JP2022188016A - 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子-薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ロピオリル、置換アクリル(アクリロイル)、又は二置換プロパノイル基を有する連結体
に関する。本発明はまた、本発明はまた、先にこれらの連結体にて薬物を修飾し、そして
細胞結合分子と反応させるか、あるいは先にこれらの連結体にて細胞結合分子を修飾し、
そして薬物と反応させるか、あるいは合成された連結体-薬物アセンブリと細胞結合分子
とを直接共役させることを含む、特異的様式により、細胞結合分子-薬物(細胞傷害剤)
共役体を調製する方法にも関する。
域が狭く、従って、臨床的有効量以下に許容用量を制限する副作用を引き起こすことが大
きな課題である。これに対し、免疫療法、通常、モノクローナル抗体の形態では、悪性細
胞の特定のタンパク質又は分子に特異的に結合することができ、正常な細胞を無傷で残し
、従って、化学療法薬と比べて、より少ない副作用とより大きな治療濃度域を有する。抗
体-薬物共役体(ADC)は、癌の標的治療のための非常に強力な細胞傷害剤のペイロー
ドと共役した腫瘍特異的結合モノクローナル抗体とを組み合わせる免疫療法の一種である
。このアプローチは、米国FDA承認薬「Adcetris」(ブレンツキシマブ ベド
チン)によるホジキンリンパ腫の治療及び米国FDA承認薬「Kadcyla」(アド-
トラスツズマブ エムタンシン)によるHER-2陽性乳癌の治療に有望な活性を示して
いる。過去20年間、学界と製薬業界の両方がADCに時間と資金の投資を増やしている
。50以上のADCが臨床試験中であることから、製薬業界は今後2~3年以内に更に8
~10のADC薬が市場で承認される可能性があると予想している(非特許文献1~5)
。
には、正常細胞上での発現が制限されている腫瘍標的抗原の選択、標的に対して非常に選
択的な抗体、細胞内在化して放出されると、非常に強力な標的細胞死を誘導するために必
要な細胞傷害分子、循環において安定であるが、標的細胞において細胞傷害剤を放出する
、細胞傷害分子と抗体とを架橋する連結体、及び抗体と細胞傷害分子との付着に使用され
る適切な結合化学が含まれる。ADCの開発には多くの進歩があるが、ADCの標的外毒
性の背後にあるメカニズムはまだよく理解されておらず、診療所での治療期間のために臨
床試験段階で終了したADCのかなりの数は、前臨床モデルよりもはるかに狭く、投与計
画は、前臨床データに基づいて常に予測することができるとは限らない用量制限毒性(D
LTs)によって妨げられている(非特許文献4)。従って、ADCの化学と設計に関す
る研究開発は現在、唯一のペイロードの効能を超えて、連結体-ペイロード成分及び共役
化学の範囲に拡大しており、特に標的/標的疾患に対するADCの連結体-ペイロードの
活性に対処している(非特許文献1及び6)。従って、多くの医薬品開発者及び学術機関
は、およびADC製造におけるバッチ間の一貫性の向上と同様に、より長い循環半減期、
より高い有効性、潜在的なオフターゲット毒性の減少、及び狭い範囲のADCの生体内薬
物動態を有すると思われる、部位特異的ADC共役体のための新しい信頼性の高い方法を
確立することに強い焦点を当てている(非特許文献7~11)。
文献12)。それらには、不対システイン、例えば、ジェネンテックからのTHIOMA
Bと呼ばれる設計された反応性システイン残基の導入(非特許文献13及び14、特許文
献2~6)、ストレプトバーチシリウム・モバラエンストランスグルタミナーゼ(mTG
)(非特許文献10及び15、特許文献7(Rinat-Pfizer))又は微生物トランスグルタ
ミナーゼ(MTGase)(非特許文献16、特許文献8(Innate Pharma)、特許文献
9(Bio-Ker S.r.l.(IT)))により遺伝的に導入されたグルタミンタグ、チオールフコ
ースの導入(非特許文献17)、変異誘発による非天然アミノ酸の導入(非特許文献18
~21、特許文献10~12(Sutro Biopharm)、特許文献13~17(Ambrx)、特許
文献18~20(Allozyne))、抗体へのセレノシステインの導入(非特許文献22、特
許文献21(US National Cancer Institute))、ホルミルグリシン生成酵素(FGE)
による、CXPXRコンセンサス配列に位置するシステインのホルミルグリシン(FGl
y)への変換(非特許文献23、特許文献22~26(Redwood Bioscience))、並びに
、ガラクトシル及びシアリルトランスフェラーゼを用いた、グルコエンジニアリング的シ
アル酸の導入(非特許文献24、特許文献27(Sanofi-Genzyme))が含まれる。しかし
ながら、上記の方法は、抗体エンジニアリングプロセス及び細胞培養条件の再最適化が必
要である。従って、次世代マレイミド(NGMs)と呼ばれるブロモ又はジブロモマレイ
ミドを用いる(非特許文献; UCL Cancer Institute)又は3つの炭素架橋を介してビス-
アルキル試薬を適用する(非特許文献26、特許文献28及び29(PolyTherics Ltd)
)等、還元された天然抗体の鎖間ジスルフィド結合を再架橋することによる、単純な均一
共役法が実際に使用された。我々は、ブロモマレイミド及びジブロモマレイミド連結体(
特許文献30)、2,3-二置換コハク酸/2-一置換/2,3-二置換フマル酸又はマ
レイン酸連結体(特許文献31及び32)、アセチレンジカルボン酸連結体(特許文献3
3及び34)、又はヒドラジン連結体(特許文献35)を用いる等、天然抗体の鎖間ジス
ルフィド結合が還元されたチオール対を再架橋するいくつかの共役方法を開示した。
願の二硫黄(disulfur)架橋連結体は、より高いDAR(≧4)を達成するため
に連結体1つあたり2以上の薬物を共役すること、又は細胞結合分子若しくは2以上の細
胞結合分子上のチオールの2以上の部位で共役することができる。従って、免疫共役体に
関する本願の主な利点は以下を含む:標的化送達中の共役体の半減期を延長する。特定の
医薬品又はエフェクターに曝露される標的細胞の数を増加させるために、細胞周期の異な
る段階で作用する2以上の異なる機能性分子/薬剤の段階で共役される。あるいは増殖細
胞に対する二重、三重、又は多重標的化戦略のための、2以上の細胞結合分子を共役する
。機能性分子の共役により、非標的細胞、組織、又は器官への曝露を最小限に抑える。均
一な最終製品のために、特定部位での薬物のペイロードと薬物の比率を正確に制御する。
のチオール反応性基を含み、更に任意に、リン酸アミド、アミン、ヒドラジン、トリアゾ
ール、ヘテロ芳香族、アセチルアミド、グリコシド、及びそれらの類縁基を含み、薬物、
及び/又は機能性分子、及び/又は細胞結合剤(例えば、抗体)との共役のための連結体
を提供する。
Hになることはなく;
該脱離基は、これらには限定されないが、ハロゲン化物(フッ化物、塩化物、臭化物、及
びヨウ化物から選択される)、メタンスルホニル(メシル)、トルエンスルホニル(トシ
ル)、トリフルオロメチルスルホニル(トリフレート)、トリフルオロメチルスルホネー
ト、ニトロフェノキシル、N-スクシンイミジルオキシル(NHS)、フェノキシル;ジ
ニトロフェノキシル;ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリ
フルオロフェノキシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタク
ロロフェノキシル、1H-イミダゾール-1-イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェ
ノキシル、トリクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、N-(ベンゾトリアゾ
ル-イル)オキシル、2-エチル-5-フェニルイソキサゾリウム-3’-スルホニル、
フェニルオキサジアゾール-スルホニル(-スルホン-ODA)、2-エチル-5-フェ
ニルイソキサゾリウム-イル、フェニルオキサジアゾール-イル(ODA)、オキサジア
ゾール-イル、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成される中間体から選択され
る;
エステル、ペプチド、ヒドラゾン、カルバメート、カーボネート、アミン(二級、三級、
又は四級)、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香族、アルキルオキシム、又はア
ミド結合を形成することができる官能基である;
)、又はCH2であり;R3及びR5はそれぞれ独立して、H、R1、芳香族、ヘテロ芳
香族、又は1若しくは複数のH原子が-R1、-ハロゲン、-OR1、-SR1、-NR
1R2、-NO2、-S(O)R1、-S(O)2R1、又は-COOR1で置換された
芳香族基であり;Lv3は、ニトロフェノール;N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS
);フェノール;ジニトロフェノール;ペンタフルオロフェノール;テトラフルオロフェ
ノール;ジフルオロフェノール;モノフルオロフェノール;ペンタクロロフェノール;ト
リフラート;イミダゾール;ジクロロフェノール;テトラクロロフェノール;1-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール;トシレート;メシレート;2-エチル-5-フェニルイソキサ
ゾリウム-3’-スルホネート、自己若しくは他の酸無水物とで形成された酸無水物(例
えば、無水酢酸、無水ギ酸);又はペプチドカップリング反応のための、若しくはミツノ
ブ反応のための縮合試薬により生成する中間体から選択される脱離基である;
ロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8のアリール、
Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ア
ルキルカルボニル、ヘテロアリール;又はC2-C8(炭素数2~8)のエステル、エー
テル、又はアミド;又は1~8個のアミノ酸を含むペプチド;若しくは構造式(OCH2
CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p(p;0~約1000の整数)のポリ
エチレンオキシ単位、又は上記の基の組み合わせである;
びPから選択される原子の鎖であり、好ましくは0~500原子を有する。R1の形成に
用いられる原子は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシア
ルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、
尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、
アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み
合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方法で結合してもよい。
C8のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、;C3-C8
のアリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロ
アルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;1個~4個のアミノ酸単位を含むペプ
チド、前記アミノ酸として好ましくは、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒ
スチジン、リジン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレ
ノシステイン、チロシン、フェニルアラニン、グリシン、プロリン、トリプトファン、ア
ラニンから選択される;又は以下の構造のうちの1つである;
て、NH;NHNH;N(R3);N(R3)N(R3’);O;S;C1-C6アルキ
ル;C2-C6のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C
3-C8のアリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;又は1~8のアミノ酸であり
;式中、R3及びR3’はそれぞれ独立してH;C1-C8アルキル;C2-C8のヘテ
ロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8のアリール、
Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ア
ルキルカルボニル、ヘテロアリール;C1-C8のエステル、エーテル若しくはアミド;
又は構造式(OCH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p(p;0~約1
000の整数)のポリエチレンオキシ単位、又は上記の組み合わせである;
R3)、N(R3)N(R3’)、式(OCH2CH2)pOR3、若しくは(OCH2
CH(CH3))pOR3、若しくはNH(CH2CH2O)pR3、若しくはNH(C
H2CH(CH3)O)pR3、若しくはN[(CH2CH2O)pR3][(CH2C
H2O)p’R3’]、若しくは(OCH2CH2)pCOOR3、若しくはCH2CH
2(OCH2CH2)pCOOR3のポリエチレンオキシ単位(式中、p及びp’はそれ
ぞれ独立して、1~約1000の整数である)、又はそれらの組み合わせ;C1-C8ア
ルキル;C2-C8のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
;C3-C8のアリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロア
ルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;式中、R3及びR3’は
それぞれ独立してH;C1-C8アルキル;C2-C8のヘテロアルキル、アルキルシク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8のアリール、Ar-アルキル、複素環、
炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロ
アリール;C1-C8のエステル、エーテル若しくはアミド;1~8個のアミノ酸;又は
構造式(OCH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p(p;0~約100
0の整数)のポリエチレンオキシ単位、又は上記の組み合わせである;
)、バリン-シトルリン(val-cit又はvc)、アラニン-フェニルアラニン(a
la-phe又はaf)、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、4-チオ-
ペンタン酸エステル(SPP)、4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カ
ルボン酸エステル(MCC)、(4-アセチル)アミノ安息香酸(SIAB),4-チオ
-酪酸エステル(SPDB)、4-チオ-2-ヒドロキシスルホニル-酪酸エステル(2
-sulfo-SPDB)、又は1~8個の天然又は非天然アミノ酸単位を含む、天然又
は非天然ペプチドから選択される1以上の連結体成分で構成されていてもよい。
ら4までの整数である;
(VIII)、又は(IX)の細胞結合剤-薬物共役体を提供し、細胞結合剤Cbと薬物
Drugはそれぞれ、前記架橋連結体の末端で反応する:
疫療法用タンパク質、好ましくは抗体又は抗体断片を表す;
には、細胞結合剤/分子のチオールの対と共役している連結体-薬物成分がある。チオー
ルは、好ましくは、ジチオスレイトール(DTT)、ジチオエリスリトール(DTE)、
L-グルタチオン(GSH)、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)
、2-メルカプトエチルアミン(β-MEA)、又は/及びβメルカプトエタノール(β
-ME、2-ME)から選択される還元剤によって、鎖内ジスルフィド結合から還元され
た硫黄原子の対である。
薬、又は免疫治療用タンパク質、又は細胞結合剤の結合若しくは安定化を促進するための
機能性分子、又は細胞表面受容体結合リガンドを表し、R1によって本特許の架橋連結体
を介して前記細胞結合剤に結合されており、R1はC1-C8のアルカン;C2-C8の
アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、芳香環、エーテル、ポリオキシアルキレン、
エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミ
カルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオ
キシアミン、ヒドロキサム酸、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、カルバメー
ト、カーボネート、複素環、ヘテロアルキル、ヘテロ芳香環、若しくはアルコキシム、又
は上記の組み合わせを含むことができる。Drugはまた、細胞傷害性分子、免疫療法化
合物、化学療法化合物、抗体若しくは抗体フラグメント、siRNA若しくはDNA分子
、又は細胞表面結合リガンドでもよい;
子と共役している薬剤がある。
’、m4’’、m5’’、m4’’’、m5’’’、m4’’’’、及びm5’’’’、
はそれぞれ独立して1~10、好ましくは1~4の整数である;
NHNH;N(R3);N(R3)N(R3’);O;S;C1-C6アルキル;C2-
C6のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8の
アリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロア
ルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;1~8のアミノ酸であり;式中、R3及
びR3’はそれぞれ独立してH;C1-C8アルキル;C2-C8のヘテロアルキル、ア
ルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8のアリール、Ar-アルキル
、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニ
ル、ヘテロアリール;C1-C8のエステル、エーテル若しくはアミド;又は構造式(O
CH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p(p;0~約1000の整数)
のポリエチレンオキシ単位、又は上記の組み合わせであり、更に、X1、X1’、X1’
’、X1’’’、及びX2’’’’はそれぞれ独立して不存在でもよい;
8のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8のア
リール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアル
キル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;C2-C8のエステル、エーテル若しくは
アミド;又は構造式(OCH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p(p;
0~約1000の整数)のポリエチレンオキシ単位、又は上記の基の組み合わせである;
、式(I)及び式(II)のL1及びL2と同じ定義であり、それらは同時に同じでなく
てもよい;
で、細胞結合剤Cbは、ジスルフィド結合の還元によって生成された1対のチオールを介
して前記架橋連結体と反応し、薬物と反応することができる官能基Yを有する:
、ここで、薬物「Drug」は、式(I)及び(II)の連結体と反応し、依然として細
胞結合剤の一対のチオールと反応することができる、置換アクリル基又はプロピオル基(
propiolic group)のチオール反応性基を有する。
、式中、薬物「Drug」は、架橋結合体を介して細胞結合剤に結合している。
該細胞結合分子は、式(I)及び(II)の連結体と反応する。
薬物は、式(I)及び(II)の架橋連結体と反応する。
カンから誘導される脂肪族炭化水素基または一価基を指す。鎖中にC1-C8(1~8の
炭素原子)を有する直鎖状又は分岐でもよい。「分岐」とは、直鎖状のアルキル基に1又
は複数の低級C数アルキル基、例えば、メチル、エチル、又はプロピル基が結合している
ことを指す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピ
ル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、オクチル、ノニル、デシル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル
、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、
2,3,4-トリメチルペンチル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、2
,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、3,5-ジメチルヘキシル、2,
4-ジメチルペンチル、2-メチルヘプチル、3-メチルヘプチル、n-ヘプチル、イソ
ヘプチル、n-オクチル、及びイソオクチルが含まれる。C1-C8アルキル基は未置換
でもよく、1又は複数の置換基(但し、次の置換基に制限されない)で置換されてもよい
。前記置換基としては、-C1-C8アルキル、-O-(C1~C8アルキル)、アリー
ル、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2、-C(
O)NHR’、-C(O)N(R’)2、-NHC(O)R’、-SR’、-S(O)2
R’、-S(O)R’、-OH、-ハロゲン、-N3、-NH2、-NH(R’)、-N
(R’)2、及び-CNが挙げられ、尚、R’はそれぞれ独立にC1-C8アルキル及び
アリールから選択される。
が好ましい。
から選択されたヘテロ原子よりに置換されたC2-C8アルキルをいう。
二環系の飽和又は不飽和環を指す。単環系炭素環類は、3~6、より典型的には5又は6
の環原子を有する。二環系炭素環類は、7~12の環原子を有し、二環系[4,5]、[
5,5]、[5,6]、又は[6,6]として配置されるか、あるいは9~10の環原子
を有し、二環系[5,6]又は[6,6]として配置される。代表的なC3~C8の炭素
環類(C3~C8 carbocycles)には、-シクロプロピル、-シクロブチル
、-シクロペンチル、-シクロペンタジエニル、-シクロヘキシル、-シクロヘキセニル
、-1,3-シクロヘキサジエニル、-1,4-シクロヘキサジエニル、-シクロヘプチ
ル、-1,3-シクロヘプタジエニル、-1,3,5-シクロヘプタトリエニル、-シク
ロオクチル、及び-シクロオクタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
は8員の飽和又は不飽和非芳香族の炭素環状化合物を指す。C3~C8炭素環は未置換の
ものでもよく、あるいは1以上の置換基で置換されたものでもよい。該置換基には、これ
らに限定されないが、-C1~C8のアルキル、-O-(C1~C8アルキル)、-アリ
ール、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2、-C
(O)NHR’、-C(O)N(R’)2、-NHC(O)R’、-SR’、-S(O)R
’、-S(O)2R’、-OH、-ハロゲン、-N3、-NH2、-NH(R’)、-N
(R’)2、及び-CNが含まれ、ここで、R’はそれぞれ独立にC1~C8アルキル及
びアリールから選択される。
又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル、プ
ロペニル、n-ブテニル、i-ブテニル、3-メチルブト-2-エニル、n-ペンテニル
、ヘキシレニル、ヘプテニル、オクテニルが含まれる。
状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基には、例えば、エチニル、
プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、5-ペンチニル、n-
ペンチニル、ヘキシリニル、ヘプチニル、オクチニルが含まれる。
を除去することにより由来する2個の1価基中心を有する、炭素数1~18の、飽和の、
直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキレン基には、メチレン(
-CH2-)、1,2-エチル(-CH2CH2-)、1,3-プロピル(-CH2CH
2CH2-)、1,4-ブチル(-CH2CH2CH2CH2-)等が含まれるが、これ
らに限定されない。
子を除去することにより由来する2個の1価基中心を有する、炭素数2~18の、不飽和
の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルケニレン基には、1,
2-エチレン(-CH=CH-)が含まれるが、これらに限定されない。
子を除去することにより由来する2個の1価基中心を有する、炭素数2~18の、不飽和
の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキニレン基には、アセ
チレン、プロパルギル、及び4-ペンチニルが含まれるが、これらに限定されない。
含む、1又は数個の環からなる芳香族又はヘテロ芳香族基を指す。「ヘテロ芳香族基」の
語は、芳香族基上のいくつかの炭素、好ましくは1、2、3、又は4個の炭素原子が、O
、N、Si、Se、P、又はS、好ましくはO、S、及びNで置き換えられたものを指す
。アリール又はArの語はまた、1又は数個のH原子が独立して、-R’、-ハロゲン、
-OR’、又は-SR’、-NR’R’’、-N=NR’、-N=R’、-NR’R’’
、-NO2、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2OR’、-OS(O)2
OR’、-PR’R’’、-P(O)R’R’’、-P(OR’)(OR’’)、-P(
O)(OR’)(OR’’)、又は-OP(O)(OR’)(OR’’)により置き換え
られたものも指す。前記R’、R’’は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボニル、又は薬学的塩である。
、S、Se、B、Si、及びPの群からのヘテロ原子で置換されている環系をいう。好ま
しいヘテロ原子はO、N、及びSである。複素環は、The Handbook of Chemistry and Ph
ysics、第78版、CRC Press、Inc.、1997-1998、p225-226頁に記載されており、その開示
は参照により本明細書に組み込まれる。好ましい非芳香族複素環には、これらに限定され
ないが、エポキシ、アジリジニル、チラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾ
リジニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニ
ル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミ
ジニル、ジヒドロチオピラニル、アゼパニル、並びにフェニル基との縮合から生じる縮合
系が含まれる。
香族ヘテロ、単環式、二環式、又は多環式の環をいう。その例には、ピロリル、ピリジル
、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノ
リニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル
、ベンゾフラニル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テト
ラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル-N-オキシド、及びフェニル基と
の縮合から生じる縮合系が含まれる。
、「ヘテロアリール」、「複素環基」(heterocyclic)等には、2個の水素
原子が除去されることにより形成される、対応する「アルキレン」、「シクロアルキレン
」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「
複素環基」(heterocyclene)等をも指す。
素原子の1つがアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典型的なアリー
ルアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル
、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2
-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イル等
が含まれる。
した水素原子の1つがヘテロアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典
型的なヘテロアリールアルキル基には、2-ベンズイミダゾリルメチル、2-フリルエチ
ルが含まれる。
ルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、p-メトキシベンジル
エーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシ
リルエーテル、t-ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェニルメチルシリルエーテル
、酢酸エステル、置換酢酸エステル、ピバロエート、ベンゾエート、メタンスルホネート
、及びp-トルエンスルホネートが含まれる。
な離脱基は、当該技術分野でよく知られており、例えば、ハロゲン化物(例えば、塩化物
、臭化物、及びヨウ化物)、メタンスルホニル(メシル)、p-トルエンスルホニル(ト
シル)、トリフルオロメチルスルホニル(トリフラート)、及びトリフルオロメチルスル
ホネートが含まれる。脱離基として好ましくは、ニトロフェノール;N-ヒドロキシスク
シンイミド(NHS);フェノール;ジニトロフェノール;ペンタフルオロフェノール;
テトラフルオロフェノール;ジフルオロフェノール;モノフルオロフェノール;ペンタク
ロロフェノール;トリフラート;イミダゾール;ジクロロフェノール;テトラクロロフェ
ノール;1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;トシレート;メシレート;2-エチル-5
-フェニルイソキサゾリウム-3’-スルホネート、自己若しくは他の酸無水物とで形成
された酸無水物(例えば、無水酢酸、無水ギ酸);又はペプチドカップリング反応のため
の、若しくはミツノブ反応のための縮合試薬により生成する中間体から選択される。
tert-ブトキシカルボニル;BroP、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート;CDI、1,1’-カルボニルジイミダゾール;DCC、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド;DCE、1,2-ジクロロエタン;DCM、ジクロロメタン
;DIAD、アゾジカルボン酸ジイソプロピル;DIBAL-H、水素化ジイソブチルア
ルミニウム;DIPEA、ジイソプロピルエチルアミン;DEPC、ジエチルホスホロア
ニジエート;DMA、N,N-ジメチルアセトアミド;DMAP、4-(N,N-ジメチ
ルアミノ)ピリジン;DMF、N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO、ジメチルスル
ホキシド;DTT、ジチオエステル;EDC、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3
-エチルカルボジイミド塩酸塩;ESI-MS、エレクトロスプレー質量分析;HATU
、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’-N’-テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩;HOBt、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;H
PLC、高圧液体クロマトグラフィー;NHS、N-ヒドロキシスクシンイミド;MMP
、4-メチルモルホリン;PAB、p-アミノベンジル;PBS、リン酸緩衝生理食塩水
(pH7.0~7.5);PEG、ポリエチレングリコール;SEC、サイズ排除クロマ
トグラフィー;TCEP、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン;TFA、トリフ
ルオロ酢酸;THF、テトラヒドロフラン;Val、バリン。
。天然アミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるものであり、アラニン、アルギニン、
アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒ
スチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン
、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、及びバリンである。非天然アミノ酸
は、タンパク質形成アミノ酸の派生形である。例えば、ヒドロキシプロリン、ランチオニ
ン、2-アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ-アミノ酪酸(神経伝達物質)、オルニ
チン、シトルリン、β-アラニン(3-アミノプロパン酸)、γ-カルボキシグルタメー
ト、セレノシステイン(ほとんどの真核生物と同様に存在するが、DNAによって直接コ
ードされていない)、ピロリジン(一部の古細菌と1つの細菌にのみ含まれる)、N-ホ
ルミルメチオニン(多くの場合、細菌、ミトコンドリア、葉緑体のタンパク質の最初のア
ミノ酸)、5-ヒドロキシトリプトファン、L-ジヒドロキシフェニルアラニン、トリヨ
ードチロニン、L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン(DOPA)、及びO-ホス
ホセリンが含まれる。アミノ酸という用語は、アミノ酸類縁体及び模倣物も含む。類縁体
は、R基が天然アミノ酸の中に見いだされるものではないことを除いて、天然アミノ酸の
同じ一般的なH2N(R)CHCO2H構造を有する化合物である。類縁体の例には、ホ
モセリン、ノルロイシン、メチオニン-スルホキシド、及びメチオニンメチルスルホニウ
ムが含まれる。好ましくは、アミノ酸模倣物は、α-アミノ酸の一般的な化学構造とは異
なる構造を有するが、それと同様に機能する化合物である。用語「非天然アミノ酸」は、
「D」の立体化学形態を表すことを意図しており、天然アミノ酸は「L」形態である。本
願において1~8個のアミノ酸が使用される場合、アミノ酸配列はプロテアーゼの切断認
識配列であることが好ましい。多くの切断認識配列が当該分野において公知であり、例え
ば、Matayoshi et al. Science 247: 954 (1990);Dunn et al. Meth. Enzymol. 241: 25
4 (1994);Seidah et al. Meth. Enzymol. 244: 175 (1994);Thornberry, Meth. Enzymo
l. 244: 615 (1994);Weber et al. Meth. Enzymol. 244: 595 (1994);Smith et al. Me
th. Enzymol. 244: 412 (1994);及びBouvier et al. Meth. Enzymol. 248: 614 (1995)
を参照;その開示は参照により本明細書に組み込まれる。特に、配列はVal-Cit, Ala-Val
, Ala-Ala, Val-Val, Val-Ala-Val, Lys-Lys, Ala-Asn-Val, Val-Leu-Lys, Cit-Cit, Val
-Lys, Ala-Ala-Asn, Lys, Cit, Ser, 及びGluからなる群から選択される。
している分子である。グリコシドは、O-(O-グリコシド)、N-(グリコシルアミン
)、S-(チオグリコシド)、又はC-(C-グリコシド)グリコシド結合によって結合
することができる。その核となる実験式はCm(H2O)n(ここで、mはnと異なり、
m及びnは<36である)であり、ここでグリコシドには、グルコース(デキストロース
)、フルクトース(レブロース)アロース、アルトロース、マンノース、グロース、ヨー
ドース、ガラクトース、タロース、ガラクトサミン、グルコサミン、シアル酸、N-アセ
チルグルコサミン、スルホキノボース(6-デオキシ-6-スルホ-D-グルコピラノー
ス)、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、ソルビトール、マンニトール
、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、マルトデキストリン、ラフィノ
ース、グルクロン酸(グルクロニド)、及びスタキオースが含まれる。それはD型若しく
はL型、5原子環状フラノース型、6原子環状ピラノース型、又は非環式型、α-異性体
(ハワース投影の炭素原子の平面の下のアノマー性炭素の-OH)、又はβ-異性体(ハ
ワース投影の平面より上のアノマー炭素の-OH)でもよい。それは、単糖、二糖、ポリ
オール、又は3~6個の糖単位を含むオリゴ糖として本明細書中で使用される。
際に、有害な、アレルギー性又は他の有害反応を引き起こさない分子及び組成物を指す。
れた化合物との会合を指す。薬理学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例には、水
、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタ
ノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
、防腐剤、抗酸化剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、分散性媒質、コ
ーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を含む。医薬分野において、活
性を有する薬物成分にこれら補助材料を加えるという方法は一般的な方法である。補助材
料が薬物活性成分と相容しない場合を除き、薬物成分に補助材料を加入することが妥当で
あるとは言える。良好な結果を得るために、活性を有する補助材料を薬物成分に加入して
もよい。
な修飾により、本願発明に係る化合物が相応の酸塩又はアルカリ塩に形成され得る。薬用
可能な塩としては、常用の無毒の塩又は第四級アンモニウムを含み、これら塩は、本願発
明に係る化合物と相応の無毒の無機酸又は有機酸によって調製され得る。例えば、無機酸
としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、アミノスルホン酸、リン酸及び硝酸等を含み、有機
酸としては、酢酸、プロピオ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホ
ン酸、シュウ酸、フマル酸、及び乳酸等を含み、これら酸は薬学的に許容される塩に用い
ることが可能である。他の塩としては、トロメタモール、メグルミン、ピロールエタノー
ル等のアンモニウム塩、及びナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム等
の金属塩を含む。
親化合物から製造することができる。一般的に、これらの塩は、水、有機溶媒、又は両者
の混合溶媒中で、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と化学量論的な量の適切な塩
基又は酸との反応により得ることができる。非水系の反応溶媒として一般的に、エーテル
、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが好ましい。適切な
塩のリストとしては、「Remington’s Pharmaceutical Sc
iences」,第17版.Mack Publishing Company,Eas
ton,PA,1985,第1418頁に挙げられ、当該開示は参照として組み込まれる
。
ion)とは、医薬品又はその他の薬剤を対象に譲渡、送達、導入、運搬する任意の態様
をいう。このような態様には、経口投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣、鼻
腔、皮下、又は腔投与が含まれる。また、本発明によって企図されるのは、薬剤を投与す
る際の装置又は機器の利用である。このような装置は、能動輸送又は受動輸送を利用する
ことができ、低速放出又は高速放出送達装置でもよい。
橋連結体及びその合成の実例を図1~34に示す。
図1~20に示す。架橋連結体は、2つの要素を有する:a)置換アクリル基又はプロピ
オル基である置換基であり、1又は2以上のチオールと反応してチオエーテル結合を形成
することができる;及びb)薬剤と反応することが可能な基、これらに限定されないが、
ジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル、アルデヒド、ケトン、アジド、アミン、アル
コキシアミン、ヒドラジド、エテンスルホニル、アシルハライド(酸ハロゲン化物)、ア
クリル(アクリロイル)、及び/又は酸無水物基等。アミド、エステル、又はチオエステ
ル結合を形成するためのアミン、アルコール、チオール基を含む、置換アクリル基又はプ
ロピオル基の架橋置換基。これらの架橋連結体の合成及び抗体との共役への適用は、図1
~20に例示されている。
Hになることはなく;
該脱離基は、これらには限定されないが、ハロゲン化物(フッ化物、塩化物、臭化物、及
びヨウ化物から選択される)、メタンスルホニル(メシル)、トルエンスルホニル(トシ
ル)、トリフルオロメチルスルホニル(トリフレート)、トリフルオロメチルスルホネー
ト、ニトロフェノキシル、N-スクシンイミジルオキシル(NHS)、フェノキシル;ジ
ニトロフェノキシル;ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリ
フルオロフェノキシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタク
ロロフェノキシル、1H-イミダゾール-1-イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェ
ノキシル、トリクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、N-(ベンゾトリアゾ
ル-イル)オキシル、2-エチル-5-フェニルイソキサゾリウム-3’-スルホニル、
フェニルオキサジアゾール-スルホニル(-スルホン-ODA)、2-エチル-5-フェ
ニルイソキサゾリウム-イル、フェニルオキサジアゾール-イル(ODA)、オキサジア
ゾール-イル、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成される中間体から選択され
る;
ル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、カルバメート、カーボネート、アミン(二級
、三級、又は四級)、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香族、アルキルオキシム
、又はアミド結合を形成することができる官能基である;好ましくは、Yは以下の構造を
有する:
)、又はCH2であり;R3及びR5はそれぞれ独立して、H、R1、芳香族、ヘテロ芳
香族、又は1若しくは複数のH原子が-R1、-ハロゲン、-OR1、-SR1、-NR
1R2、-NO2、-S(O)R1、-S(O)2R1、又は-COOR1で置換された
芳香族基であり;Lv3は、ニトロフェノール;N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS
);フェノール;ジニトロフェノール;ペンタフルオロフェノール;テトラフルオロフェ
ノール;ジフルオロフェノール;モノフルオロフェノール;ペンタクロロフェノール;ト
リフラート;イミダゾール;ジクロロフェノール;テトラクロロフェノール;1-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール;トシレート;メシレート;2-エチル-5-フェニルイソキサ
ゾリウム-3’-スルホネート、自己若しくは他の酸無水物とで形成された酸無水物(例
えば、無水酢酸、無水ギ酸);又はペプチドカップリング反応のための、若しくはミツノ
ブ反応のための縮合試薬により生成する中間体から選択される脱離基である;
キルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8のアリール、Ar-アルキル、
複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル
、ヘテロアリール;又はC2-C8(炭素数2~8)のエステル、エーテル、又はアミド
;又は1~8個のアミノ酸を含むペプチド;若しくは構造式(OCH2CH2)p若しく
は(OCH2CH(CH3))p(p;0~約1000の整数)のポリエチレンオキシ単
位、又は上記の基の組み合わせである;
しくは0~500原子を有し、Y及びL1と共有結合する。R1の形成に用いられる原子
は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エス
テル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカル
バジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプ
チド、アシルオキシアミン、若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成す
るような、化学的に関連する全ての方法で結合してもよい。
C8のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、;C3-C8
のアリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロ
アルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;1個~4個のアミノ酸単位を含むペプ
チド、前記アミノ酸として好ましくは、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒ
スチジン、リジン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレ
ノシステイン、チロシン、フェニルアラニン、グリシン、プロリン、トリプトファン、ア
ラニンから選択される;又は以下の構造のうちの1つである;
て、NH;NHNH;N(R3);N(R3)N(R3’);O;S;C1-C6アルキ
ル;C2-C6のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C
3-C8のアリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;又は1~8のアミノ酸であり
;式中、R3及びR3’はそれぞれ独立してH;C1-C8アルキル;C2-C8のヘテ
ロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8のアリール、
Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ア
ルキルカルボニル、ヘテロアリール;C1-C8のエステル、エーテル若しくはアミド;
又は構造式(OCH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p(p;0~約1
000の整数)のポリエチレンオキシ単位、又は上記の組み合わせである;
から4までの整数である;
R3)、N(R3)N(R3’)、式(OCH2CH2)pOR3、若しくは(OCH2
CH(CH3))pOR3、若しくはNH(CH2CH2O)pR3、若しくはNH(C
H2CH(CH3)O)pR3、若しくはN[(CH2CH2O)pR3][(CH2C
H2O)p’R3’]、若しくは(OCH2CH2)pCOOR3、若しくはCH2CH
2(OCH2CH2)pCOOR3のポリエチレンオキシ単位(式中、p及びp’はそれ
ぞれ独立して、1~約1000の整数である)、又はそれらの組み合わせ;C1-C8ア
ルキル;C2-C8のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
;C3-C8のアリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロア
ルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;式中、R3及びR3’は
それぞれ独立してH;C1-C8アルキル;C2-C8のヘテロアルキル、アルキルシク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8のアリール、Ar-アルキル、複素環、
炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロ
アリール;C1-C8のエステル、エーテル若しくはアミド;1~8個のアミノ酸;又は
構造式(OCH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p(p;0~約100
0の整数)のポリエチレンオキシ単位、又は上記の組み合わせである;
ィド結合、エステル結合、オキシム結合、アミド結合、又はチオエーテル結合を含んでい
てもよい。前記自壊性ユニットは、これらに限定されないが、2-アミノイミダゾール-
5-メタノール誘導体、複素環PAB類縁体、β-グルクロニド、及びo-又はp-アミ
ノベンジルアセタール等のパラアミノベンジルカルバモイル(PAB)基と電子的に類似
する芳香族化合物を含む;
障害剤、及び/又は細胞接着分子(CBA)との結合点である;X1、Y1、Z2、及び
Z3は独立してNH、O又はSである;Z1は独立してH、NHR1、OR1、SR1、
COX1R1であり、式中、X1及びR1の定義は前記の通りである;vは0又は1であ
る;U1は独立してH、OH、C1-C6アルキル、(OCH2CH2)n、F、Cl、
Br、I、OR5、SR5、NR5R5’、N=NR5、N=R5、NR5R5’、NO
2、SOR5R5’、SO2R5、SO3R5、OSO3R5、PR5R5’、POR5
R5’、PO2R5R5’、OPO(OR5)(OR5’)、又はOCH2PO(OR5
)(OR5’)であり、式中、R5及びR5’はそれぞれ独立して、H、C1-C8アル
キル;C2-C8のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、若しくはアミノ酸;C3
-C8のアリール基、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ
アラルキル基、アルキルカルボニル、若しくは配糖体基;又は薬用陽イオン塩から選択さ
れる;
障害剤、及び/又は細胞接着分子(CBA)との結合点である;X1、Y1、U1、R5
、及びR5’の定義は前記の通りである;rは0~100である;m及びnはそれぞれ独
立して0~6である。
語は、生理的条件で崩壊することができる少なくとも1つの結合、例えば、pH不安定性
、酸不安定性、アルカリ不安定性、酸化不安定性、代謝不安定性、生物化学的不安定性、
又は酵素不安定性の結合を含む連結体を指す。このような結合を開裂させる生理的条件は
、必ずしも生物化学的又は代謝的プロセスを含む必要はなく、その代わりに、加水分解又
は置換反応、例えば、サイトゾルpHよりも低いpHであるエンドソームにおける反応、
及び/又は細胞内のチオール(悪性細胞中のmmol濃度のグルタチオン)のジスルフィ
ド交換反応のような一種の一般的な化学反応条件でもよいと理解される。
されない:-(CR5R6)m(Aa)r(CR7R8)n(OCH2CH2)t、-(
CR5R6)m(CR7R8)n(Aa)r(OCH2CH2)t、-(Aa)r(CR
5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)t、-(CR5R6)m(CR7R8)
n(OCH2CH2)r(Aa)t、-(CR5R6)m(CR7=R8)(CR9R1
0)n(Aa)t(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)
t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(Aa)t(NR11
CO)(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(OCO)(Aa
)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(OCNR7)(A
a)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(CO)(Aa)
t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(NR11CO)(A
a)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(OCO)(Aa
)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(OCNR7)(A
a)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(CO)(Aa)
t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m-フェニル-(CO)
(Aa)t(CR7R8)n、-(CR5R6)m-フリル-(CO)(Aa)t(CR
7R8)n、-(CR5R6)m-オキサゾリル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n
、-(CR5R6)m-チアゾリル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-(CR5
R6)t-チエニル-(CO)(CR7R8)n、-(CR5R6)t-イミダゾリル-
(CO)(CR7R8)n、-(CR5R6)t-モルホリノ-(CO)(Aa)t(C
R7R8)n、-(CR5R6)t-ピペラジノ-(CO)(Aa)t(CR7R8)n
、-(CR5R6)t-N-メチルピペラジン-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、
-(CR5R)m-(Aa)tフェニル-、-(CR5R6)m-(Aa)tフリル-、
-(CR5R6)m-オキサゾリル(Aa)t-、-(CR5R6)m-チアゾリル(A
a)t-、-(CR5R6)m-チエニル(Aa)t-、-(CR5R6)m-イミダゾ
リル(Aa)t-、-(CR5R6)m-モルホリノ-(Aa)t、-(CR5R6)m
-ピペラジノ-(Aa)t、-(CR5R6)m-N-メチルピペラジノ-(Aa)t、
-K(CR5R6)m(Aa)r(CR7R8)n(OCH2CH2)t、-K(CR5
R6)m(CR7R8)n(Aa)r(OCH2CH2)t、-K(Aa)r(CR5R
6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)t、-K(CR5R6)m(CR7R8)n
(OCH2CH2)r(Aa)t、-K(CR5R6)m(CR7=R8)(CR9R1
0)n(Aa)t(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(NR11CO)(Aa
)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(Aa)t(NR
11CO)(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(OCO)
(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(OCNR
7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(CO
)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(NR1
1CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(
OCO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(
OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)
m(CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m
-フェニル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R6)m-フリル-(
CO)(Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R6)m-オキサゾリル-(CO)(
Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R6)m-チアゾリル-(CO)(Aa)t(
CR7R8)n、-K(CR5R6)t-チエニル-(CO)(CR7R8)n、-K(
CR5R6)t-イミダゾリル-(CO)(CR7R8)n、-K(CR5R6)t-モ
ルホリノ-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R6)t-ピペラジノ-
(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R6)t-N-メチルピペラジン-
(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R)m-(Aa)tフェニル-、-
K(CR5R6)m-(Aa)tフリル-、-K(CR5R6)m-オキサゾリル(Aa
)t-、-K(CR5R6)m-チアゾリル(Aa)t-、-K(CR5R6)m-チエ
ニル(Aa)t-、-K(CR5R6)m-イミダゾリル(Aa)t-、-K(CR5R
6)m-モルホリノ-(Aa)t、-K(CR5R6)m-ピペラジノ-(Aa)t、-
K(CR5R6)m-N-メチルピペラジノ-(Aa)t。
(式中、m、Aa、m、n、R3、R4、及びR5の定義は式(I)におけるのと同じで
ある;t及びrは0~100の整数である;R6、R7、及びR8はそれぞれ独立に、H
、ハロゲン、C1-C8アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、エーテ
ル、エステル、アミン又はアミド(これらは1以上のハロゲン、CN、NR1R2、CF
3、OR1、アリール基、複素環、S(O)R1、SO2R1、-CO2H、-SO3H
、-OR1、-CO2R1、-CONR1、-PO2R1R2、-PO3H、又はP(O
)R1R2R3で任意に置換されていてもよい。)から選択され;KがNR1、-SS-
、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-、-C=NH-O-、-C=
N-NH-、-C(=O)NH-NH-、O、S、Se、B、C3-C8ヘテロ環又はヘ
テロ芳香環、又は1~20個のアミノ酸を含むペプチドである。)
て存在しなくてもよい。
剤のチオール、好ましくは一対のチオールと反応することができる;一対のチオールは、
好ましくは、ジチオスレイトール(DTT)、ジチオエリスリトール(DTE)、L-グ
ルタチオン(GSH)、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、2-
メルカプトエチルアミン(β-MEA)、又は/及びβメルカプトエタノール(β-ME
、2-ME)等の還元剤によって、前記細胞結合剤の鎖内ジスルフィド結合から還元され
た硫黄原子の対である。
テル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、カルバメート、カーボネート、
アルコキシム、又はアミド結合を介した結合を可能にする基が含まれる。そのような官能
基としては、チオール、ジスルフィド、アミノ、カルボキシル、アルデヒド、ケトン、マ
レイミド、ハロアセチル、ヒドラジン、アルコキシアミノ、及び/又はヒドロキシが挙げ
られるが、これらに限定されない。
されないが、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、p-ニトロフェニルエステル、ジ
ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、カルボン酸塩化物、又はカ
ルボン酸無水物とすることができる。チオールの末端と反応が可能なものとしては、これ
らに限定されないが、ピリジルジスルフィド、ニトロピリジルジスルフィド、マレイミド
、ハロ酢酸、メチルスルホンフェニルオキサジアゾール(ODA)、カルボン酸塩化物、
及びカルボン酸無水物とすることができる。ケトン又はアルデヒドの末端と反応が可能な
ものとしては、これらに限定されないが、アミン、アルコキシアミン、ヒドラジン、又は
アシルオキシルアミンとすることができる。アジドの末端と反応が可能なものとしては、
これらに限定されないが、アルキンとすることができる。
子を有する直鎖アルキル、若しくは構造式(OCH2CH2)p(p;1~100の整数
)のポリエチレンオキシ単位、若しくは1~4単位のアミノ酸(L又はD)を含みペプチ
ド、又は上記の組み合わせである。
;F;Cl;Br;I;ニトロフェノール;N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS);
フェノール;ジニトロフェノール;ペンタフルオロフェノール;テトラフルオロフェノー
ル;ジフルオロフェノール;モノフルオロフェノール;ペンタクロロフェノール;トリフ
ラート;イミダゾール;ジクロロフェノール;テトラクロロフェノール;1-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール;トシレート;メシレート;2-エチル-5-フェニルイソキサゾリ
ウム-3’-スルホネート、無水酢酸、無水ギ酸等の、自己若しくは他の酸無水物とで形
成された酸無水物;又はペプチドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反応のた
めの縮合試薬により生成する中間体から選択される脱離基であり;縮合試薬としては、例
えば、EDC(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド)、
DCC(ジシクロヘキシル-カルボジイミド)、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミ
ド(DIC)、N-シクロヘキシル-N’-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドメ
ソ-p-トルエンスルホナート(CMC、又はCME-CDI)、1,1’-カルボニル
ジイミダゾール(CDI)、TBTU(O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N
,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、N,N,N’,N’
-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオ
ロホスファート(HBTU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチ
ルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール
-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBO
P)、ジエチルシアノホスホネート(DEPC)、クロロ-N,N,N’,N’-テトラ
メチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、1-[ビス(ジメチルアミノ)
メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシド
ヘキサフルオロホスファート(HATU)、1-[(ジメチルアミノ)(モルホリノ)メ
チレン]-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イウム-3-
オキシドヘキサフルオロホスファート(HDMA)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミ
ダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート(CIP)、クロロトリピロリジノホスホニ
ウムヘキサフルオロホスファート(PyCloP)、フルオロ-N,N,N’,N’-ビ
ス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(BTFFH)、
N,N,N’,N’-テトラメチル-S-(1-オキシド-2-ピリジル)チウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート、O-(2-オキソ-1(2H)ピリジル)-N,N,N’
,N’-テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート(TPTU)、S-(1-オ
キシド-2-ピリジル)-N,N,N’,N’-テトラメチルチウロニウムテトラフルオ
ロボラート、O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N’,N
’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HOTU)、(1-シアノ-
2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カル
ベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イ
ル)-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファ
ート(HBPyU)、N-ベンジル-N’-シクロヘキシルカルボジイミド(重合体結合
と共に、あるいはなし)、ジピロリジノ(N-スクシンイミジルオキシ)-カルベニウム
ヘキサフルオロホスファート(HSPyU)、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフ
ルオロホスファート(PyCIU)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムテ
トラフルオロボレート(CIB)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)ジピペリジ
ノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(HBPipU)、O-(6-クロロベンゾ
トリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボレート(TCTU)、ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスファート(BroP)、プロピルホスホン酸無水物(PPACA、T3P(登録商標
))、2-モルホリノエチルイソシアニド(MEI)、N,N,N’,N’-テトラメチ
ル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HSTU)
、2-ブロモ-1-エチル-ピリジニウムテトラフルオロボレート(BEP)、O-[(
エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボレート(TOTU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-
トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(MMTM,DMTMM)
、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラ
フルオロボレート(TSTU)、O-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベ
ンゾトリアジン-3-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフル
オロボレート(TDBTU)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADD)
、ジ-(4-クロロベンジル)アゾジカルボキシレート(DCAD)、ジ-tert-ブ
チル アゾジカルボキシレート(DBAD)、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート
(DIAD)、若しくはジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)である。更に、L
v1及びLv2は、自己若しくは他のC1-C8酸無水物とで形成された酸無水物でもよ
い。
クリル(アクリロイル)基、又は二置換プロパノイル基の架橋置換基は、所望の共役の薬
物と反応することができる官能基を含有する連結体成分と縮合させることができる。
b’’Cb’’’は同一の又は異なり、且つ細胞結合剤/分子又は免疫療法用タンパク質
、好ましくは抗体又は抗体断片を表す。
は、細胞結合剤/分子のチオール対と共役している連結体-薬物成分である。前記チオー
ルは、ジチオトレイトール(DTT)、ジチオエリスリトール(DTE)、ジチオブチル
アミン(DTBA)、L-グルタチオン(GSH)、トリス(2-カルボキシエチル)ホ
スフィン(TCEP)、2-メルカプトエチルアミン(β-MEA)、又は/及びβメル
カプトエタノール(β-ME、2-ME)から選択される還元剤により、細胞結合剤の鎖
間ジスルフィド結合から還元された硫黄原子の対が好ましい。
薬、又は免疫治療用タンパク質、又は細胞結合剤の結合若しくは安定化を促進するための
機能性分子、又は細胞表面受容体結合リガンドを表し、R1によって本特許の架橋連結体
を介して前記細胞結合剤に結合されており、R1はC1-C8のアルカン;C2-C8の
アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、芳香環、エーテル、ポリオキシアルキレン、
エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミ
カルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオ
キシアミン、ヒドロキサム酸、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、カルバメー
ト、カーボネート、複素環、ヘテロアルキル、ヘテロ芳香環、若しくはアルコキシム、又
は上記の組み合わせを含むことができる。Drug、Drug’、及びDrug’’はま
た、免疫療法化合物、化学療法化合物、抗体若しくは抗体フラグメント、siRNA若し
くはDNA分子、又は細胞表面結合リガンドでもよい。
子と共役している薬剤がある。
’、m4’’、m5’’、m4’’’、m5’’’、m4’’’’、及びm5’’’’、
はそれぞれ独立して1~10、好ましくは1~4の整数である。
NHNH;N(R3);N(R3)N(R3’);O;S;C1-C6アルキル;C2-
C6のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8の
アリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロア
ルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;又は1~8のアミノ酸である;式中、R
3及びR3’はそれぞれ独立してH;C1-C8アルキル;C2-C8のヘテロアルキル
、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8のアリール、Ar-アル
キル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカル
ボニル、ヘテロアリール;C1-C8のエステル、エーテル若しくはアミド;又は構造式
(OCH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p(p;0~約1000の整
数)のポリエチレンオキシ単位、又は上記の組み合わせであり、更に、X1、X1’、X
1’’、X1’’’、及びX2’’’’はそれぞれ独立して不存在でもよい。
2-C8のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C
8のアリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシク
ロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;又はC2-C8のエステル、エーテ
ル若しくはアミド;又は構造式(OCH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3)
)p(p;0~約1000の整数)のポリエチレンオキシ単位、又は上記の基の組み合わ
せである。
、式(I)及び(II)のL1及びL2と同じ定義であり、同一でも異なってもよい。
、1以上の連結体成分で構成されていてもよい。該連結体成分には、例えば、6-マレイ
ミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン-シトルリン(va
l-cit又はvc)、アラニン-フェニルアラニン(ala-phe又はaf)、p-
アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、4-チオ-ペンタン酸エステル(SPP)
、4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸エステル(MCC)、
(4-アセチル)アミノ安息香酸(SIAB)、4-チオ-酪酸エステル(SPDB)、
4-チオ-酪酸エステル(SPDB)、4-チオ-2-ヒドロキシスルホニル-酪酸エス
テル(2-sulfo-SPDB)、1以上の繰り返し単位としてのエチレンオキシ-C
H2CH2O-(EO又はPEO)が含まれる。更なる連結体成分は当該分野で公知であ
り、そしていくつかは本明細書中に記載される。
くの小分子薬のいずれかとすることができ、該小分子薬には、これらに限定されないが、
チューブリシン類、カリケアマイシン類、オーリスタチン類、メイタンシノイド類、CC
-1065類縁体、モルホリノ類、ドキソルビシン類、タキサン類、クリプトフィシン類
、アマトキシン類(アマニチン類)、エポチロン類、ゲルダナマイシン類(geldan
amycins)、、デュオカルマイシン類、ダウノマイシン類、メトトレキサート、ビ
ンデシン類(vindesines)、ビンクリスチン類、及びベンゾジアゼピン二量体
(例えば、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、トマイマイシン、インドリノベンゾジア
ゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二
量体)が含まれる。
び(IX)は、式(I)及び(II)から生成され、式中、「Drug」及び「Cb」は
、それぞれ又は同時に式(I)及び(II)に反応する。更に、2以上のチオールが置換
アクリル基又はプロピオル基が付加反応により反応して、式(III)、(IV)、(V
)、又は(VI)を形成する場合、190~390nmの範囲の波長、好ましくは340
~380nm、より好ましくは365nmのUV光が、反応を促進するのに好ましく使用
される。従って、光化学反応は、温度制御環境において、石英若しくはパイレックス(登
録商標)フラスコ、又は紫外線ランプを含む液浸ウェル反応器中で行われ、連続流石英管
中又は紫外線照射が最大になるパイレックス(登録商標)管中(同時に効率的な冷却を可
能にし、それは細胞結合分子の熱的障害を減少させる。)で行われることが好ましい。式
(VII)、(VIII)、又は(IX)の形成において、2以上チオールが式(I)及
び(II)の2以上の置換アクリル基又はプロピオル基に反応する場合、UV光は任意に
必要ない。
を式(I)又は(II)の連結体と反応させて、式(XVII)又は(XVIII)を形
成する。次いで、式(XVII)又は(XVIII)は、場合により単離することができ
、あるいは直ちに、同時に、又は順次に、25~38℃、pH5~9の、DMA、DMF
、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、THF、イソプロパノール、ジ
オキサン、プロピレングリコール、又はエチレンジオール等の水混和性(混和性)有機溶
媒を0~30%添加するか、又は添加しない水性媒体で、細胞結合分子のジスルフィド結
合の還元を通して生成される一対の遊離チオールと反応させて、式(III)、(IV)
、(V)、又は(VI)を得ることができる。その際、365nmのUV光の助けが好ま
しくは必要であるか、又は式(XVII)、(XVIII)、又は(IX)を形成するた
めには。UV光は任意に不要である。
は(XIII)の修飾細胞結合分子を形成するために、又は任意にUV光の補助なしで式
(XIV)、(XV)、若しくは(XVI)を形成するために、式(III)、(IV)
、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、及び(IX)の共役体はまた、最初に
、水混和性(混和性)有機溶媒を0~30%添加するか、又は添加しないpH5~9の水
性媒体で、0~38℃で、式(I)又は(II)の連結体と細胞結合剤上の一対のチオー
ルとを反応させて得ることもできる。チオール対は、水混和性(混和性)有機溶媒を0~
30%添加するか、又は添加しないpH4~9の水性媒体で、ジチオトレイトール(DT
T)、ジチオエリスリトール(DTE)、L-グルタチオン(GSH)、トリス(2-カ
ルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、2-メルカプトエチルアミン(β-MEA)
、又は/及びβメルカプトエタノール(β-ME、2-ME)から選択される還元剤によ
り、細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合から還元された硫黄原子の対が好ましい。精製後
に式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、及び(IX
)を得るために、ジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル、アジド、1-イン、ケトン
、アルデヒド、アルコキシアミノ、トリフラート、カルボニルイミダゾール、トシレート
、メシレート、2-エチル-5-フェニルイソキサゾリウム-3’-スルホネート、又は
ニトロフェノール、N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、フェノールのカルボキシ
ルエステル;ジニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノー
ル、ジフルオロフェノール、モノフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、ジクロ
ロフェノール、テトラクロロフェノール、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、無水物、
若しくはヒドラジド基、若しくはその他の酸エステル誘導体を含んでいてもよい式(X)
、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、又は(XVI)の反応
性基Yは、同時に又は順次に、水可溶性(混和性)有機溶媒の0~30%の添加の有無に
かかわらず、pH4~9.5の水性媒体において、15~38℃で、薬剤/細胞傷害剤D
rug、Drug’、Drug’’と反応することができる。薬物/細胞傷害剤の反応性
基は、それに応じて異なる方法で、修飾された細胞結合分子に反応する。例えば、ジスル
フィド結合を介して結合された細胞結合剤-薬物共役体の合成は、修飾された細胞結合剤
中のジスルフィド結合と遊離チオール基を含む薬剤との間のジスルフィド交換によって達
成される。チオエーテルを介して結合された細胞結合剤-薬剤共役体の合成は、マレイミ
ド又はハロアセチル又はエチルスルホニル修飾細胞結合剤と遊離チオール基を含む薬剤と
の反応により達成される。酸不安定ヒドラゾンを有する共役体の合成は、当該分野で公知
の方法によるカルボニル基と連結体中のヒドラジド残基との反応によって達成することが
できる(例えば、P. Hamann et al., Hinman, L. M., et al, Cancer Res. 53, 3336-334
, 1993; B. Laguzza et al., J. Med. Chem., 32; 548-555, 1959; P. Trail et al., Ca
ncer Res., 57; 100-105, 1997)。トリアゾール結合を有する共役体の合成は、クリック
ケミストリー(Huisgen環付加)を介した薬剤中の1-イン基と連結体中のアジド残基と
の反応によって達成することができる(Lutz, J-F. et al, 2008, Adv. Drug Del. Rev.
60, 958-970; Sletten, E. M. et al 2011, Acc Chem. Research 44, 666-676)。オキ
シムを介して結語された細胞結合剤-薬物共役体の合成は、ケトン又はアルデヒドを含有
する修飾細胞結合剤とオキシアミン基を含有する薬物との反応によって達成される。チオ
エーテル架橋を介した細胞結合分子-薬剤共役体を得るために、チオール含有薬剤は、p
H5.5~9.0の水性緩衝液中で、マレイミド、ハロアセチル、又はエチルスルホニル
置換基を有する式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)
、又は(XVI)の修飾細胞結合分子連結体と反応させることができる。ジスルフィド架
橋を有する共役体を得るために、チオール含有薬剤は、ピリジルジチオ残基を有する式(
X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、又は(XVI)の
修飾架橋連結体とジスルフィド交換をすることができる。エーテル又はチオールエーテル
結合を有する修飾薬物を得るために、ヒドロキシル基又はチオール基を有する薬剤は、マ
イルドな塩基、例えばpH8.0~9.5の存在下で、ハロゲン、特にカルボン酸αハラ
イドを有する式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、
又は(XVI)の修飾架橋連結体と反応させることができる。エステル架橋を得るために
、ヒドロキシル基を含む薬剤は、EDC又はDCC等の脱水剤の存在下で、カルボキシル
基を有する式(I)のクロス連結体と縮合させ、次いで、対象薬物修飾架橋連結体と細胞
結合分子との共役を行うことができる。アミド結合架橋を介した共役体を得るために、ア
ミノ基を含む薬剤は、式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(
XV)、又は(XVI)の細胞結合分子-連結体上で、NHS、イミダゾール、ニトロフ
ェノールのカルボキシルエステル;N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS); フェノー
ル;ジニトロフェノール;ペンタフルオロフェノール;テトラフルオロフェノール;ジフ
ルオロフェノール;モノフルオロフェノール;ペンタクロロフェノール;トリフラート;
イミダゾール;ジクロロフェノール;テトラクロロフェノール;1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール;トシレート;メシレート;2-エチル-5-フェニルイソキサゾリウム-3
’-スルホネートで縮合することができる。
ryl S300カラムによるゲルろ過、吸着クロマトグラフィー、イオン交換、又は透
析により精製することができる、いくつかの場合では、細胞結合分子として小分子(例え
ば、葉酸、メラニン細胞刺激ホルモン、EGF等)を小分子薬剤で共役させた場合、クロ
マトグラフィー、例えばHPLC、中圧カラムクロマトグラフィー、又はイオン交換クロ
マトグラフィーによって精製することができる。
’’、L2、L2’、L2’’、
m5’、m4’’、及びm5’’は、式(III)~(IX)と同じ定義である。
基、マレイミド、ハロアセチル、アルコキシアミン、アジド、ケトン、アルデヒド、ヒド
ラジン、アルキン、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、又はフェノールで形成され
たカルボキシルエステル;ジニトロフェノール;ペンタフルオロフェノール;テトラフル
オロフェノール;ジフルオロフェノール;モノフルオロフェノール;ペンタクロロフェノ
ール;トリフレート;イミダゾール;ジクロロフェノール;テトラクロロフェノール;1
-ヒドロキシベンゾトリアゾール;トシレート;メシレート;2-エチル-5-フェニル
イソオキサゾリウム-3’-スルホネートである。Y、Y’、及びY’’はそれぞれ独立
して、ジスルフィド、チオエーテル、ヒドラゾン、アミド、アルコキシム、カルバメート
、エステル、エーテル結合、又は複素芳香環を介して細胞傷害剤と独立して反応すること
ができる。修飾された細胞結合剤は、上記の式(III)に記載したように、細胞結合剤
と式(I)又は(II)の連結体と反応を介して調製することができる。
アクリル基又はプロピオル基との共役反応のより高い収率を達成するために、反応混合物
へ小割合の有機共溶媒を添加することを要求してもよく、同様に、水性溶液中での式(I
II)~(IX)の溶解性を維持するために、反応後の溶液へ添加することを要求しても
よい。細胞結合剤を修飾するには、最初に、式(I)又は(II)の架橋試薬(架橋連結
体)を、高濃度、例えば1~500mMで、水と混和可能な極性有機溶媒、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール等の異なるアルコール、アセトン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド(DMF)、
ジメチルアセトアミド (DMA)、又はジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ
ることができる。一方、pH4~9.5、好ましくは6~8.5の水性緩衝液中で濃度1
~35mg/mlで溶解した抗体等の細胞結合分子は、1~20当量のTCEP又はDT
Tで20分から48時間処理される。還元後、SECクロマトグラフィー精製によりDT
Tを除去することができる。TCEPもまた、所望により、SECクロマトグラフィーに
より除去することができ、あるいは、精製せずに次工程反応のための反応混合物に滞留さ
せることができる。更に、TCEP還元と同時に細胞結合分子の架橋共役を実現するため
に、TCEPによる抗体又はその他の細胞結合剤の還元は、式(I)又は(II)の架橋
連結体と共に行うことができる。上記のように、式(X)、(XI)、(XII)、又は
(XIII)の修飾細胞結合分子の形成は、340~380nmのUV光の補助により行
われる。そして、式(XIV)、(XV)、又は(XVI)の修飾細胞結合分子の形成は
、任意に紫外線の補助なしで行われる。
緩衝され、これらのpH範囲に有用な非求核性緩衝塩を含むことができる。代表的な緩衝
剤としては、リン酸塩、酢酸塩、トリエタノールアミンHCl、HEPES、及びMOP
S緩衝剤が挙げられ、更に、例えばデキストリン、ショ糖、塩(例えば、NaCl、KC
l)等の追加の成分を含むことができる。還元された細胞結合分子を含む溶液中に式(I
)又は(II)の架橋連結体を添加した後、反応混合物を4℃~45℃、好ましくは15
℃-周囲温度でインキュベートする。反応の進行状況は、254nmでの吸収の減少又は
280nmでの吸収の増加、あるいはその他の適切な波長での変化を測定することによっ
て監視することができる。反応が完了した後、修飾細胞結合剤の単離は、常用の方法、例
えば、ゲルろ過クロマトグラフィー又は吸着クロマトグラフィーにより行うことができる
。
リジンジチオン、ピリジンチオン、カルボキシアミドピリジンジチオン、及びジカルボキ
シアミドピリジンジチオン基の吸光度を測定することによって評価することができる。発
色団基を有しない共役体において、修飾又は共役反応は、LC-MS、好ましくはUPL
C-QTOF質量分析法、又はキャピラリー電気泳動-分光分析(CEMS)により監視
することができる。本明細書に記載されている架橋連結体は、適宜の置換基を有する任意
の薬剤、好ましくは細胞傷害剤と反応し得る多様な官能基を有する。例えば、アミノ又は
ヒドロキシ置換基を有する修飾細胞結合分子は、N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS
)エステルを有する薬剤と反応することができ、チオール置換基を有する修飾細胞結合分
子は、マレイミド又はハロアセチル基を有する薬剤と反応することができる。更に、カル
ボニル置換基(ケトン又はアルデヒド)を有する修飾細胞結合分子は、ヒドラジド又はア
ルキルオキシアミンを有する薬剤と反応することができる。当業者は、連結体上の利用可
能な官能基の既知の反応性に基づいて、使用する連結体を容易に決定することができる。
)及び(XVIII)で表され、ここで、薬物「Drug」は、式(I)及び(II)の
連結体と反応しており、細胞結合剤の一対のチオールと反応することができる、置換され
たアクリル基又はプロピオル基のチオール反応性基を依然として有する:
の修飾薬物を得るために、薬物と式(I)及び(II)の連結体との反応を介して、修飾
薬物は調製される。しかし、チオールを含有する薬物、又はチオエーテル、チオエステル
若しくはジスルフィド結合を介して架橋剤を介して細胞結合分子を抱合させる薬物につい
ては、それ故、Drug1は、最初にチオエーテル、チオエステル、又はジスルフィド結
合の結合を介して、成分の一つのR1と結合させることが好ましい。次いで、合成された
R1-薬物成分に置換アクリル基、またはプロピオル基を組み込んで、式(XVII)及
び(XVIII)の架橋剤修飾薬物を形成する。
ル含有薬物は、中性pHの水性緩衝液中で、マレイミド置換基を有する連結体の区画R1
と反応させることができ、続いて、チオエーテル結合を有する式(XVII)又は(XV
III)の修飾薬物を得るために、置換されたアクリル基又はプロピオル基と縮合させる
ことができる。エーテル結合を有するR1-Drug成分を得るために、ヒドロキシ基を
有する薬剤は、マイルドな塩基の存在下で、ハロゲン、トシレート、又はメシレートを有
する連結体の区画R1と反応させることができ、続いて、チオエーテル結合を有する式(
XVII)又は(XVIII)の修飾薬物を得るために、置換されたアクリル基又はプロ
ピオル基と縮合させることができる。エステル結合を介した式(XVII)又は(XVI
II)の修飾薬物を得るために、ヒドロキシ基を含む薬剤は、脱水剤、例えばEDC又は
ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下で、カルボキシル基を有する式(I
)の連結体と縮合させることができる。チオエーテル結合を有するR1-Drug成分を
得るために、チオール含有薬剤は、マレイミド、ビニルスルホニル、又はハロアセチル基
を有する連結体の区画R1と反応させることもでき、続いて、チオエーテル結合を有する
式(XVII)又は(XVIII)の修飾薬物を得るために、アクリル基又は置換された
プロピオル基の成分と縮合させることができる。アミド結合を有する式(XVII)又は
(XVIII)の修飾薬物を得るために、アミノ基を有する薬剤は、同様に、式(I)又
は(II)の架橋連結体上のカルボキシル基と縮合させることができる。修飾薬物は、シ
リカゲル若しくはアルミナのカラムクロマトグラフィー、晶析、予備薄層クロマトグラフ
ィー、イオン交換クロマトグラフィー、又はHPLC等の標準的な方法により精製するこ
とができる。
6、L7、及びL8は同一又は異なる、式(I)のL1と同じ定義である;Drug1、
Drug2、Drug3、Drug4、Drug5、Drug6、Drug7、及びDr
ug8、は、式(II)のDrug1と同じ定義である。
又は他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基と結合、複合化、又は反応する、現
在知られている、あるいは判明する如何なる分子でもよい。
リクローナル又はモノクローナル)、二量体、多量体、多重特異性抗体(例えば、二重特
異性抗体);一本鎖抗体;抗体断片、例えば、Fab,Fab’,F(ab’)2,Fv
[Parham,J.Immunol.131,2895-2902(1983)]、F
ab発現ライブラリによって得られた断片、抗イディオタイプ(anti-Id)抗体、
CDR’s、二特異性抗体、三特異性抗体、癌細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、又
は特異的抗原を認識し、結合し、若しくは望ましい生物活性を発現することができる、免
疫系で生成したタンパク質と免疫特異的に結合する任意の前記物のエピトープ結合断片;
インターフェロン(例えば、I、II、III型);ペプチド;リンホカイン、例えば、
IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、GM-CSF、又は
インターフェロンγ(IFN-γ);ホルモン、例えば、インスリン、TRH(甲状腺刺
激ホルモン放出ホルモン)、MSH(細胞刺激ホルモン)、又はアンドロゲン、エストロ
ゲン若しくはメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)等のステロイドホルモン;成長因子及
びコロニー刺激因子、例えば、上皮成長因子(EFG)、顆粒球マクロファージコロニー
刺激因子(GM-CSF);トランスフォーミング増殖因子(TGF)、例えば、TGF
α、TGFβ;インスリンおよびインスリン様成長因子(IGF-I、IGF-II)G
-CSF,M-CSF、及びGM-CSF[Burgess,Immunology T
oday,5,155-158(1984)];ワクチン増殖因子(VGF);線維芽細
胞増殖因子(FGF);小分子量タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及びペプチドホ
ルモン、例えば、ボンベシン、ガストリン、及びガストリン放出ペプチド;血小板由来増
殖因子;インターロイキン及びサイトカイン、例えば、インターロイキン-2(IL-2
)、インターロイキン-6(IL-6)、白血病阻害因子、顆粒球マクロファージコロニ
ー刺激因子(GM-CSF);葉酸等のビタミン;アポタンパク質及び糖タンパク質、例
えば、トランスフェリン[O’Keefe et al,J.Bio.Chem.260
,932-927(1985)];レクチン等の糖結合タンパク質又はリポタンパク;細
胞の栄養輸送分子;及び小分子阻害剤、例えば、前立腺特異的膜抗原(PSMA)の阻害
剤、小分子チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)、非ペプチド、または他の細胞結合分子ま
たは物質、例えば、生体活性ポリマー(Dhar,et al,Proc.Natl.A
cad.Sci.2008,105,17356-61)、生物活性デンドリマー(Le
e,et al,Nat.Biotechnol.2005,23,1517-26;A
lmutairi,et al;Proc.Natl.Acad.Sci.2009,1
06,685-90)、ナノ粒子(Liong,et al,ACS Nano,200
8,19,1309-12;Medarova,et al,Nat.Med.2007
,13,372-7;Javier,et al,Bioconjugate Chem
.2008,19,1309-12)、リポソーム(Medinai,et al,Cu
rr.Phar.Des.2004,10,2981-9)、ウイルスカプシド(Fle
nniken,et al,Viruses Nanotechnol.2009,32
7,71-93)が含まれる。
結語分子として好ましい。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、又は他の種由来のも
のでもよい。
ロセス又はその組み合わせが含まれる。抗受容体ペプチドポリクローナル抗体の調製方法
は、例えば、米国特許番号4,493,795(Nestor等)に示すように周知であ
る。モノクローナル抗体を調製するための典型的な方法は、特定の抗原免疫化マウスから
単離したマウス脾臓細胞とミエローマ細胞とを融合させるとの方法である(Kohler
,G;Milstein,C.1975.Nature 256:495-497)。詳
しい操作方法に関して、antibodies-A Laboratory Manua
l,Harlow and Lane,eds.,cold spring harbo
r laboratory press,new York(1988)に記載されてお
り、ここに本明細書の一部を構成するものとして、当該文献の内容を援用する。特に、目
的の抗原でマウス、ラット、ハムスター、または他の哺乳動物を免疫させる方法により、
モノクローナル抗体を獲得することができ、目的の抗原として、例えば、無傷の標的細胞
、標的細胞から単離された抗原、全ウイルス、弱体化した全ウイルス及びウイルスタンパ
ク質が挙げられる。PEG6000を用いて脾臓細胞とミエローマ細胞を融合させる。融
合後得られたハイブリドーマについて、HATに対する感度を利用して、スクリーニング
する。本発明の実施に有用なモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、特定の標
的細胞受容体との免疫反応又は受容体活性の抑制を行うことにより同定される。
るハイブリドーマ細胞を含む栄養培地でモノクローナルハイブリドーマ細胞の培養を開始
することにより得ることができる。該培養では、ハイブリドーマ細胞が抗体を培養培地中
に分泌するのに十分な時間及び条件を維持する必要がある。抗体含有培地上清を回収した
後、周知の技術、例えばプロテインAアフィニティークロマトグラフィー;陰イオン交換
クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフ
ィー、及び分子篩クロマトグラフィー(特に、抗原架橋プロテインAを用いたアフィニテ
ィークロマトグラフィー及び分子篩クロマトグラフィー);遠心分離、沈殿法、又は他の
タンパク質を精製するための標準的な方法により、抗体を単離することができる。
であり、人工合成培地が含まれる。例示的な合成培地は、ダルベッコの最小必須培地(D
MEM;Dulbeccoなど、Virol.8:396(1959))に、4.5g/
Lのグルコース、0~20mMのグルタミン、0~20%のウシ胎児血清、ppm量のい
くつかの重金属(例えば、Cu、Mn、Fe、又はZn)又は/及び塩形態で加えた重金
属、並びに消泡剤(例えば、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合
体)を加えたものである。
することができる。例えば、発癌性DNAによるBリンパ球の直接的トランスフォーメー
ション、又は発癌性ウイルス、例えばエプスタイン-バールウイルス(EBV、ヒトヘル
ペスウイルス4(HHV-4)としても知られている。)若しくはカポシ肉腫関連ウイル
ス(KSHV)のトランスフェクションがある(詳しくは、米国特許番号4341761
;4399121;4427783;4444887;4451570;4466917
;4472500;4491632;4493890を参照)。モノクローナル抗体は、
既知の方法に基づいて、抗受容体ペプチド、又は末端カルボキシル基含有ペプチドにより
調製されることができる(詳しくは、Niman等Proc.Natl. Acad. Sc
i. USA,80:4949-4953(1983);Geysen 等Proc.Nat
l. Acad. Sci. USA,82:178-182(1985); Lei等Bioc
hemistry 34(20):6675-6688(1995)を参照)。通常、抗
受容体ポリペプチド又はポリペプチド類似体は、モノクローナル抗体の抗受容体ポリペプ
チドを調製するための免疫原として、単独で、又は架橋免疫原性担体に共役させて使用す
ることができる。
も多数ある。そのうち、特に注目されたのは、完全ヒト抗体の製造方法である。ファージ
ディスプレイ技術は、親和性選択によって完全ヒト抗体ライブラリから、既知の抗原に特
異的に結合する完全ヒト抗体を得られる。文献には、ファージディスプレイ技術そのもの
、ベクトルの構築、及びライブラリのスクリーニングについて詳しい記載がある。詳しく
は、Dente等 Gene.148(1):7-13(1994);Little等
Biotechnol Adv.12(3):539-55(1994);Clacks
on等 Nature 352:264-628(1991);Huse等 Scien
ce 246:1275-1281(1989)を参照。
ナル抗体について、ヒトに投与した場合にヒト抗マウス抗体を避けるために、ヒト化する
ことができる。そのうち、抗体のヒト化に関してよく知られている方法は、相補性決定領
域の移植及びリモデリングである。詳しくは、米国特許第5,859,205号及び第6
,797,492号;Liu等,Immunol Rev.222:9-27(2008
);Almagro等,Front Biosci.1;13:1619-33(200
8);Lazar等,Mol Immunol.44(8):1986-98(2007
);Li等 Proc.Natl.Acad.Sci.USA.103(10):355
7-62(2006)を参照。前記文献の開示は参照として組み込まれる。完全ヒト抗体
は、ヒト免疫グロブリン軽鎖及び重鎖の大部分を保有するトランスジェニックマウス、ウ
サギ、サルその他の哺乳動物に対し抗原免疫を行うことにより調製することができる。こ
のようなマウスの例として、Xenomouse(Abgenix,Inc.),HuM
ab-Mouse(Medarex/BMS),VelociMouse(Regene
ron)がいる。詳しくは、米国特許第6,596,541号、6,207,418号、
6,150,584号、6,111,166号、6,075,181号、5,922,5
45号、5,661,016号、5,545,806号、5,436,149号及び5,
569,825号を参照。ヒトの治療の過程では、マウス抗体可変領域遺伝子及びヒト抗
体定常領域遺伝子を統合して構築されたキメラ抗体がヒトの体内で産生する免疫原性は、
マウス抗体よりもはるかに低くなる(Kipriyanov等,Mol Biotech
nol.26:39-60(2004);Houdebine,Curr Opin B
iotechnol.13:625-9(2002))。前記文献の開示は参照として組
み込まれる。更に、抗体可変領域の部位に特異的突然変異誘発をすることにより、抗体親
和性及び特異性を向上させることができる(Brannigan等,Nat Rev M
ol Cell Biol.3:964-70(2002);Adams等,J.Imm
unol Methods.231:249-60(1999))。抗体の定常領域を一
部置き換えて、免疫エフェクター細胞との親和性を効果的に促進することによって、細胞
毒性効果を増強することができる。
例えば化学合成又は組換え発現技術により得ることができる。同様に、悪性細胞抗原に対
する免疫特異的抗体をコードするヌクレオチド配列は、GenBankデータベース又は
他の類似のデータベースという商業ルート、公知文献、又はルーチンのクローニング及び
シークエンシングにより得ることができる。
対応する受容体又はエピトープと結合、ブロック、攻撃または他の手段によって相互作用
する。これらのペプチドまたはタンパク質がエピトープまたはその対応する受容体に特異
的に結合できる限り、それらは免疫グロブリンファミリーに属している必要がない。これ
らのポリペプチドも、ファージディスプレイ抗体と類似の技術により単離される(Sza
rdenings,J Recept Signal Transduct Res.2
003;23(4):307-49)。ランダムペプチドライブラリーから得られたペプ
チド断片は抗体及び抗体断片の応用と類似のものである。ポリペプチド又はタンパク質分
子が、結合分子を介していくつかの巨大分子又は媒体と接続することによってその抗原結
合特異性を維持する。これら巨大分子は、これらに限られないが、アルブミン、ポリマー
、リポソーム、ナノ粒子、又はデンドリマーを含む。
結合に用いられる抗体には、これらに限られないが、例えば、以下を含む:3F8(抗G
D2抗体)、アバゴボマブ(抗CA-125抗体)、アブシキシマブ(抗CD41抗体(
インテグリンα-IIb))、アダリムマブ(抗TNF-α抗体)、アダリムマブ(抗E
pCAM抗体、CD326)、アフェリモマブ(抗TNF-α);アフツズマブ(抗CD
20抗体)、アラシズマブ ペグオル(Alacizumab pegol)(抗VEGFR2抗体)、A
LD518(抗IL-6抗体)、アレムツズマブ(別名:キャンパス、マブキャンパス、
抗CD52抗体)、アルツモマブ(抗CEA抗体)、アナツモマブ(抗tag-72抗体
)、アンルキンズマブ(IMA-638、抗IL-13抗体)、アポリズマブ(抗-HL
A-DR抗体)、アルシツモマブ(抗CEA抗体)、アセリズマブ(抗L-セレクチン(
CD62L)抗体)、アトリズマブ(Atlizumab)(別名:トシリズマブ、アクテムラ、
Roアクテムラ、抗IL-6受容体抗体)、アトロリムマブ(Atorolimumab)(抗アカゲ
ザル因子抗体)、バピネオズマブ(抗β-アミロイド抗体)、バシリキシマブ(シムレク
ト、抗CD25(IL-2受容体α鎖)抗体)、バビツキシマブ(Bavituximab)(抗ホ
スファチジルセリン抗体)、ベクツモマブ(Bectumomab)(別名:LymphoScan、抗CD2
2抗体)、ベリムマブ(別名:BENLYSTA、LymphoStat-B、抗BAFF抗体)、ベンラリズ
マブ(Benralizumab)(抗CD125抗体)、ベルチリムマブ(抗CCL11(エオタキ
シン-1)抗体)、ベシレソマブ(別名:Scintimun、抗CEA関連抗原抗体)、ベバシ
ズマブ(別名:アバスチン、抗VEGF抗体)、ビシロマブ(別名:FibriScint、抗フィ
ブリンIIβ鎖抗体)、ビバツヅマブ(抗CD44v6抗体)、ブリナツモマブ(blinat
umomab)(別名:BiTE、抗CD19抗体)、ブレンツキシマブ(Brentuximab)(c
AC10、抗CD30 TNFRSF8抗体)、ブリアキヌマブ(Briakinumab)(抗I
L-12、IL-23抗体)、カナキヌマブ(別名:Ilaris、抗IL-1抗体)、
カンツズマブ(別名:C242、抗CanAg抗体)、カプロマブ(Capromab)、カツマ
キソマブ(別名:removab、抗EpCAM、抗CD3抗体)、CC49(抗TAG-72
抗体)、セデリズマブ(Cedelizumab)(抗CD4抗体)、セルトリズマブペゴル(別:C
IMZIA、抗TNF-α抗体)、セツキシマブ(別名:エルビタックス、IMC-C225
、抗EGFR抗体)、シタツズマブ(抗EpCAM抗体)、シクスツムバム(Cixutumuma
b)(抗IGF-1抗体)、クレノリキシマブ(抗CD4抗体)、クリバツズマブ(Cliva
tuzumab)(抗MUC1抗体)、コナツムマブ(Conatumumab)(抗TRAIL-R2抗体
)、CR6261(抗A型インフルエンザ赤血球凝集素抗体)、ダセツズマブ(Dacetuzu
mab)(抗CD40抗体)、ダクリズマブ(別名:Zenapax、抗CD25C(IL-2受容
体のα鎖)抗体)、ダラツムマブ(Daratumumab)(抗CD38(サイクリックADPリ
ボースヒドロラーゼ)抗体)、デノスマブ(別名:Prolia、抗RANKL抗体)、デツモ
マブ(抗B-リンパ腫細胞抗体)、ドルリモマブ、ドルキシズマブ(Dorlixizumab)、エ
クロメキシマブ(Ecromeximab)(抗GD3ガングリオシド抗体)、エクリズマブ(別名
:Soliris、抗C5抗体)、エドバコマブ(抗エンドトキシン抗体)、エドレコロマブ(
別名:Panorex、MAb17-A1、抗EpCAM抗体)、エファリズマブ(別名:Rapti
va、抗LFA-1(CD11a)抗体)、エファングマブ(Efungumab)(別名:Mycogra
b、抗Hsp90抗体)、エロツズマブ(Elotuzumab)(抗SLAMF7抗体)、エルシ
リモマブ(Elsilimomab)(抗IL-6抗体)、エンリモマブペゴル(抗ICAM-1(
CD54)抗体)、エピツモマブ(Epitumomab)(抗エピシアリン抗体)、エプラツズマ
ブ(抗CD22抗体)、エルリズマブ(Erlizumab)(抗ITGB2(CD18)抗体)
、エルツマキソマブ(Ertumaxomab)(別名:Rexomun、抗HER2/neu、CD3抗体
)、エタラシズマブ(別名:Abegrin、抗インテグリンαvβ3)、エクシビビルマブ(
抗B型肝炎表面抗原抗体(HBs抗体))、ファノレソマブ(Fanolesomab)(別名:Neu
troSpec、抗CD15抗体)、ファラリモマブ抗体(faralimomab)(抗インターフェロン
受容体抗体)、ファルレツズマブ(Farletuzumab)(抗葉酸受容体1抗体)、フェルビズ
マブ(Felvizumab)(RSウイルスに対する抗体)、フェザキヌマブ(Fezakinumab)(
抗IL-22抗体)、フィギツムマブ(Figitumumab)(抗IGF-1受容体抗体)、フ
ォントリズマブ(Fontolizumab)(抗IFN-γ抗体)、フォラビルマブ(Foravirumab
)(抗狂犬病ウイルス糖タンパク質抗体)、フレソリムマブ(Fresolimumab)(抗TGF
-β抗体)、ガリキシマブ(Galiximab)(抗CD80抗体)、ガンテネルマブ(Gantene
rumab)(抗βアミロイド抗体)、ガビリモマブ(Gavilimomab)(抗CD147(basigi
n)抗体)、ゲムツズマブ(抗CD33抗体)、ギレンツシキマブ(Girentuximab)(抗
炭酸脱水酵素9抗体)、グレムバツムマブ(Glembatumumab)(別名:CR011、抗GPNM
B抗体)、ゴリムマブ(別名:Simponi、抗TNF-α抗体)、ゴミリキシマブ(Gomilix
imab)(抗CD23C(IgEレセプター)抗体)、イバリズマブ(Ibalizumab)(抗C
D4抗体)、イブリツモマブ(Ibritumomab)(抗CD20抗体)、イゴボマブ(Igovoma
b)(別名:Indimacis-125、抗CA-125抗体)、イムシロマブ(imciromab)(別名
:Myoscint、抗心筋ミオシン抗体)、インフリキシマブ(別名:Remicade、抗TNF-α
抗体)、インテツムマブ(Intetumumab)(抗CD51抗体)、イノリモマブ(Inolimoma
b)(抗CD25(IL-2受容体α鎖)抗体)、イノツズマブ(Inotuzumab)(抗CD
22抗体)、イピリムマブ(抗CD152抗体)、イラツムマブ(Iratumumab)(抗CD
30(TNFRSF8)抗体)、ケリキシマブ(Keliximab)(抗CD4抗体)、ラベツ
ズマブ(別名:CEA-Cide、抗CEA抗体)、レブリキズマブ(Lebrikizumab)(抗IL-
13抗体)、レマレソマブ(Lemalesomab)(抗NCA-90(顆粒球抗原)抗体)、レ
ルデリムマブ(Lerdelimumab)(抗TGFβ-2抗体)、レクサツムマブ(Lexatumumab
)(抗TRAIL-R2抗体)、リビビルマブ(Libivirumab)(抗B型肝炎表面抗原抗
体)、リンツズマブ(Lintuzumab)(抗CD33抗体)、ルカツムマブ(Lucatumumab)
(抗CD40抗体)、ルミリキシマブ(Lumiliximab)(抗CD23(IgEレセプター
)抗体)、マパツムマブ(抗TRAIL-R1抗体)、マスリモマブ(Maslimomab)(抗
T細胞受容体抗体)、マツズマブ(Matuzumab)(抗EGFR抗体)、メポリズマブ(別
名:Bosatria、抗IL-5抗体)、メテリムマブ(Metelimumab)(抗TGFβ-1抗体
)、ミラツズマブ(Milatuzumab)(抗CD74抗体)、ミンレツモマブ(Minretumomab
)(抗TAG-72抗体)、ミツモマブ(Mitumomab)(別名;BEC-2、抗ガングリ
オシド抗体-GD3)、モロリムマブ(Morolimumab)(抗アカゲザル因子抗体)、モタ
ビズマブ(Motavizumab)(別名:Numax、抗RSウイルス抗体)、ムロモナブ(Muromona
b)-CD3(別名:Orthoclone OKT3、抗CD3抗体)、ナコロマブ(Nacolomab)(抗
C242抗体)、ナプツモマブ(Naptumomab)(抗5T4抗体)、ナタリズマブ(別名:
Tysabri、抗インテグリンα4抗体)、ネバクマブ(Nebacumab)(抗エンドトキシン抗体
)、ネシツムマブ(Necitumumab)(抗EGFR抗体)、ネレリモマブ(Nerelimomab)(
抗TNF-α抗体)、ニモツズマブ(別名:Theracim、Theraloc、抗EGFR抗体)、ノ
フェツモマブ(Nofetumomab)、オクレリズマブ(抗CD20抗体)、オデュリモマブ(
別名:Afolimomab、抗LFA-1(CD11a)抗体)、オファツムマブ(別名:Arzerr
a、抗CD20抗体)、オララツマブ(Olaratumab)(抗PDGF-Rα抗体)、オマリ
ズマブ(Omalizumuba)(別名:Xolair、抗IgE Fc領域抗体)、オポルツズマブ(O
portuzumab)(抗EpCAM抗体)、オレゴボマブ(Oregovomab)(別名:OvaRex、抗C
A-125抗体)、オテリキシズマブ(Otelixizumab)(抗CD3抗体)、パギバキシマ
ブ(Pagibaximab)(抗LTA抗体)、パリビズマブ(別名:Synagis、Abbosynagis、抗
RSウイルス抗体)、パニツムマブ(別名:Vectibix、ABX-EGF、抗EGFR抗体
)、パノバクマブ(Panobacumab)(抗緑膿菌抗体)、パスコリズマブ(Pascolizumab)
(抗IL-4抗体)、ペムツモマブ(Pemtumomab)(別名:Theragyn、抗MUC1抗体)
、ペルツズマブ(別名:Omnitarg、2C4、抗HER2/neu抗体)、ペクセリズマブ
(Pexelizumab)(抗C5抗体)、ピンツモマブ(Pintumomab)(抗腺癌抗原抗体)、プ
リリキシマブ(Priliximab)(抗CD4抗体)、プリツムマブ(pritumumab)(抗ビメン
チン抗体)、PRO140(抗CCR5抗体)、ラコツモマブ(racotumomab)(別名:
1E10、抗(N-グリコリルノイラミン酸(NeuGc,NGNA)-ガングリオシド
(GM3)抗体)、ラフィビルマブ(Rafivirumab)(抗狂犬病ウイルス糖タンパク抗体
)、ラムシルマブ(Ramucirumab)(抗VEGFR2抗体)、ラニビズマブ(別名:Lucen
tis、抗VEGF-A抗体)、ラキシバクマブ(Raxibacumab)(抗炭疽菌毒素、防御抗原
抗体)、レガビルマブ(Regavirumab)(抗CMV糖タンパク質B抗体)、レスリズマブ
(Reslizumab)(抗IL-5抗体)、リロツムマブ(rilotumumab)(抗HGF抗体)、
リツキシマブ(別名:MabThera、Rituxanmab、抗CD20抗体)、ロバツムマブ(Robatu
mumab)(抗IGF-1受容体抗体)、ロンタリズマブ(Rontalizumab)(抗IFN-α
抗体)、ロベリズマブ(Rovelizumab)(別名:LeukArrest、抗CD11、CD18抗体
)、ルプリズマブ(Ruplizumab)(別名:Antova、抗CD154(CD40L)抗体)、
サツモマブ(Satumomab)(抗TAG-72抗体)、セビルマブ(Sevirumab)(抗CMV
抗体)、シブロツズマブ(抗FAP抗体)、シファリムマブ(Sifalimumab)(抗IFN
-α抗体)、シルツキシマブ(Siltuximab)(抗IL-6抗体)、シプリズマブ(抗CD
2抗体)、(スマート)MI95(抗CD33抗体)、ソラネツマブ(solanezumab)(
抗β-アミロイド抗体)、ソネプシズマブ(Sonepcizumab)(抗スフィンゴシン-1-リ
ン酸抗体)、ソンツズマブ(Sontuzumab)(抗エピシアリン抗体)、スタムルマブ(Stam
ulumab)(抗ミオスタチン抗体)、スレソマブ(sulesomab)(別名:LeukoScan、(抗N
CA-90(顆粒球抗原)抗体)))、タカツズマブ(Tacatuzumab)(抗α-フェトプ
ロテイン抗体)、タドシズマブ(tadocizumab)(抗インテグリンαIIbβ3抗体)、
タリズマブ(抗IgE抗体)、タネズマブ(tanezumab)(抗NGF抗体)、タプリツモ
マブ(taplitumomab)(抗CD19抗体)、テフィバズマブ(Tefibazumab)(別名:Aur
exis、抗クランピング因子A抗体)、テリモマブ(Telimomab)、テナツモマブ(Tenatum
omab)(抗テネイシンC抗体)、テネリキシマブ(Teneliximab)(抗CD40抗体)、
テプリズマブ(Teplizumab)(抗CD3抗体)、TGN1412(抗CD28抗体)、
チシリムマブ(別名:Tremelimumab、抗CTLA-4抗体)、ティガツズマブ(Tigatuzu
mab)(抗TRAIL-R2抗体)、TNX-650(抗IL-13抗体)、トシリズマ
ブ(別名Atlizumab、Actemra、RoActemra、(抗IL-6受容体抗体)、トラリズマブ(T
oralizumab)(抗CD154(CD40L)抗体)、トシツモマブ(抗CD20抗体)、
トラスツズマブ(別名:Herceptin、抗HER2/neu抗体)、トレメリムマブ(Treme
limumab)(抗CTLA-4抗体)、ツコツズマブセルモロイキン(Tucotuzumab celmole
ukin)(抗EpCAM抗体)、ツビルマブ(tuvirumab)(抗B型肝炎抗体)、ウルトキ
サズマブ(Urtoxazumab)(抗大腸菌抗体)、ウステキヌマブ(Ustekinumab)(別名:St
elara、抗IL-12、IL-23抗体)、バパリキシマブ(Vapaliximab)(抗AOC3
(VAP-1)抗体)、ベドリズマブ(Vedolizumab)、(抗インテグリンα4β7抗体
)、ベルツズマブ(抗CD20抗体)、ベパリモマブ(Vepalimomab)(抗AOC3(V
AP-1))抗体)、ビシリズマブ(別名:Nuvion、抗CD3抗体)、ビタキシン(抗血
管新生インテグリンavb3抗体)、ボロシキシマブ(Volociximab)(抗インテグリン
α5β1)、ボツムマブ(Votumumab)(別名:HumaSPECT、抗腫瘍抗原CTAA16.8
8抗体)、ザルツムマブ(別名:HuMax-EGFr、(抗EGFR抗体)、ザノリムマブ(別名
:HuMax-CD4、抗CD4抗体)、ジラリムマブ(Ziralimumab)(抗CD147(基本免疫
グロブリン)抗体)、ゾリモマブ(zolimomab)(抗CD5抗体)、エタネルセプト(登
録商標「Enbrel」)、アレファセプト(Alefacept)(登録商標「Amevive」)、アバタセ
プト(登録商標「Orencia」)、リロナセプト(Rilonacept)(Arcalyst)、14F7[
抗IRP-2(鉄調節タンパク質2)抗体]、14G2a(Nat.Cancer Inst.から黒色
腫及び固形腫瘍のための抗ガングリオシドGD2抗体)、J591(Weill Cornell Medi
cal Schoolから前立腺癌を治療するための抗PSMA抗体、)、225.28S[黒色腫
のための抗HMW-MAA(高分子量黒色腫関連抗原)抗体、Sorin Radiofarmaci S.R.L
.(ミラノ、イタリア)]、COL-1(Nat. Cancer Inst.から大腸癌及び胃癌のため
の抗CEACAM3抗体、CGM1)、CYT-356(登録商標「Oncoltad」、前立腺
癌)、HNK20(Ora Vax Inc.からRSウイルスのための)、ImmuRAIT(IMMU
NOMEDICSから非ホジキンリンパ腫のための)、Lym-1(抗HLA-DR10抗体、Pe
regrine Pharmから腫瘍のため)、MAK-195F[Abbott/Knollから敗血症、毒素シ
ョックのための抗TNF(腫瘍壊死因子;TNFA、TNF-α;TNFSF2)抗体]
、MEDI-500[別名:T10B9、MedImmune Incから移植片対宿主病のための抗CD3
抗体、TRαβ(T細胞受容体α/β)、]、RING SCAN[Neoprobe Corp.から
乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌のための抗TAG72(腫瘍関連糖タンパク質72)抗体)
]、Avicidin(抗EPCAM(上皮細胞接着分子)抗体)、抗TACSTD1(
腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー1)抗体、抗GA733-2(胃腸腫瘍
関連タンパク質2)抗体、抗EGP-2(上皮糖タンパク質2)抗体;抗KSA抗体;K
S1/4抗原;M4S;腫瘍抗原17-1A;NeoRx Corp.から結腸癌、卵巣癌、前立腺
癌、及び非ホジキンリンパ腫のためのCD326;LYMPHOCIDE(IMMUNOMEDICS
、NJ)、スマートID10(Protein Design Labs)、Oncolym(Techniclone Inc、C
A)、Allomune(BioTransplant、CA)、抗VEGF抗体(ジェネンテック、CA);
CEAcide(Immunomedics、NJ)、IMC-1C11(ImClone Systems、NJ)
、並びにセツキシマブ(ImClone、NJ)。
を含む:アミノペプチダーゼN(CD13)、アネキシンA1、B7-H3(CD276
、様々な癌)、CA125(卵巣)、CA15-3(癌腫)、CA19-9(癌腫)、L
6(癌腫)、ルイスY(癌腫)、ルイスX(癌腫)、α-フェトプロテイン(癌腫)、C
A242(大腸直腸)、胎盤アルカリホスファターゼ(癌腫)、前立腺特異抗原(前立腺
)、前立腺酸性ホスファターゼ(前立腺)、上皮成長因子(癌腫)、CD2(ホジキン病
、NHLリンパ腫、多発性骨髄腫)、CD3ε(T細胞リンパ腫、肺癌、乳癌、胃癌、卵
巣癌、自己免疫疾患、悪性腹水)、CD19(B細胞悪性腫瘍)、CD20(非ホジキン
リンパ腫)、CD22(白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、全身性エリテマトーデス)、
CD30(ホジキンリンパ腫)、CD33(白血病、自己免疫疾患)、CD38(多発性
骨髄腫)、CD40(リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病(CLL))、CD51(転移性
黒色腫、肉腫)、CD52(白血病)、CD56(小細胞肺癌、卵巣癌、メルケル細胞癌
及び液性腫瘍、多発性骨髄腫)、CD66e(癌)、CD70(転移性腎細胞癌及び非ホ
ジキンリンパ腫)、CD74(多発性骨髄腫)、CD80(リンパ腫)、CD98(癌)
、ムチン(癌腫)、CD221(固形腫瘍)、CD227(乳癌、卵巣癌)、CD262
(非小細胞肺癌及び他の癌)、CD309(卵巣癌)、CD326(固形腫瘍)、CEA
CAM3(結腸直腸癌、胃癌)、CEACAM5(癌胎児性抗原;CEA、CD66e)
(乳癌、結腸直腸癌及び肺癌)、DLL4(Δ-like-4)、EGFR(上皮成長因
子受容体、種々の癌)、CTLA4(黒色腫)、CXCR4(CD184、ヘム腫瘍、固
形腫瘍)、エンドグリン(CD105、固形腫瘍)、EPCAM(上皮細胞接着分子、膀
胱、頭部、頸部、結腸癌、NHL前立腺癌、及び卵巣癌)、ERBB2(上皮成長因子受
容体2;肺癌、乳癌、前立腺癌)、FCGR1(自己免疫疾患)、FOLR(葉酸受容体
、卵巣癌)、GD2ガングリオシド(癌)、G-28G(細胞表面抗原糖脂質、黒色腫)
、GD3イディオタイプ(癌)、熱ショックタンパク質(癌)、HER1(肺癌、胃癌)
、HER2(乳癌、肺癌及び卵巣癌)、HLA-DR10(NHL)、HLA-DRB(
NHL、B細胞白血病)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(癌腫)、IGF1R(インスリン
様成長因子-1受容体、固形腫瘍、血液癌)、IL-2受容体(インターロイキン-2受
容体、T細胞白血病及びリンパ腫)、IL-6R(インターロイキン6受容体、多発性骨
髄腫、RA、キャッスルマン病、IL6依存性腫瘍)、インテグリン(種々の癌のための
αVβ3、α5β1、α6β4、αIIβ3、α5β5、αVβ5)、MAGE-1(癌
腫)、MAGE-2(癌腫)、MAGE-3(癌腫)、MAGE-4(癌腫)、抗トラン
スフェリン受容体(癌腫)、p97(黒色腫)、MS4A1(膜貫通4-ドメインファミ
リーAメンバー1、非ホジキンB細胞リンパ腫、白血病)、MUC1又はMUC1-KL
H(乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、気管支及び胃腸癌)、MUC16(CA125)(卵巣癌
)、CEA(結腸)、gp100(黒色腫)、MART1(黒色腫)、MPG(黒色腫)
、MS4A1(膜貫通4-ドメインファミリーAメンバー1、小細胞肺癌、NHL)、ヌ
クレオリン、神経癌遺伝子産物(癌腫)、P21(癌腫)、抗-(N-グルコリルノイラ
ミン酸のパラトープ(乳癌、黒色腫癌)、PLAP様精巣アルカリホスファターゼ(卵巣
癌、精巣癌)、PSMA(前立腺癌)、PSA(前立腺)、ROBO4、TAG72(腫
瘍関連糖タンパク質72、白血病(AML)、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌)、T細胞の膜
貫通タンパク質(癌)、Tie(CD202b)、TNFRSF10B(腫瘍壊死因子受
容体スーパーファミリーメンバー10B、癌)、TNFRSF13B(腫瘍壊死因子受容
体スーパーファミリーメンバー13B、多発性骨髄腫、NHL、他の癌、RA及びSLE
)、TPBG(栄養膜糖タンパク質、腎細胞癌)、TRAIL-R1(TNF関連アポト
ーシスリガンド受容体1、リンパ腫、NHL、結腸直腸癌、肺癌)、VCAM-1(CD
106、黒色腫)、VEGF、VEGF-A、VEGF-2(CD309)(種々の癌)
が含まれる。抗体により認識される他の腫瘍関連抗原については既に報告されている(Ge
rber, et al, mAbs 1:3, 247-253 (2009); Novellino et al,cancer immunol immunothe
r. 54 (3), 187-207 (2005)Franke et al,cancer biother radiopharm. 2000, 15,45
9-76)。
寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化T細胞、B細胞、又はメ
ラノサイトに対抗することが可能な任意の剤とすることができる。より具体的には、細胞
結合剤は、以下の抗原又は受容体のいずれか1つに対して対抗することができる任意の薬
剤/分子とすることができる:CD3、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD
9、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD12w、CD14、CD15
、CD16、CDw17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD2
3、CD24、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD3
1、CD32、CD33、CD34、CD35、CD36、CD37、CD38、CD3
9、CD40、CD41、CD42、CD43、CD44、CD45、CD46、CD4
7、CD48、CD49b、CD49c、CD51、CD52、CD53、CD54、C
D55、CD56、CD58、CD59、CD61、CD62E、CD62L、CD62
P、CD63、CD66、CD68、CD69、CD70、CD72、CD74、CD7
9、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD86、C
D87、CD88、CD89、CD90、CD91、CD95、CD96、CD98、C
D100、CD103、CD105、CD106、CD109、CD117、CD120
、CD125、CD126、CD127、CD133、CD134、CD135、CD1
38、CD141、CD142、CD143、CD144、CD147、CD151、C
D147、CD152、CD154、CD156、CD158、CD163、CD166
、CD168、CD174、CD180、CD184、CDw186、CD194、CD
195、CD200、CD200a、CD200b、CD209、CD221、CD22
7、CD235a、CD240、CD262、CD271、CD274、CD276(B
7-H3)、CD303、CD304、CD309、CD326、 4-1BB、5AC
、5T4(栄養芽細胞糖タンパク質、TPBG、5T4、Wnt活性化阻害因子1又はW
AIF1)、腺癌抗原、AGS-5、AGS-22M6、アクチビン受容体様キナーゼ1
、AFP、AKAP-4、ALK、αインテグリン、αvβ6、アミノペプチダーゼN、
アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン2、アンジオポイエチン3、ア
ネキシンA1、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、AOC3(VAP
-1)、B7-H3、炭疽菌、BAFF(B-細胞活性化因子)、B-リンパ腫細胞、b
cr-abl、ボンベシン、BORIS、C5、C242抗原、CA125(炭水化物抗
原125、MUC16)、CA-IX(又はCAIX、炭酸脱水酵素9)、CALLA、
CanAg、イヌIL31、炭酸脱水酵素IX、心筋ミオシン、CCL11(C-Cモチ
ーフケモカイン11)、CCR4(CCケモカイン受容体4型、CD194)、CCR5
、CD3E(イプシロン)、CEA(癌胎児性抗原)、CEACAM3、CEACAM5
(癌胎児性抗原)、CFD(因子D)、Ch4D5、コレシストキニン2(CCK2R)
、CLDN18(クラウディン-18)、クランピング因子A、CRIPTO、FCSF
1R(コロニー刺激因子1受容体、CD115)、CSF2(コロニー刺激因子2、顆粒
球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF))、CTLA4(細胞傷害性Tリン
パ球関連タンパク質4)、CTAA16.88腫瘍抗原、CXCR4(CD184)、C
XCケモカイン受容体4型、cADPリボースヒドロラーゼ、Cyclin B1、CY
P1B1、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質B、ダビガトラン
、DLL4(デルタ様リガンド4)、DPP4(ジペプチジルペプチダーゼ4)、DR5
(デスレセプター5)、大腸菌志賀毒素2型、ED-B、EGFL7(タンパク質7含有
EGF様ドメイン)、EGFR、EGFRII、EGFRvIII、エンドグリン(CD
105)、エンドセリンB受容体、エンドトキシン、EpCAM(上皮細胞接着分子)、
EphA2、エピシアリン、ERBB2(上皮成長因子受容体2)、ERBB3、ERG
(TMPRSS2ETS融合遺伝子)、大腸菌、ETV6-AML、FAP(線維芽細胞
活性化タンパク質α)、FCGR1、α-フェトプロテイン、フィブリンII、β鎖、フ
ィブロネクチン外部ドメインB、FOLR(葉酸受容体)、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラ
ーゼ、Fos関連抗原1、RSウイルスのFタンパク質、Frizzled受容体、フコ
シルGM1、GD2ガングリオシド、G-28(細胞表面糖脂質抗原)、GD3イディオ
タイプ、GloboH、グリピカン3、N-グリコリルノイラミン酸、GM3、GMCS
F受容体α鎖、成長分化因子8、GP100、GPNMB(膜貫通タンパク質NMB)、
GUCY2C(グアニル酸シクラーゼ2C、グアニル酸シクラーゼC(GC-C)、腸グ
アニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ-C受容体、熱安定性エンテロトキシン受容
体(hSTAR))、熱ショックタンパク質、血球凝集素、B型肝炎表面抗原、B型肝炎
ウイルス、HER1(ヒト上皮成長因子受容体1)、HER2、HER2/neu、HE
R3(ERBB-3)、IgG4、HGF/SF(幹細胞増殖因子/細胞分散因子)、H
HGFR、HIV-1、ヒストン複合体、HLA-DA(ヒト白血球抗原)、HLA-D
R10、HLA-DRB、HMWMAA、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、HNGF、ヒト細
胞散乱因子受容体キナーゼ、HPV E6/E7、Hsp90、hTERT、ICAM-
1(細胞間接着分子1)、イディオタイプ、IGF1R(IGF-1、インスリン様増殖
因子1受容体)、IGHE、IFN-γ、インフルエンザ赤血球凝集素、IgE、IgE
Fc領域、IGHE、IL-1、IL-2受容体(インターロイキン2受容体)、IL
-4、IL-5、IL-6、IL-6R(インターロイキン6受容体)、IL-9、IL
-10、L-12、IL-13、IL-17、IL-17A、IL-20、IL-22、
IL-23、IL-31RA、ILGF2(インスリン様増殖因子2)、インテグリン(
α4、αIIIbβ3、αvβ3、α4β7、α5β1、α6β4、α7β7、αIIβ
3、α5β5、αvβ5)、インターフェロンγ誘導タンパク質、ITAGA2、ITG
B2、KIR2D、LCK、Le、レグマイン、ルイス-Y抗原、LFA-1(リンパ球
機能関連抗原1、CD11a)、LHRH、LINGO-1、リポタイコ酸、LIV1A
、LMP2、LTA、MAD-CT-1、MAD-CT-2、MAGE-1、MAGE-
2、MAGE-3、MAGEA1、MAGEA3、MAGEA4、MART1、MCP-
1、MIF(マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子(GIF))、MS
4A1(膜貫通4ドメインサブファミリーAメンバー1)、MSLN(メソテリン)、M
UC1(ムチン1、細胞表面関連(MUC1)又はPolymorphic epith
elial mucin(PEM))、MUC1-KLH、MUC16(CA125)、
MCP1(単球走化性タンパク質1)、MelanA/MART1、ML-IAP、MP
G、MS4A1(膜貫通型4ドメインサブファミリーA)、MYCN、ミエリン関連糖タ
ンパク質、ミオスタチン、NA17、NARP-1、NCA-90(顆粒球抗原)、Ne
ctin-4(ASG-22ME)、NGF、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ1、
NOGO-A、Notch受容体、ヌクレオリン、Neu癌遺伝子産物、NY-BR-1
、NY-ESO-1、OX-40、OxLDL(酸化低密度リポタンパク質)、OY-T
ES1、P21、p53非変異体、P97、Page4、PAP、、抗(N-グリコリル
ノイラミン酸)のパラトープ、PAX3、PAX5、PCSK9、PDCD1(PD-1
、プログラムされた細胞死タンパク質1、CD279)、PDGF-Rα、(血小板由来
成長因子受容体α)、PDGFR-β、PDL-1、PLAC1、PLAP様精巣アルカ
リホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、PMEL
17、ポリシアル酸、プロテイナーゼ3(PR1)、前立腺癌、PS(ホスファチジルセ
リン)、前立腺癌細胞、緑膿菌、PSMA、PSA、PSCA、狂犬病ウイルス糖タンパ
ク質、RHD(Rhポリペプチド1(RhPI)、CD240)、アカゲザル因子(Rh
esus factor)、RANKL、PhoC,Ras変異体、RG55、ROBO
4、RSウイルス、RON、肉腫転移ブレイクポイント、SART3、スクレロスチン、
SLAMF7(SLAMファミリーメンバー7)、セレクチンP、SDC1(シンデカン
1)、sLe(a)、ソマトメジンC、SIP(スフィンゴシン-1-ホスフェート)、
ソマトスタチン、精子タンパク質17、SSX2、STEAP1(前立腺1の6回膜貫通
上皮抗原)、STEAP2、STn、TAG-22(腫瘍関連糖タンパク質72)、サバ
イビン、T細胞受容体、T細胞膜貫通タンパク質、TEM1(腫瘍上皮マーカー1)、T
ENB2、テナスシンC(TN-C)、TGF-α、TGF-β(トランスフォーミング
増殖因子β)、TGF-β1、TGF-β2(トランスフォーミング増殖因子β2)、T
ie(CD202b)、Tie2、TIM-1(CDX-014)、TN、TNF、TN
F-α、TNFRSF8、TNFRSF10B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー
メンバー10B)、TNFRSF13B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバ
ー13B)、TPBG(栄養膜糖タンパク質)、TRAIL-R1(腫瘍壊死アポトーシ
ス誘導リガンド受容体1)、TRAILR2(細胞死受容体5(DR5))、主要関連カ
ルシウムシグナルトランスデューサー2、MUC1の腫瘍特異的グリコシル化、TWEA
K受容体、TYRP1(糖タンパク質75)、TRP-2、チロシナーゼ、VCAM-1
(CD106)、VEGF、VEGF-A、VEGF-2(CD309)、VEGFR-
1、VEGFR2、又はビメンチン、WT1、XAGE1、又は任意のインスリン成長因
子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
は、癌の治療に用いられる。かかる癌には、これらに限定されるものではないが、副腎皮
質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍(成人、脳幹グリオーマ、子供、小脳星状細胞腫、脳星状
細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性及び松果体腫瘍、視覚路及び視床下
部膠腫)、乳癌、カルチノイド腫瘍、胃腸、原発不明癌腫、子宮頸癌腫、大腸癌腫、子宮
内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング・ファミリー腫瘍(PNET)、頭蓋外悪性胚
細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌(胃)、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠栄養膜腫
瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、膵島細胞癌種、腎臓癌(腎細胞癌)、喉頭癌腫、白血病(急性
リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、毛様細胞)、口唇及び口腔癌、
肝臓癌、肺癌(非小細胞、小細胞、リンパ腫(AIDS関連、中枢神経系、皮膚T細胞、
ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、原発不明の転移性
扁平首癌、多発性骨髄腫及びその他の形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨
髄増殖症候群、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌(上皮、生殖
細胞腫瘍、低悪性ポテンシャル腫瘍)、膵臓癌(外分泌腺、膵島細胞癌)、副鼻腔および
鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫、前立腺癌、横紋筋
肉腫、直腸癌、腎細胞癌(腎癌)、腎盂及び尿管(移行細胞)、唾液腺癌、セザリー症候群
、皮膚癌、皮膚癌(皮膚様T細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫)、小腸癌、軟部組織肉
腫、胃癌、精巣癌、胸腺腫(悪性)、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌(肉腫)、子供の異常な
癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍が含まれる。
、その成分と方法によって、自己免疫疾患の治療又は予防に用いることができる。該自己
免疫疾患には、これらに限定されないが、自己免疫性胃酸欠乏慢性活動性肝炎、急性散在
性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、
筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、アンチ-GMB/TBM腎炎、抗リン脂質症候群、
抗シンセターゼ症候群、関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性
再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫
性内耳疾患、自己免疫性リンパ球増殖症候群、自己免疫性末梢神経系疾患、自己免疫性膵
炎、複数の自己免疫性内分泌障害I、II、III型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎
、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性ブドウ膜炎、バーロー病/バーロー同心性
硬化症、ベーチェット病、Berger病、Bickerstaff脳炎、Blau症候
群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、シャーガス病、慢性疲労性免疫機能障害症候群
、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性ライム病、慢性閉塞
性肺疾患、アレルギー性肉芽腫性血管炎、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候
群、寒冷凝集素症、補体成分C2欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病(特
発性炎症性腸疾患)、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、悪性萎縮性丘疹症、
有痛脂肪症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、びまん性皮膚強皮症、心筋梗塞症、
円板状紅斑性狼瘡、湿疹、子宮内膜症、付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表
皮水疱症、結節性紅斑、特発性混合クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化
性線維形成異常症、線維筋痛症、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、消化管類天疱瘡、
巨細胞性動脈炎、腎球体腎炎、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギラン・バレー症
候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、アレルギー性紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性
汗腺炎、ヒューズ症候群(抗リン脂質抗体症候群)、低ガンマグロブリン血症、特発性炎
症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(自己免疫性血小板減少性紫
斑病)、IgA腎症(Berger病)、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発性神経障害、間
質性膀胱炎、過敏性腸症候群、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、皮膚粘膜リン
パ節症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化
性苔癬、リニアIgA疾患(LAD)、ルー・ゲーリッグ病(筋萎縮性側索硬化症)、狼
瘡様肝炎、紅斑性狼瘡、ブラウ症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フ
ィッシャー症候群、混合結合組織病、強皮症、ミュシャ-ヤコブ病、マックル・ウェルズ
症候群、多発性骨髄腫、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊
髄炎(デビック病)、神経性筋、眼瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス
症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、パンダ症候群(合併連鎖球菌感染症の児童自
己免疫神経精神障害)、腫瘍小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリー・ロンベルク症
候群、パーソネージ-ジョージア症候群、扁平部炎症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血
、静脈周囲性脳脊髓炎、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多
発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾
癬性関節炎、壊疽性膿皮症、純赤血球無形成性貧血、ラスムッセン脳炎、レイノー病、再
発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ
、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候
群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、粘着性血症候群、スティル病、
スティッフマン症候群はだ、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、急性熱性好中球皮
膚病、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎(巨細胞性動脈炎)、トロ
サ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎(特発性炎症性腸疾患)、未分化結合組
織病、未分化脊椎関節症、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ウェ
ストコット-アルドリッチ症候群が含まれる。
体を介して共役するのに使用される結合分子には、これらに限定されないが、抗エラスチ
ン抗体;Abys抗上皮細胞抗体;抗基底膜のIV型コラーゲンタンパク質抗体;抗核抗
体;抗二本鎖DNA抗体、抗一本鎖DNA抗体、抗カルジオリピン抗体IgM、IgG;
抗セリアック抗体;抗リン脂質抗体IgK、IgG;抗SM抗体;抗ミトコンドリア抗体
;甲状腺抗体;微粒体抗体、T細胞抗体;チログロブリン抗体、抗強皮症-70抗体(A
ntiSCL-70);抗ジョー抗体(Anti-Jo)、抗U1RNP抗体(Anti
-U1RNP);抗La/SSB抗体;抗SSA抗体;抗SSB抗体;抗壁細胞抗体;抗
ヒストン抗体;抗RNP抗体;C-ANCA;P-ANCA;抗セントロメア抗体;抗フ
ィブリン抗体、抗GBM抗体、抗ガングリオシド抗体;抗デスモソーム糖タンパク質3コ
ア抗体(anti-Desmogein3);抗p62抗体;抗sp100抗体;抗ミト
コンドリア(M2)抗体;リウマチ因子抗体;抗MCV抗体;抗トポイソメラーゼ抗体;
抗好中球細胞質(cANCA)抗体が含まれる。
疾患に関連する活性化リンパ球によって発現された受容体又は受容体複合体と結合するこ
とができる。受容体又は受容体複合体は、例えば、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミ
リーのメンバー(例えば、CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD
22、CD28、CD30、CD33、CD37、CD38、CD56、CD70、CD
79、CD90、CD125、CD147、CD152/CTLA-4、PD-1、又は
ICOS)、TNF受容体スーパーファミリー(例えば、CD27、CD40、CD95
/Fas、CD134/OX40、CD137/4-1BB、INF-R1、TNFR-
2、RANK、TACI、BCMA、オステオプロテゲリン、Apo2/TRAIL-R
1、TRAIL-R2、TRAIL-R3、TRAIL-R4、及びAPO-3)、イン
テグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチ
ン(C型、S型、若しくはI型)、又は補体調節タンパク質が挙げられる。
る有用な結合体は、ヒト化又はヒトモノクローナル抗体である。本文で用いられている用
語の「ウイルス抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なるウイルスペプチド、ポリペプ
チドタンパク質(例えば、HIVgp120,HIVnef,RSV F糖タンパク質、
インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ、インフルエンザウイルス血球凝集素、HTL
Vtax、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質(例えば、gB、gC、gD及びgE)、
及びB型肝炎表面抗原)が含まれるが、これらに限定されない。本文に用いられている用
語の「細菌抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なる微生物ペプチド、ポリペプチド、
タンパク質、糖類、多糖、又は脂質分子(例えば、細菌、真菌、病原性原生動物、酵母ポ
リペプチド(例えば、LPS及び5/8))が含まれるが、これらに限定されない。ウイ
ルス又は細菌感染症の治療に有用なI型抗体には、パリビズマブ(RVS感染の治療に用
いられヒト化抗呼吸器合胞体ウイルスモノクローナル抗体)、PRO542(HIV感染
の治療に用いるCD4融合抗体)、Ostavir(B型肝炎ウイルスの治療に用いるヒ
ト抗体)、PROTVIR(サイトメガロウイルスの治療に用いるヒト化抗体IgG1抗
体)、抗LPS抗体が含まれるが、これらに限定されない。
ことができる。該伝染性疾患は、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ眠り病(
アフリカトリパノソーマ症)、エイズ(後天性免疫不全症候群)、アメーバ症、アナプラ
ズマ、炭疽菌、細菌結核感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アスト
ロウイルス感染症、バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロ
イデス感染、バランチジウム症、ベイリー線虫回虫感染症、BKウイルス感染、黒色砂毛
、ブラストシスホミニス感染症、ブラストミセス、ボリビア出血熱、ボレリア感染症、ボ
ツリヌス中毒(及び乳児ボツリヌス症)、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリ
ア感染症、ブルーリ潰瘍、感染カリシウイルス(ノロウイルス、サポウイルス)、カンピ
ロバクター感染症、カンジダ感染症(カンジダ症、鵞口瘡)、キャット・スクラッチ病、
蜂巣炎、シャーガス病(アメリカトリパノソーマ症)、軟性下疳、水痘、衣原体、肺炎衣
原体感染、霍乱、着色真菌症、肝吸虫病、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コク
シジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪(急性ウイルス性鼻咽頭炎、急性鼻炎)、クロイ
ツフェルト・ヤコブ病、クリミア-コンゴ出血熱、クリプトコッカス、クリプトスポリジ
ウム、皮膚幼虫移行、シクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング
熱、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、包虫症、エ
ールリヒア症、蟯虫(蟯虫感染症)、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフ
ス、伝染性紅斑(第五病)、子供急性発疹、肥大吸虫症、片吸虫病、致死性家族性不眠症
、フィラリア症、ウェルシュ菌によって引き起こされる食中毒、非寄生アメーバ感染症、
フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽(クロストリジウム筋壊死)、ジオトリクム症、ゲル
ストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ランブル鞭毛虫症、鼻疽、顎口虫症、
淋病、鼡径部肉芽腫(ドノヴァン症)、A群連鎖球菌感染症、B群連鎖球菌感染症、インフ
ルエンザ菌感染症、手足口病(HFMD)、ハンタウイルス肺症候群、ヘリコバクターピ
ロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型
肝炎、E型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染、人間バルカンウイルス感
染、人間エールリヒア症エバンス、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイル
ス感染症、ヒト単球性エー.リキア症、ヒト乳頭腫ウイルス感染、ヒトパラインフルエン
ザウイルス感染、小形条虫症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、単核(球)症
、キム菌感染、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症(在郷軍人症)、レジオネラ症(ポン
ティアック熱)、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライ
ム病(ライムボレリア)、リンパフィラリア症(象皮病)、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラ
リア、マールブルグ出血熱、麻疹、類鼻疽(ホイットモア病)、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患
、メタゴニムス症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、流行性耳下腺炎、発疹チフス(風土病発
疹チフス)、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ病、新生児結膜炎(新生児眼炎)、クロイ
ツフェルト・ヤコブ病(vCJD,nvCJD)、ノカルジア症、オンコセルカ症(失明
性のフィラリア症)、副コクシジオイデス症(南米ブラストミセス)、肺吸虫症、パスツ
レラ病、アタマジラミ(アタマジラミ)、ボディシラミ病(ボディシラミ)、ケジラミ病
(ケジラミ、Crarb ice)、骨盤内炎症性疾患、百日咳(Wooping co
ugh)、疫病、肺炎球菌感染症、カリニ肺炎、肺炎、ポリオ、プレボテラ感染症、PA
ME、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Q熱、狂犬病、ラット咬傷発熱、呼吸器合胞体
ウイルス感染、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア、リフトバレー熱、
ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、SARS(重症急性呼吸
器症候群)、疥癬、住血吸虫症、敗血症、下痢(赤痢)、帯状疱疹(Herpes zo
ster)、天然痘、スポロトリクム、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染、線虫、梅毒
、条虫症、破傷風(開口障害)、白癬性毛瘡(Barber’s itch)、手部白癬
、黒色ひこう疹、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症(眼幼虫移行症)、トキソカラ
症(内臓幼虫移行症)、トキソプラズマ症、旋毛虫、トリコモナス症、クリプトビオシス
(鞭虫感染症)、肺結核症、野兎病、尿素分解尿素マイコプラズマ感染、ベネズエラウマ
脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白髪根粒菌病、偽結核菌
感染症、エルシニア症、黄熱病、接合菌症を含むが、これらに限定されない。
株には、アシネトバクター・バウマニ、アクチオマイセス・イスラエリー、アクチノマイ
セス・オドントリチカス(Actinomyces odontolyticus)、プ
ロピオニバクテリウム・プロピオニカス、トリパノソーマ・ブルーセイ、HIV(ヒト免
疫不全ウイルス)、赤痢アメーバ、アナプラズマ属、炭疽菌、メチルスヘモリティクム(
Arcanobacterium haemolyticum)、フニンウイルス、回虫
、アスペルギルス、アストロウイルス科、バベシア属、セレウス菌細菌属、マルチプル・
バクテリア、バクテロイデス属、結腸ポーチ繊毛虫、ベイリー回虫線虫属、BKウイルス
、ピエドライア・ホルタエ(Piedraiahortae)、ブラストシスティス・ホ
ミニス、皮炎芽生菌病、マクポ・ウイルス、ボレリア属、ボツリヌス菌、サビア、ブルセ
ラ属、通常バークホルデリア・セパシア及び他のバークホルデリア種、マイコバクテリウ
ム・ウルセランス、カリシウイルス科ファミリー、カンピロバクター菌、通常カンジダ・
アルビカンス及び他のカンジダ種、バルトネラ・ヘンセラ菌(英:Bartonella
henselae)、A群連鎖球菌及びブドウ球菌、クルーズトリパノソーマ、軟性下
疳菌、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、クラミジア・トラコマチス、クラミジア・ニュ
ーモニエ、コレラ菌、フォンセカエ・ペドロソイ、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフ
ィシレ、コクシジオイデス・イミティス、コクシジオイデス・ポサダシ、コロラドダニ熱
ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、クロイツフェルト・ヤコブ病・プリオン、
クリミア-コンゴ出血熱ウイルス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプトスポ
リジウム属、猫鉤虫、共寄生虫、シクロスポラ、有鉤条虫、サイトメガロウイルス、デン
グ熱ウイルス(DEN-1、DEN-2、DEN-3及びDEN-4)-フラビウイルス
、双核アメーバ、コリネバクテリウム・ジフテリア、裂頭条虫属、メジナ虫(Dracu
nculusmedinensis)、エボラウイルス、エキノコックス属、エーリキア
属、蟯虫、エンテロコッカス属、エンテロウイルス属、発疹チフス・リケッチア、パルボ
ウイルスB19、ヒトヘルペスウイルス6型、ヒトヘルペスウイルス7型、肥大吸虫、肝
蛭及び巨大肝蛭、FFIプリオン、フィラリアヘッド上科、ウェルシュ菌、フソバクテリ
ウム、ウェルシュ菌、他のクロストリジウム属、ゲオトリクムカンジドウム、GSSプリ
オン、ランブル鞭毛虫(Giardia lamblia)、バークホルデリア鼻疽菌、
顎口顎線虫、剛棘顎口虫、淋菌、肉芽腫菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラ
クティエ、インフルエンザ菌、腸内ウイルス、ほとんどのコクサッキーA型ウイルス、腸
内ウイルス71型、シンノンブルウイルス、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌O158:
H7、ブニヤウイルス科、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D
型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス
2型、ヒストプラスマ・カプスラーツム、十二指腸鉤虫、アメリカ鉤虫、インフルエンザ
菌、ボカ人間ウイルス、エーリキア・エウィンギ(Ehrlichia ewingii
)、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム、ヒトメタニューモウイルス、エールリッヒア
・シャフェンシス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、矮小条
虫、縮小条虫、エプスタイン・バー・ウイルス、オルトミクソウイルス科、イソスポーラ
・ベリ(Isospora belli)、キンゲラ・キンゲ(Kingella ki
ngae)、肺炎桿菌、クレブシエラオツェーナ、クレブシエラリノシェレロモーティス
(Klebsiellarhinoscleromotis)、クーループリオン、ラッ
サ熱ウイルス、レジオネラ・ニューモフィラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リーシュマ
ニア、ハンセン菌とマイコバクテリウム・レプロマトーシス(Mycobacteriu
m lepromatosis)、レプトスピラ属、リステリア菌、ボレリア病及び他の
ボレリア種、バンクロフト糸状虫及びマレー糸状虫、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(L
CMV)、プラスモジウム属(Plasmodiumgenus)、マールブルグウイル
ス、麻疹ウイルス、偽鼻疽菌(Burkholderia pseudomallei)
、髄膜炎菌、横川吸虫、微胞子虫門、伝染性軟属腫ウイルス(MCV)、ムンプスウイル
ス、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ・ニューモニエ、種々の細菌(アクチノミセト
ーマ)及び真菌(真菌性菌腫)、寄生ハエの幼虫の双翅目、クラミジア・トラコマチスや
淋菌、vCJDプリオン、ノカルジア・アステロイデス及び他のノカルジア種、回旋糸状
虫、ブラジルブラストミセス、肺吸虫およびその他の肺吸虫属、パスツレラ属、アタマジ
ラミ、コロモジラミ、フチルス・プビス(Phthiruspubis)、百日咳菌、ペ
スト菌、肺炎球菌、ニューモシスチス嚢虫症、ポリオウイルス、プレボテラ属、ネグレリ
アのアメーバ、JCウイルス、オウム病クラミジア、コクシエラ・バーネッティ、狂犬病
ウイルス、ビーズチェーン大腸菌及びラット咬傷発熱スピロヘータ、呼吸器RSウイルス
、リノスポリジウム・セーベリ、ライノウイルス、リケッチア属、リケッチアダニ、リフ
トバレー熱ウイルス、ロッキー山紅斑熱リケッチア、ロタウイルス、風疹ウイルス、サル
モネラ属、非定型肺炎コロナウイルス、疥癬ダニ、住血吸虫属、赤痢菌、水痘帯状疱疹ウ
イルス、大痘瘡又は小痘瘡、スポロトリックス・シェンキー、ブドウ球菌属、黄色ブドウ
球菌、化膿連鎖球菌、糞線虫、梅毒スピロヘータ、条虫属、破傷風菌、白癬、トリコフィ
トン・トンズランス、白癬、エピデルモフィトン・フロッコースム、紅色白癬菌及び毛瘡
白癬菌、紅色白癬菌、ホルテア・ウェルネッキ、白癬、マラセチア属、イヌ回虫や猫回虫
、トキソプラズマ、旋毛虫、膣トリコモナス、鞭虫、結核菌、トゥーラホットフランシス
細菌、ウレアプラズマ・ウレアリティカム、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ菌、グ
アナリトウイルス、西ナイルウイルス、白髪胞子菌、仮性結核菌、腸炎エルシニア、黄熱
病ウイルス、ケカビ目(ムコール症)と昆虫メッシュカビ(エントモフトラ症)、緑膿菌
、カンピロバクター胎児(ビブリオ)、アエロモナス細菌、エドワードシエラ属.タルダ
、ペスト菌、志賀赤痢菌、赤痢菌、赤痢ソンネ、ネズミチフス菌、トレポネーマ・ペルテ
ヌエ、トレポネーマカラテネウム、フェンセンブルグドルフェリ、ボレリア・ブルグドル
フェリ、レプトスピラ出血性黄疸、ニューモシスチスカリニ、ウシ流産菌、ブタ流産菌、
マルタ熱菌、マイコプラズマ属、発疹チフスリケッチア、リケッチアツツツガムシ、クラ
ミジア属、病原性真菌(アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、ヒス
トプラスマカプスラーツム);原虫(赤痢アメーバ、膣トリコモナス、人トリコモナス、
トリパノソーマガンビエンス、ローデシアトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、リ
ーシュマニア熱帯、リーシュマニアブラジル、ニューモシスチスカリニ肺炎、三日熱マラ
リア原虫、熱帯熱マラリア原虫、悪性マラリア);又は蠕虫(日本住血吸虫、マンソン住
血吸虫、ビルハルツ住血吸虫と鉤虫)が含まれるが、これらに限定されない。
は、これらに限定されないが、病原性ウイルス抗原に対する抗体が含まれ、該病原性ウイ
ルスの例示として、これらに限定されないが、ポックスウイルス科(Poxyirida
e)、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パポバウイルス科、エンテロウイルス科
、ピコルナウイルス科、パルボウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、インフ
ルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎、麻疹、呼吸器合胞体
ウイルス、風疹、アルボウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス科、非A/非B型肝
炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、ロタウイルス、腫瘍ウイルス[例えば、
HBV(肝細胞癌)、HPV(子宮頸癌、肛門癌)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(
カポジ肉腫)、EBウイルス(鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ
腫)、MCPyV(メルケル細胞癌)、SV40(シミアンウイルス40)、HCV(肝
細胞癌)、HTLV-I(成人T細胞白血病/リンパ腫)];ウイルスによって引き起こ
される免疫疾患:[例えば、ヒト免疫不全ウイルス(AIDS)]、CNSウイルス:[
例えば、JCV(進行性多巣性白質脳症)、MeV(亜急性硬化性全脳炎)、LCV(リ
ンパ球性脈絡髄膜炎)、アルボウイルス脳炎、オルトミクソウイルスウイルス科(推定)
(嗜眠性脳炎)、RV(狂犬病)、水疱性口内炎、ヘルペスウイルス性髄膜炎、ラムゼイ
・ハント症候群II型;ポリオウイルス(急性灰白髄炎、ポリオ後症候群)、HTLV-
I(熱帯性痙性麻痺)];サイトメガロウイルス(CMV網膜炎、HSV(ヘルペス性角
膜炎));心血管病ウイルス[例えばCBV(心膜炎、心筋炎)];呼吸器系/急性鼻咽
頭炎/ウイルス性肺炎:[EBウイルス(EBV感染症/伝染性単核球症)、サイトメガ
ロウイルス、SARSコロナウイルス(重症急性呼吸器系症候群)、オルトミクソウイル
スウイルス科:インフルエンザウイルスA/B/C(インフルエンザ/鳥インフルエンザ
)、パラミクソウイルス:ヒトパラインフルエンザウイルス(パラインフルエンザ)、R
SV(ヒト呼吸器合胞体ウイルス)、hMPV];消化系ウイルス[MuV(流行性耳下
腺炎)、サイトメガロウイルス(CMV性食道炎);アデノウイルス(アデノウイルス感
染);ロタウイルス、ノロウイルス、アストロウイルス、コロナウイルス、HBV(B型
肝炎ウイルス)、CBV、HAV(A型肝炎ウイルス)、HCV(C型肝炎ウイルス)、
HDV(D型肝炎ウイルス)、HEV(E型肝炎ウイルス)、HGV(G型肝炎ウイルス
)];泌尿生殖器系ウイルス[例えば、BKウイルス、MuV(流行性耳下腺炎)]が含
まれる。
受け入れられる担体、希釈剤、又は賦形剤を共に含む、癌、感染症、又は自己免疫疾患を
治療するための医薬組成物にも関する。癌、感染症、及び自己免疫疾患を治療するための
方法は、インビトロ(in vitro)、インビボ(in vivo)又はエクスビボ
(ex vivo)で実行することができる。インビトロ療法の例としては、目標抗原を
発現しない望ましい変異体以外の全ての細胞を死滅させるため、又は所望でない抗原を表
現する変異体を死滅させるための細胞培養処理を含む。エクスビボ療法の例としては、移
植(HSCT)の実行に先立って造血幹細胞(HSC)を処理し、患部又は悪性細胞を殺
すために、これを同一患者の体内へ戻すことを含む。例えば、癌及び自己免疫疾患の治療
における自家移植に先立って、骨髄から癌細胞又はリンパ球細胞を除去するための、又は
移植片対宿主病を防ぐために、移植に先立って、同種異系の骨髄又は組織からT細胞及び
他のリンパ細胞を除去するための臨床的エキソビボ処理は、以下により実施することがで
きる。患者又は他の個体から骨髄細胞を獲得した後、濃度範囲が約1pM~0.1mMと
なるように、本願発明の共役体を加えた血清含有培地で、37℃で30分間~約48時間
培養する。的確な濃度条件及び培養時間(=用量)は、経験豊富な臨床医によって容易に
決められる。培養終了後、骨髄細胞を血清含有培地で洗浄し、静脈内注射等の既知の方法
によって人体へ戻す。骨髄細胞の獲得及び再注入治療の間に、患者が他の治療(例えば、
廃絶化学療法又は全身照射)を受けている場合、処理後の骨髄細胞は、標準的な医療装置
を用いた液体窒素により冷凍保存される。
ために滅菌水に再溶解することができる凍結乾燥固体の形式で提供されている。適切な共
役体の投与方法の例は下記のとおりである。8~20週間にわたって、共役体を静脈ボー
ラス投与する。ボーラス投与量を50~500mLの生理食塩液に溶解させ、生理食塩液
にヒト血清アルブミンを加えることができる(例えば、0.5~5mlの濃縮ヒト血清ア
ルブミン溶液を100mg/ml)。薬剤投与量は約50μg~20mg/kg体重・週
であり、静脈注射(毎回の注射量が10μg~200mg/kgの範囲)である。4~2
0週間の治療が終了後、患者は、第2のコースの治療を受け入れることができる。投与経
路、賦形剤、希釈剤、投与量、治療期間を含め、詳細な治療方法は、経験ある外科医によ
って決定することができる。
する例としては、いずれかの種類の癌、自己免疫疾患、移植拒絶反応、及び感染症(ウイ
ルス、細菌又は寄生虫を含む)がある。
は、化合物の性質、有効性及び共役薬物の生物利用度、疾患の類型、患者の人種、患者の
病的状態、並びに投与経路を含み、これらの要素を共同して、投与スケジュール及び投与
経路が決定される。
役体を含むように、生理的緩衝液に溶解した非経口投与のための製剤であってもよい。典
型的な用量の範囲は、1日あたり1μg/kg体重~0.1g/kg体重であり、好まし
い用量の範囲は、1日あたり0.01mg/kg体重~20mg/kg体重か、或いは児
童用量と等価量である。好ましい薬物投与量は、例えば、疾患又は障害の進行の型及び程
度、個々の患者の全体的な健康状態、選択された薬物の相対的な生物学的活性、化合物の
剤形、投与様式(静脈内、筋肉内、又はその他)、選択された投与様式における薬物の薬
物動態学的特性、並びに投与速度(単回注射又は連続注入)及び投与スケジュール(一定
時間内に投与の頻度)等の変数に適切に依存する。
量」とは、一人の患者に投与される一回の用量を意味し、簡単で便利な包装とするで使用
することができ、活性な共役体自体又は後述の薬学的に許容される組成物として物理的及
び化学的に安定な単位剤量を維持している。そのため、典型的な一日/一週/二週/月投
与量の範囲は、0.01~100mg/kg体重である。一般的なガイダンスによれば、
単位剤量は、1日、1週間、2週間、又は1月あたり1~3000mgの範囲である。単
位剤量として好ましくは、1mg~500mgを週1~4回投与することであり、更に好
ましくは、1mg~100mgを週1回投与することである。ここで与えられた共役体は
、1種以上の薬学的に許容される賦形剤を医薬組成物に添加することによって調製するこ
とができる。単位剤量の薬剤は、経口投与のために、錠剤、単純カプセル又は軟カプセル
として;鼻腔内投与のために、粉末、点鼻剤、又はエアロゾルとして;あるいは、皮膚投
与のために、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲル、又はスプレー又は皮膚パッチと
して投与されることができる。
薬物であり、直接又は修飾後に細胞結合分子に連結することができる。ここで、「小分子
薬物」は、分子量が例えば100~2500、より好ましくは120~1500でもよい
有機、無機又は有機金属化合物が広く用いられる。小分子薬物のより良い定義について、
WO05058367A2及び米国特許第4,956,303号、並びに他の文献を参考
することができ、これらはその全体が参照として組み込まれる。上記薬物には、既知の薬
物及び薬物になる可能性のあるものが含まれる。
シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミ
ン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン
、ミトラクトール、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、
チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード;CC-1065(アドゼレシン、カ
ルゼレシン及びビゼレシンの合成類縁体を含む。);デュオカルマイシン(合成類縁体、
KW-2189及びCBI-TMIを含む。);ベンゾジアゼピン二量体(ピロロベンゾ
ジアゼピン(PBD)又はトマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベ
ンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体から選択される
。);ニトロソ尿素化合物:(カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムス
チン、ニムスチン、ラニムスチン);アルキルスルホネート:(ブスルファン、トレオス
ルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン);トリアゼン(ダカルバジン);白
金含有化合物:(カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン);アジリジン類、
ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ;エチレンイミン類、並びにアルト
レタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホス
ホルアミン、及びトリメチロロメラミンを含むメチラメラミン類等;
b)植物アルカロイド:ビンカアルカロイド類:(ビンクリスチン,ビンブラスチン、
ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン); タキソイド類:(パクリタキセル、ドセタキ
セル)及びこれらの類縁体、メイタンシノイド類(DM1、DM2、DM3、DM4、D
M5、DM6、DM7、メイタンシン、アンサマイトシン)及びこれらの類縁体、クリプ
トフィシン類(クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8から選択される。);エポチ
ロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類
、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類;パンクラチスタチン;サ
ルコジクチイン;スポンジスタチン等;
c)DNAトポイソメラーゼ阻害剤:[エピポドフィリン類:(9-アミノカンプトテ
シン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシ
ド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸(レチノール類)、
テニポシド、トポテカン、9-ニトロカンプトテシン(RFS 2000);マイトマイ
シン類:(マイトマイシンC))]等;
d)代謝拮抗剤:{[抗葉酸:ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤:(メトトレキサート
、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン(4-アミノプ
テロイン酸)、又は葉酸類似体);IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(ミコフェノール酸、
チアゾフリン、リバビリン、EICAR);リボヌクレオチド還元酵素阻害薬(ヒドロキ
シウレア、デフェロキサミン)];[ピリミジン類縁体:ウラシル類縁体(アンシタビン
、アザシチジン、6-アザウリジン、カペシタビン(ゼローダ)、カルモフール、シタラ
ビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、5-フルオロウラシル、
フロクスウリジン、ラルチトレキセド(トミュデックス));シトシン類縁体:(シタラ
ビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン);プリン類縁体:(アザチオプリン、フル
ダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)];葉酸補充剤、フロリン
酸}等;
e)ホルモン療法剤:{受容体拮抗薬:[抗エストロゲン:(メゲストロール、ラロキ
シフェン、タモキシフェン);LHRHアゴニスト:(ゴセレリン、酢酸リュープロリド
);抗アンドロゲン:(ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモ
スタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニル
タミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤)];レチノイド
類/三角筋:[ビタミンD3類似体:(CB1093、EB1089、KH1060、コ
レカルシフェロール、エルゴカルシフェロール);光線力学的療法剤:(ベルテポルフィ
ン、フタロシアニン、光増感剤Pc4、デメトキシ-ヒポクレリンA);サイトカイン類
:(インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子(TNF)、TNFドメイ
ン含有ヒトタンパク質)]}等;
f)キナーゼ阻害剤:BIBW2992(抗EGFR/Erb2)、イマチニブ、ゲフ
ィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロ
チニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、E7080(抗VEG
FR2)、ムブリチニブ、ポナチニブ(AP24534)、バフェチニブ(INNO-4
06)、ボスチニブ(SKI-606)、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、
ルキソリチニブ、CYT387、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマ
ブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ等;
g)オラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、CEP972
2(Cephalon)、E7016(Eisai)、BGB-290(BeiGene
)、又は3-アミノベンズアミドからなる群から選択されるポリ(ADP-リボース)ポ
リメラーゼ(PARP)阻害剤等;
h)抗生物質:エンジイン系抗生物質(カリケアマイシン類、カリケアマイシンγ1、
δ1、α1及びβ1;ダイネミシンA及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン;エ
スペラミシン、ケダルシジン、C-1027、マズロペプチン、並びにネオカルジノスタ
チンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォアからなる
群から選択される)、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、ア
ザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビ
シン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン類
、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノ
ルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソ
ルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、
エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸
、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロ
マイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツ
ベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等;
i)ポリケチド(アセトゲニン類)、ブラタシン及びブラタシノン;ゲムシタビン、エ
ポキソミシン類(カルフィルゾミブを含む。)、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリド
ミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、PLX4032、STA-
9090、スチムバックス(Stimuvax)、アロベクチン-7、ザイゲバ、プロベ
ンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤(ロバスタチンから選択される)、ドーパミン作
動性神経毒(1-メチル-4-フェニルピリジンイオンから選択される)、細胞周期阻害
剤(スタウロスポリン)から選択される、アクチノマイシン類(アクチノマイシンD、ダ
クチノマイシンからなる群から選択される)、ブレオマイシン類(ブレオマイシンA2、
ブレオマイシンB2、ペプロマイシンからなる群から選択される)、アントラサイクリン
類(ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシ
ン、ピラルビシン、ゾルビシンからなる群から選択される)、ミトキサントロン、MDR
阻害剤又はベラパミル、Ca2+ATP阻害剤又はタプシガルギン、ヒストン脱アセチル
化酵素阻害剤(ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチ
ノスタット(MGCD0103)、ベリノスタット、PCI-24781、エンチノスタ
ット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、AR-42、CUDC-101
、スルフォラファン、トリコスタチンAからなる群から選択される);タプシガルギン、
セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポ
ラミドA、抗副腎薬(アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンからなる群から選択
される);アセグラトン;アルドホスファミドクリコシド;アミノレブリン酸;アムサク
リン;アラビノシド、ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミ
ン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン(DFMO)、エルフォミシン;酢酸
エリプチニウム、エトクルシド;硝酸ガリウム;ガシトシン;ヒドロキシ尿素;イバンド
ロネート、レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサトロン;モピダモール;ニ
トラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチ
ルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフ
ィラン;スピロゲルマニウム;テニュアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリ
クロロトリエチルアミン;トリコテセン類(T2トキシン、ベルカリンA、ロリジンA、
及びアングイジンからなる群から選択される);ウレタン、siRNA、アンチセンス医
薬、並びに核酸分解酵素等。
シクロスポリン、シクロスポリンA、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリ
プチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコステロイド(アム
シノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、フルチカゾン
プロピオン酸エステル、フルオコルトダナゾール、デキサメタゾン、トリアムシノロンア
セトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン等)、DHAE、エタネルセプト、ヒドロキシ
クロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、ミコフェノール酸モ
フェチル、プレドニゾン、シロリムス、タクロリムスが含まれるが、これらに限定されな
い。
a)アミノグリコシド類:アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン類(ネチマ
イシン、シソマイシン、イセパマイシン)、ハイグロマイシンB、カナマイシン類(アミ
カシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン)、ネオマイシン
類(フラマイセチン、パロモマイシン、リボスタマイシン)、ネチルマイシン, スペクチ
ノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン;
b)アンフェニコール類:アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェ
ニコール、チアンフェニコール;
c)アンサマイシン類:ゲルダナマイシン、ハービマイシン;
d)カルバペネム類:ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム/シラスタ
チン、メロペネム、パニペネム;
e)セフェム類:カルバセフェム(ロラカルベフ)、セファセトリル、セファクロル、
セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセ
ファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン
、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフ
カペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル
、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジト
レン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフ
ォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキ
シン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セ
フキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セ
フチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セフ
ァマイシン(セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール)、オキサセフェム(フロ
モキセフ、ラタモキセフ);
f)糖ペプチド類:ブレオマイシン、バンコマイシン(オリタバンシン、テラバンシン
)、テイコプラニン(ダルババンシン)、ラモプラニン;
g)グリシルサイクリン類:チゲサイクリン;
h)β-ラクタマーゼ阻害剤:ペナム(スルバクタム、タゾバクタム)、クラバム(ク
ラブラン酸);
i)リンコサミド類:クリンダマイシン、リンコマイシン;
j)リポペプチド類:ダプトマイシン、A54145、カルシウム依存性抗生物質(C
DA);
k)マクロライド類:アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリ
スロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド(
テリスロマイシン、セスロマイシン)、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマ
イシン、リファマイシン類(リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペ
ンチン)、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン
、タクロリムス(FK506)、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン;
l)モノバクタム類:アズトレオナム、チゲモナム;
m)オキサゾリジノン類:リネゾリド;
n)ペニシリン類:アモキシシリン、アンピシリン類(ピバンピシリン、ヘタシリン、
バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、アジドシリン、アズロシリン、ベ
ンジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシ
リン、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン(カリンダシリ
ン)、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナ
ム(ピブメシリナム)、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメ
シリン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プ
ロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン;
o)ポリペプチド類:バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB;
p)キノロン類:アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、ク
リナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサ
シン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロ
キサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロ
キサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサ
シン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シ
タフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフ
ロキサシン;
q)ストレプトグラミン類:プリスチナマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン
;
r)スルホンアミド類:マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチ
ゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリ
ム、トリメトプリム - スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール);
s)ステロイド系抗菌薬:フシジン酸等;
t)テトラサイクリン類:ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイク
リン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノ
サイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テ
トラサイクリン、グリシルサイクリン類(チゲサイクリン等);
u)他のタイプの抗生物質:アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害
剤(バシトラシン)、DADAL/AR阻害剤(サイクロセリン)、ジクチオスタチン、
ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、フ
ァロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾー
ル、ムピロシン、マイコラクトン、NAM合成阻害剤(ホスホマイシン)、ニトロフラン
トイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホ
プリスチン、リファンピン(リファンピン)、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン;
が含まれるが、これらに限定されない。
a)侵入/融合阻害剤:アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、gp41(エ
ンフビルチド)、PRO140、CD4(イバリズマブ);
b)インテグラーゼ阻害剤:ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンA;
c)成熟阻害剤:ベビリマット、ヴィヴィコン;
d)ノイラミニダーゼ阻害剤:オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル;
e)ヌクレオシド及びヌクレオチド:アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アム
ドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタ
ビン、ジダノシン(DDI)、エルブシタビン、エムトリシタビン(FTC)、エンテカ
ビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル(5-FU)、3’-フルオロ置換2’,3
’-デオキシヌクレオシド類似体(3’-フルオロ-2’,3’-ジデオキシチミジン(
FLT)及び3’-フルオロ-2’,3’-ジデオキシグアノシン(FLG)からなる群
から選択される。)、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン(
3TC)、L-ヌクレオシド(β-L-チミジン及びβ-L-2’-デオキシシチジンか
らなる群から選択される。)、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、
スタブジンセット(d4T)、タリバビリン(ビラミジン)、テルビブジン、テノホビル
、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン(ddC)、ジ
ドブジン(AZT);
f)非ヌクレオシド:アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリルピリミジ
ン(エトラビリン、リルピビリン)、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファ
ビレンツ、ホスカルネット(ホスホリルギ酸)、イミキモド、インターフェロンα、ロビ
リド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、NOV-205、ペグインターフェロンα
、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド(R-848)、ト
ロマンタジン;
g)プロテアーゼ阻害剤:アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル
、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リ
トナビル、サキナビル、テラプレビル(VX-950)、チプラナビル;
h)その他の抗ウイルス薬:アブザイム、アルビドール、カラノリドA、セラゲニン、
シアノビリン-N、ジアリルピリミジン、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、ホス
カルネット、グリフィスシン、タリバビリン(ビラミジン)、ヒドロキシウレア、KP-
1461、ミルテフォシン、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシ
クリブ;
まれる。放射性同位体(放射性核種)の例として、3H、11C、14C、18F、32
P、35S、64Cu、68Ga、86Y、99Tc、111In、123I、124I
、125I、131I、133Xe、177Lu、211At、及び213Biが挙げら
れる。放射性同位体標識抗体は、受容体標的画像化実験において非常に有用であり、又は
例えば抗体-薬物共役体の発明(Wu et al(2005)Nature Biotechnology 23(9):1137
-1146)のように、直接に相対的標的治療に用いることができる、細胞結合分子、例えば
抗体は、前記のように、本願の架橋連結体によって結合、キレート化又は他の複雑な放射
性同位元素金属結合を形成して標識することができ、この標識技術は、Current Protocol
s in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al, Ed. Wiley-Interscience, New Yor
k, N.Y., Pubs. (1991)に記載されている。複雑な金属錯体を生成できるキレート剤には
、DOTA、DOTP、DOTMA、DTPA、及びTETA(Macrocyclics, Dallas,
Tex.)が含まれる。
細胞との相互作用の検出、監視、又は研究のために共役体を使用することができる発色団
分子とすることができる。発色団分子は、UV光、蛍光光、IR光、近IR光、視覚光の
ようなある種の光を吸収する能力を有する化合物である;発色団分子は、黄色素胞、赤色
素胞、虹色素胞、白色素胞、黒色素胞、青色素胞、及び蛍光体のクラス又はサブクラスを
含み、該蛍光体は、前記蛍光体は、光で光を再放射する蛍光性化学物質;可視光伝達分子
のクラス又はサブクラス;発光分子のクラス又はサブクラス;ルミネセンス分子のクラス
又はサブクラス;ルシフェリン化合物のクラス又はサブクラスである。
ミン、オレゴングリーン、エオシン、及びテキサスレッド);シアニン誘導体(シアニン
、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニ
ン);スクアレン誘導体及び環置換スクアライン(Seta、SeTau、及びSqua
re色素を含む);ナフタレン誘導体(ダンシル及びプロダン誘導体);クマリン誘導体
;オキサジアゾール誘導体(ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾキサジアゾール、及び
ベンゾオキサジアゾール);アントラセン誘導体(DRAQ5、DRAQ7、及びCyT
RAK Orangeを含むアントラキノン類);ピレン誘導体(カスケードブルー等)
;オキサジン誘導体(ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン
170等)。アクリジン誘導体(プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエロ
ー等)。アリールメチン誘導体(オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグリ
ーン)。テトラピロール誘導体(ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビン)等の非タン
パク質有機蛍光体から選択することができる。
ことができる:CF色素(Biotium)、DRAQ及びCyTRAKプローブ(Bio-Status
)、BODIPY(Invitrogen)、Alexa Fluor(Invitrogen)、DyLig
ht Fluor(Thermo Scientific、Pierce)、Atto及びTrancy(Sigma A
ldrich)、FluoProbes(Interchim)、Abberior色素(Abberior)、
DY及びMegaStokes色素(Dyomics)、SulfoCy色素(Cyandye)、Hi
Lyte Fluor(AnaSpec)、Seta、SeTau及びSquare色素(SETA
BioMedicals)、Quasar及びCal Flour色素(Biosearch Technologies)
、SureLight色素(APC、RPEPerCP、フィコビリソーム)(Columbia
Biosciences)、APC、APCXL、RPE、BPE(Phyco-Biotech)。
、アロフィコシアニン(APC)、アミノクマリン、APC-Cy7共役体、BODIP
Y-FL、カスケードブルー、Cy2、Cy3、Cy3.5、Cy3B、Cy5、Cy5
.5、Cy7、フルオレセイン、FluorX、ヒドロキシクマリン、リサミンローダミ
ンB、ルシファーイエロー、メトキシクマリン、NBD、Pacific Blue、P
acific Orange、PE-Cy5共役体、PE-Cy7共役体、PerCP、
R-フィコエリトリン(PE)、Red613、Seta-555-アジド、Seta-
555-DBCO、Seta-555-NHS、Seta-580-NHS、Seta-
680-NHS、Seta-780-NHS、Seta-APC-780、Seta-P
erCP-680、Seta-R-PE-670、SeTau380-NHS、SeTa
u405-マレイミド、SeTau405-NHS、SeTau425-NHS、SeT
au647-NHS、テキサスレッド、TRITC、TruRed、X-ローダミンが挙
げられる。
化合物は、以下の化合物又はそれらの誘導体から選択される:7-AAD(7-アミノア
クチノマイシンD、CG選択性)、アクリジンオレンジ、クロモマイシンA3、CyTR
AKオレンジ(Biostatus、赤色励起暗)、DAPI、DRAQ5、DRAQ7、エチジ
ウムブロマイド、ヘキスト33258、ヘキスト33342、LDS751、ミスラマイ
シン、ヨウ化プロピジウム(PI)、SYTOXブルー、SYTOXグリーン、SYTO
Xオレンジ、チアゾールオレンジ、TO-PRO:シアニン単量体、TOTO-1、TO
-PRO-1、TOTO-3、TO-PRO-3、YOseta-1、YOYO-1。細
胞研究のために本発明の連結体に連結させることができる蛍光色素は、以下の化合物又は
その誘導体から選択される:DCFH(2’7’ジクロロジヒドロ-フルオレセイン、酸
化型)、DHR(ジヒドロローダミン123、酸化型、光が酸化を触媒する)、Fluo
-3(AMエステル、pH>6)、Fluo-4(AMエステル、pH7.2)、Ind
o-1(AMエステル、低/高カルシウム(Ca2+))、及びSNARF(pH6/9
)。タンパク質/抗体の研究のために本発明の連結体に連結させることができる好ましい
蛍光色素は、以下の化合物又はその誘導体から選択される:アロフィコシアニン(APC
)、AmCyan1(四量体、Clontech)、AsRed2(四量体、Clontech)、Aza
miグリーン(単量体、MBL)、アズライト、B-フィコエリトリン(BPE)、セルリ
アン、CyPet、DsRed単量体(Clontech)、DsRed2(「RFP」、Clonte
ch)、EBFP、EBFP2、ECFP、EGFP(弱二量体、Clontech)、エメラルド
(弱二量体、Invitrogen)、EYFP(弱二量体、Clontech)、GFP(S65A変異体
)、GFP(S65C変異体)、GFP(S65L変異体)、GFP(S65T変異体)
、GFP(Y66F変異体)、GFP(Y66H変異体)、GFP(Y66W変異体)、
GFPuv、HcRed1、J-Red、カチューシャ、Kusabira Orang
e(単量体、MBL)、mCFP、mCherry、mCitrine、Midriish
i Cyan(二量体、MBL)、mKate(TagFP635、単量体、Evrogen)、m
Keima-Red(単量体、MBL)、mKO、mOrange、mPlum、mRas
pberry、mRFP1(単量体、Tsien Lab)、mStrawberry、
mTFP1、mTurquoise2、P3(フィコビリソーム複合体)、Peridi
nin Chlorophyll(PerCP)、R-フィコエリトリン(RPE)、T
-Sapphire、TagCFP(二量体、Evrogen)、TagGFP(二量体、Evrog
en)、TagRFP(二量体、Evrogen)、TagYFP(二量体、Evrogen)、tdTo
mato(タンデム二量体)、トパーズ、TurboFP602(二量体、Evrogen)、
TurboFP635(二量体、Evrogen)、TurboGFP(二量体、Evrogen)、T
urboRFP(二量体、Evrogen)、TurboYFP635(二量体、Evrogen)、ビ
ーナス、天然型GFP、YPet、Zsグリーン1(四量体、Clontech)、Zsイエロー
1(四量体、Clontech)。
、m1、m2、X1、X2、X3、R1、R2、R3、L1、L2、及びLは、式(I)
及び(II)と同じ定義である。
細胞結合分子の半減期を延ばすために使用されるポリアルキレングリコールでもよい。ポ
リアルキレングリコールとしては、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリ(プロ
ピレングリコール)、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体が挙げら
れるが、これらに限定されない。特に好ましいのはPEGであり、そして更に特に好まし
いのは一官能性活性化ヒドロキシPEG(例えば,ヒドロキシPEG-モノカルボン酸の
反応性エステル、ヒドロキシPEG-モノアルデヒド、ヒドロキシPEG-モノアミン、
ヒドロキシPEG-モノヒドラジド、ヒドロキシPEG-モノカルバゼート、ヒドロキシ
PEG-モノヨードアセトアミド、ヒドロキシPEG-モノマレイミド、ヒドロキシPE
G-モノオルトピリジルジスルフィド、ヒドロキシPEG-モノオルトピリジルジスルフ
ィド、ヒドロキシPEG-モノオキシム、ヒドロキシPEG-モノフェニルカーボネート
、ヒドロキシルPEG-モノフェニルグリオキサール、ヒドロキシルPEG-モノチアゾ
リジン-2-チオン、ヒドロキシルPEG-モノチオエステル、ヒドロキシルPEG-モ
ノチオール、ヒドロキシルPEG-モノトリアジン、及びヒドロキシルPEG-モノビニ
ルスルホンを含む、単一の末端で活性化されたヒドロキシPEG類)である。
0kDa、好ましくは約88Da~約40kDaの分子量を有する;2つの分岐はそれぞ
れ約88Daから約40kDaの分子量;及びをより好ましくは、2つの分岐はそれぞれ
約88Da~約20kDaである。特定の一実施形態では、ポリアルキレングリコールは
ポリ(エチレン)グリコールであり、約10kDa;約20kDa、又は約40kDaの
分子量を有する。特定の実施形態では、PEGは、PEG10kDa(直鎖又は分岐)、
PEG20kDa(直鎖又は分岐)、又はPEG40kDa(直鎖又は分岐)である。多
数の米国特許、例えば米国特許5,428,128; 5,621,039; 5,622,986; 5,643,575; 5,728,56
0; 5,730,990; 5,738,846; 5,811,076; 5,824,701; 5,840,900; 5,880,131; 5,900,402;
5,902,588; 5,919,455; 5,951,974; 5,965,119; 5,965,566; 5,969,040; 5,981,709; 6,0
11,042; 6,042,822; 6,113,906; 6,127,355; 6,132,713; 6,177,087, 及び6,180,095が、
直鎖状又は分岐状の「非抗原性」PEGポリマー及びそれらの誘導体又は共役体の調製を
開示している。架橋連結体を介した抗体-ポリアルキレングリコールの共役体の構造は、
以下のPg01、Pg02、Pg03、Pg04、Pg05、Pg06、及びPg07が
挙げられる:
ある;R3はOH、H、又はR1である;
及びR3は、式(I)及び(II)と同じ定義である;更に、R1及びR3はそれぞれ独
立に、H、OH、OCH3、又はOC2H5でもよい;pは1~2000である;Dru
g1は、式(III)と同じ定義である。
ましい細胞傷害剤は、チューブリシン類、メイタンシノイド類、タキサノイド類(タキサ
ン類)、CC-1065類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、ベンゾジア
ゼピン二量体(例えば、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、トマイマイシン、アントラ
マイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサ
ゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体)、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質
、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン
、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類(例えば、モノメチルオーリスタチ
ンE、MMAE、MMAF、オーリスタチンPYE、オーリスタチンTP、オーリスタチ
ン2-AQ、6-AQ、EB(AEB)、及びEFP(AEFP))、デュオカルマイシ
ン類、ゲルダナマイシン類(geldanamycins)、メソトレキサート類、チオ
テパ、ビンデシン類、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類(nazum
amides)、ミクロギニン類(microginins)、ラジオスミン類(rad
iosumins)、アルテロバクチン類(alterobactins)、ミクロスク
レロデルミシン類(microsclerodermins)、テオネラミド類(the
onellamides)、エスペラミシン類(esperamicins)、PNU-
159682、並びにそれらの類縁体及び誘導体である。
、既知の方法に基づいて天然産物から抽出するか、既知の方法で合成することができる(
例えば: Balasubramanian, R.; et al. J. Med. Chem., 2009, 52, 238-240. Wipf, P.;
et al. Org. Lett., 2004, 6, 4057-4060. Pando, O.; et al. J. Am. Chem. Soc., 201
1, 133, 7692-7695. Reddy, J. A.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2009, 6, 1518-1525.
Raghavan, B.; et al. J. Med. Chem., 2008, 51, 1530-1533. Patterson, A. W.; et al
. J. Org. Chem., 2008, 73, 4362-4369. Pando, O.; et al. Org. Lett., 2009, 11 (2
4), pp 5567-5569. Wipf, P.; et al. Org. Lett., 2007, 9 (8), 1605-1607. Fries
tad, G. K.; Org. Lett., 2004, 6, pp 3249-3252. Hillary M. Peltier, H. M.; et al.
J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 16018-16019. Chandrasekhar, S.; et al. J. Org. Ch
em., 2009, 74, 9531-9534. Liu, Y.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2012, 9, 168-175.
Friestad, G. K.; et al. Org. Lett., 2009, 11, 1095-1098. Kubicek, K.; et al., An
gew Chem Int Ed Engl, 2010. 49: p. 4809-12. Chai, Y.; et al., Chem Biol, 2010, 1
7: 296-309. Ullrich, A.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2009, 48, 4422-5. Sani,
M.; et al. Angew Chem Int Ed Engl, 2007, 46, 3526-9. Domling, A.; et al., Ang
ew Chem Int Ed Engl, 2006. 45, 7235-9. Patent applications: Zanda, M. ; et al, C
an. Pat. Appl. CA 2710693 (2011). Chai, Y.; et al. Eur. Pat. Appl. 2174947 (2
010), WO 2010034724. Leamon, C.; et al, WO 2010033733, WO 2009002993. Ellman, J
.; et al, WO 2009134279; WO 2009012958, US appl. 20110263650, 20110021568, Mats
chiner, G.; et al, WO 2009095447.Vlahov, I.; et al, WO 2009055562, WO 2008112873
. Low, P.; et al, WO 2009026177. Richter, W., WO 2008138561. Kjems, J.; et al, W
O 2008125116. Davis, M.; et al, WO 2008076333. Diener, J.; et al, U.S. Pat. Appl
. 20070041901, WO 2006096754. Matschiner, G.; et al, WO 2006056464. Vaghefi, F.;
et al, WO 2006033913. Doemling, A., Ger. Offen. DE 102004030227; WO 200400532
7; WO 2004005326; WO2004005269. Stanton, M.; et al, U.S. Pat. Appl. Publ. 200402
49130. Hoefle, G.; et al, Ger. Offen. DE 10254439 ; DE 10241152; DE 10008089. Le
ung, D.; et al, WO 2002077036. Reichenbach, H.; et al, Ger. Offen. DE 19638870;
Wolfgang, R.; US 20120129779, Chen, H.,US appl. 20110027274.)。細胞結合分子と共
役するためのチューブリシン類の好ましい構造は、PCT/IB2012/053554
に記載されている。
下のT01、T02、T03、T04、T05、T06、T07、T08、T09、T1
0、及びT11が挙げられる:
2、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、及びR5は、式(I)及び(II)と
同じ定義である;R1、R2、R3、及びR4は好ましくは、それぞれ独立して、H、C
1-C8の直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ア
ルキルシクロアルキル、エステル、エーテル、アミド、アミン、ヘテロシクロアルキル、
若しくはアシルオキシアミン;又は1~8個のアミノ酸を含むペプチド、又は構造式(O
CH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p(p;0~約2000の整数)
のポリエチレンオキシ単位である;更に、2個のR:R1R2、R2R3、R1R3、又
はR3R4はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシク
ロアルキル基の3~8員環を形成することができる;X3はH、CH3、又はX1’R1
’であり、式中、X1’はNH、N(CH3)、NHNH、O、又はSであり、R1’は
、H又はC1-C8の直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
ルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシアミンである;Z3は、H、OP(O)
(OM1)(OM2)、OCH2OP(O)(OM1)(OM2)、OSO3M1、R1
、又はO-配糖体(グルコシド, ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド/グルクロ
ニド、アロシド、フルクトシド等)、NH-配糖体、S-配糖体若しくはCH2-配糖体
である;
Mg、NH4、NR1R2R3である;更に、R1’は、本特許を通して記載されている
細胞毒性剤でもよい。
ンジイン類抗生物質は、以下の文献に記載されている。Nicolaou, K. C. et al, Science
1992, 256, 1172-1178; Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1993, 90, 5881-5888), U.S. Pa
tent Nos. 4,970,198; 5,053,394; 5,108,912; 5,264,586; 5,384,412; 5,606,040; 5,71
2,374; 5,714,586; 5,739,116; 5,770,701; 5,770,710; 5,773,001; 5,877,296; 6,015,5
62; 6,124,310; 8,153,768。この架橋連結体を介した抗体-カリケアマイシン類縁体の共
役体の構造の一例として、以下のC01及びC02が挙げられる。
1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルであ
る;pは0~2000である;更に、R1’は、本特許を通して記載されている細胞毒性
剤、Drugでもよい。
ノイド類は、以下の米国特許文献に記載されている。米国特許4,256,746, 4,361,650, 4
,307,016, 4,294,757, 4,294,757, 4,371,533, 4,424,219, 4,331,598, 4,450,254, 4,36
4,866, 4,313,946, 4,315,929 4,362,663, 4,322,348, 4,371,533, 4,424,219, 5,208,02
0, 5,416,064, 5,208,020; 5,416,064; 6,333.410; 6,441,163; 6,716,821, 7,276,497,
7,301,019, 7,303,749, 7,368,565, 7,411,063, 7,851,432,及び8,163,888。本特許の連
結体を介した抗体-メイタノシノイド類の共役体の構造の一例として、以下のMy01、
My02、及びMy03が挙げられる。
1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルであ
り;pは0~2000であり;更に、R1’は、本特許を通して記載されている細胞毒性
剤、Drugでもよい。
を含む細胞毒性天然産物であるタキサン類及び半合成誘導体であるドセタキセル(タキソ
テール)、並びにそれらの類縁体は、以下の文献に記載されている。K C. Nicolaou et a
l., J. Am. Chem. Soc. 117, 2409-2420, (1995); Ojima et al, J. Med. Chem. 39:3889
-3896 (1996); 40:267-278 (1997); 45, 5620-5623 (2002); Ojima et al., Proc. Natl.
Acad. Sci., 96:4256-4261 (1999; Kim et al., Bull. Korean Chem. Soc., 20, 1389-1
390 (1999); Miller, et al. J. Med. Chem., 47, 4802-4805(2004); 米国特許番号 5,47
5,011 5,728,849, 5,811,452; 6,340,701; 6,372,738; 6,391,913, 6.436,931; 6,589,97
9; 6,596,757; 6,706,708; 7,008,942; 7,186,851; 7,217,819; 7,276,499; 7,598,290;
及び7,667,054。
1、Tx02、及びTx03が挙げられる。
(II)と同じ定義であり;R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の
直鎖若しくは分岐アルキルであり;pは0~2000であり;更に、R1’は、本特許を
通して記載されている細胞毒性剤、Drug1でもよい。
た、本発明の架橋連結体による共役に使用するのに好ましい。CC-1065類縁体及び
デュオカルマイシ類縁体の例、並びにそれらの合成は、以下の文献に記載されている:例
えば、Warpehoski, et al, J. Med. Chem. 31:590-603 (1988), D. Boger et al., J. Or
g. Chem; 66; 6654-6661, 2001; 米国特許番号: 4169888, 4391904, 4671958, 4816567,
4912227, 4923990, 4952394, 4975278, 4978757, 4994578, 5037993, 5070092, 5084468,
5101038, 5117006, 5137877, 5138059, 5147786, 5187186, 5223409, 5225539, 528851
4, 5324483, 5332740, 5332837, 5334528, 5403484, 5427908, 5475092, 5495009, 55301
01, 5545806, 5547667, 5569825, 5571698, 5573922, 5580717, 5585089, 5585499, 5587
161, 5595499, 5606017, 5622929, 5625126, 5629430, 5633425, 5641780, 5660829, 566
1016, 5686237, 5693762, 5703080, 5712374, 5714586, 5739116, 5739350, 5770429, 57
73001, 5773435, 5786377 5786486, 5789650, 5814318, 5846545, 5874299, 5877296, 58
77397, 5885793, 5939598, 5962216, 5969108, 5985908, 6060608, 6066742, 6075181, 6
103236, 6114598, 6130237, 6132722, 6143901, 6150584, 6162963, 6172197, 6180370,
6194612, 6214345, 6262271, 6281354, 6310209, 6329497, 6342480, 6486326, 651210
1, 6521404, 6534660, 6544731, 6548530, 6555313, 6555693, 6566336, 6,586,618, 65
93081, 6630579, 6,756,397, 6759509, 6762179, 6884869, 6897034, 6946455, 7,049,31
6, 7087600, 7091186, 7115573, 7129261, 7214663, 7223837, 7304032, 7329507, 7,329
,760, 7,388,026, 7,655,660, 7,655,661, 7,906,545, と8,012,978。本特許の架橋連結
体を介した抗体-CC-1065類縁体の共役体の構造の一例として、以下のCC01、
CC02、及びCC03が挙げられる。
、CH2PO(OM1)(OM2)、CH3N(CH2CH2)2NC(O)-、O(C
H2CH2)2NC(O)-、R1、又は配糖体であり;X3はO、NH、NHC(O)
、OC(O)、-C(O)O、若しくはR1であるか、又は存在しない;
1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルであ
り;pは0~2000であり;更に、R1’は、本特許を通して記載されている細胞毒性
剤、Drug1でもよい。
ましい。その好ましい構造及び合成方法は、以下に例示されている:Hurwitz, E., et al
., Cancer Res. 35, 1175-1181 (1975). Yang, H. M., and Reisfeld, R. A., Proc. Nat
l. Acad. Sci. 85, 1189-1193 (1988); Pietersz, C. A., E., et al., E., et al.," C
ancer Res. 48, 926-9311 (1988); Trouet, et al., 79, 626-629 (1982); Z. Brich et
al., J. Controlled Release, 19, 245-258 (1992); Chen et al., Syn. Comm., 33, 23
77-2390, 2003; King et al., Bioconj. Chem., 10, 279-288, 1999; King et al., J. M
ed. Chem., 45, 4336-4343, 2002; Kratz et al., J Med Chem. 45, 5523-33. 2002; Kra
tz et al., Biol Pharm Bull. Jan. 21, 56-61 , 1998; Lau et al., Bioorg. Med. Chem
. 3, 1305-1312, 1995; Scott et al., Bioorg. Med.l Chem. Lett. 6, 1491-1496; 199
6; Watanabe et al., Tokai J. Experimental Clin. Med. 15, 327-334, 1990; Zhou et
al., J. Am. Chem. Soc. 126, 15656-7, 2004; WO 01/38318; 米国特許番号5,106,951; 5
,122,368; 5,146,064; 5,177,016; 5,208,323; 5,824,805; 6,146,658; 6,214,345; 7569
358; 7,803,903; 8,084,586; 8,053,205。本特許の架橋連結体を介した抗体-CC-10
65類縁体の共役体の構造の一例として、以下のDa01、Da02、Da03、及びD
a04が挙げられる。
)及び(II)で定義したものと同じであり;R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H
又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルであり;pは0~2000であり;更に、R
1’は、本特許を通して記載されている細胞毒性剤、Drug1でもよい。
ins)は、本発明の架橋連結体を介した共役に好ましい。オーリスタチン類(例えば、
オーリスタチンE(AE)、オーリスタチンEB(AEB)、オーリスタチンEFP(A
EFP)、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、モノメチルオーリスタチン(MM
AF)、オーリスタチンFフェニレンジアミン(AFP)、及びMMAEのフェニルアラ
ニン変異体)は、ドラスタチン類の合成類縁体であり、以下の文献に記載されている;In
t. J. Oncol. 15:367-72 (1999); Molecular Cancer Therapeutics, vol. 3, No. 8, pp.
921-932 (2004); 米国特許出願11134826, 20060074008, 2006022925. 米国特許番号4414
205, 4753894, 4764368, 4816444, 4879278, 4943628, 4978744, 5122368, 5165923, 516
9774,5286637, 5410024, 5521284, 5530097, 5554725, 5585089, 5599902, 5629197, 563
5483, 5654399, 5663149, 5665860, 5708146, 5714586, 5741892, 5767236, 5767237, 57
80588, 5821337, 5840699, 5965537, 6004934, 6033876, 6034065, 6048720, 6054297, 6
054561, 6124431, 6143721, 6162930, 6214345, 6239104, 6323315, 6342219, 6342221,
6407213, 6569834, 6620911, 6639055, 6884869, 6913748, 7090843, 7091186, 7097840,
7098305, 7098308, 7498298, 7375078, 7462352, 7553816, 7659241, 7662387, 7745394
, 7754681, 7829531, 7837980, 7837995, 7902338, 7964566, 7964567, 7851437, 799413
5。本特許の架橋連結体を介した抗体-オーリスタチン類の共役体の構造の一例として、
以下のAu01、Au02、Au03、Au04、Au05、Au06、Au07、Au
08、Au09、Au10、Au11、Au12、及びAu13が挙げられる。
I)で定義したものと同じであり;mAbは抗体又は細胞結合分子であり;L1、L2、
L3、L4、及びL5はそれぞれ独立して、式(I)のL1と同じ定義であり;Z3’は
、H、OPO(O)(OM1)(OM2)、OOCCH3、OCH2OP(O)(OM1
)(OM2)、OSO3M1、R1、又はO-配糖体(グルコシド, ガラクトシド、マン
ノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド等)、NH-配糖体、S-配糖体若し
くはCH2-配糖体であり;更に、2個のR:R1R2、R2R3、R1R3、又はR3
R4はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアル
キルの3~8員環を形成することができ;X3はH、CH3、又はX1’R1’であり、
式中、X1’はNH、N(CH3)、NHNH、O、又はSであり、R1’は、H又はC
1-C8の直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ア
ルキルシクロアルキル、アシルオキシアミンであり;R3’は、H又はC1-C6の直鎖
若しくは分岐アルキルであり;pは0~2000であり;M1及びM2はそれぞれ独立し
て、H、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3であり;更に、R1’、Dru
g1、及びDrug2は、R1’は、本特許を通して記載されている細胞傷害剤、Dru
g1でもよい。
ジアゼピン(PBD)又は(トマイマイシン)、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダ
ゾベンゾジアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体)は、従来技術
で例示されている:米国特許番号 8,163,736; 8,153,627; 8,034,808; 7,834,005; 7,741
,319; 7,704,924; 7,691,848; 7,678,787; 7,612,062; 7,608,615; 7,557,099; 7,528,12
8; 7,528,126; 7,511,032; 7,429,658; 7,407,951; 7,326,700; 7,312,210; 7,265,105;
7,202,239; 7,189,710; 7,173,026; 7,109,193; 7,067,511; 7,064,120; 7,056,913; 7,0
49,311; 7,022,699; 7,015,215; 6,979,684; 6,951,853; 6,884,799; 6,800,622; 6,747,
144; 6,660,856; 6,608,192; 6,562,806; 6,977,254; 6,951,853; 6,909,006; 6,344,451
; 5,880,122; 4,935,362; 4,764,616; 4,761,412; 4,723,007; 4,723,003; 4,683,230; 4
,663,453; 4,508,647; 4,464,467; 4,427,587; 4,000,304; 米国特許出願20100203007, 2
0100316656, 20030195196。架橋連結体を介した抗体-ベンゾジアゼピン二量体類の共役
体の構造の一例は、以下のPB01、PB02、PB03、PB04、PB05、PB0
6、PB07、PB08、PB09、PB10、及びPB11が挙げられる。
H、C(O)、OC(O)、OC(O)(NR3)、R1、NHR1、NR1、若しくは
C(O)R1であるか、又は存在しない;X4はCH2、C(O)、C(O)NH、C(
O)N(R1)、R1、NHR1、NR1、C(O)R1、又はC(O)Oである;M1
及びM2はそれぞれ独立して、H、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3であ
る;
及びR3は、式(I)及び(II)と同じ定義である;R1’及びR3’はそれぞれ独立
して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルである;pは0~2000である;
更に、R1’は、本特許を通して記載されている細胞傷害剤、Drug1でもよい。
halloides)及びいくつかの他のキノコ種に見いだされた少なくとも10の毒性
化合物のサブグループであるアマトキシンもまた、本願の架橋連結体を介した共役に好ま
しい。α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマヌリン
、アマヌリン酸、アマニナミド、アマニン、及びプロアマヌリンと命名された10種のア
マトキシン類は、硬質二環式ペプチドであり、35アミノ酸プロタンパク質として合成さ
れ、そこから、最後の8アミノ酸がプロリルオリゴペプチダーゼにより切断される(Litt
en, W. 1975 Scientific American232 (3): 90-101;H. E. Hallen, et al 2007 Proc. N
at. Aca. Sci. USA 104, 19097-101; . K. Baumann, et al, 1993 Biochemistry 32 (15)
: 4043-50; Karlson-Stiber C, Persson H. 2003, Toxicon 42 (4): 339-49; Horgen,
P. A. et al. 1978 Arch. Microbio. 118 (3): 317-9)。アマトキシン類は、RNAポ
リメラーゼII(Pol II)の強力で選択的な阻害剤であり、遺伝子転写及びタンパ
ク質生合成を停止することによって細胞を殺す(Brodner, O. G. and Wieland, T. 1976
Biochemistry,15(16): 3480-4; Fiume, L., Curr Probl Clin Biochem, 1977, 7: 23-8;
Karlson-Stiber C, Persson H. 2003, Toxicon 42(4): 339-49; Chafin, D. R. , Guo,
H. & Price, D. H. 1995 J. Biol. Chem. 270 (32): 19114-19; Wieland (1983) Int. J.
Pept. Protein Res. 22(3): 257-76.)。アマトキシン類は、収集したアマニタ ファロ
イデス(Amanita phalloides)キノコから(Yocum, R. R. 1978 Bioc
hemistry 17(18): 3786-9; Zhang, P. et al, 2005, FEMS Microbiol. Lett. 252(2), 22
3-8)、又は担子菌を用いた発酵から(Muraoka, S. and Shinozawa T., 2000 J. Biosci.
Bioeng. 89(1): 73-6)、又はA.fissaを用いた発酵から(Guo, X. W., et al, 2
006 Wei Sheng Wu Xue Bao 46(3): 373-8)、又はGalerina fascicul
ata若しくはGalerina helvolicepsの培養から(WO/1990/009799
, JP11137291)製造することができる。しかし、これらの単離及び発酵からの収率は非常
に低かった(培養液中5mg/L未満)。過去30年間に、いくつかのアマトキシン類及
びその類似体の半化学的又は合成による製造が報告されており(W. E. Savige, A. Fonta
na, Chem. Commun. 1976, 600-1; Zanotti, G., et al, Int J Pept Protein Res, 1981.
18(2): 162-8; Wieland, T., et al, Eur. J. Biochem. 1981, 117, 161-4; P. A. Bart
lett, et al, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 619-22; Zanotti, G., et al., Biochim B
iophys Acta, 1986. 870(3): 454-62; Zanotti, G., et al., Int. J. Peptide Protein
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30, 450-9; Zanotti, G., et al., Int J Pept Protein Res, 1988. 32(1): 9-20; G. Z
anotti, T. et al, Int. J. Peptide Protein Res. 1989, 34, 222-8; Zanotti, G., et
al., Int J Pept Protein Res, 1990. 35(3): 263-70; Mullersman, J. E. and J. F. Pr
eston, 3rd, Int J Pept Protein Res, 1991. 37(6): 544-51; Mullersman, J.E., et al
, Int J Pept Protein Res, 1991. 38(5): 409-16; Zanotti, G., et al, Int J Pept Pr
otein Res, 1992. 40(6): 551-8; Schmitt, W. et al, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,
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Mol. Biol. 2008, 15, 811-8; J. P. May, D. M. Perrin, Chem. Eur. J. 2008, 14, 340
4-9; J. P. May, et al, Chem. Eur. J. 2008, 14, 3410-17; Q. Wang, et al, Eur. J.
Org. Chem. 2002, 834-9; May, J. P. and D. M. Perrin, Biopolymers, 2007. 88(5): 7
14-24; May, J. P., et al., Chemistry, 2008. 14(11): 3410-7; S. De Lamo Marin, et
al, Eur. J. Org. Chem. 2010, 3985-9; Pousse, G., et al., Org Lett, 2010. 12(16)
: 3582-5; Luo, H., et al., Chem Biol, 2014. 21(12): 1610-7; Zhao, L., et al., Ch
embiochem, 2015. 16(10): 1420-5)、これらの調製のほとんどは部分合成によるもので
あった。それらの極めて強力で及び独特の細胞傷害性メカニズムから、アマトキシン類は
共役体のペイロードとして使用されている(Fiume, L., Lancet, 1969. 2 (7625): 853-4
; Barbanti-Brodano, G. and L. Fiume, Nat New Biol, 1973. 243(130): 281-3; Bonett
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81. 209(1): 63-71; H. Faulstich, et al, Biochemistry 1981, 20, 6498-504; Barak,
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J.F. Preston, Biochem Cell Biol, 1991. 69(7): 418-27; J. Anderl, H. Echner, H.
Faulstich, Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 2072-84; Moldenhauer, G., et al, J.
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2, 1171-8; Zhao, L., et al., Chembiochem, 2015. 16(10): 1420-5; Zhou, B., et al.
, Biosens Bioelectron, 2015. 68: 189-96; WO2014/043403, US20150218220, EP 166158
4)。我々はしばらくの間、アマトキシンの共役体に取り組んできた。架橋連結体を介し
た抗体-アマトキシンの共役体の構造の一例は、好ましくは以下のAm01、Am02、
Am03、及びAm04が挙げられる。
H、C(O)、OC(O)、OC(O)(NR3)、R1、NHR1、NR1、若しくは
C(O)R1であるか、又は存在しない;R7、R8、R9、R10、及びR11はそれ
ぞれ独立して、H、OH、OR1、NH2、NHR1、若しくはC1-C6アルキルであ
るか、又は存在しない;Y1はO、O2、S、若しくはNHであるか、又は存在しない;
及びR3は、式(I)及び(II)と同じ定義である;R1’及びR3’はそれぞれ独立
して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルである;pは0~2000である;
更に、R1’は、本特許を通して記載されている細胞傷害剤、Drug1でもよい。
胞結合分子と共役されていることが好ましい。2以上の異なる細胞傷害剤は、チューブリ
シン類、メイタンシノイド類、タキサノイド類(タキサン類)、CC-1065類縁体、
ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、ベンゾジアゼピン二量体(例えば、ピロロベ
ンゾジアゼピン(PBD)、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジア
ゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二
量体)、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アマニチン
類、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、
ドラスタチン類、オーリスタチン類(例えば、モノメチルオーリスタチンE、MMAE、
MMAF、オーリスタチンPYE、オーリスタチンTP、オーリスタチン2-AQ、6-
AQ、EB(AEB)、及びEFP(AEFP))、デュオカルマイシン類、チオテパ、
ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類(nazumamides)、ミク
ロギニン類(microginins)、ラジオスミン類(radiosumins)、
アルテロバクチン類(alterobactins)、ミクロスクレロデルミシン類(m
icrosclerodermins)、テオネラミド類(theonellamide
s)、エスペラミシン類(esperamicins)、PNU-159682、並びに
それらの類縁体及び誘導体の任意の組み合わせから選択することができる。架橋連結体を
介した2以上の異なる細胞傷害剤を含む共役体の構造の一例は、以下のZ01、Z02、
Z03、Z04、Z05、Z06、Z07、Z08、Z09、Z10、Z11、Z12、
Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、及びZ18が挙げられる。
NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、OC(O)(NR3)、R1
、NHR1、NR1、若しくはC(O)R1であるか、又は存在しない;X4及びX’4
はそれぞれ独立して、H、CH2、OH、O、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R
1)、R1、NHR1、NR1、C(O)R1、又はC(O)Oである;M1及びM2は
独立してH、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3である;n、m1、m2、
R1及び/又はR2はそれぞれ独立して存在しなくてもよい。
ことができる。本明細書における免疫毒素は、通常、ジフテリア毒素(DT)、コレラ毒
素(CT)、トリコサンチン(TCS)、ダイアンチン、シュードモナス外毒素A(ET
A’)、赤血球毒素、ジフテリア毒素、AB毒素、III型外毒素等の細菌又は植物タン
パク質に由来する細胞傷害性タンパク質である高分子薬物である。それはまた、活性化の
ためにタンパク質分解処理を必要とする非常に有毒な細菌の孔形成プロトキシンであり得
る。このプロトキシンの例として、プロアエロリシン及びその遺伝的に修飾された形態、
並びにトプサリシン(Topsalysin)が挙げられる。トプサリシンは、前立腺の
酵素によって選択的に活性化されるように設計された修飾組み換えタンパク質で、隣接す
る組織及び神経を損傷することなく、局所的な細胞死及び組織破壊を引き起こす。
を介して細胞結合分子に共役させることができる。これらの共役された細胞結合リガンド
又は受容体、特に抗体-受容体共役体は、共役体を悪性細胞に送達するための標的コンダ
クター/ディレクターとして働くだけでなく、所望の免疫反応を調節又は共刺激するため
、又はシグナル伝達経路を変更するため使用され得る。
)T細胞、又はCAR(キメラ抗原受容体)T細胞、又はB細胞受容体(BCR)、ナチ
ュラルキラー(NK)細胞、若しくは細胞傷害性細胞の抗体と共役するのが好ましい。そ
のような抗体は、好ましくは抗CD3、CD4、CD8、CD16(FcγRIII)、
CD27、CD40、CD40L、CD45RA、CD45RO、CD56、CD57、
CD57bright、TNFβ、Fasリガンド、MHCクラスI分子(HAL-A,
B,C)、又はNKR-P1である。細胞結合リガンド又は受容体は、限定されるもので
はないが、葉酸誘導体(葉酸受容体、卵巣癌及び他の悪性腫瘍で過剰発現するタンパク質
への結合)(Low, P. S. et al 2008, Acc. Chem. Res. 41, 120-129);グルタミン酸尿
素誘導体(前立腺特異的膜抗原、前立腺癌細胞の表面マーカーへの結合)(Hillier, S.
M.et al, 2009, Cancer Res. 69, 6932-6940);ソマトスタチン(成長ホルモン阻害ホル
モン(GHIH)、ソマトトロピン放出抑制因子(SRIF)、又はソマトトロピン放出
抑制ホルモンとしても知られている)並びにそれらの誘導体、例えばオクトレオチド(サ
ンドスタチン)及びランレオチド(ソマツリン)(特に神経内分泌腫瘍、GH産生下垂体
腺腫、傍神経節腫瘍、機能不全下垂体腺腫、褐色細胞腫)(Ginj, M., et al, 2006, Pro
c. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103, 16436-16441);一般に、ソマトスタチン及びその受
容体サブタイプ(sst1、sst2、sst3、sst4、及びsst5)は、神経内
分泌腫瘍等の多くの種類の腫瘍、特にGH分泌型下垂体腺腫(Reubi J. C., Landolt, A.
M. 1984 J. Clin. Endocrinol Metab 59: 1148-51; Reubi J. C., Landolt A. M. 1987
J Clin Endocrinol Metab 65: 65-73; Moyse E, et al, J Clin Endocrinol Metab 61:
98-103)及び胃腸膵腫瘍(Reubi J. C., et al, 1987 J Clin Endocrinol Metab 65: 11
27-34; Reubi, J. C, et al, 1990 Cancer Res 50: 5969-77)、褐色細胞腫(Epel-baum
J, et al 1995 J Clin Endocrinol Metab 80:1837-44; Reubi J. C., et al, 1992 J Cl
in Endocrinol Metab 74: 1082-9)、神経芽細胞腫(Prevost G, 1996 Neuroendocrinolo
gy 63:188-197; Moertel, C. L, et al 1994 Am J Clin Path 102:752-756)、甲状腺髄
様がん(Reubi, J. C, et al 1991 Lab Invest 64:567-573)、小細胞肺がん(Sagman U,
et al, 1990 Cancer 66:2129-2133)、髄膜腫、髄芽腫、神経膠腫等の脳腫瘍を含む非神
経内分泌腫瘍(Reubi J. C., et al 1986 J Clin Endocrinol Metab 63: 433-8; Reubi J
. C., et al 1987 Cancer Res 47: 5758-64; Fruhwald, M. C, et al 1999 Pediatr Res
45: 697-708)、乳がん(Reubi J. C., et al 1990 Int J Cancer 46: 416-20; Srkalov
ic G, et al 1990 J Clin Endocrinol Metab 70: 661-669)、リンパ腫(Reubi J. C., e
t al 1992, Int J Cancer50: 895-900)、腎細胞がん(Reubi J. C., et al 1992, Cance
r Res 52: 6074-6078)、間葉系腫瘍(Reubi J. C., et al 1996 Cancer Res 56: 1922-3
1)、前立腺(Reubi J. C., et al 1995, J. Clin. Endocrinol Metab 80: 2806-14; et
al 1989, Prostate 14:191-208; Halmos G, et al J. Clin. Endocrinol Metab 85: 2564
-71)、卵巣 (Halmos, G, et al, 2000 J Clin Endocrinol Metab 85: 3509-12; Reubi
J. C., et al 1991 Am J Pathol 138:1267-72)、胃(Reubi J. C., et al 1999, Int J
Cancer 81: 376-86; Miller, G. V, 1992 Br J Cancer 66: 391-95)、肝細胞性(Kourou
malis E, et al 1998 Gut 42: 442-7; Reubi J. C., et al 1999 Gut 45: 66-774)、及
び上咽頭癌(Loh K. S, et al, 2002 Virchows Arch 441: 444-8)に見られる;炭酸脱水
酵素IX(低酸素症及び腎細胞癌のマーカー)に特異的な特定の芳香族スルホンアミド(
Neri, D., et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 767-777);褐色細胞腫及び傍神
経節腫瘍のための下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)(PAC
1);肺、胃、結腸、直腸、乳房、前立腺、膵管、肝臓、膀胱、及び上皮性の癌に対する
血管作動性腸管ペプチド(VIP)及びそれらの受容体サブタイプ(VPAC1、VCA
P2);様々な腫瘍に対するαメラニン細胞刺激ホルモン(α-MSH)受容体;小細胞肺
癌、髄様甲状腺癌、星状細胞腫、インスリノーマ,及び卵巣癌に対するコレシストキニン
(CCK)/ガストリン受容体及びそれらの受容体サブタイプ(CCK1(以前のCCK
-A)及びCCK2;腎臓細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、及び前立腺癌、並びに神経芽腫(
及び神経芽細胞腫(神経芽細胞腫)のためのボンベシン(Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-
Trp-Ala-Val-Gly-H is-Leu-Met-NH2)/ガストリン放出ペプチド(GRP)及びその受容
体サブタイプ(BB1、GRP受容体サブタイプ(BB2)、BB3、及びBB4)(Oh
lsson, B., et al, 1999, Scand. J. Gastroenterology 34 (12): 1224-9; Weber, H. C
., 2009, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 16(1): 66-71, Gonzalez N, et al, 2008
, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 15(1), 58-64);小細胞肺癌、神経芽細胞腫、膵
臓癌、及び結腸癌のためのニューロテンシン(NTR1、NTR2、NTR3);グリア
腫瘍のサブスタンスP及びその受容体サブタイプ(グリア腫瘍に対するNK1受容体等、
Hennig I. M., et al 1995 Int. J. Cancer 61, 786-792);乳癌のためのニューロペプ
チドY及びその受容体サブタイプ(Y1-Y6);RGD(Arg-Gly-Asp)、NGR(Asn
-Gly-Arg)、腫瘍表面上の受容体(インテグリン)を認識する二量体及び多量体環状RG
Dペプチド(例えば、cRGDfV)(Laakkonen P, Vuorinen K. 2010, Integr Biol (
Camb). 2(7-8): 326-337; Chen K, Chen X. 2011, Theranostics. 1:189-200; Garanger
E, et al, Anti-Cancer Agents Med Chem. 7 (5): 552-558; Kerr, J. S. et al, Antica
ncer Research, 19(2A), 959-968; Thumshirn, G, et al, 2003 Chem. Eur. J. 9, 2717-
2725)、並びにTAASGVRSMH及びLTLRWVGLMS(コンドロイチン硫酸
プロテオグリカンNG2受容体)及びF3ペプチド(細胞表面発現ヌクレオリン受容体に
結合する31アミノ酸ペプチド)(Zitzmann, S., 2002 Cancer Res., 62, 18, pp. 5139
-5143, Temminga, K., 2005, Drug Resistance Updates, 8, 381-402; P. Laakkonen an
d K. Vuorinen, 2010 Integrative Biol, 2(7-8), 326-337; M. A. Burg, 1999 Cancer R
es., 59(12), 2869-2874; K. Porkka, et al 2002, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99(11)
, 7444-9)を含むホーミングペプチド;細胞浸透性ペプチド(CPP)(Nakase I, et a
l, 2012, J. Control Release. 159(2),181-188);ペプチドホルモン、例えば、テスト
ステロン産生と同様に、卵胞刺激ホルモン(FSH)及び黄体形成ホルモン(LH)の標
的化によって作用する黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト及びアンタ
ゴニスト、並びにゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニスト、例えば、ブセレ
リン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt)、ゴナドレリン(Pyr-His-
Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)、ゴセレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtB
u)-Leu-Arg-Pro-AzGly-NH2)、ヒストレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-ベンジル)-
Leu-Arg-Pro-NHEt)、ロイプロリド(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt)、
ナファレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)、トリプトレリン(Py
r-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)、ナファレリン、デスロレリン、アバ
レリックス(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-
isopropylLys-Pro-DAla-NH2)、セトロレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピ
リジル)Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2)、デガレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-
chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-4-aminoPhe(L-ヒドロオロチル)-D-4-aminoPhe(カル
バモイル)-Leu-isopropylLys-Pro-D-Ala-NH2)、及びガニレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-ch
loroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-(N9, N10-ジエチル)-homoArg-Leu-(N9, N10-ジ
エチル)-homoArg-Pro-D-Ala-NH2)(Thundimadathil, J., J. Amino Acids, 2012, 96734
7, doi:10.1155/2012/ 967347; Boccon-Gibod, L.; et al, 2011, Therapeutic Advances
in Urology 3 (3): 127-140; Debruyne, F., 2006, Future Oncology, 2(6), 677-696;
Schally A. V; Nagy, A. 1999 Eur J Endocrinol 141:1-14; Koppan M, et al 1999 Pros
tate 38:151-158);並びに例えば、小分子(イミキモド、グアニジンおよびアデノシン
類縁体)から、リポ多糖(LPS)、核酸(CpG DNA、ポリI;C)及びリポペプ
チド(Pam3CSK4)(Kasturi, S. P., et al, 2011, Nature 470, 543-547; Lan
e, T., 2001, J. R. Soc. Med. 94, 316; Hotz, C., and Bourquin, C., 2012, Oncoimmu
nology 1, 227-228; Dudek, A. Z., et al, 2007, Clin. Cancer Res. 13, 7119-7125)
のような巨大で複雑な生体高分子に至るまで認識する、トール様受容体 (TLRs)、C
型レクチン、及びNod様受容体(NLRs)(Fukata, M., et al, 2009, Semin. Immu
nol. 21, 242-253; Maisonneuve, C., et al, 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
111, 1-6; Botos, I., et al, 2011, Structure 19, 447-459; Means, T. K., et al, 2
000, Life Sci. 68, 241-258) 等のパターン認識受容体(PRRs)。破骨細胞と腎臓に
おける影響により、広くカルシウムレベルの調節に関与する、32アミノ酸神経ペプチド
であるカルシトニン受容体(Zaidi M, et al, 1990 Crit Rev Clin Lab Sci 28, 109-174
; Gorn, A. H., et al 1995 J Clin Invest 95:2680-91);種々の細胞、特に破骨細胞、
内皮細胞、及び腫瘍細胞の表面に発現し、血管新生において一般的に重要な役割を果たし
ているインテグリン受容体及びその受容体サブタイプ(例えばαVβ1、αVβ3、αV
β5、αVβ6、α6β4、α7β1、αLβ2、αIIbβ3)(Ruoslahti, E. et a
l, 1994 Cell 77, 477-8; Albelda, S. M. et al, 1990 Cancer Res., 50, 6757-64)。
インテグリン受容体と高い結合親和性を示した、短ペプチド及びGRGDSPK、並びに
シクロ(RGDfV)(L1)等の環状RGDペンタペプチド及びその誘導体[シクロ(
-N(Me)R-GDfV)、シクロ(R-Sar-DfV)、シクロ-(RG-N(M
e)D-fV)、シクロ(RGD-N(Me)f-V)、シクロ(RGDf-N(Me)
V-)(Cilengitide)](Dechantsreiter, M. A. et al, 1999 J. Med. Ch
em. 42, 3033-40, Goodman, S. L., et al, 2002 J. Med. Chem. 45, 1045-51)。
ク質足場(scaffold)分子であり得る。Igベースの足場は、限定されないが、
ナノボディ(VHH(ラクダ(camelid)Ig)の誘導体)(Muyldermans S., 20
13 Annu Rev Biochem. 82, 775-797);ドメイン抗体(dAb、VH又はVLドメインの
誘導体)(Holt, L. J, et al, 2003, Trends Biotechnol. 21, 484-490);二重特異性
T細胞誘導(BiTE、二重特異性二量体)(Baeuerle, P. A, et al, 2009, Curr. Opin. M
ol. Ther. 11, 22-30);二重親和性再標的化(DART、二重特異性二量体)(Moore P
. A. P, et al. 2011, Blood 117(17), 4542-4551);四価タンデム抗体(TandAb
、二重特異性二量体)(Cochlovius, B, et al. 2000, Cancer Res. 60(16):4336-4341)
から選択することができる。非Ig足場は、限定されるものではないが、アンチカリン(
リポカリン類の誘導体)(Skerra A. 2008, FEBS J., 275(11): 2677-2683; Beste G, et
al, 1999 Proc. Nat. Acad. USA. 96(5):1898-1903; Skerra, A. 2000 Biochim Biophys
Acta, 1482(1-2):337-350; Skerra, A. 2007, Curr Opin Biotechnol. 18(4):295-304;
Skerra, A. 2008, FEBS J. 275(11):2677-2683);アドネクチン類(第10FN3(フィ
ブロネクチン))(Koide, A, et al, 1998 J. Mol. Biol., 284(4):1141-1151; Batori
V, 2002, Protein Eng. 15(12): 1015-1020; Tolcher, A. W, 2011, Clin. Cancer Re
s. 17(2):363-371; Hackel, B. J, 2010, Protein Eng. Des. Sel. 23(4):211-219);設
計されたアンキリンリピートタンパク質(DARPins)(アンクリンリピート(AR
)タンパク質の誘導体)(Boersma, Y.L, et al, 2011 Curr Opin Biotechnol. 22(6): 8
49-857),例えばDARPinC9,DARPinEc4,及びDARPinE69_L
Z3_E01(Winkler J, et al, 2009 Mol Cancer Ther. 8(9), 2674-2683; Patricia
M-K. M., et al, Clin Cancer Res. 2011;17(1):100-110; Boersma Y. L, et al, 2011 J
. Biol. Chem. 286(48),41273-41285);アビマー(Avimer)(ドメインA/低密
度リポタンパク質(LDL)受容体)(Boersma Y. L, 2011 J. Biol. Chem. 286(48): 4
1273-41285; Silverman J, et al, 2005 Nat. Biotechnol., 23(12):1556-1561)から選
択することができる。
の例は以下の通りである:LB01(葉酸共役体)、LB02(PMSAリガンド共役体
)、LB03(PMSAリガンド共役体)、LB04(ソマトスタチン共役体)、LB0
5(オクトレオチド、ソマトスタチン類縁体共役体)、LB06(ランレオチド、ソマト
スタチン類縁体共役体)、LB07(バプレオチド(Sanvar)、ソマトスタチン類
縁体共役体)、LB08(CAIXリガンド共役体)、LB09(CAIXリガンド共役
体)、LB10(ガストリン放出ペプチド受容体(GRPr)、MBA共役体)、LB1
1(黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH)リガンド及びGnRH共役体)、LB
12(黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH)及びGnRHリガンド共役体)、L
B13(GnRHアンタゴニスト、アバレリックス共役体)、LB14(コバラミン、V
B12類縁体共役体)、LB15(コバラミン、VB12類縁体共役体)、LB16(α
vβ3インテグリン受容体、環状RGDペンタペプチド共役体)、LB17(VEGF受
容体のためのヘテロ二価ペプチドリガンド共役体)、LB18(ニューロメジンB共役体
)、LB19(Gタンパク質共役受容体のためのボンベシン共役体)、及びLB20(T
oll様受容体のためのTLR2共役体)、LB21(アンドロゲン受容体のための)、
LB22(αVインテグリン受容体のためのシレンジタイド/シクロ(-RGDfV)-
)共役体)、LB23(フルドロコルチゾン共役体)、LB24(デキサメタゾン共役体
)、LB25(プロピオン酸フルチカゾン共役体)、LB26(ジプロピオン酸ベクロメ
タゾン)、LB27(トリアムシノロンアセトニド共役体)、LB28(プレドニゾン共
役体)、LB29(プレドニゾロン共役体)、LB30(メチルプレドニゾロン共役体)
、LB31(ベタメタゾン共役体)、LB32(イリノテカン類縁体)、LB33(クリ
ゾチニブ類縁体)、LB34(ボルテゾミブ類縁体)、LB35(カルフィルゾミブ類縁
体)、LB36(カルフィルゾミブ類縁体)、LB37(ロイプロリド類縁体)、LB3
8(トリプトレリン類縁体)、LB39(リラグルチド類縁体)、LB40(セマグルチ
ド類縁体)、及びLB41(リキシセナチド類縁体)。これらの構造を以下に示す:
H、C(O)、OC(O)、OC(O)(NR3)、R1、NHR1、NR1、若しくは
C(O)R1であるか、又は存在しない;X4はH、CH2、OH、O、C(O)、C(
O)NH、C(O)N(R1)、R1、NHR1、NR1、C(O)R1、又はC(O)
Oである;X5はH、CH3、F、又はClである;M1及びM2はそれぞれ独立して、
H、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3である;R6は5’-デオキシアデ
ノシル、Me、OH、又はCNである;
く、及びR2は水素でもよい。
渉RNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、及びPIWI相互作用RNA
(piRNA)が、本願の連結体を介して細胞結合分子に好ましく共役される。小RNA
(siRNA、miRNA、piRNA)及び長い非コーディングアンチセンスRNAは
、細胞内のエピジェネティックな変化に関与していることが知られている(Goodchild, J
(2011), Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). 764: 1-15)。本明細書にお
けるDNA、RNA、mRNA、siRNA、miRNA、又はpiRNAは、3から1
00万までのヌクレオチド単位を有する一本鎖又は二本鎖であり得、それらのヌクレオチ
ドのいくつかは、ホミビルセン(Fomivirsen)として例示される、ホスホロチ
オエート結合したオリゴヌクレオチド、あるいは、ミポメルセン(Mipomersen
)として例示される、天然のRNA及びDNAのホスホジエステル結合ではなくホスホロ
チオエート結合で結合し、且つ分子の中央部の糖部分がデオキシリボースであり、2つの
末端で2’-O-メトキシエチル修飾リボースであるヌクレオチド、あるいは、ペプチド
核酸(PNA)、モルホリノ、ホスホロチオエート、チオホスホルアミデート、又は2’
-O-メトキシエチル(MOE)、2’-O-メチル、2’-フルオロ、ロックド核酸(
LNA)、又はリボース糖の二環式核酸(BNA)を用いて作製されたオリゴヌクレオチ
ド、あるいは、糖環構造中の2’-3’炭素結合を除去するように修飾されている核酸の
ような、非天然(合成)形態でもよい(Whitehead, K. A.; et al (2011), Annual Revie
w of Chemical and Biomolecular Engineering 2: 77-96; Bennett, C.F.; Swayze, E.E.
(2010), Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 50: 259-29)。好ましくは、オリゴヌクレオ
チドの長さの範囲は、約8~100ヌクレオチド以上である。共役体の構造の例を以下に
示す:
2、L3、L4、
二本鎖である;X5はX1と同じ定義である;Y及びY’は、O、S、NH、又はCH2
である。
役体は、1、2、又はそれ以上の同一又は異なる機能性分子又は薬剤と共役したIgG抗
体共役体は、好ましくは、以下の構造、ST1、ST2、ST3、ST4、ST5、ST
6、ST7、ST8、ST9、ST10、ST11、ST12、ST13、又はST14
に示すように、軽鎖と重鎖との間一対のチオール(ジスルフィド結合の還元による)、2
本の重鎖間の上部側のジスルフィド結合、及び2本の重鎖間の下部側のジスルフィド結合
と特異的に共役される。
2、L2’、L3、L3’、L4、L4’及びTは、式(I)のX1と同じ定義である。
更に、X1、X1’、X2、X2’、X3、X3’、X4、X4’は存在しなくてもよい
。
る任意の共役体を含む医薬組成物は、化学療法剤、放射線療法、免疫療法剤、自己免疫疾
患剤、抗感染剤、又は癌の相乗的に有効な治療若しくは予防のための他の共役体等の他の
治療剤と同時に投与することができる。前記相乗剤は、以下の薬物のうちの1つ又はいく
つかから選択されるのが好ましい:アバタセプト(Orencia)、酢酸アビラテロン(Zytig
a(登録商標))、アセトアミノフェン/ヒドロコドン、アドカヌマブ、アダリムマブ、
ADXS31-142(Advaxis’)、ADXS-HER2(Advaxis’)、アファチニブ
ジマレエート(Gilotrif(登録商標))、アレムツズマブ(Campath(登録商標))、
アリトレチオニン(Panretin(登録商標))、アド-トラスツズマブエム(Kadcyla(商
標))、アンフェタミン混合塩(アンフェタミン/デキストロアンフェタミン、又はadde
rall XR)、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、アリピプラゾール、アタザナ
ビル、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アトルバスタチン、アキシチニブ(Inlyta(登録
商標))、アヴェルマブ、ベリノスタット(Beleodaq(商標))、ベバシズマブ (Avast
in(登録商標))、カバジタキセル(Jevtana(登録商標))、カボザチニブ(Cometriq
(商標))、ベキサロテン(Targretin(登録商標))、ブリナツモマブ(Blincyto(商
標))、ボルテゾミブ (Velcade(登録商標))、ボスチニブ(Bosulif(登録商標))
、ブレンツキマブ ベドチン(Adcetris(登録商標))、ブデソニド、ブデソニド/ホル
モテロール、ブプレノルフィン、カペシタビン、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標
))、セレコキシブ、セリチニブ(LDK378/Zykadia)、セツキシマブ(Erbitux(登録商
標))、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾチニブ (Xalkori(登録商標))、コ
センティクス(Cosentyx)、CTL019、ダビガトラン、ダブラフェニブ(Ta
finlar(登録商標))、ダラツマブ(Darzalex)、ダルベポエチンα、ダルナビル、メシ
ル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))、ダサチニブ (Sprycel(登録商標))、デニ
ロイキン ジフチトクス(Ontak(登録商標))、デノスマブ(Xgeva(登録商標))、デ
パコテ(Depakote)、デキスランソプラゾール、デキスメチルフェニデート、デキサメタ
ゾン、Dignitana DigniCap Cooling System、ジヌツ
キシマブ(Unituxin(商標))、ドキシサイクリン、デュロキセチン、デュベリシブ、エ
ロツズマブ、エムトリシタビン/リルピビリン/フマル酸テノホビルジソプロキシル、エ
ムトリシタビン/テノホビル/エファビレンツ、エノキサパリン、エンザルタミド(Xtan
di(登録商標))、エポエチンα、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、エソメプラ
ゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、エ
キセメスタン(Aromasin(登録商標))、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、エゼ
チミブ、エゼチミブ/シンバスタチン、フェノフィブラート、フィルグラスチム、フィン
ゴリモド、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン/サルメテロール、フルベストラン
ト(Faslodex(登録商標))、ガジバ(Gazyva)、ゲフィチニブ(Iressa(登録商
標))、グラチラマー、酢酸ゴセレリン(Zoladex)、イコチニブ、イマチニブ(Gleevec
)、イブリツモマブ チウキセタン(Zevalin(登録商標))、イブルチニブ(Imbruvica
(商標))、イデラリシブ(Zydelig(登録商標))、インフリキシマブ、イニパリブ、
インスリン アスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンリス
プロ、インターフェロンβ1a、インターフェロンβ1b、ラパチニブ(Tykerb(登録商
標))、イピリムマブ (Yervoy(登録商標))、臭化イプラトロピウム/サルブタモー
ル、イクサゾミ(Ninlaro(登録商標))、カヌマ(Kanuma)、酢酸ランレオチド
(Somatuline(登録商標)デポ)、レナリドマイド、レナリオミド(Revlimid (登録商
標))、メシル酸レンバチニブ(Lenvima(商標))、レトロゾール(Femara(登録商標
))、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リラグルチド、リス
デキサムフェタミン、LN-144(Lion Biotech)、MEDI4736(AstraZeneca,
Celgene)、メマンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、メキニスト、モダフィ
ニル、モメタゾン、ニロチニブ(Tasigna(登録商標))、ニラパリブ、ニボルマブ(Opd
ivo(登録商標))、オファツムマブ(Arzerra(登録商標))、オビヌツズマブ(Gazyva
(商標))、オラパリブ(Lynparza(商標))、オルメサルタン、オルメサルタン/ヒド
ロクロロチアジド、オマリズマブ、ω3脂肪酸エチルエステル、オセルタミビル、オキシ
コドン、パルボシクリブ(Ibrance(登録商標))、パリビズマブ、パニツムマブ(Vecti
bix(登録商標))、パノビノスタット(Farydak(登録商標))、パゾパニブ(Votrient
(登録商標))、ペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))、ペメトレキセド(Alimta
)、ペルツズマブ(Perjeta(商標))、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリドミド(Pomalys
t(登録商標))、プレガバリン、ProscaVax、プロプラノロール、クエチアピ
ン、ラベプラゾール、ラジウム223塩化物(Xofigo (登録商標))、ラロキシフェン
、ラルテグラビル、ラムシルマブ(Cyramza(登録商標))、ラニビズマブ、レゴラフェ
ニブ(Stivarga(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、リバロキサバ
ン、ロミデプシン(Istodax(登録商標))、ロスバスタチン、リン酸ルキソリチニブ(J
akafi(商標))、サルブタモール、セベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ(Syl
vant(商標))、シタグリプチン、シタグリプチン/メトホルミン、ソリフェナシン、ソ
ラネズマブ、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))、スニチニブ(Sutent(登録商標)
)、タダラフィル、タモキシフェン、タフィンラー(Tafinlar)、タラゾパリブ
、テラプレビル、テムシロリムス(Torisel(登録商標))、テノホビル/エムトリシタ
ビン、テストステロンゲル、サリドマイド(Immunoprin、Talidex)、臭化チオトロピウ
ム、トレミフェン(Fareston(登録商標))、トラメチニブ(Mekinist(登録商標))、
トラスツズマブ、トレチノイン(ベサノイド(登録商標))、ウステキヌマブ、バルサル
タン、ベリパリブ、バンデタニブ(Caprelsa(登録商標))、ベムラフェニブ(Zelboraf
(登録商標))、ベネトクラックス、ボリノスタット(Zolinza(登録商標))、ジバフ
リベルセプト(Zaltrap(登録商標))、及びゾスタバックス、並びにこれらの類縁体、
誘導体、薬学的に許容される塩、これらのための担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれ
らの組み合わせ。
た薬物/分子の任意の類似体及び/又は誘導体でもよい。薬物/細胞傷害剤の技術分野に
おける当業者は、得られる化合物が出発化合物の特異性及び/又は活性を依然として保持
するように、本明細書に記載の薬物/細胞傷害剤のそれぞれを修飾できることを容易に理
解するであろう。当業者はまた、これらの化合物の多くが本明細書に記載の薬物/細胞傷
害剤の代わりに使用され得ることを理解するであろう。従って、本発明の薬物/細胞傷害
剤は、本明細書に記載の化合物の類似体及び誘導体を含む。
まれる。
することを意図するものではない。以下の実施例に記載した細胞株は、特に説明のない限
り、米国タイプカルチャーコレクション(ATCC)、ドイツ微生物細胞培養コレクショ
ン(DSMZ)、又は中国科学院の上海細胞培養研究所により特定された条件に基づいて
、培地中で維持した。特に説明のない限り、細胞培養試薬は全てInvitrogen社
より提供された。無水溶媒は全て市販品であり、且つ窒素封入密封ボトルにで貯蔵した。
他の全ての試薬及び溶媒は、最高の基準に従って購入し、更なる精製なしで使用した。分
取HPLCによる分離は、Varain PreStar HPLCにより行った。NM
Rスペクトルは、Varian Mercury 400MHz装置により検出した。化
学シフト(Δ)はppm単位とし、0.00でテトラメチルシランを標準とし、結合定数
(J)の単位はHzとした。質量分析データは、Waters Acquity UPL
C分離器及びAcquity TUV検出器を装備したWaters Xevo QTO
F質量分析により取得した。
37)(8.01g、34.4mmol)にNaH(油中60%、2.76g、68.8
mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(1
4.01g、72.1mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、メタノール(3ml)
を添加してクエンチし、濃縮し、EtOAc(100mL)及び水(100mL)で希釈
し、分離し、そして水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を併せて、M
gSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そしてSiO2カラムクロマトグラフィー(Et
OAc/ヘキサン1:5~1:3)により精製して、標題化合物(12.98g、収率8
2%)を無色の油状物として得た。MS ESI m/z 計算値C22H41N2O8 [M+H]+461.28,測定値
461.40。
-オキソエチル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(6.51g
、14.14mmol)にHCl(12M、10ml)を加えた。混合物を30分間撹拌
し、ジオキサン(20ml)及びトルエン(40ml)で希釈し、蒸発させ、そしてジオ
キサン(20ml)及びトルエン(40ml)と一緒に蒸発乾固させて、更に製造せずに
次の工程のための標題化合物の粗生成物を得た(2.15g、収率103%、純度約93
%)。MS ESI m/z計算値C4H9N2O4 [M+H]+149.05,測定値149.40。
中の2,2’-(ヒドラジン-1,2-ジイル)二酢酸(1.10g、7.43mmol
)の溶液に、(E)-3-ブロモアクリロイルブロミド(5.01g、23.60mmo
l)を添加した。混合物を6時間撹拌し、濃縮し、3%ギ酸を含有するH2O/CH3C
N(1:9)で溶出するSiO2カラムで精製して、標題化合物を得た(2.35g、収
率77%、純度約93%)。MS ESI m/z計算値C10H11Br2N2O6[M+H]+ 412.89, 測定値413.
50。
リロイル)ヒドラジン-1,2-ジイル)二酢酸(210mg、0.509mmol)に
、(COCl)2(505mg、4.01mmol)を添加し、続いて0.040mlの
DMFを添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ジクロロエタン(2×2
0mL)及びトルエン(2×15mL)と一緒に乾燥するまで蒸発させ、更に精製するこ
となく次の工程のための標題粗生成物(安定ではない)を得た(245mg、収率107
%)。MS ESI m/z計算値C10H9Br2Cl2N2O4[M+H]+ 448.82, 450.82, 452.82, 454.82, 測定
値448.60, 450.60, 452.60, 454.60。
62.08mmol)の1.0M NaOH(300mL)溶液に、ジ-tert-ブチ
ルジカーボネート(22.10g、101.3mmol)のTHF溶液(200mL)を
添加した。添加後、混合物を4℃で2時間撹拌し続けた。混合物を0.2M H3PO4
でpHを約4に注意深く酸性化し、真空中で濃縮し、CH2Cl2で乾燥し、蒸発させ、
AcOH/MeOH/CH2Cl2(0.01:1:5)で溶出するフラッシュSiO2
クロマトグラフィーで精製し、3,3’-((tert-ブトキシカルボニル)アザンジ
イル)ジプロパン酸(46)を得た(13.62g、収率84%)。ESI MS m/z 計算値C
11H19NO6 [M+H] +262.27,測定値262.40。
(8.0g、30.6mmol)のCH2Cl2溶液(500mL)に、五酸化リン(8
.70g、61.30mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間、次いで室温で1時
間撹拌し、短SiO2カラムを通して濾過し、次いでカラムをEtOAc/CH2Cl2
(1:6)で洗浄した。濾液を濃縮し、EtOAc/ヘキサンで粉砕して、標題化合物(
47)を得た(5.64g、収率74%)。ESI MS m/z 計算値C11H17NO5 [M+H]+, 244.1
1, 測定値244.30。
ol)、及びEDC(20.0g、104.1mmol)のCH2Cl2溶液(150m
L)、並びにDIPEA(5mL、28.7mmol)を一晩撹拌して、蒸発させ、Si
O2クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:4)で精製し、標題化合物を無色
油として得た(9.30g、収率79%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.68 (s, 1H),
2.61 (s, 4H)。MS ESI m/z計算値C7H5NaNO4 [M+Na]+190.02, 測定値190.20。
チル(9.45g、71.5mmol)、及びEDC(20.0g、104.1mmol
)のCH2Cl2溶液(150mL)、並びにDIPEA(5mL、28.7mmol)
一晩撹拌して、蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:5
)で精製し、標題化合物を無色油として得た(7.92g、収率84%)。1H NMR (500
MHz, CDCl3) δ 8.76 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 1.39 (s, 9H). MS ESI m/z計算値C5H12Na
N2O2[M+Na]+ 155.09, 測定値155.26。
tert-ブチル(4.01g、30.35mmol)を4mLの濃HClで処理した。
混合物を30分間撹拌し、ジオキサン(30mL)及びトルエン(30mL)で希釈し、
真空下で濃縮した。粗混合物をメタノール(5%~10%)及び1%ギ酸の塩化メチレン
溶液の混合物を用いてシリカゲルにより精製し、標題化合物を得た(2.11g、収率8
3%)。ESI MS m/z 計算値C3H5N2O [M+H]+, 85.03, 測定値85.30。
1.0当量)のTHF溶液(1L)に、Ti(OEt)4(345mL、1.82mol
、2.2当量)及び3-メチル-2-ブタノン(81mL、0.825mol、1.0当
量)を加えた、N2下、室温で反応混合物を16時間還流し、次いで室温に冷却し、氷水
に注いだ。混合物を濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。有機層を分離し
、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して残渣を得て、これを真空蒸留(15~20tor
r、95℃)で精製して、標題化合物を黄色油状物として得た(141g、収率90%)
。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.
06 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 6H). MS ESI m/z計算値C9H19NaNOS [M+Na]+ 212.12; 測定値2
12.11。
.0g、308mmol)の溶液に、Tf2O(10mL、59.2mmol、2.0当
量)をゆっくり添加した。添加後、0℃で2時間攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロ
ロメタン(2×40mL)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、これを
用いた。トリフルルアジドのジクロロメタン溶液を、水(100mL)及びメタノール(
200mL)中の(L)-イソロイシン(4.04g,30.8mmol、1.0当量)
、K2CO3(6.39g、46.2mmol、1.5当量)、及びCuSO4・5H2
O(77.4mg、0.31mmol、0.01当量)の混合物に加えた。有機溶媒を減
圧下で除去し、水相を水(250mL)で希釈し、濃HClでpH6に酸性化し、リン酸
緩衝液(0.25M、pH6.2、250mL)で希釈した。水相をEtOAc(5×1
00mL)で洗浄してスルホンアミド副産物を除去し、次いで濃HClでpH2に酸性化
し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥
させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色の油状物として得た(4.90g、収率99
%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.01 (s, 1H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.00 (
ddd, J = 10.6, 8.6, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (dqd, J = 14.8, 7.5, 4.4 Hz, 1H), 1.36 - 1
.24 (m, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 3H), 0.97 - 0.87 (m, 3H)。
100mL)に、ホルムアルデヒド(37%水溶液、30.8mL、154.8mmol
、2.0当量)、続いてPd/C(10wt%、1.0g)を加えた。反応混合物を一晩
H2(1atm)下で攪拌し、セライトで濾過し、次いで、フィルターパッドをメタノー
ルで洗浄した。濾液は減圧下で濃縮され、標題化合物を白色固体として得た(10.0g
、収率90%)。
0mL)に、ペンタフルオロフェノール(3.75g、20.4mmol)及びDCC(
4.21g、20.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで
、セライト上で濾過した。フィルターパッドを10mLのEtOAcで洗浄した。濾液は
、更なる精製又は濃縮なしで直ちに使用した。
量)と(NH4)2S水溶液(48%、143mL、1.05mol、1.36当量))
とをメタノール(1.5L)中で混合した。16時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ジク
ロロメタン中に残留物を取り込み、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、無水N
a2SO4上で乾燥させ濃縮した。残渣は石油エーテルとジクロロメタンとの混合溶媒で
滴下した。濾過後、標題化合物を白色固形物として得た(100g、収率79%)。1H N
MR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 71.1 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.73 (dq, J = 9.
4, 7.1 Hz, 2H), 3.64 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
ol、1.0当量)とエチルブロモピルビン酸エチル(142ml、1.1mol、1.
8当量の混合物に、90gの分子ふるい(3Å)を加えた。混合物を1時間還流し(内部
温度約60℃)、次いでロトバップにエタノールを除去し、ジクロロメタン中に残留物を
取上げた。固体を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc
5:1~3:1)によって精製し、標題化合物(チアゾールカルボキシレート)を油状
物として得た(130g、収率82%)。
のアセトン溶液(1.3L)に、2N HCl(85mL、0.165mol、0.33
当量)を加えた。反応混合物を還流(内部温度約60℃)し、TLC分析によって出発原
料が完全に消費されるまで(約1~2時間)モニタリングした。減圧下でアセトンを除去
し、残留物をジクロロメタン(1.3L)で取り込み、飽和NaHCO3溶液、水、及び
ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶液をろ過し。減圧下で濃縮した。
石油エーテル及びジエチルエーテルから粗生成物を再結晶化して精製し、標題化合物を白
色固体として得た(40g、収率43%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.08 - 10.06
(m, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H
). MS ESI m/z計算値C7H8NO3S [M+H]+ 186.01; 測定値186.01。
量)の乾燥THF溶液(300mL)に、n-ブチルリチウム(2.5M、302mL、
0.76mol、3.5当量)を加えた。反応混合物を30分以上0℃まで温めた後、-
78℃まで冷却した。(S,E)-2-メチル-N-(3-メチルブタン-2-イリデン
)プロパン-2-スルホンアミド(57g、0.3mol、1.4当量)のTHF溶液(
200mL)を加えた。1時間撹拌し、ClTi(OiPr)3(168.5g、0.6
45mol、3.0当量)のTHF溶液(350mL)を滴下した。1時間撹拌後、2-
ホルミルチアゾール-4-カルボン酸エチル(40g、0.215mol、1.0当量)
のTHF溶液(175mL)を滴下し、得られた反応混合物を2時間撹拌した。TLC分
析により反応が完了したことが示された。酢酸とTHFとの混合物(v/v 1:4、2
00mL)によって反応をクエンチし,次いで氷水に注ぎ、EtOAc(4×500mL
)で抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc/PE 2:1:2)で
精製し、標題化合物を無色油状物として得た(60g、収率74%)。1H NMR (500 MHz,
CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.43 (q,
J = 7.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 2.89 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.42 (t,
J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.25 - 1.22 (m, 6H). MS ESI m/z計算値C16H26NaN2O
4S2[M+Na]+ 397.13, 測定値397.11。
ドロキシ-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(23.5g,62
.7mmol)のTHF溶液(200mL)を-45℃まで冷却し、Ti(OEt)4(
42.9mL、188mmol、3.0当量)を徐々に加えた。添加終了後、1時間攪拌
し、NaBH4(4.75g、126mmol、2.0当量)を一部加えた。反応混合物
を-45℃で3時間撹拌した。TLC分析したところ、いくつかの出発物質が残っていた
。HOAc/THF(v/v 1:4、25mL)、続いてEtOH(25mL)で反応
をクエンチした。反応混合物を氷(100g)に注ぎ、室温まで温めた。セライトで濾過
後、有機相を分離し、水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE 1:1)で精製し、標題
化合物を白色固形物として得た(16.7g、収率71%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ 8.10 (s, 1H), 5.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.0
Hz, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 13.0 Hz, 1
H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (s,
9H), 0.93 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS ESI m/z計算値C16H28
NaN2O4S2[M+Na]+ 399.15, 測定値399.14。
ミド-1-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)-チアゾール-4-カルボン酸エチル(6
.00g、16.0mmol、1.0当量)のエタノール溶液(40mL)に対して、4
NHClのジオキサン溶液(40mL)をゆっくり添加した。反応系を室温に温め、2.
5時間撹拌し、次いで濃縮して、石油エーテルで滴下した。白色固体の標題化合物(4.
54g、収率92%)を収集し,次の工程で使用した。
、2.0当量)をTHF(120mL)に溶解し、0℃に冷却し、NMM(6.2mL、
56.0mmol、4.0当量)、イソブチルクロロホルマート(3.7mL、28.8
mmol、2.0当量)を順次添加した。反応系を0℃で30分及び室温で1時間撹拌し
た後、0℃に戻した。2-((1R,3R)-3-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチル
ペンチル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(4.54g、14.7mmol、1.0
当量)を部分的に加えた。0℃で30分間撹拌した後、反応系を室温に温めて2時間攪拌
した。0℃で水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を
1N HCl、飽和NaHCO3、及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、
ろ過し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0~30% EtOAc/PE)で
精製し、白色固体の標題化合物(4.55g、収率74%)を得た。
ンタンアミド)-4-メチル-1-((トリエチルシリル)オキシ)ペンチル)チアゾー
ル-4-カルボン酸エチル(191)の合成
タンアミド)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボン酸エチ
ル(5.30g、12.8mmol、1.0当量)のCH2Cl2溶液(50mL)に、
イミダゾール(1.75g、25.6mmol、2.0当量)、続いてクロロトリエチル
シラン(4.3mL、25.6mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を1時間か
けて室温に温め、更に1時間撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、有機相を分離し、
水相をEtOAcで抽出した。併せた有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、そして
石油エーテル中15~35%の勾配のEtOAcを用いたカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、標題化合物を白色固体として得た(6.70g、収率99%)。1H NMR (50
0 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 4.
44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.14 (d,
J = 3.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 - 1.25 (m,
2H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 - 0.93 (m, 18H), 0.88 (dd, J = 19.1, 6.8 Hz,
6H). MS ESI m/z計算値C24H44N5O4SSi [M+H]+ 526.28, 測定値526.28。
チルペンタンアミド)-4-メチル-1-((トリエチルシリル)オキシ)ペンチル)チ
アゾール-4-カルボン酸エチル(192)の合成
ド)-4-メチル-1-((トリエチルシリル)オキシ)ペンチル)チアゾール-4-カ
ルボン酸エチル(5.20g、9.9mmol、1.0当量)のTHF溶液(50mL)
を-45℃に冷却し、KHMDS(トルエン中1M、23.8mL、23.8mmol、
2.4当量)を加えた。得られた混合物を-45℃で20分間撹拌した。次にヨウ化メチ
ル(1.85mL、29.7mmol、3.0当量)を加え、反応混合物を4.5時間か
けて室温に温め、その時点でEtOH(10mL)で反応をクエンチした。粗生成物をE
tOAc(250mL)で希釈し、ブライン(100mL)で洗浄した。水相をEtOA
c(3×50mL)で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、石油エーテル中15
~35%の勾配のEtOAcのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を
淡黄色の油状物として得た(3.33g、収率63%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8
.09 (s, 1H), 4.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H),4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 9.5
Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.27 - 2.06 (m, 4H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7
.2 Hz, 3H), 1.29 (ddd, J = 8.9, 6.8, 1.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96
(dt, J = 8.0, 2.9 Hz, 15H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz,3H).
MS ESI m/z計算値C25H46N5O4SSi [M+H]+ 540.30, 測定値540.30。
0-ジエチル-6-イソプロピル-5-メチル-1-((R)-1-メチルピペリジン-
2-イル)-1,4-ジオキソ-9-オキサ-2,5-ジアゾ-10-シラドデカン-8
-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
S)-2-アジド-N,3-ジメチルペンタナミド-4-メチル-1-(トリエチルシリ
ル)オキシ)ペンチル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(3.33g、6.61mm
ol)を、EtOAc中の(R)-ペルフルオロフェニル-1-メチルピペリジン-2-
カルボキシレートに加えた。反応混合物を水素雰囲気下で27時間撹拌し、次いで、セラ
イトのプラグを通して濾過し、EtOAcでフィルターパッドを洗浄した。併せた有機部
分を濃縮し、EtOAc中で0~5%メタノールの勾配を有するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、標題化合物を得た(3.90g、収率86%)を得た。MS ESI m/z計算
値C32H59N4O5SSi [M+H]+ 639.39, 測定値639.39。
(R)-1-メチルピペリジン-2-カルボキサミド)ペンタンアミド)-1-ヒドロキ
シ-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
ル-6-イソプロピル-5-メチル-1-((R)-1-メチルピペリジン-2-イル)
-1,4-ジオキソ-9-オキサ-2,5-ジアザ-10-シラドデカン-8-イル)チ
アゾール-4-カルボン酸エチル(3.90g、6.1mmol)を、脱酸素化AcOH
/水/THF(v/v/v 3:1:1,100mL)に溶解し、室温で48時間撹拌し
た。次いで反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2:98~15:85MeOH
/EtOAc)で精製して標題化合物を得た(2.50g、2工程にわたる収率72%)
。MS ESI m/z計算値C26H45N4O5S [M+H]+525.30, 測定値525.33。
(R)-1-メチルピペリジン-2-カルボキサミド)ペンタンアミド)-1-ヒドロキ
シ-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボン酸の合成
を、2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-N,3-ジメチル-2-((R)-
1-メチルピペリジン-2-カルボキサミド)ペンタンアミド)-1-ヒドロキシ-4-
メチルペンチル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(2.50g、4.76mmol、
1.0当量)のジオキサン溶液(47.7mL)に加えた。反応混合物を室温で2時間撹
拌し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(100%CH2Cl2、次いでCH
2Cl2/MeOH/NH4OH 80:20:1)により、標題化合物(2.36g、
収率99%)を非晶質固体として得た。MS ESI m/z計算値C24H41N4O5S [M+H]+497.27, 測
定値497.28。
ジメチル-2-((R)-1-メチルピペリジン-2-カルボキサミド)ペンタンアミド
)-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボン酸の合成
R)-1-メチルピペリジン-2-カルボキサミド)ペンタンアミド)-1-ヒドロキシ
-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボン酸(2.36g、4.75mmol)
のピリジン溶液(50mL)に、無水酢酸(2.25mL、24mmol)をゆっくり加
えた。反応混合物を2時間かけて室温に温め、室温で24時間撹拌した。反応物を濃縮し
、残渣を逆相HPLC(C18カラム、10~90%アセトニトリル/水)で精製して、
標題化合物を無定形白色固体として得た(2.25g、収率88%)。MS ESI m/z計算値
C26H43N4O6S [M+H]+539.28, 測定値539.28.
-1-メチルピペリジン-2-カルボキサミド)ペンタンアミド)-4-メチル-1-(
4-(パーフルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ペンチル酢酸(294)の合成
。
チル-2-((R)-1-メチルピペリジン-2-カルボキサミド)ペンタンアミド)-
4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボン酸(86mg、0.16mmol、1.
0当量)のジクロロメタン溶液に、ペンタフルオロフェノール(44mg、0.24mm
ol、1.5当量)及びN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(22mg、0.17
5mmol、1.1当量)を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を
減圧下で除去した後、反応混合物をEtOAc(2mL)で希釈し、次いでセライトで濾
過した。濾液を濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに直接使用した。
ジエタノール(55.0mL、410.75mmol、3.0当量)の溶液に、ナトリウ
ム(0.1g)を添加した。Naが消えるまで混合物を撹拌し、次いでアクリル酸ter
t-ブチル(20.0mL、137.79mmol、1.0当量)を滴下した。混合物を
一晩撹拌し、次いで0℃でHCl溶液(20.0mL、1N)でクエンチした。THFを
回転蒸発により除去し、ブライン(300mL)を添加し、そして得られた混合物をEt
OAc(3×100mL)で抽出した。有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、
無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して無色の油状物(30.20g、収率
79.0%)を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。MS ESI m/z計算値C13H27O6 [
M + H]+ 278.1729, 測定値278.1730。
酸tert-ブチル(30.20g、108.5mmol、1.0当量)及びTsCl(
41.37g,217.0mmol、2.0当量)の無水DCM溶液(220mL)に、
TEA(30.0mL、217.0mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で一
晩撹拌し、次いで水(3×300mL)及びブライン(300mL)で洗浄し、無水Na
2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィー(3:1ヘキサ
ン/EtOAc)により精製し、無色の油状物を得た(39.4g、収率84.0%)。
MS ESI m/z計算値C20H33O8S [M+H]+433.1818, 測定値433.2838。
キシ)プロパン酸tert-ブチル(39.4g、91.1mmol、1.0当量)の溶
液に、NaN3(20.67g、316.6mmol、3.5当量)を加えた。混合物を
室温で一晩攪拌した。水(500mL)を添加し、EtOAc(3×300mL)で抽出
した。併せた有機層を水(3×900mL)及びブライン(900mL)で洗浄し、無水
Na2SO4で乾燥させ、SiO2カラムクロマトグラフィー(5:1ヘキサン/EtO
Ac)により濾過、濃縮、精製し、淡黄色油を得た(23.8g、収率85.53%)。
で洗浄し、イソプロピルアルコール中の化合物(147)(5.0g、16.5mmol
)と混合した。混合物をH2バルーン下、室温で16時間攪拌し、次いで、セライトパッ
ドで濾過し、パッドをイソプロピルアルコールを用いて洗浄した。濾液を濃縮し、カラム
クロマトグラフィー(5~25%MeOH/DCM)で精製し、淡黄色油(2.60g、
収率57%)を得た。MS ESI m/z計算値C13H28NO5 [M+H]+ 279.19; 測定値279.19。
0g、200mmol、1.0当量)及びK2CO3(83.00g、600mmol、
3.0当量)に、BnBr(57.0mL、480mmol、2.4当量)を加えた。混
合物を一晩還流した。水(1L)を添加し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。
併せた有機層をブライン(1000mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、Si
O2カラムクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/EtOAc)によって濾過、濃縮、精
製し、無色油(50.97g、収率89.2%)を得た。MS ESI m/z計算値C18H23NO2Na
[M+Na]+309.1729, 測定値309.1967.
7.17g、165.3mmol、1.0当量)、アクリル酸tert-ブチル(72.
0mL、495.9mmol、3.0当量)、及びn-Bu4NI(6.10g、16.
53mmol、0.1当量)の混合物に、水酸化ナトリウム溶液(300mL、50%)
を加えた。混合物を一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL
)で抽出した。有機層を水(3×100mL)及びブライン(300mL)で洗浄し、無
水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてSiO2カラムクロマトグラフィー(
7:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、無色油状物を得た(61.08g、収
率89.4%)。MS ESI m/z計算値C25H36NO4 [M+H]+414.2566, 測定値414.2384。
パン酸tert-ブチル(20.00g、48.36mmol、1.0当量)のTHF(
30mL)及びMeOH(60mL)の混合溶液に、Pd/C(2.00g、10wt%
、50%ウェット)を加えた。混合物を一晩中振とうし、セライト(濾過助剤)で濾過し
、濾液を濃縮し、無色油状物を得た(10.58g、収率93.8%)。MS ESI m/z計算
値C11H24NO4 [M+H]+234.1627, 測定値234.1810。
無水THF溶液(100mL)に、ナトリウム(0.1g)を加えた。Naが消失するま
で混合物を攪拌し、次いでアクリル酸tert-ブチル(10.0mL、68.9mmo
l、1.0当量)を滴下した。混合物を一晩撹拌し、ブライン(200mL)を加え、E
tOAc(3×100mL)で抽出した。有機層をブライン(3×300mL)で洗浄し
、無水Na2SO4で乾燥し、SiO2カラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/
EtOAc)によって濾過、濃縮、精製し、無色油状物を得た(8.10g、収率49.
4%)。MS ESI m/z計算値C11H23O5 [M+H]+235.1467, 測定値235.1667.
ル(6.24g、26.63mmol、1.0当量)及びTsCl(10.15g、53
.27mmol、2.0当量)の無水DCM溶液(50mL)に、ピリジン(4.3mL
、53.27mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水(
100mL)で洗浄し、水層をDCM(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブラ
イン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、SiO2カラムクロマトグ
ラフィー(5:1 ヘキサン/EtOAc)によって濾過、濃縮、精製し、無色油状物を
得た(6.33g、収率61.3%)。MS ESI m/z計算値C18H27O7S [M+H]+389.1556, 測
定値389.2809。
(5.80g、14.93mmol、1.0当量)の無水DMF溶液(20mL)に、N
aN3(5.02g,77.22mmol、5.0当量)を加えた。混合物を室温で一晩
攪拌した。水(120mL)を添加し、EtOAcE(3×50mL)で抽出した。併せ
た有機層を水(3×150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO
4で乾燥させ、SiO2カラムクロマトグラフィー(5:1 ヘキサン/EtOAc)に
よって濾過、濃縮、精製し、無色油状物を得た(3.73g、収率69.6%)。MS ESI
m/z計算値C11H22O3N4Na[M+H]+260.1532, 測定値260.2259。
g、0.69mmol)をMeOH(3.0mL、60μLのHClを含む。)に溶解さ
せ、H2バルーン下でPd/C(10wt%、20mg)の存在下で水素化を行った。触
媒をセライトパッドを通して濾過し、パッドをMeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、無色
油状物を得た(0.15g、収率93%)。MS ESI m/z計算値C11H24NO4 [M+H]+ 234.16;
測定値234.14。
g、9.68mmol)を1,4-ジオキサンに溶解し、室温で10mLの濃HClで処
理した。混合物を35分間撹拌し、EtOH(30mL)及びトルエン(30mL)で希
釈し、真空下で濃縮した。メタノール(5%~10%)及び1%ギ酸の塩化メチレン溶液
を溶離液として用いて、粗混合物をシリカゲルで精製し、標題化合物を得た(1.63g
、収率83%)。ESI MS m/z C7H12N3O4[M-H]-, 計算値202.06, 測定値202.30。
ol)のジクロロメタン溶液(30mL)に、NHS(1.08g、9.39mmol)
、EDC(3.60g、18.75mmol)に加えた。8時間後にTLC分析を行った
ところ、反応が完了したことが示され、酢酸エチル(5%~10%)の塩化メチレン溶液
を溶離液として用いて、反応混合物をシリカゲルで濃縮及び精製し、標題化合物を得た(
1.93g、収率82%)ESI MS m/z C11H17N4O6[M+H]+, 計算値301.11, 測定値301.20.
中の(S)-2-(2-アミノ-3-メチルブタンアミド)酢酸(Val-Gly)(1
.01g、5.80mmol)に、2,5-ジオキソピロリジン-1-イ 3-(2-(
2-アジドエトキシ)エトキシ)プロパン酸(1.90g、6.33)を加えた。混合物
を4時間撹拌し、真空下で蒸発させ、0.5%酢酸を含む塩化メチレン中のメタノール混
合物(5%~15%)を溶離液としてシリカゲルで精製し、標題化合物を得た(1.52
g、収率73%)。ESI MS m/z C14H26N5O6[M+H]+, 計算値360.18, 測定値360.40。
-3,6-ジアザペンタデカン-1-酸(1.50g、4.17mmol)のジクロロメ
タン溶液(40mL)に、NHS(0.88g、7.61mmol)及びEDC(2.6
0g、17.90mmol)を攪拌しながら加えた。8時間後にTLC分析を行ったとこ
ろ、反応が完了したことが示され、溶離液として塩化メチレン中の酢酸エチル(5%~2
0%)の混合物を用いて反応混合物をシリカゲルに濃縮し、精製し、標題化合物を得た(
1.48g、収率78%)ESI MS m/z C18H29N6O8[M+H]+, 計算値457.20, 測定値457.50
。
H2O溶液(40mL)を0℃に冷却し、CbzCl(16.1g、95mmol)のT
HF溶液(32mL)を滴下して処理した。1時間後、反応物を室温に温め、3時間撹拌
した。THFを真空下で除去し、6N HClを添加することによりpHを1.5に調整
した。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し濃縮し、標題化合物を得
た(16.4g、収率92%)。MS ESI m/z計算値C12H16NO5 [M+H]+238.10, 測定値238.
08。
ol)及びt-BuOH(15.4g、208mmol)のDCM溶液(100mL)に
、DMAP(0.8g、6.56mmol)及びDCC(17.1g、83mmol)を
加えた。室温で一晩攪拌した後、反応系を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し
、1N HCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフ
ィー(10~50% EtOAc/ヘキサン)により濃縮及び精製し、標題化合物を得た
(7.5g、収率37%)。MS ESI m/z計算値C16H23NO4Na [M+Na]+ 316.16, 測定値316
.13。
91mmol)をMeOH(50mL)に溶解し、Pd/C触媒(10wt%、100m
g)と混合し、室温で3時間水素化(1atm)した。触媒を濾過し、全ての揮発性物質
を真空下で除去して、標題化合物を得た(272mg、収率90%)。MS ESI m/z計算値
C8H18NO2 [M+H]+ 160.13, 測定値160.13。
5g、74.1mmol、1.0当量)及びトリフェニルホスフィン(19.4g、74
.1mmol、1.0当量)の混合物を室温で18時間撹拌した後、減圧下でアセトニト
リルを除去し、トルエンを加えて白色沈殿物を分解した。トルエンをデカンオフし、白色
固体をジクロロメタン(100mL)に溶解し、分離漏斗に移した。10%NaOH(1
00mL)を漏斗に加え、有機層は直ぐに黄色になった。有機層を分離し、水層を1回、
ジクロロメタン(30mL)で抽出した。ジクロロメタン層を併せて、ブライン(50m
L)で1回洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過及び濃縮し、イリドを黄色固体(
16.8g、58%)とした。
ol、1.0当量)、K2CO3(14.0g、101.6mmol、1.5当量)、及
びKI(1.12g、6.77mmol、0.1当量)の混合物に、BnBr(10.5
mL、81.3mmol、1.2当量)をゆっくり添加した。その後、混合物を一晩還流
した。水(250mL)を加え,反応混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した
。併せた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過
、濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)によっ
て精製し、標題化合物を白色固体として得た(26.12g、収率99%)。1H NMR (50
0 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H),
7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.97 (d, J = 7.7 Hz
, 1H), 4.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 14.4, 5.7 Hz, 2H),
1.44 (d, J = 18.6 Hz, 10H). MS ESI m/z計算値C22H27NO5Na [M+Na]+408.18, 測定値408
.11。
ert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(26.1g、67.8mmol
、1.0当量)の無水ジクロロメタン溶液(450mL)に、DIBAL(ヘキサン中1
.0M、163mL、2.2当量)を1時間で加えた。混合物を-78℃で3時間撹拌し
、次いで50mLのエタノールでクエンチした。pH4に達するまで1N HClを滴下
した。得られた混合物を0℃に温めた。層を分離し、水層を更にEtOAc(3×100
mL)で抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃
縮した。PE/EtOAcで粉砕し、濾過して、白色固体の標題化合物を得た(18.3
g、収率76%)。MS ESI m/z計算値C22H27NO5Na [M+Na]+378.11, 測定値378.11。
プロパン-2-イル)カルバメート(0.84g、2mmol、1.0当量)を乾燥ジク
ロロメタン(50mL)に溶解した。2-(トリフェニルホスホラニリデン)プロパン酸
tert-ブチル(1.6g、4mmol、2.0当量)を添加し、溶液を室温で1.5
時間撹拌し、TLCにより完了したと判断された。カラムクロマトグラフィー(10~5
0% EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物を得た(1.16g、収率98%)
。
tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルペント-2-エノエート(467
mg、1mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、Pd/C触媒(10wt%、2
50mg)を用いて、室温で一晩、水素化(1気圧)した。触媒を濾別し、濾液を減圧下
で濃縮して標題化合物を得た(379mg、収率99%)。
-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルペンタノエート(379mg,1mmol、
1.0当量)をTHF(20mL)に溶解した。これに、亜硝酸tert-ブチル(31
5mg、3mmol、3.0当量)のTHF溶液(2mL)を加えた。反応物を室温で3
時間撹拌し、水に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出し、併せた有機相をブラ
イン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラ
ムクロマトグラフィー(10~50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物を
得た(300mg、収率71%)。
-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-2-メチルペンタノエート(200mg、
0.47mmol)をEtOAc(30mL)に溶解し、パラジウム触媒(炭素上10%
、100mg)と混合し、次いで室温で2時間水素化(1気圧)した。触媒を濾別し、全
ての揮発物を真空下で除去し、標題化合物を得た(185mg、99%)。
ミノ)-5-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-2-メチルペンタノエート(5
6mg、0.132mmol)をEtOAc(20mL)に溶解し、Pd/C触媒(10
wt%、50mg)と混合し、次いで室温で3時間水素化(1気圧)した。触媒を濾別し
、全ての揮発物を真空下で除去して、標題化合物を得た(52mg、収率99%)。MS E
SI m/z計算値C21H35N2O5 [M+H]+395.25, 測定値395.26。
ミノ)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ニトロフェニ
ル)-2-メチルペンタノエートの合成。
-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-2-メチルペンタノエート(424mg、
1mmol)のDCM溶液(20mL)に、イミダゾール(408mg、6mmol)及
びtert-ブチルクロロジメチルシラン(602mg、4mmol)を加えた。得られ
た溶液を室温で3時間撹拌した。その後、反応混合物をブライン(50mL)で洗浄し、
無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10%から30%のE
tOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(344mg、収率64%)
。
ルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ)-2-メチルペンタノエート(215)の合成。
-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ニトロフェニル)-2-
メチルペンタノエート(200mg、0.37mmol)をEtOAc(30mL)に溶
解し、パラジウム触媒(炭素上に10重量%、100mg)と混合し、室温で2時間水素
化(1気圧)した。触媒を濾別し、全ての揮発物を真空下で除去して、標題化合物を得た
(187mg、収率99%)。
を0℃に冷却し、これにBH3のTHF溶液(1.0M、46.4mL)を注意深く加え
た。混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次に氷水上に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した
。有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃
縮して、表題化合物を白色の固体として得た(8.50g、収率91%)。1H NMR (500
MHz, CDCl3) δ 3.94 (dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 2H), 3.60 (ddd, J = 18.7, 11.9, 9.3 Hz
, 2H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 2H
), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.49- .40 (m, 9H)。
メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(13.0g、64.6mmol)の溶液に
、トリエチルアミン(40mL)を加え、15分間撹拌を続けた。混合物を氷浴で冷却し
、三酸化硫黄-ピリジン錯体(35.98g、226mmol)を40分かけて少しずつ
加えた。反応物を室温に温めた。そして2.5時間撹拌した。氷(250g)を加えた後
、混合物をジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。有機相を50%クエン酸溶液
(150mL)、水(150mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)、及び
食塩水(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。真空中で溶媒を除去して
、濃厚油状物として表題のアルデヒドを得て(10.4g1、収率81%)、これを更に
精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 4.04 (s, 1H),
3.53 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 4H), 1.44 (d, J = 22.6 Hz, 9H)
。
、45.17mmol)のTHF溶液(100mL)に、n-ブチルリチウム(21.6
mL、2.2M、47.43mmol)のヘキサン溶液を滴下した。溶液を-78℃で1
時間維持し、次いで塩化プロピオニル(4.4mL、50.59mmol)をゆっくり加
えた。反応混合物を-50℃に温め、2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液
(100mL)を加えることによりクエンチした。有機溶媒を真空除去し、得られた溶液
を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10
0mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして
真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で
精製して、標題化合物を濃厚油状物として得た(10.5g、収率98%)。1H NMR (50
0 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.3
Hz, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 19.0, 7.4 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.4
Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
メチル-3-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニルオキサゾリジン
-3-イル)-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
ン-2-オン(9.40g、40.4mmol)のジクロロメタン溶液(60mL)に、
Et3N(6.45mL、46.64mmol)を加えた。その後、ジクロロメタン中1
Mトリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボロン(42mL、42mmol)を加えた。
混合物を0℃で45分間撹拌し、-70℃に冷却し、次いでジクロロメタン(40mL)
中の(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(4.
58g、22.97mmol)を30分間かけてゆっくり加えた。反応物を-70℃で2
時間、0℃で1時間、そして室温で撹拌した。15分後、リン酸緩衝液(pH7、38m
L)でクエンチした。10℃未満でMeOH-30%H2O2(2:1、100mL)を
添加し、20分間撹拌した後、水(100mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。
更に水(200mL)を残渣に加え、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した
。有機層を1N KHSO4(100mL)、重炭酸ナトリウム溶液(100mL)、及
びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮し
た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%~50% 酢酸エチル/ヘキサ
ン)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(7.10g、収率70%)。1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dt, J = 23.4, 7.1 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 2H),
5.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.67 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 3H), 3.92 - 3.84
(m, 1H), 3.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.89
(dd, J = 22.4, 14.8 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 21.5 Hz, 9H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
, 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
チル-3-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニルオキサゾリジン-
3-イル)-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
2-メチル-3-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニルオキサゾリ
ジン-3-イル)-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.1g
、11.9mmol)と分子ふるい(4Å、5g)の混合物に、無水ジクロロエタン(3
0mL)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、0℃に冷却した。水素スポンジ(6
.62g、30.9mmol)を加え、続いてテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニ
ウム(4.40g、29.7mmol)を加えた。0℃で2時間及び室温で48時間撹拌
を続けた。反応混合物を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー(20~70%酢酸エ
チル/ヘキサン)により濃縮精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.80g、
収率35%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.27 (m, 5H), 5.65 (s, 1H), 4.69
(s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.02 - 1.68 (m
, 5H), 1.48 (d, J = 22.3 Hz, 9H), 1.32 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.84 (m, 3H).
((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニルオキサゾリジン-3-イル)
-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.80g、4.03mm
ol)のTHF(30mL)及びH2O(7.57mL)の混合溶液に対して、0℃で5
分間かけて30%H2O2(1.44mL、14.4mmol)を加え、次いでLiOH
(0.27g、6.45mmol)水溶液(5mL)の溶液を加えた。0℃で3時間撹拌
した後、1N亜硫酸ナトリウム(15.7mL)を加え、混合物を室温まで温め、一晩攪
拌した。THFを真空で除去し、水相をジクロロメタン(3×50mL)で洗浄して、オ
キサゾリジノン補助剤を除去した。水相を1N HClでpH3まで酸性化し、酢酸エチ
ル(3×50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4
で乾燥して濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物を無色オイルとして得た(1.15g、
収率98%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.99 - 3.74 (m, 2H), 3.44 (d, J = 2.6 H
z, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 1.92 (tt, J = 56.0, 31.5 Hz, 3H), 1.7
9 - 1.69 (m, 1H), 1.58 - 1.39 (m, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 3H)。
溶液(20mL)に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(3.51g、21.63m
mol)を加えた。ガスの発生が停止した後、得られた混合物を室温で3.5時間撹拌し
た。
0mL)を、内部温度を5℃以下に保つために、マロン酸水素ナトリウム(6.50g、
49.2mmol)の前冷却(0℃)溶液に滴下した。混合物を室温で1.5時間攪拌し
た。次いで、このマグネシウムエノラートの溶液を、氷水浴で冷却し、続いて、0℃で二
重終端針を介して、イミダゾリド溶液を段階的に添加した。反応混合物を0℃で30分間
、次いで室温で64時間で撹拌した。反応混合物に10%1クエン酸水溶液(5mL)を
添加してクエンチし、更に10%クエン酸水溶液(110mL)でpH3に酸性化した。
混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。有機抽出物を水(50mL)、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で
洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン(1:4)を
溶離剤として、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合
物を得た(5.50g、収率93%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.04 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 4.20 (p, J = 7.0 Hz, 3H), 3.52 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 3.7 H
z, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 3H), 0.98 (t, J =
6.9 Hz, 3H), 0.92 - 0.86 (m, 3H)。
ノ)-5-メチル-3-オキソヘプノエート(5.90g、19.83mmol)のエタ
ノール溶液(6mL)に、水素化ホウ素(3.77g、99.2mmol)を一部加えた
。反応混合物を-55℃で5.5時間攪拌し、10%クエン酸水溶液(100mL)でク
エンチした。10%クエン酸水溶液を加えて得られた溶液をpH2に酸性化し、続いて酢
酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(10
0mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(10~50% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標的化合物をジアステレオ
マー(2.20g、収率37%)及び2つのジアステレオマーの混合物(2.0g、収率
34%、約9:1比)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.41 (d, J = 9.3 Hz,
1H), 4.17 (tt, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.
7, 9.3 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 16.4, 9.0 Hz, 1H), 1.79 (d, J
= 3.8 Hz, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (dd, J = 9.3, 5.0 Hz, 3H
), 1.03 - 0.91 (m, 7H)。
3-ヒドロキシ-5-メチルヘプタノエート(2.20g、7.20mmol)のエタノ
ール溶液(22mL)に、1N水酸化ナトリウム(7.57mL、7.57mmol)を
加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で2時間攪拌し、得られた溶液
を1N塩酸水溶液の添加によりpH4に酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し
た。有機抽出物を1N硫酸カリウムカリウム水溶液(50mL)及び飽和塩化ナトリウム
水溶液(50mL)で洗浄し、Ns2SO4で乾燥させ、真空中に濃縮し、標題化合物を
得た(1.90g、収率95%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.50 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 4.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 1.
76 - 1.65 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz,
3H), 0.93 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 6H)。
3-ヒドロキシ-5-メチルヘプタン酸(1.90g、6.9mmol)のTHF溶液(
40mL)に、水素化ナトリウム(60%油懸濁液、1.93g、48.3mmol)を
加えた。1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(6.6mL、103.5mmol)を加えた
。0℃で40時間撹拌を続けた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、
続いて水(100mL)を加えた。混合物をジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄し
、水層を1N硫酸水素カリウム水溶液でpH3に酸性化し、次いで酢酸エチル(3×50
mL)で抽出した。併せた有機抽出物を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)及び
飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中
で濃縮して表題化合物を得た(1.00g、収率48%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
3.95 (d, J = 75.4 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.62 (s, 1H)
, 2.56 - 2.47 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.45 (d, J = 3.3 Hz, 9H), 1.1
3 - 1.05 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (td, J = 7.2, 2.5 Hz, 3H)。
(5.74mL、92mmol)の無水THF溶液(40mL)に、水素化ナトリウム(
3.68g、92mmol)を加えた後、反応混合物を0℃で1.5時間攪拌し、次いで
室温に加温し、24時間攪拌した。反応系氷水(50mL)で急冷した。水(100mL
)を加えた後、酢酸エチル(3×50mL)で反応混合物を洗浄し、pH3に酸性化し、
酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し
、Boc-N-Me-L-Val-OHを白色固体として得た(2.00g、収率94%
)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.37 - 2
.13 (m, 1H), 1.44 (d, J = 26.7 Hz, 9H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 8
.6 Hz, 3H)。
((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2
-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
リジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸(100mg、0.347m
mol)及びL-フェニルアラニンメチル塩酸塩(107.8mg、0.500mmol
)のDMF溶液(5mL)に、ジエチルシアノホスホネート(75.6μl、0.451
mmol)を加え、次いで、Et3N(131μl、0.94mmol)を加えた。反応
混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温に加温し、一晩攪拌した。次いで、反応混合物
を酢酸エチル(80mL)で希釈し、1N硫酸水素カリウム水溶液(40mL)、水(4
0mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(4
0mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中に濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(15~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物を白色の固形物
として得た(130mg、収率83%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 7
.9, 6.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.98 - 3.
56 (m, 5H), 3.50 (s, 1H), 3.37 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.17 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz,
2H), 3.04 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.65 (s
, 3H), 1.51 - 1.40 (m, 9H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
N-Bocアミノ酸(1.0mmol)の塩化メチレン溶液(2.5mL)にトリフル
オロ酢酸(1.0mL)を加えた。室温で1~3時間撹拌した後、反応混合物を真空中で
濃縮した。トルエンとの同時蒸発により脱保護製品が得られたが、これ以上の精製は行わ
なかった。
S,5S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ-3-メトキシ
-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパ
ンアミド-3-フェニルプロパノネートの合成
(S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-
メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.29mmol)
及び(3R,4S,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ-
3-メトキシ-5-メチルヘプタン酸(96.6mg、0.318mmol)のDMF溶
液(5mL)に、ジエチルシアノホスホネート(58μl、0.347mmol)、続い
てEt3N(109μl、0.78mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌
し、次いで室温に加温し、一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し
、1N硫酸水素カリウム水溶液(40mL)、水(40mL)、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液(40mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(15~75% 酢酸エ
チル/ヘキサン)によって精製し、標題化合物を白色固体として得た(150mg、収率
81%)を得た。LC-MS (ESI) m/z 計算値C34H55N3O8 [M+H]+: 634.40, 実測値:634.40
。
S,5S)-4-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-N,3-ジ
メチルブタンアミド-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)
-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド-3-フェニルプロパノエートの合成
,5S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ-3-メトキシ-
5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパン
アミド-3-フェニルプロパノネートのBoc脱保護物(0.118mmol)及びBo
c-Val-OH(51.8mg、0.236mmol)のDCM溶液(5mL)に、B
rop(70.1mg、0.184mmol)を加え、続いてジイソプロピルエチルアミ
ン(70μl、0.425mmol)を加えた。混合物を光から遮蔽し、0℃で30分間
、次いで室温で2日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、1N硫
酸水素カリウム水溶液(40mL)、水(40mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(
40mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20~100% 酢酸エチル
/ヘキサン)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(67mg、収率77%)を
得た。LC-MS (ESI) m/z計算値C39H64N4O9 [M+H]+: 733.47,実測値:733.46。
S,12S,13R)-12-((S)-sec-ブチル)-6,9-ジイソプロピル-
13-メトキシ-2,2,5,11-テトラメチル-4,7,10-トリオキソ-3-オ
キサ-5,8,11-トリアザペンタダカン-15-オイル)ピロリドジン-2-イル)
-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート(221)
の合成
,5S)-4-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-N,3-ジメ
チルブタンアミド-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-
3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド-3-フェニルプロパノエート(0.091m
mol)及びBoc-N-Me-Val-OH(127mg、0.548mmol)のD
MF溶液(5mL)に、シアノホスホネートジエチル(18.2μl、0.114mmo
l)、続いてN-メチルモルホリン(59μl、0.548mmol)を加えた。反応混
合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
(80mL)で希釈し、1N硫酸水素カリウム水溶液(40mL)、水(40mL)、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)
で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
(20~100% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物を白色固体として得
た(30mg、収率39%)。LC-MS (ESI) m/z計算値C45H75N5O10 [M+H]+: 846.55,実
測値:846.56。
S,5S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチ
ルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピ
ロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロ
パノエート(222)の合成
,12S,13R)-12-((S)-sec-ブチル)-6,9-ジイソプロピル-1
3-メトキシ-2,2,5,11-テトラメチル-4,7,10-トリオキソ-3-オキ
サ-5,8,11-トリアザペンタダカン-15-オイル)ピロリジン-2-イル)-3
-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート(75.0mg
、0.0886mmol)の塩化メチレン溶液(5mL)に、トリフルオロ酢酸(2mL
)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。トルエンとの共
蒸発により、脱保護された標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに使用した。
酸tert-ブチル(13.3mL、91.46mmol、5.0当量)の混合物を80
℃で一晩還流した後、濃縮した。粗生成物をSiO2カラムクロマトグラフィー(20:
1ヘキサン/EtOAc)で精製して、標題化合物を無色油状物として得た(5.10g
、収率77%)。ESI MS m/z:計算値C21H34NO4 [M+H]+ 364.2,測定値364.2. 1H NMR (40
0 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.21 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.
38 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.43 (s, 17H)。
rt-ブチル(1.37g、3.77mmol、1.0当量)の溶液に、Pd/C(0.
20g、10%Pd/C、50%ウェット)を加え、水素化ボトルに入れた。混合物をH
2雰囲気下で一晩振とうした後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、標
題化合物を無色の油状物として得た(1.22g、収率89%)。ESI MS m/z計算値C14H
28NO4 [M+H]+ 274.19, 測定値274.20。
rt-ブチル(1.22g、4.45mmol、1.0当量)及びプロピオル酸(0.4
68g、6.68mmol、1.5当量)の溶液に、PyBrop(2.49g、5.3
4mmol、1.2当量)及びDIPEA(2.32mL、13.4mmol、3.0当
量)を加えた。0℃で10分間撹拌して反応を行い、次いで室温まで温め、1.5時間攪
拌し、水(500mL)を加え、EtOAc(6×200mL)で抽出した。併せた有機
層を水(4×600mL)及びブライン(600mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥さ
せ、SiO2カラムクロマトグラフィー(4:1石油エーテル/酢酸エチル)により濾過
、濃縮、精製し、標題化合物を淡黄色油として得た(1.00g、収率82%)。ESI MS
m/z:計算値C17H28NO5 [M+H]+ 326.18, 測定値326.208。
酸ジ-tert-ブチル(0.078g、0.240mmol、1.0当量)の溶液にT
FA(1mL)添加し、30分間撹拌して反応を行い、無水トルエンで希釈し濃縮した後
、この操作を3回繰り返し、標題化合物を淡黄色油として得た(0.051g、理論的収
率)。ESI MS m/z:計算値C9H12NO5 [M+H]+ 214.06, 測定値214.06。
-7,10-ジイソプロピル-3-(2-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキ
シ-3-(((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ア
ミノ)-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル
)-5,11,13-トリメチル-6,9,12,15-テトラオキソ-18-プロピオ
ロイル-2-オキサ-5,8,11,14,18-ペンタアザヘニコサンー21-酸(2
31)の合成
.240mmol、6.5当量)及び(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((
S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-
アミノ-N-メチルプロパンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブ
タンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-
メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート(0.030g、
0.0368mmol、1.0当量)の無水DMF溶液(3mL)に、PyBrop(0
.021g、0.0442mmol、1.2当量)及びDIPEA(0.019mL、0
.110mmol、3.0当量)を加えた。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温
に温めて1時間撹拌した。2滴の水を添加し、混合物を分取HPLC(C18カラム、移
動相A:水、移動相B:アセトニトリル、50分で20%のBから80%のBへ)で濃縮
及び精製した。画分をプールし、凍結乾燥して標記化合物を無色の油状物として得た(2
1mg、収率57%)。ESI MS m/z:計算値C52H82N7O13 [M+H]+1012.58, 測定値1012.59
。
17S,20S,23S,24R)-23-((S)-sec-ブチル)-17,20-
ジイソプロピル-24-メトキシ-14,16,22-トリメチル-6,12,15,1
8,21-ペンタオキソ-9-プロピオロイル-2-オキサ-5,9,13,16,19
,22-ヘキサアザヘキサコサン-26-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキ
シ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノアート(233)の合成
7,10-ジイソプロピル-3-(2-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ
-3-(2-((S)-2-((1R,2R)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2
-イル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オ
キソエチル)-5,11,13-トリメチル-6,9,12,15-テトラオキソ-18
-プロピオロイル-2-オキサ-5,8,11,14-18-ペンタアザヘニコサン-2
1-酸(0.008g、0.00791mmol、1.0当量)及び2-メトキシエタン
アミン(0.006g、0.0791mmol、10.0当量)の無水DMF溶液(2m
L)に、PyBrop(0.004g、0.00870mmol、1.1当量)及びDI
PEA(0.004mL、0.00267mmol、3.0当量)を加えた。反応物を0
℃で10分間撹拌し、次いで室温に温め、そして1.0時間撹拌した。2滴の水を添加し
、混合物を分取HPLC(C18カラム、移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、5
0分で20%のBから80%のBへ)で濃縮及び精製した。画分をプールし、そして凍結
乾燥して、標題化合物を無色の油状物として得た(7.0mg、収率83%)。ESI MS m
/z:計算値C55H89N8O13 [M+H]+1069.64, 測定値1069.66.
84S,87S, 90S,91R)-90-((S)-sec-ブチル)-1-ヒドロキ
シ-84,87-ジイソプロピル-91-メトキシ-81,83,89-トリメチル-7
3,79,82,85,88-ペンタオキソ-76-プロピオロイル-3,6,9,12
,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,
54,57,60,63,66,69-トリコサオキサ-72,76,80,83,86
,89-ヘキサアザトリノナコンタン-93-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メ
トキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート(237)の合成
7,10-ジイソプロピル-3-(2-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ
-3-(((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミ
ノ)-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)
-5,11,13-トリメチル-6,9,12,15-テトラオキソ-18-プロピオロ
イル-2-オキサ-5,8,11,14,18-ペンタアザヘニコサン-21-酸(0.02
1g、0.0208mmol、1.0当量)及びHO-PEG24-NH2(0.027
g、0.0250mmol、1.2当量)の無水DMF溶液(3mL)に、PyBrop
(0.010g、0.0218mmol、1.05当量)及びDIPEA(0.011m
L、0.0624mmol、3.0当量)を加えた。反応物を0℃で10分間撹拌し、次
いで室温に温め、そして1.0時間撹拌した。2滴の水を添加し、混合物を分取HPLC
(C18カラム、移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、50分で20%のBから8
0%のBへ)で濃縮及び精製した。画分をプールしそ、して凍結乾燥して、標記化合物を
無色の油状物として得た(35mg、収率81%)。ESI MS m/z:計算値C100H179N8O36 [
M+H]+2068.23, 測定値2068.25。
0当量)及びZ-L-アライン(2.10g、9.42mmol、1.5当量)の無水D
CM溶液(50mL)に、HATU(3.10g、8.164mmol、1.3当量)及
びTEA(2.6mL、18.8 mmol、3.0当量)を加えた。反応物を0℃で10
分間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水及びブライ
ンで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィー(
10:3 石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た
(1.39g、収率61%)。ESI MS m/z:計算値C19H29N2O5Na [M+H]+387.2, 測定値387
.2.
)アミノ)プロパンアミド)ブタノエート(1.39g、3.808mmol、1.0当
量)のMeOH溶液(12mL)に、Pd/C(0.20g、10wt%、10%ウェッ
ト)を加えた。混合物を2時間振盪し、次いでセライト(濾過助剤)を通して濾過し、濃
縮して、標題化合物を明黄色の油状物として得た(0.838g、95%収率)。ESI MS
m/z: 計算値C11H23N2O3 [M+H]+231.16, 測定値231.15。
チル(2.3g、5.59mmol、1.0当量)のDCM溶液(10mL)に、TFA
(5mL)を加えた。90分間撹拌した後、反応混合物を無水トルエンで希釈し、濃縮し
、この操作を3回繰り返して、標題化合物を淡黄色油状物として得て(2.0g、理論収
率)、これを次の工程で直接使用した。ESI MS m/z 計算値C21H28NO4 [M+H]+ 358.19, 測
定値358.19。
酸(2.00g、5.59mmol、1.0当量)の無水DCM溶液(30mL)に、p
Hが中性になるまでDIPEAを加えた。次いで、PFP(1.54g、8.38mmo
l、1.5当量)及びDIC(1.04mL、6.70mmol、1.2当量)を加えた
。10分後 反応物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、そしてSi
O2カラムクロマトグラフィー(15:1 石油エーテル/酢酸エチル)により精製して
、標題化合物を無色の油状物として得た(2.10g、収率72%)。ESI MS m/z: 計算
値C27H27F5NO4 [M+H]+524.2, 測定値524.2。
、3.2mmol、1.0当量)及び3-(2-(2-(ジベンジルアミノ)エトキシ)
エトキシ)-プロパン酸ペルフルオロフェニル(2.01g、3.84mmol、1.2
当量)の無水DMA溶液(20mL)に、DIPEA(1.7mL、9.6mmol、3
.0当量)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。
水(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。併せた
有機層を水(3×200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、濾過し、濃縮し、そしてSiO2カラムクロマトグラフィー(25:2 DCM/
MeOH)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(1.46g、収率80
%)。ESI MS m/z: 計算値C32H48N3O6 [M+H]+570.34, 測定値570.33。
-フェニル-5,8-ジオキサ-2,12,15-トリアザノナデカン-19-オエート
(0.057g、0.101mmol、1.0当量)のDCM溶液(3mL)に、TFA
(1mL)を加え、40分間撹拌した。反応液を無水トルエンで希釈した後、濃縮した。
この操作を3回繰り返して、標題化合物を無色の油状物として得て(0.052g、理論
収量)、それを次の工程に直接用いた。ESI MS m/z:計算値C28H40N3O6 [M+H]+514.28, 測
定値514.28。
S,24S,27S,28R)-2-ベンジル-27-((S)-sec-ブチル)-2
1,24-ジイソプロピル-28-メトキシ-13,20,26-トリメチル-11,1
4,19,22,25-ペンタオキソ-1-フェニル-5,8-ジオキサ-2,12,1
5,20,23,26-ヘキサアザトリアコンタン-30-オイル)ピロリジン-2-イ
ル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート(25
8)の合成
-ジオキサ-2,12,15-トリアザノナデカン-19-酸(0.052g,0.10
1mmol,1.5当量)及びの合成(S)-メチル 2-((2R,3R)-3-((
S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-
3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-
メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミ
ド)-3-フェニルプロパノエート(0.050g、0.0671mmol、1.0当量
)の無水DCM溶液(5mL)に、BrOP(0.034g、0.0872mmol、1
.3当量)及びDIPEA(0.035mL、0.201mmol、3.0当量)を加え
た。0℃で10分間撹拌した後、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。2滴の水を添加し
、混合物を濃縮し、HPLC(C18カラム、移動相A:水、移動相B:アセトニトリル
、50分で20%のBから80%のBへ)で精製した。画分をプールし、そして凍結乾燥
して、標題化合物を無色の油状物として得た(60mg、収率72%)。ESI MS m/z:計
算値C68H105N8O13 [M+H]+1241.77, 測定値1241.77。
S,22S,25S,26R)-1-アミノ-25-((S)-sec-ブチル)-19
,22-ジイソプロピル-26-メトキシ-11,18,24-トリメチル-9,12,
17,20,23-ペンタオキソ-3,6-ジオキサ-10,13,18,21,24-
ペンタアザオクタコサン-28-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-
メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート(25)の合成
((21S,24S,27S,28R)-2-ベンジル-27-((S)-sec-ブチ
ル)-21,24-ジイソプロピル-28-メトキシ-13,20,26-トリメチル-
11,14,19,22,25-ペンタオキソ-1-フェニル-5,8-ジオキサ-2,
12,15,20,23,26-ヘキサアザトリアコンタン-30-オイル)ピロリジン
-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエー
ト(0.030g、0.0288mmol、1.0当量)のメタノール溶液(3mL)に
、6N HCl及びPd/C(0.050g、10wt%、10%ウェット)を滴下して
加えた。混合物を2時間振盪し、次いでセライト(濾過助剤)を通して濾過し、濃縮して
、標題化合物を明黄色の油状物として得た(0.030g、理論収量)。ESI MS m/z:計
算値C54H93N8O13 [M+1]+1061.67, found1061.69。
.0当量)及びプロピオル酸(0.330g、4.71mmol、1.5当量)の無水D
CM溶液(60mL)に、DCC(0.972g、4.71mmol、1.5当量)を加
えた。反応物を3時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、そしてSiO2カラムクロマトグ
ラフィー(15:1 DCM/MeOH)により精製して、標題化合物を黄色の油状物と
して得た(0.489g、収率74%)。ESI MS m/z:計算値C11H18NO3Na [M+H]+ 234.1,
測定値234.1。
mol、1.0当量)のDCM溶液(3mL)にTFA(1mL)を加え、次いで反応物
を2時間撹拌し、次いで無水トルエンで希釈し、濃縮した。この操作を3回繰り返して、
標題化合物を明黄色の油状物として得た(0.051g、理論収率)。これを次の工程に
直接使用した。ESI MS m/z:計算値C7H10NO3 [M+H]+ 156.1, 測定値156.1。
量)及び3,3’-アザアンジイルジプロパン酸ジ-tert-ブチル(0.528g、
1.93mmol、1.0当量)の無水DCM溶液(15mL)に、PyBrop(0.
990g、2.22mmol、1当量)及びDIPEA(1.0mL、5.80mmol
、3.0当量)を加えた。10分後、反応系を室温まで温め、一晩攪拌した。次いで、混
合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し
、SiO2カラムクロマトグラフィー(5:2 石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、
標題化合物を黄色油として得た(0.367g、収率46%)。ESI MS m/z:計算値C21H3
5N2O6 [M+H]+411.2, 測定値411.3。
-tert-ブチル(0.367g、0.895mmol、1.0当量)のDCM溶液(
3mL)にTFA(1mL)を添加し、反応物を3時間撹拌し、次いで無水トルエンで希
釈し、そして濃縮した。 この操作を3回繰り返して、標題化合物を明黄色の油状物とし
て得て(0.266g、理論収量)、それを次の工程に直接用いた。ESI MS m/z:計算値C
13H19N2O6 [M+H]+299.1, 測定値299.1。
0-ジイソプロピル-3-(2-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ))-3
-(((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)
-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5
,11,18-トリメチル-6,9,12,17,20,30-ヘキサオキソ-33-(
4-プロピオルアミドブタノイル)-2,23,26-トリオキサ-5,8,11,16
,19,29,33-ヘプタアザヘキサトリアコンタン-36-酸(260)の合成
,22S,25S,26R)-1-アミノー25-((S)-sec-ブチル)-19,
22-ジイソプロピル-26-メトキシ-11,18,24-トリメチル-9,12,1
7,20,23-ペンタオキソ-3,6-ジオキサ-10,13,18,21,24-ペ
ンタアザオクタコサン(28-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メ
チルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート(0.030g、0.0288mm
ol、1.0当量)及び3,3’-((4-プロピオルアミドブタノイル)アザンジイル
)ジプロパン酸(0.026g、0.0865mmol、3.0当量)の無水DMF(3
mL)溶液に、PyBrop(0.017g、0.0374mmol、1.3当量)及び
DIPEA(0.035mL、0.064mmol、3.0当量)を加えた。0℃で10
分間撹拌した後、反応物を室温に温め、1時間撹拌した。2滴の水を加え、混合物を濃縮
し、HPLC(C18カラム、移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、50分でBを
20%から80%へ)で精製した。画分をプールし、そして凍結乾燥して標題化合物を無
色の油状物として得た(18.1mg、収率47%)。ESI MS m/z:計算値C67H109N10O18
[M+H]+1341.784, 測定値1341.81。
S,11S,14S,15R)-14-((S)-sec-ブチル)-8,11-ジイソ
プロピル-15-メトキシ-5,7,13-トリメチル-3,6,9,12-テトラオキ
ソ-1-フェニル-2-オキサ-4,7,10,13-テトラアザヘプタデカン-17-
オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フ
ェニルプロパノエート(263)の合成
-L-アラニン(0.119、0.533mmol、3.0当量)の無水DCM溶液(1
0mL)に、HATU(0.135g、0.356mmol、2.0当量)及びNMM(
0.12mL、1.07mmol、6.0当量)を順次加えた。反応物を0℃で10分間
撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで
洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィー(20
:1 DCM/MeOH)で精製し、標題化合物を白色泡状固体として得た(0.148
g、収率88%)。ESI MS m/z:計算値C51H79N6O11 [M+H]+951.6, 測定値951.6。
S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-アミノ-N-メチルプロパンアミド)-
3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチ
ルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)
-3-フェニルプロパノエート(264)の合成。
5S,8S,11S,14S,15R)-14-((S)-sec-ブチル)-8,11
-ジイソプロピル-15-メトキシ-5,7,13-トリメチル-3,6,9,12-テ
トラオキソ-1-フェニル-2-オキサ-4,7,10,13-テトラアザヘプタデカン
-17-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)
-3-フェニルプロパノエート(0.148g、0.156mmol、1.0当量)のM
eOH溶液(5mL)に、Pd/C(0.100g、10%Pd/C 50%ウェット)
を加えた。混合物を5時間振盪し、次いでセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮
して、標題化合物を白色泡状固体として得た(0.122g、収率96%)。ESI MS m/z:
計算値C43H73N6O9[M+H]+ 817.5, 測定値817.5.
15g、1.2mmol)及びDCC(0.21g、1mmol)のDCM溶液(10m
L)に、tert-ブチル 3-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)プロパノエー
ト(0.23g、1mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。粗生
成物を濃縮し、そしてEA/DCMの勾配を用いるSiO2カラムクロマトグラフィーに
より精製して、標題化合物を得た(0.31g、収率85%)。ESI MS m/z:計算値C14H2
5BrNO5 [M+H]+: 366.08, 測定値366.08.
エトキシ)エトキシ)プロパノエート(0.31g、0.84mmol)をギ酸(4mL
)に溶解し、次いでH2O(2mL)を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した
。粗生成物を濃縮し、更に精製することなく次の工程に使用した。ESI MS m/z:計算値C10
H17BrNO5 [M+H]+: 310.02, 測定値310.03。
ン酸(0.12g、0.39mmol)、NHS(0.067g、0.58mmol)、
及びEDC(0.11g、0.58mmol)をDCM(10mL)に溶解し、混合物を
室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製して、
標題化合物を得た(0.13g、収率82%)。ESI MS m/z:計算値C14H20BrN2O7 [M+H]+
:407.04, 測定値407.04。
3S)-N,3-ジメチル-2-((R)-1-メチルピペリジン-2-カルボキサミド
)ペンタンアミド)-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボキサミド)-5-(
3-(3-(2-(2-((E)-3--ブロモアクリルアミド)エトキシ)エトキシ)
プロパンアミド)-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルペンタン酸(306)の合成
。
,3-ジメチル-2-((R)-1-メチルピペリジン-2-カルボキサミド)ペンタン
アミド)-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボキサミド)-5-(3-アミノ
-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルペンタン酸(305)(Huang Y. et al, Med
Chem. #44, 249th ACS National Meeting, Denver, CO, Mar. 22~26, 2015; WO201400977
4)(50mg、0.066mmol)及び(E)-2,5-ジオキソピロリジン-1-
イル 3-(2-(2-(3-ブロモアクリルアミド)エトキシ)エトキシ)プロパノエ
ート(60mg、0.148mmol)のDMA溶液(3mL)に、NaH2PO4(1
7.8mg、0.15mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、MeC
N/H2Oの勾配による逆相HPLCにより精製し、標題化合物を得た(22.6mg、
収率33%)。ESI MS m/z:計算値C48H73BrN7O12S [M+H]+:1052.41, 測定値1052.40。
66mg、2mmol)及びプロピオル酸(210mg、3mmol)をDCM(50m
L)に溶解し、これにDCC(618mg、3mmol)を加えた。得られた溶液を室温
で3時間撹拌し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(10%から100%のE
tOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物を得た(400mg、70%)。ESI MS m/z
286.17([M+H]+)。.
エート(200mg、0.7mmol)をDCM(5mL)に溶解し、これにギ酸(7m
L)を加えた。得られた溶液を38℃で一晩撹拌した。全ての揮発物を真空下で除去して
標題化合物を得た(160mg、理論収量)。ESI MS m/z 230.11([M+H]+)。
.65mmol)のDCM溶液(15mL)に、NHS(115mg、1mmol)及び
EDC(192mg、1mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を濃縮し、
カラムクロマトグラフィー(0%から10% MeOH/DCM)で精製し、標題化合物
を得た(180mg、85%)。ESI MS m/z 327.11([M+H]+)。
アミノ)-5-(4-ヒドロキシ-3-(3-(2-(2-プロピオルアミドエトキシ)
エトキシ)プロパンアミド)フェニル)-2-メチルペンタノエート(323)の合成
)エトキシ)プロパノエート(90mg、0.276mmol)及び(4R)-tert
-ブチル 5-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-((tert-ブトキシ
カルボニル)アミノ)-2-メチルペンタノエート(109mg、0.276mmol)
のEtOH溶液(7.5mL)に、NaH2PO4(0.1M、1.5mL)を加えた。
反応溶液を室温で24時間撹拌した。全ての揮発物を真空下で除去し、そして残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(30%~100% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題
化合物を得た(160mg、96%)。ESI MS m/z 606.34([M+H]+)。
-(4-ヒドロキシ-3-(3-(2-(2-プロピオルアミド-エトキシ)エトキシ)
プロパンアミド)フェニル)-2-メチルペンタノエート(40mg、0.066mmo
l)をDCM(3mL)に溶解し、室温で2時間,TFA(3mL)で処理した.全ての
揮発物を真空中で除去し、それにより標題化合物(20mg、99%)を得た。ESI MS m
/z 450.23([M+H]+)。
-ブチル)-9-イソプロピル-2,3,3,8-テトラメチル-4,7,13-トリオ
キソ-12-オキサ-2,5,8-トリアザテトラデカン-11-イル)チアゾール-4-
カルボキサミド)-5-(4-ヒドロキシ-3-(3-(2-(2-プロピルアミドエト
キシ)エトキシ)プロパンアミド)フェニル)-2-メチルペンタン酸(325)の合成
ミドエトキシ)-エトキシ)プロパンアミド)フェニル)-2-メチルペンタン酸(30
mg、0.066mmol)及びペルフルオロフェニル 2-((6S,9R,11R)
-6-((S)-sec-ブチル)-9-イソプロピル-2,3,3,8-テトラメチル
-4,7,13-トリオキソ-12-オキサ-2,5,8-トリアザテトラデカン-11
-イル)チアゾール-4-カルボキシレート(46mg、0.066mmol)をDMA
(3mL)に溶解した。次いでDIPEA(10mg、0.078mmol)を加え、室
温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取HPLC(C18カラム、
10~90%MeCN/H2O)で精製して表題化合物(15mg、24%)を得た。ES
I MS m/z 958.47([M+H]+)。
S,3S)-N,3-ジメチル-2-((R)-1-メチルピペリジン-2-カルボキサ
ミド)ペンタナミド)-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボキサミド)-5-
(3-(3-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)プロパンアミド)-4-ヒドロキ
シフェニル)-2-メチルペンタン酸(335)の合成
,3-ジメチル-2-((R)-1-メチルピペリジン-2-カルボキサミド)ペンタン
アミド)-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボキサミド)-5-(3-アミノ
-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルペンタン酸(Huang Y. et al, Med Chem. #44,
249th ACS National Meeting, Denver, CO, Mar. 22~26, 2015; WO2014009774)(10
0mg、0.131mmol)のDMA(10mL)及びNaH2PO4緩衝液(pH7
.5、1.0M、0.7mL)の混合溶液に、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル
3-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)プロパノエート(80.0mg、0.26
6mmol)を4回に分けて2時間かけて加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そして
C18分取HPLC(3.0×25cm、25mL/分)で45分間で80%水/メタノ
ールから10%水/メタノールで溶出して精製し、標題化合物を得た(101.5mg、
収率82%)。LC-MS (ESI) m/z 計算値C45H70N9O11S [M+H]+: 944.48, 測定値:944.70
。
,3S)-N,3-ジメチル-2-((R)-1-メチルピペリジン-2-カルボキサミ
ド)ペンタンアミド)-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボキサミド)-5-
(3-(3-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)プロパンアミド)-4-ヒドロキ
シフェニル)-2-メチルペンタン酸(336)の合成。
(2S,3S)-N,3-ジメチル-2-((R)-1-メチルピペリジン-2-カルボ
キサミド)ペンタンアミド)-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボキサミド)
-5-(3-(3-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)プロパンアミド)-4-ヒ
ドロキシペンタン)-2-メチルペンタン酸(100.0mg、0.106mmol)の
0.1%HCl含有メタノール溶液(25mL)に、Pd/C(25mg、10%Pd、
50%ウェット)を加えた。容器内で空気を吸引し、35psiのH2を導入した後、混
合物を4時間振盪し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、85%水/メタノールから1
5%水/メタノールで45分間溶出するC18分取HPLC(3.0×25cm、25m
l/分)で精製して、標題化合物を得た(77.5mg、収率79%)。LC-MS (ESI) m/
z 計算C45H72N7O11S [M+H]+: 918.49, 測定値:918.60。
,3S)-N,3-ジメチル-2-((R)-1-メチルピペリジン-2-カルボキサミ
ド)ペンタンアミド)-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボキサミド)
-5-(3-((3R,4S,7S,10S)-4-((S)-sec-ブチル)-7,
10-ジイソプロピル-3-(2-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3
-(((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)
-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5
,11,18-トリメチル-6,9,12,17,20,30,36-ヘプタオキソ-3
3-(5-オキソヘプト-6-イノイル)-2,23,26,40,43-ペンタオキサ
-5,8,11,16,19,29,33,37-オクタアザヘキサテトラコンタンアミ
ド)-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルペンタン酸(338)の合成
プロピル-3-(2-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3-(((S)
-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル
-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5,11,18
-トリメチル-6,9,12,17,20,30-ヘキサオキソ-33-(4-プロピオ
ルアミドブタノイル)-2,23,26-トリオキサ-5,8,11,16,19,29
,33-ヘプタアザヘキサトリアコンタン-36-酸(0.018g、0.0134mm
ol)のジクロロメタン懸濁液(5mL)に、ペンタフルオロフェノール(3.7mg、
0.0201mmol)及びDIC(2.0mg、0.0161mmol)を加えた。反
応物を室温で4時間撹拌し、セライトで濾過した。ろ液を濃縮し、DMF(1mL)に溶
解し、これに(4R)-4-(2-((1R,3R)-1-アセトキシ-3-((2S,
3S)-N,3-ジメチル-2-((R)-1-メチルピペリジン-2-カルボキサミド
)ペンタンアミド)-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボキサミド)-5-(
3-(3-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)プロパンアミド)-4-ヒドロキシ
フェニル)-2-メチルペンタン酸(13.5mg、0.0147mmol)の無水DM
F溶液(2mL)を加えた。0℃で2時間撹拌した後、混合物を濃縮し、HPLC(C1
8カラム、移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、50分で20%のBから80%の
B)で精製した。画分をプールし、そして凍結乾燥して、標題化合物を無色の油状物とし
て得た(8.9mg、収率30%)。ESI MS m/z:計算値C112H176N16O28S [M+H]+2226.26
, 測定値2226.48。
ol)の乾燥メタノール溶液(250mL)に、塩化チオニル(17mL、231mmo
l)を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、EtOH/ヘキサンで結
晶化して、標題化合物を得た(18.0g、収率87%)。ESI MS m/z 168.2 ([M+Na]+)
。
のトランス-4-ヒドロキシ-L-プロリンメチルエステル(18.0g、107.0m
mol)の溶液に、Boc2O(30.0g、137.6mmol)を4時間で3回に分
けて加えた。更に4時間撹拌した後、反応物を約350mLに濃縮し、EtOAc(4×
80mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で
乾燥させ、濾過し、濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/E
tOAc)により精製して、標題化合物(22.54g、収率86%)を得た。ESI MS m
/z 268.2 ([M+Na]+)。
anfre et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 2060-2065に記載されている:あるいは、スワー
ン酸化の手順は以下の通りである:-78℃に冷却した(COCl)2(13.0mL、
74.38mmol)のCH2Cl2溶液(350ml)に、乾燥DMSO(26.0m
L)を加えた。溶液を-78℃で15分間撹拌し、次いで(2S,4R)-1-tert
-ブチル 2-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(8.
0g、32.63mmol)のCH2Cl2溶液(100ml)を加えた。-78℃で2
時間撹拌した後、トリエチルアミン(50mL、180.3mmol)を滴下し、そして
反応溶液を室温まで温めた。混合物をNaH2PO4水溶液(1.0M、400mL)で
希釈し、相を分離した。水層をCH2Cl2(2×60mL)で抽出した。有機層を併せ
、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてSiO2カラムクロマトグラフィー(
7:3 ヘキサン/EtOAc)により精製して標題化合物を得た(6.73g、収率8
5%)。ESI MS m/z 266.2([M+Na]+)。
のTHF懸濁液(150mL)に、カリウム-t-ブトキシド(6.20g、55.30
mmol)の無水THF溶液(80mL)を加えた。0℃で2時間撹拌した後、得られた
黄色のイリドを(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-オキソピロリジン-1
,2-ジカルボキシレート(6.70g、27.55mmol)のTHF溶液(40mL
)に添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、EtOAc(200mL
)で希釈し、H2O(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、濃縮し、そしてSiO2カラムクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン/EtOA
c)で精製し、標題化合物を得た(5.77g、収率87%)。EI MS m/z 264 ([M+Na]+
)。
2-ジカルボキシレート(5.70g、23.63mmol)のEtOAc溶液(40m
l)にHCl(12M、10ml)を添加した。混合物を1時間撹拌し、トルエン(50
ml)で希釈し、濃縮し、そしてEtOH/ヘキサンで結晶化して、標題化合物をHCl
塩として得た(3.85g、収率92%)。EI MS m/z 142.2 ([M+H]+)。
ール(350ml)及びNaOH水溶液(2.0M、350mL)の混合溶液に、BnB
r(140.0g、823.5mmol)を加えた。混合物を65℃で8時間撹拌し、濃
縮し、水(2×400ml)と同時蒸発させ、約400mlに濃縮し、6N HClでp
H3.0に酸性化した。固体を濾取し、EtOHで結晶化し、45℃で真空乾燥して標題
化合物を得た(63.6g、収率83%)。ESI MS m/z 281.2 ([M+Na]+)。
のCH2Cl2(400mL)及びHOAc(100mL)の混合溶液に、HNO3(発
煙、25.0mL、528.5mmol)を加えた。混合物を6時間撹拌し、濃縮し、E
tOHで結晶化し、40℃で真空乾燥して、標題化合物を得た(63.3g、収率85%
)。ESI MS m/z 326.1 ([M+Na]+)。
mmol)及び塩化オキサリル(2.02mL、22.50mmol)の無水CH2Cl
2溶液(70mL)に、触媒量のDMF(30μl)を加えた。得られた混合物を室温で
2時間撹拌した。過剰のCH2Cl2及び塩化オキサリルをロタバップ(rotavap
)で除去した。塩化アセチルを新鮮なCH2Cl2(70mL)に再懸濁し、N2雰囲気
下、0℃で、(S)-メチル 4-メチレンピロリジン-2-カルボキシラート(1.5
8g、8.91mmol)及びEt3N(6mL)を、CH2Cl2に予め混合した溶液
にゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、8時間撹拌を続けた。Et3Nを除去した
後、残渣をH2OとEtOAc(70/70mL)との間で分配した。水層を更にEtO
Ac(2×60mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、乾燥
し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2:8 ヘ
キサン/EtOAc)で残渣を精製し、標題化合物を得た(2.88g、収率76%)。
EI MS m/z 449.1 ([M+Na]+)。
2-ニトロベンゾイル)-4-メチレンピロリジン-2-カルボン酸メチル(2.80g
、6.57mmol)の無水CH2Cl2溶液(60mL)を激しく撹拌しながら、DI
BAL-H(CH2Cl2中1N、10mL)を滴下した。混合物を更に90分間撹拌し
た後、2mlのメタノール、続いて5%HCl(10mL)を添加することによって過剰
の試薬を分解した。得られた混合物を0℃に温めた。層を分離し、水層を更にCH2Cl
2(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4
)、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5 CHCl
3/MeOH)で残渣を精製して、標題化合物を得た(2.19g、収率84%)。EIMS
m/z 419.1 ([M+Na]+)。
オキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル)-4-メチレンピロリジン-2-カル
バルデヒド(2.18g、5.50mmol)及びNa2S2O4(8.0g、45.9
7mmol)の混合物を、室温で20時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残渣を
MeOH(60mL)に再懸濁し、pH(約2)に達するまでHCl(6M)を滴下した
。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。大部分のMeOHを除去することによって反
応物を後処理し、次いでEtOAc(100mL)で希釈した。EtOAc溶液を飽和N
aHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー(シリカゲル、97:3 CHCl3/MeOH)で残渣を精製し、
標題化合物を得た(1.52g、80%)。EIMS m/z 372.1 ([M+Na]+)。
ヒドロ-1H-ベンゾ[e]-ピロロ[1,2-a]アゼピン-5(11aH)-オン(
1.50g、4.32mmol)のCH2Cl2溶液(70ml)に、25mLのCH3
SO3Hを加えた。混合物を0℃で10分間、次いで室温で2時間撹拌した。CH2Cl
2で希釈し、冷1.0N NaHCO3でpHを4に調整し、濾過した。水層をCH2C
l2(3×60mL)で抽出した。有機層を併せ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発
させ、SiO2カラムクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2 1:15)で精
製して、標題化合物を得た(811mg、収率73%)。EIMS m/z 281.1 ([M+Na]+)。
(オキシ))ビス(7-メトキシ-2-メチレン-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e
]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5(11a)-オンの合成
、(S)-8-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチレン-2,3-ジヒドロ-1H-ベ
ンゾ[e]-ピロロ[1,2-a]アゼピン-5(11aH)-オン(401mg、1.
55mmol)及び1,5-ジヨードペンタン(240mg、0.740mmol)を加
えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(EtO
Ac/CH2Cl2 1:10)で精製して、337mgの標題化合物を得た(収率78
%)。EIMS m/z 607.2 ([M+Na]+)。
チレン-5-オキソ-2,3,5,10,11,11a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[
e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ)ペンチル)オキシ
)-2-メチレン-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,
4]ジアゼピン-5(11aH)-オン(340)の合成
キシ))ビス(7-メトキシ-2-メチレン-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピ
ロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5(11a)-オン(150mg、0.25
6mmol)の無水ジクロロメタン溶液(1mL)及び無水エタノール(1.5mL)に
、メトキシエチルエーテル中の水素化ホウ素ナトリウム(85μl、0.5M、0.04
2mmol)を加えた。5分後に氷浴を取り除き、混合物を室温で3時間撹拌し、次いで
0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、そして相
を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、セライトを通して
濾過し、そして濃縮した。残渣を逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水)に
よって精製した。対応する画分をジクロロメタンで抽出し、濃縮して標題化合物を得た(
64.7mg、43%)。MS m/z 609.2 ([M+Na]+), 625.3 ([M+K]+) 及び627.2 ([M+Na+
H2O]+)。完全に還元された化合物が得られた(16.5mg、11%)、MS m/z 611.2 (
[M+Na]+), 627.2 ([M+K]+), 629.2 ([M+Na+H2O]+)。未反応の出発物質も回収した(10
.2mg、7%)。MS m/z 607.2 ([M+Na]+), 625.2 ([M+Na+H2O]+)。
キシ)エトキシ)プロパノイル)))-7-メトキシ-2-メチレン-5-オキソ-2,
3,5,10,11,11a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]
[1,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)-7-メトキシ-2-メ
チレン-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼ
ピン-5(11aH)-オン(341)の合成
オキソ-2,3,5,10,11,11a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[
1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)-2-メチ
レン-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピ
ン-5(11aH)-オン(60.0mg、0.102mmol)及び2,5-ジオキソ
ピロリジン-1-イル 3-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)プロパノエート(
40.5mg、0.134mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)に、EDC(10
0.5mg、0.520mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そし
てSiO2カラムクロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2 1:6)で精製して
、63.1mg(収率81%)の標題生成物を得た。ESI MS m/z C40H50N7O9[M+H]+, 計
算値772.36, 測定値772.30。
キシ)エトキシ)プロパノイル)-7-メトキシ-2-メチレン-5-オキソ-2,3,
5,10,11,11a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1
,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)-7-メトキシ-2-メチレ
ン-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン
-5(11aH)-オン(342)の合成
混合液中、(S)-8-((5-(((S)-10-(3-(2-(2-アジドエトキシ
)エトキシ)プロパノイル)))-7-メトキシ-2-メチレン-5-オキソ-2,3,
5,10,11,11a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1
,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)-7-メトキシ-2-メチレ
ン-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン
-5(11aH)-オン(60mg、0.078mmol)に、PPh3(70mg、0
.267mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてC18分取H
PLCで水/CH3CN(35分で90%水から35%水)で溶出させて精製し、高真空
下で乾燥した後、45.1mg(収率79%)の標題化合物を得た。ESI MS m/z C40H52N
5O9[M+H]+, 計算値746.37, 測定値746.50。
7S,40S,43S,44R))-43-((S)-sec-ブチル)-37,40-
ジイソプロピル-44-メトキシ-1-((S)-7-メトキシ-8-((5-(((S
)-7-メトキシ-2-メチレン-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ))
-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ)
ペンチル)オキシ)-2-メチレン-5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒドロ
-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-イル
)-29,36,42-トリメチル-1,11,17,27,30,35,38,41-
オクタオキソ-14-(4-プロピオルアミドブタノイル)-4,7,21,24-テト
ラオキサ-10,14,18,28,31,36,39,42-オクタアザヘキサテトラ
コタン-46-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンア
ミド)-3-フェニルプロパノエート(343)の合成
プロピル-3-(2-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3-(((S)
-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル
-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5,11,18
-トリメチル-6,9,12,17,20,30-ヘキサオキソ-33-(4-プロピオ
ルアミドブタノイル)-2,23,26-トリオキサ-5,8,11,16,19,29
,33-ヘプタアザヘキサトリアコンタン-36-酸(0.018g、0.0134mm
ol)及び(S)-8-((5-(((S)-10-(3-(2-(2-アミノエトキシ
)エトキシ)プロパノイル)-7-メトキシ-2-メチレン-5-オキソ-2,3,5,
10,11,11a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4
]ジアゼピン-8-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)-7-メトキシ-2-メチレン-
2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5
(11aH)-オン(11.0mg、0.0145mmol)の無水DMF溶液(3mL
)に、EDC(0.020g、0.104mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した後
、混合物を濃縮し、HPLC(C18カラム、移動相A:水、移動相B:アセトニトリル
、50分で20%のBから80%のBへ)で精製した。画分をプールし、そして凍結乾燥
して、標題化合物を無色の油状物として得た(15.2mg、収率55%)。ESI MS m/z
:計算値C107H157N15O26 [M+H]+2069.14, 測定値2069.42。
ミド)-N-(2-((S)-7-メトキシ-8-((5-(((S)-7-メトキシ-
2-メチレン-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピ
ロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)-2
-メチレン-5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピ
ロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-イル)-2-オキソエチル)
-3-メチルブタンアミド(351)の合成。
メトキシ-2-メチレン-5-オキソ-2,3,5,10,11,11a)-ヘキサヒド
ロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ
)ペンチル)オキシ)-2-メチレン-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[
1,2-a][1,4]ジアゼピン-5(11aH)-オン(60.0mg、0.102
mmol)及び(S)-15-アジド-5-イソプロピル-4,7-ジオキソ-10,1
3-ジオキサ-3,6-ジアザペンタデカン-1-酸(45.1mg、0.125mmo
l)の混合物に、BrOP(120.1mg、0.309mmol)を加えた。混合物を
室温で一晩撹拌し、濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィー(EtOAc/CH2C
l2、1:6)で精製し、71.4mg(収率77%)の標題化合物を得た。ESI MS m/z
C47H62N9O11[M+H] +, 計算値928.45, 測定値928.60。
ミド)-N-(2-((S)-7-メトキシ-8-((5-(((S)-7-メトキシ-
2-メチレン-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピ
ロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)-2
-メチレン-5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピ
ロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-イル)-2-オキソエチル)
-3-メチルブタンアミド(352)の合成
(2-((S)-7-メトキシ-8-((5-(((S)-7-メトキシ-2-メチレン
-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2
-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)-2-メチレン-
5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2
-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-イル)-2-オキソエチル)-3-メチル
ブタンアミド(63mg、0.068mmol) のTHF(5mL)及びNaH2PO4
(pH7.5、1.0M、0.7mL)緩衝液の混合溶液に、PPh3(70mg、0.
267mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、C18分取HPLCで
精製し、水/CH3CN(35分で90%水から35%水)で溶出し、高真空下で乾燥し
た後、46.5mg(収率76%)の標題化合物を得た。ESI MS m/z C47H64N7O11[M+H]+
, 計算値902.46, 測定値902.60。
S,43S,46S, 49S,50R)-49-((S)-sec-ブチル)-5,43
,46-トリイソプロピル-50-メトキシ-1-((S)-7-メトキシ-8-((5
-((S)-7-メトキシ-2-メチレン-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒ
ドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)オキ
シ)ペンチル)オキシ)-2-メチレン-5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒ
ドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-
イル)-35,42,48-トリメチル-1,4,7,17,23,33,36,41,
44,47-デカオキソ-20-(4-プロピオルアミドブタノイル)-10,13,2
7,30-テトラオキサ-3,6,16,20,24,34,37,42,45,48-
デカアザペンタコンタン-52-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-
メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート(353)の合成
プロピル-3-(2-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3-(((S)
-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル
-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5,11,18
-トリメチル-6,9,12,17,20,30-ヘキサオキソ-33-(4-プロピオ
ルアミドブタノイル)-2,23,26-トリオキサ-5,8,11,16,19,29
,33-ヘプタアザヘキサトリアコンタン-36-酸(18.0mg、0.0134mm
ol)及び(S)-2-(3-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)プロパンアミド
)-N-(2-((S)-7-メトキシ-8-((5-(((S)-7-メトキシ-2-
メチレン-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ
[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)-2-メ
チレン-5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ
[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-イル)-2-オキソエチル)-3
-メチルブタンアミド(13.0mg、0.0144mmol)の無水DMF溶液(3m
L)に、EDC(0.020g、0.104mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した
後、混合物を濃縮し、HPLC(C18カラム、移動相A:水、移動相B:アセトニトリ
ル、50分で20%のBから80%のBへ)で精製した。画分をプールし、そして凍結乾
燥して、標題化合物を無色の油状物として得た(18.1mg、収率47%)。ESI MS m
/z:計算値C114H170N17O28 [M+H]+2225.23, 測定値2226.22。
S,37S,40S,43S,44R)-43-(S)-sec-ブチル)-5,37,
40-トリイソプロピル-44-メトキシ-1-((S)-7-メトキシ-8-((5-
(((S)-7-メトキシ-2-メチレン-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒ
ドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)オキ
シ)ペンチル)オキシ)-2-メチレン-5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒ
ドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-
イル)-29,36,42-トリメチル-1,4,7,14,20,27,30,35,
38,41-デカオキソ-17-(4-プロピオルアミドブタノイル)-10,24-ジ
オキサ-3,6,13,17,21,28,31,36,39,42-デカアザヘキサテ
トラコタン-46-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパ
ンアミド)-3-フェニルプロパノエートの抗体共役体の合成
M NaH2PO4のPBS緩衝液(pH7.5)1.0mL、TCEP(25μl、水
中20mM)を添加した。25℃で30分間撹拌しながらインキュベートした後、(2S
)-メチル 2-((2R,3R)-3-((2S)-1-((5S,37S,40S,
43S,44R)-43-(S)-sec-ブチル)-5,37,40-トリイソプロピ
ル-44-メトキシ-1-((S)-7-メトキシ-8-((5-(((S)-7-メト
キシ-2-メチレン-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[
e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ)ペンチル)オキシ
)-2-メチレン-5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[
e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-イル)-29,36,
42-トリメチル-1,4,7,14,20,27,30,35,38,41-デカオキ
ソ-17-(4-プロピオルアミドブタノイル)-10,24-ジオキサ-3,6,13
,17,21,28,31,36,39,42-デカアザヘキサテトラコタン-46-オ
イル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェ
ニルプロパノエート(353)(27μl、DMA中20mM)。混合物を15℃に冷却
し、365nmの紫外線(100W、~20W/m2の光束(o-ニトロベンズアルデヒ
ドで測定、Willett, K. and Hites, R., J. Chem. Educ., 2000, 77, 900)を4~6時間
、次いでDHAA(135μL、50mM)を加えた。石英管を冷却器から取り出した後
、混合物を室温で一晩連続してインキュベートし、次いでG-25カラムで100mM
NaH2PO4、50mM NaCl緩衝液(pH6.0~7.5)により溶出させて精
製し、2.73mlの緩衝液中で14.8mgの共役体化合物を得た(収率74%)。薬
剤/抗体比(DAR)は、UPLC-QTOF質量スペクトルにより決定され、2.60
(二重薬剤)又は5.18(MMAF及びPBDが個々に考慮された場合)であった。S
EC HPLC(東ソーバイオサイエンス、Tskgel G3000SW、7.8mm
ID×30cm、0.5ml/min、100min)により、それらは94~99%モ
ノマーであり、SDS-PAGEゲルで単一のバンドが測定された。
S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミ
ノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジ
ン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸
(356)の合成
-メチル 2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-(
(S)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンア
ミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチル-ヘプタノイル)ピロリジン-2-イ
ル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパノエート(25
mg、0.030mmol) を室温で35分間攪拌した。混合物をEtOH(1.0mL
)及びトルエン(1.0mL)で希釈し、濃縮し、EtOH/トルエン(2:1)と共蒸
発させ、標題化合物を白色固体として得た(22mg、収率約100%)。これを更に精
製することなく次の工程で使用した。LC-MS (ESI) m/z 計算値C39H66N5O8 [M+H]+: 732.4
8, 測定値:732.60。
4S,17S)-1-アジド-17-((R)-sec-ブチル)-11,14-ジイソ
プロピル-18-メトキシ-10,16-ジメチル-9,12,15-トリオキソ-3,
6-ジオキサ-10,13,16-トリアザイ-コサン-20-オイル)ピロリジン-2
-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸(35
7)の合成
L)の混合物中の粗製(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4
S,5S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチ
ルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピ
ロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロ
パン酸(22mg、0.030mmol)に、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル
3-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)プロパノエート(18.0mg、0.06
0mmol)を、2時間で4回に分けて加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、SiO2
カラムクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2/HOAc 1:8:0.01)
で精製して、標題化合物を得た(22.5mg、収率82%)。LC-MS (ESI) m/z 計算値
C46H77N8O11 [M+H]+: 917.56, 測定値:917.60.
4S,17S)-1-アミノ-17-((R)-sec-ブチル)-11,14-ジイソ
プロピル-18-メトキシ-10,16-ジメチル-9,12,15-トリオキソ-3,
6-ジオキサ-10,13,16-トリアザイコサン-20-オイル)ピロリジン-2-
イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸(358
)の合成
,14S,17S)-1-アジド-17-((R)-sec-ブチル)-11,14-ジ
イソプロピル-18-メトキシ-10,16-ジメチル-9,12,15-トリオキソ-
3,6-ジオキサ-10,13,16-トリアザイ-コサン-20-オイル)ピロリジン
-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸(
22.0mg、0.024mmol)のメタノール溶液(5mL)に、Pd/C(5mg
、10%Pd、50%ウェット)を加えた。空気を抜いて25psiのH2を導入した後
、混合物を4時間振盪し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物の粗生成物
を得て(約20mg、収率92%)、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。ESI
MS m/z+ C46H79N6O11(M+H), 計算値891.57, 測定値891.60。
,7S,10S,48S,51S,54S,55R)-4,54-ジ((S)-sec-
ブチル)-7,10,48,51-テトライソプロピル-55-メトキシ-3-(2-(
(S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3-(((S)-1-メトキシ-1-オ
キソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロピル)
ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5,11,18,47,53-ペンタメ
チル-6,9,12,17,20,30,36,46,49,52-デカオキソ-33-
(4-プロピオルアミドブタノイル)-2,23,26,40,43-ペンタオキサ-5
,8,11,16,19,29,33,37,47,50,53-ウンデカアザヘプタペ
ンタコンタン-57-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロ
パンアミド)-3-フェニルプロパン酸(359)の合成
プロピル-3-(2-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3-(((S)
-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル
-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5,11,18
-トリメチル-6,9,12,17,20,30-ヘキサオキソ-33-(4-プロピオ
ルアミドブタノイル)-2,23,26-トリオキサ-5,8,11,16,19,29
,33-ヘプタアザヘキサトリアコンタン-36-酸(0.018g、0.0134mm
ol)のジクロロメタン懸濁液(5mL)に、ペンタフルオロフェノール(3.7mg、
0.0201mmol)及びDIC(2.0mg、0.0161mmol)を加えた。反
応物を室温で4時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、DMF(1mL)に溶
解し、これに(2S)-2-((2R,3R)-3-((2S)-1-((11S,14
S,17S)-1-アミノ-17-((R)-sec-ブチル)-11,14-ジイソプ
ロピル-18-メトキシ-10,16-ジメチル-9,12,15-トリオキソ-3,6
-ジオキサ-10,13,16-トリアザイコサン-20-オイル)ピロリジン-2-イ
ル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸(13.1
mg、0.0147mmol)の無水DMF溶液(2mL)を加えた。室温で2時間撹拌
した後、混合物を濃縮し、HPLC(C18カラム、移動相A:水、移動相B:アセトニ
トリル、50分で20%のBから80%のB)で精製した。画分をプールし、そして凍結
乾燥して、標題化合物を無色の油状物として得た(17.8mg、収率60%)。ESI MS
m/z:計算値C113H184N16O28 [M+H]+2214.35, 測定値2214.36。
2S,13R)-12-((S)-sec-ブチル)-6,9-ジイソプロピル-13-
メトキシ-2,2,5,11-テトラメチル-4,7,10-トリオキソ-3-オキサ-
5,8,11-トリアザペンタデカン-15-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メ
トキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸の合成
-12-((S)-sec-ブチル)-6,9-ジイソプロピル-13-メトキシ-2,
2,5,11-テトラメチル-4,7,10-トリオキソ-3-オキサ-5,8,11-
トリアザペンタデカン-15-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メ
チルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸メチル(30mg、0.035mmol
)を水中のLiOH(1.0M、0.8ml)に加えた。混合物を室温で35分間撹拌し
、0.5MのH3PO4でpH6に中和し、濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィー
(CH3OH/CH2Cl2/HOAc 1:10:0.01)で精製して標記化合物(
25.0mg、収率85%)を得た。LC-MS (ESI) m/z 計算値C44H74N5O10 [M+H]+: 832.
54, 測定値: 832.60。
S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミ
ノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジ
ン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸
(356)の合成
)-12-((S)-sec-ブチル)-6,9-ジイソプロピル-13-メトキシ-2
,2,5,11-テトラメチル-4,7,10-トリオキソ-3-オキサ-5,8,11
-トリアザペンタデカン-15-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-
メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸(25mg、0.030mmol)の
ジオキサン溶液(2.0mL)に、HCl(12.0M、0.6ml)を加えた。混合物
を室温で30分間撹拌し、ジオキサン(4mL)及びトルエン(4mL)で希釈し、濃縮
し、MeOH及び水で溶出するC-18HPLCカラムクロマトグラフィー(L200m
m×φ20mm、v=9ml/分、40分で5%メタノールから40%メタノール)で精
製し、標題化合物を得た(20.0mg、収率90%)。LC-MS (ESI) m/z計算 値C39H66
N5O8[M+H]+: 732.48, 測定値: 732.90.
H2O溶液(40mL)を0℃に冷却し、CbzCl(16.1g、95mmol)のT
HF溶液(32mL)を滴下して処理した。1時間後、反応物を室温に温め、3時間撹拌
した。THFを真空下で除去し、6N HClを添加することによって水溶液のpHを1
.5に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮
して、標題化合物を得た(16.4g、収率92%)。MS ESI m/z計算値C12H16NO5 [M+H
]+238.10, 測定値238.08。
4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタン酸(16.4g、69.2mm
ol)及びt-BuOH(15.4g、208mmol)のDCM溶液(100mL)に
加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに
溶解し、1N HCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、カラムク
ロマトグラフィー(10~50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を
得た(7.5g、収率37%)。MS ESI m/z計算C16H23NO4Na [M+Na]+316.16, 測定値316
.13。
mg、1.91mmol)をMeOH(50mL)に溶解し、Pd/C触媒(10wt%
、100mg)と混合し、次いで室温で3時間水素化(1atm)した。触媒を濾別し、
全ての揮発物を真空下で除去して、標題化合物を得た(272mg、収率90%)。MS E
SI m/z計算C8H18NO2 [M+H]+160.13, 測定値160.13。
混合物中の2,2-ジアミノ酢酸(2.0g、22.2mmol)に2,5-ジオキソピ
ロリジン-1-イルプロピオレート(9.0g、53.8mmol)を加えた。混合物を
8時間撹拌し、濃縮し、0.1M HClでpH3.0に酸性化し、EtOAc(3×3
0mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、SiO
2カラムでMeOH/CH2Cl2(1:10~1:6)で溶出して精製し、標題化合物
を得た(3.27g、収率76%)。1H NMR (CDCl3) 11.8 (br, 1H), 8.12 (d, 2H), 6.
66 (m, 1H), 2.66 (s, 2H)。ESI MS m/z:計算C8H6N2O4 [M+H]+195.03, 測定値195.20。
オロフェノール(2.08g、11.30mmol)、DIPEA(1.00mL、5.
73mmol)及びEDC(4.01g、mmol)のCH2Cl2溶液(100mL)
を室温で一晩撹拌し、濃縮し、SiO2カラムでEtOAc/CH2Cl2(1:15~
1:8)で溶出して精製し、標題化合物を得た(3.08g、収率83%)。1H NMR (CD
Cl3) 8.10 (d, 2H), 6.61 (m, 1H), 2.67 (s, 2H). ESI MS m/z:計算値C14H6F5N2O4[M+H]
+ 361.02, 測定値361.20.
混合物中の(S)-2-((S)-2-アミノプロパンアミド)プロパン酸(422)(
1.10g、6.87mmol)に、2,2-ジプロピオンアミド酢酸ペルフルオロフェ
ニル(3.00g、8.33mmol)を加えた。混合物を14時間撹拌し、濃縮し、0
.1M HClでpH3.0に酸性化し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。有機
層を併せ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、SiO2カラムでMeOH/CH2
Cl2(1:10~1:5)で溶出して精製し、標題化合物を得た(1.80g、収率7
8%)。ESI MS m/z:計算値C14H17N4O6 [M+H]+337.11, 測定値337.30。
ミド)プロパン酸(1.01g,3.00mmol)、NHS(0.41g、3.56m
mol)、DIPEA(0.40mL、2.29mmol) 、及びEDC(1.51g、
7.86mmol)のCH2Cl2溶液(50mL)を室温で一晩撹拌し、濃縮し、Si
O2カラムでEtOAc/CH2Cl2(1:15~1:7)で溶出させて精製し、標題
化合物を得た(1.05g、収率81%)。ESI MS m/z:計算値C18H20N5O8 [M+H]+434.12
, 測定値434.40。
溶液(4.0mL)に、無水酢酸(0.11mL、1.17mmol)及びトリエチルア
ミン(0.16mL)を順に加えた。次いで反応物を室温に温め、1時間撹拌し、ジクロ
ロメタンで希釈し、そして水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し
、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0~15% EA/PE)で精製
して無色油状物(120.3mg、理論収率)を得た。MS ESI m/z計算値C23H35N2O8 [M+
H]+467.23, 測定値467.23。
5mL)及び酢酸(0.5mL)に溶解した。これにPd/C(10wt%、10mg)
を添加し、混合物を室温でH2バルーン下で撹拌した。セライトパッドを通して濾過し、
酢酸エチルでパッドを洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0~25%
EA/PE)で精製して黄色油状物を得た(120.9mg、理論収量)。MS ESI m/z
計算値C23H37N2O6 [M+H]+437.26, 測定値437.28。
)アミノ)ブタンアミド)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニ
ル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルペンタノエートの
合成
ミノ)ブタノエート(0.396g、1.2mmol)及び(4R)-エチル 5-(3
-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ
)-2-メチルペンタノエート(0.44g、1.2mmol)をEtOH(10mL)
に溶解し、リン酸緩衝液(pH=7.5、0.1M、2mL)を加えた。反応混合物を室
温で一晩撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィ
ーにより精製して標題化合物を得た(0.485g、70%)。ESI: m/z:計算値C31H44N
3O8[M+H]+:586.31, 測定値586.31。
ert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-4-((tert-ブトキシカル
ボニル)アミノ)-2-メチルペンタノエートの合成
タンアミド)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-4-(
(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルペンタノエートの合成(0.3
5g、0.5mmol)をMeOH(5ml)に溶解し、次いでPd/C(10wt%、
35mg)を加えた。反応混合物をH2バルーン下で一晩、室温で撹拌し、次いでセライ
トを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物(0.22g、収率79%)を得
た。ESI MS m/z:計算値C29H52N3O6Si [M+H]+:566.35, 測定値566.35。
)-14-ヒドロキシー6,12-ジイソプロピル-2,2,5,11-テトラメチル-
4,7,10-トリオキソ-3-オキサ-5,8,11-トリアザテトラデカン-14-
イル)チアゾール-4-カルボン酸(381)の合成
液に、ペンタフルオロフェノール(39mg、0.21mmol)及びDCC(32mg
、0.154mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、パッドをEtO
Acで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、DMA(2mL)に再溶
解し、次いで2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2-アミノ-N,3-ジメ
チルペンタンアミド)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)チアゾール-4-カルボ
ン酸(52mg、0.14mmol)及びDIPEA(48.5μl、0.28mmol
)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した後、濃縮し、次いで逆相HPLC(C
18カラム、10~100% アセトニトリル/水)により精製して、標題化合物を得た
(40.2mg、収率49%)。ESI MS m/z:計算値C28H49N4O7S [M+H]+: 585.32, 測定
値585.32。
)-6,12-ジ-イソプロピル-2,2,5,11-テトラメチル-4,7,10,1
6-テトラオキソ-3,15-ジオキサ-5,8,11-トリアザヘプタデカン-14-
イル)チアゾール-4-カルボン酸の合成
ドロキシー6,12-ジイソプロピル-2,2,5,11-テトラメチル-4,7,10
-トリオキソ-3-オキサ-5,8,11-トリアザテトラデカン-14-イル)チアゾ
ール-4-カルボン酸(40mg、0.069mmol)をピリジン(8mL)に溶解し
、これに0℃で無水酢酸(20.4mg、0.2mmol)を加えた。反応物を室温に温
めて一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をDCM/MeOHの勾配を用いるSiO2カ
ラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た(48.1mg、収率約100
%)。ESI MS m/z:計算値C30H51N4O8S [M+H]+627.33, 測定値627.33。
-sec-ブチル)-6,12-ジイソプロピル-2,2,5,11-テトラメチル-4
,7,10,16-テトラオキソ-3,15-ジオキサ-5,8,11-トリアザヘプタ
デカン-14-イル)チアゾール-4-カルボキサミド)-2-メチル-5-フェニルペ
ンタン酸の合成
-ジ-イソプロピル-2,2,5,11-テトラメチル-4,7,10,16-テトラオ
キソ-3,15-ジオキサ-5,8,11-トリアザヘプタデカン-14-イル)チアゾ
ール-4-カルボン酸(48.1mg、0.077mmol)のEtOAc溶液に、ペン
タフルオロフェノール(21.2mg、0.115mmol)及びDCC(17.4mg
、0.085mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、パッドをE
tOAcで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、DMA(4mL)に
再溶解し、次いで(4R)-4-アミノ-2-メチル-5-フェニルペンタン酸(20.
7mg、0.1mmol)及びDIPEA(26.8μl、0.154mmol)を加え
た。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで濃縮し、逆相HPLC(C18カラム、
10~100% アセトニトリル/水)により精製して、標題化合物を得た(63mg、
収率約100%)。ESI MS m/z:計算値C42H66N5O9S [M+H]+816.45, 測定値816.45。
sec-ブチル)-3,9-ジイソプロピル-8-メチル-4,7,13-トリオキソ-
12-オキサ-2,5,8-トリアザテトラデカン-11-イル)チアゾール-4-カル
ボキサミド)-2-メチル-5-フェニルペンタン酸塩酸塩(474)の合成
チル)-6,12-ジイソプロピル-2,2,5,11-テトラメチル-4,7,10,
16-テトラオキソ-3,15-ジオキサ-5,8,11-トリアザヘプタデカン-14
-イル)チアゾール-4-カルボキサミド)-2-メチル-5-フェニルペンタン酸(6
0mg、0.073mmol) の酢酸エチル溶液(3mL)及び塩化水素(0.8mL、
12M)。混合物を30分間撹拌し、トルエン(5mL)及びジオキサン(5mL)で希
釈した。混合物を蒸発させ、ジオキサン(5mL)及びトルエン(5mL)と共蒸発させ
て乾固することにより、粗製の標題化合物を得て(57.1mg、収率103%)、これ
を更に精製することなく次の工程に使用した。ESI MS m/z:計算値C37H58N5O7S [M+H]+716
.40, 測定値716.60。
-9-((S)-sec-ブチル)-6,12-ジイソプロピル-7,13,15,18
-テトラメチル-2,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキソ-21-プロピ
オアミド-3-オキサ-7,10,13,16,19,22-ヘキサアザペンタコン-2
4-イン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド)-2-メチル-5-フェニルペ
ンタン酸(475)の合成
化合物(474)(25mg、0.034mmol)に、3時間で3回に分けて化合物(
424)(23.1mg、0.053mmol)を加え、次いで混合物を更に12時間撹
拌した。混合物を濃縮し、逆相HPLC(200(L)mm×10(d)mm、C18カ
ラム、40分で10-100%アセトニトリル/水、v=8mL/分)で精製して、標題
化合物を得た(30.0mg、収率85%)。ESI MS m/z:計算値C51H71N9O12S [M+H]+10
34.49, 測定値1034.90。
14S,17S,20S,21R)-20-((S)-sec-ブチル)-14,17-
ジイソプロピル-21-メトキシ-8,11,13,19-テトラメチル-3,6,9,
12,15,18-ヘキサオキソ-5-プロピオルアミド-4,7,10,13,16,
19-ヘキサアザトリコロス-1-イン-23-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-
メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸(477)の合成
化合物(356)(20mg、0.027mmol)に、3時間で3回に分けて化合物(
424)(20.1mg、0.046mmol)を加え、次いで混合物を更に12時間撹
拌した。混合物を濃縮し、逆相HPLC(200(L)mm×10(d)mm、C18カ
ラム、40分で10-100%アセトニトリル/水、v=8mL/分)で精製して、標題
化合物を得た(22.1mg、収率78%)。ESI MS m/z:計算値C53H80N9O13 [M+H]+105
0.58, 測定値1050.96。
,3S)-N,3-ジメチル-2-((R)-1-メチルピペリジン-2-カルボキサミ
ド)ペンタンアミド)-4-(メチルペンチル)チアゾール-4-カルボキサミド)-5
-(4-ヒドロキシ-3-(3-(2-(2-((ビス(2-プロピオロイルヒドラジニ
ル))アミノ)エトキシ)エトキシ)プロパンアミド)フェニル)-2-メチルペンタン
酸(480)の合成
中の化合物(89)のHCl塩(16.1mg、0.132mmol)に、POCl3(
10.1mg、0.0665mmol)を加えた。0℃で20分間攪拌した後、混合物を
室温まで温め、更に4時間攪拌し続けた。次いで混合物に化合物(336)(60mg、
0.065mmol)及びDIPEA(20μl、0.114mmol)を加えた。混合
物を50℃で一晩撹拌し、濃縮し、逆相HPLC(200(L)mm×10(d)mm、
C18カラム、40分で10-100%アセトニトリル/水、v=8mL/分)で精製し
、標題化合物を得た(23.1mg、収率32%)。ESI MS m/z:計算値C51H76N11O14PS
[M+H]+1130.50, 測定値1131.20。
4S,17S,18R)-17-((S)-sec-ブチル)-11,14-ジイソプロ
ピル)-18-メトキシ-10,16-ジメチル-9,12,15-トリオキソ-1-(
(ビス(2-プロピオロイルヒドラジニル)ホスホリル)アミノ)-3,6-ジオキサ-
10,13,16-トリアザイコサン-20-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メ
トキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸(482)の合成
中の化合物(89)のHCl塩(16.1mg、0.132mmol)に、POCl3(
10.1mg、0.0665mmol)を加えた。0℃で20分間攪拌した後、混合物を
室温まで温め、更に4時間攪拌し続けた。次いで混合物に化合物(358)(60mg、
0.067mmol)及びDIPEA(20μl、0.114mmol)を加えた。混合
物を50℃で一晩撹拌し、濃縮し、逆相HPLC(200(L)mm×10(d)mm、
C18カラム、40分で10-100%アセトニトリル/水、v=8mL/分)で精製し
、標題化合物を得た(25.6mg、収率34%)。ESI MS m/z:計算値C52H84N10O14P [
M+H]+1103.58, 測定値1104.10。
モアクリロイル)-11,16-ジオキソ-4,7,20,23-テトラオキサ-10,
13,14,17-テトラアザヘキサコサン-1,26-ジオイル)ビス(アザンジイル
))ビス(N-(2-((S)-7-メトキシ-8-((5-(((S)-7-メトキシ
-2-メチレン-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]
ピロロ-[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)
-2-メチレン-5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e
]ピロロ-[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-イル)-2-オキソエ
チル)-3-メチルブタンアミド)(497)の合成
合物(36)(11.50mg、0.0279mmol)、及びEDC(15mg、0.
078mmol)を一晩撹拌し、濃縮し、逆相HPLC(200(L)mm×10(d)
mm、C18カラム、40分で10~100%アセトニトリル/水、v=8ml/分)で
精製し、標題化合物を得た(23.8mg、収率39%)。QTOF ESI MS m/z:計算値C104
H133Br2N16O26[M+H]+ 2179.79, 測定値2180.50 [M+H]+, 219780 [M+H2O+H]+, 2215.81 [M
+2H2O+H]+。
20mg、0.0247mmol)、及びEDC(15mg、0.078mmol)のD
MA溶液(2mL)を一晩撹拌し、濃縮し、逆相HPLC(200(L)×10(d)m
m、C18カラム、40分で10~100%アセトニトリル/水、v=8ml/分)で精
製し、標題化合物を得た(27.6mg、収率45%)。QTOF ESI MS m/z:計算値C118H
190Br2N18O30[M+H]+ 2498.23, 測定値2499.50 [M+H]+。
(326)、(339)、(344)、又は(360)の調製
より、それぞれ化合物(231)、(233)、(237)、(260)、(306)、
(325)、(338)、(343)、又は(359)から、共役体(232)、(23
4)、(238)、(261)、(307)、(326)、(339)、(344)、又
は(360)を調製した。
(345)、(355)、(361)、(476)、(478)、(481)、(483
)、(498)、又は(500)の一般的な調製方法
M NaH2PO4のPBS緩衝液0.70~2.0mL、pH6.5~7.5の緩衝液
、TCEP(14~35μl、水中20mM)、及び化合物(231)、(233)、(
237)、(306)、(325)、(343)、(353)、(359)、(475)
、(477)、(480)、(482)、(497)、又は(499)(14~28μl
、DMA中20mM、(化合物(497)及び(498)は14~18μl)をそれぞれ
添加した。この混合物を室温で4~18時間インキュベートし、次いでDHAA(135
μl、50mM)を添加した。室温で一晩連続インキュベートした後、G-25カラムで
100mM NaH2PO4、50mM NaCl緩衝液(pH6.0~7.5)により
溶出させて混合物を精製し、13.4~15.8mlの緩衝液中で12.8mg~18.
1mgの共役体化合物(235)、(239)、(307)、(327)、(339)、
(345)、(355)、(361)、(476)、(478)、(481)、(483
)、(498)、又は(500)を得た(収率60%~91%)。薬剤/抗体比(DAR
)は、UPLC-QTOF質量スペクトルにより決定され、共役体(235)、(239
)、(307)、(327)、(339)、(345)、(355)、(361)、(4
76)、(478)、(481)、又は(483)では2.1~4.2であり、共役体(
498)又は(500)では2.6~5.3であった。SEC HPLC(東ソーバイオ
サイエンス、Tskgel G3000SW、7.8mmID×30cm、0.5ml/
min、100min)により、それらは95~99%モノマーであり、SDS-PAG
Eゲルで単一のバンドが測定された。
38)、(239)、(261)、(307)、(308)、(326)、(327)、
(339)、(344)、(345)、(354)、(355)、(360)、(361
)、(476)、(478)、(481)、(483)、(498)、又は(500)の
インビトロ細胞毒性評価
細胞を10%FBS含有RPMI-1640で培養した。アッセイを実行するために、細
胞(180μl、6000細胞)を96ウェルプレートの各ウェルにそれぞれ加え、37
℃、5%CO2で24時間インキュベートした。次いで、適切な細胞培養培地(総量、0
.2mL)中で、細胞を種々の濃度の試験用化合物(20μl)で処理した。コントロー
ルウェルは、細胞と培地を含むが、試験化合物を欠いている。プレートを37℃、5%C
O2で120時間インキュベートした。次いでMTT(5mg/ml)をウェル(20μ
l)に添加し、プレートを37℃で1.5時間インキュベートした。その後、培地を注意
深く除去し、DMSO(180μl)を加えた。15分間振とうした後、620nmの基
準フィルタを用いて490nmと570nmで吸光度を測定した。阻害率%は次の式に従
って計算された:阻害率%=[1-(分析値-ブランク)/(コントロール-ブランク)
]×100
B/cヌードマウス)
(483)、及び(500)のインビボ有効性を、ヒト胃癌N-87細胞株腫瘍異種移植
モデルにおいて評価した。5週齢の雌BALB/cヌードマウス(54匹)に、0.1m
Lの無血清培地中のN-87癌腫細胞(5×106細胞/マウス)を右肩下の領域に皮下
接種した。腫瘍を8日間、135mm3の平均サイズまで増殖させた。次いで、動物を無
作為に9群に分けた(群あたり6匹の動物)。第1群のマウスは対照群として、リン酸緩
衝食塩水(PBS)ビヒクルで処理した。6つの群は、静脈内投与された5mg/kgの
用量で、それぞれ共役体(232)、(308)、(327)、(476)、及び(48
3)、並びにT-DM1で処置した。残りの2つの群は、静脈内投与された4mg/kg
の用量で、それぞれ共役体(339)及び(500)で処置した。腫瘍の三次元を4日ご
とに測定し、腫瘍容積を式:腫瘍体積=1/2(長さ×幅×高さ)を用いて計算した。動
物の体重も同時に測定した。以下の基準の1つに該当する場合、マウスを屠殺した:(1
)前処理重量から20%以上の体重減少、(2)2000mm3より大きい腫瘍体積、(
3)食物及び水に到達するにはあまりにも元気がない、又は(4)皮膚壊死。腫瘍が触診
できなかった場合、マウスは腫瘍がないと判断した。
った。対照群の動物は、56日目に2200mm3を超える腫瘍容積のために屠殺され、
それらはあまりにも元気がなかった。ここで試験した7個の共役体は、T-DM1よりも
優れた抗腫瘍活性を示した。化合物(476)、(483)、(339)、及び(500
)群の6/6動物は全て、14日目から52日目に腫瘍を全く測定できなかった。対照的
に、5mg/kgの用量でのT-DM1は、腫瘍を根絶することができず、腫瘍増殖を3
1日間のみ阻害した。共役体化合物(232)、(308)、及び(327)は、5mg
/kgの用量で腫瘍を完全に根絶しなかった。腫瘍増殖の抑制は以下の通りである:
Claims (43)
- 式(I)及び(II)の連結体化合物:
Hになることはなく;
Lv1及びLv2は、チオールで置換することができる同一又は異なる脱離基を表し、
ハロゲン化物(フッ化物、塩化物、臭化物、及びヨウ化物から選択される)、メタンスル
ホニル(メシル)、トルエンスルホニル(トシル)、トリフルオロメチルスルホニル(ト
リフレート)、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェノキシル、N-スクシンイ
ミジルオキシル(NHS)、フェノキシル;ジニトロフェノキシル;ペンタフルオロフェ
ノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェノキシル、ジフルオロフェノ
キシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフェノキシル、1H-イミダゾール-
1-イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、トリクロロフェノキシル、テト
ラクロロフェノキシル、N-(ベンゾトリアゾール-イル)オキシル、2-エチル-5-
フェニルイソキサゾリウム-3’-スルホニル、フェニルオキサジアゾール-スルホニル
(-スルホン-ODA)、2-エチル-5-フェニルイソキサゾリウム-イル、フェニル
オキサジアゾール-イル(ODA)、オキサジアゾール-イル、又はEDC(N-(3-
ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド)、DCC(ジシクロヘキシル
-カルボジイミド)、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N-シクロ
ヘキシル-N’-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドメソ-p-トルエンスルホナ
ート(CMC、又はCME-CDI)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)
、TBTU(O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチ
ルウロニウムテトラフルオロボラート)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1
H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU
)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘ
キサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピ
ロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、ジエチルシアノホス
ホネート(DEPC)、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウム
ヘキサフルオロホスファート、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2
,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファー
ト(HATU)、1-[(ジメチルアミノ)(モルホリノ)メチレン]-1H-[1,2
,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イウム-3-オキシドヘキサフルオロホ
スファート(HDMA)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフル
オロホスファート(CIP)、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ァート(PyCloP)、フルオロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホル
ムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(BTFFH)、N,N,N’,N’-テト
ラメチル-S-(1-オキシド-2-ピリジル)チウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト、O-(2-オキソ-1(2H)ピリジル)-N,N,N’,N’-テトラメチルチウ
ロニウムテトラフルオロボラート(TPTU)、S-(1-オキシド-2-ピリジル)-
N,N,N’,N’-テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、O-[(エト
キシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロホスファート(HOTU)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソ
エチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホ
スファート(COMU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’
-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBPyU)、N-
ベンジル-N’-シクロヘキシルカルボジイミド(重合体結合と共に、あるいはなし)、
ジピロリジノ(N-スクシンイミジルオキシ)-カルベニウムヘキサフルオロホスファー
ト(HSPyU)、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(Py
CIU)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート(C
IB)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)ジピペリジノカルベニウムヘキサフル
オロホスファート(HBPipU)、O-(6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)
-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TCTU)、
ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BroP)
、プロピルホスホン酸無水物(PPACA、T3P(登録商標))、2-モルホリノエチ
ルイソシアニド(MEI)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(N-スクシンイ
ミジル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HSTU)、2-ブロモ-1-エチル
-ピリジニウムテトラフルオロボレート(BEP)、O-[(エトキシカルボニル)シア
ノメチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ
ート(TOTU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-
4-メチルモルホリニウムクロリド(MMTM,DMTMM)、N,N,N’,N’-テ
トラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TST
U)、O-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3-イル
)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TDBTU
)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADD)、ジ-(4-クロロベンジ
ル)アゾジカルボキシレート(DCAD)、ジ-tert-ブチル アゾジカルボキシレ
ート(DBAD)、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(DIAD)、若しくはジ
エチルアゾジカルボキシレート(DEAD)の縮合試薬により生成される中間体から選択
され;
Yは、薬物又は細胞傷害剤と反応し、ジスルフィド、エーテル、エステル、チオエーテ
ル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、カルバメート、カーボネート、アミン(二級
、三級、又は四級)、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香族、アルキルオキシム
、又はアミド結合を形成することができる官能基であり、Yは以下の構造から選択される
:
X1’はF、Cl、Br、I、又はLv3であり;X2’はO、NH、N(R1)、又
はCH2であり;R3及びR5はそれぞれ独立して、H、R1、芳香族、ヘテロ芳香族、
又は1若しくは複数のH原子が-R1、-ハロゲン、-OR1、-SR1、-NR1R2
、-NO2、-S(O)R1、-S(O)2R1、又は-COOR1で置換された芳香族
基であり;Lv3は、ニトロフェノール;N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS);フ
ェノール;ジニトロフェノール;ペンタフルオロフェノール;テトラフルオロフェノール
;ジフルオロフェノール;モノフルオロフェノール;ペンタクロロフェノール;トリフラ
ート;イミダゾール;ジクロロフェノール;テトラクロロフェノール;1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール;トシレート;メシレート;2-エチル-5-フェニルイソキサゾリウ
ム-3’-スルホネート、無水酢酸、無水ギ酸から選択される自己若しくは他の酸無水物
とで形成された酸無水物;又はペプチドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反
応のための縮合試薬により生成する中間体から選択される脱離基であり;
R1は存在しないか、又はC1-C8アルキル;C2-C8のヘテロアルキル、アルキ
ルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8のアリール、Ar-アルキル、複
素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、
ヘテロアリール;又はC2-C8(炭素数2~8)のエステル、エーテル、アミド、アミ
ン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、ウレア、セミカルバジド、カルバジ
ド、アルコキシアミン、アルコキシルアミン、ウレタン、アミノ酸、アシルオキシアミン
、グリコシド、若しくはヒドロキサム酸;又は1~8個のアミノ酸を含むペプチド、若し
くは構造式(OCH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p(p;0~約1
000の整数)のポリエチレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせであり;
TはCH2、NH、NHNH、N(R3)、N(R3)N(R3’)、O、S、C2-
C8のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8の
アリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロア
ルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;1個~4個のアミノ酸単位を含むペプチ
ド;又は以下の構造のうちの1つであり;
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X1’、X2’、及びX3’はそれぞれ独立し
て、NH;NHNH;N(R3);N(R3)N(R3’);O;S;C1-C6アルキ
ル;C2-C6のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C
3-C8のアリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;又は1~8のアミノ酸であり
;式中、R3及びR3’はそれぞれ独立してH;C1-C8アルキル;C2-C8のヘテ
ロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8のアリール、
Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ア
ルキルカルボニル、ヘテロアリール;C1-C8のエステル、エーテル若しくはアミド;
又は構造式(OCH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p(p;0~約1
000の整数)のポリエチレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせであり;
m、m1、m2、m3、m4、及びm5はそれぞれ独立して、1から10、好ましくは
1から4までの整数であり;
L1及びL2はそれぞれ独立して、同一の又は異なる、O、NH、S、NHNH、N(
R3)、N(R3)N(R3’)、式(OCH2CH2)pOR3、若しくは(OCH2
CH(CH3))pOR3、若しくはNH(CH2CH2O)pR3、若しくはNH(C
H2CH(CH3)O)pR3、若しくはN[(CH2CH2O)pR3][(CH2C
H2O)p’R3’]、若しくは(OCH2CH2)pC(=O)X1R3、若しくはC
H2CH2(OCH2CH2)pC(=O)X1R3のポリエチレンオキシ単位(式中、
p及びp’は独立して、1~約1000の整数である)、又はそれらの組み合わせ;C1
-C8アルキル;C2-C8のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル;C3-C8のアリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、
ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;式中、X1、R
3、及びR3’は上記で定義の通りであり;
L1又はL2は、自壊性又は非自壊性成分、ペプチド単位(1~8の天然又は非天然ア
ミノ酸)、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、エステル結合、オキシム結合、アミド結
合、又はチオエーテル結合を含んでいてもよく、前記自壊性ユニットは、パラアミノベン
ジルカルバモイル(PAB)基、2-アミノイミダゾール-5-メタノール誘導体、複素
環PAB類縁体、β-グルクロニド、及びo-又はp-アミノベンジルアセタールの群か
ら選択される芳香族化合物を含み;
前記自壊性ユニットは、以下の構造のうちの1つを有し:
障害剤、及び/又は細胞接着分子(CBA)との結合点である;X1、Y1、Z2、及び
Z3は独立してNH、O又はSである;Z1は独立してH、NHR1、OR1、SR1、
COX1R1であり、式中、X1及びR1の定義は前記の通りである;vは0又は1であ
る;U1は独立してH、OH、C1-C6アルキル、(OCH2CH2)n、F、Cl、
Br、I、OR5、SR5、NR5R5’、N=NR5、N=R5、NR5R5’、NO
2、SOR5R5’、SO2R5、SO3R5、OSO3R5、PR5R5’、POR5
R5’、PO2R5R5’、OPO(OR5)(OR5’)、又はOCH2PO(OR5
)(OR5’)であり、式中、R5及びR5’はそれぞれ独立して、H、C1-C8アル
キル;C2-C8のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、若しくはアミノカイン;
C3-C8のアリール基、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロアラルキル基、アルキルカルボニル、若しくは配糖体基;又は薬用陽イオン塩から選
択される;
非自壊性連結体成分は、以下の構造のうちの1つから選択される:
障害剤、及び/又は細胞接着分子(CBA)との結合点である;X1、Y1、U1、R5
、及びR5’の定義は前記の通りである;rは0~100である;m及びnはそれぞれ独
立して0~6である;
あるいは、L1、L2、X1、X2、X3、X1’、X2’、及びX3’はそれぞれ独
立して存在しなくてもよい。 - 式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、又は(IX
)の細胞結合剤-薬物共役体化合物:
nは1~20であり;
Tは前記の式(I)と同じ定義であり;
Cb、Cb’、Cb’’Cb’’’は同一の又は異なり、且つ細胞結合剤/分子又は免
疫療法用タンパク質、好ましくは抗体又は抗体断片を表し;
Drug、Drug’、及びDrug’’は同一の又は異なる、細胞傷害剤、又は治療
薬、又は免疫治療用タンパク質、抗体若しくは抗体断片、又はsiRNA、miRNA、
mRNA、piRNA、若しくはDNA、又は細胞結合剤の結合若しくは安定化を促進す
るための機能性分子、又は細胞表面受容体結合リガンドを表し、C1-C8のアルカン;
C2-C8のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、芳香環、エーテル、ポリオキシ
アルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド
、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチ
ド、アシルオキシアミン、ヒドロキサム酸、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル
、カルバメート、カーボネート、複素環、ヘテロアルキル、ヘテロ芳香環、若しくはアル
コキシム、又はその組み合わせをそれぞれ含むR1、R1’、及びR1’’によって、特
許の連結体を介して前記細胞結合剤に結合しており;
m1、m1’、m1’’、m2、m2’、m2’’、m3、m4、m5、m4’、m5
’、m4’’、m5’’、m4’’’、m5’’’、m4’’’’、及びm5’’’’、
はそれぞれ独立して1~10の整数である;
X1、X1’、X1’’、X1’’’、及びX2’’’’はそれぞれ独立して、NH;
NHNH;N(R3);N(R3)N(R3’);O;S;C1-C6アルキル;C2-
C6のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8の
アリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロア
ルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;1~8のアミノ酸であり;式中、R3及
びR3’はそれぞれ独立してH;C1-C8アルキル;C2-C8のヘテロアルキル、ア
ルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8のアリール、Ar-アルキル
、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニ
ル、ヘテロアリール;C1-C8のエステル、エーテル若しくはアミド;又は構造式(O
CH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p(p;0~約1000の整数)
のポリエチレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせであり、更に、X1、X1’、X1
’’、X1’’’、及びX2’’’’はそれぞれ独立して不存在でもよい;
R1、R2、R1’、及びR1’’は同一の又は異なり、且つC1-C8アルキル;C
2-C8のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C
8のアリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシク
ロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;C2-C8のエステル、エーテル若
しくはアミド;又は構造式(OCH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p
(p;0~約1000の整数)のポリエチレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせであ
る;
L1、L1’、L1’’、L1’’’、L2、L2’、L2’’、及びL2’’’、は
同一の又は異なり、且つ請求項1のL1及びL2と同じ定義であり、L1、L1’、L1
’’、L1’’’、L2、L2’、L2’’、及びL2’’’、は、6-マレイミドカプ
ロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン-シトルリン(val-ci
t又はvc)、アラニン-フェニルアラニン(ala-phe又はaf)、p-アミノベ
ンジルオキシカルボニル(PAB)、4-チオ-ペンタン酸エステル(SPP)、4-(
N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸エステル(MCC)、(4-ア
セチル)アミノ安息香酸(SIAB)、4-チオ-酪酸エステル(SPDB)、4-チオ
-2-ヒドロキシスルホニル-酪酸エステル(2-sulfo-SPDB)、1以上の繰
り返し単位としてのエチレンオキシ-CH2CH2O-(EO又はPEO)から選択され
る1以上の連結体成分で構成されていてもよい。 - 式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、又は(XV
I)の化合物:
R1、R1’、R1’’、R2、X1、X1’、X1’’、L1、L1’、L1’’、
L2、L2’、L2’’、
m5’、m4’’、及びm5’’は、請求項2と同じ定義であり;
Y、Y’、及びY’’は請求項1のYと同じ定義であり、且つY、Y’、及びY’’は
それぞれ独立して、ジスルフィド置換基、マレイミド、ハロアセチル、アルコキシアミン
、アジド、ケトン、アルデヒド、ヒドラジン、アルキン、N-ヒドロキシスクシンイミド
エステル、又はフェノールで形成されたカルボキシルエステル;ジニトロフェノール;ペ
ンタフルオロフェノール;テトラフルオロフェノール;ジフルオロフェノール;モノフル
オロフェノール;ペンタクロロフェノール;トリフレート;イミダゾール;ジクロロフェ
ノール;テトラクロロフェノール;1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;トシレート;メ
シレート;2-エチル-5-フェニルイソオキサゾリウム-3’-スルホネートでもよく
;Y、Y’、及びY’’はそれぞれ独立して、ジスルフィド、チオエーテル、ヒドラゾン
、アミド、アルコキシム、カルバメート、エステル、エーテル結合、又は複素芳香環を介
して細胞傷害剤と独立して反応することができる。 - 請求項2の式(III)、(IV)、(V)、又は(VI)の共役体化合物は、190
~390nmの範囲の波長のUV光の補助の下、請求項4の式(XVII)又は(XVI
II)の化合物と前記細胞結合分子中の1対のチオールとの縮合により調製される。 - 請求項3の式(X)、(XI)、(XII)、又は(XIII)の共役体化合物は、1
90~390nmの範囲の波長のUV光の補助の下、請求項1の式(I)又は(II)の
化合物と前記細胞結合分子中の1対のチオールとの縮合により調製される。 - 前記連結体に連結されている前記細胞結合剤/分子の1対のチオールが、ジチオスレイ
トール(DTT)、ジチオエリスリトール(DTE)、ジチオールブチルアミン(DTB
A)、L-グルタチオン(GSH)、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TC
EP)、2-メルカプトエチルアミン(β-MEA)、又は/及びβメルカプトエタノー
ル(β-ME、2-ME)から選択される還元剤によって還元された前記細胞結合剤/分
子の鎖内ジスルフィド原子である、請求項2又は3に記載の化合物。 - 前記Drug、Drug’、又はDrug’’がそれぞれ独立して以下から選択される
、請求項2又は4に記載の共役体化合物。
(1)以下からなる群から選択される化学療法剤:
a)以下の群から選択されるアルキル化剤:ナイトロジェンマスタード:クロラムブシ
ル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホス
ファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロ
ニトール、メルファラン、ミトラクトール、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリ
ン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード;CC-10
65(アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類縁体を含む。);デュオカル
マイシン(合成類縁体、KW-2189及びCBI-TMIを含む。);ベンゾジアゼピ
ン二量体(ピロロベンゾジアゼピン(PBD)又はトマイマイシン、インドリノベンゾジ
アゼピン類、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類
の二量体から選択される。);ニトロソ尿素化合物:(カルムスチン、ロムスチン、クロ
ロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン);アルキルスルホネート:(
ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン);トリアゼ
ン(ダカルバジン);白金含有化合物:(カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラ
チン);アジリジン類、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ;エチレン
イミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド
、トリエチレンチオホスホルアミン、及びトリメチロロメラミンを含むメチラメラミン類
;
b)以下の群から選択される植物アルカロイド:ビンカアルカロイド類:(ビンクリス
チン,ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン); タキソイド類:(パ
クリタキセル、ドセタキセル)及びこれらの類縁体、メイタンシノイド類(DM1、DM
2、DM3、DM4、DM5、DM6、DM7、メイタンシン、アンサマイトシン)及び
これらの類縁体、クリプトフィシン類(クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8から
選択される。);エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタ
チン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類;
パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;
c)以下の群から選択されるDNAトポイソメラーゼ阻害剤:[エピポドフィリン類:
(9-アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エト
ポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイ
ン酸(レチノール類)、テニポシド、トポテカン、9-ニトロカンプトテシン(RFS
2000);マイトマイシン類:(マイトマイシンC))];
d)以下の群から選択される代謝拮抗剤:{[抗葉酸:ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害
剤:(メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノ
プテリン(4-アミノプテロイン酸)、又は葉酸類似体);IMPデヒドロゲナーゼ阻害
剤(ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR);リボヌクレオチド還
元酵素阻害薬(ヒドロキシウレア、デフェロキサミン)];[ピリミジン類縁体:ウラシ
ル類縁体(アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カペシタビン(ゼローダ)
、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、
5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド(トミュデックス));シ
トシン類縁体:(シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン);プリン類縁体:
(アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)]
;葉酸補充剤、フロリン酸};
e)以下の群から選択されるホルモン療法剤:{受容体拮抗薬:[抗エストロゲン:(
メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン);LHRHアゴニスト:(ゴセレリ
ン、酢酸リュープロリド);抗アンドロゲン:(ビカルタミド、フルタミド、カルステロ
ン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド
、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン
阻害剤)];レチノイド類/三角筋:[ビタミンD3類似体:(CB1093、EB10
89、KH1060、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール);光線力学的療
法剤:(ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Pc4、デメトキシ-ヒポクレリ
ンA);サイトカイン類:(インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子(
TNF)、TNFドメイン含有ヒトタンパク質)]};
f)以下の群から選択されるキナーゼ阻害剤:BIBW2992(抗EGFR/Erb
2)、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニ
ブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ
、E7080(抗VEGFR2)、ムブリチニブ、ポナチニブ(AP24534)、バフ
ェチニブ(INNO-406)、ボスチニブ(SKI-606)、カボザンチニブ、ビス
モデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、CYT387、アキシチニブ、チボザニブ、ソ
ラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマ
ブ、イスピネシブ;
g)オラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、CEP972
2(Cephalon)、E7016(Eisai)、BGB-290(BeiGene
)、又は3-アミノベンズアミドからなる群から選択されるポリ(ADP-リボース)ポ
リメラーゼ(PARP)阻害剤;
h)以下の群から選択される抗生物質:エンジイン系抗生物質(カリケアマイシン類、
カリケアマイシンγ1、δ1、α1及びβ1;ダイネミシンA及びデオキシダイネミシン
を含むダイネミシン;エスペラミシン、ケダルシジン、C-1027、マズロペプチン、
並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物
質クロモフォアからなる群から選択される)、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン
、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン(cactin
omycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィ
リン;クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジア
ゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シ
アノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソル
ビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシ
ン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフ
ィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン
、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;
i)ポリケチド(アセトゲニン類)、ブラタシン及びブラタシノン;ゲムシタビン、エ
ポキソミシン類(カルフィルゾミブを含む。)、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリド
ミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、PLX4032、STA-
9090、スチムバックス(Stimuvax)、アロベクチン-7、ザイゲバ、プロベ
ンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤(ロバスタチンから選択される)、ドーパミン作
動性神経毒(1-メチル-4-フェニルピリジンイオンから選択される)、細胞周期阻害
剤(スタウロスポリン)から選択される、アクチノマイシン類(アクチノマイシンD、ダ
クチノマイシンからなる群から選択される)、ブレオマイシン類(ブレオマイシンA2、
ブレオマイシンB2、ペプロマイシンからなる群から選択される)、アントラサイクリン
類(ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシ
ン、ピラルビシン、ゾルビシンからなる群から選択される)、ミトキサントロン、MDR
阻害剤又はベラパミル、Ca2+ATP阻害剤又はタプシガルギン、ヒストン脱アセチル
化酵素阻害剤(ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチ
ノスタット(MGCD0103)、ベリノスタット、PCI-24781、エンチノスタ
ット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、AR-42、CUDC-101
、スルフォラファン、トリコスタチンAからなる群から選択される);タプシガルギン、
セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポ
ラミドA、抗副腎薬(アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンからなる群から選択
される);アセグラトン;アルドホスファミドクリコシド;アミノレブリン酸;アムサク
リン;アラビノシド、ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミ
ン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン(DFMO)、エルフォミシン;酢酸
エリプチニウム、エトクルシド;硝酸ガリウム;ガシトシン;ヒドロキシ尿素;イバンド
ロネート、レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサトロン;モピダモール;ニ
トラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチ
ルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフ
ィラン;スピロゲルマニウム;テニュアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリ
クロロトリエチルアミン;トリコテセン類(T2トキシン、ベルカリンA、ロリジンA、
及びアングイジンからなる群から選択される);ウレタン、siRNA、アンチセンス医
薬;
(2)抗自己免疫疾患薬:
シクロスポリン、シクロスポリンA、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリ
プチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコステロイド(アム
シノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、フルチカゾン
プロピオン酸エステル、フルオコルトダナゾール、デキサメタゾン、トリアムシノロンア
セトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾンからなる群から選択される。)、DHAE、エ
タネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサ
ート、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、シロリムス、タクロリムス;
(3)抗感染症薬:
a)アミノグリコシド類:アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン類(ネチマ
イシン、シソマイシン、イセパマイシン)、ハイグロマイシンB、カナマイシン類(アミ
カシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン)、ネオマイシン
類(フラマイセチン、パロモマイシン、リボスタマイシン)、ネチルマイシン, スペクチ
ノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン;
b)アンフェニコール類:アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェ
ニコール、チアンフェニコール;
c)アンサマイシン類:ゲルダナマイシン、ハービマイシン;
d)カルバペネム類:ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム/シラスタ
チン、メロペネム、パニペネム;
e)セフェム類:カルバセフェム(ロラカルベフ)、セファセトリル、セファクロル、
セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセ
ファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン
、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフ
カペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル
、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジト
レン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフ
ォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキ
シン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セ
フキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セ
フチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セフ
ァマイシン(セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール)、オキサセフェム(フロ
モキセフ、ラタモキセフ);
f)糖ペプチド類:ブレオマイシン、バンコマイシン(オリタバンシン、テラバンシン
)、テイコプラニン(ダルババンシン)、ラモプラニン;
g)グリシルサイクリン類:チゲサイクリン;
h)β-ラクタマーゼ阻害剤:ペナム(スルバクタム、タゾバクタム)、クラバム(ク
ラブラン酸);
i)リンコサミド類:クリンダマイシン、リンコマイシン;
j)リポペプチド類:ダプトマイシン、A54145、カルシウム依存性抗生物質(C
DA);
k)マクロライド類:アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリ
スロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド(
テリスロマイシン、セスロマイシン)、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマ
イシン、リファマイシン類(リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペ
ンチン)、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン
、タクロリムス(FK506)、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン;
l)モノバクタム類:アズトレオナム、チゲモナム;
m)オキサゾリジノン類:リネゾリド;
n)ペニシリン類:アモキシシリン、アンピシリン類(ピバンピシリン、ヘタシリン、
バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、アジドシリン、アズロシリン、ベ
ンジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシ
リン、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン(カリンダシリ
ン)、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナ
ム(ピブメシリナム)、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメ
シリン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プ
ロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン;
o)ポリペプチド類:バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB;
p)キノロン類:アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、ク
リナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサ
シン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロ
キサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロ
キサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサ
シン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シ
タフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフ
ロキサシン;
q)ストレプトグラミン類:プリスチナマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン
;
r)スルホンアミド類:マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチ
ゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリ
ム、トリメトプリム - スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール);
s)ステロイド系抗菌薬:フシジン酸から選択される;
t)テトラサイクリン類:ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイク
リン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノ
サイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テ
トラサイクリン、グリシルサイクリン類(チゲサイクリンから選択される);
u)他のタイプの抗生物質:アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害
剤(バシトラシン)、DADAL/AR阻害剤(サイクロセリン)、ジクチオスタチン、
ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、フ
ァロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾー
ル、ムピロシン、マイコラクトン、NAM合成阻害剤(ホスホマイシン)、ニトロフラン
トイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホ
プリスチン、リファンピン(リファンピン)、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン;
(4)抗ウイルス薬:
a)侵入/融合阻害剤:アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、gp41(エ
ンフビルチド)、PRO140、CD4(イバリズマブ);
b)インテグラーゼ阻害剤:ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンA;
c)成熟阻害剤:ベビリマット、ヴィヴィコン;
d)ノイラミニダーゼ阻害剤:オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル;
e)ヌクレオシド及びヌクレオチド:アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アム
ドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタ
ビン、ジダノシン(DDI)、エルブシタビン、エムトリシタビン(FTC)、エンテカ
ビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル(5-FU)、3’-フルオロ置換2’,3
’-デオキシヌクレオシド類似体(3’-フルオロ-2’,3’-ジデオキシチミジン(
FLT)及び3’-フルオロ-2’,3’-ジデオキシグアノシン(FLG)からなる群
から選択される。)、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン(
3TC)、L-ヌクレオシド(β-L-チミジン及びβ-L-2’-デオキシシチジンか
らなる群から選択される。)、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、
スタブジンセット(d4T)、タリバビリン(ビラミジン)、テルビブジン、テノホビル
、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン(ddC)、ジ
ドブジン(AZT);
f)非ヌクレオシド:アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリルピリミジ
ン(エトラビリン、リルピビリン)、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファ
ビレンツ、ホスカルネット(ホスホリルギ酸)、イミキモド、インターフェロンα、ロビ
リド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、NOV-205、ペグインターフェロンα
、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド(R-848)、ト
ロマンタジン;
g)プロテアーゼ阻害剤:アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル
、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リ
トナビル、サキナビル、テラプレビル(VX-950)、チプラナビル;
h)その他の抗ウイルス薬:アブザイム、アルビドール、カラノリドA、セラゲニン、
シアノビリン-N、ジアリルピリミジン、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、ホス
カルネット、グリフィスシン、タリバビリン(ビラミジン)、ヒドロキシウレア、KP-
1461、ミルテフォシン、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシ
クリブ;
(5)3H、11C、14C、18F、32P、35S、64Cu、68Ga、86Y
、99Tc、111In、123I、124I、125I、131I、133Xe、17
7Lu、211At、又は213Biから選択することができる放射性同位元素(放射性
核種);
(6)UV光、蛍光光、IR光、近IR光、視覚光のようなある種の光を吸収する能力
を有する発色団分子;黄色素胞、赤色素胞、虹色素胞、白色素胞、黒色素胞、青色素胞、
及び蛍光体のクラス又はサブクラスであって、前記蛍光体は、光で光を再放射する蛍光性
化学物質、視覚的光感受性分子、発光分子、ルミネッセンス分子、ルシフェリン化合物の
クラスまたはサブクラス、可視光伝達分子、発光分子、ルミネセンス分子、ルシフェリン
化合物;例えば、以下の非タンパク質有機蛍光体:キサンテン誘導体(フルオレセイン、
ローダミン、オレゴングリーン、エオシン、及びテキサスレッド);シアニン誘導体(シ
アニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロ
シアニン);スクアレン誘導体及び環置換スクアライン(Seta、SeTau、及びS
quare色素を含む);ナフタレン誘導体(ダンシル及びプロダン誘導体);クマリン
誘導体;オキサジアゾール誘導体(ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾキサジアゾール
、及びベンゾオキサジアゾール);アントラセン誘導体(DRAQ5、DRAQ7、及び
CyTRAK Orangeを含むアントラキノン類);ピレン誘導体(カスケードブル
ー);オキサジン誘導体(ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサ
ジン170)。アクリジン誘導体(プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエ
ロー等)。アリールメチン誘導体(オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグ
リーン)。テトラピロール誘導体(ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビン); 以下の
蛍光体化合物の任意の類縁体及び誘導体:CF色素(Biotium)、DRAQ及びCyTR
AKプローブ(Bio-Status)、BODIPY(Invitrogen)、Alexa Fluor(
Invitrogen)、DyLight Fluor(Thermo Scientific、Pierce)、Atto
及びTrancy(Sigma Aldrich)、FluoProbes(Interchim)、Abber
ior色素(Abberior)、DY及びMegaStokes色素(Dyomics)、Sulfo
Cy色素(Cyandye)、HiLyte Fluor(AnaSpec)、Seta、SeTau及
びSquare色素(SETA BioMedicals)、Quasar及びCal Flour色素(
Biosearch Technologies)、SureLight色素(APC、RPEPerCP、フィ
コビリソーム)(Columbia Biosciences)、APC、APCXL、RPE、BPE(Phyc
o-Biotech)、アロフィコシアニン(APC)、アミノクマリン、APC-Cy7共役体
、BODIPY-FL、カスケードブルー、Cy2、Cy3、Cy3.5、Cy3B、C
y5、Cy5.5、Cy7、フルオレセイン、FluorX、ヒドロキシクマリン、リサ
ミンローダミンB、ルシファーイエロー、メトキシクマリン、NBD、Pacific
Blue、Pacific Orange、PE-Cy5共役体、PE-Cy7共役体、
PerCP、R-フィコエリトリン(PE)、Red613、Seta-555-アジド
、Seta-555-DBCO、Seta-555-NHS、Seta-580-NHS
、Seta-680-NHS、Seta-780-NHS、Seta-APC-780、
Seta-PerCP-680、Seta-R-PE-670、SeTau380-NH
S、SeTau405-マレイミド、SeTau405-NHS、SeTau425-N
HS、SeTau647-NHS、テキサスレッド、TRITC、TruRed、X-ロ
ーダミン、7-AAD(7-アミノアクチノマイシンD、CG選択性)、アクリジンオレ
ンジ、クロモマイシンA3、CyTRAKオレンジ(Biostatus、赤色励起暗)、DAP
I、DRAQ5、DRAQ7、エチジウムブロマイド、ヘキスト33258、ヘキスト3
3342、LDS751、ミスラマイシン、ヨウ化プロピジウム(PI)、SYTOXブ
ルー、SYTOXグリーン、SYTOXオレンジ、チアゾールオレンジ、TO-PRO:
シアニン単量体、TOTO-1、TO-PRO-1、TOTO-3、TO-PRO-3、
YOseta-1、YOYO-1。細胞研究のために本発明の連結体に連結させることが
できる蛍光色素は、以下の化合物又はその誘導体から選択される:DCFH(2’7’ジ
クロロジヒドロ-フルオレセイン、酸化型)、DHR(ジヒドロローダミン123、酸化
型、光が酸化を触媒する)、Fluo-3(AMエステル、pH>6)、Fluo-4(
AMエステル、pH7.2)、Indo-1(AMエステル、低/高カルシウム(Ca2
+))、SNARF(pH6/9)、アロフィコシアニン(APC)、AmCyan1(
四量体、Clontech)、AsRed2(四量体、Clontech)、Azamiグリーン(単量体
、MBL)、アズライト、B-フィコエリトリン(BPE)、セルリアン、CyPet、D
sRed単量体(Clontech)、DsRed2(「RFP」、Clontech)、EBFP、EB
FP2、ECFP、EGFP(弱二量体、Clontech)、エメラルド(弱二量体、Invitrog
en)、EYFP(弱二量体、Clontech)、GFP(S65A変異体)、GFP(S65C
変異体)、GFP(S65L変異体)、GFP(S65T変異体)、GFP(Y66F変
異体)、GFP(Y66H変異体)、GFP(Y66W変異体)、GFPuv、HcRe
d1、J-Red、カチューシャ、Kusabira Orange(単量体、MBL)、
mCFP、mCherry、mCitrine、Midriishi Cyan(二量体
、MBL)、mKate(TagFP635、単量体、Evrogen)、mKeima-Red(
単量体、MBL)、mKO、mOrange、mPlum、mRaspberry、mRF
P1(単量体、Tsien Lab)、mStrawberry、mTFP1、mTur
quoise2、P3(フィコビリソーム複合体)、Peridinin Chloro
phyll(PerCP)、R-フィコエリトリン(RPE)、T-Sapphire、
TagCFP(二量体、Evrogen)、TagGFP(二量体、Evrogen)、TagRFP(
二量体、Evrogen)、TagYFP(二量体、Evrogen)、tdTomato(タンデム二
量体)、トパーズ、TurboFP602(二量体、Evrogen)、TurboFP635
(二量体、Evrogen)、TurboGFP(二量体、Evrogen)、TurboRFP(二量
体、Evrogen)、TurboYFP635(二量体、Evrogen)、ビーナス、天然型GFP
、YPet、Zsグリーン1(四量体、Clontech)、Zsイエロー1(四量体、Clontech
)。
(7)以下から選択することができる細胞結合リガンド又は受容体アゴニスト:葉酸誘
導体;グルタミン酸尿素誘導体;ソマトスタチンおよびその類縁体(オクトレオチド(サ
ンドスタチン)及びランレオチド(ソマトリン)からなる群から選択される);芳香族ス
ルホンアミド;下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)(PAC1)
;血管作動性腸管ペプチド(VIP/PACAP)(VPAC1、VPAC2);メラニ
ン細胞刺激ホルモン(α-MSH);コレシストキニン(CCK)/ガストリン受容体ア
ゴニスト;ボンベシン(Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH
2からなる群から選択される)/ガストリン放出ペプチド(GRP);ニューロテンシン
受容体リガンド(NTR1、NTR2、NTR3);サブスタンスP(NK1受容体)リ
ガンド;ニューロペプチドY(Y1-Y6);RGD(Arg-Gly-Asp)、NGR(Asn-Gly
-Arg)、二量体及び多量体環状RGDペプチド(cRGDfVcから選択される)、TA
ASGVRSMH及びLTLRWVGLMS(コンドロイチン硫酸プロテオグリカンNG
2受容体リガンド)及びF3ペプチドを含むホーミングペプチド;細胞透過性ペプチド(
CPPs);黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト及びアンタゴニスト
、並びに性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アゴニストからなる群から選択され
る、テストステロン産生と同様に、卵胞刺激ホルモン(FSH)及び黄体形成ホルモン(
LH)を標的とすることによって作用する、ブセレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ot
Bu)-Leu-Arg-Pro-NHEt)、ゴナドレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH
2)、ゴセレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-AzGly-NH2)、ヒスト
レリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-ベンジル)-Leu-Arg-Pro-NHEt)、ロイプロリド(
Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt)、ナフレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2N
al-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)、トリプトレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-
Gly-NH2)、ナファレリン、デスロレリン、アバレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-
3-(3-ピリジル)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-イソプロピル-Pro-DAla-NH2)、セトロレリ
ックス (Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-
Ala-NH2)、デガレリックス (Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-4-amio
Phe(L-ヒドロオロチル)-D-4-amioPhe(カルバモイル)-Leu-イソプロピルLys-Pro-D-Ala-NH
2)、及びガニレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-(N
9, N10-ジエチル)-ホモArg-Leu-(N9, N10-ジエチル)-ホモArg-Pro-D-Ala-NH2)からなる
群から選択されるペプチドホルモン;Toll様受容体(TLR)リガンド、C型レクチ
ン、及びNod様受容体(NLRs)リガンドからなる群から選択されるパターン認識受
容体(PRRs);カルシトニン受容体アゴニスト;インテグリン受容体及びそれらの受
容体サブタイプ(αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6、α6β4、α7β1、αL
β2、αIIbβ3からなる群から選択される。)アゴニスト(GRGDSPK、シクロ
(RGDfV)(L1)及びその誘導体[シクロ(-N(Me)R-GDfV)、シクロ
(R-Sar-DfV), シクロ(RG-N(Me)D-fV)、シクロ(RGD-N(
Me)f-V)、シクロ(RGDf-N(Me)V-)(繊毛虫)];ナノボディ(VH
H(ラクダIg)の誘導体);ドメイン抗体(dAb、VH又はVLドメインの誘導体)
、二重特異的T細胞誘導(Bite、二重特異性抗体);二重親和性リターゲティング(
DART、二重特異性抗体);四価のタンデム抗体(TandAb、二量化二重特異性抗
体);アビマー(avimer);EGF受容体及びVEGF受容体アゴニスト;
(8)薬学的に許容される、上記の任意の薬物の塩、酸、又は誘導体。 - 前記Drug、Drug’、又はDrug’’は発色団分子であり、細胞結合分子の相
互作用及び/又は機能、あるいは標的細胞との共役体の相互作用の検出、監視、又は研究
のために使用される、請求項2に記載の共役体化合物。 - 前記Drug、Drug’、又はDrug’’の1個、2個、又は全てがそれぞれ独立
して、約44Daから約300kDaの分子量を有するポリ(エチレングリコール)(P
EGs)、ポリ(プロピレングリコール)、エチレンオキシド若しくはプロピレンオキシ
ドの共重合体、又はこれらの類縁体であり、これらの重合体は、哺乳動物に投与した場合
の細胞結合分子の半減期の延長のために使用される、請求項2に記載の共役体化合物。 - 前記Drug、Drug’、又はDrug’’の1個、2個、又は全てがそれぞれ独立
して、細胞結合リガンド若しくは細胞受容体アゴニスト、又は細胞受容体結合分子であり
、前記共役体を悪性細胞に送達するための、あるいは所望の免疫応答を調節若しくは共刺
激するか、又はシグナル伝達経路を変更するための標的コンダクター/ディレクターとし
て働くことができる、請求項2に記載の共役体化合物。 - 前記Drug、Drug’、又はDrug’’が、チューブリシン類、カリケアマイシ
ン類、オーリスタチン類、メイタンシノイド類、CC-1065類縁体、ダウノルビシン
及びドキソルビシン化合物、タキサノイド類(タキサン類)、クリプトフィシン類、エポ
チロン類、ベンゾジアゼピン二量体(ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、トマイマイシ
ン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン
、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体からなる群から選択される。)、カリ
ケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アマニチン類、アザセリ
ン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン
類/オーリスタチン類(例えば、モノメチルオーリスタチンE、MMAE、MMAF、オ
ーリスタチンPYE、オーリスタチンTP、オーリスタチン2-AQ、6-AQ、EB(
AEB)、及びEFP(AEFP)からなる群から選択される。)、デュオカルマイシン
類、ゲルダナマイシン類(geldanamycins)、メトトレキサート、チオテパ
、ビンデシン類(vindesines)、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズ
マミド類(nazumamides)、ミクロギニン類(microginins)、ラ
ジオスミン類(radiosumins)、アルテロバクチン類(alterobact
ins)、ミクロスクレロデルミシン類(microsclerodermins)、テ
オネラミド類(theonellamides)、エスペラミシン類(esperami
cins)、siRNA、miRNA、piRNA、核酸分解酵素、並びに/又は上記分
子のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は/及びそれらの類縁体及び誘導体から選
択される、請求項2及び4に記載の共役体化合物。 - 前記細胞結合剤/分子は、抗体、タンパク質、ビタミン(例えば、葉酸類)、ペプチド
、ポリマーミセル、リポソーム、リポタンパク系薬物担体、ナノ粒子薬物担体、デンドリ
マー、及び細胞結合リガンドで被覆された分子、又はそれらの組み合わせから選択される
、請求項2及び3に記載の共役体化合物。 - 前記細胞結合分子/剤、Cb、Cb’、又はCb’’は独立して、抗体、抗体様タンパ
ク質、全長抗体(ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異
性抗体(二重特異性抗体又は三重特異性抗体から選択される));単鎖抗体、標的細胞と
結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合する
モノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗
体、標的細胞と結合するドメイン抗体断片、表面再構成型抗体、単鎖表面再構成型抗体、
標的細胞と結合する表面再構成型抗体断片、プロボディ(probody)、ヒト化抗体
、表面再構成型ヒト化抗体、単鎖ヒト化抗体、標的細胞と結合するヒト化抗体断片、抗イ
ディオタイプ(抗Id)抗体、CDR、二量体、三量体、四量体、ミニ抗体、プロボディ
(probody)、小分子免疫タンパク質(SIP)、リンホカイン、ホルモン、ビタ
ミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養輸送分子、大分子量タンパク質、及び抗体又は
大分子量タンパク質で改変されたナノ粒子又はポリマーからなる群から選択される、請求
項2、3、又は11に記載の共役体化合物。 - 前記細胞結合剤/分子、Cb、Cb’、又はCb’’が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞
、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫疾患細胞、活性化腫瘍細胞、骨髄細胞、活
性化T細胞、影響されているB細胞、若しくはメラニン細胞、又は以下の抗原若しくは受
容体のうちの1以上を発現する細胞を標的とすることができる分子又は剤である、請求項
2、3、又は13に記載の共役体化合物:CD3、CD4、CD5、CD6、CD7、C
D8、CD9、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD12w、CD14
、CD15、CD16、CDw17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD2
2、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD3
0、CD31、CD32、CD33、CD34、CD35、CD36、CD37、CD3
8、CD39、CD40、CD41、CD42、CD43、CD44、CD45、CD4
6、CD47、CD48、CD49b、CD49c、CD51、CD52、CD53、C
D54、CD55、CD56、CD58、CD59、CD61、CD62E、CD62L
、CD62P、CD63、CD66、CD68、CD69、CD70、CD72、CD7
4、CD79、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、C
D86、CD87、CD88、CD89、CD90、CD91、CD95、CD96、C
D98、CD100、CD103、CD105、CD106、CD109、CD117、
CD120、CD123、CD125、CD126、CD127、CD133、CD13
4、CD135、CD137、CD138、CD141、CD142、CD143、CD
144、CD147、CD151、CD147、CD152、CD154、CD156、
CD158、CD163、CD166、CD168、CD174、CD180、CD18
4、CDw186、CD194、CD195、CD200、CD200a、CD200b
、CD209、CD221、CD227、CD235a、CD240、CD262、CD
271、CD274、CD276(B7-H3)、CD303、CD304、CD309
、CD326、4-1BB、5AC、5T4(栄養芽細胞糖タンパク質、TPBG、5T
4、Wnt活性化阻害因子1又はWAIF1)、腺癌抗原、AGS-5、AGS-22M
6、アクチビン受容体様キナーゼ1、AFP、AKAP-4、ALK、αインテグリン、
αvβ6、アミノペプチダーゼN、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエ
チン2、アンジオポイエチン3、アネキシンA1、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランス
フェリン受容体、AOC3(VAP-1)、B7-H3、炭疽菌、BAFF(B-細胞活
性化因子)、BCMA、B-リンパ腫細胞、bcr-abl、ボンベシン、BORIS、
C5、C242抗原、CA125(炭水化物抗原125、MUC16)、CA-IX(又
はCAIX、炭酸脱水酵素9)、CALLA、CanAg、イヌIL31、炭酸脱水酵素
IX、心筋ミオシン、CCL11(C-Cモチーフケモカイン11)、CCR4(CCケ
モカイン受容体4型、CD194)、CCR5、CD3E(イプシロン)、CEA(癌胎
児性抗原)、CEACAM3、CEACAM5(癌胎児性抗原)、CFD(因子D)、C
h4D5、コレシストキニン2(CCK2R)、CLDN18(クラウディン-18)、
クランピング因子A、cMet、CRIPTO、FCSF1R(コロニー刺激因子1受容
体、CD115)、CSF2(コロニー刺激因子2、顆粒球マクロファージコロニー刺激
因子(GM-CSF))、CSP4、CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質
4)、CTAA16.88腫瘍抗原、CXCR4(CD184)、CXCケモカイン受容
体4型、cADPリボースヒドロラーゼ、Cyclin B1、CYP1B1、サイトメ
ガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質B、ダビガトラン、DLL3(デルタ
様リガンド3)、DLL4(デルタ様リガンド4)、DPP4(ジペプチジルペプチダー
ゼ4)、DR5(デスレセプター5)、大腸菌志賀毒素1型、大腸菌志賀毒素2型、ED
-B、EGFL7(タンパク質7含有EGF様ドメイン)、EGFR、EGFRII、E
GFRvIII、エンドグリン(CD105)、エンドセリンB受容体、エンドトキシン
、EpCAM(上皮細胞接着分子)、EphA2、エピシアリン、ERBB2(上皮成長
因子受容体2)、ERBB3、ERG(TMPRSS2ETS融合遺伝子)、大腸菌、E
TV6-AML、FAP(線維芽細胞活性化タンパク質α)、FCGR1、α-フェトプ
ロテイン、フィブリンII、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインB、FOLR(葉酸受
容体)、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、RSウイルスのFos関連抗原1Fタンパク
質、Frizzled受容体、フコシルGM1、GD2ガングリオシド、G-28(細胞
表面糖脂質抗原)、GD3イディオタイプ、GloboH、グリピカン3、N-グリコリ
ルノイラミン酸、GM3、GMCSF受容体α鎖、成長分化因子8、GP100、GPN
MB(膜貫通タンパク質NMB)、GUCY2C(グアニル酸シクラーゼ2C、グアニル
酸シクラーゼC(GC-C)、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ-C受容
体、熱安定性エンテロトキシン受容体(hSTAR))、熱ショックタンパク質、血球凝
集素、B型肝炎表面抗原、B型肝炎ウイルス、HER1(ヒト上皮成長因子受容体1)、
HER2、HER2/neu、HER3(ERBB-3)、IgG4、HGF/SF(幹
細胞増殖因子/細胞分散因子)、HHGFR、HIV-1、ヒストン複合体、HLA-D
R(ヒト白血球抗原)、HLA-DR10、HLA-DRB、HMWMAA、ヒト絨毛性
ゴナドトロピン、HNGF、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、HPV E6/E7、H
sp90、hTERT、ICAM-1(細胞間接着分子1)、イディオタイプ、IGF1
R(IGF-1、インスリン様増殖因子1受容体)、IGHE、IFN-γ、インフルエ
ンザ赤血球凝集素、IgE、IgE Fc領域、IGHE、IL-1、IL-2受容体(
インターロイキン2受容体)、IL-4、IL-5、IL-6、IL-6R(インターロ
イキン6受容体)、IL-9、IL-10、L-12、IL-13、IL-17、IL-
17A、IL-20、IL-22、IL-23、IL-31RA、ILGF2(インスリ
ン様増殖因子2)、インテグリン(α4、αIIIbβ3、αvβ3、α4β7、α5β
1、α6β4、α7β7、αIIβ3、α5β5、αvβ5)、インターフェロンγ誘導
タンパク質、ITAGA2、ITGB2、KIR2D、Kappa Ig、LCK、Le
、レグマイン、ルイス-Y抗原、LFA-1(リンパ球機能関連抗原1、CD11a)、
LHRH、LINGO-1、リポタイコ酸、LIV1A、LMP2、LTA、MAD-C
T-1、MAD-CT-2、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGEA1
、MAGEA3、MAGEA4、MART1、MCP-1、MIF(マクロファージ遊走
阻止因子又はグリコシル化阻害因子(GIF))、MS4A1(膜貫通4ドメインサブフ
ァミリーAメンバー1)、MSLN(メソテリン)、MUC1(ムチン1、細胞表面関連
(MUC1)又はPolymorphic epithelial mucin(PEM
))、MUC1-KLH、MUC16(CA125)、MCP1(単球走化性タンパク質
1)、MelanA/MART1、ML-IAP、MPG、MS4A1(膜貫通型4ドメ
インサブファミリーA)、MYCN、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、NA1
7、NARP-1、NCA-90(顆粒球抗原)、Nectin-4(ASG-22ME
)、NGF、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ1、NOGO-A、Notch受容体
、ヌクレオリン、Neu癌遺伝子産物、NY-BR-1、NY-ESO-1、OX-40
、OxLDL(酸化低密度リポタンパク質)、OY-TES1、P21、p53非変異体
、P97、Page4、PAP、、抗(N-グリコリルノイラミン酸)のパラトープ、P
AX3、PAX5、PCSK9、PDCD1(PD-1、プログラムされた細胞死タンパ
ク質1、CD279)、PDGF-Rα、(血小板由来成長因子受容体α)、PDGFR
-β、PDL-1、PLAC1、PLAP様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成
長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、PMEL17、ポリシアル酸、プロテイナ
ーゼ3(PR1)、前立腺癌、PS(ホスファチジルセリン)、前立腺癌細胞、緑膿菌、
PSMA、PSA、PSCA、狂犬病ウイルス糖タンパク質、RHD(Rhポリペプチド
1(RhPI)、CD240)、アカゲザル因子(Rhesus factor)、RA
NKL、PhoC,Ras変異体、RG55、ROBO4、RSウイルス、RON、RO
R1、肉腫転移ブレイクポイント、SART3、スクレロスチン、SLAMF7(SLA
Mファミリーメンバー7)、セレクチンP、SDC1(シンデカン1)、sLe(a)、
ソマトメジンC、SIP(スフィンゴシン-1-ホスフェート)、ソマトスタチン、精子
タンパク質17、SSX2、STEAP1(前立腺1の6回膜貫通上皮抗原)、STEA
P2、STn、TAG-22(腫瘍関連糖タンパク質72)、サバイビン、T細胞受容体
、T細胞膜貫通タンパク質、TEM1(腫瘍上皮マーカー1)、TENB2、テナスシン
C(TN-C)、TGF-α、TGF-β(トランスフォーミング増殖因子β)、TGF
-β1、TGF-β2(トランスフォーミング増殖因子β2)、Tie(CD202b)
、Tie2、TIM-1(CDX-014)、TN、TNF、TNF-α、TNFRSF
8、TNFRSF10B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10B)、T
NFRSF13B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B)、TPBG
(栄養膜糖タンパク質)、TRAIL-R1(腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体
1)、TRAILR2(細胞死受容体5(DR5))、腫瘍関連カルシウムシグナルトラ
ンスデューサー2、MUC1の腫瘍特異的グリコシル化、TWEAK受容体、TYRP1
(糖タンパク質75)、TRP-2、チロシナーゼ、VCAM-1(CD106)、VE
GF、VEGF-A、VEGF-2(CD309)、VEGFR-1、VEGFR2、又
はビメンチン、WT1、XAGE1、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細
胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。 - 請求項13に記載の腫瘍細胞は、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎細胞、乳癌細胞、前立
腺癌細胞、卵巣癌細胞、大腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、非小
細胞肺癌細胞、精巣癌細胞、又は無秩序に成長及び分裂し、癌を引き起こすペースを促進
する任意の細胞から選択される。 - 前記連結体成分L1、L1’、L1’’、L1’’’、L2、L2’、L2’’、及び
L2’’’が、以下の構造の成分からなる群から選択される1以上の、又は繰り返し、又
はその組み合わせである、請求項1、2、3、又は4に記載の連結体化合物:-(CR5
R6)m(Aa)r(CR7R8)n(OCH2CH2)t、-(CR5R6)m(CR
7R8)n(Aa)r(OCH2CH2)t、-(Aa)r(CR5R6)m(CR7R
8)n(OCH2CH2)t、-(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)
r(Aa)t、-(CR5R6)m(CR7=R8)(CR9R10)n(Aa)t(O
CH2CH2)r、-(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)n
(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(Aa)t(NR11CO)(CR9R10
)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(OCO)(Aa)t(CR9R10)
n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10
)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(CO)(Aa)t(CR9R10)n
(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10
)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(OCO)(Aa)t(CR9R10)
n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10
)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(CO)(Aa)t(CR9R10)n
(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m-フェニル-(CO)(Aa)t(CR7R
8)n、-(CR5R6)m-フリル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-(CR
5R6)m-オキサゾリル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-(CR5R6)m
-チアゾリル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-(CR5R6)t-チエニル-
(CO)(CR7R8)n、-(CR5R6)t-イミダゾリル-(CO)(CR7R8
)n、-(CR5R6)t-モルホリノ-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-(C
R5R6)t-ピペラジノ-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-(CR5R6)t
-N-メチルピペラジン-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-(CR5R)m-(
Aa)tフェニル-、-(CR5R6)m-(Aa)tフリル-、-(CR5R6)m-
オキサゾリル(Aa)t-、-(CR5R6)m-チアゾリル(Aa)t-、-(CR5
R6)m-チエニル(Aa)t-、-(CR5R6)m-イミダゾリル(Aa)t-、-
(CR5R6)m-モルホリノ-(Aa)t、-(CR5R6)m-ピペラジノ-(Aa
)t、-(CR5R6)m-N-メチルピペラジノ-(Aa)t、-K(CR5R6)m
(Aa)r(CR7R8)n(OCH2CH2)t、-K(CR5R6)m(CR7R8
)n(Aa)r(OCH2CH2)t、-K(Aa)r(CR5R6)m(CR7R8)
n(OCH2CH2)t、-K(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)r
(Aa)t、-K(CR5R6)m(CR7=R8)(CR9R10)n(Aa)t(O
CH2CH2)r、-K(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)
n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(Aa)t(NR11CO)(CR9R
10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(OCO)(Aa)t(CR9R
10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR
9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(CO)(Aa)t(CR9
R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(
CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(OCO)(Aa)t(
CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)
t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(CO)(Aa)t
(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m-フェニル-(CO)
(Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R6)m-フリル-(CO)(Aa)t(C
R7R8)n、-K(CR5R6)m-オキサゾリル-(CO)(Aa)t(CR7R8
)n、-K(CR5R6)m-チアゾリル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-K
(CR5R6)t-チエニル-(CO)(CR7R8)n、-K(CR5R6)t-イミ
ダゾリル-(CO)(CR7R8)n、-K(CR5R6)t-モルホリノ-(CO)(
Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R6)t-ピペラジノ-(CO)(Aa)t(
CR7R8)n、-K(CR5R6)t-N-メチルピペラジン-(CO)(Aa)t(
CR7R8)n、-K(CR5R)m-(Aa)tフェニル-、-K(CR5R6)m-
(Aa)tフリル-、-K(CR5R6)m-オキサゾリル(Aa)t-、-K(CR5
R6)m-チアゾリル(Aa)t-、-K(CR5R6)m-チエニル(Aa)t-、-
K(CR5R6)m-イミダゾリル(Aa)t-、-K(CR5R6)m-モルホリノ-
(Aa)t、-K(CR5R6)m-ピペラジノ-(Aa)t、-K(CR5R6)m-
N-メチルピペラジノ-(Aa)t。
(式中、m、Aa、m、n、R3、R4、及びR5の定義は式(I)におけるのと同じで
ある;t及びrは0~100の整数である;R6、R7、及びR8はそれぞれ独立に、H
、ハロゲン、C1-C8アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、エーテ
ル、エステル、アミン又はアミド(これらは1以上のハロゲン、CN、NR1R2、CF
3、OR1、アリール基、複素環、S(O)R1、SO2R1、-CO2H、-SO3H
、-OR1、-CO2R1、-CONR1、-PO2R1R2、-PO3H、又はP(O
)R1R2R3で任意に置換されていてもよい。)から選択され;KがNR1、-SS-
、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-、-C=NH-O-、-C=
N-NH-、-C(=O)NH-NH-、O、S、Se、B、C3-C8ヘテロ環又はヘ
テロ芳香環、又は1~20個のアミノ酸を含むペプチドである。) - Drug、Drug’、又はDrug’’がチューブリシン(Tubulysin)類
縁体であり、前記式(II)の共役体化合物が、以下のT01、T02、T03、T04
、T05、T06、T07、T08、T09、T10、T11、T12、T13、T14
、T15、T16、T17、及びT18の構造から選択される、請求項2に記載の共役体
化合物:
、請求項1と同じ定義であり;
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
Z3は、H、OP(O)(OM1)(OM2)、OOCCH3、OCH2OP(O)(
OM1)(OM2)、OSO3M1、R1、又はO-配糖体(グルコシド, ガラクトシド
、マンノシド、グルクロノシド/グルクロニド、アロシド、フルクトシドを含む)、NH
-配糖体、S-配糖体若しくはCH2-配糖体であり;
更に、2個のR:R1R2、R2R3、R1R3、又はR3R4はアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキル基の3~8員環を形成
することができ;
X3はH、CH3、又はX1’R1’であり、式中、X1’はNH、N(CH3)、N
HNH、O、又はSであり、R1’は、H又はC1-C8の直鎖若しくは分岐アルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシア
ミンであり;
R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキル
であり;
pは0~2000であり;
M1及びM2はそれぞれ独立して、H、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R
3であり;
Drug1は、請求項8から選択される異なるチューブリシン類縁体又は細胞障害剤で
あり;
更に、R1’は請求項8で定義されている細胞傷害剤又は薬物とすることができる。 - Drug、Drug’、又はDrug’’がCC-1065類縁体及び/又はデュオカ
ルマイシン(duocarmycin)類縁体であり、前記共役体化合物が、以下のCC
01、CC02、及びCC03の構造から選択される、請求項2に記載の共役体化合物:
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
Z4及びZ4’はそれぞれ独立して、H、PO(O)(OM1)(OM2)、SO3M
1、CH2PO(OM1)(OM2)、CH3N(CH2CH2)2NC(O)-、O(
CH2CH2)2NC(O)-、R1、又は配糖体であり;
X3はO、NH、NHC(O)、OC(O)、-C(O)O、若しくはR1であるか、
又は存在しない;
R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキル
であり;
pは0~2000であり;
更に、R1’は請求項8で定義されている細胞傷害剤又は薬物とすることができる。 - Drug、Drug’、又はDrug’’がダウノルビシン又はドキソルビシン類縁体
であり、前記共役体化合物が、以下のDa01、Da02、Da03、及びDa04の構
造である、請求項2に記載の共役体化合物:
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
X3はO、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、R1、若しくはOC(
O)であるか、又は存在しない;
R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキル
であり;
pは0~2000であり;
更に、R1’は請求項8で定義されている細胞傷害剤又は薬物とすることができる。 - Drug、Drug’、又はDrug’’がオーリスタチン及びドラスタチン(dol
astatin)類縁体であり、前記共役体化合物が、以下のAu01、Au02、Au
03、Au04、Au05、Au06、Au07、Au08、Au09、Au10、Au
11、Au12、及びAu13の構造から選択される、請求項2に記載の共役体化合物:
同じ定義であり;
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
L1、L2、L3、L4、及びL5はそれぞれ独立して、請求項1のL1と同じ定義で
あり;
Z3’は、H、OPO(O)(OM1)(OM2)、OOCCH3、OCH2OP(O
)(OM1)(OM2)、OSO3M1、R1、又はO-配糖体(グルコシド, ガラクト
シド、マンノシド、グルクロノシド/グルクロニド、アロシド、フルクトシドを含む)、
NH-配糖体、S-配糖体若しくはCH2-配糖体であり;
更に、2個のR:R1R2、R2R3、R1R3、又はR3R4はアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキルの3~8員環を形成す
ることができ;
X3はH、CH3、又はX1’R1’であり、式中、X1’はNH、N(CH3)、N
HNH、O、又はSであり、R1’は、H又はC1-C8の直鎖若しくは分岐アルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシア
ミンであり;
R3’は、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルであり;
pは0~2000であり;
M1及びM2はそれぞれ独立して、H、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R
3であり;
更に、R1’、Drug1、及びDrug2は、請求項8で定義されている細胞傷害剤
でもよい。 - Drug、Drug’、又はDrug’’がベンゾジアゼピン類縁体の二量体であり、
前記共役体化合物が、以下のPB01、PB02、PB03、PB04、PB05、PB
06、PB07、PB08、PB09、PB10、及びPB11の構造から選択される、
請求項2に記載の共役体化合物:
は2と同じ定義であり;
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
X3はCH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、
OC(O)(NR3)、R1、NHR1、NR1、若しくはC(O)R1であるか、又は
存在しない;
X4はCH2、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、R1、NHR1、NR
1、C(O)R1、又はC(O)Oであり;
M1及びM2はそれぞれ独立して、H、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R
3であり;
R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキル
であり;
pは0~2000であり;
更に、R1’は、請求項8で定義されている細胞傷害剤でもよい。 - Drug、Drug’、又はDrug’’がアマニチン類縁体であり、前記共役体化合
物が、以下のAm01、Am02、Am03、及びAm04の構造から選択される、請求
項2に記載の共役体化合物:
は2と同じ定義であり;
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
X3はCH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、
OC(O)(NR3)、R1、NHR1、NR1、若しくはC(O)R1であるか、又は
存在しない;
X4はCH2、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、R1、NHR1、NR
1、C(O)R1、又はC(O)Oであり;
M1及びM2はそれぞれ独立して、H、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R
3であり;
R7、R8、R9、R10、及びR11はそれぞれ独立して、H、OH、OR1、NH
2、NHR1、若しくはC1-C6アルキルであるか、又は存在しない;
Y1はO、O2、S、若しくはNHであるか、又は存在しない;
R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキル
であり;
pは0~2000であり;
更に、R1’は、請求項8で定義されている細胞傷害剤でもよい。 - Drug、Drug’、又はDrug’’が細胞結合リガンド又は細胞受容体アゴニス
ト及びその類縁体であり、前記共役体化合物が、以下の構造で示されるLB01(葉酸共
役体)、LB02(PMSAリガンド共役体)、LB03(PMSAリガンド共役体)、
LB04(ソマトスタチン共役体)、LB05(オクトレオチド、ソマトスタチン類縁体
共役体)、LB06(ランレオチド、ソマトスタチン類縁体共役体)、LB07(バプレ
オチド(Sanvar)、ソマトスタチン類縁体共役体)、LB08(CAIXリガンド
共役体)、LB09(CAIXリガンド共役体)、LB10(ガストリン放出ペプチド受
容体(GRPr)、MBA共役体)、LB11(黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-
RH)リガンド及びGnRH共役体)、LB12(黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH
-RH)及びGnRHリガンド共役体)、LB13(GnRHアンタゴニスト、アバレリ
ックス共役体)、LB14(コバラミン、VB12類縁体共役体)、LB15(コバラミ
ン、VB12類縁体共役体)、LB16(αvβ3インテグリン受容体、環状RGDペン
タペプチド共役体)、LB17(VEGF受容体のためのヘテロ二価ペプチドリガンド共
役体)、LB18(ニューロメジンB共役体)、LB19(Gタンパク質共役受容体のた
めのボンベシン共役体)、及びLB20(Toll様受容体のためのTLR2共役体)、
LB21(アンドロゲン受容体のための)、LB22(αVインテグリン受容体のための
シレンジタイド/シクロ(-RGDfV)-)共役体)、LB23(フルドロコルチゾン
共役体)、LB24(デキサメタゾン共役体)、LB25(プロピオン酸フルチカゾン共
役体)、LB26(ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、LB27(トリアムシノロンアセ
トニド共役体)、LB28(プレドニゾン共役体)、LB29(プレドニゾロン共役体)
、LB30(メチルプレドニゾロン共役体)、LB31(ベタメタゾン共役体)、LB3
2(イリノテカン類縁体)、LB33(クリゾチニブ類縁体)、LB34(ボルテゾミブ
類縁体)、LB35(カルフィルゾミブ類縁体)、LB36(カルフィルゾミブ類縁体)
、LB37(ロイプロリド類縁体)、LB38(トリプトレリン類縁体)、LB39(リ
ラグルチド類縁体)、LB40(セマグルチド類縁体)、及びLB41(リキシセナチド
類縁体)から選択される、請求項2に記載の共役体化合物:
義であり;
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
L1、L2、L3、L4、及びL5はそれぞれ独立して、請求項1のL1と同じ定義で
あり;
X3はCH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、
OC(O)(NR3)、R1、NHR1、NR1、若しくはC(O)R1であるか、又は
存在しない;
X4はH、CH2、OH、O、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、R1、
NHR1、NR1、C(O)R1、又はC(O)Oであり;
M1及びM2はそれぞれ独立して、H、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R
3であり;
R6=5’-デオキシアデノシル、Me、OH、又はCNであり;
R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキル
であり;
pは0~2000であり;
更に、R1’は、請求項8で定義されている細胞傷害剤でもよく;
更に、R1は不存在でもよく、及びR2は水素でもよい。 - Drug、Drug’、又はDrug’’が、DNA、RNA、mRNA、低分子干渉
RNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、又はPIWI相互作用RNA(
piRNA)であり、前記共役体化合物が、以下のSI-1、SI-2、SI-3、SI
-4、SI-5、又はSI-6の構造から選択される、請求項2に記載の共役体化合物:
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
同じ定義であり;
R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキル
であり;
pは0~2000であり;
Y及びY’はそれぞれ独立して、O、S、NH、CH2、N-R1であり;
L1、L2、L3、L4、L1’、及びL2’はそれぞれ独立して、請求項1のL1と
同じ定義であり;
更に、R1’は、請求項8で定義されている細胞傷害剤又は薬物とすることができる。 - 請求項6に記載の2以上の異なる機能性分子が、請求項1に記載の式(I)若しくは(
II)を介して、又は請求項4に記載の式(XVII)若しくは(XVIII)を介して
細胞結合分子と共役できる、請求項2に記載の共役体。 - 以下のZ01、Z02、Z03、Z04、Z05、Z06、Z07、Z08、Z09、
Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、及びZ18の構造
のうちの1つから選択することができる、請求項32に記載の共役体:
は2と同じ定義であり;
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
X3及びX’3はそれぞれ独立して、CH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)
NH、C(O)、OC(O)、OC(O)(NR3)、R1、NHR1、NR1、若しく
はC(O)R1であるか、又は存在しない;
X4及びX’4はそれぞれ独立して、H、CH2、OH、O、C(O)、C(O)NH
、C(O)N(R1)、R1、NHR1、NR1、C(O)R1、又はC(O)Oであり
;
M1及びM2は独立してH、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3であり;
更に、R1及び/又はR2はそれぞれ独立して存在しなくてもよい。 - 請求項2、3、13、14、15、19、20、21、22、23、24、25、26
、27、28、29、30、31、32、又は33に記載の共役体であって、前記細胞結
合分子/剤が、IgG抗体、モノクローナル抗体、又はIgG抗体様タンパク質から選択
され、前記共役体は、1、2、又はそれ以上の同一又は異なる機能性分子又は請求項8の
細胞障害剤を含み、以下の構造、ST1、ST2、ST3、ST4、ST5、ST6、S
T7、ST8、ST9、ST10、ST11、ST12、ST13、又はST14に示す
ように、前記細胞結合分子/剤の軽鎖と重鎖との間、2本の重鎖間の上部側のジスルフィ
ド結合、及び2本の重鎖間の下部側のジスルフィド結合の還元による一対のチオールと特
異的に共役される、共役体:
X1、X1’、X2、X2’、X3、X3’、X4、X4’、T、L1、L1’、L2
、L2’、L3、L3’、L4、L4’、及び
更に、X1、X1’、X2、X2’、X3、X3’、X4、又はX4’はそれぞれ独立
して存在しなくてもよい。 - 前記細胞傷害剤が、チューブリシン類、メイタンシノイド類、タキサノイド類(タキサ
ン類)、CC-1065類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、ベンゾジア
ゼピン二量体(ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、トマイマイシン、アントラマイシン
、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン類、又はオキサゾリジ
ノベンゾジアゼピン類の二量体から選択される。)、カリケアマイシン類及びエンジイン
類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモ
キシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類(モノメチルオーリスタ
チンE、MMAE、MMAF、オーリスタチンPYE、オーリスタチンTP、オーリスタ
チン2-AQ、6-AQ、EB(AEB)、及びEFP(AEFP)から選択される。)
、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド
類(nazumamides)、ミクロギニン類(microginins)、ラジオス
ミン類(radiosumins)、アルテロバクチン類(alterobactins
)、ミクロスクレロデルミシン類(microsclerodermins)、テオネラ
ミド類(theonellamides)、エスペラミシン類(esperamicin
s)、PNU-159682、並びにそれらの類縁体及び誘導体から選択される、請求項
34に記載の共役体化合物。 - 以下の式2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9
、2-10、2-11、2-12、2-13、2-14、2-15、2-16、2-17
、2-18、2-19、2-20、2-21、2-22、2-23、2-24、2-25
、2-26、2-27、2-28、2-29、2-30、2-31、2-32、2-33
、2-34、2-35、F2-1、F2-2、F2-3、F2-4、F2-5、F2-6
、F2-7、F2-8、F2-9、F2-10、F2-11、F2-12、F2-13、
F2-14、F2-15、F2-16、F2-17、F2-18、F2-19、F2-2
0、F2-21、F2-22、F2-23、F2-24、F2-25、F2-26、F2
-27、F2-28、F2-29、F2-30、F2-31、F2-32、F2-33、
F2-34、F2-35、F2-36、F2-37、F2-38、F2-39、F2-4
0、F2-41、F2-42、F2-43、28、32、53、55、64、69、70
、78、86、95、97、103、111、116、117、124、127、141
、144、147、155、167、173、220、232、234、235、238
、239、261、268、273、281、289、293、296、307、308
、313、318、326、327、339、344、345、354、355、360
、361、371、377、379、381、391、393、395、404、411
、418、420、428、430、432、434、439、443、452、458
、463、467、470、473、476、478、481、483、494、496
、498、500、506、及び508を有する、請求項2に記載の共役体:
R’はC1-C4アルキル;
、drug5、drug6、drug7、drug8、drug1’、m、及びnは、請
求項1及び2と同じ定義である;
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、及びL8は独立して、請求項1のL1と
同じ定義である。 - 以下の式4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9
、4-10、4-11、4-12、4-13、4-14、4-15、4-16、4-17
、17、27、31、44、52、54、63、68、77、80、82、85、87、
92、94、96、100、102、110、115、123、126、140、143
、145、153、166、172、219、231、233、237、260、267
、272、280、288、292、295、306、312、314、325、338
、343、353、359、370、376、378、380、390、392、394
、403、410、417、419、427、429、431、433、438、442
、451、457、462、466、469、472、475、477、480、482
、493、495、497、499、505、及び507を有する、請求項4に記載の化
合物:
義である;
L、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、及びL8は同一の又は異なる、請求
項1のL1と同じ定義である;
Drug、Drug1、Drug2、Drug3、Drug4、Drug5、Drug
6、Drug7、及びDrug8は同一の又は異なる、請求項2のDrugと同じ定義で
ある。 - 治療有効量の請求項2、20、21、22、23、24、25、26、27、28、2
9、30、31、32、33、34、35、又は37の共役体化合物と、薬学的に許容さ
れる塩、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はそれの組み合わせと、を含む、がん、自己
免疫疾患、又は感染症の治療又は予防のための医薬組成物。 - インビトロ(in vitro)、インビボ(in vivo)、又はエクスビボ(e
x vivo)で細胞殺傷活性を有する、請求項2、20、21、22、23、24、2
5、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、37、又は39に
記載の共役体。 - 前記連結体成分、R1、R2、L、L1、L1’、L1’’、L1’’’、L2、L2
’、L2’’、L3、L4、及びL5は独立して、プロテアーゼにより開裂可能である、
請求項1、2、3、4、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26
、27、28、29、30、31、33、34、36、37、又は38に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項2、20、21、22、23、24、25、26、27、28、2
9、30、31、32、33、34、35、37、又は39に記載の共役体を含み、化学
療法薬、放射性療法、免疫治療薬、自己免疫性疾患薬、抗感染症薬、又は他の共役体と共
に投与される、相乗的にがん、自己免疫性疾患、又は感染疾患に有効な治療又は予防する
ための医薬組成物。 - 請求項42に記載の相乗剤は、以下の薬剤の1種又は数種から選択される:アバタセプ
ト(Orencia)、酢酸アビラテロン(Zytiga(登録商標))、アセトアミノフェン/ヒド
ロコドン、アドカヌマブ、アダリムマブ、ADXS31-142(Advaxis’)、ADX
S-HER2(Advaxis’)、アファチニブ ジマレエート(Gilotrif(登録商標))、
アレムツズマブ(Campath(登録商標))、アリトレチオニン(Panretin(登録商標))
、アド-トラスツズマブエム(Kadcyla(商標))、アンフェタミン混合塩(アンフェタ
ミン/デキストロアンフェタミン、又はadderall XR)、アナストロゾール(Arimidex(
登録商標))、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アト
ルバスタチン、アキシチニブ(Inlyta(登録商標))、アヴェルマブ、ベリノスタット(
Beleodaq(商標))、ベバシズマブ (Avastin(登録商標))、カバジタキセル(Jevtan
a(登録商標))、カボザチニブ(Cometriq(商標))、ベキサロテン(Targretin(登録
商標))、ブリナツモマブ(Blincyto(商標))、ボルテゾミブ (Velcade(登録商標)
)、ボスチニブ(Bosulif(登録商標))、ブレンツキマブ ベドチン(Adcetris(登録
商標))、ブデソニド、ブデソニド/ホルモテロール、ブプレノルフィン、カペシタビン
、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標))、セレコキシブ、セリチニブ(LDK378/Zyk
adia)、セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、シクロスポリン、シナカルセット、ク
リゾチニブ (Xalkori(登録商標))、コセンティクス(Cosentyx)、CTL0
19、ダビガトラン、ダブラフェニブ(Tafinlar(登録商標))、ダラツマブ(Darzalex
)、ダルベポエチンα、ダルナビル、メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))、ダ
サチニブ (Sprycel(登録商標))、デニロイキン ジフチトクス(Ontak(登録商標)
)、デノスマブ(Xgeva(登録商標))、デパコテ(Depakote)、デキスランソプラゾー
ル、デキスメチルフェニデート、デキサメタゾン、Dignitana DigniCa
p Cooling System、ジヌツキシマブ(Unituxin(商標))、ドキシサイ
クリン、デュロキセチン、デュベリシブ、エロツズマブ、エムトリシタビン/リルピビリ
ン/フマル酸テノホビルジソプロキシル、エムトリシタビン/テノホビル/エファビレン
ツ、エノキサパリン、エンザルタミド(Xtandi(登録商標))、エポエチンα、エルロチ
ニブ(Tarceva(登録商標))、エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、
エベロリムス(Afinitor(登録商標))、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))、エ
ベロリムス(Afinitor(登録商標))、エゼチミブ、エゼチミブ/シンバスタチン、フェ
ノフィブラート、フィルグラスチム、フィンゴリモド、プロピオン酸フルチカゾン、フル
チカゾン/サルメテロール、フルベストラント(Faslodex(登録商標))、ガジバ(Ga
zyva)、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標))、グラチラマー、酢酸ゴセレリン(Zo
ladex)、イコチニブ、イマチニブ(Gleevec)、イブリツモマブ チウキセタン(Zevali
n(登録商標))、イブルチニブ(Imbruvica(商標))、イデラリシブ(Zydelig(登録
商標))、インフリキシマブ、イニパリブ、インスリン アスパルト、インスリンデテミ
ル、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンβ1a、インターフ
ェロンβ1b、ラパチニブ(Tykerb(登録商標))、イピリムマブ (Yervoy(登録商標
))、臭化イプラトロピウム/サルブタモール、イクサゾミ(Ninlaro(登録商標))、
カヌマ(Kanuma)、酢酸ランレオチド(Somatuline(登録商標)デポ)、レナリド
マイド、レナリオミド(Revlimid (登録商標))、メシル酸レンバチニブ(Lenvima(商
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カイン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサムフェタミン、LN-144(Lion Bio
tech)、MEDI4736(AstraZeneca, Celgene)、メマンチン、メチルフェニデート
、メトプロロール、メキニスト、モダフィニル、モメタゾン、ニロチニブ(Tasigna(登
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a(登録商標))、オビヌツズマブ(Gazyva(商標))、オラパリブ(Lynparza(商標)
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酸エチルエステル、オセルタミビル、オキシコドン、パルボシクリブ(Ibrance(登録商
標))、パリビズマブ、パニツムマブ(Vectibix(登録商標))、パノビノスタット(Fa
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uda(登録商標))、ペメトレキセド(Alimta)、ペルツズマブ(Perjeta(商標))、肺
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caVax、プロプラノロール、クエチアピン、ラベプラゾール、ラジウム223塩化物
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トラメチニブ(Mekinist(登録商標))、トラスツズマブ、トレチノイン(ベサノイド(
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登録商標))、ベムラフェニブ(Zelboraf(登録商標))、ベネトクラックス、ボリノス
タット(Zolinza(登録商標))、ジバフリベルセプト(Zaltrap(登録商標))、及びゾ
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