BR112015030589B1

BR112015030589B1 - Formas polimórficas de fosfato de icotinibe, composição farmacêutica compreendendo as referidas formas e usos das mesmas

Info

Publication number: BR112015030589B1
Application number: BR112015030589-0A
Authority: BR
Inventors: Shaojing Hu; Wei Long; Fei Wang; Yinxiang Wang; Lieming Ding
Original assignee: Betta Pharmaceuticals Co., Ltd
Priority date: 2013-06-09
Filing date: 2014-06-09
Publication date: 2022-07-05
Also published as: KR20160018714A; TWI535724B; US20160145262A1; JP6523259B2; ES2638646T3; TW201512204A; RU2712169C2; EP3007700B1; HK1207589A1; CA2914698A1; RU2016100027A; AU2014280710B2; CA2914698C; KR102270538B1; AU2014280710A1; BR112015030589A2; US9688687B2; EP3007700A4; JP2016520625A; EP3007700A1

Abstract

FORMAS POLIMÓRFICAS DE FOSFATO DE ICOTINIBE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO AS REFERIDAS FORMAS E USOS DAS MESMAS. A presente invenção refere-se a fosfato de icotinibe (isto é, o composto de Fórmula (I)) e suas formas polimorfas, e processos de preparação e uso das mesmas.

Description

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a novas formas polimórficas de fosfato de icotinibe, processos para preparação destas novas formas polimórficas, suas composições farmacêuticas, e uso de novas formas polimórficas e composições farmacêuticas para o tratamento de câncer e doenças relacionadas com a ocorrência de câncer.

Antecedentes da Invenção

[0002] Receptores de tirosina quinase são proteínas de trans-mem-brana que, em resposta a um estímulo extracelular, propaga uma cascata de sinalização para controlar a proliferação de célula, angiogênese, apoptose e outras importantes características de crescimento de célula. Uma classe de tais receptores, tirosina quinases receptores de fator de crescimento epidérmico (EGFR), são excessivamente expressos em muitos cânceres humanos, incluindo câncer de cérebro, pulmão, fígado, bexiga, mama, cabeça e pescoço, esôfago, gastrointestinal, ovário, cér- vice ou tiroide.

[0003] EGFR é expressa em muitos tipos de células de tumores. Ligação de ligantes cognatos (incluindo EGF, TGFalfa (isto é, Fator de Crescimento Transformante-α) e neuregulinas), ao domínio extracelular causa homo ou hetero dimerização entre membros da família. A justaposição de domínios de tirosina quinase citoplásmicos resulta em trans- fosforilação de específicos resíduos de tirosina, serina e treonina dentro de cada domínio citoplásmico. As fosfotirosinas formadas atuam como sítios de docagem para várias moléculas adaptadoras e subsequente ativação de cascatas de transdução de sinal (ativada-Ras/mitógeno, PI3K/Akt e Jak/STAT) que disparam respostas celulares proliferativas.

[0004] Vários estudos clínicos e de biologia celular e molecular de monstraram que inibidores de tirosina quinase EGFR podem bloquear proliferação de célula de câncer, metástase e outras respostas de trans- dução de sinal relacionadas com EGFR para obter efeitos clínicos tera-pêuticos antitumor. Dois inibidores de EGFR quinase orais com estruturas químicas similares são Gefitinibe (Iressa, AstraZeneca), aprovado pela U.S. FDA para câncer de pulmão de célula não pequena avançado em 2003 (e posterior retirada), e Cloridrato de Erlotinibe (Tarceva, Roche e OSI), aprovado pela U.S. FDA para tratamento câncer de pulmão de célula não pequena avançado e câncer pancreático em 2004.

[0005] Muitos compostos orgânicos farmaceuticamente ativos podem cristalizar em mais de um tipo de estrutura tridimensional de cristal. Ou seja, os compostos podem cristalizar em diferentes formas cristalinas. Este fenômeno (idêntica estrutura química, mas diferente estrutura cristalina) é referido como polimorfismo, e as espécies tendo diferentes estruturas moleculares são referidas como polimorfos.

[0006] Polimorfos de um particular composto farmacêutico orgânico podem ter diferentes propriedades físicas, como solubilidade e higros- copicidade, devido suas distintas estruturas tridimensionais de cristais. Entretanto, genericamente, não é possível prever se um particular composto orgânico formará diferentes formas cristalinas sem falar em prever a estrutura e propriedades das próprias formas cristalinas. A revelação de uma nova forma cristalina ou polimorfa de um composto farmaceuti- camente útil pode prover uma nova oportunidade para aperfeiçoamento de características totais de um produto farmacêutico. Ela aumenta o repertório de materiais que um cientista de formulação tem disponível para projetos. Pode ser vantajoso quando este repertório é aumentado através da revelação de novos polimorfos de um composto útil.

[0007] A publicação de patente Chinesa No. CN1305860C descreve a estrutura de Icotinibe (base livre), na página 29, Exemplo 15, Composto 23, e WO 2010/003313 descreve o cloridrato de Icotinibe e seus novos polimorfos cristalinos.

Descrições da Invenção

[0008] A presente invenção refere-se a fosfato de Icotinibe (isto é, o composto de Fórmula I), suas formas polimorfas aproximadamente puras, e seus sais farmacêuticos aceitáveis.

[0009] Em um aspecto, a presente invenção provê a Forma Poli morfa I de fosfato de Icotinibe.

[00010] Em algumas modalidades, a Forma Polimorfa I de fosfato de Icotinibe, quando caracterizada por difração pulverizada de raios-X, tem um padrão de difração de raio-x com picos característicos em ângulos de difração de 2 teta de cerca de 6,4o, 8,4o, 12,8o, 14,4o e 19,0o+/-0,2o.

[00011] Em algumas modalidades, a Forma de Polimorfo I de fosfato de Icotinibe quando caracterizada por difração pulverizada raios-x, tem um padrão de difração de raios-x com picos característicos em ângulos de difração 2 teta de cerca de 6,4o, 8,4o, 12,8o, 14,4o, 19,0o, 20,7o, 22,7o, e 25,7o+/-0,2o.

[00012] Em algumas outras modalidades, a Forma Polimorfa I de fosfato de Icotinibe, quando caracterizada por difração pulverizada de raios-x, tem picos característicos, expressos em termos da distância in- terplanar, em 13,7 angstrons, 10,5 angstrons, 6,9 angstrons, 6,1 angs- trons e 4,7 angstrons.

[00013] Em algumas outras modalidades, a Forma Polimorfa I de fosfato de Icotinibe, quando caracterizada por difração pulverizada de raios-X, tem picos característicos, expressos em termos da distância in- terplanar, em 13,7 angstrons, 10,5 angstrons, 6,9 angstrons, 6,1 angstrons, 4,7 angstrons, 4,3 angstrons, 3,9 angstrons, e 3,5 angstrons.

[00014] Em algumas outras modalidades, o padrão de difração pul-verizada de raios-x da Forma Polimorfa I é descrita na Figura I.

[00015] Em um aspecto, a presente invenção provê a Forma Polimorfa II de fosfato de Icotinibe.

[00016] Em algumas modalidades, a Forma Polimorfa II de fosfato de Icotinibe, quando caracterizada por difração pulverizada de raios-x, tem um padrão de difração de raios-x com picos característicos em ângulos de difração 2 teta de 7,4o, 13,8o, 14,8o, 16,4o e 18,0+/-0,2o.

[00017] Em algumas modalidades, a Forma Polimorfa II de fosfato de Icotinibe , quando caracterizada através de difração pulverizada de raios-x, tem um padrão de difração pulverizada de raios-x com picos característicos em ângulos de difração 2 teta de 7,4o, 13,8o, 14,8o, 16,4o, 18,0o, 20,2o, 22,1o e 23,5o +/- 0,2o.

[00018] Em algumas modalidades, a Forma Polimorfa II de fosfato de Icotinibe, quando caracterizada por difração pulverizada de raios-x, tem picos característicos expressos em termos da distância interplanar, em 12,0 angstrons, 6,4 angstrons, 6,0 angstrons, 5,4 angstrons e 4,9 angs- trons.

[00019] Em algumas modalidades, a Forma Polimorfa II de fosfato de Icotinibe, quando caracterizada por difração pulverizada de raios-x, tem picos característicos expressos em termos da distância interplanar, em 12,0 angstrons, 6,4 angstrons, 6,0 angstrons, 5,4 angstrons, 4,9 angs- trons, 4,4 angstrons, 4,0 angstrons e 3,8 angstrons.

[00020] Em algumas outras modalidades, o padrão de difração pulverizada de raios-x de Forma Polimorfa II é como descrita na Figura 2.

[00021] Em um aspecto, a presente invenção provê a Forma Polimorfa III de fosfato de Icotinibe.

[00022] Em algumas modalidades, a Forma Polimorfa III de fosfato de Icotinibe, quando caracterizada por difração pulverizada de raios-x, tem um padrão de difração de raios-x com picos característicos em ângulos de difração 2 teta de 5,4o, 7,9o, 13,1o, 16,2o e 18,6 +/-0,2o.

[00023] Em algumas modalidades, a Forma Polimorfa III de fosfato de Icotinibe, quando caracterizada por difração pulverizada de raios-x, tem um padrão de difração de raios-x com picos característicos em ângulos de difração 2 teta de 5,4o, 7,9o, 13,1o, 16,2o, 18,6o, 19,7o, 20,9o e 24,0o +/- 0,2o.

[00024] Em algumas modalidades, a Forma Polimorfa III de fosfato de Icotinibe, quando caracterizada por difração pulverizada de raios-X, tem picos característicos expressos em termos da distância interplanar, em 16,4 angstrons, 11,1 angstrons, 6,7 angstrons, 5,5 angstrons, e 4,8 angstrons.

[00025] Em algumas modalidades, a Forma Polimorfa III de fosfato de Icotinibe, quando caracterizada por difração pulverizada de raios-X, tem picos característicos expressos em termos da distância interplanar, em 16,4 angstrons, 11,1 angstrons, 6,7 angstrons, 5,5 angstrons, 4,8 angstrons, 4,5 angstrons, 4,3 angstrons e 3,7 angstrons.

[00026] Em algumas outras modalidades, o padrão de difração pulverizada de raios-x de Forma Polimorfa III é como descrita na Figura 3.

[00027] Em um aspecto, a presente invenção provê a Forma IV de fosfato de Icotinibe.

[00028] Em algumas modalidades, a Forma Polimorfa IV de fosfato de Icotinibe, quando caracterizada por difração pulverizada de raios-x, tem um padrão de difração de raios-x com picos característicos em ângulos de difração 2 teta de 6,1o, 8,0o, 14,7o, 17,3o, e 18,3o +/- 0,2o.

[00029] Em algumas modalidades, a Forma Polimorfa IV de fosfato de Icotinibe, quando caracterizada por difração pulverizada de raios-x, tem um padrão de difração de raios-x com picos característicos em ângulos de difração 2 teta de 6,1o, 8,0o, 14,7o, 17,3o, 18,3o, 20,2o, 21,3o e 23,8o +/- 0,2o.

[00030] Em algumas modalidades, a Forma Polimorfa IV de fosfato de Icotinibe, quando caracterizada por difração pulverizada de raios-x, tem picos característicos expressos em termos da distância interpla- nar,em 14,5 angstrons, 11,0 angstrons, 6,0 angstrons, 5,1 angstrons e 4,8 angstrons.

[00031] Em algumas modalidades, a Forma Polimorfa IV de fosfato de Icotinibe, quando caracterizada por difração pulverizada de raios-x, tem picos característicos expressos em termos da distância interpla- nar,em 14,5 angstrons, 11,0 angstrons, 6,0 angstrons, 5,1 angstrons, 4,8 angstrons, 4,4 angstrons, 4,2 angstrons, e 3,7 angstrons.

[00032] Em algumas outras modalidades, o padrão de difração pulverizada de raios-x de Forma Polimorfa IV é como descrito na Figura 4.

[00033] A Forma Polimorfa I, II, III, ou IV da presente invenção pode ter uma pureza de > 85%, > 95%, ou mesmo > 99%.

[00034] Ainda em outro aspecto, a presente invenção provê processos para preparação de uma forma polimorfa de fosfato de Icotinibe, compreendendo a reação de Icotinibe com ácido fosfórico em meios de reação, e isolando a forma polimorfa de fosfato de Icotinibe dos meios de reação. A reação entre Icotinibe e ácido fosfórico, por exemplo, pode ser realizada em temperatura ambiente.

[00035] Em algumas modalidades, o processo para preparação de uma forma polimorfa de fosfato de Icotinibe compreende a reação de Icotinibe com ácido fosfórico em um meio de reação incluindo pelo menos um solvente em temperatura ambiente.

[00036] Em algumas modalidades do processo, o pelo menos um solvente é selecionado entre THF, dioxano, H2O ou acetona.

[00037] Em algumas modalidades do processo, os meios para reação de Icotinibe com ácido fosfórico podem ser uma mistura de H2O/THF ou H2O/acetona.

[00038] Em algumas modalidades do processo, como um exemplo não limitante, a razão em volume entre H2O e THF, ou entre H2O e Acetona, pode variar de 1:10 a 1:30.

[00039] Em algumas modalidades do processo, os meios para reação de Icotinibe com ácido fosfórico são selecionados de THF, dioxano, H2O/THF, e H2O/acetona, e onde a forma polimorfa de fosfato de Icoti- nibe isolada dos meios é a Forma I de fosfato de Icotinibe.

[00040] Em algumas modalidades do processo, o pelo menos um solvente é selecionado de IPA, acetona, ACN, 2-butanona, ou EtOH.

[00041] Em algumas modalidades do processo, o pelo menos um solvente é selecionado de IPA, acetona, ACN, 2-butanona, e EtOH, e onde a forma polimorfa de fosfato de Icotinibe isolada dos meios é a Forma II de fosfato de Icotinibe.

[00042] Em algumas modalidades do processo, a razão molar entre ácido fosfórico e Icotinibe pode variar de 1:1 a 2:1 (por exemplo, 1:1, 1,5:1, 2:1).

[00043] Em algumas modalidades do processo, a razão molar entre ácido fosfórico e Icotinibe é de 1:1.

[00044] Em algumas modalidades, o processo para preparação de uma forma polimorfa de fosfato de Icotinibe, compreende pelo menos uma etapa selecionada da cristalização antissolvente reversa a partir de DMSO/EtOAc, cristalização anti - solvente a partir de DMSO/EtOAc ou DMF/DCM, ou difusão de vapor a partir de DMSO/IPAc ou DMSO/MTBE.

[00045] Em algumas modalidades do processo, a etapa de cristalização antissolvente a partir de DMSO/EtOAc ou DMF/DCM é realizada através de dissolução de fosfato de Icotinibe em DMSO ou DMF para obter uma solução saturada, seguido da adição de EtOAc ou DCM à solução saturada, agitação da solução resultante por pelo menos 2 horas, e isolamentod a forma polimorfa de fosfato de Icotinibe.

[00046] Em algumas modalidades do processo, a etapa de cristalização antissolvente reversa a partir de DMSO/EtOAc é realizada através de dissolução de fosfato de Icotinibe em DMSO para obter uma solução saturada, adicionando a solução saturada em EtOAc, seguido da agitação da solução resultante por pelo menos 2 horas e isolamento da forma polimorfa de fosfato de Icotinibe.

[00047] Em algumas modalidades de processo, a etapa de difusão de vapor a partir de DMSO/IPAc ou DMSO/MTBE é realizada através da dissolução de fosfato de Icotinibe em DMSO para produzir uma solução saturada em um primeiro recipiente, colocação do primeiro recipiente em um segundo recipiente contendo IPAc ou MTBE, e induzindo a precipitação de fosfato de Icotinibe em temperatura ambiente.

[00048] Em algumas modalidades, a cristalização aqui usada para isolar o fosfato de Icotinibe como descrito acima pode ser realizada em um solvente único, ou uma mistura de solventes.

[00049] Solventes apropriados para a cristalização para obtenção do isolamento de um polimorfo podem ser selecionados de, mas não são limitados a, álcoois de baixo teor de carbono, cetonas, éteres, ésteres, hidrocarbonetos halogenados, alcanos, benzeno halogenado, nitrila ali- fática, e outros solventes aromáticos. Como exemplo não limitante, o solvente para a cristalização de fosfato de Icotinibe pode ser selecionado de isopropanol, acetato de etila, etanol a 50%, água, N,N-dimetil formamida, metanol, etanol, acetona, e propanol.

[00050] A cristalização das formas polimorfas da presente invenção pode ser conduzida em um sistema solvente apropriado, compreendendo pelo menos um solvente, através de evaporação, resfriamento e/ou através de adição de antissolventes (solventes que são menos capazes de solubilizar o fosfato de Icotinibe que aqueles descritos na presente invenção) para obter a super saturação no sistema solvente.

[00051] Como aqui descrito, a cristalização pode ser feita com ou sem cristais sementes.

[00052] As formas cristalinas individuais aqui descritas podem se desenvolver sob condições específicas dependentes das propriedades termodinâmicas particulares e do equilíbrio do processo de cristalização. Por isso, aqueles versados na técnica de polimorfismo, nesta área, sabem que os cristais formados são uma consequência das propriedades cinéticas e termodinâmicas do processo de cristalização. Sob certas circunstâncias (por exemplo, solvente, temperatura, pressão, e concentração do composto desta invenção), uma forma cristalina particular pode ser mais estável que outra forma cristalina (ou de fato mais estável que quaisquer outras formas cristalinas). Entretanto, a estabilidade termodinâmica relativamente baixa de cristais particulares pode ter cinéticas vantajosas. Fatores adicionais que não cinéticos tais como, tempo, distribuição de impurezas, agitação, e a presença ou ausência de cristais sementes, etc., também podem afetar a forma cristalina.

[00053] Em outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma forma polimorfa de fosfato de Icotinibe aqui descrita e pelo menos um excipiente, adjuvante ou veículo farmaceuti- camente aceitável.

[00054] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para tratamento de uma doença, ou pelo menos um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio, é suficiente para efetuar tal tratamento da doença, distúrbio, ou sintoma. A "quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar dependendo do composto, a doença, distúrbio, e/ou sintomas da doença ou distúrbio, severidade da doença, distúrbio, e/ou sintomas da doença ou distúrbio, a idade do indivíduo a ser tratado, e/ou o peso do indivíduo a ser tratado. Uma quantidade apropriada em qualquer dado momento pode ser aparente para aqueles versados na técnica, ou pode ser determinada através de experimentos de rotina. No caso de terapia de combinação, a "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade total do ingrediente ativo combinada para o efetivo tratamento de uma doença, um distúrbio ou uma condição.

[00055] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende de 0,01% em peso a 99% em peso de pelo menos um dos polimorfos cristalinos aqui descritos.

[00056] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende de 1% em peso a 70% em peso de pelo menos um dos polimorfos cristalinos aqui descritos.

[00057] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende de 10% em peso a 50% em peso de pelo menos um dos polimorfos cristalinos aqui descritos.

[00058] O "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a veículos farmacêuticos convencionais, apropriados para a desejada formulação farmacêutica, por exemplo, um diluente, um veículo tal como água, vários solventes orgânicos, etc; um material de enchimento tal como amido, sucrose, etc; um ligante tal como derivados de celulose, algina- tos, gelatina e polivinil pirrolidona; um agente umectante tal como glice- rol; um agente desintegrante como agar, carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; um aperfeiçoador de absorção tal como amônios quaternários; um tensoativo tal como hexadecanol; um carreador de absorção como caolin e argila sabão (soap clay); um lubrificante tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicol, etc. Em adição, a composição farmacêutica ainda compreende pelo menos um outro excipiente farmaceuticamente aceitável tal como um agente decentralizado, um estabilizador, um espessante, um agente de comple- xação, um agente tamponante, um aperfeiçoador de difusão, um polímero, uma fragrância, um adoçante, e um corante. Preferivelmente, o excipiente é apropriado para desejada formulação e tipo de administração.

[00059] Em algumas modalidades, veículos apropriados são selecionados de água, vários solventes orgânicos, e vários diluentes ou materiais de enchimento inertes. Se necessário, as composições farmacêuticas ainda podem compreender um ou mais aditivos tais como especiarias, adesivos e excipientes. Para administração oral, comprimidos podem conter pelo menos um excipiente escolhido, por exemplo, de ácido cítrico, uma variedade de agentes desintegrantes como amido, ácido algínico, e alguns silicatos, e uma variedade de adesivos como sucrose, gelatina e goma Arábica. Em adição, lubrificantes incluem es- tearato de magnésio, e materiais de enchimento, por exemplo, talco, podem ser usados na produção de comprimidos. Estes componentes também podem, por exemplo, ser usados para formulação de cápsulas de gelatina macias e duras. Quando uma suspensão aquosa é necessária para administração oral, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um componente escolhido, por exemplo, de uma variedade de adoçantes agentes adoçantes e aromatizantes, pigmentos, e combinações de corantes. Se necessário, uma variedade de emulsificantes pode ser empregada ou suspensões geradas; diluentes como água, eta- nol, propileno glicol, glicerina, ou suas combinações também podem ser utilizadas.

[00060] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ainda compreende pelo menos outro ingrediente ativo adicional que não fosfato de Icotinibe.

[00061] A composição farmacêutica compreendendo o polimorfo(s) da presente invenção pode ser administrada via administração oral, inalação, retal, parenteral ou tópica para um indivíduo que necessite de tratamento. Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser uma formulação sólida regular tal como um comprimido, pulverizado, grânulo, uma cápsula e semelhantes, uma preparação líquida tal como água ou suspensão em óleo ou outra preparação líquida tal como um xarope, solução, suspensão ou semelhantes. Para administração parenteral, a composição farmacêutica pode ser solução, solução em água, concentrado de suspensão em óleo, pulverizado liofilizado, ou similares. Como um exemplo não limitante, a formulação da composição farmacêutica aqui descrita é selecionada de comprimido, comprimido revestido, cápsula, supositório, espargimento nasal, e injeção. Em algumas modalidades, a formulação da composição farmacêutica aqui descrita é selecionada de comprimidos e cápsulas.

[00062] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é apropriada para administração oral.

[00063] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas oralmente em formas tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pulverizados, formas de liberação sustentada, soluções e/ou suspensões; através de injeção não intestinal em forma tal como uma solução, suspensão ou emulsão estéril; através de uma forma de tratamento local tal como pasta, creme, ou pomada; ou via uma forma retal que seja apropriada para aplicações de dosagem precisa.

[00064] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de comprimidos ou cápsulas.

[00065] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser produzida através de processos convencionais conhecidos no campo farmacêutico. Por exemplo, pode-se misturar o ingrediente ativo com um ou mais excipientes, e obter a mistura na formulação alvo.

[00066] Em outro aspecto, a presente invenção provê usos da forma polimorfa de fosfato de Icotinibe aqui descrita ou a sua composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção em mamíferos de uma excessiva doença de hiperplasia não maligna, pancreatite, doença de rim, câncer, angiogênese ou doença relacionada com ocorrência vascular, ou para o transplante de célula embrião de mamífero.

[00067] Em algumas modalidades, a doença hiperplasia não maligna excessiva é hiperplasia de pele benigna ou hiperplasia prostática benigna.

[00068] Em algumas modalidades, a doença hiperplasia não maligna excessiva, pancreatite, doença de rim, câncer, angiogênese, ou doença relacionada com angiogênese é selecionada de: angiogênese de tumor, doenças inflamatórias crônicas, doenças de pele, retinopatia diabética, retinopatia prematura, manchas de degeneração relacionadas com idade, hemangioma, glioma, tumor interno de Kaposi, câncer ovariano, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer pancreático, linfoma, próstata, cólon e tumores de pele e suas complicações.

[00069] Em algumas modalidades, a doença de pele é selecionada de psoríase, escleroderma, ou doenças de pele induzidas por diabetes; e a doença inflamatória crônica é selecionada de artrite reumatoide ou aterosclerose.

[00070] Em outro aspecto, a presente invenção provê um processo para tratamento de hiperplasia de tecido maligno em mamíferos. Este processo de tratamento compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de fosfato de Icotinibe e/ou suas formas cristalinas e/ou as composições farmacêuticas descritas acima a mamíferos com doença hiperplasia. Em algumas modalidades, o processo de tratamento também pode incluir o uso de inibidor de MMP (matriz metalo proteinase), inibidores de VEGFR (receptor de fator de crescimento en- dotelial vascular) quinase, inibidor de HER2, drogas anticorpo VEGFR, e/ou drogas endostatina. Em algumas outras modalidades, o processo de tratamento também inclui o uso de um ou mais agentes antitumor tais como inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos de tumor, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo de célula, enzimas, inibidores de enzimas, modificadores de resposta biológica, drogas anti-hormônio e assim por diante. Os agentes antitumor podem ser selecionados de carboplatina, paclitaxel, gencitabina, metotrexato, 5-FU, camptotecina, ciclo fosfamida, BCNU e outras medicações.

[00071] Em algumas modalidades, os mamíferos sendo tratados são humanos.

[00072] Ainda em outro aspecto, a presente invenção provê um processo para tratamento de uma doença com excessiva proliferação de tecidos mamíferos, compreendendo administração a um paciente com a doença de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma forma polimorfa de fosfato de Icotinibe aqui descrita e/ou a sua composição farmacêutica.

[00073] Em algumas modalidades, o processo ainda compreende a administração ao paciente de pelo menos um ingrediente ativo adicional selecionado de inibidores de MMP, inibidores de VEGFR quinase, inibidores de HER2, drogas anticorpo VEGFR, ou drogas endostatinas.

[00074] Em algumas modalidades, o processo ainda compreende a administração ao paciente de um agente antitumor selecionado de: inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos de tumor, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo de célula, enzimas, inibidores de enzimas, modificadores de resposta biológica, ou drogas anti-hormônios.

[00075] Em algumas modalidades, o processo para tratamento de uma doença relacionada à disfunção de tirosina quinase compreende a administração a um paciente com a doença de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de pelo menos uma forma polimorfa de fosfato de Icotinibe aqui descrita e/ou sua composição farmacêutica.

[00076] Em algumas modalidades, a doença relacionada à disfunção de tirosina quinase é selecionada do grupo consistindo em tumores no cérebro, pulmão, fígado, bexiga, tórax, cabeça e pescoço. Esôfago, trato gastrointestinal, mama, ovário, cérvice, ou tiroide e suas complicações.

[00077] Em algumas modalidades do processo, a doença é selecionada de câncer de cérebro, câncer de pulmão (tal como câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC)), câncer de rim, câncer de ossos, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer de mama, cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de reto, câncer de mama, câncer ovariano, melanoma, câncer de pele, câncer adrenal, câncer cervical, linfoma, ou tumores de tiroide e suas complicações.

[00078] Em algumas modalidades, os processos descritos acima podem ser aplicados em combinação com qualquer terapia química, terapia biológica, e/ou terapia de radiação.

[00079] Em algumas modalidades, o processo de tratamento descrito acima ainda pode compreender a aplicação de anticorpos anti-EGFR, anticorpos anti-EGF, ou ambos, no mesmo tratamento.

[00080] Em algumas modalidades, pelo menos 85% do fosfato de Icotinibe presente na composição farmacêutica estão em uma forma cristalina. Como um exemplo não limitante, pelo menos 85% do fosfato de Icotinibe presente na composição farmacêutica é pelo menos um selecionado dos polimorfos de fosfato de Icotinibe aqui descrito.

[00081] Em algumas modalidades, pelo menos 95% do fosfato de Icotinibe presente na composição farmacêutica estão em uma forma cristalina. Como um exemplo não limitante, pelo menos 95% do fosfato de Icotinibe presente na composição farmacêutica é pelo menos um selecionado dos polimorfos de fosfato de Icotinibe aqui descritos.

[00082] Em algumas modalidades, pelo menos 99% do fosfato de Icotinibe presente na composição farmacêutica estão em uma forma cristalina. Como um exemplo não limitante, pelo menos 99% do fosfato de Icotinibe presente na composição farmacêutica é pelo menos um selecionado dos polimorfos de fosfato de Icotinibe aqui descritos.

[00083] O termo "aproximadamente puro" como aqui usado refere-se a pelo menos 85% em peso, tal como pelo menos 95% em peso, ainda tal como pelo menos 99% em peso do composto de Fórmula I aqui descrito existindo em uma forma polimorfa da presente invenção, particularmente nas formas polimorfas de Forma I, Forma II, Forma III e Forma IV.

[00084] Os picos principais descritos nos polimorfos cristalinos acima são reproduzíveis e estão dentro de limite de erro (o valor específico +/0,2).

[00085] Na presente invenção, "o padrão de difração pulverizada de raios-x descrito como na Figura 1" refere-se ao padrão de difração pulverizada de raios-x que descreve picos principais como na Figura 1, onde picos principais referem-se àqueles com a intensidade relativa maior do que 10%, preferivelmente maior do que 30%, em relação ao pico mais alto (com sua intensidade relativa designada ser 100%) na Figura 1. Da mesma maneira, na presente invenção, o padrão de difra- ção pulverizada de raios-x como descrito na Figura 2, 3 ou 4, refere-se ao padrão de difração pulverizada de raios-x que descreve picos principais como na Figura 2, 3, ou 4, onde picos principais refere-se àqueles com a intensidade relativa maior do que 10%, preferivelmente maior que do 30%, em relação ao pico mais alto (com sua intensidade relativa designada ser 100%) na Figura 2, 3, ou 4, respectivamente.

Breve Descrição de Desenho

[00086] Figura 1: O padrão de difração pulverizada de raios-x de Forma Polimorfa I do composto de Fórmula I.

[00087] Figura 2: O padrão de difração pulverizada de raios-x de Forma Polimorfa II do composto de Fórmula I.

[00088] Figura 3: O padrão de difração pulverizada de raios-x de Forma Polimorfa III do composto de Fórmula I.

[00089] Figura 4: O padrão de difração pulverizada de raios-x de Forma Polimorfa IV do composto de Fórmula I.

[00090] Figura 5: As curvas de tempo - concentração em plasma de cloridrato de Icotinibe Forma I cristalina e Forma Polimorfa II do composto de Fórmula I.

Descrição das Modalidades

[00091] A presente invenção ainda é exemplificada, mas não limitada, pelos exemplos que se seguem que ilustram a invenção. As técnicas e processos usados nestes exemplos, a menos que expressamente estabelecido de outro modo, foram técnicas convencionais ou processos bem conhecidos na técnica.

[00092] Os padrões de difração pulverizada de raios-x (XRPD) para as formas cristalinas de fosfato de Icotinibe foram gerados sobre um PANalytical X-ray Diffraction System com console Empyream.

[00093] As posições de pico de difração foram calibradas usando pulverizado de silício que teve um valor 2 teta de 28,443 graus. Uma radiação Cu LEF X-ray tube K-Alpha foi usada como a fonte. Abreviações usadas TA: temperatura ambiente THF: tetrahidrofurano H2O: água IPA: isopropanol ACN: acrilonitrila EtOH: álcool etílico IPAc: acetato de isopropila DMSO: sulfóxido de dimetila EtOAc: acetato de etila MTBE: metil t-butil éter DMF: N,N-dimetil formamida DCM: dicloro metano

Exemplo 1. Preparação da Forma Polimorfa I

[00094] 100 g de cloridrato de Icotinibe foram dissolvidos em uma mistura de 300 mL de etanol e 200 mL de água. Uma solução de 11,2 g de hidróxido de sódio em 100 mL de água foi adicionada em gotas a 60oC à solução de cloridrato de Icotinibe até o valor de pH da solução de reação ter atingido 13. A solução de reação foi então agitada por 1 hora e, em seguida, resfriada para a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com água purificada e secado por 8 horas sob vácuo a 60oC para obter 90 g de Icotinibe.

[00095] A Forma Polimorfa I de fosfato de icotinibe foi obtida através da reação de uma solução de Icotinibe com uma solução de ácido fosfórico (razão molar de 1:1) em THF na temperatura ambiente. Os detalhes do procedimento são os seguintes: 10 mg de Icotinibe foram dissolvidos em 1 mL de THF, 18,9 microlitros de ácido fosfórico também foram dissolvidos em 3 mL de THF para provimento de 0,1 mol/L de solução de ácido fosfórico. 0,26 mL da solução de ácido fosfórico 0,1 mol/L foi então adicionado à solução de Icotinibe. A mistura de reação foi agitada por 24 horas, e então a Forma Polimorfa I foi isolada.

Exemplo 2. Preparação da Forma Polimorfa I

[00096] A Forma Polimorfa I foi preparada através do uso da razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe 1,5:1 ao invés de 1:1 como Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação como descrito no Exemplo 1.

Exemplo 3. Preparação da Forma Polimorfa I

[00097] A Forma Polimorfa I foi preparada usando a razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 2:1 ao invés de 1:1 como o Exemplo 1, seguindo as mesmas condições de reação descritas no Exemplo 1. Exemplo 4. Preparação da Forma Polimorfa I

[00098] 10 g de cloridrato de Icotinibe foram dissolvidos em uma mistura de 30 mL de isopropanol e 20 mL de água, uma solução de 1,6 g de hidróxido de potássio em 10 mL de água e adicionada à solução de cloridrato de Icotinibe até o valor de pH da mistura de reação ter atingido 13. A mistura de reação foi então agitada por 1-2 horas antes de resfriamento para temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com água purificada e secado sob vácuo por 8-10 horas em uma temperatura abaixo de 50oC para produzir 7,9 g de Icotinibe.

[00099] A Forma Polimorfa I foi obtida através da reação de uma solução de Icotinibe com uma solução de ácido fosfórico (razão molar de 1:1) em dioxano na temperatura ambiente. Os detalhes do procedimento são como se segue: 10 mg de Icotinibe foram dissolvidos em 1 mL de dioxano, 18,9 microlitros de ácido fosfórico foram dissolvidos em 3 mL de dioxano para obtenção de uma solução de ácido fosfórico de 0,1 mol/L. 0,26 mL da solução de ácido fosfórico 0,1 mol/L foi então adicionado à solução de Icotinibe. A mistura de reação foi agitada por 24 horas, e então a Forma Polimorfa I foi isolada.

Exemplo 5. Preparação da Forma Polimorfa I

[000100] Uma quinta amostra da Forma Polimorfa I foi preparada através do uso da razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 1,5:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 4, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 4.

Exemplo 6. Preparação da Forma Polimorfa I

[000101] Uma sexta amostra de Forma Polimorfa I foi preparada através do uso da razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 4, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 4.Exemplo 7. Preparação da Forma Polimorfa I

[000102] 5 g de cloridrato de icotinibe foram dissolvidos em uma mistura de 20 mL de metanol e 15 mL de água. A esta solução de cloridrato de Icotinibe foi então adicionada, em gotas, uma solução de 1,5 g de carbonato de sódio em 10 mL de água a 40oC até o valor de pH da mistura ter atingido 13. A mistura de reação foi então agitada por 1-2 horas antes de resfriamento para temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com água purificada e então secado sob vácuo por 8-10 horas abaixo de 60oC para produzir 4,0 g de Icotinibe.

[000103] A Forma Polimorfa I de fosfato de Icotinibe foi obtida através da reação de uma solução de Icotinibe com uma solução de ácido fosfórico (razão molar 1:1) em H2O/THF (1:19, v/v) na temperatura ambiente. Os detalhes do procedimento são como se seguem: 10 mg de Ico- tinibe foram dissolvidos em 1 mL de H2O/THF (1:19, v/v). 18,9 microli- tros de ácido fosfórico foram dissolvidos em 3 mL de H2O/THF (1:19, v/v) para obter uma solução de ácido fosfórico de 0,1 mol/L. 0,26 mL da solução de ácido fosfórico 0,1 mol/L foi então adicionado à solução de Icotinibe e a mistura de reação foi agitada por 24 horas e, em seguida, a Forma Polimorfa I foi isolada.

Exemplo 8. Preparação da Forma Polimorfa I

[000104] A Forma Polimorfa I foi preparada através do uso de razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 1,5:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 7, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 7.

Exemplo 9. Preparação da Forma Polimorfa I

[000105] A Forma Polimorfa I foi preparada através do uso de razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 7, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 7.

Exemplo 10. Preparação da Forma Polimorfa I

[000106] A Forma Polimorfa I de fosfato de Icotinibe foi preparada através do uso de razão de volume de H2O e THF de 1:10 (isto é, H2O/THF 1:10, v/v) ao invés de 1:19 como no Exemplo 7, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 7.

Exemplo 11. Preparação da Forma Polimorfa I

[000107] A Forma Polimorfa I de fosfato de Icotinibe foi preparada através do uso de razão de volume de H2O e THF de 1:30 (isto é, H2O/THF 1:30, v/v) ao invés de 1:19 como no Exemplo 7, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 7.Exemplo 12. Preparação da Forma Polimorfa I

[000108] 5 g de cloridrato de Icotinibeforam dissolvidos em uma mistura de 20 mL de THF e 15 mL de água, e então a esta solução de Icotinibe foi adicionada uma solução de 1,9 g de carbonato de potássio em 10 mL de água gotejada a 50o até o valor de pH da mistura de reação ter atingido 13. A mistura de reação foi então agitada por 1-2 horas antes de resfriamento para temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com água purificada e então secado por 8-10 horas sob vácuo em uma temperatura abaixo de 60oC para produzir 4 g de Icotinibe.

[000109] A Forma Polimorfa I de fosfato de Icotinibe foi obtida através da reação de uma solução de Icotinibe com uma solução de ácido fosfórico (razão molar de 1:1) em H2O/Acetona (1/19, v/v) na temperatura ambiente. Os detalhes do procedimento são como se seguem: 10 mg de Icotinibe foram dissolvidos em 1 mL de 2-butanona, 18,9 microlitros de ácido fosfórico foram dissolvidos em 3 mL de H2O/acetona (1/19, v/v) para obter uma solução de ácido fosfórico de 0,1 mol/L . 0,26 mL da solução de ácido fosfórico de 0,1 mol/L foi então adicionado à solução de Icotinibe. A mistura de reação foi agitada por 24 horas, e então a Forma Polimorfa I foi isolada.

Exemplo 13. Preparação da Forma Polimorfa I

[000110] A Forma Polimorfa I foi preparada através do uso de razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 1,5:1 ao invés de 1:1 como o Exemplo 12 seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 12.

Exemplo 14. Preparação de Forma Polimorfa I

[000111] Forma Polimorfa I foi preparada através do uso de razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 12, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 12.

Exemplo 15. Preparação da Forma Polimorfa I

[000112] A Forma Polimorfa I de fosfato de Ecotinibe foi preparada através do uso de razão em volume de H2O e Acetona de 1:10 (isto é, H2O / Acetona 1:10, v/v) ao invés de 1:19 como no Exemplo 12, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 12. Exemplo 16. Preparação da Forma Polimorfa I

[000113] A Forma Polimorfa I de fosfato de Ecotinibe foi preparada através do uso de razão em volume de H2O e Acetona de 1:30 (isto é, H2O / Acetona 1:30, v/v) ao invés de 1:19 como no Exemplo 12, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 12. Exemplo 17. Preparação da Forma Amorfa II

[000114] A Forma Polimorfa II de fosfato de Icotinibe foi preparada através da reação de uma solução de Icotinibe (de Exemplo 1) com uma solução de ácido fosfórico (razão molar 1:1) em IPA em temperatura ambiente.

[000115] Os detalhes do procedimento são como se seguem: 10 mg de Icotinibe foram dissolvidos em 1 mL de IPA. 18,9 microlitros de ácido fosfórico foram dissolvidos em 3 mL de IPA para obtenção de uma solução de ácido fosfórico de 0,1 mol/L. 0,26 mL da solução de ácido fosfórico 0,1 mol/L foi adicionado à solução de Icotinibe e a mistura de reação foi agitada por 24 horas, e então a Forma Polimorfa II foi isolada. Exemplo 18. Preparação da Forma Polimorfa II

[000116] A Forma Polimorfa II de fosfato de Icotinibe foi preparada através do uso de razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 1,5:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 17, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 17.

Exemplo 19. Preparação da Forma Polimorfa II

[000117] A Forma Polimorfa II de fosfato de Icotinibe foi preparada através do uso de razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 17, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 17.

Exemplo 20. Preparação da Forma Polimorfa II

[000118] A Forma Polimorfa II foi preparada da mesma maneira (razão molar 1:1) e de acordo com o mesmo procedimento como provido no Exemplo 17, exceto que IPA foi substituída por acetona, e a Forma Polimorfa II de fosfato de Icotinibe foi isolada.

Exemplo 21. Preparação da Forma Polimorfa II

[000119] A Forma Polimorfa II foi preparada através do uso de razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 1,5:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 20, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no exemplo 20.

Exemplo 22. Preparação da Forma Polimorfa II

[000120] A Forma Polimorfa II foi preparada através do uso de razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe na mistura de reação de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 20, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no exemplo 20.

Exemplo 23. Preparação da Forma Polimorfa II

[000121] A Forma Polimorfa II foi preparada na mesma maneira (razão molar 1:1) e de acordo com o mesmo procedimento como provido no Exemplo 17, exceto que IPA foi substituída por ACN, e a Forma Polimorfa II isolada.

Exemplo 24. Preparação da Forma Polimorfa II

[000122] A Forma Polimorfa II foi preparada através do uso de razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 1,5:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 23, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 23.

Exemplo 25. Preparação da Forma Polimorfa II

[000123] Uma nona amostra da Forma Polimorfa II foi preparada através do uso de razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 23, seguindo as mesmas condições de reação como descritas em Exemplo 23.

Exemplo 26. Preparação da Forma Polimorfa II

[000124] A Forma Polimorfa II foi preparada na mesma maneira (razão molar 1:1) e de acordo com o mesmo procedimento como provido no Exemplo 17, exceto que IPA foi substituída por 2-butanona, e a Forma Polimorfa II isolada.

Exemplo 27. Preparação da Forma Polimorfa II

[000125] A Forma Polimorfa II foi preparada através do uso de razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 1,5:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 26, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 26.

Exemplo 28. Preparação da Forma Polimorfa II

[000126] A Forma Polimorfa II foi preparada através do uso de razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 26, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 26.

Exemplo 29. Preparação da Forma Polimorfa II

[000127] A Forma polimorfa II foi preparada na mesma maneira (razão molar 1:1) e de acordo com o mesmo procedimento como provido no Exemplo 17, exceto que IPA foi substituída por EtOH, e a Forma Polimorfa II isolada.

Exemplo 30. Preparação da Forma Polimorfa II

[000128] A Forma Polimorfa II foi preparada através do uso de razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 1,5:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 29, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 29.

Exemplo 31. Preparação da Forma Amorfa II

[000129] A Forma Polimorfa II foi preparada através do uso de razão molar de ácido fosfórico e Icotinibe de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 29, seguindo as mesmas condições de reação como descritas no Exemplo 29.

Exemplo 32. Preparação da Forma Polimorfa III

[000130] A cristalização antissolvente a partir de DMSO/EtOAc foi realizada por dissolução de 10 mg da Forma Polimorfa II em DMSO para obter uma solução saturada. EtOAc foi adicionado à solução saturada para induzir a precipitação. A solução resultante foi agitada por 24 horas, e a Forma Polimorfa III foi isolada.

Exemplo 33. Preparação da Forma Polimorfa III

[000131] A cristalização antissolvente reversa a partir de DMSO/EtOAc foi realizada através da dissolução de 10 mg da Forma Polimorfa II em DMSO para obter uma solução saturada, seguida por adição da solução saturada em 5 mL de EtOAc para induzir a precipitação. A resultante solução foi agitada por 24 horas, e a Forma Polimorfa III foi isolada.

Exemplo 34. Preparação da Forma Polimorfa III

[000132] O processo de difusão de vapor a partir de DMSO/IPAc foi realizado através da dissolução de 10 mg da Forma Polimorfa II em DMSO para obter uma solução saturada em um frasco de vidro de 3 mL. O frasco de vidro de 3 mL foi então selado em um frasco de vidro de 20 mL contendo 4 mL de IPAc, e foi deixado induzir a precipitação em temperatura ambiente e a Forma Polimorfa III foi isolada.

Exemplo 35. Preparação da Forma Polimorfa III

[000133] O processo de difusão de vapor a partir de DMSO/MTBE foi realizado através da dissolução de 10 mg da Forma Polimorfa II em DMSO para obter uma solução saturada em um frasco de vidro de 3 mL. O frasco de vidro de 3 mL foi então selado em um frasco de vidro de 20 mL contendo 4 mL de MTBE, e foi deixado para induzir precipitação em temperatura ambiente e a Forma Polimorfa III foi isolada.

Exemplo 36. Preparação da Forma Polimorfa IV

[000134] A cristalização antissolvente a partir de DMF/DCM foi realizada através da dissolução de 10 mg da Forma Polimorfa II em DMF para obter uma solução saturada. DCM foi adicionado à solução saturada para induzir a precipitação. A solução resultante foi agitada por 24 horas, e a Forma Polimorfa IV foi isolada.

Exemplo 37. Estudo fármaco - cinético de cloridrato de Icotinibe e Forma Polimorfa II de fosfato de Icotinibe

[000135] Drogas e reagentes: O cloridrato de Icotinibe usado neste estudo foi a Forma Cristalina I descrita pelo WO2010/003313. A Forma Polimorfa II de fosfato de Icotinibe e cloridrato de Icotinibe foram triturados para partículas finas. O teor do material (pureza) não foi menor do que 99,0%. A carboximetilcelulose de sódio foi de grau de suprimento médico.

[000136] Animais Experimentais: ratos SD foram divididos para um grupo de cloridrato de Icotinibe e um grupo de Forma Polimorfa II, com ambos os grupos consistindo em metade de machos e metade de fêmeas.

[000137] Preparação Farmacêutica: a quantidade de cada composto foi pesada e então a carboximetilcelulose de sódio foi adicionada para resultar na concentração de composto teste de 0,5%. A mistura sólida foi então adicionada para preparar uma sua suspensão em uma concentração final de 10 mg/mL em água.

[000138] Administração e coleta de amostra: cada suspensão foi administrada oralmente para ratos SD jejuados em uma dose equivalente a 50 mg/kg de Icotinibe em um volume de dose de 5 mL/kg. 0,4 mL de sangue foi coletado em tubos pre anticoagulante EDTA-K em intervalos de tempo de 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a administração do composto teste, centrifugado em 3000 rpm por 10 minutos, e 120 micro- litros de plasma foram coletados e mantidos em estocagem fria.

[000139] Amostras foram analisadas por cromatografia líquida de alto desempenho. As condições cromatográficas utilizaram sílica ligada com silano-C18 como fase estacionária, 0,02 mol/L de dihidrogênio fosfato de sódio em acrilonitrila (40:60, usando solução de hidróxido de sódio para ajustar pH para 5,0) como a fase móvel e um comprimento de onda de detecção de 334 nm. Comparação de perfil PK de Forma Cristalina I de cloridrato de Icotinibe e Forma Polimorfa II de fosfato de Icotinibe foi resumida na Tabela 1 e Figura 5. A Forma Polimorfa II de fosfato de Icotinibe mostrou biodisponibilidade maior do que a Forma Cristalina I de cloridrato de Icotinibe.Tabela 1

Exemplo 38. Formulação de uma cápsula de gel dura

[000140] Como uma realização específica de uma composição oral, cerca de 100 mg da Forma Polimorfa dos Exemplos 1-37 são formulados com suficiente lactose finamente dividida para prover uma quantidade total de cerca de 580 mg a cerca de 590 mg para encher uma cápsula de gel dura de tamanho 0.

[000141] Embora a presente invenção tenha sido inteiramente descrita em conexão com suas modalidades com referência aos desenhos acompanhantes, é para ser notado que várias mudanças e modificações tornar-se-ão aparentes para aqueles versados na técnica. Tais mudanças e modificações são para serem entendidas como sendo incluídas no escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações apostas.

Claims

1. Forma polimorfa, caracterizada pelo fato de que é o com- posto de Fórmula I:

2. Forma polimorfa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma polimorfa é de forma polimorfa I e seu padrão de difração pulverizada de raios-x tem picos típicos em ângulos de difração 2 teta de 6,4o, 8,4o, 12,8o, 14,4o e 19,0o +/- 0,2o.

3. Forma polimorfa de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o seu padrão de difração pulverizada de raios- x tem picos típicos em ângulos de difração 2 teta de 6,4o, 8,4o, 12,8o, 14,4o, 19,0o, 20,7o, 22,7o e 25,7o +/- 0,2o.

4. Forma polimorfa de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração pulverizada de raios-x como mostrado na Figura 1.

5. Forma polimorfa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma polimorfa é a Forma Polimorfa II e seu padrão de difração pulverizada de raios-x tem picos típicos em ângulos de difração 2 teta de 7,4o, 13,8o, 14,8o, 16,4o, e 18,0o +/- 0,2o.

6. Forma polimorfa de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o seu padrão de difração pulverizada de raios- x tem picos típicos em ângulos de difração 2 teta de 7,4o, 13,8o, 14,8o, 16,4o, 18,0o, 20,2o, 22,1o e 23,5o +/- 0,2o.

7. Forma polimorfa de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que o padrão de difração pulverizada de raios-x é como mostrado na Figura 2.

8. Forma polimorfa de acordo com a reivindicação 1, carac-terizada pelo fato de que a forma polimorfa é de Forma Polimorfa III e seu padrão de difração pulverizada de raios-x ter picos típicos em ângulos de difração 2 teta de 5,4o, 7,9o, 13,1o, 16,2o e 18,6o +/- 0,2o.

9. Forma polimorfa de acordo com a reivindicação 8, carac-terizada pelo fato de que o seu padrão de difração pulverizada de raios- x tem picos típicos em ângulos de difração 2 teta de 5,4o, 7,9o, 13,1o, 16,2o, 18,6o, 19,7o, 20,9o e 24,0o +/- 0,2o.

10. Forma polimorfa de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que tem padrão de difração pulverizada de raios-x como mostrado na Figura 3.

11. Forma polimorfa de acordo com a reivindicação 1, carac-terizada pelo fato de que a forma polimorfa é de Forma Polimorfa IV e seu padrão de difração pulverizada de raios-x tem picos típicos em ângulos de difração 2 teta de 6,1o, 8,0o, 14,7o, 17,3o e 18,3o +/- 0,2o.

12. Forma polimorfa de acordo com a reivindicação 11, ca-racterizada pelo fato de que o seu padrão de difração pulverizada de raios-x tem picos típicos em ângulos de difração 2 teta de 6,1o, 8,0o, 14,7o, 17,3o, 18,3o, 20,2o, 21,3o e 23,8o +/- 0,2o.

13. Forma polimorfa de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que tem padrão de difração pulverizada de raios-x como mostrado na Figura 4.

14. Processo de preparação de uma forma polimorfa como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: a) cristalização reativa da solução de Icotinibe com soluções de ácido fosfórico em THF, dioxano, H2O/THF, ou H2O/acetona para obter a forma polimorfa como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 4; ou b) cristalização reativa da solução de Icotinibe com soluções de ácido fosfórico em IPA, acetona, ACN, 2-butanona, ou EtOH respectivamente para obter a forma polimorfa como definida em qualquer uma das reivindicações 5 a 7; ou c) pelo menos uma etapa selecionada de cristalização antis- solvente ou antissolvente reversa a partir de DMSO/EtOAc, difusão de vapor a partir de DMSO/IPAc ou DMSO/MTBE, para obter a forma polimorfa como definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 10; ou d) pelo menos uma etapa selecionada de cristalização antis- solvente a partir de DMF/DCM, para obter a forma polimorfa como definida em qualquer uma das reivindicações 11 a 13.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que (a) a temperatura da etapa a), b), c) ou d) é a temperatura ambiente; ou (b) a razão em volume de H2O e THF, ou H2O e acetona da etapa a) varia de 1:10 a 1:30; ou (c) a razão molar entre ácido fosfórico e Icotinibe da etapa a) ou b) varia de 1:1 a 2:1.

16. Processo de acordo com a reivindicação 14 ou 15, ca-racterizado pelo fato de que a razão molar entre ácido fosfórico e Icoti- nibe é de 1:1.

17. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a etapa c) ou d) compreende: (i) dissolução de fosfato de Icotinibe em DMSO para obter uma solução saturada, adição de EtOAc ou a solução saturada, agitação da solução resultante por pelo menos 2 horas e isolamento da forma polimorfa como definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 10; ou (ii) dissolução de fosfato de Icotinibe em DMSO para obter uma solução saturada, adição de solução saturada em EtOAc, agitação de solução resultante por pelo menos 2 horas e isolamento de forma polimorfa como definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 10; ou (iii) dissolução de fosfato de Icotinibe em DMSO para obter uma solução saturada em um primeiro recipiente, colocação do primeiro recipiente em um segundo recipiente contendo IPAc ou MTBE, e indução da precipitação para obter a forma polimorfa como definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 10; ou (iv) dissolução de fosfato de Icotinibe em DMF para obter uma solução saturada, adição de DCM à solução saturada, agitação da solução resultante por pelo menos 2 horas e isolamento da forma polimorfa como definida em qualquer uma das reivindicações 11 a 13.

18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma polimorfa como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e um excipiente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a forma polimorfa como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 tem uma pureza de > 85% em peso.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a forma polimorfa como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 tem uma pureza de > 99% em peso.

21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um ingrediente ativo adicional.

22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é apropriada para administração oral.

23. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de comprimidos ou cápsulas.

24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 23, caracterizada pelo fato de que a composição compreende de 0,01% em peso a 99% em peso da forma polimorfa como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a composição compreende de 10% em peso a 50% em peso da forma polimorfa como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

26. Uso da forma polimorfa como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 18 a 25, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção em mamíferos de uma doença de hiperplasia não maligna excessiva, pancreatite, doença de rim, câncer, angiogênese ou doença relacionada com ocorrência vascular, ou para o transplante de célula de embrião de mamífero.

27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a doença hiperplasia não maligna excessiva é a hiper- plasia de pele benigna ou hiperplasia prostática benigna.

28. Uso de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que a doença hiperplasia não maligna excessiva, pancreatite, doença de rim, câncer, angiogênese ou doença relacionada com angiogênese é selecionada de: angiogênese de tumor, doenças inflamatórias crônicas, doenças de pele, retinopatia diabética, retinopa- tia prematura, manchas de degeneração relacionadas com idade, hemangioma, glioma, tumor interno de Kaposi, câncer ovariano, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer pancreático, linfoma, tumores de próstata, cólon e pele, e suas complicações.

29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que as doenças de pele serem psoríase, escleroderma, ou doenças de pele induzidas por diabetes; e as doenças inflamatórias crônicas serem artrite reumatoide ou aterosclerose.