MX2007013198A - Moduladores de trombina de n-oxido de piridina fluorado y procedimiento para n-oxidacion de heteroarilos que contienen nitrogeno. - Google Patents

Moduladores de trombina de n-oxido de piridina fluorado y procedimiento para n-oxidacion de heteroarilos que contienen nitrogeno.

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Kevin Kreutter
Yu Kai Lee
Christopher Teleha
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Abstract

La presente invencion describe compuestos de la formula I (ver formula (I)) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para la profilaxis, o tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con actividad de trombina en un mamifero; la presente invencion tambien se refiere a un metodo novedoso de N-oxidacion de heteroarilos que contienen nitrogeno.

Description

MODULADORES DE TRO BINA DE N-OXIDO DE PIRID1MA FLUORADO Y PROCEDIMIENTO PARA N-OXIDACION DE HETEROARILOS QUE CONTIENEN NITRÓGENO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores de trombina; la presente invención también se refiere a un método novedoso de N-oxidación de heteroarilos que contienen nitrógeno.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La trombina de serina proteasa ocupa un papel central en la hemostasis y trombosis, y como una proteína multifactorial, induce un número de efectos sobre plaquetas, células endoteliales, células de músculo liso, leucocitos, el corazón y neuronas. La activación de la cascada de coagulación ya sea a través de la vía intrínseca (activación de contacto) o la vía extrínseca (activación por exposición de plasma a superficie no endotelial, daño a las paredes de los vasos o liberación de factor de tejido) conduce a una serie de eventos bioquímicos que convergen en trombína. La trombina digiere el fibrinógeno conduciendo finalmente a un tapón hemostático (formación de coágulo), activa potencialmente las plaquetas a través de una digestión proteolítica única del receptor de trombina de superficie celular, y autoamplifica su propia producción a través de un mecanismo de retroalimentacíón. Por lo tanto, los inhibidores de la función de la trombina tienen potencial terapéutico en una gran cantidad de enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares. Antepormente se han reportado métodos de formación de imagen de diagnóstico in vivo para trombos intravasculares. Estos métodos de formación de imagen usan compuestos que son detectablemente marcados con átomos radioactivos o paramagnéticos. Por ejemplo, las plaquetas marcadas con el emisor gamma, ln-111 , se pueden utilizar como un agente formador de imagen para detectar trombos. Además, se ha reportado el uso del agente de contraste paramagnético, ácido dietilentriaminopentaacétíco de gadolinio en formación de imagen por resonancia magnética de pacientes tratados por trombólisis para infarto de miocardio agudo. Persiste la necesidad de compuestos no peptídicos que son inhibidores de proteasa potentes y selectivos, y que poseen mayor biodisponibilidad y menos efectos colaterales que los inhibidores de proteasa actualmente disponibles. Por consiguiente, los nuevos inhibidores de proteasa, caracterizados por capacidad inhibidora potente y toxicidad baja en mamíferos, son agentes terapéuticos potencialmente valiosos para una variedad de condiciones, incluyendo el tratamiento de un número de estados de enfermedad proteolíticos en mamíferos. La oxidación de pirídinas y otros heteroarilos que contienen N tales como pirimidinas, quinolinas, pirazínas, benzoxadiazoles y piridazinoquinolinas a sus N-óxidos algunas veces se utilizan en programas de descubrimiento de fármacos. Se han desarrollado numerosos métodos para efectuar esta transformación. En muchos casos, esta transformación se puede lograr usando un perácido tal como ácido meta-cloroperbenzoico, monoperftalato de magnesio o un perácido formado in situ a partir de, por ejemplo, peróxido de hidrógeno acuosos al 30% y anhídrido trifluoroacético o anhídrido acético. Algunas piridínas deficientes en electrones pueden ser oxidadas usando MTO catalítico (MeReC ) y H202 al 30% como el cooxidante, o anhídrido trifluoroacético y complejo de urea-peróxido de hidrógeno (7eL Lett. 41 :2299, 2000), o ácido peroxisulfúrico formado in situ a partir de Oxone® y ácido sulfúrico (J. Org. Chem. 42:1869, 1977). No es raro encontrar dificultades en la transformación de piridinas altamente deficientes en electrones a N-óxidos usando los métodos anteriores; véase, por ejemplo, Tet. Lett. 41 :2299, 2000. Persiste la necesidad de un método práctico para la oxidación de heteroarilos que contienen nitrógeno altamente deficientes en electrones a sus N-óxidos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a los compuestos novedosos de la fórmula I (más adelante). También se proveen procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula I. Los compuestos novedosos de la presente invención son inhibidores potentes de trombina. También se proveen métodos de tratamiento de trombosis en un mamífero al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I.
Fórmula I XX , ^-N , o ^ en donde X es: O- La invención también incluye un método general de oxidación de heteroarilos que contienen nitrógeno a sus N-óxidos correspondientes. El sistema de reactivo se puede preparar a partir de reactivos relativamente seguros y comercialmente disponibles. Más aún, la reacción tiene lugar en condiciones neutras a acidas que, por ejemplo, son toleradas por los grupos éster metílico y nitrilo un poco sensibles al ácido. La invención incluye una composición para inhibir la formación de agregados de plaquetas en la sangre, inhibir la formación de fibrina, inhibir la formación de trombos e inhibir la formación de émbolos en un mamífero, que comprende un compuesto de la ¡nvención en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones opcionalmente pueden incluir anticoagulantes, agentes antiplaquetas y agentes trombolíticos. Las composiciones se pueden añadir a sangre, productos de la sangre u órganos de mamíferos a fin de efectuar las inhibiciones deseadas. También se proveen métodos para tratar infarto de miocardio; angina inestable; accidente vascular cerebral; restenosis; trombosis venosa profunda; coagulación intravascular diseminada causada por trauma o hemodiálisis séptico; cirugía de derivación cardiopulmonar; síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos; choque endotóxico; hipercoagulabilidad durante quimioterapia; enfermedad de Alzheimer; y formación de fibrina en los ojos. Otros usos de compuestos de la invención son como anticoagulantes ya sea embebidos en o físicamente enlazados a materiales usados en la fabricación de dispositivos usados en la recolección de sangre, circulación de la sangre y almacenamiento de la sangre, tales como catéteres, máquinas de diálisis sanguínea, o jeringas de recolección de sangre y tubos, líneas de sangre y stents. La invención también incluye un método para reducir la trombogenicidad de una superficie en un mamífero al fijar a la superficie, ya sea covalentemente o no covalentemente, un compuesto de la invención. En otro aspecto, la presente invención incluye composiciones que son útiles para formación de imagen in vivo de trombos en un mamífero, que comprende un compuesto de la presente invención que es capaz de ser detectado desde el exterior del cuerpo. Se prefieren composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y un marcador detectable, tal como un átomo radioactivo o paramagnético.
En otro aspecto, la presente invención provee composiciones de diagnóstico que son útiles para formación de imagen in vivo de trombos en un mamífero, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad diagnósticamente efectiva de un compuesto o composición de la presente ¡nvención. En otro aspecto, la presente invención incluye métodos que son útiles para la formación de imagen in vivo de trombos en un mamífero.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula I. en donde X es: Una modalidad preferida de la invención es donde X es ^— N otra modalidad preferida de la invención es en donde Y es Un ejemplo preferido de la invención es 2-[3-ciano-6-(2,2-difluoro-2-piridin-2-il-et¡lamino)-5-fluoro-1-oxi-p¡ridin-2-il]-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Un ejemplo preferido de la invención es clorhidrato de 2-[3-ciano-6-(2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamino)-5-fluoro-1-oxi-piridin-2-il]-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida. Un ejemplo preferido de la invención es monobromohidrato de 2- [3-ciano-6-(2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamino)-5-fluoro-1-oxi-piridin-2-il]-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida. Un ejemplo preferido de la invención es sulfonato de 2-[3-ciano-6-(2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etilam¡no)-5-fluoro-1-oxi-pirídin-2-¡l]-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida. Un ejemplo preferido de la invención es naftalen-1 ,5-d¡sulfonato de2-[3-ciano-6-(2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamino)-5-fluoro-1-oxi-piridin-2-il]-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil) -acetamida. Los compuestos de la presente invención también pueden tener formas cristalinas polimórficas, con todas las formas cristalinas polimórfícas siendo incluidas en la presente ¡nvención. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser solvatados, especialmente hidratados. La hidratación puede ocurrir durante la fabricación de los compuestos o composiciones que comprenden los compuestos, o la hidratación puede ocurrir con el tiempo debido a la naturaleza higroscópica del compuesto. En otro aspecto, la presente invención incluye composiciones que son útiles para la formación de imagen in vivo de trombos en un mamífero, que comprende los compuestos de la presente invención que es capaz de ser detectada fuera del cuerpo. Se prefieren composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y un marcador detectable, tal como un átomo radioactivo o paramagnético. En otro aspecto, la presente invención provee composiciones de diagnóstico que se usan para formación de imagen in vivo de trombos en un mamífero, que comprenden un vehiculo farmacéuticamente aceptable y una cantidad diagnósticamente efectiva de un compuesto o composición de la presente ¡nvención. En otro aspecto, la presente invención incluye métodos que son útiles para la formación de imagen in vivo de trombos en un mamífero. De conformidad con un aspecto, los compuestos útiles son aquellos en donde el sustituyente piridina, que es adyacente al difluorometileno, es sustituido con marcador detectable, tal como un átomo de yodo radioactivo, tal como 1-125, 1-131 ó 1-123. El marcador detectable también puede ser un quelato radioactivo o paramagnético en el cual un ligando adecuado (L) es unido al sustituyente de piridina, ya sea directamente o mediante un grupo enlazador divalente A". Por ligando adecuado se entiende una porción orgánica que es capaz de quilatar un ion de metal radioactivo o paramagnético. En estos compuestos, el grupo enlazador divalente A" incluye grupos que son capaces de unirse covalentemente con el piridilo y el medio quelatador. Por ejemplo, A" puede ser — C(=S) — , — C(=0) — , — C(CH2)^-C(=NH)— , — C(=0)— (CH2)6— C(=0)— , y similares. También, en los compuestos representados por la fórmula I, el ligando quelatador, L, incluye grupos capaces de unirse covalentemente o no covalentemente a ya sea un átomo radioactivo o paramagnético. Los medios quelatadores incluyen aquellos que se usan de manera acostumbrada al formar complejo con átomos radioactivos o paramagnéticos. Estos incluyen medios quelatadores que contienen 3 a 12, preferiblemente 3 a 8, grupos ácido metilenfosfónico, grupos ácido metilencarbohidroxámico, grupos carboxiietilideno, o especialmente grupos carboximetileno, que son unidos a un átomo de nitrógeno. Si solo uno o dos de los grupos ácidos son unidos a un átomo de nitrógeno, entonces ese nitrógeno es unido a otro átomo de nitrógeno que tiene dichos grupos por un grupo etíleno opcíonalmente sustituido o por hasta cuatro unidades etileno separadas que son separadas por un átomo de nitrógeno u oxígeno o azufre. Preferido como medio complementador es ácido dietilentriamino-N,N,N'N",N"-pentaacético (DTPA). DTPA es bien conocido en la técnica como un medio quelatador para los átomos radioactivos indio-111 (ln-111 ), tecnetio-99 m(Tc-99m), y el átomo paramagnético gadolinio (Gd). Khaw, eí al., Science 209:295 (1980); Paik C.
H. et al., patente de E.U.A. No. 4,652,440 (1987); Gries, H. et al., patente de E.U.A. No. 4,957,939 (1990). Un ligando quelatador preferido, L, es ácido 1-(para-aminobencil)-dietilentriaminpentaacético. También incluidos como medios quelatadores son compuestos que contienen porciones sulfhidrilo o amina, el total de las cuales en cualquier combinación es por lo menos cuatro. Estas porciones sulfhidrilo o amina son separadas unas de otras por lo menos por dos átomos que pueden ser carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre. Especialmente preferida para medios quelatadores, L, es metalotíoneína que es bien conocida en la técnica como un medio quelatador para Tc-99m. Los compuestos de la fórmula I se pueden marcar con yodo radioactivo usando una reacción de intercambio. El intercambio de yodo caliente en vez de yodo frío es bien conocido en la técnica. Alternativamente, compuestos marcados con yodo radioactivo se pueden preparar a partir del compuesto de bromo correspondiente mediante un intermediario de tributilestanilo. Véase patente de E.U.A. No. 5,122,361 , que se incorpora aquí por referencia. La presente ¡nvención también incluye composiciones que son útiles para formación de imagen in vivo de trombos en un mamífero, en donde las composiciones están compuestas de compuestos de la fórmula I formadas en complejo con un átomo radioactivo; los átomos radioactivos adecuados incluyen Co-57, Cu-67, Ga-67, Ga-68, Ru-97, Tc-99m, ln-111 , ln-113m, Hg-197, Au-198, y Pb-203. Algunos átomos radioactivos tienen propiedades superiores para usarse en técnicas de formación de imagen radioquímicas. En particular, el tecnetio-99m (Tc-99m) es un radioactivo ideal para formación de imagen debido a sus propiedades nucleares. El renio-186 y -188 también tíene emisión de rayos gamma que permite que se forme en imagen. Las composiciones preferidas contienen el átomo radioactivo, Tc-99m. Los compuestos de la fórmula I se pueden marcar por cualquiera de muchas técnicas conocidas en la técnica para proveer una composición de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos pueden ser marcados a través de un agente quelatador tal como ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) o metalotioneína, ambos de los cuales pueden ser covalentemente unidos a los compuestos de la fórmula I. En general, las composiciones de la presente invención que contienen tecnetio-99m se preparan formando una mezcla acuosa de tecnetio-99m y un agente reductor y un ligando soluble en agua, y después poniendo en contacto la mezcla con un compuesto de la presente invención representado por la fórmula I. Por ejemplo, los compuestos formadores de imagen de esta invención se hacen haciendo reaccionar tecnetio-99m (en un estado oxidado) con los compuestos de la presente invención teniendo un medio quelatador en presencia de un agente reductor para formar un complejo estable entre tecnetio-99m en un estado reducido (estado de valencia IV o V). Una modalidad de la composición de la presente invención se prepara marcando un compuesto de la fórmula I que tiene un medio quelatador de DTPA con tecnetio-99m. Este se puede lograr combinando una cantidad predeterminada (como 5 µg a 0.5 mg) de un compuesto de la presente invención con una solución acuosa que contiene regulador de pH de citrato y agente reductor de estaño, después añadiendo pertecnetato de sodio recién eluido que contiene un nivel predeterminado de radioactividad (como 15 mCi). Después de permitir una incubación de la mezcla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se carga en una jeringa aislada a través de un filtro estéril (0.2-0.22 mieras), después se suministra en solución salina a 0.9% para inyección, si se desea. Otra modalidad de las composiciones de la presente invención se prepara marcando un compuesto de la fórmula I que tiene medios quelatadores de metalotioneína con tecnetio-99m. Esto se puede lograr combinando pertecnetato de sodio 99m acuoso con glucoheptonato estanoso acuoso para formar un complejo soluble de tecnetio-99m (en estado reducido) con dos moléculas de glucoheptonato, después combinando esta solución con un compuesto de la fórmula I que tiene unida al mismo metalotíoneína. Después de incubar la mezcla durante un período bajo condiciones que permiten un intercambio de tecnetio-99m a partir del complejo de glucoheptonato a la metalotioneína de un compuesto de la fórmula I, la composición marcada con tecnetio de la presente invención se forma. Los agentes reductores para usarse en el método son fisiológicamente aceptables para reducir tecnetio-99m de su estado oxidado al estado de valencia IV o V o para reducir renio de su estado oxidado. Los agentes reductores que se pueden usar son cloruro estanoso, fluoruro estanoso, glucoheptonato estanoso, tartrato estanoso y ditionita de sodio. Los agentes preferidos son agentes reductores de estaño, especialmente cloruro estanoso o glucoheptonato estanoso. La cantidad de agente reductor es aquella cantidad necesaria para reducir tecnetio-99m para proveer la unión al medio quelatador de un compuesto de la fórmula I en este estado reducido del radioisótopo. Por ejemplo, el cloruro estanoso (SnCI2) es el agente reductor y se puede usar en un intervalo de 1-1 ,000 µg/ml. Los complejos de ácido cítrico con tecnetio-99m rápidamente forman un complejo estable de tecnetio-99m-citrato. Al contacto con un compuesto de la fórmula I, la transferencia sustancialmente cuantitativa de tecnetio-99m a partir de su complejo de citrato al medio quelatador de un compuesto de la fórmula I se logra rápidamente y bajo condiciones moderadas. La cantidad de ácido cítrico (como citrato de sodio) puede variar de aproximadamente 0.5 mg/ml a la cantidad máximamente soluble en el medio. Cantidades preferidas de ácido cítrico varían de 15 a 30 µg/ml. La cantidad de compuesto de la fórmula I que tiene un medio quelatador puede variar de 0.001 a aproximadamente 3 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 0.017 a aproximadamente 0J 5 mg/ml. Finalmente, el tecnetio-99m en forma de pertecnetato se puede usar en cantidades preferiblemente de aproximadamente 1-50 mCi. La cantídad de mCí por mg del compuesto de la presente invención es preferiblemente de aproximadamente 30-150. La reacción entre un compuesto de la fórmula I y el complejo de ligando de transferencia de ion metálico preferiblemente se lleva a cabo en una solución acuosa a un pH al cual un compuesto de la fórmula I es estable. Por "estable", se entiende que el compuesto permanece soluble y retiene su actividad inhibidora contra a-trombina. Normalmente, el pH para la reacción será de aproximadamente 5 a 9, el pH preferido siendo de por arriba de 6-8. El complejo de tecnetio-99m-citrato y un compuesto de la fórmula I se incuba, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 60°C, muy preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 37°C, durante una cantidad de tiempo suficiente para permitir la transferencia del ion metálico del complejo de citrato al medio quelatador del compuesto de la fórmula I. Generalmente, menos de una hora es suficiente para completar la reacción de transferencia bajo estas condiciones. Composiciones alternativas de la presente ¡nvención incluyen un compuesto marcado con I n-l 11 de la presente ¡nvención. La presente ¡nvención también ¡ncluye composiciones de los compuestos de la presente invención que son útiles para formación de imagen in vivo de trombos en un mamífero, que comprende los compuestos representados por la fórmula I formados en complejo con un átomo paramagnético. Los átomos paramagnéticos preferidos son ¡ones divalentes o trivalentes de elementos con un número atómico de 21 a 29, 42, 44 y 58 a 70. Los iones adecuados incluyen cromo(lll), manganeso(ll), hierro(lll), híerro(ll), cobalto(ll), níquel(ll), cobre(ll), praseodímío(lll), neodimío(lll), samario(lll) e ¡terbio(lll). Debido a sus momentos magnéticos muy fuertes, gadolinio(lll), terbio(lll), disoproosio(lll), holmio(lll) y erbio(lll) son preferidos. Especialmente preferidos para átomos magnéticos es gadolinio(lll). Las composiciones de la presente invención se pueden preparar combinando un compuesto de la fórmula I con un átomo paramagnético. Por ejemplo, el óxido de metal o una sal (por ejemplo, nitrato, cloruro o sulfato) de un átomo paramagnético adecuado se disuelve o suspende en un medio compuesto de agua y un alcohol, tal como alcohol metílico, etílico o isopropílico. Esta mezcla se añade a una solución de una cantidad equimolar de un compuesto de la fórmula I en un medio acuoso similar y se agita. La mezcla de reacción se puede calentar moderadamente hasta que se complete la reacción. Composiciones insoluoles formadas pueden ser aisladas por filtración, mientras que composiciones solubles pueden ser aisladas por evaporación del solvente. Si los grupos ácido en el medio quelatador están aún presentes en la composición de la presente invención, bases inorgánicas u orgánicas e incluso aminoácidos, se pueden añadir para convertir el complejo ácido a un complejo neutro para facilitar el aislamiento y purificación de la composición homogénea. Bases orgánicas o aminoácidos básicos se pueden usar como agentes neutralizantes, así como bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio o litio. La presente invención también incluye composiciones de diagnóstico que son útiles para formación de imagen in vivo de trombos en un mamífero, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad diagnósticamente efectiva de una composición derivada de un compuesto de la fórmula I. La "cantidad diagnósticamente efectiva" de la composición requerida como una dosis dependerá de la vía de administración, el tipo de mamífero que está siendo tratado y las características físicas del mamífero específico bajo consideración. Esos factores y su relación para determinar esta dosis son bien conocidos por los expertos en la técnica de diagnóstico médico. También, la cantidad diagnósticamente efectiva y método de administración se pueden ajustar para lograr eficacia óptima pero dependerán de factores tales como peso, dieta, medicación concurrente y otros factores que los expertos en la técnica reconocerán. La dosis para formación de imagen sería suficiente para detectar la presencia del agente formador de imagen en el sitio de un trombo en cuestión. Típicamente, la formación de imagen radiológica requerirá que la dosis provista por la posición de la composición farmacéutica de la presente invención sea de aproximadamente 5 a 20 µCi, preferiblemente de aproximadamente 10 µCi. La formación de imagen por resonancia magnética requerirá que la dosis provista sea de aproximadamente 0.001 a 5 mmoles/kg, preferiblemente de aproximadamente 0.005 a 0.5 mmoles/kg de un compuesto de la fórmula I en complejo con átomo paramagnético. En cualquier caso, se conoce en la técnica que la dosis real dependerá de la ubicación del trombo. "Vehículos farmacéuticamente aceptables" para uso in vivo son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular con un vehículo farmacéuticamente aceptable para proveer soluciones o suspensiones estériles para administración inyectable. En particular, las composiciones inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para soluciones o suspensiones en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, manitol, lactosa, lecitina, albúmina, glutamato de sodio, clorhidrato de cisterna o similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes, agentes reguladores de pH y similares. Si se desea, se pueden utilizar preparaciones incrementadotas de absorción (v.gr., liposomas). La presente invención también abarca composiciones de diagnóstico preparadas para almacenamiento o administración. Estas además contendrían conservadores, estabilizadores y colorantes. Por ejemplo, benzoato de sodio, ácido sórbíco y esteres de ácido para-hidroxibenzoíco se pueden añadir como conservadores. ídem at 1449. Además, se pueden usar antioxidantes y agentes de suspensión. Los métodos de formación de imagen in vivo de la presente invención también ofrecen varias ventajas sobre las técnicas de formación de imagen anteriores para la detección o monitoreo de la presencia, tamaño, regresión o incremento de un trombo. En particular, la presente invención provee compuestos, composiciones y composiciones de diagnóstico que se unen estrechamente a la trombina asociada con un trombo y de esta manera reducen el "fondo" debido a la reactividad circundante o paramagnetísmo que surge de agente formador de imagen no unido. Además, la formación de imagen in vivo por inyección ¡ntracoronaria de los compuestos, composiciones o composiciones de diagnóstico de la presente invención, se espera que sea casi instantánea ya que estos agentes formadores de imagen saturarían la trombina unida al trombo inmediatamente. Por consiguiente, la presente invención incluye métodos para formación de imagen in vivo de un trombo en un mamífero, que comprende los pasos de: (1 ) administrar a un mamífero una cantidad diagnósticamente aceptable de un compuesto, composición o composición de diagnóstico de la presente ¡nvención y (2) detectar un trombo en un vaso sanguíneo. El término "formación de imagen in vivo" como se usa aquí se refiere a métodos para la detección de trombo en un mamífero, así como el monitoreo de tamaño, ubicación y número de trombos en un mamífero, así como disolución o crecimiento del trombo. Al utilizar los compuestos, composiciones o composiciones de diagnóstico in vivo por este método, la "administración" que se logra parenteralmente, ya sea de una manera dirigida sistémica o local. La administración sistémica se logra al inyectar los compuestos, composiciones mediante composiciones de diagnóstico de la presente invención en una vena o arteria conveniente y accesible. Esta incluye pero no se limita a la administración por la vena antecubital. La administración dirigida local se logra inyectando los compuestos, composiciones o composiciones de diagnóstico de la presente invención proximales en flujo a una vena o arteria que se sospecha que contiene trombos distales al sitio de inyección. Esto incluye pero no se limita a la inyección directa en la vasculatura de la arteria coronaria para formar imagen de trombos coronarios, en la arteria carótida para formar imagen de trombos en la vasculatura cerebral, o en una vena pedal para formar imagen de trombosis venosa profunda de la pierna. También, la manera de suministro de una composición de la presente invención al sitio de un trombo se considera dentro del alcance del término "administración". Por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula I que tiene un medio quelatador unido al mismo se puede inyectar en el mamífero, seguido en un tiempo posterior por el átomo radioactivo formando así in vivo en el sitio del trombo la composición que comprende un compuesto de la fórmula I formada en complejo por un átomo radioactivo. Alternativamente, una composición que comprende un compuesto de la fórmula I formada en complejo con un átomo radioactivo se puede inyectar al mamífero. La "cantidad diagnósticamente efectiva" de los compuestos, composiciones o composiciones de diagnóstico usados en los métodos de la presente invención, como se mencionó antes, dependerán de la vía de administración, el tipo de mamífero que se esté tratando, y las características físicas del mamífero específico bajo tratamiento. Estos factores y su relación para determinar esta dosis son bien conocidos por los expertos en la técnica de diagnóstico médico. La dosis para la formación de imagen in vivo debe ser suficiente para detectar la presencia del agente formador de imagen en el sitio de un trombo en cuestión. Típicamente, la formación de imagen radiológica requerirá que la dosis provista por la composición de diagnóstico de la presente invención sea de aproximadamente 5 a 20 µCi, preferiblemente de aproximadamente 10 µCi. La formación de imagen por resonancia magnética requerirá que la dosis provista por la composición de diagnóstico sea de aproximadamente 0.001 a 5 mmoles/kg, preferiblemente de aproximadamente 0.005. a 0.5 mmoles/kg de un compuesto de la fórmula I formado en complejo con un átomo paramagnético. En cualquier caso, se sabe en la técnica que la dosis real dependerá de la ubicación del trombo. La detección de un trombo por formación de imagen se hace posible mediante la presencia de átomos radioactivos o paramagnéticos localizados en dicho trombo. Los átomos radioactivos asociados con las composiciones y composiciones de diagnóstico de la presente invención preferiblemente se forman en imagen usando un medio de detección de radiación capaz de detectar radiación gamma, tal como una cámara gamma o similar. Típicamente, las cámaras de formación de imagen por radiación utilizan un medio de conversión (en donde el rayo gamma de alta energía es absorbido, desplazando un electrón que emite un fotón al regresar a su estado fundamental), detectores fotoeléctricos dispuestos en una cámara de detección espacial (para determinar la posición de los fotones emitidos), y circuitos para analizar los fotones detectados en la cámara y producir una imagen. Los átomos paramagnéticos asociados con las composiciones y composiciones de diagnóstico de la presente invención se detectan en sistemas de formación de imagen con resonancia magnética (MRI). En dichos sistemas, un campo magnético fuerte se usa para alinear los vectores de spin nuclear de los átomos en el cuerpo de un paciente. El campo es perturbado por la presencia de átomos paramagnéticos localizados en un trombo y una imagen del paciente se lee como los núcleos que regresan a sus alineaciones de equilibrio.
Definiciones El término "aproximadamente" como se utiliza aquí significa +/- 15% cuando modifica una cantidad de reactivo usado; por ejemplo "aproximadamente 1 mmol" se refiere a un intervalo de 0.85 mmoles a 1.15 mmoles. El término "aproximadamente" como se utiliza aquí significa +1-5 °C cuando se refiere a una temperatura; por ejemplo, "aproximadamente 40 °C" se refiere a un intervalo de temperatura de 35 °C a 45 °C. El término "alquilo" como se utiliza aquí como tal o como parte de otro grupo se refiere tanto a radicales de cadena recta como ramificada de hasta 12 carbonos, tales como metilo, etilo, propilo, isopropílo, butilo, f-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, ninilo, decilo, undecilo, dodecilo. Preferiblemente, alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquenilo" como se usa aquí, significa un radical de cadena recta o ramificada de 2-20 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena sea limitada a la misma, incluyendo, pero sin limitarse a etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, y similares. Preferiblemente, la cadena de alquenilo es de 2 a 10 átomos de carbono de longitud, muy preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono de longitud, muy preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono de longitud. El término "alquinilo" como se usa aquí, significa un radical de cadena recta o ramificada de 2-20 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena se limite a la misma, en donde hay por lo menos un triple enlace entre dos de los átomos de carbono en la cadena, incluyendo pero sin limitarse a acetileno, 1 -propileno, 2-propileno, y similares. Preferiblemente, la cadena de alquinilo es de 2 a 10 átomos de carbono de longitud, muy preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono de longitud, muy preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono de longitud. En todos los casos aquí en donde hay una porción alquenílo o alquinilo como un grupo sustituyente, el enlace ¡nsaturado, es decir, el enlace de vinileno o acetileno, preferiblemente no está directamente unido a una porción de nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "grupo aceptor de electrones" se refiere a un sustituyente que lleva la densidad de electrones hacia sí mismo y el alejamiento de otras áreas. Ejemplos de grupos aceptores de electrones son: fenilo, heteroarilo, halógeno, -N02, -CN, sulfona, sulfóxido, éster, sulfonamida, carboxamida, alcoxi, alcoxiéter, alquenilo, alquinilo, -OH, -C(0)alquilo, -C0 H5 -Ofenilo, -Oheteroarilo, y -CF3. El término "heteroarilo" como se utiliza aquí, se refiere a grupos que tienen 5 a 14 átomos de anillo; 6, 10 o 14 electrones p compartidos en una disposición ciclica; y que contienen átomos de carbono y 1 , 2 ó 3 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre (en donde los ejemplos de grupos heteroarilo son: grupos tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2 -/-pirrolilo, pirrolilo, imídazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolílo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4/-/-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinílo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4a/-/-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazínilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazínilo). El término "heteroátomo", como se usa aquí significa un átomo de oxígeno ("O"), un átomo de azufre ("S") o un átomo de nitrógeno ("N"). Se reconocerá que cuando el heteroátomo es nitrógeno, puede formar una porción NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo de Ci a C8, o junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5, 6, ó 7 miembros saturado o insaturado.
El término "triflato" se refiere al anión trifluorometansulfonato, CF3SO3", abreviado OTf . La forma adjetival "triflato" es "tríflico". Por ejemplo, anhídrido tríflico se refiere a anhídrido de trifluorometansulfonato, (CF3SO2)20, abreviado Tf20.
Sales farmacéuticamente aceptables Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I (en forma de productos solubles o dispersables en agua o aceite) incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman, v.gr., a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de dichas sales acidas de adición incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, cítrato, campliorato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhídrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, trifluoroacetato y undecanoato. Las sales básicas ¡ncluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y potasio, sales de metal alcalino terreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamína, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etc., incluyendo sales con una porción guanidinilo. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferiores, tales como, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos como dimetil, dietil, dibutil y diamiisulfatos; halogenuros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; halogenuros de aralquilo como bromuros y otros de bencilo y fenetilo. Ácidos preferidos para formar sales acidas de adición incluyen HCl, HBr, ácido sulfúrico y ácido naftalen-1 ,5-sulfúrico.
Aplicaciones Para aplicaciones de uso final, la presente invención se puede utilizar para un número de propósitos terapéuticos. La presente invención inhibe la trombina. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento o profilaxis de estados caracterizados por trombosis venosa o arterial anormal que implica ya sea la producción o acción de trombina. Estos estados ¡ncluyen pero no se limitan a trombosis de vena profunda; embolia pulmonar; trombosis arterial; embolia sistémica usualmente de la aurícula durante fibrilación arterial o del ventrículo izquierdo después de infarto de miocardio transmural; angina inestable; restenosis; síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos; choque endotóxido; hipercoagulabílidad durante o después de quimioterapia o radioterapia; coagulopatía intravascular diseminada que ocurre durante choque séptico; infecciones virales y cáncer; infarto de miocardio; accidente vascular cerebral; derivación de arteria coronaria; formación de fibrina en los ojos; cirugía ortopédica tal como reemplazo de cadera; y formación de trombo que resulta ya sea de terapia trombolítica o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PCTA). Un uso preferido de la invención es para la profilaxis o tratamiento de trombosis de vena profunda. Compuestos de la presente invención se espera que tengan utilidad en el tratamiento y profilaxis de coagulación intravascular diseminada causada por cualquier mecanismo incluyendo bacterias, trauma múltiple e intoxicación. Los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en situaciones en donde hay niveles de trombina elevados sin signos de hipercoagulabilidad, tal como en enfermedad de Alzheimer y pancreatitis. Otros usos incluyen el uso de dichos inhibidores de trombina como antícoagulantes ya sea embebidos en o físicamente enlazados a materiales usados en la fabricación de dispositivos usados en recolección de sangre, circulación de sangre y almacenamiento de sangre, tales como catéteres, maquinas de diálisis de sangre, jeringas y tubos de recolección de sangre y líneas de sangre. Los compuestos de la presente ¡nvención también se pueden usar como un anticoagulante en circuitos de sangre extracorpóreos. Se ha mostrado que los stents reducen la restenosis, pero son trombogénícos. Una estrategia para reducir la trombogenicídad de stents es revestir, embeber, adsorber o unir covalentemente un agente inhibidor de trombina a la superficie del stent. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para este propósito. Los compuestos de la invención se pueden unir a, o embeber dentro de polímeros solubles y/o biodegradables como y posteriormente revestidos sobre materiales de stent. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, polihidroxi-propilmetacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol, o polietilenóxido-polilisína sustituida con residuos de palmitoílo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados o antitéticos de hidrogeles. Véase la solicitud europea 761 251 , solicitu europea 604,022, patente canadiense No. 2,164,684 y solicitudes publicadas del PCT Nos. WO 96/11668, WO 96/32143 y WO 96/38136. En virtud de los efectos de la trombina sobre una cantidad de tipos de células, tales como células de músculo liso, células endoteliales y neutrófilos, los compuestos de la presente invención encuentran uso adicional en el tratamiento o profilaxis de síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos; respuestas inflamatorias; cicatrización de heridas; daño por reperfusión; aterosclerosis; y restenosís después de una lesión tal como angioplastía de balón, aterectomía y colocación de stent arterial. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento d enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una cantidad efectiva dentro del intervalo de dosis de aproximadamente OJ a aproximadamente 500 mg/kg, preferiblemente entre OJ a 10 mg/kg de peso corporal, en un régimen de dosis individual o 2-4 dosis diarias divididas. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con agentes trombolíticos tales como activador de plasminógeno de tejido, estreptocinasa y urocinasa. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros fármacos antitrombóticos o anticoagulantes tales como, pero sin limitarse a antagonistas de fibrinógeno y antagonistas de receptor de tromboxano. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles a un objetivo. Dichos polímeros pueden incluir polivínilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propilmetacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol, o polietilenóxido-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros bíodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polídihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados o anfifáticos de hidrogeles. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a cualquier animal que pueda experimentar los efectos benéficos de los compuestos de la invención. Los más preferidos entre dichos animales son humanos, aunque la invención no pretende estar limitada a los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente ¡nvención se pueden administrar por cualquier medio que logre su propósito destinado. Por ejemplo, la administración puede ser parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Alternativamente, o concurrentemente la administración puede ser por la vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, salud y peso del receptor, tipo de tratamiento concurrente, si acaso lo hay, frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Además de los compuestos farmacológicamente activos, las preparaciones farmacéuticas nuevas pueden contener vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se puede usar farmacéuticamente. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de una manera que, como tal, es conocida por ejemplo por medio de mezclado convencional, granulación, formación de grageas, disolución o liofilización. Por lo tanto, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea o si es necesario para obtener tabletas o núcleos de grageas. Para las composiciones de la presente invención adecuadas para administración a un humano, el término "excipiente" pretende incluir, pero no está limitado por, aquellos excipientes descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, 2a. Ed. (1994), que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Excipientes adecuados son, en particular, llenadores tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato de tricalcio o fosfato ácido de calcio, así como aglutinantes, tales como pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes, tales como los almidones antes mencionados y también almidón carboximetílico, polivinilpirrolidona entrelazada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como, alginato de sodio. Agentes auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico y sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de grageas se proveen con revestimiento adecuados que, si se desea, son resistentes a jugos gástricos. Para este propósito se pueden usar soluciones de sacárido, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o hidróxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. A fin de producir revestimientos resistentes a jugos gástricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuados tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, se usan. Colorantes o pigmentos se pueden añadir a las tabletas o revestimientos de grageas, por ejemplo, para identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuesto. Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente ¡ncluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tales como, glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los compuestos activos en forma de granulos que se pueden mezclar con llenadores tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos preferiblemente se disuelven o se suspenden en líquidos adecuados tales como ácidos grasos o parafina líquida. Además, se pueden añadir estabilizadores. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones alcalinas y complejos de inclusión de ciclodextrina. Las sales alcalinas especialmente preferidas son sales de amonio preparadas, por ejemplo, con Tris, hidróxido de colina, Bis- Tris propano, N-metilglucamina, o arginina. Una o más ciclodextrinas modificadas o no modificadas se pueden utilizar para estabilizar e incrementar la solubilidad en agua de compuestos de la presente invención. Las ciclodextrinas útiles para este propósito se describen en la patentes de E.U.A. Nos. 4,727,064, 4,764,604 y 5,024,998. Además, suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección oleosa apropiadas se pueden administrar. Solventes adecuados lipofílicos adecuados ¡ncluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de ajonjolí, o esteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400). Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes del método y composiciones de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados y obvios para los expertos en la técnica están dentro del espíritu y alcance de la invención.
Métodos de síntesis generales Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar de conformidad con el esquema I.
ESQUEMA I Una solución de H2N-CH2-Y en solventes tales como DCM o CH3CN se añaden a una mezcla de éster 4-nítro-fenílico de ácido (6-cloro-3-ciano-5-fluoro-1 -oxi-piridin-2-il)-acético, preparado en el ejemplo 1 i, en un solvente tal como CHCI3 a una temperatura de -40 °C a 150 °C, preferiblemente a temperatura ambiente, bajo aire para proveer el compuesto lll. Los compuestos de la fórmula H2N-CH2-Y están ya sea comercialmente disponibles o se pueden sintetizar de conformidad con métodos conocidos; véase Org. Process Res. Dev. Vol. 8, p. 192, 2004, y J. Med. Chem. Vol 46, p. 461 , 2003. Una mezcla del compuesto lll, X-NH2, una base tal como diisopropiletilamina (DIEA), y un solvente tal como DMSO se agita después bajo aire a temperatura de temperatura ambiente a 150 °C, preferiblemente 100 °C para proveer el compuesto I. Los compuestos de la fórmula X-NH2 se pueden hacer por métodos conocidos; véase Org. Process Res. Dev. Vol 8, p. 192, 2004, J. Org. Chem. Vol 68, p. 8838, 2003, WO 9911267, WO 2004091613, J. Med. Chem. 46:461 , 2003, y Chem. Pharm. Bull. 48:982, 2000.
Esta solicitud también provee un método práctico para preparar no solo los compuestos novedosos de la invención, sino también un método de aplicabilidad general amplia para la oxidación de piridinas altamente deficientes en electrones y otros compuestos de heteroarilo que contienen N a sus N-óxidos. Los heteroarilos que contienen N preferidos son píridinas, pirimidinas, pirazinas y quinolinas. La reacción tiene lugar en condiciones neutras a acidas que son toleradas por ciertos grupos funcionales sensibles a ácido. La reacción procede en CH3CN o una mezcla de CH3CN y DCM (diclorometano). La reacción también es aplicable a pírimídinas deficientes en electrones y quinolinas deficientes en electrones. Las condiciones de reacción generales se muestran en el esquema 2.
ESQUEMA 2 Na2CO3.1.5H202, Tf20 -(EWG)p -(EWG)n CH3CN, 0 °C i o- en donde EWG es un grupo aceptor de electrones, preferiblemente halógeno, -CF3, éster, o -CN; y n es 1 , 2, 3, 4, ó 5. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden estar presentes grupos alquilo en el heteroarilo además del grupo(s) aceptor de electrones. Un ejemplo preferido se muestra en el esquema 3, y un ejemplo particularmente preferido es uno en donde EWG es -C02alquilo.
ESQUEMA 3 .N .EWG Los aspectos más importantes de la reacción son la combinación de percarbonato de sodio y anhídrido tríflico. Los expertos en la técnica reconocerán que aunque las reacciones fueron detenidas después de 3.5 horas o 16 horas, la reacción puede llevarse a cabo exitosamente usando cualquier curso de tiempo desde aproximadamente 30 minutos hasta una semana. La verificación de la reacción por CCD o pérdida de material de partida es la determinación más confiable del punto final de la reacción. También se reconocerá que las temperaturas fuera del intervalo de 0 °C a temperatura ambiente se pueden usar. Los inventores de la presente prevén que la reacción se puede llevar a cabo exitosamente en el intervalo de temperatura de -50 °C a 40 °C. Los expertos en la técnica también reconocerán que solventes distintos al acetonitrilo, especialmente mezclas de solventes tales como acetonitrilo y cloruro de metileno se pueden usar (nota: los inventores de la presente no recomiendan usar un solvente de éter en presencia de un oxidante fuerte por razones de seguridad). Finalmente, se reconocerá que los pasos de extinguir la reacción (vaciado de la reacción en una mezcla de hielo triturado y bicarbonato de sodio), extracción con cloruro de metileno, destrucción de exceso de peróxido de hidrógeno con metabisulfito de sodio y aislamiento del producto usando un cartucho de sílice de ISOLUTE® no son aspectos críticos de la reacción, y cualquier experto en la técnica será capaz de extinguir esta reacción y aislar el producto por métodos alternativos. Procedimiento general: a un tubo de 4-dracmas secado en horno se añadió la píridina (1.0 mmol), percarbonato de sodio (157 mg, 1.0 eq.) y CH3CN anhidro (5.0 ml). A la suspensión, enfriada en un baño de agua-hielo, se añade gota a gota anhídrido tríflico (339 µL, 2.0 eq.). Se forman burbujas durante la adición de anhídrido tríflico. La mezcla continúa agitándose durante 3.5 horas a 0 °C. La mayor parte de percarbonato de sodio sólido desaparece después de 3 horas. La reacción puede ser monitoreada usando CCD (o espectro de RMN) de una alícuota tratada para monitorear el consumo de material de partida y la reacción puede ser restringida cuando el CCD o espectro de RMN indique que ya no está ocurriendo la reacción. La mezcla de reacción después se vacía en una mezcla de hielo picado (10 g) y bicarbonato de sodio saturado (40 ml): Después de agitarse durante 30 minutos, la mezcla se extrae con DCM (3 x 20 ml). La solución de DCM combinada se lava con salmuera (20 ml) y se seca sobre sulfato de sodio. La solución acuosa se trata con solución de Na2S205 al 10%. Después de la concentración, la solución de DCM se carga en un cartucho de sílice de ISOLUTE® de 20 g y se eluye con hexano/EtOAc. El cuadro 1 muestra oxidaciones representativas de piridinas deficientes de electrones.
CUADRO 1 Oxidación de piridinas con Tf2O/Na2CQr1.5 hbOa a 0°C a TA Entrada Producto Solvente Tiempo (hr) Rendimiento (%) 1 Cr N Cl CH3CN 3.5 67 0" 2 ?J CH3CN 3.5 65 O' 3 CH3CN 3.5 70 O' 6 CH3CN durante la noche 79* CI ^ CI 7 y*. -> x. a- N ci CH3CN durante la noche 46* 8 Cy N 'Cl CH3CN durante la noche 45* ü' COjF.l 9 i--?Y J-^,-, CH3CN durante la noche 66* o CF, 10 Jcr CH3CN durante la noche s Cl 13 ^N c:. CH3CN 3.5 14 * Las reacciones durante la noche se dejaron calentar a temperatura ambiente durante 2 a 3 horas.
Alternativamente, una oxidación preferida de una piridina, pirimidina, quinolina, o piridazina deficiente en electrones se puede obtener usando urea-peróxido de hidrógeno en lugar de percarbonato de sodio. Condiciones de reacción preferidas se muestran en el esquema 4.
ESQUEMA 4 en donde EWG es un grupo aceptor de electrones, preferiblemente halógeno, -CF3, éster o -CN; y n es 1 , 2, 3, 4 ó 5. Los aspectos más importantes de la reacción son la combinación de urea-peróxido de hidrógeno y anhídrido tríflico.
EJEMPLO 1 Diclorhidrato de 2-r3-ciano-6-(2,2-difBuoro-2-p?ridin-2-.¡-etiiaminol)-5- fluoro-1-oxi-piridin-2-ill-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmeti¡)-acetamidla a. 2,5,6-Trifluoro-nicotinonitrílo F-^N^F 2,6-Dicloro-5-fluoro-nicotinonitrilo (25.67 g, 134 mmoles) y KF secado por aspersión (23.6 g, 406 mmoles) (Aldrich), ambos de los cuales han sido recientemente pulverizados bajo aire para remover grumos, se agitaron juntos para asegurar el mezlado completo antes de añadir DMSO seco (30 ml). La mezcla se agitó eficientemente a t.a. bajo argón durante 1-2 minutos, y después se colocó en un baño de aceite a 100°C y se agitó durante 5 minutos. La temperatura después se elevó a 130°C durante el curso de 10 minutos y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 40 minutos. El espectro de RMN de alícuotas de reacción mostró 86% de conversión después de 10 minutos a 130°C, y >95% de conversión después de 40 minutos. La mezcla morada espesa se dejó enfriar después a t.a., se agitó con DCM (30 ml) en un baño de hielo, y después se cargó directamente en una columna de sílice instantánea (1.0 kg de gel de sílice; 120 mm x 6") pre-equilibrada con DCM. La elusión de DCM (fracciones de 140 ml; fracciones 10-19 combinadas) dio 20.65 g de un aceite ámbar claro transparente. Un espectro de RMN demostró una relación molar de 1 :0.58 del compuesto del título:DMSO (16.0 g compuesto del título; 76%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.99 (m, 1 H). LC/MS (ESI): masa calculada 158.0, encontrada 159.5 (MH)+. b. 6-ter-Butoxi-2,5-difluoro-n¡cotinonitrilo Una solución de 1.04 M KOtBu en t-BuOH (110 ml, 114 mmoles) premezclada con THF (20 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos a una solución agitada a 0°C de 2,5,6-trifluoro-nicotinonitrilo (16.0 g, 101 mmoles) contaminada con 4.6 g de DMSO adicionales, como se preparó en el paso anterior, en t-BuOH (80 ml) y THF (15 ml; para prevenir congelación). La solución color rojiza-ámbar homogénea resultante se agitó durante 5 minutos adicionales a 0°C, el baño de hielo se removió después, y la solución se agitó durante 20 minutos adicionales a t.a.. La reacción después se extinguió con NH CI 5 M (100 ml) y se extrajo con éter (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 100 ml), NaCI 1 M (1 x 150 ml), y NaCI 4M (1 x 100 ml), y la capa orgánica morada clara se secó (Na2S04), se concentró bajo presión reducida, se recogió en éter (50 ml), y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea. La torta de filtro se lavó con éter (3 x 50 ml), y los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida a 50-60°C para dar 20.89 g de un aceite morada claro. RMN indicó una relación molar de 89:11 del compuesto del título y 2,6-di-ter-butoxi-5-fluoro-nicotínonitrilo (18.22 g del compuesto del título; 85%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.60 (dd, 1 H), 1.67 (s, 9H). c. Ester metílico de éster ter-butílico de ácido malónico, sal de sodio Una mezcla a temperatura ambiente de NaH (1.50 g, 59.4 mmoles) en éter (50 ml) se colocó en un baño a -78°C y se trató inmediatamente después con aproximadamente cinco porciones de 2 ml de éster metílico de éster ter-butílico de ácido malónico (10.33 g, 59.4 mmoles) bajo aire con acción de remolino intermitente. No hubo burbujas o exoterma. Inmediatamente después de completarse la adición del malonato, el matraz tapado sueltamente se sometió a remolino en un baño a 0°C durante 1 -2 min (sin burbujas), después cuidadosamente a t.a. durante 10 minutos con calentamiento intermitente con pistola de calor. Después de que comenzó el burbujeo ligero, la reacción se dejó asentar a t.a. durante 1 hr con acción de remolino ocasional, punto en el cual dio por resultado una pasta espesa. Los compuestos volátiles se removieron después por evaporación giratoria a 40°C, seguido por alto vacío a 40°C, para dar el compuesto del título como un polvo blanco esencialmente no higroscópico de fácil manejo (11.37 g, 98%). d. Ester metílico de éster ter-butílico de ácido 2-(6-ter-butoxi-3-ciano-5-fluoro-piridin-2-il)-malónico Una mezcla espesa de 6-ter-butoxi-2,5-difluoro-nícotinonitr¡lo (18.22 g, 85.9 mmoles), como se preparó en el ejemplo 1 b, sal de sodio de éster metílico de éster ter-butílico de ácido malónico (34.49 g, 176 mmoles), como se preparó en el paso anterior, y dioxano (110 ml) se agitó bajo argón a 95°C (baño de aceite) durante 14 hr. La solución color ámbar oscura homogénea resultante se dejó enfriar a t.a., se diluyó con éter (150 ml), y se lavó con una solución de NaH2P04 1.0 M (200 ml) que contenía ácido cítrico 2.0 M (40 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con éter (1 x 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI 4 M (1 x 100 ml), se secaron (Na2S04), y se concentraron bajo presión reducida. Ester metílico de éster ter-butílico de ácido malónico se removió en gran medida del residuo por alto vacío a 95°C durante 1 hr para dar el compuesto del título como un aceite viscoso café oscuro, transparente (32.37 g, aprox. 100% de rendimiento crudo). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.48 (d, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.47 (s, 9H). e. Ester metílico de ácido (3-ciano-5-fluoro-6-h¡droxi-piridin-2-il)-acético Anisol (6 ml, 55 mmoles) y TFA (58 ml, 750 mmoles) se añadieron a éster metílico de éster ter-butílico de ácido 2-(6-ter-butox¡-3-ciano-5-fluoro-piridin-2-il)-malónico (31.87 g, 87 mmoles), como se preparó en el paso anterior, y la solución homogénea se agitó a 40°C durante 1.5 hr. La reacción después se concentró bajo evaporación giratoria a 40°C, TFA se añadió nuevamente (130 ml, 1.74 moles), y la reacción se agitó a t.a. durante la noche. La reacción se concentró nuevamente bajo evaporación giratoria a <40°C y el aceite espeso resultante se disolvió en CHCI3 (100 ml). Enseguida, K2C03 2.0 M (100 ml) se añadió con agitación en porciones de 5-10 ml durante 5-10 minutos a 0°C hasta que la capa acuosa fue de pH 9. Acido cítrico 2.0 M (30 ml) se añadió en porciones con agitación a 0°C a pH 4, y se añadieron CHCI3 (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con CHCI3 (2 x 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), y se concentraron para dar un aceite oscuro, viscoso (16.6 g). La cromatografía instantánea sobre sílice del residuo (9:1 ? 7:3 DCM/acetona) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (9J0 g, 51 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 12.73 (br s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 3.92 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). f. Ester metílio de ácido (6-cloro-3-ciano-5-fluoro-piridin-2-il)-acético Una mezcla de éster metílico de ácido (3-ciano-5-fluoro-6-hidroxi-piridín-2-il)-acético (9.10 g, 43.3 mmoles), como se preparó en el paso anterior, y POCI3 (40 ml, 433 mmoles) se agitó a 95°C durante 7 hr. La solución café homogénea después se concentró bajo presión reducida, y el residuo se puso en un baño de hielo, se diluyó con éter (200 ml), y después se agitó con agua-hielo (100 ml). La capa acuosa se extrajo con éter (1 x 100 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S0 ), y se concentraron bajo presión reducida a 40°C para dar el compuesto del título como un aceite color ámbar oscuro transparente (9.45 g, 96%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.75 (d, 1 H), 4.06 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). q. Acido (6-cloro-3-ciano-5-fluoro-piridin-2-il)-acético Dna mezcla de éster metílico de ácido (6-cloro-3-ciano-5-fluoro-piridin-2-il)-acético (9.36 g, 40.9 mmoles), como se preparó en el paso anterior, HCl 4.0 M (ac.) (256 ml) y dioxano (51 ml) se agitó vigorosamente a 65°C durante 2 hr. La solución color ámbar homogénea después se dejó enfriar a t.a, se extrajo con DCM (3 x 100 ml), se secó (Na2S0 ) y se concentró bajo presión reducida a 45°C para proveer el compuesto del título como un aceite color ámbar oscuro, transparente (7.40 g, 84%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.75 (d, 1 H), 4.11 (s, 2H). h. Ester 4-nitrofen ílico de ácido (6-cloro-3-ciano-5-fluoro-piridin-2-il)-acético Una solución café homogénea o ácido (6-cloro-3-cíano-5-fluoro-piridin-2-il)-acético (2.37 g, 11.0 mmoles), como se preparó en el paso anterior, 4-nitrofenol (1.84 g, 13.2 mmoles), y DCM (11 ml) se agitaron bajo argón a 0°C mientras se añadía gota a gota 1 ,3-diísopropilcarbodiimída (DIC) (1.90 ml, 12J mmoles) con agitación durante 3 minutos. El baño de hielo se removió inmediatamente después de completarse la adición de DIC, y la mezcla café con precipitado amarillento se agitó a t.a. durante 1 hr 40 min. La reacción cruda después se cargó directamente en una columna de sílice instantánea y se eluyó con 96:4 de tolueno/CH3CN para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido translúcido (3.11 g, 84%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.29 (m, 2H), 7.80 (d, 1 H)5 7.35 (m, 2H), 4.35 (d, 0.7 Hz, 2H). i. Ester 4-nitro-fenílico de ácido (6-cloro-3-ciano-5-fluoro-1-ox¡-piridin-2-il)-acético Procedimiento A [PRECAUCIÓN: Aunque la reacción descrita a continuación procedió sin incidentes, se llevó a cabo bajo una protección de plexiglás grande.] Percarbonato de sodio sólido (4.54 g, (que contenía ~25% % en peso (-43 mmoles) H202) de Aldrich) se añadió en una porción bajo aire con agitación a solución amarilla pálida a 0°C de éster 4-nitro-fenílíco de ácido (6-cloro-3-ciano-5-fluoro-piridin-2-il)-acético (4.85 g, 14.5 mmoles), como se preparó en el paso anterior, en CH3CN (110 ml). Anhídrido tríflico (7.58 g, 26.9 mmoles) después se añadió gota a gota con agitación a 0°C durante 11 minutos inmediatamente después de la adición de percarbonato de sodio, y la solución amarilla translúcida resultante se agitó a 0°C durante 3 hr. La reacción después se diluyó con DCM enfriado con hielo (150 ml) y se extinguió con NaHC03 1 M enfriado con hielo (150 ml), y la bicapa se agitó a 0°C durante 7 minutos. La capa orgánica después se recogió; la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (2 x Na2S0 ), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a t.a. para proveer 4.89 g del compuesto del título crudo (RMN indica 68% molar del compuesto del título, 25% molar de material de partida, y 7 % molar de nitrofenol). Este material se trituró por agitación con éter seco a t.a. durante 5 minutos (1 x 50 ml; 1 x 25 ml). RMN reveló 84% molar del compuesto del título, 16% molar del material de partida, y remoción completa de nitrofenol. Cuatro trituraciones más de 20 min mediante agitación a t.a. (1 x 50 ml de éter, 1 x 55 ml 10:1 de éter/DCM, 1 x 50 ml 1 :1 de éter/DCM, y 1 x 50 ml de DCM), con remoción del sobrenadante transparente después de cada trituración, dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (2.96 g, 58%). RMN reveló 96% molar del compuesto del título y 4% molar del material de partida. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.29 (m, 2H), 7.46 (d, 1 H), 7.36 (m, 2H), 4.37 (d, 0.7 Hz, 2H).
Procedimiento B Ester 4-nitrofenílico de ácido (6-cloro-3-c¡ano-5-fluoro-piridin-2-íl)-acético (35.90 g, 106.95 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (179.50 ml) y se enfrió a 0°C usando un baño de agua-hielo. Urea-peróxido de hidrógeno (23.14 g, 245.98 mmoles) se añadió a la mezcla y se agitó durante 5 minutos. Anhídrido trifluorometansulfónico (66.38 g, 235.28 mmoles) después se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a 0°C durante 2.25 hr, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 3.5°C. Después de la adición, la mezcla se continuó con agitación a la misma temperatura durante 2 hr. Urea-peróxido de hidrógeno adicional (2.3 g, 24.4 mmoles), anhídrido trifluorometansulfónico (4 ml, 23.8 mmoles) se añadieron a la mezcla y la mezcla después se agitó a 0°C durante 30 minutos. Otra alícuota de urea-peróxido de hidrógeno (2.3 g, 24.4 mmoles) y anhídrido trifluorometansulfónico (4 ml, 23.8 mmoles) se añadieron a la mezcla. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y CLAR indicó que la reacción estaba 96% completa. Solución de bisulfito de sodio (5%, 1000 ml) se añadió cuidadosamente a la mezcla mientras la temperatura se mantenía por abajo de 10°C. La mezcla se dejó agitar a 0°C en un baño de agua con hielo durante 5 minutos y después se almacenó en un refrigerador durante la noche. La suspensión se filtró y se lavó con agua (2 x 100 ml y 50 ml). El sólido se secó bajo vacío a 60°C durante 6 hr para dar un sólido café (31.7 g, 84%). 1H-RMN (400 MHz, d3-acetonitrilo): 8.32 (m, 2H), 7.75 (m, 1 H), 7.37 (m, 2H), 4.32 (s, 2H). 19F-RMN (376 MHz, d3-acetonitrilo): -115 ppm. Análisis elemental calculado para C1 H N3?5CIF: C 47.81 , H 2.00, N 11.95, F 5.40, Cl 10.08. Encontrada: C 47.66, H 1.70, N 11.82, F 5.84, Cl 10.16. p.f. = 171.9-173.6°C. j. (3-Fluoro-piridin-2-il)-metilamina Diclorhidrato de (3-fluoro-piridin-2-il)-metilamina (1.313 g, 6.60 mmoles) (WO 00/75134 A1 ; Chem. Pharm. Bull. 33:565, 1985) se dividió entre éter (6 ml) y NaOH 2.5 M (5 ml; 12.5 mmoles). La capa acuosa (pH aprox. 8) se extrajo con DCM (4 x 20 ml). La capa acuosa después se llevó a pH -12 con NaOH 2.5 M y se extrajo con DCM (2 x 20 ml), y las capas de DCM y éter se combinaron, se secaron (2 x Na2S0 ), y se concentraron bajo evaporación giratoria a <30°C para proveer la base libre del compuesto del título como un aceite café oscuro transparente (780 mg, 94%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.38 (dt, 1 H), 7.39-7.32 (m, 1 H), 7.24-7J7 (m, 1 H), 4.06 (d, 2H), 1.83 (br s, 2H). k. 2-(6-Cloro-3-c¡ano-5-fluoro-1-oxi-piridín-2-il)-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida Una solución homogénea de (3-fluoro-pirid¡n-2-il)-metilamina (698 mg, 5.53 mmoles), como se preparó en el paso anterior, en DCM (35 ml) y CH3CN (5 ml) se añadió a una mezcla de éster 4-nitro-fenílico de ácido (6-cloro-3-ciano-5-fluoro-1-oxi-piridin-2-il)-acético (1.801 g, 5J2 mmoles), como se preparó en el ejemplo 1 i, en CHCI3 (10 ml) a t.a. bajo aire. El matraz después se tapó y la mezcla se agitó a t.a. durante 10 hr, punto en el cual ésta se volvió una solución color ámbar translúcida. [RMN indicó 85% de conversión al compuesto del título, sin (3-fluoro-piridin-2-il)-metilamina restante.] Después de 10 hr de reacción, se añadió (3-fluoro-piridin-2-il)-metilamina adicional (68 mg, 0.53 mmoles), la reacción se agitó durante 12 hr adicionales y después se concentró por evaporación giratoria a una solución color ámbar translúcida (-15 ml) adecuada para carga directa en una columna instantánea de sílice pre-equilibrada con EtOAc. La elusión con EtOAc dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (1.29 g, 74%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.36 (dt, 1 H), 7.55 (br s, 1 H), 7.44-7.36 (m, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 4.66 (dd, 2H), 4.20 (s, 2H).
I. 2-[3-Ciano-6-(2,2-difluoro-2-p¡ridin-2-il-etilamino)-5-fluoro-1-ox¡-piridin-2-in-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida Una mezcla de 2-(6-cloro-3-ciano-5-fluoro-1-oxi-p¡ridin-2-¡l)-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida (1 J 56 g, 3.42 mmoles), como se preparó en el paso anterior, 2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamina (651 mg, 4J2 mmoles) (J. Med. Chem. 46:461 , 2003; Chem. Pharm. Bull. 48:982, 2000), DIPEA (622 µl, 3.76 mmoles), y DMSO-d6 (2.8 ml) se agitó bajo aire a 100°C durante 2 hr. En este tíempo, la RMN de la reacción cruda mostró -95% de conversión. La reacción cruda después se cargó en una columna instantánea de sílice (600 ml de gel de sílice seco) pre-equilibrada con 4:1 de EtOAc/acetona, y se eluyó con 4:1 ? 3:1 de EtOAc/acetona para dar el compuesto del título como un sólido color beige (935 mg, 59%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.65 (m, 1 H), 8.31 (dt, 1 H), 7.99 (m, 2H), 7.83 (td, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.31-7.20 (m, 2H), 4.63 (dd, 2H), 4.55 (dt, 2H), 4J5 (s, 2H). m. Diclorhidrato de 2-f3-ciano-6-(2,2-d¡fluoro-2-p¡ridin-2-il-etilamino)-5-fluoro-1-ox¡-pirid¡n-2-il1-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida Procedimiento A 2-[3-Ciano-6-(2,2-difluoro-2-pirídin-2-il-etilam¡no)-5-fluoro-1-oxi-pir¡din-2-il]-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmet¡l)-acetamida (920 mg, 2.00 mmoles), como se preparó en el paso anterior, se disolvió en CH3CN seco (42 ml) con calentamiento suave. A esta solución homogénea caliente se añadió en una porción bajo aire con acción de remolino una solución de de HCl 0.202 M/CH3CN (21 ml; 4.24 mmoles de HCl). (La solución de HCl 0.202 M/CH3CN se formó mediante breve burbujeo de HCl gaseoso seco en un cilindro graduado tarado que contenía CH3CN seco a 47.7 ml de volumen final.) La solución homogénea se tapó y se dejó asentarse durante la noche a t.a., empezando a formarse cristales dentro de 30 min. Después de que se completó la formación de cristal, se decantó el sobrenadate color ámbar, los cristales se sometieron a acción de remolino con CH3CN seco (20 ml) y el solvente se decantó y los cristales se rasparon del matraz en presencia de CH3CN (20 ml) y se filtraron. Después, los cristales se secaron brevemente bajo vacío, se pulverizaron con mortero y pistilo y se secaron bajo vacío durante la noche para proveer, en una cosecha, el compuesto del título como el monohidrato como un sólido cristalino rosa claro (612.3 mg, 57%). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.82 (d, 1 H), 8.65 (m, 1 H), 8.51 (dt, 1 H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.80 (d, 1 H), 7.77 (td, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 4.89 (d, 2H), 4.57 (dt, 2H), 4.15 (s, 2H). LC/MS (ESI): masa calculada de la base libre 460J , encontrada 461 .1 (MH)+. Análisis elemental calculado para la base libre ° 2.04 HCl » 1 .07 H20 • 0.045 CH3CN: C, 45.57; H, 3.68; N, 15.23; Cl, 13.02. Encontrado: C, 45.47; H, 3.40; N, 15.1 ; Cl, 13.02. Karl Fischer % de agua: 3.46.
Procedimiento B Una suspensión de 400 mg de 2-[3-ciano-6-(2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamino)-5-fluoro-1 -oxi-piridin-2-il]-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida en 8.0 ml de acetonitrilo se calentó a 75°C usando un baño de aceite con agitación. El sólido empezó a disolverse a 72°C y se disolvió completamente para formar una solución amarilla a 75°C. La mezcla se dejó enfriar lentamente en el baño de aceite a aproximadamente 53°C. Una solución de 0.2 ml de ácido clorhídrico (37%, reactivo de ACS, aprox. 9.8 M) en 0.3 ml de acetonitrilo se añadió gota a gota a la mezcla con agitación. El precipitado se formó casi inmediatamente. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente mientras se agitaba vigorosamente. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla después se colocó en el congelador durante la noche. La suspensión resultante se filtró y se enjuagó con una cantidad mínima de acetonitrilo enfriado. El sólido obtenido se molió con un mortero y pistilo y se secó bajo vacío a 25°C durante la noche para dar un sólido cristalino blanco (0.45 g, 94%): 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.78 (dd, J= 1.14, 5.77 Hz, 1 H), 8.60 (dm, J= 4.18 Hz, 1 H), 8.46 (dt, J= 1.16, 8.70 Hz, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 7.97 (dt, J= 1.68, 7.81 Hz, 1 H), 7.77 (d, J= 11.98 Hz, 1 H), 7.71 (td, J= 7.95, 0.99 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J= 4.91 , 7.59 Hz, 1 H)., 4.86 (d, J= 0.94 Hz, 2H), 4.54 (t, J= 13.90 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H). LC/MS (APCl): masa calculada de la base libre 460.1 , encontrada 460.9 (MH)+.
Análisis elemental calculado para la base libre ° 2HCI ° H20: C, 45.75; H, 3.66; N, 15.24; Cl, 12.86; H20, 3.27. Encontrado: C, 45.63; H, 3.34; N, 15.11 ; Cl, 13.06. Karl Fischer % de agua: 3J 5. n. Monobromhidrato de 2-[3-ciano-6-(212-difluoro-2-piridin-2-il-etilamino)-5-fluoro-1-oxi-piridin-2-in-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida Una suspensión de 2.0 g de 2-[3-ciano-6-(2,2-difluoro-2-pihdin-2-il-etilamino)-5-fluoro-1-oxi-piridin-2-il]-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida en 40 ml de acetonitrilo se calentó a 75°C usando un baño de aceite con agitación. El sólido empezó a 72°C y se disolvió completamente para formar una solución amarilla a 75°C. La mezcla se dejó enfriar lentamente en el baño de aceite a aproximadamente 53°C. Una solución de 0.59 ml de ácido bromhídrico (48%, Reactivo de ACS, aprox. 8.84 M) en 2 ml de acetonitrilo se añadió gota a gota a la mezcla con agitación. El precipitado se formó casi inmediatamente. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente mientras ésta se agitaba vigorosamente. La mezcla después se colocó en el congelador durante la noche. La mezcla resultante se filtró y se enjuagó con una cantidad mínima de acetonitrilo enfriado. El sólido obtenido se molió con un mortero y pistilo y se secó bajo vacío a 78°C durante 2 hr para dar un sólido cristalino amarillo pálido (2.11 g, 86%): 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.76 (dd, J= 1.12, 5.71 Hz, 1 H), 8.60 (dm, J= 4.73 Hz, 1 H), 8.42 (dt, J= 1.11 , 8.72 Hz, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.96 (dt, J= 1.64, 7.79 Hz, 1 H), 7.77 (d, J= 11.97 Hz, 1 H), 7.70 (td, J= 7.93, 0.87 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J= 4.98, 7.45 Hz, 1 H)., 4.85 (s, 2H), 4.54 (t, J= 14.05 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H). LC/MS (APCl): masa calculada de la base libre 460.1 , encontrada 461.0 (MH)+. Análisis elemental calculado para la base libre ° 1.2HBr ° 0.6H2O: C, 44.38; H, 3.26; N, 14.79; Br, 16.87; H20, 1.90. Encontrado: C, 44.48; H, 3.08; N, 14.71 ; Br, 17.21. Karl Fischer % de agua: 1.99.
EJEMPLO 2 Preparación de tableta Tabletas que contienen 25.0, 50.0, y 100.0 mg, respectivamente, del compuesto activo, diclorhidrato de 2-[3-ciano-6-(2,2-dífluoro-2-piridin-2-il-etilamino)-5-fluoro-1-oxi-piridin-2-il]-N-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-acetamida, se preparan como se ilustra a continuación: Tabletas para dosis que contienen de 25-100 mg del compuesto activo Todo el compuesto activo, celulosa, y una porción del almidón de maíz se mezclan y granulan a 10% de pasta de almidón de maíz. La granulación resultante se tamiza, se seca y se mezcla con el almidón de maíz restante y el estearato de magnesio. La granulación resultante después se comprime en tabletas que contienen 25.0, 50.0, y 100.0 mg, respectivamente, de ingrediente activo por tableta.
EJEMPLO 3 Preparación de solución intravenosa Una forma de dosis intravenosa del compuesto activo anteriormente indicado del ejemplo 1 se prepara como sigue: Compuesto activo 0.5-10.0 mg Citrato de sodio 5-50 mg Acido cítrico 1-15 mg Cloruro de sodio 1-8 mg Agua para inyección (USP) c.b.p 1 ml Utilizando las cantidades anteriores, el compuesto activo se disuelve a temperatura ambiente en una solución preparada previamente de cloruro de sodio, ácido cítrico y citrato de sodio en agua para inyección (USP, véase página 1636 de United States Pharmacopeia/National Formulary for 1995, publicada por United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1994).
EJEMPLO 4 Inhibición in vitro de enzima purificada Reactivos: todas las sales reguladoras de pH se obtuvieron de Sigma Chemical Company (St. Louis, MO), y fueron de la más alta pureza disponible. La a-trombina humana, se obtuvo de Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana).
Análisis cinético por sustratos cromogénicos Los compuestos se evaluaron para su actividad inhibidora hacia trombina por análisis cinético usando sustratos cromogénicos de para-nitroanilina monitoreados a 405 nm. El regulador de pH de prueba utilizado fue 50 mM de HEPES, pH 7.5, 200 mM de NaCI, y 0.05% de n-octil-ß-d-glucopiranósido fresco. DMSO estuvo presente a una concentración final de 4%, derivado del sustrato y soluciones de abastecimiento de compuesto inhibidor. En una placa de poliestireno de unión baja de 96 pozos, 280 ul de sustrato en regulador de pH de prueba se preincubó a 37°C durante 15 min con 10 µL de compuesto de prueba en DMSO para obtener concentraciones finales de compuesto de prueba que abarcan el Ki. Las reacciones se iniciaron mediante la reacción de 10 µl de proteasa, y el incremento en absorbancia debido a digestión proteolítica de sustrato se monitoreó cinéticamente a 37°C, 405 nm con un lector de placas Molecular Devices Spectramax 340. Las velocidades iniciales se determinaron mediante análisis de la porción lineal inicial de las reacciones. Gráficas de v0/v¡ vs. Concentración de inhibidor, en donde V0 = velocidad sin inhibidor, y V¡ = velocidad inhibida, se ajustaron a una línea de regresión lineal, y la Cl50 se determinó a partir del recíproco de la pendiente. Ki se calculó a partir de la Cl50 usando el factor Ki específico para la prueba como: Ki = CI50 x factor Ki, o Ki = Cl50 x (1/(1 + [S]/Km)), en donde S es la concentración del sustrato en la prueba, y Km es la constante de Michaelis para el sustrato (Cheng Y y Prusoff WH (1973) Biochem Pharmacol 22: 3099-3108). La prueba de trombina incorporó el sustrato SucAAPR pNA (Bacliem L-1720, [S] = 100 uM final, Km = 320 µM, factor Ki = 0.76). El sustrato en DMSO (10.7 mM) se diluyó en regulador de pH de prueba 100 veces para 100 µM final. a-Trombina humana (Enzyme Research Laboratories HTI 002a) se diluyó 1500 veces en regulador de pH de prueba para una concentración final de prueba de 1.1 nM. Los resultados indican que el compuesto del ejemplo 1 tiene valores de Ki para trombina humana de entre 9.8 y 11 nM. Habiéndose descrito ahora por completo la invención, los expertos en la técnica entenderán que lo mismo se puede realizar dentro de un intervalo amplio y equivalente de condiciones, formulaciones, y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Todas las patentes y publicaciones citadas aquí se incorporan completamente por referencia en su totalidad.

Claims (29)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I.
Fórmula I en donde y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2.- Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque comprende por lo menos uno de anticoagulante, un agente antiplaquetas o un agente trombolítico.
4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el compuesto está presente en una cantidad entre aproximadamente OJ y aproximadamente 500 mg.
5.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento útil para la inhibición o tratamiento de trombosis venosa profunda, coagulación intravascular diseminada, formación de fibrina en los ojos, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral, o formación de trombos que resulta ya sea de terapia trombolítíca o angioplastia coronaria transluminal percutánea.
6.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un humano antes o después de los siguientes procesos: angioplastia coronaria, derivación de arteria coronaria y reemplazo de cadera.
7.- El uso de una composición de la reivindicación 2, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento o profilaxis de estados definidos por trombosis venosa o arterial anormal que implica ya sea producción o acción de trombina.
8.- El uso de una composición de la reivindicación 2, para la elaboración de un medicamento útil para inhibir la formación de agregados de plaquetas sanguíneas, inhibir la formación de fibrina, inhibir la formación de trombos, o inhibir la formación de émbolos.
9.- Un dispositivo médico para usarse en recolección de sangre, almacenamiento de sangre o circulación de la sangre, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 embebido en o físicamente unido al dispositivo médico.
10.- Un dispositivo médico que es un catéter, stent, máquina de diálisis sanguínea, jeringa o tubo de recolección de sangre, o una línea de sangre que comprende un compuesto de la reivindicación 1 embebida en físicamente unido al dispositivo médico.
11.- El uso de una composición de la reivindicación 2, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de angina inestable, restenosis, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, choque endotóxico, o hipercoagulabilidad durante quimioterapia.
12.- El uso de una composición de la reivindicación 2, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer.
13.- El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde la enzima es trombina.
14.- El uso de un compuesto de la fórmula I junto con un radioisótopo, para la elaboración de un producto farmacéutico para formación de imagen in vivo de trombos.
15.- Un procedimiento de síntesis de un N-óxido de piridina, que comprende: hacer reaccionar una piridina con percarbonato de sodio y anhídrido tríflico, en cantidades de aproximadamente una mitad de equivalente cada una a aproximadamente diez equivalentes cada una, a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 40°C en un solvente.
16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la temperatura es entre -10°C y 10°C.
17.- Un procedimiento de síntesis de un N-óxido de pírimídina, que comprende: hacer reaccionar una pirimidina con percarbonato de sodio y anhídrido tríflico, en cantidades de aproximadamente una mitad de equivalente cada una a aproximadamente diez equivalentes cada una, a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 40°C en un solvente.
18.- Un procedimiento de síntesis de un N-óxido de quínolina, que comprende: hacer reaccionar una quinolina con percarbonato de sodio y anhídrido tríflico, en cantidades de aproximadamente una mitad de equivalente cada una a aproximadamente diez equivalentes cada una, a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 40°C en un solvente.
19.- Un procedimiento de síntesis de un N-óxido de pirazina, que comprende: hacer reaccionar una pirazina con percarbonato de sodio y anhídrido tríflico, en cantidades de aproximadamente una mitad de equivalente cada una a aproximadamente diez equivalentes cada una, a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 40°C en un solvente.
20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el material de partida de pirazína es sustituido con un grupo aceptor de electrones en la posición 2 y un grupo metilo en la posición 5.
21.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el grupo aceptor de electrones es -CONH2.
22.- Un procedimiento de síntesis de un N-óxido de piridina, que comprende: hacer reaccionar una piridina con urea-peróxido de hidrógeno y anhídrido tríflico, en cantidades de aproximadamente una mitad de equivalente cada una a aproximadamente diez equivalentes cada una, a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 40°C en un solvente.
23.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque la temperatura es entre -10°C y 10°C.
24.- Un procedimiento de síntesis de un N-óxido de pirimidina, que comprende: hacer reaccionar una pirimidina con urea-peróxido de hidrógeno y anhídrido tríflico, en cantidades de aproximadamente una mitad de equivalente cada una a aproximadamente diez equivalentes cada una, a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 40°C en un solvente.
25.- Un procedimiento de síntesis de un N-óxido de quinolina, que comprende: hacer reaccionar una quinolina con urea-peróxido de hidrógeno y anhídrido tríflico, en cantidades de aproximadamente una mitad de equivalente cada una a aproximadamente diez equivalentes cada una, a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 40°C en un solvente.
26.- Un procedimiento de síntesis de un N-óxido de pirazina, que comprende: hacer reaccionar una pirazina con urea-peróxido de hidrógeno y anhídrido tríflico, en cantidades de aproximadamente una mitad de equivalente cada una a aproximadamente diez equivalentes cada una, a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 40°C en un solvente.
27.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque donde el material de partida de pirazina es sustituido con un grupo aceptor de electrones en la posición 2 y un grupo metilo en la posición 5.
28.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el grupo aceptor de electrones es -CONH2.
29.- Un compuesto que es: 2-[3-ciano-6-(2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamino)-5-fluoro-1 -oxi-piridin-2-il]-N-(3-fluoro-piridín-2-ilmetil)-acetamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
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