BRPI0610506A2 - moduladores de trombina de n-óxidos de piridina fluorados e processo para n-oxidação de heteroarilas contendo nitrogênio - Google Patents

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Abstract

A presente invenção descreve compostos de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a profilaxia, ou tratamento de doenças e condições relacionadas com a atividade de trombina em um mamífero. A presente invenção também se refere a um novo método de N-oxidação de heteroarilas contendo nitrogênio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADO-RES DE TROMBINA DE N-ÓXIDOS DE PIRIDINA FLUORADOS E PROCES-SO PARA N-OXIDAÇÃO DE HETEROARILAS CONTENDO NITROGÊNIO".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos que funcionamcomo inibidores de trombina; a presente invenção também refere-se a um novométodo de N-oxidação de heteroarilas contendo nitrogênio.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A serina protease trombina ocupa um papel central na hemostase etrombose, e como uma proteína multifatorial, induz uma série de efeitos sobreas plaquetas, as células endoteliais, as células musculares lisas, os leucócitos,o coração, e os neurônios. A ativação da cascata de coagulação através ou docaminho intrínseco (ativação de contato) ou do caminho extrínseco (ativaçãopor exposição do plasma a uma superfície não endotelial, lesão das paredesdos vasos ou liberação de fator tecidual) leva a uma série de eventos bioquími-cos que convergem sobre a trombina. A trombina cliva o fibrinogênio essenci-almente levando a um tampão hemostático (formação de coágulo), ativa poten-temente as plaquetas através de uma clivagem proteolítica única dos recepto-res de trombina da superfície celular, e autoamplifica sua própria produção a-través de um mecanismo de retroalimentação. Deste modo, inibidores da fun-ção da trombina têm potencial terapêutico em um hospedeiro de doenças car-diovasculares e não cardiovasculares.
Foram relatados previamente métodos para diagnóstico por estudopor imagens in vivo para trombos intravasculares. Estes métodos de estudo porimagens usam compostos que são marcados de modo detectável com átomosradioativos ou paramagnéticos. Por exemplo, podem ser empregadas plaquetasmarcadas com o gama emissor, ln-111, como um agente de estudo por ima-gens para detectar trombos. Além disso, foi reportado o uso do agente de con-traste paramagnético, ácido dietilenotriaminapentaacético de gadolínio em es-tudo por imagens de ressonância magnética de pacientes tratados por trombóli-se por enfarte do miocárdio agudo.
Continua a existir a necessidade de compostos não peptídicos quesão inibidores de protease potentes e seletivos, e os quais possuem maior bio-disponibilidade e menos efeitos colaterais do que os inibidores da protease atu-almente disponíveis. Por conseguinte, novos inibidores da protease, caracteri-zados por potente capacidade inibitória e baixa toxicidade em mamíferos, sãoagentes terapêuticos potencialmente benéficos para uma variedade de condi-ções, inclusive tratamento de uma série de estados de doenças proteolíticas emmamíferos.
A oxidação de piridinas e outras heteroarilas contendo N tais comopirimidinas, quinolinas, pirazinas, benzoxadiazóis, e piridazinoquinolinas paraseus N-óxidos é algumas vezes empregada em programas de descoberta defármacos. Têm sido desenvolvidos numerosos métodos para realizar esta trans-formação. Em muitos casos, esta transformação pode ser realizada usando umperácido tal como, ácido meta-cloroperbenzóico, monoperftalato de magnésio,ou um perácido formado in situ a partir de, por exemplo, 30% de peróxido dehidrogênio aquoso e anidrido trifluoroacético ou anidrido acético. Algumas piri-dinas deficientes de elétrons podem ser oxidadas usando MTO catalítico (Me-Re03) e 30% de H2O2 como o co-oxidante, ou anidrido trifluoroacético e com-plexo de peróxido de hidrogênio e uréia (Tet. Lett. 41:2299,2000), ou ácido pe-roxissulfúrico formado in situ a partir de Oxone® e ácido sulfúrico (J. Org. Chem.42:1869,1977). Não é incomum encontrar dificuldades em transformar piridinasaltamente deficientes de elétrons em N-óxidos usando os métodos acima; vide,por exemplo, Tet. Lett. 41:2299,2000. Existe a necessidade de um método prá-tico para a oxidação de heteroarilas contendo nitrogênio, altamente deficientesde elétrons, em seus N-óxidos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos novos compostos de Fórmula I(abaixo). Também são proporcionados processos para preparar os compostosde Fórmula I. Os novos compostos da presente invenção são potentes inibido-res da trombina. Também são proporcionados métodos para tratar tromboseem um mamífero administrando uma quantidade eficaz de um composto deFórmula I.<formula>formula see original document page 4</formula>
em que X é:
Yé:
A invenção também inclui um método geral para oxidar heteroarilascontendo nitrogênio para seus N-óxidos correspondentes. O sistema reagentepode ser preparado a partir de reagentes relativamente seguros e disponíveiscomercialmente. Além disso, a reação ocorre em condições neutras a acidíferasque, por exemplo, são toleradas pelos grupos nitrilo e éster metílico um tantosensíveis a ácido.
A invenção inclui uma composição para inibir a formação de agre-gados de plaquetas sangüíneas, inibir a formação de fibrina, inibir a formaçãode trombo, e inibir a formação de embolo em um mamífero, compreendendo umcomposto da invenção em um veículo farmaceuticamente aceitável. Estas com-posições podem incluir opcionalmente anticoagulantes, agentes antiplaquetá-rios, e agentes trombolíticos. As composições podem ser adicionadas ao san-gue, a produtos sangüíneos, ou a órgãos de mamíferos de modo a efetuar asinibições desejadas.
Também são proporcionados métodos para tratar enfarte do mio-cárdio; angina instável; derrame; restenose; trombose vena profunda; coagula-ção intravascular disseminada causada por trauma, ou hemodiálisé séptica;cirurgia de bypass cardiopulmonar; síndrome da angústia respiratória do adulto;choque endotóxico; hipercoagulabilidade durante quimioterapia; doença de Al-zheimer; e formação de fibrina no olho. Outros usos dos compostos da inven-ção são como anticoagulantes ou embutidos em ou fisicamente ligados a mate-riais usados na manufatura de dispositivos usados em coleta de sangue, circu-lação sangüínea, e armazenamento de sangue, tais como cateteres, máquinasde diálise sangüínea, seringas e tubos de coleta de sangue, tubulações de san-gue e "stents".
A invenção também inclui um método para reduzir a trombogenici-dade de uma superfície em um mamífero fixando à superfície, ou de modo co-valente ou de modo não covalente, um composto da invenção.
Em outro aspecto, a presente invenção inclui composições as quaissão úteis para estudo por imagens in vivo de trombos em um mamífero, com-preendendo um composto da presente invenção o qual é capaz de ser detecta-do de fora do corpo. Preferenciais são composições compreendendo um com-posto da presente invenção e um marcador detectável, tal como um átomo ra-dioativo ou paramagnético.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona composiçõesdiagnosticas as quais são úteis para estudo por imagens in vivo de trombos emum mamífero, compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e umaquantidade diagnosticamente eficaz de um composto ou composição da pre-sente invenção.
Em outro aspecto, a presente invenção inclui métodos os quais sãoúteis para estudo por imagens in vivo de trombos em um mamífero.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a compostos de Fórmula I.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Fórmula I
em que X é:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Yé:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Uma modalidade preferencial da invenção é onde X é
<formula>formula see original document page 5</formula>outra modalidade preferencial da invenção é onde Y é
<formula>formula see original document page 6</formula>
Um exemplo preferencial da invenção é: 2-[3-Ciano-6-(2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamino)-5-flúor-1-óxi-piridin-2-ila]-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Um exemplo preferencial da invenção é: 2-[3-Ciano-6-(2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamino)-5-flúor-1-óxi-piridin-2-ila]-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida diidrocloreto.
Um exemplo preferencial da invenção é: 2-[3-Ciano-6-(2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamino)-5-flúor-1-óxi-piridin-2-ila]-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida monoidrobrometo.
Um exemplo preferencial da invenção é: 2-[3-Ciano-6-(2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamino)-5-flúor-1-óxi-piridin-2-ila]-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida sulfonato.
Um exemplo preferencial da invenção é: 2-[3-Ciano-6-(2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamino)-5-flúor-1 -óxi-piridin-2-ila]-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida naftaleno-1,5-dissulfonato.
Os compostos da presente invenção também podem ter formascristalinas polimórficas, com todas as formas cristalinas polimórficas sendo in-cluídas na presente invenção.
Os compostos de Fórmula I também podem ser solvatados, especi-almente hidratados. A hidratação pode ocorrer durante a fabricação dos com-postos ou das composições compreendendo os compostos, ou a hidrataçãopode ocorrer com o tempo devido à natureza higroscópica do composto.
Em outro aspecto, a presente invenção inclui composições as quaissão úteis para estudo por imagens in vivo de trombos em um mamífero, com-preendendo os compostos da presente invenção os quais são capazes de se-rem detectados fora do corpo. São preferenciais composições compreendendoum composto da presente invenção e um marcador detectavel, tal como umátomo radioativo ou paramagnético.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona composiçõesdiagnosticas as quais são usadas para estudo por imagens in vivoóe trombosem um mamífero, compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável euma quantidade diagnosticamente eficaz de um composto ou composição dapresente invenção.
Em outro aspecto, a presente invenção inclui métodos as quais sãoúteis para estudo por imagens in wVode trombos em um mamífero.
De acordo com um aspecto preferencial, compostos úteis são aque-les em que o substituinte de piridina, o qual é adjacente ao difluorometileno, ésubstituído com um marcador detectável, tal como um átomo de iodo radioativo,tal como 1-125, 1-131 ou 1-123. O marcador detectável também pode ser umquelato radioativo ou paramagnético no qual um ligante adequado (L) é fixadoao substituinte de piridina referido, ou diretamente ou através de um grupo deligação divalente A". Por ligante adequado se indica uma porção orgânica que écapaz de quelar um íon metálico radioativo ou paramagnético.
Nestes compostos, o grupo de ligação divalente A" inclui gruposque são capazes de ligar de modo covalente com tanto a piridila quanto osmeios quelantes. Por exemplo, A" pode ser -C(=S)-, -C(=0)-, -C(=NH)-(CH2)6-C(=NH)-, -C(=0)-(CH2)6-C(=0)-, e similares.
Além disso, nos compostos representados pela Fórmula I, o ligantequelante, L, inclui grupos capazes de ligar de modo covalente a ou ligar de mo-do não covalente a qualquer um átomo radioativo ou paramagnético. Os meiosquelantes incluindo aqueles os quais são habitualmente usados para formarcomplexos com átomos radioativos ou paramagnéticos. Estes incluem meiosquelantes contendo 3 a 12, preferencialmente 3 a 8, grupos de ácido metilenofosfônico, grupos de ácido metileno carbohidroxâmico, grupos carboxietilideno,ou especialmente grupos carboximetileno, os quais são ligados a um átomo denitrogênio. Se somente um ou dois dos grupos ácido estão ligados a um átomode nitrogênio, então o nitrogênio é ligado a outro átomo de nitrogênio tendo osgrupos referidos por um grupo etileno opcionalmente substituído ou por atéquatro unidades ou por até quatro unidades etileno isoladas separadas por umátomo de nitrogênio ou oxigênio ou enxofre. Preferencial como um meio decompletamento é ácido dietilenotrimina-N,N,N,,N",N"-pentaacético (DTPA). DT-PA é de conhecimento geral na técnica como um meio quelante para os átomosradioativos índio-111 (ln-111), tecnécio-99m (Tc-99m), e o átomo paramagnéti-co gadolínio (Gd). Khaw, et ai, Science 209:295 (1980); Paik C. H. etal., Pa-tente U.S. Ne 4.652.440 (1987); Gries, H. etal., Patente U.S. N9 4.957.939(1990). Um ligante quelante preferencial, L, é ácido l-(para-aminobenzila)-dietilenotriaminapentaacético. Também incluídos como meios quelantes estãocompostos os quais contêm porções sulfidrila ou amina, cujo total em qualquercombinação é de no mínimo quatro. Estas porções sulfidrila ou amina são sepa-radas umas das outras por no mínimo dois átomos os quais podem ser ou car-bono, nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Especialmente preferencial para meioquelante, L, é metalotioneína a qual é de conhecimento geral na técnica comoum meio quelante para Tc-99m.
Os compostos de Fórmula I podem ser marcados com iodo radioa-tivo usando uma reação de permuta. A permuta de iodo a quente por iodo a friode conhecimento geral na técnica. Alternativamente, alguns compostos marca-dos com radio iodo podem ser preparados a partir do composto de bromo cor-respondente através de um intermediário de tributilestanila. Vide, a PatenteU.S. Ne 5.122.361, incorporada aqui, a este pedido de patente, por meio de re-ferência.
A presente invenção também inclui composições as quais são úteispara estudo por imagens in vivo de trombos em um mamífero, em que as com-posições consistem dos compostos de Fórmula I em complexo com um átomoradioativo; átomos radioativos adequados incluem Co-57, Cu-67, Ga-67, Ga-68,Ru-97, Tc-99m, ln-111, ln-113m, Hg-197, Au-198, e Pb-203. Alguns átomosradioativos têm propriedades superiores para uso em técnicas de estudo porimagens radioquímicas. Em particular, tecnécio-99m (Tc-99m) é um átomo ra-dioativo ideal para estudo por imagens devido a suas propriedades nucleares.Rênio-186 e -188 também têm emissão gama a qual possibilita que seja estu-dada por imagens. Composições preferenciais contêm o átomo radioativo, Tc-99m.
Os compostos de Fórmula I podem ser marcados por qualquer umadas muitas técnicas conhecidas na técnica para proporcionar uma composiçãoda presente invenção. Por exemplo, os compostos podem ser marcados atra-vés de um agente quelante tal como ácido dietileno-triaminapentaacético (DT-PA) ou metalotioneína, ambos os quais podem ser fixados de modo covalenteaos compostos de Fórmula I.
Em geral, as composições da presente invenção contendo tecné-cio-99m são preparadas formando uma mistura aquosa de tecnécio-99m e umagente redutor e um ligante hidrossolúvel, e em seguida contactando a misturacom um composto da presente invenção representado pela Fórmula I. Por e-xemplo, os compostos para estudo por imagens desta invenção são preparadosreagindo tecnécio-99m (em um estado oxidado) com os compostos da presenteinvenção tendo um meio quelante na presença de um agente redutor para for-mar um complexo estável entre tecnécio-99m em um estado reduzido (estadode valência IV ou V).
Uma modalidade da composição da presente invenção é preparadamarcando um composto de Fórmula I tendo um meio quelante de DTPA comtecnécio-99m. Isto pode ser realizado combinando uma quantidade predetermi-nada (como 5 jiig a 0,5 mg) de um composto da presente invenção com umasolução aquosa contendo tampão de citrato e agente redutor estanoso, em se-guida adicionando pertecnetato de sódio recém elutriado contendo um nívelpredeterminado de radioatividade (como 15 mCi). Depois de permitir uma incu-bação da mistura em temperatura ambiente, a mistura da reação é carregadaem uma seringa blindada através de um filtro estérila (0,2 a 0,22 mícron), emseguida é dispensado em salina para injeção a 0,9%, caso desejado.
Outra modalidade das composições da presente invenção é prepa-rada marcando um composto de Fórmula I tendo um meio quelante de metalo-tioneína com tecnécio-99m. Isto pode ser realizado combinando pertecnetato-99m de sódio aquoso com glucoheptonato estanoso aquoso para formar umcomplexo solúvel de tecnécio-99m (em estado reduzido) com duas moléculasde glucoheptonato, em seguida combinando esta solução com um composto deFórmula I tendo uma metalotioneína fixada ao mesmo. Depois de incubar a mis-tura por um período de tempo e sob condições as quais permitem uma permutado tecnécio-99m do complexo de glucoheptonato para a metalotioneína de umcomposto de Fórmula I, é formada a composição marcada com tecnécio dapresente invenção.
Agentes redutores para uso no método sãofisiologicamente aceitá-veis para reduzir tecnécio-99m de seu estado oxidado para o estado de valên-cia IV ou V ou para reduzir rênio de seu estado oxidado. Agentes redutores osquais podem ser usados são cloreto estanoso, fluoreto estanoso, glucoheptona-to estanoso, tartarato estanoso, e ditionito de sódio. Os agentes preferenciaissão agentes redutores estanoso, especialmente cloreto estanoso ou glucohep-tonato estanoso. Quantidade de agente redutor é a quantidade necessária parareduzir o tecnécio-99m para proporcionar a ligação ao meio quelante de umcomposto de Fórmula I neste estado reduzido de radioisótopo. Por exemplo,cloreto estanoso (SnCI2) é o agente redutor e pode ser usado dentro do alcancede 1 a 1.000 ng/ml_.
Complexos de ácido cítrico com tecnécio-99m rapidamente formamum complexo estável de tecnécio-99m-citrato. No contato com um composto deFórmula I, a transferência essencialmente quantitativa de tecnécio-99m de seucomplexo de citrato para o meio quelante de um composto de Fórmula I é reali-zada rapidamente e sob condições brandas. A quantidade de ácido cítrico (co-mo citrato de sódio) pode variar a partir de cerca de 0,5 mg/ml até a quantidademaximamente solúvel no meio. Quantidades preferenciais de ácido cítrico vari-am de 15 a 30 ng/ml.
A quantidade de composto de Fórmula I tendo um meio quelantepode variar a partir de 0,001 até cerca de 3 mg/mL, preferencialmente cerca de0,017 até cerca de 0,15 mg/mL. Finalmente, tecnécio-99m sob a forma de per-tecnetato pode ser usado em quantidades de preferencialmente cerca de 1 a 50mCi. A quantidade de mCi por mg de composto da presente invenção é prefe-rencialmente cerca de 30 a 150.
A reação entre um composto de Fórmula I e o complexo de ligantede transferência-íon metálico é preferencialmente realizada em uma soluçãoaquosa em um pH no qual um composto de Fórmula I é estável. Por "estável",se indica que o composto permanece solúvel e conserva sua atividade inibitóriacontra oc-trombina. Normalmente, o pH para a reação será de a partir de cercade 5 até 9, o pH preferencial sendo acima de 6 a 8. O complexo de tecnécio-99m-citrato e um composto de Fórmula I são incubados, preferencialmente emuma temperatura a partir de cerca de 20°C até cerca de 60°C, o mais preferen-cialmente a partir de cerca de 20°C até cerca de 37°C, por uma quantidade detempo suficiente para permitir a transferência do íon metálico do complexo decitrato para o meio quelante do composto de Fórmula I. De modo geral, menosde uma hora é suficiente para completar a reação de transferência sob estascondições.
Composições alternativas da presente invenção incluem um com-posto marcado com ln-111 da presente invenção.
A presente invenção também inclui composições dos compostos dapresente invenção as quais são úteis para estudo por imagens in vivo de trom-bos em um mamífero, consistindo nos compostos representados pela Fórmula Iem complexo com um átomo paramagnético.
Átomos paramagnéticos preferenciais são íons divalentes ou triva-lentes de elementos com um número atômico de 21 a 29,42,44 e 58 a 70. íonsadequados incluem cromo(lll), manganês(ll), ferro(lll), ferro(ll), cobalto(ll), ní-quel(ll), cobre(ll), praseodímio(lll), neodímio(lll), samário(lll) e itérbio(lll). Devi-do a seus momentos magnéticos muito fortes, são preferenciais gadolínio(lll),térbio(lll), disoprósio(lll), hólmio(lll), e érbio(lll). Especialmente preferencial pa-ra o átomo paramagnético é gadolínio(lll).
As composições da presente invenção podem ser preparadas com-binando um composto de Fórmula I com um átomo paramagnético. Por exem-plo, o oxido metálico ou um sal metálico (por exemplo, nitrato, cloreto ou sulfa-to) de um átomo paramagnético adequado é dissolvido ou suspendido em ummeio consistindo em água e um álcool, tal como álcool metílico, etílico ou iso-propílico. Esta mistura é adicionada a uma solução de uma quantidade equimo-lar de um composto de Fórmula I em um meio aquoso similar e agitada. A mis-tura da reação pode ser aquecida moderadamente até a reação ser completa-da. Composições insolúveis formadas podem ser isoladas por filtração, ao pas-so que composições solúveis podem ser isoladas por evaporação do solvente.Caso grupos ácidos sobre o meio quelante ainda estiverem presentes na com-posição da presente invenção, bases inorgânicas ou orgânicas, e mesmo ami-noácidos, podem ser adicionados para converter o complexo acidífero em umcomplexo neutro para facilitar o isolamento ou a purificação da composiçãohomogênea. Bases orgânicas ou aminoácidos básicos podem ser usados comoagentes neutralizantes, bem como bases inorgânicas tais como hidróxidos, car-bonatos ou bicarbonatos de sódio, potássio ou lítio.
A presente invenção também inclui composições diagnosticas asquais são úteis para estudo por imagens in wVode trombos em um mamífero,compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidadediagnosticamente eficaz de uma composição derivada de um composto deFórmula I.
A "quantidade diagnosticamente eficaz" da composição requeridacomo uma dose dependerá da via de administração, do tipo de mamífero sendotratado, e das características físicas do mamífero específico em consideração.
Estes fatores e sua relação para determinar esta dose são de conhecimentogeral dos clínicos versados nas técnicas do diagnóstico médico. Além disso, aquantidade diagnosticamente eficaz e o método de administração podem sertalhados para obter ótima eficácia mas dependerão de fatores tais como peso,dieta, medicação concorrente e outros fatores os quais os versados nas técni-cas médicas reconhecerão. A dose para estudo por imagens deve ser suficientepara detectar a presença do agente para estudo por imagens no sítio de umtrombo em questão. Tipicamente, o estudo por imagens radiológicas vai reque-rer que a dose proporcionada pela composição farmacêutica da presente in-venção seja de cerca de 5 a 20 u,Ci, preferencialmente cerca de 10 juCi. O es-tudo por imagens de ressonância magnética vai requerer que a dose proporcio-nada seja de cerca de 0,001 a 5 mmols/kg, preferencialmente cerca de 0,005 a0,5 mmol/kg de um composto de Fórmula I em complexo com átomo paramag-nético. Em qualquer caso, é de conhecimento geral na técnica que a dose realvai depender da localização do trombo.
"Veículos farmaceuticamente aceitáveis" para uso in vivo são deconhecimento geral na técnica farmacêutica, e são descritos, por exemplo, emRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaroedit. 1985). As composições farmacêuticas da presente invenção podem serformuladas com um veículo farmaceuticamente aceitável para proporcionar so-luções ou suspensões estéreis para administração injetável. Em particular, inje-táveis podem ser preparados em formas convencionais, quer como soluções oususpensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensõesem líquido antes da injeção, ou como emulsões. Excipientes adequados são,por exemplo, água, solução, salina, dextrose, manitol, lactose, lecitina, albumi-na, glutamato de sódio, cloridreto de cisteína, ou similares. Além disso, casodesejado, as composições farmacêuticas injetáveis podem conter quantidadesmenores de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes,agentes de tamponamento do pH, e similares. Caso desejado, podem ser utili-zadas preparações para aumento da absorção (por exemplo, lipossomas).
A presente invenção também engloba composições diagnosticaspreparadas para armazenamento ou administração. Estas adicionalmente con-teriam conservantes, estabilizantes e corantes. Por exemplo, benzoato de só-dio, ácidos sórbico e ésteres de ácido para-hidroxibenzóico podem ser adicio-nados como conservantes. Idem em 1449. Além disso, podem ser usados anti-oxidantes e agentes de suspensão.
Os métodos de estudo por imagens in vivo da presente invençãotambém oferecem várias vantagens em relação às técnicas de estudo por ima-gens prévias para a detecção ou monitoração da presença, tamanho, regressãoou aumento de um trombo. Em particular, a presente invenção proporcionacompostos, composições e composições diagnosticas que ligam firmemente àtrombina associada com um trombo e deste modo reduzem o "fundo" devido àradioatividade circulante ou paramagnetismo originário de agente para estudopor imagens não ligado. Além disso, espera-se que o estudo por imagens invivo por injeção intracoronária dos compostos, composições ou composiçõesdiagnosticas da presente invenção, seja quase instantâneo uma vez que estesagentes de estudo por imagens saturariam a trombina ligada ao trombo imediatamente.
Por conseguinte, a presente invenção também inclui métodos paraestudo por imagens in vivoóe um trombo em um mamífero, compreendendo asetapas de: (1) administrar a um mamífero uma quantidade diagnosticamenteaceitável de um composto, composição, ou composição diagnostica da presen-te invenção e (2) detectar um trombo em um vasoo sangüíneo.
O termo "estudo por imagens in vivo" conforme usado aqui, nestepedido de patente, se refere a métodos da detecção de um trombo em um ma-mífero, bem como a monitoração do tamanho, localização e número de trombosem um mamífero, bem como dissolução ou crescimento do trombo.
Ao empregar os compostos, composições ou composições diagnos-ticas in vivo por este método, a "administração" é realizada por via parenteral,ou em uma maneira direcionada sistêmica ou local. A administração sistêmica érealizada injetando os compostos, composições por composições diagnosticasda presente invenção em uma veia ou artéria conveniente e acessível. Isto in-clui mas não está limitado a administração pela veia antecubital. A administra-ção direcionada local é realizada injetando os compostos, composições oucomposições diagnosticas da presente invenção proximais em fluxo a uma veiaou artéria suspeita de conter trombos distais ao sítio de injeção. Isto inclui masnão está limitado a injeção direta dentro da vasculatura arterial coronária paraestudo por imagens de trombos da coronária, dentro da artéria carótida paraestudo por imagens de trombos na vasculatura cerebral, ou dentro de uma veiapedal para estudo por imagens de trombose de veia profunda da perna.
Além disso, a maneira de liberação de uma composição da presen-te invenção no sítio de um trombo é considerada dentro do âmbito do termo"administrar". Por exemplo, um composto representado pela Fórmula I tendoum meio quelante fixado ao mesmo pode ser injetado no mamífero, seguido emum momento posterior pelo átomo radioativo formando deste modo in vivo nosítio do trombo a composição compreendendo um composto de Fórmula I emcomplexo com um átomo radioativo. Alternativamente, uma composição com-preendendo um composto de Fórmula I em complexo com um átomo radioativopode ser injetada no mamífero.
A "quantidade diagnosticamente eficaz" dos compostos, composi-ções ou composições diagnosticas usados nos métodos da presente invenção,conforme previamente mencionado, dependerão da via de administração, dotipo de mamífero sendo tratado, e das características físicas do mamífero espe-cífico sob tratamento. Estes fatores e sua relação para determinar esta dosesão de conhecimento geral dos profissionais versados na técnica do diagnósti-co médico. A dose para estudo por imagens in vivo deve ser suficiente paradetectar a presença do agente de estudo por imagens no sítio de um tromboem questão. Tipicamente, estudo por imagens radiológicas vai requerer que adose proporcionada pela composição diagnostica da presente invenção seja decerca de 5 a 20 (iCi, preferencialmente cerca de 10 u.Ci. Estudo por imagens deressonância magnética vai requerer que a dose proporcionada pela composiçãodiagnostica seja de cerca de 0,001 a 5 mmol/kg, preferencialmente cerca de0,005 a 0,5 mmol/kg de um composto de Fórmula I em complexo com átomoparamagnético. Em qualquer caso, é de conhecimento na técnica que a dosereal vai depender da localização do trombo.
A detecção de um trombo por estudo por imagens é tornada possí-vel pela presença de átomos radioativos ou paramagnéticos localizados emsemelhante trombo.
Os átomos radioativos associados com as composições e composi-ções diagnosticas da presente invenção são preferencialmente estudados porimagens usando um meio de detecção de radiação capaz de detectar radiaçãogama, tal como um câmera gama ou similares. Tipicamente, câmeras para es-tudo por imagens de radiação empregam um meio de conversão (em que o raiode alta energia gama é absorvido, deslocando um elétron o qual emite um fótonem seu retorno para seu estado fundamental), detectores fotoelétricos dispos-tos dentro de uma câmara de detecção espacial (para determinar a posição dosfótons emitidos), e conjunto de circuitos para analisar os fótons detectados den-tro da câmara e produzir uma imagem.
Os átomos paramagnéticos associados com as composições ecomposições diagnosticas da presente invenção são detectados em sistemasde estudos por imagens de ressonância magnética (MRI). Em semelhantes sis-temas, um forte campo magnético é usado para alinhar os vetores de spin nu-clear dos átomos no corpo de um paciente. O campo é agitado pela presençade átomos paramagnéticos localizados em um trombo e uma imagem do paci-ente é lida à medida que os núcleos retornam a seus alinhamentos de equilíbrio.
DEFINIÇÕES
O termo "cerca de" conforme empregado aqui, neste pedido de pa-tente, pretende indicar +/-15% ao modificar uma quantidade de reagente usa-do; por exemplo "cerca de 1 mmol" se refere a um alcance de 0,85 mmol a 1,15mmol. O termo "cerca de" conforme empregado aqui, neste pedido de patente,pretende indicar +/- 5°C ao referir a uma temperatura; por exemplo, "cerca de40°C" se refere a uma faixa de temperatura de 35°C a 45°C.
O termo "alquila" conforme empregado aqui, neste pedido de paten-te, por si mesmo ou como parte de outro grupo se refere tanto a radicais de ca-deia reta quanto ramificada de até 12 carbonos, tais como metila, etila, propila,isopropila, butila, f-butila, isobutila, pentila, hexila, isohexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetilpentila, nonila, decila, undecila, dodecila. Pre-ferencialmente, alquila é 1 a 6 átomos de carbono.
O termo "alquenila" é usado aqui, neste pedido de patente, paraindicar um radical de cadeia reta ou ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, amenos que a extensão da cadeia seja limitada a isso, incluindo, mas não limita-do a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metila-l-propenila, 1-butenila, 2-butenila, e similares. Preferencialmente, a cadeia alquenila tem 2 a 10 átomosde carbono de extensão, mais preferencialmente, 2 a 8 átomos de carbono deextensão ainda mais preferencialmente de 2 a 4 átomos de carbono de exten-são.
O termo "alquinila" é usado aqui, neste pedido de patente, para in-dicar um radical de cadeia reta ou ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, amenos que a extensão da cadeia seja limitada a isso, em que há no mínimouma ligação tripla entre dois dos átomos de carbono na cadeia, incluindo, masnão limitado a, acetileno, 1-propileno, 2-propileno, e similares. Preferencialmen-te, a cadeia alquinila tem 2 a 10 átomos de carbono de extensão, mais prefe-rencialmente, 2 a 8 átomos de carbono de extensão, ainda mais preferencial-mente de 2 a 4 átomos de carbono de extensão.
Em todos os casos aqui, neste pedido de patente, onde há umaporção alquenila ou alquinila como um grupo substituinte, a ligação insaturada,isto é, a ligação vinileno ou acetileno, preferencialmente não está fixada direta-mente a uma porção nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
O termo "grupo de retirada de elétrons" se refere a um substituinteo qual traz densidade eletrônica para si próprio e para longe de outras áreas.Exemplos de grupos de retirada de elétrons são: fenila, heteroarila, halogênio,-NO2, -CN, sulfona, sulfóxido, éster, sulfonamida, carboxamida, alcóxi, alcoxié-ter, alquenila, alquinila, -OH, -C(0)alquila, -C02H, -Ofenila, -Oheteroarila, e -CF3.
O termo "heteroarila" conforme empregado aqui, neste pedido depatente, se refere a grupos tendo 5 a 14 átomos do anel; 6,10 ou 14 n elétronscompartilhados em uma disposição cíclica; e contendo átomos de carbono e 1,2 ou 3 heteroátomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre (onde exemplos de gru-pos heteroarila são: grupos tienila, benzo[b]tienila, nafto[2,3-b]tienila, tiantrenila,furila, piranila, isobenzofuranila, benzoxazolila, cromenila, xantenila, fenoxatiini-la, 2/-/-pirrolila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piri-dazinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, indazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinazolinila, cinolini-la, pteridinila, 4a/-/-carbazolila, carbazolila, p-carbolinila, fenantridinila, acridinila,perimidinila, fenantrolinila, fenazinila, isotiazolila, fenotiazinila, isoxazolila, fura-zanila e fenoxazinila).
O termo "heteroátomo" é usado aqui, neste pedido de patente,para indicar um átomo de oxigênio ("O"), um átomo de enxofre ("S") ou umátomo de nitrogênio ("N"). Será reconhecido que quando o heteroátomo énitrogênio, pode formar uma porção NRaRb, em que Ra e Rb são, de modoindependente um do outro, hidrogênio ou C1 a C8 alquila, ou junto com o ni-trogênio ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou insaturado de 5,de 6, ou de 7 membros.
O termo "triflato" se refere ao ânion trifluorometano sulfonato,CF3SO3", abreviado OTf". A forma adjetivai de "triflato" é "tríflico". Por exemplo,anidrido tríflico se refere a anidrido de trifluorometano sulfonato, (CF3S02)20,abreviado Tf20.SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I(sob a forma de produtos solúveis ou dispersíveis em água ou em óleo) incluemos sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternários os quaissão formados, por exemplo, a partir de ácidos ou bases inorgânicos ou orgâni-cos. Exemplos de similares sais de adição de ácido incluem acetato, adipato,alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato,canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato,etanossulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, hep-tanoato, hexanoato, cloridreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxieta-nossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicoti-nato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato,pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, tosilato, trifluoroa-cetato, e undecanoato. Sais de base incluem sais de amônio, sais de metais deálcali tais como sais de sódio e potássio, sais de metais terrosos alcalinos taiscomo sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais dedicicloexilamina, N-metila-D-glucamina, e sais com aminoácidos tais como argi-nina, lisina, e assim por diante, incluindo sais com uma porção guanidinila. A-lém disso, os grupos contendo nitrogênio básico podem serquaternizados comos agentes referidos como haletos de alquila inferior, tais como metila, etila,propila, e cloretos de butila, brometos e iodetos; sulfatos de dialquila como di-metila, dietila, dibutila, e sulfatos de diamila; haletos de cadeia longa tais comodecila, laurila, miristila e cloretos de estearila, brometos e iodetos; haletos dearalquila como brometos de benzila e fenetila e outros. Ácidos preferenciaispara formar sais de adição de ácido incluem HCI, HBr, ácido sulfúrico e ácidonaftaleno-1,5-sulfúrico.
APLICAÇÕES
Para sua aplicação de uso final, a presente invenção pode ser em-pregada para uma série de fins terapêuticos. A presente invenção inibe trombi-na. Portanto, estes compostos são úteis para o tratamento ou a profilaxia deestados caracterizados por trombose venosa ou arterial anormal envolvendo ouprodução ou ação de trombina. Estes estados incluem, mas não estão limitadosa, trombose de veia profunda; embolismo pulmonar; trombose arterial; embo-lismo sistêmico geralmente do átrio durante fibrilação arterial ou do ventrículoesquerdo depois de enfarte do miocárdio transmural; angina instável; resteno-se; síndrome da angústia respiratória do adulto; choque endotóxico; hipercoa-gulabilidade durante ou depois de quimioterapia ou radioterapia; coagulopatiaintravascular disseminada a qual ocorre durante choque séptico, infecções vi-rais e câncer; enfarte do miocárdio; derrame; bypass de artéria coronária; for-mação de fibrina no olho; cirurgia ortopédica tal como reposição de quadrila; eformação de trombo resultante ou de terapia trombolítica ou de angioplastiacoronária transluminal percutânea (PCTA). Um uso preferencial da invenção épara a profilaxia ou o tratamento de trombose de veia profunda.
Espera-se que os compostos da presente invenção têm utilidade notratamento e na profilaxia de coagulação intravascular disseminada causadapor qualquer mecanismo inclusive bactérias, trauma múltiplo, e intoxicação.
Espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis emsituações onde há níveis elevados de trombina sem sinais de hipercoagulabili-dade, tais como em doença de Alzheimer e pancreatite.
Outros usos incluem o uso dos referidos inibidores de trombina co-mo anticoagulantes ou embutidos em ou ligados fisicamente a materiais usadosna fabricação de dispositivos usados na coleta de sangue, na circulação san-güínea, e no armazenamento de sangue, tais como catéteres, máquinas de diá-lise sangüínea, seringas e tubos de coleta de sangue, e tubulações de sangue.Os compostos da presente invenção também podem ser usados como um anti-coagulante em circuitos extracorpóreos de sangue.
Foi demonstrado que os "stents" reduzem a restenose, mas sãotrombogênicos. Uma estratégia para reduzir a trombogenicidade dos "stents" érevestir, embutir, adsorver ou fixar de modo covalente um agente inibidor detrombina à superfície do "stent". Os compostos da presente invenção podemser empregados para este fim. Os compostos da invenção podem ser fixados a,ou embutidos dentro de polímeros solúveis e/ou biodegradáveis e depois dissorevestidos sobre materiais de "stent". Os polímeros referidos podem incluir poli-vinilpirrolidona, poliidróxi-propilmetacrilamida-fenol, poliidroxietila-aspartamida-fenpl, ou oxido de polietileno-polilisina substituído com resíduos palmitoíla, áci-do poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico e ácido poli-glicólico, poliépsilon caprolactona, ácido poliidróxi butírico, poliortoésteres, poli-acetais, polidiidropiranos, policianoacrilatose copolímeros em bloco reticuladosou antipáticos de hidrogéis. Vide o Requerimento de Patente Européia N9 761251, o Requerimento de Patente Européia N9 604.022, a Patente CanadenseN9 2.164.684 e os Requerimentos de Patente Internacional Publicados PCT N—WO 96/11668, WO 96/32143 e WO 96/38136.
Em virtude dos efeitos da trombina sobre um hospedeiro de tiposcelulares, tais como células musculares lisas, células endoteliais e neutrófilos,os compostos da presente invenção encontram uso adicional no tratamento ouna profilaxia da síndrome da angústia respiratória do adulto; em reações infla-matórias; na cura de feridas; em lesão por reperfusão; em aterosclerose; e emrestenose depois de uma lesão tal como angioplastia de balão, aterectomia, ecolocação de "stent" arterial.
Os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamentode doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer e doença deParkinson.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados emuma quantidade eficaz dentro da faixa de dosagem de cerca de 0,1 até cercade 500 mg/kg, preferencialmente entre 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, em umregime em dose única ou 2 a 4 doses diárias divididas.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combi-nação com agentes trombolíticos tais como ativadorde plasminogênio tecidual,estreptoquinase, e uroquinase. Adicionalmente, os compostos da presente in-venção podem ser usados em combinação com outros farmacos antitrombóti-cos ou anticoagulantes tais como, mas não limitados a, antagonistas de fibrino-gênio e antagonistas de receptor de tromboxano.
Os compostos da presente invenção também podem ser ligadoscom polímeros solúveis como veículos de farmacos direcionáveis. Os polímerosreferidos podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidróxi-propilmetacrilamida-fenol, poliidroxietila-aspartamida-fenol, ou oxido de polieti-leno-polilisina substituído com resíduos palmitoíla. Além disso, os compostos dapresente invenção podem ser ligados a uma classe de polímeros biodegradá-veis úteis para obter liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácidopoliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico e ácido poliglicó-lico, poliépsilon caprolactona, ácido poliidróxi butírico, poliortoésteres, poliace-tais, polidiidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco reticulados ouantipáticos de hidrogéis.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser administra-das a qualquer animal que pode experimentar os efeitos benéficos dos compos-tos da invenção. Em primeiro lugar entre os animais referidos estão ser huma-nos, embora não se pretenda que a invenção seja assim limitada.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem seradministradas por qualquer meio que atinja seu fim pretendido. Por exemplo, aadministração pode ser por vias parenteral, subcutânea, intravenosa, intramus-cular, intraperitoneal, transdérmica, bucal, ou ocular. Alternativamente, ou si-multaneamente, a administração pode ser pela via oral. A dosagem administra-da dependerá da idade, da saúde, e do peso do receptor, do tipo de tratamentosimultâneo, se for o caso, da freqüência do tratamento, e da natureza do efeitodesejado.
Além dos compostos farmacologicamente ativos, as novas prepara-ções farmacêuticas podem conter veículos farmaceuticamente aceitáveis ade-quados compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamentodos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceutica-mente.
As preparações farmacêuticas da presente invenção são fabricadasem uma maneira que é, a própria, conhecida, por exemplo, por meio de proces-sos convencionais de misturação, granulação, fabricação de drágea, dissolu-ção, ou liofilização. Deste modo, preparações farmacêuticas para uso oral po-dem ser obtidas combinando os compostos ativos com excipientes sólidos, op-cionalmente triturando a mistura resultante e processando a mistura de grânu-los, depois de adicionar auxiliares adequados, caso desejado ou necessário,para obter núcleos de comprimidos ou drágeas.Para composições da presente invenção adequadas para adminis-tração a um ser humano, o termo "excipiente" significa incluir, mas não ser limi-tado por, os excipientes descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association, 2nd Ed. (1994), o qual é aqui, a este pe-dido de patente, incorporado por meio de referência em sua totalidade. Excipi-entes adequados são, em particular, enchimentos tais como sacarídeos, porexemplo, lactose ou sacarose, manitol ou sorbitol, preparações celulósicas e/oufosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato tricálcico ou fosfato de hidrogênio decálcio, bem como ligantes, tais como, pasta de amido, usando, por exemplo,amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, tra-gacanto, metila celulose, hidróxi-propilmetilcelulose, carboximetilcelulose desódio, e/ou polivinila pirrolidona. Caso desejado, podem ser adicionados agen-tes desintegrantes, tais como, os amidos mencionados acima e também carbo-ximetila-amido, polivinila pirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou umsal dos mesmos, tal como, alginato de sódio. Auxiliares são, acima de tudo,agentes reguladores de fluxo e lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácidoesteárico ou sais dos mesmos, tais como, estearato de magnésio ou estearatode cálcio, e/ou polietileno glicol. Núcleos de drágeas são proporcionados comrevestimentos adequados que, caso desejado, são resistentes a sucos gástri-cos. Para este fim, podem ser usadas soluções concentradas de sacarídeos, asquais podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinila pirrolidona,polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicosadequados ou misturas de solventes. De modo a produzir revestimentos resis-tentes a sucos gástricos, são usadas soluções de preparações celulósicas ade-quadas, tais como, ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetila-celulose. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos decomprimidos ou drágeas, por exemplo, para identificação ou de modo a carac-terizar combinações de doses de composto ativo.
Outras preparações farmacêuticas as quais podem ser usadas porvia oral incluem cápsulas dura feitas de gelatina, bem como cápsulas macias,seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como, glicerol ou sorbitol. Ascápsulas dura podem conter os compostos ativos sob a forma de grânulos quepodem ser misturados com enchimentos tais como lactose, ligantes tais comoamidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcio-nalmente, estabilizantes. Em cápsulas moles, os compostos ativos são prefe-rencialmente dissolvidos ou suspendidos em líquidos adequados, tais como,óleos graxos ou parafina líquida. Além disso, podem ser adicionados estabili-zantes.
Formulações adequadas para administração parenteral incluemsoluções aquosas dos compostos ativos em forma hidrossolúvel, por exemplo,sais hidrossolúveis, soluções alcalinas e complexos de inclusão de ciclodextri-na. Sais alcalinos especialmente preferenciais são sais de amônio preparados,por exemplo, com Tris, hidróxido de colina, Bis-Tris propano, N-metilglucamina,ou arginina. Uma ou mais ciclodextrinas modificadas ou não modificadas po-dem ser empregadas para estabilizar e aumentar a solubilidade em água doscompostos da presente invenção. Ciclodextrinas úteis para este fim são descri-tas nas Patentes dos Estados Unidos N- 4.727.064, 4.764.604, e 5.024.998.
Além disso, podem ser administradas suspensões dos compostosativos como suspensões oleosas ou para injeção apropriadas. Solventes ouveículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, por exemplo, óleo de ger-gelim, ou ésteres de ácidos graxos sintéticos, por exemplo, oleato de etila outriglicerídeos ou polietileno glicol-400 (os compostos são solúveis em PEG-400). Suspensões aquosas para injeção podem conter substâncias que aumen-tam a viscosidade da suspensão, por exemplo, sódio carboximetila celulose,sorbitol, e/ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter esta-bilizantes.
Os exemplos seguintes são ilustrativos, mas não limitantes, do mé-todo e das composições da presente invenção. Outras modificações e adapta-ções adequadas da variedade de condições e parâmetros normalmente encon-trados e óbvios para os versados na técnica estão dentro do espírito e do âmbi-to da invenção.
MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS
Compostos da presente invenção podem ser sintetizados de acordocom o Esquema I.Esquema I
<formula>formula see original document page 24</formula>
Uma solução de H2N-CH2-Y em solventes tais como DCM ouCH3CN é adicionada a uma mistura de éter 4-nitro-fenílico de ácido (6-cloro-3-ciano-5-f lúor-1 -óxi-piridin-2-ila)-acético, conforme preparado no Exemplo 1 i, emum solvente tal como CHCI3 em uma temperatura de -40°C a 150°C, preferen-cialmente temperatura ambiente, sob ar para proporcionar o composto III. Com-postos de fórmula H2N-CH2-Y ou estão disponíveis comercialmente ou podemser sintetizados de acordo com métodos conhecidos; vide: Org. Process Res.Dev. Vol 8, p. 192,2004, e J. Med. Chem. Vol 46, p. 461,2003. Uma mistura decomposto III, X-NH2, uma base tal como diisopropiletilamina (DIEA), e um sol-vente tal como DMSO é então agitada sob ar em uma temperatura a partir datemperatura ambiente até 150°C, preferencialmente 100°C para proporcionar ocomposto I. Compostos de fórmula X-NH2 podem ser preparados por métodosconhecidos; vide Org. Process Res. Dev. Vol 8, p.192,2004, J. Org. Chem. Vol68, p.8838,2003, WO 9911267, WO 2004091613, J. Med. Chem. 46:461,2003,and Chem. Pharm. Buli. 48:982, 2000.
Este Pedido também proporciona um método prático para prepararnão somente os novos compostos da invenção, mas também um método deampla aplicabilidade geral para a oxidação de piridinas altamente deficientes deelétrons e outros compostos de heteroarila contendo N para seus N-óxidos. He-teroarilas contendo N preferenciais são piridinas, pirimidinas, pirazinas, e quino-linas. A reação ocorre em condições neutras a acidíferas que são toleradas poralguns grupos funcionais sensíveis a ácido. A reação prossegue em CH3CN ouuma mistura de CH3CN e DCM (diclorometano). A reação também é aplicável apirimidinas deficientes de elétrons e quinolinas deficientes de elétrons. Condi-ções de reação gerais são mostradas no Esquema 2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que EWG é um grupo de retirada de elétrons, preferencialmente halogênio,-CF3, éster, ou -CN; e
n é 1, 2, 3, 4, ou 5.
Os versados na técnica reconhecerão que grupos alquila podemestar presentes sobre o heteroarila além do um ou mais grupos de retirada deelétrons. Um exemplo preferencial é mostrado no Esquema 3, e um exemploparticularmente preferencial é um em que EWG é -C02alquila.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 25</formula>
Os aspectos mais importantes da reação são a combinação de per-carbonato de sódio e anidrido tríflico. Os versados na técnica reconhecerão queembora as reações tenham sido interrompidas depois de ou 3,5 horas ou 16horas, que a reação pode ser realizada sucessivamente usando qualquer perí-odo de tempo a partir de cerca de 30 minutos até uma semana. A verificação dareação por TLC para perda de matéria-prima é a determinação mais fidedignado desfecho da reação. Também será reconhecido que podem ser usadas tem-peraturas fora do alcance de 0°C até a temperatura ambiente. Nós prevemosque a reação pode ser realizada sucessivamente dentro do alcance de tempe-ratura de -50°C a 40°C. Os versados na técnica também reconhecerão que po-dem ser usados solventes diferentes de acetonitrilo, especialmente misturas desolventes tais como acetonitrilo e cloreto de metileno (Nota: Nós não recomen-damos usar um solvente etéreo na presença de um forte oxidante por razões desegurança). Finalmente será reconhecido que as etapas de extinção da reação(vertendo a reação dentro de uma mistura de gelo moído e bicarbonato de só-dio), extração com cloreto de metileno, destruição do excesso de peróxido dehidrogênio com metabissulfito de sódio, e isolamento do produto usando umacápsula de sílica ISOLUTE® não são aspectos cruciais da invenção, e qualquerum versado na técnica será capaz de extinguir esta reação e isolar o produtopor métodos alternativos.
Procedimento Geral: A um frasco de 4 dram secado ao forno éadicionada a piridina (1,0 mmol), percarbonato de sódio (157 mg, 1,0 eq). eCH3CN anídrico (5,0 ml_). To a suspensão, resfriada em um banho de águagelada, é adicionada gota a gota de anidrido tríflico (339 |xL, 2,0 eq.). For-mam-se bolhas durante a adição de anidrido tríflico. A mistura continua aagitação por 3,5 horas a 0°C. A maior parte do percarbonato de sódio sólidodesaparece depois de 3 horas. A reação pode ser monitorada usando TLC(ou espectro de RMN) de uma alíquota elaborada para monitorar o consumode matéria-prima, e a reação pode ser extinta quando o espectro de RMN ouTLC indica que não está mais ocorrendo reação. A mistura da reação é emseguida vertida sobre uma mistura de gelo móido (10 g) e bicarbonato desódio saturado (40 ml_). Depois de agitar por 30 min, a mistura é extraídacom DCM (3 x 20 ml_). A solução combinada de DCM é lavada com salmou-ra (20 ml_) e secada sobre sulfato de sódio. A solução aquosa é tratada comsolução a 10% de Na2S205. Depois da concentração, a solução de DCM écarregada sobre uma cápsula de 20 g de sílica ISOLUTE® e elutriada comHexano/EtOAc. A Tabela 1 mostra oxidações típicas de piridinas deficientesde elétrons.Tabela 1
<table>table see original document page 27</column></row><table>
* As reações foram deixadas de um dia para o outro para aquecer até a tempe-ratura ambiente durante 2 a 3 horas.
Alternativamente, uma oxidação preferencial de uma piridina, piri-midina, quinolina, ou piridazina deficiente de elétrons pode ser realziada usandoperóxido de hidrogênio de uréia ao invés de percarbonato de sódio. Condiçõesde reação preferenciais são mostradas no Esquema 4.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que
EWG é um grupo de retirada de elétrons, preferencialmente halo-gênio, -CF3, éster, ou -CN; e
n é 1, 2, 3, 4, ou 5.
Os aspectos mais importantes da reação são a combinação de pe-róxido de hidrogênio de uréia e anidrido tríflico.
EXEMPLO 1
2-[3-Ciano-6-(2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamino)-5-flúor-1-óxi-piridin-2-ila]-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida diidrocloreto
<formula>formula see original document page 28</formula>
a. 2,5,6-Trifluoro-nicotinonitrilo2,6-Dicloro-5-flúor-nicotinonitrilo (25,67 g, 134 mmols) e KF secado por pulveri-zação (23,6 g, 406 mmols) (Aldrich), ambos os quais tinham sido pulverizadosrecentemente sob ar para remover grumos, foram agitados juntos para assegu-rar completa misturação antes de adicionar DMSO seco (30 ml_). A mistura foieficientemente agitada em temperatura ambiente sob argônio por 1 a 2 min, eem seguida colocada em um banho de óleo a 100°C e agitada por 5 min. Emseguida a temperatura foi aumentada para 130°C durante o decurso de 10 min,e a mistura foi agitada nesta temperatura por 40 min. O espectro de RMN dasalíquotas da reação demonstraram 86% de conversão depois de 10 minutos a130°C, e >95% de conversão depois de 40 min. A mistura púrpura espessa foiem seguida deixada para esfriar até a temperatura ambiente, agitada com DCM(30 ml_) sobre um banho de gelo, e em seguida carregada diretamente sobreuma coluna de sílica por cintilação (1,0 kg de sílica-gel; 120 mm x 6") pré-equilibrada com DCM. A elutriação de DCM (frações de 140 mL; frações 10-19combinadas) proporcionou 20,65 g de um óleo âmbar claro transparente. Umespectro de RMN demonstrou uma proporção a 1:0,58 mol de composto do títu-lo : DMSO (16,0 g de composto do título; 76%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ô7,99 (m, 1H). LC/MS (ESI): massa calculada 158,0, encontrado 159,5 (MH)+.
b. 6-ferc-Butóxi-2,5-diflúor-nicotinonitrilo
Uma solução de 1,04 M de KOtBu em t-BuOH (110 mL, 114 mmols)pré-misturada com THF (20 mL) foi adicionada gota a gota durante 15 min parauma solução agitada a 0°C de 2,5,6-trifluoro-nicotinonitrilo (16,0 g, 101 mmol)contaminada com um adicional de 4,6 g de DMSO, conforme preparado na eta-pa precedente, em t-BuOH (80 mL) e THF (15 mL; para evitar o congelamento).
A solução âmbar avermelhada homogênea resultante foi agitada por um adicio-nal de 5 min a 0°C, o banho de gelo foi então removido, e a solução foi agitadapor um adicional de 20 min em temperatura ambiente. A reação foi em seguidaextinta com 5 M de NH4CI (100 mL) e extraída com éter (2 x 100 mL). As ca-madas orgânicas combinadas foiram lavadas com água (1 x 100 ml_), 1 M deNaCI (1 x 150 ml_), e 4 M de NaCI (1 x 100 mL), e a camada orgânica púrpuratransparente foi secada (Na2S04), concentrada sob pressão reduzida, absorvi-da em éter (50 mL), e filtrada através de um bloco de terra diatomácea. A tortado filtrado foi lavada com éter (3 x 50 mL), e os filtrados combinados foramconcentrados sob pressão reduzida a 50-60°C para proporcionar 20,89 g de umóleo púrpura claro. RMN indicou uma proporção molar de 89:11 do compostodo título e 2,6-di-terc-butóxi-5-flúor-nicotinonitrilo (18,22 g de composto do título;85%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 0 7,60 (dd, 1H), 1,67 (s, 9H).
c. Ester terc-butila metílico de ácido malônico, sal de sódio
<formula>formula see original document page 30</formula>
Uma mistura de NaH em temperatura ambiente (1,50 g, 59,4mmols) em éter (50 mL) foi colocada em um banho a -78°C e em seguida foiimediatamente tratada com cinco porções de aproximadamente 2 mL de ácidomalônico terc-butila éster metila éster (10,33 g, 59,4 mmol) sob ar com turbilho-namento intermitente. Não ocorreram bolhas ou exotérmico. Imediatamentedepois do completamento da adição do malonato, o frasco frouxamente tampa-do foi turbilhonado em um banho a 0°C por 1 a 2 min (sem bolhas), e em se-guida cautelosamente em temperatura ambiente por 10 min com aquecimentopor pistola térmica intermitente. Depois de suave borbulhamento começar, areação foi deixada em descanso em tempertura ambiente por 1 hora com turbi-Ihonamento ocasional, ponto no qual resultou uma pasta espessa. Em seguidaos voláteis foram removidos por evaporação giratória a 40°C, seguida por altovácuo a 40°C, para proporcionar o composto do título como um pó branco es-sencialmente não higroscópico facilmente manuseado (11,37 g, 98%).
d. 2-(6-terc-Butóxi-3-ciano-5-flúor-piridin-2-ila)-malônico ácido terc-butila éstermetila éster
<formula>formula see original document page 30</formula>
Uma mistura espessa de 6-terc-butóxi-2,5-diflúor-nicotinonitrilo(18,22 g, 85,9 mmols), conforme preparado no Exemplo 1 b, sal de sódio de ma-lônico ácido terc-butila éster metila éster (34,49 g, 176 mmols), conforme prepa-rado na etapa anterior, e dioxana (110 ml_) foi agitada sob argônio a 95°C (ba-nho de óleo) por 14 h. A solução âmbar escura homogênea resultante foi dei-xada para esfriar até a temperatura ambiente, diluída com éter (150 ml_), e la-vada com uma solução de 1,0 M de NaH2P04 (200 ml_) contendo 2,0 M de áci-do cítrico (40 ml_). A camada aquosa foi extraída de volta com éter (1 x 100ml_), as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 4 M de NaCI (1 x100 mL), secadas (Na2S04), e concentrada sob pressão reduzida. Malônicoácido terc-butila éster metila éster foi largamente removido do resíduo por altovácuo a 95°C por 1 h para proporcionar o composto do título como um óleo vis-coso marrom escuro, transparente (32,37 g, aproximadamente 100% de rendi-mento bruto). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,48 (d, 1H), 5,06 (s, 1H), 3,80 (s,3H), 1,62 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).
e. Éster metílico de ácido (3-ciano-5-flúor-6-hidróxi-piridin-2-ila)-acético
<formula>formula see original document page 31</formula>
Anisol (6 mL, 55 mmol) e TFA (58 mL, 750 mmol) foi adicionado a2-(6-terc-butóxi-3-ciano-5-flúor-piridin-2-ila)-malônico ácido terc-butila éster me-tila éster (31,87 g, 87 mmol), conforme preparado na etapa anterior, e a soluçãohomogênea foi agitada a 40°C por 1.5 h. A reação foi em seguida concentradasob evaporação giratória a 40°C, TFA foi novamente adicionado (130 mL, 1,74mol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Areação foi novamente concentrada sob evaporação giratória a < 40°C e o óleoespesso resultante foi dissolvido em CHCI3 (100 mL). Em seguida, 2,0 M deK2CO3 (100 mL) foi adicionado com agitação em porções de 5 a 10 mL furante5 a 10 min a 0°C até a camada aquosa ter pH 9.2,0 M de ácido cítrico (30 mL)foi adicionado em porções com agitação a 0°C até pH 4, e CHCI3 (100 mL) eágua (100 mL) foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com CHCI3 (2x 100 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2S04), econcentradas para proporcionar um óleo escuro viscoso (16.6 g). Cromatografiapor cintilação de sílica do resíduo (9:1 —> 7:3 DCM/acetona) proporcionou ocomposto do título como um sólido amarelo (9,10 g, 51%). 1H-RMN (300 MHz,CDCI3) ô 12,73 (brs, 1H), 7,30 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
f. Ester metílico de ácido (6-cloro-3-ciano-5-flúor-piridin-2-ila)-acético
<formula>formula see original document page 32</formula>
Uma mistura de éster metílico de ácido (3-ciano-5-flúor-6-hidróxi-piridin-2-ila)-acético (9,10 g, 43,3 mmols), conforme preparado na etapa anteri-or, e POCI3 (40 ml_, 433 mmols) foi agitada a 95°C por 7 h. A solução marromhomogênea foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foiposto sobre um banho de gelo, diluído com éter (200 mL), e em seguida agitadocom água gelada (100 mL). A camada aquosa foi extraída com éter (1 x 100mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2S04), e concen-tradas sob pressão reduzida a 40°C para proporcionar o composto do títulocomo um óleo âmbar escuro transparente (9,45 g, 96%). 1H-RMN (300 MHz,CDCI3) 5 7,75 (d, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
g. Ácido (6-cloro-3-ciano-5-flúor-piridin-2-ila)-acético
<formula>formula see original document page 32</formula>
Uma mistura de éster metílico de ácido (6-cloro-3-ciano-5-flúor-piridin-2-iÍa)-acético (9,36 g, 40,9 mmols), conforme preparado na etapa anteri-or, 4,0 M de HCI (aq) (256 mL) e dioxana (51 mL) foi vigorosamente agitada a65°C por 2 h. A solução âmbar homogênea foi em seguida deixada para esfriaraté a temperatura ambiente, extraída com DCM (3 x 100 mL), secada (Na2S04)e concentrada sob pressão reduzida a 45°C para proporcionar o composto dotítulo como um óleo âmbar escuro transparente (7,40 g, 84%). 1H-RMN (300MHz, CDCI3) S 7,75 (d, 1H), 4,11 (s, 2H).
h. Éster 4-nitro-fenílico de ácido (6-cloro-3-ciano-5-flúor-piridin-2-ila)-acético
<formula>formula see original document page 32</formula>
Uma solução marrom homogênea de ácido (6-cloro-3-ciano-5-flúor-piridin-2-ila)-acético (2,37 g, 11,0 mmols), conforme preparado na etapa anteri-or, 4-nitrofenol (1,84 g, 13,2 mmols), e DCM (11 mL) foi agitada sob argônio a0°C enquanto 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC) (1,90 mL, 12,1 mmol) foi adicio-nada gota a gota com agitação durante 3 min. O banho de gelo foi imediata-mente removido depois de completamente da adição de DIC, e a mistura mar-rom com precipitate amarelo foi agitada em temperatura ambiente por 1 h 40min. A reação bruta foi em seguida diretamente carregada sobre uma coluna desílica por cintilação e elutridada com 96:4 de tolueno/CH3CN para proporcionaro composto do título como um óleo amarelo claro translúcido (3,11 g, 84%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,29 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 4,35 (d, 0,7Hz, 2H).
i. Ester 4-nitro-fenílico de ácido (6-cloro-3-ciano-5-flúor-1-óxi-piridin-2-ila)-acético
<formula>formula see original document page 33</formula>
Procedimento A
[ADVERTÊNCIA: Embora a reação descrita abaixo tenha prosseguido sem in-cidente, foi realizada atrás de um grande anteparo de plexiglas.] Percarbonatode sódio sólido (4,54 g, (contendo -25% de peso% (-43 mmols) de H202) daAldrich) foi adicionado em uma porção sob ar com agitação a uma solução a-marela clara a 0°C de éster 4-nitro-fenílico de ácido (6-cloro-3-ciano-5-flúor-piridin-2-íla)-acético (4,85 g, 14,5 mmols), conforme preparado na etapa anteri-or, em CH3CN (110 ml_). Anidrido tríflico (7,58 g, 26,9 mmols) foi em seguidaadicionado gota a gota com agitação a 0°C durante 11 min imediatamente de-pois da adição de percarbonato de sódio, e a solução amarela translúcida resul-tante foi agitada a 0°C por 3 h. A reação foi em seguida diluída com DCM ge-iadda (150 ml_) e extinta com 1 M de NaHC03 gelada (150 ml_), e a bicamadafoi agitada a 0°C por 7 min. A camada orgânica foi em seguida coletada; a ca-mada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL), e as camadas orgânicascombinadas foram secadas (2 x Na2S04), filtradas, e concentradas sob pressãoreduzida em temperatura ambiente para proporcionar 4,89 g do composto dotítulo bruto (RMN indica 68% em mol do composto do título, 25% em mol dematéria-prima, e 7% em mol de nitrofenol). Este material foi triturado por agita-ção com éter seco em temperatura ambiente por 5 min (1 x 50 mL; 1 x 25 mL).RMN revelou 84% em mol do composto do título, 16% em mol de matéria-prima, e completa remoção do nitrofenol. Quatro triturações mais de 20 minutospor agitação em temperatura ambiente (1 x 50 ml_ de éter, 1 x 55 ml_ de é-ter/DCM a 10:1, 1 x 50 mLde éter/DCM a 1:1, e 1 x50 mLde DCM), com re-moção do sobrenadante transparente depois de cada trituração, proporcionou ocomposto do título como um sólido acinzentado (2,96 g, 58%). RMN revelou96% em mol do composto do título e 4% em mol de matéria-prima. 1H-RMN(300 MHz, CDCI3) 8 8,29 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 4,37 (d, 0,7 Hz, 2H).
Procedimento B
Ester 4-nitro-fenílico de ácido (6-cloro-3-ciano-5-flúor-piridin-2-ila)-acético (35,90 g, 106,95 mmols) foi dissolvido em acetonitrilo (179,50 mL) eresfriado até 0°C usando um banho de gelo/água. Peróxido de hidrogênio deuréia (23,14 g, 245,98 mmols) foi adicionado à mistura e agitado por 5 min. Ani-drido trifluorometanossulfônico (66,38 g, 235,28 mmols) foi em seguida adicio-nado gota a gota à mistura da reação a 0°C durante 2,25 h enquanto mantendoa temperatura abaixo de 3,5°C. Depois da adição, a mistura continuou a agitarna mesma temperatura por 2 h. Peróxide de hidrogênio de uréia adicional (2,3g, 24,4 mmols), anidrido trifluorometanossulfônico (4 mL, 23,8 mmols) foramadicionados à mistura e a mistura foi em seguida agitada a 0°C por 30 min. Ou-tra alíquota de peróxido de hidrogênio de uréia (2,3 g, 24,4 mmols) e anidridotrifluorometanossulfônico (4 mL, 23,8 mmols) foram adicionadoa à mistura. Amistura foi agitada a 0°C por 15 min e HPLC indicou que a reação estava 96%completa. Solução de bissulfito de sódio (5%, 1000 mL) foi adicionado cuidado-samente à mistura mantendo ao mesmo tempo a temperatura abaixo de 10°C.
A mistura foi deixada para agitar a 0°C em um banho de gelo/água por 5 min eem seguida foi armazenada em um refrigerador de um dia para o outro. A pastasemifluida foi filtrada e lavada com água (2 x 100 mL e 50 mL). O sólido foi se-cado sob vácuo a 60°C por 6 h para produzir um sólido marrom (31,7 g, 84%).1 H-RMN (400 MHz, d3-acetonitrilo): 8,32 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,37 (m, 2H),4,32 (s, 2H). 19F-RMN (376 MHz, d3-acetonitrilo): -115 ppm. Anál. Elem. Cale.para C14H7N3O5CIF: C 47,81, H 2,00, N 11,95, F 5,40, Cl 10,08. Encontrado: C47,66, H 1,70, N 11,82, F 5,84, Cl 10,16. ponto de fusão = 171,9-173,6°C.j. (3-Flúor-piridin-2-ila)-metilamina
<formula>formula see original document page 35</formula>
Diidrocloreto de (3-flúor-piridin-2-ila)-metilamina (1,313 g, 6,60mmols) (pedido de patente internacional NQ WO 00/75134 A1; Chem. Pharm.Buli. 33:565, 1985) foi particionada entre éter (6 ml_) e 2,5 M de NaOH (5 ml_;12,5 mmols). A camada aquosa (pH aprox. 8) foi extraída com DCM (4 x 20ml_). A camada aquosa foi em seguida trazida para pH -12 com 2,5 M de Na-OH e extraída com DCM (2 x 20 mL), e o DCM e camadas de éter foram com-binadas, secadas (2 x Na2S04), e concentradas sob evaporação giratória a <30°C para proporcionar a base livre do composto do título como um óleo mar-rom escuro transparente (780 mg, 94%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,38 (dt,1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 4,06 (d, 2H), 1,83 (br s, 2H).
k. 2-(6-Cloro-3-ciano-5-flúor-1-óxi-piridin-2-ila)-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma solução homogênea de (3-flúor-piridin-2-ila)-metilamina (698mg, 5,53 mmols), conforme preparado na etapa anterior, em DCM (35 mL) eCH3CN (5 mL) foi adicionada to uma mistura de éster 4-nitro-fenílico de ácido(6-cloro-3-ciano-5-flúor-1-óxi-piridin-2-ila)-acético (1,801 g, 5,12 mmols), con-forme preparado no Exemplo 1i, em CHCI3 (10 mL) em temperatura ambientesob ar. O frasco foi em seguida tampado, e a mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente por 10 h, ponto no qual se tornou uma solução âmbar translúcida.[RMN indicou 85% de conversão para o composto do título, sem (3-flúor-piridin-2-ila)-metilamina remanescente. Depois de 10 h de reação, (3-flúor-piridin-2-ila)-metilamina adicional (68 mg, 0,53 mmol) foi adicionada, a reação foi agitadaum additional de 12 h, e em seguida foi concentrada por evaporação giratóriapara uma solução âmbar translúcida (-15 mL) adequada para carregamentodireto sobre uma coluna de cintilação de sílica pré-equilibrada com EtOAc. Elu-triação com EtOAc proporcionou o composto do título como um sólido acinzen-tado (1,29 g, 74%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 6 8,36 (dt, 1H), 7,55 (br s, 1H),7,44-7,36 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 4,66 (dd, 2H), 4,20 (s, 2H).1.2-[3-Ciano-6-(2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamino)-5-flúor-1-óxi-piri-2-ila]-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
Uma mistura de 2-(6-cloro-3-ciano-5-flúor-1-óxi-piridin-2-ila)-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida (1,156 g, 3,42 mmol), conforme preparado naetapa anterior, 2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamina (651 mg, 4,12 mmols) (J. Med.Chem. 46:461, 2003; Chem. Pharm. Buli. 48:982, 2000), DIPEA (622 uL, 3,76mmols), e DMSO-d6 (2,8 ml_) foi agitada sob ar a 100°C por 2 h. Neste momen-to, o RMN da reação bruta mostrou -95% de conversão. A reação bruta foi emseguida carregada sobre uma coluna de cintilação de sílica (600 mL de sílica-gel seca) pré-equilibrada com 4:1 de EtOAc/acetona, e elutriada com 4:1 -> 3:1de EtOAc/acetona para produzir o composto do título como um sólido bege(935 mg, 59%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,65 (m, 1H), 8,31 (dt, 1H), 7,99(m, 2H), 7,83 (td, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,31-7,20 (m,2H), 4,63 (dd, 2H), 4,55 (dt, 2H), 4,15 (s, 2H).
m. 2-[3-Ciano-6-(2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamino)-5-flúor-1-óxi-piridin-2-ila]-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida diidrocloreto
<formula>formula see original document page 36</formula>
Procedimento A
2-[3-Ciano-6-(2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamino)-5-flúor-1-óxi-piridin-2-ila]-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida (920 mg, 2,00 mmols), conforme preparado naetapa anterior, foi dissolvida em CH3CN seco (42 mL) com suave aquecimento.A esta solução homogênea quente foi adicionada em uma porção sob ar comturbilhonamento uma solução de 0,202 M de HCI/CH3CN (21 mL; 4,24 mmolsHCI). (A solução a 0,202 M de HCI/ CH3CN foi formada borbulhando brevemen-te gás de HCI seco para dentro de um cilindro graduado alcatroado contendoCH3CN seco até 47,7 ml_ de volume final). A solução homogênea foi capped edeixada em repouso de um dia para o outro em temperatura ambiente, comcristais começando a se formar dentro de 30 min. Depois da formação de cristalestar completa, o sobrenadante âmbar foi decantado, os cristais foram turbilho-nados com CH3CN seco (20 mL) e o solvente foi decantado, e os cristais foramentão raspados do frasco na presença de CH3CN (20 mL) e filtrados. Os cristaisforam então secados brevemente sob vácuo, pulverizado com almofariz e pilão,e secados sob vácuo de um dia para o outro para proporcionar, em uma colhei-ta, o composto do título como o monoidrato como um sólido cristalino rosa claro(612,3 mg, 57%). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) ô 8,82 (d, 1H), 8,65 (m, 1H),8,51 (dt, 1H), 8,10-8,00 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,77 (td, 1H), 7,60 (m, 1H), 4,89(d, 2H), 4,57 (dt, 2H), 4,15 (s, 2H). LC/MS (ESI): massa calculada base livre460,1, encontrado 461,1 (MH)+. Anál. Elem. Cale. para base livre • 2,04 HCI •1,07H2O 0,045CH3CN:C,45>57;HI3,68;N, 15,23; Cl, 13,02. Encontrado: C,45,47; H, 3,40; N, 15,1; Cl, 13,02. Karl Fischer% água: 3,46.
Procedimento B
Uma suspensão de 400 mg de 2-[3-ciano-6-(2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamino)-5-flúor-1-óxi-piridin-2-ila]-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamidaem 8,0 mL de acetonitrilo foi aquecida até 75°C usando um banho de óleo comagitação. O sólido começou a dissolver a 72°C e dissolveu completamente paraformar uma solução amarela a 75°C. A mistura foi deixada para esfriar lenta-mente no banho de óleo até aproximadamente 53°C. Uma solução de 0,2 mLde ácido clorídrico (37%, reagente ACS, cerca de 9,8 M) em 0,3 mL de acetoni-trilo foi adicionada gota a gota à mistura com agitação. Formou-se um precipi-tado quase imediatamente. A mistura foi deixada para esfriar até a temperaturaambiente enquanto foi agitada vigorosamente. A mistura foi deixada para esfriaraté a temperatura ambiente. A mistura foi em seguida colocada dentro do f ree-zer de um dia para o outro. A pasta semifluida resultante foi filtrada e enxagua-da com uma quantidade mínima de acetonitrilo gelado. O sólido obtido foi tritu-rado com um almofariz e pilão e secado a vácuo a 25°C de um dia para o outropara produzir um sólido branco cristalino (0,45 g, 94%): 1H-RMN (400 MHz,CD3OD) Ô 8,78 (dd, J= 1,14, 5,77 Hz, 1H), 8,60 (dm, J= 4,18 Hz, 1H), 8,46 (dt,J=1,16, 8,70 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H),7,97 (dt, J= 1,68, 7,81 Hz, 1H), 7,77 (d, J=11,98 Hz, 1H), 7,71 (td, J= 7,95, 0,99 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 4,91, 7,59 Hz, 1H),4,86 (d, J= 0,94 Hz, 2H), 4,54 (t, J= 13,90 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H).LC/MS (APCI): massa calculada base livre 460,1, encontrado 460,9 (MH)+. A-nál. Elem. Cale. para base livre • 2HCI • H20: C, 45,75; H, 3,66; N, 15,24; Cl,12,86; H20, 3,27. Encontrado: C, 45,63; H, 3,34; N, 15,11; Cl, 13,06. Karl Fis-cher% água: 3,15.
n. 2-[3-Ciano-6-(2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamino)-5-flúor-1-óxi-piridin-2-ila]-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida monoidrobrometo
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma suspensão de 2,0 g de 2-[3-ciano-6-(2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamino)-5-flúor-1 -óxi-piridin-2-ila]-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida em40 mL de acetonitrilo foi aquecida até 75°C usando um banho de óleo com agi-tação. O sólido começou a 72°C e dissolveu completamente para formar umasolução amarela a 75°C. A mistura foi deixada para esfriar lentametne no ba-nho de óleo até aproximadamente 53°C. Uma solução de 0,59 mL de ácidobromídrico (48%, reagente ACS, cerca de 8,84 M) em 2 mL de acetonitrilo foiadicionada gota a gota à mistura com agitação. Formou-se precipitado quaseimediatamente. A mistura foi deixada para esfriar até a temperatura ambienteenquanto foi agitada vigorosamente. A mistura foi em seguida colocada dentrodo freezer de um dia para o outro. A mistura resultante foi filtrada e enxaguadacom uma quantidade mínima de acetonitrilo gelado. O sólido obtido foi trituradocom um almofariz e pilão e secado a vácuo a 78°C por 2 horas para produzirum sólido cristalino amarelo pálido (2,11 g, 86%): 1H-RMN (400 MHz, CD3OD)ô 8,76 (dd, J= 1,12, 5,71 Hz, 1H), 8,60 (dm, J= 4,73 Hz, 1H), 8,42 (dt, J= 1,11,8,72 Hz, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,96 (dt, J= 1,64, 7,79 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 11,97 Hz,1H), 7,70 (td, J= 7,93, 0,87 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 4,98, 7,45 Hz, 1H)., 4,85 (s,2H), 4,54 (t, J= 14,05 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H). LC/MS (APCI): massa calculadabase livre 460,1, encontrado 461,0 (MH)+. Anál. Elem. Cale. para base livre •1,2HBr • 0,6H2O: C, 44,38; H, 3,26; N, 14,79; Br, 16,87; H20,1,90. Encontrado:C, 44,48; H, 3,08; N, 14,71; Br, 17,21. Karl Fischer% água: 1,99.
EXEMPLO 2
Preparação de Comprimidos
Comprimidos contendo 25,0,50,0, e 100,0 mg, respectivamente, docomposto ativo, diidrocloreto de 2-[3-ciano-6-(2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamino)-5-flúor-1-óxi-piridin-2-ila]-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida, sãopreparados conforme ilustrado abaixo:
COMPRIMIDO PARA DOSES CONTENDO DE 25-100 MG DO COMPOSTO ATIVO
Magnesium stearate 0,50 0,75 1,5
Todo o composto ativo, celulose, e uma porção do amido de milhosão misturados e granulados para pasta de amido de milho a 10%. A granula-ção resultante é peneirada, secada e misturada com o restante do amido demilho e o estearato de magnésio. A granulação resultante é em seguida pren-sada em comprimidos contendo 25,0, 50,0, e 100,0 mg, respectivamente, deingrediente ativo por comprimido.
EXEMPLO 3
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO INTRAVENOSA
Uma forma de dosagem intravenosa do composto ativo do Exemplo
indicado acima é preparada como se segue:
Composto Ativo 0,5-10,0 mg
Citrato de Sódio 5-50 mg
Ácido Citrico 1-15 mg
Cloreto de Sódio 1-8 mg
Água para Injeção (USP) q.s.t. 1 ml
Utilizando as quantidades acima, o composto ativo é dissolvido emtemperatura ambiente em uma solução preparada previamente de cloreto desódio, ácido citrico, e citrato de sódio em água para injeção (Waterfor Injection,USP, vide página 1636 da United States Pharmacopeia/National Formulary for1995, publicada pela United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville,Maryland (1994).EXEMPLO 4
Inibição In Vitro DE EnzIMA PurifiCAdA
Reaqentes: Todos os sais de tampões foram obtidos da Sigma Chemical Com-pany (St. Louis, MO), e foram da maior pureza disponível.ô-Trombina humana, foi obtida da Enzyme Research Laboratories (South Bend,Indiana).
Análise cinética por substratos cromogênicos
Os compostos foram avaliados para sua atividade inibitória paraTrombina por análise cinética usando substratos cromogênicos de para-nitroanilina monitorados a 405 nm. O tampão de teste empregado foi Hepes a50 mM, pH 7.5, NaCI a 200 mM, e 0,05% de n-octila p-d-glucopiranosídeo fres-co. DMSO estava presente em uma concentração final de 4%, derivado dassoluções de substrato e estoque de composto inibitório. Em uma lâmina de po-liestireno de baixa ligação de 96 cavidades, 280 \iL de substrato em tampão deteste foi preincubado a 37°C por 15 min com 10 pi de composto de teste emDMSO para obter concentrações de composto de teste finais que se equiparama Ki. As reações foram iniciadsa por adição de 10 jllL de protease, e o aumentona absorvência devido a clivagem proteolítica do substrato foi monitorado cine-ticamente a 37°C, 405 nm com uma leitora de lâminas Molecular Devices Spec-tramax 340. As velocidades iniciais foram determinadas por análise da porçãolinear inicial das reações. Gráficos de vo/vi vs. concentração de inibidor, ondevo = velocidade sem inibidor, e vi = velocidade inibida, foram ajustados parauma linha de regressão linear, e a IC50 foi determinada a partir da inclinaçãorecíproca. A Ki foi calculada a partir da IC50 usando o fator Ki específico para aprova como: Ki = IC50 x fator Ki, ou Ki = IC50 x (1/(1 + [S]/Km)), onde S é aconcentração de substrato na prova, e Km é a constante de Michaelis para osubstrato (Cheng Y e Prusoff WH (1973) Biochem Pharmacol 22: 3099-3108).
A prova de Trombina incorporou o substrato SucAAPR pNA (Ba-chem L-1720, [S] = 100 uM final, Km = 320 u.M, fator Ki = 0,76). O substrato emDMSO (10,7 mM) foi diluído em tampão de teste 100 vezes para 100 |xM final.a-Trombina humana (Enzyme Research Laboratories HT1002a) foi diluída 1500vezes em tampão de teste para uma concentração de teste final de 1,1 nM.Os resultados indicam que o composto do EXEMPL01 tem valoresde Ki para trombina humana de entre 9,8 e 11 nM.
Tendo agora descrito plenamente esta invenção, será entendidopor aqueles de conhecimento regular da técnica que a mesma pode ser reali-zada dentro de uma ampla gama e equivalentes de condições, formulações, eoutros parâmetros sem afetar o âmbito da invenção ou qualquer modalidade damesma. Todas as patentes e publicações citadas aqui, neste pedido de paten-te, são plenamente incorporadas por meio de referência aqui, neste pedido depatente, em sua totalidade.

Claims (29)

1. Composto de Fórmula I<formula>formula see original document page 42</formula>Fórmula<formula>formula see original document page 42</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composição farmacêutica, compreendendo um composto comodefinido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,compreendendo adicionalmente no mínimo um de um anticoagulante, um agen-te antiplaquetário ou um agente trombolítico.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, emque o referido composto está presente em uma quantidade entre cerca de 0,1 ecerca de 500 mg.
5. Método para inibir ou tratar trombose venosa profunda, coagulo-patia intravascular disseminada, formação de fibrina no olho, enfarte do miocár-dio, derrame, ou formação de trombo resultante ou de terapia trombolítica ou deangioplastia coronaria transluminal percutanea em um mamífero que necessitedo mesmo, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidadeeficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
6. Método para tratar um ser humano antes ou depois dos seguin-tes procedimentos: angioplastia coronaria, contorno da artéria coronaria, e re-posição de quadrila.
7. Método para o tratamento ou a prof ilaxia de estados caracteriza-dos por trombose venosa ou arterial anormal envolvendo ou produção ou açãode trombina em um mamífero, compreendendo administrar ao referido mamífe-ro uma composição como definida na reivindicação 2.
8. Método para inibir a formação de agregados de plaquetas san-güíneas, inibir a formação de fibrina, inibir a formação de trombo, ou inibir aformação de embolo em um mamífero, compreendendo administrarão referidomamífero uma quantidade eficaz de uma composição como definida na reivin-dicação 2.
9. Dispositivo médico para uso em coleta de sangue, armazena-mento de sangue ou circulação sangüínea, compreendendo um composto co-mo definido na reivindicação 1 embutido em ou fisicamente fixado ao referidodispositivo médico.
10. Dispositivo médico o qual é um cateter, "stent", máquina de diá-lise sangüínea, seringa ou tubo de coleta de sangue, ou uma tubulação de san-gue compreendendo um composto como definido na reivindicação 1 embutidoem ou fisicamente fixado ao referido dispositivo médico.
11. Método para tratar angina instável, restenose, síndrome de an-gústia respiratória do adulto, choque endotóxico, ou hipercoagulabilidade duran-te quimioterapia em um mamífero, compreendendo administrar ao referido ma-mífero uma quantidade eficaz de uma composição como definido na reivindica-ção 2.
12. Método para tratar doença de Parkinson ou doença de Alzhei-mer em um ser humano, compreendendo administrar ao referido humano umaquantidade eficaz de uma composição como definido na reivindicação 2.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a referidaenzima é trombina.
14. Método de estudo por imagens in vivo de trombos em um ma-mífero, compreendendo o uso de um composto de Fórmula I em combinaçãocom um radioisótopo.
15. Processo para sintetizar um N-óxido de piridina, compreenden-do:reagir uma piridina com percarbonato de sódio e anidrido tríflico, emquantidades de a partir de cerca de meio equivalente cada até cerca de dezequivalentes cada, em temperatura de a partir de cerca de -50°C até cerca de-40°C em um solvente.
16.0 processo de acordo com a reivindicação 15 em que a tempe-ratura está entre -10°C e 10°C.
17. Processo para sintetizar um N-óxido de pirimidina, compreendendo:reagir um pirimidina com percarbonato de sódio e anidrido tríflico,em quantidades de a partir de cerca de meio equivalente cada até cerca de dezequivalentes cada, em temperatura de a partir de cerca de -50°C até cerca de 40°C em um solvente.
18. Processo para sintetizar um N-óxido de quinolina, compreendendo:reagir uma quinolina com percarbonato de sódio e anidrido tríflico,em quantidades de a partir de cerca de meio equivalente cada até cerca de dezequivalentes cada, em temperatura de a partir de cerca de -50°C até cerca de 40°C em um solvente.
19. Processo para sintetizar um N-óxido de pirazina, compreendendo:reagir uma pirazina com percarbonato de sódio e anidrido tríflico,em quantidades de a partir de cerca de meio equivalente cada até cerca de dezequivalentes cada, em temperatura de a partir de cerca de -50°C até cerca de 40°C em um solvente.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19 em que a matéria-prima de pirazina é substituído com um grupo de retirada de elétrons na posi-ção 2 e um grupo metila na posição 5.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20 em que o grupo deretirada de elétrons é -CONH2.
22. Processo para sintetizar um piridina N-óxido, compreendendo:reagir uma piridina com peróxido de hidrogênio de uréia e anidridotríflico, em quantidades de a partir de cerca de meio equivalente cada até cercade dez equivalentes cada, em temperatura de a partir de cerca de -50°C atécerca de 40°C em um solvente.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22 em que a tempera-tura está entre -10°C e 10°C.
24. Processo para sintetizar um N-óxido de pirimidina, compreen-dendo:reagir uma pirimidina com peróxido de hidrogênio de uréia e anidri-do tríflico, em quantidades de a partir de cerca de meio equivalente cada atécerca de dez equivalentes cada, em temperatura de a partir de cerca de -50°Caté cerca de 40°C em um solvente.
25. Processo para sintetizar um N-óxido de quinolina, compreen-dendo:reagir uma quinolina com peróxido de hidrogênio de uréia e anidridotríflico, em quantidades de a partir de cerca de meio equivalente cada até cercade dez equivalentes cada, em temperatura de a partir de cerca de -50°C atécerca de 40°C em um solvente.
26. Processo para sintetizar um N-óxido de pirazina, compreendendo:reagir uma pirazina com peróxido de hidrogênio de uréia e anidridotríflico, em quantidades de a partir de cerca de meio equivalente cada até cercade dez equivalentes cada, em temperatura de a partir de cerca de -50°C atécerca de 40°C em um solvente.
27. Processo de acordo com a reivindicação 26 em que a matéria-prima de pirazina é substituída com um grupo de retirada de elétrons na posi-ção 2 e um grupo metila na posição 5.
28. Processo de acordo com a reivindicação 27 em que o grupo deretirada de elétrons é -CONH2.
29. Composto o qual é: 2-[3-Ciano-6-(2,2-diflúor-2-piridin-2-ila-etilamino)-5-flúor-1 -óxi-piridin-2-ila]-N-(3-flúor-piridin-2-ilmetila)-acetamida e saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
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