JP2023159139A - 新規な連結体及び生体分子と薬物との特異的共役におけるその使用 - Google Patents

Abstract

【課題】簡便な方法で、特定の抗体－薬物共役体の均質な生産を行うことができる架橋連結体を提供する。【解決手段】細胞結合分子上のチオールの対に特異的に架橋連結することにより、連結体あたり２以上の化合物／細胞毒性剤を細胞結合分子と共役させるための、２，３－ジ置換コハク酸基又は２－モノ置換若しくは２，３－ジ置換フマル酸又はマレイン酸（トランス（Ｅ）－又はシス（Ｚ）－ブテン二酸）基を含む新規な連結体に関する。また、そのような連結体の製造方法及び均一な共役体を製造におけるそのような連結体の使用方法、並びに癌、感染症、及び自己免疫疾患の治療における共役体の適用方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、細胞結合分子上の一対のチオールの架橋連結による、連結体あたり２個の薬
剤を有する、化合物、特に細胞毒性剤と細胞結合分子との特異的共役に使用する新規な連
結体の調製に関する。本発明はまた、先にこれらの連結体にて薬物分子を修飾し、そして
細胞結合分子と反応させるか、あるいは先にこれらの連結体にて細胞結合分子を修飾し、
そして薬物分子と反応させることを含む、特異的様式により、細胞結合分子－薬物（細胞
毒性剤）共役体を調製する方法にも関する。

化学療法薬では通常、正常細胞と悪性細胞とを区別することはできないため、治療濃度
域が狭く、従って、臨床的有効量以下に許容用量を制限する副作用を引き起こすことが大
きな課題である。これに対し、免疫療法、通常、モノクローナル抗体の形態では、悪性細
胞の特定のタンパク質又は分子に特異的に結合することができ、正常な細胞を無傷で残し
、従って、化学療法薬と比べて、より少ない副作用とより大きな治療濃度域を有する。モ
ノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、１）免疫系における癌細胞の更なる明確化 （Villaruz,
L. C. et al, 2014, Transl Lung Cancer Res, 3, 2-14; Camacho, L. H. 2015 Cancer
Med 4, 661-72）；２）成長シグナルの遮断 （Dillman, R. O. 2011, Cancer Biother Ra
diopharm, 26, 1-64; Ferris, R. L. et al 2010, J Clin Oncol, 28, 4390-9）；３）血
管新生の停止 （Arrillaga-Romany, I., et al, 2014, Expert Opin Investig Drugs, 23
, 199-210）；４）癌細胞に対する放射線の照射（Chapuy, B. et al, 2007, Biotechnol
J. 2, 1435-43）；５）癌細胞への化学療法剤の送達 （Chari R. J. 2008 Acc Chem Res
. 41, 98-107; Mullard A. 2013, Nature Reviews Drug Discovery 12, 329-332; Zhao,
R. J. 2012, J. Med. Chem., 55, 766-782 ）；６）癌細胞への酵素の送達 （Francis R.
J. et al, 2002, Br. J. Cancer 87, 600-7）等のいくつかのメカニズムによって、悪性
細胞を標的とすることができる。これらの応用の１つに、抗体－薬物共役体（ＡＤＣ）と
呼ばれる癌細胞への送達化学療法ものがあり、これは抗癌剤の細胞毒性作用と組み合わた
抗体の優れた標的能力を有し、正常細胞から離れて主に影響を受けず、癌細胞を標的とし
て薬物を送達して標的化することを可能にするものであり、過去２０年間で非常に激しく
開発されている。特に、米国ＦＤＡによる、２０１１年の「Ａｄｃｅｔｒｉｓ」（ブレン
ツキシマブ ベドチン）及び２０１３年の「Ｋａｄｃｙｌａ」（アド－トランスツズマブ
エムタンシン）の承認以来、有望な癌の標的治療として、抗体－薬物共役体（ＡＤＣ）
の応用が急増し、ほとんどの大手製薬会社及びバイオテクノロジー社は、このアプローチ
を採用している（Chari, R. et al, Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 3796-3827; Sie
vers, E. L. et al. Annu Rev Med. 2013, 64, 15-29; Mehrling, T. Future Oncol, 201
5, 11, 549）。www.clinictrails.gov によると、現在、臨床試験中のＡＤＣ薬剤が５０
以上ある。

「Ｋａｄｃｙｌａ」及び「Ａｄｃｅｔｒｉｓ」を含む第一世代のＡＤＣは、抗体上の天
然リジンのアミノ基又はシステインの内部鎖のチオール基と細胞毒性剤との非選択的共役
によって生成される。ＩｇＧ１抗体には、表面に露出した５０個のリシン残基と８個のヒ
ンジのシステイン残基があるため、この非選択的共役は、結果として抗体分子の実質的に
全ての領域において任意に、細胞毒性剤と架橋連結することにより、抗体１個あたりの薬
物分布（ＤＡＲ）が広いＡＤＣの多様な個体群が形成される。（Wang, L., et al. 2005
Protein Sci. 14, 2436; Hamblett, K. J., et al. 2004 Clin. Cancer Res. 10, 7063）
。従って、いくつかの望ましくないＡＤＣの亜個体群は、短い循環半減期、低い有効性、
潜在的なオフターゲット毒性の増加、及び生体内での薬物動態の広範化に至るだろう（Ha
mblett, K. J. et al, Clin. Cancer Res. 2004, 10, 7063-7070; Adem, Y. T. et al, B
ioconjugate Chem. 2014, 25, 656-664； Boylan, N. J. Bioconjugate Chem., 2013, 24
, 1008-1016; Strop, P., et al 2013 Chem. Biol. 20, 161-167）。それに加えて、この
古典的な共役は、ＡＤＣの生産におけるバッチ間の一貫性を保つのが困難であり、勤勉な
製造能力が必要になる場合がある（Wakankar、mAb、2011、3、161-172）。

従って、バイオテクノロジー企業や学術機関は、部位特異的ＡＤＣ共役のための新しい
信頼性の高い方法を確立することに強い焦点を当てている。これまでのところ、近年開発
された、部位選択的ＡＤＣの調製のためのいくつかのアプローチがある（Panowski、S、2
014、mab 6、34）。それらには、不対システイン、例えば、ジェネンテックからのＴＨＩ
ＯＭＡＢと呼ばれる設計された反応性システイン残基の導入（Junutula, J. R., et al 2
010 Clin. Cancer Res. 16, 4769; Junutula, J. R., et al 2008 Nat Biotechnol. 26,
925-32; 米国特許8,309,300; 7,855,275; 7,521,541; 7,723,485, WO2008/141044）、ス
トレプトバーチシリウム・モバラエンストランスグルタミナーゼ（ｍＴＧ）（Strop, P.,
Bioconjugate Chem., 2014, 25, 855-862; Strop, P., et al., 2013, Chem. Biol. 20,
161-167; 米国特許8871908 Rinat-Pfizer）又は微生物トランスグルタミナーゼ（ＭＴＧ
ａｓｅ）（Dennler, P., et al, 2014, Bioconjug. Chem. 25, 569-578；米国出願201301
89287, Innate Pharma; 米国特許7,893,019, Bio-Ker S.r.l.（IT））により遺伝的に導
入されたグルタミンタグ、チオールフコースの導入（Dennler, P., et al, 2014 Bioconj
ugate Chemistry 25, 569; Okeley, N. M., et al 2013 Bioconjugate Chem. 24, 1650）
、変異誘発による非天然アミノ酸の導入（Axup, J.Y., et al., 2012, Proc. Natl. Acad
. Sci. 109, 16101-16106; Zimmerman, E.S., et al., 2014, Bioconjug. Chem. 25, 351
-361; Wu, P., et al, 2009 Proc. Natl. Acad. Sci. 106, 3000-3005; Rabuka, D., et
al, 2012 Nat. Protoc. 7, 1052-67; 米国特許8,778,631及び米国特許出願20100184135、
WO2010/081110, Sutro Biopharm; WO2006/069246, 2007/059312, 米国特許 7,332,571, 7
,696,312, 7,638,299 Ambrx; WO2007/130453、米国特許7,632,492及び7,829,659, Allozy
ne）、抗体へのセレノシステインの導入（Hofer, T., et al 2009, Biochemistry 48, 12
047-12057; 米国特許8,916,159, US National Cancer Institute）、ホルミルグリシン生
成酵素（ＦＧＥ）による、ＣＸＰＸＲコンセンサス配列に位置するシステインのホルミル
グリシン（ＦＧｌｙ）への変換（Drake, P.M., et al., 2014, Bioconjug. Chem. 25, 13
31-1341. Carrico; Isaac S. et al米国特許7,985,783; 8,097,701; 8,349,910、米国特
許出願20140141025、20100210543, Redwood Bioscience）、並びに、ガラクトシル及びシ
アリルトランスフェラーゼを用いた、グルコエンジニアリング的シアル酸の導入（Zhou,
Q., et al 2014, Bioconjug. Chem., 25, 510-520、米国特許出願20140294867, Sanofi-G
enzyme）が含まれる。これらの上記の方法は、ほぼ均質な製品プロファイルを生産してい
るが、それらは、抗体エンジニアリングプロセスと細胞培養条件の再最適化が必要である
。また、ＡＤＣの製品のコストに大きな影響を与える、非天然アミノ酸の遺伝的コードの
ための発現収率は、通常、十分に前途有望に高いものではなかった（Tian, F., et al, 2
014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 1766-71）。加えて、システイン側鎖に共
役して得られるＡＤＣは、循環における安定性が限定的であることが示されており、これ
は腫瘍部位に到達する前、細胞毒性剤ペイロードの早期切断につながる（Junutula, J. R
., et al 2008, Nat. Biotechnol. 26, 925-32）。

ＩｇＧ抗体の４つのサブクラスのジスルフィド結合構造は、１９６０年代に知られてい
た（Milstein C. Biochem J., 1966, 101: 338 - 351; Pink J R, Milstein C. Nature 1
967, 214:92-94; Frangione B, Milstein C. Nature 1967, 216:939 - 941; Pink JR, Mi
lstein C. Nature 1967, 216:941 -942; Frangione B, et al. Biochem J. 1968, 106,1
5 - 21; Frangione B, Milstein C. J Mol Biol 1968; 33:893 - 906; Edelman GM, et a
l. Proc Natl Acad Sci USA 1969; 63:78 -85; Frangione B, et al. Nature 196, 221:1
45 -148, Spiegelberg, H. L. et al Biochemistry, 1975, 10, 2157-63 ）。ジスルフィ
ド結合構造は、ＩｇＧ分子の構造、安定性、及び生物学的機能にとって重要である。Ｉｇ
Ｇ抗体の４つのサブクラス、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の間では、各
ＩｇＧは合計で１２個の鎖内ジスルフィド結合を含む；各ジスルフィド結合は、個々のＩ
ｇＧドメインに関連付けられている。２個の重鎖は、変化可能な数、ＩｇＧ１及びＩｇＧ
４で２個、ＩｇＧ２で４個、ＩｇＧ３で１１個のジスルフィド結合でヒンジ領域にて接続
されている。ＩｇＧ１の軽鎖は、軽鎖の最後のシステイン残基と重鎖の第５のシステイン
残基との間のジスルフィド結合によって、重鎖に接続されている。しかし、ＩｇＧ２、Ｉ
ｇＧ３、及びＩｇＧ４については、軽鎖の最後のシステイン残基と重鎖の第３のシステイ
ン残基との間のジスルフィド結合によって、重鎖に連結されている（Liu, H. and May, K
., 2012, mAbs 4、17-23）。実験的な還元、異なるアルキル化、及びＬＣ－ＭＳ分析によ
るヒトＩｇＧ１抗体中のジスルフィド結合の感受性のランクについて（Liu, H, et al An
al. Chem., 2010, 82, 5219-5226）、鎖間ジスルフィド結合は、鎖内ジスルフィド結合よ
りも還元の影響を受け易く、また、軽鎖と重鎖との間のジスルフィド結合は、２個の重鎖
間のジスルフィド結合よりも感受性が高いものであった。また、２個の重鎖間のジスルフ
ィド結合のうち、上流側のジスルフィド結合は、下流側のものよりも感受性が高いもので
あった。更に、ＣＨ２ドメインにおけるジスルフィド結合は、還元に対して最も感受性が
高いものであった。ＶＬ、ＣＬ、ＶＨ、及びＣＨ１の各ドメインにおけるジスルフィド結
合は、同様で適度な感受性を有し、一方、ＣＨ３ドメインにおけるジスルフィド結合は、
少なくとも還元の影響を受けやすい（Liu, H, et al Anal. Chem., 2010, 82, 5219-5226
）。

ヒトＩｇＧ１抗体における鎖間ジスルフィド結合のより多くの感受性に基づいて、複数
の機関及び企業が、次世代マレイミド（ＮＧＭｓ）と呼ばれるブロモ又はジブロモマレイ
ミドを使用する（Schumacher, F.F., et al 2014, Org. Biomol. Chem. 12, 7261-7269;
UCL Cancer Institute）；３つの炭素架橋を介してビス－アルキル試薬を適用する（Bade
scu, G., et al., 2014, Bioconjug. Chem. 25, 1124-1136., WO2013/190272, WO2014/06
4424 PolyTherics Ltd）；二置換ヘテロ芳香環架橋（米国特許出願 2015/0105539, Conco
rtis システム）；又は架橋としてのジマレイミドによる（WO2014/114207）等の、天然の
抗体の還元された鎖間ジスルフィド結合を再架橋することにより、化学的に特異的な共役
体を得るという戦略を採用した。我々もまた、長期間、薬剤と抗体の両方を共役するため
に、ブロモマレイミド及びジブロモ-マレイミド連結体を使用した（WO2014/009774、PCT/
IB2012/053554）。しかしながら、これらの上記の架橋連結体は、一対のジスルフィド結
合に細胞毒性剤を１個だけ共役する方法で設計されており、共役のための接近がより容易
である、還元されたジスルフィド結合の数が限られているため（約２ペア）、従って、ほ
とんどの時間で、彼らは２未満のＤＡＲ（抗体あたりの薬剤）であるＡＤＣのみを製造し
ている。

ＡＤＣの主要な問題の１つとして、最終的に腫瘍に到達する細胞毒性化合物の数又は量
が限られており、３以上の好ましいＤＡＲは、ＡＤＣ治療指数の改善のための多くの重要
な要因である（Epenetos, A. A. et al, Cancer Res., 1986, 46, 3183-3191; Chari, R.
V. Acc. Chem. Res., 2008, 41, 98-107, Zhao, R. Y. 2011 J. Med. Chem. 54, 3606-3
623）。

米国特許第８，３０９，３００号明細書 米国特許第７，８５５，２７５号明細書 米国特許第７，５２１，５４１号明細書 米国特許第７，７２３，４８５号明細書 国際公開ＷＯ２００８／１４１０４４号公報 米国特許第８，８７１，９０８号明細書 米国特許公開２０１３０１８９２８７号明細書 米国特許第７，８９３，０１９号明細書 米国特許第８，７７８，６３１号明細書 米国特許公開２０１００１８４１３５号明細書 国際公開ＷＯ２０１０／０８１１１０号公報 国際公開ＷＯ２００６／０６９２４６号公報 国際公開２００７／０５９３１２号公報 米国特許第７，３３２，５７１号明細書 米国特許第７，６９６，３１２号明細書 米国特許第７，６３８，２９９号明細書 国際公開ＷＯ２００７／１３０４５３号公報 米国特許第７，６３２，４９２号明細書 米国特許第７，８２９，６５９号明細書 米国特許第８，９１６，１５９号明細書 米国特許第７，９８５，７８３号明細書 米国特許第８，０９７，７０１号明細書 米国特許第８，３４９，９１０号明細書 米国特許公開２０１４０１４１０２５号明細書 米国特許公開２０１００２１０５４３号明細書 米国特許公開２０１４０２９４８６７号明細書 国際公開ＷＯ２０１３／１９０２７２号公報 国際公開ＷＯ２０１４／０６４４２４号公報 米国特許公開２０１５／０１０５５３９号明細書 国際公開ＷＯ２０１４／１１４２０７号公報 国際公開ＷＯ２０１４／００９７７４号公報

2014, Transl Lung Cancer Res, 3, 2-14 2015, Cancer Med 4, 661-72 2011, Cancer Biother Radiopharm, 26, 1-64 2010, J Clin Oncol, 28, 4390-9 2014, Expert Opin Investig Drugs, 23, 199-210 2007, Biotechnol J. 2, 1435-43 2008, Acc Chem Res. 41, 98-107 2013, Nature Reviews Drug Discovery 12, 329-332 2012, J. Med. Chem., 55, 766-782 2002, Br. J. Cancer 87, 600-7 Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 3796-3827 Annu Rev Med. 2013, 64, 15-29 Future Oncol, 2015, 11, 549 2005 Protein Sci. 14, 2436 2004 Clin. Cancer Res. 10, 7063 Clin. Cancer Res. 2004, 10, 7063-7070 Bioconjugate Chem. 2014, 25, 656-664 J. Bioconjugate Chem., 2013, 24, 1008-1016 2013 Chem. Biol. 20, 161-167 mAb、2011、3、161-172 2014、mab 6、34 2010 Clin. Cancer Res. 16, 4769 2008 Nat Biotechnol. 26, 925-32 Bioconjugate Chem., 2014, 25, 855-862 2013, Chem. Biol. 20, 161-167 2014, Bioconjug. Chem. 25, 569-578 2014 Bioconjugate Chemistry 25, 569 2013 Bioconjugate Chem. 24, 1650 2012, Proc. Natl. Acad. Sci. 109, 16101-16106 2014, Bioconjug. Chem. 25, 351-361 2009 Proc. Natl. Acad. Sci. 106, 3000-3005 2012 Nat. Protoc. 7, 1052-67 2009, Biochemistry 48, 12047-12057 2014, Bioconjug. Chem. 25, 1331-1341 2014, Bioconjug. Chem., 25, 510-520 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 1766-71 2008, Nat. Biotechnol. 26, 925-32 Biochem J., 1966, 101: 338-351 Nature 1967, 214:92-94 Nature 1967, 216:939-941 Nature 1967, 216:941-942 Biochem J. 1968, 106,15-21 J Mol Biol 1968; 33:893-906 Proc Natl Acad Sci USA 1969; 63:78-85 Nature 196, 221:145-148 Biochemistry, 1975, 10, 2157-63 Anal. Chem., 2010, 82, 5219-5226 2014, Org. Biomol. Chem. 12, 7261-7269 2014, Bioconjug. Chem. 25, 1124-1136 Cancer Res., 1986, 46, 3183-3191 Acc. Chem. Res., 2008, 41, 98-107 2011 J. Med. Chem. 54, 3606-3623

従って、我々は、より高いＤＡＲ（≧４）を達成するために、連結体１つあたり２以上
の薬物を共役することができるだけでなく、オーバーロードされたＴＣＥＰ又はＤＴＴ還
元剤によって生成される、抗体表面の還元された分子鎖間ジスルフィド結合の対を選択的
に再架橋することができる、本発明の新規な二硫黄性架橋連結体を開示する。そして、架
橋連結体により利用されていない過剰に還元されたチオール基の対は、再度ジスルフィド
結合を形成するために、共役体の末端において、酸化物、例えば、デヒドロアスコルビン
酸（ＤＨＡＡ）又はＣｕ（ＩＩ）によって再結合（再生）することができる。従来のチオ
ール連結型ＡＤＣと比較して、この還元されたジスルフィド結合の再架橋により、より安
定な又はより長い半減期のＡＤＣが得られる。更に、モノ－チオエーテル結合を有する「
開環された」スクシンイミド環連結体は、モノ－チオール－マレイミド共役ＡＤＣと比べ
て、インビトロ安定性に改善し、ＰＫ暴露が改善され、薬効が向上し（Tumey, L. N, et
al, 2014, Bioconjug. Chem. 25, 1871-80; Lyon, R. P, et al. 2014, Nat. Biotechnol
. 32, 1059-62）、後者は、マレイミド共役のレトロマイケル型反応を介してペイロード
損失になりやすいため（Shen, B. Q, et al, 2012, Nat Biotechnol. 30, 184-9; Tumey
, L. N, et al, 2014 Bioconjug Chem. 25, 1871-80）、２，３－ジ置換コハク酸基、又
は２－モノ置換若しくは２，３－ジ置換フマル酸基若しくはマレイン酸基（トランス（Ｅ
）－又はシス（Ｚ）－ブテンジカルボン酸基）を含む本発明の架橋連結体は、我々の研究
室で試験された非加水分解ブロモ又はジブロモマレイミド連結体と比べて、ペイロード損
失が少ない。

即ち、本願発明の方法は、薬剤、特に異なる薬剤の組み合わせを運ぶ免疫共役体のため
に使用することができ、特定の標的部位に対して同時且つ特異的に送達することができ、
医薬中の治療薬物分子は非常に均質で、ロット間の一貫性がある。このような免疫共役体
体の主な利点は：標的となる悪性細胞に相乗的に作用する複数の薬物の同時標的送達；特
定の薬物又は効果にさらされる標的細胞の数を増加させるために、細胞周期の異なる段階
で作用する薬物を組み合わせること；非標的細胞、組織、又は臓器への暴露の最小化；薬
物のペイロードと薬物の比率を正確に制御し、均質な最終製品に導くことを含む。要する
に、本発明の架橋連結体は、簡便な方法で、特定のＡＤＣの均質な生産を行うことができ
る。

本発明は、２，３－ジ置換コハク酸基、又は２－モノ置換若しくは２，３－ジ置換フマ
ル酸基若しくはマレイン酸基（トランス（Ｅ）－又はシス（Ｚ）－ブテンジカルボン酸基
）を含み、２個の薬物と細胞結合剤（例えば、抗体）とを連結するための連結体を提供す
る。細胞結合分子－連結体－薬物共役体の好ましい式は、以下のように表すことができる
。

式中、Ｃｂは細胞結合剤であり、ＬＣｂは細胞結合剤であり、Ｌはコハク酸基、フマル
酸基、又はマレイン酸基を含む連結体であり、Ｄｒｕｇ_１及びＤｒｕｇ_２は薬物分子であ
り、ｎは１～３０の整数であり、Ｃｂからの２つのＳ（硫黄）元素は架橋的にＬと連結し
、２以上の薬剤と共有的に結合する。細胞分子－薬物共役体に連結体を適用する際の利点
は以下のとおりである：ａ）細胞連結剤、特に抗体の、還元された一対の二硫黄と共有的
に架橋（再架橋）することによって、共役体の安定性を維持する；ｂ）細胞結合分子の特
定の部位、例えば、ＩｇＧ抗体の内部鎖部位、への細胞毒性剤／薬物の共役を可能にし、
その結果、ＡＤＣの均質な生産をもたらす。

本発明の一態様において、前記連結体は、式（Ｉ）で表される。

式中、

は、任意の単結合を表し、

は、単結合又は二重結合を表す。

Ｕ及びＵ’は、チオールによって置換されていてもよい同一又は異なる脱離基を表す。
そのような脱離基は、これらに限定されないが、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化
物、臭化物、及びヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ－トルエンスルホニル（
トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）、トリフルオロメチルスルホ
ネート、ニトロフェノール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、フェノール；ジ
ニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール、ジフルオロ
フェノール、モノフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、イミダゾール、ジクロ
ロフェノール、テトラクロロフェノール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、２－エチ
ル－５－フェニルイソオキサゾリウム－３’－スルホネート、又はミツノブ反応のための
縮合試薬により生成した中間体分子である。

が単結合を表す場合、Ｕ及びＵ’の両方がＨではなく、

が二重結合を表す場合、Ｕ又はＵ’のいずれかがＨであることができるが、同時にＨでは
ない。

Ｚ_１及びＺ_２は、ジスルフィド、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、
ペプチド、ヒドラゾン、カルバメート、カーボネート、アミン（二級、三級若しくは四級
）、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香環、アルコキシム、又はアミド結合を形
成するために細胞毒性剤と反応することができる同一又は異なる官能基である。

Ｒ_１及びＲ_２は、同じか又は異なり、且つ、不存在、炭素数１～６の直鎖状アルキル、
炭素数３～６の分岐若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若し
くはアルキニル、炭素数１～６のエステル、エーテル若しくはアミド、若しくは構造式（
ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐである（ｐ；０～約１０００の整数）ポリエチレンオキシ単位、又は
これらの組み合わせである。

追加的に、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ、Ｘ_１又はＸ_２とＺ_１又はＺ_２とを共有的に結合す
るＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の鎖であり、好ましくは０～５００
原子を有し；Ｒ_１及びＲ_２の形成に用いられる原子は、アルキレン、アルケニレン、アル
キニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、
ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミ
ン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しくは
ヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方
法で結合してもよい。

Ｘ_１及びＸ_２は、ＮＨ、Ｎ（Ｒ_３）、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２から独立して選択され；Ｒ_３
はＨ、炭素数１～６の直鎖アルキル、炭素数３～６の分枝若しくはシクロアルキル、直鎖
、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数１～６のエステル、エーテ
ル若しくはアミド、若しくは構造式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐである（ｐ；０～約１０００の
整数）ポリエチレンオキシ単位、又はそれらの組み合わせである。

別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の細胞結合剤－薬物共役体を提供し、これは、細
胞結合分子Ｃｂと薬剤Ｄｒｕｇ_１及びＤｒｕｇ_２とは、前記架橋連結体の末端で反応して
いる。

式中、Ｃｂは、細胞結合剤を表し、抗体が好ましい。

ブラケット （括弧）の内部は、前記細胞結合剤の一対の硫黄原子と共役された連結体
－薬剤成分である。前記硫黄原子は好ましくは、ＤＴＴ及び／又はＴＣＥＰ等の還元剤に
より、前記細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合から還元されたチオールの対である。

「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」は、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、
ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カルバメート、カーボネート、シクロヘテ
ロアルカン、ヘテロ芳香環、アルコキシム、又はアミドによって、架橋連結体を介して前
記細胞結合剤と連結した、同一の又は異なる細胞毒性剤を表す。

ｎは１～３０である。

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_１、及びＸ_２は、前述の式（Ｉ）に記載のものと同じである。

更なる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の修飾された細胞結合剤を提供するもの
であり、式中、細胞結合剤Ｃｂは、ジスルフィド結合の還元で生成した一対のチオールに
よって前記架橋連結体と反応しており、薬剤と反応し得る官能基であるＺ_１及びＺ２を有
する。

式中、

Ｃｂ、Ｚ_１、Ｚ_２、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_１、及びＸ_２は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）と同じ
定義である。

更なる態様として、本発明は、式（ＩＶ）の修飾薬物を提供し、式中、薬剤である「Ｄ
ｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」は、式（Ｉ）の連結体と反応しており、依然として、細胞
結合剤の一対の硫黄原子と反応することができる２，３－置換コハク基、又は２－モノ置
換若しくは２，３－ジ置換フマル酸若しくはマレイン基（トランス（Ｅ）－又はシス（Ｚ
）－ブテンジカルボン酸）基を有する。

式中、

Ｄｒｕｇ_１、Ｄｒｕｇ_２、Ｕ、Ｕ’、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_１、及びＸ_２は、式（Ｉ）及び式（
ＩＩ）と同じ定義である。

本発明は更に、前記式（ＩＩ）の細胞結合分子－薬物共役体の製造方法に関し、薬剤で
あるＤｒｕｇ_１及びＤｒｕｇ_２は、前記架橋連結体を介して細胞結合分子と連結される。

本発明はまた、式 （ＩＩＩ）の修飾細胞結合分子を製造する方法にも関し、前記細胞
結合分子は、式（Ｉ）の前記架橋連結体と反応している。

本発明はまた、式（ＩＶ）の修飾薬物の製造方法にも関し、前記薬物は式（Ｉ）の前記
架橋連結体と反応している。

ポリエチレングリコールを含む架橋連結体の合成及びアミド結合を介した薬物と抗体との共役におけるその応用を示す。 ポリエチレングリコールを含む架橋連結体の合成及びアミド結合を介した抗体と薬剤との共役におけるその応用を示す。 ポリエチレングリコールを含む架橋連結体の合成及びオキシム結合を介した薬物と抗体との共役におけるその応用を示す。 ポリエチレングリコールを含む架橋連結体の合成及びヒドラゾン結合を介した２つの薬剤と抗体との共役におけるその応用を示す。 ポリエチレングリコールを含む架橋連結体の合成及びアミド結合を介した連結体１つあたり２つの異なる薬剤と抗体との共役におけるその応用を示す。 架橋連結体の合成及び後部のアミド結合を介した連結体１つあたり２つの異なる薬剤と抗体との共役におけるその応用を示す。 ペプチド又はポリエチレングリコールを含む架橋連結体の合成及びヒドラゾン結合を介した２つの（異なる）薬剤と抗体との共役におけるその応用を示す。 ＭＭＡＥ、チューブリシン、及びＰＢＤ細胞毒性剤の共役可能な類縁体の合成を示す。 ＰＢＤ、ＭＭＡＦ、及びチューブリシンＤ細胞毒性剤の共役可能な類縁体の合成を示す。 架橋連結体を介した細胞結合分子－チューブリシン類縁体の共役多の合成を示す。 連結体１つあたりＰＢＤ二量体類縁体及びチューブリシンＢ類縁体の両方と、又は連結体１つあたりＭＭＡＥ及びチューブリシンＤ類縁体の両方と、抗体との共役体の合成を示す。 連結体１つあたりＰＢＤ二量体類縁体及びＭＭＡＦ類縁体の両方と、又は連結体１つあたりＰＢＤ二量体及びチューブリシンＢ類縁体の両方と、抗体との共役体の合成を示す。 連結体１つあたりメイタンシノイド類縁体及びチューブリシンＢ類縁体の両方と抗体との共役体の合成を示す。 連結体１つあたりメイタンシノイド類縁体及びＰＢＤ二量体類縁体の両方と、又は連結体１つあたり２つのチューブリシンＢ類縁体の両方と、抗体との共役体の合成を示す。 ポリエチレングリコールを含み、連結体１つあたり２つのＭＭＡＦ類縁体の両方と、又は連結体１つあたり２つのチューブリシンＢ類縁体の両方と、抗体との共役体の合成を示す。 ヒト胃腫瘍Ｎ８７細胞モデルを用いて、３ｍｇ／ｋｇの用量で１回静注により投与した場合の、共役化合物（１２７）、（１２９）、及び（１４２）とＴ－ＤＭ１との抗腫瘍効果の比較を示す。４つの共役体は全て、動物体重の減少（トップ図）を引き起こさなかった。対照群の動物は、３７日目に１５００ｍｍ^３を超える腫瘍容積のために屠殺され、それらはあまりにも元気がなかった。３つの化合物（１２７）、（１２９）、及び（１４２）は、Ｔ－ＤＭ１よりも優れていた：化合物（１２７）及び（１２９）群の６／６動物は全て、１３日目から６０日目（実験終了時）に腫瘍を全く測定できなかった。化合物（１４２）群のグループの６／６動物は全て、２１日目には腫瘍が測定できず、２／６動物は４８日目に腫瘍が増殖（測定可能）していたが、５５日目以上で依然として腫瘍装飾を阻害していた。対照的に、３ｍｇ／ｋｇの用量でのＴ－ＤＭ１は、腫瘍増殖を約２８日間阻害したけれども、腫瘍を完全に根絶することができなかった。

定義
「アルキル」とは、直鎖状又は分岐でもよい、鎖中に１～８の炭素原子を有する脂肪族
炭化水素基を意味する。「分岐」とは、直鎖状のアルキル基に１つ又は複数の低級アルキ
ル、例えば、メチル、エチル、又はプロピル基が結合していることを指す。アルキル基の
具体例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチ
ル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルペンチ
ル、２，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２，３，４－トリメチルペ
ンチル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、
２，５－ジメチルヘキシル、３，５－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルペンチル、２
－メチルヘプチル、３－メチルヘプチル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、
及びイソオクチルが含まれる。Ｃ_１～Ｃ_８アルキル基は未置換でもよく、１つ又は複数の
置換基（但し、次の置換基に制限されない）で置換されてもよい。前記置換基としては、
Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_８のアルキル）、アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－
ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ’）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、
－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）_２、及び－ＣＮ
が挙げられ、尚、Ｒ’はそれぞれ独立にＣ_１～Ｃ_８アルキル及びアリールから選択される
。

「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を指し、臭素及び塩素原
子が好ましい。

「ヘテロアルキル」とは、１～４個の炭素原子が独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群
から選択されたヘテロ原子よりに置換されたＣ_２－Ｃ_８アルキルをいう。

「炭素環」（Ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、炭素数３～８の単環系又は炭素数７～１３の
二環系の飽和又は不飽和環を指す。単環系炭素環類は、３～６、より典型的には５又は６
の環原子を有する。二環系炭素環類は、７～１２の環原子を有し、二環系［４，５］、［
５，５］、［５，６］、又は［６，６］として配置されるか、あるいは９～１０の環原子
を有し、二環系［５，６］又は［６，６］として配置される。代表的なＣ_３～Ｃ_８の炭素
環類（Ｃ_３～Ｃ_８ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ）には、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３－シ
クロヘキサジエニル、１，４－シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３－シクロ
ヘプタジエニル、１，３，５－シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、及びシクロオ
クタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。

Ｃ_３～Ｃ_８炭素環（Ｃ_３～Ｃ_８ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、３、４、５、６、７、又
は８員の飽和又は不飽和非芳香族の炭素環状化合物を指す。Ｃ_３～Ｃ_８炭素環は未置換の
ものでも置換基（ただし，次の置換基の一つ又は複数に制限されない）で置換されたもの
でもいい。、即ち、前記置換基としては、これらに限定されないが、－Ｃ_１～Ｃ_８のアル
キル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２
、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、－ＯＨ、－ハロ
ゲン、－Ｎ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）_２、及び－ＣＮが含まれ、ここ
で、Ｒ’はそれぞれ独立にＣ_１～Ｃ_８アルキル及びアリールから選択される。

「アルケニル」は、鎖中に２～８の炭素原子を有し、炭素－炭素二重結合を含む、直鎖
状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル、
プロペニル、ｎ－ブテニル、ｉ－ブテニル、３－メチルブト－２－エニル、ｎ－ペンテニ
ル、ヘキシレニル、ヘプテニル、オクテニルが含まれる。

「アルキニル」は、鎖中に２～８の炭素原子を有し、炭素－炭素三重結合を含む、直鎖
状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基には、例えば、エチニル、
プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニル、５－ペンチニル、ｎ－
ペンチニル、ヘキシリニル、ヘプチニル、オクチニルが含まれる。

「アルキレン」は、親のアルカンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子
を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数１～１８の、飽和の、
直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキレン基には、メチレン（
－ＣＨ_２－）、１，２－エチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、１，３－プロピル（－ＣＨ_２ＣＨ
_２ＣＨ_２－）、１，４－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）等が含まれるが、これ
らに限定されない。

「アルケニレン」は、親のアルケンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原
子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数２～１８の、不飽和
の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルケニレン基には、１，
２－エチレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）が含まれるが、これらに限定されない。

「アルキニレン」は、親のアルキンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原
子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数２～１８の、不飽和
の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキニレン基には、アセ
チレン、プロパルギル、及び４－ペンチニルが含まれるが、これらに限定されない。

「アリール」又はＡｒは、３～１４個の炭素原子、好ましくは６～１０個の炭素原子を
含む、１又は数個の環からなる芳香族又はヘテロ芳香族基を指す。「ヘテロ芳香族基」の
語は、芳香族基上の１又は数個の炭素、好ましくは１、２、３、又は４個の炭素原子が、
Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ、又はＳ、好ましくはＯ、Ｓ、及びＮで置き換えられたものを指
す。アリール又はＡｒの語はまた、１又は数個のＨ原子が独立して、－Ｒ’、－ハロゲン
、－ＯＲ’、又は－ＳＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｎ＝ＮＲ’、－Ｎ＝Ｒ’、－ＮＲ’Ｒ’
’、－ＮＯ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ’、－ＯＳ（Ｏ）
_２ＯＲ’、－ＰＲ’Ｒ’’、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ’’、－Ｐ（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、－Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）により置き換
えられたものも指す。前記Ｒ’、Ｒ’’は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボニル、又は薬学的塩である
。

「複素環」（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）は、１～４個の環炭素原子が独立して、Ｏ、Ｎ
、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、及びＰの群からのヘテロ原子で置換されている環系をいう。好ま
しいヘテロ原子はＯ、Ｎ、及びＳである。複素環は、The Handbook of Chemistry and Ph
ysics、第78版、CRC Press、Inc.、1997-1998、p225～226頁に記載されており、その開示
は参照により本明細書に組み込まれる。好ましい非芳香族複素環には、これらに限定され
ないが、エポキシ、アジリジニル、チラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾ
リジニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニ
ル、イミダゾリニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒ
ドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、ア
ゼパニル、並びにフェニル基との縮合から生じる縮合系が含まれる。

「ヘテロアリール」又は芳香族複素環の語は、５～１４員、好ましくは５～１０員の芳
香族ヘテロ、単環式、二環式、又は多環式の環をいう。その例には、ピロリル、ピリジル
、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノ
リニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル
、ベンゾフラニル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テト
ラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル－Ｎ－オキシド、及びフェニル基と
の縮合から生じる縮合系が含まれる。

「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」
、「ヘテロアリール」、「複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）等には、２個の水素
原子が除去されることにより形成される、対応する「アルキレン」、「シクロアルキレン
」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「
複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）等をも指す。

「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ^３炭素原子に結合した水
素原子の１つがアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典型的なアリー
ルアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル
、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２
－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル等
が含まれる。

「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ^３炭素原子に結合
した水素原子の１つがヘテロアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典
型的なヘテロアリールアルキル基には、これらに限定されないが、２－ベンズイミダゾリ
ルメチル、２－フリルエチル等が含まれる。

「ヒドロキシ保護基」の例には、これらに限定されないが、メトキシメチルエーテル、
２－メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテ
ル、ｐ－メトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエー
テル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェ
ニルメチルシリルエーテル、酢酸エステル、置換酢酸エステル、ピバロエート、ベンゾエ
ート、メタンスルホネート、及びｐ－トルエンスルホネートが含まれる。

「脱離基」とは、別の官能基によって置換されることができる官能基を指す。このよう
な離脱基は、当該技術分野でよく知られており、例えば、これらに限定されないが、ハロ
ゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ
－トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）、及
びトリフルオロメチルスルホネートが含まれる。

本明細書で以下の略語を使用することができ、以下に示された定義を有する：Ｂｏｃ、
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＢｒｏＰ、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート；ＣＤＩ、１，１’－カルボニルジイミダゾール；ＤＣＣ、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ、１，２－ジクロロエタン；ＤＣＭ、ジクロロメタン
；ＤＩＡＤ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ－Ｈ、水素化ジイソブチルア
ルミニウム；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＥＰＣ、ジエチルホスホロア
ニジエート；ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチ
ルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスル
ホキシド；ＤＴＴ、ジチオエステル；ＥＤＣ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３
－エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＳＩ－ＭＳ、エレクトロスプレー質量分析；ＨＡＴＵ
、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－Ｎ’－テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＨＯＢｔ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｈ
ＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＮＨＳ、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド；ＭＭＰ
、４－メチルモルホリン；ＰＡＢ、ｐ－アミノベンジル；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水
（ｐＨ７．０～７．５）；ＰＥＧ、ポリエチレングリコール；ＳＥＣ、サイズ排除クロマ
トグラフィー；ＴＣＥＰ、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン；ＴＦＡ、トリフ
ルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；Ｖａｌ、バリン。

「薬学的に」又は「薬学的に許容される」とは、対応する化合物又は化合物組成物が適
切な方法で動物又は人間に投与した際に、有害で、アレルギー又は他の有害反応を生じさ
せないことを指す。

「薬学的に許容される溶媒和物」又は「溶媒和物」は、1又は複数の溶媒分子と開示さ
れた化合物との会合を指す。薬理学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例には、水
、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタ
ノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。

薬学的に許容される補助材料は、全ての担体、希釈剤、助剤又は成形剤を含み、例えば
、防腐剤、抗酸化剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、分散性媒質、コ
ーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を含む。医薬分野において、活
性を有する薬物成分にこれら補助材料を加えるという方法は一般的な方法である。補助材
料が薬物活性成分と相容しない場合を除き、薬物成分に補助材料を加入することが妥当で
あるとは言える。良好な結果を得るために、活性を有する補助材料を薬物成分に加入して
もよい。

本願発明において、「薬用可能な塩」とは、本発明の化合物の塩類誘導物を指す。適当
な修飾により、本願発明に係る化合物が相応の酸塩又はアルカリ塩に形成され得る。薬用
可能な塩としては、常用の無毒の塩又は第四級アンモニウムを含み、これら塩は、本願発
明に係る化合物と相応の無毒の無機酸又は有機酸によって調製され得る。例えば、無機酸
としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、アミノスルホン酸、リン酸及び硝酸等を含み、有機
酸としては、酢酸、プロピオ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホ
ン酸、シュウ酸、フマル酸、及び乳酸等を含み、これら酸は薬学的に許容される塩に用い
ることが可能である。他の塩としては、トロメタモール、メグルミン、ピロールエタノー
ル等のアンモニウム塩、及びナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム等
の金属塩を含む。

本願発明において、薬学的な塩は、従来の化学方法により、酸性又は塩基性残基を含む
親化合物から製造することができる。一般的に、これらの塩は、水、有機溶媒、又は両者
の混合溶媒中で、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と化学量論的な量の適切な塩
基又は酸との反応により得ることができる。非水系の反応溶媒として一般的に、エーテル
、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが好ましい。適切な
塩のリストとしては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ」，第１７版．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓ
ｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，第１４１８頁に挙げられ、当該開示は参照として組み込まれる
。

「投与する」（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）又は「投与」（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔ
ｉｏｎ）とは、医薬品又はその他の薬剤を対象に譲渡、送達、導入、運搬する任意の態様
をいう。このような態様には、経口投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣、鼻
腔、皮下、又は腔投与が含まれる。また、本発明によって企図されるのは、薬剤を投与す
る際の装置又は機器の利用である。このような装置は、能動輸送又は受動輸送を利用する
ことができ、低速放出又は高速放出送達装置でもよい。

ここで開示されている新規な共役体は、架橋連結体を用いている。いくつかの適切な架
橋連結体及びその合成方法を図１から図１５に示す。

架橋連結体
本発明の細胞結合分子に対する薬剤の共役体の調製と同様に、架橋連結体を得る合成経
路を図１～１５に示す。架橋連結体は、２つの要素を有する：ａ）２，３－ジ置換コハク
酸基；又は２－モノ置換若しくは２，３－ジ置換フマル基；又は２－モノ置換若しくは２
，３－二置換マレイン酸である置換基であり、一対のチオールと反応してチオエーテル結
合を形成することができる；及びｂ）薬剤と反応することが可能な基、これらに限定され
ないが、ジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル、アルデヒド、ケトン、アジド、アミ
ン、アルコキシアミン、ヒドラジド、エテンスルホニル、アシルハライド（酸性ハロゲン
化物）、アクリル（アクリロイル）、及び／又は酸無水物基等である。２，３－ジ置換コ
ハク酸基；又は２－モノ置換若しくは２，３－ジ置換フマル基；又は２－モノ置換若しく
は２，３－二置換マレイン酸の架橋置換基は、これらの２，３－ジ置換コハク酸、又は２
－モノ置換若しくは２，３－ジ置換フマル酸若しくはマレイン酸と、アミド、エステル、
又はチオエステル結合を形成するためのアミン、アルコール、チオール基とを直接縮合す
ることにより導入することができる。これらの架橋連結体の合成は、図１、３、４、５、
６、７、１０、１１、１２、１３、１４、及び１５に例示されている。

好ましくは、前記架橋連結体は、下記式（Ｉ）の化合物である：

式中、

は、任意の単結合を表し、

は、単結合又は二重結合を表す。

が単結合を表す場合、Ｕ及びＵ’の両方がＨではなく、

が二重結合を表す場合、Ｕ又はＵ’のいずれかがＨであることができるが、同時にＨでは
ない。

２，３－ジ置換コハク酸基、又は２－モノ置換若しくは２，３－ジ置換フマル基、又は
２－モノ置換若しくは２，３－二置換マレイン酸であり得る成分

は、細胞結合剤の一対の硫黄原子と反応することができる。前記硫黄原子として好ましく
は、還元剤、例えば、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）
、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）及びトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥ
Ｐ）、又は／並びにβメルカプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ）により、細胞結合剤
の鎖間ジスルフィド結合から還元されたチオールの対である。

Ｕ及びＵ’は、チオールによって置換されていてもよい同一又は異なる脱離基を表し、
そのような脱離基は、これらに限定されないが、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化
物、臭化物、及びヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ－トルエンスルホニル（
トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）、トリフルオロメチルスルホ
ネート、ニトロフェノール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、フェノール；ジ
ニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール、ジフルオロ
フェノール、モノフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、イミダゾール、ジクロ
ロフェノール、テトラクロロフェノール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、２－エチ
ル－５－フェニルイソオキサゾリウム－３’－スルホネート、又はミツノブ反応のための
縮合試薬により生成した中間体分子である。

Ｚ_１及びＺ_２は、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン
、エーテル、エステル、カルバメート、カーボネート、アミン（二級、三級若しくは四級
）、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香環、アルコキシム、又はアミド結合を形
成するために細胞毒性剤と反応することができる同一又は異なる官能基である。

Ｒ_１及びＲ_２は、同じか又は異なり、且つ、不存在、炭素数１～６の直鎖状アルキル、
炭素数３～６の分岐若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若し
くはアルキニル、炭素数１～６のエステル、エーテル若しくはアミド、構造式（ＯＣＨ_２
ＣＨ_２）_ｐである（ｐ；０～約１０００の整数）ポリエチレンオキシ単位、若しくは構造
式（ＯＣＨ_２（ＣＨ_３）ＣＨ_２）_ｐである（ｐ；０～約１０００の整数）ポリプロピレン
オキシ単位、又はこれらの組み合わせである。

追加的に、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ、Ｘ_１又はＸ_２とＺ_１又はＺ_２とを共有的に結合す
るＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の鎖であり、好ましくは０～５００
原子を有する。Ｒ_１及びＲ_２の形成に用いられる原子は、アルキレン、アルケニレン、ア
ルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン
、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシア
ミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しく
はヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての
方法で結合してもよい。

Ｘ_１及びＸ_２は、ＮＨ、Ｎ（Ｒ_３）、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２から独立して選択され；Ｒ_３
はＨ、炭素数１～６の直鎖アルキル、炭素数３～６の分枝若しくはシクロアルキル、直鎖
、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数１～６のエステル、エーテ
ル若しくはアミド、若しくは構造式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐである（ｐ；０～約１０００の
整数）ポリエチレンオキシ単位、又はそれらの組み合わせである。

別の態様として、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３はそれぞれ、細胞表面結合分子及び／又は共役
された薬物と共有的に結合するＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の鎖と
することができる。架橋連結体を形成するのに用いられる原子は、アルキレン、アルケニ
レン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポ
リアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アル
コキシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、アシルオキシアミン、若しくは
ヒドロキサム酸、又はその他の多くを形成するような、化学的に関連する全ての方法で結
合してもよい。追加的に、連結体（Ｌ）を形成する原子は、飽和又は不飽和のいずれであ
ってもよく、又はラジカルであってもよく、あるいは、連結体中でシクロアルカン、環状
エーテル、環状アミン、アリーレン、ヘテロアリーレン等を含む２価の環状構造を形成す
るために互いに環化してもよいことが理解される。

細胞毒性剤の連結を可能にする官能基Ｚ_１及びＺ_２の例には、これらに限定されないが
、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、カル
バメート、カーボネート、アルコキシム又はアミド結合を介して連結することが可能な基
が挙げられる。このような官能基には、これらに限定されないが、チオール、ジスルフィ
ド、アミノ、カルボキシ、アルデヒド、ケトン、マレイミド、ハロアセチル、ヒドラジン
、アルコキシアミノ、及び／又はヒドロキシ基が含まれる。

薬剤／細胞毒性剤のアミンの末端と反応が可能な官能基Ｚ_１及びＺ_２の例としては、こ
れらに限定されないが、N－ヒドロキシスクシンイミドエステル、ｐ－ニトロフェニルエ
ステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、カルボン酸塩化
物、又はカルボン酸無水物とすることができる。チオールの末端と反応が可能なものとし
ては、これらに限定されないが、ピリジルジスルフィド、ニトロピリジルジスルフィド、
マレイミド、ハロ酢酸、メチルスルホン フェニルオキサジアゾール（ＯＤＡ）、カルボ
ン酸塩化物、及びカルボン酸無水物とすることができる。ケトン又はアルデヒドの末端と
反応が可能なものとしては、これらに限定されないが、アミン、アルコキシアミン、ヒド
ラジン、又はアシルオキシルアミンとすることができる。アジドの末端と反応が可能なも
のとしては、これらに限定されないが、アルキンとすることができる。これらの官能基の
例を以下に示す。

式中、Ｘ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖである。Ｘ_２はＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ_１）、又
はＣＨ_２である。Ｒ_５及びＲ_３はＨ、Ｒ_１、芳香環、ヘテロ芳香環、又は１個若しくは数
個のＨ原子が独立に、－Ｒ_１、－ハロゲン、－ＯＲ_１、－ＳＲ_１、－ＮＲ_１Ｒ_２、－ＮＯ
_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１若しくは－ＣＯＯＲ_１で置換された芳香族基であ
る。Ｌｖはニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；
ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオ
ロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミ
ダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリア
ゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－
スルホネート；自己若しくは他の酸無水物とで形成された酸無水物（例えば、無水酢酸、
無水ギ酸）；又は中間体分子ペプチドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反応
のための縮合試薬により生成する中間体から選択される脱離基である。

好ましい態様において、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、炭素数１～６の直鎖状アルキル、又
は式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ｐ＝１～１００）のポリエチレンオキシ単位である。

２，３－ジ置換コハク酸基、又は２－モノ置換若しくは２，３－ジ置換フマル酸基、又
は２－モノ置換若しくは２，３－二置換マレイン酸基を含む架橋連結体の合成のキーステ
ップとしては、以下のスキーム（Ｉａ）に示すように、２，３－ジ置換コハク酸、又は２
－モノ置換若しくは２，３－ジ置換フマル酸、又は２－モノ置換若しくは２，３－二置換
マレイン酸、あるいはこれらの誘導体と、アミン（１°又は２°アミン）、アルコール、
又はチオールを含む他の成分との末端における縮合である。

式中、Ｘは、式 （Ｉ） において、ＮＨ、Ｎ（Ｒ_３）、Ｏ、又はＳとして説明されたＸ
_１又はＸ_２である。Ｒは、式 （Ｉ） で説明したＲ_１及び／又はＲ_２である。Ｒ_３は、式
（Ｉ） で定義されたものと同じである。

Ｌｖ_１及びＬｖ_２は同一又は独立してＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ニトロフェノール；
Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフ
ルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフ
ェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール
；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレー
ト；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート；自己若しくは他
の酸無水物とで形成された酸無水物（例えば、無水酢酸、無水ギ酸）；又は中間体分子ペ
プチドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反応のための縮合試薬により生成す
る中間体から選択され、前記縮合試薬としては、例えば：ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルア
ミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル－カルボジ
イミド）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－シクロヘキシル－
Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドとメソ－ｐ－トルエンスルホナート（Ｃ
ＭＣ、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＢＴ
Ｕ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニ
ウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベン
ゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（ベ
ンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル
オロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノ
ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホスホネート
（ＤＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフ
ルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－ト
リアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡ
ＴＵ）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］－１Ｈ－［１，２，３］ト
リアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファー
ト（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホス
ファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（
ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ホルムアミジ
ニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル
－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－
（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウム
テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ－［（エトキシカル
ボニル）シアノ－メチルエンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘ
キサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチ
リデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフ
ァート（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビ
ス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ－ベン
ジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるいはなし）、ジピ
ロリジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（
ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣＩ
Ｕ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ
）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロ
ホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ
，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、ブロ
モトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ）、プ
ロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、ＴｓＰ（登録商標））、２－モルホリノエチルイ
ソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジ
ル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２－ブロモ－１－エチル－ピ
リジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメ
チレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－
メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ
メチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）
、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）－
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、
１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ－（４－クロロベンジル）
アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル アゾジカルボキシレート
（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジエチル アゾ
ジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）である。

架橋連結体の合成の詳細例を図１～１０に示す。通常、２，３－ジ置換コハク酸基、又
は２－モノ置換若しくは２，３－ジ置換フマル酸基、又は２－モノ置換若しくは２，３－
二置換マレイン酸基の架橋置換基は、所望の共役多の薬物と反応することができる官能基
を含む連結体成分と縮合されている。

細胞結合剤－薬剤共役体
本発明の共役体は、以下の式で表すことができる。

式中、Ｃｂは細胞結合分子であり、Ｌはコハク酸基、フマル酸基、又はマレイン酸基を
含む連結体であり、「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」は薬物分子であり、ｎは１～３０
の整数であり、且つＣｂからの２個のＳ（硫黄）原子は、架橋的にＬと連結し、架橋連結
体Ｌ１個あたり２以上の薬物と共有的に接続している。

前記架橋連結体Ｌは１又は複数の連結体成分で構成されていてもよい。代表的な連結体
成分には、６－マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリ
ン－シトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔ又はｖｃ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｌａ－ｐ
ｈｅ又はａｆ）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、４－チオペンタノエ
ート（ＳＰＰ）、４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エステ
ル（ＭＣＣ）、（４－アセチル）アミノ安息香酸（ＳＩＡＢ）、４－チオ－ブチレート（
ＳＰＤＢ）、４－チオ－２－ヒドロキシスルホニル－ブチレート（２－ｓｕｌｆｏ－ＳＰ
ＤＢ）、１又は複数の繰り返し単位としてエチレンオキシ（－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－）単位（
ＥＯ又はＰＥＯ）が挙げられる。追加的な連結体成分は本発明の技術分野で公知であり、
ここではその一部を記載する。

連結体を含むこれらの成分の構造の例を次に示す。

好ましくは、前記共役体は、下記式（ＩＩ）の化合物である：

式中、Ｃｂは、細胞結合剤、好ましくは抗体を表し、一対の硫黄原子（チオール）を介
して、Ｄｒｕｇ_１及びＤｒｕｇ_２と共役する。前記共役可能なチオール原子は、一般的に
、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ－グルタチオン
（ＧＳＨ）及びトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、並びに／又は
βメルカプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ）による細胞結合分子上の一対のジスルフ
ィド結合の還元から生成することができる。

「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」は、アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキ
ニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒ
ドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン
、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシルアミン、ヒドロキサム酸、ジスルフィ
ド、チオエーテル、チオエステル、カルバメート、カーボネート、複素環、ヘテロアルキ
ル、ヘテロ芳香環、若しくはアルコキシム結合、又はその組み合わせによって、架橋連結
体を介して前記細胞結合剤と連結した、同一の又は異なる細胞毒性剤を表す。

ｎは１～３０である。

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_１、及びＸ_２は、前述の式（Ｉ）に記載のものと同じである。

以下に詳述するように、「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」は、多くの小分子医薬品の
いずれであってもよく、チューブリシン類、カリケアマイシン類、オーリスタチン類、メ
イタンシノイド類、ＣＣ－１０６５類縁体、モルホリノ類、ドキソルビシン類、タキサン
類、クリプトフィシン類、エポチロン類、及びベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロ
ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）又はトマイマイシン）、インドリノベンゾジアゼピン類、イ
ミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）が含ま
れるが、これらに限定されない。

共役体を合成するために、細胞結合分子は最初に、細胞結合分子中のジスルフィド結合
の還元を通じて、本発明の架橋連結体により修飾することができる。得られた一対の遊離
チオールは、ジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル、アジド、１－イン、ケトン、ア
ルデヒド、アルコキシアミノ、又はヒドラジドを含むＺ_１及びＺ_２の反応性基を導入する
ために、例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル
、ＴＨＦ、イソプロパノール、ジオキサン、プロピレングリコール、又はエチレンジオー
ルのような水可溶性（混和性）有機溶媒の０～３０％の添加の有無にかかわらず、ｐＨ５
～９の水性媒体において、式（Ｉ）の架橋連結体と反応することができる。次いで、細胞
毒性剤の反応性基は、適宜に修飾された細胞結合分子に反応する。例えば、ジスルフィド
結合を介して連結された細胞結合剤－薬物共役体の合成は、修飾された細胞結合剤中のジ
スルフィド結合と遊離チオール基を含む薬剤との間のジスルフィド交換によって達成され
る。チオエーテルを介して連結された細胞結合剤－薬剤共役体の合成は、マレイミド又は
ハロアセチル又はエチルスルホニル修飾細胞結合剤と遊離チオール基を含む薬剤との反応
により達成される。酸不安定ヒドラゾンを有する共役体の合成は、当該分野で公知の方法
によるカルボニル基と連結体中のヒドラジド残基との反応によって達成することができる
（例えば、P. Hamann et al., Hinman, L. M., et al, Cancer Res. 53, 3336-334, 1993
; B. Laguzza et al., J. Med. Chem., 32; 548-555, 1959; P. Trail et al., Cancer R
es., 57; 100-105, 1997）。トリアゾール結合を有する共役体の合成は、クリックケミス
トリー（Huisgen環付加）を介した薬剤中の１－イン基と連結体中のアジド残基との反応
によって達成することができる（Lutz, J-F. et al, 2008, Adv. Drug Del. Rev. 60, 95
8-970; Sletten, E. M. et al 2011, Acc Chem. Research 44, 666-676）。

あるいは、式（ＩＩＩ）の機能性を有する修飾細胞結合分子連結体を得るために、薬物
は、細胞結合分子に共役した本発明の架橋連結体と反応することができる。例えば、チオ
エーテル架橋を介した細胞結合分子－薬剤共役体を得るために、チオール含有薬剤は、ｐ
Ｈ５．５～９．０の水性緩衝液中で、マレイミド、ハロアセチル、又はエチルスルホニル
置換基を有する式（ＩＩＩ）の修飾細胞結合分子架橋連結体と反応させることができる。
ジスルフィド架橋を有する共役体を得るために、チオール含有薬剤は、ピリジルジチオ残
基を有する式（ＩＩＩ）の修飾架橋連結体とジスルフィド交換をすることができる。エー
テル又はチオールエーテル結合を有する修飾薬剤を得るために、水酸基又はチオール基を
有する薬剤は、マイルドな塩基、例えばｐＨ８．０～９．５の存在下で、ハロゲン、特に
カルボン酸αハライドを有する式（ＩＩＩ）の修飾架橋連結体と反応させることができる
。水酸基を含む薬剤は、エステル架橋を得るために、ＥＤＣ又はＤＣＣ等の脱水剤の存在
下で、カルボキシル基を有する式（Ｉ）の架橋クロス連結体と縮合させ、次いで、対象薬
物修飾架橋連結体と細胞結合分子との共役を行うことができる。アミド結合架橋を介した
共役体を得るために、アミノ基を含む薬剤は、式（ＩＩＩ）の細胞結合分子－架橋連結体
上で、ＮＨＳ、イミダゾール、ニトロフェノールのカルボキシルエステル；Ｎ－ヒドロキ
シスクシンイミド（ＮＨＳ）; フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノ
ール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペ
ンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロ
ロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチ
ル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネートと縮合することができる。

共役体は、標準的な生物化学方法、例えばＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５又はＳｅｐｈａｃ
ｒｙｌ Ｓ３００カラムによるゲルろ過、吸着クロマトグラフィー、イオン交換、又は透
析により精製することができる、いくつかの場合では、細胞結合分子として小分子（例え
ば、葉酸、メラニン細胞刺激ホルモン、ＥＧＦ等）を小分子薬剤で共役させた場合、クロ
マトグラフィー、例えばＨＰＬＣ、中圧カラムクロマトグラフィー、又はイオン交換クロ
マトグラフィーによって精製することができる。

修飾された細胞結合剤／分子
本発明の連結体との反応により修飾された細胞結合剤は、好ましくは式（ＩＩＩ）で表
される。

式

Ｃｂ、Ｚ_１、Ｚ_２、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_１、及びＸ_２は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）と同じ定
義である。

好ましい態様において、Ｚ_１及びＺ_２は、ジスルフィド置換基、マレイミド、ハロアセ
チル、アルコキシアミン、アジド、ケトン、アルデヒド、ヒドラジン、アルキン、Ｎ－ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル、又はフェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオ
ロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノ
ール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テ
トラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；
２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネートで形成されたカルボン
酸エステルである。次いで、Ｚ_１及びＺ_２は、ジスルフィド、チオエーテル、ヒドラゾン
、アミド、アルコキシム、カルバメート、エステル、エーテル結合、又は芳香環によって
、細胞毒性剤と反応することができる。前記修飾された細胞結合剤は、上記式（ＩＩ）に
記載されたものとして、式（Ｉ）の架橋連結体と細胞結合剤との反応を介して調製するこ
とができる。

細胞結合分子、好ましくは抗体上の一対の遊離チオールと架橋連結体上のアルキン基と
のより高い共役収率を達成するために、反応混合物へ小割合の有機共溶媒を添加すること
を要求してもよく、同様に、水性溶液中での式（ＩＩＩ）の溶解性を維持するために、反
応後の溶液へ添加することを要求してもよい。細胞結合剤を修飾するには、最初に、式（
Ｉ）の架橋試薬（架橋連結体）を、水と混和可能な極性有機溶媒、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール等の異なるアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル
アセトアミド （ＤＭＡ）、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を、高濃度、例えば
１～５００ｍＭで溶解させることができる。一方、ｐＨ５～９．５、好ましくは６～８．
５の水性緩衝液中で濃度１～３５ｍｇ／ｍｌで溶解した抗体等の細胞結合分子は、１～２
０当量のＴＣＥＰ又はＤＴＴで２０分から１２時間処理される。還元後、ＳＥＣクロマト
グラフィー精製によりＤＴＴを除去することができる。ＴＣＥＰもまた、所望により、Ｓ
ＥＣクロマトグラフィーにより除去することができ、あるいは、精製せずに次工程反応の
ための反応混合物に滞留させることができる。更に、ＴＣＥＰ還元と同時に細胞結合分子
の架橋共役を実現するために、ＴＣＥＰによる抗体又はその他の細胞結合剤の還元は、式
（Ｉ）の架橋連結体と共に行うことができる。

細胞結合剤の修飾のための水系溶液は、ｐＨ６～９、好ましくは６．５～７．５の間で
緩衝され、これらのｐＨ範囲に有用な非求核性緩衝塩を含むことができる。代表的な緩衝
剤としては、リン酸塩、トリエタノールアミンＨＣｌ、ＨＥＰＥＳ、及びＭＯＰＳ緩衝剤
が挙げられ、更に、例えばデキストリン、ショ糖、塩（例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ）等の
追加の成分を含むことができる。還元された細胞結合分子を含む溶液中に式（Ｉ）の架橋
連結体を添加した後、反応混合物を４℃～４５℃、好ましくは周囲温度でインキュベート
する。反応の進行状況は、２５４ｎｍでの吸収の減少又は２８０ｎｍでの吸収の増加、あ
るいはその他の適切な波長での変化を測定することによって監視することができる。反応
が完了した後、修飾細胞結合剤の単離は、常用の方法、例えば、ゲルろ過クロマトグラフ
ィー又は吸着クロマトグラフィーにより行うことができる。

修飾の程度は、ＵＶスペクトルを介して放出されるニトロピリジンチオン、ジニトロピ
リジンジチオン、ピリジンチオン、カルボキシアミドピリジンジチオン、及びジカルボキ
シアミドピリジンジチオン基の吸光度を測定することによって評価することができる。発
色団基を有しない共役体において、修飾又は共役反応は、ＬＣ－ＭＳ、好ましくはＵＰＬ
Ｃ－ＱＴＯＦ質量分析法、又はキャピラリー電気泳動法（ＣＥＭＳ）により監視すること
ができる。本明細書に記載されている架橋連結体は、適宜の置換基を有する任意の薬剤、
好ましくは細胞毒性剤と反応し得る多様な官能基を有する。例えば、アミノ又はヒドロキ
シ置換基を有する修飾細胞結合分子は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステ
ルを有する薬剤と反応することができ、チオール置換基を有する修飾細胞結合分子は、マ
レイミド又はハロアセチル基を有する薬剤と反応することができる。更に、カルボニル置
換基（ケトン又はアルデヒド）を有する修飾細胞結合分子は、ヒドラジド又はアルキルオ
キシアミンを有する薬剤と反応することができる。当業者は、連結体上の利用可能な官能
基の既知の反応性に基づいて、使用する連結体を容易に決定することができる。

修飾された細胞毒性剤
本発明の架橋連結体との反応により修飾された細胞毒性剤は、好ましくは式（ＩＶ）で
表される。

式中、

Ｕ、Ｕ’、Ｄｒｕｇ_１、Ｄｒｕｇ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_１、及びＸ_２は、式（Ｉ）及び（Ｉ
Ｉ）と同じ定義である。

この修飾薬物は、２，３－ジ置換コハク酸基、又は２－モノ置換若しくは２，３－ジ置
換フマル酸基、若しくは２－モノ置換若しくは２，３－ジ置換マレイン酸基の機能を有す
る式（ＩＶ）の修飾薬物を得るために、式（Ｉ）の連結体と薬剤との反応を介して調製す
ることができる。しかしながら、チオールを含む薬剤の場合、あるいはチオエーテル、チ
オエステル、又はジスルフィド結合により架橋連結体を介して細胞結合分子と結合する薬
剤の場合、好ましくは、Ｄｒｕｇ_１又はＤｒｕｇ_２は最初に、チオエーテル、チオエステ
ル、又はジスルフィド結合の連結を介して、Ｒ_１又はＲ_２の成分の一部と接続するように
合成されてもよい。次いで、式（ＩＶ）の架橋連結体修飾薬物を形成するために、合成さ
れたＲ_１－Ｄｒｕｇ_１又はＲ_２－Ｄｒｕｇ_２成分が２，３－ジ置換コハク酸、又は２－モ
ノ置換若しくは２，３－ジ置換フマル酸、若しくは２－モノ置換若しくは２，３－ジ置換
マレイン酸に組み付けられる。

合成例について、チオエーテル結合を有するＲ_１－Ｄｒｕｇ_１又はＲ_２－Ｄｒｕｇ_２区
画を得るために、チオール含有薬剤は、中性ｐＨの水性緩衝液中で、マレイミド置換基を
有する連結体の成分Ｒ_１及びＲ_２と反応させることができ、続いて、チオエーテル結合を
有する式（ＩＶ）の修飾薬物を得るために、２，３－ジ置換コハク酸、又は２－モノ置換
若しくは２，３－ジ置換フマル酸、若しくは２－モノ置換若しくは２，３－ジ置換マレイ
ン酸と縮合させることができる。エーテル結合を有するＲ_１－Ｄｒｕｇ_１又はＲ_２－Ｄｒ
ｕｇ_２区画を得るために、ヒドロキシ基を有する薬剤は、マイルドな塩基の存在下で、ハ
ロゲン、トシレート、又はメシレートを有する連結体の成分Ｒ_１又はＲ_２と反応させるこ
とができ、続いて、チオエーテル結合を有する式（ＩＶ）の修飾薬物を得るために、２，
３－ジ置換コハク酸、又は２－モノ置換若しくは２，３－ジ置換フマル酸、若しくは２－
モノ置換若しくは２，３－ジ置換マレイン酸と縮合させることができる。エステル結合を
介した式（ＩＶ）の修飾薬物を得るために、ヒドロキシ基を含む薬剤は、脱水剤、例えば
ＥＤＣ又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で、カルボキシル基を有
する式（Ｉ）の連結体と縮合させることができる。チオエーテル結合を有するＲ_１－Ｄｒ
ｕｇ_１又はＲ_２－Ｄｒｕｇ_２区画を得るために、チオール含有薬剤は、マレイミド、ビニ
ルスルホニル、又はハロアセチル基を有する連結体の成分Ｒ_１及びＲ_２と反応させること
もでき、続いて、チオエーテル結合を有する式（ＩＶ）の修飾薬物を得るために、２，３
－ジ置換コハク酸、又は２－モノ置換若しくは２，３－ジ置換フマル酸、若しくは２－モ
ノ置換若しくは２，３－ジ置換マレイン酸の区画で縮合させることができる。アミド結合
を有する式（ＩＶ）の修飾薬物を得るために、アミノ基を有する薬剤は、同様に、式（Ｉ
）の架橋連結体上のカルボキシル基と縮合させることができる。修飾薬物は、シリカゲル
若しくはアルミナのカラムクロマトグラフィー、晶析、予備薄層クロマトグラフィー、イ
オン交換クロマトグラフィー、又はＨＰＬＣ等の標準的な方法により精製することができ
る。

細胞結合剤
本発明の共役体及び修飾された細胞結合分子を構成する細胞結合分子は、治療的に又は
他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基と結合、複合化、又は反応する、現在知
られている、あるいは判明する如何なる分子でもよい。

細胞結合剤には、大分子量タンパク質、例えば、抗体全長（ポリクローナル又はモノク
ローナル）、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）；一本鎖抗体
；抗体断片、例えば、Ｆａｂ，Ｆａｂ’，Ｆ（ａｂ’）_２，Ｆｖ［Ｐａｒｈａｍ，Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．１３１，２８９５－２９０２（１９８３）］、Ｆａｂ発現ライブラリによ
って得られた断片、抗イディオタイプ（ａｎｔｉ－Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ’ｓ、二特異性抗
体、三特異性抗体、癌細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、又は特異的抗原を認識し、
結合し、若しくは望ましい生物活性を発現することができる、免疫系で生成したタンパク
質と免疫特異的に結合する任意の前記物のエピトープ結合断片；インターフェロン（例え
ば、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型）；ペプチド；リンホカイン、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－３、Ｉ
Ｌ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＧＭ－ＣＳＦ、又はインターフェロンγ（Ｉ
ＦＮ－γ）；ホルモン、例えば、インスリン、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン
）、ＭＳＨ（細胞刺激ホルモン）、又はアンドロゲン、エストロゲン若しくはメラニン細
胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）等のステロイドホルモン；成長因子及びコロニー刺激因子、例
えば、上皮成長因子（ＥＦＧ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ
）；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦα、ＴＧＦβ；インスリ
ンおよびインスリン様成長因子（ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ）Ｇ－ＣＳＦ，Ｍ－ＣＳＦ、
及びＧＭ－ＣＳＦ［Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，５，１５５－
１５８（１９８４）]；ワクチン増殖因子（ＶＧＦ）；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；
小分子量タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及びペプチドホルモン、例えば、ボンベ
シン、ガストリン、及びガストリン放出ペプチド；血小板由来増殖因子；インターロイキ
ン及びサイトカイン、例えば、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－
６（ＩＬ－６）、白血病阻害因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳ
Ｆ）；葉酸等のビタミン；アポタンパク質及び糖タンパク質、例えば、トランスフェリン
［Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２６０，９３２－９２７（１９
８５）］；レクチン等の糖結合タンパク質又はリポタンパク；細胞の栄養輸送分子；及び
小分子阻害剤、例えば、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の阻害剤、小分子チロシンキナ
ーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、非ペプチド、または他の細胞結合分子または物質、例えば、生体
活性ポリマー（Ｄｈａｒ，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００
８，１０５，１７３５６－６１）、生物活性デンドリマー（Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ
．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５，２３，１５１７－２６；Ａｌｍｕｔａｉｒｉ，ｅｔ
ａｌ；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００９，１０６，６８５－９０）、
ナノ粒子（Ｌｉｏｎｇ，ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｎａｎｏ，２００８，１９，１３０９－１
２；Ｍｅｄａｒｏｖａ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００７，１３，３７２－７；Ｊ
ａｖｉｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００８，１９，１３
０９－１２）、リポソーム（Ｍｅｄｉｎａｉ，ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒ．Ｄｅｓ
．２００４，１０，２９８１－９）、ウイルスカプシド（Ｆｌｅｎｎｉｋｅｎ，ｅｔ ａ
ｌ，Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００９，３２７，７１－９３）を含む
が、これらに限定されない。

一般的に、適当なモノクローナル抗体が利用できれば、モノクローナル抗体は細胞表面
結語分子として好ましい。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、又は他の種由来のも
のでもよい。

本発明で用いられる抗体の産生には、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの生成プ
ロセス又はその組み合わせが含まれる。抗受容体ペプチドポリクローナル抗体の調製方法
は、例えば、米国特許番号４，４９３，７９５（Ｎｅｓｔｏｒ等）に示すように周知であ
る。モノクローナル抗体を調製するための典型的な方法は、特定の抗原免疫化マウスから
単離したマウス脾臓細胞とミエローマ細胞とを融合させるとの方法である（Ｋｏｈｌｅｒ
，Ｇ；Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．１９７５．Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５－４９７）。詳
しい操作方法に関して、ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａ
ｌ，Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．，ｃｏｌｄ ｓｐｒｉｎｇ ｈａｒｂｏ
ｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐｒｅｓｓ，ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）に記載されてお
り、ここに本明細書の一部を構成するものとして、当該文献の内容を援用する。特に、目
的の抗原でマウス、ラット、ハムスター、または他の哺乳動物を免疫させる方法により、
モノクローナル抗体を獲得することができ、目的の抗原として、例えば、無傷の標的細胞
、標的細胞から単離された抗原、全ウイルス、弱体化した全ウイルス及びウイルスタンパ
ク質が挙げられる。ＰＥＧ６０００を用いて脾臓細胞とミエローマ細胞を融合させる。融
合後得られたハイブリドーマについて、ＨＡＴに対する感度を利用して、スクリーニング
する。本発明の実施に有用なモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、特定の標
的細胞受容体との免疫反応又は受容体活性の抑制を行うことにより同定される。

本願発明で用いられるモノクローナル抗体は、適切な抗原特異性を有する抗体を分泌す
るハイブリドーマ細胞を含む栄養培地でモノクローナルハイブリドーマ細胞の培養を開始
することにより得ることができる。該培養では、ハイブリドーマ細胞が抗体を培養培地中
に分泌するのに十分な時間及び条件を維持する必要がある。抗体含有培地上清を回収した
後、周知の技術、例えばプロテインＡアフィニティークロマトグラフィー、陰イオン交換
クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフ
ィー、及び分子篩クロマトグラフィー（特に、抗原架橋プロテインＡを用いたアフィニテ
ィークロマトグラフィー及び分子篩クロマトグラフィー）、遠心分離、沈殿法、又は他の
タンパク質を精製するための標準的な方法により、抗体を単離することができる。

これらの組成物の調製に有用な培地は、本技術分野で周知であり、且つ商業的に入手可
能であり、人工合成培地が含まれる。例示的な合成培地は、ダルベッコの最小必須培地（
ＤＭＥＭ；Ｄｕｌｂｅｃｃｏなど、Ｖｉｒｏｌ８：３９６（１９５９））に、４．５ｍｇ
／Ｌのグルコース、０～２０ｍＭのグルタミン、０～２０％のＦＢＳ、ｐｐｍ量のいくつ
かの重金属（例えば、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、又はＺｎ）又は／及び塩形態で加えた重金属、
並びに消泡剤（例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体）を
加えたものである。

更に、細胞融合技術以外に、下記の方法によっても抗体を生成するための細胞株を構築
することができる。例えば、発癌性ＤＮＡによるＢリンパ球の直接的トランスフォーメー
ション、又は発癌性ウイルス、例えばエプスタイン－バールウイルス（ＥＢＶ、ヒトヘル
ペスウイルス４（ＨＨＶ－４）としても知られている。）若しくはカポシ肉腫関連ウイル
ス（ＫＳＨＶ）のトランスフェクションがある（詳しくは、米国特許番号４３４１７６１
；４３９９１２１；４４２７７８３； ４４４４８８７； ４４５１５７０； ４４６６９
１７；４４７２５００； ４４９１６３２； ４４９３８９０を参照）。モノクローナル抗
体は、既知の方法に基づいて、抗受容体ペプチド、又は末端カルボキシル基含有ペプチド
により調製されることができる（詳しくは、Ｎｉｍａｎ等Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ.
Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８０：４９４９－４９５３（１９８３）;Ｇｅｙｓｅｎ 等Ｐｒｏｃ.Ｎ
ａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８２：１７８－１８２（１９８５）; Ｌｅｉ等Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４（２０）：６６７５－６６８８（１９９５）を参照）。通常
、抗受容体ポリペプチドまたはポリペプチド類似体は、モノクローナル抗体の抗受容体ポ
リペプチドを調製するための免疫原として、単独で、又は架橋免疫原性担体に使用するこ
とができる。

本発明の結合分子としてのモノクローナル抗体を製造するために、他の周知の製造方法
も多数ある。そのうち、特に注目されたのは、完全ヒト抗体の製造方法である。ファージ
ディスプレイ技術は、親和性選択によって完全ヒト抗体ライブラリから、既知の抗原に特
異的に結合する完全ヒト抗体を得られる。文献には、ファージディスプレイ技術そのもの
、ベクトルの構築、及びライブラリのスクリーニングについて詳しい記載がある。詳しく
は、Ｄｅｎｔｅ等 Ｇｅｎｅ．１４８（１）：７－１３（１９９４）；Ｌｉｔｔｌｅ等
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ａｄｖ．１２（３）：５３９－５５（１９９４）；Ｃｌａｃｋｓ
ｏｎ等 Ｎａｔｕｒｅ ３５２：２６４－６２８（１９９１）；Ｈｕｓｅ等 Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ２４６：１２７５－１２８１（１９８９）を参照。

ハイブリドーマ技術を用いて他の種（例：マウス）から得られたモノクローナル抗体に
ついて、ヒト化する必要がある。ヒト化された抗体は、人体に対する異種抗体の免疫副作
用を大幅に低減することができる。そのうち、抗体のヒト化に関してよく知られている方
法は、相補性決定領域の移植及びリモデリングである。詳しくは、米国特許第５，８５９
，２０５号及び第６，７９７，４９２号；Ｌｉｕ等，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２２２：
９－２７（２００８）；Ａｌｍａｇｒｏ等，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．１；１３：１６
１９－３３（２００８）；Ｌａｚａｒ等，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４（８）：１９８
６－９８（２００７）；Ｌｉ等 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０
３（１０）：３５５７－６２（２００６）を参照。前記文献の開示は参照として組み込ま
れる。完全ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン軽鎖および重鎖を大量に保有するトランスジ
ェニックマウス、ウサギ、サルその他の哺乳動物に対し抗原免疫を行うことにより調製す
ることができる。マウスを例に、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．），Ｈ
ｕＭａｂ－Ｍｏｕｓｅ（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＢＭＳ），ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（Ｒｅｇｅ
ｎｅｒｏｎ）がいる。詳しくは、米国特許第６，５９６，５４１号、６，２０７，４１８
号、６，１５０，５８４号、６，１１１，１６６号、６，０７５，１８１号、５，９２２
，５４５号、５，６６１，０１６号、５，５４５，８０６号、５，４３６，１４９号及び
５，５６９，８２５号を参照。ヒトの治療の過程では、マウス抗体可変領域遺伝子及びヒ
ト抗体定常領域遺伝子を統合して構築されたキメラ抗体がヒトの体内で産生する免疫原性
は、マウス抗体よりもはるかに低くなる（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ等，Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅ
ｃｈｎｏｌ．２６：３９－６０（２００４）；Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：６２５－９（２００２））。前記文献の開示は参照とし
て組み込まれる。さらに、抗体可変領域の部位に特異的突然変異誘発をすることにより、
抗体親和性及び特異性を向上させることができる（Ｂｒａｎｎｉｇａｎ等，Ｎａｔ Ｒｅ
ｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３：９６４－７０（２００２）；Ａｄａｍｓ等，Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２３１：２４９－６０（１９９９））。抗体の定常領
域を一部置き換えて、免疫エフェクター細胞との親和性を効果的に促進することによって
、細胞毒性効果を増強することができる。

悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体は、商業ルート又はいくつかの常用の技術方法、
例えば化学合成又は組換え発現技術により得ることができる。同様に、悪性細胞抗原に対
する免疫特異的抗体をコードするヌクレオチド配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース又は
他の類似のデータベースという商業ルート、公知文献、又はルーチンのクローニング及び
シークエンシングにより得ることができる。

抗体以外に、ポリペプチドまたはタンパク質は同様に結合分子として、標的細胞表面の
対応する受容体又はエピトープと結合、ブロック、攻撃または他の手段によって相互作用
する。これらのペプチドまたはタンパク質がエピトープまたはその対応する受容体に特異
的に結合できる限り、それらは免疫グロブリンファミリーに属している必要がない。これ
らのポリペプチドも、ファージディスプレイ抗体と類似の技術により単離される（Ｓｚａ
ｒｄｅｎｉｎｇｓ，Ｊ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｒｅｓ．２
００３；２３（４）：３０７－４９）。ランダムペプチドライブラリーから得られたペプ
チド断片は抗体及び抗体断片の応用と類似のものである。ポリペプチド又はタンパク質分
子が、結合分子を介していくつかの巨大分子又は媒体と接続することによってその抗原結
合特異性を維持する。これら巨大分子は、これらに限られないが、アルブミン、ポリマー
、リポソーム、ナノ粒子、又はデンドリマーを含む。

癌、自己免疫性疾患、及び感染性疾患を治療するために、本発明の荷電連結体による薬
物の結合に用いられる抗体には、これらに限られないが、以下を含む（この限りではない
）：３Ｆ８（抗ＧＤ２抗体）、アバゴボマブ（抗ＣＡ－１２５抗体）、アブシキシマブ（
抗ＣＤ４１抗体（インテグリンα－ＩＩｂ））、アダリムマブ（抗ＴＮＦ－α抗体）、ア
ダリムマブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体、ＣＤ３２６）、アフェリモマブ（抗ＴＮＦ－α）；アフ
ツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、アラシズマブ ペグオル（Alacizumab pegol）（抗ＶＥＧ
ＦＲ２抗体）、ＡＬＤ５１８（抗ＩＬ－６抗体）、アレムツズマブ（別名：キャンパス、
マブキャンパス、抗ＣＤ５２抗体）、アルツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アナツモマブ（抗
ｔａｇ－７２抗体）、アンルキンズマブ（ＩＭＡ－６３８、抗ＩＬ－１３抗体）、アポリ
ズマブ（抗－ＨＬＡ－ＤＲ抗体）、アルシツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アセリズマブ（抗
Ｌ－セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）抗体）、アトリズマブ（Atlizumab）（別名：トシリズマ
ブ、アクテムラ、Ｒｏアクテムラ、抗ＩＬ－６受容体抗体）、アトロリムマブ（Atorolim
umab）（抗アカゲザル因子抗体）、バピネオズマブ（抗β－アミロイド抗体）、バシリキ
シマブ（シムレクト、抗ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）抗体）、バビツキシマブ（Bavi
tuximab）（抗ホスファチジルセリン抗体）、ベクツモマブ（Bectumomab）（別名：Lymph
oScan、抗ＣＤ２２抗体）、ベリムマブ（別名：BENLYSTA、LymphoStat-B、抗ＢＡＦＦ抗
体）、ベンラリズマブ（Benralizumab）（抗ＣＤ１２５抗体）、ベルチリムマブ（抗ＣＣ
Ｌ１１（エオタキシン－１）抗体）、ベシレソマブ（別名：Scintimun、抗ＣＥＡ関連抗
原抗体）、ベバシズマブ（別名：アバスチン、抗ＶＥＧＦ抗体）、ビシロマブ（別名：Fi
briScint、抗フィブリンＩＩβ鎖抗体）、ビバツヅマブ（抗ＣＤ４４ｖ６抗体）、ブリナ
ツモマブ（blinatumomab）（別名：ＢｉＴＥ、抗ＣＤ１９抗体）、ブレンツキシマブ（Br
entuximab）（ｃＡＣ１０、抗ＣＤ３０ ＴＮＦＲＳＦ８抗体）、ブリアキヌマブ（Briak
inumab）（抗ＩＬ－１２、ＩＬ－２３抗体）、カナキヌマブ（別名：Ｉｌａｒｉｓ、抗Ｉ
Ｌ－１抗体）、カンツズマブ（別名：Ｃ２４２、抗ＣａｎＡｇ抗体）、カプロマブ（Capr
omab）、カツマキソマブ（別名：removab、抗ＥｐＣＡＭ、抗ＣＤ３抗体）、ＣＣ４９（
抗ＴＡＧ－７２抗体）、セデリズマブ（Cedelizumab）（抗ＣＤ４抗体）、セルトリズマ
ブペゴル（別：CIMZIA、抗ＴＮＦ－α抗体）、セツキシマブ（別名：エルビタックス、Ｉ
ＭＣ－Ｃ２２５、抗ＥＧＦＲ抗体）、シタツズマブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、シクスツムバ
ム（Cixutumumab）（抗ＩＧＦ－１抗体）、クレノリキシマブ（抗ＣＤ４抗体）、クリバ
ツズマブ（Clivatuzumab）（抗ＭＵＣ１抗体）、コナツムマブ（Conatumumab）（抗ＴＲ
ＡＩＬ－Ｒ２抗体）、ＣＲ６２６１（抗Ａ型インフルエンザ赤血球凝集素抗体）、ダセツ
ズマブ（Dacetuzumab）（抗ＣＤ４０抗体）、ダクリズマブ（別名：Zenapax、抗ＣＤ２５
C（ＩＬ－２受容体のα鎖）抗体）、ダラツムマブ（Daratumumab）（抗ＣＤ３８（サイク
リックＡＤＰリボースヒドロラーゼ）抗体）、デノスマブ（別名：Prolia、抗ＲＡＮＫＬ
抗体）、デツモマブ（抗Ｂ－リンパ腫細胞抗体）、ドルリモマブ、ドルキシズマブ（Dorl
ixizumab）、エクロメキシマブ（Ecromeximab）（抗ＧＤ３ガングリオシド抗体）、エク
リズマブ（別名：Soliris、抗Ｃ５抗体）、エドバコマブ（抗エンドトキシン抗体）、エ
ドレコロマブ（別名：Panorex、ＭＡｂ１７－Ａ１、抗ＥｐＣＡＭ抗体）、エファリズマ
ブ（別名：Raptiva、抗ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）抗体）、エファングマブ（Efungumab）
（別名：Mycograb、抗Ｈｓｐ９０抗体）、エロツズマブ（Elotuzumab）（抗ＳＬＡＭＦ７
抗体）、エルシリモマブ（Elsilimomab）（抗ＩＬ－６抗体）、エンリモマブペゴル（抗
ＩＣＡＭ－１（ＣＤ５４）抗体）、エピツモマブ（Epitumomab）（抗エピシアリン抗体）
、エプラツズマブ（抗ＣＤ２２抗体）、エルリズマブ（Erlizumab）（抗ＩＴＧＢ２（Ｃ
Ｄ１８）抗体）、エルツマキソマブ（Ertumaxomab）（別名：Rexomun、抗ＨＥＲ２／ｎｅ
ｕ、ＣＤ３抗体）、エタラシズマブ（別名：Abegrin、抗インテグリンαｖβ３）、エク
シビビルマブ（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗体（ＨＢｓ抗体））、ファノレソマブ（Fanolesoma
b）（別名：NeutroSpec、抗ＣＤ１５抗体）、ファラリモマブ抗体（faralimomab）（抗イ
ンターフェロン受容体抗体）、ファルレツズマブ（Farletuzumab）（抗葉酸受容体１抗体
）、フェルビズマブ（Felvizumab）（ＲＳウイルスに対する抗体）、フェザキヌマブ（Fe
zakinumab）（抗ＩＬ－２２抗体）、フィギツムマブ（Figitumumab）（抗ＩＧＦ－１受容
体抗体）、フォントリズマブ（Fontolizumab）（抗ＩＦＮ－γ抗体）、フォラビルマブ（
Foravirumab）（抗狂犬病ウイルス糖タンパク質抗体）、フレソリムマブ（Fresolimumab
）（抗ＴＧＦ－β抗体）、ガリキシマブ（Galiximab）（抗ＣＤ８０抗体）、ガンテネル
マブ（Gantenerumab）（抗βアミロイド抗体）、ガビリモマブ（Gavilimomab）（抗ＣＤ
１４７（basigin）抗体）、ゲムツズマブ（抗ＣＤ３３抗体）、ギレンツシキマブ（Giren
tuximab）（抗炭酸脱水酵素９抗体）、グレムバツムマブ（Glembatumumab）（別名：CR01
1、抗ＧＰＮＭＢ抗体）、ゴリムマブ（別名：Simponi、抗ＴＮＦ－α抗体）、ゴミリキシ
マブ（Gomiliximab）（抗ＣＤ２３C（ＩｇＥレセプター）抗体）、イバリズマブ（Ibaliz
umab）（抗ＣＤ４抗体）、イブリツモマブ（Ibritumomab）（抗ＣＤ２０抗体）、イゴボ
マブ（Igovomab）（別名：Indimacis-125、抗ＣＡ－１２５抗体）、イムシロマブ（imcir
omab）（別名：Myoscint、抗心筋ミオシン抗体）、インフリキシマブ（別名：Remicade、
抗ＴＮＦ－α抗体）、インテツムマブ（Intetumumab）（抗ＣＤ５１抗体）、イノリモマ
ブ（Inolimomab）（抗ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）抗体）、イノツズマブ（Inotuzum
ab）（抗ＣＤ２２抗体）、イピリムマブ（抗ＣＤ１５２抗体）、イラツムマブ（Iratumum
ab）（抗ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）抗体）、ケリキシマブ（Keliximab）（抗ＣＤ４抗
体）、ラベツズマブ（別名：CEA-Cide、抗ＣＥＡ抗体）、レブリキズマブ（Lebrikizumab
）（抗ＩＬ－１３抗体）、レマレソマブ（Lemalesomab）（抗ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原
）抗体）、レルデリムマブ（Lerdelimumab）（抗ＴＧＦβ－２抗体）、レクサツムマブ（
Lexatumumab）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体）、リビビルマブ（Libivirumab）（抗Ｂ型肝炎
表面抗原抗体）、リンツズマブ（Lintuzumab）（抗ＣＤ３３抗体）、ルカツムマブ（Luca
tumumab）（抗ＣＤ４０抗体）、ルミリキシマブ（Lumiliximab）（抗ＣＤ２３（ＩｇＥレ
セプター）抗体）、マパツムマブ（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ１抗体）、マスリモマブ（Maslimom
ab）（抗Ｔ細胞受容体抗体）、マツズマブ（Matuzumab）（抗ＥＧＦＲ抗体）、メポリズ
マブ（別名：Bosatria、抗ＩＬ－５抗体）、メテリムマブ（Metelimumab）（抗ＴＧＦβ
－１抗体）、ミラツズマブ（Milatuzumab）（抗ＣＤ７４抗体）、ミンレツモマブ（Minre
tumomab）（抗ＴＡＧ－７２抗体）、ミツモマブ（Mitumomab）（別名；ＢＥＣ－２、抗ガ
ングリオシド抗体－ＧＤ３）、モロリムマブ（Morolimumab）（抗アカゲザル因子抗体）
、モタビズマブ（Motavizumab）（別名：Numax、抗ＲＳウイルス抗体）、ムロモナブ（Mu
romonab）－ＣＤ３（別名：Orthoclone OKT3、抗ＣＤ３抗体）、ナコロマブ（Nacolomab
）（抗Ｃ２４２抗体）、ナプツモマブ（Naptumomab）（抗５Ｔ４抗体）、ナタリズマブ（
別名：Tysabri、抗インテグリンα４抗体）、ネバクマブ（Ｎebacumab）（抗エンドトキ
シン抗体）、ネシツムマブ（Necitumumab）（抗ＥＧＦＲ抗体）、ネレリモマブ（Nerelim
omab）（抗ＴＮＦ－α抗体）、ニモツズマブ（別名：Theracim、Theraloc、抗ＥＧＦＲ抗
体）、ノフェツモマブ（Nofetumomab）、オクレリズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、オデュリ
モマブ（別名：Afolimomab、抗ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）抗体）、オファツムマブ（別名
：Arzerra、抗ＣＤ２０抗体）、オララツマブ（Olaratumab）（抗ＰＤＧＦ－Ｒα抗体）
、オマリズマブ（Omalizumuba）（別名：Xolair、抗ＩｇＥ Ｆｃ領域抗体）、オポルツ
ズマブ（Oportuzumab）（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、オレゴボマブ（Oregovomab）（別名：Ova
Rex、抗ＣＡ－１２５抗体）、オテリキシズマブ（Otelixizumab）（抗ＣＤ３抗体）、パ
ギバキシマブ（Pagibaximab）（抗ＬＴＡ抗体）、パリビズマブ（別名：Synagis、Abbosy
nagis、抗ＲＳウイルス抗体）、パニツムマブ（別名：Vectibix、ＡＢＸ－ＥＧＦ、抗Ｅ
ＧＦＲ抗体）、パノバクマブ（Panobacumab）（抗緑膿菌抗体）、パスコリズマブ（Pasco
lizumab）（抗ＩＬ－４抗体）、ペムツモマブ（Pemtumomab）（別名：Theragyn、抗ＭＵ
Ｃ１抗体）、ペルツズマブ（別名：Omnitarg、２Ｃ４、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、ペク
セリズマブ（Pexelizumab）（抗Ｃ５抗体）、ピンツモマブ（Pintumomab）（抗腺癌抗原
抗体）、プリリキシマブ（Priliximab）（抗ＣＤ４抗体）、プリツムマブ（pritumumab）
（抗ビメンチン抗体）、ＰＲＯ１４０（抗ＣＣＲ５抗体）、ラコツモマブ（racotumomab
）（別名：１Ｅ１０、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸（ＮｅｕＧｃ，ＮＧＮＡ）－ガン
グリオシド（ＧＭ３）抗体）、ラフィビルマブ（Rafivirumab）（抗狂犬病ウイルス糖タ
ンパク抗体）、ラムシルマブ（Ramucirumab）（抗ＶＥＧＦＲ２抗体）、ラニビズマブ（
別名：Lucentis、抗ＶＥＧＦ－Ａ抗体）、ラキシバクマブ（Raxibacumab）（抗炭疽菌毒
素、防御抗原抗体）、レガビルマブ（Regavirumab）（抗ＣＭＶ糖タンパク質Ｂ抗体）、
レスリズマブ（Reslizumab）（抗ＩＬ－５抗体）、リロツムマブ（rilotumumab）（抗Ｈ
ＧＦ抗体）、リツキシマブ（別名：MabThera、Rituxanmab、抗ＣＤ２０抗体）、ロバツム
マブ（Robatumumab）（抗ＩＧＦ－１受容体抗体）、ロンタリズマブ（Rontalizumab）（
抗ＩＦＮ－α抗体）、ロベリズマブ（Rovelizumab）（別名：LeukArrest、抗ＣＤ１１、
ＣＤ１８抗体）、ルプリズマブ（Ruplizumab）（別名：Antova、抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０
Ｌ）抗体）、サツモマブ（Satumomab）（抗ＴＡＧ－７２抗体）、セビルマブ（Sevirumab
）（抗ＣＭＶ抗体）、シブロツズマブ（抗ＦＡＰ抗体）、シファリムマブ（Sifalimumab
）（抗ＩＦＮ－α抗体）、シルツキシマブ（Siltuximab）（抗ＩＬ－６抗体）、シプリズ
マブ（抗ＣＤ２抗体）、（スマート）ＭＩ９５（抗ＣＤ３３抗体）、ソラネツマブ（sola
nezumab）（抗β－アミロイド抗体）、ソネプシズマブ（Sonepcizumab）（抗スフィンゴ
シン－１－リン酸抗体）、ソンツズマブ（Sontuzumab）（抗エピシアリン抗体）、スタム
ルマブ（Stamulumab）（抗ミオスタチン抗体）、スレソマブ（sulesomab）（別名：Leuko
Scan、（抗ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）抗体）））、タカツズマブ（Tacatuzumab）（抗
α－フェトプロテイン抗体）、タドシズマブ（tadocizumab）（抗インテグリンαＩＩｂ
β３抗体）、タリズマブ（抗ＩｇＥ抗体）、タネズマブ（tanezumab）（抗ＮＧＦ抗体）
、タプリツモマブ（taplitumomab）（抗ＣＤ１９抗体）、テフィバズマブ（Tefibazumab
）（別名：Aurexis、抗クランピング因子Ａ抗体）、テリモマブ（Telimomab）、テナツモ
マブ（Tenatumomab）（抗テネイシンＣ抗体）、テネリキシマブ（Teneliximab）（抗ＣＤ
４０抗体）、テプリズマブ（Teplizumab）（抗ＣＤ３抗体）、ＴＧＮ１４１２（抗ＣＤ２
８抗体）、チシリムマブ（別名：Tremelimumab、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ティガツズマブ
（Tigatuzumab）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体）、ＴＮＸ－６５０（抗ＩＬ－１３抗体）、
トシリズマブ（別名Atlizumab、Actemra、RoActemra、（抗ＩＬ－６受容体抗体）、トラ
リズマブ（Toralizumab）（抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、トシツモマブ（抗ＣＤ
２０抗体）、トラスツズマブ（別名：Herceptin、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、トレメリ
ムマブ（Tremelimumab）（抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ツコツズマブセルモロイキン（Tucotu
zumab celmoleukin）（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、ツビルマブ（tuvirumab）（抗Ｂ型肝炎抗体
）、ウルトキサズマブ（Urtoxazumab）（抗大腸菌抗体）
、ウステキヌマブ（Ustekinumab）（別名：Stelara、抗ＩＬ－１２、ＩＬ－２３抗体）、
バパリキシマブ（Vapaliximab）（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）抗体）、ベドリズマブ（Ved
olizumab）、（抗インテグリンα４β７抗体）、ベルツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ベパ
リモマブ（Vepalimomab）（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）抗体）、ビシリズマブ（別名：Nuv
ion、抗ＣＤ３抗体）、ビタキシン（抗血管新生インテグリンａｖｂ３抗体）、ボロシキ
シマブ（Volociximab）（抗インテグリンα５β１）、ボツムマブ（Votumumab）（別名：
HumaSPECT、抗腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８抗体）、ザルツムマブ（別名：HuMax-EGFr、
（抗ＥＧＦＲ抗体）、ザノリムマブ（別名：HuMax-CD4、抗ＣＤ４抗体）、ジラリムマブ
（Ziralimumab）（抗ＣＤ１４７（基本免疫グロブリン）抗体）、ゾリモマブ（zolimomab
）（抗ＣＤ５抗体）、エタネルセプト（登録商標「Enbrel」）、アレファセプト（Alefac
ept）（登録商標「Amevive」）、アバタセプト（登録商標「Orencia」）、リロナセプト
（Rilonacept）（Arcalyst）、１４Ｆ７［抗ＩＲＰ－２（鉄調節タンパク質２）抗体]、
１４Ｇ２ａ（Ｎat.Cancer Inst.から黒色腫及び固形腫瘍のための抗ガングリオシドＧＤ
２抗体）、Ｊ５９１（Weill Cornell Medical Schoolから前立腺癌を治療するための抗Ｐ
ＳＭＡ抗体、）、２２５．２８Ｓ［黒色腫のための抗ＨＭＷ－ＭＡＡ（高分子量黒色腫関
連抗原）抗体、Sorin Radiofarmaci S.R.L.（ミラノ、イタリア）］、ＣＯＬ－１（Ｎat.
Cancer Inst.から大腸癌及び胃癌のための抗ＣＥＡＣＡＭ３抗体、ＣＧＭ１）、ＣＹＴ
－３５６（登録商標「Oncoltad」、前立腺癌）、ＨＮＫ２０（Ora Vax Inc.からＲＳウイ
ルスのための）、ＩｍｍｕＲＡＩＴ（IMMUNOMEDICSから非ホジキンリンパ腫のための）、
Ｌｙｍ－１（抗ＨＬＡ－ＤＲ１０抗体、Peregrine Pharmから腫瘍のため）、ＭＡＫ－１
９５Ｆ［Abbott/Knollから敗血症、毒素ショックのための抗ＴＮＦ（腫瘍壊死因子；ＴＮ
ＦＡ、ＴＮＦ－α；ＴＮＦＳＦ２）抗体］、ＭＥＤＩ－５００［別名：T10B9、MedImmune
Incから移植片対宿主病のための抗ＣＤ３抗体、ＴＲαβ（Ｔ細胞受容体α／β）、］、
ＲＩＮＧ ＳＣＡＮ［Neoprobe Corp.から乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌のための抗ＴＡＧ
７２（腫瘍関連糖タンパク質７２）抗体）]、Ａｖｉｃｉｄｉｎ（抗ＥＰＣＡＭ（上皮細
胞接着分子）抗体）、抗ＴＡＣＳＴＤ１（腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサ
ー１）抗体、抗ＧＡ７３３－２（胃腸腫瘍関連タンパク質２）抗体、抗ＥＧＰ－２（上皮
糖タンパク質２）抗体；抗ＫＳＡ抗体；ＫＳ１／４抗原；Ｍ４Ｓ；腫瘍抗原１７－１Ａ；
NeoRx Corp.から結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び非ホジキンリンパ腫のためのＣＤ３２
６；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（IMMUNOMEDICS、ＮＪ）、スマートＩＤ１０（Protein Design
Labs）、Oncolym（Techniclone Inc、ＣＡ）、Allomune（BioTransplant、ＣＡ）、抗Ｖ
ＥＧＦ抗体（ジェネンテック、ＣＡ）；ＣＥＡｃｉｄｅ（Immunomedics、ＮＪ）、ＩＭＣ
－１Ｃ１１（ImClone Systems、ＮＪ）、並びにセツキシマブ（ImClone、ＮＪ）が含まれ
るが、これらに限られない。

細胞結合分子／リガンドとしての他の抗体には、これらに限定されないが、以下の抗原
：アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）、アネキシンＡ１、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６、様々
な癌）、ＣＡ１２５（卵巣）、ＣＡ１５－３（癌腫）、ＣＡ１９－９（癌腫）、Ｌ６（癌
腫）、ルイスＹ（癌腫）、ルイスＸ（癌腫）、α－フェトプロテイン（癌腫）、ＣＡ２４
２（大腸直腸）、胎盤アルカリホスファターゼ（癌腫）、前立腺特異抗原（前立腺）、前
立腺酸性ホスファターゼ（前立腺）、上皮成長因子（癌腫）、ＣＤ２（ホジキン病、ＮＨ
Ｌリンパ腫、多発性骨髄腫）、ＣＤ３ε（Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、
自己免疫疾患、悪性腹水）、ＣＤ１９（Ｂ細胞悪性腫瘍）、ＣＤ２０（非ホジキンリンパ
腫）、ＣＤ２２（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、全身性エリテマトーデス）、ＣＤ３
０（ホジキンリンパ腫）、ＣＤ３３（白血病、自己免疫疾患）、ＣＤ３８（多発性骨髄腫
）、ＣＤ４０（リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（ＣＬＬ））、ＣＤ５１（転移性黒色腫
、肉腫）、ＣＤ５２（白血病）、ＣＤ５６（小細胞肺癌、卵巣癌、メルケル細胞癌及び液
性腫瘍、多発性骨髄腫）、ＣＤ６６ｅ（癌）、ＣＤ７０（転移性腎細胞癌及び非ホジキン
リンパ腫）、ＣＤ７４（多発性骨髄腫）、ＣＤ８０（リンパ腫）、ＣＤ９８（癌）、ムチ
ン（癌腫）、ＣＤ２２１（固形腫瘍）、ＣＤ２２７（乳癌、卵巣癌）、ＣＤ２６２（非小
細胞肺癌及び他の癌）、ＣＤ３０９（卵巣癌）、ＣＤ３２６（固形腫瘍）、ＣＥＡＣＡＭ
３（結腸直腸癌、胃癌）、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原；ＣＥＡ、ＣＤ６６ｅ）（乳癌
、結腸直腸癌及び肺癌）、ＤＬＬ４（Δ－ｌｉｋｅ－４）、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容
体、種々の癌）、ＣＴＬＡ４（黒色腫）、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４、ヘム腫瘍、固形腫瘍
）、エンドグリン（ＣＤ１０５、固形腫瘍）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子、膀胱、頭
部、頸部、結腸癌、ＮＨＬ前立腺癌、及び卵巣癌）、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２
；肺癌、乳癌、前立腺癌）、ＦＣＧＲ１（自己免疫疾患）、ＦＯＬＲ（葉酸受容体、卵巣
癌）、ＧＤ２ガングリオシド（癌）、Ｇ－２８G（細胞表面抗原糖脂質、黒色腫）、ＧＤ
３イディオタイプ（癌）、熱ショックタンパク質（癌）、ＨＥＲ１（肺癌、胃癌）、ＨＥ
Ｒ２（乳癌、肺癌及び卵巣癌）、ＨＬＡ－ＤＲ１０（ＮＨＬ）、ＨＬＡ－ＤＲＢ（ＮＨＬ
、Ｂ細胞白血病）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（癌腫）、ＩＧＦ１Ｒ（インスリン様成長
因子－１受容体、固形腫瘍、血液癌）、ＩＬ－２受容体（インターロイキン－２受容体、
Ｔ細胞白血病及びリンパ腫）、ＩＬ－６Ｒ（インターロイキン６受容体、多発性骨髄腫、
ＲＡ、キャッスルマン病、ＩＬ６依存性腫瘍）、インテグリン（種々の癌のためのαＶβ
３、α５β１、α６β４、αＩＩβ３、α５β５、αＶβ５）、ＭＡＧＥ－１（癌腫）、
ＭＡＧＥ－２（癌腫）、ＭＡＧＥ－３（癌腫）、ＭＡＧＥ－４（癌腫）、抗トランスフェ
リン受容体（癌腫）、ｐ９７（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４－ドメインファミリーＡ
メンバー１、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、白血病）、ＭＵＣ１又はＭＵＣ１－ＫＬＨ（乳
癌、卵巣癌、子宮頚癌、気管支及び胃腸癌）、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）（卵巣癌）、Ｃ
ＥＡ（結腸）、ｇｐ１００（黒色腫）、ＭＡＲＴ１（黒色腫）、ＭＰＧ（黒色腫）、ＭＳ
４Ａ１（膜貫通４－ドメインファミリーＡメンバー１、小細胞肺癌、ＮＨＬ）、ヌクレオ
リン、神経癌遺伝子産物（癌腫）、Ｐ２１（癌腫）、抗－（Ｎ－グルコリルノイラミン酸
のパラトープ（乳癌、黒色腫癌）、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ（卵巣癌、精
巣癌）、ＰＳＭＡ（前立腺癌）、ＰＳＡ（前立腺）、ＲＯＢＯ４、ＴＡＧ７２（腫瘍関連
糖タンパク質７２、白血病（ＡＭＬ）、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌）、Ｔ細胞の膜貫通タ
ンパク質（癌）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体ス
ーパーファミリーメンバー１０Ｂ、癌）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スー
パーファミリーメンバー１３Ｂ、多発性骨髄腫、ＮＨＬ、他の癌、ＲＡ及びＳＬＥ）、Ｔ
ＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質、腎細胞癌）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（ＴＮＦ関連アポトーシス
リガンド受容体１、リンパ腫、ＮＨＬ、結腸直腸癌、肺癌）、ＶＣＡＭ－１（ＣＤ１０６
、黒色腫）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２（ＣＤ３０９）（種々の癌）が含ま
れる。抗体により認識される他の腫瘍関連抗原については既に報告されている（Gerber,
et al, mAbs 1:3, 247-253 （2009）; Novellino et al，cancer immunol immunother. 5
4 （3）, 187-207 （2005）Franke et al，cancer biother radiopharm. 2000， 15，459
-76）。

細胞結合剤、より好ましくは抗体は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、
寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、又はメ
ラノサイトに対して結合することが可能な任意の剤とすることができる。より具体的には
、細胞結合剤は、以下の抗原又は受容体のいずれか１つに対して対抗することができる任
意の薬剤／分子とすることができる：ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８
、ＣＤ９、ＣＤ１0、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１４、Ｃ
Ｄ１５、ＣＤ１６、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、
ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、
ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、
ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、
ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５
４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、Ｃ
Ｄ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６６、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７２、ＣＤ７４、
ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８
６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９
８、ＣＤ１００、ＣＤ１０３、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０９、ＣＤ１１７、ＣＤ
１２０、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、
ＣＤ１３８、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４７、ＣＤ１５
１、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ１５６、ＣＤ１５８、ＣＤ１６３、ＣＤ
１６６、ＣＤ１６８、ＣＤ１７４、ＣＤ１８０、ＣＤ１８４、ＣＤｗ１８６、ＣＤ１９４
、ＣＤ１９５、ＣＤ２００、ＣＤ２００ａ、ＣＤ２００ｂ、ＣＤ２０９、ＣＤ２２１、Ｃ
Ｄ２２７、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２４０、ＣＤ２６２、ＣＤ２７１、ＣＤ２７４、ＣＤ２７
６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０９、ＣＤ３２６、 ４－１ＢＢ、
５ＡＣ、５Ｔ４（栄養芽細胞糖タンパク質、ＴＰＢＧ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻害因子１
又はＷＡＩＦ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－２２Ｍ６、アクチビン受容体様キナ
ーゼ１、ＡＦＰ、ＡＫＡＰ－４、ＡＬＫ、αインテグリン、αｖβ６、アミノペプチダー
ゼＮ、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン２、アンジオポイエチン
３、アネキシンＡ１、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、ＡＯＣ３（
ＶＡＰ－１）、Ｂ７－Ｈ３、炭疽菌、ＢＡＦＦ（Ｂ－細胞活性化因子）、Ｂ－リンパ腫細
胞、ｂｃｒ－ａｂｌ、ボンベシン、ＢＯＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ２４２抗原、ＣＡ１２５（炭水
化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、ＣＡ－ＩＸ（又はＣＡＩＸ、炭酸脱水酵素９）、ＣＡＬ
ＬＡ、ＣａｎＡｇ、イヌＩＬ３１、炭酸脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン、ＣＣＬ１１（Ｃ－
Ｃモチーフケモカイン１１）、ＣＣＲ４（ＣＣケモカイン受容体４型、ＣＤ１９４）、Ｃ
ＣＲ５、ＣＤ３Ｅ（イプシロン）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣ
ＡＭ５（癌胎児性抗原）、ＣＦＤ（因子Ｄ）、Ｃｈ４Ｄ５、コレシストキニン２（ＣＣＫ
２Ｒ）、ＣＬＤＮ１８（クラウディン－１８）、クランピング因子Ａ、ＣＲＩＰＴＯ、Ｆ
ＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体、ＣＤ１１５）、ＣＳＦ２（コロニー刺激因子２
、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ））、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性
Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１６．８８腫瘍抗原、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４
）、ＣＸＣケモカイン受容体４型、ｃＡＤＰリボースヒドロラーゼ、Ｃｙｃｌｉｎ Ｂ１
、ＣＹＰ１Ｂ１、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ、ダビガ
トラン、ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）、ＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）、
ＤＲ５（デスレセプター５）、大腸菌志賀毒素２型、ＥＤ－Ｂ、ＥＧＦＬ７（タンパク質
７含有ＥＧＦ様ドメイン）、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、エンドグリン
（ＣＤ１０５）、エンドセリンＢ受容体、エンドトキシン、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分
子）、ＥｐｈＡ２、エピシアリン、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２）、ＥＲＢＢ３、
ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、大腸菌、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、ＦＡＰ（線維
芽細胞活性化タンパク質α）、ＦＣＧＲ１、α－フェトプロテイン、フィブリンＩＩ、β
鎖、フィブロネクチン外部ドメインＢ、ＦＯＬＲ（葉酸受容体）、葉酸受容体α、葉酸ヒ
ドロラーゼ、Ｆｏｓ関連抗原１、ＲＳウイルスのＦタンパク質、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体
、フコシルＧＭ１、ＧＤ２ガングリオシド、Ｇ－２８（細胞表面糖脂質抗原）、ＧＤ３イ
ディオタイプ、ＧｌｏｂｏＨ、グリピカン３、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＧＭ３、Ｇ
ＭＣＳＦ受容体α鎖、成長分化因子８、ＧＰ１００、ＧＰＮＭＢ（膜貫通タンパク質ＮＭ
Ｂ）、ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）
、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ－Ｃ受容体、熱安定性エンテロトキシ
ン受容体（ｈＳＴＡＲ））、熱ショックタンパク質、血球凝集素、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ
型肝炎ウイルス、ＨＥＲ１（ヒト上皮成長因子受容体１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ
、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ－３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ（幹細胞増殖因子／細胞分散因子
）、ＨＨＧＦＲ、ＨＩＶ－１、ヒストン複合体、ＨＬＡ－ＤＡ（ヒト白血球抗原）、ＨＬ
Ａ－ＤＲ１０、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＨＮＧＦ、
ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、Ｈｓｐ９０、ｈＴＥＲＴ、ＩＣ
ＡＭ－１（細胞間接着分子１）、イディオタイプ、ＩＧＦ１Ｒ（ＩＧＦ－１、インスリン
様増殖因子１受容体）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ－γ、インフルエンザ赤血球凝集素、ＩｇＥ、
ＩｇＥ Ｆｃ領域、ＩＧＨＥ、ＩＬ－１、ＩＬ－２受容体（インターロイキン２受容体）
、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ（インターロイキン６受容体）、ＩＬ－９
、ＩＬ－１０、Ｌ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２０、ＩＬ－
２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（インスリン様増殖因子２）、インテグ
リン（α4、α_ＩＩＩｂβ_３、αｖβ３、α_４β_７、α５β１、α６β４、α７β７、α
ＩＩβ３、α５β５、αｖβ５）、インターフェロンγ誘導タンパク質、ＩＴＡＧＡ２、
ＩＴＧＢ２、ＫＩＲ２Ｄ、ＬＣＫ、Ｌｅ、レグマイン、ルイス－Ｙ抗原、ＬＦＡ－１（リ
ンパ球機能関連抗原１、ＣＤ１１ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧＯ－１、リポタイコ酸、ＬＩ
Ｖ１Ａ、ＬＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡ
ＧＥ－２、ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ４、ＭＡＲＴ１、Ｍ
ＣＰ－１、ＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子（ＧＩＦ））
、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー１）、ＭＳＬＮ（メソテリン
）、ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）又はＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｅｐ
ｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｕｃｉｎ（ＰＥＭ））、ＭＵＣ１－ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２
５）、ＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ－ＩＡＰ
、ＭＰＧ、ＭＳ４Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミリーＡ）、ＭＹＣＮ、ミエリン関
連糖タンパク質、ミオスタチン、ＮＡ１７、ＮＡＲＰ－１、ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）
、Ｎｅｃｔｉｎ－４（ＡＳＧ－２２ＭＥ）、ＮＧＦ、神経アポトーシス制御プロテイナー
ゼ１、ＮＯＧＯ－Ａ、Ｎｏｔｃｈ受容体、ヌクレオリン、Ｎｅｕ癌遺伝子産物、ＮＹ－Ｂ
Ｒ－１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＯＸ－４０、ＯｘＬＤＬ（酸化低密度リポタンパク質）、Ｏ
Ｙ－ＴＥＳ１、Ｐ２１、ｐ５３非変異体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ４、ＰＡＰ、、抗（Ｎ－グリ
コリルノイラミン酸）のパラトープ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＣＳＫ９、ＰＤＣＤ１（Ｐ
Ｄ－１、プログラムされた細胞死タンパク質１、ＣＤ２７９）、ＰＤＧＦ－Ｒα、（血小
板由来成長因子受容体α）、ＰＤＧＦＲ－β、ＰＤＬ－１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＰ様精巣
アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、Ｐ
ＭＥＬ１７、ポリシアル酸、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ（ホスファチ
ジルセリン）、前立腺癌細胞、緑膿菌、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、狂犬病ウイルス糖
タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチド１（ＲｈＰＩ）、ＣＤ２４０）、アカゲザル因子
（Ｒｈｅｓｕｓ ｆａｃｔｏｒ）、ＲＡＮＫＬ、ＰｈｏＣ，Ｒａｓ変異体、ＲＧ５５、Ｒ
ＯＢＯ４、ＲＳウイルス、ＲＯＮ、肉腫転移ブレイクポイント、ＳＡＲＴ３、スクレロス
チン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ１（シン
デカン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩＰ（スフィンゴシン－１－ホスフェー
ト）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳＸ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回
膜貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ－２２（腫瘍関連糖タンパク質７２）
、サバイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパク質、ＴＥＭ１（腫瘍上皮マーカー１
）、ＴＥＮＢ２、テナスシンＣ（ＴＮ－Ｃ）、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β（トランスフォー
ミング増殖因子β）、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２（トランスフォーミング増殖因子β２
）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ－１（ＣＤＸ－０１４）、ＴＮ、ＴＮＦ
、ＴＮＦ－α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファ
ミリーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー
メンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（腫瘍壊死アポ
トーシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬＲ２（細胞死受容体５（ＤＲ５））、主要
関連カルシウムシグナルトランスデューサー２、ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化、Ｔ
ＷＥＡＫ受容体、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）、ＴＲＰ－２、チロシナーゼ、ＶＣＡ
Ｍ－１（ＣＤ１０６）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２（ＣＤ３０９）、ＶＥＧ
ＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、又はビメンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、又は任意のインスリン
成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。

別の特定の実施形態において、本発明の架橋連結体による細胞結合リガンド－薬物共役
体は、癌の治療に用いられる。かかる癌は、これらに限定されるものではないが、副腎皮
質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍（成人、脳幹グリオーマ、子供、小脳星状細胞腫、脳星状
細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性および松果体腫瘍、視覚路および視
床下部膠腫）、乳癌、カルチノイド腫瘍、胃腸、原発不明癌腫、子宮頸癌腫、大腸癌腫、
子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング・ファミリー腫瘍（ＰＮＥＴ）、頭蓋外悪
性胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌（胃）、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠栄養
膜腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、膵島細胞癌種、腎臓癌（腎細胞癌）、喉頭癌腫、白血病（
急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、毛様細胞）、口唇および口
腔癌、肝臓癌、肺癌（非小細胞、小細胞、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、中枢神経系、皮膚Ｔ
細胞、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、原発不明の
転移性扁平首癌、多発性骨髄腫及びその他の形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候
群、骨髄増殖症候群、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌（上皮
、生殖細胞腫瘍、低悪性ポテンシャル腫瘍）、膵臓癌（外分泌腺、膵島細胞癌）、副鼻腔
および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫、前立腺癌、
横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌（腎癌）、腎盂及び尿管（移行細胞）、唾液腺癌、セザリ
ー症候群、皮膚癌、皮膚癌（皮膚様Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫）、小腸癌、軟
部組織肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺腫（悪性）、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌（肉腫）、子供
の異常な癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍を含む。

別の特定実施例において、本発明の架橋連結体を介した細胞結合分子－薬物共役体は、
その成分と方法によって、自己免疫疾患の治療又は予防に用いることができる。該自己免
疫疾患には、自己免疫性胃酸欠乏慢性活動性肝炎、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質
脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性
脊椎炎、アンチ－ＧＭＢ／ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、抗シンセターゼ症候群、関節
炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性
心筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リン
パ球増殖症候群、自己免疫性末梢神経系疾患、自己免疫性膵炎、複数の自己免疫性内分泌
障害Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫
斑病、自己免疫性ブドウ膜炎、バーロー病／バーロー同心性硬化症、ベーチェット病、Ｂ
ｅｒｇｅｒ病、Ｂｉｃｋｅｒｓｔａｆｆ脳炎、Ｂｌａｕ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッ
スルマン病、シャーガス病、慢性疲労性免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経
障害、慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性ライム病、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肉芽
腫性血管炎、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分
Ｃ２欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病（特発性炎症性腸疾患）、クッシ
ング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、悪性萎縮性丘疹症、有痛脂肪症、疱疹状皮膚炎、
皮膚筋炎、1型糖尿病、びまん性皮膚強皮症、心筋梗塞症、円板状紅斑性狼瘡、湿疹、子
宮内膜症、付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、特発
性混合クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線維筋痛
症、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、消化管類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、腎球体腎炎
、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺
炎、溶血性貧血、アレルギー性紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ症候群（抗
リン脂質抗体症候群）、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維
症、特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性血小板減少性紫斑病）、ＩｇＡ腎症（Ｂｅｒ
ｇｅｒ病）、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発性神経障害、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群
、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、皮膚粘膜リンパ節症候群、ランバート・イ
ートン筋無力症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアＩｇＡ疾患（
ＬＡＤ）、ルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、狼瘡様肝炎、紅斑性狼瘡、ブラ
ウ症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混合結合
組織病、強皮症、ミュシャ－ヤコブ病、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、多発
性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、神経性
筋、眼瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回
帰性リウマチ、パンダ症候群（合併連鎖球菌感染症の児童自己免疫神経精神障害）、腫瘍
小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ-ジョー
ジア症候群、扁平部炎症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲性脳脊髓炎、ＰＯ
ＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬
変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、
純赤血球無形成性貧血、ラスムッセン脳炎、レイノー病、再発性多発性軟骨炎、ライター
症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドー
シス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、シェー
グレン症候群、脊椎関節症、粘着性血症候群、スティル病、スティッフマン症候群はだ、
亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、急性熱性好中球皮膚病、シデナム舞踏病、交感
性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）、トロサ・ハント症候群、横断性脊
髄炎、潰瘍性大腸炎（特発性炎症性腸疾患）、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、血
管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ウェストコット－アルドリッチ症
候群が含まれるが、これらに限定されない。

別の特定実施例において、自己免疫疾患の治療又は予防のための本発明の架橋連結体を
介して共役するのに使用される結合分子には、抗エラスチン抗体；Ａｂｙｓ抗上皮細胞抗
体；抗基底膜のＩＶ型コラーゲンタンパク質抗体；抗核抗体；抗二本鎖ＤＮＡ抗体、抗一
本鎖ＤＮＡ抗体、抗カルジオリピン抗体ＩｇＭ、ＩｇＧ；抗セリアック抗体；抗リン脂質
抗体ＩｇＫ、ＩｇＧ；抗ＳＭ抗体；抗ミトコンドリア抗体；甲状腺抗体；微粒体抗体、Ｔ
細胞抗体；チログロブリン抗体、抗強皮症－７０抗体（ＡｎｔｉＳＣＬ－７０）；抗ジョ
ー抗体（Ａｎｔｉ－Ｊｏ）、抗Ｕ１ＲＮＰ抗体（Ａｎｔｉ－Ｕ１ＲＮＰ）；抗Ｌａ／ＳＳ
Ｂ抗体；抗ＳＳＡ抗体；抗ＳＳＢ抗体；抗壁細胞抗体；抗ヒストン抗体；抗ＲＮＰ抗体；
Ｃ－ＡＮＣＡ；Ｐ－ＡＮＣＡ；抗セントロメア抗体；抗フィブリン抗体、抗ＧＢＭ抗体、
抗ガングリオシド抗体；抗デスモソーム糖タンパク質３コア抗体（ａｎｔｉ－Ｄｅｓｍｏ
ｇｅｉｎ３）；抗ｐ６２抗体；抗ｓｐ１００抗体；抗ミトコンドリア（Ｍ２）抗体；リウ
マチ因子抗体；抗ＭＣＶ抗体；抗トポイソメラーゼ抗体；抗好中球細胞質（ｃＡＮＣＡ）
抗体が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの好ましい実施形態において、本発明の共役体に用いる結合分子は、自己免疫
疾患に関連する活性化リンパ球によって発現された受容体又は受容体複合体と結合するこ
とができる。受容体又は受容体複合体は、例えば、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミ
リーのメンバー（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ
２２、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ
７９、ＣＤ９０、ＣＤ１２５、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、又は
ＩＣＯＳ）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（例えば、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ９５
／Ｆａｓ、ＣＤ１３４／ＯＸ４０、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＩＮＦ－Ｒ１、ＴＮＦＲ－
２、ＲＡＮＫ、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、オステオプロテゲリン、Ａｐｏ２／ＴＲＡＩＬ－Ｒ
１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、ＴＲＡＩＬ－Ｒ３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、及びＡＰＯ－３）、イン
テグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチ
ン（Ｃ型、Ｓ型、若しくはＩ型）、又は補体調節タンパク質が挙げられる。

別の具体的な実施形態において、ウイルス抗原又は細菌抗原に対して免疫特異性を有す
る有用な結合体は、ヒト化又はヒトモノクローナル抗体である。本文で用いられている用
語の「ウイルス抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なるウイルスペプチド、ポリペプ
チドタンパク質（例えば、ＨＩＶｇｐ１２０，ＨＩＶｎｅｆ，ＲＳＶ Ｆ糖タンパク質、
インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ、インフルエンザウイルス血球凝集素、ＨＴＬ
Ｖｔａｘ、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質（例えば、ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ及びｇＥ）、
及びＢ型肝炎表面抗原）が含まれるが、これらに限定されない。本文に用いられている用
語の「細菌抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なる微生物ペプチド、ポリペプチド、
タンパク質、糖類、多糖、又は脂質分子（例えば、細菌、真菌、病原性原生動物、酵母ポ
リペプチド（例えば、ＬＰＳ及び５／８））が含まれるが、これらに限定されない。ウイ
ルス又は細菌感染症の治療に有用なI型抗体には、パリビズマブ（ＲＶＳ感染の治療に用
いられヒト化抗呼吸器合胞体ウイルスモノクローナル抗体）、ＰＲＯ５４２（ＨＩＶ感染
の治療に用いるＣＤ４融合抗体）、Ｏｓｔａｖｉｒ（Ｂ型肝炎ウイルスの治療に用いるヒ
ト抗体）、ＰＲＯＴＶＩＲ（サイトメガロウイルスの治療に用いるヒト化抗体ＩｇＧ１抗
体）、抗ＬＰＳ抗体が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の架橋連結体によって調製された細胞結合分子－薬物共役体は、伝染性疾患の治
療に用いることができる。該伝染性疾患は、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリ
カ眠り病（アフリカトリパノソーマ症）、エイズ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症
、アナプラズマ、炭疽菌、細菌結核感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス
症、アストロウイルス感染症、バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎
、バクテロイデス感染、バランチジウム症、ベイリー線虫回虫感染症、ＢＫウイルス感染
、黒色砂毛、ブラストシスホミニス感染症、ブラストミセス、ボリビア出血熱、ボレリア
感染症、ボツリヌス中毒（及び乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バー
クホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、感染カリシウイルス（ノロウイルス、サポウイルス
）、カンピロバクター感染症、カンジダ感染症（カンジダ症、鵞口瘡）、キャット・スク
ラッチ病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、衣原
体、肺炎衣原体感染、霍乱、着色真菌症、肝吸虫病、クロストリジウム・ディフィシル感
染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎、急性鼻炎
）、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア－コンゴ出血熱、クリプトコッカス、クリプ
トスポリジウム、皮膚幼虫移行、シクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感
染、デング熱、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、
包虫症、エールリヒア症、蟯虫（蟯虫感染症）、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症
、発疹チフス、伝染性紅斑（第五病）、子供急性発疹、肥大吸虫症、片吸虫病、致死性家
族性不眠症、フィラリア症、ウェルシュ菌によって引き起こされる食中毒、非寄生アメー
バ感染症、フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽（クロストリジウム筋壊死）、ジオトリク
ム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ランブル鞭毛虫症、鼻疽、
顎口虫症、淋病、鼡径部肉芽腫（ドノヴァン症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感
染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群、ヘリ
コバクターピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ
型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染、人間バルカ
ンウイルス感染、人間エールリヒア症エバンス、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニ
ューモウイルス感染症、ヒト単球性エー．リキア症、ヒト乳頭腫ウイルス感染、ヒトパラ
インフルエンザウイルス感染、小形条虫症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、
単核（球）症、キム菌感染、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（在郷軍人症）、レジオ
ネラ症（ポンティアック熱）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステ
リア症、ライム病（ライムボレリア）、リンパフィラリア症（象皮病）、リンパ球性脈絡
髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄
膜炎菌性疾患、メタゴニムス症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、流行性耳下腺炎、発疹チフ
ス（風土病発疹チフス）、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ病、新生児結膜炎（新生児眼
炎）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ，ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセ
ルカ症（失明性のフィラリア症）、副コクシジオイデス症（南米ブラストミセス）、肺吸
虫症、パスツレラ病、アタマジラミ（アタマジラミ）、ボディシラミ病（ボディシラミ）
、ケジラミ病（ケジラミ、Ｃｒａｒｂ ｉｃｅ）、骨盤内炎症性疾患、百日咳（Ｗｏｏｐ
ｉｎｇ ｃｏｕｇｈ）、疫病、肺炎球菌感染症、カリニ肺炎、肺炎、ポリオ、プレボテラ
感染症、ＰＡＭＥ、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、ラット咬傷発熱、
呼吸器合胞体ウイルス感染、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア、リフ
トバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（
重症急性呼吸器症候群）、疥癬、住血吸虫症、敗血症、下痢（赤痢）、帯状疱疹（Ｈｅｒ
ｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）、天然痘、スポロトリクム、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染
、線虫、梅毒、条虫症、破傷風（開口障害）、白癬性毛瘡（Ｂａｒｂｅｒ’ｓ ｉｔｃｈ
）、手部白癬、黒色ひこう疹、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症（眼幼虫移行症）
、トキソカラ症（内臓幼虫移行症）、トキソプラズマ症、旋毛虫、トリコモナス症、クリ
プトビオシス（鞭虫感染症）、肺結核症、野兎病、尿素分解尿素マイコプラズマ感染、ベ
ネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白髪根粒菌
病、偽結核菌感染症、エルシニア症、黄熱病、接合菌症を含むが、これらに限定されない
。

細胞結合分子としてより好ましくは、本願に記載された病原性株に対する抗体であり、
該病原性株には、アシネトバクター・バウマニ、アクチオマイセス・イスラエリー、アク
チノマイセス・オドントリチカス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃｕ
ｓ）、プロピオニバクテリウム・プロピオニカス、トリパノソーマ・ブルーセイ、ＨＩＶ
（ヒト免疫不全ウイルス）、赤痢アメーバ、アナプラズマ属、炭疽菌、メチルスヘモリテ
ィクム（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）、フニンウイル
ス、回虫、アスペルギルス、アストロウイルス科、バベシア属、セレウス菌細菌属、マル
チプル・バクテリア、バクテロイデス属、結腸ポーチ繊毛虫、ベイリー回虫線虫属、ＢＫ
ウイルス、ピエドライア・ホルタエ（Ｐｉｅｄｒａｉａｈｏｒｔａｅ）、ブラストシステ
ィス・ホミニス、皮炎芽生菌病、マクポ・ウイルス、ボレリア属、ボツリヌス菌、サビア
、ブルセラ属、通常バークホルデリア・セパシア及び他のバークホルデリア種、マイコバ
クテリウム・ウルセランス、カリシウイルス科ファミリー、カンピロバクター菌、通常カ
ンジダ・アルビカンス及び他のカンジダ種、バルトネラ・ヘンセラ菌（英：Ｂａｒｔｏｎ
ｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）、Ａ群連鎖球菌及びブドウ球菌、クルーズトリパノソーマ
、軟性下疳菌、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、クラミジア・トラコマチス、クラミジ
ア・ニューモニエ、コレラ菌、フォンセカエ・ペドロソイ、肝吸虫症、クロストリジウム
・ディフィシレ、コクシジオイデス・イミティス、コクシジオイデス・ポサダシ、コロラ
ドダニ熱ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、クロイツフェルト・ヤコブ病・プ
リオン、クリミア－コンゴ出血熱ウイルス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリ
プトスポリジウム属、猫鉤虫、共寄生虫、シクロスポラ、有鉤条虫、サイトメガロウイル
ス、デング熱ウイルス（ＤＥＮ－１、ＤＥＮ－２、ＤＥＮ－３及びＤＥＮ－４）－フラビ
ウイルス、双核アメーバ、コリネバクテリウム・ジフテリア、裂頭条虫属、メジナ虫（Ｄ
ｒａｃｕｎｃｕｌｕｓｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）、エボラウイルス、エキノコックス属、エ
ーリキア属、蟯虫、エンテロコッカス属、エンテロウイルス属、発疹チフス・リケッチア
、パルボウイルスＢ１９、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス７型、肥大
吸虫、肝蛭及び巨大肝蛭、ＦＦＩプリオン、フィラリアヘッド上科、ウェルシュ菌、フソ
バクテリウム、ウェルシュ菌、他のクロストリジウム属、ゲオトリクムカンジドウム、Ｇ
ＳＳプリオン、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ）、バークホルデリア
鼻疽菌、顎口顎線虫、剛棘顎口虫、淋菌、肉芽腫菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス
・アガラクティエ、インフルエンザ菌、腸内ウイルス、ほとんどのコクサッキーA型ウイ
ルス、腸内ウイルス７１型、シンノンブルウイルス、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌Ｏ
１５８：Ｈ７、ブニヤウイルス科、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイ
ルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペス
ウイルス２型、ヒストプラスマ・カプスラーツム、十二指腸鉤虫、アメリカ鉤虫、インフ
ルエンザ菌、ボカ人間ウイルス、エーリキア・エウィンギ（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｅｗｉ
ｎｇｉｉ）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム、ヒトメタニューモウイルス、エール
リッヒア・シャフェンシス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス
、矮小条虫、縮小条虫、エプスタイン・バー・ウイルス、オルトミクソウイルス科、イソ
スポーラ・ベリ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｅｌｌｉ）、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌ
ａ ｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌、クレブシエラオツェーナ、クレブシエラリノシェレロモ
ーティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍｏｔｉｓ）、クーループリオ
ン、ラッサ熱ウイルス、レジオネラ・ニューモフィラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リ
ーシュマニア、ハンセン菌とマイコバクテリウム・レプロマトーシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、レプトスピラ属、リステリア菌、ボレリア病
及び他のボレリア種、バンクロフト糸状虫及びマレー糸状虫、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイ
ルス（ＬＣＭＶ）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｇｅｎｕｓ）、マールブル
グウイルス、麻疹ウイルス、偽鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌ
ｌｅｉ）、髄膜炎菌、横川吸虫、微胞子虫門、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、ムンプ
スウイルス、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ・ニューモニエ、種々の細菌（アクチ
ノミセトーマ）及び真菌（真菌性菌腫）、寄生ハエの幼虫の双翅目、クラミジア・トラコ
マチスや淋菌、ｖＣＪＤプリオン、ノカルジア・アステロイデス及び他のノカルジア種、
回旋糸状虫、ブラジルブラストミセス、肺吸虫およびその他の肺吸虫属、パスツレラ属、
アタマジラミ、コロモジラミ、フチルス・プビス（Ｐｈｔｈｉｒｕｓｐｕｂｉｓ）、百日
咳菌、ペスト菌、肺炎球菌、ニューモシスチス嚢虫症、ポリオウイルス、プレボテラ属、
ネグレリアのアメーバ、ＪＣウイルス、オウム病クラミジア、コクシエラ・バーネッティ
、狂犬病ウイルス、ビーズチェーン大腸菌及びラット咬傷発熱スピロヘータ、呼吸器ＲＳ
ウイルス、リノスポリジウム・セーベリ、ライノウイルス、リケッチア属、リケッチアダ
ニ、リフトバレー熱ウイルス、ロッキー山紅斑熱リケッチア、ロタウイルス、風疹ウイル
ス、サルモネラ属、非定型肺炎コロナウイルス、疥癬ダニ、住血吸虫属、赤痢菌、水痘帯
状疱疹ウイルス、大痘瘡又は小痘瘡、スポロトリックス・シェンキー、ブドウ球菌属、黄
色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、糞線虫、梅毒スピロヘータ、条虫属、破傷風菌、白癬、ト
リコフィトン・トンズランス、白癬、エピデルモフィトン・フロッコースム、紅色白癬菌
及び毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、ホルテア・ウェルネッキ、白癬、マラセチア属、イヌ回虫
や猫回虫、トキソプラズマ、旋毛虫、膣トリコモナス、鞭虫、結核菌、トゥーラホットフ
ランシス細菌、ウレアプラズマ・ウレアリティカム、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレ
ラ菌、グアナリトウイルス、西ナイルウイルス、白髪胞子菌、仮性結核菌、腸炎エルシニ
ア、黄熱病ウイルス、ケカビ目（ムコール症）と昆虫メッシュカビ（エントモフトラ症）
、緑膿菌、カンピロバクター胎児（ビブリオ）、アエロモナス細菌、エドワードシエラ属
.タルダ、ペスト菌、志賀赤痢菌、赤痢菌、赤痢ソンネ、ネズミチフス菌、トレポネーマ
・ペルテヌエ、トレポネーマカラテネウム、フェンセンブルグドルフェリ、ボレリア・ブ
ルグドルフェリ、レプトスピラ出血性黄疸、ニューモシスチスカリニ、ウシ流産菌、ブタ
流産菌、マルタ熱菌、マイコプラズマ属、発疹チフスリケッチア、リケッチアツツツガム
シ、クラミジア属、病原性真菌（アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカン
ス、ヒストプラスマカプスラーツム）；原虫（赤痢アメーバ、膣トリコモナス、人トリコ
モナス、トリパノソーマガンビエンス、ローデシアトリパノソーマ、ドノバンリーシュマ
ニア、リーシュマニア熱帯、リーシュマニアブラジル、ニューモシスチスカリニ肺炎、三
日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、悪性マラリア）；又は蠕虫（日本住血吸虫、マ
ンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫と鉤虫）が含まれるが、これらに限定されない。

ウイルス性疾患の治療のために本発明で用いられる細胞結合リガンドとしての他の抗体
は、これらに限定されないが、病原性ウイルス抗原に対する抗体が含まれ、該病原性ウイ
ルスの例示として、これらに限定されないが、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｙｉｒｉｄａ
ｅ）、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パポバウイルス科、エンテロウイルス科
、ピコルナウイルス科、パルボウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、インフ
ルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎、麻疹、呼吸器合胞体
ウイルス、風疹、アルボウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス科、非Ａ／非Ｂ型肝
炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、ロタウイルス、腫瘍ウイルス［例えば、
ＨＢＶ（肝細胞癌）、ＨＰＶ（子宮頸癌、肛門癌）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（
カポジ肉腫）、ＥＢウイルス（鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ
腫）、ＭＣＰｙＶ（メルケル細胞癌）、ＳＶ４０（シミアンウイルス４０）、ＨＣＶ（肝
細胞癌）、ＨＴＬＶ－Ｉ（成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫）］；ウイルスによって引き起こ
される免疫疾患：［例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＡＩＤＳ）］、ＣＮＳウイルス：［
例えば、ＪＣＶ（進行性多巣性白質脳症）、ＭｅＶ（亜急性硬化性全脳炎）、ＬＣＶ（リ
ンパ球性脈絡髄膜炎）、アルボウイルス脳炎、オルトミクソウイルスウイルス科（推定）
（嗜眠性脳炎）、ＲＶ（狂犬病）、水疱性口内炎、ヘルペスウイルス性髄膜炎、ラムゼイ
・ハント症候群ＩＩ型；ポリオウイルス（急性灰白髄炎、ポリオ後症候群）、ＨＴＬＶ－
Ｉ（熱帯性痙性麻痺）］；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ網膜炎、ＨＳＶ（ヘルペス性角
膜炎））；心血管病ウイルス［例えばＣＢＶ（心膜炎、心筋炎）］；呼吸器系／急性鼻咽
頭炎／ウイルス性肺炎：［ＥＢウイルス（ＥＢＶ感染症／伝染性単核球症）、サイトメガ
ロウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス（重症急性呼吸器系症候群）、オルトミクソウイル
スウイルス科：インフルエンザウイルスＡ／Ｂ／Ｃ（インフルエンザ／鳥インフルエンザ
）、パラミクソウイルス：ヒトパラインフルエンザウイルス（パラインフルエンザ）、Ｒ
ＳＶ（ヒト呼吸器合胞体ウイルス）、ｈＭＰＶ］；消化系ウイルス［ＭｕＶ（流行性耳下
腺炎）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ性食道炎）；アデノウイルス（アデノウイルス感
染）；ロタウイルス、ノロウイルス、アストロウイルス、コロナウイルス、ＨＢＶ（Ｂ型
肝炎ウイルス）、ＣＢＶ、ＨＡＶ（Ａ型肝炎ウイルス）、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）、
ＨＤＶ（Ｄ型肝炎ウイルス）、ＨＥＶ（Ｅ型肝炎ウイルス）、ＨＧＶ（Ｇ型肝炎ウイルス
）］；泌尿生殖器系ウイルス［例えば、ＢＫウイルス、ＭｕＶ（流行性耳下腺炎）］が含
まれる。

更なる目的によれば、本願発明は、本願発明の架橋共役体を介した共役体及び薬学的に
受け入れられる担体を共に含む、癌及び自己免疫疾患を治療するための医薬組成物にも関
する。癌及び自己免疫疾患を治療するための方法は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、
インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）又はエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で実行することができる
。インビトロ療法の例としては、目標抗原を発現しない望ましい変異体以外の全ての細胞
を死滅させるため、又は所望でない抗原を表現する変異体を死滅させるための細胞培養処
理を含む。エクスビボ療法の例としては、移植（ＨＳＣＴ）の実行に先立って造血幹細胞
（ＨＳＣ）を処理し、患部又は悪性細胞を殺すために、これを同一患者の体内へ戻すこと
を含む。例えば、癌及び自己免疫疾患の治療における自家移植に先立って、骨髄から癌細
胞又はリンパ球細胞を除去するための、又は移植片対宿主病を防ぐために、移植に先立っ
て、同種異系の骨髄又は組織からＴ細胞及び他のリンパ細胞を除去するための臨床的エキ
ソビボ処理は、以下により実施することができる。患者又は他の個体から骨髄細胞を獲得
した後、濃度範囲が１ｐＭ～０．１ｍＭとなるように、本願発明の共役体を加えた血清含
有培地で、３７℃で３０分間～約４８時間培養する。的確な濃度条件及び培養時間（＝用
量）は、経験豊富な臨床医によって容易に決められる。培養終了後、骨髄細胞を血清含有
培地で洗浄し、静脈内注射等の既知の方法によって人体へ戻す。骨髄細胞の獲得及び再注
入治療の間に、患者が他の治療（例えば、廃絶化学療法又は全身照射）を受けている場合
、処理後の骨髄細胞は、標準的な医療装置を用いた液体窒素により冷凍保存される。

インビボ臨床適用において、本発明の共役薬物は、溶液の形式又は注射のために滅菌水
に再溶解することができる凍結乾燥固体の形式で提供されている。適切な共役体の投与方
法の例は下記のとおりである。８～２０週間にわたって、共役体を毎週１回急速静脈投与
注入する。急速投与量を５０～５００ｍＬの生理食塩液に溶解させ、生理食塩液にヒト血
清アルブミンを加えることができる（例えば、０．５～５ｍｌの濃縮ヒト血清アルブミン
溶液を１００ｍｇ／ｍｌ）。薬剤投与量は約５０μｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重・週であり、
静脈注射（毎回の注射量が１０μｇ～２００ｍｇ／ｋｇの範囲）である。４～２０週間の
治療が終了後、患者は、第２のコースの治療を受け入れることができる。投与経路、賦形
剤、希釈剤、投与量、治療期間を含め、詳細な治療方法は、経験ある外科医によって決定
することができる。

インビボ又はエクスビボ法によって細胞群を選択的に死滅させることにより疾患を治療
する例としては、いずれかの種類の癌、自己免疫疾患、移植拒絶反応、及び感染症（ウイ
ルス、細菌又は寄生虫を含む）がある。

複数の要素に起因して、理想の生物学効果に必要な共役薬物の量は異なる。これら要素
は、化合物の性質、有効性及び共役薬物の生物利用度、疾患の類型、患者の人種、患者の
病的状態、並びに投与経路を含み、これらの要素を共同して、投与スケジュール及び投与
経路が決定される。

一般論として、本発明の連結体を介した共役体は、０．１～１０％ｗ／ｖの濃度で該共
役体を含むように、生理的緩衝液に溶解した非経口投与のための製剤であってもよい。典
型的な用量の範囲は、１日あたり１μｇ／ｋｇ体重～０．１ｇ／ｋｇ体重であり、好まし
い用量の範囲は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重か、或いは児
童用量と等価量である。好ましい薬物投与量は、例えば、疾患又は障害の進行の型及び程
度、個々の患者の全体的な健康状態、選択された薬物の相対的な生物学的活性、化合物の
剤形、投与様式（静脈内、筋肉内、又はその他）、選択された投与様式における薬物の薬
物動態学的特性、並びに投与速度（単回注射又は連続注入）及び投与スケジュール（一定
時間内に投与の頻度）等の変数に適切に依存する。

本発明の連結体を介した共役体は、単位剤量で投与することもでき、ここで、「単位剤
量」とは、一人の患者に投与される一回の用量を意味し、簡単で便利な包装とするで使用
することができ、活性な共役体自体又は後述の薬学的に許容される組成物として物理的及
び化学的に安定な単位剤量を維持している。そのため、典型的な一日／一週／二週／月投
与量の範囲は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般的なガイダンスによれば、
単位剤量は、１日、１週間、２週間、又は１月あたり１～３０００ｍｇの範囲である。単
位剤量として好ましくは、１ｍｇ～５００ｍｇを週１～４回投与することであり、更に好
ましくは、１ｍｇ～１００ｍｇを週１回投与することである。ここで与えられた共役体は
、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を医薬組成物に添加することによって調製するこ
とができる。単位剤量の薬剤は、経口投与のために、錠剤、単純カプセル又は軟カプセル
として；鼻腔内投与のために、粉末、点鼻剤、又はエアロゾルとして；あるいは、皮膚投
与のために、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲル、又はスプレー又は皮膚パッチと
して投与されることができる。

薬物／細胞毒性剤
本発明において細胞結合分子と連結することができる薬物は、細胞毒性剤を含む小分子
薬物であり、直接又は修飾後に細胞結合分子に連結することができる。ここで、「小分子
薬物」は、分子量が例えば１００～１８００、より好ましくは１２０～１４００でもよい
有機、無機又は有機金属化合物が広く用いられる。小分子薬物のより良い定義について、
ＷＯ０５０５８３６７Ａ２及び米国特許第４，９５６，３０３号、並びに他の文献を参考
することができ、これらはその全体が参照として組み込まれる。上記薬物には、既知の薬
物及び薬物になる可能性のあるものが含まれる。

既知の薬物は、下記のものを含むが、この限りではない。

１）化学療法剤：ａ）アルキル化剤：例えば、ナイトロジェンマスタード：クロラムブ
シル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホ
スファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブ
ロニトール、メルファラン、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニム
スチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ－１０６５（アドゼレ
シン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体を含む。）；デュオカルマイシン（合成
類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩを含む。）；ベンゾジアゼピン二量体（例え
ば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）又はトマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピ
ン類、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量
体）；ニトロソ尿素化合物：（カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムス
チン、ニムスチン、ラニムスチン）;アルキルスルホネート（ブスルファン、トレオスル
ファン、イムプロスルファン及びピポスルファン）；トリアゼン（ダカルバジン）；白金
含有化合物：（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）；ベンゾドパ、カル
ボクオン、メツレドパ及びウレドパ等のアジリジン類；エチレンイミン類、並びにアルト
レタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド及びトリエチレンチオホ
スホルアミンを含むメチラメラミン類；ｂ）植物アルカロイド：例えば、ビンカアルカロ
イド類：（ビンクリスチン，ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン）
；タキソイド類：（パクリタキセル、ドセタキセル）；及びこれらの類似体、メイタンシ
ノイド類（ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４、メイタンシン、アンサマイトシン）及びこ
れらの類似体、クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８
）；エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロ
スタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類；パンクラチス
タチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ｃ）ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：例
えば、［エピポドフィリン類：（９－アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナ
トール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサント
ロン、ノバントロン、レチノイン酸（レチノール類）、テニポシド、トポテカン、９－ニ
トロカンプトテシン（ＲＦＳ ２０００）；マイトマイシン類：（マイトマイシンＣ））
］；ｄ）代謝拮抗剤：例えば、｛［抗葉酸：ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤：（メトト
レキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４
－アミノプテロイン酸）、又はその他の葉酸類似体）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（
ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ）；リボヌクレオチド還元酵
素阻害薬（ヒドロキシウレア、デフェロキサミン）］；［ピリミジン類似体：ウラシル類
似体（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カペシタビン（ゼローダ）、カ
ルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、５－
フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド（トミュデックス））；シトシ
ン類似体：（シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン）；プリン類似体：（ア
ザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）］；フ
ォリン酸等の葉酸補充剤｝；ｅ）ホルモン療法剤：例えば、｛受容体拮抗薬：［抗エスト
ロゲン：（メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン）；ＬＨＲＨアゴニスト：
（ゴセレリン、酢酸リュープロリド）；抗アンドロゲン：（ビカルタミド、フルタミド、
カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュ
ープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のア
ンドロゲン阻害剤）］；レチノイド類／三角筋：［ビタミンＤ３類似体：（ＣＢ１０９３
、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール）；光
線力学的療法剤：（ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ－
ヒポクレリンＡ）；サイトカイン類：（インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍
壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質）］｝；ｆ）キナーゼ阻害剤：
例えば、ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガ
プタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチ
ニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０（抗ＶＥＧＦＲ２）、ムブ
リチニブ、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、バフェチニブ（ＩＮＮＯ－４０６）、ボスチ
ニブ（ＳＫＩ－６０６）、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ
、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマ
ブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ；ｇ）抗生物質：例え
ば、エンジイン系抗生物質（例えば、カリケアマイシン類、特に、カリケアマイシンγ１
、δ１、α１及びβ１、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１１），２１０３－２
１１７（１９９６），Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：１８３
－１８６（１９９４）参照；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシ
ン；エスペラミシン、ケダルシジン、Ｃ－１０２７、マズロペプチン、並びにネオカルジ
ノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、
アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイ
シン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃ
ｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン類、ダクチノマイシン、
ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソル
ビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリ
ノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マルセ
ロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類
、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビ
シン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタ
チン、ゾルビシン；ｆ）その他のカテゴリー：例えば、ポリケチド（アセトゲニン類）、
特にブラタシン及びブラタシノン；ゲムシタビン、エポキソミシン類（例えば、カルフィ
ルゾミブ）、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタ
ット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ－９０９０、スチムバックス（Ｓｔｉ
ｍｕｖａｘ）、アロベクチン－７、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻
害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１－メチル－４－フ
ェニルピリジンイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイ
シン類（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン類（例えば
，ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン類
（例えば，ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピ
ルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラ
パミル）、Ｃａ^２＋ＡＴＰ阻害剤（タプシガルギン等）、ヒストン脱アセチル化酵素阻害
剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット
（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、ＰＣＩ－２４７８１、エンチノスタット、ＳＢ
９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＡＲ－４２、ＣＵＤＣ－１０１、スルフォ
ラファン、トリコスタチンＡ）；タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガ
ロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドＡ、抗副腎薬、例えばアミノグ
ルテチミド、ミトタン、トリロスタン；アセグラトン；アルドホスファミドクリコシド；
アミノレブリン酸；アラビノシド、ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；
デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン（ＤＦＭＯ）、酢酸エリ
プチニウム、エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素；イバンドロネ
ート、レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；モピダモール；ニトラエリン；ペントス
タチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカ
ルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマ
ニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミ
ン；トリコテセン類（特に、Ｔ２トキシン、ベルカリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジ
ン）；ウレタン、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス医薬、並びに核酸分解酵素。

２）抗自己免疫疾患薬：シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アミノカプロン酸、アザ
チオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コ
ルチコイド（例えば、ホルモン剤、ベタメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカ
ゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオコルトダナゾー
ル、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、デヒドロイソアン
ドロステロン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカ
ム、メトトレキサート、モフェチル、ミコフェニレート、プレドニゾン、シロリムス、タ
クロリムスを含むが、これらに限定されない。

３）抗感染薬：ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイ
シン（ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシン、カナマイ
シン（アミカシン、アルベカシン、アミノデオキシカナマイシン、ジベカシン、トブラマ
イシン）、ネオマイシン（ネオマイシンＢ、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチ
ルマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン
；ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェ
ニコール、チアンフェニコール；ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイ
シン；ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム／シラ
スタチン、メロペネム、パニペネム；ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）
、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セ
ファロリジン、セファロチン又はセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン
、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セ
ファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノック
ス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セ
フィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、
セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、、セフォ
チアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム
、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラ
ム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、
セフロキシム、セファゾリンフラン、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、
セフメタゾール）、オキサセフェム（フロモキセフ、ラタモキセフ）；ｆ）糖ペプチド類
：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシン）、テイコプラニン
（ダルババンシン）、ラモプラニン、キュービシン；ｇ）グリシルサイクリン類：例えば
、チゲサイクリン；ｈ）β－ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム
）、クラバム（クラブラン酸）；ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシ
ン；ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（
ＣＤＡ）；ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシ
ン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケト
ライド（テリスロマイシン、エセスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オ
レアンドマイシン、リファマイシン（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、
リファペンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラ
マイシン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；
ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；Ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリ
ド；Ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、
バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、アジドシリン、アズロシリン、ペ
ニシリン、ベンザチンペニシリン、フェノキシベンザチンペニシリン、クロメトシリン、
プロカインペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、クロキサシリン、ジクロキ
サシリン、セファロスポリン、フルクロキサシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、メ
ズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリンナトリウム、フェネチシリン、ペニ
シリン、フェネチシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、
テモシリン、チカルシリン；ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、ポリミキシンＥ、ポリ
ミキシンＢ；ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキ
サシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エン
ロフロキサシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシ
ン、グレパフロキサシン、Ｋａｎｏトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキ
サシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシ
ン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレ
パフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロ
キサシン、トロバフロキサシン；ｑ）ストレプトゾトシン類：プリスチナマイシン、キヌ
プリスチン／ダルホプリスチン；ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、ス
ルファセタミド、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、ス
ルファフラゾール、トリメトプリム、トリメトプリム－スルファメトキサゾール（コトリ
モキサゾール）；ｓ）ステロイド系抗菌薬：例えば，フシジン酸；ｔ）テトラサイクリン
類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリ
ン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシ
ルサイクリン（例えば、チゲサイクリン）；ｕ）他のタイプの抗生物質：アンノナシン、
アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤（バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤
（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポ
チロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソ
ニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成
阻害剤（例えば、ホスホマイシン）、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシ
マイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピン（リファン
ピシン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシンを含むが、これらに限定されない。

４）抗ウイルス薬：ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロ
ック、ｇｐ４１（エンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；ｂ）イン
テグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ；ｃ）成熟阻
害剤：ベビリマット、ヴィヴィコン；ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザ
ナミビル、ペラミビル；ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル
、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブ
ジン、デキセルブシタビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン
（ＦＴＣ）、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、３’－
フルオロ置換２’，３’－デオキシヌクレオシド類似体（例えば、３’－フルオロ－２’
，３’－ジデオキシチミジン（ＦＬＴ）及び３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシグ
アノシン（ＦＬＧ）、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（
３ＴＣ）、Ｌ－ヌクレオシド（例えば、β－Ｌ－チミジン、β－Ｌ－２’－デオキシシチ
ジン）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（ｄ
４Ｔ）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バ
ラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）；
ｆ）非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリールピリミジ
ン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファ
ビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロビ
リド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ－２０５、ペグインターフェロンα
、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ－８４８）、ト
ロマンタジン；ｇ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル
、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレ
コナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ－９５０）、チプラナビル；ｈ
）抗ウイルス薬の他のタイプ：アブザイム、アルビドール、カラノリドＡ、セラゲニン、
シアノビリン－Ｎ、ＤＡＰＹ、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホスカルネット
、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシカルバミド、ＫＰ－１４６
１、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ。

５）本発明の架橋連結体を介した共役のために用いられる薬物には、放射性同位体も含
まれる。放射性同位体（放射性核種）の例として、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^３２
Ｐ、^３５Ｓ、^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^９９Ｔｃ、^１１１Ｉｎ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ
、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１３３Ｘｅ、^１７７Ｌｕ、^２１１Ａｔ、及び^２１３Ｂｉが挙げら
れる。放射性同位体標識抗体は、受容体標的画像化実験において非常に有用であり、又は
例えば抗体－薬物共役体の発明（Wu et al（2005）Nature Biotechnology 23（9）：1137
-1146）のように、直接に相対的標的治療に用いることができる、細胞結合分子、例えば
抗体は、前記のように、本願の架橋連結体によって結合、キレート化又は他の複雑な放射
性同位元素金属結合を形成して標識することができ、この標識技術は、Current Protocol
s in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al, Ed. Wiley-Interscience, New Yor
k, N.Y., Pubs. （1991）に記載されている。複雑な金属錯体を生成できるキレート剤に
は、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ、及びＴＥＴＡ（Macrocyclics, Dallas
, Tex.）が含まれる。

６）薬学的に許容される、上記の任意の薬物の塩、酸、又は誘導体。

別の実施形態において、式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の薬物は、細胞結合分子と標的細胞と
の相互作用の検出、監視、又は研究のために共役体を使用することができる発色団分子と
することができる。発色団分子は、ＵＶ光、蛍光光、ＩＲ光、近ＩＲ光、視覚光のような
ある種の光を吸収する能力を有する化合物である；発色団分子は、黄色素胞、赤色素胞、
虹色素胞、白色素胞、黒色素胞、青色素胞、及び蛍光体のクラス又はサブクラスを含み、
該蛍光体は、前記蛍光体は、光で光を再放射する蛍光性化学物質；可視光伝達分子のクラ
ス又はサブクラス；発光分子のクラス又はサブクラス；ルミネセンス分子のクラス又はサ
ブクラス；ルシフェリン化合物のクラス又はサブクラスである。

発色団分子は、これらに限定されないが、キサンテン誘導体（フルオレセイン、ローダ
ミン、オレゴングリーン、エオシン、及びテキサスレッド）；シアニン誘導体（シアニン
、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニ
ン）；スクアレン誘導体及び環置換スクアライン（Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ、及びＳｑｕａ
ｒｅ色素を含む）；ナフタレン誘導体（ダンシル及びプロダン誘導体）；クマリン誘導体
；オキサジアゾール誘導体（ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾキサジアゾール、及び
ベンゾオキサジアゾール）；アントラセン誘導体（ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、及びＣｙＴ
ＲＡＫ Ｏｒａｎｇｅを含むアントラキノン類）；ピレン誘導体（カスケードブルー等）
；オキサジン誘導体（ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン
１７０等）。アクリジン誘導体（プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエロ
ー等）。アリールメチン誘導体（オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグリ
ーン）。テトラピロール誘導体（ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビン）等の非タン
パク質有機蛍光体から選択することができる。

あるいは、発色団分子は、以下の蛍光体化合物の任意の類縁体及び誘導体から選択する
ことができる：ＣＦ色素（Biotium）、ＤＲＡＱ及びＣｙＴＲＡＫプローブ（Bio-Status
）、ＢＯＤＩＰＹ（Invitrogen）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（Invitrogen）、ＤｙＬｉｇ
ｈｔ Ｆｌｕｏｒ（Thermo Scientific、Pierce）、Ａｔｔｏ及びＴｒａｎｃｙ（Sigma A
ldrich）、ＦｌｕｏＰｒｏｂｅｓ（Interchim）、Ａｂｂｅｒｉｏｒ色素（Abberior）、
ＤＹ及びＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ色素（Dyomics）、ＳｕｌｆｏＣｙ色素（Cyandye）、Ｈｉ
Ｌｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ（AnaSpec）、Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ及びＳｑｕａｒｅ色素（SETA
BioMedicals）、Ｑｕａｓａｒ及びＣａｌ Ｆｌｏｕｒ色素（Biosearch Technologies）
、ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ色素（ＡＰＣ、ＲＰＥＰｅｒＣＰ、フィコビリソーム）（Columbia
Biosciences）、ＡＰＣ、ＡＰＣＸＬ、ＲＰＥ、ＢＰＥ（Phyco-Biotech）。

本発明の連結体と反応又は共役し得る、広く使用されている蛍光体化合物の例としては
、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、アミノクマリン、ＡＰＣ－Ｃｙ７共役体、ＢＯＤＩＰ
Ｙ－ＦＬ、カスケードブルー、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ３Ｂ、Ｃｙ５、Ｃｙ５
．５、Ｃｙ７、フルオレセイン、ＦｌｕｏｒＸ、ヒドロキシクマリン、リサミンローダミ
ンＢ、ルシファーイエロー、メトキシクマリン、ＮＢＤ、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、Ｐ
ａｃｉｆｉｃ Ｏｒａｎｇｅ、ＰＥ－Ｃｙ５共役体、ＰＥ－Ｃｙ７共役体、ＰｅｒＣＰ、
Ｒ－フィコエリトリン（ＰＥ）、Ｒｅｄ６１３、Ｓｅｔａ－５５５－アジド、Ｓｅｔａ－
５５５－ＤＢＣＯ、Ｓｅｔａ－５５５－ＮＨＳ、Ｓｅｔａ－５８０－ＮＨＳ、Ｓｅｔａ－
６８０－ＮＨＳ、Ｓｅｔａ－７８０－ＮＨＳ、Ｓｅｔａ－ＡＰＣ－７８０、Ｓｅｔａ－Ｐ
ｅｒＣＰ－６８０、Ｓｅｔａ－Ｒ－ＰＥ－６７０、ＳｅＴａｕ３８０－ＮＨＳ、ＳｅＴａ
ｕ４０５－マレイミド、ＳｅＴａｕ４０５－ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ４２５－ＮＨＳ、ＳｅＴ
ａｕ６４７－ＮＨＳ、テキサスレッド、ＴＲＩＴＣ、ＴｒｕＲｅｄ、Ｘ－ローダミンが挙
げられる。

核酸又はタンパク質の研究のために、本発明の連結体に連結されることができる蛍光体
化合物は、以下の化合物又はそれらの誘導体から選択される：７－ＡＡＤ（７－アミノア
クチノマイシンＤ、ＣＧ選択性）、アクリジンオレンジ、クロモマイシンＡ３、ＣｙＴＲ
ＡＫオレンジ（Biostatus、赤色励起暗）、ＤＡＰＩ、ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、エチジ
ウムブロマイド、ヘキスト３３２５８、ヘキスト３３３４２、ＬＤＳ７５１、ミスラマイ
シン、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＳＹＴＯＸブルー、ＳＹＴＯＸグリーン、ＳＹＴＯ
Ｘオレンジ、チアゾールオレンジ、ＴＯ－ＰＲＯ：シアニン単量体、ＴＯＴＯ－１、ＴＯ
－ＰＲＯ－１、ＴＯＴＯ－３、ＴＯ－ＰＲＯ－３、ＹＯｓｅｔａ－１、ＹＯＹＯ－１。細
胞研究のために本発明の連結体に連結させることができる蛍光色素は、以下の化合物又は
その誘導体から選択される：ＤＣＦＨ（２’７’ジクロロジヒドロ－フルオレセイン、酸
化型）、ＤＨＲ（ジヒドロローダミン１２３、酸化型、光が酸化を触媒する）、Ｆｌｕｏ
－３（ＡＭエステル、ｐＨ＞６）、Ｆｌｕｏ－４（ＡＭエステル、ｐＨ７．２）、Ｉｎｄ
ｏ－１（ＡＭエステル、低／高カルシウム（Ｃａ^２＋））、ＳＮＡＲＦ（ｐＨ６／９）、
アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、ＡｍＣｙａｎ１（四量体、Clontech）、ＡｓＲｅｄ２（
四量体、Clontech）、Ａｚａｍｉグリーン（単量体、MBL）、アズライト、Ｂ－フィコエ
リトリン（ＢＰＥ）、セルリアン、ＣｙＰｅｔ、ＤｓＲｅｄ単量体（Clontech）、ＤｓＲ
ｅｄ２（「ＲＦＰ」、Clontech）、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、ＥＣＦＰ、ＥＧＦＰ（弱二量
体、Clontech）、エメラルド（弱二量体、Invitrogen）、ＥＹＦＰ（弱二量体、Clontech
）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ａ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｃ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｌ変異体）
、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｔ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｆ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｈ変異体）、
ＧＦＰ（Ｙ６６Ｗ変異体）、ＧＦＰ_ｕｖ、ＨｃＲｅｄ１、Ｊ－Ｒｅｄ、カチューシャ、Ｋ
ｕｓａｂｉｒａ Ｏｒａｎｇｅ（単量体、MBL）、ｍＣＦＰ、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＣｉｔ
ｒｉｎｅ、Ｍｉｄｒｉｉｓｈｉ Ｃｙａｎ（二量体、MBL）、ｍＫａｔｅ（ＴａｇＦＰ６
３５、単量体、Evrogen）、ｍＫｅｉｍａ－Ｒｅｄ（単量体、MBL）、ｍＫＯ、ｍＯｒａｎ
ｇｅ、ｍＰｌｕｍ、ｍＲａｓｐｂｅｒｒｙ、ｍＲＦＰ１（単量体、Ｔｓｉｅｎ Ｌａｂ）
、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ、ｍＴＦＰ１、ｍＴｕｒｑｕｏｉｓｅ２、Ｐ３（フィコビリソ
ーム複合体）、Ｐｅｒｉｄｉｎｉｎ Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ（ＰｅｒＣＰ）、Ｒ－フィ
コエリトリン（ＲＰＥ）、Ｔ－Ｓａｐｐｈｉｒｅ、ＴａｇＣＦＰ（二量体、Evrogen）、
ＴａｇＧＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＲＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＹＦＰ（
二量体、Evrogen）、ｔｄＴｏｍａｔｏ（タンデム二量体）、トパーズ、ＴｕｒｂｏＦＰ
６０２（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＦＰ６３５（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＧ
ＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＲＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＹＦＰ６
３５（二量体、Evrogen）、ビーナス、天然型ＧＦＰ、ＹＰｅｔ、Ｚｓグリーン１（四量
体、Clontech）、Ｚｓイエロー１（四量体、Clontech）。

別の実施形態において、式（ＩＩ）及び（ＩＶ）中の薬物は、哺乳動物に投与された場
合に細胞結合分子の半減期を延長するために使用されるポリアルキレングリコールであり
得る。ポリアルキレングリコールには、これらに限定されないが、ポリ（エチレングリコ
ール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）、及びエチレンオキシドとプロピレン
オキシドとのコポリマーが含まれる；特に好ましいのはＰＥＧであり、より特に好ましい
ものは、単官能性に活性化されたヒドロキシＰＥＧ（例えば、ヒドロキシＰＥＧ－モノカ
ルボン酸、ヒドロキシＰＥＧ－モノアルデヒド、ヒドロキシＰＥＧ－モノアミン、ヒドロ
キシＰＥＧ－モノヒドラジド、ヒドロキシＰＥＧ－モノカルバゼート、ヒドロキシＰＥＧ
－モノヨードアセトアミド、ヒドロキシＰＥＧ－モノマレイミド、ヒドロキシＰＥＧ－モ
ノオルトピリジルジスルフィド、ヒドロキシＰＥＧ－モノオキシム、ヒドロキシＰＥＧ－
モノフェニルカーボネート、ヒドロキシＰＥＧ－モノフェニルグリオキサール、ヒドロキ
シＰＥＧ－モノチアゾリジン－２－チオン、ヒドロキシＰＥＧ－モノチオエステル、ヒド
ロキシＰＥＧ－モノチオール、ヒドロキシＰＥＧ－モノトリアジン、及びヒドロキシＰＥ
Ｇ－モノビニルスルホンの反応性エステルを含む、単一の末端で活性化されたヒドロキシ
ＰＥＧである。）。

特定の実施形態では、ポリアルキレングリコールは、約１０ダルトン～約２００ｋＤａ
、好ましくは約８８Ｄａ～約４０ｋＤａの分子量を有する；２つの分枝は、それぞれ約８
８Ｄａ～約４０ｋＤａの分子量であり；より好ましい２つの分枝は、それぞれが約８８Ｄ
ａ～約２０ｋＤａである。１つの特定の実施形態では、ポリアルキレングリコールはポリ
（エチレン）グリコールであり、約１０ｋＤａ、約２０ｋＤａ、又は約４０ｋＤａの分子
量を有する。特定の実施形態では、ＰＥＧはＰＥＧ１０ｋＤａ（直鎖又は分枝鎖）、ＰＥ
Ｇ２０ｋＤａ（直鎖又は分枝鎖）、又はＰＥＧ４０ｋＤａ（直鎖又は分枝鎖）である。多
くの米国特許において、線状又は分枝状の「非抗原性」ＰＥＧポリマー及びその誘導体又
は共役体の調製が開示されている。例えば、米国特許第5,428,128; 5,621,039; 5,622,98
6; 5,643,575; 5,728,560; 5,730,990; 5,738,846; 5,811,076; 5,824,701; 5,840,900;
5,880,131; 5,900,402; 5,902,588; 5,919,455; 5,951,974; 5,965,119; 5,965,566; 5,9
69,040; 5,981,709; 6,011,042; 6,042,822; 6,113,906; 6,127,355; 6,132,713; 6,177,
087, 及び6,180,095。この架橋連結体を介した抗体－ポリアルキレングリコール類の共役
体の構造の一例として、以下のようにＰＧ０１が挙げられる。

式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１～３０である。Ｒ’及びＲ’’は独立してＨ又はＣ
Ｈ_３である。ｍ_３及びｍ_４は独立して０～５０００である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同
じである。Ｒ４はＯＨ、Ｈ、又は式（Ｉ）で定義されるＲ_１若しくはＲ_３である。

更に別の実施態様において、本願の架橋連結体を介して細胞結合分子と共役するのに好
ましい細胞毒性剤は、チューブリシン類、メイタンシノイド類、タキサノイド類（タキサ
ン類）、ＣＣ－１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、ベンゾジア
ゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、アントラ
マイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサ
ゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質
、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン
、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類（例えば、モノメチルオーリスタチ
ンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリスタチ
ン２－ＡＱ、６－ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ））、デュオカルマイシ
ン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類（ｎａｚｕｍａｍ
ｉｄｅｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇｉｎｉｎｓ）、ラジオスミン類（ｒａｄｉｏ
ｓｕｍｉｎｓ）、アルテロバクチン類（ａｌｔｅｒｏｂａｃｔｉｎｓ）、ミクロスクレロ
デルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｎｓ）、テオネラミド類（ｔｈｅｏｎ
ｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシン類（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ）、ＰＮＵ－１５
９６８２、並びにそれらの類縁体及び誘導体である。

本発明の共役体に好ましい化合物であるチューブリシン類は、本技術分野で周知であり
、既知の方法に基づいて天然産物から抽出するか、既知の方法で合成することができる（
例えば： Balasubramanian, R.; et al. J. Med. Chem., 2009, 52, 238-240. Wipf, P.;
et al. Org. Lett., 2004, 6, 4057-4060. Pando, O.; et al. J. Am. Chem. Soc., 201
1, 133, 7692-7695. Reddy, J. A.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2009, 6, 1518-1525.
Raghavan, B.; et al. J. Med. Chem., 2008, 51, 1530-1533. Patterson, A. W.; et al
. J. Org. Chem., 2008, 73, 4362-4369. Pando, O.; et al. Org. Lett., 2009, 11 （2
4）, pp 5567-5569. Wipf, P.; et al. Org. Lett., 2007, 9 （8）, 1605-1607. Fries
tad, G. K.; Org. Lett., 2004, 6, pp 3249-3252. Hillary M. Peltier, H. M.; et al.
J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 16018-16019. Chandrasekhar, S.; et al. J. Org. Ch
em., 2009, 74, 9531-9534. Liu, Y.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2012, 9, 168-175.
Friestad, G. K.; et al. Org. Lett., 2009, 11, 1095-1098. Kubicek, K.; et al., An
gew Chem Int Ed Engl, 2010. 49: p. 4809-12. Chai, Y.; et al., Chem Biol, 2010, 1
7: 296-309. Ullrich, A.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2009, 48, 4422-5. Sani,
M.; et al. Angew Chem Int Ed Engl, 2007, 46, 3526-9. Doｍｌing, A.; et al., Ang
ew Chem Int Ed Engl, 2006. 45, 7235-9. Patent applications: Zanda, M. ; et al, C
an. Pat. Appl. CA 2710693 （2011）. Chai, Y.; et al. Eur. Pat. Appl. 2174947 （2
010）, WO 2010034724. Leamon, C.; et al, WO 2010033733, WO 2009002993. Ellman, J
.; et al, WO 2009134279; WO 2009012958, US appl. 20110263650, 20110021568, Mats
chiner, G.; et al, WO 2009095447.Vlahov, I.; et al, WO 2009055562, WO 2008112873
. Low, P.; et al, WO 2009026177. Richter, W., WO 2008138561. Kjems, J.; et al, W
O 2008125116. Davis, M.; et al, WO 2008076333. Diener, J.; et al, U.S. Pat. Appl
. 20070041901, WO 2006096754. Matschiner, G.; et al, WO 2006056464. Vaghefi, F.;
et al, WO 2006033913. Doeｍｌing, A., Ger. Offen. DE 102004030227; WO 200400532
7; WO 2004005326; WO2004005269. Stanton, M.; et al, U.S. Pat. Appl. Publ. 200402
49130. Hoefle, G.; et al, Ger. Offen. DE 10254439 ; DE 10241152; DE 10008089. Le
ung, D.; et al, WO 2002077036. Reichenbach, H.; et al, Ger. Offen. DE 19638870;
Wolfgang, R.; US 20120129779, Chen, H.,US appl. 20110027274.）。細胞結合分子と共
役するためのチューブリシン類の好ましい構造は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５３５５４
に記載されている。

この架橋連結体を介した抗体－チューブリシン類縁体の共役体の構造の一例として、以
下のＴ０１、Ｔ０２、Ｔ０３、Ｔ０４、Ｔ０５、Ｔ０６、及びＴ０７が挙げられる。

式中、ｍＡｂは抗体である。Ｚ_３及びＺ’_３は独立して、Ｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ_１）（
ＯＭ_２）、ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＯＳＯ_３Ｍ_１、Ｒ_１、又はＯ－配
糖体（グルコシド, ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシ
ド）、ＮＨ－配糖体、Ｓ－配糖体若しくはＣＨ_２－配糖体である。Ｍ_１及びＭ_２は独立し
てＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ_４、ＮＲ_１Ｒ_２Ｒ_３である。ｎは１～３０である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同
じである。

本願の細胞結合分子－薬剤共役体において好ましいカリケアマイシン及び関連するエン
ジイン類抗生物質は、以下の文献に記載されている。Nicolaou, K. C. et al, Science 1
992, 256, 1172-1178; Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1993, 90, 5881-5888）, U.S. Pate
nt Nos. 4,970,198; 5,053,394; 5,108,912; 5,264,586; 5,384,412; 5,606,040; 5,712,
374; 5,714,586; 5,739,116; 5,770,701; 5,770,710; 5,773,001; 5,877,296; 6,015,562
; 6,124,310; 8,153,768。この架橋連結体を介した抗体－カリケアマイシン類縁体の共役
体の構造の一例として、以下のようにＣ０１が挙げられる。

式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１～３０である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同
じである。

本発明で使用されることが好ましいメイタンシノール及びその類縁体を含むメイタンシ
ノイド類は、以下の米国特許文献に記載されている。米国特許4,256,746, 4,361,650, 4
,307,016, 4,294,757, 4,294,757, 4,371,533, 4,424,219, 4,331,598, 4,450,254, 4,36
4,866, 4,313,946, 4,315,929 4,362,663, 4,322,348, 4,371,533, 4,424,219, 5,208,02
0, 5,416,064, 5,208,020; 5,416,064; 6,333.410; 6,441,163; 6,716,821, 7,276,497,
7,301,019, 7,303,749, 7,368,565, 7,411,063, 7,851,432,及び8,163,888。この架橋連
結体を介した抗体－メイタノシノイド類の共役体の構造の一例として、以下のＭ０１が挙
げられる。

式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１～３０である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同
じである。

本特許の架橋連結体を介して共役させるのに好ましい、パクリタキセル（タキソール）
を含む細胞毒性天然産物であるタキサン類及び半合成誘導体であるドセタキセル（タキソ
テール）、並びにそれらの類似体は、以下の文献に記載されている。K C. Nicolaou et a
l., J. Am. Chem. Soc. 117, 2409-2420, （1995）; Ojima et al, J. Med. Chem. 39:38
89-3896 （1996）; 40:267-278 （1997）; 45, 5620-5623 （2002）; Ojima et al., Pro
c. Natl. Acad. Sci., 96:4256-4261 （1999; Kim et al., Bull. Korean Chem. Soc., 2
0, 1389-1390 （1999）; Miller, et al. J. Med. Chem., 47, 4802-4805（2004）; 米国
特許番号 5,475,011 5,728,849, 5,811,452; 6,340,701; 6,372,738; 6,391,913, 6.436,
931; 6,589,979; 6,596,757; 6,706,708; 7,008,942; 7,186,851; 7,217,819; 7,276,499
; 7,598,290; 及び7,667,054。

架橋連結体を介した抗体－タキサン類の共役体の構造の一例として、以下のＴｘ０１、
Ｔｘ０２、及びＴｘ０３が挙げられる。

式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１～３０である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、及びＲ_２は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同じであ
る。

ＣＣ－１０６５類縁体及びデュオカルマイシン（Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類縁体もま
た、本発明の架橋連結体による共役に使用するのに好ましい。ＣＣ－１０６５類縁体及び
デュオカルマイシ類縁体の例、並びにそれらの合成は、以下の文献に記載されている：例
えば、Warpehoski, et al, J. Med. Chem. 31:590-603 （1988）, D. Boger et al., J.
Org. Chem; 66; 6654-6661, 2001; 米国特許番号: 4169888, 4391904, 4671958, 4816567
, 4912227, 4923990, 4952394, 4975278, 4978757, 4994578, 5037993, 5070092, 508446
8, 5101038, 5117006, 5137877, 5138059, 5147786, 5187186, 5223409, 5225539, 5288
514, 5324483, 5332740, 5332837, 5334528, 5403484, 5427908, 5475092, 5495009, 553
0101, 5545806, 5547667, 5569825, 5571698, 5573922, 5580717, 5585089, 5585499, 55
87161, 5595499, 5606017, 5622929, 5625126, 5629430, 5633425, 5641780, 5660829, 5
661016, 5686237, 5693762, 5703080, 5712374, 5714586, 5739116, 5739350, 5770429,
5773001, 5773435, 5786377 5786486, 5789650, 5814318, 5846545, 5874299, 5877296,
5877397, 5885793, 5939598, 5962216, 5969108, 5985908, 6060608, 6066742, 6075181,
6103236, 6114598, 6130237, 6132722, 6143901, 6150584, 6162963, 6172197, 618037
0, 6194612, 6214345, 6262271, 6281354, 6310209, 6329497, 6342480, 6486326, 6512
101, 6521404, 6534660, 6544731, 6548530, 6555313, 6555693, 6566336, 6,586,618,
6593081, 6630579, 6,756,397, 6759509, 6762179, 6884869, 6897034, 6946455, 7,049,
316, 7087600, 7091186, 7115573, 7129261, 7214663, 7223837, 7304032, 7329507, 7,3
29,760, 7,388,026, 7,655,660, 7,655,661, 7,906,545, と8,012,978。架橋連結体を介
した抗体－ＣＣ－１０６５類縁体の共役体の構造の一例として、以下のＣＣ０１、ＣＣ０
２、及びＣＣ０３が挙げられる。

式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１～３０である。Ｚ_４及びＺ’_４は独立して、Ｈ、Ｐ
Ｏ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＣＨ_２ＰＯ（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＳＯ_３Ｍ_１、ＣＨ_３
Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＮＣ（Ｏ）－、Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＮＣ（Ｏ）－、又は配糖体で
ある。Ｘ_３及びＸ’_３は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、
Ｒ_１、又は不存在である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｍ_１、及びＭ_２は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているも
のと同じである。

ダウノルビシン／ドキソルビシン類縁体もまた、本特許の架橋連結体を介した共役に好
ましい。その好ましい構造及び合成方法は、以下に例示されている：Hurwitz, E., et al
., Cancer Res. 35, 1175-1181 （1975）. Yang, H. M., and Reisfeld, R. A., Proc. N
atl. Acad. Sci. 85, 1189-1193 （1988）; Pietersz, C. A., E., et al., E., et al.
," Cancer Res. 48, 926-9311 （1988）; Trouet, et al., 79, 626-629 （1982）; Z. B
rich et al., J. Controlled Release, 19, 245-258 （1992）; Chen et al., Syn. Com
m., 33, 2377-2390, 2003; King et al., Bioconj. Chem., 10, 279-288, 1999; King et
al., J. Med. Chem., 45, 4336-4343, 2002; Kratz et al., J Med Chem. 45, 5523-33.
2002; Kratz et al., Biol Pharm Bull. Jan. 21, 56-61 , 1998; Lau et al., Bioorg.
Med. Chem. 3, 1305-1312, 1995; Scott et al., Bioorg. Med.l Chem. Lett. 6, 1491
-1496; 1996; Watanabe et al., Tokai J. Experimental Clin. Med. 15, 327-334, 1990
; Zhou et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 15656-7, 2004; WO 01/38318; 米国特許番号5,
106,951; 5,122,368; 5,146,064; 5,177,016; 5,208,323; 5,824,805; 6,146,658; 6,214
,345; 7569358; 7,803,903; 8,084,586; 8,053,205。架橋連結体を介した抗体－ＣＣ－１
０６５類縁体の共役体の構造の一例として、以下のＤａ０１、Ｄａ０２、Ｄａ０３、及び
Ｄａ０４が挙げられる。

式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１～３０である。Ｘ_３及びＸ’_３は独立して、Ｈ、Ｏ
、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｒ_１、又はＯＣ（Ｏ）である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、及びＲ_２は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同じであ
る。

オーリスタチン類（Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎｓ）及びドラスタチン類（ｄｏｌａｓｔａｔ
ｉｎｓ）は、本発明の架橋連結体を介した共役に好ましい。オーリスタチン類（例えば、
オーリスタチンＥ（ＡＥ）、オーリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、オーリスタチンＥＦＰ（Ａ
ＥＦＰ）、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルオーリスタチン（ＭＭ
ＡＦ）、オーリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、及びＭＭＡＥのフェニルアラ
ニン変異体）は、ドラスタチン類の合成類似体であり、以下の文献に記載されている；In
t. J. Oncol. 15:367-72 （1999）; Molecular Cancer Therapeutics, vol. 3, No. 8, p
p. 921-932 （2004）; 米国特許出願11134826, 20060074008, 2006022925. 米国特許番号
4414205, 4753894, 4764368, 4816444, 4879278, 4943628, 4978744, 5122368, 5165923,
5169774,5286637, 5410024, 5521284, 5530097, 5554725, 5585089, 5599902, 5629197,
5635483, 5654399, 5663149, 5665860, 5708146, 5714586, 5741892, 5767236, 5767237
, 5780588, 5821337, 5840699, 5965537, 6004934, 6033876, 6034065, 6048720, 605429
7, 6054561, 6124431, 6143721, 6162930, 6214345, 6239104, 6323315, 6342219, 63422
21, 6407213, 6569834, 6620911, 6639055, 6884869, 6913748, 7090843, 7091186, 7097
840, 7098305, 7098308, 7498298, 7375078, 7462352, 7553816, 7659241, 7662387, 774
5394, 7754681, 7829531, 7837980, 7837995, 7902338, 7964566, 7964567, 7851437, 79
94135。架橋連結体を介した抗体－オーリスタチン類の共役体の構造の一例として、以下
のＡｕ０１、Ａｕ０２、Ａｕ０３、Ａｕ０４、及びＡｕ０５が挙げられる。

式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１～３０である。Ｘ_３及びＸ’_３は独立して、ＣＨ_２
、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｒ_１、又は不存
在である。Ｘ_４及びＸ’_４は独立して、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ_１）、Ｒ_１、ＮＨＲ_１、ＮＲ_１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１、又はＣ（Ｏ）Ｏである。Ｚ_３及びＺ’
_３は独立して、Ｈ、Ｒ_１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＮＨＲ_１、ＯＣＨ_２ＯＰ（
ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＯＳＯ_３Ｍ_１、又はＯ－配糖体（グルコシド, ガラクトシド、マン
ノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－配糖体、Ｓ－配糖体若し
くはＣＨ_２－配糖体である。Ｍ_１及びＭ_２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ_４
、ＮＲ_１Ｒ_２Ｒ_３である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同
じである。

本発明の細胞毒性剤として好ましいベンゾジアゼピン二量体類（例えば、ピロロベンゾ
ジアゼピン（ＰＢＤ）又は（トマイマイシン）、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダ
ゾベンゾジアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）は、従来技術
で例示されている：米国特許番号 8,163,736; 8,153,627; 8,034,808; 7,834,005; 7,741
,319; 7,704,924; 7,691,848; 7,678,787; 7,612,062; 7,608,615; 7,557,099; 7,528,12
8; 7,528,126; 7,511,032; 7,429,658; 7,407,951; 7,326,700; 7,312,210; 7,265,105;
7,202,239; 7,189,710; 7,173,026; 7,109,193; 7,067,511; 7,064,120; 7,056,913; 7,0
49,311; 7,022,699; 7,015,215; 6,979,684; 6,951,853; 6,884,799; 6,800,622; 6,747,
144; 6,660,856; 6,608,192; 6,562,806; 6,977,254; 6,951,853; 6,909,006; 6,344,451
; 5,880,122; 4,935,362; 4,764,616; 4,761,412; 4,723,007; 4,723,003; 4,683,230; 4
,663,453; 4,508,647; 4,464,467; 4,427,587; 4,000,304; 米国特許出願20100203007, 2
0100316656, 20030195196。架橋連結体を介した抗体－ベンゾジアゼピン二量体類の共役
体の構造の一例は、以下のＰＢ０１、ＰＢ０２、ＰＢ０３、ＰＢ０４、ＰＢ０５、ＰＢ０
６、ＰＢ０７、ＰＢ０８、ＰＢ０９、ＰＢ１０、及びＰＢ１１が挙げられる。

式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１～３０である。Ｘ_３及びＸ’_３は独立して、ＣＨ_２
、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（Ｎ
Ｒ_３）、Ｒ_１、ＮＨＲ_１、ＮＲ_１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１、又は不存在である。Ｘ_４及びＸ’_４は
独立して、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１）、Ｒ_１、ＮＨＲ_１、Ｎ
Ｒ_１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１、又はＣ（Ｏ）Ｏである。Ｍ_１及びＭ_２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃ
ａ、Ｍｇ、ＮＨ_４、ＮＲ_１Ｒ_２Ｒ_３である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同
じである。加えて、Ｒ_１及び／又はＲ_２は不存在でもよい。

更に別の実施形態では、２以上の異なる細胞毒性剤が、本発明の架橋連結体を介して細
胞結合分子と共役されていることが好ましい。２以上の異なる細胞毒性剤は、チューブリ
シン類、メイタンシノイド類、タキサノイド類（タキサン類）、ＣＣ－１０６５類縁体、
ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、ベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベ
ンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジア
ゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二
量体）、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン
類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類
、オーリスタチン類（例えば、モノメチルオーリスタチンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オー
リスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリスタチン２－ＡＱ、６－ＡＱ、ＥＢ（Ａ
ＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ））、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン
類、ヘミアステリン類、ナズマミド類（ｎａｚｕｍａｍｉｄｅｓ）、ミクロギニン類（ｍ
ｉｃｒｏｇｉｎｉｎｓ）、ラジオスミン類（ｒａｄｉｏｓｕｍｉｎｓ）、アルテロバクチ
ン類（ａｌｔｅｒｏｂａｃｔｉｎｓ）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌ
ｅｒｏｄｅｒｍｉｎｓ）、テオネラミド類（ｔｈｅｏｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラ
ミシン類（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ）、ＰＮＵ－１５９６８２、並びにそれらの類縁体
及び誘導体の任意の組み合わせから選択することができる。架橋連結体を介した２以上の
異なる細胞毒性剤を含む共役体の構造の一例は、以下のＺ０１、Ｚ０２、Ｚ０３、Ｚ０４
、Ｚ０５、Ｚ０６、Ｚ０７、Ｚ０８、Ｚ０９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４
、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、及びＺ１８が挙げられる。

式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１～３０である。Ｘ_３及びＸ’_３は独立して、ＣＨ_２
、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（Ｎ
Ｒ_３）、Ｒ_１、ＮＨＲ_１、ＮＲ_１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１、又は不存在である。Ｘ_４及びＸ’_４は
独立して、Ｈ、ＣＨ_２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１）、Ｒ_１
、ＮＨＲ_１、ＮＲ_１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１、又はＣ（Ｏ）Ｏである。Ｍ_１及びＭ_２は独立してＨ
、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ_４、ＮＲ_１Ｒ_２Ｒ_３である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同
じである。加えて、Ｒ_１及び／又はＲ_２は不存在でもよい。

更に別の実施形態では、細胞結合リガンド又は受容体は、本特許の架橋連結体を介して
細胞結合分子に共役することができる。これらの共役された細胞結合リガンド又は受容体
、特に抗体－受容体共役体は、共役体を悪性細胞に送達するための標的コンダクター／デ
ィレクターとして働くだけでなく、所望の免疫反応を調節又は共刺激するため、又はシグ
ナル伝達経路を変更するため使用され得る。免疫療法において、細胞結合リガンド又は受
容体は、ＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）Ｔ細胞、又はＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞、又は
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）の抗体、又は細胞傷害性細胞と共役するのが好ましい。細胞結合
リガンド又は受容体は、限定されるものではないが、葉酸誘導体（葉酸受容体、卵巣癌及
び他の悪性腫瘍で過剰発現するタンパク質への結合）（Low, P. S. et al 2008, Acc. Ch
em. Res. 41, 120-129）；グルタミン酸尿素誘導体（前立腺特異的膜抗原、前立腺癌細胞
の表面マーカーへの結合）（Hillier, S. M.et al, 2009, Cancer Res. 69, 6932-6940）
；ソマトスタチン（成長ホルモン阻害ホルモン（ＧＨＩＨ）、ソマトトロピン放出抑制因
子（ＳＲＩＦ）、又はソマトトロピン放出抑制ホルモンとしても知られている）並びにそ
れらの誘導体、例えばオクトレオチド（サンドスタチン）及びランレオチド（ソマツリン
）（特に神経内分泌腫瘍、ＧＨ産生下垂体腺腫、傍神経節腫瘍、機能不全下垂体腺腫、褐
色細胞腫）（Ginj, M., et al, 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103, 16436-1644
1）；炭酸脱水酵素ＩＸ（低酸素症及び腎細胞癌のマーカー）に特異的な特定の芳香族ス
ルホンアミド（Neri, D., et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 767-777）；褐色
細胞腫及び傍神経節腫瘍のための下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣ
ＡＰ）（ＰＡＣ１）；肺、胃、結腸、直腸、乳房、前立腺、膵管、肝臓、及び膀胱の癌の
ための血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ／ＰＡＣＡＰ）（ＶＰＡＣ１、ＶＣＡＰ２）；小
細胞肺癌、髄様甲状腺癌、星状細胞腫、及び卵巣癌のためのコレシストキニン（ＣＣＫ）
（ＣＣＫ１（以前のＣＣＫ－Ａ）及びＣＣＫ２；腎臓細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、及び前
立腺癌、並びに神経芽腫（及び神経芽細胞腫（神経芽細胞腫）のためのボンベシン（Pyr-
Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-H is-Leu-Met-NH₂）／ガストリン放出ペプチ
ド（ＧＲＰ）（ＢＢ１、ＧＲＰ受容体サブタイプ（ＢＢ２）、ＢＢ３、及びＢＢ４）（Oh
lsson, B., et al, 1999, Scand. J. Gastroenterology 34 （12）: 1224-9; Weber, H.
C., 2009, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 16（1）: 66-71, Gonzalez N, et al,
2008, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 15（1）, 58-64）；小細胞肺癌、神経芽細胞
腫、膵臓癌、及び結腸癌のためのニューロテンシン（ＮＴＲ１、ＮＴＲ２、ＮＴＲ３）；
グリア腫瘍のサブスタンスＰ（ＮＫ１受容体）；乳癌のためのニューロペプチドＹ（Ｙ１
－Ｙ６）；ＲＧＤ（Arg-Gly-Asp）、ＮＧＲ（Asn-Gly-Arg）、腫瘍表面上の受容体（イン
テグリン）を認識する二量体及び多量体環状ＲＧＤペプチド（例えば、ｃＲＧＤｆＶ）（
Laakkonen P, Vuorinen K. 2010, Integr Biol （Camb）. 2（7-8）: 326-337; Chen K,
Chen X. 2011, Theranostics. 1:189-200; Garanger E, et al, Anti-Cancer Agents Med
Chem. 7 （5）: 552-558; Kerr, J. S. et al, Anticancer Research, 19（2A）, 959-9
68; Thumshirn, G, et al, 2003 Chem. Eur. J. 9, 2717- 2725）、並びにＴＡＡＳＧＶ
ＲＳＭＨ及びＬＴＬＲＷＶＧＬＭＳ（コンドロイチン硫酸プロテオグリカンＮＧ２受容体
）及びＦ３ペプチド（細胞表面発現ヌクレオリン受容体に結合する３１アミノ酸ペプチド
）（Zitzmann, S., 2002 Cancer Res., 62, 18, pp. 5139-5143, Temminga, K., 2005, D
rug Resistance Updates, 8, 381-402; P. Laakkonen and K. Vuorinen, 2010 Integrat
ive Biol, 2（7-8）, 326-337; M. A. Burg, 1999 Cancer Res., 59（12）, 2869-2874;
K. Porkka, et al 2002, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99（11）, 7444-9）を含むホーミ
ングペプチド；細胞浸透性ペプチド（ＣＰＰ）（Nakase I, et al, 2012, J. Control Re
lease. 159（2）,181-188）；ペプチドホルモン、例えば、テストステロン産生と同様に
、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）を標的化によって作用する
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、並びにゴナ
ドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、例えば、ブセレリン（Pyr-His-Trp-Se
r-Tyr-D-Ser（OtBu）-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ゴナドレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Le
u-Arg-Pro-Gly-NH₂）、ゴセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser（OtBu）-Leu-Arg-Pro-A
zGly-NH₂）、ヒストレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His（N-benzyl）-Leu-Arg-Pro-NHEt
）、ロイプロリド（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ナファレリン（Py
r-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂）、トリプトレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Ty
r-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂）、ナファレリン、デスロレリン、アバレリックス（Ac-D-
2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-（3-pyridyl）Ala-Ser-（N-Me）Tyr-D-Asn-Leu-isopropylLys-P
ro-DAla-NH₂）、セトロレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-（3-pyridyl）Ala-Se
r-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH₂）、デガレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3
-（3-pyridyl）Ala-Ser-4-aminoPhe（L-hydroorotyl）-D-4-aminoPhe（carba-moyl）-Leu
-isopropylLys-Pro-D-Ala-NH₂）、及びガニレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-
（3-pyridyl）Ala-Ser-Tyr-D-（N9, N10-diethyl）-homoArg-Leu-（N9, N10-diethyl）-h
omoArg-Pro-D-Ala-NH₂）（Thundimadathil, J., J. Amino Acids, 2012, 967347, doi:10
.1155/2012/ 967347; Boccon-Gibod, L.; et al, 2011, Therapeutic Advances in Urolo
gy 3 （3）: 127-140; Debruyne, F., 2006, Future Oncology, 2（6）, 677-696）；並
びに例えば、小分子（イミキモド、グアニジンおよびアデノシン類縁体）から、リポ多糖
（ＬＰＳ）、核酸（ＣｐＧ ＤＮＡ、ポリＩ；Ｃ）及びリポペプチド（Ｐａｍ３ＣＳＫ４
）（Kasturi, S. P., et al, 2011, Nature 470, 543-547; Lane, T., 2001, J. R. Soc
. Med. 94, 316; Hotz, C., and Bourquin, C., 2012, Oncoimmunology 1, 227-228; Dud
ek, A. Z., et al, 2007, Clin. Cancer Res. 13, 7119-7125）のような巨大で複雑な生
体高分子に至るまで認識する、トール様受容体 （ＴＬＲｓ）、Ｃ型レクチン、及びＮｏ
ｄｌｉｋｅ受容体（ＮＬＲｓ）（Fukata, M., et al, 2009, Semin. Immunol. 21, 242-2
53; Maisonneuve, C., et al, 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 1-6; Bot
os, I., et al, 2011, Structure 19, 447-459; Means, T. K., et al, 2000, Life Sci.
68, 241-258） 等のパターン認識受容体（ＰＲＲｓ）。

細胞結合リガンド又は受容体は、Ｉｇベース及び非Ｉｇベースのタンパク質足場（ｓｃ
ａｆｆｏｌｄ）分子であり得る。Ｉｇベースの足場は、限定されないが、ナノボディ（Ｖ
ＨＨ（カメリド（ｃａｍｅｌｉｄ）Ｉｇ）の誘導体）（Muyldermans S., 2013 Annu Rev
Biochem. 82, 775-797）；ドメイン抗体（ｄＡｂ、ＶＨ又はＶＬドメインの誘導体）（Ho
lt, L. J, et al, 2003, Trends Biotechnol. 21, 484-490）；二重特異性Ｔ細胞エンゲ
ージャー（BiTE、二重特異性二量体）（Baeuerle, P. A, et al, 2009, Curr. Opin. Mol
. Ther. 11, 22-30）；二重親和性再標的化（ＤＡＲＴ、二重特異性二量体）（Moore P.
A. P, et al. 2011, Blood 117（17）, 4542-4551）；四価タンデム抗体（ＴａｎｄＡｂ
、二重特異性二量体）（Cochlovius, B, et al. 2000, Cancer Res. 60（16）:4336-4341
）から選択することができる。非Ｉｇ足場は、限定されるものではないが、アンチカリン
（リポカリン類の誘導体）（Skerra A. 2008, FEBS J., 275（11）: 2677-2683; Beste G
, et al, 1999 Proc. Nat. Acad. USA. 96（5）:1898-1903; Skerra, A. 2000 Biochim B
iophys Acta, 1482（1-2）:337-350; Skerra, A. 2007, Curr Opin Biotechnol. 18（4）
:295-304; Skerra, A. 2008, FEBS J. 275（11）:2677-2683）；アドネクチン類（第１０
ＦＮ３（フィブロネクチン））（Koide, A, et al, 1998 J. Mol. Biol., 284（4）:114
1-1151; Batori V, 2002, Protein Eng. 15（12）: 1015-1020; Tolcher, A. W, 2011,
Clin. Cancer Res. 17（2）:363-371; Hackel, B. J, 2010, Protein Eng. Des. Sel. 2
3（4）:211-219）；設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）（アン
クリンリピート（ＡＲ）タンパク質の誘導体）（Boersma, Y.L, et al, 2011 Curr Opin
Biotechnol. 22（6）: 849-857），例えばＤＡＲＰｉｎＣ９，ＤＡＲＰｉｎＥｃ４，及び
ＤＡＲＰｉｎＥ６９＿ＬＺ３＿Ｅ０１（Winkler J, et al, 2009 Mol Cancer Ther. 8（9
）, 2674-2683; Patricia M-K. M., et al, Clin Cancer Res. 2011;17（1）:100-110; B
oersma Y. L, et al, 2011 J. Biol. Chem. 286（48）,41273-41285）；アビマー（Ａｖ
ｉｍｅｒ）（ドメインＡ／低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体）（Boersma Y. L, 20
11 J. Biol. Chem. 286（48）: 41273-41285; Silverman J, et al, 2005 Nat. Biotechn
ol., 23（12）:1556-1561）から選択することができる。

架橋連結体を介した抗体－細胞結合リガンド又は受容体の共役体の構造の例は、以下の
通りである：ＬＢ０１（ＰＭＳＡリガンド共役体）、ＬＢ０２（葉酸受容体共役体）、Ｌ
Ｂ０３（ソマトスタチン受容体共役体）、ＬＢ０４（オクトレオチド、ソマトスタチン類
縁体受容体共役体）、ＬＢ０５（ランレオチド、ソマトスタチン類縁体受容体共役体）、
ＬＢ０６（ＣＡＩＸ受容体共役体）、ＬＢ０７（ＣＡＩＸ受容体共役体）、ＬＢ０８（黄
体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）リガンド及びＧｎＲＨ共役体）、ＬＢ０９（
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）及びＧｎＲＨリガンド共役体）、ＬＢ１０
（ＧｎＲＨアンタゴニスト、アバレリックス共役体）、ＬＢ１１（コバラミン、ＶＢ１２
類縁体共役体）、ＬＢ１２（ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰｒ）、ＭＢＡ共役体
）、ＬＢ１３（α_ｖβ_３インテグリン受容体、環状ＲＧＤペンタペプチド共役体）、ＬＢ
１４（ＶＥＧＦ受容体共役体のヘテロ二価ペプチドリガンド）、ＬＢ１５（ニューロメジ
ンＢ共役体）、ＬＢ１６（Ｇタンパク質共役受容体、ボンベシン共役体）、及びＬＢ１７
（Ｔｏｌｌ様受容体、ＴＬＲ_２共役体）。

式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１～３０である。Ｘ_３及びＸ’_３は独立して、ＣＨ_２
、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（Ｎ
Ｒ_３）、Ｒ_１、ＮＨＲ_１、ＮＲ_１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１、又は不存在である。Ｘ_４及びＸ’_４は
独立して、Ｈ、ＣＨ_２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１）、Ｒ_１
、ＮＨＲ_１、ＮＲ_１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１、又はＣ（Ｏ）Ｏである。Ｍ_１及びＭ_２は独立してＨ
、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ_４、ＮＲ_１Ｒ_２Ｒ_３である。ｍ３及びｍ４は０～５０００
である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同
じである。加えて、Ｒ_１及び／又はＲ_２は不存在でもよい。

本発明の架橋連結体を介して共役すために用いられる薬剤／細胞毒性剤は、本発明で開
示された薬剤／細胞毒性剤の任意の類縁体及び／又は誘導体でもよい。薬剤／細胞毒性剤
の技術分野における当業者は、出発化合物の特異性及び／又は活性を保持する条件の下で
、本願に記載された各薬剤／細胞毒性剤を修飾することができることを容易に理解する。
当業者は、これらの化合物の多くは、本願に記載された薬剤／細胞毒性剤を代替すること
ができることも理解する。従って、本発明の薬剤／細胞毒性剤は、前記各化合物の類縁体
及び誘導体を含む。

明細書及び続く実施例で引用された全ての文献は、その全体が明確に参照として組み込
まれる。

以下の実施例によって、本願発明を更に説明するが、これら実施例は、本願の範囲を制
限するものではない。以下の実施例に記載した細胞株は、特に説明のない限り、米国タイ
プカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）、ドイツ微生物細胞培養コレクション（ＤＳＭＺ
）、又は中国科学院の上海細胞培養研究所により特定された条件に基づいて、培地中で維
持した。特に説明のない限り、細胞培養試薬は全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より提供され
た。無水試薬は全て市販品であり、且つ窒素封入密封ボトルにで貯蔵した。他の全ての試
薬及び溶媒は、最高の基準に従って購入し、更なる精製なしで使用した。分取ＨＰＬＣに
よる分離は、Ｖａｒａｉｎ ＰｒｅＳｔａｒ ＨＰＬＣにより行った。ＮＭＲスペクトル
は、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ＭＨｚ装置により検出した。化学シフト（Δ
）はｐｐｍ単位とし、０．００でテトラメチルシランを標準とし、結合定数（Ｊ）の単位
はＨｚとした。質量分析データは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ分離器及び
Ａｃｑｕｉｔｙ ＴＵＶ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＱＴＯＦ質量分析に
より取得した。

実施例１：３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチ
ル（８４）

３５０ｍｌの無水ＴＨＦに、撹拌しながら８０ｍｇ（０．００２５ｍｏｌ）の金属ナト
リウム及びトリエチレングリコール（８３）（１５０．１ｇ、１．４１ｍｏｌ）を添加し
た。金属ナトリウムが完全に溶解した後、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｌ、０．
３３ｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２０時間撹拌し、８ｍＬの１．０Ｍ ＨＣｌで中
和した。溶媒を減圧で除去し、残渣を食塩水（２５０ｍｌ）に懸濁し、酢酸エチル（３×
１２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を食塩水（１００ｍｌ）、次いで水（１００ｍｌ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。得られた無色油状物を真空下で
乾燥させ、６０．２７ｇの生成物（８４）を得た（収率７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ：１．４
１（ｓ，９Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５９－３．７２（ｍ，１
０Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ－ Ｃ_１１Ｈ_２１Ｏ_５（Ｍ－Ｈ），計算値２３３．１５，
実測値２３３．４０。

実施例２：３－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ
－ブチル（８５）

化合物（８４）（１０．０ｇ、４２．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０．０
ｍｌ）をピリジン（２０．０ｍｌ）で処理した。塩化メタンスルホニル（７．５０ｇ、６
５．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）を、３０分かけて漏斗を介して滴
下することにより加えた。５時間後のＴＬＣ分析により、反応が完了したことが明らかに
された。形成したピリジン塩酸塩を濾別し、溶媒を除去した。シリカゲル上で、純粋な酢
酸エチルを含む２０％酢酸エチルのヘキサン溶液に溶出することにより残渣を精製し、１
０．３９ｇの化合物（８５）を得た（収率７６％）。^１Ｈ ＮＭＲ：１．４０（ｓ，９Ｈ
），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５４－３．７
０（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋Ｃ_１２Ｈ_２５Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ），計算値３１
３．１０，実測値３１３．３０。

実施例３：３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（８６）

５０ｍＬのＤＭＡに、３－（２－（２－（メシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキ
シ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５）（４．０ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）及びアジ化
ナトリウム（０．９０ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。反応溶液を８０
℃に加熱した。４時間後、ＴＬＣの分析により反応が完了したことを明らかにされた。反
応溶液を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル（
３×３５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減
圧で濃縮し、シリカゲル上で、純粋な酢酸エチルを含む１５％酢酸エチルのヘキサン溶液
に溶出することにより精製し、２．８８ｇの化合物（８６）を得た（収率７６％）。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４０（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ
），３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５３－３．６６（ｍ，８Ｈ）．ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ＋Ｃ_１１Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_７（Ｍ＋Ｈ），計算値２６０．１３，実測値２６０
．２０．

実施例４：３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）プロパン酸（８７）

アジド化合物（８６）（２．５１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０
ｍＬ）に溶解し、１０ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。混合物を３５分間撹拌し、ＥｔＯ（３０
ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）で希釈し、真空下で排除した。メタノール（５％～１０
％）と塩化メチレン中の１％ギ酸との混合物を溶出剤として使用することにより、粗混合
物をシリカゲルで精製して、標題化合物（８７）（１．６３ｇ、収率８３％）を得た。Ｅ
ＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ－Ｃ_７Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_４（Ｍ－Ｈ），計算値２０２．０６，実測値２０
２．３０．

実施例５：２，５－ジオキソピロリジン－１－イル ３－（２－（２－アジドエトキシ）
エトキシ）プロパノエート（８８）。

３０ｍＬのジクロロメタン中の化合物（８７）（１．６０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）に、
撹拌しながらＮＨＳ（１．０８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３．６０ｇ、１８．
７５ｍｍｏｌ）を加えた。８時間後、ＴＬＣの分析により反応が完了したことを明らかに
された。反応混合物を蒸発させ、塩化メチレン中の酢酸エチル（５％～１０％）の混合物
を溶出剤として使用することにより、シリカゲルで精製して、標題化合物（８８）を得た
（１．９３ｇ、収率８２％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋Ｃ_１１Ｈ_１７Ｎ_４Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）
，計算値３０１．１１，実測値３０１．２０。

実施例６：（４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（２Ｓ，３
Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）
ペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５－（３
－（３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）－４－ヒドロキシフ
ェニル）－２－メチルペンタン酸（９４）

ＤＭＡ（１０ｍＬ）及びＮａＨ_２ＰＯ_４緩衝液（５ｍＬ、１．０Ｍ、ｐＨ７．５）の混
合物中の（４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（２Ｓ，３Ｓ
）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペ
ンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５－（３－
アミノ－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルペンタン酸（９３）（Huang Y. et al,
Med Chem. #44, 249^th ACS National Meeting, Denver, CO, Mar. 22-26, 2015; WO20140
09774）（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）に、化合物（８８）（８０．０ｍｇ、０．
２６６ｍｍｏｌ） を４つの部分に２時間で添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、Ｃ
－１８分取クロマトグラフィー（３．０×２５ｃｍ、２５ｍｌ／ｍｉｎ）で水８０％／メ
タノール２０％～水１０％／メタノール９０％にて４５分間溶出させることにより精製し
、標題化合物を得た（１０１．５ｍｇ、収率８２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算
値Ｃ_４５Ｈ_７０Ｎ_９Ｏ_１１Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９４４．４８，実測値９４４．７０。

実施例７：（４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（２Ｓ，３
Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）
ペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５－（３
－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）－４－ヒドロキシフ
ェニル）－２－メチルペンタン酸（９５）

水素化容器中の０．１％ＨＣｌ含有メタノール（２５ｍＬ）中の化合物（９４）（１０
０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、１０％Ｐｄ、５０％湿潤）
を添加した。容器内の空気を排気した後、３５ｐｓｉの水素ガスを導入した。混合物を４
時間振とうし、セライトを通して濾過し、濃縮し、Ｃ－１８分取ＨＰＬＣ（３．０×２５
ｃｍ、２５ｍｌ／ｍｉｎ）で水８５％／メタノール１５％～水１０％／メタノール９０％
にて４５分間溶出させることにより精製し、標題化合物を得た（１０１．５ｍｇ、収率８
２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値Ｃ_４５Ｈ_７２Ｎ_７Ｏ_１１Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９
１８．４９，実測値９１８．６０。

実施例８：４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシ安息香酸

４－ヒドロキシ－３－メトキシ安息香酸（５０．０ｇ、２９７．５ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（３５０ｍＬ）及びＮａＯＨ溶液（２．０Ｍ、３５０ｍＬ）の混合溶液に、ＢｎＢｒ
（１４０．０ｇ、８２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で８時間撹拌し、濃縮
し、水（２×４００ｍＬ）で約４００ｍＬまで共蒸発させ、６Ｍ ＨＣｌでｐＨ３．０ま
で酸性化し、固体を濾過し、ＥｔＯＨで結晶化させ、４５℃で真空下で乾燥して、標題化
合物を得た（６３．６ｇ、収率８３％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋ ２８１．２（Ｍ＋Ｎ
ａ）．

実施例９：４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロ安息香酸

４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシ安息香酸（６３．５ｇ、２４６．０ｍｍｏｌ）
のＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合溶液に、ＨＮＯ３（発
煙、２５．０ｍＬ、５２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間撹拌し、濃縮し、Ｅ
ｔＯＨで結晶化させ、４０℃にて真空下で乾燥して、標題化合物を得た（６３．３ｇ、収
率８５％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋ ３２６．１（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例１０：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩

トランス－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（１５．０ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ）の乾燥
メタノール溶液（２５０ｍＬ）中に、０～４℃で塩化チオニル（１７ｍＬ、２３１ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＨ／ヘキサンで結
晶化させて、標題化合物を得た（１８．０ｇ、収率８７％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋
１６８．２（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例１１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－ヒドロキシピロ
リジン－１，２－ジカルボキシラート

トランス－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンメチルエステル（１８．０ｇ、１０７．０ｍ
ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、３５０ｍＬ）
の混合溶液に、（ＢＯＣ）_２Ｏ（３０．０ｇ、１３７．６ｍｍｏｌ）を３回に分けて４時
間で添加した。更に４時間撹拌した後、反応物を約３５０ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４
×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ）により精製して、標題化合物を得た（２２．５４ｇ、収率８６％）。ＥＳＩ ＭＳ
ｍ／ｚ＋ ２６８．２（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例１２：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－オキソピロリジン－１，
２－ジカルボキシラート

標題化合物は、Franco Manfre et al. J. Org. Chem. 1992、57、2060-2065に記載のＤ
ｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化によって合成した。また、Ｓｗｅｒｎ酸化の手順は次の通りで
ある：（ＣＯＣｌ）_２（１３．０ｍＬ、７４．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（３５
０ｍＬ）を－７８℃に冷却し、乾燥ＤＭＳＯ（２６．０ｍＬ）を加えた。この溶液を－７
８℃で１５分間撹拌し、次いで（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４
－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（８．０ｇ、３２．６３ｍｍｏｌ
）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１００ｍＬ）を加えた。－７８℃で２時間撹拌した後、トリエチ
ルアミン（５０ｍＬ、１８０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温まで温めた。混合物を
ＮａＨ_２ＰＯ_４（４００ｍＬ、１．０Ｍ）溶液で希釈し、分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２
（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し
、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題
化合物を得た（６．７３ｇ、収率８５％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋２６６．２（Ｍ＋Ｎ
ａ）．

実施例１３：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－メチレンピロリジン－１
，２－ジカルボキシラート

０℃で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９．６２ｇ、５５．１１ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に、カリウムｔ－ブトキシド（６．２０ｇ、５５．３０
ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に加えた。０℃で２時間撹拌した後、得られた
黄色イリド懸濁液に、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－オキソピロリジ
ン－１，２－ジカルボキシラート（６．７０ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４
０ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍ
Ｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で
乾燥させ、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によ
り精製して、標題化合物を得た（５．７７ｇ、収率８７％）。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＋２６４
（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例１４：（Ｓ）－メチル ４－メチレンピロリジン－２－カルボキシラート

４℃で、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－メチレンピロリジン－１，
２－ジカルボキシラート（５．７０ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４０ｍ
Ｌ）に、ＨＣｌ（１０ｍＬ、１２Ｍ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、トルエン（５
０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、ＥｔＯＨ／ヘキサンで結晶化させて、標題化合物をＨＣｌ塩
として得た（３．８５ｇ、収率９２％）。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＋１４２．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１５：（Ｓ）－メチル １－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニト
ロベンゾイル）－４－メチレンピロリジン－２－カルボキシラート

触媒量のＤＭＦ（３０μl）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４－（ベンジルオキシ）－５－
メトキシ－２－ニトロ安息香酸（２．７０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（
２．０ｍＬ、２２．５０ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温（ＲＴ）で２時間撹拌
した。過剰のＣＨ_２Ｃｌ_２及び塩化オキサリルをロータリーエバポレーターで除去した。
塩化アシルを新鮮なＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）に再懸濁し、アルゴン雰囲気下、０℃で４
－メチレン－Ｌ－プロリンメチルエステルＨＣｌ塩（１．５８ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）、
Ｅｔ_３Ｎ（６ｍＬ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、撹拌を８時間続けた。
ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＥｔ_３Ｎを除去した後、残渣をＨ_２ＯとＥｔＯＡｃ（７０／７０ｍＬ）
との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層
を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、２：８ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより
、（Ｓ）－メチル １－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロベンゾイ
ル）－４－メチレンピロリジン－２－カルボキシラートを得た（２．８８ｇ、収率７６．
１％）。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＋４４９．１（［Ｍ］^＋＋Ｎａ）。

実施例１６：（Ｓ）－１－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロベンゾ
イル）－４－メチレンピロリジン－２－カルバルデヒド

激しく撹拌した（Ｓ）－メチル １－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－
ニトロベンゾイル）－４－メチレンピロリジン－２－カルボキシラート（２．８０ｇ、６
．５７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（６０ｍＬ）に、アルゴンガス雰囲気下、－７
８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１０ｍＬの１Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液）を滴下した。混合物を更に
９０分間撹拌した後、２ｍＬのメタノール、次いで５％ＨＣｌ（１０ｍＬ）の添加により
、過剰の試薬を分解した。得られた混合物を０℃に温めた。層を分離し、水層を更にＣＨ
_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ_４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ＣＨＣｌ
_３／ＭｅＯＨ）で残渣を精製して、（Ｓ）－１－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキ
シ－２－ニトロベンゾイル）－４－メチレンピロリジン－２－カルバルデヒドを得た（２
．１９ｇ、収率８４％）。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＋４１９．１（［Ｍ］^＋＋Ｎａ）。

実施例１７：（Ｓ）－８－（ベンジルオキシ）－７－メトキシ－２－メチレン－２，３－
ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－５（１１ａＨ）－オン

（Ｓ）－１－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロベンゾイル）－４
－メチレンピロリジン－２－カルバルデヒド（２．１８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びＮａ
_２Ｓ_２Ｏ_４（８．０ｇ、４５．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４０ｍ
Ｌ）の混合溶液を室温で２０時間撹拌した。高真空下で溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ
（６０ｍＬ）に再懸濁し、ｐＨが２になるまでＨＣｌ（６Ｍ）を滴下した。得られた混合
物を室温で１時間撹拌した。反応は、殆どのＭｅＯＨを除去することによって後処理し、
次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液
及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、９７：３ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｓ）－８－（
ベンジルオキシ）－７－メトキシ－２－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ
］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－５（１１ａＨ）－オンを得た（１．５２ｇ、８０％）
。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＋３７２．１１（［Ｍ］^＋＋Ｎａ）。

実施例１８：（Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－メトキシ－２－メチレン－２，３－ジヒドロ
－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－５（１１ａＨ）－オン

（Ｓ）－８－（ベンジルオキシ）－７－メトキシ－２－メチレン－２，３－ジヒドロ－
１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－５（１１ａＨ）－オン（１．５０ｇ
、４．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（７０ｍＬ）に、０℃でＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ（２５
ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で
希釈し、冷１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３で中和してｐＨ４とし、濾過した。水層をＣＨ_２Ｃｌ
_２（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸
発させ、ＳｉＯ_２クロマトグラフィーによりＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１５）で溶
出させて精製し、標題生成物８１１ｍｇ（収率７３％）を得た。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＋２８
１．１（［Ｍ］^＋＋Ｎａ）。

実施例１９：（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（
オキシ））ビス（７－メトキシ－２－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］
ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５（１１ａＨ）－オン）（９７）

ブタノン（８ｍＬ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（０．７６１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁
溶液に、（Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－メトキシ－２－メチレン－２，３－ジヒドロ－１
Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５（１１ａＨ）－オン（
４０１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び１，５－ジヨードペンタン（２４０ｍｇ、０．７４
０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２
（１：１０）で溶出させるＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、３３７ｍｇ（収
率７８％）の標題生成物を得た。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＋６０７．２（［Ｍ］^＋＋Ｎａ）。

実施例２０：（Ｓ）－７－メトキシ－８－（（５－（（（Ｓ）－７－メトキシ－２－メチ
レン－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ
］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）
－２－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４
］ジアゼピン－５（１１ａＨ）－オン（９８）

（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））
ビス（７－メトキシ－２－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１
，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５（１１ａＨ）－オン）（１５０ｍｇ、０．２５６ｍ
ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）及び無水エタノール（１．５ｍＬ）溶液に、０
℃で水素化ホウ素ナトリウムのメトキシエチルエーテル溶液（８５μｌ、０．５Ｍ、０．
０４２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に氷浴を除去し、混合物を室温で３時間撹拌し、次い
で０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、そして
分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、セライトで濾過し、
濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水）により精製した。
対応する画分をジクロロメタンで抽出し、濃縮して、表題化合物（９８）、（Ｓ）－７－
メトキシ－８－（（５－（（（Ｓ）－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３
，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［
１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－２－メチレン－２，３－
ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５（１１ａ
Ｈ）－オン）（６４．７ｍｇ、４３％），ＭＳ ｍ／ｚ＋６０９．２（Ｍ＋Ｎａ），６２
５．３（Ｍ＋Ｋ），６２７．２（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ_２Ｏ）；完全還元化合物、（１１ａＳ，１
１ａ’Ｓ）－８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（７－メトキ
シ－２－メチレン－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［
１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５（１０ａＨ）－オン）（１６．５ｍｇ、１１．１
％），ＭＳ ｍ／ｚ＋６１１．２（Ｍ＋Ｎａ），６２７．２（Ｍ＋Ｋ），６２９．２（Ｍ
＋Ｎａ＋Ｈ_２Ｏ）；及び未反応出発物質（１０．２ｍｇ、６．８％），ＭＳ ｍ／ｚ＋６
０７．２（Ｍ＋Ｎａ），６２５．２（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ_２Ｏ）を得た。

実施例２１：（Ｓ）－８－（（５－（（（Ｓ）－１０－（３－（２－（２－アジドエトキ
シ）エトキシ）プロパノイル）－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，５
，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，
４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－７－メトキシ－２－メチレン
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－
５（１１ａＨ）－オン（９９）

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物（９８）（６０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）
及び化合物（８８）（４０．５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（１００
．５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、Ｓｉ
Ｏ_２カラム上でＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：６）で溶出して精製することにより、標
題生成物（９９）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋ Ｃ_４０Ｈ_５０Ｎ_７Ｏ_９（Ｍ＋Ｈ），
計算値７７２．３６，実測値７７２．３０。

実施例２２：（Ｓ）－８－（（５－（（（Ｓ）－１０－（３－（２－（２－アミノエトキ
シ）エトキシ）プロパノイル）－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，５
，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，
４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－７－メトキシ－２－メチレン
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－
５（１１ａＨ）－オン（１００）

ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＮａＨ_２ＰＯ_４緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ５．０、１ｍＬ）の混合
物中の化合物（９９）（６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）にＰＰｈ_３（７０ｍｇ、０．２
６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、Ｃ－１８クロマトグラフ
ィーで、水／ＣＨ_３ＣＮで溶出させることにより精製し（３５分間で水９０％～水３５％
）、高真空ポンプで乾燥させた後、４５．１ｍｇの標題生成物（１００）を得た（収率７
９％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋ Ｃ_４０Ｈ_５２Ｎ_５Ｏ_９（Ｍ＋Ｈ），計算値７４６．３
７，実測値７４６．５０。

実施例２３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カ
ルボキシラート。

５０ｍＬのＴＨＦに溶解したＢｏｃ－Ｌ－プロリン（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）
を０℃に冷却し、ＢＨ_３のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、４６．４ｍＬ）を注意して添加した。
混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固
体として標題化合物（８．５０ｇ、収率９１％）を得た。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃） δ
3.94 （dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 2H）, 3.60 （ddd, J = 18.7, 11.9, 9.3 Hz, 2H）, 3.4
9 - 3.37 （m, 1H）, 3.34 - 3.23 （m, 1H）, 2.06 - 1.91 （m, 1H）, 1.89 - 1.69 （
m, 2H）, 1.65 - 1.51 （m, 1H）, 1.49 - 1.40 （m, 9H）。

実施例２４：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラー
ト

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラ
ート（１３．０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（９０ｍＬ）に、ト
リエチルアミン（４０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌を続けた。混合物を氷浴上で冷却し、
スルホトリオキサイド－ピリジン錯体（３５．９８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を４０分かけて
少しずつ加えた。反応物を室温に加温して２．５時間攪拌した。氷（２５０ｇ）を加えた
後、混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を５０％クエン酸溶
液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、及び
食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空中で溶媒を除去す
ることにより、標題化合物（１０．４ｇ、収率８１％）が高密度の油状物として得られ、
これを更に精製することなく使用した。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃） δ 9.45 （s, 1H）,
4.04 （s, 1H）, 3.53 （dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 2H）, 2.00 - 1.82 （m, 4H）, 1.44
（d, J = 22.6 Hz, 9H）。

実施例２５：（４Ｒ，５Ｓ）－４－メチル－５－フェニル－３－プロピオニルオキサゾリ
ジン－２－オン

４－メチル－５－フェニルオキサゾリジン－２－オン（８．０ｇ、４５．１７ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、－７８℃でｎ－ブチルリチウムのヘキ
サン溶液（２１．６ｍＬ、２．２Ｍ、４７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を－７８℃で
１時間維持し、次に塩化プロピオニル（４．４ｍＬ、５０．５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加
えた。反応混合物を－５０℃に加温して２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶
液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機溶媒を減圧除去し、得られた溶液を酢
酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍ
Ｌ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化
合物を高密度の油状物として得た（１０．５ｇ、収率９８％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl
₃） δ 7.45 - 7.34 （m, 3H）, 7.30 （d, J = 7.0 Hz, 2H）, 5.67 （d, J = 7.3 Hz,
1H）, 4.82 - 4.70 （m, 1H）, 2.97 （dd, J = 19.0, 7.4 Hz, 2H）, 1.19 （t, J = 7.
4 Hz, 3H）, 0.90 （d, J = 6.6 Hz, 3H）。

実施例２６：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－
メチル－３－（（４Ｒ，５Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－５－フェニルオキサゾリジン
－３－イル）－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシラート

ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｓ）－４－メチル－５－フェニル－３－プ
ロピオニルオキサゾリジン－２－オン（９．４０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃
でＥｔ_３Ｎ（６．４５ｍＬ、４６．６４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１Ｍジブチルボロン
トリフレートのジクロロメタン溶液（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃
で４５分間撹拌し、－７０℃に冷却し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－ホルミルピロリ
ジン－１－カルボキシラート（４．５８ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液
（４０ｍＬ）を、３０分間かけてゆっくりと加えた。反応物を－７０℃で２時間、０℃で
１時間、及び室温で１５分間撹拌し、次いでリン酸緩衝液（ｐＨ７、３８ｍＬ）でクエン
チした。ＭｅＯＨ－３０％Ｈ_２Ｏ_２（２：１、１００ｍＬ）を１０℃以下で添加し、２０
分間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣に更に水（２０
０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ Ｋ
ＨＳＯ_４（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（１０％～５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を白色
固体として得た（７．１０ｇ、収率７１％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃） δ 7.39 （dt
, J = 23.4, 7.1 Hz, 3H）, 7.30 （d, J = 7.5 Hz, 2H）, 5.67 （d, J = 7.1 Hz, 1H）
, 4.84 - 4.67 （m, 1H）, 4.08 - 3.93 （m, 3H）, 3.92 - 3.84 （m, 1H）, 3.50 （d,
J = 9.0 Hz, 1H）, 3.24 （d, J = 6.7 Hz, 1H）, 2.15 （s, 1H）, 1.89 （dd, J = 22
.4, 14.8 Hz, 3H）, 1.48 （d, J = 21.5 Hz, 9H）, 1.33 （d, J = 6.9 Hz, 3H）, 0.88
（d, J = 6.4 Hz, 3H）。

実施例２７：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メ
チル－３－（（４Ｒ，５Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－５－フェニルオキサゾリジン－
３－イル）－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシラート

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－メチル－３
－（（４Ｒ，５Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－５－フェニルオキサゾリジン－３－イル
）－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシラート（５．１ｇ、１１．９ｍｍ
ｏｌ）及びモレキュラーシーブ（４Å、５ｇ）の混合物に、Ｎ_２雰囲気下で無水ジクロロ
エタン（３０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、０℃に冷却した。プロト
ンスポンジ（６．６２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、次いでトリメチルオキソニウムテトラフ
ルオロボレート（４．４０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間及び室温で
４８時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー
（２０－７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を無色固体として得た（
１．８０ｇ、収率３５％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃） δ 7.46 - 7.27 （m, 5H）, 5.
65 （s, 1H）, 4.69 （s, 1H）, 3.92 （s, 1H）, 3.83 （s, 1H）, 3.48 （s, 3H）, 3.
17 （s, 2H）, 2.02 - 1.68 （m, 5H）, 1.48 （d, J = 22.3 Hz, 9H）, 1.32 （t, J =
6.0 Hz, 3H）, 0.91 - 0.84 （m, 3H）。

実施例２８：（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピ
ロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパン酸

ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（７．５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（
（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－（（４Ｒ，５Ｓ）－４－メチル－２－
オキソ－５－フェニルオキサゾリジン－３－イル）－３－オキソプロピル）ピロリジン－
１－カルボキシラート（１．８０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）に、３０％Ｈ_２Ｏ_２（１．４４
ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で５分間かけて加え、次いでＬｉＯＨ（０．２７
ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）水溶液（５ｍＬ）を加えた。０℃で３時間撹拌した後、１Ｎ亜硫
酸ナトリウム（１５．７ｍＬ）を加え、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ＴＨＦを
真空中で除去し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄してオキサゾリジノン補
助剤を除去した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）
で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮して、標題化合物を無色の油状物として得た（１．１５ｇ、収率９８％）。¹H
NMR （500 MHz, CDCl₃） δ 3.99 - 3.74 （m, 2H）, 3.44 （d, J = 2.6 Hz, 3H）, 3.
23 （s, 1H）, 2.60 - 2.45 （m, 1H）, 1.92 （tt, J = 56.0, 31.5 Hz, 3H）, 1.79 -
1.69 （m, 1H）, 1.58 - 1.39 （m, 9H）, 1.30 - 1.24 （m, 3H）。

実施例２９：（４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－
メチル－３－オキソヘプタン酸エチル

（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルペン
タン酸（４．５５ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）の氷冷ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、１，１’
－カルボニルジイミダゾール（３．５１ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。気体の発生
が停止した後、得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。新たに調製した臭化イソプ
ロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１２３ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）を、予め冷却した（０℃
）マロン酸エチル水素（６．６０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、内部温度を５℃以下
に保つような速度で滴下して加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、この
マグネシウムエノラートの溶液を氷水浴上で冷却し、続いてイミダゾリド溶液を両末端針
を介して０℃で１時間かけて徐々に添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、
次いで室温で６４時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）を添加す
ることによりクエンチし、更に１０％クエン酸水溶液（１１０ｍＬ）でｐＨ３に酸性化し
た。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を水（５０ｍＬ）、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。溶出液として酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：４）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、
標題化合物を得た（５．５０ｇ、収率９３％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃） δ 5.04 （
d, J = 7.8 Hz, 1H）, 4.20 （p, J = 7.0 Hz, 3H）, 3.52 （t, J = 10.7 Hz, 2H）, 1.
96 （d, J = 3.7 Hz, 1H）, 1.69 （s, 2H）, 1.44 （s, 9H）, 1.28 （dd, J = 7.1, 2.
9 Hz, 3H）, 0.98 （t, J = 6.9 Hz, 3H）, 0.92 - 0.86 （m, 3H）。

実施例３０：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）
－３－ヒドロキシ－５－メチルヘプタン酸エチル

（４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－３
－オキソヘプタン酸エチル（５．９０ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６ｍ
Ｌ）に、－６０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３．７７ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を一度に
加えた。反応混合物を－５５℃以下で５．５時間撹拌し、次いで１０％クエン酸水溶液（
１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を更に１０％クエン酸水溶液でｐＨ２に酸性
化し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマ
トグラフィー（１０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製して、純粋なジア
ステレオマー（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）
－３－ヒドロキシ－５－メチルヘプタン酸エチル（２．２０ｇ、収率３７％）及び（３Ｒ
，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシ－
５－メチルヘプタン酸エチルと（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカル
ボニル）アミノ）－３－ヒドロキシ－５－メチルヘプタン酸エチルとの混合物（２．０ｇ
、収率３４％、約９：１の比）を得た。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃） δ 4.41 （d, J = 9
.3 Hz, 1H）, 4.17 （tt, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H）, 4.00 （t, J = 6.9 Hz, 1H）, 3.55
（dd, J = 11.7, 9.3 Hz, 1H）, 2.56 - 2.51 （m, 2H）, 2.44 （dd, J = 16.4, 9.0 Hz
, 1H）, 1.79 （d, J = 3.8 Hz, 1H）, 1.60 - 1.53 （m, 1H）, 1.43 （s, 9H）, 1.27
（dd, J = 9.3, 5.0 Hz, 3H）, 1.03 - 0.91 （m, 7H）。

実施例３１：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）
－３－ヒドロキシ－５－メチルヘプタン酸

エタノール（２２ｍＬ）中の化合物（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキ
シカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシ－５－メチル－ヘプタン酸エチル（２．２０ｇ
、７．２０ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．５７ｍＬ、７．５７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。得られた溶液を
１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４に酸性化し、次いでこれを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し
た。有機抽出物を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶
液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物を得た（１
．９０ｇ、収率９５％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃） δ 4.50 （d, J = 8.7 Hz, 1H）,
4.07 （d, J = 5.5 Hz, 1H）, 3.59 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 2.56 - 2.45 （m, 2H）,
1.76 - 1.65 （m, 1H）, 1.56 （d, J = 7.1 Hz, 1H）, 1.45 （s, 9H）, 1.26 （t, J =
7.1 Hz, 3H）, 0.93 （dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 6H）。

実施例３２：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル
）アミノ）－３－メトキシ－５－メチルヘプタン酸

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ル）アミノ）－３－ヒドロキシ－５－メチルヘプタン酸（１．９０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）
に、水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、１．９３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え
た。１時間攪拌した後、ヨウ化メチル（６．６ｍＬ、１０３．５ｍｍｏｌ）を添加した。
０℃で４０時間撹拌を続けた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、続
いて水（１００ｍＬ）を加えた。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄し、
水層を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×
３）で抽出した。合わせた有機抽出物を5％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び
飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮し
て標題化合物を得た（１．００ｇ、収率４８％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃） δ 3.95
（d, J = 75.4 Hz, 2H）, 3.42 （d, J = 4.4 Hz, 3H）, 2.71 （s, 3H）, 2.62 （s, 1H
）, 2.56 - 2.47 （m, 2H）, 1.79 （s, 1H）, 1.47 （s, 1H）, 1.45 （d, J = 3.3 Hz,
9H）, 1.13 - 1.05 （m, 1H）, 0.96 （d, J = 6.7 Hz, 3H）, 0.89 （td, J = 7.2, 2.
5 Hz, 3H）.

実施例３３：トリフルオロ酢酸によるＢｏｃ官能基の除去の一般的手順
塩化メチレン（２．５ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃアミノ酸（１．０ｍｍｏｌ）に、トリフル
オロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。室温で１～３時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃
縮した。トルエンとの共蒸発により、脱保護された生成物が得られ、これを更に精製する
ことなく使用した。

実施例３４：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－３－（
（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２
－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシラート

（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－
２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパン酸（１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）
及びＬ－フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１０７．８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃でシアノホスホン酸ジエチル（７５．６μL、０．４
５１ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ_３Ｎ（１３１μL、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を０℃で２時間撹拌し、次に室温に温めて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８
０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１５
～７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３０
ｍｇ、収率８３％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃） δ 7.28 （dd, J = 7.9, 6.5 Hz, 2H
）, 7.23 （t, J = 7.3 Hz, 1H）, 7.16 （s, 2H）, 4.81 （s, 1H）, 3.98 - 3.56 （m,
5H）, 3.50 （s, 1H）, 3.37 （d, J = 2.9 Hz, 3H）, 3.17 （dd, J = 13.9, 5.4 Hz,
2H）, 3.04 （dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H）, 2.34 （s, 1H）, 1.81 - 1.69 （m, 2H）,
1.65 （s, 3H）, 1.51 - 1.40 （m, 9H）, 1.16 （d, J = 7.0 Hz, 3H）。

実施例３５：（Ｓ）－メチル ２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（メチル）アミノ）－３－メト
キシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプ
ロパンアミド）－３－フェニルプロパノエート

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－３－（（（Ｓ）－
１－メトキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－
３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシラートからの脱保護生成物（０．２９
ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチ
ル）アミノ）－３－メトキシ－５－メチルヘプタン酸（９６．６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃でジエチルシアノホスホネート（５８μL、０．３
４７ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ_３Ｎ（１０９μL、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を０℃で２時間撹拌し、次に室温に温めて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８
０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（
１５～７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、収率８１％
）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_５５Ｎ_３Ｏ_８［Ｍ＋Ｈ
］^＋：計算値６３４．４０，実測値６３４．４０。

実施例３６：（Ｓ）－メチル ２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ，３
－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－
イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパノエート

（Ｓ）－メチル ２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（メチル）アミノ）－３－メトキシ－５－
メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミ
ド）－３－フェニルプロパノエート（０．１１８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（
５１．８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、０℃でブロモトリス（
ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ、７０．１ｍｇ
、０．１８４ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（７０μL、０．４２５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を遮光し、０℃で３０分間、次に室温で２日間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍＬ）、
水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム
水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（２０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合
物（６７ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３
９Ｈ_６４Ｎ_４Ｏ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋：計算値７３３．４７，実測値７３３．４６。

実施例３７：化合物Ｂｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－Ｖａｌ－ＯＨの調製

Ｂｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＨ（２．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５．７
４ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、０℃で水素化ナトリウム（３
．６８ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温
に温めて２４時間撹拌した。反応物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチした。水（１００ｍＬ
）の添加後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、水溶液をｐＨ３に酸性
化し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で
乾燥させ、濃縮して、Ｂｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－Ｖａｌ－ＯＨ（２．００ｇ、収率９４％）を白
色固体として得た。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃） δ 4.10 （d, J = 10.0 Hz, 1H）, 2.87
（s, 3H）, 2.37 - 2.13 （m, 1H）, 1.44 （d, J = 26.7 Hz, 9H）, 1.02 （d, J = 6.
5 Hz, 3H）, 0.90 （t, J = 8.6 Hz, 3H）。

実施例３８：（Ｓ）－メチ ２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（６Ｓ，９Ｓ
，１２Ｓ，１３Ｒ）－１２－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６，９－ジイソプロピル－１
３－メトキシ－２，２，５，１１－テトラメチル－４，７，１０－トリオキソ－３－オキ
サ－５，８，１１－トリアザペンタデカン－１５－イル）ピロリジン－２－イル）－３－
メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパノエート

（Ｓ）－メチル ２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチル
ブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３
－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパノエート（０．０９１ｍ
ｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－Ｖａｌ－ＯＨ（１２７ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃でジエチルシアノホスホネート（１８．２μL、０．１１４
ｍｍｏｌ）、続いて４－メチルモルホリン（５９μL、０．５４８ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温に温めて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸
エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ
）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（２０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（３０ｍ
ｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_４５Ｈ_７５Ｎ
_５Ｏ_１０［Ｍ＋Ｈ］^＋：計算値８４６．５５，実測値８４６．５６。

実施例３９：（Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（６Ｓ，９Ｓ，１２
Ｓ，１３Ｒ）－１２－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６，９－ジイソプロピル－１３－メ
トキシ－２，２，５，１１－テトラメチル－４，７，１０－トリオキソ－３－オキサ－５
，８，１１－トリアザペンタデカン－１５－オイル）ピロリジン－２－イル）－３－メト
キシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン酸

（Ｓ）－メチル ２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ
，１３Ｒ）－１２－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６，９－ジイソプロピル－１３－メト
キシ－２，２，５，１１－テトラメチル－４，７，１０－トリオキソ－３－オキサ－５，
８，１１－トリアザペンタデカン－１５－オイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキ
シ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパノエート（３０ｍｇ、０．０３５
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、０．８ｍＬ）を
加えた。混合物を室温で３５分間撹拌し、０．５Ｍ Ｈ_３ＰＯ_４でｐＨ６に中和し、濃縮
し、ＳｉＯ_２カラムを用いてＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＨＯＡｃ（１：１０：０．０１
）で溶出させて精製し、標題化合物を得た（２５．０ｍｇ、収率８５％）。ＬＣ－ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値Ｃ_４４Ｈ_７４Ｎ_５Ｏ_１０［Ｍ＋Ｈ］^＋：８３２．５４，実測値：８
３２．６０。

実施例４０：（Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ
）－４－（（Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ
）ブタンアミド）ブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）－ピロリジ
ン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン酸
（１０１）

ＨＣｌ（濃０．３ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（０．９ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－
２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）－１２－
（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６，９－ジイソプロピル－１３－メトキシ－２，２，５，
１１－テトラメチル－４，７，１０－トリオキソ－３－オキサ－５，８，１１－トリアザ
ペンタ－デカン－１５－オイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプ
ロパンアミド）－３－フェニルプロパン酸（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を室温で３
５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）及びトルエン（１．０ｍＬ）で希釈し
、濃縮し、ＥｔＯＨ／トルエン（２：１）で再蒸発させて、標題化合物を白色固体として
得た（２２ｍｇ、収率１００％）。これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ
－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＋計算値Ｃ_３９Ｈ_６６Ｎ_５Ｏ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋：７３２．４８，実
測値：７３２．６０。

実施例４１：（２Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ）－１－（（１１Ｓ，１４
Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）－１１，１４－ジイソプ
ロピル－１８－メトキシ－１０，１６－ジメチル－９，１２，１５－トリオキソ－３，６
－ジオキサ－１０，１３，１６－トリアザイコサン－２０－オイル）ピロリジン－２－イ
ル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン酸

ＤＭＡ（０．８ｍＬ）及びＮａＨ_２ＰＯ_４緩衝液（０．７ｍＬ、１．０Ｍ、ｐＨ７．５
）の混合物中の粗化合物（１０１）（２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、化合物（８８
）（１８．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を４回に分けて２時間かけて加えた。混合物を
一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ_２カラムを用いてＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＨＯＡｃ（１
：８：０．０１）で溶出させることにより精製して、標題化合物を得た（２２．５ｍｇ、
収率８２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＋計算値Ｃ_４６Ｈ_７７Ｎ_８Ｏ_１１［Ｍ＋Ｈ］
^＋：９１７．５６，実測値：９１７．６０。

実施例４２：（２Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ）－１－（（１１Ｓ，１４
Ｓ，１７Ｓ）－１－アミノ－１７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）－１１，１４－ジイソプ
ロピル－１８－メトキシ－１０，１６－ジメチル－９，１２，１５－トリオキソ－３，６
－ジオキサ－１０，１３，１６－トリアザイコサン－２０－オイル）ピロリジン－２－イ
ル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン酸（１０３）

水素化容器中のメタノール（５ｍＬ）中の化合物（１０２）（２２．０ｍｇ、０．０２
４ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０％Ｐｄ、５０％湿潤）を添加した。容器内の空
気を排気した後、２５ｐｓｉのＨ_２を導入した。混合物を４時間振とうし、セライトで濾
過し、濃縮して標題化合物の粗生成物を得た（～２０ｍｇ、収率～９２％）。更に精製す
ることなく次の工程に用いた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋Ｃ_４６Ｈ_７９Ｎ_６Ｏ_１１（Ｍ＋Ｈ
），計算値：８９１．５７，実測値：８９１．６０。

実施例４３：２，３－ジブロモ無水コハク酸（７０）

乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の２，３－ジブロモコハク酸（１０．００ｇ、３６
．５１ｍｍｏｌ）に、０℃で五酸化リン（１２．２１ｇ、８５．８４ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を０℃で２時間、次いで室温で５時間撹拌し、短ＳｉＯ_２カラムで濾過し、Ｅ
ｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：６）でカラムを濯いだ。濾過した溶液を合わせ、蒸発させ
、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで固化させて、標題化合物を得た（６．６３ｇ、収率７１％）。
ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋Ｃ_４Ｈ_２Ｂｒ_２Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ），計算値：２５６．８５，実測値
：２５６．７０。

実施例４４：２，３－ジブロモ－４－（（２－（２－（３－（（Ｓ）－７－メトキシ－８
－（（５－（（（Ｓ）－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，５，１１ａ
－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－
イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－２－メチレン－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ
－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０
（５Ｈ）－イル）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－４－オキソブ
タン酸（１２４）

ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１２ｕＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物中の化合
物（１００）（４０．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、０℃で２，３－ジブロモ無水コ
ハク酸（３８．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間、次いで
室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ_２カラムを用いてＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２／ＨＯＡｃ（１：６：０．０１）で溶出させることにより精製して、標題化合物を得
た（５６．５ｍｇ、収率８３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値：Ｃ_４４Ｈ_５３Ｂ
ｒ_２Ｎ_５Ｏ_１２［Ｍ＋Ｈ］^＋：１００２．２１，実測値：１００２．４０，１００４．４
０（Ｍ＋２＋Ｈ）。

実施例４５：２，５－ジオキソピロリジン－１－イル ２，３－ジブロモ－４－（（２－
（２－（３－（（Ｓ）－７－メトキシ－８－（（５－（（（Ｓ）－７－メトキシ－２－メ
チレン－５－オキソ－２，３，５，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［
１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－２－メチ
レン－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［
１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－イル）－３－オキソプロポキシ）エ
トキシ）エチル）アミノ）－４－オキソブタノエート（１２５）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の化合物（１２５）（５５．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）
に、ＮＨＳ（１０．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３０．５ｍｇ、０．１５
８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ_２カラムを用いてＥ
ｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：５）で溶出させることにより精製して、標題化合物を得た
（５０．５ｍｇ、収率８５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値：Ｃ_４８Ｈ_５６Ｂｒ
_２Ｎ_６Ｏ_１４［Ｍ＋Ｈ］^＋：１０９９．２２，実測値：１０９９．４０，１１０１．４０
（Ｍ＋２＋Ｈ），１１１９．５０（Ｍ＋２＋Ｈ＋Ｈ_２Ｏ）。

実施例４６：（２Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ）－１－（（１３Ｓ，２６
Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）－１２，１３－ジブロモ－３２－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）－２
６，２９－ジイソプロピル－３３－メトキシ－１－（（Ｓ）－７－メトキシ－８－（（５
－（（（Ｓ）－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，５，１１ａ－テトラ
ヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オ
キシ）ペンチル）オキシ）－２－メチレン－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラ
ヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）
－イル）－２５，３１－ジメチル－１，１１，１４，２４，２７，３０－ヘキサオキソ－
４，７，１８，２１－テトラオキサ－１０，１５，２５，２８，３１－ペンタアザペンタ
トリアコンタン－３５－オイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプ
ロパンアミド）－３－フェニルプロパン酸（１２６）

ＤＭＡ（１ｍＬ）及びＮａＨ_２ＰＯ_４緩衝液（０．６ｍＬ、０．１５Ｍ、ｐＨ７．５）
の混合物中の化合物（１０３）（～２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に化合物（１２５）
（３０．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７時間撹拌し、濃縮し、Ｃ－
１８クロマトグラフィー（φ２．０ｃｍ×２５ｃｍ）で水／ＣＨ_３ＣＮで溶出させること
により精製し（１０ｍｌ／ｍｉｎで、５０分間で水９０％～水１５％）、高真空ポンプで
乾燥させた後、標題化合物（１２６）を得た（２６．１ｍｇ、収率６３％）。ＥＳＩ Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ＋Ｃ_９０Ｈ_１３０Ｂｒ_２Ｎ_１１Ｏ_２２（Ｍ＋Ｈ），計算値：１８７４．７７，
１８７４．５０。

実施例４７：化合物（１２７）のための、化合物（１２６）と抗体との共役

ｐＨ６．０～８．０で１０ｍｇ／ｍｌハーセプチンの２．０ｍＬの混合物に、１００ｍ
Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４のＰＢＳ緩衝液０．７０～２．０ｍＬ、ｐＨ６．５～７．５の緩衝液
、ＴＣＥＰ（２８μｌ、水中２０ｍＭ）、及び化合物（１２６）（１４μｌ、ＤＭＡ中２
０ｍＭ）をそれぞれ添加した。この混合物を室温で４～１６時間インキュベートし、次い
でＤＨＡＡ（１３５μｌ、５０ｍＭ）を添加した。室温で一晩連続インキュベートした後
、Ｇ－２５カラムで１００ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、５０ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ６．
０～７．５）により溶出させて混合物を精製し、１３．１～１５．０ｍｌの緩衝液中で１
６．５ｍｇ～１７．７ｍｇの共役体化合物（１２７）を得た（収率８２％～８８％）。薬
剤／抗体比（ＤＡＲ）（抗体あたりのＰＢＤ二量体及びＭＭＡＦの組み合わせ）は、ＵＰ
ＬＣ－Ｑｔｏｆ質量スペクトルにより決定され、３．８５であった。ＳＥＣ ＨＰＬＣ（
東ソーバイオサイエンス、Ｔｓｋｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷ、７．８ｍｍＩＤ×３０ｃｍ、
０．５ｍｌ／ｍｉｎ、１００ｍｉｎ）により、それらは９６～９９％モノマーであり、Ｓ
ＤＳ－ＰＡＧＥゲルで単一のバンドが測定された。

実施例４８：（４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（２Ｓ
，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミ
ド）ペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５－
（３－（１２，１３－ジブロモ－２４－（（Ｓ）－７－メトキシ－８－（（５－（（（Ｓ
）－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，５，１１ａ－テトラヒドロ－１
Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペン
チル）オキシ）－２－メチレン－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１
Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－イル）－
１１，１４，２４－トリオキソ－４，７，１８，２１－テトラオキサ－１０，１５－ジア
ザテトラコサンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルペンタン酸（１２８）

ＤＭＡ（１ｍＬ）及びＮａＨ_２ＰＯ_４緩衝液（０．６ｍＬ、０．１５Ｍ、ｐＨ７．５）
の混合物中の化合物（９５）（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、化合物（１２５）３
０．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８時間撹拌し、濃縮し、Ｃ－１８
クロマトグラフィー（φ２．０ｃｍ×２５ｃｍ）で水／ＣＨ_３ＣＮで溶出させることによ
り精製し（１０ｍｌ／ｍｉｎで、５０分間で水９０％～水２０％）、高真空ポンプで乾燥
させた後、標題化合物（１２８）を得た（２６．６ｍｇ、収率６４％）。ＥＳＩ ＭＳ
ｍ／ｚ＋Ｃ_８９Ｈ_１２３Ｂｒ_２Ｎ_１２Ｏ_２２Ｓ（Ｍ＋Ｈ），計算値：１９０１．６９，実
測値：１９０１．９０。

実施例４９：化合物（１２９）のための、化合物１２８と抗体との共役

ｐＨ６．０～８．０で１０ｍｇ／ｍｌハーセプチンの２．０ｍＬの混合物に、１００ｍ
Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４のＰＢＳ緩衝液０．７０～２．０ｍＬ、ｐＨ６．５～７．５の緩衝液
、ＴＣＥＰ（２８μｌ、水中２０ｍＭ）、及び化合物（１２８）（１４μｌ、ＤＭＡ中２
０ｍＭ）をそれぞれ添加した。この混合物を室温で４～１６時間インキュベートし、次い
でＤＨＡＡ（１３５μｌ、５０ｍＭ）を添加した。室温で一晩連続インキュベートした後
、Ｇ－２５カラムで１００ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、５０ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ６．
０～７．５）により溶出させて混合物を精製し、１３．２～１５．１ｍｌの緩衝液中で１
６．４ｍｇ～１７．６ｍｇの共役体化合物（１２９）を得た（収率８２％～８８％）。薬
剤／抗体比（ＤＡＲ）（抗体あたりＰＢＤ二量体及びチューブリシン類縁体の共役）は、
ＵＰＬＣ－Ｑｔｏｆ質量スペクトルにより決定され、３．９であった。ＳＥＣ ＨＰＬＣ
（東ソーバイオサイエンス、Ｔｓｋｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷ、７．８ｍｍＩＤ×３０ｃｍ
、０．５ｍｌ／ｍｉｎ、１００ｍｉｎ）により、それらは９６～９９％モノマーであり、
ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルで単一のバンドが測定された。

実施例５０：ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２，３－ジブロモスクシネ
ート（９）

２，３－ジブロモコハク酸（５．０ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシ
ンイミド（ＮＨＳ）（５．０１ｇ、４３．５６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１２．０２ｇ、
６２．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を一晩撹拌し、濃縮し、Ｓｉ
Ｏ_２カラム上でＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：６）で溶出して精製することにより、標
題化合物を得た（６．７４ｇ、収率７９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値Ｃ_１２
Ｈ_１１Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６８．８８，［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋：４７０．８８，
実測値：４６８．７０，４７０．７０

実施例５１：（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ）－５，５’－（（（１２，１３－ジ
ブロモ－１１，１４－ジオキソ－４，７，１８，２１－テトラオキサ－１０，１５－ジア
ザテトラコサン－１，２４－ジオイル）ビス（アザネジイル））ビス（４－ヒドロキシ－
３，１－フェニレン））－ビス（４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（
（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボ
キサミド）ペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）
－２－メチルペンタン酸）（１４１）

化合物（９５）（４０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）とＮａＨ_２ＰＯ
_４緩衝液（０．６ｍＬ、０．１５Ｍ、ｐＨ７．５）にビス（２，５－ジオキソピロリジン
－１－イル）２，３－ジブロモスクシネート（９）（１８．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を８時間撹拌し、濃縮し、Ｃ－１８クロマトグラフィー（φ２．０ｃ
ｍ×２５ｃｍ）で水／ＣＨ_３ＣＮで溶出させることにより精製し（１０ｍｌ／ｍｉｎで、
５０分間で水９０％／ＣＨ_３ＣＮ１０％～水２０％／ＣＨ_３ＣＮ９０％）、高真空ポンプ
で乾燥させた後、標題化合物（１４１）を得た（３８．５ｍｇ、収率４９％）。ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ＋Ｃ_９４Ｈ_１４３Ｂｒ_２Ｎ_１４Ｏ_２４Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ），計算値：２０７３．
８１，実測値：２０７３．６０．

実施例５２：化合物（１４２）のための、化合物（１４１）と抗体との共役

ｐＨ６．０～８．０で１０ｍｇ／ｍｌハーセプチンの２．０ｍＬの混合物に、１００ｍ
Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４のＰＢＳ緩衝液０．７０～２．０ｍＬ、ｐＨ６．５～７．５の緩衝液
、ＴＣＥＰ（２８μｌ、水中２０ｍＭ）、及び化合物（１４１）（１４μｌ、ＤＭＡ中２
０ｍＭ）をそれぞれ添加した。この混合物を室温で４～１６時間インキュベートし、次い
でＤＨＡＡ（１３５μｌ、５０ｍＭ）を添加した。室温で一晩連続インキュベートした後
、Ｇ－２５カラムで１００ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、５０ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ６．
０～７．５）により溶出させて混合物を精製し、１３．１～１５．２ｍｌの緩衝液中で１
６．４ｍｇ～１７．６ｍｇの共役体化合物（９２）を得た。薬剤／抗体比（ＤＡＲ）は、
ＵＰＬＣ－Ｑｔｏｆ質量スペクトルにより決定され、３．９であった。ＳＥＣ ＨＰＬＣ
（東ソーバイオサイエンス、Ｔｓｋｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷ、７．８ｍｍＩＤ×３０ｃｍ
、０．５ｍｌ／ｍｉｎ、１００ｍｉｎ）により、それらは９５～９９％モノマーであり、
ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルで単一のバンドが測定された。

実施例５３：Ｔ－ＤＭ１と比較した共役体１２７、１２９、及び１４２のインビトロ細胞
毒性評価
細胞毒性アッセイのため細胞株として、ヒト白血病細胞株ＨＬ－６０、ヒト胃癌細胞株
ＮＣＩ－Ｎ７８、ヒト浸潤性腺管癌細胞株ＢＴ－４７４、及びヒト卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ
３を使用した。ＨＬ－６０、ＮＣＩ－Ｎ８７、及びＢＴ－４７細胞のために、これらの細
胞を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ－１６４０で培養した。ＳＫＯＶ３細胞については、１０
％ＦＢＳ含有マッコイの５Ａ培地で培養した。アッセイを実行するために、細胞（１８０
μｌ、６０００細胞）を９６ウェルプレートのウェルにそれぞれ加え、３７℃、５％ＣＯ
_２で２４時間インキュベートした。次いで、適切な細胞培養培地（総量、０．２ｍＬ）中
で、細胞を種々の濃度の試験用化合物（２０μｌ）で処理した。コントロールウェルは、
細胞と培地を含むが、試験化合物を欠いている。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で１２０
時間インキュベートした。ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）をウェル（２０μｌ）に添加し、プレ
ートを３７℃で１．５時間インキュベートした。その後、培地を注意深く除去し、ＤＭＳ
Ｏ（１８０μｌ）を加えた。１５分間振とうした後、６２０ｎｍの基準フィルタを用いて
４９０ｎｍと５７０ｎｍで吸光度を測定した。阻害率％は次の式に従って計算された：阻
害率抑％＝［１－（分析値－ブランク）／（コントロール－ブランク）］×１００

細胞毒性結果：

Ｎ８７細胞に対する共役体（１２７）の特異性は８８９を超え（ＩＣ_５０＞８／ＩＣ_５
０＝０．００９）、ＳＫ－ＯＶ－３細胞では８００を超えていた。Ｎ８７細胞に対する共
役体（１２９）の特異性は６６６以上であり（ＩＣ_５０＞８／ＩＣ_５０＝０．０１２）、
ＳＫ－ＯＶ－３細胞では５３３以上であった。Ｎ８７細胞の共役体（１４２）の特異性は
１５５を超え（ＩＣ_５０＞１５／ＩＣ_５０＝０．０９７）、ＳＫ－ＯＶ－３細胞では１８
０を超えていた。Ｎ８７細胞に対する共役体Ｔ－ＤＭ１の特異性は５７以上であり（ＩＣ
_５０＞１５／ＩＣ_５０＝０．２６３）、ＳＫ－ＯＶ－３細胞では８０を超えていた。

３つの新規共役体（１２７）、（１２９）、及び（１４２）は、市販の共役体Ｔ－ＤＭ
１よりも非常に強力であった。

実施例５４：インビボでの抗腫瘍活性
Ｔ－ＤＭ１と共役体（１２７）、（１２９）、及び（１４２）のインビボ有効性を、ヒ
ト胃癌Ｎ－８７細胞株腫瘍異種移植モデルにおいて評価した。５週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃヌ
ードマウス（３０匹）に、０．１ｍＬの無血清培地中のＮ－８７癌腫細胞（５×１０^６細
胞／マウス）を右肩下の領域に皮下接種した。腫瘍を８日間、１３３ｍｍ^３の平均サイズ
まで増殖させた。次いで、動物を無作為に５群に分けた（群あたり６匹の動物）。第１群
のマウスは対照群として、リン酸緩衝食塩水ビヒクルで処理した。残りの３つの群は、静
脈内投与された３ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ共役体（１２７）、（１２９）、（１４
２），及びＴ－ＤＭ１で処置した。腫瘍の三次元を４日ごとに測定し、腫瘍容積を式：腫
瘍体積＝１／２（長さ×幅×高さ）を用いて計算した。動物の体重も同時に測定した。以
下の基準の１つに該当する場合、マウスを屠殺した：（１）前処理重量から２０％以上の
体重減少、（２）１５００ｍｍ^３より大きい腫瘍体積、（３）食物及び水に到達するには
あまりにも元気がない、又は（４）皮膚壊死。腫瘍が触診できなかった場合、マウスは腫
瘍がないと判断した。

結果を図１６にプロットした。４つの共役体は全て、動物体重の減少を引き起こさなか
った。対照群の動物は、３７日目に１５００ｍｍ^３を超える腫瘍容積のために屠殺され、
それらはあまりにも元気がなかった。化合物（１２７）及び（１２９）群の６／６動物は
全て、１３日目から６０日目（実験終了時）に腫瘍を全く測定できなかった。化合物（１
４２）群のグループの６／６動物は全て、２１日目には腫瘍が測定できず、２／６動物は
４８日目に腫瘍が増殖（測定可能）した。対照的に、３ｍｇ／ｋｇの用量でのＴ－ＤＭ１
は、腫瘍を根絶することができず、腫瘍増殖を２８日間のみ阻害した。

Claims (33)

1. 式（Ｉ）の架橋連結体化合物：
   

   

   
   式中、
   

   

   
   は、任意の単結合を表す；
   

   

   
   は、単結合又は二重結合を表す；
   

   

   
   が単結合を表す場合、Ｕ及びＵ’の両方がＨではなく;
   

   

   
   が二重結合を表す場合、Ｕ又はＵ’のいずれかがＨであることができるが、同時にＨでは
   ない；
   
   ２，３－ジ置換コハク酸基、又は２－モノ置換若しくは２，３－ジ置換フマル基、又は
   ２－モノ置換若しくは２，３－二置換マレイン酸であり得る成分
   

   

   
   は、細胞結合剤の一対の硫黄原子と反応することができる；前記硫黄原子として好ましく
   は、還元剤、例えば、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）
   、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）及びトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥ
   Ｐ）、又は／並びにβメルカプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ）により、細胞結合剤
   の鎖間ジスルフィド結合から還元されたチオールの対である；
   Ｕ及びＵ’は、チオールによって置換されていてもよい同一又は異なる脱離基を表し、
   そのような脱離基は、これらに限定されないが、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化
   物、臭化物、及びヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ－トルエンスルホニル（
   トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）、トリフルオロメチルスルホ
   ネート、ニトロフェノール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、フェノール；ジ
   ニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール、ジフルオロ
   フェノール、モノフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、イミダゾール、ジクロ
   ロフェノール、テトラクロロフェノール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、２－エチ
   ル－５－フェニルイソオキサゾリウム－３’－スルホネート、又はミツノブ反応のための
   縮合試薬により生成した中間体分子である。
   
   Ｒ_１及びＲ_２は、同じか又は異なり、且つ、不存在、炭素数１～６の直鎖状アルキル、
   炭素数３～６の分岐若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若し
   くはアルキニル、炭素数１～６のエステル、エーテル若しくはアミド、構造式（ＯＣＨ_２
   ＣＨ_２）_ｐである（ｐ；０～約１０００の整数）ポリエチレンオキシ単位、若しくは構造
   式（ＯＣＨ_２（ＣＨ_３）ＣＨ_２）_ｐである（ｐ；０～約１０００の整数）ポリプロピレン
   オキシ単位、又はこれらの組み合わせであり；
   
   追加的に、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ、Ｘ_１又はＸ_２とＺ_１又はＺ_２とを共有的に結合す
   るＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の鎖であり、好ましくは０～５００
   原子を有し；Ｒ_１及びＲ_２の形成に用いられる原子は、アルキレン、アルケニレン、アル
   キニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、
   ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミ
   ン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しくは
   ヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方
   法で結合してもよい。
   
   Ｘ_１及びＸ_２は、ＮＨ、Ｎ（Ｒ_３）、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２から独立して選択され；Ｒ_３
   はＨ、炭素数１～６の直鎖アルキル、炭素数３～６の分枝若しくはシクロアルキル、直鎖
   、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数１～６のエステル、エーテ
   ル若しくはアミド、若しくは構造式（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐである（ｐ；０～約１０００の
   整数）ポリエチレンオキシ単位、又はそれらの組み合わせであり；
   
   Ｚ_１及びＺ_２は、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン
   、エーテル、エステル、カルバメート、カーボネート、アミン（二級、三級若しくは四級
   ）、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香環、アルコキシム、又はアミド結合を形
   成するために細胞毒性剤と反応することができる同一又は異なる官能基であり；前記官能
   基Ｚ_１及びＺ_２は、以下に示され：
   
   

   

   

   式中、Ｘ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ_３であり；Ｘ２はＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ_１）、
   又はＣＨ_２であり；Ｒ_５及びＲ_３は、Ｈ、Ｒ_１、芳香環、ヘテロ芳香環、又は１個若しく
   は数個のＨ原子が独立に、－Ｒ_１、－ハロゲン、－ＯＲ_１、－ＳＲ_１、－ＮＲ_１Ｒ_２、－
   ＮＯ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１若しくは－ＣＯＯＲ_１で置換された芳香族基
   であり；Ｌｖ_３はニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノ
   ール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジ
   フルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート
   ；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾ
   トリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－
   ３’－スルホネート、自己若しくは他の酸無水物とで形成された酸無水物（例えば、無水
   酢酸、無水ギ酸）；又はペプチドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反応のた
   めの縮合試薬により生成する中間体から選択される脱離基である。
2. 式（ＩＩ）の細胞結合剤－薬物共役体化合物：
   

   

   
   式中、
   Ｃｂは、細胞結合剤、好ましくは抗体を表し、一対の硫黄原子（チオール）を介して、
   Ｄｒｕｇ_１及びＤｒｕｇ_２と共役され；前記共役可能なチオール原子は、一般的に、ジチ
   オスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ－グルタチオン（ＧＳ
   Ｈ）及びトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、並びに／又はβメル
   カプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ）による細胞結合分子上の一対のジスルフィド結
   合の還元から生成することができる；
   「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」は、アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキ
   ニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒ
   ドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン
   、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシルアミン、ヒドロキサム酸、ジスルフィ
   ド、チオエーテル、チオエステル、カルバメート、カーボネート、複素環、ヘテロアルキ
   ル、ヘテロ芳香環、若しくはアルコキシム結合、又はその組み合わせによって、架橋連結
   体を介して前記細胞結合剤と連結した、同一の又は異なる細胞毒性剤を表し；
   ｎは１～３０であり；
   

   

   
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_１、及びＸ_２は、前述の請求項1に記載のものと同じである。
3. 式（ＩＩＩ）の化合物：
   

   

   
   式中：
   

   

   
   Ｃｂ、Ｚ_１、Ｚ_２、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_１、及びＸ_２は、請求項１及び２と同じ定義であ
   る。
4. 式（ＩＶ）の化合物：
   

   

   
   式中：
   

   

   
   Ｕ、Ｕ’、Ｄｒｕｇ_１、Ｄｒｕｇ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_１、及びＸ_２は、請求項１及び２と
   同じ定義である。
5. 前記２，３－二置換コハク酸基、２－モノ置換若しくは２，３－二置換フマル基、又は
   ２－モノ置換若しくは２，３－二置換マレイン酸基は、以下に示すスキーム（Ｉａ）のよ
   うに、２，３－二置換コハク酸、２－モノ置換若しくは２，３－二置換フマル酸、又は２
   －モノ置換若しくは２，３－二置換マレイン酸あるいはそれらの酸誘導体と、その末端に
   アミン（１°又は２°アミン）、アルコール、又はチオールを含む他の成分との縮合によ
   って合成される、請求項１に記載の式（Ｉ）の架橋連結体化合物：
   

   

   
   式中、
   Ｘは、ＮＨ、Ｎ（Ｒ_３）、Ｏ、又はＳとして請求項１で定義されたＸ_１又はＸ_２であり
   ；
   Ｒは、Ｒ_１及び／又はＲ_２であり、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ３は請求項１で定義されたもの
   と同じであり；
   Ｌｖ_１及びＬｖ_２は、同一の又はそれぞれ独立して、ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ニト
   ロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノ
   ール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；
   モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジク
   ロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレ
   ート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、
   自己で形成した、若しくは他の無水物、例えば酢酸無水若しくはギ酸無水物と共に形成さ
   れた無水物；あるいは、中間体分子ペプチドカップリング反応のための、又はミツノブ反
   応のための縮合試薬により生成生成する中間体であり、例えば、縮合試薬は：ＥＤＣ（Ｎ
   －（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロ
   ヘキシル－カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ
   －シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドとメソ－ｐ－トルエ
   ンスルホナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール
   （ＣＤＩ）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－
   テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル
   －Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート
   （ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホス
   ホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキ
   シ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチル
   シアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムア
   ミジニウムヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１
   Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロ
   ホスファート（ＨＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］－１Ｈ
   －［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシドヘキサ
   フルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウム
   ヘキサフルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフル
   オロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチ
   レン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
   Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロ
   ホスフェート、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ
   メチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ－（１－オキシド－２－ピ
   リジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ
   －［（エトキシカルボニル）シアノ－メチルエンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ
   メチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキ
   シ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘ
   キサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，
   Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢ
   ＰｙＵ）、Ｎ－ベンジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あ
   るいはなし）、ジピロリジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）－カルベニウムヘキサフル
   オロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホス
   ファート（ＰｙＣＩＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオ
   ロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジノカルベニ
   ウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾー
   ル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
   （ＴＣＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファー
   ト（ＢｒｏＰ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、ＴｓＰ（登録商標））、２－
   モルホリノエチルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（
   Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２－ブロ
   モ－１－エチル－ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ－［（エトキシカ
   ルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテト
   ラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン
   －２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，
   Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボ
   レート（ＴＳＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリア
   ジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー
   ト（ＴＤＢＴＵ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ－（４
   －クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル アゾ
   ジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ
   ）、ジエチル アゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）。
6. 請求項２及び４の式（ＩＩ）及び（ＩＶ）において、Ｄｒｕｇ_１及びＤｒｕｇ_２が、同
   一であるか又は以下から独立に選択されている：
   １）化学療法剤：ａ）アルキル化剤：ナイトロジェンマスタード：クロラムブシル、ク
   ロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミ
   ド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトー
   ル、メルファラン、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、
   チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ－１０６５（アドゼレシン、カ
   ルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体を含む。）；デュオカルマイシン（合成類似体、
   ＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩを含む。）；ベンゾジアゼピン二量体（ピロロベンゾ
   ジアゼピン（ＰＢＤ）又はトマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベ
   ンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）；ニトロソ尿
   素化合物：（カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン
   、ラニムスチン）;アルキルスルホネート（ブスルファン、トレオスルファン、イムプロ
   スルファン及びピポスルファン）；トリアゼン（ダカルバジン）；白金含有化合物：（カ
   ルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）；ベンゾドパ、カルボクオン、メツレ
   ドパ及びウレドパ等のアジリジン類；エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエ
   チレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド及びトリエチレンチオホスホルアミンを含
   むメチラメラミン類；ｂ）植物アルカロイド：ビンカアルカロイド類：（ビンクリスチン
   ，ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン）; タキソイド類：（パクリ
   タキセル、ドセタキセル）；及びこれらの類似体、メイタンシノイド類（ＤＭ１、ＤＭ２
   、ＤＭ３、ＤＭ４、メイタンシン、アンサマイトシン）及びこれらの類似体、クリプトフ
   ィシン類（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；エポチロン類、エリュ
   テロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチ
   ン類、チューブリシン類、セファロスタチン類；パンクラチスタチン；サルコジクチイン
   ；スポンジスタチン；ｃ）ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：［エピポドフィリン類：（９
   －アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシ
   ド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸
   （レチノール類）、テニポシド、トポテカン、９－ニトロカンプトテシン（ＲＦＳ ２０
   ００）；マイトマイシン類：（マイトマイシンＣ））］；ｄ）代謝拮抗剤：｛［抗葉酸：
   ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤：（メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテ
   リン、プテロプテリン、アミノプテリン（４－アミノプテロイン酸）、又はその他の葉酸
   類似体）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリ
   ン、ＥＩＣＡＲ）；リボヌクレオチド還元酵素阻害薬（ヒドロキシウレア、デフェロキサ
   ミン）］；［ピリミジン類似体：ウラシル類似体（アンシタビン、アザシチジン、６－ア
   ザウリジン、カペシタビン（ゼローダ）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジ
   ン、ドキシフルリジン、エノシタビン、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラル
   チトレキセド（トミュデックス））；シトシン類似体：（シタラビン、シトシンアラビノ
   シド、フルダラビン）；プリン類似体：（アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプ
   リン、チアミプリン、チオグアニン）］；フォリン酸等の葉酸補充剤｝；ｅ）ホルモン療
   法剤：｛受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：（メゲストロール、ラロキシフェン、タモキ
   シフェン）；ＬＨＲＨアゴニスト：（ゴセレリン、酢酸リュープロリド）；抗アンドロゲ
   ン：（ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピ
   チオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラ
   クトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤）］；レチノイド類／三角筋：［ビ
   タミンＤ３類似体：（ＣＢ１０９３、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロー
   ル、エルゴカルシフェロール）；光線力学的療法剤：（ベルテポルフィン、フタロシアニ
   ン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ－ヒポクレリンＡ）；サイトカイン類：（インターフェ
   ロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパ
   ク質）］｝；ｆ）キナーゼ阻害剤：ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２）、イマチ
   ニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチ
   ニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０
   （抗ＶＥＧＦＲ２）、ムブリチニブ、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、バフェチニブ（Ｉ
   ＮＮＯ－４０６）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イ
   ニパリブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、
   ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネ
   シブ；ｇ）抗生物質：エンジイン系抗生物質（カリケアマイシン類、特に、カリケアマイ
   シンγ１、δ１、α１及びβ１；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシンを含むダイネ
   ミシン；エスペラミシン、ケダルシジン、Ｃ－１０２７、マズロペプチン、並びにネオカ
   ルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォ
   ア、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオ
   マイシン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂ
   ｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン類、ダクチノマイシ
   ン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキ
   ソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピ
   ロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マ
   ルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシ
   ン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロド
   ルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノ
   スタチン、ゾルビシン；ｆ）その他のカテゴリー：ポリケチド（アセトゲニン類）、特に
   ブラタシン及びブラタシノン；ゲムシタビン、エポキソミシン類（カルフィルゾミブ）、
   ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブ
   レスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ－９０９０、スチムバックス（Ｓｔｉｍｕｖａｘ）
   、アロベクチン－７、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤（ロバス
   タチン）、ドーパミン作動性神経毒（１－メチル－４－フェニルピリジンイオン）、細胞
   周期阻害剤（スタウロスポリン）、アクチノマイシン類（アクチノマイシンＤ、ダクチノ
   マイシン）、ブレオマイシン類（例えば，ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペ
   プロマイシン）、アントラサイクリン類（例えば，ダウノルビシン、ドキソルビシン（ア
   ドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサ
   ントロン、ＭＤＲ阻害剤（ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰ阻害剤（タプシガルギン）、ヒ
   ストン脱アセチル化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バ
   ルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、ＰＣＩ－２４７８
   １、エンチノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＡＲ－４２、
   ＣＵＤＣ－１０１、スルフォラファン、トリコスタチンＡ）；タプシガルギン、セレコキ
   シブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドＡ
   、抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；アセグラトン；アル
   ドホスファミドクリコシド；アミノレブリン酸；アラビノシド、ベストラブシル；ビサン
   トレン；エダトレキサート；デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニ
   チン（ＤＦＭＯ）、酢酸エリプチニウム、エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒ
   ドロキシ尿素；イバンドロネート、レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；モピダモー
   ル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２
   －エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；
   シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’
   －トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特に、Ｔ２トキシン、ベルカリンＡ、
   ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス医薬、並びに核
   酸分解酵素；
   ２）抗自己免疫疾患薬：シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、アミノ
   カプロン酸、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コ
   ルチコイド（ホルモン剤、ベタメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾンプロ
   ピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオコルトダナゾール、トリ
   アムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、デヒドロイソアンドロステ
   ロン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メト
   トレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、タクロリムス、プレドニゾン
   ；
   ３）抗感染薬：ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイ
   シン（ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシン、カナマイ
   シン（アミカシン、アルベカシン、アミノデオキシカナマイシン、ジベカシン、トブラマ
   イシン）、ネオマイシン（ネオマイシンＢ、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチ
   ルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン
   ；ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェ
   ニコール、チアンフェニコール；ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイ
   シン；ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム／シラ
   スタチン、メロペネム、パニペネム；ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）
   、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セ
   ファロリジン、セファロチン又はセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン
   、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セ
   ファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノック
   ス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セ
   フィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、
   セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、、セフォ
   チアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム
   、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラ
   ム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、
   セフロキシム、セファゾリンフラン、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、
   セフメタゾール）、オキサセフェム（フロモキセフ、ラタモキセフ）；ｆ）糖ペプチド類
   ：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシン）、テイコプラニン
   （ダルババンシン）、ラモプラニン、キュービシン；ｇ）グリシルサイクリン類：チゲサ
   イクリン；ｈ）β－ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラ
   バム（クラブラン酸）；ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシン；ｊ）
   リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（ＣＤＡ）
   ；ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリ
   スロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド（
   テリスロマイシン、エセスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンド
   マイシン、リファマイシン（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペ
   ンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン
   、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；ｌ）モノ
   バクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；Ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリド；Ｎ）
   ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピ
   シリン、メタンピシリン、タランピシリン）、アジドシリン、アズロシリン、ペニシリン
   、ベンザチンペニシリン、フェノキシベンザチンペニシリン、クロメトシリン、プロカイ
   ンペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、クロキサシリン、ジクロキサシリン
   、セファロスポリン、フルクロキサシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、メズロシリ
   ン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリンナトリウム、フェネチシリン、ペニシリン、
   フェネチシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリ
   ン、チカルシリン；ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、ポリミキシンＥ、ポリミキシン
   Ｂ; ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、
   クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキ
   サシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレ
   パフロキサシン、カノトロバフロキサシン（ｋａｎｏｔｒｏａｆｌｏｘａｃｉｎ）、レボ
   フロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロ
   キサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、
   トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テ
   マフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン；ｑ）ストレプトゾトシン類：
   プリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン；ｒ）スルホンアミド類：マフ
   ェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメトキサゾール、スルファニルアミ
   ド、スルファサラジン、スルファフラゾール、トリメトプリム、トリメトプリム - スル
   ファメトキサゾール（コトリモキサゾール）；ｓ）ステロイド系抗菌薬：例えば、フシジ
   ン酸；ｔ）テトラサイクリン類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサ
   イクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、
   ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン
   、テトラサイクリン、グリシルサイクリン（チゲサイクリン）；ｕ）他のタイプの抗生物
   質：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤（バシトラシン）、ＤＡ
   ＤＡＬ／ＡＲ阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エ
   レウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、
   フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラ
   クトン、ＮＡＭ合成阻害剤（ホスホマイシン）、ニトロフラントイン、パクリタキセル、
   プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピン
   （リファンピシン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン；
   ４）抗ウイルス薬：ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロ
   ック、ｇｐ４１（エンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；ｂ）イン
   テグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ；ｃ）成熟阻
   害剤：ベビリマット、ヴィヴィコン；ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザ
   ナミビル、ペラミビル；ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル
   、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブ
   ジン、デキセルブシタビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン
   （ＦＴＣ）、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、３’－
   フルオロ置換２’，３’－デオキシヌクレオシド類似体（３’－フルオロ－２’，３’－
   ジデオキシチミジン（ＦＬＴ）及び３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシグアノシン
   （ＦＬＧ）、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（３ＴＣ）
   、Ｌ－ヌクレオシド（β－Ｌ－チミジン、β－Ｌ－２’－デオキシシチジン）、ペンシク
   ロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（ｄ４Ｔ）、タリバビ
   リン（ビラミジン）、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バ
   ルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）；ｆ）非ヌクレオシ
   ド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリールピリミジン（エトラビリン
   、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカ
   ルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン
   、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ－２０５、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキ
   シン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ－８４８）、トロマンタジン；ｇ
   ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホ
   スアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナ
   ビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ－９５０）、チプラナビル；Ｈ）抗ウイルス薬の
   他のタイプ：アブザイム、アルビドール、カラノリドＡ、セラゲニン、シアノビリン－Ｎ
   、ＤＡＰＹ、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホスカルネット、グリフィスシン
   、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシカルバミド、ＫＰ－１４６１、プレコナリル
   、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ；
   ５）^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、
   ^９９Ｔｃ、^１１１Ｉｎ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１３３Ｘｅ、^１７７
   Ｌｕ、^２１１Ａｔ、及び^２１３Ｂｉから選択される放射性同位元素（放射性核種）；
   ６）ＵＶ光、蛍光光、ＩＲ光、近ＩＲ光、視覚光のようなある種の光を吸収する能力を
   有する発色団分子；黄色素胞、赤色素胞、虹色素胞、白色素胞、黒色素胞、青色素胞、及
   び蛍光体のクラス又はサブクラスであって、前記蛍光体は、光で光を再放射する蛍光性化
   学物質、視覚的光感受性分子、発光分子、ルミネッセンス分子、ルシフェリン化合物のク
   ラスまたはサブクラス、可視光伝達分子、発光分子、ルミネセンス分子、ルシフェリン化
   合物；例えば、以下の非タンパク質有機蛍光体：キサンテン誘導体（フルオレセイン、ロ
   ーダミン、オレゴングリーン、エオシン、及びテキサスレッド）；シアニン誘導体（シア
   ニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシ
   アニン）；スクアレン誘導体及び環置換スクアライン（Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ、及びＳｑ
   ｕａｒｅ色素を含む）；ナフタレン誘導体（ダンシル及びプロダン誘導体）；クマリン誘
   導体；オキサジアゾール誘導体（ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾキサジアゾール、
   及びベンゾオキサジアゾール）；アントラセン誘導体（ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、及びＣ
   ｙＴＲＡＫ Ｏｒａｎｇｅを含むアントラキノン類）；ピレン誘導体（カスケードブルー
   等）；オキサジン誘導体（ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサ
   ジン１７０等）。アクリジン誘導体（プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイ
   エロー等）。アリールメチン誘導体（オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイト
   グリーン）。テトラピロール誘導体（ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビン）; 以下
   の蛍光体化合物の任意の類縁体及び誘導体：ＣＦ色素（Biotium）、ＤＲＡＱ及びＣｙＴ
   ＲＡＫプローブ（Bio-Status）、ＢＯＤＩＰＹ（Invitrogen）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ
   （Invitrogen）、ＤｙＬｉｇｈｔ Ｆｌｕｏｒ（Thermo Scientific、Pierce）、Ａｔｔ
   ｏ及びＴｒａｎｃｙ（Sigma Aldrich）、ＦｌｕｏＰｒｏｂｅｓ（Interchim）、Ａｂｂｅ
   ｒｉｏｒ色素（Abberior）、ＤＹ及びＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ色素（Dyomics）、Ｓｕｌｆ
   ｏＣｙ色素（Cyandye）、ＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ（AnaSpec）、Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ
   及びＳｑｕａｒｅ色素（SETA BioMedicals）、Ｑｕａｓａｒ及びＣａｌ Ｆｌｏｕｒ色素
   （Biosearch Technologies）、ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ色素（ＡＰＣ、ＲＰＥＰｅｒＣＰ、フ
   ィコビリソーム）（Columbia Biosciences）、ＡＰＣ、ＡＰＣＸＬ、ＲＰＥ、ＢＰＥ（Ph
   yco-Biotech）、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、アミノクマリン、ＡＰＣ－Ｃｙ７共役
   体、ＢＯＤＩＰＹ－ＦＬ、カスケードブルー、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ３Ｂ、
   Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、フルオレセイン、ＦｌｕｏｒＸ、ヒドロキシクマリン、リ
   サミンローダミンＢ、ルシファーイエロー、メトキシクマリン、ＮＢＤ、Ｐａｃｉｆｉｃ
   Ｂｌｕｅ、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｏｒａｎｇｅ、ＰＥ－Ｃｙ５共役体、ＰＥ－Ｃｙ７共役体
   、ＰｅｒＣＰ、Ｒ－フィコエリトリン（ＰＥ）、Ｒｅｄ６１３、Ｓｅｔａ－５５５－アジ
   ド、Ｓｅｔａ－５５５－ＤＢＣＯ、Ｓｅｔａ－５５５－ＮＨＳ、Ｓｅｔａ－５８０－ＮＨ
   Ｓ、Ｓｅｔａ－６８０－ＮＨＳ、Ｓｅｔａ－７８０－ＮＨＳ、Ｓｅｔａ－ＡＰＣ－７８０
   、Ｓｅｔａ－ＰｅｒＣＰ－６８０、Ｓｅｔａ－Ｒ－ＰＥ－６７０、ＳｅＴａｕ３８０－Ｎ
   ＨＳ、ＳｅＴａｕ４０５－マレイミド、ＳｅＴａｕ４０５－ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ４２５－
   ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ６４７－ＮＨＳ、テキサスレッド、ＴＲＩＴＣ、ＴｒｕＲｅｄ、Ｘ－
   ローダミン、７－ＡＡＤ（７－アミノアクチノマイシンＤ、ＣＧ選択性）、アクリジンオ
   レンジ、クロモマイシンＡ３、ＣｙＴＲＡＫオレンジ（Biostatus、赤色励起暗）、ＤＡ
   ＰＩ、ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、エチジウムブロマイド、ヘキスト３３２５８、ヘキスト
   ３３３４２、ＬＤＳ７５１、ミスラマイシン、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＳＹＴＯＸ
   ブルー、ＳＹＴＯＸグリーン、ＳＹＴＯＸオレンジ、チアゾールオレンジ、ＴＯ－ＰＲＯ
   ：シアニン単量体、ＴＯＴＯ－１、ＴＯ－ＰＲＯ－１、ＴＯＴＯ－３、ＴＯ－ＰＲＯ－３
   、ＹＯｓｅｔａ－１、ＹＯＹＯ－１。細胞研究のために本発明の連結体に連結させること
   ができる蛍光色素は、以下の化合物又はその誘導体から選択される：ＤＣＦＨ（２’７’
   ジクロロジヒドロ－フルオレセイン、酸化型）、ＤＨＲ（ジヒドロローダミン１２３、酸
   化型、光が酸化を触媒する）、Ｆｌｕｏ－３（ＡＭエステル、ｐＨ＞６）、Ｆｌｕｏ－４
   （ＡＭエステル、ｐＨ７．２）、Ｉｎｄｏ－１（ＡＭエステル、低／高カルシウム（Ｃａ
   ^２＋））、ＳＮＡＲＦ（ｐＨ６／９）、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、ＡｍＣｙａｎ１
   （四量体、Clontech）、ＡｓＲｅｄ２（四量体、Clontech）、Ａｚａｍｉグリーン（単量
   体、MBL）、アズライト、Ｂ－フィコエリトリン（ＢＰＥ）、セルリアン、ＣｙＰｅｔ、
   ＤｓＲｅｄ単量体（Clontech）、ＤｓＲｅｄ２（「ＲＦＰ」、Clontech）、ＥＢＦＰ、Ｅ
   ＢＦＰ２、ＥＣＦＰ、ＥＧＦＰ（弱二量体、Clontech）、エメラルド（弱二量体、Invitr
   ogen）、ＥＹＦＰ（弱二量体、Clontech）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ａ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５
   Ｃ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｌ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｔ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｆ
   変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｈ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｗ変異体）、ＧＦＰ_ｕｖ、ＨｃＲ
   ｅｄ１、Ｊ－Ｒｅｄ、カチューシャ、Ｋｕｓａｂｉｒａ Ｏｒａｎｇｅ（単量体、MBL）
   、ｍＣＦＰ、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＣｉｔｒｉｎｅ、Ｍｉｄｒｉｉｓｈｉ Ｃｙａｎ（二量
   体、MBL）、ｍＫａｔｅ（ＴａｇＦＰ６３５、単量体、Evrogen）、ｍＫｅｉｍａ－Ｒｅｄ
   （単量体、MBL）、ｍＫＯ、ｍＯｒａｎｇｅ、ｍＰｌｕｍ、ｍＲａｓｐｂｅｒｒｙ、ｍＲ
   ＦＰ１（単量体、Ｔｓｉｅｎ Ｌａｂ）、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ、ｍＴＦＰ１、ｍＴｕ
   ｒｑｕｏｉｓｅ２、Ｐ３（フィコビリソーム複合体）、Ｐｅｒｉｄｉｎｉｎ Ｃｈｌｏｒ
   ｏｐｈｙｌｌ（ＰｅｒＣＰ）、Ｒ－フィコエリトリン（ＲＰＥ）、Ｔ－Ｓａｐｐｈｉｒｅ
   、ＴａｇＣＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＧＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＲＦＰ
   （二量体、Evrogen）、ＴａｇＹＦＰ（二量体、Evrogen）、ｔｄＴｏｍａｔｏ（タンデム
   二量体）、トパーズ、ＴｕｒｂｏＦＰ６０２（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＦＰ６３
   ５（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＧＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＲＦＰ（二
   量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＹＦＰ６３５（二量体、Evrogen）、ビーナス、天然型ＧＦ
   Ｐ、ＹＰｅｔ、Ｚｓグリーン１（四量体、Clontech）、Ｚｓイエロー１（四量体、Clonte
   ch）。
   ７）薬学的に許容される、上記の任意の薬物の塩、酸、又は誘導体。
7. 前記「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」は発色団であり、検出、モニタリング、又は前
   記細胞結合分子、及び／又は前記共役体と標的、特に、標的細胞との相互作用及び／又は
   機能の研究のために使用することができる、請求項２及び４に記載の式（ＩＩ）及び（Ｉ
   Ｖ）の化合物。
8. 前記「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」は、哺乳類に投与された場合、細胞結合分子の
   半減期を延長するために使用されるポリアルキレングリコール又はポリアルキレングリコ
   ール類縁体とすることができ、ポリアルキレングリコールは、約１０ダルトン～約２００
   ｋＤａの分子量を有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリ
   コール）、エチレンオキシド又はプロピレンオキシドの共重合体である、請求項２及び４
   に記載の式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物。
9. 前記「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」は、前記共役体を悪性細胞に送達するために、
   前記共役体が標的コンダクター／ディレクターとして働くことができるように、あるいは
   所望の免疫応答を調節若しくは共刺激するか、又はシグナル伝達経路を変更することもで
   きるように、細胞結合リガンド若しくは受容体、又は受容体類似体とすることができる、
   請求項２及び４に記載の式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物。
10. 前記「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」は、好ましくはチューブリシン類、カリケアマ
    イシン類、オーリスタチン類、メイタンシノイド類、ＣＣ－１０６５類縁体、ダウノルビ
    シン及びドキソルビシン化合物、タキサノイド類（タキサン類）、クリプトフィシン類、
    エポチロン類、ベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、
    トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチ
    アジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）、カリケアマイシン類
    及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピ
    ルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類／オーリスタチン類（例えば
    、モノメチルオーリスタチンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリス
    タチンＴＰ、オーリスタチン２－ＡＱ、６－ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦ
    Ｐ））、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズ
    マミド類（ｎａｚｕｍａｍｉｄｅｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇｉｎｉｎｓ）、ラ
    ジオスミン類（ｒａｄｉｏｓｕｍｉｎｓ）、アルテロバクチン類（ａｌｔｅｒｏｂａｃｔ
    ｉｎｓ）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｎｓ）、テ
    ネラミド類（ｔｈｅｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシン類（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉ
    ｎｓ）、ｓｉＲＮＡ、核酸分解酵素、並びに／又は上記分子のいずれかの薬学的に許容さ
    れる塩、酸、又は／及びそれらの類縁体及び誘導体から選択される、請求項２及び４に記
    載の共役体化合物。
11. 前記細胞結合剤／分子は、抗体、タンパク質、ビタミン（例えば、葉酸類）、ペプチド
    、ポリマーミセル、リポソーム、リポタンパク系薬物担体、ナノ粒子薬物担体、デンドリ
    マー、及び細胞結合リガンドで被覆された分子、又はそれらの組み合わせから選択される
    、請求項２及び３に記載の共役体化合物。
12. 請求項２、３、及び１１に記載の前記細胞結合分子／剤は、抗体、全長抗体（ポリクロ
    ーナル抗体、モノクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異
    性抗体））；単鎖抗体、標的細胞と結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノク
    ローナル抗体、標的細胞と結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結
    合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞と結合するドメイン抗体断片、表面再構
    成型抗体、単鎖表面再構成型抗体、標的細胞と結合する表面再構成型抗体断片、ヒト化抗
    体、表面再構成型ヒト化抗体、単鎖ヒト化抗体、標的細胞と結合するヒト化抗体断片、抗
    イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ、二量体、三量体、四量体、ミニ抗体、小分子免
    疫タンパク質（ＳＩＰ）、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激
    因子、栄養輸送分子、又は大分子量タンパク質が好ましい。
13. 請求項２、３、及び１１に記載の前記細胞結合分子／剤は、腫瘍細胞、ウイルス感染細
    胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫疾患細胞、活性化腫瘍細胞、骨髄細胞、
    活性化Ｔ細胞、影響されているＢ細胞、又はメラニン細胞を標的とすることができる薬剤
    とすることができる。
14. 請求項２、３、及び１１に記載の細胞結合分子／剤は、以下のいずれかの抗原又は受容
    体に対して可能な任意の薬剤／分子でもよい：ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７
    、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１0、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ
    １４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、Ｃ
    Ｄ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、Ｃ
    Ｄ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、Ｃ
    Ｄ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、Ｃ
    Ｄ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３
    、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６
    ２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６６、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７２、Ｃ
    Ｄ７４、ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３
    、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９５、ＣＤ９６
    、ＣＤ９８、ＣＤ１００、ＣＤ１０３、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０９、ＣＤ１１
    ７、ＣＤ１２０、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ
    １３５、ＣＤ１３８、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４７、
    ＣＤ１５１、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ１５６、ＣＤ１５８、ＣＤ１６
    ３、ＣＤ１６６、ＣＤ１６８、ＣＤ１７４、ＣＤ１８０、ＣＤ１８４、ＣＤｗ１８６、Ｃ
    Ｄ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ２００、ＣＤ２００ａ、ＣＤ２００ｂ、ＣＤ２０９、ＣＤ２
    ２１、ＣＤ２２７、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２４０、ＣＤ２６２、ＣＤ２７１、ＣＤ２７４、
    ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０９、ＣＤ３２６、 ４－
    １ＢＢ、５ＡＣ、５Ｔ４（栄養芽細胞糖タンパク質、ＴＰＢＧ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻
    害因子１又はＷＡＩＦ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－２２Ｍ６、アクチビン受容
    体様キナーゼ１、ＡＦＰ、ＡＫＡＰ－４、ＡＬＫ、αインテグリン、αｖβ６、アミノペ
    プチダーゼＮ、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン２、アンジオポ
    イエチン３、アネキシンＡ１、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、Ａ
    ＯＣ３（ＶＡＰ－１）、Ｂ７－Ｈ３、炭疽菌、ＢＡＦＦ（Ｂ－細胞活性化因子）、Ｂ－リ
    ンパ腫細胞、ｂｃｒ－ａｂｌ、ボンベシン、ＢＯＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ２４２抗原、ＣＡ１２
    ５（炭水化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、ＣＡ－ＩＸ（又はＣＡＩＸ、炭酸脱水酵素９）
    、ＣＡＬＬＡ、ＣａｎＡｇ、イヌＩＬ３１、炭酸脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン、ＣＣＬ１
    １（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン１１）、ＣＣＲ４（ＣＣケモカイン受容体４型、ＣＤ１９
    ４）、ＣＣＲ５、ＣＤ３Ｅ（イプシロン）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、
    ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原）、ＣＦＤ（因子Ｄ）、Ｃｈ４Ｄ５、コレシストキニン２
    （ＣＣＫ２Ｒ）、ＣＬＤＮ１８（クラウディン－１８）、クランピング因子Ａ、ＣＲＩＰ
    ＴＯ、ＦＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体、ＣＤ１１５）、ＣＳＦ２（コロニー刺
    激因子２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ））、ＣＴＬＡ４（細
    胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１６．８８腫瘍抗原、ＣＸＣＲ４（Ｃ
    Ｄ１８４）、ＣＸＣケモカイン受容体４型、ｃＡＤＰリボースヒドロラーゼ、Ｃｙｃｌｉ
    ｎ Ｂ１、ＣＹＰ１Ｂ１、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ
    、ダビガトラン、ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）、ＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダー
    ゼ４）、ＤＲ５（デスレセプター５）、大腸菌志賀毒素２型、ＥＤ－Ｂ、ＥＧＦＬ７（タ
    ンパク質７含有ＥＧＦ様ドメイン）、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、エン
    ドグリン（ＣＤ１０５）、エンドセリンＢ受容体、エンドトキシン、ＥｐＣＡＭ（上皮細
    胞接着分子）、ＥｐｈＡ２、エピシアリン、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２）、ＥＲ
    ＢＢ３、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、大腸菌、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、ＦＡ
    Ｐ（線維芽細胞活性化タンパク質α）、ＦＣＧＲ１、α－フェトプロテイン、フィブリン
    ＩＩ、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインＢ、ＦＯＬＲ（葉酸受容体）、葉酸受容体α
    、葉酸ヒドロラーゼ、Ｆｏｓ関連抗原１、ＲＳウイルスのＦタンパク質、Ｆｒｉｚｚｌｅ
    ｄ受容体、フコシルＧＭ１、ＧＤ２ガングリオシド、Ｇ－２８（細胞表面糖脂質抗原）、
    ＧＤ３イディオタイプ、ＧｌｏｂｏＨ、グリピカン３、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、Ｇ
    Ｍ３、ＧＭＣＳＦ受容体α鎖、成長分化因子８、ＧＰ１００、ＧＰＮＭＢ（膜貫通タンパ
    ク質ＮＭＢ）、ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニル酸シクラーゼＣ（Ｇ
    Ｃ－Ｃ）、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ－Ｃ受容体、熱安定性エンテ
    ロトキシン受容体（ｈＳＴＡＲ））、熱ショックタンパク質、血球凝集素、Ｂ型肝炎表面
    抗原、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＥＲ１（ヒト上皮成長因子受容体１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２
    ／ｎｅｕ、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ－３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ（幹細胞増殖因子／細胞
    分散因子）、ＨＨＧＦＲ、ＨＩＶ－１、ヒストン複合体、ＨＬＡ－ＤＡ（ヒト白血球抗原
    ）、ＨＬＡ－ＤＲ１０、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、Ｈ
    ＮＧＦ、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、Ｈｓｐ９０、ｈＴＥＲ
    Ｔ、ＩＣＡＭ－１（細胞間接着分子１）、イディオタイプ、ＩＧＦ１Ｒ（ＩＧＦ－１、イ
    ンスリン様増殖因子１受容体）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ－γ、インフルエンザ赤血球凝集素、
    ＩｇＥ、ＩｇＥ Ｆｃ領域、ＩＧＨＥ、ＩＬ－１、ＩＬ－２受容体（インターロイキン２
    受容体）、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ（インターロイキン６受容体）、
    ＩＬ－９、ＩＬ－１０、Ｌ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２０
    、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（インスリン様増殖因子２）、
    インテグリン（α4、α_ＩＩＩｂβ_３、αｖβ３、α_４β_７、α５β１、α６β４、α７
    β７、αＩＩβ３、α５β５、αｖβ５）、インターフェロンγ誘導タンパク質、ＩＴＡ
    ＧＡ２、ＩＴＧＢ２、ＫＩＲ２Ｄ、ＬＣＫ、Ｌｅ、レグマイン、ルイス－Ｙ抗原、ＬＦＡ
    －１（リンパ球機能関連抗原１、ＣＤ１１ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧＯ－１、リポタイコ
    酸、ＬＩＶ１Ａ、ＬＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＭＡＧＥ－
    １、ＭＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ４、ＭＡＲ
    Ｔ１、ＭＣＰ－１、ＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子（Ｇ
    ＩＦ））、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー１）、ＭＳＬＮ（メ
    ソテリン）、ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）又はＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉ
    ｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｕｃｉｎ（ＰＥＭ））、ＭＵＣ１－ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（
    ＣＡ１２５）、ＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ
    －ＩＡＰ、ＭＰＧ、ＭＳ４Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミリーＡ）、ＭＹＣＮ、ミ
    エリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、ＮＡ１７、ＮＡＲＰ－１、ＮＣＡ－９０（顆粒
    球抗原）、Ｎｅｃｔｉｎ－４（ＡＳＧ－２２ＭＥ）、ＮＧＦ、神経アポトーシス制御プロ
    テイナーゼ１、ＮＯＧＯ－Ａ、Ｎｏｔｃｈ受容体、ヌクレオリン、Ｎｅｕ癌遺伝子産物、
    ＮＹ－ＢＲ－１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＯＸ－４０、ＯｘＬＤＬ（酸化低密度リポタンパク
    質）、ＯＹ－ＴＥＳ１、Ｐ２１、ｐ５３非変異体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ４、ＰＡＰ、、抗（
    Ｎ－グリコリルノイラミン酸）のパラトープ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＣＳＫ９、ＰＤＣ
    Ｄ１（ＰＤ－１、プログラムされた細胞死タンパク質１、ＣＤ２７９）、ＰＤＧＦ－Ｒα
    、（血小板由来成長因子受容体α）、ＰＤＧＦＲ－β、ＰＤＬ－１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡ
    Ｐ様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸
    送体、ＰＭＥＬ１７、ポリシアル酸、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ（ホ
    スファチジルセリン）、前立腺癌細胞、緑膿菌、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、狂犬病ウ
    イルス糖タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチド１（ＲｈＰＩ）、ＣＤ２４０）、アカゲ
    ザル因子（Ｒｈｅｓｕｓ ｆａｃｔｏｒ）、ＲＡＮＫＬ、ＰｈｏＣ，Ｒａｓ変異体、ＲＧ
    ５５、ＲＯＢＯ４、ＲＳウイルス、ＲＯＮ、肉腫転移ブレイクポイント、ＳＡＲＴ３、ス
    クレロスチン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ
    １（シンデカン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩＰ（スフィンゴシン－１－ホ
    スフェート）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳＸ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺
    １の６回膜貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ－２２（腫瘍関連糖タンパク
    質７２）、サバイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパク質、ＴＥＭ１（腫瘍上皮マ
    ーカー１）、ＴＥＮＢ２、テナスシンＣ（ＴＮ－Ｃ）、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β（トラン
    スフォーミング増殖因子β）、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２（トランスフォーミング増殖
    因子β２）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ－１（ＣＤＸ－０１４）、ＴＮ
    、ＴＮＦ、ＴＮＦ－α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スー
    パーファミリーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーフ
    ァミリーメンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（腫瘍
    壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬＲ２（細胞死受容体５（ＤＲ５）
    ）、主要関連カルシウムシグナルトランスデューサー２、ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシ
    ル化、ＴＷＥＡＫ受容体、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）、ＴＲＰ－２、チロシナーゼ
    、ＶＣＡＭ－１（ＣＤ１０６）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２（ＣＤ３０９）
    、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、又はビメンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、又は任意のイ
    ンスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
15. 請求項１３に記載の腫瘍細胞は、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎細胞、乳癌細胞、前立
    腺癌細胞、卵巣癌細胞、大腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、非小
    細胞肺癌細胞、精巣癌細胞、又は無秩序に成長及び分裂し、癌を引き起こすペースを促進
    する任意の細胞から選択される。
16. 請求項１、２、３、及び／又は４に記載の連結体成分Ｒ_１及び／又はＲ_２は、６－マレ
    イミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン－シトルリン（ｖ
    ａｌ－ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｌａ－ｐｈｅ）、リジン－フェニルア
    ラニン（ｌｙｓ－ｐｈｅ）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、４－チオ
    －ペンタン酸エステル（ＳＰＰ）、４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－
    カルボン酸エステル（ＭＣＣ）、４－チオ－酪酸エステル（ＳＰＤＢ）、マレイミドエチ
    ル（ＭＥ）、４－チオ－２－ヒドロキシスルホニル－酪酸エステル（２－ｓｕｌｆｏ－Ｓ
    ＰＤＢ）、ピリジニル－ジチオール（ＰｙＳＳ）、アルコキシアミノ（ＡＯＡ）、エチレ
    ンオキシ（ＥＯ）、４－メチル－４－ジチオエステル－ペンタン酸（ＭＰＤＰ）、アジド
    （Ｎ_３）、アルキニル、ジチオ、ペプチド、及び／又は（４－アセチル）アミノ安息香酸
    （ＳＩＡＢ）の連結体成分の一種又は二種以上にて構成されてもよい。
17. 「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」がチューブリシン（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）類縁体で
    あり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＴ０１、Ｔ０２、Ｔ０３、Ｔ
    ０４、Ｔ０５、Ｔ０６、及びＴ０７の構造である、請求項２に記載の共役体化合物：
    
    

    

    

    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    Ｚ_３及びＺ’_３は独立して、Ｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ
    ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＯＳＯ_３Ｍ_１、Ｒ_１、又はＯ－配糖体（グルコシド, ガラクト
    シド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド）、ＮＨ－配糖体、Ｓ－配
    糖体若しくはＣＨ_２－配糖体であり；
    Ｍ_１及びＭ_２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ_４、ＮＲ_１Ｒ_２Ｒ_３であり；
    ｎは１～３０であり；
    

    

    
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、請求項１及び２で定義されているものと同じであ
    る。
18. 「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」がカリケアマイシン（Ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ
    ）類縁体であり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＣ０１の構造であ
    る、請求項２に記載の共役体化合物：
    

    

    
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１～３０であり；
    

    

    
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、請求項１及び２で定義されているものと同じであ
    る。
19. 「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」がメイタンシノイド（Ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）
    類縁体であり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＭ０１の構造である
    、請求項２に記載の共役体化合物：
    

    

    
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１～３０であり；
    

    

    
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、請求項１及び２で定義されているものと同じであ
    る。
20. 「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」がタキサン（Ｔａｘａｎｅ）類縁体であり、前記式
    （ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＴｘ０１、Ｔｘ０２、及びＴｘ０３の構造
    である、請求項２に記載の共役体化合物：
    

    

    
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１～３０であり；
    

    

    
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、及びＲ_２は、請求項１及び２で定義されているものと同じである。
21. 「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」がＣＣ－１０６５類縁体及び／又はデュオカルマイ
    シン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類縁体であり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好まし
    くは、以下のＣＣ０１、ＣＣ０２、及びＣＣ０３の構造である、請求項２に記載の共役体
    化合物：
    

    

    
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１～３０であり；
    Ｚ_４及びＺ_４’は独立して、Ｈ、ＰＯ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＣＨ_２ＰＯ（Ｏ）
    （ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＳＯ_３Ｍ_１、ＣＨ_３Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＮＣ（Ｏ）－、Ｏ（Ｃ
    Ｈ_２ＣＨ_２）_２ＮＣ（Ｏ）－、Ｒ_１、又は配糖体であり；
    Ｘ_３及びＸ_３’は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ、若
    しくはＲ_１であるか、又は存在しない；
    

    

    
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｍ_１、及びＭ_２は、請求項１及び２で定義されているものと同
    じである。
22. 「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」がダウノルビシン又はドキソルビシン類縁体であり
    、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＤａ０１、Ｄａ０２、Ｄａ０３、
    及びＤａ０４の構造である、請求項２に記載の共役体化合物：
    

    

    
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１～３０であり；
    Ｘ_３及びＸ_３’は独立して、Ｈ、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ
    ）、Ｒ_１、又はＯＣ（Ｏ）であり
    

    

    
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、及びＲ_２は、請求項１及び２で定義されているものと同じである。
23. 「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」がオーリスタチン及びドラスタチン（ｄｏｌａｓｔ
    ａｔｉｎ）類縁体であり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＡｕ０１
    、Ａｕ０２、Ａｕ０３、Ａｕ０４、及びＡｕ０５の構造である、請求項２に記載の共役体
    化合物：
    

    

    
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１～３０であり；
    Ｘ_３及びＸ_３’は独立して、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ
    （Ｏ）、若しくはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１であるか、又は存在せず；
    Ｘ_４及びＸ_４’は独立して、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１）、
    Ｒ_１、ＮＨＲ_１、ＮＲ_１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１、又はＣ（Ｏ）Ｏであり；
    Ｚ_３及びＺ_３’は独立して、Ｈ、Ｒ_１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＮＨＲ_１、
    ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＯＳＯ_３Ｍ_１、又はＯ－配糖体（グルコシド
    , ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド）、ＮＨ－配糖
    体、Ｓ－配糖体若しくはＣＨ_２－配糖体であり；
    Ｍ_１及びＭ_２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ_４、ＮＲ_１Ｒ_２Ｒ_３であり；
    

    

    
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、請求項１及びで定義されているものと同じである
    。
24. 「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」がベンゾジアゼピン二量体類縁体であり、前記式（
    ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＰＢ０１、ＰＢ０２、ＰＢ０３、ＰＢ０４、
    ＰＢ０５、ＰＢ０６、ＰＢ０７、ＰＢ０８、ＰＢ０９、ＰＢ１０、及びＰＢ１１の構造で
    ある、請求項２に記載の共役体化合物：
    
    

    

    

    

    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１～３０であり；
    Ｘ_３及びＸ_３’は独立して、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ
    （Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ_３）、Ｒ_１、ＮＨＲ_１、ＮＲ_１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１、
    若しくはＣ（Ｏ）Ｏであるか、又は存在せず；
    Ｘ_４及びＸ_４’は独立して、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１）、
    Ｒ_１、ＮＨＲ_１、ＮＲ_１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１、又はＣ（Ｏ）Ｏであり；
    Ｍ_１及びＭ_２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ_４、ＮＲ_１Ｒ_２Ｒ_３であり；
    

    

    
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、請求項１及び２で定義されているものと同じであ
    り、加えて、Ｒ_１及び／又はＲ_２は存在しなくてもよい。
25. 前記「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」が好ましくは、チューブリシン類、メイタンシ
    ノイド類、タキサノイド類（タキサン類）、ＣＣ－１０６５類縁体、ダウノルビシン及び
    ドキソルビシン化合物、ベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（Ｐ
    ＢＤ）、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾ
    ベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）、カリケアマ
    イシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン
    類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類
    （例えば、モノメチルオーリスタチンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、
    オーリスタチンＴＰ、オーリスタチン２－ＡＱ、６－ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ
    （ＡＥＦＰ））、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン
    類、ナズマミド類（ｎａｚｕｍａｍｉｄｅｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇｉｎｉｎ
    ｓ）、ラジオスミン類（ｒａｄｉｏｓｕｍｉｎｓ）、アルテロバクチン類（ａｌｔｅｒｏ
    ｂａｃｔｉｎｓ）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｎ
    ｓ）、テオネラミド類（ｔｈｅｏｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシン類（ｅｓｐｅ
    ｒａｍｉｃｉｎｓ）、ＰＮＵ－１５９６８２、並びにそれらの類縁体及び誘導体のいずれ
    かの組み合わせから選択される２つの異なる細胞毒性剤である、請求項２に記載の共役体
    化合物であり、
    架橋連結体を介した２以上の異なる細胞毒性剤を含む共役体のより好ましい構造は、以
    下のＺ０１、Ｚ０２、Ｚ０３、Ｚ０４、Ｚ０５、Ｚ０６、Ｚ０７、Ｚ０８、Ｚ０９、Ｚ１
    ０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、及びＺ１８の構造であ
    る：
    
    

    

    

    

    

    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１～３０であり；
    Ｘ_３及びＸ_３’は独立して、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ
    （Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ_３）、Ｒ_１、ＮＨＲ_１、ＮＲ_１、若しくはＣ（Ｏ
    ）Ｒ_１であるか、又は存在せず；
    Ｘ_４及びＸ_４’は独立して、Ｈ、ＣＨ_２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ
    ）Ｎ（Ｒ_１）、Ｒ_１、ＮＨＲ_１、ＮＲ_１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１、又はＣ（Ｏ）Ｏであり；
    Ｍ_１及びＭ_２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ_４、ＮＲ_１Ｒ_２Ｒ_３であり；
    

    

    
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、請求項１及び２で定義されているものと同じであ
    り、加えて、Ｒ_１及び／又はＲ_２は存在しなくてもよい。
26. 「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」がポリアルキレングリコール類縁体であり、前記式
    （ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＰｇ０１の構造である、請求項２に記載の
    共役体化合物：
    

    

    
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１～３０であり；
    Ｒ’及びＲ’’は独立してＨ又はＣＨ_３であり；
    ｍ_３及びｍ_４は独立して１～５０００であり；
    

    

    
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、請求項１及び２で定義されているものと同じであ
    り、Ｒ_４はＯＨ、Ｈ、又は請求項１で定義されているＲ_１若しくはＲ_３である。
27. 「Ｄｒｕｇ_１」及び「Ｄｒｕｇ_２」が細胞結合リガンド又は受容体類縁体であり、前記
    式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＬＢ０１（ＰＭＳＡリガンド共役体）、
    ＬＢ０２（葉酸受容体共役体）、ＬＢ０３（ソマトスタチン受容体共役体）、ＬＢ０４（
    オクトレオチド、ソマトスタチン類縁体受容体共役体）、ＬＢ０５（ランレオチド、ソマ
    トスタチン類縁体受容体共役体）、ＬＢ０６（ＣＡＩＸ受容体共役体）、ＬＢ０７（ＣＡ
    ＩＸ受容体共役体）、ＬＢ０８（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）リガンド
    及びＧｎＲＨ共役体）、ＬＢ０９（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）及びＧ
    ｎＲＨリガンド共役体）、ＬＢ１０（ＧｎＲＨアンタゴニスト、アバレリックス共役体）
    、ＬＢ１１（コバラミン、ＶＢ１２類縁体共役体）、ＬＢ１２（ガストリン放出ペプチド
    受容体（ＧＲＰｒ）、ＭＢＡ共役体）、ＬＢ１３（α_ｖβ_３インテグリン受容体、環状Ｒ
    ＧＤペンタペプチド共役体）、ＬＢ１４（ＶＥＧＦ受容体共役体のヘテロ二価ペプチドリ
    ガンド）、ＬＢ１５（ニューロメジンＢ共役体）、ＬＢ１６（Ｇタンパク質共役受容体、
    ボンベシン共役体）、及びＬＢ１７（Ｔｏｌｌ様受容体、ＴＬＲ_２共役体）の構造である
    、請求項２に記載の共役体化合物：
    
    

    

    

    

    

    

    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１～３０であり；
    Ｘ_３及びＸ’_３は独立して、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ
    （Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ_３）、Ｒ_１、ＮＨＲ_１、ＮＲ_１、若しくはＣ（Ｏ
    ）Ｒ_１であるか、又は存在せず；
    Ｘ_４及びＸ’_４は独立して、Ｈ、ＣＨ_２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ
    ）Ｎ（Ｒ_１）、Ｒ_１、ＮＨＲ_１、ＮＲ_１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１、又はＣ（Ｏ）Ｏであり；
    Ｍ_１及びＭ_２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ_４、ＮＲ_１Ｒ_２Ｒ_３であり；
    ｍ_３及びｍ_４は独立して０～５０００であり；
    

    

    
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、請求項１及び２で定義されているものと同じであ
    り、加えて、Ｒ_１及び／又はＲ_２は存在しなくてもよい。
28. 治療有効量の請求項２、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２
    ６、及び／又は２７に記載の共役体化合物、並びに薬学的に許容される塩類、担体、希釈
    剤、若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせを含む、癌、自己免疫性疾患、又は感染疾
    患を治療又は予防するための医薬組成物。
29. インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）、又はエクスビボ（ｅ
    ｘ ｖｉｖｏ）で細胞殺傷活性を有する、請求項２、１７、１８、１９、２０、２１、２
    ２、２３、２４、２５、２６、及び／又は２７に記載の共役体。
30. 前記連結体成分Ｒ_１及び／又はＲ_２の内部に、１～２０単位の天然又は非天然のアミノ
    酸のペプチド、ｐ－アミノベンジル単位、６－マレイミドカプロイル単位、ジスルフィド
    単位、チオエーテル単位、ヒドラゾン単位、トリアゾール単位、又はアルコキシム単位の
    いずれかを含むことができる、請求項２、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、
    ２４、２５、２６、及び／又は２７に記載の共役体。
31. 前記連結体成分Ｒ_１及び／又はＲ_２がプロテアーゼにより開裂可能である、請求項２、
    １７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、及び／又は２７に記載
    の共役体。
32. 治療有効量の請求項２、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２
    ６、２７、及び／又は２８に記載の共役体を含み、化学療法薬、放射性療法、免疫治療薬
    、自己免疫性疾患薬、抗感染症薬、又は他の共役体等の他の治療剤と共に投与される、相
    乗的に癌、自己免疫性疾患、又は感染疾患に有効な治療又は予防するための医薬組成物。
33. 請求項３２に記載の相乗剤は、以下の薬剤の１種又は数種から選択されることが好まし
    い：アバタセプト（Orencia）、酢酸アビラテロン（Zytiga（登録商標））、アセトアミ
    ノフェン／ヒドロコドン、アダリムマブ、アファチニブ ジマレエート（Gilotrif（登録
    商標））、アレムツズマブ（Campath（登録商標））、アリトレチオニン（Panretin（登
    録商標））、アド－トラスツズマブエム（Kadcyla（商標））、アンフェタミン混合塩（
    アンフェタミン／デキストロアンフェタミン、又はadderall XR）、アナストロゾール（A
    rimidex（登録商標））、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ（MPDL3280A
    ）、アトルバスタチン、アキシチニブ（Inlyta（登録商標））、ベリノスタット（Beleod
    aq（商標））、ベバシズマブ （Avastin（登録商標））、カバジタキセル（Jevtana（登
    録商標））、カボザチニブ（Cometriq（商標））、ベキサロテン（Targretin（登録商標
    ））、ブリナツモマブ（Blincyto（商標））、ボルテゾミブ （Velcade（登録商標））、
    ボスチニブ（Bosulif（登録商標））、ブレンツキマブ ベドチン（Adcetris（登録商標
    ））、ブデソニド、ブデソニド／ホルモテロール、ブプレノルフィン、カペシタビン、カ
    ルフィルゾミブ（Kyprolis（登録商標））、セレコキシブ、セリチニブ（LDK378/Zykadia
    ）、セツキシマブ（Erbitux（登録商標））、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾ
    チニブ （Xalkori（登録商標））、ダビガトラン、ダブラフェニブ（Tafinlar（登録商標
    ））、ダルベポエチンα、ダルナビル、メシル酸イマチニブ（Gleevec（登録商標））、
    ダサチニブ （Sprycel（登録商標））、デニロイキン ジフチトクス（Ontak（登録商標
    ））、デノスマブ（Xgeva（登録商標））、デパコテ（Depakote）、デキスランソプラゾ
    ール、デキスメチルフェニデート、ジヌツキシマブ（Unituxin（商標））、ドキシサイク
    リン、デュロキセチン、エムトリシタビン／リルピビリン／フマル酸テノホビルジソプロ
    キシル、エムトリシタビン／テノホビル／エファビレンツ、エノキサパリン、エンザルタ
    ミド（Xtandi（登録商標））、エポエチンα、エルロチニブ（Tarceva（登録商標））、
    エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス（Afinitor（登録商
    標））、エキセメスタン（Aromasin（登録商標））、エベロリムス（Afinitor（登録商標
    ））、エゼチミブ、エゼチミブ／シンバスタチン、フェノフィブラート、フィルグラスチ
    ム、フィンゴリモド、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン／サルメテロール、フル
    ベストラント（Faslodex（登録商標））、ゲフィチニブ（Iressa（登録商標））、グラチ
    ラマー、酢酸ゴセレリン（Zoladex）、イマチニブ （Gleevec）、イブリツモマブチウキ
    セタン（Zevalin（登録商標））、イブルチニブ（Imbruvica（商標））、イデラリシブ（
    Zydelig（登録商標））、インフリキシマブ、インスリン アスパルト、インスリンデテ
    ミル、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンβ１ａ、インター
    フェロンβ１ｂ、ラパチニブ（Tykerb（登録商標））、イピリムマブ （Yervoy（登録商
    標））、臭化イプラトロピウム／サルブタモール、酢酸ランレオチド（Somatuline（登録
    商標）デポ）、レナリオミド（Revlimid （登録商標））、メシル酸レンバチニブ（Lenvi
    ma（商標））、レトロゾール（Femara（登録商標））、レボチロキシン、レボチロキシン
    、リドカイン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサムフェタミン、ＭＥＤＩ４７３６
    （AstraZeneca, Celgene）、メマンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、モダフ
    ィニル、モメタゾン、ニロチニブ（Tasigna（登録商標））、ニボルマブ（Opdivo（登録
    商標））、オファツムマブ（Arzerra（登録商標））、オビヌツズマブ（Gazyva（商標）
    ）、オラパリブ（Lynparza（商標））、オルメサルタン、オルメサルタン／ヒドロクロロ
    チアジド、オマリズマブ、ω３脂肪酸エチルエステル、オセルタミビル、オキシコドン、
    パルボシクリブ（Ibrance（登録商標））、パリビズマブ、パニツムマブ（Vectibix（登
    録商標））、パノビノスタット（Farydak（登録商標））、パゾパニブ（Votrient（登録
    商標））、ペムブロリズマブ（Keytruda（登録商標））、ペメトレキセド（Alimta）、ペ
    ルツズマブ（Perjeta（商標））、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリドミド（Pomalyst（登
    録商標））、プレガバリン、クエチアピン、ラベプラゾール、ラジウム２２３塩化物（Xo
    figo （登録商標））、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ（Cyramza（登録
    商標））、ラニビズマブ、レゴラフェニブ（Stivarga（登録商標））、リツキシマブ（Ri
    tuxan（登録商標））、リバロキサバン、ロミデプシン（Istodax（登録商標））、ロスバ
    スタチン、ルキソリチニブ（Jakafi（商標））、サルブタモール、セベラマー、シルデナ
    フィル、シルツキシマブ（Sylvant（商標））、シタグリプチン、シタグリプチン／メト
    ホルミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ（Nexavar（登録商標））、スニチニブ（Suten
    t（登録商標））、タダラフィル、タモキシフェン、テラプレビル、テムシロリムス（Tor
    isel（登録商標））、テノホビル／エムトリシタビン、テストステロンゲル、サリドマイ
    ド（Immunoprin、Talidex）、チオトロピウムブロマイド、トレミフェン（Fareston（登
    録商標））、trametinib（Mekinist（登録商標））、トラスツズマブ、トレチノイン（ベ
    サノイド（登録商標））、ウステキヌマブ、バルサルタン、バンデタニブ（Caprelsa（登
    録商標））、ベムラフェニブ（Zelboraf（登録商標））、ボリノスタット（Zolinza（登
    録商標））、ジバフリベルセプト（Zaltrap（登録商標））、及びゾスタバックス、並び
    にこれらの類縁体、誘導体、薬学的に許容される塩、これらのための担体、希釈剤若しく
    は賦形剤、又はこれらの組み合わせ。

Images