Aufgabe
der vorliegenden Erfindung war es, neue Wirkstoffe mit antiangiogenetischen
Eigenschaften bereitzustellen.
Überraschenderweise
wurde gefunden, dass eine Reihe von Naturstoffen der Klasse der
Tubulysine und semisynthetische Derivate davon ausgeprägte antiangiogenetische
Eigenschaften haben.
Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der
allgemeinen Formel (II) als Wirkstoffe mit antiangiogenetischen
Eigenschaften und/oder zur Behandlung von Krankheiten, die mit Angiogenese
in Verbindung stehen,
wobei
A
ein gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger Heteroaromat
ist;
X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Gruppe der
Formel NR
13 oder CR
14R
15 ist;
Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom
oder eine Gruppe der Formel NR
16 ist, und
die
Reste R
1, R
2, R
3, R
4, R
5,
R
6, R
7, R
8, R
9, R
10,
R
11, R
12, R
13, R
14, R
15 und R
16 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-,
Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-,
Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest, oder zwei
der Reste gemeinsam Teil eines Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylringsystems
sind,
oder die Verwendung eines pharmakologisch akzeptablen
Salzes, Solvats, Hydrats oder einer pharmakologisch akzeptablen
Formulierung derselben. Alle vorstehenden Gruppen können substituiert
oder unsubstituiert sein. Gegebenenfalls kann der Stickstoff, an
den R
1 gebunden ist, als Aminoxid vorliegen.
Der
Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte
Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-,
tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.
Die
Ausdrücke
Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte,
geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis
20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders
bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-,
Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.
Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt
eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders
bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.
Des
weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf
Gruppen, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom
(bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z. B. die 2,2,2-Trichlorethyl-,
oder die Trifluormethylgruppe.
Der
Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl-
oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1,
2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-,
Bor-, Selen-, Silizium- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt
Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff). Der Ausdruck Heteroalkyl
bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete
Gruppe wie z. B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acyloxyalkyl,
Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy.
Beispiele
für Heteroalkylgruppen
sind Gruppen der Formeln
Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N (Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N (Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N (Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-, wobei
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rb ein
Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-,
eine C2-C6-Alkenyl-
oder eine C2-C6-Alkinylgruppe;
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine
C2-C6-Alkenyl- oder
eine C2-C6-Alkinylgruppe;
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe und Ya eine
direkte Bindung, eine C1-C6-Alkylen-,
eine C2-C6-Alkenylen- oder
eine C2-C6-Alkinylengruppe ist,
wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein
oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor- oder Chloratome ersetzt
sein können.
Konkrete Beispiele für
Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy,
iso-Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl,
Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso-Propylethylamino,
Methyl-aminomethyl, Ethylaminomethyl, Di-iso-Propylaminoethyl, Enolether, Dimethylaminomethyl,
Dimethylaminoethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl,
Ethoxy-carbonyl, N-Ethyl-N-Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl.
Weitere Beispiele für
Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril, Cyanat-, Thiocyanat-,
Isocyanat-, Isothiocyanat und Alkylnitrilgruppen.
Der
Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z.
B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe
(bevorzugt 1 oder 2) aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14
Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6
oder 7) Kohlenstoffatome enthält.
Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei
denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom-
oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2,
=NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind also z.
B. cyclische Ketone wie z. B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder
Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Spiro[4,5]decanyl-, Norborny-,
Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl-, Decalinyl-, Cubanyl-,
Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl-, Fluorcyclohexyl-
oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
Der
Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe
wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder
3) Ring-Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-,
Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel
oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe
1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der
Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei
denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom-
oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2,
=NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele
sind die Piperidyl-, Morpholinyl-, Urotropinyl-, Pyrrolidinyl-,
Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydro-furyl-, Oxacyclopropyl-,
Azacyclopropyl- oder 2-Pyrazolinyl-Gruppe
sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.
Der
Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend
den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-
oder Alkinylgruppen enthalten, z. B. Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloalkenyl-,
Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevorzugt enthält eine
Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe, die einen oder zwei
Ringsysteme aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 10
(insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält und eine
oder zwei Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis
6 Kohlenstoffatomen.
Der
Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen,
wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder
3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-,
Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel
oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heteroakylcycloalkylgruppe
1 oder 2 Ringsysteme mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder
7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Heteroalkylgruppen
mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen
sind Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl, Alkenylheterocycloalkyl,
Alkinylheterocycloalkyl, Heteroalkyl-cycloalkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl
und Heteroalkylheterocylcloalkenyl, wobei die cyclischen Gruppen
gesättigt
oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.
Der
Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe,
die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet
wird, das 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6)
Kohlenstoffatome enthält.
Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen,
bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-,
Brom- oder Jodatome
oder OH, SH, NH2, oder NO2-Gruppen
ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-,
2-Fluorphenyl, Anilinyl-, 3-Nitrophenyl oder 4-Hydroxy-phenyl-Gruppe.
Der
Ausdruck Heteroaryl oder Heteroaromat bezieht sich auf eine aromatische
Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet
wird, das 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere
5 oder 6) Ringatome enthält
und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-
oder Schwefel-Ringatome (bevorzugt O, S oder N) enthält. Der
Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen
ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Jodatome oder OH, SH, NH2, oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-,
2-Imidazolyl-, 3-Phenylpyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-,
Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-,
Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-,
2,3'-Bifuryl-, 3-Pyrazolyl-
und Isochinolinyl-Gruppen.
Der
Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den
obigen Definitionen sowohl Aryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-
und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z. B. Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Aryl-alkinyl-,
Arylcycloalkyl-, Arylcycloalkenyl-, Alkylaryl-cycloalkyl- und Alkylarylcycloalkenylgruppen.
Konkrete Beispiele für
Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o-Fluortoluol, 1H-Inden,
Tetralin, Dihydronaphthaline, Indanon, Phenylcyclopentyl, Cumol,
Cyclo-hexylphenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine
Aralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe)
mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl-
und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder
eine Cyclo-alkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.
Der
Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkylgruppe wie oben
definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Kohlenstoffatome
durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor-
oder Schwefel atom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff)
ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen
sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder
Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder
Heterocyclo-alkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine
Heteroaralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder
2 Ringe) mit 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei
Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinyl-gruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder
eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei
1, 2, 3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Schwefel-
oder Stickstoffatome ersetzt sind.
Beispiele
sind Arylheteroalkyl-, Arylheterocycloalkyl-, Arylheterocycloalkenyl-,
Arylalkylheterocycloalkyl-, Arylalkenylheterocycloalkyl-, Arylalkinylheterocyclo-alkyl-,
Arylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkyl-, Heteroarylalkenyl-,
Heteroarylalkinyl-, Heteroarylheteroalkyl-, Heteroarylcycloalkyl-,
Heteroarylcycloalkenyl-, Heteroarylheterocycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalken-yl-,
Heteroarylalkylcycloalkyl-, Heteroarylalkylheterocycloalkenyl-,
Heteroarylheteroalkylcycloalkyl-, Heteroarylheteroalkylcycloalkenyl-
und Heteroarylheteroalkylheterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen
Gruppen gesättigt
oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele
sind die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzoyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl-,
4-Methylpyridino-, 2-, 3- oder
4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Carboxyphenylalkylgruppe.
Die
Ausdrücke
Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl,
Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf
Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen
durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt
sind.
Der
Ausdruck "gegebenenfalls
substituiert" bezieht
sich auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt
sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit
unsubstituierten C1-C6 Alkyl-,
C2-C6 Alkenyl-,
C2-C6 Alkinyl-,
C1-C6 Heteroalkyl-,
C3-C10 Cycloalkyl-,
C2-C9 Heterocycloalkyl-,
C6-C10 Aryl-, C1-C9 Heteroaryl-,
C7-C12 Aralkyl-
oder C2-C11 Heteroaralkyl-Gruppen
substituiert sind.
Verbindungen
der Formel (II) können
aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten.
Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere
und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem
Mischungsverhältnis.
Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren
der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sowie Gemische davon umfasst.
Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tautomeren
Formen der Verbindungen der Formel (II) umfasst.
Bevorzugt
ist A ein gegebenenfalls substituierter Thiazolring; besonders bevorzugt
weist A die folgende Struktur auf:
Des
weiteren bevorzugt ist X eine CH2-Gruppe.
Weiter
bevorzugt ist Y ein Sauerstoffatom.
Wiederum
bevorzugt ist R1 eine C1-C4 Alkylgruppe.
Des
weiteren bevorzugt sind R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel (CH2)n mit n = 2, 3,
4 oder 5.
Wiederum
bevorzugt ist R4 ein Wasserstoffatom oder
eine Methylgruppe.
Weiter
bevorzugt ist R5 ein Wasserstoffatom.
Des
weiteren bevorzugt ist R6 eine C1-C6 Alkyl-, eine
C3-C6 Cycloalkyl
oder eine C4-C7 Alkylcycloalkylgruppe.
Weiter
bevorzugt ist R7 ein Wasserstoffatom oder
eine Methylgruppe.
Wiederum
bevorzugt ist R8 eine Gruppe der Formel
CH2OCOR17, wobei
R17 eine C1-C6 Alkyl oder eine C2-C6 Alkenylgruppe ist.
Des
weiteren bevorzugt ist R9 eine C1-C6 Alkylgruppe.
Weiter
bevorzugt ist R10 ein Wasserstoffatom oder
eine Methylgruppe.
Wiederum
bevorzugt ist R11 ein Wasserstoffatom oder
eine Gruppe der Formel – (C=O)-(C1–4)
Alkyl.
Des
weiteren bevorzugt ist R12 eine Gruppe der
Formel NR18R19,
wobei R18 ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe ist und R19 eine Aralkyl- oder
eine Heteroaralkylgruppe ist.
Besonders
bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (III),
wobei
R
1 eine C
1-C
4 Alkylgruppe ist, R
6 eine
C
1-C
6 Alkylgruppe
ist, R
9 eine C
1-C
6 Alkylgruppe ist, R
17 eine
C
1-C
6 Alkyl oder
eine C
2-C
6 Alkenylgruppe
ist, R
19 eine Aralkyl oder eine Heteroaralkylgruppe
ist, R
20 eine C
1-C
4 Alkylgruppe ist und m gleich 1 oder 2 ist.
Alle vorstehenden Gruppen können
substituiert oder unsubstituiert sein. Gegebenenfalls kann der Stickstoff,
an den R
1 gebunden ist, als Aminoxid vorliegen.
Insbesondere
bevorzugt weist R
19 die folgende Struktur
auf:
wobei R
21 eine
OH, NH
2, Alkyloxy-, Alkylamino oder eine
Dialkylaminogruppe ist, die Reste R
22 unabhängig ein Halogenatom,
eine OH, NO
2, NH
2 oder
eine Heteroalkylgruppe sind und p gleich 0, 1, 2 oder 3 ist.
Beispiele
für pharmakologisch
akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (II) sind Salze von
physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und
Phosphorsäure
oder Salze von organischen Säuren
wie Methansulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure,
Milchsäure,
Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und
Salicylsäure.
Verbindungen der Formel (II) können
solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung
kann z.B. während
des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur
der anfänglich
wasserfreien Verbindungen der Formel (II) auftreten. Wenn die Verbindungen
der Formel (II) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder
als Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als
optisch reine Verbindungen vorliegen.
Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung
verwendet werden, enthalten mindestens eine Verbindung der Formel
(II) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.
Die
Pro-Drugs, die ebenfalls erfindungsgemäß verwendet werden können, umfassen
eine Verbindung der Formel (II) und mindestens eine pharmakologisch
akzeptable Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten
wird, z.B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe,
wie z.B. einer Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe.
Des weiteren werden erfindungsgemäß Konjugate verwendet, die
mindestens eine Verbindung der Formel (II) und einen Antikörper wie
z. B. Oligosaccharide, monoklonale Antikörper, Lectine, PSA (Prostata
spezifisches Antigen) oder peptidische Vektoren sowie gegebenenfalls
einen Linker enthalten. Der Ausdruck Linker bezieht sich auf eine
Gruppe, die dazu geeignet ist, Moleküle mit dem Antikörper zu
verbinden. Ein Linker kann eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-,
Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylgruppe
sein.
Die
therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (II), ihrer
pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie
Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe
oder Therapie bzw. Linderung von Angiogenese und zur Prophylaxe
oder Therapie bzw. Linderung von Krankheiten, die mit Angiogenese
in Verbindung stehen, liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden
Erfindung. Insbesondere können
die Krankheiten verhindert, therapiert bzw. gelindert werden, die
eingangs genannt wurden, wie Augenkrankheiten, Restenosen, insbesondere
durch Verwendung von Stents, die die erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen, Prodrugs, Zusammensetzungen usw. zeitabhängig freisetzen, Krebs,
artritische Krankheiten, Psoriasis, pulmonäre Hemangiomatosis, und Hautkrankheiten.
Im
Allgemeinen werden Verbindungen der Formel (II) unter Anwendung
der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination
mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht.
Solche therapeutisch nützlichen
Mittel können
auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als
Dragees, überzogene
Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen,
Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare
Lösung;
Zäpfchen;
Einlauf; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung
oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten,
Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen
Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch
verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder
organischen Arzneimittelträgersubstanzen
vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine,
Malz, Silicagel, Stärke
oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch
und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe
wie z.B. pflanzliche Öle,
Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen.
Zur Herstellung von flüssigen
Lösungen
und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole,
wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose,
Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle,
Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien
kann man Arzneimittelträgerstoffe
wie z.B. pflanzliche Öle,
Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden.
Für Aerosol-Formulierungen
kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie
z.B. Sauerstoff, Stickstoff, Edelgase und Kohlendioxid einsetzen.
Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur
Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze
zur Veränderung
des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien
enthalten.
Verbindungen
der Formel (III) können
nach den in WO2004/005327 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Opthalmische Formulierung:
Lipophile,
hydrophobe, nichtionische, anionische oder kationische Konservierungsmittel
können
gewählt
werden. Bevorzugte Konservierungmittel umfassen Benzalkoniumchlorid,
Chlorbutanol, Thiomerosal und Phenylquecksilberacetat. Bevorzugtes
oberflächenaktives
Surfaktant ist z.B. Polysorbate 80, Polyvinylalkohol, Povidone,
Hydroxymethylzellulose, Hydroxyethylstärke, Poloxamere, Carboxymethylzellulose
und Wasser. Tonische Adjustoren wie nichtionische Adjustoren können je
nach Bedarf zugefügt
werden. Dies können
Salze oder andere Stoffe sein, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid,
Mannitol, Glycerin, Polyethylenglycol (PEG), Polypropylen oder andere
opthalmisch akzeptierte Hilfsstoffe. Verschiedene Puffer können zugesetzt werden
um den pH Wert optimal einzustellen, wie Acetatpuffer, Zitratpuffer,
Phosphatpuffer, oder Boratpuffer. Säuren oder Basen können hinzugefügt werden
um den optimalen pH-Wert zu erreichen. Antioxidantien, wie Metabisulfid,
Natriumthiosulfat, Acetylcystein, Butylhydroxyanisol oder Butyriertes
Hydroxytoluol können hinzugefügt werden.
Weiterhin können
chelierende Agentien wie Dinatriumedentat zugesetzt werden.
Ingredenzien
einer nützlichen
Formulierung können
folgendermaßen
verteilt sein:
Die
Dosis des Wirkstoffes ist von dessen individueller Natur und der
zu behandelnden Krankheit abhängig.
Die Wahl der richtigen Dosis ist dem Fachmann geläufig.
Opthalmische
Darreichungen können
iv (kontinuierlich wie diskontinuierlich) oder oral sein in Form
von Tabletten, Kapseln oder Pulvern oder Lösungen in Ampullen.
Andere
opthalmische Darreichungen dieser Erfindung beinhalten Injektionen
ins Auge, oder Augentropfen aus entsprechenden Gefäßen zu genauen
Dosierung derselbigen. Diese können
aus nicht-toxischem Kunststoffmaterial bestehen mit 5–15 ml der
zu verabreichenden Lösung.
Weitere
Details der Formulierung können
in Standardwerken wie:
Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing
Co, Easton, PA) nachgelesen werden.
Andere
opthalmische Formulierungen umfassen Polymere, z.B. in Form von
Mikrosphären,
die an entsprechenden Stellen am Auge und/oder im Auge platziert
werden können
und den Wirkstoff in einer dosierten weise abgeben.
Die
allgemeine Herstellung einer Wirkstoffformulierung in einem Poly-(Lactat-co-Glycol)säurepolymer (PLGA)
kann wie folgt geschehen:
1 bis 50 mg des festen Wirkstoffes
werden gelöst
oder suspendiert in einer Lösung
von 100mg bis 500mg pro 1 bis 10 ml PLGA (Resomer 502 H, inhärente Viskosität 0.1 – 0.3 dL/g,
25°C, Mw
8 bis 18 kDa, Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Deutschland)
in Methylenchlorid mittels einem Homogenisator. Nach Suspension
des Wirkstoffes wird der Koazervatbildner Polydimethylsiloxan in
einer Rate zugegeben, die die Bildung von Mikrosphären gewährleistet.
Die Koazervatsmischung wird dann in einen Erlenmeyer Kolben mit 10–100 ml
Heptan unter kontinuierlichem Schütteln gegeben. Um die Härtung der
Mikrosphären
zu gewährleisten
wird 1 bis 10 Stunden gerührt.
Die Mikrosphären
werden durch Filtration durch einen μm Nylon. Filter gesammelt, mehrmalig
mit Heptan gewaschen und mehrere Stunden im Vakuum bei 160 bis 1
mbar getrocknet.
Andere
Polymere für
Mikrosphären
können
sein Poly-2-hydroxyethyl-methacrylate
(Hydron) oder Ethylene-vinylacetate Copolymer (ELVAX) sind aber
nicht darauf beschränkt.
Kombinationstherapie:
Der
Wirkstoff kann mit einem anderen Wirkstoff kombiniert werden, der
bei der Behandlung einer der oben erwähnten Krankheiten nützlich ist.
Solche Wirkstoffe umfassen z.B. zytotoxische Verbindungen, antimitotische
Verbindungen oder Antimetaboliten oder Wirkstoffe die Signaltansduktionswege
in einer Art und Weise beinflussen, die zu einem verminderten Wachstum
des Geschwürs
oder zu verminderter Angiogenese führen, z.B. VEGF Rezeptorkinase
Inhibitoren oder andere Kinase Inhibitoren.
Das
antiangiogentische Potential von Wirkstoffen kann durch die Wachstumshemmung
von HWEC Zelllinien sowie durch Messung der Chemotaxis und Migration
und der „Schnurbildung" gemessen werden. Entsprechende
Versuchsanordnungen können
der Literatur entnommen werden: Carmalier et al. http://dtp.nci.nih.gov/aaresources/aa
index.html
Die
Hemmung der Blutgefässbildung
in der Chorionallantoismembran des bebrüteten Hühnereis als in vitro Modell
(CAM-Assay = Chicken Allantois Membran) ist ein weitere Möglichkeit
zur Bestimmung der Angiogenizität
einer Substanz. Versuchsanordnungen können der Literatur entnommen
werden: Wilting et al. Anat Embryol (Berl). 1991; 183(3):259–71.
Des
weiteren ist die Verwendung der beschriebenen Verbindungen zur Oberflächenmodifikation
(z. B. Imprägnierung)
von Kunststoff- und Metallimplantaten (insbesondere von Stents)
von großem
Interesse.
Stent Imprägnierung:
Ein
Verfahren zur Herstellung von Wirkstoff imprägnierten Stent sieht wie folgt
aus:
Ein Stent aus rostfreiem Stahl wird mit einer Lösung von
Polymetacryl-basierten Polymeren und Wirkstoff besprüht. Das
Lösungsmittel
kann dabei 1-Pentanol sein. Die Konzentration aller gelösten Feststoffe
beträgt
zwischen 0.1 – 5
Gew. %. Andere Hilfsmittel, die der Spühlösung zugefügt werden können sind zwitterionische Verbindungen
und langkettige Kohlenwasserstoffe C5-C50, bevorzugt C5-C40, mehr
bevorzugt C5-C30, am Bevorzugtesten C8-C21. Der so imprägnierte
Stent wird bei Raumtemperatur im Vakuum für 24 h getrocknet. Die Qualität der Imprägnierung
wird unter dem Mikroskop überprüft. Das
Verfahren ist nicht auf Polyacrylate als Coatingpolymer beschränkt. Andere
Polymere sind Copolymere aus Polyglycolsäure/Polymilchsäure, Polycaprolactonpolyhdroxy(butyratvalerat)
oder Polyethylenoxid/Polybutylenterephthalat (PEO/PBTP), Polyurethan
(PUR), Silicon, Polyethylenterephthalat.
In
einem anderen Beschichtungsverfahren wird der Stent mit abwechselnden
Schichten von polyelektolytischen Polymeren imprägniert. Dabei wird der Edelstahlstent
abwechselnd in Lösungen
von verschiedenen Polyelektrolyten und Wirkstoff getaucht. Verwendete
Polyelektrolyte sind Chitosan und Hyaluronan. Das Verfahren ist
aber nicht auf diese beiden Polymere begrenzt, andere Polymere können z.B.
Polylysin, Polyarginine oder Copolymere sein. Ein Edelstahlstent
wird gründlich
mechanisch gereinigt und dann mit 2-Propanol and destilliertem Wasser
gewaschen. Eine Lösung
von Natriumhyaluronat (600000 Dalton; 0.1–5mg/l in 0.01–0.9 M wässriger
NaCl) und Wirkstoff wird hergestellt. Eine Lösung von Chitosan (hochmolekular, < 30% acyliert; 0.1–5 mg/ml
in 0.01–1
M Essigsäure
in 0.05–0.8
M NaCl) wird hergestellt. Eine Lösung
von Polyethylenimin (verzweigt, 50.000–100.000 Dalton, 1–15mg/ml
in 0.01–0.9
M wässriger
NaCl) wird separat hergestellt. Das Substrat wird nun abwechselnd
in die verschiedenen Lösungen
getaucht und dazwischen bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
Schließlich
wird der imprägnierte
Stent mit NaCl Lösung
abgewaschen und getrocknet.
Andere
Polymerisationverfahren von Nutzen sind radikalische, anionische
oder Kationische Polymerisation. Andere Polymerisationsverfahren
sind Photopolymerisation.
