EA044827B1 - Конъюгирование цитотоксических лекарственных средств посредством бис-связывания - Google Patents
Конъюгирование цитотоксических лекарственных средств посредством бис-связывания Download PDFInfo
- Publication number
- EA044827B1 EA044827B1 EA201992081 EA044827B1 EA 044827 B1 EA044827 B1 EA 044827B1 EA 201992081 EA201992081 EA 201992081 EA 044827 B1 EA044827 B1 EA 044827B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cell
- receptor
- antibody
- conjugate
- cells
- Prior art date
Links
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 title claims description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 49
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title claims description 26
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims description 26
- -1 carbazides Chemical group 0.000 claims description 288
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 169
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 95
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 69
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 61
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 49
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 49
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 49
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 49
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 38
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 36
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 34
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 34
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 32
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 22
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 22
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 20
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 19
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 claims description 16
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 claims description 15
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 102100022662 Guanylyl cyclase C Human genes 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 13
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 12
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims description 12
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 12
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 12
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 11
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 11
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 108091022873 acetoacetate decarboxylase Proteins 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims description 10
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 10
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 10
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 claims description 10
- WVHGJJRMKGDTEC-WCIJHFMNSA-N 2-[(1R,4S,8R,10S,13S,16S,27R,34S)-34-[(2S)-butan-2-yl]-8,22-dihydroxy-13-[(2R,3S)-3-hydroxybutan-2-yl]-2,5,11,14,27,30,33,36,39-nonaoxo-27lambda4-thia-3,6,12,15,25,29,32,35,38-nonazapentacyclo[14.12.11.06,10.018,26.019,24]nonatriaconta-18(26),19(24),20,22-tetraen-4-yl]acetamide Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]2Cc3c([nH]c4cc(O)ccc34)[S@](=O)C[C@H](NC(=O)CNC1=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@H](C)O)C(=O)N2 WVHGJJRMKGDTEC-WCIJHFMNSA-N 0.000 claims description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 9
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 9
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 9
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 9
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 9
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims description 8
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 claims description 8
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 claims description 8
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 claims description 8
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 claims description 8
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 8
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 8
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 101710190034 Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 claims description 8
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 7
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 claims description 7
- 108010001687 Enterotoxin Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 7
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 claims description 7
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 claims description 7
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 claims description 7
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 claims description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 7
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 claims description 6
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 6
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 6
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 102100025466 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 claims description 6
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 102100038083 Endosialin Human genes 0.000 claims description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 6
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 claims description 6
- 101000914337 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 claims description 6
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 6
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 6
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 claims description 6
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 6
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 claims description 6
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 claims description 6
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 claims description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 claims description 6
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 claims description 6
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 6
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 claims description 5
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 claims description 5
- 102100038341 Blood group Rh(CE) polypeptide Human genes 0.000 claims description 5
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 claims description 5
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 claims description 5
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 101000666610 Homo sapiens Blood group Rh(CE) polypeptide Proteins 0.000 claims description 5
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 claims description 5
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 claims description 5
- 101001106413 Homo sapiens Macrophage-stimulating protein receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100021435 Macrophage-stimulating protein receptor Human genes 0.000 claims description 5
- FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N N-glycolyl-beta-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C1OC(O)(C(O)=O)CC(O)C1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 claims description 5
- 108700041286 delta Proteins 0.000 claims description 5
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 5
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 5
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 5
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100032412 Basigin Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027544 Blood group Rh(D) polypeptide Human genes 0.000 claims description 4
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031699 Choline transporter-like protein 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100040835 Claudin-18 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical class O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 4
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101710144543 Endosialin Proteins 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 102100023849 Glycophorin-C Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 claims description 4
- 101000773083 Homo sapiens 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 claims description 4
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101000924727 Homo sapiens Alternative prion protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000580024 Homo sapiens Blood group Rh(D) polypeptide Proteins 0.000 claims description 4
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 101000940912 Homo sapiens Choline transporter-like protein 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000905336 Homo sapiens Glycophorin-C Proteins 0.000 claims description 4
- 101000899808 Homo sapiens Guanylyl cyclase C Proteins 0.000 claims description 4
- 101001055308 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant epsilon Proteins 0.000 claims description 4
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000960936 Homo sapiens Interleukin-5 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 4
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 4
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000622137 Homo sapiens P-selectin Proteins 0.000 claims description 4
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026212 Immunoglobulin heavy constant epsilon Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039881 Interleukin-5 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims description 4
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 claims description 4
- SUHQNCLNRUAGOO-UHFFFAOYSA-N N-glycoloyl-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(NC(=O)CO)C(O)CC(=O)C(O)=O SUHQNCLNRUAGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 claims description 4
- 101710148465 Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 claims description 4
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 4
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 claims description 4
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100028786 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 12A Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Chemical class OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Chemical class OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 108010072257 fibroblast activation protein alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000003349 semicarbazides Chemical class 0.000 claims description 4
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 claims description 4
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 4
- 229940072041 transforming growth factor beta 2 Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Chemical class OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-nitro-2-(2-nitrophenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2[N+]([O-])=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100033400 4F2 cell-surface antigen heavy chain Human genes 0.000 claims description 3
- 102000000074 ADP-ribosyl Cyclase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010080394 ADP-ribosyl Cyclase Proteins 0.000 claims description 3
- 102100025677 Alkaline phosphatase, germ cell type Human genes 0.000 claims description 3
- 231100000729 Amatoxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 claims description 3
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 3
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100025618 C-X-C chemokine receptor type 6 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 claims description 3
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039061 Cytokine receptor common subunit beta Human genes 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 108010036395 Endoglin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 claims description 3
- 101710198293 Guanylyl cyclase C Proteins 0.000 claims description 3
- 108010036449 HLA-DR10 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101000800023 Homo sapiens 4F2 cell-surface antigen heavy chain Proteins 0.000 claims description 3
- 101000574440 Homo sapiens Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 claims description 3
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 claims description 3
- 101000798441 Homo sapiens Basigin Proteins 0.000 claims description 3
- 101000856683 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101001033280 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit beta Proteins 0.000 claims description 3
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 claims description 3
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 claims description 3
- 101001046677 Homo sapiens Integrin alpha-V Proteins 0.000 claims description 3
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001001420 Homo sapiens Interferon gamma receptor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001076422 Homo sapiens Interleukin-1 receptor type 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 claims description 3
- 101000605020 Homo sapiens Large neutral amino acids transporter small subunit 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001023712 Homo sapiens Nectin-3 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000650590 Homo sapiens Roundabout homolog 4 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 claims description 3
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 claims description 3
- 101000610602 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Proteins 0.000 claims description 3
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 3
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 claims description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims description 3
- 102100035678 Interferon gamma receptor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 3
- 102100026017 Interleukin-1 receptor type 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-PHDIDXHHSA-N L-Glutathione Natural products OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 claims description 3
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 claims description 3
- 102100027159 Membrane primary amine oxidase Human genes 0.000 claims description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 3
- FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N N-glycolylneuraminic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@](O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N 0.000 claims description 3
- 102100035487 Nectin-3 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100021010 Nucleolin Human genes 0.000 claims description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 3
- 102100027701 Roundabout homolog 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 claims description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 claims description 3
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 claims description 3
- 102100040115 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Human genes 0.000 claims description 3
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 claims description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 3
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical class OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940014144 folate Drugs 0.000 claims description 3
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940068935 insulin-like growth factor 2 Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 3
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 108010044762 nucleolin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002381 testicular Effects 0.000 claims description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Chemical class OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N (2r,4r,5s,6s)-2-[3-[(2s,3s,4r,6s)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3s,4r,5r,6r)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(e)-3-hydroxy-2-(octadecanoylamino)octadec-4-enoxy]oxan-3-yl]oxy-3-hy Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N 0.000 claims description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 2
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 claims description 2
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 claims description 2
- 102100040079 A-kinase anchor protein 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710109924 A-kinase anchor protein 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100026402 Adhesion G protein-coupled receptor E2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100026423 Adhesion G protein-coupled receptor E5 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 claims description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 claims description 2
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 102100020895 Ammonium transporter Rh type A Human genes 0.000 claims description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025665 Angiopoietin-related protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 claims description 2
- 102100023003 Ankyrin repeat domain-containing protein 30A Human genes 0.000 claims description 2
- 102000030431 Asparaginyl endopeptidase Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022717 Atypical chemokine receptor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025218 B-cell differentiation antigen CD72 Human genes 0.000 claims description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027522 Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100021264 Band 3 anion transport protein Human genes 0.000 claims description 2
- 102100028239 Basal cell adhesion molecule Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037086 Bone marrow stromal antigen 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025423 Bone morphogenetic protein receptor type-1A Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027052 Bone morphogenetic protein receptor type-1B Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022595 Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027138 Butyrophilin subfamily 3 member A1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036302 C-C chemokine receptor type 6 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710082513 C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032532 C-type lectin domain family 10 member A Human genes 0.000 claims description 2
- 102100028681 C-type lectin domain family 4 member K Human genes 0.000 claims description 2
- 102100040843 C-type lectin domain family 4 member M Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025351 C-type mannose receptor 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032957 C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010008629 CA-125 Antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007269 CA-125 Antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037917 CD109 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100035893 CD151 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024210 CD166 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024220 CD180 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100021992 CD209 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025238 CD302 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025240 CD320 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 claims description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025222 CD63 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027221 CD81 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102000024905 CD99 Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001253 CD99 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100035350 CUB domain-containing protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025805 Cadherin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036364 Cadherin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029761 Cadherin-5 Human genes 0.000 claims description 2
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 241000189662 Calla Species 0.000 claims description 2
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 2
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025473 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025470 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000013602 Cardiac Myosins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051609 Cardiac Myosins Proteins 0.000 claims description 2
- 102100037182 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100023126 Cell surface glycoprotein MUC18 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 claims description 2
- 108050009324 Claudin-18 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100035167 Coiled-coil domain-containing protein 54 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025877 Complement component C1q receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100030886 Complement receptor type 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100027417 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100026234 Cytokine receptor common subunit gamma Human genes 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 2
- 102100039128 DNA-3-methyladenine glycosylase Human genes 0.000 claims description 2
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000017930 EDNRB Human genes 0.000 claims description 2
- 102000012545 EGF-like domains Human genes 0.000 claims description 2
- 108050002150 EGF-like domains Proteins 0.000 claims description 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036993 Ecto-ADP-ribosyltransferase 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010090557 Endothelin B Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000010451 Folate receptor alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024405 GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025783 Glutamyl aminopeptidase Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033366 Glutathione hydrolase 1 proenzyme Human genes 0.000 claims description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100035716 Glycophorin-A Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036430 Glycophorin-B Human genes 0.000 claims description 2
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 claims description 2
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 claims description 2
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039622 Granulocyte colony-stimulating factor receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100028113 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 claims description 2
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 claims description 2
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 claims description 2
- 101000718243 Homo sapiens Adhesion G protein-coupled receptor E5 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001075525 Homo sapiens Ammonium transporter Rh type A Proteins 0.000 claims description 2
- 101000757191 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 30A Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934359 Homo sapiens B-cell differentiation antigen CD72 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000936083 Homo sapiens Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000935638 Homo sapiens Basal cell adhesion molecule Proteins 0.000 claims description 2
- 101000984546 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1B Proteins 0.000 claims description 2
- 101000823298 Homo sapiens Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000946926 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000749311 Homo sapiens C-type lectin domain family 4 member M Proteins 0.000 claims description 2
- 101000576898 Homo sapiens C-type mannose receptor 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000867983 Homo sapiens C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000738399 Homo sapiens CD109 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101000980840 Homo sapiens CD166 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101000980845 Homo sapiens CD177 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934351 Homo sapiens CD302 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934368 Homo sapiens CD63 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101000914479 Homo sapiens CD81 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101000914469 Homo sapiens CD82 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101000714537 Homo sapiens Cadherin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000981093 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000914326 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000914320 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000749329 Homo sapiens Claudin-18 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000737052 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 54 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000933665 Homo sapiens Complement component C1q receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000727061 Homo sapiens Complement receptor type 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000725164 Homo sapiens Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001055227 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit gamma Proteins 0.000 claims description 2
- 101000744174 Homo sapiens DNA-3-methyladenine glycosylase Proteins 0.000 claims description 2
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000622123 Homo sapiens E-selectin Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000827688 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000981252 Homo sapiens GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001074244 Homo sapiens Glycophorin-A Proteins 0.000 claims description 2
- 101001071776 Homo sapiens Glycophorin-B Proteins 0.000 claims description 2
- 101000746364 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000916625 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001081176 Homo sapiens Hyaluronan mediated motility receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000878602 Homo sapiens Immunoglobulin alpha Fc receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000994378 Homo sapiens Integrin alpha-3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000994369 Homo sapiens Integrin alpha-5 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 2
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001015004 Homo sapiens Integrin beta-3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101001003132 Homo sapiens Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000961065 Homo sapiens Interleukin-18 receptor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001019615 Homo sapiens Interleukin-18 receptor accessory protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101001055145 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit beta Proteins 0.000 claims description 2
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101001043821 Homo sapiens Interleukin-31 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101001055219 Homo sapiens Interleukin-9 receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000971879 Homo sapiens Kell blood group glycoprotein Proteins 0.000 claims description 2
- 101001049181 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily B member 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001042362 Homo sapiens Leukemia inhibitory factor receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000984196 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 5 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000984190 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000980823 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD53 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000608935 Homo sapiens Leukosialin Proteins 0.000 claims description 2
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 claims description 2
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 claims description 2
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001023379 Homo sapiens Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000604993 Homo sapiens Lysosome-associated membrane glycoprotein 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000576894 Homo sapiens Macrophage mannose receptor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 claims description 2
- 101001008874 Homo sapiens Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 claims description 2
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 claims description 2
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000961414 Homo sapiens Membrane cofactor protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101000694615 Homo sapiens Membrane primary amine oxidase Proteins 0.000 claims description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001109508 Homo sapiens NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101000971513 Homo sapiens Natural killer cells antigen CD94 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000979306 Homo sapiens Nectin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001051490 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule L1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000897042 Homo sapiens Nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 claims description 2
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000613490 Homo sapiens Paired box protein Pax-3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000601724 Homo sapiens Paired box protein Pax-5 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000691463 Homo sapiens Placenta-specific protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001071312 Homo sapiens Platelet glycoprotein IX Proteins 0.000 claims description 2
- 101001070790 Homo sapiens Platelet glycoprotein Ib alpha chain Proteins 0.000 claims description 2
- 101001070786 Homo sapiens Platelet glycoprotein Ib beta chain Proteins 0.000 claims description 2
- 101001033026 Homo sapiens Platelet glycoprotein V Proteins 0.000 claims description 2
- 101001126417 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 claims description 2
- 101000617708 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001043564 Homo sapiens Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001098868 Homo sapiens Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101001136981 Homo sapiens Proteasome subunit beta type-9 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 2
- 101001094545 Homo sapiens Retrotransposon-like protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000739767 Homo sapiens Semaphorin-7A Proteins 0.000 claims description 2
- 101000863900 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 5 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000863880 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 6 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000863882 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 7 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000863883 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000868472 Homo sapiens Sialoadhesin Proteins 0.000 claims description 2
- 101000709256 Homo sapiens Signal-regulatory protein beta-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000709188 Homo sapiens Signal-regulatory protein beta-1 isoform 3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000835928 Homo sapiens Signal-regulatory protein gamma Proteins 0.000 claims description 2
- 101000633780 Homo sapiens Signaling lymphocytic activation molecule Proteins 0.000 claims description 2
- 101000824971 Homo sapiens Sperm surface protein Sp17 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000873927 Homo sapiens Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 claims description 2
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 claims description 2
- 101000835745 Homo sapiens Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000799466 Homo sapiens Thrombopoietin receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000834948 Homo sapiens Tomoregulin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 claims description 2
- 101000638154 Homo sapiens Transmembrane protease serine 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 claims description 2
- 101000801232 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 claims description 2
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000760337 Homo sapiens Urokinase plasminogen activator surface receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 2
- 102100027735 Hyaluronan mediated motility receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims description 2
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 claims description 2
- 102100038005 Immunoglobulin alpha Fc receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022516 Immunoglobulin superfamily member 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036489 Immunoglobulin superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100021317 Inducible T-cell costimulator Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032819 Integrin alpha-3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032817 Integrin alpha-5 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032999 Integrin beta-3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033000 Integrin beta-4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037874 Intercellular adhesion molecule 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100040021 Interferon-induced transmembrane protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100030236 Interleukin-10 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100020790 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039340 Interleukin-18 receptor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100035010 Interleukin-18 receptor accessory protein Human genes 0.000 claims description 2
- 102100039879 Interleukin-19 Human genes 0.000 claims description 2
- 108050009288 Interleukin-19 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 102100026879 Interleukin-2 receptor subunit beta Human genes 0.000 claims description 2
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 102100021596 Interleukin-31 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100039078 Interleukin-4 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100026244 Interleukin-9 receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022304 Junctional adhesion molecule A Human genes 0.000 claims description 2
- 102100023430 Junctional adhesion molecule B Human genes 0.000 claims description 2
- 102100021447 Kell blood group glycoprotein Human genes 0.000 claims description 2
- 102100023678 Killer cell lectin-like receptor subfamily B member 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 102100031775 Leptin receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100021747 Leukemia inhibitory factor receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025574 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024221 Leukocyte surface antigen CD53 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100020858 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033486 Lymphocyte antigen 75 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100038225 Lysosome-associated membrane glycoprotein 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100038213 Lysosome-associated membrane glycoprotein 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000034655 MIF Human genes 0.000 claims description 2
- 108700012912 MYCN Proteins 0.000 claims description 2
- 101150022024 MYCN gene Proteins 0.000 claims description 2
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025354 Macrophage mannose receptor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037791 Macrophage migration inhibitory factor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 claims description 2
- 102100039373 Membrane cofactor protein Human genes 0.000 claims description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 claims description 2
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 claims description 2
- 108010013731 Myelin-Associated Glycoprotein Proteins 0.000 claims description 2
- 102100021831 Myelin-associated glycoprotein Human genes 0.000 claims description 2
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108700026495 N-Myc Proto-Oncogene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100030124 N-myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100021462 Natural killer cells antigen CD94 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100023064 Nectin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100035488 Nectin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100035486 Nectin-4 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710043865 Nectin-4 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100028762 Neuropilin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 102100021969 Nucleotide pyrophosphatase Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037589 OX-2 membrane glycoprotein Human genes 0.000 claims description 2
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100040891 Paired box protein Pax-3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037504 Paired box protein Pax-5 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100026181 Placenta-specific protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036851 Platelet glycoprotein IX Human genes 0.000 claims description 2
- 102100034173 Platelet glycoprotein Ib alpha chain Human genes 0.000 claims description 2
- 102100034168 Platelet glycoprotein Ib beta chain Human genes 0.000 claims description 2
- 102100038411 Platelet glycoprotein V Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101710164680 Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 claims description 2
- 102100035381 Plexin-C1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029740 Poliovirus receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022024 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100038955 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100035764 Proteasome subunit beta type-9 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032702 Protein jagged-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 claims description 2
- 101900083372 Rabies virus Glycoprotein Proteins 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Chemical class O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 2
- 101000737809 Rattus norvegicus Cadherin-related family member 5 Proteins 0.000 claims description 2
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 claims description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 2
- 102100039808 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase eta Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037421 Regulator of G-protein signaling 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710140403 Regulator of G-protein signaling 5 Proteins 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 2
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710083287 SLAM family member 7 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 claims description 2
- 108050006698 Sclerostin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037545 Semaphorin-7A Human genes 0.000 claims description 2
- 102100034136 Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710082813 Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100029957 Sialic acid-binding Ig-like lectin 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029947 Sialic acid-binding Ig-like lectin 6 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029946 Sialic acid-binding Ig-like lectin 7 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029965 Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032855 Sialoadhesin Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032770 Signal-regulatory protein beta-1 isoform 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025795 Signal-regulatory protein gamma Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 claims description 2
- 108010029389 Simplexvirus glycoprotein B Proteins 0.000 claims description 2
- 102000046202 Sodium-Phosphate Cotransporter Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022792 Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta-3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100035748 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025131 T-cell differentiation antigen CD6 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037906 T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033447 T-lymphocyte surface antigen Ly-9 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010014401 TWEAK Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102100026404 Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100040952 Tetraspanin-7 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 claims description 2
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033117 Toll-like receptor 9 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100026160 Tomoregulin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100031989 Transmembrane protease serine 2 Human genes 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024585 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024586 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100028787 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11A Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033726 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 claims description 2
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 claims description 2
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 claims description 2
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Chemical class OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100038932 Unconventional myosin-XVIIIa Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024689 Urokinase plasminogen activator surface receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000040856 WT1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Chemical class OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical class OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- 108010014709 amatoxin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 108010069801 angiopoietin 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- 108010055066 asparaginylendopeptidase Proteins 0.000 claims description 2
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 claims description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 claims description 2
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 claims description 2
- FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N difluoromethanethione Chemical compound FC(F)=S FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Chemical class 0.000 claims description 2
- 108090000681 interleukin 20 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004114 interleukin 20 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 claims description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000009223 neuronal apoptosis Effects 0.000 claims description 2
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 108091006284 sodium-phosphate co-transporters Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 claims description 2
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 claims description 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 claims 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Chemical class OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical class OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- DIHXSRXTECMMJY-MURFETPASA-N 2-[dimethyl-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]azaniumyl]acetate Chemical group CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DIHXSRXTECMMJY-MURFETPASA-N 0.000 claims 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 2
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 claims 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims 2
- 239000004386 Erythritol Chemical class 0.000 claims 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims 2
- 108010079723 Shiga Toxin Proteins 0.000 claims 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N (2s)-2-amino-4-fluoranylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC([18F])C(O)=O JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N 0.000 claims 1
- ZPFAVCIQZKRBGF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiolane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCCO1 ZPFAVCIQZKRBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKMIHKCGXQMFEU-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethyl(tetradecyl)azaniumyl]acetate Chemical group CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O KKMIHKCGXQMFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMVGXBRDRZOPHA-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethyl-[3-(16-methylheptadecanoylamino)propyl]azaniumyl]acetate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O LMVGXBRDRZOPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 2-[hexadecyl(dimethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNQVCAOGQHOSEN-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(octadecyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(O)=O SNQVCAOGQHOSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DIROHOMJLWMERM-UHFFFAOYSA-N 3-[dimethyl(octadecyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O DIROHOMJLWMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004145 Annexin A1 Human genes 0.000 claims 1
- 108090000663 Annexin A1 Proteins 0.000 claims 1
- 101100222094 Arabidopsis thaliana CSP4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 claims 1
- 102100036303 C-C chemokine receptor type 9 Human genes 0.000 claims 1
- 102100028668 C-type lectin domain family 4 member C Human genes 0.000 claims 1
- 108091008927 CC chemokine receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000005674 CCR Receptors Human genes 0.000 claims 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Chemical class CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Chemical class O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 claims 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims 1
- 108010007712 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101000716063 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 claims 1
- 101000716070 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 claims 1
- 101000766907 Homo sapiens C-type lectin domain family 4 member C Proteins 0.000 claims 1
- 101000827746 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 claims 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 claims 1
- 101001003135 Homo sapiens Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 claims 1
- 101001019598 Homo sapiens Interleukin-17 receptor A Proteins 0.000 claims 1
- 101001010626 Homo sapiens Interleukin-22 Proteins 0.000 claims 1
- 101000599056 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit beta Proteins 0.000 claims 1
- 101000628535 Homo sapiens Metalloreductase STEAP2 Proteins 0.000 claims 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 claims 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710123134 Ice-binding protein Proteins 0.000 claims 1
- 101710082837 Ice-structuring protein Proteins 0.000 claims 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 claims 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 claims 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 claims 1
- 102100020791 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100035018 Interleukin-17 receptor A Human genes 0.000 claims 1
- 102100037795 Interleukin-6 receptor subunit beta Human genes 0.000 claims 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical class OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 claims 1
- RGHNJXZEOKUKBD-KLVWXMOXSA-N L-gluconic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-KLVWXMOXSA-N 0.000 claims 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical class C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Chemical class CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100025818 Major prion protein Human genes 0.000 claims 1
- 101710132836 Membrane primary amine oxidase Proteins 0.000 claims 1
- 102100026711 Metalloreductase STEAP2 Human genes 0.000 claims 1
- 102100021768 Phosphoserine aminotransferase Human genes 0.000 claims 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 claims 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 claims 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 claims 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 claims 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 claims 1
- 101710107540 Type-2 ice-structuring protein Proteins 0.000 claims 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 claims 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Chemical class OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 claims 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 claims 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims 1
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 claims 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 claims 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000832 lactitol Chemical class 0.000 claims 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000845 maltitol Chemical class 0.000 claims 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical class O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 claims 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Chemical class OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims 1
- NZXVYLJKFYSEPO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]-16-methylheptadecanamide Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C NZXVYLJKFYSEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 claims 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 claims 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 claims 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 claims 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- 229940104261 taurate Drugs 0.000 claims 1
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 claims 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 claims 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 claims 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000000811 xylitol Chemical class 0.000 claims 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 53
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 48
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 32
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 28
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 27
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 24
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 15
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 12
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 11
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- OMRPLUKQNWNZAV-CONSDPRKSA-N (6as)-3-[3-[[(6as)-2-methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-11-oxo-6a,7-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]propoxy]-8-(4-aminophenyl)-2-methoxy-6a,7-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN2C(=O)C3=CC(OC)=C(OCCCOC=4C(=CC=5C(=O)N6C=C(C[C@H]6C=NC=5C=4)C=4C=CC(N)=CC=4)OC)C=C3N=C[C@@H]2C1 OMRPLUKQNWNZAV-CONSDPRKSA-N 0.000 description 6
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 6
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000028454 lice infestation Diseases 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RULKYXXCCZZKDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrachlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl RULKYXXCCZZKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QXYLYYZZWZQACI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F QXYLYYZZWZQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1F RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 5
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 5
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 5
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 5
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 4
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 4
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 4
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 4
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 4
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 4
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 4
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 4
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 4
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 3
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 3
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010008761 Choriomeningitis lymphocytic Diseases 0.000 description 3
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 3
- 102000018386 EGF Family of Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010066486 EGF Family of Proteins Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 3
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 3
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 3
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 3
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 3
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 3
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 3
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 3
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 3
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 3
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 3
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 3
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 3
- 208000001203 Smallpox Diseases 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 3
- 206010044269 Toxocariasis Diseases 0.000 description 3
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 3
- 101710178278 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 3
- 101710178302 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 3
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 3
- 206010061418 Zygomycosis Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000003097 anti-respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 3
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 3
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 3
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000001419 lymphocytic choriomeningitis Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLKUYSQUHXBYPB-NSSHGSRYSA-N (2s,4r)-4-[[2-[(1r,3r)-1-acetyloxy-4-methyl-3-[3-methylbutanoyloxymethyl-[(2s,3s)-3-methyl-2-[[(2r)-1-methylpiperidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]pentyl]-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-2-methyl-5-(4-methylphenyl)pentanoic acid Chemical class N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N(COC(=O)CC(C)C)[C@H](C[C@@H](OC(C)=O)C=1SC=C(N=1)C(=O)N[C@H](C[C@H](C)C(O)=O)CC=1C=CC(C)=CC=1)C(C)C)C(=O)[C@H]1CCCCN1C DLKUYSQUHXBYPB-NSSHGSRYSA-N 0.000 description 2
- PCLMSUBZTGCHQT-WCBMZHEXSA-N (2s,4r)-4-amino-5-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PCLMSUBZTGCHQT-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- UIFGGABIJBWRMG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methyl n-[(4-chlorophenyl)methoxycarbonylimino]carbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(=O)N=NC(=O)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 UIFGGABIJBWRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical group [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBLRHWLVSHLMSP-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrrole-2,5-dione Chemical compound BrC1=CC(=O)NC1=O QBLRHWLVSHLMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHSXWDVVFHXHHB-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2-[(3-nitropyridin-2-yl)disulfanyl]pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SSC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O QHSXWDVVFHXHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 2
- MFRZPLYKVDHOSN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-isocyanoethyl)morpholine Chemical compound [C-]#[N+]CCN1CCOCC1 MFRZPLYKVDHOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026326 Adult-onset Still disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101100402572 Arabidopsis thaliana MS5 gene Proteins 0.000 description 2
- 241001135700 Arcanobacterium haemolyticum Species 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 2
- 208000009299 Benign Mucous Membrane Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 2
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 2
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 2
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000307 Crimean Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 2
- 201000003075 Crimean-Congo hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000031912 Endemic Flea-Borne Typhus Diseases 0.000 description 2
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100028875 Formylglycine-generating enzyme Human genes 0.000 description 2
- 101710192607 Formylglycine-generating enzyme Proteins 0.000 description 2
- 241000531123 GB virus C Species 0.000 description 2
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010018693 Granuloma inguinale Diseases 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 2
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 241000046923 Human bocavirus Species 0.000 description 2
- 206010020429 Human ehrlichiosis Diseases 0.000 description 2
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 2
- 241000829111 Human polyomavirus 1 Species 0.000 description 2
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000589014 Kingella kingae Species 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N L-selenocysteine Chemical compound [SeH]C[C@H](N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 208000004204 Larva Migrans Diseases 0.000 description 2
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 2
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 2
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 2
- 208000004023 Legionellosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 2
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 2
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000700560 Molluscum contagiosum virus Species 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010028282 Murine typhus Diseases 0.000 description 2
- 208000008756 Mycetoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020001305 NR1 subfamily Proteins 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 2
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 2
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000517307 Pediculus humanus Species 0.000 description 2
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 2
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 2
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 2
- 241000606651 Rickettsiales Species 0.000 description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 2
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710192761 Serine-type anaerobic sulfatase-maturating enzyme Proteins 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 2
- 208000004938 Trematode Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 2
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 2
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 2
- 241000244005 Wuchereria bancrofti Species 0.000 description 2
- GRHZLQBPAJAHDM-SPRQWYLLSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,4s,5s)-5-[[2-(2,6-dimethylphenoxy)acetyl]amino]-4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OCC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)CC1=CC=CC=C1 GRHZLQBPAJAHDM-SPRQWYLLSA-N 0.000 description 2
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940119059 actemra Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000006730 anaplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001512 anti-cytomegaloviral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001986 anti-endotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002529 anti-mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 244000309743 astrovirus Species 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000007456 balantidiasis Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 238000000738 capillary electrophoresis-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 208000000292 ehrlichiosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 206010014881 enterobiasis Diseases 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 2
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 2
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229950002142 minretumomab Drugs 0.000 description 2
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000007524 mucormycosis Diseases 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 2
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 208000005814 piedra Diseases 0.000 description 2
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 2
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 2
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 201000000752 white piedra Diseases 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSPMWFRGZQDRIU-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical class NC1=NC(CO)=CN1 BSPMWFRGZQDRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxymethanone Chemical compound CC(C)(C)O[C]=O NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- XGWIJUOSCAQSSV-XHDPSFHLSA-N (S,S)-hexythiazox Chemical compound S([C@H]([C@@H]1C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N1C(=O)NC1CCCCC1 XGWIJUOSCAQSSV-XHDPSFHLSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical group NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- QKLHCAXBFMBYPX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-dimethylimidazolidine Chemical compound CN1CCN(C)C1Cl QKLHCAXBFMBYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- IRJQLJNSZHGTFA-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-i][1,2,3]benzothiadiazepine Chemical class C1=CC2=CC=NNSC2=C2C1=NC=N2 IRJQLJNSZHGTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IEDIKTABXQYWBL-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanoic acid Chemical compound NCCC(O)=O.NCCC(O)=O IEDIKTABXQYWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SKSDEMJMLMCQRL-UHFFFAOYSA-N 3-oxobutanehydrazide Chemical compound CC(=O)CC(=O)NN SKSDEMJMLMCQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 3-sialyl lewis Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- ONVTZIRXGYKSPF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dinitropyridine-2,3-dithione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(=S)C(=S)N=C1 ONVTZIRXGYKSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZJKOAWTWHFDFV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dibromopyridazine-3,4-dione Chemical class BrC1=C(Br)C(=O)C(=O)N=N1 MZJKOAWTWHFDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGWNGWXGFWLRK-UHFFFAOYSA-N 8,9-dihydro-1H-[1,3]oxazolo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CC=NNC2=C(OCN3)C3=CC=C21 VGGWNGWXGFWLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005020 Acaciella glauca Species 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002310 Achlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 208000034950 Acinetobacter Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 208000029329 Acinetobacter infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010056508 Acquired epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 241000511654 Actinomyces gerencseriae Species 0.000 description 1
- 241000186041 Actinomyces israelii Species 0.000 description 1
- 206010000748 Acute febrile neutrophilic dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032194 Acute haemorrhagic leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010060931 Adenovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000002485 Adiposis dolorosa Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 description 1
- AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZIBWKCRKNFYTPT-ZKWXMUAHSA-N Ala-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZIBWKCRKNFYTPT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 1
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 1
- 108010027164 Amanitins Proteins 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000008947 Amm Methods 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000606646 Anaplasma Species 0.000 description 1
- 241001511271 Ancylostoma braziliense Species 0.000 description 1
- 241000498253 Ancylostoma duodenale Species 0.000 description 1
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 1
- 201000002045 Ancylostomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033211 Ankylostomiasis Diseases 0.000 description 1
- 101710099705 Anti-lipopolysaccharide factor Proteins 0.000 description 1
- 241001523209 Antissa Species 0.000 description 1
- 208000001839 Antisynthetase syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006400 Arbovirus Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 description 1
- 201000009695 Argentine hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000008715 Ascaridida Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000244185 Ascaris lumbricoides Species 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001533362 Astroviridae Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 206010071576 Autoimmune aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000659 Autoimmune lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 206010060976 Bacillus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 208000034974 Bacteroides Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 description 1
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 108010064528 Basigin Proteins 0.000 description 1
- 241000244181 Baylisascaris Species 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000726108 Blastocystis Species 0.000 description 1
- 241000726107 Blastocystis hominis Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 208000009766 Blau syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010006032 Borderline ovarian tumour Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 206010061591 Borrelia infection Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 description 1
- 241001148106 Brucella melitensis Species 0.000 description 1
- 241001148111 Brucella suis Species 0.000 description 1
- 241000244038 Brugia malayi Species 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 206010073031 Burkholderia infection Diseases 0.000 description 1
- 241000722910 Burkholderia mallei Species 0.000 description 1
- 206010069747 Burkholderia mallei infection Diseases 0.000 description 1
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000006448 Buruli Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000023081 Buruli ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 229930182476 C-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 108010036239 CD4-IgG(2) Proteins 0.000 description 1
- KQFXWRPQEATRBX-UHFFFAOYSA-N CNP(O)=O Chemical compound CNP(O)=O KQFXWRPQEATRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126609 CR6261 Drugs 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100328884 Caenorhabditis elegans sqt-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100369802 Caenorhabditis elegans tim-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000714198 Caliciviridae Species 0.000 description 1
- 208000006339 Caliciviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010051226 Campylobacter infection Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000003732 Cat-scratch disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000711969 Chandipura virus Species 0.000 description 1
- 108010082548 Chemokine CCL11 Proteins 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 206010008803 Chromoblastomycosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015116 Chromomycosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010009344 Clonorchiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001327965 Clonorchis sinensis Species 0.000 description 1
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000037384 Clostridium Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010054236 Clostridium difficile infection Diseases 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010007 Cogan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000009802 Colorado tick fever Diseases 0.000 description 1
- 101710184994 Complement control protein Proteins 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 206010010252 Concentric sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010010685 Congo-Crimean haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000606678 Coxiella burnetii Species 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010059547 Cutaneous larva migrans Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000016605 Cyclospora cayetanensis Species 0.000 description 1
- 206010061802 Cyclosporidium infection Diseases 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010049018 Cytomegalovirus oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N Dehydroalanine Chemical compound NC(=C)C(O)=O UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241000710829 Dengue virus group Species 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000712471 Dhori virus Species 0.000 description 1
- 241000157306 Dientamoeba fragilis Species 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000024134 Diffuse cutaneous systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241001137876 Diphyllobothrium Species 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 241001319090 Dracunculus medinensis Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000012804 EPCAM Human genes 0.000 description 1
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241000244160 Echinococcus Species 0.000 description 1
- 241000607473 Edwardsiella <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000605314 Ehrlichia Species 0.000 description 1
- 241000605310 Ehrlichia chaffeensis Species 0.000 description 1
- 241000605282 Ehrlichia ewingii Species 0.000 description 1
- 206010052369 Encephalitis lethargica Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241001529459 Enterovirus A71 Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 206010014909 Enterovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000235577 Entomophthorales Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000832 Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 241001646719 Escherichia coli O157:H7 Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000272190 Falco peregrinus Species 0.000 description 1
- 241000204939 Fasciola gigantica Species 0.000 description 1
- 241000242711 Fasciola hepatica Species 0.000 description 1
- 241001126302 Fasciolopsis buski Species 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- 206010016675 Filariasis lymphatic Diseases 0.000 description 1
- 241000244009 Filarioidea Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000122864 Fonsecaea pedrosoi Species 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 102000030902 Galactosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060003306 Galactosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017915 Gastroenteritis shigella Diseases 0.000 description 1
- 206010017916 Gastroenteritis staphylococcal Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003950 Geotrichosis Diseases 0.000 description 1
- 244000168141 Geotrichum candidum Species 0.000 description 1
- 235000017388 Geotrichum candidum Nutrition 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- 201000003641 Glanders Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 241000497087 Gnathostoma hispidum Species 0.000 description 1
- 241001276383 Gnathostoma spinigerum Species 0.000 description 1
- 208000000807 Gnathostomiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 241000190708 Guanarito mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020061 Hand, Foot and Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019143 Hantavirus pulmonary infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032982 Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010063491 Herpes zoster oticus Diseases 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001043817 Homo sapiens Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001090860 Homo sapiens Myeloblastin Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000610609 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Proteins 0.000 description 1
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 1
- 206010020376 Hookworm infection Diseases 0.000 description 1
- 241000308514 Hortaea werneckii Species 0.000 description 1
- 108010084873 Human Immunodeficiency Virus nef Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000342334 Human metapneumovirus Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 241000702617 Human parvovirus B19 Species 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 241000404582 Hymenolepis <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000244166 Hymenolepis diminuta Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102100021594 Interleukin-31 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004902 Iron regulatory protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090001028 Iron regulatory protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000000209 Isaacs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- 241000712890 Junin mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241001534216 Klebsiella granulomatis Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N L-lanthionine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSC[C@H](N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N L-lysyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 1
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000222740 Leishmania braziliensis Species 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 241000222736 Leishmania tropica Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034624 Leukocytoclastic Cutaneous Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 206010024641 Listeriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000037263 Lymphatic filariasis Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N Lys-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000712898 Machupo mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010064281 Malignant atrophic papulosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000000932 Marburg Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011013 Marburg hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100032239 Melanotransferrin Human genes 0.000 description 1
- 241001660197 Metagonimus Species 0.000 description 1
- 206010066226 Metapneumovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000243190 Microsporidia Species 0.000 description 1
- 201000000090 Microsporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027982 Morphoea Diseases 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 201000002795 Muckle-Wells syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000235388 Mucorales Species 0.000 description 1
- 208000012192 Mucous membrane pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100219997 Mus musculus Ccr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100425758 Mus musculus Tnfrsf1b gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000041810 Mycetoma Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 241000178382 Mycobacterium lepromatosis Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 206010066289 Mycobacterium ulcerans infection Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000001572 Mycoplasma Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 201000008235 Mycoplasma pneumoniae pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102100034681 Myeloblastin Human genes 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006123 Myiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FDJKUWYYUZCUJX-AJKRCSPLSA-N N-glycoloyl-beta-neuraminic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@](O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-AJKRCSPLSA-N 0.000 description 1
- 229930182474 N-glycoside Natural products 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000224438 Naegleria fowleri Species 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000498270 Necator americanus Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033383 Neuroendocrine tumor of pancreas Diseases 0.000 description 1
- 206010072359 Neuromyotonia Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical group Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 206010029443 Nocardia Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000187678 Nocardia asteroides Species 0.000 description 1
- 206010029444 Nocardiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010035042 Osteoprotegerin Proteins 0.000 description 1
- 241001484645 Ozaena Species 0.000 description 1
- 229910018830 PO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000526686 Paracoccidioides brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241001480233 Paragonimus Species 0.000 description 1
- 241001480234 Paragonimus westermani Species 0.000 description 1
- 206010048705 Paraneoplastic cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 208000004788 Pars Planitis Diseases 0.000 description 1
- 241000701945 Parvoviridae Species 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 1
- 241000517324 Pediculidae Species 0.000 description 1
- 201000000376 Pediculus humanus capitis infestation Diseases 0.000 description 1
- 241000517306 Pediculus humanus corporis Species 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008223 Pemphigoid Gestationis Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 241001442654 Percnon planissimum Species 0.000 description 1
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241001326499 Piedraia hortae Species 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 241000142787 Pneumocystis jirovecii Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 206010054161 Pontiac fever Diseases 0.000 description 1
- 208000031732 Post-Lyme Disease Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 208000037534 Progressive hemifacial atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100020864 Prostaglandin F2 receptor negative regulator Human genes 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710194807 Protective antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000186336 Pseudopropionibacterium propionicum Species 0.000 description 1
- 206010037151 Psittacosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000517305 Pthiridae Species 0.000 description 1
- 241000517304 Pthirus pubis Species 0.000 description 1
- 201000004360 Pthirus pubis infestation Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 206010037688 Q fever Diseases 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 208000004364 Rhinosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 241000293824 Rhinosporidium seeberi Species 0.000 description 1
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606723 Rickettsia akari Species 0.000 description 1
- 241000606697 Rickettsia prowazekii Species 0.000 description 1
- 241000606695 Rickettsia rickettsii Species 0.000 description 1
- 241000606726 Rickettsia typhi Species 0.000 description 1
- 208000000705 Rift Valley Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039207 Rocky Mountain Spotted Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010067470 Rotavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000736032 Sabia <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000369757 Sapovirus Species 0.000 description 1
- 241000509427 Sarcoptes scabiei Species 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 241000242683 Schistosoma haematobium Species 0.000 description 1
- 241000242677 Schistosoma japonicum Species 0.000 description 1
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 1
- 201000010848 Schnitzler Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 206010040550 Shigella infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003838 Sialyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000141 Sialyltransferases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 241000605008 Spirillum Species 0.000 description 1
- 241001149963 Sporothrix schenckii Species 0.000 description 1
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- 208000008582 Staphylococcal Food Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001478880 Streptobacillus moniliformis Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 1
- 241001495137 Streptomyces mobaraensis Species 0.000 description 1
- 241000244177 Strongyloides stercoralis Species 0.000 description 1
- 206010042254 Strongyloidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002286 Susac Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010265 Sweet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 108090000058 Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101150057140 TACSTD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 101150109894 TGFA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000244155 Taenia Species 0.000 description 1
- 241000244157 Taenia solium Species 0.000 description 1
- 101000588258 Taenia solium Paramyosin Proteins 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 241000130764 Tinea Species 0.000 description 1
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 description 1
- 206010043865 Tinea blanca Diseases 0.000 description 1
- 206010043871 Tinea nigra Diseases 0.000 description 1
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 241000244030 Toxocara canis Species 0.000 description 1
- 241000244020 Toxocara cati Species 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101710170091 Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 241000243777 Trichinella spiralis Species 0.000 description 1
- 206010044608 Trichiniasis Diseases 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 241001480048 Trichophyton tonsurans Species 0.000 description 1
- 241000223231 Trichosporon beigelii Species 0.000 description 1
- 241001489145 Trichuris trichiura Species 0.000 description 1
- 206010044696 Tropical spastic paresis Diseases 0.000 description 1
- 241001442397 Trypanosoma brucei rhodesiense Species 0.000 description 1
- 208000034784 Tularaemia Diseases 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040110 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Human genes 0.000 description 1
- 102100032236 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Human genes 0.000 description 1
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025851 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017379 Undifferentiated connective tissue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- QRZVUAAKNRHEOP-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QRZVUAAKNRHEOP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 241000870995 Variola Species 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 201000009693 Venezuelan hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010047504 Visceral Larva Migrans Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000006449 West Nile encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 208000006110 Wiskott-Aldrich syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 206010048249 Yersinia infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025079 Yersinia infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- 208000035994 Yersinia pseudotuberculosis Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025087 Yersinia pseudotuberculosis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VORIUEAZEKLUSJ-UHFFFAOYSA-M [(6-chlorobenzotriazol-1-yl)oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;trifluoroborane;fluoride Chemical compound [F-].FB(F)F.C1=C(Cl)C=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 VORIUEAZEKLUSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBAVRIYDKLCOE-UHFFFAOYSA-N [C].[P] Chemical compound [C].[P] JXBAVRIYDKLCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N [N].[O] Chemical compound [N].[O] OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N [N].[P] Chemical compound [N].[P] YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTBAMPZUATMIO-MXZHIVQLSA-N [[(e)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N\OC(N(C)C)=[N+](C)C RKTBAMPZUATMIO-MXZHIVQLSA-N 0.000 description 1
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBQDCKPPSIWZLY-UHFFFAOYSA-M [dimethylamino-(2-oxopyridin-1-yl)oxymethylidene]-dimethylazanium;trifluoroborane;fluoride Chemical compound [F-].FB(F)F.CN(C)C(=[N+](C)C)ON1C=CC=CC1=O HBQDCKPPSIWZLY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950005186 abagovomab Drugs 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- RUDNHCHNENLLKM-UHFFFAOYSA-N ac1mj1v6 Chemical compound O=C1NC(CC(O)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CSC1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 RUDNHCHNENLLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 201000007691 actinomycosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229960003227 afelimomab Drugs 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- MXKCYTKUIDTFLY-ZNNSSXPHSA-N alpha-L-Fucp-(1->2)-beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc-(1->3)-D-Galp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)[C@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]3O)O)O[C@@H]2CO)O[C@H]2[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O2)O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MXKCYTKUIDTFLY-ZNNSSXPHSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950009106 altumomab Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229950005794 anrukinzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002235 anthrax antigen Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003429 anti-cardiolipin effect Effects 0.000 description 1
- 230000003476 anti-centromere Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000002583 anti-histone Effects 0.000 description 1
- 230000001064 anti-interferon Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940094361 arcalyst Drugs 0.000 description 1
- 229950005725 arcitumomab Drugs 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009361 ascariasis Diseases 0.000 description 1
- 229950002882 aselizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229950000103 atorolimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 201000004984 autoimmune cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027625 autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004339 autoimmune neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000005011 autoimmune peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000011385 autoimmune polyendocrine syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010071572 autoimmune progesterone dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 229950001863 bapineuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229950007843 bavituximab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940022836 benlysta Drugs 0.000 description 1
- 229950000321 benralizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950010015 bertilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010559 besilesomab Drugs 0.000 description 1
- CXQCLLQQYTUUKJ-ALWAHNIESA-N beta-D-GalpNAc-(1->4)-[alpha-Neup5Ac-(2->8)-alpha-Neup5Ac-(2->3)]-beta-D-Galp-(1->4)-beta-D-Glcp-(1<->1')-Cer(d18:1/18:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 CXQCLLQQYTUUKJ-ALWAHNIESA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001303 biciromab Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950002903 bivatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940011597 blastocystis hominis Drugs 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960002874 briakinumab Drugs 0.000 description 1
- 229940056450 brucella abortus Drugs 0.000 description 1
- 229940038698 brucella melitensis Drugs 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229940074375 burkholderia mallei Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 201000004927 campylobacteriosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001178 capromab Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005517 carbenium group Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQXINLNPICQTLR-UHFFFAOYSA-N carbonyl diazide Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)N=[N+]=[N-] VQXINLNPICQTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229950006754 cedelizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 201000004308 chancroid Diseases 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003763 chloroplast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229940090100 cimzia Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229950002334 clenoliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022993 cryopyrin-associated periodic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Chemical group 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018261 cutaneous leukocytoclastic angiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002641 cyclosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 201000008167 cystoisosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950007409 dacetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229950008962 detumomab Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004276 dioxalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008576 dracunculiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 229950000006 ecromeximab Drugs 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950011109 edobacomab Drugs 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229950002209 efungumab Drugs 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 208000006036 elephantiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002507 elsilimomab Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 201000005901 endemic typhus Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229950000565 enlimomab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 208000020947 enthesitis Diseases 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 201000011114 epidermolysis bullosa acquisita Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950001757 epitumomab Drugs 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008932 epolamine Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229950004292 erlizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008579 ertumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 229950009569 etaracizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005889 eumycotic mycetoma Diseases 0.000 description 1
- 229950005562 exbivirumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002980 facial hemiatrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940093443 fanolesomab Drugs 0.000 description 1
- 229950001488 faralimomab Drugs 0.000 description 1
- 229950009929 farletuzumab Drugs 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 206010016235 fasciolopsiasis Diseases 0.000 description 1
- 229950001563 felvizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229950010512 fezakinumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 208000005239 filarial elephantiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950011078 foravirumab Drugs 0.000 description 1
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229950001109 galiximab Drugs 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 1
- 229950004792 gavilimomab Drugs 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 229950002026 girentuximab Drugs 0.000 description 1
- 229950000918 glembatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 201000000128 gnathomiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940126613 gomiliximab Drugs 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 201000005648 hantavirus pulmonary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 description 1
- 201000009163 human granulocytic anaplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022340 human granulocytic ehrlichiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009162 human monocytic ehrlichiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021145 human papilloma virus infection Diseases 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 201000006362 hypersensitivity vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013010 hypopharyngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002200 igovomab Drugs 0.000 description 1
- 229940071829 ilaris Drugs 0.000 description 1
- 229950007354 imciromab Drugs 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011422 infant botulism Diseases 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000019715 inherited Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229950007937 inolimomab Drugs 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 229950001014 intetumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010939 iratumumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229950010828 keliximab Drugs 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950002183 lebrikizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001275 lemalesomab Drugs 0.000 description 1
- 229950010470 lerdelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229950002884 lexatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005173 libivirumab Drugs 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950004563 lucatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229950001869 mapatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008083 maslimomab Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000004015 melioidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037941 meningococcal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 1
- DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N meso-lanthionine Natural products OC(=O)C(N)CSCC(N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 201000001198 metagonimiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229950005555 metelimumab Drugs 0.000 description 1
- CSJDCSCTVDEHRN-UHFFFAOYSA-N methane;molecular oxygen Chemical compound C.O=O CSJDCSCTVDEHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQCIWBXEVYWRCW-UHFFFAOYSA-N methane;sulfane Chemical compound C.S YQCIWBXEVYWRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O methylsulfide anion Chemical compound [SH2+]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229950003734 milatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 208000008588 molluscum contagiosum Diseases 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229950008897 morolimumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 206010028320 muscle necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- PPJWMNPSKPESFN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN=C=NC1CCCCC1 PPJWMNPSKPESFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000018795 nasal cavity and paranasal sinus carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002915 nebacumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 229950009675 nerelimomab Drugs 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N octadec-7-ynoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC#CCCCCCC(O)=O XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015200 ocular cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003177 ocular onchocerciasis Diseases 0.000 description 1
- 229950010465 odulimomab Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000002042 onchocerciasis Diseases 0.000 description 1
- 206010030861 ophthalmia neonatorum Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 229940035567 orencia Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000000901 ornithosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940029358 orthoclone okt3 Drugs 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950002610 otelixizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229950010626 pagibaximab Drugs 0.000 description 1
- 201000005580 palindromic rheumatism Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033794 paragonimiasis Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 229950011485 pascolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229960005570 pemtumomab Drugs 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- FWZLYKYJQSQEPN-SKLAJPBESA-N peregrine Chemical compound OC1[C@H]2[C@@H]3C4([C@@H]5C6OC(C)=O)C(OC)CC[C@@]5(C)CN(CC)[C@H]4C6[C@@]2(OC)C[C@H](OC)[C@H]1C3 FWZLYKYJQSQEPN-SKLAJPBESA-N 0.000 description 1
- FWZLYKYJQSQEPN-UHFFFAOYSA-N peregrine Natural products OC1C2C3C4(C5C6OC(C)=O)C(OC)CCC5(C)CN(CC)C4C6C2(OC)CC(OC)C1C3 FWZLYKYJQSQEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940126620 pintumomab Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000508 pityriasis versicolor Diseases 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950003700 priliximab Drugs 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229950009904 pritumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940092597 prolia Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical class C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 229950011613 racotumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950002786 rafivirumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000010563 rat-bite fever Diseases 0.000 description 1
- 229960004910 raxibacumab Drugs 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 235000003499 redwood Nutrition 0.000 description 1
- 229950005854 regavirumab Drugs 0.000 description 1
- 208000009169 relapsing polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940046939 rickettsia prowazekii Drugs 0.000 description 1
- 229940075118 rickettsia rickettsii Drugs 0.000 description 1
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 description 1
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 description 1
- 229950003238 rilotumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950001808 robatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010316 rontalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009092 rovelizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005374 ruplizumab Drugs 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229950007308 satumomab Drugs 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003345 selenocysteines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003958 selenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229950004951 sevirumab Drugs 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010077 sifalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 1
- 229940115586 simulect Drugs 0.000 description 1
- 229950003804 siplizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950007874 solanezumab Drugs 0.000 description 1
- 229940055944 soliris Drugs 0.000 description 1
- 229950006551 sontuzumab Drugs 0.000 description 1
- 108090000250 sortase A Proteins 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 229950002549 stamulumab Drugs 0.000 description 1
- 201000002190 staphyloenterotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940071598 stelara Drugs 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010708 sulesomab Drugs 0.000 description 1
- IHBMMJGTJFPEQY-UHFFFAOYSA-N sulfanylidene(sulfanylidenestibanylsulfanyl)stibane Chemical compound S=[Sb]S[Sb]=S IHBMMJGTJFPEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000009862 superficial mycosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940036185 synagis Drugs 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950001072 tadocizumab Drugs 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 229950004218 talizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008160 tanezumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229950001788 tefibazumab Drugs 0.000 description 1
- PDYNJNLVKADULO-UHFFFAOYSA-N tellanylidenebismuth Chemical compound [Bi]=[Te] PDYNJNLVKADULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-HGVVHKDOSA-N temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CCC2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-HGVVHKDOSA-N 0.000 description 1
- 229950001289 tenatumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950000301 teneliximab Drugs 0.000 description 1
- 229950010127 teplizumab Drugs 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 229950004742 tigatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 229950001802 toralizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 108010008268 transforming growth factor type e Proteins 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096911 trichinella spiralis Drugs 0.000 description 1
- 208000003982 trichinellosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007588 trichinosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009920 trichuriasis Diseases 0.000 description 1
- HHLJUSLZGFYWKW-UHFFFAOYSA-N triethanolamine hydrochloride Chemical compound Cl.OCCN(CCO)CCO HHLJUSLZGFYWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTVPWPWVYPLDO-UHFFFAOYSA-N trityloxysilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O[SiH3])C1=CC=CC=C1 XMTVPWPWVYPLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000006961 tropical spastic paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229950003364 tucotuzumab celmoleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700008509 tucotuzumab celmoleukin Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229950005082 tuvirumab Drugs 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229950004362 urtoxazumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010021889 valylvaline Proteins 0.000 description 1
- 201000006266 variola major Diseases 0.000 description 1
- 201000000627 variola minor Diseases 0.000 description 1
- 208000014016 variola minor infection Diseases 0.000 description 1
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005208 vepalimomab Drugs 0.000 description 1
- 208000005925 vesicular stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229950004393 visilizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950001212 volociximab Drugs 0.000 description 1
- 208000018219 von Economo disease Diseases 0.000 description 1
- 229950003511 votumumab Drugs 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940099073 xolair Drugs 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009002 zanolimumab Drugs 0.000 description 1
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к конъюгированию цитотоксических соединений с молекулами, связывающимися с клеткой, посредством бис-линкера (двойного линкера). Оно относится к способу конъюгирования посредством бис-связывания цитотоксических лекарственных средств/молекул, в частности, когда лекарственное средство содержит двойные амино, гидроксил, диамино, аминогидроксил, дигидроксил, карбоксил, гидразин, альдегид и тиол функциональные группы. Настоящее изобретение также относится к способам получения конъюгатов агент, связывающийся с клеткой-лекарственное средство (цитотоксический агент) с помощью бис-линкера особым образом.
Уровень техники
Конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) стали одной из многообещающих целевых терапий для рака, что подтверждается клиническим успехом брентуксимаба ведотина (Adcetris) для рецидивирующей/рефрактерной лимфомы Ходжкина (Okeley, N., et al., Hematol Oncol. Clin. North. Am, 2014, 28, 13-25; Gopal, A., et al., Blood 2015, 125, 1236-43) и адотрастузумаба эмтанзина для рецидивирующего HER2+ рака молочной железы (Peddi, P. and Hurvitz, S., Ther. Adv. Med. Oncol. 2014, 6(5), 202-9; Lambert, J. and Chari, R., J. Med. Chem. 2014, 57, 6949-64). Три важных компонента, моноклональное антитело, цитотоксическая полезная нагрузка и условный линкер ADC, a также места присоединения компонентов линкер-полезная нагрузка все они являются важными факторами для успеха ADC. Прошло три десятилетия с момента начала изучения каждого фактора компонентов ADC. Однако линкерные технологии остаются ограниченными по объему, поскольку конъюгированные лекарственные средства должны содержать определенные реакционноспособные функциональные группы, ликеры должны обеспечивать стабильность при циркулировании и облегчать высвобождение лекарственного средства при связывании антигена и внутриклеточном захвате и, что важно, не наносить вреда нормальным тканям после того, как компоненты линкер-полезная нагрузка связываются с нецелевыми мишенями во время циркуляции (Ponte, J. et al., Bioconj. Chem., 2016, 27(7), 1588-98; Dovgan, I., et al. Sci. Rep. 2016, 6, 30835; Ross, P.L. and Wolfe, J.L. J. Pharm. Sci. 105(2), 391-7; Chen, T. et al. J. Pharm. Biomed. Anal., 2016, 117, 304-10).
В ранних ADC линкеры, которые, в частности, использовались для ADC, нацеленных на жидкую опухоль, были слишком лабильными и приводили к высвобождению свободного лекарственного средства в кровоток и, как следствие, к нецелевой токсичности (Bander, N.H. et al., Clin. Adv. Hematol. Oncol., 2012, 10, 1-16). В настоящем поколении ADC линкеры более стабильны и цитотоксические агенты являются значительно более эффективными (Behrens, C.R. and Liu, В., mAbs, 2014. 6, 46-53). Тем не менее, до сих пор нецелевая токсичность по-прежнему является основной проблемой при разработке ADC лекарственных средств (Roberts, S.A. et al., Regul. Toxicol. Pharmacol. 2013, 67, 382-91). Например, в клинической практике адотрастузумаб эмтанзин (T-DM1, Kadcyla®), в котором используется стабильный (нерасщепляемый) линкер МСС, показал большую пользу у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы (mBC - метастатический рак молочной железы) или у пациентов, которые уже лечились от mBC или у которых развился рецидив опухоли HER2 в течение шести месяцев после адъювантной терапии (Peddi, P. and Hurvitz, S., Ther. Adv. Med. Oncol. 2014, 6(5), 202 -209; Piwko C, et al., Clin Drug Investig. 2015, 35(8), 487-93; Lambert, J. and Chari, R., J. Med. Chem. 2014, 57, 6949-64). Ho TDM1 потерпел неудачу в клинических испытаниях в качестве лечения первой линии для пациентов с HER2-положительным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы и как лечение второй линии HER2-положительного распространенного рака желудка из-за небольшой пользы для пациентов при сравнении побочная токсичность-эффективность (Ellis, P.A., et al., J. Clin. Oncol. 2015, 33, (suppl; abstr 507 of 2015 ASCO Annual Meeting); Shen, K. et al., Sci Rep. 2016; 6: 23262; de Goeij, B. E. and Lambert, J.M. Curr Opin Immunol 2016, 40, 14-23; Barrios, С.Н. et al., J Clin Oncol 2016, 34, (suppl; abstr 593 of 2016 ASCO Annual Meeting).
Для решения проблем нецелевой токсичности исследования и разработки в области химии и дизайна ADC в настоящее время расширяют области компоновки линкер-полезная нагрузка и химии конъюгирования за пределы только высокоактивных полезных нагрузок, и особенно для решения проблемы активности линкер-полезная нагрузка ADC относительно мишеней/целевых заболеваний (Lambert, J.M. Ther Deliv 2016, 7, 279-82; Zhao, R.Y. et al., 2011, J. Med. Chem. 54, 3606-23). В настоящее время многие разработчики лекарств и академические институты уделяют большое внимание созданию новых надежных специфических линкеров конъюгирования и сайтспецифических методов конъюгирования ADC, которые, по-видимому, имеют более длительный период полужизни в кровотоке, более высокую эффективность, потенциально сниженную нецелевую токсичность и узкий диапазон in vivo фармакокинетических (PK) свойств ADC, а также лучшую однородность характеристик от серии к серии при производстве ADC (Hamblett, K.J. et al., Clin. Cancer Res. 2004, 10, 7063-70; Adem, Y.T. et al., Bioconjugan Chem. 2014, 25, 656-664; Boylan, N.J. Bioconjugate Chem. 2013, 24, 1008-1016; Strop, P., et al., 2013 Chem. Biol. 20, 16167; Wakankar, A. mAbs, 2011, 3, 161-172). Данные специфические способы конъюгирования, о которых сообщалось до сих пор, включают введение рекомбинантных цистеинов (Junutula, J.R. et al., Nat. Biotechnol. 2008, 26, 925-32; Junutula, J.R., et al., 2010 Clin. Cancer Res. 16, 4769; US Patents 8309300; 7855275; 7521541; 7723485, WO 2008/141044), селеноцистеинов (Hofer, Т., et al., Biochemistry 2009, 48, 12047-57; Li, X., et al., Methods 2014, 65, 133-8; патент США 8916159 Национального института рака США), цис
- 1 044827 теинов содержащих тэг с перфторароматическими реагентами (Zhang, С. et al., Nat. Chem. 2015, 8, 1-9), тиолфукозы (Okeley, N.M., et al., 2013, Bioconjugate Chem. 24, 1650), неприродных аминокислот (Axup, J.Y., et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2012, 109, 16101-6; Zimmerman, E.S., et al., 2014, Bioconjug. Chem. 25, 351-361; Wu, P. и др., 2009 Proc. Natl. Acad. Sci. 106, 3000-5; Rabuka, D., et al., Nat. Protoc. 2012, 7, 1052-67; патент США 8778631 и патентные заявки 20100184135, WO 2010/081110 Sutro Biopharma; WO 2006/069246, 2007/059312, патенты США 7332571, 7696312 и 7638299 для Ambrx; WO 2007/130453, патенты США 7632492 и 7829659 Allozyne), конъюгирование с восстановленными межмолекулярными дисульфидами путем повторного мостикового соединения дибромалемидов (Jones, M.W. et al., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1847-52) бисульфоновые реагенты (Badescu, G. et al., Bioconjug. Chem. 2014, 25, 1124-36; WO 2013/190272, WO 2014/064424 PolyTherics Ltd), дибромпиридазиндионы (Maruani, A. et al., Nat. Commun. 2015, 6, 6645), галактозил- и сиалилтрансферазы (Zhou, Q. et al., Bioconjug. Chem. 2014, 25, 510-520; патентная заявка США 20140294867 Sanofi-Genzyme), генерирующий формилглицин фермент (FGE) (Drake, P. M. et al., Bioconj. Chem. 2014, 25, 1331-41; Carrico, I.S. et al., патенты США 7985783; 8097701; 8349910 и патентные заявки США 20140141025, 20100210543 Redwood Bioscience), фосфопантетинилтрансферазы (PPTases) (Grunewald, J. et al. Bioconjug. Chem. 2015, 26, 2554-62), сортаза A (Beerli, R.R., et al., PLoS One 2015, 10, e0131177), генетически введенный глютаминовый тэг с Streptoverticillium mobaraense трансглутаминазой (mTG) (Strop, P., Bioconj. Chem., 2014, 25, 855-62; Strop, P., et al., Chem. Biol. 2013, 20, 161-7; патент США 8871908 Rinat-Pfizer) или с микробной трансглутаминазой (MTGase) (Dennler, P., et al., 2014, Bioconjug. Chem. 25, 569-78; Siegmund, V. et al., Angew. Chemie - Int. Ed. 2015, 54, 13420-4; патентная заявка США 20130189287 Innate Pharma; патент США 7893019 Bio-Ker S.r.l. (IT)), образуемые ферментом/бактерией изопептидные-пептидные связи, которые образуются вне главной цепи белка (Kang, H.J., et al., Science 2007, 318, 1625-8; Zakeri, В. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, E690-7; Zakeri, B. & Howarth, M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4526-7).
Мы раскрыли несколько способов конъюгирования повторно соединяемых пар тиолов восстановленных межцепочечных дисульфидных связей нативного антитела, такие как использование броммалеимидных и дибромалеимидных линкеров (WO 2014/009774), 2,3-дизамещенных янтарных/2-монозамещенных/2,3-дизамещенных фумаровых или малеиновых линкеров (WO 2015/155753, WO 20160596228), ацетилендикарбоновых линкеров (WO 2015/151080, WO 20160596228) или гидразиновых линкеров (WO 2015/151081). ADC, полученные с использованием данных линкеров и способов, продемонстрировали лучшие окна терапевтического индекса, чем традиционно неселективное конъюгирование через остатки цистеина или лизина на антителе. В данном документе мы раскрываем изобретение бис-линкеров и способов конъюгирования цитотоксической молекулы, в частности, когда цитотоксический агент содержит двойные группы: диамино, аминогидроксил, дигидроксил, карбоксил, альдегид и тиолы. Иммуноконъюгаты, полученные с помощью бис-связывания, имеют более длительный период полувыведения во время целевой доставки и сводят к минимуму воздействие на нецелевые клетки, ткани или органы во время кровообращения, что приводит к снижению нецелевой токсичности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает бис-связывание антитела с цитотоксическим агентом, в частности, когда цитотоксический агент содержит две функциональные группы из амино, гидроксил, диамино, аминогидроксил, дигидроксил, карбоксил, гидразин или тиол. Оно также предлагает бис-линкер для конъюгирования молекулы, связывающейся с клеткой, с цитотоксической молекулой определенным образом.
В одном аспекте настоящего изобретения, бис-связь представлена формулами (I-е), (I-f), (I-p) и (I-r):
- 2 044827
в котором
--- представляет собой одинарную связь;
—— представляет собой, необязательно, или одинарную связь, или двойную связь, или может необязательно отсутствовать;
n - целое число от 1 до 20;
молекула в рамке, связывающаяся с клеткой, которая является молекулой/агентом, которая/который связывается, образует комплексы или реагирует с некоторой частью клеточной популяции, которую требуется терапевтически или иным образом биологически модифицировать; молекула/агент, связывающаяся/связывающийся с клеткой, представляет собой антитело; причем молекула/агент, связывающаяся/связывающийся с клеткой содержит дисульфидную связь, в результате восстановления которой образуется пара тиолов для бис-связывания;
цитотоксическая молекула в рамке выбрана из тубулизина, ауристатина, аматоксина, димеров пирролобензодиазепина (PBD);
X и Y представляют собой одинаковую или различную и, независимо, функциональную группу, которая связывает цитотоксическое лекарственное средство, и X и Y независимо выбраны из NH; NHNH; N(R1); N(R1)N(Ri); О; C(O)NH, C(NH)NH;
L1 и L2, являются одинаковыми или различными, и независимо выбраны из О; NH; NHNH;
N(R3); N(R3)N(R3'); C1-C8 алкила, амидов, аминов, иминов, гидразинов или гидразонов;
простых эфиров, сложных эфиров, гидразонов, мочевин, семикарбазидов, карбазидов, алкоксиаминов, алкоксиламинов, пептидов, амидов; 1-8 аминокислот; полиэтиленоксигруппы формулы (OCH2CH2)pOR3, или (OCH2-CH(CH3))pOR3, или NH(CH2CH2O)pR3, или NH(CH2CH(CH3)O)pR3, или N[(CH2CH2O)pR3]-[(CH2CH2O)p'R3'], или (OCH2CH2)pCOOR3, или CH2CH2(OCH2CH2)pCOOR3, где p и p' независимо представляют собой целое число, выбранное от 0 до около 5000, или их комбинацию; R3 и R3' независимо представляют собой H или полиэтиленоксигруппы формулы (OCH2CH2)p или (ОСН2СН(СН3))р, где p равно целому числу от 0 до около 5000, или их вышеуказанную комбинацию;
R1 и R2 независимо выбраны из Н, C1-C8 алкила, C2-C8 алкенила, гетероалкила, алкилциклоалкила или гетероциклоалкила; C3-C8 арила, Ar-алкила, гетероциклила, карбоциклила, циклоалкила, гетероалкилциклоалкила, алкилкарбонила или гетероарила, или C2-C8 сложных эфиров, простого эфира или амида; или пептидов, содержащих 1-8 аминокислот; или полиэтиленоксигруппы, имеющей формулу (OCH2CH2)p или (ОСН2СН(СН3))р, где p равно целому числу от 0 до около 5000, или комбинации из вышеуказанных групп;
Х7 и Y7 независимо представляют собой СН, CH2, NH, О, S, NHNH, N(R1) и N; химическая связь между двумя атомами означает, что она может соединять любые смежные атомы.
Настоящее изобретение также относится к способу получения конъюгатов молекула, связывающаяся с клеткой-лекарственное средство, формул (I-е), (I-f), (I-p) и (I-r).
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлен общий синтез бис-связанных конъюгатов согласно данной патентной заявки посредством двойного связывания фенилдиаминовой, фенилдиольной или аминофенольной группы лекарственного средства на одном конце и пары тиолов молекулы, связывающейся с клеткой на другом конце, причем волнистая линия представляет собой остальную часть лекарственного средства или связанный компонент лекарственного средства, который отсутствует (не показано).
- 3 044827
На фиг. 2 представлен синтез аналогов тирозина (Tyr) и тубутирозина (Tut), которые содержат амино или нитрогруппу в бензольном кольце для двойного связывания с молекулой, связывающейся с клеткой.
На фиг. 3 представлен синтез компонентов аналогов тубулизина.
На фиг. 4 представлен синтез компонентов аналогов тубулизина.
На фиг. 5 представлен синтез аналога тубулизина, содержащего бис-линкер, и его конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 6 представлен синтез аналогов тубулизина, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 7 представлен синтез аналогов тубулизина, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 8 представлен синтез аналогов тубулизина, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 9 представлен синтез аналогов тубулизина, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 10 представлен синтез аналогов тубулизина, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 11 представлен синтез аналогов тубулизина, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 12 представлен синтез компонентов бис-линкеров и бис-связывание с аналогом тубутирозина (Tup), компонента тубулизина.
На фиг. 13 представлен синтез аналогов тубулизина, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов в антителе.
На фиг. 14 представлен синтез аналога тубулизина, содержащего бис-линкер, и его конъюгирование с антителом посредством пары тиолов в антителе.
На фиг. 15 представлен синтез аналога тубулизина, содержащего бис-линкер, и его конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 16 представлен синтез аналога тубулизина, содержащего бис-линкер, и его конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 17 представлено конъюгирование аналога тубулизина, содержащего бис-линкер, с антителом посредством пары тиолов антитела, и синтез аналога тубупенилалина (Tup), содержащего бислинкер с двойным амидным связыванием.
На фиг. 18 представлен синтез аналога тубулизина, содержащего бис-линкер, и его конъюгирование с антителом посредством пары тиолов в антителе.
На фиг. 19 представлено конъюгирование аналога тубулизина, содержащего бис-линкер, с антителом посредством пары тиолов антитела, и синтез аналога тубупенилалина (Tup), содержащего бислинкер с двойным амидным связыванием.
На фиг. 20 представлен синтез аналога тубулизина, содержащего бис-линкер, и его конъюгирование с антителом посредством пары тиолов в антителе.
На фиг. 21 представлен синтез аналога тубулизина, содержащего бис-линкер, и его конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 22 представлен синтез компонентов аналога диметилауристатина.
На фиг. 23 представлен синтез аналогов диметилауристатина F, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 24 представлен синтез аналогов диметилауристатина F, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 25 представлен синтез аналогов диметилауристатина F, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 26 представлен синтез аналогов диметилауристатина F, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 27 представлен синтез аналогов диметилауристатина F, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 28 представлен синтез аналогов диметилауристатина F, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 29 представлен синтез аналога аматоксина, содержащего диаминогруппу в его ароматическом кольце.
На фиг. 30 представлен синтез аналога аматоксина, содержащего бис-линкер, и его конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 31 представлен синтез бис-линкера и его связывание с аналогом аматоксина.
На фиг. 32 представлен синтез аналогов аматоксина, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 33 представлен синтез аналогов аматоксина, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование
- 4 044827 с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 34 представлен синтез аналогов аматоксина, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 35 представлен синтез аналогов аматоксина и аналогов диметилауристатина F, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 36 представлен синтез аналогов тубулизина и аналогов димера CBI, содержащих бислинкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 37 представлен синтез аналогов димера CBI, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 38 представлен синтез аналогов димера CBI, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 39 представлен синтез аналогов димера CBI, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 40 представлен синтез аналогов димера CBI, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 41 представлен синтез аналогов димера PBD, содержащих бис-линкер.
На фиг. 42 представлен синтез аналогов димера PBD, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 43 представлен синтез аналогов димера PBD, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 44 представлен синтез аналогов димера PBD, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 45 представлен синтез аналогов димера PBD, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 46 представлен синтез аналогов димера PBD, содержащих бис-линкер, и их конъюгирование с антителом посредством пары тиолов антитела.
На фиг. 47 представлено сравнение противоопухолевого эффекта конъюгатов А-3а, В-6а, В-12а, В15а, В-18а, В-20а, В-21а, В-24а, В-28а, С-3a, D-2a вместе с T-DM1 и PBS (контроль) с использованием клеточной модели рака желудка N87, в.в., одна инъекция, доза 3 мг/кг для конъюгатов А-3a, В-6а, В-12а, В-15а, В-18а, В-20а, В-21а, В-24а, В-28а, T-DM1 и доза 1 мг/кг для конъюгатов С-3a и D-1a. Все 12 конъюгатов, протестированных в данном документе, продемонстрировали противоопухолевую активность. Животные в группах конъюгатов В-24а, С-3a, В-20а, В-21а и D-20a продемонстрировали лучшую противоопухолевую активность, чем T-DM1. Однако животные в группах конъюгатов В-18а, В-15а, А3a, В-6а, В-28а и В-12а продемонстрировали худшую противоопухолевую активность, чем T-DM1. TDM1 в дозе 3 мг/кг ингибировал рост опухоли в течение 28 дней, но не мог устранить опухоли в любое время во время испытания. Напротив, конъюгаты В-20а, В-21а и D-20a полностью уничтожали опухоли некоторых животных с 15 до 43 дня.
На фиг. 48 представлены фотографии животных, подвергнутых испытанию in vivo, с их очищенными опухолями из групп PBS, конъюгатов А-3a, В-15а, В-21а и T-DM1 после умерщвления животных. У пяти из восьми животных из группы конъюгатов В-21а не было обнаружено опухоли (обозначено как Зс). Пять из восьми животных из группы конъюгата В-15а погибли (обозначены как ) на 43 день из-за слишком большой опухоли.
На фиг. 49 представлено исследование стабильности конъюгата В-21а в сыворотке мыши по сравнению с обычным, моносвязанным конъюгатом T-1a и T-DM1. Это указывает на то, что конъюгат, содержащий бис-связь, является более стабильным, чем регулярные конъюгаты, содержащие моносвязь в сыворотке мыши.
Подробное описание сущности изобретения определения
Термин алкил относится к алифатической углеводородной группе или одновалентным группам, полученным из алкана путем удаления одного или двух атомов водорода от атомов углерода. Он может быть прямым или разветвленным, имеющим C1-C8 (от 1 до 8 атомов углерода) в цепи. Термин разветвленный означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкильной цепи. Типичные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, октил, нонил, децил, циклопентил, циклогексил, 2,2диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2,3,4триметилпентил, 3-метилгексил, 2,2-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 3,5диметилгексил, 2,4-диметилпентил, 2-метилгептил, 3-метилгептил, н-гептил, изогептил, н-октил и изооктил. C1-C8 алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, включая, но не ограничиваясь ими, -C1-C8 алкил,-О-(С1-С8 алкил), -арил, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2, -NHC(O)R', -SR', -S(O)2R', -S(O)R', -ОН, -галоген, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 и -CN; причем каждый R' независимо выбран из -C1-C8 алкила и арила.
Термин галоген относится к атому фтора, хлора, брома или йода; предпочтительно атому фтора и
- 5 044827 хлора.
Термин гетероалкил относится к C2-C8 алкилу, в котором от одного до четырех атомов углерода независимо замещены гетероатомом из группы, состоящей из О, S и N.
Термин карбоцикл относится к насыщенному или ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода в качестве моноцикла или от 7 до 13 атомов углерода в качестве бицикла. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 кольцевых атомов, более типично 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 кольцевых атомов, расположенных в виде бициклической [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, или 9 или 10 кольцевых атомов, расположенных в виде бициклической [5,6] или [6,6] системы. Типичные C3-C8 карбоциклы включают, но не ограничиваются ими, -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил, -циклопентадиенил, -циклогексил, -циклогексенил, -1,3циклогексадиенил, -1,4-циклогексадиенил, -циклогептил, -1,3-циклогептадиенил, -1,3,5-циклогептатриенил, -циклооктил и -циклооктадиенил.
Термин C3-C8 карбоцикл относится к 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членному насыщенному или ненасыщенному неароматическому карбоциклическому кольцу. C3-C8-карбоциклическая группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, включая, но не ограничиваясь ими, -C1-C8 алкил, -О-(С1-С8 алкил), -арил, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2, -NHC(O)R', -SR', -S(O)R',-S(O)2R', -ОН, -галоген, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 и -CN; где каждый R' независимо выбран из -C1-C8 алкила и арила.
Термин алкенил относится к алифатической углеводородной группе, содержащей двойную углерод-углеродную связь, которая может быть прямой или разветвленной, содержащей от 2 до 8 атомов углерода в цепи. Типичные алкенильные группы включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3метилбут-2-енил, н-пентенил, гексенил, гептенил, октенил.
Термин алкинил относится к алифатической углеводородной группе, содержащей тройную углерод-углеродную связь, которая может быть прямой или разветвленной, содержащей от 2 до 8 атомов углерода в цепи. Типичные алкинильные группы включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3метилбутинил, 5-пентинил, н-пентинил, гексилинил, гептинил и октинил.
Термин алкилен относится к насыщенному, разветвленному или линейному или циклическому углеводородному радикалу с 1-18 атомами углерода и содержит два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими: метилен (-CH2-), 1,2-этил (-СН2СН2-), 1,3-пропил (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) и тому подобное.
Термин алкенилен относится к ненасыщенному, разветвленному или линейному или циклическому углеводородному радикалу с 2-18 атомами углерода и содержит два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкена. Типичные алкениленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими: 1,2-этилен (-СН=СН-).
Термин алкинилен относится к ненасыщенному, разветвленному или линейному или циклическому углеводородному радикалу с 2-18 атомами углерода и содержит два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкина. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими: ацетилен, пропаргил и 4-пентинил.
Термин арил или Ar относится к ароматической или гетероароматической группе, состоящей из одного или более колец, включающих от трех до четырнадцати атомов углерода, предпочтительно от шести до десяти атомов углерода. Термин гетероароматическая группа относится к одному или более атомам углерода в ароматической группе, предпочтительно один, два, три или четыре атома углерода заменены на О, N, Si, Se, P или S, предпочтительно на О, S и N. Термин арил или Ar также относится к ароматической группе, в которой один или более атомов H независимо замещены на -R', -галоген, -OR', или -SR', -NR'R, -N=NR', -N=R', -NR'R,-NO2, -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2OR', -OS(O)2OR', -PR'R, -P(O)R'R, -P(OR')(OR), -P(O)(OR')(OR) или -OP(O)(OR')(OR), причем R', R независимо представляют собой H, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, арил, арилалкил, карбонил или фармацевтические соли.
Термин гетероцикл относится к кольцевой системе, в которой от одного до четырех атомов углерода в кольце независимо заменены гетероатомом из группы О, N, S, Se, В, Si и P. Предпочтительными гетероатомами являются О, N и S. Гетероциклы также описаны в The Handbook of Chemistry and Physics, 78th Edition, CRC Press, Inc., 1997-1998, p. 225-226, описание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Предпочтительный неароматический гетероциклил включает эпоксид, азиридинил, тииранил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксиранил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, тетрагидропиранил, диоксанил, диоксаланил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, пиранил, имидазолинил, пирролинил, пиразолинил, тиазолидинил, тетрагидротиопиранил, дитианил, тиоморфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидропиридил, дигидропиридил, тетрагидропиримидинил, дигидротиопиранил, азепанил, а также конденсированные системы, образующиеся в результате конденсации с фенильной группой.
Термин гетероарил или ароматические гетероциклы относится к 3-14, предпочтительно 5-10
- 6 044827 членным ароматическим гетеро, моно-, би- или мультициклическим кольцам. Примеры включают пирролил, пиридил, пиразолил, тиенил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, индолил, хинолинил, пуринил, имидазолил, тиенил, тиазолил, бензотиазолил, фуранил, бензофуранил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изохинолил, бензотиенил, изобензофурил, пиразолил, карбазолил, бензимидазолил, изоксазолил, пиридил-N-оксид, а также конденсированные системы, образующиеся в результате конденсации с фенильной группой.
Алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил и тому подобное относятся также к соответствующим алкилену, циклоалкилену, алкенилену, алкинилену, арилену, гетероарилену, гетероциклену и тому подобное, которые образуются при удалении двух атомов водорода.
Термин арилалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp3-атомом углерода, заменен арильным радикалом. Типичные арилалкильные группы включают бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное.
Термин гетероарилалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp3-атомом углерода, заменен гетероарильным радикалом. Примерами гетероарилалкильных групп являются 2-бензимидазолилметил, 2фурилэтил.
Примеры гидроксилзащитной группы включают метоксиметиловый эфир, 2-метоксиэтоксиметиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир, бензиловый эфир, п-метоксибензиловый эфир, триметилсилиловый эфир, триэтилсилиловый эфир, триизопропилсилиловый эфир, трет-бутилдиметилсилиловый эфир, трифенилметилсилиловый эфир, ацетатные эфиры, пивалоат, бензоат, метансульфонат и nтолуолсульфонат.
Термин уходящая группа относится к функциональной группе, которая может быть замещена другой функциональной группой. Такие уходящие группы хорошо известны в данной области техники, и примеры включают галогенид (например, хлорид, бромид и йодид), метансульфонил (мезил), nтолуолсульфонил (тозил), трифторметилсульфонил (трифлат) и трифторметилсульфонат. Предпочтительная уходящая группа выбрана из нитрофенола; N-гидроксисукцинимида (NHS); фенола; динитрофенола; пентафторфенола; тетрафторфенола; дифторфенола; монофторфенола; пентахлорфенола; трифлата; имидазола; дихлорфенола; тетрахлорфенола; 1-гидроксибензотриазола; тозилата; мезилата; 2-этил-5фенилизоксазолий-3'-сульфоната, простых и смешанных ангидридов, например, ацетилангидрида, формил ангидрида; или интермедиата, полученного с помощью конденсационного реагента для реакций пептидного сочетания или для реакций Мицунобу.
В данном документе могут быть использованы следующие аббревиатуры,имеющие указанные определения: Boc, трет-бутоксикарбонил; BroP, бромтриспирролидинофосфонийгексафторфосфат; CDI, 1,1'-карбонилдиимидазол; DCC, дициклогексилкарбодиимид; DCE, дихлорэтан; ДХМ, дихлорметан; DIAD, диизопропилазодикарбоксилат; DIBAL-H, диизобутилалюминийгидрид; DIPEA, диизопропилэтиламин; DEPC, диэтилфосфороцианидат; DMA, Ν,Ν-диметилацетамид; DMAP, 4-(К,К-диметиламино)пиридин; ДМФА, Ν,Ν-диметилформамид; ДМСО, диметилсульфоксид; DTT, дитиотреитол; EDC, 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид; МС-ЭИ, электроспрэй масс-спектрометрия; HATU, гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония; HOBt, 1-гидроксибензотриазол; ВЭЖХ, высокоэффективная жидкостная хроматография; NHS, N-гидроксисукцинимид; ММР, 4-метилморфолин; РАВ, п-аминобензил; PBS, физиологический раствор с фосфатным буфером (pH 7,0~7,5); ПЭГ, полиэтиленгликоль; SEC, эксклюзионная хроматография; ТСЕР, трис(2-карбоксиэтил)фосфин; ТФК, трифторуксусная кислота; ТГФ, тетрагидрофуран; Val, валин.
Термин аминокислота(ы) может относиться к природным и/или неприродным аминокислотам, предпочтительно альфа-аминокислотам. Природные аминокислоты являются кислотами, которые кодируются генетическим кодом: аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутаминовая кислота, глютамин, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, тирозин, триптофан и валин. Неприродные аминокислоты являются производными форм протеогенных аминокислот. Примеры включают гидроксипролин, лантионин, 2-аминоизомасляную кислоту, дегидроаланин, гамма-аминомасляную кислоту (нейротрансмиттер), орнитин, цитруллин, бета-аланин (3-аминопропановую кислоту), гамма-карбоксиглутамат, селеноцистеин (присутствует также во многих неэукариотах, а также во многих эукариотах, но не кодируется непосредственно ДНК), пирролизин (обнаружен только у некоторых архей и одной бактерии), N-формилметионин (который часто является начальной аминокислотой белков в бактериях, митохондриях и хлоропластах), 5-гидрокситриптофан, Lдигидроксифенилаланин, трийодтиронин, L-3,4-дигидроксифенилаланин (DOPA) и О-фосфосерин. Термин аминокислота также включает аналоги аминокислот и миметики. Аналоги представляют собой соединения, имеющие такую же общую структуру H2N(R)CHCO2H природной аминокислоты, за исключением того, что группа R не обнаружена среди природных аминокислот. Примеры аналогов включают гомосерин, норлейцин, метионин-сульфоксид и метионинметилсульфоний.
- 7 044827
Предпочтительно, миметик аминокислоты представляет собой соединение, которое имеет структуру, отличную от общей химической структуры альфа-аминокислоты, но функционирует аналогично таковой. Термин неприродная аминокислота предназначен для обозначения стереохимической формы D, причем природные аминокислоты имеют форму L. В случае, если в настоящей патентной заявке используется 1~8 аминокислот, аминокислотная последовательность предпочтительно представляет собой последовательность распознавания для расщепления протеазой. Многие последовательности распознавания для расщепления протеазой известны в данной области техники. См., например, Matayoshi et al., Science 247: 954 (1990); Dunn et al., Meth. Enzymol. 241: 254 (1994); Seidah et al., Meth. Enzymol. 244: 175 (1994); Thornberry, Meth. Enzymol. 244: 615 (1994); Weber et al., Meth. Enzymol. 244: 595 (1994); Smith et al., Meth. Enzymol. 244: 412 (1994); и Bouvier et al., Meth. Enzymol. 248: 614 (1995); раскрытие которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В частности, последовательность выбрана из группы, состоящей из Val-Cit, Ala-Val, Ala-Ala, Val-Val, Val-Ala-Val, Lys-Lys, Ala-Asn-Val, Val-Leu-Lys, Cit-Cit, Val-Lys, Ala-Ala-Asn, Lys, Cit, Ser и Glu.
Термин гликозид описывает молекулу, в которой сахарная группа через свой аномерный углерод связана с другой группой через гликозидную связь. Гликозиды могут быть связаны через О-(Огликозид), N-(гликозиламин), S-(тиогликозид) или С-(С-гликозид) гликозидную связь. Они имеют структурную эмпирическую формулу Cm(H2O)n (где m может отличаться от n, a m и n<36), гликозид в данном контексте включает глюкозу (декстрозу), фруктозу (левулозу), аллозу, альтрозу, маннозу, гулозу, йодозу, галактозу, талозу, галактозамин, глюкозамин, сиаловую кислоту, N-ацетилглюкозамин, сульфохиновозу (6-дезокси-6-сульфо-O-глюкопиранозу), рибозу, арабинозу, ксилозу, ликсозу, сорбит, маннит, мальтозу, сахарозу, лактозу, мальтозу, трегалозу, мальтодекстрины, рафинозу, глюкуроновую кислоту (глюкуронид) и стахиозу. Он может быть в форме D или форме L, 5 атомной циклической форме фуранозы, 6 атомной циклических форме пиранозы или ациклической форме, α-изомера (-ОН аномерный атом углерода находится ниже плоскости атомов углерода проекции Хауорта) или β-изомера (-ОН аномерный атом углерода находится над плоскостью атомов углерода проекции Хауорта). Углевод, как используется в данном документе, может быть как моносахаридом, дисахаридом, полиолом или олигосахаридом, содержащим 3-6 единиц сахара.
Термин фармацевтически или фармацевтически приемлемый относится к молекулярным веществам и композициям, которые не вызывают побочную, аллергическую или другую неблагоприятную реакцию при введении животному или человеку, в зависимости от ситуации.
Термины фармацевтически приемлемый сольват или сольват относятся к ассоциации одной или более молекул растворителя и раскрытого соединения. Примеры растворителей, которые образуют фармацевтически приемлемые сольваты, включают, но не ограничиваются ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.
Термин фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает любые носители, разбавители, адъюванты или носители, такие как консерванты или антиоксиданты, наполнители, дезинтегрирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие абсорбцию, и тому подобное. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда какой-либо обычный носитель или агент несовместим с активным ингредиентом, предполагается его использование в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в композиции в виде подходящих терапевтических комбинаций.
Как используется в данном документе, термин фармацевтические соли относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицируется путем получения его кислотных или основных солей. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная кислота и тому подобное; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, винная, лимонная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, глюкуроновая, глутаминовая, бензойная, салициловая, толуолсульфоновая, щавелевая, фумаровая, малеиновая, молочная кислота и тому подобное. Дополнительные соли присоединения включают соли аммония, такие как трометамин, меглюмин, эполамин и т.д., соли металлов, таких как натрий, калий, кальций, цинк или магний.
Фармацевтические соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены реакцией свободных кислотных или основных форм данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Как правило, неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, являются предпочтительными. Списки подходящих солей можно
- 8 044827 найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, раскрытие которой настоящим включено в качестве ссылки.
Термин введение относится к любому способу переноса, доставки, введения или транспортировки фармацевтического лекарственного средства или другого агента субъекту. Такие способы включают пероральное введение, местный контакт, внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, интралезиальное, интраназальное, подкожное или интратекальное введение. Настоящее изобретение также предусматривает использование устройства или инструмента для введения агента. Такое устройство может использовать активную или пассивную транспортировку и может быть устройством доставки с медленным или быстрым высвобождением.
Новые конъюгаты, описанные в данном документе, используют мостиковые линкеры. Примеры некоторых подходящих линкеров и их синтез представлены на фиг. 1-34.
Конъюгат агент, связывающийся с клеткой - цитотоксическая молекула, связанный посредством бис-связывания.
Бис-связывание конъюгата представлено формулой (I)
где
---- представляет собой одинарную связь;
----- представляет собой необязательно либо одинарную связь, либо двойную связь или может необязательно отсутствовать; n и m1 независимо равны от 1 до 20;
агент/молекула, связывающийся с клеткой, в каркасе, который связывается с Z1 и Z2, может быть любого вида, известного в настоящее время, или который станет известным, молекулы, которая связывается, образует комплексы или реагирует с некоторой частью клеточной популяции, которую требуется терапевтически или иным образом биологически модифицировать. Предпочтительно агент/молекула, связывающийся с клеткой, представляет собой иммунотерапевтический белок, антитело, одноцепочечное антитело; фрагмент антитела, который связывается с клеткой-мишенью; моноклональное антитело; одноцепочечное моноклональное антитело; или фрагмент моноклонального антитела, который связывается с клеткой-мишенью; химерное антитело; фрагмент химерного антитела, который связывается с клеткоймишенью; домен антитела; фрагмент домена антитела, который связывается с клеткой-мишенью; аднектины, которые имитируют антитела; DARPins (дарпины); лимфокин; гормон; витамин; фактор роста; колониестимулирующий фактор; или молекулу, переносящую питательные вещества в клетку (трансферрин); связывающие пептиды, содержащие более четырех аминокислот, или белок, или антитело, или малую молекулу, связывающуюся с клеткой или лиганд, присоединенный к альбумину, полимерам, дендримерам, липосомам, наночастицам, везикулам или (вирусным) капсидам;
цитотоксическая молекула/агент в каркасе представляет собой терапевтическое лекарственное средство/молекулу/агент или иммунотерапевтический белок/молекулу, или функциональную молекулу для усиления связывания или стабилизации агента, связывающегося с клеткой, или лиганда, связывающегося с поверхностным клеточным рецептором, или для ингибирования пролиферации клеток, или для наблюдения, обнаружения или исследования действия молекулы, связывающейся с клеткой. Также это может быть аналог, или пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или гидратированная соль, или кристаллическая структура, или оптический изомер, рацемат, диастереомер или энантиомер, иммунотерапевтического соединения, химиотерапевтическое соединение, антитело (проантитело) или фрагмент антитела (проантитела), или миРНК, или молекула ДНК, или лиганд, связывающийся с клеточной поверхностью;
предпочтительно цитотоксическая молекула представляет собой любое из множества низкомолекулярных лекарственных средств, включая, но не ограничиваясь ими, тубулизины, калихеамицины, ауристатины, майтанзиноиды, аналоги СС-1065, морфолино доксорубицины, таксаны, криптофицины, аматоксины (например, аманитины), эпотилоны, ерибулины, гелданамицины, дуокармицины, дауномицины, метотрексаты, виндезины, винкристины и бензодиазепиновые димеры (например, димеры пирролобензодиазепина (PBD), томаймицин, индолинобензодиазепины, имидазобензотиадиазепины или оксазолидинобензодиазепины);
X и Y представляют собой одинаковую или различную, и независимо функциональную группу, которая связывает цитотоксическое лекарственное средство через дисульфид, простой тиоэфир, сложный тиоэфир, пептид, гидразон, простой эфир, сложный эфир, карбамат, карбонат, амин (вторичный, третичный или четвертичный), имин, циклогетероалкиан, гетероароматическую, алкоксимовую или амидную связь; предпочтительно X и Y независимо выбраны из NH; NHNH; N(R1); N(R1)N(R2); О; S; S-S, O-NH.
- 9 044827
O-N(Ri), CH2-NH. CH2-N(Ri), CH=NH. CH=N(Ri), S(O), S(O2), P(O)(OH), S(O)NH, S(O2)NH, P(O)(OH)NH, NHS(O)NH, NHS(O2)NH, NHP(O)(OH)NH, N(R1)S(O)N(R2), N(R1)S(O2)N(R2), N(R1)P(O)(OH)N(R2), OS(O)NH, OS(O2)NH, OP(O)(OH)NH, C(O), C(NH), C(NRi), C(O)NH, C(NH)NH, C(NRi)NH, OC(O)NH, OC(NH)NH; OC(NR1)NH, NHC(O)NH; NHC(Nh)NH; NHC(NR1)NH, C(O)NH, C(NH)NH, C(NR1)NH, OC(O)N(R1), OC(NH)N(R1), OC(NR1)N(R1), NHC(O)N(R1), NHC(NH)N(R1), NHC(NR1)N(R1), N(R1)C(O)N(R1), N(R1)C(NH)N(R1), N(R1)C(NR1)N(R1); или С1-С6 алкила; С2-С8 алкенила, гетероалкила, алкилциклоалкила или гетероциклоалкила; С3-С8 арила, Ar-алкила, гетероциклила, карбоциклила, циклоалкила, гетероалкилциклоалкила, алкилкарбонила или гетероарила;
Z1 и Z2 являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой функциональную группу, которая связана с молекулой, связывающейся с клеткой, с образованием дисульфидной, простоэфирной, сложноэфирной, простой тиоэфирной, сложной тиоэфирной, пептидной, гидразонной, карбаматной, карбонатной, аминной (вторичной, третичной или четвертичной), иминной, циклогетероалкиановой, гетероароматической, алкилоксимовой или амидной связи; предпочтительно Z1 и Z2 независимо имеют следующие структуры: С(О)СН, С(О)С, С(О)СН2, ArCH2, С(О), NH; NHNH; N(R1); N(R1)N(R2); О; S; S-S, O-NH. O-N(R1), СЩ-NH. CH2-N(R1), CH=NH. CH=N(R1), S(O), S(O2), P(O)(OH), S(O)NH, S(O2)NH, P(O)(OH)NH, NHS(O)NH, NHS(O2)NH, NHP(O)(OH)NH, N(R1)S(O)N(R2), N(R1)S(O2)N(R2), N(R1)P(O)(OH)N(R2), OS(O)NH, OS(O2)NH, OP(O)(OH)NH, C(O), C(NH), C(NR1), C(O)NH, C(NH)NH, C(NR1)NH, OC(O)NH, OC(NH)NH; OC(NR1)NH, NHC(O)NH; NHC(NH)NH; NHC(Nr1)NH, C(o)nH, C(NH)NH, C(NR1)NH, OC(O)N(R1), OC(NH)N(R1), OC(NR1)N(R1), NHC(O)N(R1), NHC(NH)N(R1), NHC(NR1)N(R1), N(R1)C(O)N(R1), N(R1)C(NH)N(R1), N(R1)C(NR1)N(R1); или С1-С8 алкил; С2-С8 гетероалкил, алкилциклоалкил или гетероциклоалкил; С3-С8 арил, Ar-алкил, гетероциклил, карбоциклил, циклоалкила, гетероалкилциклоалкил, алкилкарбонил или гетероарил;
предпочтительно Z1 и Z2 связаны с парами тиолов агента/молекулы, связывающегося с клеткой. Тиолы предпочтительно представляют собой пары атомов серы восстановленных из дисульфидных связей внутренней цепи агента, связывающегося с клеткой посредством восстанавливающего агента, выбранного из дитиотреитола (DTT), дитиоэритритола (DTE), L-глютатиона (GSH), трис(2-карбоксиэтил)фосфина (ТСЕР), 2-меркаптоэтиламина (β-МЕА), или/и бета меркаптоэтанола (β-МЕ, 2-МЕ);
L1 и L2 представляют собой цепь атомов, выбранных из С, N, О, S, Si и Р, содержащую 0~500 атомов, которая ковалентно соединяется с X и Z1, и с Y и Z2. Атомы, используемые при образовании L1 и L2, могут быть объединены всеми химически значимыми способами, предпочтительно они представляю собой С1-С20 алкилен, алкенилен и алкинилен, простые эфиры, полиоксиалкилены, сложные эфиры, амины, имины, полиамины, гидразины, гидразоны, амиды, мочевины, семикарбазиды, карбазиды, алкоксиамины, алкоксиламины, уретаны, аминокислоты, пептиды, ацилоксиламины, гидроксамовые кислоты или их вышеуказанную комбинацию. Более предпочтительно, L1 и L2, являются одинаковыми или различными, независимо выбраны из О, NH, S, NHNH, N(R3), N(R3)N(R3·), С1-С8 алкила, амида, аминов, иминов, гидразинов, гидразонов; С2-С8 гетероалкила, алкилциклоалкила, простых эфиров, сложных эфиров, гидразонов, мочевин, семикарбазидов, карбазидов, алкоксиаминов, алкоксиламинов, уретанов, аминокислот, пептидов, ацилоксиламинов, гидроксамовых кислот или гетероциклоалкилов; С3-С8 арила, Ar-алкила, гетероциклила, карбоциклила, циклоалкила, гетероалкилциклоалкила, алкилкарбонила или гетероарила; полиэтиленоксигруппы формулы (OCH2CH2)pOR3, или (OCH2_CH(CH3))pOR3, или NH(CH2CH2O)pR3, или NH(CH2CH(CH3)O)pR3, или N[(CH2CH2O)pR3]-[(CH2CH2O)pR3.], или (OCH2CH2)pCOOR3, или CH2CH2(OCH2CH2)pCOOR3, где p и р' независимо представляют собой целое число, выбранное от 0 до около 5000, или их комбинацию; где R3 и R3' независимо представляют собой Н; С1-С8 алкил; С2-С8 гетероалкил, алкилциклоалкил или гетер оциклоалкил; С3-С8 арил, Ar-алкил, гетероциклил, карбоциклил, циклоалкил, гетероалкилциклоалкил, алкилкарбонил или гетероарил; или С2-С8 сложных эфиров, простого эфира или амида; или 1~8 аминокислот; или полиэтиленоксигруппы формулы (ОСН2СН2)р или (ОСН2СН(СН3))р, где p равно целому числу от 0 до около 5000 или их вышеуказанную комбинацию;
необязательно, L1 и L2 могут независимо состоять из одного или более линкерных компонентов 6малеимидокапроила (МС), малеимидопропаноила (МР), валин-цитруллина (val-cit или vc), аланин-фенилаланина (ala-phe или af) , п-аминобензилоксикарбонила (РАВ), 4-тиопентаноата (SPP), 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилата (МСС), (4-ацетил)аминобензоата (SIAB), 4-тиобутирата (SPDB), 4-тио-2-гидроксисульфонилбутирата (2-сульфо-SPDB) или природных или неприродных пептидов, содержащих 1~8 природных или неприродных аминокислот. Природная аминокислота предпочтительно выбрана из аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, аргинина, гистидина, лизина, серина, треонина, аспарагина, глютамина, цистеина, селеноцистеина, тирозина, фенилаланина, глицина, пролина, триптофана, аланина;
L1 и L2 могут также независимо содержать саморасщепляющийся или несаморасщепляющийся компонент, пептидные звенья, гидразоновую связь, дисульфидную, сложноэфирную, оксимную, амидную или простотиоэфирную связь. Саморасщепляющийся фрагмент включает, но не ограничивается ими, ароматические соединения, которые в электронном виде сходны с пара-аминобензилкарбамоильными (РАВ) группами, такими как производные 2-аминоимидазол-5-метанола, гетероциклические аналоги РАВ, бета-глюкуронид и орто- или пара-аминобензилацетали;
- 10 044827 предпочтительно, саморасщепляющийся линкерный компонент имеет одну из следующих структур:
где (*) атом представляет собой точку присоединения дополнительных спейсерных или высвобождаемых линкерных фрагментов или цитотоксического агента и/или связывающейся молекулы (СВА); X1, Y1, Z2 и Z3 независимо представляют собой NH, О или S; Z1 независимо представляет собой H, NHR1, OR1, SR1,COX1R1 где X1 и R1 являются такими, как определено выше; v равно 0 или 1; U1 независимо представляет собой H, ОН, CrC6 алкил, (OCH2CH2)n,F, Cl, Br, I, OR5, SR5, NR5R5', N=NR5, N=R5,NR5R5', NO2, SOR5R5', SO2R5, SO3R5, OSO3R5, PR5R5', POR5R5', PO2R5R5', OPO(OR5)(OR5') или OCH2PO(OR5(OR5'), где R5 и R5' независимо выбраны из H, C1~C8 алкила; C2~C8 алкенила, алкинила, гетероалкила, или аминокислоты; C3~C8 арила, гетероциклила, карбоциклила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероаралкила, алкилкарбонила или гликозида; или фармацевтических катионных солей;
Несаморасщепляющийся линкерный компонент имеет одну из следующих структур:
(CH2)nCO(OCH2CH2)rOCH3 (CH2)nCON(CH2CH2O)rCOCH3 *(СН2СН2О)Г* *£<н* ,^НА .
9 9 (СН2)П(ОСН2СН2)ГОСОСН3 (СН2)ПСО(ОСН2СН2)ГОСОСН3 4/^Ν.ΝΛ *СН* *СН* 'т Н .
r5
- 11 044827
НО ОН
О
О
О
О р-ОН 'он ^СООН
СООН
COOH
ООН
NHAc где (*) атом представляет собой точку присоединения дополнительных спейсерных или высвобождаемых линкеров, цитотоксических агентов и/или связывающихся молекул; X1, Y1, U1, R5, R5' являются такими, как определено выше; r равно 0~100; m и n независимо равны 0-6;
Кроме того, предпочтительно, L1 и L2 могут независимо представлять собой высвобождаемый линкер. Термин высвобождаемый линкер относится к линкеру, который включает по меньшей мере одну связь, которая может быть разорвана в физиологических условиях, таких как pH-лабильная, кислотнолабильная, щелочно-лабильная, окислительно-лабильная, метаболически лабильная, биохимически лабильная или фермент-лабильная связь. Понятно, что такие физиологические условия, приводящие к разрыву связи, необязательно включают биологический или метаболический процесс и вместо этого могут включать стандартную химическую реакцию, такую как реакция гидролиза или замещения, например, эндосома, имеющая более низкий pH, чем цитозольный pH и/или реакцию обмена дисульфидной связи с внутриклеточным тиолом, таким как миллимолярный диапазон избытка глутатиона внутри злокачественных клеток;
Примеры высвобождаемых линкеров L1 или L2 включают в себя, но не ограничиваются ими:
-(C5RR6)m(Aa)r(CR7R8)n(OCH2CH2)t-, -(CR5R6)m(CR7R8)n(Aa)r(OCH2CH2)t-, -(Aa)r(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)t-, -(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)r(Aa)t-, -(CR5R6)m(CR7=CR8)(CR9R10)n(Aa)t(OCH2CH2)r-, -(CR5R6)m(NRnCO)(Aa\(C^^
-(CR5R6)m(Aa)t(NR11CO)(CR9R10)n(OCH2CH2)r-, -(CR5R6)m(OCO)(Aa)t(CR9R10)n-(OCH2CH2)r-,
-(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-, -(CR5R6)m(CO)(Aa)t-(CR9R10)n(OCH2CH2)r-,
-(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-, -(CR5R6)m-(OCO)(Aa)t(CR9R10)n-(OCH2CH2)r-,
-(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-, -(CR5R6)m(CO)(Aa)t(CR9R10)n-(OCH2CH2)r-, -(CR5R6V фенил-CO(Aa)t(CR7R8)n-, -(CR5R6)m-фурил-CO(Aa)t(CR7R8)n-, -(CR5R6)m-оксазолил-CO(Aa)t(CR7R8)n-, -(CR5R6)m-τиазолил-CO(Aa)t(CCR7R8)n-, -(CR5R6)t-тиенuл-CO(CR7R8)n-, -(CR5R6)t-имидазолил-CO(CR7R8)n-, -(CR5R6)t-морфолино-CO(Aa)t-(CR7R8)n-, -(CR5R)гπuперαзuно-CO(AaHCR7R8)n-, -(CRsRX-Nметилπиπеразин-CO(Aa)t-(CR7R8)n-, -(CR5R)m-(Aa)t-фенил-, -(CR5R6)m-(Aa)t-фурил-, -(CR5R6)m-окса- 12 044827 золил(Λa)t-, -(CR5R6)m-тиазолил(Aa)t-, -(CR5R6)m-тиенил-(Aa)t-, -(CR5R6)m-имидaзолил(Λa)t-,
-(CR5R6)m-моpфолино-(Аa)r, -(CR5R6)m-пипepaзино-(Λa)t-, -(CR5R6)m-N-мeτилпипepaзин-(Λa)t-,
-K(CR5R6)m(Aa)r(CR7R8)n(OCH2CH2)t-, (CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)t-,
-K(CR5R6)m(CR7R8)n(Aa)r(OCH2CH2)t-,
-K(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)r(Aa)t-, (CR7=CR8)(CR9Rio)n(Aa)t(OCH2CH2)r-,
-K(CR5R6)m(Aa)t(NRnCO)(CR9Rio)n(OCH2CH2)r-,
-K(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9Rio)n(OCH2CH2)r-,
-K(CR5R6)m(NRnCO)(Aa)t(CR9Rio)n(OCH2CH2)r-,
-K(Aa)r-K(CR5R6)m-K(CR5R6)m(NRnCO)(Aa)t(CR9Rio)n(OCH2CH2)r-K(CR5R6)m(OCO)(Aa)t(CR9Rio)n-(OCH2CH2)r-K(CR5R6)m(CO)(Aa)t-(CR9Rio)n(OCH2CH2)r-K(CR5R6)m-(OCO)(Aa)t(CR9Rio)n(OCH2CH2)r-
-K(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9Rio)n(OCH2CH2)r-, -K-(CR5R6)m(CO)(Aa)t(CR9Rw)n(OCH2CH2)r-, -K^R^фeнил-CO(Лa)t(CR7R8)n-, -K-(CR5R6)m-фуpил-CO(Лa)t-(CR7R8)n-, -K(CR5R6)m-оксaзолил-CO(Лa)t(CR7R8)n-, -K(CR5R6)m-τиaзолил-СО(Аa)t-(CR7R8)n-, -K(CR5R6)t-тиeнил-CO(CR7R8)n-, -K(CR5R6)t-имидaзолил-СО(CR^-, -K(CR5R6)t-моpфолино-CO(Λa)t(CR7R8)n-, -K(CR5R6)t-πиπepaзино-CO(Λa)t-(CR7R8)n-,
-K(CR5R6)t-N-мeтилπиπepaзин-CO(Лa)t(CR7R8)n-, -K(CR5R)m(Лa)t-фeнил, -K-(CR5R6)m-(Лa)t-фуpил-, -K(CR5R6)m-оксaзолил-(Лa)t-, -K(CR5R6)m-τиaзолил(Лa)t-, -K(CR5R6)m-тиeнил-(Лa)t-, -K(CR5R6)mимидaзолил(Лa)t-, -K(CR5R6)m-моpфолино(Лa)t-, -K(CR5R6)m-пипepaзино-(Λa)tG, -K(CR5R6)m-Nметилпипер aзин(Λa)t-;
где m, Aa, m и n являются как описано выше; t и r независимо равны o - 1oo; R3, R4, R5, R6, R7, и R8 независимо выбраны из H; галогенида; C1~C8 алкила; C2~C8 арила, алкенила, алкинила, простого эфира, сложного эфира, амина или амида, которые необязательно замещены одним или более галогенидом, CN, NR1R2, CF3, OR1, арилом, гетероциклом, S(O)R1, SO2R1, CO2H, -SO3H, -OR1, -CO2R1, -CONR1, -PO2R1R2, РО3Н или P(O)R1R2R3; K представляет собой NRb -SS-, -С(=О)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -C=NH-O-, -C=NNH-, -C(=O)NH-NH-, О, S, Se, В, Het (гетероциклическое или гетероароматическое кольцо имеющее C3C8), или пептидов содержащих 1-2o аминокислот;
Кроме того, L1 и L2 могут независимо содержать одну из следующих гидрофильных структур: с /% r3 А Λ Λ 0 0 * ^N-N^s ^_хЖХз^
где * представляет собой место связывания;
X2, Х3, Х4, Х5 или Х6 независимо выбраны из NH; NHNH; N(R3); N(R3)N(R3·); О; S; C1-C6 алкила; C2C6 гетероалкила, алкилциклоалкила или гетероциклоалкила; C3-C8 арила, ΛΓ-алкила, гетероциклила, карбоциклила, циклоалкила, гетероалкилциклоалкила, алкилкарбонила, гетероарила; или 1-8 аминокислот;
- 13 044827 где R3 и R3‘ независимо представляют собой H; C1-C8 алкил; C2-C8 гетероалкил, алкилциклоалкил или гетероциклоалкил; C3-C8 арил, Ar-алкил, гетероциклил, карбоциклил, циклоалкил, гетероалкилциклоалкил, алкилкарбонил или гетероарил; или C2-C8 сложных эфиров, простых эфиров или амидов; или полиэтиленоксигрупп, имеющих формулу (OCH2-CH2)p или (ОСН2СН(СН3))р, где p равно целому числу от 0 до около 5000, или их комбинации;
Более предпочтительно R1, L1 или L2, независимо представляют собой линейный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или полиэтиленоксигруппу, имеющую формулу (ОСН2СН2)р, р=1~5000, или пептид, содержащий 1~4 единиц аминокислот (L или D форма) или вышеуказанную комбинацию.
Кроме того, X, Y, L1, L2, Z1 или Z2 могут независимо состоять из одного или более следующих компонентов, как показано ниже:
6-малеимидокапроила (МС),
(МР),
тиоаминооксобутановой кислоты, малеимидопропаноила
нин-фенилаланина (ala-phe),
4-тиопентаноата (SPP), тиомалеидо, минооксобутеновой кислоты, лизин-аланина (lys-ala),
валин-цитруллина (val-cit), алализин-фенилаланина (lys-phe),
4-(N(ME), малеимидоэтила пара-аминобензилоксикарбонила (РАВ),
4-тиобутирата (SPDB), малеимидометил)циклогексан-1 -карбоксилата (МСС),
4-тио-2-гидроксисульфонилбутирата (2-сульфо-SPDB),
арилтиола (4-ацетил)аминобензоата (SIAB),
(PySS),
диоксилбензилтио, оксилбензилтио,
диаминобензилтио, аминобензилтио,
(ЕО), фосфондиамида, аминооксилбензилтио,
алкоксиамино (АОА),
этиленокси
4-метил-4-дитиопентаноила (MPDP),
О н . . и П алкилсульфонила, θ О 1, п И
ОН
алкилсульфонамида, алкилфосфонамида, I V I
N-метилфосфонамидной кислоты, триазола, н fl и
О
дитио, сульфон-бисамида,
фосфиновой кислоты,
N,N'-диметилфосфонамидной кислоты,
- 14 044827 θ Н -4-Ν. ΗΝ. г
Ν,Ν'-диметилфосфондиамида,
оксима,
ацетилацетогидразида, гидразина,
аминоэтиламиацетимидамида;
на, аминоэтиламиноэтиламина и L- или D-, природных или неприродных пептидов, содержащих 1-20 аминокислот; где связующая связь между атомами означает, что она может соединять любые соседние углеродные связи; волнистая линия - место, с которым может быть связана другая связь;
Альтернативно, X, Y, L1, L2, Z1, или Z2 могут независимо отсутствовать, но L1 и Z1, или L2 и Z2 не могут отсутствовать одновременно.
Предпочтительно, бис-связывание конъюгата дополнительно представлено формулами (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), (I-s), (I-t), (I-u), (I-v) и (Iw) ниже:
<
Цитотоксический ।.
.агентJ
Молекула, связывающаяся с клеткой
Молекула, связывающаяся с клеткой _____________ χ о о (Цитотоксически(ГТ (1-с)
Молекула, связывающаяся с клеткой (I-d) (Цитотоксический^ ;J
La re нт J L
Молекула, связывающаяся с клеткой (1-е) (Цитотоксический
Цагент__________ х jj
Молекула, клеткой (I-f)
Еитотоксический гент
Молекула, связывающаяся с клеткой (I-g)
- 15 044827
[Цитотоксический
[.агент_____________
Молекула, связывающаяся с клеткой (I-h)
Молекула, связывающаяся с клеткой (I-i)
О
Молекула, связывающаяся с клеткой (i-j)
Молекула, связывающаяся с клеткой (I-k)
Молекула, связывающаяся с клеткой (I-l)
Молекула, связывающаяся с клеткой (I-m)
Молекула, связывающаяся с клеткой (I-n)
- 16 044827
(I-P)
(I-q)
(Цитотоксический!
L аге нт____________
Молекула, связывающаяся с клеткой (I-t)
О /-s' но-<
(I-u) (I-v) (I-w) где Х7 и Y7 независимо представляют собой СН, CH2, NH, О, S, NHNH, N(R1) и N; химическая связь между двумя атомов означает, что она может соединять любые смежные атомы;
, X, Y, R1, n, L1 и
- 17 044827
L2 являются такими, как описано выше; цитотоксический агент представляет собой ту же самую цитотоксическую молекулу, описанную выше. В более предпочтительном аспекте X и Y независимо представляют собой амино, гидрокси, диамино, аминогидрокси, дигидрокси, карбокси, альдегидо, гидразино, тиольную, фосфатную или сульфонильную группу в ароматическом кольце.
Получение конъюгатов лекарственных средств с молекулами, связывающимися с клеткой, с помощью бис-связывания.
Получение конъюгатов лекарственных средств с молекулами, связывающимися с клетками, согласно настоящему изобретению, и пути синтеза для получения конъюгатов с помощью бис-связывания, представлены на фиг. 1-46.
В одном аспекте данное изобретение относится к реакционноспособному бис-линкеру, содержащему цитотоксическую молекулу формулы (II) ниже, в котором два или более остатка молекулы, связывающейся с клеткой, могут одновременно или последовательно приводится в контакт с ним с образованием формулы (I)
где представляет собой одинарную связь;
----- представляет собой необязательно либо одинарную связь, либо двойную связь, либо тройную связь или может необязательно отсутствовать;
При условии, что когда-----представляет собой тройную связь, как Lv1, так и Lv2 отсутствуют;
Цитотоксическая молекула в каркасе, mb X, Y, Lb L2, Zb и Z2 являются такими же, как определено в формуле (I);
Lv1 и Lv2 представляют собой одинаковую или различную уходящую группу, которая может реагировать с тиольной, амино, карбоксильной, селенольной, фенольной или гидроксильной группой в молекуле, связывающейся с клеткой. Lv1 и Lv2 независимо выбраны из ОН; F; Cl; Br; I; нитрофенола; Nгидроксисукцинимида (NHS); фенола; динитрофенола; пентафторфенола; тетрафторфенола; дифторфенола; монофторфенола; пентахлорфенола; трифлата; имидазола; дихлорфенола; тетрахлорфенола; 1гидроксибензотриазола; тозилата; мезилата; 2-этил-5-фенилизоксазолий-3'-сульфоната, простых и смешанных ангидридов, например, уксусного ангидрида, формил ангидрида; или интермедиата, полученного с помощью реагента конденсации для реакций пептидного сочетания или для реакций Мицунобу. Примерами реагентов конденсации являются: EDC (N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид), DCC (дициклогексилкарбодиимид), N,N'-диизопропилкарбодиимид (DIC), N-циклогексил-N'-(2морфолино-этил)карбодиимид мезо п-толуолсульфонат (CMC или CME-CDI), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), TBTU (О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат), N,N,N',N'тетраметил-О-( 1 H-бензотриазол-1 -ил)урония гексафторфосфат (HBTU), (бензотриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (ВОР), (бензотриазол-1 -илокси)трипирролидинофосфонийгексафторфосфат (РуВОР), диэтилцианофосфонат (DEPC), хлор-N,N,N',N'-тетраметилформамидинийгексафторфосфат, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния-3-оксид гексафторфосфат (HATU), 1-[(диметиламино)(морфолино)метилен]-1H-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий 3-оксид гексафторфосфат (HDMA), 2-хлор-1,3-диметилимидазолидиния гексафторфосфат (CIP), хлортрипирролидинофосфония гексафторфосфат (PyCloP), фтор-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)формамидиния гексафторфосфат (BTFFH), N,N,N',N'-тетраметил-S-(1-оксидо-2-пиридил)тиурония гексафторфосфат, О(2-оксо-1(2Н)пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат (TPTU), S-(1-оксидо-2-пиридил)N,N,N',N'-тетраметилтиуроний тетрафторборат, О-[(этоксикарбонил)-цианометиленамино]-N,N,N',N'тетраметилуронийгексафторфосфат(HOTU), (1 -циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминокси)диметиламиноморфолинокарбений гексафторфосфат (COMU), О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)уроний гексафторфосфат (HBPyU), N-бензил-N'-циклогексилкарбодиимид (связанный или нет с полимером), дипирролидино (N-сукцинимидилокси)карбений гексафторфосфат (HSPyU), хлордипирролидинокарбения гексафторфосфат (PyCH2), 2-хлор-1,3-диметилимидазолидин тетрафторбират (CIB), (бензотриазол-1-илокси)дипиперидинокарбений гексафторфосфат (HBPipU), O-(6-хлорбензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат (TCTU), бромтрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВгоР)пропилФосФоновый ангидрид РРАСА, T3P®), 2-морфолиноэтилизоцианид (MEI), N,N,N',N'-тетраметил-O-(N-сукцинимидил)уроний гексафторфосфат (HSTU), 2-бром-1-этилпиридиний тетрафторборат (ВЕР), О-[(этоксикарбонил)цианометиленамино]-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат (TOTU), 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид (ММТМ, DMTMM), N,N,N',N'-тетраметил-О-(N-сукцинимидил)уроний тетрафторборат (TSTU), О-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3бензотриазин-3-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат (TDBTU), 1,1'-(азодикар- 18 044827 бонил)дипиперидин (ADD), ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат (DCAD), ди-трет-бутилазодикарбоксилат (DBAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD), диэтилазодикарбоксилат (DEAD). Кроме того,
Lv1 и Lv2 могут быть простым или смешанным ангидридом, кислот C1~C8;
предпочтительно, Lv1 и Lv2 независимо выбраны из галогенида (например, фторида, хлорида, бромида и йодида), метансульфонила (мезила), толуолсульфонила (тозила), трифторметилсульфонила (трифлата), трифторметилсульфоната, нитрофеноксила, N-сукцинимидилгидроксила (NHS) феноксила; динитрофеноксила; пентафторфеноксила, тетрафторфеноксила, трифторфеноксила, дифторфеноксила, монофторфеноксила, пентахлорфеноксила, 1Н-имидазол-1-ила, хлорфеноксила, дихлорфеноксила, трихлорфеноксила, тетрахлорфеноксила, N-(бензотриазол-ил)оксила, 2-этил-5-фенилизоксазолий-3'-сульфонила, фенилоксадиазолсульфонила (-сульфон-ODA), 2-этил-5-фенилизоксазолий-ила, фенилоксадиазолила (ODA), оксадиазолила, ненасыщенного атома углерода (двойная или тройная связь между атомами углерод-углерод, углерод-азот, углерод-сера, углерод-фосфор, сера-азот, фосфор-азот, кислород-азот или углерод-кислород) или одной из следующих структур:
галогенацетил;
дисульфид;
сложный эфир N-гидроксисукцинимида;
малеимид;
дизамещенный малеимид;
дизамещенный сукцинимид; -СНО альдегид;
О
2-(тозилокси)ацетил;
Ts' рилоил);
2-(нитрофенокси)ацетил;
ацилгалогенид (галогенангидрид);
малеимид;
монозамещенный монозамещенный сукцинимид;
акрил (ак2-(мезилокси)ацетил;
2-(фторфенокси)ацетил;
этенсульфонил;
О
2-(динитрофенокси)ацетил;
2-(дифторфенокси)ацетил;
кетон или альдегид,
F
х2'·
F
F F
2-(((трифторметил)сульфонил)окси)ацетил;
N-] MeOjS-^. 2-(пентафторфенокси)ацетил;
лшаг ° хг' зол (ODA); ’ ангидрид кислоты, ’ метилсульфонфенилоксадиаалкилоксиамино; 3 азидо,
алкинил или H2NH гидразид, где X1' представляет собой F, Cl, Br, I или Lv3; Х2' пред ставляет собой О, NH, N(R1), или CH2; R3 независимо представляет собой H, ароматическую, гетероароматическую или ароматическую группу, где один или более атомов H независимо заменены на -R1, -галоген, -OR1, -SR1, -NR1R2, - NO2, -S(O)R1,-S(O)2R1, или -COOR1; Lv3 представляет собой уходящую группу, выбранную из F, Cl, Br, I, нитрофенола; N-гидроксисукцинимида (NHS); фенола; динитрофенола; пентафторфенола, тетрафторфенола, дифторфенола, монофторфенола, пентахлорфенола, трифлата; имидазола; дихлорфенола, тетрахлорфенола, 1-гидроксибензотриазола; тозилата; мезилата; 2-этил-5фенилизоксазолий-3'-сульфоната, простых и смешанных ангидридов, например, уксусного ангидрида, формил ангидрида; или интермедиата, полученного с помощью реагента конденсации для реакций пептидного сочетания или для реакций Мицунобу;
R1 и R2 независимо выбраны из H, C1-C8 алкила, C2-C8 алкенила, гетероалкила, алкилциклоалкила или гетероциклоалкила; C3-C8 арила, Ar-алкила, гетероциклила, карбоциклила, циклоалкила, гетероалкилциклоалкила, алкилкарбонила или гетероарила или C2-C8 сложных эфиров, простого эфира или амида; или пептидов, содержащих 1-8 аминокислот; или полиэтиленоксигруппы, имеющей формулу (OCH2CH2)p или (ОСН2СН(СН3))р, где p равно целому числу от 0 до около 5000, или комбинации из вы
- 19 044827 шеуказанных групп.
Кроме того, функциональные группы X или Y, которые обеспечивают связывание лекарственного средства или цитотоксического агента, предпочтительно включают группы, которые обеспечивают связывание через дисульфидную, простотиоэфирную, сложнотиоэфирную, пептидную, гидразонную, сложноэфирную, карбаматную, карбонатную, алкоксимную или амидную связь. Такие функциональные группы включают, но не ограничиваются ими, тиол, дисульфид, амино, карбоксил, альдегиды, кетон, малеи мидо, галогенацетил, гидразины, алкоксиамино и/или гидрокси;
Предпочтительно бис-связывание конъюгата дополнительно представлено формулами (П-а), (II-b), (II-с), (II-d), (II-е), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-m), (II-n), (II-o), (II-q), (II-r), (II-s), (II-t), (II-u), (II-v), (II-w), (II-x), (II-y), (II-z), (II-a1), (II-a2), (П-а3) и (П-а4):
(Π-b),
(Π-h),
- 20 044827
агент
- 21 044827
где Х7 и Y7 независимо представляют собой СН, CH2, NH, О, S, NHNH, N(R1) и N; X, Y, R1, n, -----, L1 и L2 являются такими, как описано выше; химическая связь между двумя атомами означает, что она может связывать любой из смежных двух атомов; R1, X, Y, n, L1, L2, Lv1 и Lv2 являются такими как описано выше. Предпочтительно Lv1 и Lv2 независимо выбраны из Cl, Br, I, метансульфонила (мезила), толуолсульфонила (тозила), трифторметилсульфонила (трифлата), трифторметилсульфоната и нитрофеноксила. В другом аспекте данное изобретение относится к реакционноспособному бис-линкеру, конъюгированному с агентом/молекулой, связывающимся с клеткой формулы (III) ниже, в котором две или более функциональных группы цитотоксической молекулы могут контактировать с ним одновременно или последовательно с образованием формулы (I):
- 22 044827 где mb n, , агент/молекула, связывающийся с клеткой, L1, L2, Z1, и Z2 являются такими, как опре>7
Молекула/агент,
Z2—
Jn связывающаяся( -щийся) с клеткой (III) делено в формуле (I);
X 'и Y' представляют собой функциональную группу, которая может независимо или последовательно контактировать с группами остатков цитотоксического лекарственного средства с образованием X и Y соответственно, причем X и Y являются такими, как определено в формуле (I);
X' и Y' предпочтительно представляют собой независимо дисульфидный заместитель, малеимидо, галогенацетил, алкоксиамин, азидо, кетон, альдегид, гидразин, амино, гидроксил, карбоксилат, имидазол, тиол или алкин; или сложный эфир N-гидроксисукцинимида, пара-нитрофениловый сложный эфир, динитрофениловый сложный эфир, пентафторфениловый сложный эфир, пентахлорфениловый сложный эфир; тетрафторфениловый сложный эфир; дифторфениловый сложный эфир; монофторфениловый сложный эфир; или пентахлорфениловый сложный эфир, дихлорфениловый сложный эфир, тетрахлорфениловый сложный эфир или 1-гидроксибензотриазольный сложный эфир; трифлат, мезилат или тозилат; 2-этил-5-фенилизоксазолиум-3'-сульфонат; пиридилдисульфид или нитропиридилдисульфид; малеимид, галогенацетат, ацетилендикарбоксильную группу или галогенат карбоновой кислоты (фторид, хлорид, бромид или йодид). Предпочтительно X и Y имеют одну из следующих структур:
сложный эфир N-гидроксисукцинимида;
малеимид; Rs
галогенацетил;
ацилгалогенид (галогенангидрид);
акрил (акрилоил);
2-(тозилокси)ацетил;
(мезилокси)ацетил;
(динитрофенокси)ацетил;
(дифторфенокси)ацетил;
и F
Дисульфид;
этенсульфонил;
2-(нитрофенокси)ацетил;
2-(фторфенокси)ацетил;
222ке2-(((трифторметил)сульфонил)окси)ацетил;
F тон или альдегид, 1 1
N-N MeO2S2-(пентафторфенокси)ацетил;
фонфенилоксадиазол (ODA);
η2ν· ангидрид кислоты, ’ метилсульалкилоксиамино; J азидо,
алкинил или
гидразид, где X1' представляет собой F, Cl, Br,
I или Lv3;
Х2' представляет собой О, NH, N(R1), или CH2; R3 и R5 представляют собой H, R1, ароматическую, гетероароматическую или ароматическую группу, где один или более атомов H независимо заменены на -R1, -галоген, -OR1, -SR1, -NR1R2, - NO2, -S(O)R1, -S(O)2R1, или -COOR1; Lv3 представляет собой уходящую группу, выбранную из метансульфонила (мезила), толуолсульфонила (тозила), трифторметилсульфонила (трифлата), трифторметансульфоната, нитрофеноксила; N-гидроксисукцинимидила (NHS); феноксила; динитрофеноксила; пентафторфеноксила, тетрафторфеноксила, трифторфеноксила, дифторфеноксила, монофторфеноксила, пентахлорфеноксила, 1Н-имидазол-1-ила; хлорфеноксила, дихлорфеноксила, трихлорфеноксила, тетрахлорфеноксила, N-(бензотриазолил)оксила, 2-этил-5-фенилизоксазолийила, фенилоксадиазолила (ODA), оксадиазолила или интермедиата, полученного с помощью реагента конденсации для реакций Мицунобу, где R1 и R2 являются такими, как определено выше;
предпочтительно бис-линкер для получения конъюгата дополнительно представлен формулами (IIIа), (III-b), (III-с), (III-d), (Ш-е), (Ш-f), (Ш-g), (Ш-h), (Ш-i), (Ш-j), (III-k), (III-l), (III-m), (III-n), (III-o), (III-p),
- 23 044827 (III-r), (III-s), (III-t), (III-u), (III-v) и (III-w) ниже:
Молекула, связывающаяся с клеткой -----«
Молекула, связывающаяся с клеткой связывающаяся с клеткой
Молекула, связывающаяся с клеткой (Ш-1)
Молекула, связывающаяся с клеткой (Ш-т)
Молекула, связывающаяся с клеткой
Молекула, связывающаяся с клеткой (Ш-п) (Ш-о)
- 24 044827
где Х7 и Y7 независимо представляют собой СН, CH2, NH, О, S, NHNH, N(R1), и N; химическая связь между двумя атомами означает, что она может связывать любой из смежных двух атомов; R1, X', Y', n, L1 и L2 являются такими, как описано выше.
В другом аспекте данное изобретение предлагает реакционноспособный бис-линкер формулы (IV), приведенной ниже, в которой цитотоксическая молекула и молекула, связывающаяся с клеткой, могут независимо, одновременно или последовательно контактировать с ним с образованием формулы (I)
где -----, m1, L1, L2, Z1 и Z2 являются такими, как определено в формуле (I); Lv1 и Lv2 являются такими, как определено в формуле (II), и X', и Y' являются такими, как определено в формуле (III);
предпочтительно бис-линкер для получения конъюгата дополнительно представлен формулами (IVa), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), (IV-i), (IV-j), (IV-k), (IV-m), (IV-n), (IV-o), (IV-p), (IVq), (IV-r) и (IV-s)
- 25 044827
- 26 044827
o (IV-a2)
где Х7 и Y7 независимо представляют собой СН, CH2, NH, О, S, NHNH, N(R1) и N; химическая связь между двумя атомами означает, что она может связывать любой из смежные двух атомов;
-----, R1, X', Y', n, L1 и L2 являются таким, как описано выше.
Примерами функциональных групп X' или Y', которые обеспечивают взаимодействие с концевой амино или гидроксильной группой лекарственного средства/цитотоксического агента, могут быть, но не ограничиваются ими, сложные эфиры N-гидроксисукцинимида, пара-нитрофениловые сложные эфиры, динитрофениловые сложные эфиры, пентафторфениловые сложные эфиры, хлориды карбоновых кислот или ангидриды карбоновых кислот; с концевым тиолом цитотоксического агента могут быть, но не ограничиваясь ими, пиридилдисульфиды, нитропиридилдисульфиды, малеимиды, галогенацетаты, метилсульфонфенилоксадиазол (ODA), хлориды карбоновых кислот и ангидрид карбоновой кислоты; с концевым кетоном или альдегидом могут быть, но не ограничиваясь ими, амины, алкоксиамины, гидразины, ацилоксиламины или гидразид; с концевым азидом может быть, но не ограничиваясь этим, алкин.
Получение конъюгатов.
Конъюгаты формулы (I) могут быть получены через промежуточные соединения формул (II), (III) или (IV) соответственно. Некоторые примеры формулы (II) структурно представлены на фиг. 1-40. Для синтеза конъюгата формулы (I), как правило, две функциональные группы в лекарственном средстве или цитотоксичной молекуле сначала приводят в контакт последовательно или одновременно с X' группой и Y' группой линкера формулы (IV) в химическом растворителе или в водной среде, содержащей 0,1-99,5% органических растворителей, или в 100% водной среде с образованием соединения формулы (II). Затем соединение формулы (II) может быть необязательно сначала изолировано или может немедленно или одновременно, или последовательно приведено в контакт с двумя или более остатками молекулы, связывающейся с клеткой, предпочтительно с парой свободных тиолов, образующихся в результате восстановления дисульфидных связей молекулы, связывающейся с клеткой, при 0-60°С, pH 5~9, в водной среде с добавлением или без добавления 0~30% смешиваемых с водой (смешивающихся) органических растворителей, таких как DMA, ДМФА, этанол, метанол, ацетон, ацетонитрил, ТГФ, изопропанол, диоксан, пропиленгликоль или этилендиол с образованием конъюгата формулы (I).
Альтернативно, конъюгаты формулы (I) также могут быть получены посредством первой реакции линкеров формулы (IV) с двумя или более остатками молекулы, связывающейся с клеткой, предпочтительно с парой свободных тиолов, образующихся в результате восстановления дисульфидных связей молекулы, связывающейся с клеткой, при 0-60°С, pH 5-9, в водной среде с добавлением или без добавления 0~30% смешиваемых с водой (смешивающихся) органических растворителей с образованием модифицированной молекулы, связывающейся с клеткой, формулы (III). Пары тиолов являются предпочтительными парами дисульфидных связей, восстановленных из дисульфидных связей внутренней цепи молекулы, связывающейся с клеткой, посредством восстанавливающего агента, который может быть выбран из дитиотреитола (DTT), дитиоэритритола (DTE), L-глютатиона (GSH), трис(2-карбоксиэтил)фосфина (ТСЕР), 2-меркаптоэтиламина (β-МЕА), или/и бета меркаптоэтанола (β-МЕ, 2-МЕ) при pH 4~9 в водной среде с добавлением или без добавления 0~30% смешиваемых с водой (смешивающихся) органических растворителей. Реакционноспособные группы X' и Y' формулы (III), которые могут быть независимо дисульфидом, тиолом, сложным тиоэфиром, малеимидо, галогенацетилом, азидом, 1-ином, кетоном, альдегидом, алкоксиамино, трифлатом, карбонилимидазолом, тозилатом, мезилатом, 2-этил-5-фенилизоксазолий-3'сульфонатом или сложными эфирами карбоновых кислот и нитрофенолом, N-гидроксисукцинимидом (NHS), фенолом; динитрофенолом, пентафторфенолом, тетрафторфенолом, дифторфенолом, монофтор
- 27 044827 фенолом, пентахлорфенолом, дихлорфенолом, тетрахлорфенолом, 1-гидроксибензотриазолом, ангидридами или гидразидами, или другими производными сложных эфиров кислоты, которые могут затем приводить в контакт с двумя группами лекарственного средства/цитотоксического агента, одновременно или последовательно при 0-60°С, pH 4~9,5 в водной среде с добавлением или без добавления 0~30% смешиваемых с водой (смешивающихся) органических растворителей с получением конъюгата формулы (I) после очистки на колонке или диализа. Реактивные группы лекарственного средства/цитотоксического агента приводят в контакт с модифицированной молекулой, связывающейся с клеткой, формулы (III) соответственно различными способами. Например, связь, содержащая дисульфидные связи в конъюгатах агент, связывающийся с клеткой-лекарственное средство формулы (I), достигается дисульфидным обменом между дисульфидной связью в модифицированном агенте, связывающимся с клеткой, формулы (III) и лекарственным средством, содержащим свободную тиольную группу; связь, содержащая простотиоэфирные связи в конъюгатах агент, связывающийся с клеткой-лекарственное средство формулы (I), получается взаимодействием модифицированного малеимидо или галогенацетил, или этилсульфонил агента, связывающегося с клеткой, формулы (III) и лекарственного средства, содержащего свободную тиоловую группу; связь, содержащая кислотно лабильную гидразоновую связь в конъюгатах, может быть получена взаимодействием карбонильной группы лекарственного средства или соединения формулы (III) с гидразидным фрагментом соединения формулы (III) или лекарственного средства, соответственно, способами известными в данной области техники (см., например, P. Hamann et al., Cancer Res. 53, 3336-34, 1993; В. Laguzza et al., J. Med. Chem., 32; 548-55, 1959; P. Trail et al., Cancer Res., 57; 100-5, 1997); связь, содержащая связь триазола в конъюгатах, может быть получена взаимодействием 1-иновой группы лекарственного средства или соединения формулы (III) с азидным фрагментом другого аналога, соответственно, посредством клик химии (циклоприсоединение по Хьюсгену) (Lutz, J.-F. et al., 2008, Adv. Drug Del. Rev.60, 958-70; Sletten, E.M. et al., 2011, AccChem. Research 44, 666-76). Связь, содержащая связь оксима в конъюгатах агент, связывающийся с клеткой-лекарственное средство, связанных через оксим, получается взаимодействием кето- или альдегидогруппы в модифицированном агенте, связывающимся с клеткой формулы (III) или лекарственном средстве с оксиамин группой в лекарственном средстве или модифицированном агенте, связывающимся с клеткой, формулы (III) соответственно. Тиолсодержащее лекарственное средство может взаимодействовать с модифицированным линкером молекулы, связывающейся с клеткой, формулы (III), содержащим малеимидо, или галогенацетил, или этилсульфонильный заместитель при pH 5,5-9,0 в водном буфере, с образованием простотиоэфирной связи в конъюгате агент, связывающийся с клеткой-лекарственное средство формулы (I). Тиолсодержащее лекарственное средство может подвергаться дисульфидному обмену с модифицированным линкером формулы (III), содержащим пиридилдитио-фрагмент, с образованием конъюгата, содержащим дисульфидную связь. Лекарственное средство, содержащее гидроксильную группу или тиоловую группу, может взаимодействовать с модифицированным мостиковым линкером формулы (III), содержащим галоген, в частности альфа-галогенкарбоксилатом, в присутствии мягкого основания, например, pH 8,0-9,5, с получением модифицированного лекарственного средства, содержащего простоэфирную или простую тиоэфирную связь. Гидроксильную группу в лекарственном средстве можно конденсировать со сшивающим линкером формулы (IV), несущим карбоксильную группу, в присутствии дегидратирующего агента, такого как EDC или DCC, для получения сложноэфирной связи, и затем целевой модифицированный лекарственным средством мостиковый линкер формулы (III) подвергается конъюгированию с молекулой, связывающейся с клеткой. Лекарственное средство, содержащее аминогруппу, может конденсироваться с группой карбоксилового сложного эфира NHS, имидазола, нитрофенола; N-гидроксисукцинимида (NHS); фенола; динитрофенола; пентафторфенола; тетрафторфенола; дифторфенола; монофторфенола; пентахлорфенола; трифлата; имидазола; дихлорфенола; тетрахлорфенола; 1-гидроксибензотриазола; тозилата; мезилата; 2-этил-5-фенилизоксазолий-3'-сульфоната молекулы, связывающейся с клеткойлинкера формулы (III) с образованием конъюгата через амидную связь.
Синтетический конъюгат может быть очищен стандартными биохимическими способами, такими как гель-фильтрация на колонке с сефадексом G25 или сефакрилом S300, адсорбционная хроматография и ионный обмен или диализ. В некоторых случаях малая молекула в качестве агента, связывающегося с клеткой (например, фолиевая кислота, меланоцитостимулирующий гормон, EGF и т. д.), конъюгированная с низкомолекулярными лекарственными средствами, может быть очищена с помощью хроматографии, такой как ВЭЖХ, колоночная хроматография среднего давления или ионообменная хроматография.
Для достижения более высокого выхода реакции конъюгирования комплекса цитотоксическая молекула-бис-линкер формулы (II) с парой свободных тиолов молекулы, связывающейся с клеткой, предпочтительно антитела, может потребоваться добавление к реакционной смеси небольшого процента смешивающихся с водой органических растворителей или агентов межфазного переноса. Сшивающий реагент (линкер) формулы (II) может быть сначала растворен в полярном органическом растворителе, который смешивается с водой, например, в различных спиртах, таких как метанол, этанол и пропанол, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (DMA) или диметилсульфоксид (ДМСО) в высокой концентрации, например, 1-500 мМ. В то же время, молекулу, связывающуюся с клеткой, такую как антитело, растворенную в водном буфере с pH 4- 28 044827
9,5, предпочтительно pH 6-8,5, при концентрации 1-50 мг/мл обрабатывают 0,5-20 эквивалентами ТСЕР или DTT в течение 20 мин до 48 ч. После восстановления DTT можно удалить хроматографической очисткой SEC. ТСЕР может быть также необязательно удален с помощью хроматографии SEC или может оставаться в реакционной смеси до следующей стадии реакции без дополнительной очистки. Кроме того, восстановление антител или других агентов, связывающихся с клеткой с помощью ТСЕР может быть выполнено вместе с существующей молекулой лекарственное средство-линкер формулы (II), для которой перекрестное конъюгирование молекул, связывающихся с клеткой может быть достигнуто одновременно с восстановлением ТСЕР.
Водные растворы для модификации молекулы, связывающихся с клеткой забуферены между pH 4 и 9, предпочтительно между 6,0 и 7,5, и могут содержать любые ненуклеофильные буферные соли, пригодные для этих диапазонов pH. Типичные буферы включают фосфатный, ацетатный, триэтаноламин HCl, HEPES и MOPS буферы, которые могут содержать дополнительные компоненты, такие как циклодекстрины, гидроксипропил-в-циклодекстрин, полиэтиленгликоли, сахарозу и соли, например, NaCl и KCl. После добавления лекарственное средство-линкера формулы (II) в раствор, содержащий восстановленные молекулы, связывающиеся с клеткой, реакционную смесь инкубируют при температуре от 4 до 45°С, предпочтительно при 15°С - температуре окружающей среды. За ходом реакции можно следить, измеряя уменьшение поглощения на определенной длине волны УФ-излучения, например, при 254 нм, или увеличение поглощения на определенной длине волны УФ-излучения, например, 280 нм, или другой подходящей длине волны. После завершения реакции выделение модифицированного агента, связывающегося с клеткой можно проводить обычным способом, используя, например, гель-фильтрационную хроматографию, ионообменную хроматографию, адсорбционную хроматографию или колоночную хроматографию на силикагеле или алюминий оксиде, кристаллизацию, препаративную тонкослойную хроматографию, ионообменную хроматографию или ВЭЖХ.
Степень модификации может быть оценена путем измерения поглощения высвобождаемых нитропиридинтионовой, динитропиридиндитионовой, пиридинтионовой, карбоксиламидопиридиндитионовой и дикарбоксиламидопиридиндитионовой групп с помощью УФ-спектров. Для конъюгирования без хромофорной группы реакцию модификации или конъюгирования можно отслеживать с помощью ЖХМС, предпочтительно с помощью масс-спектрометрии СВЭЖХ-QTOF (QTOF - времяпролётный квадрупольный микромасс-спектрометр) или капиллярного электрофореза - масс-спектрометрии (КЭ-МС). Мостиковые перекрестные линкеры, описанные в данном документе, имеют разнообразные функциональные группы, которые могут реагировать с любыми лекарственными средствами, предпочтительно цитотоксическими агентами, которые обладают подходящим заместителем. Например, модифицированные молекулы, связывающиеся с клеткой, несущие амино- или гидроксильный заместитель, могут приводится в контакт с лекарственными средствами, содержащими сложный эфир N-гидроксисукцинимида (NHS), модифицированные молекулы, связывающиеся с клеткой, несущие тиольный заместитель, могут приводится в контакт с лекарственными средствами, содержащими малеимидную или галогенацетильную группу. Кроме того, модифицированные молекулы, связывающиеся с клеткой, содержащие карбонильный (кетоновый или альдегидный) заместитель, могут реагировать с лекарственными средствами, содержащими гидразид или алкоксиамин. Специалист в данной области техники может легко определить, какой линкер использовать, основываясь на известной реакционной способности доступной функциональной группы линкера.
Агенты, связывающиеся с клеткой.
Молекула, связывающаяся с клеткой, Cb, которая содержит конъюгаты и модифицированные агенты, связывающиеся с клеткой, по настоящему изобретению, может быть любого типа, известного в настоящее время, или который станет известным, молекула, которая связывается, образует комплексы или реагирует с некоторой частью популяция клеток, которую требуется терапевтически или иным образом биологически модифицировать.
Агенты, связывающиеся с клеткой, включают в себя, но не ограничиваются ими, белки с большой молекулярной массой, такие как, например, антитело, антитело-подобный белок, полноразмерные антитела (поликлональные антитела, моноклональные антитела, димеры, мультимеры, мультиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела, триспецифичные антитела или тетраспецифичные антитела); одноцепочечные антитела; фрагменты антител, такие как Fab, Fab', F(ab')2, Fv, [Parham, J. Immunol. 131, 2895-902 (1983)], фрагменты, полученные из библиотеки экспрессии Fab, антиидиотипические (анти-Id) антитела, CDR, диатело, триатело, тетратело, миниантитело, проантитело, фрагмент проантитела, малые иммунные белки (SIP) и эпитоп-связывающие фрагменты любого из вышеперечисленного, которые иммуно-специфически связываются с антигенами раковых клеток, вирусными антигенами, микробными антигенами или белком, генерируемым иммунной системой, который способен распознавать, связываться с конкретным антигеном или проявлять желаемую биологическую активность (Miller et al. (2003) J. of Immunology 170: 4854-61); интерфероны (такие как тип I, II, III); пептиды; лимфокины, такие как IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, GM-CSF, интерферон-гамма (IFN-γ); гормоны, такие как инсулин, TRH (тиреотропин-рилизинг-гормоны), MSH (меланоцит-стимулирующий гормон), стероидные гормо- 29 044827 ны, такие как андрогены и эстрогены, меланоцит-стимулирующий гормон (MSH); факторы роста и колониестимулирующие факторы, такие как эпидермальные факторы роста (EGF), гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), трансформирующие факторы роста (TGF), такие как TGFa, TGFe, инсулин и инсулиноподобные факторы роста (IGF-I, IGF-II) G-CSF, M-CSF и GM-CSF [Burgess, Immunology Today, 5, 155-8 (1984)]; факторы роста коровьей оспы (VGF); факторы роста фибробластов (FGF); белки с меньшей молекулярной массой, полипептиды, пептиды и пептидные гормоны, такие как бомбезин, гастрин, гастрин-рилизинг пептид; полученные из тромбоцитов факторы роста; интерлейкин и цитокины, такие как интерлейкин-2 (IL-2), интерлейкин-6 (IL-6), факторы, ингибирующие лейкемию, колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF); витамины, такие как фолат; апопротеины и гликопротеины, такие как трансферрин [O'Keefe et al., 260 J. Biol. Chem. 932-7 (1985)]; связывающие сахар белки или липопротеины, такие как лектины; молекулы переносящие питательные вещества в клетку; и низкомолекулярные ингибиторы, такие как ингибиторы простатспецифического мембранного антигена (PSMA) и низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы (TKI), непептиды или любые другие молекулы, связывающиеся с клеткой, или вещества, такие как биоактивные полимеры (Dhar, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2008, 105, 17356-61); биоактивные дендримеры (Lee, et al., Nat. Biotechnol. 2005, 23, 1517-26; Almutairi, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2009, 106, 685-90); наночастицы (Liong, et al., ACS Nano, 2008, 2, 1309-12; Medarova, et al., Nat. Med. 2007, 13, 372-7; Javier, et al., Bioconjugate Chem. 2008, 19, 1309-12); липосомы (Medinai, et al., Curr. Phar. Des. 2004, 10, 2981-9); вирусные капсиды (Flenniken, et al., Viruses Nanotechnol. 2009, 327, 71-93).
Обычно, моноклональное антитело является предпочтительным в качестве агента связывающегося с поверхностным клеточным рецептором, если подходящее моноклональное антитело доступно. И антитело может быть мышиным, человеческим, гуманизированным, химерным или полученным из других видов.
Производство антител, используемых в настоящем изобретении, включает процедуры in vivo или in vitro, или их комбинации. Способы получения поликлональных антирецепторных пептидных антител хорошо известны в данной области техники, например в патенте США № 4493795 (Nestor et al.). Моноклональное антитело обычно получают путем слияния клеток миеломы с клетками селезенки мыши, которая была иммунизирована желаемым антигеном (Kohler, G.; Milstein, С. (1975). Nature 256: 495-7). Подробные процедуры описаны в Antibodies-A Laboratory Manual, Harlow and Lane, eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1988), которая включена в настоящий документ посредством ссылки. В частности, моноклональные антитела получают иммунизацией мышей, крыс, хомяков или любого другого млекопитающего антигеном, представляющим интерес, таким как интактная клетка-мишень, антигены, выделенные из клетки-мишени, цельный вирус, аттенуированный цельный вирус и вирусные белки. Спленоциты обычно сливают с клетками миеломы с использованием полиэтиленгликоля (ПЭГ) 6000. Слитые гибриды отбираются по их чувствительности к HAT (гипоксантин-аминоптерин-тимин). Гибридомы, продуцирующие моноклональное антитело, пригодное для применения в практике данного изобретения, идентифицируются по их способности иммунореактивно реагировать с указанными рецепторами или ингибировать активность рецептора на клетках-мишенях.
Моноклональное антитело, используемое в настоящем изобретении, может быть получено путем инициирования культуры моноклональной гибридомы, содержащей питательную среду, содержащую гибридому, которая секретирует молекулы антител соответствующей антигенной специфичности. Культуру поддерживают в условиях и в течение периода времени, достаточного, чтобы гибридома секретировала молекулы антитела в среду. Среду, содержащую антитело, затем собирают. Молекулы антител могут быть затем выделены хорошо известными методами, такими как аффинная хроматография с белкомА; анионная, катионная, гидрофобная или эксклюзионная хроматография (в частности, по сродству к специфическому антигену после белка А и хроматографии на колонке, разделяющей молекулы по размеру); центрифугирование, дифференциальная растворимость или любая другая стандартная методика очистки белков.
Среды, пригодные для приготовления данных композиций, хорошо известны в данной области техники и коммерчески доступны и включают синтетические питательные среды. Типичной синтетической средой является минимальная необходимая среда Дульбекко (DMEM; Dulbecco et al., Virol. 8, 396 (1959)) с добавлением 4,5 г/л глюкозы, 0-20 мМ глютамина, 0-20% фетальной сыворотки теленка, нескольких м.ч. тяжелых металлов, таких как Cu, Mn, Fe или Zn, и т.д., или/и других тяжелых металлов, добавленных в форме их солей и с антипенообразователем, таким как блок-сополимер полиоксиэтиленаполиоксипропилена.
Кроме того, продуцирующие антитела клеточные линии также могут быть созданы с помощью методов, отличных от слияния, таких как прямая трансформация В-лимфоцитов онкогенной ДНК или трансфекция онковирусом, таким как вирус Эпштейна-Барра (EBV, также называемый герпесвирусом человека 4 (HHV-4)) или герпесвирус, связанный с саркомой Капоши (KSHV). См., патенты США № 4341761; 4399121; 4427783; 4444887; 4451570; 4466917; 4472500; 4491632; 4493890. Моноклональное антитело также может быть получено через антирецепторный пептид или пептиды, содержащие карбоксильный конец, что хорошо известно в данной области техники. См., Niman et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
- 30 044827
USA, 80: 4949-53 (1983); Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 178-82 (1985); Lei et al. Biochemistry
34(20): 6675-88, (1995). Как правило, антирецепторный пептид или пептидный аналог используют либо отдельно, либо в виде конъюгата с иммуногенным носителем, в качестве иммуногена для получения антирецепторных пептидных моноклональных антител.
Существует также ряд других хорошо известных способов получения моноклональных антител в качестве связывающих молекул в данном изобретении. Особенно полезными являются методы получения полностью человеческих антител. Одним из методов является технология фагового дисплея, которая может быть использована для выбора ряда антител человека, специфически связывающихся с антигеном, с использованием методов аффинного обогащения. Фаговый дисплей был подробно описан в литературе, и создание и скрининг библиотек фагового дисплея хорошо известны в данной области техники, см., например, Dente et al., Gene. 148(1):7-13 (1994); Little et al., Biotechnol Adv. 12(3): 539-55 (1994); Clackson et al., Nature 352: 264-8 (1991); Huse et al., Science 246: 1275-81 (1989).
Моноклональные антитела, полученные методом гибридомы от другого вида, кроме человека, такого как мышь, могут быть гуманизированы, чтобы избежать выработки антимышиных человеческих антител при введении в организм человека. Среди наиболее распространенных методов гуманизации антител - трансплантация областей, определяющих комплементарность и повторная перекладка. Данные способы были подробно описаны, см., например, патент США № 5859205 и 6797492; Liu et al., Immunol Rev. 222: 9-27 (2008); Almagro et al., Front Biosci. 13: 1619-33 (2008); Lazar et al., Mol Immunol. 44(8): 1986-98 (2007); Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103(10): 3557-62 (2006), каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки. Полностью человеческие антитела также могут быть получены путем иммунизации иммуногена трансгенных мышей, кроликов, обезьян или других млекопитающих, несущих большие части тяжелых и легких цепей человеческого иммуноглобулина. Примерами таких мышей являются: Xenomouse. (Abgenix/Amgen), HuMAb-Mouse (Medarex/BMS), VelociMouse (Regeneron), см. также патенты США № 6596541, 6207418, 6150584, 6111166, 6075181, 5922545, 5661016, 5545806, 5436149 и 5569825. В терапии человека вариабельные области мыши и константные области человека также можно объединить для создания так называемых химерных антител, которые являются значительно менее иммуногенными для человека, чем мышиные mAb (Kipriyanov et al., Mol Biotechnol. 26: 39-60 (2004); Houdebine, Curr Opin Biotechnol. 13: 625-9 (2002), каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки). Кроме того, сайт-направленный мутагенез в вариабельной области антитела может приводить к антителу с более высокой аффинностью и специфичностью к его антигену (Brannigan et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 3: 964-70, (2002)); Adams et al., J Immunol Methods. 231: 249-60 (1999)) и обмен константными областями mAb может улучшить его способность опосредовать эффекторные функции связывания и цитотоксичность.
Антитела, иммуноспецифичные относительно антигена злокачественной клетки, также могут быть получены коммерческим путем или получены любым способом, известным специалисту в данной области техники, таким как, например, методы химического синтеза или рекомбинантной экспрессии. Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитела, иммуноспецифичные к антигену злокачественных клеток, может быть получена коммерчески, например из базы данных GenBank или подобной базы данных, литературных публикаций или путем обычного клонирования и секвенирования.
Помимо антитела, пептид или белок, которые связывают/блокируют/нацелены или каким-либо другим образом взаимодействуют с эпитопами или соответствующими рецепторами на клетке-мишени, могут быть использованы в качестве связывающейся молекулы. Данные пептиды или белки могут представлять собой любой случайный пептид или белки, которые имеют сродство к эпитопам или соответствующим рецепторам, и они не обязательно должны принадлежать к семейству иммуноглобулинов. Данные пептиды могут быть выделены с помощью той же методики, что используются для антител в фаговогом дисплее (Szardenings, J Recept Signal Transduct Res. 2003, 23(4): 307-49). Использование пептидов из таких случайных пептидных библиотек может быть аналогичным антителам и фрагментам антител. Связывающие молекулы пептидов или белков могут быть конъюгированы или связаны с большими молекулами или материалами, такими как, но не ограничиваясь ими, альбумин, полимер, липосома, наночастица, дендример, при условии, что такое присоединение позволяет пептиду или белку сохранить его антигенсвязывающую специфичность.
Примеры антител, используемых для конъюгирования лекарственных средств через линкеры данного изобретения для лечения рака, аутоиммунного заболевания и/или инфекционного заболевания, включают, но не ограничиваются ими, 3F8 (анти-GD2), абаговомаб (анти-СА-125), абциксимаб (антиCD41 (интегрин альфа-IIb), адалимумаб (анти-TNF-a), адекатумумаб (анти-ЕрСАМ, CD326), афелимомаб (анти-TNF-a); афутузумаб (анти-CD20), алазизумаб пегол (анти-VEGFR2), ALD518 (анти-[L-6), алемтузумаб (капмас, мабкампас, анти-CD52), алтумомаб (анти-СЕА), анатумомаб (анти-TAG-72), анрукинзумаб (IMA-638, анти-[L-13), аполизумаб (анти-HLA-DR), арцитумомаб (анти-СЕА), аселизумаб (анти-Г-селектин (CD62L), атлизумаб (тоцилизумаб, актемра, роактемра, анти-[L-6 рецептор), аторолимумаб (анти резус-фактор), бапинеузумаб (антибета-амилоид), базиликсимаб (симулект, анти-CD25 (α-цепь рецептора IL-2)), бавитуксимаб (анти-фосфатидилсерин), бектумомаб (лимфоскан, анти-CD22), белиму- 31 044827 маб (бенлиста, лимфостат-В, анти-BAFF), бенрализумаб (aHTu-CD125), бертилимумаб (анти-CCLll (эотаксин-1)), бесилесомаб (сцинтимун, анти-СЕА-связанный антиген), бевацизумаб (авастин, анти-VEGFA), бициромаб (фибрисинт, анти-фибрин II бета-цепь), биватузумаб (анти-CD44 v6), блинатумомаб (BiTe анти-CD19), брентуксимаб (cAC10, анти-CD30 TNFRSF8), брякинумаб (анти-[L-12, IL-23) канакинумаб (иларис, анти-[L-1), кантузумаб (С242, анти-CanAg), капромаб, катумаксомаб (ремоваб, анти-ЕрСАМ, анти-CD3), СС49 (анти-TAG-72), цеделизумаб (анти-CD4), цертолизумаб пегол (цимзиа анти-TNF-a), цетуксимаб (эрбитукс, IMC-C225, анти-EGFR), цитатузумаб богатокс (анти-ЕрСАМ), циксутузумаб (анти-IGF-I), кленоликсимаб (анти-CD4), кливатузумаб (анти-MUC1), конатумумаб (анти-TRAIL-R2), CR6261 (анти-грипп А гемагглютинин), дацетузумаб (анти-CD40), даклизумаб (зенапакс, анти-CD25 (aцепь рецептора IL-2)), даратумумаб (анти-CD38 (циклическая АДФ-рибоза гидролаза), денозумаб (пролиа, анти-RANKL), детумомаб (анти-В-лимфома клетки), дорлимомаб, дорликсизумаб, экромексимаб (анти-GD3 ганглиозид), экулизумаб (солирис, анти-С5), эдобакомаб (антиэндотоксин), эдреколомаб (ранорекс, МАЬ17-1А, анти-ЕрСАМ), эфализумаб (раптива, анти-LFA-1 (CDlla)), эфунгумаб (микограб, анти-Hsp90), элотузумаб (анти-SLAMFV), элсилимомаб (анти-[L-6), энлимомаб пегол (анти-ICAM-l (CD54)), эпитумомаб (анти-эписиалин), эпратузумаб (анти-CD22), эрлизумаб (анти-[TGB2 (CD18)), эртумаксомаб (рексомун, анти-HER2/neu, CD3), этарацизумаб (абегрин, антиинтегрин α¥β3), эксбивирумаб (поверхностный антиген гепатита В), фанолесомаб (нейтроспек, анти-CD15), фаралимомаб (антиинтерфероновый рецептор), фарлетузумаб (антифолатный рецептор 1), фелвизумаб (антиреспираторный синцитиальный вирус), фезакинумаб (анти-IL-22), фигитумумаб (анти-IGF-l рецептор), фонолизумаб (антиIFN-γ), форавирумаб (гликопротеин против вируса бешенства), фрезолимумаб (анти-TGF-e), галиксимаб (анти-CD80), гантенумаб (анти-бета-амилоид), гавилимомаб (анти-CD147 (базигин)), гемтузумаб (антиCD33), гирентуксимаб (антикарбоновая ангидраза 9), глембатумумаб (CR 011, анти-GPNMB), голимумаб (симпони, анти-TNF-a), гомиликсимаб (анти-CD23 (IgE-рецептор)), ибализумаб (анти-CD4), ибритумомаб (анти-CD20), иговомаб (индимацис-125, анти-СА-125), имциромаб (майосуцинт, антикардиальный миозин), инфликсимаб (ремикад, анти-TNF-a), интетумумаб (анти-CD51), инолимомаб (анти-CD25 (aцепь рецептора IL-2)), инотузумаб (анти-CD22), ипилимумаб (анти-CD152), иратумумаб (анти-CD30 (TNFRSF8)), келиксимаб (анти-CD4), лабетузумаб (СЕА-сид, анти-СЕА), лебрикизумаб (анти-IL-13), лемалесомаб (анти-NCA-90 (гранулоцитарный антиген)), лерделимумаб (анти-TGF бета 2), лексатумумаб (анти-TRA[L-R2), либивирумаб (поверхностный антиген гепатита В), линтузумаб (анти-CD33), лукатумумаб (анти-CD40), люмиксимаб (анти-CD23 (IgE-рецептор), мапатумумаб (анти-TRAIL-Rl), маслимомаб (анти-Т-клеточный рецептор), матузумаб (анти-EGFR), меполизумаб (босатрия, анти-ГЕ-5), метелимумаб (анти-TGF бета l), милатузумаб (анти-CD74), минретумомаб (анти-TAG-72), митумомаб (ВЕС-2, анти-GD3 ганглиозид), моролимумаб (анти-резус-фактор), мотавизумаб (нумакс, анти-респираторный синцитиальный вирус), муромонаб-CD3 (ортоклон ОКТ3, анти-CD3), наколомаб (анти-С242), наптумомаб (анти-5Т4), натализумаб (тисабри, анти-интегрин α4), небакумаб (антиэндотоксин), нецитумумаб (анти-EGFR), нерелимомаб (анти-TNF-a), нимотузумаб (терацим, тералок, анти-EGFR), нофетумомаб, окрелизумаб (анти-CD20), одулимомаб (афолимомаб, анти-LFA-l (CDlla)), офатумумаб (арзера, антиCD20), оларатумаб (анти-PDGF-Ra), омализумаб (ксолаир, анти-IgE Fc область), опортузумаб (антиЕрСАМ), ореговомаб (оварекс, анти-СА-125), отеликсизумаб (анти-CD3), пагибаксимаб (антилипотейхоевая кислота), паливизумаб (синаджис, аббосинаджис, анти-респираторный синцитиальный вирус), панитумумаб (вектибикс, ABX-EGF, анти-EGFR), панобакумаб (анти-Pseudomonas aeruginosa), пасколизумаб (анти-IL-4), пемтумомаб (терагин, анти-MUCl), пертузумаб (омнитарг, 2С4, анти-HER2/neu), пекселизумаб (анти-С5), пинтумомаб (анти-аденокарциномы антиген), приликсимаб (анти-CD4), притумумаб (анти-виментина), PRO 140 (анти- CCR5), ракотумомаб (1Е10, анти-(И-гликолилнейраминовая кислота (NeuGc, NGNA)-ганглиозиды GM3)), рафивирумаб (гликопротеин против бешенства), рамукирумаб (анти-VEGFR2), ранибизумаб (люцентис, анти-VEGF-A), раксибакумаб (анти-сибирская язва токсин, защитный антиген), регавирумаб (анти-цитомегаловирусный гликопротеин В), реслизумаб (анти-IL-5), рилотумумаб (анти-HGF), ритуксимаб (мабтера, ритуксанмаб, анти-CD20), робатумумаб (анти-IGF-l рецептор), ронтализумаб (анти-IFN-a), ровелизумаб (леукарест, анти-CDll, CD18), руплизумаб (антова, анти-CD154 (CD40L)), сатумомаб (анти-TAG-72), севирумаб (анти-цитомегаловирус), сибротузумаб (анти-FAP), сифалимумаб (анти-IFN-a), силтуксимаб (анти-ГЕ-6), сиплизумаб (анти-CD2)), (смарт) MI95 (анти-CD33), соланезумаб (анти-бета-амилоид), сонепцизумаб (анти-сфингозин-1-фосфат), сонтузумаб (анти-эпизиалин), стамулумаб (анти-миостатин), сулесомаб (лейкоскан, (анти-NCA-90 (гранулоцитарный антиген), такатузумаб (анти-альфа-фетопротеин), тадоцизумаб (анти-интегрин aIIbe3), тализумаб (антиIgE), танезумаб (анти-NGF), таплитумомаб (анти-CD19), тефибазумаб (аурексис, (анти-агглютинирующий фактор А), телимомаб, тенатумомаб (анти-тенасцин С), тенеликсимаб (анти-СО40), теплизумаб (анти-CD3), TGN1412 (анти-CD28), тицилимумаб (тремелимумаб, (анти-CTLA-4)), тигатузумаб (анtu-TRAIL-R2), TNX-650 (анти-IL-13), тоцилизумаб (атлизумаб, актемра, роактемра, (анти-IL-6 рецептор)), торализумаб (анти-CD154 (CD40L)), тозитумомаб (анти-CD20), трастузумаб (герцептин, (антиHER2/neu), тремелимумаб (анти-CTLA-4), тукотузумаб целмолейкин (анти-ЕрСАМ), тувирумаб (вирус антигепатита В), уртоксазумаб (анти-Escherichia coli), устекинумаб (стелара, анти-IL-12, IL-23), вапалик
- 32 044827 симаб (анти-АОСЗ (VAP-1)), ведолизумаб ((антиинтегрин α4β7), велтузумаб (aHTu-CD20), вепалимомаб (анти-АОСЗ (VAP-1)), визилизумаб (нувион, анти-CD3), витаксин (антисосудистый интегрин avb3), волоциксимаб (антиинтегрин α5β1, вотумумаб (хюмаспект, противоопухолевый антиген СТАА16.88), залутумумаб (хюмакс-EGFr, (анти-EGFR), занолимумаб (хюмакс-CD4, анти-CD4), зирамумаб (анти-CD147 (базигин)), золимомаб (анти-CD5), этанерсепт (энбрел®), алефасепт (амевив®), абатасепт (оренсиа®), рилонасепт (аркалист), 14F7 [анти-IRP-2 (железо-регулирующий белок 2)], 14G2a (анти-GD2 ганглиозид, от Нац. Рак Инст. для меланомы и солидных опухолей), J591 (анти-PSMA, Вейл Корнеллская медицинская школа для рака простаты), 225.28S [анти-HMW-MAA (высокомолекулярный меланома ассоциированный антиген), Sorin Radiofarmaci S.R.L. (Милан, Италия) для меланомы], COL-1 (анти-CEACAM3, CGM1, от Нац. Рак Инст. США для колоректального и желудочного рака), CYT-356 (Онколтад®, для рака простаты), HNK20 (Ора Вакс Инк. для респираторно-синцитиального вируса), иммураит (от Иммуномедикс для НХЛ), Lym-1 (анти-HLA-DR10, Перегрин Фарм. для онкологических заболеваний), MAK195F [анти-TNF (фактор некроза опухоли; TNFA, TNF-альфа; TNFSF2), от Аббот/Кнолл для сепстического токсического шока], MEDI-500 [T10B9, анти-CD3, TRae (T клеточный рецептор альфа/бета), комплексный, от МедИммьюн Инк. для реакции трансплантат против хозяина, RING SCAN [анти-TAG 72 (связанный с опухолью гликопротеин 72), от Неопроб Корп. для рака молочной железы, толстой кишки и прямой кишки], авицидин ( анти-ЕРСАМ (молекула адгезии эпителиальных клеток), анти-TACSTDl (кальциевый сигнальный преобразователь 1, связанный с опухолью), анти-GA733-2 (белок, ассоциированный с опухолью желудочно-кишечного тракта 2), анти-EGP-2 (эпителиальный гликопротеин 2); KSA; KS 1/4-антиген; M4S; опухолевый антиген 17-1А; CD326 от НеоРикс Корп. для рака толстой кишки, яичников, предстательной железы и НХЛ]; лимфоцид (Иммуномедикс, Нью Джерси), смарт ID10 (Протеин Дизайн Лэбс), онколим (Текниклон Инк., Калифорния), алломюн (БиоТрансплант, Калифорния), антиVEGF (Генентек, Калифорния); CEAcide (Иммуномедикс, Нью Джерси), IMC-1C11 (ИмКлон, Нью Джерси) и цетуксимаб (ИмКлон, Нью Джерси).
Другие антитела в качестве молекул/лигандов, связывающихся с клеткой, включают, но не ограничиваются ими, антитела к следующим антигенам: аминопептидаза N (CD13), аннексии A1, B7-H3 (CD276, различные виды рака), СА125 (яичники), СА15-3 (карциномы), СА19-9 (карциномы), L6 (карциномы), Lewis Y (карциномы), Lewis X (карциномы), альфа-фетопротеин (карциномы), СА242 (колоректальный), плацентарная щелочная фосфатаза (карциномы), простат-специфический антиген (рак простаты), простатическая кислотная фосфатаза (рак простаты), эпидермальный фактор роста (карциномы), CD2 (болезнь Ходжкина, НХЛ лимфома, множественная миелома), CD3-эпсилон (Т-клеточная лимфома, рак легких, рак молочной железы, рак яичников, аутоиммунные заболевания, злокачественный асцит), CD19 (злокачественные опухоли В-клеток), CD20 (неходжкинская лимфома), CD22 (лейкоз, лимфома, множественная миелома, СКВ), CD30 (лимфома Ходжкина), CD33 (лейкоз, аутоиммунные заболевания), CD38 (множественная миелома), CD40 (лимфома, множественная миелома, лейкоз (CLL)), CD51 (метастатическая меланома, саркома), CD52 (лейкоз), CD56 (мелкоклеточный рак легких, рак яичников, клеточная карцинома Меркеля и жидкая опухоль, множественная миелома), CD66e (рак), CD70 (метастатический почечно-клеточный рак и неходжкинская лимфома), CD74 (множественная миелома), CD80 (лимфома), CD98 (рак), муцин (карцинома), CD221 (солидные опухоли), CD227 (рак молочной железы, рак яичников), CD262 (НМРЛ и другие виды рака), CD309 (рак яичников), CD326 (солидные опухоли), CEACAM3 (колоректальный рак, рак желудка), СЕАСАМ5 (карциноэмбриональный антиген; СЕА, CD66e) (рак молочной железы, колоректальный рак и рак легких), DLL3 (delta-подобный-3), DLL4 (deltaподобный-4), EGFR (рецептор эпидермального фактора роста, различные виды рака), CTLA4 (меланома), CXCR4 (CD184, гемоонкология, солидные опухоли), эндоглин (CD105, солидные опухоли), ЕРСАМ (молекула адгезии эпителиальных клеток, рак мочевого пузыря, головы, шеи, толстой кишки, предстательной железы, НХЛ и яичников), ERBB2 (рецептор эпидермального фактора роста 2; рак легких, молочной железы, простаты), FCGR1 (аутоиммунные заболевания), FOLR (рецептор фолата, рак яичников), ганглиозид GD2 (рак), G-28 (антиген гликолипида клеточной поверхности, меланома), идиотип GD3 (рак), белки теплового шока (рак), HER1 (рак легких, рак желудка), HER2 (рак молочной железы, легких и яичников), HLA-DR10 (НХЛ), HLA-DRB (НХЛ, В-клеточный лейкоз), хорионический гонадотропин человека (карцинома), IGF1R (рецептор инсулиноподобного фактора роста 1, солидные опухоли, рак крови), рецептор IL-2 (рецептор интерлейкина 2, Т-клеточный лейкоз и лимфомы), IL-6R (рецептор интерлейкина 6, множественная миелома, RA, болезнь Кастелмана, IL6-зависимые опухоли), интегрины (α¥β3, α5β1, α6β4, αιιβ3, α5β5, αγβ5, для различных видов рака), MAGE-1 (карциномы), MAGE-2 (карциномы), MAGE3 (карциномы), MAGE 4 (карциномы), рецептор анти-трансферрина (карциномы), р97 (меланома), MS4A1 (мембранного охвата 4-х доменный член 1 подсемейства А, мелкоклеточный рак легких, НХЛ), нуклеолин, онкогенный продукт Neu (карциномы), Р21 (карциномы), паратоп анти-(N-гликолилнейраминовой кислоты, рак молочной железы, меланома), PLAP-подобная щелочная фосфатаза яичка (рак яичников, рак яичка), PSMA (опухоли простаты), PSA (рак простаты), ROBO4, TAG 72 (ассоциированный с опухолью гликопротеин 72, AML, рак желудка, колоректальный рак, рак яичников), Тклеточный трансмембранный белок (рак), Tie (CD202b), TNFRSF10B (член супер семейства рецепторов
- ЗЗ 044827 фактора некроза опухолей 10В, рак), TNFRSF13B (член супер семейства рецепторов фактора некроза опухолей 13В, множественная миелома, НХЛ, другие виды рака, RA и SLE), TPBG (гликопротеин трофобласта, почечно-клеточная карцинома), TRAIL-R1 (рецептор 1 лиганда индуцирующего некроз апоптоз опухоли, лимфома, НХЛ, колоректальный рак, рак легких), VCAM-1 (CD106, меланома), VEGF, VEGF-A, VEGF-2 (CD309) (различные виды рака). Были рассмотрены некоторые другие опухоль ассоциированные антигены, распознаваемые антителами (Gerber, et al., mAbs 1:3, 247-53 (2009); Novellino et al., Cancer Immunol Immunother. 54(3), 187-207 (2005). Franke, et al., Cancer Biother Radiopharm. 2000, 15, 459-76).
Агенты, связывающиеся с клеткой, более предпочтительные антитела, могут представлять собой любые агенты, которые способны связываться с опухолевыми клетками, инфицированными вирусом клетками, инфицированные микроорганизмами клетками, инфицированные паразитом клетками, аутоиммунными клетками, активированными клетками, миелоидными клетками, активированными Тклетками, В-клетками или меланоцитами. Более конкретно, агенты, связывающиеся с клеткой, могут быть любыми агентами/молекулами, способными связываться с любым из следующих антигенов или рецепторов:
CD2, CD2R, CD3, CD3gd, CD3e, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8,
CD8a, CD8b, CD9, CD10, CDlla, CDllb, CDllc, CD12, CD12w, CD13, CD14, CD15, CD15s, CD15u, CD16, CD16a, CD16b, CD17, CDwl7, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD27, CD28, CD29, CD30, CD31, CD32, CD33, CD34, CD35, CD36, CD37, CD38, CD39, CD40, CD41, CD42, CD42a, CD42b, CD42c, CD42d, CD43, CD44, CD44R, CD45, CD45RA, CD45RB, CD45RO, CD46, CD47, CD47R, CD48, CD49a, CD49b, CD49c, CD49e, CD49f, CD50, CD51, CD52, CD53, CD54, CD55,CD56, CD57, CD58, CD59, CD60, CD60a, CD60b, CD60c, CD61, CD62E, CD62L, CD62P, CD63, CD64, CD65, CD65s, CD66, CD66a, CD66b, CD66c, CD66d, CD66e, CD66f, CD67, CD68, CD69, CD70, CD71, CD72, CD73, CD74, CD74, CD75, CD75s, CD76, CD77, CD78, CD79, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CDw84, CD85, CD86, CD87, CD88, CD89, CD90, CD91, CD92, CDw92, CD93, CD94, CD95, CD96, CD97, CD98, CD99, CD99R, CD100, CD101, CD102, CD103, CD104, CD105, CD106, CD107, CD107a, CD107b, CD108, CD109, CD110, CD111, CD112, CD113, CDwll3, CD114, CD115, CD116, CD117, CD118, CD119, CDwll9, CD120a, CD120b, CD121a, CD121b, CDwl21b, CD122, CD123, CDwl23, CD124, CD125, CDwl25, CD126, CD127, CD128, CDwl28, CD129, CD130, CD131, CDwl31, CD132, CD133, CD134, CD135, CD136, CDwl36, CD137, CDwl37, CD138, CD139, CD140a, CD140b, CD141, CD142, CD143, CD144, CD145, CDwl45, CD146, CD147, CD148, CD149, CD150, CD151, CD152, CD153, CD154, CD155, CD156a, CD156b, CDwl56c, CD157,
- 34 044827
CD158a, CD158b, CD159a, CD159b, CD159c, CD160, CD161, CD162, CD162R, CD163, CD164, CD165, CD166, CD167, CD167a, CD168, CD169, CD170, CD171, CD172a, CD172b, CD172g, CD173, CD174, CD175, CD175s, CD176, CD177, CD178, CD179, CD180, CD181, CD182, CD183, CD184, CD185, CD186, CDwl86, CD187, CD188, CD189, CD190, Cdl91, CD192, CD193, CD194, CD195, CD196, CD197, CD198, CDwl98, CD199, CDwl99, CD200, CD200a, CD200b, CD201, CD202, CD202b, CD203, CD203c, CD204, CD205, CD206, CD207, CD208, CD209, CD210, CDw210, CD212, CD213al, CD213a2, CDw217, CDw218a, CDw218b, CD220, CD221, CD222, CD223, CD224, CD225, CD226, CD227, CD228, CD229, CD230, CD231, CD232, CD233, CD234, CD235a, CD235ab, CD235b, CD236, CD236R, CD238, CD239, CD240, CD240CE, CD240D, CD241, CD242, CD243, CD244, CD245, CD246, CD247, CD248, CD249, CD252, CD253, CD254, CD256, CD257, CD258, CD261, CD262, CD263, CD265, CD266, CD267, CD268, CD269, CD271, CD273, CD274, CD275, CD276 (B7-H3), CD277, CD278, CD279, CD280, CD281, CD282, CD283, CD284, CD289, CD292, CDw293, CD294, CD295, CD296, CD297, CD298, CD299, CD300a, CD300c, CD300e, CD301, CD302, CD3O3, CD304, CD3O5, CD306, CD309, CD312, CD314, CD315, CD316, CD317, CD318, CD319, CD320, CD321, CD322, CD324, CDw325, CD326, CDw327, CDw328, CDw329, CD331, CD332, CD333, CD334, CD335, CD336, CD337, CDw338, CD339, 4-1BB, 5AC, 5T4 (гликопротеин трофобласта, TPBG, 5T4, Wnt-активируемый ингибиторный фактор 1 или WAIF1), аденокарциноманантиген, AGS-5, AGS-22M6, Активин-рецептор-подобная киназа 1, AFP, AKAP-4, ALK, альфа-интергрин, альфа-v бета-6, амино-пептидаза N, амилоид бета, рецептор андрогена, ангиопоэтин 2, ангиопоэтин 3, аннексии А1, токсин-защитный антиген сибирской язвы, рецептор анти-трансферрина, AOC3 (VAP-1), B7-H3, Bacillus anthracisanthrax, BAFF (фактор активации В-клеток)), клетка В-лимфомы, bcr-abl, бомбезин, BORIS, С5, антиген С242, СА125 (углеводный антиген 125, MUC16), CA-IX (или CAIX, карбоангидраза 9), CALLA, CanAg, Canis lupus familiaris IL31, карбоангидраза IX, сердечный миозин, CCL11 (СС-мотив, хемокина 11), CCR4 (рецептор С-С хемокина типа 4, CD194), CCR5, CD3E (эпсилон), СЕА (карциноэмбриональный антиген), CEACAM3, СЕАСАМ5 (карциноэмбриональный антиген), CFD (фактор D), Ch4D5, холецистокинин 2 (CCK2R), CLDN18 (клаудин-18), агглютинирующий фактор A, CRIPTO, FCSF1R (рецептор колониестимулирующего фактора 1, CD115), CSF2 (колониестимулирующий фактор 2, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF)), CTLA4 (цитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами), опухолевый антиген СТАА16.88, CXCR4 (CD184), С-Х-С хемокиновый рецептор типа 4, циклическая АДФ-рибоза гидролаза, циклин В1, CYP1B1, цитомегаловирус, цитомегаловирусный гликопротеин В, дабигатран, DLL3 (дельта-подобный лиганд 3), DLL4 (дельта-подобный лиганд 4), DPP4 (дипептидил-пептидаза 4) DR5 (рецептор смерти 5), токсин типа 1 кишечной палочки E.coli, токсин типа 2 кишечной палочки E.coli, ED-B, EGFL7 (EGFподобный белок, содержащий домен 7), EGFR, EGFRII, EGFRvIII, эндоглин (CD105), рецептор эндотелина В, эндотоксин, ЕрСАМ (молекула адгезии эпителиальных клеток), EphA2, эпизиалин, ERBB2 (рецептор эпидермального фактора роста 2), ERBB3, ERG (ген слияния TMPRSS2 ETS), Escherichia coli, ETV6-AML, FAP (белок альфа активации фибробластов), FCGR1, альфа-фетопротеин, фибрин II, бетацепь, дополнительный домен фибронектина-В, FOLR (фолатный рецептор), альфа-рецептор фолата, фолатгидролаза, Fos-ассоциированный антиген 1, белок F респираторно-синцитиального вируса, связанный с ожогом рецептор, фукозил GM1, GD2 ганглиозид, G-28 (антиген гликолипида клеточной поверхности), GD3 идиотип, GloboH, глипикан 3, N-гликолилнейраминовая кислота, GM3, α-цепь рецептора GMCSF, фактор дифференцировки роста 8, GP100, GPNMB (трансмембранный гликопротеин NMB), GUCY2C (гуанилатциклаза 2С, гуанилилциклаза С (GC-C), кишечная гуанилатциклаза, рецептор гуанилатциклаза С, рецептор термостабильного энтеротоксина (hSTAR), белки теплового шока, гемагглютинин, поверхностный антиген гепатита В, вирус гепатита В, HER1 (рецептор 1 эпидермального фактора роста человека), HER2, HER2/neu, HER3 (ERBB-3), IgG4, HGF/SF (фактор роста гепатоцитов/фактор рассеяния), HHGFR, ВИЧ-1, комплекс гистонов, HLA-DR (антиген лейкоцитов человека), HLA-DR10, HLA-DRB, HMWMAA, хорионический гонадотропин человека, HNGF, разброс киназа рецептора рассеяния, HPV E6/E7, Hsp90, hTERT, ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии 1), идиотип, IGF1R (IGF-1, рецептор инсулиноподобного фактора роста 1), IGHE, IFN-γ, гемаглютинин вируса гриппа, IgE, IgE область Fc, IGHE, интерлейкины (например, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-6R, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-17A, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-27 или IL-28), IL31RA, ILGF2
- 35 044827 (инсулиноподобный фактор роста 2), интегрины (α4, απ1,β3, ανβ3, α4β7, α5β1, α6β4, α7β7,α11β3, α5β5, ανβ5), интерферон гамма-индуцированный белок, ITGA2, ITGB2, KIR2D, LCK, Le, Legumain, антиген Lewis-Y, LFA-1 (антиген 1, ассоциированный с функцией лимфоцитов, CD11a), LHRH, LINGO-1, липотейхоевая кислота, LIV1A, LMP2, LTA, MAD-CT-1, MAD-CT-2, MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, MAGE A1, MAGE A3, MAGE 4, MARTI, MCP-1, MIF (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, или фактор, ингибирующий гликозилирование) (GIF)), MS4A1 (мембранного охвата 4-х доменный член 1 подсемейства A), MSLN (мезотелин), MUC1 (Mucin 1, ассоциированный с клеточной поверхностью (MUC1) или полиморфный эпителиальный муцин (РЕМ)), MUC1-KLH, MUC16 (СА125 ), МСР1 (хемотаксический белок 1 моноцитов), Melan-A/MART1, ML-IAP, MPG, MS4A1 (белок мембранного охвата 4-х доменный подсемейства A), MYCN, миелин-ассоциированный гликопротеин, миостатин, NA17, NARP-1, NCA-90 (гранулоцитарный антиген), нектин-4 (ASG-22ME), NGF, нейрональная апоптоз-регулируемая протеиназа 1, NOGO-A, Notch-рецептор, нуклеолин, онкогенный продукт Neu, NY-BR-1, NY-ESO-1, ОХ- 40, OxLDL (окисленный липопротеин низкой плотности), OY-TES1, Р21, не мутантный р53, Р97, Page4, PAP, паратоп анти-(N-гликолилнейраминовой кислоты), РАХ3, РАХ5, PCSK9, PDCD1 (PD-1, белок запрограммированной клетки 1, CD279), PDGF-Ra (рецептор фактора роста тромбоцитов альфа-типа), PDGFR-β, PDL-1, PLAC1, PLAP-подобная щелочная фосфатаза яичка, тромбоцитарный рецептор фактора роста бета, фосфат-натриевый котранспортер, PMEL 17, полисиаловая кислота d, протеиназа 3 (PR1), рак предстательной железы, PS (фосфатидилсерин), клетки карциномы предстательной железы, Pseudomonas aeruginosa, PSMA, PSA, PSCA, гликопротеин вируса бешенства, RHD (Rh полипептид 1 (RhPI), CD240), резус-фактор, RANKL, рецепторы RANTES (CCR1, CCR3, CCR5), RhoC, мутант Ras, RGS5, ROBO4, респираторно-синцитиальный вирус, RON, точки инициации транслокации саркомы, SART3, склеростин, SLAMF7 (член семейства SLAM 7), селектин Р, SDC1 (синдекан 1), sLe(a), соматомедин С, SIP (сфингозин-1-фосфат), соматостатин, белок 17 сперматозоидов, SSX2, ST3AP1 (шести трансмембранный эпителиальный антиген продстательной железы 1), ST3AP2, STn, TAG-72 (ассоциированный с опухолью гликопротеин 72), сурвивин, Т-клеточный рецептор, Т-клеточный трансмембранный белок, ТЕМ1 (опухолевый эндотелиальный маркер 1), TENB2, тенасцин С (TN-C), TGF-a, TGF-β (трансформирующий фактор роста бета), TGF-βΓ TGF-e2 (трансформирующий фактор роста-бета 2), Tie (CD202b), Tie2, TIM-1 (CDX-014), Tn, TNF, TNF-a, TNFRSF8, TNFRSF10B (член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 10В), TNFRSF13B (член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 13В), TPBG (гликопротеин трофобласта), TRAIL-R1 (рецептор 1 лиганда индуцирующего некроз апоптоз опухоли), TRAILR2 (рецептор смерти 5 (DR5)), ассоциированный с опухолью кальциевый сигнальный преобразователь 2, специфичное для опухоли гликозилирование MUC1, рецептор TWEAK, TYRP1 (гликопротеин 75), TROP-2, TRP-2, тирозиназа, VCAM-1 (CD106), VEGF, VEGF-A, VEGF-2 (CD309), VEGFR- 1, VEGFR2 или виментин, WT1, XAGE 1 или клетки, экспрессирующие любые рецепторы инсулинового фактора роста или любые рецепторы эпидермального фактора роста.
В другом конкретном варианте осуществления конъюгаты лиганд, связывающийся с клеткойлекарственное средство связанные через мостиковые линкеры по настоящему изобретению используются для нацеленного лечения рака. Целевые раковые заболевания включают, но не ограничиваются ими, адренокортикальную карциному, рак анального канала, рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга (у взрослых, глиому ствола головного мозга, у детей, мозжечковую астроцитому, церебральную астроцитому, эпендимому, медуллобластому, супратенториальную примитивную нейроэктодермальную и шишковидную опухоли, зрительную и гипоталамную глиому), рак молочной железы, карциноидную опухоль, рак желудочно-кишечного тракта, карциному неизвестного происхождения, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак эндометрия, рак пищевода, рак внепеченочных желчных протоков, опухоли семейства Юинга (PNET), экстра-черепную эмбрионально-клеточную опухоль, рак глаз, внутриглазную меланому, рак желчного пузыря, рак желудка, эмбрионально-клеточную опухоль, экстрагонадальную, гестационную трофобластическую опухоль, рак головы и шеи, карциному гипофарингеальной области, карциному островковых клеток, рак почек (рак почечных клеток), рак гортани, лейкоз (острый лимфобластный, острый миелоидный, хронический лимфоцитарный, хронический миелогенный, волосатоклеточный), рак губ и полости рта, рак печени, рак легких (немелкоклеточный, мелкоклеточный), лимфому (СПИД ассоциированная, центральной нервной система, Т-клеточная лифома кожи, болезнь Ходжкина, неходжкинская болезнь), злокачественную мезотелиому, меланому, карциному клеток Меркеля, метастатический плоскоклеточный рак шеи с оккультной первичной, множественной миеломой и другими плазматическими новообразованиями, грибовидный микоз, миелодиспластический синдром, миелопролиферативные нарушения, рак носоглотки, нейробластома, рак полости рта, рак ротоглотки, остеосаркома, рак яичника (эпителиальный, эмбрионально-клеточная опухоль, пограничная опухоль яичника), рак поджелудочной железы (экзокринный, карцинома островковых клеток), рак околоносовых пазух и полости носа, рак паращитовидной железы, рак полового члена, феохромоцитомный рак, рак гипофиза, новообразование клеток плазмы, рак предстательной железы, рабдомиосаркома, рак прямой кишки, рак почечных клеток (рак почек), рак почечной лоханки и мочеточника (переходноклеточный), рак слюнных желез, синдром Сезары, рак кожи, рак кожи (кожная Т-клеточная лимфома, саркома Капоши, меланома), рак тон- 36 044827 кой кишки, саркому мягких тканей, рак желудка, рак яичка, тимому (злокачественную), рак щитовидной железы, рак уретры, рак матки (саркома), необычный детский рак, рак влагалища, рак вульвы, опухоль
Вильмса.
В другом конкретном варианте осуществления конъюгаты агент, связывающийся с клеткойлекарственное средство по данному изобретению используются в согласии с композициями и способами для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания. Аутоиммунные заболевания включают в себя, но не ограничиваются ими, ахлоргидрию при аутоиммунном активном хроническом гепатите, острый рассеянный энцефаломиелит, острый геморрагический лейкоэнцефалит, болезнь Аддисона, агаммаглобулинемию, гнездную алопецию, боковой амиотрофический склероз, анкилозирующий спондилит, анти-GBM/TBM нефрит, антифосфолипидный синдром, антисинтетазный синдром, артрит, атопическую аллергию, атопический дерматит, аутоиммунную апластическую анемию, аутоиммунную кардиомиопатию, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунное заболевание внутреннего уха, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, аутоиммунную периферическую невропатию, аутоиммунные панкреатиты, аутоиммунные полиэндокринные синтдомы типов I, II и III, аутоиммунный прогестероновый дерматит, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунный увеит, болезнь Бало/концентрический склероз Бало, синдром Бечетса, болезнь Бержера, энцефалит Бикерстаффа, синдром Блау, буллезный пемфигоид, болезнь Каслмана, болезнь Чага, синдром хронической усталости и иммунной дисфункции, хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию, хронический рецидивирующий мультифокальный остомиелит, хроническую болезнь Лайма, хроническую обструктивную болезнь легких, синдром Шурга-Штрауса, рубцовую пемфигоидную болезнь, глютеновую болезнь, синдром Когана, холодную агглютининовую болезнь, дефицит компонента комплемента 2, височный артериит, CREST-синдром, болезнь Крона (тип идиопатических воспалительных заболеваний кишечника), синдром Кушинга, кожный лейкоцитокластический ангиит, болезнь Дего, болезнь Деркума, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, сахарный диабет 1-го типа, диффузный кожный системный склероз, синдром Дрессера, дискоидную красную волчанку, экзему, эндометриоз, артрит, связанный с энтезитом, эозинофильный фасциит, приобретённый буллезный эпидермолиз, узловатую эритему, эссенциальную смешанную криоглобулинемию, синдром Эвана, прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию, фибромиалгию, фибромиозит, фиброзирующий альвеолит, гастрит, гастроинтестинальный пемфигоид, гигантоклеточный артериит, гломерулонефрит, синдром Гудпастюра, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, гемолитическую анемию, пурпурк Генош-Шонлейна, гестационный герпес, гнойный гидраденит, синдром Хьюза (см. антифосфолипидный синдром), гипогаммаглобулинемию, идиопатические воспалительные демиелинизирующие болезни, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (см. аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура), IgA нефропатию (также болезнь Бергера), миозит включающего тела, воспалительную демиелинизирующую полинеопатию, интерстициальный цистит, синдром раздраженного кишечника, ювенильный идиопатический артрит, ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Кавасаки, миастенический синдром Ламберта-Итона, лейкоцитокластический васкулит, красный плоский лишай, склеротический лишай, болезнь линейного IgA (LAD), болезнь Лу Герига (также боковой амиотрофический склероз), люпоидный гепатит, красную волчанку, синдром Мажида, болезнь Меньэ, микроскопический полиангиит, синдром Миллера-Фишера, смешанную болезнь соединительной ткани, морфею, болезнь Муха-Хабермана, синдром Макла-Уэллса, множественную миелому, рассеянный склероз, миастения гравис, миозит, нарколепсию, невромиелит зрительный (болезнь Девика), нейромиотонию, глазной рубцующийся пемфигоид, опсо-миоклональный синдром, атрофическую форму аутоиммунного тиреоидита, палиндромный ревматизм, PANDAS (педиатрические аутоиммунные психоневрологические расстройства, связанные со стрептококком), паранеопластическую мозжечковую дегенерацию, пароксизмальную ночную гемоглобинурию, синдром Парри Ромберга, синдром ПарсоннажаТернера, парспланит, пемфигус, обычный пемфигус, злокачественную анемию, околовенозный энцефаломиелит, синдром POEMS, узелковый полиартериит, ревматическая полимиалгия, полимиозит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, прогрессирующую воспалительную невропатию, псориаз, псориатический артрит, гангренозную пиодермию, истинную эритроцитарную аплазию, энцефалит Расмунсена, феномен Рэйнада, рецидивирующий полихондрит, синдром Рейтера, синдром беспокойных ног, фиброзный периуретерит, ревматоидный артрит, ревматоидную лихорадка, саркоидоз, шизофрению, синдром Шмидта, синдром Шницлера, склерит, склеродермию, синдром Шегрена, спондилоартропатию, синдром липкой крови, синдром Стилла, синдром скованного человека, подострый бактериальный инфекционный эндокардит, синдром Сусака, синдром Свита, болезнь Сиденгама, симпатическую офтальмию, артериит Такаясу, височный артериит (гигантоклеточный артериит), синдром Толоза-Хант, поперечный миелит, язвенный колит (тип идиопатических воспалительных заболеваний кишечника), недифференцированную болезнь соединительной ткани, недифференцированную спондилоартропатию, васкулит, витилиго, гранулематоз Вегенера, синдром Вильсона, синдром Вискотта-Олдрича.
В другом конкретном варианте осуществления связывающая молекула, используемая для конъюгата связанного через бис-линкеры по настоящему изобретению для лечения или профилактики аутоим- 37 044827 мунного заболевания, может быть, но не ограничиваясь этим, антиэластиновым антителом; антителом Abys против эпителиальных клеток; антителом против белка базального мембранного коллагена типа IV; антиядерным антителом; антителом к двуспиральной нативной ДНК; антителом к односпиральной нативной ДНК, анти-кардиолипиновым антителом IgM, IgG; анти-целиакновым антителом; антифосфолипидным антителом IgK, IgG; анти-SM антителом; анти-митохондриальным антителом; антитироидным антителом; микросомальным антителом, антителом Т-клеток; анти-тиреоглобулин антителом; анти-SCL-70; анти-Jo; анти-U.sub.1RNP; анти-La/SSB; анти-SSA; анти-SSB; антителом к перитальным клеткам; анти-гистоновым антителом; анти-RNP; C-ANCA; P-ANCA; анти-центромерным антителом; анти-фибрилларин и анти-GBM антителом, анти-ганглиозидным антителом; анти-десмогеин 3 антителом; анти-р62 антителом; анти-sp100 антителом; анти-митохондриальным (М2) антителом; антиревматоидный фактор антителом; анти-MCV антителом; антителом против топоизомеразы; антинейтрофил цитоплазматическим (cANCA) антителом.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления связывающая молекула для конъюгата в настоящем изобретении может связываться как с рецептором, так и с рецепторным комплексом, экспрессируемым на поверхности активированного лимфоцита, который ассоциируется с аутоиммунным заболеванием. Рецептор или рецепторный комплекс может содержать член супер семейства генов иммуноглобулинов (например, CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD22, CD28, CD30, CD33, CD37, CD38, CD56, CD70, CD79, CD79b, CD90, CD125, CD137, CD138, CD147, CD152/CTLA-4, PD-1 или ICOS), член супер семейства рецепторов TNF (ФНО) (например, CD27, CD40, CD95/Fas, CD134/OX40, CD137/4-1BB, INFR1, TNFR-2, RANK, TACI, BCMA, остеопротегерин, Apo2/TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRAIL-R4 и АРО-3), интегрин, рецептор цитокинов, рецептор хемокинов, главный белок гистосовместимости, лектин (С-тип, S-тип или 1-тип) или контрольный белок комплемента.
В другом конкретном варианте осуществления полезные лиганды, связывающиеся с клеткой, которые являются иммуноспецифичными для вирусного или микробного антигена, представляют собой гуманизированные или человеческие моноклональные антитела. Используемый в данном документе термин вирусный антиген включает в себя, но не ограничивается ими, любой вирусный пептид, полипептидный белок (например, ВИЧ gp120, ВИЧ-nef, гликопротеин RSV F, нейрамимидаза вируса гриппа, гемаглютинин вируса гриппа, HTLV tax, гликопротеин вируса простого герпеса (например, gB, gC, gD и gE) и поверхностный антиген гепатита В)), способный вызывать иммунный ответ. Используемый в данном документе термин микробный антиген включает в себя, но не ограничивается ими, любой микробный пептид, полипептид, белок, сахарид, полисахарид или молекулу липида (например, полипептиды бактерий, грибов, патогенных простейших или дрожжей, включая, например, LPS и капсульный полисахарид 5/8), который способен вызывать иммунный ответ. Примеры антител, доступных для вирусной или микробной инфекции, включают в себя, но не ограничиваются ими, паливизумаб, который представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против респираторного синцитиального вируса для лечения инфекции RSV; PRO542, который представляет собой слитое антитело CD4 для лечения ВИЧинфекции; Оставир, который представляет собой антитело человека для лечения вируса гепатита В; ПРОТВИР, который представляет собой гуманизированное антитело IgG 1 для лечения цитомегаловируса; и анти-LPS антитела.
Конъюгаты молекула, связывающаяся с клеткой-лекарственное средство связанные через бислинкеры по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения инфекционных заболеваний. Данные инфекционные заболевания включают, но не ограничиваются ими, инфекции Acinetobacter, актиномикоз, африканскую сонную болезнь (африканский трипаносомоз), СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), амебиаз, анаплазмоз, сибирскую язву, инфекцию Arcano-bacterium haemolyticum, аргентинскую геморрагическую лихорадку, Ascariasis, аспергиллез, астровирусная инфекция, бабезиоз, инфекцию Bacillus cereus, бактериальную пневмонию, бактериальный вагиноз, бактероидную инфекцию, балантидиаз, инфекцию байлисаскарис, БК-вирусную инфекцию, черную пиедра, бластоцистную гуманистическую инфекцию, бластомикоз, боливианскую геморагическую лихорадку, инфекцию боррелией, ботулизм (и детский ботулизм), бразильскую геморагическую лихорадку, бруцилез, инфекцию Burkholderia, язву Бурули, калицивирусную инфекцию (норовирус и саповирус), кампилобактериоз, кандидоз (монилиаз; молочница), болезнь кошачьих царапин, целлюлит, болезнь Шагаса (американский трипаносомоз), шанкроид, ветряную оспу, хламидию, инфекцию Chlamydophila pneumoniae, холеру, хромобластомикоз, клонорхоз, инфекцию Clostridium difficile, коксидиодомикоз, американскую горную клещевую лихорадку простуду (острый вирусный ринофарингит; острый насморк), болезнь Крейцфельдта-Якоба, конго-крымскую геморрагическую лихорадку, криптококкоз, криптоспоридиоз, кожные мигрирующие личинки, циклоспориаз, цистикеркоз, цитомегаловирусную инфекцию, лихорадку Денге, диентамебиаз, дифтерию, дифилобосриаз, дракункулиаз, геморагическую лихорадку Эбола, экинококсоз, эрлихиоз, энтеробиоз (остричная инфекция), энтерококовую инфекцию, энтеровирусную инфекцию, эпидемический тиф, эритремную инфекцию (Пятая болезнь), внезапную экзантему, фасциолопсиаз, фасциолоз, фатальную семейную бессонницу, филариаз, пищевое отравление Clostridium perfringens, свободно живущую амебную инфекцию, инфекцию Fusobacterium, газовую гангрену (Clostridial myonecrosis), геотрихоз, синдром Герстманна-Штрюсслера-Шейнкера, гиардиаз, сап, гнатостомиаз, гонорею, паховую гранулему
- 38 044827 (Donovanosis), стрептококковую инфекцию группы А, стрептококковую инфекцию группы В, гемофилическую инфекцию, энтеровирусный везикулярный стоматит (HFMD), хантавирусный легочный синдром, инфекция Helicobacter pylori, гемолитико-уремический синдром, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит D, гепатит Е, простой герпес, гистоплазмоз, анкилостомную инфекцию, бокавирусную инфекцию человека, эрлихиоз человека, гранулоцитный анаплазмос человека, метапневмовирусную инфекцию, моноцитарный эрлихиоз человека, папилломавирусную инфекцию человека, вирусную парагриппозную инфекцию человека, гименолепаз, инфекционный мононуклеоз (моно) вируса Эпштейна-Барр, грипп, изоспориаз, болезнь Кавасаки, кератит, инфекцию Kingella kingae, куру, лихорадку Ласса, легионеллез (болезнь Легионеров), легионеллез (лихорадка Понтиак), лейшманиоз, проказу, лептоспироз, листериоз, болезнь Лайма (боррелиоз Лайма), лимфатический филяриоз (слоновая болезнь), лимфоцитарный хориоменингит, малярию, марбургскую геморрагическую лихорадку, корь, мелиодоз (болезнь Уитмора), менингит, менингококовую болезнь, метагонимоз, микроспоридиоз, контагиозный моллюск, паротит, мышиный тиф (эндемический тиф), микоплазменную пневмонию, мицетому, миаз, неонатальный конъюнктивит (офтальмия новорожденного), (новый) вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (vCJD, nvCJD), нокардиоз, онхоцеркоз (речная слепота), паракокцидиоидоз (южноамериканский бластомикоз), парагонимоз, пастереллез, Pediculosis capitis (головные вши), Pediculosis corporis (вши тела), Pediculosis pubis (лобковые вши, крабовые вши), воспаление тазовых органов, пертусит (коклюш), чуму, пневмоококковую инфекцию, пневмоцистную пневмонию, пневмонию, полиомиелит, инфекцию Prevotella, первичный амебный менингоэнцефалит, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, пситтакоз, лихорадку Q, бешенство, лихорадку от крысиного укуса, респираторно-синцитиальную вирусную инфекцию, риноспоридиоз, риновирусную инфекцию, риккетсиозную инфекциб, рикцитозную осру, лихорадку долины Рифт, пятнистую лихорадку Скалистых гор, ротавирусную инфекцию, краснуху, сальмонеллез, ОРВИ (острый респираторный синдром), чесотку, шистосомоз, сепсис, шигеллез (бациллярная дизентерия), опоясывающий лишай (Herpes zoster), натуральную ocny(Variola), споротрихоз, стафилококковое пищевое отравление, стафилококковую инфекцию, стронгилоидоз, сифилис, тениаз, столбняк, дерматомикоз бороды и усов (псевдофолликулит волос бороды), грибковое поражение волосистой части (дерматомикоз волосистой части головы), дерматомикоз гладкой кожи (стригущий лишай тела), паховый дерматомикоз (паховый зуд), опоясывающий лишай (стригущий лишай рук), чёрный лишай, грибковое заболевание ног (стопа спортсмена), дерматофитный онихомикоз (онихомикоз), отрубевидный лишай (Pityriasor versicolor), токсокароз (глазные мигрирующие личинки), токсокароз (висцеральные мигрирующие личинки), токсоплазмоз, трихинеллез, трихомониаз, трихуроз (власоглав), туберкулез, туляремия, инфекцию Ureaplasma urealyticum, венесуэльский лошадиный энцефалит, венесуэльскую геморрагическую лихорадку, вирусную пневмонию, лихорадку Западного Нила, белую пьедра (Tinea blanca), псевдотуберкулезную инфекцию Yersinia, иерсиниоз, желтую лихорадка, зигомикоз.
Молекулы, связывающиеся с клетками, которые, как более предпочтительно, являются антителами, описанными в данном патенте, против патогенных штаммов которые включают в себя, но не ограничиваются ими, антитела против патогенов Acinetobacter baumannii, Actinomyces israelii, Actinomyces gerencseriae и Propionibacterium propionicus, Trypanosoma brucei, ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), Entamoeba histolytica, род Anaplasma, Bacillus anthracis, Arcanobacterium haemolyticum, вирус Junin, Ascaris lumbricoides, род Aspergillus, семья Astroviridae, род Babesia, Bacillus cereus, разнообразные бактерии, род Bacteroides, Balantidium coli, род Baylisascaris, BK вирус, Piedraia hortae, Blastocystis hominis, Blastomyces dermatitides, Machupo вирус, род Borrelia, Clostridium botulinum, Sabia, род Brucella, обычно Burkholderia cepacia и другие виды Burkholderia, Mycobacterium ulcerans, семейство Caliciviridae, род Campylobacter, обычно Candida albicans и другие виды Candida, Bartonella henselae, группа A Streptococcus и Staphylococcus, Trypanosoma cruzi, Haemophilus ducreyi, Varicella zoster вирус (VZV), Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Vibrio cholerae, Fonsecaea pedrosoi, Clonorchis sinensis, Clostridium difficile, Coccidioides immitis и Coccidioides posadasii, вирус колорадской клещевой лихорадки, риновирусы, короновирусы, CJD прион, вирус конго-крымской геморрагической лихорадки, Cryptococcus neoformans, род Cryptosporidium, Ancylostoma braziliense; разнообразные паразиты, Cyclospora cayetanensis, Taenia solium, Cytomegalovirus, Dengue viruses (DEN-1, DEN-2, DEN-3 и DEN-4) - флавивирусы, Dientamoeba fragilis, Corynebacterium diphtheriae, Diphyllobothrium, Dracunculus medinensis, эболавирус, род Echinococcus, Ehrlichia genus, Enterobius vermicularis, род Enterococcus, род Enterovirus, Rickettsia prowazekii, парвовирус В19, герпевирус человека 6 и герпевирус человека 7, Fasciolopsis buski, Fasciola hepatica и Fasciola gigantica, FFI прион, Filarioidea суперсемейство, Clostridium perfringens, род Fusobacterium, Clostridium perfringens; другие виды Clostridium, Geotrichum candidum, GSS прион, Giardia intestinalis, Burkholderia mallei, Gnathostoma spinigerum и Gnathostoma hispidum, Neisseria gonorrhoeae, Klebsiella granulomatis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Haemophilus influenzae, энтеровирусы, в основном вирус коксаки А и энтеровирус 71, вирус Sin Nombre, Helicobacter pylori, Escherichia coli O157:H7, семейство Bunyaviridae, вирус гепатита А, вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус гепатита D, вирус гепатита Е, вирус простого герпеса 1, вирус простого герпеса 2, Histoplasma capsulatum, Ancylostoma duodenale и Necator americanus, Hemophilus influenzae, бокавирус человека, Ehrlichia ewingii, Ana
- 39 044827 plasma phagocytophilum, метапневмовирус человека, Ehrlichia chaffeensis, вирус папиломы человека, вирус параинфлюенцы человека, Hymenolepis папа и Hymenolepis diminuta, вирус Эпштейна-Барр, семейство Orthomy-xoviridae, Isospora belli, Kingella kingae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenas, Klebsiella rhinoscleromotis, прион Kuru, вирус Lassa, Legionella pneumophila, Legionella pneumophila, род Leishmania, Mycobacterium leprae и Mycobacterium lepromatosis, род Leptospira, Listeria monocytogenes, Borrelia burgdorferi и другие виды Borrelia, Wuchereria bancrofti и Brugia malayi, вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), род Plasmodium, марбургский вирус, вирус кори, Burkholderia pseudomallei, Neisseria meningitides, Metagonimus yokagawai, Microsporidia phylum, вирус контагиозного молюска (MCV), вирус паротита, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, разнообразные представители бактерий (Actinomycetoma) и грибков (Eumycetoma), паразитарные личинки двухкрылых насекомых, Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, прион vCJD, Nocardia asteroides и другие виды Nocardia, Onchocerca volvulus, Paracoccidioides brasiliensis, Paragonimus westermani и другие виды Paragonimus, род Pasteurella, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Phthirus pubis, Bordetella pertussis, Yersinia pestis, Streptococcus pneumoniae, Pneumocystis jirovecii, полиовирус, род Prevotella, Naegleria fowleri, вирус JC, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, вирус бешенства, Streptobacillus moniliformis и Spirillum minus, респираторносинцитиальный вирус, Rhinosporidium seeberi, риновирус, род Rickettsia, Rickettsia akari, вирус лихорадки долины Рифт, Rickettsia rickettsii, ротавирус, вирус коревой краснухи, Salmonella genus, коронавирус SARS, Sarcoptes scabiei, род Schistosoma, род Shigella, вирус ветряной оспы, Variola major или Variola minor, Sporothrix schenckii, Staphylococcus genus, род Staphylococcus, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Strongyloides stercoralis, Treponema pallidum, род Taenia, Clostridium tetani, род Trichophyton, Trichophyton tonsurans, род Trichophyton, Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum, и Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Hortaea werneckii, род Trichophyton, род Malassezia, Toxocara canis или Toxocara cati, Toxoplasma gondii, Trichinella spiralis, Trichomonas vaginalis, Trichuris trichiura, Mycobacterium tuberculosis, Francisella tularensis, Ureaplasma urealyticum, вирус венесуэльского энцефалита лошадей, Vibrio colerae, вирус Guanarito, вирус западного Нила, Trichosporon beigelii, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica, вирус желтой лихорадки, Mucorales order (Mucormycosis) и Entomophthorales order (Entomophthora-mycosis), Pseudomonas aeruginosa, Campylobacter (Vibrio) fetus, Aeromonas hydrophila, Edwardsiella tarda, Yersinia pestis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Salmonella typhimurium, Treponema pertenue, Treponema carateneum, Borrelia vincentii, Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohemorrhagiae, Pneumocystis carinii, Brucella abortus, Brucella suis, Brucella melitensis, Mycoplasma spp., Rickettsia prowazeki, Rickettsia tsutsugumushi, Clamydia spp.; патогенные грибки (Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Histoplasma capsulatum); простейшие (Entomoeba histolytica, Trichomonas tenas, Trichomonas hominis, Tryoanosoma gambiense, Trypanosoma rhodesiense, Leishmania donovani, Leishmania tropica, Leishmania braziliensis, Pneumocystis pneumonia, Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malaria); или гельминты (Schistosoma japonicum, Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, и анкилостомы).
Другие антитела в качестве лигандов, связывающихся с клетками, используемые в данном изобретении для лечения вирусных заболеваний, включают, но не ограничиваются ими, антитела против антигенов патогенных вирусов, в том числе в качестве неограничивающих примеров: Poxyiridae, Herpesviridae, Adenoviridae, Papovaviridae, Enteroviridae, Picornaviridae, Parvoviridae, Reoviridae, Retroviridae, вирусы гриппа, вирусы парагриппа, паротит, корь, респираторно-синцитиальный вирус, корьевая краснуха, Arboviridae, Rhabdoviridae, Arenaviridae, не-A/не-В вирус гепатита, Rhinoviridae, Coronaviridae, Rotoviridae, онковирус [такой как, HBV (гепатоцеллюлярная карцинома), HPV (рак шейки матки, рак анального канала), ассоциированный с саркомой Капоши герпевирус (саркома Капоши), вирус Эпштейна-Барр (назофарингеальная карцинома, лимфома Беркитта, первичная лимфома центральной нервной системы), MCPyV (рак клеток Меркель), SV40 (вирус обезьян 40), HCV (гепатоцеллюлярная карцинома), HTLV-I (Т-клеточный лейкоз/лимф ома взрослых)], иммунные расстройства вызванные вирусом: [таким как вирус иммунодефицита человека (СПИД)]; вирус центральной нервной системы: [такой как, JCV (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), MeV (подострый склерозирующий лейкоэнцефалит), LCV (лимфоцитарный хориоменингит), Arbovirus encephalitis, Orthomyxoviridae (возможно) (Encephalitis lethargica), RV (бешенство), вирус Chandipura, герпевирусный менингит, синдром Рамсея-Ханта тип II; поливирус (полиомиелит, пост-полио синдром), HTLV-I (тропический спастический парапарез)]; цитомегаловирус (Cytomegalovirus retinitis, HSV (герпетический кератит)); кардиоваскулярный вирус [такой как CBV (перикардит, миокардит)]; респираторная системная/острая вирусная назофарингальная/вирусная пневмония: [вирус Эпштейна-Барр (инфекция EBV/инфекционный мононуклеоз), цитомегаловирус; SARS коронавирус (тяжелый острый респираторный синдром) Orthomyxoviridae: вирус гриппа А/В/С (грипп/птичий грипп), парамиксовирус: вирусы парагриппа человека (парагрипп), RSV (респираторный синцитиальный вирус человека), hMPV]; вирус пищеварительной системы [MuV (паротит), цитомегаловирус (цитомегаловирусный эзофагит); аденовирус (аденовирусная инфекция); ротавирус, норовирус, астровирус, коронавирус; HBV (вирус гепатита В), CBV, HAV (вирус гепатита A), HCV (вирус гепатита С), HDV (вирус гепатита D), HEV (вирус гепатита Е), HGV (вирус гепатита G)]; урогенитальный вирус [например, вирус ВК, MuV (паротит)].
- 40 044827
В соответствии с еще одной целью настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим конъюгат по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом для лечения раковых заболеваний, инфекций или аутоиммунных расстройств. Способ лечения раковых заболеваний, инфекций и аутоиммунных расстройств может применяться на практике in vitro, in vivo или ex vivo. Примеры применения in vitro включают обработку клеточных культур для уничтожения всех клеток, за исключением желаемых вариантов, которые не экспрессируют целевой антиген; или уничтожения вариантов, которые экспрессируют нежелательный антиген. Примеры использования ex vivo включают обработку гемопоэтических стволовых клеток (HSC) перед выполнением трансплантации (HSCT) одному и тому же пациенту для уничтожения больных или злокачественных клеток. Например, клиническое лечение ex vivo для удаления опухолевых клеток или лимфоидных клеток из костного мозга перед аутологичной трансплантацией при лечении рака или при лечении аутоиммунного заболевания, или для удаления Т-клеток и других лимфоидных клеток из аллогенного костного мозга или ткани до трансплантации для того, чтобы предотвратить заболевание трансплантат против хозяина, можно осуществлять следующим образом. У пациента или другого человека отбирают костный мозг, а затем инкубируют в среде, содержащей сыворотку, к которой добавляют конъюгат по изобретению, в диапазоне концентраций от около 1 пМ до 0,1 мМ, в течение от около 30 мин до около 48 ч при температуре около 37°С. Точные условия концентрации и время инкубации (=доза) легко определяются квалифицированными врачами. После инкубации клетки костного мозга промывают средой, содержащей сыворотку, и возвращают пациенту внутривенной инфузией согласно известным методикам. В тех случаях, когда пациент получает другое лечение, такое как курс аблятивной химиотерапии или облучение всего тела между временем сбора костного мозга и реинфузией обработанных клеток, обработанные клетки костного мозга хранят замороженными в жидком азоте с использованием стандартного медицинского оборудования.
Лекарственные средства/цитотоксические агенты для конъюгирования.
Лекарственные средства, которые могут быть конъюгированы с молекулой, связывающейся с клеткой, настоящего изобретения, представляют собой низкомолекулярные лекарственные средства, включающие в себя цитотоксические агенты, которые могут быть связаны с или после их модификации для связывания с агентом, связывающимся с клеткой. Термин низкомолекулярное лекарственное средство широко используется в настоящем документе для обозначения органического, неорганического или металлоорганического соединения, которое может иметь молекулярную массу, например, от 100 до 2500, более подходящую от 200 до 2000. Низкомолекулярные лекарственные средства хорошо охарактеризованы в данной области техники, например, в WO 05058367A2 и в патенте США № 4956303, среди прочего, и включены во всей своей полноте посредством ссылки. Лекарственные средства включают в себя известные лекарственные средства и те, которые могут стать известными лекарственными средствами.
Лекарственные средства, которые известны, включают в себя, но не ограничиваются ими:
1) Химиотерапевтические агенты: а), алкилирующие агенты: такие, как азотистые иприты: хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлорэтамин оксид гидрохлорид, манномустин, митобронитол, мельфалан, митолактол, пипоброман, новембихин, фенестерин, преднимустин, тиотепа, трофосфамид, урацильный иприт; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); дуокармицин (включая синтетические аналоги, димеры KW-2189, CBI-TMI и CBI); димеры бензодиазепина (например, димеры пирролобензодиазепина (PBD) или томаймицина, индолинобензодиазепинов, имидазобензотиадиазепинов или оксазолидинобензодиазепинов); нитрозомочевины: (кармустин, ломустин, хлорозотоцин, фотемустин, нимустин, ранимустин); алкилсульфонаты: (бусульфан, треосульфан, импросульфан и пипосульфан); триазены: (дакарбазин); платиносодержащие соединения: (карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин); азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин]; б) растительные алкалоиды: такие как алкалоиды барвинка: (винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин, навелбин); таксоиды: (паклитаксел, доцетаксол) и их аналоги, майтанзиноиды (DM1, DM2, DM3, DM4, майтанзин и ансамитоцины) и их аналоги, криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); эпотилоны, элеутеробин, дискодермолид, бриостатины, долостатины, ауристатины, тубулизины, цефалостатины; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; с), ингибиторы ДНК-топоизомеразы: такие как [эпиподофиллины: (9-аминокамптотецин, камптотецин, криснатол, дауномицин, этопозид, этопозид фосфат, иринотекан, митоксантрон, новантрон, ретиноевые кислоты (ретинолы), тенипозид, топотекан, 9-нитрокамптотецин (RFS 2000)); митомицины: (Митомицин С) и его аналоги]; d). антиметаболиты: такие как {[анти-фолаты: ингибиторы DHFR: (метотрексат, триметрексат, деноптерин, птероптерин, аминоптерин (4-аминоптероевая кислота) или другие аналоги фолиевой кислоты); ингибиторы IMPдегидрогеназы: (микофеноловая кислота, тиазофурин, рибавирин, EICAR); ингибиторы рибонуклеотидредуктазы: (гидроксимочевина, дефероксамин)]; [аналоги пиримидина: аналоги урацила: (анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, капецитабин (кселода), кармофур, цитарабин, дидезоксуридин, доксифлуридин, эноцитабин, 5-фторурацил, флоксуридин, ратитрексед (томудекс)); аналоги цитозина: (цитарабин, цитозинарабинозид, флударабин); аналоги пурина: (азатиоприн, флударабин, меркаптопурин, тиами
- 41 044827 прин, тиогуанин)]; пополнитель запаса фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота}; е). гормональные терапии: такие как {антагонисты рецепторов: [антиэстрогены: (мегестрол, ралоксифен, тамоксифен); агонисты LHRH: (госкрклин, лейпролид ацетат); антиандрогены: (бикалутамид, флутамид, калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, гозерелин, лейпролид, мепитиостан, нилутамид, тестолактон, трилостан и другие ингибиторы андрогенов)]; ретиноиды/дельтоиды: [аналоги витамина D3: (СВ 1093, ЕВ 1089 KH 1060, холекальциферол, эргокальциферол); фотодинамическая терапия: (вертепорфин, фталоцианин, фотосенсибилизатор Рс4, деметоксигипокреллин А); цитокины: (интерферон-альфа, интерферон-гамма, фактор некроза опухолей (TNF), белки человека, содержащие домен TNF)]}; f). ингибиторы киназы, такие как BIBW 2992 (анти-EGFR/Erb2), иматиниб, гефитиниб, пегаптаниб, сорафениб, дазатиниб, сунитиниб, эрлотиниб, нилотиниб, лапатиниб, акситиниб, пазопаниб. вандетаниб, Е7080 (анtu-VEGFR2), мумбритиниб, понатиниб (АР24534), бафетиниб (INNO-406), бозутиниб (SKI-606), кабозантиниб, висмодегиб, инипариб, руксолитиниб, CYT387, акситиниб, тивозаниб, сорафениб, бевацизумаб, цетуксимаб, трастузумаб, ранибизумаб, панитумумаб, испинесиб; g). ингибиторы поли(АДФрибозо)полимеразы (ПАРП), такие как олапариб, нирапариб, инипариб, талазопариб, велипариб, велипариб, СЕР 9722 (цефалон), Е7016 (Эизаи), BGB-290 (БеиГен), 3-аминобензамид; h) антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицины, особенно калихеамицин γ1, δ1, α1 и β1, см., например, J. Med. Chem., 39 (11), 2103-2117 (1996), Angew Chem Intl. Ed. Engl. 33:183-186 (1994); динемицин, включая динемицин А и дезоксидинемицин; эсперамицин, кедарцидин, С-1027, мадуропептин, а также неокарзиностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые хромофоры энедииновых антиобиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин; хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, доксорубицин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, нитомицины, микофенолокислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, келамицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; i) другие: такие как поликетиды (ацетогенины), особенно булатацин и булатацинон; гемцитабин, эпоксомицины (например, карфилзомиб), бортезомиб, талидомид, леналидомид, помалидомид, тозедостат, зибрестат, PLX4032, STA-9090, стимувакс, алловектин-7, ксегева, провенж, йервой, ингибиторы изопренилирования (такие как ловастатин), допаминергичные нейротоксины (такие как 1-метил-4фенилпиридиниевый ион), ингибиторы клеточного цикла (такие как стауроспорин), актиномицины (такие как актиномицин D, дактиномицин), блеомицины (такие как блеомицин А2, блеомицин В2, пепломицин), антрациклины (такие как даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), идарубицин, эпирубицин, эрибулин, пирарубицин, зорубицин, метоксантрон, ингибиторы MDR (такие как верапамил), ингибиторы Са2+-АТФазы (такие как тапсигаргин), ингибиторы гистондеацетилазы (вориностат, ромидепсин, панобиностат, вальпруевая кислота, моцетиностат (MGCD0103), белиностат, PCI-24781, энтиностат, SB939, ресминостат, гивиностат, AR-42, CUDC-101, сульфорафан, трихостатин А); тапсигаргин, целекоксиб, глитазоны, эпигаллокатехин галлат, дисульфирам, салиноспорамид А.; антиадреналовые средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; ацеглатон; альдофосфамидный гликозид; аминолевулиновая кислота; амсакрин; арабинозид, бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эфлорнитин (DFMO), эльфомитин; эллиптиния ацетат, этоглюцид; нитрат галлия; гацитозин, гидроксимочевина; ибандронат, лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK®; разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно токсин Т-2, веррукарин А, роридин А и ангуидин); уретан, миРНК, антисмысловые лекарственные средства и нуклеолитический фермент.
2) Агент против аутоиммуных заболеваний включает в себя, но не ограничивается ими, циклоспорин, циклоспорин А, аминокапроновую кислоту, азатиоприн, бромокриптин, хлорамбуцил, хлорохин, циклофосфамид, кортикостероиды (например, амцинониды, бетаметазон, будезониды, гидрокортизон, флунизолид, флутиказон пропионат, флуокортолон даназол, дексаметазон, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат), DHEA (ДГЭА), энанерцепт, гидроксихлорохин, инфликсимаб, мелоксикам, метотрексат, мофетил, микофенилат, преднизон, сиролимус, такролимус.
3) Агент против инфекционного заболевания включает в себя, но не ограничивается ими, а) аминогликозиды: амикацин, астромицин, гентамицин (нетилмицин, сизомицин, изепамицин), гигромицин В, канамицин (амикацин, арбекацин, беканамицин, дибекацин, тобрамицин), неомицин (фрамицетин, паромомицин, рибостамицин), нетилмицин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, вердамицин; b) амфениколы: азидамфеникол, хлорамфеникол, флорфеникол, тиамфеникол; с) ансамицины: гелданамицин, гербимицин; d) карбапенемы: биапенем, дорипенем, эртапенем, имипенем/циластатин, меропенем, панипенем; е) цефемы: карбацефем (лоракарбеф), цефацетрил, цефаклор, цефрадин, цефадроксил, цефалониум, цефалоридин, цефалотин или цефалосин, цефалексин, цефалоглицин, цефамандол, цефапирин, цефатризин, цефазафлур, цефазедон, цефазолин, цефбуперазон, цефкапен, цефальдоксим, цефепим, цефминокс, цефокситин, цефпрозил, цефроксадин, цефтезол, цефуроксим, цефиксим, цефдинир, цефдито
- 42 044827 рен, цефепим, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефоницид, цефоперазон, цефоранид, цефотаксим, цефотиам, цефозопран, цефалексин, цефпимизол, цефпирамид, цефпиром, цефподоксим, цефпрозил, цефхином, цефсулодин, цефтазидим, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, цефтобипрол, цефтриаксон, цефуроксим, цефузонам, цефамицин (цефокситин, цефотетан, цефметазол), оксацефем (фломоксиф, латамоксиф); f) гликопептиды: блеомицин, ванкомицин (оритаванцин, телаванцин), тейкопланин (далбаванцин), рамопланин; g) глицилциклины: например, тигециклин; g) ингибиторы βлактамазы: пенам (сульбактам, тазобактам), клавам (клавулановая кислота); i) линкозамиды: клиндамицин, линкомицин; j) липопептиды: даптомицин, А54145, кальций-зависимые антибиотики (CDA); k) макролиды: азитромицин, цетромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, флуритромицин, джозамицин, кетолид (телитромицин, цетромицин), мидекамицин, миокамицин, олеандомицин, рифамицин (рифампицин рифампин, рифабутин, рифапентин), рокитамицин, рокситромицин, спектиномицин, спирамицин, такролимус (FK506), тролеандомицин, телитромицин; l) монобактамы: азтреонам, тигемонам; m) оксазолидиноны: линезолид; n) пенициллины: амоксициллин, ампициллин (пивампицилин, гетациклин, бакампициллин, метампициллин, талампициллин), азидоциллин, азлоциллин, бензилпенициллин, бензатин бензилпенициллин, бензатин феноксиметил-пенициллин, клометоциллин, прокаин бензилпенициллин, карбенициллин (кариндациллин), клоксациллин, диклоксациллин, эпициллин, флуклоксациллин, мециллинам (пивмециллинам), мезлоциллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, пенамециллин, пенициллин, фенетилциллин, феноксиметилпенициллин, пиперациллин, пропициллин, сульбенициллин, темоциллин, тикарциллин; о) полипептиды: бацитрацин, колистин, полимиксин В; р) хинолоны: алатрофлоксацин, балофлоксацин, ципрофлоксацин, клинафлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин, эноксацин, энрофлоксацин, флоксин, гареноксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, грепафлоксацин, кано тровафлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, марбофлоксацин, моксифлоксацин, надифлоксацин, норфлоксацин, орбифлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, тровафлоксацин грепафлоксацин, ситафлоксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин, тосуфлоксацин, тровафлоксацин; q) стрептограмины: пристинамицин, хинупристин/дальфопристин); r) сульфонамиды: мафенид, пронтозил, сульфацетамид, сульфаметизол, сульфанилимид, сульфасалазин, сульфизоксазол, триметоприм, триметоприм-сульфаметоксазол (котримоксазол); s) стероидные антибактериальные средства: например, фузидиевая кислота; t) тетрациклины: доксициклин, хлортетрациклин, кломоциклин, демеклоциклин, лимециклин, меклоциклин, метациклин, миноциклин, окситетрациклин, пенимециклин, ролитетрациклин, тетрациклин, глицилциклины (например, тигециклин); u) другие типы антибиотиков: аннонацин, арсфенамин, ингибиторы бактопренола (бацитрацин), ингибиторы DADAL/AR (циклосерин), диктиостатин, дискодермолид, элейтеробин, эпотилон, этамбутол, этопозид, фаропенем, фузидиевая кислота, фуразолидон, изониазид, лаулималид, метронидазол, мупироцин, миколактон, ингибиторы синтеза NAM (например, фосфомицин), нитрофурантоин, паклитаксел, платенсимицин, пиразинамид, квинупристин/дальфопристин, рифампицин (рифампин), тазобактам тинидазол, уварицин; 4). Антивирусные лекарственные средства: а) ингибиторы входа/слияния: аплавирок, маравирок, викривирок, gp41 (энфувиртид), PRO 140, CD4 (ибализумаб); b) ингибиторы интегразы: ралтегравир, элвитегравир, глобоиднан А; с) ингибиторы созревания: бевиримат, вивекон; d) ингибиторы нейраминидазы: осельтамивир, занамивир, перамивир; е) Нуклеозиды и нуклеотиды: абакавир, ацикловир, адефовир, амдоксовир, априцитабин, бривудин, цидофовир, клевудин, дексельвуцитабин, диданозин (ddI), элвуцитабин, эмтрицитабин (FTC), энтекавир, фамцикловир, фторурацил (5-FU), 3'-фтор-замещенные 2',3'-дидезоксинуклеозидные аналоги (например, 3'-фтор-2',3'дидезокситимидин (FLT) и 3'-фтор-2',3'-дидезоксигуанозин (FLG), фомивирсен, ганцикловир, идоксуридин, ламивудин (3ТС), 1-нуклеозиды (например, β-1-тимидин и в-1-2'-дезоксицитидин), пенцикловир, рацивир, рибавирин, стампидин, ставудин (d4T), тарибавирин (вирамидин), телбивудин, тенофовир, трифлуридин валацикловир, валганцикловир, зальцитабин (ddC), зидовудин (AZT); f) Не-нуклеозиды: амантадин, атевиридин, каправирин, диарилпиримидины (этравирин, рилпивирин), делавирдин, докозанол, эмивирин, эфавиренц, фоскарнет (фосфономуравьина кислота), имиквимод, интерферон-альфа, ловирид, лоденозин, метизазон, невирапин, NOV-205, пэгинтерферон альфа подофиллотоксин, рифампицин, римантадин, ресиквимод (R-848), тромантадин; g) ингибиторы протеазы: ампренавир, атазанавир, боцепревир, дарунавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, плеконарил, ритонавир, саквинавир, телапревир (VX-950), типранавир; h) Другие типы антивирусных лекарственных средств: абзим, арбидол, каланолид А, церагенин, циановирин-н, диарилпиримидины, эпигаллокатехин галлат (EGCG), фоскарнет, гриффитсин, тарибавирин (вирамидин), гидроксимочевина, KP-1461, милтефозин, плеконарил, комбинированные гибридные ингибиторы рибавирин, селицилиб.
5) Лекарственные средства, используемые для конъюгатов, соединенных через бис-линкер, по настоящему изобретению, также включают радиоизотопы. Примерами радиоизотопов (радионуклидов) являются 3Н, 11С, 14С, 18F, 32P, 35S, 64Cu, 68Ga, 86Y, 99Тс, mIn, 123I, 124I, 125I, 131I, 133Xe, 177Lu, 211At или 213Bi. Радиоизотопно-меченные антитела полезны в экспериментах по нацеленной визуализации рецепторов, или могут быть использованы для нацеленного лечения, такого как конъюгаты антитело-лекарственное средство по изобретению (Wu et al. (2005) Nature Biotechnology 23(9): 1137-46). Молекулы, связывающиеся с клеткой, например, антителом, могут быть меченными реагентами лигандами через мостиковые
- 43 044827 линкеры по настоящему патенту, которые связывают, хелатируют или иным образом образуют комплекс с радиоактивным изотопом металла, используя методики, описанные в Current Protocols in Immunology,
Volumes 1 and 2, Coligen et al., Ed. Wiley-Interscience, New York, Pubs. (1991). Хелатирующие лиганды, которые могут образовывать комплекс с ионом металла, включают в себя DOTA, DOTP, DOTMA, DTPA и ТЕТА (Macrocyclics, Даллас, Техас, США).
6) Фармацевтически приемлемые соли, кислоты, производные, гидратная или гидратированная соль; или кристаллическая структура; или оптический изомер, рацемат, диастереомер или энантиомер любого из вышеуказанных лекарственных средств.
В другом варианте осуществления молекула лекарственного средства/цитотоксическая молекула в формуле (I) и/или (II) может представлять собой молекулу хромофора, таким образом конъюгат можно использовать для обнаружения, мониторинга или изучения взаимодействия молекулы, связывающейся с клеткой, с клеткой-мишенью. Молекулы хромофора представляют собой соединение, которое обладает способностью поглощать такие виды света, как УФ-свет, флуоресцентный свет, ИК- свет, ближний ИКсвет, видимый свет; молекула хроматофора включает в себя класс или подкласс ксантофоров, эритрофоров, иридофоров, лейкофоров, меланофоров и цианофоров; класс или подкласс молекул флуорофоров, которые представляют собой флуоресцентные химические соединения, переизлучающие свет после облучения; класс или подкласс молекул видимой фототрансдукции; класс или подкласс фотофорных молекул; класс или подкласс люминесцентных молекул; и класс или подкласс соединений люциферина.
Молекула хромофора может быть выбрана из, но не ограничиваясь ими, небелковых органических флуорофоров, такими как: производные ксантена (флуоресцеин, родамин, орегоновый зеленый, эозин и техаский красный); производных цианина: (цианин, индокарбоцианин, оксакарбоцианин, тиакарбоцианин и мероцианин); производных скварина и замещенных в кольце сквараинов, включая красители Seta, SeTau и Square; производных нафталина (производные дансила и продана); производных кумарина; производных оксадиазола (пиридилоксазол, нитробензоксадиазол и бензоксадиазол); производных антрацена (антрахиноны, включая DRAQ5, DRAQ7 и CyTRAK Orange); производных пирена (каскадный синий и др.); производных оксазина (нильский красный, нильский синий, крезиловый фиолетовый, оксазин 170 и т. д.), производных акридина (профлавин, акридиновый оранжевый, акридиновый желтый и др.), производных арилметина (аурамин, кристаллический фиолетовый, малахитовый зеленый), производных тетрапиррола (порфин, фталоцианин, билирубин).
Или молекула хромофора может быть выбрана из любых аналогов и производных следующих флуорофорных соединений: CF краситель (Biotium), зонды DRAQ и CyTRAK (BioStatus), BODIPY (Invitrogen), Alexa Fluor (Invitrogen), DyLight Fluor (Thermo Scientific, Pierce), Atto и Tracy (Sigma Aldrich), FluoProbes (Interchim), красители Abberior (Abberior), красители DY и MegaStokes (Dyomics), красители Sulfo Cy (Cyandye), HiLyte Fluor (AnaSpec), красители Seta, SeTau и Square (SETA BioMedicals), красители Quasar и Cal Fluor (Biosearch Technologies), красители SureLight (APC, RPEPerCP, Phycobilisomes) (Columbia Biosciences), APC, APCXL, RPE, BPE (Phyco-Biotech).
Примеры широко используемых флуорофорных соединений, которые являются реакционноспособными или конъюгируемыми с линкерами по изобретению, представляют собой: аллофикоцианин (АРС), аминокумарин, конъюгаты АРС-Су7, BODIPY-FL, Cascade Blue, Cy2, Су3, Су3.5, Су3В, Су5, Су5.5, Су7, флуоресцеин, FluorX, гидроксикумарин, IR-783, лисамин родамин В, люцифериновый желтый, метоксикумарин, NBD, Pacific Blue, Pacific Orange, конъюгаты РЕ-Су5, конъюгаты РЕ-Су7, PerCP, Rфикоэритрин (РЕ), красный 613, Seta-555-азид, Seta-555-DBCO, Seta-555-NHS, Seta-580-NHS, Seta-680NHS, Seta-780-NHS, Seta-APC-780, Seta-PerCP-680, Seta-R-PE-670, SeTau-380-NHS, SeTau-405-малеимид, SeTau-405-NHS, SeTau-425-NHS, SeTau-647-NHS, техаский красный, TRITC, TruRed, Х-родамин.
Флуорофорные соединения, которые могут быть связаны с линкерами по изобретению для исследования нуклеиновых кислот или белков, выбраны из следующих соединений или их производных: 7-AAD (7-аминоактиномицин D, CG-селективный), акридиновый оранжевый, хромомицин A3, CyTRAK оранжевый (Biostatus, красный свет возбуждения темный), DAPI, DRAQ5, DRAQ7, бромид этидия, Hoechst33258, Hoechst33342, LDS 751, митрамицин, пропидиум йодид (PI), SYTOX Blue, SYTOX Green, SYTOX Orange, тиазольный оранжевый, TO-PRO: цианиновый мономер, ТОТО-1, ТО-PRO-I, ТОТО-3, TO-PRO-3, YOSeta-1, YOYO-1. Флуорофорные соединения, которые могут быть связаны с линкерами по изобретению для исследования клеток, выбраны из следующих соединений или их производных: DCFH (2'7'-дихородигидрофлуоресцеин, окисленная форма), DHR (дигидрородамин 123, окисленная форма, свет катализирует окисление), Fluo-3 (AM сложный эфир: pH>6), Fluo-4 (AM сложный эфир pH 7.2), Indo-1 (AM сложный эфир, низкий/высокий уровень кальция (Са2+)) и SNARF (pH 6/9). Предпочтительные флуорофорные соединения, которые могут быть связаны с линкерами по изобретению для исследования белков/антител, выбраны из следующих соединений или их производных: аллофикоцианин (АРС), AmCyanl (тетрамер, Clontech), AsRed2 (тетрамер, Clontech), Azami Green (мономер, MBL), азурит, Вфикоэритрин (ВРЕ), Cerulean, CyPet, мономер DsRed (Clontech), DsRed2 (RFP, Clontech), EBFP, EBFP2, ECFP, EGFP (слабый димер, Clontech), Emerald (слабый димер, Invitrogen), EYFP (слабый димер, Clontech), GFP (мутация S65A), GFP (мутация S65C), GFP (S65L мутация), GFP (мутация S65T), GfP (мутация Y66F), GFP (мутация Y66H), GFP (мутация Y66W), GFPuv, HcRed1, J-Red, Katusha, Kusabira Orange
- 44 044827 (мономер, MBL), mCFP, mCherry, mCitrine, Midoriishi Cyan (димер, MBL), mKate (TagFP635, мономер, Evrogen), mKeima-Red (мономер, MBL), mKO, mOrange, mPlum, mRaspberry, mRFP1 (мономер, Tsien lab), mStrawberry, mTFP1, mTurquoise2, Р3 (комплекс фикобилизомы), Peridinin Chlorophyll (PerCP), Rфикоэритрин (RPE), T-Sapphire, TagCFP (димер, Evrogen), TagGFP (димер, Evrogen), TagRFP (димер, Evrogen), TagYFP (димер, Evrogen), tdTomato (тандемный димер), Topaz, TurboFP602 (димер, Evrogen), TurboFP635 (димер, Evrogen), TurboGFP (димер, Evrogen), TurboRFP (димер, Evrogen), TurboYFP (димер, Evrogen), Venus, GFP дикого типа, YPet, ZsGreenl (тетрамер, Clontech), ZsYellowl (тетрамер, Clontech).
Примерами структуры конъюгатов антитело-молекула хромофора, связанных через мостиковый линкер, являются следующие: Ас01, Ас02, Ас03, Ас04, Ас05, Ас06 и Ас07:
Ас06 (конъюгат IR800CW)
где ----- представляет собой необязательно либо простую связь, либо двойную связь, или может необязательно отсутствовать; X1 и Y1 независимо представляют собой О, NH, NHNH, NR5, S, C(O)O, C(O)NH, OC(O)NH, OC(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)S, OC(O)N(R1), N(R1)C(O)N(R1), CH, C(O)NHNHC(O) и C(O)NRi;
mAb представляет собой антитело, предпочтительно моноклональное антитело;
n и m1 независимо равны 1-20;
R12 и R12' независимо представляют собой ОН, NH2, NHR1, NHNH2, NHNHCOOH, O-R1-COOH, NHR1-COOH, NH-(Aa)nCOOH, O(CH2CH2O)pCH2CH2OH, O(CH2CH2O)pCH2CH2NH2,
NH(CH2CH2O)pCH2CH2NH2, O(CH2CH2O)pCH2CH2COOH, NH(CH2CH2O)pCH2CH2COOH,
O(CH2CH2O)pCH2CH2NHSO3H, NH(CH2CH2O)pCH2CH2NHSO3H R1-NHSO3H, NH-R1-NHSO3H, O(CH2CH2O)pCH2CH2NHPO3H2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2NHPO3H2, R1-NHPO3H2, R1-OPO3H2, О(СН2СН2О)рСН2СН2ОРОзН2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2NHPO3H2, OR1-NHPO3H2, NH-R1-NHPO3H2, NH-ArCOOH, NH-Ar-NH2, где p=0-5000, Aa представляет собой аминокислоту;
- 45 044827
R1, m1, n, L1, и L2 являются такими, как определено в формуле (I).
В другом варианте осуществления лекарственное средство в формулах (I) и (II) может представлять собой полиалкиленгликоли, которые используются для увеличения периода полувыведения молекулы, связывающейся с клеткой, при введении млекопитающему. Полиалкиленгликоли включают в себя, но не ограничиваются ими, поли(этиленгликоли) (ПЭГ), поли(пропиленгликоль) и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; особенно предпочтительными являются ПЭГ, и более особенно предпочтительными являются монофункционально активированные гидроксиПЭГ (например, гидроксильные ПЭГ, активированные на одном конце, включая реакционноспособные сложные эфиры гидроксиПЭГ-монокарбоновых кислот, гидроксиПЭГ-моноальдегиды, гидроксиПЭГ-моноамины, гидроксиПЭГ-моногидразиды, гидроксиПЭГ-монокарбазаты, гидроксиПЭГ-моноиодоацетамиды, гидроксиПЭГ-мономалеимиды, гидроксиПЭГ-моноортопиридилдисульфиды, гидроксиПЭГ-монооксимы, гидроксиПЭГ-монофенилкарбонаты, гидроксиПЭГ-монофенилглиоксали, гидроксиПЭГ-монотиазолидин-2-оны, гидроксиПЭГ-монотиосложные эфиры, гидроксиПЭГ-монотиолы, гидроксиПЭГ-монотриазины и гидроксиПЭГ-моновинилсульфоны).
В некоторых таких вариантах осуществления полиалкиленгликоль имеет молекулярную массу от около 10 Да до около 200 кДа, предпочтительно от около 88 Да до около 40 кДа; две ветви, каждая с молекулярной массой от около 88 Да до около 40 кДа; и более предпочтительно две ветви, каждая от около 88 Да до около 20 кДа. В одном конкретном варианте осуществления полиалкиленгликоль представляет собой поли(этилен)гликоль и имеет молекулярную массу около 10 кДа; около 20 кДа или около 40 кДа. В конкретных вариантах осуществления ПЭГ представляет собой ПЭГ 10 кДа (линейный или разветвленный), ПЭГ 20 кДа (линейный или разветвленный) или ПЭГ 40 кДа (линейный или разветвленный). В ряде патентов США раскрыто получение линейных или разветвленных неантигенных ПЭГ полимеров и их производных или конъюгатов, например, в патентах США № 5428128; 5621039; 5622986; 5643575; 5728560; 5730990; 5738846; 5811076;5824701; 5840900;5880131; 5900402; 5902588; 5919455; 5951974;
5965119; 5965566; 5969040; 5981709; 6011042; 6042822; 6113906; 6127355; 6132713; 6177087 и 6180095. Структура конъюгатов антитело-полиалкиленгликоль, связанных через мостиковый линкер, является следующей: Pg01, Pg02 и Pg03:
где ----- представляет собой необязательно либо простую связь, либо двойную связь, или может необязательно отсутствовать; X1 и Y1 независимо представляют собой О, NH, NHNH, NR5, S, C(O)O, C(O)NH, OC(O)NH, OC(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)S, OC(O)N(R1), N(RuC(O)N(Ri), CH, C(O)NHNHC(O) и C(O)NR1; mAb представляет собой антитело, предпочтительно моноклональное антитело; n и m1 независимо равны 1-20; p равно 1-5000, R1, L1 и L2 являются такими, как определено в формуле (I). Предпочтительно R1 и R3 независимо представляют собой H, ОН, OCH3, CH3 или ОС2Н5.
В еще одном варианте осуществления предпочтительными цитотоксическими агентами, которые конъюгированы с молекулой, связывающейся с клеткой через мостиковый линкер настоящего патента, являются тубулизины, майтансиноиды, таксаноиды (таксаны), аналоги СС-1065, даунорубицины и доксорубицины, аматоксины (включая аманитины), индолкарбоксамид, димеры бензодиазепинов (например, димеры пиролобензодиазепина (PBD), томаямицин, антрамицин, индолинобензодиазепины, имидазолобензотиазепины или оксазолидинобензодиазепины), калихеамицины и энедииновые антибиотики, актиномицин, азасерины, блеомицины, эпирубицин, эрибулин, тамоксифен, идарубицин, доластатины, ауристатины (например, монометил аур истатин Е, MMAE, MMAF, ауристатин PYE, ауристатин ТР, ауристатины 2-AQ, 6-AQ, ЕВ (АЕВ) и EFP (AEFP) и их аналоги), дуокармицины, гелданамицины или другие ингибиторы HSP90, сентанамицин, метотрексаты, тиотепа, виндезины, винкристины, гемиастерлины, назумамиды, микрогинины, радиозумины, стрептонигтин, SN38 или другие аналоги или метаболиты камптотецина, альтеробактинов, микросклеродерминов, теонелламидов, эсперамицинов, PNU-159682; и их аналоги или производные, фармацевтически приемлемые соли, кислоты, производные, гидрат или гидратированная соль; или кристаллическая структура; или оптический изомер, рацемат, диастереомер или энантиомер любого из указанных выше лекарственных средств.
- 46 044827
Тубулизины, которые являются предпочтительными для конъюгирования в настоящем изобретении, хорошо известны в данной области техники и могут быть выделены из природных источников в соответствии с известными способами или получены синтетически в соответствии с известными способами (например,
Balasubramanian R., et al. J. Med. Chem., 2009, 52, 238-40; Wipf, P., et al. Org. Lett., 2004, 6, 4057-60; Pando, 0., et al. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 7692-5; Reddy, J. A., et al. Mol. Pharmaceutics, 2009, 6, 1518-25; Raghavan, B., et al. J. Med. Chem., 2008, 51, 1530-33;
Patterson, A. W., et al. J. Org. Chem., 2008, 73, 4362-9; Pando, 0., et al. Org. Lett., 2009, 11 (24), 5567-9; Wipf, P., et al. Org. Lett., 2007, 9 (8), 1605-7; Friestad, G. K., Org. Lett.,2004, 6, 3249-52; Peltier, Η. M., et al. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 16018-9; Chandrasekhar, S., et al J. Org. Chem., 2009, 74, 9531-4; Liu, Y., et al. Mol. Pharmaceutics, 2012, 9, 168-75; Friestad, G. K., et al. Org. Lett., 2009, 11, 1095-8; Kubicek, K., et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2010.49: 4809-12; Chai, Y., et al., Chem Biol, 2010, 17: 296-309; Ullrich, A., et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2009, 48, 4422-5; Sani, M., et al. Angew Chem Int Ed Engl, 2007, 46, 35269; Domling, A., et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2006, 45, 7235-9; Patent applications: Zanda, M., et al, Can. США Appl. CA 2710693 (2011); Chai, Y., et al. Eur. США Appl. 2174947 (2010), WO 2010034724; Leamon, C. et al, WO2010033733, WO 2009002993; Ellman, J., et al, PCT WO2009134279; WO 2009012958, US appl. 20110263650, 20110021568; Matschiner, G., et al, WO2009095447; Vlahov, I., et al, WO2009055562, WO 2008112873; Low, P., et al, WO2009026177; Richter, W., WO2008138561; Kjems, J., et al, WO 2008125116; Davis, M.; et al, WO2008076333; Diener, J.; et al, U.S. Pat.Appl. 20070041901, WO2006096754;
Matschiner, G., et al, WO2006056464; Vaghefi, F., et al, WO2006033913; Doemling, A., Ger. Offen. DE102004030227, WO2004005327, WO2004005326, WO2004005269; Stanton, M„ et al, U.S. Pat. Appl. Publ. 20040249130; Hoefle, G., et al, Ger. Offen. DE10254439, DE10241152, DE10008089; Leung, D., et al, WO2002077036; Reichenbach, H., et al, Ger.
Offen. DE19638870; Wolfgang, R„ US20120129779; Chen, H„ патентная заявка США 20110027274. Предпочтительные структуры тубулизинов для конъюгирования молекул, связывающихся с клеткой, описаны в патентной заявке PCT/IB2012/053554.
Примерами структур конъюгатов антитело-тубулизиновый аналог связанных через бис-линкер являются Т01, Т02, Т03, Т04, Т05, Т06 Т07, Т08, Т09, Т10 и Т11:
- 47 044827
где ----- представляет собой необязательно либо простую связь, либо двойную связь, или может необязательно отсутствовать; X1 и Y1 независимо представляют собой О, NH, NHNH, NR5, S, C(O)O,
- 48 044827
C(O)NH, OC(O)NH, ОС(О)О, NHC(O)NH, NHC(O)S, OC(O)N(R1), N(R1)C(O)N(R1), CH, C(O)NHNHC(O) и C(O)NR1; mAb представляет собой антитело, предпочтительно моноклональное антитело; R12 представляет собой ОН, NH2, NHR1, NHNH2, NHNHCOOH, O-R1-COOH, NH-R1-COOH, NH-(Aa)nCOOH,
O(CH2CH2O)pCH2CH2OH, O(CH2CH2O)pCH2CH2NH2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2NH2, NR1R1', NHOH, NHOR1,
O(CH2CH2O)pCH2CH2COOH, NH(CH2CH2O)pCH2CH2COOH, NH-Ar-COOH, NH-Ar-NH2, o(cH2CH2o)pCH2CH2NHSO3H, NH(CH2CH2o)pCH2CH2NHSO3H, R1-NHSO3H, NH-R1-NHSO3H, O(CH2CH2O)pCH2CH2NHPO3H2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2NHPO3H2, OR1, R1-NHPO3H2, R1-OPO3H2, о(сН2СН2о)рСН2СН2ОРО3Н2, OR1-NHPO3H2, NH-R1-NHPO3H2, NH(CH2CH2NH)pCH2CH2NH2, NH(CH2CH2S)pCH2CH2NH2, NH(CH2CH2NH)pCH2CH2OH, NH(CH2CH2S)pCH2CH2OH NH-R1-NH2, или NH(CH2CH2O)pCH2CH2NHPO3H2 где Аа представляет собой 1-8 аминокислот; n и m1 независимо представляют собой 1-20; p равно 1-5000; предпочтительно R1, R1', R2, R3, и R4 независимо представляют собой H, C1-C8 линейный или разветвленный алкил, амид или амины; C2-C8 арил, алкенил, алкинил, гетероарил, гетероалкил, алкилциклоалкил, сложный эфир, простой эфир, гетероциклоалкил или ацилоксиламины; или пептиды содержащие 1-8 аминокислот, или полиэтиленоксигруппу имеющую формулу (ОСН2СН2)р или (ОСН2СН(СН3))р, где p равно целому числу от 1 до около 5000; два Rs: R1R2, R2R3, R1R3 или R3R4 могут образовывать 3-8 членное циклическое кольцо из алкильной, арильной, гетероарильной, гетероалкильной или алкилциклоалкильной группы; Х3 представляет собой H, CH3, CH2CH3, С3Н7, или X1'R1', где X1' представляет собой NH, N(CH3), NHNH, О или S; R1' представляет собой H или C1-C8 линейный или разветвленный алкил, арил, гетероарил, гетероалкил, алкилциклоалкил или ацилоксиламины; R3' представляет собой H или C1-C6 линейный или разветвленный алкил; Z3 представляет собой H, COOR1, NH2, NHR1, OR1, CONHR1, NHCOR1, OCOR1, OP(O)(OM1)(OM2), OCH2OP(O)(OM1)(OM2), OSO3M1, R1, О-гликозид (глюкозид, галактозид, маннозид, глюкуронозид/глюкуронид, аллозид, фруктозид и т.д.), NH-гликозид, S-гликозид или СН2-гликозид; M1 и М2 независимо представляют собой H, Na, K, Са, Mg, NH4, NR1R2R3; L1, и L2 являются такими, как определено в формуле (I).
Калихеамицины и родственные им энедииновые антибиотики, которые являются предпочтительными для конъюгатов молекула, связывающаяся с клеткой-лекарственное средство по настоящему патенту, описаны в: Nicolaou, К.С. et al., Science 1992, 256, 1172-1178; Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1993, 90, 5881-8), патенты США № 4970198; 5053394; 5108912; 5264586; 5384412; 5606040; 5712374; 5714586; 5739116; 5770701; 5770710; 5773001; 5877296; 6015562; 6124310; 8153768. Примерами структур конъюгатов антитело-калихеамициновый аналог, связанных через бис-линкер, являются С01 и С02:
где ----- представляет собой необязательно либо простую связь, либо двойную связь, или может необязательно отсутствовать; X1 и Y1 независимо представляют собой О, NH, NHNH, NR5, S, С(О)О, C(O)NH, OC(O)NH, ОС(О)О, NHC(O)NH, NHC(O)S, OC(O)N(Ri), N(Ri)C(O)N(Ri), CH, C(O)NHNHC(O) и C(O)NR1; mAb представляет собой антитело, предпочтительно моноклональное антитело; n и m1 независимо равны 1-20; p равно 1-5000, R1, L1 и L2 являются такими, как определено в формуле (I).
Майтанзиноиды, которые являются предпочтительными для использования в настоящем изобретении, включают в себя майтанзинол и его аналоги, и описаны в патентах США № 4256746, 4361650, 4307016, 4294757, 4294757, 4371533, 4424219, 4331598, 4450254, 4364866, 4313946, 4315929, 4362663, 4322348, 4371533, 4424219, 5208020, 5416064, 5208020; 5416064; 6333410; 6441163; 6716821, 7276497, 7301019, 7303749, 7368565, 7411063, 7851432 и 8163888. Примером структуры конъюгата антителомайтанзиноиды связанные через бис-линкер является My01, My02, Му03, Му04, Му05 и Му06:
- 49 044827
где ----- представляет собой необязательно либо простую связь, либо двойную связь, или может необязательно отсутствовать; X1 и Y1 независимо представляют собой О, NH, NHNH, NR5, S, C(O)O, C(O)NH, OC(O)NH, OC(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)S, OC(O)N(R1), N(Ri)C(O)N(Ri), CH, C(O)NHNHC(O) и C(O)NR1; mAb представляет собой антитело, предпочтительно моноклональное антитело; n и m1 независимо равны 1-20; p равно 1-5000, R1, L1 и L2 являются таким, как определено в формуле (I).
Таксаны, которые включают в себя паклитаксел (таксол), цитотоксический природный продукт и доцетаксел (таксотер), полусинтетическое производное и их аналоги, которые являются предпочтительными для конъюгирования, приводятся в следующих примерах: К.С. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 2409-20, (1995); Ojima et al., J. Med. Chem. 39: 3889-3896 (1996); 40: 267-78 (1997); 45, 5620-3 (2002); Ojima et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 96:4256-61 (1999); Kim et al., Bull. Korean Chem. Soc, 20, 1389-90 (1999); Miller, et al. J. Med. Chem., 47, 4802-5(2004); патенты США № 5475011 5728849, 5811452; 6340701; 6372738; 6391913, 6436931; 6589979; 6596757; 6706708; 7008942; 7186851; 7217819; 7276499; 7598290; и 7667054.
Примерами структур конъюгата антитело-таксаны, связанных через линкер согласно настоящему патенту являются Tx01, Tx02 и Тх03
- 50 044827
ТхОЗ где ----- представляет собой необязательно либо простую связь, либо двойную связь, или может необязательно отсутствовать; X1 и Y1 независимо представляют собой О, NH, NHNH, NR5, S, C(O)O, C(O)NH, OC(O)NH, OC(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)S, OC(O)N(Ri), N(Ri)C(O)N(Ri), CH, C(O)NHNHC(O) и C(O)NR1; mAb представляет собой антитело, предпочтительно моноклональное антитело; n и m1 независимо равны 1-20; R1, L1 и L2 являются такими, как определено в формуле (I).
Аналоги СС-1065 и аналоги докармицина также являются предпочтительными для использования в конъюгате, содержащем бис-мостиковый линкер по настоящему патенту. Примеры аналогов СС-1065 и аналогов доукармицина, а также их синтез описаны, например, в
Warpehoski, et al, J. Med. Chern. 31:590-603 (1988); D. Boger et al., J. Org.
Chern; 66; 6654-61, 2001; патенты США №: 4169888, 4391904, 4671958, 4816567, 4912227,
4923990, 4952394, 4975278, 4978757, 4994578, 5037993, 5070092, 5084468, 5101038, 5117006, 5137877, 5138059, 5147786, 5187186, 5223409, 5225539, 5288514, 5324483, 5332740, 5332837, 5334528, 5403484, 5427908, 5475092, 5495009, 5530101, 5545806, 5547667, 5569825, 5571698, 5573922, 5580717, 5585089, 5585499, 5587161, 5595499, 5606017, 5622929, 5625126, 5629430, 5633425, 5641780, 5660829, 5661016, 5686237, 5693762, 5703080, 5712374, 5714586, 5739116, 5739350, 5770429, 5773001, 5773435, 5786377 5786486, 5789650, 5814318, 5846545, 5874299, 5877296, 5877397, 5885793, 5939598, 5962216, 5969108, 5985908, 6060608, 6066742, 6075181, 6103236, 6114598, 6130237, 6132722, 6143901, 6150584, 6162963, 6172197, 6180370, 6194612, 6214345, 6262271, 6281354, 6310209, 6329497, 6342480, 6486326, 6512101, 6521404, 6534660, 6544731, 6548530, 6555313, 6555693, 6566336, 6586618, 6593081, 6630579, 6756397, 6759509, 6762179, 6884869, 6897034, 6946455, 7049316, 7087600, 7091186, 7115573, 7129261, 7214663, 7223837, 7304032, 7329507, 7329760, 7388026, 7655660, 7655661, 7906545 и 8012978. Примерами структур конъюгата “антитело-СС-1065 аналоги” связанных через линкер согласно настоящему патенту являются СС01, СС02, СС03 и СС04.
- 51 044827
где mAb представляет собой антитело; Z3 представляет собой H, PO(OM1)(OM2), SO3M1, CH2PO(OM1)(OM2), CH3N(CH2CH2)2NC(O)-, O(CH2CH2)2NC(O)-, R1 или гликозид; — представляет собой необязательно либо простую связь, либо двойную связь, или может необязательно отсутствовать; Х1, X5, Y1 и Y5 независимо представляют собой О, NH, NHNH, NR5, S, C(O)O, C(O)NH, OC(O)NH, OC(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)S, OC(O)N(R1), N(R1)C(O)N(R1), CH, C(O)NHNHC(O) и C(O)NR1; mAb представляет собой антитело, предпочтительно моноклональное антитело; n и m1 независимо равны 1-20; R1, L1 и L2 являются такими, как определено в формуле (I).
Аналоги даунорубицина/доксорубицина также предпочтительны для конъюгирования, через бислинкер согласно настоящему патенту. Предпочтительные структуры, а также их синтез приведены в сле дующих примерах:
Hurwitz, Е., et al., Cancer
Res. 35, 1175-81 (1975). Yang, Η. M., and Reisfeld, R. A., Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 1189-93 (1988); Pietersz, С. A., E., et al., E., et al.,” Cancer Res. 48, 926-311 (1988); Trouet, et al., 79, 626-29 (1982); Z. Brich et al., J. Controlled Release, 19, 245-58 (1992); Chen et al., Syn. Comm., 33, 2377-90, 2003; King et al., Bioconj. Chem., 10, 279-88, 1999; King et al., J. Med. Chem., 45, 4336-43, 2002; Kratz et al., J Med Chem. 45, 5523-33, 2002; Kratz et al., Biol Pharm Bull. Jan. 21, 56-61, 1998; Lau et al., Bioorg. Med. Chem. 3, 1305-12, 1995; Scott et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 1491-6, 1996; Watanabe et al., Tokai J. Experimental Clin. Med. 15, 32734, 1990; Zhou et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 15656-7, 2004; WO 01/38318; патенты США № 5106951; 5122368; 5146064; 5177016; 5208323; 5824805;6146658;6214345;7569358; 7803903; 8084586; 8053205.
Примерами структур конъюгата антитело-СС-1065 аналоги связанных через линкер согласно настоящему патенту являются Da01, Da02, Da03, Da04, Da05, Da06, Da07 и Da08.
- 52 044827
представляет собой необязательно либо простую связь, либо двойную связь, или может где необязательно отсутствовать; X1 и Y1 независимо представляют собой О, NH, NHNH, NR5, S, C(O)O, C(O)NH, OC(O)NH, OC(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)S, OC(O)N(R1), N(Ri)C(O)N(Ri), CH, C(O)NHNHC(O) и C(O)NRi; R12 представляет собой ОН, NH2, NHRb NHNH2, NHNHCOOH, O-RrCOOH, NH-RrCOOH, NH(Aa)nCOOH, O(CH2CH2O)pCH2CH2OH, O(CH2CH2O)pCH2CH2NH2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2NH2, NR1R1', NHOH, NHOR1, O(CH2CH2O)pCH2CH2COOH, NH(CH2CH2O)pCH2CH2COOH, NH-Ar-COOH, NH-Ar-NH2,
- 53 044827
O(CH2CH2O)pCH2CH2NHSO3H, NH(CH2CH2O)pCH2CH2NH-SO3H, R1-NHSO3H, NH-R1-NHSO3H, o(cH2CH2o)pCH2CH2NHPO3H2, NH(CH2CH2O)pCH2-CH2NHPO3H2, OR1, R1-NHPO3H2, R1-OPO3H2, o(cH2CH2o)pCH2CH2OPO3H2, OR1-NHPO3H2, NH-R1-NHPO3H2, NH(CH2CH2NH)pCH2CH2NH2, NH(CH2CH2S)pCH2CH2NH2, NH(CH2CH2NH)pCH2CH2OH, NH(CH2CH2S)pCH2CH2OH,NH-R1-NH2, или NH(CH2CH2O)pCH2CH2NHPO3H2, где Аа представляет собой 1-8 аминокислот; p равно 1-5000; mAb представляет собой антитело, предпочтительно моноклональное антитело; n и m1 независимо равны 1-20; R1, L1 и L2 являются такими, как определено в формуле (I).
Ауристатины и доластатины являются предпочтительными при конъюгировании включающем бислинкеры согласно настоящему патенту. Ауристатины (например, ауристатин Е (АЕ), ауристатин ЕВ (АЕВ), ауристатин EFP (AEFP), монометилауристатин Е (ММАЕ), монометилауристатин (MMAF), ауристатин F фенилендиамин (AFP)) и синтетический фенилаланильный вариант ММАЕ), которые представляют собой синтетические варианты аналогов доластатинов, описаны в Int. J. Oncol. 15: 367-72 (1999); Molecular Cancer Therapeutics, vol. 3, No. 8, pp. 921-32 (2004); патентах заявках США №
11134826, 20060074008, 2006022925. патентах США № 4414205, 4753894, 4764368, 4816444, 4879278, 4943628, 4978744, 5122368, 5165923,5169774, 5286637, 5410024, 5521284, 5530097, 5554725, 5585089, 5599902, 5629197,5635483, 5654399, 5663149, 5665860,5708146, 5714586, 5741892, 5767236, 5767237, 5780588, 5821337, 5840699, 5965537, 6004934, 6033876, 6034065, 6048720, 6054297, 6054561, 6124431, 6143721, 6162930, 6214345, 6239104, 6323315, 6342219, 6342221, 6407213, 6569834, 6620911, 6639055, 6884869, 6913748, 7090843, 7091186, 7097840, 7098305, 7098308, 7498298, 7375078, 7462352, 7553816, 7659241, 7662387, 7745394, 7754681, 7829531, 7837980, 7837995,7902338, 7964566, 7964567, 7851437, 7994135.
Примерами структур конъюгата антитело-ауристатины связанных через линкер настоящего патента являются Au01, Au02, Au03, Au04, Au05, Au06, Au07, Au08, Au09, Au10, Au11, Au12 и Au13
- 54 044827
где ----- представляет собой необязательно либо простую связь, либо двойную связь, или может необязательно отсутствовать; X1 и Y1 независимо представляют собой О, NH, NHNH, NR5, S, C(O)O, C(O)NH, OC(O)NH, OC(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)S, OC(O)N(R1), N(R1)C(O)N(R1), CH, C(O)NHNHC(O) и C(O)NRi; R12 представляет собой ОН, NH2, NHR1, NHNH2, NHNHCOOH, O-R1-COOH, NH-R1-COOH, NH-(Aa)nCOOH, O(CH2CH2O)pCH2CH2OH, O(CH2CH2O)pCH2CH2NH2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2NH2, NR1R1', NHOH, NHOR1, O(CH2CH2O)pCH2CH2COOH, NH(CH2CH2O)pCH2CH2COOH, NH-Ar-COOH, NHAr-NH2, O(CH2CH2O)pCH2CH2NHSO3H, NH(CH2CH2O)pCH2CH2NHSO3H, R1-NHSO3H, NH-R1-NHSO3H, O(CH2CH2O)pCH2CH2NHPO3H2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2NHPO3H2, OR1, R1-NHPO3H2, R1-OPO3H2, О(СН2СН2О)рСЩСН2ОРОзН2, OR1-NHPO3H2, NH-R1-NHPO3H2, NH(CH2CH2NH)pCH2CH2NH2, NH(CH2CH2S)pCH2CH2NH2, NH(CH2CH2NH)pCH2CH2OH, NH(CH2CH2S)pCH2CH2OH NH-R1-NH2 или NH(CH2CH2O)pCH2CH2NHPO3H2, где Аа представляет собой 1-8 аминокислот; p равно 1-5000; mAb представляет собой антитело, предпочтительно моноклональное антитело; n и m1 независимо равны 1-20; p равно 1-5000; предпочтительно R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой H, C1-C8 линейный или разветвленный алкил, арил, гетероарил, гетероалкил, алкилциклоалкил, сложный эфир, простой эфир, амид, амины, гетероциклоалкил или ацилоксиламины; или пептиды, содержащие 1-8 аминокислот, или полиэтиленоксигруппу, имеющую формулу (ОСН2СН2)р или (ОСН2СН(СН3))р, где p равно целому числу от 1 до около 5000; Два Rs: R1R2, R2R3, R1R3 или R3R4 могут образовывать 3-8 членное циклическое кольцо из алкильной, арильной, гетероарильной, гетероалкильной или алкилциклоалкильной группы; X3 представляет собой H, CH3 или X1'R1', где X1' представляет собой NH, N(CH3), NHNH, О или S; R1' представляет собой H или C1-C8 линейный или разветвленный алкил, арил, гетероарил, гетероалкил, алкил
- 55 044827 циклоалкил или ацилоксиламины; R3' представляет собой H или C1-C6 линейный или разветвленный алкил; Z3' представляет собой H, COOR1, NH2, NHR1, OR1, CONHR1, NHCOR1, OCOR1, OP(O)(OM1)(OM2), OCH2OP(O)(OM1)(OM2), OSO3M1, R1, О-гликозид (глюкозид, галактозид, маннозид, глюкуронозид/глюкуронид, аллозид, фруктозид и т. д.), NH-гликозид, S-гликозид или СН2-гликозид; M1 и М2 независимо представляют собой H, Na, K, Са, Mg, NH4, NR1R2R3; Z1, Z2, L1 и L2 являются такими, как определено в формуле (I).
Димеры бензодиазепина (например, диммеры пирролобензодиазепина (PBD) или (томаймицина), индолинобензодиазепинов, имидазобензотиадиазепинов или оксазолидинобензодиазепинов), которые являются предпочтительными цитотоксическими агентами, согласно настоящему изобретению, описаны в литературе: патенты США №
8163736; 8153627; 8034808; 7834005; 7741319; 7704924; 7691848; 7678787; 7612062;
7608615; 7557099; 7528128; 7528126; 7511032; 7429658; 7407951; 7326700; 7312210;
7265105; 7202239; 7189710; 7173026; 7109193; 7067511; 7064120; 7056913; 7049311;
7022699; 7015215;6979684; 6951853;6884799; 6800622;6747144;6660856; 6608192;
6562806; 6977254; 6951853; 6909006; 6344,451; 5880122; 4935362; 4764616; 4761412;
4723007; 4723003; 4683230; 4663453; 4508647; 4464467; 4427587; 4000304;
Патентные заявки США 20100203007, 20100316656, 20030195196. Примерами структур конъюгата антитело-димеры бензодиазепина связанных через линкер являются РВ01, РВ02, РВ03, РВ04, РВ05, РВ06, РВ07, РВ08, РВ09, РВ10, РВ11, РВ12, РВ13, РВ14, РВ15, РВ16, РВ17, РВ18, РВ19, РВ20, РВ21 и РВ22:
- 56 044827
- 57 044827
- 58 044827 где ----- представляет собой необязательно либо простую связь, либо двойную связь, или может необязательно отсутствовать; X1, и Y1 независимо представляют собой О, NH, NHNH, NR5, S, C(O)O, C(O)NH, OC(O)NH, OC(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)S, OC(O)N(Ri), N(Ri)C(O)N(Ri), CH, C(O)NHNHC(O) и C(O)NR1; mAb представляет собой антитело, предпочтительно моноклональное антитело; n и m1 независимо равны 1-20; L1, L2, Z1 и Z2 являются таким, как определено в формуле (I). R1, R2, R3, R1', R2' и R3' независимо представляют собой H; F; Cl; =O; =S; ОН; SH; C1-C8 линейный или разветвленный алкил, арил, алкенил, гетероарил, гетероалкил, алкилциклоалкил, сложный эфир (COOR5 или -OC(O)R5), простой эфир (OR5), амид (CONR5), карбамат (OCONR5), амины (NHR5, NR5R5'), гетероциклоалкил или ацилоксиламины (-C(O)NHOH, -ONHC(O)R5); или пептиды, содержащие 1-8 природных или неприродных аминокислот, или полиэтиленоксигруппу имеющую формулу (OCH2-CH2)p или (ОСН2СН(СН3))р, где р равно целому числу от 1 до около 5000. Два Rs: R1R2, R2R3, R1R3, Ri'R2', R2'R3' или R1'R3' могут образовывать 3-8 членное циклическое кольцо из алкильной, арильной, гетероарильной, гетероалкильной или алкилциклоалкильной группы; Х2 и Y2 независимо представляют собой N, CH2 или CR5, где R5 представляет собой H, ОН, NH2, NH(CH3), NHNH2, СООН, SH, OZ3, SZ3 или C1-C8 линейный или разветвленный алкил, арил, гетероарил, гетероалкил, алкилциклоалкил или ацилоксиламины; Z3 представляет собой H, OP(O)(OM1)(OM2), OCH2OP(O)(OM1)(OM2), OSO3M1 или О-гликозид (глюкозид, галактозид, маннозид, глюкуронозид/глюкуронид, аллозид, фруктозид и т. д.), NH-гликозид, S-гликозид или СН2-гликозид; M1 и М2 независимо представляют собой H, Na, K, Са, Mg, NH4, NR1R2R3.
Аматоксины, которые представляют собой подгруппу по меньшей мере из десяти токсических соединений, первоначально найденных в нескольких родах ядовитых грибов, в частности Amanita phalloides и некоторых других видов грибов, также являются предпочтительными для конъюгирования согласно настоящему патенту. Указанные десять аматоксинов, называемых α-аманитином, β-аманитином, γ-аманитином, ε-аманитином, амануллином, амануллиновой кислотой, аманинамидом, аманином, проамануллином, представляют собой жесткие бициклические пептиды, которые синтезируются в виде пропротеинов из 35 аминокислот, из которых последние восемь аминокислот расщепляются пролилолигопептидазой (Litten, W. 1975 Scientific American232 (3): 90-101;Н. Е. Hallen, et al., 2007 Proc. Nat. Аса. Sci. USA 104, 19097-101; K. Baumann, et al., 1993 Biochemistry 32 (15): 4043-50; Karlson-Stiber C., Persson H. 2003, Toxicon 42 (4): 339-49; Horgen, P.A. et al. 1978 Arch. Microbio. 118 (3): 317-9). Аматоксины убивают клетки, ингибируя РНК-полимеразу II (Pol II), останавливая транскрипцию генов и биосинтез белка (Brodner, O.G. and Wieland, T. 1976 Biochemistry, 15(16): 3480-4; Fiume, L., Curr Probl Clin Biochem, 1977, 7: 23-8; Karlson-Stiber C, Persson H. 2003, Toxicon 42(4): 339-49; Chafin, D.R., Guo, H. & Price, D.H. 1995 J. Biol. Chem. 270 (32): 19114-19; Wieland (1983) Int. J. Pept. Protein Res. 22(3): 257-76.). Аматоксины могут быть получены из собранных грибов Amanita phalloides (Yocum, R.R. 1978 Biochemistry 17(18): 3786-9; Zhang, P. et al., 2005, FEMS Microbiol. Lett.252(2), 223-8), или путем ферментации с использованием базидиомицета (Muraoka, S. and Shinozawa Т., 2000 J. Biosci. Bioeng. 89(1): 73-6) или путем ферментации с использованием A. fissa (Guo, X.W., et al., 2006 Wei Sheng Wu Xue Bao 46(3): 373-8), или путем культивирования Galerina fasciculata или Galerina helvoliceps, штамма принадлежащего роду (WO/1990/009799, JP11137291). Однако выходы из выделения и ферментации были довольно низкими (менее 5 мг/л культуры). За последние три десятилетия сообщалось о нескольких способах получения аматоксинов и их аналогов
- 59 044827 (W. E. Savige, A. Fontana,
Chern. Commun. 1976, 600-1; Zanotti, G., et al, Int J Pept Protein Res, 1981. 18(2): 162-8;
Wieland, T., et al, Eur. J. Biochem. 1981, 117, 161-4; P. A. Bartlett, et al, Tetrahedron Lett.
1982, 23, 619-22; Zanotti, G., et al., Biochim Biophys Acta, 1986. 870(3): 454-62; Zanotti, G., et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1987, 30, 323-9; Zanotti, G., et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1987, 30, 450-9; Zanotti, G., et al., Int J Pept Protein Res, 1988. 32(1): 9-20; G. Zanotti, T. et al, Int. J. Peptide Protein Res. 1989, 34, 222-8; Zanotti, G., et al., Int J Pept Protein Res, 1990.
35(3): 263-70; Mullersman, J. E. and J. F. Preston, 3rd, Int J Pept Protein Res, 1991. 37(6): 54451; Mullersman, J.E., et al, Int J Pept Protein Res, 1991. 38(5): 409-16; Zanotti, G., et al, Int J Pept Protein Res, 1992. 40(6): 551-8; Schmitt, W. et al, J. Am. Chern. Soc. 1996, 118, 4380-7; Anderson, M.O., et al, J. Org. Chern., 2005, 70(12): 4578-84; J. P. May, et al, J. Org. Chern.
2005, 70, 8424-30; F. Brueckner, P. Cramer, Nat. Struct. Mol. Biol. 2008, 15, 811-8; J. P. May, D. M. Perrin, Chern. Eur. J. 2008, 14, 3404-9; J. P. May, et al, Chern. Eur. J. 2008, 14, 3410-17;
Q. Wang, et al, Eur. J. Org. Chern. 2002, 834-9; May, J. P. and D. M. Perrin, Biopolymers, 2007. 88(5): 714-24; May, J. P., et al., Chemistry, 2008. 14(11): 3410-7; S. De Lamo Marin, et al, Eur. J. Org. Chern. 2010, 3985-9; Pousse, G., et al., Org Lett, 2010. 12(16): 3582-5; Luo, H., et al., Chern Biol, 2014. 21(12): 1610-7; Zhao, L., et al., Chembiochem, 2015. 16(10): 1420-5) и большая часть этих способов являлась частичным синтезом. Из-за их чрезвычайно сильной активности и уникального механизма цитотоксичности, аматоксины использовались в качестве полезных нагрузок для конъюгирования (Fiume, L., Lancet,
1969. 2 (7625): 853-4; Barbanti-Brodano, G. and L. Fiume, Nat New Biol, 1973. 243(130): 2813; Bonetti, Ε., M. et al, Arch Toxicol, 1976. 35(1): p. 69-73; Davis, Μ. T., Preston, J. F. Science 1981, 213, 1385-1388; Preston, J.F., et al, Arch Biochem Biophys, 1981. 209(1): 63-71; H. Faulstich, et al, Biochemistry 1981, 20, 6498-504; Barak, L.S., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1981. 78(5): 3034-8; Faulstich, H. and L. Fiume, Methods Enzymol, 1985. 112: 225-37; Zhelev, Z., A. et al, Toxicon, 1987. 25(9): 981-7; Khalacheva, K„ et al, Eksp Med Morfol, 1990. 29(3): 26-30; U. Bermbach, H. Faulstich, Biochemistry 1990, 29, 6839-45; Mullersman, J. E. and J. F. Preston, Int. J. Peptide Protein Res. 1991, 37, 544-51; Mullersman, J.E. and J.F. Preston, Biochem Cell Biol, 1991. 69(7): 418-27; J. Anderl, H. Echner, H. Faulstich, Beilstein J. Org. Chern. 2012, 8, 2072-84; Moldenhauer, G., et al, J. Natl. Cancer Inst. 2012, 104, 622-34; A. Moshnikova, et al; Biochemistry 2013, 52, 1171-8; Zhao, L., et al., Chembiochem, 2015. 16(10): 1420-5; Zhou, B., et al., Biosens Bioelectron, 2015. 68: 189-96; WO2014/043403, патент США20150218220, патент Европы 1661584).
Мы работали над конъюгированием аматоксинов в течение некоторого времени. Примерами структур конъюгата антитело-аматоксины, связанных через линкер, являются предпочтительными в качестве следующих структур Am01, Am02, Am03 и Am04:
- 60 044827
где ----- представляет собой необязательно либо простую связь, либо двойную связь, или может необязательно отсутствовать; X1 и Y1 независимо представляют собой О, NH, NHNH, NR5, S, C(O)O, C(O)NH, OC(O)NH, OC(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)S, OC(O)N(Ri), N(Ri)C(O)N(Ri), CH, C(O)NHNHC(O) и C(O)NR1; mAb представляет собой антитело, предпочтительно моноклональное антитело; n и m1 независимо равны 1-20; R7, R8 и R9 независимо представляют собой H, ОН, OR1, NH2, NHR1, C1-C6 алкил или отсутствуют; Y2 представляет собой О, О2, NR1, NH или отсутствует; R10 представляет собой СН2, О, NH, NR1, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(O)O, ОС(О)О, С(О), ОС(О), OC(O)(NR1), (NR1)C(O)(NR1), C(O)R1 или отсутствует; R11 представляет собой ОН, NH2, NHR1, NHNH2, NHNHCOOH, O-R1-COOH, NH-R1-COOH, NH-(Aa)nCOOH, O(CH2CH2O)pCH2CH2OH, O(CH2CH2O)pCH2CH2NH2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2NH2, NR1R1', O(CH2CH2O)pCH2CH2COOH, NH(CH2CH2O)pCH2CH2COOH, NH-Ar-COOH, NH-Ar-NH2, O(CH2CH2O)pCH2CH2NHSO3H, NH(CH2CH2O)pCH2CH2NHSO3H, R1-NHSO3H, NH-R1-NHSO3H, O(CH2CH2O)pCH2CH2NHPO3H2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2NHPO3H2, OR1, R1-NHPO3H2, R1-OPO3H2, О(СН2СН2О)рСН2СН2ОРОзН2, OR1-NHPO3H2, NH-R1-NHPO3H2 или NH(CH2CH2O)pCH2CH2NHPO3H2, где Аа представляет собой 1-8 аминокислот; n и mi независимо равны 1-20; p равен 1 -5000; R1, L1 и L2 являются такими, как определено в формуле (I). L1, L2, R1, Z1 и Z2 являются такими, как определено в формуле (I).
В еще одном варианте осуществления иммунотоксин может быть конъюгирован с молекулой, связывающейся с клеткой, через бис-линкер согласно настоящему патенту. Иммунотоксин в данном описании представляет собой макромолекулярное лекарственное средство, которое обычно представляет собой цитотоксический белок, полученный из бактериального или растительного белка, такого как дифтерийный токсин (DT), холерный токсин (СТ), трихосантин (TCS), диантин, экзотоксин Pseudomonas A (ETA'), эритрогенные токсины, дифтерийный токсин, токсины АВ, экзотоксины типа III и др. Также это может быть высокотоксичный бактериальный порообразующий протоксин, который требует протеолитической обработки для активации. Примером такого протоксина является проаэролизин и его генетически модифицированная форма, топсализин. Топсализин представляет собой модифицированный рекомбинантный белок, который был разработан для селективной активации ферментом в предстательной железе, что приводит к локализованной гибели клеток и разрушению тканей без повреждения соседних
- 61 044827 тканей и нервов.
В еще одном варианте осуществления лиганды, связывающиеся с клеткой или агонисты клеточных рецепторов могут быть конъюгированы с молекулой, связывающейся с клеткой через бис-линкер согласно настоящему патенту. Такие конъюгированные лиганды, связывающиеся с клеткой, или агонисты клеточных рецепторов, в частности, конъюгаты антитело-рецептор, могут не только работать в качестве нацеливающего проводника/ориентанта для доставки конъюгата в злокачественные клетки, но также использоваться для модуляции или костимуляции желаемого иммунного ответа или изменения сигнальных путей.
В иммунотерапии лиганды, связывающиеся с клеткой, или агонисты клеточных рецепторов, предпочтительны для конъюгирования с антителом TCR (Т-клеточных рецепторов) Т-клеток или CAR (химерных антигенных рецепторов) Т-клеток или В-клеточных рецепторов (BCR), естественных клетоккиллеров (NK) или цитотоксических клеток. Такое антитело предпочтительно является анти-CD3, CD4, CD8, CD16 (FcyRIII), CD27, CD40, CD40L, CD45RA, CD45RO, CD56, CD57, CD57bright, TNFe, Fasлигандом, молекулами МНС класса I (HLA-A, В, С) или NKR-P1. Лиганды, связывающиеся с клеткой или агонисты рецепторов выбраны из, но не ограничены этим: производных фолата (связываются с фолатным рецептором, белком, сверхэкспрессируемым при раке яичников и других злокачественных новообразованиях) (Low, P.S. et al., 2008, Acc. Chem. Res. 41, 120-9); производных мочевино глутаминовой кислоты (связываются с специфичным мембранным антигеном предстательной железы, поверхностным маркером клеток рака предстательной железы) (Hillier, S.Metal, 2009, Cancer Res. 69, 6932-40); соматостатина (также известного как гормон, ингибирующий гормон роста (GHIH) или фактор, ингибирующий высвобождение соматотропина (SRIF)), или гормон, ингибирующий высвобождение соматотропина) и его аналога, такого как октреотид (сандостатин) и ланреотид (соматулин) (особенно для нейроэндокринных опухолей, GH-продуцирующей аденома гипофиза, параганглиомы, нефункциональной аденомы гипофиза, феохромоцитомы) (Ginj, M., et al., 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103, 16436-41). В целом, соматостатин и подтипы его рецепторов (sst1, sst2, sst3, sst4 и sst5) были обнаружены во многих типах опухолей, таких как нейроэндокринные опухоли, в частности в GH-секретирующие гипофизеаденомы (Reubi J.C., Landolt, А.М. 1984 J. Clin. Endocrinol Metab 59: 1148-51; Reubi J.C., Landolt A.M. 1987 J Clin Endocrinol Metab 65: 65-73; Moyse E., et al., J Clin Endocrinol Metab 61: 98-103) и гастроэнтеропанкреатические опухоли (Reubi J.C, et al., 1987 J Clin Endocrinol Metab 65: 1127-34; Reubi, J.C., et al., 1990 Cancer Res 50: 5969-77), феохромоцитомы (Epel-baum J., et al 1995 J Clin Endocrinol Metab 80:1837-44; Reubi J.C, et al., 1992 J Clin Endocrinol Metab 74: 1082-9), нейробластомы (Prevost G., 1996 Neuroendocrinology 63:188-197; Moertel, C.L., et al 1994 Am J Clin Path 102:752-756), медуллярный рак щитовидной железы (Reubi, J.C., et al 1991 Lab Invest 64:567-573), мелкоклеточный рак легких (Sagman U, et al., 1990 Cancer 66:2129-2133), не-нейроэндокринные опухоли, включая опухоли головного мозга, такие как менингиомы, медуллобластомы или глиомы (Reubi J.C., et al., 1986 J Clin Endocrinol Metab 63: 433-8; Reubi J.C., et al., 1987 Cancer Res 47: 5758-64; Fruhwald, M.C., et al., 1999 Pediatr Res 45: 697-708), карциномы молочной железы (Reubi J.C., et al., 1990 Int J Cancer 46: 416-20; Srkalovic G., et al., 1990 J Clin Endocrinol Metab 70: 661-669), лимфомы (Reubi J.C., et al., 1992, Int J Cancer 50: 895-900), почечно-клеточный рак (Reubi J.C., et al., 1992, Cancer Res 52: 6074-6078), мезенхимальные опухоли (Reubi J. C., et al., 1996 Cancer Res 56: 1922-31), опухоли предстательной железы (Reubi J.C., et al., 1995, J. Clin. Endocrinol Metab 80: 2806-14; et al., 1989, Prostate 14:191-208; Halmos G., et al J. Clin. Endo-crinol Metab 85: 2564-71), яичников (Halmos, G., et al., 2000 J Clin Endocrinol Metab 85: 3509-12; Reubi J.C., et al., 1991 Am J Pathol 138:1267-72), желудка (Reubi J.C., et al., 1999, Int J Cancer 81: 376-86; Miller, G.V., 1992 Br J Cancer 66: 391-95), гепатоцеллюлярный рак (Kouroumalis E., et al., 1998, Gut 42: 442-7; Reubi J.C., et al., 1999 Gut 45: 66-774) и назофарингеальные карциномы (Loh K.S., et al., 2002 Virchows Arch 441: 444-8); некоторые ароматические сульфонамиды, специфичные для карбоангидразы IX (маркер гипоксии и почечно-клеточного рака) (Neri, D., et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 767-7); пептиды, активирующие аденилатциклазу гипофиза (РАСАР) (РАС1) для феохромоцитом и параганглием; вазоактивные кишечные пептиды (VIP) и подтипы их рецепторов (VPAC1, VPAC2) для рака легких, желудка, толстой кишки, прямой кишки, молочной железы, предстательной железы, протоков поджелудочной железы, печени, мочевого пузыря и эпителиальных опухолей; рецепторы α-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH) для различных опухолей; холецистокининовые (CCK)/гастриновые рецепторы и их рецепторные подтипы (CCK1 (ранее CCK-А) и CCK2 для мелкоклеточного рака легких, медуллярных карцином щитовидной железы, астроцитом, инсулином и рака яичников; бомбезин (Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2)/гастрин-высвобождающий пептид (GRP) и подтипы его рецепторов (ВВ1, подтип рецепторов GRP (BB2), ВВ3 и ВВ4) для почечных клеток, карциномы молочной железы, легких, желудка и предстательной железы и нейробластомы (и нейробластома (Ohlsson, В., et al., 1999, Scand. J. Gastroenterology 34 (12): 1224-9; Weber, H. C, 2009, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 16(1): 66-71, Gonzalez N., et al., 2008, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 15(1), 58-64); рецепторы нейротензина и подтипы его рецепторов (NTR1, NTR2, NTR3) для мелкоклеточного рака легких, нейробластомы, рака поджелудочной железы, толстой кишки и саркомы Юинга; рецепторы вещества Р и подтипы его рецепторов (такие как рецептор NK1 для глиальных опухо
- 62 044827 лей, Hennig I.M., et al., 1995 Int. J. Cancer 61, 786-792); рецепторы нейропептида Y (NPY) и подтипы его рецепторов (Y1 - Y6) для карцином молочной железы; хоминг пептиды включают RGD (Arg-Gly-Asp), NGR (Asn-Gly-Arg), димерные и мультимерные циклические пептиды RGD (например, cRGDfV), которые распознают рецепторы (интегрины) на поверхности опухоли (Laakkonen P, Vuorinen K. 2010, Integr Biol (Camb). 2(7-8): 326-337; Chen K, Chen X. 2011, Theranostics. 1:189-200; Garanger E., et al., Anti-Cancer Agents Med Chem. 7 (5): 552-558; Kerr, J.S. et al., Anticancer Research, 19(2A), 959-968; Thumshirn, G., et al., 2003 Chem. Eur. J. 9, 2717- 2725), и TAASGVRSMH или LTLRWVGLMS (рецептор хондроитинсульфата протеогликана NG2) и пептиды F3 (пептид из 31 аминокислоты, который связывается с рецептором нуклеолина, экспрессируемым на клеточной поверхности) (Zitzmann, S., 2002 Cancer Res., 62, 18, pp. 5139-5143, Temminga, K., 2005, Drug Resistance Updates, 8, 381-402; P. Laakkonen and K. Vuorinen, 2010 Integrative Biol, 2(7-8), 326-337; M.A. Burg, 1999 Cancer Res., 59(12), 2869-2874; K. Porkka, et al., 2002, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99(11), 7444-9); пептиды, проникающие в клетки (СРР) (Nakase I., et al., 2012, J. Control Release. 159(2), 181-188); пептидные гормоны, такие как агонисты и антагонисты рилизингфактора лютеинизирующего гормона (LHRH) и агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), воздействуют на выработку фолликулостимулирующего гормона (FSH) и выработку лютеинизирующего гормона (LH), а также тестостерона, например, бусерелин (Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-ProNHEt), гонадорелин (Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2), гозерелин (Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-DSer(OtBu)-Leu-Arg-Pro-AzGly-NH2), гистрелин (Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-бензил)-Leu-Arg-Pro-NHEt), лейпролид (Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt), нафарелин (Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-ArgPro-Gly-NH2), трипторелин (Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2), нафарелин, деслорелин, абареликс (Ас-D-2Nal-D-4-хлор-Phe-D-3-(3-пиридил)Ala-Ser-(N-Ме)Tyr-D-Asn-Leu-изопропил-Lys-ProDAla-NH2), цетрореликс (Ас-D-2Nal-D-4-хлор-Phe-D-3-(3-пиридил)Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2), дегареликс (Ас-D-2Nal-D-4-хлор-Phe-D-3-(3-пиридил)Ala-Ser-4-амино-Phe(L-гидрооротил)-D-4амино-Phe(карбамоил)-Leu-изопропил-Lys-Pro-D-Ala-NH2) и ганиреликс (Ас-D-2Nal-D-4-хлор-Phe-D-3(3-пиридил)Ala-Ser-Tyr-D-(N9,N10-диэтил)-гомо-Arg-Leu-(N9,N10-диэтил)-гомо-Arg-Pro-D-Ala-NH2) (Thundimadathil, J., J. Amino Acids, 2012, 967347, doi:10.H55/2012/967347; Boccon-Gibod, L.; et al., 2011, Therapeutic Advances in Urology 3(3): 127-140; Debruyne, F., 2006, Future Oncology, 2(6), 677-696; Schally A. V; Nagy, A. 1999 Eur J Endocrinol 141:1-14; Koppan M, et al., 1999 Prostate 38:151-158); и рецепторы распознавания патернов (PRR), такие как Toll-подобные рецепторы (TLR), лектины С-типа и Nodlikeрецепторы (NLRs) (Fukata, M., et al., 2009, Semin. Immunol. 21, 242-253; Maisonneuve, C., et al., 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111, 1-6; Botos, I., et al., 2011, Structure 19, 447-459; Means, T.K., et al., 2000, Life Sci. 68, 241-258), которые варьируются по размеру от малых молекул (имиквимод, гуанизин и аналоги аденозина) до больших и сложных биомакромолекул, таких как липополисахарид (LPS), нуклеиновые кислоты (CpG DNA, polyI: С) и липопептиды (Pam3CSK4) (Kasturi, S.P., et al., 2011, Nature 470, 543-547; Lane, Т., 2001, J. R. Soc. Med. 94, 316; Hotz, C., and Bourquin, C, 2012, Oncoimmunology 1, 227-228; Dudek, A.Z., et al., 2007, Clin. Cancer Res. 13, 7119-25); рецепторы кальцитонина, которые представляют собой нейропептид из 32 аминокислот, участвующий в регуляции уровней кальция, в основном благодаря его воздействию на остеокласты и почки (Zaidi M., et al., 1990 Crit Rev Clin Lab Sci 28, 109-174; Gorn, A.H., et al., 1995 J Clin Invest 95:2680-91); и рецепторы интегрина и подтипы его рецепторов (такие как ave1, α¥β3, ave5, ave6, α6β4, α7β1, αΕβ2, aIIbe3 и т. д.), которые обычно играют важную роль в ангиогенезе, экспрессируются на поверхностях различных клеток, в частности, остеокластов, эндотелиальных клеток и опухолевых клеток (Ruoslahti, E. et al., 1994 Cell 77, 477-8; Albelda, S.M. et al., 1990 Cancer Res., 50, 6757-64). Короткие пептиды, GRGDSPK и циклические пентапептиды RGD, такие как цикло (RGDfV) (L1) и его производные [цикло(-N(Me)R-GDfV), цикло(R-Sar-DfV), цикло-(RG-N(Me)D-fV), цикло(RGD-N(Me)f-V), цикло(RGDf-N(Ме)V-)(силенгитид)] продемонстрировали высокую аффинность связывания рецепторов интергрина (Dechantsreiter, M.A. et al., 1999 J. Med. Chem. 42, 3033-40, Goodman, S.L., et al., 2002 J. Med. Chem. 45, 1045-51).
Лиганды, связывающиеся с клеткой или агонисты клеточных рецепторов могут представлять собой белковые каркасные молекулы на основе Ig и не на основе Ig. Каркасы на основе Ig могут быть выбраны, но не ограничены, из нанотела (производного VHH (Ig верблюдовых)) (Muyldermans S., 2013 Annu Rev Biochem. 82, 775-97); доменных антител (dAb, производное домена VH или VL) (Holt, L.J., et al., 2003, Trends Biotechnol. 21, 484-90); биспецифический рекрутер Т-клеток (BiTE, биспецифическое диатело) (Baeuerle, P.A., et al., 2009, Curr. Opin. Mol. Ther. 11, 22-30); переориентирующееся антитело с двойной аффинностью (DART, биспецифическое диатело) (Moore P.A.P., et al. 2011, Blood 117(17), 4542-51); четырехвалентные тандемные антитела (TandAb, димеризованное биспецифичное диатело) (Cochlovius, В., et al. 2000, Cancer Res. 60(16):4336-4341). Каркасы не на основе Ig могут быть выбраны, но не ограничены, из антикалина (производного липокалинов) (Skerra А. 2008, FEBS J., 275 (11): 2677-83; Beste G., et al., 1999 Proc. Nat. Acad. USA. 96(5): 1898-903; Skerra, A. 2000 Biochim Biophys Acta, 1482(1-2): 337-50; Skerra, A. 2007, Curr Opin Biotechnol. 18(4): 295-304; Skerra, A. 2008, FEBS J. 275(11):2677-83); аднектинов (10й FN3 (фибронектин)) (Koide, A., et al., 1998 J. Mol. Biol., 284(4):1141-51; Batori V., 2002, Protein Eng. 15(12): 1015-20; Tolcher, A.W, 2011, Clin. Cancer Res. 17(2): 363-71; Hackel, B.J., 2010, Protein Eng. Des.
- 63 044827
Sel. 23(4): 211-19); разработанных белков с анкириновым повтором (DARPin) (производные белков с анкириновым повтором (AR)) (Boersma, Y.L., et al., 2011 Curr Opin Biotechnol. 22(6): 849-57), например DARPin C9, DARPin Ec4 и DARPin E69_LZ3_E01 (Winkler J., et al., 2009 Mol Cancer Ther. 8(9), 2674-83; Patricia M.-K.M., et al., Clin Cancer Res. 2011; 17(l):100-10; Boersma Y.L., et al., 2011 J. Biol. Chem. 286 (48), 41273-85); авимеров (домен А/рецептор липопротеинов низкой плотности (LDL)) (Boersma Y.L., 2011 J. Biol. Chem. 286(48): 41273-41285; Silverman J, et al., 2005 Nat. Biotechnol., 23(12): 1556-61).
Примеры структур конъюгата антитело-лиганд, связывающийся с клеткой или агонистов клеточных рецепторов, или лекарственных средств, связанных через бис-линкер согласно патентной заявки, перечислены ниже: LB01 (конъюгат с фолатом), LB02 (конъюгат с лигандом PMSA), LB03 (конъюгат с лигандом PMSA), LB04 (конъюгат с лигандом PMSA), LB05 (конъюгат с соматостатином), LB06 (конъюгат с соматостатином), LB07 (октреотид, конъюгата аналога соматостатина), LB08 (ланреотид, конъюгата аналога соматостатина), LB09 (вапреотид(санвар), конъюгат аналога соматостатина), LB10 (конъюгат с лигандом CAIX), LB11 (конъюгат с лигандом CAIX), LB12 (рецептор высвобождающего гастрин пептида (GRPr), конъюгат MBA) LB13 (конъюгат лиганд рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH) и GnRH), LB14 (конъюгат лиганд рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LH-RH) и GnRHлиганда), LB15 (антагонист GnRH, абареликс конъюгат), LB16 (кобаламин, конъюгат аналога витамина В12), LB17 (кобаламин, конъюгат аналога витамина В12), LB18 (пентапептидный циклический RGD конъюгат для рецептора интегрина αγβ3), LB19 (конъюгат гетеро-двухвалентного пептидного лиганда рецептора VEGF), LB20 (конъюгат нейромедина В), LB21 (конъюгат бомбезина для рецептора, сопряженного с G-белком), LB22 (конъюгат TLR2 для Toll-подобного рецептора), LB23 (для рецептора андрогена), LB24 (циленгитид/цикло(-RGDfV-) конъюгат для рецептора интергрина av), LB23 (конъюгат с флудрокортизоном), LB25 (конъюгат с аналогом рифабутина), LB26 (конъюгат с аналогом рифабутина), LB27 (конъюгат с аналогом рифабутина), LB28 (конъюгат с флудрокортизоном), LB29 (конъюгат с дексаметазоном), LB30 (конъюгат с флутиказоном пропионатом), LB31 (конъюгат с беклометазоном дипропионатом), LB32 (конъюгат с триамцинолоном ацетонидом), LB33 (конъюгат с преднизоном), LB34 (конъюгат с преднизолоном), LB35 (конъюгат с метилпреднизолоном), LB36 (конъюгат с бетаметазоном), LB37 (конъюгат с аналогом иринотекана), LB38 (конъюгат с аналогом кризотиниба), LB39 (конъюгат с аналогом бортезомиба), LB40 (конъюгат с аналогом карфилзомиба), LB41 (конъюгат с аналогом карфилзомиба), LB42 (конъюгат с аналогом лейпролида), LB43 (конъюгат с аналогом трипторелина), LB44 (конъюгат с клиндамицина), LB45 (конъюгат с аналогом лираглутида), LB46 (конъюгат с аналогом семаглутида), LB47 (конъюгат с аналогом ретапамулина), LB48 (конъюгат с аналогом инбулина), LB49 (конъюгат с аналогом винбластина), LB50 (конъюгат с аналогом ликсисенатида), LB51 (конъюгат с аналогом осимертиниба), LB52 (конъюгат с аналогом неуклеозида), LB53 (конъюгат с аналогом эрлотиниба) и LB54 (конъюгат с аналогом лапатиниба), которые представлены следующими структурами:
/ о / -31. ✓х , 1 L II J н ' LB01 (конъюгат с фолатом), .ноос 1 ’ \ у / \ НООС N . Н LB02 (конъюгат с лигандом PMSA), ' / НООС L \ HOOC^N^N - \ НН LB03 (конъюгат с лигандом PMSA), / НООС 1 θ Xhooc^n^n L 4 НН LB04 (конъюгат с лигандом PMSA), | О °Г° О L.-V-Z.-s О ] 1 xmAb кА N СООН 2 ]п ..... ' ПЦ η S/mAb \ ° L2J-Z2—sz СООН /mi Jn |
- 64 044827
(конъюгат с лигандом CAIX),
LB05 (конъюгат с соматостатином),
LB06 (конъюгат с соматостатином),
LB07 (октреотид, конъюгата аналога соматостатина),
LB08 (ланреотид, конъюгата аналога соматостатина),
LB09 (вапреотид(санвар), конъюгат аналога соматостатина),
LB10 (конъюгат с лигандом CAIX),
- 65 044827
LB12 (рецептор высвобождающего гастрин пептида (GRPr), конъюгат MBA), (конъюгат лиганд рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LH-RH) и GnRH),
LB14 (конъюгат лиганд рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LH-RH) и GnRH-лиганда),
LB17 (кобаламин, конъюгат аналога витамина В12),
LB15 (антагонист GnRH, абареликс конъюгат),
LB16 (кобаламин, конъюгат аналога витамина В12),
- 66 044827
LB18 (пентапептидный циклический RGD конъюгат для рецептора интегрина ανβ3),
(конъюгат гетеро-двухвалентного пептидного лиганда рецептора VEGF),
LB20 (конъюгат нейромедина В),
LB21 (конъюгат бомбезина для рецептора, сопряженного с G-белком),
LB22 (конъюгат TLR2 для Toll-подобного рецептора),
LB23 (для рецептора андрогена),
LB24 (циленгитид/цикло(-RGDfV-) конъюгат для рецептора интергрина av)
LB25 (конъюгат с аналогом рифабутина),
- 67 044827
LB32 (конъюгат с триамцинолоном ацетонидом),
LB26 (конъюгат с аналогом рифабутина),
LB27 (конъюгат с аналогом рифабутина),
LB28 (конъюгат с флудрокортизоном),
LB29 (конъюгат с дексаметазоном),
LB30 (конъюгат с флутиказоном пропионатом),
LB31 (конъюгат с беклометазоном дипропионатом),
- 68 044827
LB33 (конъюгат с преднизоном),
LB34 (конъюгат с преднизолоном),
LB35 (конъюгат с метилпреднизолоном),
LB36 (конъюгат с бетаметазоном),
LB37 (конъюгат с аналогом иринотекана),
LB38 (конъюгат с аналогом кризотиниба),
LB39 (конъюгат с аналогом бортезомиба), где Y5 представляет собой N, СН, С(С1), C(CH3) или C(COOR1); R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C8 Ar;
- 69 044827
LB43 (конъюгат с аналогом трипторелина),
LB40 (конъюгат с аналогом карфилзомиба),
LB41 (конъюгат с аналогом карфилзомиба),
LB42 (конъюгат с аналогом лейпролида),
LB44 (конъюгат с клиндамицина), mAb —HN-H-A-Q-G-TF-T-SD !1 H^y-K.A-A-Q.G-Q-L-Y-S-S-V £2—L2 Q-F-I-A-W-L-V-R-G-R-G-COOH
Ш] J η
LB45 (конъюгат с аналогом лираглутида),
η
LB46 (конъюгат с аналогом семаглутида),
- 70 044827
LB53 (конъюгат с аналогом эрлотиниба),
LB47 (конъюгат с аналогом ретапамулина),
LB48 (конъюгат с аналогом инбулина),
LB49 (конъюгат с аналогом винбластина),
HOOC-H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-KLB50 (конъюгат с аналогом ликсисенатида),
LB51 (конъюгат с аналогом осимертиниба),
LB52 (конъюгат с аналогом неуклеозида),
- 71 044827
LB54 (конъюгат с аналогом лапатиниба), где ----- представляет собой необязательно либо простую связь, либо двойную связь, или может необязательно отсутствовать; X1 и Y1 независимо представляют собой О, NH, NHNH, NR5, S, C(O)O, C(O)NH, OC(O)NH, OC(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)S, OC(O)N(R1), N(Ri)C(O)N(Ri), CH, C(O)NHNHC(O) и C(O)NR1; mAb представляет собой антитело, предпочтительно моноклональное антитело; n и m1 независимо равны 1-20; L1, L2, R1, R1', R2, Z1 и Z2 являются таким, как определено в формуле (I). X3 представляет собой СН2, О, NH, NHC(O), NHC(O)NH, C(O), OC(O), OC(O)(NR3), R1, NHR1, NRb C(O)R1 или отсутствует ; X4 представляет собой H, СН2, ОН, О, С(О), C(O)NH, C(O)N(R1), R1, NHRb NRb C(O)R1 или C(O)O; Х5 представляет собой H, CH3, F или Cl; M1 и М2 независимо представляют собой H, Na, K, Са, Mg, NH4, NR1R2R3; R6 представляет собой 5'-дезоксиаденозил, Me, ОН или CN;
В еще одном варианте осуществления одна, две или более ДНК, РНК, мРНК, малые интерферирующие РНК (миРНК), микроРНК (микроРНК) и PIWI взаимодействующие РНК (пиРНК), предпочтительны для конъюгирования с молекулой, связывающейся с клеткой, через бис-линкер согласно настоящму патенту. Известно, что малые РНК (миРНК, микроРНК, пиРНК) и длинные некодирующие антисмысловые РНК ответственны за эпигенетические изменения в клетках (Goodchild, J (2011), Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). 764: 1-15). ДНК, РНК, мРНК, миРНК, микроРНК или пиРНК в данном документе могут быть одно- или двуцепочечными с нуклеотидными единицами от 3 до 1 миллиона, и некоторые из этих нуклеотидов могут быть неприродными (синтетическими), например, как в олигонуклеотиде с фосфоротиоатной связью, например, в фомивирсене, или нуклеотиды могут быть связанными фосфоротиоатными связями, вместо фосфодиэфирных связей в природных РНК и ДНК, и фрагменты сахара представляют собой дезоксирибозу в средней части молекулы и 2'-Ометоксиэтилмодифицированную рибозу на двух концах, как, например, в мипомерсене, или олигонуклеотид, полученный из пептидной нуклеиновой кислоты (PNA), морфолино, фосфоротиоата, тиофосфорамидата или с 2'-О-метоксиэтил (МОЕ), 2'-О-метил, 2'-фтор, блокированной нуклеиновой кислоты (LNA), или бициклическая нуклеиновая кислота (BNA) рибозного сахара, или нуклеиновые кислоты модифицированы для удаления 2'-3' углеродной связи в сахарном кольце (Whitehead, K. A.; et al. (2011), Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering 2: 77-96; Bennett, C.F.; Swayze, E.E. (2010), Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 50: 259-29). Предпочтительно диапазон длины олигонуклеотидов составляет от около 8 до более 100 нуклеотидов. Пример структуры конъюгатов представлен ниже:
где mAb, mb n, Xb Lb L2, Zb Z2, ----- являются такими, как определено в формуле (I) или выше;
представляет собой одинарные или двойные цепи ДНК, РНК, мРНК, миРНК, микроРНК или пиРНК; Y предпочтительно представляет собой О, S, NH или СН2.
В еще одном варианте осуществления конъюгаты IgG-антитела, конъюгированные с одной, двумя или более различными по функциональности молекулами или лекарственными средствами, предпочтительно, специфически конъюгированы с парой тиолов (посредством восстановления дисульфидных связей) между легкой цепью и тяжелой цепью, верхней дисульфидной связи между двумя тяжелыми цепями и нижней дисульфидной связи между двумя тяжелыми цепями, как представлено в следующей структуре, ST1, ST2, ST3, ST4, ST5 или ST6:
- 72 044827
где Z1, Z2, X, Y, Li, L2, -----, mi и цитотоксическая молекула определяются так же, как X1 в формуле (I) выше.
Кроме того, цитотоксические молекулы и m1 в разных сайтах конъюгации молекулы, связывающейся с клеткой, могут отличаться, когда цитотоксические молекулы, содержащие одинаковые или разные бис-линкеры, последовательно конъюгируют с молекулой, связывающейся с клеткой, или когда разные цитотоксические молекулы, содержащие одни и те же или разные бис-линкеры добавляют поэтапно в реакционную смесь для конъюгации, содержащую связывающую клетки молекулу.
Изготовление лекарственных форм и применение.
Конъюгаты заявки на патент составляются в жидком виде или пригодны для лиофилизации, и впоследствии восстанавливаются до жидкого состава. Жидкая композиция, содержащая 0,1 г/л ~ 300 г/л концентрации активного ингредиента конъюгата для доставки пациенту без высоких уровней агрегации антител, может включать один или более полиолов (например, Сахаров), буферный агент с pH от 4,5 до 7,5 поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 20 или 80), антиоксидант (например, аскорбиновая кислота и/или метионин), агент, регулирующий тоничность (например, маннит, сорбит или NaCl), хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; комплексы металлов (например, комплексы Zn-белок);
- 73 044827 биоразлагаемые полимеры, такие как сложные полиэфиры; консервант (например, бензиловый спирт) и/или свободную аминокислоту.
Подходящие буферные агенты для использования в составах включают, но не ограничиваются ими, соли органических кислот, такие как соли лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, глюконовой кислоты, угольной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты или фталевой кислоты; Трис, трометамин (трис(гидроксиметил)аминометан) гидрохлорид или фосфатный буфер. Кроме того, аминокислотные компоненты также могут быть использованы в качестве буферного агента. Такой аминокислотный компонент включает без ограничения аргинин, глицин, глицилглицин и гистидин. Аргининовые буферы представляют собой буферы включающие ацетат аргинина, хлорид аргинина, фосфат аргинина, сульфат аргинина, сукцинат аргинина и т.д. В некоторых вариантах осуществления аргининовый буфер включает ацетат аргинина. Примеры гистидиновых буферов включают гистидин хлорид-аргинин хлорид, гистидин ацетат-аргинин ацетат, гистидин фосфат-аргинин фосфат, гистидин сульфат-аргинин сульфат, гистидин сукцинат-аргинин сукцинат и т.д. Составы буферов имеют pH от 4,5 до 7,5, предпочтительно от около 4,5 до около 6,5, более предпочтительно от около 5,0 до около 6,2. В некоторых вариантах осуществления концентрация солей органических кислот в буфере составляет от около 10 мМ до около 500 мМ.
Полиол, который необязательно может быть включен в состав, представляет собой вещество с несколькими гидроксильными группами. Полиолы могут быть использованы в качестве стабилизирующих наполнителей и/или агентов изотоничности как в жидких, так и в лиофилизированных составах. Полиолы могут защищать биофармацевтические препараты как от физического, так и от химического разложения. Преимущественно исключенные сорастворители увеличивают эффективное поверхностное натяжение растворителя на границе раздела белков, благодаря чему наиболее энергетически выгодные структурные конформации представляют собой структуры с наименьшей площадью поверхности. Полиолы включают сахара (восстанавливающие и невосстанавливающие сахара), сахарные спирты и сахарные кислоты. Восстанавливающий сахар представляет собой такой спирт, который содержит гемиацетальную группу, которая может восстанавливать ионы металлов или ковалентно реагировать с лизином и другими аминогруппами в белках, а невосстанавливающий сахар представляет собой такой, который не обладает этими свойствами восстанавливающего сахара. Примерами восстанавливающих сахаров являются фруктоза, манноза, мальтоза, лактоза, арабиноза, ксилоза, рибоза, рамноза, галактоза и глюкоза. Невосстанавливающие сахара включают сахарозу, трегалозу, сорбозу, мелезитозу и рафинозу. Сахарные спирты выбраны из маннита, ксилита, эритрита, мальтита, лактита, эритрита, треитола, сорбита и глицерина. Сахарные кислоты включают L-глюконат и его соли металлов. Предпочтительно невосстанавливающий сахар: сахароза или трегалоза в концентрации около от 0,01 до 15% выбирается в составе, где трегалоза предпочтительнее сахарозы из-за стабильности раствора трегалозы.
Поверхностно-активное вещество, необязательно в составах, выбирают из полисорбата (полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 65, полисорбат 80, полисорбат 81, полисорбат 85 и тому подобное); полоксамер (например, полоксамер 188, поли(этиленоксид)поли(пропиленоксид), полоксамер 407 или полиэтилен-полипропиленгликоль и тому подобное); Triton; додецилсульфат натрия (SDS); лаурисульфат натрия; октилгликозид натрия; лаурил-, миристил-, линолеил- или стеарилсульфобетаин; лаурил-, миристил-, линолеил- или стеарил-саркозин; линолеил-, миристил- или цетил-бетаин; лауроамидопропил-, кокамидопропил-, линолеамидопропил-, миристамидопропил-, пальмидопропил- или изостеарамидопропилбетаин (например, лауроамидопропил); миристамидопропил-, пальмидопропил- или изостеарамидопропилдиметиламин; метилкокоил- или динатрииметилолеилтаурат натрия; додецилбетаин, додецилдиметиламиноксид, кокамидопропилбетаин и кокоамфо глицинат; и серии MONAQUAT™ (например, изостеарилэтилимидония этосульфат); полиэтилгликоль, полипропилгликоль и сополимеры этилена и пропиленгликоля (например, Pluronics, PF68 и т.д.); и т.п. Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, например полисорбат 20, 40, 60 или 80 (Твин 20, 40, 60 или 80). Концентрация поверхностно-активного вещества находится в диапазоне от 0,0001% до около 1,0%. В определенных вариантах осуществления концентрация поверхностно-активного вещества составляет от около 0,01% до около 0,1%. В одном варианте концентрация поверхностно-активного вещества составляет около 0,02%.
Консервант, необязательно в составах, представляет собой соединение, которое существенно снижает бактериальное действие в нем. Примеры потенциальных консервантов включают в себя хлорид октадецилдиметилбензиламмония, хлорид гексаметония, хлорид бензалкония (смесь хлоридов алкилбензилдиметиламмония, в которой алкильные группы представляют собой длинноцепные соединения) и хлорид бензетония. Другие типы консервантов включают ароматические спирты, такие как фенол, бутил и бензиловый спирт, алкилпарабены, такие как метил или пропилпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол и м-крезол. Консервант в состав включен в количестве менее чем 5%. Предпочтительно от 0,01 до 1%. В одном варианте осуществления консервант в данном документе представляет собой бензиловый спирт.
Подходящими свободными аминокислотами для необязательного использования в составе, но не ограничиваясь ими, являются аргинин, лизин, гистидин, орнитин, изолейцин, лейцин, аланин, глицин,
- 74 044827 глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Включение основной аминокислоты является предпочтительным, то есть аргинина, лизина и/или гистидина. Если композиция включает гистидин, то он может действовать как в качестве буферного агента, так и в качестве свободной аминокислоты, но когда используется буфер гистидина, он обычно включает в себя свободную негистидиновую аминокислоту, например, гистидиновый буфер и лизин. Аминокислота может присутствовать в ее D- и/или L-форме, но L-форма является типичной. Аминокислота может присутствовать в виде любой подходящей соли, например, гидрохлоридной соли, такой как аргинин-HCl. Концентрация аминокислоты находится в диапазоне от 0,0001 до 15,0%. Предпочтительно от 0,01 до 5%.
Композиции могут необязательно содержать метионин или аскорбиновую кислоту в качестве антиоксиданта в концентрации от около 0,01 до 5 мг/мл; Композиции могут необязательно содержать хелатообразующий агент, например, ЭДТА, ЭГТА и т. д., в концентрации около от 0,01 до 2 мМ.
Конечный состав можно довести до предпочтительного значения pH с помощью корректирующего агента (например, кислоты, такой как HCl, H2SO4, уксусной кислоты, Н3РО4, лимонной кислоты и т. д., или основания, такого как NaOH, KOH, NH3OH, этаноламина, диэтаноламина или триэтаноламина, фосфата натрия, фосфата калия, тринатрийцитрата, трометамина и т.д.), и состав следует поддерживать изотоническим, что означает, что представляющий интерес состав по существу имеет такое же осмотическое давление как человеческая кровь. Изотонические составы будут в общем иметь осмотическое давление от около 250 до 350 мОсм. Изотоничность может быть измерена с использование осмометра давления паров или замерзания, например.
Другие вспомогательные вещества, которые могут быть использованы в жидком или лиофилизированном составе согласно заявке на патент, включают, например, фукозу, целлобиозу, мальтотриозу, мелибиозу, октулозу, рибозу, ксилит, аргинин, гистидин, глицин, аланин, метионин, глутаминовую кислоту, лизин, имидазол, глицилглицин, маннозилглицерат, тритон Х-100, Pluoronic F-127, целлюлозу, циклодекстрин, декстран (10, 40 и/или 70 кДа), полидекстрозу, мальтодекстрин, фиколл, желатин, гидроксипропилметил, фосфат натрия, фосфат калия, ZnCl2, цинк, оксид цинка, цитрат натрия, тринатрийцитрат, трометамин, медь, фибронектин, гепарин, человеческий сывороточный альбумин, протамин, глицерин, глицерин, ЭДТА, метакрезол, бензиловый спирт, фенол, многоатомные спирты или многоатомные спирты, гидрированные формы углеводов с карбонильной группой, восстановленной до первичной или вторичной гидроксильной группы.
Другие предполагаемые вспомогательные вещества, которые могут быть использованы в водных фармацевтических композициях, согласно заявке на патент, включают, например, ароматизаторы, антимикробные агенты, подсластители, антиоксиданты, антистатики, липиды, такие как фосфолипиды или жирные кислоты, стероиды, такие как холестерин, белковые вспомогательные вещества, такие как сывороточный альбумин (человеческий сывороточный альбумин), рекомбинантный человеческий альбумин, желатин, казеин, солеобразующие противоионы, такие как натрий и тому подобное. Эти и дополнительные известные фармацевтические вспомогательные вещества и/или добавки, подходящие для использования в составах согласно настоящему изобретению, известны в данной области техники, например, как указано в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4-e издание, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003) и Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21-e издание, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу приготовления состава, включающему стадии: (а) лиофилизации состава, содержащего конъюгаты, вспомогательные вещества и буферную систему, в порошок; и (b) восстановление лиофилизированной смеси со стадии (а) в среде для восстановления, так что восстановленный состав является стабильным. Состав на стадии (а) может дополнительно содержать стабилизатор и один или более вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей наполнитель, соль, поверхностно-активное вещество и консервант, как описано выше. В качестве восстанавливающих сред может быть использовано несколько разбавленных органических кислот или вода, т.е. стерильная вода, бактериостатическая вода для инъекций (BWFI). Среда для восстановления может быть выбрана из воды, то есть стерильной воды, бактериостатической воды для инъекций (BWFI) или группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, хлорида натрия, хлорида магния, кислого раствора хлорида натрия, кислого раствора хлорида магния и кислого раствора аргинина, в количестве от около 10 до около 250 мМ.
Жидкий фармацевтический состав конъюгатов согласно настоящей заявке на патент должен демонстрировать множество заранее определенных характеристик. Одной из основных проблем в жидких лекарственных препаратах является стабильность, поскольку белки/антитела имеют тенденцию образовывать растворимые и нерастворимые агрегаты в процессе производства и хранения. Кроме того, в растворе могут происходить различные химические реакции (дезамидирование, окисление, ограничение, изомеризация и т. д.), приводящие к повышению уровня продуктов разложения и/или потере биологической активности. Предпочтительно, конъюгат в жидкой форме или в форме лиофилизата должен иметь срок годности более 18 месяцев при 25°С. Более предпочтительный конъюгат в жидкой форме или в форме лиофилизата должен иметь срок годности более 24 месяцев при 25°С. Наиболее предпочтительный жидкий состав должен демонстрировать срок годности около 24-36 месяцев при 2-8°С, а состав лиофилизата
- 75 044827 должен демонстрировать срок годности примерно предпочтительно до 60 месяцев при 2-8°С. Как жидкие, так и лиофилизированные составы должны демонстрировать срок годности при хранении не менее двух лет при -20 или -70°С.
В некоторых вариантах осуществления состав является стабильным после замораживания (например, -20 или -70°С) и оттаивания состава, например, после 1, 2 или 3 циклов замораживания и оттаивания. Стабильность может быть оценена качественно и/или количественно различными способами, включая оценку соотношения лекарственное средство/антитело (белок) и образование агрегатов (например, с использованием УФ, эксклюзионной хроматографии, путем измерения мутности и/или визуальным контролем); путем оценки неоднородности заряда с помощью катионообменной хроматографии, изоэлектрического капиллярного фокусирования изображения (icIEF) или капиллярного зонного электрофореза; анализ аминоконцевой или карбоксиконцевой последовательности; масс-спектрометрический анализ или матричная лазерная десорбционная ионизация/времяпролетная масс-спектрометрия (MALDI/TOF MS) или HPLC-MS/MS; SDS-PAGE анализ для сравнения восстановленного и интактного антитела; анализ пептидной карты (например, триптический или LYS-C); оценка биологической активности или антигенсвязывающей функции антитела; и т.п. Нестабильность может включать в себя одно или несколько из: агрегации, дезамидирования (например, Asn дезамидирование), окисление (например, окисление Met), изомеризации (например, изомеризаци Asp), отсечение/гидролиз/фрагментация (например, фрагментация шарнирной области), образование сукцинимида, неспаренный цистеин(ы), удлинение N-конца, обработка С-конца, различия гликозилирования и т.п.
Стабильный конъюгат также должен сохранять свою биологическую активность в фармацевтической композиции, если биологическая активность конъюгата в данный момент времени, например, в течение 12 месяцев, в пределах около 20%, предпочтительно около 10% (в пределах ошибок анализа) биологической активности, проявляемой в то время, когда фармацевтическую композицию готовили, определяли, например, в анализе связывания антигена и/или в анализе цитотоксичности in vitro.
Фармацевтический контейнер или сосуд используют для хранения фармацевтического состава любого из конъюгатов согласно заявке на патент. Емкость представляет собой флакон, бутылку, предварительно заполненный шприц или предварительно заполненный шприц с автоинжектором.
Для клинического применения in vivo конъюгат через бис-связь по изобретению будет поставляться в виде растворов или в виде лиофилизированного твердого вещества, которое может быть повторно растворено в стерильной воде для инъекций. Примеры подходящих протоколов введения конъюгата следующие. Конъюгаты вводят ежедневно, еженедельно, раз в две недели, три раза в неделю, один раз каждые четыре недели или ежемесячно в течение 8-54 недель в виде внутривенного болюса. Болюсные дозы вводятся в количестве от 50 до 1000 мл физиологического раствора, к которому необязательно может быть добавлен человеческий сывороточный альбумин (например, от 0,5 до 1 мл концентрированного раствора человеческого сывороточного альбумина, 100 мг/мл). Дозы будут составлять около от 50 мкг до 20 мг/кг от массы тела в неделю, в/в. (в диапазоне от 10 мкг до 200 мг/кг на инъекцию) Через 4 ~ 54 недели после лечения пациент может пройти второй курс лечения. Клиницисты могут определить конкретные клинические протоколы в отношении пути введения, вспомогательных веществ, разбавителей, дозировок, времени и т.д.
Примеры медицинских состояний, которые можно лечить в соответствии со способами уничтожения выбранных клеточных популяций in vivo или ex vivo, включают злокачественные новообразования любых типов рака, аутоиммунные заболевания, отторжение трансплантата и инфекции (вирусные, бактериальные или паразитические).
Количество конъюгата, которое требуется для достижения желаемого биологического эффекта, будет варьироваться в зависимости от ряда факторов, включая химические характеристики, активность и биодоступность конъюгатов, тип заболевания, вид, к которому относится пациент, состояние болезни пациента, путь введения, все факторы, которые диктуют необходимые количества дозы, доставку и режим для введения.
В общих чертах, конъюгаты через бис-линкеры по настоящему изобретению могут быть предоставлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем 0,1-10% мас./об, конъюгатов для парентерального введения. Типичные диапазоны доз составляют от 1 мкг/кг до 0,1 г/кг массы тела в день; еженедельно, раз в две недели, раз в три недели или в месяц, предпочтительный диапазон доз составляет от 0,01 до 20 мг/кг массы тела, еженедельно, раз в две недели или раз в месяц, эквивалентная доза для человека. Предпочтительная дозировка лекарственного средства, которая должна вводиться, вероятно, зависит от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав соединения, путь введения (внутривенно, внутримышечно или др.), фармакокинетические свойства конъюгатов по выбранному пути доставки, а также скорость (болюс или непрерывная инфузия) и график введения (количество повторений за определенный период времени).
Конъюгаты через линкеры по настоящему изобретению также можно вводить в единичных дозированных формах, где термин единичная доза означает однократную дозу, которую можно вводить пациенту и которую можно легко обрабатывать и упаковывать, оставаясь в виде физически и химически ста- 76 044827 бильной стандартной дозы, содержащей либо сам активный конъюгат, либо в виде фармацевтически приемлемой композиции, как описано ниже. Таким образом, типичные суммарные суточные/еженедельные/раз в две недели/месячные дозы составляют от 0,01 до 100 мг/кг массы тела. В качестве общего руководства, стандартные дозы для людей варьируются от 1 мг до 3000 мг в день или в неделю, в течение двух недель (раз в две недели), три недели или в месяц. Предпочтительно диапазон стандартных доз составляет от 1 до 500 мг, вводимых от одного до четырех раз в месяц, и еще более предпочтительно от 1 до 100 мг, один раз в неделю или один раз в две недели или один раз в три недели. Конъюгаты, представленные в настоящем документе, могут быть составлены в фармацевтические композиции путем смешивания с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. Такие композиции с единичной дозой могут быть приготовлены для применения пероральным введением, особенно в форме таблеток, простых капсул или мягких гелевых капсул; или интраназально, особенно в форме порошков, капель для носа или аэрозолей; или кожно, например, местно в виде мазей, кремов, лосьонов, гелей или спреев или через трансдермальные пластыри.
В еще одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество конъюгата формулы (II) и любых конъюгатов, описанных в настоящей патентной заявке, может быть введена одновременно с другими терапевтическими агентами, такими как химиотерапевтический агент, лучевая терапия, иммунотерапевтические агенты, агенты аутоиммунного расстройства, антиинфекционные агенты или другие конъюгаты для синергетически эффективного лечения или профилактики рака, или аутоиммунного заболевания, или инфекционного заболевания. Синергетические агенты предпочтительно выбраны из одного или более следующих лекарственных средств: абатацепт (Оренсия), абиратерона ацетат (Zytiga®), абраксан, ацетаминофен/гидрокодон, адалимумаб, афатиниб дималеат (Gilotrif®), алектиниб (Alecensa), алемтузумаб (Campath®), алитретиноин (Panretin®), адо-трастузумаб эмтанзин (Kadcyla™), смешанные соли амфетамина (амфетамин/ декстроамфетамин или адерал XR), анастрозол (Arimidex®), арипипразол, атазанавир, атезолизумаб (Tecentriq, MPDL3280A), аторвастатин, акситиниб (Inlyta®), AZD9291, белиностат (Beleodaq™), бевацизумаб (Avastin®), бортезомиб (PS-341; Velcade, Neomib, Bortecad), кабазитаксель (evtana®), кабозантиниб (Cometriq™), бексаротен (Targretin®), блинатумомаб (Blincyto™), бортезомиб (Velcade®), бозутиниб (Bosulif®), брентуксимаб ведотин (Adcetris®), будезонид, будезонид/формотерол, бупренорфин, капецитабин, карфилзомиб (Kyprolis®), целекоксиб, церитиниб (LDK378/Zykadia), цетуксимаб (Erbitux®), циклоспорин, цинакальцет, кризотиниб (Xalkori®), кобиметиниб (Cotellic), дабигатран, дабрафениб (Tafinlar®), даратумумаб (Darzalex), дарбэпоэтин альфа, дарунавир, иматиниба мезилат (Gleevec®), дазатиниб (Sprycel®), денилейкиндифтитокс (Ontak®), деносумаб (Xgeva®), депакот, дексаметазон, декслансопразол, дексметилфенидат, динутуксимаб (Unituxin™), доксициклин, дулоксетин, дурвалумаб (MEDI4736), элотузумаб (Empliciti), эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксилфумарат, эмтрицитабин/тенофовир/эфавиренз, эноксапарин, энзалутамид (Xtandi®), эпоэтин альфа, эрлотиниб (Tarceva®), эзомепразол, эсзопиклон, этанерцепт, эверолимус (Afinitor®), эксеместан (Aromasin®), эверолимус (Afinitor®), эзетимиб, эзетимиб/симвастатин, фенофибрат, филграстим, финголимод, флутиказона пропионат, флутиказон/сальметерол, фулвестрант (Faslodex®), гефинитиб (Iressa®), глатирамер, гозерелин ацетат (Zoladex), икотиниб, иматиниб (Gleevec), ибритутомаб тиуксетан (Zevalin®), ибрутиниб (Imbruvica™), иделалисиб (Zydelig®), инфликсимаб, инипариб, инсулин аспарт, инсулин детемир, инсулин гларгин, инсулин лизпро, интерферон бета-1a, интерферон бета-1b, лапатиниб (Tykerb®), ипилимумаб (Yervoy®), ипратропия бромид/сальбутамол, иксазомиб (Ninlaro®), ланреотид ацеатат (Somatuline® Depot), леналиомид (Revlimid®), ленватиниб (Lenvima™) летрозол (Femara®), левотироксин, левотироксин, лидокаин, линезолид, лираглутид, лиздексамфетамин, MEDI4736 (AstraZeneca, Celgene), мемантин, метилфенидат, метопролол, модафинил, мометазон, нецитумумаб (Portrazza), нилотиниб (Tasigna®), нирапариб, ниволумаб (Opdivo®), офатумумаб (Arzerra®), обинутузумаб (Gazyva™), олапариб (Lynparza™), олмесартан, олмесартан/гидрохлоротиазид, омализумаб, этиловые эфиры омега-3 жирных кислот, осельтамивир, озимертиниб (или мерелетиниб, Tagrisso), оксикодон, палбоциклиб (Ibrance®), паливизумаб, панитумумаб (Vectibix®), панобиностат (Farydak®), пазопаниб (Votrient®), пембролизумаб (Keytruda®), пеметрексед (Alimta), пертузумаб (Perjeta™), конъюгированная пневмококковая вакцина, помалидомид (Pomalyst®), прегабалин, пропранолол, кветиапин, рабепразол, хлорид радия 223 (Xofigo®), ралоксифен, ралтегравир, рамуцирумаб (Cyramza®), ранибизумаб, регорафениб (Stivarga®), ритуксимаб (Rituxan®), ривароксабан, ромидепсин (Istodax®), розувастатин, руксолитиниб фосфат (Jakafi™), сальбутамол, севеламер, силденафил, силтуксимаб (Sylvant™), ситаглиптин, ситаглиптин/метформин, солифенацин, сонидегиб (LDE225, Odomzo), сорафениб (Nexavar®), сунитиниб (Sutent®), тадалафил, тамоксифен, телапревир, талазопариб, темсиролимус (Torisel®), тенофовир/эмтрицитабин, тестостерон гель, талидомид (Immunoprin, Talidex), тиотропия бромид, торемифен (Fareston®), траметиниб (Mekinist®), трастузумаб, трабектидин (эктеинасцидин 743, Yondelis), трифлуридин/типирацил (Lonsurf, TAS-102), третиноин (Vesanoid®), устекинумаб, валсартан, велипариб, вандетаниб (Caprelsa®), вемурафениб (Zelboraf®), венетоклакс (Venclexta),
- 77 044827 вориностат (Zolinza®), зив-афлиберцепт (Zaltrap®), зоставакс, и их аналоги, производные, фармацевтически приемлемые соли, носители, разбавители или их вспомогательные вещества, или комбинация вышеуказанного.
Лекарственные средства/цитотоксические агенты, используемые для конъюгирования через мостиковый линкер согласно настоящему патенту, могут представлять собой любые аналоги и/или производные лекарственных средств/молекул, описанных в настоящем патенте. Специалист в области лекарственных средств/цитотоксических агентов легко поймет, что каждое из лекарственных средств/цитотоксических агентов, описанных в настоящем документе, может быть модифицировано таким образом, что получающееся в результате соединение все еще сохраняет специфичность и/или активность исходного соединения. Специалист в данной области техники также поймет, что многие из этих соединений могут быть использованы вместо лекарственных средств/цитотоксических агентов, описанных в данном документе. Таким образом, лекарственные средства/цитотоксические агенты согласно настоящему изобретению включают аналоги и производные соединений, описанных в данном документе.
Все ссылки, цитируемые в данном документе и в следующих примерах, непосредственно включены в качестве ссылки во всей их полноте.
Примеры
Настоящее изобретение далее описано в следующих примерах, которые не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Клеточные линии, описанные в следующих примерах, поддерживали в культуре в соответствии с условиями, определенными Американской коллекцией типовых культур (АТСС) или Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Брауншвейг, Германия (DMSZ), или Шанхайским институтом клеточной культуры Китайской академии науки, если не указано иное. Реагенты для клеточных культур были получены от Invitrogen Corp., если не указано иное. Все безводные растворители были получены коммерчески и хранились в герметичных склянках под азотом. Все остальные реагенты и растворители были приобретены наивысшего качества и использованы без дальнейшей очистки. Разделение препаративной ВЭЖХ проводили с помощью Varain PreStar HPLC. Спектры ЯМР регистрировали на приборе Varian Mercury 400 МГц. Химические сдвиги (.дельта.) представлены в частях на миллион (ч./млн) по отношению к тетраметилсилану при 0,00, а константы взаимодействия (J) указаны в Гц. Данные масс-спектров были получены на масс-спектрометре Waters Xevo QTOF, оборудованном модулем разделения Waters Acquity UPLC и детектором Acquity TUV.
Пример 1. Синтез ди-трет-бутил 1,2-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)гидразин-1,2-дикарбоксилата
К ди-трет-бутил гидразин-1,2-дикарбоксилату (8,01 г, 34,4 ммоль) в ДМФА (150 мл) добавляли NaH (60% в масле, 2,76 г, 68,8 ммоль). После перемешивания при к.т. в течение 30 мин, добавляли трет-бутил 2-бромацетат (14,01 г, 72,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, добавляли дополнительное количество метанола (3 мл), упаривали, разбавляли EtOAc (100 мл) и водой (100 мл), разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (EtOAc/Гексан от 1:5 до 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (12,98 г 82% выход) в виде бесцветного масла. ЭСИ МС m/z рассчитано для C22H41N2O8 [М+Н]+ 461,28, найдено 461,40.
Пример 2. Синтез 2,2'-(гидразин-1,2-диил)диуксусной кислоты
К ди-трет-бутил 1,2-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)гидразин-1,2-дикарбоксилату (6,51 г, 14,14 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли HCl (12М, 10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, разбавляли диоксаном (20 мл) и толуолом (40 мл), упаривали и совместно упаривали с диоксаном (20 мл) и толуолом (40 мл) досуха с получением неочищенного указанного в заголовке продукта для следующей стадии без дальнейшей очистки (2,15 г, 103% выход, ~93% чистота). ЭСИ МС m/z рассчитано для C4H9N2O4 [М+Н]+ 149,05, найдено 149,40.
Пример 3. Синтез 2,2'-(1,2-бис((бензилокси)карбонил)гидразин-1,2-диил)диуксусной кислоты
Cbz Cbz
IК ^7)11
К раствору 2,2'-(гидразин-1,2-диил)диуксусной кислоты (1,10 г, 7,43 ммоль) в смеси ТГФ (200 мл) и NaH2PO4 (0,1М, 250 мл, pH 8,0) 4 порциями добавляли бензилкарбонохлоридат (5,01 г, 29,47 ммоль) в течение 2 часов. Смесь перемешивали в течение еще 6 ч, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя смесью H2O/CH3CN (1:9), содержащей 1% муравьиную кислоту, с получением указанного в заголовке соединения (2,26 г, 73% выход, ~95% чистота). ЭСИ МС m/z рассчитано для C10H21N2O8 [M+H]+ 417,12, найдено 417,40.
Пример 4. Синтез дибензил 1,2-бис(2-хлор-2-оксоэтил)гидразин-1,2-дикарбоксилат
- 78 044827
К 2,2'-(1,2-бис((бензилокси)карбонил)гидразин-1,2-диил)диуксусной кислоте (350 мг, 0,841 ммоль) в дихлорэтане (30 мл) добавляли (COCl)2 (905 мг, 7,13 ммоль), затем добавляли 0,030 мл ДМФ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, смесь разбавляли толуолом, упаривали и совместно упаривали с дихлорэтаном (2x 20 мл) и толуолом (2x15 мл) досуха с получением указанного в заголовке неочищенного продукта (который является нестабильным) для следующей стадии без дальнейшей очистки (365 мг, 96% выход). ЭСИ МС m/z вычислено для C20H19Cl2N2O6 [М+Н]+ 453,05, найдено 453,50.
Пример 5. Синтез ди-трет-бутил 1,2-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)гидразин-1,2-дикарбоксилата
К суспензии NaH (0,259 г, 6,48 ммоль 3.0 экв.) в безводном ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляли ди-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилат (0,50 г, 2,16 ммоль 1,0 экв.) в безводном ДМФА (8 мл) в течение 10 мин в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем охлаждали до 0°С. К смеси по каплям добавляли трет-бутил 2-бромацетат (1,4 мл, 8,61 ммоль, 4,0 экв.). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (10:1 смесь изомеров гексана/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,94 г, 99.6% выход). ЭСИ МС m/z [M+Na]+ 483,4.
Пример 6. Синтез 2,2'-(гидразин-1,2-диил)диуксусной кислоты
К раствору ди-трет-бутил 1,2-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)гидразин-1,2-дикарбоксилата (0,94 г, 2,04 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0°С добавляли ТФК (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали, разбавляли ДХМ и упаривали. Данную операцию повторяли три раза с получением белого твердого вещества. Растирали с ДХМ и белое твердое вещество отфильтровывали (0,232 г, 76,8% выход). ЭСИ МС m/z [M+H]+ 149,2.
Пример 7. Синтез 2,2'-(1,2-бис(2-хлорацетил)гидразин-1,2-диил)диуксусной кислоты
К раствору 2,2'-(гидразин-1,2-диил)диуксусной кислоты (0,232 г, 1,57 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли 2-хлорацетилхлорид (0.38 мл, 4,70 ммоль 3,0 экв.) в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, и упаривали. Остаток трижды совместно упаривали с ТГФ с получением белого твердого вещества (0,472 г, теоретический выход). ЭСИ МС m/z [M+H]+ 301,1.
Пример 8. Синтез трет-бутил 2,8-диоксо-1,5-оксазокан-5-карбоксилата
НООС^^ ВосДГТНГ НООС^^ P2OS^
HOOC-x^NH H2O/NaOH * CH2cf
К раствору 3,3'-азандиилдипропановой кислоты (10,00 г, 62,08 ммоль) в 1,0М NaOH (300 мл) при 4°С добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (22,10 г, 101,3 ммоль) в 200 мл ТГФ в течение 1 ч. После добавления, смесь перемешивали в течение 2 ч при 4°С. Смесь осторожно подкисляли до pH ~4 с помощью 0,2М Н3РО4, упаривали при пониженном давлении, экстрагировали CH2Cl2, сушили над Na2SO4, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии на SiO2, элюируя АсОН/МеОН/CH2Cl2 (0,01:1:5) с получением 3,3'-((трет-бутоксикарбонил)азандиил)дипропановой кислоты (13,62 г, 84% выход). ЭСИ МС m/z CnH19NO6 [M+H]+, рассчит. 262,27, найдено 262,40.
К раствору 3,3'-((трет-бутоксикарбонил)азандиил)дипропановой кислоты (8,0 г, 30,6 ммоль) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°С добавляли оксид фосфора (8,70 г, 61,30 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем при к.т. в течение 1 ч, фильтровали через небольшую колонку с SiO2 и колонку промывали EtOAc/CH2Cl2 (1:6). Фильтрат упаривали и растирали с EtOAc/гексан с получением указанного в
- 79 044827 заголовке соединения (5,64 г, 74% выход). ЭСИ МС m/z C11H17NO5 [М+Н]+, рассчит. 244,11, найдено
244,30.
Пример 9. Синтез трет-бутил 3-((бензилокси)амино)пропаноата
К О-бензилгидроксиламин гидрохлориду (10,0 г, 62,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли Et3N (15 мл) и трет-бутилакрилат (12,1 г, 94,5 ммоль). Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя смесью EtOAc/гексан (1:4) с получением указанного в заголовке соединения 3 (13,08 г, 83% выход). 1H ЯМР (CDCl3) 7,49-7,25 (м, 5Н), 4,75 (с, 2Н), 3,20 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,54 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 1,49 (с, 9Н); МС ЭСИ m/z+ C^^NNaOs (M+Na), рассч. 274,15, найдено 274,20.
Пример 10. Синтез трет-бутил 3-(гидроксиамино)пропаноата
К трет-бутил 3-((бензилокси)амино)пропаноату (13,0 г, 51,76 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли Pd/C (0,85 г, 10%Pd, 50% влажности) в сосуде для гидрирования. После того как систему эвакуировали в вакууме и подсоединяли к газообразному водороду под 2 атм, реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смесь пропускали через слой целита, промывая этанолом, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя смесью МеОН/ДХМ (1:10-1:5) с получением указанного в заголовке соединения (7,25 г, 87% выход). 1H ЯМР (CDCl3) 3,22 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,55 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 1,49 (с, 9Н); МС ЭСИ m/z+ C7H15NNaO3 (M+Na), рассч. 184,10, найдено 184,30.
Пример 11. Синтез трет-бутил 3-((тозилокси)амино)пропаноата ч / О. °
X zOH►
О ΝО N
НН
К трет-бутил 3-(гидроксиамин)пропионата (5.10 г, 31.65 ммоль) в смеси ДХМ (50 мл) и пиридина (20 мл) добавляли хлорид тозилата (12,05 г, 63,42) при 4°С. После добавления, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя EtOAc/ДХМ (1:10-1:6) с получением указанного в заголовке соединения (8,58 г, 86% выход). 1H ЯМР (CDCl3) 7,81 (с, 2Н), 7,46 (с, 2Н), 3,22 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2.55 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,49 (с, 9Н); МС ЭСИ m/z+ C^NNaOsS (M+Na), рассчит. 338,11, найдено 338,30.
Пример 12. Синтез трет-бутил 3,3'-(гидразин-1,2-диил)дипропаноата
V 2 а а 2 V
Η Η трет-Бутил 3-аминопропаноата (3,05 г, 21.01 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли трет-бутил 3((тозилокси)амино)пропаноат (5,10 г, 16,18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем при 45°С в течение 6 ч. Смесь упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя CH3OH/ДХМ/Et3N (1:12:0,01-1:8:0,01) с получением указанного в заголовке соединения (2,89 г, 62% выход). МС ЭСИ m/z+ C14H28N2NaO4 (M+Na), рассчит. 311,20, найдено 311,40.
Пример 13. Синтез ди-трет-бутил 3,3'-(1,2-бис(3-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пропаноил)гидразин-1,2-диил)дипропаноата
К 3-малеидопропановой кислоте (1.00 г, 5,91 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли оксалилхлорид (2,70 г, 21.25 ммоль) и ДМФ (50 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, упаривали и совместно упаривали со смесью ДХМ/толуол с получением неочищенного хлорида 3-малеидопропановой кислоты. К соединению ди-трет-бутил 3,3'-(гидразин-1,2-диил)дипропаноата (0,51 г, 1,76 ммоль) в смеси ДХМ (35 мл) добавляли неочищенный хлорид 3-малеидопропановой кислоты. Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали, концентрировали и очищали на колонке с SiO2, элюируя EtOAc/ДХМ (1:15-1:8) с получением указанного в заголовке соединения (738 мг, 71% выход). МС ЭСИ m/z+ C28H38N4NaO10 (M+Na), рассчит. 613,26, найдено 613,40.
Пример 14. Синтез 3,3'-(1,2-бис(3-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пропаноил)гидразин1,2-диил)дипропановой кислоты
- 80 044827
К соединению 14 (700 мг, 1.18 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли HCl (конц. 1 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, разбавляли EtOH (10 мл) и тоуолом (10 мл), упаривали и совместно упаривали с EtOH (10 мл) и толуолом (10 мл) с получением неочищенного указанного в заголовке продукта (560 мг) для следующей стадии без дополнительной очистки. МС ЭСИ m/z- C20H21N4O10 (М-Н), рассч. 477,13, найдено 477,20.
Пример 15. Синтез бис(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-3,3'-(1,2-бис(3-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-Шпиррол-1 -ил)пропаноил)гидразин-1,2-диил)дипропаноата
К неочищенному соединению 3,3'-(1,2-бис(3-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)пропаноил)гидразин-1,2-диил)дипропановой кислоты (~560 мг, ~1.17 ммоль) в DMA (8 мл) добавляли NHS (400 мг, 3,47 ммоль) и EDC (1,01 г, 5,26 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя EtOAc/ДХМ (1:12~1:7) с получением указанного в заголовке соединения (520 мг, 65% выход за две стадии). МС ЭСИ m/z+ C28H28N6NaO14 (M+Na), рассчит. 695,17, найдено 695,40.
Пример 16. Синтез трет-бутил 3-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)пропаноата
К 350 мл безводного ТГФ при перемешивании добавляли 80 мг (0.0025 моль) металлического на трия и триэтиленгликоля 150,1 г, 1,00 моль). После полного растворения натрия добавляли третбутилакрилат (24 мл, 0,33 моль). Раствор перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре и нейтрализовали 8 мл 1,0М HCl. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток суспендировали в насыщен ном водном растворе хлорида натрия (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x125 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), затем водой (100 мл), сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель. Полученное бесцветное масло сушили в вакууме, получая 69,78 г (выход 76%) указанного в заголовке продукта. 1H ЯМР: 1,41 (с, 9Н), 2,49 (т, 2Н, J=6,4 Гц), 3,59-3,72 (м, 14Н). МС ЭСИ m/z- C13H25O6 (М-Н), рассч. 277,17, найдено 277,20.
Пример 17. Синтез трет-бутил-3-(2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)этокси)пропаноата
Раствор трет-бутил-3-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)пропаноата (10,0 г, 35,95 ммоль) в ацетонитриле (50,0 мл) обрабатывали пиридином (20,0 мл). Через капельную воронку по каплям добавляли раствор тозилхлорида (7,12 г, 37,3 ммоль) в 50 мл ацетонитрила в течение 30 мин. Через 5 ч анализ ТСХ показал завершение реакции. Образовавшийся гидрохлорид пиридина отфильтровывали и растворитель удаляли. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью от 20% этилацетата в гексане до чистого этилацетата, с получением 11,2 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР: 1.40 (с, 9Н), 2.40 (с, 3Н), 2.45 (т, 2Н, J=6,4 Гц), 3,52-3,68 (м, 14Н), 4,11 (т, 2Н, J=4,8 Гц), 7,30 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,0 Гц); МС ЭСИ m/z+ C20H33O8S (M+H), рассч. 433,18, найдено 433,30.
Пример 18. Синтез трет-бутил-3-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)пропаноата
o.v о δ /х А/
TsOV ii \ у..* jV ' if ° ДМФА °
К 50 мл ДМФА при перемешивании добавляли трет-бутил 3-(2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)этокси)пропаноат (4,0 г, 9,25 ммоль) и азид натрия (0,737 г, 11,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С. Через 4 ч анализ ТСХ показал завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (25 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (3x35 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель в вакууме. Неочищенный азид (2,24 г, выход 98%, чистота около 93% по данным ВЭЖХ) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (CDCl3): 1,40 (с, 9Н), 2,45 (т, 2Н, J=6,4 Гц), 3,33 (т, 2Н, J=5,2 Гц), 3,53-3,66 (м, 12Н). МС ЭСИ m/z+ C^N^ (М+Н), рассч. 304,18, найдено 304,20.
- 81 044827
Пример 19. Синтез 3-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)пропановой кислоты
К трет-бутил 3-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)пропаноата (2,20 г, 7,25 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли HCl (12М, 10 мл). Смесь перемешивали в течение 40 мин, разбавляли диоксаном (20 мл) и толуолом (40 мл), упаривали и упаривали совместно с диоксаном (20 мл) и толуолом (40 мл) досуха с получением неочищенного указанного в заголовке продукта для следующей стадии без дальнейшей очистки (1,88 г, выход 105%, чистота ~ 92% по данным ВЭЖХ). ЭСИ МС m/z рассчитано для C9H18N3O5 [М+Н]+ 248,12, найдено 248,40.
Пример 20. Синтез трет-бутилового эфира 13-амино-4,7,10-триоксадодекановой кислоты и третбутилового эфира 13-амино-бис(4,7,10-триоксадодекановой кислоты)
Неочищенный азид 3-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)этокси)пропановой кислоты (5,0 г, ~ 14,84 ммоль) растворяли в этаноле (80 мл) и добавляли 300 мг 10% Pd/C. Систему вакуумировали и помещали под 2 атм газообразного водорода через реактор гидрирования при интенсивном перемешивании. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, ТСХ показал полное израсходование исходных веществ. Неочищенную реакционную смесь пропускали через тонкий слой целита, промывая этанолом. Растворитель удаляли и амин очищали на силикагеле, используя смесь метанола (от 5% до 15%) и 1% триэтиламина в метиленхлориде в качестве элюента с получением третбутилового эфира 13-амино-4,7,10-триоксадодекановой кислоты (1,83 г, выход 44%, МС ЭСИ m/z+ C13H27NO5 (М+Н), рассч. 278,19, найдено 278,30) и трет-бутилового эфира 13-амино-бис(4,7,10триоксадодекановой кислоты (2,58 г, 32% выход, МС ЭСИ m/z+ C26H52NO10 (М+Н), рассч. 538,35, найдено 538,40).
Пример 21. Синтез HCl соли 3-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этокси)пропановой кислоты
К трет-бутиловому эфиру 13-амино-4,7,10-триоксадодекановой кислоты (0,80 г, 2,89 ммоль) в 30 мл диоксана при перемешивании добавляли 10 мл HCl (36%). Через 0,5 ч анализ ТСХ показал завершение реакции, реакционную смесь упаривали и упаривали совместно с EtOH и EtOH/толуолом с образованием указанного в заголовке продукта в виде соли HCl (>90% чистота, 0,640 г, выход 86%) без дальнейшей очистки. МС ЭСИ m/z+ C9H20NO5 (М+Н), рассч. 222,12, найдено 222,20.
Пример 22. 13-Амино-бис(4,7,10-триоксадодекановая кислота, HCl соль
К 13-амино-бис(трет-бутиловому эфиру 4,7,10-триоксадодекановой кислоты) (1,00 г, 1,85 ммоль) в 30 мл диоксана добавляли 10 мл HCl (36%) при перемешивании. Через 0,5 ч анализ ТСХ показала, что реакция завершилась, реакционную смесь выпаривали и выпаривали совместно с EtOH и EtOH/толуолом с образованием указанного в заголовке продукта в виде соли HCl (> 90% чистота, 0,71 г, выход 91%) без дальнейшей очистки. МС ЭСИ m/z+ C18H36NO10 (М+Н), рассч. 426,22, найдено 426,20.
Пример 23. Синтез трет-бутил 3-(2-(2-(2-гидроэтокси)этокси)этокси)пропаноата
К раствору 2,2'-(этан-1,2-диилбис(окси))диэтанола (55,0 мл, 410,75 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ТГФ (200 мл) добавляли натрий (0,1 г). Смесь перемешивали до полного израсходования Na, а затем по каплям добавляли трет-бутилакрилат (20,0 мл, 137,79 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи, а затем гасили раствором HCl (20,0 мл, 1 н.) при 0°С. ТГФ удаляли на роторном испарителе, добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (300 мл) и полученную смесь экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3x300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая бесцветное масло (30,20 г, выход 79,0%), которое использовали без дополнительной очистки. МС ЭСИ m/z рассч. для С13Н27О6 [М+Н]+ 278,1729, найдено 278,1730.
Пример 24. Синтез трет-бутил 3-(2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)этокси)пропаноата.
К раствору трет-бутил 3-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)пропаноата (30,20 г, 108,5 ммоль, 1,0 экв.) и TsCl (41,37 г, 217,0 ммоль, 2,0 экв.) в безводном ДХМ (220 мл) при 0°С добавляли ТЭА (30,0
- 82 044827 мл, 217,0 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем промывали водой (3x300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (смесь изомеров гексана 3:1/EtOAc) с получением бесцветного масла (39,4 г, выход 84,0%). ЭСИ МС m/z рассчитано для C20H33O8S [M+Н]4 433,1818, найдено 433,2838.
Пример 25. Синтез трет-бутил 3-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)пропаноата
Ν3
К раствору трет-бутил 3-(2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)этокси)пропаноата (39,4 г, 91,1 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ДМФА (100 мл) добавляли NaN3 (20,67 г, 316,6 ммоль, 3,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (500 мл) и экстрагировали EtOAc (3x300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x900 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (900 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали колоночной хроматографией на SiO2 (5: 1 смесь изомеров гексана/EtOAc), получая светло-желтое масло (23,8 г, 85,53% выход). МС ЭСИ m/z рассч. для C^O^Na [M+Na]+ 326,2, найдено 326,2.
Пример 26. Синтез трет-бутил 3-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этокси)пропаноата
Н2 N O2 zBu
Ni Ренея (7,5 г, суспендированный в воде) промывали водой (три раза) и изопропиловым спиртом (три раза) и смешивали с трет-бутил 3-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)пропаноатом (5,0 г, 16,5 ммоль) в изопропиловом спирте. Смесь перемешивали в атмосфере H2 при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем фильтровали через слой целита, промывая изопропиловым спиртом. Фильтрат упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии (5-25% МеОН/ДХМ), получая светло-желтое масло (2,60 г, выход 57%). МС ЭСИ m/z рассч. для C13H25NO5 [М+Н]+ 279,19; найдено 279,19.
Пример 27. Синтез 2-(2-(дибензиламино)этокси)этанола
Βη2Ν^^°^^ΟΗ
В 2-(2-Аминоэтокси)этанол (21,00 г, 200 ммоль, 1,0 экв.) и K2CO3 (83,00 г, 600 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (350 мл) добавляли BnBr (57,0 мл, 480 ммоль, 2,4 экв.). Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли воду (1 л) и экстрагировали EtOAc (3x300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1000 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (4:1 смесь изомеров гексана/EtOAc), получая бесцветное масло (50,97 г, 89,2% выход). МС ЭСИ m/z вычислено для C18H23NO2Na [M+Na]+ 309,1729, найдено 309,1967.
Пример 28. Синтез трет-бутил 3-(2-(2-(дибензиламино)этокси)этокси)пропаноата
К смеси 2-(2-(дибензиламино)этокси)этанола (47,17 г, 165,3 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутилакрилата (72,0 мл, 495,9 ммоль, 3,0 экв.) и h-Bu4NI (6,10 г, 16,53 ммоль, 0,1 экв.) в ДХМ (560 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (300 мл, 50%). Смесь перемешивали в течение ночи. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Органические слои промывали водой (3x300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (7:1 смесь изомеров гексана/EtOAc), получая бесцветное масло (61,08 г, выход 89,4%). ЭСИ МС m/z рассчитано для C25H36NO4 [М+Н]+ 414,2566, найдено 414,2384.
Пример 29. Синтез трет-бутил 3-(2-(2-аминоэтокси)этокси)пропаноата
---°’------(ОЭВи
К раствору трет-бутил 3-(2-(2-(дибензиламино)этокси)этокси)пропаноата (20,00 г, 48,36 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (30 мл) и МеОН (60 мл) добавляли Pd/C (2,00 г, 10% масс, 50% влажный) в склянке для гидрирования. Смесь встряхивали при давлении 1 атм. H2 в течение ночи, фильтровали через целит (вспомогательное средство для фильтрования) и фильтрат упаривали с получением бесцветного масла (10,58 г, выход 93,8%). ЭСИ МС m/z рассчитано для C11H24NO4 [М+Н]+ 234,1627, найдено 234,1810.
Пример 30. Синтез трет-бутил 3-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)пропаноата
К раствору 2,2'-оксидиэтанола (19,7 мл, 206,7 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли натрий (0,1 г). Смесь перемешивали до израсходования Na, а затем по каплям добавляли третбутилакрилат (10,0 мл, 68,9 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи, добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3x300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (1:1 смесь изомеров гекса- 83 044827 на/EtOAc) с получением бесцветного масла (8,10 г, выход 49,4%). МС ЭСИ m/z рассч. для С11Н23О5 [M +Н]+ 235,1467, найдено 235,1667.
Пример 31. Синтез трет-бутил 3-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)пропаноата
TSo^°'^o^-c°2'Bu
К раствору трет-бутил 3-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)пропаноата (6,24 г, 26,63 ммоль, 1,0 экв.) и TsCl (10,15 г, 53,27 ммоль, 2,0 экв.) в безводном ДХМ (50 мл) при 0°С добавляли пиридин (4,3 мл, 53,27 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем промывали водой (100 мл) и водный слой экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (5:1 смесь изомеров гексана/EtOAc), получая бесцветное масло (6,33 г, 61,3% выход). ЭСИ МС m/z рассчитано для C18H27O7S [М+Н]+ 389,1556, найдено 389,2809.
Пример 32. Синтез трет-бутил 3-(2-(2-азидоэтокси)этокси)пропаноата
К раствору трет-бутил 3-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)пропаноата (5,80 г, 14,93 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ДМФА (20 мл) добавляли NaN3 (5,02 г, 77,22 ммоль, 5,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (120 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (5:1 смесь изомеров гексана/EtOAc), получая бесцветное масло (3,73 г, выход 69,6%). МС ЭСИ m/z рассч. для C^O^Na [M+H]+ 260,1532, найдено 260,2259.
Пример 33. Синтез трет-бутил 3-(2-(2-аминоэтокси)этокси)пропаноата
----°---^\θ/χ4/(()2'Βυ трет-Бутил-3-(2-(2-азидоэтокси)этокси)пропаноат (0,18 г, 0,69 ммоль) растворяли в МеОН (3,0 мл, 60 мкл концентрированной HCl) и гидрировали Pd/C (10% масс, 20 мг) в атмосфере H2 в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывали через слой целита, промывая МеОН. Фильтрат упаривали, получая бесцветное масло (0,15 г, выход 93%). МС ЭСИ m/z рассч. для C11H24NO4 [М+Н]+ 234,16; найдено 234,14.
Пример 34. Синтез 3-(2-(2-азидоэтокси)этокси)пропановой кислоты
трет-Бутил-3-(2-(2-азидоэтокси)этокси)пропаноата (2,51 г, 9,68 ммоль), растворенного в 1,4диоксане (30 мл), обрабатывали 10 мл HCl (конц.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 35 мин, разбавляли EtOH (30 мл) и толуолом (30 мл), и упаривали в вакууме. Неочищенную смесь очищали на силикагеле, используя смесь метанола (от 5 до 10%) и 1% муравьиной кислоты в метиленхлориде в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (1,63 г, выход 83%), МС ЭСИ m/z. C7H12N3O4 [М-Н]-, рассч. 202,06, найдено 202,30.
Пример 35. Синтез 2,5-диоксопирролидин-1-ил 3-(2-(2-азидоэтокси) этокси)пропаноата
К 3-(2-(2-азидоэтокси)этокси)пропановой кислоте (1,60 г, 7,87 ммоль) в 30 мл дихлорметана добавляли NHS (1,08 г, 9,39 ммоль) и EDC (3,60 г, 18,75 ммоль) при перемешивании. Через 8 ч анализ ТСХ показал завершение реакции, реакционную смесь упаривали и очищали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата (от 5% до 10%) в метиленхлориде, с получением указанного в заголовке соединения (1,93 г, выход 82%). МС ЭСИ m/z C11H17N4O6 [М+Н]+, рассч. 301,11, найдено 301,20.
Пример 36. Синтез 2,5-диоксопирролидин-1-ил 3-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)пропаноата
К 3-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)пропановой кислоте (4,50 г, 18,21 ммоль) в 80 мл дихлорметана при перемешивании добавляли NHS (3,0 г, 26,08 ммоль) и EDC (7,60 г, 39,58 ммоль). Через 8 ч анализ ТСХ показал завершение реакции, реакционную смесь упаривали и очищали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата (от 5% до 10%) в метиленхлориде, с получением указанного в заголовке соединения (5,38 г, 86% выход). МС ЭСИ m/z C13H20N4O7 [М+Н]+, рассч. 345,13, найдено 345,30.
Пример 37. Синтез (14S,17S)-1-азидо-17-(2-(трет-бутоkси)-2-оkсоэтил)-14-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазаоктадекан-18-оевой кислоты
- 84 044827
К раствору (S)-2-((S)-2-амино-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексанамидо)-4-(трет-бутокси)-4оксобутановой кислоты (2,81 г, 6,73 ммоль) в смеси DMA (70 мл) и 0,1М NaH2PO4 (50 мл, pH 7,5) добавляли 2,5-диоксопирролидин-1-ил 3-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)пропаноат (3,50 г, 10,17). Смесь перемешивали в течение 4 ч, упаривали в вакууме, очищали на силикагеле, используя смесь метанола (от 5% до 15%) в метиленхлориде, содержащую 0,5% уксусную кислоту в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (3,35 г, 77% выход). МС ЭСИ m/z C28H51N6On [M+H]+, рассч. 647,35, найдено 647,80.
Пример 38. Синтез (14S,17S)-трет-бутил-1-азидо-14-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-17((4-(гидроксиметил)фенил)карбамоил)-12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазанонадекан-19-оата
(14S,17S)-1 -Азидо-17-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-14-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазаоктадекан-18-оновой кислоты (3,30 г, 5,10 ммоль) и (4аминофенил)метанола (0,75 г, 6,09) в DMA (25 мл) добавляли EDC (2,30 г, 11,97 ммоль). Смесь переме шивали в течение ночи, упаривали в вакууме, очищали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь метанола (от 5% до 8%) в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения (3,18 г, выход 83%). МС ЭСИ m/z C35H58N7On [М+Н]+, рассч. 752,41, найдено 752,85.
Пример 39. Синтез (14S,17S)-трет-бутил 1-амино-14-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-17((4-(гидроксиметил)фенил)карбамоил)-12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазанонадекан-19-оата
К раствору (14S,17S)-трет-бутил 1-азидо-14-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-17-((4(гидроксиметил)фенил)карбамоил)-12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазанонадекан-19-оата (1,50 г, 1,99 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли Pd/C (200 мг, 10% Pd, 50% влажности) в сосуде для гидрирования. Смесь встряхивали при давлении 1 атм. H2 в течение ночи, фильтровали через целит (вспомогательное средство для фильтрации) и фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение (1,43 г, выход 99%), которое сразу использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. МС ЭСИ m/z C35H60N5On [М+Н]+, рассч.726,42, найдено 726,70.
Пример 40. Синтез (S)-15-азидо-5-изопропил-4,7-диоксо-10,13-диокса-3,6-диазапентадекан-1-оевой кислоты
К раствору (S)-2-(2-амино-3-метилбутанамидо)уксусной кислоты (Val-Gly) (1,01 г, 5,80 ммоль) в смеси DMA (50 мл) и 0,1М NaH2PO4 (50 мл, pH 7,5) добавляли 2,5-диоксопирролидин-1-ил 3-(2-(2азидоэтокси)этокси)пропаноат (1,90 г, 6,33). Смесь перемешивали в течение 4 ч, упаривали в вакууме, очищали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь метанола (от 5% до 15%) в метиленхлориде, содержащую 0,5% уксусную кислоту, с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г, выход 73%). МС ЭСИ m/z C14H26N5O6 [М+Н]+, рассч. 360,18, найдено 360,40.
Пример 41. Синтез (S)-2,5-диоксопирролидин-1-ил 15-азидо-5-изопропил-4,7-диоксо-10,13-диокса3,6-диазапентадекан-1 -оата
К раствору (S)-15-азидо-5-изопропил-4,7-диоксо-10,13-диокса-3,6-диазапентадекан-1-оевой кислоты (1,50 г, 4,17 ммоль) в 40 мл дихлорметана при перемешивании добавляли NHS (0,88 г, 7,65 ммоль) и EDC (2,60 г, 13,54 ммоль). После 8 ч, ТХМ анализ показал завершение реакции, реакционную смесь упаривали и очищали на силикагеле с использованием смеси этилацетата (от 5% до 20%) в метиленхлориде в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (1,48 г, 78% выход). ЭСИ МС m/z
- 85 044827
C18H29N6O8 [М+Н]+, рассчитано для 457,20, найдено 457,50.
Пример 42. Синтез 4-(((бензилокси)карбонил)амино)бутановой кислоты
CbzHN^xz\^CO2H
Раствор 4-аминомасляной кислоты (7,5 г, 75 ммоль) и NaOH (6 г, 150 ммоль) в H2O (40 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор CbzCl (16,1 г, 95 ммоль) в ТГФ (32 мл). После 1 ч, реакционную смеси оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. ТГФ удаляют в вакууме, pH водного раствора доводили до 1,5 добавлением 6 н HCl. Экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (16,4 г, выход 92%). ЭСИ МС m/z рассчитано для C12H16NO5 [М+Н]+ 238,10, найдено 238,08.
Пример 43. Синтез трет-бутил 4-(((бензилокси)карбонил)амино)бутаноата
CbzHN^-s^CO^Bu
DMAP (0,8 г, 6,56 ммоль) и DCC (17,1 г, 83 ммоль) добавляли к раствору 4-(((бензилокси)карбонил)амино)бутановой кислоты (16,4 г, 69,2 ммоль) и трет-BuOH (15,4 г, 208 ммоль) в ДХМ (100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в этилацетате промывали 1 н HCl, насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Упаривание и очистка с помощью колоночной хроматографии (10-50% EtOAc/смесь изомеров гексана) давало указанное в заголовке соединение (7,5 г, 37% выход). МС ЭСИ m/z рассч. для C16H23NO4Na [M+Na]+316,16, найдено 316,13.
Пример 44. Синтез трет-бутил 4-аминобутаноата
H2N^^CO2 zBu трет-Бутил 4-(((бензилокси)карбонил)амино)бутаноата (560 мг, 1,91 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл), и добавляли катализатор Pd/C (10% масс, 100 мг), затем гидрировали (1 атм) при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали и все летучие вещества удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (272 мг, 90% выход). МС ЭСИ m/z рассч. для C8H18NO2 [M+H]+ 160,13, найдено 160,13.
Пример 45. Синтез ди-трет-бутил 3,3'-(бензилазандиил)дипропаноата ° 2 ''аУВи
Вп
Смесь фенилметанамина (2,0 мл, 18,29 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутилакрилата (13,3 мл, 91,46 ммоль, 5,0 экв.) нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение ночи, а затем упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (20:1 смесь изомеров гексана/EtOAc), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (5,10 г, 77% выход). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C21H34NO4 [М+Н]+ 364,2, найдено 364,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC^) δ 7,38 -7,21 (м, 5Н), 3,58 (с, 2Н), 2,76 (т, J=7,0 Гц, 4Н), 2,38 (т, J=7,0 Гц, 4Н), 1,43 (с, 17Н).
Пример 46. Синтез ди-трет-бутил 3,3'-азандиилдипропаноата
О О
Н
К раствору ди-трет-бутил 3,3'-(бензилазандиил)дипропаноата (1,37 г, 3,77 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (0,20 г, 10% Pd/C, влажность 50%) в сосуде для гидрирования. Смесь встряхивали в течение ночи в атмосфере H2, а затем фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,22 г, выход 89%). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C14H28NO4 [М+Н]+ 274,19, найдено 274,20.
Пример 47. Синтез трет-бутил 4-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропанамидо)-бутаноата
К раствору трет-бутил 4-аминобутаноата (1,00 г, 6,28 ммоль, 1,0 экв.) и Z-L-алаина (2,10 г, 9,42 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ДХМ (50 мл) при 0°С добавляли HATU (3,10 г, 8,164 ммоль, 1,3 экв.) и ТЭА (2,6 мл, 18,8 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли ДХМ и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (10:3 петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,39 г, 61% выход). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C19H29N2O5Na [M+H]+ 387,2, найдено 387,2.
Пример 48. Синтез трет-бутил 4-(2-аминопропанамидо)бутаноата
- 86 044827
К раствору трет-бутил 4-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропанамидо) бутаноата (1,39 г, 3,808 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (12 мл) добавляли Pd/C (0,20 г, 10 мас.%, 10% влажности) в склянке для гидрирования. Смесь встряхивали в течение 2 ч, а затем фильтровали через целит (вспомогательное средство для фильтрации), упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (0,838 г, выход 95%). МС ЭСИ m/z: рассч. для C11H23N2O3 [М+Н]+ 231,16, найдено 231,15.
Пример 49. Синтез 3-(2-(2-(дибензиламино)этокси)этокси)пропановой кислоты
О
К раствору трет-бутил 3-(2-(2-(дибензиламино)этокси)этокси)пропаноата (2,3 г, 5,59 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (10 мл) при комнатной температуре добавляли ТФК (5 мл). После перемешивания в течение 90 мин, реакционную смесь разбавляли безводным толуолом и упаривали, эту операцию повторяли три раза, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (2,0 г, теоретический выход), который непосредственно использовали на следующей стадии. МС ЭСИ m/z рассч. для C21H28NO4 [М+Н]+ 358,19, найдено 358,19.
Пример 50. Синтез перфторфенил 3-(2-(2-(дибензиламино)этокси)этокси)пропаноата
ΝΒη2
О
К раствору 3-(2-(2-(дибензиламино)этокси)этокси)пропановой кислоты (2,00 г, 5,59 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ДХМ (30 мл) при 0°С добавляли DIPEA до нейтрального pH, а затем добавляли PFP (1,54 г, 8,38 ммоль, 1,5 экв.) и DIC (1,04 мл, 6,70 ммоль, 1,2 экв.). После 10 мин, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (15:1 петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,10 г, выход 72%). МС ЭСИ m/z: calcd. for C27H27F5NO4 [М+Н]+ 524,2, найдено 524,2.
Пример 51. Синтез трет-бутил 2-бензил-13-метил-11,14-диоксо-1-фенил-5,8-диокса-2,12,15-триаза нонадекан-19-оата
К раствору трет-бутил 4-(2-аминопропанамидо)бутаноата (0,736 г, 3,2 ммоль, 1,0 экв.) и перфторфенил 3-(2-(2-(дибензиламино)этокси)этокси)пропаноата (2,01 г, 3,84 ммоль, 1,2 экв.) в безводном DMA (20 мл) при 0°С добавляли DIPEA (1,7 мл, 9,6 ммоль, 3,0 экв.). После перемешивания при 0°С в течение 10 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (25:2 ДХМ/МеОН), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,46 г, выход 80%). МС ЭСИ m/z: calcd. for C32H48N3O6 [М+Н]+ 570,34, найдено 570,33.
Пример 52. Синтез 2-бензил-13-метил-11,14-диоксо-1-фенил-5,8-диокса -2,12,15-триазанонадекан19-оевой кислоты
К раствору трет-бутил 2-бензил-13-метил-11,14-диоксо-1-фенил-5,8-диокса-2,12,15-триазанонадекан-19-оата (0,057 г, 0,101 ммоль, 1,0 экв) в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре добавляли ТФК (1 мл) и перемешивали в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли безводным толуолом, а затем упаривали. Данную операцию повторяли три раза с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,052 г, теоретический выход), которое использовали непосредственно на следующей стадии. МС ЭСИ m/z: рассчитано для C28H40N3O6 [М+Н]+ 514,28, найдено 514,28.
Пример 53. Синтез 4-(((бензилокси)карбонил)амино)бутановой кислоты
CbzHN^^^CC^H
Раствор 4-аминомасляной кислоты (7,5 г, 75 ммоль) и NaOH (6 г, 150 ммоль) в Н2О (40 мл) охлаждали до 0°С, а затем по каплям добавляли раствор CbzCl (16,1 г, 95 ммоль) в ТГФ (32 мл). После 1 ч, реакционную смеси оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. ТГФ удаляют в вакууме, pH водного раствора доводили до 1,5 добавлением 6 н HCl. Экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упа- 87 044827 ривали, получая указанное в заголовке соединение (16,4 г, выход 92%). ЭСИ МС m/z рассчитано для
C12H16NO5 [М+Н]+ 238,10, найдено 238,08.
Пример 54. Синтез трет-бутил 4-(((бензилокси)карбонил)амино)бутаноата (Ь/НХ^/х^СО/Вн
DMAP (0,8 г, 6,56 ммоль) и DCC (17,1 г, 83 ммоль) добавляли к раствору 4-(((бензилокси)карбонил)амино)бутановой кислоты (16,4 г, 69,2 ммоль) и трет-BuOH (15,4 г, 208 ммоль) в ДХМ (100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в этилацетате промывали 1 н HCl, насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Упаривание и очистка с помощью колоночной хроматографии (10-50% EtOAc/смесь изомеров гексана) давало указанное в заголовке соединение (7,5 г, 37% выход). ЭСИ МС m/z рассчитано для C16H23NO4Na [M+Na]+316,16, найдено 316,13.
Пример 55. Синтез трет-бутил 4-аминобутаноата трет-Бутил 4-(((бензилокси)карбонил)амино)бутаноата (560 мг, 1,91 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл), и добавляли катализатор Pd/C (10 мас.%, 100 мг), затем гидрировали (1 атм) при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали и все летучие вещества удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (272 мг, 90% выход). ЭСИ МС m/z рассчитано для C8H18NO2 [M+H]+ 160,13, найдено 160,13.
Пример 56. Синтез трет-бутил 2-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропанамидо)ацетата
2-(((Бензилокси)карбонил)амино)пропановую кислоту (0,84 г, 5 ммоль), трет-бутил 2-аминоацетат (0,66 г, 5 ммоль), HOBt (0,68 г, 5 ммоль), EDC (1,44 г, 7,5 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) с последующим добавлением DIPEA (1,7 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, промывали H2O (100 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали, упаривали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с SiO2 с получением указанного в заголовке продукта 1 (0,87 г, 52%). ЭСИ: m/z: рассч. для C17H25N2O5 [М+Н]+: 337,17, найдено 337,17.
Пример 57. Синтез 2-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропанамидо)уксусной кислоты о ТФК о о 11 I ДХМ θ н J трет-Бутил 2-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропанамидо)ацетат (0,25 г, 0,74 ммоль) растворяли в ДХМ (30 мл) с последующим добавлением ТФК (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной темпера туре в течение ночи, упаривали, получая указанное в заголовке соединение, используемое для следующей стадии без дополнительной очистки. ЭСИ: m/z: рассч. для C13H17N2O5 [М+Н]+: 281,11, найдено 281,60.
Пример 58. Синтез 2,2-дипропиоламидоуксусной кислоты
2,2-Диаминоуксусной кислоты (2,0 г, 22,2 ммоль) в смеси EtOH (15 мл) и 50 мМ NaH2PO4 pH 7,5 буфер (25 мл) добавляли 2,5-диоксопирролидин-1-илпропиолат (9,0 г, 53,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 8 ч, упаривали, pH доводили до 3,0 0,1М HCl, экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя смесью МеОН/CH2Cl2 (от 1:10 до 1:6), с получением указанного в заголовке соединения (3,27 г, 76% выход). 1H ЯМР (CDCl3) 11,8 (уш., 1Н), 8,12 (д, 2Н), 6,66 (м, 1Н), 2,66 (с, 2Н). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C8H6N2O4 [M+H]+ 195,03, найдено 195,20.
Пример 59. Синтез перфторфенил-2,2-дипропиоламидоацетата
2,2-Дипропиоламидоуксусную кислоту (2,01 г, 10,31 ммоль), пентафторфенол (2,08 г, 11,30 ммоль), DIPEA (1,00 мл, 5,73 ммоль) и EDC (4,01 г, 20,88 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) перемешивают при комнат- 88 044827 ной температуре в течение ночи, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя EtOAc/CH2Cl2 (от 1:15 до 1:8), с получением указанного в заголовке соединения (3,08 г, выход 83%). 1H ЯМР (CDCl3) 8,10 (д,
2Н), 6,61 (м, 1H), 2,67 (с, 2Н). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C14H6F5N2O4 [М+Н]+ 361,02, найдено 361,20.
Пример 60. Синтез (S)-2-((S)-2-(2,2-дипропиоламидоацетамидо)пропанамидо)пропановой кислоты
(S)-2-((S)-2-Аминопропанамидо)пропановую кислоту (422) (1,10 г, 6,87 ммоль) в смеси DMA (18 мл) и 50 мМ NaH2PO4, pH 7,5, буфер (30 мл) добавляли перфторфенил 2,2-дипропиоламидоацетат (3,00 г, 8,33 ммоль). Смесь перемешивали в течение 14 ч, упаривали, pH доводили до 3,0 0,1М HCl, экстрагировали EtOAc (3x40 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя смесью МеОН/CH2Cl2 (от 1:10 до 1:5), с получением указанного в заголовке соединения (1,80 г, 78% выход). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C14H17N4O6 [М+Н]+ 337,11, найдено 337,30.
Пример 61. Синтез (S)-2,5-диоксопирролидин-1-ил 2-((S)-2-(2,2-дипропиоламидоацетамидо)пропанамидо)пропаноата
(S)-2-((S)-2-(2,2-дипропиоламидоацетамuдо)пропанамидо)пропановую кислоту (1,01 г, 3,00 ммоль), NHS (0,41 г, 3,56 ммоль), DIPEA (0,40 мл, 2,29 ммоль) и EDC (1,51 г, 7,86 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя EtOAc/CH2Cl2 (от 1:15 до 1:7), с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, выход 81%). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C18H20N5O8 [M+H]+ 434,12, найдено 434,40.
Пример 62. Синтез ди-трет-бутил 14,17-диоксо-4,7,10,21,24,27-гексаокса-13,18-диазатриаконт-15ин-1,30-диоата
Ацетилендикарбоновую кислоту (0,35 г, 3,09 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в NMP (10 мл) и охлаждали до 0°С, к смеси добавляли соединение трет-бутил 3-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси))-этокси)пропаноат (2,06 г, 7,43 ммоль, 2,4 экв.), а затем порциями DMTMM (2,39 г, 8,65 ммоль, 2,8 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч, а затем разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический раствор упаривали и растирали со смесью растворителей этилацетат и петролейный эфир. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали, и очищали с помощью колоночной хроматографии (80-90% ЭА/ПЭ), получая светло-желтое масло (2,26 г, >100% выход), которое использовали без дополнительной очистки. МС ЭСИ m/z [M+H]+ 633,30.
Пример 63. Синтез 14,17-диоксо-4,7,10,21,24,27-гексаокса-13,18-диазатриаконт-15-ин-1,30-диоевой кислоты
Соединение ди-трет-бутил 14,17-диоксо-4,7,10,21,24,27-гексаокса-13,18-диазатриаконт-15-ин-1,30диоата (2,26 г) растворяли в дихлорметане (15 мл) и охлаждали до 0°С, затем обрабатывали ТФК (15 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин, а затем растворитель и остаточную ТФК удаляли на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (0-15% МеОН/ДХМ), получая светло-желтое масло (1,39 г, выход 86% для двух стадий). МС ЭСИ m/z [M+H]+ 521,24.
Пример 64. Синтез ди-трет-бутил 2,5,38,41-тетраметил-4,7,20,23,36,39-гексаоксо-10,13,16,27,30,33гексаокса-3,6,19,24,37,40-гексаазадотетраконт-21 -ин-1,42-диоата
К раствору 14,17-диоксо-4,7,10,21,24,27-гексаокса-13,18-диаза триаконт-15-ин-1,30-диовой кислоты (1,38 г, 2,65 ммоль), трет -бутил 2-(2-аминопропанамидо)пропаноата (0,75 г, 3,47 ммоль) в смеси DMA (40 мл) добавляли EDC (2,05 г, 10,67 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя EtOAc/CH2Cl2 (от 1:5 до 1:1), с получением указанного в заголовке соедине- 89 044827 ния (2,01 г, выход 82%, чистота ~ 95% по данным ВЭЖХ). ЭСИ МС m/z рассчитано для C42H73N6O16
[М+Н]+ 917,50, найдено 917,90.
Пример 65. Синтез 2,5,38,41-тетраметил-4,7,20,23,36,39-гексаоксо-10,13,16,27,30,33-гексаокса3,6,19,24,37,40-гексаазадотетраконт-21 -ин-1,42-диовой кислоты ди-ди-трет-Бутил 2,5,38,41-тетраметил-4,7,20,23,36,39-гексаоксо-10,13,16,27,30,33-гексаокса-3,6,19 24,37,40-гексаазадотетраконт-21-ин-1,42-диоат (1,50 г, 1,63 ммоль) растворяли в смеси CH2Cl2 (10 мл) и ТФК (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли толуолом (20 мл), упаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,33 г, выход 101%, чистота ~ 92% по данным ВЭЖХ), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС ЭСИ m/z рассч. C34H56N6O16 [М+Н]+805,37, найдено 805,85.
Пример 66. Синтез бис(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2,5,38,41-тетраметил-4,7,20,23,36,39-гексаоксо10,13,16,27,30,33- гексаокса-3,6,19,24,37,40-гексаазадотетраконт-21 -ин-1,42-диоата
К раствору 2,5,38,41-тетраметил-4,7,20,23,36,39-гексаоксо-10,13,16,27,30,33-гексаокса3,6,19,24,37,40-гексаазадотетраконт-21-ин-1,42-диовой кислоты (1,30 г, 1,61 ммоль) в смеси DMA (10 мл) добавляли NHS (0,60 г, 5,21 ммоль) и EDC (1,95 г, 10,15 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя EtOAc/CH2Cl2 (от 1:4 до 2:1), с получением указанного в заголовке соединения (1,33 г, выход 83%, чистота ~ 95% по данным ВЭЖХ). ЭСИ МС m/z рассчитано для C42H63N8O20 [М+Н]+ 999,40, найдено 999,95.
Пример 67. Синтез 2,3-бис(2-бромацетамидо)сукцинилдихлорида
К 2,3-диаминоянтарной кислоте (5,00 г, 33,77 ммоль) в смеси ТГФ/H2O/DIPEA (125 мл/125 мл/8 мл) добавляли 2-бромацетилбромид (25,0 г, 125,09 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, выпаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (H2O/CH3CN 5:95) с получением 2,3-бис(2бромацетамидо)янтарной кислоты (9,95 г, выход 76%) в виде светло-желтое масло. ЭСИ МС m/z рассчитано для C8HnBr2N2O6 [M+H]+ 388,89, найдено 388,68.
2,3-бис(2-Бромацетамидо)янтарную кислоту (3,50 г, 9,02 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли оксалилдихлорид (5,80 г, 46,05 ммоль) и ДМФА (0,01 мл). Смесь перемешивали в течение 2,5 ч, разбавляли толуолом, упаривали и совместно упаривали с дихлорэтаном (2x20 мл) и толуолом (2x15 мл) досуха с получением 2,3-бис(2-бромацетамидо)сукцинилдихлорида в виде неочищенного продукта (который является нестабильным), который использовали для следующей стадии без дополнительной очистки (3,90 г, выход 102%). МС ЭСИ m/z рассч. для С8Н9Вг2СШО4 [M+H]+ 424,82, найдено 424,90.
Пример 68. Синтез 2,3-бис(((бензилокси)карбонил)амино)янтарной кислоты
CbzHN NHCbz
К раствору 2,3-диаминоянтарной кислоты (4,05 г, 27,35 ммоль) в смеси ТГФ (250 мл) и NaH2PO4 (0,1М, 250 мл, pH 8,0) 4 порциями добавляли бензилкарбонохлоридат (15,0 г, 88,23 ммоль) в течение 2 ч. Смесь перемешивали в течение дополнительных 6 ч, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя смесью H2O/CH3CN (1:9), содержащей 1% муравьиную кислоту, с получением указанного в заголовке соединения (8,65 г, 76% выход,~95% чистота). ЭСИ МС m/z рассчитано для C20H21N2O8 [М+Н]+ 417,12, найдено 417,60.
Пример 69. Синтез бис(2,5-диоксопирролидин-1-ил) 2,3-бис(((бензилокси)карбонил)амино)сукци ната
- 90 044827
К раствору 2,3-бис(((бензилокси)карбонил)амино)янтарной кислоты (4,25 г, 10,21 ммоль) в смеси DMA (70 мл) добавляли NHS (3,60 г, 31,30 ммоль) и EDC (7,05 г, 36,72 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя смесью EtOAc/CH2Cl2 (1: 6) с получением указанного в заголовке соединения (5,42 г, выход 87%, чистота ~ 95%). МС ЭСИ m/z рассч. Для C28H27N4O12 [М+Н]+ 611,15, найдено 611,60.
Пример 70. Синтез 2,3-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)янтарной кислоты θ JI \ Q А_ ? и о./А.о
ΗοΑΛοΐΙ Λ—/ ь ° НОАс/АсгО о и/Ч 1И ΤΓΦ/Η2θ ζο1^ ДМФА Н0Т^Р
2,3-Диаминоянтарную кислоту (5,00 г, 33,77 ммоль) в смеси ТГО/H2O/DIPEA (125 мл/125 мл/2 мл) добавляли малеиновый ангидрид (6,68 г, 68,21 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали с получением 2,3-бис((7)-3-карбоксиакриламидо)янтарной кислоты (11,05 г, выход 99%) в виде белого твердого вещества. ЭСИ МС m/z рассчитано для C12H13N2O10 [М+Н]+ 345,05, найдено 345,35.
К 2,3-бис((2)-3-карбоксиакриламидо)янтарной кислоте (11,05 г, 33,43 ммоль) в смеси раствора НОАс (70 мл), ДМФА (10 мл) и толуола (50 мл) добавляли уксусный ангидрид ( 30 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, нагревали до кипения с насадкой Дина-Старка при 100°С в течение 6 ч, упаривали, со вместно упаривали с EtOH (2x40 мл) и толуолом (2x40 мл), и очищали на колонке с SiO2, элюируя H2O/CH3CN (1:10) с получением указанного в заголовке соединения (7,90 г, 76% выход, ~95% чистота). МС ЭСИ m/z рассч. для Cl2H9N2O8 [М+Н]+ 309,03, найдено 309,30.
Пример 71. Синтез бис(2,5-диоксопирролидин-1-ил) 2,3-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1ил)сукцината
К раствору 2,3-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)янтарной кислоты (4,00 г, 12,98 ммоль) в смеси ДМФА (70 мл) добавляли NHS (3,60 г, 31,30 ммоль) и EDC (7,05 г, 36,72 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя EtOAc/CH2Cl2 (1: 6), с получением указанного в заголовке соединения (5,73 г, выход 88%, чистота ~ 96% по данным ВЭЖХ). ЭСИ МС m/z рассчитано для C20H15N4O12 [М+Н]+ 503,06, найдено 503,45.
Пример 72. Синтез (3S,6S,39S,42S)-ди-трет-бутил 6,39-бис(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)22,23-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,42-бис((4-(гидроксиметил)фенил)карбамоил)5,8,21,24,37,40-гексаоксо-11,14,17,28,31,34-гексаоксо-4,7,20,25,38,41-гексаазатетратетраконтан-1,44диоата
К (14S,17 S)-трет-бутил 1 -амино-14-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-17-((4-(гидроксиметил)фенил)карбамоил)-12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазанонадекан-19-оату (1,43 г, 1,97 ммоль) и 2,3-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)янтарной кислоте (0,30 г, 0,97 ммоль) в DMA (25 мл) добавляли EDC (1,30 г, 6,77 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали в вакууме, очищали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь метанола (от 5% до 8%) в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения (1,33 г, выход 80%). МС ЭСИ m/z C82H123N12O28 [М+Н]+, рассч. 1722,85, найдено 1722,98.
Пример 73. Синтез трет-бутил-1-азидо-14,17-диметил-12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазаоктадекан-18-оата
- 91 044827
К раствору 3-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)этокси)пропановой кислоты (1,55 г, 6,27 ммоль), трет-бутил 2-(2-аминопропанамидо)пропаноата (1,35 г, 6,27 ммоль) в смеси DMA (60 мл) добавляли EDC (3,05 г, 15,88 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали на колонке с SiO2,элюируя EtOAc/CH2Cl2 (1: 3), с получением указанного в заголовке соединения (2,42 г, выход 86%, чистота ~ 95% по данным ВЭЖХ). МС ЭСИ m/z рассч. Для C19H36N5O7 [М+Н]+ 446,25, найдено 446,60
Пример 74. Синтез 1-азидо-14,17-диметил-12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазаоктадекан-18оевой кислоты
К трет-бутил-1-азидо-14,17-диметил-12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазаоктадекан-18-оату (2,20 г, 4,94 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли HCl (12М, 10 мл). Смесь перемешивали в течение 40 мин, разбавляли диоксаном (20 мл) и толуолом (40 мл), упаривали и выпаривали совместно с диоксаном (20 мл) и толуолом (40 мл) досуха с получением неочищенного указанного в заголовке продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (1,92 г, выход 100%, чистота ~94% по данным ВЭЖХ). ЭСИ МС m/z рассчитано для C15H28N5O7 [М+Н]+ 390,19, найдено 390,45.
Пример 75. Синтез 21,22-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-2,5,38,41-тетраметил4,7,20,23,36,39-гексаоксо-10,13,16,27,30,33-гексаокса-3,6,19,24,37,40-гексаазадотетраконтан-1,42-диовой кислоты
К 1-азидо-14,17-диметил-12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазаоктадекан-18-оевой кислоте (1,90 г, 4,88 ммоль) в DMA (40 мл) добавляли Pd/C (0,20 г, 50% влажности). Систему вакуумировали и помещали под 2 атм газообразного водорода через реактор гидрирования при интенсивном перемешивании. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре и ТСХ показала израсходование исходных веществ. Неочищенную реакционную смесь пропускали через тонкий слой целита, промывая этанолом. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, 1 -амино-14,17-диметил-12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазаоктадекан-18-оевой кислоты в DMA, который непосредственно использовали на следующей стадии. МС ЭСИ m/z+ C15H30N3O7 (М+Н), рассч. 364,20, найдено 364,30.
К амину в DMA (~30 мл) добавляли 0,1М NaH2PO4, pH 7,5 (20 мл) с последующим добавлением бис(2,5-диоксопирролидин-1-ил) 2,3-бис(2,5- диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)сукцината (1,30 г, 2,59 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя смесью 8% воды с CH3CN, с получением указанного в заголовке соединения (1,97 г, выход 81%). МС ЭСИ m/z+ C42H63N8O20 (М+Н), рассч. 999,41, найдено 999,95.
Пример 76. Синтез бис(2,5-диоксопирролидин-1-ил) 21,22-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол1-ил)-2,5,38,41-тетраметил-4,7,20,23,36,39-гексаоксо-10,13,16,27,30,33-гексаокса-3,6,19,24,37,40гексаазадотетраконтан-1,42-диоата
- 92 044827
К раствору 21,22-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-2,5,38,41-тетраметил-4,7,20,23,36,39гексаоксо-10,13,16,27,30,33-гексаокса-3,6,19,24,37,40-гексаазадотетраконтан-1,42-дновой кислоты (1,50 г, 1,50 ммоль) в смеси DMA (10 мл) добавляли NHS (0,60 г, 5,21 ммоль) и EDC (1,95 г, 10,15 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя EtOAc/CH2Cl2 (от 1:4 до 2:1), с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г, выход 83%, чистота ~95% по данным ВЭЖх).). ЭСИ МС m/z рассчитано для C50H69N10O24 [М+Н]+ 1193,44, найдено 1193,95.
Пример 77. Синтез (S)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата
Z^^oh
Вос
Boc-L-пролин (10,0 г, 46,4 ммоль), растворенный в 50 мл ТГФ, охлаждали до 0°С, к которому осторожно добавляли BH3 в ТГФ (1,0М, 46,4 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (8,50 г, выход 91%) в виде белого твердого вещества. 1НЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3,94 (дд, J=4,9, 2,7 Гц, 2Н), 3,60 (ддд, J=18,7, 11,9, 9,3 Гц, 2Н), 3,49-3,37 (м, 1H), 3,34-3,23 (м, 1H), 2,06-1,91 (м, 1H), 1,89-1,69 (м, 2Н), 1,65-1,51 (м, 1H), 1,49-0,40 (м, 9Н).
Пример 78. Синтез (S)-трет-бутил 2-формилпирролидин-1-карбоксилата
К раствору (S)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (13,0 г, 64,6 ммоль) в диметилсульфоксиде (90 мл) добавляли триэтиламин (40 мл) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Смесь охлаждали на ледяной бане и порциями в течение 40 мин добавляли комплекс триоксид серы с пиридином (35,98 г, 226 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 ч. После добавления льда (250 г), смесь экстрагировали дихлорметаном (150 млх3). Органическую фазу промывали 50%-ным раствором лимонной кислоты (150 мл), водой (150 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (150 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили над безводным Na2SO4. Удаление растворителя в вакууме давало указанный в заголовке альдегид (10,4 г, 81% выход) в виде густого масла, которое использовали без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,45 (с, 1H), 4,04 (с, 1H), 3,53 (дд, J=14,4, 8,0 Гц, 2Н), 2,00-1,82 (м, 4Н), 1,44 ( д, J=22,6 Гц, 9Н).
Пример 79. Синтез (4R,5S)-4-метил-5-фенил-3-пропионилоксазолидин-2-она
н-Бутиллитий в гексане (21,6 мл, 2,2М, 47,43 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к перемешиваемому раствору 4-метил-5-фенилоксазолидин-2-она (8,0 г, 45,17 ммоль) в ТГФ (100 мл) под N2. Раствор выдерживали при -78°С в течение 1 ч, затем медленно добавляли пропионилхлорид (4,4 мл, 50,59 ммоль). Реакционную смесь нагревают до -50°С, перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл). Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (20% этилацетат/смесь изомеров гексана) с получением указанного в заголовке соединения в виде густого масла (10,5 г, выход 98%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,45-7,34 (м, 3Н), 7,30 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 5,67 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,82-4,70 (м, 1Н), 2,97 (дд, J=19,0, 7,4 Гц, 2Н), 1,19 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 0,90 (д, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 80. Синтез (S)-трет-бутил 2-((1R,2R)-1-гидрокси-2-метил-3-((4R,5S)-4-метил-2-оkсо-5фенилоксазолидин-3 -ил)-3 -оксопропил) пирролидин-1 -карбоксилата
К раствору (4R,5S)-4-метил-5-фенил-3-пропионилоксазолидин-2-она (9,40 г, 40,4 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли Et3N (6,45 мл, 46,64 ммоль) при 0°С с последующим добавлением 1М трифлата дибутилборона в дихлорметане (42 мл, 42 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин, охлаждали до -70°С, затем медленно добавляли (S)-трет-бутил 2-формилпирролидин-1-карбоксилат (4,58 г, 22,97 ммоль) в дихлорметане (40 мл) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч, при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре 15 мин, а затем добавляли фосфатный буферный раствор (pH 7,38 мл). После добавления МеОН-30% Н2О2 (2:1, 100 мл) при температуре ниже 10°С и перемешивали в течение 20 мин, добавляли воду (100 мл) и смесь упаривали в вакууме. К остатку
- 93 044827 добавляли дополнительное количество воды (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органический слой промывали 1 н KHSO4 (100 мл), раствором гидракарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (10-50% этилацетат/смесь изомеров гексана) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7,10 г, выход 71%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 7,39 (дт, J=23,4, 7,1 Гц, 3Н), 7,30 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 5,67 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,84-4,67 (м, 1H), 4,08-3,93 (м, 3Н), 3,92-3,84 (м, 1Н), 3,50 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,24 (д, J=6,7 Гц, 1H), 2,15 (с, 1H), 1,89 (дд, J=22,4, 14,8 Гц, 3Н), 1,48 (д, J=21,5 Гц, 9Н), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,88 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 81. Синтез (S)-трет-бутил 2-((1R,2R)-1-метокси-2-метил-3-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3 -ил)-3 -оксопропил) пирролидин-1 -карбоксилата
К смеси (S)-трет-бутил 2-((1R,2R)-1-гидрокси-2-метил-3-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-3-оксопропил) пирролидин-1-карбоксилата (5,1 г, 11,9 ммоль) и молекулярные сита (4А, 5 г) добавляли безводный дихлорэтан (30 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и охлаждали до 0°С. Добавляли протонную губку (6,62 г, 30,9 ммоль), а затем тетрафторборат триметилоксония (4,40 г, 29,7 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 2 ч при 0°С и 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали, и очищали с помощью колоночной хроматографии (20-70% этилацетат/смесь изомеров гексана) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,80 г, 35% выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 7,46-7,27 (м, 5Н), 5,65 (с, 1H), 4,69 (с, 1H), 3,92 (с, 1H), 3,83 (с, 1H), 3,48 (s, 3Н), 3,17 (с, 2Н), 2,02-1,68 (м, 5Н), 1,48 (д, J=22,3 Гц, 9Н), 1,32 (т, J=6,0 Гц, 3Н), 0,91 - 0,84 (м. 3Н).
Пример 82. Синтез (2R,3R)-3-((S)-1-(трет-бутоксикарбонuл)пuрролидин-2-uл)-3-метоксu-2-метилпропановой кислоты Вос >) о
К раствору (З)-трет-бутил 2-((1R,2R)-1-метокси-2-метил-3-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-3-оксопропил)пирролидин-1-карбоксилата (1,80 г, 4,03 ммоль) в ТГФ (30 мл) и H2O (7,5 мл) добавляли 30% Н2О2 (1,44 мл, 14,4 ммоль) в течение 5 мин при 0°С, затем добавляли раствор LiOH (0,27 г, 6,45 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания при 0°С в течение 3 ч добавляли 1 н сульфит натрия (15,7 мл) и смеси оставляли нагреться до комнатной температуры, и перемешивали в течение ночи. ТГФ удаляли в вакууме и водную фазу промывали дихлорметаном (3x50 мл) для удаления дополнительного оксазолидинона. Водную фазу подкисляли до pH 3 с помощью 1 н HCl и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,15 г, выход 98%). 1Н ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 3,99 - 3,74 (м, 2Н), 3,44 (д, J=2,6 Гц, 3Н), 3,23 (с, 1H), 2,60 - 2,45 (м, 1H), 1,92 (тт, J=56,0, 31,5 Гц, 3Н), 1,79 - 1,69 (м, 1H), 1,58 - 1,39 (м, 9Н), 1,30 - 1,24 (м, 3Н).
Пример 83. Синтез (2R,3R)-метил 3-метокси-2-метил-3-((8)-пирролидин-2-ил)пропаноата
ΛΊ I ^ОС12 I
МеОН г Вос/ О Н /θ θ
К раствору (2R,3R)-3-((S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропановой кислоты (0,86 г, 2,99 ммоль) в МеОН (10 мл) медленно добавляли тионилхлорид (1,08 мл, 14,95 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали в вакууме и выпаривали совместно с толуолом, получая указанное в заголовке соединение (0,71 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества, которое немедленно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МСВР (масс-спектрометрия высокого разрешения) (ЭСИ) m/z рассч. для Ci0H20NO3 [М+Н]+: 202,14, найдено: 202,14.
Пример 84. Синтез (4S,5S)-этuл 4-((трет-бутоксикарбониламино)-5-метил-3-оксогептаноата Н О О
К охлажденному льдом раствору N-Boc-L-изолейцина (4,55 г, 19,67 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (3,51 г, 21,63 ммоль). После прекращения выделения газа полученную смесь
- 94 044827 перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч.
Раствор свежеприготовленного изопропилмагний бромида в ТГФ (123 ммоль, 30 мл) по каплям добавляли к предварительно охлажденному (0°С) раствору этил гидроген малонат (6,50 г, 49,2 ммоль) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 5°С. Смесь перемешивали при к. т. в течение 1,5 ч. Данный раствор енолята магния затем охлаждали на ледяной бане, с последующим постепенным добавлением раствора имидазолида в течение 1 ч через двустороннюю иглу-переходник при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при к.т. в течение 64 ч. В реакционную смесь добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты (5 мл) и подкисляли до pH 3 с помощью дополнительного количества 10% водного раствора лимонной кислоты (110 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Органические экстракты промывали водой (50 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетат/гексан (1:4) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (5,50 г, выход 93%). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,20 (п, J=7,0 Гц, 3Н), 3,52 (т, J=10,7 Гц, 2Н), 1,96 (д, J=3,7 Гц, 1H), 1,69 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,28 (дд, J=7,1, 2,9 Гц, 3Н), 0,98 (т, J=6,9 Гц, 3Н), 0,92 - 0,86 (м, 3Н).
Пример 85. Синтез (3R,4S,5S)-этил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-5-метилгептаноата
BoCx^zC^x^OEt Н ОН О
К раствору (4S,5S)-этил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-3-оксогептаноата (5,90 г, 19,83 ммоль) в этаноле (6 мл) при -60°С добавляли одной порцией боргидрид натрия (3,77 г, 99,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5,5 ч при температуре ниже -55°С, затем добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты (100 мл). Полученный раствор подкисляли до pH 2 с помощью дополнительного количества 10% водной лимонной кислоты с последующей экстракцией этилацетатом (3x100 мл). Органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (1050% этилацетат/гексан), получая чистое указанное в заголовке соединение в виде диастереомера (2,20 г, 37% выход) и смесь двух диастереомеров (2,0 г, 34% выход, соотношение около 9:1). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4,41 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,17 (тт, J=7,1, 3,6 Гц, 2Н), 4,00 (т, J=6,9 Гц, 1H), 3,55 (дд, J=11,7, 9,3 Гц, 1H), 2,56 -2,51 (м,2Н), 2,44 (дд, J=16,4, 9,0 Гц, 1H), 1,79 (д, J=3,8 Гц, 1H), 1,60-1,53 (м, 1H), 1,43 (с, 9Н), 1,27 (дд, J=9,3, 5,0 Гц, 3Н), 1,03 - 0,91 (м, 7Н).
Пример 86. Синтез (3R,4S,5S)-4-((трет-бутоксикарбониламино)-3-гидрокси -5-метилгептановой кислоты Н ОН О
К раствору (3R,4S,5S)-этил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроkси-5-метилгептаноата (2,20 г, 7,20 ммоль) в этаноле (22 мл) добавляли 1 н водный раствор гидроксид натрия (7,57 мл, 7,57 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при к.т. в течение 2 ч. Полученный раствор подкисляли до pH 4 добавлением 1 н водным раствором соляной кислоты, который затем экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические экстракты промывали 1н. водным раствором гидросульфата калия (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая соединение (1,90 г, выход 95%). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4,50 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,07 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 2,56 - 2,45 (м, 2Н), 1,76 - 1,65 (м, 1H), 1,56 (д, J=7,1 Гц, 1H), 1,45 (с, 9Н), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 0,93 (дд, J=14,4, 7,1 Гц, 6Н).
Пример 87. Синтез (3R,4S,5S)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-метокси-5-метилгептановой кислоты
К раствору (3R,4S,5S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-5-метилгеnтановой кислоты (1,90 г, 6,9 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли гидрид натрия (60% масляная суспензия, 1,93 г, 48,3 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч, добавляли метилйодид (6,6 мл, 103,5 ммоль). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 40 ч до добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (50 мл), затем добавляли воду (100 мл). Смесь промывали диэтиловым эфиром (2x50 мл) и водный слой подкисляли до pH 3 с помощью 1 н водным раствором гидросульфата калия, затем экстрагиро
- 95 044827 вали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали 5% водным тиосульфатом натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, 48% выход). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3,95 (д, J=75,4 Гц, 2Н), 3,42 (д, J=4,4 Гц, 3Н), 2,71 (с, 3Н), 2,62 (с, 1H), 2,56 -2,47 (м, 2Н), 1,79 (с, 1H), 1,47 (с, 1H), 1,45 (д, J=3,3 Гц, 9Н), 1,13 - 1,05 (м, 1H), 0,96 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 0,89 (тд, J=7,2, 2,5 Гц, 3Н).
Пример 88. Синтез Boc-N-Me-L-Val-OH
К раствору Boc-L-Val-OH (2,00 г, 9,2 ммоль) и метилйодида (5,74 мл, 92 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) добавляли гидрид натрия (3,68 г, 92 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем нагревали до к.т. и перемешивали в течение 24 ч. В реакционную смесь добавляли ледяную воду (50 мл). После добавления воды (100 мл) реакционную смесь промывали этилацетатом (3x50 мл) и водный раствор подкисляли до pH 3, затем экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали, получая Boc-N-Me-Val-OH (2,00 г, выход 94%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4,10 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,87 (с, 3Н), 2,37 - 2,13 (м, 1H), 1,44 (д, J=26,7 Гц, 9Н), 1,02 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 0,90 (т, J=8,6 Гц, 3Н).
Пример 89. Синтез (2R,3R)-метил 3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((трет-бутоксикарбонил)-(метил) амино)-3метокси-5-метилгептаноил) пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропаноата
К раствору (2R,3R)-метил-3-метокси-2-метил-3-((S)-nирролидин-2-ил)nроnаноата (0,71 г, 2,99 ммоль) и (3R,4S,5S)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-метокси-5-метилгеπтановой кислоты (1 г, 3,29 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С добавляли диэтилцианофосфонат (545 мкл, 3,59 ммоль), затем добавляли Et3N (1,25 мл, 8,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали 1 н водным раствором гидросульфата калия (20 мл), водой (20 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 1: 5 до 2: 1), с получением указанного в заголовке белого твердого вещества (0,9 г, выход 62%). МСВР (ЭСИ) m/z рассчит. для C25H46N2O7 [М+Н]+: 487,33, найдено: 487,32.
Пример 90. Синтез (S)-трет-бутил 2-((lR,2R)-1-метокси-3-(((S)-1- метокси-1-оксо-3-фенилпропан-2ил)амино)-2-метил-3-оксопропил)пирролидин-1-карбоксилата \ 7 I Н
Вос [f Ph /О О СО2Ме
К раствору (2R,3R)-3-((S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропановой кислоты (100 мг, 0,347 ммоль) и гидрохлорид L-фенилаланинметилового эфира (107,8 мг, 0,500 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляли диэтилцианофосфонат (75,6 мкл, 0,451 ммоль), затем Et3N (131 мкл, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл), промывали 1 н водным раствором гидросульфата калия (40 мл), водой (40 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (40 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над Na2SO4H упаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (15-75% этилацетат/смесь изомеров гексана) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 83% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,28 (дд, J=7,9, 6,5 Гц, 2Н), 7,23 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,16 (с, 2Н), 4,81 (с, 1H), 3,98 - 3,56 (м, 5Н), 3,50 (с, 1H), 3,37 (д, J=2,9 Гц, 3Н), 3,17 (дд, J=13,9, 5,4 Гц, 2Н), 3,04 (дд, J=14,0, 7,7 Гц, 1H), 2,34 (с, 1H), 1,81 - 1,69 (м, 2Н), 1,65 (с, 3Н), 1,51 1,40 (м, 9Н), 1,16 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 91. Общая процедура удаления функциональных групп Boc с помощью трифторуксусной кислоты.
К раствору N-Вос аминокислоты (1,0 ммоль) в метиленхлориде (2,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1-3 ч, реакционную
- 96 044827
смесь упаривали in vacuo. Совместное упаривание с толуолом давало незащищенный продукт, который использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Пример 92. Синтез (2R,3R)-метил 3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N,3диметилбутанамидо)-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропаноата
Boc-Val-OH о
О BroP, DIPEA BocHN^/% СН2С12 * j
К раствору продукта (2R,3R)-метил 3-метокси-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-3-метокси-5-метил-4-(метиламино)гептаноил)пирролидин-2-ил)-2-метилпропаноата (715 мг, 1,85 ммоль) без защитных групп и Boc-ValOH (1,2 г, 5,56 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляли BroP (1,08 г, 2,78 ммоль), затем добавляли диизопропилэтиламин (1,13 мл, 6,48 ммоль). Смесь закрывали от света и перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали 1 н водным раствором гидросульфата калия (20 мл), водой (20 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 1:5 до 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,92 г, 85% выход) в виде белого твердого вещества. МСВР (ЭСИ) m /z рассчит. для C30H55N3O8 [М+Н]+: 586,40, найдено: 586,37.
Пример 93. Синтез (2R,3R)-метил 3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-(2-(диметиламино)-2-метилпропанамидо)-N,3-диметилбутαнамидо)-3-метокси-5-метилгептаноил) пирролидин-2-ил)-3-метокси-2метилпропаноата
К раствору незащищенного продукта (2R,3R)-метил 3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N,3-диметилбутанамидо)-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил)-3-метокси-2метилпропаноата (50 мг, 0,085 ммоль) и перфторфенил 2-(диметиламино)-2-метилпропаноата (74,5 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 0°С добавляли DIPEA (44 мкл, 0,255 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 1:5 до 5:1), с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, выход 100%). МСВР (ЭСИ) m/z рассчит. для C31H58N4O7 [М+Н]+: 599, найдено: 599.
Пример 94. Синтез (2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-(2-(диметиламино)-2-метилпропαнамидо)N,3 -диметилбутанамидо)-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропановой кислоты
К раствору (2R,3R)-метил 3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-(2-(диметиламино)-2-метилпропанαмидо)N,3-диметилбутанамидо)-3 -метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил)-3 -метокси-2 -метилпропаноата (50 мг, 0,0836 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) при 0-4°С по каплям в течение 5 мин добавляли раствор гидроксида лития (14 мг, 0,334 ммоль) в воде (3 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь подкисляли до pH 7 с помощью 1 н HCl и упаривали в вакууме, а затем использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МСВР (ЭСИ) m /z рассчит. для C30H57N4O7 [М+Н]+: 585,41, найдено: 585,80.
Пример 95. Синтез (2R,3R)-перфторфенил 3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-(2-(диметилαмино)-2метилпропанамидо)-N,3-диметилбутанамидо)-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил)-3-меток си-2-метилпропаноата
К раствору (2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-(2-(диметилαмино)-2-метилпропанамидо)-N,3- 97 044827 диметилбутанамидо)-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропановой кислоты (0,0836 ммоль) и PFP (18,5 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли DIC (12,7 мг, 0,1 ммоль) при
0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в вакууме и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. МСВР (ЭСИ) m/z рассчит. для C36H56F5N4O7 [М+Н]+: 751,40, найдено: 751,70.
Пример 96. Синтез (S)-метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-гидрокси-3-нитрофенил)пропаноата
К раствору метилового эфира Boc-L-тирозина (5 г, 16,9 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли третбутилнитрит (10 мл, 84,6 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя этилацетат/гексан (от 1:10 до 1:5), с получением соединения (4,5 г, выход 78%) в виде желтого твердого вещества. МСВР (ЭСИ) m/z рассчит. для C15H21N2O7 [М+Н]+: 341,13, найдено: 341,30.
Пример 97. Синтез (Б)-метил 3-(3-амино-4-гидроксифенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата
К раствору (S)-метил 3-(3-амино-4-гидроксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (2 г, 6,44 ммоль) в этилацетате (20 мл) добавляли Pd/C (0,2 г) и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества. МСВР (ЭСИ) m/z рассчит. для C15H23N2O5 [М+Н]+: 311,15, найдено: 311,30.
Пример 98. Синтез соединения А-1
К раствору 14,17-диоксо-4,7,10,21,24,27-гексаокса-13,18-диазатриаконт-15-ин-1,30-диовой кислоты (95 мг, 0,182 ммоль) и (Б)-метил 3-(3-амино-4-гидроксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (56,6 мг, 0,182 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С и добавляли EDC (128,5 мг, 0,338 ммоль), с последующим добавлением DIPEA (64 мкл, 0,365 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (от 20:1 до 10:1), с получением соединения А-1 (68 мг, выход 47%). МСВР (ЭСИ) m /z рассчит. для C37H55N4O15 [М+Н]+: 795,36, найдено: 795,30.
Пример 99. Синтез соединения А-2
ΤΦΚ
ДХМ η2ν
К раствору соединения А-1 (32 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФК (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин, разбавляли толуолом, концентрировали, выпаривали совместно с толуолом, а затем использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МСВР (ЭСИ) m/z рассчит. для C33H47N4O15 [М+Н]+: 795,36, найдено: 795,30.
Пример 100. Синтез соединения А-3
- 98 044827
DMA/DIPEA
К раствору (2R,3R)-перфторфенил 3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-(2-(диметиламино)-2метилпропанамидо)-N,3-диметилбутанамидо)-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил)-3метокси-2-метилпропаноата (20 мг, 0,027 ммоль) и соединения А-2 (31,7 мг, 0,04 ммоль) в DMA (2 мл) добавляли DIPEA (9 мкл, 0,053 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Смесь упаривали в вакууме и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С-18, 250 ммх10 мм, элюировали H2O/CH3CN (9 мл/мин, от 90% воды до 40% воды за 40 мин) с получением соединения А-3 (14 мг, 42% выход). МСВР (ЭСИ) m /z рассчит. для C62H101N8O19 [M+H]+: 1261,71 найдено: 1261,30.
Пример 101. Синтез (S)-метил 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропанамидо)-3фенилпропаноата
1 О О СО2Ме
К раствору Вос-незащищенного продукта (S)-трет-бутил 2-((1R,2R)-1-метокси-3-(((S)-1-метокси-1оксо-3-фенилпропан-2-ил)амино)-2-метил-3-оксопропил)пирролидин-1-карбоксилата (0,29 ммоль) и (3R,4S,5S)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-метокси-5-метилгептановой кислоты (96,6 мг, 0,318 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляли диэтилцианофосфонат (58 мкл, 0,347 ммоль), затем добавляли Et3N (109 мкл, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл), промывали 1 н водным раствором гидросульфата калия (40 мл), водой (40 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (40 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (15-75% этилацетат/смесь изомеров гексана) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, выход 81%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭСИ) m/z рассч. для C34H55N3O8 [М+Н]+: 634,40, найдено: 634,40.
Пример 102. Синтез (S)-метил 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N,3-диметилбутанамидо)-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропанамидо)-3 -фенилпропаноата.
К раствору Вос-незащищенного продукта (S)-метил 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((третбутоксикарбонил)(метил)амино)-3-метокси-5-метилгептаноил)-пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропаноата (0,118 ммоль) и Boc-Val-OH (51,8 мг, 0,236 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли BroP (70,1 мг, 0,184 ммоль), затем добавляли диизопропилэтиламин (70 мкл, 0,425 ммоль). Смесь защищали от света и перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл), промывали 1 н водным раствором гидросульфата калия (40 мл), водой (40 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (40 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20-100% этилацетат/смесь изомеров гексана) с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 77% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭСИ) m/z рассч. для C39H64N4O9 [М+Н]+: 733,47, найдено: 733,46.
Пример 103. Синтез (S)-метил 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((6S,9S,12S, 13R)-12-((S)-втор-бутил)-6, 9диизопропил-13-метокси-2,2,5,11 -тетраметил-4,7,10-триоксо-3-окса-5,8,11 -триазапентадекан-15-оил) пирролидин-2-ил)-3 метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропаноата
- 99 044827
К раствору Вос-незащищенного продукта (S)-метил 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((третбутоксикарбонил)αмино)-N,3-диметилбутанамидо)-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил)-3метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропаноата (0,091 ммоль) и Boc-N-Me-Val-OH (127 мг, 0,548 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляли диэтилцианофосфонат (18,2 мкл, 0,114 ммоль), затем добавляли N-метилморфолин (59 мкл, 0,548 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл), промывали 1 н водным раствором гидросульфата калия (40 мл), водой (40 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (40 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20-100% этилацетат/смесь изомеров гексана) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, выход 39%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭСИ) m/z рассч. для C45H75N5O10 [М+Н]+: 846,55, найдено: 846,56.
Пример 104. Синтез (S)-метил 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-диметил-2-((S)-3-метил-2(метиламино)бутанамидо)бутанамидо)-3-метокси-5-метил-гептаноил)пирролидин-2-ил)-3-метокси-2метилпропанамидо)-3-фенилпропаноата 1 О 1 Оч О ХО О СО2Ме
К раствору (S)-метил 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((6S,9S,12S,13R)-12-((S)-втор-бутил)-6,9-диизопропил-13метокси-2,2,5,11-тетраметил-4,7,10-триоксо-3-окса-5,8,11-триазапентадекан-15-оил) пирролидин-2-ил)-3метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропаноата (75,0 мг, 0,0886 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь упаривали в вакууме. Совместное выпаривание с толуолом давало указанный в заголовке незащищенный продукт, который использовали без дальнейшей очистки.
Пример 105. Синтез (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-диметил-2-((S)-3-метил-2(метиламино)бутанамидо) бутанамидо)-3-метокси-5-метилгептаноил) пирролидин-2-ил)-3-метокси-2метилпропанамидо)-3 -фенилпропановой кислоты.
(S)-Метил-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-диметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)бутанамидо)-3-метокси-5-метил-гептаноил)пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропанамидо)-3фенилпропаноат (25 мг, 0,030 ммоль) в смеси конц. HCl (0,3 мл) и 1,4-диоксана (0,9 мл) перемешивали при к.т. в течение 35 мин. Смесь разбавляли EtOH (1,0 мл) и толуолом (1,0 мл), упаривали и совместно упаривали с EtOH/толуолом (2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (22 мг, ~100% выход), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ЭСИ) m/z рассч. для C39H66N5O8 [М+Н]+: 732,48, найдено: 732,60.
Пример 106. Синтез (2S)-2-((2R,3R)-3-((2S)-1-((11S,14S,17S)-1-азидо-17-((R)-βтор-бутил)-11,14диизопропил-18-метокси-10,16-диметил-9,12,15-триоксо-3,6-диокса-10,13,16-триазакосан-20-оил) пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропановой кислоты
К неочищенной (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-диметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)бутанамидо)-3-метокси-5-метилгептаноил)-пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропановой кислоты (22 мг, 0,030 ммоль) в смеси DMA (0,8 мл) и буферного раствора NaH2PO4 (pH 7,5, 1,0М, 0,7 мл) добавляли 2,5-диоксопирролидин-1-ил 3-(2-(2-азидоэтокси)этокси)пропаноат (18,0 мг, 0,060 ммоль) четырьмя порциями за 2 ч. Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (CH3OH/CH2Cl2/HOAc 1:8:0,01) с получением указанного в заголовке соединения (22,5 мг, 82% выход). ЖХ-МС (ЭСИ) m/z рассч. для C46H77N8Oii [М+Н]+: 917,56, найдено: 917,60.
Пример 107. Синтез (2S)-2-((2R,3R)-3-((2S)-1-((11S,14S,17S)-1-амино-17-((R)-βтор-бутил)-11,14диизопропил-18-метокси-10,16-диметил-9,12,15-триоксо-3,6-диокса-10,13,16-триазакосан-20-оил) пирролидин-2-ил)-3- метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропановой кислоты
- 100 044827
К (2S)-2-((2R,3R)-3-((2S)-1-((11S,14S,17S)-1-азидо-17-((R)-втор-бутил)-11,14-диизоnропил-18-метокси-10,16-диметил-9,12,15-триоксо-3,6-диокса-10,13,16-триазакосан-20-оил)пирролидин-2-ил)-3 метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропановой кислоте (22,0 мг, 0,024 ммоль) в метаноле (5 мл) в сосуде для гидрирования добавляли Pd/C (5 мг, 10% Pd, 50% влажности). После вакуумирования воздуха и пропускания H2 при 172 КПа (25 фунт/кв.дюйм) смесь встряхивали в течение 4 ч, фильтровали через целит. Фильтрат упаривали с получением неочищенного указанного в заголовке продукта (~ 20 мг, выход 92%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС ЭСИ m/z+ C46H79N6O11 (М+Н), рассчт. 891,57, найдено 891,60.
Пример 108. Синтез (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((6S,9S,12S,13R)-12-((S)-втор-бутил)-6,9-диизопропил13-метокси-2,2,5,11-тетраметил-4,7,10-триоксо-3-окса-5,8,11-триазапентадекан-15-оил)пирролидин-2ил)-3-метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропановой кислоты
К раствору (S)-метил 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((6S,9S,12S,13R)-12-((S)-втор-бутил)-6,9-диизопропил-13метокси-2,2,5,11-тетраметил-4,7,10-триоксо-3-окса-5,8,11-триазапентадекан-15-оил)пирролидин-2-ил)-3метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропаноата (30 мг, 0,035 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) добавляли LiOH в воде (1,0М, 0,8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин, нейтрализовали с помощью 0,5 МН3РО4 до pH 6, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (CH3OH/CH2Cl2/HOAc 1:10:0,01) с получением указанного в заголовке соединения (25,0 мг, 85% выход). ЖХ-МС (ЭСИ) m/z рассч.для C44H74N5O10 [М+Н]+: 832,54, найдено: 832,60.
Пример 109. Синтез (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-диметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)бутанамидо)-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропановой кислоты н «Υ4 О I и 1 О 1 ох о >) о СО2Н
К раствору (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((6S,9S,12S,13R)-12-((S)-втор-бутил)-6,9-диизопропил-13-метокси-2,2,5,11 -тетраметил-4,7,10-триоксо-3 -окса-5,8,11 -триазапентадекан-15-оил)пирролидин-2-ил)-3 -метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропановой кислоты (25 мг, 0,030 ммоль) в диоксане (2,0 мл) добавляли HCl (12,0М, 0,6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли диоксаном (4 мл) и толуолом (4 мл), упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на С-18 колонке ВЭЖХ, элюируя МеОН и водой (L200 ммх Ф20 мм, v=9). мл/мин, от 5% метанола до 40% метанола за 40 мин) с получением указанного в заголовке соединения (20,0 мг, выход 90%). ЖХ-МС (ЭСИ) m/z рассч. для C39H66N5O8 [М+Н]+: 732,48, найдено: 732,90.
Пример 110. Синтез (S)-метил 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((5S,8S,11S,14S,15R)-14-((S)-втор-бутил)-8,11диизопропил-15-метокси-5,7,13-триметил-3,6,9,12-тетраоксо-1-фенил-2-окса-4,7,10,13-тетраазагептадекан-17-оил) пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропаноата
К раствору MMAF-OMe (0,132 г, 0,178 ммоль, 1,0 экв.) и ZL-аланина (0,119 г, 0,533 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ДХМ (10 мл) при 0°С последовательно добавляли HATU (0,135 г. 0,356 ммоль, 2,0 экв.) и NMM (0,12 мл, 1,07 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли ДХМ и промывали водой, и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (20:1 ДХМ/МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого пенистого твердого вещества (0,148 г, выход 88%). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C51H79N6Oh [М+Н]+ 951,6, найдено 951,6.
Пример 111. Синтез (S)-метил 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-амино-Nметилпропaнaмидо)-3-метилбутанaмидо)-N,3-диметилбутaнaмидо)-3-метокси-5-метилгептaноил)пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропаноата
- 101 044827
К раствору (8)-метил 2-((2R,3R)-3-((S)-1-(5S,8S,11S,14S,l5R)-14-((S)-втор-бутил)-8,11-дuизопропил15-метокси-5,7,13-триметил-3,6,9,12-тетраоксо-1-фенил-2-окса-4,7,10,13-тетраазагептадекан-17оил)пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропаноата (0,148 г, 0,156 ммоль, 1,0 эквив.) в МеОН (5 мл) добавляли Pd/C (0,100 г, 10% Pd/C, 50% влажности) в сосуде для гидрирования. Смесь встряхивали в течение 5 ч, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого твердого вещества (0,122 г, выход 96%). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C43H73N6O9 [М+Н]+ 817,5, найдено 817,5.
Пример 112. Синтез (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((8S,11S,14S,17S,20S,21R)-20-((S)-втор-буmΉл)-14,17диизопропил-21 -метокси-8,11,13,19-тетраметил-3,6,9,12,15,18-гексаоксо-5-пропиоламидо-4,7,10,13,16,19гексаазатрикос-1-ин-23-оил)пирролидин-2-ил)-3-метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропановой кислоты (А-4)
К соединению (8)-метил 2-((2R,3R)-3-((S)-1-(3RAS,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-амино-N-метилпропанамuдо)-3-метuлбутанамидо)-N,3-дuметилбутанамидо)-3-метоксu-5-метuлгептаноuл)пuрролuдин-2ил)-3-метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропаноат (20 мг, 0,027 ммоль) в смеси DMA (2 мл) и 0,1М Na2HPO4, pH 8,0 (1 мл), добавляли (8)-2,5-диоксопирролидин-1-ил 2-((8)-2-(2,2-дипропиоламидоацетамидо)пропанамидо)пропаноат (20,1 мг, 0,046 ммоль) тремя порциями в течение 3 ч, а затем смесь перемешивали в течение дополнительных 12 ч. Смесь упаривали, и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (200 (L) ммх 10(d) мм, колонка C18, 10-100% ацетонитрил/вода за 40 мин, v=8 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (22,1 мг, 78% выход). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C53H80N9O13 [М+Н]+ 1050,58, найдено 1050,96.
Пример 113. Синтез (Z)-4-гидразинил-4-оксобут-2-еноевой кислоты, гидрохлоридной соли
Оу°уО NH2NH2*HCI о О \=Г DMA ’ ΗΟ^^/νΗΝΗ,
К гидразингидрохлориду (7,00 г, 102,1 ммоль) в DMA (100 мл) добавляли малеиновый ангидрид (10,01 г). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и перекристаллизовывали в EtOH с образованием указанного в заголовке соединения (12,22 г, выход 92%). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C4H7N2O3 [М+Н]+ 131,04, найдено 131,20.
Пример 114. Синтез (2S)-2-((2R,3R)-3-(2S)-1-((11S,14S,17S,18R)-17-((S)-втор-бутил)-11,14 диизопропил- 18-метокси-10,16-диметил-9,12,15-триоксо-1 -((бис (2-(Z)-3 -карбоксиакрилгидразинил)фосфорил) амино)-3,6-диокса-10,13,16-триазаикозан-20-оил) пирролидин-2-ил)-3 -метокси-2-метилпропанамидо)-3фенилпропановой кислоты (А-5)
К соединению (Z)-4-гuдразинил-4-оксобут-2-еноевой кислоты HCl соль (22,0 мг, 0,132 ммоль) в смеси ТГФ (5 мл) и DIPEA (10 мкл, 0,057 ммоль) при 0°С добавляли POCl3 (10,1 мг, 0,0665 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 20 мин смесь нагревали до комнатной температуры и продолжали перемешивать в течение дополнительных 4 ч.
Затем к смеси добавляли (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((11S,14S,17S,18R)-1-амино-17-((S)-втор-бутuл)11,14-диизопропил-18-метокси-10,16-диметил-9,12,15-триоксо-3,6-диокса-10,13,16-триазаикосан-20-оил) пирролидин-2 ил)-3-метокси-2-метилпропанамидо)-3-фенилпропановую кислоту (60 мг, 0,067 ммоль) и DIPEA (20 мкл, 0,114 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (200 (L) ммх 10(d) мм, колонка C18, 10-100% ацетонитрил/вода в течение 40 мин, v=8 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (25,6 мг, 31% выход). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C54H84N88O18P [М+Н]+ 1195,59, найдено 1196,10.
Пример 115. Синтез (S,Е)-2-метил-N-(3-метилбутан-2-илuден)пропан-2-сульфонамuда δ Η
К раствору (S)-2-метилпропан-2-сульфuнамида (100 г, 0,825 моль, 1,0 экв.) в 1 л ТГФ добавляли
- 102 044827
Ti(OEt)4 (345 мл, 1,82 моль, 2,2 экв.) и 3-метил-2-бутанон (81 мл, 0,825 моль 1,0 экв.) в атмосфере N2 при к.т. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали на ледяную воду. Смесь фильтровали и слой на фильтре промывали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и упаривали с получением остатка, который очищали вакуумной перегонкой (15-20 мм. рт.ст., 95°С) с получением указанного в заголовке продукта (141 г, 90% выход) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 2,54 - 2,44 (м, 1H), 2,25 (с, 3Н), 1,17 (с, 9Н), 1,06 (дд, J=6,9, 5,1 Гц, 6Н). ЭСИ МС m/z рассчитано для C^NaNOS [M+Na]+ 212,12; найдено 212,11.
Пример 116. Синтез (2S,3S)-2-азидо-3-метилпентановой кислоты
Ч ,.Λ —/ 4со2н
К раствору NaN3 (20,0 г, 308 ммоль) в смеси воды (50 мл) и дихлорметана (80 мл), охлажденного до 0°С, медленно добавляли Tf2O (10 мл, 59,2 ммоль, 2,0 экв.). После добавления, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x40 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO3 и использовали как есть. Дихлорметановый раствор трифторазида добавляли к смеси (L)-изолейцина (4,04 г, 30,8 ммоль, 1,0 экв.), K2CO3 (6,39 г, 46,2 ммоль, 1,5 экв.), CuSO4-5H2O (77,4 мг, 0,31 ммоль, 0,01 экв.) в воде (100 мл) и метаноле (200 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Органические растворители удаляли при пониженном давлении, а водную фазу разбавляли водой (250 мл) и подкисляли до pH 6 концентрированной HCl, и разбавляли фосфатным буфером (0,25М, pH 6,2, 250 мл). Водный слой промывали EtOAc (5x100 мл) для удаления побочного продукта сульфонамид, а затем подкисляли до pH 2 концентрированной HCl, экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая указанный в заголовке продукт (4,90 г, выход 99%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDC^) δ 12,01 (с, 1H), 3,82 (д, J=5,9 Гц, 1H), 2,00 (ддд, J=10,6, 8,6, 5,5 Гц, 1H), 1,54 (д.кв.д., J=14,8, 7,5, 4,4 Гц, 1H), 1,36 - 1,24 (м, 1H), 1,08 - 0,99 (м, 3Н), 0,97 - 0,87 (м, 3Н).
Пример 117. Синтез D-N-метилпипеколиновой кислоты '^СО2Н
К раствору D-пипеколиновой кислоты (10,0 г, 77,4 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (100 мл) добавляли формальдегид (37% водный раствор, 30,8 мл, 154,8 ммоль, 2,0 экв.), затем Pd/C (10 мас.%, 1,0 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 (1 атм) в течение ночи, а затем фильтровали через целит, промывая слой на фильтре метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (10,0 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
Пример 118. Синтез (R)-перфторфенил 1-метилпиперидин-2-карбоксилата
К раствору D-N-метилпипеколиновой кислоты (2,65 г, 18,5 ммоль) в EtOAc (50 мл) добавляли пентафторфенол (3,75 г, 20,4 ммоль) и DCC (4,21 г, 20,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем фильтровали через целит. Слой на фильтре промывали 10 мл EtOAc. Фильтрат использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки или упаривания. МС ЭСИ m/z вычислено для C13H13F5NO2 [М+Н]+ 309,08; найдено 309.60.
Пример 119. Синтез перфторфенил 2-(диметиламино)-2-метилпропаноата
К раствору 2-(диметиламино)-2-метилпропановой кислоты (5,00 г, 38,10 ммоль) в этилацетате (200 мл) при 0°С добавляли 2,3,4,5,6-пентафторфенол (10,4 г, 57,0 ммоль) с последующим добавлением DIC (8,8 мл, 57,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи и фильтровали. Фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение (12,0 г, > 100% выход), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС ЭСИ m/z вычислено для C12H13F5NO2 [М+Н]+ 298,08; найдено 298,60.
Пример 120. Синтез 2,2-диэтоксиэтантиоамида
OEt s
- 103 044827
2,2-Диэтоксиацетонитрил (100 г, 0,774 моль, 1,0 экв.) смешивали с водным раствором (NH4)2S (48%, 143 мл, 1,05 моль, 1,36 экв.) в метаноле (1,5 л) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 ч, реакционную смесь упаривали и остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4H упаривали. Остаток растирали со смесью растворителей петролейный эфир и дихлорметан. После фильтрования получали желаемый указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества (100 г, выход 79%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,81 (д, J=71,1 Гц, 2Н), 5,03 (с, 1H), 3,73 (д.кв., J=9,4, 7,1 Гц, 2Н), 3,64 (д.кв. J=9,4, 7,0 Гц, 2Н), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 6Н).
Пример 121. Синтез этил 2-(диэтоксиметил)тиазол-4-карбоксилата
OEt
JL N ^CO2Et А // * г молекулярных сит (3А) добавляли к смеси 2,2-диэтоксиэтантиоамида (100 г, 0,61 моль, 1,0 экв.) и этилбромпирувата (142 мл, 1,1 моль, 1,8 экв.) в 1 л EtOH. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником (внутренняя температура около 60°С) в течение 1 ч, затем удаляли этанол на роторном испарителе и остаток растворяли в дихлорметане. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали, и очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ/EtOAc 5:1-3:1), получая указанное в заголовке (тиазолкарбоксилат) соединение (130 г, выход 82%) в виде желтого масла.
Пример 122. Синтез этил 2-формилтиазол-4-карбоксилата
К раствору 2-(диэтоксиметил)тиазол-4-карбоксилата (130 г, 0,50 моль в ацетоне (1,3 L) добавляли 2 н HCl (85 мл, 0,165 моль 0,33 экв.). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником (внутренняя температура около 60°С), контролировали с помощью анализа ТСХ до полного расходования исходного вещества (около 1-2 ч). Ацетон удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (1,3 L), промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным Na2SO4. Раствор фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью перекристаллизации из петролейного эфира и диэтилового эфира, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (40 г, 43% выход). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,08 - 10,06 (м, 1H), 8,53 - 8,50 (м, 1H), 4,49 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 1,44 (т, J=7,1 Гц, 3Н). ЭСИ МС m/z рассчитано для C7H8NO3S [M+H]+ 186,01; найдено 186,01.
Пример 123. Синтез этил 2-((R,Е)-3-(((S)-трет-бутилсульфинил)имино)-1-гидрокси-4-метилпентил)тиазол-4-карбоксилата
К раствору диизопропиламина (121 мл, 0,86 моль 4,0 экв.) в сухом ТГФ (300 мл) добавляли нбутиллитий (2,5М, 302 мл, 0,76 моль, 3,5 экв.) при -78°С в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали до 0°С в течение 30 мин, а затем снова охлаждали до -78°С. Добавляли (S,Е)-2-метил-N-(3-метилбутан-2илиден)пропан-2-сульфонамид (57 г, 0,3 моль, 1,4 экв.) в ТГФ (200 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч перед добавлением по каплям ОТрОизоРгЕ (168,5 г, 0,645 моль, 3,0 экв.) в ТГФ (350 мл). После перемешивания в течение 1 ч, по каплям добавляли этил 2-формилтиазол-4-карбоксилат (40 г, 0,215 моль, 1,0 экв.), растворенный в ТГФ (175 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Завершение реакции показал анализ ТСХ. В реакционную смесь добавляли смесь уксусной кислоты и ТГФ (об/об 1:4, 200 мл), затем выливали в ледяную воду, экстрагировали EtOAc (4x500 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (ДХМ/EtOAc/ПЭ 2: 1:2), получая указанное в заголовке соединение (60 г, выход 74%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1H), 6,63 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,20 - 5,11 (м, 1H), 4,43 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 3,42 - 3,28 (м, 2Н), 2,89 (д.т., J=13,1, 6,5 Гц, 1H), 1,42 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,33 (с, 9Н), 1,25 - 1,22 (м, 6Н). ЭСИ МС m/z рассчитано для C16H26NaN2O4S2 [M+Na]+ 397,13, найдено 397,11.
Пример 124. Синтез этил 2-((1R,3R)-3-((S)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-1-гидрокси-4-метилпентил)тиазол-4-карбоксилата.
- 104 044827
Раствор этил 2-((R,Е)-3-(((S)-трет-бутилсульфинил)имино)-1-гидрокси-4-метилпентил)тиазол-4карбоксилата (23,5 г, 62,7 ммоль), растворенного в ТГФ (200 мл), охлаждали до -45°С. Медленно добавляли Ti(0Et)4 (42,9 мл, 188 ммоль, 3,0 экв.). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 1 ч до добавления порциями NaBH4 (4,75 г, 126 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 3 ч. Анализ ТСХ показал не полное расходование некоторых исходных веществ. В реакционную смесь вливали НОАс/ТГФ (об/об 1:4, 25 мл), затем EtOH (25 мл). Реакционную смесь выливали на лед (100 г) и нагревали до комнатной температуры. После фильтровании через целит органическую фазу отделяли и промывали водой, и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/РЕ 1:1) с получением указанного в заголовке продукта (16,7 г, 71% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10 (с, 1H), 5,51 (д, J=5,8 Гц, 1H), 5,23 - 5,15 (м, 1H), 4,41 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 3,48 - 3,40 (м, 1H), 3,37 (д, J=8,3 Гц, 1H), 2,29 (т, J=13,0 Гц, 1H), 1,95 - 1,87 (м, 1H), 1,73 1,67 (м, 1H), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,29 (с, 9Н), 0,93 (д, J=7,3 Гц, 3Н), 0,90 (д, J=7,2 Гц, 3Н). ЭСИ МС m/z рассчитано для C16H28NaN2O4S2 [M+Na]+ 399,15, найдено 399,14.
Пример 125. Синтез гидрохлорида этил 2-((1R,3R)-3-амино-1-гидрокси-4-метилпентил)тиазол-4карбоксилата
Ύ' он HCIH^AxSpN оое(
S-У
К раствору этил 2-((1R,3R)-3-((S)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-1-гидрокси-4-метилпентил)тиазол-4-карбоксилата (6,00 г, 16,0 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (40 мл) медленно добавляли 4н. HCl в диоксане (40 мл) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 ч, затем упаривали и растирали с петролейным эфиром. Белое твердое указанное в заголовке вещество (4,54 г, 92% выход) собирали и использовали на следующей стадии.
Пример 126. Синтез этил 2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2-азидо-3-метилпентанамидо)-1-гидрокси-4-метилпентил)тиазол-4-карбоксилата
(2S,3S)-2-Азидо-3-метилnентановую кислоту (5,03g, 28,8 ммоль, 2,0 экв.) растворяли в ТГФ (120 мл) и охлаждали до 0°С, к которому последовательно добавляли NMM (6,2 мл, 56,0 ммоль, 4,0 экв.) и изобутилхлорформиат (3,7 мл, 28,8 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при к.т. 1,0 ч., а затем снова охлаждали до 0°С. Порциями добавляли гидрохлорид этил 2((1R,3R)-3-амино-1-гидрокси-4-метилпентил)тиазол -4-карбоксилат (4,54 г, 14,7 ммоль, 1,0 экв.). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин, реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду при 0°С и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали 1 н HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-30% EtOAc/РЕ) с получением белого твердого вещества указанного в заголовке соединения (4,55 г, 74% выход).
Пример 127. Синтез этил 2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2-азидо-3-метилпентанамидо)-4-метил-1-((триэтилсилил)окси)пентил)тиазол-4-карбоксилата
К раствору этил 2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2-азидо-3-метилnентанамидо)-1-гидрокси-4-метилпентил)тиазол-4-карбоксилата (5,30 г, 12,8 ммоль, 1,0 экв.) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли имидазол (1,75 г, 25,6 ммоль, 2,0 экв.), затем хлортриэтилсилан (4,3 мл, 25,6 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. в течение 1 ч и перемешивали еще в течение одного дополнительного часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида натрия, органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили, фильтровали, упаривали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии с градиентом 15-35% EtOAc в петролейном эфире с получением указанного в заголовке продукта (6,70 г, выход 99%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1H), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,20 - 5,12 (м,
- 105 044827
1H), 4,44 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 4,06 -3,97 (м, 1H), 3,87 (д, J=3,8 Гц, 1H), 2,14 (д, J=3,8 Гц, 1H), 2,01 - 1,91 (м,
3Н), 1,42 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,34 - 1,25 (м, 2Н), 1,06 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,00 - 0,93 (м, 18Н), 0,88 (дд, J=19,1,
6,8 Гц, 6Н). ЭСИ МС m/z рассчитано для C24H44N3O4SSi [M+H]+ 526,28, найдено 526,28.
Пример 128. Синтез этил 2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2-азuдо-N,3-дuметилпентанамидо)-4-метил-1-((триэтилсилил)окси)пентил)тиазол-4 карбоксилата
Раствор этил 2-((1R,3R)-3-((2S,3 S)-2-азидо-3 -метилпентанамидо)-4 -метил-1 -((триэтилсилил)окси)пентил)тиазол-4-карбоксилата (5,20 г, 9,9 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (50 мл) охлаждали до -45°С и добавляли KHMDS (1M в толуоле, 23,8 мл, 23,8 ммоль, 2,4 экв.). Полученную смесь перемешивали при -45°С в течение 20 мин с последующим добавлением йодистого метила (1,85 мл, 29,7 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 4,5 ч, затем в реакцию добавляли EtOH (10 мл). Неочищенный продукт разбавляли EtOAc (250 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Органические слои сушили, фильтровали, упаривали и очищали на колоночной хроматографии с градиентом 15-35% EtOAc в петролейном эфире с получением указанного в заголовке продукта (3,33 г, выход 63%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDC^) δ 8,09 (с, 1H), 4,95 (д, J=6,6 Гц, 1H),4,41 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,56 (д, J=9,5 Гц, 1H), 2,98 (с, 3Н), 2,27 - 2,06 (м, 4Н), 1,83 - 1,70 (м, 2Н), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,29 (ддд, J=8,9, 6,8, 1,6 Гц, 3Н), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 0,96 (дт, J=8,0, 2,9 Гц, 15Н), 0,92 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 0,90 (д, J=6,7 Гц,ЗН). ЭСИ МС m/z рассчитано для C25H46N5O4SS1 [М+Н]+ 540,30, найдено 540,30.
Пример 129. Синтез этил 2-((3S,6R,8R)-3-((S)-втор-бутил)-1O,10-диэтил-6-изопроnил-5-метил-1((R)-1-метилпиперидин-2-ил)-1,4-диоксо-9-окса-2,5-диаза-10-силадодекан-8-ил)тиазол-4-карбоксилата
Сухой Pd/C (10 мас.%, 300 мг) и этил 2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2-азидо-N,3-диметилпентанамидо)-4метил-1-((триэтилсилил)окси)пентил)тиазол-4-карбоксилат (3,33 г, 6,61 ммоль) добавляли к (R)перфторфенил 1-метилпиперидин-2-карбоксилат в EtOAc. Реакционную смесь перемешивали при атмосфере водорода в течение 27 ч, а затем фильтровали через слой целита, промывая осадок на фильтре EtOAc. Объединенные органические порции упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии с градиентом 0-5% метанола в EtOAc с получением указанного в заголовке продукта (3,90 г, 86% выход). ЭСИ МС m/z рассчитано для C32H59N4O5SSi [M+H]+ 639,39, найдено 639,39.
Пример 130. Синтез этил 2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3-диметил-2-((R)-1-метил пиперидин-2-карбоксамидо)пентанамидо)-1-гидрокси-4-метилпентил)тиазол-4-карбоксилата.
Этил 2-((3S,6R,8R)-3 -((S)-втор-бутил)-10,10-диэтил-6-изопропил-5 -метил-1 -((R)-1 -метилпиперидин2-ил)-1,4-диоксо-9-окса-2,5-диаза-10-сидадодекан-8-ил)тиазол-4-карбоксилат (3,90 г, 6,1 ммоль) растворяли в обескислороженной смеси АсОН/вода/ТГФ (об/об/об 3:1:1, 100 мл), и перемешивали при к.т. в течение 48 ч. Затем реакционную смесь упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии (2:98 до 15:85 МеОН/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (2,50 г, 72% выход через 2 стадии). ЭСИ МС m/z рассчитано для C26H45N4O5S [М+Н]+ 525,30, найдено 525,33.
Пример 131. Синтез 2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3-диметил-2-((R)-1-метилпиперuдин-2-карбоксамидо)пентанамидо)-1 -гидрокси-4-метилпентил)тиазол-4-карбоновой кислоты
Водный раствор LiOH (0,4 N, 47,7 мл, 19,1 ммоль, 4,0 экв.) добавляли к раствору этил 2-((1R,3R)-3((2S,3S)-N,3-диметил-2-((R)-1-метилпиперuдин-2-карбоксамuдо)-nентанамuдо)-1-гидрокси-4-метuлпентил)тиазол-4-карбоксилата (2,50 г, 4,76 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (47,7 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем упаривали. Хроматографическая очистка на колонке с SiO2 (100% CH2Cl2, затем CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:20:1) давала указанное в заголовке соединение (2,36 г, выход 99%) в виде аморфного твердого вещества. ЭСИ МС m/z рассчитано для C24H41N4O5S [М+Н]+ 497,27, найдено 497,28.
Пример 132. Синтез 2-((1R,3R)-1-ацетокси-3-((2S,3S)-N,3-диметил-2-((R)-1-метилпиnеридин-2-кар- 106 044827 боксамидо)пентанамидо)-4-метилпентил)тиазол-4-карбоновой кислоты
К раствору 2-(( 1 R,3R)-3-((2S,3 S)-N,3 -диметил-2-((Я)-1 -метилпиперидин-2-карбоксамидо)пентанамидо)-1-гидрокси-4-метилпентил)тиазол-4-карбоновой кислоты (2,36 г, 4,75 ммоль) в пиридине (50 мл) при 0°С, медленно добавляли уксусный ангидрид (2,25 мл, 24 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч и перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С^, 50 мм (д)х250 (мм), 50 мл/мин, 10-90% ацетонитрил/вода в течение 45 мин) с получением указанного в заголовке соединения (2,25 г, выход 88%) в виде аморфного белого твердого вещества. ЭСИ МС m/z рассчитано для C26H43N4O6S [М+Н]+ 539,28, найдено 539,28.
Пример 133. Синтез (1 Е,ЗЕ)-3-((28,38)-Х,3-диметил-2-((И)-1-метил1[инеридин-2-карбоксамидо) пентанамидо)-4-метил-1-(4-(перфторбензоил)тиазол-2-ил)пентилацетата
К раствору 2-(( 1 R,3R)-1 -ацетокси-3-((28,3 8)-М,3-диметил-2-((Е)-1 -метилпиперидин-2-карбоксамидо)пентанамидо)-4-метилпентил)тиазол-4-карбоновой кислоты (860 мг, 1,60 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли пентафторфенол (440 мг, 2,40 ммоль, 1,5 экв.) и Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид (220 мг, 1,75 ммоль, 1,1 экв.) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл), затем фильтровали через целит. Фильтрат упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (от 1:10 до 1:3 EtOAc/ДХМ), получая указанное в заголовке соединение (935,30 мг, выход 82%), которое непосредственно использовали для следующей стадии. МС ЭСИ m/z вычислено для C32H42F5N4O6S [М+Н]+ 704,28, найдено 704,60.
Пример 134. Синтез этила 2-((6S,9R,l ^)-6-((8)-втор-бутил)-13,13-диэтил-9-изопропил-2,3,3,8тетраметил-4,7- диоксо-12-окса-2,5,8-триаза-13-силапентадекан-11-ил)тиазол-4-карбоксилата
Сухой Pd/C (10 мас.%, 300 мг) и этил 2-((1Е,ЗЕ)-3-((28,38)-2-азидо-Ы,3-диметилпентанамидо)-4метил-1-((триэтилсилил)окси)пентил)тиазол-4-карбоксилат (3,33 г, 6,16 ммоль) добавляли к перфторфенил 2-(диметиламино)-2-метилпропаноату (--2,75 г, 1,5 экв. неочищенного) в EtOAc. Реакционную смесь перемешивали при атмосфере водорода в течение 27 ч, а затем фильтровали через слой целита, промывая осадок на фильтре EtOAc. Объединенные органические порции упаривали и очищали колоночной хроматографией с градиентом 0-5% метанола в EtOAc с получением указанного в заголовке продукта (3,24 г, выход 84%). ЭСИ МС m/z рассчитано для C3iH59N4O5SSi [М+Н]+ 626,39, найдено 626,95.
Пример 135. Синтез этила 2-((1 Е,ЗЕ)-3-((28,38)-2-(2-(диметиламино)-2-метилпропанамидо)-М,3диметилпентанамидо)-1-гидрокси-4-метилпентил)тиазол-4-карбоксилата
Этил 2-((6S,9R,l 1Е)-6-((8)-втор-бутил)-13,13-диэтил-9-изопропил-2,3,3,8-тетраметил-4,7-диоксо12-окса-2,5,8-триаза-13-силапентадекан-11-ил)тиазол-4-карбоксилат (3,20 г, 5,11 ммоль) растворяли в дезоксигенированной смеси АсОН/вода/ТГФ (об./об./об. 3:1:1, 100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь затем упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (2:98-15:85 МеОН/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (2,33 г, выход 89%). ЭСИ МС m/z рассчитано для C25H45N4O5S [М+Н]+ 512,30, найдено 512,45.
Пример 136. Синтез 2-((1 Е,ЗЕ)-3-((28,38)-2-(2-(диметиламино)-2-метилпропанамидо)-К,3-диметилпентанамидо)-1 -гидрокси-4-метилпентил)тиазол-4-карбоновой кислоты
Водный раствор LiOH (0,4 н., 47,7 мл, 19,1 ммоль, 4,0 экв.) добавляли к раствору этил 2-((lR,3R)-3
- 107044827 ((2S,3S)-2-(2-(диметиламино)-2-метилпропанамидо)-N,3-диметилпентанамидо)-1-гидрокси-4-метилпентил)тиазол-4-карбоксилата (2,30 г, 4,50 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем упаривали. Хроматографическая очистка на колонке с SiO2 (100% CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:20:1) давала указанное в заголовке соединение (2,13 г, выход 98%) в виде аморфного твердого вещества. ЭСИ МС m/z рассчитано для C23H41N4O5S [М+Н]+ 485,27, найдено 485,55.
Пример 137. Синтез 2-((6S,9R,11R)-6-((S)-втор-бутил)-9-изопропил-2,3,3,8-тетраметил-4,7,13-триоксо-12-окса-2,5,8-триазатетрадекан-11-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты
К раствору 2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2-(2-(диметиламино)-2-метилпроnанамидо)-N,3-диметилпентанамидо)-1-гидрокси-4-метилпентил)триазол-4-карбоновой кислоты (2,10 г, 4,33 ммоль) в пиридине (50 мл) при 0°С медленно добавляли уксусный ангидрид (2,25 мл, 24 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч и перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18, 50 мм (д)х50 (мм), 50 мл/мин, 10-90% ацетонитрил/вода в течение 45 мин) с получением указанного в заголовке соединения (1,95 г, выход 86%) в виде аморфного белого твердого вещества. ЭСИ МС m/z рассчитано для C25H43N4O6S [М+Н]+ 526,28, найдено 526,80.
Пример 138. Синтез перфторфенил 2-((6S,9R,11R)-6-((S)-втор-бутил)-9-изопропил-2,3,3,8-тетраметил-4,7,13-триоксо-12-окса-2,5,8-триазатетрадекан-11-ил)тиазол-4-карбоксилата
К раствору 2-((6S,9R,11R)-6-((S)-втор-бутил)-9-изопроnил-2,3,3,8-тетраметил-4,7,13-триоксо-12окса-2,5,8-триазатетрадекан-11-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (1,90 г, 3,61 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (70 мл) добавляли пентафторфенол (1,00 г, 5,43 ммоль, 1,5 экв.) и N,N'-диизоnропилкарбодиимид (512 мг, 3,96 ммоль, 1,1 экв.) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении реакционную смесь разбавляли EtOAc (80 мл), затем фильтровали через целит. Фильтрат упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (от 1:10 до 1:3 EtOAc/ДХМ), получая указанное в заголовке соединение (2,09 г, выход 84%), которое непосредственно использовали для следующей стадии. МС ЭСИ m/z вычислено для C31H42F5N4O6S [М+Н]+693,27, найдено 693,60.
Пример 139. Синтез трет-бутил-2-(трифенилфосфоранилиден)пропаноата
Ph3P=(
СО2*Ви
Смесь трет-бутил-2-бромпропаноата (15,5 г, 74,1 ммоль, 1,0 экв.) и трифенилфосфина (19,4 г, 74,1 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ацетонитриле (45 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении и добавляли толуол для растворения белого осадка. Толуол затем декантировали и белое твердое вещество растворяли в дихлорметане (100 мл), и переносили в делительную воронку. В воронку добавляли 10% NaOH (100 мл) и после встряхивания органический слой сразу же желтел. Органический слой отделяли и водный слой один раз экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Дихлорметановые слои объединяли и один раз промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), затем сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая илид в виде желтого твердого вещества (16,8 г, 58%).
Пример 140. Синтез (S)-метил 3-(4-(бензилокси)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата.
К смеси Boc-L-Tyr-OMe (20,0 г, 67,7 ммоль, 1,0 экв.), K2CO3 (14,0 г, 101,6 ммоль, 1,5 экв.) и KI (1,12 г, 6,77 ммоль, 0,1 экв.) в ацетоне (100 мл) медленно добавляли BnBr (10,5 мл, 81,3 ммоль, 1,2 экв.). Смесь затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли воду (250 мл) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (4:1 смесь изомеров гексана/EtOAc) с получением белого твердого указанного в заголовке соединения (26,12 г, 99% выход). 1H ЯМР (500 МГц,
- 108 044827
CDC13) δ 7,44-7,41 (м, 2Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,04 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,93 - 6,89 (м, 2Н),
5,04 (с, 2Н), 4,97 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,55 (д, J=6,9 Гц, 1H), 3,71 (с, 3Н), 3,03 (дд, J=14,4, 5,7 Гц, 2Н), 1,44 (д,
J=18,6 Гц, 10Н). ЭСИ МС m/z рассчитано для C22H27NO5Na [M+Na]+408,18, найдено 408,11.
Пример 141. Синтез (S)-трет-бутил(1-(4-(бензилокси)фенил)-3-оксопропан-2-ил)карбамата
BocHN.
К раствору (S)-метил 3-(4-(бензилокси)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (26,1 г, 67,8 ммоль, 1,0 экв.) в безводном дихлорметане (450 мл) при -78°С добавляли DIBAL (1,0М в смеси изомеров гексана, 163 мл, 2,2 экв.) в течение 1 ч. Смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч, а затем добавляли 50 мл этанола. По каплям добавляли 1н. HCl до достижения pH 4. Полученную смесь нагревали до 0°С. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4 и упаривали. Растирание с ПЭ/EtOAc и фильтрование давали белое твердое указанное в заголовке соединение (18,3 г, выход 76%). МС ESI m/z вычислено для C22H27NO5Na [M+Na]+ 378,11, найдено 378,11.
Пример 142. Синтез (S,Z)-трет-бутил 5-(4-(бензилокси)фенил)-4-((трет-оксикарбонил)амино)-2метилпент-2-еноата
BocHN.
*ВиО2С^
ΌΒη (S)-трет-Бутил (1-(4-(бензилокси)фенил)-3-оксопропан-2-ил)карбамат (0,84 г, 2 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в сухом дихлорметане (50 мл), добавляли трет-бутил 2-(трифенилфосфоранилиден)пропаноат (1,6 г, 4 ммоль, 2,0 экв.) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, завершение реакции определяли с помощью ТСХ. Очистка колоночной хроматографией (10-50% EtOAc/смесь изомеров гексана) давала указанное в заголовке соединение (1,16 г, выход 98%).
Пример 143. Синтез (4R)-трет-бутил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(4-гидроксифенил)-2метилпентаноата
BocHN.
lBuO2C^ (S,Z)-трет-Бутил 5-(4-(бензилокси)фенил)-4-((трет-оксикарбонил)амино)-2-метилпент-2-еноат (467 мг х 1 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и гидрировали (1 атм) с катализатором Pd/C (10 мас.%, 250 мг) при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (выход 379 мг, 99%).
Пример 144. Синтез (4R)-трет-бутил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(4-гидрокси-3-нитрофенил)-2-метилпентаноат
BocHN lBuO2C
NO2 (4R)-трет-бутил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(4-гидроксифенил)-2-метилпентаноат (379 мг, 1 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (20 мл), добавляли раствор трет-бутилнитрита (315 мг, 3 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем выливали в воду, экстрагировали EtOAc (2x50 мл) и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Очистка колоночной хроматографией (10-50% EtOAc/смесь изомеров гексана) давала указанное в заголовке соединение (300 мг, выход 71%).
Пример 145. Синтез (4R)-трет-бутил 5-(3-амино-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата
BocHN. ‘BuOjC слон 4nh2 (4R)-трет-Бутил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(4-гидрокси-3-нитрофенил)-2-метилпентаноат (200 мг, 0,47 ммоль) растворяли в EtOAc (30 мл) и смешивали с палладиевым катализатором (10 % на углероде, 100 мг), затем гидрировали (1 атм) при к.т. в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и все летучие вещества удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, 99%).
Альтернативно, (4R)-трет-бутил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(4-гидрокси-3-нитрофенил)-2метилпентаноат (56 мгх0,132 ммоль) растворяли в EtOAc (20 мл) и смешивают с катализатором Pd/C (10 мас.%, 50 мг) и гидрировали (1 атм) при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали и все летучие вещества удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (52 мг, выход 99%). МС ЭСИ m/z вычислено для C21H35N2O5 [М+Н]+ 395,25, найдено 395,26.
- 109 044827
Пример 146. Синтез (4R)-трет-бутил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-нитрофенил)-2-метилпентаноата
В о cHN^^ ^_θ ТВ S ‘ВиОгО^ ΝΟ2
К раствору (4R)-трет-бутил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(4-гидрокси-3-нитрофенил)-2метилпентаноата (424 мг, 1 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли имидазол (408 мг, 6 ммоль) и третбутилхлордиметилсилан (602 мг, 4 ммоль). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Затем реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии (от 10% до 30% EtOAc/смесью изомеров гексана), получая указанное в заголовке соединение (344 мг, выход 64%).
Пример 147. Синтез (4R)-трет-бутил 5-(3-амино-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)-4-((третбутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноатена
OTBS *ΒιιΟ2Γ^^ NH2 (4R)-трет-Бутил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-нитрофенил)-2-метилпентаноат (200 мг, 0,37 ммоль) растворяли в EtOAc (30 мл), смешивали с палладиевым катализатором (10 мас.%, на углероде, 100 мг) гидрировали (1 атм.) при к.т. в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и все летучие вещества удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (187 мг, 99% выход).
Пример 148. Синтез 2-(1-азидо-14,17-диметил-12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазаоктадеканамидо)-4-((2R)-5-(трет-бутокси)-2-((трет-бутоксикарбонuл)амино)-4-метил-5-оксопентил)фенил 1азидо-14,17-диметил-12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазаоктадекан-18-оата
EDC/DMA/DIPEA
К раствору 1-азидо-14,17-диметил-12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазаоктадекан-18-оевой кислоты (1,50 г, 3,85 ммоль) и (4R)-трет-бутил 5-(3-амино-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата (0,75 г, 1,90 ммоль) в DMA (40 мл) добавляли EDC (2,05 г, 10,67 ммоль) и DIPEA (0,70 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя EtOAc/CH2Cl2 (от 1:5 до 1:1), с получением указанного в заголовке соединения (2,01 г, выход 82%, чистота ~95% по данным ВЭЖХ). ЭСИ МС m/z рассчитано для C51H85N12O17 [M+H]+ 1137,61, найдено 1137,90.
Пример 149. Синтез (4R)-трет-бутил 5-(22,23-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)3,6,39,42-тетраметил-2,5,8,21,24,37,40,43-октаоксо-3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,15,16,18,19,20,21,22,23,24,25,26, 27,29,30,32,33,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44-гексатрuаконтагидро-2Н-бензо[Ь][1,14,17,20,31,34,37,4,7,10, 23,28,41,44]гептаокса-гептазазациклогексатетраконтин-46-ил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата
2-( 1 -Азидо-14,17-диметил- 12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-дuазаоктадеканамидо)-4-((2R)-5-(третбутокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метил-5-оксопентил)фенил 1-азидо-14,17-диметил-12,15- 110 044827 диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазаоктадекан-18-оат (900 мг, 0,79 ммоль) растворяли в EtOAc (30 мл), перемешивали с палладиевым катализатором (10 мас.%, на углероде, 100 мг) и гидрировали (1 атм) при к.т. в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали и все летучие вещества удаляли в вакууме с получением 2(1 -амино-14,17-диметил-12,15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазаоктадеканамидо)-4-((2R)-5-(трет-бутокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метил-5-оксопентил)фенил 1-амино-14,17-диметил-12, 15-диоксо-3,6,9-триокса-13,16-диазаоктадекан-18-оата (815 мг, 96% выход), который использовали сразу же без дальнейшей очистки. ЭСИ МС m/z рассчитано для C51H88N8O17 [M+H]+ 1085,62, найдено 1085,95.
К диамин (810 мг, 0,75 ммоль) и 2,3-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)янтарной кислоте (231 мг, 0,75 ммоль) в DMA (10 мл), добавляли EDC (1,25 г, 6,51 ммоль) и DIPEA (0,35 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали на колонке SiO2, элюируя EtOAc/CH2Cl2 (от 1: 5 до 1: 1), с получением указанного в заголовке соединения (844 мг, выход 83%, чистота ~ 95% по данным ВЭЖХ). МС ЭСИ m/z вычислено для C63H92N10O23 [М+Н]+ 1357,63, найдено 1357,95.
Пример 150. Синтез (2R)-1-(22,23-бис(2,5-диоксо-2,5-дигuдро-1Н-пиррол-1-ил)-3,6,39,42-тетраметил-2,5,8,21,24,37,40,43-октаоксо-3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,15,16,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,29,30,32,33, 35,36,37,38,39,40,41,42,43,44-гексатриаконтагидро-2Н-бензо[Ь][1,14,17,20,31,34,37,4,7,10,23,28,41,44]гептаоксагептаазациклогексатетраконтин-46-ил)-4-карбоксипентан-2-аминия
(4R)-трет-Бутuл 5-(22,23-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,6,39,42-тетраметил2,5,8,21,24,37,40,43-октаоксо-3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,15,16,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,29,30,32,33,35, 36,37,38,39,40,41,42,43,44-гексатриаконтагидро-2Н-бензо[Ь][1,14,17,20,31,34,37,4,7,10,23,28,41,44]геnтаоксагептаазациклогексатетраконтин-46-ил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноат (840 мг, 0,62 ммоль) растворяли в смеси CH2Cl2 (6 мл) и ТФК (4 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли толуолом (10 мл), упаривали с получением указанного в заголовке соединения (7,43 г, выход 100%, чистота ~91% по данным ВЭЖХ), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС ЭСИ m/z рассч. C54H76N10O21 [М+Н]+ 1200,51, найдено 1200,95.
Пример 151. Синтез (4R)-4-(2-((1R,3R)-1-ацетокси-3-((2S,3S)-N,3-диметил-2-((R)-1-метилпиперидин-2-карбоксамидо)пентанамидо)-4-метилпентил)тиазол-4-карбоксамидо)-5-(3-(3-(2-(2-азидоэтокси)этокси)пропанамидо)-4-гидроксифенил)-2-метилпентановой кислоты
К раствору (4R)-4-(2-(( 1 R,3R)-1 -ацетокси-3-((2S,3 S)-N,3-диметuл-2-((R)-1 -метилпиперидин-2-карбоксамидо)пентанамидо)-4-метилпентил)тиазол-4-карбоксамидо)-5-(3-амино-4-гидроксифенил)-2-метилпентановой кислоты (Huang Y. et al., Med Chem. #44, 249th ACS National Meeting, Denver, CO, Mar. 2226, 2015; WO 2014009774) (100 мг, 0,131 ммоль) в смеси DMA (10 мл) и буферного раствора NaH2PO4 (pH 7,5, 1,0М, 0,7 мл) добавляли 2,5-диоксопирролидин-1-ил 3-(2-(2-азидоэтокси)этокси)пропаноат (80,0 мг, 0,266 ммоль) четырьмя порциями в течение 2 ч. Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали с помощью препаративной С18 ВЭЖХ (3,0x25 см, 25 мл/мин), элюируя от 80% вода/метанол до 10% вода/метанол в течение 45 мин с получением указанного в заголовке соединения (101,5 мг, 82% выход). ЖХ-МС (ЭСИ) m/z рассч. для C45H7oN9OhS [М+Н]+: 944,48, найдено: 944,70.
Пример 152. Синтез (4R)-4-(2-((1R,3R)-1-ацетоксu-3-((2S,3S)-N,3-дuметил-2-((R)-1-метилπuπеридин-2-карбоксамидо) пентанамидо)-4-метилпентил)тиазол-4-карбоксамидо)-5-(3-(3-(2-(2-(2-аминоэтокси))этокси)пропанамидо)-4-гидроксифенил)-2-метилпентановой кислоты
К раствору (4R)-4-(2-(( 1 R,3R)-1 -ацетокси-3-((2S,3 S)-N,3-диметuл-2-((R)-1 -метилпиперидин-2-карбоксамидо)пентанамидо)-4-метилпентил)тиазол-4-карбоксамидо)-5-(3-(3-(2-(2-азидоэтокси)этокси)пропанамидо)-4-гидроксифенил)-2-метилпентановой кислоты (100,0 мг, 0,106 ммоль) в метаноле(25 мл), содержащем 0,1% HCl в сосуде для гидрирования добавляли Pd/C (25 мг, 10% Pd, 50% влажности). После вакуумирования воздуха в сосуде и пропускания H2 при 35 фунт/кв.дюйм смесь встряхивали в течение 4 ч, фильтровали через целит. Фильтрат упаривали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ С18 (3,0x25 см, 25 мл/мин), элюируя от 85% вода/метанол до 15% вода/метанол в течение 45 мин, с получе- 111 044827 нием указанного в заголовке соединения (77,5 мг, 79 % выход). ЖХ-МС (ЭСИ) m/z рассч. для
C45H72N7O11S [М+Н]+: 918,49, найдено: 918,60.
Пример 153. Синтез (4R)-трет-бутил 5-(4-ацетокси-3-нитрофенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата
BocHN ‘BuO2C
Э-ОАс ^no2
К раствору соединения 190 (107,1 мг, 0,252 ммоль) в дихлорметане (4,0 мл) при 0°С последовательно добавляли уксусный ангидрид (0,11 мл, 1,17 ммоль) и триэтиламин (0,16 мл). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-15% ЭА/ПЭ), получая бесцветное масло (120,3 мг, теоретический выход). ЭСИ МС m/z рассчитано для C23H35N2O8 [М+Н]+ 467,23, найдено 467,23.
Пример 154. Синтез (4R)-трет-бутил 5-(4-ацетокси-3-аминофенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата
ΝΗ2 (4R)-трет-Бутил 5-(4-ацетокси-3-нитрофенил)-4-((трет- бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноат (120,3 мг, 0,258 ммоль) растворяли в этилацетате (5 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). К смеси добавляли Pd/C (10 мас.%, 10 мг) и смесь перемешивали в атмосфере H2 при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем фильтровали через слой целита, промывая этилацетатом. Фильтрат упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии (0-25% ЭА/ПЭ) с получением желтого масла (120,9 мг, теоретический выход). ЭСИ МС m/z рассчитано для C23H37N2O6 [М+Н]+ 437,26, найдено 437,28.
Пример 155. Синтез (4Я)-этил 5-(3-(4-(((бензилокси)карбонил)амино)бутанамидо)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата /—rVoTBS
BocHN-< Х=< о
HN-^ NHCbz
EtO2C—
2,5-Диоксопирролидин-1-ил 4-(((бензилокси)карбонил)амино)бутаноата (0,396 г, 1,2 ммоль) и (4R)этил 5-(3-амино-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата (0,44 г, 1,2 ммоль) растворяли в EtOH (10 мл) добавляли фосфатный буферный раствор (pH=7,5, 0,1М, 2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 с получением указанного в заголовке продукта (0,485 г, 70%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C31H44N3O8 [М+Н]+: 586,31, найдено 586,31.
Пример 156. Синтез (4R)-этил 5-(3-(4-аминобутанамидо)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата
(4Я)-Этил 5-(3-(4-(((бензилокси)карбонил)амино)бутанамидо)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноат (0,35 г, 0,5 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл), а затем добавляли Pd/C (10 мас.%, 35 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 в течение ночи, затем фильтровали через целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (0,22 г, выход 79%). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C29H52N3O6Si [M+H]+: 566,35, найдено 566,35.
Пример 157. Синтез 2-((6S,9S,12R,14R)-9-((S)-втор-бутил)-14-гидрокси-6,12-диизопропил-2,2,5,11тетраметил-4,7,10-триоксо-3-окса-5,8,11 -триазатетрадекан-14-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты
К раствору Boc-N-Me-L-Val-OH (33 мг, 0,14 ммоль) в EtOAc добавляли пентафторфенол (39 мг, 0,21 ммоль) и DCC (32 мг, 0,154 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем фильтровали через слой целита, промывая EtOAc. Фильтрат упаривали и повторно растворяли в DMA (2 мл), а затем добавляли 2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2-амино-N,3-диметилпентанами- 112 044827 до)-1-гидрокси-4-метилпентил)тиазол-4-карбоновую кислоту (52 мг, 0,14 ммоль) и DIPEA (48,5 мкл, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка С18, 10-100% ацетонитрил/вода) с получением указанного в заголовке соединения (40,2 мг, 49% выход). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C28H49N4O7S
[М+Н]+: 585,32, найдено 585,32.
Пример 158. Синтез 2-((6S,9S,12R,14R)-9-((S)-βтор-бутил)-6,12-ди-изоnропил-2,2,5,11-тетраметил4,7,10,16-тетраоксо-3,15 -диокса-5,8,11 -триазагептадекан-14-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты γ н о оас vs 0^izc02H
2-((6S,9S,12R, 14R)-9-((S)-втор-Бутил)-14-гидрокси-6,12-диизопропил-2,2,5,11 -тетраметил-4,7,10триоксо-3-окса-5,8,11-триазатетрадекан-14-ил)тиазол-4-карбоновую кислоту (40 мг, 0,069 ммоль) растворяли в пиридине (8 мл), добавляли уксусный ангидрид (20,4 мг, 0,2) ммоль) при 0°С и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, и перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 с градиентом ДХМ/МеОН с получением указанного в заголовке продукта (48,1 мг, выход ~ 100%). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C30H51N4O8S [M+H]+ 627,33, найдено 627,33.
Пример 159. Синтез (4R)-4-(2-((6S,9S,12R,14R)-9-((S)-втор-бутил)-6,12-диизопропил-2,2,5,11тетраметил-4,7,10,16-тетраоксо-3,15-диокса-5,8,11 -триазагептадекан-14-ил)тиазол-4-карбоксамидо)-2метил-5-фенилпентановой кислоты
К раствору 2-((6S,9S, 12R, 14R)-9-((S)-втор-бутил)-6,12-диизопропил-2,2,5,11 -тетраметил-4,7,10,16тетраоксо-3,15-диокса-5,8,11-триазагептадекан-14-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (48,1 мг, 0,077 ммоль) в EtOAc добавляли пентафторфенол (21,2 мг, 0,115 ммоль) и DCC (17,4 мг, 0,085 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем фильтровали через слой целита, промывая EtOAc. Фильтрат упаривали и повторно растворяли в DMA (4 мл), а затем добавляли (4R)-4-амино-2-метил-5-фенилπентановую кислоту (20,7 мг, 0,1 ммоль) и DIPEA (26,8 мкл, 0,154 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка C18, 10-100% ацетонитрил/вода) с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, ~100% выход). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C42H66N5O9S [М+Н]+ 816,45, найдено 816,45.
Пример 160. Синтез гидрохлорида (4R)-4-(2-((3S,6S,9R,11R)-6-((S)-βтор-бутил)-3,9-диизоnропил-8метил-4,7,13-триоксо-12-окса-2,5,8-триазатетрадекан-11-ил)тиазол-4-карбоксамидо)-2-метил-5фенилпентановой кислоты
(4R)-4-(2-((6S,9S, 12R,14R)-9-((S)-втор-Бутил)-6,12-диизопропил-2,2,5,11 -тетраметил-4,7,10,16тетраоксо-3,15-диокса-5,8,11-триазагептадекан-14-ил)тиазол-4-карбоксамидо)-2-метил-5-фенилпентановая кислота (60 мг, 0,073 ммоль) в этилацетате (3 мл) и соляная кислота (0,8 мл, 12 М). Смесь перемешивали в течение 30 мин и разбавляли толуолом (5 мл) и диоксаном (5 мл). Смесь упаривали и совместно упаривали досуха с диоксаном (5 мл) и толуолом (5 мл). Полученный неочищенный указанный в заголовке продукт (57,1 мг, выход 103%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС ЭСИ m/z: рассчитано для C37H58N5O7S [М+Н]+ 716,40, найдено 716,60.
Пример 161. Синтез (4R)-третбутил-5-(3-(2-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропанамидо)αцетамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата
2-(2-(((Бензилокси)карбонил)амино)пропанамидо)уксусную кислоту (0,2 г, 0,7 ммоль), (4R)-третбутил-5-(3-амино-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноат (0,19 г, 0,48 ммоль) и HATU (0,18 г, 0,48 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) с последующим добавлением ТЭА( (134
- 113 044827 мкл, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с SiO2 с получением указанного в заголовке продукта (0,3 г, 95%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C34H49N4O9 [М+Н]+:657,34, найдено 657,34.
Пример 162. Синтез (4R)-трет-бутил-5-(3-(2-(2-аминопропанамидо)ацетамидо)-4-гидроксифенил)-4((трет-бутоксикарбонил) амино)-2-метилпентаноата
В сосуд для гидрирования, Pd/C (0,1 г, 33 мас.%, 50% влажности) добавляли к раствору (4R)-третбутил-5-(3-(2-(2-(((бензилокси))карбонил)амино)пропанамидо)ацетамидо)-4-гидроксифенил)-4-((третбутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата (0,3 г, 0,46 ммоль) в МеОН (10 мл). Смесь встряхивали в течение ночи при 1 атм H2, затем фильтровали через целит (вспомогательное средство для фильтрации) и фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение (0,21 г, 87%), используемое для следующей стадии без дополнительной очистки. ЭСИ: m/z: рассчитано для C26H43N4O7 [М+Н]+: 523,31, найдено 523,31.
Пример 163. Синтез В-1 (фрагмент тубулизина, имеющий бис-линкер)
о θ %Ai’V Β-ι II
5-(3-(2-(2-Аминопропанамидо)ацетамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2метилпентаноат (0,11 г, 0,2 ммоль), 4,17-диоксо-4 7,10,21,24,27-гексаокса-13,18-диазатриаконт-15-ин1,30-диовую кислоту (0,104 г, 0,2 ммоль), HATU (0,07 г, 0,2 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) с последующим добавлением ТЭА (55 мкл, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали при пониженном давлении и очищали на колонке с SiO2, получая продукт В-1 (0,046 г, 23%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C48H75N6O17 [М+Н]+: 1007,51, найдено 1007,52. Пример 164. Синтез В-2 (фрагмент тубулизина, имеющий бис-линкер)
Соединение В-1 (0,046 г, 0,045 ммоль), растворенное в ДХМ (1 мл), добавляли ТФК (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, упаривали и совместно упаривали с ДХМ/толуолом с получением неочищенного соединения В-2 (38,6 мг, выход 100%), используемое на следующей стадии без дополнительной очистки. ЭСИ: m/z: рассчитано для C39H59N6O15 [М+Н]+: 851,40, найдено 851,95.
Пример 165. Синтез В-3 (аналог тубулизина, имеющий бис-линкер)
К раствору соединения В-2 (38,6 мг, 0,045 ммоль) в DMA (4 мл) добавляли перфторфенил 2- 114 044827 ((6S,9R,11R)-6-((S)-втор-бутил)-9-изопропил-2,3,3,8-тетраметил-4,7,13-триоксо-12-окса-2,5,8-триазатетрадекан-11-ил)тиазол-4-карбоксилат (31,14 мг, 0,045 ммоль), затем добавляли DIPEA (28 мкл, 0,159 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем раствор упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с градиентом MeCN/H2O (от 10% MeCN до 70% MeCN через 45 мин, колонка С-18, 10 мм (д)х250 мм (л), 9 мл/мин) с получением указанного в заголовке продукта (7,9 мг, 13%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C64H99N10O20S [М+Н]+: 1359,67, найдено 1359,62.
Пример 166. Синтез (4R)-трет-бутил-5-(3-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-метилбутанамидо)-4гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата
HATU, ТЭА, ДХМ
(4R)-трет-Бутил-5-(3-амино-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноат (0,2 г, 0,51 ммоль), 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-метилбутановую кислоту (0,13 г, 0,51 ммоль), HATU (0,2 г, 0,51 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) с последующим добавлением ТЭАТЕА (110 мкл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали на колонке с SiO2 с получением указанного в заголовке продукта 12 (0,29 г, 90%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C34H50N3O8 [М+Н]+: 628,35, найдено 628,35.
Пример 167. Синтез (4R)-трет-бутил-5-(3-(2-амино-3-метилбутанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((третбутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата
В сосуде для гидрирования добавляли Pd/C (0,1 г, 33 мас.%, 50% влажность) к раствору (4R)-третбутил-5-(3-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-метилбутанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата (0,29 г, 0,46 ммоль) в МеОН (10 мл). Смесь встряхивали в течение ночи при 1 атм H2, затем фильтровали через целит (вспомогательный фильтр). Фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, 100%) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЭСИ: m/z: рассчитано для C26H44N3O6 [М+Н]+:494,64, найдено 494,64.
Пример 168. Синтез (4R)-трет-бутил-5-(3-(2-(2-(((бензилокси) карбонил) амино)пропанамидо)-3метилбутанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата
(4R)-трет-Бутил-5-(3-(2-амино-3-метилбутанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноат (0,23 г, 0,46 ммоль), 2-(((бензилокси)карбонил)аминопропановую кислоту (0,10 г, 0,46 ммоль) и HATU (0,18 г, 0,46 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) с последующим добавлением ТЭАТЕА (110 мкл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали при пониженном давлении и очищали на колонке с SiO2 с получением указанного в заголовке продукта (0,3 г, 95%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C37H55N4O9 [М+Н]+: 699,39, найдено 699,35.
Пример 169. Синтез (4R)-трет-бутил-5-(3-(2-(2-аминопропанамидо)-3-метилбутанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата
В сосуде для гидрирования Pd/C (0,1 г, 33 мас.%, 50% влажность) добавляли к раствору (4R)-третбутил-5-(3-(2-(2-(((бензилокси)) карбонил)амино)пропанамидо)-3-метилбутанамидо)-4-гидроксифенил)4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата (0,3 г, 0,43 ммоль) в МеОН (10 мл). Смесь встряхивали в течение ночи при 1 атм H2, затем фильтровали через целит (вспомогательное средство для фильтрации), фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение (0,22 г, 93%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЭСИ: m/z: рассчитано для C29H49N4O7 [М+Н]+: 565,35, найдено 565,31.
Пример 170. Синтез В-4 (фрагмент тубулизина, имеющий бис-линкер)
- 115 044827
(4R)-трет-Бутил-5-(3-(2-(2-аминопропанαмидо)-3-метилбутαнамидо)-4-гидроксифенил)-4-((третбутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноат (0,05 г, 0,09 ммоль), 11,14-диоксо-4,7,18,21-тетраокса-10,15диазатетракос-12-ин-1,24-диовую кислоту (0,038 г, 0,09 ммоль), HATU (0,067 г, 0,18 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) с последующим добавлением ТЭА (55 мкл, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали при пониженном давлении и очищали на колонке с SiO2, получая продукт В-4 (0,01 г, 12%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C47H73N6O15 [М+Н]+: 961,51, найдено 961,52.
Пример 171. Синтез В-5 (фрагмент тубулизина, имеющий бис-линкер)
О η
ТФК/ДХМ
ΒμΗΝ
и s
Соединение В-4 (0,01 г, 0,01 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) с последующим добавлением ТФК (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, упаривали, получая соединение В-5 (10 мг) для следующей стадии без дополнительной очистки. ЭСИ: m/z: рассчитано для C38H56N6O13 [М+Н]+: 804,39, найдено 804,65.
Пример 172. Синтез В-6 (аналог тубулизина, имеющий бис-линкер)
К раствору соединения В-5 (~10 мг) в DMA (4 мл) добавляли соединение пентафторидной кислоты (6,92 мг, 0,01 ммоль) и DIPEA (3,4 мкл, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с градиентом MeCN/H2O (от 10% MeCN до 70% MeCN через 45 мин, колонка С-18, 10 мм (д)х250 мм (л), 9 мл/мин) с получением продукта В-6 (8,1 мг, 62%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C63H97N10O18S [М+Н]+: 1313,66, найдено 1313,66.
Пример 173. Синтез В-7 (фрагмент тубулизина, имеющий бис-линкер)
(4R)-трет-Бутил-5-(3-(2-(2-аминопропанαмидо)ацетамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикαр- 116 044827 бонил)амино)-2-метилпентаноат (0,21 г, 0,4 ммоль) 11,14-диоксо-4,7,18,21-тетраокса-10,15-диазатетракос-12-ин-1,24-диовую кислоту (0,17 г, 0,4 ммоль), HATU (0,15 г, 0,4 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) с последующим добавлением ТЭА (110 мкл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали при пониженном давлении и очищали на колонке с SiO2, получая продукт В-7 (0,126 г, 34 %). ЭСИ: m/z: рассчитано для C44H67N6O15 [M+H]+: 919,46, найдено 919,46.
Пример 174. Синтез В-8 (фрагмент тубулизина, имеющий бис-линкер)
Соединение В-7 (0,041 г, 0,045 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) с последующим добавлением ТФК (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, упаривали, получая соединение В-8, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЭСИ: m/z: рассчитано для C35H51N6O13 [М+Н]+: 763,35, найдено 763,80.
Пример 175. Синтез В-9 (аналог тубулизина, имеющий бис-линкер)
К раствору соединения В-8 (9,1 мг, 0,012 ммоль) в DMA (1 мл) добавляли соединение пентафторидной кислоты (8,3 мг, 0,012 ммоль) и DIPEA (1,4 мкл, 0,008 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с градиентом MeCN/H2O (от 10% MeCN до 70% MeCN через 45 мин, колонка С-18, 10 мм (д)х250 мм (л), 9 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения В-9 (4,7 мг, 31%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C60H91N10O18S [M+H]+: 1271,62, найдено 1271,62.
Пример 176. Синтез (4R)-третбутил-5-(3-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил) амино)-2-метилпентаноата
(4R)-трет-Бутил-5-(3-амино-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноат (0,3 г, 0,76 ммоль), 2-(((бензилокси)карбонил)аминопропановую кислоту (0,17 г, 0,76 ммоль), HATU (0,29 г, 0,76 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) с последующим добавлением ТЭА (110 мкл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали при пониженном давлении и очищали на колонке с SiO2 с получением указанного в заголовке продукта (0,43 г, 95%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C32H46N3O8 [М+Н]+: 600,32, найдено 600,32.
Пример 177. Синтез (4R)-третбутил-5-(3-(2-аминопропанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата
В сосуд для гидрирования, добавляли Pd/C (0,1 г, 33 мас.%, 50% влажность) к раствору (4R)-третбутил-5-(3-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата (0,3 г, 0,5 ммоль) в МеОН (10 мл). Смесь встряхивали в течение ночи при 1 атм H2, а затем фильтровали через целит (вспомогательное средство для фильтрации). Фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение (0,24 г, 100%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЭСИ: m/z: рассчитано для C24H40N3O6 [М+Н]+: 466,28, найдено
- 117 044827
466,28.
Пример 178. Синтез (4R)-третбутил-5-(3-(2-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропанамидо)пропанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата
(4R)-трет-Бутил-5-(3-(2-аминопропанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2метилпентаноат (0,24 г, 0,5 ммоль), 2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропановую кислоту (0,11 г, 0,5 ммоль) и HATU (0,2 г, 0,5 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) с последующим добавлением ТЭА (110 мкл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали при пониженном давлении и очищали на колонке с SiO2 с получением указанного в заголовке продукта (0,28 г, 85%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C35H51N4O9 [М+Н]+: 671,36, найдено 671,35.
Пример 179. Синтез (4R)-трет-бутил-5-(3-(2-(2-аминопропанамидо)пропанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил) амино)-2-метилпентаноата
В колбу для гидрирования добавляли Pd/C (0,028 г, 10 мас.%, 50% влажность) к раствору (4R)-третбутил-5-(3-(2-(2-(((бензилокси))карбонил)амино)пропанамидо)пропанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((третбутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата (0,28 г, 0,42 ммоль) в МеОН (10 мл). Смесь встряхивали в течение ночи при 1 атм H2, а затем фильтровали через целит (вспомогательное средство для фильтрации). Фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение (0,18 г, 100%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЭСИ: m/z: рассчитано для C27H45N4O7 [М+Н]+: 437,32, найдено 437,31.
Пример 180. Синтез В-10 (фрагмент тубулизина, имеющий бис-линкер)
(4R)-трет-Бутил-5-(3-(2-(2-аминопропанамидо)пропанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил) амино)-2-метилпентаноат (0,064 г, 0,12 ммоль) 11,14-диоксо-4,7,18,21-тетраокса-10,15диазатетракос-12-ин-1,24-диовую кислоту (0,042 г, 0,097 ммоль) и HATU (0,073 г, 0,194 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) с последующим добавлением ТЭА (27,5 мкл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали при пониженном давлении и очищали на колонке с SiO2 с получением указанного в заголовке продукта В-10 (0,074 г, 82%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C45H69N6O15 [M+H]+: 933,47, найдено 933,46.
Пример 181. Синтез В-11 (фрагмент тубулизина, имеющий бис-линкер)
Соединение В-10 (0,074 г, 0,08 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) с последующим добавлением ТФК (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, упаривали с получением соединения В-11, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 118 044827
Пример 182. Синтез В-12 (аналог тубулизина, имеющий бис-линкер)
К раствору соединения В-11 (62,08 мг, 0,08 ммоль) в DMA (1 мл) добавляли соединение пентафторидной кислоты (55,36 мг, 0,08 ммоль), затем добавляли DIPEA (27 мкл, 0,16 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем раствор упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с градиентом MeCN/H2O (от 10% MeCN до 70% MeCN через 45 мин, колонка С-18, 10 мм (д)х250 мм (л), 9 мл/мин) с получением указанного в заголовке продукта В-12 (20 мг, 20%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C60H91N10O18S [M+H]+: 1285,63, найдено 1285,63.
Пример 183. Синтез В-13 (фрагмент тубулизина, имеющий бис-линкер). (4R)-трет-бутил-5-(3амино-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноат (0,19 г, 0,48 ммоль), 11,14диоксо-4,7,18,21-тетраокса-10,15-диазатетракос-12-ин-1,24-диовую кислоту (0,173 г, 0,4 ммоль) и HATU (0,3 г, 0,8 ммоль) растворяли в ДХМ (50 мл), затем добавляли ТЭА (110 мкл, 0,8 ммоль)
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали при пониженном давлении и очищали на колонке с SiO2 с получением указанного в заголовке продукта В-13 (0,25 г, 80%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C39H59N4O13 [М+Н]+: 791,40, найдено 791,40.
Пример 184. Синтез В-14 (фрагмент тубулизина, имеющий бис-линкер)
Соединение В-13 (0,1 г, 0,14 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) а затем добавляли ТФК (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем упаривали, получая соединение В-14, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример 185. Синтез В-15 (аналог тубулизина, имеющий бис-линкер)
К раствору соединения В-14 (88,76 мг, 0,14 ммоль) в DMA (1 мл) добавляли соединение пентафторидной кислоты (96,88 мг, 0,14 ммоль), затем добавляли DIPEA (47,5 мкл, 0,28 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем раствор упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с градиентом MeCN/H2O (от 10% MeCN до 70% MeCN через 45 мин, колонка С-18, 10 мм (д)х250 мм (л), 9 мл/мин) для получения указанного в заголовке продукта В-15 (40 мг, 25%). ЭСИ: m/z: рассчитано для
- 119 044827
C55H83N8O16S [M+H]+: 1143,56, найдено 1143,56.
Пример 186. Синтез (4R)-трет-бутил-5-(3-(4-(((бензилокCи)карбонил)амино)бутанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата о
ВосНХ .ОН и л XHCbz . ί Г| Т НО -- XHA4Uj ТЭА) ДХМ (4R)-трет-Бутил-5-(3-амино-4-гидроkсифенил)-4-((трет-бутоkсикарбонил)амино)-2-метилпентаноат (0,2 г, 0,5 ммоль), 4-(((бензилокси)карбонил)амино)бутановую кислоту (0,12 г, 0,5 ммоль) и HATU (0,2 г, 0,5 ммоль) растворяли в ДХМ (50 мл), а затем добавляли ТЭА (110 мкл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали при пониженном давлении и очищали на колонке с SiO2 с получением указанного в заголовке продукта (0,26 г, 85%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C33H48N3O8 [М+Н]+: 614,34, найдено 614,34.
Пример 187. Синтез (4R)-трет-бутил-5-(3-(4-аминобутанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата
В колбу для гидрирования, добавляли Pd/C (0,028 г, 10 мас.%, 50% влажность) к раствору (4R)трет-бутил-5-(3-(4-(((бензилокси)карбонил)амино)бутанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноата (0,09 г, 0,15 ммоль) в МеОН (10 мл). Смесь встряхивали в течение ночи при 1 атм H2, а затем фильтровали через целит (вспомогательное средство для фильтрации). Фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение (0,07 г, 100%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЭСИ: m/z: рассчитано для C25H42N3O6 [M+H]+: 480,30, найдено 480,31.
Пример 188. Синтез В-16 (фрагмент тубулизина, имеющий бис-линкер)
HATU, ТЭА, ДХМ I
(4R)-трет-Бутил-5-(3-(4-аминобутанамидо)-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2метилпентаноат (39 мг, 0,08 ммоль), 11,14-диоксо-4,7,18,21-тетраокса-10,15-диазатетракос-12-ин-1,24диовую кислоту (43 мг, 0,1 ммоль) и HATU (30,4 мг, 0,08 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) с последующим добавлением ТЭА (22 мкл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали при пониженном давлении и очищали на колонке с SiO2 с получением указанного в заголовке продукта В-16 (42 мг, 60%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C43H66N5O14 [М+Н]+: 876,45, найдено 876,40.
Пример 189. Синтез В-17 (фрагмент тубулизина, имеющий бис-линкер)
Соединение В-16 (17 мг, 0,019 ммоль) растворяли в ДХМ (0,8 мл) с последующим добавлением ТЭА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем упаривали, получая соединение В-17 (17 мг, >100%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЭСИ: m/z: рассчитано для C34H50N5O12 [М+Н]+: 720,34, найдено 720,70.
Пример 190. Синтез В-18 (аналог тубулизина, имеющий бис-линкер)
- 120 044827
К раствору соединения В-17 (13,6 мг, 0,019 ммоль) в DMA (1 мл) добавляли соединение пентафторид-активной кислоты (13 мг, 0,019 ммоль) и DIPEA (6,4 мкл, 0,038 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с градиентом MeCN/H2O (от 10% MeCN до 70% MeCN через 45 мин, колонка С-18, 10 мм (д)х250 мм (л), 9 мл/мин) с получением указанного в заголовке продукта В-18 (9,9 мг, 42%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C59H90N9O17S [М+Н]+: 1228,61, найдено 1228. 60.
Пример 191. Синтез (4R)-трет-бутил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(3-(4-(2,5-диоксо-2,5дигидро-1Н-пиррол-1-ил)бутанамидо)-4-((4-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)бутаноил)окси)фенил)-2-метилпентаноата
(4R)-трет-Бутил-5-(3-амино-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноат (68 мг, 0,17 ммоль), 4-(2,5-диоксо- 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)бутановую кислоту (94,5 мг, 0,52 ммоль) и HATU (161,5 мг, 0,425 ммоль) растворяли в ДХМ (50 мл) с последующим добавлением ТЭА(73 мкл, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали при пониженном давлении и очищали на колонке с SiO2, элюируя смесью EtOAc/ДХМ (1:10), с получением указанного в заголовке продукта (98 мг, 80%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C37H49N4O11 [М+Н]+: 725,33, найдено 725,34.
Пример 192. Синтез (2R)-4-карбокси-1-(3-(4-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)бутанамидо)4-((4-(2, 5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)бутаноил)окси)фенил) пентан-2-амина, соли ТФК
(4R)-трет-Бутил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5 -(3 -(4-(2,5 -диоксо-2,5 -дигидро-1 Н-пиррол-1 ил)бутанамидо)-4-((4-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)бутаноил)окси)фенил)-2-метилизопропилпентаноат (98 мг, 0,135 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) с последующим добавлением ТФК (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем упаривали, получая указанное в заголовке соединение (95 мг, > 100% выход), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЭСИ: m/z: рассчитано для C28H33N4O9 [М+Н]+: 569,22, найдено 569,60.
Пример 193. Синтез (4R)-4-(2-((6S,9R,11R)-6-((S)-втор-бутил)-9-2,3,3,8-тетраметил-4,7,13-триоксо12-окса-2,5,8-триазатетрадекан-11-ил)тиазол-4-карбоксамидо)-5-(3-(4-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н- пиррол-1-ил)бутанамидо)-4-((4-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)бутаноил)окси)фенил)-2-метилпентановой кислоты (В-19)
К раствору (2R)-4-карбокси-1-(3-(4-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)бутанамидо)-4-((4- 121 044827 (2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)бутаноил)окси)фенил)пентан-2-амина, соль ТФК (76,9 мг, 0,135 ммоль) в DMA (1 мл) добавляли соединение пентафторидной кислоты (44 мг, 0,06 ммоль) и DIPEA (45,8 мкл, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с градиентом MeCN/H2O (от 10% MeCN до 70% MeCN через 45 мин, колонка С-18, 10 мм (д)х250 мм (л), 9 мл/мин) с получением указанного в заголовке продукта В-19 (37 мг, 55%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C53H73N8O14S [М+Н]+: 1077,49, найдено 1077. 50.
Пример 194. Синтез (4R)-трет-бутил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(3-(3-(2-(2-(2-(2,5-диоксо2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)этокси)этокси)этокси)пропанамидо)-4-((3-(2-(2-(2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро1 Н-пиррол-1 ил)этокси)этокси)этокси)пропаноил)окси)фенил)-2-метилпентаноата
(4R)-трет-бутил-5-(3-амино-4-гидроксифенил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпентаноат (100 мг, 0,25 ммоль), 3-(2-(2-)(2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)этокси)этокси)этокси)пропановую кислоту (75 мг, 0,25 ммоль) и HATU (190 мг, 0,5 ммоль) растворяли в ДХМ (50 мл) с последующим добавлением ТЭА (73 мкл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали при пониженном давлении и очищали на колонке SiO2, элюируя смесью EtOAc/ДХМ (1: 3), с получением указанного в заголовке продукта (180,05 мг, 75%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C47H69N4O17 [М+Н]+: 961,45, найдено 961,81.
Пример 195. Синтез (2R)-4-карбокси-1 -(3 -(3 -(2-(2-(2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-1 -ил)этокси))этокси)этокси)пропанамидо)-4-((3-(2-(2-(2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)этокси)этокси)этокси)пропаноил)окси)фенил)пентан-2-амина, соль ТФК
(4R)-трет-Бутил-4-((трет-бутоксиkарбонил)αмино)-5-(3-(3-(2-(2-(2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н))пиррол-1-ил)этокси)этокси)этокси)пропанамидо)-4-((3-(2-(2-(2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1ил)этокси)этокси)этокси)пропаноил)окси)фенил)-2-метилпентаноат (180,0 мг, 0,187 ммоль) растворяли в ДХМ (12 мл) с последующим добавлением ТФК (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали и упаривали досуха совместно с ДХМ/толуолом с получением указанного в заголовке соединения (155 мг, > 100% выход), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЭСИ: m/z: рассчитано для C38H54N4O15 [М+Н]+: 805,35, найдено 805,60.
Пример 196. Синтез (4R)-4-(2-((6S,9R,11R)-6-((S)-втор-бутил)-9-изопропил-2,3,3,8-тетраметил-4,7, 13-триоксо-12-окса-2,5,8-триазатетрадекан-11-ил)тиазол-4-карбоксамидо)-5-(3-(3-(2-(2-(2-(2,5-диоксо2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)этокси)этокси)этокси)пропанамидо)-4-((3-(2-(2-(2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро1Н-пиррол-1-ил)этокси) этокси)этокси)этокси)пропаноил)окси)фенил)-2-метилпентановой кислоты (В20)
К раствору (2R)-4-карбокси-1-(3-(3-(2-(2-(2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил))этокси)этокси)этокси)пропанамидо)-4-((3-(2-(2-(2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)этокси)этокси)этокси)пропаноил)окси)фенил)пентан-2-амина, соль ТФК (43 мг, 0,06 ммоль) в DMA (1 мл), добавляли соединение пентафторид-активной кислоты (48,5 мг, 0,06 ммоль) и DIPEA (34 мкл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с градиентом MeCN/H2O (от 10% MeCN до 70% MeCN через 45 мин, колонка С-18, 10 мм (д)х250 мм (л), 9 мл/мин) с получением указанного в заголовке продукта В-20 (35 мг, 45%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C59H85N8O18S [M+H]+: 1313,61, найдено 1313. 85.
- 122 044827
Пример 197. Синтез (4R)-5-(22,23-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,6,39,42тетраметил-2,5,8,21,24,37,40,43-октаоксо-3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,15,16,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,29,30, 32,33,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44-гексатриаконтагидро-2Н-бензо[b][1,14,17,20,31,34,37,4,7,10,23,28,41, 44]гептаоксагептаазациклогексатетраконтин-46-uл)-4-(2-((6S,9R,11R)-6-((S)-втор-бутил)-9-изопропил2,3,3,8-тетраметил-4,7,13-триоксо-12-окса-2,5,8-триазатетрадекан-11-ил)тиазол-4-карбоксамидо)-2метилпентановой кислоты (В-21)
DMA/pH 7.5
В-21
К раствору (2R)-1-(22,23-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,6,39,42-тетраметил2,5,8,21,24,37,40,43-октаоксо-3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,15,16,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,29,30,32,33,35, 36,37,38,39,4O,41,42,43,44-геkсатриаkонтагидро-2Н-бензо[b][1,14,17,20,31,34,37,4,7,1O,23,28,41,44]гептаоксагептаазациклогексатетраконтин-46-ил)-4-карбоксипентан-2-амина ТФК соль (60 мг, 0,050 ммоль) в DMA (1,5 мл) добавляли соединение пентафторид-активной кислоты (44 мг, 0,06 ммоль) и 0,1М NaH2PO4, pH 7,5, 0,8 мл. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с градиентом MeCN/H2O (от 10% MeCN до 70% MeCN через 45 мин, колонка С-18, 10 мм (д)х250 мм (л), 8 мл/мин) с получением указанного в заголовке продукта В-21 (44 мг, выход 52%). ЭСИ: m/z: рассчитано для C79H117N14O26S [М+Н]+: 1709,79, найдено 1709,55.
Пример 198. Синтез (4R)-4-(2-((4R,6R,9S,12S,15S,18S)-9-((S)-втор-бутил)-6,12-диизопропил7,13,15,18-тетраметил-2,8,11,14,17,20,23-гептаоксо-21 -пропиоламидо-3-окса-7,10,13,16,19,22-гексаазапентакос-24-ин-4-ил)тиазол-4-карбоксамидо)-2-метил-5-фенилпентановой кислоты (В-22)
К О соон
К гидрохлорид (4R)-4-(2-((3S,6S,9R,11R)-6-((S)-втор-бутил)-3,9-диизопропил-8-метил-4,7,13триоксо-12-окса-2,5,8-триазатетрадекан-11-ил)тиазол-4-карбоксамидо)-2-метил-5-фенилпентановой кислоты (25 мг, 0,034 ммоль) в смеси DMA (2 мл) и 0,1М Na2HPO4, pH 8,0 (1 мл), добавляли (S)-2,5диоксопирролидин-1-ил 2-((S)-2-(2,2-дипропиоламидоацетамидо)пропанамидо)пропаноат (23,1 мг, 0,053 ммоль) тремя порциями в течение 3 ч, а затем смесь перемешивали в течение еще 12 ч. Смесь упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (200 (L) ммх 10(d) мм, колонка C18, 10-100% ацетонитрил/вода за 40 мин, v=8 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (30,0 мг, 85% выход). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C51H71N9O12S [М+Н]+ 1034,49, найдено 1034,90.
Пример 199. Синтез (4R)-4-(2-((1R,3R)-1-ацетокси-3-((2S,3S)-N,3-диметил-2-((R)-1-метилпиперидин-2- карбоксамидо) пентанамидо)-4-метилпентил)тиазол-4-карбоксамидо)-5-(4-гидрокси-3-(3-(2-(2((бис((Z)-3-kарбоксиакрилгидразинил)фосфорил)амино)этоkси)этокси)пропанамидо)фенил)-2-метилпентановой кислоты (В-23). (Б-23) о
[I ху-он
К соединению (Z)-3-карбоксиакрилгидразид соли HCl (22,0 мг, 0,132 ммоль) в смеси ТГФ (5 мл) и DIPEA (10 мкл, 0,057 ммоль) при 0°С добавляли POCl3 (10,1 мг, 0,0665 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 20 мин смесь нагревали до комнатной температуры и продолжали перемешивать в течение дополнительных 4 ч. Затем к смеси добавляли соединение (4R)-4-(2-((1R,3R)-1-ацетокси-3((2S,3S)-N,3-диметил-2-((R)-l-метилпиперидин-2-kарбоксамидо)пентанамидо)-4-метилпентил)тиазол-4карбоксамидо)-5-(3-(3-(2-(2-аминоэтокси)этокси)пропанамидо)-4-гидроксифенил)-2-метилпентановую кислоту (60 мг, 0,065 ммоль) и DIPEA (20 мкл, 0,114 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (250 (L) ммх 10(d) мм, колонка C18, 10-100% ацетонитрил/вода в течение 40 мин, v=8 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (23,1 мг, 32% выход). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C53H81NnO18PS [М+Н]+ 1222,51, найдено
- 123 044827
1222,80.
Пример 200. Синтез (1R,3R)-1-(4-(((2R)-5-((2-аминоэтил)амино)-1-(22,23-бис(2,5-диоксо-2,5дигидро)-1Н-пиррол-1-ил)-3,6,39,42-тетраметил-2,5,8,21,24,37,40,43-октаоксо-3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,15,16, 18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,29,30,32,33,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44-гексатриаконтагидро-2Н-бензо[Ь][1,14,17,20,31,34,37,4,7,10,23,28,41,44]гептаоксагептааза-циклогексатетраконтин-46-ил)-4-метил-5оксопентан-2-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-3-((2S,3S)-2-(2-(диметиламино)-2-метилпропанамидо)-N,3диметилпентанамидо)-4-метилпентилацетата (В-24)
Соединение В-21 (22,0 мг, 0,0129 ммоль) в DMA (1 мл) добавляли EDC (15,0 мг, 0,078 ммоль), гидрохлоридную соль этан-1,2-диамина (8,0 мг, 0,060 ммоль) и DIPEA (0,010 мл, 0,060 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (250 (л) ммх10(d) mm, С18 колонка, 10-100% ацетонитрил/вода в течение 40 мин, v=8 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (14,0 мг, 62% выход). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C81H123N16O25S [М+Н]+1751,85, найдено 1751,20.
Пример 201. Синтез (1R,3R)-1-(4-(((28R)-1-амино-29-(22,23-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол1-)ил)-3,6,39,42-тетраметил-2,5,8,21,24,37,40,43-октаоксо-3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,15,16,18,19,20,21,22,23, 24,25,26,27,29,30,32,33,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44-гексатриаконтагидро-2Н-бензо[Ь][1,14,17,20,31,34, 37,4,7,10,23,28,41,44]гептаоксагептааза-циклогексатетраконтин-46-ил)-26 метил-25-оксо-3,6,9,12,15,18, 21-гептаокса-24-азанонакосан-28-ил карбамоил)тиазол-2-ил)-3-((2S,3S)-2-(2-(диметиламино)-2-метилпропанамидо)-N,3-диметилпентанамидо)-4-метилпентилацетата (В-25)
Соединение В-21 (22,0 мг, 0,0129 ммоль) в DMA (1 мл) добавляли EDC (15,0 мг, 0,078 ммоль), гидрохлорид 3,6,9,12,15,18,21-гептаоксатрикозан-1,23-диамина (26,0 мг, 0,059 ммоль) и DIPEA (0,010 мл, 0,060 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ (250 (л) ммх 10(d) mm, С18 колонка, 10-100% ацетонитрил/вода в течение 40 мин, v=8 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (14,5 мг, 55% выход). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C95H151N16O32S [М+Н]+ 2060,03, найдено 2060,80.
Пример 202. Синтез (1R, 3R)-1-(4-(((28R)-29-(22,23-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)3,6,39,42-тетраметил-2,5,8,21,24,37,40,43-октаоксо-3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,15,16,18,19,20,21,22,23,24,25, 26,27,29,30,32,33,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44-гексатриаконтагидро-2Н-бензо[Ь][1,14,17,20,31,34,37, 4,7,10,23,28,41,44]гептаоксагептааза-циклогексатетраконтин-46-ил)-1-гидрокси-26-метил-25-оксо3,6,9,12,15,18,21 -гептаокса-24-азанонакосан-28-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-3 -((2S,3 S)-2-(2(диметиламино)-2-метилпропанамидо)-N,3-диметилпентанамидо)-4-метилпентилацетата (В-26)
Соединение В-21 (22,0 мг, 0,0129 ммоль) в DMA (1 мл) добавляли EDC (15,0 мг, 0,078 ммоль) и 23амино-3,6,9,12,15,18,21-гептаоксатрикозан-1-ол (22,0 мг, 0,059 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (250 (л) ммх 10(d) mm, С18 колонка, 10-100% ацетонитрил/вода в течение 40 мин, v=8 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (14,1 мг, 53% выход). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C95H150N15O33S [М+Н]+ 2061,02, найдено 2061,74.
Пример 203. Синтез (2S)-трет-бутил 2-((4R)-5-(22,23-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)3,6,39,42-тетраметил-2,5,8,21,24,37,40,43-октаоксо-3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,15,16,18,19,20,21,22,23,24,25,26, 27,29,30,32,33,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44-гексатриконтгидро-2Н-бензо[Ь][1,14,17,20,31,34,37,4,7,10, 23,28,41,44]гептаоксагепта-азациклогексатетраконтин-46-ил)-4-(2-((6S,9R,11R)-6-((S)-втор-бутил)-9изопропил-2,3,3,8-тетраметил-4,7,13-триоксо-12-окса-2,5,8-триазатетрадекан-11-ил)тиазол-4-карбок- 124 044827 самидо)-2-метилпентанамидо)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексаноата (В-27)
Соединение В-21 (25,0 мг, 0,0146 ммоль) в DMA (1 мл) добавляли EDC (15,0 мг, 0,078 ммоль) и (S)трет-бутил 2-амино-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексаноат (9,0 мг, 0,030 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (250 (л) ммх 10(d) mm, С18 колонка, 10-100% ацетонитрил/вода в течение 40 мин, v=8 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (20,5 мг, 71% выход). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C94H144N16O29S [М+Н]+ 1994,00, найдено 1994,85.
Пример 204. Синтез (2S)-6-амино-2-((4R)-5-(22,23-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)3,6,39,42-тетраметил-2,5,8,21,24,37,40,43-октаоксо-3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,15,16,18,19,20,21,22,23,24,25,26, 27,29,30,32,33,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44-гексатриаконтгидро-2Н-бензо[b][1,14,17,20,31,34,37,4,7,10, 23,28,41,44]гептаоксагептааза-циклогексатетраконтин-46-ил)-4-(2-((6S,9R,11R)-6-((S)-втор-бутил)-9изопропил-2,3,3,8-тетраметил-4,7,13-триоксо-12-окса-2,5,8-триазатетрадекан-11-ил)тиазол-4-карбоксамидо)-2-метилпентанамидо)гексановой кислоты (В-28)
Соединение В-27 (20,0 мг, 0,010 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) с последующим добавлением ТФК (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем упаривали и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (250 (л) ммх10 (d) мм, колонка C18, 10-100% ацетонитрил/вода в течение 40 мин, v=8 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (13,5 мг, 73% выход). ЭСИ: m/z: рассчитано для C85H129N16O27S [М+Н]+: 1837,89, найдено 1838,20.
Пример 205. Синтез гидрохлорида (2S,4R)-метил 4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата
У^СО2Ме но·»···/ у
Vnh
К раствору транс-4-гидрокси-L-пролина (15,0 г, 114,3 ммоль) в сухом метаноле (250 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (17 мл, 231 ммоль) при 0-4°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали, кристаллизовали из смеси EtOH/гексан с получением указанного в заголовке соединения (18,0 г, выход 87%). МС ЭСИ m/z 168,2 ([M+Na]+).
Пример 206. Синтез (2S,4R)-1-трет-бутил 2-метил 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата ^ХО2Ме .......<х
Вос
К раствору метилового эфира транс-4-гидрокси-L-пролина (18,0 г, 107,0 ммоль) в смеси МеОН (150 мл) и раствора гидрокарбоната натрия (2,0М, 350 мл) добавляли Boc2O (30,0 г, (137,6 ммоль) тремя порциями за 4 ч. После перемешивания в течение дополнительных 4 ч, реакционную смесь упаривали до ~350 мл и экстрагировали EtOAc (4х80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили (MgSO4), фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (1:1 смесь изомеров гексана/EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (22,54 г, выход 86%). МС ЭСИ m/z 268,2 ([M+Na]+).
Пример 207. Синтез (S)-1-трет-бутил 2-метил 4-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилата /-^СО2Ме
Указанное в заголовке соединение, полученное путем окисления по Дессу-Мартину, описано в: Franco Manfre et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 2060-2065). Альтернативно процедура окисления по Сверну заключается в следующем: к раствору (COCl)2 (13,0 мл, 74,38 ммоль) в CH2Cl2 (350 мл), охлажденном до -78°С добавляли сухой ДМСО (26,0 мл). Раствор перемешивали при -78°С в течение 15 мин, а затем добавляли (2S,4R)-1-трет-бутил 2-метил 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (8,0 г, 32,63 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл). После перемешивания при -78°С в течение 2 ч по каплям добавляли триэтиламин (50 мл, 180,3 ммоль) и реакционный раствор нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водным раствором NaH2PO4 (1,0М, 400 мл) и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2х60 мл).
- 125 044827
Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (7:3 смесь изомеров гексана/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (6,73 г, 85% выход). МС ЭСИ m/z 266,2([M+Na]+).
Пример 208. Синтез (S)-1-трет-бутил 2-метил 4-метиленпирролидин-1,2-дикарбоксилата __.СО2Ме
К суспензии метилтрифенилфосфонийбромида (19,62 г, 55,11 ммоль) в ТГФ (150 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (6,20 г, 55,30 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч полученный желтый илид добавляли к раствору (S)-1-трет-бутил 2-метил 4оксопирролидин-1,2-дикарбоксилата (6,70 г, 27,55 ммоль) в ТГФ (40 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь упаривали, разбавляли EtOAc (200 мл), промывали H2O (150 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили над MgSO4, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии с SiO2 (9:1 смесь изомеров гексана/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (5,77 г, выход 87%). МС ЭИ m/z 264 ([M+Na]+).
Пример 209. Синтез гидрохлорид (S)-метил 4-метиленпирролидин-2-карбоксилата ^ХО2Ме =\^NH НС1
К раствору (S)-1-трет-бутил 2-метил 4-метиленпирролидин-1,2-дикарбоксилата (5,70 г, 23,63 ммоль) в EtOAc (40 мл) при 4°С добавляли HCl (12М, 10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, разбавляли толуолом (50 мл), упаривали и кристаллизовали из смеси EtOH/смесь изомеров гексана с получением указанного в заголовке соединения в виде соли HCl (3,85 г, выход 92%). МС ЭИ m/z 142,2 ([М+Н]+).
Пример 210. Синтез (S)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)-4-метиленпирролидин-1-карбоксилатa ^CO2Me ^Вос
LiAlH4 THF
он
К раствору (S)-1-трет-бутил-2-метил-4-метиленпирролидин-1,2-дикарбоксилата (5,20 г, 21,56 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли LiAlH4 (15 мл, 2М в ТГФ). После перемешивания при 0°С в течение 4 ч, к реакционной смеси добавляли метанол (5 мл) и воду (20 мл). Реакционную смесь нейтрализовали 1М HCl до pH 7, разбавляли EtOAc (80 мл), фильтровали через целит, разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (EtOAc/ДХМ 1:5) с получением указанного в заголовке соединения (3,77 г, выход 82%). МС ЭИ m/z 236,40 ([M+Na]+).
Пример 211. Синтез (S)-(4-метиленпирролидин-2-ил)метαнолα, гидрохлоридной соли
Vnh на
К раствору (S)-трет-бутuл-2-(гидроксиметил)-4-метиленπирролидин-1-карбоксuлата (3,70 г, 17,36 ммоль) в EtOAc (30 мл) при 4°С добавляли HCl (12М, 10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, разбавляли толуолом (50 мл), упаривали и кристаллизовали из смеси EtOH/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде соли HCl (2,43 г, выход 94%). МС ЭИ m/z 115,1 ([М+Н]+).
Пример 212. Синтез 4-(бензилокси)-3-метоксибензойной кислоты
ВпО^^^.
МеО'
СО2Н
К смеси 4-гидрокси-3-метоксибензойной кислоты (50,0 г, 297,5 ммоль) в этаноле (350 мл) и водн. растворе NaOH (2,0М, 350 мл) добавляли BnBr (140,0 г, 823,5 ммоль). Смесь перемешивали при 65°С в течение 8 ч, концентрировали, упаривали совместно с водой (2x400 мл) и упаривали до ~ 400 мл, подкисляли до pH 3,0 с помощью 6н. HCl. Твердое вещество отфильтровывали, кристаллизовали с помощью EtOH, сушили при 45°С в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (63,6 г, выход 83%). МС ЭСИ m/z 281,2 ([M+Na]+).
Пример 213. Синтез 4-(бензилокси)-5-метокси-2-нитробензойной кислоты
ВпО
МеО
СО2Н
К раствору 4-(бензилокси)-3-метоксибензойной кислоты (63,5 г, 246,0 ммоль) в CH2Cl2 (400 мл) и НОАс (100 мл) добавляли HNO3 (дымящая, 25,0 мл, 528,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч, упаривали, кристаллизовали в EtOH, сушили при 40°С в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (63,3 г, 85% выход). МС ЭСИ m/z 326,1 ([M+Na]+).
Пример 214. Синтез (S)-(4-(бензилокси)-5-метокси-2-нитрофенил)(2-(гuдроксиметил)-4-метилен- 126 044827 пирролидин-1 -ил)метанона
Каталитическое количество ДМФА (30 мкл) добавляли к раствору 4-(бензилокси)-5-метокси-2нитробензойной кислоты (2,70 г, 8,91 ммоль) и оксалилхлорида (2,0 мл, 22,50 ммоль) в безводном CH2Cl2 (70 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Избыток CH2Cl2 и оксалилхлорида удаляли на роторе. Ацетилхлорид повторно суспендировали в свежем CH2Cl2 (70 мл) и медленно добавляли к предварительно смешанному раствору (S)-(4-метиленпирролидин-2-ил)метанола, гидрохлоридной соли (1,32 г, 8,91 ммоль) и Et3N (6 мл) в CH2Cl2 при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. и продолжали перемешивать в течение 8 ч. После удаления CH2Cl2 и Et3N, остаток разделяли между H2O и EtOAc (70/70 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали
EtOAc (2x60 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили (MgSO4) и упаривали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 2: 8 смесь изомеров гексана/EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (2,80 г, выход 79%). МС ЭИ m/z 421,2 ([M+Na]+).
Пример 215. Синтез (S)-(4-(бензилокси)-5-метокси-2-нитрофенил)(2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-метиленпирролидин-1 -ил)метанона
К (S)-(4-(бензилокси)-5-метокси-2-нитрофенил)(2-(гидроксиметил)-4-метиленпирролидин-1 -ил)метанону (2,78 г, 8,52 ммоль) в смеси ДХМ (10 мл) и пиридину (10 мл) добавляли третбутилхлордиметилсилан (2,50 г, 16,66 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя EtOAc/CH2Cl2 (1:6), с получением указанного в заголовке соединения (3,62 г, выход 83%, чистота ~ 95%). МС ЭСИ m/z вычислено для C27H37N2O6Si [M+H]+ 513,23, найдено 513,65.
Пример 216. Синтез (S)-(4-гидрокси-5-метокси-2-нитрофенил)(2-(гидроксиметил)-4-метиленпирролидин-1-ил)метанона
К (S)-(4-(бензилокси)-5-метокси-2-нитрофенил)(2-(гидроксиметил)-4-метиленпирролидин-1 -ил)метанона (2,80 г, 7,03 ммоль) в смеси ДХМ (30 мл)) и CH3SO3H (8 мл) добавляли PhSCH3 (2,00 г, 14,06 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, разбавляли ДХМ (40 мл), нейтрализовали, осторожно до бавляя 0,1М раствор Na2CO3. Смесь разделяли и водный раствор экстрагировали ДХМ (2x10 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя смесью МеОН/CH2Cl2 (от 1:15 до 1:6), с получением указанного в заголовке соединения (1,84 г, выход 85%, ~95% чистота). ЭСИ МС m/z рассчитано для C14H17N2O6 [М+Н]+ 309,10, найдено 309,30.
Пример 217. Синтез (S)-((пентан-1,5-диилбис(окси))бис (5-метокси-2-нитро-4,1-фенилен))бис(((S)2-(гидроксиметил)-4-метиленпирролидин-1 -ил)метанона)
К (S)-(4-гидрокси-5-метокси-2-нитрофенил)(2-(гидроксиметил)-4-метиленпирролидин-1-ил)мета ноне (0,801 г, 2,60 ммоль) в бутаноне (10 мл) добавляли Cs2CO3 (2,50 г, 7,67 ммоль) с последующим до бавлением 1,5-дийодопентана (415 ммоль, 1,28 ммоль). Смесь перемешивали в течение 26 ч, упаривали и очищали на колонке с SiO2, элюируя смесью МеОН/CH2Cl2 (от 1:15 до 1:5), с получением указанного в заголовке соединения (0,675 г, выход 77%, чистота ~ 95%). ЭСИ МС m/z рассчитано для C33H41N4O12 [М+Н]+ 685,26, найдено 685,60.
Пример 218. Синтез (S)-((пентан-1,5-диилбис(окси))бис (2-амино-5-метокси-4,1-фенилен))бис(((S)
2-(гидроксиметил)-4-метиленпирролидин-1 -ил)метанона)
К (S)-((пентан-1,5-диилбис(окси))бис(5-метокси-2-нитро-4,1-фенилен))бис(((S)-2-(гидроксиметил)4-метиленпирролидин-1-ил)метанону) (0,670 г, 0,98 ммоль) в CH3OH (10 мл) добавляли Na2S2O4 (1,01 г, 5,80 ммоль) в H2O (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Реакционную
- 127 044827 смесь концентрировали и совместно выпаривали с DMA (2x10 мл) и EtOH (2x10 мл) в высоком вакууме до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения (общая масса 1,63 г), содержащего неорганические соли, которое использовали непосредственно на следующей стадии реакции (без дальнейшего разделения). ЭСМС m/z 647,32 ([M+Na]+).
Пример 219. Синтез С-1 (аналог димера PBD, имеющий бис-линкер)
(3S,6S,39S,42S)-ди-трет-Бутил 6,39-бис(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-22,23-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3,42-бис((4-(гидроксиметил)фенил)карбамоил)-5,8,21,24,37,40-гексаоксо-11,14,17,28, 31,34-гексаокси-4,7,20,25,38,41-гексаазатетратетраконтан-1,44-диоат (0,840 г, 0,488 ммоль) в ТГФ (8 мл), содержащий пиридин (0,100 мл, 1,24 ммоль) при 0°С добавляли по каплям раствор трифосгена (0,290 мг, 0,977 ммоль) в ТГФ (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем использовали непосредственно на следующей стадии.
(Б)-((Пентан-1,5-диилбис(окси))бис (2-амино-5-метокси-4,1-фенилен))бис(((S)-2-(гидроксиметил)-4метиленпирролидин -1-ил)метанон), содержащий неорганические соли (0,842 мг, ~ 0,49 ммоль), суспендировали в EtOH (10 мл) при 0°С и добавляли трихлорид в ТГФ, приготовленный выше. Смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч, затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч, упаривали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (250 (л) ммх 10(d) mm, С18 колонка, 10-80% ацетонитрил/вода в течение 40 мин, v=8 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (561,1 мг, 48% выход за три стадии). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C117H163N16O38 [М+Н]+ 2400,12, найдено 2400,90.
Пример 220. Синтез С-2 (аналог димера PBD, имеющий бис-линкер)
Перйодинан Десса-Мартина (138,0 мг, 0,329 ммоль) добавляли к раствору соединения С-1 (132,0 мг, 0,055 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO3/Na2SO3 (5,0 мл/5,0 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали NaHCO3/Na2SO3 (5,0 мл/5,0 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (250 (л) ммх 10(d) мм, С18 колонка, 10-80% ацетонитрил/вода в течение 40 мин, v=8 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (103,1 мг, 78% выход) в виде пены. МС ЭСИ m/z: рассчитано для C117H158N16O38 [M+H]+ 2396,09, найдено 2396,65.
Пример 221. Синтез С-3 (аналог димера PBD, имеющий бис-линкер)
- 128 044827
Соединение С-2 (55,0 мг, 0,023 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл) с последующим добавлением ТФК (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем упаривали и выпаривали совместно с ДХМ/толуолом до сухого состояния, получая неочищенный продукт С-3 (48,0 мг, выход 100%, чистота 92% по данным ВЭЖХ), который далее очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (250 (L) ммх10 (d) мм, колонка C18, 5-60% ацетонитрил/вода в течение 40 мин, v=8 мл/мин), получая очищенный продукт С-3 (42,1 мг, выход 88%, чистота 96%) в виде пены. МС ЭСИ m/z: рассчитано для C99H126N16O34 [М+Н]+ 2083,86, найдено 2084,35.
Пример 222. Синтез (S)-метил 1-(4-(бензилокси)-5-метокси-2-нитробензоил)-4-метиленпирролидин2-карбоксилата.
BnO
MeO
Каталитическое количество ДМФА (30 мкл) добавляли к раствору 4-(бензилокси)-5-метокси-2нитробензойной кислоты (2,70 г, 8,91 ммоль) и оксалилхлорида (2,0 мл, 22,50 ммоль) в безводном CH2Cl2 (70 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Избыток CH2Cl2 и оксалилхлорида удаляли на роторе. Ацетилхлорид повторно суспендировали в свежем CH2Cl2 (70 мл) и медленно добавляли к предварительно смешанному раствору гидрохлорида (8)-метил 4метиленпирролидин-2-карбоксилата (1,58 г, 8,91 ммоль) и Et3N (6 мл) в CH2Cl2 при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали до к.т. и продолжали перемешивание в течение 8 ч. После удаления CH2Cl2 и Et3N, остаток разделяли между H2O и EtOAc (70/70 мл). Водный слой дополнительно экстраги ровали EtOAc (2x60 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили (MgSO4) и упаривали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 2:8 смесь изомеров гексана/EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (2,88 г, выход 76%). МС ЭИ m/z 449,1 ([M+Na]+).
Пример 223. Синтез (8)-1-(4-(бензилокси)-5-метокси-2-нитробензоил)-4-метиленпирролидин-2карбальдегида.
К энергично перемешиваемому раствору (8)-метил 1-(4-(бензилокси)-5-метокси-2-нитробензоил)-4метиленпирролидин-2-карбоксилата (2,80 г, 6,57 ммоль) в безводном CH2Cl2 (60 мл) по каплям добавляли DIBAL-H (1н. в CH2Cl2, 10 мл) при -78°С в атмосфере N2. После перемешивания смеси в течение дополнительных 90 мин избыток реагента разлагали добавлением 2 мл метанола, а затем 5% HCl (10 мл). Полученную смесь оставляли нагреться до 0°С. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали CH2Cl2 (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Mg8O4) и упаривали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 95: 5 СНО3/Ме0Н) давала указанное в заголовке соединение (2,19 г, выход 84%). МСЭИ m/z 419,1 ([M+Na]+).
Пример 224. Синтез (8)-8-(бензилокси)-7-метокси-2-метилен-2,3-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2а]азепин-5(11аН)-она
ΒηΟ^^,Ν^
О
Смесь (8)-1-(4-(бензилокси)-5-метокси-2-нитробензоил)-4-метиленпирролидин-2-карбальдегида (2,18 г, 5,50 ммоль) и Na282O4 (8,0 г, 45,97 ммоль) в ТГФ (60 мл) и Н2О (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворители удаляли в высоком вакууме. Остаток повторно суспендировали в МеОН (60 мл) и по каплям добавляли HCl (6М) до достижения pH ~ 2. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляли большую часть МеОН, затем раз
- 129 044827 бавляли EtOAc (100 мл). EtOAc раствор промывали насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4) и упаривали. Очистка остатка с помощью флэшхроматографии (силикагель, 97:3 CHCl3/МеОН) давала указанное в заголовке соединение (1,52 г, 80%). ЭИМС m/z 372,1 ([M+Na]+).
Пример 225. Синтез (S)-8-гидрокси-7-метокси-2-метилен-2,3 -дигидро-1H-бензо[е]пирроло[1,2а]азепин-5(11аН)-она
К раствору (S)-8-(бензилокси)-7-метокси-2-метилен-2,3-дигидро-1H-бензо[е]пирроло[1,2-а]азепин5(11аН)-она (1,50 г, 4,32 ммоль) в 70 мл CH2Cl2 добавляли 25 мл CH3SO3H при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли CH2Cl2, pH дово дили холодным 1,0 н раствором NaHCO3 до 4 и фильтровали. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3x60 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (CH3OH/CH2Cl2 1:15) с получением 811 мг (73% выход) указанного в заголовке соединения. ЭСМС m/z 281,1 ([M+Na]+).
Пример 226. Синтез (11aS,11a'S)-8,8'-(пентан-1,5-диилбис(окси))бис(7-метокси-2-метилен-2,3-ди гидро-1 H-бензо [е] пирроло [1,2-а][1,4]диазепин-5 (11 аН)-она).
К перемешанному суспендированному раствору Cs2CO3 (0,761 г, 2,33 ммоль) в бутаноне (8 мл) добавляли (S)-8-гидрокси-7-метокси-2-метилен-2,3-дигидро-1 H-бензо [е] пирроло [1,2-а] азепин-5 (11 аН)-он (401 мг, 1,55 ммоль) и 1,5-дийодопентан (240 мг, 0,740 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали и очищали с помощью хроматографии на SiO2 (EtOAc/CH2Cl2
1:10) с получением 337 мг (выход 78%) указанного в заголовке продукта. ЭСМС m/z 607,2 ([M+Na]+).
Пример 227. Синтез (S)-7-метокси-8-((5-(((S)-7-метокси-2-метилен-5-оксо-2,3,5,10,11,11a-гексагидро-1 H)бензо [е] пирроло [1,2-а][1,4]диазепин-8-ил)окси)пентил)окси)-2-метилен-2,3-дигидро-1Нбензо[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазепин-5(11 аН)-она
К раствору (11aS,11а'S)-8,8'-(пентан-1,5-диилбис(окси))бис (7-метокси-2-метилен-2,3-дигидро-1Hбензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5(11аН)-она) (150 мг, 0,256 ммоль) в безводном дихлорметане (1 мл) и абсолютном этаноле (1,5 мл) добавляли боргидрид натрия в метоксиэтиловом эфире (85 мкл, 0,5М, 0,042 ммоль) при 0°С. Через 5 мин убирали ледяную баню и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем охлаждали до 0°С, добавляли насыщенный хлорид аммония, разбавляли дихлорметаном и фазы разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали через целит и упаривали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка C18, ацетонитрил/вода). Соответствующие фракции экстрагировали дихлорметаном и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (64,7 мг, 43%), МС m/z 609,2 ([M+Na]+), 625,3 ([М+К]+) и 627,2 ([M+Na+H2O]+); было получено полностью восстановленное соединение (16,5 мг, 11%), МС m/z 611,2 ([M+Na]+), 627,2 ([М+К]+), 629,2 ([M+Na+H2O]+); и непрореагировавший исходный материал также удаляли (10,2 мг, 7%), МС m/z 607,2 ([M+Na]+), 625,2 ([M+Na+H2O]+).
Пример 228. Синтез (S)-8-((5-(((S)-10-(3-(2-(2-азидоэтокси)этокси)пропаноил)-7-метокси-2метилен-5-оксо-2,3,5,10,11,11а-гексагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-ил)окси)пентил)окси)-7-метокси-2-метилен-2,3-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5(11аН)-она
К смеси (S)-7-метокси-8-((5-(((S)-7-метокси-2-метилен-5-оксо-2,3,5,10,11,11а-гексагидро)-1Нбензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-ил)окси)пентил)окси)-2-метилен-2,3-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5(11аН)-она (60,0 мг, 0,102 ммоль) и 2,5-диоксопирролидин-1-ил 3-(2-(2азидоэтокси)этокси)пропаноата (40,5 мг, 0,134 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли EDC (100,5 мг, 0,520 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии с SiO2 (EtOAc/CH2Cl2, 1:6) с получением 63,1 мг (выход 81%) ука- 130 044827 занного в заголовке продукта. МС ЭСИ m/z C40H5oN7O9 [М+Н] +, рассч. 772,36, найдено 772,30.
Пример 229. Синтез (8)-8-((5-(((8)-10-(3-(2-(2-аминоэтокси)этокси)пропаноил)-7-метокси-2-метилен-5-оксо-2,3,5,10,11,11 а-гексагидро-1 Н-бензо[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазепин-8-ил)окси)пентил)окси)-7метокси-2-метилен-2,3-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5(11аН)-она
К раствору (8)-8-((5-(((8)-10-(3-(2-(2-азидоэтокси)этокси)пропаноил)-7-метокси-2-метилен-5-оксо2,3,5,10,11,11 а-гексагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазепин-8-ил)окси)пентил)окси)-7-метокси-2метилен-2,3-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5(11аН)-она (60 мг, 0,078 ммоль) в смеси ТГФ (5 мл) и NaH2PO4 буферного раствора (pH 7,5, 1,0М, 0,7 мл) добавляли PPh3 (70 мг, 0,267 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали и очищали на С18 препаративной ВЭЖХ, элюировали водой/CH3CN (от 90% воды до 35% воды в течение 35 мин), получая 45,1 мг (выход 79%) указанного в заголовке продукта после высушивания в высоком вакууме. МС ЭСИ m/z C40H52N5O9 [М+Н]+, рассч. 746,37, найдено 746,50.
Пример 230. Синтез (S)-N-(2-((S)-8-((5-(((11S,11aS)-10-((S)-15-азидо-5-изопропил-4,7-диоксо)10,13-диокса-3,6-диазапентадекан-1-оил)-11-гидрокси-7-метокси-2-метилен-5-оксо-2,3,5,10,11,11агексагидро-1Н-бензо[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазепин-8-ил) окси) пентил)-окси)-7-метокси-2-метилен-5оксо-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-(2азидоэтокси)этокси)пропанамидо)-3-метилбутанамида
К смеси (8)-7-метокси-8-((5-(((8)-7-метокси-2-метилен-5-оксо-2,3,5,10,11,11а-гексагидро)-1Нбензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-ил)окси)пентил)окси)-2-метилен-2,3-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5(11аН)-она (60,0 мг, 0,102 ммоль) и (8)-15-азидо-5-изопропил-4,7-диоксо-10,13диокса-3,6-диазапентадекан-1-оновой кислоты (90,2 мг, 0,25 ммоль) в DMA (8 мл) добавляли BrOP (240,2 мг, 0,618 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии с 8iO2 (CH3OH/CH2Cl2, от 1:10 до 1:5), получая 97,1 мг (выход 74%) указанного в заголовке продукта. МС ЭСИ m/z C61H87N14O17 [М+Н]+, рассч. 1287,63, найдено 1287,95.
Пример 231. Синтез (8)-N-(2-((8)-8-((5-(((118,11a8)-10-((8)-15-амино-5-изопропил-4,7-диоксо)10,13-диокса-3,6-диазапентадекан-1-оил)-11-гидрокси-7-метокси-2-метилен-5-оксо-2,3,5,10,11,11агексагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-ил)окси)пентил)окси)-7-метокси-2-метилен-5оксо-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пиррол[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-(2аминоэтокси)этокси)пропанамидо)-3 -метилбутанамида (С-4)
К раствору (8)-N-(2-((8)-8-((5-(((118,11a8))-10-((8)-15-азидо-5-изопропил-4,7-диоксо-10,13-диокса3,6-диазапентадекан-1 -оил)-11 -гидрокси-7-метокси-2-метилен-5-оксо-2,3,5,10,11,11 а-гексагидро-1Нбензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-ил)окси)пентил)-окси)-7-метокси-2-метилен-5-оксо-2,3,11,11атетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-(2-азидоэтокси) этокси)пропанамидо)-3-метилбутанамида (85 мг, 0,066 ммоль) в смеси ТГФ (5 мл) и NaH2PO4 буферном растворе (pH 7,5, 1,0М, 0,7 мл) добавляли PPh3 (100 мг, 0,381 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения ЖХ-МС образование (8)-N-(2-((8)-8-((5-(((118,11a8)
- 131 044827
10-((8)-15-амино-5 -изопропил)-4,7-диоксо-10,13 -диокса-3,6-диазапентадекан-1 -оил)-11 -гидрокси-7 метокси-2-метилен-5 -оксо-2,3,5,10,11,11 а-гексагидро-1 H-бензо [е]пирроло [1,2-а][1,4]диазепин-8ил)окси)пентил)окси)-7-метокси-2-метилен-5 -оксо-2,3,11,11 а-тетрагидро-1 Н-бензо [е] пирроло [1,2а][1,4]диазепин-10(5Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-(2-аминоэтокси)этокси)пропанамидо)-3-метилбутанамида (МС ЭСИ m/z C61H90N10O17 [M+Na]+, рассч. 1257,66, найдено 1257,90), добавляли бис(2,5диоксопирролидин-1-ил) 2,3-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)сукцинат (33 мг, 0,066 ммоль). Смесь продолжали перемешивать в течение 4 ч, упаривали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с C18, элюировали водой/CH3CN (от 90% воды до 30% воды за 35 мин), получая 40,1 мг (выход 40%) указанного в заголовке продукта С-4 после высушивания в высоком вакууме. МС ЭСИ m/z C73H95N12O23 [М+Н]+, рассч. 1507,66, найдено 1507,90.
Пример 232. Синтез нитро-а-аманитина
К раствору а-аманитина (15,0 мг, 0,0163 ммоль) в уксусной кислоте (0,5 мл) и CH2Cl2 (1 мл) добавляли 70% HNO3 (0,3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре 2 ч. Затем добавляли воду (5 мл) и DMA (4 мл), реакционную смесь упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (H2O/MeCN) с получением светло-желтого твердого вещества (9,8 мг, выход 62%). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C39H54N11O16S [М+Н]+ 963,34, найдено 964,95.
Пример 233. Синтез нитро-в-аманитина
К раствору β-аманитина (15,0 мг, 0,0163 ммоль) в уксусной кислоте (0,5 мл) и CH2Cl2 (1 мл) добавляли 70% HNO3 (0,3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре 2 ч. Затем добавляли воду (5 мл) и DMA (4 мл), реакционную смесь упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (H2O/MeCN) с получением светло-желтого твердого вещества (9,8 мг, выход 62%). МС ЭСИ m/z: рассчитано для C39H53N10O17S [М+Н]+ 965,32, найдено 965,86.
Пример 234. Синтез конъюгируемого аналога-аманитина (D-1), имеющего бис-линкер
ϋ н
К раствору нитро-а-аманитина (9,0 мг, 0,0093 ммоль) в DMA (1 мл)) добавляли Pd/C (3 мг, 50% влажности), затем гидрировали (1 атм) при комнатной температуре в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывали с последующим добавлением 0,5 мл, 0,1М NaH2PO4, pH 7,5 и бис (2,5-диоксопирролидин-1-ил) 21,22-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1 H-пиррол-1 -ил)-2,5,38,41 -тетраметил-4,7,20,23,36,39-гексаоксо10,13,16,27,30,33-гексаокса-3,6 19,24,37,40-гексаазадотетраконтан-1,42-диоата (11,0 мг, 0,0092 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали и очищали на препаратив- 132 044827 ной ВЭЖХ с C18, элюировали водой/CH3CN (от 90% воды до 30% воды в течение 35 мин), получая 6,1 мг (выход 35%) указанного в заголовке продукта Д-1 после высушивания в высоком вакууме. МС ЭСИ m/z C81H116N19O31S [М+Н]+, рассч. 1882,77, найдено 1882,20.
Пример 235. Синтез конъюгируемого аналога-аманитина (D-1), имеющего бис-линкер
К раствору нитро-в-аманитина (9,0 мг, 0,0093 ммоль) в DMA (1 мл) добавляли Pd/C (3 мг, 50% влажности), затем гидрировали (1 атм) при комнатной температуре в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывали с последующим добавлением 0,5 мл, 0,1М NaH2PO4, pH 7,5 и бис(2,5-диоксопирролидин-1-ил) 21,22-бис(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-2,5,38,41-тетраметил-4,7,20,23,36,39-гексаоксо10,13,16,27,30,33-гексаокса-3,6 19,24,37,40-гексаазадотетраконтан-1,42-диоата (11,0 мг, 0,0092 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ С18, элюировали смесью вода/CH3CN (от 90% воды до 30% воды в течение 35 мин) с получением (7,0 мг, 40% выход) указанного в заголовке продукта D-2 после высушивания в высоком вакууме. МС ЭСИ m/z C81H115N18O32S [М+Н]+, рассч. 1883,76, найдено 1884,10.
Пример 236. Общий способ приготовления конъюгата.
К смеси 2,0 мл 10 мг/мл антитела her2 при pH 6,0 ~8,0 независимо добавляли 0,70 ~ 2,0 мл PBS буфера из 100 мМ NaH2PO4, pH 6,5 ~ 8,5 буферов, ТСЕР (16-20 мкл, 20 мМ в воде) и соединение А-3, А-4, А-5, В-3, В-6, В-9, В-12, В-15, В-18, В-19, В-20, В-21, В-22, В-23, В-24, В-25, В-26, В-28, С-3, С-4, D-1 или D-2 (28-32 мкл, 20 мМ в DMA). Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 4-18 ч, затем добавляли DHAA (135 мкл, 50 мМ). После непрерывной инкубации при комнатной температуре в течение ночи смесь очищали на колонке G-25, элюированной 100 мМ NaH2PO4 50 мМ NaCl, pH 6,0-7,5, с получением 12,8-18,1 мг соединения конъюгата А-3a, А-4а, А-5а, В-3a, В-6а, В-9а, В-12а, В-15а, В-18а, В-19а, В-20а, В-21а, В-22а, В-23а, В-24а, В-25а, В-26а, В-28а, С-3а, С-4а, D-1a или D-2a (выход 75%-90%) соответственно в 14,4 ~ 15,5 мл буфера. Соотношение лекарственное средство/антитело (DAR) для конъюгата составляло 3,1~4,2, что определяли с помощью масс-спектра СВЭЖХ-QTOF. Он представляет собой 94 ~ 99% мономер, исходя из анализа с помощью эксклюзионной ВЭЖХ (Tosoh Bioscience, Tskgel G3000SW, 7,8 мм IDx30 см, 0,5 мл/мин, 100 мин), и одной полосы в ДСН-ПААГ-электрофорезе. Струк туры конъюгатов представлены ниже:
- 133 044827
- 134 044827
- 135 044827
- 136 044827
где n=2,0 ~ 4,5.
Пример 237. in vitro оценка цитотоксичности конъюгата А-3а, А-4а, А-5а, В-3а, В-6а, В-9а, В-12а, В-15а, В-18а, В-19а, В-20а, В-21а, В-22а, В-23а, В-24, В-25, В-26, В-28, С-3a, С-4а, D-1a или D-2a по сравнению с T-DM1.
Клеточной линией, использованной в анализах цитотоксичности, была NCI-N87, клеточная линия карциномы желудка человека; клетки выращивали в RPMI-1640 с 10% FBS. Для проведения анализа клетки (180 мкл, 6000 клеток) добавляли в каждую лунку в 96-луночном планшете и инкубировали в течение 24 ч при 37°С с 5% CO2. Затем клетки обрабатывали тестируемыми соединениями (20 мкл) в различных концентрациях в подходящей среде для культивирования клеток (общий объем, 0,2 мл). Контрольные лунки содержали клетки и среду, но не содержали испытуемых соединений. Планшеты инкубировали в течение 120 ч при 37°С с 5% CO2. Затем в лунки добавляли МТТ (5 мг/мл) (20 мкл) и планшеты инкубировали в течение 1,5 ч при 37°С. Среду осторожно удаляли, а затем добавляли ДМСО (180 мкл). После встряхивания в течение 15 мин измеряли оптическую плотность при 490 нм и 570 нм с эталонным фильтром 620 нм. % ингибирования рассчитывали по следующему уравнению:
% ингибирования=[1-(проба для анализа)/(проба для контроля)] х 100.
- 137 044827
Результаты цитотоксичности IC50
DAR (соотношение лекарственных средств) | Клетки N87 (Ag+) 1С50(нМ) | Клетки N87 (Ag+) IC90 (нМ) | |
Конъюгат А-За | 3,5 | 0,32 нМ | 0,91 нМ |
Конъюгат А-4а | 3,8 | 0,17 нМ | 0,87 нМ |
Конъюгат А-5а | 4,1 | 0,094 нМ | 0,31 нМ |
Конъюгат В-За | 3,8 | 0,14 нМ | 0,28 |
Конъюгат В-ба | 3,8 | 0,21 нМ | 0,62 |
Конъюгат В-9а | 3,6 | 0,17 нМ | 0,67 |
Конъюгат В-12а | 3,8 | 0,13 нМ | 0,06 |
Конъюгат В-15а | 3,6 | 0,29 нМ | 0,92 |
Конъюгат В-18а | 3,6 | 0,46 нМ | 1,20 |
Конъюгат В-19а | 3,5 | 0,12 нМ | 0,63 |
Конъюгат В-20а | 3,8 | 0,33 нМ | 0,96 |
Конъюгат В-21а | 3,8 | 0,42 нМ | 1,10 |
Конъюгат В-22а | 3,6 | 0,13 нМ | 0,33 |
Конъюгат В-23а | 3,6 | 0,18 нМ | 0,38 |
Конъюгат В-24а | 3,8 | 0,83 нМ | 1,46 |
Конъюгат В-25а | 3,8 | 0,72 нМ | 1,82 |
Конъюгат В-26а | 3,7 | 0,93 нМ | 1,93 |
Конъюгат В-28а | 3,6 | 0,45 нМ | 0,78 |
Конъюгат С-За | 3,6 | 0,09 нМ | 0,17 |
Конъюгат С-4а | 3,7 | 0,26 нМ | 0,48 |
Конъюгат D -1а | 3,8 | 0,041 нМ | 0,087 |
Конъюгат D -2а | 3,9 | 0,033 нМ | 0,072 |
Конъюгат Т-1а | 3,8 | 0,25 нМ | 0,51 |
T-DM1 | 3,5 | 0,12 нМ | 0,26 |
Пример 238. Противоопухолевая активность in vivo (мыши линии BALB/c Nude, имеющих ксенотрансплантатную опухоль NCI-N87).
- 138 044827
In vivo эффективность конъюгатов А-3a, В-6а, В-12а, В-15а, В-18а, В-20а, В-21а, В-24а, В-28а, С-3а и D-2a наряду с T-DM1 оценивали на моделях ксенотрансплантатной опухоли линии клеток N-87 карциномы желудка человека. Пятинедельным самкам мышей линии BALB/c Nude (104 животных) подкожно инокулировали в область под правым плечом клетки карциномы N-87 (5х 106 клеток/мышь) в 0,1 мл бессывороточной среды. Опухоли давали вырасти в течение 8 дней до среднего размера 110 мм3. Затем животные были случайным образом разделены на 13 групп (по 8 животных в группе). Первая группа мышей служила в качестве контрольной группы и получала носитель с фосфатно-солевым буфером (PBS). 10 групп обрабатывали конъюгатами А-3a, В-6а, В-12а, В-15а, В-18а, В-20а, В-21а, В-24а, В-28а и T-DM1 соответственно в дозе 3 мг/кг, вводимой внутривенно. Оставшиеся 2 группы обрабатывали конъюгатом С-3a и D1a соответственно в дозе 1 мг/кг, вводимой внутривенно. Три измерения опухоли проводили каждые 4 дня, и объемы опухоли рассчитывали по формуле объем опухоли=1/2 (длина х ширина х высота). В то же время измеряли массу животных. Мышей умерщвляли по достижению одного из следующих критериев: (1) потеря в весе тела составляла более чем 20% от веса тела до введения соединения, (2) объем опухоли более чем 2000 мм3, (3) слишком больны, чтобы самостоятельно достигнуть источника еды и воды, или (4) некроз кожи. Мышь считалась не имеющей опухоли, при отсутствии опухоли при пальпации.
Результаты представлены на фиг. 47. Все 13 конъюгатов не вызывали потери в весе тела животных. И животных в контрольной группе умерщвляли на день 50 из-за объема опухоли более чем 1800 мм3 и животные были очень больны. Здесь все 12 протестированных конъюгатов продемонстрировали противоопухолевую активность. У животных в группах конъюгатов В-24а, С-3a, В-20а, В-21а и D-20a демонстрировалась лучшая противоопухолевая активность конъюгатов, по сравнению с T-DM1. Но у животных в группах конъюгатов В-18а, В-15а, А-3a, В-6а, В-28а и В-12а демонстрировалась худшая противоопухолевая активность конъюгатов, по сравнению с T-DM1. T-DM1 в дозе 3 мг/кг ингибировал рост опухоли в течение 28 дней, но он не смог устранить опухоли во время теста. Напротив, конъюгаты В-20а, В21а и D-20a полностью уничтожали опухоли некоторых животных с 15 дня до 43 дня. Ингибирование роста опухоли в этих дозах перечислены ниже:
В конце эксперимента (день 50) животных группы PBS, А-3a, В-21а, T-DM1 и В-15а умерщвляли и опухоли удаляли, что представлено на фиг. 48.
Пример 239. Исследование стабильности конъюгата, имеющего бис-связь, по сравнению с обычными конъюгатами, имеющими моно-связь в мышиной сыворотке.
Сорок пять самок мышей ICR в возрасте 6-7 недель были разделены на 3 группы. Каждая группа включала 15 мышей для исследования РК одного из трех ADC. Эти 15 мышей были дополнительно случайным образом разделены на три группы (n=5). Каждой мыши вводили конъюгаты T-DM1, В-21а и T-1a
- 139 -
Claims (11)
- (Huang Y. et al., Med Chem. #44, 249th ACS National Meeting, Denver, CO, Mar. 22-26, 2015; WO 2014009774) соответственно в дозе 10 мг/кг/на мышь, в/в, болюсно. Отбор крови выполнялся в соответствии с Руководством NCI по отбору крови грызунов. В основном, мышей в каждой группе брали по очереди для отбора крови, чтобы избежать более чем двукратного отбора крови в течение 24 ч. Кровь брали из ретроорбитального кровяного синуса с помощью капилляра 70 мкл в моменты времени 0 (до введения дозы), 0,083, 0,25, 0,5, 1, 4, 8, 24, 48, 96, 168, 312 и 504 ч после введения дозы. Образцы плазмы анализировали на суммарные антитела и антитела, конъюгированные с лекарственным средством, с помощью специальных методов ИФА. Вкратце, концентрацию конъюгированного антитела или общую концентрацию антитела в мышиной сыворотке измеряли следующим образом: 96-луночные планшеты для ИФА соответственно покрывали в течение ночи при 4°С антителом к DM1, антителом к тубулизину или Fab-антителом к Her-2 (1 мкг/мл в 10 мМ PBS, pH 7,2). Затем планшеты трижды промывали промывочным буфером PBS-T (PBS/0,02% Tween20) и затем блокировали буфером для разведения 1% (вес./об.) BSA/PBS-T в течение 1 ч при 37°С. После того как блокирующий буфер был удален, стандарты или образцы мышиной сыворотки, каждый с тройными повторностями, разбавляли в 1% буфере BSA/PBS-T, инкубировали при 37°С в течение 1 ч, затем добавляли АР-конъюгированное ослиное античеловеческое антитело в течение 30 мин при 37°С после того, как пластины промывали. Планшеты снова промывали с последующим добавлением субстрата pNPP для проявления цвета и затем считывали на считывающем устройстве для микропланшетов при длине волны 405 нм, как только реакцию образования цвета гасили гидроксидом натрия 1 моль/л. Концентрацию конъюгированного антитела или общую концентрацию антитела получали из подгонки четырехпараметрической кривой к стандартной кривой.В результате, как показано на фиг. 49, поведение РК общих антител и антител, конъюгированных с лекарственными средствами, после введения трех ADC представлено в виде типичных двухфазных кривых клиренса. Эквивалентность между плазмой и периферическими тканями была достигнута через 8 ч после введения дозы. Фаза элиминации наступала через 24 ч после введения и продолжалась до последней точки отбора. Таким образом, значения воздействия конъюгата (Auclast) для этих трех ADC составляют 14981, 14713 и 16981 ч/мкг/кг для T-DM1, T-1a и В-21а соответственно. Объемы распределения для всех этих трех конъюгатов вдвое превышают общие объемы крови. Клиренсы (CL) конъюгатов составляют 0,59, 0,57 и 0,47 мл/ч/кг, что почти вдвое меньше, чем для общих антител. Клиренс В-21а, как конъюгата, так и суммарных антител, меньше, чем у двух других ADC, что указывает на то, что конъюгат, имеющий бис-связь, является более стабильным, чем обычные моносвязанные конъюгаты в сыворотке мыши.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Конъюгат, связанный посредством бис-связывания, имеющий структуру, представленную формулой (I-е), (I-f), (I-p), (I-r)- 140 044827 в котором---- представляет собой одинарную связь;----- представляет собой, необязательно, или одинарную связь, или двойную связь, или может необязательно отсутствовать;n - целое число от 1 до 20;молекула в рамке, связывающаяся с клеткой, является молекулой/агентом, которая/который связывается, образует комплексы или реагирует с некоторой частью клеточной популяции, которую требуется терапевтически или иным образом биологически модифицировать; молекула/агент, связывающаяся/связывающийся с клеткой, представляет собой антитело; причем молекула/агент, связывающаяся/связывающийся с клеткой, содержит ди-сульфидную связь, в результате восстановления которой образуется пара тиолов для бис-связывания;цитотоксическая молекула в рамке выбрана из тубулизина, ауристатина, аматоксина, димеров пирролобензодиазепина (PBD);X и Y представляют собой одинаковую или различную и, независимо, функциональную группу, которая связывает цитотоксическое лекарственное средство, и X и Y независимо выбраны из NH; NHNH; N(R1); N(R1)N(R2); О; C(O)NH, C(NH)NH;L1 и L2, являются одинаковыми или различными, и независимо выбраны из О; NH; NHNH; N(R3); N(R3)N(R3'); C1-C8 алкила, амидов, аминов, иминов, гидразинов или гидразонов; простых эфиров, сложных эфиров, гидразонов, мочевин, семикарбазидов, карбазидов, алкоксиаминов, алкоксиламинов, пептидов, амидов; 1~8 аминокислот; полиэтиленоксигруппы формулы (OCH2CH2)pOR3, или (ОСН2CH(CH,))pOR3, или NH(CH2CH2O)pR3, или NH(CH2CH(CB)O)pR3, или N[(CH2CH2O)pR3][(CH2CH2O)p'R3'], или (OCH2CH2)pCOOR3, или CH2CH2(0cH2CH2)pc0oR3, где p и р' независимо представляют собой целое число, выбранное от 0 до около 5000, или их комбинацию; R3 и R3' независимо представляют собой H или полиэтиленоксигруппы формулы (ОСН2СН2)р или (ОСН2СН(СН3))р, где p равно целому числу от 0 до около 5000, или их вышеуказанную комбинацию;R1 и R2 независимо выбраны из H, C1-C8 алкила, C2-C8 алкенила, гетероалкила, алкилциклоалкила или гетероциклоалкила; С3-С8 арила, Ar-алкила, гетероциклила, карбоциклила, циклоалкила, гетероалкилциклоалкила, алкилкарбонила или гетероарила, или С2-С8 сложных эфиров, простого эфира или амида; или пептидов, содержащих 1-8 аминокислот; или полиэтиленоксигруппы, имеющей формулу (ОСН2СН2)р или (ОСН2СН(СН3))р, где p равно целому числу от 0 до около 5000, или комбинации из вышеуказанных групп;Х7 и Y7 независимо представляют собой СН, СН2, NH, О, S, NHNH, N(R1) и N; химическая связь между двумя атомами означает, что она может соединять любые смежные атомы.
- 2. Конъюгат по п.1, в котором дисульфидная связь внутренней цепи молекулы/агента, связывающейся/связывающегося с клеткой, восстановлена посредством восстанавливающего агента, выбранного из дитиотреитола (DTT), дитиоэритритола (DTE), дитиолбутиламина (DTBA), L-глютатиона (GSH), трис(2-карбоксиэтил)фосфина (ТСЕР), 2-меркаптоэтиламина (β-МЕА), или/и бета меркаптоэтанола (βМЕ, 2-МЕ) с образованием пары тиолов.
- 3. Конъюгат по п.1 или 2, в котором молекула/агент, связывающаяся/связывающийся с клеткой, способны связываться с опухолевыми клетками, инфицированными вирусом клетками, инфицированными микроорганизмами клетками, инфицированными паразитом клетками, аутоиммунными клетками, активированными опухолевыми клетками, миелоидными клетками, активированными Т-клетками, Вклетками или меланоцитами, или любыми клетками, экспрессирующими любой из следующих антигенов или рецепторов: CD2, CD2R, CD3, CD3gd, CD3e, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD8a, CD8b, CD9, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD12, CD12w, CD13, CD14, CD15, CD15s, CD15u, CD16, CD16a, CD16b, CD17, CDw17, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD27, CD28, CD29, CD30, CD31, CD32, CD33, CD34, CD35, CD36, CD37, CD38, CD39, CD40, CD41, CD42, CD42a, CD42b, CD42c, CD42d, CD43, CD44, CD44R, CD45, CD45RA, CD45RB, CD45RO, CD46, CD47, CD47R, CD48, CD49a, CD49b, CD49c, CD49e, CD49f, CD50, CD51, CD52, CD53, CD54, CD55,CD56, CD57, CD58, CD59, CD60, CD60a, CD60b, CD60c, CD61, CD62E, CD62L, CD62P, CD63, CD64, CD65, CD65s, CD66, CD66a, CD66b, CD66c, CD66d, CD66e, CD66f, CD67, CD68, CD69, CD70, CD71, CD72, CD73, CD74, CD74, CD75, CD75s, CD76, CD77, CD78, CD79, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CDw84, CD85, CD86, CD87, CD88, CD89, CD90, CD91, CD92, CDw92, CD93, CD94, CD95, CD96, CD97, CD98, CD99, CD99R, CD100, CD101, CD102, CD103, CD104, CD105, CD106, CD107, CD107a, CD107b, CD108, CD109, CD110, CD111, CD112, CD113, CDw113, CD114, CD115, CD116, CD117, CD118, CD119, CDw119, CD120a, CD120b, CD121a, CD121b, CDw121b, CD122, CD123, CDw123, CD124, CD125, CDw125, CD126, CD127, CD128, CDw128, CD129, CD130, CD131, CDw131, CD132, CD133, CD134, CD135, CD136, CDw136, CD137, CDw137, CD138, CD139, CD140a, CD140b, CD141, CD142, CD143, CD144, CD145, CDw145, CD146, CD147, CD148, CD149, CD150, CD151, CD152, CD153, CD154, CD155, CD156a, CD156b, CDw156c, CD157, CD158a, CD158b, CD159a, CD159b, CD159c, CD160, CD161, CD162, CD162R, CD163, CD164, CD165, CD166, CD167, CD167a, CD168, CD169, CD170, CD171, CD172a, CD172b, CD172g, CD173, CD174, CD175, CD175s, CD176, CD177, CD178, CD179, CD180, CD181, CD182, CD183, CD184, CD185,- 141 044827CD186, CDw186, CD187, CD188, CD189, CD190, Cd191, CD192, CD193, CD194, CD195, CD196, CD197, CD198, CDw198, CD199, CDw199, CD200, CD200a, CD200b, CD201, CD202, CD202b, CD203, CD203c, CD204, CD205, CD206, CD207, CD208, CD209, CD210, CDw210, CD212, CD213a1, CD213a2, CDw217, CDw218a, CDw218b, CD220, CD221, CD222, CD223, CD224, CD225, CD226, CD227, CD228, CD229, CD230, CD231, CD232, CD233, CD234, CD235a, CD235ab, CD235b, CD236, CD236R, CD238, CD239, CD240, CD240CE, CD240D, CD241, CD242, CD243, CD244, CD245, CD246, CD247, CD248, CD249, CD252, CD253, CD254, CD256, CD257, CD258, CD261, CD262, CD263, CD265, CD266, CD267, CD268, CD269, CD271, CD273, CD274, CD275, CD276 (B7-H3), CD277, CD278, CD279, CD280, CD281, CD282, CD283, CD284, CD289, CD292, CDw293, CD294, CD295, CD296, CD297, CD298, CD299, CD300a, CD300c, CD300e, CD301, CD302, CD303, CD304, CD305, CD306, CD309, CD312, CD314, CD315, CD316, CD317, CD318, CD319, CD320, CD321, CD322, CD324, CDw325, CD326, CDw327, CDw328, CDw329, CD331, CD332, CD333, CD334, CD335, CD336, CD337, CDw338, CD339, 4-1BB, 5AC, 5T4 (гликопротеин трофобласта, TPBG, Wnt-активируемый ингибиторный фактор 1 или WAIF1), антиген аденокарциномы, AGS-5, AGS-22M6, киназа 1, подобная рецептору активина, AFP, AKAP-4, ALK, альфа-интергрин, альфа-v бета6, амино-пептидазу N, амилоид бета, рецептор андрогена, ангиопоэтин 2, ангиопоэтин 3, аннексин А1, токсин-защитный антиген сибирской язвы, рецептор антитрансферрина, AOC3 (VAP-1), B7-H3, возбудитель сибирской язвы (Bacillus anthracis anthrax), BAFF (фактор активации В-клеток), ВСМА, клетку В-лимфомы, bcr-abl, бомбезин, BORIS, C5, антиген С242, СА125 (углеводный антиген 125, MUC16), CA-IX (или CAIX, карбоангидраза 9), CALLA, CanAg, Canis lupus familiaris IL31, карбоангидраза IX, сердечный миозин, CCL11 (СС-мотив, хемокина 11), CCR4 (рецептор С-С хемокина типа 4), CCR5, CD3E (эпсилон), СЕА (карциноэмбриональный антиген), CEACAM3, СЕАСАМ5 (карциноэмбриональный антиген), CFD (фактор D), Ch4D5, холецистокинин 2 (CCK2R), CLDN18 (клаудин-18), агглютинирующий фактор A, cMet, CRIPTO, FCSF1R (рецептор колониестимулирующего фактора 1), CSF2 (колониестимулирующий фактор 2, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GMCSF)), CSP4, CTLA4 (цитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами), опухолевый антиген СТАА16.88, CXCR4, С-Х-С хемокиновый рецептор типа 4, циклическую АДФ-рибоза гидролазу, циклин B1, CYP1B1, цитомегаловирус, цитомегаловирусный гликопротеин В, дабигатран, DLL3 (дельтаподобный лиганд 3), DLL4 (дельта-подобный лиганд 4), DPP4 (дипептидил-пептидаза 4) DR5 (рецептор смерти 5), шига-токсин типа 1 кишечной палочки E.coli, шига-токсин типа 2 кишечной палочки E.coli, ED-B, eGfL7 (EGF-подобный белок, содержащий домен 7), EGFR, EGFRII, EGFRvIII, эндоглин, рецептор эндотелина В, эндотоксин, ЕрСАМ (молекула адгезии эпителиальных клеток), EphA2, эпизиалин, ERBB2 (рецептор эпидермального фактора роста 2), ERBB3, ERG (ген слияния TMPRSS2 ETS), Escherichia coli, ETV6-AML, FAP (белок альфа активации фибробластов), FCGR1, альфа-фетопротеин, фибрин II, бета-цепь, дополнительный домен фибронектина-В, FOLR (фолатный рецептор), рецептор фолиевой кислоты альфа, фолатгидролаза, Fos-ассоциированный антиген 1, белок F респираторносинцитиального вируса, связанный с ожогом рецептор, фукозил GM1, GD2 ганглиозид, G-28 (антиген гликолипида клеточной поверхности), GD3 идиотип, GloboH, глипикан 3, N-гликолилнейраминовую кислоту, GM3, α-цепь рецептора GMCSF, фактор дифференцировки роста 8, GP100, GPNMB (трансмембранный гликопротеин NMB), GUCY2C (гуанилатциклаза 2С, гуанилилциклаза С (GC-C), кишечная гуанилатциклаза, рецептор гуанилатциклаза С, рецептор термостабильного энтеротоксина (hSTAR)), белки теплового шока, гемагглютинин, поверхностный антиген гепатита В, вирус гепатита В, HER1 (рецептор 1 эпи-дермального фактора роста человека), HER2, HER2/neu, HER3 (ERBB-3), IgG4, HGF/SF (фактор роста гепатоцитов/фактор рассеяния), HHGFR, ВИЧ-1, комплекс гистонов, HLA-DR (антиген лейкоцитов человека), HLA-DR10, HLA-DRB, HMWMAA, хорионический гонадотропин человека, HNGF, киназа рецептора фактора рассеяния человека, HPV Е6/Е7, Hsp90, hTERT, ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии 1), идиотип, IGF1R (IGF-1, рецептор инсулиноподобного фактора роста 1), IGHE, IFN-γ, гемаглютинин вируса гриппа, IgE, IgE область Fc, IGHE, интерлейкины, в частности IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-6R, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-17A, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL22, IL-23, IL-27 или IL-28, IL3 IRA, ILGF2 (инсулиноподобный фактор роста 2), интегрины, в частности α4, aIIbe3, α¥β3, α4β7, α5β1, α6β4, α7β7, α11β3, α5β5, αΥβ5), интерферон гамма-индуцированный белок, ITGA2, ITGB2, KIR2D, каппа Ig, LCK, Le, Legumain, антиген Lewis-Y, LFA-1 (антиген 1, ассоциированный с функцией лимфоцитов, CD11a), LFIRH, LINGO-1, липотейхоевую кислоту, LIV1A, LMP2, LTA, MAD-CT-1 MAD-CT-2, MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, MAGE A1, MAGE A3, MAGE 4, MARTI, MCP-1, MIF (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, или фактор, ингибирующий гликозилирование) (GIF)), MS4A1 (мембранного охвата 4-доменный член 1 подсемейства A), MSLN (мезотелин), MUC1 (Mucin 1, ассоциированный с клеточной поверхностью (MUC1) или полиморфный эпителиальный муцин (РЕМ)), MUC1-KLH, MUC16 (СА125), МСР1 (хемотаксический белок 1 моноцитов), Melan-A/MART1, ML-IAP, MPG, MS4A1 (белок мембранного охвата 4-доменный подсемейства A), MYCN, миелинассоциированный гликопротеин, миостатин, NA17, NARP-1, NCA-90 (гранулоцитарный антиген), нектин-4 (ASG-22ME), NGF, нейро-нальная апоптоз-регулируемая протеиназа 1, NOGO-A, Notch-рецептор, нуклеолин, онкогенный продукт Neu, NY-BR-1, NY-ESO-1, ОХ-40, OxLDL (окисленный липопротеин- 142 044827 низкой плотности), OY-TES1, Р21, не мутантный р53, Р97, Page4, PAP, паратоп антиЩгликолилнейраминовой кислоты), РАХ3, РАХ5, PCSK9, PDCD1 (PD-1, белок запрограммированной клетки 1), PDGF-Ra (рецептор фактора роста тромбоцитов альфа-типа), PDGFR-β, PDL-1, PLAC1, PLAPподобную щелочную фосфатазу яичка, тромбоцитарный рецептор фактора роста бета, фосфат-натриевый котранспортер, PMEL 17, полисиаловая кислота, протеиназа 3 (PR1), рак предстательной железы, PS (фосфатидилсерин), клетки карциномы предстательной железы, Pseudomonas aeruginosa, PSMA, PSA, PSCA, гликопротеин вируса бешенства, RHD (Rh полипептид 1 (RhPI)), резус-фактор, RANKL, RhoC, мутант Ras, RGS5, ROBO4, респираторно-синцитиальный вирус, RON, ROR1, точки инициации транслокации саркомы, SART3, склеростин, SLAMF7 (член семейства SLAM 7), селектин Р, SDC1 (син-декан 1), sLe(a), соматомедин С, SIP (сфингозин-1-фосфат), соматостатин, белок 17 сперматозоидов, SSX2, STEAP1 (шести трансмембранный эпителиальный антиген предстательной железы 1), STEAP2, STn, TAG-72 (ассоциированный с опухолью гликопротеин 72), сурвивин, Т-клеточный рецептор, Т-клеточный трансмембранный белок, ТЕМ1 (опухолевый эндотелиальный маркер 1), TENB2, тенасцин С (TN-C), TGF-α, TGF-β (трансформирующий фактор роста бета), TGF-e1, TGF-e2 (трансформирующий фактор роста-бета 2), Tie (CD202b), Tie2, TIM-1 (CDX-014), Tn, TNF, TNF-α, TNFRSF8, TNFRSF10B (член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 10В), TNFRSF13B (член супер семейства рецепторов фактора некроза опухоли 13В), TPBG (гликопротеин трофобласта), TRAIL-R1 (рецептор 1 лиганда индуцирующего некроз апоптоз опухоли), TRAILR2 (рецептор смерти 5 (DR5)), ассоциированный с опухолью кальциевый сигнальный преобразователь 2, специфичное для опухоли гликозилирование MUC1, рецептор TWEAK, TYRP1 (гликопротеин 75), TRP-2, тирозиназу, VCAM-1, VEGF, VEGF-A, VEGF-2, VEGFR1, VEGFR2 или виментин, WT1, XAGE 1 или клетки, экспрессирующие любые рецепторы инсулинового фактора роста или любые рецепторы эпидермального фактора роста.
- 4. Конъюгат по п.3, в котором опухолевые клетки выбраны из группы, состоящей из клеток лимфомы, клеток миеломы, клеток почек, клеток рака молочной железы, клеток рака предстательной железы, клеток рака яичников, клеток колоректального рака, клеток рака желудка, клеток плоскоклеточного рака, клеток мелкоклеточного рака, клеток немелкоклеточного рака, клеток рака яичников, злокачественных клеток или любых клеток, которые растут и делятся в нерегулируемой, ускоренной манере, приводя к раку.
- 5. Конъюгат по п.1 или 4, в котором молекула/агент, связывающаяся/связывающийся с клеткой, представляет собой антитело, выбранное из IgG антитела, моноклонального антитела или IgG антителоподобного белка, и молекула/агент, связывающаяся/связывающийся с клеткой, содержит дисульфидную связь между легкой цепью и тяжелой цепью, верхнюю дисульфидную связь между двумя тяжелыми цепями и нижнюю дисульфидную связь между двумя тяжелыми цепями, где дисульфидная связь восстановлена с образованием пары тиолов.
- 6. Конъюгат по п.5, в котором цитотоксические молекулы в разных сайтах конъюгирования молекулы, связывающейся с клеткой, могут отличаться, когда цитотоксические молекулы, содержащие одинаковые или разные бис-линкеры, последовательно конъюгируют с молекулой, связывающейся с клеткой, или когда разные цитотоксические молекулы, содержащие одни и те же или разные бис-линкеры, добавляют поэтапно в реакционную смесь для конъюгирования, содержащую молекулу, связывающуюся с клеткой.
- 7. Конъюгат по п.1, имеющий формулу 169, 177, 186, 397, 399а, 399b, 399с, 401, 449, В-21а, В-24а, В-25а, В-26а, В-28а, С-3a, D-1a и D-2a, проиллюстрированную следующими структурами:- 143 044827399a, m1=2, m2=6; 399b, m1=2, m2=8; 399c, m1=4, m2=12,- 144 044827- 145 044827где m равно 0-20, mAb представляет собой антитело, n определен так же, как в п.1.
- 8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного конъюгата по п.1 или 7, или его фармацевтически приемлемой соли, а также носитель, разбавитель или вспомогательное вещество для лечения или профилактики рака, или аутоиммунного заболевания, или инфекционного заболевания.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.8, содержащая 0,1-300 г/л концентрации конъюгата по п.1 или 7; буферный агент с pH от 4,5 до 7,5 при концентрации 10-500 мМ; 0-15% одного или более полиолов, в частности фруктозу, маннозу, мальтозу, лактозу, арабинозу, ксилозу, рибозу, рамнозу, галактозу, глюкозу, сахарозу, трегалозу, сорбозу, мелезитозу, рафинозу, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, лактит, эритрит, треит, сорбит, глицерин или L-глюконат, и его соли металлов; 0-1,0% поверхностно-активного вещества, выбранного из полисорбата, в частности, включая полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 65, полисорбата 80, полисорбата 81 или полисорбата 85), полоксамера, в частности полоксамера 188, поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)а или полоксамера 407, полиэтилен-полипропиленгликоль; Тритон; додецилсульфат натрия (SDS); лаурилсульфат натрия; октилгликозид натрия; лаурил-, миристил-, линолеил- или стеарилсульфобетаин; лаурил-, миристил-, линолеил- или стеарил-саркозин; линолеил-, миристил- или цетил-бетаин; лауроамидопропил-, кокамидопропил-, линолеамидопропил-, миристамидопропил-, пальмидопропил- или изостеарамидопропилбетаин (лауроамидопропил); миристамидо пропил-, пальмидопропил- или изостеарамидопропилдиметиламин; метил кокоил натрия или метил олеил таурат динатрия; додецилбетаин, додецилдиметиламиноксид, кокамидопропилбетаин и кокоамфо глицинат; серии MONAQUAT™ (изостеарилэтилимидония этосульфат); полиэтилгликоль, полипропилгликоль и сополимеры этилена и пропиленгликоля (Pluronics, PF68); 0-5 мг/мл антиоксиданта, выбранного из аскорбиновой кислоты и/или метионина; 0-2 мМ хелатирующего агента, выбранного из ЭДТА или ЭГТК; 0-5% консерванта, выбранного из бензилового спирта, октадецилдиметилбензиламмонийхлорида, гексаметонийхлорида, хлорида бензалкония, хлорида бензетония, фенола, бутилового и бензилового спирта, алкилпарабенов, например метил или пропилпарабен, катехола, резорцина, циклогексанола, 3пентанола или м-крезола; 0-15% свободной аминокислоты; и/или тонический агент, выбранный из маннита, сорбита, ацетата натрия, хлорида калия, фосфата натрия, фосфата калия, тринатрийцитрата или NaCl для контроля осмотического давления от около 250 до 350 мОсм конечного состава.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9, содержащаяся во флаконе, бутылке, предварительно заполненном шприце или предварительно заполненном шприце с автоинжектором, в виде раствора или лиофилизированного твердого вещества.
- 11. Конъюгат по п.1 или 7 или его фармацевтическая композиция по п.8 или 9, обладающий активностью в отношении уничтожения клетки in vitro, in vivo или ex vivo.- 146 -
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044827B1 true EA044827B1 (ru) | 2023-10-04 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210393790A1 (en) | Conjugation of a cytotoxic drug with bis-linkage | |
US20230165930A1 (en) | Conjugate of a tubulysin analog with branched linkers | |
AU2019455069B2 (en) | A conjugate of a cytotoxic agent to a cell binding molecule with branched linkers | |
AU2016202632B2 (en) | Specific conjugation linkers, specific immunoconjugates thereof, methods of making and uses such conjugates thereof | |
AU2018445278B2 (en) | Conjugation linkers containing 2,3-diaminosuccinyl group | |
AU2019426942B2 (en) | A conjugate of an amanita toxin with branched linkers | |
EA044827B1 (ru) | Конъюгирование цитотоксических лекарственных средств посредством бис-связывания |