CN108586556B - 一种喷司他丁的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及喷司他丁的新晶型Ⅰ以及它的制备方法和用途，所述晶型Ⅰ的溶解性好、有利于提高药物的肠道吸收和口服生物利用度；本发明的晶型Ⅰ药物同时具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好、加工(过滤、干燥和压片)可再现的优点；本发明结晶工艺简单、便于操作、污染小、可实现工业化生产。

Description

一种喷司他丁的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及喷司他丁的晶型、该晶型的制备方法以及它的医药用途。
技术背景
喷司他丁(Pentostatin)于1974年由Woo等从Streptomyces antiboticus培养液中分离得到，是一种极强的腺苷脱氨酶(ADA)抑制剂。喷司他丁与ADA的亲和力很高，可与ADA紧密结合，抑制ADA的活性，而使细胞脱氧腺苷三磷酸(dATP)水平增高，dATP通过抑制核糖核苷酸还原酶阻断DNA合成。另外，喷司他丁还能抑制RNA合成并增强对DNA的损伤。1998年2月美国FDA正式批准了注射用喷司他丁(商品名Nipent)上市，主要用于干细胞白血病(Hairy cell leukemia，HCL)以及慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia，CLL)和蕈样霉菌病(Mycosis fungoides)的治疗。
喷司他丁化学名为：(8R)-3-(2-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-3,6,7,8-四氢咪唑[4,5-d][1,3]二氮杂卓-8-醇，其结构式如下所示：
Figure GDA0002840218150000011
目前有三篇文献和一篇专利公开了喷司他丁晶体：其中文献1为Woo P W K,DionH W,Lange S M,et al.A novel adenosine and ara-a deaminase inhibitor,(R)-3-(2-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol[J].Journal of Heterocyclic Chemistry,1974,11(4):641-643.；文献2为Dion H W,Woo P W K,Ryder A.Isolation and Properties of A VidarabineDeaminase Inhibitor,Co-Vidarabine[J].Annals of the New York Academy ofSciences,1977,284(1):21-29；文献3为Chan E,Putt S R,Showalter H D H,et al.Totalsynthesis of(8R)-3-(2-deoxy-.beta.-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol(pentostatin),the potent inhibitorof adenosine deaminase[J].The Journal of Organic Chemistry,1982,47(18):3457-3464；专利公开号为US3923785A。文献1、文献2和专利US3923785A公开了一种喷司他丁晶体，其m.p.为220-225℃，且为针状固体。文献3公开了一种喷司他丁晶体，其m.p.为204-209.5℃，文中提到测试用的熔点仪未经过校准，且等同于文献1获得的晶型，故推测两者为同一种晶型。
针状结晶一般流动性不好，堆积密度低，难以过滤和干燥，影响制剂加工的可操作性；此外，针状结晶需要经过粉碎才能用于固体剂型的药物制剂，而粉碎对晶型会构成破坏，不利于晶型的稳定性及制剂的储存稳定性。
对于药物而言，晶型与无定形可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等，而这些物化性能直接决定了某特定的晶型或无定形是否可以成药，并且它们影响到原料药和制剂的质量。因此，有必要开发物理化学性能良好，且具有优良制剂运用前景的晶型以满足作为药物的严苛需求。
发明内容
本发明的目的之一在于提供了一种化学和物理稳定性均较好的喷司他丁晶型Ⅰ。所述晶型在化学稳定性和加工(过滤、干燥、压片)适应性等方面具有优异的性质。
本发明所述的喷司他丁晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射(XRD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：11.5±0.2°、16.5±0.2°、18.1±0.2°、20.1±0.2°、23.2±0.2°、24.0±0.2°、24.2±0.2°、24.7±0.2°。
优选地，本发明所述的喷司他丁晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图进一步在以下2θ处有特征峰：8.1±0.2°、27.9±0.2°、29.7±0.2°、30.9±0.2°、32.3±0.2°、41.4±0.2°。
优选地，本发明所述的喷司他丁晶型Ⅰ具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
所述X-射线粉末衍射图谱具有如下表1所示的2θ和相对强度数据：
表1
Figure GDA0002840218150000021
Figure GDA0002840218150000031
优选地，本发明所述的喷司他丁晶型Ⅰ的差示扫描量热(DSC)图谱中吸热峰的onset值为215.89℃。
优选地，本发明所述的喷司他丁晶型Ⅰ具有如图2所示的DSC图谱。
非限制性地，经熔点仪测定，本发明的喷司他丁晶型Ⅰ的初熔温度为216.5℃，终熔温度为217.9℃。
本发明所述的喷司他丁晶型Ⅰ的显微镜图谱显示为块状晶体。
非限制性地，本发明的喷司他丁晶型Ⅰ具有如图3所示的显微镜图谱。
本发明的另一目的在于提供一种高纯度喷司他丁晶型Ⅰ的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将喷司他丁溶于甲醇中，升温至50-60℃溶解，过滤后得滤液；
(2)将步骤(1)中所得的滤液，搅拌下加入不良溶剂析晶，得喷司他丁晶型Ⅰ。
作为优选，步骤(1)中所述喷司他丁与甲醇的重量体积比(g/ml)为1:50-100。
作为优选，步骤(2)中所述不良溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
作为优选，所述步骤(1)中的甲醇与步骤(2)中不良溶剂的体积比(ml/ml)为1:4-10。
作为优选，所述步骤(2)中析晶温度为20-30℃。
作为优选，所述步骤(2)中析晶时间为0.1-24h，优选为6-8h。
该方法中，所述喷司他丁与相应溶剂的重量体积比的单位可以为g/ml、Kg/L等，视具体的操作规模而定。
本发明还涉及含有喷司他丁晶型Ⅰ的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的喷司他丁晶型Ⅰ，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还提供了喷司他丁晶型Ⅰ在制备抗肿瘤药物中的用途，以及通过使用该药物来抗肿瘤的方法。其中所述肿瘤选自于干细胞白血病以及慢性淋巴细胞白血病和蕈样霉菌病、急性T细胞型淋巴母细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤及多毛细胞白血病。
本发明的发明人经过大量研究发现了喷司他丁晶型Ⅰ，其溶解性好、有利于提高药物的肠道吸收和口服生物利用度；结晶工艺简单、便于操作、污染小、可实现工业化生产；本发明的晶型药物同时具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好、加工(过滤、干燥和压片)可再现的优点。
同时本发明的晶型I为块状结晶，相对已知晶型的针状结晶，晶型I的颗粒形貌较好，块状颗粒具有更好的流动性，可以减少原料药的过滤、干燥时间，并有利于后续制剂生产中的准确称量、减少过筛时间。块状颗粒具有更好的可压缩性和可加工性，可用于粉末的直接压片，有利于晶体的稳定，提高制剂的均一性和稳定性，而且粉末直接压片能够缩短工艺流程，并且避免水分的引入，从而能够更好地对抗药物制造和/或存储等过程中由外界因素引起的活性成分含量不均匀、杂质增加、制剂可加工性降低等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并方便后期的储存和运输。
附图说明：
图1为实施例1所得喷司他丁晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1所得喷司他丁晶型Ⅰ的DSC图谱。
图3为实施例1所得喷司他丁晶型Ⅰ的显微镜图谱。
具体实施方式
下列实施例用于进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
本发明方法中所使用的喷司他丁粗品可以商购获得，或者按照已知方法，例如专利文献US3923785A实施例1所记载的通过抗生链霉菌NRRL 3238(购自美国农业部菌种保藏中心)发酵得到的发酵液经提取分离后，冻干制备得到，本发明实施例中的喷司他丁粗品均采用US3923785A实施例1所记载的方法制备得到。
本发明所使用的溶剂没有特别的限制，可采用商购的常规溶剂，例如所述甲醇可以是市售甲醇，包括工业甲醇、无水甲醇、色谱甲醇等。
除非另有说明，本发明方法中所述的“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50-300rpm/min，优选100-200rpm/min。
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号Rigaku D/max-2200Cu靶；操作方法：扫描速度4°/min，扫描步宽0.01°。
本发明涉及的DSC测试条件为：DSC检测仪型号为：NETZSCH DSC214 Polyma；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：25-300℃。
本发明涉及的熔点测试条件为：熔点仪型号为：YRT-3熔点仪；操作方法：升温速率1℃/min，温度范围：205-230℃。
本发明涉及的显微镜图谱采集条件为：显微镜型号为：OLYMPUS CX31；操作方法：取少量析出的晶体置于载玻片上，盖上盖玻片，然后将样品置于载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。
本发明涉及的喷司他丁HPLC的纯度检测条件为：色谱柱：大连依利特HypersilC18ODS，4.6×250mm，5μm；流动相：10mM甲酸铵：甲醇：乙腈＝95:2.5:2.5，氨水调节pH至7.55；检测波长：280nm；流速：1.0ml/min；柱温：40℃；
应当强调的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意欲的保护范围并不局限于该数字本身，本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
实施例1
将喷司他丁粗品0.2g(HPLC纯度>95％)溶于20mL甲醇中，升温至50℃，溶解，过滤，搅拌下加入80ml乙酸甲酯，20℃析晶6h，控制搅拌速度为170rpm/min，过滤，35℃真空干燥，得0.08g块状晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.7％。
该晶体的X-射线粉末衍射及DSC图谱详见图1-2，在本发明中将其命名为喷司他丁晶型Ⅰ。
实施例2
将喷司他丁粗品0.2g(HPLC纯度>95％)溶于10mL甲醇中，升温至60℃，溶解，过滤，搅拌下加入60ml乙酸甲酯，25℃析晶24h，控制搅拌速度为170rpm/min，过滤，35℃真空干燥，得0.11g块状晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.5％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为喷司他丁晶型Ⅰ。
实施例3
将喷司他丁粗品0.2g(HPLC纯度>95％)溶于12mL甲醇中，升温至55℃，溶解，过滤，搅拌下加入120ml乙酸甲酯，30℃析晶8h，控制搅拌速度为170rpm/min，过滤，35℃真空干燥，得0.14g块状晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.1％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为喷司他丁晶型Ⅰ。
实施例4
将喷司他丁粗品0.2g(HPLC纯度>95％)溶于10mL甲醇中，升温至60℃，溶解，过滤，搅拌下加入50ml乙酸乙酯，30℃析晶6h，控制搅拌速度为170rpm/min，过滤，35℃真空干燥，得0.16g块状晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.0％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为喷司他丁晶型Ⅰ。
实施例5
将喷司他丁粗品0.2g(HPLC纯度>95％)溶于20mL甲醇中，升温至50℃，溶解，过滤，搅拌下加入80ml乙酸乙酯，20℃析晶8h，控制搅拌速度为170rpm/min，过滤，35℃真空干燥，得0.09g块状晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.6％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为喷司他丁晶型Ⅰ。
实施例6
将喷司他丁粗品0.2g(HPLC纯度>95％)溶于16mL甲醇中，升温至60℃，溶解，过滤，搅拌下加入160ml乙酸乙酯，25℃析晶0.1h，控制搅拌速度为170rpm/min，过滤，35℃真空干燥，得0.15g块状晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.0％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型Ⅰ。
实施例7
将喷司他丁粗品0.2g(HPLC纯度>95％)溶于10mL甲醇中，升温至60℃，溶解，过滤，搅拌下加入50ml乙酸异丙酯，20℃析晶0.1h，控制搅拌速度为170rpm/min，过滤，35℃真空干燥，得0.10g块状晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.4％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型Ⅰ。
实施例8
将喷司他丁粗品0.2g(HPLC纯度>95％)溶于10mL甲醇中，升温至60℃，溶解，过滤，搅拌下加入60ml乙酸异丙酯，25℃析晶6h，控制搅拌速度为170rpm/min，过滤，35℃真空干燥，得0.14g块状晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.1％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型Ⅰ。
实施例9
将喷司他丁粗品0.2g(HPLC纯度>95％)溶于10mL甲醇中，升温至60℃，溶解，过滤，搅拌下加入50ml乙酸丁酯，20℃析晶4h，控制搅拌速度为170rpm/min，过滤，35℃真空干燥，得0.11g块状晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.1％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型Ⅰ。
实施例10
将喷司他丁粗品0.2g(HPLC纯度>95％)溶于15mL甲醇中，升温至50℃，溶解，过滤，搅拌下加入120ml乙酸丁酯，30℃析晶8h，控制搅拌速度为170rpm/min，过滤，35℃真空干燥，得0.14g块状晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.0％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型Ⅰ。
实施例2-10所得产物的X-射线粉末衍射图谱与实施例1相同，在此不再重复示出。
制备例1
按照专利US3923785A实施例1所记载的通过抗生链霉菌NRRL 3238(购自美国农业部菌种保藏中心)发酵得到的发酵液经提取分离后，冻干制备得到粗品，取1.4g喷司他丁粗品，溶于10ml甲醇和0.6ml水中，结晶，得215mg针状晶体，熔点仪测试其初融温度为220.2℃，终熔温度为225.4℃。
对比例1
专利US3923785A公开喷司他丁晶体的熔点，与本发明的晶型I的熔点做对比，如表2所示：
表2
晶型 US3923785A公开的晶型 晶型I
初熔温度/℃ 220.2 216.5
终熔温度/℃ 225.4 217.9
熔程/℃ 5.2 1.4
通过对初熔温度及终熔温度的对比，熔点不同，两者为不同晶型；通过对熔程的对比，本发明中的晶型I的熔程较专利US3923785A公开的晶型的熔程短，熔程越短表明晶型的纯度越高，故本发明中的晶型I的纯度较专利US3923785A公开的晶型纯度高。
对比例2
取实施例1获得的晶型I和制备例1获得的晶型，进行60℃条件下放置10天的稳定性实验。检测化合物在放置前后的HPLC纯度和最大单杂含量，结果见表3：
表3
Figure GDA0002840218150000081
从表3的60℃条件下放置10天的稳定性数据可以看出：10天后，晶型I及US3923785A公开的晶型的HPLC纯度和最大单杂含量均变化较小，该结果表明，本发明获得的晶型I及US3923785A公开的晶型在60℃条件下的稳定性均较好。
对比例3
溶解度对比试验：分别取实施例1获得的晶型I及制备例1中制备得到的晶型分别充分研细，室温下分别用去离子水配制成饱和溶液(超声30min，溶液中仍有固体存在)，用紫外分光光度法测定饱和溶液中溶质的含量，结果见表4：
表4
晶型 晶型I US3923785A公开的晶型
溶解度(g/L) 166.5 141.8
从表4中的溶解度的对比实验可以看出，本发明所得的晶型I的溶解度优于US3923785A公开的晶型。

Claims (9)

1.一种喷司他丁晶型Ⅰ，其特征在于所述晶型Ⅰ具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
2.一种权利要求1所述的喷司他丁晶型Ⅰ的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将喷司他丁溶于甲醇中，升温至50-60℃溶解，过滤后得滤液；
(2)将步骤(1)中所得的滤液，搅拌下加入不良溶剂，析晶，得喷司他丁晶型Ⅰ；
其中，所述步骤(2)中的不良溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
3.如权利要求2所述的喷司他丁晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述喷司他丁与甲醇的重量体积比为1:50-100，其单位为g/ml。
4.如权利要求2所述的喷司他丁晶型Ⅰ的制备方法，其中所述步骤(1)中的甲醇与步骤(2)中不良溶剂的体积比为1:4-10。
5.如权利要求2所述的喷司他丁晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中析晶温度为20-30℃。
6.如权利要求2所述的喷司他丁晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中析晶时间为0.1-24h。
7.如权利要求6所述的喷司他丁晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中析晶时间为6-8h。
8.一种含有权利要求1所述的喷司他丁晶型Ⅰ的药物组合物。
9.根据权利要求1所述的喷司他丁晶型Ⅰ或权利要求8所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，其中所述肿瘤选自于干细胞白血病以及慢性淋巴细胞白血病和蕈样霉菌病、急性T细胞型淋巴母细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤及多毛细胞白血病。
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