DE60205265T2 - 1-glyoxylamidindolizine zur behandlung von krebs - Google Patents
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Description
- VERWANDTE ANMELDUNGEN
- Diese Anmeldung beansprucht das Recht der am 13. September 2001 eingereichten vorläufigen US-Anmeldung 60/322,020, deren gesamte Lehre hiermit als Referenz eingeführt wird.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Derzeit stehen viele Verfahren zur Verfügung, die zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden können. Trotz beträchtlicher Fortschritte sind jedoch Behandlungen für viele Krebsarten aus einer Anzahl von Gründen unzulänglich. Es gibt immer noch Krebsarten, die nicht oder nur wenig auf derzeit verfügbare Behandlungen ansprechen. Patienten mit behandelbaren Krebsarten müssen sich oft einer Chemotherapie mit Medikamenten unterziehen, die ernste Nebenwirkungen verursachen. Wenige dieser Medikamente lassen sich oral einnehmen. Das mit einer Krebstherapie einhergehende ernsthafteste Problem ist vielleicht die bei vielen Krebsarten auftretende Ausbildung einer Resistenz gegen viele Medikamente. Beispielsweise bilden viele Tumoren, die anfangs positiv auf eine Antikrebsvielfachtherapie ansprachen, indem sie schrumpften oder sogar eine vorübergehende Besserung zu erkennen gaben, oft eine Resistenz gegen Medikamente aus. Tumoren, die eine Resistenz gegen mehr als ein Medikament ausbildeten werden "medikamentenresistent" genannt. Es gibt wenig, was man tun könnte, um ein weiteres Fortschreiten der Krankheit zu unterbinden oder zu verzögern, wenn der Krebs eines Patienten erst einmal vielfachmedikamentenresistent geworden ist. Es besteht daher immer noch ein Bedarf nach neuen Medikamenten, welche einen oder mehrere der vorgenannten Nachteile von zurzeit in der Krebsbehandlung eingesetzten Medikamenten überwinden. Die gewünschten Eigenschaften für neue Antikrebsmedikamente umfassen daher eine Wirksamkeit gegen zurzeit unbehandelbare oder kaum behandelbare Tumoren, Wirksamkeit gegen vielfachmedikamentenresistente Tumoren, eine orale Bioverfügbarkeit und/oder weniger Nebenwirkungen.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Es wurde nun gefunden, dass 1-Glyoxylamidindolizine gegen Krebszellen, einschließlich vielfachmedikamentenresistenter Krebszellen, aus einer Anzahl unterschiedlicher Gewebstypen cytotoxisch sind. Beispielsweise betrug der IC50 der Verbindungen (1)–(8) gegen die vielfachmedikamentenresistente menschliche Uterussarkom-Zelllinie MES-SA/DX5 und die menschliche myeloische Leukämie-Zelllinie HL60/TX1000 weniger als 0,1 μM (siehe Beispiele 9–10 und 12). Die Strukturen dieser Verbindungen werden in Beispiel 2 gezeigt. Darüber hinaus wurde das Volumen der Tumoren aus der menschlichen Brustkrebs-Zelllinie MDA435 in nackten Mäusen um mehr als 50% reduziert, wenn die Verbindung (1) oral verabreicht wurde (Beispiel 11).
- Bei den mit Verbindung (1) behandelten Mäusen wurde nur eine geringe oder keine Veränderung des Körpergewichts beobachtet, was darauf hinweist, dass die Verbindung nur minimale Nebenwirkungen aufweist. Auf Grundlage dieser Ergebnisse werden hier neue 1-Glyoxylamidindolizine, pharmazeutische Zusammensetzungen mit diesen 1-Glyoxylamidindolizinen, Verfahren zu Behandlung von Patienten mit Krebs durch Verabreichung von Glyoxylamidindolizinen sowie Verfahren zur Herstellung von 1-Glyoxylamidindolizinen beschrieben.
- Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine durch die Strukturformel (I) wiedergegebene Verbindung:
- Der Ring A ist substituiert oder nicht substituiert und wahlweise an eine Arylgruppe (vorzugsweise substituiertes oder nicht substituiertes Phenyl) ankondensiert.
- Z1 und Z2 sind unabhängig voneinander =O. =S, =N-OR12 oder NR12.
- R1 und R2 sind unabhängig voneinander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine nicht substituierte, nicht aromatische heterocyclische Gruppe, eine nicht substituierte Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe, vorausgesetzt, dass R1 und R2 nicht beide -H sind. Alternativ ist zusammen genommen -NR1R2 eine substituierte oder nicht substituierte nicht aromatische Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe oder eine substituierte oder nicht substituierte Stickstoff enthaltende Heteroarylgruppe.
- R3 ist eine substituierte oder nicht substituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder nicht substituierte aliphatische Gruppe.
- X ist eine kovalente Bindung, -C(R4R5)-, -N(R4)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -C(=O)-N(R4)- oder -N(R4)-C(=O)-.
- R4 und R5 sind unabhängig voneinander -H oder eine substituierte oder nicht substituierte aliphatische Gruppe.
- R12 ist -H oder eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe.
- Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder einem Verdünnungsmittel und einer durch die Strukturformel (I) wiedergegebenen Verbindung. Vorzugsweise umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung eine wirksame Menge der Verbindung. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Therapie z.B. zur Behandlung eines Patienten mit Krebs eingesetzt werden.
- Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer durch die Strukturformel (I) wiedergegebenen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten mit Krebs. Das Medikament umfasst eine wirksame Menge der Verbindung.
- Eine andere Ausführungsform ist ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit Krebs. Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer durch die Strukturformel (I) wiedergegebenen Verbindung an einen Patienten.
- Eine andere Ausführungsform ist ein Verfahren zur Herstellung einer Zwischenverbindung bei der Synthese der durch die Strukturformel (I) wiedergegebenen Verbindung. Die Zwischenverbindung wird durch die Strukturformel (Ia) wiedergegeben:
- Das Verfahren umfasst den Schritt der Reaktion eines CuI-Salzes mit einer durch die Strukturformel (Ib) wiedergegebenen Vorläuferverbindung:
- In den Strukturformeln (Ia) und (Ib) haben der Ring A, X, R3, R4 und R5 die gleiche Bedeutung wie in der Strukturformel (I), vorausgesetzt jedoch, dass R3 in den Strukturformeln (Ia) und (Ib) nicht eine substituierte oder nicht substituierte aliphatische Gruppe ist, wenn X -C(R4R5) ist.
- Die offenbarten 1-Glyoxylamidindolizine weisen viele Vorteile auf, wenn sie zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden. Am bedeutendsten ist, dass sie gegenüber vielfachmedikamentenresistenten Zelllinien cytotoxisch sind und daher eingesetzt werden können, wenn andere traditionelle Krebstherapien versagt haben. Darüber hinaus zeigen sie minimale Nebenwirkungen und sind aktiv, wenn sie oral verabreicht werden.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1 ist eine graphische Darstellung und stellt die Wirkungen der an nackte Mäuse mit menschlichem MDA435-Brustkrebs verabreichten Verbindung (1) dar. Die graphische Darstellung zeigt das Tumorvolumen in mm3 gegen die Zeit in Tagen nach Beginn der Dosierung mit einem Vehiculum, 25 mg/kg Verbindung (1) und 50 mg/kg Verbindung (1). -
2 ist eine graphische Darstellung und zeigt die prozentuale Gewichtsveränderung in nackten Mäusen, denen ein Vehiculum, 25 mg/kg Verbindung (1) und 50 mg/kg Verbindung (1) verabreicht worden war, gegen die Zeit in Tagen. - GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung durch die Strukturformel (I) wiedergegeben, in welcher der Ring A eine substituierte oder nicht substituierte Arylgruppe ist; Z1 und Z2 sind beide =O; R1 ist -H; R2 ist eine substituierte oder nicht substituierte Alkyl- oder Arylgruppe; R3 ist eine substituierte oder nicht substituierte Arylgruppe; X ist -C(R4R5)-, -N(R4)- oder -O- (vorzugsweise ist X -C(R4R5)-) und R4, R5, Z1 und Z2 haben die gleiche Bedeutung wie oben angegeben. R3 ist mehr bevorzugt eine substituierte oder nicht substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe und R4 und R5 sind beide -H.
- Wie oben angegeben stellen substituierte oder nicht substituierte Arylgruppen Kandidaten für R1–R3 dar. Bevorzugte Arylgruppen für R2 werden durch die Strukturformeln (II)–(XV) wiedergegeben:
- Die Ringe D–T sind substituiert oder nicht substituiert. Die Arylgruppen für R2 werden mehr bevorzugt durch die Strukturformeln (XVI)–(XXI) wiedergegeben:
- R6 ist -H oder eine substituierte oder nicht substituierte. Alkylgruppe und die Ringe D, F, G, I, H, M und O haben die gleiche Bedeutung wie oben beschrieben.
- Noch mehr bevorzugte Arylgruppen für R2 werden durch die Strukturformeln (XXII)–(XXVII) wiedergegeben:
- X3 ist -CH- oder -N-.
- R7 und R8 sind unabhängig voneinander -H oder eine Alkylgruppe. Alternativ ist -NR7R8 zusammengenommen eine Stickstoff enthaltende nicht aromatische heterocyclische Gruppe.
- R9 ist eine Alkylgruppe,
- R10 ist -H oder eine Alkylgruppe.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der vorliegenden Verbindung durch die Strukturformel (XVIII) wiedergegeben:
- In der Strukturformel (XVIII) sind die Ringe A und V unabhängig voneinander substituiert oder nicht substituiert; X ist -CH2-, -CH(CH3)-, -O-, -NH- oder -NCH3-; Z ist -O-, -S-, -NR-, -C=C-, -CH=N-, -N=CH-, -N=N-; R ist -H oder ein C1-4-Alkyl und R10 ist -H, eine nicht substituierte aliphatische Gruppe oder eine substituierte aliphatische Gruppe. Ring A ist mehr bevorzugt nicht substituiert, Ring V ist mit einer oder mehreren der durch R11 repräsentierten Gruppen substituiert; wobei R11 jeweils unabhängig -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -F, -Cl oder -CN ist.
- In einer bevorzugteren Ausführungsform wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung durch die Strukturformel (XXIX) wiedergegeben:
- In der Strukturformel (XXIX) sind die Ringe A und U unabhängig voneinander substituiert oder nicht substituiert und R10 ist -H, eine nicht substituierte aliphatische Gruppe oder eine substituierte aliphatische Gruppe. Noch mehr bevorzugt ist Ring A nicht substituiert, Ring U ist mit einer oder mehreren der durch R11 repräsentierten Gruppen substituiert; wobei R11 jeweils unabhängig -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -F, -Cl oder -CN ist. Vorzugsweise befindet sich R11 in der para-Stellung relativ zu dem an die Methylengruppe gebundenen Kohlenstoff. Der Ausdruck "Arylgruppe" bezieht sich auf carbocyclische aromatische Gruppen wie Phenyl, Naphthyl und Anthracyl sowie Heteroarylgruppen wie Imidazolyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyranyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Thiazoyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, 1,2,3-Trizaolyl, 1,2,4-Triazolyl, und Tetrazolyl.
- Arylgruppen sind auch kondensierte polycaclische aromatische Ringsysteme, in denen ein carbocyclischer aromatischer Ring oder ein Hetetroaryl-Ring an einen oder mehrere andere Heteroaryl-Ringe kondensiert ist. Beispiele sind Benzothianyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzooxazolyl, Benzoisooxazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Isoindolyl.
- Eine aliphatische Gruppe ist ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer nicht aromatischer Kohlenwasserstoff, der vollständig gesättigt ist oder der eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthält. Typischerweise weist eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe 1 bis ca. 10 Kohlenstoffatome auf, vorzugsweise 1 bis ca. 4, und eine cyclische aliphatische Gruppe hat 3 bis ca. 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis ca. 8. Eine aliphatische Gruppe ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Pentyl oder Octyl oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis ca. 8 Kohlenstoffatomen. Eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine cyclische C3-8-Alkylgruppe wird auch als "Niederalkyl"-Gruppe bezeichnet.
- Eine "Alkylengruppe" wird durch -(CH2)n- wiedergegeben. n ist eine ganze Zahl von 1–10, vorzugsweise von 1–4.
- Nicht aromatische heterocyclische Ringe sind nicht aromatische carbocyclische Ringe, die im Ring eines oder mehrere Heteroatome wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel aufweisen. Es kann sich um einen Fünf-, Sechs-, Sieben- oder Achtring handeln. Beispiele sind Oxazolinyl, Thiazolinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahyrothiophenyl, Morpholino, Thiomorpholinopyrrolidinyl, Piperazinyl, Ppiperidinyl und Thiazolidinyl.
- Geeignete Substituenten für eine aliphatische Gruppe, eine nicht aromatische heterocyclische Gruppe, für einen Benzyl- oder Arylgruppen-Ringkohlenstoff (carbocyclisch und heteroaryl) sind solche, die im Wesentlichen nicht die Antikrebsaktivität der offenbarten Verbindungen beeinflussen. Beispiele für geeignete Substituenten sind -OH, Halogen (-Br, -Cl, -I and -F), -ORa, -O-CORa, -CORa-CN, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON(RaRb); NH-CORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRcONH2, -NRcCONRaH, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRC)-NHRa, -NH-C(=NRC)-N(RaRb), -NRd-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)-N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)N(RaRb), -NHNH2, NHNHRa, -NHRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRcCRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SOkRa (k ist 0, 1 oder 2) und -NH-C(=NH)-NH2. Ra–Rd sind jeweils unabhängig voneinander ein Aliphat, ein substituierter Aliphat, eine Benzyl-, eine substituierte Benzyl, eine Aryl oder eine substituierte Arylgruppe, vorzugsweise eine Alkyl, Benzyl- oder Arylgruppe. Darüber hinaus kann -NRaRd zusammengenommen auch eine substituierte oder nicht substituierte nicht aromatische heterocyclische Gruppe bilden. Eine nicht aromatische heterocyclische Gruppe, eine Benzyl- oder Arylgruppe kann auch eine aliphatische oder substituierte aliphatische Gruppe als Substituenten aufweisen. Eine substituierte aliphatische Gruppe kann auch einen nicht aromatischen heterocyclischen Ring, einen substituierten nicht aromatischen heterocyclischen Ring, eine Benzyl-, eine substituierte Benzyl-, eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe als Substituenten aufweisen Eine substituierte aliphatische Gruppe, eine nicht aromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte Arylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe können mehr als einen Substituenten aufweisen.
- Geeignete Substituenten für Stickstoffatome in Heteroarylringen mit drei kovalenten Bindungen zu anderen Atomen von Heteroarylringen sind -OH und -Alkoxy (vorzugsweise C1-C4). Substituierte Stickstoffatome in Heteroarylringen mit drei kovalenten Bindungen zu anderen Atomen von Heteroarylringen sind positiv geladen, was durch Gegenanionen wie Chlorid, Bromid, Formiat, Acetat und dergl. ausgeglichen wird. Beispiele für andere geeignete Gegenanionen werden weiter unten in dem Abschnitt über geeignete pharmakologisch verträgliche Salze vorgestellt.
- Geeignete Substituenten für Stickstoffatome in Heteroarylringen mit drei kovalenten Bindungen zu anderen Atomen von Heteroarylringen sind Alkyl, substitutuierter Alkyl (einschließlich Halogenalkyl), Phenyl, substitutuierter Phenyl, -S(O)2-(Alkyl), -S(O)2-NH(alkyl) und -S(O)2-NH(alkyl)2.
- Bevorzugte Substituenten für Ring A sind F, -Cl, -Br, -C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, -C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkoxy, -CN oder -NH2. Ring A kann null, einen oder mehrere Substituenten aufweisen.
- Bevorzugte Substituenten für die Ringe D–T sind C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, N-Morpholinopyrimidyl, C1-4-Alkyl-substituiert mit Pyrimidyl, -N(C1-4-Alkyl)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2, -NHC(O)(C1-4-Alkyl), -NO2, C1-4-Alkoxy, -C(O)O-CH2CH2-N(C1-4-Alkyl)2, NH-(Phenyl), -NH2, -CH2NH-C(O)-O-(C1-4-Alkyl), -CH2NH2, -Cl, -F, -C(O)-O-(C1-4-Alkyl), -C(O)-N-(C1-4-Alkyl), C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, -C(O)-N-Morpholino, -S-(C1-4-Alkyl), -CN, Furyl, -S(O)2-(C1-4-Alkyl), -S(O)2-NH2, -S(O)2-NH(C1-4-Alkyl) oder -S(O)2-N(C1-4-Alkyl)2.
- Bevorzugte Substituenten für den Ring U, den Ring V und den durch R3 wiedergegebenen Phenyl- und Pyridylring sind -Br, -Cl, -F, -Re, -ORe, -CN, -COOR-, -N(Re)2, -CON(Re)2, -NReCORf, -NHCONH2 und -SO2N(Re)2. Re und Rf sind jeweils unabhängig ausgesucht aus der Gruppe -H, Alkyl oder substituierter Alkyl. Bevorzugtere Substituenten für den Ring U, den Ring V und die durch R3 wiedergegebene Phenylgruppe sind -Cl, -F, -Re, -ORe. -CN, -NH2, -CONH2 oder -NHCORf. Noch mehr bevorzugte Substituenten für den Ring U, den Ring V und die durch R3 wiedergegebene Phenylgruppe sind -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -CN oder -OCH3. Der Ring U, der Ring V und der durch R3 wiedergegebene Phenyl- und Pyridylring kann null, einen oder mehrere Substituenten aufweisen, ist aber vorzugsweise nicht substituiert oder monosubstituiert. Sind der Ring U, der Ring V und R3 ein sechsgliedriger aromatischer Ring und monosubstituiert, steht der Substituent vorzugsweise in para-Stellung zu dem an die Methylengruppe gebundenen Kohlenstoffatom.
- Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmakologisch verträgliche Salze der hier beschriebenen Verbindungen. Die hier offenbarten Verbindungen, welche ausreichend saure, oder ausreichend basische oder beide funktionellen Gruppen aufweisen, können entsprechend mit einer beliebigen Zahl von organischen oder anorganischen Basen sowie anorganischen und organischen Säuren reagieren, um ein Salz zu bilden. Säuren, die gewöhnlich verwendet werden, um aus Verbindungen mit basischen Gruppen Additionssalze mit der Säure zu bilden sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergl. sowie organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergl. Beispiele solcher Salze sind das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylensulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, gamma-Hydroxybutyrat, Glykolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergl..
- Basen-Additionssalze sind solche, die von anorganischen Basen wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, Carbonaten, Bicarbonaten und dergl. stammen. Solche zur Herstellung der Salze dieser Erfindung brauchbaren Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat und dergl..
- Die offenbarten Verbindungen können eingesetzt werden, um Patienten mit Krebs, einschließlich einem vielfachmedikamentenresistenten Krebs zu behandeln. Ein Krebs ist gegenüber einem Medikament resistent, wenn er bei Behandlung mit dem Medikament wieder eine normale Tumor-Wachstumsrate erlangt, nachdem der Tumor anfangs auf das Medikament angesprochen hatte. Ein Tumor "spricht auf ein Medikament an", wenn ein Abnehmen der Tumormasse oder eine Verringerung der Tumor-Wachstumsgeschwindigkeit zu verzeichnen ist. Der Ausdruck "vielfachmedikamentenresistent" bezieht sich auf einen Krebs, der gegen zwei oder mehr Medikamente, typischerweise fünf oder mehr, resistent ist.
- Eine "wirksame Menge" ist die Menge einer Verbindung, bei der ein günstiger klinischer Befund erzielt wird, wenn die Verbindung einem Patienten mit vielfachmedikamentenresistentem Krebs verabreicht wird. Ein "günstiger klinischer Befund" beinhaltet eine Abnahme der Tumormasse, eine Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit des Tumors, eine verminderte Metastase, eine Abnahme in der Heftigkeit der mit dem Krebs einhergehenden Symptome und/oder Zunahme der Lebensdauert des Patienten im Vergleich mit keiner Medikamentenbehandlung. Die genaue Menge der Verbindung, die dem Patienten verabreicht wird, hängt von der Art und Heftigkeit der Krankheit und dem Befinden sowie von den charakteristischen Eigenschaften des Patienten, wie dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Alter, dem Geschlecht, dem Körpergewicht und der Arzneimittelverträglichkeit, ab. Sie hängt auch vom Umfang, der Schwere und der Art des Krebses ab. Der Fachmann ist in der Lage, in Abhängigkeit von diesen und anderen Faktoren angemessene Dosierungen aufzufinden. Wirksame Mengen der offenbarten Verbindungen bewegen sich typischerweise im Bereich zwischen etwa 1 mg/mm2 pro Tag und etwa 10 g/mm2 pro Tag und vorzugsweise zwischen 10 mg/mm2 pro Tag und etwa 5 g/mm2.
- Die offenbarten Verbindungen werden auf jedem geeigneten Weg verabreicht, z.B. oral in Kapseln, Suspensionen oder Tabletten oder mittels parenteraler Verabreichung. Eine parenterale Verabreichung kann beispielsweise eine systemische Verabreichung wie durch intramuskuläre, intravenöse, subkutane oder intraperitoneale Injektion sein. Die Verbindungen lassen sich auch je nach Art des zu behandelnden Krebses oral (z.B. diätetisch), topisch, durch Inhalation (z.B. eine intrabronchiale, intranasale, orale Inhalation oder intranasale Tropfen) oder rektal verabreichen. Eine orale oder parenterale Verabreichung sind bevorzugte Verabreichungsarten.
- Die offenbarten Verbindungen können dem Patient zusammen mit einem verträglichen pharmazeutischen Träger als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs verabreicht werden. Die Formulierung der zu verabreichenden Verbindung variiert je nach dem Weg der gewählten Verabreichung (z.B. Lösung, Emulsion, Kapsel). Geeignete pharmazeutische Träger können inerte Inhaltsstoffe enthalten, die mit der Verbindung nicht in Wechselwirkung treten. Es können pharmazeutische Standard-Formulierungstechniken eingesetzt werden wie die in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA beschriebenen. Geeignete pharmazeutische Träger für parenterale Verabreichung sind z.B. steriles Wasser, physiologische Saline, bakteriostatische Saline Saline mit ca. 0,9% mg/ml Benzylalkohol), Phosphat gepufferte Saline, Hank's Lösung, Ringer's Lactat und dergl.. Verfahren zur Verkapselung der Zusammensetzungen (wie z.B. in einer Schicht aus Hartgelatine oder Cyclodextran) sind im Stand der Technik bekannt (Baker et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986).
- Wahlweise lassen sich die offenbarten Verbindungen auch zusammen mit anderen Antikrebsmitteln wie Taxol, Vincristin, Adriamycin, Etoposid, Doxorubicin. Dactinomycin, Mitomycin C, Bleomycin, Vinblastin, Cisplatin und dergl. verabreichen. Vorzugsweise werden die offenbarten Verbindungen zusammen mit diesen Antikrebsmitteln verabreicht, bevor der Krebs eine Vielfachmedikamentenresistenz ausbildet oder wenn der Krebs Vielfachmedikamentenresistenz ausbildet, bevor der Krebs vollständig resistent gegen die verwendeten Antikrebs-Medikamente wird. Das Verfahren lässt sich auch zusammen mit anderen Verfahren wie chirurgischen Verfahren oder Bestrahlung durchführen.
- Ein "Patient" ist ein Säugetier, vorzugsweise ein Mensch, kann aber auch ein Tier sein, das eine veterinäre Behandlung benötigt, z.B. Haustiere wie Hunde, Katzen und dergl.), Tiere auf einer Farm (z.B. Kühe, Schafe, Schweine, Pferde und dergl.) sowie Labortiere (z.B. Ratten, Mäuse, Meerschweinchen und dergl.).
- Die durch die Strukturformel (Ia) wiedergegebene Verbindung ist ein Zwischenprodukt bei der Synthese der beschriebenen 1-Glyoxylindolizine. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenverbindung wird in Schema 1 gezeigt:
- Das durch die Strukturformel (Ia) wiedergegebene Zwischenprodukt wird hergestellt, indem die durch die Strukturformel (Ib) wiedergegebene Vorläuferverbindung zyklisiert wird. Die Zyklisierungsreaktion erfolgt in Gegenwart eines CuI-Salzes wie CuI, CuBr, CuCl, Cu(triflat) und dergl.. CuCl ist das am meisten eingesetzte CuI-Salz. Typischerweise werden äquimolare Mengen des CuI-Salzes und der Vorläuferverbindung eingesetzt. Es ist jedoch auch üblich, einen Überschuss an CuI-Salz einzusetzen, z.B. einen bis zu fünffachen molaren Überschuss, gelegentlich auch einen bis zu dreifachen Überschuss und vorzugsweise nicht mehr als einen 50% molaren Überschuss. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylacetamid (DMA), Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Hexamethylphosphoramid (HMPA) und N-Methylpyrollidinon (NMO). Die Reaktion wird typischerweise bei höheren Temperaturen durchgeführt, z.B. zwischen 70°C und dem Kochpunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 100° und 160°C und mehr bevorzugt zwischen 120° und 140°C. Der Reaktionsmischung wird typischerweise ein tertiäres Amin als Mitlösungsmittel zugesetzt, typischerweise in Mengen zwischen 1:20 bis 1:4 v/v in Bezug auf das polare aprotische Lösungsmittel, besser zwischen 1:10 und 1:1 v/v. Beispiele für geeignete tertiäre Amine sind Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dimethylanilin, Dimethylaminopyridin und dergl.. Am meisten wird Triethylamin eingesetzt. Spezielle Beispiele für die zur Durchführung der Reaktion verwendeten Bedingungen werden in Beispiel 3 angegeben.
- Der nächste Schritt bei der Synthese der offenbarten 1-Glyoxylindolizine gemäß Schema 1 ist die Acylierung des durch die Strukturformel (Ia) wiedergegebenen Zwischenprodukts mit Oxalylchlorid oder einem synthetischen Äquivalent davon (z.B. Oxalylbromid). Obwohl äquivalente Mengen des Zwischenprodukts und der Acylierungsmittel eingesetzt werden können, wird das Acylierungsmittel typischerweise im Überschuss, z.B. bis zum 20-fachen molaren Überschuss, vorzugsweise bis zum 10-fachen molaren Überschuss und mehr bevorzugt bis zum 3-fachen molaren Überschuss, eingesetzt. Gewöhnlich werden etherische Lösungsmittel (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Glyme, Diglyme und Methyl-tert-butylethyl) sowie aromatische Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol und Xylol) eingesetzt. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von –50°C bis zum Kochpunkt des Lösungsmittels, besser von –10°C bis Zimmertemperatur und vorzugsweise zwischen –10°C und 10°C. Spezielle Beispiele für die zur Durchführung dieser Reaktion verwendeten Bedingungen werden in Beispiel 3 angegeben.
- Die Synthese der offenbarten 1-Glyoxylindolizine gemäß Schema 1 wird zu Ende geführt, indem die acylierte Zwischenverbindung mit dem Amin NHR1R2 umgesetzt wird, in dem R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben. Die acylierte Zwischenverbindung und das Amin werden in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem etherischen Lösungsmittel oder einem aromatischen Lösungsmittel, gemischt. Die geeigneten Reaktionstemperaturen für die Acylierungsreaktion sind wie oben beschrieben. Obwohl ein Überschuss eines Reaktanten eingesetzt werden kann (z.B. ein bis zu 10-facher molarer Überschuss), wird besser ein 20% molarer Überschuss bis zu einem 100% molaren Überschuss verwendet. Wenn weniger als zwei Äquivalente des Amins NHR1R2 eingesetzt werden, wird im Allgemeinen ein tertiäres Amin wie Triethylamin oder Dimethylaminopyridin zugegeben, so dass in der Reaktionsmischung relativ zu der acylierten Zwischenverbindung mindestens zwei Äquivalente Amin vorliegen. Spezielle Beispiele für die zur Durchführung dieser Reaktion verwendeten Bedingungen werden in Beispiel 3 angegeben.
- In dem unten gezeigten Schema 2 wird ein zweites Verfahren zur Herstellung bestimmter durch die Strukturformel (Ia) wiedergegebener Zwischenverbindungen gezeigt. In Schema wird eine mit (100) bezeichnete Zwischenverbindung mit einem Reaktionsmittel zyklisiert, das aus Dimethylformamid und Dimethylsulfat oder, alternativ, aus Dimethylformamid und Di-tert.-Butylacetat hergestellt wurde. Diese Reaktion wird genauer in der am 13. September 2002 eingereichte parallelen vorläufigen US-Anmeldung mit dem Titel "Method of Preparing 3-Acyl-Indolizines" (Aktenzeichen des Patentanwalts No. 3211.1007-000) beschrieben, deren gesamte Offenbarung hiermit als Referenz eingeführt wird. Spezielle Beispiele für die zur Durchführung dieser Reaktion verwendeten Bedingungen werden in Beispiel 6 angegeben.
- Obwohl die Reaktionen in Schema 2 bezüglich der Herstellung einer Verbindung gezeigt sind, in welcher die R3 in Strukturformel (I) und (Ia) entsprechende Stellung ein para-Cyanophenyl ist, lassen sich durch geeignete Auswahl der Ausgangsstoffe und -bedingungen Verbindungen mit anderen Kandidaten für R3 herstellen.
- In dem unten gezeigten Schema 3 wird ein drittes Verfahren zur Herstellung bestimmter durch die Strukturformel (Ia) wiedergegebener Verbindungen dargestellt. Spezielle Bedingungen zur Durchführung dieser Transformation werden in Beispiel 1 angegeben.
- In Schema 3 bezieht sich "p.TSA" auf para-Toluolsulfonsäure; "NaCNBH3" ist Natriumcyanoborhydrid und "TMS-Cl" ist Chlortrimethylsilan.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, welche in keiner Weise die Erfindung einschränken sollen.
- Zu einer Lösung von 4-Cyanophenacylbromid (10) (5,02 g, 22,2 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (399 ml) wurde Pyridin (3,6 ml, 45,3 mMol) bei Zimmertemperatur gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen (29 nl) und unter Vakuum getrocknet, wobei 1-(2-(4-Cyanophenyl)-2-oxo-ethyl)-pyridiniumbromid (11) als weißes Pulver (100%) erhalten wurde. 1H NMR (DMSO-d6) ⎕ 6,56 (s, 2H), 8,21 (m, 6H), 8,76 (t, J = 7,8, 1H), 9,03 (d, J = 6,6, 2H).
- Eine Aufschlämmung von 1-(2-(4-Cyanophenyl)-2-oxo-ethyl)-pyridiniumbromid (11) (4,04 Gramm, 13,2 mMol) und Kaliumcarbonat (2,21 Gramm, 16,0 mMol) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde bei Zimmertemperatur 10 Minuten lang gerührt. Hierzu wurde 3-Butin-2-on (1,4 ml, 16,0 mMol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 6 Stunden rühren gelassen. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde einer säulenchromatographischen Reinigung auf Silicagel unter Verwendung von Hexan und Ethylacetat im Verhältnid 3:1 (Rf = 0,2) unterzogen, was 1-Acetyl-3-(4-cyanobenzoyl)indolizin (12) als gelben Feststoff (2,55 g, 72%) ergab. 1H NMR (CDCl3) ⎕ 2,56 (s, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,90 (m, 4H), 8,72 (d, J = 9,0, 1H), 10,02 (d, J = 6,6, 2H); Elementaranalyse berechnet (C18H12N2O2): 288,1; gefunden 289,1 (M + H)+.
- Eine Lösung von 1-Acetyl-3-(4-cyanobenzoyl)indolizin (12) (1,56 Gramm, 5,69 mMol), Ethylenglykol (1 ml) und p-Toluolsulfonsäure (2,16 Gramm, 11,38 mMol) in Benzol (150 ml) wurde drei Stunden unter Rückfluss behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 ml). Die vereinigten Schichten wurden im Vakuum aufkonzentriert. Die Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (Rf = 0,3, Ethylacetat in Hexan) ergab 3-(4-Cyanobenzoyl)indolizin (13) als einen leichtgelblichen Feststoff (1,12 Gramm, 80%). 1H NMR (CDCl3) ⎕ 6,56 (d, J = 4,8, 1H), (t, J = 6,9, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,0, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 9,98 (d, J = 7,2, 1H). Elementaranalyse berechnet (C16H10N2O2): 246,1; gefunden 247,1 (M + H)+.
- Natriumcyanoborhydrid (0,2 Gramm, 5,06 mMol) wurde in Portionen zu einer in einem Eisbad gekühlten Acetonitri-Lösung 1 (15 ml) aus 3-(4-Cyanobenzoyl)indolizin (13) (0,19 Gramm, 0,84 mMol) und Chlortrimethylsilanen (0,56 ml, 5,06 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt. Sie wurde sodann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gequenscht und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was einen öligen Rückstand ergab, der einer Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Hexan (Rf = 0,3) unterzogen wurde, was 3-(4-Cyanobenzyl)indolizin (14) (0,11 Gramm, 56% Ausbeute) ergab. 1H NMR (CDCl3) ⎕ 4,09 (s, 2H), 6,36 (m, 2H), 6,56 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4, 2H), 7,32 (d, J = 8,4, 2H), 7,32 (d, J = 9,3, 1H), 7,45 (m, 3H). Elementaranalyse berechnet (C16H12N2): 232,1; gefunden 233,1 (M + H)+.
- Eine Lösung von Oxalylchlorid (1,13 ml, 12,9 mMol) in 40 ml wasserfreiem Ethylether wurde in einem Eisbad abgekühlt gefolgt von der Zugabe von 3-(4-Cyanobenzyl)indolizin (14) (1,04 Gramm, 4,31 mMol) in Ethylether (10 ml). Die erhaltene Mischung wurde bei 0°C 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt (wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wurde). Der Rückstand wurde dann in THF (40 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Es wurde langsam 5-Amino-3-methylisothiyzol in THF (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gequenscht und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Aufkonzentrieren im Vakuum wurde das ruhe Produkt mittels Flash-Säulenchromatographie mit Ethylacetat und Dichlormethan im Verhältnis von 1:1 (Rf = 0,3) gereinigt, was 1,35 Gramm (78%) 2-(3-(4-Cyanobenzyl)-indolizin-1-yl)-N-(3-methyl-isothiazol-5-yl)-2-oxo-acetamid (1) ergab. 1H NMR (CDCl3) ⎕ 2,47 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,61 (d, J = 7,2, 2H), 7,80 (d, J = 6,9, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,7, 1H), 10,36 (s, 1H). Elementaranalyse berechnet (C22H16N4O2S): 400,1; gefunden 399,1 (M + H)+.
- Beispiel 2: Herstellung von anderen 1-Glyoxylamidindolizinen nach dem Verfahren von Schema 3
- Die unten gezeigten 1-Glyoxylindolizine wurden unter Einsatz der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Es werden die analytischen Daten für jede Verbindung angegeben. Verbindung (2) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 4,22 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,1, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,65 (dd, 1H), 10,21 (s, 1H). Elementaranalyse berechnet (C21H16N3O2S): 409,1; gefunden 410,1 (M + H)+. Verbindung (3) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 4,22 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,84 (m, 2H), 8,13 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,71 (s, 1H). Elementaranalyse berechnet (C26H18ClN3O2): 439,1; gefunden 440,1 (M + H)+. Verbindung (4) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 2,50 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 7,2–7,4 (m, 3H), 7,6–7,7 (m, 3H), 8,20 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 10,36 (s, 1H). Elementaranalyse berechnet (C22H15FN4O2S): 418,09; gefunden 419,1 (M + H)+. Verbindung (5) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 4,34 (s, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,75 (m, 3H), 8,17 (m, 2H), 8,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,87 (m, 1H), 9,59 (s, 1H). Elementaranalyse berechnet (C27H18N4O2): 430,1; gefunden 431,1 (M + H)+. Verbindung (6) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 2,40 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,18–7,41 (m, 6H), 7,81 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 10,22 (s, 1H). Elementaranalyse berechnet (C21H17N3O2S): 375; gefunden 376 (M + H)+. Verbindung (7) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 2,40 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 10,20 (s, 1H). Elementaranalyse berechnet (C21H16FN3O2S): 393; gefunden 394 (M + H)+. Verbindung (8) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 2,40 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 10,46 (s, 1H). Elementaranalyse berechnet (C22H19N3O3S): 405; gefunden 406 (M + H)+. Verbindung (9) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 2,47 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,61 (d, J = 7,2, 2H), 7,80 (d, J = 6,9, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7, 1H), 10,36 (s, 1H). Elementaranalyse berechnet (C22H16N4O2S): 400,1; gefunden 399,1 (M + H)+. Verbindung (10) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 2,49 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,26 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), Elementaranalyse berechnet (C22H18ClN3O3S): 423,08; gefunden 424,0 (M + H)+. Verbindung (11) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 2,45 (s, 6H), 4,20 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), Elementaranalyse berechnet (C22H18ClN3O3S): 423,08; gefunden 424,0 (M + H)+. Verbindung (12) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 2,56 (s, 3H), 4,73 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 10,30 (s, 1H), Elementaranalyse berechnet (C25H18ClN3O2S): 459,08; gefunden 460,0 (M + H)+. Verbindung (13) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 4,47 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,38 (m, 2H), 8,83 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), Elementaranalyse berechnet (C23H17ClN4O3): 432,10; gefunden 433,1 (M + H)+. Verbindung (14) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 4,35 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,00 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,35 (AB, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (AB, J = 7,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H) ppm; Elementaranalyse berechnet (C23H19N5O2): 397,15; gefunden 398,1 (M + H)+ Verbindung (15) 1H NMR (DMDO-d6) ⎕ 4,45 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,8–8,0 (m, 6H), 8,40 (ms, 2H), 10,82 (s, 1H) ppm, Elementaranalyse berechnet (C25H18N4O3): 422,14; gefunden 423,2 (M + H)+. Verbindung (16) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 4,36 (s, 2H), 6,95 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 7,3–7,5 (m, 3H), 7,6–7,7 (m, 4H), 7,80 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,5–8,7 (m, 3H), 9,60 (s, 1H) ppm, Elementaranalyse berechnet (C23H16N4O2): 380,13; gefunden 381,1 (M + H)+. Verbindung (17) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 2,46 (s, 3H), 4,34 (S, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,31 (AB, J = 8,1 Hz, 2H), 7,6 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 10,42 (s, 1H) ppm, Elementaranalyse berechnet (C22H15N4O2S): 418,09; gefunden 419,1 (M + H)+. Verbindung (18) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 6,82 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,07 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 10,22 (s, 1H), Elementaranalyse berechnet (C22H14N4O3S): 414,1; gefunden 416,1 (M + H)+. Verbindung (19) 1H NMR (CDCl3) ⎕ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,46 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 3,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,9–4,3 (m, 8H), 6,95 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 7,38–7,78 (m, 7H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ppm; Elementaranalyse berechnet (C26H26N4O4): 458,20; gefunden 459,1 (M + H)+.
- Ein trockener 1 Liter-Dreihalsrundkolben wurde mit N2 durchspült, an eine N2-Einlassöffnung angeschlossen und mit einem Thermometer ausgestattet. Zu dem Kolben wurden 300 ml wasserfreies THF (Aldrich) und 62 ml (0,44 Mol) N,N-Diisopropylamin gegeben und auf – –78°C abgekühlt (30 Minuten). Es wurde innerhalb von 10 Minuten n-BuLi (122 ml, 3,6 M, 0,44 Mol) zugegeben, wobei die Innentemperatur auf –65°C anstieg. Die erhaltene Mischung wurde weitere 30 Minuten bei –78°C gerührt. Zu der obigen Lösung wurde DMPU (53 ml, 0,44 Mol) auf einmal zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde dann eine Stunde lang bei –78°C gerührt. p-Tolunitril (48 ml, 0,40 Mol) wurde mit 20 ml THF verdünnt und langsam binnen 25 Minuten mit einer Spritze zu der obigen Mischung gegeben, wobei die Temperatur unter –70°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C 40 Minuten lang rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde gelblich rot. Über eine Spritze wurde 20 Minuten lang Propargylbromid (80%, Aldrich, 22 ml, 0,2 Mol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung änderte sich zu einem leichten Gelb und wurde bei –78°C 1,5 Stunden lang rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –40°C erwärmt. Es wurden 100 ml gesättigtes NH4Cl zugesetzt gefolgt von der Zugabe von 100 ml Wasser. Nach 10-minütigem Rühren bei Zimmertemperatur wurden 100 ml Ethylacetat zugegeben und die Mischung in einem Scheidetrichter überführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit 50 ml Erhylacetat zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (30 ml) und Salzlauge (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eine einfache Filtration ergab eine klare leicht gelbe Lösung, welche im Vakuum aufkonzentriert wurde, wobei ein Rückstand aus Öl erhalten wurde, der auf 0°C abgekühlt wurde. Es bildete sich ein Feststoff, der abfiltriert und mit Heptan gewaschen wurde, wodurch 28,64 Gramm (92% Ausbeute) 4-But-3-inyl-benzonitril erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm) 7,60 (m 2H), 7,36 (m, 2H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (m, 2H), 1,99 (t, J = 2,7 Hz, 1H); Elementaranalyse berechnet (C11H9N): 155,1; gefunden 156,1 (M + H)+. Das erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
- Ein trockener 1 Liter-Dreihalsrundkolben wurde mit N2 durchspült, an eine N2-Einlassöffnung angeschlossen und mit einem Thermometer und einem Magnetrührer ausgestattet. 4-But-3-inyl-benzonitril (49,38 g, 0,32 Mol) wurden in 250 ml THR gelöst, gefolgt von der nacheinander stattfindenden Zugabe von Triethylenamin (TEA) (259 ml, 1:1 TEA:THF), Brompyridin (33,3 ml, 0,35 Mol), Pd(PPh3)2Cl2 (4,47 g, 6,0 mMol) und CuI (1,21 g, 6,0 mMol). Die Reaktionsmischung wurde auf 65°C erwärmt und unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Während des Erwärmens wurde sie dunkelbraun. Nach 2 Stunden war die Reaktion fertig und das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von Wasser (220 ml) und Ethylacetat (200 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (30 ml) und Salzlauge (30 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach einer einfachen Filtration zur Entfernung von Katalysatorrückständen und Trocknungsmitteln ergab die Aufkonzentration im Vakuum ein Öl, das unmittelbar nach dem Abkühlen fest wurde. Der Feststoff wurde sodann filtriert und mit Heptan gewaschen, wobei 58,74 g (79,6% Ausbeute; Reinheit 98%) 4-(4-Pyridin-2-yl-but-3-inyl)-benzonitril erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm) 8,54 (m 1H), 7,59 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 3,01 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H); Elementaranalyse berechnet (C16H12N2): 232,1; gefunden 233,1 (M + H)+.
- Ein trockener 1 Liter-Dreihalsrundkolben wurde mit N2 durchspült, an eine N2-Einlassöffnung angeschlossen und mit einem Thermometer und einem Magnetrührer ausgestattet. (4- Pyridin-2-yl-but-3-inyl)-benzonitril (58,73 g, 0,25 Mol), DMA (490 ml) und TEA (70 ml) wurden nacheinander in den Kolben gegeben, was eine leicht braune Lösung ergab. Darauf wurde CuCl (25,05 g, 0,25 Mol) zugesetzt, worauf die Reaktionsmischung dunkelbraun wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei 130°C gehalten. Nach 3-stündigem Rühren bei 130°C war die Reaktion fertig und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser (300 ml) gequenscht und Ethylacetat (49 ml) zugesetzt. Die erhaltene dunkelbraune Mischung wurde dann durch einen Kuchen aus Cellit filtriert, was eine klare Mischung aus zwei Schichten ergab. Nach der Abtrennung, dem Trocknen und der Aufkonzentration wurde ein dunkles Öl erhalten. Das dunkle Öl wurde in 250 ml Ethylacetat gelöst, zur Entfärbung auf 15 g Aktivkohle aufgetragen und 20 Minuten lang gerührt. Nach Filtration durch einen Cellitkuchen wurde das Filtrat zweimal mit Wasser (100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Aufkonzentrieren ergab 53,89 g (89%) 4-Indolizin-3-yl-methyl-benzonitril. 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm) 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,64 (m, 2H), 6,44 (m, 2H), 4,27 (s, 2H); Elementaranalyse berechnet (C16H12N2): 232,1; gefunden 233,1 (M + H)+.
- Beispiel 4: Herstellung von anderen Indolizin-Zwischenprodukten für die Synthese von 1-Glyoxylamidindolizinen nach dem Verfahren des Schemas 1
- Die folgenden Zwischenprodukte wurden nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt, indem die passenden Ausgangsstoffe substituiert wurden. Die analytischen Daten für jede Verbindung sind angegeben. Zwischenverbindung (1) 4-(Indolizin-3-yloxy)benzonitril 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm) 7,58 (m, 3H); 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,99 (m, 2H); 6,46 (m, 1H); 6,51 (m, 3H). Elementaranalyse berechnet (C15H10N2O): 234,1; gefunden 234,1 (M + H)+. Zwischenverbindung (2) 4-(Indolizin-3-yl-methyl-amino)-benzonitril 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm) 7,43 (m, 4H); 6,72 (m, 1H); 6,63 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 6,49 (m, 4H); Elementaranalyse berechnet (C15H10N2O): 234,1; gefunden 234,1 (M + H)+. Zwischenverbindung (3) 4-(Indolizin-3-yl-ethyl)-benzonitril 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm) 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 6,65 (m, 2H); 6,45 (m, 2H); 4,43 (q, J = 6,7 Hz, 1H); 1,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Elementaranalyse berechnet für C17H14: 246,12; gefunden 247,1 (M + H)+. Zwischenverbindung (4) 4-(6-Methyl-indolizin-3-ylmethyl)-benzonitril 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm) 7,58–7,55 (m, 3H); 7,33–7,23 (m, 3H); 6,54–6,50 (m, 2H); 6,39 (d, J = 3,9 Hz); 4,25 (s, 2H); 2,17 (s, 3H); Elementaranalyse berechnet für C17H14N2: 246,12; gefunden 247,1 (M + H)+. Zwischenverbindung (5) 4-(6-Nitro-indolizin-3-ylmethyl)-benzonitril 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm) 8,92 (d, J = 3,6 Hz); 7,76 (d, J = 8,7 Hz); 7,56–7,55 (m, 2H); 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H); Elementaranalyse berechnet für C22H15N5O4S: 445,08; gefunden 446,0 (M + H)+.
- Beispiel 5: Herstellung von 1-Glyoxylamidindolizinen aus nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellten Indolizin-Zwischenprodukten
- Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellte Indolizin-Zwischenprodukte wurden nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in 1-Glyoxylamidindolizine überführt. Die Strukturen dieser 1-Glyoxylamidindolizine und ihre analytischen Daten sind unten wiedergegeben. Verbindung (20) 2-[3-(4-Cyano-phenoxy)-indolizin-1-yl]-N-(3-methyl-isothiazol-5-yl)-2-oxo-acetamid 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm) 10,34 (s, 1H); 8,66 (d, J = 9,0, 1H); 8,02 (d, J = 6,0, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,68 (d, J = 9,0, 2H); 7,46 (t, J = 9,0, 1H); 7,29 (d, J = 9,0, 2H); 7,06 (t, J = 6,0, 1H); 6,78 (s, 1H). Elementaranalyse berechnet für C21H14N4O3S: 402,1; gefunden 403,1 (M + H)+. Verbindung (21) 2-(3-[(4-Cyano-phenyl)-methyl-amino]-indolizin-1-yl)-N-(3-methyl-isothiazol-5-yl)-2-oxo-acetamid 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm) 10,34 (s, 1H); 8,70 (d, J = 9,0, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,77 (d, J = 6,0, 1H); 7,50 (m, 3H); 7,03 (t, J = 9,0, 1H); 6,78 (s, 1H); 6,61 (d, J = 9,0, 2H). Elementaranalyse berechnet für C22H17N5O2S: 415,1; gefunden 416,1 (M + H)+. Verbindung (22) 2-(3-[1-(4-Cyano-phenyl)-ethyl]-indolizin-1-yl)-N-(3-methyl-isothiazol-5-yl)-2-oxo-acetamid 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm) 10,52 (s, 1H); 8,65 (d, J = 9,9 Hz, 1H); 8,35 (s, 1H); 7,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,93 (dd, J1 = 9,9 Hz, J2 = 7,5 Hz); 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 6,89 (dd, J1 = 6,6 Hz, J2 = 7,5 Hz); 6,81 (s, 1H); 4,33 (q, J = 6,9 Hz, 1H); 2,46 (s, 3H); 1,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Elementaranalyse berechnet für C23H18N4O2S: 414,12; gefunden 415,1 (M + H)+. Verbindung (23) 2-[3-(4-Cyano-benzyl)-6-hydroxy-indolizin-1-yl]-N-(3-methyl-isothiazol-5-yl)-2-oxo-acetamid 1H NMR (DMSO-d6) ⎕ (ppm) 10,06 (s, 1H); 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,82–7,76 (m, 3H); 7,63 (s, 1H); 7,48–7,45 (m, 2H); 7,26–7,23 (m, 1H); 7,01 (s, 1H); 4,39 (s, 2H); 2,34 (s, 3H); Elementaranalyse berechnet für C22H16N4O3S: 416,09; gefunden 417,0 (M + H)+. Verbindung (24) 2-[3-(4-Cyano-benzyl)-6-methyl-indolizin-1-yl]-N-(3-methyl-isothiazol-5-yl)-2-oxo-acetamid 1H NMR (DMSO-d6) ⎕ (ppm) 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,60 (s, 1H); 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,02 (s, 1H); 4,43 (s, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); Elementaranalyse berechnet für C23H18N4O2S: 414,12; gefunden 415,1 (M + H)+. Verbindung (25) 2-[3-(4-Cyano-benzyl)-6-nitro-indolizin-1-yl]-N-(3-methyl-isothiazol-5-yl)-2-oxo-acetamid 1H NMR (DMSO-d6) ⎕ (ppm), 9,42 (d, J = 1,2 Hz); 8,53 (d, J = 9,9 Hz); 8,13 (dd, J1 = 9,9 Hz, J2 = 1,2 Hz); 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,04 (s, 1H); 4,64 (s, 1H); 2,35 (s, 3H); Elementaranalyse berechnet für C22H15N5O4S: 445,08; gefunden 446,0 (M + H)+.
- Beispiel 6: Herstellung von 4-(Indolizin-3-yl)-benzonitril nach dem in Schema 2 gezeigten Verfahren
- Zu 4-Acetylbenzonitril (14,5 g, 100 mMol) in EtOAc (150 ml) gelöst wurde Br2 (5,1 ml, 100 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 0,5 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel unter Unterdruck verdampft. Der Rückstand wurde in CH3CN (100 ml) gelöst und zu der Mischung Picolin (20 ml, 200 mMol) gegeben, die dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur und eine weitere Stunde bei 0°C gerührt wurde. Der Mischung wurde EtOAc (20 ml) zugesetzt und der erhaltene Niederschlag mittels Filtration gewonnen und mit EtOAc gewaschen, was reines 2-Methyl-1-(4-cyano-phenacylpyridiniumbromid (20,3 g, 83%) ergab. 1H NMR (300 MHz, DMSO): 9,04–8,03 (m, 8H), 6,78 (s, 2H), 2,74 (s, 3H).
- Eine 400 ml Mischung aus DMF-Me2SO4-Reagenz wurde erhalten, indem eine Mischung von 1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Me2SO4 bei 60°C 3 Stunden lang gerührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt wurde. Dieses Reagenz wurde zu einer Suspension aus 2-Methyl-1-(4-cyano)-phenacylpyridiniumbromid (5O g, 120 mMol) in DMF (500 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten lang gerührt. Sodann wurde der Mischung Et3N (700 ml) zugesetzt, die dann 1 Stunde lang gerührt wurde, während die Temperatur bei 40°C geheilten wurde. Zu der erhaltenen Mischung wurde Eiswasser (1200 ml) gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 4-(Indolizin-3-carbonyl)-benzonitril (29 g, Ausbeute 76%) ergab. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 9,95 (m, 4H), 7,57 (d, 1H), 7,30–7,22 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,55 (d, 1H); Elementaranalyse berechnet für C16H10N2O: 246,08; gefunden 247,1 (M + H)+.
- In einem alternativen Verfahren wurde 4-(Indolizin-3-carbonyl)-benzonitril durch Zugabe von N,N-Dimethylformamid-di-t-butylacetal (30 ml) zu einer Suspension von 2-Methyl-1-(4-cyano)-phenacylpyridiniumbromid (1 g, 12,2 mMol) in DMF (50 ml) bei Zimmertemperatur hergestellt. Die klare Lösung wurde bei 130°C 4 Minuten lang gerührt und in einem Bad aus Eiswasser auf Zimmertemperatur abgekühlt. Es wurde Wasser (100 ml) zugegeben, der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 4-(Indolizin-3-carbonyl)-benzonitril (3,9 g, 90%) mit 91% Reinheit erhalten wurde. Dieses Produkt wurde mit CH3CN (3S ml) (82°C bis 0°C) umkristallisier, was reines 2 ergab (3,2 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 9,95 (d, 1H), 7,87–7,75 (m, 4H), 7,57 (d, 1H), 7,30–7,22 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,55 (d, 1H); Elementaranalyse berechnet für C16H10N2O: 246,08; gefunden 247,1 (M + H)+.
- Zu einer Lösung von 4-(Indolizin-3-carbonyl)-benzonitril (24 g, 100 mMol) in CH3CN (600 ml) mit MeOH (9 ml) wurde BH3-THF (1 M, 480 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei 50°C 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (200 ml) gequenscht mit EtOAc (700 ml) extrudiert und mit Wassergewaschen (3 × 300 ml). Die organische Schicht wurde unter Unterdruck verdampft, der Rückstand in Ether (oder EtOAc) gelöst, mit Hexan (100 ml) verdünnt und mit Cellit filtriert, was 4-Indolizim-3-ylmethyl-benzonitril (15,6 g, 92% Reinheit mit HPLC ermittelt) ergab. Dieses Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet. ⎕ (ppm) 8,54 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 3,01 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H). Elementaranalyse berechnet für (C16H12N2): 232,1; gefunden 233,1 (M + H)+.
- Beispiel 7: Herstellung von anderen Indolizin-Zwischenprodukten für die Synthese von 1-Glyoxylamidindolizinen nach dem Verfahren des Schemas 2
- Die unten gezeigten Indolizin-Zwischenprodukte wurden nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt. Für jede Verbindung sind die analytischen Daten angegeben.
- Zwischenverbindung (6)
- 4-(6-Hydroxy-indolizin-3-carbonyl)-benzonitril
-
- 1H NMR (DMSO-d6) ⎕ (ppm) 9,94 (s, 1H); 9,64 (s, 1H); 8,00–7,89 (m, 2H); 7,88–7,84 (m, 2H); 7,73–7,69 (m, 1H); 7,15.7,11 (m, 2H); 6,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H). Elementaranalyse berechnet für C16H10N2O: 262,07; gefunden 463,1 (M + H)+.
-
- 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm) 10,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,29–7,27 (m, 1H); 7,17 (t, J = 6,9 Hz, 1H); 6,91 (t, J = 6,9 Hz, 1H); 6,60–6,56 (m, 2H). Elementaranalyse berechnet für C13H9NO2: 211,06; gefunden 212,1 (M + H)+.
-
- 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm) 9,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H) 7,68–7,63 (m, 4H); 7,30–7,25 (m, 1H); 7,00 (t, J = 6,9 Hz, 1H); 6,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H). Elementaranalyse berechnet für C14H8N2OS: 252,04; gefunden 253,0 (M + H)+.
-
- 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,46–7,40 (m, 2H); 6,80–6,78 (m, 1H); 6,72–6,66 (m, 2H); 6,51 (t, J = 6,6 Hz, 1H); 6,46 (d, J = 3,9 Hz, 1H) 4,46 (s, 2H);. Elementaranalyse berechnet für C14H10N2S: 238,05; gefunden 239,1 (M + H)+.
- Beispiel 8: Herstellung von 1-Glyoxylamidindolizinen aus nach dem Verfahren des Beispiels 6 hergestellten Zwischenverbindungen
- Die nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren 6 hergestellten Zwischenverbindungen wurden sodann mit den im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in 1-Glyoxylamidindolizine überführt. Die Strukturen dieser 1-Glyoxylamidindolizine und ihre analytischen Daten sind unten angegeben. Verbindung (26) 2-[3-(3-Cyano-benzyl)-indolizin-1-yl]-N-(3-methyl-isothiazol-5-yl)-2-oxo-acetamid 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm), 10,43 (s, 1H), 8,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,59–7,40 (m, 4H); 6,99 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 2,46 (s, 3H);. Elementaranalyse berechnet für C22H16N4O2S: 400,10; gefunden 401,0 (M + H)+. Verbindung (27) 2-[3-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethyl)-indolizin-1-yl]-N-(3-methyl-isothiazol-5-yl)-2-oxo-acetamid 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm), 10,52 (s, 1H), 8,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H); 6,74–6,73 (m, 1H), 6,62–6,61 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,45 (s, 3H);. Elementaranalyse berechnet für C19H14ClN3O2S2: 415,02; gefunden 416,0 (M + H)+. Verbindung (28) 2-[3-(5-Cyano-thiophen-2-ylmethyl)-indolizin-1-yl]-N-(3-methyl-isothiazol-5-yl)-2-oxo-acetamid 1H NMR (CDCl3) ⎕ (ppm), 10,40 (s, 1H), 8,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,49–7,42 (m, 2H), 7,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H); 4,48 (s, 2H), 2,64 (s, 3H);. Elementaranalyse berechnet für C20H14N4O2S2: 406,06; gefunden 407,0 (M + H)+.
- Beispiel 9: Die Verbindung (1) zeigt Anti-Kresbs-Aktivität (in vitro)
- Die in vitro-Aktivität der Verbindungen wurde mit den folgenden menschlichen Krebszelllinien ermittelt. MDA435 (menschlicher Brustkrebs), MIP101 (menschlicher Darmkrebs), HL-60 (menschliche Myelozyten-Leukämie), U937 (menschliche Leukämie), p388 (murine Leukämie), DU-145 (menschlicher Prostatakrebs), MES-SA (menschliches Uterussarkom) wurden von der ATCC (American Type of Culture Collection) bezogen.
- Die Zelllinien wurden in RPMI1640(GIBCO) gehalten, das mit 10% FCS, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und 2 mM L-Glutamin supplementiert war. Die Zellen wurden jeden dritten Tag geteilt und einen Tag vor dem Versuch auf eine Konzentration von 2 × 105 Zellen/ml verdünnt. Alle Versuche wurden mit einer exponentiell wachsenden Zellkultur durchgeführt. In allen Experimenten waren die Zelldichten 2,5 × 104 Zellen/ml.
- Es wurden eine Grundlösung der Verbindung (1) und eine Grundlösung mit Taxol (positive Kontrolle) hergestellt, indem die Verbindung mit einer Konzentration von 1 mM in 100% DMSO gelöst wurde. Die Endkonzentrationen wurden durch Verdünnen der Grundlösung direkt mit dem Gewebskulturmedium erhalten. Die Zellen wurden mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen 72 Stunden lang inkubiert und der IC50 durch den MTS-Assay (d.h. mit 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) bestimmt. Der IC50 steht für die Konzentration einer Verbindung, die benötigt wird, um das Tumorzellwachstum zu 50% zu hemmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
- Wie aus den Daten in Tabelle 1 ersehen werden kann, zeigte die Verbindung (1) eine beachtlich hohe Anti-Krebs-Aktivität (IC50: 0,01–0,05 μM) gegen sieben Krebszelllinien aus verschiedenen Gewebsarten.
- Beispiel 10: Die Verbindung (1) verfügt über Anti-Krebs-Aktivität gegen vielfachmedikamentenresistente Krebszellen in vitro
- Die in vitro-Aktivität wurde mit zwei vielfachmedikamentenresistenten menschlichen Krebszelllinien ermittelt. HL-60/TX1000 wurde in vitro isoliert, indem HI-60 in zunehmend höherer Konzentration von Taxol subkultiviert wurde. HL-60/TX1000-Zellen überexprimieren mdr-1 mRNA und das p-Glykoprotein, was mittels Western-Blot-Analyse und Immunofluoreszenz-Markierung mit AntiPGP-Antikörpern gezeigt wurde. Die Zelle weist gegen Taxol, Vincristin, Adriamycin, Etoposid und Doxorubicin eine Kreuzresistenz auf. MES-SA/Dx5 wurde in Gegenwart steigender Konzentrationen von Doxorubucin beständig. Die Zellen exprimieren hohe Konzentrationen an mdr-1 mRNA und p-Glykoprotein und zeigen eine Kreuzresistenz gegen mehr als 15 Chemotherapeutika, einschließlich Taxol, Etoposid, Mitomycin C, Kolchizin, Vinblastin, Dactinomycin, 5-Fluoruracil, und Methotrexat. MES-SA/Dx5 wurde von der ATCC bezogen.
- Die Vorgehensweise für die Kultivierung der Zellen und für den Assay über die Hemmung des Krebszellwachstums war die gleiche wie in Beispiel 3 beschrieben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben.
- Taxol und Vincristin waren gegen die MDR-Zelllinien (MES-SA/DX-5. HL-60/TX1000) nicht wirksam (IC50: 1–5 μM). Andererseits zeigte die Verbindung (1) eine hohe Anti-Krebs-Aktivität gegen diese MDR-Krebszelllinien.
- Beispiel 11: Die Verbindung (1) zeigt am Xenotransplantatmodell des menschlichen Brustkrebses (MDA435) eine Anti-Krebs-Wirksamkeit (in vivo)
- Die in vivo-Anti-Krebs-Wirksamkeit der Verbindung (1) wurde an tumortragenden Mäusen unter Einsatz eines Assays zur Hemmung des Tumorwachstums beurteilt. Menschliche Brustkrebszellen (MDA-435) wurden über eine subkutane Injektion einer Tumorzellensuspension in die Seite einer nackten Maus implantiert. Mit der Behandlung des Tumors mit einer Versuchsverbindung wurde begonnen, nachdem sich der Tumor etabliert hatte (das Volumen betrug ca. 100 mm3). Das Tier wurde dann einem Ablaufplan mit mehreren Injektionen unterzogen, wo die Verbindung dann oral verabreicht wurde. Die Tumoren wurden zweimal pro Woche vermessen. Im Verlauf dieser Untersuchung wurden die Tiere täglich nach Anzeichen von Toxizität, einschließlich dem Verlust von Körpergewicht, überwacht.
- Aus 50% DMEM/Dulbecco modifiziertem Eagle-Medium (hoch glukosisch), 50% RPMI 1640, 10% FBS/fötalem Rinderserum (Hybridom-getestet, sterilfiltriert), 1% L-Glutamin, 1% Penicillin-Strptomycon, 1% MEM-Natriumpyruvat, 1% MEM nichtessentiellen Amionosäuren wurde ein supplementiertes Medium hergestellt. Das FBS wurde von der Sigma Chemical Co. erhalten und die anderen Inhaltsstoffe wurden von den Invitrogen Life Technologies, USA bezogen. Das supplementierte Medium wurde auf 37°C erwärmt und 50 ml des Mediums wurden in eine Gewebskulturflasche von 175 cm2 gegeben.
- Die in dem Assay eingesetzten Zellen waren die menschlichen Brustkrebscarcinomzellen MDA435 von der American Type Culture Collection. Ein Gefäß mit MDA-435-Zellen aus dem in flüssigem Stickstoff eingefrorenen Zellbestand wurde entnommen. Das Gefäß mit gefrorenen Zellen wurde unmittelbar in ein Wasserbad von 37°C gegeben und bis zum Auftauen sorgfältig verwirbelt. Das Gefriergefäß wurde mit 70% Ethanol abgewischt und die Zellen unmittelbar in die das supplementierte Medium enthaltende Gewebekulturflasche von 175 cm2 pipettiert. Die Zellen wurden über Nacht inkubiert, das Medium am nächsten Tag entfernt und durch frisches supplementiertes Medium ersetzt. Die Flasche wurde inkubiert, bis die Flasche eine Konfluenz von etwa 90% aufwies. Hierfür werden typischerweise etwa 5–7 Tage benötigt.
- Die Flasche wurde mit 10 ml steriler bei Raumtemperatur phosphatgepufferter Saline (PBS) gewaschen. Die Zellen wurden durch Zugabe von 5 ml Trypsin-EDTA (Invitrogen) zu der Flasche mit den Zellen mit Trypsin behandelt. Die Zellen wurden sodann 2–3 Minuten lang bei 37°C inkubiert, bis die Zellen begannen, sich von der Oberfläche der Flasche abzuläsen. Ein gleiches Volumen an supplementiertem Medium (5 ml) wurde in die Flasche gegeben. Alle Zellen wurden in Röhrchen von 50 ml gesammelt und bei 1000 Upm 5 Minuten lang bei 20°C zentrifugiert. Der Überstand wurde abgesaugt und das Zellpellet in 10 ml supplementiertem Medium resuspendiert und die Zellen ausgezählt. 1–3 Millionen Zellen/Flasche wurden in 5–7 Gewebekulturflachen (175 cm2) überimpft. Jede Flasche enthielt 50 ml supplementiertes Medium. Die Flaschen wurden bis zu einer Konfluenz von ca. 90% inkubiert. Die Passage der Zellen wurde wiederholt, bis genügend Zellen für eine Tumorimplantation gewachsen waren.
- Die obige Verfahrensweise der Behandlung mit Trypsin und der Zentrifugation der Zellen wurde wiederholt. Der Überstand wurde abgesaugt und das Zellpellet in 10 ml steriler PBS resuspendiert und die Zellen ausgezählt. Die Zellen wurden zentrifugiert und sodann mit einem passenden Volumen steriler PBS zur Injektion der genauen Zahl von für eine Tumorimplantation benötigten Zellen resuspendiert. Im Falle von MDA-435 wurden 100 Millionen Zellen mit 2,0 ml steriler PBS auf eine Endkonzentration von 50 Millionen Zellen/ml suspendiert, um 6 Millionen Zellen in 0,1 ml/Maus zu injizieren.
- Die Mäuse (CD-1 nu/nu) wurden von den Charles River Laboratories erhalten: Nomenklatur: Cr1:CD-1-nuBR, Alter: 6–8 Wochen. Man ließ die Mäuse sich 1 Woche vor ihrem Einsatz zu Versuchszwecken akklimatisieren.
- Die Implantation der MDA-435-Tumorzellsuspension erfolgte in den Corpus adiposum einer weiblichen CD-1-nu/nu-Maus. Dieser Fettkörper sitzt in der ventralen Baucheingeweide der Maus. Die Tumorzellen wurden subkutan in den im rechten Quadranten des Abdomens an der Vereinigung des Os coxae (Hüftknochens) und des Os femoris (Oberschenkelknochens) gelegenen Fettkörper implantiert. Unter Verwendung einer 27 G (1/2 Zoll)-Nadel wurden 5 Millionen MDA-435-Zellen in 0,1 ml steriler PBS injiziert. Die MDA-435-Tumoren entwickelten sich 2–3 Wochen nach der Implantation.
- Eine Dosierungslösung zur Verabreichung der Verbindung wurde hergestellt, indem 1 Gramm der Verbindung (1) in 10 ml Aceton (HPLC-Grad) gelöst und 5 Minuten lang unter Verwendung eines 550 Sonic Dismembrators beschallt wurde. Unter Verwendung eines Speed Vac Plus SC 250 DDA wurde sodann alles Lösungsmittel über Nacht verdampft. Das trockene Pulver wurde zur Herstellung der Dosierungslösung der Verbindung (1) verwendet. Ein Vehikel von 1% Methylcellulose (MC) wurde hergestellt, indem 1 g Methylcellulose, 400 cps, U. S. P. (Spectrum Laboratory Products, Cat. # ME136) in 100 ml H2O gelöst wurden. Diese Mischung wurde sodann 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, um eine klare 1% MC-Lösung herzustellen. Nach dem Autoklavieren der Lösung über einen Zeitraum von 15 Minuten bei 120°C ließ man die 1% MC-Lösung vor ihrer Verwendung zum Formulieren der oral verabreichten Verbindungen 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Die Verbindung wurde in 1% MC hergestellt und der Maus oral durch eine an einer Spritze für subkutane Injektion befestigten Standardsonde zur Zwangsernährung verabreicht. Mit diesem Verfahren kann die Verbindung direkt in den Magen gegeben werden. Das Dosisvolumen für die Maus betrug 10 ml/kg.
- In die den menschlichen Brustkrebs MDA435 tragende Maus wurde eine 1% MC-Dosierungslösung der Verbindung (1) nach dem folgenden Ablauf injiziert:
- Dosierungsplan: 3-mal pro Woche (Montag, Mittwoch, Freitag) über 3 Wochen; für jede Gruppe wurden 3 Mäuse eingesetzt.
-
1 zeigt die Anti-Tumor-Wirksamkeit von Verbindung (1). Wie aus1 ersehen werden kann, hemmt die Verbindung (1) deutlich das Tumorwachstum von MDA435 in nackten Mäusen bei 25 mg/kg und bei 50 mg/kg dosisabhängig.2 zeigt die Wirkungen von Verbindung (1) auf das Körpergewicht von den menschlichen Brustkrebs MDA435 tragenden nackten Mäusen. Wie aus2 ersichtlich, zeigt die Verbindung (1) Anti-Krebs-Aktivität ohne einen deutlich sichtbaren Verlust an Körpergewicht. - Beispiel 12: Die Verbindungen (2)–(8) zeigen eine hohe Anti-Krebs-Aktivität gegen MES-SA/DX5 (in vitro)
- Der in den Beispielen 9–10 beschriebene Ablauf wurde verwendet, um die Hemmwirkung der Verbindungen (2)–(8) auf das Wachstum der vielfachmedikamentenresistenten Zelllinie MES-SA/DX5, welche eine MDR-Uterussarkomzelllinie ist, zu testen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 wiedergegeben.
- Die Verbindungen (2)–(8) zeigten eine beträchtliche Anti-Krebs-Aktivität (IC50: 0,05–0,1 μM) gegen MES-SA/DX5, während Taxol über eine schwache Anti-Krebs-Aktivität (IC50: 5 μM) gegen die MDR-Zelllinie verfügte.
- Beispiel 13: Die Verbindungen (20), (21), (24) und (28) zeigen eine hohe Anti-Krebs-Aktivität gegen MES-SA und DU-145 (in vitro)
- Der in den Beispielen 9–10 beschriebene Ablauf wurde verwendet, um die Hemmwirkung der Verbindungen (20), (21), (24) und (28) auf das Wachstum der Krebszelllinien MES-SA (menschliche Uterussarkomzelllinie) und DU-145 (menschlicher Prostatakrebs) zu testen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 wiedergegeben.
- Die Verbindungen (20), (21), (24) und (28) zeigten deutliche Anti-Krebs-Aktivität (IC50: 0,05–0,1 μM) gegen MES-SA und DU-145.
- Während diese Erfindung besonders unter Bezugnahme auf besondere Ausführungsformen gezeigt und beschrieben worden ist, weiß der Fachmann, dass verschiedene Abänderungen in Form und Einzelheiten vorgenommen werden können, ohne von dem durch die anhängenden Ansprüche umfassten Umfang der Erfindung abzuweichen.
Claims (36)
- Verbindung, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin: der Ring A substituiert oder unsubstituiert ist und gegebenenfalls mit einer Arylgruppe verschmolzen ist, Z1 and Z2 unabhängig =O, =S, =N-OR12 oder =NR12 sind, R1 and R2 unabhängig -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte, aliphatische Gruppe, eine unsubstituierte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppe, eine substituierte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppe, eine unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe sind, vorausgesetzt, dass R1 and R2 nicht beide -H sind, oder NR1R2 zusammengenommen eine substituierte oder unsubstituierte, nichtaromatische, Stickstoff-enthaltende, heterocyclische Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff-enthaltende, Heteroarylgruppe ist, R3 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte, aliphatische Gruppe ist, X eine kovalente Bindung, -C(R4R5)-, -N(R4)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -C(=O)-N(R4)- oder -N(R4)-C(=O)- ist, R4 and R5 unabhängig -H oder eine substituierte oder unsubstituierte, aliphatische Gruppe sind und R12 -H oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe ist.
- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: der Ring A substituiert oder unsubstituiert ist, Z1 und Z2 beide =O sind, R1 -H ist, R2 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist, R3 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist und X -C(R4R5)-, -N(R4)- oder -O- ist.
- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass null, einer oder mehrere Ringkohlenstoffatome der Ringe D–T mit einer Gruppe substituiert sind, die unabhängig aus -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -O-CORa, -CORa, -CN, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa, -C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(-NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRdH-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)-N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, Alkylgruppen, substituierten Alkylgruppen, nichtaromatischen, heterocyclischen Gruppen, substituierten, nichtaromatischen, heterocyclischen Gruppen, einer Benzylgruppe, einer substituierten Benzylgruppe, einer Arylgruppe oder einer substituierten Arylgruppe ausgewählt werden, worin Ra–Rd jeweils unabhängig eine Alkylgruppe, eine substituierte Alkylgruppe, Benzyl, ein substituiertes Benzyl, ein Aryl oder eine substituierte Arylgruppe sind, oder -NRaRd zusammengenommen ebenfalls eine substituierte oder unsubstituierte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppe bilden können.
- Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 durch eine Strukturformel dargestellt wird, die aus: ausgewählt wird, wobei X3 -CH- oder -N- ist, R7 and R8 unabhängig -H oder eine Alkylgruppe sind oder -NR7R8 zusammengenommen eine Stickstoff enthaltende, nichtaromatische, heterocyclische Gruppe ist, R9 eine Alkylgruppe ist und R10 -H oder eine Alkylgruppe ist.
- Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass: der Ring A unsubstituiert ist, R3 eine Phenylgruppe oder Pyridylgruppe ist, die mit null, einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus -Br, -Cl, -F, -Re, -ORe, -CN, -COORe, -N(Re)2, -CON(Re)2, -NReCOR1, -NHCONH2, -SO2N(Re)2 ausgewählt werden, R7 and R8 beide -H sind, R9 Methyl ist und jedes Re and Rf unabhängig -H, eine Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe sind.
- Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Phenylring ist, der mit null, einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -CN, -F oder -Cl ausgewählt werden.
- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt wird: worin die Ringe A und V unabhängig substituiert oder unsubstituiert sind, X -CH2-, -CH(CH3)-, -O-, -NH- or -NCH3- ist, Z -O-, -S-, -NR-, -C=C-, -CH=N-, -N=CH-, -N=N- ist, R -H oder C1-C4 Alkyl ist und R10 -H, eine unsubstituierte, aliphatische Gruppe oder eine substituierte, aliphatische Gruppe ist.
- Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A unsubstituiert oder mit -F, -Cl, -Br, -C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, -C1-C4 Haloalkyl, C1-C4 Haloalkoxy, -NH, oder -CN substituiert ist, der Ring V mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -CN, -OCH3 ausgewählt werden und R10 -H, Methyl oder Ethyl ist.
- Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A unsubstituiert oder mit -F, -Cl, -Br, -C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, -C1-C4 Haloalkyl, C1-C4 Haloalkoxy, -NH2 oder -CN substituiert ist, der Ring U mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -CN, -OCH3 ausgewählt werden, und R10 -H, Methyl oder Ethyl ist.
- Verwendung einer Verbindung, die durch folgende Strukturformel dargestellt wird: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: der Ring A substituiert oder unsubstituiert ist und gegebenenfalls mit einer Arylgruppe verschmolzen ist, Z1 und Z2 unabhängig =O, =S, =N-OR12 oder =NR12 sind, R1 und R2 unabhängig -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte, aliphatische Gruppe, eine unsubstituierte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppe, eine substituierte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppe, eine unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe sind, vorausgesetzt, dass R1 und R2 nicht beide -H sind, oder -NR1R2 zusammengenommen eine substituierte oder unsubstituierte, nichtaromatische, Stickstoff-enthaltende, heterocyclische Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff-enthaltende, Heteroarylgruppe ist, R3 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte, aliphatische Gruppe ist, X eine kovalente Bindung, -C(R4R5)-, -N(R4)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -C(=O)-N(R4)- oder -N(R4)-C(=O)- ist, R4 and R5 unabhängig -H oder eine substituiert oder unsubstituierte, aliphatische Gruppe sind und R12 -H oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Krebspatienten, wobei die Behandlung die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung an den Patienten umfasst.
- Verwendung nach Anspruch 13 dadurch gekennzeichnet, dass: der Ring A substituiert oder unsubstituiert, Z1 und Z2 beide =O sind, R1 -H ist, R2 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist, R3 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist und X -C(R4R5)-, -N(R4)- oder -O- ist.
- Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass null, ein oder mehrere Ringkohlenstoffatome der Ringe D–T mit einer Gruppe substituiert sind, die unabhängig aus -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -O-CORa, -CORa, -CN, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa, -C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRdH-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)-N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, Alkylgruppen, substituierten Alkylgruppen, nichtaromatischen, heterocyclischen Gruppen, substituierten, nichtaromatischen, heterocyclischen Gruppen, einer Benzylgruppe, substituierten Benzylgruppen, Arylgruppen oder substituierten Arylgruppen ausgewählt wird, worin Ra–Rd jeweils unabhängig eine Alkylgruppe, eine substituierte Alkylgruppe, Benzyl, substituiertes Benzyl, Aryl oder eine substituierte Arylgruppe sind, oder -NRaRd zusammengenommen ebenfalls eine substituierte oder unsubstituierte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppe bilden können.
- Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R2 durch eine Strukturformel dargestellt wird, die aus: ausgewählt wird, worin: X3 -CH- oder -N- ist, R7 und R8 unabhängig -H oder eine Alkylgruppe sind oder -NR7R8 zusammengenommen eine Stickstoff-enthaltende nichtaromatische hetereocyclische Gruppe ist, R9 eine Alkylgruppe ist und R10 -H oder eine Alkylgruppe ist.
- Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A unsubstituiert ist, R3 eine Phenylgruppe oder Pyridylgruppe ist, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus -Br, -Cl, -F, -Re, -ORe, -CN, -COORe, -N(Re)2, -CON(Re)2, -NReCORf, -NHCONH2, -SO2N(Re)2 ausgewählt werden, R7 und R8 beide -H sind und R9 Methyl ist, und jedes Re und Rf unabhängig -H, eine Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe sind.
- Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Phenylring ist, der mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -CN, -F oder -Cl ausgewählt werden.
- Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt wird: worin: die Ringe A und V unabhängig substituiert oder unsubstituiert sind, X -CH2-, -CH(CH3)-, -O-, -NH- oder -NCH3- ist, Z -O-, -S-, -NR-, -C=C-, -CH=N-, -N=CH-, -N=N- ist, R -H oder C1-C4 Alkyl ist und R10 -H, eine unsubstituierte, aliphatische Gruppe oder eine substituierte, aliphatische Gruppe ist.
- Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A unsubstituiert ist oder mit -F, -Cl, -Br, -C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, -C1-C4 Haloalkyl, C1-C4 Haloalkoxy, -NH2 oder -CN substituiert ist, der Ring V mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -CN, -OCH ausgewählt werden, und R10 -H, Methyl oder Ethyl ist.
- Verwendung einer Verbindung, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin die Ringe A and U unabhängig substituiert oder unsubstituiert sind und R10 -H, eine unsubstituierte, aliphatische Gruppe oder eine substituierte, aliphatische Gruppe ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Krebspatienten, wobei die Behandlung die Verabreichung der Verbindung an den Patienten umfasst.
- Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus -F, -Cl, -Br, -C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, -C1-C4 Haloalkyl, C1-C4 Haloalkoxy, -NH2 oder -CN ausgewählt werden, der Ring U mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -CN, -OCH3 ausgewählt werden, und R10 -H, Methyl oder Ethyl ist.
- Verwendung einer Verbindung, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R11 -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -F, -Cl oder -CN ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Krebspatienten, wobei die Behandlung die Verabreichung der Verbindung an den Patienten umfasst.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 13–23, dadurch gekennzeichnet, dass der Krebs Medikamenten multiresistent ist.
- Verwendung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass der Krebs Medikamenten multiresistent ist.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und die Verbindung nach einem der Ansprüche 1–11 umfasst.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und die Verbindung nach Anspruch 12 umfasst.
- Verfahren zur Herstellung einer Produktverbindung, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird: wobei das Verfahren den Schritt aufweist, dass man ein CuI Salz mit einer Vorläuferverbindung umsetzt, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird: worin: der Ring A substituiert oder unsubstituiert ist und gegebenenfalls mit einer Arylgruppe verschmolzen ist, R3 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte, aliphatische Gruppe ist, X eine kovalente Bindung, -C(R4R5)-, -N(R4)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -C(=O)-N(R4)- oder -N(R4)-C(=O)- ist, vorausgesetzt, dass, wenn X -C(R4R5)- ist, R3 dann keine substituierte oder unsubstituierte, aliphatische Gruppe ist, und R4 und R5 unabhängig -H oder eine substituierte oder unsubstituierte, aliphatische Gruppe sind.
- Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass das CuI Salz CuI oder CuCl ist und wobei das CuI Salz und die Vorläuferverbindung in einem Lösungsmittel umgesetzt werden, das ein tertiäres Amin aufweist.
- Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass: X -C(R4R5)-, -N(R4)- oder -O- ist, R3 durch die folgende Strukturformel dargestellt wird: der Ring V substituiert oder unsubstituiert ist, R -H oder C1-C4 Alkyl ist, Z -O-, -S-, -NR-, -C=C-, -CH=N-, -N=CH-, -N=N- ist, und der Ring A gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus -F, -Cl, -Br, -C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, -C1-C4 Haloalkyl, C1-C4 Haloalkoxy, -NH, oder -CN ausgewählt werden.
- Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A unsubstituiert ist, R3 eine Phenylgruppe oder Pyridylgruppe ist, die mit null, einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus -Br, -Cl, -F, -Re, -ORe, -CN, -COORe, -N(Re)2, -CON(Re)2, -NReCORf, -NHCONH2, -SO2N(Re)2 ausgewählt werden, und Re und Rf unabhängig -H, eine Alkylgruppe oder substituierte Alkylgruppe sind.
- Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Phenylring ist, der mit null, einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -CN, -F oder -Cl ausgewählt werden.
- Verfahren nach Anspruch 30, weiterhin aufweisend die Schritte, dass man: a) die Produktverbindung mit Oxalylchlorid umsetzt, um eine zweite Produktverbindung zu bilden, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird: b) die zweite Produktverbindung mit NHR1R2 amidiert, um eine dritte Produktverbindung zu bilden, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird: worin R1 und R2 unabhängig -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte, aliphatische Gruppe, eine unsubstituierte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppe, eine substituierte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppe, eine unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe sind, vorausgesetzt, dass R1 und R2 nicht beide -H sind, oder -NR1R2 zusammengenommen eine substituierte oder unsubstituierte, nichtaromatische, Stickstoff-enthaltende, heterocyclische Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff-enthaltende Hetereoarylgruppe ist.
- Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorläuferverbindung hergestellt wird, indem man eine Pyridinausgangsverbindung und ein Alkinausgangsmaterial in Gegenwart einer katalytischen Menge eines PalladiumII-Salzes das Alkinausgangsmaterial durch die folgende Strukturformel dargestellt wird: und R20 -Br oder -I ist.
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