JP2018532695A - 新規な連結体及び生体分子と薬物との特異的共役におけるその使用 - Google Patents

新規な連結体及び生体分子と薬物との特異的共役におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、細胞結合分子上のチオールの対に特異的に架橋連結することにより、連結体あたり２以上の化合物／細胞毒性剤を細胞結合分子と共役させるための、２，３−ジ置換コハク酸基又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸又はマレイン酸（トランス（Ｅ）−又はシス（Ｚ）−ブテン二酸）基を含む新規な連結体に関する。本発明はまた、そのような連結体の製造方法及び均一な共役体を製造におけるそのような連結体の使用方法、並びに癌、感染症、及び自己免疫疾患の治療における共役体の適用方法に関する。

Description

本発明は、細胞結合分子上の一対のチオールの架橋連結による、連結体あたり２個の薬剤を有する、化合物、特に細胞毒性剤と細胞結合分子との特異的共役に使用する新規な連結体の調製に関する。本発明はまた、先にこれらの連結体にて薬物分子を修飾し、そして細胞結合分子と反応させるか、あるいは先にこれらの連結体にて細胞結合分子を修飾し、そして薬物分子と反応させることを含む、特異的様式により、細胞結合分子−薬物（細胞毒性剤）共役体を調製する方法にも関する。
化学療法薬では通常、正常細胞と悪性細胞とを区別することはできないため、治療濃度域が狭く、従って、臨床的有効量以下に許容用量を制限する副作用を引き起こすことが大きな課題である。これに対し、免疫療法、通常、モノクローナル抗体の形態では、悪性細胞の特定のタンパク質又は分子に特異的に結合することができ、正常な細胞を無傷で残し、従って、化学療法薬と比べて、より少ない副作用とより大きな治療濃度域を有する。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、１）免疫系における癌細胞の更なる明確化 （Villaruz, L. C. et al, 2014, Transl Lung Cancer Res, 3, 2-14; Camacho, L. H. 2015 Cancer Med 4, 661-72）；２）成長シグナルの遮断 （Dillman, R. O. 2011, Cancer Biother Radiopharm, 26, 1-64; Ferris, R. L. et al 2010, J Clin Oncol, 28, 4390-9）；３）血管新生の停止 （Arrillaga-Romany, I., et al, 2014, Expert Opin Investig Drugs, 23, 199-210）；４）癌細胞に対する放射線の照射（Chapuy, B. et al, 2007, Biotechnol J. 2, 1435-43）；５）癌細胞への化学療法剤の送達 （Chari R. J. 2008 Acc Chem Res. 41, 98-107; Mullard A. 2013, Nature Reviews Drug Discovery 12, 329-332; Zhao, R. J. 2012, J. Med. Chem., 55, 766-782 ）；６）癌細胞への酵素の送達 （Francis R. J. et al, 2002, Br. J. Cancer 87, 600-7）等のいくつかのメカニズムによって、悪性細胞を標的とすることができる。これらの応用の１つに、抗体−薬物共役体（ＡＤＣ）と呼ばれる癌細胞への送達化学療法ものがあり、これは抗癌剤の細胞毒性作用と組み合わた抗体の優れた標的能力を有し、正常細胞から離れて主に影響を受けず、癌細胞を標的として薬物を送達して標的化することを可能にするものであり、過去２０年間で非常に激しく開発されている。特に、米国ＦＤＡによる、２０１１年の「Ａｄｃｅｔｒｉｓ」（ブレンツキシマブ ベドチン）及び２０１３年の「Ｋａｄｃｙｌａ」（アド−トランスツズマブ エムタンシン）の承認以来、有望な癌の標的治療として、抗体−薬物共役体（ＡＤＣ）の応用が急増し、ほとんどの大手製薬会社及びバイオテクノロジー社は、このアプローチを採用している（Chari, R. et al, Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 3796-3827; Sievers, E. L. et al. Annu Rev Med. 2013, 64, 15-29; Mehrling, T. Future Oncol, 2015, 11, 549）。www.clinictrails.gov によると、現在、臨床試験中のＡＤＣ薬剤が５０以上ある。
「Ｋａｄｃｙｌａ」及び「Ａｄｃｅｔｒｉｓ」を含む第一世代のＡＤＣは、抗体上の天然リジンのアミノ基又はシステインの内部鎖のチオール基と細胞毒性剤との非選択的共役によって生成される。ＩｇＧ１抗体には、表面に露出した５０個のリシン残基と８個のヒンジのシステイン残基があるため、この非選択的共役は、結果として抗体分子の実質的に全ての領域において任意に、細胞毒性剤と架橋連結することにより、抗体１個あたりの薬物分布（ＤＡＲ）が広いＡＤＣの多様な個体群が形成される。（Wang, L., et al. 2005 Protein Sci. 14, 2436; Hamblett, K. J., et al. 2004 Clin. Cancer Res. 10, 7063）。従って、いくつかの望ましくないＡＤＣの亜個体群は、短い循環半減期、低い有効性、潜在的なオフターゲット毒性の増加、及び生体内での薬物動態の広範化に至るだろう（Hamblett, K. J. et al, Clin. Cancer Res. 2004, 10, 7063-7070; Adem, Y. T. et al, Bioconjugate Chem. 2014, 25, 656-664； Boylan, N. J. Bioconjugate Chem., 2013, 24, 1008-1016; Strop, P., et al 2013 Chem. Biol. 20, 161-167）。それに加えて、この古典的な共役は、ＡＤＣの生産におけるバッチ間の一貫性を保つのが困難であり、勤勉な製造能力が必要になる場合がある（Wakankar、mAb、2011、3、161-172）。
従って、バイオテクノロジー企業や学術機関は、部位特異的ＡＤＣ共役のための新しい信頼性の高い方法を確立することに強い焦点を当てている。これまでのところ、近年開発された、部位選択的ＡＤＣの調製のためのいくつかのアプローチがある（Panowski、S、2014、mab 6、34）。それらには、不対システイン、例えば、ジェネンテックからのＴＨＩＯＭＡＢと呼ばれる設計された反応性システイン残基の導入（Junutula, J. R., et al 2010 Clin. Cancer Res. 16, 4769; Junutula, J. R., et al 2008 Nat Biotechnol. 26, 925-32; 米国特許8,309,300; 7,855,275; 7,521,541; 7,723,485, WO2008/141044）、ストレプトバーチシリウム・モバラエンストランスグルタミナーゼ（ｍＴＧ）（Strop, P., Bioconjugate Chem., 2014, 25, 855-862; Strop, P., et al., 2013, Chem. Biol. 20, 161-167; 米国特許8871908 Rinat-Pfizer）又は微生物トランスグルタミナーゼ（ＭＴＧａｓｅ）（Dennler, P., et al, 2014, Bioconjug. Chem. 25, 569-578；米国出願20130189287, Innate Pharma; 米国特許7,893,019, Bio-Ker S.r.l.（IT））により遺伝的に導入されたグルタミンタグ、チオールフコースの導入（Dennler, P., et al, 2014 Bioconjugate Chemistry 25, 569; Okeley, N. M., et al 2013 Bioconjugate Chem. 24, 1650）、変異誘発による非天然アミノ酸の導入（Axup, J.Y., et al., 2012, Proc. Natl. Acad. Sci. 109, 16101-16106; Zimmerman, E.S., et al., 2014, Bioconjug. Chem. 25, 351-361; Wu, P., et al, 2009 Proc. Natl. Acad. Sci. 106, 3000-3005; Rabuka, D., et al, 2012 Nat. Protoc. 7, 1052-67; 米国特許8,778,631及び米国特許出願20100184135、WO2010/081110, Sutro Biopharm; WO2006/069246, 2007/059312, 米国特許 7,332,571, 7,696,312, 7,638,299 Ambrx; WO2007/130453、米国特許7,632,492及び7,829,659, Allozyne）、抗体へのセレノシステインの導入（Hofer, T., et al 2009, Biochemistry 48, 12047-12057; 米国特許8,916,159, US National Cancer Institute）、ホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）による、ＣＸＰＸＲコンセンサス配列に位置するシステインのホルミルグリシン（ＦＧｌｙ）への変換（Drake, P.M., et al., 2014, Bioconjug. Chem. 25, 1331-1341. Carrico; Isaac S. et al米国特許7,985,783; 8,097,701; 8,349,910、米国特許出願20140141025、20100210543, Redwood Bioscience）、並びに、ガラクトシル及びシアリルトランスフェラーゼを用いた、グルコエンジニアリング的シアル酸の導入（Zhou, Q., et al 2014, Bioconjug. Chem., 25, 510-520、米国特許出願20140294867, Sanofi-Genzyme）が含まれる。これらの上記の方法は、ほぼ均質な製品プロファイルを生産しているが、それらは、抗体エンジニアリングプロセスと細胞培養条件の再最適化が必要である。また、ＡＤＣの製品のコストに大きな影響を与える、非天然アミノ酸の遺伝的コードのための発現収率は、通常、十分に前途有望に高いものではなかった（Tian, F., et al, 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 1766-71）。加えて、システイン側鎖に共役して得られるＡＤＣは、循環における安定性が限定的であることが示されており、これは腫瘍部位に到達する前、細胞毒性剤ペイロードの早期切断につながる（Junutula, J. R., et al 2008, Nat. Biotechnol. 26, 925-32）。
ＩｇＧ抗体の４つのサブクラスのジスルフィド結合構造は、１９６０年代に知られていた（Milstein C. Biochem J., 1966, 101: 338 - 351; Pink J R, Milstein C. Nature 1967, 214:92-94; Frangione B, Milstein C. Nature 1967, 216:939 - 941; Pink JR, Milstein C. Nature 1967, 216:941 -942; Frangione B, et al. Biochem J. 1968, 106,15 - 21; Frangione B, Milstein C. J Mol Biol 1968; 33:893 - 906; Edelman GM, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1969; 63:78 -85; Frangione B, et al. Nature 196, 221:145 -148, Spiegelberg, H. L. et al Biochemistry, 1975, 10, 2157-63 ）。ジスルフィド結合構造は、ＩｇＧ分子の構造、安定性、及び生物学的機能にとって重要である。ＩｇＧ抗体の４つのサブクラス、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の間では、各ＩｇＧは合計で１２個の鎖内ジスルフィド結合を含む；各ジスルフィド結合は、個々のＩｇＧドメインに関連付けられている。２個の重鎖は、変化可能な数、ＩｇＧ１及びＩｇＧ４で２個、ＩｇＧ２で４個、ＩｇＧ３で１１個のジスルフィド結合でヒンジ領域にて接続されている。ＩｇＧ１の軽鎖は、軽鎖の最後のシステイン残基と重鎖の第５のシステイン残基との間のジスルフィド結合によって、重鎖に接続されている。しかし、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４については、軽鎖の最後のシステイン残基と重鎖の第３のシステイン残基との間のジスルフィド結合によって、重鎖に連結されている（Liu, H. and May, K., 2012, mAbs 4、17-23）。実験的な還元、異なるアルキル化、及びＬＣ−ＭＳ分析によるヒトＩｇＧ１抗体中のジスルフィド結合の感受性のランクについて（Liu, H, et al Anal. Chem., 2010, 82, 5219-5226）、鎖間ジスルフィド結合は、鎖内ジスルフィド結合よりも還元の影響を受け易く、また、軽鎖と重鎖との間のジスルフィド結合は、２個の重鎖間のジスルフィド結合よりも感受性が高いものであった。また、２個の重鎖間のジスルフィド結合のうち、上流側のジスルフィド結合は、下流側のものよりも感受性が高いものであった。更に、ＣＨ２ドメインにおけるジスルフィド結合は、還元に対して最も感受性が高いものであった。ＶＬ、ＣＬ、ＶＨ、及びＣＨ１の各ドメインにおけるジスルフィド結合は、同様で適度な感受性を有し、一方、ＣＨ３ドメインにおけるジスルフィド結合は、少なくとも還元の影響を受けやすい（Liu, H, et al Anal. Chem., 2010, 82, 5219-5226）。
ヒトＩｇＧ１抗体における鎖間ジスルフィド結合のより多くの感受性に基づいて、複数の機関及び企業が、次世代マレイミド（ＮＧＭｓ）と呼ばれるブロモ又はジブロモマレイミドを使用する（Schumacher, F.F., et al 2014, Org. Biomol. Chem. 12, 7261-7269; UCL Cancer Institute）；３つの炭素架橋を介してビス−アルキル試薬を適用する（Badescu, G., et al., 2014, Bioconjug. Chem. 25, 1124-1136., WO2013/190272, WO2014/064424 PolyTherics Ltd）；二置換ヘテロ芳香環架橋（米国特許出願 2015/0105539, Concortis システム）；又は架橋としてのジマレイミドによる（WO2014/114207）等の、天然の抗体の還元された鎖間ジスルフィド結合を再架橋することにより、化学的に特異的な共役体を得るという戦略を採用した。我々もまた、長期間、薬剤と抗体の両方を共役するために、ブロモマレイミド及びジブロモ-マレイミド連結体を使用した（WO2014/009774、PCT/IB2012/053554）。しかしながら、これらの上記の架橋連結体は、一対のジスルフィド結合に細胞毒性剤を１個だけ共役する方法で設計されており、共役のための接近がより容易である、還元されたジスルフィド結合の数が限られているため（約２ペア）、従って、ほとんどの時間で、彼らは２未満のＤＡＲ（抗体あたりの薬剤）であるＡＤＣのみを製造している。
ＡＤＣの主要な問題の１つとして、最終的に腫瘍に到達する細胞毒性化合物の数又は量が限られており、３以上の好ましいＤＡＲは、ＡＤＣ治療指数の改善のための多くの重要な要因である（Epenetos, A. A. et al, Cancer Res., 1986, 46, 3183-3191; Chari, R. V. Acc. Chem. Res., 2008, 41, 98-107, Zhao, R. Y. 2011 J. Med. Chem. 54, 3606-3623）。
米国特許第８，３０９，３００号明細書 米国特許第７，８５５，２７５号明細書 米国特許第７，５２１，５４１号明細書 米国特許第７，７２３，４８５号明細書 国際公開ＷＯ２００８／１４１０４４号公報 米国特許第８，８７１，９０８号明細書 米国特許公開２０１３０１８９２８７号明細書 米国特許第７，８９３，０１９号明細書 米国特許第８，７７８，６３１号明細書 米国特許公開２０１００１８４１３５号明細書 国際公開ＷＯ２０１０／０８１１１０号公報 国際公開ＷＯ２００６／０６９２４６号公報 国際公開２００７／０５９３１２号公報 米国特許第７，３３２，５７１号明細書 米国特許第７，６９６，３１２号明細書 米国特許第７，６３８，２９９号明細書 国際公開ＷＯ２００７／１３０４５３号公報 米国特許第７，６３２，４９２号明細書 米国特許第７，８２９，６５９号明細書 米国特許第８，９１６，１５９号明細書 米国特許第７，９８５，７８３号明細書 米国特許第８，０９７，７０１号明細書 米国特許第８，３４９，９１０号明細書 米国特許公開２０１４０１４１０２５号明細書 米国特許公開２０１００２１０５４３号明細書 米国特許公開２０１４０２９４８６７号明細書 国際公開ＷＯ２０１３／１９０２７２号公報 国際公開ＷＯ２０１４／０６４４２４号公報 米国特許公開２０１５／０１０５５３９号明細書 国際公開ＷＯ２０１４／１１４２０７号公報 国際公開ＷＯ２０１４／００９７７４号公報
2014, Transl Lung Cancer Res, 3, 2-14 2015, Cancer Med 4, 661-72 2011, Cancer Biother Radiopharm, 26, 1-64 2010, J Clin Oncol, 28, 4390-9 2014, Expert Opin Investig Drugs, 23, 199-210 2007, Biotechnol J. 2, 1435-43 2008, Acc Chem Res. 41, 98-107 2013, Nature Reviews Drug Discovery 12, 329-332 2012, J. Med. Chem., 55, 766-782 2002, Br. J. Cancer 87, 600-7 Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 3796-3827 Annu Rev Med. 2013, 64, 15-29 Future Oncol, 2015, 11, 549 2005 Protein Sci. 14, 2436 2004 Clin. Cancer Res. 10, 7063 Clin. Cancer Res. 2004, 10, 7063-7070 Bioconjugate Chem. 2014, 25, 656-664 J. Bioconjugate Chem., 2013, 24, 1008-1016 2013 Chem. Biol. 20, 161-167 mAb、2011、3、161-172 2014、mab 6、34 2010 Clin. Cancer Res. 16, 4769 2008 Nat Biotechnol. 26, 925-32 Bioconjugate Chem., 2014, 25, 855-862 2013, Chem. Biol. 20, 161-167 2014, Bioconjug. Chem. 25, 569-578 2014 Bioconjugate Chemistry 25, 569 2013 Bioconjugate Chem. 24, 1650 2012, Proc. Natl. Acad. Sci. 109, 16101-16106 2014, Bioconjug. Chem. 25, 351-361 2009 Proc. Natl. Acad. Sci. 106, 3000-3005 2012 Nat. Protoc. 7, 1052-67 2009, Biochemistry 48, 12047-12057 2014, Bioconjug. Chem. 25, 1331-1341 2014, Bioconjug. Chem., 25, 510-520 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 1766-71 2008, Nat. Biotechnol. 26, 925-32 Biochem J., 1966, 101: 338-351 Nature 1967, 214:92-94 Nature 1967, 216:939-941 Nature 1967, 216:941-942 Biochem J. 1968, 106,15-21 J Mol Biol 1968; 33:893-906 Proc Natl Acad Sci USA 1969; 63:78-85 Nature 196, 221:145-148 Biochemistry, 1975, 10, 2157-63 Anal. Chem., 2010, 82, 5219-5226 2014, Org. Biomol. Chem. 12, 7261-7269 2014, Bioconjug. Chem. 25, 1124-1136 Cancer Res., 1986, 46, 3183-3191 Acc. Chem. Res., 2008, 41, 98-107 2011 J. Med. Chem. 54, 3606-3623
従って、我々は、より高いＤＡＲ（≧４）を達成するために、連結体１つあたり２以上の薬物を共役することができるだけでなく、オーバーロードされたＴＣＥＰ又はＤＴＴ還元剤によって生成される、抗体表面の還元された分子鎖間ジスルフィド結合の対を選択的に再架橋することができる、本発明の新規な二硫黄性架橋連結体を開示する。そして、架橋連結体により利用されていない過剰に還元されたチオール基の対は、再度ジスルフィド結合を形成するために、共役体の末端において、酸化物、例えば、デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ）又はＣｕ（ＩＩ）によって再結合（再生）することができる。従来のチオール連結型ＡＤＣと比較して、この還元されたジスルフィド結合の再架橋により、より安定な又はより長い半減期のＡＤＣが得られる。更に、モノ−チオエーテル結合を有する「開環された」スクシンイミド環連結体は、モノ−チオール−マレイミド共役ＡＤＣと比べて、インビトロ安定性に改善し、ＰＫ暴露が改善され、薬効が向上し（Tumey, L. N, et al, 2014, Bioconjug. Chem. 25, 1871-80; Lyon, R. P, et al. 2014, Nat. Biotechnol. 32, 1059-62）、後者は、マレイミド共役のレトロマイケル型反応を介してペイロード損失になりやすいため（Shen, B. Q, et al, 2012, Nat Biotechnol. 30, 184-9; Tumey, L. N, et al, 2014 Bioconjug Chem. 25, 1871-80）、２，３−ジ置換コハク酸基、又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸基若しくはマレイン酸基（トランス（Ｅ）−又はシス（Ｚ）−ブテンジカルボン酸基）を含む本発明の架橋連結体は、我々の研究室で試験された非加水分解ブロモ又はジブロモマレイミド連結体と比べて、ペイロード損失が少ない。
即ち、本願発明の方法は、薬剤、特に異なる薬剤の組み合わせを運ぶ免疫共役体のために使用することができ、特定の標的部位に対して同時且つ特異的に送達することができ、医薬中の治療薬物分子は非常に均質で、ロット間の一貫性がある。このような免疫共役体体の主な利点は：標的となる悪性細胞に相乗的に作用する複数の薬物の同時標的送達；特定の薬物又は効果にさらされる標的細胞の数を増加させるために、細胞周期の異なる段階で作用する薬物を組み合わせること；非標的細胞、組織、又は臓器への暴露の最小化；薬物のペイロードと薬物の比率を正確に制御し、均質な最終製品に導くことを含む。要するに、本発明の架橋連結体は、簡便な方法で、特定のＡＤＣの均質な生産を行うことができる。
本発明は、２，３−ジ置換コハク酸基、又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸基若しくはマレイン酸基（トランス（Ｅ）−又はシス（Ｚ）−ブテンジカルボン酸基）を含み、２個の薬物と細胞結合剤（例えば、抗体）とを連結するための連結体を提供する。細胞結合分子−連結体−薬物共役体の好ましい式は、以下のように表すことができる。
Figure 2018532695
式中、Ｃｂは細胞結合剤であり、ＬＣｂは細胞結合剤であり、Ｌはコハク酸基、フマル酸基、又はマレイン酸基を含む連結体であり、Ｄｒｕｇ１及びＤｒｕｇ２は薬物分子であり、ｎは１〜３０の整数であり、Ｃｂからの２つのＳ（硫黄）元素は架橋的にＬと連結し、２以上の薬剤と共有的に結合する。細胞分子−薬物共役体に連結体を適用する際の利点は以下のとおりである：ａ）細胞連結剤、特に抗体の、還元された一対の二硫黄と共有的に架橋（再架橋）することによって、共役体の安定性を維持する；ｂ）細胞結合分子の特定の部位、例えば、ＩｇＧ抗体の内部鎖部位、への細胞毒性剤／薬物の共役を可能にし、その結果、ＡＤＣの均質な生産をもたらす。
本発明の一態様において、前記連結体は、式（Ｉ）で表される。
Figure 2018532695
式中、
Figure 2018532695
は、任意の単結合を表し、
Figure 2018532695
は、単結合又は二重結合を表す。
Ｕ及びＵ’は、チオールによって置換されていてもよい同一又は異なる脱離基を表す。そのような脱離基は、これらに限定されないが、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール、ジフルオロフェノール、モノフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、イミダゾール、ジクロロフェノール、テトラクロロフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホネート、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成した中間体分子である。
Figure 2018532695
が単結合を表す場合、Ｕ及びＵ’の両方がＨではなく、
Figure 2018532695
が二重結合を表す場合、Ｕ又はＵ’のいずれかがＨであることができるが、同時にＨではない。
Ｚ１及びＺ２は、ジスルフィド、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、カルバメート、カーボネート、アミン（二級、三級若しくは四級）、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香環、アルコキシム、又はアミド結合を形成するために細胞毒性剤と反応することができる同一又は異なる官能基である。
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、且つ、不存在、炭素数１〜６の直鎖状アルキル、炭素数３〜６の分岐若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数１〜６のエステル、エーテル若しくはアミド、若しくは構造式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐである（ｐ；０〜約１０００の整数）ポリエチレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせである。
追加的に、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、Ｘ１又はＸ２とＺ１又はＺ２とを共有的に結合するＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の鎖であり、好ましくは０〜５００原子を有し；Ｒ１及びＲ２の形成に用いられる原子は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方法で結合してもよい。
Ｘ１及びＸ２は、ＮＨ、Ｎ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２から独立して選択され；Ｒ３はＨ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分枝若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数１〜６のエステル、エーテル若しくはアミド、若しくは構造式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐである（ｐ；０〜約１０００の整数）ポリエチレンオキシ単位、又はそれらの組み合わせである。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の細胞結合剤−薬物共役体を提供し、これは、細胞結合分子Ｃｂと薬剤Ｄｒｕｇ１及びＤｒｕｇ２とは、前記架橋連結体の末端で反応している。
Figure 2018532695
式中、Ｃｂは、細胞結合剤を表し、抗体が好ましい。
ブラケット （括弧）の内部は、前記細胞結合剤の一対の硫黄原子と共役された連結体−薬剤成分である。前記硫黄原子は好ましくは、ＤＴＴ及び／又はＴＣＥＰ等の還元剤により、前記細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合から還元されたチオールの対である。
「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」は、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カルバメート、カーボネート、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香環、アルコキシム、又はアミドによって、架橋連結体を介して前記細胞結合剤と連結した、同一の又は異なる細胞毒性剤を表す。
ｎは１〜３０である。
Figure 2018532695
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、及びＸ２は、前述の式（Ｉ）に記載のものと同じである。
更なる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の修飾された細胞結合剤を提供するものであり、式中、細胞結合剤Ｃｂは、ジスルフィド結合の還元で生成した一対のチオールによって前記架橋連結体と反応しており、薬剤と反応し得る官能基であるＺ１及びＺ２を有する。
Figure 2018532695
式中、
Figure 2018532695
Ｃｂ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、及びＸ２は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）と同じ定義である。
更なる態様として、本発明は、式（ＩＶ）の修飾薬物を提供し、式中、薬剤である「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」は、式（Ｉ）の連結体と反応しており、依然として、細胞結合剤の一対の硫黄原子と反応することができる２，３−置換コハク基、又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸若しくはマレイン基（トランス（Ｅ）−又はシス（Ｚ）−ブテンジカルボン酸）基を有する。
Figure 2018532695
式中、
Figure 2018532695
Ｄｒｕｇ１、Ｄｒｕｇ２、Ｕ、Ｕ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、及びＸ２は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）と同じ定義である。
本発明は更に、前記式（ＩＩ）の細胞結合分子−薬物共役体の製造方法に関し、薬剤であるＤｒｕｇ１及びＤｒｕｇ２は、前記架橋連結体を介して細胞結合分子と連結される。
本発明はまた、式 （ＩＩＩ）の修飾細胞結合分子を製造する方法にも関し、前記細胞結合分子は、式（Ｉ）の前記架橋連結体と反応している。
本発明はまた、式（ＩＶ）の修飾薬物の製造方法にも関し、前記薬物は式（Ｉ）の前記架橋連結体と反応している。
ポリエチレングリコールを含む架橋連結体の合成及びアミド結合を介した薬物と抗体との共役におけるその応用を示す。 ポリエチレングリコールを含む架橋連結体の合成及びアミド結合を介した抗体と薬剤との共役におけるその応用を示す。 ポリエチレングリコールを含む架橋連結体の合成及びオキシム結合を介した薬物と抗体との共役におけるその応用を示す。 ポリエチレングリコールを含む架橋連結体の合成及びヒドラゾン結合を介した２つの薬剤と抗体との共役におけるその応用を示す。 ポリエチレングリコールを含む架橋連結体の合成及びアミド結合を介した連結体１つあたり２つの異なる薬剤と抗体との共役におけるその応用を示す。 架橋連結体の合成及び後部のアミド結合を介した連結体１つあたり２つの異なる薬剤と抗体との共役におけるその応用を示す。 ペプチド又はポリエチレングリコールを含む架橋連結体の合成及びヒドラゾン結合を介した２つの（異なる）薬剤と抗体との共役におけるその応用を示す。 ＭＭＡＥ、チューブリシン、及びＰＢＤ細胞毒性剤の共役可能な類縁体の合成を示す。 ＰＢＤ、ＭＭＡＦ、及びチューブリシンＤ細胞毒性剤の共役可能な類縁体の合成を示す。 架橋連結体を介した細胞結合分子−チューブリシン類縁体の共役多の合成を示す。 連結体１つあたりＰＢＤ二量体類縁体及びチューブリシンＢ類縁体の両方と、又は連結体１つあたりＭＭＡＥ及びチューブリシンＤ類縁体の両方と、抗体との共役体の合成を示す。 連結体１つあたりＰＢＤ二量体類縁体及びＭＭＡＦ類縁体の両方と、又は連結体１つあたりＰＢＤ二量体及びチューブリシンＢ類縁体の両方と、抗体との共役体の合成を示す。 連結体１つあたりメイタンシノイド類縁体及びチューブリシンＢ類縁体の両方と抗体との共役体の合成を示す。 連結体１つあたりメイタンシノイド類縁体及びＰＢＤ二量体類縁体の両方と、又は連結体１つあたり２つのチューブリシンＢ類縁体の両方と、抗体との共役体の合成を示す。 ポリエチレングリコールを含み、連結体１つあたり２つのＭＭＡＦ類縁体の両方と、又は連結体１つあたり２つのチューブリシンＢ類縁体の両方と、抗体との共役体の合成を示す。 ヒト胃腫瘍Ｎ８７細胞モデルを用いて、３ｍｇ／ｋｇの用量で１回静注により投与した場合の、共役化合物（１２７）、（１２９）、及び（１４２）とＴ−ＤＭ１との抗腫瘍効果の比較を示す。４つの共役体は全て、動物体重の減少（トップ図）を引き起こさなかった。対照群の動物は、３７日目に１５００ｍｍ３を超える腫瘍容積のために屠殺され、それらはあまりにも元気がなかった。３つの化合物（１２７）、（１２９）、及び（１４２）は、Ｔ−ＤＭ１よりも優れていた：化合物（１２７）及び（１２９）群の６／６動物は全て、１３日目から６０日目（実験終了時）に腫瘍を全く測定できなかった。化合物（１４２）群のグループの６／６動物は全て、２１日目には腫瘍が測定できず、２／６動物は４８日目に腫瘍が増殖（測定可能）していたが、５５日目以上で依然として腫瘍装飾を阻害していた。対照的に、３ｍｇ／ｋｇの用量でのＴ−ＤＭ１は、腫瘍増殖を約２８日間阻害したけれども、腫瘍を完全に根絶することができなかった。
定義
「アルキル」とは、直鎖状又は分岐でもよい、鎖中に１〜８の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。「分岐」とは、直鎖状のアルキル基に１つ又は複数の低級アルキル、例えば、メチル、エチル、又はプロピル基が結合していることを指す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２，３，４−トリメチルペンチル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、３，５−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルペンチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、及びイソオクチルが含まれる。Ｃ１〜Ｃ８アルキル基は未置換でもよく、１つ又は複数の置換基（但し、次の置換基に制限されない）で置換されてもよい。前記置換基としては、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８のアルキル）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、−ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２、及び−ＣＮが挙げられ、尚、Ｒ’はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ８アルキル及びアリールから選択される。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を指し、臭素及び塩素原子が好ましい。
「ヘテロアルキル」とは、１〜４個の炭素原子が独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されたヘテロ原子よりに置換されたＣ２−Ｃ８アルキルをいう。
「炭素環」（Ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、炭素数３〜８の単環系又は炭素数７〜１３の二環系の飽和又は不飽和環を指す。単環系炭素環類は、３〜６、より典型的には５又は６の環原子を有する。二環系炭素環類は、７〜１２の環原子を有し、二環系［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］として配置されるか、あるいは９〜１０の環原子を有し、二環系［５，６］又は［６，６］として配置される。代表的なＣ３〜Ｃ８の炭素環類（Ｃ３〜Ｃ８ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ）には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、及びシクロオクタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
Ｃ３〜Ｃ８炭素環（Ｃ３〜Ｃ８ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、３、４、５、６、７、又は８員の飽和又は不飽和非芳香族の炭素環状化合物を指す。Ｃ３〜Ｃ８炭素環は未置換のものでも置換基（ただし，次の置換基の一つ又は複数に制限されない）で置換されたものでもいい。、即ち、前記置換基としては、これらに限定されないが、−Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＨ、−ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２、及び−ＣＮが含まれ、ここで、Ｒ’はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ８アルキル及びアリールから選択される。
「アルケニル」は、鎖中に２〜８の炭素原子を有し、炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘキシレニル、ヘプテニル、オクテニルが含まれる。
「アルキニル」は、鎖中に２〜８の炭素原子を有し、炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基には、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、５−ペンチニル、ｎ−ペンチニル、ヘキシリニル、ヘプチニル、オクチニルが含まれる。
「アルキレン」は、親のアルカンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数１〜１８の、飽和の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキレン基には、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルケニレン」は、親のアルケンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数２〜１８の、不飽和の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルケニレン基には、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキニレン」は、親のアルキンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数２〜１８の、不飽和の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキニレン基には、アセチレン、プロパルギル、及び４−ペンチニルが含まれるが、これらに限定されない。
「アリール」又はＡｒは、３〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む、１又は数個の環からなる芳香族又はヘテロ芳香族基を指す。「ヘテロ芳香族基」の語は、芳香族基上の１又は数個の炭素、好ましくは１、２、３、又は４個の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ、又はＳ、好ましくはＯ、Ｓ、及びＮで置き換えられたものを指す。アリール又はＡｒの語はまた、１又は数個のＨ原子が独立して、−Ｒ’、−ハロゲン、−ＯＲ’、又は−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ＝ＮＲ’、−Ｎ＝Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＲ’Ｒ’’、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ’’、−Ｐ（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）により置き換えられたものも指す。前記Ｒ’、Ｒ’’は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボニル、又は薬学的塩である。
「複素環」（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）は、１〜４個の環炭素原子が独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、及びＰの群からのヘテロ原子で置換されている環系をいう。好ましいヘテロ原子はＯ、Ｎ、及びＳである。複素環は、The Handbook of Chemistry and Physics、第78版、CRC Press、Inc.、1997-1998、p225〜226頁に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。好ましい非芳香族複素環には、これらに限定されないが、エポキシ、アジリジニル、チラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、イミダゾリニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、アゼパニル、並びにフェニル基との縮合から生じる縮合系が含まれる。
「ヘテロアリール」又は芳香族複素環の語は、５〜１４員、好ましくは５〜１０員の芳香族ヘテロ、単環式、二環式、又は多環式の環をいう。その例には、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、及びフェニル基との縮合から生じる縮合系が含まれる。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）等には、２個の水素原子が除去されることにより形成される、対応する「アルキレン」、「シクロアルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）等をも指す。
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典型的なヘテロアリールアルキル基には、これらに限定されないが、２−ベンズイミダゾリルメチル、２−フリルエチル等が含まれる。
「ヒドロキシ保護基」の例には、これらに限定されないが、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェニルメチルシリルエーテル、酢酸エステル、置換酢酸エステル、ピバロエート、ベンゾエート、メタンスルホネート、及びｐ−トルエンスルホネートが含まれる。
「脱離基」とは、別の官能基によって置換されることができる官能基を指す。このような離脱基は、当該技術分野でよく知られており、例えば、これらに限定されないが、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）、及びトリフルオロメチルスルホネートが含まれる。
本明細書で以下の略語を使用することができ、以下に示された定義を有する：Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＢｒｏＰ、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＣＤＩ、１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＤＣＣ、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ、１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＡＤ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ−Ｈ、水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＥＰＣ、ジエチルホスホロアニジエート；ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＴＴ、ジチオエステル；ＥＤＣ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＳＩ−ＭＳ、エレクトロスプレー質量分析；ＨＡＴＵ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＮＨＳ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド；ＭＭＰ、４−メチルモルホリン；ＰＡＢ、ｐ−アミノベンジル；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０〜７．５）；ＰＥＧ、ポリエチレングリコール；ＳＥＣ、サイズ排除クロマトグラフィー；ＴＣＥＰ、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；Ｖａｌ、バリン。
「薬学的に」又は「薬学的に許容される」とは、対応する化合物又は化合物組成物が適切な方法で動物又は人間に投与した際に、有害で、アレルギー又は他の有害反応を生じさせないことを指す。
「薬学的に許容される溶媒和物」又は「溶媒和物」は、1又は複数の溶媒分子と開示された化合物との会合を指す。薬理学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される補助材料は、全ての担体、希釈剤、助剤又は成形剤を含み、例えば、防腐剤、抗酸化剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、分散性媒質、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を含む。医薬分野において、活性を有する薬物成分にこれら補助材料を加えるという方法は一般的な方法である。補助材料が薬物活性成分と相容しない場合を除き、薬物成分に補助材料を加入することが妥当であるとは言える。良好な結果を得るために、活性を有する補助材料を薬物成分に加入してもよい。
本願発明において、「薬用可能な塩」とは、本発明の化合物の塩類誘導物を指す。適当な修飾により、本願発明に係る化合物が相応の酸塩又はアルカリ塩に形成され得る。薬用可能な塩としては、常用の無毒の塩又は第四級アンモニウムを含み、これら塩は、本願発明に係る化合物と相応の無毒の無機酸又は有機酸によって調製され得る。例えば、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、アミノスルホン酸、リン酸及び硝酸等を含み、有機酸としては、酢酸、プロピオ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、及び乳酸等を含み、これら酸は薬学的に許容される塩に用いることが可能である。他の塩としては、トロメタモール、メグルミン、ピロールエタノール等のアンモニウム塩、及びナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム等の金属塩を含む。
本願発明において、薬学的な塩は、従来の化学方法により、酸性又は塩基性残基を含む親化合物から製造することができる。一般的に、これらの塩は、水、有機溶媒、又は両者の混合溶媒中で、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と化学量論的な量の適切な塩基又は酸との反応により得ることができる。非水系の反応溶媒として一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが好ましい。適切な塩のリストとしては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，第１７版．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，第１４１８頁に挙げられ、当該開示は参照として組み込まれる。
「投与する」（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）又は「投与」（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）とは、医薬品又はその他の薬剤を対象に譲渡、送達、導入、運搬する任意の態様をいう。このような態様には、経口投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣、鼻腔、皮下、又は腔投与が含まれる。また、本発明によって企図されるのは、薬剤を投与する際の装置又は機器の利用である。このような装置は、能動輸送又は受動輸送を利用することができ、低速放出又は高速放出送達装置でもよい。
ここで開示されている新規な共役体は、架橋連結体を用いている。いくつかの適切な架橋連結体及びその合成方法を図１から図１５に示す。
架橋連結体
本発明の細胞結合分子に対する薬剤の共役体の調製と同様に、架橋連結体を得る合成経路を図１〜１５に示す。架橋連結体は、２つの要素を有する：ａ）２，３−ジ置換コハク酸基；又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル基；又は２−モノ置換若しくは２，３−二置換マレイン酸である置換基であり、一対のチオールと反応してチオエーテル結合を形成することができる；及びｂ）薬剤と反応することが可能な基、これらに限定されないが、ジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル、アルデヒド、ケトン、アジド、アミン、アルコキシアミン、ヒドラジド、エテンスルホニル、アシルハライド（酸性ハロゲン化物）、アクリル（アクリロイル）、及び／又は酸無水物基等である。２，３−ジ置換コハク酸基；又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル基；又は２−モノ置換若しくは２，３−二置換マレイン酸の架橋置換基は、これらの２，３−ジ置換コハク酸、又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸若しくはマレイン酸と、アミド、エステル、又はチオエステル結合を形成するためのアミン、アルコール、チオール基とを直接縮合することにより導入することができる。これらの架橋連結体の合成は、図１、３、４、５、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、及び１５に例示されている。
好ましくは、前記架橋連結体は、下記式（Ｉ）の化合物である：
Figure 2018532695
式中、
Figure 2018532695
は、任意の単結合を表し、
Figure 2018532695
は、単結合又は二重結合を表す。
Figure 2018532695
が単結合を表す場合、Ｕ及びＵ’の両方がＨではなく、
Figure 2018532695
が二重結合を表す場合、Ｕ又はＵ’のいずれかがＨであることができるが、同時にＨではない。
２，３−ジ置換コハク酸基、又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル基、又は２−モノ置換若しくは２，３−二置換マレイン酸であり得る成分
Figure 2018532695
は、細胞結合剤の一対の硫黄原子と反応することができる。前記硫黄原子として好ましくは、還元剤、例えば、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ−グルタチオン（ＧＳＨ）及びトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、又は／並びにβメルカプトエタノール（β−ＭＥ、２−ＭＥ）により、細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合から還元されたチオールの対である。
Ｕ及びＵ’は、チオールによって置換されていてもよい同一又は異なる脱離基を表し、そのような脱離基は、これらに限定されないが、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール、ジフルオロフェノール、モノフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、イミダゾール、ジクロロフェノール、テトラクロロフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホネート、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成した中間体分子である。
Ｚ１及びＺ２は、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カルバメート、カーボネート、アミン（二級、三級若しくは四級）、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香環、アルコキシム、又はアミド結合を形成するために細胞毒性剤と反応することができる同一又は異なる官能基である。
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、且つ、不存在、炭素数１〜６の直鎖状アルキル、炭素数３〜６の分岐若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数１〜６のエステル、エーテル若しくはアミド、構造式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐである（ｐ；０〜約１０００の整数）ポリエチレンオキシ単位、若しくは構造式（ＯＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２）ｐである（ｐ；０〜約１０００の整数）ポリプロピレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせである。
追加的に、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、Ｘ１又はＸ２とＺ１又はＺ２とを共有的に結合するＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の鎖であり、好ましくは０〜５００原子を有する。Ｒ１及びＲ２の形成に用いられる原子は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方法で結合してもよい。
Ｘ１及びＸ２は、ＮＨ、Ｎ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２から独立して選択され；Ｒ３はＨ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分枝若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数１〜６のエステル、エーテル若しくはアミド、若しくは構造式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐである（ｐ；０〜約１０００の整数）ポリエチレンオキシ単位、又はそれらの組み合わせである。
別の態様として、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ、細胞表面結合分子及び／又は共役された薬物と共有的に結合するＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の鎖とすることができる。架橋連結体を形成するのに用いられる原子は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、アシルオキシアミン、若しくはヒドロキサム酸、又はその他の多くを形成するような、化学的に関連する全ての方法で結合してもよい。追加的に、連結体（Ｌ）を形成する原子は、飽和又は不飽和のいずれであってもよく、又はラジカルであってもよく、あるいは、連結体中でシクロアルカン、環状エーテル、環状アミン、アリーレン、ヘテロアリーレン等を含む２価の環状構造を形成するために互いに環化してもよいことが理解される。
細胞毒性剤の連結を可能にする官能基Ｚ１及びＺ２の例には、これらに限定されないが、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、カルバメート、カーボネート、アルコキシム又はアミド結合を介して連結することが可能な基が挙げられる。このような官能基には、これらに限定されないが、チオール、ジスルフィド、アミノ、カルボキシ、アルデヒド、ケトン、マレイミド、ハロアセチル、ヒドラジン、アルコキシアミノ、及び／又はヒドロキシ基が含まれる。
薬剤／細胞毒性剤のアミンの末端と反応が可能な官能基Ｚ１及びＺ２の例としては、これらに限定されないが、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、カルボン酸塩化物、又はカルボン酸無水物とすることができる。チオールの末端と反応が可能なものとしては、これらに限定されないが、ピリジルジスルフィド、ニトロピリジルジスルフィド、マレイミド、ハロ酢酸、メチルスルホン フェニルオキサジアゾール（ＯＤＡ）、カルボン酸塩化物、及びカルボン酸無水物とすることができる。ケトン又はアルデヒドの末端と反応が可能なものとしては、これらに限定されないが、アミン、アルコキシアミン、ヒドラジン、又はアシルオキシルアミンとすることができる。アジドの末端と反応が可能なものとしては、これらに限定されないが、アルキンとすることができる。これらの官能基の例を以下に示す。
Figure 2018532695
式中、Ｘ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖである。Ｘ２はＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又はＣＨ２である。Ｒ５及びＲ３はＨ、Ｒ１、芳香環、ヘテロ芳香環、又は１個若しくは数個のＨ原子が独立に、−Ｒ１、−ハロゲン、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１若しくは−ＣＯＯＲ１で置換された芳香族基である。Ｌｖはニトロフェノール；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホネート；自己若しくは他の酸無水物とで形成された酸無水物（例えば、無水酢酸、無水ギ酸）；又は中間体分子ペプチドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反応のための縮合試薬により生成する中間体から選択される脱離基である。
好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、炭素数１〜６の直鎖状アルキル、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜１００）のポリエチレンオキシ単位である。
２，３−ジ置換コハク酸基、又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸基、又は２−モノ置換若しくは２，３−二置換マレイン酸基を含む架橋連結体の合成のキーステップとしては、以下のスキーム（Ｉａ）に示すように、２，３−ジ置換コハク酸、又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸、又は２−モノ置換若しくは２，３−二置換マレイン酸、あるいはこれらの誘導体と、アミン（１°又は２°アミン）、アルコール、又はチオールを含む他の成分との末端における縮合である。
Figure 2018532695
式中、Ｘは、式 （Ｉ） において、ＮＨ、Ｎ（Ｒ３）、Ｏ、又はＳとして説明されたＸ１又はＸ２である。Ｒは、式 （Ｉ） で説明したＲ１及び／又はＲ２である。Ｒ３は、式 （Ｉ） で定義されたものと同じである。
Ｌｖ１及びＬｖ２は同一又は独立してＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ニトロフェノール；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホネート；自己若しくは他の酸無水物とで形成された酸無水物（例えば、無水酢酸、無水ギ酸）；又は中間体分子ペプチドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反応のための縮合試薬により生成する中間体から選択され、前記縮合試薬としては、例えば：ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル−カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドとメソ−ｐ−トルエンスルホナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ−ＣＤＩ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノ−メチルエンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるいはなし）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣＩＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、ＴｓＰ（登録商標））、２−モルホリノエチルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２−ブロモ−１−エチル−ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル アゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジエチル アゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）である。
架橋連結体の合成の詳細例を図１〜１０に示す。通常、２，３−ジ置換コハク酸基、又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸基、又は２−モノ置換若しくは２，３−二置換マレイン酸基の架橋置換基は、所望の共役多の薬物と反応することができる官能基を含む連結体成分と縮合されている。
細胞結合剤−薬剤共役体
本発明の共役体は、以下の式で表すことができる。
Figure 2018532695
式中、Ｃｂは細胞結合分子であり、Ｌはコハク酸基、フマル酸基、又はマレイン酸基を含む連結体であり、「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」は薬物分子であり、ｎは１〜３０の整数であり、且つＣｂからの２個のＳ（硫黄）原子は、架橋的にＬと連結し、架橋連結体Ｌ１個あたり２以上の薬物と共有的に接続している。
前記架橋連結体Ｌは１又は複数の連結体成分で構成されていてもよい。代表的な連結体成分には、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ又はｖｃ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ又はａｆ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、４−チオペンタノエート（ＳＰＰ）、４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エステル（ＭＣＣ）、（４−アセチル）アミノ安息香酸（ＳＩＡＢ）、４−チオ−ブチレート（ＳＰＤＢ）、４−チオ−２−ヒドロキシスルホニル−ブチレート（２−ｓｕｌｆｏ−ＳＰＤＢ）、１又は複数の繰り返し単位としてエチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）単位（ＥＯ又はＰＥＯ）が挙げられる。追加的な連結体成分は本発明の技術分野で公知であり、ここではその一部を記載する。
連結体を含むこれらの成分の構造の例を次に示す。
Figure 2018532695
Figure 2018532695
好ましくは、前記共役体は、下記式（ＩＩ）の化合物である：
Figure 2018532695
式中、Ｃｂは、細胞結合剤、好ましくは抗体を表し、一対の硫黄原子（チオール）を介して、Ｄｒｕｇ１及びＤｒｕｇ２と共役する。前記共役可能なチオール原子は、一般的に、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ−グルタチオン（ＧＳＨ）及びトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、並びに／又はβメルカプトエタノール（β−ＭＥ、２−ＭＥ）による細胞結合分子上の一対のジスルフィド結合の還元から生成することができる。
「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」は、アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシルアミン、ヒドロキサム酸、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、カルバメート、カーボネート、複素環、ヘテロアルキル、ヘテロ芳香環、若しくはアルコキシム結合、又はその組み合わせによって、架橋連結体を介して前記細胞結合剤と連結した、同一の又は異なる細胞毒性剤を表す。
ｎは１〜３０である。
Figure 2018532695
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、及びＸ２は、前述の式（Ｉ）に記載のものと同じである。
以下に詳述するように、「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」は、多くの小分子医薬品のいずれであってもよく、チューブリシン類、カリケアマイシン類、オーリスタチン類、メイタンシノイド類、ＣＣ−１０６５類縁体、モルホリノ類、ドキソルビシン類、タキサン類、クリプトフィシン類、エポチロン類、及びベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）又はトマイマイシン）、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）が含まれるが、これらに限定されない。
共役体を合成するために、細胞結合分子は最初に、細胞結合分子中のジスルフィド結合の還元を通じて、本発明の架橋連結体により修飾することができる。得られた一対の遊離チオールは、ジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル、アジド、１−イン、ケトン、アルデヒド、アルコキシアミノ、又はヒドラジドを含むＺ１及びＺ２の反応性基を導入するために、例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、イソプロパノール、ジオキサン、プロピレングリコール、又はエチレンジオールのような水可溶性（混和性）有機溶媒の０〜３０％の添加の有無にかかわらず、ｐＨ５〜９の水性媒体において、式（Ｉ）の架橋連結体と反応することができる。次いで、細胞毒性剤の反応性基は、適宜に修飾された細胞結合分子に反応する。例えば、ジスルフィド結合を介して連結された細胞結合剤−薬物共役体の合成は、修飾された細胞結合剤中のジスルフィド結合と遊離チオール基を含む薬剤との間のジスルフィド交換によって達成される。チオエーテルを介して連結された細胞結合剤−薬剤共役体の合成は、マレイミド又はハロアセチル又はエチルスルホニル修飾細胞結合剤と遊離チオール基を含む薬剤との反応により達成される。酸不安定ヒドラゾンを有する共役体の合成は、当該分野で公知の方法によるカルボニル基と連結体中のヒドラジド残基との反応によって達成することができる（例えば、P. Hamann et al., Hinman, L. M., et al, Cancer Res. 53, 3336-334, 1993; B. Laguzza et al., J. Med. Chem., 32; 548-555, 1959; P. Trail et al., Cancer Res., 57; 100-105, 1997）。トリアゾール結合を有する共役体の合成は、クリックケミストリー（Huisgen環付加）を介した薬剤中の１−イン基と連結体中のアジド残基との反応によって達成することができる（Lutz, J-F. et al, 2008, Adv. Drug Del. Rev. 60, 958-970; Sletten, E. M. et al 2011, Acc Chem. Research 44, 666-676）。
あるいは、式（ＩＩＩ）の機能性を有する修飾細胞結合分子連結体を得るために、薬物は、細胞結合分子に共役した本発明の架橋連結体と反応することができる。例えば、チオエーテル架橋を介した細胞結合分子−薬剤共役体を得るために、チオール含有薬剤は、ｐＨ５．５〜９．０の水性緩衝液中で、マレイミド、ハロアセチル、又はエチルスルホニル置換基を有する式（ＩＩＩ）の修飾細胞結合分子架橋連結体と反応させることができる。ジスルフィド架橋を有する共役体を得るために、チオール含有薬剤は、ピリジルジチオ残基を有する式（ＩＩＩ）の修飾架橋連結体とジスルフィド交換をすることができる。エーテル又はチオールエーテル結合を有する修飾薬剤を得るために、水酸基又はチオール基を有する薬剤は、マイルドな塩基、例えばｐＨ８．０〜９．５の存在下で、ハロゲン、特にカルボン酸αハライドを有する式（ＩＩＩ）の修飾架橋連結体と反応させることができる。水酸基を含む薬剤は、エステル架橋を得るために、ＥＤＣ又はＤＣＣ等の脱水剤の存在下で、カルボキシル基を有する式（Ｉ）の架橋クロス連結体と縮合させ、次いで、対象薬物修飾架橋連結体と細胞結合分子との共役を行うことができる。アミド結合架橋を介した共役体を得るために、アミノ基を含む薬剤は、式（ＩＩＩ）の細胞結合分子−架橋連結体上で、ＮＨＳ、イミダゾール、ニトロフェノールのカルボキシルエステル；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）; フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホネートと縮合することができる。
共役体は、標準的な生物化学方法、例えばＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５又はＳｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ３００カラムによるゲルろ過、吸着クロマトグラフィー、イオン交換、又は透析により精製することができる、いくつかの場合では、細胞結合分子として小分子（例えば、葉酸、メラニン細胞刺激ホルモン、ＥＧＦ等）を小分子薬剤で共役させた場合、クロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣ、中圧カラムクロマトグラフィー、又はイオン交換クロマトグラフィーによって精製することができる。
修飾された細胞結合剤／分子
本発明の連結体との反応により修飾された細胞結合剤は、好ましくは式（ＩＩＩ）で表される。
Figure 2018532695
式
Figure 2018532695
Ｃｂ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、及びＸ２は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）と同じ定義である。
好ましい態様において、Ｚ１及びＺ２は、ジスルフィド置換基、マレイミド、ハロアセチル、アルコキシアミン、アジド、ケトン、アルデヒド、ヒドラジン、アルキン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、又はフェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホネートで形成されたカルボン酸エステルである。次いで、Ｚ１及びＺ２は、ジスルフィド、チオエーテル、ヒドラゾン、アミド、アルコキシム、カルバメート、エステル、エーテル結合、又は芳香環によって、細胞毒性剤と反応することができる。前記修飾された細胞結合剤は、上記式（ＩＩ）に記載されたものとして、式（Ｉ）の架橋連結体と細胞結合剤との反応を介して調製することができる。
細胞結合分子、好ましくは抗体上の一対の遊離チオールと架橋連結体上のアルキン基とのより高い共役収率を達成するために、反応混合物へ小割合の有機共溶媒を添加することを要求してもよく、同様に、水性溶液中での式（ＩＩＩ）の溶解性を維持するために、反応後の溶液へ添加することを要求してもよい。細胞結合剤を修飾するには、最初に、式（Ｉ）の架橋試薬（架橋連結体）を、水と混和可能な極性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等の異なるアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド （ＤＭＡ）、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を、高濃度、例えば１〜５００ｍＭで溶解させることができる。一方、ｐＨ５〜９．５、好ましくは６〜８．５の水性緩衝液中で濃度１〜３５ｍｇ／ｍｌで溶解した抗体等の細胞結合分子は、１〜２０当量のＴＣＥＰ又はＤＴＴで２０分から１２時間処理される。還元後、ＳＥＣクロマトグラフィー精製によりＤＴＴを除去することができる。ＴＣＥＰもまた、所望により、ＳＥＣクロマトグラフィーにより除去することができ、あるいは、精製せずに次工程反応のための反応混合物に滞留させることができる。更に、ＴＣＥＰ還元と同時に細胞結合分子の架橋共役を実現するために、ＴＣＥＰによる抗体又はその他の細胞結合剤の還元は、式（Ｉ）の架橋連結体と共に行うことができる。
細胞結合剤の修飾のための水系溶液は、ｐＨ６〜９、好ましくは６．５〜７．５の間で緩衝され、これらのｐＨ範囲に有用な非求核性緩衝塩を含むことができる。代表的な緩衝剤としては、リン酸塩、トリエタノールアミンＨＣｌ、ＨＥＰＥＳ、及びＭＯＰＳ緩衝剤が挙げられ、更に、例えばデキストリン、ショ糖、塩（例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ）等の追加の成分を含むことができる。還元された細胞結合分子を含む溶液中に式（Ｉ）の架橋連結体を添加した後、反応混合物を４℃〜４５℃、好ましくは周囲温度でインキュベートする。反応の進行状況は、２５４ｎｍでの吸収の減少又は２８０ｎｍでの吸収の増加、あるいはその他の適切な波長での変化を測定することによって監視することができる。反応が完了した後、修飾細胞結合剤の単離は、常用の方法、例えば、ゲルろ過クロマトグラフィー又は吸着クロマトグラフィーにより行うことができる。
修飾の程度は、ＵＶスペクトルを介して放出されるニトロピリジンチオン、ジニトロピリジンジチオン、ピリジンチオン、カルボキシアミドピリジンジチオン、及びジカルボキシアミドピリジンジチオン基の吸光度を測定することによって評価することができる。発色団基を有しない共役体において、修飾又は共役反応は、ＬＣ−ＭＳ、好ましくはＵＰＬＣ−ＱＴＯＦ質量分析法、又はキャピラリー電気泳動法（ＣＥＭＳ）により監視することができる。本明細書に記載されている架橋連結体は、適宜の置換基を有する任意の薬剤、好ましくは細胞毒性剤と反応し得る多様な官能基を有する。例えば、アミノ又はヒドロキシ置換基を有する修飾細胞結合分子は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルを有する薬剤と反応することができ、チオール置換基を有する修飾細胞結合分子は、マレイミド又はハロアセチル基を有する薬剤と反応することができる。更に、カルボニル置換基（ケトン又はアルデヒド）を有する修飾細胞結合分子は、ヒドラジド又はアルキルオキシアミンを有する薬剤と反応することができる。当業者は、連結体上の利用可能な官能基の既知の反応性に基づいて、使用する連結体を容易に決定することができる。
修飾された細胞毒性剤
本発明の架橋連結体との反応により修飾された細胞毒性剤は、好ましくは式（ＩＶ）で表される。
Figure 2018532695
式中、
Figure 2018532695
Ｕ、Ｕ’、Ｄｒｕｇ１、Ｄｒｕｇ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、及びＸ２は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）と同じ定義である。
この修飾薬物は、２，３−ジ置換コハク酸基、又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸基、若しくは２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換マレイン酸基の機能を有する式（ＩＶ）の修飾薬物を得るために、式（Ｉ）の連結体と薬剤との反応を介して調製することができる。しかしながら、チオールを含む薬剤の場合、あるいはチオエーテル、チオエステル、又はジスルフィド結合により架橋連結体を介して細胞結合分子と結合する薬剤の場合、好ましくは、Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２は最初に、チオエーテル、チオエステル、又はジスルフィド結合の連結を介して、Ｒ１又はＲ２の成分の一部と接続するように合成されてもよい。次いで、式（ＩＶ）の架橋連結体修飾薬物を形成するために、合成されたＲ１−Ｄｒｕｇ１又はＲ２−Ｄｒｕｇ２成分が２，３−ジ置換コハク酸、又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸、若しくは２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換マレイン酸に組み付けられる。
合成例について、チオエーテル結合を有するＲ１−Ｄｒｕｇ１又はＲ２−Ｄｒｕｇ２区画を得るために、チオール含有薬剤は、中性ｐＨの水性緩衝液中で、マレイミド置換基を有する連結体の成分Ｒ１及びＲ２と反応させることができ、続いて、チオエーテル結合を有する式（ＩＶ）の修飾薬物を得るために、２，３−ジ置換コハク酸、又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸、若しくは２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換マレイン酸と縮合させることができる。エーテル結合を有するＲ１−Ｄｒｕｇ１又はＲ２−Ｄｒｕｇ２区画を得るために、ヒドロキシ基を有する薬剤は、マイルドな塩基の存在下で、ハロゲン、トシレート、又はメシレートを有する連結体の成分Ｒ１又はＲ２と反応させることができ、続いて、チオエーテル結合を有する式（ＩＶ）の修飾薬物を得るために、２，３−ジ置換コハク酸、又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸、若しくは２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換マレイン酸と縮合させることができる。エステル結合を介した式（ＩＶ）の修飾薬物を得るために、ヒドロキシ基を含む薬剤は、脱水剤、例えばＥＤＣ又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で、カルボキシル基を有する式（Ｉ）の連結体と縮合させることができる。チオエーテル結合を有するＲ１−Ｄｒｕｇ１又はＲ２−Ｄｒｕｇ２区画を得るために、チオール含有薬剤は、マレイミド、ビニルスルホニル、又はハロアセチル基を有する連結体の成分Ｒ１及びＲ２と反応させることもでき、続いて、チオエーテル結合を有する式（ＩＶ）の修飾薬物を得るために、２，３−ジ置換コハク酸、又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸、若しくは２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換マレイン酸の区画で縮合させることができる。アミド結合を有する式（ＩＶ）の修飾薬物を得るために、アミノ基を有する薬剤は、同様に、式（Ｉ）の架橋連結体上のカルボキシル基と縮合させることができる。修飾薬物は、シリカゲル若しくはアルミナのカラムクロマトグラフィー、晶析、予備薄層クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、又はＨＰＬＣ等の標準的な方法により精製することができる。
細胞結合剤
本発明の共役体及び修飾された細胞結合分子を構成する細胞結合分子は、治療的に又は他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基と結合、複合化、又は反応する、現在知られている、あるいは判明する如何なる分子でもよい。
細胞結合剤には、大分子量タンパク質、例えば、抗体全長（ポリクローナル又はモノクローナル）、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）；一本鎖抗体；抗体断片、例えば、Ｆａｂ，Ｆａｂ’，Ｆ（ａｂ’）２，Ｆｖ［Ｐａｒｈａｍ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３１，２８９５−２９０２（１９８３）］、Ｆａｂ発現ライブラリによって得られた断片、抗イディオタイプ（ａｎｔｉ−Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ’ｓ、二特異性抗体、三特異性抗体、癌細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、又は特異的抗原を認識し、結合し、若しくは望ましい生物活性を発現することができる、免疫系で生成したタンパク質と免疫特異的に結合する任意の前記物のエピトープ結合断片；インターフェロン（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型）；ペプチド；リンホカイン、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＧＭ−ＣＳＦ、又はインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）；ホルモン、例えば、インスリン、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、ＭＳＨ（細胞刺激ホルモン）、又はアンドロゲン、エストロゲン若しくはメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）等のステロイドホルモン；成長因子及びコロニー刺激因子、例えば、上皮成長因子（ＥＦＧ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦα、ＴＧＦβ；インスリンおよびインスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）Ｇ−ＣＳＦ，Ｍ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦ［Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，５，１５５−１５８（１９８４）]；ワクチン増殖因子（ＶＧＦ）；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；小分子量タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及びペプチドホルモン、例えば、ボンベシン、ガストリン、及びガストリン放出ペプチド；血小板由来増殖因子；インターロイキン及びサイトカイン、例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、白血病阻害因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；葉酸等のビタミン；アポタンパク質及び糖タンパク質、例えば、トランスフェリン［Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２６０，９３２−９２７（１９８５）］；レクチン等の糖結合タンパク質又はリポタンパク；細胞の栄養輸送分子；及び小分子阻害剤、例えば、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の阻害剤、小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、非ペプチド、または他の細胞結合分子または物質、例えば、生体活性ポリマー（Ｄｈａｒ，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８，１０５，１７３５６−６１）、生物活性デンドリマー（Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５，２３，１５１７−２６；Ａｌｍｕｔａｉｒｉ，ｅｔ ａｌ；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００９，１０６，６８５−９０）、ナノ粒子（Ｌｉｏｎｇ，ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｎａｎｏ，２００８，１９，１３０９−１２；Ｍｅｄａｒｏｖａ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００７，１３，３７２−７；Ｊａｖｉｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００８，１９，１３０９−１２）、リポソーム（Ｍｅｄｉｎａｉ，ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒ．Ｄｅｓ．２００４，１０，２９８１−９）、ウイルスカプシド（Ｆｌｅｎｎｉｋｅｎ，ｅｔ ａｌ，Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００９，３２７，７１−９３）を含むが、これらに限定されない。
一般的に、適当なモノクローナル抗体が利用できれば、モノクローナル抗体は細胞表面結語分子として好ましい。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、又は他の種由来のものでもよい。
本発明で用いられる抗体の産生には、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの生成プロセス又はその組み合わせが含まれる。抗受容体ペプチドポリクローナル抗体の調製方法は、例えば、米国特許番号４，４９３，７９５（Ｎｅｓｔｏｒ等）に示すように周知である。モノクローナル抗体を調製するための典型的な方法は、特定の抗原免疫化マウスから単離したマウス脾臓細胞とミエローマ細胞とを融合させるとの方法である（Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ；Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．１９７５．Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５−４９７）。詳しい操作方法に関して、ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．，ｃｏｌｄ ｓｐｒｉｎｇ ｈａｒｂｏｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐｒｅｓｓ，ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）に記載されており、ここに本明細書の一部を構成するものとして、当該文献の内容を援用する。特に、目的の抗原でマウス、ラット、ハムスター、または他の哺乳動物を免疫させる方法により、モノクローナル抗体を獲得することができ、目的の抗原として、例えば、無傷の標的細胞、標的細胞から単離された抗原、全ウイルス、弱体化した全ウイルス及びウイルスタンパク質が挙げられる。ＰＥＧ６０００を用いて脾臓細胞とミエローマ細胞を融合させる。融合後得られたハイブリドーマについて、ＨＡＴに対する感度を利用して、スクリーニングする。本発明の実施に有用なモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、特定の標的細胞受容体との免疫反応又は受容体活性の抑制を行うことにより同定される。
本願発明で用いられるモノクローナル抗体は、適切な抗原特異性を有する抗体を分泌するハイブリドーマ細胞を含む栄養培地でモノクローナルハイブリドーマ細胞の培養を開始することにより得ることができる。該培養では、ハイブリドーマ細胞が抗体を培養培地中に分泌するのに十分な時間及び条件を維持する必要がある。抗体含有培地上清を回収した後、周知の技術、例えばプロテインＡアフィニティークロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、及び分子篩クロマトグラフィー（特に、抗原架橋プロテインＡを用いたアフィニティークロマトグラフィー及び分子篩クロマトグラフィー）、遠心分離、沈殿法、又は他のタンパク質を精製するための標準的な方法により、抗体を単離することができる。
これらの組成物の調製に有用な培地は、本技術分野で周知であり、且つ商業的に入手可能であり、人工合成培地が含まれる。例示的な合成培地は、ダルベッコの最小必須培地（ＤＭＥＭ；Ｄｕｌｂｅｃｃｏなど、Ｖｉｒｏｌ８：３９６（１９５９））に、４．５ｍｇ／Ｌのグルコース、０〜２０ｍＭのグルタミン、０〜２０％のＦＢＳ、ｐｐｍ量のいくつかの重金属（例えば、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、又はＺｎ）又は／及び塩形態で加えた重金属、並びに消泡剤（例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体）を加えたものである。
更に、細胞融合技術以外に、下記の方法によっても抗体を生成するための細胞株を構築することができる。例えば、発癌性ＤＮＡによるＢリンパ球の直接的トランスフォーメーション、又は発癌性ウイルス、例えばエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ、ヒトヘルペスウイルス４（ＨＨＶ−４）としても知られている。）若しくはカポシ肉腫関連ウイルス（ＫＳＨＶ）のトランスフェクションがある（詳しくは、米国特許番号４３４１７６１；４３９９１２１；４４２７７８３； ４４４４８８７； ４４５１５７０； ４４６６９１７；４４７２５００； ４４９１６３２； ４４９３８９０を参照）。モノクローナル抗体は、既知の方法に基づいて、抗受容体ペプチド、又は末端カルボキシル基含有ペプチドにより調製されることができる（詳しくは、Ｎｉｍａｎ等Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８０：４９４９−４９５３（１９８３）;Ｇｅｙｓｅｎ 等Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８２：１７８−１８２（１９８５）; Ｌｅｉ等Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４（２０）：６６７５−６６８８（１９９５）を参照）。通常、抗受容体ポリペプチドまたはポリペプチド類似体は、モノクローナル抗体の抗受容体ポリペプチドを調製するための免疫原として、単独で、又は架橋免疫原性担体に使用することができる。
本発明の結合分子としてのモノクローナル抗体を製造するために、他の周知の製造方法も多数ある。そのうち、特に注目されたのは、完全ヒト抗体の製造方法である。ファージディスプレイ技術は、親和性選択によって完全ヒト抗体ライブラリから、既知の抗原に特異的に結合する完全ヒト抗体を得られる。文献には、ファージディスプレイ技術そのもの、ベクトルの構築、及びライブラリのスクリーニングについて詳しい記載がある。詳しくは、Ｄｅｎｔｅ等 Ｇｅｎｅ．１４８（１）：７−１３（１９９４）；Ｌｉｔｔｌｅ等 Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ａｄｖ．１２（３）：５３９−５５（１９９４）；Ｃｌａｃｋｓｏｎ等 Ｎａｔｕｒｅ ３５２：２６４−６２８（１９９１）；Ｈｕｓｅ等 Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５−１２８１（１９８９）を参照。
ハイブリドーマ技術を用いて他の種（例：マウス）から得られたモノクローナル抗体について、ヒト化する必要がある。ヒト化された抗体は、人体に対する異種抗体の免疫副作用を大幅に低減することができる。そのうち、抗体のヒト化に関してよく知られている方法は、相補性決定領域の移植及びリモデリングである。詳しくは、米国特許第５，８５９，２０５号及び第６，７９７，４９２号；Ｌｉｕ等，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２２２：９−２７（２００８）；Ａｌｍａｇｒｏ等，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．１；１３：１６１９−３３（２００８）；Ｌａｚａｒ等，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４（８）：１９８６−９８（２００７）；Ｌｉ等 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０３（１０）：３５５７−６２（２００６）を参照。前記文献の開示は参照として組み込まれる。完全ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン軽鎖および重鎖を大量に保有するトランスジェニックマウス、ウサギ、サルその他の哺乳動物に対し抗原免疫を行うことにより調製することができる。マウスを例に、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．），ＨｕＭａｂ−Ｍｏｕｓｅ（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＢＭＳ），ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）がいる。詳しくは、米国特許第６，５９６，５４１号、６，２０７，４１８号、６，１５０，５８４号、６，１１１，１６６号、６，０７５，１８１号、５，９２２，５４５号、５，６６１，０１６号、５，５４５，８０６号、５，４３６，１４９号及び５，５６９，８２５号を参照。ヒトの治療の過程では、マウス抗体可変領域遺伝子及びヒト抗体定常領域遺伝子を統合して構築されたキメラ抗体がヒトの体内で産生する免疫原性は、マウス抗体よりもはるかに低くなる（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ等，Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６：３９−６０（２００４）；Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：６２５−９（２００２））。前記文献の開示は参照として組み込まれる。さらに、抗体可変領域の部位に特異的突然変異誘発をすることにより、抗体親和性及び特異性を向上させることができる（Ｂｒａｎｎｉｇａｎ等，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３：９６４−７０（２００２）；Ａｄａｍｓ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２３１：２４９−６０（１９９９））。抗体の定常領域を一部置き換えて、免疫エフェクター細胞との親和性を効果的に促進することによって、細胞毒性効果を増強することができる。
悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体は、商業ルート又はいくつかの常用の技術方法、例えば化学合成又は組換え発現技術により得ることができる。同様に、悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体をコードするヌクレオチド配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース又は他の類似のデータベースという商業ルート、公知文献、又はルーチンのクローニング及びシークエンシングにより得ることができる。
抗体以外に、ポリペプチドまたはタンパク質は同様に結合分子として、標的細胞表面の対応する受容体又はエピトープと結合、ブロック、攻撃または他の手段によって相互作用する。これらのペプチドまたはタンパク質がエピトープまたはその対応する受容体に特異的に結合できる限り、それらは免疫グロブリンファミリーに属している必要がない。これらのポリペプチドも、ファージディスプレイ抗体と類似の技術により単離される（Ｓｚａｒｄｅｎｉｎｇｓ，Ｊ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｒｅｓ．２００３；２３（４）：３０７−４９）。ランダムペプチドライブラリーから得られたペプチド断片は抗体及び抗体断片の応用と類似のものである。ポリペプチド又はタンパク質分子が、結合分子を介していくつかの巨大分子又は媒体と接続することによってその抗原結合特異性を維持する。これら巨大分子は、これらに限られないが、アルブミン、ポリマー、リポソーム、ナノ粒子、又はデンドリマーを含む。
癌、自己免疫性疾患、及び感染性疾患を治療するために、本発明の荷電連結体による薬物の結合に用いられる抗体には、これらに限られないが、以下を含む（この限りではない）：３Ｆ８（抗ＧＤ２抗体）、アバゴボマブ（抗ＣＡ−１２５抗体）、アブシキシマブ（抗ＣＤ４１抗体（インテグリンα−ＩＩｂ））、アダリムマブ（抗ＴＮＦ−α抗体）、アダリムマブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体、ＣＤ３２６）、アフェリモマブ（抗ＴＮＦ−α）；アフツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、アラシズマブ ペグオル（Alacizumab pegol）（抗ＶＥＧＦＲ２抗体）、ＡＬＤ５１８（抗ＩＬ−６抗体）、アレムツズマブ（別名：キャンパス、マブキャンパス、抗ＣＤ５２抗体）、アルツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アナツモマブ（抗ｔａｇ−７２抗体）、アンルキンズマブ（ＩＭＡ−６３８、抗ＩＬ−１３抗体）、アポリズマブ（抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体）、アルシツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アセリズマブ（抗Ｌ−セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）抗体）、アトリズマブ（Atlizumab）（別名：トシリズマブ、アクテムラ、Ｒｏアクテムラ、抗ＩＬ−６受容体抗体）、アトロリムマブ（Atorolimumab）（抗アカゲザル因子抗体）、バピネオズマブ（抗β−アミロイド抗体）、バシリキシマブ（シムレクト、抗ＣＤ２５（ＩＬ−２受容体α鎖）抗体）、バビツキシマブ（Bavituximab）（抗ホスファチジルセリン抗体）、ベクツモマブ（Bectumomab）（別名：LymphoScan、抗ＣＤ２２抗体）、ベリムマブ（別名：BENLYSTA、LymphoStat-B、抗ＢＡＦＦ抗体）、ベンラリズマブ（Benralizumab）（抗ＣＤ１２５抗体）、ベルチリムマブ（抗ＣＣＬ１１（エオタキシン−１）抗体）、ベシレソマブ（別名：Scintimun、抗ＣＥＡ関連抗原抗体）、ベバシズマブ（別名：アバスチン、抗ＶＥＧＦ抗体）、ビシロマブ（別名：FibriScint、抗フィブリンＩＩβ鎖抗体）、ビバツヅマブ（抗ＣＤ４４ｖ６抗体）、ブリナツモマブ（blinatumomab）（別名：ＢｉＴＥ、抗ＣＤ１９抗体）、ブレンツキシマブ（Brentuximab）（ｃＡＣ１０、抗ＣＤ３０ ＴＮＦＲＳＦ８抗体）、ブリアキヌマブ（Briakinumab）（抗ＩＬ−１２、ＩＬ−２３抗体）、カナキヌマブ（別名：Ｉｌａｒｉｓ、抗ＩＬ−１抗体）、カンツズマブ（別名：Ｃ２４２、抗ＣａｎＡｇ抗体）、カプロマブ（Capromab）、カツマキソマブ（別名：removab、抗ＥｐＣＡＭ、抗ＣＤ３抗体）、ＣＣ４９（抗ＴＡＧ−７２抗体）、セデリズマブ（Cedelizumab）（抗ＣＤ４抗体）、セルトリズマブペゴル（別：CIMZIA、抗ＴＮＦ−α抗体）、セツキシマブ（別名：エルビタックス、ＩＭＣ−Ｃ２２５、抗ＥＧＦＲ抗体）、シタツズマブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、シクスツムバム（Cixutumumab）（抗ＩＧＦ−１抗体）、クレノリキシマブ（抗ＣＤ４抗体）、クリバツズマブ（Clivatuzumab）（抗ＭＵＣ１抗体）、コナツムマブ（Conatumumab）（抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ２抗体）、ＣＲ６２６１（抗Ａ型インフルエンザ赤血球凝集素抗体）、ダセツズマブ（Dacetuzumab）（抗ＣＤ４０抗体）、ダクリズマブ（別名：Zenapax、抗ＣＤ２５C（ＩＬ−２受容体のα鎖）抗体）、ダラツムマブ（Daratumumab）（抗ＣＤ３８（サイクリックＡＤＰリボースヒドロラーゼ）抗体）、デノスマブ（別名：Prolia、抗ＲＡＮＫＬ抗体）、デツモマブ（抗Ｂ−リンパ腫細胞抗体）、ドルリモマブ、ドルキシズマブ（Dorlixizumab）、エクロメキシマブ（Ecromeximab）（抗ＧＤ３ガングリオシド抗体）、エクリズマブ（別名：Soliris、抗Ｃ５抗体）、エドバコマブ（抗エンドトキシン抗体）、エドレコロマブ（別名：Panorex、ＭＡｂ１７−Ａ１、抗ＥｐＣＡＭ抗体）、エファリズマブ（別名：Raptiva、抗ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ）抗体）、エファングマブ（Efungumab）（別名：Mycograb、抗Ｈｓｐ９０抗体）、エロツズマブ（Elotuzumab）（抗ＳＬＡＭＦ７抗体）、エルシリモマブ（Elsilimomab）（抗ＩＬ−６抗体）、エンリモマブペゴル（抗ＩＣＡＭ−１（ＣＤ５４）抗体）、エピツモマブ（Epitumomab）（抗エピシアリン抗体）、エプラツズマブ（抗ＣＤ２２抗体）、エルリズマブ（Erlizumab）（抗ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８）抗体）、エルツマキソマブ（Ertumaxomab）（別名：Rexomun、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＤ３抗体）、エタラシズマブ（別名：Abegrin、抗インテグリンαｖβ３）、エクシビビルマブ（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗体（ＨＢｓ抗体））、ファノレソマブ（Fanolesomab）（別名：NeutroSpec、抗ＣＤ１５抗体）、ファラリモマブ抗体（faralimomab）（抗インターフェロン受容体抗体）、ファルレツズマブ（Farletuzumab）（抗葉酸受容体１抗体）、フェルビズマブ（Felvizumab）（ＲＳウイルスに対する抗体）、フェザキヌマブ（Fezakinumab）（抗ＩＬ−２２抗体）、フィギツムマブ（Figitumumab）（抗ＩＧＦ−１受容体抗体）、フォントリズマブ（Fontolizumab）（抗ＩＦＮ−γ抗体）、フォラビルマブ（Foravirumab）（抗狂犬病ウイルス糖タンパク質抗体）、フレソリムマブ（Fresolimumab）（抗ＴＧＦ−β抗体）、ガリキシマブ（Galiximab）（抗ＣＤ８０抗体）、ガンテネルマブ（Gantenerumab）（抗βアミロイド抗体）、ガビリモマブ（Gavilimomab）（抗ＣＤ１４７（basigin）抗体）、ゲムツズマブ（抗ＣＤ３３抗体）、ギレンツシキマブ（Girentuximab）（抗炭酸脱水酵素９抗体）、グレムバツムマブ（Glembatumumab）（別名：CR011、抗ＧＰＮＭＢ抗体）、ゴリムマブ（別名：Simponi、抗ＴＮＦ−α抗体）、ゴミリキシマブ（Gomiliximab）（抗ＣＤ２３C（ＩｇＥレセプター）抗体）、イバリズマブ（Ibalizumab）（抗ＣＤ４抗体）、イブリツモマブ（Ibritumomab）（抗ＣＤ２０抗体）、イゴボマブ（Igovomab）（別名：Indimacis-125、抗ＣＡ−１２５抗体）、イムシロマブ（imciromab）（別名：Myoscint、抗心筋ミオシン抗体）、インフリキシマブ（別名：Remicade、抗ＴＮＦ−α抗体）、インテツムマブ（Intetumumab）（抗ＣＤ５１抗体）、イノリモマブ（Inolimomab）（抗ＣＤ２５（ＩＬ−２受容体α鎖）抗体）、イノツズマブ（Inotuzumab）（抗ＣＤ２２抗体）、イピリムマブ（抗ＣＤ１５２抗体）、イラツムマブ（Iratumumab）（抗ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）抗体）、ケリキシマブ（Keliximab）（抗ＣＤ４抗体）、ラベツズマブ（別名：CEA-Cide、抗ＣＥＡ抗体）、レブリキズマブ（Lebrikizumab）（抗ＩＬ−１３抗体）、レマレソマブ（Lemalesomab）（抗ＮＣＡ−９０（顆粒球抗原）抗体）、レルデリムマブ（Lerdelimumab）（抗ＴＧＦβ−２抗体）、レクサツムマブ（Lexatumumab）（抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ２抗体）、リビビルマブ（Libivirumab）（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗体）、リンツズマブ（Lintuzumab）（抗ＣＤ３３抗体）、ルカツムマブ（Lucatumumab）（抗ＣＤ４０抗体）、ルミリキシマブ（Lumiliximab）（抗ＣＤ２３（ＩｇＥレセプター）抗体）、マパツムマブ（抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ１抗体）、マスリモマブ（Maslimomab）（抗Ｔ細胞受容体抗体）、マツズマブ（Matuzumab）（抗ＥＧＦＲ抗体）、メポリズマブ（別名：Bosatria、抗ＩＬ−５抗体）、メテリムマブ（Metelimumab）（抗ＴＧＦβ−１抗体）、ミラツズマブ（Milatuzumab）（抗ＣＤ７４抗体）、ミンレツモマブ（Minretumomab）（抗ＴＡＧ−７２抗体）、ミツモマブ（Mitumomab）（別名；ＢＥＣ−２、抗ガングリオシド抗体−ＧＤ３）、モロリムマブ（Morolimumab）（抗アカゲザル因子抗体）、モタビズマブ（Motavizumab）（別名：Numax、抗ＲＳウイルス抗体）、ムロモナブ（Muromonab）−ＣＤ３（別名：Orthoclone OKT3、抗ＣＤ３抗体）、ナコロマブ（Nacolomab）（抗Ｃ２４２抗体）、ナプツモマブ（Naptumomab）（抗５Ｔ４抗体）、ナタリズマブ（別名：Tysabri、抗インテグリンα４抗体）、ネバクマブ（Ｎebacumab）（抗エンドトキシン抗体）、ネシツムマブ（Necitumumab）（抗ＥＧＦＲ抗体）、ネレリモマブ（Nerelimomab）（抗ＴＮＦ−α抗体）、ニモツズマブ（別名：Theracim、Theraloc、抗ＥＧＦＲ抗体）、ノフェツモマブ（Nofetumomab）、オクレリズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、オデュリモマブ（別名：Afolimomab、抗ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ）抗体）、オファツムマブ（別名：Arzerra、抗ＣＤ２０抗体）、オララツマブ（Olaratumab）（抗ＰＤＧＦ−Ｒα抗体）、オマリズマブ（Omalizumuba）（別名：Xolair、抗ＩｇＥ Ｆｃ領域抗体）、オポルツズマブ（Oportuzumab）（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、オレゴボマブ（Oregovomab）（別名：OvaRex、抗ＣＡ−１２５抗体）、オテリキシズマブ（Otelixizumab）（抗ＣＤ３抗体）、パギバキシマブ（Pagibaximab）（抗ＬＴＡ抗体）、パリビズマブ（別名：Synagis、Abbosynagis、抗ＲＳウイルス抗体）、パニツムマブ（別名：Vectibix、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ抗体）、パノバクマブ（Panobacumab）（抗緑膿菌抗体）、パスコリズマブ（Pascolizumab）（抗ＩＬ−４抗体）、ペムツモマブ（Pemtumomab）（別名：Theragyn、抗ＭＵＣ１抗体）、ペルツズマブ（別名：Omnitarg、２Ｃ４、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、ペクセリズマブ（Pexelizumab）（抗Ｃ５抗体）、ピンツモマブ（Pintumomab）（抗腺癌抗原抗体）、プリリキシマブ（Priliximab）（抗ＣＤ４抗体）、プリツムマブ（pritumumab）（抗ビメンチン抗体）、ＰＲＯ１４０（抗ＣＣＲ５抗体）、ラコツモマブ（racotumomab）（別名：１Ｅ１０、抗（Ｎ−グリコリルノイラミン酸（ＮｅｕＧｃ，ＮＧＮＡ）−ガングリオシド（ＧＭ３）抗体）、ラフィビルマブ（Rafivirumab）（抗狂犬病ウイルス糖タンパク抗体）、ラムシルマブ（Ramucirumab）（抗ＶＥＧＦＲ２抗体）、ラニビズマブ（別名：Lucentis、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体）、ラキシバクマブ（Raxibacumab）（抗炭疽菌毒素、防御抗原抗体）、レガビルマブ（Regavirumab）（抗ＣＭＶ糖タンパク質Ｂ抗体）、レスリズマブ（Reslizumab）（抗ＩＬ−５抗体）、リロツムマブ（rilotumumab）（抗ＨＧＦ抗体）、リツキシマブ（別名：MabThera、Rituxanmab、抗ＣＤ２０抗体）、ロバツムマブ（Robatumumab）（抗ＩＧＦ−１受容体抗体）、ロンタリズマブ（Rontalizumab）（抗ＩＦＮ−α抗体）、ロベリズマブ（Rovelizumab）（別名：LeukArrest、抗ＣＤ１１、ＣＤ１８抗体）、ルプリズマブ（Ruplizumab）（別名：Antova、抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、サツモマブ（Satumomab）（抗ＴＡＧ−７２抗体）、セビルマブ（Sevirumab）（抗ＣＭＶ抗体）、シブロツズマブ（抗ＦＡＰ抗体）、シファリムマブ（Sifalimumab）（抗ＩＦＮ−α抗体）、シルツキシマブ（Siltuximab）（抗ＩＬ−６抗体）、シプリズマブ（抗ＣＤ２抗体）、（スマート）ＭＩ９５（抗ＣＤ３３抗体）、ソラネツマブ（solanezumab）（抗β−アミロイド抗体）、ソネプシズマブ（Sonepcizumab）（抗スフィンゴシン−１−リン酸抗体）、ソンツズマブ（Sontuzumab）（抗エピシアリン抗体）、スタムルマブ（Stamulumab）（抗ミオスタチン抗体）、スレソマブ（sulesomab）（別名：LeukoScan、（抗ＮＣＡ−９０（顆粒球抗原）抗体）））、タカツズマブ（Tacatuzumab）（抗α−フェトプロテイン抗体）、タドシズマブ（tadocizumab）（抗インテグリンαＩＩｂβ３抗体）、タリズマブ（抗ＩｇＥ抗体）、タネズマブ（tanezumab）（抗ＮＧＦ抗体）、タプリツモマブ（taplitumomab）（抗ＣＤ１９抗体）、テフィバズマブ（Tefibazumab）（別名：Aurexis、抗クランピング因子Ａ抗体）、テリモマブ（Telimomab）、テナツモマブ（Tenatumomab）（抗テネイシンＣ抗体）、テネリキシマブ（Teneliximab）（抗ＣＤ４０抗体）、テプリズマブ（Teplizumab）（抗ＣＤ３抗体）、ＴＧＮ１４１２（抗ＣＤ２８抗体）、チシリムマブ（別名：Tremelimumab、抗ＣＴＬＡ−４抗体）、ティガツズマブ（Tigatuzumab）（抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ２抗体）、ＴＮＸ−６５０（抗ＩＬ−１３抗体）、トシリズマブ（別名Atlizumab、Actemra、RoActemra、（抗ＩＬ−６受容体抗体）、トラリズマブ（Toralizumab）（抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、トシツモマブ（抗ＣＤ２０抗体）、トラスツズマブ（別名：Herceptin、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、トレメリムマブ（Tremelimumab）（抗ＣＴＬＡ−４抗体）、ツコツズマブセルモロイキン（Tucotuzumab celmoleukin）（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、ツビルマブ（tuvirumab）（抗Ｂ型肝炎抗体）、ウルトキサズマブ（Urtoxazumab）（抗大腸菌抗体）
、ウステキヌマブ（Ustekinumab）（別名：Stelara、抗ＩＬ−１２、ＩＬ−２３抗体）、バパリキシマブ（Vapaliximab）（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ−１）抗体）、ベドリズマブ（Vedolizumab）、（抗インテグリンα４β７抗体）、ベルツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ベパリモマブ（Vepalimomab）（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ−１）抗体）、ビシリズマブ（別名：Nuvion、抗ＣＤ３抗体）、ビタキシン（抗血管新生インテグリンａｖｂ３抗体）、ボロシキシマブ（Volociximab）（抗インテグリンα５β１）、ボツムマブ（Votumumab）（別名：HumaSPECT、抗腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８抗体）、ザルツムマブ（別名：HuMax-EGFr、（抗ＥＧＦＲ抗体）、ザノリムマブ（別名：HuMax-CD4、抗ＣＤ４抗体）、ジラリムマブ（Ziralimumab）（抗ＣＤ１４７（基本免疫グロブリン）抗体）、ゾリモマブ（zolimomab）（抗ＣＤ５抗体）、エタネルセプト（登録商標「Enbrel」）、アレファセプト（Alefacept）（登録商標「Amevive」）、アバタセプト（登録商標「Orencia」）、リロナセプト（Rilonacept）（Arcalyst）、１４Ｆ７［抗ＩＲＰ−２（鉄調節タンパク質２）抗体]、１４Ｇ２ａ（Ｎat.Cancer Inst.から黒色腫及び固形腫瘍のための抗ガングリオシドＧＤ２抗体）、Ｊ５９１（Weill Cornell Medical Schoolから前立腺癌を治療するための抗ＰＳＭＡ抗体、）、２２５．２８Ｓ［黒色腫のための抗ＨＭＷ−ＭＡＡ（高分子量黒色腫関連抗原）抗体、Sorin Radiofarmaci S.R.L.（ミラノ、イタリア）］、ＣＯＬ−１（Ｎat. Cancer Inst.から大腸癌及び胃癌のための抗ＣＥＡＣＡＭ３抗体、ＣＧＭ１）、ＣＹＴ−３５６（登録商標「Oncoltad」、前立腺癌）、ＨＮＫ２０（Ora Vax Inc.からＲＳウイルスのための）、ＩｍｍｕＲＡＩＴ（IMMUNOMEDICSから非ホジキンリンパ腫のための）、Ｌｙｍ−１（抗ＨＬＡ−ＤＲ１０抗体、Peregrine Pharmから腫瘍のため）、ＭＡＫ−１９５Ｆ［Abbott/Knollから敗血症、毒素ショックのための抗ＴＮＦ（腫瘍壊死因子；ＴＮＦＡ、ＴＮＦ−α；ＴＮＦＳＦ２）抗体］、ＭＥＤＩ−５００［別名：T10B9、MedImmune Incから移植片対宿主病のための抗ＣＤ３抗体、ＴＲαβ（Ｔ細胞受容体α／β）、］、ＲＩＮＧ ＳＣＡＮ［Neoprobe Corp.から乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌のための抗ＴＡＧ７２（腫瘍関連糖タンパク質７２）抗体）]、Ａｖｉｃｉｄｉｎ（抗ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子）抗体）、抗ＴＡＣＳＴＤ１（腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー１）抗体、抗ＧＡ７３３−２（胃腸腫瘍関連タンパク質２）抗体、抗ＥＧＰ−２（上皮糖タンパク質２）抗体；抗ＫＳＡ抗体；ＫＳ１／４抗原；Ｍ４Ｓ；腫瘍抗原１７−１Ａ；NeoRx Corp.から結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び非ホジキンリンパ腫のためのＣＤ３２６；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（IMMUNOMEDICS、ＮＪ）、スマートＩＤ１０（Protein Design Labs）、Oncolym（Techniclone Inc、ＣＡ）、Allomune（BioTransplant、ＣＡ）、抗ＶＥＧＦ抗体（ジェネンテック、ＣＡ）；ＣＥＡｃｉｄｅ（Immunomedics、ＮＪ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１（ImClone Systems、ＮＪ）、並びにセツキシマブ（ImClone、ＮＪ）が含まれるが、これらに限られない。
細胞結合分子／リガンドとしての他の抗体には、これらに限定されないが、以下の抗原：アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）、アネキシンＡ１、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６、様々な癌）、ＣＡ１２５（卵巣）、ＣＡ１５−３（癌腫）、ＣＡ１９−９（癌腫）、Ｌ６（癌腫）、ルイスＹ（癌腫）、ルイスＸ（癌腫）、α−フェトプロテイン（癌腫）、ＣＡ２４２（大腸直腸）、胎盤アルカリホスファターゼ（癌腫）、前立腺特異抗原（前立腺）、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺）、上皮成長因子（癌腫）、ＣＤ２（ホジキン病、ＮＨＬリンパ腫、多発性骨髄腫）、ＣＤ３ε（Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、自己免疫疾患、悪性腹水）、ＣＤ１９（Ｂ細胞悪性腫瘍）、ＣＤ２０（非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ２２（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、全身性エリテマトーデス）、ＣＤ３０（ホジキンリンパ腫）、ＣＤ３３（白血病、自己免疫疾患）、ＣＤ３８（多発性骨髄腫）、ＣＤ４０（リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（ＣＬＬ））、ＣＤ５１（転移性黒色腫、肉腫）、ＣＤ５２（白血病）、ＣＤ５６（小細胞肺癌、卵巣癌、メルケル細胞癌及び液性腫瘍、多発性骨髄腫）、ＣＤ６６ｅ（癌）、ＣＤ７０（転移性腎細胞癌及び非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ７４（多発性骨髄腫）、ＣＤ８０（リンパ腫）、ＣＤ９８（癌）、ムチン（癌腫）、ＣＤ２２１（固形腫瘍）、ＣＤ２２７（乳癌、卵巣癌）、ＣＤ２６２（非小細胞肺癌及び他の癌）、ＣＤ３０９（卵巣癌）、ＣＤ３２６（固形腫瘍）、ＣＥＡＣＡＭ３（結腸直腸癌、胃癌）、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原；ＣＥＡ、ＣＤ６６ｅ）（乳癌、結腸直腸癌及び肺癌）、ＤＬＬ４（Δ−ｌｉｋｅ−４）、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体、種々の癌）、ＣＴＬＡ４（黒色腫）、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４、ヘム腫瘍、固形腫瘍）、エンドグリン（ＣＤ１０５、固形腫瘍）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子、膀胱、頭部、頸部、結腸癌、ＮＨＬ前立腺癌、及び卵巣癌）、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２；肺癌、乳癌、前立腺癌）、ＦＣＧＲ１（自己免疫疾患）、ＦＯＬＲ（葉酸受容体、卵巣癌）、ＧＤ２ガングリオシド（癌）、Ｇ−２８G（細胞表面抗原糖脂質、黒色腫）、ＧＤ３イディオタイプ（癌）、熱ショックタンパク質（癌）、ＨＥＲ１（肺癌、胃癌）、ＨＥＲ２（乳癌、肺癌及び卵巣癌）、ＨＬＡ−ＤＲ１０（ＮＨＬ）、ＨＬＡ−ＤＲＢ（ＮＨＬ、Ｂ細胞白血病）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（癌腫）、ＩＧＦ１Ｒ（インスリン様成長因子−１受容体、固形腫瘍、血液癌）、ＩＬ−２受容体（インターロイキン−２受容体、Ｔ細胞白血病及びリンパ腫）、ＩＬ−６Ｒ（インターロイキン６受容体、多発性骨髄腫、ＲＡ、キャッスルマン病、ＩＬ６依存性腫瘍）、インテグリン（種々の癌のためのαＶβ３、α５β１、α６β４、αＩＩβ３、α５β５、αＶβ５）、ＭＡＧＥ−１（癌腫）、ＭＡＧＥ−２（癌腫）、ＭＡＧＥ−３（癌腫）、ＭＡＧＥ−４（癌腫）、抗トランスフェリン受容体（癌腫）、ｐ９７（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４−ドメインファミリーＡメンバー１、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、白血病）、ＭＵＣ１又はＭＵＣ１−ＫＬＨ（乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、気管支及び胃腸癌）、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）（卵巣癌）、ＣＥＡ（結腸）、ｇｐ１００（黒色腫）、ＭＡＲＴ１（黒色腫）、ＭＰＧ（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４−ドメインファミリーＡメンバー１、小細胞肺癌、ＮＨＬ）、ヌクレオリン、神経癌遺伝子産物（癌腫）、Ｐ２１（癌腫）、抗−（Ｎ−グルコリルノイラミン酸のパラトープ（乳癌、黒色腫癌）、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ（卵巣癌、精巣癌）、ＰＳＭＡ（前立腺癌）、ＰＳＡ（前立腺）、ＲＯＢＯ４、ＴＡＧ７２（腫瘍関連糖タンパク質７２、白血病（ＡＭＬ）、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌）、Ｔ細胞の膜貫通タンパク質（癌）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ、癌）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ、多発性骨髄腫、ＮＨＬ、他の癌、ＲＡ及びＳＬＥ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質、腎細胞癌）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（ＴＮＦ関連アポトーシスリガンド受容体１、リンパ腫、ＮＨＬ、結腸直腸癌、肺癌）、ＶＣＡＭ−１（ＣＤ１０６、黒色腫）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−２（ＣＤ３０９）（種々の癌）が含まれる。抗体により認識される他の腫瘍関連抗原については既に報告されている（Gerber, et al, mAbs 1:3, 247-253 （2009）; Novellino et al，cancer immunol immunother. 54 （3）, 187-207 （2005）Franke et al，cancer biother radiopharm. 2000， 15，459-76）。
細胞結合剤、より好ましくは抗体は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、又はメラノサイトに対して結合することが可能な任意の剤とすることができる。より具体的には、細胞結合剤は、以下の抗原又は受容体のいずれか１つに対して対抗することができる任意の薬剤／分子とすることができる：ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１0、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６６、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７２、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９８、ＣＤ１００、ＣＤ１０３、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０９、ＣＤ１１７、ＣＤ１２０、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３８、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４７、ＣＤ１５１、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ１５６、ＣＤ１５８、ＣＤ１６３、ＣＤ１６６、ＣＤ１６８、ＣＤ１７４、ＣＤ１８０、ＣＤ１８４、ＣＤｗ１８６、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ２００、ＣＤ２００ａ、ＣＤ２００ｂ、ＣＤ２０９、ＣＤ２２１、ＣＤ２２７、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２４０、ＣＤ２６２、ＣＤ２７１、ＣＤ２７４、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０９、ＣＤ３２６、 ４−１ＢＢ、５ＡＣ、５Ｔ４（栄養芽細胞糖タンパク質、ＴＰＢＧ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻害因子１又はＷＡＩＦ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ−５、ＡＧＳ−２２Ｍ６、アクチビン受容体様キナーゼ１、ＡＦＰ、ＡＫＡＰ−４、ＡＬＫ、αインテグリン、αｖβ６、アミノペプチダーゼＮ、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン２、アンジオポイエチン３、アネキシンＡ１、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、ＡＯＣ３（ＶＡＰ−１）、Ｂ７−Ｈ３、炭疽菌、ＢＡＦＦ（Ｂ−細胞活性化因子）、Ｂ−リンパ腫細胞、ｂｃｒ−ａｂｌ、ボンベシン、ＢＯＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ２４２抗原、ＣＡ１２５（炭水化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、ＣＡ−ＩＸ（又はＣＡＩＸ、炭酸脱水酵素９）、ＣＡＬＬＡ、ＣａｎＡｇ、イヌＩＬ３１、炭酸脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン、ＣＣＬ１１（Ｃ−Ｃモチーフケモカイン１１）、ＣＣＲ４（ＣＣケモカイン受容体４型、ＣＤ１９４）、ＣＣＲ５、ＣＤ３Ｅ（イプシロン）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原）、ＣＦＤ（因子Ｄ）、Ｃｈ４Ｄ５、コレシストキニン２（ＣＣＫ２Ｒ）、ＣＬＤＮ１８（クラウディン−１８）、クランピング因子Ａ、ＣＲＩＰＴＯ、ＦＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体、ＣＤ１１５）、ＣＳＦ２（コロニー刺激因子２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ））、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１６．８８腫瘍抗原、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４）、ＣＸＣケモカイン受容体４型、ｃＡＤＰリボースヒドロラーゼ、Ｃｙｃｌｉｎ Ｂ１、ＣＹＰ１Ｂ１、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ、ダビガトラン、ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）、ＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）、ＤＲ５（デスレセプター５）、大腸菌志賀毒素２型、ＥＤ−Ｂ、ＥＧＦＬ７（タンパク質７含有ＥＧＦ様ドメイン）、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、エンドグリン（ＣＤ１０５）、エンドセリンＢ受容体、エンドトキシン、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２、エピシアリン、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、大腸菌、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質α）、ＦＣＧＲ１、α−フェトプロテイン、フィブリンＩＩ、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインＢ、ＦＯＬＲ（葉酸受容体）、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、Ｆｏｓ関連抗原１、ＲＳウイルスのＦタンパク質、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体、フコシルＧＭ１、ＧＤ２ガングリオシド、Ｇ−２８（細胞表面糖脂質抗原）、ＧＤ３イディオタイプ、ＧｌｏｂｏＨ、グリピカン３、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ＧＭ３、ＧＭＣＳＦ受容体α鎖、成長分化因子８、ＧＰ１００、ＧＰＮＭＢ（膜貫通タンパク質ＮＭＢ）、ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ−Ｃ受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体（ｈＳＴＡＲ））、熱ショックタンパク質、血球凝集素、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＥＲ１（ヒト上皮成長因子受容体１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ−３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ（幹細胞増殖因子／細胞分散因子）、ＨＨＧＦＲ、ＨＩＶ−１、ヒストン複合体、ＨＬＡ−ＤＡ（ヒト白血球抗原）、ＨＬＡ−ＤＲ１０、ＨＬＡ−ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＨＮＧＦ、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、Ｈｓｐ９０、ｈＴＥＲＴ、ＩＣＡＭ−１（細胞間接着分子１）、イディオタイプ、ＩＧＦ１Ｒ（ＩＧＦ−１、インスリン様増殖因子１受容体）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ−γ、インフルエンザ赤血球凝集素、ＩｇＥ、ＩｇＥ Ｆｃ領域、ＩＧＨＥ、ＩＬ−１、ＩＬ−２受容体（インターロイキン２受容体）、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ（インターロイキン６受容体）、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、Ｌ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（インスリン様増殖因子２）、インテグリン（α4、αＩＩＩｂβ３、αｖβ３、α４β７、α５β１、α６β４、α７β７、αＩＩβ３、α５β５、αｖβ５）、インターフェロンγ誘導タンパク質、ＩＴＡＧＡ２、ＩＴＧＢ２、ＫＩＲ２Ｄ、ＬＣＫ、Ｌｅ、レグマイン、ルイス−Ｙ抗原、ＬＦＡ−１（リンパ球機能関連抗原１、ＣＤ１１ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧＯ−１、リポタイコ酸、ＬＩＶ１Ａ、ＬＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ４、ＭＡＲＴ１、ＭＣＰ−１、ＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子（ＧＩＦ））、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー１）、ＭＳＬＮ（メソテリン）、ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）又はＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｕｃｉｎ（ＰＥＭ））、ＭＵＣ１−ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）、ＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ−ＩＡＰ、ＭＰＧ、ＭＳ４Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミリーＡ）、ＭＹＣＮ、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、ＮＡ１７、ＮＡＲＰ−１、ＮＣＡ−９０（顆粒球抗原）、Ｎｅｃｔｉｎ−４（ＡＳＧ−２２ＭＥ）、ＮＧＦ、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ１、ＮＯＧＯ−Ａ、Ｎｏｔｃｈ受容体、ヌクレオリン、Ｎｅｕ癌遺伝子産物、ＮＹ−ＢＲ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＯＸ−４０、ＯｘＬＤＬ（酸化低密度リポタンパク質）、ＯＹ−ＴＥＳ１、Ｐ２１、ｐ５３非変異体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ４、ＰＡＰ、、抗（Ｎ−グリコリルノイラミン酸）のパラトープ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＣＳＫ９、ＰＤＣＤ１（ＰＤ−１、プログラムされた細胞死タンパク質１、ＣＤ２７９）、ＰＤＧＦ−Ｒα、（血小板由来成長因子受容体α）、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＬ−１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、ＰＭＥＬ１７、ポリシアル酸、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、前立腺癌細胞、緑膿菌、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、狂犬病ウイルス糖タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチド１（ＲｈＰＩ）、ＣＤ２４０）、アカゲザル因子（Ｒｈｅｓｕｓ ｆａｃｔｏｒ）、ＲＡＮＫＬ、ＰｈｏＣ，Ｒａｓ変異体、ＲＧ５５、ＲＯＢＯ４、ＲＳウイルス、ＲＯＮ、肉腫転移ブレイクポイント、ＳＡＲＴ３、スクレロスチン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ１（シンデカン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩＰ（スフィンゴシン−１−ホスフェート）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳＸ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回膜貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ−２２（腫瘍関連糖タンパク質７２）、サバイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパク質、ＴＥＭ１（腫瘍上皮マーカー１）、ＴＥＮＢ２、テナスシンＣ（ＴＮ−Ｃ）、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β（トランスフォーミング増殖因子β）、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２（トランスフォーミング増殖因子β２）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ−１（ＣＤＸ−０１４）、ＴＮ、ＴＮＦ、ＴＮＦ−α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬＲ２（細胞死受容体５（ＤＲ５））、主要関連カルシウムシグナルトランスデューサー２、ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化、ＴＷＥＡＫ受容体、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）、ＴＲＰ−２、チロシナーゼ、ＶＣＡＭ−１（ＣＤ１０６）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−２（ＣＤ３０９）、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ２、又はビメンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
別の特定の実施形態において、本発明の架橋連結体による細胞結合リガンド−薬物共役体は、癌の治療に用いられる。かかる癌は、これらに限定されるものではないが、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍（成人、脳幹グリオーマ、子供、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性および松果体腫瘍、視覚路および視床下部膠腫）、乳癌、カルチノイド腫瘍、胃腸、原発不明癌腫、子宮頸癌腫、大腸癌腫、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング・ファミリー腫瘍（ＰＮＥＴ）、頭蓋外悪性胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌（胃）、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠栄養膜腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、膵島細胞癌種、腎臓癌（腎細胞癌）、喉頭癌腫、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、毛様細胞）、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌（非小細胞、小細胞、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、中枢神経系、皮膚Ｔ細胞、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、原発不明の転移性扁平首癌、多発性骨髄腫及びその他の形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌（上皮、生殖細胞腫瘍、低悪性ポテンシャル腫瘍）、膵臓癌（外分泌腺、膵島細胞癌）、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌（腎癌）、腎盂及び尿管（移行細胞）、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌（皮膚様Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫）、小腸癌、軟部組織肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺腫（悪性）、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌（肉腫）、子供の異常な癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍を含む。
別の特定実施例において、本発明の架橋連結体を介した細胞結合分子−薬物共役体は、その成分と方法によって、自己免疫疾患の治療又は予防に用いることができる。該自己免疫疾患には、自己免疫性胃酸欠乏慢性活動性肝炎、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、アンチ−ＧＭＢ／ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、抗シンセターゼ症候群、関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ球増殖症候群、自己免疫性末梢神経系疾患、自己免疫性膵炎、複数の自己免疫性内分泌障害Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性ブドウ膜炎、バーロー病／バーロー同心性硬化症、ベーチェット病、Ｂｅｒｇｅｒ病、Ｂｉｃｋｅｒｓｔａｆｆ脳炎、Ｂｌａｕ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、シャーガス病、慢性疲労性免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性ライム病、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肉芽腫性血管炎、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分Ｃ２欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病（特発性炎症性腸疾患）、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、悪性萎縮性丘疹症、有痛脂肪症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、びまん性皮膚強皮症、心筋梗塞症、円板状紅斑性狼瘡、湿疹、子宮内膜症、付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、特発性混合クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線維筋痛症、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、消化管類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、腎球体腎炎、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、アレルギー性紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ症候群（抗リン脂質抗体症候群）、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性血小板減少性紫斑病）、ＩｇＡ腎症（Ｂｅｒｇｅｒ病）、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発性神経障害、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、皮膚粘膜リンパ節症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、ルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、狼瘡様肝炎、紅斑性狼瘡、ブラウ症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混合結合組織病、強皮症、ミュシャ−ヤコブ病、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、神経性筋、眼瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、パンダ症候群（合併連鎖球菌感染症の児童自己免疫神経精神障害）、腫瘍小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ-ジョージア症候群、扁平部炎症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲性脳脊髓炎、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、純赤血球無形成性貧血、ラスムッセン脳炎、レイノー病、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、粘着性血症候群、スティル病、スティッフマン症候群はだ、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、急性熱性好中球皮膚病、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎（特発性炎症性腸疾患）、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ウェストコット−アルドリッチ症候群が含まれるが、これらに限定されない。
別の特定実施例において、自己免疫疾患の治療又は予防のための本発明の架橋連結体を介して共役するのに使用される結合分子には、抗エラスチン抗体；Ａｂｙｓ抗上皮細胞抗体；抗基底膜のＩＶ型コラーゲンタンパク質抗体；抗核抗体；抗二本鎖ＤＮＡ抗体、抗一本鎖ＤＮＡ抗体、抗カルジオリピン抗体ＩｇＭ、ＩｇＧ；抗セリアック抗体；抗リン脂質抗体ＩｇＫ、ＩｇＧ；抗ＳＭ抗体；抗ミトコンドリア抗体；甲状腺抗体；微粒体抗体、Ｔ細胞抗体；チログロブリン抗体、抗強皮症−７０抗体（ＡｎｔｉＳＣＬ−７０）；抗ジョー抗体（Ａｎｔｉ−Ｊｏ）、抗Ｕ１ＲＮＰ抗体（Ａｎｔｉ−Ｕ１ＲＮＰ）；抗Ｌａ／ＳＳＢ抗体；抗ＳＳＡ抗体；抗ＳＳＢ抗体；抗壁細胞抗体；抗ヒストン抗体；抗ＲＮＰ抗体；Ｃ−ＡＮＣＡ；Ｐ−ＡＮＣＡ；抗セントロメア抗体；抗フィブリン抗体、抗ＧＢＭ抗体、抗ガングリオシド抗体；抗デスモソーム糖タンパク質３コア抗体（ａｎｔｉ−Ｄｅｓｍｏｇｅｉｎ３）；抗ｐ６２抗体；抗ｓｐ１００抗体；抗ミトコンドリア（Ｍ２）抗体；リウマチ因子抗体；抗ＭＣＶ抗体；抗トポイソメラーゼ抗体；抗好中球細胞質（ｃＡＮＣＡ）抗体が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の共役体に用いる結合分子は、自己免疫疾患に関連する活性化リンパ球によって発現された受容体又は受容体複合体と結合することができる。受容体又は受容体複合体は、例えば、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーのメンバー（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ９０、ＣＤ１２５、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、又はＩＣＯＳ）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（例えば、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ９５／Ｆａｓ、ＣＤ１３４／ＯＸ４０、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＩＮＦ−Ｒ１、ＴＮＦＲ−２、ＲＡＮＫ、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、オステオプロテゲリン、Ａｐｏ２／ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＴＲＡＩＬ−Ｒ３、ＴＲＡＩＬ−Ｒ４、及びＡＰＯ−３）、インテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチン（Ｃ型、Ｓ型、若しくはＩ型）、又は補体調節タンパク質が挙げられる。
別の具体的な実施形態において、ウイルス抗原又は細菌抗原に対して免疫特異性を有する有用な結合体は、ヒト化又はヒトモノクローナル抗体である。本文で用いられている用語の「ウイルス抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なるウイルスペプチド、ポリペプチドタンパク質（例えば、ＨＩＶｇｐ１２０，ＨＩＶｎｅｆ，ＲＳＶ Ｆ糖タンパク質、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ、インフルエンザウイルス血球凝集素、ＨＴＬＶｔａｘ、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質（例えば、ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ及びｇＥ）、及びＢ型肝炎表面抗原）が含まれるが、これらに限定されない。本文に用いられている用語の「細菌抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なる微生物ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖類、多糖、又は脂質分子（例えば、細菌、真菌、病原性原生動物、酵母ポリペプチド（例えば、ＬＰＳ及び５／８））が含まれるが、これらに限定されない。ウイルス又は細菌感染症の治療に有用なI型抗体には、パリビズマブ（ＲＶＳ感染の治療に用いられヒト化抗呼吸器合胞体ウイルスモノクローナル抗体）、ＰＲＯ５４２（ＨＩＶ感染の治療に用いるＣＤ４融合抗体）、Ｏｓｔａｖｉｒ（Ｂ型肝炎ウイルスの治療に用いるヒト抗体）、ＰＲＯＴＶＩＲ（サイトメガロウイルスの治療に用いるヒト化抗体ＩｇＧ１抗体）、抗ＬＰＳ抗体が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の架橋連結体によって調製された細胞結合分子−薬物共役体は、伝染性疾患の治療に用いることができる。該伝染性疾患は、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ眠り病（アフリカトリパノソーマ症）、エイズ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ、炭疽菌、細菌結核感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロイデス感染、バランチジウム症、ベイリー線虫回虫感染症、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛、ブラストシスホミニス感染症、ブラストミセス、ボリビア出血熱、ボレリア感染症、ボツリヌス中毒（及び乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、感染カリシウイルス（ノロウイルス、サポウイルス）、カンピロバクター感染症、カンジダ感染症（カンジダ症、鵞口瘡）、キャット・スクラッチ病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、衣原体、肺炎衣原体感染、霍乱、着色真菌症、肝吸虫病、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎、急性鼻炎）、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア−コンゴ出血熱、クリプトコッカス、クリプトスポリジウム、皮膚幼虫移行、シクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、包虫症、エールリヒア症、蟯虫（蟯虫感染症）、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、伝染性紅斑（第五病）、子供急性発疹、肥大吸虫症、片吸虫病、致死性家族性不眠症、フィラリア症、ウェルシュ菌によって引き起こされる食中毒、非寄生アメーバ感染症、フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽（クロストリジウム筋壊死）、ジオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ランブル鞭毛虫症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径部肉芽腫（ドノヴァン症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群、ヘリコバクターピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染、人間バルカンウイルス感染、人間エールリヒア症エバンス、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エー．リキア症、ヒト乳頭腫ウイルス感染、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、小形条虫症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、単核（球）症、キム菌感染、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（在郷軍人症）、レジオネラ症（ポンティアック熱）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア）、リンパフィラリア症（象皮病）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、メタゴニムス症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、流行性耳下腺炎、発疹チフス（風土病発疹チフス）、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ病、新生児結膜炎（新生児眼炎）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ，ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（失明性のフィラリア症）、副コクシジオイデス症（南米ブラストミセス）、肺吸虫症、パスツレラ病、アタマジラミ（アタマジラミ）、ボディシラミ病（ボディシラミ）、ケジラミ病（ケジラミ、Ｃｒａｒｂ ｉｃｅ）、骨盤内炎症性疾患、百日咳（Ｗｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ）、疫病、肺炎球菌感染症、カリニ肺炎、肺炎、ポリオ、プレボテラ感染症、ＰＡＭＥ、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、ラット咬傷発熱、呼吸器合胞体ウイルス感染、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、住血吸虫症、敗血症、下痢（赤痢）、帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）、天然痘、スポロトリクム、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染、線虫、梅毒、条虫症、破傷風（開口障害）、白癬性毛瘡（Ｂａｒｂｅｒ’ｓ ｉｔｃｈ）、手部白癬、黒色ひこう疹、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症（眼幼虫移行症）、トキソカラ症（内臓幼虫移行症）、トキソプラズマ症、旋毛虫、トリコモナス症、クリプトビオシス（鞭虫感染症）、肺結核症、野兎病、尿素分解尿素マイコプラズマ感染、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白髪根粒菌病、偽結核菌感染症、エルシニア症、黄熱病、接合菌症を含むが、これらに限定されない。
細胞結合分子としてより好ましくは、本願に記載された病原性株に対する抗体であり、該病原性株には、アシネトバクター・バウマニ、アクチオマイセス・イスラエリー、アクチノマイセス・オドントリチカス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃｕｓ）、プロピオニバクテリウム・プロピオニカス、トリパノソーマ・ブルーセイ、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、赤痢アメーバ、アナプラズマ属、炭疽菌、メチルスヘモリティクム（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）、フニンウイルス、回虫、アスペルギルス、アストロウイルス科、バベシア属、セレウス菌細菌属、マルチプル・バクテリア、バクテロイデス属、結腸ポーチ繊毛虫、ベイリー回虫線虫属、ＢＫウイルス、ピエドライア・ホルタエ（Ｐｉｅｄｒａｉａｈｏｒｔａｅ）、ブラストシスティス・ホミニス、皮炎芽生菌病、マクポ・ウイルス、ボレリア属、ボツリヌス菌、サビア、ブルセラ属、通常バークホルデリア・セパシア及び他のバークホルデリア種、マイコバクテリウム・ウルセランス、カリシウイルス科ファミリー、カンピロバクター菌、通常カンジダ・アルビカンス及び他のカンジダ種、バルトネラ・ヘンセラ菌（英：Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）、Ａ群連鎖球菌及びブドウ球菌、クルーズトリパノソーマ、軟性下疳菌、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、クラミジア・トラコマチス、クラミジア・ニューモニエ、コレラ菌、フォンセカエ・ペドロソイ、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシレ、コクシジオイデス・イミティス、コクシジオイデス・ポサダシ、コロラドダニ熱ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、クロイツフェルト・ヤコブ病・プリオン、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプトスポリジウム属、猫鉤虫、共寄生虫、シクロスポラ、有鉤条虫、サイトメガロウイルス、デング熱ウイルス（ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３及びＤＥＮ−４）−フラビウイルス、双核アメーバ、コリネバクテリウム・ジフテリア、裂頭条虫属、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）、エボラウイルス、エキノコックス属、エーリキア属、蟯虫、エンテロコッカス属、エンテロウイルス属、発疹チフス・リケッチア、パルボウイルスＢ１９、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス７型、肥大吸虫、肝蛭及び巨大肝蛭、ＦＦＩプリオン、フィラリアヘッド上科、ウェルシュ菌、フソバクテリウム、ウェルシュ菌、他のクロストリジウム属、ゲオトリクムカンジドウム、ＧＳＳプリオン、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ）、バークホルデリア鼻疽菌、顎口顎線虫、剛棘顎口虫、淋菌、肉芽腫菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、インフルエンザ菌、腸内ウイルス、ほとんどのコクサッキーA型ウイルス、腸内ウイルス７１型、シンノンブルウイルス、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌Ｏ１５８：Ｈ７、ブニヤウイルス科、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、ヒストプラスマ・カプスラーツム、十二指腸鉤虫、アメリカ鉤虫、インフルエンザ菌、ボカ人間ウイルス、エーリキア・エウィンギ（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｅｗｉｎｇｉｉ）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム、ヒトメタニューモウイルス、エールリッヒア・シャフェンシス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、矮小条虫、縮小条虫、エプスタイン・バー・ウイルス、オルトミクソウイルス科、イソスポーラ・ベリ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｅｌｌｉ）、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌、クレブシエラオツェーナ、クレブシエラリノシェレロモーティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍｏｔｉｓ）、クーループリオン、ラッサ熱ウイルス、レジオネラ・ニューモフィラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リーシュマニア、ハンセン菌とマイコバクテリウム・レプロマトーシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、レプトスピラ属、リステリア菌、ボレリア病及び他のボレリア種、バンクロフト糸状虫及びマレー糸状虫、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｇｅｎｕｓ）、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、偽鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、髄膜炎菌、横川吸虫、微胞子虫門、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、ムンプスウイルス、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ・ニューモニエ、種々の細菌（アクチノミセトーマ）及び真菌（真菌性菌腫）、寄生ハエの幼虫の双翅目、クラミジア・トラコマチスや淋菌、ｖＣＪＤプリオン、ノカルジア・アステロイデス及び他のノカルジア種、回旋糸状虫、ブラジルブラストミセス、肺吸虫およびその他の肺吸虫属、パスツレラ属、アタマジラミ、コロモジラミ、フチルス・プビス（Ｐｈｔｈｉｒｕｓｐｕｂｉｓ）、百日咳菌、ペスト菌、肺炎球菌、ニューモシスチス嚢虫症、ポリオウイルス、プレボテラ属、ネグレリアのアメーバ、ＪＣウイルス、オウム病クラミジア、コクシエラ・バーネッティ、狂犬病ウイルス、ビーズチェーン大腸菌及びラット咬傷発熱スピロヘータ、呼吸器ＲＳウイルス、リノスポリジウム・セーベリ、ライノウイルス、リケッチア属、リケッチアダニ、リフトバレー熱ウイルス、ロッキー山紅斑熱リケッチア、ロタウイルス、風疹ウイルス、サルモネラ属、非定型肺炎コロナウイルス、疥癬ダニ、住血吸虫属、赤痢菌、水痘帯状疱疹ウイルス、大痘瘡又は小痘瘡、スポロトリックス・シェンキー、ブドウ球菌属、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、糞線虫、梅毒スピロヘータ、条虫属、破傷風菌、白癬、トリコフィトン・トンズランス、白癬、エピデルモフィトン・フロッコースム、紅色白癬菌及び毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、ホルテア・ウェルネッキ、白癬、マラセチア属、イヌ回虫や猫回虫、トキソプラズマ、旋毛虫、膣トリコモナス、鞭虫、結核菌、トゥーラホットフランシス細菌、ウレアプラズマ・ウレアリティカム、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ菌、グアナリトウイルス、西ナイルウイルス、白髪胞子菌、仮性結核菌、腸炎エルシニア、黄熱病ウイルス、ケカビ目（ムコール症）と昆虫メッシュカビ（エントモフトラ症）、緑膿菌、カンピロバクター胎児（ビブリオ）、アエロモナス細菌、エドワードシエラ属.タルダ、ペスト菌、志賀赤痢菌、赤痢菌、赤痢ソンネ、ネズミチフス菌、トレポネーマ・ペルテヌエ、トレポネーマカラテネウム、フェンセンブルグドルフェリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、レプトスピラ出血性黄疸、ニューモシスチスカリニ、ウシ流産菌、ブタ流産菌、マルタ熱菌、マイコプラズマ属、発疹チフスリケッチア、リケッチアツツツガムシ、クラミジア属、病原性真菌（アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、ヒストプラスマカプスラーツム）；原虫（赤痢アメーバ、膣トリコモナス、人トリコモナス、トリパノソーマガンビエンス、ローデシアトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニア熱帯、リーシュマニアブラジル、ニューモシスチスカリニ肺炎、三日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、悪性マラリア）；又は蠕虫（日本住血吸虫、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫と鉤虫）が含まれるが、これらに限定されない。
ウイルス性疾患の治療のために本発明で用いられる細胞結合リガンドとしての他の抗体は、これらに限定されないが、病原性ウイルス抗原に対する抗体が含まれ、該病原性ウイルスの例示として、これらに限定されないが、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｙｉｒｉｄａｅ）、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パポバウイルス科、エンテロウイルス科、ピコルナウイルス科、パルボウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎、麻疹、呼吸器合胞体ウイルス、風疹、アルボウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス科、非Ａ／非Ｂ型肝炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、ロタウイルス、腫瘍ウイルス［例えば、ＨＢＶ（肝細胞癌）、ＨＰＶ（子宮頸癌、肛門癌）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（カポジ肉腫）、ＥＢウイルス（鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫）、ＭＣＰｙＶ（メルケル細胞癌）、ＳＶ４０（シミアンウイルス４０）、ＨＣＶ（肝細胞癌）、ＨＴＬＶ−Ｉ（成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫）］；ウイルスによって引き起こされる免疫疾患：［例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＡＩＤＳ）］、ＣＮＳウイルス：［例えば、ＪＣＶ（進行性多巣性白質脳症）、ＭｅＶ（亜急性硬化性全脳炎）、ＬＣＶ（リンパ球性脈絡髄膜炎）、アルボウイルス脳炎、オルトミクソウイルスウイルス科（推定）（嗜眠性脳炎）、ＲＶ（狂犬病）、水疱性口内炎、ヘルペスウイルス性髄膜炎、ラムゼイ・ハント症候群ＩＩ型；ポリオウイルス（急性灰白髄炎、ポリオ後症候群）、ＨＴＬＶ−Ｉ（熱帯性痙性麻痺）］；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ網膜炎、ＨＳＶ（ヘルペス性角膜炎））；心血管病ウイルス［例えばＣＢＶ（心膜炎、心筋炎）］；呼吸器系／急性鼻咽頭炎／ウイルス性肺炎：［ＥＢウイルス（ＥＢＶ感染症／伝染性単核球症）、サイトメガロウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス（重症急性呼吸器系症候群）、オルトミクソウイルスウイルス科：インフルエンザウイルスＡ／Ｂ／Ｃ（インフルエンザ／鳥インフルエンザ）、パラミクソウイルス：ヒトパラインフルエンザウイルス（パラインフルエンザ）、ＲＳＶ（ヒト呼吸器合胞体ウイルス）、ｈＭＰＶ］；消化系ウイルス［ＭｕＶ（流行性耳下腺炎）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ性食道炎）；アデノウイルス（アデノウイルス感染）；ロタウイルス、ノロウイルス、アストロウイルス、コロナウイルス、ＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）、ＣＢＶ、ＨＡＶ（Ａ型肝炎ウイルス）、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）、ＨＤＶ（Ｄ型肝炎ウイルス）、ＨＥＶ（Ｅ型肝炎ウイルス）、ＨＧＶ（Ｇ型肝炎ウイルス）］；泌尿生殖器系ウイルス［例えば、ＢＫウイルス、ＭｕＶ（流行性耳下腺炎）］が含まれる。
更なる目的によれば、本願発明は、本願発明の架橋共役体を介した共役体及び薬学的に受け入れられる担体を共に含む、癌及び自己免疫疾患を治療するための医薬組成物にも関する。癌及び自己免疫疾患を治療するための方法は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）又はエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で実行することができる。インビトロ療法の例としては、目標抗原を発現しない望ましい変異体以外の全ての細胞を死滅させるため、又は所望でない抗原を表現する変異体を死滅させるための細胞培養処理を含む。エクスビボ療法の例としては、移植（ＨＳＣＴ）の実行に先立って造血幹細胞（ＨＳＣ）を処理し、患部又は悪性細胞を殺すために、これを同一患者の体内へ戻すことを含む。例えば、癌及び自己免疫疾患の治療における自家移植に先立って、骨髄から癌細胞又はリンパ球細胞を除去するための、又は移植片対宿主病を防ぐために、移植に先立って、同種異系の骨髄又は組織からＴ細胞及び他のリンパ細胞を除去するための臨床的エキソビボ処理は、以下により実施することができる。患者又は他の個体から骨髄細胞を獲得した後、濃度範囲が１ｐＭ〜０．１ｍＭとなるように、本願発明の共役体を加えた血清含有培地で、３７℃で３０分間〜約４８時間培養する。的確な濃度条件及び培養時間（＝用量）は、経験豊富な臨床医によって容易に決められる。培養終了後、骨髄細胞を血清含有培地で洗浄し、静脈内注射等の既知の方法によって人体へ戻す。骨髄細胞の獲得及び再注入治療の間に、患者が他の治療（例えば、廃絶化学療法又は全身照射）を受けている場合、処理後の骨髄細胞は、標準的な医療装置を用いた液体窒素により冷凍保存される。
インビボ臨床適用において、本発明の共役薬物は、溶液の形式又は注射のために滅菌水に再溶解することができる凍結乾燥固体の形式で提供されている。適切な共役体の投与方法の例は下記のとおりである。８〜２０週間にわたって、共役体を毎週１回急速静脈投与注入する。急速投与量を５０〜５００ｍＬの生理食塩液に溶解させ、生理食塩液にヒト血清アルブミンを加えることができる（例えば、０．５〜５ｍｌの濃縮ヒト血清アルブミン溶液を１００ｍｇ／ｍｌ）。薬剤投与量は約５０μｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重・週であり、静脈注射（毎回の注射量が１０μｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲）である。４〜２０週間の治療が終了後、患者は、第２のコースの治療を受け入れることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投与量、治療期間を含め、詳細な治療方法は、経験ある外科医によって決定することができる。
インビボ又はエクスビボ法によって細胞群を選択的に死滅させることにより疾患を治療する例としては、いずれかの種類の癌、自己免疫疾患、移植拒絶反応、及び感染症（ウイルス、細菌又は寄生虫を含む）がある。
複数の要素に起因して、理想の生物学効果に必要な共役薬物の量は異なる。これら要素は、化合物の性質、有効性及び共役薬物の生物利用度、疾患の類型、患者の人種、患者の病的状態、並びに投与経路を含み、これらの要素を共同して、投与スケジュール及び投与経路が決定される。
一般論として、本発明の連結体を介した共役体は、０．１〜１０％ｗ／ｖの濃度で該共役体を含むように、生理的緩衝液に溶解した非経口投与のための製剤であってもよい。典型的な用量の範囲は、１日あたり１μｇ／ｋｇ体重〜０．１ｇ／ｋｇ体重であり、好ましい用量の範囲は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重か、或いは児童用量と等価量である。好ましい薬物投与量は、例えば、疾患又は障害の進行の型及び程度、個々の患者の全体的な健康状態、選択された薬物の相対的な生物学的活性、化合物の剤形、投与様式（静脈内、筋肉内、又はその他）、選択された投与様式における薬物の薬物動態学的特性、並びに投与速度（単回注射又は連続注入）及び投与スケジュール（一定時間内に投与の頻度）等の変数に適切に依存する。
本発明の連結体を介した共役体は、単位剤量で投与することもでき、ここで、「単位剤量」とは、一人の患者に投与される一回の用量を意味し、簡単で便利な包装とするで使用することができ、活性な共役体自体又は後述の薬学的に許容される組成物として物理的及び化学的に安定な単位剤量を維持している。そのため、典型的な一日／一週／二週／月投与量の範囲は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般的なガイダンスによれば、単位剤量は、１日、１週間、２週間、又は１月あたり１〜３０００ｍｇの範囲である。単位剤量として好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇを週１〜４回投与することであり、更に好ましくは、１ｍｇ〜１００ｍｇを週１回投与することである。ここで与えられた共役体は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を医薬組成物に添加することによって調製することができる。単位剤量の薬剤は、経口投与のために、錠剤、単純カプセル又は軟カプセルとして；鼻腔内投与のために、粉末、点鼻剤、又はエアロゾルとして；あるいは、皮膚投与のために、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲル、又はスプレー又は皮膚パッチとして投与されることができる。
薬物／細胞毒性剤
本発明において細胞結合分子と連結することができる薬物は、細胞毒性剤を含む小分子薬物であり、直接又は修飾後に細胞結合分子に連結することができる。ここで、「小分子薬物」は、分子量が例えば１００〜１８００、より好ましくは１２０〜１４００でもよい有機、無機又は有機金属化合物が広く用いられる。小分子薬物のより良い定義について、ＷＯ０５０５８３６７Ａ２及び米国特許第４，９５６，３０３号、並びに他の文献を参考することができ、これらはその全体が参照として組み込まれる。上記薬物には、既知の薬物及び薬物になる可能性のあるものが含まれる。
既知の薬物は、下記のものを含むが、この限りではない。
１）化学療法剤：ａ）アルキル化剤：例えば、ナイトロジェンマスタード：クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ−１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体を含む。）；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢＩ−ＴＭＩを含む。）；ベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）又はトマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）；ニトロソ尿素化合物：（カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン）;アルキルスルホネート（ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン）；トリアゼン（ダカルバジン）；白金含有化合物：（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）；ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ等のアジリジン類；エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド及びトリエチレンチオホスホルアミンを含むメチラメラミン類；ｂ）植物アルカロイド：例えば、ビンカアルカロイド類：（ビンクリスチン，ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン）；タキソイド類：（パクリタキセル、ドセタキセル）；及びこれらの類似体、メイタンシノイド類（ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４、メイタンシン、アンサマイトシン）及びこれらの類似体、クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ｃ）ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：例えば、［エピポドフィリン類：（９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸（レチノール類）、テニポシド、トポテカン、９−ニトロカンプトテシン（ＲＦＳ ２０００）；マイトマイシン類：（マイトマイシンＣ））］；ｄ）代謝拮抗剤：例えば、｛［抗葉酸：ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤：（メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４−アミノプテロイン酸）、又はその他の葉酸類似体）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ）；リボヌクレオチド還元酵素阻害薬（ヒドロキシウレア、デフェロキサミン）］；［ピリミジン類似体：ウラシル類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カペシタビン（ゼローダ）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド（トミュデックス））；シトシン類似体：（シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン）；プリン類似体：（アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）］；フォリン酸等の葉酸補充剤｝；ｅ）ホルモン療法剤：例えば、｛受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：（メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン）；ＬＨＲＨアゴニスト：（ゴセレリン、酢酸リュープロリド）；抗アンドロゲン：（ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤）］；レチノイド類／三角筋：［ビタミンＤ３類似体：（ＣＢ１０９３、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール）；光線力学的療法剤：（ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ−ヒポクレリンＡ）；サイトカイン類：（インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質）］｝；ｆ）キナーゼ阻害剤：例えば、ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０（抗ＶＥＧＦＲ２）、ムブリチニブ、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、バフェチニブ（ＩＮＮＯ−４０６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ；ｇ）抗生物質：例えば、エンジイン系抗生物質（例えば、カリケアマイシン類、特に、カリケアマイシンγ１、δ１、α１及びβ１、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１１），２１０３−２１１７（１９９６），Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：１８３−１８６（１９９４）参照；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン；エスペラミシン、ケダルシジン、Ｃ−１０２７、マズロペプチン、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；ｆ）その他のカテゴリー：例えば、ポリケチド（アセトゲニン類）、特にブラタシン及びブラタシノン；ゲムシタビン、エポキソミシン類（例えば、カルフィルゾミブ）、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ−９０９０、スチムバックス（Ｓｔｉｍｕｖａｘ）、アロベクチン−７、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジンイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン類（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン類（例えば，ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン類（例えば，ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰ阻害剤（タプシガルギン等）、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、ＰＣＩ−２４７８１、エンチノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＡＲ−４２、ＣＵＤＣ−１０１、スルフォラファン、トリコスタチンＡ）；タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドＡ、抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；アセグラトン；アルドホスファミドクリコシド；アミノレブリン酸；アラビノシド、ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン（ＤＦＭＯ）、酢酸エリプチニウム、エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素；イバンドロネート、レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特に、Ｔ２トキシン、ベルカリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス医薬、並びに核酸分解酵素。
２）抗自己免疫疾患薬：シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコイド（例えば、ホルモン剤、ベタメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオコルトダナゾール、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、デヒドロイソアンドロステロン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、モフェチル、ミコフェニレート、プレドニゾン、シロリムス、タクロリムスを含むが、これらに限定されない。
３）抗感染薬：ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン（ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシン、カナマイシン（アミカシン、アルベカシン、アミノデオキシカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン）、ネオマイシン（ネオマイシンＢ、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン；ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール；ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイシン；ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、パニペネム；ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファゾリンフラン、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール）、オキサセフェム（フロモキセフ、ラタモキセフ）；ｆ）糖ペプチド類：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシン）、テイコプラニン（ダルババンシン）、ラモプラニン、キュービシン；ｇ）グリシルサイクリン類：例えば、チゲサイクリン；ｈ）β−ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラバム（クラブラン酸）；ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシン；ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（ＣＤＡ）；ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド（テリスロマイシン、エセスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；Ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリド；Ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、アジドシリン、アズロシリン、ペニシリン、ベンザチンペニシリン、フェノキシベンザチンペニシリン、クロメトシリン、プロカインペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、セファロスポリン、フルクロキサシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリンナトリウム、フェネチシリン、ペニシリン、フェネチシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン；ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、ポリミキシンＥ、ポリミキシンＢ；ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、Ｋａｎｏトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン；ｑ）ストレプトゾトシン類：プリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン；ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルファフラゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）；ｓ）ステロイド系抗菌薬：例えば，フシジン酸；ｔ）テトラサイクリン類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン（例えば、チゲサイクリン）；ｕ）他のタイプの抗生物質：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤（バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成阻害剤（例えば、ホスホマイシン）、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピン（リファンピシン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシンを含むが、これらに限定されない。
４）抗ウイルス薬：ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、ｇｐ４１（エンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；ｂ）インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ；ｃ）成熟阻害剤：ベビリマット、ヴィヴィコン；ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル；ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、３’−フルオロ置換２’，３’−デオキシヌクレオシド類似体（例えば、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシチミジン（ＦＬＴ）及び３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン（ＦＬＧ）、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（３ＴＣ）、Ｌ−ヌクレオシド（例えば、β−Ｌ−チミジン、β−Ｌ−２’−デオキシシチジン）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（ｄ４Ｔ）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）；ｆ）非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリールピリミジン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ−２０５、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ−８４８）、トロマンタジン；ｇ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、チプラナビル；ｈ）抗ウイルス薬の他のタイプ：アブザイム、アルビドール、カラノリドＡ、セラゲニン、シアノビリン−Ｎ、ＤＡＰＹ、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシカルバミド、ＫＰ−１４６１、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ。
５）本発明の架橋連結体を介した共役のために用いられる薬物には、放射性同位体も含まれる。放射性同位体（放射性核種）の例として、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、及び２１３Ｂｉが挙げられる。放射性同位体標識抗体は、受容体標的画像化実験において非常に有用であり、又は例えば抗体−薬物共役体の発明（Wu et al（2005）Nature Biotechnology 23（9）：1137-1146）のように、直接に相対的標的治療に用いることができる、細胞結合分子、例えば抗体は、前記のように、本願の架橋連結体によって結合、キレート化又は他の複雑な放射性同位元素金属結合を形成して標識することができ、この標識技術は、Current Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al, Ed. Wiley-Interscience, New York, N.Y., Pubs. （1991）に記載されている。複雑な金属錯体を生成できるキレート剤には、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ、及びＴＥＴＡ（Macrocyclics, Dallas, Tex.）が含まれる。
６）薬学的に許容される、上記の任意の薬物の塩、酸、又は誘導体。
別の実施形態において、式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の薬物は、細胞結合分子と標的細胞との相互作用の検出、監視、又は研究のために共役体を使用することができる発色団分子とすることができる。発色団分子は、ＵＶ光、蛍光光、ＩＲ光、近ＩＲ光、視覚光のようなある種の光を吸収する能力を有する化合物である；発色団分子は、黄色素胞、赤色素胞、虹色素胞、白色素胞、黒色素胞、青色素胞、及び蛍光体のクラス又はサブクラスを含み、該蛍光体は、前記蛍光体は、光で光を再放射する蛍光性化学物質；可視光伝達分子のクラス又はサブクラス；発光分子のクラス又はサブクラス；ルミネセンス分子のクラス又はサブクラス；ルシフェリン化合物のクラス又はサブクラスである。
発色団分子は、これらに限定されないが、キサンテン誘導体（フルオレセイン、ローダミン、オレゴングリーン、エオシン、及びテキサスレッド）；シアニン誘導体（シアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニン）；スクアレン誘導体及び環置換スクアライン（Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ、及びＳｑｕａｒｅ色素を含む）；ナフタレン誘導体（ダンシル及びプロダン誘導体）；クマリン誘導体；オキサジアゾール誘導体（ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾキサジアゾール、及びベンゾオキサジアゾール）；アントラセン誘導体（ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、及びＣｙＴＲＡＫ Ｏｒａｎｇｅを含むアントラキノン類）；ピレン誘導体（カスケードブルー等）；オキサジン誘導体（ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン１７０等）。アクリジン誘導体（プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエロー等）。アリールメチン誘導体（オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグリーン）。テトラピロール誘導体（ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビン）等の非タンパク質有機蛍光体から選択することができる。
あるいは、発色団分子は、以下の蛍光体化合物の任意の類縁体及び誘導体から選択することができる：ＣＦ色素（Biotium）、ＤＲＡＱ及びＣｙＴＲＡＫプローブ（Bio-Status）、ＢＯＤＩＰＹ（Invitrogen）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（Invitrogen）、ＤｙＬｉｇｈｔ Ｆｌｕｏｒ（Thermo Scientific、Pierce）、Ａｔｔｏ及びＴｒａｎｃｙ（Sigma Aldrich）、ＦｌｕｏＰｒｏｂｅｓ（Interchim）、Ａｂｂｅｒｉｏｒ色素（Abberior）、ＤＹ及びＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ色素（Dyomics）、ＳｕｌｆｏＣｙ色素（Cyandye）、ＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ（AnaSpec）、Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ及びＳｑｕａｒｅ色素（SETA BioMedicals）、Ｑｕａｓａｒ及びＣａｌ Ｆｌｏｕｒ色素（Biosearch Technologies）、ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ色素（ＡＰＣ、ＲＰＥＰｅｒＣＰ、フィコビリソーム）（Columbia Biosciences）、ＡＰＣ、ＡＰＣＸＬ、ＲＰＥ、ＢＰＥ（Phyco-Biotech）。
本発明の連結体と反応又は共役し得る、広く使用されている蛍光体化合物の例としては、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、アミノクマリン、ＡＰＣ−Ｃｙ７共役体、ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ、カスケードブルー、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ３Ｂ、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、フルオレセイン、ＦｌｕｏｒＸ、ヒドロキシクマリン、リサミンローダミンＢ、ルシファーイエロー、メトキシクマリン、ＮＢＤ、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｏｒａｎｇｅ、ＰＥ−Ｃｙ５共役体、ＰＥ−Ｃｙ７共役体、ＰｅｒＣＰ、Ｒ−フィコエリトリン（ＰＥ）、Ｒｅｄ６１３、Ｓｅｔａ−５５５−アジド、Ｓｅｔａ−５５５−ＤＢＣＯ、Ｓｅｔａ−５５５−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−５８０−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−６８０−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−７８０−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−ＡＰＣ−７８０、Ｓｅｔａ−ＰｅｒＣＰ−６８０、Ｓｅｔａ−Ｒ−ＰＥ−６７０、ＳｅＴａｕ３８０−ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ４０５−マレイミド、ＳｅＴａｕ４０５−ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ４２５−ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ６４７−ＮＨＳ、テキサスレッド、ＴＲＩＴＣ、ＴｒｕＲｅｄ、Ｘ−ローダミンが挙げられる。
核酸又はタンパク質の研究のために、本発明の連結体に連結されることができる蛍光体化合物は、以下の化合物又はそれらの誘導体から選択される：７−ＡＡＤ（７−アミノアクチノマイシンＤ、ＣＧ選択性）、アクリジンオレンジ、クロモマイシンＡ３、ＣｙＴＲＡＫオレンジ（Biostatus、赤色励起暗）、ＤＡＰＩ、ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、エチジウムブロマイド、ヘキスト３３２５８、ヘキスト３３３４２、ＬＤＳ７５１、ミスラマイシン、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＳＹＴＯＸブルー、ＳＹＴＯＸグリーン、ＳＹＴＯＸオレンジ、チアゾールオレンジ、ＴＯ−ＰＲＯ：シアニン単量体、ＴＯＴＯ−１、ＴＯ−ＰＲＯ−１、ＴＯＴＯ−３、ＴＯ−ＰＲＯ−３、ＹＯｓｅｔａ−１、ＹＯＹＯ−１。細胞研究のために本発明の連結体に連結させることができる蛍光色素は、以下の化合物又はその誘導体から選択される：ＤＣＦＨ（２’７’ジクロロジヒドロ−フルオレセイン、酸化型）、ＤＨＲ（ジヒドロローダミン１２３、酸化型、光が酸化を触媒する）、Ｆｌｕｏ−３（ＡＭエステル、ｐＨ＞６）、Ｆｌｕｏ−４（ＡＭエステル、ｐＨ７．２）、Ｉｎｄｏ−１（ＡＭエステル、低／高カルシウム（Ｃａ２＋））、ＳＮＡＲＦ（ｐＨ６／９）、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、ＡｍＣｙａｎ１（四量体、Clontech）、ＡｓＲｅｄ２（四量体、Clontech）、Ａｚａｍｉグリーン（単量体、MBL）、アズライト、Ｂ−フィコエリトリン（ＢＰＥ）、セルリアン、ＣｙＰｅｔ、ＤｓＲｅｄ単量体（Clontech）、ＤｓＲｅｄ２（「ＲＦＰ」、Clontech）、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、ＥＣＦＰ、ＥＧＦＰ（弱二量体、Clontech）、エメラルド（弱二量体、Invitrogen）、ＥＹＦＰ（弱二量体、Clontech）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ａ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｃ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｌ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｔ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｆ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｈ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｗ変異体）、ＧＦＰｕｖ、ＨｃＲｅｄ１、Ｊ−Ｒｅｄ、カチューシャ、Ｋｕｓａｂｉｒａ Ｏｒａｎｇｅ（単量体、MBL）、ｍＣＦＰ、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＣｉｔｒｉｎｅ、Ｍｉｄｒｉｉｓｈｉ Ｃｙａｎ（二量体、MBL）、ｍＫａｔｅ（ＴａｇＦＰ６３５、単量体、Evrogen）、ｍＫｅｉｍａ−Ｒｅｄ（単量体、MBL）、ｍＫＯ、ｍＯｒａｎｇｅ、ｍＰｌｕｍ、ｍＲａｓｐｂｅｒｒｙ、ｍＲＦＰ１（単量体、Ｔｓｉｅｎ Ｌａｂ）、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ、ｍＴＦＰ１、ｍＴｕｒｑｕｏｉｓｅ２、Ｐ３（フィコビリソーム複合体）、Ｐｅｒｉｄｉｎｉｎ Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ（ＰｅｒＣＰ）、Ｒ−フィコエリトリン（ＲＰＥ）、Ｔ−Ｓａｐｐｈｉｒｅ、ＴａｇＣＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＧＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＲＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＹＦＰ（二量体、Evrogen）、ｔｄＴｏｍａｔｏ（タンデム二量体）、トパーズ、ＴｕｒｂｏＦＰ６０２（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＦＰ６３５（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＧＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＲＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＹＦＰ６３５（二量体、Evrogen）、ビーナス、天然型ＧＦＰ、ＹＰｅｔ、Ｚｓグリーン１（四量体、Clontech）、Ｚｓイエロー１（四量体、Clontech）。
別の実施形態において、式（ＩＩ）及び（ＩＶ）中の薬物は、哺乳動物に投与された場合に細胞結合分子の半減期を延長するために使用されるポリアルキレングリコールであり得る。ポリアルキレングリコールには、これらに限定されないが、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーが含まれる；特に好ましいのはＰＥＧであり、より特に好ましいものは、単官能性に活性化されたヒドロキシＰＥＧ（例えば、ヒドロキシＰＥＧ−モノカルボン酸、ヒドロキシＰＥＧ−モノアルデヒド、ヒドロキシＰＥＧ−モノアミン、ヒドロキシＰＥＧ−モノヒドラジド、ヒドロキシＰＥＧ−モノカルバゼート、ヒドロキシＰＥＧ−モノヨードアセトアミド、ヒドロキシＰＥＧ−モノマレイミド、ヒドロキシＰＥＧ−モノオルトピリジルジスルフィド、ヒドロキシＰＥＧ−モノオキシム、ヒドロキシＰＥＧ−モノフェニルカーボネート、ヒドロキシＰＥＧ−モノフェニルグリオキサール、ヒドロキシＰＥＧ−モノチアゾリジン−２−チオン、ヒドロキシＰＥＧ−モノチオエステル、ヒドロキシＰＥＧ−モノチオール、ヒドロキシＰＥＧ−モノトリアジン、及びヒドロキシＰＥＧ−モノビニルスルホンの反応性エステルを含む、単一の末端で活性化されたヒドロキシＰＥＧである。）。
特定の実施形態では、ポリアルキレングリコールは、約１０ダルトン〜約２００ｋＤａ、好ましくは約８８Ｄａ〜約４０ｋＤａの分子量を有する；２つの分枝は、それぞれ約８８Ｄａ〜約４０ｋＤａの分子量であり；より好ましい２つの分枝は、それぞれが約８８Ｄａ〜約２０ｋＤａである。１つの特定の実施形態では、ポリアルキレングリコールはポリ（エチレン）グリコールであり、約１０ｋＤａ、約２０ｋＤａ、又は約４０ｋＤａの分子量を有する。特定の実施形態では、ＰＥＧはＰＥＧ１０ｋＤａ（直鎖又は分枝鎖）、ＰＥＧ２０ｋＤａ（直鎖又は分枝鎖）、又はＰＥＧ４０ｋＤａ（直鎖又は分枝鎖）である。多くの米国特許において、線状又は分枝状の「非抗原性」ＰＥＧポリマー及びその誘導体又は共役体の調製が開示されている。例えば、米国特許第5,428,128; 5,621,039; 5,622,986; 5,643,575; 5,728,560; 5,730,990; 5,738,846; 5,811,076; 5,824,701; 5,840,900; 5,880,131; 5,900,402; 5,902,588; 5,919,455; 5,951,974; 5,965,119; 5,965,566; 5,969,040; 5,981,709; 6,011,042; 6,042,822; 6,113,906; 6,127,355; 6,132,713; 6,177,087, 及び6,180,095。この架橋連結体を介した抗体−ポリアルキレングリコール類の共役体の構造の一例として、以下のようにＰＧ０１が挙げられる。
Figure 2018532695
式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１〜３０である。Ｒ’及びＲ’’は独立してＨ又はＣＨ３である。ｍ３及びｍ４は独立して０〜５０００である。
Figure 2018532695
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同じである。Ｒ４はＯＨ、Ｈ、又は式（Ｉ）で定義されるＲ１若しくはＲ３である。
更に別の実施態様において、本願の架橋連結体を介して細胞結合分子と共役するのに好ましい細胞毒性剤は、チューブリシン類、メイタンシノイド類、タキサノイド類（タキサン類）、ＣＣ−１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、ベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類（例えば、モノメチルオーリスタチンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリスタチン２−ＡＱ、６−ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ））、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類（ｎａｚｕｍａｍｉｄｅｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇｉｎｉｎｓ）、ラジオスミン類（ｒａｄｉｏｓｕｍｉｎｓ）、アルテロバクチン類（ａｌｔｅｒｏｂａｃｔｉｎｓ）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｎｓ）、テオネラミド類（ｔｈｅｏｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシン類（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ）、ＰＮＵ−１５９６８２、並びにそれらの類縁体及び誘導体である。
本発明の共役体に好ましい化合物であるチューブリシン類は、本技術分野で周知であり、既知の方法に基づいて天然産物から抽出するか、既知の方法で合成することができる（例えば： Balasubramanian, R.; et al. J. Med. Chem., 2009, 52, 238-240. Wipf, P.; et al. Org. Lett., 2004, 6, 4057-4060. Pando, O.; et al. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 7692-7695. Reddy, J. A.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2009, 6, 1518-1525. Raghavan, B.; et al. J. Med. Chem., 2008, 51, 1530-1533. Patterson, A. W.; et al. J. Org. Chem., 2008, 73, 4362-4369. Pando, O.; et al. Org. Lett., 2009, 11 （24）, pp 5567-5569. Wipf, P.; et al. Org. Lett., 2007, 9 （8）, 1605-1607. Friestad, G. K.; Org. Lett., 2004, 6, pp 3249-3252. Hillary M. Peltier, H. M.; et al. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 16018-16019. Chandrasekhar, S.; et al. J. Org. Chem., 2009, 74, 9531-9534. Liu, Y.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2012, 9, 168-175. Friestad, G. K.; et al. Org. Lett., 2009, 11, 1095-1098. Kubicek, K.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2010. 49: p. 4809-12. Chai, Y.; et al., Chem Biol, 2010, 17: 296-309. Ullrich, A.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2009, 48, 4422-5. Sani, M.; et al. Angew Chem Int Ed Engl, 2007, 46, 3526-9. Doｍｌing, A.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2006. 45, 7235-9. Patent applications: Zanda, M. ; et al, Can. Pat. Appl. CA 2710693 （2011）. Chai, Y.; et al. Eur. Pat. Appl. 2174947 （2010）, WO 2010034724. Leamon, C.; et al, WO 2010033733, WO 2009002993. Ellman, J.; et al, WO 2009134279; WO 2009012958, US appl. 20110263650, 20110021568, Matschiner, G.; et al, WO 2009095447.Vlahov, I.; et al, WO 2009055562, WO 2008112873. Low, P.; et al, WO 2009026177. Richter, W., WO 2008138561. Kjems, J.; et al, WO 2008125116. Davis, M.; et al, WO 2008076333. Diener, J.; et al, U.S. Pat. Appl. 20070041901, WO 2006096754. Matschiner, G.; et al, WO 2006056464. Vaghefi, F.; et al, WO 2006033913. Doeｍｌing, A., Ger. Offen. DE 102004030227; WO 2004005327; WO 2004005326; WO2004005269. Stanton, M.; et al, U.S. Pat. Appl. Publ. 20040249130. Hoefle, G.; et al, Ger. Offen. DE 10254439 ; DE 10241152; DE 10008089. Leung, D.; et al, WO 2002077036. Reichenbach, H.; et al, Ger. Offen. DE 19638870; Wolfgang, R.; US 20120129779, Chen, H.,US appl. 20110027274.）。細胞結合分子と共役するためのチューブリシン類の好ましい構造は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５３５５４に記載されている。
この架橋連結体を介した抗体−チューブリシン類縁体の共役体の構造の一例として、以下のＴ０１、Ｔ０２、Ｔ０３、Ｔ０４、Ｔ０５、Ｔ０６、及びＴ０７が挙げられる。
Figure 2018532695
Figure 2018532695
式中、ｍＡｂは抗体である。Ｚ３及びＺ’３は独立して、Ｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、又はＯ−配糖体（グルコシド, ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド）、ＮＨ−配糖体、Ｓ−配糖体若しくはＣＨ２−配糖体である。Ｍ１及びＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である。ｎは１〜３０である。
Figure 2018532695
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同じである。
本願の細胞結合分子−薬剤共役体において好ましいカリケアマイシン及び関連するエンジイン類抗生物質は、以下の文献に記載されている。Nicolaou, K. C. et al, Science 1992, 256, 1172-1178; Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1993, 90, 5881-5888）, U.S. Patent Nos. 4,970,198; 5,053,394; 5,108,912; 5,264,586; 5,384,412; 5,606,040; 5,712,374; 5,714,586; 5,739,116; 5,770,701; 5,770,710; 5,773,001; 5,877,296; 6,015,562; 6,124,310; 8,153,768。この架橋連結体を介した抗体−カリケアマイシン類縁体の共役体の構造の一例として、以下のようにＣ０１が挙げられる。
Figure 2018532695
式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１〜３０である。
Figure 2018532695
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同じである。
本発明で使用されることが好ましいメイタンシノール及びその類縁体を含むメイタンシノイド類は、以下の米国特許文献に記載されている。米国特許4,256,746, 4,361,650, 4,307,016, 4,294,757, 4,294,757, 4,371,533, 4,424,219, 4,331,598, 4,450,254, 4,364,866, 4,313,946, 4,315,929 4,362,663, 4,322,348, 4,371,533, 4,424,219, 5,208,020, 5,416,064, 5,208,020; 5,416,064; 6,333.410; 6,441,163; 6,716,821, 7,276,497, 7,301,019, 7,303,749, 7,368,565, 7,411,063, 7,851,432,及び8,163,888。この架橋連結体を介した抗体−メイタノシノイド類の共役体の構造の一例として、以下のＭ０１が挙げられる。
Figure 2018532695
式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１〜３０である。
Figure 2018532695
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同じである。
本特許の架橋連結体を介して共役させるのに好ましい、パクリタキセル（タキソール）を含む細胞毒性天然産物であるタキサン類及び半合成誘導体であるドセタキセル（タキソテール）、並びにそれらの類似体は、以下の文献に記載されている。K C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 2409-2420, （1995）; Ojima et al, J. Med. Chem. 39:3889-3896 （1996）; 40:267-278 （1997）; 45, 5620-5623 （2002）; Ojima et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 96:4256-4261 （1999; Kim et al., Bull. Korean Chem. Soc., 20, 1389-1390 （1999）; Miller, et al. J. Med. Chem., 47, 4802-4805（2004）; 米国特許番号 5,475,011 5,728,849, 5,811,452; 6,340,701; 6,372,738; 6,391,913, 6.436,931; 6,589,979; 6,596,757; 6,706,708; 7,008,942; 7,186,851; 7,217,819; 7,276,499; 7,598,290; 及び7,667,054。
架橋連結体を介した抗体−タキサン類の共役体の構造の一例として、以下のＴｘ０１、Ｔｘ０２、及びＴｘ０３が挙げられる。
Figure 2018532695
式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１〜３０である。
Figure 2018532695
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同じである。
ＣＣ−１０６５類縁体及びデュオカルマイシン（Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類縁体もまた、本発明の架橋連結体による共役に使用するのに好ましい。ＣＣ−１０６５類縁体及びデュオカルマイシ類縁体の例、並びにそれらの合成は、以下の文献に記載されている：例えば、Warpehoski, et al, J. Med. Chem. 31:590-603 （1988）, D. Boger et al., J. Org. Chem; 66; 6654-6661, 2001; 米国特許番号: 4169888, 4391904, 4671958, 4816567, 4912227, 4923990, 4952394, 4975278, 4978757, 4994578, 5037993, 5070092, 5084468, 5101038, 5117006, 5137877, 5138059, 5147786, 5187186, 5223409, 5225539, 5288514, 5324483, 5332740, 5332837, 5334528, 5403484, 5427908, 5475092, 5495009, 5530101, 5545806, 5547667, 5569825, 5571698, 5573922, 5580717, 5585089, 5585499, 5587161, 5595499, 5606017, 5622929, 5625126, 5629430, 5633425, 5641780, 5660829, 5661016, 5686237, 5693762, 5703080, 5712374, 5714586, 5739116, 5739350, 5770429, 5773001, 5773435, 5786377 5786486, 5789650, 5814318, 5846545, 5874299, 5877296, 5877397, 5885793, 5939598, 5962216, 5969108, 5985908, 6060608, 6066742, 6075181, 6103236, 6114598, 6130237, 6132722, 6143901, 6150584, 6162963, 6172197, 6180370, 6194612, 6214345, 6262271, 6281354, 6310209, 6329497, 6342480, 6486326, 6512101, 6521404, 6534660, 6544731, 6548530, 6555313, 6555693, 6566336, 6,586,618, 6593081, 6630579, 6,756,397, 6759509, 6762179, 6884869, 6897034, 6946455, 7,049,316, 7087600, 7091186, 7115573, 7129261, 7214663, 7223837, 7304032, 7329507, 7,329,760, 7,388,026, 7,655,660, 7,655,661, 7,906,545, と8,012,978。架橋連結体を介した抗体−ＣＣ−１０６５類縁体の共役体の構造の一例として、以下のＣＣ０１、ＣＣ０２、及びＣＣ０３が挙げられる。
Figure 2018532695
式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１〜３０である。Ｚ４及びＺ’４は独立して、Ｈ、ＰＯ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＣＨ２ＰＯ（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＳＯ３Ｍ１、ＣＨ３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）−、又は配糖体である。Ｘ３及びＸ’３は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ１、又は不存在である。
Figure 2018532695
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｍ１、及びＭ２は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同じである。
ダウノルビシン／ドキソルビシン類縁体もまた、本特許の架橋連結体を介した共役に好ましい。その好ましい構造及び合成方法は、以下に例示されている：Hurwitz, E., et al., Cancer Res. 35, 1175-1181 （1975）. Yang, H. M., and Reisfeld, R. A., Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 1189-1193 （1988）; Pietersz, C. A., E., et al., E., et al.," Cancer Res. 48, 926-9311 （1988）; Trouet, et al., 79, 626-629 （1982）; Z. Brich et al., J. Controlled Release, 19, 245-258 （1992）; Chen et al., Syn. Comm., 33, 2377-2390, 2003; King et al., Bioconj. Chem., 10, 279-288, 1999; King et al., J. Med. Chem., 45, 4336-4343, 2002; Kratz et al., J Med Chem. 45, 5523-33. 2002; Kratz et al., Biol Pharm Bull. Jan. 21, 56-61 , 1998; Lau et al., Bioorg. Med. Chem. 3, 1305-1312, 1995; Scott et al., Bioorg. Med.l Chem. Lett. 6, 1491-1496; 1996; Watanabe et al., Tokai J. Experimental Clin. Med. 15, 327-334, 1990; Zhou et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 15656-7, 2004; WO 01/38318; 米国特許番号5,106,951; 5,122,368; 5,146,064; 5,177,016; 5,208,323; 5,824,805; 6,146,658; 6,214,345; 7569358; 7,803,903; 8,084,586; 8,053,205。架橋連結体を介した抗体−ＣＣ−１０６５類縁体の共役体の構造の一例として、以下のＤａ０１、Ｄａ０２、Ｄａ０３、及びＤａ０４が挙げられる。
Figure 2018532695
式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１〜３０である。Ｘ３及びＸ’３は独立して、Ｈ、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｒ１、又はＯＣ（Ｏ）である。
Figure 2018532695
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同じである。
オーリスタチン類（Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎｓ）及びドラスタチン類（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎｓ）は、本発明の架橋連結体を介した共役に好ましい。オーリスタチン類（例えば、オーリスタチンＥ（ＡＥ）、オーリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、オーリスタチンＥＦＰ（ＡＥＦＰ）、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルオーリスタチン（ＭＭＡＦ）、オーリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、及びＭＭＡＥのフェニルアラニン変異体）は、ドラスタチン類の合成類似体であり、以下の文献に記載されている；Int. J. Oncol. 15:367-72 （1999）; Molecular Cancer Therapeutics, vol. 3, No. 8, pp. 921-932 （2004）; 米国特許出願11134826, 20060074008, 2006022925. 米国特許番号4414205, 4753894, 4764368, 4816444, 4879278, 4943628, 4978744, 5122368, 5165923, 5169774,5286637, 5410024, 5521284, 5530097, 5554725, 5585089, 5599902, 5629197, 5635483, 5654399, 5663149, 5665860, 5708146, 5714586, 5741892, 5767236, 5767237, 5780588, 5821337, 5840699, 5965537, 6004934, 6033876, 6034065, 6048720, 6054297, 6054561, 6124431, 6143721, 6162930, 6214345, 6239104, 6323315, 6342219, 6342221, 6407213, 6569834, 6620911, 6639055, 6884869, 6913748, 7090843, 7091186, 7097840, 7098305, 7098308, 7498298, 7375078, 7462352, 7553816, 7659241, 7662387, 7745394, 7754681, 7829531, 7837980, 7837995, 7902338, 7964566, 7964567, 7851437, 7994135。架橋連結体を介した抗体−オーリスタチン類の共役体の構造の一例として、以下のＡｕ０１、Ａｕ０２、Ａｕ０３、Ａｕ０４、及びＡｕ０５が挙げられる。
Figure 2018532695
式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１〜３０である。Ｘ３及びＸ’３は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｒ１、又は不存在である。Ｘ４及びＸ’４は独立して、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏである。Ｚ３及びＺ’３は独立して、Ｈ、Ｒ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＮＨＲ１、ＯＣＨ２ＯＰ（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、又はＯ−配糖体（グルコシド, ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ−配糖体、Ｓ−配糖体若しくはＣＨ２−配糖体である。Ｍ１及びＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である。
Figure 2018532695
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同じである。
本発明の細胞毒性剤として好ましいベンゾジアゼピン二量体類（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）又は（トマイマイシン）、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾジアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）は、従来技術で例示されている：米国特許番号 8,163,736; 8,153,627; 8,034,808; 7,834,005; 7,741,319; 7,704,924; 7,691,848; 7,678,787; 7,612,062; 7,608,615; 7,557,099; 7,528,128; 7,528,126; 7,511,032; 7,429,658; 7,407,951; 7,326,700; 7,312,210; 7,265,105; 7,202,239; 7,189,710; 7,173,026; 7,109,193; 7,067,511; 7,064,120; 7,056,913; 7,049,311; 7,022,699; 7,015,215; 6,979,684; 6,951,853; 6,884,799; 6,800,622; 6,747,144; 6,660,856; 6,608,192; 6,562,806; 6,977,254; 6,951,853; 6,909,006; 6,344,451; 5,880,122; 4,935,362; 4,764,616; 4,761,412; 4,723,007; 4,723,003; 4,683,230; 4,663,453; 4,508,647; 4,464,467; 4,427,587; 4,000,304; 米国特許出願20100203007, 20100316656, 20030195196。架橋連結体を介した抗体−ベンゾジアゼピン二量体類の共役体の構造の一例は、以下のＰＢ０１、ＰＢ０２、ＰＢ０３、ＰＢ０４、ＰＢ０５、ＰＢ０６、ＰＢ０７、ＰＢ０８、ＰＢ０９、ＰＢ１０、及びＰＢ１１が挙げられる。
Figure 2018532695
Figure 2018532695
Figure 2018532695
式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１〜３０である。Ｘ３及びＸ’３は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ３）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又は不存在である。Ｘ４及びＸ’４は独立して、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏである。Ｍ１及びＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である。
Figure 2018532695
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同じである。加えて、Ｒ１及び／又はＲ２は不存在でもよい。
更に別の実施形態では、２以上の異なる細胞毒性剤が、本発明の架橋連結体を介して細胞結合分子と共役されていることが好ましい。２以上の異なる細胞毒性剤は、チューブリシン類、メイタンシノイド類、タキサノイド類（タキサン類）、ＣＣ−１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、ベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類（例えば、モノメチルオーリスタチンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリスタチン２−ＡＱ、６−ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ））、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類（ｎａｚｕｍａｍｉｄｅｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇｉｎｉｎｓ）、ラジオスミン類（ｒａｄｉｏｓｕｍｉｎｓ）、アルテロバクチン類（ａｌｔｅｒｏｂａｃｔｉｎｓ）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｎｓ）、テオネラミド類（ｔｈｅｏｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシン類（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ）、ＰＮＵ−１５９６８２、並びにそれらの類縁体及び誘導体の任意の組み合わせから選択することができる。架橋連結体を介した２以上の異なる細胞毒性剤を含む共役体の構造の一例は、以下のＺ０１、Ｚ０２、Ｚ０３、Ｚ０４、Ｚ０５、Ｚ０６、Ｚ０７、Ｚ０８、Ｚ０９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、及びＺ１８が挙げられる。
Figure 2018532695
Figure 2018532695
Figure 2018532695
Figure 2018532695
式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１〜３０である。Ｘ３及びＸ’３は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ３）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又は不存在である。Ｘ４及びＸ’４は独立して、Ｈ、ＣＨ２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏである。Ｍ１及びＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である。
Figure 2018532695
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同じである。加えて、Ｒ１及び／又はＲ２は不存在でもよい。
更に別の実施形態では、細胞結合リガンド又は受容体は、本特許の架橋連結体を介して細胞結合分子に共役することができる。これらの共役された細胞結合リガンド又は受容体、特に抗体−受容体共役体は、共役体を悪性細胞に送達するための標的コンダクター／ディレクターとして働くだけでなく、所望の免疫反応を調節又は共刺激するため、又はシグナル伝達経路を変更するため使用され得る。免疫療法において、細胞結合リガンド又は受容体は、ＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）Ｔ細胞、又はＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞、又はＢ細胞受容体（ＢＣＲ）の抗体、又は細胞傷害性細胞と共役するのが好ましい。細胞結合リガンド又は受容体は、限定されるものではないが、葉酸誘導体（葉酸受容体、卵巣癌及び他の悪性腫瘍で過剰発現するタンパク質への結合）（Low, P. S. et al 2008, Acc. Chem. Res. 41, 120-129）；グルタミン酸尿素誘導体（前立腺特異的膜抗原、前立腺癌細胞の表面マーカーへの結合）（Hillier, S. M.et al, 2009, Cancer Res. 69, 6932-6940）；ソマトスタチン（成長ホルモン阻害ホルモン（ＧＨＩＨ）、ソマトトロピン放出抑制因子（ＳＲＩＦ）、又はソマトトロピン放出抑制ホルモンとしても知られている）並びにそれらの誘導体、例えばオクトレオチド（サンドスタチン）及びランレオチド（ソマツリン）（特に神経内分泌腫瘍、ＧＨ産生下垂体腺腫、傍神経節腫瘍、機能不全下垂体腺腫、褐色細胞腫）（Ginj, M., et al, 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103, 16436-16441）；炭酸脱水酵素ＩＸ（低酸素症及び腎細胞癌のマーカー）に特異的な特定の芳香族スルホンアミド（Neri, D., et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 767-777）；褐色細胞腫及び傍神経節腫瘍のための下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）（ＰＡＣ１）；肺、胃、結腸、直腸、乳房、前立腺、膵管、肝臓、及び膀胱の癌のための血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ／ＰＡＣＡＰ）（ＶＰＡＣ１、ＶＣＡＰ２）；小細胞肺癌、髄様甲状腺癌、星状細胞腫、及び卵巣癌のためのコレシストキニン（ＣＣＫ）（ＣＣＫ１（以前のＣＣＫ−Ａ）及びＣＣＫ２；腎臓細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、及び前立腺癌、並びに神経芽腫（及び神経芽細胞腫（神経芽細胞腫）のためのボンベシン（Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-H is-Leu-Met-NH2）／ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）（ＢＢ１、ＧＲＰ受容体サブタイプ（ＢＢ２）、ＢＢ３、及びＢＢ４）（Ohlsson, B., et al, 1999, Scand. J. Gastroenterology 34 （12）: 1224-9; Weber, H. C., 2009, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 16（1）: 66-71, Gonzalez N, et al, 2008, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 15（1）, 58-64）；小細胞肺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、及び結腸癌のためのニューロテンシン（ＮＴＲ１、ＮＴＲ２、ＮＴＲ３）；グリア腫瘍のサブスタンスＰ（ＮＫ１受容体）；乳癌のためのニューロペプチドＹ（Ｙ１−Ｙ６）；ＲＧＤ（Arg-Gly-Asp）、ＮＧＲ（Asn-Gly-Arg）、腫瘍表面上の受容体（インテグリン）を認識する二量体及び多量体環状ＲＧＤペプチド（例えば、ｃＲＧＤｆＶ）（Laakkonen P, Vuorinen K. 2010, Integr Biol （Camb）. 2（7-8）: 326-337; Chen K, Chen X. 2011, Theranostics. 1:189-200; Garanger E, et al, Anti-Cancer Agents Med Chem. 7 （5）: 552-558; Kerr, J. S. et al, Anticancer Research, 19（2A）, 959-968; Thumshirn, G, et al, 2003 Chem. Eur. J. 9, 2717- 2725）、並びにＴＡＡＳＧＶＲＳＭＨ及びＬＴＬＲＷＶＧＬＭＳ（コンドロイチン硫酸プロテオグリカンＮＧ２受容体）及びＦ３ペプチド（細胞表面発現ヌクレオリン受容体に結合する３１アミノ酸ペプチド）（Zitzmann, S., 2002 Cancer Res., 62, 18, pp. 5139-5143, Temminga, K., 2005, Drug Resistance Updates, 8, 381-402; P. Laakkonen and K. Vuorinen, 2010 Integrative Biol, 2（7-8）, 326-337; M. A. Burg, 1999 Cancer Res., 59（12）, 2869-2874; K. Porkka, et al 2002, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99（11）, 7444-9）を含むホーミングペプチド；細胞浸透性ペプチド（ＣＰＰ）（Nakase I, et al, 2012, J. Control Release. 159（2）,181-188）；ペプチドホルモン、例えば、テストステロン産生と同様に、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）を標的化によって作用する黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、並びにゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、例えば、ブセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser（OtBu）-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ゴナドレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ゴセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser（OtBu）-Leu-Arg-Pro-AzGly-NH2）、ヒストレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His（N-benzyl）-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ロイプロリド（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ナファレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、トリプトレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ナファレリン、デスロレリン、アバレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-（3-pyridyl）Ala-Ser-（N-Me）Tyr-D-Asn-Leu-isopropylLys-Pro-DAla-NH2）、セトロレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-（3-pyridyl）Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2）、デガレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-（3-pyridyl）Ala-Ser-4-aminoPhe（L-hydroorotyl）-D-4-aminoPhe（carba-moyl）-Leu-isopropylLys-Pro-D-Ala-NH2）、及びガニレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-（3-pyridyl）Ala-Ser-Tyr-D-（N9, N10-diethyl）-homoArg-Leu-（N9, N10-diethyl）-homoArg-Pro-D-Ala-NH2）（Thundimadathil, J., J. Amino Acids, 2012, 967347, doi:10.1155/2012/ 967347; Boccon-Gibod, L.; et al, 2011, Therapeutic Advances in Urology 3 （3）: 127-140; Debruyne, F., 2006, Future Oncology, 2（6）, 677-696）；並びに例えば、小分子（イミキモド、グアニジンおよびアデノシン類縁体）から、リポ多糖（ＬＰＳ）、核酸（ＣｐＧ ＤＮＡ、ポリＩ；Ｃ）及びリポペプチド（Ｐａｍ３ＣＳＫ４）（Kasturi, S. P., et al, 2011, Nature 470, 543-547; Lane, T., 2001, J. R. Soc. Med. 94, 316; Hotz, C., and Bourquin, C., 2012, Oncoimmunology 1, 227-228; Dudek, A. Z., et al, 2007, Clin. Cancer Res. 13, 7119-7125）のような巨大で複雑な生体高分子に至るまで認識する、トール様受容体 （ＴＬＲｓ）、Ｃ型レクチン、及びＮｏｄｌｉｋｅ受容体（ＮＬＲｓ）（Fukata, M., et al, 2009, Semin. Immunol. 21, 242-253; Maisonneuve, C., et al, 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 1-6; Botos, I., et al, 2011, Structure 19, 447-459; Means, T. K., et al, 2000, Life Sci. 68, 241-258） 等のパターン認識受容体（ＰＲＲｓ）。
細胞結合リガンド又は受容体は、Ｉｇベース及び非Ｉｇベースのタンパク質足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）分子であり得る。Ｉｇベースの足場は、限定されないが、ナノボディ（ＶＨＨ（カメリド（ｃａｍｅｌｉｄ）Ｉｇ）の誘導体）（Muyldermans S., 2013 Annu Rev Biochem. 82, 775-797）；ドメイン抗体（ｄＡｂ、ＶＨ又はＶＬドメインの誘導体）（Holt, L. J, et al, 2003, Trends Biotechnol. 21, 484-490）；二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（BiTE、二重特異性二量体）（Baeuerle, P. A, et al, 2009, Curr. Opin. Mol. Ther. 11, 22-30）；二重親和性再標的化（ＤＡＲＴ、二重特異性二量体）（Moore P. A. P, et al. 2011, Blood 117（17）, 4542-4551）；四価タンデム抗体（ＴａｎｄＡｂ、二重特異性二量体）（Cochlovius, B, et al. 2000, Cancer Res. 60（16）:4336-4341）から選択することができる。非Ｉｇ足場は、限定されるものではないが、アンチカリン（リポカリン類の誘導体）（Skerra A. 2008, FEBS J., 275（11）: 2677-2683; Beste G, et al, 1999 Proc. Nat. Acad. USA. 96（5）:1898-1903; Skerra, A. 2000 Biochim Biophys Acta, 1482（1-2）:337-350; Skerra, A. 2007, Curr Opin Biotechnol. 18（4）:295-304; Skerra, A. 2008, FEBS J. 275（11）:2677-2683）；アドネクチン類（第１０ＦＮ３（フィブロネクチン））（Koide, A, et al, 1998 J. Mol. Biol., 284（4）:1141-1151; Batori V, 2002, Protein Eng. 15（12）: 1015-1020; Tolcher, A. W, 2011, Clin. Cancer Res. 17（2）:363-371; Hackel, B. J, 2010, Protein Eng. Des. Sel. 23（4）:211-219）；設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）（アンクリンリピート（ＡＲ）タンパク質の誘導体）（Boersma, Y.L, et al, 2011 Curr Opin Biotechnol. 22（6）: 849-857），例えばＤＡＲＰｉｎＣ９，ＤＡＲＰｉｎＥｃ４，及びＤＡＲＰｉｎＥ６９＿ＬＺ３＿Ｅ０１（Winkler J, et al, 2009 Mol Cancer Ther. 8（9）, 2674-2683; Patricia M-K. M., et al, Clin Cancer Res. 2011;17（1）:100-110; Boersma Y. L, et al, 2011 J. Biol. Chem. 286（48）,41273-41285）；アビマー（Ａｖｉｍｅｒ）（ドメインＡ／低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体）（Boersma Y. L, 2011 J. Biol. Chem. 286（48）: 41273-41285; Silverman J, et al, 2005 Nat. Biotechnol., 23（12）:1556-1561）から選択することができる。
架橋連結体を介した抗体−細胞結合リガンド又は受容体の共役体の構造の例は、以下の通りである：ＬＢ０１（ＰＭＳＡリガンド共役体）、ＬＢ０２（葉酸受容体共役体）、ＬＢ０３（ソマトスタチン受容体共役体）、ＬＢ０４（オクトレオチド、ソマトスタチン類縁体受容体共役体）、ＬＢ０５（ランレオチド、ソマトスタチン類縁体受容体共役体）、ＬＢ０６（ＣＡＩＸ受容体共役体）、ＬＢ０７（ＣＡＩＸ受容体共役体）、ＬＢ０８（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）リガンド及びＧｎＲＨ共役体）、ＬＢ０９（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）及びＧｎＲＨリガンド共役体）、ＬＢ１０（ＧｎＲＨアンタゴニスト、アバレリックス共役体）、ＬＢ１１（コバラミン、ＶＢ１２類縁体共役体）、ＬＢ１２（ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰｒ）、ＭＢＡ共役体）、ＬＢ１３（αｖβ３インテグリン受容体、環状ＲＧＤペンタペプチド共役体）、ＬＢ１４（ＶＥＧＦ受容体共役体のヘテロ二価ペプチドリガンド）、ＬＢ１５（ニューロメジンＢ共役体）、ＬＢ１６（Ｇタンパク質共役受容体、ボンベシン共役体）、及びＬＢ１７（Ｔｏｌｌ様受容体、ＴＬＲ２共役体）。
Figure 2018532695
Figure 2018532695
Figure 2018532695
Figure 2018532695
Figure 2018532695
式中、ｍＡｂは抗体である。ｎは１〜３０である。Ｘ３及びＸ’３は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ３）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又は不存在である。Ｘ４及びＸ’４は独立して、Ｈ、ＣＨ２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏである。Ｍ１及びＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である。ｍ３及びｍ４は０〜５０００である。
Figure 2018532695
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で定義されているものと同じである。加えて、Ｒ１及び／又はＲ２は不存在でもよい。
本発明の架橋連結体を介して共役すために用いられる薬剤／細胞毒性剤は、本発明で開示された薬剤／細胞毒性剤の任意の類縁体及び／又は誘導体でもよい。薬剤／細胞毒性剤の技術分野における当業者は、出発化合物の特異性及び／又は活性を保持する条件の下で、本願に記載された各薬剤／細胞毒性剤を修飾することができることを容易に理解する。当業者は、これらの化合物の多くは、本願に記載された薬剤／細胞毒性剤を代替することができることも理解する。従って、本発明の薬剤／細胞毒性剤は、前記各化合物の類縁体及び誘導体を含む。
明細書及び続く実施例で引用された全ての文献は、その全体が明確に参照として組み込まれる。
以下の実施例によって、本願発明を更に説明するが、これら実施例は、本願の範囲を制限するものではない。以下の実施例に記載した細胞株は、特に説明のない限り、米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）、ドイツ微生物細胞培養コレクション（ＤＳＭＺ）、又は中国科学院の上海細胞培養研究所により特定された条件に基づいて、培地中で維持した。特に説明のない限り、細胞培養試薬は全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より提供された。無水試薬は全て市販品であり、且つ窒素封入密封ボトルにで貯蔵した。他の全ての試薬及び溶媒は、最高の基準に従って購入し、更なる精製なしで使用した。分取ＨＰＬＣによる分離は、Ｖａｒａｉｎ ＰｒｅＳｔａｒ ＨＰＬＣにより行った。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ＭＨｚ装置により検出した。化学シフト（Δ）はｐｐｍ単位とし、０．００でテトラメチルシランを標準とし、結合定数（Ｊ）の単位はＨｚとした。質量分析データは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ分離器及びＡｃｑｕｉｔｙ ＴＵＶ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＱＴＯＦ質量分析により取得した。
実施例１：３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４）
Figure 2018532695
３５０ｍｌの無水ＴＨＦに、撹拌しながら８０ｍｇ（０．００２５ｍｏｌ）の金属ナトリウム及びトリエチレングリコール（８３）（１５０．１ｇ、１．４１ｍｏｌ）を添加した。金属ナトリウムが完全に溶解した後、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｍｌ、０．３３ｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２０時間撹拌し、８ｍＬの１．０Ｍ ＨＣｌで中和した。溶媒を減圧で除去し、残渣を食塩水（２５０ｍｌ）に懸濁し、酢酸エチル（３×１２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を食塩水（１００ｍｌ）、次いで水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。得られた無色油状物を真空下で乾燥させ、６０．２７ｇの生成物（８４）を得た（収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５９−３．７２（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ− Ｃ１１Ｈ２１Ｏ５（Ｍ−Ｈ），計算値２３３．１５，実測値２３３．４０。
実施例２：３−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５）
Figure 2018532695
化合物（８４）（１０．０ｇ、４２．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０．０ｍｌ）をピリジン（２０．０ｍｌ）で処理した。塩化メタンスルホニル（７．５０ｇ、６５．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）を、３０分かけて漏斗を介して滴下することにより加えた。５時間後のＴＬＣ分析により、反応が完了したことが明らかにされた。形成したピリジン塩酸塩を濾別し、溶媒を除去した。シリカゲル上で、純粋な酢酸エチルを含む２０％酢酸エチルのヘキサン溶液に溶出することにより残渣を精製し、１０．３９ｇの化合物（８５）を得た（収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ：１．４０（ｓ，９Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５４−３．７０（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋Ｃ１２Ｈ２５Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ），計算値３１３．１０，実測値３１３．３０。
実施例３：３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル （８６）
Figure 2018532695
５０ｍＬのＤＭＡに、３−（２−（２−（メシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５）（４．０ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（０．９０ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。反応溶液を８０℃に加熱した。４時間後、ＴＬＣの分析により反応が完了したことを明らかにされた。反応溶液を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、シリカゲル上で、純粋な酢酸エチルを含む１５％酢酸エチルのヘキサン溶液に溶出することにより精製し、２．８８ｇの化合物（８６）を得た（収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５３−３．６６（ｍ，８Ｈ）．ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋Ｃ１１Ｈ２２Ｎ３Ｏ７（Ｍ＋Ｈ），計算値２６０．１３，実測値２６０．２０．
実施例４：３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパン酸（８７）
Figure 2018532695
アジド化合物（８６）（２．５１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、１０ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。混合物を３５分間撹拌し、ＥｔＯ（３０ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）で希釈し、真空下で排除した。メタノール（５％〜１０％）と塩化メチレン中の１％ギ酸との混合物を溶出剤として使用することにより、粗混合物をシリカゲルで精製して、標題化合物（８７）（１．６３ｇ、収率８３％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ−Ｃ７Ｈ１２Ｎ３Ｏ４（Ｍ−Ｈ），計算値２０２．０６，実測値２０２．３０．
実施例５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノエート（８８）。
Figure 2018532695
３０ｍＬのジクロロメタン中の化合物（８７）（１．６０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）に、撹拌しながらＮＨＳ（１．０８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３．６０ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８時間後、ＴＬＣの分析により反応が完了したことを明らかにされた。反応混合物を蒸発させ、塩化メチレン中の酢酸エチル（５％〜１０％）の混合物を溶出剤として使用することにより、シリカゲルで精製して、標題化合物（８８）を得た（１．９３ｇ、収率８２％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ），計算値３０１．１１，実測値３０１．２０。
実施例６：（４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−５−（３−（３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルペンタン酸（９４）
Figure 2018532695
ＤＭＡ（１０ｍＬ）及びＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（５ｍＬ、１．０Ｍ、ｐＨ７．５）の混合物中の（４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−５−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルペンタン酸（９３）（Huang Y. et al, Med Chem. #44, 249th ACS National Meeting, Denver, CO, Mar. 22-26, 2015; WO2014009774）（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）に、化合物（８８）（８０．０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ） を４つの部分に２時間で添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、Ｃ−１８分取クロマトグラフィー（３．０×２５ｃｍ、２５ｍｌ／ｍｉｎ）で水８０％／メタノール２０％〜水１０％／メタノール９０％にて４５分間溶出させることにより精製し、標題化合物を得た（１０１．５ｍｇ、収率８２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値Ｃ４５Ｈ７０Ｎ９Ｏ１１Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：９４４．４８，実測値９４４．７０。
実施例７：（４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−５−（３−（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルペンタン酸（９５）
Figure 2018532695
水素化容器中の０．１％ＨＣｌ含有メタノール（２５ｍＬ）中の化合物（９４）（１００．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、１０％Ｐｄ、５０％湿潤）を添加した。容器内の空気を排気した後、３５ｐｓｉの水素ガスを導入した。混合物を４時間振とうし、セライトを通して濾過し、濃縮し、Ｃ−１８分取ＨＰＬＣ（３．０×２５ｃｍ、２５ｍｌ／ｍｉｎ）で水８５％／メタノール１５％〜水１０％／メタノール９０％にて４５分間溶出させることにより精製し、標題化合物を得た（１０１．５ｍｇ、収率８２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値Ｃ４５Ｈ７２Ｎ７Ｏ１１Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：９１８．４９，実測値９１８．６０。
実施例８：４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸
Figure 2018532695
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（５０．０ｇ、２９７．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３５０ｍＬ）及びＮａＯＨ溶液（２．０Ｍ、３５０ｍＬ）の混合溶液に、ＢｎＢｒ（１４０．０ｇ、８２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で８時間撹拌し、濃縮し、水（２×４００ｍＬ）で約４００ｍＬまで共蒸発させ、６Ｍ ＨＣｌでｐＨ３．０まで酸性化し、固体を濾過し、ＥｔＯＨで結晶化させ、４５℃で真空下で乾燥して、標題化合物を得た（６３．６ｇ、収率８３％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋ ２８１．２（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例９：４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸
Figure 2018532695
４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸（６３．５ｇ、２４６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合溶液に、ＨＮＯ３（発煙、２５．０ｍＬ、５２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＨで結晶化させ、４０℃にて真空下で乾燥して、標題化合物を得た（６３．３ｇ、収率８５％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋ ３２６．１（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１０：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
Figure 2018532695
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１５．０ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール溶液（２５０ｍＬ）中に、０〜４℃で塩化チオニル（１７ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＨ／ヘキサンで結晶化させて、標題化合物を得た（１８．０ｇ、収率８７％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋ １６８．２（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
Figure 2018532695
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１８．０ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、３５０ｍＬ）の混合溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（３０．０ｇ、１３７．６ｍｍｏｌ）を３回に分けて４時間で添加した。更に４時間撹拌した後、反応物を約３５０ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た（２２．５４ｇ、収率８６％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋ ２６８．２（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１２：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
Figure 2018532695
標題化合物は、Franco Manfre et al. J. Org. Chem. 1992、57、2060-2065に記載のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化によって合成した。また、Ｓｗｅｒｎ酸化の手順は次の通りである：（ＣＯＣｌ）２（１３．０ｍＬ、７４．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３５０ｍＬ）を−７８℃に冷却し、乾燥ＤＭＳＯ（２６．０ｍＬ）を加えた。この溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（８．０ｇ、３２．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、トリエチルアミン（５０ｍＬ、１８０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温まで温めた。混合物をＮａＨ２ＰＯ４（４００ｍＬ、１．０Ｍ）溶液で希釈し、分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（６．７３ｇ、収率８５％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋２６６．２（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１３：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−メチレンピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
Figure 2018532695
０℃で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９．６２ｇ、５５．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に、カリウムｔ−ブトキシド（６．２０ｇ、５５．３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に加えた。０℃で２時間撹拌した後、得られた黄色イリド懸濁液に、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（６．７０ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た（５．７７ｇ、収率８７％）。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＋２６４（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１４：（Ｓ）−メチル ４−メチレンピロリジン−２−カルボキシラート
Figure 2018532695
４℃で、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−メチレンピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（５．７０ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４０ｍＬ）に、ＨＣｌ（１０ｍＬ、１２Ｍ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、ＥｔＯＨ／ヘキサンで結晶化させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（３．８５ｇ、収率９２％）。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＋１４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５：（Ｓ）−メチル １−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−４−メチレンピロリジン−２−カルボキシラート
Figure 2018532695
触媒量のＤＭＦ（３０μl）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２中の４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（２．７０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２．０ｍＬ、２２．５０ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温（ＲＴ）で２時間撹拌した。過剰のＣＨ２Ｃｌ２及び塩化オキサリルをロータリーエバポレーターで除去した。塩化アシルを新鮮なＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に再懸濁し、アルゴン雰囲気下、０℃で４−メチレン−Ｌ−プロリンメチルエステルＨＣｌ塩（１．５８ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６ｍＬ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、撹拌を８時間続けた。ＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔ３Ｎを除去した後、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ（７０／７０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２：８ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、（Ｓ）−メチル １−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−４−メチレンピロリジン−２−カルボキシラートを得た（２．８８ｇ、収率７６．１％）。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＋４４９．１（［Ｍ］＋＋Ｎａ）。
実施例１６：（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−４−メチレンピロリジン−２−カルバルデヒド
Figure 2018532695
激しく撹拌した（Ｓ）−メチル １−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−４−メチレンピロリジン−２−カルボキシラート（２．８０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（６０ｍＬ）に、アルゴンガス雰囲気下、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１０ｍＬの１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を滴下した。混合物を更に９０分間撹拌した後、２ｍＬのメタノール、次いで５％ＨＣｌ（１０ｍＬ）の添加により、過剰の試薬を分解した。得られた混合物を０℃に温めた。層を分離し、水層を更にＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で残渣を精製して、（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−４−メチレンピロリジン−２−カルバルデヒドを得た（２．１９ｇ、収率８４％）。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＋４１９．１（［Ｍ］＋＋Ｎａ）。
実施例１７：（Ｓ）−８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５（１１ａＨ）−オン
Figure 2018532695
（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−４−メチレンピロリジン−２−カルバルデヒド（２．１８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ４（８．０ｇ、４５．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の混合溶液を室温で２０時間撹拌した。高真空下で溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に再懸濁し、ｐＨが２になるまでＨＣｌ（６Ｍ）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応は、殆どのＭｅＯＨを除去することによって後処理し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｓ）−８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５（１１ａＨ）−オンを得た（１．５２ｇ、８０％）。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＋３７２．１１（［Ｍ］＋＋Ｎａ）。
実施例１８：（Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５（１１ａＨ）−オン
Figure 2018532695
（Ｓ）−８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５（１１ａＨ）−オン（１．５０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（７０ｍＬ）に、０℃でＣＨ２ＳＯ３Ｈ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷１．０Ｎ ＮａＨＣＯ３で中和してｐＨ４とし、濾過した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１５）で溶出させて精製し、標題生成物８１１ｍｇ（収率７３％）を得た。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＋２８１．１（［Ｍ］＋＋Ｎａ）。
実施例１９：（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）−８，８’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（７−メトキシ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン）（９７）
Figure 2018532695
ブタノン（８ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（０．７６１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁溶液に、（Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（４０１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び１，５−ジヨードペンタン（２４０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３３７ｍｇ（収率７８％）の標題生成物を得た。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＋６０７．２（［Ｍ］＋＋Ｎａ）。
実施例２０：（Ｓ）−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（９８）
Figure 2018532695
（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）−８，８’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（７−メトキシ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン）（１５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）及び無水エタノール（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウムのメトキシエチルエーテル溶液（８５μｌ、０．５Ｍ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に氷浴を除去し、混合物を室温で３時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、そして分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水）により精製した。対応する画分をジクロロメタンで抽出し、濃縮して、表題化合物（９８）、（Ｓ）−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン）（６４．７ｍｇ、４３％），ＭＳ ｍ／ｚ＋６０９．２（Ｍ＋Ｎａ），６２５．３（Ｍ＋Ｋ），６２７．２（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ２Ｏ）；完全還元化合物、（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）−８，８’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（７−メトキシ−２−メチレン−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１０ａＨ）−オン）（１６．５ｍｇ、１１．１％），ＭＳ ｍ／ｚ＋６１１．２（Ｍ＋Ｎａ），６２７．２（Ｍ＋Ｋ），６２９．２（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ２Ｏ）；及び未反応出発物質（１０．２ｍｇ、６．８％），ＭＳ ｍ／ｚ＋６０７．２（Ｍ＋Ｎａ），６２５．２（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ２Ｏ）を得た。
実施例２１：（Ｓ）−８−（（５−（（（Ｓ）−１０−（３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノイル）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（９９）
Figure 2018532695
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物（９８）（６０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及び化合物（８８）（４０．５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（１００．５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラム上でＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６）で溶出して精製することにより、標題生成物（９９）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋ Ｃ４０Ｈ５０Ｎ７Ｏ９（Ｍ＋Ｈ），計算値７７２．３６，実測値７７２．３０。
実施例２２：（Ｓ）−８−（（５−（（（Ｓ）−１０−（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパノイル）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（１００）
Figure 2018532695
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ５．０、１ｍＬ）の混合物中の化合物（９９）（６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）にＰＰｈ３（７０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、Ｃ−１８クロマトグラフィーで、水／ＣＨ３ＣＮで溶出させることにより精製し（３５分間で水９０％〜水３５％）、高真空ポンプで乾燥させた後、４５．１ｍｇの標題生成物（１００）を得た（収率７９％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋ Ｃ４０Ｈ５２Ｎ５Ｏ９（Ｍ＋Ｈ），計算値７４６．３７，実測値７４６．５０。
実施例２３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート。
Figure 2018532695
５０ｍＬのＴＨＦに溶解したＢｏｃ−Ｌ−プロリン（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＢＨ３のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、４６．４ｍＬ）を注意して添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物（８．５０ｇ、収率９１％）を得た。1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ 3.94 （dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 2H）, 3.60 （ddd, J = 18.7, 11.9, 9.3 Hz, 2H）, 3.49 - 3.37 （m, 1H）, 3.34 - 3.23 （m, 1H）, 2.06 - 1.91 （m, 1H）, 1.89 - 1.69 （m, 2H）, 1.65 - 1.51 （m, 1H）, 1.49 - 1.40 （m, 9H）。
実施例２４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2018532695
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１３．０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（９０ｍＬ）に、トリエチルアミン（４０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌を続けた。混合物を氷浴上で冷却し、スルホトリオキサイド−ピリジン錯体（３５．９８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を４０分かけて少しずつ加えた。反応物を室温に加温して２．５時間攪拌した。氷（２５０ｇ）を加えた後、混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を５０％クエン酸溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で溶媒を除去することにより、標題化合物（１０．４ｇ、収率８１％）が高密度の油状物として得られ、これを更に精製することなく使用した。1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ 9.45 （s, 1H）, 4.04 （s, 1H）, 3.53 （dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 2H）, 2.00 - 1.82 （m, 4H）, 1.44 （d, J = 22.6 Hz, 9H）。
実施例２５：（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2018532695
４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８．０ｇ、４５．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２１．６ｍＬ、２．２Ｍ、４７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１時間維持し、次に塩化プロピオニル（４．４ｍＬ、５０．５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−５０℃に加温して２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機溶媒を減圧除去し、得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物を高密度の油状物として得た（１０．５ｇ、収率９８％）。1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ 7.45 - 7.34 （m, 3H）, 7.30 （d, J = 7.0 Hz, 2H）, 5.67 （d, J = 7.3 Hz, 1H）, 4.82 - 4.70 （m, 1H）, 2.97 （dd, J = 19.0, 7.4 Hz, 2H）, 1.19 （t, J = 7.4 Hz, 3H）, 0.90 （d, J = 6.6 Hz, 3H）。
実施例２６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2018532695
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（９．４０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（６．４５ｍＬ、４６．６４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１Ｍジブチルボロントリフレートのジクロロメタン溶液（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、−７０℃に冷却し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシラート（４．５８ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）を、３０分間かけてゆっくりと加えた。反応物を−７０℃で２時間、０℃で１時間、及び室温で１５分間撹拌し、次いでリン酸緩衝液（ｐＨ７、３８ｍＬ）でクエンチした。ＭｅＯＨ−３０％Ｈ２Ｏ２（２：１、１００ｍＬ）を１０℃以下で添加し、２０分間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣に更に水（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＫＨＳＯ４（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（７．１０ｇ、収率７１％）。1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ 7.39 （dt, J = 23.4, 7.1 Hz, 3H）, 7.30 （d, J = 7.5 Hz, 2H）, 5.67 （d, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.84 - 4.67 （m, 1H）, 4.08 - 3.93 （m, 3H）, 3.92 - 3.84 （m, 1H）, 3.50 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 3.24 （d, J = 6.7 Hz, 1H）, 2.15 （s, 1H）, 1.89 （dd, J = 22.4, 14.8 Hz, 3H）, 1.48 （d, J = 21.5 Hz, 9H）, 1.33 （d, J = 6.9 Hz, 3H）, 0.88 （d, J = 6.4 Hz, 3H）。
実施例２７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2018532695
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５．１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（４Å、５ｇ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で無水ジクロロエタン（３０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、０℃に冷却した。プロトンスポンジ（６．６２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、次いでトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（４．４０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間及び室温で４８時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０−７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を無色固体として得た（１．８０ｇ、収率３５％）。1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ 7.46 - 7.27 （m, 5H）, 5.65 （s, 1H）, 4.69 （s, 1H）, 3.92 （s, 1H）, 3.83 （s, 1H）, 3.48 （s, 3H）, 3.17 （s, 2H）, 2.02 - 1.68 （m, 5H）, 1.48 （d, J = 22.3 Hz, 9H）, 1.32 （t, J = 6.0 Hz, 3H）, 0.91 - 0.84 （m, 3H）。
実施例２８：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸
Figure 2018532695
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．８０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）に、３０％Ｈ２Ｏ２（１．４４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で５分間かけて加え、次いでＬｉＯＨ（０．２７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）水溶液（５ｍＬ）を加えた。０℃で３時間撹拌した後、１Ｎ亜硫酸ナトリウム（１５．７ｍＬ）を加え、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄してオキサゾリジノン補助剤を除去した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色の油状物として得た（１．１５ｇ、収率９８％）。1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ 3.99 - 3.74 （m, 2H）, 3.44 （d, J = 2.6 Hz, 3H）, 3.23 （s, 1H）, 2.60 - 2.45 （m, 1H）, 1.92 （tt, J = 56.0, 31.5 Hz, 3H）, 1.79 - 1.69 （m, 1H）, 1.58 - 1.39 （m, 9H）, 1.30 - 1.24 （m, 3H）。
実施例２９：（４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘプタン酸エチル
Figure 2018532695
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタン酸（４．５５ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）の氷冷ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．５１ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。気体の発生が停止した後、得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。新たに調製した臭化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１２３ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）を、予め冷却した（０℃）マロン酸エチル水素（６．６０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、内部温度を５℃以下に保つような速度で滴下して加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、このマグネシウムエノラートの溶液を氷水浴上で冷却し、続いてイミダゾリド溶液を両末端針を介して０℃で１時間かけて徐々に添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で６４時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、更に１０％クエン酸水溶液（１１０ｍＬ）でｐＨ３に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、標題化合物を得た（５．５０ｇ、収率９３％）。1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ 5.04 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 4.20 （p, J = 7.0 Hz, 3H）, 3.52 （t, J = 10.7 Hz, 2H）, 1.96 （d, J = 3.7 Hz, 1H）, 1.69 （s, 2H）, 1.44 （s, 9H）, 1.28 （dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 3H）, 0.98 （t, J = 6.9 Hz, 3H）, 0.92 - 0.86 （m, 3H）。
実施例３０：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘプタン酸エチル
Figure 2018532695
（４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘプタン酸エチル（５．９０ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６ｍＬ）に、−６０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３．７７ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を−５５℃以下で５．５時間撹拌し、次いで１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を更に１０％クエン酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製して、純粋なジアステレオマー（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘプタン酸エチル（２．２０ｇ、収率３７％）及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘプタン酸エチルと（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘプタン酸エチルとの混合物（２．０ｇ、収率３４％、約９：１の比）を得た。1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ 4.41 （d, J = 9.3 Hz, 1H）, 4.17 （tt, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H）, 4.00 （t, J = 6.9 Hz, 1H）, 3.55 （dd, J = 11.7, 9.3 Hz, 1H）, 2.56 - 2.51 （m, 2H）, 2.44 （dd, J = 16.4, 9.0 Hz, 1H）, 1.79 （d, J = 3.8 Hz, 1H）, 1.60 - 1.53 （m, 1H）, 1.43 （s, 9H）, 1.27 （dd, J = 9.3, 5.0 Hz, 3H）, 1.03 - 0.91 （m, 7H）。
実施例３１：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘプタン酸
Figure 2018532695
エタノール（２２ｍＬ）中の化合物（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸エチル（２．２０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．５７ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。得られた溶液を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４に酸性化し、次いでこれを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物を得た（１．９０ｇ、収率９５％）。1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ 4.50 （d, J = 8.7 Hz, 1H）, 4.07 （d, J = 5.5 Hz, 1H）, 3.59 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 2.56 - 2.45 （m, 2H）, 1.76 - 1.65 （m, 1H）, 1.56 （d, J = 7.1 Hz, 1H）, 1.45 （s, 9H）, 1.26 （t, J = 7.1 Hz, 3H）, 0.93 （dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 6H）。
実施例３２：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸
Figure 2018532695
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘプタン酸（１．９０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、１．９３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間攪拌した後、ヨウ化メチル（６．６ｍＬ、１０３．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４０時間撹拌を続けた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、続いて水（１００ｍＬ）を加えた。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄し、水層を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を5％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物を得た（１．００ｇ、収率４８％）。1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ 3.95 （d, J = 75.4 Hz, 2H）, 3.42 （d, J = 4.4 Hz, 3H）, 2.71 （s, 3H）, 2.62 （s, 1H）, 2.56 - 2.47 （m, 2H）, 1.79 （s, 1H）, 1.47 （s, 1H）, 1.45 （d, J = 3.3 Hz, 9H）, 1.13 - 1.05 （m, 1H）, 0.96 （d, J = 6.7 Hz, 3H）, 0.89 （td, J = 7.2, 2.5 Hz, 3H）.
実施例３３：トリフルオロ酢酸によるＢｏｃ官能基の除去の一般的手順
塩化メチレン（２．５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃアミノ酸（１．０ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。室温で１〜３時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。トルエンとの共蒸発により、脱保護された生成物が得られ、これを更に精製することなく使用した。
実施例３４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2018532695
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及びＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１０７．８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃でシアノホスホン酸ジエチル（７５．６μL、０．４５１ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（１３１μL、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温に温めて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１５〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ、収率８３％）。1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ 7.28 （dd, J = 7.9, 6.5 Hz, 2H）, 7.23 （t, J = 7.3 Hz, 1H）, 7.16 （s, 2H）, 4.81 （s, 1H）, 3.98 - 3.56 （m, 5H）, 3.50 （s, 1H）, 3.37 （d, J = 2.9 Hz, 3H）, 3.17 （dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 2H）, 3.04 （dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H）, 2.34 （s, 1H）, 1.81 - 1.69 （m, 2H）, 1.65 （s, 3H）, 1.51 - 1.40 （m, 9H）, 1.16 （d, J = 7.0 Hz, 3H）。
実施例３５：（Ｓ）−メチル ２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート
Figure 2018532695
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシラートからの脱保護生成物（０．２９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸（９６．６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃でジエチルシアノホスホネート（５８μL、０．３４７ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（１０９μL、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温に温めて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１５〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ５５Ｎ３Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値６３４．４０，実測値６３４．４０。
実施例３６：（Ｓ）−メチル ２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート
Figure 2018532695
（Ｓ）−メチル ２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（０．１１８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（５１．８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、０℃でブロモトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ、７０．１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（７０μL、０．４２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を遮光し、０℃で３０分間、次に室温で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（６７ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ３９Ｈ６４Ｎ４Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値７３３．４７，実測値７３３．４６。
実施例３７：化合物Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨの調製
Figure 2018532695
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（２．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５．７４ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、０℃で水素化ナトリウム（３．６８ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に温めて２４時間撹拌した。反応物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチした。水（１００ｍＬ）の添加後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、水溶液をｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ（２．００ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ 4.10 （d, J = 10.0 Hz, 1H）, 2.87 （s, 3H）, 2.37 - 2.13 （m, 1H）, 1.44 （d, J = 26.7 Hz, 9H）, 1.02 （d, J = 6.5 Hz, 3H）, 0.90 （t, J = 8.6 Hz, 3H）。
実施例３８：（Ｓ）−メチ ２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，９−ジイソプロピル−１３−メトキシ−２，２，５，１１−テトラメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカン−１５−イル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート
Figure 2018532695
（Ｓ）−メチル ２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（０．０９１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ（１２７ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃でジエチルシアノホスホネート（１８．２μL、０．１１４ｍｍｏｌ）、続いて４−メチルモルホリン（５９μL、０．５４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温に温めて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（３０ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ４５Ｈ７５Ｎ５Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値８４６．５５，実測値８４６．５６。
実施例３９：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，９−ジイソプロピル−１３−メトキシ−２，２，５，１１−テトラメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカン−１５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸
Figure 2018532695
（Ｓ）−メチル ２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，９−ジイソプロピル−１３−メトキシ−２，２，５，１１−テトラメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカン−１５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、０．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３５分間撹拌し、０．５Ｍ Ｈ３ＰＯ４でｐＨ６に中和し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムを用いてＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＨＯＡｃ（１：１０：０．０１）で溶出させて精製し、標題化合物を得た（２５．０ｍｇ、収率８５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値Ｃ４４Ｈ７４Ｎ５Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ］＋：８３２．５４，実測値：８３２．６０。
実施例４０：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１０１）
Figure 2018532695
ＨＣｌ（濃０．３ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，９−ジイソプロピル−１３−メトキシ−２，２，５，１１−テトラメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタ−デカン−１５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を室温で３５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）及びトルエン（１．０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、ＥｔＯＨ／トルエン（２：１）で再蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、収率１００％）。これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＋計算値Ｃ３９Ｈ６６Ｎ５Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋：７３２．４８，実測値：７３２．６０。
実施例４１：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ）−１−（（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１−アジド−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１１，１４−ジイソプロピル−１８−メトキシ−１０，１６−ジメチル−９，１２，１５−トリオキソ−３，６−ジオキサ−１０，１３，１６−トリアザイコサン−２０−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸
Figure 2018532695
ＤＭＡ（０．８ｍＬ）及びＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（０．７ｍＬ、１．０Ｍ、ｐＨ７．５）の混合物中の粗化合物（１０１）（２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、化合物（８８）（１８．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を４回に分けて２時間かけて加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムを用いてＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＨＯＡｃ（１：８：０．０１）で溶出させることにより精製して、標題化合物を得た（２２．５ｍｇ、収率８２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＋計算値Ｃ４６Ｈ７７Ｎ８Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋：９１７．５６，実測値：９１７．６０。
実施例４２：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ）−１−（（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１−アミノ−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１１，１４−ジイソプロピル−１８−メトキシ−１０，１６−ジメチル−９，１２，１５−トリオキソ−３，６−ジオキサ−１０，１３，１６−トリアザイコサン−２０−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１０３）
Figure 2018532695
水素化容器中のメタノール（５ｍＬ）中の化合物（１０２）（２２．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０％Ｐｄ、５０％湿潤）を添加した。容器内の空気を排気した後、２５ｐｓｉのＨ２を導入した。混合物を４時間振とうし、セライトで濾過し、濃縮して標題化合物の粗生成物を得た（〜２０ｍｇ、収率〜９２％）。更に精製することなく次の工程に用いた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋Ｃ４６Ｈ７９Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ），計算値：８９１．５７，実測値：８９１．６０。
実施例４３：２，３−ジブロモ無水コハク酸（７０）
Figure 2018532695
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２，３−ジブロモコハク酸（１０．００ｇ、３６．５１ｍｍｏｌ）に、０℃で五酸化リン（１２．２１ｇ、８５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間、次いで室温で５時間撹拌し、短ＳｉＯ２カラムで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６）でカラムを濯いだ。濾過した溶液を合わせ、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで固化させて、標題化合物を得た（６．６３ｇ、収率７１％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋Ｃ４Ｈ２Ｂｒ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ），計算値：２５６．８５，実測値：２５６．７０。
実施例４４：２，３−ジブロモ−４−（（２−（２−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（１２４）
Figure 2018532695
ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１２ｕＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物中の化合物（１００）（４０．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、０℃で２，３−ジブロモ無水コハク酸（３８．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間、次いで室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムを用いてＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＨＯＡｃ（１：６：０．０１）で溶出させることにより精製して、標題化合物を得た（５６．５ｍｇ、収率８３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値：Ｃ４４Ｈ５３Ｂｒ２Ｎ５Ｏ１２［Ｍ＋Ｈ］＋：１００２．２１，実測値：１００２．４０，１００４．４０（Ｍ＋２＋Ｈ）。
実施例４５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ２，３−ジブロモ−４−（（２−（２−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタノエート（１２５）
Figure 2018532695
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物（１２５）（５５．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）に、ＮＨＳ（１０．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３０．５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムを用いてＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：５）で溶出させることにより精製して、標題化合物を得た（５０．５ｍｇ、収率８５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値：Ｃ４８Ｈ５６Ｂｒ２Ｎ６Ｏ１４［Ｍ＋Ｈ］＋：１０９９．２２，実測値：１０９９．４０，１１０１．４０（Ｍ＋２＋Ｈ），１１１９．５０（Ｍ＋２＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）。
実施例４６：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ）−１−（（１３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）−１２，１３−ジブロモ−３２−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−２６，２９−ジイソプロピル−３３−メトキシ−１−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−イル）−２５，３１−ジメチル−１，１１，１４，２４，２７，３０−ヘキサオキソ−４，７，１８，２１−テトラオキサ−１０，１５，２５，２８，３１−ペンタアザペンタトリアコンタン−３５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１２６）
Figure 2018532695
ＤＭＡ（１ｍＬ）及びＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（０．６ｍＬ、０．１５Ｍ、ｐＨ７．５）の混合物中の化合物（１０３）（〜２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に化合物（１２５）（３０．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７時間撹拌し、濃縮し、Ｃ−１８クロマトグラフィー（φ２．０ｃｍ×２５ｃｍ）で水／ＣＨ３ＣＮで溶出させることにより精製し（１０ｍｌ／ｍｉｎで、５０分間で水９０％〜水１５％）、高真空ポンプで乾燥させた後、標題化合物（１２６）を得た（２６．１ｍｇ、収率６３％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋Ｃ９０Ｈ１３０Ｂｒ２Ｎ１１Ｏ２２（Ｍ＋Ｈ），計算値：１８７４．７７，１８７４．５０。
実施例４７：化合物（１２７）のための、化合物（１２６）と抗体との共役
Figure 2018532695
ｐＨ６．０〜８．０で１０ｍｇ／ｍｌハーセプチンの２．０ｍＬの混合物に、１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４のＰＢＳ緩衝液０．７０〜２．０ｍＬ、ｐＨ６．５〜７．５の緩衝液、ＴＣＥＰ（２８μｌ、水中２０ｍＭ）、及び化合物（１２６）（１４μｌ、ＤＭＡ中２０ｍＭ）をそれぞれ添加した。この混合物を室温で４〜１６時間インキュベートし、次いでＤＨＡＡ（１３５μｌ、５０ｍＭ）を添加した。室温で一晩連続インキュベートした後、Ｇ−２５カラムで１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５０ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ６．０〜７．５）により溶出させて混合物を精製し、１３．１〜１５．０ｍｌの緩衝液中で１６．５ｍｇ〜１７．７ｍｇの共役体化合物（１２７）を得た（収率８２％〜８８％）。薬剤／抗体比（ＤＡＲ）（抗体あたりのＰＢＤ二量体及びＭＭＡＦの組み合わせ）は、ＵＰＬＣ−Ｑｔｏｆ質量スペクトルにより決定され、３．８５であった。ＳＥＣ ＨＰＬＣ（東ソーバイオサイエンス、Ｔｓｋｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷ、７．８ｍｍＩＤ×３０ｃｍ、０．５ｍｌ／ｍｉｎ、１００ｍｉｎ）により、それらは９６〜９９％モノマーであり、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで単一のバンドが測定された。
実施例４８：（４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−５−（３−（１２，１３−ジブロモ−２４−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−イル）−１１，１４，２４−トリオキソ−４，７，１８，２１−テトラオキサ−１０，１５−ジアザテトラコサンアミド）−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルペンタン酸（１２８）
Figure 2018532695
ＤＭＡ（１ｍＬ）及びＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（０．６ｍＬ、０．１５Ｍ、ｐＨ７．５）の混合物中の化合物（９５）（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、化合物（１２５）３０．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８時間撹拌し、濃縮し、Ｃ−１８クロマトグラフィー（φ２．０ｃｍ×２５ｃｍ）で水／ＣＨ３ＣＮで溶出させることにより精製し（１０ｍｌ／ｍｉｎで、５０分間で水９０％〜水２０％）、高真空ポンプで乾燥させた後、標題化合物（１２８）を得た（２６．６ｍｇ、収率６４％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋Ｃ８９Ｈ１２３Ｂｒ２Ｎ１２Ｏ２２Ｓ（Ｍ＋Ｈ），計算値：１９０１．６９，実測値：１９０１．９０。
実施例４９：化合物（１２９）のための、化合物１２８と抗体との共役
Figure 2018532695
ｐＨ６．０〜８．０で１０ｍｇ／ｍｌハーセプチンの２．０ｍＬの混合物に、１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４のＰＢＳ緩衝液０．７０〜２．０ｍＬ、ｐＨ６．５〜７．５の緩衝液、ＴＣＥＰ（２８μｌ、水中２０ｍＭ）、及び化合物（１２８）（１４μｌ、ＤＭＡ中２０ｍＭ）をそれぞれ添加した。この混合物を室温で４〜１６時間インキュベートし、次いでＤＨＡＡ（１３５μｌ、５０ｍＭ）を添加した。室温で一晩連続インキュベートした後、Ｇ−２５カラムで１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５０ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ６．０〜７．５）により溶出させて混合物を精製し、１３．２〜１５．１ｍｌの緩衝液中で１６．４ｍｇ〜１７．６ｍｇの共役体化合物（１２９）を得た（収率８２％〜８８％）。薬剤／抗体比（ＤＡＲ）（抗体あたりＰＢＤ二量体及びチューブリシン類縁体の共役）は、ＵＰＬＣ−Ｑｔｏｆ質量スペクトルにより決定され、３．９であった。ＳＥＣ ＨＰＬＣ（東ソーバイオサイエンス、Ｔｓｋｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷ、７．８ｍｍＩＤ×３０ｃｍ、０．５ｍｌ／ｍｉｎ、１００ｍｉｎ）により、それらは９６〜９９％モノマーであり、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで単一のバンドが測定された。
実施例５０：ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２，３−ジブロモスクシネート（９）
Figure 2018532695
２，３−ジブロモコハク酸（５．０ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（５．０１ｇ、４３．５６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１２．０２ｇ、６２．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラム上でＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６）で溶出して精製することにより、標題化合物を得た（６．７４ｇ、収率７９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値Ｃ１２Ｈ１１Ｂｒ２Ｎ２Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．８８，［Ｍ＋Ｈ＋２］＋：４７０．８８，実測値：４６８．７０，４７０．７０
実施例５１：（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ）−５，５’−（（（１２，１３−ジブロモ−１１，１４−ジオキソ−４，７，１８，２１−テトラオキサ−１０，１５−ジアザテトラコサン−１，２４−ジオイル）ビス（アザネジイル））ビス（４−ヒドロキシ−３，１−フェニレン））−ビス（４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチルペンタン酸）（１４１）
Figure 2018532695
化合物（９５）（４０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）とＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（０．６ｍＬ、０．１５Ｍ、ｐＨ７．５）にビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２，３−ジブロモスクシネート（９）（１８．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８時間撹拌し、濃縮し、Ｃ−１８クロマトグラフィー（φ２．０ｃｍ×２５ｃｍ）で水／ＣＨ３ＣＮで溶出させることにより精製し（１０ｍｌ／ｍｉｎで、５０分間で水９０％／ＣＨ３ＣＮ１０％〜水２０％／ＣＨ３ＣＮ９０％）、高真空ポンプで乾燥させた後、標題化合物（１４１）を得た（３８．５ｍｇ、収率４９％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＋Ｃ９４Ｈ１４３Ｂｒ２Ｎ１４Ｏ２４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ），計算値：２０７３．８１，実測値：２０７３．６０．
実施例５２：化合物（１４２）のための、化合物（１４１）と抗体との共役
Figure 2018532695
ｐＨ６．０〜８．０で１０ｍｇ／ｍｌハーセプチンの２．０ｍＬの混合物に、１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４のＰＢＳ緩衝液０．７０〜２．０ｍＬ、ｐＨ６．５〜７．５の緩衝液、ＴＣＥＰ（２８μｌ、水中２０ｍＭ）、及び化合物（１４１）（１４μｌ、ＤＭＡ中２０ｍＭ）をそれぞれ添加した。この混合物を室温で４〜１６時間インキュベートし、次いでＤＨＡＡ（１３５μｌ、５０ｍＭ）を添加した。室温で一晩連続インキュベートした後、Ｇ−２５カラムで１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５０ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ６．０〜７．５）により溶出させて混合物を精製し、１３．１〜１５．２ｍｌの緩衝液中で１６．４ｍｇ〜１７．６ｍｇの共役体化合物（９２）を得た。薬剤／抗体比（ＤＡＲ）は、ＵＰＬＣ−Ｑｔｏｆ質量スペクトルにより決定され、３．９であった。ＳＥＣ ＨＰＬＣ（東ソーバイオサイエンス、Ｔｓｋｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷ、７．８ｍｍＩＤ×３０ｃｍ、０．５ｍｌ／ｍｉｎ、１００ｍｉｎ）により、それらは９５〜９９％モノマーであり、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで単一のバンドが測定された。
実施例５３：Ｔ−ＤＭ１と比較した共役体１２７、１２９、及び１４２のインビトロ細胞毒性評価
細胞毒性アッセイのため細胞株として、ヒト白血病細胞株ＨＬ−６０、ヒト胃癌細胞株ＮＣＩ−Ｎ７８、ヒト浸潤性腺管癌細胞株ＢＴ−４７４、及びヒト卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ３を使用した。ＨＬ−６０、ＮＣＩ−Ｎ８７、及びＢＴ−４７細胞のために、これらの細胞を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０で培養した。ＳＫＯＶ３細胞については、１０％ＦＢＳ含有マッコイの５Ａ培地で培養した。アッセイを実行するために、細胞（１８０μｌ、６０００細胞）を９６ウェルプレートのウェルにそれぞれ加え、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。次いで、適切な細胞培養培地（総量、０．２ｍＬ）中で、細胞を種々の濃度の試験用化合物（２０μｌ）で処理した。コントロールウェルは、細胞と培地を含むが、試験化合物を欠いている。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１２０時間インキュベートした。ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）をウェル（２０μｌ）に添加し、プレートを３７℃で１．５時間インキュベートした。その後、培地を注意深く除去し、ＤＭＳＯ（１８０μｌ）を加えた。１５分間振とうした後、６２０ｎｍの基準フィルタを用いて４９０ｎｍと５７０ｎｍで吸光度を測定した。阻害率％は次の式に従って計算された：阻害率抑％＝［１−（分析値−ブランク）／（コントロール−ブランク）］×１００
細胞毒性結果：
Figure 2018532695
Ｎ８７細胞に対する共役体（１２７）の特異性は８８９を超え（ＩＣ５０＞８／ＩＣ５０＝０．００９）、ＳＫ−ＯＶ−３細胞では８００を超えていた。Ｎ８７細胞に対する共役体（１２９）の特異性は６６６以上であり（ＩＣ５０＞８／ＩＣ５０＝０．０１２）、ＳＫ−ＯＶ−３細胞では５３３以上であった。Ｎ８７細胞の共役体（１４２）の特異性は１５５を超え（ＩＣ５０＞１５／ＩＣ５０＝０．０９７）、ＳＫ−ＯＶ−３細胞では１８０を超えていた。Ｎ８７細胞に対する共役体Ｔ−ＤＭ１の特異性は５７以上であり（ＩＣ５０＞１５／ＩＣ５０＝０．２６３）、ＳＫ−ＯＶ−３細胞では８０を超えていた。
３つの新規共役体（１２７）、（１２９）、及び（１４２）は、市販の共役体Ｔ−ＤＭ１よりも非常に強力であった。
実施例５４：インビボでの抗腫瘍活性
Ｔ−ＤＭ１と共役体（１２７）、（１２９）、及び（１４２）のインビボ有効性を、ヒト胃癌Ｎ−８７細胞株腫瘍異種移植モデルにおいて評価した。５週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（３０匹）に、０．１ｍＬの無血清培地中のＮ−８７癌腫細胞（５×１０６細胞／マウス）を右肩下の領域に皮下接種した。腫瘍を８日間、１３３ｍｍ３の平均サイズまで増殖させた。次いで、動物を無作為に５群に分けた（群あたり６匹の動物）。第１群のマウスは対照群として、リン酸緩衝食塩水ビヒクルで処理した。残りの３つの群は、静脈内投与された３ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ共役体（１２７）、（１２９）、（１４２），及びＴ−ＤＭ１で処置した。腫瘍の三次元を４日ごとに測定し、腫瘍容積を式：腫瘍体積＝１／２（長さ×幅×高さ）を用いて計算した。動物の体重も同時に測定した。以下の基準の１つに該当する場合、マウスを屠殺した：（１）前処理重量から２０％以上の体重減少、（２）１５００ｍｍ３より大きい腫瘍体積、（３）食物及び水に到達するにはあまりにも元気がない、又は（４）皮膚壊死。腫瘍が触診できなかった場合、マウスは腫瘍がないと判断した。
結果を図１６にプロットした。４つの共役体は全て、動物体重の減少を引き起こさなかった。対照群の動物は、３７日目に１５００ｍｍ３を超える腫瘍容積のために屠殺され、それらはあまりにも元気がなかった。化合物（１２７）及び（１２９）群の６／６動物は全て、１３日目から６０日目（実験終了時）に腫瘍を全く測定できなかった。化合物（１４２）群のグループの６／６動物は全て、２１日目には腫瘍が測定できず、２／６動物は４８日目に腫瘍が増殖（測定可能）した。対照的に、３ｍｇ／ｋｇの用量でのＴ−ＤＭ１は、腫瘍を根絶することができず、腫瘍増殖を２８日間のみ阻害した。

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）の架橋連結体化合物：
    Figure 2018532695
    式中、
    Figure 2018532695
    は、任意の単結合を表す；
    Figure 2018532695
    は、単結合又は二重結合を表す；
    Figure 2018532695
    が単結合を表す場合、Ｕ及びＵ’の両方がＨではなく;
    Figure 2018532695
    が二重結合を表す場合、Ｕ又はＵ’のいずれかがＨであることができるが、同時にＨではない；

    ２，３−ジ置換コハク酸基、又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル基、又は２−モノ置換若しくは２，３−二置換マレイン酸であり得る成分
    Figure 2018532695
    は、細胞結合剤の一対の硫黄原子と反応することができる；前記硫黄原子として好ましくは、還元剤、例えば、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ−グルタチオン（ＧＳＨ）及びトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、又は／並びにβメルカプトエタノール（β−ＭＥ、２−ＭＥ）により、細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合から還元されたチオールの対である；
    Ｕ及びＵ’は、チオールによって置換されていてもよい同一又は異なる脱離基を表し、そのような脱離基は、これらに限定されないが、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール、ジフルオロフェノール、モノフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、イミダゾール、ジクロロフェノール、テトラクロロフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホネート、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成した中間体分子である。

    Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、且つ、不存在、炭素数１〜６の直鎖状アルキル、炭素数３〜６の分岐若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数１〜６のエステル、エーテル若しくはアミド、構造式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐである（ｐ；０〜約１０００の整数）ポリエチレンオキシ単位、若しくは構造式（ＯＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２）ｐである（ｐ；０〜約１０００の整数）ポリプロピレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせであり；

    追加的に、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、Ｘ１又はＸ２とＺ１又はＺ２とを共有的に結合するＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の鎖であり、好ましくは０〜５００原子を有し；Ｒ１及びＲ２の形成に用いられる原子は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方法で結合してもよい。

    Ｘ１及びＸ２は、ＮＨ、Ｎ（Ｒ３）、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２から独立して選択され；Ｒ３はＨ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分枝若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数１〜６のエステル、エーテル若しくはアミド、若しくは構造式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐである（ｐ；０〜約１０００の整数）ポリエチレンオキシ単位、又はそれらの組み合わせであり；

    Ｚ１及びＺ２は、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カルバメート、カーボネート、アミン（二級、三級若しくは四級）、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香環、アルコキシム、又はアミド結合を形成するために細胞毒性剤と反応することができる同一又は異なる官能基であり；前記官能基Ｚ１及びＺ２は、以下に示され：
    Figure 2018532695
    Figure 2018532695
    式中、Ｘ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ３であり；Ｘ２はＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又はＣＨ２であり；Ｒ５及びＲ３は、Ｈ、Ｒ１、芳香環、ヘテロ芳香環、又は１個若しくは数個のＨ原子が独立に、−Ｒ１、−ハロゲン、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１若しくは−ＣＯＯＲ１で置換された芳香族基であり；Ｌｖ３はニトロフェノール；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホネート、自己若しくは他の酸無水物とで形成された酸無水物（例えば、無水酢酸、無水ギ酸）；又はペプチドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反応のための縮合試薬により生成する中間体から選択される脱離基である。
  2. 式（ＩＩ）の細胞結合剤−薬物共役体化合物：
    Figure 2018532695
    式中、
    Ｃｂは、細胞結合剤、好ましくは抗体を表し、一対の硫黄原子（チオール）を介して、Ｄｒｕｇ１及びＤｒｕｇ２と共役され；前記共役可能なチオール原子は、一般的に、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ−グルタチオン（ＧＳＨ）及びトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、並びに／又はβメルカプトエタノール（β−ＭＥ、２−ＭＥ）による細胞結合分子上の一対のジスルフィド結合の還元から生成することができる；
    「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」は、アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシルアミン、ヒドロキサム酸、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、カルバメート、カーボネート、複素環、ヘテロアルキル、ヘテロ芳香環、若しくはアルコキシム結合、又はその組み合わせによって、架橋連結体を介して前記細胞結合剤と連結した、同一の又は異なる細胞毒性剤を表し；
    ｎは１〜３０であり；
    Figure 2018532695
    Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、及びＸ２は、前述の請求項1に記載のものと同じである。
  3. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2018532695
    式中：
    Figure 2018532695
    Ｃｂ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、及びＸ２は、請求項１及び２と同じ定義である。
  4. 式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2018532695
    式中：
    Figure 2018532695
    Ｕ、Ｕ’、Ｄｒｕｇ１、Ｄｒｕｇ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、及びＸ２は、請求項１及び２と同じ定義である。
  5. 前記２，３−二置換コハク酸基、２−モノ置換若しくは２，３−二置換フマル基、又は２−モノ置換若しくは２，３−二置換マレイン酸基は、以下に示すスキーム（Ｉａ）のように、２，３−二置換コハク酸、２−モノ置換若しくは２，３−二置換フマル酸、又は２−モノ置換若しくは２，３−二置換マレイン酸あるいはそれらの酸誘導体と、その末端にアミン（１°又は２°アミン）、アルコール、又はチオールを含む他の成分との縮合によって合成される、請求項１に記載の式（Ｉ）の架橋連結体化合物：
    Figure 2018532695
    式中、
    Ｘは、ＮＨ、Ｎ（Ｒ３）、Ｏ、又はＳとして請求項１で定義されたＸ１又はＸ２であり；
    Ｒは、Ｒ１及び／又はＲ２であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は請求項１で定義されたものと同じであり；
    Ｌｖ１及びＬｖ２は、同一の又はそれぞれ独立して、ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ニトロフェノール；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホネート、自己で形成した、若しくは他の無水物、例えば酢酸無水若しくはギ酸無水物と共に形成された無水物；あるいは、中間体分子ペプチドカップリング反応のための、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成生成する中間体であり、例えば、縮合試薬は：ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル−カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドとメソ−ｐ−トルエンスルホナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ−ＣＤＩ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノ−メチルエンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるいはなし）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣＩＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、ＴｓＰ（登録商標））、２−モルホリノエチルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２−ブロモ−１−エチル−ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル アゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジエチル アゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）。
  6. 請求項２及び４の式（ＩＩ）及び（ＩＶ）において、Ｄｒｕｇ１及びＤｒｕｇ２が、同一であるか又は以下から独立に選択されている：
    １）化学療法剤：ａ）アルキル化剤：ナイトロジェンマスタード：クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ−１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体を含む。）；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢＩ−ＴＭＩを含む。）；ベンゾジアゼピン二量体（ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）又はトマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）；ニトロソ尿素化合物：（カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン）;アルキルスルホネート（ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン）；トリアゼン（ダカルバジン）；白金含有化合物：（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）；ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ等のアジリジン類；エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド及びトリエチレンチオホスホルアミンを含むメチラメラミン類；ｂ）植物アルカロイド：ビンカアルカロイド類：（ビンクリスチン，ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン）; タキソイド類：（パクリタキセル、ドセタキセル）；及びこれらの類似体、メイタンシノイド類（ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４、メイタンシン、アンサマイトシン）及びこれらの類似体、クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ｃ）ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：［エピポドフィリン類：（９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸（レチノール類）、テニポシド、トポテカン、９−ニトロカンプトテシン（ＲＦＳ ２０００）；マイトマイシン類：（マイトマイシンＣ））］；ｄ）代謝拮抗剤：｛［抗葉酸：ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤：（メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４−アミノプテロイン酸）、又はその他の葉酸類似体）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ）；リボヌクレオチド還元酵素阻害薬（ヒドロキシウレア、デフェロキサミン）］；［ピリミジン類似体：ウラシル類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カペシタビン（ゼローダ）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド（トミュデックス））；シトシン類似体：（シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン）；プリン類似体：（アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）］；フォリン酸等の葉酸補充剤｝；ｅ）ホルモン療法剤：｛受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：（メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン）；ＬＨＲＨアゴニスト：（ゴセレリン、酢酸リュープロリド）；抗アンドロゲン：（ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤）］；レチノイド類／三角筋：［ビタミンＤ３類似体：（ＣＢ１０９３、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール）；光線力学的療法剤：（ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ−ヒポクレリンＡ）；サイトカイン類：（インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質）］｝；ｆ）キナーゼ阻害剤：ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０（抗ＶＥＧＦＲ２）、ムブリチニブ、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、バフェチニブ（ＩＮＮＯ−４０６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ；ｇ）抗生物質：エンジイン系抗生物質（カリケアマイシン類、特に、カリケアマイシンγ１、δ１、α１及びβ１；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン；エスペラミシン、ケダルシジン、Ｃ−１０２７、マズロペプチン、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；ｆ）その他のカテゴリー：ポリケチド（アセトゲニン類）、特にブラタシン及びブラタシノン；ゲムシタビン、エポキソミシン類（カルフィルゾミブ）、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ−９０９０、スチムバックス（Ｓｔｉｍｕｖａｘ）、アロベクチン−７、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤（ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（１−メチル−４−フェニルピリジンイオン）、細胞周期阻害剤（スタウロスポリン）、アクチノマイシン類（アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン類（例えば，ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン類（例えば，ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤（ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰ阻害剤（タプシガルギン）、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、ＰＣＩ−２４７８１、エンチノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＡＲ−４２、ＣＵＤＣ−１０１、スルフォラファン、トリコスタチンＡ）；タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドＡ、抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；アセグラトン；アルドホスファミドクリコシド；アミノレブリン酸；アラビノシド、ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン（ＤＦＭＯ）、酢酸エリプチニウム、エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素；イバンドロネート、レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特に、Ｔ２トキシン、ベルカリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス医薬、並びに核酸分解酵素；
    ２）抗自己免疫疾患薬：シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、アミノカプロン酸、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコイド（ホルモン剤、ベタメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオコルトダナゾール、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、デヒドロイソアンドロステロン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、タクロリムス、プレドニゾン；
    ３）抗感染薬：ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン（ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシン、カナマイシン（アミカシン、アルベカシン、アミノデオキシカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン）、ネオマイシン（ネオマイシンＢ、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン；ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール；ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイシン；ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、パニペネム；ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファゾリンフラン、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール）、オキサセフェム（フロモキセフ、ラタモキセフ）；ｆ）糖ペプチド類：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシン）、テイコプラニン（ダルババンシン）、ラモプラニン、キュービシン；ｇ）グリシルサイクリン類：チゲサイクリン；ｈ）β−ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラバム（クラブラン酸）；ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシン；ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（ＣＤＡ）；ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド（テリスロマイシン、エセスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；Ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリド；Ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、アジドシリン、アズロシリン、ペニシリン、ベンザチンペニシリン、フェノキシベンザチンペニシリン、クロメトシリン、プロカインペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、セファロスポリン、フルクロキサシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリンナトリウム、フェネチシリン、ペニシリン、フェネチシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン；ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、ポリミキシンＥ、ポリミキシンＢ; ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、カノトロバフロキサシン（ｋａｎｏｔｒｏａｆｌｏｘａｃｉｎ）、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン；ｑ）ストレプトゾトシン類：プリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン；ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルファフラゾール、トリメトプリム、トリメトプリム - スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）；ｓ）ステロイド系抗菌薬：例えば、フシジン酸；ｔ）テトラサイクリン類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン（チゲサイクリン）；ｕ）他のタイプの抗生物質：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤（バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成阻害剤（ホスホマイシン）、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピン（リファンピシン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン；
    ４）抗ウイルス薬：ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、ｇｐ４１（エンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；ｂ）インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ；ｃ）成熟阻害剤：ベビリマット、ヴィヴィコン；ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル；ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、３’−フルオロ置換２’，３’−デオキシヌクレオシド類似体（３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシチミジン（ＦＬＴ）及び３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン（ＦＬＧ）、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（３ＴＣ）、Ｌ−ヌクレオシド（β−Ｌ−チミジン、β−Ｌ−２’−デオキシシチジン）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（ｄ４Ｔ）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）；ｆ）非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリールピリミジン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ−２０５、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ−８４８）、トロマンタジン；ｇ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、チプラナビル；Ｈ）抗ウイルス薬の他のタイプ：アブザイム、アルビドール、カラノリドＡ、セラゲニン、シアノビリン−Ｎ、ＤＡＰＹ、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシカルバミド、ＫＰ−１４６１、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ；
    ５）３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、及び２１３Ｂｉから選択される放射性同位元素（放射性核種）；
    ６）ＵＶ光、蛍光光、ＩＲ光、近ＩＲ光、視覚光のようなある種の光を吸収する能力を有する発色団分子；黄色素胞、赤色素胞、虹色素胞、白色素胞、黒色素胞、青色素胞、及び蛍光体のクラス又はサブクラスであって、前記蛍光体は、光で光を再放射する蛍光性化学物質、視覚的光感受性分子、発光分子、ルミネッセンス分子、ルシフェリン化合物のクラスまたはサブクラス、可視光伝達分子、発光分子、ルミネセンス分子、ルシフェリン化合物；例えば、以下の非タンパク質有機蛍光体：キサンテン誘導体（フルオレセイン、ローダミン、オレゴングリーン、エオシン、及びテキサスレッド）；シアニン誘導体（シアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニン）；スクアレン誘導体及び環置換スクアライン（Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ、及びＳｑｕａｒｅ色素を含む）；ナフタレン誘導体（ダンシル及びプロダン誘導体）；クマリン誘導体；オキサジアゾール誘導体（ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾキサジアゾール、及びベンゾオキサジアゾール）；アントラセン誘導体（ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、及びＣｙＴＲＡＫ Ｏｒａｎｇｅを含むアントラキノン類）；ピレン誘導体（カスケードブルー等）；オキサジン誘導体（ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン１７０等）。アクリジン誘導体（プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエロー等）。アリールメチン誘導体（オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグリーン）。テトラピロール誘導体（ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビン）; 以下の蛍光体化合物の任意の類縁体及び誘導体：ＣＦ色素（Biotium）、ＤＲＡＱ及びＣｙＴＲＡＫプローブ（Bio-Status）、ＢＯＤＩＰＹ（Invitrogen）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（Invitrogen）、ＤｙＬｉｇｈｔ Ｆｌｕｏｒ（Thermo Scientific、Pierce）、Ａｔｔｏ及びＴｒａｎｃｙ（Sigma Aldrich）、ＦｌｕｏＰｒｏｂｅｓ（Interchim）、Ａｂｂｅｒｉｏｒ色素（Abberior）、ＤＹ及びＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ色素（Dyomics）、ＳｕｌｆｏＣｙ色素（Cyandye）、ＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ（AnaSpec）、Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ及びＳｑｕａｒｅ色素（SETA BioMedicals）、Ｑｕａｓａｒ及びＣａｌ Ｆｌｏｕｒ色素（Biosearch Technologies）、ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ色素（ＡＰＣ、ＲＰＥＰｅｒＣＰ、フィコビリソーム）（Columbia Biosciences）、ＡＰＣ、ＡＰＣＸＬ、ＲＰＥ、ＢＰＥ（Phyco-Biotech）、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、アミノクマリン、ＡＰＣ−Ｃｙ７共役体、ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ、カスケードブルー、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ３Ｂ、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、フルオレセイン、ＦｌｕｏｒＸ、ヒドロキシクマリン、リサミンローダミンＢ、ルシファーイエロー、メトキシクマリン、ＮＢＤ、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｏｒａｎｇｅ、ＰＥ−Ｃｙ５共役体、ＰＥ−Ｃｙ７共役体、ＰｅｒＣＰ、Ｒ−フィコエリトリン（ＰＥ）、Ｒｅｄ６１３、Ｓｅｔａ−５５５−アジド、Ｓｅｔａ−５５５−ＤＢＣＯ、Ｓｅｔａ−５５５−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−５８０−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−６８０−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−７８０−ＮＨＳ、Ｓｅｔａ−ＡＰＣ−７８０、Ｓｅｔａ−ＰｅｒＣＰ−６８０、Ｓｅｔａ−Ｒ−ＰＥ−６７０、ＳｅＴａｕ３８０−ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ４０５−マレイミド、ＳｅＴａｕ４０５−ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ４２５−ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ６４７−ＮＨＳ、テキサスレッド、ＴＲＩＴＣ、ＴｒｕＲｅｄ、Ｘ−ローダミン、７−ＡＡＤ（７−アミノアクチノマイシンＤ、ＣＧ選択性）、アクリジンオレンジ、クロモマイシンＡ３、ＣｙＴＲＡＫオレンジ（Biostatus、赤色励起暗）、ＤＡＰＩ、ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、エチジウムブロマイド、ヘキスト３３２５８、ヘキスト３３３４２、ＬＤＳ７５１、ミスラマイシン、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＳＹＴＯＸブルー、ＳＹＴＯＸグリーン、ＳＹＴＯＸオレンジ、チアゾールオレンジ、ＴＯ−ＰＲＯ：シアニン単量体、ＴＯＴＯ−１、ＴＯ−ＰＲＯ−１、ＴＯＴＯ−３、ＴＯ−ＰＲＯ−３、ＹＯｓｅｔａ−１、ＹＯＹＯ−１。細胞研究のために本発明の連結体に連結させることができる蛍光色素は、以下の化合物又はその誘導体から選択される：ＤＣＦＨ（２’７’ジクロロジヒドロ−フルオレセイン、酸化型）、ＤＨＲ（ジヒドロローダミン１２３、酸化型、光が酸化を触媒する）、Ｆｌｕｏ−３（ＡＭエステル、ｐＨ＞６）、Ｆｌｕｏ−４（ＡＭエステル、ｐＨ７．２）、Ｉｎｄｏ−１（ＡＭエステル、低／高カルシウム（Ｃａ２＋））、ＳＮＡＲＦ（ｐＨ６／９）、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、ＡｍＣｙａｎ１（四量体、Clontech）、ＡｓＲｅｄ２（四量体、Clontech）、Ａｚａｍｉグリーン（単量体、MBL）、アズライト、Ｂ−フィコエリトリン（ＢＰＥ）、セルリアン、ＣｙＰｅｔ、ＤｓＲｅｄ単量体（Clontech）、ＤｓＲｅｄ２（「ＲＦＰ」、Clontech）、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、ＥＣＦＰ、ＥＧＦＰ（弱二量体、Clontech）、エメラルド（弱二量体、Invitrogen）、ＥＹＦＰ（弱二量体、Clontech）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ａ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｃ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｌ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｔ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｆ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｈ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｗ変異体）、ＧＦＰｕｖ、ＨｃＲｅｄ１、Ｊ−Ｒｅｄ、カチューシャ、Ｋｕｓａｂｉｒａ Ｏｒａｎｇｅ（単量体、MBL）、ｍＣＦＰ、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＣｉｔｒｉｎｅ、Ｍｉｄｒｉｉｓｈｉ Ｃｙａｎ（二量体、MBL）、ｍＫａｔｅ（ＴａｇＦＰ６３５、単量体、Evrogen）、ｍＫｅｉｍａ−Ｒｅｄ（単量体、MBL）、ｍＫＯ、ｍＯｒａｎｇｅ、ｍＰｌｕｍ、ｍＲａｓｐｂｅｒｒｙ、ｍＲＦＰ１（単量体、Ｔｓｉｅｎ Ｌａｂ）、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ、ｍＴＦＰ１、ｍＴｕｒｑｕｏｉｓｅ２、Ｐ３（フィコビリソーム複合体）、Ｐｅｒｉｄｉｎｉｎ Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ（ＰｅｒＣＰ）、Ｒ−フィコエリトリン（ＲＰＥ）、Ｔ−Ｓａｐｐｈｉｒｅ、ＴａｇＣＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＧＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＲＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＹＦＰ（二量体、Evrogen）、ｔｄＴｏｍａｔｏ（タンデム二量体）、トパーズ、ＴｕｒｂｏＦＰ６０２（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＦＰ６３５（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＧＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＲＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＹＦＰ６３５（二量体、Evrogen）、ビーナス、天然型ＧＦＰ、ＹＰｅｔ、Ｚｓグリーン１（四量体、Clontech）、Ｚｓイエロー１（四量体、Clontech）。
    ７）薬学的に許容される、上記の任意の薬物の塩、酸、又は誘導体。
  7. 前記「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」は発色団であり、検出、モニタリング、又は前記細胞結合分子、及び／又は前記共役体と標的、特に、標的細胞との相互作用及び／又は機能の研究のために使用することができる、請求項２及び４に記載の式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物。
  8. 前記「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」は、哺乳類に投与された場合、細胞結合分子の半減期を延長するために使用されるポリアルキレングリコール又はポリアルキレングリコール類縁体とすることができ、ポリアルキレングリコールは、約１０ダルトン〜約２００ｋＤａの分子量を有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）、エチレンオキシド又はプロピレンオキシドの共重合体である、請求項２及び４に記載の式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物。
  9. 前記「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」は、前記共役体を悪性細胞に送達するために、前記共役体が標的コンダクター／ディレクターとして働くことができるように、あるいは所望の免疫応答を調節若しくは共刺激するか、又はシグナル伝達経路を変更することもできるように、細胞結合リガンド若しくは受容体、又は受容体類似体とすることができる、請求項２及び４に記載の式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物。
  10. 前記「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」は、好ましくはチューブリシン類、カリケアマイシン類、オーリスタチン類、メイタンシノイド類、ＣＣ−１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、タキサノイド類（タキサン類）、クリプトフィシン類、エポチロン類、ベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類／オーリスタチン類（例えば、モノメチルオーリスタチンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリスタチン２−ＡＱ、６−ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ））、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類（ｎａｚｕｍａｍｉｄｅｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇｉｎｉｎｓ）、ラジオスミン類（ｒａｄｉｏｓｕｍｉｎｓ）、アルテロバクチン類（ａｌｔｅｒｏｂａｃｔｉｎｓ）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｎｓ）、テネラミド類（ｔｈｅｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシン類（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ）、ｓｉＲＮＡ、核酸分解酵素、並びに／又は上記分子のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は／及びそれらの類縁体及び誘導体から選択される、請求項２及び４に記載の共役体化合物。
  11. 前記細胞結合剤／分子は、抗体、タンパク質、ビタミン（例えば、葉酸類）、ペプチド、ポリマーミセル、リポソーム、リポタンパク系薬物担体、ナノ粒子薬物担体、デンドリマー、及び細胞結合リガンドで被覆された分子、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項２及び３に記載の共役体化合物。
  12. 請求項２、３、及び１１に記載の前記細胞結合分子／剤は、抗体、全長抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体））；単鎖抗体、標的細胞と結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞と結合するドメイン抗体断片、表面再構成型抗体、単鎖表面再構成型抗体、標的細胞と結合する表面再構成型抗体断片、ヒト化抗体、表面再構成型ヒト化抗体、単鎖ヒト化抗体、標的細胞と結合するヒト化抗体断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ、二量体、三量体、四量体、ミニ抗体、小分子免疫タンパク質（ＳＩＰ）、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養輸送分子、又は大分子量タンパク質が好ましい。
  13. 請求項２、３、及び１１に記載の前記細胞結合分子／剤は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫疾患細胞、活性化腫瘍細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、影響されているＢ細胞、又はメラニン細胞を標的とすることができる薬剤とすることができる。
  14. 請求項２、３、及び１１に記載の細胞結合分子／剤は、以下のいずれかの抗原又は受容体に対して可能な任意の薬剤／分子でもよい：ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１0、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６６、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７２、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９８、ＣＤ１００、ＣＤ１０３、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０９、ＣＤ１１７、ＣＤ１２０、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３８、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４７、ＣＤ１５１、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ１５６、ＣＤ１５８、ＣＤ１６３、ＣＤ１６６、ＣＤ１６８、ＣＤ１７４、ＣＤ１８０、ＣＤ１８４、ＣＤｗ１８６、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ２００、ＣＤ２００ａ、ＣＤ２００ｂ、ＣＤ２０９、ＣＤ２２１、ＣＤ２２７、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２４０、ＣＤ２６２、ＣＤ２７１、ＣＤ２７４、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０９、ＣＤ３２６、 ４−１ＢＢ、５ＡＣ、５Ｔ４（栄養芽細胞糖タンパク質、ＴＰＢＧ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻害因子１又はＷＡＩＦ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ−５、ＡＧＳ−２２Ｍ６、アクチビン受容体様キナーゼ１、ＡＦＰ、ＡＫＡＰ−４、ＡＬＫ、αインテグリン、αｖβ６、アミノペプチダーゼＮ、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン２、アンジオポイエチン３、アネキシンＡ１、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、ＡＯＣ３（ＶＡＰ−１）、Ｂ７−Ｈ３、炭疽菌、ＢＡＦＦ（Ｂ−細胞活性化因子）、Ｂ−リンパ腫細胞、ｂｃｒ−ａｂｌ、ボンベシン、ＢＯＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ２４２抗原、ＣＡ１２５（炭水化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、ＣＡ−ＩＸ（又はＣＡＩＸ、炭酸脱水酵素９）、ＣＡＬＬＡ、ＣａｎＡｇ、イヌＩＬ３１、炭酸脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン、ＣＣＬ１１（Ｃ−Ｃモチーフケモカイン１１）、ＣＣＲ４（ＣＣケモカイン受容体４型、ＣＤ１９４）、ＣＣＲ５、ＣＤ３Ｅ（イプシロン）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原）、ＣＦＤ（因子Ｄ）、Ｃｈ４Ｄ５、コレシストキニン２（ＣＣＫ２Ｒ）、ＣＬＤＮ１８（クラウディン−１８）、クランピング因子Ａ、ＣＲＩＰＴＯ、ＦＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体、ＣＤ１１５）、ＣＳＦ２（コロニー刺激因子２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ））、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１６．８８腫瘍抗原、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４）、ＣＸＣケモカイン受容体４型、ｃＡＤＰリボースヒドロラーゼ、Ｃｙｃｌｉｎ Ｂ１、ＣＹＰ１Ｂ１、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ、ダビガトラン、ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）、ＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）、ＤＲ５（デスレセプター５）、大腸菌志賀毒素２型、ＥＤ−Ｂ、ＥＧＦＬ７（タンパク質７含有ＥＧＦ様ドメイン）、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、エンドグリン（ＣＤ１０５）、エンドセリンＢ受容体、エンドトキシン、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２、エピシアリン、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、大腸菌、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質α）、ＦＣＧＲ１、α−フェトプロテイン、フィブリンＩＩ、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインＢ、ＦＯＬＲ（葉酸受容体）、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、Ｆｏｓ関連抗原１、ＲＳウイルスのＦタンパク質、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体、フコシルＧＭ１、ＧＤ２ガングリオシド、Ｇ−２８（細胞表面糖脂質抗原）、ＧＤ３イディオタイプ、ＧｌｏｂｏＨ、グリピカン３、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ＧＭ３、ＧＭＣＳＦ受容体α鎖、成長分化因子８、ＧＰ１００、ＧＰＮＭＢ（膜貫通タンパク質ＮＭＢ）、ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ−Ｃ受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体（ｈＳＴＡＲ））、熱ショックタンパク質、血球凝集素、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＥＲ１（ヒト上皮成長因子受容体１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ−３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ（幹細胞増殖因子／細胞分散因子）、ＨＨＧＦＲ、ＨＩＶ−１、ヒストン複合体、ＨＬＡ−ＤＡ（ヒト白血球抗原）、ＨＬＡ−ＤＲ１０、ＨＬＡ−ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＨＮＧＦ、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、Ｈｓｐ９０、ｈＴＥＲＴ、ＩＣＡＭ−１（細胞間接着分子１）、イディオタイプ、ＩＧＦ１Ｒ（ＩＧＦ−１、インスリン様増殖因子１受容体）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ−γ、インフルエンザ赤血球凝集素、ＩｇＥ、ＩｇＥ Ｆｃ領域、ＩＧＨＥ、ＩＬ−１、ＩＬ−２受容体（インターロイキン２受容体）、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ（インターロイキン６受容体）、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、Ｌ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（インスリン様増殖因子２）、インテグリン（α4、αＩＩＩｂβ３、αｖβ３、α４β７、α５β１、α６β４、α７β７、αＩＩβ３、α５β５、αｖβ５）、インターフェロンγ誘導タンパク質、ＩＴＡＧＡ２、ＩＴＧＢ２、ＫＩＲ２Ｄ、ＬＣＫ、Ｌｅ、レグマイン、ルイス−Ｙ抗原、ＬＦＡ−１（リンパ球機能関連抗原１、ＣＤ１１ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧＯ−１、リポタイコ酸、ＬＩＶ１Ａ、ＬＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ４、ＭＡＲＴ１、ＭＣＰ−１、ＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子（ＧＩＦ））、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー１）、ＭＳＬＮ（メソテリン）、ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）又はＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｕｃｉｎ（ＰＥＭ））、ＭＵＣ１−ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）、ＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ−ＩＡＰ、ＭＰＧ、ＭＳ４Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミリーＡ）、ＭＹＣＮ、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、ＮＡ１７、ＮＡＲＰ−１、ＮＣＡ−９０（顆粒球抗原）、Ｎｅｃｔｉｎ−４（ＡＳＧ−２２ＭＥ）、ＮＧＦ、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ１、ＮＯＧＯ−Ａ、Ｎｏｔｃｈ受容体、ヌクレオリン、Ｎｅｕ癌遺伝子産物、ＮＹ−ＢＲ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＯＸ−４０、ＯｘＬＤＬ（酸化低密度リポタンパク質）、ＯＹ−ＴＥＳ１、Ｐ２１、ｐ５３非変異体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ４、ＰＡＰ、、抗（Ｎ−グリコリルノイラミン酸）のパラトープ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＣＳＫ９、ＰＤＣＤ１（ＰＤ−１、プログラムされた細胞死タンパク質１、ＣＤ２７９）、ＰＤＧＦ−Ｒα、（血小板由来成長因子受容体α）、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＬ−１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、ＰＭＥＬ１７、ポリシアル酸、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、前立腺癌細胞、緑膿菌、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、狂犬病ウイルス糖タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチド１（ＲｈＰＩ）、ＣＤ２４０）、アカゲザル因子（Ｒｈｅｓｕｓ ｆａｃｔｏｒ）、ＲＡＮＫＬ、ＰｈｏＣ，Ｒａｓ変異体、ＲＧ５５、ＲＯＢＯ４、ＲＳウイルス、ＲＯＮ、肉腫転移ブレイクポイント、ＳＡＲＴ３、スクレロスチン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ１（シンデカン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩＰ（スフィンゴシン−１−ホスフェート）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳＸ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回膜貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ−２２（腫瘍関連糖タンパク質７２）、サバイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパク質、ＴＥＭ１（腫瘍上皮マーカー１）、ＴＥＮＢ２、テナスシンＣ（ＴＮ−Ｃ）、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β（トランスフォーミング増殖因子β）、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２（トランスフォーミング増殖因子β２）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ−１（ＣＤＸ−０１４）、ＴＮ、ＴＮＦ、ＴＮＦ−α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬＲ２（細胞死受容体５（ＤＲ５））、主要関連カルシウムシグナルトランスデューサー２、ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化、ＴＷＥＡＫ受容体、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）、ＴＲＰ−２、チロシナーゼ、ＶＣＡＭ−１（ＣＤ１０６）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−２（ＣＤ３０９）、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ２、又はビメンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
  15. 請求項１３に記載の腫瘍細胞は、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、大腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、精巣癌細胞、又は無秩序に成長及び分裂し、癌を引き起こすペースを促進する任意の細胞から選択される。
  16. 請求項１、２、３、及び／又は４に記載の連結体成分Ｒ１及び／又はＲ２は、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ）、リジン−フェニルアラニン（ｌｙｓ−ｐｈｅ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、４−チオ−ペンタン酸エステル（ＳＰＰ）、４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エステル（ＭＣＣ）、４−チオ−酪酸エステル（ＳＰＤＢ）、マレイミドエチル（ＭＥ）、４−チオ−２−ヒドロキシスルホニル−酪酸エステル（２−ｓｕｌｆｏ−ＳＰＤＢ）、ピリジニル−ジチオール（ＰｙＳＳ）、アルコキシアミノ（ＡＯＡ）、エチレンオキシ（ＥＯ）、４−メチル−４−ジチオエステル−ペンタン酸（ＭＰＤＰ）、アジド（Ｎ３）、アルキニル、ジチオ、ペプチド、及び／又は（４−アセチル）アミノ安息香酸（ＳＩＡＢ）の連結体成分の一種又は二種以上にて構成されてもよい。
  17. 「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」がチューブリシン（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）類縁体であり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＴ０１、Ｔ０２、Ｔ０３、Ｔ０４、Ｔ０５、Ｔ０６、及びＴ０７の構造である、請求項２に記載の共役体化合物：
    Figure 2018532695
    Figure 2018532695
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    Ｚ３及びＺ’３は独立して、Ｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、又はＯ−配糖体（グルコシド, ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド）、ＮＨ−配糖体、Ｓ−配糖体若しくはＣＨ２−配糖体であり；
    Ｍ１及びＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３であり；
    ｎは１〜３０であり；
    Figure 2018532695
    Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１及び２で定義されているものと同じである。
  18. 「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」がカリケアマイシン（Ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）類縁体であり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＣ０１の構造である、請求項２に記載の共役体化合物：
    Figure 2018532695
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１〜３０であり；
    Figure 2018532695
    Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１及び２で定義されているものと同じである。
  19. 「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」がメイタンシノイド（Ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）類縁体であり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＭ０１の構造である、請求項２に記載の共役体化合物：
    Figure 2018532695
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１〜３０であり；
    Figure 2018532695
    Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１及び２で定義されているものと同じである。
  20. 「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」がタキサン（Ｔａｘａｎｅ）類縁体であり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＴｘ０１、Ｔｘ０２、及びＴｘ０３の構造である、請求項２に記載の共役体化合物：
    Figure 2018532695
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１〜３０であり；
    Figure 2018532695
    Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１及び２で定義されているものと同じである。
  21. 「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」がＣＣ−１０６５類縁体及び／又はデュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類縁体であり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＣＣ０１、ＣＣ０２、及びＣＣ０３の構造である、請求項２に記載の共役体化合物：
    Figure 2018532695
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１〜３０であり；
    Ｚ４及びＺ４’は独立して、Ｈ、ＰＯ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＣＨ２ＰＯ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＳＯ３Ｍ１、ＣＨ３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１、又は配糖体であり；
    Ｘ３及びＸ３’は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、若しくはＲ１であるか、又は存在しない；
    Figure 2018532695
    Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｍ１、及びＭ２は、請求項１及び２で定義されているものと同じである。
  22. 「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」がダウノルビシン又はドキソルビシン類縁体であり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＤａ０１、Ｄａ０２、Ｄａ０３、及びＤａ０４の構造である、請求項２に記載の共役体化合物：
    Figure 2018532695
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１〜３０であり；
    Ｘ３及びＸ３’は独立して、Ｈ、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｒ１、又はＯＣ（Ｏ）であり
    Figure 2018532695
    Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１及び２で定義されているものと同じである。
  23. 「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」がオーリスタチン及びドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）類縁体であり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＡｕ０１、Ａｕ０２、Ａｕ０３、Ａｕ０４、及びＡｕ０５の構造である、請求項２に記載の共役体化合物：
    Figure 2018532695
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１〜３０であり；
    Ｘ３及びＸ３’は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、若しくはＯＣ（Ｏ）Ｒ１であるか、又は存在せず；
    Ｘ４及びＸ４’は独立して、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏであり；
    Ｚ３及びＺ３’は独立して、Ｈ、Ｒ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＮＨＲ１、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、又はＯ−配糖体（グルコシド, ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド）、ＮＨ−配糖体、Ｓ−配糖体若しくはＣＨ２−配糖体であり；
    Ｍ１及びＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３であり；
    Figure 2018532695
    Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１及びで定義されているものと同じである。
  24. 「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」がベンゾジアゼピン二量体類縁体であり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＰＢ０１、ＰＢ０２、ＰＢ０３、ＰＢ０４、ＰＢ０５、ＰＢ０６、ＰＢ０７、ＰＢ０８、ＰＢ０９、ＰＢ１０、及びＰＢ１１の構造である、請求項２に記載の共役体化合物：
    Figure 2018532695
    Figure 2018532695
    Figure 2018532695
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１〜３０であり；
    Ｘ３及びＸ３’は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ３）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、若しくはＣ（Ｏ）Ｏであるか、又は存在せず；
    Ｘ４及びＸ４’は独立して、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏであり；
    Ｍ１及びＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３であり；
    Figure 2018532695
    Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１及び２で定義されているものと同じであり、加えて、Ｒ１及び／又はＲ２は存在しなくてもよい。
  25. 前記「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」が好ましくは、チューブリシン類、メイタンシノイド類、タキサノイド類（タキサン類）、ＣＣ−１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、ベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類（例えば、モノメチルオーリスタチンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリスタチン２−ＡＱ、６−ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ））、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類（ｎａｚｕｍａｍｉｄｅｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇｉｎｉｎｓ）、ラジオスミン類（ｒａｄｉｏｓｕｍｉｎｓ）、アルテロバクチン類（ａｌｔｅｒｏｂａｃｔｉｎｓ）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｎｓ）、テオネラミド類（ｔｈｅｏｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシン類（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ）、ＰＮＵ−１５９６８２、並びにそれらの類縁体及び誘導体のいずれかの組み合わせから選択される２つの異なる細胞毒性剤である、請求項２に記載の共役体化合物であり、
    架橋連結体を介した２以上の異なる細胞毒性剤を含む共役体のより好ましい構造は、以下のＺ０１、Ｚ０２、Ｚ０３、Ｚ０４、Ｚ０５、Ｚ０６、Ｚ０７、Ｚ０８、Ｚ０９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、及びＺ１８の構造である：
    Figure 2018532695
    Figure 2018532695
    Figure 2018532695
    Figure 2018532695
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１〜３０であり；
    Ｘ３及びＸ３’は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ３）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、若しくはＣ（Ｏ）Ｒ１であるか、又は存在せず；
    Ｘ４及びＸ４’は独立して、Ｈ、ＣＨ２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏであり；
    Ｍ１及びＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３であり；
    Figure 2018532695
    Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１及び２で定義されているものと同じであり、加えて、Ｒ１及び／又はＲ２は存在しなくてもよい。
  26. 「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」がポリアルキレングリコール類縁体であり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＰｇ０１の構造である、請求項２に記載の共役体化合物：
    Figure 2018532695
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１〜３０であり；
    Ｒ’及びＲ’’は独立してＨ又はＣＨ３であり；
    ｍ３及びｍ４は独立して１〜５０００であり；
    Figure 2018532695
    Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１及び２で定義されているものと同じであり、Ｒ４はＯＨ、Ｈ、又は請求項１で定義されているＲ１若しくはＲ３である。
  27. 「Ｄｒｕｇ１」及び「Ｄｒｕｇ２」が細胞結合リガンド又は受容体類縁体であり、前記式（ＩＩ）の共役体化合物が好ましくは、以下のＬＢ０１（ＰＭＳＡリガンド共役体）、ＬＢ０２（葉酸受容体共役体）、ＬＢ０３（ソマトスタチン受容体共役体）、ＬＢ０４（オクトレオチド、ソマトスタチン類縁体受容体共役体）、ＬＢ０５（ランレオチド、ソマトスタチン類縁体受容体共役体）、ＬＢ０６（ＣＡＩＸ受容体共役体）、ＬＢ０７（ＣＡＩＸ受容体共役体）、ＬＢ０８（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）リガンド及びＧｎＲＨ共役体）、ＬＢ０９（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）及びＧｎＲＨリガンド共役体）、ＬＢ１０（ＧｎＲＨアンタゴニスト、アバレリックス共役体）、ＬＢ１１（コバラミン、ＶＢ１２類縁体共役体）、ＬＢ１２（ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰｒ）、ＭＢＡ共役体）、ＬＢ１３（αｖβ３インテグリン受容体、環状ＲＧＤペンタペプチド共役体）、ＬＢ１４（ＶＥＧＦ受容体共役体のヘテロ二価ペプチドリガンド）、ＬＢ１５（ニューロメジンＢ共役体）、ＬＢ１６（Ｇタンパク質共役受容体、ボンベシン共役体）、及びＬＢ１７（Ｔｏｌｌ様受容体、ＴＬＲ２共役体）の構造である、請求項２に記載の共役体化合物：
    Figure 2018532695
    Figure 2018532695
    Figure 2018532695
    Figure 2018532695
    Figure 2018532695
    式中：
    ｍＡｂは抗体であり；
    ｎは１〜３０であり；
    Ｘ３及びＸ’３は独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ３）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、若しくはＣ（Ｏ）Ｒ１であるか、又は存在せず；
    Ｘ４及びＸ’４は独立して、Ｈ、ＣＨ２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏであり；
    Ｍ１及びＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３であり；
    ｍ３及びｍ４は独立して０〜５０００であり；
    Figure 2018532695
    Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１及び２で定義されているものと同じであり、加えて、Ｒ１及び／又はＲ２は存在しなくてもよい。
  28. 治療有効量の請求項２、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、及び／又は２７に記載の共役体化合物、並びに薬学的に許容される塩類、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせを含む、癌、自己免疫性疾患、又は感染疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
  29. インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）、又はエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で細胞殺傷活性を有する、請求項２、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、及び／又は２７に記載の共役体。
  30. 前記連結体成分Ｒ１及び／又はＲ２の内部に、１〜２０単位の天然又は非天然のアミノ酸のペプチド、ｐ−アミノベンジル単位、６−マレイミドカプロイル単位、ジスルフィド単位、チオエーテル単位、ヒドラゾン単位、トリアゾール単位、又はアルコキシム単位のいずれかを含むことができる、請求項２、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、及び／又は２７に記載の共役体。
  31. 前記連結体成分Ｒ１及び／又はＲ２がプロテアーゼにより開裂可能である、請求項２、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、及び／又は２７に記載の共役体。
  32. 治療有効量の請求項２、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、及び／又は２８に記載の共役体を含み、化学療法薬、放射性療法、免疫治療薬、自己免疫性疾患薬、抗感染症薬、又は他の共役体等の他の治療剤と共に投与される、相乗的に癌、自己免疫性疾患、又は感染疾患に有効な治療又は予防するための医薬組成物。
  33. 請求項３２に記載の相乗剤は、以下の薬剤の１種又は数種から選択されることが好ましい：アバタセプト（Orencia）、酢酸アビラテロン（Zytiga（登録商標））、アセトアミノフェン／ヒドロコドン、アダリムマブ、アファチニブ ジマレエート（Gilotrif（登録商標））、アレムツズマブ（Campath（登録商標））、アリトレチオニン（Panretin（登録商標））、アド−トラスツズマブエム（Kadcyla（商標））、アンフェタミン混合塩（アンフェタミン／デキストロアンフェタミン、又はadderall XR）、アナストロゾール（Arimidex（登録商標））、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ（MPDL3280A）、アトルバスタチン、アキシチニブ（Inlyta（登録商標））、ベリノスタット（Beleodaq（商標））、ベバシズマブ （Avastin（登録商標））、カバジタキセル（Jevtana（登録商標））、カボザチニブ（Cometriq（商標））、ベキサロテン（Targretin（登録商標））、ブリナツモマブ（Blincyto（商標））、ボルテゾミブ （Velcade（登録商標））、ボスチニブ（Bosulif（登録商標））、ブレンツキマブ ベドチン（Adcetris（登録商標））、ブデソニド、ブデソニド／ホルモテロール、ブプレノルフィン、カペシタビン、カルフィルゾミブ（Kyprolis（登録商標））、セレコキシブ、セリチニブ（LDK378/Zykadia）、セツキシマブ（Erbitux（登録商標））、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾチニブ （Xalkori（登録商標））、ダビガトラン、ダブラフェニブ（Tafinlar（登録商標））、ダルベポエチンα、ダルナビル、メシル酸イマチニブ（Gleevec（登録商標））、ダサチニブ （Sprycel（登録商標））、デニロイキン ジフチトクス（Ontak（登録商標））、デノスマブ（Xgeva（登録商標））、デパコテ（Depakote）、デキスランソプラゾール、デキスメチルフェニデート、ジヌツキシマブ（Unituxin（商標））、ドキシサイクリン、デュロキセチン、エムトリシタビン／リルピビリン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、エムトリシタビン／テノホビル／エファビレンツ、エノキサパリン、エンザルタミド（Xtandi（登録商標））、エポエチンα、エルロチニブ（Tarceva（登録商標））、エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス（Afinitor（登録商標））、エキセメスタン（Aromasin（登録商標））、エベロリムス（Afinitor（登録商標））、エゼチミブ、エゼチミブ／シンバスタチン、フェノフィブラート、フィルグラスチム、フィンゴリモド、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン／サルメテロール、フルベストラント（Faslodex（登録商標））、ゲフィチニブ（Iressa（登録商標））、グラチラマー、酢酸ゴセレリン（Zoladex）、イマチニブ （Gleevec）、イブリツモマブチウキセタン（Zevalin（登録商標））、イブルチニブ（Imbruvica（商標））、イデラリシブ（Zydelig（登録商標））、インフリキシマブ、インスリン アスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンβ１ａ、インターフェロンβ１ｂ、ラパチニブ（Tykerb（登録商標））、イピリムマブ （Yervoy（登録商標））、臭化イプラトロピウム／サルブタモール、酢酸ランレオチド（Somatuline（登録商標）デポ）、レナリオミド（Revlimid （登録商標））、メシル酸レンバチニブ（Lenvima（商標））、レトロゾール（Femara（登録商標））、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサムフェタミン、ＭＥＤＩ４７３６（AstraZeneca, Celgene）、メマンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、モダフィニル、モメタゾン、ニロチニブ（Tasigna（登録商標））、ニボルマブ（Opdivo（登録商標））、オファツムマブ（Arzerra（登録商標））、オビヌツズマブ（Gazyva（商標））、オラパリブ（Lynparza（商標））、オルメサルタン、オルメサルタン／ヒドロクロロチアジド、オマリズマブ、ω３脂肪酸エチルエステル、オセルタミビル、オキシコドン、パルボシクリブ（Ibrance（登録商標））、パリビズマブ、パニツムマブ（Vectibix（登録商標））、パノビノスタット（Farydak（登録商標））、パゾパニブ（Votrient（登録商標））、ペムブロリズマブ（Keytruda（登録商標））、ペメトレキセド（Alimta）、ペルツズマブ（Perjeta（商標））、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリドミド（Pomalyst（登録商標））、プレガバリン、クエチアピン、ラベプラゾール、ラジウム２２３塩化物（Xofigo （登録商標））、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ（Cyramza（登録商標））、ラニビズマブ、レゴラフェニブ（Stivarga（登録商標））、リツキシマブ（Rituxan（登録商標））、リバロキサバン、ロミデプシン（Istodax（登録商標））、ロスバスタチン、ルキソリチニブ（Jakafi（商標））、サルブタモール、セベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ（Sylvant（商標））、シタグリプチン、シタグリプチン／メトホルミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ（Nexavar（登録商標））、スニチニブ（Sutent（登録商標））、タダラフィル、タモキシフェン、テラプレビル、テムシロリムス（Torisel（登録商標））、テノホビル／エムトリシタビン、テストステロンゲル、サリドマイド（Immunoprin、Talidex）、チオトロピウムブロマイド、トレミフェン（Fareston（登録商標））、trametinib（Mekinist（登録商標））、トラスツズマブ、トレチノイン（ベサノイド（登録商標））、ウステキヌマブ、バルサルタン、バンデタニブ（Caprelsa（登録商標））、ベムラフェニブ（Zelboraf（登録商標））、ボリノスタット（Zolinza（登録商標））、ジバフリベルセプト（Zaltrap（登録商標））、及びゾスタバックス、並びにこれらの類縁体、誘導体、薬学的に許容される塩、これらのための担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせ。
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