DE60113248T2

DE60113248T2 - Vitronektin rezeptor antagonisten

Info

Publication number: DE60113248T2
Application number: DE60113248T
Authority: DE
Inventors: Jacques Demassey; Jean-François Gourvest; Jean-Marie Ruxer; Bernard John WESTON; Jean-Michel Lefrancois
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2000-05-09
Filing date: 2001-05-04
Publication date: 2006-06-29
Anticipated expiration: 2021-05-05
Also published as: EP1282621B1; US6838453B2; DE60113248D1; MXPA02011043A; IL152613A0; CA2408293A1; ES2249431T3; JP2003532732A; US20040225111A1; EP1282621A1; AU2001258489A1; JP5143989B2; WO2001085729A1; FR2808798A1; ATE304012T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue antagonistische Derivate des Rezeptors des Vitronektins, ihre Herstellungsverfahren, ihre Anwendung als Medikamente und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie umfassen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) R₁-Y-A-B-D-E-F-G (I)wobei R₁, Y, A, B, D, E, F und G die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, ihre physiologisch verträglichen Salze und ihre Prodrugs. Die Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen mit einer pharmakologischen Aktivität und sind daher als Medikamente einsetzbar. Es sind Antagonisten des Rezeptors des Vitronektins und Inhibitoren der Zelladhäsion, und sie hemmen die durch die Osteoklasten vermittelte Knochenresorption. Sie sind daher zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Krankheiten geeignet, die mindestens teilweise durch einen unerwünschten Anstieg der Knochenresorption verursacht werden, beispielsweise Osteoporose. Gegenstand der Erfindung sind ferner die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), ihre Anwendung, insbesondere als Medikament, und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie umfassen.
Der Knochen ist andauernd einem dynamischen Prozess unterworfen, der die Knochenresorption und die Knochenbildung einschließt. Diese Prozesse werden über spezielle Zellen vermittelt. Die Knochenbildung ist das Ergebnis der Ablagerung einer mineralischen Matrix durch die Osteoblasten, und die Knochenresorption ist das Ergebnis der Auflösung dieser Knochenmatrix durch die Osteoklasten. Der überwiegende Teil der Störungen am Knochen beruht auf einem gestörten Gleichgewicht zwischen Knochenbildung und Knochenresorption. Die Osteoporose ist durch einen Trockenverlust dieser Knochenmatrix gekennzeichnet. Ein reifer aktivierter Osteoklast resorbiert den Knochen nach Adhäsion an die Knochenmatrix über die Sekretion von proteolytischem Enzym und von Protonen im Inneren der Adhäsionszone, was zu Vertiefungen oder Aushöhlungen der Oberfläche des Knochens führt, die dann auftreten, wenn sich der Osteoklast vom Knochen ablöst.
Studien haben gezeigt, dass die Fixierung des Osteoklasts auf dem Knochen durch Rezeptoren vermittelt wird: die Integrine. Die Integrine sind eine Superfamilie von Rezeptoren, die den Prozess der Zell/Zell-Adhäsion und insbesondere der Zell/Matrix-Adhäsion vermitteln und schließen insbesondere α_IIbβ₃ als Rezeptor der Blutplättchen (Fibrogen) und α_vβ₃ als Rezeptor des Vitronektins ein. Die Peptide, die das RGD-Motiv sowie die Antikörper gegen α_vβ₃ enthalten, sind für ihr Vermögen der Inhibition der Resorption des Dentins und der Verhinderung der Adhäsion der Osteoklasten an den mineralisierten Matrices bekannt (Horthon et al. Exp. Cell. Res. (1991), 195, 368). Das aus Schlangengift isolierte Peptid Echistatin, das ebenfalls ein RGD-Motiv enthält und als Inhibitor der Haftung der Osteoklasten an dem Knochen beschrieben ist, ist ein sehr wirksamer Inhibitor der Knochenresorption in den Gewebskulturen in vitro (Sato et al. J. Cell. Bioll (1990), 111, 1713) und bei der Ratte in vivo (Fisher et al. Endocrinology (1993), 132, 1411).
Der α_vβ₃-Rezeptor ist ein Transmembran-Glycoprotein, das in einer großen Anzahl von Zellen exprimiert wird, einschließlich Endothelzellen, Zellen des glatten Muskels, Osteoklast und Krebszellen, was somit eine Pluripotentialität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur folge hat.
In der Tat bilden die α_vβ₃-Rezeptoren, die auf dem Niveau der Membran der Osteoklasten exprimiert werden, die Grundlage des Adhäsions/Resorptionsverfahrens, tragen zur Organisation des zellulären Zytoskeletts bei und sind an der Osteoporose beteiligt. Die α_vβ₃-Rezeptoren, die auf dem Niveau der Zellen des glatten Muskels der Aorta exprimiert werden, stimulieren ihre Migration zur Neo-Intima, was die Bildung von Arteriosklerose und das Auftauchen von postangioplastischer Restenose zur Folge hat (Brown et al., cardiovascular Res. (1994), 28, 1815). Die Endothelzellen sezernieren Wachstumsfaktoren, die für das Endothel mitogen sind und zur Bildung von neuen Blutgefäßen beitragen können (Angiogenese).
Somit können die Antagonisten des α_vβ₃-Integrins durch Induktion der Apoptose angiogener Blutgefäße eine Regression von kanzerösen Tumoren zur Folge haben. (Brook et al. Cell (1994), 79, 1157).
Cheresh et al. (Science 1995, 270, 1500) haben Anti-α_vβ₃-Antikörper oder Antagonisten des α_vβ₃-Rezeptors beschrieben, die den Angiogeneseprozess hemmen, der durch bFGF im Rattenauge ausgelöst wird, eine Eigenschaft die für die Behandlung von Retinopathien, insbesondere von diabetischer Retinopathie, eingesetzt werden kann.
Die Patentanmeldung WO-A-94/12181 beschreibt aromatische oder nicht aromatische substituierte Systeme, und WO-A-94/08577 beschreibt substituierte Heterocyclen als Antagonisten der Fibrogenrezeptoren und als Inhibitoren der Plättchenaggregation. EP-A-528586 und EP-A-528587 beschreiben Derivate des Phenylalanins, die mit einem Aminoalkyl oder einem Heterocyclus substituiert sind, und WO-A-95/32710 beschreibt arylische Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption durch Osteoklasten. WO-A-96/00574 beschreibt Benzodiazepine, und WO-A-96/00730 beschreibt Inhibitor-Verbindungen des Fibrogenrezeptors, insbesondere Benzodiazepine, die mit einem 5-gliedrigen Stickstoffcyclus verknüpft sind, als Antagonisten des Rezeptors des Vitronektins. DE-A-19654483 beschreibt Antagonisten des Rezeptors des Vitronektins, die sich von Tyrosin ableiten. DE-A-19629816.4 beansprucht Cycloalkylderivate als Antagonisten des Rezeptors des Vitronektins. WO-00/18759 beschreibt Phenylalaninderivate der Formel (1) mit einer inhibitorischen Aktivität des α4-Integrins. Diese Derivate können bei der Behandlung von Immunerkrankungen oder entzündlichen Erkrankungen verwendet werden.
Durch weitere Forschungen ließ sich zeigen, dass die Derivate der Formel (I), die in α- oder β-Position Carboxy umfassen, das R₆ darstellen kann, ein Amin, das mit einem Heterocyclus substituiert ist (-NH-R₅), eine starke Aktivität als Antagonisten des Rezeptors des Vitronektins und der durch die Osteoklasten vermittelten Knochenresorption zeigen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I): R₁-Y-A-B-D-E-F-G (I)in allen ihren isomeren Formen, allein oder im Gemisch sowie ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, wobei:

• R₁ ein mono- oder polycyclisches System darstellt, das ausgewählt ist aus
• Y eine direkte Bindung oder -NR₂- darstellt;
• A eine Einfachbindung, -(C₁-C₈)-Alkylen-, -NR₂-C(O)-NR₂-, -NR₂-C(O)O-, -NR₂-C(O)-S-, -NR₂-C(S)-NR₂-, -NR₂-C(S)-O-, -NR₂-C(S)-5-, -NR₂-S(O)n-NR₂-, -NR₂-S(O)n-O-, -NR₂-S(O)n-, -(C₃-C₁₂)-Cycloalkylen-, -C≡C-, -NR₂-C(O)-, -C(O)-NR₂-, -(C₅-C1₁₄)-Arylen-C(O)-NR₂-, -O-, -S(O)_n-, -(C₅-C₁₄)-Arylen-, -CO-, -(C₅-C₁₄)-Arylen-CO-, -NR₂-, -SO₂-NR₂-, -CO₂-, -CR₂=CR₃-, -(C₅-C₁₄)-Arylen-S(O)_n , darstellt, wobei diese Gruppen gegebenenfalls jeweils mit einer Alkylengruppe substituiert sein können;
• B eine Einfachbindung, -(C₁-C₈)-Alkylen-, -CR₂=CR₃- oder -C C- darstellt, die gegebenenfalls jeweils mit einer Alkylengruppe substituiert sein können;
• D eine Einfachbindung, -(C₁-C₈)Alkylen-, -O-, -NR₂-, -CONR₂-, -NR₂-CO-, -NR₂-C(O)-NR₂-, -NR₂C(S)-NR₂-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, -CS-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR₂-, -NR₂-S(O)-, -NR₂-S(O)₂-, -S-, -CR₂=CR₃-, -C C- oder -CH(OH)-, darstellt, wobei diese Gruppen gegebenenfalls jeweils mit einer Alkylengruppe substituiert sein können;
• E ein nicht substituiertes Phenyl darstellt;
• F die gleichen Werte wie D besitzt;
• G eine Gruppe
darstellt; q 0 bedeutet
• R₂ und R₃, gleich oder verschieden, H, (C₁-C₈)-Alkyl-, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl-, (C₅-C₁₄)-Aryl-, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, -NH₂, (R₈O)R₈NR₇-, R₈OR₇-, R₈OC(O)R₇-, R₈-(C₅-C₁₄)-Aryl-R₇, R₈R₈NR₇-, HO-(C₁-C₈)Alkyl-NR₈-R₇-, R₈R₈NC(O)R₇-, R₈C(O)NR₂R₇-, R₈C(O)R₇-, R₈R₈N-C(=NR₈)-, R₈R₈N-C(=NR₈)-NR₂-, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyloxy-, (C₁-C₆)-Alkyloxycarbonyl- darstellen;
• R₄ H darstellt;
• R₅ ein mono- oder polycyclisches System darstellt, wobei jeder Cyclus aus 4 bis 10 aromatischen oder nicht aromatischen Ketten besteht, wobei der Cyclus oder mindestens einer der Cyclen 1 bis 4 Heteroatome einschließt, ausgewählt aus N, O oder S, substituiert oder nicht substituiert mit den aus R₁₀, R₁₁, R₁₂ und R₁₃ ausgewählten Gruppen;
• R₆ -C(O)R₉ darstellt;
• R₇ eine direkte Bindung oder ein (C₁-C₈)-Alkylen darstellt;
• R₈ H, (C₁-C₈)-Alkyl-, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl-, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl darstellt, wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist;
• R₉ OH darstellt;
• R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, gleich oder verschieden, unabhängig voneinander H, (C₁-C₈)-Alkyl-, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl-, (C₅-C₁₄)-Aryl-, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl-, NH₂, (R₈O)R₈NR₇-, R₈OR₇-, R₈OC(O)R₇-, R₈-(C₅-C₁₄)-Aryl-R₇-, R₈R₂NR₇-, HO-(C₁-C₈)Alkyl-NR₂-R₇-,R₈R₂NC(O)R₇-, R₈C(O)NR₂R₇-, R₈C(O)R₇-, R₂R₃N-C(=NR₂)-, -R₂R₃N-C(=NR₂)-NR₂-, =O, =S, Halogen, -NO₂; R₈SO₂R₇-, R₈NHSO₂R₇- oder R₈R₂NSO₂R₇- darstellen;
• n 1 oder 2 darstellt.

Sämtliche Reste, die mehrmals in den Verbindungen der Formel (I) vorkommen können, beispielsweise der Rest R₂, sind unabhängig voneinander und können gleich oder verschieden sein.
Die Alkylreste können linear oder verzweigt, gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein. Dies trifft auch zu, wenn sie einen Substituenten tragen oder wenn sie in Gruppen eingeschlossen sind, wie beispielsweise Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkyl.
Unter (C₁-C₈)-Alkyl werden die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, die Isomere dieser Reste, Isopropyl, Iosbutyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, 2,3,4-Trimethylhexyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Pentyl verstanden. Unter den bevorzugten Resten können Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl genannt werden.
Die zweiwertigen Alkylenreste, die den einwertigen vorstehend zitierten Resten entsprechen, sind beispielsweise die Reste Methylen, Ethylen, 1,3-Propylen, 1,2-Propylen (= 1-Methylethylen), 2,3-Butylen (= 1,2-Dimethylethylen), 1,4-Butylen oder 1,6-Hexylen.
Die ungesättigten Alkylreste sind beispielsweise die Alkenylreste, wie Alkenylreste, wie Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder die Alkinylreste, wie Ethinyl, 1-Propinyl oder Propargyl.
Unter zweiwertigen ungesättigten Alkylenresten werden die Alkenylen- und Alkinylenreste verstanden, die ebenfalls linear oder verzweigt sein können. Es handelt sich beispielsweise um die Vinylen-, Propenylen-, Ethinylen- oder Propinylenreste.
Wenn A eine Gruppe darstellt, die auf beiden Seiten mit einer Alkylengruppe substituiert sein kann, handelt es sich beispielsweise um -(C₁-C₈)-Alkylen-CONH-(C₁-C₈)-Alkylen-, -(C₁-C₈)-Alkyen-CONH- oder -CONH-(C₁-C₈)-Alkylen.
Wenn B oder D eine Gruppe darstellen, die auf beiden Seiten mit einer Alkylengruppe substituiert sein können, handelt es sich beispielsweise um -CH₂-C≡C-CH₂ oder -CR₂=CR₃-CH₂-.
Die Cycloalkylreste können monocyclisch, bicyclisch oder tricyclisch sein. Es handelt sich beispielsweise um Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl-, Cyclodecyl-, Cycloundecyl-, Cyclododecycl-, Cyclotetradecyl- oder Cyclooctadecylreste, die gegebenenfalls beispielsweise mit einem Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst, substituiert sein können. Als substituierte Cycloalkylreste können 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclohexyl genannt werden.
Die Bicycloalkylreste und Tricycloalkylreste können nicht substituiert oder in jeder Position substituiert sein, beispielsweise mit einer oder mehreren Oxogruppen und/oder einer oder mehreren Alkylgruppen, gleich oder identisch, wie Methyl oder Isopropyl, und vorzugsweise Methyl. Die Bindung des bi- oder tricyclischen Restes kann in sämtlichen Positionen des Moleküls angeordnet sein. Die Bindung kann am Brückenkopf-Kohlenstoffatom oder an einem der anderen Kohlenstoffatome angeordnet sein. Bezüglich der Stereochemie kann diese Bindung ebenfalls jede Position, beispielsweise exo oder endo, einnehmen. Als Beispiel für Bicycloalkylreste oder Tricycloalkylreste können Camphanyl, Bornyl, Adamantyl, wie 1-Adamantyl oder 2-Adamantyl, Caranyl, Epiisobornyl, Epibornyl, Norbornyl oder Norpinanyl genannt werden.
Unter Halogen werden Fluor, Chlor, Brom oder Iod verstanden.
Unter dem Begriff (C₅-C₁₄)-Aryl werden verstanden:

– entweder die heterocyclischen (C₅-C₁₄)-Arylreste (= (C₅-C₁₄)-Heteroaryl), wobei die Kohlenstoffatome des Cyclus mit einem Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt sind,
- oder die carbocyclischen (C₆-C₁₄)-Arylreste.

Unter den carbocyclischen (C₆-C₁₄)-Arylresten können Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl und insbesondere 1-Naphthyl, 2-Naphtyl, Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl und insbesondere 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und Phenyl genannt werden.
Wenn nicht anderweitig angegeben, können die Arylreste, insbesondere Phenyl, nicht substituiert oder mit einen oder mehreren Resten, gleich oder verschiedenen, substituiert sein, die ausgewählt sind unter (C₁-C₈)-Alkyl, insbesondere (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, Hydroxyl, Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Methylendioxy, Cyano, Aminocarbonyl, Carboxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl und Benzyloxy. Im Allgemeinen können in den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) höchstens zwei Nitrogruppen verwendet werden.
Im Falle von monosubstituiertem Phenyl kann der Substituent in Position 2, 3 oder 4 und vorzugsweise in Position 3 oder 4 angeordnet sein. Im Falle, wobei Phenyl disubstituiert ist, können die Substituenten in Position 2, 3 oder 2, 4 oder 2, 5 oder 2, 6 oder 3, 4 oder 3, 5 angeordnet sein. Vorzugsweise sind in den disubstituierten Phenylen die beiden Substituenten in Position 3, 4 vorhanden. Wenn dieses Phenyl trisubstituiert ist, sind die Positionen die folgenden: 2, 3, 4 oder 2, 3, 5 oder 2, 3, 6 oder 2, 4, 5 oder 2, 4, 6 oder 3, 4, 5. Gleichermaßen können die Naphtylreste oder andere Arylreste in jeder Position substituiert sein, beispielsweise der 1-Naphthylrest in Position 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8, und der 2-Naphthylrest in Position 1-, 3-, 4-, 5-, 6- und 7.
Die (C₅-C₁₄)-Arylgruppe kann auch ein mono- oder polycyclisches aromatisches System darstellen, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome des Cyclus durch Heteroatome, insbesondere gleich oder verschieden, der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ersetzt sind. Unter den heterocyclischen (C₅-C₁₄)-Arylgruppen (= (C₅-C₁₄)-Heteroaryl) können die Gruppen 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, β-Carbolinyl oder auch die benzokondensierten Cyclopenta-, Cyclohexa- oder Cyclohepta-Derivate dieser Reste genannt werden. Das heterocyclische System kann mit den gleichen, vorstehend für das carbocyclische System zitierten Substituenten substituiert sein.
Die Definition für E umfasst die carbocyclischen oder heterocyclischen Aryle, wie vorstehend definiert, und die Definition für R₁ oder R₅ umfasst die heterocyclischen Aryle, wie vorstehend definiert.
Die optisch aktiven Kohlenstoffatome, die in den Verbindungen der Formel (I) enthalten sind, können unabhängig voneinander die R- oder S-Konfiguration aufweisen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von reinen Enantiomeren oder Diastereoisomeren oder in Form eines Gemisches von Enantiomeren, beispielsweise von Racematen oder von Gemischen von Diastereomeren vorhanden sein.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach die reinen Enantionmere, die Gemische dieser Enantiomere, die reinen Diastereoisomeren und die Gemische dieser Diastereoisomere.
Die Erfindung umfasst die Gemische von zwei oder mehr als zwei Stereoisomeren der Formel (I) und sämtliche Verhältnisse von diesen Stereoisomeren bezüglich der genannten Gemische.
Die Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls in Form von E- oder Z-Isomeren vorhanden sein. Demnach sind die reinen E-Isomere, die reinen Z-Isomere und die E/Z-Gemische in einem beliebigen Verhältnis Gegenstand der Erfindung.
Die Erfindung umfasst ferner sämtliche tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), beispielsweise werden bezüglich der durch die Formel (I) dargestellten Form, mit A = -NHCO-, Y = eine Einfachbindung und R₁ = -R₂R₃N-C(=NH)-, die Formen, wobei Acylguanidin in der Form einer Gruppe -CO-N=C(NH₂)-NR₂R₃ dargestellt ist, und sämtliche anderen Formen, die sich durch die vom Wasserstoffatom verschiedene Position unterscheiden, betrachtet.
Die Diastereoisomeren, die die E/Z-Isomeren einschließen, können in einzelne Isomere aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie. Die Racemate können durch geläufige Verfahren, wie Chromatographie in der chiralen Phase oder durch Auflösungsverfahren, in zwei Enantiomere aufgetrennt werden.
Die physiologischen verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht toxische oder physiologisch verwendbare Salze.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) eine Säuregruppe, wie Carboxylsäure, umfassen, handelt es sich beispielsweise um Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie die Salze von Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und ferner die Salze, die mit quaternären physiologisch verträglichen Ammoniumionen gebildet werden, und die Additionssalze mit den Säuren, wie Ammoniak und organische Amine, die physiologisch verträglich sind, wie beispielsweise Triethylamin, Ethanolamin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) eine basische Gruppe enthalten, können sie ein Additionssalz mit den Säuren, beispielsweise mit den anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit den organischen Carboxylsäuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder Paratoluolsulfonsäure, bilden.
Die Verbindungen der Formel (I), die eine basische und eine saure Gruppe umfassen, wie beispielsweise Guanidino und Carboxyl, können in Form von Zwitterionen (Betaine) vorliegen, die ebenfalls in der vorliegenden Erfindung mit umfasst sind.
Das physiologisch verträgliche Anion Q^–, das in den Verbindungen der Formel (I) enthalten sein kann und eine geladene Ammoniumgruppe umfasst, ist vorzugsweise ein einwertiges oder ein äquivalentes mehrwertiges Anion einer organischen oder anorganischen nicht toxischen physiologisch verträglichen und insbesondere pharmazeutisch verträglichen Säure, beispielsweise das Anion oder ein Äquivalent des Anions von einer der vorstehend zitierten Säuren, die für die Bildung von Additionssalzen geeignet sind. Q^– kann beispielsweise eines der Anionen (oder Anion-Äquivalent) aus einer Gruppe sein, ausgewählt aus Chlor, Sulfat, Phosphat, Acetat, Trifluoracetat, Citrat, Benzoat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Methansulfonat und Paratoluolsulfonat.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können durch die dem Fachmann bekannten üblichen Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Zusammenbringen einer Verbindung der Formel (I) mit einer organischen oder anorganischen Säure oder einer Base in einem Lösungsmittel oder einem Dispersionsmittel oder ausgehend von einem anderen Salz durch Kationen- oder Anionenaustausch.
Die Erfindung umfasst auch sämtliche Salze der Verbindungen der Formel (I), die aufgrund ihrer geringen physiologischen Verträglichkeit nicht direkt als Medikament verwendbar sind, sondern als Zwischenprodukte zur Durchführung von späteren chemischen Modifikationen an den Verbindungen der Formel (I) oder als Ausgangsprodukte zur Herstellung von physiologisch verträglichen Salzen geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner sämtliche Solvate der Verbindungen der Formel (I), beispielsweise die Hydrate, die Solvate, die mit den Alkoholen gebildet werden, und sämtliche Derivate der Verbindungen der Formel (I), beispielsweise die Ester, Prodrugs und weitere physiologisch verträgliche Derivate sowie die Metaboliten der Verbindungen der Formel (I).
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Prodrugs der Verbindungen der Formel (I), die in vivo unter den physiologischen Bedingungen in die Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden können. Die Prodrugs der Verbindungen der Formel (I), nämlich die Derivate der Verbindungen der Formel (I), die chemisch modifiziert sind, um auf gewünschte Weise verbesserte Eigenschaften zu erhalten, sind dem Fachmann bekannt.
Zur weiteren Information über den Typ von in der vorliegenden Erfindung betrachtetem Prodrug zu erhalten, können die folgenden Werke zitiert werden: Fleicher et al., Advanced Drug Delivery Review 19 (1996) 115–130; Design of produgs, H. Bundgaard, Hrsg., Elsevier, 1985; H. Bungaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi et al. Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350. Unter den geeigneten Prodrugs der Verbindungen der Formel (I) können vorzugsweise genannt werden:

– die Prodrugs in Form von Estern der Carboxylgruppen, insbesondere der Gruppe R₆ = COR₉, wenn R₉ eine Hydroxygruppe ist.
– Die Prodrugs in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, wie die Aminogruppen und insbesondere Guanidin.

In den acylierten Prodrugs oder in der Carbamatform ist ein oder mehrere Male, beispielsweise zweimal, ein an einem Stickstoffatom angeordnetes Wasserstoffatom durch eine Acycl- oder Carbamatgruppe ersetzt. Unter den Acyl- oder Carbamatgruppen, die bevorzugt sind, können die Gruppen R₁₄CO-, R₁₅OCO- genannt werden, wobei R₁₄ ein Wasserstoff oder ein Rest (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl ist, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt sein können, wie N, O, S, oder (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome im Arylteil durch Heteroatome, wie N, O, S, ersetzt sein können und R₁₅ die gleichen Bedeutungen wie R₁₄, mit Ausnahme von Wasserstoff, besitzt.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, wobei G eine Gruppe
-CH(NHR₅)-CO₂H
darstellt, wobei R₅ wie vorstehend definiert ist.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel (I), wobei R₅ ein Heterocyclus ist, ausgewählt aus
wobei die Heterocyclen durch R₁₀, R₁₁, R₁₂ oder R₁₃ substituiert sind oder nicht.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, wobei:

• Y eine Einfachbindung oder NH darstellt
• R₁ wie vorstehend definiert ist.
• A eine Einfachbindung,, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -NHCO-NH-, -NHC(O)-O-, -NHC(O)-S-, -NHC(S)-NH-, -NHC(S)-O-, NHC(S)-S-, -NHSO-NH-, -NHS(O)-O-, -NHS(O)-, -Cyclohexylen-, -C≡C-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -Ph-C(O)NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -Phenylen-, -C(O)-, -PhC(O)-, -NH-, -SO₂-NH-, -C(O)-O-, -CH=CH-, -Ph-S(O)-, -Ph-S(O)-O-, -CH₂-CONH-CH₂-, -CH₂-CONH-, -CONH-CH₂-, -NHCO-CH₂-, -CH₂-NHCO-, -CH₂-NHCO-CH₂- darstellt;
• B eine Einfachbindung, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, C≡C-, -C≡C-CH₂-, CH₂-C=C-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH- darstellt;
• D eine Einfachbindung, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -O-, -NH-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -CO-, -SO₂-, -SO₂NH-, -NHSO₂-, -S-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH(OH)- darstellt;
• E ein nicht substituiertes Phenyl oder ein mit den Gruppen R₁₀, R₁₁, R₁₂ und R₁₃ substituiertes Phenyl ist;
• F die gleichen Werte wie D besitzt;
• G eine Gruppe CH(NHR₅)-COOH darstellt, wobei R₅ wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert ist.

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere eine Verbindung der Formel (Ia)
wobei D' ein Sauerstoffatom oder eine Einfachbindung darstellt, F' eine Gruppe -CH₂- oder -CONH-CH₂- darstellt, R₁ und R₅ wie zuvor definiert sind, und p 1 bis 8 bedeutet.
Insbesondere besteht der Gegenstand der Erfindung in den Verbindungen der Formel (Ib)
wobei D' ein Sauerstoffatom oder eine Einfachbindung darstellt, F' eine Gruppe -CH₂- oder -CONH-CH₂- darstellt, R₁ und R₅ wie zuvor definiert sind, und p 1 bis 8 entspricht.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere eine Verbindung der Formel (Ia), wie vorstehend definiert, wobei D' ein Sauerstoffatom darstellt, p zwischen 2 und 4 liegt und F' eine Gruppe -CH₂- ist.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere eine Verbindung der Formel (Ia), wie zuvor definiert, wobei D' eine Einfachbindung darstellt, p zwischen 2 und 5 liegt und F' eine Gruppe -CONH-CH₂- ist.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel (I), (Ia) oder (Ib), wie zuvor definiert, wobei R₁
darstellt, wobei R₂ und R₁₁ wie zuvor definiert sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Verbindungen der Formeln (I), (Ia) oder (Ib), wie zuvor definiert, wobei R₅ einen Heterocyclus, wie zuvor definiert, darstellt, substituiert mit einem oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Phenyl, Benzyl, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Carboxy, Methyloxycarbonyl, Phenylaminosulfonyl, Methylphenylaminosulfonyl, (C₁-C₂)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Chlor-, Brom- oder Fluoratomen, wie Trifluormethyl.
Gegenstand der Erfindung sind ferner insbesondere die Verbindungen der Formeln (I), (Ia) oder (Ib), wie vorstehend definiert, wobei R₅ einen Heterocyclus, wie zuvor definiert, darstellt, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, ausgewählt aus Chlor, Brom und Fluor.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Verbindungen der Formel (I), die folgendermaßen heißen:

• N-[1-(Phenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-O-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-L-tyrosin;
• N-(2-Benzothiazolyl)-O-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-L-tyrosin;
• N-(2-Benzoxyzolyl)-O-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-L-tyrosin;
• N-[5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-[5-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• O-[4-Oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-N-[1-(phenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-L-tyrosin;
• N-(2-Benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(2-Benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-[6-Brom-2-benzothiazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(5-Brom-7-fluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(5-Brom-2-benzoxazolyl)-3-[(4-[3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]benzoyl]amino]-L-alanin;
• N-(6-Brom-2-benzothiazolyl)-3-[[4-[3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]benzoyl]amino]-L-alanin;
• N-(7-Fluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-.L-tyrosin;
• N-(6-Fluor-2-benoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(5-Fluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(7-Chlor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(6-Chlor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(5-Chlor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(5-Brom-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(Naphth[1,2-d]oxazol-2-yl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• O-[4-Oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-N-(5-phenyl-2-benzoxazolyl)-L-tyrosin;
• N-(6-Nitro-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• O-[4-Oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-N-[5-(trifluormethyl)-2-benzoxazolyl)-L-tyrosin;
• N-(Oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl[-L-tyrosin;
• N-(Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• O-[4-Oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-N-[5-(trifluormethyl)-oxazolo[4,5b]pyridin-2-yl]-L-tyrosin;
• N-(6,7-Difluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(5,7-Dichlor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl[-L-tyrosin;
• N-(5,7-Dichlor-6-methyl-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-[5-[Phenylamino)sulfonyl]-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-[5-[(N-Methylphenylamino)sulfonyl]-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(6-Chlor-2-benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(7-Brom-2-benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl[-L-tyrosin;
• N-(5-Brom-2-benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(1H-Benzimidazol-2-yl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(5-Nitro-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(4-Nitro-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(6-Ethylsulfonyl-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(4,5,6,7-Tetrafluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(4-Methyl-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(5-Methoxy-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(4-Hydroxy-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(6-Hydroxy-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin;
• N-(2-Benzoxazolyl)-3-[[4-[3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]benzoyl]amino]-L-alanin;
• N-(7-Fluor-2-benzoxazolyl)-3-[[4-[3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]benzoyl]amino]-L-alanin;
• N-(7-Fluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(5-hydroxy-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Die Verbindungen können allgemein beispielsweise durch Verknüpfungssynthese durch Kupplung von zwei oder mehreren Fragmenten die einer Retrosynthese der Verbindungen der Formel (I) entstammen können, hergestellt werden. Um zu vermeiden, dass die funktionellen Gruppen während des jeweiligen Syntheseschrittes zu unerwünschten Reaktionen oder zu Sekundärreaktionen führen könnten, kann es während der Synthese der Verbindungen der Formel (I) zweckmäßig oder notwendig sein, die funktionellen Gruppen in Form von Vorläufern einzubauen, die im Folgenden in die gewünschten funktionellen Gruppen übergeführt werden, oder diese funktionellen Gruppen vorübergehend zu blockieren, indem eine Schutzgruppen-Strategie, die für die Synthese geeignet und dem Fachmann bekannt ist, angewandt wird (Green Wuts protective Group in Organic Synthesis, Wiley 1991).
Somit können die Verbindungen der Formel (I) beispielsweise durch Kupplung in Gegenwart einer Lewis-Säure, einer Carboxylsäure oder eines Carboxylsäurederivats der Formel (II)
wobei R₁, Y, A, B, D, E, F, R₄, R₆ und q wie zuvor für die Formel (I) definiert sind und wobei die funktionellen Gruppen gegebenenfalls in Form von Vorläufern oder in geschützter Form vorhanden sind, mit einem Heterocyclus der Formel R₅-Hal oder R₅-SMe wobei R₅ wie zuvor in Formel (I) definiert ist und Hal ein Halogen darstellt und wobei die funktionellen Gruppen gegebenenfalls in Form von Vorläufern oder in geschützter Form vorliegen, wobei die funktionellen Gruppen gegebenenfalls in Form von Vorläufern oder in geschützter Form vorliegen, im Folgenden in Gruppen umgewandelt werden, die in den Verbindungen der Formel (I) vorhanden sind, hergestellt werden.
Wenn ein Halogenderivat (R₅-Hal) reagieren gelassen wird, läuft die Reaktion vorzugsweise in Pyridin oder Toluol unter Rückfluss ab.
Wenn ein Thioalkylderivat, wie R₅-SMe, reagieren gelassen wird, läuft die Umsetzung in Gegenwart von HgCl₂ oder Hg(OAc)₂ unter Rückfluss ab.
Wenn R₅ ein Benzimidazol darstellt, kann die Herstellung wie folgt ablaufen: in Gegenwart einer sterisch gehinderten Base wird ein Arylisothiocyanat, das mit einer Nitrogruppeα-substituiert ist, reagieren gelassen, um den intermediären Harnstoff zu erhalten, anschließend wird die Nitrogruppe reduziert und dann wird die Cyclisierung in Gegenwart von HgCl₂ oder Hg(OAc)₂ durchgeführt.
Wenn R₅ ein Benzothiazol darstellt, läuft die Herstellung wie folgt ab: in Gegenwart einer sterisch gehinderten Base wird ein Arylisothiocyanat, gegebenenfalls substituiert, reagieren gelassen, um den intermediären Thioharnstoff zu erhalten, anschließend wird die Cyclisierung in Gegenwart von SO₂Cl₂ durchgeführt.
Als Variante kann der Einbau von R₅ vor dem Einbau von R'₁ nach folgendem Schema durchgeführt werden:
wobei R'₁ den Verbindungen entspricht, wie für R₁ definiert, wie R₂R₃-C(=NR₂)-, oder einem Heterocyclus, wie zuvor definiert.
Als Variante kann der Einbau von R₅ an diversen Stellen während des Verfahrens durchgeführt werden, wie es die nachstehenden Beispiele zeigen.
Die Gruppe COX in der Formel (IV) ist vorzugsweise die Carboxylsäuregruppe oder ein aktives Derivat der Carboxylsäure. X ist beispielsweise Hydroxyl oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, Aryloxy, beispielsweise Phenoxy, Pentafluorphenyloxy, Phenylthio, Methylthio, 2-Pyridylthio oder ein Stickstoffheterocyclus, der über ein Wasserstoffatom, insbesondere ein Stickstoff verknüpft ist, wie beispielsweise 1-Imidazolyl. X kann auch beispielsweise (C₁-C₄)-Alkyl-O-CO-O- oder Tolylsulfonyloxy sein, und das aktive Säurederivat kann ein gemischtes Anhydrid sein.
Wenn X ein Hydroxyl ist, wenn also das Guanidin der Formel (R₁-NH₂) mit einer Carboxylsäure der Formel (IV) oder (V) reagiert, wird somit zuerst die Carboxylsäure aktiviert.
Die Erfindung kann beispielsweise mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) oder mit O-((Cyano(ethoxycarbonyl)-methylen)amino)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TOTU, König et al., Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (Eds Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, S. 243) oder mit anderen aktivierenden, in der Peptidsynthese geläufigen Mitteln durchgeführt werden.
Neben den freien Guanidinen der Formel (R'₁-NH₂) können auch die Guanidinsalze bei der Umsetzung mit den Verbindungen der Formel (IV) oder (V) eingesetzt werden, wobei die freien Guanidine in situ oder durch einen getrennten Schritt mittels einer Base gebildet werden.
Die Umsetzung eines aktiven Carboxylsäurederivats der Formel (IV) mit dem Guanidin (oder dem Derivat) der Formel (R'₁-NH₂) wird vorzugsweise auf eine an sich bekannte Weise in einem organischen protischen oder aprotischen Lösungsmittel, allerdings inerten Lösungsmittel durchgeführt. In diesem Fall werden Lösungsmittel, wie Methanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dimethylformamid, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur dieser Lösungsmittel verwendet, insbesondere bei der Umsetzung der Methylester oder Ethylester (X ist Methoxy oder Ethoxy) mit den Guanidinen.
Die Umsetzungen der Verbindungen des Typs COX mit den freien Guanidinen werden zweckmäßigerweise in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dioxan, gegebenenfalls unter Zugabe einer Base, wie beispielsweise Kalium-tert-butoxid, Natriummethoxid oder einer organischen Base, wie N-Methylmorpholin, durchgeführt. Dennoch kann auch Wasser als Lösungsmittel bei den Umsetzungen der Verbindungen der Formel (IV) mit dem Guanidinen der Formel (R₁-NH₂), beispielsweise unter Verwendung einer Base, wie Natriumhydroxid, verwendet werden.
Wenn X Chlor ist, wird die Umsetzung vorzugsweise durch Zugabe eines Säurefängers, beispielsweise einer Base oder eines Überschusses an Guanidin (oder eines Derivats) durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend behandelt, und, wenn gewünscht, wird das Reaktionsgemisch nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gereinigt.
Die Schutzgruppen, die gegebenenfalls in den Verbindungen vorhanden sind, die ausgehend von den Verbindungen der Formel (IV) und (R'₁-NH₂) erhalten werden, werden anschließend durch klassische Verfahren entfernt, die tert-Butylestergruppen werden beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in Carboxylsäure umgewandelt, die Benzylgruppen werden durch Hydrierung beseitigt, oder die Fluorenylmethoxycarbonylgruppen noch werden in Gegenwart von sekundärem Amin beseitigt, und andere Umsetzungen werden durch Standardverfahren, beispielsweise durch Acetylierungsreaktionen, durchgeführt. Falls notwendig erfolgt die Umwandlung in physiologisch verträgliche Salze durch dem Fachmann bekannte Verfahren.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) oder (IV) können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, oder sie sind auch auf entsprechende Weise zugänglich. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) ist in dem nachstehend beschriebenen Schema erläutert, wobei selbstverständlich die Erfindung nicht auf diese Synthesen oder diese Ausgangsprodukte beschränkt ist. Dem Fachmann fällt es nicht schwer, Modifikationen der Synthesen durchzuführen, die in unserer Anmeldung zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel (II) beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen mit einer pharmakologischen Aktivität und können somit als Medikamente insbesondere bei der Behandlung oder Prävention von Knochenkrankheiten, Tumorkrankheiten sowie kardiovaskulären Beschwerden eingesetzt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre physiologisch verträglichen Salzen und/oder ihre Prodrugs in Form von Estern der Carboxylgruppen oder in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, als Medikament.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre physiologisch verträglichen Salze und ihre Prodrugs in Form von Estern der Carboxylgruppen oder in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, können an Tiere, vorzugsweise an Säuger und insbesondere an Menschen als Medikamente zur Therapie oder Prophylaxe verabreicht werden.
Sie können an sich oder im Gemisch mit einem oder mehreren anderen Verbindungen der Formel (I) oder auch in Form eines pharmazeutischen Präparats (pharmazeutische Zusammensetzung) verabreicht werden, die sich enteral oder parenteral verabreichen lässt und die als Wirkstoff eine wirksame Dosis von mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs in Form von Estern der Carboxylgruppen oder in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, sowie übliche und pharmazeutisch inerte Träger und/oder Hilfsstoffe enthält.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen lassen sich enteral oder parenteral verabreichen und umfassen als Wirkstoff eine wirksame Dosis von mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder Prodrugs in Form von Estern der Carboxylgruppen oder in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, sowie einen oder mehrere pharmazeutische inerte Träger und/oder einen oder mehrere gebräuchliche Hilfsstoffe.
Gegenstand der Erfindung sind demnach die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor definiert, sowie ein oder mehrer Exzipientien umfassen.
Die Medikamente können oral, beispielsweise in Form von Pillen, Tabletten, überzogenen Tabletten, Filmtabletten, Granulatkörnern, Kapseln und weichen Kapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsion, Suspension oder Aerosolgemisch verabreicht werden.
Die Verabreichung kann dennoch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, parenteral beispielsweise in Form injezierbarer Lösungen oder Infusionen, Mikrokapseln oder Implantaten, perkutan, beispielsweise in Form von Pomade, Lösungen, Pigmenten oder Farbmitteln, transdermal in Form von Pflastern oder auf anderen Wegen, wie in Form von Aerosol oder Nasenspray, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei den Verbindungen der Formel (I) und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen und/oder ihren Prodrugs in Form von Estern der Carboxylgruppen oder in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, pharmazeutisch inerte organische oder anorganische Träger zugesetzt werden.
Zur Herstellung von Pillen, Tabletten, überzogenen Tabletten und Hartgelatinekapseln ist beispielsweise die Verwendung von Lactose, Mais-Aamidon oder seinen Derivaten, Talk, Stearinsäure oder ihren Salzen etc. möglich. Die zweckmäßigen Träger für die Weichgelati nekapseln oder für die Suppositorien sind beispielsweise Fette, Wachse, halbfeste oder flüssige Polyole, natürliche Öle oder modifizierte Öle, etc. Die für die Herstellung von Lösungen, beispielsweise die injezierbaren Lösungen, die Emulsionen oder Sirupe, geeigneten Vehikel sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Glycerin, Polyole, Sacherose, Invertzucker, Glucose, Pflanzenöle, etc. Die für die Mikrokapseln und die Implantate geeigneten Träger sind beispielsweise Glyoxylsäure, Copolymere und Milchsäure. Die pharmazeutischen Präparate enthalten normalerweise 0,5 bis 90 Gew.-% von Verbindungen der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze.
Zusätzlich zu Wirkstoffen und Trägern können die pharmazeutischen Präparate Hilfsstoffe, wie beispielsweise Verdünnungsmittel, Zerfallshilfen, Bindemittel, Gleitmittel, Befeuchtungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Konservierungsstoffe, Süßungsmittel, Farbmittel, Duft- oder Aromastoffe, Verdickungsmittel, Puffer und auch Lösungsmittel oder Solubilisierungsmittel oder Mittel zum Erhalt einer verzögerten Wirkung und auch Salze zur Modifikation des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten.
Sie können auch zwei oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs in Form von Estern der Carboxylgruppen oder in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, enthalten. Ferner können sie, zusätzlich zu mindestens einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen und/oder ihren Prodrugs in Form von Estern der Carboxylgruppen oder in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, mindestens einen oder mehrere andere Wirkstoffe enthalten, die therapeutisch oder prophylaktisch geeignet sind.
Die pharmazeutischen Präparate (pharmazeutischen Zusammensetzungen) umfassen normalerweise 0,2 bis 500 mg und vorzugsweise 1 bis 200 mg der Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs in Form von Estern der Carboxylgruppen oder in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere Antagonisten der Rezeptoren des Vitronektins und sind somit in der Lage, beispielsweise die Adhäsion von Osteoklasten an der O berfläche des Knochens und somit die Knochenresorption durch die Osteoklasten zu verhindern.
Die Wirkung der Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise in einem Test gezeigt werden, wobei die Hemmung der Bindung des Vitronektins an Zellen, die den Rezeptor des Vitronektins enthalten, bestimmt wird. Einzelheiten bezüglich dieses Tests sind nachstehend angegeben. Als Antagonisten des Rezeptors des Vitronektins eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze und ihre Prodrugs im Allgemeinen zur Behandlung oder Prävention von Krankheiten in Verbindung mit Wechselwirkungen zwischen den Rezeptoren des Vitronektins und ihren Liganden, bei den Prozessen der Zell-Zell-Wechselwirkung oder Zell-Matrix-Wechselwirkung oder von Krankheiten, die durch Hemmung der Wechselwirkungen dieses Typs beeinflusst sein können, zur Linderung oder Heilung, wenn eine Hemmung der Wechselwirkungen dieses Typs erwünscht ist. Wie zu Beginn erklärt, spielt eine solche Wechselwirkung bei der Knochenresorption, bei der Angiogenese oder bei der Proliferation von glatten Muskelzellen eine bedeutende Rolle.
Die Knochenkrankheiten, deren Behandlung oder Prävention den Einsatz von Verbindungen der Formel (I) notwendig macht, sind insbesondere Osteoporose, Hyperkalzämie, Osteopenie, beispielsweise verursacht durch Knochenmetastasen, Zahnbeschwerden, beispielsweise Parandontitis, Hyperparathyroidismus, periartikuläre Erosionen bei rheumatoider Arthritis und Paget-Krankheit. Ferner können die Verbindungen der Formel (I) zur Linderung, Verhinderung oder Behandlung der Störungen des Knochens verwendet werden, die durch die Behandlungen durch Glucocorticoide, Therapien in Verbindung mit Einnahme von Steroiden oder Corticosteroiden oder durch Mangel an männlichen oder weiblichen Sexualhormonen verursacht werden. Alle dieser Beschwerden sind durch einen Knochenverlust gekennzeichnet, der auf einem fehlenden Gleichgewicht zwischen Knochenbildung und Knochenzerstörung beruht und der günstigerweise durch die Inhibition der Knochenresorption durch die Osteoklasten beeinflusst werden kann. Neben dieser Verwendung als Inhibitor der über die Osteoklasten vermittelten Knochenresorption werden die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze und ihre Prodrugs als Inhibitoren des Tumorwachstums oder der Krebsmetastasen, bei der Behandlung von entzündlichen Beschwerden, für die Behandlung oder Prävention von kardiovaskulären Beschwerden, wie Arteriosklerose oder Restenose, oder bei der Behandlung oder Prävention von Nephropathie oder Retinopathie, wie beispielsweise diabetische Reniopathie, verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch eine Aktivität gegenüber anderen Integrinen besitzen, die mit ihren Liganden über die Tripeptidsequenz RGD (α_vβ₁, α_vβ₅, α_IIbβ₃) wechselwirken, ihnen pharmakologische Eigenschaften verleihen, die zur Behandlung der mit diesen Rezeptoren verbunden Pathologien geeignet sind.
Diese Aktivität gegenüber Integrinen macht die Verbindungen der Formel (I) somit bei der Prävention oder Behandlung zahlreicher Krankheiten, wie vorstehend oder in der Übersicht von Dermot Cox DN§P 8(4) Mai 1995, 197–205, erwähnt, deren Inhalt in der vorliegenden Anmeldung mit umfasst ist, geeignet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach insbesondere eine Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs, wie vorstehend definiert, als Medikament mit einer antagonistischen Aktivität gegenüber dem Rezeptor des Vitronektins.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach insbesondere eine Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs, wie zuvor definiert, als Medikament mit einer inhibitorischen Aktivität gegenüber der Knochenresorption oder für die Behandlung oder Prävention der Osteoporose.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach insbesondere eine Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs, wie zuvor definiert, als Medikament mit einer inhibitorischen Aktivität des Tumorwachstums oder der Krebsmetastasen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach insbesondere eine Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs, wie vorstehend definiert, als Medikament mit einer entzündungshemmenden Aktivität oder zur Behandlung oder Prävention von kardiovaskulären Störungen, Restenose, Arteriosklerose, Nephropathien oder Retinopathien.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs, wie zu vor definiert, zur Herstellung von Medikamenten, die zur Prävention oder Behandlung der Osteoporose bestimmt sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs, wie zuvor definiert, zur Herstellung von Medikamenten, die zur Hemmung des Tumorwachstums oder der Krebsmetastasen bestimmt sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs, wie zuvor definiert, zur Herstellung von Medikamenten, die zur Prävention oder Behandlung von kardiovaskulären Störungen, Restenose, Arteriosklerose, Nephropathien oder Retinopathien bestimmt sind.
Bei Verwendung der Verbindungen der Formel (I) können die Dosen innerhalb weiter Grenzen variieren und müssen als Funktionen der zu behandelten Personen festgelegt werden. Dies hängt beispielsweise ab von der eingesetzten Verbindung oder von der Natur oder Schwere der zu behandelten Krankheit, und ob man sich in akuten Zuständen oder chronischen Zuständen befindet oder ob eine prophylaktische Behandlung durchgeführt wird.
Im Falle einer oralen Verabreichung variiert die Tagesdosis im Allgemeinen von 0,01 bis 100 mg/kg und vorzugsweise von 0,1 bis 50 mg/kg, insbesondere von 0,1 bis 5 mg/kg. Beispielsweise kann für einen Erwachsenen von 75 kg eine Tagesdosis vorgesehen sein, die von 0,3 bis 0,5 mg/kg variiert.
Im Falle einer intravenösen Verabreichung variiert die Tagesdosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg und vorzugsweise von 0,05 bis 10 mg/kg.
Die Tagesdosis kann insbesondere im Falle der Verabreichung großer Mengen an Wirkstoff insbesondere beispielsweise in 2, 3 oder 4 Teile aufgeteilt werden. Gegebenenfalls kann als Funktion des individuellen Verhaltens die Verabreichung der verschiedenen Dosen zunehmend oder abnehmend notwendig sein. Abgesehen von der Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Medikamente kann auch ihre Verwendung als Vehikel oder Träger von wirksamen Verbindungen zum Transport dieser wirksamen Verbindungen auf spezifische Weise an einen Wirkort vorgesehen sein (Drug targeting, s. Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Bd. 100, Hrsg. Born, G.V.R. et al., Springer Verlag). Die wirksamen Verbindungen, die transportiert werden können, sind insbesondere diejenigen, die zur Behandlung oder Prävention der vorstehend zitierten Krankheiten eingesetzt werden können.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können auch als diagnostische Mittel eingesetzt werden, beispielsweise für die Verfahren in vitro oder als Hilfsstoffe bei biochemischen Studien, wobei die Blockierung des Rezeptors des Vitronektins oder die Beeinflussung der Zellen-Zellen-Wechselwirkung oder Zellen-Matrices-Wechselwirkungen gewünscht ist. Sie können ferner als Zwischenstufen zur Herstellung von anderen Verbindungen, insbesondere anderen Wirkstoffen eingesetzt werden, die ausgehend von den Verbindungen der Formel (I) zugänglich sind, beispielsweise durch Modifikation oder Einbau von Resten oder funktionellen Gruppen.
Beispiele
Die Produkte wurden durch Massenspektrometrie (MS), Infrarot (IR) oder NMR-Spektroskopie identifiziert. Die Verbindungen, die durch Chromatographie unter Verwendung eines Elutionsmittels, das beispielsweise Essigsäure oder Trifluoressigsäure enthält, gereinigt und anschließend getrocknet werden oder wobei beim letzten Schritt der Synthese beispielsweise Trifluoressigsäure verwendet wurde, um eine tert-Butyl-Schutzgruppe abzuspalten, enthalten manchmal je nach Trocknungsweise des Produkts Säure, die dem Elutionsmittel oder der letzten Synthesestufe entstammt und die somit teilweise oder vollständig in Form des Salzes der verwendeten Säure vorliegen, beispielsweise in Form eines Essigsäure- oder Trifluoressigsäuresalzes. Sie können auch mehr oder weniger hydratisiert sein.
Die NMR-Analyse zeigt, dass die Produkte der vorliegenden Anmeldung, die eine cyclische Acylguanidingruppe umfassen, hauptsächlich in folgender Form vorliegen:
bezogen auf die Form:
Abkürzungen/chemische Bezeichnungen, die gegebenenfalls eingesetzt werden:
AcOEt: Ethylacetat; EDCI: 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidchlorhydrat; DMF: Dimethylformamid; HOBt: 1-Hydroxybenzotriazolhydrat; MeOH: Methanol; TEA: Triethylamin; TFA: Trifluoressigsäure; THF: Tetrahydrofuran; MCPBA: meta-Chlorperoxybenzoesäure; DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; APTS: Paratoluolsulfonsäure; DPPA: Diphenylphosphoylazid; DMSO: Dimethylsulfoxid; Pd/C: Palladium-auf-Kohle; Boc: tert-Butoxycarbonyl; CBz: Benzyloxycarbonyl; DCC: 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid; TMSBr: Bromtrimethylsilan; TMS:I: Trimethyliodsilan.
IR: Infrarot; NMR: kernmagnetische Resonanz; MS: Massenspektrum; ESP: Elektrospray, positiv; ep.: Schuler; F: stark; s: Singulett; d: Doublett; t: Triplett; quad: Quadruplett; quint: Quintuplett; 1: breit; m: Multiplett oder massiv; J: Kopplungskonstante; R_f: Retentionsfaktor (Chromatographie).
BEISPIEL 1: N-[1-(Phenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-O-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-L-tyrosin
O-(4-Oxopentyl)-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-ethyl-L-tyrosinat (1–2)
Das Gemisch, bestehend aus Ethyl-N-Z-L-tyrosinat in 1-1 (3 g, 9 mmol), Kaliumcarbonat (3 g), Kaliumiodid (katalytische Menge) und 2-(3-Brompropyl)-2-methyl-1,3-dioxolan (3,8 g; 18 mmol) in 30 ml THF und 30 ml DMF, wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wird der Rückstand mit einem Gemisch von AcOEt/H₂O aufgenommen, dekantiert, getrocknet und die organische Phase unter reduziertem Druck konzentriert. Es werden 3,8 g Rohprodukt in Ketalform erhalten. Dem Rohprodukt werden 50 ml Aceton und 100 ml APTS zugesetzt, und es wird 1 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von H₂O/AcOEt/1 N NaOH aufgenommen, dekantiert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und bis zum Erhalt von 3,2 g an erwartetem Produkt 1–2 unter reduziertem Druck konzentriert.
IR (CHCl₃): -NH 3436 cm'; C=O 1716 cm^–1; aromatisch + Amid II 1612, 1580,1512 cm^–1.
N-[Phenylmethoxy)-carbonyl]-O-(3-(1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-ethyl-L-tyrosinat (1–3)
Das Gemisch, bestehend aus 1–2 (1,28 g, 3 mmol) 2-Amino-3-pyridincarboxaldehyd (366 mg) und L-Prolin (170 mg; 1,5 mmol) in 100 ml Ethanol, wird 4 h unter Rückfluss erhitzt, anschließend unter reduziertem Druck bis zum Erhalt des Rohprodukts konzentriert, das durch Chromatographie unter Elution mit einem Gradienten von 50 bis 100 % AcOEt in Cyclohexan gereinigt wird. Es werden 230 mg 1–3 erhalten.
IR (CHCl₃): -NH 3430 cm^–1; C=0 1720 cm^–1; heterocyclisch + aromatisch + Amid II 1610, 1582, 1558, 1512, 1500 cm^–1.
O-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-ethyl-L-tyrosinat (1–4)
Unter einem Druck von 1,8 bar wird das Naphtyridin 1–3 (920 mg) in Ethylacetat (80 ml) in Gegenwart von Pd/C (400 mg) hydriert und über Nacht gerührt. Es wird unter reduziertem Druck filtriert und anschließend eingedampft. Es werden 600 mg an erwartetem Produkt 1–4 erhalten.
IR (CHCl₃): -NH/NH₂ 3438, 3389 cm^–1; C=O 1730 cm^–1; heterocyclisch + aromatisch 1658, 1611, 1599, 1587, 1512 cm^–1.
N-[1-(Phenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-O-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-ethyl-L-tyrosinat (1–5)
Das aus 1–4 (76 mg; 0,2 mmol), 5-Fluor-1-(phenylmethyl)-1H-tetrazol (36 mg) in 3 ml Pyridin bestehende Gemisch wird 3 h gerührt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft und durch Chromatographie unter Elution mit dem Gemisch, bestehend aus Cyclohexan/AcOEt (100/0 --> 0/100), gereinigt. Es werden 115 mg 1–5 erhalten.
IR (CHCl₃): -NH 3440, 3396 cm^–1; C=0 1735 cm^–1; heterocyclisch + aromatisch 1599, 1588, 1512, 1498 cm^–1.
N-[1-(Phenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-O-(3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-L-tyrosin (1–6)
0,15 ml 2 N Soda (0,3 mmol) werden einer Lösung von 1–5 (85 mg; 0,15 mmol) in 5 ml Ethanol zugesetzt und bei Umgebungstemperatur 3 h gerührt. Anschließend wird Essigsäure zugesetzt und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird in einem Gemisch von CH₂Cl₂/AcOEt solubilisiert und auf Isopropylether gegossen. Man stellt die Kristallisation fest, anschließend wird der Feststoff filtriert, um 70 mg erwartetes Produkt 1–6 zu erhalten.
R_f = 0,10 (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 90/10/1)
FP. = 115 °C
IR (Nujol): Absorptionsregion OH/NH; C=O 1667 cm^–1; heterocyclisch + aromatisch 1605, 1508, 1493 cm^–1.
NMR (DMSO): 1,74 (m); 2,00 (m); 2,58 (t); 2,59 (t); 2,90 (dd, J = 10–13,5); 3,13 (dd, J = 4,5– 13,5); 3,23 (m); 3,89 (t, J = 6,5); 4,21 (m); 5,41 (J_AB = 16,5); 6,27 (d, J = 7); 6,32 (t, J = 2,5); 6,73–7,11 (AA'BB'); 7,02 (d, J = 7); 7,16 (m); 7,27 (m); 7,33; 12,99 (1).
BEISPIEL 2: N-(2-Benzothiazolyl)-O-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-L-tyrosin
N-(2-Benzothiazolyl)-O-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphtyridin-2-yl)propyl]-ethyl-L-tyrosinat (2-1)
Das Gemisch, bestehend aus 1–4 (150 mg, 0,4 mmol) und 2-Fluorbenzothiazol (75 mg; 0,5 mmol) in 3 ml Pyridin, wird bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend 15 min unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft und durch Chromatographie unter Elution mit dem Gemisch AcOEt/CH₂Cl₂ 50/50 gereinigt, um 90 mg von erwartetem 2-1 zu erhalten.
IR (Nujol): Absorptionsregion OH/NH; C=O 1738 cm^–1; konjugiertes System + aromatisch 1598, 1560, 1532, 1506 cm^–1.
N-(2-Benzothiazolyl)-O-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphtyridin-2-yl)propyl]-L-tyrosin (2-2)
Es wird wie bei 1–6 gearbeitet, allerdings mit 0,15 ml 2 N Soda (0,3 mmol) und 80 mg 2-1 (0,155 mmol) in 5 ml Ethanol.
R_f = 0,28 (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 90/10/1)
IR (Nujol): Absorptionsregion OH/NH; C=O 1670 cm^–1; heterocyclisch + aromatisch 1628, 1607, 1598, 1568, 1542, 1512 cm^–1.
NMR (DMSO): 1,73 (m); 1,96 (m); 2,54 (m); 2,58 (m); 2,93 (dd); 3,20 (maskiert); 3,22 (1); 3,87 (t); 4,13 (q1); 6,25 (d); 6,30 (1); 6,72 (d); 6,96 (t); 6,99 (d); 7.06 (d); 7,17 (t); 7,34 (d); 7,60 (d); 7,62 (d); 12,4 (breit).
BEISPIEL 3: N-(2-Benzothiazolyl)-O-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-L-tyrosin
N-(2-Benzothiazolyl)-O-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphtyridin-2-yl)propyl]-ethyl-L-tyrosinat (3-1)
Das Gemisch, bestehend aus 1–4 (120 mg, 0,3 mmol) und 2-Methylthiobenzoxazol (0,5 ml) und 30 mg Quecksilberdichlorid, wird 3 h bei 140 °C erhitzt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft und durch Chromatographie unter Elution mit einem Gradienten von AcOEt (0--->100) in CH₂Cl₂ gereinigt, um 55 mg von erwartetem 3-1 zu erhalten.
IR (CHCl₃): NH 3424 cm^–1 (Max); C=O 1735 cm^–1; konjugiertes aromatisches System 1644, 1599, 1583, 1512 cm^–1.
N-(2-Benzothiazolyl)-O-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphtyridin-2-yl)propyl]-L-tyrosin (3-2)
Es wird wie bei 1–6 gearbeitet, allerdings mit 2 ml 2 N Soda (0,2 mmol) und 45 mg 3-1 (0,09 mol) in 8 ml Ethanol.
R_f = 0,33 (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 90/10/1)
IR (Nujol): Absorptionsregion OH/NH 3422 cm^–1; C=O 1700, 1672 cm^–1'; C=O und C=N 1642 cm^–1; konjugiertes aromatisches System 1581, 1561, 1508 cm^–1.
NMR (DMSO): 1,73 (m); 1,96 (m); 2,55 (m); 2,58 (m); 2,95 (dd); 3,19 (m); 3,21 (dd); 3,86 (t); 3,94 (m); 6,30 (1); 6,25 (d); 7,01 (d); 6,70 (d)–7,04 (d); 7,06; 6,92 (t)- 7,07 (maskiert) – 7,20 (d)–7,27 (d).
MS: 473⁺ = [M + H]⁺
BEISPIEL 4a: N-[[5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl]-O-(4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin
O-(4-Ethoxy-4-oxobutyl)-1,1-dimethylethyl-L-tyrosinat (4-2)
Zu einer Lösung von Tyrosin 4-1 (5 g, 21 mmol) in 100 ml DMF werden Kalium-tert-butylat (3,36 g, 30 mmol) gegeben, 30 min unter Abkühlen in einem Eis + Wasser-Bad gerührt, anschließend wird der Bromester (4-Brombutanethylbutanoat) (3,6 ml, 25 mmol) in Lösung in 10 ml DMF zugesetzt. Über Nacht wird bei Umgebungstemperatur gerührt, unter reduziertem Druck eingedampft und der trockene Extrakt mit einem Gemisch von Wasser/Ethylacetat aufgenommen, dekantiert, die organische Phase getrocknet, filtriert, eingedampft, anschließend durch Chromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Heptan/Ethylacetat (100/0 --> 0/100) gereinigt. Es werden 5,2 g erwartetes Produkt 4-2 erhalten.
IR (CHCl₃): NH₂ 3384 cm^–1; C=O 1727 cm^–1; aromatisch 1612, 1582, 1512 cm^–1.
N-[[(2-Amino-4-methoxyphenyl)amino]thioxomethyl]-O-(4-ethoxy-4-oxobutyl)-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat (4-3a)
Der Aminoester 4-2 (350 mg, 1 mmol) in 20 ml THF wird mit 4-Methoxy-2-nitrophenylisothiocyanat (210 mg, 1 mmol) gemischt, 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, unter reduziertem Druck eingedampft, anschließend wird SnCl₂ (380 mg, dann 190 mg, 3 mmol) in 10 ml DMF zugesetzt und 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft und mit dem Gemisch Wasser/NaHCO₃/AcOEt aufgenommen. Es wird dekantiert, die organische Phase getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Es werden 530 mg Rohprodukt erhalten.
O-(4-Ethoxy-4-oxobutyl)-N-[5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl]-1,1-dimethylethyl-L-tyrosinat (4–4a)
500 mg HgCl₂ wird dem Aminothioharnstoff 4-3a (530 mg, 1 mmol) in 30 ml DMF und 3 ml TEA zugesetzt, 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, unter reduziertem Druck eingedampft und mit dem Gemisch Wasser/NaHCO₃/AcOEt aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten von Heptan/AcOEt (100/0 ---> 50/50) chromatographiert. Es werden 430 mg Rohprodukt 4–4a erhalten.
IR (CHCl₃): C=O 1727 cm^–1; konjugiertes System + aromatisch 1658, 1610, 1596, 1513, 1491 cm^–1.
N-[[5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat 4–5a
Einer Lösung des Esters 4–4a (100 mg) in 7 ml CH₂Cl₂, werden 100 mg 2-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin zugesetzt, 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt, unter reduziertem Druck eingedampft, anschließend durch Chromatographie unter Elution mit einem Gemisch von CH₂Cl₂/MeOH/Wasser/AcOH 90/10/1/1 gereinigt. Es werden 29 mg von erwartetem 4–5a erhalten.
IR (CHCl₃): Absorptionsregion OH/NH; C=O 1730, 1712 cm^–1; C=O C=N 1687, 1664 cm^–1; konjugiertes System + aromatisch 1638, 1612, 1603, 1578, 1539, 1511 cm^–1.
N-[[5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin 4–6a
2 ml Trifluoressigsäure werden zu 25 mg von Ester 4–5a in 5 ml Dichlormethan gegeben, 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend wird Toluol zugesetzt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft, mit Dichlormethan aufgenommen und durch Zugabe eines Gemisches von Et₂O/Pentan kristallisiert. Es werden 11 mg 4–6a erhalten.
R_f = 0,35 (CH₂Cl₂/MeOH/AcOH/Wasser 90/10/1/1)
NMR (DMSO): 1,84 (m) CH₂; 1,96 (m) CH₂; 2,52 (maskiert) CH₂; 2,95 (m) 3,15 (m) CH₂ AB; 3,34 (s1) 2 x CH₂; 3,72 (s) OCH₃; 3,94 (m) CH₂; 4,48 (m) CH; 6,82–7,16 AA'BB'; 6,59 (m)-6,80 (maskiert)-7,09 H aromatisch; 9,04-8,95-11,60 NH.
MS: 495⁺ = [M + H]⁺
BEISPIEL 4b: N-[5-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin
N-[[(2-Amino-4-methylphenyl)amino]thioxomethyl]-O-(4-ethoxy-4-oxobutyl)-1,1-dimethylethyl-L-tyrosinat (4-3b)
Aminoester 4-2 (351 mg, 1 mmol) in 20 ml THF wird mit 4-Methyl-2-nitrophenylisothiocyanat (194 mg) gemischt, 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, unter reduziertem Druck eingedampft, anschließend wird SnCl₂ (380 mg, anschließend 190 mg, 3 mmol) in 10 ml DMF zugesetzt und 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft und mit dem Gemisch Wasser/NaHCO₃/AcOEt aufgenommen, dekantiert, die organische Phase wird getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Es werden 550 mg Rohprodukt erhalten.
IR (CHCl₃): NH-Komplex 3280 cm^–1, C=O 1727 cm^–1; konjugiertes System + aromatisch 1632, 1610, 1593, 1571, 1513 cm^–1.
O-(4-Ethoxy-4-oxobutyl)-N-[5-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat (4–4b)
70 mg HgCl₂ werden dem Aminothioharnstoff 4-3b (55 mg) in 5 ml DMF und 0,5 ml TEA zugesetzt, 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, unter reduziertem Druck eingedampft und mit dem Gemisch Wasser/NaHCO₃/AcOEt aufgenommen, dekantiert, die organische Phase über Na₂SO₄getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Es werden roh 45 mg des Produkts 4–4b erhalten.
IR (CHCl₃): NH-Komplex 3280 cm^–1, C=O 1727 cm^–1; konjugiertes System + heterocyclisch + aromatisch 1671, 1638, 1594, 1513, 1491 cm^–1.
N-[5-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat 4–5b
Einer Lösung des Esters 4–4b (45 mg) in 5 ml CH₂Cl₂ werden 45 mg 2-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin zugesetzt, 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt, unter reduziertem Druck eingedampft und anschließend durch Chromatographie unter Elution mit einem Gemisch von CH₂Cl₂/MeOH 90/10 gereinigt. Es werden 23 mg von erwartetem 4–5b erhalten.
IR (CHCl₃): NH-Komplex 3250 cm^–1; C=O 1729, 1713 cm^–1; C=O C=N 1687, 1660, 1637 cm^–1; konjugiertes System + aromatisch 1611, 1599, 1575, 1539, 1512 cm^–1.
N-[5-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin 4–6b
Zu 1 ml Trifluoressigsäure werden 20 mg von Ester 4–5b in 3 ml Dichlormethan zugesetzt, 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend wird Toluol zugesetzt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft, mit Dichlormethan aufgenommen und durch Zugabe eines Gemisches von Et₂O/Pentan kristallisiert. Es werden 15 mg 4–6b erhalten.
R_f = 0,30 (CH₂Cl₂/MeOH/AcOH/Wasser 90/10/1/1)
NMR (DMSO): 1,84 (m) CH₂; 3,34 (s1) 2 x CH₂; 1,95 (quint) CH₂; 2,52 (maskiert) CH₂; 3,93 (t) CH₂; 2,34 (s) Ph-CH ₃; 3,20 (dd) 2,98 (dd) Ph-CH ₂; 4,53 (m) CH; 6,81–7,17 AA'BB'; 7,09 (s)-6,92 (m)-7,17 (maskiert) H aromatisch; 9,11 (s1) NH des 6-Rings; 11,72 2H NH.
MS: 479⁺ [M + H]⁺
BEISPIEL 5: O-[4-Oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-N-[1-(phenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-L-tyrosin
O-(4-Ethoxy-4-oxobutyl)-N-[1-(phenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat (5-1)
Eine Lösung von Aminoester 4-2 (325 mg, 0,92 mmol) und 5-Fluor-1-(phenylmethyl)-1H-tetrazol (170 mg, 0,95 mmol) in 15 ml Pyridin wird 2 h auf 100 °C erhitzt. Anschließend wird unter reduziertem Druck bis zum Erhalt eines trockenen Extrakts eingedampft, der durch Chromatographie unter Elution mit dem Gemisch Heptan/AcOEt 50/50 gereinigt wird. Es werden 270 mg von erwartetem Produkt 5-1 erhalten.
IR (CHCl₃): NH 3394 cm^–1; C=O 1728 cm^–1; heterocyclisch + aromatisch 1603, 1512, 1498 cm^–1.
O-[4-Oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-N-[1-(phenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosin (5-2)
Der Ester 5-1 (150 mg) wird mit 2-Amino-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin (42 mg) in 5 ml CH₂Cl₂ vermischt und bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft und der trockene erhaltene Extrakt durch Chromatographie unter Elution mit dem Gemisch CH₂Cl₂/MeOH/Wasser/AcOH 90/10/1/1 gereinigt. Es werden 40 mg von erwartetem Produkt 5-2 erhalten.
IR (CHCl₃): Absorption, komplexe Region OH/NH; C=O 1711, 1691 cm^–1; C=O C=N 1663 cm^–1 konjugiertes System + heterocyclisch + aromatisch 1602, 1512, 1498 cm^–1.
O-[4-Oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-N-[1-(phenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-L-tyrosin (5-3)
2 ml Trifluoressigsäure werden zu 135 mg von Ester 5-2 in 5 ml Dichlormethan gegeben, 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend werden 10 ml Toluol zugesetzt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft, mit Dichlormethan aufgenommen und durch Zugabe eines Gemisches von Et₂O/Pentan kristallisiert. Es werden 92 mg 5-3 erhalten.
R_f = 0,40 (CH₂Cl₂/MeOH/AcOH/Wasser 90/10/1/1)
FP. = 195 °C
IR (Nujol): Absorption OH/NH, CO-Komplex 1717 cm^–1; C=O + C=N 1696, 1675 cm^–1; konjugiertes System + aromatisch + Amide II: 1595, 1555, 1515, 1496 cm^–1.
NMR (DMSO): 2,56 (t) CH₂-CO; 1,99 (m) CH₂; 3,95 (t) CH₂-O-Ph; 3,35 (maskiert) NH-CH₂ – 1,85 (m); 2,92 (dd) 3,12 (dd) Ph-CH₂; 4,29 CH-NH; 7,53 (d) CH-NH; 5,44 (AB) NCH ₂-Ph; 6,77 7,17-Ph-O; 7,17 2H 7,30 3H H aromatisch; 8,87-11,4-12,9 H, beweglich.
MS: 507⁺ = [M + H]⁺
BEISPIEL 6: N-(2-Benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-((1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin
N-(2-Benzoxazolyl)-O-(4-ethoxy-4-oxobutyl)-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat (6-1)
Das Gemisch, bestehend aus Aminoester 5-3 (1,05 g, 3 mmol), 2-Methylthiobenzoxazol (660 mg, 4 mmol) und HgCl₂ (50 mg), wird während 4 h auf 140 °C erhitzt. Das nach Abkühlen erhaltene Gemisch wird durch Chromatographie unter Elution mit dem Gemisch Heptan/AcOEt 50/50 gereinigt. Es werden 370 mg von erwartetem Produkt 6-1 erhalten.
IR (CHCl₃): NH 3413 cm^–1; C=O 1729 cm^–1; heterocyclisch + aromatisch 1642, 1612, 1582, 1512 cm^–1.
N-(2-Benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl)-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat (6-2)
Der Ester 6-1 (370 mg) wird mit 2-Amino-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin (200 mg) in 5 ml CH₂Cl₂ gemischt und bei Umgebungstemperatur 6 h gerührt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft und der trockene erhaltene Extrakt durch Chromatographie unter Elution mit dem Gemisch CH₂Cl₂/MeOH/Wasser/AcOH 90/10/1/1 gereinigt. Es werden 200 mg von erwartetem Produkt 6-2 erhalten.
N-(2-Benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-((1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin (6-3)
3 ml Trifluoressigsäure werden zu 200 ml von Ester 6-2 in 10 ml Dichlormethan zugesetzt, 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend 10 ml Toluol zugesetzt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft, mit Dichlormethan aufgenommen und durch Zugabe eines Gemisches von Et₂O/Pentan kristallisiert. Es werden 175 mg 6-3 erhalten.
R_f = 0,40 (CH₂Cl₂/MeOH/AcOH/Wasser 90/10/1/1)
FP. = 115 °C (Zers.)
IR (Nujol): Absorption OH/NH; C=O 1695 cm^–1; C=O + C=N, 1671 cm^–1; heterocyclisch + aromatisch 1647, 1612, 1583, 1569, 1512 cm^–1.
NMR (DMSO): 1,84 (m) CH₂; 1,96 CH₂; 2,52 (maskiert) CH₂-CO; 2,91 (dd) 3,14 (dd) Ph-CH ₂; 3,30 (m) NH-CH₂; 3,94 (t) CH₂-O-Ph; 4,36 (dt) CH-NH; 6,82 7,22 -Ph-O; 6,98 (dt) 1H 7,10 (dt) 1H 7,22 1H 7,33 (dl) 1H H aromatisch; 8,33 (d) CH-NH; 8,88 (s) 11,45–12,80 H beweglich.
MS: 466⁺ = [M + H]⁺
BEISPIEL 7: N-(2-Benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-((1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin
N-(2-Benzothiazolyl)-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat (7-1)
Das Gemisch bestehend aus (1,1-Dimethylethyl)-L-tyrosinat 4-1 (120 mg, 0,5 mmol) und Fluorbenzothiazol (75 mg; 0,5 mmol) in 3 ml Pyridin wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird unter reduziertem Druck bis zum Erhalt eines trockenen Extrakts eingedampft, der durch Chromatographie unter Elution mit dem Gemisch Heptan/Ethylacetat (100/0 --> 0/100) gereinigt wird. Es werden 115 mg von erwartetem Produkt erhalten.
IR (CHCl₃): -OH 3600 cm^–1; -NH 3414 cm^–1; C=O 1728 cm^–1; konjugiertes System + aromatisch + heterocyclisch: 1614, 1599, 1544 und 1515 cm^–1.
N-(2-Benzothiazolyl)-O-[4-ethoxy-4-oxobutyl)-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat (7-2)
Zu Phenol 7-1 (90 mg, 0,24 mmol) in 3 ml DMF werden 30 mg tBuOK, anschließend 44 μl 4-Bromethylbutanoat (0,3 mmol) zugesetzt und 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel eingedampft, der trockene Extrakt mit dem Gemisch von Wasser/AcOEt/NH₄Cl aufgenommen, dekantiert, die organische Phase getrocknet, unter reduziertem Druck eingedampft und durch Chromatographie unter Elution mit dem Gemisch Heptan/AcOEt (100/0 --> 50/50) gereinigt. Es werden 90 mg von erwartetem 7-2 erhalten.
IR (CHCl₃): -NH 3410 cm^–1; C=O 1728 cm^–1; konjugiertes System + aromatisch + heterocyclisch: 1612, 1599, 1584, 1564, 1542 und 1512 cm^–1.
N-(2-Benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat (7-3)
Ester 7-2 (80 mg) wird mit 2-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin (40 mg) in 5 ml CH₂Cl₂ gemischt und bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft und der erhaltene trockene Extrakt durch Chromatographie unter Elution mit dem Gemisch CH₂Cl₂/MeOH (100/0 ----> 90/10) gereinigt. Es werden 25 mg von erwartetem Produkt 7-3 erhalten.
IR (CHCl₃): NH 3420 cm^–1; C=O 1725; C=O + C=N: 1687 cm^–1; konjugiertes System + heterocyclisch + aromatisch 1638, 1599, 1565, 1542, 1512 cm^–1.
N-(2-Benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin (7-4)
2 ml Trifluoressigsäure werden zu 25 mg von Ester 7-3 in 5 ml Dichlormethan zugesetzt, 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend werden 10 ml Toluol zugesetzt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft, mit Dichlormethan aufgenommen und durch Zugabe eines Gemisches von Et₂O/Pentan kristallisiert. Es werden 20 mg 7-4 erhalten.
R_f = 0,40 (CH₂Cl₂/MeOH/AcOH/Wasser 90/10/1/1)
IR (CHCl₃): Absorption OH/NH; C=O 1695, 1668 cm^–1; konjugiertes System + aromatisch + Amid II: 1612, 1587, 1561, 1543, 1513 cm^–1.
NMR (DMSO): 2,55 (maskiert) CH₂-CO; 1,98 CH₂; 3,95 CH₂-O-Ph; 3,35 (m) CH₂-1,85 (m) CH-CH₂, 2,91 3,13 pH-CH ₂; 4,58 (m) CH-NH; 8,40 (d) CH-NH; 6,83 7,21 -Ph-O; 7,02 (t1) 7,21 7,36 (dl) 7,65 (dl) H aromatisch; 8,80 12,8 H beweglich.
MS: 482⁺ = [M + H]⁺
BEISPIEL 8: N-(6-Brom-2-benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-((1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin
N-[[(4-Bromphenyl)amino]thioxomethyl]-O-(4-ethoxy-4-oxo-butyl)-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat (8-1)
Einer Lösung von Aminoester 4-2 (2,34 g, 6,6 mmol) in 50 ml Ether wird bei etwa 0 °C 4-Bromphenylisothiocyanat (1,61 g, 7,5 mmol) zugesetzt und 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, unter reduziertem Druck bis zum Erhalt eines trockenen Extrakts (4,03 g) eingedampft, der dem erwartetem Thioharnstoffprodukt entspricht.
MS: 565⁺/.. = [M + H]⁺
587⁺/.. = [M + Na]⁺
N-(6-Brom-2-benzothiazolyl)-O-[4-ethoxy-4-oxo-butyl)-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat (8-2)
0,6 ml SO₂Cl₂ in 5 ml Chlorbenzol werden einer Lösung von Aminothioharnstoff 8-1 (3 g, 5,3 mmol) in 60 ml Chlorbenzol bei 0 °C zugesetzt, 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, in Ethylacetat verdünnt, gewaschen, getrocknet und die organische Phase unter reduziertem Druck eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten, das durch Chromatographie unter Elution mit dem Gemisch Heptan/Ethylacetat 80/20 gereinigt wird. Es werden 593 mg erwartetes Produkt 8-2 erhalten.
MS: 563⁺/.. = (M + H]⁺
507⁺/.. = MH⁺/.. – tBu
N-(6-Brom-2-benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat (8-3)
Einer Lösung des Esters 8-2 (123 mg) in 3 ml THF werden 80 mg 2-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin zugesetzt, 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt, nochmals 48 mg Tetrahydroaminopyrimidin zugesetzt und 5 h gerührt, unter reduziertem Druck eingedampft, und anschließend wird das Ganze unter Elution mit einem Gemisch von CH₂Cl₂/AcOEt 80/20, anschließend CH₂Cl₂/MeOH 90/10 chromatographiert. Es werden 68 mg von erwartetem 8-3 erhalten.
MS: 616⁺/.. = [M + H]⁺/...
560⁺/.. = MH⁺/.. – tBu
N-(6-Brom-2-benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin (8-4)
Die Hydrolyse des Esters erfolgt wie in den hervorgehenden Beispielen, allerdings ausgehend von 50 mg 8-3 und zweimal 0,5 ml TFA in 1,5 ml Dichlormethan. Es werden 62 mg 8-4 (in Form von Trifluoressigsäuresalz) erhalten.
NMR (CDCl₃): 2,00 (m) 2H NH-CH₂-CH ₂-CH₂-NH-; 3,45 (m) 4H-NH-CH ₂-CH₂-CH ₂-NH-; 10,0 (s1) -NH-CH₂-CH₂-CH₂-NH; 2,10 (m) 2H CO-CH₂-CH ₂-CH₂-O-Ph; 2,60 (t1) 2H CO-CH ₂-CH₂-CH₂-O-Ph; 3,99 (t1) CO-CH₂-CH₂-CH ₂-O-Ph; 4,39 (t) 1H Ph-CH₂-CH-; 3,28 (m) 2H Ph-CH ₂-CH-; 6,72 7,15 AA'BB' -O-Ph; 7,40 (d) Hc (H ortho zum Stickstoff); 7,51 (dd) 1H Hb (H meta zum Stickstoff); 7,68 (d) (H in ortho-Stellung zum Schwefel); 12,91 (s) CO₂H.
BEISPIEL 9: N-(5-Brom-7-fluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-((1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin
Herstellung von 5-Brom-7-flour-2-(methylthio)-benzoxazol (P1)
Zu 2 g 4-Brom-2-fluor-6-nitrophenol in 100 ml Ethanol wird eine Lösung von 8,55 g Natriumdithionit in 40 ml Wasser zugesetzt und 1 h 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung filtriert, zum Erhalt eines trockenen Extrakts eingedampft und wieder in Ethylacetat aufgenommen, gewaschen, und anschließend wird die organische Phase getrocknet. Anschließend wird der Rückstand (2-Amino-4-brom-6-fluor-phenol), der unter reduziertem Druck erneut eingedampft wurde, wieder in 80 ml Methanol, 12,5 ml Wasser, 1,86 g Kaliumethylxanthogenat aufgenommen und 4 h unter Rückfluss erhitzt (es wird 5-Brom-7-fluor-2(3H)-benzoxazolethion erhalten). Es wird abkühlen gelassen, 1,05 ml Methyliodid werden zugesetzt, über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird wieder in Dichlormethan aufgenommen, gewaschen, getrocknet, filtriert und die organische Phase konzentriert. Der Rückstand wird anschließend über Chromatographie unter Elution mit dem Gemisch AcOEt/Heptan (20–80) gereinigt. Es werden 1,16 g an gereinigtem erwartetem Produkt erhalten.
N-[5-Brom-7-flour-2-benzoxazolyl)-O-[4-ethoxy-4-oxo-butyl)-1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat (9-1)
Das Gemisch, bestehend aus Aminoester 4-2 (865 mg; 2,46 mmol), 5-Brom-7-fluor-2-(methylthio)-benzoxazol (804 mg; 3,07 mmol) und Quecksilberdiacetat (437 mg), wird 3 h unter Stickstoff bei 100 °C gerührt. Nach Chromatographie des abgekühlten Mediums unter Elution mit dem Gemisch CH₂Cl₂/Ethylacetat 95/5 werden 564 mg erwartetes Produkt erhalten, das durch Umkristallisation mit Isopropyloxid erneut gereinigt wird. Es werden 528 mg gereinigtes Produkt erhalten.
NMR (CDCl₃): 1,22 (t); 1,40 (s); 2,05 (m); 2,45 (m); 3,10 (m); 3,90 (m); 4,10 (q); 4,60 (m); 5,60 (d); 6,70–7,05 (AA'BB'); 7,00 (m); 7,20 (m).
N-[5-Brom-7-flour-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-(1,1-dimethylethyl)-L-tyrosinat (9-2)
Der Ester 9-1 (5,28 mg) wird mit 2-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin (158 + 198 + 130 mg) in 10 ml CH₂Cl₂ gemischt und 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft und der trockene erhaltene Extrakt durch Chromatographie unter Elution mit dem Gemisch CH₂Cl₂/MeOH 90/10 gereinigt. Es werden 260 mg von erwartetem Produkt 9-2 erhalten.
NMR (CDCl₃): 1,49 (s) 9H OC(CH₃)₃; 1,99 (m) 2H NH-CH₂-CH ₂-CH₂-NH-; 3,44 (dd) 4H -NH-CH ₂-CH₂-CH ₂-NH-; 2,12 (quint) 2H CO-CH₂-CH ₂-CH₂-O-Ph; 2,63 (t) 2H CO-CH ₂-CH₂-CH₂-O-Ph; 3,97 (t) CO-CH₂-CH₂-CH ₂-O-Ph; 4,68 (t) 1H Ph-CH₂-CH-; 3,14 (dd)–3,24 (dd) 2H Ph-CH ₂-CH-; 6,79 7,06 AA'BB' -O-Ph; 6,99 (dd) J = 1,5; 9,5 Hz 1H Hb (ortho zum Stickstoff); 7,28 (dl) J = 1,5 Hz 1H Ha (H in para-Position zum Stickstoff).
N-(5-Brom-7-flour-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin (9-3)
3,5 ml Trifluoressigsäure werden zu 260 mg von Ester 9-2 in 5 ml Dichlormethan zugesetzt, 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend werden 10 ml Toluol zugesetzt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft, und es werden 236 mg von erwarteter Säure 9-3 erhalten.
IR (CHCl₃): CO 1713 cm^–1; 1695 cm^–1, C=O C=N: 1666 cm^–1; 1649 cm^–1 heterocyclisch + aromatisch: 1612, 1595, 1586, 1558, 1513 cm^–1.
NMR (CDCl₃): 1,99 (m) 2H NH-CH₂-CH ₂-CH₂-NH-; 2,06 (m) 2H CO-CH₂-CH ₂-CH₂-O-Ph; 2,62 (t) 2H CO-CH ₂-CH₂-CH₂-O-Ph; 3,17 (dd)–3,28 (dd) 2H Ph-CH ₂-CH-; 3,44 (s1) 4H – NH-CH ₂-CH₂-CH ₂-NH-; 3,94 (t) CO-CH₂-CH₂-CH ₂-O-Ph; 4,77 (m) 1H Ph-CH₂-CH-; 6,72 7,10 AA'BB'-O-Ph; 7,30 (m) Hb; (H ortho zum Stickstoff); 7,09 (m) (H in para-Position zum Stickstoff); 9,87 (s)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-NH; 12,66 (s) CO₂H.
MS: 562⁺/[M + H]⁺
BEISPIEL 10: N-(5-Brom-2-benzoxazolyl)-3-[[4-[3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]benzoyl]amino]-L-alanin
3-Amino-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-(1,1-dimethylethyl)-L-alaninat (10-2)
Einer Suspension von 5 g N-α-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-α, β-diaminopropionsäure 10-1 (andere Nomenklatur: (3-Amino-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin)) in 25 ml Tertbutylacetat, abgekühlt auf 0 °C, werden, ohne 5 °C zu überschreiten, 2,5 ml konzentrierte HClO₄ zugesetzt, es wird auf 20 °C ansteigen gelassen und 4 Tage bei 20 °C gerührt. Anschließend wird in eine Lösung von Natriumbicarbonat/Eis (300 ml/200 ml) gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, filtriert, dekantiert, die organische Phase getrocknet, unter reduziertem Druck bis zum Erhalt eines trockenen Extrakts, entsprechend dem erwarten Produkt (3,2 g), reduziert, das wie es ist bei der folgenden Umsetzung verwendet wird.
N-[Phenylmethoxy)carbonyl]-3-[[4-(3-methoxy-3-oxo-propyl)bezoyl]amino]-(1,1-dimethylethyl)-L-alaninat (10-4)
566 mg Säureester 10-3 (4-Carboxybenzolmethylpropanoat) und 0,8 g Aminoester 10-2 werden vermischt, bei 20 °C werden Acetonitril (30 ml), anschließend EDCI (0,6 g) zugesetzt, und die Lösung wird 2 h bei 20 °C gerührt. Anschließend wird mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen, die organische Phase getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, um nach Chromatographie unter Elution mit einem Gemisch von CH₂Cl₂/AcOEt 80/20 1,30 g erwartetes Produkt zu erhalten.
3-[[4-(3-Methoxy-3-oxo-propyl)bezoyl]amino]-(1,1-dimethylethyl)-L-alaninat (10-5)
Einer Lösung von 10-4 (1,28 g, 2,64 mmol) in 35 ml THF und 10 ml Cyclohexan werden 128 mg Pd(OH)₂-auf-Kohle zugesetzt und 45 min unter Rückfluss erhitzt. Die Temperatur wird auf etwa 20 °C gebracht, filtriert, mit Ethylacetat gespült und bis zum Erhalt eines trockenen Extrakts (724 mg), entsprechend dem erwarteten entschützten Produkt, unter reduziertem Druck eingedampft.
N-(5-Brom-2-benzoxazolyl)-3-[[4-(3-methoxy-3-oxo-propyl)bezoyl]amino]-(1,1-dimethylethyl)-L-alaninat (10-6)
Das Gemisch, bestehend aus 890 mg 10-5, 620 mg 5-Brom-2-methylthiobenzoxazol (hergestellt gemäß P1, allerdings ausgehend von 4-Brom-2-nitrophenol) und 350 mg Hg(OAc)₂ wird 2 h auf 75 °C erhitzt und das abgekühlte Medium unter Elution mit einem Gemisch von CH₂Cl₂/AcOEt 82/18 chromatographiert. Es werden 159 mg erwartetes Produkt erhalten.
R_f = 0,28 (CH₂Cl₂/AcOEt 80/20)
IR (CHCl₃): NH: 3387, 3242 cm^–1, C=O 1733 cm^–1, C=O, C=N: 1663, 1643 cm^–1 aromatisch + Amid II: 1614, 1573, 1526, 1498 cm^–1.
N-(5-Brom-2-benzoxazolyl)-3-[(4-(3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]bezoyl]amino]-(1,1-dimethylethyl)-L-alaninat (10-7)
Zu Ester 10-6 (140 mg) in 3 ml THF wird 1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinamin (94 mg) gegeben und bei Umgebungstemperatur 4 h gerührt. Anschließend wird unter reduziertem Druck eingedampft und der erhaltene trockene Extrakt durch Chromatographie unter Elution mit dem Gemisch CH₂Cl₂/AcOEt 80/20, anschließend mit CH₂Cl₂/MeOH 85/15 gereinigt. Es werden 71 mg erwartetes Produkt 10-7 erhalten.
NMR (CDCl₃): 1,47 (s) 1,48 (s) 9H OC(CH₃)₃; 1,92 (m) 2H NH-CH₂-CH ₂-CH₂-NH-; 3,35 (m) 4H -NH-CH ₂-CH₂-CH ₂-NH; 2,65 (t) 2H CO-CH ₂-CH₂-Ph; 3,97 (m) 2H NH-CH ₂-CH; 4,66 (dd) 4,89 (m) 1H NH-CH₂-CH; 7,37 (t1) 1H NH-CH₂-CH; 7,11 (d) 1H (H ortho zum Sauerstoff); 7,17 (dd) 1H (H meta zum Sauerstoff); 7,23 7,62 AA'BB' 7,26 7,71 AA'BB' -Ph-; 7,45 (d) 7,48 (d) 1H (H in ortho Position zum Stickstoff).
N-(5-Brom-2-benzoxazolyl)-3-[[4-(3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]benzoyl]amino]-L-alanin (10-8)
Die Hydrolyse des Esters erfolgt wie in den vorhergehenden Beispielen, allerdings ausgehend von 56 mg 10-7 und 2,5 ml TFA in 2,5 ml Dichlormethan. Es werden 60 mg 10-8 (in Form Trifluoressigsäuresalz) erhalten.
NMR (CDCl₃): 1,97 (m) 2H NH-CH₂-CH ₂-CH₂-NH-; 2,77 (t) 2H CO-CH ₂-CH₂-Ph; 2,93 (t) 2H CO-CH₂-CH ₂-Ph; 3,42 (m) 4H -NH-CH ₂-CH₂-CH ₂-NH-; 4,05 (m) 2H NH-CH ₂-CH; 4,72 (m) 4,90 (m) 1H NH-CH₂-CH; 7,22 (d) 1H (H ortho zum Stickstoff); 7,31 (dd) 1H (H meta zum Stickstoff); 7,17 7,69 AA'BB' -Ph-; 7,51 (s1) 10,03 und 10,55 H, beweglich.
BEISPIEL 11: N-(6-Brom-2-benzothiazolyl)-3-[[4-(3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]bezoyl]amino]-L-alanin
N-[[(4-Bromphenyl)amino]thioxomethyl]-3-[[4-(3-methoxy-3-oxo-propyl)benzoyl]amino]-(1,1-dimethylethyl)-L-alaninat (11-1)
Einer Lösung von 500 mg 10-5 3-[[4-(3-Methoxy-3-oxo-propyl)benzoyl]amino]-(1,1-Dimethylethyl)-L-alaninat in 12 ml Ethylether werden unter Stickstoff bei 0°C 335 mg (4-Brom-phenyl)-isothiocyanat zugesetzt und 1 h gerührt, wobei die Entwicklung der Tempera tur auf 20 °C zugelassen wird. Anschließend wird bis zum Erhalt von 500 mg des erwarteten kristallisierten Produkts unter reduziertem Druck eingedampft.
IR (CHCl₃): NH: 3439 cm^–1, 3407 cm^–1 + C=O: 1732 cm^–1; 1653 cm^–1, konjugiertes System + aromatisch + Amid II: 1613, 1570, 1528, 1495 cm^–1
N-(6-Brom-2-benzothiazolyl)-3-[[4-(3-methoxy-3-oxo-propyl)benzoyl]amino]-(1,1-dimethylethyl)-L-alaninat (11-2)
Einer Lösung von 250 mg 11-1 in 5 ml Chlorbenzol, abgekühlt auf etwa 4 °C, werden 0,05 ml SO₂Cl₂ zugesetzt, die Temperatur wird auf 20 °C ansteigen gelassen, und es werden nochmals 0,05 ml SO₂Cl₂ zugesetzt. Anschließend wird das Reaktionsmedium mit Dichlormethan verdünnt, gewaschen, die organische Phase wird getrocknet und unter reduziertem Druck bis zum Erhalt eines trockenen Extrakts eingedampft, der durch Chromatographie unter Elution mit dem Gemisch CH₂Cl₂/AcOEt 85/15 gereinigt wird. Es werden 70 mg erwartetes Produkt erhalten.
IR (CHCl₃): NH: 3388 cm^–1, C=O: 1731 cm^–1; 1654 cm^–1, konjugiertes System + aromatisch + Amid II: 1614, 1594, 1571, 1537, 1500 cm^–1
N-(6-Brom-2-benzothiazolyl)-3-[[4-(3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]bezoyl]amino]-(1,1-dimethylethyl)-L-alaninat (11-3)
Einer Lösung von 70 mg 11-2 in 2 ml THF werden 66 mg 2-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin zugesetzt, und sie wird 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsmedium unter Elution mit dem Gemisch CH₂Cl₂/AcOEt 80/20, sodann mit McOH/CH₂Cl₂ 10/90 chromatographiert. Es werden 27 mg erwartetes Produkt 11-3 erhalten.
MS: 629⁺/... = MH⁺
573⁺/... = MH⁺ – tBu/..
N-(6-Brom-2-benzothiazolyl)-3-[[4-(3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]bezoyl]amino]-L-alanin (11-4)
Die Hydrolyse des Esters erfolgt wie in den hervorgehenden Beispielen, allerdings ausgehend von 27 mg 11-3 und 1,3 ml TFA in Dichlormethan. Es werden 33 mg 11-4 (in Form von Trifluoressigsäuresalz) erhalten.
NMR (CDCl₃): 1,98 (m) 2H NH-CH₂-CH ₂-CH₂-NH-; 2,78 (t1) 2H CO-CH ₂-CH₂-Ph; 2,94 (t1) 2H CO-CH₂-CH ₂-Ph; 3,42 (m) 4H NH-CH ₂-CH₂-CH ₂-NH-; 4,01 (s1) 4,12 (s1) 2H NH-CH ₂-CH; 4,45 (s1) 1H NH-CH₂-CH; 7,38 (d) 1H (H ortho zum Stickstoff); 7,51 (d1) 1H (H meta zum Stickstoff); 7,70 (s1) 1H (H ortho zum Schwefel); 7,19 7,74 AA'BB' -Ph-; 7,96 (s1) 1H H, beweglich; 10,10 (s1) 2H (NH); 13,15 (s) 1H CO₂H.
Die folgenden Beispiele wurden ebenfalls nach den vorstehend vorgesehenen Vorgehensweisen hergestellt.
BEISPIEL 12: N-(7-Fluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

NMR (DMSO): 1,85 (m) 2H NH-CH₂-CH ₂-CH₂-NH-; 1,97 (quint) 2H CO-CH₂-CH ₂-CH₂-O-Ph; 2,91 (dd) 3,15 (dd) 2H Ph-CH ₂-CH-NH; 2,55 (t1) 2H CO-CH ₂-CH₂-CH₂-O-Ph; 3,35 (m) 4H NH-CH ₂-CH₂-CH ₂-NH-; 3,95 (t) 2H CO-CH₂-CH₂-CH ₂-O-Ph; 4,39 (t) 1H Ph-CH₂-CH-; 6,82 7,23 AA'BB' -O-Ph; 6,90 (ddd) (H para zum Stickstoff); 7,07 (m) 2H b (H in ortho und meta zum Stickstoff); 8,64 (d1) 1H NH; 8,94 (s1) NH-CH₂-CH₂-CH₂-NH; 11,50 (s) 12,93 (s) H, beweglich.

BEISPIEL 13: N-(6-Fluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

MS: 484⁺ = [M + H]⁺
NMR (DMSO): 1,84 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH-; 1,97 (quint) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O-; 2,53 (m) 2H CO-CH2-NH; 2,90 und 3,14 (2dd) 2H Ph-CH2, 3,34 (s1) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,94 (t) 2H CH2-O; 4,34 (m) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,81 und 7,22 (AA'BB') 4H -Ph-; 6,95 (ddd) 1H (H meta zum Stickstoff); 7,19 (dd) 1H (H ortho zum Stickstoff); 7,35 (dd) 1H (H ortho zum Sauerstoff); 8,43 (d1) 1H (NH-CH); 8,88 (s1) 2H (NH-CH₂); 11,40 (s) und 12,94 (s1) H, beweglich.

BEISPIEL 14: N-(5-Fluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyi]-L-tyrosin-trifluoracetat

NMR (CDCl₃): 2,01 (m) 2H NH-CH₂-CH ₂-CH₂-NH-; 2,07 (m) 2H CO-CH₂-CH ₂-CH₂-O-Ph-; 3,16 (dd) 3,31 (dd) 2H Ph-CH ₂-CH-NH; 2,60 (m) 2H CO-CH ₂-CH₂-CH₂-O-Ph; 3,46 (m) 4H -NH-CH ₂-CH₂-CH ₂-NH-; 3,92 (m) 2H CO-CH₂-CH₂-CH ₂-O-Ph-; 4,75 (dd) 1H Ph-CH₂-CH; 5,84 1H, beweglich; 6,72 7,15 AA'BB' -O-Ph; 6,93 (td) (H para zum Stickstoff); 7,15 (maskiert) (H ortho zum Stickstoff); 7,26 (maskiert) (H ortho zum Sauerstoff); 9,84 (s1) 2N NH-CH₂-CH₂-CH₂-NH; 12,63 (s) 1H CO₂H.

BEISPIEL 15: N-(7-Chlor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin-trifluoracetat

NMR (CDCl₃): 1,89 (m) 2H NH-CH₂-CH ₂-CH₂-NH-; 2,00 (quint) 2H CO-CH₂-CH ₂-CH₂-O-Ph; 2,98 (dd) 3,18 (dd) 2H Ph-CH ₂-CH-NH; 2,55 (t) 2H CO-CH ₂-CH₂-CH₂-O-Ph; 3,37 (m) 4H -NH-CH ₂-CH₂-CH ₂-NH-; 3,98 (t) CO-CH₂-CH₂-CH ₂-O-Ph; 4,43 (m) 1H Ph-CH₂-CH-; 6,81 7,22 AA'BB' -O-Ph; 7,03 (dd) 7,18 (dd) (H ortho und para zum Stickstoff); 7,11 (m) 1H b (H meta zum Stickstoff); 8,64 (d1) 1H NH; 8,95 (s1) NH-CH₂-CH₂-CH₂-NH; 11,39 (s1) 1H CO₂H.

BEISPIEL 16: N-(6-Chlor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

MS: 500⁺ MH⁺; 522⁺ MNa⁺
NMR (DMSO): 1,84 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 1,96 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,52 (m) 2H CO-CH2; 2,90 und 3,14 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,34 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,94 (t) 2H CH2-O; 4,35 (m) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,82 und 7,21 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,15 (dd) 1H (H meta zum Stickstoff); 7,21 (d) 1H (H ortho zum Stickstoff); 7,52 (d) 1H (H ortho zum Sauerstoff); 8,53 (d1) 1H (NH-CH); 8,84 (s1) H, beweglich.

BEISPIEL 17: N-(5-Chlor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

MS: 500⁺ [MH]⁺
NMR (CDCl₃): 1,99 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH und CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,46 (m) 2H CO-CH2; 3,22 und 3,32 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,41 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,88 (t1) 2H CH2-O; 4,62 (s1) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,70 und 7,09 (AA'BB') 4H -Ph-; 6,97 (d) 1H (H ortho zum Sauerstoff); 7,09 (m) 1H (H meta zum Sauerstoff); 7,33 (s1) 1H (H ortho zum Stickstoff); 10,44 (s1) und 10,64 (s1) und 14,00 (s1) H beweglich.

BEISPIEL 18: N-(5-Brom-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin-trifluoracetat

NMR (CDCl₃): 2,01 (m) 2H NH-CH₂-CH ₂-CH₂-NH-; 2,10 (m) 2H CO-CH₂-CH ₂-CH₂-O-Ph; 2,58 (m) 2H CO-CH ₂-CH₂-CH₂-O-Ph; 3,21 (dd) 3,29 (dd) 2H Ph-CH ₂-CH-NH; 3,47 (s1) 4H -NH-CH ₂-CH₂-CH ₂-NH-; 3,97 (m) 2H CO-CH₂-CH₂-CH ₂-O-Ph; 4,79 (dd) 1H Ph-CH₂-CH-; 4,95 (s1) H, beweglich; 6,72 7,15 AA'BB') -O-Ph; 7,22 (d) (H ortho zum Sauerstoff); 7,36 (dd) (H para zum Stickstoff); 7,58 (d) (H ortho zum Stickstoff); 9,72 (s1) 2H NH-CH₂-CH₂-CH₂-NH; 12,45 (s1) 1H CO₂H.

BEISPIEL 19: N-(Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl}-L-tyrosin

MS: 516⁺ = MH⁺
NMR (DMSO): 1,78 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 1,91 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O-; 2,35 (m) 2H CO-CH2-NH; 2,94 und 3,24 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,24 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,89 (t) 2H CH2-O; 4,23 (m) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,78 und 7,12 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,34 (m) 2H (H aromatisch); 7,56 (s) 1H (H aromatisch); 7,72 (s) 1H (h aromatisch); 7,84 (m) 2H (H aromatisch); 8,03 (d1) 1H (NH-CH)

BEISPIEL 20: N-(Naphth[1,2-d]oxazol-2-yl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

MS: 516⁺ MH⁺
NMR (DMSO): 1,82 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 1,94 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O, 2,49 (m) 2H CO-CH2; 2,96 und 3,18 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,33 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,93 (t) 2H CH2-O; 4,46 (m) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,82 und 7,26 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,43 (m) 1H (H aromatisch); 7,52 (m) 1H (H aromatisch); 7,56 (m) 1H (H meta zum Sauerstoff); 7,63 (m) 1H (H ortho zum Sauerstoff); 7,95 (d) 1H (H aromatisch); 8,10 (d) 1H (H aromatisch); 8,39 (d1) 1H (NH-CH); 8,96 (s1) H, beweglich

BEISPIEL 21: O-[4-Oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-N-(5-phenyl-2-benzoxazolyl)-L-tyrosin

MS: 542⁺ MH⁺
NMR (DMSO): 1,83 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 1,97 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,54 (m) 2H CO-CH2; 2,93 und 3,16 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,34 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,95 (t) 2H CH2-O; 4,40 (m) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,93 und 7,24 (AA'BB') -Ph-; 7,27 (dd) 1H (H meta zum Sauerstoff); 7,33 (t1) 1H (H aromatisch); 7,41 (d) 1H (H ortho zum Sauerstoff); 7,43 (m) 2H (H aromatisch); 7,48 (d) 1H (H ortho zum Stickstoff); 7,62 (d1) 2H (H aromatisch); 8,45 (d1) 1H (NH-CH); 8,75 (s1) und 11,26 (s1) und 12,97 (s1) H, beweglich

BEISPIEL 22: N-(6-Nitro-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

MS: 511⁺ MH⁺
NMR (CDCl₃): 2,00 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 2,05 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,48 (m) 2H CO-CH2; 3,30 (m) 2H Ph-CH2; 3,44 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,91 (t) 2H CH2-O; 4,69 (s1) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,71 und 7,08 (AA'BB') 4H Ph-; 7,35 (d) 1H (H ortho zum Stickstoff); 8,02 (s1) 1H (H ortho zum Sauerstoff); 8,16 (dd) 1H (H meta zum Stickstoff); 10,56 (s1) und 13,91 (s1) H, beweglich

BEISPIEL 23: O-[4-Oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-N-[5-(trifluormethyl)-2-benzoxazolyl)-L-tyrosin

MS: 534⁺ MH⁺
NMR (CDCl₃): 1,99 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 2,04 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,53 (m) 2H CO-CH2; 3,22 und 3,33 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,43 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,90 (t1) 2H CH2-O; 4,70 (t1) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,71 und 7,09 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,30 (m) 2H (H Sauerstoff-Seite); 7,59 (s1) 1H (H ortho zum Stickstoff); 10,37 (s1) und 13,61 (s1) H, beweglich.

BEISPIEL 24: N-(Oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-O-(4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin
BEISPIEL 25: N-(Oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

NMR (CDCl₃): 2,01 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 2,05 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,51 (t1) 2H CO-CH2; 3,25 und 3,37 (2m) 2H Ph-CH2; 3,44 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,92 (t1) 2H CH2-O; 4,83 (s1) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,72 und 7,09 (AA'BB') 4H -Ph-; 6,95 (dd) 1H (H aromatisch); 7,26 (m) 1H (H aromatisch); 7,46 (m) 1H (H aromatisch); 10,37 (s1) und 13,40 (s1) H, beweglich

BEISPIEL 26: O-[4-Oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-N-[5-(trifluormethyl)-oxazol[4,5-b]pyridin-2-yl]-L-tyrosin
BEISPIEL 27: N-(6,7-Difluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

MS: 502⁺ MH⁺
NMR (DMSO): 1,89 (q) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 2,02 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,57 (t1) 2H CO-CH2; 2,84 und 3,04 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,39 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 4,00 (t1) 2H CH2-O; 4,42 (m) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,70 (ddd) 1H (H meta zum Stickstoff); 6,84 und 7,19 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,03 (d1) 1H (NH-CH); 7,48 (ddd) 1H (H ortho zum Stickstoff); 8,75 (s1) und 10,31 (s1) H, beweglich.

BEISPIEL 28: N-(5,7-Dichlor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

MS: 534⁺ MH⁺
NMR (DMSO): 1,94 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 1,96 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,51 (m) 2H CO-CH2; 2,90 und 3,16 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,35 (m) 4H 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,94 (t1) 2H CH2-O; 4,34 (m) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,82 und 7,21 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,20 (d) und 7,29 (d) 2H (H aromatisch); 8,91 (m) (NH-CH); 9,00 (s1) H, beweglich.

BEISPIEL 29: N-(5,7-Dichlor-6-methyl-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

MS: 548⁺ MH⁺
NMR (DMSO): 1,81 (m) und 1,88 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 1,99 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,32 (s) 3H CH3; 2,54 (m) 2H CO-CH2; 2,83 und 3,02 (m) 2H Ph-CH2; 3,23 und 3,38 (2m) 4H 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,97 (m) 2H CH2-O; 4,16 und 4,40 (2m) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,75 und 7,15 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,90 (s) 1H (H aromatisch); 8,82 (m) (NH-CH).

BEISPIEL 30: N-[5-[Phenylamino)sulfonyl]-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

MS: 621⁺ MH⁺
NMR (DMSO): 1,84 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 1,96 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,51 (m) 2H CO-CH2; 2,90 und 3,14 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,34 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,93 (t1) 2H CH2-O; 4,36 (m) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,80 und 7,20 (AA'BB') 4H -Ph-; 6,98 (t1) 1H (H aromatisch); 7,07 (d1) 2H (H aromatisch); 7,20 (m) 2H (H aromatisch); 7,40 (dd) 1H (H meta zum Sauerstoff); 7,49 (d) 1H (H ortho zum Sauerstoff); 7,51 (s1) 1H (H ortho zum Stickstoff), 8,75 (d1) 1H (NH-CH); 8,86 (s1) und 10,20 (s1) H, beweglich

BEISPIEL 31: N-[5-[(N-Methylphenylamino)sulfonyl]-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

MS: 635⁺ MH⁺
NMR (DMSO): 1,84 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 1,96 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,53 (m) 2H CO-CH2; 2,91 und 3,15 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,11 (s) 3H CH3; 3,35 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,94 (t) 2H CH2-O; 4,38 (m) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,82 und 7,23 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,08 (d1) 3H (H aromatisch + H meta Sauerstoff); 7,27 (m) 1H (H ortho zum Stickstoff); 7,51 (d) 1H (H ortho Sauerstoff), 7,20 und 7,35 (m) 3H (H aromatisch); 8,80 (s1) 1H (NH-CH); 8,85 (s1) und 11,37 (s1) und 13,04 (s1) H, beweglich

BEISPIEL 32: N-(6-Chlor-2-benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

MS: 516⁺ MH⁺; 5,38⁺ MNa⁺
NMR (DMSO): 1,84 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 1,97 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,52 (m) 2H CO-CH2; 2,90 und 3,10 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,34 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,95 (t) 2H CH2-O; 4,56 (m) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,82 und 7,19 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,22 (dd) 1H (H meta zum Stickstoff); 7,33 (d) 1H (H ortho zum Stickstoff); 7,79 (d) 1H (H ortho zum Schwefel); 8,52 (d1) 1H (NH-CH); 8,85 (s1) und 11,39 (s1) H, beweglich

BEISPIEL 33: N-(7-Brom-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

MS: 560⁺ MH⁺
NMR (CDCl₃): 2,00 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 2,11 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,61 (m) 2H CO-CH2; 3,30 (m) 2H Ph-CH2; 3,45 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 4,00 (t1) 2H CH2-O; 4,36 (t1) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,74 und 7,17 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,31 (m) 1H (H meta zum Stickstoff); 7,38 (d1) 1H (H aromatisch); 7,49 (d1) 1H (H aromatisch); 9,94 (s1) und 12,82 (s1) H, beweglich.

BEISPIEL 34: N-(5-Brom-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

MS: 560⁺ MH⁺
NMR (CDCl₃): 2,01 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 2,10 (quint 1) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,59 (m) 2H CO-CH2; 3,29 (m) 2H Ph-CH2; 3,46 (s1) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 4,00 (t1) 2H CH2-O; 4,30 (m) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,74 und 7,17 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,26 (m) 1H (H meta zum Schwefel); 7,40 (m) 1H (H ortho zum Schwefel); 7,69 (d) 1H (H ortho zum Stickstoff); 9,83 (s1) und 12,62 (s1) H, beweglich.

BEISPIEL 35: N-(1H-Benzimidazol-2-yl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

MS: 465⁺ MH⁺
NMR (DMSO): 1,89 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 1,96 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,54 (m) 2H CO-CH2; 3,03 und 3,22 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,36 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,92 (m) 2H CH2-O; 4,64 (m) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,83 und 7,19 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,24 (m) 2H (H aromatisch); 7,38 (m) 2H (H aromatisch).

BEISPIEL 36: N-(5-Nitro-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

NMR (CDCl₃): 2,05 (sl) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 2,09 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,64 (sl) 2H CO-CH2; 3,23 und 3,39 (2dl) 2H Ph-CH2; 3,50 (sl) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,92 (sl) 2H CH2-O; 4,79 (sl) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,75 und 7,16 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,29 (m) 1H (H ortho zum Sauerstoff); 8,05 (dl) 1H (H meta zum Sauerstoff); 8,18 (sl) 1H (H ortho zum Stickstoff); 9,71 (sl) und 12,86 (sl) H, beweglich.

BEISPIEL 37: N-(4-Nitro-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

NMR (DMSO): 1,81 (sl) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 1,90 (sl) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,50 (m) 2H CO-CH2; 2,90 und 3,18 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,31 (sl) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,91 (sl) 2H CH2-O; 4,32 (sl) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,80 und 7,12 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,07 (tl) 1H (H meta zum Sauerstoff), 7,67 (dl) 1H (H aromatisch); 7,87 (dl) 1H (H aromatisch); 10,2 (sl) 10,8 (sl) H, beweglich.

BEISPIEL 38: N-(6-Ethylsulfonyl-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

NMR (CDCl₃): 1,27 (tl) 3H CH3; 2,01 (sl) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH und CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,50 (sl) 2H CO-CH2; 3,18 (quint 1) 2H CH2-SO2; 3,28 (sl) 2H Ph-CH2; 3,43 (sl) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,88 (sl) 2H CH2-O; 4,68 (sl) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,71 und 7,09 (AA'BB') 4H -Ph-; 7,31 (sl) 1H (H ortho zum Sauerstoff); 7,61 (dl) 1H (H meta zum Sauerstoff); 7,86 (sl) 1H (H ortho zum Stickstoff); 10,57 (sl) und 13,88 (sl) H, beweglich.

BEISPIEL 39: N-(4,5,6,7-Tetrafluor-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

NMR (CDCl₃): 2,00 (sl) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 2,07 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,51 (m) 2H CO-CH2; 3,28 (m) 2H Ph-CH2; 3,44 (sl) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,95 (tl) 2H CH2-O; 4,70 (sl) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,59 (sl) 1H NH-CH-CH2; 6,72 und 7,07 (AA'BB') 4H -Ph-; 10,36 (sl) und 13,54 (sl) H, beweglich.

BEISPIEL 40: N-(4-Methyl-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

NMR (CDCl₃): 1,99 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH und CO-CH2-CH2; 2,44 (m) 2H CO-CH2; 247 (s) 3H CH3; 3,22 und 3,33 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,42 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,87 (tl) 2H CH2-O; 4,69 (tl) 1h Ph-CH2-CH-NH; 6,71 und 7,11 (AA'BB') 4H -Ph-; 6,96 (m) 2H und 7,08 (m) 3H (H aromatisch); 10,68 (sl) und 13,97 (sl) H, beweglich).

BEISPIEL 41: N-(5-Methoxy-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

NMR (DMSO): 1,83 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 1,96 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,50 (m) 2H CO-CH2; 2,90 und 3,13 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,34 (m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,71 (s) 3H CH3; 3,93 (tl) 2H CH2-O; 4,31 (ddd) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,51 (dd) 1H (H meta zum Sauerstoff); 6,81 und 7,12 (AA'BB') 4H -Ph-; 6,81 (m) 1H (H ortho zum Stickstoff); 7,19 (m) 1H (H ortho zum Sauerstoff); 8,21 (dl) 1H (NH-CH); 9,15 (sl) und 12,45 (sl) 3H, beweglich.

BEISPIEL 42: N-(4-Hydroxy-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

NMR (DMSO): 1,80 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 1,92 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,40 (m) 2H CO-CH2; 2,90 und 3,16 (dd) 2H Ph-CH2; 3,28 (sl) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,91 (tl) 2H CH2-O; 4,20 (m) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,78 und 7,10 (AA'BB') 4H -Ph-; 6,54 (m) und 6,76 (m) 3H (H aromatisch); 7,50 (dl) 1H (NH-CH); 9,52 (sl) und 10,18 (sl) H, beweglich.

BEISPIEL 43: N-(6-Hydroxy-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin

NMR (DMSO): 1,80 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 1,93 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,39 (tl) 2H CO-CH2; 2,93 und 3,12 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,24 (tl) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,90 (tl) 2H CH2-O; 4,19 (dl) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,52 (dd) 1H (H meta zum Stickstoff); 6,71 und 7,09 (AA'BB') 4H -Ph-; 6,72 (d) 1H (H ortho zum Sauerstoff); 6,97 (d) 1H (H ortho zum Stickstoff); 7,38 (dl) 1H (NH-CH).

BEISPIEL 44: N-(2-Benzoxazolyl]-3-[[4-(3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]benzoyl]amino]-L-alanin

NMR (DMSO): 1,85 (m) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 2,76 (tl) 2H CO-CH2-CH2-Ph; 2,92 (tl) 2H CO-CH2-CH2-Ph; 3,35 (sl) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,78 (m) 2H NH-CH2-CH; 4,53 (m) 1H NH-CH2-CH; 6,99 (tl) und 7,11 (tl) 2H (H aromatisch); 7,25 (dl) und 7,35 (dl) 2H (H aromatisch); 7,31 und 7,77 (AA'BB') -Ph-; 8,28 (dl) 1H (NH-CH); 9,02 (sl) 2H (NH-CH2); 11,63 (sl) und 12,89 (sl) H, beweglich.

BEISPIEL 45: N-(7-Fluor-2-benzoxazolyl]-3-[[4-[3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]benzoyl]amino]-L-alanin

NMR (DMSO): 1,82 (sl) 2H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 2,62 (tl) 2H CO-CH2-CH2-Ph; 2,83 (tl) 2H CO-CH2-CH2-Ph; 3,30 (sl) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,74 (m) 2H NH-CH2-CH; 4,37 (m) 1H NH-CH2-CH; 6,90 (m) und 7,06 und 7,28 (m) 3H (H aromatisch); 7,18 und 7,70 (AA'BB') 4H -Ph-; 8,28 (sl) 1H (NH-CH); 10,20 (sl) und 13,50 (sl) 3H (H, beweglich).

BEISPIEL 46: N-(7-Fluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(5-hydroxy-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butylj-L-tyrosin
Die Verbindungen von Beispiel 46 werden auf folgende Weise hergestellt:

* Collect.Czech.Chem.Commun. (1973), 38(5), 1377-80
NMR (DMSO): 1,98 (m) 2H CO-CH2-CH2-CH2-O; 2,56 (m) 2H CO-CH2; 2,91 und 3,15 (2dd) 2H Ph-CH2; 3,29 und 3,35 (2m) 4H NH-CH2-CH2-CH2-NH; 3,95 (tl) 2H CH2-O; 4,10 (sl) 1H NH-CH2-CH-CH2-NH; 4,37 (ddd) 1H Ph-CH2-CH-NH; 6,83 und 7,23 (AA'BB') 4H -Ph-; 6,91 (ddd) 1H (H aromatisch); 7,10 (m) 2H (H aromatisch); 8,66 (d) 1H (HN-CH); 8,94 (sl) 2H (NH-CH2); 11,58 (s) und 12,98 (sl) 2H H, beweglich

Pharmakologischer Test: ELISA-Test Kistrin/Vitronektinrezeptor (α_vβ₃)
Protokoll:
96-Well-Platten, MaxiSorp, werden über Nacht bei 40 °C mit 100 μl Kistrin, 1 μg/ml, (Verdünnung mit Beschichtungspuffer: Carbonat 0,05 M/NaOH pH 9,6) überzogen. Am nächsten Tag werden die Vertiefungen ausgeleert, und die Liganden (Kistrin) werden anschließend 1 h bei Umgebungstemperatur unter sanftem Schwenken bei 125 U/min fixiert (Fixierungspuffer: PBS, enthaltend 0,5 % BSA (pH = 7,4)). Die Vertiefungen werden 6 × gewaschen (Waschpuffer: PBS, enthaltend 0,05 % Tween 20 (pH 7,7), anschließend wird den Platten in der folgenden Reihenfolge zugesetzt:

– 40 μl Inkubationspuffer
– 10 μl der Verdünnung des zu testenden Produkts (die Produkte werden in einem Gemisch von 50:50 DMSO/Wasser verdünnt)
– 50 μl menschlicher α_vβ₃-Rezeptor (cf. Pytella et al. Methods Enzymol. (1987) 144 (Verdünnung in Inkubationspuffer, anzupassen je nach Rezeptor-Charge und Ligand). Ligand, α_vβ₃-Rezeptor und zu testende Produkte werden 3 h bei Umgebungstemperatur unter sanftem Schwenken bei 125 U/min coinkubiert.

Die Vertiefungen werden erneut 6 × gewaschen, anschließend 2 h bei Umgebungstemperatur unter sanftem Schwenken bei 125 U/min in Gegenwart von 100 μl Antirezeptorantikörper, gekoppelt an eine Peroxidase (der Antikörper 4B12-HRP wird in Inkubationspuffer (50 mM TRIS, pH 7,4; 0,5 % BSA; 0,05 % Tween 20; 1 nM MnCl₂; 50 μM CaCl₂; 50 μM MgCl₂; 100 mM NaCl₂) verdünnt) inkubiert. Die Verdünnung ist je nach Rezeptor-Charge anzupassen.
Die Vertiefungen werden anschließend 6 × gewaschen, bevor die Ligand-Rezeptor-Bindung gemessen wird, was mit Hilfe eines Peroxydase-Testkits (TBM Microwell Peroxidase Substrate System Kirkegaard; Kat.-Nr. 50-76-00) erfolgt.
Diese Kit enthält ein Fläschchen A mit Substrat (3,3',5,5'-Tetramethylenbenzidin, 0,4 g/l), ein Fläschchen B (H₂O₂, 0,02 % Citrat/Citronensäure-Puffer). Nach Gebrauchsanweisung wird ein Volumen A mit einem Volumen B gemischt, anschließend wird das Reaktionsgemisch in Portionen von 100 μl/Vertiefung verteilt.
Die enzymatische Reaktion entwickelt sich zwischen 6 und 10 min für Kistrin/α_vβ₃, anschließend wird ihre Entwicklung durch Zugabe von 100 μl 1 M Phosphorsäure gestoppt. Die optische Dichte wird bei 450 nm bestimmt.
Expression der Ergebnisse
Die folgende Kurve wird erstellt: der prozentuale Gehalt der Bindung als Funktion des Logarithmus jeder Konzentration des getesteten Produkts.
Für jedes Produkt wird die IC50 nach der folgenden Formel bestimmt: IC50 = (BO + Bmin)/2

B0: = Maximum der Bindung in Abwesenheit von sämtlichem Produkt
Bmin: = Minimum der Bindung in Gegenwart der höchsten Konzentration von Produkt.

Claims

Verbindungen der Formel (I): R₁-Y-A-B-D-E-F-G • in allen ihren isomeren Formen, allein oder im Gemisch, sowie ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, wobei: • R₁ ein mono- oder polycyclisches System darstellt, das ausgewählt ist aus
• Y eine direkte Bindung oder -NR₂- darstellt; • A eine Einfachbindung, -(C₁-C₈)-Alkylen-, -NR₂-C(O)-NR₂-, -NR₂-C(O)O-, -NR₂-C(O)-S-, -NR₂-C(S)-NR₂-, -NR₂-C(S)-O-, -NR₂-C(S)-S-, -NR₂-S(O)n-NR₂-, -NR₂-S(O)n-O-, -NR₂-S(O)n-, -(C₃-C₁₂)-Cycloalkylen-, -C C-, -NR₂-C(O)-, -C(O)-NR₂-, -(C₅-C₁₄)-Arylen-C(O)-NR₂-, -O-, -S(O)_n-, -(C₅-C1₄)-Arylen-, -CO-, -(C₅-C₁₄)-Arylen-CO-, -NR₂-, -SO₂-NR₂-, -CO₂-, -CR₂=CR₃-, -(C₅-C₁₄)-Arylen-S(O)_n-, darstellt, wobei diese Gruppen gegebenenfalls jeweils mit einer Alkylengruppe substituiert sein können; • B eine Einfachbindung, -(C₁-C₈)-Alkylen-, -CR₂=CR₃- oder -C≡C- darstellt, die gegebenenfalls jeweils mit einer Alkylengruppe substituiert sein können; • D eine Einfachbindung, -(C₁-C₈)Alkylen-, -O-, -NR₂-, -CONR₂-, -NR₂-CO-, -NR₂-C(O)-NR₂-, -NR₂-C(S)-NR₂-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, -CS-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR₂-, -NR₂-S(O)-, -NR₂-S(O)₂-, -S-, -CR₂=CR₃-, -C≡C- oder -CH(OH)-, darstellt, wobei diese Gruppen gegebenenfalls jeweils mit einer Alkylengruppe substituiert sein können; • E ein nicht substituiertes Phenyl darstellt; • F die gleichen Werte wie D besitzt; • G eine Gruppe
darstellt; q 0 bedeutet • R₂ und R₃, gleich oder verschieden, H, (C₁-C₈)-Alkyl-, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl-, (C₅-C₁₄)-Aryl-, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, -NH₂, (R₈O)R₈NR₇-, R₈OR₇-, R₈OC(O)R₇-, R₈-(C₅-C₁₄)-Aryl-R₇-, R₈R₈NR₇-, HO-(C₁-C₈)Alkyl-NR₈-R₇-, R₈R₈NC(O)R₇-, R₈C(O)NR₂R₇-, R₈C(O)R₇-, R₈R₈N-C(=NR₈)-, R₈R₈N-C(=NR₈)-NR₂-, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyloxy-, (C₁-C₆)-Alkyloxycarbonyl- darstellen; • R₄ H darstellt; • R₅ ein mono- oder polycyclisches System darstellt, wobei jeder Cyclus aus 4 bis 10 aromatischen oder nicht aromatischen Ketten besteht, wobei der Cyclus oder mindestens einer der Cyclen 1 bis 4 Heteroatome einschließt, ausgewählt aus N, O oder S, substituiert oder nicht substituiert mit den aus R₁₀, R₁₁, R₁₂ und R₁₃ ausgewählten Gruppen; • R₆ -C(O)R₉ darstellt; • R₇ eine direkte Bindung oder ein (C₁-C₈)-Alkylen darstellt; • R₈ H, (C₁-C₈)-Alkyl-, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)alkyl-, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl darstellt, wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; • R₉ OH darstellt; • R₁₀, R₁₁ R₁₂, R₁₃, gleich oder verschieden, unabhängig voneinander H, (C₁-C₈)-Alkyl-, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl-, (C₅-C₁₄)-Aryl-, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl-, NH₂, (R₈O)R₈NR₇-, R₈OR₇-, R₈OC(O)R₇-, R₈-(C₅-C₁₄)-Aryl-R₇-, R₈R₂NR₇-, HO-(C₁-C₈)Alkyl-NR₂-R₇-, R₈R₂NC(O)R₇-, R₈C(O)NR₂R₇-, R₈C(O)R₇-, R₂R₃N-C(=NR₂)-, -R₂R₃N-C(=NR₂)-NR₂-, =O, =S, Halogen, -NO₂; R₈SO₂R₇-, R₈NHSO₂R₇- oder R₈R₂NSO₂R₇-darstellen; • n 1 oder 2 darstellt.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R₅ ein Heterocyclus ist, der ausgewählt ist aus
wobei die Heterocyclen mit R₁₀, R₁₁, R₁₂ oder R₁₃, wie in Anspruch 1 definiert, substituiert sind oder nicht substituiert sind.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei: • Y eine Einfachbindung oder NH darstellt; • R₁ wie in Anspruch 1 definiert ist; • A eine Einfachbindung, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -NHCO-NH-, -NHC(O)-O-, -NHC(O)-S-, -NHC(S)-NH-, -NHC(S)-O-, NHC(S)-S-, -NHSO-NH-, -NHS(O)-O-, -NHS(O)-, -Cyclohexylen-, -C≡C-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -Ph-C(O)NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -Phenylen-, -C(O)-, -PhC(O)-, -NH-, -SO₂-NH-, -C(O)-O-, -CH=CH-, -Ph-S(O)-, -Ph-S(O)-O-, -CH₂-CONH-CH₂-, -CH₂-CONH-, -CONH-CH₂-, -NHCO-CH₂-, -CH₂-NHCO-, -CH₂-NHCO-CH₂- darstellt; • B eine Einfachbindung, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, C≡C-, -C≡C-CH₂-, CH₂-C=C-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH- darstellt; • D eine Einfachbindung, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -O-, -NH-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -CO-, -SO₂-, -SO₂NH-, -NHSO₂-, -S-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH(OH)- darstellt; • E ein nicht substituiertes Phenyl ist; • F die gleichen Werte wie D besitzt; • G eine Gruppe CH(NHR₅)-COOH darstellt, wobei R₅ wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die der Formel (Ia) gehorchen:
wobei D' ein Sauerstoffatom oder eine Einfachbindung darstellt, F' eine Gruppe -CH₂- oder -CONH-CH₂- darstellt, R₁ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind und p 1 bis 8 entspricht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die der Formel (Ib) gehorchen:
wobei D' ein Sauerstoffatom oder eine Einfachbindung darstellt, F' eine Gruppe -CH₂- oder -CONH-CH₂- darstellt, R₁ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind und p 1 bis 8 entspricht.
Verbindungen der Formel (Ia) nach Anspruch 4, wobei D' ein Sauerstoffatom darstellt, p zwischen 2 und 4 liegt und F' eine Gruppe -CH₂- darstellt.
Verbindungen der Formel (Ia) nach Anspruch 4, wobei D' eine Einfachbindung darstellt, p zwischen 2 und 5 liegt und F' eine Gruppe -CONH-CH₂- darstellt.
Verbindungen der Formeln (I), (Ia) oder (Ib) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R₁
darstellt, wobei R₂ und R₁₁ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen der Formeln (I), (Ia) oder (Ib) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R₅ einen Heterocyclus darstellt wie in Anspruch 2 definiert, der mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Phenyl, Benzyl, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Carboxy, Methyloxycarbonyl, Phenylaminosulfonyl, Methylphenylaminosulfonyl, (C₁-C₂)-Alkyl, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chlor-, Brom- oder Fluoratomen substituiert.
Verbindungen der Formeln (I), (Ia) oder (Ib) nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ einen Heterocyclus nach Anspruch 2 darstellt, der mit einem oder mehreren Halogenatomen, ausgewählt aus Chlor, Brom und Fluor, substituiert ist.
Verbindungen der Formel (I), (Ia) oder (Ib) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, die folgendermaßen heißen: • N-[1-(Phenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-O-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-L-tyrosin; • N-(2-Benzothiazolyl)-O-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-nyphthyridin-2-yl)propyl]-L-tyrosin; • N-(2-Benzoxyzolyl)-O-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-L-tyrosin; • N-[5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-[5-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • O-[4-Oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-N-[1-(phenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-L-tyrosin; • N-(2-Benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(2-Benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-[6-Brom-2-benzothiazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(5-Brom-7-fluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(5-Brom-2-benzoxazolyl)-3-[(4-[3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]benzoyl]amino]-L-alanin; • N-(6-Brom-2-benzothiazolyl)-3-[[4-[3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]benzoyl]amino]-L-alanin; • N-(7-Fluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-.L-tyrosin; • N-(6-Fluor-2-benoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(5-Fluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(7-Chlor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(6-Chlor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(5-Chlor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(5-Brom-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(Naphth[1,2-d]oxazol-2-yl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • O-[4-Oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-N-(5-phenyl-2-benzoxazolyl)-L-tyrosin; • N-(6-Nitro-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • O-[4-Oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-N-[5-(trifluormethyl)-2-benzoxazolyl)-L-tyrosin; • N-(Oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl[-L-tyrosin; • N-(Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • O-[4-Oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-N-[5-(trifluormethyl)-oxazolo[4,5b]pyridin-2-yl]-L-tyrosin; • N-(6,7-Difluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(5,7-Dichlor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl[-L-tyrosin; • N-(5,7-Dichlor-6-methyl-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-[5-[Phenylamino)sulfonyl]-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-[5-[(N-Methylphenylamino)sulfonyl]-2-benzoxazolyl]-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(6-Chlor-2-benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(7-Brom-2-benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl[-L-tyrosin; • N-(5-Brom-2-benzothiazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(1H-Benzimidazol-2-yl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(5-Nitro-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(4-Nitro-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(6-Ethylsulfonyl-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(4,5,6,7-Tetrafluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(4-Methyl-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(5-Methoxy-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(4-Hydroxy-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(6-Hydroxy-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin; • N-(2-Benzoxazolyl)-3-[[4-[3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]benzoyl]amino]-L-alanin; • N-(7-Fluor-2-benzoxazolyl)-3-[[4-[3-oxo-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]propyl]benzoyl]amino]-L-alanin; • N-(7-Fluor-2-benzoxazolyl)-O-[4-oxo-4-[(5-hydroxy-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]butyl]-L-tyrosin.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, das die Kupplung von 2 oder mehreren Fragmenten umfasst, die der Retrosynthese der Verbindungen der Formel (I) entstammen können.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei eine Carbonsäure oder ein Carbonsäurederivat der Formel (II)
wobei R₁, Y, A, B, D, E, F, R₄, R₆ und Q wie in Anspruch 1 für die Formel (I) definiert sind und gegebenenfalls die funktionellen Gruppen in Form von Vorläufern oder in geschützter Form vorliegen, mit einem Heterocyclus der Formel: R₅-Hal wobei R₅-SMe reagieren gelassen wird, wobei R₅ wie in Anspruch 1 in der Formel (I) definiert ist und Hal ein Halogen darstellt und wobei gegebenenfalls die funktionellen Gruppen in Form von Vorläufern oder in geschützter Form vorliegen, wobei die funktionellen Gruppen, die gegebenenfalls in Vorläuferform oder in geschützter Form vorliegen, im weiteren Verlauf in Gruppen umgewandelt werden, die in den Verbindungen der Formel (I) vorhanden sind.
Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs in Form von Estern von Carboxylgruppen oder in Acylform und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, wie nach einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, als Medikament.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel (I) wie nach einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs in Form von Estern der Carboxylgruppen oder in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, sowie ein oder mehrere Exzipientien.
Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs in Form von Estern der Carboxylgruppen oder in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, wie nach einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, als Medikament nach Anspruch 14 mit einer antagonistischen Aktivität gegenüber dem Rezeptor des Vitronectins.
Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs in Form von Estern der Carboxylgruppen oder in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, wie nach einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, als Medikament nach Anspruch 14 mit einer inhibitorischen Aktivität der Knochenresorption oder zur Behandlung oder Prävention der Osteoporose.
Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs in Form von Estern der Carboxylgruppen oder in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, wie nach einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, als Medikament nach Anspruch 14 mit einer inhibitorischen Aktivität des Tumorwachstums oder der Krebsmetastasen.
Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs in Form von Estern der Carboxylgruppen oder in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, wie nach einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, als Medikament nach Anspruch 14 mit einer entzündungshemmenden Aktivität oder zur Behandlung oder Prävention von kardiovaskulären Störungen, von Restenose, Atheriosklerose, Nephropathien oder Retinopathien.
Verwendung der Verbindungen der Formel (I), wie nach einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs, ausgewählt aus den Prodrugs in Form von Estern der Gruppe R₆ = COR₉, wobei R₉ eine Hydroxygruppe ist, oder aus den Prodrugs in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, der einer Amino- oder Guanidingruppe entstammt, wobei ein Wasserstoffatom, das an dem Stickstoffatom positioniert ist, mit einer Acyl- oder Carbamatgruppe ersetzt ist, ausgewählt aus R₁₄CO-, R₁₅OCO-, wobei R₁₄ ein Wasserstoff oder ein Rest (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl ist, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome wie N, O, S ersetzt sein können, oder (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)alkyl, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome in dem Arylteil durch Heteroatome wie N, O, S ersetzt sein können, und R₁₅ die gleichen Werte wie R₁₄, mit Ausnahme von Wasserstoff, besitzt, zur Herstellung von Medikamenten, die zur Prävention oder Behandlung der Osteoporose bestimmt sind.
Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie nach einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs, ausgewählt aus den Prodrugs in Form von Estern der Gruppe R₆ = COR₉, wobei R₉ eine Hydroxygruppe ist, oder aus den Prodrugs in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, der einer Amino- oder Guanidingruppe entstammt, wobei ein Wasserstoffatom, das an dem Stickstoffatom positioniert ist, mit einer Acyl- oder Carbamatgruppe ersetzt ist, ausgewählt aus R₁₄CO-, R₁₅OCO-, wobei R₁₄ ein Wasserstoff oder ein Rest (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome wie N, O, S ersetzt sein können, oder (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)alkyl ist, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome in dem Arylteil durch Heteroatome wie N, O, S ersetzt sein können, und R₁₅ die gleichen Werte wie R₁₄, mit Ausnahme von Wasserstoff, aufweist, zur Herstellung von Medikamenten, die zur Hemmung des Tumorwachstums oder der Krebsmetastasen bestimmt sind.
Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie nach einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs, ausgewählt aus den Prodrugs in Form von Estern der Gruppe R₆ = COR₉, wobei R₉ eine Hydroxygruppe ist, oder aus den Prodrugs in Acyl- und Carbamatform für die Gruppen, die einen acylierbaren Stickstoff enthalten, der einer Amino- oder Guanidingruppe entstammt, wobei ein Wasserstoffatom, das an dem Stickstoffatom positioniert ist, mit einer Acyl- oder Carbamatgruppe ersetzt ist, ausgewählt aus R₁₄CO-, R₁₅OCO-, wobei R₁₄ ein Wasserstoffatom oder ein Rest (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome wie N, O, S ersetzt sein können, oder (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)alkyl ist, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome in dem Arylteil durch Hetero atome wie N, O, S ersetzt sein können, und R₁₅ die gleichen Werte wie R₁₄, mit Ausnahme von Wasserstoff, besitzt, zur Herstellung von Medikamenten, die zur Prävention oder Behandlung von entzündlichen Störungen, kardiovaskulären Störungen, Restenose, Atheriosklerose, Nephropathien oder Retinopathien bestimmt sind.