JP2022523103A - 分岐連結体とアマニタトキシンとの共役体 - Google Patents

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レイ，ジュン
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ジャオ，リンヤオ
イェー，ハンボー
ガイ，シュン
カオ，ミンジュン
トン，チエンチエン
バイ，ルゥ
グゥオ，ジーシアン
ヤン，チァンユ
ジョウ，シャオマイ
シィエ，ホンシェン
シュ，イーファン
グゥオ，フィフィ
ジア，ジュンシアン
ヂォン，ジュン
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ドゥ，ヨン
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ヤン，イエンレイ
トン，ヤンホン
チェン，シャオシャオ
リー，ヤンファ
チャン，シュヂォン
ライ，ジュアン
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Abstract

本明細書で提供されるのは、異常細胞に対してより良好な標的治療を有するための分岐リンカーを有する細胞結合分子へのアマニタ毒素化合物の結合である。それはまた、アマニタ分子を細胞結合リガンドに結合させる分岐結合法、ならびに癌、感染症および自己免疫疾患の標的治療において結合体を使用する方法にも関係している。

Description

本発明は、共役体化合物の送達においてより良好な薬物動態を有するための、分岐（側鎖）連結体による細胞結合分子とアマニタトキシン化合物との共役に関するものであり、異常細胞に対する非常に正確な標的治療をもたらす。また、アマトキシン類縁体分子を細胞結合リガンドに結合させる分岐連結法、並びに癌、感染症、及び免疫学的障害の標的化された予防又は治療において共役体を使用する方法にも関係する。
過去２０年間で、安定した連結体を介して小分子化学療法薬に結合したｍＡｂの相乗的組み合わせである抗体薬物共役体（ＡＤＣ）は、既に大規模で急速に成長している臨床パイプラインを備えた非常に有望な新しいクラスのバイオ医薬品として浮上してきた。ＡＤＣの３つのコンポーネントが一緒になって、通常は耐えられない細胞毒素をがん細胞に直接送達できる強力な腫瘍溶解剤を生成し、これにより、細胞破壊薬が内在化して放出される（非特許文献１及び２）。
初期のＡＤＣ療法は、標準的な化学療法剤に比べて治療期間が短いという問題があった。しかしながら、連結体に関する技術開発と、直接投与するには強力すぎる細胞毒性剤の使用により、ＡＤＣの有効性が大幅に向上した（非特許文献３及び４）。しかし、これまでのところ、オフターゲット毒性は、ＡＤＣ薬の開発における主要な課題である（非特許文献５）。例えば、臨床診療において、安定した（切断不可能な）ＭＣＣ連結体を使用するアド－トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１、「Ｋａｄｃｙｌａ」（登録商標））は、ＨＥＲ２陽性の転移性乳がん（ｍＢＣ）を患っている患者、又は既にｍＢＣの治療を受けている若しくはアジュバント療法から６か月以内にＨＥＲ２腫瘍の再発を発症した患者に大きなメリットを示している（非特許文献６～８）。しかし、Ｔ－ＤＭ１は、ＨＥＲ２陽性の切除不能な局所進行性または転移性乳がんの患者に対する一次治療として、またＨＥＲ２陽性の進行胃がんの二次治療として、有効性と副毒性と比べて、患者への利益がわずかであり、臨床試験で失敗した（非特許文献９～１２）。
オフターゲット毒性の問題に対処するために、ＡＤＣの化学と設計の研究開発は現在、唯一の強力なペイロードを超えて、連結体－ペイロードコンパートメントと共役化学の範囲、特に標的／標的疾患に対するＡＤＣの連結体－ペイロードの活性へ拡大している（非特許文献１３及び１４）。今日、多くの医薬品開発者及び学術機関は、循環半減期が長く、有効性が高く、潜在的にオフターゲット毒性が低く、ＡＤＣのインビボ薬物動態（ＰＫ）特性の範囲が狭いと思われる、信頼性の高い新規な特異的連結体及び部位特異的ＡＤＣの共役方法、並びにＡＤＣ生産におけるバッチ間の一貫性の向上の確立に重点を置いている（非特許文献１５～１９）。これまでに報告されているこれらの特定の結合方法には、操作されたシステイン（非特許文献２０及び２１、特許文献１～５）、セレノシステイン（非特許文献２２及び２３、特許文献６）、パーフルオロ芳香族試薬を含むシステイン含有タグ（非特許文献２４）、チオールフコース（非特許文献２５）、非天然アミノ酸（非特許文献２６～２９、特許文献７～１７）の取り込み；ジブロモマレミド（非特許文献３０）、ビススルホン試薬（非特許文献３１、特許文献１８及び１９）、ジブロモピリダジンジオン（非特許文献３２）、ガラクトシルトランスフェラーゼ及びシアリルトランスフェラーゼ（非特許文献３３、特許文献２０）、ホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）（非特許文献３４、特許文献２１～２５）、ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅｓ）（非特許文献３５）、ソーターゼＡ（非特許文献３６）で再架橋することによる、還元された分子間ジスルフィド結合への共役；ストレプトベルティシリウム・モバラエンセ トランスグルタミナーゼ（非特許文献３７及び３８、特許文献２６）又は微生物トランスグルタミナーゼ（ＭＴＧａｓｅ）（非特許文献３９及び４０、特許文献２７及び２８）を用いて遺伝的に導入されたグルタミンタグ（ｍＴＧ）；タンパク質主鎖の外側に形成されるイソペプチド結合－ペプチド結合を形成する酵素／細菌（非特許文献４１～４３）が含まれる。
米国特許第８，３０９，３００号公報 米国特許第７，８５５，２７５号公報 米国特許第７，５２１，５４１号公報 米国特許第７，７２３，４８５号公報 国際公開ＷＯ２００８／１４１０４４号公報 米国特許第８，９１６，１５９号公報 米国特許第８，７７８，６３１号公報 米国特許出願第２０１００１８４１３５号 国際公開ＷＯ２０１０／０８１１１０号公報 国際公開ＷＯ２００６／０６９２４６号公報 国際公開ＷＯ２００７／０５９３１２号公報 米国特許第７，３３２，５７１号公報 米国特許第７，６９６，３１２号公報 米国特許第７，６３８，２９９号公報 国際公開ＷＯ２００７／１３０４５３号公報 米国特許第７，６３２，４９２号公報 米国特許第７，８２９，６５９号公報 国際公開ＷＯ２０１３／１９０２７２号公報 国際公開ＷＯ２０１４／０６４４２４号公報 米国特許出願第２０１４０２９４８６７号 米国特許第７，９８５，７８３号公報 米国特許第８，０９７，７０１号公報 米国特許第８，３４９，９１０号公報 米国特許出願第２０１４０１４１０２５号 米国特許出願第２０１００２１０５４３号 米国特許第８，８７１，９０８号公報 米国特許出願第２０１３０１８９２８７号 米国特許第７，８９３，０１９号公報
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我々は、天然の抗体の分子間ジスルフィド結合の還元による一対のチオールを再架橋するいくつかの共役方法、例えばブロモマレイミド及びジブロモマレイミド連結体（ＷＯ２０１４／００９７７４）、２，３－二置換コハク酸／２－モノ置換／２，３－二置換フマル酸又はマレイン連結体（ＷＯ２０１５／１５５７５３、ＷＯ２０１６０５９６２２８）、アセチレンジカルボンキシ連結体（ＷＯ２０１５／１５１０８０、ＷＯ２０１６０５９６２２８）、又はヒドラジン連結体（ＷＯ２０１５/１５１０８１）を開示した。これらの連結体及び方法で製造されたＡＤＣは、抗体上のシステイン又はリジン残基を介した従来の非選択的共役体よりも優れた治療指数ウィンドウを示している。ここで、我々は、長側鎖連結体を含むアマニタ毒素の共役体の発明を開示する。長側鎖連結体は、加水分解酵素、例えばプロテイナーゼ又はエステラーゼによって、抗体薬物共役体が加水分解されるのを防ぐことができ、及び共役体を循環中でより安定させ、副作用を減少することができる。
主にアマトキシン、ファロトキシン、及びビロトキシンの群であるアマニタ毒素（Wieland, T., Faulstich, H., CRC Crit. Rev. Biochem. 1978, 5（3）:185-260； Vetter, J., Toxicon 1998, 36 （1）: 13-24； Weiland, T., and Faulstich, H. 1983. Peptide Toxins from Amanita. p. 585-635. In: Handbook of Natural Toxins, Volume I: Plant and Fungal Toxins. R.F. Keeler and A.T. Tu, Ed. Marcel Dekker, Inc. New York, NY, Wieland, T., Int J. Pept. Protein Res., 1983, 22, 257-76）は、抗体薬物共役体のための強力な細胞毒性剤となり得る（Zhao, R., et al WO2017046658）。長い分岐連結体を含む、本発明のアマニタ毒素共役体は、標的化送達中の共役体の半減期を延長し、血液循環中の非標的細胞、組織、又は器官への曝露を最小限に抑え、結果としてオフターゲット毒性を少なくすることができ、共役体のより広い治療ウィンドウを有する。
本発明は、アマニタ毒素の抗体への分岐結合を提供する。また、側鎖連結体を有するアマニタ毒素類縁体と抗体との共役方法も提供する。
本発明の一態様では、側鎖結合を含む共役体は、式（Ｉ）によって表される：
Figure 2022523103000001
式中：
Figure 2022523103000002
は単結合を表す；ｎは１～３０である；
Ｔは、抗体、一本鎖抗体；標的細胞に結合する抗体フラグメント；モノクローナル抗体；一本鎖モノクローナル抗体；標的細胞に結合するモノクローナル抗体フラグメント；キメラ抗体；標的細胞に結合するキメラ抗体フラグメント；ドメイン抗体；標的細胞に結合するドメイン抗体フラグメント；抗体を模倣するアドネクチン；ＤＡＲＰｉｎｓ；リンホカイン；ホルモン；ビタミン；成長因子；コロニー刺激因子；栄養輸送分子（トランスフェリン）；及び／又はアルブミン、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナノ粒子、小胞、若しくは（ウイルス）キャプシドに付着した小分子、細胞結合ペプチド、又はタンパク質からなる群から選択される細胞結合剤／分子である；
Ｌ１及びＬ２は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の鎖であり、好ましくは０～５００個の原子を有し、Ｗ及びＶ１、並びにＶ１及びＶ２に結合する。Ｌ１及びＬ２の形成に用いられる原子は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方法で結合してもよい。好ましくは、Ｌ１及びＬ２は独立して、同一か又は異なる、Ｏ、ＮＨ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、ＮＮＨ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３’）、ＣＨ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＲ３、（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐＯＲ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＲ３、Ｎ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３］－［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’Ｒ３’］、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３、若しくはＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３のポリエチレンオキシ単位（式中、ｐ及びｐ’は独立して、０～約１０００から選択される整数）、あるいはそれらの組み合わせ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１～１２（１～１２アミノ酸単位）、天然又は非天然アミノ酸で構成される、同一又は異なる配列のジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペプチド単位である。）から独立して選択される；
Ｗは拡張ユニットであり、通常は自壊性スペーサー、ペプチドユニット、ヒドラゾン、ジスルフィド、チオエーテル、エステル、又はアミド結合である；ｗは１又は２又は３である；
Ｖ１及びＶ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、アルケニル、又はアルキニル、Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、又はアルキルカルボニル、又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１～１２（１～１２アミノ酸単位）であり、（Ａａ）ｒは、天然又は非天然のアミノ酸、又は同一の若しくは異なる配列のジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペプチド単位で構成される。）、又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ｐ＝０～１０００）から選択されるスペーサーユニットであり；ｖ１及びｖ２は独立して０、１、又は２であり、但し、ｖ１及びｖ２が同時に０である；ｖ１又はｖ２が０の場合、側鎖Ｑ１又はＱ２フラグメントのうちの１つが存在しないことを意味する；
Ｑ１及びＱ２は独立して、式（Ｉ－ｑ１）で表される：
Figure 2022523103000003
式中、
Figure 2022523103000004
は、Ｌ１又はＬ２と結合する部位である；Ｇ１及びＧ２は独立して、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｂ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｏ、Ａｒ、ＡｒＣＨ２、ＡｒＯ、ＡｒＮＨ、ＡｒＳ、ＡｒＮＲ１、又は（Ａａ）ｑ１である；Ｇ３ はＯＨ、ＳＨ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＲ１２、＋ＮＨ（Ｒ１２）、 ＋Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＢＨ２、ＢＲ１２Ｒ１２’、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＮＨ２）２、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＮＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１２、Ａｒ、ＡｒＲ１２、ＡｒＯＨ、ＡｒＮＨ２、ＡｒＳＨ、ＡｒＮＨＲ１２、又は（Ａａ） ｑ１である；ｐ１、ｐ２、及びｐ３は独立して０－１００であるが、同時に０であはない；ｑ１及びｑ２は独立して０－２４；
好ましくはＱ１及びＱ２は独立して、Ｃ２～Ｃ９０ポリカルボン酸；Ｃ２～Ｃ９０ポリアルキルアミン；Ｃ６～Ｃ９０オリゴ糖又は多糖；Ｃ６～Ｃ９０双性イオンベタイン又は第４級アンモニウムカチオン及びスルホネートアニオンを含む双性イオンポリ（スルホベタイン））（ＰＳＢ）；（ポリ（乳酸／グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（アクリレート）、キトサン、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドの共重合体、ポリ［２－（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン）]（ＰＭＰＣ）、ポリ－Ｌ－グルタミン酸、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）修飾ペプチド、アミノ酸又はペプチドを含むポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）修飾脂質、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキルカルボン酸、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキルアミン、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド、ヒアルロン酸（ＨＡ）（グリコサミノグリカン）、ヘパリン／ヘパラン硫酸（ＨＳＧＡＧ）、コンドロイチン硫酸／デルマタン硫酸（ＣＳＧＡＧ）、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキル硫酸塩、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキルリン酸塩、又はポリ（エチレングリコール）－修飾アルキル第四アンモニウムで構成されるＣ６～Ｃ１００生分解性ポリマー；
Ｄは、次の式（ＩＩ）を有するアマニタ毒素、あるいは化学元素の同位体、又は薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；あるいは多形結晶構造；あるいはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーである：
Figure 2022523103000005
式中、
Figure 2022523103000006
は独立して、Ｗと結合する連結部位である；
芳香族（インドール）環上の単結合は、芳香族環の炭素位置のいずれか１つと結合することを意味する；
Figure 2022523103000007
は任意に、単結合であるか、あるいは結合が存在しないことを表す；
Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２（エーテル）、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ１２（エステル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２（カーボネート）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２（カルバメート）；Ｃ３－Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルから選択される；
Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、－ＯＲ１２（エーテル）、－ＯＣＯＲ１２（エステル）、－ＯＣＯＣＨ３（アセテート）、－ＯＣＯＯＲ１２（カーボネート）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２（カルバメート）、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１２’）（リン酸）、ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＲ１２）（ＮＨＲ１２’）（ホスファミド）、Ｏ－ＳＯ３ －、又はＯ－グリコシドから選択される；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、－ＯＲ１２、－ＮＨＲ１２、ＮＨＮＨＲ１２、－ＮＲ１２Ｒ１２’、Ｎ（Ｈ）（Ｒ１２）Ｒ１３ＣＯ（Ａａ）ｒ（アミノ酸又はペプチド、Ａａはアミノ酸又はポリペプチドであり、ｒは０～１００である。）から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＰｒＯＨ、ＢｕＯＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２（エーテル）、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ１２（エステル）；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、又は炭素環から選択される；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＰｒＯＨ、ＢｕＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＲ１２、ＣＨ２ＳＳＲ１２、ＣＨ２ＳＳＡｒ、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＯＲ１２（エーテル）、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ１２（エステル）；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、又は炭素環；から選択される；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ハロゲン、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３（アジド）；－ＣＮ（シアノ）；Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、又は炭素環；－ＯＲ１２（エーテル）、－ＯＣＯＲ１２（エステル）、－ＯＣＯＣＨ３（アセテート）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２（カーボネート）、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１２）ＮＨＡａ（Ａａはアミノ酸基）、－ＮＲ１２Ｒ１２’（アミン）、－ＮＲ１２ＣＯＲ１２’（アミン）、－Ｒ１２ＮＨＣＯＲ１２’（アルキルアミド）、－Ｒ１２ＮＨＲ１２’（アミン）、－ＮＨＲ１２ＮＨＲ１２’ＮＨＲ１２’’（アミン）；－Ｒ１２ＮＣＯ－ＮＲ１２’（尿素）、－Ｒ１２ＮＣＯＯＲ１２’（カルバメート）、－ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２’（カルバメート）；－ＮＲ１２（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ１２’Ｒ１２’’（グアニジニウム）；－Ｒ１２ＮＨＣＯ（Ａａ）ｐ、－Ｒ１２ＮＨＲ１２’ＣＯ（Ａａ）ｐ、－ＮＲ１２ＣＯ（Ａａ）ｐ、（アミノ酸又はペプチド、Ａａはアミノ酸又はポリペプチド、ｐは０～６を表す）；－Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮＲ１２’Ｒ１２’’（尿素）；－ＯＣＳＮＨＲ１２（チオカルバメート）；－Ｒ１２ＳＨ（チオール）；－Ｒ１２ＳＲ１２’（スルフィド）；－Ｒ１２ＳＳＲ１２’（ジスルフィド）；－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２（スルホキシド）；－Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２（スルホン）；－ＳＯ３、ＨＳＯ３、ＨＳＯ２、又はＨＳＯ３ －、ＳＯ３ ２－、若しくは－ＨＳＯ２ －の塩（亜硫酸塩）；－ＯＳＯ３ －；－Ｎ（Ｒ１２）ＳＯＯＲ１２’（スルホンアミド）；Ｈ２Ｓ２Ｏ５又はＳ２Ｏ５ ２－の塩（メタ重亜硫酸塩）；ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２、又はＰＯ３Ｓ３－、ＰＯ２Ｓ２ ３－、ＰＯＳ３ ３－、ＰＳ４ ３－の塩（モノ－、ジ－、トリ－、及びテトラチオホスフェート）；（Ｒ１２Ｏ）２ＰＯＳＲ１２’（チオホスフェートエステル）；ＨＳ２Ｏ３又はＳ２Ｏ３ ２－（チオ硫酸塩）；ＨＳ２Ｏ４又はＳ２Ｏ４ ２－（ジチオナイト）；（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ１２）（Ｓ）（ＯＨ）又はカチオンで形成された塩（ホスホロジチオエート）；－Ｎ（Ｒ１２）ＯＲ１２’（ヒドロキシルアミン誘導体）；Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ又はカチオンで形成された塩（ヒドロキサム酸）；（ＨＯＣＨ２ＳＯ２ －又はその塩（ホルムアルデヒドスルホキシレート）；－Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１２’（アミド）；Ｒ１２Ｒ１２’Ｒ１２’’ＮＰＯ３Ｈ（トリアルキルホスホルアミデート又はホスホルアミド酸）；又はＡｒＡｒ’Ａｒ’’ＮＰＯ３Ｈ（トリアリールホスホニウム）；ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１；Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グリコシド、又はＣＨ２－グリコシド；Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１’Ｒ２’Ｒ３’であり；ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ３’は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキルである；Ａｒ、Ａｒ’、及びＡｒ’’は、Ｃ３－Ｃ８アリール又はヘテロ芳香族基である；
Ｒ１２、Ｒ１２’、及びＲ１２’’は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８アルケニル、アルニニル、ヘテロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、ヘテロアリール、複素環式、又は炭素環式から選択されるか、あるいは存在しない；
Ｘは Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣＨ２である；
ｍ’は ０又は１である；ｎは１－３０である。
本発明の別の態様において、側鎖結合を含む共役体は、式（ＩＩＩ）によって表される：
Figure 2022523103000008
式中、Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、ｎ、Ｔは、式（Ｉ）と同じ定義である。
本発明の別の様態において、側鎖結合化合物は式（ＩＶ）によって表され、これは、細胞結合分子Ｔと容易に反応して、式（Ｉ）の共役体を形成することができる：
Figure 2022523103000009
式中、Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、及びｎは、式（Ｉ）と同じ定義である；Ｌｖ１は、以下に説明する官能基である：
本発明の別の様態において、側鎖結合化合物は式（Ｖ）によって表され、これは、細胞結合分子Ｔに容易に反応して、式（ＩＩＩ）の共役体を形成することができる：
Figure 2022523103000010
式中、Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、及びｎは、式（Ｉ）と同じ定義である；
Ｌｖ１及びＬｖ２は、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボン酸、セレノール、フェノール、又はヒドロキシル基と反応できる反応基である。Ｌｖ１及びＬｖ２は、ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、自己で形成された、若しくは他の無水物、例えば無水酢酸若しくはギ酸無水物と共に形成された無水物；あるいは、ペプチドカップリング反応のための、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成された中間体分子から選択される。前記縮合試薬は、ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル－カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメソ－ｐ－トルエンスルホナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ－ベンジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるいはなし）、ジピロリジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣＩＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、２－モルホリノエチルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２－ブロモ－１－エチル－ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）から選択される。Ｌｖ１及びＬｖ２は、酸自体によって又は他のＣ１～Ｃ８無水物によって形成された無水物でもよい。
本発明は更に、式（Ｉ）及び式（ＩＩＩ）の細胞結合分子－薬物共役体の製造方法、並びに式（Ｉ）及び式（ＩＩＩ）の共役体の適用に関する。
アマトキシン類縁体の成分の一般的な合成を示す。 アマトキシン類縁体の成分の合成を示す。 アマトキシン類縁体の合成を示す。 アマトキシン類縁体の合成を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の合成及び抗体への共役を示す。 側鎖連結体を含むアマトキシン類縁体の共役体を示す。 ヒト胃癌細胞Ｎ８７細胞モデルを用い、６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与することによる、共役体化合物７８ａ、１４６、１５４、１６７、１９７、１９８、２１６、２４０、Ｓ－２、及びＴ－ＤＭ１の抗腫瘍効果の比較を示す。 １２日間のマウスの体重（ＢＷ）の変化を観察することによる、ＡＤＣ共役体１５４、１４６、２１６、Ｓ－２、及びＴ－ＤＭ１の急性毒性試験を示す。
定義
「アルキル」とは、炭素原子から１個又は２個の水素原子を除去することによってアルカンから誘導される脂肪族炭化水素基又は一価基を指す。鎖中にＣ１～Ｃ８（１～８の炭素原子）を有する直鎖状又は分岐でもよい。「分岐」とは、直鎖状のアルキル基に１又は複数の低炭素数のアルキル、例えば、メチル、エチル、又はプロピル基が結合していることを指す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２，３，４－トリメチルペンチル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、３，５－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルペンチル、２－メチルヘプチル、３－メチルヘプチル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、及びイソオクチルが含まれる。Ｃ１～Ｃ８アルキル基は未置換でもよく、１又は複数の置換基（但し、次の置換基に制限されない）で置換されてもよい。前記置換基としては、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２、及び－ＣＮが挙げられ、尚、Ｒ’はそれぞれ独立にＣ１～Ｃ８アルキル及びアリールから選択される。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を指し、フッ素及び塩素原子が好ましい。
「ヘテロアルキル」とは、１～４個の炭素原子が独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されたヘテロ原子よりに置換されたＣ２～Ｃ８アルキルをいう。
「炭素環」（Ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、炭素数３～８の単環系又は炭素数７～１３の二環系の飽和又は不飽和環を指す。単環系炭素環類は、３～６、より典型的には５又は６の環原子を有する。二環系炭素環類は、７～１２の環原子を有し、二環系［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］として配置されるか、あるいは９～１０の環原子を有し、二環系［５，６］又は［６，６］として配置される。代表的なＣ３～Ｃ８の炭素環類（Ｃ３～Ｃ８ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ）には、－シクロプロピル、－シクロブチル、－シクロペンチル、－シクロペンタジエニル、－シクロヘキシル、－シクロヘキセニル、－１，３－シクロヘキサジエニル、－１，４－シクロヘキサジエニル、－シクロヘプチル、－１，３－シクロヘプタジエニル、－１，３，５－シクロヘプタトリエニル、－シクロオクチル、及び－シクロオクタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
Ｃ３～Ｃ８炭素環（Ｃ３～Ｃ８ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和非芳香族炭化水素炭素環状化合物を指す。Ｃ３～Ｃ８炭素環は未置換のものでもよく、あるいは１以上の置換基で置換されたものでもよい。前記置換基としては、これらに限定されないが、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２、及び－ＣＮが含まれ、ここで、Ｒ’はそれぞれ独立にＣ１～Ｃ８アルキル及びアリールから選択される。
「アルケニル」は、鎖中に２～８の炭素原子を有し、炭素－炭素二重結合を含む、直鎖状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、ｉ－ブテニル、３－メチルブト－２－エニル、ｎ－ペンテニル、ヘキシレニル、ヘプテニル、オクテニルが含まれる。
「アルキニル」は、鎖中に２～８の炭素原子を有し、炭素－炭素三重結合を含む、直鎖状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基には、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニル、５－ペンチニル、ｎ－ペンチニル、ヘキシリニル、ヘプチニル、オクチニルが含まれる。
「アルキレン」は、親のアルカンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数１～１８の、飽和の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキレン基には、メチレン（－ＣＨ２－）、１，２－エチル（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，３－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルケニレン」は、親のアルケンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数２～１８の、不飽和の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルケニレン基には、１，２－エチレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキニレン」は、親のアルキンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数２～１８の、不飽和の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキニレン基には、アセチレン、プロパルギル、及び４－ペンチニルが含まれるが、これらに限定されない。
「アリール」又はＡｒは、３～１４個の炭素原子、好ましくは６～１０個の炭素原子を含む、１又は数個の環からなる芳香族又はヘテロ芳香族基を指す。「ヘテロ芳香族基」の語は、芳香族基上の１又は数個の炭素、好ましくは１、２、３、又は４個の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ、又はＳ、好ましくはＯ、Ｓ、及びＮで置き換えられたものを指す。アリール又はＡｒの語はまた、１又は数個のＨ原子が独立して、－Ｒ’、－ハロゲン、－ＯＲ’、又は－ＳＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｎ＝ＮＲ’、－Ｎ＝Ｒ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ’、－ＰＲ’Ｒ’’、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ’’、－Ｐ（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）により置き換えられたものも指す。前記Ｒ’、Ｒ’’は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボニル、又は薬学的塩である。
「複素環」（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）は、１～４個の環炭素原子が独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、及びＰの群からのヘテロ原子で置換されている環系をいう。好ましいヘテロ原子はＯ、Ｎ、及びＳである。複素環は、The Handbook of Chemistry and Physics、第78版、CRC Press、Inc.、1997-1998、p225-226頁に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。好ましい非芳香族複素環には、これらに限定されないが、エポキシ、アジリジニル、チラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチオピラニル、アゼパニル、並びにフェニル基との縮合から生じる縮合系が含まれる。
「ヘテロアリール」又は芳香族複素環の語は、５～１４員、好ましくは５～１０員の芳香族ヘテロ、単環式、二環式、又は多環式の環をいう。その例には、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル－Ｎ－オキシド、及びフェニル基との縮合から生じる縮合系が含まれる。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）等には、２個の水素原子が除去されることにより形成される、対応する「アルキレン」、「シクロアルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）等をも指す。
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル等が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典型的なヘテロアリールアルキル基には、これらに限定されないが、２－ベンズイミダゾリルメチル、２－フリルエチル等が含まれる。
「ヒドロキシ保護基」の例には、これらに限定されないが、メトキシメチルエーテル、２－メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ－メトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェニルメチルシリルエーテル、酢酸エステル、置換酢酸エステル、ピバロエート、ベンゾエート、メタンスルホネート、及びｐ－トルエンスルホネートが含まれる。
「脱離基」とは、別の官能基によって置換されることができる官能基を指す。このような離脱基は、当該技術分野でよく知られており、例えば、これらに限定されないが、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ－トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）、及びトリフルオロメチルスルホネートが含まれる。脱離基として好ましくは、ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、自己若しくは他の酸無水物とで形成された酸無水物（例えば、無水酢酸、無水ギ酸）；又はペプチドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反応のための縮合試薬により生成する中間体から選択される。
本明細書で以下の略語を使用することができ、以下に示された定義を有する：Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＢｒｏＰ、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＣＤＩ、１，１’－カルボニルジイミダゾール；ＤＣＣ、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ、１，２－ジクロロエタン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＥＡＤ、アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＡＤ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ－Ｈ、水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ又はＤＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＥＰＣ、ジエチルホスホロアニジエート；ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＴＰＡ、ジエチレントリアミン五酢酸；ＤＴＴ、ジチオスレイトール；ＥＤＣ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＳＩ－ＭＳ、エレクトロスプレー質量分析；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；Ｆｍｏｃ、Ｎ－（9－フルオレニルメトキシカルボニル）；ＨＡＴＵ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＨＯＢｔ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＮＨＳ、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭＭＰ、４－メチルモルホリン；ＰＡＢ、ｐ－アミノベンジル；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０～７．５）；Ｐｈ、フェニル；ｐｈｅ、Ｌ－フェニルアラニン；ＰｙＢｒｏｐ、ブロモ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＰＥＧ、ポリエチレングリコール；ＳＥＣ、サイズ排除クロマトグラフィー；ＴＣＥＰ、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；Ｖａｌ、バリン；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＵＶ、紫外線。
「アミノ酸」は、天然及び／又は非天然アミノ酸、好ましくはα－アミノ酸であり得る。天然アミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるものであり、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、及びバリンである。非天然アミノ酸は、タンパク質形成アミノ酸の派生形であり、例えば、ヒドロキシプロリン、ランチオニン、２－アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ－アミノ酪酸（神経伝達物質）、オルニチン、シトルリン、β－アラニン（３－アミノプロパン酸）、γ－カルボキシグルタメート、セレノシステイン（ほとんどの真核生物と同様に存在するが、ＤＮＡによって直接コードされていない）、ピロリジン（一部の古細菌と１つの細菌にのみ含まれる）、Ｎ－ホルミルメチオニン（多くの場合、細菌、ミトコンドリア、葉緑体のタンパク質の最初のアミノ酸）、５－ヒドロキシトリプトファン、Ｌ－ジヒドロキシフェニルアラニン、トリヨードチロニン、Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、及びＯ－ホスホセリンが含まれる。アミノ酸という用語は、アミノ酸類縁体及び模倣物も含む。類縁体は、Ｒ基が天然アミノ酸の中に見いだされるものではないことを除いて、天然アミノ酸の同じ一般的なＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨＣＯ２Ｈ構造を有する化合物である。類縁体の例には、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニン－スルホキシド、及びメチオニンメチルスルホニウムが含まれる。好ましくは、アミノ酸模倣物は、α－アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、それと同様に機能する化合物である。用語「非天然アミノ酸」は、「Ｄ」の立体化学形態を表すことを意図しており、天然アミノ酸は「Ｌ」形態である。本願において１～８個のアミノ酸が使用される場合、アミノ酸配列はプロテアーゼの切断認識配列であることが好ましい。多くの切断認識配列が当該分野において公知であり、例えば、Matayoshi et al. Science 247: 954 (1990)；Dunn et al. Meth. Enzymol. 241: 254 (1994)；Seidah et al. Meth. Enzymol. 244: 175 (1994)；Thornberry, Meth. Enzymol. 244: 615 (1994)；Weber et al. Meth. Enzymol. 244: 595 (1994)；Smith et al. Meth. Enzymol. 244: 412 (1994)；及びBouvier et al. Meth. Enzymol. 248: 614 (1995)を参照；その開示は参照により本明細書に組み込まれる。特に、配列はＶａｌ－Ｃｉｔ、Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ａｓｎ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、Ｃｉｔ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｃｉｔ、Ｓｅｒ、及びＧｌｕからなる群から選択される。
「配糖体」とは、糖基がそのアノマー炭素を介して他の基とグリコシド結合により結合している分子である。グリコシドは、Ｏ－（Ｏ－グリコシド）、Ｎ－（グリコシルアミン）、Ｓ－（チオグリコシド）、又はＣ－（Ｃ－グリコシド）グリコシド結合によって結合することができる。その核となる実験式はＣｍ（Ｈ２Ｏ）ｎ（ここで、ｍはｎと異なり、ｍ及びｎは＜３６である）であり、ここでグリコシドには、グルコース（デキストロース）、フルクトース（レブロース）アロース、アルトロース、マンノース、グロース、ヨードース、ガラクトース、タロース、ガラクトサミン、グルコサミン、シアル酸、Ｎ－アセチルグルコサミン、スルホキノボース（６－デオキシ－６－スルホ－Ｄ－グルコピラノース）、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、ソルビトール、マンニトール、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、マルトデキストリン、ラフィノース、グルクロン酸（グルクロニド）、及びスタキオースが含まれる。それはＤ型若しくはＬ型、５原子環状フラノース型、６原子環状ピラノース型、又は非環式型、α－異性体（ハワース投影の炭素原子の平面の下のアノマー性炭素の－ＯＨ）、又はβ－異性体（ハワース投影の平面より上のアノマー炭素の－ＯＨ）でもよい。それは、単糖、二糖、ポリオール、又は３～６個の糖単位を含むオリゴ糖として本明細書中で使用される。
本明細書で使用される「抗体」という用語は、完全長免疫グロブリン分子又は完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、即ち、重要な標的の抗原又はその一部に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を指し、そのような標的は、これらに限定されないが、がん細胞又は自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生する細胞群を含むがこれらに限定されない。本明細書に開示される免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、又はサブクラスのものであり得る。免疫グロブリンは、あらゆる種に由来する。しかしながら、好ましくは、免疫グロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ起源のものである。本発明において有用な抗体は、好ましくはモノクローナルであり、ポリクローナル、モノクローナル、二重特異性、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体、単鎖抗体、Ｆｖ、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成されたフラグメント、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ、及びがん細胞抗原、ウイルス抗原、又は微生物抗原に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントを含むが、これらに限定されない。
左右の手が１つの軸に沿って反対であることを除いて同じである（単に方向を変えるだけでは、手を同一に見せることはできない。）ように、「光学異性体」としても知られる「鏡像異性体」は、重ね合わせることができない（同一ではない）互いの鏡像である２つの立体異性体の１つである。化合物内の単一のキラル原子又は類似の構造的特徴により、その化合物は重ね合わせることができない２つの構造を持ち、それぞれが互いの鏡像になる。特定の化合物に複数のキラル要素が存在すると、可能な幾何学的形態の数が増えるが、完全な鏡像ペアが存在する場合がある。純エナンチオな化合物とは、検出限界内で、キラリティーが１つだけのサンプルを指す。対称環境に存在する場合、エナンチオマーは、平面偏光（＋／－）を等量だけ反対方向に回転させる能力を除いて、同一の化学的及び物理的特性を持つ（但し、偏光は非対称媒体と見なすことができる。）。このため、光学異性体と呼ばれることもある。光学活性異性体とその鏡像異性体の等しい部分の混合物はラセミと呼ばれ、平面偏光の正味の回転はゼロである。これは、各（＋）形の正の回転が、（－）形の負の回転によって正確に相殺されるためである。エナンチオマーのメンバーは、しばしば他のエナンチオマー物質と異なる化学反応をする。多くの生体分子は鏡像異性体であるため、生物に対する２つの鏡像異性体の効果に著しい違いがあることがある。例えば、薬物では、多くの場合、薬物のエナンチオマーの１つだけが目的の生理学的効果に関与し、他のエナンチオマーは低活性、不活性、又は場合によっては有害作用をもたらすことがある。この発見により、１つのエナンチオマーのみ（「純エナンチオ」）で構成される薬物を開発して、薬理効果を高め、時にはいくつかの副作用を排除することができる。
同位体は、中性子数が異なる特定の化学元素の変種である。特定の元素の全ての同位体は、各原子に同じ数のプロトンを持つ。各原子番号は特定の元素を識別するが、同位体は識別しない。与えられた元素の原子は、その中性子数の範囲が広い場合がある。核内の核子（陽子と中性子の両方）の数は原子の質量数であり、特定の元素の各同位体は異なる質量数を持つ。たとえば、炭素－１２、炭素－１３、炭素－１４は、それぞれ質量数１２、１３、１４の炭素の３つの同位体である。炭素の原子番号は６である。これは、全ての炭素原子に６個のプロトンがあるため、これらの同位体の中性子数はそれぞれ６、７、及び８である。水素原子には、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、及びトリチウム（３Ｈ）の３つの同位体があり、重水素はプロチウムの２倍の質量が、トリチウムは３倍のプロチウムの質量がある。同位体置換を使用することにより、化学反応のメカニズムを決定したり、速度論的同位体効果を介したりすることができる。同位体置換は、体内の物質の代謝変化（例えば、シトクロムＰ４５０又はグルクロノシルトランスフェラーゼ酵素等の代謝酵素による）だけでなく、投与後、吸収及び分布のメカニズムを介して特定の生体異物／化学物質に体がどのように影響するか、並びに薬物の代謝産物の排泄経路及び効果を調べるために使用できる。この研究は薬物動態学（ＰＫ）と呼ばれる。同位体置換は、薬物の生化学的及び生理学的効果の研究に使用できる。効果には、動物（人間を含む）、微生物、又は生物の組み合わせ（感染等）に現れるものが含まれる。この研究は薬力学（ＰＤ）と呼ばれる。影響には、動物（人間を含む）、微生物、または生物の組み合わせ（感染等）に現れるものが含まれる。両方が一緒になって、薬の投与、利益、及び有害作用に影響する。同位体には、安定（非放射性）又は不安定な元素が含まれる。薬物の同位体置換には、元の薬物とは異なる治療効果がある場合がある。
「薬学的に」又は「薬学的に許容される」とは、対応する化合物又は化合物組成物が適切な方法で動物又は人間に投与した際に、有害で、アレルギー又は他の有害反応を生じさせないことを指す。
「薬学的に許容される溶媒和物」又は「溶媒和物」は、1又は複数の溶媒分子と開示された化合物との会合を指す。薬理学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される補助材料は、全ての担体、希釈剤、助剤又は成形剤を含み、例えば、保存剤、抗酸化剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、分散性媒質、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を含む。医薬分野において、活性を有する薬物成分にこれら補助材料を加えるという方法は一般的な方法である。補助材料が薬物活性成分と相容しない場合を除き、薬物成分に補助材料を加入することが妥当であるとは言える。良好な結果を得るために、活性を有する補助材料を薬物成分に加入してもよい。
本願発明において、「薬用可能な塩」とは、本発明の化合物の塩類誘導物を指す。適当な修飾により、本願発明に係る化合物が相応の酸塩又はアルカリ塩に形成され得る。薬用可能な塩としては、常用の無毒の塩又は第四級アンモニウムを含み、これら塩は、本願発明に係る化合物と相応の無毒の無機酸又は有機酸によって調製され得る。例えば、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、アミノスルホン酸、リン酸及び硝酸等を含み、有機酸としては、酢酸、プロピオ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、及び乳酸等を含み、これら酸は薬学的に許容される塩に用いることが可能である。他の塩としては、トロメタモール、メグルミン、ピロールエタノール等のアンモニウム塩、及びナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム等の金属塩を含む。
本願発明において、薬学的な塩は、従来の化学方法により、酸性又は塩基性残基を含む親化合物から製造することができる。一般的に、これらの塩は、水、有機溶媒、又は両者の混合溶媒中で、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と化学量論的な量の適切な塩基又は酸との反応により得ることができる。非水系の反応溶媒として一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが好ましい。適切な塩のリストとしては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，第１７版．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，第１４１８頁に挙げられ、当該開示は参照として組み込まれる。
「投与する」（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）又は「投与」（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）とは、医薬品又はその他の薬剤を対象に譲渡、送達、導入、運搬する任意の態様をいう。このような態様には、経口投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣、鼻腔、皮下、又は腔投与が含まれる。また、本発明によって企図されるのは、薬剤を投与する際の装置又は機器の利用である。このような装置は、能動輸送又は受動輸送を利用することができ、低速放出又は高速放出送達装置でもよい。
がんの文脈において、「治療する」という用語は、以下のいずれか又は全てを含む：腫瘍細胞又はがん細胞の増殖抑制、腫瘍細胞又はがん細胞の複製の防止、腫瘍全体の負担の軽減、及び疾患に関連する１以上の症状の改善。
自己免疫疾患の文脈において、「治療する」という用語は、以下のいずれか又は全てを含む：自己免疫疾患の病態と関連する細胞、これに限られないが、自己免疫抗体の産生が可能な細胞の複製の防止、自己免疫抗体の負担の軽減、及び自己免疫疾患の１以上の症状の改善。
感染症の文脈において、「治療する」という用語には、感染症を引き起こす病原体の成長、増殖、又は複製の防止、及び感染症の１以上の症状の改善のいずれか又は全てが含まれる。
「哺乳動物」又は「動物」の例には、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥、及び家禽が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される新規の共役体は、架橋連結体を使用する。いくつかの適切な連結体の例とそれらの合成を図１～２６に示す。
細胞結合剤の共役体側鎖結合を介した細胞毒性分子
本発明の一態様では、側鎖結合を含む共役体は、式（Ｉ）によって表される：
Figure 2022523103000011
式中、
Figure 2022523103000012
は単結合を表す；ｎは１～３０である；
Ｔは、抗体、一本鎖抗体；標的細胞に結合する抗体フラグメント；モノクローナル抗体；一本鎖モノクローナル抗体；標的細胞に結合するモノクローナル抗体フラグメント；キメラ抗体；標的細胞に結合するキメラ抗体フラグメント；ドメイン抗体；標的細胞に結合するドメイン抗体フラグメント；抗体を模倣するアドネクチン；ＤＡＲＰｉｎｓ；リンホカイン；ホルモン；ビタミン；成長因子；コロニー刺激因子；栄養輸送分子（トランスフェリン）；及び／又はアルブミン、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナノ粒子、小胞、若しくは（ウイルス）キャプシドに付着した小分子、細胞結合ペプチド、又はタンパク質からなる群から選択される細胞結合剤／分子である；
Ｌ１及びＬ２は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の鎖であり、好ましくは０～５００個の原子を有し、Ｗ及びＶ１、並びにＶ１及びＶ２に結合する。Ｌ１及びＬ２の形成に用いられる原子は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方法で結合してもよい。好ましくは、Ｌ１及びＬ２は独立して、同一か又は異なる、Ｏ、ＮＨ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、ＮＮＨ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３’）、ＣＨ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＲ３、（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐＯＲ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＲ３、Ｎ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３］－［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’Ｒ３’］、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３、若しくはＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ３のポリエチレンオキシ単位（式中、ｐ及びｐ’は独立して、０～約１０００から選択される整数）、あるいはそれらの組み合わせ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１～１２（１～１２アミノ酸単位）、天然又は非天然アミノ酸で構成される、同一又は異なる配列のジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペプチド単位である。）から独立して選択される；
ＷはＣ１～Ｃ１８の拡張ユニットであり、通常は自壊性スペーサー、ペプチドユニット、ヒドラゾン、ジスルフィド、チオエーテル、エステル、又はアミド結合である；ｗは１又は２又は３である；
Ｖ１及びＶ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、アルケニル、又はアルキニル、Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、又はアルキルカルボニル、又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１～１２（１～１２アミノ酸単位）であり、（Ａａ）ｒは、天然又は非天然のアミノ酸、又は同一の若しくは異なる配列のジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペプチド単位で構成される。）、又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ｐ＝０～１０００）から選択されるスペーサーユニットであり；ｖ１及びｖ２は独立して０、１、又は２であり、但し、ｖ１及びｖ２が同時に０である；ｖ１又はｖ２が０の場合、側鎖Ｑ１又はＱ２フラグメントのうちの１つが存在しないことを意味する；
Ｑ１及びＱ２は独立して、式（Ｉ－ｑ１）で表される：
Figure 2022523103000013
式中、
Figure 2022523103000014
は、Ｌ１又はＬ２と結合する部位である；Ｇ１及びＧ２は独立して、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｂ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｏ、Ａｒ、ＡｒＣＨ２、ＡｒＯ、ＡｒＮＨ、ＡｒＳ、ＡｒＮＲ１、又は（Ａａ）ｑ１である；Ｇ３ はＯＨ、ＳＨ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＲ１２、＋ＮＨ（Ｒ１２）、 ＋Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＢＨ２、ＢＲ１２Ｒ１２’、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＮＨ２）２、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＮＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１２、Ａｒ、ＡｒＲ１２、ＡｒＯＨ、ＡｒＮＨ２、ＡｒＳＨ、ＡｒＮＨＲ１２、又は（Ａａ） ｑ１である；（Ａａ）ｑ１は、天然又は非天然アミノ酸の同一の又は異なる配列を含むペプチドである；Ｘ１及びＸ２は独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨＮＨ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１２）、 ＋ＮＨ（Ｒ１２）、 ＋Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨである；Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１２、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ａｒである；Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、及びＲ１３’は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、又は複素環式；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭素環式、又はアルキルカルボニルである；Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１２、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ａｒである；ｐ１、ｐ２、及びｐ３は独立して０～１００であるが、同時に０ではない；ｑ１及びｑ２は独立して０～２４である；Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、及びＲ１３’は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、若しくは複素環式；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭素環式、又はアルキルカルボニルである；
好ましくは、Ｑ１及びＱ２は独立して、Ｃ２～Ｃ１００ポリカルボン酸；Ｃ２～Ｃ９０ポリアルキルアミン；Ｃ６～Ｃ９０オリゴ糖又は多糖；Ｃ６～Ｃ１００双性イオンベタイン又は第４級アンモニウムカチオン及びスルホネートアニオンを含む双性イオンポリ（スルホベタイン））（ＰＳＢ）；（ポリ（乳酸／グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（アクリレート）、キトサン、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドの共重合体、ポリ［２－（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン）]（ＰＭＰＣ）、ポリ－Ｌ－グルタミン酸、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）修飾ペプチド、アミノ酸又はペプチドを含むポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）修飾脂質、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキルカルボン酸、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキルアミン、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド、ヒアルロン酸（ＨＡ）（グリコサミノグリカン）、ヘパリン／ヘパラン硫酸（ＨＳＧＡＧ）、コンドロイチン硫酸／デルマタン硫酸（ＣＳＧＡＧ）、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキル硫酸塩、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキルリン酸塩、又はポリ（エチレングリコール）－修飾アルキル第四アンモニウムで構成されるＣ６～Ｃ１００生分解性ポリマーである；
Ｑ１及びＱ２の構造例を以下に示す：
Figure 2022523103000015
Figure 2022523103000016
式中、Ｒ２５及びＲ２５’は独立して、Ｈ；ＨＣ（Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（ＮＨ）、ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ１８）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ１８）アルキル、Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１８）アルキル、Ｃ１－Ｃ１８アルキル、Ｃ１－Ｃ１８アルキル、アルキル－Ｙ１－ＳＯ３Ｈ、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－Ｎ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１３’Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＣＯＮＨ２、Ｃ２－Ｃ１８アルキレン、Ｃ２－Ｃ１８エステル、Ｃ２－Ｃ１８エーテル、Ｃ２－Ｃ１８アミン、Ｃ２－Ｃ１８アルキルカルボキシルアミド、Ｃ３－Ｃ１８アリール、Ｃ３－Ｃ１８環状アルキル、Ｃ３－Ｃ１８複素環、１～２４アミノ酸；Ｃ２－Ｃ１８脂質、Ｃ２－Ｃ１８脂肪酸、又はＣ２－Ｃ１８脂肪アンモニウム脂質から選択される；Ｘ１及びＸ２は独立して、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１２’）、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ａｒ、又は（Ａａ）ｑ１から選択され、ｑ１＝０～２４（０～２４アミノ酸、ｑ１＝０は不在を意味する）である；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は独立して、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１２’）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ａｒ又はＡｒ又は（Ａａ）ｑ１から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は独立して、存在しなくてもよい；ｐ１、ｐ２、及びｐ３は独立して、０～１００であるが、同時に０ではない；ｑ１、ｑ２、及びｑ３は独立して、０～２４である；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、及びＲ１４’は独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される；Ａａは、天然又は非天然のアミノ酸である；Ａｒ又は（Ａａ）ｑ１は、ペプチドの同一又は異なる配列であり、ｑ１＝０は（Ａａ）ｑ１がないことを意味する。
Ｄは、以下の式（ＩＩ）のアマニタ毒素、あるいは化学元素の同位体、又は薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；あるいは多形結晶構造；あるいはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーである：
Figure 2022523103000017
式中
Figure 2022523103000018
は独立して、Ｗと結合する連結部位である；
芳香族（インドール）環上の単結合は、芳香族環の炭素位置のいずれか１つと結合することを意味する；
Figure 2022523103000019
は任意に、単結合であるか、あるいは結合が存在しないことを表す；
Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２（エーテル）、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ１２（エステル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２（カーボネート）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２（カルバメート）；Ｃ３－Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルから選択される；
Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、－ＯＲ１２（エーテル）、－ＯＣＯＲ１２（エステル）、－ＯＣＯＣＨ３（アセテート）、－ＯＣＯＯＲ１２（カーボネート）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２（カルバメート）、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１２’）（リン酸）、ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＲ１２）（ＮＨＲ１２’）（ホスファミド）、Ｏ－ＳＯ３ －、又はＯ－グリコシドから選択される；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、－ＯＲ１２、－ＮＨＲ１２、ＮＨＮＨＲ１２、－ＮＲ１２Ｒ１２’、Ｎ（Ｈ）（Ｒ１２）Ｒ１３ＣＯ（Ａａ）ｐ（アミノ酸又はペプチド、Ａａはアミノ酸又はポリペプチドであり、ｐは０～６である。）から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＰｒＯＨ、ＢｕＯＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２（エーテル）、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ１２（エステル）；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、又は炭素環から選択される；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＰｒＯＨ、ＢｕＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＲ１２、ＣＨ２ＳＳＲ１２、ＣＨ２ＳＳＡｒ、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＯＲ１２（エーテル）、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ１２（エステル）；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、又は炭素環；から選択される；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ハロゲン、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３（アジド）；－ＣＮ（シアノ）；Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、又は炭素環；－ＯＲ１２（エーテル）、－ＯＣＯＲ１２（エステル）、－ＯＣＯＣＨ３（アセテート）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２（カーボネート）、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１２）ＮＨＡａ（Ａａはアミノ酸基）、－ＮＲ１２Ｒ１２’（アミン）、－ＮＲ１２ＣＯＲ１２’（アミン）、－Ｒ１２ＮＨＣＯＲ１２’（アルキルアミド）、－Ｒ１２ＮＨＲ１２’（アミン）、－ＮＨＲ１２ＮＨＲ１２’ＮＨＲ１２’’（アミン）；－Ｒ１２ＮＣＯ－ＮＲ１２’（尿素）、－Ｒ１２ＮＣＯＯＲ１２’（カルバメート）、－ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２’（カルバメート）；－ＮＲ１２（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ１２’Ｒ１２’’（グアニジニウム）；－Ｒ１２ＮＨＣＯ（Ａａ）ｐ、－Ｒ１２ＮＨＲ１２’ＣＯ（Ａａ）ｐ、－ＮＲ１２ＣＯ（Ａａ）ｐ、（アミノ酸又はペプチド、Ａａはアミノ酸又はポリペプチド、ｐは０～６を表す）；－Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮＲ１２’Ｒ１２’’（尿素）；－ＯＣＳＮＨＲ１２（チオカルバメート）；－Ｒ１２ＳＨ（チオール）；－Ｒ１２ＳＲ１２’（スルフィド）；－Ｒ１２ＳＳＲ１２’（ジスルフィド）；－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２（スルホキシド）；－Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２（スルホン）；－ＳＯ３、ＨＳＯ３、ＨＳＯ２、又はＨＳＯ３ －、ＳＯ３ ２－、若しくは－ＨＳＯ２ －の塩（亜硫酸塩）；－ＯＳＯ３ －；－Ｎ（Ｒ１２）ＳＯＯＲ１２’（スルホンアミド）；Ｈ２Ｓ２Ｏ５又はＳ２Ｏ５ ２－の塩（メタ重亜硫酸塩）；ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２、又はＰＯ３Ｓ３－、ＰＯ２Ｓ２ ３－、ＰＯＳ３ ３－、ＰＳ４ ３－の塩（モノ－、ジ－、トリ－、及びテトラチオホスフェート）；（Ｒ１２Ｏ）２ＰＯＳＲ１２’（チオホスフェートエステル）；ＨＳ２Ｏ３又はＳ２Ｏ３ ２－（チオ硫酸塩）；ＨＳ２Ｏ４又はＳ２Ｏ４ ２－（ジチオナイト）；（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ１２）（Ｓ）（ＯＨ）又はカチオンで形成された塩（ホスホロジチオエート）；－Ｎ（Ｒ１２）ＯＲ１２’（ヒドロキシルアミン誘導体）；Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ又はカチオンで形成された塩（ヒドロキサム酸）；（ＨＯＣＨ２ＳＯ２ －又はその塩（ホルムアルデヒドスルホキシレート）；－Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１２’（アミド）；Ｒ１２Ｒ１２’Ｒ１２’’ＮＰＯ３Ｈ（トリアルキルホスホルアミデート又はホスホルアミド酸）；又はＡｒＡｒ’Ａｒ’’ＮＰＯ３Ｈ（トリアリールホスホニウム）；ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１；Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グリコシド、又はＣＨ２－グリコシド；Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１’Ｒ２’Ｒ３’であり；ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ３’は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキルである；Ａｒ、Ａｒ’、及びＡｒ’’は、Ｃ３－Ｃ８アリール又はヘテロ芳香族基である；
式中、Ｒ１２、Ｒ１２’、及びＲ１２’’は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；又は炭素原子数１～８のエステル、エーテル、若しくはアミド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレンオキシ単位（ｐは０～約１０００の整数）、あるいは上記の組み合わせから選択されるか、あるいは存在しない；
Ｘは Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣＨ２である；
ｍ’は ０又は１である。ｎは１～３０である。
好ましいアマニタ毒素の構造の例を以下に示す：
Figure 2022523103000020
より好ましくは、アマトキシンの構造は、以下の構造又は１以上の化学元素の同位体、薬学的に許容される塩、水和物、水和塩；これらの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーから選択される：
Figure 2022523103000021
Figure 2022523103000022

Figure 2022523103000023

Figure 2022523103000024

Figure 2022523103000025

Figure 2022523103000026
式中、Ｚ２は、酸素又は孤立電子対である；Ｒ１５は、Ｈ、ＮＨＲ１２、ＯＲ１２、Ｃ１－Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２－Ｃ８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８の直鎖または分岐アリール、Ａｒ－アルキル、複素環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；カーボネート（－Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２）、カーバメート（－Ｒ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２’Ｒ１３）；又は炭素数１～８のカルボン酸塩、エステル、エーテル、又はアミド；又は１～８アミノ酸；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位（ｐは、０から約１０００までの整数）である；Ｚ１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、又はＲ１２であるか、あるいは存在しない；Ｒ２１ は、ＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＨＲ１２、Ｒ１２、Ｒ１２ＮＨである；Ｒ２２は、Ｒ１２、ＳＲ１２、ＳＣＨ（ＣＨ３）Ｒ１２、ＳＣ（ＣＨ３）２Ｒ１２である；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、又はＣＨ２である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、及びＸ１は、上記と同じ定義である。
更に、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２は独立して、６－マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン－シトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔ又はｖｃ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｌａ－ｐｈｅ又はａｆ）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、４－チオ－ペンタン酸エステル（ＳＰＰ）、４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エステル（ＭＣＣ）、（４－アセチル）アミノ安息香酸（ＳＩＡＢ）、４－チオ－酪酸エステル（ＳＰＤＢ）、４－チオ－２－ヒドロキシスルホニル－酪酸エステル（２－ｓｕｌｆｏ－ＳＰＤＢ）、又は１～１２個の天然又は非天然アミノ酸を有する天然又は非天然ペプチドの連結体成分の１以上を含んでもよい。前記天然アミノ酸は、好ましくは、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、チロシン、フェニルアラニン、グリシン、プロリン、トリプトファン、及びアラニンから選択される。
Figure 2022523103000027
Figure 2022523103000028

Figure 2022523103000029

又は、１～２０個の同一の又は異なるアミノ酸を含むＬ－又はＤ－、天然又は非天然ペプチド；
式中
Figure 2022523103000030
は結合部位である；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、又はＸ６は独立して、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ１２）；Ｎ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ１２’）；Ｏ；Ｓ；Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；又は１～８個のアミノ酸から選択される；式中、Ｒ１２及びＲ１２’は独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；又は炭素数１～８のエステル、エーテル、若しくはアミド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位（ｐは、０から約１０００までの整数）；あるいはそれらの組み合わせである。
Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２も独立して、自壊性又は非自壊性成分、ペプチド単位、ヒドラゾン結合、ジスルフィド、 エステル、オキシム、アミド、又はチオエーテル結合を含んでもよい。前記自壊性ユニットには、これらに限定されないが、２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体、複素環ＰＡＢ類縁物質、β－グルクロニド、及びｏ－又はｐ－アミノベンジルアセタール等の電子構造がパラアミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）基と類似する芳香族化合物が含まれる。
好ましくは、自壊性連結体成分は、次の構造のいずれか１つを有する：
Figure 2022523103000031
式中、（＊）原子は、追加のスペーサー若しくは放出可能な連結体単位、細胞毒性剤、及び／又は結合分子（ＣＢＡ）の結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｚ２、及びＺ３は独立して、ＮＨ、Ｏ、又はＳである；Ｚ１は独立してＨ、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＳＲ１、ＣＯＸ１Ｒ１であり、ここでＸ１及びＲ１の定義は上記の通りである；ｖは０又は１である；Ｕ１は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、Ｎ＝ＮＲ５、Ｎ＝Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５’、ＮＯ２、ＳＯＲ５Ｒ５’、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＯＳＯ３Ｒ５、ＰＲ５Ｒ５’、ＰＯＲ５Ｒ５’、ＰＯ２Ｒ５Ｒ５’、ＯＰＯ（ＯＲ５）（ＯＲ５’）、又はＯＣＨ２ＰＯ（ＯＲ５（ＯＲ５’））であり、ここで、Ｒ５及びＲ５’は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、又はアミノ酸；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、又はグリコシド；又は薬用カチオン塩から選択される；
Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２も独立して、以下の構造の１つを有する非自壊性連結体成分を含んでもよい：
Figure 2022523103000032
Figure 2022523103000033
式中、（＊）で標識された原子は、追加のスペーサー又は放出可能なリンカー、細胞毒性剤、及び／又は結合分子との結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｕ１、Ｒ５及びＲ５’の定義は上記の通りである；ｒは０～１００である；ｍ及びｎは独立して０～３０である；
更に好ましくは、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２は独立して、放出可能な連結体成分を含むことができる。放出可能連結体という用語は、ｐＨ不安定性、酸不安定性、塩基不安定性、酸化不安定性、代謝不安定性、生化学的不安定性、又は酵素不安定性結合等の生理学的条件下で切断できる少なくとも１つの結合を含む連結体を指す。結合破壊をもたらすそのような生理学的条件は、生物学的又は代謝プロセスを必ずしも含まず、代わりに、加水分解又は置換反応等の標準的な化学反応、例えば、細胞質ｐＨよりも低いｐＨを有するエンドソーム、及び／又は悪性細胞内の豊富なミリモル範囲のグルタチオン等の細胞内チオールとのジスルフィド結合交換反応を含み得ることが理解される。
Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２の放出可能な成分の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（Ａａ）ｒ－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７＝Ｒ１８）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ２１ＣＯ）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ－（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ２１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－ピペラジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－Ｎ－メチルピペラジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフェニル－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チエニル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－ピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（Ａａ）ｒ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７＝Ｒ１８）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ２１ＣＯ）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ２１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－ピペラジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－Ｎ－メチルピペラジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフェニル－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チエニル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－ピペラジノ－（Ａａ）ｔG－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ－；式





中、ｍ、Ａａ、ｍ、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の定義は上記の通りである；ｔ及びｒは独立して０～１００である；Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は独立して、Ｈ；ハロゲン化物；Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８アリール、アルケニル、アルキニル、エーテル、エステル、アミン、又はアミドであり、１以上のハロゲン化物、ＣＮ、ＮＲ１２Ｒ１２’、ＣＦ３、ＯＲ１２、アリール、複素環、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２、－ＰＯ２Ｒ１２Ｒ１２、－ＰＯ３Ｈ、又はＰ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１２’Ｒ１３で任意に置換されているものから選択される；ＫはＮＲ１２、－ＳＳ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ＝ＮＨ－Ｏ－、－Ｃ＝Ｎ－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ＮＨ－、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｈｅｔ（複素環又はＣ３～Ｃ１２の複素芳香環）、又は１～２０個のアミノ酸を含むペプチド。
より好ましくは、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２の成分は独立して、１～６個の炭素原子を有する直鎖アルキル、若しくは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐを有するポリエチレンオキシ単位（ｐ＝１～５０００）、若しくは１～１２単位のアミノ酸を含むペプチド（Ｌ又はＤ形式）、又は上記の組み合わせである。
選択的に、Ｗ、Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、又はＶ２のいずれ１以上は独立して存在しなくてもよいが、Ｑ１及びＱ２が同時に不存在であることはない。
細胞結合分子ＴがＶ１及び／若しくはＶ２に連結する場合、又はＴがＬ１及び／若しくはＬ２に直接連結する（Ｖ１及びＶ２が存在しない）場合、共役結合は、以下の結合構造のうちの１又は複数を有する：
Figure 2022523103000034
Figure 2022523103000035
式中、Ｒ２０及びＲ２１は独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、若しくは複素環式；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭素環式、若しくはアルキルカルボニル；又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐの式を有するＣ２－Ｃ１００ポリエチレングリコールであり、ｐは上記で定義された通りである；あるいは不存在である。
別の更なる態様では、Ｑ１及びＱ２は、好ましくは、Ｃ２～Ｃ１８脂質、又はＣ２～Ｃ１８脂肪酸、又はＣ２～Ｃ１８脂肪アンモニウム脂質を含むポリアルキレングリコールから選択される。ポリアルキレングリコール鎖は、製造中に共役体がより親水性になるのを助けるだけでなく、共役連結体が加水分解酵素、例えば、プロテイナーゼ又はエステラーゼにより加水分解されることを防ぐ。脂質は、哺乳動物の血液中の共役体がアルブミンに結合するのを助けることができ、血液循環中にこの複合体から共役体をゆっくりと解離させる。従って、本特許出願の側鎖連結体は、循環中の共役体をより安定にする。ここでポリアルキレングリコールには、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましいのはＰＥＧであり、より特に好ましいのは単官能性に活性化されたヒドロキシＰＥＧ（例えば、ヒドロキシＰＥＧ－モノカルボン酸、ヒドロキシＰＥＧ－モノアルデヒド、ヒドロキシＰＥＧ－モノアミン、ヒドロキシＰＥＧ－モノヒドラジド、ヒドロキシＰＥＧ－モノカルバゼート、ヒドロキシルの反応性エステルを含む、単一末端で活性化されたヒドロキシルＰＥＧ、ＰＥＧ－モノヨードアセトアミド、ヒドロキシルＰＥＧ－モノマレイミド、ヒドロキシルＰＥＧ－モノオルトピリジルジスルフィド、ヒドロキシＰＥＧ－モノオキシム、ヒドロキシＰＥＧ－モノフェニルカーボネート、ヒドロキシルＰＥＧ－モノフェニルグリオキサール、ヒドロキシルＰＥＧ－モノチアゾリジン－２－チオン、ヒドロキシルＰＥＧ－モノチオエステル、ヒドロキシルＰＥＧ－モノチオール、ヒドロキシルＰＥＧ－モノトリアジン、及びヒドロキシルＰＥＧ－モノビニルスルホン）である。ポリアルキレングリコールは、約１０Ｄａから約２００ｋＤａ、好ましくは約８８Ｄａから約４０ｋＤａの分子量を有する；２つの分岐鎖がそれぞれ、約８８Ｄａ～約４０ｋＤａの分子量を有する；より好ましくは、２つの分岐鎖がそれぞれ約８８Ｄａから約２０ｋＤａの分子量を有する。特定の一実施形態では、ポリアルキレングリコールはポリ（エチレン）グリコールであり、約１０ｋＤａ；約２０ｋＤａ；又は約４０ｋＤａの分子量を有する。特定の実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ１０ｋＤａ（直鎖又は分岐）、ＰＥＧ２０ｋＤａ（直鎖又は分岐）、又はＰＥＧ４０ｋＤａ（直鎖又は分岐）である。線状又は分岐した「非抗原性」ＰＥＧポリマー及びその誘導体又はその共役体の合成は、多くの米国特許、例えば米国特許第５，４２８，１２８；5，６２１，０３９；５，６２２，９８６；５，６４３，５７５；５，７２８，５６０；５，７３０，９９０；５，７３８，８４６；５，８１１，０７６；５，８２４，７０１；５，８４０，９００；５，８８０，１３１；５，９００，４０２；５，９０２，５８８；５，９１９，４５５；５，９５１，９７４；５，９６５，１１９；５，９６５，５６６；５，９６９，０４０；５，９８１，７０９；６，０１１，０４２；６，０４２，８２２；６，１１３，９０６；６，１２７，３５５；６，１３２，７１３；６，１７７，０８７；及び６，１８０，０９５で開示されている。
式（Ｉ）の例は、以下に示す構造、又は１若しくは複数の化学元素の同位体、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；あるいはこれらの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマーである：
Figure 2022523103000036
Figure 2022523103000037

Figure 2022523103000038

Figure 2022523103000039

Figure 2022523103000040

Figure 2022523103000041

Figure 2022523103000042

Figure 2022523103000043

Figure 2022523103000044
式中、Ｘ８はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＨＲ１２、ＳＲ１２、ＳＳＲ１２、ＳＳＣＨ（ＣＨ３）Ｒ１２、ＳＳＣ（ＣＨ３）２Ｒ１２、又はＲ１２である；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ｐ１、ｐ２、ｑ１、ｑ２、ｍ、ｎ、Ｒ２５、及びｍＡｂは上記と同じである；Ａａは天然又は非天然アミノ酸である；ｒは０～１００である；ｒ＞２の場合、（Ａａ）ｒは同一の又は異なるアミノ酸配列を含むペプチドである；ｒ＝０は（Ａａ）ｒが存在しないことを意味する。
本発明の一態様では、側鎖結合を含む共役体は、式（ＩＩＩ）によって表される。
Figure 2022523103000045
式中、Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、ｎ、Ｔは、式（Ｉ）と同じ定義である。
式（ＩＩＩ）の例は、以下に示す構造、又は１若しくは複数の化学元素の同位体、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；あるいはこれらの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマーである：
Figure 2022523103000046
Figure 2022523103000047

Figure 2022523103000048

Figure 2022523103000049

Figure 2022523103000050

Figure 2022523103000051
式中、Ｘ８はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＨＲ１２、ＳＲ１２、ＳＳＲ１２、ＳＳＣＨ（ＣＨ３）Ｒ１２、ＳＳＣ（ＣＨ３）２Ｒ１２、又はＲ１２である；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ２５、Ｒ２５’、ｐ１、ｐ２、ｑ１、ｑ２、ｍ、ｍ１、ｎ、及びｍＡｂは上記と同じである；Ａａは天然又は非天然アミノ酸である；ｒは０～１２である；ｒ＞２の場合、（Ａａ）ｒは同一の又は異なるアミノ酸配列を含むペプチドである；ｒ＝０は（Ａａ）ｒが存在しないことを意味する。
本発明の別の様態において、側鎖結合化合物は式（ＩＶ）によって表され、これは細胞結合分子Ｔ又は修飾された細胞結合分子Ｔと容易に反応して、式（Ｉ）の共役体を形成することができる：
Figure 2022523103000052
式中、Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、及びｎは、式（Ｉ）と同じ定義である。
Ｌｖ１は、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボン酸、セレノール、フェノール、又はヒドロキシル基と反応できる反応基である。該反応基は、これらに限定されないが、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェノキシル、Ｎ－スクシンイミジルオキシル（ＮＨＳ）、フェノキシル；ジニトロフェノキシル；ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェノキシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフェノキシル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、トリクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ－（ベンゾトリアゾール－イル）オキシル、２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホニル、フェニルオキサジアゾール－スルホニル（－スルホン－ＯＤＡ）、２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－イル、フェニルオキサジアゾール－イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール－イル、不飽和炭素（炭素－炭素、炭素－窒素、炭素－硫黄、炭素－リン、硫黄－窒素、リン－窒素、酸素－窒素、又は炭素－酸素間の二重結合又は三重結合）、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成された中間体分子である。前記縮合試薬は、ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル－カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメソ－ｐ－トルエンスルホナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ－ベンジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるいはなし）、ジピロリジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣＩＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、２－モルホリノエチルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２－ブロモ－１－エチル－ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）から選択される。更に、Ｌｖ１及びＬｖ２は、酸自体によって又は他のＣ１～Ｃ８無水物によって形成された無水物でもよい。
好ましいＬｖ１は、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフレート）、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェノキシル、N-スクシンイミジルオキシル（ＮＨＳ）、フェノキシル；ジニトロフェノキシル；ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェノキシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフェノキシル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、トリクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ－（ベンゾトリアゾール－イル）オキシル、２－エチル－５－フェニル－３’－スルホニル、フェニルオキサジアゾール－スルホニル（－スルホン－ＯＤＡ）、２－エチル－５－フェニルイソオキサゾリウム－イル、フェニルオキサジアゾール－イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール－イル、不飽和炭素（炭素－炭素、炭素－窒素、炭素－硫黄、炭素－リン、硫黄－窒素、リン－窒素、酸素－窒素、又は炭素－酸素間の二重結合又は三重結合）、又は次の構造のいずれかから選択される：
Figure 2022523103000053
Figure 2022523103000054
式中、Ｘ１’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ３である；Ｘ２’はＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又はＣＨ２である；Ｒ３は独立してＨ、芳香族、複素芳香族、又は１若しくは複数のＨ原子が独立して－Ｒ１、－ハロゲン、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、又は－ＣＯＯＲ１により置換されている芳香族基である；Ｌｖ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソオキサゾリウム－３’－スルホン酸塩、自己で形成された、若しくは他の無水物、例えば無水酢酸若しくはギ酸無水物と共に形成された無水物；あるいは、ペプチドカップリング反応のための、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成された中間体分子から選択される脱離基である。
式（ＩＶ）の例は、以下に示す構造、又は１若しくは複数の化学元素の同位体、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；あるいはこれらの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマーである：
Figure 2022523103000055
Figure 2022523103000056
Figure 2022523103000057
Figure 2022523103000058
Figure 2022523103000059
Figure 2022523103000060
Figure 2022523103000061
Figure 2022523103000062
Figure 2022523103000063
式中、Ｘ８はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＨＲ１２、ＳＲ１２、ＳＳＲ１２、ＳＳＣＨ（ＣＨ３）Ｒ１２、ＳＳＣ（ＣＨ３）２Ｒ１２、又はＲ１２である；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ２５、Ｒ２５’、ｐ、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｑ１、ｑ２、Ｌｖ３、ｍ、ｍ１、ｎ、及びｍＡｂは上記と同じである；Ａａは天然又は非天然アミノ酸である；ｒは０～１２である；ｒ＞２の場合、（Ａａ）ｒは同一の又は異なるアミノ酸配列を含むペプチドである；ｒ＝０は（Ａａ）ｒが存在しないことを意味する。
本発明の別の様態において、側鎖結合化合物は式（Ｖ）によって表され、これは細胞結合分子Ｔと容易に反応して、式（ＩＩＩ）の共役体を形成することができる：
Figure 2022523103000064
式中、Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、及びｎは、式（Ｉ）と同じ定義である；Ｌｖ１及びＬｖ２は独立して、式（ＩＶ）におけるＬｖ１と同じ定義を有し、式（Ｖ）において、Ｌｖ１及びＬｖ２の両方は、同じ又は異なってもよい。
式（Ｖ）の例は、以下に示す構造、又は１若しくは複数の化学元素の同位体、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；あるいはこれらの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマーである：
Figure 2022523103000065
Figure 2022523103000066
Figure 2022523103000067
Figure 2022523103000068
Figure 2022523103000069
Figure 2022523103000070
Figure 2022523103000071
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、Ｚ２、Ｚ３、ｐ、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｑ１、ｑ２、Ｌｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ３、Ｌｖ３’、ｍ、ｎ、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１５、Ｒ２５、Ｒ２５’、（Ａａ）ｒ、及びｍＡｂは上記と同じである。
本発明は更に、式（Ｉ）及び式（ＩＩＩ）の細胞結合分子－アマトキシン類縁体共役体を製造する方法、並びに式（Ｉ）及び式（Ｉ）の共役体の適用に関する。
細胞結合剤／分子Ｔは、治療的に又は他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基と結合、複合化、又は反応する、現在知られている、あるいは判明する如何なる分子でもよい。好ましくは、細胞結合剤／分子は、免疫療法タンパク質、抗体、一本鎖抗体；標的細胞に結合する抗体フラグメント；モノクローナル抗体；一本鎖モノクローナル抗体；又は標的細胞に結合するモノクローナル抗体フラグメント；キメラ抗体；標的細胞に結合するキメラ抗体フラグメント；ドメイン抗体；標的細胞に結合するドメイン抗体フラグメント；抗体を模倣するアドネクチン；ＤＡＲＰｉｎｓ；リンホカイン；ホルモン；ビタミン；成長因子；コロニー刺激因子；又は栄養輸送分子（トランスフェリン）；４以上のアミノ酸を有する結合ペプチド、タンパク質、抗体、又はアルブミン、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナノ粒子、小胞、若しくは（ウイルス）キャプシドに付着した小細胞結合分子若しくはリガンドを有する結合ペプチドである。
好ましくは、Ｌｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ３、及びＬｖ３’は、細胞結合剤／分子のチオール対と反応する。チオールは、好ましくは、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２－メルカプトエチルアミン（β－ＭＥＡ）、又は／及びβメルカプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ）から選択される還元剤により、細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合から還元されたジスルフィド結合の対である。前記細胞結合剤／分子のチオールは、トラウト（Ｔｒａｕｔ’ｓ）試薬又はチオラクトンを介して生成することができ、前記トラウト試薬又はチオラクトンは、チオールを形成するために、細胞結合剤／分子のアミンと反応し、続いて同時に又は連続してＬｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ３、又はＬｖ３’と反応する。
Figure 2022523103000072
側鎖結合を介したアマトキシン類縁体と細胞結合分子との共役体の調製
本発明の細胞結合分子とアマトキシン類縁体との共役体の調製、及び側鎖結合を介して共役体を生成するための合成経路を図１～２６に示す。
式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）の共役体は、それぞれ式（ＩＶ）及び（Ｖ）の中間体化合物を介して調製することができる。一般に、式（ＩＶ）及び（Ｖ）のアマトキシン類縁体は、細胞結合分子又は修飾された細胞結合分子と容易に反応することができるＬｖ１及びＬｖ２の官能基を有するように合成される。式（ＩＶ）及び（Ｖ）のアマトキシン類縁体の合成並びに式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）のいくつかの調製物を図１～２６に構造的に示す。
式（Ｉ）の共役体を合成するために、一般に、式（ＩＶ）上の官能基Ｌｖ１を、０～６０℃で、水混合性（混和性）有機溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、イソプロパノール、ジオキサン、プロピレングリコール、又はエチレンジオール等）を０～３０％添加するか、又は添加しないｐＨ５～９の水性媒体で、細胞結合分子上の１又は２以上の残基と反応させて、続いて透析又はクロマトグラフィー精製することにより、式（Ｉ）の共役体化合物を形成する。細胞結合分子の残基の一部（共役のための反応基）は、タンパク質工学によって得ることができる。
式（ＩＩＩ）の共役体は、共役体分子を形成するために、式（Ｖ）の連結体の官能基Ｌｖ１及びＬｖ２と、細胞結合分子の２以上の残基、好ましくは、０～６０℃で、０～３０％の水混合性（混和性）有機溶媒を添加又は添加しないｐＨ５～９の水系媒体で、細胞結合分子のジスルフィド結合を還元することにより生成された一対の遊離チオールとの反応によっても得ることができる。一対の遊離チオールは、好ましくは、０～３０％の水混合性（混和性）有機溶媒のを添加又は添加しないｐＨ４～９の水性媒体で、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２－メルカプトエチルアミン（β－ＭＥＡ）、又は／及びβメルカプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ）から選択できる還元剤により、細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合から還元されたジスルフィド結合の対である。
式（ＩＶ）及び式（Ｖ）上のＬｖ１及びＬｖ２の反応性基は、独立して、ジスルフィド、チオール、マレイミド、ハロゲン置換マレイミド、ハロアセチル、アジド、１－イン、ケトン、アルデヒド、アルコキシアミノ、トリフレート、カルボニルイミダゾール、トシレート、メシレート、２－エチル－５－フェニルイソオキサゾリウム－３’－スルホネート、又はニトロフェノールのカルボン酸エステル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、フェノール；ジニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール、ジフルオロフェノール、モノフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、ジクロロフェノール、テトラクロロフェノール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、無水物、又はヒドラジド基、又は他の酸エステル誘導体とすることができ、０～６０℃で、水可溶性（混和性）有機溶媒の０～３０％の添加の有無にかかわらず、ｐＨ５～９の水性媒体において、細胞結合分子／薬剤の１、２又はそれ以上の基と、同時に又は連続して反応することができ、カラム精製又は透析後に式（Ｉ）及び式（ＩＩＩ）の共役体を生成する。式（ＩＶ）及び式（Ｖ）上のＬｖ１及びＬｖ２の反応性基は、異なる方法で直ちに、修飾された細胞結合分子と反応する。例えば、式（Ｉ）の細胞結合剤－チューブリシン類縁体共役体中の、ジスルフィド結合を含む結合は、修飾された細胞結合剤中のジスルフィド結合と遊離チオール基を有するＬｖ１及びＬｖ２との間のジスルフィド交換によって、又は修飾された細胞結合剤の遊離チオール基とＬｖ１及び／又はＬｖ２上のジスルフィド結合との間のジスルフィド交換によって達成される。ジスルフィド交換反応をシフトするために、ジスルフィド基は通常、ジスルファニルピリジン、ジスルファニル－ニトロピリジン、ジスルファニル－ニトロベンゼン、ジスルファニル－ニトロ安息香酸、又はジスルファニル－ジニトロベンゼン等の基である。式（Ｉ）及び式（ＩＩＩ）の共役体中のチオエーテル結合を含む結合は、修飾された細胞結合剤上又は式（ＩＶ）及び式（Ｖ）のチューブリシン類縁体上のマレイミド又はハロアセチル又はエチルスルホニルと、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）のチューブリシン類縁体上又はそれぞれ修飾された細胞結合剤上の遊離チオール基との反応によって達成される。共役体中の酸に不安定なヒドラゾンの結合を含む結合は、当技術分野で知られている方法（例えば、P. Hamann et al., Cancer Res. 53, 3336-34, 1993; B. Laguzza et al., J. Med. Chem., 32; 548-55, 1959; P. Trail et al., Cancer Res., 57; 100-5, 1997）により、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物上又は修飾された細胞結合分子上のカルボニル基と、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物上又は修飾された細胞結合分子上のヒドラジド残基との反応によって達成される共役体中にトリアゾールの結合を含む結合は、クリックケミストリー（Huisgen環状付加）を介して（Lutz, J-F. et al, 2008, Adv. Drug Del. Rev.60, 958-70; Sletten, E. M. et al 2011, AccChem. Research 44, 666-76）を介して、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物上又は細胞結合分子上の１－イン基と、他のカウンターパートのアジド部分との反応により達成される。オキシムを介して結合された共役体中のオキシム結合を含む結合は、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物上又は細胞結合分子上のケトン又はアルデヒド基と、他のカウンターパートのオキシラミン基との反応によって達成される。チオール含有細胞結合分子は、ｐＨ５．５～９．０の水性緩衝液中で、マレイミド、ハロアセチル、又はエチルスルホニル置換基を有する式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物分子連結体と反応できる。チオール含有細胞結合分子は、ピリジルジチオ残基を有する式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物連結体とジスルフィド交換を受けることにより、ジスルフィド結合を有する共役体を得ることができる。ヒドロキシル基又はチオール基を有する細胞結合分子は、緩和な塩基性下、例えば、ｐＨ８．０～９．５で、ハロゲン、特にカルボン酸塩のアルファハロゲン化物を有する式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物連結体と反応することができ、エーテル又はチオエーテル結合を有する修飾薬物が得られる。細胞結合分子のヒドロキシル基又はアミノ基は、ＥＤＣ又はＤＣＣ等の脱水剤の存在下で、カルボキシル基を持つ式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物連結体と縮合でき、エステル結合を与える。アミノ基を含む細胞結合分子は、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の薬物連結体上のＮＨＳ、イミダゾール、ニトロフェノール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドのカルボキシルエステル基；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；又は２－エチル－５－フェニルイソオキサゾリウム－３’－スルホネートと縮合することができ、アミド結合を介した共役体が得られる。
合成された共役体は、標準的な生物化学方法、例えばＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５又はＳｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ３００カラムによるゲルろ過、吸着クロマトグラフィー、イオン交換、又は透析により精製することができる、いくつかの場合では、細胞結合分子として小分子（例えば、葉酸、メラニン細胞刺激ホルモン、ＥＧＦ等）を小分子薬剤で共役させた場合、クロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣ、中圧カラムクロマトグラフィー、又はイオン交換クロマトグラフィーによって精製することができる。
細胞結合分子、好ましくは抗体上の一対の遊離チオール対と式（Ｉ）又は式（ＩＩＩ）とのより高い共役収率を達成するために、反応混合物へ少量の水混和性有機溶媒又は相転移剤を添加することを要求してもよい。最初に、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）の架橋連結剤（連結体）を、水と混和可能な極性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等の異なるアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド （ＤＭＡ）、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を、高濃度、例えば１～５００ｍＭで溶解させることができる。一方、ｐＨ４．０～９．５、好ましくは６．０～８．５の水性緩衝液中で濃度１～５０ｍｇ／ｍｌで溶解した抗体等の細胞結合分子は、０．５～２０当量のＴＣＥＰ又はＤＴＴで２０分から４８時間処理される。還元後、ＳＥＣクロマトグラフィー精製によりＤＴＴを除去することができる。ＴＣＥＰもまた、所望により、ＳＥＣクロマトグラフィーにより除去することができ、あるいは、精製せずに次工程反応のための反応混合物に滞留させることができるが、ＴＣＥＰは４－アジド安息香酸、４－（アジドメチル）安息香酸、又はアジド－ポリエチレングリコリル（例えば、２－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール）等のアジド化合物で中和することが好ましい。更に、ＴＣＥＰ還元と同時に細胞結合分子の架橋共役を実現するために、ＴＣＥＰによる抗体又は他の細胞結合剤の還元は、既存の式（ＩＶ）又は式（Ｖ）の薬物連結体分子の存在と共に行うことができる。
細胞結合剤の修飾のための水系溶液は、ｐＨ４～９、好ましくは６．０～７．５の間で緩衝され、これらのｐＨ範囲に有用な非求核性緩衝塩を含むことができる。代表的な緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、トリエタノールアミンＨＣｌ、ＨＥＰＥＳ、及びＭＯＰＳ緩衝剤が挙げられ、更に、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、スクロース、及び塩（例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ）等の追加の成分を含むことができる。還元された細胞結合分子を含む溶液中に、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）の薬物連結体を添加した後、反応混合物を４℃～４５℃、好ましくは１５℃の周囲温度でインキュベートする。反応の進行状況は、２５２ｎｍでの吸収の減少又は２８０ｎｍでの吸収の増加、あるいはその他の適切な波長での変化を測定することによって監視することができる。反応が完了した後、修飾された細胞結合剤の単離は、常用の方法、例えば、ゲルろ過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、又はシリカゲル若しくはアルミナ上のカラムクロマトグラフィー、結晶化、予備薄層クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、又はＨＰＬＣにより行うことができる。
修飾の程度は、ＵＶスペクトルを介して放出されるニトロピリジンチオン、ジニトロピリジンジチオン、ピリジンチオン、カルボキシアミドピリジンジチオン、及びジカルボキシアミドピリジンジチオン基の吸光度を測定することによって評価することができる。発色団基を有しない共役体において、修飾又は共役反応は、ＬＣ－ＭＳ、好ましくはＵＰＬＣ－ＱＴＯＦ質量分析法、又はキャピラリー電気泳動法（ＣＥＭＳ）により監視することができる。本明細書に記載されている側鎖架橋連結体は、適宜の置換基を有する任意の薬剤、好ましくは細胞毒性剤と反応し得る多様な官能基を有する。例えば、アミノ又はヒドロキシ置換基を有する修飾細胞結合分子は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルを有する薬剤と反応することができ、チオール置換基を有する修飾細胞結合分子は、マレイミド又はハロアセチル基を有する薬剤と反応することができる。更に、カルボニル置換基（ケトン又はアルデヒド）を有する修飾細胞結合分子は、ヒドラジド又はアルキルオキシアミンを有する薬剤と反応することができる。当業者は、連結体上の利用可能な官能基の既知の反応性に基づいて、使用する連結体を容易に決定することができる。
細胞結合剤
本発明の共役体及び修飾された細胞結合剤を構成する細胞結合分子Ｃｂは、治療的に又は他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基と結合、複合化、又は反応する、現在知られている、あるいは判明する如何なる分子でもよい。
細胞結合剤には、これらに限られないが、大分子量タンパク質、例えば、抗体全長（ポリクローナル又はモノクローナル）、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）；一本鎖抗体；抗体断片、例えば、Ｆａｂ，Ｆａｂ’，Ｆ（ａｂ’）２，Ｆｖ［Ｐａｒｈａｍ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３１，２８９５－２９０２（１９８３）］、Ｆａｂ発現ライブラリによって得られた断片、抗イディオタイプ（ａｎｔｉ－Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ’ｓ、二特異性抗体、三特異性抗体、癌細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、又は特異的抗原を認識し、結合し、若しくは望ましい生物活性を発現することができる、免疫系で生成したタンパク質と免疫特異的に結合する任意の前記物のエピトープ結合断片；インターフェロン（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型）；ペプチド；リンホカイン、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＧＭ－ＣＳＦ、又はインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）；ホルモン、例えば、インスリン、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、ＭＳＨ（細胞刺激ホルモン）、又はアンドロゲン、エストロゲン若しくはメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）等のステロイドホルモン；成長因子及びコロニー刺激因子、例えば、上皮成長因子（ＥＦＧ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦα、ＴＧＦβ；インスリンおよびインスリン様成長因子（ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ）Ｇ－ＣＳＦ，Ｍ－ＣＳＦ、及びＧＭ－ＣＳＦ［Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，５，１５５－１５８（１９８４）]；ワクチン増殖因子（ＶＧＦ）；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；小分子量タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及びペプチドホルモン、例えば、ボンベシン、ガストリン、及びガストリン放出ペプチド；血小板由来増殖因子；インターロイキン及びサイトカイン、例えば、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、白血病阻害因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）；葉酸等のビタミン；アポタンパク質及び糖タンパク質、例えば、トランスフェリン［Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２６０，９３２－９２７（１９８５）］；レクチン等の糖結合タンパク質又はリポタンパク；細胞の栄養輸送分子；及び小分子阻害剤、例えば、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の阻害剤、小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、非ペプチド、または他の細胞結合分子または物質、例えば、生体活性ポリマー（Ｄｈａｒ，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８，１０５，１７３５６－６１）、生物活性デンドリマー（Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５，２３，１５１７－２６；Ａｌｍｕｔａｉｒｉ，ｅｔ ａｌ；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００９，１０６，６８５－９０）、ナノ粒子（Ｌｉｏｎｇ，ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｎａｎｏ，２００８，１９，１３０９－１２；Ｍｅｄａｒｏｖａ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００７，１３，３７２－７；Ｊａｖｉｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００８，１９，１３０９－１２）、リポソーム（Ｍｅｄｉｎａｉ，ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒ．Ｄｅｓ．２００４，１０，２９８１－９）、ウイルスカプシド（Ｆｌｅｎｎｉｋｅｎ，ｅｔ ａｌ，Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００９，３２７，７１－９３）が含まれる。
一般的に、適当なモノクローナル抗体が利用できれば、モノクローナル抗体は細胞表面結語分子として好ましい。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、又は他の種由来のものでもよい。
本発明で用いられる抗体の産生には、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの生成プロセス又はその組み合わせが含まれる。抗受容体ペプチドポリクローナル抗体の調製方法は、例えば、米国特許番号４，４９３，７９５（Ｎｅｓｔｏｒ等）に示すように周知である。モノクローナル抗体を調製するための典型的な方法は、特定の抗原免疫化マウスから単離したマウス脾臓細胞とミエローマ細胞とを融合させるとの方法である（Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ；Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．１９７５．Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５－４９７）。詳しい操作方法に関して、ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．，ｃｏｌｄ ｓｐｒｉｎｇ ｈａｒｂｏｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐｒｅｓｓ，ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）に記載されており、ここに本明細書の一部を構成するものとして、当該文献の内容を援用する。特に、目的の抗原でマウス、ラット、ハムスター、または他の哺乳動物を免疫させる方法により、モノクローナル抗体を獲得することができ、目的の抗原として、例えば、無傷の標的細胞、標的細胞から単離された抗原、全ウイルス、弱体化した全ウイルス及びウイルスタンパク質が挙げられる。ＰＥＧ６０００を用いて脾臓細胞とミエローマ細胞を融合させる。融合後得られたハイブリドーマについて、ＨＡＴ（ヒポキサンチン－アミノプテリン－チミン）に対する感度を利用して、スクリーニングする。本発明の実施に有用なモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、特定の標的細胞受容体との免疫反応又は受容体活性の抑制を行うことにより同定される。
本発明で用いられるモノクローナル抗体は、適切な抗原特異性を有する抗体を分泌するハイブリドーマ細胞を含む栄養培地でモノクローナルハイブリドーマ細胞の培養を開始することにより得ることができる。該培養では、ハイブリドーマ細胞が抗体を培養培地中に分泌するのに十分な時間及び条件を維持する必要がある。抗体含有培地上清を回収した後、周知の技術、例えばプロテインＡアフィニティークロマトグラフィー；陰イオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、及び分子篩クロマトグラフィー（特に、抗原架橋プロテインＡを用いたアフィニティークロマトグラフィー及び分子篩クロマトグラフィー）；遠心分離、沈殿法、又は他のタンパク質を精製するための標準的な方法により、抗体を単離することができる。
これらの組成物の調製に有用な培地は本技術分野で周知であり、且つ商業的に入手可能であり、人工合成培地が含まれる。例示的な合成培地は、ダルベッコの最小必須培地（ＤＭＥＭ；Ｄｕｌｂｅｃｃｏなど、Ｖｉｒｏｌ．８：３９６（１９５９））に、４．５ｇｍ／Ｌのグルコース、０～２０ｍＭのグルタミン、０～２０％のウシ胎児血清、ｐｐｍ量のいくつかの重金属（例えば、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、又はＺｎ）又は／及び塩形態で加えた重金属、並びに消泡剤（例えば、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体）を加えたものである。
更に、細胞融合技術以外に、下記の方法によっても抗体を生成するための細胞株を構築することができる。例えば、発がん性ＤＮＡによるＢリンパ球の直接的トランスフォーメーション、又は発がん性ウイルス、例えばエプスタイン－バールウイルス（ＥＢＶ、ヒトヘルペスウイルス４（ＨＨＶ－４）としても知られている。）若しくはカポシ肉腫関連ウイルス（ＫＳＨＶ）のトランスフェクションがある（詳しくは、米国特許番号４３４１７６１；４３９９１２１；４４２７７８３；４４４４８８７；４４５１５７０；４４６６９１７；４４７２５００；４４９１６３２；４４９３８９０を参照）。モノクローナル抗体は、既知の方法に基づいて、抗受容体ペプチド、又は末端カルボキシル基含有ペプチドにより調製されることができる（詳しくは、Ｎｉｍａｎ等Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８０：４９４９－４９５３（１９８３）；Ｇｅｙｓｅｎ 等Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８２：１７８－１８２（１９８５）; Ｌｅｉ等Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４（２０）：６６７５－６６８８（１９９５）を参照）。通常、抗受容体ポリペプチド又はポリペプチド類似体は、モノクローナル抗体の抗受容体ポリペプチドを調製するための免疫原として、単独で、又は架橋免疫原性担体に共役させて使用することができる。
本発明の結合分子としてのモノクローナル抗体を製造するために、他の周知の製造方法も多数ある。そのうち、特に注目されたのは、完全ヒト抗体の製造方法である。ファージディスプレイ技術は、親和性選択によって完全ヒト抗体ライブラリから、既知の抗原に特異的に結合する完全ヒト抗体を得られる。文献には、ファージディスプレイ技術そのもの、ベクトルの構築、及びライブラリのスクリーニングについて詳しい記載がある。詳しくは、Ｄｅｎｔｅ等 Ｇｅｎｅ．１４８（１）：７－１３（１９９４）；Ｌｉｔｔｌｅ等 Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ａｄｖ．１２（３）：５３９－５５（１９９４）；Ｃｌａｃｋｓｏｎ等 Ｎａｔｕｒｅ ３５２：２６４－６２８（１９９１）；Ｈｕｓｅ等 Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１（１９８９）を参照。
ハイブリドーマ技術を用いてヒト以外の他の種（例：マウス）から得られたモノクローナル抗体について、ヒトに投与した場合にヒト抗マウス抗体を避けるために、ヒト化することができる。そのうち、抗体のヒト化に関してよく知られている方法は、相補性決定領域の移植及びリモデリングである。詳しくは、米国特許第５，８５９，２０５号及び第６，７９７，４９２号；Ｌｉｕ等，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２２２：９－２７（２００８）；Ａｌｍａｇｒｏ等，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．１；１３：１６１９－３３（２００８）；Ｌａｚａｒ等，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４（８）：１９８６－９８（２００７）；Ｌｉ等 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０３（１０）：３５５７－６２（２００６）を参照。前記文献の開示は参照として組み込まれる。完全ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン軽鎖及び重鎖の大部分を保有するトランスジェニックマウス、ウサギ、サルその他の哺乳動物に対し抗原免疫を行うことにより調製することができる。このようなマウスの例として、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．），ＨｕＭａｂ－Ｍｏｕｓｅ（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＢＭＳ），ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）がいる。詳しくは、米国特許第６，５９６，５４１号、６，２０７，４１８号、６，１５０，５８４号、６，１１１，１６６号、６，０７５，１８１号、５，９２２，５４５号、５，６６１，０１６号、５，５４５，８０６号、５，４３６，１４９号及び５，５６９，８２５号を参照。ヒトの治療の過程では、マウス抗体可変領域遺伝子及びヒト抗体定常領域遺伝子を統合して構築されたキメラ抗体がヒトの体内で産生する免疫原性は、マウス抗体よりもはるかに低くなる（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ等，Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６：３９－６０（２００４）；Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：６２５－９（２００２））。前記文献の開示は参照として組み込まれる。更に、抗体可変領域の部位に特異的突然変異誘発をすることにより、抗体親和性及び特異性を向上させることができる（Ｂｒａｎｎｉｇａｎ等，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３：９６４－７０（２００２)；Ａｄａｍｓ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２３１：２４９－６０（１９９９））。抗体の定常領域を一部置き換えて、免疫エフェクター細胞との親和性を効果的に促進することによって、細胞毒性効果を増強することができる。
悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体は、商業ルート又はいくつかの常用の技術方法、例えば化学合成又は組換え発現技術により得ることができる。同様に、悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体をコードするヌクレオチド配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース又は他の類似のデータベースという商業ルート、公知文献、又はルーチンのクローニング及びシークエンシングにより得ることができる。
抗体以外に、ポリペプチドまたはタンパク質は同様に結合分子として、標的細胞表面の対応する受容体又はエピトープと結合、ブロック、攻撃または他の手段によって相互作用する。これらのペプチドまたはタンパク質がエピトープまたはその対応する受容体に特異的に結合できる限り、それらは免疫グロブリンファミリーに属している必要がない。これらのポリペプチドも、ファージディスプレイ抗体と類似の技術により単離される（Ｓｚａｒｄｅｎｉｎｇｓ，Ｊ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｒｅｓ．２００３；２３（４）：３０７－４９）。ランダムペプチドライブラリーから得られたペプチド断片は抗体及び抗体断片の応用と類似のものである。ポリペプチド又はタンパク質分子が、結合分子を介していくつかの巨大分子又は媒体と接続することによってその抗原結合特異性を維持する。これら巨大分子は、これらに限られないが、アルブミン、ポリマー、リポソーム、ナノ粒子、又はデンドリマーを含む。
がん、自己免疫性疾患、及び／又は感染性疾患を治療するために、本発明の連結体による薬物の共役に用いられる抗体には、これらに限られないが、例えば、以下を含む：３Ｆ８（抗ＧＤ２抗体）、アバゴボマブ（抗ＣＡ－１２５抗体）、アブシキシマブ（抗ＣＤ４１抗体（インテグリンα－ＩＩｂ））、アダリムマブ（抗ＴＮＦ－α抗体）、アダリムマブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体、ＣＤ３２６）、アフェリモマブ（抗ＴＮＦ－α）；アフツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、アラシズマブ ペグオル（Alacizumab pegol）（抗ＶＥＧＦＲ２抗体）、ＡＬＤ５１８（抗ＩＬ－６抗体）、アレムツズマブ（別名：キャンパス、マブキャンパス、抗ＣＤ５２抗体）、アルツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アナツモマブ（抗ｔａｇ－７２抗体）、アンルキンズマブ（ＩＭＡ－６３８、抗ＩＬ－１３抗体）、アポリズマブ（抗－ＨＬＡ－ＤＲ抗体）、アルシツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アセリズマブ（抗Ｌ－セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）抗体）、アトリズマブ（Atlizumab）（別名：トシリズマブ、アクテムラ、Ｒｏアクテムラ、抗ＩＬ－６受容体抗体）、アトロリムマブ（Atorolimumab）（抗アカゲザル因子抗体）、バピネオズマブ（抗β－アミロイド抗体）、バシリキシマブ（シムレクト、抗ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）抗体）、バビツキシマブ（Bavituximab）（抗ホスファチジルセリン抗体）、ベクツモマブ（Bectumomab）（別名：LymphoScan、抗ＣＤ２２抗体）、ベリムマブ（別名：BENLYSTA、LymphoStat-B、抗ＢＡＦＦ抗体）、ベンラリズマブ（Benralizumab）（抗ＣＤ１２５抗体）、ベルチリムマブ（抗ＣＣＬ１１（エオタキシン－１）抗体）、ベシレソマブ（別名：Scintimun、抗ＣＥＡ関連抗原抗体）、ベバシズマブ（別名：アバスチン、抗ＶＥＧＦ抗体）、ビシロマブ（別名：FibriScint、抗フィブリンＩＩβ鎖抗体）、ビバツヅマブ（抗ＣＤ４４ｖ６抗体）、ブリナツモマブ（blinatumomab）（別名：ＢｉＴＥ、抗ＣＤ１９抗体）、ブレンツキシマブ（Brentuximab）（ｃＡＣ１０、抗ＣＤ３０ ＴＮＦＲＳＦ８抗体）、ブリアキヌマブ（Briakinumab）（抗ＩＬ－１２、ＩＬ－２３抗体）、カナキヌマブ（別名：Ｉｌａｒｉｓ、抗ＩＬ－１抗体）、カンツズマブ（別名：Ｃ２４２、抗ＣａｎＡｇ抗体）、カプロマブ（Capromab）、カツマキソマブ（別名：removab、抗ＥｐＣＡＭ、抗ＣＤ３抗体）、ＣＣ４９（抗ＴＡＧ－７２抗体）、セデリズマブ（Cedelizumab）（抗ＣＤ４抗体）、セルトリズマブペゴル（別：CIMZIA、抗ＴＮＦ－α抗体）、セツキシマブ（別名：エルビタックス、ＩＭＣ－Ｃ２２５、抗ＥＧＦＲ抗体）、シタツズマブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、シクスツムバム（Cixutumumab）（抗ＩＧＦ－１抗体）、クレノリキシマブ（抗ＣＤ４抗体）、クリバツズマブ（Clivatuzumab）（抗ＭＵＣ１抗体）、コナツムマブ（Conatumumab）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体）、ＣＲ６２６１（抗Ａ型インフルエンザ赤血球凝集素抗体）、ダセツズマブ（Dacetuzumab）（抗ＣＤ４０抗体）、ダクリズマブ（別名：Zenapax、抗ＣＤ２５C（ＩＬ－２受容体のα鎖）抗体）、ダラツムマブ（Daratumumab）（抗ＣＤ３８（サイクリックＡＤＰリボースヒドロラーゼ）抗体）、デノスマブ（別名：Prolia、抗ＲＡＮＫＬ抗体）、デツモマブ（抗Ｂ－リンパ腫細胞抗体）、ドルリモマブ、ドルキシズマブ（Dorlixizumab）、エクロメキシマブ（Ecromeximab）（抗ＧＤ３ガングリオシド抗体）、エクリズマブ（別名：Soliris、抗Ｃ５抗体）、エドバコマブ（抗エンドトキシン抗体）、エドレコロマブ（別名：Panorex、ＭＡｂ１７－Ａ１、抗ＥｐＣＡＭ抗体）、エファリズマブ（別名：Raptiva、抗ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）抗体）、エファングマブ（Efungumab）（別名：Mycograb、抗Ｈｓｐ９０抗体）、エロツズマブ（Elotuzumab）（抗ＳＬＡＭＦ７抗体）、エルシリモマブ（Elsilimomab）（抗ＩＬ－６抗体）、エンリモマブペゴル（抗ＩＣＡＭ－１（ＣＤ５４）抗体）、エピツモマブ（Epitumomab）（抗エピシアリン抗体）、エプラツズマブ（抗ＣＤ２２抗体）、エルリズマブ（Erlizumab）（抗ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８）抗体）、エルツマキソマブ（Ertumaxomab）（別名：Rexomun、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＤ３抗体）、エタラシズマブ（別名：Abegrin、抗インテグリンαｖβ３）、エクシビビルマブ（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗体（ＨＢｓ抗体））、ファノレソマブ（Fanolesomab）（別名：NeutroSpec、抗ＣＤ１５抗体）、ファラリモマブ抗体（faralimomab）（抗インターフェロン受容体抗体）、ファルレツズマブ（Farletuzumab）（抗葉酸受容体１抗体）、フェルビズマブ（Felvizumab）（ＲＳウイルスに対する抗体）、フェザキヌマブ（Fezakinumab）（抗ＩＬ－２２抗体）、フィギツムマブ(Figitumumab)（抗ＩＧＦ－１受容体抗体）、フォントリズマブ(Fontolizumab)（抗ＩＦＮ－γ抗体）、フォラビルマブ(Foravirumab)（抗狂犬病ウイルス糖タンパク質抗体）、フレソリムマブ(Fresolimumab)（抗ＴＧＦ－β抗体）、ガリキシマブ(Galiximab)（抗ＣＤ８０抗体）、ガンテネルマブ(Gantenerumab)（抗βアミロイド抗体）、ガビリモマブ(Gavilimomab)（抗ＣＤ１４７（basigin）抗体）、ゲムツズマブ（抗ＣＤ３３抗体）、ギレンツシキマブ（Girentuximab）（抗炭酸脱水酵素９抗体）、グレムバツムマブ（Glembatumumab）（別名：CR011、抗ＧＰＮＭＢ抗体）、ゴリムマブ（別名：Simponi、抗ＴＮＦ－α抗体）、ゴミリキシマブ（Gomiliximab）（抗ＣＤ２３C（ＩｇＥレセプター）抗体）、イバリズマブ（Ibalizumab）（抗ＣＤ４抗体）、イブリツモマブ（Ibritumomab）（抗ＣＤ２０抗体）、イゴボマブ（Igovomab）（別名：Indimacis-125、抗ＣＡ－１２５抗体）、イムシロマブ（imciromab）（別名：Myoscint、抗心筋ミオシン抗体）、インフリキシマブ（別名：Remicade、抗ＴＮＦ－α抗体）、インテツムマブ(Intetumumab)（抗ＣＤ５１抗体）、イノリモマブ（Inolimomab）（抗ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）抗体）、イノツズマブ(Inotuzumab)（抗ＣＤ２２抗体）、イピリムマブ（抗ＣＤ１５２抗体）、イラツムマブ(Iratumumab)（抗ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）抗体）、ケリキシマブ（Keliximab）（抗ＣＤ４抗体）、ラベツズマブ（別名：CEA-Cide、抗ＣＥＡ抗体）、レブリキズマブ（Lebrikizumab）（抗ＩＬ－１３抗体）、レマレソマブ（Lemalesomab）（抗ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）抗体）、レルデリムマブ（Lerdelimumab）（抗ＴＧＦβ－２抗体）、レクサツムマブ（Lexatumumab）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体）、リビビルマブ（Libivirumab）（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗体）、リンツズマブ（Lintuzumab）（抗ＣＤ３３抗体）、ルカツムマブ（Lucatumumab）（抗ＣＤ４０抗体）、ルミリキシマブ（Lumiliximab）（抗ＣＤ２３（ＩｇＥレセプター）抗体）、マパツムマブ（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ１抗体）、マスリモマブ（Maslimomab）（抗Ｔ細胞受容体抗体）、マツズマブ（Matuzumab）（抗ＥＧＦＲ抗体）、メポリズマブ（別名：Bosatria、抗ＩＬ－５抗体）、メテリムマブ（Metelimumab）（抗ＴＧＦβ－１抗体）、ミラツズマブ（Milatuzumab）（抗ＣＤ７４抗体）、ミンレツモマブ（Minretumomab）（抗ＴＡＧ－７２抗体）、ミツモマブ（Mitumomab）（別名；ＢＥＣ－２、抗ガングリオシド抗体－ＧＤ３）、モロリムマブ（Morolimumab）（抗アカゲザル因子抗体）、モタビズマブ(Motavizumab)（別名：Numax、抗ＲＳウイルス抗体）、ムロモナブ（Muromonab）－ＣＤ３（別名：Orthoclone OKT3、抗ＣＤ３抗体）、ナコロマブ（Nacolomab）（抗Ｃ２４２抗体）、ナプツモマブ（Naptumomab）（抗５Ｔ４抗体）、ナタリズマブ（別名：Tysabri、抗インテグリンα４抗体）、ネバクマブ（Ｎebacumab）（抗エンドトキシン抗体）、ネシツムマブ（Necitumumab）（抗ＥＧＦＲ抗体）、ネレリモマブ（Nerelimomab）（抗ＴＮＦ－α抗体）、ニモツズマブ（別名：Theracim、Theraloc、抗ＥＧＦＲ抗体）、ノフェツモマブ（Nofetumomab）、オクレリズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、オデュリモマブ（別名：Afolimomab、抗ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）抗体）、オファツムマブ（別名：Arzerra、抗ＣＤ２０抗体）、オララツマブ（Olaratumab）（抗ＰＤＧＦ－Ｒα抗体）、オマリズマブ（Omalizumuba）（別名：Xolair、抗ＩｇＥ Ｆｃ領域抗体）、オポルツズマブ（Oportuzumab）（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、オレゴボマブ（Oregovomab）（別名：OvaRex、抗ＣＡ－１２５抗体）、オテリキシズマブ（Otelixizumab）（抗ＣＤ３抗体）、パギバキシマブ（Pagibaximab）（抗ＬＴＡ抗体）、パリビズマブ（別名：Synagis、Abbosynagis、抗ＲＳウイルス抗体）、パニツムマブ（別名：Vectibix、ＡＢＸ－ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ抗体）、パノバクマブ（Panobacumab）（抗緑膿菌抗体）、パスコリズマブ（Pascolizumab）（抗ＩＬ－４抗体）、ペムツモマブ（Pemtumomab）（別名：Theragyn、抗ＭＵＣ１抗体）、ペルツズマブ（別名：Omnitarg、２Ｃ４、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、ペクセリズマブ（Pexelizumab）（抗Ｃ５抗体）、ピンツモマブ（Pintumomab）（抗腺癌抗原抗体）、プリリキシマブ（Priliximab）（抗ＣＤ４抗体）、プリツムマブ（pritumumab）（抗ビメンチン抗体）、ＰＲＯ１４０（抗ＣＣＲ５抗体）、ラコツモマブ（racotumomab）（別名：１Ｅ１０、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸（ＮｅｕＧｃ，ＮＧＮＡ）－ガングリオシド（ＧＭ３）抗体）、ラフィビルマブ（Rafivirumab）(抗狂犬病ウイルス糖タンパク抗体）、ラムシルマブ(Ramucirumab)（抗ＶＥＧＦＲ２抗体）、ラニビズマブ（別名：Lucentis、抗ＶＥＧＦ－Ａ抗体）、ラキシバクマブ（Raxibacumab）（抗炭疽菌毒素、防御抗原抗体）、レガビルマブ（Regavirumab）（抗ＣＭＶ糖タンパク質Ｂ抗体）、レスリズマブ（Reslizumab）（抗ＩＬ－５抗体）、リロツムマブ（rilotumumab）（抗ＨＧＦ抗体）、リツキシマブ（別名：MabThera、Rituxanmab、抗ＣＤ２０抗体）、ロバツムマブ（Robatumumab）（抗ＩＧＦ－１受容体抗体）、ロンタリズマブ（Rontalizumab）（抗ＩＦＮ－α抗体）、ロベリズマブ（Rovelizumab）（別名：LeukArrest、抗ＣＤ１１、ＣＤ１８抗体）、ルプリズマブ（Ruplizumab）（別名：Antova、抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、サツモマブ（Satumomab）（抗ＴＡＧ－７２抗体）、セビルマブ（Sevirumab）（抗ＣＭＶ抗体）、シブロツズマブ（抗ＦＡＰ抗体）、シファリムマブ（Sifalimumab）（抗ＩＦＮ－α抗体）、シルツキシマブ（Siltuximab）（抗ＩＬ－６抗体）、シプリズマブ（抗ＣＤ２抗体）、（スマート）ＭＩ９５（抗ＣＤ３３抗体）、ソラネツマブ（solanezumab）（抗β－アミロイド抗体）、ソネプシズマブ（Sonepcizumab）（抗スフィンゴシン－１－リン酸抗体）、ソンツズマブ（Sontuzumab）（抗エピシアリン抗体）、スタムルマブ（Stamulumab）（抗ミオスタチン抗体）、スレソマブ（sulesomab）（別名：LeukoScan、（抗ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）抗体）））、タカツズマブ(Tacatuzumab)（抗α－フェトプロテイン抗体）、タドシズマブ（tadocizumab）（抗インテグリンαＩＩｂβ３抗体）、タリズマブ（抗ＩｇＥ抗体）、タネズマブ（tanezumab）（抗ＮＧＦ抗体）、タプリツモマブ（taplitumomab）（抗ＣＤ１９抗体）、テフィバズマブ（Tefibazumab）（別名：Aurexis、抗クランピング因子Ａ抗体）、テリモマブ（Telimomab）、テナツモマブ（Tenatumomab）（抗テネイシンＣ抗体）、テネリキシマブ（Teneliximab）（抗ＣＤ４０抗体）、テプリズマブ（Teplizumab）（抗ＣＤ３抗体）、ＴＧＮ１４１２（抗ＣＤ２８抗体）、チシリムマブ（別名：Tremelimumab、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ティガツズマブ（Tigatuzumab）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体）、ＴＮＸ－６５０（抗ＩＬ－１３抗体）、トシリズマブ（別名Atlizumab、Actemra、RoActemra、（抗ＩＬ－６受容体抗体）、トラリズマブ（Toralizumab）（抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、トシツモマブ（抗ＣＤ２０抗体）、トラスツズマブ（別名：Herceptin、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、トレメリムマブ（Tremelimumab）（抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ツコツズマブセルモロイキン(Tucotuzumab celmoleukin)（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、ツビルマブ(tuvirumab)（抗Ｂ型肝炎抗体）、ウルトキサズマブ（Urtoxazumab）（抗大腸菌抗体）、ウステキヌマブ（Ustekinumab）（別名：





Stelara、抗ＩＬ－１２、ＩＬ－２３抗体）、バパリキシマブ(Vapaliximab)（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）抗体）、ベドリズマブ（Vedolizumab）、（抗インテグリンα４β７抗体）、ベルツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ベパリモマブ（Vepalimomab）（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１））抗体）、ビシリズマブ（別名：Nuvion、抗ＣＤ３抗体）、ビタキシン（抗血管新生インテグリンａｖｂ３抗体）、ボロシキシマブ（Volociximab）（抗インテグリンα５β１）、ボツムマブ（Votumumab）（別名：HumaSPECT、抗腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８抗体）、ザルツムマブ（別名：HuMax-EGFr、（抗ＥＧＦＲ抗体）、ザノリムマブ（別名：HuMax-CD4、抗ＣＤ４抗体）、ジラリムマブ（Ziralimumab）（抗ＣＤ１４７（基本免疫グロブリン）抗体）、ゾリモマブ(zolimomab)（抗ＣＤ５抗体）、エタネルセプト（登録商標「Enbrel」）、アレファセプト（Alefacept）（登録商標「Amevive」）、アバタセプト（登録商標「Orencia」）、リロナセプト（Rilonacept）（Arcalyst）、１４Ｆ７［抗ＩＲＰ－２（鉄調節タンパク質２）抗体]、１４Ｇ２ａ（Ｎat.Cancer Inst.から黒色腫及び固形腫瘍のための抗ガングリオシドＧＤ２抗体）、Ｊ５９１（Weill Cornell Medical Schoolから前立腺癌を治療するための抗ＰＳＭＡ抗体、）、２２５．２８Ｓ［黒色腫のための抗ＨＭＷ－ＭＡＡ（高分子量黒色腫関連抗原）抗体、Sorin Radiofarmaci S.R.L.（ミラノ、イタリア）］、ＣＯＬ－１（Ｎat. Cancer Inst.から大腸癌及び胃癌のための抗ＣＥＡＣＡＭ３抗体、ＣＧＭ１）、ＣＹＴ－３５６（登録商標「Oncoltad」、前立腺癌）、ＨＮＫ２０（Ora Vax Inc.からＲＳウイルスのための）、ＩｍｍｕＲＡＩＴ（IMMUNOMEDICSから非ホジキンリンパ腫のための）、Ｌｙｍ－１（抗ＨＬＡ－ＤＲ１０抗体、Peregrine Pharmから腫瘍のため）、ＭＡＫ－１９５Ｆ［Abbott/Knollから敗血症、毒素ショックのための抗ＴＮＦ（腫瘍壊死因子；ＴＮＦＡ、ＴＮＦ－α；ＴＮＦＳＦ２）抗体］、ＭＥＤＩ－５００［別名：T10B9、MedImmune Incから移植片対宿主病のための抗ＣＤ３抗体、ＴＲαβ（Ｔ細胞受容体α／β）、］、ＲＩＮＧ ＳＣＡＮ［Neoprobe Corp.から乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌のための抗ＴＡＧ７２（腫瘍関連糖タンパク質７２）抗体）]、Ａｖｉｃｉｄｉｎ（抗ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子）抗体）、抗ＴＡＣＳＴＤ１（腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー１）抗体、抗ＧＡ７３３－２（胃腸腫瘍関連タンパク質２）抗体、抗ＥＧＰ－２（上皮糖タンパク質２）抗体；抗ＫＳＡ抗体；ＫＳ１／４抗原；Ｍ４Ｓ；腫瘍抗原１７－１Ａ；NeoRx Corp.から結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び非ホジキンリンパ腫のためのＣＤ３２６；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（IMMUNOMEDICS、ＮＪ）、スマートＩＤ１０（Protein Design Labs）、Oncolym（Techniclone Inc、ＣＡ）、Allomune（BioTransplant、ＣＡ）、抗ＶＥＧＦ抗体（ジェネンテック、ＣＡ）；ＣＥＡｃｉｄｅ（Immunomedics、ＮＪ）、ＩＭＣ－１Ｃ１１（ImClone Systems、ＮＪ）、並びにセツキシマブ（ImClone、ＮＪ）。
細胞結合分子／リガンドとしての他の抗体には、これらに限定されないが、以下の抗原に対する抗体を含む：アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）、アネキシンＡ１、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６、様々な癌）、ＣＡ１２５（卵巣）、ＣＡ１５－３（癌腫）、ＣＡ１９－９（癌腫）、Ｌ６（癌腫）、ルイスＹ（癌腫）、ルイスＸ（癌腫）、α－フェトプロテイン（癌腫）、ＣＡ２４２（大腸直腸）、胎盤アルカリホスファターゼ（癌腫）、前立腺特異抗原（前立腺）、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺）、上皮成長因子（癌腫）、ＣＤ２（ホジキン病、ＮＨＬリンパ腫、多発性骨髄腫）、ＣＤ３ε（Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、自己免疫疾患、悪性腹水）、ＣＤ１９（Ｂ細胞悪性腫瘍）、ＣＤ２０（非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ２２（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、全身性エリテマトーデス）、ＣＤ３０（ホジキンリンパ腫）、ＣＤ３３（白血病、自己免疫疾患）、ＣＤ３８（多発性骨髄腫）、ＣＤ４０（リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（ＣＬＬ））、ＣＤ５１（転移性黒色腫、肉腫）、ＣＤ５２（白血病）、ＣＤ５６（小細胞肺癌、卵巣癌、メルケル細胞癌及び液性腫瘍、多発性骨髄腫）、ＣＤ６６ｅ（癌）、ＣＤ７０（転移性腎細胞癌及び非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ７４（多発性骨髄腫）、ＣＤ８０（リンパ腫）、ＣＤ９８（癌）、ムチン（癌腫）、ＣＤ２２１（固形腫瘍）、ＣＤ２２７（乳癌、卵巣癌）、ＣＤ２６２（非小細胞肺癌及び他の癌）、ＣＤ３０９（卵巣癌）、ＣＤ３２６（固形腫瘍）、ＣＥＡＣＡＭ３（結腸直腸癌、胃癌）、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原；ＣＥＡ、ＣＤ６６ｅ）（乳癌、結腸直腸癌及び肺癌）、ＤＬＬ４（Δ－ｌｉｋｅ－４）、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体、種々の癌）、ＣＴＬＡ４（黒色腫）、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４、ヘム腫瘍、固形腫瘍）、エンドグリン（ＣＤ１０５、固形腫瘍）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子、膀胱、頭部、頸部、結腸癌、ＮＨＬ前立腺癌、及び卵巣癌）、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２；肺癌、乳癌、前立腺癌）、ＦＣＧＲ１（自己免疫疾患）、ＦＯＬＲ（葉酸受容体、卵巣癌）、ＧＤ２ガングリオシド（癌）、Ｇ－２８G（細胞表面抗原糖脂質、黒色腫）、ＧＤ３イディオタイプ（癌）、熱ショックタンパク質（癌）、ＨＥＲ１（肺癌、胃癌）、ＨＥＲ２（乳癌、肺癌及び卵巣癌）、ＨＬＡ－ＤＲ１０（ＮＨＬ）、ＨＬＡ－ＤＲＢ（ＮＨＬ、Ｂ細胞白血病）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（癌腫）、ＩＧＦ１Ｒ（インスリン様成長因子－１受容体、固形腫瘍、血液癌）、ＩＬ－２受容体（インターロイキン－２受容体、Ｔ細胞白血病及びリンパ腫）、ＩＬ－６Ｒ（インターロイキン６受容体、多発性骨髄腫、ＲＡ、キャッスルマン病、ＩＬ６依存性腫瘍）、インテグリン（種々の癌のためのαＶβ３、α５β１、α６β４、αＩＩβ３、α５β５、αＶβ５）、ＭＡＧＥ－１（癌腫）、ＭＡＧＥ－２（癌腫）、ＭＡＧＥ－３（癌腫）、ＭＡＧＥ－４（癌腫）、抗トランスフェリン受容体（癌腫）、ｐ９７（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４－ドメインファミリーＡメンバー１、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、白血病）、ＭＵＣ１又はＭＵＣ１－ＫＬＨ（乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、気管支及び胃腸癌）、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）（卵巣癌）、ＣＥＡ（結腸）、ｇｐ１００（黒色腫）、ＭＡＲＴ１（黒色腫）、ＭＰＧ（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４－ドメインファミリーＡメンバー１、小細胞肺癌、ＮＨＬ）、ヌクレオリン、神経癌遺伝子産物（癌腫）、Ｐ２１（癌腫）、抗－（Ｎ－グルコリルノイラミン酸のパラトープ（乳癌、黒色腫癌）、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ（卵巣癌、精巣癌）、ＰＳＭＡ（前立腺癌）、ＰＳＡ（前立腺）、ＲＯＢＯ４、ＴＡＧ７２（腫瘍関連糖タンパク質７２、白血病（ＡＭＬ）、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌）、Ｔ細胞の膜貫通タンパク質（癌）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ、癌）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ、多発性骨髄腫、ＮＨＬ、他の癌、ＲＡ及びＳＬＥ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質、腎細胞癌）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（ＴＮＦ関連アポトーシスリガンド受容体１、リンパ腫、ＮＨＬ、結腸直腸癌、肺癌）、ＶＣＡＭ－１（ＣＤ１０６、黒色腫）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２（ＣＤ３０９）（種々の癌）。抗体により認識される他の腫瘍関連抗原については既に報告されている（Gerber, et al, mAbs 1:3, 247-253 (2009); Novellino et al，cancer immunol immunother. 54 (3), 187-207 (2005）Franke et al，cancer biother radiopharm. 2000， 15，459-76）。
細胞結合剤、より好ましくは抗体は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、又はメラノサイトに対抗することが可能な任意の剤とすることができる。より具体的には、細胞結合剤は、以下の抗原又は受容体のいずれか１つに対して対抗することができる任意の薬剤／分子とすることができる：ＣＤ２、ＣＤ２Ｒ、ＣＤ３、ＣＤ３ｇｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１２、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１５ｓ、ＣＤ１５ｕ、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ１７、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｒ、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４７Ｒ、ＣＤ４８、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ６６、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６７、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７６、ＣＤ７７、ＣＤ７８、ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤｗ８４、ＣＤ８５、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤｗ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ９９Ｒ、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤｗ１１３、ＣＤ１１４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤｗ１１９、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤｗ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤｗ１２３、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤｗ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２８、ＣＤｗ１２８、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤｗ１３１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤｗ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤｗ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０ａ、ＣＤ１４０ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４５、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１４９、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤｗ１５６ｃ、ＣＤ１５７， ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｂ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６２Ｒ、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、ＣＤ１６７、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤｗ１８６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６、ＣＤ１９７、ＣＤ１９８、ＣＤｗ１９８、ＣＤ１９９、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２００ａ、ＣＤ２００ｂ、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２、ＣＤ２０２ｂ、ＣＤ２０３、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０、ＣＤ２１２、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤｗ２１７、ＣＤｗ２１８ａ、ＣＤｗ２１８ｂ、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ａｂ、ＣＤ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３６Ｒ、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０、ＣＤ２４０ＣＥ、ＣＤ２４０Ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ２５８、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７１、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８０、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８９、ＣＤ２９２、ＣＤｗ２９３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ３００ａ、ＣＤ３００ｃ、ＣＤ３００ｅ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０９、ＣＤ３１２、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２４、ＣＤｗ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤｗ３２７、ＣＤｗ３２８、ＣＤｗ３２９、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７、ＣＤｗ３３８、ＣＤ３３９、４－１ＢＢ、５ＡＣ、５Ｔ４（栄養芽細胞糖タンパク質、ＴＰＢＧ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻害因子１又はＷＡＩＦ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－２２Ｍ６、アクチビン受容体様キナーゼ１、ＡＦＰ、ＡＫＡＰ－４、ＡＬＫ、αインテグリン、αｖβ６、アミノペプチダーゼＮ、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン２、アンジオポイエチン３、アネキシンＡ１、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）、Ｂ７－Ｈ３、炭疽菌、ＢＡＦＦ（Ｂ－細胞活性化因子）、ＢＣＭＡ、Ｂ－リンパ腫細胞、ｂｃｒ－ａｂｌ、ボンベシン、ＢＯＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ２４２抗原、ＣＡ１２５（炭水化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、ＣＡ－ＩＸ（又はＣＡＩＸ、炭酸脱水酵素９）、ＣＡＬＬＡ、ＣａｎＡｇ、イヌＩＬ３１、炭酸脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン、ＣＣＬ１１（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン１１）、ＣＣＲ４（ＣＣケモカイン受容体４型、ＣＤ１９４）、ＣＣＲ５、ＣＤ３Ｅ（イプシロン）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原）、ＣＦＤ（因子Ｄ）、Ｃｈ４Ｄ５、コレシストキニン２（ＣＣＫ２Ｒ）、ＣＬＤＮ１８（クラウディン－１８）、クランピング因子Ａ、ｃＭｅｔ、ＣＲＩＰＴＯ、ＦＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体、ＣＤ１１５）、ＣＳＦ２（コロニー刺激因子２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ））、ＣＳＰ４、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１６．８８腫瘍抗原、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４）、ＣＸＣケモカイン受容体４型、ｃＡＤＰリボースヒドロラーゼ、Ｃｙｃｌｉｎ Ｂ１、ＣＹＰ１Ｂ１、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ、ダビガトラン、ＤＬＬ３（デルタ様リガンド３）、ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）、ＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）、ＤＲ５（デスレセプター５）、大腸菌志賀毒素１型、大腸菌志賀毒素２型、ＥＤ－Ｂ、ＥＧＦＬ７（タンパク質７含有ＥＧＦ様ドメイン）、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、エンドグリン、エンドセリンＢ受容体、エンドトキシン、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２、エピシアリン、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、大腸菌、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質α）、ＦＣＧＲ１、α－フェトプロテイン、フィブリンＩＩ、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインＢ、ＦＯＬＲ（葉酸受容体）、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、ＲＳウイルスのＦｏｓ関連抗原１Ｆタンパク質、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体、フコシルＧＭ１、ＧＤ２ガングリオシド、Ｇ－２８（細胞表面糖脂質抗原）、ＧＤ３イディオタイプ、ＧｌｏｂｏＨ、グリピカン３、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＧＭ３、ＧＭＣＳＦ受容体α鎖、成長分化因子８、ＧＰ１００、ＧＰＮＭＢ（膜貫通タンパク質ＮＭＢ）、ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ－Ｃ受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体（ｈＳＴＡＲ））、熱ショックタンパク質、血球凝集素、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＥＲ１（ヒト上皮成長因子受容体１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ－３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ（幹細胞増殖因子／細胞分散因子）、ＨＨＧＦＲ、ＨＩＶ－１、ヒストン複合体、ＨＬＡ－ＤＲ（ヒト白血球抗原）、ＨＬＡ－ＤＲ１０、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＨＮＧＦ、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、Ｈｓｐ９０、ｈＴＥＲＴ、ＩＣＡＭ－１（細胞間接着分子１）、イディオタイプ、ＩＧＦ１Ｒ（ＩＧＦ－１、インスリン様増殖因子１受容体）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ－γ、インフルエンザ赤血球凝集素、ＩｇＥ、ＩｇＥ Ｆｃ領域、ＩＧＨＥ、インターロイキン類（ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、Ｌ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１８、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、又はＩＬ－２８を含む。）、ＩＬ－３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（インスリン様増殖因子２）、インテグリン（α4、αＩＩＩｂβ３、αｖβ３、α４β７、α５β１、α６β４、α７β７、αＩＩβ３、α５β５、αｖβ５）、インターフェロンγ誘導タンパク質、ＩＴＡＧＡ２、ＩＴＧＢ２、ＫＩＲ２Ｄ、Ｋａｐｐａ Ｉｇ、ＬＣＫ、Ｌｅ、レグマイン、ルイス－Ｙ抗原、ＬＦＡ－１（リンパ球機能関連抗原１、ＣＤ１１ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧＯ－１、リポタイコ酸、ＬＩＶ１Ａ、ＬＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥ４、ＭＡＲＴ１、ＭＣＰ－１、ＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子（ＧＩＦ））、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー１）、ＭＳＬＮ（メソテリン）、ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）又はＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｕｃｉｎ（ＰＥＭ））、ＭＵＣ１－ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）、ＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ－ＩＡＰ、ＭＰＧ、ＭＳ４Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミリーＡ）、ＭＹＣＮ、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、ＮＡ１７、ＮＡＲＰ－１、ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）、Ｎｅｃｔｉｎ－４（ＡＳＧ－２２ＭＥ）、ＮＧＦ、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ１、ＮＯＧＯ－Ａ、Ｎｏｔｃｈ受容体、ヌクレオリン、Ｎｅｕ癌遺伝子産物、ＮＹ－ＢＲ－１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＯＸ－４０、ＯｘＬＤＬ（酸化低密度リポタンパク質）、ＯＹ－ＴＥＳ１、Ｐ２１、ｐ５３非変異体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ４、ＰＡＰ、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸）のパラトープ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＣＳＫ９、ＰＤＣ





Ｄ１（ＰＤ－１、プログラムされた細胞死タンパク質１）、ＰＤＧＦ－Ｒα、（血小板由来成長因子受容体α）、ＰＤＧＦＲ－β、ＰＤＬ－１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、ＰＭＥＬ１７、ポリシアル酸、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、前立腺癌細胞、緑膿菌、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、狂犬病ウイルス糖タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチド１（ＲｈＰＩ））、アカゲザル因子（Ｒｈｅｓｕｓ ｆａｃｔｏｒ）、ＲＡＮＫＬ、ＰｈｏＣ，Ｒａｓ変異体、ＲＧ５５、ＲＯＢＯ４、ＲＳウイルス、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、肉腫転移ブレイクポイント、ＳＡＲＴ３、スクレロスチン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ１（シンデカン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩＰ（スフィンゴシン－１－ホスフェート）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳＸ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回膜貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ－２２（腫瘍関連糖タンパク質７２）、サバイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパク質、ＴＥＭ１（腫瘍上皮マーカー１）、ＴＥＮＢ２、テナスシンＣ（ＴＮ－Ｃ）、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β（トランスフォーミング増殖因子β）、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２（トランスフォーミング増殖因子β２）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ－１（ＣＤＸ－０１４）、ＴＮ、ＴＮＦ、ＴＮＦ－α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬＲ２（細胞死受容体５（ＤＲ５））、腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー２、ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化、ＴＷＥＡＫ受容体、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）、ＴＲＰ－２、チロシナーゼ、ＶＣＡＭ－１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２（ＣＤ３０９）、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、又はビメンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
別の特定の実施形態では、細胞結合分子は、以下から選択されるリガンド又は受容体アゴニストであり得る：葉酸誘導体（葉酸受容体、卵巣癌及び他の悪性腫瘍で過剰発現するタンパク質への結合）（Low, P. S. et al 2008, Acc. Chem. Res. 41, 120-129）；グルタミン酸尿素誘導体（前立腺特異的膜抗原、前立腺癌細胞の表面マーカーへの結合）（Hillier, S. M.et al, 2009, Cancer Res. 69, 6932-6940）；ソマトスタチン（成長ホルモン阻害ホルモン（ＧＨＩＨ）、ソマトトロピン放出抑制因子（ＳＲＩＦ）、又はソマトトロピン放出抑制ホルモンとしても知られている）並びにそれらの誘導体、例えばオクトレオチド（サンドスタチン）及びランレオチド（ソマツリン）（特に神経内分泌腫瘍、ＧＨ産生下垂体腺腫、傍神経節腫瘍、機能不全下垂体腺腫、褐色細胞腫）（Ginj, M., et al, 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103, 16436-16441）；ＧＨ分泌下垂体腺腫におけるソマトスタチン受容体サブタイプ（ｓｓｔ１、ｓｓｔ２、ｓｓｔ３、ｓｓｔ４、及びｓｓｔ５）（Reubi JC、Landolt、AM 1984 J. Clin。Endocrinol Metab 59：1148-51; Reubi JC、Landolt AM 1987 J Clin Endocrinol Metab 65：65-73; Moyse E、et al、J Clin Endocrinol Metab 61：98-103）、胃腸膵腫瘍（Reubi JC、et al、1987 J Clin Endocrinol Metab 65：1127-34; Reubi、J. C、et al al、1990 Cancer Res 50：5969-77）、褐色細胞腫（Epel-baum J、et al 1995 J Clin Endocrinol Metab 80：1837-44; Reubi JC、et al、1992 J Clin Endocrinol Metab 74：1082-9）、神経芽細胞腫（Prevost G、1996 Neuroendocrinology 63：188-197; Moertel、C. L、et al 1994 Am J Clin Path 102：752-756）、甲状腺髄様がん（Reubi、J. C、et al 1991 Lab Invest 64：567-573）小細胞肺癌（Sagman U、et al、1990 Cancer 66：2129-2133）、髄膜腫、髄芽腫、又は神経膠腫（Reubi JC、et al 1986 J Clin Endocrinol Metab 63：433-8; Reubi JC、et al 1987 Cancer Res 47：5758-64; Fruhwald、M. C、et al 1999 Pediatr Res 45：697-708）、乳癌（Reubi JC、et al al 1990 Int J Cancer 46：416-20; Srkalovic G、et al 1990 J Clin Endocrinol Metab 70：661-669）、リンパ腫（Reubi JC、et al 1992、Int J Cancer50：895-900）、腎細胞癌（ Reubi JC、et al 1992、Cancer Res 52：6074-6078）、間葉系腫瘍（Reubi JC、et al 1996 Cancer Res 56：1922-31）、前立腺（Reubi JC、et al 1995、J. Clin。Endocrinol Metab 80 ：2806-14; et al 1989、Prostate 14：191-208; Halmos G、et al J. Clin。Endo-crinol Metab 85：2564-71）、卵巣（Halmos、G、et al、2000 J Clin Endocrinol Metab 85：3509-12; Reubi JC、et al 1991 Am J Pathol 138：1267-72）、胃（Reubi JC、et al 1999、Int J Cancer 81： 376-86; Miller、G. V、1992 Br J Cancer 66：391-95）、肝細胞（Kouroumalis E、et al 1998 Gut 42：442-7; Reubi JC、et al 1999 Gut 45：66-774）及び鼻咽頭がん（Loh K. S、et al、2002 Virchows Arch 441：444-8；炭酸脱水酵素ＩＸ（低酸素症及び腎細胞癌のマーカー）に特異的な特定の芳香族スルホンアミド（Neri, D., et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 767-777）；褐色細胞腫及び傍神経節腫瘍のための下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）（ＰＡＣ１）；血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ／ＰＡＣＡＰ）とその受容体サブタイプ（ＶＰＡＣ１、ＶＣＡＰ２）；α－メラノサイト刺激ホルモン（α－ＭＳＨ）受容体；コレシストキニン（ＣＣＫ）／ガストリン受容体とその受容体サブタイプ（ＣＣＫ１（以前のＣＣＫ－Ａ）及びＣＣＫ２；ボンベシン（Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-H is-Leu-Met-NH2)／ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）（ＢＢ１、ＧＲＰ受容体サブタイプ（ＢＢ２）、ＢＢ３、及びＢＢ４）（Ohlsson, B., et al, 1999, Scand. J. Gastroenterology 34 (12): 1224-9; Weber, H. C., 2009, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 16(1): 66-71, Gonzalez N, et al, 2008, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 15(1), 58-64）；ニューロテンシン受容体とその受容体サブタイプ（ＮＴＲ１、ＮＴＲ２、ＮＴＲ３）；サブスタンスＰ受容体とその受容体サブタイプ（グリア腫瘍のＮＫ１受容体等）、Hennig I.M. et al, 1995 Int. J. Cancer 61, 786-792）；ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体及びその受容体サブタイプ（Ｙ１-Ｙ６）；ＲＧＤ（Arg-Gly-Asp）、ＮＧＲ（Asn-Gly-Arg）、二量体及び多量体環状ＲＧＤペプチド（例えば、ｃＲＧＤｆＶ）（Laakkonen P, Vuorinen K. 2010, Integr Biol (Camb). 2(7-8): 326-337; Chen K, Chen X. 2011, Theranostics. 1:189-200; Garanger E, et al, Anti-Cancer Agents Med Chem. 7 (5): 552-558; Kerr, J. S. et al, Anticancer Research, 19(2A), 959-968; Thumshirn, G, et al, 2003 Chem. Eur. J. 9, 2717- 2725）、並びにＴＡＡＳＧＶＲＳＭＨ及びＬＴＬＲＷＶＧＬＭＳ（コンドロイチン硫酸プロテオグリカンＮＧ２受容体）及びＦ３ペプチド（細胞表面発現ヌクレオリン受容体に結合する３１アミノ酸ペプチド）（Zitzmann, S., 2002 Cancer Res., 62, 18, pp. 5139-5143, Temminga, K., 2005, Drug Resistance Updates, 8, 381-402; P. Laakkonen and K. Vuorinen, 2010 Integrative Biol, 2(7-8), 326-337; M. A. Burg, 1999 Cancer Res., 59(12), 2869-2874; K. Porkka, et al 2002, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99(11), 7444-9）を含むホーミングペプチド；細胞浸透性ペプチド（ＣＰＰ）（Nakase I, et al, 2012, J. Control Release. 159(2),181-188）；ペプチドホルモン、例えば、テストステロン産生と同様に、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）を標的化によって作用する黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、並びにゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、例えば、ブセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ゴナドレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ゴセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-AzGly-NH2）、ヒストレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-benzyl)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ロイプロリド（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ナファレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、トリプトレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ナファレリン、デスロレリン、アバレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-pyridyl)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-isopropylLys-Pro-DAla-NH2）、セトロレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-pyridyl)Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2）、デガレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-pyridyl)Ala-Ser-4-aminoPhe(L-hydroorotyl)-D-4-aminoPhe(carba-moyl)-Leu-isopropylLys-Pro-D-Ala-NH2）、及びガニレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-pyridyl)Ala-Ser-Tyr-D-(N9, N10-diethyl)-homoArg-Leu-(N9, N10-diethyl)-homoArg-Pro-D-Ala-NH2）（Thundimadathil, J., J. Amino Acids, 2012, 967347, doi:10.1155/2012/ 967347; Boccon-Gibod, L.; et al, 2011, Therapeutic Advances in Urology 3 (3): 127-140; Debruyne, F., 2006, Future Oncology, 2(6), 677-696; Schally A. V; Nagy、A. 1999 Eur J Endocrinol 141：1-14; Koppan M、et al 1999 Prostate 38：151-158）；並びに例えば、小分子（イミキモド、グアニジンおよびアデノシン類縁体）から、リポ多糖（ＬＰＳ）、核酸（ＣｐＧ ＤＮＡ、ポリＩ；Ｃ）及びリポペプチド（Ｐａｍ３ＣＳＫ４）（Kasturi, S. P., et al, 2011, Nature 470, 543-547; Lane, T., 2001, J. R. Soc. Med. 94, 316; Hotz, C., and Bourquin, C., 2012, Oncoimmunology 1, 227-228; Dudek, A. Z., et al, 2007, Clin. Cancer Res. 13, 7119-7125）のような巨大で複雑な生体高分子に至るまで認識する、トール様受容体 (ＴＬＲｓ)、Ｃ型レクチン、及びＮｏｄｌｉｋｅ受容体（ＮＬＲｓ）（Fukata, M., et al, 2009, Semin. Immunol. 21, 242-253; Maisonneuve, C., et al, 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 1-6; Botos, I., et al, 2011, Structure 19, 447-459; Means, T. K., et al, 2000, Life Sci. 68, 241-258) 等のパターン認識受容体（ＰＲＲｓ）。破骨細胞と腎臓への影響を通じて主にカルシウムレベルの調節に関与する３２アミノ酸の神経ペプチドであるカルシトニン受容体（Zaidi M、et al、1990 Crit Rev Clin Lab Sci 28、109-174; Gorn、AH 、ら1995 J Clin Invest 95：2680-91）；一般的に血管新生に重要な役割を果たすインテグリン受容体とその受容体サブタイプ（αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6、α6β4、α7β1、αLβ2、αIIbβ3等）は、様々な細胞の表面、特に破骨細胞、内皮細胞及び腫瘍細胞で発現する（Ruoslahti、E. et al、1994 Cell 77、477-8; Albelda、SM et al、1990 Cancer Res.、50、6757-64）。短鎖ペプチド、ＧＲＧＤＳＰＫ及び環状（ＲＧＤｆＶ）（Ｌ１）等の環状ＲＧＤペンタペプチドとその誘導体［シクロ（－Ｎ（Ｍｅ）Ｒ－ＧＤｆＶ）、シクロ（Ｒ－Ｓａｒ－ＤｆＶ）、シクロ（ＲＧ－Ｎ（Ｍｅ）Ｄ－ｆＶ）、シクロ（ＲＧＤ－Ｎ（Ｍｅ）ｆＶ）、シクロ（ＲＧＤｆ－Ｎ（Ｍｅ）Ｖ－）（シレンギチド）］は、インテグリン受容体の高い結合親和性を示した（Dechantsreiter、MA et al、1999 J. Med.Chem.42 、3033-40、Goodman S.L. et al,2002 J. Med.Chem.45、1045-51）。
細胞結合分子／リガンド又は細胞受容体アゴニストは、Ｉｇベース及び非Ｉｇベースのタンパク質足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）分子であり得る。Ｉｇベースの足場は、限定されないが、ナノボディ（ＶＨＨ（ラクダ科Ｉｇ）の誘導体）（Muyldermans S., 2013 Annu Rev Biochem. 82, 775-797）；ドメイン抗体（ｄＡｂ、ＶＨ又はＶＬドメインの誘導体）（Holt, L. J, et al, 2003, Trends Biotechnol. 21, 484-490）；二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（BiTE、二重特異性二量体）（Baeuerle, P. A, et al, 2009, Curr. Opin. Mol. Ther. 11, 22-30）；二重親和性再標的化（ＤＡＲＴ、二重特異性二量体）（Moore P. A. P, et al. 2011, Blood 117(17), 4542-4551）；四価タンデム抗体（ＴａｎｄＡｂ、二重特異性二量体）（Cochlovius, B, et al. 2000, Cancer Res. 60(16):4336-4341）から選択することができる。非Ｉｇ足場は、限定されるものではないが、アンチカリン（リポカリン類の誘導体）（Skerra A. 2008, FEBS J., 275(11): 2677-2683; Beste G, et al, 1999 Proc. Nat. Acad. USA. 96(5):1898-1903; Skerra, A. 2000 Biochim Biophys Acta, 1482(1-2):337-350; Skerra, A. 2007, Curr Opin Biotechnol. 18(4):295-304; Skerra, A. 2008, FEBS J. 275(11):2677-2683）；アドネクチン類（第１０ＦＮ３（フィブロネクチン））（Koide, A, et al, 1998 J. Mol. Biol., 284(4):1141-1151; Batori V, 2002, Protein Eng. 15(12): 1015-1020; Tolcher, A. W, 2011, Clin. Cancer Res. 17(2):363-371; Hackel, B. J, 2010, Protein Eng. Des. Sel. 23(4):211-219）；設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）（アンクリンリピート（ＡＲ）タンパク質の誘導体）（Boersma, Y.L, et al, 2011 Curr Opin Biotechnol. 22(6): 849-857）、例えば、ＤＡＲＰｉｎＣ９，ＤＡＲＰｉｎＥｃ４、及びＤＡＲＰｉｎＥ６９＿ＬＺ３＿Ｅ０１（Winkler J, et al, 2009 Mol Cancer Ther. 8(9), 2674-2683; Patricia M-K. M., et al, Clin Cancer Res. 2011;17(1):100-110; Boersma Y. L, et al, 2011 J. Biol. Chem. 286(48),41273-41285）；アビマー（Ａｖｉｍｅｒ）（ドメインＡ／低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体）（Boersma Y. L, 2011 J. Biol. Chem. 286(48): 41273-41285; Silverman J, et al, 2005 Nat. Biotechnol., 23(12):1556-1561）から選択することができる。
本願の細胞結合分子／リガンド又は細胞受容体アゴニストの小分子の構造の例は以下の通りである：ＬＢ０１（葉酸）、ＬＢ０２（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０３（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０４（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０５（ソマトスタチン）、ＬＢ０６（ソマトスタチン）、ＬＢ０７（オクトレオチド、ソマトスタチン類似体）、ＬＢ０８（ラマレオチド、ソマトスタチン類似体）、ＬＢ０９（バプレオチド（サンバー）、ソマトスタチン類似体）、ＬＢ１０（ＣＡＩＸリガンド）、ＬＢ１１（ＣＡＩＸリガンド）、ＬＢ１２（ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰｒ）、ＭＢＡ）、ＬＢ１３（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）リガンド及びＧｎＲＨ）、ＬＢ１４（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）及びＧｎＲＨリガンド）、ＬＢ１５（ＧｎＲＨアンタゴニスト、アバレリックス）、ＬＢ１６（コバラミン、ビタミンＢ１２類縁体）、ＬＢ１７（コバラミン、ビタミンＢ１２類縁体）、ＬＢ１８（αｖβ３インテグリン受容体のための、環状ＲＧＤペンタペプチド）、ＬＢ１９（ＶＥＧＦ受容体のためのヘテロ二価ペプチドリガンド）、ＬＢ２０（ニューロメジンＢ）、ＬＢ２１（Ｇタンパク質共役受容体のためのボンベシン）、ＬＢ２２（トール様受容体のためのＴＬＲ２）、ＬＢ２３（アンドロゲン受容体のための）、ＬＢ２４（αｖインテグリン受容体のためのシレンギチド（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）／シクロ（－ＲＧＤｆＶ－）、ＬＢ２３（フルドロコルチゾン）、ＬＢ２５（リファブチン類縁体）、ＬＢ２６（リファブチン類縁体）、ＬＢ２７（リファブチン類縁体）、ＬＢ２８（フルドロコルチゾン）、ＬＢ２９（デキサメタゾン）、ＬＢ３０（プロピオン酸フルチカゾン）、ＬＢ３１（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ＬＢ３２（トリアムシノロンアセトニド）、ＬＢ３３（プレドニゾン）、ＬＢ３４（プレドニゾロン）、ＬＢ３５（メチルプレドニゾロン）、ＬＢ３６（ベタメタゾン）、ＬＢ３７（イリノテカン類縁体）、ＬＢ３８（クリゾチニブ類縁体）、ＬＢ３９（ボルテゾミブ類縁体）カーフィルゾミブ類似体）、ＬＢ４０（カーフィルゾミブ類縁体）、ＬＢ４１（カーフィルゾミブ類縁体）、ＬＢ４２（リュープロリド類縁体）、ＬＢ４３（トリプトレリン類縁体）、ＬＢ４４（クリンダマイシン）、ＬＢ４５（リラグルチド類縁体）、ＬＢ４６（セマグルチド類縁体）、ＬＢ４７（レタパムリン類縁体）、ＬＢ４８（インジブリン類縁体）、ＬＢ４９（ビンブラスチン類縁体）、ＬＢ５０（リキシセナチド類縁体）、ＬＢ５１（オシメルチニブ類縁体）、ＬＢ５２（ヌクレオシド類縁体）、ＬＢ５３（エルロチニブ類縁体）、又はＬＢ５４（ラパチニブ類縁体）；
Figure 2022523103000073
Figure 2022523103000074
Figure 2022523103000075
Figure 2022523103000076
Figure 2022523103000077
Figure 2022523103000078
Figure 2022523103000079
Figure 2022523103000080
Figure 2022523103000081
Figure 2022523103000082
式中、
Figure 2022523103000083
は本特許の側鎖連結体との連結部位である；Ｘ４及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；Ｘ５はＨ、ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌである；Ｍ１とＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２’Ｒ１３Ｒ１３’）である；Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、及びＲ１３’は、式（Ｉ）と同じ定義である。
共役体の応用
特定の実施形態では、本発明の側鎖連結体を介した細胞結合リガンド－薬物共役体は、がんの標的治療に使用される。対象となるがんは、これらに限定されるものではないが、副腎皮質がん、肛門がん、膀胱がん、脳腫瘍（成人、脳幹グリオーマ、子供、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性及び松果体腫瘍、視覚路及び視床下部膠腫）、乳がん、カルチノイド腫瘍、胃腸、原発不明がん腫、子宮頸がん腫、大腸がん腫、子宮内膜がん、食道がん、肝外胆管がん、ユーイング・ファミリー腫瘍（ＰＮＥＴ）、頭蓋外悪性胚細胞腫瘍、眼がん、眼内黒色腫、胆嚢がん、胃がん（胃）、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠栄養膜腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、膵島細胞がん種、腎臓がん（腎細胞がん）、喉頭がん腫、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、毛様細胞）、口唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん（非小細胞、小細胞、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、中枢神経系、皮膚Ｔ細胞、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞がん腫、原発不明の転移性扁平首がん、多発性骨髄腫及びその他の形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん（上皮、生殖細胞腫瘍、低悪性ポテンシャル腫瘍）、膵臓がん（外分泌腺、膵島細胞がん）、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫がん、下垂体がん、形質細胞腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、直腸がん、腎細胞がん（腎がん）、腎盂及び尿管(移行細胞)、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、皮膚がん（皮膚様Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫）、小腸がん、軟部組織肉腫、胃がん、精巣がん、胸腺腫（悪性）、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん（肉腫）、子供の異常ながん、膣がん、外陰がん、ウィルムス腫瘍を含む。
別の特定の実施例において、本発明の細胞結合－薬物共役体は、その成分と方法によって、自己免疫疾患の治療又は予防に用いることができる。該自己免疫疾患には、これらに限定されないが、自己免疫性胃酸欠乏慢性活動性肝炎、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、アンチ－ＧＭＢ／ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、抗シンセターゼ症候群、関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ球増殖症候群、自己免疫性末梢神経系疾患、自己免疫性膵炎、複数の自己免疫性内分泌障害Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性ブドウ膜炎、バーロー病／バーロー同心性硬化症、ベーチェット病、Ｂｅｒｇｅｒ病、Ｂｉｃｋｅｒｓｔａｆｆ脳炎、Ｂｌａｕ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、シャーガス病、慢性疲労性免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性ライム病、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肉芽腫性血管炎、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分Ｃ２欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病（特発性炎症性腸疾患）、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、悪性萎縮性丘疹症、有痛脂肪症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、びまん性皮膚強皮症、心筋梗塞症、円板状紅斑性狼瘡、湿疹、子宮内膜症、付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、特発性混合クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線維筋痛症、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、消化管類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、腎球体腎炎、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、アレルギー性紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ症候群（抗リン脂質抗体症候群）、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性血小板減少性紫斑病）、ＩｇＡ腎症（Ｂｅｒｇｅｒ病）、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発性神経障害、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、皮膚粘膜リンパ節症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、ルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、狼瘡様肝炎、紅斑性狼瘡、ブラウ症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混合結合組織病、強皮症、ミュシャ－ヤコブ病、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、神経性筋、眼瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、パンダ症候群（合併連鎖球菌感染症の児童自己免疫神経精神障害）、腫瘍小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ-ジョージア症候群、扁平部炎症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲性脳脊髓炎、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、純赤血球無形成性貧血、ラスムッセン脳炎、レイノー病、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、粘着性血症候群、スティル病、スティッフマン症候群はだ、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、急性熱性好中球皮膚病、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎（特発性炎症性腸疾患の一種）、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ウェストコット－アルドリッチ症候群が含まれる。
別の特定の実施形態において、自己免疫疾患の治療又は予防のための本発明のビス連結体を介して共役するのに使用される結合分子には、これらに限定されないが、抗エラスチン抗体；Ａｂｙｓ抗上皮細胞抗体；抗基底膜のＩＶ型コラーゲンタンパク質抗体；抗核抗体；抗二本鎖ＤＮＡ抗体、抗一本鎖ＤＮＡ抗体、抗カルジオリピン抗体ＩｇＭ、ＩｇＧ；抗セリアック抗体；抗リン脂質抗体ＩｇＫ、ＩｇＧ；抗ＳＭ抗体；抗ミトコンドリア抗体；甲状腺抗体；微粒体抗体、Ｔ細胞抗体；チログロブリン抗体、抗強皮症－７０抗体（ＡｎｔｉＳＣＬ－７０）；抗ジョー抗体（Ａｎｔｉ－Ｊｏ）、抗Ｕ１ＲＮＰ抗体（Ａｎｔｉ－Ｕ１ＲＮＰ）；抗Ｌａ／ＳＳＢ抗体；抗ＳＳＡ抗体；抗ＳＳＢ抗体；抗壁細胞抗体；抗ヒストン抗体；抗ＲＮＰ抗体；Ｃ－ＡＮＣＡ；Ｐ－ＡＮＣＡ；抗セントロメア抗体；抗フィブリン抗体、抗ＧＢＭ抗体、抗ガングリオシド抗体；抗デスモソーム糖タンパク質３コア抗体（ａｎｔｉ－Ｄｅｓｍｏｇｅｉｎ３）；抗ｐ６２抗体；抗ｓｐ１００抗体；抗ミトコンドリア（Ｍ２）抗体；リウマチ因子抗体；抗ＭＣＶ抗体；抗トポイソメラーゼ抗体；抗好中球細胞質（ｃＡＮＣＡ）抗体が含まれる。
特定の好ましい実施形態において、本発明の共役体に用いる結合分子は、受容体及び自己免疫疾患に関連する活性化リンパ球によって発現される受容体複合体の両方に結合することができる。受容体又は受容体複合体は、例えば、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーのメンバー（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ９０、ＣＤ１２５、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、又はＩＣＯＳ）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（例えば、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ９５／Ｆａｓ、ＣＤ１３４／ＯＸ４０、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＩＮＦ－Ｒ１、ＴＮＦＲ－２、ＲＡＮＫ、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、オステオプロテゲリン、Ａｐｏ２／ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、ＴＲＡＩＬ－Ｒ３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、及びＡＰＯ－３）、インテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチン（Ｃ型、Ｓ型、若しくはＩ型）、又は補体調節タンパク質が挙げられる。
別の特定の実施形態において、ウイルス抗原又は細菌抗原に対して免疫特異性を有する有用な結合体は、ヒト化又はヒトモノクローナル抗体である。本文で用いられている用語の「ウイルス抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なるウイルスペプチド、ポリペプチドタンパク質（例えば、ＨＩＶｇｐ１２０、ＨＩＶｎｅｆ、ＲＳＶ Ｆ糖タンパク質、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ、インフルエンザウイルス血球凝集素、ＨＴＬＶｔａｘ、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質（例えば、ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ及びｇＥ）、及びＢ型肝炎表面抗原）が含まれるが、これらに限定されない。本文に用いられている用語の「細菌抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なる微生物ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖類、多糖、又は脂質分子（例えば、細菌、真菌、病原性原生動物、酵母ポリペプチド（例えば、ＬＰＳ及び５／８））が含まれるが、これらに限定されない。ウイルス又は細菌感染症の治療に有用なI型抗体には、パリビズマブ（ＲＶＳ感染の治療に用いられヒト化抗呼吸器合胞体ウイルスモノクローナル抗体）、ＰＲＯ５４２（ＨＩＶ感染の治療に用いるＣＤ４融合抗体）、Ｏｓｔａｖｉｒ（Ｂ型肝炎ウイルスの治療に用いるヒト抗体）、ＰＲＯＴＶＩＲ（サイトメガロウイルスの治療に用いるヒト化抗体ＩｇＧ１抗体）、抗ＬＰＳ抗体が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の側鎖連結体を介した細胞結合分子－薬物共役体は、伝染性疾患の治療に用いることができる。該伝染性疾患は、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ眠り病（アフリカトリパノソーマ症）、エイズ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ、炭疽菌、細菌結核感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロイデス感染、バランチジウム症、ベイリー線虫回虫感染症、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛、ブラストシスホミニス感染症、ブラストミセス、ボリビア出血熱、ボレリア感染症、ボツリヌス中毒（及び乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、感染カリシウイルス（ノロウイルス、サポウイルス）、カンピロバクター感染症、カンジダ感染症（カンジダ症、鵞口瘡）、キャット・スクラッチ病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、衣原体、肺炎衣原体感染、霍乱、着色真菌症、肝吸虫病、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎、急性鼻炎）、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア－コンゴ出血熱、クリプトコッカス、クリプトスポリジウム、皮膚幼虫移行、シクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、包虫症、エールリヒア症、蟯虫（蟯虫感染症）、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、伝染性紅斑（第五病）、子供急性発疹、肥大吸虫症、片吸虫病、致死性家族性不眠症、フィラリア症、ウェルシュ菌によって引き起こされる食中毒、非寄生アメーバ感染症、フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽（クロストリジウム筋壊死）、ジオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ランブル鞭毛虫症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径部肉芽腫(ドノヴァン症)、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群、ヘリコバクターピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染、人間バルカンウイルス感染、人間エールリヒア症エバンス、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エー．リキア症、ヒト乳頭腫ウイルス感染、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、小形条虫症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、単核（球）症、キム菌感染、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（在郷軍人症）、レジオネラ症（ポンティアック熱）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア）、リンパフィラリア症（象皮病）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、メタゴニムス症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、流行性耳下腺炎、発疹チフス（風土病発疹チフス）、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ病、新生児結膜炎（新生児眼炎）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ，ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（失明性のフィラリア症）、副コクシジオイデス症（南米ブラストミセス）、肺吸虫症、パスツレラ病、アタマジラミ（アタマジラミ）、ボディシラミ病（ボディシラミ）、ケジラミ病（ケジラミ、Ｃｒａｒｂ ｉｃｅ）、骨盤内炎症性疾患、百日咳（Ｗｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ）、疫病、肺炎球菌感染症、カリニ肺炎、肺炎、ポリオ、プレボテラ感染症、ＰＡＭＥ、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、ラット咬傷発熱、呼吸器合胞体ウイルス感染、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、住血吸虫症、敗血症、下痢（赤痢）、帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）、天然痘、スポロトリクム、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染、線虫、梅毒、条虫症、破傷風（開口障害）、白癬性毛瘡（Ｂａｒｂｅｒ’ｓ ｉｔｃｈ）、手部白癬、黒色ひこう疹、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症（眼幼虫移行症）、トキソカラ症（内臓幼虫移行症）、トキソプラズマ症、旋毛虫、トリコモナス症、クリプトビオシス（鞭虫感染症）、肺結核症、野兎病、尿素分解尿素マイコプラズマ感染、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白髪根粒菌病、偽結核菌感染症、エルシニア症、黄熱病、接合菌症を含むが、これらに限定されない。
本発明の共役体は、病原性株に対することができることが更に好ましく、該病原性株には、アシネトバクター・バウマニ、アクチオマイセス・イスラエリー、アクチノマイセス・オドントリチカス・ゲレンセリア、プロピオニバクテリウム・プロピオニカス、トリパノソーマ・ブルーセイ、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、赤痢アメーバ、アナプラズマ属、炭疽菌、メチルスヘモリティクム（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）、フニンウイルス、回虫、アスペルギルス、アストロウイルス科、バベシア属、セレウス菌細菌属、マルチプル・バクテリア、バクテロイデス属、結腸ポーチ繊毛虫、ベイリー回虫線虫属、ＢＫウイルス、ピエドライア・ホルタエ（Ｐｉｅｄｒａｉａｈｏｒｔａｅ）、ブラストシスティス・ホミニス、皮炎芽生菌病、マクポ・ウイルス、ボレリア属、ボツリヌス菌、サビア、ブルセラ属、通常バークホルデリア・セパシア及び他のバークホルデリア種、マイコバクテリウム・ウルセランス、カリシウイルス科ファミリー、カンピロバクター菌、通常カンジダ・アルビカンス及び他のカンジダ種、バルトネラ・ヘンセラ菌（英：Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）、Ａ群連鎖球菌及びブドウ球菌、クルーズトリパノソーマ、軟性下疳菌、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、クラミジア・トラコマチス、クラミジア・ニューモニエ、コレラ菌、フォンセカエ・ペドロソイ、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシレ、コクシジオイデス・イミティス、コクシジオイデス・ポサダシ、コロラドダニ熱ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、クロイツフェルト・ヤコブ病・プリオン、クリミア－コンゴ出血熱ウイルス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプトスポリジウム属、猫鉤虫、共寄生虫、シクロスポラ、有鉤条虫、サイトメガロウイルス、デング熱ウイルス（ＤＥＮ－１、ＤＥＮ－２、ＤＥＮ－３及びＤＥＮ－４）－フラビウイルス、双核アメーバ、コリネバクテリウム・ジフテリア、裂頭条虫属、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）、エボラウイルス、エキノコックス属、エーリキア属、蟯虫、エンテロコッカス属、エンテロウイルス属、発疹チフス・リケッチア、パルボウイルスＢ１９、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス７型、肥大吸虫、肝蛭及び巨大肝蛭、ＦＦＩプリオン、フィラリアヘッド上科、ウェルシュ菌、フソバクテリウム、ウェルシュ菌、他のクロストリジウム属、ゲオトリクムカンジドウム、ＧＳＳプリオン、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ）、バークホルデリア鼻疽菌、顎口顎線虫、剛棘顎口虫、淋菌、肉芽腫菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、インフルエンザ菌、腸内ウイルス、ほとんどのコクサッキーA型ウイルス、腸内ウイルス７１型、シンノンブルウイルス、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌Ｏ１５８：Ｈ７、ブニヤウイルス科、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、ヒストプラスマ・カプスラーツム、十二指腸鉤虫、アメリカ鉤虫、インフルエンザ菌、ボカ人間ウイルス、エーリキア・エウィンギ（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｅｗｉｎｇｉｉ）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム、ヒトメタニューモウイルス、エールリッヒア・シャフェンシス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、矮小条虫、縮小条虫、エプスタイン・バー・ウイルス、オルトミクソウイルス科、イソスポーラ・ベリ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｅｌｌｉ）、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌、クレブシエラオツェーナ、クレブシエラリノシェレロモーティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍｏｔｉｓ）、クーループリオン、ラッサ熱ウイルス、レジオネラ・ニューモフィラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リーシュマニア、ハンセン菌とマイコバクテリウム・レプロマトーシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、レプトスピラ属、リステリア菌、ボレリア病及び他のボレリア種、バンクロフト糸状虫及びマレー糸状虫、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｇｅｎｕｓ）、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、偽鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、髄膜炎菌、横川吸虫、微胞子虫門、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、ムンプスウイルス、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ・ニューモニエ、種々の細菌（アクチノミセトーマ）及び真菌（真菌性菌腫）、寄生ハエの幼虫の双翅目、クラミジア・トラコマチスや淋菌、ｖＣＪＤプリオン、ノカルジア・アステロイデス及び他のノカルジア種、回旋糸状虫、ブラジルブラストミセス、肺吸虫およびその他の肺吸虫属、パスツレラ属、アタマジラミ、コロモジラミ、フチルス・プビス（Ｐｈｔｈｉｒｕｓｐｕｂｉｓ）、百日咳菌、ペスト菌、肺炎球菌、ニューモシスチス嚢虫症、ポリオウイルス、プレボテラ属、ネグレリアのアメーバ、ＪＣウイルス、オウム病クラミジア、コクシエラ・バーネッティ、狂犬病ウイルス、ビーズチェーン大腸菌及びラット咬傷発熱スピロヘータ、呼吸器ＲＳウイルス、リノスポリジウム・セーベリ、ライノウイルス、リケッチア属、リケッチアダニ、リフトバレー熱ウイルス、ロッキー山紅斑熱リケッチア、ロタウイルス、風疹ウイルス、サルモネラ属、非定型肺炎コロナウイルス、疥癬ダニ、住血吸虫属、赤痢菌、水痘帯状疱疹ウイルス、大痘瘡又は小痘瘡、スポロトリックス・シェンキー、ブドウ球菌属、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、糞線虫、梅毒スピロヘータ、条虫属、破傷風菌、白癬、トリコフィトン・トンズランス、白癬、エピデルモフィトン・フロッコースム、紅色白癬菌及び毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、ホルテア・ウェルネッキ、白癬、マラセチア属、イヌ回虫や猫回虫、トキソプラズマ、旋毛虫、膣トリコモナス、鞭虫、結核菌、トゥーラホットフランシス細菌、ウレアプラズマ・ウレアリティカム、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ菌、グアナリトウイルス、西ナイルウイルス、白髪胞子菌、仮性結核菌、腸炎エルシニア、黄熱病ウイルス、ケカビ目（ムコール症）と昆虫メッシュカビ（エントモフトラ症）、緑膿菌、カンピロバクター胎児（ビブリオ）、アエロモナス細菌、エドワードシエラ属.タルダ、ペスト菌、志賀赤痢菌、赤痢菌、赤痢ソンネ、ネズミチフス菌、トレポネーマ・ペルテヌエ、トレポネーマカラテネウム、フェンセンブルグドルフェリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、レプトスピラ出血性黄疸、ニューモシスチスカリニ、ウシ流産菌、ブタ流産菌、マルタ熱菌、マイコプラズマ属、発疹チフスリケッチア、リケッチアツツツガムシ、クラミジア属、病原性真菌（アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、ヒストプラスマカプスラーツム）；原虫（赤痢アメーバ、膣トリコモナス、人トリコモナス、トリパノソーマガンビエンス、ローデシアトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニア熱帯、リーシュマニアブラジル、ニューモシスチスカリニ肺炎、三日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、悪性マラリア）；又は蠕虫（日本住血吸虫、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫と鉤虫）が含まれるが、これらに限定されない。
更に、本発明の共役体は、ウイルス性疾患の治療のためであり、ウイルスの例示として、これらに限定されないが、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｙｉｒｉｄａｅ）、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パポバウイルス科、エンテロウイルス科、ピコルナウイルス科、パルボウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎、麻疹、呼吸器合胞体ウイルス、風疹、アルボウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス科、非Ａ／非Ｂ型肝炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、ロタウイルス、腫瘍ウイルス［例えば、ＨＢＶ（肝細胞癌）、ＨＰＶ（子宮頸癌、肛門癌）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（カポジ肉腫）、ＥＢウイルス（鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫）、ＭＣＰｙＶ（メルケル細胞癌）、ＳＶ４０（シミアンウイルス４０）、ＨＣＶ（肝細胞癌）、ＨＴＬＶ－Ｉ（成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫）］；ウイルスによって引き起こされる免疫疾患：［例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＡＩＤＳ）］、ＣＮＳウイルス：［例えば、ＪＣＶ（進行性多巣性白質脳症）、ＭｅＶ（亜急性硬化性全脳炎）、ＬＣＶ（リンパ球性脈絡髄膜炎）、アルボウイルス脳炎、オルトミクソウイルスウイルス科（推定）（嗜眠性脳炎）、ＲＶ（狂犬病）、水疱性口内炎、ヘルペスウイルス性髄膜炎、ラムゼイ・ハント症候群ＩＩ型；ポリオウイルス（急性灰白髄炎、ポリオ後症候群）、ＨＴＬＶ－Ｉ（熱帯性痙性麻痺）］；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ網膜炎、ＨＳＶ（ヘルペス性角膜炎））；心血管病ウイルス［例えばＣＢＶ（心膜炎、心筋炎）］；呼吸器系／急性鼻咽頭炎／ウイルス性肺炎：［ＥＢウイルス（ＥＢＶ感染症／伝染性単核球症）、サイトメガロウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス（重症急性呼吸器系症候群）、オルトミクソウイルスウイルス科：インフルエンザウイルスＡ／Ｂ／Ｃ（インフルエンザ／鳥インフルエンザ）、パラミクソウイルス：ヒトパラインフルエンザウイルス（パラインフルエンザ）、ＲＳＶ（ヒト呼吸器合胞体ウイルス）、ｈＭＰＶ］；消化系ウイルス［ＭｕＶ（流行性耳下腺炎）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ性食道炎）；アデノウイルス（アデノウイルス感染）；ロタウイルス、ノロウイルス、アストロウイルス、コロナウイルス、ＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）、ＣＢＶ、ＨＡＶ（Ａ型肝炎ウイルス）、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）、ＨＤＶ（Ｄ型肝炎ウイルス）、ＨＥＶ（Ｅ型肝炎ウイルス）、ＨＧＶ（Ｇ型肝炎ウイルス）］；泌尿生殖器系ウイルス［例えば、ＢＫウイルス、ＭｕＶ（流行性耳下腺炎）］が含まれる。
更なる目的によれば、本願発明は、本発明の共役体及び薬学的に受け入れられる担体、希釈剤、又は賦形剤を共に含む、癌、感染症、又は自己免疫疾患を治療するための医薬組成物にも関する。癌、感染症、及び自己免疫疾患を治療するための方法は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）又はエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で実行することができる。インビトロ療法の例としては、目標抗原を発現しない望ましい変異体以外の全ての細胞を死滅させるため、又は所望でない抗原を表現する変異体を死滅させるための細胞培養処理を含む。エクスビボ療法の例としては、移植（ＨＳＣＴ）の実行に先立って造血幹細胞（ＨＳＣ）を処理し、患部又は悪性細胞を殺すために、これを同一患者の体内へ戻すことを含む。例えば、癌及び自己免疫疾患の治療における自家移植に先立って、骨髄から癌細胞又はリンパ球細胞を除去するための、又は移植片対宿主病を防ぐために、移植に先立って、同種異系の骨髄又は組織からＴ細胞及び他のリンパ細胞を除去するための臨床的エキソビボ処理は、以下により実施することができる。患者又は他の個体から骨髄細胞を獲得した後、濃度範囲が約１ｐＭ～０．１ｍＭとなるように、本願発明の共役体を加えた血清含有培地で、３７℃で３０分間～約４８時間培養する。的確な濃度条件及び培養時間（＝用量）は、経験豊富な臨床医によって容易に決められる。培養終了後、骨髄細胞を血清含有培地で洗浄し、静脈内注射等の既知の方法によって人体へ戻す。骨髄細胞の獲得及び再注入治療の間に、患者が他の治療（例えば、廃絶化学療法又は全身照射）を受けている場合、処理後の骨髄細胞は、標準的な医療装置を用いた液体窒素により冷凍保存される。
相乗効果のための化学療法剤／細胞毒性剤
相乗効果のために本発明と共に使用することができる化学療法剤は、細胞毒性剤を含む小分子薬である。本明細書において、「小分子薬物」は、例えば、１００から２５００、より適切には２００から２０００の分子量を有し得る有機、無機、又は有機金属化合物を指すために広く使用される。小分子薬は、以下のような従来技術で十分に特徴付けられている：国際公開ＷＯ０５０５８３６７Ａ２及び米国特許第４，９５６，３０３号、並びにChessum, N., et al, Prog Med Chem.2015, 54: 1-63； Eder, J., et al, Nat Rev Drug Discov.2014, 13（8）: 577-87； Zhang, M.-Q., et al, Curr Opin Biotechnol.2007, 18（6）: 478-88；これらはその全体が参照として組み込まれる。上記薬物には、既知の薬物及び薬物になる可能性のあるものが含まれる。
既知の薬物は、下記のものを含むが、これらに限定されない。
（１）化学療法剤：
ａ）アルキル化剤：ナイトロジェンマスタード：クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ミトラクトール、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ－１０６５並びにアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体；デュオカルマイシン並びにその合成類似体であるＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩ；ベンゾジアゼピン二量体又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体、トマイマイシン二量体、インドリノベンゾジアゼピン二量体、イミダゾベンゾチアヂアゼピン二量体、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン二量体；カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンを含むニトロソ尿素化合物；ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン、及びピポスルファンを含むアルキルスルホネート；トリアゼン又はダカルバジン；カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンを含む白金含有化合物；アジリジン類、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミン、トリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むメチラメラミン類等；
ｂ）植物アルカロイド：ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビンを含むビンカアルカロイド類；パクリタキセル及びドセタキセルを含むタキソイド類並びにこれらの類似体；ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４、ＤＭ５、ＤＭ６、ＤＭ７、メイタンシン、アンサマイトシンを含むメイタンシノイド類並びにこれらの類似体；クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８の群を含むクリプトフィシン類；エポチロン類、エリュテロビン、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン等；
ｃ）ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：９－アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸（レチノール類）、テニポシド、トポテカン、９－ニトロカンプトテシン又はＲＦＳ ２０００を含むエピポドフィリン類；及びマイトマイシン類、並びにそれらの類縁体等；
ｄ）代謝拮抗剤：｛［抗葉酸：（ＤＨＦＲ阻害剤：メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４－アミノプテロイン酸）、又はその他の葉酸類縁体を含む。）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲを含む。）；リボヌクレオチド還元酵素阻害薬（ヒドロキシウレア、デフェロキサミンを含む。）］；［ピリミジン類縁体：ウラシル類縁体（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセドを含む。）；シトシン類似体：（シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビンを含む。）；プリン類縁体：（アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）を含む。］；フォリン酸等の葉酸補充剤｝等；
ｅ）ホルモン療法剤：受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：（メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンを含む）；ＬＨＲＨアゴニスト：（ゴセレリン、酢酸リュープロリドを含む）；抗アンドロゲン：（ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他の類似のアンドロゲン阻害剤を含む。）］；レチノイド類／三角筋：［ビタミンＤ３類縁体：（ＣＢ１０９３、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロールを含む）；光線力学的療法剤：（ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシヒポクレリンＡを含む）；サイトカイン類：（インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質を含む）］｝等；
ｆ）キナーゼ阻害剤：ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０（抗ＶＥＧＦＲ２）、ムブリチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ等；
ｇ）ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤：オラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２（セファロン）、Ｅ７０１６（エーザイ）、ＢＧＢ－２９０（ベイジーン）、３－アミノベンズアミド等；
ｈ）抗生物質：エンジイン系抗生物質（カリケアマイシン類、カリケアマイシンγ１、δ１、α１、又はβ１（例えば、J. Med. Chem., 39(11), 2103-2117, Angew Chem Intl. Ed. Engl. 33: 183-186(1994)）；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン；エスペラミシン、ケダルシジン、Ｃ－１０２７、マズロペプチン、又はネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォアから選択される。）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類（ｎｉｔｏｍｙｃｉｎｓ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等；
ｉ）その他：ポリケチド（アセトゲニン類）、特にブラタシン及びブラタシノン等；ゲムシタビン、エポキソミシン類（例えば、カルフィルゾミブ）、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ－９０９０、スチムバックス（Ｓｔｉｍｕｖａｘ）、アロベクチン－７、ザイゲバ（Ｘｅｇｅｖａ）、プロベンジ、エルボイ、ニューロスタチン阻害剤（ロバスタミン等）、１－メチル－４－フェニルピリジンイオン、細胞周期阻害剤（スタウロスポリン等）、アクチノマイシン類（アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン等）、アマニチン類、ブレオマイシン類（ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン等）、アントラサイクリン類（ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン等）、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤（ベラパミル等）、Ｃａ２＋ＡＴＰ阻害剤（タプシガルギン等）、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、ＰＣＩ－２４７８１、エンチノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＡＲ－４２、ＣＵＤＣ－１０１、スルフォラファン、トリコスタチンＡ等）；タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドＡ、抗副腎薬（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンカ等）；アセグラトン；アルドホスファミドクリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）；アラビノシド、ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン（ＤＦＭＯ）、エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素；イバンドロネート、レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（Ｔ２トキシン、ベルカリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン等）；ウレタン、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス医薬、及び核酸溶解酵素等；
（２）抗自己免疫疾患薬：
シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコイド類（例えば、アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルオコートロンダナゾール（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ ｄａｎａｚｏｌ）、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む。）、ＤＨＥＡ、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、モフェチル、ミコフェノール酸、プレドニゾン、シロリムス、タクロリムスを含むが、これらに限定されない；
（３）抗感染症剤（以下のものを含むが、これらに限定されない。）：
ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン（ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシンＢ、カナマイシン（アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン）、ネオマイシン（フラマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン；

ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール；
ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイシン；
ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、パニペネム；
ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロチン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキサジン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾールを含む。）、オキサセフェム（フロモキセフ、ラタモキセフ）；
ｆ）糖ペプチド類：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシンを含む。）、テイコプラニン（ダルババンシン）、ラモプラニン；
ｇ）グリシルサイクリン類：チゲサイクリン；
ｈ）β－ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラバム（クラブラン酸）；
ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシン；
ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（ＣＤＡ）；
ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド（テリスロマイシン、セスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；
ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；
ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリド；
ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベンジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン；
ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ；
ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン；
ｑ）ストレプトグラミン類：プリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン；
ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム－スルファメトキサゾール（コ－トリモキサゾール）；
ｓ）ステロイド系抗菌薬：フシジン酸から選択される；
ｔ）テトラサイクリン類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン（チゲサイクリンを含む。）；
ｕ）その他の抗生物質：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤（バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成阻害剤（ホスホマイシン）、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピシン（リファンピン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン；
（４）抗ウイルス薬：
ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、ｇｐ４１（エンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；
ｂ）インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ；
ｃ）成熟阻害剤：ベビリマット、ヴィヴィコン；
ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル；
ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、３’－フルオロ置換２’，３’－デオキシヌクレオシド類似体（３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシチミジン（ＦＬＴ）及び３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシグアノシン（ＦＬＧ）からなる群を含む）、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（３ＴＣ）、Ｌ－ヌクレオシド（β－Ｌ－チミジン及びβ－Ｌ－２’－デオキシシチジンからなる群を含む）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（ｄ４Ｔ）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）；
ｆ）非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリルピリミジン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ－２０５、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ－８４８）、トロマンタジン；
ｇ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ－９５０）、チプラナビル；
ｈ）その他の抗ウイルス薬：アブザイム、アルビドール、カラノリドＡ、セラゲニン、シアノビリン－Ｎ、ジアリルピリミジン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシウレア、ＫＰ－１４６１、ミルテフォシン、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ；
（５）放射線療法のための放射性同位元素
放射性同位体（放射性核種）の例として、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、及び２１３Ｂｉが挙げられる。放射性同位体標識抗体は、受容体標的画像化実験において非常に有用であり、又は例えば抗体－薬物共役体の発明（Wu et al（2005）Nature Biotechnology 23（9）：1137-1146）のように、直接に相対的標的治療に用いることができる、細胞結合分子、例えば抗体は、前記のように、本願の架橋連結体によって結合、キレート化又は他の複雑な放射性同位元素金属結合を形成して標識することができ、この標識技術は、Current Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al, Ed. Wiley-Interscience, New York, N.Y., Pubs. (1991)に記載されている。複雑な金属錯体を生成できるキレート剤には、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ、及びＴＥＴＡ（Macrocyclics, Dallas, Tex. USAQ）が含まれる。
（６）相乗療法としての別の細胞結合分子－薬物複合体
好ましい相乗的共役体は、チューブリシン類縁体、メイタンシノイド類縁体、タキサノイド類縁体（タキサン類）、ＣＣ－１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、アマトキシン類縁体、ベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、エリブリン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類（例えば、モノメチルオーリスタチンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリスタチン２－ＡＱ、６－ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ）並びにこれらの類縁体）、デュオカルマイシン類、ゲルダナマイシン類（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎｓ）、メソトレキサート類、チオテパ、ビンデシン類、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類（ｎａｚｕｍａｍｉｄｅｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇｉｎｉｎｓ）、ラジオスミン類（ｒａｄｉｏｓｕｍｉｎｓ）、アルテロバクチン類（ａｌｔｅｒｏｂａｃｔｉｎｓ）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｎｓ）、テオネラミド類（ｔｈｅｏｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシン類（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ）、ＰＮＵ－１５９６８２；並びにそれらの類縁体及び誘導体の細胞毒性剤を含む共役体とすることができる。
７）薬学的に許容される、上記の任意の薬物の塩、酸、又は誘導体。
更に別の実施形態では、相乗作用薬として、免疫毒素を細胞結合分子に共役させることができる。本明細書の免疫毒素は、通常はジフテリア毒素（ＤＴ）、コレラ毒素（ＣＴ）、トリコサンチン（ＴＣＳ）、ジアチン、シュードモナス外毒素Ａ（ＥＴＡ’）、赤血球毒素、ジフテリア毒素、ＡＢ毒素、ＩＩＩ型外毒素等の細菌又は植物タンパク質に由来する細胞毒性タンパク質である高分子薬物である。活性化のためにタンパク質分解処理を必要とする非常に有毒な細菌の孔形成プロトキシンでもよい。このプロトキシンの例は、プロアエロリジンとその遺伝子組み換え型のトプサリシンである。トプサリシンは修飾された組換えタンパク質で、前立腺の酵素によって選択的に活性化されるように設計されており、隣接する組織や神経に損傷を与えることなく、局所的な細胞死と組織破壊を引き起こす。
別の相乗的免疫療法では、チェックポイント阻害剤、ＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）Ｔ細胞、又はＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞、又はＢ細胞受容体（ＢＣＲ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、又は細胞毒性の抗体細胞、又は抗ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６（ＦｃγＲＩＩＩ）、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５７ｂｒｉｇｈｔ、ＴＮＦβ、Ｆａｓリガンド、ＭＨＣクラスＩ分子（ＨＬＡ－Ａ、Ｂ、Ｃ）、又はＮＫＲ－Ｐ１は、相乗療法のために本特許の共役体と共に使用することが好ましい。
処方と適用
特許出願の共役体は、液体に製剤化されるか、又は凍結乾燥され、その後液体製剤に再構成されるのに適している。液体処方中又は処方された凍結乾燥粉末中の共役体は、処方中の主要な成分として０．０１重量％～９９重量％を占めることがある。一般に、高レベルの抗体凝集なしで患者に送達するための０．１ｇ／Ｌ～３００ｇ／Ｌの濃度の共役体活性成分を含む液体製剤は、１以上のポリオール（例えば、糖）、ｐＨ４．５～７．５を有する緩衝剤、界面活性剤（例えばポリソルベート２０又は８０）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸及び／又はメチオニン）、等張化剤（例えば、マンニトール、ソルビトール又はＮａＣｌ）、ＥＤＴＡ等のキレート剤、金属錯体（例：Ｚｎ－タンパク質錯体）；ポリエステル等の生分解性ポリマー；保存料（例えば、ベンジルアルコール）、及び／又は遊離アミノ酸を含み得る。
製剤での使用に適した緩衝剤は、これらに限定されないが、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム、又はトリヒドロキシエチルアミノ塩等の有機酸塩；トリス、トロメタミン塩酸塩、硫酸塩、又はリン酸塩緩衝液を含む。更に、アミノ酸カチオン成分も緩衝剤として使用できる。このようなアミノ酸成分には、アルギニン、グリシン、グリシルグリシン、及びヒスチジンが含まれるが、これらに限定されない。アルギニン緩衝液には、酢酸アルギニン、塩化アルギニン、リン酸アルギニン、硫酸アルギニン、コハク酸アルギニン等が含まれる。一実施形態では、アルギニン緩衝液は酢酸アルギニンである。ヒスチジン緩衝液の例には、塩化ヒスチジン－塩化アルギニン、酢酸ヒスチジン－酢酸アルギニン、リン酸ヒスチジン－リン酸アルギニン、硫酸ヒスチジン－硫酸アルギニン、コハク酸ヒスチジン－コハク酸アルギニン等が含まれる。緩衝液の製剤のｐＨは４．５～７．５、好ましくは約４．５～約６．５、より好ましくは約５．０～約６．２である。いくつかの実施形態では、緩衝液中の有機酸塩の濃度は、約１０ｍＭから約５００ｍＭである。
製剤中に任意に含まれる「ポリオール」は、複数のヒドロキシル基を有する物質である。ポリオールは、液体製剤及び凍結乾燥製剤の両方において、安定化賦形剤及び／又は等張剤として使用することができる。ポリオールは、生物医薬品を物理的及び化学的分解経路から保護することができる。優先的に除外された共溶媒は、タンパク質界面での溶媒の有効表面張力を増加させ、それによって最もエネルギー的に好ましい構造的コンフォメーションは、表面積が最も小さいものになる。ポリオールには、糖（還元糖及び非還元糖）、糖アルコール及び糖酸が含まれる。「還元糖」は、金属イオンを還元したり、タンパク質のリジンや他のアミノ基と共有結合的に反応したりすることができるヘミアセタール基を含むものであり、「非還元糖」は、還元糖のこれらの特性を持たないものである。還元糖の例は、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、及びグルコースである。非還元糖には、スクロース、トレハロース、ソルボース、メレジトース、及びラフィノースが含まれる。糖アルコールは、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、スレイトール、ソルビトール、及びグリセロールから選択される。糖酸には、Ｌ－グルコン酸塩及びその金属塩が含まれる。液体配合物又は調製された凍結乾燥固体中のポリオールは、０．０重量％～２０重量％であり得る。好ましくは、約０．１％～１５％の濃度の非還元糖、スクロース、又はトレハロースが製剤中で選択され、トレハロースの溶液安定性のため、トレハロースはスクロースよりも好ましい。
製剤中に任意に含まれる界面活性剤は、ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５等）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）、ポロキサマー４０７又はポリエチレン－ポリプロピレングリコール等）；トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、又はステアリル－スルホベタイン；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、又はステアリル－サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、又はセチル－ベタイン；ラウロアミドプロピル－、コカミドプロピル－、リノールアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－、パルミミドプロピル－、又はイソステアラミド－プロピル－ベタイン（例：ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、又はイソステアラミド－プロピル－ジメチルアミン；メチルココイルナトリウム、又はメチルオレイルタウリン酸ナトリウム；ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン、及びココアンフォグリシネート、「ＭＯＮＡＱＵＡＴ」（商標）シリーズ（例：イソステアリルエチルイミドニウムエトサルフェート）；ポリエチルグリコール、ポリプロピレングリコール、及びエチレンとプロピレングリコールとのコポリマー（例：Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８等）; から選択される。好適な界面活性剤は、ポリソルベート２０、４０、６０、又は８０（Ｔｗｅｅｎ ２０、４０、６０、又は８０）等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。製剤中の界面活性剤の濃度は、０．０重量％～約２．０重量％の範囲である。特定の実施形態では、界面活性剤の濃度は、約０．０１％～約０．２％である。一実施形態では、界面活性剤濃度は約０．０２％である。
製剤中に任意に含まれる「保存剤」は、細菌の活性を本質的に減少させる化合物である。潜在的な防腐剤の例には、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物）、及び塩化ベンゼトニウムが含まれる。他のタイプの防腐剤には、フェノール、ブチル及びベンジルアルコール等の芳香族アルコール、メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾールが含まれる。液体配合物又は調製された凍結乾燥粉末中の保存剤は、０．０重量％～５．０重量％であり得る。一実施形態では、本明細書の防腐剤は、ベンジルアルコールである。
バルク原料又は製剤中の等張化剤若しくは浸透圧調整剤としての、適切な遊離のアミノ酸は、これらに限定されないが、アルギニン、シスチン、グリシン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、グリシングルタミン酸又はアスパラギン酸から選択される。塩基性アミノ酸、即ち、アルギニン、リジン、及び／又はヒスチジンを含むものが好ましい。組成物がヒスチジンを含むと、それは緩衝剤及び遊離のアミノ酸の両方として機能し得るが、ヒスチジン緩衝剤を用いた場合、典型的には非ヒスチジン遊離アミノ酸、例えば、ヒスチジン緩衝剤とリジンを含む。アミノ酸は、Ｄ－及び／又はＬ－のいずれでもよいが、通常はＬ－体である。アミノ酸は、任意の安定な塩、例えば、アルギニン－ＨＣｌ等の塩酸塩で存在してもよい。液体製剤又は調製された凍結乾燥粉末中のアミノ酸は、０．０重量％～３０重量％とすることができる。
製剤は、液体配合物中に約５ｍｇ／ｍｌまでの濃度で、又は配合された凍結乾燥粉末中に０．０重量％～５．０重量％の濃度で、抗酸化剤としてメチオニン、グルタチオン、システイン、シスチン、又はアスコルビン酸を任意に含むことができる。製剤は、液体配合物中に約２ｍＭまで、又は配合された凍結乾燥粉末中に０．０重量％～０．３重量％の濃度で、金属キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ等を任意選択で含むことができる。
最終的な製剤は、緩衝液調整剤（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、酢酸、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸等の酸、又はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸三ナトリウム、トロメタミン等の塩基）で、好ましいｐＨに調整できる。製剤は、「等張性」に制御する必要がある。これは、対象の製剤が人間の血液と本質的に同じ浸透圧であることを意味する。等張製剤は一般に、約２５０～３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。等張性は、例えば、蒸気圧又は氷結タイプの浸透圧計を使用して測定することができる。等張剤は、マンニトール、ソルビトール、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸三ナトリウム、又はＮａＣｌから選択される。一般に、緩衝塩及び等張剤の両方は、製剤中で最大３０重量％を占め得る。
特許出願の液体製剤又は凍結乾燥製剤のいずれかで有用であり得る他の賦形剤には、例えば、フコース、セロビオース、マルトトリオース、メリビオース、オクツロース、リボース、キシリトール、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、アラニン、メチオニン、グルタミン酸、リジン、イミダゾール、グリシルグリシン、マンノシルグリセレート、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、Ｐｌｕｏｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７、セルロース、シクロデキストリン、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、デキストラン（１０、４０又は７０ｋＤ）、ポリデキストロース、マルトデキストリン、フィコール、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメタ、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ＺｎＣｌ２、亜鉛、酸化亜鉛、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、トロメタミン、銅、フィブロネクチン、ヘパリン、ヒト血清アルブミン、プロタミン、グリセリン、グリセロール、ＥＤＴＡ、メタクレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、多価アルコール、又は多価アルコール、第１級又は第２級ヒドロキシル基に還元されたカルボニル基を有する炭水化物の水素化形態が含まれる。
特許出願の水性医薬組成物で利用できる他の企図される賦形剤には、例えば、香味剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、リン脂質又は脂肪酸等の脂質、コレステロール等のステロイド、血清アルブミン（ヒト血清アルブミン）、組換えヒトアルブミン、ゼラチン、カゼイン等のタンパク質賦形剤、ナトリウム等の塩形成対イオン等が含まれる。本発明の製剤での使用に適したこれら及び追加の既知の医薬品賦形剤及び／又は添加剤は、例えば「The Handbook of Pharmaceutical Excipients、4th edition、Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association（2003）」及び「Remington：The Science and Practice of Pharmacy、21th edition、Gennaro、Ed., Lippincott Williams＆Wilkins（2005）。」で挙げられているように、本技術分野において周知である。
医薬品容器又は容器は、特許出願の共役体のいずれかの医薬製剤を保持するために使用される。容器は、バイアル、ボトル、プレフィルドシリンジ、プレフィルド、又はオートインジェクターシリンジである。液体処方は、ホウケイ酸バイアル又はソーダ石灰ガラスバイアル中でケーキ又は粉末の形態に凍結乾燥又はドラム乾燥することができる。固体粉末はまた、効率的な噴霧乾燥によって調製され、次いで、保管及び流通のためにバイアル又は製薬容器に詰められてもよい。
更なる実施形態では、本発明は、以下のステップを含む、製剤を調製するための方法を提供する。（ａ）共役体、賦形剤、及び緩衝系を含む製剤を凍結乾燥するステップ、及び（ｂ）ステップ（ａ）の凍結乾燥混合物を、再構成された製剤が安定するように再構成媒体中で再構成する。ステップ（ａ）の製剤は、安定剤と、上記の増量剤、塩、界面活性剤及び保存剤を含む群から選択される１以上の賦形剤とを更に含み得る。再構成媒体として、いくつかの希釈された有機酸又は水、即ち滅菌水又は注射用静菌水（ＢＷＦＩ）を使用することができる。再構成媒体は、水、即ち無菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、又は酢酸、プロピオン酸、コハク酸、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウムの酸性溶液、塩化マグネシウムの酸性溶液、及びアルギニンの酸性溶液からなる群から、約１０～約２５０ｍＭの量で選択できる。
本願の共役体の液体医薬製剤は、様々な事前定義された特性を示す必要がある。タンパク質／抗体は製造及び保管中に可溶性及び不溶性の凝集体を形成する傾向があるため、液体医薬品の主な懸念の１つは安定性である。更に、溶液中で様々な化学反応（脱アミノ化、酸化、クリッピング、異性化等）が発生し、分解生成物レベルの増加や生物活性の損失につながる可能性がある。好ましくは、液体又は凍結乾燥製剤中の共役体は、２５℃で６ヶ月を超える保存期間を示す必要がある。より好ましくは、共役体は、液体又は凍結乾燥製剤のいずれかで、２５℃で１２ヶ月を超える保存期間を示す必要がある。最も好ましい液体製剤は、２～８℃で約２４～３６か月の保存期間を示し、凍結乾燥製剤は、２～８℃で約６０か月までの保存期間を示す必要がある。液体製剤と凍結乾燥製剤はどちらも－２０℃、又は－７０℃で少なくとも２年間の貯蔵寿命を示す必要がある。
ある実施形態では、製剤は冷凍（例えば、－２０℃又は－７０℃）及び解凍後、例えば１、２、又は３回の冷凍及び解凍サイクル後に安定である。安定性は、薬物／抗体（タンパク質）比率及び凝集体形成の評価（例えば、紫外、サイズ排除クロマトグラフィーの使用、濁度の測定、及び目視検査等）；カチオン交換クロマトグラフィー、イメージキャピラリー等の電気的集束又はキャピラリーゾーン帯電泳動を用いる電荷の異質性の評価；アミノ基末端又はカルボキシル基末端の配列解析；質量分析、又はマトリックス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）、又はＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ；抗体の減少又は完全性の比較のためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析；ペプチドマップ（例えば、トリプシンやリシン－炭素）の分析；抗体の生物活性又は抗原結合機能の評価；等の、様々な方法により定性的及び／又は定量的に評価することができる。不安定性は、凝集、脱アミド化（例えば、Ａｓｎ脱アミド化）、酸化（例えば、Ｍｅｔ酸化）、異性化（例えば、Ａｓｐ異性化）、剪断／加水分解／断裂（例えば、ヒンジ部断裂）、コハク酸イミド形成、不対システイン、Ｎ－末端延長、Ｃ－末端プロセッシング、異化グリコシル化のいずれか１種又は２種以上を含むことができる。
安定な共役体はまた、医薬製剤中で「その生物学的活性を保持する」こと、例えば、特定の時点、例えば１２ヶ月での共役体の生物学的活性が、医薬製剤が調製された時点において抗原結合アッセイ及び／又はインビトロでの細胞毒性アッセイ等により決定された生物学的活性の約２０％以内、好ましくは約１０％以内（アッセイの誤差内）であることも必要である。
インビボ臨床適用のために、本発明のビス連結を介した共役体は、溶液の形式又は注射のために滅菌水に再溶解することができる凍結乾燥固体の形式で提供され得る。適切な共役体の投与方法の例は以下のとおりである。８～５４週間にわたって、毎日、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、又は毎月１回、共役体を静脈ボーラス投与する。ボーラス投与量を５０～１０００ｍＬの生理食塩液に溶解させ、生理食塩液に任意にヒト血清アルブミンを加えることができる（例えば、０．５～１ｍｌの濃縮ヒト血清アルブミン溶液を１００ｍｇ／ｍｌ）。薬剤投与量は約５０μｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重・週であり、静脈注射（毎回の注射量が１０μｇ～２００ｍｇ／ｋｇの範囲）である。４～５４週間の治療が終了後、患者は、第２のコースの治療を受け入れることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投与量、治療期間を含め、詳細な治療方法は、経験ある外科医によって決定することができる。
インビボ又はエクスビボ法によって細胞群を選択的に死滅させることにより治療することができる症状の例としては、いずれかの種類の癌、自己免疫疾患、移植拒絶反応、及び感染症（ウイルス、細菌又は寄生虫を含む）がある。
所望の生物学的効果を達成するために必要とされる共役体の量は、共役体の化学的特性、有効性及び生物学的利用能、疾患の類型、患者の人種、患者の病的状態、投与経路、並びに必要な投与量を決定する全ての要因、投与される送達及びレジメンを含む多くの要因に応じて変化する。
一般論として、本発明のビス連結体を介した共役体は、０．１～１０％ｗ／ｖの濃度で該共役体を含むように、生理的緩衝液に溶解した非経口投与のための製剤であってもよい。典型的な用量の範囲は、１日、毎週、２週間、３週間、又は毎月あたり１μｇ／ｋｇ体重～０．１ｇ／ｋｇ体重であり、好ましい用量の範囲は、毎週、２週間、３週間、又は毎月あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～２５ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましい薬物投与量は、例えば、疾患又は障害の進行の型及び程度、個々の患者の全体的な健康状態、選択された薬物の相対的な生物学的活性、化合物の剤形、投与様式（静脈内、筋肉内、又はその他）、選択された投与様式における薬物の薬物動態学的特性、並びに投与速度（単回注射又は連続注入）及び投与スケジュール（一定時間内に投与の頻度）等の変数に適切に依存する場合がある。
本発明の連結体を介した共役体は、単位剤量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）で投与することもでき、ここで、「単位剤量」とは、一人の患者に投与される一回の用量を意味し、簡単で便利な包装とすることで使用することができ、活性な共役体自体又は後述の薬学的に許容される組成物として物理的及び化学的に安定な単位剤量を維持している。そのため、典型的な一日投与量の範囲は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般に単位剤量は、一日、１週間、２週間、３週間、又は１月あたり１～３０００ｍｇの範囲である。単位剤量として好ましくは、１ｍｇ～５００ｍｇを１月に１～４回投与することであり、更に好ましくは、１ｍｇ～１００ｍｇを１週間、２週間、又は３週間に一回投与することである。ここで与えられた共役体は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を医薬組成物に添加することによって調製することができる。単位剤量の薬剤は、経口投与のために、錠剤、単純カプセル若しくは軟カプセルとして；鼻腔内投与のために、粉末、点鼻剤、若しくはエアロゾルとして；又は、皮膚投与のために、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲル若しくはスプレー若しくは皮膚パッチとして投与されることができる。
更に別の実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩＩ）の共役体、又は本特許に記載の任意の共役体を含む医薬組成物は、化学療法薬、放射性療法、免疫治療薬、自己免疫性疾患薬、抗感染症薬、又は相乗的にがん、自己免疫性疾患、若しくは感染疾患を治療若しくは予防するための他の共役体等の他の治療剤と同時に投与することができる。相乗剤は、好ましくは、以下の薬剤の１種又は数種から選択される：アバタセプト、アベマシクリブ、酢酸アビラテロン、アブラキサン、アセトアミノフェン／ヒドロコドン、アカラブルチニブ、アデュカヌマブ、アダリムマブ、ＡＤＸＳ３１－１４２、ＡＤＸＳ－ＨＥＲ２、アファチニブジマレエート、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アド－トラスツズマブエムタンシン、アンフェタミン／デキストロアンフェタミン、アナストロゾール、アリピプラゾール、アントラサイクリン、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ、アトルバスタチン、アベルマブ、Ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ、アキシチニブ、ベリノスタット、生ＢＣＧ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ブデソニド、ブデソニド／ホルモテロール、ブプレノルフィン、カバジタキセル、カボザチニブ、カプマチニブ、カペシタビン、カルフィルゾミブ、キメラ抗原受容体で操作されたＴ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞、セレコキシブ、セリチニブ、セツキシマブ、キダミド、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾチニブ、コビメチニブ、コセンティクス（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、クリゾチニブ、チサゲンレクルセル、ＣＴＬ０１９、ダビガトラン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダコモチニブ、ダプトマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンα、ダルナビル、ダサチニブ、デニロイキンジフチトックス、デノスマブ、デパコテ（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、デキスランソプラゾール、デキスメチルフェニデート、デキサメタゾン、ＤｉｇｎｉＣａｐ Ｃｏｏｌｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、ジヌツキシマブ、ドキシサイクリン、デュロキセチン、デュベリシブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、エムトリシビン／リルピビリン／テノホビル、フマル酸ジソプロキシル、エムトリシタビン／テノホビル／エファビレンツ、エノキサパリン、エンサルチニブ、エンザルタミド、エポエチンα、エルロチニブ、エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス、エキセメスタン、エベロリムス、エキセナチドＥＲ、エゼチミブ、エゼチミブ／シンバスタチン、フェノフィブラート、フィルグラスチム、フィンゴリモド、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン／サルメテロール、フルベストラント、ガジバ（Ｇａｚｙｖａ）、ゲフィチニブ、グラチラマー、酢酸ゴセレリン、イコチニブ、イマチニブ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イデラリシブ、イフォスファミド、インフリキシマブ、イミキモド、ＩｍｍｕＣｙｓｔ、ＩｍｍｕｎｏＢＣＧ、イニパリブ、インスリンアスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンα、インターフェロンα－１ｂ、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンβ１ａ、インターフェロンβ１ｂ、インターフェロンγ－１ａ、ラパチニブ、イピリムマブ、臭化イプラトロピウム／サルブタモール、イクサゾミブ、カヌマ（Ｋａｎｕｍａ）、酢酸ランレオチド、レナリドミド、レナリオミド、メシル酸レンバチニブ、レトロゾール、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサムフェタミン、ＬＮ－１４４、ロルラチニブ、メマンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、メキニスト、メリシタビン／リルピビリン／テノホビル、モダフィニル、モメタゾン、Ｍｙｃｉｄａｃ－Ｃ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、オラパリブ、オルメサルタン、オルメサルタン／ヒドロクロロチアジド、オマリズマブ、ω３脂肪酸エチルエステル、オンコリン、オセルタミビル、オシメルチニブ、オキシコドン、パルボシクリブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペムブロリズマブ、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ペメトレキセド、ペルツズマブ、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリドミド、プレガバリン、ＰｒｏｓｃａＶａｘ、プロプラノロール、クエチアピン、ラベプラゾール、ラジウム２２３塩化物、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リツキシマブ、リバロキサバン、ロミデプシン、ロスバスタチン、リン酸ルキソリチニブ、サルブタモール、サボリチニブ、セマグルチド、セベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ、シプリューセル－Ｔ、シタグリプチン、シタグリプチン／メトホルミン、ソリフェナシン、ソラネズマブ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タクロリムス、タクリムス、タダラフィル、タモキシフェン、タフィンラー（Ｔａｆｉｎｌａｒ）、タリモゲン ラヘルパレプベク（Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、タラゾパリブ、テラプレビル、タラゾパリブ、テモゾリミド、テムシロリムス、テノホビル／エムトリシタビン、ジソプロキシルフマル酸テノホビル、テストステロンゲル、サリドマイド、ＴＩＣＥ ＢＣＧ、臭化チオトロピウム、チサゲンレクロイセル（Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）、トレミフェン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラベクテジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ ７４３）、トラメチニブ、トレメリムマブ、トリフルリジン／チピラシル、Ｕｒｏ－ＢＣＧ、ウステキヌマブ、バルサルタン、ベリパリブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラックス、ボリノスタット、ジブ－アフリベルセプト、及びゾスタバックス、並びにこれらの類縁体、誘導体、薬学的に許容される塩、これらのための担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせ。
本発明の分岐連結体を介した共役に使用される薬物／細胞毒性剤は、本特許に記載されているアマトキシンの類縁体及び／又は誘導体であり得る。薬物／細胞毒性剤の当業者は、本明細書に記載のアマトキシンのそれぞれが、得られる化合物が出発化合物の特異性及び／又は活性を依然として保持するように改変され得ることを容易に理解するであろう。当業者はまた、これらの類縁体及び誘導体化合物の多くが、本明細書に記載のアマトキシン類縁体の代わりに使用できることを理解するであろう。従って、本発明のアマトキシン共役体は、ここで詳細に記載されていないアマトキシン化合物の多くの類縁体及び誘導体が含まれる。
本明細書及び以下の実施例で引用される全ての参考文献は、その全体が参照により明示的に組み込まれる。
以下の実施例によって本願発明を更に説明するが、これら実施例は、本願の範囲を制限することを意図するものではない。以下の実施例に記載した細胞株は、特に説明のない限り、米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）、ドイツのブラウンシュヴァイクにあるドイツ微生物細胞培養コレクション（ＤＭＳＺ）、又は中国科学院の上海細胞培養研究所により特定された条件に基づいて、培地中で維持した。特に説明のない限り、細胞培養試薬は全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より提供された。無水溶媒は全て市販品であり、且つ窒素封入密封ボトルで貯蔵した。他の全ての試薬及び溶媒は、最高の基準に従って購入し、更なる精製なしで使用した。分取ＨＰＬＣによる分離は、Ｖａｒａｉｎ ＰｒｅＳｔａｒ ＨＰＬＣにより行った。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ装置により検出した。化学シフト（Δ）は百万分の１（ｐｐｍ）単位とし、０．００でテトラメチルシランを標準とし、結合定数（Ｊ）の単位はＨｚとした。質量分析データは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ分離器及びＡｃｑｕｉｔｙ ＴＵＶ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＱＴＯＦ質量分析により取得した。一般に、ＵＰＬＣ分離は、移動相Ａ；１％ギ酸及び相Ｂ、１００％ＣＨ３ＣＮを使用してＣ８カラムで実行した。
実施例１；Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕ（１－１）の合成
Figure 2022523103000084
０℃で、Ｈ－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（２５．０ ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３００ｍＬ）に、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（４５．９ｇ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（１６．７ｇ、１．１当量）、ＥＤＣ（２３．７ｇ、１．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（４８．７ｍＬ、２．５当量）を順番に加えた。反応混合物を１０～２５℃で４時間撹拌し、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（１０：１から１：１の石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、４４．５ｇの１－１を白色固体として得た（収率６８．８％）。ESI m/z C34H47N2O6[M+H]+: 計算値：578.33，実測値：578.35。
実施例２；Ｈ－Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕ（２）の合成
Figure 2022523103000085
化合物１－１（４４．５ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に（２００ｍＬ）、ピペリジン（４０ｍＬ）を加え、混合物を１０～２５℃で１時間撹拌し、ＤＭＦを高真空下で除去した。固体粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（１：１石油エーテル／酢酸エチルから１０：１ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物２７．２ｇを無色の油状物として得た（収率９３．７％）。ESI m/z C19H37N2O4[M+H]+: 計算値：357.2753，実測値：357.2768。
実施例３；Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕ（２－１）の合成
Figure 2022523103000086
０℃で、Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（５０ｇ、１．１当量）及びＮＭＭ（２７．２ｍＬ、３．０当量）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に、ｉＢｕＯ２ＣＣｌ（１０．９ｍＬ、１．１当量）を滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で３時間撹拌し、次いで、０℃で撹拌しながら、化合物２（２７．２ｇ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に滴下した。室温で１６時間攪拌した後、水（５００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物に濃縮し、これをシリカゲルカラム（１０：１～１：１石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、５２．３ｇの２－１を白色固体として得た（収率７０．２％）。ESI m/z C57H67N4O8 [M+H]+: 935.4882,実測値：935.4895。
実施例４；Ｈ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕ（３）の合成
Figure 2022523103000087
化合物２－１（２０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、ピペリジン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を１０～２５℃で１時間撹拌し、高真空下で濃縮してＤＭＦを除去し、固体粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（１：１石油エーテル／酢酸エチルから１０：１ジクロロメタン／メタノール）を用いて、表題化合物１４．０ｇを無色の油状物として得た（収率９２．３％）。ESI m/z C42H57N4O6 [M+H]+: 713.4279，実測値：713.4285。
実施例５；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕ（３－１）の合成
Figure 2022523103000088
化合物３（７．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（６．０ｇ、１当量）、及びＥＤＣ（９．７ｇ、５．０当量）のジクロロメタン（８０ｍＬ）混合物を室温で１６時間攪拌した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物に濃縮し、これをシリカゲルカラム（１０：１～１：１石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、９．８ｇの３－１を白色泡状固体として得た（収率７５．２％）。ESI m/z C78H84N5O9S [M+H]+:計算値：1266.5990,実測値：1266.5980。
実施例６；Ｈ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕ（４）の合成
Figure 2022523103000089
化合物３－１（９．０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、ピペリジン（１０ｍＬ）を加え、混合物を１０－２５℃で１時間撹拌した。高真空下でＤＭＦを除去した後、粗生成物をシリカゲルカラム（１：１石油エーテル／酢酸エチルから１０：１ジクロロメタン／メタノール）で精製して、７ｇの表題化合物を無色油状物として得た（収率９５．２％）。ESI m/z C64H76N5O7S [M+H]+:計算値: 1058.5466,実測値: 1058.5460。
実施例７；Ｃｂｚ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－ＯｔＢｕ（５－１）の合成
Figure 2022523103000090
０℃で、Ｃｂｚ－Ｌ－Ｉｌｅ－ＯＨ（１５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（１２０ｍＬ）に、Ｈ－Ｇｌｙ－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（１０．５ ｇ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（９．３ｇ、１．２当量）、ＥＤＣ（１３．２ｇ、１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（２５ｍＬ、２．５当量）を加えた。反応物を１０～２５℃で１６時間撹拌した。次に水（３００ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（１０：１～１：１石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、１９．５ｇの５－１を白色固体として得た（収率９０．１％）。ESI m/z C20H31N2O5 [M+H]+: 計算値: 379.2234,実測値: 379.2248。
実施例８；Ｈ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－ＯｔＢｕ（６）の合成
Figure 2022523103000091
メタノール中の化合物５－１（１９．５ｇ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２．０ｇ、６４．２％のＨ２Ｏを含む）を加えた。混合物を水素バルーン（１気圧）下で１６時間撹拌し、次に濾過し、濾液を濃縮して、化合物６を無色油状物として得た（１１．５ｇ、収率９３．２％）。ESI m/z C12H25N2O3 [M+H]+: 計算値245.1866,実測値：245.1860。
実施例９；Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－ＯｔＢｕ（６－１）の合成
Figure 2022523103000092
０℃で、化合物６（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（３．６ｇ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（１．９９ｇ、１．２当量）、ＥＤＣ（２．８２ｇ、１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１．５当量）を加えた。反応混合物を１０～２５℃で２．５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物に濃縮し、これをシリカゲルカラム（１０：１～１：１石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、６．６ｇの６－１をワックス状の固体として得た（収率１００％）。ESI m/z C29H38N3O6 [M+H]+: 計算値524.2761,実測値：524.2778。
実施例１０；Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－ＯＨ （７ａ）の合成
Figure 2022523103000093
化合物６－１（６．６ｇ）のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）を撹拌しながら、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後濃縮し、トルエンと３回共蒸発させた。次に、化合物７ａをワックス状の固体として得た（８．２ｇ、粗製）。ESI m/z C25H30N3O6 [M+H]+: 計算値468.2135,実測値：468.2147。
実施例１１；Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕ（７ａ－１）の合成
Figure 2022523103000094
０℃で、化合物７ａ（８．２ｇ、粗製、１．１当量）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、化合物４（９．０ｇ、１．０当量）、ＥＤＣ（７．２ｇ、５．０当量）、及びＤＩＰＥＡ（６．８ｍＬ、３．５当量）（ｐＨ７．５）を加えた。反応混合物を１０～２５℃で２．５時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（１：１石油エーテル／酢酸エチルから１０：１ジクロロメタン／メタノール）で精製し、６．８ｇの７ａ－１を淡黄色油状物として得た（収率５３．１％）。ESI m/z C89H103N8O12S [M+H]+:計算値：1507.7417,実測値：1507.7442。
実施例１２；Ｈ－Ｇｌｙ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕ（９）の合成
Figure 2022523103000095
化合物７ａ－１（６．８ｇ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、ピペリジン（６ｍＬ）を加え、混合物を１０～２５℃で１時間撹拌した。次に、ＤＭＦを高真空下で除去して固体粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（１：１石油エーテル／酢酸エチルから１０：１ジクロロメタン／メタノール）で精製して、５．２ｇの表題化合物を無色油状物として得た（収率９１．２％）。ESI m/z C74H193N8O10S [M+H]+:計算値：1285.6736,実測値：1285.6750。
実施例１３；６－ニトロ－Ｄ－トリプトファン（１０ａ）の合成
Figure 2022523103000096
Ｄ－トリプトファン（４０．８ｇ、０．２０ｍｏｌ）及び尿素（０．５０ｇ）の氷酢酸懸濁液（５００ｍＬ）に、激しく攪拌しながら、発煙硝酸（７．５ｍＬ）の氷酢酸溶液（３０ｍＬ）を加えた。固体は溶解し、黄色の溶液に変わった。撹拌を続け、溶液を懸濁液に変えた。１０℃で、氷酢酸（７０ｍＬ）中の追加の発煙硝酸（１７．５ｍＬ）を、懸濁液にゆっくりと加えた。固体が溶解し、溶液が黄色から茶色に変わった。添加が完了した後、溶液を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を約１００ｍＬに濃縮し、次に水（２００ｍＬ）を加え、黄色の沈殿物を形成し、濾過により収集し、少量の水及び酢酸エチルで洗浄した。固体を屋外で乾燥させ、重さは１６．８ｇであった。濾液を更に濃縮乾固し、５％ＨＮＯ３で再結晶して、別の生成物（１０ｇ）を得た。ESI MS m/z C11H12N3O4[M+H]+: 計算値: 250.0829, 実測値: 250.0835。
実施例１４；６－ニトロ－Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）－Ｄ－トリプトファン（１１）の合成
Figure 2022523103000097
０℃で、化合物１０ａ（６．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）混合物に、ＮａＯＨ（９．７ｇ、１０当量）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１．６ｇ、０．２当量）を加え、続いて、０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（２０．２ｇ、３．５当量）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０～２５℃で１６時間撹拌し、次に水（６０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物７．５ｇを淡黄色油状物として得た（収率６９．４％）。ESI MS m/z C21H28N3O8[M+H]+: 計算値: 450.0908, 実測値: 450.0930。
実施例１５；６－ニトロ－Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）－Ｄ－トリプトファンベンジルエステル（１２）の合成
Figure 2022523103000098
化合物１１（７．１ｇ、１５．８ｇ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．３ｇ、２．０当量）、ＢｎＢｒ（３．５ｍＬ、１．１当量）のアセトン（８０ｍＬ）混合物を２．５時間還流し、次に室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（１０：１～３：１石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、８．１ｇの１２を淡赤色の油状物として得た（収率９５．２％）。ESI MS m/z C28H34N3O8[M+H]+: 計算値540.2347,実測値：540.2360。
実施例１６；２－ベンジル１，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３ａ－ヒドロキシ－６－ニトロ－３，３ａ－ジヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール－１，２，８（２Ｈ、８ａＨ）－トリカルボキシレート（１３）の合成
Figure 2022523103000099
ＤＭＤＯ溶液の調製：蒸留した水（２０ｍＬ）、アセトン（３０ ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ３（２４ｇ、０．２８５ｍｏｌ）を１Ｌの丸底フラスコに入れ、マグネチックスターラーで氷／水浴で冷却した。２０分後、攪拌を停止し、オキソン（２５ｇ、０．０４０６ｍｏｌ）を一度に加えた。フラスコをゆるく覆い、スラリーを氷浴に沈めたまま１５分間激しく撹拌した。次に、反応スラリーを含むフラスコを、室温の浴を備えたロータリーエバポレーターに取り付けた。バンプバルブ（２５０ｍＬ）をドライアイス／アセトン浴で冷却し、ベンチトップダイアフラムポンプを介して１６５ｍｔｏｒの真空を適用した。１５分後、浴温を１０分かけて４０℃に上げた。浴が４０℃に達したとき、真空を解放し、フラスコを温水浴から持ち上げることにより、蒸留を直ちに停止した。ＤＭＤＯの淡黄色アセトン溶液をバンプバルブからメスシリンダーに直接デカントして溶液の総量（約２５ｍＬ）を測定し、次に溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。
硫酸ナトリウムを濾過により除去し、５ｍＬのアセトンですすいだ。得られたＤＭＤＯ溶液の滴定は、Ａｄａｍら（Adam, W.； Chan, Y. Y.； Cremer, D.； Gauss, J.； Scheutzow, D.； Scheutzow, D.； Schindler, M. J. Org. Chem. 1987, 52, 2800-2803）の手順に従って行うことができる。結果は一貫して、溶液中に２．１～２．３ｍｍｏｌのＤＭＤＯを示した。ＤＭＤＯ溶液は、滴定直後に使用した。
０℃で撹拌しながら、アセトン中の化合物１２（０．６０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、上記の冷ＤＭＤＯ溶液を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。濃縮して粗生成物を得た。水（２０ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（１０：１から３：１の石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、０．４１ｇの１３を灰色固体として得た。ESI MS m/z C28H34N3O9[M+H]+: 計算値556.2296,実測値：556.2320。
実施例１７；１，８－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３ａ－ヒドロキシ－６－ニトロ－１，２，３，３ａ，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール－２－カルボン酸（１４）の合成
Figure 2022523103000100
化合物１３（０．３１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合物に、ＮａＯＨ（０．０８９ｇ、４．０当量）水溶液（８ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。次に濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、０．２２ｇの１４を無色油状物として得た（収率８３．８％）。ESI MS m/z C21H28N3O9[M+H]+: 計算値466.1826,実測値：466.1840。
実施例１８；Ｎ－フェニルセレノフタルイミド（１５）の合成
Figure 2022523103000101
窒素下で、フタルイミドカリウム（４．０３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及び塩化フェニルセレネニル（５．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ヘキサン（２０ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、淡赤色の溶液を濾過して固体物質を除去した。濾液を約２０ｍＬに濃縮し、乾燥ヘキサン（８０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、乾燥ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。淡黄色の固体が得られた（４．５５ｇ、収率６９％）。ESI MS m/z C14H10NO2Se [M+H]+: 303.9878,実測値：303.9890。
実施例１９；６－ニトロ－Ｄ－トリプトファンメチルエステル（１６）の合成
Figure 2022523103000102
１０ａ（２．００ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、塩化チオニル（０．５８ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウムを使用してｐＨ８．０に調整し、次に酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡赤色固体を得た（１．５０ｇ、７１．４％）。ESI MS m/z C12H14N3O4[M+H]+: 264.0985,実測値：264.0942。
実施例２０；６－ニトロ－Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）－Ｄ－トリプトファンメチルエステル（１７）の合成
Figure 2022523103000103
０℃で、化合物１６（７２０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）混合物に、ＮａＯＨ（１．０９ｇ、１０当量）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１８３ｍｇ、０．２当量）を加え、続いて０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（２．３ｍＬ、３．５当量）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０～２５℃で8時間撹拌し、次に水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（１０：１～３：１石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、表題化合物７５０ｍｇを淡黄色の油状物として得た（収率６４．２％）。ESI MS m/z C22H30N3O8[M+H]+: 計算値464.2034,実測値：464.2058。
実施例２１；（２Ｓ）－１，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル６－ニトロ－３ａ－（フェニルセラニル）－３，３ａ－ジヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール－１，２，８（２Ｈ、８ａＨ）－トリカルボキシレート（１８）の合成
Figure 2022523103000104
化合物１７（７００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、硫酸ナトリウム（１．８ｇ）及び４－トルエンスルホン酸ピリジニウム（６８ｍｇ、０．２当量）及びＮ－フェニルセレノフタルイミド（７１５ｍｇ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次にイーター（ｅａｔｅｒ）（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（１０：１～３：１石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、表題化合物４００ｍｇを淡黄色の油状物として得て（収率４３．０％）、また、いくつかの回収された出発物質を得た。ESI MS m/z C28H34N3O8[M+H]+: 計算値620.1512,実測値：620.1545。
実施例２２；（２Ｓ）－１，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル３ａ－ヒドロキシ－６－ニトロ－３，３ａ－ジヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール－１，２，８（２Ｈ，８ａＨ）－トリカルボキシレート（１９）の合成
Figure 2022523103000105
０℃で、化合物１８（１．８０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（２．００ｇ、５．０当量）及びｍ－ＣＰＢＡ（８５％、１．４８ｇ、２．５当量）を加えた。反応物を室温に温め，一晩撹拌し、次にジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＳＯ３（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び濃縮し、シリカゲルカラム（２０：１～４：１石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、表題化合物０．９４ｇを白色泡状物として得た（収率６７．７％）。ESI MS m/z C22H30N3O9[M+H]+: 計算値479.1983,実測値：479.1995。
実施例２３；１，８－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３ａ－ヒドロキシ－６－ニトロ－１，２，３，３ａ，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール－２－カルボン酸（１４）の合成
Figure 2022523103000106
化合物１９（０．９０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ／メタノール／ 水（２：２：１）溶液に、ＬｉＯＨ（０．２３ｇ、５．０当量）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、シリカゲルカラム（１：２０～１：３のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、表題化合物を得た（０．８５ｇ、収率９７．３％）。ESI MS m/z C21H28N3O9[M+H]+: 計算値466.1826,実測値：466.1845。
実施例２４；（Ｓ）－３－（１Ｈ－インドール－２－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパン酸（３２）の合成
Figure 2022523103000107
室温で、クロロトリメチルシラン（３．４ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を、Ｌ－トリプトファン（５．００ｇ、２４．５ｍＬ）の塩化メチレン懸濁液（４０ｍＬ）にゆっくりと加えた。混合物を４．５時間連続的に撹拌し、トリエチルアミン（６．８ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフェニルメチルクロリド（７．１７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、次にメタノール（２５ｍＬ）でクエンチした。反応物をほぼ乾固するまで濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、５％クエン酸溶液（３×）及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を更に塩化メチレンに溶解し、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して淡白色の泡状物を得て（１１．８ｇ）、これを次の工程で直接使用した。ESI MS m/z 446.30（[M+N]+）。
実施例２５；（Ｓ）－メチル２－（３－（１Ｈ－インドール－２－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパンアミド）アセテート（３３）の合成
Figure 2022523103000108
酸３２（９．２７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、グリシンメチルエステル塩酸塩（２．８５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３．０８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（７．４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣ・ＨＣｌ（４．３８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温まで温め、２０時間撹拌し、次に濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、そして５％クエン酸溶液（３×）及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルで粉砕し、白色の固体を濾過により収集した（６．４６ｇ、２段階での収率６５％）。ESI MS m/z 518.20（[M+N]+）。
実施例２６；メチル２－（３ａ－ヒドロキシ－１－トリチル－１，２，３，３ａ，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール－２－カルボキサミド）アセテート（３４）の合成
Figure 2022523103000109
－７８℃で、Ｔｒｔ－Ｔｒｐ－Ｇｌｙ－ＯＭｅ（０．８０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）に、ＤＭＤＯ（２．２５ ｍｍｏｌ）のアセトン溶液を加えた。１時間後、混合物を減圧下、室温で濃縮乾固させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ ７０：３０：１から３０：７０：１）で精製して、２つのジアステレオマーの混合物である淡黄色の泡状物を得た（０．５８ｇ、収率７０％）。ESI MS m/z 534.22（[M+N]+）。
実施例２７；２－（３ａ－ヒドロキシ－１－トリチル－１，２，３，３ａ，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール－２－カルボキサミド）酢酸（３５）の合成
Figure 2022523103000110
Ｔｒ－Ｈｐｉ－Ｇｌｙ－ＯＭｅ（ジアステレオマーの混合物）（０．８０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（３０ｍＬ、ｖ／ｖ ２：１）溶液に、ＬｉＯＨ（０．６３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した（ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９：１）による出発物質の消費後）。反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（９０：１０：１）で溶出する短いシリカゲルプラグによって残留物を精製した。画分を合わせて、２つのジアステレオマーのトリエチルアミン塩として淡黄色の固体を得た（０．８９ｇ、収率９５％）。
実施例２８；（２Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（５Ｓ，８Ｒ，１４Ｓ）－５－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－３，７，１０，１３，１６－ペンタオキソ－１，１，１－トリフェニル－８－（（トリチルチオ）メチル）－２，６，９，１２，１５－ペンタアザヘプタデカン－１７－イル）カルバモイル）－３ａ－ヒドロキシ－６－ニトロ－３，３ａ－ジヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール－１，８（２Ｈ，８ａＨ）－ジカルボキシレート（３６）の合成
Figure 2022523103000111
０℃で、化合物１４（０．２７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、化合物９（０．７５ｇ、１．５当量）、ＥＤＣ（０．１７ｇ，１．５当量）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、１．５当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、２．５当量）を加えた。反応混合物を１０～２５℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（１：１石油エーテル／酢酸エチルから１０：１ジクロロメタン／メタノール）で精製し、０．５ｇの化合物３６を淡黄色の油状物として得た（収率５２．３％）。ESI MS m/z C95H118N11O18S [M+H]+: 1732.8378,実測値：1732.8405。
実施例２９；（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－４－アミノ－２－（（３Ｒ，９Ｓ，１５Ｓ）－１５－アミノ－９－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１９－ニトロ－５，８，１１，１４－テトラオキソ－２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，２１ －ヘキサデカヒドロ－［１，４，７，１０，１３］チアテトラアザシクロオクタデシノ［１８，１７－ｂ］インドール－３－カルボキサミド）－４－オキソブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）－３－メチルペンタン酸（３７）の合成
Figure 2022523103000112
化合物３６（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に濃縮し、トルエンと３回共蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製して、化合物３７を淡黄色の油として得た（５０ｍｇ、収率４７．１％）。ESI MS m/z 918.40（[M+N]+）。
実施例３０；化合物３８の合成
Figure 2022523103000113
０℃で、化合物３７（１５０ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＥＤＣ（１２４．０ｍｇ、４．０当量）、ＨＯＢｔ（８８．０ｍｇ、４．０当量）、及びＤＩＰＥＡ（１２８μＬ、４当量）を加えた。反応混合物を１０～２５℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物３８を黄色油状物として得て（９２．０ｍｇ、収率６４．６％）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ESI MS m/z 900.36（[M+N]+）。
実施例３１；化合物３９の合成
Figure 2022523103000114
化合物３８（５０．０ｍｇ、５５．５μｍｏｌ）のメタノール（５０ ｍＬ）混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２００ｍｇ、６４．２％Ｈ２Ｏを含む）を加えた。混合物を水素ガスバルーン（１気圧）下で２時間撹拌し、次に濾過し、濾液を濃縮した。化合物３９を無色の油状物として得た（４５．０ｍｇ、収率９３．３％）。ESI MS m/z 870.39（[M+N]+）。
実施例３２；化合物４０の合成
Figure 2022523103000115
０℃で、化合物３８（９０．０ｍｇ、１００．０μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、ｍ－ＣＰＢＡ（８５％、２４ｍｇ、１．２当量）を加え、次に反応物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製して、表題化合物を白色の泡状物として得た（５７．１ｍｇ、収率６２％）。ESI MS m/z 916.30（[M+N]+）。
実施例３３；化合物４２の合成
Figure 2022523103000116
化合物４０（５７．０ｍｇ、６２．３μｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２００ｍｇ、６４．２％Ｈ２Ｏを含む）を加えた。混合物を水素ガスバルーン（１気圧）下で２時間撹拌し、次に濾過し、濾液を濃縮した。化合物４２を白色の泡状物として得た（５０．０ｍｇ、収率９０．７％）。ESI MS m/z 886.56（[M+N]+）。
実施例３４；単環オクタペプチド６３の固相合成
Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨは、次のプロトコルに従って２－クロロトリチルクロリド樹脂に付着した。
Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液をクロロトリチル樹脂（１．０ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ／ｇ、ＧＬＢｉｏｃｈｅｍ）に加え、混合物を窒素下で１．５時間振とうした。続いてメタノール（２ｍＬ）を加え、振とうを３０分間続けた。真空下で液体を排出し、樹脂を塩化メチレン（１５ｍＬ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
カップリングは、次のプロトコルに従って実行された。
樹脂をカラムに入れ、ＤＭＦ（１０ ｍＬ）で３０分間膨潤させた。溶媒を真空下で排出し、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンと３０分間振とうすることにより、Ｎ末端Ｆｍｏｃ保護基を切断した。脱保護に続いて、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）、そして再びＤＭＦ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。カップリング試薬ＨＢＴＵ（５当量）及びＤＩＰＥＡ（１０当量）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）で２時間振とうしながら、次のＦｍｏｃ保護アミノ酸（Ｆｍｏｃ－Ｘａａ－ＯＨ、５当量）を樹脂にカップリングした。次に、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）及びＤＭＦ（３×１０ｍＬ）で十分に洗浄した。少量のサンプルを採取し、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液で５分間処理して、樹脂からペプチドを切断し、質量分析で確認した。Ｔｒｔ－Ｈｐｉ－Ｇｌｙ－ＯＨなどの市販されていないアミノ酸のカップリングの場合、より少ない当量（３当量）とより長い時間（３時間）が使用された。
全てのカップリングが完了したら、樹脂結合ペプチドを丸底フラスコに移し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。ＴＦＡ処理中に酸に不安定な保護基を同時に除去した。樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、水と酢酸エチルに分配した。水層を分取ＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ）によって精製して、単環式オクタペプチド６３を白色固体として得た（４０．３ｍｇ、収率５％）。ESI MS m/z 888.38（[M+N]+）。
実施例３５；Ｉｌｅ３－Ｓ－デオキソ－アマニチン（６４）の合成
Figure 2022523103000117
単環オクタペプチド（２５７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２７７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、次に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、白色の固体化合物６４を得た（９０．１ｍｇ、収率３６％）。ESI MS m/z 870.40（[M+N]+）。
実施例３６；化合物６５の合成
Figure 2022523103000118
０℃で、化合物６４（５０．０ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（７０μＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間、次に室温で２０時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、白色の固体を得た（２６．２ｍｇ、収率５０％）。ESI MS m/z 915.38（[M+N]+）。
実施例３７；化合物６８の合成
Figure 2022523103000119
ニトロ化合物（２６ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１００ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）混合物を、室温で１時間水素化し（１気圧Ｈ２）、次いでセライト（ろ過助剤）でろ過した。濾液を濃縮して、白色の固体を得た（２５ｍｇ、収率９９％）。ESI MS m/z 885.38（[M+N]+）。
実施例３８；化合物６９の合成
Figure 2022523103000120
氷水浴中で、化合物６８（２５ｍｇ、０．０２８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水（２：２：１、５０．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３．４０ｍｇ、５当量）を加えた。０℃で反応物を３０分間撹拌した。次に、短いシリカゲルカラム（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）で濃縮及び精製して、白色泡状物を得た（１５．２ｍｇ、収率６１％）。ESI MS m/z 871.38（[M+N]+）。
実施例３９；化合物７１の合成
Figure 2022523103000121
化合物３－Ｎ，Ｎ－（２’’－マレイミドエチル）（２’，５’，８’，１１’，１４’，１７’，２０’，２３’，２６’－ノナオキサオクタコサン－２８’スルフィン）アミノプロパン酸（７０）（１４．１ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、ＮＨＳ（２．８ｍｇ、０．０２４８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（４．９ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌し、次にジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮して粗生成物を得、これを更に精製することなく直接使用した。
上記の粗生成物及び化合物６９（１５ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、これにＤＩＰＥＡ（１５μＬ、５当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製して、白色の泡状物を得た（１２．０ｍｇ、３６％収率）。ESI MS m/z 1523.68（[M+N]+）。
実施例４０；ｔｅｒｔ－ブチル２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－オエート（１３６）の合成
Figure 2022523103000122
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－オール（３８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０Ｌ）に、ＮａＨ（６０％、８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８．８ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で１時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（０％から５％のメタノール／ジクロロメタン）で精製することにより、化合物１３６を黄色の油状物として得た（２７．６ｇ、収率５９％）。ESI MS m/z 499.40（[M+N]+）。
実施例４１；２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－酸（１３７）の合成
Figure 2022523103000123
化合物１３６（３５．６ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解させ、次にギ酸（６００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、表題生成物を黄色油状物として得た（３１．０ｇ、理論収率）。ESI MS m/z 443.45（[M+N]+）。
実施例４２；２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－オイルクロリド（１３８）の合成
Figure 2022523103000124
ジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解させた化合物１３７（３１．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）に、（ＣＯＣｌ）２（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（５２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、全ての揮発性物質を真空下で除去し、表題生成物（３２．８ｇ）を黄色の油状物として得た。ESI MS m/z 461.38（[M+N]+）。
実施例４３；（Ｓ）－３４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２８－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９－アザペンタトリアコンタン－３５－酸（１３９）の合成
Figure 2022523103000125
Ｚ－Ｌ－Ｌｙｓ－ＯＨ（４１．４ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２３．４ｇ、２２１．４ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ（５．９ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）を水（７２０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、化合物１３８（３２．８ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、ｐＨが３に達するまで氷冷下で濃ＨＣｌを水溶液に加えた。ジクロロメタンで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題生成物を黄色油状物として得た（５０．０ｇ、収率９９％）。ESI MS m/z 705.30（[M+N]+）。
実施例４４；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－オエート（１４０）の合成
Figure 2022523103000126
４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び化合物１３９（３．９１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（２．３２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応物を１時間撹拌し、次に水（３００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３２：１ジクロロメタン／メタノール）により精製して、化合物１４０を得た（５．１０ｇ、収率９９％）。ESI MS m/z 846.50（[M+N]+）。
実施例４５；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３４－アミノ－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－オエート（１４１）の合成
Figure 2022523103000127
水素化ボトル中、化合物１４０（１．０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．１０ｇ）を加えた。混合物を２時間振とうし、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、化合物１４１を得た（０．９３ｇ、収率＞１００％）。ESI MS m/z 712.50（[M+N]+）。
実施例４６；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３４－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－オエート（１４２）の合成
Figure 2022523103000128
室温で、化合物１４１（０．９３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－スクシンイミジル４－マレイミドブチレート（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）の９５％ＥｔＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、ＮａＨ２ＰＯ４溶液（０．１Ｍ、ｐＨ５．０、１０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次に濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５：１ジクロロメタン／メタノール）により精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（０．８２ｇ、８０％）。ESI MS m/z 877.52（[M+N]+）。
実施例４７；（Ｓ）－３４－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－酸（１４３）の合成
Figure 2022523103000129
化合物１４４（０．８２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと２回共蒸発させ、残留物を真空ポンプに置いて、化合物１４３を得た（０．８０ｇ、粗生成物）。ESI MS m/z 820.45（[M+N]+）。
実施例４８；（Ｓ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル３４－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－オエート（１４４）の合成
Figure 2022523103000130
化合物１４３（０．８０ｇ、粗製、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５．０ｍＬ）に、ＮＨＳ（０．１２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸（０．２７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０－５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、無色油状物を得た（０．６７ｇ、収率７８％）。ESI MS m/z 918.55（[M+N]+）。
実施例４９；化合物１４５の合成
Figure 2022523103000131
化合物４２（５０ｍｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ）及び化合物１４４（７７ｍｇ、１．５当量）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製して、白色の泡状物を得た（４４ｍｇ、収率４６％）。ESI MS m/z 1689.10（[M+N]+）。
実施例５０；ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）カルバメート（１４７）の合成
Figure 2022523103000132
Ｎ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン（５．６ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及び飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、Ｎ－メトキシカルボニルマレイミド（５．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を部分的に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応物を室温に温めて、１時間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、冷水で洗浄し、次に酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色の固体を得た（６．６９ｇ、収率８７％）。ESI MS m/z 241.12（[M+N]+）。
実施例５１；ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１，３－ジオキソ－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２（３Ｈ）－イル）エチル）カルバメート（１４８）の合成
Figure 2022523103000133
高圧管内で、化合物１４７（６．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、フラン（１８．０ｍＬ）のトルエン溶液（１２０ｍＬ）を加熱還流し、１６時間撹拌した。反応中に無色の溶液が黄色に変わった。次に、混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた白色固体をエチルエーテルで粉砕して、化合物１４８を得た（６．５ｇ、収率８４％）。ESI MS m/z 309.13（[M+N]+）。
実施例５２；２－（２－アミノエチル）－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン塩酸塩（１４９）の合成
Figure 2022523103000134
化合物１４８（９．９３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１５ｍＬ）を、室温で濃塩酸（１５ｍＬ）と３時間処理した。反応物を濃縮し、得られた固体を濾過により収集し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。固体をオーブン（５０℃）で一晩乾燥させて、化合物（１４９）を得た（６．９４ｇ、収率８８％）。ESI MS m/z 206.05（[M+N]+）。
実施例５３；化合物１５１の合成
Figure 2022523103000135
－１０℃で、化合物１４９（１．２２ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（０．４７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－アミン（２．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に温め、３時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液を次のステップで直接使用した。ESI MS m/z 716.29（[M+N]+）。
実施例５４；化合物１１１の合成
Figure 2022523103000136
化合物４２（１．５０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（０．６７ｇ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、１．５当量）のＤＭＦ溶液（１０．０ｍＬ）を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、短シリカゲルカラム（１０－８５％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、無色の油状物を得た（１．５８ｇ、収率８５％）。ESI MS m/z 1105.47（[M+N]+）。得られた油状物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、６２％水を含む、５０ｍｇ）と共に水素ガスバルーン下で１時間撹拌し、次にセライトで濾過し、濃縮して無色の油状物を得て（１．４０ｇ、収率１００％）、これを更に精製せずに使用した。ESI MS m/z 971.43（[M+N]+）。
実施例５５；化合物１５２の合成
Figure 2022523103000137
０℃で、上記１５１の溶液（１．０ｍｍｏｌ）の５分の１に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて化合物１１１（０．９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）を加えた。反応物を０℃で２．５時間、次に３０℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（１－５０％酢酸エチル／石油エーテル及び０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題生成物１５２を無色油状物として得た（０．９９ｇ、６０％）。ESI MS m/z 1650.74（[M+N]+）。
実施例５６；化合物１５３の合成
Figure 2022523103000138
化合物１５２（０．９９ｇ、０．０００６ｍｍｏｌ）のトルエン／ＤＭＡ溶液（１：１、２．０ｍＬ）を１００℃で２時間加熱し、次にシリカゲルカラム（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で濃縮及び精製し、表題化合物を白色泡状物として得た（０．４８ｇ、収率５２％）。ESI MS m/z 1582.90（[M+N]+）。
実施例５７；４－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１５６）の合成
Figure 2022523103000139
コハク酸ジメチル（２０．０ｇ、１３６．９ｍｍｏｌ）及びジヒドロキシエチルアミン（７．２０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５００ｍｌ）及びピリジン（５０ｍｌ）混合物を１５０℃で２８時間加熱した。混合物を濃縮し、５～２５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を得た（１２．５ｇ、収率８３％）。ESI MS m/z 242.42 [M+Na]+
実施例５８；４－（ビス（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１５７）の合成
Figure 2022523103000140
４－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１２．０ｇ、４９．５６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（３５０ｍｌ）に、メタンスルホニルクロリド（２０．０ｇ、１７５．４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、冷１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、粗生成物を得た（～１８．８ｇ、収率＞１００％）。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ESI MS m/z 376.06（[M+N]+）。
実施例５９；３，６－エンドキソ－Δ－テトラヒドロフタルイミド（１５９）の合成
Figure 2022523103000141
マレイミド（１０．０ｇ、１０３．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２００ｍｌ）に、フラン（１０．０ｍｌ、１３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１Ｌのオートクレーブ容器中、１００℃で８時間加熱した。容器を室温に冷却し、固体をメタノールで濯ぎ、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン中で結晶化させて、１６．７ｇ（９９％）の表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): 11.12 (s, 1H), 6.68-6.64 (m, 2H), 5.18-5.13 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H)。ESI MS m/z [M+Na]+ 188.04。
実施例６０；メチル４－（（２－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－１，３－ジオキソ－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２（３Ｈ）－イル）エチル）（２－（（４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－１，３－ジオキソ－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２（３Ｈ）－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタノエート（１６０）の合成
Figure 2022523103000142
ＤＭＡ（３５０ｍｌ）中の４－（ビス（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１５７、作りたて、純度９０％、８．５ｇ、約２０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，６－エンドキソ－Δ－テトラヒドロフタルイミド（１０．２ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．０ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍｌ）、及び１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４リン酸二水素ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、シリカゲルカラムにロードし、１０～３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、表題化合物を得た（７．９ｇ、収率７７％）。ESI MS m/z [M+Na]+ 536.4。
実施例６１；４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタン酸（１６１）の合成
Figure 2022523103000143
１，２－ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中の化合物１６０（３．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びトリメチルスタンナノール（４．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を８０℃で８時間還流し、次に室温に冷却し、残留物を短シリカゲルカラムでジクロロメタン／メタノールで溶出させ、過剰の水酸化トリメチルスズを除去した。次に、プールした画分を合わせ、濃縮し、ＤＭＡとトルエンで希釈し、１２０℃に加熱して一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、５～１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、表題化合物（１．６２ｇ、収率７６％）を得た。ESI MS m/z [M + Na]+ 386.2。
実施例６２；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３４－（４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタンアミド）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－オエート（１６３）の合成
Figure 2022523103000144
化合物１６１（１．６２ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及び化合物１４１（２．７１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２０ｍＬ）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．８１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次に水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０－５０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、無色油状物を得た（３．２０ｇ、収率８０％）。ESI MS m/z 1057.85（[M+N]+）。
実施例６３；（Ｓ）－３４－（４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタンアミド）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－酸（１６４）の合成
Figure 2022523103000145
化合物１６３（３．２０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（１０ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を濃縮し、トルエンと３回共蒸発させて無色油状物を得て（３．００ｇ、粗製）、これを更に精製することなく使用した。ESI MS m/z 1001.50（[M+N]+）。
実施例６４；（Ｓ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル３４－（４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタンアミド）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－オエート（１６５）の合成
Figure 2022523103000146
化合物１６４（３．００ｇ、粗製、３．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１５．０ｍＬ）に、ＮＨＳ（０．３８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．８７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０－５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して無色油状物を得た（２．９０ｇ、収率９０％）。ESI MS m/z 1098.50（[M+N]+）。
実施例６５；化合物１６６の合成
Figure 2022523103000147
化合物４２（５０ｍｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ）及び化合物１６５（９３ｍｇ、１．５当量）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製して、白色の泡状物を得た（６３ｍｇ、収率６０％）。ESI MS m/z 1868.80（[M+N]+）。
実施例６６；１４－（ベンジルオキシ）－１４－オキソテトラデカン酸（１８３）の合成
Figure 2022523103000148
テトラデカン二酸（２．０６ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１．３６ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物１８３を得た（１．２ｇ、収率４５％）。ESI MS m/z 349.23（[M+N]+）。
実施例６７；３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８５）の合成
Figure 2022523103000149
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，２’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジエタノール（５５．０ｍＬ、４１０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ナトリウム（０．１ｇ）を加えた。Ｎａが消失するまで混合物を撹拌し、次にアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍＬ、１３７．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。混合物を一晩撹拌し、次に０℃でＨＣｌ溶液（２０．０ｍＬ、１Ｎ）によってクエンチした。ロータリーエバポレーターによりＴＨＦを除去し、ブライン（３００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して無色の油を得て（３０．２０ｇ、収率７９．０％）、これを更に精製することなく使用した。MS ESI m/z 278.17（[M+H]+）。
実施例６８；３－（２－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８６）の合成
Figure 2022523103000150
０℃で、３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．２０ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴｓＣｌ（４１．３７ｇ、２１７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ＤＣＭ溶液（２２０ｍＬ）に、ＴＥＡ（３０．０ｍＬ、２１７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水（３×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、無色の油状物を得た（３９．４ｇ、収率８４．０％）。MS ESI m/z 433.28（[M+H]+）。
実施例６９；３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８７）の合成
Figure 2022523103000151
３－（２－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９．４ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＮａＮ３（２０．６７ｇ、３１６．６ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×９００ｍＬ）及びブライン（９００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、淡黄色の油状物を得た（２３．８ｇ、収率８５．５３％）。MS ESI m/z 326.2（[M+Na]+）。
実施例７０；３－（２－（２－（２－アジノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８８）の合成
Figure 2022523103000152
ラネーニッケル（７．５ｇ、水に懸濁）を水（３回）及びイソプロピルアルコール（３回）で洗浄し、イソプロピルアルコール中の化合物１８７（５．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物をＨ２バルーンの下、室温で１６時間攪拌し、次いで、セライトパッド上でイソプロピルアルコールを用いて洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５～２５％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、淡黄色の油状物（２．６０ｇ、収率５７％）を得た。MS ESI m/z 279.19（[M+H]+）。
実施例７１；２７－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル１４－オキソ－４，７，１０－トリオキサ－１３－アザヘプタコサン－１，２７－ジオエート（１８９）の合成
Figure 2022523103000153
化合物１８８（２．６０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及び化合物１８３（３．９１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの水を含む分液漏斗に注いだ。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物１８９を得た（４．９４ｇ、収率８７％）。ESI m/z 608.40（[M+H]+）。
実施例７２；３，１６－ジオキソ－１－フェニル－２，２０，２３，２６－テトラオキサ－１７－アザノナコサン－２９－酸（１９０）の合成
Figure 2022523103000154
化合物１８９（４．９４ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮乾固し、そしてジクロロメタンと２回共蒸発させ、そして残留物をポンプに置き、化合物１９０（４．５０ｇ、粗生成物）を得た。ESI MS m/z 552.35（[M+N]+）。
実施例７３；４０－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル１４，２７－ジオキソ－４，７，１０，１７，２０，２３－ヘキサオキサ－１３，２６－ジアザテトラコンタン－１，４０－ジオエート（１９１）の合成
Figure 2022523103000155
化合物１９０（４．５０ｇ、粗製、８．１４ｍｍｏｌ）及び化合物１８８（１．９５ｇ、７．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．５６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの水を含む分液漏斗に注いだ。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物１９１を得た（５．２２ｇ、収率９２％）。ESI m/z 811.52（[M+H]+）。
実施例７４；３，１６，２９－トリオキソ－１－フェニル－２，２０，２３，２６，３３，３６，３９－ヘプタオキサ－１７，３０－ジアザドテトラコンタン－４２－酸（１９２）の合成
Figure 2022523103000156
化合物１９１（５．２２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮乾固し、そしてジクロロメタンと２回共蒸発させ、そして残留物をポンプに置き、化合物１９２を得た（４．９０ｇ、粗生成物）。ESI MS m/z 755.46（[M+N]+）。
実施例７５；４０－ベンジル１－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）１４，２７－ジオキソ－４，７，１０，１７，２０，２３－ヘキサオキサ－１３，２６－ジアザテトラコンタン－１，４０－ジオエート（１９３）の合成
Figure 2022523103000157
化合物１９２（４．９０ｇ、粗製、６．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、ＮＨＳ（０．８１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩・ＨＣｌ（１．８５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０－５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、無色油状物を得た（４．９０ｇ、収率９０％）。ESI MS m/z 852.48（[M+N]+）。
実施例７６；１－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－１，１４，２７－トリオキソ－４，７，１０，１７，２０，２３－ヘキサオキサ－１３，２６－ジアザテトラコンタン－４０－酸（１９４）の合成
Figure 2022523103000158
水素化ボトル中、化合物１９３（４．９０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．２０ｇ）を加えた。混合物を１気圧Ｈ２下で一晩撹拌し、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、化合物１９４（４．５０ｇ、収率＞１００％）を得た。ESI MS m/z 762.44（[M+N]+）。
実施例７７；化合物１９５の合成
Figure 2022523103000159
化合物５６（４０ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）及び化合物１４４（５０ｍｇ、０．０５４５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製して、白色泡状物を得た（４４ｍｇ、収率４０％）。ESI MS m/z 1704.80（[M+N]+）。
実施例７８；化合物１９６の合成
Figure 2022523103000160
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の化合物１９５（３１ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ）及び化合物１９４（１７ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５μＬ、０．０２７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製して、白色泡状物を得た（２６ｍｇ、収率６１％）。ESI MS m/z 2351.60（[M+N]+）。
実施例７９；（６Ｓ、１３Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル９，１０－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５，８，１１，１４－テトラオキソ－６，１３－ビス（４－（（（２ －（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）ブチル）－４，７，１２，１５－テトラアザオクタデカン－１，１８－ジオエート（２０９）の合成
Figure 2022523103000161
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１２－アミノ－２，２－ジメチル－６，１３－ジオキソ－５－オキサ－７，１４－ジアザ－２－シラヘプタデカン－１７－オエート（６．０２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸（５．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（６０ｍＬ）に、ＥＤＣ塩酸（２．７６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬの水を含む分液漏斗に注いだ。有機相を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０－８０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物２０９を得た（１２．４ｇ、収率８５％）。ESI MS m/z 1215.63（[M+N]+）。
実施例８０；（６Ｓ，１３Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル９，１０－ジアミノ－５，８，１１，１４－テトラオキソ－６，１３－ビス（４－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ））ブチル）－４，７，１２，１５－テトラアザオクタデカン－１，１８－ジオエート（２１０）の合成
Figure 2022523103000162
水素化ボトル中、化合物２０９（１２．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．１０ｇ）を加えた。混合物を２時間振とうし、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、化合物２１０を無色の油状物として得た（９．４７ｇ、収率９８％）。ESI MS m/z 947.56（[M+N]+）。
実施例８１；（６Ｓ，１３Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル９，１０－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－５，８，１１，１４－テトラオキソ－６，１３－ビス（４－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）ブチル）－４，７，１２，１５－テトラアザオクタデカン－１，１８－ジオエート（２１１）の合成
Figure 2022523103000163
化合物２１０（９．４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、ＮＨＳ（１．３９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（２．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０－８０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して無色油状物（９．４９ｇ、収率７６％）を得た。ESI MS m/z 1249.72（[M+N]+）。
実施例８２；（６Ｓ，１３Ｓ）－９，１０－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－５，８，１１，１４－テトラオキソ－６，１３－ビス（４－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）ブチル）－４，７，１２，１５－テトラアザオクタデカン－１，１８－二酸（２１２）の合成
Figure 2022523103000164
化合物２１１（９．４９ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の溶液ＴＨＦ（１５ｍＬ）を、０℃で３０分間、４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した後、濃縮して短シリカゲルカラムにロードし、０－１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させ、無色油状物（８．５０ｇ、収率９０％）を得た。ESI MS m/z 1249.72（[M+N]+）。
実施例８３；化合物２１３の合成
Figure 2022523103000165
化合物２１２（１３９．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び化合物５２（５０．０ｍｇ、０．０５５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（３５．６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０．０μＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。高真空下でＤＭＦを除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製して、無色油状物を得た（１４０．１ｍｇ、収率６３％）。ESI MS m/z 2002.84（[M+N]+）。
実施例８４；化合物２１４の合成
Figure 2022523103000166
０℃で、化合物２１３（１４０ｍｇ、０．０６９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３５０μＬ）と３０分間処理した後、濃縮し、短いシリカゲルカラム（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）で無色の油状物を得た（１００．３ｍｇ、収率８８％）。ESI MS m/z 1714.72（[M+N]+）。
実施例８５；化合物２１５の合成
Figure 2022523103000167
化合物２１４（９９．８ｍｇ、０．０５８３ｍｍｏｌ）及び化合物１９４（１１０．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びリン酸緩衝液（１０ｍＬ、０．５Ｍ、ｐＨ７．７）混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製して、白色の泡状物を得た（７９．２ｍｇ、４５％収率）。ESI MS m/z 3007.56（[M+N]+）。
実施例８６；２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセチルクロリド（２２３）の合成
Figure 2022523103000168
Ｎ－フタロイリルグリシン（１０．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、塩化オキサリル（６．３ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いてＤＭＦを滴下した。反応物を２時間撹拌し、次に濃縮して、化合物２２３（１０．８ｇ）を黄色の固体として得た。
実施例８７；ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセチル）ヒドラジンカルボキシレート（２２４）の合成
Figure 2022523103000169
０℃で、Ｂｏｃ－ヒドラジン（７．０８．ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（１３．５ｍＬ、９７．４ｍｍｏｌ）を加え、次に化合物２２３（１０．８ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した後、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、白色の固体を得た（１５．５ｇ、収率１００％）。ESI MS m/z 320.12（[M+N]+）。
実施例８８；２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセトヒドラジド（２２５）の合成
Figure 2022523103000170
化合物２２４（１５．５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間、ＴＦＡ（５０ｍＬ）で処理した。次いで濃縮して、白色の固体を得た（１０．６ｇ、収率１００％）。ESI MS m/z 220.06（[M+N]+）。
実施例８９；２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ ’－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセチル）アセトヒドラジド（２２６）の合成
Figure 2022523103000171
０℃で、化合物２２５（１０．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（１３．５ｍＬ、９７．４ｍｍｏｌ）及び化合物２２３（１０．８ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め一晩攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、水（１００ｍＬ）に懸濁し、２０分間撹拌した。混合物を再度濾過し、白色の固体を収集した（１５．７ｇ、収率８０％）。ESI MS m/z 407.09（[M+N]+）。
実施例９０；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（１，２－ビス（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセチル）ヒドラジン－１,２－ジイル）ジアセテート（２２７）の合成
Figure 2022523103000172
０℃で、化合物２２６（２．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、ＮａＨ（０．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温に温め、３時間攪拌した。その後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した後、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た（１．５ｇ、収率５０％）。ESI MS m/z 635.23（[M+N]+）。
実施例９１；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（１，２－ビス（２－アミノアセチル）ヒドラジン－１，２－ジイル）ジアセテート（２２８）の合成
Figure 2022523103000173
エタノール（３０ｍＬ）中の化合物２２７（１．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（４４２ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流し、次に室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）に取り、再度濾過した。濾液を濃縮して、白色固体を得た（７５０ｍｇ、収率８５％）。ESI MS m/z 375.22（[M+N]+）。
実施例９２；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（１，２－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル）ヒドラジン－１，２－ジイル）ジアセテート（２２９）の合成
Figure 2022523103000174
化合物２２８（７５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に加え、次に０℃に冷却し、次にＮ－メトキシカルボニルマレイミド（６２２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。白色固体を濾過により収集した（８５４ｍｇ、収率８０％）。ESI MS m/z 535.20（[M+N]+）。
実施例９３；２，２’－（１，２－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル）ヒドラジン－１，２－ジイル）二酢酸（２３０）の合成
Figure 2022523103000175
化合物２２９（８５４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。次に、反応物を濃縮して、化合物２３０（６７５ｍｇ、１００％収率）を得た。ESI MS m/z 423.07（[M+N]+）。
実施例９４；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（２，２’－（１，２－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル）ヒドラジン－１，２－ジイル）ビス（アセチル））ビス（アザンジイル））ジブタノエート（２３１）の合成
Figure 2022523103000176
０℃で、化合物２３０（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１８９．７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌し、氷水に注ぎ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た（３３０ｍｇ、収率１００％）。
実施例９５；ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）４，４’－（（２，２’－（１，２－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル）ヒドラジン－１，２－ジイル）ビス（アセチル））ビス（アザンジイル））ジブタノエート（２３３）の合成
Figure 2022523103000177
化合物２３１（３３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。反応物を濃縮し、ＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解させ、０℃に冷却し、ＮＨＳ（１１３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応物を室温に温めて一晩撹拌し、氷水に注ぎ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た（３６９ｍｇ、収率１００％）。ESI MS m/z 787.21（[M+N]+）。
実施例９６；（Ｓ）－４８－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，１６，２９，４２－テトラオキソ－１－フェニル－２，２０，２３，２６，３３，３６，３９－ヘプタオキサ－１７，３０，４３－トリアザノナテトラコンタン－４９－酸（２３５）の合成
Figure 2022523103000178
０℃で、化合物１９２（１．００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次にＺ－Ｌｙｓ－ＯＨ（０．４０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、無色油状物を得た（１．２８ｇ、収率９５％）。ESI MS m/z 1017.60（[M+N]+）。
実施例９７；（Ｓ）－４７－ベンジル１－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－８，２１，３４－トリオキソ－１１，１４，１７，２４，２７，３０－ヘキサオキサ－７，２０，３３－トリアザヘプタテトラコンタン－１，４７－ジオエート（２３６）の合成
Figure 2022523103000179
化合物２３５（１．２８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、ＮＨＳ（０．１７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、無色の油状物を得た（１．２８ｇ、収率９１％）。ESI MS m/z 1114.62（[M+N]+）。
実施例９８；化合物２３７の合成
Figure 2022523103000180
化合物５６（５０．２ｍｇ、０．０５５５ｍｍｏｌ）及び化合物２３６（１３６．１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。高真空下でＤＭＦを除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製して、無色の油状物を得た（７０．３ｍｇ、収率４４％）。ESI MS m/z 2899.80（[M+N]+）。
実施例９９；化合物２３８の合成
Figure 2022523103000181
水素化ボトル中、化合物２３７（７０．０ｍｇ、０．０２４１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１４５ｍｇ）を加えた。混合物を１気圧の水素ガスで２時間撹拌し、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、化合物２３８を得た（６５ｍｇ、＞１００％収率）。ESI MS m/z 2631.63（[M+N]+）。
実施例１００；化合物２３９の合成
Figure 2022523103000182
化合物２３８（６５ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ）及び化合物２３３（２９ｍｇ、０．０３７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びリン酸緩衝液（１０ｍＬ、０．５Ｍ、ｐＨ７．７）混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製して、白色の泡状物を得た（２８．３ｍｇ、収率３６％）。ESI MS m/z 3187.60（[M+N]+）。
実施例１０１；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１，２－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2022523103000183
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（８．０１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５０ｍｌ）に、ＮａＨ（油中６０％、２．７６ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４．０１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、メタノール（３ｍｌ）を加えてクエンチし、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で希釈し、分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン１：５～１：３）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１２．９８ｇ、収率８２％）。MS ESI m/z C22H41N2O8 [M+H]+計算値461.28, 実測値461.40。
実施例１０２；２，２’－（ヒドラジン－１，２－ジイル）二酢酸の合成
Figure 2022523103000184
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１，２－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（６．５１ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（４０ｍｌ）に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ジオキサン（２０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）で希釈し、蒸発させ、ジオキサン（２０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）と共蒸発させて乾燥させて、それ以上生産せずに、次の工程のための粗製の表題生成物を得た（２．１５ｇ、収率１０３％、～９３％純度）。MS ESI m/z C4H9N2O4[M+H]+ 計算値：149.05, 実測値：149.40。
実施例１０３；２，２’－（１，２－ビス（（Ｅ）－３－ブロモアクリロイル）ヒドラジン－１，２－ジイル）二酢酸の合成
Figure 2022523103000185
ＴＨＦ（５０ｍｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（０．１Ｍ、８０ｍｌ、ｐＨ６．０）の混合物中の２，２’－（ヒドラジン－１，２－ジイル）二酢酸（１．１０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）に、（Ｅ）－３－ブロモアクリロイルブロミド（５．０１ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間撹拌し、濃縮し、３％ギ酸を含む水／ＣＨ３ＣＮ（１：９）で溶出するシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を得た（２．３５ｇ、収率７７％、約９３％純度）。MS ESI m/z C10H11Br2N2O6[M+H]+ 計算値：412.89, 実測値：413.50。
実施例１０４；２，２’－（１，２－ビス（（Ｅ）－３－ブロモアクリロイル）ヒドラジン－１，２－ジイル）ジアセチルクロリドの合成
Figure 2022523103000186
２，２’－（１，２－ビス（（Ｅ）－３－ブロモアクリロイル）ヒドラジン－１，２－ジイル）二酢酸（２１０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１５ｍｌ）に（ＣＯＣｌ）２（５０５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、続いて０．０４０ｍｌのＤＭＦを加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ジクロロエタン（２×２０ｍｌ）及びトルエン（２×１５ｍｌ）と共蒸発させて乾燥させ、表題の粗生成物（安定ではない）を生成し（２４５ｍｇ、収率１０７％）、更に精製することなく次の工程に使用した。MS ESI m/z C10H9Br2Cl2N2O4[M+H]+ 計算値448.82, 450.82, 452.82, 454.82, 実測値448.60, 450.60, 452.60, 454.60。
実施例１０５；２，８－ジオキソ－１，５－オキサゾカン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022523103000187
４℃で、３，３’－アザンジイルジプロパン酸（１０．００ｇ、６２．０８ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ ＮａＯＨ（３００ｍｌ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（２２．１０ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）を１時間のうちに加えた。添加後、混合物を４℃で２時間撹拌し続けた。混合物を０．２Ｍ Ｈ３ＰＯ４で注意深くｐＨ～４に酸性化し、真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１：１：５）により溶出させて精製し、３，３’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アザンジイル）ジプロパン酸を得た（１３．６２ｇ、収率８４％）。ESI MS m/z C11H19NO6 [M+H]+, 計算値262.27,実測値：262.40。
０℃で、３，３’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アザンジイル）ジプロパン酸（８．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５００ｍｌ）に、五酸化リン（８．７０ｇ、６１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温で１時間撹拌した。短ＳｉＯ２カラムでろ過し、カラムをＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６）ですすいだ。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕し、表題化合物（５．６４ｇ、収率７４％）を得た。ESI MS m/z C11H17NO5 [M+H]+, 計算値：244.11,実測値：244.30。
実施例１０６；２，５－ジオキソピロリジン－１－イルプロピオレートの合成
Figure 2022523103000188
プロピオール酸（５．００ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（９．０１ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（２０．０ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）溶液を一晩撹拌し、蒸発させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４）で精製して、表題化合物（９．３０ｇ、収率７９％）を無色油状物として得た。1H NMR（500 MHz, CDCl3）δ 2.68（s, 1H, 2.61（s, 4H）。MS ESI m/z C7H5NaNO4 [M+Na]+計算値190.02, 実測値190.20。
実施例１０７；２－プロピオロイルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022523103000189
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）中のプロピオール酸（５．００ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．４５ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（２０．０ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）を一晩撹拌し、蒸発させ、精製した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：５）で精製して、表題化合物を無色油状物として得た（７．９２ｇ、収率８４％）。1H NMR（500 MHz, CDCl3）δ8.76 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 1.39 (s, 9H)。MS ESI m/z C5H12NaN2O2[M+Na]+ 計算値155.09, 実測値155.26
実施例１０８；プロピオロヒドラジド塩酸塩の合成
Figure 2022523103000190
４℃で、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解させた２－プロピオロイルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０１ｇ、３０．３５ｍｍｏｌ）を、４ｍｌの濃ＨＣｌと反応させた。混合物を３０分間撹拌し、ジオキサン（３０ｍｌ）及びトルエン（３０ｍｌ）で希釈し、そして真空下で濃縮した。粗混合物を、溶離液としてメタノール（５％から１０％）及び塩化メチレン中の１％ギ酸の混合物を使用して、シリカゲルにより精製して、表題化合物を得た（２．１１ｇ、収率８３％）。ESI MS m/z C3H5N2O [M+H]+, 計算値：85.03,実測値：85.30。
実施例１０９；４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタン酸の合成
Figure 2022523103000191
無水マレイン酸（２６８ｇ、２．７３ｍｏｌ）の酢酸溶液（１Ｌ）に、４－アミノブタン酸（２８５ｇ、２．７６ｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、反応物を１．５時間還流し、室温に冷却し、真空下で蒸発させて残留物を得、これをＥＡに取り、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ及びＰＥから結晶化して、白色固体を得た（４００ｇ、収率８０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.71 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.7Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H)。
実施例１１０；２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタノエートの合成
Figure 2022523103000192
４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタン酸（４００ｇ、２．１８ｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）に溶解し、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、（２７６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＣ（３０３ｇ、２．４０ｍｏｌ、１．１当量）を室温で加え、一晩攪拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１：２石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＮＨＳエステルを白色固体として得た（３８２ｇ、収率６３％）。1H NMR（500 MHz, CDCl3）δ6.74（s, 2H）, 3.67（t, J = 6.8 Hz, 2H, 2.85（s, 4H）, 2.68（t, J = 7.5 Hz, 2H）, 2.13-2.03（m, 2H）。
実施例１１１；化合物Ｓ－１（対照としての抱合可能なアマニチン化合物）の合成
Figure 2022523103000193
２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタノエート１２５（２０．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び化合物６９（１５．１ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、それにＤＩＰＥＡ（１５μＬ、５当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製して、化合物Ｓ－１を白色の泡状物として得た（１５．０ｍｇ、収率８２％）。ESI MS m/z 1052.60（[M+N]+）。
実施例１１２；３－（（２－アミノエチル）アミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022523103000194
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．８１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びエタン－１，２－ジアミン（２４．３ｇ、０．４０ｍｏｌ）を４５℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５％：１５％：８０％）で溶出させるアルミナゲルカラムで精製して、表題化合物を得た（１７．５０ｇ、９２％収率）。ESI MS m/z 189.20（[M+N]+）。
実施例１１３；３－（（２－アミノエチル）アミノ）プロパン酸塩酸塩の合成
Figure 2022523103000195
１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）中の３－（（２－アミノエチル）アミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．００ｇ、９０．３３ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、純水（１５０ｍｌ）及び酢酸エチル／ヘキサン（４０ｍｌ、１：５）で希釈した。混合物を分離し、有機層を水（２×１０ｍｌ）で抽出した。水層を濃縮し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物を得た（１８．７０ｇ、収率１００％、及びＬＣ－ＭＳによる純度９６％）。ESI MS m/z 133.20（[M+N]+）。
実施例１１４；３－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－プロパン酸の合成
Figure 2022523103000196
０℃で、３－（（２－アミノエチル）アミノ）プロパン酸（１８．７０ｇ、９０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍｌ）に、無水マレイン酸（８．８５ｇ、９０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０～４℃で４時間撹拌し、濃縮して、（Ｚ）－４－（（２－（（２－カルボキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）－４－オキソブト－２－エン酸を定量的収率で得て、ＬＣ－ＭＳによって確認した。次に、混合物にトルエン（１５０ｍｌ）及びＤＭＡ（５０ｍｌ）を加え、ディーンスタークトラップを用いて９０℃で還流した。トラップに３０ｍｌの溶媒を集めた後、ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン、９．０ｍＬ、４３．１５ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ（１６ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ）を加えた。混合物を１１５～１２５℃に加熱し、ディーンスタークトラップを通してトルエンを収集した。反応混合物を１２０℃で６時間還流した。この期間中、混合物の量を約５０ｍＬに保つために、２×４０ｍＬの乾燥トルエンを加えた。次に、混合物を冷却し、１ｍＬの１：１０濃ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨを加えた。混合物を濃縮させ、シリカゲルカラムで水／ＣＨ３ＣＮ（１：１５）により溶出させて精製し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物１４．７５ｇを得た（収率７７．０％）。ESI MS m/z 213.10（[M+H]+）。
実施例１１５；２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2022523103000197
ＤＣＭ（２００ｍｌ）及びピリジン（１００ｍｌ）中の２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－オール（５０．０ｇ、０．１３０ｍｏｌ）に、ＴｓＣｌ（３０．２ｇ、０．１５９ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、アセトン／ＤＣＭ（１：１～４：１）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物５７．３４ｇを得た（収率８２．０％）。ESI MS m/z 539.40（[M+N]+）。
実施例１１６；Ｓ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イルエタンチオエートの合成
Figure 2022523103000198
ＴＨＦ（３００ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｌ）混合物中の２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル４－メチルベンゼンスルホネート（５７．３０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）に、ＨＳＡｃ（１０．０ｇ、０．１３１ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、ＳｉＯ２カラムでＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１～４：１）により溶出させて精製し、真空ポンプで乾燥させて、４０．５１ｇの表題化合物を得た（収率８６％）。ESI MS m/z 443.35（[M+N]+）。
実施例１１７；２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－スルホン酸の合成
Figure 2022523103000199
３５℃で、酢酸（２００ｍｌ）及び３０％Ｈ２Ｏ２（１００ｍｌ）混合物中のＳ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イルエタンチオエート（４０．４０ｇ、０．０９１ｍｏｌ）を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、純水（２００ｍｌ）及びトルエン（１５０ｍｌ）で希釈し、分離し、有機層を水（２×２５ｍｌ）で抽出した。水溶液を合わせ、蒸発させ、真空ポンプで乾燥させて、４０．５０ｇの表題化合物を得た（収率９９％、ＬＣ－ＭＳにより純度９５％）。ESI MS m/z 449.30（[M+N]+）。
実施例１１８；３，３－Ｎ，Ｎ－（２’’－マレイミドエチル）（２’，５’，８’，１１’，１４’，１７’，２０’，２３’，２６’－ノナオキサオクタコサン－２８’－スルフィン）アミノプロパン酸（７０）の合成
Figure 2022523103000200
ＴＨＦ（１００ｍｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ）の混合物中の２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－スルホン酸（２０．０ｇ、４４．６２ｍｍｏｌ）に、（ＣＯＣｌ）２（２５．２１ｇ、２００．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０１５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ／トルエン（１：１、２×５０ｍｌ）と共蒸発させ、次にＴＨＦ（５０ｍｌ）に再溶解させた。３－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－プロパン酸（７．５０ｇ、３５．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）化合物に塩化スルホニルを加えた。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：６～１：１）で溶出するシリカゲルカラムで精製し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物１４．７６ｇを得た（収率６５％）。ESI MS m/z 643.35（[M+N]+）。
実施例１１９；Ｎ－Ｎ－スクシンイミド３，３－Ｎ，Ｎ－（２’’－マレイミドエチル）（２’，５’，８’，１１’，１４’，１７’，２０’，２３’，２６’－ノナオキサオクタコサン－２８’－スルフィン）アミノプロパノエート（７０ａ）の合成
Figure 2022523103000201
３，３－Ｎ，Ｎ－（２’’－マレイミドエチル）（２’，５’，８’，１１’，１４’，１７’，２０’，２３’，２６’－ノナオキサオクタコサン－２８’－スルフィン）アミノプロパン酸（７０）（７．５０ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１．５０ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１０．１０ｇ、５２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、酢酸エチル／ＤＣＭ（１：４～２：１）で溶出するシリカゲルカラムで精製し、真空ポンプで乾燥させて、６．３０ｇの表題化合物を得た（収率７３％）。ESI MS m/z 740.40（[M+N]+）。
実施例１２０；共役体７８ａ、１４６、１５４、１６７、１９７、１９８、２１６、２４０、及びＳ－２の一般的な調製方法。
ｐＨ６．０～８．０で１０ｍｇ／ｍｌのハーセプチンの２．０ｍＬの混合物に、１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４のＰＢＳ緩衝液０．７０～２．０ｍＬ、ｐＨ６．５～８．５の緩衝液、ＴＣＥＰ（１４～３５μｌ、水中２０ｍＭ）、及び化合物７１、１４５、１５３、１６６、１９５、１９６、２１５、２３９、及びＳ－１（１４～２８μｌ、ＤＭＡ中２０ｍＭ）をそれぞれ添加し、続いて４－（アジドメチル）安息香酸（１４～５０μＬ、ｐＨ７．５のＰＢＳ緩衝液中、２０ｍＭ）を加えた。この混合物を室温で４～１８時間インキュベートし、次いでＤＨＡＡ（１３５μｌ、５０ｍＭ）を添加した。連続して室温で一晩インキュベートした後、Ｇ－２５カラムで１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５０ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ６．０～７．５）により溶出させて精製し、１３．４～１５．８ｍｌの緩衝液中で１２．２ｍｇ～１８．６ｍｇの共役体化合物７８ａ、１４６、１５４、１６７、１９７、１９８、２１６、２４０、及びＳ－２を得た（収率８５％～９４％）。薬剤／抗体比（ＤＡＲ）は、ＵＰＬＣ－Ｑｔｏｆ質量スペクトルにより決定され、３．５～４．２であった。ＳＥＣ ＨＰＬＣ（東ソーバイオサイエンス、Ｔｓｋｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷ、７．８ｍｍ ＩＤ×３０ｃｍ、０．５ｍｌ／分、１００分）により、それらは９６～９９％モノマーであった。
Figure 2022523103000202
実施例１２１；Ｔ－ＤＭ１と比較した、共役体７８ａ、1４６、１５４、１６７、１９７、１９８、２１６、２４０、及びＳ－２のインビトロ細胞毒性評価
細胞毒性アッセイのため細胞株として、ヒト胃癌細胞株 ＮＣＩ－Ｎ８７を使用した。細胞を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ－１６４０で培養した。アッセイを実行するために、細胞（１８０μｌ、６０００細胞）を９６ウェルプレートのウェルにそれぞれ加え、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。次いで、適切な細胞培養培地（総量０．２ｍＬ）中で、細胞を種々の濃度の試験用化合物（２０μｌ）で処理した。対照ウェルは、細胞と培地を含むが、試験化合物を欠いている。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１２０時間インキュベートした。次いでＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）をウェル（２０μｌ）に添加し、プレートを３７℃で１．５時間インキュベートした。その後、培地を注意深く除去し、ＤＭＳＯ（１８０μｌ）を加えた。１５分間振とうした後、６２０ｎｍの基準フィルタを用いて４９０ｎｍと５７０ｎｍで吸光度を測定した。阻害率％は次の式に従って計算された：阻害率％＝［１－（分析値－ブランク）／（対照－ブランク）］×１００。
Figure 2022523103000203
実施例１２２；インビボでの抗腫瘍活性（ＮＣＩ－Ｎ８７異種移植腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウス）。
Ｔ－ＤＭ１と共に、共役体７８ａ、１４６、１５４、１６７、１９７、１９８、２１６、２４０、及びＳ－２のインビボ有効性を、ヒト胃癌Ｎ－８７細胞株腫瘍異種移植モデルにおいて評価した。５週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１０４匹）に、０．１ｍＬの無血清培地中のＮ－８７癌腫細胞（５×１０６細胞／マウス）を右肩下の領域に皮下接種した。腫瘍を８日間、１４０ｍｍ３の平均サイズまで増殖させた。次いで、動物を無作為に１１群に分けた（群あたり６匹の動物）。第１群のマウスは対照群として、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ビヒクルで処理した。１０の群は、静脈内投与された６ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ共役体７８ａ、１４６、１５４、１６７、１９７、１９８、２１６、２４０、Ｓ－２、及びＴ－ＤＭ１で処理した。腫瘍の３つの寸法を３日又は４日ごと（週２回）に測定し、腫瘍容積を式：腫瘍体積＝１／２（長さ×幅×高さ）を用いて計算した。動物の体重も同時に測定した。以下の基準の１つに該当する場合、マウスを屠殺した：（１）前処理重量から２０％を超える体重減少、（２）１５００ｍｍ３より大きい腫瘍体積、（３）食物及び水に到達するにはあまりにも元気がない、又は（４）皮膚壊死。腫瘍が触診できなかった場合、マウスは腫瘍がないと判断した。
結果を図２７にプロットした。１１の共役体全てが、６．０ｍｇ／Ｋｇの用量で動物の体重減少を引き起こさなかった。全ての共役体は、ＰＢＳ緩衝液と比較して抗腫瘍活性を示した。共役体１９７、１６７、及び７８ａは、インビボでＴ－ＤＭ１と同等又は少し悪い抗腫瘍活性を示したが、共役体１５４、１６７、１９８、２１６、２４０、及びＳ－２は、インビボでＴ－ＤＭ１よりも優れた抗腫瘍活性を示した。
ここで、試験された共役体の群の全ての６／６動物は、１８日目から３２－４８日目まで測定可能な腫瘍をほぼ持っていなかった。６ｍｇ／Ｋｇの用量での腫瘍増殖の阻害は次のとおりである：
Figure 2022523103000204
実施例１２３；マウス血清中における、Ｔ－ＤＭ１と比較した側鎖結合を有する共役体及び単結合を有する通常の共役体（化合物Ｓ－２）の毒性研究
体重の変化（通常は減少）は、動物の薬物毒性に対する一般的な反応である。６～７週齢の８８匹の雌ＩＣＲマウスを１１の群に分けた。各群には８匹のマウスが含まれており、各マウスにはそれぞれ共役体２１６、１４６、１５４、Ｓ－２、及びＴ－ＤＭ１を、それぞれ１匹あたり７５ｍｇ／Ｋｇ又は１５０ｍｇ／Ｋｇの用量でボーラス静注により与えられた。対照群（ｎ＝８）にはビヒクル溶液、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を静注投与された。１２日間の実験で、対照マウス、並びに７５ｍｇ／Ｋｇ及び１５０ｍｇ／Ｋｇの両方の用量での共役体２１６及び１４６では、体重は減少しなかった。残りの共役体１５４、Ｓ－２、及びＴ－ＤＭ１では、７５ｍｇ／Ｋｇ及び１５０ｍｇ／Ｋｇの用量で、１２日間の実験中に体重が減少し、５日目に最高度の体重損失が見られた。共役体１５４、Ｓ－２、及びＴ－ＤＭ１を投与された全ての動物では、用量依存的な体重の減少を示した。共役体１５４及びＳ－２の体重低下は、Ｔ－ＤＭ１の体重低下よりもはるかに小さかった。体重が投与前から約１０％減少したＴ－ＤＭ1低用量群では、その後非常に遅い回復が続き、研究終了時の対照マウスの値よりもわずかに低かったが、体重が投与前の値から約１０％減少した共役体Ｓ－２高用量群では、Ｔ－ＤＭ1低用量群よりも急速な回復が認められた。Ｔ－ＤＭ１高用量群では、体重が投与前から最大２４％まで減少を続け、研究終了時には回復傾向は見られなかった。この体重変化実験では、マウスにおいて、アマニタトキシン共役体に対する耐容性がＴ－ＤＭ１よりも高いことが示され、また、本発明の分岐連結体を有する共役体は、通常のモノ連結体を有する共役体（Ｓ－２）よりも許容可能であった。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の側鎖結合共役化合物：
    Figure 2022523103000205

    式中、
    Figure 2022523103000206
    は単結合を表す；ｎは１～３０である；

    Ｔは、抗体、一本鎖抗体；標的細胞に結合する抗体フラグメント；モノクローナル抗体；一本鎖モノクローナル抗体；標的細胞に結合するモノクローナル抗体フラグメント；キメラ抗体；標的細胞に結合するキメラ抗体フラグメント；ドメイン抗体；標的細胞に結合するドメイン抗体フラグメント；抗体を模倣するアドネクチン；ＤＡＲＰｉｎｓ；リンホカイン；ホルモン；ビタミン；成長因子；コロニー刺激因子；栄養輸送分子（トランスフェリン）；及び／又はアルブミン、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナノ粒子、小胞、若しくは（ウイルス）キャプシドに付着した小分子、細胞結合ペプチド、又はタンパク質からなる群から選択される細胞結合剤／分子である；

    Ｌ１及びＬ２は独立して、同一か又は異なる、Ｏ、ＮＨ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、ＮＮＨ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ１２’）、ＣＨ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＲ１２、（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐＯＲ１２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ１２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＲ１２、Ｎ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ１２］－［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’Ｒ１２’］、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１２、若しくはＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１２のポリエチレンオキシ単位（式中、ｐ及びｐ’は独立して、０～約１０００から選択される整数）、あるいはそれらの組み合わせ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１～１２（１～１２アミノ酸単位）、天然又は非天然アミノ酸で構成される、同一又は異なる配列のジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペプチド単位である。）から独立して選択される；

    ＷはＣ１～Ｃ１８の拡張ユニットであり、通常は自壊性スペーサー、ペプチドユニット、ヒドラゾン、ジスルフィド、チオエーテル、エステル、又はアミド結合である；ｗは１又は２又は３である；

    Ｖ１及びＶ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、アルケニル、又はアルキニル、Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、又はアルキルカルボニル、又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１～１２（１～１２アミノ酸単位）であり、（Ａａ）ｒは、天然又は非天然のアミノ酸、又は同一の若しくは異なる配列のジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペプチド単位で構成される。）、又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ｐ＝０～１０００）から選択されるスペーサーユニットであり；ｖ１及びｖ２は独立して０、１、又は２であり、但し、ｖ１及びｖ２が同時に０である；ｖ１又はｖ２が０の場合、側鎖Ｑ１又はＱ２フラグメントのうちの１つが存在しないことを意味する；

    Ｑ１及びＱ２は独立して、式（Ｉ－ｑ１）で表される：
    Figure 2022523103000207

    式中、
    Figure 2022523103000208
    は、Ｌ１又はＬ２と結合する部位である；Ｇ１及びＧ２は独立して、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｂ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｏ、Ａｒ、ＡｒＣＨ２、ＡｒＯ、ＡｒＮＨ、ＡｒＳ、ＡｒＮＲ１、又は（Ａａ）ｑ１である；Ｇ３ はＯＨ、ＳＨ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＲ１２、＋ＮＨ（Ｒ１２）、 ＋Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＢＨ２、ＢＲ１２Ｒ１２’、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＮＨ２）２、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＮＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１２、Ａｒ、ＡｒＲ１２、ＡｒＯＨ、ＡｒＮＨ２、ＡｒＳＨ、ＡｒＮＨＲ１２、又は（Ａａ） ｑ１である；（Ａａ）ｑ１は、天然又は非天然アミノ酸の同一の又は異なる配列を含むペプチドである；Ｘ１及びＸ２は独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨＮＨ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１２）、 ＋ＮＨ（Ｒ１２）、 ＋Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨである；Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１２、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ａｒである；Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、及びＲ１３’は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、又は複素環式；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭素環式、又はアルキルカルボニルである；
    Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ａｒである；
    ｐ１、ｐ２、及びｐ３は独立して０～１００であるが、同時に０ではない；
    ｑ１及びｑ２は独立して０～２４である；

    あるいは、Ｑ１及びＱ２は独立して、Ｃ２～Ｃ１００ポリカルボン酸；Ｃ２～Ｃ１００ポリアルキルアミン；Ｃ６～Ｃ１００オリゴ糖又は多糖；Ｃ６～Ｃ１００双性イオンベタイン又は第４級アンモニウムカチオン及びスルホネートアニオンを含む双性イオンポリ（スルホベタイン））（ＰＳＢ）；（ポリ（乳酸／グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（アクリレート）、キトサン、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドの共重合体、ポリ［２－（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン）]（ＰＭＰＣ）、ポリ－Ｌ－グルタミン酸、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）修飾ペプチド、アミノ酸又はペプチドを含むポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）修飾脂質、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキルカルボン酸、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキルアミン、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド、ヒアルロン酸（ＨＡ）（グリコサミノグリカン）、ヘパリン／ヘパラン硫酸（ＨＳＧＡＧ）、コンドロイチン硫酸／デルマタン硫酸（ＣＳＧＡＧ）、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキル硫酸塩、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキルリン酸塩、又はポリ（エチレングリコール）－修飾アルキル第四アンモニウムで構成されるＣ６～Ｃ１００生分解性ポリマーである；

    あるいは、Ｗ、Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、又はＶ２のいずれか１以上が独立して不存在であってもよいが、Ｑ１及びＱ２が同時に不存在であることはない；

    Ｄは、以下の式（ＩＩ）のアマニタ毒素、あるいは化学元素の同位体、又は薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；あるいは多形結晶構造；あるいはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーである：
    Figure 2022523103000209
    式中、
    Figure 2022523103000210
    は独立して、Ｗと結合する連結部位である；
    芳香族（インドール）環上の単結合は、芳香族環の炭素位置のいずれか１つと結合することを意味する；
    Figure 2022523103000211
    は任意に、単結合であるか、あるいは結合が存在しないことを表す；

    Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２（エーテル）、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ１２（エステル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２（カーボネート）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２（カルバメート）；Ｃ３－Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルから選択される；

    Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、－ＯＲ１２（エーテル）、－ＯＣＯＲ１２（エステル）、－ＯＣＯＣＨ３（アセテート）、－ＯＣＯＯＲ１２（カーボネート）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２（カルバメート）、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１２’）（リン酸）、ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＲ１２）（ＮＨＲ１２’）（ホスファミド）、Ｏ－ＳＯ３ －、又はＯ－グリコシドから選択される；

    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、－ＯＲ１２、－ＮＨＲ１２、ＮＨＮＨＲ１２、－ＮＲ１２Ｒ１２’、Ｎ（Ｈ）（Ｒ１２）Ｒ１３ＣＯ（Ａａ）ｐ（アミノ酸又はペプチド、Ａａはアミノ酸又はポリペプチドであり、ｐは０～６である。）から選択される；

    Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＰｒＯＨ、ＢｕＯＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２（エーテル）、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ１２（エステル）；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、又は炭素環から選択される；

    Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＰｒＯＨ、ＢｕＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＲ１２、ＣＨ２ＳＳＲ１２、ＣＨ２ＳＳＡｒ、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＯＲ１２（エーテル）、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ１２（エステル）；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、又は炭素環；から選択される；

    Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ハロゲン、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３（アジド）；－ＣＮ（シアノ）；Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環、又は炭素環；－ＯＲ１２（エーテル）、－ＯＣＯＲ１２（エステル）、－ＯＣＯＣＨ３（アセテート）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２（カーボネート）、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１２）ＮＨＡａ（Ａａはアミノ酸基）、－ＮＲ１２Ｒ１２’（アミン）、－ＮＲ１２ＣＯＲ１２’（アミン）、－Ｒ１２ＮＨＣＯＲ１２’（アルキルアミド）、－Ｒ１２ＮＨＲ１２’（アミン）、－ＮＨＲ１２ＮＨＲ１２■’ＮＨＲ１２’’（アミン）；－Ｒ１２ＮＣＯ－ＮＲ１２’（尿素）、－Ｒ１２ＮＣＯＯＲ１２’（カルバメート）、－ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２’（カルバメート）；－ＮＲ１２（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ１２’Ｒ１２’’（グアニジニウム）；－Ｒ１２ＮＨＣＯ（Ａａ）ｐ、－Ｒ１２ＮＨＲ１２’ＣＯ（Ａａ）ｐ、－ＮＲ１２ＣＯ（Ａａ）ｐ、（アミノ酸又はペプチド、Ａａはアミノ酸又はポリペプチド、ｐは０～６を表す）；－Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮＲ１２’Ｒ１２’’（尿素）；－ＯＣＳＮＨＲ１２（チオカルバメート）；－Ｒ１２ＳＨ（チオール）；－Ｒ１２ＳＲ１２’（スルフィド）；－Ｒ１２ＳＳＲ１２’（ジスルフィド）；－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２（スルホキシド）；－Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２（スルホン）；－ＳＯ３、ＨＳＯ３、ＨＳＯ２、又はＨＳＯ３ －、ＳＯ３ ２－、若しくは－ＨＳＯ２ －の塩（亜硫酸塩）；－ＯＳＯ３ －；－Ｎ（Ｒ１２）ＳＯＯＲ１２’（スルホンアミド）；Ｈ２Ｓ２Ｏ５又はＳ２Ｏ５ ２－の塩（メタ重亜硫酸塩）；ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２、又はＰＯ３Ｓ３－、ＰＯ２Ｓ２ ３－、ＰＯＳ３ ３－、ＰＳ４ ３－の塩（モノ－、ジ－、トリ－、及びテトラチオホスフェート）；（Ｒ１２Ｏ）２ＰＯＳＲ１２’（チオホスフェートエステル）；ＨＳ２Ｏ３又はＳ２Ｏ３ ２－（チオ硫酸塩）；ＨＳ２Ｏ４又はＳ２Ｏ４ ２－（ジチオナイト）；（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ１２）（Ｓ）（ＯＨ）又はカチオンで形成された塩（ホスホロジチオエート）；－Ｎ（Ｒ１２）ＯＲ１２’（ヒドロキシルアミン誘導体）；Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ又はカチオンで形成された塩（ヒドロキサム酸）；（ＨＯＣＨ２ＳＯ２ －又はその塩（ホルムアルデヒドスルホキシレート）；－Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１２’（アミド）；Ｒ１２Ｒ１２’Ｒ１２’’ＮＰＯ３Ｈ（トリアルキルホスホルアミデート又はホスホルアミド酸）；又はＡｒＡｒ’Ａｒ’’ＮＰＯ３Ｈ（トリアリールホスホニウム）；ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１；Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グリコシド、又はＣＨ２－グリコシド；Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１’Ｒ２’Ｒ３’であり；ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ３’は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキルである；Ａｒ、Ａｒ’、及びＡｒ’’は、Ｃ３－Ｃ８アリール又はヘテロ芳香族基である；

    式中、Ｒ１２、Ｒ１２’、及びＲ１２’’は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；又は炭素原子数１～８のエステル、エーテル、若しくはアミド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレンオキシ単位（ｐは０～約１０００の整数）、あるいは上記の組み合わせから選択されるか、あるいは存在しない；

    Ｘは Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣＨ２である；

    ｍ’は ０又は１である。
  2. 式（ＩＩＩ）の側鎖結合共役化合物：
    Figure 2022523103000212

    式中、Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、ｎ、Ｔは、請求項１と同じ定義である。
  3. 細胞結合分子Ｔと容易に反応して式（Ｉ）の共役体を形成することができる、式（ＩＶ）の側鎖連結化合物：
    Figure 2022523103000213

    式中、
    Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、及びｎは、請求項１と同じ定義である；

    Ｌｖ１は、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボン酸、セレノール、フェノール、又はヒドロキシル基と反応できる反応基である。Ｌｖ１は、ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、自己で形成された、若しくは他の無水物、例えば無水酢酸若しくはギ酸無水物と共に形成された無水物；あるいは、ペプチドカップリング反応のための、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成された中間体分子から選択される。前記縮合試薬は、ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル－カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメソ－ｐ－トルエンスルホナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ－ベンジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるいはなし）、ジピロリジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣＩＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、２－モルホリノエチルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２－ブロモ－１－エチル－ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）から選択される。Ｌｖ１は、酸自体によって又は他のＣ１～Ｃ８無水物によって形成された無水物でもよい；Ｌｖ１は、好ましくは以下から選択される：
    Figure 2022523103000214
    Figure 2022523103000215

    式中、Ｘ１’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ３である；Ｘ２’はＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又はＣＨ２である；Ｒ３は独立してＨ、芳香族、複素芳香族、又は１若しくは複数のＨ原子が独立して－Ｒ１、－ハロゲン、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、又は－ＣＯＯＲ１により置換されている芳香族基である；Ｌｖ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソオキサゾリウム－３’－スルホン酸塩、自己で形成された、若しくは他の無水物、例えば無水酢酸若しくはギ酸無水物と共に形成された無水物；あるいは、ペプチドカップリング反応のための、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成された中間体分子から選択される脱離基である。
  4. 細胞結合分子Ｔと容易に反応して式（ＩＩＩ）の共役体を形成することができる、式（Ｖ）の側鎖連結化合物：
    Figure 2022523103000216

    式中、
    Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、及びｎは、請求項１と同じ定義である；
    Ｌｖ１及びＬｖ２は独立して、請求項３の式（ＩＶ）におけるＬｖ１と同じ定義を有し、式（Ｖ）において、Ｌｖ１及びＬｖ２の両方は、同じ又は異なってもよい。
  5. 請求項１、２、３、又は４に記載の側鎖Ｑ１及びＱ２は、Ｉｑ－０１～Ｉｑ－３５から独立して選択される：
    Figure 2022523103000217
    Figure 2022523103000218

    式中、
    Ｒ２５及びＲ２５’は独立して、Ｈ；ＨＣ（Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（ＮＨ）、ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ１８）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ１８）アルキル、Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１８）アルキル、Ｃ１－Ｃ１８アルキル、Ｃ１－Ｃ１８アルキル、アルキル－Ｙ１－ＳＯ３Ｈ、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－Ｎ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１３’Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＣＯＮＨ２、Ｃ２－Ｃ１８アルキレン、Ｃ２－Ｃ１８エステル、Ｃ２－Ｃ１８エーテル、Ｃ２－Ｃ１８アミン、Ｃ２－Ｃ１８アルキルカルボキシルアミド、Ｃ３－Ｃ１８アリール、Ｃ３－Ｃ１８環状アルキル、Ｃ３－Ｃ１８複素環、１～２４アミノ酸；Ｃ２－Ｃ１８脂質、Ｃ２－Ｃ１８脂肪酸、又はＣ２－Ｃ１８脂肪アンモニウム脂質から選択される；
    Ｘ１及びＸ２は独立して、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１’）、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ａｒ、又は（Ａａ）ｑ１から選択され、ｑ１＝０～２４（０～２４アミノ酸、ｑ１＝０は不在を意味する）である；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は独立して、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１’）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ａｒ又はＡｒ又は（Ａａ）ｑ１から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は独立して、存在しなくてもよい；
    ｐ１、ｐ２、及びｐ３は独立して、０～１００であるが、同時に０ではない；
    ｑ１、ｑ２、及びｑ３は独立して、０～２４である；
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、及びＲ１４’は独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される；
    Ａａは、天然又は非天然のアミノ酸である；
    Ａｒ又は（Ａａ）ｑ１は、ペプチドの同一又は異なる配列であり、ｑ１＝０は（Ａａ）ｑ１がないことを意味する。
  6. 請求項１、２、３、又は４に記載のＤ（アマニタ毒素構造）は、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩ－０１、ＩＩ－０２、ＩＩ－０３、ＩＩ－０４、ＩＩ－０５、ＩＩ－０６、ＩＩ－０７、ＩＩ－０８、ＩＩ－０９、ＩＩ－１０、ＩＩ－１１、ＩＩ－１２、ＩＩ－１３、ＩＩ－１４、ＩＩ－１５、ＩＩ－１６、ＩＩ－１７、ＩＩ－１８、ＩＩ－１９、ＩＩ－２０、ＩＩ－２１、ＩＩ－２２、ＩＩ－２３、ＩＩ－２４、ＩＩ－２５、ＩＩ－２６、又は１以上の化学元素の同位体、薬学的に許容される塩、水和物、水和塩；これらの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーから選択される：
    Figure 2022523103000219
    Figure 2022523103000220

    Figure 2022523103000221

    Figure 2022523103000222

    Figure 2022523103000223

    Figure 2022523103000224

    Figure 2022523103000225


    式中、
    Ｚ２は、酸素又は孤立電子対である；
    Ｒ１５は、Ｈ、ＮＨＲ１２、ＯＲ１２、Ｃ１－Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２－Ｃ８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８の直鎖または分岐アリール、Ａｒ－アルキル、複素環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；カーボネート（－Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２）、カーバメート（－Ｒ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２’Ｒ１３）；又は炭素数１～８のカルボン酸塩、エステル、エーテル、又はアミド；又は１～８アミノ酸；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位（ｐは、０から約１０００までの整数）である；
    Ｚ１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、又はＲ１２であるか、あるいは存在しない；
    Ｒ２１ は、ＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＨＲ１２、Ｒ１２、Ｒ１２ＮＨである；
    Ｒ２２は、Ｒ１２、ＳＲ１２、ＳＣＨ（ＣＨ３）Ｒ１２、ＳＣ（ＣＨ３）２Ｒ１２である；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、又はＣＨ２である；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、及びＸ１は、上記と同じ定義である。
  7. 請求項１、２、３、又は４に記載のＷ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２は独立して、１以上の以下の構造の連結体成分を含んでもよい：
    Figure 2022523103000226
    Figure 2022523103000227

    Figure 2022523103000228

    式中、
    Figure 2022523103000229
    は結合部位である；
    Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、又はＸ６は独立して、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ１２）；Ｎ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ１２’）；Ｏ；Ｓ；Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；又は１～８個のアミノ酸から選択される；
    ここで、Ｒ１２及びＲ１２’は独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；又は炭素数１～８のエステル、エーテル、若しくはアミド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位（ｐは、０から約１０００までの整数）；あるいはそれらの組み合わせである。
  8. 請求項１、２、３、又は４に記載のＷ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２は独立して、以下を含む：
    （Ａ）：自壊性成分、ペプチド単位、ヒドラゾン結合、ジスルフィド、エステル、オキシム、アミド、又はチオエーテル結合。前記自壊性ユニットには、２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体、複素環ＰＡＢ類縁物質、β－グルクロニド、及びｏ－又はｐ－アミノベンジルアセタール等の電子構造がパラアミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）基と類似する芳香族化合物；あるいは下記の構造のいずれか１つ：
    Figure 2022523103000230

    式中、（＊）原子は、追加のスペーサー若しくは放出可能な連結体単位、細胞毒性剤、及び／又は結合分子（ＣＢＡ）の結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｚ２、及びＺ３は独立して、ＮＨ、Ｏ、又はＳである；Ｚ１は独立してＨ、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＳＲ１、ＣＯＸ１Ｒ１であり、ここでＸ１及びＲ１の定義は上記の通りである；ｖは０又は１である；Ｕ１は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、Ｎ＝ＮＲ５、Ｎ＝Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５’、ＮＯ２、ＳＯＲ５Ｒ５’、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＯＳＯ３Ｒ５、ＰＲ５Ｒ５’、ＰＯＲ５Ｒ５’、ＰＯ２Ｒ５Ｒ５’、ＯＰＯ（ＯＲ５）（ＯＲ５’）、又はＯＣＨ２ＰＯ（ＯＲ５（ＯＲ５’））であり、ここで、Ｒ５及びＲ５’は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、又はアミノ酸；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、又はグリコシド；又は薬用カチオン塩から選択される；

    （Ｂ）：次の構造のうちの１つを含む非自壊性連結体成分：
    Figure 2022523103000231
    Figure 2022523103000232


    式中、（＊）で標識された原子は結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｕ１、Ｒ５及びＲ５’の定義は前記の通りである；ｒは０～１００である；ｍ及びｎは独立して０～２０である；

    （Ｃ）：生理的条件で崩壊することができる少なくとも１つの結合；ｐＨ不安定性、酸不安定性、塩基不安定性、酸化不安定性、代謝不安定性、生物化学的不安定性、又は酵素不安定性の結合を含み、以下の構造のうちの１つを有する放出可能連結体：－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（Ａａ）ｒ－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７＝Ｒ１８）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ２１ＣＯ）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ－（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ２１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－ピペラジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－Ｎ－メチルピペラジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフェニル－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チエニル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－ピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（Ａａ）ｒ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７＝Ｒ１８）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ２１ＣＯ）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ２１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－ピペラジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－Ｎ－メチルピペラジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフェニル－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チエニル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－ピペラジノ－（Ａａ）ｔG－、－Ｋ（ＣＲ５




    Ｒ６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ－；式中、ｍ、Ａａ、ｍ、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の定義は上記の通りである；ｔ及びｒは独立して０～１００である；Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は独立して、Ｈ；ハロゲン化物；Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８アリール、アルケニル、アルキニル、エーテル、エステル、アミン、又はアミドであり、１以上のハロゲン化物、ＣＮ、ＮＲ１２Ｒ１２’、ＣＦ３、ＯＲ１２、アリール、複素環、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２、－ＰＯ２Ｒ１２Ｒ１２、－ＰＯ３Ｈ、又はＰ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１２’Ｒ１３で任意に置換されているものから選択される；ＫはＮＲ１２、－ＳＳ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ＝ＮＨ－Ｏ－、－Ｃ＝Ｎ－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ＮＨ－、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｈｅｔ（複素環又はＣ３～Ｃ１２の複素芳香環）、又は１～２０個のアミノ酸を含むペプチドである。
  9. 以下のａ－０１～ａ－４０、 ７８ａ～ｃ、９１、９５、９７、１１４、１１７、１２６、１３２、１４６、１５４、１６７、１７９、１８１、１９７、１９８、２０６、２４７、２５０、２５８、２６０、２６２の構造を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の共役体化合物、又は１若しくは複数の化学元素の同位体、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；あるいはこれらの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー：
    Figure 2022523103000233
    Figure 2022523103000234

    Figure 2022523103000235

    Figure 2022523103000236

    Figure 2022523103000237

    Figure 2022523103000238

    Figure 2022523103000239

    Figure 2022523103000240

    Figure 2022523103000241

    Figure 2022523103000242

    Figure 2022523103000243

    Figure 2022523103000244


    式中、Ｘ８はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＨＲ１２、ＳＲ１２、ＳＳＲ１２、ＳＳＣＨ（ＣＨ３）Ｒ１２、ＳＳＣ（ＣＨ３）２Ｒ１２、又はＲ１２である；ｍ１は０～２０である；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ｐ１、ｐ２、ｑ１、ｑ２、ｍ、ｎ、Ｒ２５、及びｍＡｂは上記と同じである；Ａａは天然又は非天然アミノ酸である；ｒは０～１００である；ｒ＞２の場合、（Ａａ）ｒは同一の又は異なるアミノ酸配列を含むペプチドである；ｒ＝０は（Ａａ）ｒが存在しないことを意味する。
  10. 以下のｂ－０１～ｂ－２２、２１６、２２１、２４０の構造を有する、請求項２に記載の式（ＩＩＩ）の共役体化合物、又は１若しくは複数の化学元素の同位体、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；あるいはこれらの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー：
    Figure 2022523103000245
    Figure 2022523103000246

    Figure 2022523103000247

    Figure 2022523103000248

    Figure 2022523103000249

    Figure 2022523103000250


    式中、Ｘ８はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＨＲ１２、ＳＲ１２、ＳＳＲ１２、ＳＳＣＨ（ＣＨ３）Ｒ１２、ＳＳＣ（ＣＨ３）２Ｒ１２、又はＲ１２である；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ２５、Ｒ２５’、ｐ１、ｐ２、ｑ１、ｑ２、ｍ、ｍ１、ｎ、及びｍＡｂは上記と同じである；Ａａは天然又は非天然アミノ酸である；ｒは０～１２である；ｒ＞２の場合、（Ａａ）ｒは同一の又は異なるアミノ酸配列を含むペプチドである；ｒ＝０は（Ａａ）ｒが存在しないことを意味する。
  11. 以下のｃ－０１からｃ－４０、７１、７６、７７、９０、９４、９６、１１３、１１６、１２６、１３１、１４５、１５３、１６６、１７８、１８０、１９５、１９６、２０５、２４６、２４９、２５７、２５９、２６１の構造を有する、請求項３に記載の式（ＩＶ）の化合物、又は１若しくは複数の化学元素の同位体、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；あるいはこれらの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー：
    Figure 2022523103000251
    Figure 2022523103000252

    Figure 2022523103000253

    Figure 2022523103000254

    Figure 2022523103000255

    Figure 2022523103000256

    Figure 2022523103000257

    Figure 2022523103000258

    Figure 2022523103000259

    Figure 2022523103000260

    Figure 2022523103000261

    Figure 2022523103000262

    Figure 2022523103000263

    Figure 2022523103000264


    式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、Ｚ２、Ｚ３、ｐ、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｑ１、ｑ２、Ｌｖ３、ｍ、ｎ、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ２５、Ｒ２５’、（Ａａ）ｒ、及びｍＡｂは上記と同じである。
  12. 以下のｄ－０１からｄ－２５、２１５、２２０、２３９の構造を有する、請求項４に記載の式（Ｖ）の化合物、又は１若しくは複数の化学元素の同位体、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；あるいはこれらの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー：
    Figure 2022523103000265
    Figure 2022523103000266

    Figure 2022523103000267

    Figure 2022523103000268

    Figure 2022523103000269

    Figure 2022523103000270

    Figure 2022523103000271

    Figure 2022523103000272


    式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、Ｚ２、Ｚ３、ｐ、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｑ１、ｑ２、Ｌｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ３、Ｌｖ３’、ｍ、ｎ、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１５、Ｒ２５、Ｒ２５’、（Ａａ）ｒ、及びｍＡｂは上記と同じである。
  13. （Ａ）；抗体、タンパク質、プロボディ、ナノボディ、ビタミン（葉酸類を含む。）、ペプチド、ポリマーミセル、リポソーム、リポタンパク系薬物担体、ナノ粒子薬物担体、デンドリマー、及び細胞結合リガンドと結合又は細胞結合リガンドで被覆された上記の分子若しくは粒子、又は上記の組み合わせからなる群；
    （Ｂ）；抗体様タンパク質、完全長抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、抗体二量体、抗体多量体）、多特異的抗体（二重特異的抗体、三重特異性抗体、又は四重特異性抗体から選択される。）；単鎖抗体、標的細胞と結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞と結合するドメイン抗体断片、表面再構成型抗体、単鎖表面再構成型抗体、標的細胞と結合する表面再構成型抗体、ヒト化抗体、表面再構成型ヒト化抗体、単鎖ヒト化抗体、標的細胞と結合するヒト化抗体断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ’ｓ、二特異性抗体、三特異性抗体、四特異性抗体、ミニ抗体、プロボディ、プロボディ断片、小免疫タンパク質（ＳＩＰ）、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養輸送因子、大分子量タンパク質、融合タンパク質、キナーゼ阻害剤、遺伝子標的化剤、ナノ粒子、又は抗体若しくは大分子量タンパク質で修飾されたポリマー；
    （Ｃ）以下から選択される細胞結合リガンド又は受容体アゴニスト：葉酸誘導体；グルタミン酸尿素誘導体；ソマトスタチン及びその類縁体（オクトレオチド（サンドスタチン）及びランレオチド（ソマトリン）からなる群から選択される。）；芳香族スルホンアミド；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）（ＰＡＣ１）；血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ／ＰＡＣＡＰ）（ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ２）；メラニン細胞刺激ホルモン（α－ＭＳＨ）；コレシストキニン（ＣＣＫ）／ガストリン受容体アゴニスト；ボンベシン（Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2からなる群から選択される）／ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）からなる群から選択される。）；ニューロテンシン受容体リガンド（ＮＴＲ１、ＮＴＲ２、ＮＴＲ３）；サブスタンスＰ（ＮＫ１受容体）リガンド；ニューロペプチドＹ（Ｙ１－Ｙ６）；ＲＧＤ（Arg-Gly-Asp）、ＮＧＲ（Asn-Gly-Arg）、二量体及び多量体環状ＲＧＤペプチド（ｃＲＧＤｆＶcから選択される。）、ＴＡＡＳＧＶＲＳＭＨ及びＬＴＬＲＷＶＧＬＭＳ（コンドロイチン硫酸プロテオグリカンＮＧ２受容体リガンド）及びＦ３ペプチドを含むホーミングペプチド；細胞透過性ペプチド（ＣＰＰｓ）；黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、並びに性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストからなる群から選択される、テストステロン産生と同様に、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）を標的とすることによって作用する、ブセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ゴナドレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ゴセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-AzGly-NH2）、ヒストレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-ベンジル)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ロイプロリド（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ナフレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、トリプトレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ナファレリン、デスロレリン、アバレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-イソプロピル-Pro-DAla-NH2)、セトロレリックス (Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2)、デガレリックス (Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-4-amioPhe(L-ヒドロオロチル)-D-4-amioPhe(カルバモイル)-Leu-イソプロピルLys-Pro-D-Ala-NH2)、及びガニレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-(N9, N10-ジエチル)-ホモArg-Leu-(N9, N10-ジエチル)-ホモArg-Pro-D-Ala-NH2）からなる群から選択されるペプチドホルモン；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンド、Ｃ型レクチン、及びＮｏｄ様受容体（ＮＬＲｓ）リガンドからなる群から選択されるパターン認識受容体（ＰＲＲｓ）；カルシトニン受容体アゴニスト；インテグリン受容体及びそれらの受容体サブタイプ（αＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、αＶβ６、α６β４、α７β１、αＬβ２、αＩＩｂβ３からなる群から選択される。）アゴニスト（ＧＲＧＤＳＰＫ、シクロ（ＲＧＤｆＶ）（Ｌ１）及びその誘導体［シクロ（－Ｎ（Ｍｅ）Ｒ－ＧＤｆＶ）、シクロ（Ｒ－Ｓａｒ－ＤｆＶ）, シクロ（ＲＧ－Ｎ（Ｍｅ）Ｄ－ｆＶ）、シクロ（ＲＧＤ－Ｎ（Ｍｅ）ｆ－Ｖ）、シクロ（ＲＧＤｆ－Ｎ（Ｍｅ）Ｖ－）（繊毛虫）］；ナノボディ（ＶＨＨ（ラクダＩｇ）の誘導体）；ドメイン抗体（ｄＡｂ、ＶＨ又はＶＬドメインの誘導体）、二重特異的Ｔ細胞誘導（Ｂｉｔｅ、二重特異性抗体）；二重親和性リターゲティング（ＤＡＲＴ、二重特異性抗体）；四価のタンデム抗体（ＴａｎｄＡｂ、二量化二重特異性抗体）；アンチカリン（リポカリンの誘導体）；アドネクチン（第１０番目のＦＮ３（フィブロネクチン））；設計されたアンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）；アビマー（ａｖｉｍｅｒ）；ＥＧＦ受容体及びＶＥＧＦ受容体アゴニスト；
    （Ｄ）：細胞結合分子／リガンドの小分子又は以下から選択される細胞受容体アゴニスト：以下の構造で示されるＬＢ０１（葉酸）、ＬＢ０２（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０３（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０４（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０５（ソマトスタチン）、ＬＢ０６（ソマトスタチン）、ＬＢ０７（オクトレオチド、ソマトスタチン類似体）、ＬＢ０８（ラマレオチド、ソマトスタチン類似体）、ＬＢ０９（バプレオチド（サンバー）、ソマトスタチン類似体）、ＬＢ１０（ＣＡＩＸリガンド）、ＬＢ１１（ＣＡＩＸリガンド）、ＬＢ１２（ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰｒ）、ＭＢＡ）、ＬＢ１３（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）リガンド及びＧｎＲＨ）、ＬＢ１４（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）及びＧｎＲＨリガンド）、ＬＢ１５（ＧｎＲＨアンタゴニスト、アバレリックス）、ＬＢ１６（コバラミン、ビタミンＢ１２類縁体）、ＬＢ１７（コバラミン、ビタミンＢ１２類縁体）、ＬＢ１８（αｖβ３インテグリン受容体のための、環状ＲＧＤペンタペプチド）、ＬＢ１９（ＶＥＧＦ受容体のためのヘテロ二価ペプチドリガンド）、ＬＢ２０（ニューロメジンＢ）、ＬＢ２１（Ｇタンパク質共役受容体のためのボンベシン）、ＬＢ２２（トール様受容体のためのＴＬＲ２）、ＬＢ２３（アンドロゲン受容体のための）、ＬＢ２４（αｖインテグリン受容体のためのシレンギチド（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）／シクロ（－ＲＧＤｆＶ－）、ＬＢ２３（フルドロコルチゾン）、ＬＢ２５（リファブチン類縁体）、ＬＢ２６（リファブチン類縁体）、ＬＢ２７（リファブチン類縁体）、ＬＢ２８（フルドロコルチゾン）、ＬＢ２９（デキサメタゾン）、ＬＢ３０（プロピオン酸フルチカゾン）、ＬＢ３１（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ＬＢ３２（トリアムシノロンアセトニド）、ＬＢ３３（プレドニゾン）、ＬＢ３４（プレドニゾロン）、ＬＢ３５（メチルプレドニゾロン）、ＬＢ３６（ベタメタゾン）、ＬＢ３７（イリノテカン類縁体）、ＬＢ３８（クリゾチニブ類縁体）、ＬＢ３９（ボルテゾミブ類縁体）カーフィルゾミブ類似体）、ＬＢ４０（カーフィルゾミブ類縁体）、ＬＢ４１（カーフィルゾミブ類縁体）、ＬＢ４２（リュープロリド類縁体）、ＬＢ４３（トリプトレリン類縁体）、ＬＢ４４（クリンダマイシン）、ＬＢ４５（リラグルチド類縁体）、ＬＢ４６（セマグルチド類縁体）、ＬＢ４７（レタパムリン類縁体）、ＬＢ４８（インジブリン類縁体）、ＬＢ４９（ビンブラスチン類縁体）、ＬＢ５０（リキシセナチド類縁体）、ＬＢ５１（オシメルチニブ類縁体）、ＬＢ５２（ヌクレオシド類縁体）、ＬＢ５３（エルロチニブ類縁体）、又はＬＢ５４（ラパチニブ類縁体）；
    Figure 2022523103000273
    Figure 2022523103000274

    Figure 2022523103000275

    Figure 2022523103000276

    Figure 2022523103000277

    Figure 2022523103000278

    Figure 2022523103000279

    Figure 2022523103000280

    Figure 2022523103000281

    Figure 2022523103000282


    式中、
    Figure 2022523103000283
    は本特許の側鎖連結体との連結部位である；Ｘ４及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；Ｘ５はＨ、ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌである；Ｍ１とＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２’Ｒ１３Ｒ１３’）である；Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、及びＲ１３’は、請求項１と同じ定義である。
  14. 請求項１、２、又は１３に記載の細胞結合分子Ｔは、Ｔが式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）のＶ１及び／若しくはＶ２に連結する場合、又は式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）のＶ１及び／若しくはＶ２が存在せず、ＴがＬ１及び／若しくはＬ２に直接連結する場合、以下の結合構造のうちの１又は複数を有する：
    Figure 2022523103000284
    Figure 2022523103000285


    式中、Ｒ２０及びＲ２１は独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、若しくは複素環式；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭素環式、若しくはアルキルカルボニル；又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐの式を有するＣ２－Ｃ１００ポリエチレングリコールである。
  15. 請求項１、２、９、又は１０に記載の細胞結合剤／分子は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫疾患細胞、活性化腫瘍細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、影響されているＢ細胞、メラニン細胞、又は以下の抗原若しくは受容体のいずれか１つを発現する任意の細胞を標的とすることができる：ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ１ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ、ＣＤ１ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ３ｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ３ｇ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ６６、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６７、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７６、ＣＤ７７、ＣＤ７８、ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤ８５、ＣＤ８５ａ、ＣＤ８５ｂ、ＣＤ８５ｃ、ＣＤ８５ｄ、ＣＤ８５ｅ、ＣＤ８５ｆ、ＣＤ８５ｇ、ＣＤ８５ｇ、ＣＤ８５ｉ、ＣＤ８５ｊ、ＣＤ８５ｋ、ＣＤ８５ｍ、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤ１１４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤ１２０、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤ１２３ａ、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２８、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０、ＣＤ１４０ａ、ＣＤ１４０ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４５、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１４９、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤ１５６ｃ、ＣＤ１５６ｄ、ＣＤ１５７、ＣＤ１５８、ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ１５８ｃ、ＣＤ１５８ｄ、ＣＤ１５８ｅ１、ＣＤ１５８ｅ２、ＣＤ１５８ｆ２、ＣＤ１５８ｇ、ＣＤ１５８ｈ、ＣＤ１５８ｉ、ＣＤ１５８ｊ、ＣＤ１５８ｋ、ＣＤ１５９、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｂ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、ＣＤ１６７、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６７ｂ、ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ１７９ｂ、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤｗ１８６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６、ＣＤ１９７、ＣＤ１９８、ＣＤ１９９、ＣＤｗ１９８、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２、ＣＤ２０２（ａ，ｂ）、ＣＤ２０３、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０ａ、ＣＤｗ２１０ｂ、ＣＤ２１１、ＣＤ２１２、ＣＤ２１３、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤ２１４、ＣＤ２１５、ＣＤ２１６、ＣＤ２１７、ＣＤ２１８、ＣＤ２１８ａ、ＣＤ２１８、ＣＤ２１ｂ９、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３７、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０、ＣＤ２４０ｃｅ、ＣＤ２４０ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５０、ＣＤ２５１、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５５、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ２５８、ＣＤ２５９、ＣＤ２６０、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６４、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７０、ＣＤ２７１、ＣＤ２７２、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８５、ＣＤ２８６、ＣＤ２８７、ＣＤ２８８、ＣＤ２８９、ＣＤ２９０、ＣＤ２９１、ＣＤ２９２、ＣＤ２９３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ３００、ＣＤ３００ａ、ＣＤ３００ｂ、ＣＤ３００ｃ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０７、ＣＤ３０７ａ、ＣＤ３０７ｂ、ＣＤ３０７ｃ、ＣＤ３０７ｄ、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ３０７ｆ、ＣＤ３０８、ＣＤ３０９、ＣＤ３１０、ＣＤ３１１、ＣＤ３１２、ＣＤ３１３、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２３、ＣＤ３２４、ＣＤ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤ３２７、ＣＤ３２８、ＣＤ３２９、ＣＤ３３０、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７、ＣＤ３３８、ＣＤ３３９、ＣＤ３４０、ＣＤ３４１、ＣＤ３４２、ＣＤ３４３、ＣＤ３４４、ＣＤ３４５、ＣＤ３４６、ＣＤ３４７、ＣＤ３４８、ＣＤ３４９、ＣＤ３５０、ＣＤ３５１、ＣＤ３５２、ＣＤ３５３、ＣＤ３５４、ＣＤ３５５、ＣＤ３５６、ＣＤ３５７、ＣＤ３５８、ＣＤ３５９、ＣＤ３６０、ＣＤ３６１、ＣＤ３６２、ＣＤ３６３、ＣＤ３６４、ＣＤ３６５、ＣＤ３６６、ＣＤ３６７、ＣＤ３６８、ＣＤ３６９、ＣＤ３７０、ＣＤ３７１、ＣＤ３７２、ＣＤ３７３、ＣＤ３７４、ＣＤ３７５、ＣＤ３７６、ＣＤ３７７、ＣＤ３７８、ＣＤ３７９、ＣＤ３８１、ＣＤ３８２、ＣＤ３８３、ＣＤ３８４、ＣＤ３８５、ＣＤ３８６、ＣＤ３８７、ＣＤ３８８、ＣＤ３８９、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＸＣＲ５、ＬＹ６４、ＴＤＧＦ１、４－１ＢＢ、ＡＰＯ２、ＡＳＬＧ６５９、ＢＭＰＲ１Ｂ、４－１ＢＢ、５ＡＣ、５Ｔ４（絨毛性糖タンパク質、ＴＰＢＧ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻害因子１又はＷＡＩＦ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－２２Ｍ６、アクチビン受容体様キナーゼ１、ＡＦＰ、ＡＫＡＰ－４、ＡＬＫ、αインテグリン、αｖβ６、アミノペプチダーゼＮ、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン２、アンジオポイエチン３、アネキシンＡ１、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）、Ｂ７－Ｈ３、炭疽菌、ＢＡＦＦ（Ｂ－細胞活性化因子）、ＢＣＭＡ、Ｂ－リンパ腫細胞、ｂｃｒ－ａｂｌ、ボンベシン、ＢＯＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ２４２抗原、ＣＡ１２５（炭水化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、ＣＡ－ＩＸ（又はＣＡＩＸ、炭酸脱水酵素９）、ＣＡＬＬＡ、ＣａｎＡｇ、イヌＩＬ３１、炭酸脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン、ＣＣＬ１１（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン１１）、ＣＣＲ４（ＣＣケモカイン受容体４型）、ＣＣＲ５、ＣＤ３Ｅ（イプシロン）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原）、ＣＦＤ（因子Ｄ）、Ｃｈ４Ｄ５、コレシストキニン２（ＣＣＫ２Ｒ）、ＣＬＤＮ１８（クラウディン－１８）、クランピング因子Ａ、ｃＭｅｔ、ＣＲＩＰＴＯ、ＦＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体）、ＣＳＦ２（コロニー刺激因子２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ））、ＣＳＰ４、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１６．８８腫瘍抗原、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣケモカイン受容体４型、ｃＡＤＰリボースヒドロラーゼ、サイクリンＢ１、ＣＹＰ１Ｂ１、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ、ダビガトラン、ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）、ＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）、ＤＲ５（デスレセプター５）、大腸菌志賀毒素１型、大腸菌志賀毒素２型、ＥＤ－Ｂ、ＥＧＦＬ７（ＥＧＦ様ドメイン含有タンパク質７）、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、エンドグリン、エンドセリンＢ受容体、エンドトキシン、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２、エピシアリン、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、大腸菌、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質α）、ＦＣＧＲ１、α－フェトプロテイン、フィブリンＩＩ、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインＢ、ＦＯＬＲ（葉酸受容体）、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、Ｆｏｓ関連抗原１Ｆ、ＲＳウイルスのＦタンパク質、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体、フコシルＧＭ１、ＧＤ２ガングリオシド、Ｇ－２８（細胞表面糖脂質抗原）、ＧＤ３イディオタイプ、ＧｌｏｂｏＨ、グリピカン３、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＧＭ３、ＧＭＣＳＦ受容体α鎖、成長分化因子８、ＧＰ１００、ＧＰＮＭＢ（膜貫通タンパク質ＮＭＢ）、ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ－Ｃ受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体（ｈＳＴＡＲ））、熱ショックタンパク質、血球凝集素、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＥＲ１（ヒト上皮成長因子受容体１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ－３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ（幹細胞増殖因子／細胞分散因子）、ＨＨＧＦＲ、ＨＩＶ－１、ヒストン複合体、ＨＬＡ－ＤＡ（ヒト白血球抗原）、ＨＬＡ－ＤＲ１０、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＨＮＧＦ、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、Ｈｓｐ９０、ｈＴＥＲＴ、ＩＣＡＭ－１（細胞間接着分子１）、イディオタイプ、ＩＧＦ１Ｒ（ＩＧＦ－１、インスリン様増殖因子１受容体）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ－γ、インフルエンザ赤血球凝集素、ＩｇＥ、ＩｇＥ Ｆｃ領域、ＩＧＨＥ、インターロイキン（ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１８、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、又はＩＬ－２８）、ＩＬ－３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（インスリン様増殖因子２）、インテグリン（α４、αＩＩＩｂβ３、αｖβ３、α４β７、α５β１、α６β４、α７β７、αＩＩβ３、α５β５、αｖβ５）、インターフェロンγ誘導タンパク質、ＩＴＡＧＡ２、ＩＴＧＢ２、ＫＩＲ２Ｄ、ＬＣＫ、Ｌｅ、レグマイン、ルイス－




    Ｙ抗原、ＬＦＡ－１（リンパ球機能関連抗原１、ＣＤ１１ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧＯ－１、リポタイコ酸、ＬＩＶ１Ａ、ＬＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥ４、ＭＡＲＴ１、ＭＣＰ－１、ＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子（ＧＩＦ））、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー１）、ＭＳＬＮ（メソテリン）、ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）又は多型性上皮ムチン（ＰＥＭ））、ＭＵＣ１－ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）、ＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ－ＩＡＰ、ＭＰＧ、ＭＳ４Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミリーＡ）、ＭＹＣＮ、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、ＮＡ１７、ＮＡＲＰ－１、ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）、ネクチン－４（ＡＳＧ－２２ＭＥ）、ＮＧＦ、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ１、ＮＯＧＯ－Ａ、Ｎｏｔｃｈ受容体、ヌクレオリン、Ｎｅｕ癌遺伝子産物、ＮＹ－ＢＲ－１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＯＸ－４０、ＯｘＬＤＬ（酸化低密度リポタンパク質）、ＯＹ－ＴＥＳ１、Ｐ２１、ｐ５３非変異体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ４、ＰＡＰ、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸）のパラトープ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＣＳＫ９、ＰＤＣＤ１（ＰＤ－１、プログラムされた細胞死タンパク質１）、ＰＤＧＦ－Ｒα、（血小板由来成長因子受容体α）、ＰＤＧＦＲ－β、ＰＤＬ－１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、ＰＭＥＬ１７、ポリシアル酸、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、前立腺癌細胞、緑膿菌、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、狂犬病ウイルス糖タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチド１（ＲｈＰＩ））、アカゲザル因子（Ｒｈｅｓｕｓ ｆａｃｔｏｒ）、ＲＡＮＫＬ、ＰｈｏＣ、Ｒａｓ変異体、ＲＧ５５、ＲＯＢＯ４、ＲＳウイルス、ＲＯＮ、肉腫転移ブレイクポイント、ＳＡＲＴ３、スクレロスチン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ１（シンデカン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩＰ（スフィンゴシン－１－ホスフェート）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳＸ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回膜貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ－２２（腫瘍関連糖タンパク質７２）、サバイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパク質、ＴＥＭ１（腫瘍上皮マーカー１）、ＴＥＮＢ２、テナスシンＣ（ＴＮ－Ｃ）、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β（トランスフォーミング増殖因子β）、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２（トランスフォーミング増殖因子β２）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ－１（ＣＤＸ－０１４）、ＴＮ、ＴＮＦ、ＴＮＦ－α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬＲ２（細胞死受容体５（ＤＲ５））、主要関連カルシウムシグナルトランスデューサー２、ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化、ＴＷＥＡＫ受容体、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）、ＴＲＰ－２、チロシナーゼ、ＶＣＡＭ－１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、又はビメンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
  16. 請求項１５に記載の腫瘍細胞は、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺がん細胞、非小細胞肺がん細胞、精巣がん細胞、悪性細胞、又は無秩序で速いペースで成長及び分裂してがんを引き起こす任意の細胞からなる群から選択される。
  17. 治療有効量の請求項１、２、９、又は１０に記載の共役体化合物と、薬学的に許容される塩、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又は共役体の組み合わせと、を含む、がん、自己免疫性疾患、又は感染症の治療又は予防のための医薬組成物。
  18. 重量で、
    請求項１、２、９、又は１０のいずれか１つに記載の１以上の共役体を０．０１％～９９％；
    １以上のポリオールを０．０％～２０．０％；
    １以上の界面活性剤を０．０％～２．０％；
    １以上の保存剤を０．０％～５．０％；
    １以上のアミノ酸を０．０％～３０％；
    １以上の酸化防止剤を０．０％～５．０％；
    １以上の金属キレート剤を０．０％～０．３％；
    製剤のｐＨを４．５～７．５に調整するための１以上の緩衝塩を０．０％～３０．０％；
    患者への投与のために再構成される場合に、浸透圧を約２５０～３５０ｍＯｓｍの間で調整するための１以上の等張剤を０．０％～３０．０％；
    を含み、
    前記ポリオールは、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、グルコース、スクロース、トレハロース、ソルボース、メレジトース、ラフィノース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、トレイトール、ソルビトール、グリセロール、又はＬ－グルコネート若しくはその金属塩から選択される；
    前記界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、若しくはポリソルベート８５、ポロキサマー、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）、ポリエチレン－ポリプロピレン、トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、若しくはステアリル－スルホベタイン；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、若しくはステアリル－サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、若しくはセチル－ベタイン；ラウロアミドプロピル－、コカミドプロピル－、リノールアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、若しくはイソステアラミドプロピル－ベタイン（ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、若しくはイソステアラミドプロピル－ジメチルアミン；メチルココイルタウリン酸ナトリウム若しくはメチルオレイルタウリン酸ジナトリウム；ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン及びココアンフォグリシネート；又はイソステアリルエチルイミドニウムエトサルフェート；ポリエチルグリコール、ポリプロピレングリコール、及びエチレンとプロピレングリコールとの共重合体から選択される；
    前記保存剤は、ベンジルアルコール、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル及びベンジルアルコール、メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、又はｍ－クレゾールから選択される；
    前記アミノ酸は、アルギニン、シスチン、グリシン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、グリシングルタミン酸、又はアスパラギン酸から選択される；
    前記抗酸化剤は、アスコルビン酸、グルタチオン、シスチン、又はメチオニンから選択される；
    前記キレート剤は、ＥＤＴＡ又はＥＧＴＡから選択される；
    前記緩衝塩は、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、若しくはフタル酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム、若しくはトリヒドロキシエチルアミノ塩；トリス若しくはトロメタミン塩酸塩、リン酸塩若しくは硫酸塩；アルギニン、グリシン、グリシルグリシン、若しくはヒスチジンとアニオン性酢酸塩、塩化物、リン酸塩、硫酸塩、若しくはコハク酸塩から選択される；
    前記等張化剤は、マンニトール、ソルビトール、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸三ナトリウム、又は塩化ナトリウムから選択される、液体配合物又は調合された凍結乾燥固体／粉末のいずれかである、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 液体又は凍結乾燥固体の形態で、バイアル、ボトル、プレフィルドシリンジ、又はプレフィルドオートインジェクターシリンジに充填される、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
  20. インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）、又はエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で細胞殺傷活性を有する、請求項１、２、９、若しくは１０に記載の共役体、又は請求項１７若しくは１８に記載の医薬組成物の形態。
  21. 化学療法薬、放射性療法、免疫治療薬、自己免疫性疾患薬、抗感染症薬、又は相乗的にがん、自己免疫性疾患、若しくは感染疾患を治療若しくは予防するための他の共役体と同時に投与される、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
  22. 請求項２１に記載の化学療法剤は、以下の１以上から選択される：
    （１）ａ）以下から選択されるアルキル化剤：ナイトロジェンマスタード：クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ミトラクトール、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ－１０６５並びにアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体；デュオカルマイシン並びにその合成類似体であるＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩ；ベンゾジアゼピン二量体又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体、トマイマイシン二量体、インドリノベンゾジアゼピン二量体、イミダゾベンゾチアヂアゼピン二量体、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン二量体；カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンを含むニトロソ尿素化合物；ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン、及びピポスルファンを含むアルキルスルホネート；トリアゼン又はダカルバジン；カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンを含む白金含有化合物；アジリジン類、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミン、トリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むメチラメラミン類；
    ｂ）以下からなる群から選択される植物アルカロイド：ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビンを含むビンカアルカロイド類；パクリタキセル及びドセタキセルを含むタキソイド類並びにこれらの類似体；ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４、ＤＭ５、ＤＭ６、ＤＭ７、メイタンシン、アンサマイトシンを含むメイタンシノイド類並びにこれらの類似体；クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８の群を含むクリプトフィシン類；エポチロン類、エリュテロビン、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；
    ｃ）以下から選択されるＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：９－アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸（レチノール類）、テニポシド、トポテカン、９－ニトロカンプトテシン又はＲＦＳ ２０００を含むエピポドフィリン類；及びマイトマイシン類、並びにそれらの類縁体；
    ｄ）代謝拮抗剤：｛［抗葉酸：（ＤＨＦＲ阻害剤：メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４－アミノプテロイン酸）、又はその他の葉酸類縁体を含む。）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲを含む。）；リボヌクレオチド還元酵素阻害薬（ヒドロキシウレア、デフェロキサミンを含む。）］；［ピリミジン類縁体：ウラシル類縁体（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセドを含む。）；シトシン類似体：（シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビンを含む。）；プリン類縁体：（アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）を含む。］；フォリン酸等の葉酸補充剤｝からなる群から選択される；
    ｅ）ホルモン療法剤：受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：（メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンを含む）；ＬＨＲＨアゴニスト：（ゴセレリン、酢酸リュープロリドを含む）；抗アンドロゲン：（ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他の類似のアンドロゲン阻害剤を含む。）］；レチノイド類／三角筋：［ビタミンＤ３類縁体：（ＣＢ１０９３、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロールを含む）；光線力学的療法剤：（ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシヒポクレリンＡを含む）；サイトカイン類：（インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質を含む）］｝から選択される；
    ｆ）キナーゼ阻害剤：ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０（抗ＶＥＧＦＲ２）、ムブリチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブからなる群から選択される；
    ｇ）オラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２（セファロン）、Ｅ７０１６（エーザイ）、ＢＧＢ－２９０（ベイジーン）、又は３－アミノベンズアミドからなる群から選択されるポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；
    ｈ）エンジイン系抗生物質（カリケアマイシン類、カリケアマイシンγ１、δ１、α１、又はβ１；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン；エスペラミシン、ケダルシジン、Ｃ－１０２７、マズロペプチン、又はネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォアから選択される。）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類（ｎｉｔｏｍｙｃｉｎｓ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンから選択される抗生物質；
    ｉ）ポリケチド（アセトゲニン類）、ブラタシン及びブラタシノン；ゲムシタビン、エポキソミシン類及びカルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ－９０９０、スチムバックス（Ｓｔｉｍｕｖａｘ）、アロベクチン－７、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤及びロバスタチン、ドーパミン作動性神経毒及び１－メチル－４－フェニルピリジンイオン、細胞周期阻害剤（スタウロスポリンを含む。）、アクチノマイシン類（アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシンを含む。）、アマニチン類、ブレオマイシン類（ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシンを含む。）、アントラサイクリン類（ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシンを含む。）、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤又はベラパミル、Ｃａ２＋ＡＴＰ阻害剤又はタプシガルギン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、ＰＣＩ－２４７８１、エンチノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＡＲ－４２、ＣＵＤＣ－１０１、スルフォラファン、トリコスタチンＡを含む。）；タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドＡ、抗副腎薬（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンカからなる群から選択される）；アセグラトン；アルドホスファミドクリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）；アラビノシド、ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン（ＤＦＭＯ）、エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素；イバンドロネート、レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（Ｔ２トキシン、ベルカリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンを含む。）；ウレタン、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス医薬；
    ２）抗自己免疫疾患薬：シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコイド類（アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルオコートロンダナゾール（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ ｄａｎａｚｏｌ）、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む。）、ＤＨＥＡ、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、モフェチル、ミコフェノール酸、プレドニゾン、シロリムス、タクロリムス；
    ３）抗感染症薬：
    ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン（ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシンＢ、カナマイシン（アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン）、ネオマイシン（フラマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン；
    ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール；
    ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイシン；
    ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、パニペネム；
    ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロチン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキサジン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾールを含む。）、オキサセフェム（フロモキセフ、ラタモキセフ）；
    ｆ）糖ペプチド類：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシンを含む。）、テイコプラニン（ダルババンシン）、ラモプラニン；
    ｇ）グリシルサイクリン類：チゲサイクリン；
    ｈ）β－ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラバム（クラブラン酸）；
    ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシン；
    ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（ＣＤＡ）；
    ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド（テリスロマイシン、セスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；
    ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；
    ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリド；
    ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベンジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン；
    ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ；
    ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン；
    ｑ）ストレプトグラミン類：プリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン；
    ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム－スルファメトキサゾール（コ－トリモキサゾール）；
    ｓ）ステロイド系抗菌薬：フシジン酸から選択される；
    ｔ）テトラサイクリン類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン（チゲサイクリンを含む。）；
    ｕ）その他の抗生物質：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤（バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成阻害剤（ホスホマイシン）、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピシン（リファンピン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン；


    （４）抗ウイルス薬：
    ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、ｇｐ４１（エンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；
    ｂ）インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ；
    ｃ）成熟阻害剤：ベビリマット、ヴィヴィコン；
    ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル；
    ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、３’－フルオロ置換２’，３’－デオキシヌクレオシド類似体（３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシチミジン（ＦＬＴ）及び３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシグアノシン（ＦＬＧ）からなる群を含む。）ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（３ＴＣ）、Ｌ－ヌクレオシド（β－Ｌ－チミジン及びβ－Ｌ－２’－デオキシシチジンからなる群を含む。）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（ｄ４Ｔ）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノフォビル、トリフルリジンバラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）；
    ｆ）非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリールピリミジン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ－２０５、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ－８４８）、トロマンタジン；
    ｇ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、フォサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ－９５０）、チプラナビル；
    ｈ）抗ウイルス薬の他のタイプ：アブザイム、アルビドール、カラノリドａ、セラゲニン、シアノビリン－ｎ、ジアリールピリミジン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシカルバミド、ＫＰ－１４６１、ミルテフォシン、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ；
    （５）薬学的に許容される、上記の任意の薬物の塩、酸、誘導体、水和物若しくは水和塩；又は結晶構造；又は光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはエナンチオマー。
  23. 請求項４２に記載の相乗剤は、以下の薬剤の１種又は数種から選択される：アバタセプト、アベマシクリブ、酢酸アビラテロン、アブラキサン、アセトアミノフェン／ヒドロコドン、アカラブルチニブ、アデュカヌマブ、アダリムマブ、ＡＤＸＳ３１－１４２、ＡＤＸＳ－ＨＥＲ２、アファチニブジマレエート、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アド－トラスツズマブエムタンシン、アンフェタミン／デキストロアンフェタミン、アナストロゾール、アリピプラゾール、アントラサイクリン、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ、アトルバスタチン、アベルマブ、Ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ、アキシチニブ、ベリノスタット、生ＢＣＧ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ブデソニド、ブデソニド／ホルモテロール、ブプレノルフィン、カバジタキセル、カボザチニブ、カプマチニブ、カペシタビン、カルフィルゾミブ、キメラ抗原受容体で操作されたＴ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞、セレコキシブ、セリチニブ、セツキシマブ、キダミド、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾチニブ、コビメチニブ、コセンティクス（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、クリゾチニブ、チサゲンレクルセル、ＣＴＬ０１９、ダビガトラン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダコモチニブ、ダプトマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンα、ダルナビル、ダサチニブ、デニロイキンジフチトックス、デノスマブ、デパコテ（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、デキスランソプラゾール、デキスメチルフェニデート、デキサメタゾン、ＤｉｇｎｉＣａｐ Ｃｏｏｌｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、ジヌツキシマブ、ドキシサイクリン、デュロキセチン、デュベリシブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、エムトリシビン／リルピビリン／テノホビル、フマル酸ジソプロキシル、エムトリシタビン／テノホビル／エファビレンツ、エノキサパリン、エンサルチニブ、エンザルタミド、エポエチンα、エルロチニブ、エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス、エキセメスタン、エベロリムス、エキセナチドＥＲ、エゼチミブ、エゼチミブ／シンバスタチン、フェノフィブラート、フィルグラスチム、フィンゴリモド、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン／サルメテロール、フルベストラント、ガジバ（Ｇａｚｙｖａ）、ゲフィチニブ、グラチラマー、酢酸ゴセレリン、イコチニブ、イマチニブ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イデラリシブ、イフォスファミド、インフリキシマブ、イミキモド、ＩｍｍｕＣｙｓｔ、ＩｍｍｕｎｏＢＣＧ、イニパリブ、インスリンアスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンα、インターフェロンα－１ｂ、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンβ１ａ、インターフェロンβ１ｂ、インターフェロンγ－１ａ、ラパチニブ、イピリムマブ、臭化イプラトロピウム／サルブタモール、イクサゾミブ、カヌマ（Ｋａｎｕｍａ）、酢酸ランレオチド、レナリドミド、レナリオミド、メシル酸レンバチニブ、レトロゾール、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサムフェタミン、ＬＮ－１４４、ロルラチニブ、メマンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、メキニスト、メリシタビン／リルピビリン／テノホビル、モダフィニル、モメタゾン、Ｍｙｃｉｄａｃ－Ｃ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、オラパリブ、オルメサルタン、オルメサルタン／ヒドロクロロチアジド、オマリズマブ、ω３脂肪酸エチルエステル、オンコリン、オセルタミビル、オシメルチニブ、オキシコドン、パルボシクリブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペムブロリズマブ、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ペメトレキセド、ペルツズマブ、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリドミド、プレガバリン、ＰｒｏｓｃａＶａｘ、プロプラノロール、クエチアピン、ラベプラゾール、ラジウム２２３塩化物、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リツキシマブ、リバロキサバン、ロミデプシン、ロスバスタチン、リン酸ルキソリチニブ、サルブタモール、サボリチニブ、セマグルチド、セベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ、シプリューセル－Ｔ、シタグリプチン、シタグリプチン／メトホルミン、ソリフェナシン、ソラネズマブ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タクロリムス、タクリムス、タダラフィル、タモキシフェン、タフィンラー（Ｔａｆｉｎｌａｒ）、タリモゲン ラヘルパレプベク（Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、タラゾパリブ、テラプレビル、タラゾパリブ、テモゾリミド、テムシロリムス、テノホビル／エムトリシタビン、ジソプロキシルフマル酸テノホビル、テストステロンゲル、サリドマイド、ＴＩＣＥ ＢＣＧ、臭化チオトロピウム、チサゲンレクロイセル（Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）、トレミフェン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラベクテジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ ７４３）、トラメチニブ、トレメリムマブ、トリフルリジン／チピラシル、Ｕｒｏ－ＢＣＧ、ウステキヌマブ、バルサルタン、ベリパリブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラックス、ボリノスタット、ジブ－アフリベルセプト、及びゾスタバックス、並びにこれらの類縁体、誘導体、薬学的に許容される塩、これらのための担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせ。
JP2021544568A 2019-01-31 2019-01-31 分岐連結体とアマニタトキシンとの共役体 Pending JP2022523103A (ja)

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