CN1299282A - 玻连蛋白受体拮抗剂 - Google Patents

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J·G·格利森
D·赫尔丁
J·M·萨马宁
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P·J·曼利
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Abstract

抑制玻连蛋白受体并用于治疗炎症、癌症和心血管疾病,如动脉粥样硬化和再狭窄,以及其中骨吸收是病因的疾病,如骨质疏松症的药学活性化合物。

Description

玻连蛋白受体拮抗剂
                      发明领域
本发明涉及药学活性化合物，其能抑制玻连蛋白受体并可用于治疗炎症、癌症和心血管疾病，如动脉粥样硬化和再狭窄，以及其中骨吸收是病因的疾病，如骨质疏松症。
发明背景
整联蛋白是细胞粘着受体的超家族，细胞粘着受体是表达在各种细胞上的跨膜糖蛋白。这些细胞表面粘着受体包括gpⅡb/Ⅲa(血纤蛋白原受体)和αvβ3(玻连蛋白受体)。血纤蛋白原受体gpⅡb/Ⅲa表达在血小板表面，并介导血小板聚集及在流血伤口处形成止血凝块。Philips等，Blood.,1988,71,831。玻连蛋白受体αvβ3表达在许多细胞上，包括内皮细胞、平滑肌细胞、破骨细胞和肿瘤细胞，因此其具有多种功能。表达在破骨细胞膜上的该αvβ3受体介导破骨细胞对骨基质的粘着，其是骨吸收过程中的关键步骤。Ross等，J.Biol.Chem.,1987,262,7703。以过量骨吸收为特征的疾病是骨质疏松症。表达在人体主动脉平滑肌细胞上的该αvβ3受体介导其向新内膜的迁移，该过程导致经皮冠状血管成形术后的再狭窄。Brown等，Cardiovascular Res.,1994,28,1815。另外，Brooks等.,Cell,1994,79,1157已表明αvβ3拮抗剂通过诱发形成血管的编程性细胞死亡能促进肿瘤退化。因此，阻断玻连蛋白受体的药物可用于治疗疾病，如骨质疏松症、再狭窄和癌症。
现在知道该玻连蛋白受体是指三种不同的整联蛋白，用αvβ1、αvβ3和αvβ5表示。Horton等，Int.J.Exp.Pathol.,1990,71,741。αvβ1结合纤连蛋白和玻连蛋白。αvβ3结合多种配体，包括血纤蛋白、血纤蛋白原、层粘连蛋白、血小板反应蛋白、玻连蛋白、vonWillebrand氏因子、骨桥蛋白和骨涎蛋白Ⅰ。αvβ5结合玻连蛋白。已表明该玻连蛋白受体αvβ5涉及各种细胞类型的细胞粘连，包括微血管内皮细胞(Davis等，J.Cell.Biol.,1993,51,206)，其在血管发生中的作用已被证实。Brooks等，Science,1994,264,569。该整联蛋白表达在人体损伤肉芽组织的血管上，但不在正常皮肤上。
已知玻连蛋白受体与含有三肽Arg-Gly-Asp(或RGD)基序的骨基质蛋白质结合。因此，Horton等，在Exp.Cell Res.1991,195,368中公开含RGD的肽和抗玻连蛋白受体抗体(23C6)抑制齿质再吸收和破骨细胞引起的细胞扩散。另外，Sato等，在J.Cell Biol.1990,111,1713中公开echistatin，一种含有RGD序列的蛇毒液肽，是一种组织培养中有效的骨再吸收抑制剂，并抑制破骨细胞向骨的附着。
现已发现某些化合物是αvβ3和αvβ5受体的有效抑制剂。更详细地讲，已发现这些化合物是抑制玻连蛋白受体比抑制血纤蛋白原受体更有效的抑制剂。
                    发明概述
本发明包括如下所述的式(Ⅰ)化合物，其具有抑制玻连蛋白受体的药理活性，并可用于治疗炎症、癌症和心血管疾病，如动脉粥样硬化和再狭窄，以及其中骨吸收是病因的疾病，如骨质疏松症。
本发明还包括药用组合物，其包含根据式(Ⅰ)的化合物以及药学上可接受的载体。
本发明还包括治疗由玻连蛋白受体介导的疾病的方法。更详细地讲，本发明化合物用于治疗动脉粥样硬化、再狭窄、炎症、癌症和其中骨吸收是病因的疾病，如骨质疏松症。
                    详细说明
本发明包括新的化合物，其为抑制玻连蛋白受体比抑制血纤蛋白原受体更有效的抑制剂。本发明包括式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：
R*为
Figure 9980583300202
X是CR’R’、NR’、O或S；
Y是CR’R’、NR’、O或S；
A是H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、-S(O)rCF3、-CO2Rg、-CORg、-CONRg 2-C1-6烷基、-C0-6烷基-Ar、-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-S(O)kRg或CH2N(Rf)2；
R1是-C0-6烷基-Het-、-C0-6烷基-Ar、-C1-6烷基、-H、-CN、-CH=CH2、-C≡CH或-S(O)kRg；
R2是
Figure 9980583300211
Figure 9980583300212
W是-(CHRg)a-U-(CHRg)b-；
U不存在或为CO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡C、CRg=CRg、Ar或Het；
G是NRe、S或O；
Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0- 6烷基；
Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；
Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或由1-3个选自卤素、CN、NRg 2、ORg、SRg、CO2Rg和CON(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；
Rf是H、C1-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Rc是H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或(CH2)kCO2Rg；
Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2，或Rb和Rc结合在一起形成5或6元芳族或非芳族碳环或杂环，其可任选由多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、 CORf、 CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或为亚甲基二氧基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立为N或C-Ry，前提是Q1、Q2、Q3和Q4中不超过一个为N；
R’为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基；
R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR’；
Ry为H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2，或为由卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、-NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2任选取代的C1-6烷基；
a为0、1或2；
b为0、1或2；
k为0、1或2；
r为0、1或2；
s为0、1或2；
u为0或1；和
v为0或1。
合适地，本发明包括式(Ⅰa)的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 9980583300221
其中：
X是CR’R’、NR’、O或S；
Y是CR’R’、NR’、O或S；
A是H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、-S(O)rCF3、-CO2Rg、-CORg、-CONRg 2-C1-6烷基、-C0-6烷基-Ar、-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-S(O)kRg或CH2N(Rf)2；
R1是-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-Ar、-H、-CN或-S(O)kRg；
R2是
Figure 9980583300231
Figure 9980583300232
Figure 9980583300233
W是-(CHRg)a-U-(CHRg)b-；
U不存在或为CO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡C、CRg=CRg、Ar或Het；
G是NRe、S或O；
Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0- 6烷基；
Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；
Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或由1-3个选自卤素、CN、NRg 2、ORg、SRg、CO2Rg和CON(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；
Rf是H、C1-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Re是H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或(CH2)kCO2Rg；
Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2，或Rb和Rc结合在一起形成5或6元芳族或非芳族碳环或杂环，其可任选由多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或为亚甲基二氧基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立为N或C-Ry，前提是Q1、Q2、Q3和Q4中不超过一个为N；
R’为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基；
R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR’；
Ry为H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2，或为由卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、-NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2任选取代的C1-6烷基；
a为0、1或2；
b为0、1或2；
k为0、1或2；
r为0、1或2；
s为0、1或2；
u为0或1；和
v为0或1。
本发明还包括药学上可接受的本发明化合物的加成盐和复合物。在其中本发明化合物可具有一个或多个手性中心的情况下，除非详细说明，本发明包括每一个单一的可通过常用技术合成和拆分的非外消旋化合物。在其中化合物具有不饱和碳-碳双键的情况下，顺式(Z)和反式(E)异构体都包括在本发明范围之内。在其中化合物存在互变异构形式，如酮-烯醇互变异构体，如：的情况下，无论以平衡状态存在或通过用适当的取代基R′锁定一种形式存在，每种互变异构体都包括在本发明之内。
式(Ⅰ)化合物抑制玻连蛋白和其它含有RGD的肽与玻连蛋白受体的结合。对在破骨细胞上的玻连蛋白受体的抑制作用抑制破骨细胞的骨吸收，可用于治疗其中病理学上与骨吸收有关的疾病，如骨质疏松症和骨关节炎。
另一方面，本发明提供刺激骨形成的方法，其包括给予可引起骨钙蛋白释放增加的化合物。增加的骨产生对其中缺乏矿化骨质或需要骨质重建的疾病明显有益，如骨折愈合及骨折的预防。导致骨结构损失的疾病和代谢紊乱也能从这些治疗中获益。例如，甲状旁腺功能亢进、Paget氏病、恶性高血钙、骨转移引起的溶骨损害、由固定术或性激素缺乏引起的骨损失、Behcet氏病、骨软化症、骨肥厚和骨硬化症均可得益于本发明化合物的给予。
另外，由于本发明化合物抑制多种不同类型细胞上的玻连蛋白受体，所以该化合物可用于治疗炎症，如类风湿性关节炎和牛皮癣，以及心血管疾病，如动脉粥样硬化和再狭窄。本发明的式(Ⅰ)化合物可用于治疗或预防其它疾病，包括，但不限于血栓栓塞疾病、哮喘、过敏反应、成人呼吸窘迫综合症、移植物抗宿主疾病、器官移植排斥、败血性休克、湿疹、接触性皮炎、肠炎和其它自身免疫疾病。本发明化合物还可用于伤口的愈合。
本发明化合物还可用于治疗，包括预防血管生成疾病。此处所用术语血管生成疾病包括涉及异常新血管形成的病症。新血管生长的原因在于或归咎于与疾病有关的病理因素，抑制血管生成能降低该疾病的有害影向。这种疾病目标的实例是糖尿病性视网膜病。由于需要新血管生长支持有害组织的生长，抑制血管形成能降低向该组织提供血液，因此能降低以血液供应需要为基础的组织质量。实例包括肿瘤生长，其中为使肿瘤生长并使形成的固体肿瘤转移持续需要新血管形成。因此，本发明化合物可抑制肿瘤组织血管生成，所以抑制了肿瘤的转移和肿瘤的生长。
因此，根据本发明的方法，用本发明的化合物抑制血管生成可缓解该疾病的症状，在某些情况下可以治愈该疾病。
本发明化合物的另一治疗目标是以新血管形成为特征的眼部疾病。这些眼部疾病包括角膜新血管疾病，如角膜移植、疱疹性角膜炎、梅毒性角膜炎、翼状胬肉和与使用隐性眼镜有关的新血管角膜翳。其它的眼部疾病还包括与年龄有关的黄斑变性、假定的眼组织胞浆菌病、未熟儿视网膜病和新血管性青光眼。
本发明还提供抑制肿瘤生长的方法，其包括逐步给予或以物理组合物的形式给予式(Ⅰ)化合物和抗肿瘤剂，如托泊替堪和顺铂。
对于式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物而言：
适宜的R2是：其中Q1、Q2和Q3各自为CRy，Q4为CRy或N，u为0，优选每个R’是H，R”是H或C1-6烷基，W是-(CH2)1-4-，Q4是CRy，Ry为H。或者，R2是：
Figure 9980583300271
其中Q1、Q2和Q3各自为CH，u为0，优选每个R’是H，R”是H或C1-6烷基，W是-CH2-CH2-，v是0。
或者，R2是：
Figure 9980583300272
其中G是NH，Rb和Rc各自为H，优选W是-CH2-CH2-。
或者，R2是：
Figure 9980583300273
其中G是NH，Rb和Rc结合在一起形成5或6元芳族或非芳族碳环或杂环，其可任选由多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或为亚甲基二氧基。优选Rb和Rc结合在一起形成6元芳族碳环或杂环和W是-CH2-CH2-。
或者，R2是：
Figure 9980583300281
其中R’是H，R”是H或C1-6烷基，Rg是H或C1-6烷基，s是0、1或2，优选W是-CH2-CH2-。
或者，R2是：
Figure 9980583300282
其中v是0和W是-CH2-CH2-。
对于式(Ⅰ)化合物而言，R1适合为苯基、苄基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。优选R1是苯基。合适地，Y为O或CH2，X为NH或CH2。优选Y为O。
本发明新化合物的代表为以下实施例1-43中所述的化合物。
在其中本发明化合物可具有一个或多个手性中心的情况下，除非特别说明，本发明包括每一个单一的可通过常用技术合成和拆分的非外消旋化合物。根据本发明，优选式(Ⅰ)化合物的(S)构型。
在其中化合物具有不饱和碳-碳双键的情况下，顺式(Z)和反式(E)异构体都包括在本发明范围之内。在任何情况下的任何取代基的意义，都是独立的意义，或者在任何其它情况下，任何其它取代基本身的意义。
本发明还包括本发明化合物的前药。前药被认为是在体内释放出式(Ⅰ)活性母体药物的任何以共价键结合的载体。因此，本发明的另一方面是新的式(Ⅱ)的前药，它们也是制备式(Ⅰa)化合物的中间体，所述式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐的结构式如下：
其中：
X是CR’R’、NR’、O或S；
Y是CR’R’、NR’、O或S；
A是H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、-S(O)rCF3、-CO2Rg、-CORg、-CONRg 2-C1-6烷基、-C0-6烷基-Ar、-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-S(O)kRg或CH2N(Rf)2；
R1是-C0-6烷基-Het-、-C0-6烷基-Ar、-H、-CN或-S(O)kRg；
R2是
Figure 9980583300292
Figure 9980583300293
W是-(CHRg)a-U-(CHRg)b-；
U不存在或为CO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡C、CRg=CRg、Ar或Het；
G是NRe、S或O；
Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0- 6烷基；
Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；
Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或由1-3个选自卤素、CN、NRg 2、ORg、SRg、CO2Rg和CON(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；
Rf是H、C1-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Re是H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或(CH2)kCO2Rg；
Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2，或Rb和Rc结合在一起形成5或6元芳族或非芳族碳环或杂环，其可任选由多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或为亚甲基二氧基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立为N或C-Ry，前提是Q1、Q2、Q3和Q4中不超过一个为N；
R’为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基；
R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR’；
Ry为H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2，或为由卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、-NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2任选取代的C1-6烷基；
a为0、1或2；
b为0、1或2；
k为0、1或2；
r为0、1或2；
s为0、1或2；
u为0或1；和
v为0或1。
本发明另一方面是新的式(Ⅲ)中间体或其药学上可接受的盐：其中：
X是CR’R’、NR’、O或S；
Y是CR’R’、NR’、O或S；
A是H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、-S(O)rCF3、-CO2Rg、-CORg、-CONRg 2-C1-6烷基、-C0-6烷基-Ar、-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-S(O)kRg或CH2N(Rf)2；
R1是-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-Ar、-H、-CN或-S(O)kRg；
W是-(CHRg)a-U-(CHRg)b-；
U不存在或为CO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡C、CRg=CRg、Ar或Het；
Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0- 6烷基；
Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；
Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或由1-3个选自卤素、CN、NRg 2、ORg、SRg、CO2Rg和CON(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；
Rf是H、C1-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立为N或C-Ry，前提是Q1、Q2、Q3和Q4中不超过一个为N；
R’为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基；
R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR’；
Ry为H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2，或为由卤代、-ORg、-SRg、-CN、NRgR”、NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2任选取代的C1-6烷基；
a为0、1或2；和
b为0、1或2。
此处采用肽和化学领域中所用的一般缩写和符号来说明本发明的化合物。一般而言，氨基酸缩写遵循如Eur.J.Biochem.,158,9(1984)中所述的IUPAC-IUB联合委员会生化命名原则。
此处所用C1-4烷基是指任选取代的1-4个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。C1-6烷基还包括戊基、正戊基、异戊基、新戊基和己基以及其简单的脂族异构体。C0-4烷基和C0-6烷基还表示不必有烷基存在(如：存在共价键)。
任何C1-4烷基或C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基或C1-6氧代烷基可任选由Rx取代，其可在能产生稳定结构并可通过常用合成技术得到的任何的碳原子上。适当的Rx基团为C1-4烷基、OR’、SR’、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基sulfoxyl、-CN、N(R’)2、CH2N(R’)2、-NO2、-CF3、-CO2R’、-CON(R’)2、-COR’、-SO2N(R’)2、NR’C(O)R’、F、Cl、Br、I或CF3S(O)r-，其中r是0、1或2。
卤素或卤代指F、Cl、Br和I。
此处所用Ar或芳基指苯基或萘基、或由1-3个如以上所定义的烷基，特别是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、CF3、NH2、OH、F、Cl、Br或I的取代基取代的苯基或萘基。
Het(即杂环)指含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5或6元单环，或9或10元双环，它们是稳定的并可用常规化学合成获得。杂环的实例包括苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并噻吩、苯并噻唑、呋喃、咪唑、二氢吲哚、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯、吡咯烷、四氢吡啶、吡啶、噻唑、噁唑、噻吩、喹啉、异喹啉和四氢及全氢化喹啉和异喹啉。在Het环上任何的可行的多至三个取代基的组合，例如上述烷基所定义的可以由化学合成得到的并且稳定的取代基的组合都属于本发明的范围。
C3-7环烷基指可任选取代的3-7个碳原子的碳环系统，它可以含有多至两个不饱和碳碳键。C3-7环烷基的典型的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和环庚基。在环烷基环上可以由常规的化学合成得到的并且稳定的任何多至三个取代基的组合，例如上述烷基所定义的取代基的组合都属于本发明的范围。
当Rb和Rc结合在一起形成5或6元芳族或非芳族碳环或与Rb和Rc连接的环稠合的杂环时，形成的环一般为选自上述Het所列的5或6元杂环或为苯基、环己基或环戊基环。优选Rb和Rc为-D1=D2-D3=D4，其中D1-D4独立为CH、N或C-Rx，前提为D1-D4中不超过两个为N。最优选，当Rb和Rc结合在一起时，它们形成-CH=CH-CH=CH-基团。
某些基团缩写如下：t-Bu指叔丁基，Boc指叔丁氧基羰基，Fmoc指芴基甲氧基羰基，Ph指苯基，Cbz指苄甲氧基羰基，Bn指苯甲基，Me指甲基，Et指乙基，Ac指乙酰基，Alk指C1-4烷基，Nph指1-或2-萘基以及cHex指环己基。Tet指5-四唑基。
某些试剂此处使用缩写。DCC指二环己基碳化二亚胺，DMAP指二甲氨基吡啶，DIEA指二异丙基乙胺，EDC指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。HOBt指1-羟基苯并三唑，THF指四氢呋喃，DIEA指二异丙基乙胺，DEAD指偶氮二甲酸二乙酯，PPh3指三苯膦，DIAD指偶氮二甲酸二异丙酯，DME指二甲氧基乙烷，DMF指二甲基甲酰胺，NBS指N-溴代琥珀酰亚胺，Pd/C指披钯碳催化剂，PPA指多磷酸，DPPA指二苯基磷酰基叠氮化物，BOP指苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐，HF指氢氟酸，TEA指三乙胺，TFA指三氟乙酸，PCC指氯铬酸吡啶鎓。
式(Ⅰa)化合物一般通过使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应：其中R1、R2、A和X如式(Ⅰa)中定义，可带有任何被保护的活性官能团，L1是OH或卤代；然后除去任何保护基而制备，并任选形成药学上可接受的盐。
适当地，某些式(Ⅰa)化合物可通过使如上所定义的式(Ⅳ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应：
Figure 9980583300342
其中R’、R”、W、Q1、Q2、Q2和Q4如式(Ⅰa)中定义，可带有任何被保护的活性官能团；然后除去任何保护基而制备，并任选形成药学上可接受的盐。
对于式(Ⅵ)化合物而言，优选Q1、Q2、Q2和Q4为CH，W是-(CH2)1-4-。R’是H和R”是H或C1-6烷基。式(Ⅳ)化合物与式(Ⅵ)化合物之间的反应适于在非质子溶剂中，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下进行。
另外，某些式(Ⅰa)化合物可通过使如上定义的式(Ⅳ)化合物与式(Ⅶ)化合物反应：
Figure 9980583300351
其中R’、R”、W、Q1、Q2、Q3和v如式(Ⅰa)中定义，可带有任何被保护的活性官能团；然后除去任何保护基而制备，并任选形成药学上可接受的盐。
对于式(Ⅶ)化合物而言，优选Q1、Q2和Q3为CH，W是-CH2-CH2-，R’是H和R”是H或C1-6烷基。式(Ⅳ)化合物与式(Ⅶ)化合物之间的反应适于在非质子溶剂中，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下进行。
本发明化合物，包括式(Ⅰ)和式(Ⅰa)化合物可通过下列流程Ⅰ-ⅩⅥ中所述的通用方法制备。
其中Y为O和X为CH2的化合物的制备描述于流程Ⅰ中。
                流程Ⅰ(a)EtOAc/LiN(TMS)2,THF；(b)Et3SiH,BF3·OEt2,CH2Cl2；(c)H2,10％Pd/C,EtOH；(d)EtSH,AlCl3,CH2Cl2；(e)2-[(3-羟基-1-丙基)氨基]吡啶-氮-氧化物，DIAD，三苯膦，DMF；(f)环己烯，10％Pd/C,2-丙醇；(g)1.0N氢氧化锂，THF，水，然后酸化。
使适当取代的脱氧安息香衍生物，例如2-(4-甲氧基苯基)-1-苯基乙酮(Chem.Ber.1958,91,755-759)与乙酸乙酯的烯醇化物(可以使乙酸乙酯暴露于适当的酰胺碱，例如二异丙基氨化锂(LDA)或双(三甲基硅烷)氨化锂(LiN(TMS)2而生成)进行醛醇型缩合反应得到Ⅰ-2。往往选择THF作为醛醇缩合反应的溶剂，尽管在各种添加物例如HMPA或TMEDA存在下也使用THF。Ⅰ-2与三乙基硅烷(Et3SiH)在三氟化硼醚合物(BF3.OEt2)存在下根据Orphanopoulos和Smonu(Synth.Commun.1988,833)的通用方法进行叔苄醇的还原反应得到Ⅰ-3及由该醇的β-消除衍生的烯的产物。可以用钯催化剂，例如活性炭上的钯金属(Pd/C)在适当的惰性溶剂例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中，氢化将烯的产物方便地转化为Ⅰ-3。可以通过在Lewis酸催化剂，优选无水三氯化铝(AlCl3)存在下，在惰性溶剂例如二氯甲烷中通过与乙硫醇(EtSH)的反应来去除Ⅰ-3的甲基醚得到Ⅰ-4。其他去除甲基醚的有用方法公开在Greene"Protective Groups in Organic Synthesis"(Wiley-Interscience出版)。在Mitsunobu-型偶合反应(Organic Reactions 1992,42,335-656；Synthesis 1981,1-28)中，使化合物Ⅰ-4与2-[(3-羟基-1-丙基)氨基]吡啶-N-氧化物反应得到Ⅰ-5。该反应通过在偶氮二羧酸二酯例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酯二异丙酯和三苯膦之间形成的复合物介导，并在非质子溶剂如THF、CH2Cl2或DMF中进行。在转移氢化条件下，在惰性溶剂如甲醇、乙醇或2-丙醇中，用钯催化剂(优选活性炭负载钯金属)将Ⅰ-5的吡啶-N-氧化物部分还原为相应的吡啶Ⅰ-6。在该类型反应中，作为氢转移剂一般使用环己烯、1,4-环己二烯、甲酸和甲酸盐，如甲酸钾或甲酸铵。可用碱的水溶液，如LiOH的THF水溶液或NaOH的甲醇或乙醇水溶液，将Ⅰ-6的乙酯水解，并用适当的酸如TFA或HCl酸化该中间体羧酸盐生成羧酸Ⅰ-7。或者，如需要可以分离该中间体羧酸盐，或者可通过本领域技术人员熟悉的方法制备该游离羧酸的羧酸盐。
流程Ⅱ描述了制备式(Ⅰ)化合物的其它方法。
                        流程Ⅱ
Figure 9980583300381
(a)NaH,2-[N-(3-甲磺酰氧基-1-丙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-N-氧化物，DMSO；(b)TFA,CH2Cl2；(c)见流程Ⅰ。
在极性、非质子溶剂中，通常为THF、DMF、DMSO或其混合物中，使化合物Ⅱ-1(如流程Ⅰ中所述制备)与碱(适合为碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾)反应得到对应的碱金属的酚盐。另外，可用碱金属氨化物如LDA，或六甲基二硅胺烷的锂、钠或钾盐进行脱质子化反应。该酚盐的中间体一般不经分离，但就地与适当的亲电试剂，如2-[N-(3-甲磺酰氧基-1-丙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-N-氧化物反应生成偶合产物Ⅱ-2。在酸性条件下，如4M HCl的1,4-二氧六环液或TFA的CH2Cl2液中，除去Ⅱ-2中的叔丁氧基羰基保护基得到Ⅱ-3。对本领域技术人员来讲，除去该叔丁氧基羰基保护基的条件是熟悉的，某些有用的方法在标准参考书如Greene,"Protective Groups inOrganic Synthesis"中说明。接着按流程Ⅰ说明的方法，将Ⅱ-3转化成Ⅱ-4。
                   流程Ⅲ(a)Tf2O,2,6-二甲基吡啶，CH2Cl2；(b)CO,KOAc,Pd(OAc)2,dppf，DMSO；(c)2-[(2-氨基-1-乙基)氨基]吡啶二盐酸盐，EDC,HOBr·H2O,Et3N,CH3CN；(d)LiOH,THF,H2O，然后酸化。
在适当的非亲核胺碱例如2,6-二甲基吡啶存在下，在惰性溶剂通常为二氯甲烷中，通过与三氟甲磺酸酐(Tf2O)反应将按流程Ⅰ所述制备的酚Ⅲ-1转化为它的三氟甲磺酸酯Ⅲ-2。在乙酸钾、1,1’-双(二苯膦基)二茂铁(dppf)和钯催化剂，例如乙酸钯(Pd(OAc)2)存在下，在适当的溶剂，优选DMSO中，根据Cacchi和Lupi(Tet.Lett.1992,33,3939)中所述的通用方法使Ⅲ-2与一氧化碳(CO)反应进行三氟甲磺酸芳酯的羧基化。用例如EDC和HOBt或SOCl2，将产生的化合物(Ⅲ-3)的羧酸转化为羧酸的活化的形式，随后使其活化形式与适当的胺，例如2-[(2-氨基-1-乙基)氨基]吡啶二盐酸盐在适当的溶剂例如DMF、CH2Cl2或CH3CN中反应得到Ⅲ-4。根据是否需要酸中和，可以加入碱例如三乙胺(Et3N)、二异丙基乙胺((i-Pr)2NEt)或吡啶。已知多种另外的可以将羧酸转化为酰胺的方法，可以在标准的参考书，例如"Compendium of Organic Synthetic Methods"第Ⅰ-Ⅵ卷(由Wiley-Intersciene出版)或Bodansky"The Practice of Peptide Synthesis"(由Springer-Verlag出版)中发现。用碱水溶液，例如氢氧化锂在THF水溶液或氢氧化钠在甲醇或乙醇水溶液中使Ⅲ-4的乙酯水解，用适当的酸例如TFA或盐酸酸化中间体羧酸盐得到羧酸Ⅲ-5。或者，如果需要可以分离中间体羧酸盐或者通过本领域技术人员熟知的方法制备游离羧酸的羧酸盐。
                 流程Ⅳ(a)CBr4,Ph3P,THF；(b)2-(叔丁氧基氨基)吡啶，NaH,DMF；(c)H2,Pd/C,EtOAc；(d)PhCHO,MgSO4,CH2Cl2；(e)BrZnCH2CO2t-Bu,BF3·OEt2,THF；(f)TFA,CH2Cl2。
在惰性溶剂(优选THF)中，用四溴化碳和三苯膦使市售获得的醇Ⅳ-1转化为活化的类型，例如相应的溴化物Ⅳ-2。有许多用于将醇转化为活性类型如相应的溴化物、氯化物、碘化物、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯的其它条件，这些条件为本领域技术人员所熟知。用合适的2-氨基吡啶衍生物例如2-(叔丁氧基氨基)吡啶使溴化物Ⅳ-2烷基化，得到烷基化的衍生物Ⅳ-3。该反应通过合适的碱如碱金属卤化物介导进行，且在极性非质子溶剂，一般为THF、DMF、DMSO或它们的混合物中进行。Ⅳ-3的硝基的还原反应可通过过本领域技术人员熟知的各种方法完成。优选该还原反应在钯催化剂，例如活性炭上的钯存在下，在合适的溶剂如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物中通过氢化完成。使生成的苯胺Ⅳ-4与合适的醛，如苯甲醛在诸如二氯甲烷、苯或甲苯的惰性溶剂中反应，得到相应的醛亚胺Ⅳ-5。如果需要，可以使用脱水剂如硫酸镁以除去反应中形成的水。随后在醛醇缩合反应中，使所述醛亚胺与合适的乙酸酯的烯醇化物反应得到Ⅳ-6。该反应一般通过Lewis酸如BF3·OEt2介导进行，且通常在醚溶剂如THF或DME中进行。如流程1中所述，该烯醇化物可通过使乙酸乙酯接触合适的氨化物碱(如二异丙基氨化锂(LDA)或双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiN(TMS)2)中产生。或者，根据Orsoni和coworkers(Tetrahedron 1984,40,2781-2787)的方法，该烯醇化物可通过使溴代乙酸叔丁酯接触锌金属而生成。叔丁氧基羰基和Ⅳ-6的叔丁酯可在酸性条件(例如4M HCl)下，在1,4-二氧六环或TFA的二氯甲烷溶液中同时除去得到Ⅳ-7。氨基甲酸叔丁酯和叔丁酯的去保护的条件是本领域技术人员所熟知的，几种有用的方法在标准参考书，例如Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis"(Wiley-Interscience出版)中有描述。
                         流程Ⅴ
Figure 9980583300431
(a)BnCl，碳酸钾，丙酮；(b)氢化铝锂，THF；(c)Swern氧化；(d)Ph3P=CHCO2CH3,THF；(e)H2,Pd/C,MeCH；(f)6-(甲基氨基)-2-吡啶基乙醇，DIAD，三苯膦，THF；(g)氢氧化锂，THF，水，然后酸化。
用合适的保护基团如甲醚、苄基醚或三异丙基甲硅烷基醚对市售获得的4-羟基苯乙酸甲酯(Ⅴ-1)的酚羟基进行保护。酚的保护是本领域技术人员熟知的，代表性的保护基团在标准参考书，例如Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis"(Wiley-Interscience出版)中有描述。用氢化铝锂可将Ⅴ-2的酯基还原为相应的伯醇。存在许多用于将羧酸和酯还原为醇的其它方法，这些方法在标准参考书，例如"Compendium of Organic Synmetic Methods"(由Wiley-Intersciene出版)有描述。采用已知的Swern氧化(J.Org.Chem.1978,43,2480)将Ⅴ-3的醇氧化为相应的醛。存在许多用于将醇氧化为醛的其它方法，这些方法在在标准参考书，例如"Compendium of OrganicSynthetic Methods"(由Wiley-Intersciene出版)有描述。通过熟知的Wittig反应使醛Ⅴ-4转化为α,β-不饱和的酯Ⅴ-5。该反应在极性非质子溶剂如DMSO、THF或它们的混合物中，用(甲酯基亚甲基)三苯正膦进行最为理想。在钯催化剂，例如活性炭上的钯存在下，在适当的溶剂例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物中，通过氢化可最佳地完成Ⅴ-5的烯烃基团的还原。如果使用苄醚保护酚羟基，则同时会裂解而释放出游离酚。如果使用另一种保护基团，应采用适于它的除去的条件。例如，如果使用甲醚，可如流程Ⅰ中所述，用乙硫醇(EtSH)和三氯化铝(AlCl3)，或用三溴化硼(BBr3)在惰性溶剂(优选二氯甲烷)将其裂解除去。另外，如果使用三异丙基甲硅烷基时，可使用例如四丁基氟化铵在中性溶剂如THF中将其裂解除去。除去酚保护基团的其它有用的方法在Greene,"Protective Groups inOrganic Synthesis"(Wiley-Interscience出版)中有描述。在Mitsunobu-型偶合反应(Organic Reactions 1992,42,335-656；Synthesis 1981,1-28)中，使生成的酚Ⅴ-6与6-(甲基氨基)-2-吡啶基乙醇反应得到Ⅴ-7。该反应通过在偶氮二羧酸二酯(如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙基酯)和三苯膦之间形成的复合物介导，并在非质子溶剂如THF、CH2Cl2或DMF中进行。随后根据流程Ⅲ中所述的方法，将Ⅴ-7转化为Ⅴ-8。
                         流程Ⅵ(a)(乙烯基)MgBr,CuBr·DMS,THF；(b)TBAF,THF；(c)6-(甲基氨基)-2-吡啶基乙醇，DIAD，三苯膦，DMF；(d)氢氧化锂，THF，水，然后酸化。
使α,β-不饱和的酯Ⅵ-1(如流程Ⅴ中所述制备)与铜酸盐试剂进行共轭加成反应。例如，Ⅵ-1与铜酸盐试剂(得自乙烯基溴化镁和溴化铜(Ⅰ)-二甲硫复合物)在非质子溶剂如Et2O或THF中反应得到共轭加成产物Ⅵ-2。已经报道了许多用于一系列铜酸盐和有机铜试剂的形成和共轭加成反应的方法，并发表了几篇优秀的综述(例如，见Posner,Organic Reactions 1972,19,1-113；Lipshutz和Sengupta,OrganicReactions 1992,41,135-631)。Ⅵ-2的三异丙基甲硅烷基可如流程Ⅴ中所述除去，根据流程Ⅴ中所述方法将得到的酚Ⅵ-3转化为Ⅵ-4。
                      流程Ⅶ
Figure 9980583300461
(a)PhOH,Cu,K2CO3；(b)硫，吗啉；(c)KOH,H2O,i-PrOH；(d)氢化铝锂，THF；(e)Swern氧化；(f)Ph3P=CHCO2CH3,THF；(g)H2,Pd/C,MeOH；(h)BBr3,CH2Cl2；(i)6-(甲基氨基）-2-吡啶基乙醇，DEAD，三苯膦，CH2Cl2；(j)1.0N氢氧化钠，甲醇，然后酸化。
在铜金属和适当碱如K2CO3存在下，使市售获得的2-氟-4-甲氧基苯乙酮(Ⅶ-1)与醇如苯酚反应得到二芳基醚Ⅶ-2。根据Harris(J.Med. Chem.1982,25,855)的通法，用硫和适当的伯胺或仲胺(优选吗啉)处理，在典型的Willgerodt-Kindler反应中将Ⅶ-2转化为Ⅶ-3。通过在含水醇溶剂(如含水MeOH、EtOH或i-PrOH)中，与碱金属的氢氧化物(适合为KOH)反应，将以上得到的硫代酰胺水解得到对应的羧酸Ⅶ-4。随后根据流程Ⅴ中所述通用方法，将Ⅶ-4转化为Ⅶ-9。
               流程Ⅷ
Figure 9980583300471
(a)LiN(TMS)2,THF，然后4-甲氧基苄基氯；(b)1.0N氢氧化钠，甲醇，然后酸化；(c)SOCl2；(d)CH2N2,Et2O；(e)AgOBz，甲醇；(f)BBr3,CH2Cl2；(g)6-(N-Boc-N-甲基氨基)-2-吡啶乙醇，DEAD，三苯膦，CH2Cl2,；(h)HCl/二氧六环；(i)1.0N氢氧化钠，甲醇，然后酸化。
用合适的碱，一般为碱金属氨化物如LDA或双(三甲基甲硅烷基)氨化锂使2-硫代苯乙酸甲酯(Ⅷ-1)脱质子化，无需分离，使中间体酯烯醇化物与合适的苄基卤如4-甲氧基苄基氯反应，得到烷基化产物Ⅷ-2。通常，对该反应来说，极性非质子溶剂如THF或在各种添加剂(如 HMPA或TMEDA)存在下的THF是优选的。用碱水溶液，例如氢氧化锂在THF水溶液或氢氧化钠在甲醇或乙醇水溶液中使Ⅷ-2的甲酯水解，用适当的酸例如TFA或盐酸酸化中间体羧酸盐得到羧酸Ⅷ-3。用例如SOCl2将其转化为羧酸的活化的形式，随后使其活化形式与重氮甲烷在适当的溶剂例如Et2O或Et2O和CH2Cl2的混合物中反应得到重氮甲酮Ⅷ-4。在醇溶剂(一般为甲醇或乙醇)中，用合适的银盐如苯甲酸银或三氟甲磺酸银处理下，Ⅷ-4经典型的Arndt-Eistert反应得到酯Ⅷ-5。根据流程Ⅴ中所述的通用条件，使所述甲醚去保护得到Ⅷ-6，根据流程Ⅴ中所述的条件，在Mitsunobu反应中，通过与6-(N-Boc-N-甲基氨基)-2-吡啶乙醇反应，使Ⅷ-6转化为Ⅷ-7。Ⅷ-7的叔丁氧基羰基可在酸性条件(例如4M HCl)下，在1,4-二氧六环或TFA的二氯甲烷溶液中除去得到Ⅷ-8。氨基甲酸叔丁酯的去保护的条件是本领域技术人员所熟知的，几种有用的方法在标准参考书，例如Greene,"Protective Groupsin Organic Synthesis"中有描述。根据流程Ⅲ中所述的通用方法经皂化得到Ⅷ-9。
                        流程Ⅸ
Figure 9980583300491
(a)4-甲氧基苄基氯化镁，碘化铜，TMEDA,TMSCl,THF；(b)BBr3,CH2Cl2；(c)6-(N-Boc-N-甲基氨基)-2-吡啶乙醇，DIAD，三苯膦，CH2Cl2,；(d)4N HCl/二氧六环；(e)1.0N氢氧化钠，乙醇，然后酸化。
根据Van Heerden(Tetrahedron 1996,52,12313)的通用方法，通过使适当的丙烯酸衍生物如4-溴代肉桂酸乙酯(Ⅸ-1)与选择的铜酸苄酯试剂反应而转化为衍生物Ⅸ-2。如流程Ⅵ中所述，已经报道了许多用于一系列铜酸盐和有机铜试剂的形成和共轭加成反应的另外的方法。然后通过流程Ⅷ中所述的通用方法将加成产物Ⅸ-2转化为Ⅸ-5。
                            流程Ⅹ
Figure 9980583300501
(a)3-(苄氧基羰基)-3-丁烯酸甲酯，Pd(OAc)2,P(tol)3,(i-Pr)2NEt,丙腈；(b)H2,10％Pd/C，甲醇，乙酸乙酯；(c)CDI,(CH3O)2CHCH2NH2,CH2Cl2；(d)6N HCl,THF；(e)I2,PPh3,Et3N,CH2Cl2；(f)BBr3,CH2Cl2；(g)6-(甲基氨基)-2-吡啶乙醇，DIAD，三苯膦，THF；(h)氢氧化锂，THF，水，然后酸化。
使合适的卤代芳族衍生物，例如4-溴代苯甲醚(Ⅹ-1)与3-(苄氧基羰基)-3-丁烯酸甲酯进行Heck-型反应(参见，Heck,Org.Reactions 1982,27,345)得到Ⅹ-2。该反应由钯(0)类介导，通常在惰性溶剂例如乙腈、丙腈或甲苯中，在适当的酸清除剂例如三乙胺(Et3N)或二异丙基乙胺((iPr)2NEt)存在下进行。钯(0)类的典型来源包括乙酸钯(Ⅱ)(Pd(OAc)2)和氯化钯(Ⅱ)(PdCl2)，以及往往还包括膦配体，如三苯膦(PPh3)或三-邻甲苯基膦(P(tol)3)。在适当的催化剂(优选活性炭上的钯金属(Pd/C))存在下，在惰性溶剂(通常为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合物)中，通过α,β-不饱和酯与氢气反应可还原其为饱和的化合物Ⅹ-3。在这些条件下同时裂解Ⅹ-2的苄酯会释放出相应的羧酸。用例如EDC和HOBt，SOCl2或1,1’-羰基二咪唑(CDI)，将Ⅹ-3的羧酸转化为活化的形式，随后使其活化形式与适当的胺，例如氨基乙醛缩二甲醇在适当的溶剂例如CH2Cl2中反应得到Ⅹ-4。根据是否需要酸中和，可以使用碱例如三乙胺(Et3N)、二异丙基乙胺((i-Pr)2NEt)或吡啶。已知多种另外的可以将羧酸转化为酰胺的方法，这些方法可以在标准的参考书，例如"Compendium of Organic Synthetic Methods"第Ⅰ-Ⅵ卷(由Wiley-Interscinence出版)或Bondansky"The Practice of PeptideSynthesis"(Syringer-Verlag出版)中发现。在酸性条件下，优选使用在THF或二氧六环中的盐酸，使Ⅹ-4的缩二甲醇裂解为相应的醛(Ⅹ-5)。其他用于将缩二甲醇转化为醛的方法在Greene,"Protective Groupsin Organic Synthesis"(Wiley-Interscience出版)中有描述。根据Rovnyak(J.Med.Chem.1997,40,24-34)的方法，可将酰氨基醛Ⅹ-5环化为噁唑Ⅹ-6。然后根据流程Ⅴ中所述的方法，将Ⅹ-6转化为Ⅹ-7。
                         流程Ⅺ
Figure 9980583300521
(a)BnCl，碳酸钾，丙酮；(b)(CH3O)NHCH3·HCl,AlCl3,甲苯；(c)2-溴代吡啶，叔丁基锂，THF；(d)(EtO)2P(O)CH2CO2Et,NaH,THF；(e)H2,Pd/C,EtOH；(f)6-(甲基氨基)-2-吡啶基乙醇，DIAD，三苯膦，THF；(g)氢氧化锂，THF，水，然后酸化。
如流程Ⅴ所述，将市售的4-羟基苯基乙酸甲酯(Ⅺ-1)的酚羟基作为其苯甲醚进行保护。根据Weinreb(Synth.Commun.1982,12,989)的通用方法，在三氯化铝的存在下，使生成的化合物(Ⅺ-2)与N,O-二甲基羟胺盐酸盐在惰性溶剂(优选甲苯)中反应得到Ⅺ-3。根据Weinreb(Tet.Lett.1981,22,3815)的通用方法，使该化合物与合适的Grignard或有机锂试剂反应得到酮。例如，使由2-溴代吡啶和叔丁基锂制备的2-吡啶锂与Ⅺ-3在醚溶剂如THF或DME中反应，得到酮衍生物Ⅺ-4。在合适的碱，例如LiN(TMS)2或NaH存在下，在极性非质子溶剂(优选THF)中，使所述酮与膦酰基乙酸三乙酯经Wittig-型反应，得到α,β-不饱和的酯Ⅺ-5。如流程Ⅴ所述，使Ⅺ-5氢化还原为烯烃并同时除去苯甲醚得到Ⅺ-6。然后通过流程Ⅴ所述方法将该化合物转化为Ⅺ-7。
                        流程Ⅻ
Figure 9980583300531
(a)NaH,4-甲氧基苄基氯，DMF；(b)BBr3,CH2Cl2；(c)6-(N-Boc-N-甲基氨基)-2-吡啶基乙醇，DIAD，三苯膦，CH2Cl2；(d)4N HCl/二氧六环；(e)1.0N NaOH,EtOH，然后酸化。
使合适的N-官能化氨基酸衍生物，例如N-苯基甘氨酸(Ⅻ-1)与合适的官能化苄基卤，例如4-甲氧基苄基氯反应得到Ⅻ-2。该反应通过碱如氢化钠或LiN(TMS)2的介导，并在极性非质子溶剂(一般为THF、DMF或它们的混合物)中进行。随后根据流程Ⅷ中所述方法将产物Ⅻ-2转化为Ⅻ-5。
                         流程Ⅻ
Figure 9980583300541
(a)甘氨酸甲酯盐酸盐，NaBH3CN,3分子筛，甲醇；(b)6-(N-Boc-N-甲基氨基基)-2-吡啶乙醇，DIAD，三苯膦，CH2Cl2；(c)4N HCl/二氧六环；(d)1.0N氢氧化钠，甲醇，THF，然后酸化。
在还原性胺化条件下，使合适的官能化芳醛如4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(ⅩⅢ-1)与氨基酸衍生物如甘氨酸甲酯盐酸盐反应得到ⅩⅢ-2。还原性胺化反应包括醛或酮与胺在合适的还原剂(一般为氰基硼氢化钠(NaBH3CN)或三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H))存在下，往往在酸催化剂(一般为乙酸或盐酸)存在下的反应。该反应通过中间体亚胺进行，所述亚胺与还原剂就地反应得到胺。或者，所述亚胺可作为预计的实体来制备，并在随后的步骤中被还原。用于该反应的典型溶剂包括二氯甲烷、DMF或醇如甲醇或乙醇。用脱水剂如分子筛、硫酸镁或原甲酸三甲酯与反应过程中释放的水反应。随后根据流程Ⅷ中所述方法，使产物ⅩⅢ-2转化为ⅩⅢ-4。
                    流程ⅪⅤ
Figure 9980583300551
(a)三异丙基甲硅烷基氯，咪唑，DMF；(b)3-(苄氧基羰基)-3-丁烯酸甲酯，Pd(OAc)2,P(tol)3,(i-Pr)2Net,丙腈；(c)H2,10％Pd/C，异丙醇，乙酸乙酯；(d)丝氨酸苄酯，EDC,HOBt·H2O,Bt3N,DMF；(e)Burgess试剂，THF；(f)Cl3CBr,DBU,CH2Cl2；(g)TBAF,THF；(h)6-(甲基氨基)-2-吡啶乙醇,DIAD，三苯膦，THF；(i)氢氧化锂，THF，水，然后酸化。
将合适的卤代酚衍生物，例如4-溴代苯酚(ⅪⅤ-1)转化为合适保护的衍生物，例如4-溴代-1-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯(ⅩⅣ-2)。所述苯酚的保护基团必须适合于随后的化学反应，且还在需要时必须能够选择性地除去。用于保护酚的方法在标准参考书，如Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis"(Wiley-Interscience出版)中有描述。根据流程Ⅹ中所述通用方法将ⅪⅤ-2转化为ⅪⅤ-4，接着转化为ⅪⅤ-5。然后将ⅪⅤ-5转化为噁唑衍生物ⅪⅤ-7。已知多种将酰氨基醇转化为噁唑的方法(Meyers,Tetrahedron 1994,50,2297-2360；Wipf,J.Org.Chem.1993,58,3604-3606)。例如，酰氨基醇ⅪⅤ-5可首先转化为噁唑啉ⅪⅤ-6。这种转化一般在脱水条件下完成，例如与Burgess试剂在THF中反应来实现。然后用例如溴代三氯甲烷和DBU在二氯甲烷中(Williams,Tetrahedron Letters 1997,38,331-334)，或者使用溴化亚铜和DBU在合适的溶剂例如乙酸乙酯/氯仿或二氯甲烷中(Barrish,J.Org.Chem.1993,58,4494-4496)，将噁唑啉ⅪⅤ-6氧化为噁唑ⅪⅤ-7。除去甲硅烷基保护基团得到苯酚ⅪⅤ-8，根据流程Ⅴ所述将其转化为ⅪⅤ-10。
                 流程ⅩⅤ(a)H2,10％Pd/C,EtOH；(b)Me2NH·NCl,EDC,HOBt·H2O,Et3N,DMF；(c)LiOH,THF,H2O，然后酸化。
在合适的催化剂，优选活性炭上的钯金属(Pd/C)存在下，在惰性溶剂(一般为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合物)中，通过氢化将如流程ⅪⅤ中所述制备的化合物ⅩⅤ-1转化为羧酸衍生物ⅩⅤ-2。根据流程Ⅹ中所述的由羧酸形成酰胺的通用方法，将ⅩⅤ-2转化为酰胺衍生物ⅩⅤ-3。根据流程Ⅴ中所述经皂化得到ⅩⅤ-4。
                 流程ⅩⅥ
Figure 9980583300581
(a)(COCl)2,DMF,CH2Cl2；(b)(Ph3P)2CuBH4,(Ph)3P,丙酮；(c)二甲基-1-重氮基-2-氧代丙基膦酸酯，碳酸钾，MeOH,BBr3,CH2Cl2；(d)6-(N-Boc-N-甲基氨基)-2-吡啶基乙醇，DEAD，三苯膦，CH2Cl2；(d)4NHCl/二氧六环；(e)1.0N氢氧化钠，甲醇，然后酸化。
优选通过Fleet和Harding(Tet.Lett.1979,11,975-978)的方法，将如流程Ⅹ所述制备的化合物ⅩⅥ-1转化为醛衍生物ⅩⅥ-2。该方法包括在本领域技术人员熟知的标准条件下将ⅩⅥ-1的羧酸部分转化为相应的酰氯的初步转化，接着用(Ph3P)2CuBH4将其还原为醛。已知其它的在羧酸酯的存在下，将羧酸选择性地转化为醛的方法，这些方法可以在标准的参考书，例如"Compendium of Organic SyntheticMethods"(由Wiley-Interscience出版)中发现。随后通过Muller等所述方法(Syn.Lett.1996,521-522)，将醛ⅩⅥ-2转化为乙炔衍生物ⅩⅥ-3。在合适的碱(一般为碳酸钾)存在下，在合适的溶剂如甲醇中，使ⅩⅥ-2与二甲基-1-重氮基-2-氧代丙基膦酸酯反应。已知其它的将醛转化为炔的方法，这些方法可以在标准的参考书，例如"Compendiumof Organic Synthetic Methods”(由Wiley-Interscience出版)中发现。随后根据流程Ⅷ中所述的通用方法，将产物ⅩⅥ-3转化为ⅩⅥ-5。
这里所用的酰胺偶联试剂是表示可用来形成肽键的试剂。典型的偶联方法使用碳二亚胺、活化的酸酐和酯及酰卤。典型的试剂如EDC、DCC、DPPA、BOP试剂、HOBt、N-羟基琥珀酰亚胺和草酰氯。
形成肽键的偶联方法在本领域是众所周知的。Bodansky等于THEPRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS(Springer-Verlag,Berlin,1984)，Ali等于J.Med.Chem.,29,984(1986)和J.Med.Chem.,30,2291(1987)中所提出的肽合成的方法普遍阐明了工艺技术，在这里通过引用结合到本文中。
一般，任选在催化剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)和二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，使用一种适当的碳二亚胺偶联剂如N’,N’二环己基羰二亚胺(DCC)将胺或苯胺通过其游离氨基偶联至一种适当的羧酸底物上。其它方法也是适合的，例如，形成适当的被保护的酸底物的游离羧基的活化的酯、酸酐或酰卤，然后任选地在碱存在下与适当的被保护的胺的游离胺反应。例如，在无水溶剂中如二氯甲烷或四氢呋喃(THF)中，在碱如N-甲基吗啉、DMAP或三烷基胺存在下，用氯代甲酸异丁酯处理保护的Boc-氨基酸或Cbz-脒基苯甲酸形成“活化的酸酐”，随后使其与第二种被保护的氨基酸或苯胺的游离胺反应。
Nestor等在J.Med.Chem.1984,27,320中公开制备其中R2为苯并咪唑的式(Ⅰ)化合物的有用的中间体。本发明中制备用作中间体的苯并咪唑化合物的代表性的方法对本领域来说也是公知的，且可于如EP-A0381033中发现。
可用标准方法，在适当的溶剂中，由该母体化合物与过量的酸，如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸，制备该化合物的酸加成盐。某些化合物形成可接受的内盐或两性离子。阳离子盐可通过将该母体化合物用过量的含有适当阳离子的碱试剂，如氢氧化物、碳酸盐或醇盐，或者用适当的有机胺处理制备。阳离子如Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++和NH4 +是存在于药学上可接受的盐中的阳离子的具体实例。
本发明还提供药用组合物，其包含根据式(Ⅰ)的化合物和药学上可接受的载体。因此，式(Ⅰ)化合物可用于制备药物。可将按以上所述制备的式(Ⅰ)化合物的药用组合物配制成供非肠道给药的溶液或冷冻干燥的粉末。在使用之前，通过加入适当的稀释剂或其它药学上可接受的载体，将粉末重新配制成溶液。液体制剂可以是缓冲、等渗、水溶液。适当稀释剂的实例为生理等渗盐水溶液、标准5％葡萄糖水溶液或者乙酸钠或乙酸胺的缓冲溶液。这些制剂特别适用于非肠道给药，但也可用于口服给药或装于计量剂量吸入器或喷雾器中供吹入给药。加入赋形剂，如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠或柠檬酸钠是令人满意的。
另外，可将这些化合物包胶囊、压片或制成乳剂或糖浆剂供口服给药。可加入药学上可接受的固体或液体载体以增强或稳定该组合物，或以便于制备该组合物。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、阿拉伯树胶、琼脂或明胶。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。载体可包括缓释物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可单独或与蜡类合用。固体载体的量可变化，优选在每剂量单位约20mg-约1g。药物制剂可按常用的药物技术制备，包括研磨、混合、制粒和必要时制成片剂形式时压片；或制成硬明胶胶囊时研磨、混合和填充。当用液体载体时，制剂为糖浆剂、酏剂、乳剂或者水或非水混悬剂形式。可将此液体制剂直接口服或填充于软明胶胶囊中给药。
供直肠给药时，可将本发明化合物与赋形剂混合，如可可脂、甘油、明胶或聚乙二醇，并模制成栓剂。
本发明所述的化合物为玻连蛋白受体的拮抗剂，并可用于治疗其中基本病理归于配体或细胞与玻连蛋白受体相互作用的疾病。例如，该化合物可用于治疗其中骨基质损失引起的疾病。因此，这些化合物可用于治疗骨质疏松症、甲状旁腺功能亢进、Paget氏病、恶性高血钙、骨转移引起的溶骨损害、由固定术或性激素缺乏引起的骨损失。还认为本发明化合物具有抗肿瘤、抗血管生成、抗炎和抗转移剂作用，并可用于治疗动脉粥样硬化和再狭窄。
可以以药物浓度足以抑制骨吸收或其它症状方式，将该化合物口服或非肠道给予患者。可根据患者的状况，将含有本发明化合物的药用组合物以约0.1-约50mg/kg口服剂量给予患者。优选口服剂量为约0.5-约20mg/kg。对于急性治疗，优选非肠道给药。虽然也可用肌内大剂量注射，但最有效的是该肽的5％葡萄糖水溶液或生理盐水溶液的静脉输液或具有合适赋形剂的类似制剂。一般而言，非肠道给药剂量约为0.01-约100mg/kg；优选在0.1-20mg/kg之间。可将该化合物每日给予1-4次，以达到每日总剂量约0.4-约400mg/kg/日的水平。通过比较该药物的血液水平与需要具有治疗效果的浓度，本领域普通的技术人员很容易确定给予该化合物的准确水平和给予方法。
本发明还提供治疗骨质疏松症或抑制骨损失的方法，其包括逐步给予或以物理组合物形式给予式(Ⅰ)化合物和其它骨吸收抑制剂，例如双膦酸盐类(即阿仑膦酸盐(allendronate))、激素替代疗法、抗雌激素或降钙素。另外，本发明提供用本发明化合物和合成代谢剂，如骨形成蛋白、异丙黄酮(iproflavone)，用于抑制骨损失和/或增加骨质的治疗方法。
另外，本发明还提供治疗抑制肿瘤生长的方法，其包括逐步给予或以物理组合物的形式给予式(Ⅰ)化合物和抗肿瘤剂。喜树碱类似物类化合物，如托泊替堪、伊立替康和9-氨基喜树碱，以及铂配位络合物，如顺铂、奥马铂和四铂，都是熟知的抗肿瘤剂。在美国专利号5,004,758、4,604,463、4,473,692、4,545,880、4,342,776、4,513,138、4,399,276，欧洲专利申请公布号0418099和0088642,Wani等，J.Med.Chem.,1986,29,2358，Wani等，J.Med.Chem.,1980,23,554,Wani等，J.Med.Chem.,1987,30,1774和Nitta等，Proc.14th International Congr.Chemotherapy.,1985,Anticancer Section I,28中介绍了喜树碱类似物类的化合物，在此将每篇的所有公开内容结合到本发明中作为参考。铂配位络合物，顺铂由Bristol Myers-SquibbCorporation以商品名Platinol提供。顺铂有用的制剂在美国专利号5,562,925和4,310,515中说明，在此将每篇的所有公开内容结合到本发明中作为参考。
在其中包括逐步给予或以物理组合物的形式给予式(Ⅰ)化合物和抗肿瘤剂抑制肿瘤生长的方法中，用慢速静脉输注给予铂配位化合物，如顺铂。优选的载体为葡萄糖/含甘露醇的盐水溶液。铂配位化合物的给药方案可依据每个疗程每平方米体表面积约1-约500mg(mg/m2)。输注铂配位化合物可每周给予1-2次，该周次治疗可重复几次。使用非肠道给予喜树碱类似物类化合物，该治疗过程一般为连续约五日每日每平方米体表面积约0.1-300.0mg(mg/m2)。最优选使用托泊替堪的治疗过程为连续约五日每日每平方米体表面积约1.0-约2.0mg(mg/m2)。优选在约7日至约28日间隔内，该治疗过程至少重复一次。
可将药用组合物配制成式(Ⅰ)化合物与抗肿瘤剂在相同容器内，但优选配制在不同容器内。当两种药物都是液体形式时，可将其装在输注/注射系统内以供同时给药或按先后次序给药。
为方便同时或不同时给予式(Ⅰ)化合物和抗肿瘤剂，制备试剂盒，包括单包装，如盒、纸盒或其它容器，单个瓶、袋、管制瓶或其它容器，其每个具有有效量的供非肠道给药的如上所述的式(Ⅰ)化合物以及有效量的供非肠道给药的如上所述的抗肿瘤剂。这些试剂盒可包括，如这些药物的独立容器或同一容器形式，任选作为冷冻干燥的塞状物以及含用于再重新配制的溶液的容器。这类改变形式包括在单一容器的两室中的可在使用前混合的供复制的溶液和冷冻干燥的塞状物。这类安排可将抗肿瘤剂和本发明的化合物在两个容器内独立包装，或一起冷冻干燥成粉末并在同一容器内提供。
当两种药物均为溶液形式时，可将它们配成用于同步给药的输液/注射系统或配成相继给药形式。例如，式(Ⅰ)化合物可以是静脉注射形式或通过插管与在另一个输液袋中的抗肿瘤剂串连的输液袋形式。使用这一系统，患者可先接受式(Ⅰ)化合物的起始大剂量注射或输注，然后输注抗肿瘤剂。
可用几种生物测定方法的一种测试该化合物，以确定具有一定的药理活性所需要的化合物浓度。玻连蛋白结合的抑制固相[3H]-SK&F-107260对αvβ3的结合：将缓冲液T(含2mM CaCl2和1％辛基葡萄糖甙)中的人体胎盘或人体血小板αvβ3(0.1-0.3mg/mL)用含有lmM CaCl2、1mM MnCl2、1mM MgCl2(缓冲液A)和0.05％NaN3的缓冲液T稀释，然后以每孔0.1mL立即加入到96-孔ELISA平板(Corning,NeW York,NY)中。每孔加入0.1-0.2μg的αvβ3。在4℃下，将该平板温育过夜。实验时，将每孔用缓冲液A洗涤一次，然后于室温下，在相同缓冲液中与0.1ml 3.5％牛血清清蛋白温育1小时。温育后，将每孔完全抽出，用0.2ml缓冲液A洗涤两次。
将化合物溶于100％DMSO中制备2mM储备液，将其用结合缓冲液(15mM Tris-HCl(pH7.4)、100mM NaCl、1mM CaCl2、1mMMnCl2、1mM MgCl2)稀释到最终化合物的浓度为100μM。然后将该溶液稀释至所需的最终化合物的浓度。将各种浓度的未标记拮抗剂(0.001-100μM)一式三份加入到各孔中，然后加入5.0nM的[3H]-SK&F-107260(65-86Ci/mmol)。
室温下将该平板温育1小时。温育后，将每孔完全抽出，以孔至孔的方式，用0.2mL冰冷的缓冲液A洗涤一次。将该受体用0.1ml的1％SDS增溶，在Beckman LS液体闪烁计数器上，加入3mL ReadySafe，通过液体闪烁计数测定40％效力的结合的[3H]-SK&F-107260。在2μM SK&F-107260存在下测定非特异性结合的[3H]-SK&F-107260，非特异结合一般少于总放射性配体输入的1％。通过从LUNDON-2程序改进的拟合非线性最小二乘方曲线的程序测定IC50值(即抑制50％[3H]-SK&F-107260结合的该拮抗剂的浓度)。根据方程：Ki=IC50/(1+L/Kd)计算Ki(拮抗剂的解离常数)，其中L和Kd分别是[3H]-SK&F-107260的浓度和解离常数。
本发明化合物抑制玻连蛋白与SK&F 107260结合的浓度范围为约10-约0.01μmol。
还可按本领域评价对骨形成抑制的标准测定方法，如在EP528587中公开的凹窝(pit)形成实验法，其中可用人体破骨细胞代替大鼠的破骨细胞，以及由Wronski等，Cells and Materials 1991,Sup.1,69-74所述的切除卵巢的大鼠模型，来对本发明化合物进行体外和体内骨吸收测试。血管平滑肌细胞迁移测定
使用大鼠或人体的主动脉平滑肌细胞。通过使用8um孔的聚碳酸酯膜(Costar)，在Transwell细胞培养室中监测该细胞的迁移。将该滤膜的下表面用玻连蛋白涂层。将细胞在补充有0.2％牛血清清蛋白的DMEM中混悬至浓度为2.5-5.0×106细胞/mL，然后在20℃下，用不同浓度的受试化合物预处理20分钟。用单纯溶剂作为对照。在该培养室的上隔离部分放入0.2mL该细胞悬浮液。下隔离部分包含0.6mL补充有0.2％牛血清清蛋白的DMEM。在37℃下，在95％空气/5％CO2中温育24小时。温育后，将该滤膜上表面未迁移的细胞轻轻刮去。然后将该滤膜在甲醇中固定，用10％吉姆萨染液染色。通过a)计数已迁移到该滤膜下表面的细胞数量或通过b)用10％乙酸提取染色的细胞，然后在600nM处测定吸收度来测定迁移。甲状腺甲状旁腺切除的大鼠模型
每个实验组包括5-6只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(体重250-400g)。在使用前7天切除大鼠的甲状腺甲状旁腺(由卖主TaconicFarms完成)。所有大鼠每3天接受替代剂量的甲状腺素。收到大鼠，通过尾静脉穿刺取血到肝素化管中后，立即测定全血中的循环离子化钙的水平。如果该离子化的Ca水平(用Ciba-Corning型634钙pH分析仪测定)＜1.2mM/L，该大鼠可用。将每只大鼠装配埋藏静脉和动脉导管以分别用于传递试验物质和血液样本。然后给大鼠喂养无钙杂食和去离子水。测定基线Ca水平，然后用外注射泵通过连续向静脉导管静脉输注，给予每只大鼠对照溶媒或人体甲状旁腺激素1-34肽(hPTH1-34，剂量为1.25μg/kg/h的盐水/0.1％牛血清清蛋白液，Bachem,Ca)或hPTH1-34与试验物质的混合物。在输注的6-8小时期间，每两小时间隔测定每只鼠的血钙响应。人体破骨细胞吸收和粘附测定
用源于破骨细胞瘤组织的正常人体破骨细胞进行并标准化凹窝吸收和粘附测定。测定1通过使用激光聚焦显微镜测定破骨细胞凹窝体积来进行。测定2按高通量筛选进行，其中胶原片段(吸收中释放的)通过竞争性ELISA测定。测定1（使用激光聚焦显微镜)●将等份源于人体破骨细胞瘤细胞的悬浮液从液氮储备下取出，迅速温热至37℃，通过离心(在4℃下，1000rpm 5分钟)，在RPMI-1640培养基中洗涤1次。●将该培养基吸出并用鼠的抗-HLA-DR抗体代替，然后在RPMI-1640培养基中以1∶3稀释。将该悬浮液在冰中温育30分钟并不断混合。●将该细胞用冷的RPMI-1640培养基洗涤2次，然后离心(在4℃下，1000rpm 5分钟)，再将该细胞转移至无菌的15ml离心管中。在改进的Neubauer计数室中计量单核细胞的数目。●将包被有山羊抗小鼠IgG(Dynal,Great Neck,NY)的足量磁珠(5/单核细胞)从其储存瓶中取出，再置于5ml新鲜的培养基中(该步用于洗掉毒性的叠氮化物防腐剂)。通过在磁体上固定磁珠除去培养基，再用新鲜的培养基代替。●将该磁珠与细胞混合，再在冰上将该悬浮液温育30分钟。不断混合该悬浮液。●将包被有磁珠的细胞在磁体上固定，再将剩余的细胞(富含破骨细胞部分)倾倒于无菌的50ml离心管中。●将新鲜的培养基加入到包被有磁珠的细胞中以移去任何所截留的破骨细胞。将该洗涤过程重复10次。弃去包被有磁珠的细胞。●用荧光素二乙酸酯标记活的细胞，将存活的破骨细胞在计数室中计数。用大孔一次性的塑料巴氏吸管将样品加入到该计数室中。●通过离心将破骨细胞沉淀，在补充有10％胎牛血清和1.7g/L碳酸氢钠的EMEM培养基中，将密度调节至适当值(该破骨细胞的数目随肿瘤而变化)。●将3ml等份该细胞悬浮液(每个化合物处理)倾倒于15ml离心管中。将该细胞通过离心沉淀。●向每个管中，加入3ml适当化合物处理(在EMEM培养基中稀释至50μM)。还包括适当的溶媒对照、阳性对照(将抗-玻连蛋白受体鼠的单克隆抗体[87MEM1]稀释至100μg/ml)和同型对照(IgG2a稀释至100μg/ml)。在37℃下，将该样品温育30分钟。●将0.5ml等份该细胞接种于48-孔平板中的无菌的齿质切片上，在37℃下温育2小时。将每份处理样本筛选四次。·将该切片用温热的PBS替换洗涤6次(六孔平板中，10ml/孔)，然后置于含有该化合物处理或对照样品的新培养基中。在37℃下，将该样品温育48小时。耐受酒石酸的酸性磷酸酶(TRAP)方法(对破骨细胞谱系的细胞选择性染色)●将含有附着破骨细胞的骨切片在磷酸盐缓冲盐水中洗涤，然后在2％戊二醛(在0.2M二甲砷酸钠中)固定5分钟。●然后在水中洗涤，再在37℃下，在TRAP缓冲液(溶于N,N-二甲基甲酰胺的0.5mg/ml萘酚AS-BI磷酸盐，并与含有10mM酒石酸钠的0.25M柠檬酸盐缓冲液(pH4.5)混合)中温育4分钟。●在冷水中洗涤后，将该切片在冷的含有1mg/ml固红石榴红的乙酸盐缓冲液(0.1M,pH6.2)中浸渍，在4℃下温育4分钟。●吸去过量的缓冲液，水洗后，将该切片在空气中干燥。●通过明视野显微镜计量该TRAP阳性破骨细胞(砖红/紫红色沉淀)数目，然后通过超声从该齿质表面除去。●用Nikon/Lasertec ILM21W聚焦显微镜测定凹窝体积。测定2(用ELISA读出)
按测定1开始的9步中所述富集并制备供筛选化合物的人体破骨细胞。为清楚起见，将这些步骤重复如下。●将等份源于人体破骨细胞瘤细胞的悬浮液从液氮储备中取出，迅速温热至37℃，通过离心(在4℃下，1000rpm 5分钟)，在RPMI-1640培养基中洗涤1次。●将该培养基吸出并用鼠的抗-HLA-DR抗体代替，然后在RPMI-1640培养基中以1∶3稀释。将该悬浮液在冰上温育30分钟并不断混合。●将该细胞用冷RPMI-1640培养基洗涤2次，然后离心(在4℃下，1000rpm 5分钟)，再将该细胞转移至无菌的15ml离心管中。在改进的Neubauer计数室中计量单核细胞的数目。●将包被有山羊抗小鼠IgG(Dynal,Great Neck,NY)的足量磁珠(5/单核细胞)从其储存瓶中取出，再置于5ml新鲜的培养基(该步用于洗掉毒性的叠氮化物防腐剂)中。通过在磁体上固定磁珠除去培养基，再用新鲜的培养基代替。●将该磁珠与细胞混合，再在冰上将该悬浮液温育30分钟。不断混合该悬浮液。●将包被有磁珠的细胞在磁体上固定，再将剩余的细胞(富含破骨细胞部分)倾倒于无菌的50ml离心管中。●将新鲜的培养基加入到包被有磁珠的细胞中以移去任何所截留的破骨细胞。将该洗涤过程重复10次。弃去包被有磁珠的细胞。●用荧光素二乙酸酯标记活的细胞，将存活的破骨细胞在计数室中计数。用大孔一次性的塑料巴氏吸管将样品加入到该计数室中。●通过离心将破骨细胞沉淀，在补充有10％胎牛血清和1.7g/L碳酸氢钠的EMEM培养基中，将密度调节至适当值(该破骨细胞的数目随肿瘤而变化)。
与以上测定1中所述的方法相反，按下列所述，以4剂量筛选化合物而获得IC50值。●在37℃下，将破骨细胞制备物与受试化合物(4剂量)或对照预温育30分钟。●然后将该细胞接种于48-孔组织培养平板中的牛皮质骨的切片上，在37℃下再温育2小时。●将该骨的切片用温热的磷酸盐缓冲盐水(PBS)替换洗涤6次以除去非粘附的细胞，然后再加入到含有新化合物或对照的48孔平板的孔中。●然后在37℃下，将该组织培养平板温育48小时。●将各孔的上清液吸至各管中，并在竞争性ELISA中筛选，ELISA可检测在吸收过程中释放的Ⅰ型胶原蛋白的c-端肽。ELISA可由商业提供(Osteometer,Denmark)，其含有能特异性与8-氨基酸序列(Glu-Lys-Ala-His-Asp-Gly-Gly-Arg)反应的兔抗体，该氨基酸序列存在于Ⅰ型胶原蛋白的al-链的羧基-终端的端肽上。其结果用相对于溶媒对照的吸收抑制的％表示。人体破骨细胞粘附测定
按以上测定1的初始9步中所述富集并制备供筛选化合物的人体破骨细胞。为清楚起见，将这些步骤重复如下。●将等份源于人体破骨细胞瘤细胞的悬浮液从液氮储备中取出，迅速温热至37℃，通过离心(在4℃下，1000rpm 5分钟)，在RPMI-1640培养基中洗涤1次。●将该培养基吸出并用鼠的抗-HLA-DR抗体代替，然后在RPMI-1640培养基中以1∶3稀释。将该悬浮液在冰上温育30分钟并不断混合。●将该细胞用冷RPMI-1640培养基洗涤2次，然后离心(在4℃下，1000rpm 5分钟)，再将该细胞转移至无菌的15ml离心管中。在改进的Neubauer计数室中计量单核细胞的数目。●将包被有山羊抗小鼠IgG(Dynal,Great Neck,NY)的足量磁珠(5/单核细胞)从其储存瓶中取出，再置于5ml新鲜的培养基中(该步用于洗掉毒性的叠氮化物防腐剂)。通过在磁体上固定磁珠除去培养基，再用新鲜的培养基代替。●将该磁珠与细胞混合，再在冰上将该悬浮液温育30分钟。不断混合该悬浮液。●将包被有磁珠的细胞在磁体上固定，再将剩余的细胞(富含破骨细胞部分)倾倒于无菌的50ml离心管中。●将新鲜的培养基加入到包被有磁珠的细胞中以移去任何所截留的破骨细胞。将该洗涤过程重复10次。弃去包被有磁珠的细胞。●用荧光素二乙酸酯标记活的细胞，将存活的破骨细胞在计数室中计数。用大孔一次性的塑料巴氏吸管将样品加入到该计数室中。●通过离心将破骨细胞沉淀，在补充有10％胎牛血清和1.7g/L碳酸氢钠的EMEM培养基中，将密度调节至适当值(该破骨细胞的数目随肿瘤而变化)。●在37℃下，将源于破骨细胞瘤的破骨细胞与化合物(4剂量)或对照预温育30分钟。●然后将该细胞接种于包被有骨桥蛋白的载玻片上(人或大鼠的骨桥蛋白，2.5μg/ml)，在37℃下温育2小时。●在磷酸盐缓冲盐水中，通过剧烈冲洗该载玻片以移去未粘附的细胞，将载玻片上遗留的细胞在丙酮中固定。●将破骨细胞进行耐受酒石酸的酸性磷酸酶(TRAP)染色，即该表型细胞(见步骤15-17)的选择性标记，通过光学显微镜计数。结果用相对于溶媒对照的粘附抑制的％表示。细胞粘附测定细胞和细胞培养基
从ATCC(目录号CRL1573)获得的人体胚肾细胞(HEK293细胞)。在含有Earl氏盐、10％胎牛血清、1％谷氨酰胺和1％青霉素-链霉素的Earl氏极限必需培养基(EMEM)中培养细胞。构建物与转染
将αv亚基的3.2kb EcoRⅠ-KpnⅠ片段和β3亚基的2.4kb XbaⅠ-XhoⅠ片段插入到pCDN载体的EcoRⅠ-EcoRⅤ克隆位置(Aiyar等，1994)，该载体含有CMV启动子和通过平端连接的G418选择性标记物。为稳定表达，用基因脉冲发生器(Gene Pulser)(Hensley等，1994)将80×106HEK 293细胞与αv+β3构建物(每亚基20μg DNA)电转化，然后接种于100mm平板中(5×105细胞/平板)。48小时后，将该生长培养基用450μg/mL遗传霉素(G418硫酸盐，GIBCO-BRL,Bethesda,MD)补充。将该细胞保存在选择性培养基中直至集落长大可用于测试。转染细胞的免疫细胞化学分析
为确定HEK293转染子是否表达玻连蛋白受体，通过离心将该细胞固定在玻璃显微镜载玻片上，室温下在丙酮中固定2分钟，空气干燥。可用标准间接免疫荧光法测定与23C6的特异反应性，对该αvβ3复合物单克隆抗体特异性。细胞粘附研究
在4℃下，用0.1mL人体玻连蛋白(RPMI培养基中0.2μg/mL)将Corning 96-孔ELISA平板预包被过夜。实验时，将该平板用RPMI培养基冲洗一次，然后在室温下在RPMI培养基中，用3.5％BSA封闭1小时。将转染的293细胞再混悬于RPMI培养基中，在密度0.5×106细胞/mL下，该培养基补充了20mM Hepes，pH7.4和0.1％BSA。在各种αvβ3拮抗剂存在或不存在下，在每个孔中加入0.1mL细胞混悬液，在37℃下温育1小时。温育后，加入0.025mL 10％甲醛溶液，pH7.4，室温下将该细胞固定10分钟。将平板用0.2mL RPMI培养基洗涤三次，室温下将该粘附细胞用0.1mL 0.5％甲苯胺蓝染色20分钟。用去离子水充分洗涤以除去过量的染料。通过加入0.1mL含有50mM HCl的50％乙醇洗脱结合入细胞的甲苯胺蓝。用微量滴定板读出器(Titertek Multiskan MC,Sterling,VA)，在光密度600nm下定量细胞粘附性。固相αvβ5结合测定
从人体胎盘中纯化玻连蛋白受体αvβ5。将受体制备物用50mMTris-HCl,pH7.5、100mM NaCl、1mM CaCl2、1mM MnCl2、1mMMgCl2(缓冲液A)稀释，然后以每孔0.1mL立即加入到96-孔 ELISA平板中。每孔加入0.1-0.2μg的αvβ3。在4℃下，将该平板温育过夜。在实验时，将各孔用缓冲液A洗涤一次，室温下，在相同缓冲液中与0.1ml 3.5％牛血清清蛋白温育1小时。温育后，将各孔完全抽出，用0.2ml缓冲液A洗涤两次。
在[3H]-SK&F-107260竞争性测定中，将各种浓度未标记的拮抗剂(0.001-100μm)加入到各孔中，然后加入5.0nM的[3H]-SK&F-107260。室温下将该平板温育1小时。温育后，将各孔完全抽出，以孔至孔的方式，用0.2ml冰冷缓冲液A洗涤一次。将该受体用0.1ml的1％SDS增溶，在Beckman LS6800液体闪烁计数器上，加入3mLReady Safe，通过液体闪烁计数测定40％效力的结合的[3H]-SK&F-107260。在2μM SK&F-107260存在下，测定未特异性结合的[3H]-SK&F-107260，非特异结合一般少于总放射性配体输入的1％。通过从LUNDON-2程序改进的拟合非线性最小二乘方曲线的程序测定IC50值(即抑制50％[3H]-SK&F-107260结合的该拮抗剂的浓度)。根据Cheng和Prusoff方程：Ki=IC50/(1+L/Kd)计算Ki(拮抗剂的解离常数)，其中L和Kd分别是[3H]-SK&F-107260的浓度和解离常数。
            RGD-介导GPⅡb-Ⅲa结合的抑制GPⅡb-Ⅲa的纯化
将10个单位过时的、洗过的人体血小板(从Red Cross获得)在4℃的3％辛基葡萄糖甙、20mM Tris-HCl,pH7.4、140mM NaCl、2 mMCaCl2中轻轻搅拌2小时溶解。将该溶解产物在100,000g下离心1小时。将得到的上清液加入预先用20mM Tris-HCl,pH7.4、100mMNaCl、2mM CaCl2、1％辛基葡萄糖甙(缓冲液A)平衡的5mL晶状体凝集素琼脂糖凝胶4B柱(E.Y.Labs)上。2小时温育后，将该柱用50mL冷缓冲液A洗涤。将保留的凝集素GPⅡb-Ⅲa用含有10％葡萄糖的缓冲液A洗脱。所有过程在4℃下进行。通过SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳显示获得的GPⅡb-Ⅲa纯度＞95％。脂质体中GPⅡb-Ⅲa的掺入
通氮气流下，将磷脂酰丝氨酸(70％)和磷脂酰胆碱(30％)的混合物(Avanti Polar Lipids)干燥于玻璃管的壁上。将纯化的GPⅡb-Ⅲa稀释至最终浓度0.5mg/mL，再与磷脂以蛋白质∶磷脂比率1∶3(w∶w)混合。将该混合物再混悬，用水浴超声机超声5分钟。然后用12,000-14,000分子量截断透析管向1000倍过量的50mM Tris-HCl,pH7.4、100mM NaCl、2mM CaCl2(替换2次)中将该混合物透析过夜。将含有GPⅡb-Ⅲa的脂质体在12,000g下离心15分钟，在透析缓冲液中再混悬，最终蛋白质浓度大约1mg/mL。将该脂质体存放于-70℃下，备用。与GPⅡb-Ⅲa竞争性结合
通过使用[3H]-SK&F-107260作为RGD-型配体的间接竞争性结合方法进行结合血纤蛋白原受体(GPⅡb-Ⅲa)测定。在96-孔滤板装置(Millipore Corporaion,Bedfbrd,MA)中，使用0.22μm亲水性durapore薄膜进行该结合测试。在室温下，用0.2mL 10μg/mL聚赖氨酸(SigmaChemical Co.,St.Louis,MO.)将该孔预涂1小时以阻断非特异性结合。将各种浓度的非标记苯并氮杂以一式四份加入到这些孔中。将[3H]-SK&F-107260以最终浓度4.5nM加入到每个孔中，然后加入1μg含有纯化的血小板GPⅡb-Ⅲa的脂质体。室温下，将该混合物温育1小时。用Millipore过滤支管，通过过滤从未结合的当中将GPⅡb-Ⅲa结合的[3H]-SK&F-107260分离出，然后用冰冷却的缓冲液洗涤(2次，每次0.2mL)。在1.5mL Ready Solve(BeckmanInstruments,Fullerton,CA)中，在Beckman液体闪烁计数器(LS6800型)上算出40％效力的遗留在滤器上的结合的放射活性。在2μM未标记的SK&F-107260存在下测定非特异结合，非特异结合一般少于加入样品的总放射活性的0.14％。所有数据点是四份测定的平均值。
通过拟合非线性最小二乘方曲线的方法分析竞争性结合数据。该方法提供该拮抗剂的IC50值(即抑制平衡中50％[3H]-SK&F-107260特异性结合的该拮抗剂的浓度)。该IC50与基于Cheng和Prusoff方程：Ki=IC50/(1+L/Kd)的该拮抗剂的平衡解离常数(Ki)有关，其中L是该竞争结合测定中所用的[3H]-SK&F-107260的浓度(4.5nM)，Kd是按Scatchard分析确定的4.5nM的[3H]-SK&F-107260的解离常数。
本发明优选的化合物对玻连蛋白受体的亲和力相对于血纤蛋白原受体大于10∶1。多数优选的化合物具有大于100∶1的活性比率。
可用几种可移植性小鼠肿瘤模型测定式(Ⅰ)化合物本身或与抗肿瘤剂联合的效力。这些模型的详细内容见美国专利号5,004,758和5,633,016。
以下实施例不以任何方式限定本发明的范围，但用于说明如何实现和使用本发明的化合物。对本领域那些技术人员来讲，许多其它的实施方案是显而易见的。
                    总则
质子核磁共振(1H NMR)光谱在250、300或400MHz下测定。以内标四甲基硅烷起向低场以每百万分之份数记录化学位移(δ)。NMR数据的缩写如下：s=单峰，d=双重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，dd=两个双重峰，dt=两个三重峰，app=表观的，br=宽。J表示以赫兹测定的NMR偶合常数。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲亚砜，CD3OD是四氘代甲醇。红外(IR)光谱以透射方式记录，谱带位置以波数的倒数(cm-1)记录。用电子喷雾(ES)或FAB离子化技术测定质谱。元素分析可由内部的或由QuantitativeTechnologies Inc.,Whitehouse,NJ测定。熔点用Thomas-Hoover熔点仪测定，熔点未经校正。所有温度均为摄氏温度。用Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板进行薄层层析。快速和重力层析均用E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶进行。分析和制备HPLC用Rainin或Beckman色谱仪进行。ODS指十八烷基甲硅烷衍生化的硅胶色谱固定相。5μ Apex-ODS指具有5μ公称粒度的十八烷基甲硅烷衍生化的硅胶色谱固定相，由Jones Chromatography,Littleton,Colorado制造。YMC ODS-AQ是ODS色谱固定相，其为日本Kyoto的YMC Co.Ltd.注册的商标。PRP-1是聚合(苯乙烯-二乙烯基苯)色谱固定相，其为Hamilton Co.,Reno,Nevada注册的商标。Celite是由酸洗的硅藻土组成的助滤剂，其为Manville Corp.,Denver,Colorado注册的商标。
                         制备1制备2-[(3-羟基-1-丙基)氨基]吡啶-N-氧化物a)2-[(3-羟基-1-丙基)氨基]吡啶-N-氧化物
将2-氯吡啶-N-氧化物盐酸盐(16.6g,0.1mol)、3-氨基-1-丙醇(15.3mL,0.2mol)、NaHCO3(42g,0.5mol)和叔戊醇(100mL)的混合物加热回流。21小时后，将该反应物冷却，用CH2Cl2(300mL)稀释，抽滤除去不溶物质。浓缩滤液，用甲苯再浓缩得到黄色油状物。硅胶层析(20％MeOH/CHCl3)得到标题化合物(15.62g,93％)，为黄色固体：TLC(20％ MeOH/CHCl3)Rf0.48；1H NMR(250,CDCl3)δ8.07(dd,J=6.6,1.2Hz,1H),7.34(brt,1H),7.10-7.30(m,1H),6.64(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),6.40-6.60(m,1H),4.49(brs,1H),3.65-3.90(m,2H),3.35-3.60(m,2H),1.75-2.00(m,2H)；MS(ES) m/e 169(M+H)+。
                        制备2制备6-(甲氨基)-2-吡啶乙醇a)2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基吡啶
在50℃下，将2-氨基-6-甲基吡啶(21.63g,200mmol)和二碳酸二叔丁酯(52.38g,240mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液在旋转蒸发器上浓缩，将得到的残留物用旋转蒸发器在50℃下真空旋转蒸发。21.5小时后，将该反应物用己烷(400mL)稀释，通过硅胶过滤(己烷，然后20％ EtOAc/己烷)。浓缩得到标题化合物(41.84g，定量)，为亮黄色油状物，放置逐渐固化：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.40-7.65(m,2H),6.80(d,J=7.5Hz,1H),2.43(s,3H),1.50(s,9H)；MS(ES)m/e 153(M+H-C4H8)+。b)2-[(叔丁氧基羰基)甲氨基]-6-甲基吡啶
用数分钟将NaH(60％,在矿油中，3.60g,90mmol)分次加入到15℃下(冷水浴)的2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基吡啶(15.62g,75mmol)和碘甲烷(9.3mL,150mmol)的无水DMSO(75mL)溶液中。内温升至35℃。当放出气体减弱后，移去冷水浴，在RT下搅拌该反应物。0.5小时后，将该暗黄色混合液倒入冰/水(300mL)中，用Et2O(3x300mL)提取。将合并的有机层顺次用H2O(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤。干燥(MgSO4)，浓缩得到黄色油状物，经硅胶层析(7％EtOAc/己烷)。得到标题化合物(13.01g,78％)，为淡黄色油状物：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.51(app t,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=7.2Hz,1H),3.38(s,3H),2.49(s,3H),1.50(s,9H)；MS(ES)m/e 223(M+H)+。c)6-[(叔丁氧基羰基)甲氨基]-2-吡啶基乙酸乙酯
在0℃、通氩气下,用二异丙基胺(19.5mL,139.14mmol)和2.5M正丁基锂的己烷液(46.4mL,115.95mmol)的干燥THF(350mL)溶液制备LDA。将该溶液冷却至-78℃，用10分钟滴加2-[(叔丁氧基羰基)甲氨基]-6-甲基吡啶(10.31g,46.38mmol)的干燥THF(46mL)溶液。再用干燥THF(2mL)转移。在-78℃下，将该橙色溶液搅拌15分钟，然后快速加入碳酸二乙酯(6.2mL,51.02mmol)。在-78℃下，将该红色溶液搅拌15分钟，然后用半饱和的NH4Cl(175mL)猝灭。将该混合液温至+5℃，用EtOAc(175mL)提取，然后用CH2Cl2(2×100mL)提取。将合并的有机液用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。将该混浊、黄色油状物经硅胶层析(15％ EtOAc/己烷)得到标题化合物(10.72g,79％)，为亮黄色油状物：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.51-7.63(m,2H),6.91-7.03(m,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),3.77(s,2H),3.38(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.51(s,9H),MS(ES)m/e295(M+H)+。d)6-[(叔丁氧基羰基)甲氨基]-2-吡啶基乙醇
在氩气下，通过注射器将2N硼氢化锂的THF溶液(7ml,14mmol)加入6-[(叔丁氧基羰基)甲氨基2-吡啶基乙酸乙酯(6.97g,23.7mmol)的干燥THF(30mL)的搅拌溶液中。然后将该溶液缓慢加热至回流(开始时放热)。回流16小时后，将该反应物冷却至0℃并小心用水(50ml)猝灭。用乙酸乙酯(150ml)提取该混合物，用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩。经硅胶快速层析(35％ EtOAc/己烷)得到标题化合物(5.26g,88％)，为澄清油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(m,2H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),4.01(t,2H),3.39(s,3H),3.00(t,2H),1.53(s,9H)；MS(ES)m/e 253.2(M+H)+。e)6-(甲氨基)-2-吡啶基乙醇
向6-[(叔丁氧基羰基)甲氨基]-2-吡啶基乙醇(17.9g,71mmol)中加入4N HCl的二氧六环(200ml)溶液。于室温下搅拌该反应物1小时(观察到有温和的气体产生)，然后浓缩至干。在真空下固化为盐酸盐的产物。将该固体溶于氯化钠饱和的1.0N氢氧化钠溶液(75ml)中，用Et2O(2×200ml)提取该溶液。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩得到为蜡状固体的标题化合物(9.12g,85％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(t,1H),6.42(d,J=7.3Hz,1H),6.27(d,J=8.3Hz,1H),4.62(br s,1H),3.96(t,2H),2.90(d,J=5.2Hz,3H),2.84(t,2H)；MS(ES)m/e 153(M+H)+。
                              制备3制备(±)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯a)(±)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯
在-78℃、氩气下，用5-6分钟将无水乙酸乙酯(4.3mL,44mmol)滴加到火焰-干燥后的烧瓶中的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1.0M在THF中，40ml,40mmol)的干燥THF(60ml)溶液中。于-78℃搅拌该黄色的溶液0.5小时，然后用12分钟滴加2-(4-甲氧基苯基)-1-苯乙酮(Chem.Ber.1958,91,755-759；4.53g,20mmol)的干燥THF(20ml)溶液。另外的THF(2ml)用于转移。0.5小时后，用饱和氯化铵(120ml)猝灭该反应，温热至室温。用EtOAc提取，干燥(硫酸镁)、浓缩，经硅胶层析(20％ EtOAc/己烷)得到标题化合物(6.13g,96％)，为淡黄色油状物：TLC Rf(20％乙酸乙酯/己烷)0.34；MS(ES)m/e 315.2(M+H)+。(b)(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯
于0℃、氩气下，用3分钟将三氟化硼乙醚合物(4.8ml,39mmol)滴加到(±)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯(6.13g,19.5mmol)和三乙基硅烷(6.2ml,39mmol)的无水二氯甲烷(49ml)溶液中。于室温搅拌该反应物过夜，然后用5％碳酸氢钠(100ml)猝灭。用力搅拌该混合物10分钟，然后分离。用二氯甲烷(100ml)提取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机层并浓缩。从己烷中再浓缩残留物(除去二氯甲烷)，得到黄色油状物。将其溶解于无水乙醇(100ml)，加入10％Pd/C(775mg,1.95mmol)。于室温、氢气(50psi)下，将该混合物在Parr装置中振摇2小时，然后通过celite过滤。浓缩滤液，残留物经硅胶层析(15％EtOAc/己烷)得到标题化合物(5.27g,91％)，为无色油状物：TLC Rf(15％乙酸乙酯/己烷)0.40；MS(ES)m/e 299.2(M+H)+。(c)(±)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯
于0℃、氩气下，将无水三氯化铝(4.49g,33.7mmol)立即全部加入到(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯(2.01g,6.74mmol)和乙硫醇(2.5ml,33.7mmol)的无水二氯甲烷(67ml)溶液中。将该黄色溶液温热至室温，并搅拌3小时，然后冷却至0℃，用冷的3N HCl(67ml)猝灭。搅拌该混合物5分钟，然后分离。用二氯甲烷(2×100ml)提取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机层并浓缩。经硅胶层析(25％ EtOAc/己烷)得到为无色油状物的标题化合物(1.84g,96％):TLC Rf(30％乙酸乙酯/己烷)0.47；MS(ES)m/e 285.2(M+H)+。
                           制备4制备2-[(2-氨基-1-乙基)氨基]吡啶二盐酸盐(a)2-[[2-(叔丁氧基羰基)氨基-1-乙基]氨基]-1-氧代吡啶
将N-Boc-乙二胺(5.83g,36.39mmol)、2-氯代吡啶-N-氧化物盐酸盐(7.25g,43.67mmol)、碳酸氢钠(15.29g,182mmol)和叔戊基醇(36ml)的混合物在回流下加热。47小时后，将深棕色的混合物冷却，用二氯甲烷(100ml)稀释并抽滤。浓缩该滤液，从甲苯中再浓缩残留物。经硅胶层析(10％甲醇/二氯甲烷)得到为黄色固体的标题化合物(8.23g,89％):1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.16(dd,J=6.5,1.3Hz,1H),7.05-7.30(m,2H),6.68(brd,J=8.6Hz,1H),6.50-6.65(m,1H),5.70-5.95(m,1H),3.25-3.60(m,4H),1.44(s,9H)；MS(ES)m/e 254(M+H)+。(b)2-[[2-(叔丁氧基羰基)氨基-1-乙基)氨基]吡啶
将2-[[2-(叔丁氧基羰基)氨基-1-乙基]氨基]-1-氧代吡啶(7.00g,27.64mmol)、10％ Pd/C(5.88g,5.53mmol)、环己烯(28ml,276.4mmol)和异丙醇(110ml)的混合物在回流下加热。17小时后，使该反应物通过celite过滤，浓缩滤液。从甲苯中再浓缩黄色残留物，然后经硅胶层析(5％甲醇/氯仿)得到为黄色油状物的标题化合物(5.09g,78％):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.12(m,1H),7.37-7.46(m,1H),6.53-6.61(m,1H),6.41(d,J=8.3Hz,1H),5.12(br s,1H),4.86(br s,1H),3.26-3.51(m,4H),1.44(s,9H)；MS(ES)m/e 238(M+H)+。(c)2-[(2-氨基-1-乙基)氨基]吡啶二盐酸盐
于0℃、氩气下，将4N NCl/二氧六环(54ml)加入2-[[2-(叔丁氧基羰基)氨基-1-乙基]氨基]吡啶(5.09g,21.45mmol)的无水二氯甲烷(54ml)的溶液中,然后温热该混合物至室温。2小时后，将该混合物冷却至0℃并抽滤。用无水Et2O充分洗涤固体，与40℃高真空下干燥得到灰白色、稍微吸湿的固体标题化合物(4.27g,95％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99-8.07(m,1H),7.92-7.98(m,1H)7.19(d,J=9.1Hz,1H),6.98-7.04(m,1H),3.76(t,J=6.2Hz,2H),3.27(t,J=6.2Hz,2H,被残留的溶剂信号部分遮蔽)；MS(ES)m/e 138(M+H)+。
                          制备5制备2-[(3-羟基-1-丙基)氨基]-4-甲基吡啶-N-氧化物a)2-氯-4-甲基吡啶
于0℃，将亚硝酸钠(13.88g,200mmol)慢慢加入到2-氨基-4-甲基吡啶(15.0g,139mmol)的浓HCl(200mL)溶液中。将该反应混合液温热至室温，搅拌16小时，然后倒入冰(500g)中。用浓NH4OH将pH调至8.0，将该混合液用乙醚(3×300mL)提取。将合并的醚层依次用H2O(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤。干燥(MgSO4)，浓缩得到标题化合物(10.3g,58％)，为淡黄色油状物：MS(ES)m/e 127.8(M+H)+。b) 2-氯-4-甲基吡啶-N-氧化物盐酸盐
将2-氯-4-甲基吡啶(10.0g,78.3mmol)和34％过乙酸(76.05g,91.0mmol)在冰醋酸(10ml)中的混合物于70℃加热3小时。冷却该反应混合物，加入浓盐酸(35ml)，经旋转蒸发浓缩该混合物。从正丁醇中重结晶，接着用乙醚研磨得到为白色固体的标题化合物(7.16g,51％):MS(ES)m/e 143.9(M+H)+。c)2-[(3-羟基-1-丙基)氨基]-4-甲基吡啶-N-氧化物
将2-氯-4-甲基吡啶-N-氧化物盐酸盐(7.16g,39mmol)、3-氨基丙醇(6.01g,80mmol)和碳酸氢钠(16.8g,200mmol)在叔戊基醇(50ml)中的混合物于回流下加热19小时。用二氯甲烷(200ml)稀释该反应混合物并过滤，经旋转蒸发浓缩该滤液。从CH2Cl2/Et2O中重结晶，得到为黄色固体的标题化合物(5.41g,75％):TLC(15％甲醇/二氯甲烷)Rf0.44；1H NMR(400,CDCl3)δ7.92(d,J=6.7,1H),7.28(br t,1H),6.43(s,1H),6.33(dd,J=6.6,2.1Hz,1H),3.73(t,J=5.7Hz,2H),3.47(q,J=6.3Hz,2H),2.29(s,3H),1.82-1.88(m,2H)；MS(ES)m/e 183(M+H)+。
                          制备6制备2-[(3-溴代-1-丙基)氨基]吡啶-N-氧化物氢溴酸盐a)2-[(3-溴代-1-丙基)氨基]吡啶-N-氧化物氢溴酸盐
在0℃下，用15-20分钟将SOBr2(5.0mL,64.5mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液滴加到2-[(3-羟基-1-丙基)氨基]-4-甲基吡啶-N-氧化物(10.0g,54.87mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中。将该反应液温热至室温，搅拌2小时，然后慢慢加入Et2O(200mL)。从胶状沉淀中倾去溶剂，将该沉淀再用CH2Cl2/Et2O洗涤(数次)。将得到的黄棕色残留物在冰箱中放置过夜固化。收集该固体，用Et2O洗涤得到标题化合物(15.07g)，为黄色固体。通过浓缩合并的有机层又得到标题化合物(2.05g)，为白色针状物。标题化合物的总收率为17.89g(96％):MS(ES)m/e 245和247(M+H)+。
                           制备7制备2-[(5-羟基-1-戊基)氨基]吡啶-N-氧化物a)2-[(5-羟基-1-戊基)氨基]吡啶-N-氧化物
将2-氯代吡啶N-氧化物盐酸盐(1.00g,6.03mmol)和碳酸氢钠(2.53g,30.1mmol)在叔戊基醇(20ml)中的悬浮液加热至回流18小时。将该反应物冷却至室温，用二氯甲烷稀释并过滤、浓缩滤液得到淡绿色油状物。经径向层析(10％甲醇/氯仿，硅胶，6mm平板)得到标题化合物(0.52g)，为澄清油状物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(d,J=6.5Hz,1H),7.18(t,J=7.3Hz,1H),6.85(brs,1H),6.50(m,2H),3.65(t,J=6.2Hz,2H),3.23(m,2H),2.20(brs,1H),1.85-1.40(m,6H)。
                           制备8制备2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-5-吡啶基乙醇a)5-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶
于50℃,将2-氨基-5-溴代吡啶(5.67g,32.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(8.57g,38.3mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在旋转蒸发器上浓缩，使生成的残留物于50℃真空下经旋转蒸发器旋转过夜。20小时后，将该反应物经硅胶层析(5％MeOH/己烷)后得到标题化合物(6g,67％)，为白色固体；MS(ES)m/e 273(M+H)+。b)5-溴代-2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡啶
于0℃、氮气下，向5-溴代-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶(6g,21.9mmol)在无水DMF(50ml)中的溶液中分次加入80％氢化钠(0.8g,26.3mmol)。将该反应混合物于0℃搅拌15分钟，然后加入碘代甲烷(3ml,43.8mmol)流。于室温下搅拌该反应物过夜，然后真空浓缩。残留物用水稀释，用二氯甲烷提取。干燥(硫酸镁)、浓缩，经硅胶快速层析(5％乙酸乙酯/己烷)后得到为油状的标题化合物(2.2g,35％):MS(ES)m/e 286.9(M+H)+。c)2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-5-乙烯基吡啶
于室温下，向5-溴代-2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡啶(2.2g,7.69mmol)和乙烯基三丁基锡(3.4ml,11.5mmol)的甲苯溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(346mg,0.3mmol)。使该溶液真空脱气10分钟，然后于回流下加热。5小时后，冷却该反应物，真空浓缩，经硅胶快速层析(5％EtOAc/己烷)得到为无色油状物的标题化合物(1.0g,65％):MS饵S)m/e 235(M+H)+。也观察到未变化的5-溴代-2[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡啶(0.3g)。d)2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-5-吡啶基乙醇
于0℃，向2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-5-乙烯基吡啶(1.1g,4.7mmol)的无水THF(20ml)溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M在THF中，3ml,3mmol)。加热该反应物1小时，然后真空浓缩。使粗产物溶于THF(5ml)中，加入NaOAc(770mg,9.4mmol)，接着加入30％H2O2(1.56ml)。于室温下搅拌该反应物1小时，然后部分真空浓缩。用饱和氯化钠(ml)处理该残留物，用二氯甲烷提取该混合物。干燥(硫酸镁)、浓缩，经硅胶快速层析(1∶1 乙酸乙酯/己烷)后得到为无色油状物的标题化合物(230mg,21％):MS(ES)m/e 253(M+H)+。
                         制备9制备2-[N-(3-甲磺酰氧基-1-丙基)-N-(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-N-氧化物a)2-[N-(3-羟基-1-丙基)-N-(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-N-氧化物
将2-[(3-羟基-1-丙基)氨基]吡啶-N-氧化物(8.0g,47.6mmol)的叔丁醇(80mL)溶液用二碳酸二叔丁基酯(11.4g,55.3mmol)处理。18小时后，将该溶液浓缩，将残留物用己烷研磨。将得到的固体真空干燥得到标题化合物(12.5g,98％)，为灰白色固体：MS(ES)m/e 269.3(M+H)+。b)2-[N-(3-甲磺酰氧基-1-丙基)-N-(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-N-氧化物
0℃下，将甲磺酰氯(0.17mL,2.20mmol)滴加到2-[N-(3-羟基-1-丙基)-N-(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-N-氧化物(0.50g,1.86mmol)和吡啶(0.23mL,2.84mmol)的CHCl3(5mL,用K2CO3干燥)溶液中。通过TLC检测反应完成后，将该反应液用CHCl3稀释，用冰水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。硅胶层析(10％ MeOH/CHCl3)得到标题化合物(0.41g,64％)，为无色油状物：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J=6.0,1.9Hz,1H),7.25(m,4H),4.35(t,J=6.2Hz,2H),3.75(t,J=6.6Hz,2H),3.00(s,3H),2.00(m,2H),1.40(s,9H)。从色谱提纯中也可回收未变化的2-[N-(3-羟基-1-丙基)-N-(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-N-氧化物(0.18g,36％)。
                           制备10制备(±)-4-(4-羧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯
a)(±)-3-苯基-4-[4-(三氟甲磺酰氧基)苯基]丁酸乙酯
于-78℃、氩气环境下，将三氟甲磺酸酐(1.4ml,8.4mmol)快速滴加至(±)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯(1.84g,6.47mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.5ml,12.9mmol)在无水二氯甲烷(32ml)中的溶液中。0.5小时后，将所述黄色溶液温热至室温并搅拌1小时。用乙醚(150ml)稀释所述反应物并顺序用1.0N盐酸(15ml)、5％碳酸氢钠(15ml)和饱和盐水(15ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩，经硅胶层析(15％乙酸乙酯/己烷)得到几乎无色的油状物的标题化合物(2.62g,97％):TLC Rf(20％乙酸乙酯/己烷)0.55；MS(ES)m/e 417.0(M+H)+。b)(±)-4-(4-羧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯
用一氧化碳(三个排空/充入一氧化碳的循环，然后再向混合物中通入一氧化碳5分钟)吹洗(±)-3-苯基-4-[4-(三氟甲磺酰氧基)苯基]丁酸乙酯(2.62g,6.29mmol)、无水乙酸钾(2.47g,25.16mmol)、Pd(OAc)2(70.6mg,0.31mmol)、dppf(697.4mg,1.26mmol)和无水DMSO(31ml)的混合物，然后于70℃一氧化碳下加热。3.5小时后，用水(31ml)稀释反应物，在冰上冷却，用1.0N HCl(25ml)酸化，用二氯甲烷(2×100ml)萃取，干燥(硫酸镁)，浓缩，在甲苯中再浓缩留下红桔色的液体。经硅胶层析(1％AcOH的7∶3甲苯/乙酸乙酯溶液)得到为乳黄色固体的标题化合物(1.78g,91％)：TLC Rf(1％AcOH的7∶3甲苯/EtOAc溶液)0.47；MS(ES)m/e 313.2(M+H)+。
                            制备11(±)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯的对映体的HPLC分离a)(S)-(-)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯和(R)-(+)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯
用以下条件将(±)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯拆分为其对映体：Daicel Chiralcel AD柱(21.2mm×250mm)，流动相为5％乙醇的己烷液，流速为15mL/min，在254nm处uv检测，进样量为40mg；(S)-(-)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯的tR=19.8min；(R)-(+)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯的tR=23.0min。
                       制备12制备4-(4-羟苯基)丁酸甲酯a)4-苄氧基苯基乙酸甲酯
向碳酸钾(20.7g,150mmol)的丙酮(50ml)悬浮液中加入4-羟苯基乙酸甲酯(5.0g,30mmol)和苄基氯(10.4ml,90mmol)，将该混合物加热至回流。24小时后，使该混合物冷却至室温，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷)得到白色固体的标题化合物(7.7g,100％):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(m,5H),7.21(d,J=6.6Hz,2H),6.95(d,J=6.6Hz,2H),5.05(s,2H),3.70(s,3H),3.59(s,2H)。b)4-苄氧基苯乙醇
于0℃，向4-苄氧基苯基乙酸甲酯(1.5g,5.85mmol)的无水THF(30ml)溶液中加入氢化铝锂(244mg,6.44mmol)。2小时后，通过滴加1.0N氢氧化钠猝灭该混合物，直至形成白色固体的铝盐。用乙酸乙酯(100ml)稀释该混合物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(1.35g，定量)，其可无需纯化而使用。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(m,5H),7.15(d,J=6.6Hz,2H),6.90(d,J=6.6Hz,2H),5.05(s,2H),3.82(t,2H),2.81(t,2H)。c)4-苄氧基苯基乙醛
于-78℃,向DMSO(0.83ml,11.7mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入草酰氯(0.51mL,5.85mmol)。10分钟后,加入4-(苄氧基)苯乙醇(1.35g,5.85mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。30分钟后,加入三乙胺(2.69ml,19.3mmol),将该混合物温热至室温。30分钟后，用水、10％HCl和水各10ml顺序洗涤该混合物，然后经MgSO4干燥得到的有机层，过滤并浓缩。残留物可不经纯化而直接用于下一步骤。d)4-(4-苄氧基苯基)丁烯酸甲酯
向4-苄氧基苯基乙醛(5.85mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入(三苯亚正膦基)乙酸甲酯(2.4g,7.02mmo1)。18小时后,浓缩该混合物。使残留物溶于1∶1 乙醚/己烷(200ml)中并过滤。浓缩滤液，残留物经硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状物的标题化合物(780mg,47％得自b):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(m,5H),7.05(m,2H),6.90(m,3H),5.80(d,J=15Hz,1H),5.05(s,2H),3.79(s,3H),3.47(d,J=6.0Hz,2H)。e)4-(4-羟苯基)丁酸甲酯
向10％ Pd/C(113mg)在无水乙醇(15mL)的悬浮液中加入4-(4-苄氧基苯基)丁烯酸甲酯(300mg,1.06mmol)。将该混合物脱氧(3×排气/氮气充气循环)，然后充入氢气(50psi)。2小时后，除去氢气，通过celite垫过滤该混合物。浓缩滤液，残留物经硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷)得到无色油状物的标题化合物(180mg,87％):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05(m,2H),6.90(m,2H),3.68(s,3H),2.69(t,2H),2.30(t,2H),1.90(m,2H)。
                                制备13制备(±)-4-(4-羟苯基)-3-乙烯基丁酸甲酯a)4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基乙酸甲酯
向4-羟苯基乙酸甲酯(5.0g,30mmol)和咪唑(4.08g,60mmol)的干燥DMF(80ml)溶液中加入三异丙基甲硅烷基氯(9.6ml,45mmol)。18小时后，将该混合物倾入水(500ml)中，用己烷(3×300ml)提取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(5％乙酸乙酯/己烷)得到无色油状物的标题化合物(9.03g,93％):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=6.6Hz,2H),6.80(d,J=6.6Hz,2H),3.66(s,3H),3.51(s,2H),1.23(m,3H),1.08(d,J=7.5Hz,18H)。b)4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯乙醇
于0℃,向4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基乙酸甲酯(9.03g,28mmol)的无水THF(100ml)溶液中加入氢化铝锂(1.17g,30.8mmol)。1小时后，通过滴加1.0N氢氧化钠猝灭该混合物，直至形成白色固体的铝盐。用乙酸乙酯(100ml)稀释该混合物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(8.02g,97％)，其可无需纯化而使用。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=6.6Hz,2H),6.80(d,J=6.6Hz,2H),3.80(t,2H),2.79(t,2H),1.23(m,3H),1.08(d,J=7.5Hz,18H)。c)4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基乙醛
于-78℃,向DMSO(3.83ml,54mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入草酰氯(2.36mL,27mmol)。10分钟后，加入4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯乙醇(8.02g,27mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。1小时后，加入三乙胺(12.5ml,89.8mmol)，将该混合物温热至室温。1.5小时后，用水、10％HCl和水各50ml顺序洗涤该混合物，然后经MgSO4干燥得到的有机层，过滤并浓缩。残留物可不经纯化而直接用于下一步骤。d)4-[(4-三异丙基甲硅烷氧基)苯基]丁烯酸甲酯
向4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基乙醛(27mmol)的无水苯(100mL)溶液中加入(三苯亚正膦基)乙酸甲酯(18.1g,54mmol)。96小时后，浓缩该混合物。使残留物溶于乙醚(500ml)中并过滤。浓缩滤液，残留物经硅胶层析(2∶1己烷/二氯甲烷)得到黄色油状物的标题化合物(3.39g,36％得自b):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.09(m,1H),6.99(d,J=6.6Hz,2H),6.79(d,J=6.6Hz,2H),5.78(d,J=15Hz,1H),3.71(s,3H),3.42(d,J=7.1Hz,2H),1.23(m,3H),1.08(d,J=7.5Hz,18H)。e)(±)-4-[(4-三异丙基甲硅烷氧基)苯基]-3-乙烯基丁酸甲酯
于-78℃，向CuBr-DMS复合物(647mg,3.0mmol)在无水THF(10mL)的悬浮液中滴加乙烯基溴化镁(6.0ml,6.0mmol)。15分钟后，滴加4-[(4-三异丙基甲硅烷氧基)苯基]丁烯酸甲酯(350mg,1.0mmol)的无水THF(3ml)溶液。1.5小时后，用水(10ml)猝灭该混合物并用乙酸乙酯(3×20ml)提取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(3∶1 己烷/二氯甲烷)得到黄色油状物的标题化合物(224mg,59％):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.99(d,J=6.6Hz,2H),6.79(d,J=6.6Hz,2H),5.69(m,1H),4.95(m,2H),3.60(s,3H),2.80(m,1H),2.59(m,2H),2.32(m,2H),1.23(m,3H),1.08(d,J=7.5Hz,18H)。f)(±)-4-(4-羟苯基)-3-乙烯基丁酸甲酯
向(±)-4-[(4-三异丙基甲硅烷氧基)苯基]-3-乙烯基丁酸甲酯(224mg,0.59mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入TBAF的THF溶液(1.0M,0.65ml,0.65mmol)。1小时后，用水(10ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×20ml)提取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状物的标题化合物(92.5mg,71％):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.00(d,J=6.6Hz,2H),6.74(d,J=6.6Hz,2H),5.70(m,1H),4.99(m,2H),4.75(bs,1H),3.62(s,3H),2.80(m,1H),2.59(m,2H),2.32(m,2H)。
                               制备14制备(±)-4-(4-羟苯基)-3-(吡啶-2-基)丁酸乙酯a)4-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基苯基乙酰胺
于室温下，向N,O-二甲基羟胺盐酸盐(761mg,7.8mmol)在无水甲苯(20mL)的悬浮液中滴加三甲基铝(7.8ml,7.8mmol)。1小时后，加入4-(苄氧基)苯基乙酸甲酯(1.0g,3.9mmol)，将该混合物加热至回流。2小时后，使该混合物冷却至室温并搅拌18小时，然后通过缓慢加入10％HCl(20ml)猝灭之，用乙酸乙酯(3×30ml)提取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(75％乙酸乙酯/己烷)得到为橙色固体的标题化合物(473mg,43％):MS(ES)m/e 286(M+H)+。b)2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)乙酮
于-78℃，向2-溴代吡啶(0.08ml,0.8mmol)的无水THF(2ml)溶液中加入叔丁基锂(0.94ml,1.6mmol)。10分钟后，加入4-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基苯基乙酰胺(115mg,0.4mmol)的无水THF(2ml)溶液。在水浴中温热该混合物。18小时后，用饱和氯化铵(20ml)猝灭该混合物，用乙酸乙酯(3×20ml)提取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(15％乙酸乙酯/己烷)得到为橙色固体的标题化合物(80mg,66％):MS(ES)m/e 304(M+H)+。c)(±)-4-[4-(苄氧基)苯基]-3-(吡啶-2-基)丁烯酸乙酯
于室温下，向氢化钠(21mg,0.53mmol)在无水THF(2mL)中的悬浮液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(0.11ml,0.53mmol)。10分钟后，滴加2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)乙酮(80mg,0.26mmol)的无水THF(2mL)溶液。4小时后，浓缩该混合物。残留物经硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(82mg,84％)，为烯烃异构体的混合物：MS(ES)m/e 374(M+H)+。d)(±)-4-(4-羟苯基)-3-(吡啶-2-基)丁酸乙酯
向10％Pd/C(69mg)在1∶1乙酸乙酯/异丙醇(10mL)的悬浮液中加入(+)-4-[4-(苄氧基)苯基]-3-(吡啶-2-基)丁烯酸乙酯(243mg,0.65mmol)。将该混合物脱氧(3×排气/氮气充气循环)，然后充入氢气(50psi)。4小时后，除去氢气，通过celite垫过滤该混合物。浓缩滤液得到为油状物的标题化合物(90mg,49％)，其可不经纯化而使用：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,1H),7.48(t,1H),7.08(m,1H),6.95(m,3H),6.80(m,3H),3.98(q,2H),3.55(m,1H),2.90(m,2H),2.62(m,2H),1.09(t,3H)。
                          制备15制备(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噁唑-2-基)丁酸甲酯a)3-(苄氧基羰基)-3-丁烯酸甲酯
于0℃，将偶氮二甲酸二异丙酯(32.8ml,166mmol)加入3-羧基-3-丁烯酸甲酯(20g,139mmol)、苄基醇(17.2mg,166mmol)和三苯膦(43.7g,166mmol)的无水THF(500ml)溶液中。使该混合物在水浴上温至室温。3小时后，浓缩该混合物，残留物经硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷)，得到为无色油状的标题化合物(29.46g,91％):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(m,5H),6.48(s,1H),5.71(s,1H),5.20(s,2H),3.63(s,3H),3.37(s,2H)。b)(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-羧基丁酸甲酯
使4-溴代苯甲醚(3.35ml,26.7mmol)、3-(苄氧基羰基)-3-丁烯酸甲酯(12.5g,53.4mmol)、Pd(OAc)2(599mg,2.67mmol)、P(邻甲苯基)3(1.63g,5.34mmol)和(i-Pr)2NEt(9.3ml,53.4mmol)的丙腈(100ml)溶液脱氧(3×排气/氮气充气循环)，然后加热至回流。24小时后，浓缩该混合物，残留物经硅胶层析(15％乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状物。将该油溶于20％乙酸乙酯/己烷(100ml)中，于室温下放置该溶液。18小时后，过滤该混合物，浓缩滤液得到为烯烃异构体混合物的标题化合物。其可直接用于下一步骤。
向10％Pd/C(2.8g)在1∶1乙酸乙酯/异丙醇(100mL)中的悬浮液中加入上面的烯烃混合物。使该混合物脱氧(3×排气/氮气充气循环)，然后充入氢气(50psi)。4小时后，除去氢气，通过celite垫过滤该混合物。浓缩滤液得到黄色油状的标题化合物(5.81mg,86％得自4-溴代苯甲醚):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=6.8Hz,2H),6.81(d,J=6.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.64(s,3H),3.08(m,2H),2.68(m,2H),2.40(m,1H)。c)(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基羰基]丁酸甲酯
向(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-羧基丁酸甲酯(300mg,1.19mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(289mg,1.78mmol)。1小时后，加入氨基乙醛缩二甲醇(0.2ml,1.78mmol)。72小时后，浓缩该混合物。残留物经硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)得到澄清油状的标题化合物(287mg,71％):MS(ES)m/e 340(M+H)+。d)(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-(噁唑-2-基)丁酸甲酯
向4-(4-甲氧基苯基)-3-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基羰基]丁酸甲酯(287mg,0.85mmol)的THF(5ml)溶液中加入6.0N HCl(5ml)。1小时后，用乙酸乙酯(3×10ml)提取该混合物。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。使残留物溶于二氯甲烷(5ml)中，并加入到三苯膦(267mg,1.02mmol)、I2(259mg,1.02mmol)和三乙胺(0.24ml,1.02mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。18小时后，浓缩该混合物。残留物经硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状的标题化合物(95mg,41％):MS(ES)m/e 276(M+H)+。e)(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噁唑-2-基)丁酸甲酯
于-20℃,向(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-(噁唑-2-基)丁酸甲酯(314mg,1.14mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入BBr3(3.42ml,3.42mmol)。1小时后，用10％HCl的甲醇溶液(10ml)小心猝灭该混合物，使该溶液温热至室温。18小时后，浓缩该混合物。使该残留物溶于饱和碳酸氢钠(20ml)中，用乙醚(3×20ml)提取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状的标题化合物(163mg,55％):MS(ES)m/e 262(M+H)+。
                          制备16制备(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯a)2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(噻唑-2-基)乙酮
于-78℃，向正丁基锂(0.98ml,2.44mmol)的无水乙醚(5ml)溶液中滴加2-溴代噻唑(0.21ml,2.34mmol)。20分钟后，滴加4-(苄氧基)苯基乙酸甲酯(0.5g,1.95mmol)的无水乙醚(5ml)溶液。1小时后，用饱和氯化铵(10ml)猝灭该混合物，温热至室温，用乙醚(3×20ml)提取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)得到棕黄色固体的标题化合物(485mg,80％):MS(ES)m/e 310(M+H)+。b)(±)-4-[4-(苄氧基)苯基]-3-(噻唑-2-基)丁烯酸乙酯
于室温下，向氢化钠(111mg,2.78mmol)在无水THF(5ml)的悬浮液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(0.56ml,2.78mmol)。15分钟后，滴加2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(噻唑-2-基)乙酮(430mg,1.39mmol)的无水THF(5mL)溶液。6小时后，用饱和氯化铵(10ml)猝灭该混合物，用乙酸乙酯(3×20ml)提取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)得到为烯烃异构体的混合物的标题化合物(356mg,67％):MS(ES)m/e 380(M+H)+。c)(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯
向10％Pd/C(100mg)在无水乙醇(5mL)的悬浮液中加入(±)-4-[4-(苄氧基)苯基]-3-(噻唑-2-基)丁烯酸乙酯(356mg,0.94mmol)。将该混合物脱氧(3×排气/氮气充气循环)，然后充入氢气(50psi)。4小时后，除去氢气，通过celite垫过滤该混合物。浓缩滤液。使该反应重复3次。残留物经硅胶层析(35％乙酸乙酯/己烷)得到油状的标题化合物(155mg,57％):MS(ES)m/e 292(M+H)+。
                              制备17制备(±)-4-(4-羟苯基)-3-甲基丁酸乙酯a)(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁烯酸乙酯
根据制备16(b)的方法，但用4-甲氧基苯基丙酮代替2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(噻唑-2-基)乙酮，制备标题化合物(5.2g,74％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.08(d,J=8.7Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),5.66(窄多峰,1H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.80(s,3H),3.37(s,2H),2.12(d,J=1.2Hz,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。b)(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
根据制备16(c)的方法，但用(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁烯酸乙酯代替(±)-4-[4-(苄氧基)苯基]-3-(噻唑-2-基)丁烯酸乙酯，制备为无色油状的标题化合物(5.1g,97％):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.07(d,J=8.5Hz,2H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),3.79(s,3H),2.00-2.60(m,5H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),0.93(d,J=6.3Hz,3H)。c)(±)-4-(4-羟苯基)-3-甲基丁酸乙酯
根据制备15(e)的方法，但用(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸乙酯代替(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-(噁唑-2-基)丁酸甲酯，制备为黄色油状的标题化合物(3.2g,70％):1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.00(d,2H),6.76(d,2H),5.95-6.15(m,1H),4.13(q,2H),2.05-2.60(m,5H),1.25(t,3H),0.93(d,3H)。
                        制备18制备4-(4-甲氧基苯基)丁烯酸甲酯a)4-甲氧基苯基乙醛
于0℃、氩气下，将4-甲氧基苯乙醇(1.14g,7.49mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液滴加到PCC(2.45g,11.37mmol)和NaOAc(1.85g,22.55mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。1小时后，过滤该混合物，将celite和活性炭加入滤液中。过滤该混合物，经旋转蒸发浓缩滤液。使残留物溶于乙醚中，加入硫酸镁和活性炭。过滤并浓缩得到为无色油状的标题化合物(1.1g,98％)。该物质可不经纯化而直接用于下一步骤。b)4-(4-甲氧基苯基)丁烯酸甲酯
于室温下,将4-甲氧基苯基乙醛(1.1g,7.33mmol)和(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(2.99g,8.94mmol)的THF(50mL)溶液搅拌过夜,然后真空浓缩。使残留物溶于乙醚中，用celite和活性炭处理该溶液。过滤、浓缩，经硅胶层析(5％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.5g,33％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.00-7.20(m,3H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),5.79(d,J=15.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.71(s,3H),3.46(d,J=6.7Hz,2H)。c)4-(4-羟苯基)丁烯酸甲酯
于0℃、氩气下，将BBr3(1.0M在二氯甲烷中，4.0ml,4.0mmol)滴加到4-(4-甲氧基苯基)丁烯酸甲酯(0.75g,3.64mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。于0℃搅拌该反应物2小时，然后加入额外的BBr3(1.0M在二氯甲烷中，1.0ml,1.0mmol)。又1小时后，通过缓慢加入甲醇小心地猝灭该反应。浓缩该溶液，使残留物自甲醇(2×)中再浓缩。产生的残留物经硅胶快速层析(1％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物(0.46g,66％):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.95-7.25(m,3H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),5.82(d,J=15.6Hz,1H),5.08(s,1H),3.75(s,3H),3.48(d,J=6.8Hz,2H)。
                          制备19制备(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噻吩-2-基)丁酸甲酯a)(±)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(噻吩-2-基)丙酸乙酯
于-78℃、氩气下，将六甲基二硅烷叠氮化锂(1.0M在THF中，14ml,14.0mmol)加入2-噻吩乙酸乙酯(2.268g,13.32mmol)的无水THF(10ml)溶液中。1小时后，加入4-甲氧基苄基氯(2.0ml,14.75mmol)。将该反应维持于-78℃另外15分钟，然后使温热至室温。18小时后，用乙酸乙酯稀释该反应物并用1.0N HCl(2×)洗涤该溶液，接着用1.0N碳酸氢钠(2×)洗涤。干燥(硫酸镁)、浓缩，经硅胶快速层析(梯度液：5％乙酸乙酯/己烷，然后10％乙酸乙酯/己烷，接着20％乙酸乙酯/己烷)，得到为无色澄清油状物的标题化合物(2.71g,66％):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16-7.14(m,1H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.02-6.87(m,2H),6.76(d,J=8.7Hz,2H),4.14-4.02(m,3H),3.71(s,3H),3.30(dd,J=13.6,8.9Hz,1H),3.04(dd,J=13.7,6.7Hz,1H),1.12(t,J=7.2,3H)。b)(±)-1-重氮基-4-(4-甲氧基苯基)-3-(噻吩-2-基)-2-丁酮
将1.0N氢氧化钠(10ml,10mmol)加入(±)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(2.71g,8.84mmol)的甲醇(10ml)溶液中，用甲醇和THF进一步稀释产生的亮黄色混合物，以使沉淀的油溶解。于室温下18小时后，用1.0N HCl(10ml)中和该反应物，真空除去挥发性有机物。用1.0N HCl酸化余下的水层并用乙酸乙酯提取，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。使残留物溶于过量SOCl2中，将该溶液回流加热1小时。真空浓缩该反应物，使残留物从甲苯(2×)中再浓缩。将产生的残留物溶于THF中，于室温下加入由Diazald产生的重氮甲烷(2.0077g,9.4mmol)。加入得自Diazald的另外的重氮甲烷(1.4420g,6.7mmol)，使该反应物于室温下搅拌过夜。真空浓缩产生的橙色反应物，使残留物吸附于硅胶上。将其装载于干燥硅胶柱中。快速层析(梯度液：5％乙酸乙酯/己烷，然后10％乙酸乙酯/己烷，接着20％乙酸乙酯/己烷)，得到油状的标题化合物(707.6mg,30％):1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.25-7.19(m,1H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),6.94-6.85(m,2H),6.77(d,J=8.7Hz,2H),5.18(s,1H),3.75(s,3H),3.41(dd,J=13.8,7.9Hz,1H),3.00(dd,J=13.8,7.2Hz,1H)。c)(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-(噻吩-2-基)丁酸甲酯
于室温下，将苯甲酸银(744.2mg,3.25mmol)的三乙胺(3ml,21.6mmol)溶液加入(±)-1-重氮基-4-(4-甲氧基苯基)-3-(噻吩-2-基)-2-丁酮(707.6mg,2.47mmol)的甲醇(20ml)溶液中。观察到有气体发生，反应混合物的颜色变黑。30分钟后，将该反应物加热至回流。回流1小时后，通过celite过滤该反应物，真空浓缩滤液。使残留物吸附于硅胶上，并将其装载于干燥硅胶柱中。快速层析(梯度液：5％乙酸乙酯/己烷，然后10％乙酸乙酯/己烷，)，得到淡黄色油状的标题化合物(453.4mg,48.0％):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16-7.14(m,1H),7.04(d,J=8.5Hz,2H),6.91-6.89(m,1H),6.81(d,J=8.5Hz,2H),6.77-6.76(m,1H),3.78(s,3H),3.74-3.72(m,1H),3.61(s,3H),2.97-2.92(m,2H),2.71-2.65(m,2H)。d)(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噻吩-2-基)丁酸甲酯
于0℃、氩气下，将三溴化硼(1.0M在二氯甲烷中，8ml,8mmol)加入(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-(噻吩-2-基)丁酸甲酯(453.4mg,1.56mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小时后，用无水甲醇猝灭该反应，真空浓缩。从甲苯中再浓缩(多次)，接着在高真空下干燥，得到油状的标题化合物(449.6mg,定量):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.14(m,2H),7.04(d,J=8.2Hz,2H),6.95-6.89(m,1H),6.74(d,J=8.4Hz,2H),6.14(brs,1H),3.74-3.71(m,1H),3.62(s,3H),2.95-2.89(m,2H),2.72-2.66(m,2H)。
                        制备20制备2-[N-苄基-N-(4-羟苄基)氨基]乙酸乙酯a)2-[N-苄基-N-(4-甲氧基苄基)氨基]乙酸乙酯
于0℃，向4-甲氧基苄基氯(1.00ml,7.38mmol)的DMF(14ml)溶液中加入2-苄基氨基乙酸乙酯(1.20ml,6.40mmol)，接着加入氢化钠(0.38g,60％油中的分散体，9.50mmol)。移去冰浴，使该反应物在室温下搅拌18小时。通过将该反应物倾入饱和碳酸氢钠中使之猝灭，用乙酸乙酯提取该混合物。经硫酸钠干燥合并的有机提取物，浓缩得到黄色油状物。径向层析(10％乙酸乙酯/己烷，硅胶，6mm板)得到澄清油状的标题化合物(0.40g):MS(ES)m/e 341.1(M+H)+。b)2-[N-苄基-N-(4-羟苄基)氨基]乙酸乙酯
于0℃，将2-[N-苄基-N-(4-甲氧基苄基)氨基]乙酸乙酯(0.40g,1.27mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液滴加到BBr3(3.80ml,1.0M在二氯甲烷中，3.80mmol)溶液中。于0℃下1小时后，用甲醇(2ml)小心猝灭该反应。减压除去溶剂，使残留物与甲醇(2×)共沸。径向层析(30％乙酸乙酯/己烷，硅胶，6mm板)得到为白色固体的标题化合物(0.19g):MS(ES)m/e 300.1(M+H)+。
                        制备21制备2-[N-(4-羟苄基)-N-苯基氨基]乙酸甲酯a)2-[N-(4-甲氧基苄基)-N-苯基氨基]乙酸甲酯
向2-(苯基氨基)乙酸甲酯盐酸盐(0.19g,0.96mmol)的DMF(3ml)溶液中加入4-甲氧基苄基氯(0.52ml,3.84mmol)，接着加入氢化钠(0.11g,60％油中的分散体，2.75mmol)。于室温下18小时后，将该反应物倾入饱和碳酸氢钠中，用乙酸乙酯提取该混合物。用50％盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物。径向层析(20％乙酸乙酯/己烷，硅胶，6mm板)得到澄清油状的标题化合物(0.13g):MS(ES)m/e 286.1(M+H)+。b)2-[N-(4-羟苄基)-N-苯基氨基]乙酸甲酯
于0℃，将2-[N-(4-甲氧基苄基)-N-苯基氨基]乙酸甲酯(0.13g,0.47mmol)的二氯甲烷溶液滴加到BBr3(1.40ml,1.0M在二氯甲烷中，1.40ml)溶液中。于0℃下45分钟后，通过加入甲醇(2ml)小心猝灭该反应。减压除去溶剂，使残留物与甲醇(2×)共沸。使残留物溶于饱和碳酸氢钠中，用乙酸乙酯提取该溶液。经硫酸钠干燥合并的有机提取物，减压除去溶剂，得到淡黄色油状物。径向层析(30％乙酸乙酯/己烷，硅胶，2mm板)得到为淡黄色固体的标题化合物(39mg):MS(ES)m/e 272.2(M+H)+。
                        制备22制备2-[(4-羟基-2-甲氧基苄基)氨基]乙酸甲酯a)2-[(4-羟基-2-甲氧基苄基)氨基]乙酸甲酯
向4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(2.00g,13.1mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(6.60g,52.6mmol)在无水甲醇(100ml)的悬浮液中加入4分子筛(约2g)和NaBH3CN(0.83g,13.2mmol)。于室温下18小时后，通过celite床过滤该反应混合物，减压除去溶剂，留下白色残留物。经硅胶快速层析(10％甲醇/氯仿)得到澄清油状的标题化合物(1.27g):MS(ES)m/e226.0(M+H)+。
                       制备23制备2-(4-羟基-2-苯氧基苯基)乙酸甲酯a)2-(4-甲氧基-2-苯氧基苯基)-1-吗啉-4-基乙-1-硫酮
根据Harris,T.W等的方法(J.Med.Chem.1982,25(7),855-858),使4-甲氧基-2-苯氧基苯乙酮(1.69g,6.98mmol)、硫(0.36g,11.2mmol)和吗啉(0.98ml,11.2mmol)反应得到为白色固体的标题化合物(1.24g):MS(ES)m/e 344.0(M+H)+。b)2-(4-甲氧基-2-苯氧基苯基)乙酸
向2-(4-甲氧基-2-苯氧基苯基)-1-吗啉-4-基乙-1-硫酮(0.35g,1.02mmol)在异丙醇(15ml)和水(15ml)中的溶液中加入氢氧化钾(0.57g,10.2mmol)。回流加热该反应物18小时,然后冷却至室温，用水稀释并用乙醚洗涤。用浓盐酸将水层酸化至pH≈4，用氯仿提取。经硫酸镁干燥合并的提取物，浓缩得到为白色固体的标题化合物(0.22g)。该物质可不经进一步纯化而使用：MS(ES)m/e 259.0(M+H)+。c)2-(4-甲氧基-2-苯氧基苯基)乙酸甲酯
向2-(4-甲氧基-2-苯氧基苯基)乙酸(0.22g,0.85mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入浓硫酸(1滴)。回流加热该反应物18小时，然后冷却至室温。减压除去大部分甲醇，将余下的溶液倾入饱和碳酸氢钠中。用乙酸乙酯提取水层，用盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到淡黄色油状的标题化合物(0.22g)。该物质可不经进一步纯化而使用：MS(ES)m/e 273.0(M+H)+。d)2-(4-羟基-2-苯氧基苯基)乙酸甲酯
于0℃下，将2-(4-甲氧基-2-苯氧基苯基)乙酸甲酯(0.22g,0.81mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液滴加到BBr3(1.0M在二氯甲烷中，4.0ml,4mmol)中。20分钟后，减压除去溶剂，使残留物与甲醇(2×)共沸。然后使残留物溶于饱和碳酸氢钠中，用乙酸乙酯提取该溶液。经硫酸钠干燥合并的提取物，浓缩得到淡黄色油状的标题化合物(0.19g)。该物质可不经进一步纯化而使用：MS(ES)m/e 259.0(M+H)+。
                        制备24制备2-(2-苯氧基-4-羟基)苯基丁酸甲酯a)2-(2-苯氧基-4-甲氧基)苯基乙-1-醇
于0℃，向2-(4-甲氧基-2-苯氧基苯基)乙酸(0.24g,0.93mmol)的THF(5ml)溶液中加入氢化铝锂(0.11g,2.79mmol)。于0℃ 1小时后，用甲苯(10ml)稀释该反应物，顺序加入氟化钠(0.47g)和水(0.15ml)。于0℃剧烈搅拌该混合物30分钟。过滤除去产生的沉淀，用乙醚洗涤。浓缩滤液得到澄清油状的标题化合物(0.16g)。该物质无需进一步纯化而使用：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(m,3H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),6.95(d,J=7.6Hz,2H),6.66(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.45(d,J=2.6Hz,1H),3.82(q,J=6.4Hz,2H),3.73(s,3H),2.85(t,J=6.6Hz,2H)。b)2-(2-苯氧基-4-甲氧基)苯基乙醛
于-78℃,将草酰氯(0.06ml,0.69mmol)加入DMSO(0.09ml,1.27mmol)的二氯甲烷(1.2ml)溶液中。10分钟后，加入2-(2-苯氧基-4-甲氧基)苯基乙-1-醇(0.16g,0.64mmol)的二氯甲烷(1.2ml)溶液。于-78℃再搅拌该反应物1小时，然后加入三乙胺(0.27ml,1.94mmol)，移去-78℃冷浴。再过20分钟后，用二氯甲烷稀释该反应物，顺序用1.0N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到淡黄色油状的标题化合物(0.13g)。该物质可不经进一步纯化而使用：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.71(t,J=1.9Hz,1H)，7.30(m,2H),7.10(m,2H),6.95(d,J=7.7Hz,2H),6.66(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.45(d,J=2.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.64(s,2H)。c)2-(2-苯氧基-4-甲氧基)苯基丁-2-烯酸甲酯
将2-(2-苯氧基-4-甲氧基)苯基乙醛(0.13g,0.53mmol)和(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(0.35g,1.05mmol)的THF(3ml)的溶液回流加热5小时，然后冷却至室温。将该反应物倾入水中，用乙醚提取该混合物。经硫酸钠干燥有机提取物，减压除去溶剂。径向层析(20％乙酸乙酯/己烷，硅胶，6mm板)得到标题化合物(0.12g)，为烯烃的立体异构体和区域异构体的混合物。不经进一步纯化用于下一步骤：(ES)m/e 299.1(M+H)+。d)2-(2-苯氧基-4-甲氧基)苯基丁酸甲酯
向Parr氢化容器中装入2-(2-苯氧基-4-甲氧基)苯基丁-2-烯酸甲酯(0.12g,0.39mmol)、10％Pd/C(50mg)和甲醇(50ml)，在50psi氢气下振摇该混合物。18小时后，过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。硅胶快速层析(15％乙酸乙酯/己烷)得到澄清油状的标题化合物(0.09g):MS(ES)m/e 300.9(M+H)+。e)2-(2-苯氧基-4-羟基)苯基丁酸甲酯
于0℃，向2-(2-苯氧基-4-甲氧基)苯基丁酸甲酯(0.09g,0.30mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入BBr3(1.0M在二氯甲烷中，1.50ml,1.50mmol)。于0℃ 1小时后，通过滴加甲醇(2ml)猝灭该反应。减压除去溶剂，使残留物与甲醇(2×)共沸。将饱和碳酸氢钠溶液加入残留物中，用乙酸乙酯提取水层。经硫酸钠干燥合并的提取物，浓缩得到淡黄色油状的标题化合物(0.08g)。该物质可不经进一步纯化而用于下一步骤：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25(m,2H),7.05(m,2H),6.93(d,J=7.6Hz,2H),6.54(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),6.35(d,J=2.5Hz,1H),5.45(s,1H),3.62(s,3H),2.59(t,J=7.5Hz,2H),2.32(t,J=7.5Hz,2H),1.90(m,2H)。
                        制备25制备2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-2-基)-1-乙醇a)2-甲基-8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘
通过3次排气/氢气充气循环，使2-甲基-1,8-二氮萘(J.Chem.Soc.(C)1966,315；5.13g,35.58mmol)、10％Pd/C(1.14g,1.07mmol)和无水乙醇(70ml)的混合物脱氧，然后在氢气下剧烈搅拌。18.5小时后，通过celite过滤该混合物，顺序用无水乙醇和乙酸乙酯洗涤滤垫。浓缩滤液至干，残留物从乙酸乙酯中再浓缩得到灰白色固体(5.25g)。
将以上物质(5.25g)、二碳酸二叔丁酯(15.53g,71.16mmol)和二氯甲烷(10ml)的溶液经旋转蒸发浓缩，以除去溶剂，于氮气下，在设定于55-60℃的油浴中加热油状残留物。45小时后，使该反应物冷却至室温，残留物经硅胶快速层析(40％乙酸乙酯/己烷)，得到为淡黄色固体的标题化合物(4.90g,55％):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.27(d,J=7.6Hz,1H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),3.69-3.79(m,2H),2.65-2.75(m,2H),2.48(s,3H),1.83-1.98(m,2 H),1.52(s,9H)；MS(ES)m/e 249(M+H)+。b)[8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-2-基]乙酸乙酯
于0℃，向二异丙胺(7.24ml,55.3mmol)的无水THF(50ml)溶液中滴加叔丁基锂(2.5M在己烷中，22ml,55.3mmol)。15分钟后，于-78℃，将该溶液滴加到2-甲基-8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘(4.9g,19.7mmol)和碳酸二乙酯(8.86ml,73.0mmol)的无水THF(50ml)溶液中。30分钟后，用饱和氯化铵(100ml)猝灭该混合物，温热至室温，用乙酸乙酯(3×200ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层析(40％乙酸乙酯/己烷)，得到淡黄色油状的标题化合物(5.72g,91％):MS(ES)m/e 321(M+H)+。c)2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-2-基)-1-乙醇
于室温下，向[8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-2-基]乙酸乙酯(5.72g,17.85mmol)的无水THF(80ml)溶液中加入硼氢化锂(2.0M在THF中，10.7ml,21.42mmol)，将该反应混合物加热至回流。18小时后，使该混合物冷却至0℃，小心用水(100ml)猝灭。10分钟后，用乙酸乙酯(3×100ml)提取该混合物。经硫酸镁干燥合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。
使上面的残留物(4.9g)溶于二氯甲烷(10ml)中。于室温下，一次性向其中加入4N HCl的二氧六环(20ml)溶液。4后，减压浓缩该混合物。使残留物溶于1.0N氢氧化钠和饱和氯化钠的1∶1的混合物(100ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层析(10％甲醇在1∶1乙酸乙酯/氯仿中)，得到黄色固体的标题化合物(2.09g,66％):MS(ES)m/e 179(M+H)+。
                          制备26(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸甲酯的对映体的HPLC分离a)(S)-(-)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸甲酯和(R)-(+)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸甲酯
采用下列条件使(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸甲酯拆分为其对映体：Daicel Chiralcel OJ柱(21.2×250mm)，流动相为20％乙醇的己烷液，流速为12mL/min，在320nm处uv检测，进样量为25mg；(S)-(-)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸甲酯的tR=14.5min；(R)-)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸甲酯的tR=17.2min。
                        制备27(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯的对映体的HPLC分离a)(-)-4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯和(+)-4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯
采用下列条件使(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯拆分为其对映体：Daicel Chiralcel OJ柱(21.2×250mm)，流动相为15％乙醇的己烷液，流速为15mL/min，在254nm处uv检测，进样量为100mg；(-)-4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯的tR=9.0min；(+)-4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯的tR=12.2min。
                       制备28制备(±)-3-(呋喃-2-基)-4-(4-羟苯基)丁酸甲酯a)3-(呋喃-2-基)丙烯酸甲酯
将硫酸(0.5ml,9.39mmol)加入3-(2-呋喃基)丙烯酸(5.0g,36.2mmol)的甲醇(30ml)溶液中。将该反应物回流加热22小时，然后经旋转蒸发浓缩。将残留物用水(100ml)稀释，用乙醚(2×70ml)提取。合并有机层，顺序用饱和碳酸氢钠(30ml)和水(30ml)洗涤。干燥(硫酸钠)并经旋转蒸发浓缩，得到浅棕色油状的标题化合物(4.86g,88％):TLC Rf(10％乙酸乙酯/己烷)0.50；MS(ES)m/e 479.0(3M+Na)+。b)(±)-3-(呋喃-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯
于室温及氩气下，将TMEDA(2.18ml,14.47mmol)缓慢加入到碘化亚铜(2.51g,13.16mmol)的THF(35ml)混合物中。于室温下10分钟后，将该反应混合物冷却至-78℃，缓慢加入4-甲氧基苄基氯化镁的THF溶液(0.5M,26.32ml,13.16mmol)。搅拌该反应物15分钟，然后注射加入TMSCl(4.17ml,32.89mmol)和3-(呋喃-2-基)丙烯酸甲酯(1.0g,6.58mmol)的THF(20ml)溶液，使温度升至-30℃。18小时后，用饱和氯化铵/氢氧化铵(30ml)猝灭该反应。继续搅拌至室温。加入水(20ml)，用乙醚(2×70ml)提取该混合物。用水(2×50ml)洗涤合并的有机层并干燥(硫酸钠)。浓缩并经硅胶层析(8％乙酸乙酯/己烷)，得到澄清油状的标题化合物(0.85g,93％)：TLCRf(8％乙酸乙酯/己烷)0.38；MS(ES)m/e 297(M+Na)+。c)(±)-3-(呋喃-2-基)-4-(4-羟苯基)丁酸甲酯
在0℃、通氩气下，将(±)-3-(呋喃-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(0.82g,2.99mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液滴加到BBr3的CH2Cl2溶液(1.0M,11.97mL,11.97mmol)中。30分钟后，用甲醇(5ml)猝灭该反应。将该溶液搅拌10分钟，然后经旋转蒸发浓缩。使残留物在乙酸乙酯(50ml)和5％碳酸氢钠(30ml)之间分配。分离各层，用水(20ml)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)。浓缩并经硅胶层析(40％EtOAc/己烷)得到标题化合物(0.12g,15％)，为浅黄绿色残留物：TLC Rf(50％乙酸乙酯/己烷)0.36；MS(ES)m/e 542.8(2M+Na)+。
                           制备29制备(±)-3-[1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑-2-基]-4-(4-羟苯基)丁酸酯a)1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑
于室温下向咪唑(1.63g,24mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(3.35ml,24mmol)，接着加入二甲基氨基磺酰氯(2.15ml,20mmol)。24小时后，浓缩该混合物。使残留物溶于乙酸乙酯(200ml)中并通过硅胶垫过滤。浓缩滤液得到为白色固体的标题化合物(2.89g,82％):MS(ES)m/e 176(M+H)+。b)2-(4-苄氧基苯基)-1-[1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑-2-基]乙酮
根据制备16(a)的方法，但用1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑(410mg,2.34mmol)代替2-溴代噻唑，硅胶层析(35％EtOAc/己烷)后，制备得到标题化合物(364mg,47％)，为白色固体：MS(ES)m/e 400(M+H)+。c)(±)-4-(4-苄氧基苯基)-3-[1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑-2-基]丁烯酸乙酯
根据制备16(b)的方法，但用2-(4-苄氧基苯基)-1-[1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑-2-基]乙酮(564mg,1.41mmol)代替2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(噻唑-2-基]乙酮，硅胶层析(35％EtOAc/己烷)后，制备得到标题化合物(589mg的烯烃异构体的混合物，89％)，为橙色油状物：MS(ES)m/e470(M+H)+。d)(±)-3-[1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑-2-基]-4-(4-羟苯基)丁酸乙酯
根据制备16(c)的方法，但用(±)-4-(4-苄氧基苯基)-3-[1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑-2-基]丁烯酸乙酯(589mg,1.25mmol)代替(±)-4-[4-(苄氧基)苯基]-3-(噻唑-2-基)丁烯酸乙酯，制备为白色固体的标题化合物(436mg,91％):MS(ES)m/e 382(M+H)+。
                       制备30制备(±)-3-(苯并噻唑-2-基)-4-(4-羟苯基)丁酸乙酯a)1-(苯并噻唑-2-基)-2-(4-苄氧基苯基)乙酮
根据制备16(a)的方法，但用苯并噻唑(0.26ml,2.34mmol)代替2-溴代噻唑，用己烷研磨后，制备得到标题化合物(570mg,81％)，为淡黄色固体：MS(ES)m/e 360(M+H)+。b)(±)-3-(苯并噻唑-2-基)-4-(4-苄氧基苯基)丁烯酸乙酯
根据制备16(b)的方法，但用1-(苯并噻唑-2-基)-2-(4-苄氧基苯基)乙酮(570mg,1.59mmol)代替2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(噻唑-2-基)乙酮，制备得到为烯烃异构体的混合物的标题化合物。该粗产物可无需进一步纯化而使用。c)(±)-3-(苯并噻唑-2-基)-4-(4-苄氧基苯基)丁酸乙酯
用10％Pd/C(1.00g)的1∶1乙醇/乙酸乙酯(20mL)溶液氢化(50psi氢气)(±)-3-(苯并噻唑-2-基)-4-(4-苄氧基苯基)丁烯酸乙酯(1.59mmol，粗品)5小时。通过celite垫过滤该混合物，浓缩滤液。粗品残留物可无需进一步纯化而使用。d)(±)-3-(苯并噻唑-2-基)-4-(4-羟苯基)丁酸乙酯
于室温下，向(±)-3-(苯并噻唑-2-基)-4-(4-苄氧基苯基)丁酸乙酯(1.59mmol，粗品)的EtSH(1.95ml)溶液中加入BF3·OEt2(1.95ml)。48小时后，加入另外的BF3·OEt2(1.95ml)。18小时后，将该混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠小心地猝灭。用二氯甲烷(3×25ml)提取产生的混合物。经硫酸镁干燥合并的有机层并浓缩。残留物经硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷)，得到泡沫状的标题化合物(391mg,3步72％):MS(ES)m/e 342(M+H)+。
                       制备31制备(±)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(4-羟苯基)丁酸乙酯a)2-(4-苄氧基苯基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙酮
根据制备16(a)的方法，但用4-甲基噻唑(0.21ml,2.34mmol)代替2-溴代噻唑，经硅胶层析(15％EtOAc/己烷)后，制备得到标题化合物(303mg,48％)，为淡黄色固体：MS(ES)m/e 324(M+H)+。b)(±)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(4-苄氧基苯基)丁烯酸乙酯
根据制备16(b)的方法，但用2-(4-苄氧基苯基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙酮(300mg,0.93mmol)代替2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(噻唑-2-基]乙酮，制备得到为烯烃异构体的混合物的标题化合物。该粗产物可无需进一步纯化而使用。c)(±)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(4-苄氧基苯基)丁酸乙酯
使(±)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(4-苄氧基苯基)丁烯酸乙酯(0.93mmol，粗品)溶于甲醇(10ml)，于室温下加入镁屑(113mg,4.65mmol)。18小时后，将该反应物倾入10％HCl(75ml)中，用二氯甲烷(3×50ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层并浓缩。残留物可无需进一步纯化而用于下一步骤。d)(±)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(4-羟苯基)丁酸乙酯
于室温下，向(±)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(4-苄氧基苯基)丁酸乙酯(0.93mmol，粗品)的EtSH(10ml)溶液中加入BF3·OEt2(2.29ml)。24小时后，加入另外的BF3·OEt2(1.00ml)。72小时后，将该混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠小心地猝灭。用二氯甲烷(3×25ml)提取产生的混合物。经硫酸镁干燥合并的有机层并浓缩。残留物经硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的标题化合物(216mg,3步80％):MS(ES)m/e 292(M+H)+
                         制备32制备(±)-4-(4-羟苯基)-3-[4-(苄氧基羰基)1,3-噁唑-2-基]丁酸甲酯a)4-溴代-1-(三异丙基甲硅烷氧基)苯
于室温下，向4-溴代苯酚(2.00g,11.56mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入咪唑(1.57g,23.12mmol)，接着加入三异丙基甲硅烷基氯(3.71ml,17.34mmol)。4小时后，用水(50ml)稀释该混合物并用己烷(3×75ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩得到澄清油状的标题化合物(4.00g,100％)。该物质可无需纯化而使用：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(d,J=6Hz,2H),6.71(d,J=6Hz,2H),1.22(m,3H),1.09(m,18H)。b)(±)-3-羧基-4-[4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基]丁酸甲酯
根据制备15(b)的方法，但用4-溴代-1-(三异丙基甲硅烷氧基)苯(2.19g,6.66mmol)代替4-溴代苯甲醚，制备得到标题化合物(2.24g，两步85％)，为澄清油状物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.01(d,J=6Hz,2H),6.80(d,J=6Hz,2H),3.62(s,3H),3.05(m,2H),2.65(m,1H),2.40(m,2H),1.21(m,3H),1.09(m,18H)。c)(±)-N-[2-[4-(三异丙基甲硅烷氧基)苄基]-3-(甲酯基)丙酰基]丝氨酸苄酯
于室温下，向(±)-3-羧基-4-[4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基]丁酸甲酯(1.00g,2.53mmol)的无水DMF(10ml)溶液中加入丝氨酸苄酯盐酸盐(704mg,3.04mmol)、HOBt(411mg,3.04mmol)、三乙胺(1.06ml,7.60mmol)和EDC(583mg,3.04mmol)。18小时后，浓缩该混合物。残留物经硅胶层析(80％乙酸乙酯/己烷)，得到淡黄色油状的标题化合物(834mg,58％):MS(ES)m/e 572(M+H)+。d)(±)-3-[4-(苄氧基羰基)-1,3-噁唑啉-2-基]-4-[4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基]丁酸甲酯
向(±)-N-[2-[4-(三异丙基甲硅烷氧基)苄基]-3-(甲酯基)丙酰基]丝氨酸苄酯(834mg,1.46mmol)的无水THF(10ml)溶液中加入Burgess试剂(417mg,1.75mmol)，然后将该混合物加热至回流。2小时后，将该混合物冷却至室温并浓缩。残留物经硅胶层析(35％乙酸乙酯/己烷)，得到澄清油状的标题化合物(633mg,78％)：MS(ES)m/e 554(M+H)+。e)(±)-3-[4-(苄氧基羰基)-1,3-噁唑-2-基4-[4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基]丁酸甲酯
于0℃，向(±)-3-[4-(苄氧基羰基)-1,3-噁唑啉-2-基]-4-[4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基]丁酸甲酯(633mg,1.14mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入DBU(0.19ml,1.25mmol)，接着加入溴代三氯甲烷(0.12ml,1.25mmol)。使该混合物随浴温升至室温。18小时后，浓缩该混合物。残留物经硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)，得到澄清油状的标题化合物(427mg,68％):MS(ES)m/e 552(M+H)+。f)(±)-3-[4-(苄氧基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-(4-羟苯基)丁酸甲酯
于0℃，向(±)-3-[4-(苄氧基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基]丁酸甲酯(427mg,0.77mmol)的无水THF(5ml)溶液中加入TBAF的THF溶液(1.0M,1.16ml,1.16mmol)，2小时后，用饱和氯化铵(10ml)稀释该混合物并用二氯甲烷(3×15ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层并浓缩。残留物经硅胶层析(40％乙酸乙酯/己烷)，得到灰白色泡沫状的标题化合物(268mg,88％):MS(ES)m/e 396(M+H)+。
                         制备33制备(±)-3-[4-羧基-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯a)(±)-3-[4-(苄氧基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯
于0℃，将偶氮二甲酸异二丙酯(0.27ml,1.36mmol)加入(±)-3-[4-(苄氧基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-(4-羟苯基)丁酸甲酯(268mg,0.68mmol)、2-[(6-甲基氨基)吡啶-2-基]乙醇(207mg,1.36mmol)和三苯膦(357mg,1.36mmol)的无水THF(4ml)溶液中。使该混合物随浴温升至室温。18小时后，浓缩该混合物，残留物经硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)，得到为澄清油状的标题化合物(284mg,79％):MS(ES)m/e 530(M+H)+。b)(±)-3-[4-羧基-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯
使(±)-3-[4-(苄氧基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯(234mg,0.44mmol)和10％Pd/C(100mg)在乙醇(5ml)中的混合物脱氧(3×真空/氮气)，然后在氢气(氢气囊压力)下剧烈搅拌。4小时后，通过celite垫过滤该混合物，浓缩得到白色泡沫状的标题化合物(165mg,85％):MS(ES)m/e 440(M+H)+。
                           制备34制备(±)-3-(4-羟苄基)戊-4-炔酸甲酯a)(±)-3-甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯
向(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-羧基丁酸甲酯(如制备15中所述制备，0.45g,1.80mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入草酰氯(0.24ml,2.75mmol)和DMF(1滴)。1.5小时后，减压除去溶剂，使残留物与甲苯(2×)共沸。使粗品酰氯溶于丙酮(2ml)中，将该溶液滴加到(Ph3P)2CuBH4(1.14g,1.89mmol)和Ph3P(0.99g,3.78mmol)在丙酮(4ml)中的快速搅拌的悬浮液中。于室温下1小时后，通过celite过滤该反应混合物，用乙酸乙酯进一步冲洗滤垫。浓缩合并的有机滤液得到黄色残留物。经硅胶径向层析(6mm板，20％乙酸乙酯/己烷)得到为澄清油状的标题化合物(0.25g):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.65(s,3H),3.10(m,2H),2.70(m,2H),2.38(dd,J=16.8,5.1Hz,1H)。b)(±)-3-(4-甲氧基苄基)戊-4-炔酸甲酯
向(±)-3-甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(0.14g,0.61mmol)的无水甲醇(5ml)溶液中加入碳酸钾(0.17g,1.21mmol)，接着滴加二甲基-1-重氮基-2-氧代丙基膦酸酯(0.13g,0.67mmol)的甲醇(5ml)溶液。于室温下18小时后，将该反应物倾入饱和碳酸氢钠中，用乙醚提取。用盐水洗涤合并的有机提取物并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到澄清油状物。经硅胶径向层析(2mm板，20％乙酸乙酯/己烷)得到为澄清油状的标题化合物(0.06g):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),3.87(s,3H),3.77(s,3H),3.20(m,1H),2.85(m,2H),2.56(d,6.7Hz,2H),2.17(d,J=2.0Hz,1H)。c)(±)-3-(4-羟苄基)戊-4-炔酸甲酯
于0℃，向BBr3的二氯甲烷溶液(1.0M,0.85ml,0.85mmol)中加入(±)-3-(4-甲氧基苄基)戊-4-炔酸甲酯(66mg,0.28mmol)的二氯甲烷(0.60ml)溶液。于0℃3小时后，通过小心加入甲醇(1ml)猝灭该反应。减压除去溶剂，使残留物与甲醇(2×)共沸。将饱和碳酸氢钠加入该残留物中，用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机提取物并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂得到透明膜状物。经硅胶径向层析(2mm板，20％乙酸乙酯/己烷)得到为透明膜状物的标题化合物(25mg):1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),3.79(s,3H),3.69(s,3H),3.10(m,1H),2.75(m,2H),2.45(m,2H),2.11(d,J=2.2Hz,1H)。
                        制备35制备(±)-4-(4-羟苯基)-3-(苯基乙基)丁酸甲酯a)(±)-2-(4-甲氧基苄基)-4-苯基丁酸
将二异丙胺(1.0mmol,7.5mmol)、氢化钠(60％于矿物油中，0.33g,8.5mmol)和THF(40mmol)装入反应烧瓶中。用5分钟向该搅拌的混合物中加入苯基丁酸(1.23g,7.5mmol)的THF(10mmol)溶液。通过将该混合物加热至回流10分钟来完成氢气的释放。使该反应物冷却至10℃，加入正丁基锂溶液(2.5M在己烷中，3.0mmol,7.5mmol)。于该温度15分钟后，将该混合物加热至30℃ 15分钟。将浑浊的溶液冷却至0℃，用10分钟加入4-甲氧基苄基氯(1.2g,7.5mmol)。于此温度20分钟后，将该混合物于室温下搅拌过夜。使该反应物维持在15℃或以下，同时加入水(50ml)。真空部分浓缩该混合物，用水稀释，用乙醚(2×50ml)提取。用6N HCl酸化水层至Congo变红，用乙醚(3×30ml)提取。经无水硫酸镁干燥合并的提取物，过滤并浓缩得到黄色油状的标题化合物(1.6g,56％):TLC Rf(1％甲醇/二氯甲烷)0.37。b)(±)-1-重氮基-4-(4-甲氧基苯基)-3-(2-苯基乙基)-2-丁酮
用草酰氯(0.92ml,10.5mmol)处理(±)-2-(4-甲氧基苄基)-3-苯基丁酸(1.5g,5.26mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。于室温下搅拌该反应物过夜，然后真空浓缩。使残留物溶于乙醚中，加入三乙胺，接着加入过量的重氮甲烷(由1-甲基-3-硝基-1-硝基胍和氢氧化钠生成)。于室温下搅拌该反应物过夜，然后真空浓缩得到黄色油状的标题化合物(1.5g,94％):MS(ES)m/e 309(M+H)+。c)(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-(2-苯基乙基)丁酸甲酯
于室温下，将苯甲酸银(0.9g,3.9mmol)的三乙胺(8ml,55.6ml)溶液加入(±)-1-重氮基-4-(4-甲氧基苯基)-3-(苯基乙基)-2-丁酮(0.3g,0.97mmol)的甲醇(20ml)溶液中。观察到有气体发生，反应混合物的颜色变黑。30分钟后，将该反应物加热至回流。回流1小时后，使该反应物冷却至室温，通过celite过滤，真空浓缩滤液。使残留物吸附于硅胶上。将其装载于干燥硅胶柱中。快速层析(5％乙酸乙酯/己烷)，得到淡黄色油状的标题化合物(0.1g,57％):TLC Rf(5％乙酸乙酯/己烷)0.63。d)(±)-4-(4-羟苯基)-3-(苯基乙基)丁酸甲酯
于0℃、氩气下，将三溴化硼(1.0M在二氯甲烷中，4.8ml,4.8mmol)加入(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-(2-苯基乙基)丁酸甲酯(1.0g,3.21mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小时后，用无水甲醇猝灭该反应，真空浓缩。从甲苯中再浓缩(多次)，接着在高真空下干燥，得到油状的标题化合物(0.7g,73％):TLC Rf(15％乙酸乙酯/己烷)0.26。
                            制备36制备(±)-4-(4-羟苯基)-3-苄基丁酸甲酯a)(±)-2-(4-甲氧基苄基)-3-苯基丙酸
根据制备35(a)的方法，但用苯基丙酸代替苯基丁酸，得到标题化合物(60％)，为黄色油状物：TLC Rf(1％甲醇/二氯甲烷)0.38。b)(±)-1-重氮基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(苄基)-2-丁酮
根据制备35(b)的方法，但用(±)-2-(4-甲氧基苄基)-3-苯基丙酸代替(±)-2-(4-甲氧基苄基)-4-苯基丙酸，得到黄色油状的标题化合物(100％):MS(ES)m/e 289(M+H)+。c)(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-苄基丁酸甲酯
根据制备35(c)的方法，但用(±)-1-重氮基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(苄基)-2-丁酮代替(±)-1-重氮基-4-(4-甲氧基苯基)-3-(苯基乙基)-2-丁酮，制备得到标题化合物(80％)，为浅黄色泡沫状物：TLC Rf(5％乙酸乙酯/己烷)0.33。d)(±)-4-(4-羟苯基)-3-苄基丁酸甲酯
根据制备35(d)的方法，但用(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-苄基丁酸甲酯代替(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-(2-苯基乙基)丁酸甲酯，制备标题化合物(24％):TLC Rf(20％乙酸乙酯/己烷)0.33。
                              制备37制备(±)-4-(4-羟苯基)-3-环丙基丁酸甲酯a)(±)-2-(4-甲氧基苄基)-2-环丙基乙酸
根据制备35(a)的方法，但用环丙基乙酸代替苯基丁酸，得到标题化合物(60％)，为黄色油状物：TLC Rf(10％甲醇/二氯甲烷)0.42。b)(±)-1-重氮基-3-(4-甲氧基苯基)-3-环丙基-2-丁酮
根据制备35(b)的方法，但用(±)-2-(4-甲氧基苄基)-2-环丙基乙酸代替(±)-2-(4-甲氧基苄基)-4-苯基丁酸，得到黄色油状的标题化合物(100％):MS(ES)m/e 245(M+H)+。c)(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-环丙基丁酸甲酯
根据制备35(c)的方法，但用(±)-1-重氮基-3-(4-甲氧基苯基)-3-环丙基-2-丁酮代替(±)-1-重氮基-4-(4-甲氧基苯基)-3-(苯基乙基)-2-丁酮，制备得到标题化合物(60％)，为浅黄色膜状物：TLC Rf(10％乙酸乙酯/己烷)0.21。d)(±)-4-(4-羟苯基)-3-环丙基丁酸甲酯
根据制备35(d)的方法，但用(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-环丙基丁酸甲酯代替(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-(2-苯基乙基)丁酸甲酯，制备标题化合物(20％)，为浅黄色膜状物：TLC Rf(10％乙酸乙酯/己烷)0.11。
                          制备38制备4-(4-羟苯基)-3-甲基-3-丁酸乙酯a)4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3-丁烯酸乙酯
向氢化钠(60％在矿物油中，2.1g,54mmol)在甲苯(40mL)中的悬浮液中加入在甲苯(50ml)中的膦酰基乙酸三乙酯(11.1g,49.4mmol)。于室温下搅拌该反应物20分钟，然后滴加4-甲氧基苯基丙酮(7.4g,44.9mmol)的甲苯(40mL)溶液。将该反应物回流加热5小时，然后浓缩。经硅胶快速层析(5％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.0g)，为无色油状物：TLC Rf(5％乙酸乙酯/己烷)0.23。b)4-(4-羟苯基)-3-甲基-3-丁烯酸乙酯
根据制备35(d)的方法，但用4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3-丁烯酸乙酯代替(±)-4-(4-甲氧基苯基)-3-(2-苯基乙基)丁酸甲酯，制备标题化合物(34％)，为无色油状物：TLC Rf(10％乙酸乙酯/己烷)0.13。
下列化合物举例说明了由例如在前文制备中描述的中间体化合物制备本发明的生物活性化合物的方法。
                           实施例1制备(±)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-苯基-4-[4-[3-(1-氧代吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯
于0℃、通氩气下，用45秒钟将偶氮二甲酸二异丙酯(0.44ml,2.25mmol)加入(±)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯(426.5mg,1.5mmol)、2-[(3-羟基-1-丙基)氨基]吡啶-N-氧化物(378.5mg,2.25mmol)和三苯膦(590.2mg,2.25mmol)的无水DMF(22.5mL)溶液中。将该黄色溶液维持于0℃ 10分钟，然后温热至室温。23小时后，浓缩该反应物，从二甲苯(2×)中再浓缩残留物。硅胶层析(梯度液：乙酸乙酯，然后5％MeOH/CHCl3)得到标题化合物(445.7mg,68％)，为黄色油状物：TLC Rf(5％MeOH/CHCl3)0.41；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.11(dd,J=6.5,1.3Hz,1H),7.05-7.35(m,5H),6.85-7.05(m,1H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),6.76(d,J=8.6Hz,2H),6.62(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.48-6.59(m,1H),3.90-4.10(m,4H),3.50(q,J=6.5Hz,2H),3.25-3.45(m,1H),2.85(d,J=7.4Hz,2H),2.50-2.72(m,2H),2.05-2.22(m,2H),1.11(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ES)m/e 435.1(M+H)+。b)(±)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯
通氩气下，将(±)-3-苯基-4-[4-[3-(1-氧代吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯(445.7mg,1.03mmol)、环己烯(1mL,10mmol)、10％Pd/C(110mg,0.10mmol)和异丙醇(10mL)的混合物回流加热。3小时后，加入另外的Pd/C(110mg)。将该混合物再回流加热20.5小时，然后通过celite进行热过滤。用热的1∶1甲醇/氯仿洗涤滤垫，浓缩合并的滤液。从甲苯中再浓缩残留物，然后经硅胶层析(5％MeOH/CHCl3)得到标题化合物(332.5mg,77％)，为无色油状物：TLC Rf(5％MeOH/CHCl3)0.43；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.02-8.12(m,1H),7.32-7.45(m,1H),7.06-7.32(m,5H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),6.75(d,J=8.6Hz,2H),6.50-6.60(m,1H),6.39(d,J=8.4Hz,1 H),4.65-4.82(m,1H),3.88-4.10(m,4H),3.48(q,J=6.4Hz,2H),3.28-3.45(m,1H),2.84(d,J=7.4Hz,2H),2.50-2.62(m,2H),2.00-2.15(m,2H),1.10(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ES)m/e 419.1(M+H)+。c)(±)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸
将(±)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯(332.5mg,0.79mmol)、1.0N氢氧化锂(1.2ml,1.2mmol)、THF(4ml)和水(2.8ml)的混合物于室温下搅拌4小时，然后在设定于45-50℃的油浴上温热。17.5小时后，将生成的均匀的、几近无色的溶液冷却至室温，用乙醚(2×8ml)提取。弃去乙醚层。真空下在微微加热的同时搅拌水层，以除去残留的有机溶剂，然后过滤。于室温下搅拌生成的水溶液，同时用1.0N盐酸将pH缓慢和小心地调至5.5-6.0。搅拌该混合物0.5小时，然后通过抽滤收集固体并用大量的水洗涤。于60℃高真空下干燥得到为玻璃状固体的标题化合物(232.3mg,74％):HPLC(Hamilton PRP-1，含有0.1％TFA的35％乙腈/水)K’=2.4；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.75-7.95(m,1H),7.48(appt,1H),7.07-7.27(m,5H),6.90(d,J=8.5Hz,2H),6.72(d,J=8.5Hz,2H),6.50-6.70(m,2H),4.01(t,J=6.0Hz,2H),3.44(t,J=6.7Hz,2H),3.20-3.40(m,1H,被残留的溶剂信号遮蔽),2.87(dd,J=13.6,6.6Hz,1H),2.79(dd,J=13.6,8.1Hz,1H),2.48-2.70(m,2H),1.98-2.11(m,2H)；MS(ES)m/e 391.0(M+H)+。C24H26N2O3·0.33H2O的分析计算值：C,72.72；H,6.78；N,7.07。实测值：C,72.68；H,6.69；N,6.96。
                             实施例2制备(±)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯
于0℃、通氮气下，用2分钟将偶氮二甲酸二异丙酯(0.44ml,2.25mmol)加入(±)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯(427mg,1.5mmol)、6-(甲基氨基)-2-吡啶基乙醇(343mg,2.25mmol)和三苯膦(590mg,2.25mmol)的无水THF(22.5mL)溶液中。将黄色溶液维持于0℃ 10分钟，然后温热至室温。24小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析(4∶1 乙醚/己烷)，得到标题化合物(479.5mg,76％)，为无色油状物：TLC Rf(4∶1 乙醚/己烷)0.50；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.38(app t,1H),7.07-7.30(m,5H),6.93(d,J=8.6Hz,2H),6.76(d,J=8.6Hz,2H),6.54(d,J=7.3Hz,1H),6.24(d,J=8.3Hz,1H),4.42-4.58(m,1H),4.26(t,J=7.0Hz,2H),3.98(q,J=7.1Hz,2H),3.25-3.42(m,1H),3.05(t,J=7.0Hz,2H),2.89(d,J=5.3Hz,3H),2.74-2.92(m,2H),2.50-2.72(m,2H),1.10(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ES)m/e 419.1(M+H)+。b)(±)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸
将1.0N氢氧化钠(1.15ml,1.15mmol)滴加到(±)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯(479.5mg,1.15mmol)的二氧六环(4.6ml)的冷却溶液(15℃)中。于室温下搅拌生成的混合物2.5小时，然后于设定在40℃的油浴上温热。24小时后，将该反应物冷却至室温并搅拌3天，然后用水(3.4ml)稀释，用乙醚(3×5ml)提取。弃去乙醚层。将固体沉淀与水层分开，加入1.0N氢氧化钠(1.0ml)、二氧六环(5ml)和乙醚(10ml)得到均匀的溶液。用1.0N盐酸将pH调至5.5-6.0，经旋转蒸发除去有机溶剂。从胶状的沉淀物倾出水溶液，通过真空充分干燥该沉淀物。从乙腈中重结晶残留物，于60℃真空干燥该固体数天，得到白色结晶固体的标题化合物(331.0mg,74％):HPLC(Hamilton PRP-1，含有0.1％TFA的35％乙腈/水)K’=2.9；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.05-7.40(m,6H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.76(d,J=8.4Hz,2H),6.42(d,J=7.1Hz,1H),6.30-6.50(m,1H),6.26(d,J=8.3Hz,1H),4.21(t,J=6.7Hz,2H),3.12-3.30(m,1H),2.92(t,J=6.7Hz,2H),2.60-2.90(m,2H),2.73(d,J=4.8Hz,3H),2.40-2.60(m,2H，被残留的溶剂信号部分遮蔽)；MS(ES)m/e 391.2(M+H)+。C24H26N2O3的分析计算值：C,73.82；H,6.71；N,7.17。实测值：C,73.43；H,6.72；N,7.40。
                          实施例3制备(±)-3-苯基-4-[4-[[2-(吡啶-2-基)氨基-1-乙氨基]羰基]苯基]丁酸a)(±)-3-苯基-4-[4-[[2-(吡啶-2-基)氨基-1-乙氨基]羰基]苯基]丁酸乙酯
向(±)-(4-羧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯(312mg,1.0mmol)、2-[(2-氨基-1-乙基)氨基]吡啶二盐酸盐(252mg,1.2mmol)和HOBt(162mg,1.2mmol)在乙腈(5mL)中的悬浮液中加入(i-Pr)2NEt(0.87ml,5.0mmol)，然后加入EDC(230mg,1.2mmol)。18小时后，浓缩该混合物。残留物经硅胶层析(5％甲醇在1∶1的氯仿/乙酸乙酯中)得到棕色泡沫状的标题化合物(380mg,88％):MS(ES)m/e 432(M+H)+。b)(±)-3-苯基-4-[4-[[2-(吡啶-2-基）氨基-1-乙氨基]羰基]苯基]丁酸
向(±)-3-苯基-4-[4-[[2-(吡啶-2-基)氨基-1-乙氨基]羰基]苯基]丁酸乙酯(380mg,0.88mmol)的1∶1 THF/水(5ml)溶液中加入1.0N氢氧化锂(1.3ml,1.3mmol)。24小时后，将该混合物浓缩以除去THF。将得到的水层冷却至0℃，用10％HCl酸化至pH6。过滤收集沉淀，真空干燥得到白色固体的标题化合物(213mg,60％):MS(ES)m/e 404(M+H)+。C24H25N3O3·0.25H2O的分析计算值：C,70.66；H,6.30；N,10.30。实测值：C,70.92；H,6.44；N,10.14。
                         实施例4制备(±)-3-苯基-3-[4-[4-(吡啶-2-基)氨基-1-丁基]苯基氨基]丙酸a)1-溴代-4-(4-硝基苯基)丁烷
向4-(4-硝基苯基)-1-丁醇(1.0g,5.12mmol)的无水THF(10ml)溶液中加入三苯膦(1.61g,6.14mmol)和四溴化碳(2.04g,6.14mmol)。4小时后，浓缩该混合物。残留物经硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.22g,92％)，为淡黄色油状物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=6.5Hz,2H),7.36(d,J=6.5Hz,2H),3.48(t,2H),2.80(t,2H),1.9(m,4H)。b)1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(吡啶-2-基)氨基]-4-(4-硝基苯基)丁烷
于0℃,向氢化钠(170mg,4.25mmol)的无水DMF(10ml)的悬浮液中加入2-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶(750mg,3.86mmol)。5分钟后，将该混合物温热至室温。15分钟后，使该混合物冷却至0℃，加入1-溴代-4-(4-硝基苯基)丁烷(1.22g,4.73mmol)的无水DMF(5ml)溶液。使该混合物随浴温升至室温。18小时后，浓缩该混合物。使残留物溶于水(50ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(15％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.25g,87％)，为淡黄色油状物：MS(ES)m/e 372(M+H)+。c)1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(吡啶-2-基)氨基]-4-(4-氨基苯基)丁烷
向10％Pd/C(358mg)的无水乙醇(15ml)的悬浮液中加入1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(吡啶-2-基)氨基]-4-(4-硝基苯基)丁烷(1.25g,3.37mmol)。使该混合物脱氧(3×排气/氮气充气循环)，然后充入氢气(50psi)。2小时后，除去氢气，通过celite垫过滤该混合物。浓缩滤液，得到黄色油状物的标题化合物(1.14g,99％)，该物质可无需纯化而使用：MS(ES)m/e 342(M+H)+。d)(±)-3-苯基-3-[4-[4-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(吡啶-2-基)氨基]-1-丁基]苯基氨基]丙酸叔丁酯
向硫酸镁(7.0g)的二氯甲烷(20ml)的悬浮液中加入1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(吡啶-2-基)氨基]-4-(4-氨基苯基)丁烷(560mg,1.64mmol)，然后加入苯甲醛(0.2ml,1.97mmol)。18小时后，过滤该混合物，浓缩滤液。使残留物溶于无水THF(10ml)中并冷却至-78℃。向该混合物中滴加BF3·OEt2(0.4ml,3.28mmol)。15分钟后，加入由锌金属和溴代乙酸叔丁酯在THF中制备Reformatsky试剂(Tetrahedron 1984,40,2781；818mg,2.46mmol)。使该混合物随浴温升至室温。用水(20ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×20ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(15％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(350mg，不纯物)：MS(ES)m/e 546(M+H)+。该物质可不经进一步纯化而用于下一步骤。e)(±)-3-苯基-3-[4-[4-(吡啶-2-基)氨基-1-丁基]苯基氨基]丙酸
使(±)-3-苯基-3-[4-[4-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(吡啶-2-基)氨基]-1-丁基]苯基氨基]丙酸叔丁酯(350mg，不纯物)溶于1∶1 TFA/二氯甲烷(10ml)中。2小时后，浓缩该混合物。使残留物溶于1.0M氢氧化钠(10ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)提取。用10％HCl酸化水层至pH6。过滤收集固体，于50℃真空干燥18小时，得到为灰白色粉末的标题化合物(74mg,12％):MS(ES)m/e 390(M+H)+。C24H27N3O2·0.50H2O的分析计算值：C,72.34；H,7.08；N,10.54。实测值：C,72.29；H,6.92；N,10.37。
                       实施例5制备4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸a)4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯
于0℃，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.3ml,1.4mmol)加入4-(4-羟苯基)丁酸甲酯(180mg,0.93mmol)、6-(甲基氨基)-2-吡啶基乙醇(212mg,1.4mmol)和三苯膦(367mg,1.4mmol)的无水THF(10mL)溶液中。使该混合物随浴温升至室温。24小时后，浓缩该混合物，残留物经硅胶层析(Et2O)，得到标题化合物(160mg,52％)，为淡黄色油状物：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(t,1H),7.05(d,J=6.6Hz,2H),6.82(d,J=6.6Hz,2H),6.52(d,J=8Hz,1H),6.13(d,J=8.0Hz,1H),4.51(brs,1H),4.28(t,2H),3.72(t,2H),3.65(s,3H),3.06(t,2H),2.89(d,J=6.0Hz,3H),2.55(t,2H),2.30(t,2H),1.88(m,2H)。b)4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸
向4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯(160mg,0.49mmol)的1∶1 THF/水(1.5ml)溶液中加入1.0N氢氧化锂(0.58ml,0.58mmol)。5小时后，浓缩该混合物以除去THF。冷却得到的水溶液至0℃，用10％HCl酸化至pH6。过滤收集标题化合物(94mg,61％)并于50℃真空干燥18小时：MS(ES)m/e 315(M+H)+。C18H22N2O3的分析计算值：C,68.77；H,7.05；N,8.91。实测值：C,68.75；H,7.06；N,8.74。
                          实施例6制备(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-乙烯基丁酸a)(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-乙烯基丁酸甲酯
于0℃，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.17ml,0.84mmol)加入(±)-4-(4-羟苯基)-3-乙烯基丁酸甲酯(92.5mg,0.42mmol)、6-(甲基氨基)-2-吡啶基乙醇(128mg,0.84mmol)和三苯膦(220mg,0.84mmol)的无水THF(2mL)溶液中。使该混合物随浴温升至室温。24小时后，浓缩该混合物，残留物经硅胶层析(3∶1 Et2O/己烷)，得到标题化合物(100mg,67％)，为淡黄色油状物：MS(ES)m/e 355(M+H)+。b)(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-乙烯基丁酸
向(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-乙烯基丁酸甲酯(100mg,0.28mmol)的1∶1 THF/水(1.5ml)溶液中加入1.0N氢氧化锂(0.34ml,0.34mmol)。18小时后，用10％HCl将该混合物酸化至pH6，用乙酸乙酯(3×10ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。从HOAc(10ml)冻干残留物，得到黄色油状的标题化合物(50mg,52％):MS(ES)m/e 341(M+H)+。C20H24N2O3·2.75CH3CO2H的分析计算值：C,60.58；H,6.98；N,5.54。实测值：C,60.55；H,6.91；N,5.47。
                            实施例7制备(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(吡啶-2-基)丁酸a)(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(吡啶-2-基)丁酸乙酯
于0℃，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.12ml,0.62mmol)加入(±)-4-(4-羟苯基)-3-(吡啶-2-基)丁酸乙酯(90mg,0.31mmol)、6-(甲基氨基)-2-吡啶基乙醇(95mg,0.62mmol)和三苯膦(163mg,0.62mmol)的无水THF(2mL)溶液中。使该混合物随浴温升至室温。24小时后，浓缩该混合物，残留物经硅胶层析(10％己烷/Et2O)，得到标题化合物(71mg,55％)，为无色油状物：MS(ES)m/e 420(M+H)+。b)(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(吡啶-2-基)丁酸
向(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基)-3-(吡啶-2-基)丁酸乙酯(71mg,0.17mmol)的1∶1 THF/水(2ml)溶液中加入1.0N氢氧化锂(0.34ml,0.34mmol)。18小时后，用10％HCl将该混合物酸化至pH6，用氯仿(3×10ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(10％甲醇/氯仿)，得到黄色泡沫状的标题化合物)：MS(ES)m/e 392(M+H)+。C23H25N3O3·0.75H2O的分析计算值：C,68.21；H,6.60；N,10.38。实测值：C,68.50；H,6.39；N,10.24。
                            实施例8制备(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噁唑-2-基)丁酸a)(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噁唑-2-基)丁酸甲酯
于0℃，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.24ml,1.24mmol)加入(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噁唑-2-基)丁酸甲酯(163mg,0.62mmol)、6-(甲基氨基)-2-吡啶基乙醇(190mg,1.24mmol)和三苯膦(325mg,1.24mmol)的无水THF(4mL)溶液中。使该混合物随浴温升至室温。24小时后，浓缩该混合物，残留物经硅胶层析(50％乙酸乙酯/氯仿)，得到标题化合物(167mg,68％)，为橙色油状物：MS(ES)m/e 396(M+H)+。b)(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噁唑-2-基)丁酸
向(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噁唑-2-基)丁酸甲酯(167mg,0.42mmol)的1∶1 THF/水(4ml)溶液中加入1.0N氢氧化锂(0.63ml,0.63mmol)。18小时后，用Et2O(2×2ml)洗涤该混合物。浓缩水层以除去残留的THF/Et2O，然后用10％HCl酸化至pH6。过滤收集为白色固体的标题化合物(114mg,71％)并于50℃真空干燥18小时。MS(ES)m/e 382(M+H)+。C21H23N3O4·0.50H2O的分析计算值：C,64.60；H,6.20；N,10.76。实测值：C,64.33；H,6.12；N,10.38。
                            实施例9制备(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸a)(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯
于0℃，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.21ml,1.06mmol)加入(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯(155mg,0.53mmol)、6-(甲基氨基)-2-吡啶基乙醇(163mg,1.06mmol)和三苯膦(278mg,1.06mmol)的无水THF(5mL)溶液中。使该混合物随浴温升至室温。24小时后，浓缩该混合物，残留物经硅胶层析(50％乙酸乙酯/氯仿)。浓缩含有产物的部分并经硅胶再层析(60％乙酸乙酯/己烷)。通过制备性TLC(60％乙酸乙酯/己烷)进一步纯化来自第二次层析的部分(含有产物)。得到油状的标题化合物(106mg,47％):MS(ES)m/e 426(M+H)+。b)(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸
向(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯(106mg,0.25mmol)的1∶1 THF/水(5ml)溶液中加入1.0N氢氧化锂(0.37ml,0.37mmol)。18小时后，用Et2O(2×5ml)提取，弃去Et2O层。浓缩水层以除去残留的有机溶剂，然后用10％HCl酸化至pH6。将乙腈(0.5ml)加入该混合物以溶解所有的固体。该溶液经C18-结合/洗脱层析(水，然后20％乙腈/水)纯化。冻干含有产物的部分得到白色粉末状的标题化合物(53mg,53％):MS(ES)m/e 398(M+H)+。C21H23N3O3S的分析计算值：C,63.46；H,5.83；N,10.57。实测值：C,63.17；H,6.00；N,10.37。
                          实施例10制备(±)-3-甲基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-甲基-4-[4-[3-(1-氧代吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯
于0℃、通氩气下，用45秒钟将偶氮二甲酸二异丙酯(0.3ml,1.5mmol)加入(±)-4-(4-羟苯基)-3-甲基丁酸乙酯(220mg,1.0mmol)、2-[(3-羟基-1-丙基)氨基]吡啶-N-氧化物(252mg,1.5mmol)和三苯膦(390mg,1.5mmol)的无水DMF(22.5mL)溶液中。将黄色溶液维持于0℃ 10分钟，然后温热至室温。23小时后，浓缩该反应物，从二甲苯(2×)中再浓缩残留物。硅胶层析(1％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(200mg,54％)，为黄色油状物：MS(ES)m/e 373(M+H)+。b)(±)-3-甲基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯
通氩气下，将(±)-3-甲基-4-[4-[3-(1-氧代吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯(200mg,0.54mmol)、环己烯(0.6mL,0.54mmol)、10％Pd/C(55mg,00.5mmol)和异丙醇(10mL)的混合物回流加热。将该混合物再回流加热20.5小时，然后通过celite进行热过滤。用热的1∶1甲醇/氯仿洗涤滤垫，浓缩滤液。从甲苯中再浓缩残留物，然后经硅胶层析(1％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(150mg,78％)，为无色油状物：MS(ES)m/e 357(M+H)+。c)(±)-3-甲基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸
将(±)-3-甲基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯(1 50mg,0.42mmol)、1.0N氢氧化锂(1.2ml,1.2mmol)、THF(4ml)和水(2.8ml)的混合物于室温下搅拌4小时，然后在设定于45-50℃的油浴上温热。17.5小时后，将生成的均匀的、几近无色的溶液冷却至室温，用乙醚(2×8ml)提取。弃去乙醚层。真空下在温和加热的同时搅拌水层，以除去残留的有机溶剂，然后过滤。于室温下搅拌生成的水溶液，同时用1.0N盐酸将pH缓慢和小心地调至5.5-6.0。搅拌该混合物0.5小时，然后通过抽滤收集固体并用大量的水洗涤。于60℃高真空下干燥得到为玻璃状固体的标题化合物(90mg,65％):MS(ES)m/e 328(M+H)+。C19H24N2O3·0.25H2O的分析计算值：C,68.54；H,7.13；N,8.35。实测值：C,68.55；H,7.42；N,8.41。
                            实施例11制备(±)-3-甲基-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-甲基-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯
于0℃、通氮气下，用2分钟将偶氮二甲酸二异丙酯(0.44ml,2.25mmol)加入(±)-4-(4-羟苯基)-3-甲基丁酸乙酯(378mg,2.25mmol)、6-(甲基氨基)-2-吡啶基乙醇(343mg,2.25mmol)和三苯膦(590mg,2.25mmol)的无水THF(22.5mL)溶液中。将黄色溶液维持于0℃ 10分钟，然后温热至室温。24小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析(6∶4乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(200mg,76％)，为无色油状物：MS(ES)m/e 357(M+H)+。b)(±)-3-甲基-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸
将1.0N氢氧化钠(1ml,0.898mmol)滴加到(±)-3-甲基-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯(160mg,0.449mmol)的THF(3ml)溶液中，于室温下搅拌该混合物24小时。真空浓缩得到的溶液，使残留物溶于水(5ml)中。用1.0N HCl将pH调至7，从胶状沉淀中倾出上清液。于60℃真空干燥数天得到白色泡沫状固体的标题化合物(120mg,82％):MS(ES)m/e 328(M+H)+。C19H24N2O3的分析计算值：C,69.49；H,7.37；N,8.53。实测值：C,69.03；H,7.27；N,8.40。
                         实施例12制备(±)-3-甲基-4-[4-[2-[2-(甲基氨基)吡啶-5-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-甲基-4-[4-[2-[2-(甲基氨基)吡啶-5-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯
于0℃、通氮气下，用2分钟将偶氮二甲酸二异丙酯(0.18ml,0.913mmol)加入(±)-4-(4-羟苯基)-3-甲基丁酸乙酯(133mg,0.6mmol)、2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-5-吡啶基乙醇(230mg,0.913mmol)和三苯膦(239mg,0.913mmol)的无水THF(5mL)溶液中。将黄色溶液维持于0℃ 10分钟，然后温热至室温。24小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析(1％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(200mg,73％)，为无色油状物：MS(ES)m/e 456(M+H)+。b)(±)-3-甲基-4-[4-[2-[2-(甲基氨基)吡啶-5-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸
将(±)-3-甲基-4-[4-[2-[2-(甲基氨基)吡啶-5-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯(200mg,0.44mmol)悬浮于1.0M HCl/二氧六环(5ml)溶液中。2小时后，真空浓缩该反应物，从甲苯(3×10ml)中再浓缩残留物。使残留物溶于5％碳酸钠溶液中，用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥提取物，过滤并浓缩得到油状物(50mg)。将其溶于THF(3ml)中，加入1.0N氢氧化锂(0.28ml,0.28mmol)，于室温下搅拌该混合物24小时。真空浓缩得到的溶液，使残留物溶于水(5ml)中。用1.0N HCl将pH调至7，从胶状沉淀中倾出上清液。于60℃真空干燥数天得到白色泡沫状固体的标题化合物(5mg):MS(ES)m/e 328(M+H)+。
                          实施例13制备(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻吩-2-基)丁酸a)(±)-4-[4-[2-[6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻吩-2-基)丁酸甲酯
于0℃，将(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噻吩-2-基)丁酸甲酯(245.1mg,0.89mmol)和三苯膦(237.6mg,0.91mmol)的二氯甲烷溶液缓慢加入6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-2-吡啶基乙醇(244.1mg,0.97mmol)和DEAD(0.14ml,0.89mmol)的二氯甲烷溶液中。使该反应物随浴温升至室温。24小时后，真空浓缩该反应物，残留物经硅胶层析(梯度液：10％乙酸乙酯/己烷，然后20％乙酸乙酯/己烷，然后50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(122.1mg,26.9％):MS(ES)m/e 510.9(M+H)+。(b)(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻吩-2-基)丁酸
于室温下，将(±)-4-[4-[2-[6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻吩-2-基)丁酸甲酯(122.1mg,0.24mmol)与4N HCl/二氧六环一起搅拌2.5小时，然后浓缩该反应物，从甲苯(2×)中再浓缩残留物。由于Boc基团未能完全除去，使残留物再经历所述反应条件。再过1.5小时后，浓缩该反应物，从甲苯中再浓缩残留物。使该物质溶于二氧六环(3ml)和THF(3ml)中，加入1.0N氢氧化钠(2ml,2.0mmol)。于室温下搅拌该反应物24小时，然后浓缩。由于还存在酯，使残留物再经历所述反应条件。于室温下再过20小时后，用1.0N HCl中和该反应物并浓缩。还存在酯，使残留物再经历所述反应条件，这次温度升至60℃。18小时后，用1.0N HCl中和该反应物并真空浓缩。从甲苯(2×)中再浓缩固体残留物，然后溶于0.1％TFA/水。收集分离的白色沉淀，用另外的0.1％TFA/水洗涤。真空干燥得到白色粉末的标题化合物(92.5mg,83％):MS(ES)m/e 397.1(M+H)+。C22H24N2O3S·0.5 TFA·0.5H2O的分析计算值：C,59.73；H,5.56；N,6.06。实测值：C,59.62；H,5.40；N,6.14。
                            实施例14制备2-[N-苄基-N-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]氨基]乙酸a)2-[N-苄基-N-[4-[2-[6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]氨基]乙酸乙酯
于0℃，将6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-2-吡啶基乙醇(0.17g，0.69mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.11ml,0.70mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液滴加到2-[N-苄基-N-(4-羟苄基)氨基]乙酸乙酯(0.14g,0.46mmol)和三苯膦(0.18g,0.69mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中。移去冰浴，使该反应物温热至室温。24小时后，减压除去溶剂。径向层析(20％乙酸乙酯/己烷，硅胶，6mm板)得到澄清油状的标题化合物(0.14g):MS(ES)m/e 534.1(M+H)+。b)2-[N-苄基-N-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]氨基]乙酸
将2-[N-苄基-N-[4-[2-[6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]氨基]乙酸乙酯(0.14g,0.27mmol)溶于4N HCl/二氧六环(5ml)溶液中。于室温下搅拌该反应物5.5小时，然后减压除去溶剂。使残留物悬浮于1.0N氢氧化钠(2ml)和甲醇(2ml)中。于室温下搅拌该反应物18小时，然后减压除去溶剂。使残留物溶于水中，用1.0N HCl将该溶液酸化至pH≈5。减压除去溶剂。经制备HPLC(Hamilton PRP-1柱，含有0.1％TFA的20％CH3CN/H2O)纯化得到为白色粉末的标题化合物(0.40g):MS(ES)m/z 406.0(M+H)+。C24H27N3O3·2.5TFA·1.5H2O的分析计算值：C,48.54；H,4.56；N,5.86。实测值：C,48.69；H,4.24；N,5.78。
                       实施例15制备2-[N-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]-N-苯基]氨基]乙酸a)2-[N-[4-[2-[6-[N’-(叔丁氧基羰基)-N’-甲氨基]吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]-N-苯基]氨基]乙酸甲酯
根据实施例14(a)的方法，但用2-[N-(4-羟苄基)-N-苯基氨基]乙酸甲酯(39mg,0.14mmol)代替2-[N-苄基-N-(4-羟苄基)氨基]乙酸乙酯，经径向层析(20％乙酸乙酯/己烷，硅胶，2mm板)得到为透明膜状物的标题化合物(8mg):MS(ES)m/e 506.0(M+H)+。b)2-[N-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]-N-苯基]氨基]乙酸
将4N HCl的二氧六环(5ml)溶液加入2-[N-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]-N-苯基]氨基]乙酸甲酯(8mg,0.016mmol)中。于室温下搅拌该反应物5.5小时，然后减压除去溶剂得到透明膜状物。使其溶于1.0N氢氧化钠(2ml)和甲醇(2ml)中。于室温下搅拌该反应物18小时，然后减压除去溶剂。经C-18 Bond Elut柱快速层析(逐步梯度：含有0.1％TFA的水，然后含有0.1％TFA的20％CH3CN/H2O，然后含有0.1％TFA的50％CH3CN/H2O)得到标题化合物(1.5mg)，为吸湿性的深色固体：MS(ES)m/z 392.0(M+H)+。
                         实施例16制备2-[N-[2-甲氧基-4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]氨基]乙酸a)2-[N-[2-甲氧基-4-[2-[6-[N’-(叔丁氧基羰基)-N’-甲氨基]吡啶-2-基1-乙氧基]苄基]氨基]乙酸
根据实施例14(a)的方法，但用2-[(4-羟基-2-甲氧基苄基)氨基]乙酸甲酯(0.48g,2.14mmol)代替2-[N-苄基-N-(4-羟苄基)氨基]乙酸乙酯，经硅胶快速层析(40％乙酸乙酯/己烷)后，接着经径向层析(5％甲醇/氯仿，硅胶，6mm板)得到澄清油状的标题化合物(0.14g):MS(ES)m/e 506.0(M+H)+。b)2-[N-[2-甲氧基-4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]氨基]乙酸甲酯
将4N HCl的二氧六环(15ml)溶液加入2-[N-[2-甲氧基-4-[2-[6-[N’-(叔丁氧基羰基)-N’-甲氨基]吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]氨基]乙酸(0.14g,0.30mmol)中。于室温下搅拌该反应物2小时，然后减压除去溶剂得到澄清残留物。使其溶于饱和碳酸氢钠中，用10％甲醇/乙酸乙酯提取该溶液。用盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状物。经硅胶快速层析(5％甲醇/氯仿)得到澄清油状的标题化合物(0.11g):MS(ES)m/e 350.4(M+H)+。c)2-[N-[2-甲氧基-4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]氨基]乙酸
向2-[N-[2-甲氧基-4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]氨基]乙酸甲酯(0.11g,0.30mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入1.0N氢氧化钠(3ml)。于室温下搅拌该反应物15分钟，然后减压除去溶剂。使残留物溶于水中，用浓盐酸将该溶液酸化至pH≈3。除去溶剂得到白色残留物。经Waters Sep-PaKC-18柱快速层析(逐步梯度：水，然后15％CH3CN/H2O)得到标题化合物(0.11g)，为吸湿性很强的白色固体：MS(ES)m/z 346.4(M+H)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(m,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),6.80-6.55(m,4H),4.35(m,2H),4.05(s,2H),3.80(s,3H),3.67(s,2H),3.15(m,2H),2.95(s,3H)。
                        实施例17制备2-苯氧基-4-[5-(吡啶-2-基)氨基-1-戊氧基]苯基乙酸a)2-苯氧基-4-[5-(1-氧代吡啶-2-基)氨基-1-戊氧基]苯基乙酸甲酯
根据实施例14(a)的方法，但用2-(4-羟基-2-苯氧基苯基)乙酸甲酯(0.19g,0.74mmol)代替2-[N-苄基-N-(4-羟苄基)氨基]乙酸乙酯，经径向层析(50％乙酸乙酯/己烷，硅胶，6mm板)后得到为淡黄色油状的标题化合物(0.35g):MS(ES)m/e 506.0(M+H)+。b)2-苯氧基-4-[5-(吡啶-2-基)氨基-1-戊氧基]苯基乙酸甲酯
向2-苯氧基-4-[5-(1-氧代吡啶-2-基)氨基-1-戊氧基]苯基乙酸甲酯(0.35g,0.81mmol)和环己烯(0.81ml,8.00mmol)的乙醇(4ml)溶液中加入10％Pd/C(10mg)。回流18小时后，使该反应物冷却至室温，过滤除去催化剂。减压除去溶剂得到澄清油状物。径向层析(5％-10％甲醇/氯仿，硅胶，6mm板)得到澄清油状的标题化合物(0.23g):MS(ES)m/e421.1(M+H)+。c)2-苯氧基-4-[5-(吡啶-2-基)氨基-1-戊氧基]苯基乙酸
向2-苯氧基-4-[5-(吡啶-2-基)氨基-1-戊氧基]苯基乙酸甲酯(0.23g,0.55mmol)的甲醇(2.5ml)溶液中加入1.0N氢氧化钠(2.5ml)。于室温下搅拌该反应物18小时，然后减压除去溶剂。使残留物溶于水中，用浓盐酸将该溶液酸化至pH≈4。用乙酸乙酯提取水层，经硫酸镁干燥合并的有机提取物。除去溶剂得到淡黄色油状物。经硅胶快速层析(10％甲醇/氯仿)得到标题化合物(81mg):MS(ES)m/z 407.0(M+H)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=4.1Hz,1H),7.50(dt,J=8.7,1.6Hz,1H),7.20(m,3H),6.95(m,3H),6.50(m,4H),3.77(t,J=6.4Hz,2H),3.59(s,2H),3.13(t,J=6.6Hz,2H),1.80-1.50(m,6H)。
                        实施例18制备4-[4-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]-2-苯氧基苯基]丁酸a)4-[4-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]-2-苯氧基苯基]丁酸甲酯
于0℃，将2-[(6-甲氨基)-2-吡啶基]乙醇(0.07g,0.43mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.07ml,0.44mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液以滴加的方式加到三苯膦(0.11g,0.43mmol)和2-苯氧基-4-[5-(吡啶-2-基)氨基-1-戊氧基]苯基乙酸(0.08g,0.29mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。移去冷浴，使该反应物温热至室温。18小时后，减压除去溶剂。残留物经径向层析(30％-50％乙酸乙酯/己烷，硅胶，6mm板)纯化得到油状的标题化合物(0.14g):MS(ES)m/e 420.9(M+H)+。b)4-[4-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]-2-苯氧基苯基]丁酸
将4-[4-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]-2-苯氧基苯基]丁酸甲酯(0.1g,0.34mmol)和1.0N氢氧化钠(2ml)的甲醇(2ml)和THF(足量至提供均匀溶液)溶液于室温下搅拌。18小时后，然后减压除去溶剂。使残留物悬浮于水中，用浓盐酸将该混合物酸化至pH≈3。用乙酸乙酯提取水相，经硫酸钠干燥合并的提取物。减压除去溶剂得到白色泡沫物。经硅胶快速层析(乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯)，得到白色泡沫状的标题化合物(0.07g):MS(ES)m/e 406.9(M+H)+。C24H26N2O4·0.75H2O的分析计算值：C,68.64；H,6.60；N,6.67。实测值：C,68.33；H,6.09；N,6.54。
                          实施例19制备(R)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸a)(+)-3-苯基-4-[4-[3-(1-氧代吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯
于0℃、通氩气下，用45秒钟将偶氮二甲酸二异丙酯(0.40ml,2mmol)加入(R)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯(0.39g,1.4mmol)、2-[(3-羟基-1-丙基)氨基]吡啶-N-氧化物(0.35g,2mmol)和三苯膦(0.54g,2mmol)的无水DMF(20mL)溶液中。将黄色溶液维持于0℃ 10分钟，然后温热至室温。23小时后，浓缩该反应物，硅胶层析(梯度：1％-4％MeOH/CHCl3)得到标题化合物(0.30g,51％)，为黄色油状物：MS(ES)m/e 434.9(M+H)+。b)(R)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯
通氩气下，将(R)-3-苯基-4-[4-[3-(1-氧代吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯(0.30g,0.69mmol)、环己烯(1mL,10mmol)、10％Pd/C(93mg,0.09mmol)和异丙醇(5mL)的混合物回流加热。3小时后，加入另外的Pd/C(110mg)。将该混合物再回流加热20.5小时，然后通过celite进行热过滤。用热的乙酸乙酯洗涤滤垫，浓缩合并的滤液，得到标题化合物(0.25g,87％)，为淡黄色油状物：MS(ES)m/e419.1(M+H)+。c)(R)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸
将(R)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯(0.25g,0.6mmol)和氢氧化锂一水合物(32mg,7.6mmol)的THF(5ml)和水(3ml)中的混合物于室温下搅拌18小时，然后浓缩，使残留物溶于水中。于室温下搅拌生成的水溶液，同时用1.0N HCl将pH缓慢和小心地调至5.5-6.0。搅拌该混合物0.5小时，然后通过抽滤收集固体并用大量的水洗涤。于60℃高真空下干燥得到为玻璃状固体的标题化合物(100mg,43％):MS(ES)m/e 390.7(M+H)+。C24H26N2O3·0.25H2O的分析计算值：C,73.82；H,6.71；N,7.17。实测值：C,72.98；H,6.76；N,7.09。
                          实施例20制备(S)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸a)(S)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯
于0℃、通氮气下，用2分钟将偶氮二甲酸二异丙酯(0.16ml,0.80mmol)加入(S)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯(0.19g,66mmol)、6-(甲氨基)-2-吡啶基乙醇(0.12g,0.80mmol)和三苯膦(0.20g,0.80mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中。将黄色溶液维持于0℃10分钟，然后温热至室温。24小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析(梯度：10％-30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.26g,93％)，为无色油状物：MS(ES)m/e 419.0(M+H)+。b)(S)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸
将氢氧化锂一水合物(29mg,0.69mmol)的水(2ml)溶液加入(S)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯(0.25g,0.62mmol)的THF(5ml)溶液中。将得到的混合物于室温下搅拌18小时，然后浓缩。使残留物溶于水中，用1.0N HCl将pH调至5.5-6.0。从胶状沉淀中倾出水溶液，于60℃真空干燥数天得到白色固体的标题化合物(0.10g,41％):MS(ES)m/e 391.0(M+H)+。C24H26N2O3的分析计算值：C,73.82；H,6.71；N,7.17。实测值：C,73.62；H,6.80；N,6.98。
                         实施例21制备(S)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸a)(S)-3-苯基-4-[4-[3-(1-氧代吡啶-2-基)Boc-氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯
于23℃、氩气下，将氢化钠(80％在矿物油中，66mg,2.2mmol)加入(S)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯(0.60g,2mmol)的无水DMSO(6ml)溶液中。在该混合物变得均匀后，加入2-[N-(3-甲磺酰基氧基-1-丙基)-N-(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-N-氧化物(0.35g,2mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌5天，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用水洗涤有机相两次，用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并浓缩。硅胶层析(梯度：0.5％-4％MeOH/二氯甲烷)得到标题化合物(0.30g,55％基于回收的原料)，为黄色油状物：MS(ES)m/e 535.0(M+H)+。回收未变化的(S)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯(0.30g)b)(S)-3-苯基-4-[4-[3-(1-氧代吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯
于0℃，将(S)-3-苯基-4-[4-[3-(1-氧代吡啶-2-基)Boc-氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯(0.30g,0.56mmol)、二氯甲烷(5ml)和TFA(5ml)的溶液搅拌1小时，然后温热至室温。再过2小时后，浓缩该溶液得到淡黄色油状的标题化合物(0.15g):MS(ES)m/e 435.2(M+H)+。c)(S)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯
通氩气下，将(S)-3-苯基-4-[4-[3-(1-氧代吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯(0.15g,0.35mmol)、环己烯(0.5mL,5mmol)、10％Pd/C(80mg,0.075mmol)和异丙醇(5mL)的混合物回流加热。20.5小时后，使该混合物通过celite进行热过滤。用热的乙酸乙酯洗涤滤垫，浓缩合并的滤液，得到标题化合物(0.1g,43％)，为淡黄色油状物：MS(ES)m/e 419.2(M+H)+。d)(S)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸
将(S)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯(0.10g,0.24mmol)和氢氧化锂一水合物(12mg,0.29mmol)在THF(5ml)和水(2ml)中的混合物于室温下搅拌18小时，然后浓缩。使残留物溶于水中。于室温下搅拌生成的水溶液，同时用1.0N HCl将pH缓慢和小心地调至5.5-6.0。搅拌该混合物0.5小时，然后从固体中倾出该溶液。于60℃高真空下干燥得到为玻璃状固体的标题化合物(40mg,43％):MS(ES)m/e 390.7(M+H)+。C24H26N2O3·1.7HCl的分析计算值：C,63.72；H,6.17；N,6.19。实测值：C,63.56；H,6.22；N,6.10。
                           实施例22制备(±)-3-(4-溴代苯基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-丁酸a)(±)-3-(4-溴代苯基)-4-[4-[2-[6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基]吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯
于0℃、氩气下，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.24ml,1.24mmol)缓慢加入(±)-3-(4-溴代苯基)-4-(4-羟苯基)丁酸乙酯(0.30g,0.82mmol)、6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-2-吡啶基乙醇(0.31g,1.24mmol)和三苯膦(0.32g,1.24mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中。将黄色溶液维持于0℃10分钟，然后温热至室温。39小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.32g,65％)，为澄清油状物：TLC Rf(20％乙酸乙酯/己烷)0.44；MS(ES)m/e 349.1(M+Na)+,674.9(2M+Na)+。b)(±)-3-(4-溴代苯基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯
于室温下，将(±)-3-(4-溴代苯基)-4-[4-[2-[6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基]吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯(0.32g,0.53mmol)在4NHCl的二氧六环(15ml)溶液中搅拌1.5小时。浓缩，从二氯甲烷和己烷中再浓缩，得到白色桨状的标题化合物，其可不经进一步纯化而使用。c)(±)-3-(4-溴代苯基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-丁酸
将1.0N氢氧化钠(1.44ml,1.44mmol)滴加到(±)-3-(4-溴代苯基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯(0.26g,0.48mmol)的二氧六环(10ml)和水(5.0ml)的溶液中。于50℃搅拌生成的混合物3小时，然后浓缩。用水(5ml)稀释残留物，用1.0N HCl中和该溶液。收集沉淀的固体并干燥得到白色晶状固体的标题化合物(0.20g,81％):HPLC(Hamilton PRP-1，20分钟梯度：含有0.1％TFA的10％-80％乙腈/水)K’=13.28；C24H25N2O3Br·1.5HCl·0.25H2O的分析计算值：C,54.54；H,5.15；N,5.30。实测值：C,54.49；H,4.97；N,5.10。
                             实施例23制备(±)-3-(4-异丙基苯基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-(4-异丙基苯基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯
根据实施例22(a)的方法，但用(±)-4-(4-羟苯基)-3-(4-异丙基苯基)丁酸甲酯代替(±)-3-(4-溴代苯基)-4-(4-羟苯基)丁酸乙酯，及用6-(甲氨基)-2-吡啶基乙醇代替6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-2-吡啶基乙醇，经硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物：MS(ES)m/e447.0(M+H)+。b)(±)-3-(4-异丙基苯基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸
根据实施例22(c)的方法，但用(±)-3-(4-异丙基苯基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯代替(±)-3-(4-溴代苯基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯，得到标题化合物：HPLC(Hamilton PRP-1，20分钟梯度：含有0.1％TFA的10％-80％乙腈/水)K’=14.19；MS(ES)m/e 435.5(M+H)+。
                          实施例24制备(±)-3-(4-异丙基苯基)-4-[4-[3-(4-甲基吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-(4-异丙基苯基)-4-[4-[3-(4-甲基-1-氧代吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸甲酯
将氢氧化钠(0.14g,3.37mmol)加入2-[(3-溴代-1-丙基)氨基]吡啶-N-氧化物(0.37g,1.13mmol)和(±)-4-(4-羟苯基)-3-(4-异丙基苯基)丁酸甲酯(0.32g,1.02mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。于室温、氩气下，搅拌20小时后，过滤该反应物并经旋转蒸发浓缩。硅胶层析(5％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(0.31g,64％)，为澄清油状物：MS(ES)m/e 477.1(M+H)+。b)(±)-3-(4-异丙基苯基)-4-[4-[3-(4-甲基吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸甲酯
将(±)-3-(4-异丙基苯基)-4-[4-[3-(4-甲基-1-氧代吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸甲酯(0.31g,0.65mmol)、10％Pd/C(0.31g,0.29mmol)、环己烯(0.66mL,6.51mmol)和异丙醇(15mL)的混合物回流加热16小时，然后通过celite过滤除去催化剂。浓缩并经硅胶层析(5％MeOH/二氯甲烷)得到标题化合物(0.25g,83％)，为淡黄色油状物：MS(ES)m/e 460.9(M+H)+。c)(±)-3-(4-异丙基苯基)-4-[4-[3-(4-甲基吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸
根据实施例22(c)的方法，但用(±)-3-(4-异丙基苯基)-4-[4-[3-(4-甲基吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸甲酯代替(±)-3-(4-溴代苯基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯，得到标题化合物：HPLC(Hamilton PRP-1，20分钟梯度：含有0.1％TFA的10％-80％乙腈/水)K’=14.57；MS(ES)m/e 447.5(M+H)+。
                       实施例25制备4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁-3-烯酸a)4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁烯酸甲酯
根据实施例5(a)的方法，但用4-(4-羟苯基)丁烯酸甲酯(0.46g,2.39mmol)代替4-(4-羟苯基)丁酸甲酯，制备标题化合物(0.6g,76％):MS(ES)m/e 327(M+H)+。b)4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁-3-烯酸
将1.0N氢氧化钠(1.8ml,1.8mmol)加入4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁烯酸甲酯(0.3g,0.92mmol)的甲醇(5ml)溶液中。于室温下搅拌该反应物过夜，然后真空浓缩。硅胶快速层析(梯度：二氯甲烷，然后1％甲醇/二氯甲烷，然后含有0.5％HCO2H的1％甲醇/二氯甲烷)，得到淡黄色固体的标题化合物(0.09g,31％):MS(ES)m/e313(M+H)+。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ7.85(app t,1H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),6.84-6.96(m,4H),6.81(d,J=7.2Hz,1H),6.40(d,J=16.0Hz,1H),6.08-6.18(m,1H),4.22-4.35(m,2H),3.09-3.29(m,4H),2.96(s,3H)。C18H20N2O3·1.0HCO2H的分析计算值：C,63.68；H,6.19；N,7.82。实测值：C,63.84；H,6.42；N,7.98。
                        实施例27制备(S)-3-苯基-4-[4-[2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-乙氧基]苯基]丁酸a)(S)-3-苯基-4-[4-[2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯
于0℃,将偶氮二甲酸二异丙酯(0.25ml,1.25mmol)加入(S)-3-苯基-4-(羟苯基)丁酸乙酯(178mg,0.63mmol)、2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙醇(223mg,1.25mmol)和三苯膦(328mg,1.25mmol)的无水THF(5mL)溶液中。使该混合物随浴温升至室温。18小时后，浓缩该混合物，残留物经硅胶层析(4.5∶1乙醚/己烷)，得到澄清油状的标题化合物(197mg,71％):MS(ES)m/e 445(M+H)+。b)(S)-3-苯基-4-[4-[2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-乙氧基]苯基]丁酸
向(S)-3-苯基-4-[4-[2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯(197mg,0.44mmol)的1∶1 THF/水(2ml)溶液中加入1N氢氧化锂(0.66ml,0.66mmol)。18小时后，将该混合物加热至50℃。18小时后，使该混合物冷却至室温，用Et2O(2×5ml)洗涤。浓缩水层以除去残留的THF/Et2O，然后用10％HCl酸化至pH6。过滤收集该固体，于50℃真空干燥得到白色粉末状的标题化合物(136mg,74％):MS(ES)m/e 417(M+H)+。C26H28N2O3·0.5H2O的分析计算值：C,73.39；H,6.87；N,6.58。实测值：C,73.14；H,6.64；N,6.26。
                           实施例28制备(±)-3-[1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基）吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-[1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯
根据实施例9(a)的方法，但用(±)-3-[1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑-2-基]-4-(4-羟苯基)丁酸乙酯(436mg,1.14mmol)代替(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯，制备浅橙色油状的标题化合物(411mg,70％):MS(ES)m/e 516(M+H)+。b)(±)-3-[1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸
根据实施例9(b)的方法，但用(±)-3-[1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯(200mg,0.39mmol)代替(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯，制备为白色固体的标题化合物(70mg,37％):MS(ES)m/e 488(M+H)+。C23H29N5O5S·0.5H2O·HCl的分析计算值：C,51.83；H,5.86；N,13.14。实测值：C,51.88；H,5.69；N,12.75。
                            实施例29制备(±)-3-(咪唑-2-基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-(咪唑-2-基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸
将(±)-3-[1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯(200mg,0.39mmol)溶于2.0M HCl(10ml)中，将该溶液加热至回流。6小时后，将该混合物冷却至室温，用1.0N氢氧化钠将pH调至6。将生成的溶液浓缩至约2ml，经C-18bond/elute柱层析(水，然后20％ CH3CN/H2O)。合并含有产物的部分，冻干得到标题化合物(80mg,54％)，为白色粉末：MS(ES)m/e 381(M+H)+。C21H24N4O3·0.85HCl的分析计算值：C,61.31；H,6.09；N,13.62。实测值：C,61.26；H,6.09；N,13.62。
                        实施例30制备(S)-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸a)(S)-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯
根据实施例9(a)的方法，但用(S)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯(200mg,0.69mmol)代替(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯，经硅胶层析(35％THF在1∶1甲苯/己烷中)后，制备得到标题化合物(262mg,89％)，为浅橙色油状物：MS(ES)m/e 426(M+H)+。b)(S)-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸
根据实施例9(b)的方法，但用(S)-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯(262mg,0.62mmol)代替(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯,制备为白色固体的标题化合物(112mg,45％):MS(ES)m/e 398(M+H)+。C21H23N3O3·0.75H2O的分析计算值：C,61.37；H,6.01；N,10.22。实测值：C,61.51；H,5.89；N,10.18。
                          实施例31制备(R)-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸a)(R)-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯
根据实施例9(a)的方法,但用(R)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯(200mg,0.69mmol)代替(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯，经硅胶层析(35％THF在1∶1甲苯/己烷中)后，制备标题化合物(265mg,90％)，为浅橙色油状物：MS(ES)m/e 426(M+H)+。b)(R)-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸
根据实施例9(b)的方法，但用(R)-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯(265mg,0.62mmol)代替(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯，制备为白色固体的标题化合物(98mg,40％)：MS(ES)m/e 398(M+H)+。C21H23N3O3·0.5H2O的分析计算值：C,62.05；H,5.95；N,10.34。实测值：C,62.25；H,5.80；N,10.37。
                           实施例32制备(±)-3-(苯并噻唑-2-基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-(苯并噻唑-2-基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯
根据实施例9(a)的方法，但用(±)-3-(苯并噻唑-2-基)-4-(4-羟苯基)丁酸乙酯(200mg,0.59mmol)代替(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯，经硅胶层析(60％乙酸乙酯/己烷)后，制备标题化合物(220mg,78％)，为澄清油状物：MS(ES)m/e 476(M+H)+。b)(±)-3-(苯并噻唑-2-基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸
根据实施例9(b)的方法，但用(±)-3-(苯并噻唑-2-基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯(220mg,0.46mmol)代替(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯，得到为白色固体的标题化合物(125mg,61％):MS(ES)m/e 448(M+H)+。C25H25N3O3S·0.75H2O的分析计算值：C,65.13；H,5.79；N,9.11。实测值：C,65.22；H,5.49；N,8.92。
                         实施例33制备(S)-4-[4-[2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸a)(S)-4-[4-[2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯
根据实施例27(a)的方法，但用(S)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯(200mg,0.69mmol)代替(S)-3-苯基-4-(羟苯基)丁酸乙酯，经硅胶层析(40％THF在1∶1氯仿/己烷中)后，得到标题化合物(371mg，不纯物)，为澄清油状物：MS(ES)m/e 452(M+H)+。b)(S)-4-[4-[2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)-丁酸
将(S)-4-[4-[2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯(371mg，不纯物)溶于1∶1 THF/水(5ml)中。向该溶液中加入1.0N氢氧化锂(1.04ml,1.04mmol)，将该混合物加热至50℃。18小时后，使该混合物冷却至室温，用Et2O(2×5ml)洗涤。真空浓缩水层以除去残留的有机溶剂，然后用10％HCl酸化至pH6。过滤收集该固体，于50℃真空干燥得到白色粉末状的标题化合物(106mg，两步36％):MS(ES)m/e 424(M+H)+。C23H25N3O3S·0.33HCl的分析计算值：C,63.42；H,5.86；N,9.65。实测值：C,63.19；H,5.61；N,9.45。
                             实施例34制备(±)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯
根据实施例9(a)的方法，但用(±)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(4-羟苯基)丁酸乙酯(216mg,0.74mmol)代替(±)-4-(4-羟苯基)-3-(噻唑-2-基)丁酸乙酯，经硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)后，制备标题化合物(395mg,不纯物)，为澄清油状物：MS(ES)m/e 426(M+H)+。b)(±)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸
将不纯的(±)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯(395mg)溶于1∶1 THF/水(5ml)中。向该溶液中加入1.0N氢氧化锂(1.11ml,1.11mmol)，将该混合物加热至50℃。18小时后，使该混合物冷却至室温，用Et2O(2×5ml)洗涤。真空浓缩水层以除去残留的有机溶剂，然后用10％HCl酸化至pH6。过滤收集该固体，于50℃真空干燥得到淡黄色粉末状的标题化合物(88mg,两步29％):MS(ES)m/e 414(M+H)+。C22H25N3O3S·0.25HCl的分析计算值：C,62.82；H,6.05；N,9.99。实测值：C,62.94；H,5.95；N,9.95。
                            实施例35制备(±)-3-[4-羧基-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-[4-羧基-1.3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸
于室温下，向(±)-3-[4-(苄氧基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯(50mg,0.09mmol)的1∶1THF/水(1ml)溶液中加入1.0N氢氧化锂(0.28ml,0.28mmol)。72小时后，用10％HCl将该混合物酸化至pH6，然后浓缩至干。残留物经反相HPLC(梯度：含有0.1％TFA的10-80％CH3CN/H2O)纯化。合并和浓缩含有产物的部分，以除去CH3CN。冻干生成的水溶液得到标题化合物(36mg,94％)，为白色固体：MS(ES)m/e 426(M+H)+。C22H23N3O6·1.7TFA的分析计算值：C,49.26；H,4.02；N,6.79。实测值：C,49.30；H,4.24；N,6.97。
                           实施例36制备(±)-3-[4-(氨基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基1-乙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-[4-(氨基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯
于室温下，向(±)-3-[4-羧基-1,3-噁唑-2-基4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯(82mg,0.19mmol)的无水DMF(2ml)溶液中加入氯化铵(30mg，0.56mmol),HOBt(30mg,0.22mmol)、三乙胺(0.08ml,0.56mmol)和EDC(42mg,0.22mmol)。18小时后，浓缩该混合物。使残留物溶于水(10ml)中，用二氯甲烷(3×30ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩得到淡黄色油状的标题化合物(46mg,55％):MS(ES)m/e 439(M+H)+。b)(±)-3-[4-(氨基羰基)噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸
根据实施例35(a)的方法，但用(±)-3-[4-(氨基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯(46mg,0.1mmol)代替(±)-3-[4-(苄氧基羰基)-1,3-噁唑-2-基4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯，制备粗产物。将其经反相HPLC(梯度：含有0.1％TFA的15-50％CH3CN/H2O)纯化。合并和浓缩含有产物的部分，以除去CH3CN。冻干生成的水溶液得到标题化合物(19mg,45％)，为白色固体：MS(ES)m/e 425(M+H)+。C22H24N4O5·2.5TFA·1.0H2O的分析计算值：C,44.58；H,3.95；N,7.70。实测值：C,44.24；H,3.60；N,7.83。
                      实施例37制备(±)-3-[4-(二甲基氨基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-[4-(二甲基氨基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯
于室温下，向(±)-3-[4-羧基-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯(82mg,0.19mmol)的无水DMF(2ml)溶液中加入二甲胺盐酸盐(46mg,0.56mmol)、HOBt(30mg,0.22mmol)、三乙胺(0.08ml,0.56mmol)和EDC(42mg,0.22mmol)。18小时后，浓缩该混合物。使残留物溶于水(10ml)中，用二氯甲烷(3×30ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机物，浓缩得到淡黄色油状的标题化合物(79mg,89％):MS(ES)m/e 439(M+H)+。b)(±)-3-[4-(二甲基氨基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸
根据实施例35(a)的方法，但用(±)-3-[4-(二甲基氨基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯(79mg,0.17mmol)代替(±)-3-[4-(苄氧基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯，制备粗产物。将其经反相HPLC(梯度：含有0.1％TFA的10-80％CH3CN/H2O)纯化。合并和浓缩含有产物的部分，以除去CH3CN。冻干生成的水溶液得到标题化合物(48mg,62％)，为白色固体：MS(ES)m/e 453(M+H)+。C24H28N4O5·1.8TFA的分析计算值：C,50.44；H,4.57；N,8.52。实测值：C,50.19；H,4.79；N,8.88。
                          实施例38制备(S)-3-苯基-4-[4-[3-(3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸a)(S)-3-苯基-4-[4-[3-(叔丁氧基羰基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯
于0℃、氩气下，用10分钟将3-N-(叔丁氧基羰基)氨基-1-丙醇(499mg,2.85mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.561ml,2.85mmol)的无水二氯甲烷(14ml)溶液滴加到(S)-3-苯基-4-(4-羟苯基)丁酸乙酯(323mg,1.14mmol)和三苯膦(747mg,2.85mmol)的无水二氯甲烷(5.7ml)溶液中。使生成的黄色溶液保持于0℃ 10分钟，然后温热至室温。23小时后，经旋转蒸发浓缩该反应物，残留物经硅胶快速层析(15％乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的标题化合物(378mg,75％):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28-7.10(m,5H,6.95-6.90(d,2H),6.76-6.72(d,2H),6.84-4.70(br s,1H),4.01-3.94(dd,4H),3.38-3.27(m,3H),2.85-2.83(d,2H),2.63-2.58(t,2H),1.96-1.92(m,2H),1.43(s,9H),1.12-1.08(t,3H)。b)(S)-3-苯基-4-[4-(3-氨基-1-丙氧基)苯基]丁酸乙酯
于室温下，将4N在二氧六环中的HCl(4.25ml,17mmol)滴加到(S)-3-苯基-4-[4-[3-(叔丁氧基羰基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯(377mg,0.85mmol)溶液中，搅拌产生的混合物2小时。旋转蒸发除去溶剂，残留物用乙醚研磨得到为白色固体的标题化合物：MS(ES)m/e 341.9(M+H)+。c)(S)-3-苯基-4-[4-[3-(嘧啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯
将(S)-3-苯基-4-[4-(3-氨基-1-丙氧基)苯基]丁酸乙酯(0.85mmol，粗品)、2-溴代嘧啶(177mg,1.11mmol)和碳酸氢钠(357mg,4.25mmol)在乙醇(10ml)中的混合物回流加热22小时。使该混合物冷却至室温,过滤除去盐。用乙醇洗涤滤饼。经旋转蒸发浓缩合并的滤液和洗液，残留物经硅胶快速层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(289mg,80％，两步):MS(ES)m/e 419.9(M+H)+。d)(S)-3-苯基-4-[4-[3-(3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯
于室温、氢气(45psi)下，将(S)-3-苯基-4-[4-[3-(嘧啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯(286mg,0.68mmol)、冰醋酸(10ml)、浓盐酸(0.113ml,1.36mmol)和10％Pd/C(72mg,0.068mmol)在Parr装置中振摇。4小时后，过滤该反应物，浓缩得到标题化合物(240mg,83％):MS(ES)m/e 423.8(M+H)+。e)(S)-3-苯基-4-[4-[3-(3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸
将(S)-3-苯基-4-[4-[3-(3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸乙酯(240mg,0.56mmol)、1.0N氢氧化钠(1.15ml,1.12mmol)、THF(4ml)和乙醇(4ml)的混合物在设定于35℃的油浴中搅拌。18小时后，使该混合物冷却至室温，用乙醚(2×5ml)洗涤。弃去乙醚洗液，余下的水层简短地经旋转蒸发浓缩，以除去残留的有机溶剂，然后过滤，用30％TFA将滤液酸化至pH5。经制备HPLC(Hamilton PRP-1，250×21.5mm，含有0.1％TFA的35％CH3CN/H2O)，接着冻干得到为白色粉末的标题化合物(80mg):MS(ES)m/e 395.9(M+H)+。C23H29N3O3·TFA的分析计算值：C,58.93；H,5.93；N,8.25。实测值：C,58.63；H,5.59；N,7.99。
                          实施例39制备(±)-3-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]乙氧基]苄基]戊-4-炔酸a)(±)-3-[4-[2-[6-[N-(叔丁氧基羰基)甲氨基]吡啶-2-基]乙氧基]苄基]戊-4-炔酸甲酯
于0℃，向(±)-3-(4-羟苄基)戊-4-炔酸甲酯(25mg,0.12mmol)、6-[(叔丁氧基羰基)甲氨基]-2-吡啶基乙醇(43mg,0.17mmol)、三苯膦(45mg,0.17mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加DEAD(0.03ml,0.19mmol)。使反应物温热至室温。2天后，减压除去溶剂，经硅胶径向层析(2mm板，20％乙酸乙酯/己烷)得到为澄清油状物的标题化合物(30mg):MS(ES)m/e 453.1(M+H)+。b)(±)-3-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]乙氧基]苄基]戊-4-炔酸
将4N HC/二氧六环(1ml)溶液加入(±)-3-[4-[2-[6-[N-(叔丁氧基羰基)甲氨基]吡啶-2-基]乙氧基]苄基]戊-4-炔酸甲酯(30mg,0.06mmol)中。8小时后，减压除去溶剂得到淡黄色残留物。
将该残留物、1.0N氢氧化钠(0.5ml)、甲醇(0.5ml)和THF(1滴)的溶液于室温下搅拌18小时，然后减压浓缩至干。使残留物溶于水(3ml)中，用1.0N HCl将pH调至6。用10％甲醇/氯仿提取水层。经硫酸钠干燥合并的有机提取物，除去溶剂。从水中冻干残留物得到白色粉末状的标题化合物(21mg):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(m,1H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),6.76(d,J=8.5Hz,2H),6.55(d,J=7.2Hz,1H),6.40(d,J=8.8Hz,1H),4.2(m,2H),3.70(m,2H),3.15(m,2H),2.88(s,3H),2.80(m,1H),2.70(m,1H),2.50(m,2H),2.01(d,J=2.3Hz,1H)。MS(ES)m/e 339.2(M+H)+。
                          实施例40制备(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(2-苯乙基)丁酸a)(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(2-苯乙基)丁酸甲酯
根据实施例2(a)的方法，但用(±)-4-(4-羟苯基)-3-(苯乙基)丁酸甲酯代替(±)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯，经硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物，为透明膜状物：MS(ES)m/e 433(M+H)+。b)(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(2-苯乙基)丁酸
根据实施例2(b)的方法，但用(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(2-苯乙基)丁酸甲酯代替(±)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯，得到为白色泡沫物的标题化合物(70％):MS(ES)m/e 419(M+H)+。C26H30N2O3·1.1H2O的分析计算值：C,71.24；H,7.40；N,6.39。实测值：C,71.29；H,7.19；N,6.33。
                              实施例41制备(±)-3-苄基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸a)(±)-3-苄基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯
根据实施例2(a)的方法，但用(±)-4-(4-羟苯基)-3-苄基丁酸甲酯代替(±)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯，经硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(47％)，为透明的膜状物：MS(ES)m/e 419(M+H)+。b)(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(2-苄基)-丁酸
根据实施例2(b)的方法，但用(±)-3-苄基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸甲酯代替(±)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯，得到为淡黄色泡沫物的标题化合物(47％):MS(ES)m/e 405(M+H)+。C25H28N2O3·1.0HCl·0.45H2O的分析计算值：C,66.87；H,6.71；N,6.24。实测值：C,66.68；H,6.62；N,6.64。
                          实施例42制备(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(2-环丙基)-丁酸a)(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(2-环丙基)-丁酸甲酯
根据实施例2(a)的方法，但用(±)-4-(4-羟苯基)-3-环丙基丁酸甲酯代替(±)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯，经硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(64％)，为透明的膜状物：MS(ES)m/e 369(M+H)+。b)(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(2-环丙基)-丁酸
根据实施例2(b)的方法，但用(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(2-环丙基)-丁酸甲酯代替(±)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯，得到为淡黄色泡沫物的标题化合物(9mg):MS(ES)m/e 355(M+H)+。
                          实施例43制备3-甲基4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-丁烯酸a)3-甲基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-丁烯酸甲酯
根据实施例2(a)的方法，但用4-(4-羟苯基)-3-甲基-3-丁烯酸乙酯代替(±)-4-(4-羟苯基)-3-苯基丁酸乙酯，经硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(96％)，为透明的膜状物：MS(ES)m/e 355(M+H)+。b)3-甲基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-丁烯酸
根据实施例2(b)的方法，但用3-甲基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-丁烯酸甲酯代替(±)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸乙酯，得到为淡黄色泡沫物的标题化合物(30mg):MS(ES)m/e 327(M+H)+。C19H22N2O3·0.60HCl·0.55H2O的分析计算值：C,63.71；H,6.67；N,7.82。实测值：C,63.41；H,6.78；N,8.14。
                          实施例44非肠道单位剂量组合物
按如下制备含有20mg实施例1化合物的作为无菌干燥粉末的制剂：将20mg的这种化合物溶于15mL蒸馏水中。在无菌条件下，将该溶液过滤到25mL多剂量安瓿中，冷冻干燥。将该粉末通过加入20mL 5％的葡萄糖水溶液(D5W)复制成静脉内或肌内注射剂。因此由注射体积确定该剂量。其后的稀释液可通过加入计量体积的该剂量单位至另一体积的供注射D5W中制成，或可将计量的剂量加入到另一分散该药物的装置中，如供Ⅳ滴注或其它注射-输注系统的瓶或袋中。
                   实施例45口服剂量单位组合物
口服胶囊可通过将50mg实施例1化合物与75mg乳糖和5mg硬脂酸镁混合及研磨制备。筛选得到的粉末，然后填充于硬明胶胶囊中。
                    实施例46口服剂量单位组合物
口服片剂可通过将20mg蔗糖、150mg硫酸钙二水合物和50mg实施例1化合物与10％明胶溶液混合及制粒来制备。将该湿颗粒过筛，干燥，与10mg淀粉、5mg滑石粉和3mg硬脂酸混合；然后压制成片。
以上说明书完全公开如何制备和利用本发明。但是，本发明不限于以上所述的具体实施方案，而包括以下权利要求书范围内其所有的改变。此处引用的各种杂志、专利和其它出版物的参考文献包括该领域的发展现状，如同全文引用结合到本文中。

Claims (43)

1．根据式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R*为
Figure 9980583300022
X是CR’R’、NR’、O或S；
Y是CR’R’、NR’、O或S；
A是H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、-S(O)rCF3、-CO2Rg、-CORg、-CONRg 2-C1-6烷基、-C0-6烷基-Ar、-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-S(O)kRg或CH2N(Rf)2；
R1是-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-Ar、-C1-6烷基、-H、-CN、-CH=CH2、-C≡CH或-S(O)kRg；
R2是 W是-(CHRg)a-U-(CHRg)b-；
U不存在或为CO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡C、CRg=CRg、Ar或Het；
G是NRe、S或O；
Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；
Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或由1-3个选自卤素、CN、NRg 2、ORg、SRg、CO2Rg和CON(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；
Rf是H、C1-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Re是H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或(CH2)kCO2Rg；
Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2，或Rb和Rc结合在一起形成5或6元芳族或非芳族碳环或杂环，其可任选由多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或为亚甲基二氧基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立为N或C-Ry，前提是Q1、Q2、Q3和Q4中不超过一个为N；
R’为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基；
R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR’；
Ry为H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2，或为由卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2任选取代的C1-6烷基；
a为0、1或2；
b为0、1或2；
k为0、1或2；
r为0、1或2；
s为0、1或2；
u为0或1；和
v为0或1。
2．根据式(Ⅰa)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 9980583300041
其中：
X是CR’R’、NR’、O或S；
Y是CR’R’、NR’、O或S；
A是H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、-S(O)rCF3、-CO2Rg、-CORg、-CONRg 2-C1-6烷基、-C0-6烷基-Ar、-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-S(O)kRg或CH2N(Rf)2；
R1是-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-Ar、-H、-CN或-S(O)kRg；
R2是
Figure 9980583300052
W是-(CHRg)a-U-(CHRg)b-；
U不存在或为CO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡C、CRg=CRg、Ar或Het；
G是NRe、S或O；
Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；
Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或由1-3个选自卤素、CN、NRg 2、ORg、SRg、CO2Rg和CON(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；
Rf是H、C1-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Re是H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或(CH2)kCO2Rg；
Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2，或Rb和Rc结合在一起形成5或6元芳族或非芳族碳环或杂环，其可任选由多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或为亚甲基二氧基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立为N或C-Ry，前提是Q1、Q2、Q3和Q4中不超过一个为N；
R’为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基；
R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR’；
Ry为H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2，或为由卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、-NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2任选取代的C1-6烷基；
a为0、1或2；
b为0、1或2；
k为0、1或2；
r为0、1或2；
s为0、1或2；
u为0或1；和
v为0或1。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中R2是
Figure 9980583300071
其中Q1、Q2和Q3各自为CRy，Q4为CRy或N，u为0。
4．根据权利要求3的化合物，其中每个R’是H，R”是H或C1-6烷基，W是-(CH2)1-4-，Q4是CRy，Ry为H。
5．根据权利要求1或2的化合物，其中R2是其中Q1、Q2和Q3各自为CH和u为0。
6．根据权利要求5的化合物，其中每个R’是H，R”是H或C1-6烷基，v为0和W是-CH2-CH2-。
7．根据权利要求1或2的化合物，其中R2是
Figure 9980583300073
其中G是NH，Rb和Rc各自为H。
8．根据权利要求7的化合物，其中W是-CH2-CH2-。
9．根据权利要求1或2的化合物，其中R2是
Figure 9980583300081
其中G是NH，Rb和Rc结合在一起形成5或6元芳族或非芳族碳环或杂环，其可任选由多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或为亚甲基二氧基。
10．根据权利要求9的化合物，其中Rb和Rc结合在一起形成6元芳族碳环。
11．根据权利要求10的化合物，其中W是-CH2-CH2-。
12．根据权利要求9的化合物，其中Rb和Rc结合在一起形成6元芳族杂环。
13．根据权利要求12的化合物，其中W是-CH2-CH2-。
14．根据权利要求1或2的化合物，其中R2是
Figure 9980583300082
其中每个R’是H，R”是H或C1-6烷基，Rg是H或C1-6烷基，s是0、1或2。
15．根据权利要求14的化合物，其中W是-CH2-CH2-。
16．根据权利要求1或2的化合物，其中R1是苯基、苄基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
17．根据权利要求1或2的化合物，其中Y为O或CH2。
18．根据权利要求1或2的化合物，其中X为NH或CH2。
19．根据权利要求1的化合物，其中R2是其中v为0和W是-CH2-CH2-。
20．化合物为：(±)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸；(±)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(±)-3-苯基-3-[4-[4-(吡啶-2-基)氨基-1-丁基]苯基氨基]丙酸；4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(S)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸；2-苯氧基-4-[5-(吡啶-2-基)氨基-1-戊氧基]苯基乙酸；4-[4-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]-2-苯氧基苯基]丁酸；(±)-4-[4-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-乙烯基丁酸；(±)-3-甲基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸；(R)-3-苯基-4-[4-[3-(吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸；(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(吡啶-2-基)丁酸；(±)-3-甲基-4-[4-[2-[2-(甲基氨基)吡啶-5-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；2-[N-苄基-N-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]氨基]乙酸；(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻吩-2-基)丁酸；2-[N-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]-N-苯基]氨基]乙酸；(±)-3-(4-溴代苯基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-丁酸；(±)-3-甲基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(S)-3-苯基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(±)-3-(4-异丙基苯基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-丁酸；(±)-3-(4-异丙基苯基)-4-[4-[3-(4-甲基吡啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸；(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噁唑-2-基)丁酸；2-[N-[2-甲氧基-4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苄基]氨基]乙酸；4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁-3-烯酸；(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸；(±)-3-苯基-4-[4-[[2-(吡啶-2-基)氨基-1-乙氨基]羰基]苯基]丁酸；(±)-3-(呋喃-2-基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(±)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(2-苯乙基)丁酸；(S)-3-苯基-4-[4-[2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-2-基)-1-乙氧基]苯基]丁酸；3-甲基-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-丁烯酸；(±)-3-[1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(±)-3-苄基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(±)-3-(咪唑-2-基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(S)-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸；(R)-4-[4-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)丁酸；(S)-3-苯基-4-[4-[3-(3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基-1-丙氧基]苯基]丁酸；(±)-3-环丙基-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(±)-3-(苯并噻唑-2-基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(S)-4-[4-[2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-2-基)-1-乙氧基]苯基]-3-(噻唑-2-基)-丁酸；(±)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(±)-3-[4-羧基-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(±)-3-[4-(氨基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基1-乙氧基]苯基]丁酸；(±)-3-[4-(二甲基氨基羰基)-1,3-噁唑-2-基]-4-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]苯基]丁酸；(±)-3-[4-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]乙氧基]基]戊-4-炔酸；或其药学上可接受的盐。
21．药用组合物，其包含根据权利要求1-20的化合物和药学上可接受的载体。
22．药用组合物，其包含根据权利要求1-20的化合物、抗肿瘤剂和药学上可接受的载体。
23．根据权利要求22的药用组合物，其中所述抗肿瘤剂是托泊替堪或顺铂。
24．药用组合物，其包含根据权利要求1的化合物、骨吸收抑制剂和药学上可接受的载体。
25．治疗其中αvβ3受体拮抗作用所适应的疾病状态的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者根据权利要求1的化合物。
26．治疗其中αvβ5受体拮抗作用所适应的疾病状态的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者根据权利要求1的化合物。
27．治疗骨质疏松症的方法，包括给予需要此治疗的患者根据权利要求1的化合物。
28．抑制血管发生、肿瘤生长或肿瘤转移的方法，包括给予需要此治疗的患者根据权利要求1的化合物。
29．治疗动脉粥样硬化、再狭窄或炎症的方法，包括给予需要此治疗的患者根据权利要求1的化合物。
30．抑制肿瘤生长的方法，包括逐步给予或以物理组合物的形式给予根据权利要求1的化合物和抗肿瘤剂。
31．根据权利要求30的方法，其中所述抗肿瘤剂是托泊替堪或顺铂。
32．治疗骨质疏松或抑制骨丢失的方法，该方法包括逐步给予或以物理组合物的形式给予根据权利要求1的化合物和骨吸收抑制剂。
33．根据式(Ⅱ)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：
X是CR’R’、NR’、O或S；
Y是CR’R’、NR’、O或S；
A是H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、-S(O)rCF3、-CO2Rg、-CORg、-CONRg 2-C1-6烷基、-C0-6烷基-Ar、-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-S(O)kRg或CH2N(Rf)2；
R1是-C0-6烷基-Het-、-C0-6烷基-Ar、-H、-CN或-S(O)kRg；
R2是
Figure 9980583300131
Figure 9980583300132
W是-(CHRg)a-U-(CMRg)b-；
U不存在或为CO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡C、CRg=CRg、Ar或Het；
G是NRe、S或O；
Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；
Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或由1-3个选自卤素、CN、NRg 2、ORg、SRg、CO2Rg和CON(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；
Rf是H、C1-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Re是H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或(CH2)kCO2Rg；
Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、 S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2，或Rb和Rc结合在一起形成5或6元芳族或非芳族碳环或杂环，其可任选由多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或为亚甲基二氧基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立为N或C-Ry，前提是Q1、Q2、Q3和Q4中不超过一个为N；
R’为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基；
R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR’；
Ry为H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2，或为由卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、-NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2任选取代的C1-6烷基；
a为0、1或2；
b为0、1或2；
k为0、1或2；
r为0、1或2；
s为0、1或2；
u为0或1；和
v为0或1；或
根据式(Ⅲ)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 9980583300141
其中：
X是CR’R’、NR’、O或S；
Y是CR’R’、NR’、O或S；
A是H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、-S(O)rCF3、-CO2Rg、-CORg、-CONRg 2-C1-6烷基、-C0-6烷基-Ar、-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-C3-6环烷基、-S(O)kRg或CH2N(Rf)2；
R1是-C0-6烷基-Het、-C0-6烷基-Ar、-H、-CN或-S(O)kRg；
W是-(CHRg)a-U-(CHRg)b-；
U不存在或为CO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡C、CRg=CRg、Ar或Het；
Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；
Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或由1-3个选自卤素、CN、NRg 2、ORg、SRg、CO2Rg和CON(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；
Rf是H、C1-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立为N或C-Ry，前提是Q1、Q2、Q3和Q4中不超过一个为N；
R’为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基；
R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR’；
Ry为H、卤代、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2，或为由卤代、-ORg、-SRg、-CN、NRgR”、-NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2任选取代的C1-6烷基；
a为0、1或2；和
b为0、1或2。
34．制备如权利要求2所定义的式(Ⅰa)化合物的方法，该方法包括使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应：其中R1、A和X如式(Ⅰa)中定义，可带有任何被保护的活性官能团，L1是OH或卤代；然后除去任何保护基，并任选形成药学上可接受的盐。
35．制备如权利要求2所定义的式(Ⅰa)化合物的方法，该方法包括使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应：
Figure 9980583300162
其中R1、A、X、R’、R”、W、Q1、Q2、Q3和Q4如式(Ⅰa)中定义，可带有任何被保护的活性官能团；然后除去任何保护基，并任选形成药学上可接受的盐；或制备如权利要求2所定义的式(Ⅰa)化合物的方法，该方法包括使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅶ)化合物反应：
Figure 9980583300171
其中R1、A、X、R’、R”、W、Q1、Q2、Q3和v如式(Ⅰa)中定义，可带有任何被保护的活性官能团；然后除去任何保护基，并任选形成药学上可接受的盐。
36．根据权利要求1-20中任一项的化合物用作药物。
37．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物在治疗其中αvβ3受体拮抗作用所适应的疾病的药物制备中的用途。
38．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物在治疗其中αvβ5受体拮抗作用所适应的疾病的药物制备中的用途。
39．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物在治疗骨质疏松症的药物制备中的用途。
40．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物在抑制血管生成、肿瘤生长或肿瘤转移的药物制备中的用途。
41．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物在治疗动脉粥样硬化、再狭窄或炎症的药物制备中的用途。
42．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物和抗肿瘤剂在以物理组合物形式或以逐步给药的方式来抑制肿瘤生长的药物制备中的用途。
43．权利要求43的用途，其中所述抗肿瘤剂是托泊替堪或顺铂。
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