JP2021073185A - 新規な連結体及び生体分子と薬物との特異的共役におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
L. C. et al, 2014, Transl Lung Cancer Res, 3, 2-14; Camacho, L. H. 2015 Cancer Med 4, 661-72);2)成長シグナルの遮断 (Dillman, R. O. 2011, Cancer Biother Radiopharm, 26, 1-64; Ferris, R. L. et al 2010, J Clin Oncol, 28, 4390-9);3)血管新生の停止 (Arrillaga-Romany, I., et al, 2014, Expert Opin Investig Drugs, 23, 199-210);4)癌細胞に対する放射線の照射(Chapuy, B. et al, 2007, Biotechnol J. 2, 1435-43);5)癌細胞への化学療法剤の送達 (Chari R. J. 2008 Acc Chem Res. 41, 98-107; Mullard A. 2013, Nature Reviews Drug Discovery 12, 329-332; Zhao, R. J. 2012, J. Med. Chem., 55, 766-782 );6)癌細胞への酵素の送達 (Francis R.
J. et al, 2002, Br. J. Cancer 87, 600-7)等のいくつかのメカニズムによって、悪性細胞を標的とすることができる。これらの応用の1つに、抗体−薬物共役体(ADC)と呼ばれる癌細胞への送達化学療法ものがあり、これは抗癌剤の細胞毒性作用と組み合わた抗体の優れた標的能力を有し、正常細胞から離れて主に影響を受けず、癌細胞を標的として薬物を送達して標的化することを可能にするものであり、過去20年間で非常に激しく開発されている。特に、米国FDAによる、2011年の「Adcetris」(ブレンツキシマブ ベドチン)及び2013年の「Kadcyla」(アド−トランスツズマブ
エムタンシン)の承認以来、有望な癌の標的治療として、抗体−薬物共役体(ADC)の応用が急増し、ほとんどの大手製薬会社及びバイオテクノロジー社は、このアプローチを採用している(Chari, R. et al, Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 3796-3827; Sievers, E. L. et al. Annu Rev Med. 2013, 64, 15-29; Mehrling, T. Future Oncol, 2015, 11, 549)。www.clinictrails.gov によると、現在、臨床試験中のADC薬剤が50
以上ある。
ioconjugate Chem. 2014, 25, 656-664; Boylan, N. J. Bioconjugate Chem., 2013, 24, 1008-1016; Strop, P., et al 2013 Chem. Biol. 20, 161-167)。それに加えて、この古典的な共役は、ADCの生産におけるバッチ間の一貫性を保つのが困難であり、勤勉な製造能力が必要になる場合がある(Wakankar、mAb、2011、3、161-172)。
トレプトバーチシリウム・モバラエンストランスグルタミナーゼ(mTG)(Strop, P.,
Bioconjugate Chem., 2014, 25, 855-862; Strop, P., et al., 2013, Chem. Biol. 20,
161-167; 米国特許8871908 Rinat-Pfizer)又は微生物トランスグルタミナーゼ(MTGase)(Dennler, P., et al, 2014, Bioconjug. Chem. 25, 569-578;米国出願20130189287, Innate Pharma; 米国特許7,893,019, Bio-Ker S.r.l.(IT))により遺伝的に導
入されたグルタミンタグ、チオールフコースの導入(Dennler, P., et al, 2014 Bioconjugate Chemistry 25, 569; Okeley, N. M., et al 2013 Bioconjugate Chem. 24, 1650)、変異誘発による非天然アミノ酸の導入(Axup, J.Y., et al., 2012, Proc. Natl. Acad. Sci. 109, 16101-16106; Zimmerman, E.S., et al., 2014, Bioconjug. Chem. 25, 351-361; Wu, P., et al, 2009 Proc. Natl. Acad. Sci. 106, 3000-3005; Rabuka, D., et al, 2012 Nat. Protoc. 7, 1052-67; 米国特許8,778,631及び米国特許出願20100184135、WO2010/081110, Sutro Biopharm; WO2006/069246, 2007/059312, 米国特許 7,332,571, 7,696,312, 7,638,299 Ambrx; WO2007/130453、米国特許7,632,492及び7,829,659, Allozyne)、抗体へのセレノシステインの導入(Hofer, T., et al 2009, Biochemistry 48, 12047-12057; 米国特許8,916,159, US National Cancer Institute)、ホルミルグリシン生成酵素(FGE)による、CXPXRコンセンサス配列に位置するシステインのホルミルグリシン(FGly)への変換(Drake, P.M., et al., 2014, Bioconjug. Chem. 25, 1331-1341. Carrico; Isaac S. et al米国特許7,985,783; 8,097,701; 8,349,910、米国特
許出願20140141025、20100210543, Redwood Bioscience)、並びに、ガラクトシル及びシアリルトランスフェラーゼを用いた、グルコエンジニアリング的シアル酸の導入(Zhou, Q., et al 2014, Bioconjug. Chem., 25, 510-520、米国特許出願20140294867, Sanofi-Genzyme)が含まれる。これらの上記の方法は、ほぼ均質な製品プロファイルを生産しているが、それらは、抗体エンジニアリングプロセスと細胞培養条件の再最適化が必要である。また、ADCの製品のコストに大きな影響を与える、非天然アミノ酸の遺伝的コードのための発現収率は、通常、十分に前途有望に高いものではなかった(Tian, F., et al, 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 1766-71)。加えて、システイン側鎖に共
役して得られるADCは、循環における安定性が限定的であることが示されており、これは腫瘍部位に到達する前、細胞毒性剤ペイロードの早期切断につながる(Junutula, J. R., et al 2008, Nat. Biotechnol. 26, 925-32)。
G抗体の4つのサブクラス、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4の間では、各IgGは合計で12個の鎖内ジスルフィド結合を含む;各ジスルフィド結合は、個々のIgGドメインに関連付けられている。2個の重鎖は、変化可能な数、IgG1及びIgG4で2個、IgG2で4個、IgG3で11個のジスルフィド結合でヒンジ領域にて接続されている。IgG1の軽鎖は、軽鎖の最後のシステイン残基と重鎖の第5のシステイン残基との間のジスルフィド結合によって、重鎖に接続されている。しかし、IgG2、IgG3、及びIgG4については、軽鎖の最後のシステイン残基と重鎖の第3のシステイン残基との間のジスルフィド結合によって、重鎖に連結されている(Liu, H. and May, K., 2012, mAbs 4、17-23)。実験的な還元、異なるアルキル化、及びLC−MS分析によるヒトIgG1抗体中のジスルフィド結合の感受性のランクについて(Liu, H, et al Anal. Chem., 2010, 82, 5219-5226)、鎖間ジスルフィド結合は、鎖内ジスルフィド結合よりも還元の影響を受け易く、また、軽鎖と重鎖との間のジスルフィド結合は、2個の重鎖間のジスルフィド結合よりも感受性が高いものであった。また、2個の重鎖間のジスルフィド結合のうち、上流側のジスルフィド結合は、下流側のものよりも感受性が高いものであった。更に、CH2ドメインにおけるジスルフィド結合は、還元に対して最も感受性が高いものであった。VL、CL、VH、及びCH1の各ドメインにおけるジスルフィド結合は、同様で適度な感受性を有し、一方、CH3ドメインにおけるジスルフィド結合は、少なくとも還元の影響を受けやすい(Liu, H, et al Anal. Chem., 2010, 82, 5219-5226)。
合に細胞毒性剤を1個だけ共役する方法で設計されており、共役のための接近がより容易である、還元されたジスルフィド結合の数が限られているため(約2ペア)、従って、ほとんどの時間で、彼らは2未満のDAR(抗体あたりの薬剤)であるADCのみを製造している。
V. Acc. Chem. Res., 2008, 41, 98-107, Zhao, R. Y. 2011 J. Med. Chem. 54, 3606-3623)。
損失になりやすいため(Shen, B. Q, et al, 2012, Nat Biotechnol. 30, 184-9; Tumey, L. N, et al, 2014 Bioconjug Chem. 25, 1871-80)、2,3−ジ置換コハク酸基、又
は2−モノ置換若しくは2,3−ジ置換フマル酸基若しくはマレイン酸基(トランス(E)−又はシス(Z)−ブテンジカルボン酸基)を含む本発明の架橋連結体は、我々の研究室で試験された非加水分解ブロモ又はジブロモマレイミド連結体と比べて、ペイロード損
失が少ない。
−薬剤成分である。前記硫黄原子は好ましくは、DTT及び/又はTCEP等の還元剤により、前記細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合から還元されたチオールの対である。
結合分子は、式(I)の前記架橋連結体と反応している。
「アルキル」とは、直鎖状又は分岐でもよい、鎖中に1〜8の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。「分岐」とは、直鎖状のアルキル基に1つ又は複数の低級アルキル、例えば、メチル、エチル、又はプロピル基が結合していることを指す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、2,3,4−トリメチルペンチル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル、3,5−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルペンチル、2−メチルヘプチル、3−メチルヘプチル、n−ヘプチル、イソヘプチル、n−オクチル、及びイソオクチルが含まれる。C1〜C8アルキル基は未置換でもよく、1つ又は複数の置換基(但し、次の置換基に制限されない)で置換されてもよい。前記置換基としては、C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8のアルキル)、アリール、−C(O)R’、−OC(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2、−NHC(O)R’、−SR’、−S(O)2R’、−S(O)R’、−OH、−ハロゲン、−N3、−NH2、−NH(R’)、−N(R’)2、及び−CNが挙げられ、尚、R’はそれぞれ独立にC1〜C8アルキル及びアリールから選択される。
、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル−N−オキシド、及びフェニル基との縮合から生じる縮合系が含まれる。
PLC、高圧液体クロマトグラフィー;NHS、N−ヒドロキシスクシンイミド;MMP、4−メチルモルホリン;PAB、p−アミノベンジル;PBS、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.0〜7.5);PEG、ポリエチレングリコール;SEC、サイズ排除クロマトグラフィー;TCEP、トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン;TFA、トリフルオロ酢酸;THF、テトラヒドロフラン;Val、バリン。
れた化合物との会合を指す。薬理学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
ことができ、低速放出又は高速放出送達装置でもよい。
本発明の細胞結合分子に対する薬剤の共役体の調製と同様に、架橋連結体を得る合成経路を図1〜15に示す。架橋連結体は、2つの要素を有する:a)2,3−ジ置換コハク酸基;又は2−モノ置換若しくは2,3−ジ置換フマル基;又は2−モノ置換若しくは2,3−二置換マレイン酸である置換基であり、一対のチオールと反応してチオエーテル結合を形成することができる;及びb)薬剤と反応することが可能な基、これらに限定されないが、ジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル、アルデヒド、ケトン、アジド、アミン、アルコキシアミン、ヒドラジド、エテンスルホニル、アシルハライド(酸性ハロゲン化物)、アクリル(アクリロイル)、及び/又は酸無水物基等である。2,3−ジ置換コハク酸基;又は2−モノ置換若しくは2,3−ジ置換フマル基;又は2−モノ置換若しくは2,3−二置換マレイン酸の架橋置換基は、これらの2,3−ジ置換コハク酸、又は2−モノ置換若しくは2,3−ジ置換フマル酸若しくはマレイン酸と、アミド、エステル、又はチオエステル結合を形成するためのアミン、アルコール、チオール基とを直接縮合することにより導入することができる。これらの架橋連結体の合成は、図1、3、4、5、6、7、10、11、12、13、14、及び15に例示されている。
は、細胞結合剤の一対の硫黄原子と反応することができる。前記硫黄原子として好ましくは、還元剤、例えば、ジチオトレイトール(DTT)、ジチオエリスリトール(DTE)、L−グルタチオン(GSH)及びトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、又は/並びにβメルカプトエタノール(β−ME、2−ME)により、細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合から還元されたチオールの対である。
ミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方法で結合してもよい。
ステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、カルボン酸塩化物、又はカルボン酸無水物とすることができる。チオールの末端と反応が可能なものとしては、これらに限定されないが、ピリジルジスルフィド、ニトロピリジルジスルフィド、マレイミド、ハロ酢酸、メチルスルホン フェニルオキサジアゾール(ODA)、カルボン酸塩化物、及びカルボン酸無水物とすることができる。ケトン又はアルデヒドの末端と反応が可能なものとしては、これらに限定されないが、アミン、アルコキシアミン、ヒドラジン、又はアシルオキシルアミンとすることができる。アジドの末端と反応が可能なものとしては、これらに限定されないが、アルキンとすることができる。これらの官能基の例を以下に示す。
2、−S(O)R1、−S(O)2R1若しくは−COOR1で置換された芳香族基である。Lvはニトロフェノール;N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS);フェノール;ジニトロフェノール;ペンタフルオロフェノール;テトラフルオロフェノール;ジフルオロフェノール;モノフルオロフェノール;ペンタクロロフェノール;トリフラート;イミダゾール;ジクロロフェノール;テトラクロロフェノール;1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;トシレート;メシレート;2−エチル−5−フェニルイソキサゾリウム−3’−スルホネート;自己若しくは他の酸無水物とで形成された酸無水物(例えば、無水酢酸、無水ギ酸);又は中間体分子ペプチドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反応のための縮合試薬により生成する中間体から選択される脱離基である。
(I) で定義されたものと同じである。
ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、ジエチルシアノホスホネート(DEPC)、クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、1−[(ジメチルアミノ)(モルホリノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HDMA)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート(CIP)、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyCloP)、フルオロ−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(BTFFH)、N,N,N’,N’−テトラメチル−S−(1−オキシド−2−ピリジル)チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−(2−オキソ−1(2H)ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート(TPTU)、S−(1−オキシド−2−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、O−[(エトキシカルボニル)シアノ−メチルエンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HOTU)、(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBPyU)、N−ベンジル−N’−シクロヘキシルカルボジイミド(重合体結合と共に、あるいはなし)、ジピロリジノ(N−スクシンイミジルオキシ)−カルベニウムヘキサフルオロホスファート(HSPyU)、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(PyCIU)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート(CIB)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(HBPipU)、O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TCTU)、ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BroP)、プロピルホスホン酸無水物(PPACA、TsP(登録商標))、2−モルホリノエチルイソシアニド(MEI)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HSTU)、2−ブロモ−1−エチル−ピリジニウムテトラフルオロボレート(BEP)、O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(MMTM,DMTMM)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TSTU)、O−(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TDBTU)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADD)、ジ−(4−クロロベンジル)アゾジカルボキシレート(DCAD)、ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシレート(DBAD)、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(DIAD)、ジエチル アゾジカルボキシレート(DEAD)である。
ミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体)が含まれるが、これらに限定されない。
によって達成することができる(Lutz, J-F. et al, 2008, Adv. Drug Del. Rev. 60, 958-970; Sletten, E. M. et al 2011, Acc Chem. Research 44, 666-676)。
マトグラフィー、例えばHPLC、中圧カラムクロマトグラフィー、又はイオン交換クロマトグラフィーによって精製することができる。
1〜500mMで溶解させることができる。一方、pH5〜9.5、好ましくは6〜8.5の水性緩衝液中で濃度1〜35mg/mlで溶解した抗体等の細胞結合分子は、1〜20当量のTCEP又はDTTで20分から12時間処理される。還元後、SECクロマトグラフィー精製によりDTTを除去することができる。TCEPもまた、所望により、S
ECクロマトグラフィーにより除去することができ、あるいは、精製せずに次工程反応のための反応混合物に滞留させることができる。更に、TCEP還元と同時に細胞結合分子の架橋共役を実現するために、TCEPによる抗体又はその他の細胞結合剤の還元は、式(I)の架橋連結体と共に行うことができる。
本発明の共役体及び修飾された細胞結合分子を構成する細胞結合分子は、治療的に又は他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基と結合、複合化、又は反応する、現在知られている、あるいは判明する如何なる分子でもよい。
ば、I、II、III型);ペプチド;リンホカイン、例えば、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10、GM−CSF、又はインターフェロンγ(IFN−γ);ホルモン、例えば、インスリン、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)、MSH(細胞刺激ホルモン)、又はアンドロゲン、エストロゲン若しくはメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)等のステロイドホルモン;成長因子及びコロニー刺激因子、例えば、上皮成長因子(EFG)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);トランスフォーミング増殖因子(TGF)、例えば、TGFα、TGFβ;インスリンおよびインスリン様成長因子(IGF−I、IGF−II)G−CSF,M−CSF、及びGM−CSF[Burgess,Immunology Today,5,155−158(1984)];ワクチン増殖因子(VGF);線維芽細胞増殖因子(FGF);
小分子量タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及びペプチドホルモン、例えば、ボンベシン、ガストリン、及びガストリン放出ペプチド;血小板由来増殖因子;インターロイキン及びサイトカイン、例えば、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−6(IL−6)、白血病阻害因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);葉酸等のビタミン;アポタンパク質及び糖タンパク質、例えば、トランスフェリン[O’Keefe et al,J.Bio.Chem.260,932−927(1985)];レクチン等の糖結合タンパク質又はリポタンパク;細胞の栄養輸送分子;及び小分子阻害剤、例えば、前立腺特異的膜抗原(PSMA)の阻害剤、小分子チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)、非ペプチド、または他の細胞結合分子または物質、例えば、生体活性ポリマー(Dhar,et al,Proc.Natl.Acad.Sci.2008,105,17356−61)、生物活性デンドリマー(Lee,et al,Nat.Biotechnol.2005,23,1517−26;Almutairi,et
al;Proc.Natl.Acad.Sci.2009,106,685−90)、ナノ粒子(Liong,et al,ACS Nano,2008,19,1309−12;Medarova,et al,Nat.Med.2007,13,372−7;Javier,et al,Bioconjugate Chem.2008,19,1309−12)、リポソーム(Medinai,et al,Curr.Phar.Des.2004,10,2981−9)、ウイルスカプシド(Flenniken,et al,Viruses Nanotechnol.2009,327,71−93)を含むが、これらに限定されない。
する。本発明の実施に有用なモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、特定の標的細胞受容体との免疫反応又は受容体活性の抑制を行うことにより同定される。
17;4472500; 4491632; 4493890を参照)。モノクローナル抗体は、既知の方法に基づいて、抗受容体ペプチド、又は末端カルボキシル基含有ペプチドにより調製されることができる(詳しくは、Niman等Proc.Natl. Acad.
Sci. USA,80:4949−4953(1983);Geysen 等Proc.Natl. Acad. Sci. USA,82:178−182(1985); Lei等Biochemistry 34(20):6675−6688(1995)を参照)。通常
、抗受容体ポリペプチドまたはポリペプチド類似体は、モノクローナル抗体の抗受容体ポリペプチドを調製するための免疫原として、単独で、又は架橋免疫原性担体に使用することができる。
法は、相補性決定領域の移植及びリモデリングである。詳しくは、米国特許第5,859,205号及び第6,797,492号;Liu等,Immunol Rev.222:9−27(2008);Almagro等,Front Biosci.1;13:1619−33(2008);Lazar等,Mol Immunol.44(8):1986−98(2007);Li等 Proc.Natl.Acad.Sci.USA.103(10):3557−62(2006)を参照。前記文献の開示は参照として組み込まれる。完全ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン軽鎖および重鎖を大量に保有するトランスジェニックマウス、ウサギ、サルその他の哺乳動物に対し抗原免疫を行うことにより調製することができる。マウスを例に、Xenomouse(Abgenix,Inc.),HuMab−Mouse(Medarex/BMS),VelociMouse(Regeneron)がいる。詳しくは、米国特許第6,596,541号、6,207,418号、6,150,584号、6,111,166号、6,075,181号、5,922,545号、5,661,016号、5,545,806号、5,436,149号及び5,569,825号を参照。ヒトの治療の過程では、マウス抗体可変領域遺伝子及びヒト抗体定常領域遺伝子を統合して構築されたキメラ抗体がヒトの体内で産生する免疫原性は、マウス抗体よりもはるかに低くなる(Kipriyanov等,Mol Biotechnol.26:39−60(2004);Houdebine,Curr Opin
Biotechnol.13:625−9(2002))。前記文献の開示は参照として組み込まれる。さらに、抗体可変領域の部位に特異的突然変異誘発をすることにより、抗体親和性及び特異性を向上させることができる(Brannigan等,Nat Rev Mol Cell Biol.3:964−70(2002);Adams等,J.Immunol Methods.231:249−60(1999))。抗体の定常領域を一部置き換えて、免疫エフェクター細胞との親和性を効果的に促進することによって、細胞毒性効果を増強することができる。
マブキャンパス、抗CD52抗体)、アルツモマブ(抗CEA抗体)、アナツモマブ(抗tag−72抗体)、アンルキンズマブ(IMA−638、抗IL−13抗体)、アポリズマブ(抗−HLA−DR抗体)、アルシツモマブ(抗CEA抗体)、アセリズマブ(抗L−セレクチン(CD62L)抗体)、アトリズマブ(Atlizumab)(別名:トシリズマ
ブ、アクテムラ、Roアクテムラ、抗IL−6受容体抗体)、アトロリムマブ(Atorolimumab)(抗アカゲザル因子抗体)、バピネオズマブ(抗β−アミロイド抗体)、バシリキシマブ(シムレクト、抗CD25(IL−2受容体α鎖)抗体)、バビツキシマブ(Bavituximab)(抗ホスファチジルセリン抗体)、ベクツモマブ(Bectumomab)(別名:LymphoScan、抗CD22抗体)、ベリムマブ(別名:BENLYSTA、LymphoStat-B、抗BAFF抗
体)、ベンラリズマブ(Benralizumab)(抗CD125抗体)、ベルチリムマブ(抗CCL11(エオタキシン−1)抗体)、ベシレソマブ(別名:Scintimun、抗CEA関連抗
原抗体)、ベバシズマブ(別名:アバスチン、抗VEGF抗体)、ビシロマブ(別名:FibriScint、抗フィブリンIIβ鎖抗体)、ビバツヅマブ(抗CD44v6抗体)、ブリナツモマブ(blinatumomab)(別名:BiTE、抗CD19抗体)、ブレンツキシマブ(Brentuximab)(cAC10、抗CD30 TNFRSF8抗体)、ブリアキヌマブ(Briakinumab)(抗IL−12、IL−23抗体)、カナキヌマブ(別名:Ilaris、抗IL−1抗体)、カンツズマブ(別名:C242、抗CanAg抗体)、カプロマブ(Capromab)、カツマキソマブ(別名:removab、抗EpCAM、抗CD3抗体)、CC49(
抗TAG−72抗体)、セデリズマブ(Cedelizumab)(抗CD4抗体)、セルトリズマ
ブペゴル(別:CIMZIA、抗TNF−α抗体)、セツキシマブ(別名:エルビタックス、IMC−C225、抗EGFR抗体)、シタツズマブ(抗EpCAM抗体)、シクスツムバム(Cixutumumab)(抗IGF−1抗体)、クレノリキシマブ(抗CD4抗体)、クリバ
ツズマブ(Clivatuzumab)(抗MUC1抗体)、コナツムマブ(Conatumumab)(抗TR
AIL−R2抗体)、CR6261(抗A型インフルエンザ赤血球凝集素抗体)、ダセツズマブ(Dacetuzumab)(抗CD40抗体)、ダクリズマブ(別名:Zenapax、抗CD25C(IL−2受容体のα鎖)抗体)、ダラツムマブ(Daratumumab)(抗CD38(サイクリックADPリボースヒドロラーゼ)抗体)、デノスマブ(別名:Prolia、抗RANKL抗体)、デツモマブ(抗B−リンパ腫細胞抗体)、ドルリモマブ、ドルキシズマブ(Dorlixizumab)、エクロメキシマブ(Ecromeximab)(抗GD3ガングリオシド抗体)、エク
リズマブ(別名:Soliris、抗C5抗体)、エドバコマブ(抗エンドトキシン抗体)、エ
ドレコロマブ(別名:Panorex、MAb17−A1、抗EpCAM抗体)、エファリズマ
ブ(別名:Raptiva、抗LFA−1(CD11a)抗体)、エファングマブ(Efungumab)(別名:Mycograb、抗Hsp90抗体)、エロツズマブ(Elotuzumab)(抗SLAMF7抗体)、エルシリモマブ(Elsilimomab)(抗IL−6抗体)、エンリモマブペゴル(抗
ICAM−1(CD54)抗体)、エピツモマブ(Epitumomab)(抗エピシアリン抗体)、エプラツズマブ(抗CD22抗体)、エルリズマブ(Erlizumab)(抗ITGB2(C
D18)抗体)、エルツマキソマブ(Ertumaxomab)(別名:Rexomun、抗HER2/neu、CD3抗体)、エタラシズマブ(別名:Abegrin、抗インテグリンαvβ3)、エク
シビビルマブ(抗B型肝炎表面抗原抗体(HBs抗体))、ファノレソマブ(Fanolesomab)(別名:NeutroSpec、抗CD15抗体)、ファラリモマブ抗体(faralimomab)(抗インターフェロン受容体抗体)、ファルレツズマブ(Farletuzumab)(抗葉酸受容体1抗体)、フェルビズマブ(Felvizumab)(RSウイルスに対する抗体)、フェザキヌマブ(Fezakinumab)(抗IL−22抗体)、フィギツムマブ(Figitumumab)(抗IGF−1受容体抗体)、フォントリズマブ(Fontolizumab)(抗IFN−γ抗体)、フォラビルマブ(Foravirumab)(抗狂犬病ウイルス糖タンパク質抗体)、フレソリムマブ(Fresolimumab
)(抗TGF−β抗体)、ガリキシマブ(Galiximab)(抗CD80抗体)、ガンテネル
マブ(Gantenerumab)(抗βアミロイド抗体)、ガビリモマブ(Gavilimomab)(抗CD
147(basigin)抗体)、ゲムツズマブ(抗CD33抗体)、ギレンツシキマブ(Girentuximab)(抗炭酸脱水酵素9抗体)、グレムバツムマブ(Glembatumumab)(別名:CR011、抗GPNMB抗体)、ゴリムマブ(別名:Simponi、抗TNF−α抗体)、ゴミリキシ
マブ(Gomiliximab)(抗CD23C(IgEレセプター)抗体)、イバリズマブ(Ibalizumab)(抗CD4抗体)、イブリツモマブ(Ibritumomab)(抗CD20抗体)、イゴボ
マブ(Igovomab)(別名:Indimacis-125、抗CA−125抗体)、イムシロマブ(imciromab)(別名:Myoscint、抗心筋ミオシン抗体)、インフリキシマブ(別名:Remicade、抗TNF−α抗体)、インテツムマブ(Intetumumab)(抗CD51抗体)、イノリモマ
ブ(Inolimomab)(抗CD25(IL−2受容体α鎖)抗体)、イノツズマブ(Inotuzumab)(抗CD22抗体)、イピリムマブ(抗CD152抗体)、イラツムマブ(Iratumumab)(抗CD30(TNFRSF8)抗体)、ケリキシマブ(Keliximab)(抗CD4抗
体)、ラベツズマブ(別名:CEA-Cide、抗CEA抗体)、レブリキズマブ(Lebrikizumab)(抗IL−13抗体)、レマレソマブ(Lemalesomab)(抗NCA−90(顆粒球抗原
)抗体)、レルデリムマブ(Lerdelimumab)(抗TGFβ−2抗体)、レクサツムマブ(Lexatumumab)(抗TRAIL−R2抗体)、リビビルマブ(Libivirumab)(抗B型肝炎表面抗原抗体)、リンツズマブ(Lintuzumab)(抗CD33抗体)、ルカツムマブ(Lucatumumab)(抗CD40抗体)、ルミリキシマブ(Lumiliximab)(抗CD23(IgEレセプター)抗体)、マパツムマブ(抗TRAIL−R1抗体)、マスリモマブ(Maslimomab)(抗T細胞受容体抗体)、マツズマブ(Matuzumab)(抗EGFR抗体)、メポリズ
マブ(別名:Bosatria、抗IL−5抗体)、メテリムマブ(Metelimumab)(抗TGFβ
−1抗体)、ミラツズマブ(Milatuzumab)(抗CD74抗体)、ミンレツモマブ(Minretumomab)(抗TAG−72抗体)、ミツモマブ(Mitumomab)(別名;BEC−2、抗ガングリオシド抗体−GD3)、モロリムマブ(Morolimumab)(抗アカゲザル因子抗体)
、モタビズマブ(Motavizumab)(別名:Numax、抗RSウイルス抗体)、ムロモナブ(Muromonab)−CD3(別名:Orthoclone OKT3、抗CD3抗体)、ナコロマブ(Nacolomab
)(抗C242抗体)、ナプツモマブ(Naptumomab)(抗5T4抗体)、ナタリズマブ(別名:Tysabri、抗インテグリンα4抗体)、ネバクマブ(Nebacumab)(抗エンドトキ
シン抗体)、ネシツムマブ(Necitumumab)(抗EGFR抗体)、ネレリモマブ(Nerelimomab)(抗TNF−α抗体)、ニモツズマブ(別名:Theracim、Theraloc、抗EGFR抗体)、ノフェツモマブ(Nofetumomab)、オクレリズマブ(抗CD20抗体)、オデュリ
モマブ(別名:Afolimomab、抗LFA−1(CD11a)抗体)、オファツムマブ(別名:Arzerra、抗CD20抗体)、オララツマブ(Olaratumab)(抗PDGF−Rα抗体)
、オマリズマブ(Omalizumuba)(別名:Xolair、抗IgE Fc領域抗体)、オポルツ
ズマブ(Oportuzumab)(抗EpCAM抗体)、オレゴボマブ(Oregovomab)(別名:OvaRex、抗CA−125抗体)、オテリキシズマブ(Otelixizumab)(抗CD3抗体)、パ
ギバキシマブ(Pagibaximab)(抗LTA抗体)、パリビズマブ(別名:Synagis、Abbosynagis、抗RSウイルス抗体)、パニツムマブ(別名:Vectibix、ABX−EGF、抗E
GFR抗体)、パノバクマブ(Panobacumab)(抗緑膿菌抗体)、パスコリズマブ(Pascolizumab)(抗IL−4抗体)、ペムツモマブ(Pemtumomab)(別名:Theragyn、抗MU
C1抗体)、ペルツズマブ(別名:Omnitarg、2C4、抗HER2/neu抗体)、ペクセリズマブ(Pexelizumab)(抗C5抗体)、ピンツモマブ(Pintumomab)(抗腺癌抗原
抗体)、プリリキシマブ(Priliximab)(抗CD4抗体)、プリツムマブ(pritumumab)(抗ビメンチン抗体)、PRO140(抗CCR5抗体)、ラコツモマブ(racotumomab
)(別名:1E10、抗(N−グリコリルノイラミン酸(NeuGc,NGNA)−ガングリオシド(GM3)抗体)、ラフィビルマブ(Rafivirumab)(抗狂犬病ウイルス糖タ
ンパク抗体)、ラムシルマブ(Ramucirumab)(抗VEGFR2抗体)、ラニビズマブ(
別名:Lucentis、抗VEGF−A抗体)、ラキシバクマブ(Raxibacumab)(抗炭疽菌毒
素、防御抗原抗体)、レガビルマブ(Regavirumab)(抗CMV糖タンパク質B抗体)、
レスリズマブ(Reslizumab)(抗IL−5抗体)、リロツムマブ(rilotumumab)(抗H
GF抗体)、リツキシマブ(別名:MabThera、Rituxanmab、抗CD20抗体)、ロバツムマブ(Robatumumab)(抗IGF−1受容体抗体)、ロンタリズマブ(Rontalizumab)(
抗IFN−α抗体)、ロベリズマブ(Rovelizumab)(別名:LeukArrest、抗CD11、
CD18抗体)、ルプリズマブ(Ruplizumab)(別名:Antova、抗CD154(CD40
L)抗体)、サツモマブ(Satumomab)(抗TAG−72抗体)、セビルマブ(Sevirumab)(抗CMV抗体)、シブロツズマブ(抗FAP抗体)、シファリムマブ(Sifalimumab
)(抗IFN−α抗体)、シルツキシマブ(Siltuximab)(抗IL−6抗体)、シプリズマブ(抗CD2抗体)、(スマート)MI95(抗CD33抗体)、ソラネツマブ(solanezumab)(抗β−アミロイド抗体)、ソネプシズマブ(Sonepcizumab)(抗スフィンゴ
シン−1−リン酸抗体)、ソンツズマブ(Sontuzumab)(抗エピシアリン抗体)、スタムルマブ(Stamulumab)(抗ミオスタチン抗体)、スレソマブ(sulesomab)(別名:LeukoScan、(抗NCA−90(顆粒球抗原)抗体)))、タカツズマブ(Tacatuzumab)(抗
α−フェトプロテイン抗体)、タドシズマブ(tadocizumab)(抗インテグリンαIIb
β3抗体)、タリズマブ(抗IgE抗体)、タネズマブ(tanezumab)(抗NGF抗体)
、タプリツモマブ(taplitumomab)(抗CD19抗体)、テフィバズマブ(Tefibazumab
)(別名:Aurexis、抗クランピング因子A抗体)、テリモマブ(Telimomab)、テナツモマブ(Tenatumomab)(抗テネイシンC抗体)、テネリキシマブ(Teneliximab)(抗CD40抗体)、テプリズマブ(Teplizumab)(抗CD3抗体)、TGN1412(抗CD28抗体)、チシリムマブ(別名:Tremelimumab、抗CTLA−4抗体)、ティガツズマブ(Tigatuzumab)(抗TRAIL−R2抗体)、TNX−650(抗IL−13抗体)、
トシリズマブ(別名Atlizumab、Actemra、RoActemra、(抗IL−6受容体抗体)、トラ
リズマブ(Toralizumab)(抗CD154(CD40L)抗体)、トシツモマブ(抗CD
20抗体)、トラスツズマブ(別名:Herceptin、抗HER2/neu抗体)、トレメリ
ムマブ(Tremelimumab)(抗CTLA−4抗体)、ツコツズマブセルモロイキン(Tucotuzumab celmoleukin)(抗EpCAM抗体)、ツビルマブ(tuvirumab)(抗B型肝炎抗体)、ウルトキサズマブ(Urtoxazumab)(抗大腸菌抗体)
、ウステキヌマブ(Ustekinumab)(別名:Stelara、抗IL−12、IL−23抗体)、バパリキシマブ(Vapaliximab)(抗AOC3(VAP−1)抗体)、ベドリズマブ(Vedolizumab)、(抗インテグリンα4β7抗体)、ベルツズマブ(抗CD20抗体)、ベパリモマブ(Vepalimomab)(抗AOC3(VAP−1)抗体)、ビシリズマブ(別名:Nuvion、抗CD3抗体)、ビタキシン(抗血管新生インテグリンavb3抗体)、ボロシキ
シマブ(Volociximab)(抗インテグリンα5β1)、ボツムマブ(Votumumab)(別名:HumaSPECT、抗腫瘍抗原CTAA16.88抗体)、ザルツムマブ(別名:HuMax-EGFr、
(抗EGFR抗体)、ザノリムマブ(別名:HuMax-CD4、抗CD4抗体)、ジラリムマブ
(Ziralimumab)(抗CD147(基本免疫グロブリン)抗体)、ゾリモマブ(zolimomab)(抗CD5抗体)、エタネルセプト(登録商標「Enbrel」)、アレファセプト(Alefacept)(登録商標「Amevive」)、アバタセプト(登録商標「Orencia」)、リロナセプト
(Rilonacept)(Arcalyst)、14F7[抗IRP−2(鉄調節タンパク質2)抗体]、
14G2a(Nat.Cancer Inst.から黒色腫及び固形腫瘍のための抗ガングリオシドGD
2抗体)、J591(Weill Cornell Medical Schoolから前立腺癌を治療するための抗PSMA抗体、)、225.28S[黒色腫のための抗HMW−MAA(高分子量黒色腫関連抗原)抗体、Sorin Radiofarmaci S.R.L.(ミラノ、イタリア)]、COL−1(Nat.
Cancer Inst.から大腸癌及び胃癌のための抗CEACAM3抗体、CGM1)、CYT
−356(登録商標「Oncoltad」、前立腺癌)、HNK20(Ora Vax Inc.からRSウイルスのための)、ImmuRAIT(IMMUNOMEDICSから非ホジキンリンパ腫のための)、Lym−1(抗HLA−DR10抗体、Peregrine Pharmから腫瘍のため)、MAK−1
95F[Abbott/Knollから敗血症、毒素ショックのための抗TNF(腫瘍壊死因子;TNFA、TNF−α;TNFSF2)抗体]、MEDI−500[別名:T10B9、MedImmune
Incから移植片対宿主病のための抗CD3抗体、TRαβ(T細胞受容体α/β)、]、RING SCAN[Neoprobe Corp.から乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌のための抗TAG72(腫瘍関連糖タンパク質72)抗体)]、Avicidin(抗EPCAM(上皮細
胞接着分子)抗体)、抗TACSTD1(腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー1)抗体、抗GA733−2(胃腸腫瘍関連タンパク質2)抗体、抗EGP−2(上皮糖タンパク質2)抗体;抗KSA抗体;KS1/4抗原;M4S;腫瘍抗原17−1A;
NeoRx Corp.から結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び非ホジキンリンパ腫のためのCD32
6;LYMPHOCIDE(IMMUNOMEDICS、NJ)、スマートID10(Protein Design
Labs)、Oncolym(Techniclone Inc、CA)、Allomune(BioTransplant、CA)、抗VEGF抗体(ジェネンテック、CA);CEAcide(Immunomedics、NJ)、IMC−1C11(ImClone Systems、NJ)、並びにセツキシマブ(ImClone、NJ)が含まれるが、これらに限られない。
3イディオタイプ(癌)、熱ショックタンパク質(癌)、HER1(肺癌、胃癌)、HER2(乳癌、肺癌及び卵巣癌)、HLA−DR10(NHL)、HLA−DRB(NHL、B細胞白血病)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(癌腫)、IGF1R(インスリン様成長因子−1受容体、固形腫瘍、血液癌)、IL−2受容体(インターロイキン−2受容体、T細胞白血病及びリンパ腫)、IL−6R(インターロイキン6受容体、多発性骨髄腫、RA、キャッスルマン病、IL6依存性腫瘍)、インテグリン(種々の癌のためのαVβ3、α5β1、α6β4、αIIβ3、α5β5、αVβ5)、MAGE−1(癌腫)、MAGE−2(癌腫)、MAGE−3(癌腫)、MAGE−4(癌腫)、抗トランスフェリン受容体(癌腫)、p97(黒色腫)、MS4A1(膜貫通4−ドメインファミリーAメンバー1、非ホジキンB細胞リンパ腫、白血病)、MUC1又はMUC1−KLH(乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、気管支及び胃腸癌)、MUC16(CA125)(卵巣癌)、CEA(結腸)、gp100(黒色腫)、MART1(黒色腫)、MPG(黒色腫)、MS4A1(膜貫通4−ドメインファミリーAメンバー1、小細胞肺癌、NHL)、ヌクレオリン、神経癌遺伝子産物(癌腫)、P21(癌腫)、抗−(N−グルコリルノイラミン酸のパラトープ(乳癌、黒色腫癌)、PLAP様精巣アルカリホスファターゼ(卵巣癌、精巣癌)、PSMA(前立腺癌)、PSA(前立腺)、ROBO4、TAG72(腫瘍関連糖タンパク質72、白血病(AML)、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌)、T細胞の膜貫通タンパク質(癌)、Tie(CD202b)、TNFRSF10B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10B、癌)、TNFRSF13B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B、多発性骨髄腫、NHL、他の癌、RA及びSLE)、T
PBG(栄養膜糖タンパク質、腎細胞癌)、TRAIL−R1(TNF関連アポトーシスリガンド受容体1、リンパ腫、NHL、結腸直腸癌、肺癌)、VCAM−1(CD106、黒色腫)、VEGF、VEGF−A、VEGF−2(CD309)(種々の癌)が含まれる。抗体により認識される他の腫瘍関連抗原については既に報告されている(Gerber, et al, mAbs 1:3, 247-253 (2009); Novellino et al,cancer immunol immunother. 54 (3), 187-207 (2005)Franke et al,cancer biother radiopharm. 2000, 15,459-76)。
D15、CD16、CDw17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32、CD33、CD34、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD41、CD42、CD43、CD44、CD45、CD46、CD47、CD48、CD49b、CD49c、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD58、CD59、CD61、CD62E、CD62L、CD62P、CD63、CD66、CD68、CD69、CD70、CD72、CD74、CD79、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD86、CD87、CD88、CD89、CD90、CD91、CD95、CD96、CD98、CD100、CD103、CD105、CD106、CD109、CD117、CD120、CD125、CD126、CD127、CD133、CD134、CD135、CD138、CD141、CD142、CD143、CD144、CD147、CD151、CD147、CD152、CD154、CD156、CD158、CD163、CD166、CD168、CD174、CD180、CD184、CDw186、CD194、CD195、CD200、CD200a、CD200b、CD209、CD221、CD227、CD235a、CD240、CD262、CD271、CD274、CD276(B7−H3)、CD303、CD304、CD309、CD326、 4−1BB、
5AC、5T4(栄養芽細胞糖タンパク質、TPBG、5T4、Wnt活性化阻害因子1又はWAIF1)、腺癌抗原、AGS−5、AGS−22M6、アクチビン受容体様キナーゼ1、AFP、AKAP−4、ALK、αインテグリン、αvβ6、アミノペプチダーゼN、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン2、アンジオポイエチン3、アネキシンA1、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、AOC3(VAP−1)、B7−H3、炭疽菌、BAFF(B−細胞活性化因子)、B−リンパ腫細胞、bcr−abl、ボンベシン、BORIS、C5、C242抗原、CA125(炭水化物抗原125、MUC16)、CA−IX(又はCAIX、炭酸脱水酵素9)、CALLA、CanAg、イヌIL31、炭酸脱水酵素IX、心筋ミオシン、CCL11(C−Cモチーフケモカイン11)、CCR4(CCケモカイン受容体4型、CD194)、CCR5、CD3E(イプシロン)、CEA(癌胎児性抗原)、CEACAM3、CEACAM5(癌胎児性抗原)、CFD(因子D)、Ch4D5、コレシストキニン2(CCK2R)、CLDN18(クラウディン−18)、クランピング因子A、CRIPTO、FCSF1R(コロニー刺激因子1受容体、CD115)、CSF2(コロニー刺激因子2、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF))、CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4)、CTAA16.88腫瘍抗原、CXCR4(CD184)、CXCケモカイン受容体4型、cADPリボースヒドロラーゼ、Cyclin B1、CYP1B1、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質B、ダビガトラン、DLL4(デルタ様リガンド4)、DPP4(ジペプチジルペプチダーゼ4)、
DR5(デスレセプター5)、大腸菌志賀毒素2型、ED−B、EGFL7(タンパク質7含有EGF様ドメイン)、EGFR、EGFRII、EGFRvIII、エンドグリン(CD105)、エンドセリンB受容体、エンドトキシン、EpCAM(上皮細胞接着分子)、EphA2、エピシアリン、ERBB2(上皮成長因子受容体2)、ERBB3、ERG(TMPRSS2ETS融合遺伝子)、大腸菌、ETV6−AML、FAP(線維芽細胞活性化タンパク質α)、FCGR1、α−フェトプロテイン、フィブリンII、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインB、FOLR(葉酸受容体)、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、Fos関連抗原1、RSウイルスのFタンパク質、Frizzled受容体、フコシルGM1、GD2ガングリオシド、G−28(細胞表面糖脂質抗原)、GD3イディオタイプ、GloboH、グリピカン3、N−グリコリルノイラミン酸、GM3、GMCSF受容体α鎖、成長分化因子8、GP100、GPNMB(膜貫通タンパク質NMB)、GUCY2C(グアニル酸シクラーゼ2C、グアニル酸シクラーゼC(GC−C)、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ−C受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体(hSTAR))、熱ショックタンパク質、血球凝集素、B型肝炎表面抗原、B型肝炎ウイルス、HER1(ヒト上皮成長因子受容体1)、HER2、HER2/neu、HER3(ERBB−3)、IgG4、HGF/SF(幹細胞増殖因子/細胞分散因子)、HHGFR、HIV−1、ヒストン複合体、HLA−DA(ヒト白血球抗原)、HLA−DR10、HLA−DRB、HMWMAA、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、HNGF、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、HPV E6/E7、Hsp90、hTERT、ICAM−1(細胞間接着分子1)、イディオタイプ、IGF1R(IGF−1、インスリン様増殖因子1受容体)、IGHE、IFN−γ、インフルエンザ赤血球凝集素、IgE、IgE Fc領域、IGHE、IL−1、IL−2受容体(インターロイキン2受容体)、IL−4、IL−5、IL−6、IL−6R(インターロイキン6受容体)、IL−9、IL−10、L−12、IL−13、IL−17、IL−17A、IL−20、IL−22、IL−23、IL−31RA、ILGF2(インスリン様増殖因子2)、インテグリン(α4、αIIIbβ3、αvβ3、α4β7、α5β1、α6β4、α7β7、α
IIβ3、α5β5、αvβ5)、インターフェロンγ誘導タンパク質、ITAGA2、ITGB2、KIR2D、LCK、Le、レグマイン、ルイス−Y抗原、LFA−1(リンパ球機能関連抗原1、CD11a)、LHRH、LINGO−1、リポタイコ酸、LIV1A、LMP2、LTA、MAD−CT−1、MAD−CT−2、MAGE−1、MAGE−2、MAGE−3、MAGEA1、MAGEA3、MAGEA4、MART1、MCP−1、MIF(マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子(GIF))、MS4A1(膜貫通4ドメインサブファミリーAメンバー1)、MSLN(メソテリン)、MUC1(ムチン1、細胞表面関連(MUC1)又はPolymorphic epithelial mucin(PEM))、MUC1−KLH、MUC16(CA125)、MCP1(単球走化性タンパク質1)、MelanA/MART1、ML−IAP、MPG、MS4A1(膜貫通型4ドメインサブファミリーA)、MYCN、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、NA17、NARP−1、NCA−90(顆粒球抗原)、Nectin−4(ASG−22ME)、NGF、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ1、NOGO−A、Notch受容体、ヌクレオリン、Neu癌遺伝子産物、NY−BR−1、NY−ESO−1、OX−40、OxLDL(酸化低密度リポタンパク質)、OY−TES1、P21、p53非変異体、P97、Page4、PAP、、抗(N−グリコリルノイラミン酸)のパラトープ、PAX3、PAX5、PCSK9、PDCD1(PD−1、プログラムされた細胞死タンパク質1、CD279)、PDGF−Rα、(血小板由来成長因子受容体α)、PDGFR−β、PDL−1、PLAC1、PLAP様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、PMEL17、ポリシアル酸、プロテイナーゼ3(PR1)、前立腺癌、PS(ホスファチジルセリン)、前立腺癌細胞、緑膿菌、PSMA、PSA、PSCA、狂犬病ウイルス糖タンパク質、RHD(Rhポリペプチド1(RhPI)、CD240)、アカゲザル因子(Rhesus factor)、RANKL、PhoC,Ras変異体、RG55、R
OBO4、RSウイルス、RON、肉腫転移ブレイクポイント、SART3、スクレロスチン、SLAMF7(SLAMファミリーメンバー7)、セレクチンP、SDC1(シンデカン1)、sLe(a)、ソマトメジンC、SIP(スフィンゴシン−1−ホスフェート)、ソマトスタチン、精子タンパク質17、SSX2、STEAP1(前立腺1の6回膜貫通上皮抗原)、STEAP2、STn、TAG−22(腫瘍関連糖タンパク質72)、サバイビン、T細胞受容体、T細胞膜貫通タンパク質、TEM1(腫瘍上皮マーカー1)、TENB2、テナスシンC(TN−C)、TGF−α、TGF−β(トランスフォーミング増殖因子β)、TGF−β1、TGF−β2(トランスフォーミング増殖因子β2)、Tie(CD202b)、Tie2、TIM−1(CDX−014)、TN、TNF、TNF−α、TNFRSF8、TNFRSF10B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10B)、TNFRSF13B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B)、TPBG(栄養膜糖タンパク質)、TRAIL−R1(腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体1)、TRAILR2(細胞死受容体5(DR5))、主要関連カルシウムシグナルトランスデューサー2、MUC1の腫瘍特異的グリコシル化、TWEAK受容体、TYRP1(糖タンパク質75)、TRP−2、チロシナーゼ、VCAM−1(CD106)、VEGF、VEGF−A、VEGF−2(CD309)、VEGFR−1、VEGFR2、又はビメンチン、WT1、XAGE1、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
スルマン病、シャーガス病、慢性疲労性免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性ライム病、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肉芽腫性血管炎、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分C2欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病(特発性炎症性腸疾患)、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、悪性萎縮性丘疹症、有痛脂肪症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、びまん性皮膚強皮症、心筋梗塞症、円板状紅斑性狼瘡、湿疹、子
宮内膜症、付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、特発性混合クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線維筋痛症、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、消化管類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、腎球体腎炎、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、アレルギー性紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ症候群(抗リン脂質抗体症候群)、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(自己免疫性血小板減少性紫斑病)、IgA腎症(Berger病)、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発性神経障害、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、皮膚粘膜リンパ節症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアIgA疾患(LAD)、ルー・ゲーリッグ病(筋萎縮性側索硬化症)、狼瘡様肝炎、紅斑性狼瘡、ブラウ症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混合結合組織病、強皮症、ミュシャ−ヤコブ病、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎(デビック病)、神経性筋、眼瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、パンダ症候群(合併連鎖球菌感染症の児童自己免疫神経精神障害)、腫瘍小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ-ジョー
ジア症候群、扁平部炎症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲性脳脊髓炎、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、純赤血球無形成性貧血、ラスムッセン脳炎、レイノー病、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、粘着性血症候群、スティル病、スティッフマン症候群はだ、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、急性熱性好中球皮膚病、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎(巨細胞性動脈炎)、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎(特発性炎症性腸疾患)、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ウェストコット−アルドリッチ症候群が含まれるが、これらに限定されない。
いられヒト化抗呼吸器合胞体ウイルスモノクローナル抗体)、PRO542(HIV感染の治療に用いるCD4融合抗体)、Ostavir(B型肝炎ウイルスの治療に用いるヒト抗体)、PROTVIR(サイトメガロウイルスの治療に用いるヒト化抗体IgG1抗体)、抗LPS抗体が含まれるが、これらに限定されない。
顎口虫症、淋病、鼡径部肉芽腫(ドノヴァン症)、A群連鎖球菌感染症、B群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病(HFMD)、ハンタウイルス肺症候群、ヘリコバクターピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染、人間バルカンウイルス感染、人間エールリヒア症エバンス、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エー.リキア症、ヒト乳頭腫ウイルス感染、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、小形条虫症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、単核(球)症、キム菌感染、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症(在郷軍人症)、レジオネラ症(ポンティアック熱)、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病(ライムボレリア)、リンパフィラリア症(象皮病)、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、類鼻疽(ホイットモア病)、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、メタゴニムス症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、流行性耳下腺炎、発疹チフス(風土病発疹チフス)、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ病、新生児結膜炎(新生児眼炎)、クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD,nvCJD)、ノカルジア症、オンコセルカ症(失明性のフィラリア症)、副コクシジオイデス症(南米ブラストミセス)、肺吸虫症、パスツレラ病、アタマジラミ(アタマジラミ)、ボディシラミ病(ボディシラミ)、ケジラミ病(ケジラミ、Crarb ice)、骨盤内炎症性疾患、百日咳(Wooping cough)、疫病、肺炎球菌感染症、カリニ肺炎、肺炎、ポリオ、プレボテラ感染症、PAME、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Q熱、狂犬病、ラット咬傷発熱、呼吸器合胞体ウイルス感染、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、SARS(重症急性呼吸器症候群)、疥癬、住血吸虫症、敗血症、下痢(赤痢)、帯状疱疹(Herpes zoster)、天然痘、スポロトリクム、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染、線虫、梅毒、条虫症、破傷風(開口障害)、白癬性毛瘡(Barber’s itch)、手部白癬、黒色ひこう疹、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症(眼幼虫移行症)、トキソカラ症(内臓幼虫移行症)、トキソプラズマ症、旋毛虫、トリコモナス症、クリプトビオシス(鞭虫感染症)、肺結核症、野兎病、尿素分解尿素マイコプラズマ感染、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白髪根粒菌病、偽結核菌感染症、エルシニア症、黄熱病、接合菌症を含むが、これらに限定されない。
プトスポリジウム属、猫鉤虫、共寄生虫、シクロスポラ、有鉤条虫、サイトメガロウイルス、デング熱ウイルス(DEN−1、DEN−2、DEN−3及びDEN−4)−フラビウイルス、双核アメーバ、コリネバクテリウム・ジフテリア、裂頭条虫属、メジナ虫(Dracunculusmedinensis)、エボラウイルス、エキノコックス属、エーリキア属、蟯虫、エンテロコッカス属、エンテロウイルス属、発疹チフス・リケッチア、パルボウイルスB19、ヒトヘルペスウイルス6型、ヒトヘルペスウイルス7型、肥大吸虫、肝蛭及び巨大肝蛭、FFIプリオン、フィラリアヘッド上科、ウェルシュ菌、フソバクテリウム、ウェルシュ菌、他のクロストリジウム属、ゲオトリクムカンジドウム、GSSプリオン、ランブル鞭毛虫(Giardia lamblia)、バークホルデリア鼻疽菌、顎口顎線虫、剛棘顎口虫、淋菌、肉芽腫菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、インフルエンザ菌、腸内ウイルス、ほとんどのコクサッキーA型ウイ
ルス、腸内ウイルス71型、シンノンブルウイルス、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌O158:H7、ブニヤウイルス科、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、ヒストプラスマ・カプスラーツム、十二指腸鉤虫、アメリカ鉤虫、インフルエンザ菌、ボカ人間ウイルス、エーリキア・エウィンギ(Ehrlichia ewingii)、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム、ヒトメタニューモウイルス、エールリッヒア・シャフェンシス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、矮小条虫、縮小条虫、エプスタイン・バー・ウイルス、オルトミクソウイルス科、イソスポーラ・ベリ(Isospora belli)、キンゲラ・キンゲ(Kingella kingae)、肺炎桿菌、クレブシエラオツェーナ、クレブシエラリノシェレロモーティス(Klebsiellarhinoscleromotis)、クーループリオン、ラッサ熱ウイルス、レジオネラ・ニューモフィラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リーシュマニア、ハンセン菌とマイコバクテリウム・レプロマトーシス(Mycobacterium lepromatosis)、レプトスピラ属、リステリア菌、ボレリア病及び他のボレリア種、バンクロフト糸状虫及びマレー糸状虫、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、プラスモジウム属(Plasmodiumgenus)、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、偽鼻疽菌(Burkholderia pseudomallei)、髄膜炎菌、横川吸虫、微胞子虫門、伝染性軟属腫ウイルス(MCV)、ムンプスウイルス、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ・ニューモニエ、種々の細菌(アクチノミセトーマ)及び真菌(真菌性菌腫)、寄生ハエの幼虫の双翅目、クラミジア・トラコマチスや淋菌、vCJDプリオン、ノカルジア・アステロイデス及び他のノカルジア種、回旋糸状虫、ブラジルブラストミセス、肺吸虫およびその他の肺吸虫属、パスツレラ属、アタマジラミ、コロモジラミ、フチルス・プビス(Phthiruspubis)、百日咳菌、ペスト菌、肺炎球菌、ニューモシスチス嚢虫症、ポリオウイルス、プレボテラ属、ネグレリアのアメーバ、JCウイルス、オウム病クラミジア、コクシエラ・バーネッティ、狂犬病ウイルス、ビーズチェーン大腸菌及びラット咬傷発熱スピロヘータ、呼吸器RSウイルス、リノスポリジウム・セーベリ、ライノウイルス、リケッチア属、リケッチアダニ、リフトバレー熱ウイルス、ロッキー山紅斑熱リケッチア、ロタウイルス、風疹ウイルス、サルモネラ属、非定型肺炎コロナウイルス、疥癬ダニ、住血吸虫属、赤痢菌、水痘帯状疱疹ウイルス、大痘瘡又は小痘瘡、スポロトリックス・シェンキー、ブドウ球菌属、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、糞線虫、梅毒スピロヘータ、条虫属、破傷風菌、白癬、トリコフィトン・トンズランス、白癬、エピデルモフィトン・フロッコースム、紅色白癬菌及び毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、ホルテア・ウェルネッキ、白癬、マラセチア属、イヌ回虫や猫回虫、トキソプラズマ、旋毛虫、膣トリコモナス、鞭虫、結核菌、トゥーラホットフランシス細菌、ウレアプラズマ・ウレアリティカム、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ菌、グアナリトウイルス、西ナイルウイルス、白髪胞子菌、仮性結核菌、腸炎エルシニア、黄熱病ウイルス、ケカビ目(ムコール症)と昆虫メッシュカビ(エントモフトラ症)、緑膿菌、カンピロバクター胎児(ビブリオ)、アエロモナス細菌、エドワードシエラ属.タルダ、ペスト菌、志賀赤痢菌、赤痢菌、赤痢ソンネ、ネズミチフス菌、トレポネーマ
・ペルテヌエ、トレポネーマカラテネウム、フェンセンブルグドルフェリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、レプトスピラ出血性黄疸、ニューモシスチスカリニ、ウシ流産菌、ブタ流産菌、マルタ熱菌、マイコプラズマ属、発疹チフスリケッチア、リケッチアツツツガムシ、クラミジア属、病原性真菌(アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、ヒストプラスマカプスラーツム);原虫(赤痢アメーバ、膣トリコモナス、人トリコモナス、トリパノソーマガンビエンス、ローデシアトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニア熱帯、リーシュマニアブラジル、ニューモシスチスカリニ肺炎、三日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、悪性マラリア);又は蠕虫(日本住血吸虫、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫と鉤虫)が含まれるが、これらに限定されない。
胞又はリンパ球細胞を除去するための、又は移植片対宿主病を防ぐために、移植に先立って、同種異系の骨髄又は組織からT細胞及び他のリンパ細胞を除去するための臨床的エキソビボ処理は、以下により実施することができる。患者又は他の個体から骨髄細胞を獲得した後、濃度範囲が1pM〜0.1mMとなるように、本願発明の共役体を加えた血清含有培地で、37℃で30分間〜約48時間培養する。的確な濃度条件及び培養時間(=用量)は、経験豊富な臨床医によって容易に決められる。培養終了後、骨髄細胞を血清含有培地で洗浄し、静脈内注射等の既知の方法によって人体へ戻す。骨髄細胞の獲得及び再注入治療の間に、患者が他の治療(例えば、廃絶化学療法又は全身照射)を受けている場合、処理後の骨髄細胞は、標準的な医療装置を用いた液体窒素により冷凍保存される。
として;鼻腔内投与のために、粉末、点鼻剤、又はエアロゾルとして;あるいは、皮膚投与のために、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲル、又はスプレー又は皮膚パッチとして投与されることができる。
本発明において細胞結合分子と連結することができる薬物は、細胞毒性剤を含む小分子薬物であり、直接又は修飾後に細胞結合分子に連結することができる。ここで、「小分子薬物」は、分子量が例えば100〜1800、より好ましくは120〜1400でもよい有機、無機又は有機金属化合物が広く用いられる。小分子薬物のより良い定義について、WO05058367A2及び米国特許第4,956,303号、並びに他の文献を参考することができ、これらはその全体が参照として組み込まれる。上記薬物には、既知の薬物及び薬物になる可能性のあるものが含まれる。
ファン、イムプロスルファン及びピポスルファン);トリアゼン(ダカルバジン);白金含有化合物:(カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン);ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ等のアジリジン類;エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド及びトリエチレンチオホスホルアミンを含むメチラメラミン類;b)植物アルカロイド:例えば、ビンカアルカロイド類:(ビンクリスチン,ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン);タキソイド類:(パクリタキセル、ドセタキセル);及びこれらの類似体、メイタンシノイド類(DM1、DM2、DM3、DM4、メイタンシン、アンサマイトシン)及びこれらの類似体、クリプトフィシン類(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;c)DNAトポイソメラーゼ阻害剤:例えば、[エピポドフィリン類:(9−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸(レチノール類)、テニポシド、トポテカン、9−ニトロカンプトテシン(RFS 2000);マイトマイシン類:(マイトマイシンC))];d)代謝拮抗剤:例えば、{[抗葉酸:ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤:(メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン(4−アミノプテロイン酸)、又はその他の葉酸類似体);IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR);リボヌクレオチド還元酵素阻害薬(ヒドロキシウレア、デフェロキサミン)];[ピリミジン類似体:ウラシル類似体(アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カペシタビン(ゼローダ)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド(トミュデックス));シトシ
ン類似体:(シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン);プリン類似体:(アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)];フォリン酸等の葉酸補充剤};e)ホルモン療法剤:例えば、{受容体拮抗薬:[抗エストロゲン:(メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン);LHRHアゴニスト:(ゴセレリン、酢酸リュープロリド);抗アンドロゲン:(ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤)];レチノイド類/三角筋:[ビタミンD3類似体:(CB1093、EB1089、KH1060、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール);光線力学的療法剤:(ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Pc4、デメトキシ−ヒポクレリンA);サイトカイン類:(インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子(TNF)、TNFドメイン含有ヒトタンパク質)]};f)キナーゼ阻害剤:例えば、BIBW2992(抗EGFR/Erb2)、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、E7080(抗VEGFR2)、ムブリチニブ、ポナチニブ(AP24534)、バフェチニブ(INNO−406)、ボスチニブ(SKI−606)、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、CYT387、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ;g)抗生物質:例えば、エンジイン系抗生物質(例えば、カリケアマイシン類、特に、カリケアマイシンγ1、δ1、α1及びβ1、例えば、J.Med.Chem.,39(11),2103−2117(1996),Angew Chem Intl.Ed.Engl.33:183−186(1994)参照;ダイネミシンA及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン;エスペラミシン、ケダルシジン、C−1027、マズロペプチン、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;f)その他のカテゴリー:例えば、ポリケチド(アセトゲニン類)、特にブラタシン及びブラタシノン;ゲムシタビン、エポキソミシン類(例えば、カルフィルゾミブ)、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、PLX4032、STA−9090、スチムバックス(Stimuvax)、アロベクチン−7、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤(例えば、ロバスタチン)、ドーパミン作動性神経毒(例えば、1−メチル−4−フェニルピリジンイオン)、細胞周期阻害剤(例えば、スタウロスポリン)、アクチノマイシン類(例えば、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン)、ブレオマイシン類(例えば,ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン)、アントラサイクリン類(例えば,ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、MDR阻害剤(例えば、ベラパミル)、Ca2+ATP阻害剤(タプシガルギン等)、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)、ベリノスタット、PCI−24781、エンチノスタット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、AR−42、CUDC−101、スルフォラファン、トリコスタチンA);タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガ
ロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドA、抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;アセグラトン;アルドホスファミドクリコシド;アミノレブリン酸;アラビノシド、ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン(DFMO)、酢酸エリプチニウム、エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素;イバンドロネート、レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;モピダモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テニュアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類(特に、T2トキシン、ベルカリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン、siRNA、アンチセンス医薬、並びに核酸分解酵素。
レアンドマイシン、リファマイシン(リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン)、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス(FK506)、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン;l)モノバクタム類:アズトレオナム、チゲモナム;M)オキサゾリジノン類:リネゾリド;N)ペニシリン類:アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、アジドシリン、アズロシリン、ペニシリン、ベンザチンペニシリン、フェノキシベンザチンペニシリン、クロメトシリン、プロカインペニシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、クロキサシリン、ジクロキサシリン、セファロスポリン、フルクロキサシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリンナトリウム、フェネチシリン、ペニシリン、フェネチシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン;o)ポリペプチド類:バシトラシン、ポリミキシンE、ポリミキシンB;p)キノロン類:アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、Kanoトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン;q)ストレプトゾトシン類:プリスチナマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン;r)スルホンアミド類:マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルファフラゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール);s)ステロイド系抗菌薬:例えば,フシジン酸;t)テトラサイクリン類:ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン(例えば、チゲサイクリン);u)他のタイプの抗生物質:アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤(バシトラシン)、DADAL/AR阻害剤(サイクロセリン)、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、NAM合成阻害剤(例えば、ホスホマイシン)、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファンピン(リファンピシン)、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシンを含むが、これらに限定されない。
ラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン(ddC)、ジドブジン(AZT);f)非ヌクレオシド:アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリールピリミジン(エトラビリン、リルピビリン)、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット(ホスホリルギ酸)、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、NOV−205、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド(R−848)、トロマンタジン;g)プロテアーゼ阻害剤:アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル(VX−950)、チプラナビル;h)抗ウイルス薬の他のタイプ:アブザイム、アルビドール、カラノリドA、セラゲニン、シアノビリン−N、DAPY、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン(ビラミジン)、ヒドロキシカルバミド、KP−1461、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ。
抗体は、前記のように、本願の架橋連結体によって結合、キレート化又は他の複雑な放射性同位元素金属結合を形成して標識することができ、この標識技術は、Current Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al, Ed. Wiley-Interscience, New York, N.Y., Pubs. (1991)に記載されている。複雑な金属錯体を生成できるキレート剤に
は、DOTA、DOTP、DOTMA、DTPA、及びTETA(Macrocyclics, Dallas, Tex.)が含まれる。
ーン)。テトラピロール誘導体(ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビン)等の非タンパク質有機蛍光体から選択することができる。
)、BODIPY(Invitrogen)、Alexa Fluor(Invitrogen)、DyLight Fluor(Thermo Scientific、Pierce)、Atto及びTrancy(Sigma Aldrich)、FluoProbes(Interchim)、Abberior色素(Abberior)、
DY及びMegaStokes色素(Dyomics)、SulfoCy色素(Cyandye)、HiLyte Fluor(AnaSpec)、Seta、SeTau及びSquare色素(SETA BioMedicals)、Quasar及びCal Flour色素(Biosearch Technologies)
、SureLight色素(APC、RPEPerCP、フィコビリソーム)(Columbia
Biosciences)、APC、APCXL、RPE、BPE(Phyco-Biotech)。
ウムブロマイド、ヘキスト33258、ヘキスト33342、LDS751、ミスラマイシン、ヨウ化プロピジウム(PI)、SYTOXブルー、SYTOXグリーン、SYTOXオレンジ、チアゾールオレンジ、TO−PRO:シアニン単量体、TOTO−1、TO−PRO−1、TOTO−3、TO−PRO−3、YOseta−1、YOYO−1。細胞研究のために本発明の連結体に連結させることができる蛍光色素は、以下の化合物又はその誘導体から選択される:DCFH(2’7’ジクロロジヒドロ−フルオレセイン、酸化型)、DHR(ジヒドロローダミン123、酸化型、光が酸化を触媒する)、Fluo−3(AMエステル、pH>6)、Fluo−4(AMエステル、pH7.2)、Indo−1(AMエステル、低/高カルシウム(Ca2+))、SNARF(pH6/9)、アロフィコシアニン(APC)、AmCyan1(四量体、Clontech)、AsRed2(四量体、Clontech)、Azamiグリーン(単量体、MBL)、アズライト、B−フィコエ
リトリン(BPE)、セルリアン、CyPet、DsRed単量体(Clontech)、DsRed2(「RFP」、Clontech)、EBFP、EBFP2、ECFP、EGFP(弱二量体、Clontech)、エメラルド(弱二量体、Invitrogen)、EYFP(弱二量体、Clontech)、GFP(S65A変異体)、GFP(S65C変異体)、GFP(S65L変異体)、GFP(S65T変異体)、GFP(Y66F変異体)、GFP(Y66H変異体)、GFP(Y66W変異体)、GFPuv、HcRed1、J−Red、カチューシャ、Kusabira Orange(単量体、MBL)、mCFP、mCherry、mCit
rine、Midriishi Cyan(二量体、MBL)、mKate(TagFP6
35、単量体、Evrogen)、mKeima−Red(単量体、MBL)、mKO、mOrange、mPlum、mRaspberry、mRFP1(単量体、Tsien Lab)、mStrawberry、mTFP1、mTurquoise2、P3(フィコビリソーム複合体)、Peridinin Chlorophyll(PerCP)、R−フィコエリトリン(RPE)、T−Sapphire、TagCFP(二量体、Evrogen)、
TagGFP(二量体、Evrogen)、TagRFP(二量体、Evrogen)、TagYFP(二量体、Evrogen)、tdTomato(タンデム二量体)、トパーズ、TurboFP
602(二量体、Evrogen)、TurboFP635(二量体、Evrogen)、TurboGFP(二量体、Evrogen)、TurboRFP(二量体、Evrogen)、TurboYFP635(二量体、Evrogen)、ビーナス、天然型GFP、YPet、Zsグリーン1(四量
体、Clontech)、Zsイエロー1(四量体、Clontech)。
X1、X2、R1、R2、及びR3は、式(I)及び(II)で定義されているものと同じである。R4はOH、H、又は式(I)で定義されるR1若しくはR3である。
et al. Org. Lett., 2004, 6, 4057-4060. Pando, O.; et al. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 7692-7695. Reddy, J. A.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2009, 6, 1518-1525. Raghavan, B.; et al. J. Med. Chem., 2008, 51, 1530-1533. Patterson, A. W.; et al. J. Org. Chem., 2008, 73, 4362-4369. Pando, O.; et al. Org. Lett., 2009, 11 (24), pp 5567-5569. Wipf, P.; et al. Org. Lett., 2007, 9 (8), 1605-1607. Friestad, G. K.; Org. Lett., 2004, 6, pp 3249-3252. Hillary M. Peltier, H. M.; et al.
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et al, WO 2006033913. Doemling, A., Ger. Offen. DE 102004030227; WO 2004005327; WO 2004005326; WO2004005269. Stanton, M.; et al, U.S. Pat. Appl. Publ. 20040249130. Hoefle, G.; et al, Ger. Offen. DE 10254439 ; DE 10241152; DE 10008089. Leung, D.; et al, WO 2002077036. Reichenbach, H.; et al, Ger. Offen. DE 19638870; Wolfgang, R.; US 20120129779, Chen, H.,US appl. 20110027274.)。細胞結合分子と共役するためのチューブリシン類の好ましい構造は、PCT/IB2012/053554に記載されている。
X1、X2、R1、R2、及びR3は、式(I)及び(II)で定義されているものと同じである。
た、本発明の架橋連結体による共役に使用するのに好ましい。CC−1065類縁体及びデュオカルマイシ類縁体の例、並びにそれらの合成は、以下の文献に記載されている:例えば、Warpehoski, et al, J. Med. Chem. 31:590-603 (1988), D. Boger et al., J. Org. Chem; 66; 6654-6661, 2001; 米国特許番号: 4169888, 4391904, 4671958, 4816567, 4912227, 4923990, 4952394, 4975278, 4978757, 4994578, 5037993, 5070092, 5084468, 5101038, 5117006, 5137877, 5138059, 5147786, 5187186, 5223409, 5225539, 5288514, 5324483, 5332740, 5332837, 5334528, 5403484, 5427908, 5475092, 5495009, 5530101, 5545806, 5547667, 5569825, 5571698, 5573922, 5580717, 5585089, 5585499, 5587161, 5595499, 5606017, 5622929, 5625126, 5629430, 5633425, 5641780, 5660829, 5661016, 5686237, 5693762, 5703080, 5712374, 5714586, 5739116, 5739350, 5770429, 5773001, 5773435, 5786377 5786486, 5789650, 5814318, 5846545, 5874299, 5877296, 5877397, 5885793, 5939598, 5962216, 5969108, 5985908, 6060608, 6066742, 6075181,
6103236, 6114598, 6130237, 6132722, 6143901, 6150584, 6162963, 6172197, 6180370, 6194612, 6214345, 6262271, 6281354, 6310209, 6329497, 6342480, 6486326, 6512101, 6521404, 6534660, 6544731, 6548530, 6555313, 6555693, 6566336, 6,586,618, 6593081, 6630579, 6,756,397, 6759509, 6762179, 6884869, 6897034, 6946455, 7,049,316, 7087600, 7091186, 7115573, 7129261, 7214663, 7223837, 7304032, 7329507, 7,329,760, 7,388,026, 7,655,660, 7,655,661, 7,906,545, と8,012,978。架橋連結体を介
した抗体−CC−1065類縁体の共役体の構造の一例として、以下のCC01、CC02、及びCC03が挙げられる。
X1、X2、R1、R2、M1、及びM2は、式(I)及び(II)で定義されているものと同じである。
al., J. Med. Chem., 45, 4336-4343, 2002; Kratz et al., J Med Chem. 45, 5523-33.
2002; Kratz et al., Biol Pharm Bull. Jan. 21, 56-61 , 1998; Lau et al., Bioorg.
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、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、R1、又はOC(O)である。
X1、X2、R1、及びR2は、式(I)及び(II)で定義されているものと同じである。
5169774,5286637, 5410024, 5521284, 5530097, 5554725, 5585089, 5599902, 5629197,
5635483, 5654399, 5663149, 5665860, 5708146, 5714586, 5741892, 5767236, 5767237, 5780588, 5821337, 5840699, 5965537, 6004934, 6033876, 6034065, 6048720, 6054297, 6054561, 6124431, 6143721, 6162930, 6214345, 6239104, 6323315, 6342219, 6342221, 6407213, 6569834, 6620911, 6639055, 6884869, 6913748, 7090843, 7091186, 7097840, 7098305, 7098308, 7498298, 7375078, 7462352, 7553816, 7659241, 7662387, 7745394, 7754681, 7829531, 7837980, 7837995, 7902338, 7964566, 7964567, 7851437, 7994135。架橋連結体を介した抗体−オーリスタチン類の共役体の構造の一例として、以下
のAu01、Au02、Au03、Au04、及びAu05が挙げられる。
ノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド等)、NH−配糖体、S−配糖体若しくはCH2−配糖体である。M1及びM2は独立してH、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3である。
X1、X2、R1、R2、及びR3は、式(I)及び(II)で定義されているものと同じである。
体の構造の一例は、以下のPB01、PB02、PB03、PB04、PB05、PB06、PB07、PB08、PB09、PB10、及びPB11が挙げられる。
X1、X2、R1、R2、及びR3は、式(I)及び(II)で定義されているものと同じである。加えて、R1及び/又はR2は不存在でもよい。
ンゾジアゼピン(PBD)、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体)、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類(例えば、モノメチルオーリスタチンE、MMAE、MMAF、オーリスタチンPYE、オーリスタチンTP、オーリスタチン2−AQ、6−AQ、EB(AEB)、及びEFP(AEFP))、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類(nazumamides)、ミクロギニン類(microginins)、ラジオスミン類(radiosumins)、アルテロバクチン類(alterobactins)、ミクロスクレロデルミシン類(microsclerodermins)、テオネラミド類(theonellamides)、エスペラミシン類(esperamicins)、PNU−159682、並びにそれらの類縁体及び誘導体の任意の組み合わせから選択することができる。架橋連結体を介した2以上の異なる細胞毒性剤を含む共役体の構造の一例は、以下のZ01、Z02、Z03、Z04、Z05、Z06、Z07、Z08、Z09、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、及びZ18が挙げられる。
X1、X2、R1、R2、及びR3は、式(I)及び(II)で定義されているものと同じである。加えて、R1及び/又はR2は不存在でもよい。
ルホンアミド(Neri, D., et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 767-777);褐色
細胞腫及び傍神経節腫瘍のための下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)(PAC1);肺、胃、結腸、直腸、乳房、前立腺、膵管、肝臓、及び膀胱の癌のための血管作動性腸管ペプチド(VIP/PACAP)(VPAC1、VCAP2);小細胞肺癌、髄様甲状腺癌、星状細胞腫、及び卵巣癌のためのコレシストキニン(CCK)(CCK1(以前のCCK−A)及びCCK2;腎臓細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、及び前立腺癌、並びに神経芽腫(及び神経芽細胞腫(神経芽細胞腫)のためのボンベシン(Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-H is-Leu-Met-NH2)/ガストリン放出ペプチド(GRP)(BB1、GRP受容体サブタイプ(BB2)、BB3、及びBB4)(Ohlsson, B., et al, 1999, Scand. J. Gastroenterology 34 (12): 1224-9; Weber, H.
C., 2009, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 16(1): 66-71, Gonzalez N, et al, 2008, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 15(1), 58-64);小細胞肺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、及び結腸癌のためのニューロテンシン(NTR1、NTR2、NTR3);グリア腫瘍のサブスタンスP(NK1受容体);乳癌のためのニューロペプチドY(Y1−Y6);RGD(Arg-Gly-Asp)、NGR(Asn-Gly-Arg)、腫瘍表面上の受容体(インテグリン)を認識する二量体及び多量体環状RGDペプチド(例えば、cRGDfV)(Laakkonen P, Vuorinen K. 2010, Integr Biol (Camb). 2(7-8): 326-337; Chen K, Chen X. 2011, Theranostics. 1:189-200; Garanger E, et al, Anti-Cancer Agents Med
Chem. 7 (5): 552-558; Kerr, J. S. et al, Anticancer Research, 19(2A), 959-968; Thumshirn, G, et al, 2003 Chem. Eur. J. 9, 2717- 2725)、並びにTAASGV
RSMH及びLTLRWVGLMS(コンドロイチン硫酸プロテオグリカンNG2受容体)及びF3ペプチド(細胞表面発現ヌクレオリン受容体に結合する31アミノ酸ペプチド)(Zitzmann, S., 2002 Cancer Res., 62, 18, pp. 5139-5143, Temminga, K., 2005, Drug Resistance Updates, 8, 381-402; P. Laakkonen and K. Vuorinen, 2010 Integrative Biol, 2(7-8), 326-337; M. A. Burg, 1999 Cancer Res., 59(12), 2869-2874;
K. Porkka, et al 2002, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99(11), 7444-9)を含むホーミングペプチド;細胞浸透性ペプチド(CPP)(Nakase I, et al, 2012, J. Control Release. 159(2),181-188);ペプチドホルモン、例えば、テストステロン産生と同様に
、卵胞刺激ホルモン(FSH)及び黄体形成ホルモン(LH)を標的化によって作用する黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト及びアンタゴニスト、並びにゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニスト、例えば、ブセレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt)、ゴナドレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Le
u-Arg-Pro-Gly-NH2)、ゴセレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-AzGly-NH2)、ヒストレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-benzyl)-Leu-Arg-Pro-NHEt)、ロイプロリド(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt)、ナファレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)、トリプトレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)、ナファレリン、デスロレリン、アバレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-pyridyl)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-isopropylLys-Pro-DAla-NH2)、セトロレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-pyridyl)Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2)、デガレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-pyridyl)Ala-Ser-4-aminoPhe(L-hydroorotyl)-D-4-aminoPhe(carba-moyl)-Leu-isopropylLys-Pro-D-Ala-NH2)、及びガニレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-
(3-pyridyl)Ala-Ser-Tyr-D-(N9, N10-diethyl)-homoArg-Leu-(N9, N10-diethyl)-homoArg-Pro-D-Ala-NH2)(Thundimadathil, J., J. Amino Acids, 2012, 967347, doi:10.1155/2012/ 967347; Boccon-Gibod, L.; et al, 2011, Therapeutic Advances in Urology 3 (3): 127-140; Debruyne, F., 2006, Future Oncology, 2(6), 677-696);並
びに例えば、小分子(イミキモド、グアニジンおよびアデノシン類縁体)から、リポ多糖(LPS)、核酸(CpG DNA、ポリI;C)及びリポペプチド(Pam3CSK4)(Kasturi, S. P., et al, 2011, Nature 470, 543-547; Lane, T., 2001, J. R. Soc. Med. 94, 316; Hotz, C., and Bourquin, C., 2012, Oncoimmunology 1, 227-228; Dudek, A. Z., et al, 2007, Clin. Cancer Res. 13, 7119-7125)のような巨大で複雑な生体高分子に至るまで認識する、トール様受容体 (TLRs)、C型レクチン、及びNo
dlike受容体(NLRs)(Fukata, M., et al, 2009, Semin. Immunol. 21, 242-253; Maisonneuve, C., et al, 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 1-6; Botos, I., et al, 2011, Structure 19, 447-459; Means, T. K., et al, 2000, Life Sci.
68, 241-258) 等のパターン認識受容体(PRRs)。
ージャー(BiTE、二重特異性二量体)(Baeuerle, P. A, et al, 2009, Curr. Opin. Mol. Ther. 11, 22-30);二重親和性再標的化(DART、二重特異性二量体)(Moore P. A. P, et al. 2011, Blood 117(17), 4542-4551);四価タンデム抗体(TandAb
、二重特異性二量体)(Cochlovius, B, et al. 2000, Cancer Res. 60(16):4336-4341)から選択することができる。非Ig足場は、限定されるものではないが、アンチカリン(リポカリン類の誘導体)(Skerra A. 2008, FEBS J., 275(11): 2677-2683; Beste G, et al, 1999 Proc. Nat. Acad. USA. 96(5):1898-1903; Skerra, A. 2000 Biochim Biophys Acta, 1482(1-2):337-350; Skerra, A. 2007, Curr Opin Biotechnol. 18(4):295-304; Skerra, A. 2008, FEBS J. 275(11):2677-2683);アドネクチン類(第10FN3(フィブロネクチン))(Koide, A, et al, 1998 J. Mol. Biol., 284(4):1141-1151; Batori V, 2002, Protein Eng. 15(12): 1015-1020; Tolcher, A. W, 2011, Clin. Cancer Res. 17(2):363-371; Hackel, B. J, 2010, Protein Eng. Des. Sel. 23(4):211-219);設計されたアンキリンリピートタンパク質(DARPins)(アンクリンリピート(AR)タンパク質の誘導体)(Boersma, Y.L, et al, 2011 Curr Opin Biotechnol. 22(6): 849-857),例えばDARPinC9,DARPinEc4,及びDARPinE69_LZ3_E01(Winkler J, et al, 2009 Mol Cancer Ther. 8(9), 2674-2683; Patricia M-K. M., et al, Clin Cancer Res. 2011;17(1):100-110; Boersma Y. L, et al, 2011 J. Biol. Chem. 286(48),41273-41285);アビマー(Avimer)(ドメインA/低密度リポタンパク質(LDL)受容体)(Boersma Y. L, 2011 J. Biol. Chem. 286(48): 41273-41285; Silverman J, et al, 2005 Nat. Biotechn
ol., 23(12):1556-1561)から選択することができる。
X1、X2、R1、R2、及びR3は、式(I)及び(II)で定義されているものと同じである。加えて、R1及び/又はR2は不存在でもよい。
より取得した。
NMR(CDCl3):1.40(s,9H),2.45(t,2H,J=6.4Hz),3.33(t,2H,J=5.2Hz),3.53−3.66(m,8H).ESI
MS m/z+C11H22N3O7(M+H),計算値260.13,実測値260.20.
75mmol)を加えた。8時間後、TLCの分析により反応が完了したことを明らかにされた。反応混合物を蒸発させ、塩化メチレン中の酢酸エチル(5%〜10%)の混合物を溶出剤として使用することにより、シリカゲルで精製して、標題化合物(88)を得た(1.93g、収率82%)。ESI MS m/z+C11H17N4O6(M+H),計算値301.11,実測値301.20。
266mmol) を4つの部分に2時間で添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、C
−18分取クロマトグラフィー(3.0×25cm、25ml/min)で水80%/メタノール20%〜水10%/メタノール90%にて45分間溶出させることにより精製し、標題化合物を得た(101.5mg、収率82%)。LC−MS(ESI)m/z計算値C45H70N9O11S[M+H]+:944.48,実測値944.70。
時間振とうし、セライトを通して濾過し、濃縮し、C−18分取HPLC(3.0×25cm、25ml/min)で水85%/メタノール15%〜水10%/メタノール90%にて45分間溶出させることにより精製し、標題化合物を得た(101.5mg、収率82%)。LC−MS(ESI)m/z計算値C45H72N7O11S[M+H]+:918.49,実測値918.60。
l)を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、EtOH/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物を得た(18.0g、収率87%)。ESI MS m/z+ 168.2(M+Na).
メトキシ−2−ニトロ安息香酸(2.70g、8.91mmol)及び塩化オキサリル(
2.0mL、22.50mmol)に加え、得られた混合物を室温(RT)で2時間撹拌した。過剰のCH2Cl2及び塩化オキサリルをロータリーエバポレーターで除去した。塩化アシルを新鮮なCH2Cl2(70mL)に再懸濁し、アルゴン雰囲気下、0℃で4−メチレン−L−プロリンメチルエステルHCl塩(1.58g、8.91mmol)、Et3N(6mL)の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、撹拌を8時間続けた。CH2Cl2及びEt3Nを除去した後、残渣をH2OとEtOAc(70/70mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2×60mL)で更に抽出した。合わせた有機層を食塩水(40mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2:8ヘキサン/EtOAc)で精製することにより、(S)−メチル 1−(4−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)−4−メチレンピロリジン−2−カルボキシラートを得た(2.88g、収率76.1%)。EIMS m/z+449.1([M]++Na)。
L)の混合溶液を室温で20時間撹拌した。高真空下で溶媒を除去した。残渣をMeOH(60mL)に再懸濁し、pHが2になるまでHCl(6M)を滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応は、殆どのMeOHを除去することによって後処理し、次いでEtOAc(100mL)で希釈した。EtOAc溶液を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、97:3CHCl3/MeOH)で精製して、(S)−8−(ベンジルオキシ)−7−メトキシ−2−メチレン−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a]アゼピン−5(11aH)−オンを得た(1.52g、80%)。EIMS m/z+372.11([M]++Na)。
3.94 (dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 2H), 3.60 (ddd, J = 18.7, 11.9, 9.3 Hz, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 9H)。
4.04 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 4H), 1.44 (d, J = 22.6 Hz, 9H)。
L)及び食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物を高密度の油状物として得た(10.5g、収率98%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 19.0, 7.4 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
J = 9.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.89 (dd, J = 22.4, 14.8 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 21.5 Hz, 9H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88
(d, J = 6.4 Hz, 3H)。
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.99 - 3.74 (m, 2H), 3.44 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 1.92 (tt, J = 56.0, 31.5 Hz, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.58 - 1.39 (m, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 3H)。
タン酸(4.55g、19.67mmol)の氷冷THF溶液(20mL)に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(3.51g、21.63mmol)を加えた。気体の発生が停止した後、得られた混合物を室温で3.5時間撹拌した。新たに調製した臭化イソプロピルマグネシウムのTHF溶液(123mmol、30mL)を、予め冷却した(0℃)マロン酸エチル水素(6.60g、49.2mmol)の溶液に、内部温度を5℃以下に保つような速度で滴下して加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、このマグネシウムエノラートの溶液を氷水浴上で冷却し、続いてイミダゾリド溶液を両末端針を介して0℃で1時間かけて徐々に添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で64時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液(5mL)を添加することによりクエンチし、更に10%クエン酸水溶液(110mL)でpH3に酸性化した。混合物を酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機抽出物を水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサン(1:4)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、標題化合物を得た(5.50g、収率93%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (p, J = 7.0 Hz, 3H), 3.52 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 - 0.86 (m, 3H)。
4.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J =
7.1 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 6H)。
飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物を得た(1.00g、収率48%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.95 (d, J = 75.4 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.45 (d, J = 3.3 Hz,
9H), 1.13 - 1.05 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (td, J = 7.2, 2.5 Hz, 3H).
塩化メチレン(2.5mL)中のN−Bocアミノ酸(1.0mmol)に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加した。室温で1〜3時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。トルエンとの共蒸発により、脱保護された生成物が得られ、これを更に精製することなく使用した。
51mmol)、次いでEt3N(131μL、0.94mmol)を加えた。反応混合
物を0℃で2時間撹拌し、次に室温に温めて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、1N硫酸水素カリウム水溶液(40mL)、水(40mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(15〜75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(130mg、収率83%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 7.9, 6.5 Hz, 2H
), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.98 - 3.56 (m,
5H), 3.50 (s, 1H), 3.37 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.17 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.51 - 1.40 (m, 9H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
47mmol)、次いでEt3N(109μL、0.78mmol)を加えた。反応混合
物を0℃で2時間撹拌し、次に室温に温めて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(8
0mL)で希釈し、1N硫酸水素カリウム水溶液(40mL)、水(40mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(15〜75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(150mg、収率81%)を白色固体として得た。LC−MS(ESI)m/z C34H55N3O8[M+H]+:計算値634.40,実測値634.40。
mol)を加えた。混合物を遮光し、0℃で30分間、次に室温で2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、1N硫酸水素カリウム水溶液(40mL)、水(40mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(20〜100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(67mg、収率77%)を白色固体として得た。LC−MS(ESI)m/z C39H64N4O9[M+H]+:計算値733.47,実測値733.46。
化し、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、Boc−N−Me−Val−OH(2.00g、収率94%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.87
(s, 3H), 2.37 - 2.13 (m, 1H), 1.44 (d, J = 26.7 Hz, 9H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 8.6 Hz, 3H)。
mmol)、続いて4−メチルモルホリン(59μL、0.548mmol)を添加した
。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次に室温に温めて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、1N硫酸水素カリウム水溶液(40mL)、水(40mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(20〜100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(30mg、収率39%)を白色固体として得た。LC−MS(ESI)m/z C45H75N5O10[M+H]+:計算値846.55,実測値846.56。
,13R)−12−((S)−sec−ブチル)−6,9−ジイソプロピル−13−メトキシ−2,2,5,11−テトラメチル−4,7,10−トリオキソ−3−オキサ−5,8,11−トリアザペンタデカン−15−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパノエート(30mg、0.035mmol)のTHF溶液(1.0mL)に、LiOH水溶液(1.0M、0.8mL)を加えた。混合物を室温で35分間撹拌し、0.5M H3PO4でpH6に中和し、濃縮し、SiO2カラムを用いてCH3OH/CH2Cl2/HOAc(1:10:0.01)で溶出させて精製し、標題化合物を得た(25.0mg、収率85%)。LC−MS(ESI)m/z計算値C44H74N5O10[M+H]+:832.54,実測値:832.60。
−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イル)オキシ)ペンチル)オキシ)−2−メチレン−5−オキソ−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−10(5H)−イル)−3−オキソプロポキシ)エトキシ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸(124)
−(((S)−7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−2,3,5,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イル)オキシ)ペンチル)オキシ)−2−メチレン−5−オキソ−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−10(5H)−イル)−25,31−ジメチル−1,11,14,24,27,30−ヘキサオキソ−4,7,18,21−テトラオキサ−10,15,25,28,31−ペンタアザペンタトリアコンタン−35−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸(126)
0〜7.5)により溶出させて混合物を精製し、13.1〜15.0mlの緩衝液中で16.5mg〜17.7mgの共役体化合物(127)を得た(収率82%〜88%)。薬剤/抗体比(DAR)(抗体あたりのPBD二量体及びMMAFの組み合わせ)は、UPLC−Qtof質量スペクトルにより決定され、3.85であった。SEC HPLC(東ソーバイオサイエンス、Tskgel G3000SW、7.8mmID×30cm、0.5ml/min、100min)により、それらは96〜99%モノマーであり、SDS−PAGEゲルで単一のバンドが測定された。
,3S)−N,3−ジメチル−2−((R)−1−メチルピペリジン−2−カルボキサミド)ペンタンアミド)−4−メチルペンチル)チアゾール−4−カルボキサミド)−5−(3−(12,13−ジブロモ−24−((S)−7−メトキシ−8−((5−(((S)−7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−2,3,5,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イル)オキシ)ペンチル)オキシ)−2−メチレン−5−オキソ−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−10(5H)−イル)−11,14,24−トリオキソ−4,7,18,21−テトラオキサ−10,15−ジアザテトラコサンアミド)−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルペンタン酸(128)
3,1−フェニレン))−ビス(4−(2−((1R,3R)−1−アセトキシ−3−((2S,3S)−N,3−ジメチル−2−((R)−1−メチルピペリジン−2−カルボキサミド)ペンタンアミド)−4−メチルペンチル)チアゾール−4−カルボキサミド)−2−メチルペンタン酸)(141)
UPLC−Qtof質量スペクトルにより決定され、3.9であった。SEC HPLC(東ソーバイオサイエンス、Tskgel G3000SW、7.8mmID×30cm、0.5ml/min、100min)により、それらは95〜99%モノマーであり、SDS−PAGEゲルで単一のバンドが測定された。
細胞毒性アッセイのため細胞株として、ヒト白血病細胞株HL−60、ヒト胃癌細胞株NCI−N78、ヒト浸潤性腺管癌細胞株BT−474、及びヒト卵巣癌細胞株SKOV3を使用した。HL−60、NCI−N87、及びBT−47細胞のために、これらの細胞を10%FBS含有RPMI−1640で培養した。SKOV3細胞については、10%FBS含有マッコイの5A培地で培養した。アッセイを実行するために、細胞(180μl、6000細胞)を96ウェルプレートのウェルにそれぞれ加え、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。次いで、適切な細胞培養培地(総量、0.2mL)中で、細胞を種々の濃度の試験用化合物(20μl)で処理した。コントロールウェルは、細胞と培地を含むが、試験化合物を欠いている。プレートを37℃、5%CO2で120時間インキュベートした。MTT(5mg/ml)をウェル(20μl)に添加し、プレートを37℃で1.5時間インキュベートした。その後、培地を注意深く除去し、DMSO(180μl)を加えた。15分間振とうした後、620nmの基準フィルタを用いて490nmと570nmで吸光度を測定した。阻害率%は次の式に従って計算された:阻害率抑%=[1−(分析値−ブランク)/(コントロール−ブランク)]×100
T−DM1と共役体(127)、(129)、及び(142)のインビボ有効性を、ヒト胃癌N−87細胞株腫瘍異種移植モデルにおいて評価した。5週齢の雌BALB/cヌードマウス(30匹)に、0.1mLの無血清培地中のN−87癌腫細胞(5×106細胞/マウス)を右肩下の領域に皮下接種した。腫瘍を8日間、133mm3の平均サイズ
まで増殖させた。次いで、動物を無作為に5群に分けた(群あたり6匹の動物)。第1群のマウスは対照群として、リン酸緩衝食塩水ビヒクルで処理した。残りの3つの群は、静脈内投与された3mg/kgの用量で、それぞれ共役体(127)、(129)、(142),及びT−DM1で処置した。腫瘍の三次元を4日ごとに測定し、腫瘍容積を式:腫瘍体積=1/2(長さ×幅×高さ)を用いて計算した。動物の体重も同時に測定した。以下の基準の1つに該当する場合、マウスを屠殺した:(1)前処理重量から20%以上の体重減少、(2)1500mm3より大きい腫瘍体積、(3)食物及び水に到達するにはあまりにも元気がない、又は(4)皮膚壊死。腫瘍が触診できなかった場合、マウスは腫瘍がないと判断した。
Claims (33)
- 式(I)の架橋連結体化合物:
式中、
は、任意の単結合を表す;
は、単結合又は二重結合を表す;
が単結合を表す場合、U及びU’の両方がHではなく;
が二重結合を表す場合、U又はU’のいずれかがHであることができるが、同時にHではない;
2,3−ジ置換コハク酸基、又は2−モノ置換若しくは2,3−ジ置換フマル基、又は2−モノ置換若しくは2,3−二置換マレイン酸であり得る成分
は、細胞結合剤の一対の硫黄原子と反応することができる;前記硫黄原子として好ましくは、還元剤、例えば、ジチオトレイトール(DTT)、ジチオエリスリトール(DTE)、L−グルタチオン(GSH)及びトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、又は/並びにβメルカプトエタノール(β−ME、2−ME)により、細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合から還元されたチオールの対である;
U及びU’は、チオールによって置換されていてもよい同一又は異なる脱離基を表し、そのような脱離基は、これらに限定されないが、ハロゲン化物(例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、及びヨウ化物)、メタンスルホニル(メシル)、p−トルエンスルホニル(
トシル)、トリフルオロメチルスルホニル(トリフラート)、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェノール、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、フェノール;ジニトロフェノール;ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール、ジフルオロフェノール、モノフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、イミダゾール、ジクロロフェノール、テトラクロロフェノール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、2−エチル−5−フェニルイソオキサゾリウム−3’−スルホネート、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成した中間体分子である。
R1及びR2は、同じか又は異なり、且つ、不存在、炭素数1〜6の直鎖状アルキル、炭素数3〜6の分岐若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数1〜6のエステル、エーテル若しくはアミド、構造式(OCH2CH2)pである(p;0〜約1000の整数)ポリエチレンオキシ単位、若しくは構造式(OCH2(CH3)CH2)pである(p;0〜約1000の整数)ポリプロピレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせであり;
追加的に、R1及びR2はそれぞれ、X1又はX2とZ1又はZ2とを共有的に結合するC、N、O、S、Si、及びPから選択される原子の鎖であり、好ましくは0〜500原子を有し;R1及びR2の形成に用いられる原子は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方法で結合してもよい。
X1及びX2は、NH、N(R3)、O、S、又はCH2から独立して選択され;R3はH、炭素数1〜6の直鎖アルキル、炭素数3〜6の分枝若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数1〜6のエステル、エーテル若しくはアミド、若しくは構造式(OCH2CH2)pである(p;0〜約1000の整数)ポリエチレンオキシ単位、又はそれらの組み合わせであり;
Z1及びZ2は、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カルバメート、カーボネート、アミン(二級、三級若しくは四級)、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香環、アルコキシム、又はアミド結合を形成するために細胞毒性剤と反応することができる同一又は異なる官能基であり;前記官能基Z1及びZ2は、以下に示され:
- 式(II)の細胞結合剤−薬物共役体化合物:
式中、
Cbは、細胞結合剤、好ましくは抗体を表し、一対の硫黄原子(チオール)を介して、Drug1及びDrug2と共役され;前記共役可能なチオール原子は、一般的に、ジチオスレイトール(DTT)、ジチオエリスリトール(DTE)、L−グルタチオン(GSH)及びトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、並びに/又はβメルカプトエタノール(β−ME、2−ME)による細胞結合分子上の一対のジスルフィド結合の還元から生成することができる;
「Drug1」及び「Drug2」は、アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシルアミン、ヒドロキサム酸、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、カルバメート、カーボネート、複素環、ヘテロアルキル、ヘテロ芳香環、若しくはアルコキシム結合、又はその組み合わせによって、架橋連結
体を介して前記細胞結合剤と連結した、同一の又は異なる細胞毒性剤を表し;
nは1〜30であり;
R1、R2、X1、及びX2は、前述の請求項1に記載のものと同じである。 - 前記2,3−二置換コハク酸基、2−モノ置換若しくは2,3−二置換フマル基、又は2−モノ置換若しくは2,3−二置換マレイン酸基は、以下に示すスキーム(Ia)のように、2,3−二置換コハク酸、2−モノ置換若しくは2,3−二置換フマル酸、又は2−モノ置換若しくは2,3−二置換マレイン酸あるいはそれらの酸誘導体と、その末端に
アミン(1°又は2°アミン)、アルコール、又はチオールを含む他の成分との縮合によって合成される、請求項1に記載の式(I)の架橋連結体化合物:
式中、
Xは、NH、N(R3)、O、又はSとして請求項1で定義されたX1又はX2であり;
Rは、R1及び/又はR2であり、R1、R2、及びR3は請求項1で定義されたものと同じであり;
Lv1及びLv2は、同一の又はそれぞれ独立して、OH;F;Cl;Br;I;ニトロフェノール;N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS);フェノール;ジニトロフェノール;ペンタフルオロフェノール;テトラフルオロフェノール;ジフルオロフェノール;モノフルオロフェノール;ペンタクロロフェノール;トリフラート;イミダゾール;ジクロロフェノール;テトラクロロフェノール;1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;トシレート;メシレート;2−エチル−5−フェニルイソキサゾリウム−3’−スルホネート、自己で形成した、若しくは他の無水物、例えば酢酸無水若しくはギ酸無水物と共に形成された無水物;あるいは、中間体分子ペプチドカップリング反応のための、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成生成する中間体であり、例えば、縮合試薬は:EDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド)、DCC(ジシクロヘキシル−カルボジイミド)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N−シクロヘキシル−N’−(2−モルホリノエチル)カルボジイミドとメソ−p−トルエンスルホナート(CMC、又はCME−CDI)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、TBTU(O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、ジエチルシアノホスホネート(DEPC)、クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、1−[(ジメチルアミノ)(モルホリノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HDMA)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート(CIP)、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyCloP)、フルオロ−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(BTFFH)、N,N,N’,N’−テトラメチル−S−(1−オキシド−2−ピリジル)チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−(2−オキソ−1(2H)ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート(TPTU)、S−(1−オキシド−2−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、O−[(エトキシカルボニル)シアノ−メチルエンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HOTU)、(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,
N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBPyU)、N−ベンジル−N’−シクロヘキシルカルボジイミド(重合体結合と共に、あるいはなし)、ジピロリジノ(N−スクシンイミジルオキシ)−カルベニウムヘキサフルオロホスファート(HSPyU)、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(PyCIU)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート(CIB)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(HBPipU)、O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TCTU)、ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BroP)、プロピルホスホン酸無水物(PPACA、TsP(登録商標))、2−モルホリノエチルイソシアニド(MEI)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HSTU)、2−ブロモ−1−エチル−ピリジニウムテトラフルオロボレート(BEP)、O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(MMTM,DMTMM)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TSTU)、O−(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TDBTU)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADD)、ジ−(4−クロロベンジル)アゾジカルボキシレート(DCAD)、ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシレート(DBAD)、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(DIAD)、ジエチル アゾジカルボキシレート(DEAD)。 - 請求項2及び4の式(II)及び(IV)において、Drug1及びDrug2が、同一であるか又は以下から独立に選択されている:
1)化学療法剤:a)アルキル化剤:ナイトロジェンマスタード:クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード;CC−1065(アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体を含む。);デュオカルマイシン(合成類似体、KW−2189及びCBI−TMIを含む。);ベンゾジアゼピン二量体(ピロロベンゾジアゼピン(PBD)又はトマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体);ニトロソ尿素化合物:(カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン);アルキルスルホネート(ブスルファン、トレオスルファン、イムプロ
スルファン及びピポスルファン);トリアゼン(ダカルバジン);白金含有化合物:(カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン);ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ等のアジリジン類;エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド及びトリエチレンチオホスホルアミンを含むメチラメラミン類;b)植物アルカロイド:ビンカアルカロイド類:(ビンクリスチン,ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン); タキソイド類:(パクリタキセル、ドセタキセル);及びこれらの類似体、メイタンシノイド類(DM1、DM2、DM3、DM4、メイタンシン、アンサマイトシン)及びこれらの類似体、クリプトフィシン類(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;c)DNAトポイソメラーゼ阻害剤:[エピポドフィリン類:(9−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシ
ド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸(レチノール類)、テニポシド、トポテカン、9−ニトロカンプトテシン(RFS 2000);マイトマイシン類:(マイトマイシンC))];d)代謝拮抗剤:{[抗葉酸:ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤:(メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン(4−アミノプテロイン酸)、又はその他の葉酸類似体);IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR);リボヌクレオチド還元酵素阻害薬(ヒドロキシウレア、デフェロキサミン)];[ピリミジン類似体:ウラシル類似体(アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カペシタビン(ゼローダ)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド(トミュデックス));シトシン類似体:(シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン);プリン類似体:(アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)];フォリン酸等の葉酸補充剤};e)ホルモン療法剤:{受容体拮抗薬:[抗エストロゲン:(メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン);LHRHアゴニスト:(ゴセレリン、酢酸リュープロリド);抗アンドロゲン:(ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤)];レチノイド類/三角筋:[ビタミンD3類似体:(CB1093、EB1089、KH1060、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール);光線力学的療法剤:(ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Pc4、デメトキシ−ヒポクレリンA);サイトカイン類:(インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子(TNF)、TNFドメイン含有ヒトタンパク質)]};f)キナーゼ阻害剤:BIBW2992(抗EGFR/Erb2)、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、E7080(抗VEGFR2)、ムブリチニブ、ポナチニブ(AP24534)、バフェチニブ(INNO−406)、ボスチニブ(SKI−606)、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、CYT387、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ;g)抗生物質:エンジイン系抗生物質(カリケアマイシン類、特に、カリケアマイシンγ1、δ1、α1及びβ1;ダイネミシンA及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン;エスペラミシン、ケダルシジン、C−1027、マズロペプチン、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;f)その他のカテゴリー:ポリケチド(アセトゲニン類)、特にブラタシン及びブラタシノン;ゲムシタビン、エポキソミシン類(カルフィルゾミブ)、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、PLX4032、STA−9090、スチムバックス(Stimuvax)、アロベクチン−7、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤(ロバスタチン)、ドーパミン作動性神経毒(1−メチル−4−フェニルピリジンイオン)、細胞周期阻害剤(スタウロスポリン)、アクチノマイシン類(アクチノマイシンD、ダクチノマイシン)、ブレオマイシン類(例えば,ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペ
プロマイシン)、アントラサイクリン類(例えば,ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、MDR阻害剤(ベラパミル)、Ca2+ATP阻害剤(タプシガルギン)、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)、ベリノスタット、PCI−24781、エンチノスタット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、AR−42、CUDC−101、スルフォラファン、トリコスタチンA);タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドA、抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;アセグラトン;アルドホスファミドクリコシド;アミノレブリン酸;アラビノシド、ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン(DFMO)、酢酸エリプチニウム、エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素;イバンドロネート、レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;モピダモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テニュアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類(特に、T2トキシン、ベルカリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン、siRNA、アンチセンス医薬、並びに核酸分解酵素;
2)抗自己免疫疾患薬:シクロスポリン、シクロスポリンA、アザチオプリン、アミノカプロン酸、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコイド(ホルモン剤、ベタメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオコルトダナゾール、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、デヒドロイソアンドロステロン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、タクロリムス、プレドニゾン;
3)抗感染薬:a)アミノグリコシド類:アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン(ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン)、ハイグロマイシン、カナマイシン(アミカシン、アルベカシン、アミノデオキシカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン)、ネオマイシン(ネオマイシンB、パロモマイシン、リボスタマイシン)、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン;b)アンフェニコール類:アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール;c)アンサマイシン類:ゲルダナマイシン、ハービマイシン;d)カルバペネム類:ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、パニペネム;e)セフェム類:カルバセフェム(ロラカルベフ)、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファゾリンフラン、セファマイシン(セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール)、オキサセフェム(フロモキセフ、ラタモキセフ);f)糖ペプチド類:ブレオマイシン、バンコマイシン(オリタバンシン、テラバンシン)、テイコプラニン(ダルババンシン)、ラモプラニン、キュービシン;g)グリシルサイクリン類:チゲサ
イクリン;h)β−ラクタマーゼ阻害剤:ペナム(スルバクタム、タゾバクタム)、クラバム(クラブラン酸);i)リンコサミド類:クリンダマイシン、リンコマイシン;j)リポペプチド類:ダプトマイシン、A54145、カルシウム依存性抗生物質(CDA);k)マクロライド類:アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド(テリスロマイシン、エセスロマイシン)、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン(リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン)、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス(FK506)、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン;l)モノバクタム類:アズトレオナム、チゲモナム;M)オキサゾリジノン類:リネゾリド;N)ペニシリン類:アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、アジドシリン、アズロシリン、ペニシリン、ベンザチンペニシリン、フェノキシベンザチンペニシリン、クロメトシリン、プロカインペニシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、クロキサシリン、ジクロキサシリン、セファロスポリン、フルクロキサシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリンナトリウム、フェネチシリン、ペニシリン、フェネチシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン;o)ポリペプチド類:バシトラシン、ポリミキシンE、ポリミキシンB; p)キノロン類:アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、カノトロバフロキサシン(kanotroafloxacin)、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン;q)ストレプトゾトシン類:プリスチナマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン;r)スルホンアミド類:マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルファフラゾール、トリメトプリム、トリメトプリム - スル
ファメトキサゾール(コトリモキサゾール);s)ステロイド系抗菌薬:例えば、フシジン酸;t)テトラサイクリン類:ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン(チゲサイクリン);u)他のタイプの抗生物質:アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤(バシトラシン)、DADAL/AR阻害剤(サイクロセリン)、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、NAM合成阻害剤(ホスホマイシン)、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファンピン(リファンピシン)、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン;
4)抗ウイルス薬:a)侵入/融合阻害剤:アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、gp41(エンフビルチド)、PRO140、CD4(イバリズマブ);b)インテグラーゼ阻害剤:ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンA;c)成熟阻害剤:ベビリマット、ヴィヴィコン;d)ノイラミニダーゼ阻害剤:オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル;e)ヌクレオシド及びヌクレオチド:アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン(DDI)、エルブシタビン、エムトリシタビン(FTC)、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル(5−FU)、3’−フルオロ置換2’,3’−デオキシヌクレオシド類似体(3’−フルオロ−2’,3’−
ジデオキシチミジン(FLT)及び3’−フルオロ−2’,3’−ジデオキシグアノシン(FLG)、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン(3TC)、L−ヌクレオシド(β−L−チミジン、β−L−2’−デオキシシチジン)、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット(d4T)、タリバビリン(ビラミジン)、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン(ddC)、ジドブジン(AZT);f)非ヌクレオシド:アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリールピリミジン(エトラビリン、リルピビリン)、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット(ホスホリルギ酸)、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、NOV−205、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド(R−848)、トロマンタジン;g)プロテアーゼ阻害剤:アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル(VX−950)、チプラナビル;H)抗ウイルス薬の他のタイプ:アブザイム、アルビドール、カラノリドA、セラゲニン、シアノビリン−N、DAPY、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン(ビラミジン)、ヒドロキシカルバミド、KP−1461、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ;
5)3H、11C、14C、18F、32P、35S、64Cu、68Ga、86Y、99Tc、111In、123I、124I、125I、131I、133Xe、177Lu、211At、及び213Biから選択される放射性同位元素(放射性核種);
6)UV光、蛍光光、IR光、近IR光、視覚光のようなある種の光を吸収する能力を有する発色団分子;黄色素胞、赤色素胞、虹色素胞、白色素胞、黒色素胞、青色素胞、及び蛍光体のクラス又はサブクラスであって、前記蛍光体は、光で光を再放射する蛍光性化学物質、視覚的光感受性分子、発光分子、ルミネッセンス分子、ルシフェリン化合物のクラスまたはサブクラス、可視光伝達分子、発光分子、ルミネセンス分子、ルシフェリン化合物;例えば、以下の非タンパク質有機蛍光体:キサンテン誘導体(フルオレセイン、ローダミン、オレゴングリーン、エオシン、及びテキサスレッド);シアニン誘導体(シアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニン);スクアレン誘導体及び環置換スクアライン(Seta、SeTau、及びSquare色素を含む);ナフタレン誘導体(ダンシル及びプロダン誘導体);クマリン誘導体;オキサジアゾール誘導体(ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾキサジアゾール、及びベンゾオキサジアゾール);アントラセン誘導体(DRAQ5、DRAQ7、及びCyTRAK Orangeを含むアントラキノン類);ピレン誘導体(カスケードブルー等);オキサジン誘導体(ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン170等)。アクリジン誘導体(プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエロー等)。アリールメチン誘導体(オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグリーン)。テトラピロール誘導体(ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビン); 以下の蛍光体化合物の任意の類縁体及び誘導体:CF色素(Biotium)、DRAQ及びCyT
RAKプローブ(Bio-Status)、BODIPY(Invitrogen)、Alexa Fluor(Invitrogen)、DyLight Fluor(Thermo Scientific、Pierce)、Att
o及びTrancy(Sigma Aldrich)、FluoProbes(Interchim)、Abberior色素(Abberior)、DY及びMegaStokes色素(Dyomics)、Sulf
oCy色素(Cyandye)、HiLyte Fluor(AnaSpec)、Seta、SeTau及びSquare色素(SETA BioMedicals)、Quasar及びCal Flour色素(Biosearch Technologies)、SureLight色素(APC、RPEPerCP、フィコビリソーム)(Columbia Biosciences)、APC、APCXL、RPE、BPE(Phyco-Biotech)、アロフィコシアニン(APC)、アミノクマリン、APC−Cy7共役
体、BODIPY−FL、カスケードブルー、Cy2、Cy3、Cy3.5、Cy3B、Cy5、Cy5.5、Cy7、フルオレセイン、FluorX、ヒドロキシクマリン、リ
サミンローダミンB、ルシファーイエロー、メトキシクマリン、NBD、Pacific
Blue、Pacific Orange、PE−Cy5共役体、PE−Cy7共役体、PerCP、R−フィコエリトリン(PE)、Red613、Seta−555−アジド、Seta−555−DBCO、Seta−555−NHS、Seta−580−NHS、Seta−680−NHS、Seta−780−NHS、Seta−APC−780、Seta−PerCP−680、Seta−R−PE−670、SeTau380−NHS、SeTau405−マレイミド、SeTau405−NHS、SeTau425−NHS、SeTau647−NHS、テキサスレッド、TRITC、TruRed、X−ローダミン、7−AAD(7−アミノアクチノマイシンD、CG選択性)、アクリジンオレンジ、クロモマイシンA3、CyTRAKオレンジ(Biostatus、赤色励起暗)、DA
PI、DRAQ5、DRAQ7、エチジウムブロマイド、ヘキスト33258、ヘキスト33342、LDS751、ミスラマイシン、ヨウ化プロピジウム(PI)、SYTOXブルー、SYTOXグリーン、SYTOXオレンジ、チアゾールオレンジ、TO−PRO:シアニン単量体、TOTO−1、TO−PRO−1、TOTO−3、TO−PRO−3、YOseta−1、YOYO−1。細胞研究のために本発明の連結体に連結させることができる蛍光色素は、以下の化合物又はその誘導体から選択される:DCFH(2’7’ジクロロジヒドロ−フルオレセイン、酸化型)、DHR(ジヒドロローダミン123、酸化型、光が酸化を触媒する)、Fluo−3(AMエステル、pH>6)、Fluo−4(AMエステル、pH7.2)、Indo−1(AMエステル、低/高カルシウム(Ca2+))、SNARF(pH6/9)、アロフィコシアニン(APC)、AmCyan1(四量体、Clontech)、AsRed2(四量体、Clontech)、Azamiグリーン(単量体、MBL)、アズライト、B−フィコエリトリン(BPE)、セルリアン、CyPet、
DsRed単量体(Clontech)、DsRed2(「RFP」、Clontech)、EBFP、EBFP2、ECFP、EGFP(弱二量体、Clontech)、エメラルド(弱二量体、Invitrogen)、EYFP(弱二量体、Clontech)、GFP(S65A変異体)、GFP(S65C変異体)、GFP(S65L変異体)、GFP(S65T変異体)、GFP(Y66F変異体)、GFP(Y66H変異体)、GFP(Y66W変異体)、GFPuv、HcRed1、J−Red、カチューシャ、Kusabira Orange(単量体、MBL)
、mCFP、mCherry、mCitrine、Midriishi Cyan(二量体、MBL)、mKate(TagFP635、単量体、Evrogen)、mKeima−Red(単量体、MBL)、mKO、mOrange、mPlum、mRaspberry、mR
FP1(単量体、Tsien Lab)、mStrawberry、mTFP1、mTurquoise2、P3(フィコビリソーム複合体)、Peridinin Chlorophyll(PerCP)、R−フィコエリトリン(RPE)、T−Sapphire、TagCFP(二量体、Evrogen)、TagGFP(二量体、Evrogen)、TagRFP(二量体、Evrogen)、TagYFP(二量体、Evrogen)、tdTomato(タンデム二量体)、トパーズ、TurboFP602(二量体、Evrogen)、TurboFP63
5(二量体、Evrogen)、TurboGFP(二量体、Evrogen)、TurboRFP(二量体、Evrogen)、TurboYFP635(二量体、Evrogen)、ビーナス、天然型GFP、YPet、Zsグリーン1(四量体、Clontech)、Zsイエロー1(四量体、Clontech)。
7)薬学的に許容される、上記の任意の薬物の塩、酸、又は誘導体。 - 前記「Drug1」及び「Drug2」は発色団であり、検出、モニタリング、又は前記細胞結合分子、及び/又は前記共役体と標的、特に、標的細胞との相互作用及び/又は機能の研究のために使用することができる、請求項2及び4に記載の式(II)及び(IV)の化合物。
- 前記「Drug1」及び「Drug2」は、哺乳類に投与された場合、細胞結合分子の半減期を延長するために使用されるポリアルキレングリコール又はポリアルキレングリコ
ール類縁体とすることができ、ポリアルキレングリコールは、約10ダルトン〜約200kDaの分子量を有するポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリ(プロピレングリコール)、エチレンオキシド又はプロピレンオキシドの共重合体である、請求項2及び4に記載の式(II)及び(IV)の化合物。 - 前記「Drug1」及び「Drug2」は、前記共役体を悪性細胞に送達するために、前記共役体が標的コンダクター/ディレクターとして働くことができるように、あるいは所望の免疫応答を調節若しくは共刺激するか、又はシグナル伝達経路を変更することもできるように、細胞結合リガンド若しくは受容体、又は受容体類似体とすることができる、請求項2及び4に記載の式(II)及び(IV)の化合物。
- 前記「Drug1」及び「Drug2」は、好ましくはチューブリシン類、カリケアマイシン類、オーリスタチン類、メイタンシノイド類、CC−1065類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、タキサノイド類(タキサン類)、クリプトフィシン類、エポチロン類、ベンゾジアゼピン二量体(例えば、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体)、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類/オーリスタチン類(例えば、モノメチルオーリスタチンE、MMAE、MMAF、オーリスタチンPYE、オーリスタチンTP、オーリスタチン2−AQ、6−AQ、EB(AEB)、及びEFP(AEFP))、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類(nazumamides)、ミクロギニン類(microginins)、ラジオスミン類(radiosumins)、アルテロバクチン類(alterobactins)、ミクロスクレロデルミシン類(microsclerodermins)、テネラミド類(thenellamides)、エスペラミシン類(esperamicins)、siRNA、核酸分解酵素、並びに/又は上記分子のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は/及びそれらの類縁体及び誘導体から選択される、請求項2及び4に記載の共役体化合物。
- 前記細胞結合剤/分子は、抗体、タンパク質、ビタミン(例えば、葉酸類)、ペプチド、ポリマーミセル、リポソーム、リポタンパク系薬物担体、ナノ粒子薬物担体、デンドリマー、及び細胞結合リガンドで被覆された分子、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項2及び3に記載の共役体化合物。
- 請求項2、3、及び11に記載の前記細胞結合分子/剤は、抗体、全長抗体(ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体));単鎖抗体、標的細胞と結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞と結合するドメイン抗体断片、表面再構成型抗体、単鎖表面再構成型抗体、標的細胞と結合する表面再構成型抗体断片、ヒト化抗体、表面再構成型ヒト化抗体、単鎖ヒト化抗体、標的細胞と結合するヒト化抗体断片、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、CDR、二量体、三量体、四量体、ミニ抗体、小分子免疫タンパク質(SIP)、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養輸送分子、又は大分子量タンパク質が好ましい。
- 請求項2、3、及び11に記載の前記細胞結合分子/剤は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫疾患細胞、活性化腫瘍細胞、骨髄細胞、活性化T細胞、影響されているB細胞、又はメラニン細胞を標的とすることができる薬剤とすることができる。
- 請求項2、3、及び11に記載の細胞結合分子/剤は、以下のいずれかの抗原又は受容体に対して可能な任意の薬剤/分子でもよい:CD3、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD9、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD12w、CD
14、CD15、CD16、CDw17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32、CD33、CD34、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD41、CD42、CD43、CD44、CD45、CD46、CD47、CD48、CD49b、CD49c、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD58、CD59、CD61、CD62E、CD62L、CD62P、CD63、CD66、CD68、CD69、CD70、CD72、CD74、CD79、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD86、CD87、CD88、CD89、CD90、CD91、CD95、CD96、CD98、CD100、CD103、CD105、CD106、CD109、CD117、CD120、CD125、CD126、CD127、CD133、CD134、CD135、CD138、CD141、CD142、CD143、CD144、CD147、CD151、CD147、CD152、CD154、CD156、CD158、CD163、CD166、CD168、CD174、CD180、CD184、CDw186、CD194、CD195、CD200、CD200a、CD200b、CD209、CD221、CD227、CD235a、CD240、CD262、CD271、CD274、CD276(B7−H3)、CD303、CD304、CD309、CD326、 4−
1BB、5AC、5T4(栄養芽細胞糖タンパク質、TPBG、5T4、Wnt活性化阻害因子1又はWAIF1)、腺癌抗原、AGS−5、AGS−22M6、アクチビン受容体様キナーゼ1、AFP、AKAP−4、ALK、αインテグリン、αvβ6、アミノペプチダーゼN、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン2、アンジオポイエチン3、アネキシンA1、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、AOC3(VAP−1)、B7−H3、炭疽菌、BAFF(B−細胞活性化因子)、B−リンパ腫細胞、bcr−abl、ボンベシン、BORIS、C5、C242抗原、CA125(炭水化物抗原125、MUC16)、CA−IX(又はCAIX、炭酸脱水酵素9)、CALLA、CanAg、イヌIL31、炭酸脱水酵素IX、心筋ミオシン、CCL11(C−Cモチーフケモカイン11)、CCR4(CCケモカイン受容体4型、CD194)、CCR5、CD3E(イプシロン)、CEA(癌胎児性抗原)、CEACAM3、CEACAM5(癌胎児性抗原)、CFD(因子D)、Ch4D5、コレシストキニン2(CCK2R)、CLDN18(クラウディン−18)、クランピング因子A、CRIPTO、FCSF1R(コロニー刺激因子1受容体、CD115)、CSF2(コロニー刺激因子2、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF))、CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4)、CTAA16.88腫瘍抗原、CXCR4(CD184)、CXCケモカイン受容体4型、cADPリボースヒドロラーゼ、Cyclin B1、CYP1B1、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質B、ダビガトラン、DLL4(デルタ様リガンド4)、DPP4(ジペプチジルペプチダーゼ4)、DR5(デスレセプター5)、大腸菌志賀毒素2型、ED−B、EGFL7(タンパク質7含有EGF様ドメイン)、EGFR、EGFRII、EGFRvIII、エンドグリン(CD105)、エンドセリンB受容体、エンドトキシン、EpCAM(上皮細胞接着分子)、EphA2、エピシアリン、ERBB2(上皮成長因子受容体2)、ERBB3、ERG(TMPRSS2ETS融合遺伝子)、大腸菌、ETV6−AML、FAP(線維芽細胞活性化タンパク質α)、FCGR1、α−フェトプロテイン、フィブリンII、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインB、FOLR(葉酸受容体)、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、Fos関連抗原1、RSウイルスのFタンパク質、Frizzled受容体、フコシルGM1、GD2ガングリオシド、G−28(細胞表面糖脂質抗原)、GD3イディオタイプ、GloboH、グリピカン3、N−グリコリルノイラミン酸、G
M3、GMCSF受容体α鎖、成長分化因子8、GP100、GPNMB(膜貫通タンパク質NMB)、GUCY2C(グアニル酸シクラーゼ2C、グアニル酸シクラーゼC(GC−C)、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ−C受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体(hSTAR))、熱ショックタンパク質、血球凝集素、B型肝炎表面抗原、B型肝炎ウイルス、HER1(ヒト上皮成長因子受容体1)、HER2、HER2/neu、HER3(ERBB−3)、IgG4、HGF/SF(幹細胞増殖因子/細胞分散因子)、HHGFR、HIV−1、ヒストン複合体、HLA−DA(ヒト白血球抗原)、HLA−DR10、HLA−DRB、HMWMAA、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、HNGF、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、HPV E6/E7、Hsp90、hTERT、ICAM−1(細胞間接着分子1)、イディオタイプ、IGF1R(IGF−1、インスリン様増殖因子1受容体)、IGHE、IFN−γ、インフルエンザ赤血球凝集素、IgE、IgE Fc領域、IGHE、IL−1、IL−2受容体(インターロイキン2受容体)、IL−4、IL−5、IL−6、IL−6R(インターロイキン6受容体)、IL−9、IL−10、L−12、IL−13、IL−17、IL−17A、IL−20、IL−22、IL−23、IL−31RA、ILGF2(インスリン様増殖因子2)、インテグリン(α4、αIIIbβ3、αvβ3、α4β7、α5β1、α6β4、α7
β7、αIIβ3、α5β5、αvβ5)、インターフェロンγ誘導タンパク質、ITAGA2、ITGB2、KIR2D、LCK、Le、レグマイン、ルイス−Y抗原、LFA−1(リンパ球機能関連抗原1、CD11a)、LHRH、LINGO−1、リポタイコ酸、LIV1A、LMP2、LTA、MAD−CT−1、MAD−CT−2、MAGE−1、MAGE−2、MAGE−3、MAGEA1、MAGEA3、MAGEA4、MART1、MCP−1、MIF(マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子(GIF))、MS4A1(膜貫通4ドメインサブファミリーAメンバー1)、MSLN(メソテリン)、MUC1(ムチン1、細胞表面関連(MUC1)又はPolymorphic epithelial mucin(PEM))、MUC1−KLH、MUC16(CA125)、MCP1(単球走化性タンパク質1)、MelanA/MART1、ML−IAP、MPG、MS4A1(膜貫通型4ドメインサブファミリーA)、MYCN、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、NA17、NARP−1、NCA−90(顆粒球抗原)、Nectin−4(ASG−22ME)、NGF、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ1、NOGO−A、Notch受容体、ヌクレオリン、Neu癌遺伝子産物、NY−BR−1、NY−ESO−1、OX−40、OxLDL(酸化低密度リポタンパク質)、OY−TES1、P21、p53非変異体、P97、Page4、PAP、、抗(N−グリコリルノイラミン酸)のパラトープ、PAX3、PAX5、PCSK9、PDCD1(PD−1、プログラムされた細胞死タンパク質1、CD279)、PDGF−Rα、(血小板由来成長因子受容体α)、PDGFR−β、PDL−1、PLAC1、PLAP様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、PMEL17、ポリシアル酸、プロテイナーゼ3(PR1)、前立腺癌、PS(ホスファチジルセリン)、前立腺癌細胞、緑膿菌、PSMA、PSA、PSCA、狂犬病ウイルス糖タンパク質、RHD(Rhポリペプチド1(RhPI)、CD240)、アカゲザル因子(Rhesus factor)、RANKL、PhoC,Ras変異体、RG55、ROBO4、RSウイルス、RON、肉腫転移ブレイクポイント、SART3、スクレロスチン、SLAMF7(SLAMファミリーメンバー7)、セレクチンP、SDC1(シンデカン1)、sLe(a)、ソマトメジンC、SIP(スフィンゴシン−1−ホスフェート)、ソマトスタチン、精子タンパク質17、SSX2、STEAP1(前立腺1の6回膜貫通上皮抗原)、STEAP2、STn、TAG−22(腫瘍関連糖タンパク質72)、サバイビン、T細胞受容体、T細胞膜貫通タンパク質、TEM1(腫瘍上皮マーカー1)、TENB2、テナスシンC(TN−C)、TGF−α、TGF−β(トランスフォーミング増殖因子β)、TGF−β1、TGF−β2(トランスフォーミング増殖因子β2)、Tie(CD202b)、Tie2、TIM−1(CDX−014)、TN、TNF、TNF−α、TNFRSF8、TNFRSF10B(腫瘍壊死因子受容体スー
パーファミリーメンバー10B)、TNFRSF13B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B)、TPBG(栄養膜糖タンパク質)、TRAIL−R1(腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体1)、TRAILR2(細胞死受容体5(DR5))、主要関連カルシウムシグナルトランスデューサー2、MUC1の腫瘍特異的グリコシル化、TWEAK受容体、TYRP1(糖タンパク質75)、TRP−2、チロシナーゼ、VCAM−1(CD106)、VEGF、VEGF−A、VEGF−2(CD309)、VEGFR−1、VEGFR2、又はビメンチン、WT1、XAGE1、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。 - 請求項13に記載の腫瘍細胞は、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、大腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、精巣癌細胞、又は無秩序に成長及び分裂し、癌を引き起こすペースを促進する任意の細胞から選択される。
- 請求項1、2、3、及び/又は4に記載の連結体成分R1及び/又はR2は、6−マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン−シトルリン(val−cit)、アラニン−フェニルアラニン(ala−phe)、リジン−フェニルアラニン(lys−phe)、p−アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、4−チオ−ペンタン酸エステル(SPP)、4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸エステル(MCC)、4−チオ−酪酸エステル(SPDB)、マレイミドエチル(ME)、4−チオ−2−ヒドロキシスルホニル−酪酸エステル(2−sulfo−SPDB)、ピリジニル−ジチオール(PySS)、アルコキシアミノ(AOA)、エチレンオキシ(EO)、4−メチル−4−ジチオエステル−ペンタン酸(MPDP)、アジド(N3)、アルキニル、ジチオ、ペプチド、及び/又は(4−アセチル)アミノ安息香酸(SIAB)の連結体成分の一種又は二種以上にて構成されてもよい。
- 「Drug1」及び「Drug2」がチューブリシン(Tubulysin)類縁体であり、前記式(II)の共役体化合物が好ましくは、以下のT01、T02、T03、T04、T05、T06、及びT07の構造である、請求項2に記載の共役体化合物:
mAbは抗体であり;
Z3及びZ’3は独立して、H、OP(O)(OM1)(OM2)、OCH2OP(O)(OM1)(OM2)、OSO3M1、R1、又はO−配糖体(グルコシド, ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド)、NH−配糖体、S−配糖体若しくはCH2−配糖体であり;
M1及びM2は独立してH、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3であり;
nは1〜30であり;
X1、X2、R1、R2、及びR3は、請求項1及び2で定義されているものと同じである。 - 「Drug1」及び「Drug2」がCC−1065類縁体及び/又はデュオカルマイ
シン(duocarmycin)類縁体であり、前記式(II)の共役体化合物が好ましくは、以下のCC01、CC02、及びCC03の構造である、請求項2に記載の共役体化合物:
式中:
mAbは抗体であり;
nは1〜30であり;
Z4及びZ4’は独立して、H、PO(O)(OM1)(OM2)、CH2PO(O)(OM1)(OM2)、SO3M1、CH3N(CH2CH2)2NC(O)−、O(CH2CH2)2NC(O)−、R1、又は配糖体であり;
X3及びX3’は独立して、O、NH、NHC(O)、OC(O)、−C(O)O、若しくはR1であるか、又は存在しない;
X1、X2、R1、R2、M1、及びM2は、請求項1及び2で定義されているものと同じである。 - 「Drug1」及び「Drug2」がオーリスタチン及びドラスタチン(dolastatin)類縁体であり、前記式(II)の共役体化合物が好ましくは、以下のAu01、Au02、Au03、Au04、及びAu05の構造である、請求項2に記載の共役体化合物:
式中:
mAbは抗体であり;
nは1〜30であり;
X3及びX3’は独立して、CH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、若しくはOC(O)R1であるか、又は存在せず;
X4及びX4’は独立して、CH2、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、
R1、NHR1、NR1、C(O)R1、又はC(O)Oであり;
Z3及びZ3’は独立して、H、R1、OP(O)(OM1)(OM2)、NHR1、OCH2OP(O)(OM1)(OM2)、OSO3M1、又はO−配糖体(グルコシド, ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド)、NH−配糖体、S−配糖体若しくはCH2−配糖体であり;
M1及びM2は独立してH、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3であり;
X1、X2、R1、R2、及びR3は、請求項1及びで定義されているものと同じである。 - 「Drug1」及び「Drug2」がベンゾジアゼピン二量体類縁体であり、前記式(II)の共役体化合物が好ましくは、以下のPB01、PB02、PB03、PB04、PB05、PB06、PB07、PB08、PB09、PB10、及びPB11の構造である、請求項2に記載の共役体化合物:
mAbは抗体であり;
nは1〜30であり;
X3及びX3’は独立して、CH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、OC(O)(NR3)、R1、NHR1、NR1、C(O)R1、若しくはC(O)Oであるか、又は存在せず;
X4及びX4’は独立して、CH2、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、R1、NHR1、NR1、C(O)R1、又はC(O)Oであり;
M1及びM2は独立してH、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3であり;
X1、X2、R1、R2、及びR3は、請求項1及び2で定義されているものと同じであり、加えて、R1及び/又はR2は存在しなくてもよい。 - 前記「Drug1」及び「Drug2」が好ましくは、チューブリシン類、メイタンシノイド類、タキサノイド類(タキサン類)、CC−1065類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、ベンゾジアゼピン二量体(例えば、ピロロベンゾジアゼピン(P
BD)、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体)、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類(例えば、モノメチルオーリスタチンE、MMAE、MMAF、オーリスタチンPYE、オーリスタチンTP、オーリスタチン2−AQ、6−AQ、EB(AEB)、及びEFP(AEFP))、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類(nazumamides)、ミクロギニン類(microginins)、ラジオスミン類(radiosumins)、アルテロバクチン類(alterobactins)、ミクロスクレロデルミシン類(microsclerodermins)、テオネラミド類(theonellamides)、エスペラミシン類(esperamicins)、PNU−159682、並びにそれらの類縁体及び誘導体のいずれかの組み合わせから選択される2つの異なる細胞毒性剤である、請求項2に記載の共役体化合物であり、
架橋連結体を介した2以上の異なる細胞毒性剤を含む共役体のより好ましい構造は、以下のZ01、Z02、Z03、Z04、Z05、Z06、Z07、Z08、Z09、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、及びZ18の構造である:
mAbは抗体であり;
nは1〜30であり;
X3及びX3’は独立して、CH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、OC(O)(NR3)、R1、NHR1、NR1、若しくはC(O)R1であるか、又は存在せず;
X4及びX4’は独立して、H、CH2、OH、O、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、R1、NHR1、NR1、C(O)R1、又はC(O)Oであり;
M1及びM2は独立してH、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3であり;
X1、X2、R1、R2、及びR3は、請求項1及び2で定義されているものと同じであ
り、加えて、R1及び/又はR2は存在しなくてもよい。 - 「Drug1」及び「Drug2」が細胞結合リガンド又は受容体類縁体であり、前記式(II)の共役体化合物が好ましくは、以下のLB01(PMSAリガンド共役体)、LB02(葉酸受容体共役体)、LB03(ソマトスタチン受容体共役体)、LB04(オクトレオチド、ソマトスタチン類縁体受容体共役体)、LB05(ランレオチド、ソマトスタチン類縁体受容体共役体)、LB06(CAIX受容体共役体)、LB07(CAIX受容体共役体)、LB08(黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH−RH)リガンド及びGnRH共役体)、LB09(黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH−RH)及びGnRHリガンド共役体)、LB10(GnRHアンタゴニスト、アバレリックス共役体)、LB11(コバラミン、VB12類縁体共役体)、LB12(ガストリン放出ペプチド受容体(GRPr)、MBA共役体)、LB13(αvβ3インテグリン受容体、環状RGDペンタペプチド共役体)、LB14(VEGF受容体共役体のヘテロ二価ペプチドリガンド)、LB15(ニューロメジンB共役体)、LB16(Gタンパク質共役受容体、ボンベシン共役体)、及びLB17(Toll様受容体、TLR2共役体)の構造である、請求項2に記載の共役体化合物:
mAbは抗体であり;
nは1〜30であり;
X3及びX’3は独立して、CH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、OC(O)(NR3)、R1、NHR1、NR1、若しくはC(O)R1であるか、又は存在せず;
X4及びX’4は独立して、H、CH2、OH、O、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、R1、NHR1、NR1、C(O)R1、又はC(O)Oであり;
M1及びM2は独立してH、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3であり;
m3及びm4は独立して0〜5000であり;
X1、X2、R1、R2、及びR3は、請求項1及び2で定義されているものと同じであり、加えて、R1及び/又はR2は存在しなくてもよい。 - 治療有効量の請求項2、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、及び/又は27に記載の共役体化合物、並びに薬学的に許容される塩類、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせを含む、癌、自己免疫性疾患、又は感染疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
- インビトロ(in vitro)、インビボ(in vivo)、又はエクスビボ(ex vivo)で細胞殺傷活性を有する、請求項2、17、18、19、20、21、2
2、23、24、25、26、及び/又は27に記載の共役体。 - 前記連結体成分R1及び/又はR2の内部に、1〜20単位の天然又は非天然のアミノ酸のペプチド、p−アミノベンジル単位、6−マレイミドカプロイル単位、ジスルフィド単位、チオエーテル単位、ヒドラゾン単位、トリアゾール単位、又はアルコキシム単位のいずれかを含むことができる、請求項2、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、及び/又は27に記載の共役体。
- 前記連結体成分R1及び/又はR2がプロテアーゼにより開裂可能である、請求項2、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、及び/又は27に記載の共役体。
- 治療有効量の請求項2、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、及び/又は28に記載の共役体を含み、化学療法薬、放射性療法、免疫治療薬、自己免疫性疾患薬、抗感染症薬、又は他の共役体等の他の治療剤と共に投与される、相乗的に癌、自己免疫性疾患、又は感染疾患に有効な治療又は予防するための医薬組成物。
- 請求項32に記載の相乗剤は、以下の薬剤の1種又は数種から選択されることが好ましい:アバタセプト(Orencia)、酢酸アビラテロン(Zytiga(登録商標))、アセトアミ
ノフェン/ヒドロコドン、アダリムマブ、アファチニブ ジマレエート(Gilotrif(登録商標))、アレムツズマブ(Campath(登録商標))、アリトレチオニン(Panretin(登
録商標))、アド−トラスツズマブエム(Kadcyla(商標))、アンフェタミン混合塩(
アンフェタミン/デキストロアンフェタミン、又はadderall XR)、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アトルバスタチン、アキシチニブ(Inlyta(登録商標))、ベリノスタット(Beleodaq(商標))、ベバシズマブ (Avastin(登録商標))、カバジタキセル(Jevtana(登
録商標))、カボザチニブ(Cometriq(商標))、ベキサロテン(Targretin(登録商標
))、ブリナツモマブ(Blincyto(商標))、ボルテゾミブ (Velcade(登録商標))、ボスチニブ(Bosulif(登録商標))、ブレンツキマブ ベドチン(Adcetris(登録商標
))、ブデソニド、ブデソニド/ホルモテロール、ブプレノルフィン、カペシタビン、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標))、セレコキシブ、セリチニブ(LDK378/Zykadia)、セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾ
チニブ (Xalkori(登録商標))、ダビガトラン、ダブラフェニブ(Tafinlar(登録商標))、ダルベポエチンα、ダルナビル、メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))、
ダサチニブ (Sprycel(登録商標))、デニロイキン ジフチトクス(Ontak(登録商標
))、デノスマブ(Xgeva(登録商標))、デパコテ(Depakote)、デキスランソプラゾ
ール、デキスメチルフェニデート、ジヌツキシマブ(Unituxin(商標))、ドキシサイクリン、デュロキセチン、エムトリシタビン/リルピビリン/フマル酸テノホビルジソプロキシル、エムトリシタビン/テノホビル/エファビレンツ、エノキサパリン、エンザルタミド(Xtandi(登録商標))、エポエチンα、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、
エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、エゼチミブ、エゼチミブ/シンバスタチン、フェノフィブラート、フィルグラスチム、フィンゴリモド、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン/サルメテロール、フルベストラント(Faslodex(登録商標))、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標))、グラチラマー、酢酸ゴセレリン(Zoladex)、イマチニブ (Gleevec)、イブリツモマブチウキ
セタン(Zevalin(登録商標))、イブルチニブ(Imbruvica(商標))、イデラリシブ(Zydelig(登録商標))、インフリキシマブ、インスリン アスパルト、インスリンデテ
ミル、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンβ1a、インターフェロンβ1b、ラパチニブ(Tykerb(登録商標))、イピリムマブ (Yervoy(登録商
標))、臭化イプラトロピウム/サルブタモール、酢酸ランレオチド(Somatuline(登録商標)デポ)、レナリオミド(Revlimid (登録商標))、メシル酸レンバチニブ(Lenvima(商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサムフェタミン、MEDI4736(AstraZeneca, Celgene)、メマンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、モダフィニル、モメタゾン、ニロチニブ(Tasigna(登録商標))、ニボルマブ(Opdivo(登録
商標))、オファツムマブ(Arzerra(登録商標))、オビヌツズマブ(Gazyva(商標)
)、オラパリブ(Lynparza(商標))、オルメサルタン、オルメサルタン/ヒドロクロロチアジド、オマリズマブ、ω3脂肪酸エチルエステル、オセルタミビル、オキシコドン、パルボシクリブ(Ibrance(登録商標))、パリビズマブ、パニツムマブ(Vectibix(登
録商標))、パノビノスタット(Farydak(登録商標))、パゾパニブ(Votrient(登録
商標))、ペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))、ペメトレキセド(Alimta)、ペルツズマブ(Perjeta(商標))、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリドミド(Pomalyst(登
録商標))、プレガバリン、クエチアピン、ラベプラゾール、ラジウム223塩化物(Xofigo (登録商標))、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ(Cyramza(登録商標))、ラニビズマブ、レゴラフェニブ(Stivarga(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、リバロキサバン、ロミデプシン(Istodax(登録商標))、ロスバスタチン、ルキソリチニブ(Jakafi(商標))、サルブタモール、セベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ(Sylvant(商標))、シタグリプチン、シタグリプチン/メト
ホルミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))、スニチニブ(Sutent(登録商標))、タダラフィル、タモキシフェン、テラプレビル、テムシロリムス(Torisel(登録商標))、テノホビル/エムトリシタビン、テストステロンゲル、サリドマイド(Immunoprin、Talidex)、チオトロピウムブロマイド、トレミフェン(Fareston(登
録商標))、trametinib(Mekinist(登録商標))、トラスツズマブ、トレチノイン(ベサノイド(登録商標))、ウステキヌマブ、バルサルタン、バンデタニブ(Caprelsa(登録商標))、ベムラフェニブ(Zelboraf(登録商標))、ボリノスタット(Zolinza(登
録商標))、ジバフリベルセプト(Zaltrap(登録商標))、及びゾスタバックス、並び
にこれらの類縁体、誘導体、薬学的に許容される塩、これらのための担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせ。
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