骨髄腫、RA、キャッスルマン病、IL6依存性腫瘍)、インテグリン(種々の癌のためのαVβ3、α5β1、α6β4、αIIβ3、α5β5、αVβ5)、MAGE−1(癌腫)、MAGE−2(癌腫)、MAGE−3(癌腫)、MAGE−4(癌腫)、抗トランスフェリン受容体(癌腫)、p97(黒色腫)、MS4A1(膜貫通4−ドメインファミリーAメンバー1、非ホジキンB細胞リンパ腫、白血病)、MUC1又はMUC1−KLH(乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、気管支及び胃腸癌)、MUC16(CA125)(卵巣癌)、CEA(結腸)、gp100(黒色腫)、MART1(黒色腫)、MPG(黒色腫)、MS4A1(膜貫通4−ドメインファミリーAメンバー1、小細胞肺癌、NHL)、ヌクレオリン、神経癌遺伝子産物(癌腫)、P21(癌腫)、抗−(N−グルコリルノイラミン酸のパラトープ(乳癌、黒色腫癌)、PLAP様精巣アルカリホスファターゼ(卵巣癌、精巣癌)、PSMA(前立腺癌)、PSA(前立腺)、ROBO4、TAG72(腫瘍関連糖タンパク質72、白血病(AML)、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌)、T細胞の膜貫通タンパク質(癌)、Tie(CD202b)、TNFRSF10B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10B、癌)、TNFRSF13B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B、多発性骨髄腫、NHL、他の癌、RA及びSLE)、TPBG(栄養膜糖タンパク質、腎細胞癌)、TRAIL−R1(TNF関連アポトーシスリガンド受容体1、リンパ腫、NHL、結腸直腸癌、肺癌)、VCAM−1(CD106、黒色腫)、VEGF、VEGF−A、VEGF−2(CD309)(種々の癌)が含まれる。抗体により認識される他の腫瘍関連抗原については既に報告されている(Gerber, et al, mAbs 1:3, 247-253 (2009); Novellino et al,cancer immunol immunother. 54 (3), 187-207 (2005)Franke et al,cancer biother radiopharm. 2000, 15,459-76)。
、CD16、CDw17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32、CD33、CD34、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD41、CD42、CD43、CD44、CD45、CD46、CD47、CD48、CD49b、CD49c、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD58、CD59、CD61、CD62E、CD62L、CD62P、CD63、CD66、CD68、CD69、CD70、CD72、CD74、CD79、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD86、C
D87、CD88、CD89、CD90、CD91、CD95、CD96、CD98、CD100、CD103、CD105、CD106、CD109、CD117、CD120、CD125、CD126、CD127、CD133、CD134、CD135、CD138、CD141、CD142、CD143、CD144、CD147、CD151、CD147、CD152、CD154、CD156、CD158、CD163、CD166、CD168、CD174、CD180、CD184、CDw186、CD194、CD195、CD200、CD200a、CD200b、CD209、CD221、CD227、CD235a、CD240、CD262、CD271、CD274、CD276(B7−H3)、CD303、CD304、CD309、CD326、 4−1BB、5AC
、5T4(栄養芽細胞糖タンパク質、TPBG、5T4、Wnt活性化阻害因子1又はWAIF1)、腺癌抗原、AGS−5、AGS−22M6、アクチビン受容体様キナーゼ1、AFP、AKAP−4、ALK、αインテグリン、αvβ6、アミノペプチダーゼN、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン2、アンジオポイエチン3、アネキシンA1、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、AOC3(VAP−1)、B7−H3、炭疽菌、BAFF(B−細胞活性化因子)、B−リンパ腫細胞、bcr−abl、ボンベシン、BORIS、C5、C242抗原、CA125(炭水化物抗原125、MUC16)、CA−IX(又はCAIX、炭酸脱水酵素9)、CALLA、CanAg、イヌIL31、炭酸脱水酵素IX、心筋ミオシン、CCL11(C−Cモチーフケモカイン11)、CCR4(CCケモカイン受容体4型、CD194)、CCR5、CD3E(イプシロン)、CEA(癌胎児性抗原)、CEACAM3、CEACAM5(癌胎児性抗原)、CFD(因子D)、Ch4D5、コレシストキニン2(CCK2R)、CLDN18(クラウディン−18)、クランピング因子A、CRIPTO、FCSF1R(コロニー刺激因子1受容体、CD115)、CSF2(コロニー刺激因子2、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF))、CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4)、CTAA16.88腫瘍抗原、CXCR4(CD184)、CXCケモカイン受容体4型、cADPリボースヒドロラーゼ、Cyclin B1、CYP1B1、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質B、ダビガトラン、DLL4(デルタ様リガンド4)、DPP4(ジペプチジルペプチダーゼ4)、DR5(デスレセプター5)、大腸菌志賀毒素2型、ED−B、EGFL7(タンパク質7含有EGF様ドメイン)、EGFR、EGFRII、EGFRvIII、エンドグリン(CD105)、エンドセリンB受容体、エンドトキシン、EpCAM(上皮細胞接着分子)、EphA2、エピシアリン、ERBB2(上皮成長因子受容体2)、ERBB3、ERG(TMPRSS2ETS融合遺伝子)、大腸菌、ETV6−AML、FAP(線維芽細胞活性化タンパク質α)、FCGR1、α−フェトプロテイン、フィブリンII、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインB、FOLR(葉酸受容体)、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、Fos関連抗原1、RSウイルスのFタンパク質、Frizzled受容体、フコシルGM1、GD2ガングリオシド、G−28(細胞表面糖脂質抗原)、GD3イディオタイプ、GloboH、グリピカン3、N−グリコリルノイラミン酸、GM3、GMCSF受容体α鎖、成長分化因子8、GP100、GPNMB(膜貫通タンパク質NMB)、GUCY2C(グアニル酸シクラーゼ2C、グアニル酸シクラーゼC(GC−C)、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ−C受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体(hSTAR))、熱ショックタンパク質、血球凝集素、B型肝炎表面抗原、B型肝炎ウイルス、HER1(ヒト上皮成長因子受容体1)、HER2、HER2/neu、HER3(ERBB−3)、IgG4、HGF/SF(幹細胞増殖因子/細胞分散因子)、HHGFR、HIV−1、ヒストン複合体、HLA−DA(ヒト白血球抗原)、HLA−DR10、HLA−DRB、HMWMAA、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、HNGF、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、HPV E6/E7、Hsp90、hTERT、ICAM−1(細胞間接着分子1)、イディオタイプ、IGF1R(IGF−1、インスリン様増殖因子1受容体)、IGHE、IFN−γ、インフルエンザ赤血球凝集素、IgE、IgE
Fc領域、IGHE、IL−1、IL−2受容体(インターロイキン2受容体)、IL
−4、IL−5、IL−6、IL−6R(インターロイキン6受容体)、IL−9、IL−10、L−12、IL−13、IL−17、IL−17A、IL−20、IL−22、IL−23、IL−31RA、ILGF2(インスリン様増殖因子2)、インテグリン(α4、αIIIbβ3、αvβ3、α4β7、α5β1、α6β4、α7β7、αIIβ
3、α5β5、αvβ5)、インターフェロンγ誘導タンパク質、ITAGA2、ITGB2、KIR2D、LCK、Le、レグマイン、ルイス−Y抗原、LFA−1(リンパ球機能関連抗原1、CD11a)、LHRH、LINGO−1、リポタイコ酸、LIV1A、LMP2、LTA、MAD−CT−1、MAD−CT−2、MAGE−1、MAGE−2、MAGE−3、MAGEA1、MAGEA3、MAGEA4、MART1、MCP−1、MIF(マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子(GIF))、MS4A1(膜貫通4ドメインサブファミリーAメンバー1)、MSLN(メソテリン)、MUC1(ムチン1、細胞表面関連(MUC1)又はPolymorphic epithelial mucin(PEM))、MUC1−KLH、MUC16(CA125)、MCP1(単球走化性タンパク質1)、MelanA/MART1、ML−IAP、MPG、MS4A1(膜貫通型4ドメインサブファミリーA)、MYCN、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、NA17、NARP−1、NCA−90(顆粒球抗原)、Nectin−4(ASG−22ME)、NGF、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ1、NOGO−A、Notch受容体、ヌクレオリン、Neu癌遺伝子産物、NY−BR−1、NY−ESO−1、OX−40、OxLDL(酸化低密度リポタンパク質)、OY−TES1、P21、p53非変異体、P97、Page4、PAP、、抗(N−グリコリルノイラミン酸)のパラトープ、PAX3、PAX5、PCSK9、PDCD1(PD−1、プログラムされた細胞死タンパク質1、CD279)、PDGF−Rα、(血小板由来成長因子受容体α)、PDGFR−β、PDL−1、PLAC1、PLAP様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、PMEL17、ポリシアル酸、プロテイナーゼ3(PR1)、前立腺癌、PS(ホスファチジルセリン)、前立腺癌細胞、緑膿菌、PSMA、PSA、PSCA、狂犬病ウイルス糖タンパク質、RHD(Rhポリペプチド1(RhPI)、CD240)、アカゲザル因子(Rhesus factor)、RANKL、PhoC,Ras変異体、RG55、ROBO4、RSウイルス、RON、肉腫転移ブレイクポイント、SART3、スクレロスチン、SLAMF7(SLAMファミリーメンバー7)、セレクチンP、SDC1(シンデカン1)、sLe(a)、ソマトメジンC、SIP(スフィンゴシン−1−ホスフェート)、ソマトスタチン、精子タンパク質17、SSX2、STEAP1(前立腺1の6回膜貫通上皮抗原)、STEAP2、STn、TAG−22(腫瘍関連糖タンパク質72)、サバイビン、T細胞受容体、T細胞膜貫通タンパク質、TEM1(腫瘍上皮マーカー1)、TENB2、テナスシンC(TN−C)、TGF−α、TGF−β(トランスフォーミング増殖因子β)、TGF−β1、TGF−β2(トランスフォーミング増殖因子β2)、Tie(CD202b)、Tie2、TIM−1(CDX−014)、TN、TNF、TNF−α、TNFRSF8、TNFRSF10B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10B)、TNFRSF13B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B)、TPBG(栄養膜糖タンパク質)、TRAIL−R1(腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体1)、TRAILR2(細胞死受容体5(DR5))、主要関連カルシウムシグナルトランスデューサー2、MUC1の腫瘍特異的グリコシル化、TWEAK受容体、TYRP1(糖タンパク質75)、TRP−2、チロシナーゼ、VCAM−1(CD106)、VEGF、VEGF−A、VEGF−2(CD309)、VEGFR−1、VEGFR2、又はビメンチン、WT1、XAGE1、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性および松果体腫瘍、視覚路および視床下部膠腫)、乳癌、カルチノイド腫瘍、胃腸、原発不明癌腫、子宮頸癌腫、大腸癌腫、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング・ファミリー腫瘍(PNET)、頭蓋外悪性胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌(胃)、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠栄養膜腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、膵島細胞癌種、腎臓癌(腎細胞癌)、喉頭癌腫、白血病(急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、毛様細胞)、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌(非小細胞、小細胞、リンパ腫(AIDS関連、中枢神経系、皮膚T細胞、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、原発不明の転移性扁平首癌、多発性骨髄腫及びその他の形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌(上皮、生殖細胞腫瘍、低悪性ポテンシャル腫瘍)、膵臓癌(外分泌腺、膵島細胞癌)、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌(腎癌)、腎盂及び尿管(移行細胞)、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌(皮膚様T細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫)、小腸癌、軟部組織肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺腫(悪性)、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌(肉腫)、子供の異常な癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍を含む。
候群、関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ球増殖症候群、自己免疫性末梢神経系疾患、自己免疫性膵炎、複数の自己免疫性内分泌障害I、II、III型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性ブドウ膜炎、バーロー病/バーロー同心性硬化症、ベーチェット病、Berger病、Bickerstaff脳炎、Blau症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、シャーガス病、慢性疲労性免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性ライム病、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肉芽腫性血管炎、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分C2欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病(特発性炎症性腸疾患)、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、悪性萎縮性丘疹症、有痛脂肪症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、びまん性皮膚強皮症、心筋梗塞症、円板状紅斑性狼瘡
、湿疹、子宮内膜症、付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、特発性混合クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線維筋痛症、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、消化管類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、腎球体腎炎、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、アレルギー性紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ症候群(抗リン脂質抗体症候群)、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(自己免疫性血小板減少性紫斑病)、IgA腎症(Berger病)、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発性神経障害、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、皮膚粘膜リンパ節症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアIgA疾患(LAD)、ルー・ゲーリッグ病(筋萎縮性側索硬化症)、狼瘡様肝炎、紅斑性狼瘡、ブラウ症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混合結合組織病、強皮症、ミュシャ−ヤコブ病、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎(デビック病)、神経性筋、眼瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、パンダ症候群(合併連鎖球菌感染症の児童自己免疫神経精神障
害)、腫瘍小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ-ジョージア症候群、扁平部炎症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲性脳脊
髓炎、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、純赤血球無形成性貧血、ラスムッセン脳炎、レイノー病、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、粘着性血症候群、スティル病、スティッフマン症候群はだ、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、急性熱性好中球皮膚病、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎(巨細胞性動脈炎)、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎(特発性炎症性腸疾患)、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ブルック・ウェストコット−アルドリッチ症候群が含まれるが、これらに限定されない。
リペプチド(例えば、LPS及び5/8))が含まれるが、これらに限定されない。ウイルス又は細菌感染症の治療に有用なI型抗体には、パリビズマブ(RVS感染の治療に用
いられヒト化抗呼吸器合胞体ウイルスモノクローナル抗体)、PRO542(HIV感染の治療に用いるCD4融合抗体)、Ostavir(B型肝炎ウイルスの治療に用いるヒト抗体)、PROTVIR(サイトメガロウイルスの治療に用いるヒト化抗体IgG1抗体)、抗LPS抗体が含まれるが、これらに限定されない。
pes zoster)、天然痘、スポロトリクム、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染、線虫、梅毒、条虫症、破傷風(開口障害)、白癬性毛瘡(Barber‘s itch)、手部白癬、黒色ひこう疹、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症(眼幼虫移行症)、トキソカラ症(内臓幼虫移行症)、トキソプラズマ症、旋毛虫、トリコモナス症、クリプトビオシス(鞭虫感染症)、肺結核症、野兎病、尿素分解尿素マイコプラズマ感染、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白髪根粒菌病、偽結核菌感染症、エルシニア症、黄熱病、接合菌症を含むが、これらに限定されない。
ルス、腸内ウイルス71型、シンノンブルウイルス、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌O158:H7、ブニヤウイルス科、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、ヒストプラスマ・カプスラーツム、十二指腸鉤虫、アメリカ鉤虫、インフルエンザ菌、ボカ人間ウイルス、エーリキア・エウィンギ(Ehrlichia ewingii)、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム、ヒトメタニューモウイルス、エールリッヒア・シャフェンシス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、矮小条虫、縮小条虫、エプスタイン・バー・ウイルス、オルトミクソウイルス科、イソスポーラ・ベリ(Isospora belli)、キンゲラ・キンゲ(Kingella kingae)、肺炎桿菌、クレブシエラオツェーナ、クレブシエラリノシェレロモーティス(Klebsiellarhinoscleromotis)、クーループリオ
ン、ラッサ熱ウイルス、レジオネラ・ニューモフィラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リーシュマニア、ハンセン菌とマイコバクテリウム・レプロマトーシス(Mycobacterium lepromatosis)、レプトスピラ属、リステリア菌、ボレリア病及び他のボレリア種、バンクロフト糸状虫及びマレー糸状虫、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、プラスモジウム属(Plasmodiumgenus)、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、偽鼻疽菌(Burkholderia pseudomallei)、髄膜炎菌、横川吸虫、微胞子虫門、伝染性軟属腫ウイルス(MCV)、ムンプスウイルス、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ・ニューモニエ、種々の細菌(アクチノミセトーマ)及び真菌(真菌性菌腫)、寄生ハエの幼虫の双翅目、クラミジア・トラコマチスや淋菌、vCJDプリオン、ノカルジア・アステロイデス及び他のノカルジア種、回旋糸状虫、ブラジルブラストミセス、肺吸虫およびその他の肺吸虫属、パスツレラ属、アタマジラミ、コロモジラミ、フチルス・プビス(Phthiruspubis)、百日咳菌、ペスト菌、肺炎球菌、ニューモシスチス嚢虫症、ポリオウイルス、プレボテラ属、ネグレリアのアメーバ、JCウイルス、オウム病クラミジア、コクシエラ・バーネッティ、狂犬病ウイルス、ビーズチェーン大腸菌及びラット咬傷発熱スピロヘータ、呼吸器RSウイルス、リノスポリジウム・セーベリ、ライノウイルス、リケッチア属、リケッチアダニ、リフトバレー熱ウイルス、ロッキー山紅斑熱リケッチア、ロタウイルス、風疹ウイルス、サルモネラ属、非定型肺炎コロナウイルス、疥癬ダニ、住血吸虫属、赤痢菌、水痘帯状疱疹ウイルス、大痘瘡又は小痘瘡、スポロトリックス・シェンキー、ブドウ球菌属、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、糞線虫、梅毒スピロヘータ、条虫属、破傷風菌、白癬、トリコフィトン・トンズランス、白癬、エピデルモフィトン・フロッコースム、紅色白癬菌及び毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、ホルテア・ウェルネッキ、白癬、マラセチア属、イヌ回虫や猫回虫、トキソプラズマ、旋毛虫、膣トリコモナス、鞭虫、結核菌、トゥーラホットフランシス細菌、ウレアプラズマ・ウレアリティカム、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ菌、グアナリトウイルス、西ナイルウイルス、白髪胞子菌、仮性結核菌、腸炎エルシニア、黄熱病ウイルス、ケカビ目(ムコール症)と昆虫メッシュカビ(エントモフトラ症)、緑膿菌、カンピロバクター胎児(ビブリオ)、アエロモナス細菌、エドワードシエラ属.タルダ、ペスト菌、志賀赤痢菌、赤痢菌、赤痢ソンネ、ネズミチフス菌、トレポネーマ
・ペルテヌエ、トレポネーマカラテネウム、フェンセンブルグドルフェリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、レプトスピラ出血性黄疸、ニューモシスチスカリニ、ウシ流産菌、ブタ流産菌、マルタ熱菌、マイコプラズマ属、発疹チフスリケッチア、リケッチアツツツガムシ、クラミジア属、病原性真菌(アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、ヒストプラスマカプスラーツム);原虫(赤痢アメーバ、膣トリコモナス、人トリコモナス、トリパノソーマガンビエンス、ローデシアトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニア熱帯、リーシュマニアブラジル、ニューモシスチスカリニ肺炎、三日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、悪性マラリア);又は蠕虫(日本住血吸虫、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫と鉤虫)が含まれるが、これらに限定されない。
される免疫疾患:[例えば、ヒト免疫不全ウイルス(AIDS)]、CNSウイルス:[例えば、JCV(進行性多巣性白質脳症)、MeV(亜急性硬化性全脳炎)、LCV(リンパ球性脈絡髄膜炎)、アルボウイルス脳炎、オルトミクソウイルスウイルス科(推定)(嗜眠性脳炎)、RV(狂犬病)、水疱性口内炎、ヘルペスウイルス性髄膜炎、ラムゼイ・ハント症候群II型;ポリオウイルス(急性灰白髄炎、ポリオ後症候群)、HTLV−I(熱帯性痙性麻痺)];サイトメガロウイルス(CMV網膜炎、HSV(ヘルペス性角膜炎));心血管病ウイルス[例えばCBV(心膜炎、心筋炎)];呼吸器系/急性鼻咽頭炎/ウイルス性肺炎:[EBウイルス(EBV感染症/伝染性単核球症)、サイトメガロウイルス、SARSコロナウイルス(重症急性呼吸器系症候群)、オルトミクソウイルスウイルス科:インフルエンザウイルスA/B/C(インフルエンザ/鳥インフルエンザ)、パラミクソウイルス:ヒトパラインフルエンザウイルス(パラインフルエンザ)、RSV(ヒト呼吸器合胞体ウイルス)、hMPV];消化系ウイルス[MuV(流行性耳下腺炎)、サイトメガロウイルス(CMV性食道炎);アデノウイルス(アデノウイルス感染);ロタウイルス、ノロウイルス、アストロウイルス、コロナウイルス、HBV(B型肝炎ウイルス)、CBV、HAV(A型肝炎ウイルス)、HCV(C型肝炎ウイルス)、HDV(D型肝炎ウイルス)、HEV(E型肝炎ウイルス)、HGV(G型肝炎ウイルス)];泌尿生殖器系ウイルス[例えば、BKウイルス、MuV(流行性耳下腺炎)]が含まれる。
する例としては、いずれかの種類の癌、自己免疫疾患、移植拒絶反応、及び感染症(ウイルス、細菌又は寄生虫を含む)がある。
本発明において細胞結合分子と連結することができる薬物は、細胞毒性剤を含む小分子薬物であり、直接又は修飾後に細胞結合分子に連結することができる。ここで、「小分子薬物」は、分子量が例えば100〜1800、より好ましくは120〜1400の有機、無機又は有機金属化合物が広く用いられる。小分子薬物のより良い定義について、WO05058367A2及び米国特許第4,956,303号、並びに他の文献を参考することができ、これらはその全体が参照として組み込まれる。上記薬物には、既知の薬物及び薬物になる可能性のあるものが含まれる。
ン類、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体);ニトロソ尿素化合物:(カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン);アルキルスルホネート(ブスルファン、トレオスル
ファン、イムプロスルファン及びピポスルファン);トリアゼン(ダカルバジン);白金含有化合物:(カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン);ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ等のアジリジン類;エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド及びトリエチレンチオホスホルアミンを含むメチラメラミン類;b)植物アルカロイド:例えば、ビンカアルカロイド類:(ビンクリスチン,ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン);タキソイド類:(パクリタキセル、ドセタキセル);及びこれらの類似体、メイタンシノイド類(DM1、DM2、DM3、DM4、メイタンシン、アンサマイトシン)及びこれらの類似体、クリプトフィシン類(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;c)DNAトポイソメラーゼ阻害剤:例えば、[エピポドフィリン類:(9−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸(レチノール類)、テニポシド、トポテカン、9−ニトロカンプトテシン(RFS 2000);マイトマイシン類:(マイトマイシンC))];d)代謝拮抗剤:例えば、{[抗葉酸:ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤:(メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン(4−アミノプテロイン酸)、又はその他の葉酸類似体);IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR);リボヌクレオチド還元酵素阻害薬(ヒドロキシウレア、デフェロキサミン)];[ピリミジン類似体:ウラシル類似体(アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カペシタビン(ゼローダ)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド(トミュデックス));シトシン類似体:(シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン);プリン類似体:(アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)];フォリン酸等の葉酸補充剤};e)ホルモン療法剤:例えば、{受容体拮抗薬:[抗エストロゲン:(メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン);LHRHアゴニスト:(ゴセレリン、酢酸リュープロリド);抗アンドロゲン:(ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤)];レチノイド類/三角筋:[ビタミンD3類似体:(CB1093、EB1089、KH1060、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール);光線力学的療法剤:(ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Pc4、デメトキシ−ヒポクレリンA);サイトカイン類:(インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子(TNF)、TNFドメイン含有ヒトタンパク質)]};f)キナーゼ阻害剤:例えば、BIBW2992(抗EGFR/Erb2)、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、E7080(抗VEGFR2)、ムブリチニブ、ポナチニブ(AP24534)、バフェチニブ(INNO−406)、ボスチニブ(SKI−606)、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、CYT387、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ;g)抗生物質:例えば、エンジイン系抗生物質(例えば、カリケアマイシン類、特に、カリケアマイシンγ1、δ1、α1及びβ1、例えば、J.Med.Chem.,39(11),2103−2117(1996),Angew Chem Intl.Ed.Engl.33:183−186(1994)参照;ダイネミシンA及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシ
ン;エスペラミシン、ケダルシジン、C−1027、マズロペプチン、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;f)その他のカテゴリー:例えば、ポリケチド(アセトゲニン類)、特にブラタシン及びブラタシノン;ゲムシタビン、エポキソミシン類(例えば、カルフィルゾミブ)、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、PLX4032、STA−9090、スチムバックス(Stimuvax)、アロベクチン−7、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤(例えば、ロバスタチン)、ドーパミン作動性神経毒(例えば、1−メチル−4−フェニルピリジンイオン)、細胞周期阻害剤(例えば、スタウロスポリン)、アクチノマイシン類(例えば、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン)、ブレオマイシン類(例えば,ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン)、アントラサイクリン類(例えば,ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、MDR阻害剤(例えば、ベラパミル)、Ca2+ATP阻害剤(タプシガルギン)、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)、ベリノスタット、PCI−24781、エンチノスタット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、AR−42、CUDC−101、スルフォラファン、トリコスタチンA);タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドA、抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;アセグラトン;アルドホスファミドクリコシド;アミノレブリン酸;アラビノシド、ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン(DFMO)、酢酸エリプチニウム、エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素;イバンドロネート、レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;モピダモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テニュアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類(特に、T2トキシン、ベルカリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン、siRNA、アンチセンス医薬、並びに核酸分解酵素。
シン(アミカシン、アルベカシン、アミノデオキシカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン)、ネオマイシン(ネオマイシンB、パロモマイシン、リボスタマイシン)、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン;b)アンフェニコール類:アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール;c)アンサマイシン類:ゲルダナマイシン、ハービマイシン;d)カルバペネム類:ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、パニペネム;e)セフェム類:カルバセフェム(ロラカルベフ)、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファゾリンフラン、セファマイシン(セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール)、オキサセフェム(フロモキセフ、ラタモキセフ);f)糖ペプチド類:ブレオマイシン、バンコマイシン(オリタバンシン、テラバンシン)、テイコプラニン(ダルババンシン)、ラモプラニン、キュービシン;g)グリシルサイクリン類:例えば、チゲサイクリン;h)β−ラクタマーゼ阻害剤:ペナム(スルバクタム、タゾバクタム)、クラバム(クラブラン酸);i)リンコサミド類:クリンダマイシン、リンコマイシン;j)リポペプチド類:ダプトマイシン、A54145、カルシウム依存性抗生物質(CDA);k)マクロライド類:アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド(テリスロマイシン、エセスロマイシン)、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン(リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン)、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス(FK506)、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン;l)モノバクタム類:アズトレオナム、チゲモナム;M)オキサゾリジノン類:リネゾリド;N)ペニシリン類:アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、アジドシリン、アズロシリン、ペニシリン、ベンザチンペニシリン、フェノキシベンザチンペニシリン、クロメトシリン、プロカインペニシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、クロキサシリン、ジクロキサシリン、セファロスポリン、フルクロキサシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリンナトリウム、フェネチシリン、ペニシリン、フェネチシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン;o)ポリペプチド類:バシトラシン、ポリミキシンE、ポリミキシンB;p)キノロン類:アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、Kanoトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン;q)ストレプトゾトシン類:プリスチナマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン;r)スルホンアミド類:マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルファフラゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール(コトリ
モキサゾール);s)ステロイド系抗菌薬:例えば,フシジン酸;t)テトラサイクリン類:ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン(例えば、チゲサイクリン);u)他のタイプの抗生物質:アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤(バシトラシン)、DADAL/AR阻害剤(サイクロセリン)、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、NAM合成阻害剤(例えば、ホスホマイシン)、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファンピン(リファンピシン)、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシンを含むが、これらに限定されない。
抗体は、前記のように、本願の架橋連結体によって結合、キレート化又は他の複雑な放射性同位元素金属結合を形成して標識することができ、この標識技術は、Current Protocol
s in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al, Ed. Wiley-Interscience, New York, N.Y., Pubs. (1991)に記載されている。複雑な金属錯体を生成できるキレート剤には
、DOTA、DOTP、DOTMA、DTPA、及びTETA(Macrocyclics, Dallas, Tex.)が含まれる。
)、BODIPY(Invitrogen)、Alexa Fluor(Invitrogen)、DyLight Fluor(Thermo Scientific、Pierce)、Atto及びTrancy(Sigma Aldrich)、FluoProbes(Interchim)、Abberior色素(Abberior)、
DY及びMegaStokes色素(Dyomics)、SulfoCy色素(Cyandye)、HiLyte Fluor(AnaSpec)、Seta、SeTau及びSquare色素(SETA BioMedicals)、Quasar及びCal Flour色素(Biosearch Technologies)
、SureLight色素(APC、RPEPerCP、フィコビリソーム)(Columbia
Biosciences)、APC、APCXL、RPE、BPE(Phyco-Biotech)。
erCP−680、Seta−R−PE−670、SeTau380−NHS、SeTau405−マレイミド、SeTau405−NHS、SeTau425−NHS、SeTau647−NHS、テキサスレッド、TRITC、TruRed、X−ローダミンが挙げられる。
ウムブロマイド、ヘキスト33258、ヘキスト33342、LDS751、ミスラマイシン、ヨウ化プロピジウム(PI)、SYTOXブルー、SYTOXグリーン、SYTOXオレンジ、チアゾールオレンジ、TO−PRO:シアニン単量体、TOTO−1、TO−PRO−1、TOTO−3、TO−PRO−3、YOseta−1、YOYO−1。細胞研究のために本発明の連結体に連結させることができる蛍光色素は、以下の化合物又はその誘導体から選択される:DCFH(2’7’ジクロロジヒドロ−フルオレセイン、酸化型)、DHR(ジヒドロローダミン123、酸化型、光が酸化を触媒する)、Fluo−3(AMエステル、pH>6)、Fluo−4(AMエステル、pH7.2)、Indo−1(AMエステル、低/高カルシウム(Ca2+))、SNARF(pH6/9)、アロフィコシアニン(APC)、AmCyan1(四量体、Clontech)、AsRed2(四量体、Clontech)、Azamiグリーン(単量体、MBL)、アズライト、B−フィコエ
リトリン(BPE)、セルリアン、CyPet、DsRed単量体(Clontech)、DsRed2(「RFP」、Clontech)、EBFP、EBFP2、ECFP、EGFP(弱二量体、Clontech)、エメラルド(弱二量体、Invitrogen)、EYFP(弱二量体、Clontech)、GFP(S65A変異体)、GFP(S65C変異体)、GFP(S65L変異体)、GFP(S65T変異体)、GFP(Y66F変異体)、GFP(Y66H変異体)、GFP(Y66W変異体)、GFPuv、HcRed1、J−Red、カチューシャ、Kusabira Orange(単量体、MBL)、mCFP、mCherry、mCit
rine、Midriishi Cyan(二量体、MBL)、mKate(TagFP6
35、単量体、Evrogen)、mKeima−Red(単量体、MBL)、mKO、mOrange、mPlum、mRaspberry、mRFP1(単量体、Tsien Lab)、mStrawberry、mTFP1、mTurquoise2、P3(フィコビリソーム複合体)、Peridinin Chlorophyll(PerCP)、R−フィコエリトリン(RPE)、T−Sapphire、TagCFP(二量体、Evrogen)、
TagGFP(二量体、Evrogen)、TagRFP(二量体、Evrogen)、TagYFP(二量体、Evrogen)、tdTomato(タンデム二量体)、トパーズ、TurboFP
602(二量体、Evrogen)、TurboFP635(二量体、Evrogen)、TurboGFP(二量体、Evrogen)、TurboRFP(二量体、Evrogen)、TurboYFP635(二量体、Evrogen)、ビーナス、天然型GFP、YPet、Zsグリーン1(四量
体、Clontech)、Zsイエロー1(四量体、Clontech)。
チン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類(nazumamides)、ミクロギニン類(microginins)、ラジオスミン類(radiosumins)、アルテロバクチン類(alterobactins)、ミクロスクレロデルミシン類(microsclerodermins)、テネラミド類(thenellamides)、エスペラミシン類(esperamicins)、PNU−159682、及びそれらの類縁体及び誘導体である。
2010. 49: p. 4809-12. Chai, Y.; et al., Chem Biol, 2010, 17: 296-309. Ullrich, A.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2009, 48, 4422-5. Sani, M.; et al. Angew Chem Int Ed Engl, 2007, 46, 3526-9. Domling, A.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2006. 45, 7235-9. Patent applications: Zanda, M. ; et al, Can. Pat. Appl. CA 2710693 (2011). Chai, Y.; et al. Eur. Pat. Appl. 2174947 (2010), WO 2010034724. Leamon, C.; et al, WO 2010033733, WO 2009002993. Ellman, J.; et al, WO 2009134279; WO 2009012958, US appl. 20110263650, 20110021568, Matschiner, G.; et al, WO 2009095447.Vlahov, I.; et al, WO 2009055562, WO 2008112873. Low, P.; et al, WO 2009026177. Richter, W., WO 2008138561. Kjems, J.; et al, WO 2008125116. Davis, M.; et al, WO 2008076333. Diener, J.; et al, U.S. Pat. Appl. 20070041901, WO 2006096754. Matschiner, G.; et al, WO 2006056464. Vaghefi, F.; et al, WO 2006033913. Doemling, A., Ger. Offen. DE 102004030227; WO 2004005327; WO 2004005326; WO2004005269. Stanton, M.; et al, U.S. Pat. Appl. Publ. 20040249130. Hoefle, G.; et al,
Ger. Offen. DE 10254439 ; DE 10241152; DE 10008089. Leung, D.; et al, WO 2002077036. Reichenbach, H.; et al, Ger. Offen. DE 19638870; Wolfgang, R.; US 20120129779, Chen, H.,US appl. 20110027274.)。本発明において、細胞結合分子と共役する好
ましいチューブリシン類の構造は、PCT/IB2012/053554に記載されている。
4,307,016, 4,294,757, 4,294,757, 4,371,533, 4,424,219, 4,331,598, 4,450,254, 4,364,866, 4,313,946, 4,315,929 4,362,663, 4,322,348, 4,371,533, 4,424,219, 5,208,020, 5,416,064, 5,208,020; 5,416,064; 6,333.410; 6,441,163; 6,716,821, 7,276,497, 7,301,019, 7,303,749, 7,368,565, 7,411,063, 7,851,432, and 8,163,888。この架
橋連結体を介した抗体−メイタノシノイド類の共役体の構造の一例として、以下のM01が挙げられる。
は、式(I)で定義されたものと同じである。
7,598,290; 7,667,054。架橋連結体を介した抗体−タキサン類の共役体の構造の一例と
して、以下のTx01、Tx02、及びTx03が挙げられる。
えば、Warpehoski, et al, J. Med. Chem. 31:590-603 (1988), D. Boger et al., J. Org. Chem; 66; 6654-6661, 2001; 米国特許番号: 4169888, 4391904, 4671958, 4816567, 4912227, 4923990, 4952394, 4975278, 4978757, 4994578, 5037993, 5070092, 5084468, 5101038, 5117006, 5137877, 5138059, 5147786, 5187186, 5223409, 5225539, 5288514, 5324483, 5332740, 5332837, 5334528, 5403484, 5427908, 5475092, 5495009, 5530101, 5545806, 5547667, 5569825, 5571698, 5573922, 5580717, 5585089, 5585499, 5587161, 5595499, 5606017, 5622929, 5625126, 5629430, 5633425, 5641780, 5660829, 5661016, 5686237, 5693762, 5703080, 5712374, 5714586, 5739116, 5739350, 5770429, 5773001, 5773435, 5786377 5786486, 5789650, 5814318, 5846545, 5874299, 5877296, 5877397, 5885793, 5939598, 5962216, 5969108, 5985908, 6060608, 6066742, 6075181,
6103236, 6114598, 6130237, 6132722, 6143901, 6150584, 6162963, 6172197, 6180370, 6194612, 6214345, 6262271, 6281354, 6310209, 6329497, 6342480, 6486326, 6512101, 6521404, 6534660, 6544731, 6548530, 6555313, 6555693, 6566336, 6,586,618, 6593081, 6630579, 6,756,397, 6759509, 6762179, 6884869, 6897034, 6946455, 7,049,316, 7087600, 7091186, 7115573, 7129261, 7214663, 7223837, 7304032, 7329507, 7,329,760, 7,388,026, 7,655,660, 7,655,661, 7,906,545, 及び8,012,978。架橋連結体を
介した抗体−CC−1065類縁体の共役体の構造の一例として、以下のCC01、CC02、及びCC03が挙げられる。
rich et al., J. Controlled Release, 19, 245-258 (1992); Chen et al., Syn. Comm., 33, 2377-2390, 2003; King et al., Bioconj. Chem., 10, 279-288, 1999; King et
al., J. Med. Chem., 45, 4336-4343, 2002; Kratz et al., J Med Chem. 45, 5523-33.
2002; Kratz et al., Biol Pharm Bull. Jan. 21, 56-61 , 1998; Lau et al., Bioorg.
Med. Chem. 3, 1305-1312, 1995; Scott et al., Bioorg. Med.l Chem. Lett. 6, 1491-1496; 1996; Watanabe et al., Tokai J. Experimental Clin. Med. 15, 327-334, 1990; Zhou et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 15656-7, 2004; WO 01/38318; 米国特許番号5,106,951; 5,122,368; 5,146,064; 5,177,016; 5,208,323; 5,824,805; 6,146,658; 6,214,345; 7569358; 7,803,903; 8,084,586; 8,053,205。架橋連結体を介した抗体−CC−1065類縁体の共役体の構造の一例として、以下のDa01、Da02、Da03、及びDa04が挙げられる。
米国特許番号4414205, 4753894, 4764368, 4816444, 4879278, 4943628, 4978744, 5122368, 5165923, 5169774,5286637, 5410024, 5521284, 5530097, 5554725, 5585089, 5599902, 5629197, 5635483, 5654399, 5663149, 5665860, 5708146, 5714586, 5741892, 5767236, 5767237, 5780588, 5821337, 5840699, 5965537, 6004934, 6033876, 6034065, 6048720, 6054297, 6054561, 6124431, 6143721, 6162930, 6214345, 6239104, 6323315, 6342219, 6342221, 6407213, 6569834, 6620911, 6639055, 6884869, 6913748, 7090843, 7091186, 7097840, 7098305, 7098308, 7498298, 7375078, 7462352, 7553816, 7659241, 7662387, 7745394, 7754681, 7829531, 7837980, 7837995, 7902338, 7964566, 7964567,
7851437, 7994135。架橋連結体を介した抗体−オーリスタチン類の共役体の構造の一例
として、以下のAu01、Au02、Au03、Au04、及びAu05が挙げられる。
7,202,239; 7,189,710; 7,173,026; 7,109,193; 7,067,511; 7,064,120; 7,056,913; 7,049,311; 7,022,699; 7,015,215; 6,979,684; 6,951,853; 6,884,799; 6,800,622; 6,747,144; 6,660,856; 6,608,192; 6,562,806; 6,977,254; 6,951,853; 6,909,006; 6,344,451; 5,880,122; 4,935,362; 4,764,616; 4,761,412; 4,723,007; 4,723,003; 4,683,230; 4,663,453; 4,508,647; 4,464,467; 4,427,587; 4,000,304; 米国特許出願番号:20100203007, 20100316656, 20030195196。架橋連結体を介した抗体−ベンゾジアゼピン二量体
類の共役体の構造の一例は、以下のPB01、PB02、PB03、PB04、PB05、PB06、PB07、及びPB08が挙げられる。
この溶液を室温で20時間撹拌し、8mLの1.0M HClで中和した。溶媒を減圧で除去し、残渣を食塩水(250mL)に懸濁し、酢酸エチル(3×125mL)で抽出し
た。併せた有機層を食塩水(100mL)、次いで水(100mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。得られた無色の油状物を減圧下で乾燥させ、69.78gの生成物(34)を得た(収率76%)。1H NMR:1.41(s,9H),2.49(t,2H,J=6.4Hz),3.59−3.72(m,14H).ESI
MS m/z−C13H25O6(M−H),計算値277.17,実測値277.20.
上でEtOAc/DCM(1:10)で溶出して精製することにより、表題化合物(9)を得た(4.10g、収率76%)。ESI MS m/z+C12H9N2O8(M+H),計算値309.03,実測値309.20.
乾燥し、減圧濃縮した。得られた生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し(100−200メッシュ、水性フォーム、アセトニトリル中のH2Oの5%〜10%)、純粋な標記製品を得た(5.50g、収率85%)。ESI MS m/z−C10H9O6(M−H),計算値226.05,実測値226.10.
9)(601mg、2.33mmol)のTHF(6ml)及び緩衝液(150mM Na2HPO4、pH7.2、4ml)の混合溶液に、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ブチ−2−インジオエート(9)(350mg、1.13mmol)を加えた。暗所において室温で4時間撹拌した後、混合物を濃縮し、SiO2カラムを用いて水/アセトニトリル(1:9)で溶出させることにより精製した。製品を含む分画を集めて濃縮することにより、標題化合物を得た(345mg、収率59%)。ESI MS m/z−C22H36N2O12(M−H),計算値519.22,実測値519.30.
−ジアザトリアコント−15−イン−1,30−ジカルボン酸(86)(340mg、0.653mmol)のDMA溶液(6ml)にNHS(225mg、1.96mmol)及びEDC(401mg、2.08mmol)を加えた。この混合物を暗所で一晩攪拌し、蒸発させ、SiO2カラム上でEtOAc/DCM(5:1)で溶出して精製することにより、表題化合物(88)を得た(330mg、収率71%)。ESI MS m/z+C30H43N4O16(M+H),計算値715.26,実測値715.20.
ルで決定された薬剤/抗体比(DAR)は4.0であった。SEC HPLC(東ソーバイオサイエンス、Tskgel G3000SW、7.8mmID×30cm、0.5ml/min、100min)により96〜99%のモノマーを分析し、SDS−PAGEゲルで単一のバンドが測定された。
細胞毒性アッセイのため細胞株として、ヒト白血病細胞株HL−60、ヒト胃癌細胞株NCI−N78、ヒト侵襲性管癌細胞株BT−474、及びヒト卵巣癌細胞株SKOV3を使用した。HL−60、N87、及びBT−474細胞のために、これらの細胞を10%FBS含有RPMI−1640で培養した。SKOV3細胞については、10%FBS含有マッコイの5A培地で培養した。アッセイを実行するために、細胞(180μl、6000細胞)を96ウェルプレートのウェルにそれぞれ加え、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。次いで、適切な細胞培養培地(総量、0.2mL)中で、細胞を種々の濃度の試験用化合物(20μl)で処理した。コントロールウェルは、細胞と培地を含むが、試験化合物を欠いている。プレートを37℃、5%CO2で120時間インキュベートした。MTT(5mg/ml)をウェル(20μl)に添加し、プレートを37℃で1.5時間インキュベートした。その後、培地を注意深く除去し、DMSO(180μl)を加えた。15分間振とうした後、620nmの基準フィルタを用いて490nmと570nmで吸光度を測定した。阻害率%は次の式に従って計算された:阻害率抑%=[1−(分析値−ブランク)/(コントロール−ブランク)]×100
Claims (29)
- 式(I)の架橋連結体化合物:
式中、
前記連結体上のアセチレンジカルボキシル基は、細胞結合剤の硫黄原子の対と反応することができ;
Z1及びZ2は、細胞毒性剤と反応することができる同一又は異なる官能基であり、該官能基Z1又はZ2は、ジスルフィド結合、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カルバメート、カーボネート、アミン(二級、三級若しくは四級)、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香環、アルコキシム、又はアミド結合を介して、細胞毒性剤と結合することができ;
R1及びR2は、同じか又は異なり、且つ、不存在、炭素数1〜6の直鎖状アルキル、炭素数3〜6の分岐若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数1〜6のエステル、エーテル若しくはアミド、若しくは構造式(OCH2CH2)pである(p;0〜約1000の整数)ポリエチレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせであり;
追加的に、R1及びR2はそれぞれ、X1又はX2とZ1又はZ2とを共有的に結合するC、N、O、S、Si、及びPから選択される原子の鎖であり、好ましくは0〜500原子を有し、;R1及びR2の形成に用いられる原子は、アルキレート(alkylate)、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方法で結合してもよい;
X1及びX2はそれぞれ独立に、N(R3)、O、S、又はCH2から選択され;
R3は、H、炭素数1〜6の直鎖状アルキル、炭素数3〜6の分岐若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数1〜6のエステル、エーテル若しくはアミド、若しくは構造式(OCH2CH2)pである(p;0〜約1000の整数)ポリエチレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせである。 - 式(II)の細胞結合剤−薬剤共役化合物:
式中:
Cbは、細胞結合剤、好ましくは抗体を表す;
ブラケット (括弧)の内部には、一対のジスルフィド結合を介して、前記細胞結合分
子と共役された連結体−薬剤成分であり;
「Drug1」及び「Drug2」は、アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシルアミン、ヒドロキサム酸、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、カルバメート、カーボネート、複素環、ヘテロアルキル、ヘテロ芳香環、若しくはアルコキシム結合、又はその組み合わせによって、架橋連結体を介して前記細胞結合分子と連結した、同一の又は異なる細胞毒性剤又は薬物を表し;
nは1〜20であり;
R1、R2、X1、及びX2は、前述の請求項1に記載のものと同じである。 - 前記アセチレンジカルボキシル基は、以下に示すスキーム(Ia)のように、アセチレンジカルボン酸又はその酸誘導体の縮合と、その末端にアミン(1°又は2°アミン)、
アルコール、又はチオールを含む他の成分との縮合によって合成される、請求項1に記載の式(I)の架橋連結体化合物:
式中、
Xは、N(R3)、O、又はSとして請求項1で定義されたX1及び/又はX2であり;
Rは、請求項1で定義されたR1及び/又はR2であり;
Lv1及びLv2は、同一の又はそれぞれ独立して、OH;F;Cl;Br;I;ニトロフェノール;N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS);フェノール;ジニトロフェノール;ペンタフルオロフェノール;テトラフルオロフェノール;ジフルオロフェノール;モノフルオロフェノール;ペンタクロロフェノール;トリフラート;イミダゾール;ジクロロフェノール;テトラクロロフェノール;1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;トシレート;メシレート;2−エチル−5−フェニルイソキサゾリウム−3’−スルホネート、自己で形成した、若しくは他の無水物、例えば酢酸無水若しくはギ酸無水物と共に形成された無水物;あるいは、中間体分子ペプチドカップリング反応のための、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成生成する中間体であり、例えば、縮合試薬は:EDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド)、DCC(ジシクロヘキシル−カルボジイミド)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N−シクロヘキシル−N’−(2−モルホリノエチル)カルボジイミドとメソ−p−トルエンスルホナート(CMC、又はCME−CDI)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、TBTU(O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、ジエチルシアノホスホネート(DEPC)、クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、1−[(ジメチルアミノ)(モルホリノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HDMA)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート(CIP)、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyCloP)、フルオロ−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(BTFFH)、N,N,N’,N’−テトラメチル−S−(1−オキシド−2−ピリジル)チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−(2−オキソ−1(2H)ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート(TPTU)、S−(1−オキシド−2−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、O−[(エトキシカルボニル)シアノ−メチルエンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HOTU)、(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBPyU)、N−ベンジル−N’−シクロヘキシルカルボジイミド(重合体結合と共に、あるいはなし)、ジピロリジノ(N−スクシンイミジルオキシ)−カルベニウムヘキサフルオロホスファート(HSPyU)、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(PyCIU)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート(CIB)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(HBPipU)、O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TCTU)、ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BroP)、プロピルホスホン酸無水物(PPACA、TsP(登録商標))、2−モルホリノエチルイソシアニド(MEI)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HSTU)、2−ブロモ−1−エチル−ピリジニウムテトラフルオロボレート(BEP)、O−[(エトキシカ
ルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(MMTM,DMTMM)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TSTU)、O−(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TDBTU)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADD)、ジ−(4−クロロベンジル)アゾジカルボキシレート(DCAD)、ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシレート(DBAD)、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(DIAD)、ジエチル アゾジカルボキシレート(DEAD)。 - 請求項2及び4の式(II)及び(IV)において、Drug1及びDrug2が、同一であるか又は以下から独立に選択されている:
1)化学療法剤:a)アルキル化剤:ナイトロジェンマスタード:クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、
チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード;CC−1065(アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体を含む。);デュオカルマイシン(合成類似体、KW−2189及びCBI−TMIを含む。);ベンゾジアゼピン二量体(ピロロベンゾジアゼピン(PBD)又はトマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体);ニトロソ尿素化合物:(カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン);アルキルスルホネート(ブスルファン、トレオスルファン、イムプロ
スルファン及びピポスルファン);トリアゼン(ダカルバジン);白金含有化合物:(カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン);ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ等のアジリジン類;エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド及びトリエチレンチオホスホルアミンを含むメチラメラミン類;b)植物アルカロイド:ビンカアルカロイド類:(ビンクリスチン,ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン); タキソイド類:(パクリタキセル、ドセタキセル);及びこれらの類似体、メイタンシノイド類(DM1、DM2、DM3、DM4、メイタンシン、アンサマイトシン)及びこれらの類似体、クリプトフィシン類(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;c)DNAトポイソメラーゼ阻害剤:[エピポドフィリン類:(9−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸(レチノール類)、テニポシド、トポテカン、9−ニトロカンプトテシン(RFS 2000);マイトマイシン類:(マイトマイシンC))];d)代謝拮抗剤:{[抗葉酸:ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤:(メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン(4−アミノプテロイン酸)、又はその他の葉酸類似体);IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR);リボヌクレオチド還元酵素阻害薬(ヒドロキシウレア、デフェロキサミン)];[ピリミジン類似体:ウラシル類似体(アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カペシタビン(ゼローダ)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド(トミュデックス));シトシン類似体:(シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン);プリン類似体:(アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)];フォリン酸等の葉酸補充剤};e)ホルモン療法剤:{受容体拮抗薬:[抗エストロゲン:(メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン);LHRHアゴニスト:(ゴセレリン、酢酸リュープロリド);抗アンドロゲン:(ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤)];レチノイド類/三角筋:[ビタミンD3類似体:(CB1093、EB1089、KH1060、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール);光線力学的療法剤:(ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Pc4、デメトキシ−ヒポクレリンA);サイトカイン類:(インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子(TNF)、TNFドメイン含有ヒトタンパク質)]};f)キナーゼ阻害剤:BIBW2992(抗EGFR/Erb2)、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、E7080(抗VEGFR2)、ムブリチニブ、ポナチニブ(AP24534)、バフェチニブ(INNO−406)、ボスチニブ(SKI−606)、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、CYT387、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ;g)抗生物質:エンジイン系抗生物質(カリケアマイシン類、特に、カリケアマイ
シンγ1、δ1、α1及びβ1;ダイネミシンA及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン;エスペラミシン、ケダルシジン、C−1027、マズロペプチン、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;f)その他のカテゴリー:ポリケチド(アセトゲニン類)、特にブラタシン及びブラタシノン;ゲムシタビン、エポキソミシン類(カルフィルゾミブ)、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、PLX4032、STA−9090、スチムバックス(Stimuvax)、アロベクチン−7、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤(ロバスタチン)、ドーパミン作動性神経毒(1−メチル−4−フェニルピリジンイオン)、細胞周期阻害剤(スタウロスポリン)、アクチノマイシン類(アクチノマイシンD、ダクチノマイシン)、ブレオマイシン類(例えば,ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン)、アントラサイクリン類(例えば,ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、MDR阻害剤(ベラパミル)、Ca2+ATP阻害剤(タプシガルギン)、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)、ベリノスタット、PCI−24781、エンチノスタット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、AR−42、CUDC−101、スルフォラファン、トリコスタチンA);タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドA、抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;アセグラトン;アルドホスファミドクリコシド;アミノレブリン酸;アラビノシド、ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン(DFMO)、酢酸エリプチニウム、エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素;イバンドロネート、レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;モピダモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テニュアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類(特に、T2トキシン、ベルカリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン、siRNA、アンチセンス医薬、並びに核酸分解酵素;
2)抗自己免疫疾患薬:シクロスポリン、シクロスポリンA、アザチオプリン、アミノカプロン酸、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコイド(ホルモン剤、ベタメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオコルトダナゾール、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、デヒドロイソアンドロステロン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、タクロリムス、プレドニゾン;
3)抗感染薬:a)アミノグリコシド類:アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン(ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン)、ハイグロマイシン、カナマイシン(アミカシン、アルベカシン、アミノデオキシカナマイシン、ジベカシン、トブラマ
イシン)、ネオマイシン(ネオマイシンB、パロモマイシン、リボスタマイシン)、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン;b)アンフェニコール類:アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール;c)アンサマイシン類:ゲルダナマイシン、ハービマイシン;d)カルバペネム類:ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、パニペネム;e)セフェム類:カルバセフェム(ロラカルベフ)、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファゾリンフラン、セファマイシン(セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール)、オキサセフェム(フロモキセフ、ラタモキセフ);f)糖ペプチド類:ブレオマイシン、バンコマイシン(オリタバンシン、テラバンシン)、テイコプラニン(ダルババンシン)、ラモプラニン、キュービシン;g)グリシルサイクリン類:チゲサイクリン;h)β−ラクタマーゼ阻害剤:ペナム(スルバクタム、タゾバクタム)、クラバム(クラブラン酸);i)リンコサミド類:クリンダマイシン、リンコマイシン;j)リポペプチド類:ダプトマイシン、A54145、カルシウム依存性抗生物質(CDA);k)マクロライド類:アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド(テリスロマイシン、エセスロマイシン)、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン(リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン)、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス(FK506)、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン;l)モノバクタム類:アズトレオナム、チゲモナム;M)オキサゾリジノン類:リネゾリド;N)ペニシリン類:アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、アジドシリン、アズロシリン、ペニシリン、ベンザチンペニシリン、フェノキシベンザチンペニシリン、クロメトシリン、プロカインペニシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、クロキサシリン、ジクロキサシリン、セファロスポリン、フルクロキサシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリンナトリウム、フェネチシリン、ペニシリン、フェネチシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン;o)ポリペプチド類:バシトラシン、ポリミキシンE、ポリミキシンB; p)キノロン類:アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、カノトロバフロキサシン(kanotroafloxacin)、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン;q)ストレプトゾトシン類:プリスチナマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン;r)スルホンアミド類:マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルファフラゾール、トリメトプリム、トリメトプリム - スル
ファメトキサゾール(コトリモキサゾール);s)ステロイド系抗菌薬:例えば、フシジ
ン酸;t)テトラサイクリン類:ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン(チゲサイクリン);u)他のタイプの抗生物質:アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤(バシトラシン)、DADAL/AR阻害剤(サイクロセリン)、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、NAM合成阻害剤(ホスホマイシン)、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファンピン(リファンピシン)、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン;
4)抗ウイルス薬:a)侵入/融合阻害剤:アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、gp41(エンフビルチド)、PRO140、CD4(イバリズマブ);b)インテグラーゼ阻害剤:ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンA;c)成熟阻害剤:ベビリマット、ヴィヴィコン;d)ノイラミニダーゼ阻害剤:オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル;e)ヌクレオシド及びヌクレオチド:アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン(DDI)、エルブシタビン、エムトリシタビン(FTC)、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル(5−FU)、3’−フルオロ置換2’,3’−デオキシヌクレオシド類似体(3’−フルオロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(FLT)及び3’−フルオロ−2’,3’−ジデオキシグアノシン(FLG)、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン(3TC)、L−ヌクレオシド(β−L−チミジン、β−L−2’−デオキシシチジン)、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット(d4T)、タリバビリン(ビラミジン)、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン(ddC)、ジドブジン(AZT);f)非ヌクレオシド:アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリールピリミジン(エトラビリン、リルピビリン)、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット(ホスホリルギ酸)、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、NOV−205、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド(R−848)、トロマンタジン;g)プロテアーゼ阻害剤:アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル(VX−950)、チプラナビル;H)抗ウイルス薬の他のタイプ:アブザイム、アルビドール、カラノリドA、セラゲニン、シアノビリン−N、DAPY、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン(ビラミジン)、ヒドロキシカルバミド、KP−1461、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ;
5)3H、11C、14C、18F、32P、35S、64Cu、68Ga、86Y、99Tc、111In、123I、124I、125I、131I、133Xe、177Lu、211At、及び213Biから選択される放射性同位元素(放射性核種);
6)UV光、蛍光光、IR光、近IR光、視覚光のようなある種の光を吸収する能力を有する発色団分子;黄色素胞、赤色素胞、虹色素胞、白色素胞、黒色素胞、青色素胞、及び蛍光体のクラス又はサブクラスであって、前記蛍光体は、光で光を再放射する蛍光性化学物質、視覚的光感受性分子、発光分子、ルミネッセンス分子、ルシフェリン化合物のクラスまたはサブクラス、可視光伝達分子、発光分子、ルミネセンス分子、ルシフェリン化合物;例えば、以下の非タンパク質有機蛍光体:キサンテン誘導体(フルオレセイン、ローダミン、オレゴングリーン、エオシン、及びテキサスレッド);シアニン誘導体(シアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニン);スクアレン誘導体及び環置換スクアライン(Seta、SeTau、及びSq
uare色素を含む);ナフタレン誘導体(ダンシル及びプロダン誘導体);クマリン誘導体;オキサジアゾール誘導体(ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾキサジアゾール、及びベンゾオキサジアゾール);アントラセン誘導体(DRAQ5、DRAQ7、及びCyTRAK Orangeを含むアントラキノン類);ピレン誘導体(カスケードブルー等);オキサジン誘導体(ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン170等)。アクリジン誘導体(プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエロー等)。アリールメチン誘導体(オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグリーン)。テトラピロール誘導体(ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビン); 以下の蛍光体化合物の任意の類縁体及び誘導体:CF色素(Biotium)、DRAQ及びCyT
RAKプローブ(Bio-Status)、BODIPY(Invitrogen)、Alexa Fluor(Invitrogen)、DyLight Fluor(Thermo Scientific、Pierce)、Att
o及びTrancy(Sigma Aldrich)、FluoProbes(Interchim)、Abberior色素(Abberior)、DY及びMegaStokes色素(Dyomics)、Sulf
oCy色素(Cyandye)、HiLyte Fluor(AnaSpec)、Seta、SeTau及びSquare色素(SETA BioMedicals)、Quasar及びCal Flour色素(Biosearch Technologies)、SureLight色素(APC、RPEPerCP、フィコビリソーム)(Columbia Biosciences)、APC、APCXL、RPE、BPE(Phyco-Biotech)、アロフィコシアニン(APC)、アミノクマリン、APC−Cy7共役
体、BODIPY−FL、カスケードブルー、Cy2、Cy3、Cy3.5、Cy3B、Cy5、Cy5.5、Cy7、フルオレセイン、FluorX、ヒドロキシクマリン、リサミンローダミンB、ルシファーイエロー、メトキシクマリン、NBD、Pacific
Blue、Pacific Orange、PE−Cy5共役体、PE−Cy7共役体、PerCP、R−フィコエリトリン(PE)、Red613、Seta−555−アジド、Seta−555−DBCO、Seta−555−NHS、Seta−580−NHS、Seta−680−NHS、Seta−780−NHS、Seta−APC−780、Seta−PerCP−680、Seta−R−PE−670、SeTau380−NHS、SeTau405−マレイミド、SeTau405−NHS、SeTau425−NHS、SeTau647−NHS、テキサスレッド、TRITC、TruRed、X−ローダミン、7−AAD(7−アミノアクチノマイシンD、CG選択性)、アクリジンオレンジ、クロモマイシンA3、CyTRAKオレンジ(Biostatus、赤色励起暗)、DA
PI、DRAQ5、DRAQ7、エチジウムブロマイド、ヘキスト33258、ヘキスト33342、LDS751、ミスラマイシン、ヨウ化プロピジウム(PI)、SYTOXブルー、SYTOXグリーン、SYTOXオレンジ、チアゾールオレンジ、TO−PRO:シアニン単量体、TOTO−1、TO−PRO−1、TOTO−3、TO−PRO−3、YOseta−1、YOYO−1。細胞研究のために本発明の連結体に連結させることができる蛍光色素は、以下の化合物又はその誘導体から選択される:DCFH(2’7’ジクロロジヒドロ−フルオレセイン、酸化型)、DHR(ジヒドロローダミン123、酸化型、光が酸化を触媒する)、Fluo−3(AMエステル、pH>6)、Fluo−4(AMエステル、pH7.2)、Indo−1(AMエステル、低/高カルシウム(Ca2+))、SNARF(pH6/9)、アロフィコシアニン(APC)、AmCyan1(四量体、Clontech)、AsRed2(四量体、Clontech)、Azamiグリーン(単量体、MBL)、アズライト、B−フィコエリトリン(BPE)、セルリアン、CyPet、
DsRed単量体(Clontech)、DsRed2(「RFP」、Clontech)、EBFP、EBFP2、ECFP、EGFP(弱二量体、Clontech)、エメラルド(弱二量体、Invitrogen)、EYFP(弱二量体、Clontech)、GFP(S65A変異体)、GFP(S65C変異体)、GFP(S65L変異体)、GFP(S65T変異体)、GFP(Y66F変異体)、GFP(Y66H変異体)、GFP(Y66W変異体)、GFPuv、HcRed1、J−Red、カチューシャ、Kusabira Orange(単量体、MBL)
、mCFP、mCherry、mCitrine、Midriishi Cyan(二量体、MBL)、mKate(TagFP635、単量体、Evrogen)、mKeima−Red
(単量体、MBL)、mKO、mOrange、mPlum、mRaspberry、mR
FP1(単量体、Tsien Lab)、mStrawberry、mTFP1、mTurquoise2、P3(フィコビリソーム複合体)、Peridinin Chlorophyll(PerCP)、R−フィコエリトリン(RPE)、T−Sapphire、TagCFP(二量体、Evrogen)、TagGFP(二量体、Evrogen)、TagRFP(二量体、Evrogen)、TagYFP(二量体、Evrogen)、tdTomato(タンデム二量体)、トパーズ、TurboFP602(二量体、Evrogen)、TurboFP63
5(二量体、Evrogen)、TurboGFP(二量体、Evrogen)、TurboRFP(二量体、Evrogen)、TurboYFP635(二量体、Evrogen)、ビーナス、天然型GFP、YPet、Zsグリーン1(四量体、Clontech)、Zsイエロー1(四量体、Clontech)。
7)薬学的に許容される、上記の任意の薬物の塩、酸、又は誘導体。 - 前記「Drug1」及び「Drug2」は発色団であり、検出、モニタリング、又は前記細胞結合分子、及び/又は前記共役体と標的、特に、標的細胞との相互作用及び/又は機能の研究のために使用することができる、請求項2及び4に記載の式(II)及び(IV)の化合物。
- 前記「Drug1」及び「Drug2」は、好ましくはチューブリシン類、カリケアマイシン類、オーリスタチン類、メイタンシノイド類、CC−1065類似体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、タキサノイド類(タキサン類)、クリプトフィシン類、エポチロン類、ベンゾジアゼピン二量体(例えば、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体)、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類/オーリスタチン類(例えば、モノメチルオーリスタチンE、MMAE、MMAF、オーリスタチンPYE、オーリスタチンTP、オーリスタチン2−AQ、6−AQ、EB(AEB)、及びEFP(AEFP))、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類(nazumamides)、ミクロギニン類(microginins)、ラジオスミン類(radiosumins)、アルテロバクチン類(alterobactins)、ミクロスクレロデルミシン類(microsclerodermins)、テネラミド類(thenellamides)、エスペラミシン類(esperamicins)、siRNA、核酸分解酵素、並びに/又は上記分子のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は/及びそれらの類縁体及び誘導体から選択される、請求項2及び4に記載の共役体化合物。
- 前記細胞結合剤/分子は、抗体、タンパク質、ビタミン(例えば、葉酸類)、ペプチド、ポリマーミセル、リポソーム、リポタンパク系薬物担体、ナノ粒子薬物担体、デンドリマー、及び細胞結合リガンドで被覆された分子、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項2及び3に記載の共役体化合物。
- 請求項2、3、及び10に記載の前記細胞結合分子/剤は、抗体、全長抗体(例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二量体、多量体、多特異的抗体(例えば、二重特異的抗体));単鎖抗体、標的細胞と結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞と結合するドメイン抗体断片、表面再構成型抗体、単鎖表面再構成型抗体、標的細胞と結合する表面再構成型抗体、ヒト化抗体、表面再構成型ヒト化抗体、単鎖ヒト化抗体、標的細胞と結合するヒト化抗体断片、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、CDR’s、二特異性抗体、三特異性抗体、多特異性
抗体、小免疫タンパク質(SIP)リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養輸送因子、又は大分子量タンパク質が好ましい。 - 請求項2、3、及び10に記載の前記細胞結合分子/剤は、標的細胞に結合し、該標的細胞は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫疾患細胞、活性化腫瘍細胞、骨髄細胞、活性化T細胞、影響されているB細胞、又はメラニン細胞を標的とすることができる薬剤とすることができる。
- 請求項2、3、及び10に記載の細胞結合分子/剤は、以下のいずれかの抗原又は受容体に対して可能な任意の薬剤/分子でもよい:CD3、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD9、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD12w、CD
14、CD15、CD16、CDw17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32、CD33、CD34、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD41、CD42、CD43、CD44、CD45、CD46、CD47、CD48、CD49b、CD49c、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD58、CD59、CD61、CD62E、CD62L、CD62P、CD63、CD66、CD68、CD69、CD70、CD72、CD74、CD79、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD86、CD87、CD88、CD89、CD90、CD91、CD95、CD96、CD98、CD100、CD103、CD105、CD106、CD109、CD117、CD120、CD125、CD126、CD127、CD133、CD134、CD135、CD138、CD141、CD142、CD143、CD144、CD147、CD151、CD147、CD152、CD154、CD156、CD158、CD163、CD166、CD168、CD174、CD180、CD184、CDw186、CD194、CD195、CD200、CD200a、CD200b、CD209、CD221、CD227、CD235a、CD240、CD262、CD271、CD274、CD276(B7−H3)、CD303、CD304、CD309、CD326、 4−
1BB、5AC、5T4(栄養芽細胞糖タンパク質、TPBG、5T4、Wnt活性化阻害因子1又はWAIF1)、腺癌抗原、AGS−5、AGS−22M6、アクチビン受容体様キナーゼ1、AFP、AKAP−4、ALK、αインテグリン、αvβ6、アミノペプチダーゼN、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン2、アンジオポイエチン3、アネキシンA1、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、AOC3(VAP−1)、B7−H3、炭疽菌、BAFF(B−細胞活性化因子)、B−リンパ腫細胞、bcr−abl、ボンベシン、BORIS、C5、C242抗原、CA125(炭水化物抗原125、MUC16)、CA−IX(又はCAIX、炭酸脱水酵素9)、CALLA、CanAg、イヌIL31、炭酸脱水酵素IX、心筋ミオシン、CCL11(C−Cモチーフケモカイン11)、CCR4(CCケモカイン受容体4型、CD194)、CCR5、CD3E(イプシロン)、CEA(癌胎児性抗原)、CEACAM3、CEACAM5(癌胎児性抗原)、CFD(因子D)、Ch4D5、コレシストキニン2(CCK2R)、CLDN18(クラウディン−18)、クランピング因子A、CRIPTO、FCSF1R(コロニー刺激因子1受容体、CD115)、CSF2(コロニー刺激因子2、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF))、CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4)、CTAA16.88腫瘍抗原、CXCR4(CD184)、CXCケモカイン受容体4型、cADPリボースヒドロラーゼ、Cyclin B1、CYP1B1、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質B、ダビガトラン、DLL4(デルタ様リガンド4)、DPP4(ジペプチジルペプチダーゼ4)、DR5(デスレセプター5)、大腸菌志賀毒素2型、ED−B、EGFL7(タンパク質7含有EGF様ドメイン)、EGFR、EGFRII、EGFRvIII、エンドグリン(CD105)、エンドセリンB受容体、エンドトキシン、EpCAM(上皮細
胞接着分子)、EphA2、エピシアリン、ERBB2(上皮成長因子受容体2)、ERBB3、ERG(TMPRSS2ETS融合遺伝子)、大腸菌、ETV6−AML、FAP(線維芽細胞活性化タンパク質α)、FCGR1、α−フェトプロテイン、フィブリンII、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインB、FOLR(葉酸受容体)、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、Fos関連抗原1、RSウイルスのFタンパク質、Frizzled受容体、フコシルGM1、GD2ガングリオシド、G−28(細胞表面糖脂質抗原)、GD3イディオタイプ、GloboH、グリピカン3、N−グリコリルノイラミン酸、GM3、GMCSF受容体α鎖、成長分化因子8、GP100、GPNMB(膜貫通タンパク質NMB)、GUCY2C(グアニル酸シクラーゼ2C、グアニル酸シクラーゼC(GC−C)、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ−C受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体(hSTAR))、熱ショックタンパク質、血球凝集素、B型肝炎表面抗原、B型肝炎ウイルス、HER1(ヒト上皮成長因子受容体1)、HER2、HER2/neu、HER3(ERBB−3)、IgG4、HGF/SF(幹細胞増殖因子/細胞分散因子)、HHGFR、HIV−1、ヒストン複合体、HLA−DA(ヒト白血球抗原)、HLA−DR10、HLA−DRB、HMWMAA、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、HNGF、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、HPV E6/E7、Hsp90、hTERT、ICAM−1(細胞間接着分子1)、イディオタイプ、IGF1R(IGF−1、インスリン様増殖因子1受容体)、IGHE、IFN−γ、インフルエンザ赤血球凝集素、IgE、IgE Fc領域、IGHE、IL−1、IL−2受容体(インターロイキン2受容体)、IL−4、IL−5、IL−6、IL−6R(インターロイキン6受容体)、IL−9、IL−10、L−12、IL−13、IL−17、IL−17A、IL−20、IL−22、IL−23、IL−31RA、ILGF2(インスリン様増殖因子2)、インテグリン(α4、αIIIbβ3、αvβ3、α4β7、α5β1、α6β4、α7
β7、αIIβ3、α5β5、αvβ5)、インターフェロンγ誘導タンパク質、ITAGA2、ITGB2、KIR2D、LCK、Le、レグマイン、ルイス−Y抗原、LFA−1(リンパ球機能関連抗原1、CD11a)、LHRH、LINGO−1、リポタイコ酸、LIV1A、LMP2、LTA、MAD−CT−1、MAD−CT−2、MAGE−1、MAGE−2、MAGE−3、MAGEA1、MAGEA3、MAGEA4、MART1、MCP−1、MIF(マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子(GIF))、MS4A1(膜貫通4ドメインサブファミリーAメンバー1)、MSLN(メソテリン)、MUC1(ムチン1、細胞表面関連(MUC1)又はPolymorphic epithelial mucin(PEM))、MUC1−KLH、MUC16(CA125)、MCP1(単球走化性タンパク質1)、MelanA/MART1、ML−IAP、MPG、MS4A1(膜貫通型4ドメインサブファミリーA)、MYCN、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、NA17、NARP−1、NCA−90(顆粒球抗原)、Nectin−4(ASG−22ME)、NGF、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ1、NOGO−A、Notch受容体、ヌクレオリン、Neu癌遺伝子産物、NY−BR−1、NY−ESO−1、OX−40、OxLDL(酸化低密度リポタンパク質)、OY−TES1、P21、p53非変異体、P97、Page4、PAP、、抗(N−グリコリルノイラミン酸)のパラトープ、PAX3、PAX5、PCSK9、PDCD1(PD−1、プログラムされた細胞死タンパク質1、CD279)、PDGF−Rα、(血小板由来成長因子受容体α)、PDGFR−β、PDL−1、PLAC1、PLAP様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、PMEL17、ポリシアル酸、プロテイナーゼ3(PR1)、前立腺癌、PS(ホスファチジルセリン)、前立腺癌細胞、緑膿菌、PSMA、PSA、PSCA、狂犬病ウイルス糖タンパク質、RHD(Rhポリペプチド1(RhPI)、CD240)、アカゲザル因子(Rhesus factor)、RANKL、PhoC,Ras変異体、RG55、ROBO4、RSウイルス、RON、肉腫転移ブレイクポイント、SART3、スクレロスチン、SLAMF7(SLAMファミリーメンバー7)、セレクチンP、SDC1(シンデカン1)、sLe(a)、ソマトメジンC、SIP(スフィンゴシン−1−ホ
スフェート)、ソマトスタチン、精子タンパク質17、SSX2、STEAP1(前立腺1の6回膜貫通上皮抗原)、STEAP2、STn、TAG−22(腫瘍関連糖タンパク質72)、サバイビン、T細胞受容体、T細胞膜貫通タンパク質、TEM1(腫瘍上皮マーカー1)、TENB2、テナスシンC(TN−C)、TGF−α、TGF−β(トランスフォーミング増殖因子β)、TGF−β1、TGF−β2(トランスフォーミング増殖因子β2)、Tie(CD202b)、Tie2、TIM−1(CDX−014)、TN、TNF、TNF−α、TNFRSF8、TNFRSF10B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10B)、TNFRSF13B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B)、TPBG(栄養膜糖タンパク質)、TRAIL−R1(腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体1)、TRAILR2(細胞死受容体5(DR5))、主要関連カルシウムシグナルトランスデューサー2、MUC1の腫瘍特異的グリコシル化、TWEAK受容体、TYRP1(糖タンパク質75)、TRP−2、チロシナーゼ、VCAM−1(CD106)、VEGF、VEGF−A、VEGF−2(CD309)、VEGFR−1、VEGFR2、又はビメンチン、WT1、XAGE1、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。 - 請求項12に記載の腫瘍細胞は、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、大腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞から選択される, 無細胞肺癌細胞, 精巣癌細胞、又は無秩序に成長及び分裂し、癌を引き起こすペースを促進する任意の細胞から選択される。
- 請求項1、2、3、及び/又は4に記載の連結体成分R1及び/又はR2は、6−マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン−シトルリン(val−cit)、アラニン−フェニルアラニン(ala−phe)、リジン−フェニルアラニン(lys−phe)、p−アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、4−チオ−ペンタン酸エステル(SPP)、4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸エステル(MCC)、4−チオ−酪酸エステル(SPDB)、マレイミドエチル(ME)、4−チオ−2−ヒドロキシスルホニル−酪酸エステル(2−sulfo−SPDB)、ピリジニル−ジチオール(PySS)、アルコキシアミノ(AOA)、エチレンオキシ(EO)、4−メチル−4−ジチオエステル−ペンタン酸(MPDP)、アジド(N3)、アルキニル、ジチオ、ペプチド、及び/又は(4−アセチル)アミノ安息香酸(SIAB)の連結体成分の一種又は二種以上にて構成されてもよい。
- 「Drug1」及び「Drug2」がチューブリシン(Tubulysin)アナログであり、前記式(II)の共役体化合物が好ましくは、以下のT01、T02、T03、T04、T05、及びT06の構造である、請求項2に記載の共役体化合物:
mAbは抗体であり;
Z3はH、R1、OP(O)(OM1)(OM2)、OCH2OP(O)(OM1)(OM2)、OSO3M1、又はO−、NH−、S−若しくはCH2−配糖体(グルコシド, ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド)であり;
M1及びM2は独立してH、Na、K、Ca、Mg、NR1R2R3であり;
nは1〜20であり;
X1、X2、R1、R2、及びR3は、請求項1で定義されているものと同じである。 - 「Drug1」及び「Drug2」がCC−1065アナログ及び/又はデュオカルマイシンアナログであり、前記式(II)の共役体化合物が好ましくは、以下のCC01、CC02、及びCC03の構造である、請求項2に記載の共役体化合物:
式中:
mAbは抗体であり;
nは1〜20であり;
Z4はH、PO(O)(OM1)(OM2)、CH2PO(O)(OM1)(OM2)、SO3M1、CH3N(CH2CH2)2NC(O)−、O(CH2CH2)2NC(O)−、又は配糖体であり;
X3はO、NH、NHC(O)、OC(O)、−C(O)O、又は存在しない;
X1、X2、R1、R2、M1、及びM2は、請求項1で定義されているものと同じである。 - 「Drug1」及び「Drug2」がオーリスタチン及びドラスタチン(dolastatin)アナログであり、前記式(II)の共役体化合物が好ましくは、以下のAu01、Au02、Au03、Au04、及びAu05の構造である、請求項2に記載の共役体化合物:
式中:
mAbは抗体であり;
nは1〜20であり;
X3はCH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、又は存在せず;
X4はCH2、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、又はC(O)Oであり
;
Z3はH、R1、OP(O)(OM1)(OM2)、OCH2OP(O)(OM1)(OM2)、OSO3M1、又はO−、NH−、S−若しくはCH2−配糖体(グルコシド, ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド)であり;
X1、X2、R1、R2、及びR3は、請求項1で定義されているものと同じである。 - 「Drug1」及び「Drug2」がベンゾジアゼピン二量体アナログであり、前記式(II)の共役体化合物が好ましくは、以下のPB01、PB02、PB03、PB04、PB05、PB06、PB07、及びPB08の構造である、請求項2に記載の共役体化合物:
mAbは抗体であり;
nは1〜20であり;
X3はCH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、又は存在せず;
X4はCH2、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、又はC(O)Oであり;
X1、X2、R1、R2、及びR3は、請求項1で定義されているものと同じであり、加えて、R1及び/又はR2は存在しなくてもよい。 - 治療有効量の請求項2、16、17、18、19、20、21、22、及び/又は23に記載の共役体化合物、並びに薬学的に許容される塩類、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせを含む、癌、自己免疫性疾患、又は感染疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
- インビトロ(in vitro)、インビボ(in vivo)、エクスビボ(ex vivo)で細胞殺傷活性を有する、請求項2、16、17、18、19、20、21、22、23、又は24に記載の共役体。
- 前記連結体成分R1及び/又はR2の内部に、1〜20単位の天然又は非天然のアミノ酸のペプチド、p−アミノベンジル単位、6−マレイミドカプロイル単位、ジスルフィド単位、チオエーテル単位、ヒドラゾン単位、トリアゾール単位、又はアルコキシム単位のいずれかを含むことができる、請求項2、16、17、18、19、20、21、22、又は23に記載の共役体。
- 前記連結体成分R1及び/又はR2がプロテアーゼにより開裂可能である、請求項2、16、17、18、19、20、21、22、又は23に記載の共役体。
- 治療有効量の請求項2、16、17、18、19、20、21、22、又は/及び23に記載の免疫共役体を含み、化学療法薬、放射性療法、免疫治療薬、自己免疫性疾患薬、抗感染症薬、又は他の共役体等の他の治療剤と共に投与される、相乗的に癌、自己免疫性疾患、又は感染疾患に有効な治療又は予防するための医薬組成物。
- 請求項28に記載の相乗剤は、以下の薬剤の1種又は数種から選択されることが好ましい:アバタセプト(Orencia)、酢酸アビラテロン(Zytiga(登録商標))、アセトアミ
ノフェン/ヒドロコドン、アダリムマブ、アファチニブ ジマレエート(Gilotrif(登録商標))、アレムツズマブ(Campath(登録商標))、アリトレチオニン(Panretin(登
録商標))、アド−トラスツズマブエム(Kadcyla(商標))、アンフェタミン混合塩(
アンフェタミン/デキストロアンフェタミン、又はadderall XR)、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アトルバスタチン、アキシチニブ(Inlyta(登録商標))、ベリノスタット(Beleodaq(商標))、ベバシズマブ (Avastin(登録商標))、カバジタキセル(Jevtana(登
録商標))、カボザチニブ(Cometriq(商標))、ベキサロテン(Targretin(登録商標
))、ブリナツモマブ(Blincyto(商標))、ボルテゾミブ (Velcade(登録商標))、ボスチニブ(Bosulif(登録商標))、ブレンツキマブ ベドチン(Adcetris(登録商標
))、ブデソニド、ブデソニド/ホルモテロール、ブプレノルフィン、カペシタビン、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標))、セレコキシブ、セリチニブ(LDK378/Zykadia)、セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾ
チニブ (Xalkori(登録商標))、ダビガトラン、ダブラフェニブ(Tafinlar(登録商標))、ダルベポエチンα、ダルナビル、メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))、
ダサチニブ (Sprycel(登録商標))、デニロイキン ジフチトクス(Ontak(登録商標
))、デノスマブ(Xgeva(登録商標))、デパコテ(Depakote)、デキスランソプラゾ
ール、デキスメチルフェニデート、ジヌツキシマブ(Unituxin(商標))、ドキシサイクリン、デュロキセチン、エムトリシタビン/リルピビリン/フマル酸テノホビルジソプロキシル、エムトリシタビン/テノホビル/エファビレンツ、エノキサパリン、エンザルタミド(Xtandi(登録商標))、エポエチンα、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、
エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、エゼチミブ、エゼチミブ/シンバスタチン、フェノフィブラート、フィルグラスチム、フィンゴリモド、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン/サルメテロール、フルベストラント(Faslodex(登録商標))、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標))、グラチラマー、酢酸ゴセレリン(Zoladex)、イマチニブ (Gleevec)、イブリツモマブチウキ
セタン(Zevalin(登録商標))、イブルチニブ(Imbruvica(商標))、イデラリシブ(Zydelig(登録商標))、インフリキシマブ、インスリン アスパルト、インスリンデテ
ミル、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンβ1a、インターフェロンβ1b、ラパチニブ(Tykerb(登録商標))、イピリムマブ (Yervoy(登録商
標))、臭化イプラトロピウム/サルブタモール、酢酸ランレオチド(Somatuline(登録商標)デポ)、レナリオミド(Revlimid (登録商標))、メシル酸レンバチニブ(Lenvi
ma(商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサムフェタミン、MEDI4736(AstraZeneca, Celgene)、メマンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、モダフィニル、モメタゾン、ニロチニブ(Tasigna(登録商標))、ニボルマブ(Opdivo(登録
商標))、オファツムマブ(Arzerra(登録商標))、オビヌツズマブ(Gazyva(商標)
)、オラパリブ(Lynparza(商標))、オルメサルタン、オルメサルタン/ヒドロクロロチアジド、オマリズマブ、ω3脂肪酸エチルエステル、オセルタミビル、オキシコドン、パルボシクリブ(Ibrance(登録商標))、パリビズマブ、パニツムマブ(Vectibix(登
録商標))、パノビノスタット(Farydak(登録商標))、パゾパニブ(Votrient(登録
商標))、ペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))、ペメトレキセド(Alimta)、ペルツズマブ(Perjeta(商標))、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリドミド(Pomalyst(登
録商標))、プレガバリン、クエチアピン、ラベプラゾール、ラジウム223塩化物(Xofigo (登録商標))、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ(Cyramza(登録商標))、ラニビズマブ、レゴラフェニブ(Stivarga(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、リバロキサバン、ロミデプシン(Istodax(登録商標))、ロスバスタチン、ルキソリチニブ(Jakafi(商標))、サルブタモール、セベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ(Sylvant(商標))、シタグリプチン、シタグリプチン/メト
ホルミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))、スニチニブ(Sutent(登録商標))、タダラフィル、タモキシフェン、テラプレビル、テムシロリムス(Torisel(登録商標))、テノホビル/エムトリシタビン、テストステロンゲル、サリドマイド(Immunoprin、Talidex)、チオトロピウムブロマイド、トレミフェン(Fareston(登
録商標))、trametinib(Mekinist(登録商標))、トラスツズマブ、トレチノイン(ベサノイド(登録商標))、ウステキヌマブ、バルサルタン、バンデタニブ(Caprelsa(登録商標))、ベムラフェニブ(Zelboraf(登録商標))、ボリノスタット(Zolinza(登
録商標))、ジバフリベルセプト(Zaltrap(登録商標))、及びゾスタバックス、並び
にこれらの類縁体、誘導体、薬学的に許容される塩、これらのための担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせ。
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