CN116854694B - [1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪化合物的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪化合物的晶型及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及[1,2,4]三唑[4,3‑b]哒嗪化合物的晶型及其制备方法和应用。本发明的晶型为游离碱的晶型，本发明的晶型用于治疗肿瘤疾病。本发明的晶型B具有贮存稳定性的特征，此外，本发明的晶型B具有较低初熔温度，用于热熔挤出工艺时，其样品有关物质杂质含量低，利于药品的质量。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别涉及一种c-Met抑制剂[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪化合物的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
肝细胞生长因子受体(c-Met)是由MET基因编码的跨膜蛋白，属于酪氨酸激酶受体超家族，主要表达于上皮细胞。肝细胞生长因子(HGF)也称散射因子(SF)，是目前发现的c-Met的唯一高亲和力配体，广泛存在于人类各种组织和器官中，主要表达于间质细胞。当HGF与c-Met在细胞外结构域结合后，引发c-Met二聚化、促使c-Met活化环处的两个催化活性位点Tyr1234及Tyr1235发生转磷酸化，进而导致其末端Tyr1349及Tyr1356发生自磷酸化，从而募集下游多种细胞效应器和效应分子，激活一系列下游信号传导通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等。c-Met/HGF在促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成中发挥重要作用。c-Met基因异常主要包括MET14外显子跳跃突变、MET基因扩增和c-Met蛋白过表达3种类型。c-Met基因异常将导致c-Met通路异常激活，从而引起下游通路的过度活化，诱发癌症。
目前研究阻断c-Met/HGF信号通路的方法中最多的也是最具有治疗潜力的是c-Met小分子激酶抑制剂。小分子激酶抑制剂可作用于膜内催化域从而阻止蛋白磷酸化，进而阻断信号传导，达到靶向治疗癌症的作用。
6-(1-环丙基-1-氢-吡唑-4-基)-3-(二氟(6-氟-2-甲基-(二氢-吲唑-5-基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪是一种高选择性的c-Met抑制剂，可用于c-Met基因异常导致的癌症治疗。该药物已被国家药品监督管理局(NMPA)授予治疗携带c-Met外显子14突变的非小细胞肺癌患者的突破性药物资格。其结构式如下式(I)所示：
目前，尚未发现关于式(I)所示化合物游离碱晶型的公开报道。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种c-Met抑制剂[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪类化合物的晶型及其制备方法和应用，本发明的晶型为游离碱的晶型，本发明的晶型用于治疗肿瘤疾病。本发明的晶型具有良好的化学和物理稳定性、较低的吸湿性、受热、湿和光照的影响较小，利于贮存。最重要的是本发明的晶型B具有较低初熔温度，用于热熔挤出工艺时，制备样品过程顺畅，所得的固体分散体有关物质杂质含量低，利于药品质量。
本发明提供式(I)化合物6-(1-环丙基-1-氢-吡唑-4-基)-3-(二氟(6-氟-2-甲基-(二氢-吲唑-5-基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪的晶型A，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A在以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱中，在2θ值为7.47°、10.30°、12.47°、14.18°、17.19°、24.25°、25.43°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，上述晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.47°、10.30°、12.47°、14.18°、17.19°、17.54°、17.85°、18.15°、20.39°、24.25°、25.43°、25.97°、26.43°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，上述晶型A的X-射线粉末衍射图如图1所示。
在本发明的一些实施方案中，上述晶型A的X-射线粉末衍射图的特征峰的2θ值如下表所示，2θ误差范围为±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，上述晶型A的热重分析曲线在室温至融化前无失重。
在本发明的一些实施方案中，上述晶型A的TGA图谱如图2所示。
在本发明的一些实施方案中，上述晶型A的差示扫描量热曲线在222.27℃处有一个吸热峰的峰值。
在本发明的一些实施方案中，上述晶型A的DSC图谱如图3所示。
本发明提供上述晶型A的制备方法，该方法包括：将式(I)的化合物溶解于0℃-70℃的正溶剂A1中，过滤，所得澄清溶液逐滴添加到反溶剂A2中，以得到晶型A；
优选地，所述正溶剂A1为乙酸。
优选地，所述反溶剂A2为乙醇。
优选地，所述正溶剂A1和所述反溶剂A2的体积比为1/6-1/1，更优选为1/4或1/3。
优选地，式(I)的化合物溶解于正溶剂A1的温度为20℃-40℃，更优选为35℃，以使得式(I)的化合物澄清地溶解于上述的正溶剂A1。
或将式(I)的化合物溶解于正溶剂A1中，过滤，往所得澄清溶液中逐滴加入反溶剂A2，以得到晶型A；
优选地，所述正溶剂A1为乙酸。
优选地，所述反溶剂A2为乙醇。
优选地，所述正溶剂A1和所述反溶剂A2的体积比为1/6-1/1，更优选为1/4或1/3。
优选地，式(I)的化合物溶解于正溶剂A1的温度为20℃-50℃，更优选为35℃。
或将式(I)的化合物溶解于一定量溶剂或混合溶剂，升温使其完全溶解，过滤，缓慢降温，以得到晶型A；
优选地，所述温度为20℃-70℃，更优选为50℃。
优选地，所述溶剂为乙腈、甲醇或乙酸。
优选地，所述混合溶剂为乙酸和乙醇的混合液。
优选地，所述混合溶剂的体积比为1/6-1/1，更优选为1/4或1/3。
本发明还提供式(I)化合物6-(1-环丙基-1-氢-吡唑-4-基)-3-(二氟(6-氟-2-甲基-(二氢-吲唑-5-基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪的晶型B，使用Cu-Kα辐射，所述晶型B以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱中，在2θ值为8.38°、15.99°、18.73°、24.86°、28.96°、29.83°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，上述晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.38°、15.57°、15.99°、18.73°、24.86°、25.30°、28.96°、29.83°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，上述晶型B的X-射线粉末衍射图如图5所示。
在本发明的一些实施方案中，上述晶型B的X-射线粉末衍射图的特征峰的2θ值如下表所示，2θ误差范围为±0.2°。
| 编号 | 2θ角(°) | 编号 | 2θ角(°) | 编号 | 2θ角(°) | 编号 | 2θ角(°) |
| 1 | 8.38° | 4 | 16.69° | 7 | 23.14° | 10 | 27.01° |
| 2 | 15.57° | 5 | 17.68° | 8 | 24.86° | 11 | 28.96° |
| 3 | 15.99° | 6 | 18.73° | 9 | 25.30° | 12 | 29.83° |
在本发明的一些实施方案中，上述晶型B的热重分析曲线在室温至200℃时失重达0.50％。
在本发明的一些实施方案中，上述晶型B的TGA图谱如图6所示。
在本发明的一些实施方案中，上述晶型B的差示扫描量热曲线在203.00℃处有一个吸热峰的峰值。
在本发明的一些方案中，上述晶型B的DSC图谱如图7所示。
在本发明的一些方案中，上述晶型B为颗粒状。
在本发明的一些方案中，上述晶型B的粒径D90为50～150μm。
本发明还提供上述晶型B的制备方法，该方法包括：将式(I)化合物加入正溶剂B1和反溶剂B2的混合液中，加热至溶解，过滤，降温，养晶，加入反溶剂B2，降温到0℃，得到晶型B。
优选地，所述正溶剂B1为丙酮。
优选地，所述反溶剂B2为水。
优选地，加热的温度为0℃-60℃，优选为60℃。
优选地，养晶之前，降温的温度为40℃-0℃，优选为30℃。
优选地，所述正溶剂B1和反溶剂B2的混合液中，所述正溶剂B1和所述反溶剂B2的体积比为4/1-1/1，优选为3/1。或者
将式(I)化合物加入正溶剂B1和反溶剂B2的混合液中，加热至溶解，过滤，降温，得到晶型B。
优选地，所述正溶剂B1为丙酮。
优选地，所述反溶剂B2为水。
优选地，加热的温度为0℃-60℃，优选为60℃。
优选地，降温的温度为0℃-30℃，优选为0-10℃。
优选地，所述正溶剂B1和反溶剂B2的混合液中，所述正溶剂B1和所述反溶剂B2的体积比为3/1-4/1，优选为4/1。
本发明还提供了药物制剂或药物组合物，包含上述晶型A和晶型B中的一种或多种。
根据本发明，所述药物制剂或药物组合物还可以包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
可选地，所述药物制剂或药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂、喷雾剂。
本发明还提供上述晶型A或晶型B或所述药物制剂或药物组合物在制备治疗c-Met异常介导的疾病的药物上的应用。
在本发明的一些实施方案中，所述c-Met异常介导的疾病为肿瘤性疾病；
优选地，所述肿瘤性疾病包括：头颈部癌、鼻咽癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、鳞状细胞癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤或者间皮瘤、动脉粥样硬化或者肺纤维化。
技术效果
本申请中的晶型具有较好的化学和物理稳定性、较低的吸湿性、受热、湿和光照的影响较小，因而具有存贮稳定的特征，此外，本发明的晶型B具有较低初熔温度，用于热熔挤出工艺时，其制备样品有关物质杂质含量低，利于药品的质量，且晶型B为颗粒状，更利于与辅料混合均匀，混合过程摩擦更小，制备固体分散体过程流畅性更好。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。
“化学稳定性”是指本发明所提供的晶型在一定温度、湿度、光照条件下发生降解反应的程度。
“物理稳定性”是指本发明所提供的晶型在高温、高湿、研磨条件下发生固态形式发生转化的程度。
“正溶剂”是指本申请的式(I)化合物在该溶剂中溶解性好，例如，乙酸、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲醇、二甲基亚砜，二甲基甲酰胺中一种或多种；“反溶剂”是指本申请的式(I)化合物在该溶剂中溶解性差，例如水、正己烷、戊烷、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯，乙酸丁酯、乙醇、正丙醇、2-甲基四氢呋喃中一种或多种。
“药物组合物”是指将本发明中的化合物晶型与其他的化学成分，例如药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。药物组合物可能包括药学上可接受的辅料，以模拟生理条件，比如pH调节和缓冲剂、毒性调节剂等等，如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。
“药学上可接受的载体”是指一种药学上可接受的物质，成分或者介质，比如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或灌封材料，其参与将本发明涉及的活性化合物从某一位置，体液、组织、器官(内部或外部)、或身体部分装载或传递到另一位置，体液、器官(内部或外部)、或身体部分。药学上可接受的载体可以是介质、稀释剂、赋形剂或者其它没有过度毒性或者副作用并能用于接触动物组织的材料。
一些药学上可接受的载体的物质包括：(1)糖类，比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽糖；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，比如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，比如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，比如丙二醇；(11)多元醇类，比如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)脂类，比如油酸乙酯、月桂酸乙酯；(13)琼脂胶；(14)缓冲剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)灭菌无热原水；(17)生理盐水；(18)林格氏溶液；(19)醇类，比如乙醇和丙醇；(20)磷酸缓冲液；(21)其它在药物剂型中无毒性可相容的物质，比如丙酮。
每种药学上可接受的载体应该与其它组成成分相容，例如与本发明中提供的化合物形成制剂，对生物活体组织或者器官没有过度毒性、刺激、过敏性反应、免疫原性或其它问题或并发症，且有较合理的效益风险比。
药物成分可制成任何合适的剂型，如固体剂型(例如片剂、胶囊、粉末、颗粒等)和液体剂型(例如水溶液、乳浊液、酏剂、糖浆等)。药物组合物的制备方法工艺已众所周知，可根据常规工艺进行制备，比如在Remington，The Scienceand Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20th edition,Williams&Wilkins PA,USA)(2000)中提供。
附图说明
图1为式(I)化合物晶型A的XRPD谱图；
图2为式(I)化合物晶型A的TGA曲线图；
图3为式(I)化合物晶型A的DSC曲线图；
图4为式(I)化合物晶型A制备方法一和制备方法二所得固体样品的XRPD叠加图；
图5为式(I)化合物晶型B的XRPD谱图；
图6为式(I)化合物晶型B的TGA曲线图；
图7为式(I)化合物晶型B的DSC曲线图；
图8为式(I)化合物在30℃反溶析结晶所得晶型A的PLM图，其中图A为刚析出时；图B为滴加一半；图C为滴加完毕；图D为保温1h；图E为保温3h；图F为过滤前；
图9为式(I)化合物在20℃反溶析结晶所得晶型A的PLM图，其中图A为刚析出时；图B为滴加一半；图C为滴加完毕；
图10为式(I)化合物晶型B的PLM图，其中图A为刚析出时；图B为养晶完毕；图C为滴加一半水；图D为加水完毕；图E为保温完毕；图F为过滤前；
图11式(I)化合物晶型B在40℃真空干燥各个时间XRPD叠加图；
图12式(I)化合物晶型B在60℃真空干燥各个时间XRPD叠加图；
图13式(I)化合物晶型B在常温下氮气保护干燥各个时间XRPD叠加图；
图14式(I)化合物晶型B在40℃氮气保护干燥各个时间XRPD叠加图；
图15式(I)化合物晶型A在各个测试条件下稳定性样品XRPD叠加图；
图16式(I)化合物晶型B在各个测试条件下稳定性样品XRPD叠加图；
图17式(I)化合物晶型A在各个介质中24h后固体XRPD叠加图；
图18式(I)化合物晶型B在各个介质中24h后固体XRPD叠加图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。这些实施例旨在帮助阐述本发明的内容而不是限制本发明的范围。
仪器及分析方法
1.XRPD：X-射线粉末衍射
利用Bruker D8ADVANCE或Bruker D8Focus X-射线粉末衍射仪对样品进行晶型分析。样品2θ扫描角度为3°～42°，扫描步长为0.02°，每步扫描时间为0.05s或0.1s或0.2s/步。光管电压和电流分别为40kV、40mA。制样时将适量样品放到载样盘上，用玻璃片等工具压平，确保其表面光滑平整。
2.TGA：热重分析
采用TA Instruments Discovery TGA Q500对样品进行分析。将样品放入去掉皮重的铝盘中，系统自动称重，然后在氮气的保护下将样品以10℃/min的速率升高到指定温度。
3.DSC：差示扫描量热分析
采用TAInstruments Discovery DSC 25对样品进行分析。称量2～10mg样品放入铝盘中，在氮气(50ml/min)的保护下将样品以10℃/min的速率升高到指定温度。
4.PLM：显微镜测试
利用LEICA DM750P对样品进行分析。将少量样品放置在载玻片上，滴一滴香柏油使之分散，盖上盖玻片，放置在显微镜载片台上，调整合适倍数获取样品图像。
5.HPLC：高效液相色谱
利用Agilient 1260HPLC进行溶解度及稳定性测试，色谱柱：ZORBAXEclipse PlusC18 4.6*100mm 3.5-Micron；流速：1mL/min；柱温：35℃；进样体积：10μL；流动相：流动相A：0.02mol/L磷酸二氢钾；流动相B：ACN；运行时间：40min；检测器：UV at 210nm；稀释剂：ACN；进样浓度：0.2mg/mL；洗脱程序如下表所示。
6.粒径D90
利用粒度干法测定粒径，马尔文3000激光粒度仪配有Aero S进样器，空压机的空气压力大于6Bar，漏斗狭缝1.0～1.5mm，在Areo S进样器的漏斗里加入大约200mg样品放入分散单元中，按下开始按钮开始样品测试。每个样品测试3次，报告3次测试D90(μm)的平均值。当D90≥10μm时，相对标准偏差RSD％(n＝3)应≤15％；当D90<10μm时，相对标准偏差RSD％(n＝3)应≤30％。
实施例1式(I)化合物晶型A的制备
1.制备方法一：
在35℃下，于反应釜1内将3g式(I)化合物(按照CN103122000A实施例44合成方法制备所得的粗产品)溶于7.8mL(2.6vol)乙酸并保温。在35℃下，在反应釜2内加入31.2mL(12vol)乙醇并保温。将反应釜1中的饱和溶液缓慢加入反应釜2中，滴加完毕后，在30℃保温3h，过滤，滤饼用乙醇淋洗，40℃烘干。所得固体进行XRPD、TGA和DSC测试表征。如图1、2和3所示。
从图1可知，晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.47°、10.30°、12.47°、14.18°、17.19°、17.54°、17.85°、18.15°、20.39°、24.25°、25.43°、25.97°、26.43°处有特征峰。2θ误差范围为±0.2°；从图2可知，TGA曲线显示原料在融化前无失重。从图3可知，DSC曲线显示熔点峰起熔温度为221.16℃，峰温222.27℃，热焓值为156.10J/g。
综合图2的TGA表征结果和图3的DSC表征结果表明该晶型A为非溶剂化晶体，无吸湿性，稳定性高。
2.制备方法二：
在20℃下，于反应釜1内将2g式(I)化合物(按照CN103122000A实施例44合成方法制备所得的粗产品)溶于8mL(4vol)乙酸并保温。在35℃下，在反应釜2内加入24mL(12vol)乙醇并保温。将反应釜1中的饱和溶液缓慢加入反应釜2中，养晶30min，继续滴加，滴加完毕后，在35℃保温3h，降温至0℃过夜，过滤，滤饼用乙醇淋洗，40℃烘干。所得固体进行XRPD测试表征。如图4所示。
从图4可知，制备方法二所得固体XRPD图与制备方法一晶型A的XRPD图叠加结果表明制备方法二所得晶型和制备方法一一致，都为晶型A。
实施例2式(I)化合物晶型B的制备和稳定性考察
室温下，向反应釜内加入12g式(I)化合物(按照CN103122000A实施例44合成方法制备所得的粗产品)和156mL丙酮/水混合溶剂(3/1(v/v),13vol)，升温至60℃，混合溶液变溶清。以1℃/min降温至35℃，体系中可以观察到极微量固体，降温至30℃时开始养晶1h，然后2.5h加入水78mL(6.5vol)。滴加完毕后在30℃保温3h，然后以10℃/h降温至0℃，保温过夜，过滤得到淡黄色固体。40℃烘干得到白色结晶状粉末。所得固体进行XRPD、TGA和DSC测试表征。如图5、6和7所示。
从图5可知，晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.38°、15.57°、15.99°、18.73°、24.86°、25.30°、28.96°、29.83°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。从图6可知，TGA曲线显示样品在室温至200℃渐进失重0.50％，表明该样品结构中不存在结晶水和结晶溶剂。从图7可知，DSC曲线显示样品从201.23℃开始有一吸热峰，峰值温度为203.00℃，热焓值为13.626J/g，该吸热峰是由于样品熔融导致；样品从205.31℃开始有一放热峰，峰值温度为206.67℃，热焓值为7.6334J/g，该放热峰是由于样品发生了晶型转化放热导致；从223.03℃开始有一吸热峰，峰值温度为224.15℃，热焓值为94.995J/g，该吸热峰是由于样品熔融吸热导致；
图6的TGA表征结果和图7的DSC表征结果表明，样品结构中不存在结晶水和结晶溶剂。
实施例3式(I)化合物晶型A和晶型B晶习考察
1.式(I)化合物晶型A晶习考察：按照实施例1制备方法一的方法制备晶型A，分别在滴加饱和溶液5min后、滴加饱和溶液一半时、滴加饱和溶液完毕后、30℃保温1h后、30℃保温3h后以及过滤前取样测PLM。如图8所示。
从图8的PLM图可知，滴加过程中晶体均匀生长，终产品为短棒状，实验过程中及过滤前产品的粒径分布均匀，终产品粒径D90在20～60μm之间。
2.式(I)化合物晶型A晶习考察：按照实施例1制备方法二的方法制备晶型A，分别在滴加饱和溶液4min后、滴加饱和溶液一半时、滴加饱和溶液完毕后取样测PLM。如图9所示。
从图9的PLM图可知，反滴加时自发析晶，体系内固体数目多，滴加过程中晶体均匀生长，终产品为短棒状，粒径分布均匀，终产品粒径D90在20～50μm之间。
3.式(I)化合物晶型B晶习考察：按照实施例2的方法制备晶型B，分别在30℃养晶15min、30℃养晶1h、滴加水一半时、滴加水完毕后、30℃保温3h后以及过滤前取样测PLM。如图10所示。
从图10的PLM图可知，滴加过程中晶体均匀生长，终产品为颗粒状，实验过程中及过滤前产品的粒径分布均匀，终产品粒径D90在50～150μm之间。
实施例4式(I)化合物晶型B烘干条件对稳定性影响考察
按照实施例2方法制备晶型B，取4个3g的湿样分别放入4个40х25mm表面皿中，分别放置在40℃或60℃真空干燥箱、常温或40℃氮气环境中干燥，分别在0h、8h、12h或24h、48h取样进行XRPD表征。如图11-14所示。
从图11-14可知，烘料过程除晶型B外没有其他晶型出现，烘料过程中晶型保持稳定。
实施例5晶型A与晶型B热、湿稳定性评价
将一定量的式(I)化合物晶型A(按照实施例1制备方法一制备)与晶型B(按照实施例2的方法制备)样品放入稳定性试验箱中，一定时间后取出检测HPLC和XRPD。
测试条件：敞口25℃，60％RH湿度下(25℃/60％RH)或敞口40℃，75％RH湿度下(40℃/75％RH)，分别在一周、二周、1个月和2个月测试HPLC和XRPD；闭口80℃一天和闭口光照10天分别测试HPLC和XRPD。测试结果所表1和图15-16所示。
表1晶型A与晶型B稳定性评价结果
从表1可知，晶型A与晶型B在测试条件下均几乎无降解；从图15和图16的XRPD叠加图可知晶型A与晶型B晶型在所测试的条件下均未改变。以上结果表明，晶型A和晶型B具有较好的稳定性，不易发生转晶，可作为原料药生产制剂产品。
实施例6晶型A与晶型B在含水介质中稳定性评价
分别配置2mL 5mg/mL的晶型A(按照实施例1制备方法一制备)与晶型B(按照实施例2的方法制备)悬浮液：分别将晶型A与晶型B样品加入到FaSSIF、FeSSIF、SGF、水、pH为1.2(氯化钾)、pH为3.0(邻苯二甲酸氢钾)、pH为4.5(三水乙酸钠)、pH为6.8(磷酸二氢钾)、pH为7.4(磷酸二氢钾)的缓冲液中，放入37℃水浴中搅拌，于24h后取样品滤液检测pH，固体检测XRPD。测试结果如表2和图17-18所示。
表2 37℃晶型A与晶型B在含水介质中稳定性评价结果
由表2和图17-18可知，晶型A在不同pH缓冲液及水中24h后晶型转化为晶型B，但在模拟生物介质中晶型未转变。晶型B在全部介质中晶型均未改变。
实施例7不同晶型对制备固体分散体的影响
在相同的热熔挤出条件下，分别考察晶型A(按照实施例1制备方法一制备)和晶型B(按照实施例2制备方法制备)制备所得固体分散体有关物质D1含量。
有关物质D1的结构如式(II)所示。
热熔挤出制备固体分散体：分别称取晶型A(按照实施例1制备方法一的方法制备)或晶型B(按照实施例2的方法制备)原料药与聚维酮K30按照1:3混合均匀，待热熔挤出各个温区温度分别达到130℃、150℃、180℃、195℃、200℃、200℃、200℃、200℃并平衡15min后，物料加至挤出机加料斗中，收集所得固体并放置室温冷却，分别测定有关物质D1含量。结果如表3所示。
表3晶型A和晶型B制备样品的结果
未检出：有关物质D1检测含量＜0.0045％。
从表3中可以看出，使用热熔挤出工艺，晶型A和晶型B分别制备固体分散体，所得的样品原料药含量无明显差异，但是不同晶型对制备样品的杂质有差别。使用晶型B制备的样品的有关物质D1含量低于晶型A，晶型B用于制备样品优于晶型A。
实施例8不同晶型对制备样品过程影响
分别称取晶型A(按照实施例1制备方法一制备)或晶型B(按照实施例2的方法制备)原料药与聚维酮K30按照1:3混合均匀，待热熔挤出各个温区温度分别达到130℃、150℃、180℃、195℃、200℃、200℃、200℃、200℃并平衡15min后，物料加至挤出机加料斗中，收集所得固体并放置室温。观察整个过程现象。结果如表4所示。
表4不同晶型对制备样品过程现象
从表4中可以看出，晶型A制备样品过程中进料时结块，喂料速度慢，会发生堵塞现象，且最后所得的样品不合格。晶型B进料时预混料分散，喂料速度快，能连续制备样品，无堵塞，支持长时间连续热熔挤出，能制备合格样品。
实施例9晶型B引湿增重试验
称取晶型B(按照实施例2的方法制备)2.6g，置于敞口称量瓶中，样品均匀平铺(厚薄层≤3mm)，重复以上操作共制备6份样品。在第0天，第20天，第25天分别放样，控制温度和湿度条件25±2℃/75±5％RH和25±2℃/90±5％RH，所有样品在第30天取样称重并计算吸湿增重(％)。结果如表5所示。
增重(％)＝(m3-m2)/(m2-m1)*100％
表5晶型B高湿条件下的吸湿增重结果
从表5可以看出，在高湿条件下，分别放置5天、10天和30天，晶型B的吸湿增重都约为1％，引湿增重小于2％，说明晶型B略有引湿性。
综上所述，本申请的游离碱晶型A和游离碱晶型B，稳定性好，略有引湿性，利于贮存；所得的晶型粒径均匀，利于与辅料的混合；此外，晶型A和晶型B的熔点分别约为222℃和203℃，晶型B的熔点低于晶型A，本申请的游离碱晶型B相较于游离碱晶型A，用于热熔挤出工艺制备样品时较好，得到的固体分散体有关物质杂质含量较低，更利于药品的质量，且晶型B为颗粒状，更利于与辅料混合均匀，混合过程摩擦更小，制备固体分散体过程流畅性更好，因此，晶型B较晶型A有明显的优势。
Claims (26)
1.式(I)化合物6-(1-环丙基-1-氢-吡唑-4-基)-3-(二氟(6-氟-2-甲基-(二氢-吲唑-5-基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型B在以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱中，在2θ值为8.38°、15.99°、18.73°、24.86°、28.96°、29.83°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°，
2.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.38°、15.57°、15.99°、18.73°、24.86°、25.30°、28.96°、29.83°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
3.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X-射线粉末衍射图如图5所示。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的热重分析曲线在室温至200 ℃时失重达0.50%。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的TGA图谱如图6所示。
6. 根据权利要求1至3中任一项所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的差示扫描量热曲线在203.00 ℃有一个吸热峰的峰值。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的DSC图谱如图7所示。
8. 一种权利要求1至7中任一项所述晶型B的制备方法，该方法包括：将式(I)化合物加入正溶剂B1和反溶剂B2的混合液中，加热至溶解，过滤，降温，养晶，加入反溶剂B2，降温到0℃，得到晶型B；
其中，所述正溶剂B1为丙酮；所述反溶剂B2为水。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，加热的温度为0 ℃-60 ℃。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，加热的温度为60 ℃。
11. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，养晶之前，降温的温度为40 ℃-0℃。
12. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，养晶之前，降温的温度为30 ℃。
13.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述正溶剂B1和反溶剂B2的混合液中，所述正溶剂B1和所述反溶剂B2的体积比为4/1-1/1。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述正溶剂B1和反溶剂B2的混合液中，所述正溶剂B1和所述反溶剂B2的体积比为3/1。
15.一种权利要求1至7中任一项所述晶型B的制备方法，该方法包括：将式(I)化合物加入正溶剂B1和反溶剂B2的混合液中，加热至溶解，过滤，降温，得到晶型B；
所述正溶剂B1为丙酮；所述反溶剂B2为水。
16. 根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，加热的温度为0 ℃-60 ℃。
17. 根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，加热的温度为60 ℃。
18. 根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，降温的温度为0 ℃-30 ℃。
19. 根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，降温的温度为0-10 ℃。
20.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述正溶剂B1和反溶剂B2的混合液中，所述正溶剂B1和所述反溶剂B2的体积比为3/1-4/1。
21.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述正溶剂B1和反溶剂B2的混合液中，所述正溶剂B1和所述反溶剂B2的体积比为4/1。
22.一种药物制剂或药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的晶型B，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
23.根据权利要求22所述的药物制剂或药物组合物，其特征在于，所述药物制剂或药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂或喷雾剂。
24.权利要求1至7中任一项所述的晶型B或权利要求22或23所述的药物制剂或药物组合物在制备治疗c-Met异常介导的疾病的药物中的应用。
25.根据权利要求24所述的应用，其特征在于，所述c-Met异常介导的疾病为肿瘤性疾病。
26.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述肿瘤性疾病包括：头颈部癌、鼻咽癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、鳞状细胞癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤或者间皮瘤、动脉粥样硬化或者肺纤维化。
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| CN202310811951.6A CN116854694B (zh) | 2023-07-04 | [1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪化合物的晶型及其制备方法和应用 |
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