JP2003522807A - 診断用薬のターゲッティング成分としてのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 - Google Patents

診断用薬のターゲッティング成分としてのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 したがって本発明は、診断用金属および化合物を含む診断用薬を記載し、その化合物は、１〜１０個のターゲッティング部分、キレーター、およびターゲッティング部分とキレーターとの間に０〜１個の結合基を含み、ターゲッティング部分はマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、キレーターは診断用金属とコンジュゲートできる。本発明はさらに、本発明の化合物の新規な組成物、キット、ＭＭＰに関連する疾患の診断におけるそれらの使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、アテローム性動脈硬化、心不全、および再狭窄など、細胞外マトリ
ックス分解に関連する心血管病変の診断に有用な新規の化合物、患者においてそ
れらの病変を画像化する方法、ならびにその化合物を含む薬剤組成物を提供する
。その薬剤は、それらの病変において発現するマトリックスメタロプロテイナー
ゼを阻害するターゲッティング部分、任意の結合基、および診断上有効な画像化
可能部分からなる。この画像化可能部分は、ガンマ線または陽電子放出放射性同
位体、磁気共鳴画像法造影剤、Ｘ線造影剤、または超音波造影剤である。
【０００２】 （発明の背景） 心臓でのマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の上昇レベルを検出す
る能力は、多くの心臓疾患で起こる組織崩壊の検出に非常に有用であろう。近年
、冠状動脈におけるアテローム斑の組成および脆弱性は、不安定狭心症、心筋梗
塞、および死亡などの血栓由来急性冠動脈事象の重要な決定因子として認識され
ている（Ｆａｌｋ Ｅ、Ｓｈａｈ ＰＫ、およびＦｕｓｔｅｒ Ｖ、Ｃｉｒｃｕ
ｌａｔｉｏｎ １９９５、９２、６５７〜６７１頁）。炎症性アテローム斑に関
わる多くの成分の中には、マトリックスメタロプロテイナーゼを分泌するマクロ
ファージがある（Ｄａｖｉｅｓ ＭＪ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６、９
４、２０１３〜２０２０頁）。ＭＭＰは、コラーゲンなど、通常は心臓のプロテ
アーゼ抵抗性の線維性細胞外マトリックス成分の開裂に特異的な酵素のファミリ
ーである。これらの細胞外マトリックスタンパク質は、アテロームの線維性被膜
に強度を与える（Ｌｉｂｂｙ Ｐ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９５、９１、
２８４４〜２８５０頁）。
【０００３】 アテローム性動脈硬化斑など炎症領域に蓄積するマクロファージは、結合組織
マトリックスタンパク質を分解するＭＭＰを放出する（Ｆａｌｋ、１９９５）。
実際に、メタロプロテイナーゼおよびそのｍＲＮＡの両方が、アテローム性動脈
硬化斑（Ｃｏｋｅｒ ＭＬ、Ｔｈｏｍａｓ ＣＶ、Ｃｌａｉｒ ＭＪ等、Ａｍ．
Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８、２７４、Ｈ１５１６〜１５２３、Ｄｏｌｌｅｒ
ｙ ＣＭ、ＭｃＥｗａｎ ＪＲ、Ｈｅｎｎｅｙ Ａ．等、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１
９９５、７７、８６３〜８６８、Ｈｅｎｎｅｙ Ａ．、Ｗａｋｅｌｅｙ Ｐ．、
Ｄａｖｉｅｓ Ｍ．等、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９９１、８
８、８１５４〜８１５８）、特にヒトアテローム性動脈硬化斑の脆弱部位（Ｇａ
ｌｉｓ Ｚ、Ｓｕｋｈｏｖａ Ｇ、Ｌａｒｋ Ｍ．、およびＬｉｂｂｙ Ｐ．、
Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４、９４、２４９３〜２５０３）に存在す
ることを、研究は実証している。ヒトアテローム部位に存在するマクロファージ
によって放出される可能性のあるメタロプロテイナーゼには、間質コラゲナーゼ
（ＭＭＰ−１）、ゼラチナーゼＡおよびＢ（それぞれＭＭＰ−２およびＭＭＰ−
９）、ストロメリシン（ＭＭＰ−３、Ｍｏｒｅｎｏ ＰＲ、Ｆａｌｋ Ｅ．、Ｐ
ａｌａｃｉｏｕｓ ＩＦ等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９４、９０、７７５
〜７７８）がある。すべてのＭＭＰがヒトアテローム部位で上昇する可能性があ
るが、ゼラチナーゼＢは実質的にすべての活性マクロファージによって発現する
ことができるので、プラークにおいてもっとも優勢なＭＭＰのひとつである可能
性が示唆されている（Ｂｒｏｗｎ Ｄ．、Ｈｉｂｂｓ Ｍ、Ｋｅｒｎｅｙ Ｍ．
等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９５、９１、２１２５〜２１３１）。ＭＭＰ
−９はまた、安定狭心症患者に比べて不安定狭心症患者からのアテレクトミー物
質において、より優勢であることが示されている（Ｂｒｏｗｎ、１９９５）。
【０００４】 多様なコラーゲン、およびエラスチンを含有する左心室細胞外マトリックスも
また、左心室（ＬＶ）形状の維持に関与することが提示される。したがって、こ
れらの心筋層細胞外成分における変性は、ＬＶ機能に影響を与え、ＬＶ変性およ
び最終的には心不全に伴う進行性変化の標識となる可能性がある（Ｃｏｋｅｒ、
１９９８）。
【０００５】 うっ血性心不全（ＣＨＦ）の場合、少なくとも臨床環境においては、ＣＨＦ状
態とＬＶにおけるＭＭＰ活性との関係はある程度不明確なままである。しかしな
がらＣＨＦの前臨床モデルでは、ＬＶにおける機能変化は、ＭＭＰ活性の上昇に
相関している。たとえばＣＨＦのブタモデルにおいて、ＬＶ機能の低下は、ＭＭ
Ｐ−１（約３００％）、ＭＭＰ−２（約２００％）、およびＭＭＰ−３（５００
％）の著しい上昇と同時に起こることが観察された（Ｃｏｋｅｒ、１９９８）。
ブタモデルにおいて中度虚血および再潅流が選択的にＭＭＰ−９を活性化するこ
とが実証された（Ｌｕ Ｌ等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９９、１００、補
遺１、Ｉ−１２）。同様にＣＨＦのイヌモデルにおいて、ゼラチナーゼ（たとえ
ばＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９）のレベルが、重症心不全で上昇することが見出
された（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＰＷ、Ｍｏｅ ＧＷ等、Ｃａｎ Ｊ Ｃａｒｄｉ
ｏｌ １９９４、１０、２１４〜２２０）。ＭＭＰ−２およびＭＴ１−ＭＭＰ（
膜型ＭＭＰ、ＭＭＰ−１４）のレベルは、拡張型心筋症に罹患している患者のヒ
ト筋細胞の生検サンプルで上昇することが見出された（Ｂｏｎｄ ＢＲ等、Ｃｉ
ｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９９、１００、補遺１、Ｉ−１２）。
【０００６】 Ａｈｒｅｎｓ等の米国特許第５６７４７５４号は、活性ＭＭＰ−９との実質的
な結合なしに、ＭＭＰ−９前駆体、およびＭＭＰ−９前駆体と組織マトリックス
メタロプロテイナーゼ−１阻害因子（ＴＩＭＰ−１）との複合体を選択的に認識
する抗体を用いて、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９を検出する方法を開
示している。Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎ等の米国特許第６１７２０５７号は、関節炎
、腫瘍転移、組織潰瘍、異常創傷癒合、歯周疾患、骨疾患、糖尿病（インスリン
抵抗性）、およびＨＩＶ感染を治療するための、マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ（ＭＭＰ）およびＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）の非ペプチド阻害剤を開
示している。
【０００７】 病理上、ＭＭＰはいくつかの疾患状態と関連して確認されている。たとえば、
肺癌患者において異常なＭＭＰ−２レベルが検出され、病期ＩＶの疾患および遠
隔転移のある患者では、正常な血清値に比べて、血清ＭＭＰ−２レベルが著しく
上昇することが観察された（Ｇａｒｂｉｓａ等、１９９２、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．、５３、４５４８、参照により本明細書の一部とする）。さらに、ＭＭＰ−
９の血漿レベルが、結腸および乳癌の患者で上昇することが観察された（Ｚｕｃ
ｋｅｒ等、１９９３、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３、１４０、参照により本明細
書の一部とする）。
【０００８】 外傷後膝傷害に比べて、慢性関節リウマチ患者由来の滑液において、ストロメ
リシン（ＭＭＰ−３）および間質コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）のレベルが高いこ
とが指摘され（Ｗａｌａｋｏｖｉｔｓ等、１９９２、Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．、
３５、３５）、参照により本明細書の一部とする。コラゲナーゼＩ型（ＭＭＰ−
１）およびコラゲナーゼＩＶ型（ＭＭＰ−２）に関するｍＲＮＡ発現の上昇レベ
ルが、クローン病および対照に比べて、潰瘍性大腸炎において増大することが示
された（Ｍａｔｔｈｅｓ等、１９９２、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、Ａ
ｂｓｔｒａｃｔ ６６１、参照により本明細書の一部とする）。さらに、Ａｎｔ
ｈｏｎｙ等、１９９２、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、Ａｂｓｔｒａｃｔ
５９１は、慢性炎症性結腸炎のウサギモデルにおいて、ゼラチナーゼ抗原の免
疫組織化学発現の上昇を実証した。
【０００９】 ゼラチナーゼＭＭＰは、腫瘍の増殖および拡散にもっとも密接に関わることが
示されている。ゼラチナーゼの発現レベルは悪性疾患で高くなることが知られて
おり、さらにゼラチナーゼは、基底膜を崩壊する可能性があり、それが腫瘍転移
に至ることが知られている。充実性腫瘍の増殖に必要な血管形成も、その病変に
ゼラチナーゼ成分を有することが近年示された。さらに、ゼラチナーゼがアテロ
ーム性動脈硬化に伴うプラーク破裂に関わることを示唆する証拠がある。ＭＭＰ
によって仲介される他の疾患は、再狭窄、ＭＭＰ介在オステオペニア、中枢神経
系の炎症性疾患、皮膚老化、腫瘍増殖、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血
症性関節炎、角膜潰瘍、異常創傷癒合、骨疾患、蛋白尿、動脈瘤大動脈疾患、外
傷性関節傷害後の変形性軟骨損失、神経系の脱髄疾患、肝硬変、腎臓の糸球体疾
患、胎膜の早期破水、炎症性腸管疾患、歯周疾患、加齢性黄斑変性、糖尿病性網
膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼の炎症、円錐角膜、シェーグレン
症候群、近視、眼腫瘍、眼の血管形成／血管新生、および角膜移植拒絶である。
最近の概説としては、（１）Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｍａｔｒ
ｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ、Ｒ．Ｐ．Ｂｅｃｋｅｔｔ、Ａ．Ｈ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ、Ａ．Ｈ．Ｄｒｕ
ｍｍｏｎｄ、Ｐ．Ｈｕｘｌｅｙ、およびＭ．Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ Ｆｏｃｕｓ、Ｖｏｌ．１、１６〜２６（１９９６）、（２）Ｃｕｒｒ．Ｏ
ｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９４）、４（１）、７〜１６、（３）
Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．（１９９５）、２、７４３〜７６２
、（４）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９５）、５（２）
、１０８７〜１１０、（５）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１
９９５）、５（１２）、１２８７〜１１９６を参照されたく、そのすべてを参照
により本明細書の一部とする。
【００１０】 したがって、１種または複数のＭＭＰを標的とする本発明の画像化剤は、ＣＨ
Ｆ、アテローム性動脈硬化、および他の崩壊性疾患過程における細胞外マトリッ
クス分解の程度を検出および監視するのに非常に有用であろう。１種または複数
のＭＭＰ（たとえば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９）を対
象とするリガンドを含有するこれらの画像化剤は、これらの疾患を非侵襲画像化
するために、診断用画像化プローブを病変部位に集中させることになる。この画
像化剤は、ガンマシンチグラフィ、または陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）によ
る画像化に有用であることが知られている放射性同位体と結合したＭＭＰ阻害剤
であることができる。あるいはＭＭＰ標的リガンドは、１つまたは複数の常磁性
金属原子を付加するために単一または複数のキレーター部分と結合することがで
き、それによって組織損傷部位で、緩和能または感受性など、磁性の局所変化が
もたらされ、磁気共鳴画像法システムを用いて画像化することができる。あるい
は、ＭＭＰ阻害剤は、ガスの微小球をカプセル化／安定化するために用いられる
リン脂質またはポリマー材料と結合することができ、組織損傷部位への局在化に
次いで、超音波画像化によって検出可能となる。
【００１１】 したがって、ＭＭＰ阻害剤をベースとする画像化剤は、アテローム性動脈硬化
（特に不安定動脈プラーク）、およびうっ血性心不全を含む多様な心筋症などの
心血管疾患を検出、病期分類、監視するのに極めて有用となる。心臓のＭＭＰ活
性領域に局在化する本発明の化合物は、正常な心筋組織に比べて変化したＭＭＰ
レベルを伴うこれらの心臓疾患の検出、および定位を可能にする。
【００１２】 これらの画像化剤は、ガンマシンチグラフィ、陽電子放射断層撮影法、ＭＲＩ
、超音波、またはＸ線画像強調用のいずれであっても、心血管疾患における経時
の変化を検出、および監視するのに有用である。ＭＭＰの過発現の程度は、心臓
または血管組織の崩壊と関わっているので（Ｒｏｈｄｅ ＬＥ、Ａｉｋａｗａ
Ｍ、Ｃｈｅｎｇ ＧＣ等、ＪＡＣＣ、１９９９、３３、８３５〜８４２）、考察
の対象となる罹患部位における画像化剤の局在化の程度を定量することによって
、心血管疾患の病変（すなわちプラーク）の重症度、および現時の活性度を評価
することが可能である。さらにこれらの画像化剤を用いて、進行を遅くする、あ
るいは血管系におけるアテローム硬化性変化の逆転、またはうっ血性心不全に伴
う心筋崩壊の逆転をもたらす薬剤療法の開始に伴うＭＭＰ活性の変化を監視する
ことが可能である。
【００１３】 したがって、心臓におけるＭＭＰの画像化は、心臓組織のＭＭＰ含量の変化を
伴う多様な心臓疾患の進行／後退を検出、定位、および監視するのに広く有用で
あろうことが理解できる。
【００１４】 （発明の概要） 本発明の一目的は、ガンマ線または陽電子放出放射性同位体、磁気共鳴画像法
造影剤、Ｘ線造影剤、または超音波造影剤などの画像化可能部分とコンジュゲー
トしたマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害化合物からなる、アテローム性動
脈硬化、心不全、および再狭窄など、細胞外マトリックス分解に伴う心血管病変
のための画像化剤を提供することである。
【００１５】 本発明の他の態様は、アテローム性動脈硬化、心不全、および再狭窄など、細
胞外マトリックス分解に伴う心血管病変のための画像化剤として有用な放射性薬
剤を調製するための診断用キットである。本発明の診断用キットは、既定量の本
発明の試薬、および任意選択で他の成分、たとえば１種または２種の補助リガン
ド、還元剤、転移リガンド、緩衝剤、凍結乾燥助剤、安定化助剤、可溶化助剤、
および静菌剤などからなる滅菌した非発熱性製剤を含有する１つまたは複数のバ
イアルを含む。１種または複数の任意の成分を製剤に含有させることによって、
多くの場合、実用する最終使用者による放射性薬剤合成の容易性、キット製造の
容易性、キットの保存期限、または放射性薬剤の安定性および保存期限が改善さ
れることになる。１種または２種の補助リガンドを含有することは、ヒドラジン
、またはヒドラゾン結合部分を含む試薬を含む診断用キットに必要とされる。こ
の製剤のすべて、または一部を含有する１つまたは複数のバイアルは、独立して
、滅菌溶液、または凍結乾燥固体の形態であることができる。
【００１６】 本発明の他の態様は、（１）本発明の試薬を用いて、心血管病変部位に局在す
ることのできる本発明の診断用放射性薬剤を合成すること、（２）前記放射性薬
剤を、注射または注入によって患者に投与すること、（３）平面またはＳＰＥＣ
Ｔガンマシンチグラフィ、あるいは陽電子射出断層撮影法を用いて患者を画像化
することを含む、アテローム性動脈硬化、心不全、および再狭窄など、細胞外マ
トリックス分解に伴う心血管病変を患者において画像化する方法を企図する。
【００１７】 本発明の他の態様は、（１）心血管病変部位に局在することのできる本発明の
常磁性金属薬剤を、注射または注入によって患者に投与すること、（２）磁気共
鳴画像法を用いて患者を画像化することを含む、アテローム性動脈硬化、心不全
、および再狭窄など、細胞外マトリックス分解に伴う心血管病変を患者において
画像化する方法を企図する。
【００１８】 本発明の他の態様は、（１）腫瘍に局在することのできる本発明のＸ線造影剤
を、注射または注入によって患者に投与すること、（２）Ｘ線コンピュータ断層
撮影法を用いて患者を画像化することを含む、アテローム性動脈硬化、心不全、
および再狭窄など、細胞外マトリックス分解に伴う心血管病変を患者において画
像化する方法を企図する。
【００１９】 本発明の他の態様は、（１）腫瘍に局在することのできる本発明の超音波造影
剤を、注射または注入によって患者に投与すること、（２）超音波検査法を用い
て患者を画像化することを含む、アテローム性動脈硬化、心不全、および再狭窄
など、細胞外マトリックス分解に伴う心血管病変を患者において画像化する方法
を企図する。
【００２０】 （詳細な説明） したがって、本発明は、下記の実施形態を含む。
【００２１】 （１）診断用金属および化合物を含む診断用薬であって、その化合物が、 ｉ）１〜１０個のターゲッティング部分、 ｉｉ）キレーター、および ｉｉｉ）ターゲッティング部分とキレーターとの間に０〜１個の結合基を含み
、 ターゲッティング部分がマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、 キレーターが診断用金属とコンジュゲートできることを特徴とする診断用薬。
【００２２】 （２）ターゲッティング部分が、阻害定数Ｋｉ＜１０００ｎＭを有するマトリ
ックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であることを特徴とする実施形態１に記載の
診断用薬。
【００２３】 （３）ターゲッティング部分が、阻害定数Ｋｉ＜１００ｎＭを有するマトリッ
クスメタロプロテイナーゼ阻害剤であることを特徴とする実施形態１〜２のいず
れかに記載の診断用薬。
【００２４】 （４）１〜５個のターゲッティング部分を含むことを特徴とする実施形態１〜
３のいずれかに記載の診断用薬。
【００２５】 （５）１個のターゲッティング部分を含むことを特徴とする実施形態１〜４の
いずれかに記載の診断用薬。
【００２６】 （６）ターゲッティング部分が、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭ
Ｐ−９、およびＭＭＰ−１４からなる群から選択された１種または複数のマトリ
ックスメタロプロテイナーゼの阻害剤であることを特徴とする実施形態１〜５の
いずれかに記載の診断用薬。
【００２７】 （７）ターゲッティング部分が、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１
４からなる群から選択された１種または複数のマトリックスメタロプロテイナー
ゼの阻害剤であることを特徴とする実施形態１〜６のいずれか１つに記載の診断
用薬。
【００２８】 （８）ターゲッティング部分が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のマトリックスメ
タロプロテイナーゼ阻害剤であり、
【００２９】
【化３２】
【００３０】 式中、Ｒは、独立してＯＨ、または−ＣＨ2ＳＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、
および複素環−Ｓ−ＣＨ2−の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ2は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 Ｘは、独立してＣ＝Ｏ、またはＳＯ2であって、ただしＸがＣ＝Ｏであるとき
、Ｒ3は
【００３１】
【化３３】
【００３２】 であり、 ＸがＳＯ2であるとき、Ｒ3は、０〜２個のＲ6で置換されたアリール、および
０〜２個のＲ6で置換された複素環の群から独立して選択され、 Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各発生時に独立
して選択され、 Ｒ5は、各発生時に独立してＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、ＮＨ−フェニル、およ
びＮＨ−複素環の群からのものであり、前記アルキル、フェニル、および複素環
基は、結合基への結合、またはキレーターへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ6は、独立して、０〜３個のＲ7で置換されたアリールオキシであり、 Ｒ7は、独立してハロゲン、またはメトキシであり、 あるいは、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、結合基への結合、またはキレーターへの結合で
置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架橋基を形
成することができ、 あるいは、 Ｒ1およびＲ2は一緒になって、結合基への結合、またはキレーターへの結合で
置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−ＮＨ−の架橋基を形成することができ
、または Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
への結合、Ｃｈへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ8は、各発生時に独立してＯＨ、またはフェニルであり、結合基への結合、
またはキレーターへの結合で置換されていてもよく、ただしＲ8がフェニルであ
るとき、Ｒ10は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ12−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨであり
、 Ｒ9およびＲ9′は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、またはキレーター
への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはＲ9およびＲ9′ が結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、およびＳから選択された０〜
３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系
を形成し、前記環系はＲ6で置換され、かつ結合基への結合、またはキレーター
への結合で置換されていてもよく、 Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、またはキレーター
への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはそれらが結合し
ている窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、およびＳから選択された０〜３個のヘ
テロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し
、前記環系は０〜３個のＲ27、結合基への結合、またはキレーターへの結合で置
換されていてもよく、 あるいは、 Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、お
よびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分
不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系は結合基への結合、またはキレー
ターへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ12は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ1〜4アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であり、 Ｒ29およびＲ30は、それを介して結合している窒素原子と共に、Ｒ31で置換さ
れたＣ５〜７原子飽和環系を形成し、 Ｒ31は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたベンジルオキシ基であることを特徴と
する実施形態１〜７のいずれか１つに記載の診断用薬。
【００３３】 （９）ターゲッティング部分が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のマトリックスメ
タロプロテイナーゼ阻害剤であり、
【００３４】
【化３４】
【００３５】 式中、Ｒは、ＯＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、
および複素環−Ｓ−ＣＨ2−の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ2は、独立してＣ1〜6アルキルであり、 Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、 Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各発生時に独立
して選択され、 Ｒ5は、各発生時に独立してＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、ＮＨ−フェニル、およ
びＮＨ−複素環の群からであり、前記アルキル、フェニル、および複素環基は、
結合基への結合、またはキレーターへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ6は、独立して、０〜３個のＲ7で置換されたアリールオキシであり、 Ｒ7は、独立してハロゲン、またはメトキシであり、 あるいは、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、結合基への結合、またはキレーターへの結合で
置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架橋基を形
成することができ、 あるいは、 Ｒ1およびＲ2は一緒になって、結合基への結合、またはキレーターへの結合で
置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−ＮＨ−の架橋基を形成することができ
、または Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
への結合、Ｃｈへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ8は、ＯＨであり、 Ｒ9およびＲ9′は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、またはキレーター
への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはＲ9およびＲ9′ が結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎから選択された０〜１個のヘテロ原子を
含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系
は結合基への結合、またはキレーターへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、またはキレーター
への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはそれらが結合し
ている窒素原子と共に、Ｏ、Ｎから選択された０〜１個のヘテロ原子を含有する
５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系は０〜３
個のＲ27、結合基への結合、またはキレーターへの結合で置換されていてもよく
、 あるいは、 Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎから選択さ
れた０〜１個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳
香族環系を形成し、前記環系は結合基への結合、またはキレーターへの結合で置
換されていてもよく、 Ｒ12は、独立してＣ1〜6アルキルであり、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ1〜4アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であり、 Ｒ29およびＲ30は、それを介して結合している窒素原子と共に、Ｒ31で置換さ
れたＣ５〜７原子飽和環系を形成し、 Ｒ31は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたベンジルオキシ基であることを特徴と
する実施形態１〜８のいずれか１つに記載の診断用薬。
【００３６】 （１０）ターゲッティング部分が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のマトリックス
メタロプロテイナーゼ阻害剤であり、 式中、Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキルであり、 Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、 Ｒ3は、
【００３７】
【化３５】
【００３８】 であり、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、式−（ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架
橋基を形成し、 Ｒ5は、結合基への結合、またはキレーターへの結合で置換されたＮＨ（Ｃ１
〜６アルキル）であることを特徴とする実施形態１〜９のいずれか１つに記載の
診断用薬。
【００３９】 （１１）Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ9は、Ｌｎへの結合で置換されたＣ1アルキルであり、 Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している窒素原子と共に、５原子飽和環系を
形成し、前記ライト（ｒｉｇｈｔ）系は０〜３個のＲ27で置換され、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であることを特徴と
する実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の診断用薬。
【００４０】 （１２）Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
への結合、Ｃｈへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ29およびＲ30は、それを介して結合している窒素原子と共に、Ｒ31で置換さ
れたＣ５〜７原子飽和環系を形成し、 Ｒ31は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたベンジルオキシ基であることを特徴と
する実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の診断用薬。
【００４１】 （１３）結合基が、式 （（Ｗ1）ｈ−（ＣＲ13Ｒ14）ｇ）ｘ−（Ｚ）ｋ−（（ＣＲ13aＲ14a）ｇ′−
（Ｗ2）ｈ′）ｘ′であって、 Ｗ1およびＷ2は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ15Ｃ
（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨ
Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2） 76〜84 、（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｓ、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｓ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）
ｓ″、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ′の群から各発生時に独立
して選択され、 ａａは、各発生時に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたＣ 3〜10 シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜
４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ16で置換された５〜１０員複素環系の
群から選択され、 Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14a、およびＲ15は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ16で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ16で置
換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたベンジル、０〜３個のＲ16で置
換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、およびキレーターへの結合の群から各発
生時に独立して選択され、 Ｒ16は、キレーターへの結合、ＣＯＯＲ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｒ17、ＯＨ、ＮＨＲ17、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ、
０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アル
キル、０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アルコキシ、ならびにＮ、Ｓ、および
Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ17で置
換された５〜１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ17は、Ｈ、０〜１個のＲ18で置換されたアルキル、０〜１個のＲ18で置換さ
れたアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子
を含有し、０〜１個のＲ18で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ18で
置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアルキレ
ングリコール、０〜１個のＲ18で置換された炭水化物、０〜１個のＲ18で置換さ
れたシクロデキストリン、０〜１個のＲ18で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ 18 で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアザ
アルキル、ペプチドが２〜１０個のアミノ酸からなる０〜１個のＲ18で置換され
たペプチド、３，６−Ｏ−ジスルホ−Ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシル、ビス（ホス
ホノメチル）グリシン、およびキレーターへの結合の群から各発生時に独立して
選択され、 Ｒ18は、キレーターへの結合であり、 ｋは、０、１、および２から選択され、 ｈは、０、１、および２から選択され、 ｈ′は、０、１、および２から選択され、 ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｇ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｓ″は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｔ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｘは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｘ′は、０、１、２、３、４、および５から選択されることを特徴とする実施
形態１〜１２のいずれか１つに記載の診断用薬。
【００４２】 （１４）Ｗ1およびＷ2は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ 15 Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、
ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）76〜84
−、（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｓ、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｓ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）ｓ″
、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ′の群から各発生時に独立して
選択され、 ａａは、各発生時に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、０〜１個のＲ16で置換されたアリール、０〜１個のＲ16で置換されたＣ 3〜10 シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜
４個のヘテロ原子を含有し、０〜１個のＲ16で置換された５〜１０員複素環系の
群から選択され、 Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14a、およびＲ15は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
０〜１個のＲ16で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ16で置換されたア
リール、０〜１個のＲ16で置換されたベンジル、０〜１個のＲ16で置換されたＣ 1 〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＣ（＝Ｏ）
ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、およびキレーターへの結合の群から各発生時に独立
して選択され、 ｋは、０、または１であり、 ｓは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｔは、０、１、２、３、４、および５から選択されることを特徴とする実施形
態１〜１３のいずれか１つに記載の診断用薬。
【００４３】 （１５）Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15であり、 ｈは、１であり、 ｇは、３であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｘは、１であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態１３に記載の診断用薬。
【００４４】 （１６）ｘは、０であり、 ｋは、１であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリールであり、 ｇ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 Ｒ13aおよびＲ14aは、独立してＨであり、 ｈ′は、１であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態１３に記載の診断用薬。
【００４５】 （１７）Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15であり、 ｈは、１であり、 ｇは、２であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｘは、１であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、１であり、 Ｒ13aおよびＲ14aは、独立してＨ、または０〜３個のＲ16で置換されたＣ１〜
５アルキルであり、 Ｒ16は、ＳＯ3Ｈであり、 Ｗ2は、ＮＨＣ（＝Ｏ）、またはＮＨであり、 ｈ′は、１であり、 ｘ′は、２であることを特徴とする実施形態１３に記載の診断用薬。
【００４６】 （１８）Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、 ｈは、１であり、 ｇは、３であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｘは、１であり、 Ｗ2は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）76〜84−であり、 ｈ′は、２であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態１３に記載の診断用薬。
【００４７】 （１９）ｘは、０であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は３であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態１３に記載の診断用薬。
【００４８】 （２０）ｘは、０であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリールであり、 ｋは、１であり、 ｇ′は、１であり、 Ｒ13a、Ｒ14aは、独立してＨであり、 Ｗ2は、ＮＨＣ（＝Ｏ）、または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）76〜84−であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態１３に記載の診断用薬。
【００４９】 （２１）Ｗ1は、Ｃ＝Ｏであり、 ｇは、２であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態１３に記載の診断用薬。
【００５０】 （２２）結合基が存在しないことを特徴とする実施形態１に記載の化合物。
【００５１】 （２３）キレーターが、
【００５２】
【化３６】
【００５３】
【化３７】
【００５４】 の群から選択された式を有する金属結合単位であり、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8は、Ｎ、ＮＲ26、ＮＲ19、Ｎ
Ｒ19Ｒ20、Ｓ、ＳＨ、−Ｓ（Ｐｇ）、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ19、ＰＲ19Ｒ20、−Ｏ−Ｐ
（Ｏ）（Ｒ21）−Ｏ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ21Ｒ22、ターゲッティング部分への結合、お
よび結合基への結合の群から各発生時に独立して選択され、 Ｐｇは、チオール保護基であり、 Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、およびＥ8は、独立して結合、ＣＨ、ま
たは０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ16アルキル、０〜３個のＲ23で置換さ
れたアリール、０〜３個のＲ23で置換されたＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、複素環
基がＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する
５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ23で置換された複素環−Ｃ1〜Ｃ10アル
キル、０〜３個のＲ23で置換されたＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０
〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ6〜Ｃ10アリール−、ならびに
Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜
３個のＲ23で置換された５〜１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択さ
れたスペーサ基であり、 Ｒ19およびＲ20は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結合、水素、
０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換された
アリール、０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10シクロアルキル、複素環基が
Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜
１０員複素環系である０〜３個のＲ23で置換された複素環−Ｃ1〜Ｃ10アルキル
、０〜３個のＲ23で置換されたＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜３
個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ6〜Ｃ10アリール−、Ｎ、Ｓ、およ
びＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ23で
置換された５〜１０員複素環系、および電子の群からそれぞれ独立して選択され
、ただしＲ19またはＲ20の１つが電子であるとき、他方もまた電子であり、 Ｒ21およびＲ22は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結合、−ＯＨ
、０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換され
たＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23
で置換されたＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、複素環基がＮ、Ｓ、およびＯから独立
して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環系である０〜
３個のＲ23で置換された複素環−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換さ
れたＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたＣ1
〜Ｃ10アルキル−Ｃ6〜Ｃ10アリール−、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立し
て選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ23で置換された５〜
１０員複素環系の群からそれぞれ独立して選択され、 Ｒ23は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
（Ｒ24）2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ24a、−ＯＲ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＲ25Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−Ｎ
Ｒ25Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ24a、−ＮＲ25Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｎ（
Ｒ24）2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＲ24、−Ｓ（＝
Ｏ）Ｒ24a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ24）2、−Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ24、
＝ＮＯＲ24、ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ24、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ24Ｒ24a、
−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2
〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、
Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、０〜２個のＲ24で置換されたアリール、ならびに
Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜
１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択され、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8、またはＲ23の少なくとも１つは、
結合基またはターゲッティング部分への結合であり、 Ｒ24、Ｒ24a、およびＲ25は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結
合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲ
ン化物、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルの群から各発生時に独立し
て選択され、 Ｒ26は、金属またはヒドラジン保護基への配位結合であり、あるいはその薬剤
として許容される塩であることを特徴とする実施形態１〜２２のいずれか１つに
記載の診断用薬。
【００５５】 （２４）Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8は、ＮＲ19、ＮＲ19 Ｒ20、Ｓ、ＳＨ、ＯＨ、ターゲッティング部分への結合、および結合基への結合
の群から各発生時に独立して選択され、 Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、およびＥ8は、独立して結合、ＣＨ、ま
たは０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換さ
れたアリール、０〜３個のＲ23で置換されたＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、ならび
にＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０
〜３個のＲ23で置換された５〜１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択
されたスペーサ基であり、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8、およびＲ23の少なくとも１つは、
結合基またはターゲッティング部分への結合であり、 Ｒ19およびＲ20は、ターゲッティング部分への結合、結合基への結合、水素、
０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換された
アリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含
有し、０〜３個のＲ23で置換された５〜１０員複素環系、および電子の群からそ
れぞれ独立して選択され、ただしＲ19またはＲ20の１つが電子であるとき、他方
もまた電子であり、 Ｒ23は、ターゲッティング部分への結合、結合基への結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
（Ｒ24）2、−ＣＨ2ＯＲ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ24、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ24a、−
ＯＲ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＲ25Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−ＮＲ25Ｃ（
＝Ｏ）ＯＲ24a、−ＮＲ25Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｎ（Ｒ24）2、
−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ24a、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ24a、−ＳＯ2
Ｎ（Ｒ24）2、−Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ24、＝ＮＯＲ18、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エ
トキシの群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ24、Ｒ24a、およびＲ25は、結合基への結合、Ｈ、およびＣ1〜Ｃ6アルキル
の群から各発生時に独立して選択されることを特徴とする実施形態１〜２３のい
ずれか１つに記載の診断用薬。
【００５６】 （２５）キレーターが、式
【００５７】
【化３８】
【００５８】 で表わされ、 Ａ1は、結合基への結合であり、 Ａ2、Ａ4、およびＡ6は、それぞれＮであり、 Ａ3、Ａ5、Ａ7、およびＡ8は、それぞれＯＨであり、 Ｅ1、Ｅ2、およびＥ4は、Ｃ2アルキルであり、 Ｅ3、Ｅ5、Ｅ7、およびＥ8は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルであ
り、 Ｒ23は、＝Ｏであることを特徴とする実施形態１〜２４のいずれか１つに記載
の診断用薬。
【００５９】 （２６）キレーター（Ｃｈ）が、式
【００６０】
【化３９】
【００６１】 で表わされ、式中、 Ａ5は、Ｌｎへの結合であり、 Ａ1、Ａ3、Ａ7、およびＡ8は、それぞれＯＨであり、 Ａ2、Ａ4、およびＡ6は、それぞれＮＨであり、 Ｅ1、Ｅ3、Ｅ5、Ｅ7、およびＥ8は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキル
であり、 Ｅ2およびＥ4は、Ｃ2アルキルであり、 Ｒ23は、＝Ｏであることを特徴とする実施形態１〜２５のいずれか１つに記載
の診断用薬。
【００６２】 （２７）キレーターが、式
【００６３】
【化４０】
【００６４】 で表わされ、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は、それぞれＮであり、 Ａ5、Ａ6、およびＡ8は、それぞれＯＨであり、 Ａ7は、Ｌｎへの結合であり、 Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4は、それぞれ独立してＣ2アルキルであり、 Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、Ｅ8は、それぞれ独立して、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2
アルキルであり、 Ｒ23は、＝Ｏであることを特徴とする実施形態１〜２６のいずれか１つに記載
の診断用薬。
【００６５】 （２８）キレーターが、式
【００６６】
【化４１】
【００６７】 で表わされ、 Ａ1は、ＮＲ26であり、 Ｒ26は、金属またはヒドラジン保護基への配位結合であり、 Ｅ1は、結合であり、 Ａ2は、ＮＨＲ19であり、 Ｒ19は、Ｒ23で置換された複素環であって、その複素環はピリジン、およびピ
リミジンから選択され、 Ｒ23は、結合基への結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ24、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ24から選
択され、 Ｒ24は、結合基への結合であることを特徴とする実施形態１〜２７のいずれか
１つに記載の診断用薬。
【００６８】 （２９）キレーターが、式
【００６９】
【化４２】
【００７０】 で表わされ、式中、 Ａ1およびＡ5は、それぞれ−Ｓ（Ｐｇ）であり、 Ｐｇは、チオール保護基であり、 Ｅ1およびＥ4は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルであり、 Ｒ23は、＝Ｏであり、 Ａ2およびＡ4は、それぞれ−ＮＨであり、 Ｅ2は、ＣＨ2であり、 Ｅ3は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ1〜3アルキルであり、 Ａ3は、Ｌｎへの結合であることを特徴とする実施形態１〜２８のいずれか１
つに記載の診断用薬。
【００７１】 （３０）キレーターが、式
【００７２】
【化４３】
【００７３】 で表わされ、式中、 Ａ1は、Ｌｎへの結合であり、 Ｅ1は、Ｒ23によって置換されたＣ1アルキルであり、 Ａ2は、ＮＨであり、 Ｅ2は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルであり、 Ａ3は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ21）−Ｏであり、 Ｅ3は、Ｃ1アルキルであり、 Ａ4およびＡ5は、それぞれ−Ｏ−であり、 Ｅ4およびＥ6は、それぞれ独立して、０〜１個のＲ23で置換されたＣ1〜16ア
ルキルであり、 Ｅ5は、Ｃ1アルキルであり、 Ｒ21は、−ＯＨであり、 Ｒ23は、＝Ｏであることを特徴とする実施形態１〜２９のいずれか１つに記載
の診断用薬。
【００７４】 （３１）式（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−Ｃｈを有し、 式中、Ｑは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【００７５】
【化４４】
【００７６】 の化合物であり、 Ｒは、独立してＯＨ、または−ＣＨ2ＳＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、
および複素環−Ｓ−ＣＨ2−の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ2は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 Ｘは、独立してＣ＝Ｏ、またはＳＯ2であって、ただしＸがＣ＝Ｏであるとき
、Ｒ3は
【００７７】
【化４５】
【００７８】 であり、 ＸがＳＯ2であるとき、Ｒ3は、０〜２個のＲ6で置換されたアリール、および
０〜２個のＲ6で置換された複素環の群から独立して選択され、 Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各発生時に独立
して選択され、 Ｒ5は、各発生時に独立してＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、ＮＨ−フェニル、およ
びＮＨ−複素環の群からのものであり、前記アルキル、フェニル、および複素環
基は、Ｌｎへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ6は、独立して０〜３個のＲ7で置換されたアリールオキシであり、 Ｒ7は、独立してハロゲン、またはメトキシであり、 あるいは、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、Ｌｎへの結合で置換されていてもよい、式−（
ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架橋基を形成することができ、 あるいは、 Ｒ1およびＲ2は一緒になって、Ｌｎへの結合で置換されていてもよい、式−（
ＣＨ2）3−ＮＨ−の架橋基を形成することができ、または Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
への結合、Ｃｈへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ8は、各発生時に独立してＯＨ、またはフェニルであり、Ｌｎへの結合で置
換されていてもよく、ただしＲ8がフェニルであるとき、Ｒ10は−Ｃ（＝Ｏ）−
ＣＲ12−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨであり、 Ｒ9およびＲ9′は、独立してＨ、またはＬｎへの結合で置換されていてもよい
Ｃ1〜6アルキルであり、あるいはそれらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ
、ＳＯ2、およびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子
の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系はＲ6で置換され、
かつＬｎへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、またはＬｎの結合で置換されていてもよいＣ 1〜6 アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、
ＳＯ2、およびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の
飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系は０〜３個のＲ27、ま
たはＬｎへの結合で置換されていてもよく、 あるいは、 Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、お
よびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分
不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系はＬｎへの結合で置換されていて
もよく、 Ｒ12は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 Ｌｎは、式 （（Ｗ1）ｈ−（ＣＲ13Ｒ14）ｇ）ｘ−（Ｚ）ｋ−（（ＣＲ13aＲ14a）ｇ′−
（Ｗ2）ｈ′）ｘ′を有する結合基であり、 Ｗ1およびＷ2は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ15Ｃ
（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨ
Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2） 76〜84 、（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｓ、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｓ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）
ｓ″、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ′の群から各発生時に独立
して選択され、 ａａは、各発生時に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたＣ 3〜10 シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜
４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ16で置換された５〜１０員複素環系の
群から選択され、 Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14a、およびＲ15は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ16で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ16で置
換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたベンジル、０〜３個のＲ16で置
換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、およびＣｈへの結合の群から各発生時に
独立して選択され、 Ｒ16は、Ｃｈへの結合、ＣＯＯＲ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ 17 、ＯＨ、ＮＨＲ17、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ、０〜３
個のＲ17で置換されたアリール、０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アルキル、
０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アルコキシ、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから
独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ17で置換され
た５〜１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ17は、Ｈ、０〜１個のＲ18で置換されたアルキル、０〜１個のＲ18で置換さ
れたアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子
を含有し、０〜１個のＲ18で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ18で
置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアルキレ
ングリコール、０〜１個のＲ18で置換された炭水化物、０〜１個のＲ18で置換さ
れたシクロデキストリン、０〜１個のＲ18で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ 18 で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアザ
アルキル、ペプチドが２〜１０個のアミノ酸からなる０〜１個のＲ18で置換され
たペプチド、３，６−Ｏ−ジスルホ−Ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシル、ビス（ホス
ホノメチル）グリシン、およびＣｈへの結合の群から各発生時に独立して選択さ
れ、 Ｒ18は、Ｃｈへの結合であり、 ｋは、０、１、および２から選択され、 ｈは、０、１、および２から選択され、 ｈ′は、０、１、および２から選択され、 ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｇ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｓ″は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｔ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｘは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｘ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 Ｃｈは、
【００７９】
【化４６】
【００８０】 の群から選択された式を有する金属結合単位であり、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8は、Ｎ、ＮＲ26、ＮＲ19、Ｎ
Ｒ19Ｒ20、Ｓ、ＳＨ、−Ｓ（Ｐｇ）、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ19、ＰＲ19Ｒ20、−Ｏ−Ｐ
（Ｏ）（Ｒ21）−Ｏ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ21Ｒ22、ターゲッティング部分への結合、お
よび結合基への結合の群から各発生時に独立して選択され、 Ｐｇは、チオール保護基であり、 Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、およびＥ8は、独立して結合、ＣＨ、ま
たは０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ16アルキル、０〜３個のＲ23で置換さ
れたアリール、０〜３個のＲ23で置換されたＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、複素環
基がＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する
５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ23で置換された複素環−Ｃ1〜Ｃ10アル
キル、０〜３個のＲ23で置換されたＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０
〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ6〜Ｃ10アリール−、ならびに
Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜
３個のＲ23で置換された５〜１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択さ
れたスペーサ基であり、 Ｒ19およびＲ20は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結合、水素、
０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換された
アリール、０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10シクロアルキル、複素環基が
Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜
１０員複素環系である０〜３個のＲ23で置換された複素環−Ｃ1〜Ｃ10アルキル
、０〜３個のＲ23で置換されたＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜３
個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ6〜Ｃ10アリール−、Ｎ、Ｓ、およ
びＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ23で
置換された５〜１０員複素環系、および電子の群からそれぞれ独立して選択され
、ただしＲ19またはＲ20の１つが電子であるとき、他方もまた電子であり、 Ｒ21およびＲ22は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結合、−ＯＨ
、０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換され
たＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23
で置換されたＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、複素環基がＮ、Ｓ、およびＯから独立
して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環系である０〜
３個のＲ23で置換された複素環−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換さ
れたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜10
アルキル−Ｃ6〜10アリール−、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択さ
れた１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ23で置換された５〜１０員複
素環系の群からそれぞれ独立して選択され、 Ｒ23は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
（Ｒ24）2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ24a、−ＯＲ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＲ25Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−Ｎ
Ｒ25Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ24a、−ＮＲ25Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｎ（
Ｒ24）2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＲ24、−Ｓ（＝
Ｏ）Ｒ24a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ24）2、−Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ24、
＝ＮＯＲ24、ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ24、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ24Ｒ24a、
−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2
〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、
Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、０〜２個のＲ24で置換されたアリール、ならびに
Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜
１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択され、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8、またはＲ23の少なくとも１つは、
結合基またはターゲッティング部分への結合であり、 Ｒ24、Ｒ24a、およびＲ25は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結
合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲ
ン化物、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルの群から各発生時に独立し
て選択され、 Ｒ26は、金属またはヒドラジン保護基への配位結合である実施形態１に記載の
診断用薬またはその薬剤として許容される塩であることを特徴とする。
【００８１】 （３２）ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態３１に記載の診断用薬。
【００８２】 （３３）ｘは、０であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリールであり、 ｋは、１であり、 ｇ′は、１であり、 Ｒ13a、Ｒ14aは、独立してＨであり、 Ｗ2は、ＮＨＣ（＝Ｏ）、または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）76〜84−であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態１〜のいずれか１つに記載の診断
用薬。
【００８３】 （３４）Ｗ1は、Ｃ＝Ｏであり、 ｇは、２であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態３１〜３３のいずれか１つに記載
の診断用薬。
【００８４】 （３５）２−｛［５−（３−｛２−［（６−ヒドロキシカルバモイル−７−イ
ソブチル−８−オキソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．２．２］ヘキ
サデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−１０−カルボニル）−ア
ミノ］−アセチルアミノ｝−プロピルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−
ヒドラゾノメチル｝−ベンゼンスルホン酸、 ２−｛［５−（４−｛［（６−ヒドロキシカルバモイル−７−イソブチル−８
−オキソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（
１５），１２（１６），１３−トリエン−１０−カルボニル）−アミノ］−メチ
ル｝−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−
ベンゼンスルホン酸、 ２−［７−（｛Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（
３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−
５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），
１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）プロピル］カ
ルバモイル｝メチル）−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カル
ボキシメチル）シクロドデシル］酢酸、 ２−｛７−［（Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３
Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５
−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１
３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝メチル）フェニル］メチル｝カル
バモイル）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボ
キシメチル）シクロドデシル｝酢酸、 ２−（７−｛［Ｎ−（１−｛Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカル
バモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１
１−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１
２（１６），１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）
プロピル］カルバモイル｝−２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝−１，
４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシ
ル）酢酸、 ２−［７−（｛Ｎ−［１−（Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバ
モイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１
−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２
（１６），１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝メチル）フェニル］
メチル｝カルバモイル）−２−スルホエチル］カルバモイル｝メチル）−１，４
，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル
］酢酸、 ２−（｛２−［（｛Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキ
サ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６
），１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）プロピル
］カルバモイル｝メチル）（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）｛２−［ビス
（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ］酢酸、 ２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ
−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６）
，１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝メチル）フェニル］メチル｝
カルバモイル）メチル］（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）｛２−［ビス（
カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ］酢酸、 Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７
Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシ
クロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン
−３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）プロピル］−４，５−ビス［
２−（エトキシエチルチオ）アセチルアミノ］ペンタンアミド、 Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ
）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシク
ロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−
３−イル］カルボニルアミノ｝メチル）−フェニル］メチル｝−４，５−ビス［
２−（エトキシエチルチオ）アセチルアミノ］−ペンタンアミド、 １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
ノ）−α，ω−ジカルボニルＰＥＧ3400−２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバ
モイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１
−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２
（１６），１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝−Ｎ−（３−アミノ
プロピル）アセトアミド、 １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
ノ）−α，ω−ジカルボニルＰＥＧ3400−［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキ
サ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６
），１３−トリエン−３−イル］−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メ
チル｝カルボキサミドコンジュゲート、 ２−［２−（｛５−［Ｎ−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（５Ｒ）−
５−｛３−［４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）フェニル］−３−メチル−
２−オキソピロリジニル｝ペンチル）カルバモイル］（２−ピリジル）｝アミノ
）（１Ｚ）−２−アザビニル］ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−｛［５−（Ｎ−｛３−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（４
Ｓ）−４−（｛４−［（４−メチルフェニル）メトキシ］ピペリジル｝カルボニ
ル）ピペリジル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）（２−ピリジル）］ア
ミノ｝（１Ｚ）−２−アザビニル）ベンゼンスルホン酸、および
【００８５】
【化４７】
【００８６】 であることを特徴とする実施形態３１〜３４のいずれか１つに記載の診断用薬。
【００８７】 （３６）診断用金属が、常磁性金属、強磁性金属、ガンマ放出放射性同位体、
またはＸ線吸収体からなる群から選択されることを特徴とする実施形態３１〜３
５のいずれか１つに記載の診断用薬。
【００８８】 （３７）診断用金属が、99mＴｃ、95Ｔｃ、111Ｉｎ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｇａ
、および68Ｇａからなる群から選択された放射性同位体であることを特徴とする
実施形態３１〜３６のいずれか１つに記載の診断用薬。
【００８９】 （３８）放射性同位体を安定化することのできる、第１の補助リガンドおよび
第２の補助リガンドをさらに含むことを特徴とする実施形態３１〜３７のいずれ
か１つに記載の診断用薬。
【００９０】 （３９）放射性同位体が、99mＴｃであることを特徴とする実施形態３７に記
載の診断用薬。
【００９１】 （４０）放射性同位体が、111Ｉｎであることを特徴とする実施形態３７に記
載の診断用薬。
【００９２】 （４１）常磁性金属イオンが、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ
Ｉ）、およびＭｎ（ＩＩ）からなる群から選択されることを特徴とする実施形態
３６に記載の診断用薬。
【００９３】 （４２）Ｘ線吸収体が、Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇ
ｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒからなる群
から選択された金属であることを特徴とする実施形態３６に記載の診断用薬。
【００９４】 （４３）実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤と
して許容される塩、および薬剤として許容される担体を含む診断用組成物。
【００９５】 （４４）実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤と
して許容される塩、および薬剤として許容される担体を含むキット。
【００９６】 （４５）キットが、１つまたは複数の補助リガンド、および還元剤をさらに含
むことを特徴とする実施形態４４に記載のキット。
【００９７】 （４６）補助リガンドが、トリシン、およびＴＰＰＴＳであることを特徴とす
る実施形態４５に記載のキット。
【００９８】 （４７）還元剤が、スズ（ＩＩ）であることを特徴とする実施形態４５に記載
のキット。
【００９９】 （４８）エコー源性ガスおよび化合物を含む診断用薬であって、該化合物が、 ｉ）１〜１０個のターゲッティング部分、 ｉｉ）界面活性剤（Ｓｆ）、および ｉｉｉ）ターゲッティング部分と界面活性剤との間に０〜１個の結合基を含み
、 ターゲッティング部分がマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、 界面活性剤が、エコー源性ガスを満たす脂質球またはマイクロバブルを形成で
きることを特徴とする診断用薬。
【０１００】 （４９）ターゲッティング部分が、阻害定数Ｋｉ＜１０００ｎＭを有するマト
リックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であることを特徴とする実施形態４８に記
載の診断用薬。
【０１０１】 （５０）ターゲッティング部分が、阻害定数Ｋｉ＜１００ｎＭを有するマトリ
ックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であることを特徴とする実施形態４８〜４９
のいずれか１つに記載の診断用薬。
【０１０２】 （５１）１〜５個のターゲッティング部分を含むことを特徴とする実施形態４
８に記載の診断用薬。
【０１０３】 （５２）１個のターゲッティング部分を含むことを特徴とする実施形態４８に
記載の診断用薬。
【０１０４】 （５３）ターゲッティング部分が、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、Ｍ
ＭＰ−９、およびＭＭＰ−１４からなる群から選択された１種または複数のマト
リックスメタロプロテイナーゼの阻害剤であることを特徴とする実施形態４８〜
５２のいずれか１つに記載の診断用薬。
【０１０５】 （５４）ターゲッティング部分が、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−
１４からなる群から選択された１種または複数のマトリックスメタロプロテイナ
ーゼの阻害剤であることを特徴とする実施形態４８〜５３のいずれか１つに記載
の診断用薬。
【０１０６】 （５５）ターゲッティング部分が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）であり、
【０１０７】
【化４８】
【０１０８】 式中、Ｒは、独立してＯＨ、または−ＣＨ2ＳＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、
および複素環−Ｓ−ＣＨ2−の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ2は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 Ｘは、独立してＣ＝Ｏ、またはＳＯ2であって、ただしＸがＣ＝Ｏであるとき
、Ｒ3は
【０１０９】
【化４９】
【０１１０】 であり、 ＸがＳＯ2であるとき、Ｒ3は、０〜２個のＲ6で置換されたアリール、および
０〜２個のＲ6で置換された複素環の群から独立して選択され、 Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各発生時に独立
して選択され、 Ｒ5は、各発生時に独立してＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、ＮＨ−フェニル、およ
びＮＨ−複素環の群からのものであり、前記アルキル、フェニル、および複素環
基は、結合基への結合、または界面活性剤への結合で置換されていてもよく、 Ｒ6は、独立して、０〜３個のＲ7で置換されたアリールオキシであり、 Ｒ7は、独立してハロゲン、またはメトキシであり、 あるいは、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、結合基への結合、または界面活性剤への結合で
置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架橋基を形
成することができ、 あるいは、 Ｒ1およびＲ2は一緒になって、結合基への結合、または界面活性剤への結合で
置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−ＮＨ−の架橋基を形成することができ
、または Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
への結合、Ｓｆへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ8は、各発生時に独立してＯＨ、またはフェニルであり、結合基への結合、
または界面活性剤への結合で置換されていてもよく、ただしＲ8がフェニルであ
るとき、Ｒ10は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ12−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨであり
、 Ｒ9およびＲ9′は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、または界面活性剤
への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはＲ9およびＲ9′ が結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、およびＳから選択された０〜
３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系
を形成し、前記環系はＲ6で置換され、かつ結合基への結合、または界面活性剤
への結合で置換されていてもよく、 Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、または界面活性剤
への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはそれらが結合し
ている窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、およびＳから選択された０〜３個のヘ
テロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し
、前記環系は０〜３個のＲ27、結合基への結合、または界面活性剤への結合で置
換されていてもよく、 あるいは、 Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、お
よびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分
不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系は結合基への結合、または界面活
性剤への結合で置換されていてもよく、 Ｒ12は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ1〜4アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であり、 Ｒ29およびＲ30は、それを介して結合している窒素原子と共に、Ｒ31で置換さ
れたＣ５〜７原子飽和環系を形成し、 Ｒ31は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたベンジルオキシ基であることを特徴と
する実施形態４８に記載の診断用薬。
【０１１１】 （５６）ターゲッティング部分が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のマトリックス
メタロプロテイナーゼ阻害剤であり、
【０１１２】
【化５０】
【０１１３】 式中、Ｒは、ＯＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、
および複素環−Ｓ−ＣＨ2−の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ2は、独立してＣ1〜6アルキルであり、 Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、 Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各発生時に独立
して選択され、 Ｒ5は、各発生時に独立してＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、ＮＨ−フェニル、およ
びＮＨ−複素環の群からのものであり、前記アルキル、フェニル、および複素環
基は、結合基への結合、または界面活性剤への結合で置換されていてもよく、 Ｒ6は、独立して０〜３個のＲ7で置換されたアリールオキシであり、 Ｒ7は、独立してハロゲン、またはメトキシであり、 あるいは、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、結合基への結合、または界面活性剤への結合で
置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架橋基を形
成することができ、 あるいは、 Ｒ1およびＲ2は一緒になって、結合基への結合、または界面活性剤への結合で
置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−ＮＨ−の架橋基を形成することができ
、または Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
への結合、Ｓｆへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ8は、ＯＨであり、 Ｒ9およびＲ9′は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、または界面活性剤
への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはＲ9およびＲ9′ が結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎから選択された０〜１個のヘテロ原子を
含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系
は結合基への結合、または界面活性剤への結合で置換されていてもよく、 Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、または界面活性剤
への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはそれらが結合し
ている窒素原子と共に、Ｏ、Ｎから選択された０〜１個のヘテロ原子を含有する
５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系は０〜３
個のＲ27、結合基への結合、または界面活性剤への結合で置換されていてもよく
、 あるいは、 Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎから選択さ
れた０〜１個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳
香族環系を形成し、前記環系は結合基への結合、または界面活性剤への結合で置
換されていてもよく、 Ｒ12は、独立してＣ1〜6アルキルであり、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であり、 Ｒ29およびＲ30は、それを介して結合している窒素原子と共に、Ｒ31で置換さ
れたＣ５〜７原子飽和環系を形成し、 Ｒ31は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたベンジルオキシ基であることを特徴と
する実施形態５５に記載の診断用薬。
【０１１４】 （５７）ターゲッティング部分が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のマトリックス
メタロプロテイナーゼ阻害剤であり、 Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキルであり、 Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、 Ｒ3は、
【０１１５】
【化５１】
【０１１６】 であり、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、式−（ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架
橋基を形成し、 Ｒ5は、結合基への結合、または界面活性剤への結合で置換されたＮＨ（Ｃ１
〜６アルキル）であることを特徴とする実施形態５５〜５６のいずれか１つに記
載の診断用薬。
【０１１７】 （５８）Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ9は、Ｌｎへの結合で置換されたＣ1アルキルであり、 Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している窒素原子と共に、５原子飽和環系を
形成し、前記環系は０〜３個のＲ27で置換され、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であることを特徴と
する実施形態５５〜５７のいずれか１つに記載の診断用薬。
【０１１８】 （５９）Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
への結合、Ｓｆへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ29およびＲ30は、それを介して結合している窒素原子と共に、Ｒ31で置換さ
れたＣ５〜７原子飽和環系を形成し、 Ｒ31は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたベンジルオキシ基であることを特徴と
する実施形態５５〜５８のいずれか１つに記載の診断用薬。
【０１１９】 （６０）結合基が、式 （（Ｗ1）ｈ−（ＣＲ13Ｒ14）ｇ）ｘ−（Ｚ）ｋ−（（ＣＲ13aＲ14a）ｇ′−
（Ｗ2）ｈ′）ｘ′で表わされ、 Ｗ1およびＷ2は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ15Ｃ
（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨ
Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2） 76〜84 、（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｓ、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｓ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）
ｓ″、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ′の群から各発生時に独立
して選択され、 ａａは、各発生時に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたＣ 3〜10 シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜
４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ16で置換された５〜１０員複素環系の
群から選択され、 Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14a、およびＲ15は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ16で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ16で置
換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたベンジル、０〜３個のＲ16で置
換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、および界面活性剤への結合の群から各発
生時に独立して選択され、 Ｒ16は、界面活性剤への結合、ＣＯＯＲ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｒ17、ＯＨ、ＮＨＲ17、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ、
０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アル
キル、０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アルコキシ、ならびにＮ、Ｓ、および
Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ17で置
換された５〜１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ17は、Ｈ、０〜１個のＲ18で置換されたアルキル、０〜１個のＲ18で置換さ
れたアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子
を含有し、０〜１個のＲ18で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ18で
置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアルキレ
ングリコール、０〜１個のＲ18で置換された炭水化物、０〜１個のＲ18で置換さ
れたシクロデキストリン、０〜１個のＲ18で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ 18 で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアザ
アルキル、ペプチドが２〜１０個のアミノ酸からなる０〜１個のＲ18で置換され
たペプチド、３，６−Ｏ−ジスルホ−Ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシル、ビス（ホス
ホノメチル）グリシン、および界面活性剤への結合の群から各発生時に独立して
選択され、 Ｒ18は、界面活性剤への結合であり、 ｋは、０、１、および２から選択され、 ｈは、０、１、および２から選択され、 ｈ′は、０、１、および２から選択され、 ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｇ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｓ″は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｔ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｘは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｘ′は、０、１、２、３、４、および５から選択されることを特徴とする実施
形態４８〜５９のいずれか１つに記載の診断用薬。
【０１２０】 （６１）Ｗ1およびＷ2は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ 15 Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、
ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）76〜84
−、（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｓ、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｓ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）ｓ″
、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ′の群から各発生時に独立して
選択され、 ａａは、各発生時に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、０〜１個のＲ16で置換されたアリール、０〜１個のＲ16で置換されたＣ 3〜10 シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜
４個のヘテロ原子を含有し、０〜１個のＲ16で置換された５〜１０員複素環系の
群から選択され、 Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14a、およびＲ15は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
０〜１個のＲ16で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ16で置換されたア
リール、０〜１個のＲ16で置換されたベンジル、０〜１個のＲ16で置換されたＣ 1 〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＣ（＝Ｏ）
ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、および界面活性剤への結合の群から各発生時に独立
して選択され、 ｋは、０、または１であり、 ｓは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｔは、０、１、２、３、４、および５から選択されることを特徴とする実施形
態４８〜６０のいずれか１つに記載の診断用薬。
【０１２１】 （６２）Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15であり、 ｈは、１であり、 ｇは、３であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｘは、１であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態６０に記載の診断用薬。
【０１２２】 （６３）ｘは、０であり、 ｋは、１であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリールであり、 ｇ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 Ｒ13aおよびＲ14aは、独立してＨであり、 ｈ′は、１であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態６０に記載の診断用薬。
【０１２３】 （６４）Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15であり、 ｈは、１であり、 ｇは、２であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｘは、１であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、１であり、 Ｒ13aおよびＲ14aは、独立してＨ、または０〜３個のＲ16で置換されたＣ１〜
５アルキルであり、 Ｒ16は、ＳＯ3Ｈであり、 Ｗ2は、ＮＨＣ（＝Ｏ）、またはＮＨであり、 ｈ′は、１であり、 ｘ′は、２であることを特徴とする実施形態６０に記載の診断用薬。
【０１２４】 （６５）Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、 ｈは、１であり、 ｇは、３であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｘは、１であり、 Ｗ2は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）76〜84−であり、 ｈ′は、２であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態６０に記載の診断用薬。
【０１２５】 （６６）ｘは、０であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は３であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態６０に記載の診断用薬。
【０１２６】 （６７）ｘは、０であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリールであり、 ｋは、１であり、 ｇ′は、１であり、 Ｒ13a、Ｒ14aは、独立してＨであり、 Ｗ2は、ＮＨＣ（＝Ｏ）、または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）76〜84−であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態６０に記載の診断用薬。
【０１２７】 （６８）Ｗ1は、Ｃ＝Ｏであり、 ｇは、２であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態６０に記載の診断用薬。
【０１２８】 （６９）結合基が存在することを特徴とする実施形態４８に記載の診断用薬。
【０１２９】 （７０）Ｓｆが、脂質または式
【０１３０】
【化５２】
【０１３１】 の化合物である界面活性剤であって、 Ａ9は、ＯＨ、およびＯＲ32の群から選択され、 Ａ10は、ＯＲ32であり、 Ｒ32は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜20アルキルであり、 Ｅ9は、１〜３個のＲ33で置換されたＣ1〜10アルキレンであり、 Ｒ33は、Ｒ35、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ35、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ34、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ34、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ34）2、−ＣＨ2ＯＲ34、−ＯＲ34、−Ｎ（Ｒ34）2、Ｃ1〜Ｃ5
アルキル、およびＣ2〜Ｃ4アルケニルの群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ34は、Ｒ35、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフル
オロメチルの群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ35は、Ｌｎへの結合である 界面活性剤、およびその薬剤として許容される塩であることを特徴とする実施形
態４８〜６９のいずれか１つに記載の診断用薬。
【０１３２】 （７１）界面活性剤が、脂質または式
【０１３３】
【化５３】
【０１３４】 の化合物であり、 Ａ9は、ＯＲ32であり、 Ａ10は、ＯＲ32であり、 Ｒ32は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜15アルキルであり、 Ｅ9は、１〜３個のＲ33で置換されたＣ1〜4アルキレンであり、 Ｒ33は、Ｒ35、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ35、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ34、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ34、−
ＣＨ2ＯＲ34、−ＯＲ34、およびＣ1〜Ｃ5アルキルの群から各発生時に独立して
選択され、 Ｒ34は、Ｒ35、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各
発生時に独立して選択され、 Ｒ35は、Ｌｎへの結合であることを特徴とする実施形態４８〜７０のいずれか
１つに記載の診断用薬。
【０１３５】 （７２）
【０１３６】
【化５４】
【０１３７】 であって、式中、 Ａ1は、Ｌｎへの結合であり、 Ｅ1は、Ｒ23によって置換されたＣ1アルキルであり、 Ａ2は、ＮＨであり、 Ｅ2は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルであり、 Ａ3は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ21）−Ｏであり、 Ｅ3は、Ｃ1アルキルであり、 Ａ4およびＡ5は、それぞれ−Ｏ−であり、 Ｅ4およびＥ6は、それぞれ独立して、０〜１個のＲ23で置換されたＣ1〜16ア
ルキルであり、 Ｅ5は、Ｃ1アルキルであり、 Ａ5は、−Ｏ−であり、 Ｒ21は、−ＯＨであり、 Ｒ23は、＝Ｏであることを特徴とする実施形態４８〜７１のいずれか１つに記
載の診断用薬。
【０１３８】 （７３）化合物が式（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−Ｓｆで表わされ、 式中、Ｑは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【０１３９】
【化５５】
【０１４０】 の化合物であり、 Ｒは、独立してＯＨ、または−ＣＨ2ＳＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、
および複素環−Ｓ−ＣＨ2−の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ2は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 Ｘは、独立してＣ＝Ｏ、またはＳＯ2であって、ただしＸがＣ＝Ｏであるとき
、Ｒ3は
【０１４１】
【化５６】
【０１４２】 であり、 ＸがＳＯ2であるとき、Ｒ3は、０〜２個のＲ6で置換されたアリール、および
０〜２個のＲ6で置換された複素環の群から独立して選択され、 Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各発生時に独立
して選択され、 Ｒ5は、各発生時に独立してＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、ＮＨ−フェニル、およ
びＮＨ−複素環の群からのものであり、前記アルキル、フェニル、および複素環
基は、Ｌｎへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ6は、独立して、０〜３個のＲ7で置換されたアリールオキシであり、 Ｒ7は、独立してハロゲン、またはメトキシであり、 あるいは、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、Ｌｎへの結合で置換されていてもよい、式−（
ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架橋基を形成することができ、 あるいは、 Ｒ1およびＲ2は一緒になって、Ｌｎへの結合で置換されていてもよい、式−（
ＣＨ2）3−ＮＨ−の架橋基を形成することができ、または Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
への結合、Ｓｆへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ8は、各発生時に独立してＯＨ、またはフェニルであり、Ｌｎへの結合で置
換されていてもよく、ただしＲ8がフェニルであるとき、Ｒ10は−Ｃ（＝Ｏ）−
ＣＲ12−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨであり、 Ｒ9およびＲ9′は、独立してＨ、またはＬｎへの結合で置換されていてもよい
Ｃ1〜6アルキルであり、あるいはそれらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ
、ＳＯ2、およびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子
の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系はＲ6で置換され、
かつＬｎへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、またはＬｎの結合で置換されていてもよいＣ 1〜6 アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、
ＳＯ2、およびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の
飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系は０〜３個のＲ27、ま
たはＬｎへの結合で置換されていてもよく、 あるいは、 Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、お
よびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分
不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系はＬｎへの結合で置換されていて
もよく、 Ｒ12は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 Ｌｎは、式 （（Ｗ1）ｈ−（ＣＲ13Ｒ14）ｇ）ｘ−（Ｚ）ｋ−（（ＣＲ13aＲ14a）ｇ′−
（Ｗ2）ｈ′）ｘ′を有する結合基であって、 Ｗ1およびＷ2は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ15Ｃ
（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨ
Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2） 76〜84 、（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｓ、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｓ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）
ｓ″、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ′の群から各発生時に独立
して選択され、 ａａは、各発生時に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたＣ 3〜10 シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜
４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ16で置換された５〜１０員複素環系の
群から選択され、 Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14a、およびＲ15は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ16で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ16で置
換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたベンジル、０〜３個のＲ16で置
換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、およびＳｆへの結合の群から各発生時に
独立して選択され、 Ｒ16は、Ｓｆへの結合、ＣＯＯＲ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ 17 、ＯＨ、ＮＨＲ17、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ、０〜３
個のＲ17で置換されたアリール、０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アルキル、
０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アルコキシ、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから
独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ17で置換され
た５〜１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ17は、Ｈ、０〜１個のＲ18で置換されたアルキル、０〜１個のＲ18で置換さ
れたアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子
を含有し、０〜１個のＲ18で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ18で
置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアルキレ
ングリコール、０〜１個のＲ18で置換された炭水化物、０〜１個のＲ18で置換さ
れたシクロデキストリン、０〜１個のＲ18で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ 18 で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアザ
アルキル、ペプチドが２〜１０個のアミノ酸からなる０〜１個のＲ18で置換され
たペプチド、３，６−Ｏ−ジスルホ−Ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシル、ビス（ホス
ホノメチル）グリシン、およびＳｆへの結合の群から各発生時に独立して選択さ
れ、 Ｒ18は、Ｓｆへの結合であり、 ｋは、０、１、および２から選択され、 ｈは、０、１、および２から選択され、 ｈ′は、０、１、および２から選択され、 ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｇ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｓ″は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｔ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
、 ｘは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｘ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 Ｓｆは、式
【０１４３】
【化５７】
【０１４４】 の化合物または脂質である界面活性剤であって、 Ａ9は、ＯＨ、およびＯＲ32の群から選択され、 Ａ10は、ＯＲ32であり、 Ｒ32は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜20アルキルであり、 Ｅ9は、１〜３個のＲ33で置換されたＣ1〜10アルキレンであり、 Ｒ33は、Ｒ35、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ35、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ34、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ34、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ34）2、−ＣＨ2ＯＲ34、−ＯＲ34、−Ｎ（Ｒ34）2、Ｃ1〜Ｃ5
アルキル、およびＣ2〜Ｃ4アルケニルの群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ34は、Ｒ35、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフル
オロメチルの群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ35は、Ｌｎへの結合であり、または Ｓｆは、式
【０１４５】
【化５８】
【０１４６】 であって、式中、 Ａ1は、Ｌｎへの結合であり、 Ｅ1は、Ｒ23によって置換されたＣ1アルキルであり、 Ａ2は、ＮＨであり、 Ｅ2は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルであり、 Ａ3は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ21）−Ｏであり、 Ｅ3は、Ｃ1アルキルであり、 Ａ4およびＡ5は、それぞれ−Ｏ−であり、 Ｅ4およびＥ6は、それぞれ独立して、０〜１個のＲ23で置換されたＣ1〜16ア
ルキルであり、 Ｅ5は、Ｃ1アルキルであり、 Ａ5は、−Ｏ−であり、 Ｒ21は、−ＯＨであり、 Ｒ23は、＝Ｏであり、あるいはその薬剤として許容される塩であることを特徴
とする実施形態４８に記載の診断用薬。
【０１４７】 （７４）Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ2は、Ｃ１〜６アルキルであり、 Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、 Ｒ3は、
【０１４８】
【化５９】
【０１４９】 であり、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、式−（ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架
橋基を形成し、 Ｒ5は、結合基への結合または界面活性剤への結合で置換された、ＮＨ（Ｃ１
〜６アルキル）であることを特徴とする実施形態７３に記載の診断用薬。
【０１５０】 （７５）Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ9は、Ｌｎへの結合で置換されたＣ1アルキルであり、 Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している窒素原子と共に、５原子飽和環系を
形成し、前記ライト（ｒｉｇｈｔ）系は０〜３個のＲ27で置換され、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であり、 Ｓｆは、式
【０１５１】
【化６０】
【０１５２】 の化合物または脂質である界面活性剤であって、 Ａ9は、ＯＲ32であり、 Ａ10は、ＯＲ32であり、 Ｒ32は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜15アルキルであり、 Ｅ9は、１〜３個のＲ33で置換されたＣ1〜4アルキレンであり、 Ｒ33は、Ｒ35、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ35、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ34、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ34、−
ＣＨ2ＯＲ34、−ＯＲ34、およびＣ1〜Ｃ5アルキルの群から各発生時に独立して
選択され、 Ｒ34は、Ｒ35、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各
発生時に独立して選択され、 Ｒ35は、Ｌｎへの結合であることを特徴とする実施形態７３〜７４のいずれか
１つに記載の診断用薬。
【０１５３】 （７６）Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ9は、Ｌｎへの結合で置換されたＣ1アルキルであり、 Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している窒素原子と共に、５原子飽和環系を
形成し、前記環系は０〜３個のＲ27で置換され、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であり、 Ｓｆは、脂質または式
【０１５４】
【化６１】
【０１５５】 の化合物である界面活性剤であり、式中、 Ａ1は、Ｌｎへの結合であり、 Ｅ1は、Ｒ23によって置換されたＣ1アルキルであり、 Ａ2は、ＮＨであり、 Ｅ2は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルであり、 Ａ3は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ21）−Ｏであり、 Ｅ3は、Ｃ1アルキルであり、 Ａ4およびＡ5は、それぞれ−Ｏ−であり、 Ｅ4およびＥ6は、それぞれ独立して、０〜１個のＲ23で置換されたＣ1〜16ア
ルキルであり、 Ｅ5は、Ｃ1アルキルであり、 Ａ5は、−Ｏ−であり、 Ｒ21は、−ＯＨであり、 Ｒ23は、＝Ｏであることを特徴とする実施形態７３〜７５のいずれか１つに記
載の診断用薬。
【０１５６】 （７７）Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
への結合、Ｓｆへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ29およびＲ30は、それを介して結合している窒素原子と共に、Ｒ31で置換さ
れたＣ５〜７原子飽和環系を形成し、 Ｒ31は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたベンジルオキシ基であり、 ｄは、１、２、３、４、および５から選択され、 Ｗは、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ15、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ
、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｓ、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｓ′、
（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）ｓ″、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ′の
群から各発生時に独立して選択され、 ａａは、各発生時に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、０〜１個のＲ16で置換されたアリール、０〜１個のＲ16で置換されたＣ 3〜10 シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜
４個のヘテロ原子を含有し、０〜１個のＲ16で置換された５〜１０員複素環系の
群から選択され、 Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14a、およびＲ15は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
０〜１個のＲ16で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ16で置換されたア
リール、０〜１個のＲ16で置換されたベンジル、０〜１個のＲ16で置換されたＣ 1 〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＣ（＝Ｏ）
ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、およびＳｆへの結合の群から各発生時に独立して選
択され、 ｋは、０、または１であり、 ｓは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｔは、０、１、２、３、４、および５から選択されることを特徴とする実施形
態７３〜７６のいずれか１つに記載の診断用薬。
【０１５７】 （７８）Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15であり、 ｈは、１であり、 ｇは、３であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｘは、１であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態７３〜７７のいずれか１つに記載
の診断用薬。
【０１５８】 （７９）ｘは、０であり、 ｋは、１であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリールであり、 ｇ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 Ｒ13aおよびＲ14aは、独立してＨであり、 ｈ′は、１であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態７３に記載の診断薬。
【０１５９】 （８０）Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15であり、 ｈは、１であり、 ｇは、２であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｘは、１であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、１であり、 Ｒ13aおよびＲ14aは、独立してＨ、または０〜３個のＲ16で置換されたＣ１〜
５アルキルであり、 Ｒ16は、ＳＯ3Ｈであり、 Ｗ2は、ＮＨＣ（＝Ｏ）、またはＮＨであり、 ｈ′は、１であり、 ｘ′は、２であることを特徴とする実施形態７３に記載の診断用薬。
【０１６０】 （８１）Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、 ｈは、１であり、 ｇは、３であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｘは、１であり、 Ｗ2は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）76〜84−であり、 ｈ′は、２であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態７３に記載の診断用薬。
【０１６１】 （８２）ｘは、０であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は３であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態７３に記載の診断用薬。
【０１６２】 （８３）ｘは、０であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリールであり、 ｋは、１であり、 ｇ′は、１であり、 Ｒ13a、Ｒ14aは、独立してＨであり、 Ｗ2は、ＮＨＣ（＝Ｏ）、または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）76〜84−であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態７３に記載の診断用薬。
【０１６３】 （８４）Ｗ1は、Ｃ＝Ｏであり、 ｇは、２であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする実施形態７３に記載の診断用薬。
【０１６４】 （８５）化合物が、
【０１６５】
【化６２】
【０１６６】 からなる群から選択されることを特徴とする実施形態１に記載の診断用薬。
【０１６７】 （８６）エコー源性ガスが、パーフルオロカーボンガス、または六フッ化硫黄
であることを特徴とする実施形態４８に記載の診断用薬。
【０１６８】 （８７）前記パーフルオロカーボンが、パーフルオロメタン、パーフルオロエ
タン、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロシクロブタン
、パーフルオロペンタン、およびパーフルオロへキサンからなる群から選択され
ることを特徴とする実施形態８６に記載の診断用薬。
【０１６９】 （８８）実施形態４８に記載の化合物、またはその薬剤として許容される塩、
および薬剤として許容される担体を含む診断用組成物。
【０１７０】 （８９）実施形態４８に記載の化合物、またはその薬剤として許容される塩形
態、エコー源性ガス、および薬剤として許容される担体を含む診断用組成物。
【０１７１】 （９０）１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチジン酸、１
，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン、およびＮ
−（メトキシポリエチレングリコール５０００カルバモイル）−１，２−ジパル
ミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンをさらに含む
、実施形態４８に記載の化合物を含む診断用組成物。
【０１７２】 （９１）患者において、マトリックスメタロプロテイナーゼの存在を検出、画
像化、または監視する方法であって、 ａ）実施形態１に記載の診断用薬を前記患者に投与するステップ、および ｂ）診断用画像化技法によって、その患者の前記診断用薬集中部位の画像を得
るステップを含む方法。
【０１７３】 （９２）患者において、マトリックスメタロプロテイナーゼの存在を検出、画
像化、または監視する方法であって、 ａ）実施形態４８に記載の診断用薬を前記患者に投与するステップ、および ｂ）診断用画像化技法によって、その患者の前記診断用薬集中部位の画像を得
るステップを含む方法。
【０１７４】 （９３）患者において、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性に関連する病
的障害を検出、画像化、または監視する方法であって、 ａ）実施形態１に記載の診断用薬を前記患者に投与するステップ、および ｂ）診断用画像化技法によって、その患者の前記診断用薬集中部位の画像を得
るステップを含む方法。
【０１７５】 （９４）患者において、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性に関連する病
的障害を検出、画像化、または監視する方法であって、 ａ）実施形態４８に記載の診断用薬を前記患者に投与するステップ、および ｂ）診断用画像化技法によって、その患者の前記診断用薬集中部位の画像を得
るステップを含む方法。
【０１７６】 （９５）患者において、アテローム性動脈硬化を検出、画像化、または監視す
る方法であって、 ａ）実施形態１に記載の診断用薬を投与するステップ、および ｂ）診断用画像化技法によって、体内の前記診断用薬集中部位の画像を得るス
テップを含む方法。
【０１７７】 （９６）患者において、アテローム性動脈硬化を検出、画像化、または監視す
る方法であって、 ａ）実施形態４８に記載の診断用薬を投与するステップ、および ｂ）診断用画像化技法によって、体内の前記診断用薬集中部位の画像を得るス
テップを含む方法。
【０１７８】 （９７）アテローム性動脈硬化が、冠動脈アテローム性動脈硬化、または脳血
管アテローム性動脈硬化であることを特徴とする実施形態９５に記載の方法。
【０１７９】 （９８）アテローム性動脈硬化が、冠動脈アテローム性動脈硬化、または脳血
管アテローム性動脈硬化であることを特徴とする実施形態９６に記載の方法。
【０１８０】 （９９）実施形態９６に記載の方法を実施することを含む、患者における活性
アテローム性動脈硬化の程度を判定することにより一過性脳虚血発作または発作
に対して危険性の高い患者を識別する方法。
【０１８１】 （１００）実施形態９７に記載の方法を実施することを含む、患者における活
性アテローム性動脈硬化の程度を判定することにより一過性脳虚血発作または発
作に対して危険性の高い患者を識別する方法。
【０１８２】 （１０１）実施形態９６に記載の方法によって患者を画像化することにより、
活性アテローム性動脈硬化の程度を判定することによって、急性心虚血、心筋梗
塞、または心臓死の危険性の高い患者を識別する方法。
【０１８３】 （１０２）実施形態９７に記載の方法によって患者を画像化することにより、
活性アテローム性動脈硬化の程度を判定することによって、急性心虚血、心筋梗
塞、または心臓死の危険性の高い患者を識別する方法。
【０１８４】 （１０３）患者において、心臓灌流および細胞外マトリックス分解を同時に画
像化する方法であって、 ａ）診断用金属がガンマ放出放射性同位体である、実施形態１に記載の診断用
薬を投与するステップ、 ｂ）心臓灌流化合物を投与するステップであって、その化合物が、ステップ（
ａ）でターゲッティング部分にコンジュゲートした診断用金属のガンマ放出エネ
ルギーから、分光的に分離可能なガンマ放出エネルギーを示すガンマ放出放射性
同位体で放射標識されているステップ、および ｃ）診断用画像化技法によって、ステップ（ａ）および（ｂ）で投与された化
合物の分光的に分離可能なガンマ放出エネルギー集中部位の同時画像を得るステ
ップを含む方法。
【０１８５】 本発明は、その精神または本質的属性からそれることなく他の特定の形で具体
化してもよい。
【０１８６】 （定義） 本明細書に記載の化合物は不斉中心を有することができる。別に指示のない限
り、すべてのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ体は本発明に包含される
。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化
合物に存在することができ、そのような安定な異性体はすべて本発明に企図され
る。本発明の化合物が不斉に置換された炭素原子を含有し、光学活性体、または
ラセミ体で単離可能なことは理解されるであろう。ラセミ体の分割、光学的に活
性な出発原料からの合成によってなど、光学活性体を調製する方法は当技術分野
でよく知られている。ペプチド結合の２つの異なる異性体（シス、およびトラン
ス）が生じることが知られており、共に本明細書に記載の化合物に存在すること
ができ、そのような安定な異性体はすべて本発明に企図される。本明細書におい
て、特定のアミノ酸のＤおよびＬ異性体は、以下の例、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＬ−
Ｌｅｕによって示されるように、アミノ酸の一般に用いられる３文字の略語を用
いて示される。
【０１８７】 任意の置換基、または任意の式において、任意の変数が２回以上発生するとき
、各発生時の定義は、他のすべての発生時における定義から独立している。した
がって、たとえばある基が０〜２個のＲ52で置換されると示されている場合、前
記基は任意選択で２個までのＲ52で置換されることができ、各発生時のＲ52は可
能なＲ52を定義したリストから独立して選択される。さらに、例として基−Ｎ（
Ｒ53）2では、Ｎの２つのＲ53置換基はそれぞれ、可能なＲ53を定義したリスト
から独立して選択される。置換基および／または変数の組み合わせは、そのよう
な組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基への結合
が環内の２つの原子を連結する結合と交差すると示されるとき、そのような置換
基は環内の任意の原子と結合することができる。
【０１８８】 「金属薬剤」という用語は、金属を含む薬剤を意味する。この金属は、診断適
用例では画像可能シグナルの元であり、放射線療法適用例では細胞毒性放射の線
源である。放射性薬剤は、金属が放射性同位体である金属薬剤である。
【０１８９】 「試薬」は、本発明の金属薬剤に直接変換することのできる本発明の化合物を
意味する。試薬は、本発明の金属薬剤を調製するために直接用いることができ、
あるいは本発明のキットの一成分であることができる。
【０１９０】 「阻害剤」という用語は、マトリックスメタロプロテイナーゼの機能を阻害す
る本発明の化合物を意味する。
【０１９１】 「安定な化合物」および「安定な構造」は、本明細書では、反応混合物から有
用な純度に単離され、有効な治療薬剤への配合に耐えられるほど充分に強い化合
物を意味する。
【０１９２】 本明細書では、「置換された」という用語は、指定された原子または基の１つ
または複数の水素が、指示されたグループから選択されたもので置き換えられる
ことを意味するが、ただし指定された原子または基の通常の原子価を超えること
はなく、この置換によって安定な化合物が与えられるものとする。置換基がケト
（すなわち、＝Ｏ）であるとき、原子上の２つの水素が置き換えられる。
【０１９３】 本明細書では、「結合」という用語は、単結合、または二重結合を意味する。
【０１９４】 本明細書では、「塩」という用語は、ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、６５版、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏ
ｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ、１９８４に定義されているように、水素またはヒド
ロキシルイオン以外のイオンを生じる任意の物質として用いられる。本明細書で
は、「薬剤として許容される塩」は、酸性塩または塩基性塩を作ることによって
変性された開示化合物の誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例には、これ
に限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、
カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。
【０１９５】 「薬剤として許容される」という語句は、本明細書では、適切な医学的判断の
範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー性反応、あるいは他の問題また
は合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適して
おり、妥当なベネフィット／リスク比率に相応する化合物、材料、組成物、およ
び／または剤形を指すために用いられる。
【０１９６】 本明細書では、「薬剤として許容される塩」とは、その酸性塩または塩基性塩
を作ることによって親化合物が変性される、開示化合物の誘導体を指す。薬剤と
して許容される塩の例には、これに限定されるものではないが、アミンなどの塩
基性残基の鉱酸または有機酸塩、およびカルボン酸などの酸性残基のアルカリま
たは有機塩などが含まれる。薬剤として許容される塩には、たとえば非毒性無機
酸または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩、または第四級アンモ
ニウム塩が含まれる。たとえば、そのような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの、
および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒
石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸
、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−
アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含ま
れる。
【０１９７】 本発明の薬剤として許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性また
は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般にそのような塩
は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を理論量の適切な塩基または酸と、
水、または有機溶媒、あるいはその２つの混合物中で反応させることによって調
製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノ
ール、またはアセトニトリルなど非水媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７
版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、
１９８５、１４１８頁に見出され、その開示を参照により本明細書の一部とする
。
【０１９８】 本明細書では、「アルキル」は指定された数の炭素原子を有する分枝鎖および
直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図し、その例には、これに限定
されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、
オクチル、ノニル、およびデシルが含まれ、「シクロアルキル」または「炭素環
」は、飽和または部分不飽和環基を含むことを意図し、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、
およびアダマンチルなどの単環、二環、または多環式環系が含まれ、「ビシクロ
アルキル」または「二環式」は、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．
０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．
２］ビシクロオクタンなど、飽和二環式環基を含むことを意図する。
【０１９９】 本明細書では、「アルケン」または「アルケニル」という用語は、直鎖または
分枝鎖構造の指定された数の炭素原子、および鎖の任意の安定な位置に存在する
ことのできる１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を含む
ことを意図し、エテニル、プロペニルなどである。
【０２００】 本明細書では、「アルキン」または「アルキニル」という用語は、直鎖または
分枝鎖構造の指定された数の炭素原子、および鎖の任意の安定な位置に存在する
ことのできる１つまたは複数の不飽和炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖を
含むことを意図し、プロパルギルなどである。
【０２０１】 本明細書では、「アリール」または「芳香族残基」は、フェニル、またはナフ
チルを意味することを意図し、置換されているとき、置換は任意の位置であるこ
とができる。
【０２０２】 本明細書では、「複素環」または「複素環系」という用語は、飽和、部分不飽
和、または不飽和（芳香族）であり、炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳからな
る群から独立して選択された１から４個のヘテロ原子からなる、安定な５から７
員の単環または二環、あるいは７から１０員の二環複素環を意味することを意図
し、上に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した任意の二環基を含む
。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されることができる。複素環は
、任意のヘテロ原子または炭素原子においてペンダント基に結合することができ
、それが安定な構造をもたらす。本明細書に記載の複素環は、結果として生じる
化合物が安定であるならば、炭素または窒素原子上で置換されることができる。
詳細に述べるならば、複素環の窒素は、任意選択で四級化されることができる。
複素環のＳおよびＯ原子の総数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は互いに
隣接しないことが好ましい。複素環のＳおよびＯ原子の総数は１以下であること
が好ましい。本明細書では、「芳香族複素環系」という用語は、炭素原子、およ
びＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択された１から４個のヘテロ原子
からなる、安定な５から７員の単環または二環、あるいは７から１０員の二環複
素環芳香族環を意味することを意図する。芳香族複素環のＳおよびＯ原子の総数
は１以下であることが好ましい。
【０２０３】 複素環の例には、これに限定されるものではないが、１Ｈ−インダゾール、２
−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３
Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニ
ル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベン
ズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル
、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カル
バゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、□−カルボリニル、クロマニル、クロメニル
、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニ
ル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、
イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イン
ドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、
イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソ
キノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニ
ル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジア
ゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，
３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニ
ルペルイミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニ
ル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル
、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、
４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリ
ジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリ
ドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピ
ロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリ
ジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニ
ル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５
−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル
、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル
、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミ
ダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，
４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キ
サンテニルが含まれる。好ましい複素環には、これに限定されるものではないが
、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベン
ゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンズオキサゾリニ
ル、またはイサチノイルが含まれる。さらに、たとえば上述の複素環を含有する
縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【０２０４】 本明細書では、「アルカリール」という用語は、炭素原子１〜１０個のアルキ
ル基を有するアリール基を意味し、「アラルキル」という用語は、アリール基を
有する炭素原子１〜１０個のアルキル基を意味し、「アリールアルカリル」とい
う用語は、アリール基を有する炭素原子１〜１０個のアルキル基を有するアリー
ル基を意味し、「複素環アルキル」という用語は、複素環を有する炭素原子１〜
１０個のアルキル基を意味する。
【０２０５】 「ポリアルキレングリコール」は、約５０００未満の分子量を有し、ヒドロキ
シまたはアルキルエーテル部分のいずれかで終わる、ポリエチレングリコール、
ポリプロピレングリコール、またはポリブチレングリコールである。
【０２０６】 「炭水化物」は、アセタール型のポリマー結合を有するそのポリマーを含む、
ポリヒドロキシアルデヒド、ケトン、アルコール、または酸、あるいはその誘導
体である。
【０２０７】 「シクロデキストリン」は、環状オリゴ糖である。シクロデキストリンの例に
は、これに限定されるものではないが、□−シクロデキストリン、ヒドロキシエ
チル−□−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−□−シクロデキストリン
、□−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−□−シクロデキストリン、カ
ルボキシメチル−□−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−□−シクロ
デキストリン、ヒドロキシエチル−□−シクロデキストリン、２，６ジ−Ｏ−メ
チル−□−シクロデキストリン、硫酸化−□−シクロデキストリン、□−シクロ
デキストリン、ヒドロキシプロピル−□−シクロデキストリン、ジヒドロキシプ
ロピル−□−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−□−シクロデキストリン
、および硫酸化□−シクロデキストリンが含まれる。
【０２０８】 本明細書では、「ポリカルボキシアルキル」という用語は、２から約１００個
の炭素原子、および複数のカルボキシル置換基を有するアルキル基を意味し、「
ポリアザアルキル」という用語は、２から約１００個の炭素原子を有し、複数の
アミン基で中断または置換された、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
【０２０９】 「還元剤」は、比較的非反応性で高酸化状態の化合物として典型的に得られ、
電子を放射性核種に移すことによって酸化状態を低下させ、それによってより反
応性にするために、放射性核種と反応する化合物である。放射性薬剤の調製にお
いて、および前記放射性薬剤の調製に有用な診断用キットにおいて有用な還元剤
には、これに限定されるものではないが、塩化第一スズ、フッ化第一スズ、ホル
ムアミジンスルフィン酸、アスコルビン酸、システイン、ホスフィン、および第
一銅または第一鉄塩が含まれる。他の還元剤は、Ｂｒｏｄａｃｋ等のＰＣＴ出願
第９４／２２４９６号に記載されており、参照により本明細書の一部とする。
【０２１０】 「転移リガンド」は、望ましくない副反応を防ぐのに充分なほど安定であるが
、金属薬剤に転換されるのに充分なほど不安定である中間錯体を金属イオンと共
に形成するリガンドである。中間錯体の形成は動力学的に有利であり、金属薬剤
の形成は熱力学的に有利である。金属薬剤の調製において、および診断用放射性
薬剤の調製に有用な診断用キットにおいて有用な転移リガンドには、これに限定
されるものではないが、グルコネート、グルコヘプトネート、マンニトール、グ
ルカレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−エチレンジアミン四酢酸、ピロホスフェート
、およびメチレンジホスホネートが含まれる。一般に、転移リガンドは、酸素ま
たは窒素供与原子からなる。
【０２１１】 「供与原子」という用語は、化学結合によって金属に直接結合された原子を指
す。
【０２１２】 「補助」または「コリガンド」は、合成中に放射性薬剤に組み入れられるリガ
ンドである。補助またはコリガンドは、試薬のキレーターまたは放射性核種結合
単位と共に放射性核種の配位球を完成させる役割を果たす。２元リガンド系から
なる放射性薬剤の場合、放射性核種配位球は、１つまたは複数の試薬に由来する
１つまたは複数のキレーターまたは結合単位、および１つまたは複数の補助また
はコリガンドからなるが、ただし、合わせて２種のリガンド、キレーターまたは
結合単位が存在するものとする。たとえば、１つの試薬に由来する１つのキレー
ターまたは結合単位、および２つの同一の補助またはコリガンドからなる放射性
薬剤、ならびに１つまたは２つの試薬に由来する２つのキレーターまたは結合単
位、および１つの補助またはコリガンドからなる放射性薬剤は、共に２元リガン
ド系からなるとみなされる。３元リガンド系からなる放射性薬剤の場合、放射性
核種配位球は、１つまたは複数の試薬に由来する１つまたは複数のキレーターま
たは結合単位、および１つまたは複数の２種の異なる補助またはコリガンドから
なるが、ただし、合わせて３種のリガンド、キレーターまたは結合単位が存在す
るものとする。たとえば、１つの試薬に由来する１つのキレーターまたは結合単
位、および２つの異なる補助またはコリガンドからなる放射性薬剤は、３元リガ
ンド系からなるとみなされる。
【０２１３】 放射性薬剤の調製において、および前記放射性薬剤の調製に有用な診断用キッ
トにおいて有用な補助またはコリガンドは、１つまたは複数の酸素、窒素、炭素
、硫黄、リン、ヒ素、セレン、およびテルル供与原子からなる。リガンドは、あ
る放射性薬剤の合成における転移リガンドであることができ、さらに他の放射性
薬剤において補助またはコリガンドとして役割を果たすこともできる。あるリガ
ンドを転移、または補助、またはコリガンドと称するかどうかは、そのリガンド
が放射性薬剤の放射性核種配位球内に残存しているかどうかにより、それは放射
性核種、および試薬のキレーターまたは結合単位の配位化学によって決定される
。
【０２１４】 「キレーター」または「結合単位」は、１つまたは複数の供与原子と共に化学
結合を形成することによって金属イオンと結合する、試薬の部分または基である
。
【０２１５】 「結合部位」という用語は、生物活性分子を結合する、ｉｎ ｖｉｖｏまたは
ｉｎ ｖｉｔｒｏの部位を意味する。
【０２１６】 「診断用キット」または「キット」は、診断用放射性薬剤を合成するために臨
床または調剤環境においてそれを実施する最終使用者によって用いられる、１つ
または複数のバイアル中の製剤と呼ばれる成分の集合体を含む。このキットは、
注射用の水または食塩水、放射性核種の溶液、必要であれば放射性薬剤合成中に
キットを加熱する装置、注射器およびシールディングなど放射性薬剤を患者に投
与するために必要な器具、および画像化装置など、実施する最終使用者が一般的
に入手可能なものを除いて、診断用放射性薬剤を合成、および使用するために必
要な成分をすべて提供する。
【０２１７】 Ｘ線造影剤薬剤、超音波造影剤薬剤、および磁気共鳴画像法造影用の金属薬剤
は、凍結乾燥固体、または水溶液として、典型的に１つのバイアルに含有された
製剤という最終形態で最終使用者に提供される。最終使用者は、水または食塩水
を用いて凍結乾燥を再調製し、患者投与量を抜き取るか、あるいは提供された水
溶液製剤から投与量をそのまま抜き取る。
【０２１８】 「凍結乾燥助剤」は、ガラス転移温度など、凍結乾燥に有利な物性を有する成
分であって、凍結乾燥用製剤のすべての成分を組み合わせたものの物性を向上さ
せるために製剤に添加される。
【０２１９】 「安定化助剤」は、金属薬剤を安定化するため、または使用前のキットの保存
寿命を延長するために、金属薬剤、または診断用キットに添加される成分である
。安定化助剤は、抗酸化剤、還元剤、またはラジカルスカベンジャであることが
でき、他の成分または金属薬剤を劣化させる化学種と優先的に反応することによ
って向上した安定性をもたらすことができる。
【０２２０】 「可溶化助剤」は、製剤に必要とされる媒体における、１つまたは複数の、他
の成分の溶解性を向上させる成分である。
【０２２１】 「静菌剤」は、使用前の保存中、または診断用キットを用いて放射性薬剤を合
成した後に、製剤中の細菌の成長を抑制する成分である。
【０２２２】 本明細書では、以下の略語が用いられる。
【０２２３】 Ａｃｍ アセトアミドメチル ｂ−Ａｌａ、ｂｅｔａ−Ａｌａ、またはｂＡｌａ ３−アミノプロピオン酸 ＡＴＡ ２−アミノチアゾール−５−酢酸、または２−アミノチアゾール−５
−アセチル基 Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＣＢＺ、Ｃｂｚ、またはＺ カルボベンジルオキシ Ｃｉｔ シトルリン Ｄａｐ ２，３−ジアミノプロピオン酸 ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＥＯＥ エトキシエチル ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート ｈｙｎｉｃ ｂｏｃ−ヒドラジノニコチニル基、または２−［［［５−［カル
ボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸 ＮＭｅＡｒｇ、またはＭｅＡｒｇ ａ−Ｎ−メチルアルギニン ＮＭｅＡｓｐ ａ−Ｎ−メチルアスパラギン酸 ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＯｃＨｅｘ Ｏ−シクロヘキシル ＯＢｚｌ Ｏ−ベンジル ｏＳｕ Ｏ−スクシンイミジル ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート ＴＨＦ テトラヒドロフラニル ＴＨＰ テトラヒドロピラニル Ｔｏｓ トシル Ｔｒ トリチル
【０２２４】 本明細書では以下の慣用的な３文字のアミノ酸の略語を用い、慣用的な１文字
のアミノ酸の略語は、本明細書では用いない。
【０２２５】 Ａｌａ＝アラニン Ａｒｇ＝アルギニン Ａｓｎ＝アスパラギン Ａｓｐ＝アスパラギン酸 Ｃｙｓ＝システイン Ｇｌｎ＝グルタミン Ｇｌｕ＝グルタミン酸 Ｇｌｙ＝グリシン Ｈｉｓ＝ヒスチジン Ｉｌｅ＝イソロイシン Ｌｅｕ＝ロイシン Ｌｙｓ＝リシン Ｍｅｔ＝メチオニン Ｎｌｅ＝ノルロイシン Ｏｒｎ＝オルニチン Ｐｈｅ＝フェニルアラニン Ｐｈｇ＝フェニルグリシン Ｐｒｏ＝プロリン Ｓａｒ＝サルコシン Ｓｅｒ＝セリン Ｔｈｒ＝トレオニン Ｔｒｐ＝トリプトファン Ｔｙｒ＝チロシン Ｖａｌ＝バリン
【０２２６】 本発明の超音波造影剤は、生体適合性ガスのマイクロバブルに結合した、ある
いは組み込まれた複数のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害部分、液体担体
、および界面活性剤の微小球を含み、さらにターゲッティング部分とマイクロバ
ブルとの間に任意の結合部分、Ｌnを含む。この文脈において、液体担体という
用語は水溶液を意味し、界面活性剤という用語は、溶液の界面張力を低減する任
意の両親媒性材料を意味する。界面活性剤微小球を形成するために適切な界面活
性剤のリストはＥＰ０７２７２２５Ａ２に開示されており、参照により本明細書
の一部とする。界面活性剤微小球という用語には、ナノ球、リポソーム、小胞な
どが含まれる。生体適合性ガスは、空気、またはＣ3〜Ｃ5パーフルオロアルカン
などのフルオロカーボンであることができ、これがエコー源性に差異をもたらし
、それによって超音波画像化における造影を与える。ガスは、任意選択で結合基
を経て生体配向性基に結合した微小球に含有されるか、カプセル化される。その
結合は、共有結合、イオン結合、またはファンデルワールス力による結合である
ことができる。そのような造影剤の特定の例には、複数のＭＭＰ阻害化合物を伴
う脂質カプセル化パーフルオロカーボンが含まれる。
【０２２７】 本発明のＸ線造影剤は、１つまたは複数のＸ線吸収原子、または原子番号２０
以上の「重」原子に結合した１つまたは複数のマトリックスメタロプロテイナー
ゼ阻害ターゲッティング部分からなり、さらにターゲッティング部分とＸ線吸収
原子との間に任意の結合部分、Ｌnを含む。Ｘ線造影剤にしばしば用いられる重
原子はヨウ素である。最近、金属キレートからなるＸ線造影剤（Ｗａｌｌａｃｅ
、Ｒ．、米国特許第５４１７９５９号）、および複数の金属イオンからなるポリ
キレート（Ｌｏｖｅ、Ｄ．、米国特許第５６７９８１０号）が開示された。さら
に最近になって、Ｘ線造影剤として、多核クラスタ錯体が開示された（米国特許
第５８０４１６１号、ＰＣＴ ＷＯ第９１／１４４６０号、およびＰＣＴ ＷＯ
第９２／１７２１５号）。
【０２２８】 本発明のＭＲＩ造影剤は、１つまたは複数の常磁性金属イオンに結合した１つ
または複数のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害ターゲッティング部分から
なり、さらにターゲッティング部分と常磁性金属イオンとの間に任意の結合部分
、Ｌnを含む。常磁性金属イオンは、金属錯体、または金属酸化物粒子の形態で
存在する。米国特許第５４１２１４８号、および第５７６０１９１号は、ＭＲＩ
造影剤に用いる常磁性金属イオンのキレーターの例を記載している。米国特許第
５８０１２２８号、米国特許第５５６７４１１号、および米国特許第５２８１７
０４号は、ＭＲＩ造影剤に用いる、複数の常磁性金属イオンを錯化するのに有用
なポリキレーターの例を記載している。米国特許第５５２０９０４号は、ＭＲＩ
造影剤として用いる、常磁性金属イオンからなる粒子組成物を記載している。
【０２２９】 マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、細胞外マトリックスの完全
性を媒介する構造的に関連した亜鉛含有酵素のファミリーである（Ｗｈｉｔｔａ
ｋｅｒ、Ｍ．等、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９９、９９、２７３５〜２７７６）
。ＭＭＰは多様な結合組織、および前炎症細胞、たとえば線維芽細胞、骨芽細胞
、マクロファージ、好中球、リンパ球、および内皮細胞などによって分泌される
。細胞外マトリックスの吸収に至る、プロテオグリカンおよびおよびコラーゲン
を含む結合組織の非制御分解において、マトリックスメタロプロテイナーゼ（Ｍ
ＭＰ）が重要であるという一連の証拠がある。これは、アテローム性動脈硬化、
心不全、再狭窄、および再潅流障害など、いくつかの心血管病的状態の特徴であ
る。通常これらの異化酵素は、ＭＭＰと不活性複合体を形成する、α−２−マク
ログロブリンおよびＴＩＭＰ（メタロプロテイナーゼ組織阻害剤）など特定の阻
害剤の作用を介して、細胞外活性のレベルで、ならびに合成のレベルで厳密に調
節されている。したがって、細胞外マトリックスの分解および再造形は、ＴＩＭ
ＰおよびＭＭＰの相対的発現によって調節されている。ＭＭＰはそのドメイン構
造に基づいていくつかのファミリーに分類され、マトリリシン（最小ドメイン、
ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ（ヘモぺキシンドメイン、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８
、ＭＭＰ−１３）、ゼラチナーゼ（フィブロネクチンドメイン、ＭＭＰ−２、Ｍ
ＭＰ−９）、ストロメリシン（ヘモぺキシンドメイン、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１
０、ＭＭＰ−１１）、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）である。さらに、膜
貫通ドメインファミリー（ＭＴ−ＭＭＰ）が最近見出され、ＭＭＰ−１４からＭ
ＭＰ−１７が含まれる。
【０２３０】 ＭＭＰタンパク分解活性、および細胞外マトリックス分解は、ＭＭＰとＴＩＭ
Ｐの間の比較収支に依存する。ＴＩＭＰ、および合成小分子またはマトリックス
メタロプロテイナーゼ阻害剤は、ＭＭＰ活性のレベル上昇を伴う疾患に対する治
療潜在性を有する（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｍ．等、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９
９、９９、２７３５〜２７７６頁；Ｂａｂｉｎｅ、Ｒ．Ｅ．等、Ｃｈｅｍ．Ｒｅ
ｖ．、１９９７、９７、１３５９頁；Ｄｅ、Ｂ．等、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．、１９９９、８７８、４０〜６０頁；Ｓｕｍｍｅｒｓ、Ｊ．Ｂ．等、
Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、３３、
１３１頁）。
【０２３１】 官能基、たとえば−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−ＳＨなどは、分子
がＭＭＰの有効な阻害剤となるのに必要である。この官能基は、活性中心亜鉛イ
オンのキレート化に関係し、一般的に亜鉛結合基、またはＺＢＧと呼ばれる。た
とえば、ヒドロキサメートは亜鉛の２座リガンドである。
【０２３２】 本発明の薬剤は、式（Ｑ）ｄ−Ｌn−（Ｃh−Ｘ）、（Ｑ）ｄ−Ｌn−（Ｃh−Ｘ 1 ）ｄ′、（Ｑ）ｄ−Ｌn−（Ｘ2）ｄ″、および（Ｑ）ｄ−Ｌn−（Ｘ3）を有し
、式中、Ｑはマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する化合物を表し、ｄは
１〜１０、ｄ′は１〜１００、Ｌnは任意の結合基を表し、Ｃhは金属キレーター
または結合部分を表し、Ｘは放射性同位体を表し、Ｘ1は常磁性金属イオンを表
し、Ｘ2は常磁性金属イオンまたは重原子を含有する不溶性固体粒子を表し、ｄ
″は１〜１００であり、Ｘ3はエコー源性ガスの界面活性剤微小球を表す。
【０２３３】 本発明による化合物の１つの種類は、スクシニルヒドロキサメートである、１
つまたは複数の阻害剤Ｑからなる。スクシニルヒドロキサメートの一般的な構造
を以下の（１）に示す。
【０２３４】
【化６３】
【０２３５】 ＺＢＧ（−ＣＯＮＨ−ＯＨ）とスクシニルアミドとの間のエチレンスペーサは
、強力な活性のために必須である。Ｐ1での置換は、ＭＭＰＩに広域スペクトル
活性を与える傾向がある。この位置の置換基は一般に、酵素から離れた方向を向
く傾向がある。水素結合可能部分、およびヒドロキサメートへのＰ1位αの親油
性置換基は（Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｗ．Ｈ．等、Ｊ．Ｅｎｚ．Ｉｎｈｉｂ．、１９８
７、２、１頁）、活性を強める傾向がある（２）。その位置でのヒドロキシル基
の組み込みは（Ｂｅｃｋｅｔｔ、Ｐ．Ｒ．等、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ
Ｔｏｄａｙ、１９９６、１、１６頁）、場合によっては経口活性を向上させる（
３）。
【０２３６】
【化６４】
【０２３７】 スクシニルヒドロキサメートのＰ1′位の置換基は、ＭＭＰＩに選択性を付与
する傾向がある。Ｓ1′ポケットは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、お
よびＭＭＰ−９に対して深く、ＭＭＰ−１、およびＭＭＰ−７に対して閉じてい
る（短い）。たとえばＰ1′位の長いアルキル置換基は、ＭＭＰ−１およびＭＭ
Ｐ−３よりＭＭＰ−２に対する選択性を付与する（Ｍｉｌｌｅｒ、Ａ．等、Ｂｉ
ｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９７、７、１９３頁）（４およ
び５）。
【０２３８】
【化６５】
【０２３９】 Ｐ2′位置の置換も酵素から離れた方向を向く。Ｐ1およびＰ2′位は結合して
（Ｘｕｅ、Ｃ−Ｂ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１、１７４５頁
；Ｓｔｅｉｎｍａｎ、Ｄ．Ｈ．等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ
．、１９９８、８、２０８７頁）、大環状構造を形成することができる（６）。
（６）のような化合物はナノモル活性を示す。
【０２４０】
【化６６】
【０２４１】 大環状分子の性質もまたＭＭＰの中にいくらかの選択的阻害を与える。Ｐ2′
およびＰ3′位は環化して、ラクタムを形成することができる。ラクタムの大き
さが選択性を決定する。
【０２４２】 Ｐ3′位はスクシニルヒドロキサメートにおいて比較的開放性の領域であり、
多様な置換基（たとえば（７））を、この位置に導入することができる（Ｓｈｅ
ｐｐａｒｄ、Ｇ．Ｓ．等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９
９８、８、３２５１）。この位置もまた、画像化可能部分ＸおよびＸ1、ならび
にＸ2およびＸ3に対する、任意選択のリンカーＬn、キレーターＣh結合の融通性
を提供する。
【０２４３】
【化６７】
【０２４４】 （８）などの、Ｐ2′およびＰ3′位が変性された他のスクシニルヒドロキサメ
ートも、ＭＭＰの強力な阻害を示した。それらの化合物、およびその合成は、以
下の特許出願にさらに詳しく記載されており、参照により本出願の明細書の一部
とする。米国特許出願第０９／１６５７４７号、第０８／７４３４３９号、第０
９／１３４４８４号、第０９／２４７６７５号、第０９／３３５０８６号、第０
９／３１２０６６号、第０９／３１１１６８号、第６０／１２７５９４号、およ
び第６０／１２７６３５号。
【０２４５】
【化６８】
【０２４６】 本発明による化合物の他の種類は、（９）および（１０）など、スルホアミド
ヒドロキサメートである、１つまたは複数の阻害剤Ｑからなる。（１０）におい
てイソプロピル置換基の変性は、深いポケットのＭＭＰ選択性をもたらし、たと
えばＭＭＰ−１に対するＭＭＰ−２である（Ｓａｎｔｏｓ、Ｏ．等、Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ、１９９７、１５、４９９頁；ＭａｃＰｈｅ
ｒｓｏｎ、Ｌ．Ｊ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、２５２５頁
）。
【０２４７】
【化６９】
【０２４８】 阻害剤Ｑのさらなる例には、化合物（１１）および（１２）などの、誘導化「
アラニン」ヒドロキサメートが含まれ、他のＭＭＰよりＭＭＰ−２およびＭＭＰ
−９に対して選択性を示す。それらの化合物、およびその合成は、以下の特許出
願にさらに詳しく記載されており、参照により本出願の明細書の一部とする。米
国特許出願第０９／１６５７４７号、第０８／７４３４３９号、第０９／１３４
４８４号、第０９／２４７６７５号、第０９／３３５０８６号、第０９／３１２
０６６号、第０９／３１１１６８号、第６０／１２７５９４号、および第６０／
１２７６３５号。
【０２４９】
【化７０】
【０２５０】 化合物（１３）は、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９に対して選択性を示し、その
α位は四級炭素を有し、この分子は立体中心を含有せず（Ｌｏｖｅｊｏｙ、Ｂ．
等、Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．、１９９９、６、２１７頁）、
【０２５１】
【化７１】
【０２５２】 化合物（１４）は、ＺＢＧとしてカルボン酸を用い、Ｘ＝Ｈに対してＸ＝ブチ
ルであるとき、ＭＭＰ−２（対ＭＭＰ−１）に著しい選択性を示し（Ｓａｈｏｏ
、Ｓ．Ｐ．等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９５、５、
２４４１頁）、
【０２５３】
【化７２】
【０２５４】 （１５）などのスクシニルチオールでは（Ｌｅｖｉｎ、Ｊ．Ｉ．等、Ｂｉｏｏ
ｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８、８、１１６３）、Ｐ3′位は
、画像化可能部分ＸおよびＸ1、ならびにＸ2およびＸ3に対して、任意選択のリ
ンカーＬn、１つまたは複数のキレーターＣhを結合するために用いることができ
る。
【０２５５】
【化７３】
【０２５６】 本発明の好ましい薬剤は、他のＭＭＰより、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ
−３、ＭＭＰ−９、またはＭＭＰ−１４の単独、または組み合わせに対して選択
性を示す、阻害剤Ｑからなる。好ましい部分Ｑの例には、化合物４、５、６、８
、９、１０、１１、１２、および１３が含まれる。
【０２５７】 もっとも好ましくは、他のＭＭＰより、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、またはＭＭ
Ｐ−１４の単独、または組み合わせに対して選択性を示す、阻害剤Ｑからなる。
もっとも好ましい部分Ｑの例には、化合物６、８、１１、および１２が含まれる
。
【０２５８】 本発明の薬剤は、いくつかの手法によって合成することができる。１つの手法
には、標的ＭＭＰ阻害部分Ｑを合成すること、および１つまたは複数の金属キレ
ーターまたは結合部分Ｃhに、あるいは常磁性金属イオンまたは重原子を含有す
る固体粒子に、あるいはエコー源性ガスマイクロバブルに、１つまたは複数の部
分Ｑを直接結合することが含まれる。他の手法には、１つまたは複数の部分Ｑを
結合基Ｌnに結合すること、次いでそれを１つまたは複数の金属キレーターまた
は結合部分Ｃhに、あるいは常磁性金属イオンまたは重原子を含有する固体粒子
に、あるいはエコー源性ガスマイクロバブルに、結合することが含まれる。ｄが
１である薬剤の合成に有用な他の手法には、残基を有するＬnをＭＭＰ阻害剤Ｑ
の合成に組み入れることによって、合わせて部分Ｑ−Ｌnを合成することを含む
。結果として生じた部分Ｑ−Ｌnをその後、１つまたは複数の金属キレーターま
たは結合部分Ｃhに、あるいは常磁性金属イオンまたは重原子を含有する固体粒
子に、あるいはエコー源性ガスマイクロバブルに結合する。他の方法は、結合基
Ｌnの断片を有する阻害剤Ｑを合成することを含み、次いでその１つまたは複数
を結合基の残部に結合し、その後、１つまたは複数の金属キレーターまたは結合
部分Ｃhに、あるいは常磁性金属イオンまたは重原子を含有する固体粒子に、あ
るいはエコー源性ガスマイクロバブルに結合する。
【０２５９】 結合基Ｌn、または結合基の断片を任意選択で有するＭＭＰ阻害部分Ｑは、当
分野の技術者に知られている標準の合成方法を用いて合成することができる。好
ましい方法には、これに限定されるものではないが、下記の方法が含まれる。
【０２６０】 一般に、ペプチド、ポリペプチド、および擬似ペプチドは、記載の方法を用い
て、Ｃ末端残基のα−アミンを脱保護し、ペプチド結合を介して次の適切な保護
アミノ酸とカップリングすることによって伸張する。この脱保護およびカップリ
ングの手順は、所望の配列が得られるまで繰り返される。カップリングは、構成
アミノ酸を用いて段階的方法で、または断片の縮合（２個から数個のアミノ酸）
、または両方の手順の組み合わせ、あるいはその開示を参照により本明細書の一
部とするＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８５、２１４
９〜２１５４（１９６３）に最初に記載された方法に従う固相ペプチド合成によ
って実施することができる。
【０２６１】 ペプチド、ポリペプチド、および擬似ペプチドは、自動ペプチド合成装置を用
いて合成することもできる。前述に加えて、ペプチド、ポリペプチド、および擬
似ペプチド合成手順は、ＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇの「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈ
ａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２版、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ（１９８４）、Ｇｒｏｓｓ、Ｍｅ
ｉｅｎｈｏｆｅｒ、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ編の「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ
ｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１、２、３、
５、および９、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０〜
１９８７）、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙの「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａ
Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ
、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）、およびＢｏｄａｎｓｚｋｙ等の「Ｔｈｅ Ｐ
ｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓｐｒｉｎｇ
ｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）に記載されており、その開
示を参照により本明細書の一部とする。
【０２６２】 ２つのアミノ酸誘導体、アミノ酸とペプチド、ポリペプチド、または擬似ペプ
チド、２つのペプチド、ポリペプチド、または擬似ペプチド断片の間のカップリ
ング、あるいはペプチド、ポリペプチド、または擬似ペプチドの環化は、アジド
法、混合無水炭酸（クロロギ酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジクロロヘキ
シルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、または水溶性カルボジイ
ミド）法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル）法、Ｗｏｏｄｗａｒｄ試薬Ｋ法、カルボニルジイミダゾール
法、ＢＯＰ−Ｃｌなどのリン試薬、または酸化還元法など、標準のカップリング
手順を用いて行うことができる。これらの方法のうちいくつか（特にカルボジイ
ミド法）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加によって改善することが
できる。これらのカップリング反応は、溶液（液相）または固相で実施すること
ができる。
【０２６３】 構成アミノ酸または擬似アミノ酸の官能基は、所望でない結合が形成されるの
を回避するために、カップリング反応中、保護されなければならない。用いるこ
とのできる保護基は、Ｇｒｅｅｎｅの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ
ｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）、および「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎ
ａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３、Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に挙げられており、その開
示を参照により本明細書の一部とする。
【０２６４】 Ｃ末端残基のα−カルボキシル基は一般に、分解してカルボン酸を得ることの
できるエステルによって保護される。これらの保護基には、１）メチルおよびｔ
−ブチルなどのアルキルエステル、２）ベンジルおよび置換ベンジルなどのアリ
ールエステル、または３）トリクロロエチルおよびフェナシルエステルなど、緩
塩基処理、または緩還元手段によって分解できるエステルが含まれる。固相の場
合、Ｃ末端アミノ酸は不溶性担体（一般にポリスチレン）に結合する。これらの
不溶性担体は、カルボキシル基と反応して、伸長条件に安定であるが、後に容易
に分解される結合を形成する基を含有する。その例には、オキシム樹脂（Ｄｅｇ
ｒａｄｏおよびＫａｉｓｅｒ（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５、１２９
５〜１３００）、クロロまたはブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、およ
びアミノメチル樹脂がある。これらの樹脂の多くは、所望のＣ末端アミノ酸がす
でに組み込まれた状態で市販されている。
【０２６５】 それぞれのアミノ酸のα−アミノ基は保護されなければならない。当技術分野
で知られている任意の保護基を用いることができる。これらの例には、１）ホル
ミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどの
アシル型、２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および置換ベンジルオキ
シカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、およ
び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメ
ート型、３）ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジ
イソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族
カルバメート型、４）シクロペンチルオキシカルボニル、およびアダマンチルオ
キシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型、５）トリフェニルメチル、
およびベンジルなどのアルキル型、６）トリメチルシランなどのトリアルキルシ
ラン、ならびに７）フェニルチオカルボニル、およびジチアスクシノイルなどの
チオール含有型がある。好ましいα−アミノ保護基は、Ｂｏｃ、またはＦｍｏｃ
である。ペプチド合成に適して保護された多くのアミノ酸または擬似アミノ酸誘
導体が市販されている。
【０２６６】 α−アミノ保護基は、次のアミノ酸とのカップリングに先だって開裂される。
Ｂｏｃ基を用いるとき、選択される方法は、純トリフルオロ酢酸、またはジクロ
ロメタン中トリフルオロ酢酸、あるいはジオキサン中ＨＣｌである。次いで、結
果として生じるアンモニウム塩を、カップリングの前に、またはその場で、緩衝
水溶液、あるいはジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中の第三アミンな
どの塩基性溶液を用いて中和する。Ｆｍｏｃ基を用いるとき、選択される試薬は
、ジメチルホルムアミド中のピペリジン、または置換ピペリジンであるが、任意
の第二アミン、または塩基性水溶液を用いることができる。脱保護は、０℃から
室温の間の温度で行われる。
【０２６７】 側鎖官能基を有するいずれのアミノ酸または擬似アミノ酸も、上述の基のいず
れかを用いて、ペプチド調製中は保護されなければならない。これらの側鎖官能
基に対する適切な保護基の選択および使用は、そのアミノ酸または擬似アミノ酸
、ならびにペプチド、ポリペプチド、または擬似ペプチドにおける他の保護基の
存在に依存することを、当分野の技術者は理解するであろう。そのような保護基
の選択では、α−アミノ基の脱保護、およびカップリングの間、それが除去され
てはならないという点が重要である。
【０２６８】 たとえば、α−アミン保護にＢｏｃを選択するとき、以下の保護基が許容され
る。アルギニンに対してｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分、およびニトロ
、リシンに対してベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、
トシル、またはトリフルオロアセチル、グルタミン酸およびアスパラギン酸に対
してベンジル、またはシクロペンチルなどのアルキルエステル、セリンおよびト
レオニンに対してベンジルエーテル、チロシンに対してベンジルエーテル、置換
ベンジルエーテル、または２−ブロモベンジルオキシカルボニル、システインに
対してｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アセトアミドメチル、ベン
ジル、またはｔ−ブチルスルホニルであり、トリプトファンのインドールは保護
されないままか、あるいはホルミル基で保護することができる。
【０２６９】 α−アミン保護にＦｍｏｃを選択するとき、一般にｔ−ブチルベースの保護基
が許容される。たとえば、リシンに対してＢｏｃ、セリン、トレオニン、および
チロシンに対してｔ−ブチルエーテル、ならびにグルタミン酸およびアスパラギ
ン酸に対してｔ−ブチルエステルを用いることができる。
【０２７０】 ペプチド、ポリペプチド、または擬似ペプチドの伸長、あるいは環状ペプチド
、または擬似ペプチドの伸長および環化が完了したら、すべての保護基は除去さ
れる。液相合成の場合、保護基は、保護基の選択によって指示されたいずれかの
方法で除去される。これらの手順は、当分野の技術者によく知られている。
【０２７１】 環状ペプチドまたは擬似ペプチドの合成に固相合成を用いるとき、環化工程を
妨げる可能性のある官能基から同時に保護基を除去することなく、ペプチドまた
は擬似ペプチドを樹脂から除去すべきである。したがって、ペプチドまたは擬似
ペプチドが溶液中で環化される場合、他の保護基が同時に除去されることなく、
遊離α−カルボキシレートおよび遊離α−アミノ基が生じるように分解条件を選
択する必要がある。別法として、ペプチドまたは擬似ペプチドをヒドラジン分解
によって樹脂から除去し、次いでアジド法によってカップリングすることができ
る。他の非常に好都合な方法には、オキシム樹脂上でペプチドまたは擬似ペプチ
ドを合成し、続いて樹脂からの分子内求核置換を行い、環状ペプチドまたは擬似
ペプチドを生じることが含まれる（Ｏｓａｐａｙ、Ｐｒｏｆｉｔ、およびＴａｙ
ｌｏｒ（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４３、６１２１
〜６１２４頁）。オキシム樹脂を用いるとき、一般的にＢｏｃ保護スキームが選
択される。その場合、側鎖保護基を除去する好ましい方法には、一般的に、０℃
で、硫化ジメチル、アニソール、チオアニソール、またはｐ−クレゾールなどの
添加剤を含有する無水ＨＦで処理することが含まれる。ペプチドまたは擬似ペプ
チドの開裂は、トリフルオロメタンスルホン酸／トリフルオロ酢酸混合物などの
他の酸試薬によって達成することもできる。
【０２７２】 本発明で用いる異常アミノ酸は、当分野の技術者によく知られている標準方法
によって合成することができる（「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉ
ｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．５、３４２〜４４９頁、Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）」。Ｎ−アルキル
アミノ酸は前に記載の手順を用いて調製することができ（Ｃｈｅｕｎｇ等、（１
９７７）Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５５、９０６、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ等、（１
９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８、７７（１９８２））、その開示を参照に
より本明細書の一部とする。
【０２７３】 結合基ＬnのＭＭＰ阻害剤Ｑへの結合、キレーターまたは結合単位Ｃhの阻害剤
Ｑ、または結合基Ｌnへの結合、ならびに結合基の断片を有する阻害剤の結合基
残部への結合、部分（Ｑ）ｄ−Ｌnの形成、それに次ぐ部分Ｃhへの結合は、すべ
て標準的な技法によって実行することができる。それらの技法には、これに限定
されるものではないが、アミド化、エステル化、アルキル化、および尿素または
チオ尿素の形成が含まれる。これらの結合を実施する手順は、Ｂｒｉｎｋｌｅｙ
、Ｍ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９２、３（１）
に見出すことができ、その開示を参照により本明細書の一部とする。
【０２７４】 ＭＭＰ阻害剤Ｑを、常磁性金属イオンまたは重原子を含有する固体粒子Ｘ2に
結合するために、固体粒子の表面変性分野の技術者はいくつかの方法を用いるこ
とができる。一般に、ターゲッティング部分Ｑ、または組み合わせ（Ｑ）dＬnを
、固体粒子表面の成分と反応するカップリング基と結合する。カップリング基は
、同時係属の米国特許出願第０９／３５６１７８号に記載の、固体粒子表面上で
表面ヒドロキシル基と反応するいくつかのシランのいずれかであることができ、
さらに米国特許第５５２０９０４号に記載の、固体粒子表面とカップリングする
ポリホスホネート、ポリカルボキシレート、ポリホスフェート、またはそれらの
混合物を含むことができる。
【０２７５】 ＭＭＰ阻害剤Ｑを界面活性剤微小球Ｘ3に結合するために、いくつかの反応ス
キームを用いることができる。それらを以下の反応スキームに例示するが、ここ
でＳfは、界面活性剤微小球を形成する界面活性剤部分を表す。
【０２７６】 アシル化反応： Ｓf−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ＋Ｑ−ＮＨ2またはＱ−ＯＨ → Ｓf−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ−ＱまたはＳf−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｑ Ｙは、脱離基、または活性エステル ジスルフィドカップリング： Ｓf−ＳＨ＋Ｑ−ＳＨ → Ｓf−Ｓ−Ｓ−Ｑ スルホンアミドカップリング： Ｓf−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｙ＋Ｑ−ＮＨ2 → Ｓf−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−Ｑ 還元アミド化： Ｓf−ＣＨＯ＋Ｑ−ＮＨ2 → Ｓf−ＮＨ−Ｑ これらの反応スキームにおいて、置換基ＳfおよびＱは逆にすることもできる
。
【０２７７】 結合基Ｌnはいくつかの役割を果たすことができる。第１に、部分Ｃh−Ｘ、Ｃ h −Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3が、Ｑの認識配列と心血管病変に関連するＭＭＰとの相
互作用を妨げる可能性を最小とするように、金属キレーターまたは結合部分Ｃh
、常磁性金属イオンまたは重原子を含有する固体粒子Ｘ2、および界面活性剤微
小球Ｘ3と、１つまたは複数のＭＭＰ阻害剤Ｑとの間にスペーサー基を提供する
。試薬に結合基を組み入れる必要性は、Ｑ、Ｃh−Ｘ、Ｃh−Ｘ1、Ｘ2、およびＸ 3 の個性によって決まる。ＭＭＰを阻害する能力を実質的に低減することなくＣh −Ｘ、Ｃh−Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3をＱに結合できない場合、結合基が用いられる
。結合基はさらに、複数の阻害剤Ｑを、Ｃh−Ｘ、Ｃh−Ｘ1、Ｘ2、またはＸ3に
結合する１つの基に独立して結合させる手段を提供する。
【０２７８】 この結合基はさらに、本発明の薬剤に、薬物動態調節剤を組み入れる手段を提
供する。この薬物動態調節剤は、心血管病変で発現するＭＭＰとターゲッティン
グ部分Ｑとの相互作用によってではなく、注入された薬剤の生体内分布を方向づ
ける役割を果たす。多様な官能基を薬物動態調節剤として用いることができ、こ
れに限定するものではないが、炭水化物、ポリアルキレングリコール、ペプチド
または他のポリアミノ酸、およびシクロデキストリンが含まれる。この調節剤は
、親水性を向上させる、または低下させるため、および血液クリアランス速度を
上げる、または下げるために用いることができる。この調節剤はまた、薬剤の排
除経路を方向づけるために用いることもできる。好ましい薬物動態調節剤は、中
程度から速い血液クリアランス、および高い腎排泄をもたらすものである。
【０２７９】 金属キレーターまたは結合部分Ｃhは、特定の適用例に対して選択される金属
イオンと安定な錯体を形成するように選択される。診断用放射性薬剤用のキレー
ターまたは結合部分は、99mＴｃ、95Ｔｃ、111Ｉｎ、62Ｃｕ、60Ｃｕ、64Ｃｕ、 67 Ｇａ、68Ｇａ、86Ｙなどの画像化可能なガンマ線、または陽電子放出物を有す
る放射性同位体と安定な錯体を形成するように選択される。
【０２８０】 テクネチウム、銅、およびガリウム同位体のキレーターは、ジアミンジチオー
ル、モノアミン−モノアミドジチオール、トリアミド−モノチオール、モノアミ
ン−ジアミド−モノチオール、ジアミンジオキシム、およびヒドラジンから選択
される。このキレーターは一般に、窒素、酸素、および硫黄から選択された供与
原子を有する４座配位子である。好ましい試薬は、アミン窒素およびチオール硫
黄供与原子、ヒドラジン結合単位を有するキレーターからなる。チオール硫黄原
子、およびヒドラジンは、試薬を用いて放射性薬剤を合成する前、あるいは、好
ましくは放射性薬剤を合成するその場で置換することのできる保護基を有するこ
とができる。
【０２８１】 チオール保護基の代表的な例には、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの「Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）に挙げられた
ものが含まれ、その開示を参照により本明細書の一部とする。当技術分野で知ら
れる任意のチオール保護基を用いることができる。チオール保護基の例には、こ
れに限定されるものではないが、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、１
−エトキシエチル、ベンゾイル、およびトリフェニルメチルが含まれる。
【０２８２】 ヒドラジン結合単位の代表的な保護基は、水素、アルキル、アリール、および
複素環から選択された置換基を有する、アルデヒドまたはケトンヒドラゾンであ
ることのできるヒドラゾンである。特に好ましいヒドラゾンは、同時係属の米国
特許出願番号第０８／４７６２９６号に記載されており、その開示全体を参照に
より本明細書の一部とする。
【０２８３】 金属放射性核種に結合しているとき、ヒドラジン結合単位は、ヒドラジド、ま
たはジアゼニド基と呼ばれ、放射性核種が放射性薬剤の残部に結合するポイント
としての役割を果たす。ジアゼニド基は、末端であるか（基の１つの原子のみが
放射性核種に結合している）、キレート性であることができる。キレート化ジア
ゼニド基を有するためには、基にある少なくとも１つの他の原子も放射性核種に
結合していなければならない。金属に結合した原子は、供与原子と呼ぶ。
【０２８４】 111Ｉｎ、および86Ｙのキレーターは、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−
ベンジル−ＤＯＴＡ、α−（２−フェネチル）１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカン−１−酢酸−４，７，１０−トリスメチル酢酸、２−ベンジル−シ
クロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸、２−ベンジル−６−メチル−Ｄ
ＴＰＡ、および６，６″−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ″，Ｎ″−テトラ（カルボキシメチ
ル）アミノメチル］−４′−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２′
：６′，２″−テルピリジンなどの、環状および非環状ポリアミノカルボキシレ
ートから選択される。市販されていないこれらのキレーターを合成する手順は、
Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ、Ｍ．およびＧａｎｓｏｗ、Ｏ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９２、１、１１７５、Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ、Ｍ
．およびＧａｎｓｏｗ、Ｏ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１９９１
、２、１８７、Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ、Ｓ．等、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９０
、３１、４７３、Ｋｒｕｐｅｒ、Ｊ．の米国特許第５０６４９５６号、およびＴ
ｏｎｅｒ、Ｊ．の米国特許第４８５９７７７号に見出すことができ、それらの開
示全体を参照により本明細書の一部とする。
【０２８５】 金属イオンの配位球には、金属に結合したすべてのリガンドまたは基が含まれ
る。遷移金属放射性核種が安定となる場合、通常４以上８以下の整数からなる配
位数（供与原子の数）を有し、すなわち、金属に結合した４から８個の原子が存
在し、完全な配位球を有すると言う。安定な放射性核種錯体に必要とされる配位
数は、放射性核種の個性、その酸化状態、および供与原子の型によって決定され
る。キレーターまたは結合単位が、配位球を完成することによって金属放射性核
種を安定させるのに必要なすべての原子を提供するとは限らない場合、その配位
球は、これも末端またはキレート性であることができる補助またはコリガンドと
呼ばれる他のリガンド由来の供与原子によって完成される。
【０２８６】 多数のリガンドを補助またはコリガンドして用いることができ、その選択は、
放射性薬剤の合成の容易性、補助リガンドの化学的および物理的特性、形成速度
、収率、および生じる放射性薬剤の異性体の数など、患者に不都合な生理的結果
をもたらすことなく患者に前記補助またはコリガンドを投与できる能力、および
凍結乾燥キット製剤におけるリガンドの適合性など、多様な考慮すべき事柄によ
って決定される。補助リガンドの電荷および親油性は、放射性薬剤の電荷および
親油性をもたらすことになる。たとえば、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベン
ゼンジスルホネートを用いると、スルホネート基は生理的条件下でアニオンとな
るので、追加の２つのアニオン基を有する放射性薬剤が生じる。Ｎ−アルキル置
換３，４−ヒドロキシピリジノンを用いると、アルキル置換基の大きさに応じて
、異なる程度の親油性を有する放射性薬剤が生じる。
【０２８７】 本発明の好ましいテクネチウム放射性薬剤は、ヒドラジドまたはジアゼニド結
合単位、および補助リガンドＡL1、または結合単位、および２種の補助リガンド
ＡL1およびＡL2、または２つの窒素および２つの硫黄原子からなる４座配位子キ
レーターからなる。補助リガンドＡL1は、酸素、およびアミン窒素（ｓｐ3混成
）などの、２つ以上の硬い供与原子からなる。供与原子は、放射性核種金属の配
位球において少なくとも２つの座を占め、補助リガンドＡL1は、３元リガンド系
において３つのリガンドの１つとしての役割を果たす。補助リガンドＡL1の例に
は、これに限定されるものではないが、二酸素リガンド、および官能化アミノカ
ルボキシレートが含まれる。そのようなリガンドの多数が市販されている。
【０２８８】 補助二酸素リガンドは、少なくとも２つの酸素供与原子を介して金属イオンに
配位結合するリガンドを含む。これに限定されるものではないが、例には、グル
コヘプトネート、グルコネート、２−ヒドロキシイソブチレート、ラクテート、
タータラート、マンニトール、グルカレート、マルトール、コウジ酸、２，２−
ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベン
ゼンジスルホネート、あるいは置換または非置換１，２または３，４ヒドロキシ
ピリジノンが含まれる（これらの例におけるリガンドの名称は、リガンドのプロ
トン化形態、または非プロトン化形態のいずれかを指す）。
【０２８９】 官能化アミノカルボキシレートは、アミン窒素および酸素供与原子の組み合わ
せを有するリガンドを含む。これに限定されるものではないが、例には、イミノ
二酢酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、ニトリロ三酢酸、Ｎ，Ｎ′−エチレン
ジアミン二酢酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−エチレンジアミン三酢酸、ヒドロキシエチルエ
チレンジアミン三酢酸、およびＮ，Ｎ′−エチレンジアミンビス−ヒドロキシフ
ェニルグリシンが含まれる（これらの例におけるリガンドの名称は、リガンドの
プロトン化形態、または非プロトン化形態のいずれかを指す）。
【０２９０】 一連の官能化アミノカルボキシレートは、参照により本明細書の一部とするＢ
ｒｉｄｇｅｒ等の米国特許第５３５０８３７号に記載されており、テクネチウム
標識ヒドラジノ修飾タンパク質の形成速度を高める。本出願人等は、これらのア
ミノカルボキシレートが本発明の放射性薬剤の収率を向上させることを確認した
。好ましい補助リガンドＡL1官能化アミノカルボキシレートはグリシンの誘導体
であり、もっとも好ましいのは、トリシン（トリス（ヒドロキシメチル）メチル
グリシン）である。
【０２９１】 本発明のもっとも好ましいテクネチウム放射性薬剤は、ヒドラジドまたはジア
ゼニド結合単位、ならびにＡL1およびＡL2と示される２種の補助リガンド、また
はジアミンジチオールキレーターからなる。第２の種類の補助リガンドＡL2は、
ホスフィンリン、アルシンヒ素、イミン窒素（ｓｐ2混成）、硫黄（ｓｐ2混成）
、および炭素（ｓｐ混成）、ｐ酸の特性を有する原子の群から選択された１つま
たは複数の軟らかい供与原子からなる。リガンドＡL2は、１座、２座、または３
座であることができ、この座数はリガンド内の供与原子の数によって定義される
。２座リガンドにおける２つの供与原子の１つ、３座リガンドにおける３つの供
与原子の１つは、軟らかい供与原子でなければならない。本出願人等は、その開
示全体を参照により本明細書の一部とする、同時係属の米国特許出願第０８／４
１５９０８号、ならびに米国特許出願第６０／０１３３６０号、および第０８／
６４６８８６号に、１つまたは複数の補助またはコリガンドＡL2からなる放射性
薬剤が、１つまたは複数の補助リガンドＡL2から構成されていない放射性薬剤に
比べてより安定であることを開示しており、すなわち、それらは最少数の異性体
を有し、その相対比は経時的に著しく変化せず、希釈時に実質的に損なわれない
ままである。
【０２９２】 ホスフィンまたはアルシン供与原子からなるリガンドＡL2は、３置換ホスフィ
ン、３置換アルシン、４置換ジホスフィン、および４置換ジアルシンである。イ
ミン窒素からなるリガンドＡL2は、不飽和または芳香族、窒素含有５または６員
複素環である。硫黄（ｓｐ2混成）供与原子からなるリガンドは、部分Ｃ＝Ｓか
らなるチオカルボニルである。炭素（ｓｐ混成）供与原子からなるリガンドは、
部分ＣＮＲ（Ｒは有機基）、からなるイソニトリルである。そのようなリガンド
の多数は市販されている。イソニトリルは、参照により本明細書の一部とする欧
州特許第０１０７７３４号、および米国特許第４９８８８２７号に記載のとおり
合成することができる。
【０２９３】 好ましい補助リガンドＡL2は、３置換ホスフィン、および不飽和または芳香族
５または６員複素環である。もっとも好ましい補助リガンドＡL2は、３置換ホス
フィン、および不飽和５員複素環である。
【０２９４】 補助リガンドＡL2は、アルキル、アリール、アルコキシ、複素環、アラルキル
、アルカリール、およびアリールアルカリール基で置換されることができ、酸素
、窒素、リン、または硫黄などのヘテロ原子からなる官能基を有していても、有
していなくてもよい。そのような官能基の例には、これに限定されるものではな
いが、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、エーテル、ケト
ン、アミノ、アンモニウム、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネート、お
よびホスホンアミドが含まれる。官能基は、非標的組織、細胞、または体液への
分布、ならびに体からの排泄機構および速度を変えるなど、放射性薬剤の生物学
的特性に影響を及ぼす可能性のあるリガンドの親油性および水溶性を変えるため
に選択することができる。
【０２９５】 磁気共鳴画像法造影剤のキレーターは、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆ
ｅ（ＩＩＩ）、およびＭｎ（ＩＩ）などの常磁性金属イオンと安定な錯体を形成
するように選択され、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ
、α−（２−フェネチル）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−
酢酸−４，７，１０−トリスメチル酢酸、２−ベンジル−シクロヘキシルジエチ
レントリアミンペンタ酢酸、２−ベンジル−６−メチル−ＤＴＰＡ、および６，
６″−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ″，Ｎ″−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチル］
−４′−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２′：６′，２″−テル
ピリジンなどの、環状および非環状ポリアミノカルボキシレートから選択される
。
【０２９６】 本発明の薬剤には、その有効性を決定する３つの主要な特徴があり、ＭＭＰ選
択性、典型的にＫｉ値として表される阻害効力、および血液からのクリアランス
速度である。本発明の好ましい薬剤は、他のＭＭＰより、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−
２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、またはＭＭＰ−１４の単独、または組み合わせに
対して選択性を示す阻害剤Ｑからなる。もっとも好ましくは、他のＭＭＰより、
ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、またはＭＭＰ−１４の単独、または組み合わせに対し
て選択性を示す阻害剤Ｑからなる。本発明の好ましい薬剤のＫｉ値は、ＭＭＰ−
１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、またはＭＭＰ−１４の１種または複
数に対して＜１００ｎＭである。本発明のもっとも好ましい薬剤のＫｉ値は、Ｍ
ＭＰ−２、ＭＭＰ−９、またはＭＭＰ−１４の１種または複数に対して＜１０ｎ
Ｍである。
【０２９７】 心臓血液プールは画像化を所望する病巣に比べて大きいので、血液からのクリ
アランス速度は、心臓画像化手法において特に重要である。有効な心臓画像化剤
では、標的とバックグラウンドの比は（病巣−血液、および病巣−筋肉）、１．
５以上、好ましくは２．０以上であり、より好ましくはさらに大きい必要がある
。本発明の好ましい薬剤は、マウスモデルにおける測定で、注入２時間後、＜１
０％ｉ．ｄ．／ｇ、またはイヌモデルにおける測定で、注入２時間後、＜０．５
％ｉ．ｄ．／ｇとなる血液クリアランス速度を有する。本発明のもっとも好まし
い薬剤は、マウスモデルにおける測定で、注入２時間後、＜３％ｉ．ｄ．／ｇ、
またはイヌモデルにおける測定で、注入２時間後、＜０．０５％ｉ．ｄ．／ｇと
なる血液クリアランス速度を有する。
【０２９８】 ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明のテクネチウム放射性薬
剤は、放射性核種の塩、本発明の試薬、補助リガンドＡL1、補助リガンドＡL2、
および還元剤を、水溶液中、０から１００℃の温度で混合することによって容易
に調製することができる。２つの窒素、および２つの硫黄原子を有する４座配位
子キレーターからなる本発明のテクネチウム放射性薬剤は、放射性核種の塩、本
発明の試薬、および還元剤を、水溶液中、０から１００℃の温度で混合すること
によって容易に調製することができる。
【０２９９】 本発明の試薬中の結合単位がヒドラゾン基として存在するときは、金属放射性
核種との錯化に先立って、まずヒドラジンに変換しなければならないが、これは
プロトン化されていても、されていなくてもよい。ヒドラゾン基のヒドラジンへ
の変換は、放射性核種との反応に先立って起こることができ、この場合、放射性
核種、および補助またはコリガンド、あるいはリガンドは、試薬とではなく、キ
レーターまたは結合単位を有する試薬の加水分解形態と結合し、あるいは放射性
核種の存在下で起こることができ、この場合、試薬自体が、放射性核種、および
補助またはコリガンド、あるいはリガンドと結合する。後者の場合、反応混合物
のｐＨは中性、または酸性でなければならない。
【０３００】 別法として、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性薬
剤は、最初に放射性核種の塩、補助リガンドＡL1、および還元剤を、水溶液中、
０から１００℃の温度で混合して補助リガンドＡL1との中間体放射性核種錯体を
形成し、次に本発明の試薬、および補助リガンドＡL2を添加、０から１００℃の
温度でさらに反応させることによって調製することができる。
【０３０１】 別法として、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性薬
剤は、最初に放射性核種の塩、補助リガンドＡL1、本発明の試薬、および還元剤
を、水溶液中、０から１００℃の温度で混合して中間体放射性核種錯体を形成し
、次に補助リガンドＡL2を添加、０から１００℃の温度でさらに反応させること
によって調製することができる。
【０３０２】 テクネチウム放射性核種は、好ましくは、過テクネチウム酸塩、または過レニ
ウム酸塩、および薬剤として許容されるカチオンの化学形態である。この過テク
ネチウム酸塩形態は、好ましくは、市販のＴｃ−９９ｍジェネレータから得られ
るような過テクネチウム酸ナトリウムである。本発明の放射性薬剤を調製するた
めに用いる過テクネチウム酸塩の量は、０．１ｍＣｉから１Ｃｉ、より好ましく
は１から２００ｍＣｉの範囲であることができる。
【０３０３】 本発明のテクネチウム放射性薬剤を調製するために用いる本発明の試薬の量は
、０．０１μｇから１０ｍｇ、より好ましくは０．５μｇから２００μｇの範囲
であることができる。用いられる量は、他の反応物の量、および調製される本発
明の放射性薬剤の個性によって決定されることになる。
【０３０４】 用いる補助リガンドＡL1の量は、０．１ｍｇから１ｇ、より好ましくは１ｍｇ
から１００ｍｇの範囲であることができる。特定の放射性薬剤の正確な量は、調
製される本発明の放射性薬剤の個性、用いられる手法、ならびに他の反応物の量
および個性によって決まる相関的要素である。ＡL1の量が多すぎると、生物学的
活性分子を含まないテクネチウム標識ＡL1からなる副生成物、または補助リガン
ドＡL1を含むが、補助リガンドＡL2を含まないテクネチウム標識生物学的活性分
子からなる副生成物が形成される。ＡL1の量が少なすぎると、補助リガンドＡL2 を含むが、補助リガンドＡL1を含まないテクネチウム標識生物学的活性分子、還
元加水分解テクネチウム、またはテクネチウムコロイドなどの、他の副生成物が
生じる。
【０３０５】 用いる補助リガンドＡL2の量は、０．００１ｍｇから１ｇ、より好ましくは０
．０１ｍｇから１０ｍｇの範囲であることができる。特定の放射性薬剤の正確な
量は、調製される本発明の放射性薬剤の個性、用いられる手法、ならびに他の反
応物の量および個性によって決まる相関的要素である。ＡL2の量が多すぎると、
生物学的活性分子を含まないテクネチウム標識ＡL2からなる副生成物、または補
助リガンドＡL2を含むが、補助リガンドＡL1を含まないテクネチウム標識生物学
的活性分子からなる副生成物が形成される。その試薬が、上に定義した軟らかい
供与原子からなる１つまたは複数の置換基を有する場合、その置換基が補助リガ
ンドＡL2の金属放射性核種への配位を妨げるのを防ぐために、式２の試薬に対し
て少なくとも１０倍モル過剰の補助リガンドＡL2が必要である。
【０３０６】 本発明の他の実施形態において、放射標識ＭＭＰＩ化合物のシンチグラフィ画
像は、放射標識心臓灌流画像化剤のシンチグラフィ画像として同時に得られる。
この同時二同位体画像化は、スペクトルで分離可能なガンマ放出エネルギーを有
した灌流画像化剤、およびＭＭＰＩの放射性同位体を用いて行われる。たとえば
、Ｔｃ９９ｍ心臓灌流画像化剤（Ｔｃ９９ｍ−Ｓｅｓｔａｍｉｂｉなど）、また
はＴｌ２０１（塩化第一タリウム）、およびＩｎ１１１標識ＭＭＰＩ化合物は、
標準のガンマカメラを用いて同時に画像化される。これが可能なのは、〜１４０
ＫｅｖのＴｃ９９ｍガンマエネルギー、または〜８０ＫｅＶのＴｌ２０１ガンマ
エネルギーが、〜１６０Ｋｅｖおよび２５０ＫｅＶのＩｎ１１１ガンマエネルギ
ーから容易に分離可能であるためである。この心臓灌流、および細胞外マトリッ
クス分解（ＭＭＰＩ化合物局在化によって明らかとなる）の同時画像化は、Ｔｃ
９９ｍ−Ｓｅｓｔａｍｉｂｉ、またはＴｌ２０１画像に見出される灌流分布との
比較に基づく、心臓におけるＭＭＰＩ化合物分布位置の解剖学的評価の向上に極
めて有用である。さらに、灌流および細胞外マトリックス分解の同時画像化は、
患者における単回の画像化セッションで、血流変調、および生化学的変化の両方
に関して潜在的心臓疾患のより完全な評価を可能にする。
【０３０７】 心臓灌流および細胞外マトリックス分解の同時二同位体画像化は、１回の画像
化セッション中に、視覚化される脆弱性プラーク、および心臓灌流の部位の定位
を可能にする。さらに、うっ血性心不全（ＭＭＰＩ画像化剤から）および冠状動
脈疾患（灌流画像化剤から）に伴う組織変化の同時画像化は、ＣＨＦの潜在的原
因を特徴づけるのに極めて有用である。
【０３０８】 患者における、異なる放射性同位体で標識した放射性薬剤による同時画像化が
報告されている。たとえば、Ａｎｔｕｎｅｓ等、Ａｍ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１
９９２、７０、４２６〜４３１は、Ｔｌ２０１を用いた心臓灌流の画像化と同時
に、Ｉｎ１１１−アンチマイシン抗体を用いて心筋梗塞を画像化できることを実
証している。しかしながら、本発明の二同位体画像化は、放射標識ＭＭＰＩ化合
物、および心臓灌流画像化化合物の同時二同位体画像化に対して最初に報告され
たアプローチであるゆえに新しい。ＭＭＰＩシンチグラフィ画像化と、灌流画像
化との組み合わせは、１回の画像化セッションで、虚血性冠動脈疾患、またはう
っ血性心不全に関して並外れた量の臨床的情報を、画像診断医師に提供する。
【０３０９】 本発明の放射性薬剤の合成に適した還元剤には、第一スズ塩、亜ジチオン酸ま
たは亜硫酸水素塩、水素化ホウ素塩、およびホルムアミジンスルフィン酸が含ま
れ、その塩は薬剤として許容される任意の形態である。好ましい還元剤は第一ス
ズ塩である。用いられる還元剤の量は、０．００１ｍｇから１０ｍｇ、より好ま
しくは０．００５ｍｇから１ｍｇの範囲であることができる。
【０３１０】 ヒドラジド、またはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性薬剤の特定な
構造は、用いられる本発明の試薬の個性、任意の補助リガンドＡL1の個性、任意
の補助リガンドＡL2の個性、および放射性核種の個性によって決まる。試薬濃度
＜１００μｇ／ｍｌで合成されたヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる
放射性薬剤は、１つのヒドラジドまたはジアゼニド基からなる。濃度＞１ｍｇ／
ｍｌで合成されたものは、２つの試薬分子由来の、２つのヒドラジドまたはジア
ゼニド基からなる。たいていの適用例においては、限定量の生物学的活性分子の
みを注入することができ、化学毒性、生物学的プロセスの妨害、または放射性薬
剤の生体分布の変化などの、望ましくない副作用は生じない。したがって、部分
的に生物学的活性分子からなる試薬の濃度を高くする必要のある放射性薬剤は、
そのような副作用を回避するために、合成後に希釈、または精製しなければなら
ない。
【０３１１】 補助リガンドＡL1およびＡL2の個性および使用量は、変数ｙおよびｚの値を決
定する。ｙおよびｚの値は、独立して、１から２の整数であることができる。組
み合わせにより、ｙおよびｚの値は、少なくとも５個、かつ７個以下の供与電子
からなるテクネチウム配位球を生じる。１座補助リガンドＡL2の場合、ｚは１か
ら２の整数であることができ、２座または３座補助リガンドＡL2の場合、ｚは１
である。１座リガンドの好ましい組み合わせは、ｙが１または２、ｚが１である
。２座、または３座リガンドの好ましい組み合わせは、ｙが１、ｚが１である。
【０３１２】 本発明のインジウム、銅、ガリウム、およびイットリウム放射性薬剤は、水溶
液中、０から１００℃の温度で、放射性核種の塩、および本発明の試薬を混合す
ることによって容易に調製できる。これらの放射性核種は、典型的に、塩酸、硝
酸、または硫酸などの鉱酸の希釈水溶液として得られる。この放射性核種は、水
溶液に溶解した１から約１０００当量の本発明の試薬と化合する。反応混合物の
ｐＨを３から１０の間に維持するために、典型的に緩衝剤を用いる。
【０３１３】 本発明のガドリニウム、ジスプロシウム、鉄、およびマンガン金属薬剤は、水
溶液中、０から１００℃の温度で、常磁性金属イオンの塩、および本発明の試薬
を混合することによって容易に調製できる。これらの常磁性金属イオンは、典型
的に、塩酸、硝酸、または硫酸などの鉱酸の希釈水溶液として得られる。この常
磁性金属イオンは、水溶液に溶解した１から約１０００当量の本発明の試薬と化
合する。反応混合物のｐＨを３から１０の間に維持するために、典型的に緩衝剤
を用いる。
【０３１４】 調製にかかる総時間は、金属イオンの個性、反応体の個性および量、ならびに
調製に用いる手順に応じて異なる。調製は１分で完了して、＞８０％の放射性薬
剤の収率をもたらすこともあり、またはより長い時間を必要とすることもある。
より高い純度の金属薬剤が必要、または所望である場合、液体クロマトグラフィ
、固相抽出、溶媒抽出、透析、または限外濾過など、当分野の技術者によく知ら
れているいくつかの技法のうち、任意の技法によって生成物を精製することがで
きる。
【０３１５】 金属薬剤の調製において、および前記放射性薬剤の調製に有用な診断用キット
において有用な緩衝剤には、これに限定されるものではないが、リン酸塩、クエ
ン酸塩、スルホサリチル酸塩、および酢酸塩が含まれる。より完全なリストは、
米国薬局方に見出すことができる。
【０３１６】 放射性薬剤の調製に有用な診断用キットの調製において有用な凍結乾燥助剤に
は、これに限定されるものではないが、マンニトール、ラクトース、ソルビトー
ル、デキストラン、Ｆｉｃｏｌｌ（フィコール）、およびポリビニルピロリジン
（ＰＶＰ）が含まれる。
【０３１７】 金属薬剤の調製において、および放射性薬剤の調製に有用な診断用キットにお
いて有用な安定化助剤には、これに限定されるものではないが、アスコルビン酸
、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナ
トリウム、ゲンチシン酸、およびイノシトールが含まれる。
【０３１８】 金属薬剤の調製において、および放射性薬剤の調製に有用な診断用キットにお
いて有用な可溶化助剤には、これに限定されるものではないが、エタノール、グ
リセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポ
リ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロッ
クコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（プルロニック））、およびレシチンが含まれ
る。好ましい可溶化助剤は、ポリエチレングリコール、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ
である。
【０３１９】 金属薬剤の調製において、および放射性薬剤の調製に有用な診断用キットにお
いて有用な静菌剤には、これに限定されるものではないが、ベンジルアルコール
、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、およびメチル、プロピル、または
ブチルパラベンが含まれる。
【０３２０】 診断用キットの成分は、複数の機能を果たすこともできる。ある還元剤は、安
定化助剤としても用いることができ、ある緩衝剤は、転移リガンドとしても用い
ることができ、ある凍結乾燥助剤は、転移、補助、またはコリガンドなどとして
用いることもできる。
【０３２１】 この診断用放射性薬剤は、通常は食塩水中、体重７０ｋｇ当たり１から１００
ｍＣｉの投与量、好ましくは５から５０ｍＣｉの投与量で、静脈注射によって投
与される。画像化は既知の手順を用いて行われる。
【０３２２】 本発明の磁気共鳴画像法造影剤は、米国特許第５１５５２１５号、米国特許第
５０８７４４０号、Ｍａｒｇｅｒｓｔａｄｔ等のＭａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ
．、１９８６、３、８０８、Ｒｕｎｇｅ等のＲａｄｉｏｌｏｇｙ、１９８８、１
６６、８３５、およびＢｏｕｓｑｕｅｔ等のＲａｄｉｏｌｏｇｙ、１９８８、１
６６、６９３に記載の他のＭＲＩ剤と類似の方法で用いることができる。一般に
、この造影剤の滅菌水溶液は、体重１ｋｇ当たり０．０１から１．０ｍｍｏｌの
範囲の投与量で、患者に静脈注射によって投与される。
【０３２３】 Ｘ線造影剤として用いる場合、本発明の組成物は、一般に、重原子濃度１ｍＭ
から５Ｍ、好ましくは０．１Ｍから２Ｍを有するべきである。静脈注射によって
投与される投与量は、典型的に、０．５ｍｍｏｌ／ｋｇから１．５ｍｍｏｌ／ｋ
ｇ、好ましくは０．８ｍｍｏｌ／ｋｇから１．２ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲となる。
画像化は、既知の技法、好ましくはＸ線コンピュータ断層撮影法を用いて行われ
る。
【０３２４】 本発明の超音波造影剤は、体重１ｋｇ当たりエコー源性ガス１０から３０μｌ
の量で静脈注射によって、または約３μｌ／ｋｇ／分の速度で注入によって投与
される。画像化は、超音波検査法の既知の技術を用いて行われる。
【０３２５】 本発明の他の特徴は、本発明を限定するためではなく、例示のために示される
以下の代表的な実施形態の説明によって明らかとなるであろう。
【０３２６】 実施例１ ２−｛［５−（３−｛２−［（６−ヒドロキシカルバモイル−７−イソブチル
−８−オキソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−
１（１５），１２（１６），１３−トリエン−１０−カルボニル）−アミノ］−
アセチルアミノ｝−プロピルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾ
ノメチル｝−ベンゼンスルホン酸の合成
【０３２７】
【化７４】
【０３２８】 Ａ．［３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−プロ
ピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【０３２９】
【化７５】
【０３３０】 ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸
ｔ−ブチルエステル３ｇに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン３ｇ、Ｎ−
メチルモルホリン４．７ｍｌ、およびＴＢＴＵ５．０６ｇを添加した。この反応
物を３０分間０℃に冷却し、その後、室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除
去し、生じた物質を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸で洗浄した。水溶液を
さらに２回、酢酸エチルを用いて抽出し、合わせて、水、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液、水、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥した。揮発物を減圧下で除去
し、生じた物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶して、淡褐色固体として所望の
生成物４．５５ｇを得た。ＬＲＭＳ実測値３８８．３＝（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０３３１】 Ｂ．［３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−
ブチルエステルの調製
【０３３２】
【化７６】
【０３３３】 メタノール２５ｍｌ中の実施例１Ａの化合物４．１６ｇに、１０％Ｐｄ−Ｃ、
０．５ｇを添加した。反応物を２時間、Ｈ2下（バルーン）で攪拌した。反応物
を０．４５μＭのＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、揮発物を減圧下で除去して
、所望の生成物２．５ｇを得た。ＬＲＭＳ実測値２３２．３＝（Ｍ＋Ｈ）+1。
【０３３４】 Ｃ．３−｛２−［（６−ベンジルオキシカルバモイル−７−イソブチル−８−
オキソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１
５），１２（１６），１３−トリエン−１０−カルボニル）−アミノ］−プロピ
ル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【０３３５】
【化７７】
【０３３６】 ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の６−ベンジルオキシカルバモイル−７−イ
ソブチル−９−オキソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．２．２］ヘキ
サデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−１０−カルボン酸０．２
５ｇに、Ｎ−メチルモルホリン０．１７ｍｌ、およびＴＢＴＵ０．２１７ｇを添
加した。１０分後、実施例１Ｂの化合物０．３５９ｇを添加した。反応物を室温
で一晩攪拌し、その後、７０℃で３０分間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、
生じた物質をＥｔＯＡｃに溶解、１０％クエン酸水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ3
、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥した。生じた物質をシリカゲル上でクロマ
トグラフによって分離、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いて溶出して、所望の生
成物０．２７４ｇを得た。
【０３３７】 Ｄ．３−｛２−［（６−ヒドロキシカルバモイル−７−イソブチル−８−オキ
ソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５）
，１２（１６），１３−トリエン−１０−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝
カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【０３３８】
【化７８】
【０３３９】 メタノール５ｍｌ中の実施例１Ｃの化合物０．０３５ｇに、５％Ｐｄ−ＢａＳ
Ｏ4、０．０５０ｇを添加した。反応物を２時間、Ｈ2下（バルーン）で攪拌し、
その後、０．４５μＭのＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、揮発物を減圧下で除
去して、所望の化合物０．０３１ｇを得た。ＬＲＭＳ実測値６０４．４＝（Ｍ−
Ｈ）-1。
【０３４０】 Ｅ．７−イソブチル−８−オキソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．
２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−６，１０−
ジカルボン酸１０−｛［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−ア
ミド｝６−ヒドロキシアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【０３４１】
【化７９】
【０３４２】 実施例１Ｄの化合物０．０２５ｇに、トリフルオロ酢酸１ｍｌを添加した。反
応物を１時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去して、所望の化合物０．０１７ｇを
得た。ＬＲＭＳ実測値５０６．４＝（Ｍ＋Ｈ）+1。
【０３４３】 Ｆ．２−｛［５−（３−｛２−［（６−ヒドロキシカルバモイル−７−イソブ
チル−８−オキソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．２．２］ヘキサデ
カ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−１０−カルボニル）−アミノ
］−アセチルアミノ｝−プロピルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ヒド
ラゾノメチル｝−ベンゼンスルホン酸の調製
【０３４４】 実施例１Ｅの化合物０．０５ｇの攪拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン０．０３
１ｍｌ、および６−［Ｎ″−（２−ソジオ−スルホ−ベンジリデン）−ヒドラジ
ノ］−ニコチン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル０．０３５
ｇを添加した。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生
じた物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物０．０８ｇを得た。Ｌ
ＲＭＳ実測値８０７＝（Ｍ−Ｈ）-1。
【０３４５】 実施例２ ２−｛［５−（４−｛［（６−ヒドロキシカルバモイル−７−イソブチル−８
−オキソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（
１５），１２（１６），１３−トリエン−１０−カルボニル）−アミノ］−メチ
ル｝−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−
ベンゼンスルホン酸の合成
【０３４６】
【化８０】
【０３４７】 Ａ．（４−アミノメチル−ベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【０３４８】
【化８１】
【０３４９】 ｐ−キシレンジアミン１０、５．３ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ攪拌溶
液に、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート２．１２ｇのジメチルホルムアミド５０
ｍｌ溶液を、１時間かけてシリンジポンプで添加した。さらに１０分間攪拌した
後、揮発物を減圧下で除去し、生じた物質をシリカゲル上でクロマトグラフによ
って分離し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いて溶出して、所望の化合物２ｇを
得た。ＬＲＭＳ実測値２３７．２＝（Ｍ＋Ｈ）+1。
【０３５０】 Ｂ．（４−｛［（６−ベンジルオキシカルバモイル−７−イソブチル−８−オ
キソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５
），１２（１６），１３−トリエン−１０−カルボニル）−アミノ］−メチル｝
−ベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【０３５１】
【化８２】
【０３５２】 ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の６−ベンジルオキシカルバモイル−７−イソ
ブチル−９−オキソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．２．２］ヘキサ
デカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−１０−カルボン酸０．２０
ｇに、ｎ−メチルモルホリン０．１８ｍｌ、およびＴＢＴＵ０．１７３ｇを添加
した。２０分攪拌した後、実施例２Ａの化合物０．２９３ｇを添加した。周囲温
度で一晩攪拌した後、反応物を３０分間８０℃に加熱した。揮発物を減圧下で除
去し、生じた物質をＥｔＯＡｃに溶解、１０％クエン酸水溶液、水、飽和ＮａＨ
ＣＯ3、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥した。揮発物を減圧下で除去して、所
望の化合物０．２９６ｇを得た。ＬＲＭＳ実測値６９９．４＝（Ｍ−Ｈ）-1。
【０３５３】 Ｃ．（４−｛［（６−ヒドロキシカルバモイル−７−イソブチル−８−オキソ
−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），
１２（１６），１３−トリエン−１０−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベ
ンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【０３５４】
【化８３】
【０３５５】 メタノール２０ｍｌ中の実施例２Ｂの化合物０．２７５ｇに、予め水素化した
５％Ｐｄ−ＢａＳＯ4、０．５０ｇを添加した。反応物を３時間、Ｈ2下（バルー
ン）で攪拌し、その時点で５％Ｐｄ−ＢａＳＯ4、０．２５ｇの追加分を添加、
さらに１時間攪拌を継続した。混合物を、０．４５μＭのＰＴＦＥフィルタを通
して濾過し、揮発物を減圧下で除去して、所望の化合物０．２４ｇを得た。ＬＲ
ＭＳ実測値６０９．４＝（Ｍ−Ｈ）-1。
【０３５６】 Ｄ．７−イソブチル−８−オキソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．
２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−６，１０−
ジカルボン酸１０−（４−アミノメチル−ベンジルアミン）６−ヒドロキシアミ
ドトリフルオロ酢酸塩の調製
【０３５７】
【化８４】
【０３５８】 ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍｌ中の実施例２Ｃの化合物０．２２５ｇに、トリフルオロ酢
酸２ｍｌを添加した。反応物を周囲温度で１時間攪拌した。揮発物を減圧下で除
去して、所望の化合物を得た。ＬＲＭＳ実測値５０９．４＝（Ｍ−Ｈ）-1。
【０３５９】 Ｅ．２−｛［５−（４−｛［（６−ヒドロキシカルバモイル−７−イソブチル
−８−オキソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−
１（１５），１２（１６），１３−トリエン−１０−カルボニル）−アミノ］−
メチル｝−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル
｝−ベンゼンスルホン酸の調製
【０３６０】 ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の実施例２Ｄの化合物０．０５０ｇに、Ｎ−メ
チルモルホリン０．０３１ｍｌ、および６−［Ｎ″−（２−ソジオ−スルホ−ベ
ンジリデン）−ヒドラジノ］−ニコチン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−
イルエステル０．０３５ｇを添加した。周囲温度で一晩攪拌した後、揮発物を減
圧下で除去し、生じた物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物０．
０６ｇを得た。ＬＲＭＳ実測値８１４＝（Ｍ＋Ｈ）+1。
【０３６１】 実施例３ ２−［７−（｛Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（
３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−
５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），
１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）プロピル］カ
ルバモイル｝メチル）−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カル
ボキシメチル）シクロドデシル］酢酸の合成
【０３６２】
【化８５】
【０３６３】 市販の（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）ＤＯＴＡトリ−ｔ−ブチルエステル（１
．５ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液を、ＨＢ
ＴＵ（１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下、周囲温度で１５分間反応させる。
２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ
−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２
．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−３−イル］カ
ルボニルアミノ｝−Ｎ−（３−アミノプロピル）アセトアミドＴＦＡ塩（１ｍｍ
ｏｌ）をこの溶液に添加し、窒素下、周囲温度で１８時間攪拌を続ける。ＤＭＦ
を真空下で除去し、結果として生じる残渣を、酢酸エチル、またはジエチルエー
テル中で粉砕し、濾過する。必要であれば、この粗生成物を、水：ＡＣＮ：０．
１％ＴＦＡグラジエントを用いるＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣによって精製し、
生成物分画を凍結乾燥して、ＤＯＴＡコンジュゲートを得る。ＤＯＴＡコンジュ
ゲートを、脱気ＴＦＡ中、窒素下、室温で２時間攪拌する。この溶液を濃縮し、
生じる残渣を水：ＡＣＮ：０．１％ＴＦＡグラジエントを用いるＣ１８カラムの
分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物分画を凍結乾燥して、表題の化合物を得
る。
【０３６４】 実施例４ ２−｛７−［（Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３
Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５
−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１
３−トリエン−３−イル］−カルボニルアミノ｝メチル）フェニル］メチル｝カ
ルバモイル）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カル
ボキシメチル）シクロドデシル｝酢酸の合成
【０３６５】
【化８６】
【０３６６】 市販の（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）ＤＯＴＡトリ−ｔ−ブチルエステル（１
．５ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液を、ＨＢ
ＴＵ（１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下、周囲温度で１５分間反応させる。
［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６（
２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘ
キサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−３−イル］−Ｎ−｛［
４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝カルボキサミドＴＦＡ塩（１ｍｍｏｌ
）をこの溶液に添加し、窒素下、周囲温度で１８時間攪拌を続ける。ＤＭＦを真
空下で除去し、結果として生じる残渣を、酢酸エチル、またはジエチルエーテル
中で粉砕し、濾過する。必要であれば、この粗生成物を、水：ＡＣＮ：０．１％
ＴＦＡグラジエントを用いるＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣによって精製し、生成
物分画を凍結乾燥して、ＤＯＴＡコンジュゲートを得る。
【０３６７】 ＤＯＴＡコンジュゲートを、脱気ＴＦＡ中、窒素下、室温で２時間攪拌する。
この溶液を濃縮し、生じる残渣を水：ＡＣＮ：０．１％ＴＦＡグラジエントを用
いるＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物分画を凍結乾燥して
、表題の化合物を得る。
【０３６８】 実施例５ ２−（７−｛［Ｎ−（１−｛Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカル
バモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１
１−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１
２（１６），１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）
プロピル］カルバモイル｝−２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝−１，
４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシ
ル］酢酸の合成
【０３６９】
【化８７】
【０３７０】 Ａ．Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ
，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソ
ビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリ
エン−３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）プロピル］−２−アミノ
プロパンスルホン酸の調製
【０３７１】
【化８８】
【０３７２】 ２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−ア
ザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．
２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−３−イル］
カルボニルアミノ｝−Ｎ−（３−アミノプロピル）アセトアミドＴＦＡ塩（１ｍ
ｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し、（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７
９、７７６〜７８３に記載の）Ｂｏｃ−システイン酸のＮ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル（１．５ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基で処理する。この溶液
を窒素下、周囲温度で１８時間攪拌し、ＤＭＦを真空下で除去する。結果として
生じる残渣を、水：ＡＣＮ：０．１％ＴＦＡグラジエントを用いるＣ１８カラム
の分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物分画を凍結乾燥して、固体を得て、そ
れを脱気ＴＦＡに溶解し、周囲温度で３０分間攪拌する。この溶液を真空下で濃
縮し、生じる残渣を５０％ＡＣＮに溶解、凍結乾燥してｂｏｃ脱保護生成物Ｎ−
［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−
４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシクロ［
１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−３−
イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）プロピル］−２−アミノプロパンス
ルホン酸を得る。
【０３７３】 Ｂ．２−（７−｛［Ｎ−（１−｛Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシ
カルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）
−１１−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５）
，１２（１６），１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミ
ノ）プロピル］カルバモイル｝−２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝−
１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロド
デシル］酢酸の調製
【０３７４】 市販の（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）ＤＯＴＡトリ−ｔ−ブチルエステル（１
．５ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液を、ＨＢ
ＴＵ（１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下、周囲温度で１５分間反応させる。
Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ
）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシク
ロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−
３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）プロピル］−２−アミノプロパ
ンスルホン酸をこの溶液に添加し、窒素下、周囲温度で１８時間攪拌を続ける。
ＤＭＦを真空下で除去し、結果として生じる残渣を、酢酸エチル、またはジエチ
ルエーテル中で粉砕し、濾過する。必要であれば、この粗生成物を、水：ＡＣＮ
：０．１％ＴＦＡグラジエントを用いるＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣによって精
製し、生成物分画を凍結乾燥して、ＤＯＴＡコンジュゲートを得る。ＤＯＴＡコ
ンジュゲートを、脱気ＴＦＡ中、窒素下、室温で２時間攪拌する。この溶液を濃
縮し、生じる残渣を水：ＡＣＮ：０．１％ＴＦＡグラジエントを用いるＣ１８カ
ラムの分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物分画を凍結乾燥して、表題の化合
物を得る。
【０３７５】 実施例６ ２−［７−（｛Ｎ−［１−（Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバ
モイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１
−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２
（１６），１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝メチル）フェニル］
メチル｝カルバモイル）−２−スルホエチル］カルバモイル｝メチル）−１，４
，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル
］酢酸の合成
【０３７６】
【化８９】
【０３７７】 Ａ．Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，
７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビ
シクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエ
ン−３−イル］−カルボニルアミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−２−アミノ
プロパンスルホン酸の調製
【０３７８】
【化９０】
【０３７９】 ［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６
−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２
］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−３−イル］−Ｎ−
｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝カルボキサミドＴＦＡ塩（１ｍｍ
ｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し、（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７９
、７７６〜７８３に記載の）Ｂｏｃ−システイン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル（１．５ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基で処理する。この溶液を
、窒素下、周囲温度で１８時間攪拌し、ＤＭＦを真空下で除去する。結果として
生じる残渣を、水：ＡＣＮ：０．１％ＴＦＡグラジエントを用いるＣ１８カラム
の分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物分画を凍結乾燥して、固体を得て、そ
れを脱気ＴＦＡに溶解し、周囲温度で３０分間攪拌する。この溶液を真空下で濃
縮し、生じる残渣を５０％ＡＣＮに溶解、凍結乾燥してｂｏｃ脱保護生成物Ｎ−
｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４
−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシクロ［１
０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−３−イ
ル］カルボニルアミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−２−アミノプロパンスル
ホン酸を得る。
【０３８０】 Ｂ．２−［７−（｛Ｎ−［１−（Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカ
ルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−
１１−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），
１２（１６），１３−トリエン−３−イル］−カルボニルアミノ｝メチル）フェ
ニル］メチル｝カルバモイル）−２−スルホエチル］カルバモイル｝メチル）−
１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロド
デシル］酢酸の調製
【０３８１】 市販の（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）ＤＯＴＡトリ−ｔ−ブチルエステル（１
．５ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液を、ＨＢ
ＴＵ（１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下、周囲温度で１５分間反応させる。
Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）
−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシクロ
［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−３
−イル］−カルボニルアミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−２−アミノプロパ
ンスルホン酸をこの溶液に添加し、窒素下、周囲温度で１８時間攪拌を続ける。
ＤＭＦを真空下で除去し、結果として生じる残渣を、酢酸エチル、またはジエチ
ルエーテル中で粉砕し、濾過する。必要であれば、この粗生成物を、水：ＡＣＮ
：０．１％ＴＦＡグラジエントを用いるＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣによって精
製し、生成物分画を凍結乾燥して、ＤＯＴＡコンジュゲートを得る。ＤＯＴＡコ
ンジュゲートを、脱気ＴＦＡ中、窒素下、室温で２時間攪拌する。この溶液を濃
縮し、生じる残渣を水：ＡＣＮ：０．１％ＴＦＡグラジエントを用いるＣ１８カ
ラムの分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物分画を凍結乾燥して、表題の化合
物を得る。
【０３８２】 実施例７ ２−（｛２−［（｛Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキ
サ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６
），１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）プロピル
］カルバモイル｝メチル）（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）｛２−［ビス
（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ］酢酸の合成
【０３８３】
【化９１】
【０３８４】 ２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−ア
ザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．
２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−３−イル］
カルボニルアミノ｝−Ｎ−（３−アミノプロピル）アセトアミドＴＦＡ塩（１ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を添加
する。この溶液を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）およびメチルスルホキシド（２０ｍｌ）
中ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物（３ｍｍｏｌ）の溶液に、４時間か
けて滴加する。その後、この反応混合物を１６時間攪拌し、高真空下で油に濃縮
、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
【０３８５】 実施例８ ２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ
−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６）
，１３−トリエン−３−イル］−カルボニルアミノ｝メチル）フェニル］メチル
｝カルバモイル）メチル］（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）｛２−［ビス
（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ］酢酸の合成
【０３８６】
【化９２】
【０３８７】 ［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６
−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２
］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−３−イル］−Ｎ−
｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝カルボキサミドＴＦＡ塩（１ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を添加す
る。この溶液を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）およびメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中
ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物（３ｍｍｏｌ）の溶液に、４時間かけ
て滴加する。その後、この反応混合物を１６時間攪拌し、高真空下で油に濃縮、
分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得る。
【０３８８】 実施例９ Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７
Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシ
クロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン
−３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）プロピル］−４，５−ビス［
２−（エトキシエチルチオ）アセチルアミノ］ペンタンアミドの合成
【０３８９】
【化９３】
【０３９０】 ２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−ア
ザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．
２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−３−イル］
カルボニルアミノ｝−Ｎ−（３−アミノプロピル）アセトアミドＴＦＡ塩（１ｍ
ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、２，３，５
，６−テトラフルオロフェニル４，５−ビス（Ｓ−１−エトキシエチル−メルカ
プト−アセトアミド）ペンタノエート（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物
を１８時間攪拌する。ＤＭＦを真空中で除去、粗残留物を、酢酸エチルを用いて
粉砕する。生成物を濾過、乾燥し、必要であれば、分取ＨＰＬＣによってさらに
精製して、表題の化合物を得る。
【０３９１】 実施例１０ Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ
）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシク
ロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−
３−イル］カルボニルアミノ｝メチル）−フェニル］メチル｝−４，５−ビス［
２−（エトキシエチルチオ）アセチルアミノ］−ペンタンアミドの合成
【０３９２】
【化９４】
【０３９３】 ［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６
−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２
］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−３−イル］−Ｎ−
｛［４−（アミノメチル）フェニル］−メチル｝カルボキサミドＴＦＡ塩（１ｍ
ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、２，３，５
，６−テトラフルオロフェニル４，５−ビス（Ｓ−１−エトキシエチル−メルカ
プト−アセトアミド）ペンタノエート（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物
を１８時間攪拌する。ＤＭＦを真空中で除去、粗残留物を、酢酸エチルを用いて
粉砕する。生成物を濾過、乾燥し、必要であれば、分取ＨＰＬＣによってさらに
精製して、表題の化合物を得る。
【０３９４】 実施例１１ １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
ノ）−α，ω−ジカルボニルＰＥＧ3400−２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバ
モイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１
−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２
（１６），１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝−Ｎ−（３−アミノ
プロピル）アセトアミドコンジュゲートの合成
【０３９５】
【化９５】
【０３９６】 市販の（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）スクシンイミジルエステ
ル、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ＮＨＳエステル（１ｍｍｏｌ）の２５ｍｌクロロホルム
溶液に、２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−
４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシクロ［
１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−３−
イル］カルボニルアミノ｝−Ｎ−（３−アミノプロピル）アセトアミドＴＦＡ塩
（１ｍｍｏｌ）を添加する。炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）、および硫酸ナトリ
ウム（１ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、窒素下、室温で１８時間攪拌する。
溶媒を真空中で除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化
合物を得る。
【０３９７】 実施例１２ １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
ノ）−α，ω−ジカルボニルＰＥＧ3400−［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキ
サ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６
），１３−トリエン−３−イル］−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メ
チル｝カルボキサミドコンジュゲートの合成
【０３９８】
【化９６】
【０３９９】 市販の（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）スクシンイミジルエステ
ル、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ＮＨＳエステル（１ｍｍｏｌ）の２５ｍｌクロロホルム
溶液に、［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−ア
ザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．
２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−３−イル］
−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝カルボキサミドＴＦＡ塩（
１ｍｍｏｌ）を添加する。炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）、および硫酸ナトリウ
ム（１ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、窒素下、室温で１８時間攪拌する。溶
媒を真空中で除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合
物を得る。
【０４００】 実施例１３および１４ 99mＴｃ錯体の合成 ＴＰＰＴＳ４．８４ｍｇ、トリシン６．３ｍｇ、マンニトール４０ｍｇ、コハ
ク酸緩衝液、ｐＨ４．８、および０．１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６４界面活性
剤を含有する凍結乾燥バイアルに、注射用滅菌水０．７５〜１．１ｍｌ、脱イオ
ン水または５０％エタノール水溶液中の実施例１および２の化合物をそれぞれ、
０．２〜０．４５ｍｌ（２０〜４０μｇ）、ならびに食塩水中の99mＴｃＯ4−（
５０〜１２０ｍＣｉ）０．２〜０．４ｍｌを添加した。再構成したキットを、１
００℃の水浴で１０〜１５分間加熱し、室温で１０分冷却した。次いでサンプル
をＨＰＬＣによって分析した。
【０４０１】 実施例１３のＨＰＬＣ法 カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ 流量：１．０ｍｌ／分 溶媒Ａ：１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．０ 溶媒Ｂ：１００％ＣＨ3ＣＮ ｔ（分） ０ ２０ ２１ ３０ ３１ ４０ 溶媒Ｂ％ ０ ２５ ７５ ７５ ０ ０ 実施例１４のＨＰＬＣ法 カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ 流量：１．０ｍｌ／分 溶媒Ａ：１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．０ 溶媒Ｂ：１００％ＣＨ3ＣＮ ｔ（分） ０ ２０ ２１ ２６ ２７ ４０ 溶媒Ｂ％ ０ ２５ ７５ ７５ ０ ０
【０４０２】
【表１】
【０４０３】 実施例１５ ２−［２−（｛５−［Ｎ−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（５Ｒ）−
５−｛３−［４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）フェニル］−３−メチル−
２−オキソピロリジニル｝ペンチル）カルバモイル］（２−ピリジル）｝アミノ
）（１Ｚ）−２−アザビニル］ベンゼンスルホン酸の合成
【０４０４】
【化９７】
【０４０５】 表題化合物は、参照により本明細書の一部とする以下の特許出願に記載の出発
原料から、スキームＩに示したように合成することができる。米国特許出願第０
９／１６５７４７号、第０８／７４３４３９号、第０９／１３４４８４号、第０
９／２４７６７５号、第０９／３３５０８６号、第０９／３１２０６６号、第０
９／３１１１６８号、第６０／１２７５９４号、および第６０／１２７６３５号
。
【０４０６】
【化９８】
【０４０７】 実施例１６ ２−（２−｛［５−（Ｎ−｛３−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（４
Ｓ）−４−（｛４−［（４−メチルフェニル）メトキシ］ピペリジル｝カルボニ
ル）ピペリジル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）（２−ピリジル）］ア
ミノ｝（１Ｚ）−２−アザビニル）ベンゼンスルホン酸の合成
【０４０８】
【化９９】
【０４０９】 表題化合物は、参照により本明細書の一部とする以下の特許出願に記載の出発
原料から、スキームＩＩに示したように合成することができる。米国特許出願第
０９／１６５７４７号、第０８／７４３４３９号、第０９／１３４４８４号、第
０９／２４７６７５号、第０９／３３５０８６号、第０９／３１２０６６号、第
０９／３１１１６８号、第６０／１２７５９４号、および第６０／１２７６３５
号。
【０４１０】
【化１００】
【０４１１】 実施例１７ Ｎ−ＢＯＣ−グリシン−（３−カルボベンジルオキシアミド）プロピルアミド
の合成
【０４１２】
【化１０１】
【０４１３】 ジ−イソプロピルエチルアミン（７．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルグリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．５
６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびＮ−カルボベンジルオキシ１，３−ジアミノプロ
パン塩酸塩（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）懸濁液に
添加した。この溶液は、数分かけて透明となった。３０分後、追加のＮ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルグリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．２
７５ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を水で抽出し、次いでＮａＨＣＯ3
飽和水溶液によって、その後０．５ＮのＨＣｌによって抽出した。このジクロロ
メタン溶液をＮａ2ＳＯ4のショートカラムを通して濾過し、真空中で蒸発して、
Ｎ−ＢＯＣ−グリシン−（３−カルボベンジルオキシアミド）プロピルアミド４
．１ｇ（５６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ＋Ｈ+）、３１０（Ｍ−Ｃ4 Ｈ9＋Ｈ+）、２６６（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ+）。
【０４１４】 グリシン−（３−カルボベンジルオキシアミド）プロピルアミドの合成
【０４１５】
【化１０２】
【０４１６】 Ｎ−ＢＯＣ−グリシン−（３−カルボベンジルオキシアミド）プロピルアミド
（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、ト
リフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。２０分後、その溶液を真空中で蒸発
して、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、真空中で蒸発して粗組成物を得て、
それを次の反応に直接用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４１７】 １７ａの合成
【０４１８】
【化１０３】
【０４１９】 ジ−イソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を、ジクロ
ロメタン（５ｍｌ）中の１（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（
２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ジメチルホルムアミド（
１ｍｌ）を添加して、透明溶液を得た。３０分後、グリシン−（３−カルボベン
ジルオキシアミド）プロピルアミド（約０．７１ｍｍｏｌ）、およびジ−イソプ
ロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍ
ｌ）溶液を添加した。反応混合物を０．５ＮのＨＣｌで２回、ＮａＣｌ飽和水溶
液、１．０ＮのＮａＯＨ、ＮａＣｌ飽和水溶液、およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液
でそれぞれ１回抽出した。このジクロロメタン溶液をＮａ2ＳＯ4のショートカラ
ムを通して濾過し、真空中で蒸発して、粗１７ｂを得た（５９９ｍｇ、１２７％
）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４２０】 １
【０４２１】
【化１０４】
【０４２２】 １７ｂの合成
【０４２３】
【化１０５】
【０４２４】 トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、１７ａ（５９９ｍｇ）のジクロロメタン（５
ｍｌ）溶液に添加し、室温で一晩、静置した。その溶液を真空中で蒸発、ジクロ
ロメタン（２ｍｌ）に溶解、真空中で蒸発して３（７１４ｍｇ）を得た。ＭＳ：
ｍ／ｅ＝６２５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４２５】 １７ｃの合成
【０４２６】
【化１０６】
【０４２７】 エタノール（５ｍｌ）中の３（約０．３ｇ、約０．５ｍｍｏｌ）および１０％
Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）混合物を、水素下（１ａｔｍ）、２．５時間攪拌した。１
７ｂの消失は、ＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラムにおける２つのピークの出現を伴
い、それは共に２６ｂからのカルボベンジルオキシ基の消失に対する（Ｍ＋Ｈ+
）に一致するｍ／ｅ＝４９１ａｍｕにベースピークを示した。その反応混合物を
、セライトを通して濾過、真空中で蒸発して１７ｃを得た。
【０４２８】 １７ｄの合成
【０４２９】
【化１０７】
【０４３０】 ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ビス［２−ビス（１，１′−ジ
メチルエトキシ）−２−オキソエチル］−アミノ］エチル］グリシン（４８７ｍ
ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２８８ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、お
よびジ−イソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）混合物を室
温で攪拌した。４（約０．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液
を一度に添加した。２時間後、溶液の約２／３を除去、ジクロロメタンと０．５
ＭのＨＣｌの間に分配した。有機相を、０．５ＭのＨＣｌで１回、次いでＮａＣ
ｌ飽和水溶液で抽出、Ｎａ2ＳＯ4のカラムを通して濾過し、真空中で蒸発して、
粗１７ｄを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１０９０（Ｍ＋Ｈ+）、５４６（Ｍ＋２Ｈ）+2
。
【０４３１】 １７ｅの合成
【０４３２】
【化１０８】
【０４３３】 反応混合物１７ｄの残存する１／３を、ＨＢＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏ
ｌ）で処理し、２０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の塩
酸ヒドロキシルアミン（５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびジ−イソプロピ
ルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）から調製された溶液を、一
度に添加した。その反応混合物を、ジクロロメタンと０．５ＭのＨＣｌの間に分
配した。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で抽出、次いでＮａＨＣＯ3飽和水溶液で
抽出した。ＮａＨＣＯ3相をジクロロメタンで逆抽出し、混合有機抽出物をＮａ2 ＳＯ4のカラムを通して濾過し、真空中で蒸発した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ
によって精製し、２７ｅ、１４ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１０５（Ｍ＋Ｈ+
）、５５３（Ｍ＋２Ｈ）+2。
【０４３４】 １７ｆの合成
【０４３５】
【化１０９】
【０４３６】 １７ｅのトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）溶
液を、室温で一晩静置した。その溶液を真空中で蒸発し、アセトニトリル−水に
溶解、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１７ｆ、３．４ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／
ｅ＝８８１（Ｍ＋Ｈ+）、４４１（Ｍ＋２Ｈ）+2。
【０４３７】 （有用性） 本発明の薬剤は、細胞外マトリックスの分解を含む、心血管疾患過程を画像化
するのに有用である。ガンマ放出放射性同位体からなる本発明の放射性薬剤は、
アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、および血管形成術後の血管再狭窄を含
む、細胞外マトリックスの分解を含む心血管病理学的過程を画像化するのに有用
である。
【０４３８】 ガドリニウム、ジスプロシウム、鉄、およびマンガンから選択された１種また
は複数の常磁性金属イオンからなる本発明の化合物は、細胞外マトリックスの分
解を含む心血管病理学的過程の磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）に用いる造影剤として
有用である。
【０４３９】 ２０以上の原子番号を有する１種または複数の重原子からなる本発明の化合物
は、細胞外マトリックスの分解を含む心血管病理学的過程のＸ線画像法化に用い
るＸ線造影剤として有用である。
【０４４０】 界面活性剤微小球を含有するエコー源性ガスからなる本発明の化合物は、細胞
外マトリックスの分解を含む心血管病理学的過程の超音波検査に用いる超音波造
影剤として有用である。
【０４４１】 本発明の代表的な化合物は、１種または複数の以下のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセ
イにおいて試験され、活性であることが見出された。
【０４４２】 ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ−１）、ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡ）、ＭＭＰ−
３（ストロメリシン−１）、ＭＭＰ−８（コラゲナーゼ−２）、ＭＭＰ−９（ゼ
ラチナーゼＢ）、ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ−３）、ＭＭＰ−１４（膜型１Ｍ
ＭＰ）、ＭＭＰ−１５（膜型２ＭＭＰ）、およびＭＭＰ−１６（膜型３ＭＭＰ）
に関するマトリックスメタロプロテイナーゼアッセイ
【０４４３】 Ａ．試薬 １．ＭＣＡペプチド基質：Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ
−Ａｌａ−ＮＨ２。ペプチドストックは、２０ｍＭで、ＤＭＳＯ中、−７０℃で
貯蔵する。１倍反応緩衝液中、ペプチドを使用日に使用濃度１４μＭに希釈する
。 ２．酵素緩衝液。５０ｍＭトリシン、０．０５％Ｂｒｉｊ−３５、４００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０２％ ＮａＮ３、ｐＨ７．５． ３．反応緩衝液。５０ｍＭトリシン、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０２％ Ｎ
ａＮ３、ｐＨ７．５． ４．化合物。ストック化合物はＤＭＳＯ中、１０ｍＭである。希釈は緩衝液で
行う。 ５．プレート。マイクロフルオロＷフラットボトムプレート（Ｄｙｎｅｘ Ｉ
ｎｃ．カタログ番号７９０５）。
【０４４４】 Ｂ．アッセイ １．９６ウエル蛍光アッセイプレートに対して、２μｌのＤＭＳＯコントロー
ル、または化合物希釈物をウエルに加える。 ２．各クエンチウエルに２０μｌのＥＤＴＡ（０．５Ｍ）を加える。 ３．適切な濃度で、５０μｌの酵素を加える。 ４．最終濃度１０μＭで、１５０μｌのＭＣＡペプチドを加える。 ５．各プレートを、オービタルシェーカ上、室温で、１時間インキュベートす
る。 ６．各試験ウエルに２０μｌのＥＤＴＡ（０．５Ｍ）を添加して、反応をクエ
ンチする。 ７．励起３３０ｎｍ、放射４４０ｎｍで各プレートを読み取る（Ｄｙｎｘプレ
ートリーダー）。 ８．対応する試験値から各クエンチ値を減じる。 ９．阻害％＝１００−（サンプルの蛍光／コントロールの蛍光）×１００
【０４４５】 ＴＡＣＥアッセイ Ａ．試薬 １．ＭＣＡペプチド基質：Ｍｃａ−ＰＬＡＱＡＶ（Ｄｐａ）ＲＳＳＳＲ−ＮＨ
２。ペプチドストックは、２０ｍＭで、ＤＭＳＯ中、−７０℃で貯蔵する。反応
緩衝液中、ペプチドストックを使用日に使用濃度２０μＭに希釈する。 ２．反応緩衝液。５０ｍＭトリシン、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｃａ
Ｃｌ２、１ｍＭ ＺｎＣｌ２、ｐＨ７．５． ３．化合物。ストック化合物はＤＭＳＯ中、１０ｍＭである。 ４．プレート。ブラックＰａｃｋａｒｄ Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（カタログ番号
ＨＴＲＦ−９６）。 ５．Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ Ｍｕｌｔｉ−ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ
（シリーズ４０００）
【０４４６】 Ｂ．アッセイ １．１０□ＭのＭＣＡペプチド基質を含有する緩衝化溶液に、化合物の濃度を
増加しながら、２ｎＭのＴＡＣＥを添加することによってアッセイを開始する。 ２．各クエンチウエルに２０μｌのＥＤＴＡ（０．５Ｍ）を加える。 ３．各ウエルの総量は３００μｌとする。 ４．反応混合物を、オービタルシェーカ上、２８℃で、１時間インキュベート
する。 ５．各試験ウエルに２０μｌのＥＤＴＡ（０．５Ｍ）を添加して、反応をクエ
ンチする。 ６．励起３３０ｎｍ、放射３９５ｎｍで各プレートを読み取る。 ７．対応する試験値から各クエンチ値を減じる。 ８．阻害％＝１００−（サンプルの蛍光／コントロールの蛍光）×１００
【０４４７】 ｉｎ ｖｉｖｏモデル 本発明の診断用放射性薬剤、磁気共鳴、Ｘ線、および超音波造影剤を評価する
ために用いることのできる心血管疾患モデルは、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ
．、１９９８、５、１６７〜８３に概説されている。いくつかの確立したアテロ
ーム性動脈硬化ラビットモデルがあり、１つのモデルは、再狭窄病変をシミュレ
ートするために、横隔膜下腹大動脈をバルーン非内皮化することによって、優先
的に増殖する平滑筋細胞を作り、他のモデルは、バルーン非内皮化、次いで高コ
レステロール食を行うことによって、擬似の進行ヒトアテローム性動脈硬化斑を
作る。
【０４４８】 うっ血性心不全のモデルは、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９８、２７４
、Ｈ１５１６〜２３に記載されている。一般にヨークシャーブタを、２４０拍／
分で３週間の高速心房ぺーシングを受けるか、偽コントロールとなるように、無
作為に割り当てる。ブタは、意識のある状態で左心室機能を測定するために、長
期的に器具を取り付ける。ブタに麻酔をする。シールド刺激電極を、左心房上に
縫合し、改良型プログラム可能ペースメーカに接続、皮下嚢に埋める。心膜を緩
く閉じ、開胸部を閉じ、胸膜腔の空気を排出する。７〜１０日の回復期の後、長
期高速ぺーシングを受けるように選択された動物において、ペースメーカを作動
する。これらの動物を鎮静し、ペースメーカを止める（ぺーシング群のみ。３０
分の安定期の後、放射標識化合物を注射することによって、ＬＶ機能の指数、お
よび形状を求める（コントロールとして心エコー検査法による）。生体分布に関
しては、動物を麻酔し、心臓摘出、ならびにＬＶ尖および心室中央部位を評価す
る。
【０４４９】 可逆性冠動脈閉塞、および再灌流のラットモデルは、ＭｃＮｕｌｔｙ等、Ｊ．
Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９６、Ｈ２２８３〜９に記載されている。
【０４５０】 明らかに、上述の教示にかんがみて、本発明の多くの変更および変形が可能で
ある。したがって、添付の特許請求の範囲内で、本発明は具体的に記述した以外
の形でも実施できることを理解されたい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ，ＺＡ (72)発明者 ミリンド ラヨパディエ アメリカ合衆国 01886 マサチューセッ ツ州 ウェストフォード ハニーサックル ロード 21 Ｆターム(参考） 4C085 HH03 HH05 HH07 HH09 KA09 KA28 KA29 KB07 KB08 KB09 KB10 KB11 KB12 KB15 KB39 KB56 KB60 LL07

Claims (103)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 診断用金属および化合物を含む診断用薬であって、 該化合物が、 ｉｖ）１〜１０個のターゲッティング部分と、 ｖ）キレーターと、 ｖｉ）ターゲッティング部分およびキレーターの間の０〜１個の結合基 を含み、 ターゲッティング部分がマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、 キレーターが診断用金属とコンジュゲートできることを特徴とする診断用薬。
  2. 【請求項２】 ターゲッティング部分が、阻害定数Ｋｉ＜１０００ｎＭを有
    するマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項１
    に記載の診断用薬。
  3. 【請求項３】 ターゲッティング部分が、阻害定数Ｋｉ＜１００ｎＭを有す
    るマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項１に
    記載の診断用薬。
  4. 【請求項４】 １〜５個のターゲッティング部分を含むことを特徴とする請
    求項１に記載の診断用薬。
  5. 【請求項５】 １個のターゲッティング部分を含むことを特徴とする請求項
    １に記載の診断用薬。
  6. 【請求項６】 ターゲッティング部分が、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ
    −３、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１４からなる群から選択された１種または複
    数のマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤であることを特徴とする請求項
    １に記載の診断用薬。
  7. 【請求項７】 ターゲッティング部分が、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、および
    ＭＭＰ−１４からなる群から選択された１種または複数のマトリックスメタロプ
    ロテイナーゼの阻害剤であることを特徴とする請求項６に記載の診断用薬。
  8. 【請求項８】 ターゲッティング部分が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のマト
    リックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、 【化１】 式中、Ｒは、独立してＯＨ、または−ＣＨ2ＳＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、
    および複素環−Ｓ−ＣＨ2−の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ2は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 Ｘは、独立してＣ＝Ｏ、またはＳＯ2であって、ただしＸがＣ＝Ｏであるとき
    、Ｒ3は 【化２】 であり、 ＸがＳＯ2であるとき、Ｒ3は、０〜２個のＲ6で置換されたアリール、および
    ０〜２個のＲ6で置換された複素環の群から独立して選択され、 Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各発生時に独立
    して選択され、 Ｒ5は、各発生時に独立してＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、ＮＨ−フェニル、およ
    びＮＨ−複素環の群からのものであり、前記アルキル、フェニル、および複素環
    基は、結合基への結合、またはキレーターへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ6は、独立して、０〜３個のＲ7で置換されたアリールオキシであり、 Ｒ7は、独立してハロゲン、またはメトキシであり、 あるいは、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、結合基への結合、またはキレーターへの結合で
    置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架橋基を形
    成することができ、 あるいは、 Ｒ1およびＲ2は一緒になって、結合基への結合、またはキレーターへの結合で
    置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−ＮＨ−の架橋基を形成することができ
    、または Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
    への結合、Ｃｈへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
    された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ8は、各発生時に独立してＯＨ、またはフェニルであり、結合基への結合、
    またはキレーターへの結合で置換されていてもよく、ただしＲ8がフェニルであ
    るとき、Ｒ10は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ12−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨであり
    、 Ｒ9およびＲ9′は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、またはキレーター
    への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはＲ9およびＲ9′ が結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、およびＳから選択された０〜
    ３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系
    を形成し、前記環系はＲ6で置換され、かつ結合基への結合、またはキレーター
    への結合で置換されていてもよく、 Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、またはキレーター
    への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはそれらが結合し
    ている窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、およびＳから選択された０〜３個のヘ
    テロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し
    、前記環系は０〜３個のＲ27、結合基への結合、またはキレーターへの結合で置
    換されていてもよく、 あるいは、 Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、お
    よびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分
    不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系は結合基への結合、またはキレー
    ターへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ12は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ1〜4アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であり、 Ｒ29およびＲ30は、それを介して結合している窒素原子と共に、Ｒ31で置換さ
    れたＣ５〜７原子飽和環系を形成し、 Ｒ31は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたベンジルオキシ基であることを特徴と
    する請求項１に記載の診断用薬。
  9. 【請求項９】 ターゲッティング部分が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のマト
    リックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、 【化３】 式中、Ｒは、ＯＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、
    および複素環−Ｓ−ＣＨ2−の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ2は、独立してＣ1〜6アルキルであり、 Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、 Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各発生時に独立
    して選択され、 Ｒ5は、各発生時に独立してＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、ＮＨ−フェニル、およ
    びＮＨ−複素環の群からのものであり、前記アルキル、フェニル、および複素環
    基は、結合基への結合、またはキレーターへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ6は、独立して、０〜３個のＲ7で置換されたアリールオキシであり、 Ｒ7は、独立してハロゲン、またはメトキシであり、 あるいは、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、結合基への結合、またはキレーターへの結合で
    置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架橋基を形
    成することができ、 あるいは、 Ｒ1およびＲ2は一緒になって、結合基への結合、またはキレーターへの結合で
    置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−ＮＨ−の架橋基を形成することができ
    、または Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
    への結合、Ｃｈへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
    された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ8は、ＯＨであり、 Ｒ9およびＲ9′は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、またはキレーター
    への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはＲ9およびＲ9′ が結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎから選択された０〜１個のヘテロ原子を
    含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系
    は結合基への結合、またはキレーターへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、またはキレーター
    への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはそれらが結合し
    ている窒素原子と共に、Ｏ、Ｎから選択された０〜１個のヘテロ原子を含有する
    ５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系は０〜３
    個のＲ27、結合基への結合、またはキレーターへの結合で置換されていてもよく
    、 あるいは、 Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎから選択さ
    れた０〜１個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳
    香族環系を形成し、前記環系は結合基への結合、またはキレーターへの結合で置
    換されていてもよく、 Ｒ12は、独立してＣ1〜6アルキルであり、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ1〜4アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であり、 Ｒ29およびＲ30は、それを介して結合している窒素原子と共に、Ｒ31で置換さ
    れたＣ５〜７原子飽和環系を形成し、 Ｒ31は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたベンジルオキシ基であることを特徴と
    する請求項８に記載の診断用薬。
  10. 【請求項１０】 ターゲッティング部分が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のマ
    トリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、 Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキルであり、 Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、 Ｒ3は、 【化４】 であり、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、式−（ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架
    橋基を形成し、 Ｒ5は、結合基への結合、またはキレーターへの結合で置換されたＮＨ（Ｃ１
    〜６アルキル）であることを特徴とする請求項８に記載の診断用薬。
  11. 【請求項１１】 Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ9は、Ｌｎへの結合で置換されたＣ1アルキルであり、 Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している窒素原子と共に、５原子飽和環系を
    形成し、前記環系は０〜３個のＲ27で置換され、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であることを特徴と
    する請求項８に記載の診断用薬。
  12. 【請求項１２】 Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
    への結合、Ｃｈへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
    された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ29およびＲ30は、それを介して結合している窒素原子と共に、Ｒ31で置換さ
    れたＣ５〜７原子飽和環系を形成し、 Ｒ31は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたベンジルオキシ基であることを特徴と
    する請求項８に記載の診断用薬。
  13. 【請求項１３】 結合基が、式 （（Ｗ1）ｈ−（ＣＲ13Ｒ14）ｇ）ｘ−（Ｚ）ｋ−（（ＣＲ13aＲ14a）ｇ′−
    （Ｗ2）ｈ′）ｘ′であって、 Ｗ1およびＷ2は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ15Ｃ
    （＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2） 76〜84 、（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｓ、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｓ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）
    ｓ″、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ′の群から各発生時に独立
    して選択され、 ａａは、各発生時に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたＣ 3〜10 シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜
    ４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ16で置換された５〜１０員複素環系の
    群から選択され、 Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14a、およびＲ15は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
    ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ16で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ16で置
    換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたベンジル、０〜３個のＲ16で置
    換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、およびキレーターへの結合の群から各発
    生時に独立して選択され、 Ｒ16は、キレーターへの結合、ＣＯＯＲ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＣ（＝
    Ｏ）Ｒ17、ＯＨ、ＮＨＲ17、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ、
    ０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アル
    キル、０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アルコキシ、ならびにＮ、Ｓ、および
    Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ17で置
    換された５〜１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ17は、Ｈ、０〜１個のＲ18で置換されたアルキル、０〜１個のＲ18で置換さ
    れたアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子
    を含有し、０〜１個のＲ18で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ18で
    置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアルキレ
    ングリコール、０〜１個のＲ18で置換された炭水化物、０〜１個のＲ18で置換さ
    れたシクロデキストリン、０〜１個のＲ18で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ 18 で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアザ
    アルキル、ペプチドが２〜１０個のアミノ酸からなる０〜１個のＲ18で置換され
    たペプチド、３，６−Ｏ−ジスルホ−Ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシル、ビス（ホス
    ホノメチル）グリシン、およびキレーターへの結合の群から各発生時に独立して
    選択され、 Ｒ18は、キレーターへの結合であり、 ｋは、０、１、および２から選択され、 ｈは、０、１、および２から選択され、 ｈ′は、０、１、および２から選択され、 ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｇ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｓ″は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｔ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｘは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｘ′は、０、１、２、３、４、および５から選択されることを特徴とする請求
    項１に記載の診断用薬。
  14. 【請求項１４】 Ｗ1およびＷ2は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）
    ＮＨ、ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ
    （＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、−（ＣＨ2ＣＨ2
    Ｏ）76〜84−、（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｓ、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｓ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2）ｓ″、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ′の群から各発生時に
    独立して選択され、 ａａは、各発生時に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、０〜１個のＲ16で置換されたアリール、０〜１個のＲ16で置換されたＣ 3〜10 シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜
    ４個のヘテロ原子を含有し、０〜１個のＲ16で置換された５〜１０員複素環系の
    群から選択され、 Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14a、およびＲ15は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
    ０〜１個のＲ16で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ16で置換されたア
    リール、０〜１個のＲ16で置換されたベンジル、０〜１個のＲ16で置換されたＣ 1 〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＣ（＝Ｏ）
    ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、およびキレーターへの結合の群から各発生時に独立
    して選択され、 ｋは、０、または１であり、 ｓは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｔは、０、１、２、３、４、および５から選択されることを特徴とする請求項
    １３に記載の診断用薬。
  15. 【請求項１５】 Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15であり、 ｈは、１であり、 ｇは、３であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｘは、１であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項１３に記載の診断用薬。
  16. 【請求項１６】 ｘは、０であり、 ｋは、１であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリールであり、 ｇ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 Ｒ13aおよびＲ14aは、独立してＨであり、 ｈ′は、１であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項１３に記載の診断用薬。
  17. 【請求項１７】 Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15であり、 ｈは、１であり、 ｇは、２であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｘは、１であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、１であり、 Ｒ13aおよびＲ14aは、独立してＨ、または０〜３個のＲ16で置換されたＣ１〜
    ５アルキルであり、 Ｒ16は、ＳＯ3Ｈであり、 Ｗ2は、ＮＨＣ（＝Ｏ）、またはＮＨであり、 ｈ′は、１であり、 ｘ′は、２であることを特徴とする請求項１３に記載の診断用薬。
  18. 【請求項１８】 Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、 ｈは、１であり、 ｇは、３であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｘは、１であり、 Ｗ2は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）76〜84−であり、 ｈ′は、２であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項１３に記載の診断用薬。
  19. 【請求項１９】 ｘは、０であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は３であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項１３に記載の診断用薬。
  20. 【請求項２０】 ｘは、０であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリールであり、 ｋは、１であり、 ｇ′は、１であり、 Ｒ13a、Ｒ14aは、独立してＨであり、 Ｗ2は、ＮＨＣ（＝Ｏ）、または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）76〜84−であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項１３に記載の診断用薬。
  21. 【請求項２１】 Ｗ1は、Ｃ＝Ｏであり、 ｇは、２であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項１３に記載の診断用薬。
  22. 【請求項２２】 結合基が存在しないことを特徴とする請求項１に記載の化
    合物。
  23. 【請求項２３】 キレーターが、 【化５】 【化６】 の群から選択された式を有する金属結合単位であり、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8は、Ｎ、ＮＲ26、ＮＲ19、Ｎ
    Ｒ19Ｒ20、Ｓ、ＳＨ、−Ｓ（Ｐｇ）、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ19、ＰＲ19Ｒ20、−Ｏ−Ｐ
    （Ｏ）（Ｒ21）−Ｏ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ21Ｒ22、ターゲッティング部分への結合、お
    よび結合基への結合の群から各発生時に独立して選択され、 Ｐｇは、チオール保護基であり、 Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、およびＥ8は、独立して結合、ＣＨ、ま
    たは０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ16アルキル、０〜３個のＲ23で置換さ
    れたアリール、０〜３個のＲ23で置換されたＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、複素環
    基がＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する
    ５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ23で置換された複素環−Ｃ1〜Ｃ10アル
    キル、０〜３個のＲ23で置換されたＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０
    〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ6〜Ｃ10アリール−、ならびに
    Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜
    ３個のＲ23で置換された５〜１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択さ
    れたスペーサ基であり、 Ｒ19およびＲ20は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結合、水素、
    ０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換された
    アリール、０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10シクロアルキル、複素環基が
    Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜
    １０員複素環系である０〜３個のＲ23で置換された複素環−Ｃ1〜Ｃ10アルキル
    、０〜３個のＲ23で置換されたＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜３
    個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ6〜Ｃ10アリール−、Ｎ、Ｓ、およ
    びＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ23で
    置換された５〜１０員複素環系、および電子の群からそれぞれ独立して選択され
    、ただしＲ19またはＲ20の１つが電子であるとき、他方もまた電子であり、 Ｒ21およびＲ22は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結合、−ＯＨ
    、０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換され
    たＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23
    で置換されたＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、複素環基がＮ、Ｓ、およびＯから独立
    して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環系である０〜
    ３個のＲ23で置換された複素環−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換さ
    れたＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたＣ1
    〜Ｃ10アルキル−Ｃ6〜Ｃ10アリール−、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立し
    て選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ23で置換された５〜
    １０員複素環系の群からそれぞれ独立して選択され、 Ｒ23は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
    （Ｒ24）2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ
    Ｒ24a、−ＯＲ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＲ25Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−Ｎ
    Ｒ25Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ24a、−ＮＲ25Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｎ（
    Ｒ24）2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＲ24、−Ｓ（＝
    Ｏ）Ｒ24a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ24）2、−Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ24、
    ＝ＮＯＲ24、ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ24、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ24Ｒ24a、
    −ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2
    〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、
    Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、０〜２個のＲ24で置換されたアリール、ならびに
    Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜
    １０員複素環系の群から各発生時に独立して選択され、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8、またはＲ23の少なくとも１つは、
    結合基またはターゲッティング部分への結合であり、 Ｒ24、Ｒ24a、およびＲ25は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結
    合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲ
    ン化物、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルの群から各発生時に独立し
    て選択され、 Ｒ26は、金属またはヒドラジン保護基への配位結合であり、あるいはその薬剤
    として許容される塩であることを特徴とする請求項１に記載の診断用薬。
  24. 【請求項２４】 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8は、ＮＲ 19 、ＮＲ19Ｒ20、Ｓ、ＳＨ、ＯＨ、ターゲッティング部分への結合、および結合
    基への結合の群から各発生時に独立して選択され、 Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、およびＥ8は、独立して結合、ＣＨ、ま
    たは０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換さ
    れたアリール、０〜３個のＲ23で置換されたＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、ならび
    にＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０
    〜３個のＲ23で置換された５〜１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択
    されたスペーサ基であり、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8、およびＲ23の少なくとも１つは、
    結合基またはターゲッティング部分への結合であり、 Ｒ19およびＲ20は、ターゲッティング部分への結合、結合基への結合、水素、
    ０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換された
    アリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含
    有し、０〜３個のＲ23で置換された５〜１０員複素環系、および電子の群からそ
    れぞれ独立して選択され、ただしＲ19またはＲ20の１つが電子であるとき、他方
    もまた電子であり、 Ｒ23は、ターゲッティング部分への結合、結合基への結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
    （Ｒ24）2、−ＣＨ2ＯＲ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ24、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ24a、−
    ＯＲ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＲ25Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−ＮＲ25Ｃ（
    ＝Ｏ）ＯＲ24a、−ＮＲ25Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｎ（Ｒ24）2、
    −ＮＲ25ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ24a、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ24a、−ＳＯ2
    Ｎ（Ｒ24）2、−Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ24、＝ＮＯＲ18、−Ｃ（
    ＝Ｏ）ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エ
    トキシの群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ24、Ｒ24a、およびＲ25は、結合基への結合、Ｈ、およびＣ1〜Ｃ6アルキル
    の群から各発生時に独立して選択されることを特徴とする請求項２３に記載の診
    断用薬。
  25. 【請求項２５】 キレーターが、式 【化７】 で表わされ、 Ａ1は、結合基への結合であり、 Ａ2、Ａ4、およびＡ6は、それぞれＮであり、 Ａ3、Ａ5、Ａ7、およびＡ8は、それぞれＯＨであり、 Ｅ1、Ｅ2、およびＥ4は、Ｃ2アルキルであり、 Ｅ3、Ｅ5、Ｅ7、およびＥ8は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルであ
    り、 Ｒ23は、＝Ｏであることを特徴とする請求項２３に記載の診断用薬。
  26. 【請求項２６】 キレーター（Ｃｈ）が、式 【化８】 で表わされ、式中、 Ａ5は、Ｌｎへの結合であり、 Ａ1、Ａ3、Ａ7、およびＡ8は、それぞれＯＨであり、 Ａ2、Ａ4、およびＡ6は、それぞれＮＨであり、 Ｅ1、Ｅ3、Ｅ5、Ｅ7、およびＥ8は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキル
    であり、 Ｅ2およびＥ4は、Ｃ2アルキルであり、 Ｒ23は、＝Ｏであることを特徴とする請求項２３に記載の診断用薬。
  27. 【請求項２７】 キレーターが、式 【化９】 で表わされ、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4は、それぞれＮであり、 Ａ5、Ａ6、およびＡ8は、それぞれＯＨであり、 Ａ7は、Ｌｎへの結合であり、 Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4は、それぞれ独立してＣ２アルキルであり、 Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、Ｅ8は、それぞれ独立して、０〜１個のＲ23で置換されたＣ２
    アルキルであり、 Ｒ23は、＝Ｏであることを特徴とする請求項２３に記載の診断用薬。
  28. 【請求項２８】 キレーターが、式 【化１０】 で表わされ、 Ａ1は、ＮＲ26であり、 Ｒ26は、金属またはヒドラジン保護基への配位結合であり、 Ｅ1は、結合であり、 Ａ2は、ＮＨＲ19であり、 Ｒ19は、Ｒ23で置換された複素環であって、その複素環はピリジン、およびピ
    リミジンから選択され、 Ｒ23は、結合基への結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ24、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ24から選
    択され、 Ｒ24は、結合基への結合であることを特徴とする請求項２３に記載の診断用薬
    。
  29. 【請求項２９】 キレーターが、式 【化１１】 で表わされ、式中、 Ａ1およびＡ5は、それぞれ−Ｓ（Ｐｇ）であり、 Ｐｇは、チオール保護基であり、 Ｅ1およびＥ4は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルであり、 Ｒ23は、＝Ｏであり、 Ａ2およびＡ4は、それぞれ−ＮＨであり、 Ｅ2は、ＣＨ2であり、 Ｅ3は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ1〜3アルキルであり、 Ａ3は、Ｌｎへの結合であることを特徴とする請求項２３に記載の診断用薬。
  30. 【請求項３０】 キレーターが、式 【化１２】 で表わされ、式中、 Ａ1は、Ｌｎへの結合であり、 Ｅ1は、Ｒ23によって置換されたＣ1アルキルであり、 Ａ2は、ＮＨであり、 Ｅ2は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルであり、 Ａ3は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ21）−Ｏであり、 Ｅ3は、Ｃ1アルキルであり、 Ａ4およびＡ5は、それぞれ−Ｏ−であり、 Ｅ4およびＥ6は、それぞれ独立して、０〜１個のＲ23で置換されたＣ1〜16ア
    ルキルであり、 Ｅ5は、Ｃ1アルキルであり、 Ｒ21は、−ＯＨであり、 Ｒ23は、＝Ｏであることを特徴とする請求項２３に記載の診断用薬。
  31. 【請求項３１】 式（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−Ｃｈを有し、 式中、Ｑは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ） 【化１３】 の化合物であり、 Ｒは、独立してＯＨ、または−ＣＨ2ＳＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、
    および複素環−Ｓ−ＣＨ2−の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ2は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 Ｘは、独立してＣ＝Ｏ、またはＳＯ2であって、ただしＸがＣ＝Ｏであるとき
    、Ｒ3は 【化１４】 であり、 ＸがＳＯ2であるとき、Ｒ3は、０〜２個のＲ6で置換されたアリール、および
    ０〜２個のＲ6で置換された複素環の群から独立して選択され、 Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各発生時に独立
    して選択され、 Ｒ5は、各発生時に独立してＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、ＮＨ−フェニル、およ
    びＮＨ−複素環の群からのものであり、前記アルキル、フェニル、および複素環
    基は、Ｌｎへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ6は、独立して０〜３個のＲ7で置換されたアリールオキシであり、 Ｒ7は、独立してハロゲン、またはメトキシであり、 あるいは、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、Ｌｎへの結合で置換されていてもよい、式−（
    ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架橋基を形成することができ、 あるいは、 Ｒ1およびＲ2は一緒になって、Ｌｎへの結合で置換されていてもよい、式−（
    ＣＨ2）3−ＮＨ−の架橋基を形成することができ、または Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
    への結合、Ｃｈへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
    された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ8は、各発生時に独立してＯＨ、またはフェニルであり、Ｌｎへの結合で置
    換されていてもよく、ただしＲ8がフェニルであるとき、Ｒ10は−Ｃ（＝Ｏ）−
    ＣＲ12−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨであり、 Ｒ9およびＲ9′は、独立してＨ、またはＬｎへの結合で置換されていてもよい
    Ｃ1〜6アルキルであり、あるいはそれらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ
    、ＳＯ2、およびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子
    の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系はＲ6で置換され、
    かつＬｎへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、またはＬｎの結合で置換されていてもよいＣ 1〜6 アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、
    ＳＯ2、およびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の
    飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系は０〜３個のＲ27、ま
    たはＬｎへの結合で置換されていてもよく、 あるいは、 Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、お
    よびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分
    不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系はＬｎへの結合で置換されていて
    もよく、 Ｒ12は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 Ｌｎは、式 （（Ｗ1）ｈ−（ＣＲ13Ｒ14）ｇ）ｘ−（Ｚ）ｋ−（（ＣＲ13aＲ14a）ｇ′−
    （Ｗ2）ｈ′）ｘ′を有する結合基であって、 Ｗ1およびＷ2は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ15Ｃ
    （＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2） 76〜84 、（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｓ、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｓ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）
    ｓ″、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ′の群から各発生時に独立
    して選択され、 ａａは、各発生時に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたＣ 3〜10 シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜
    ４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ16で置換された５〜１０員複素環系の
    群から選択され、 Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14a、およびＲ15は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
    ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ16で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ16で置
    換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたベンジル、０〜３個のＲ16で置
    換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、およびＣｈへの結合の群から各発生時に
    独立して選択され、 Ｒ16は、Ｃｈへの結合、ＣＯＯＲ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ 17 、ＯＨ、ＮＨＲ17、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ、０〜３
    個のＲ17で置換されたアリール、０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アルキル、
    ０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アルコキシ、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから
    独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ17で置換され
    た５〜１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ17は、Ｈ、０〜１個のＲ18で置換されたアルキル、０〜１個のＲ18で置換さ
    れたアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子
    を含有し、０〜１個のＲ18で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ18で
    置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアルキレ
    ングリコール、０〜１個のＲ18で置換された炭水化物、０〜１個のＲ18で置換さ
    れたシクロデキストリン、０〜１個のＲ18で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ 18 で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアザ
    アルキル、ペプチドが２〜１０個のアミノ酸からなる０〜１個のＲ18で置換され
    たペプチド、３，６−Ｏ−ジスルホ−Ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシル、ビス（ホス
    ホノメチル）グリシン、およびＣｈへの結合の群から各発生時に独立して選択さ
    れ、 Ｒ18は、Ｃｈへの結合であり、 ｋは、０、１、および２から選択され、 ｈは、０、１、および２から選択され、 ｈ′は、０、１、および２から選択され、 ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｇ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｓ″は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｔ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｘは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｘ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 Ｃｈは、 【化１５】 の群から選択された式を有する金属結合単位であり、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8は、Ｎ、ＮＲ26、ＮＲ19、Ｎ
    Ｒ19Ｒ20、Ｓ、ＳＨ、−Ｓ（Ｐｇ）、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ19、ＰＲ19Ｒ20、−Ｏ−Ｐ
    （Ｏ）（Ｒ21）−Ｏ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ21Ｒ22、ターゲッティング部分への結合、お
    よび結合基への結合の群から各発生時に独立して選択され、 Ｐｇは、チオール保護基であり、 Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、およびＥ8は、独立して結合、ＣＨ、ま
    たは０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ16アルキル、０〜３個のＲ23で置換さ
    れたアリール、０〜３個のＲ23で置換されたＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、複素環
    基がＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する
    ５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ23で置換された複素環−Ｃ1〜Ｃ10アル
    キル、０〜３個のＲ23で置換されたＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０
    〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ6〜Ｃ10アリール−、ならびに
    Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜
    ３個のＲ23で置換された５〜１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択さ
    れたスペーサ基であり、 Ｒ19およびＲ20は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結合、水素、
    ０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換された
    アリール、０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10シクロアルキル、複素環基が
    Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜
    １０員複素環系である０〜３個のＲ23で置換された複素環−Ｃ1〜Ｃ10アルキル
    、０〜３個のＲ23で置換されたＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜３
    個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル−Ｃ6〜Ｃ10アリール−、Ｎ、Ｓ、およ
    びＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ23で
    置換された５〜１０員複素環系、および電子の群からそれぞれ独立して選択され
    、ただしＲ19またはＲ20の１つが電子であるとき、他方もまた電子であり、 Ｒ21およびＲ22は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結合、−ＯＨ
    、０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換され
    たＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23
    で置換されたＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、複素環基がＮ、Ｓ、およびＯから独立
    して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環系である０〜
    ３個のＲ23で置換された複素環−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ23で置換さ
    れたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたＣ1〜10
    アルキル−Ｃ6〜10アリール−、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択さ
    れた１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ23で置換された５〜１０員複
    素環系の群からそれぞれ独立して選択され、 Ｒ23は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
    （Ｒ24）2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ
    Ｒ24a、−ＯＲ24、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＲ25Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、−Ｎ
    Ｒ25Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ24a、−ＮＲ25Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｎ（
    Ｒ24）2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＲ24、−Ｓ（＝
    Ｏ）Ｒ24a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ24）2、−Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ24、
    ＝ＮＯＲ24、ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ24、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ24Ｒ24a、
    −ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2
    〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、
    Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、０〜２個のＲ24で置換されたアリール、ならびに
    Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜
    １０員複素環系の群から各発生時に独立して選択され、 Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8、またはＲ23の少なくとも１つは、
    結合基またはターゲッティング部分への結合であり、 Ｒ24、Ｒ24a、およびＲ25は、結合基への結合、ターゲッティング部分への結
    合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲ
    ン化物、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルの群から各発生時に独立し
    て選択され、 Ｒ26は、金属またはヒドラジン保護基への配位結合であることを特徴とする請
    求項１に記載の診断用薬またはその薬剤として許容される塩。
  32. 【請求項３２】 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項３１に記載の診断用薬。
  33. 【請求項３３】 ｘは、０であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリールであり、 ｋは、１であり、 ｇ′は、１であり、 Ｒ13a、Ｒ14aは、独立してＨであり、 Ｗ2は、ＮＨＣ（＝Ｏ）、または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）76〜84−であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項３１に記載の診断用薬。
  34. 【請求項３４】 Ｗ1は、Ｃ＝Ｏであり、 ｇは、２であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項３１に記載の診断用薬。
  35. 【請求項３５】 ２−｛［５−（３−｛２−［（６−ヒドロキシカルバモイ
    ル−７−イソブチル−８−オキソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．２
    ．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−１０−カルボ
    ニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−プロピルカルバモイル）−ピリジン−２
    −イル］−ヒドラゾノメチル｝−ベンゼンスルホン酸、 ２−｛［５−（４−｛［（６−ヒドロキシカルバモイル−７−イソブチル−８
    −オキソ−２−オキサ−９−アザ−ビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（
    １５），１２（１６），１３−トリエン−１０−カルボニル）−アミノ］−メチ
    ル｝−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ヒドラゾノメチル｝−
    ベンゼンスルホン酸、 ２−［７−（｛Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（
    ３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−
    ５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），
    １３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）プロピル］カ
    ルバモイル｝メチル）−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カル
    ボキシメチル）シクロドデシル］酢酸、 ２−｛７−［（Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３
    Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５
    −オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１
    ３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝メチル）フェニル］メチル｝カル
    バモイル）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボ
    キシメチル）シクロドデシル｝酢酸、 ２−（７−｛［Ｎ−（１−｛Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカル
    バモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１
    １−オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１
    ２（１６），１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）
    プロピル］カルバモイル｝−２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝−１，
    ４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシ
    ル）酢酸、 ２−［７−（｛Ｎ−［１−（Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバ
    モイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１
    −オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２
    （１６），１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝メチル）フェニル］
    メチル｝カルバモイル）−２−スルホエチル］カルバモイル｝メチル）−１，４
    ，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル
    ］酢酸、 ２−（｛２−［（｛Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
    ）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキ
    サ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６
    ），１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）プロピル
    ］カルバモイル｝メチル）（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）｛２−［ビス
    （カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ］酢酸、 ２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）
    （３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ
    −５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６）
    ，１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝メチル）フェニル］メチル｝
    カルバモイル）メチル］（カルボキシメチル）アミノ｝エチル）｛２−［ビス（
    カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ］酢酸、 Ｎ−［３−（２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７
    Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシ
    クロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン
    −３−イル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）プロピル］−４，５−ビス［
    ２−（エトキシエチルチオ）アセチルアミノ］ペンタンアミド、 Ｎ−｛［４−（｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ
    ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキサ−５−オキソビシク
    ロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６），１３−トリエン−
    ３−イル］カルボニルアミノ｝メチル）−フェニル］メチル｝−４，５−ビス［
    ２−（エトキシエチルチオ）アセチルアミノ］−ペンタンアミド、 １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
    ノ）−α，ω−ジカルボニルＰＥＧ3400−２−｛［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバ
    モイル）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１
    −オキサ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２
    （１６），１３−トリエン−３−イル］カルボニルアミノ｝−Ｎ−（３−アミノ
    プロピル）アセトアミド、 １−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
    ノ）−α，ω−ジカルボニルＰＥＧ3400−［７−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
    ）（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−アザ−６−（２−メチルプロピル）−１１−オキ
    サ−５−オキソビシクロ［１０．２．２］ヘキサデカ−１（１５），１２（１６
    ），１３−トリエン−３−イル］−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メ
    チル｝カルボキサミドコンジュゲート、 ２−［２−（｛５−［Ｎ−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（５Ｒ）−
    ５−｛３−［４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）フェニル］−３−メチル−
    ２−オキソピロリジニル｝ペンチル）カルバモイル］（２−ピリジル）｝アミノ
    ）（１Ｚ）−２−アザビニル］ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−｛［５−（Ｎ−｛３−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（４
    Ｓ）−４−（｛４−［（４−メチルフェニル）メトキシ］ピペリジル｝カルボニ
    ル）ピペリジル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）（２−ピリジル）］ア
    ミノ｝（１Ｚ）−２−アザビニル）ベンゼンスルホン酸、および 【化１６】 であることを特徴とする請求項３１に記載の診断用薬。
  36. 【請求項３６】 診断用金属が、常磁性金属、強磁性金属、ガンマ放出放射
    性同位体、またはＸ線吸収体からなる群から選択されることを特徴とする請求項
    １に記載の診断用薬。
  37. 【請求項３７】 診断用金属が、99mＴｃ、95Ｔｃ、111Ｉｎ、62Ｃｕ、64Ｃ
    ｕ、67Ｇａ、および68Ｇａからなる群から選択された放射性同位体であることを
    特徴とする請求項３６に記載の診断用薬。
  38. 【請求項３８】 放射性同位体を安定化することのできる、第１の補助リガ
    ンドおよび第２の補助リガンドをさらに含むことを特徴とする請求項３７に記載
    の診断用薬。
  39. 【請求項３９】 放射性同位体が、99mＴｃであることを特徴とする請求項
    ３７に記載の診断用薬。
  40. 【請求項４０】 放射性同位体が、111Ｉｎであることを特徴とする請求項
    ３７に記載の診断用薬。
  41. 【請求項４１】 常磁性金属イオンが、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、
    Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＭｎ（ＩＩ）からなる群から選択されることを特徴とす
    る請求項３６に記載の診断用薬。
  42. 【請求項４２】 Ｘ線吸収体が、Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ
    、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒ
    からなる群から選択された金属であることを特徴とする請求項３６に記載の診断
    用薬。
  43. 【請求項４３】 請求項１に記載の化合物またはその薬剤として許容される
    塩、および薬剤として許容される担体を含む診断用組成物。
  44. 【請求項４４】 請求項１に記載の化合物またはその薬剤として許容される
    塩、および薬剤として許容される担体を含むキット。
  45. 【請求項４５】 キットが、１つまたは複数の補助リガンド、および還元剤
    をさらに含むことを特徴とする請求項４４に記載のキット。
  46. 【請求項４６】 補助リガンドが、トリシン、およびＴＰＰＴＳであること
    を特徴とする請求項４５に記載のキット。
  47. 【請求項４７】 還元剤が、スズ（ＩＩ）であることを特徴とする請求項４
    ５に記載のキット。
  48. 【請求項４８】 エコー源性ガスおよび化合物を含む診断用薬であって、該
    化合物が、 ｉｖ）１〜１０個のターゲッティング部分、 ｖ）界面活性剤（Ｓｆ）、および ｖｉ）ターゲッティング部分と界面活性剤との間に０〜１個の結合基を含み、 ターゲッティング部分がマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、 界面活性剤が、エコー源性ガスを満たす脂質球、またはマイクロバブルを形成
    できることを特徴とする診断用薬。
  49. 【請求項４９】 ターゲッティング部分が、阻害定数Ｋｉ＜１０００ｎＭを
    有するマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項
    ４８に記載の診断用薬。
  50. 【請求項５０】 ターゲッティング部分が、阻害定数Ｋｉ＜１００ｎＭを有
    するマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項４
    ８に記載の診断用薬。
  51. 【請求項５１】 １〜５個のターゲッティング部分を含むことを特徴とする
    請求項４８に記載の診断用薬。
  52. 【請求項５２】 １個のターゲッティング部分を含むことを特徴とする請求
    項４８に記載の診断用薬。
  53. 【請求項５３】 ターゲッティング部分が、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭ
    Ｐ−３、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１４からなる群から選択された１種または
    複数のマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤であることを特徴とする請求
    項４８に記載の診断用薬。
  54. 【請求項５４】 ターゲッティング部分が、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、およ
    びＭＭＰ−１４からなる群から選択された１種または複数のマトリックスメタロ
    プロテイナーゼの阻害剤であることを特徴とする請求項４８に記載の診断用薬。
  55. 【請求項５５】 ターゲッティング部分が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）であ
    り、 【化１７】 式中、Ｒは、独立してＯＨ、または−ＣＨ2ＳＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、
    および複素環−Ｓ−ＣＨ2−の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ2は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 Ｘは、独立してＣ＝Ｏ、またはＳＯ2であって、ただしＸがＣ＝Ｏであるとき
    、Ｒ3は 【化１８】 であり、 ＸがＳＯ2であるとき、Ｒ3は、０〜２個のＲ6で置換されたアリール、および
    ０〜２個のＲ6で置換された複素環の群から独立して選択され、 Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各発生時に独立
    して選択され、 Ｒ5は、各発生時に独立してＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、ＮＨ−フェニル、およ
    びＮＨ−複素環の群からのものであり、前記アルキル、フェニル、および複素環
    基は、結合基への結合、または界面活性剤への結合で置換されていてもよく、 Ｒ6は、独立して、０〜３個のＲ7で置換されたアリールオキシであり、 Ｒ7は、独立してハロゲン、またはメトキシであり、 あるいは、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、結合基への結合、または界面活性剤への結合で
    置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架橋基を形
    成することができ、 あるいは、 Ｒ1およびＲ2は一緒になって、結合基への結合、または界面活性剤への結合で
    置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−ＮＨ−の架橋基を形成することができ
    、または Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
    への結合、Ｓｆへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
    された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ8は、各発生時に独立してＯＨ、またはフェニルであり、結合基への結合、
    または界面活性剤への結合で置換されていてもよく、ただしＲ8がフェニルであ
    るとき、Ｒ10は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ12−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨであり
    、 Ｒ9およびＲ9′は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、または界面活性剤
    への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはＲ9およびＲ9′ が結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、およびＳから選択された０〜
    ３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系
    を形成し、前記環系はＲ6で置換され、かつ結合基への結合、または界面活性剤
    への結合で置換されていてもよく、 Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、または界面活性剤
    への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはそれらが結合し
    ている窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、およびＳから選択された０〜３個のヘ
    テロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し
    、前記環系は０〜３個のＲ27、結合基への結合、または界面活性剤への結合で置
    換されていてもよく、 あるいは、 Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、お
    よびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分
    不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系は結合基への結合、または界面活
    性剤への結合で置換されていてもよく、 Ｒ12は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ1〜4アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であり、 Ｒ29およびＲ30は、それを介して結合している窒素原子と共に、Ｒ31で置換さ
    れたＣ５〜７原子飽和環系を形成し、 Ｒ31は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたベンジルオキシ基であることを特徴と
    する請求項４８に記載の診断用薬。
  56. 【請求項５６】 ターゲッティング部分が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のマ
    トリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、 【化１９】 式中、Ｒは、ＯＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、
    および複素環−Ｓ−ＣＨ2−の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ2は、独立してＣ1〜6アルキルであり、 Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、 Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各発生時に独立
    して選択され、 Ｒ5は、各発生時に独立してＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、ＮＨ−フェニル、およ
    びＮＨ−複素環の群からのものであり、前記アルキル、フェニル、および複素環
    基は、結合基への結合、または界面活性剤への結合で置換されていてもよく、 Ｒ6は、独立して０〜３個のＲ7で置換されたアリールオキシであり、 Ｒ7は、独立してハロゲン、またはメトキシであり、 あるいは、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、結合基への結合、または界面活性剤への結合で
    置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架橋基を形
    成することができ、 あるいは、 Ｒ1およびＲ2は一緒になって、結合基への結合、または界面活性剤への結合で
    置換されていてもよい、式−（ＣＨ2）3−ＮＨ−の架橋基を形成することができ
    、または Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
    への結合、Ｓｆへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
    された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ8は、ＯＨであり、 Ｒ9およびＲ9′は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、または界面活性剤
    への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはＲ9およびＲ9′ が結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎから選択された０〜１個のヘテロ原子を
    含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系
    は結合基への結合、または界面活性剤への結合で置換されていてもよく、 Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、あるいは結合基への結合、または界面活性剤
    への結合で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、またはそれらが結合し
    ている窒素原子と共に、Ｏ、Ｎから選択された０〜１個のヘテロ原子を含有する
    ５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系は０〜３
    個のＲ27、結合基への結合、または界面活性剤への結合で置換されていてもよく
    、 あるいは、 Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎから選択さ
    れた０〜１個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分不飽和、または芳
    香族環系を形成し、前記環系は結合基への結合、または界面活性剤への結合で置
    換されていてもよく、 Ｒ12は、独立してＣ1〜6アルキルであり、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であり、 Ｒ29およびＲ30は、それを介して結合している窒素原子と共に、Ｒ31で置換さ
    れたＣ５〜７原子飽和環系を形成し、 Ｒ31は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたベンジルオキシ基であることを特徴と
    する請求項５５に記載の診断用薬。
  57. 【請求項５７】 ターゲッティング部分が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のマ
    トリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、 Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキルであり、 Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、 Ｒ3は、 【化２０】 であり、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、式−（ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架
    橋基を形成し、 Ｒ5は、結合基への結合、または界面活性剤への結合で置換されたＮＨ（Ｃ１
    〜６アルキル）であることを特徴とする請求項５５に記載の診断用薬。
  58. 【請求項５８】 Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ9は、Ｌｎへの結合で置換されたＣ1アルキルであり、 Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している窒素原子と共に、５原子飽和環系を
    形成し、前記ライト（ｒｉｇｈｔ）系は０〜３個のＲ27で置換され、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であることを特徴と
    する請求項５５に記載の診断用薬。
  59. 【請求項５９】 Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
    への結合、Ｓｆへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
    された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ29およびＲ30は、それを介して結合している窒素原子と共に、Ｒ31で置換さ
    れたＣ５〜７原子飽和環系を形成し、 Ｒ31は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたベンジルオキシ基であることを特徴と
    する請求項５５に記載の診断用薬。
  60. 【請求項６０】 結合基が、式 （（Ｗ1）ｈ−（ＣＲ13Ｒ14）ｇ）ｘ−（Ｚ）ｋ−（（ＣＲ13aＲ14a）ｇ′−
    （Ｗ2）ｈ′）ｘ′で表わされ、 Ｗ1およびＷ2は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ15Ｃ
    （＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2） 76〜84 、（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｓ、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｓ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）
    ｓ″、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ′の群から各発生時に独立
    して選択され、 ａａは、各発生時に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたＣ 3〜10 シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜
    ４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ16で置換された５〜１０員複素環系の
    群から選択され、 Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14a、およびＲ15は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
    ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ16で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ16で置
    換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたベンジル、０〜３個のＲ16で置
    換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、および界面活性剤への結合の群から各発
    生時に独立して選択され、 Ｒ16は、界面活性剤への結合、ＣＯＯＲ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＣ（＝
    Ｏ）Ｒ17、ＯＨ、ＮＨＲ17、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ、
    ０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アル
    キル、０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アルコキシ、ならびにＮ、Ｓ、および
    Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ17で置
    換された５〜１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ17は、Ｈ、０〜１個のＲ18で置換されたアルキル、０〜１個のＲ18で置換さ
    れたアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子
    を含有し、０〜１個のＲ18で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ18で
    置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアルキレ
    ングリコール、０〜１個のＲ18で置換された炭水化物、０〜１個のＲ18で置換さ
    れたシクロデキストリン、０〜１個のＲ18で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ 18 で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアザ
    アルキル、ペプチドが２〜１０個のアミノ酸からなる０〜１個のＲ18で置換され
    たペプチド、３，６−Ｏ−ジスルホ−Ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシル、ビス（ホス
    ホノメチル）グリシン、および界面活性剤への結合の群から各発生時に独立して
    選択され、 Ｒ18は、界面活性剤への結合であり、 ｋは、０、１、および２から選択され、 ｈは、０、１、および２から選択され、 ｈ′は、０、１、および２から選択され、 ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｇ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｓ″は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｔ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｘは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｘ′は、０、１、２、３、４、および５から選択されることを特徴とする請求
    項４８に記載の診断用薬。
  61. 【請求項６１】 Ｗ1およびＷ2は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）
    ＮＨ、ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ
    （＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、−（ＣＨ2ＣＨ2
    Ｏ）76〜84−、（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｓ、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｓ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2）ｓ″、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ′の群から各発生時に
    独立して選択され、 ａａは、各発生時に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、０〜１個のＲ16で置換されたアリール、０〜１個のＲ16で置換されたＣ 3〜10 シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜
    ４個のヘテロ原子を含有し、０〜１個のＲ16で置換された５〜１０員複素環系の
    群から選択され、 Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14a、およびＲ15は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
    ０〜１個のＲ16で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ16で置換されたア
    リール、０〜１個のＲ16で置換されたベンジル、０〜１個のＲ16で置換されたＣ 1 〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＣ（＝Ｏ）
    ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、および界面活性剤への結合の群から各発生時に独立
    して選択され、 ｋは、０、または１であり、 ｓは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｔは、０、１、２、３、４、および５から選択されることを特徴とする請求項
    ６０に記載の診断用薬。
  62. 【請求項６２】 Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15であり、 ｈは、１であり、 ｇは、３であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｘは、１であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項６０に記載の診断用薬。
  63. 【請求項６３】 ｘは、０であり、 ｋは、１であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリールであり、 ｇ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 Ｒ13aおよびＲ14aは、独立してＨであり、 ｈ′は、１であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項６０に記載の診断用薬。
  64. 【請求項６４】 Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15であり、 ｈは、１であり、 ｇは、２であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｘは、１であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、１であり、 Ｒ13aおよびＲ14aは、独立してＨ、または０〜３個のＲ16で置換されたＣ１〜
    ５アルキルであり、 Ｒ16は、ＳＯ3Ｈであり、 Ｗ2は、ＮＨＣ（＝Ｏ）、またはＮＨであり、 ｈ′は、１であり、 ｘ′は、２であることを特徴とする請求項６０に記載の診断用薬。
  65. 【請求項６５】 Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、 ｈは、１であり、 ｇは、３であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｘは、１であり、 Ｗ2は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）76〜84−であり、 ｈ′は、２であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項６０に記載の診断用薬。
  66. 【請求項６６】 ｘは、０であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は３であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項６０に記載の診断用薬。
  67. 【請求項６７】 ｘは、０であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリールであり、 ｋは、１であり、 ｇ′は、１であり、 Ｒ13a、Ｒ14aは、独立してＨであり、 Ｗ2は、ＮＨＣ（＝Ｏ）、または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）76〜84−であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項６０に記載の診断用薬。
  68. 【請求項６８】 Ｗ1は、Ｃ＝Ｏであり、 ｇは、２であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項６０に記載の診断用薬。
  69. 【請求項６９】 結合基が存在することを特徴とする請求項４８に記載の診
    断用薬。
  70. 【請求項７０】 Ｓｆが、脂質または式 【化２１】 の化合物である界面活性剤であって、 Ａ9は、ＯＨ、およびＯＲ32の群から選択され、 Ａ10は、ＯＲ32であり、 Ｒ32は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜20アルキルであり、 Ｅ9は、１〜３個のＲ33で置換されたＣ1〜10アルキレンであり、 Ｒ33は、Ｒ35、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ35、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ34、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ34、−
    Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ34）2、−ＣＨ2ＯＲ34、−ＯＲ34、−Ｎ（Ｒ34）2、Ｃ1〜Ｃ5
    アルキル、およびＣ2〜Ｃ4アルケニルの群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ34は、Ｒ35、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフル
    オロメチルの群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ35は、Ｌｎへの結合である界面活性剤、およびその薬剤として許容される塩
    であることを特徴とする請求項４８に記載の診断用薬。
  71. 【請求項７１】 界面活性剤が、脂質または式 【化２２】 の化合物であり、 Ａ9は、ＯＲ32であり、 Ａ10は、ＯＲ32であり、 Ｒ32は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜15アルキルであり、 Ｅ9は、１〜３個のＲ33で置換されたＣ1〜4アルキレンでありであり、 Ｒ33は、Ｒ35、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ35、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ34、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ34、−
    ＣＨ2ＯＲ34、−ＯＲ34、およびＣ1〜Ｃ5アルキルの群から各発生時に独立して
    選択され、 Ｒ34は、Ｒ35、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各
    発生時に独立して選択され、 Ｒ35は、Ｌｎへの結合であることを特徴とする請求項４８に記載の診断用薬。
  72. 【請求項７２】 【化２３】 であって、式中、 Ａ1は、Ｌｎへの結合であり、 Ｅ1は、Ｒ23によって置換されたＣ1アルキルであり、 Ａ2は、ＮＨであり、 Ｅ2は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルであり、 Ａ3は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ21）−Ｏであり、 Ｅ3は、Ｃ1アルキルであり、 Ａ4およびＡ5は、それぞれ−Ｏ−であり、 Ｅ4およびＥ6は、それぞれ独立して、０〜１個のＲ23で置換されたＣ1〜16ア
    ルキルであり、 Ｅ5は、Ｃ1アルキルであり、 Ａ5は、−Ｏ−であり、 Ｒ21は、−ＯＨであり、 Ｒ23は、＝Ｏであることを特徴とする請求項４８に記載の診断用薬。
  73. 【請求項７３】 化合物が式（Ｑ）ｄ−Ｌｎ−Ｓｆで表わされ、 式中、Ｑは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ） 【化２４】 の化合物であり、 Ｒは、独立してＯＨ、または−ＣＨ2ＳＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、
    および複素環−Ｓ−ＣＨ2−の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ2は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 Ｘは、独立してＣ＝Ｏ、またはＳＯ2であって、ただしＸがＣ＝Ｏであるとき
    、Ｒ3は 【化２５】 であり、 ＸがＳＯ2であるとき、Ｒ3は、０〜２個のＲ6で置換されたアリール、および
    ０〜２個のＲ6で置換された複素環の群から独立して選択され、 Ｒ4は、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各発生時に独立
    して選択され、 Ｒ5は、各発生時に独立してＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、ＮＨ−フェニル、およ
    びＮＨ−複素環の群からのものであり、前記アルキル、フェニル、および複素環
    基は、Ｌｎへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ6は、独立して、０〜３個のＲ7で置換されたアリールオキシであり、 Ｒ7は、独立してハロゲン、またはメトキシであり、 あるいは、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、Ｌｎへの結合で置換されていてもよい、式−（
    ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架橋基を形成することができ、 あるいは、 Ｒ1およびＲ2は一緒になって、Ｌｎへの結合で置換されていてもよい、式−（
    ＣＨ2）3−ＮＨ−の架橋基を形成することができ、または Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
    への結合、Ｓｆへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
    された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ8は、各発生時に独立してＯＨ、またはフェニルであり、Ｌｎへの結合で置
    換されていてもよく、ただしＲ8がフェニルであるとき、Ｒ10は−Ｃ（＝Ｏ）−
    ＣＲ12−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨであり、 Ｒ9およびＲ9′は、独立してＨ、またはＬｎへの結合で置換されていてもよい
    Ｃ1〜6アルキルであり、あるいはそれらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ
    、ＳＯ2、およびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子
    の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系はＲ6で置換され、
    かつＬｎへの結合で置換されていてもよく、 Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、またはＬｎの結合で置換されていてもよいＣ 1〜6 アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、
    ＳＯ2、およびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の
    飽和、部分不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系は０〜３個のＲ27、ま
    たはＬｎへの結合で置換されていてもよく、 あるいは、 Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、ＳＯ2、お
    よびＳから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７原子の飽和、部分
    不飽和、または芳香族環系を形成し、前記環系はＬｎへの結合で置換されていて
    もよく、 Ｒ12は、独立してＣ1〜20アルキルであり、 ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 Ｌｎは、式 （（Ｗ1）ｈ−（ＣＲ13Ｒ14）ｇ）ｘ−（Ｚ）ｋ−（（ＣＲ13aＲ14a）ｇ′−
    （Ｗ2）ｈ′）ｘ′を有する結合基であって、 Ｗ1およびＷ2は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ15Ｃ
    （＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2） 76〜84 、（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｓ、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｓ′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）
    ｓ″、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ′の群から各発生時に独立
    して選択され、 ａａは、各発生時に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたＣ 3〜10 シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜
    ４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ16で置換された５〜１０員複素環系の
    群から選択され、 Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14a、およびＲ15は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
    ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ16で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ16で置
    換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたベンジル、０〜３個のＲ16で置
    換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、およびＳｆへの結合の群から各発生時に
    独立して選択され、 Ｒ16は、Ｓｆへの結合、ＣＯＯＲ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ 17 、ＯＨ、ＮＨＲ17、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ、０〜３
    個のＲ17で置換されたアリール、０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アルキル、
    ０〜１個のＲ18で置換されたＣ1〜5アルコキシ、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから
    独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ17で置換され
    た５〜１０員複素環系の群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ17は、Ｈ、０〜１個のＲ18で置換されたアルキル、０〜１個のＲ18で置換さ
    れたアリール、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子
    を含有し、０〜１個のＲ18で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ18で
    置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアルキレ
    ングリコール、０〜１個のＲ18で置換された炭水化物、０〜１個のＲ18で置換さ
    れたシクロデキストリン、０〜１個のＲ18で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ 18 で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアザ
    アルキル、ペプチドが２〜１０個のアミノ酸からなる０〜１個のＲ18で置換され
    たペプチド、３，６−Ｏ−ジスルホ−Ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシル、ビス（ホス
    ホノメチル）グリシン、およびＳｆへの結合の群から各発生時に独立して選択さ
    れ、 Ｒ18は、Ｓｆへの結合であり、 ｋは、０、１、および２から選択され、 ｈは、０、１、および２から選択され、 ｈ′は、０、１、および２から選択され、 ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｇ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｓ″は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、 ｔ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され
    、 ｘは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｘ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 Ｓｆは、脂質または式 【化２６】 の化合物である界面活性剤であり、 Ａ9は、ＯＨ、およびＯＲ32の群から選択され、 Ａ10は、ＯＲ32であり、 Ｒ32は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜20アルキルであり、 Ｅ9は、１〜３個のＲ33で置換されたＣ1〜10アルキレンであり、 Ｒ33は、Ｒ35、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ35、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ34、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ34、−
    Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ34）2、−ＣＨ2ＯＲ34、−ＯＲ34、−Ｎ（Ｒ34）2、Ｃ1〜Ｃ5
    アルキル、およびＣ2〜Ｃ4アルケニルの群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ34は、Ｒ35、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフル
    オロメチルの群から各発生時に独立して選択され、 Ｒ35は、Ｌｎへの結合であり、または Ｓｆは、式 【化２７】 で表わされ、 Ａ1は、Ｌｎへの結合であり、 Ｅ1は、Ｒ23によって置換されたＣ1アルキルであり、 Ａ2は、ＮＨであり、 Ｅ2は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルであり、 Ａ3は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ21）−Ｏであり、 Ｅ3は、Ｃ1アルキルであり、 Ａ4およびＡ5は、それぞれ−Ｏ−であり、 Ｅ4およびＥ6は、それぞれ独立して、０〜１個のＲ23で置換されたＣ1〜16ア
    ルキルであり、 Ｅ5は、Ｃ1アルキルであり、 Ａ5は、−Ｏ−であり、 Ｒ21は、−ＯＨであり、 Ｒ23は、＝Ｏであり、あるいはその薬剤として許容される塩であることを特徴
    とする請求項４８に記載の診断用薬。
  74. 【請求項７４】 Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ2は、Ｃ１〜６アルキルであり、 Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、 Ｒ3は、 【化２８】 であり、 Ｒ1およびＲ4は一緒になって、式−（ＣＨ2）3−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−の架
    橋基を形成し、 Ｒ5は、結合基への結合または界面活性剤への結合で置換された、ＮＨ（Ｃ１
    〜６アルキル）であることを特徴とする請求項７３に記載の診断用薬。
  75. 【請求項７５】 Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ9は、Ｌｎへの結合で置換されたＣ1アルキルであり、 Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している窒素原子と共に、５原子飽和環系を
    形成し、前記環系は０〜３個のＲ27で置換され、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であり、 Ｓｆは、脂質または式 【化２９】 の化合物である界面活性剤であり、 Ａ9は、ＯＲ32であり、 Ａ10は、ＯＲ32であり、 Ｒ32は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜15アルキルであり、 Ｅ9は、１〜３個のＲ33で置換されたＣ1〜4アルキレンであり、 Ｒ33は、Ｒ35、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ35、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ34、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ34、−
    ＣＨ2ＯＲ34、−ＯＲ34、およびＣ1〜Ｃ5アルキルの群から各発生時に独立して
    選択され、 Ｒ34は、Ｒ35、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、およびベンジルの群から各
    発生時に独立して選択され、 Ｒ35は、Ｌｎへの結合であることを特徴とする請求項７３に記載の診断用薬。
  76. 【請求項７６】 Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ9は、Ｌｎへの結合で置換されたＣ1アルキルであり、 Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している窒素原子と共に、５原子飽和環系を
    形成し、前記環系は０〜３個のＲ27で置換され、 Ｒ27は、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、またはＲ28で置換されたフェニルであり、 Ｒ28は、０〜２個のＯＣＨ3基で置換されたフェノキシ基であり、 Ｓｆは、脂質または式 【化３０】 の化合物である界面活性剤であり、式中、 Ａ1は、Ｌｎへの結合であり、 Ｅ1は、Ｒ23によって置換されたＣ1アルキルであり、 Ａ2は、ＮＨであり、 Ｅ2は、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルであり、 Ａ3は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ21）−Ｏであり、 Ｅ3は、Ｃ1アルキルであり、 Ａ4およびＡ5は、それぞれ−Ｏ−であり、 Ｅ4およびＥ6は、それぞれ独立して、０〜１個のＲ23で置換されたＣ1〜16ア
    ルキルであり、 Ｅ5は、Ｃ1アルキルであり、 Ａ5は、−Ｏ−であり、 Ｒ21は、−ＯＨであり、 Ｒ23は、＝Ｏであることを特徴とする請求項７３に記載の診断用薬。
  77. 【請求項７７】 Ｒは、−ＯＨであり、 Ｒ1およびＲ2は、それを介して結合している窒素および炭素原子と共に、Ｌｎ
    への結合、Ｓｆへの結合、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30からなる群から選択
    された１つまたは複数の置換基で置換されたＣ5〜7原子飽和環系を形成し、 Ｒ29およびＲ30は、それを介して結合している窒素原子と共に、Ｒ31で置換さ
    れたＣ５〜７原子飽和環系を形成し、 Ｒ31は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたベンジルオキシ基であり、 ｄは、１、２、３、４、および５から選択され、 Ｗは、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（
    ＝Ｏ）ＮＲ15、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ
    、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｓ、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｓ′、
    （ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）ｓ″、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｔ、および（ａａ）ｔ′の
    群から各発生時に独立して選択され、 ａａは、各発生時に独立してアミノ酸であり、 Ｚは、０〜１個のＲ16で置換されたアリール、０〜１個のＲ16で置換されたＣ 3〜10 シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択された１〜
    ４個のヘテロ原子を含有し、０〜１個のＲ16で置換された５〜１０員複素環系の
    群から選択され、 Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14a、およびＲ15は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、
    ０〜１個のＲ16で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ16で置換されたア
    リール、０〜１個のＲ16で置換されたベンジル、０〜１個のＲ16で置換されたＣ 1 〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ17、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ17、ＮＨＣ（＝Ｏ）
    ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、およびＳｆへの結合の群から各発生時に独立して選
    択され、 ｋは、０、または１であり、 ｓは、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｓ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、 ｔは、０、１、２、３、４、および５から選択されることを特徴とする請求項
    ７３に記載の診断用薬。
  78. 【請求項７８】 Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15であり、 ｈは、１であり、 ｇは、３であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｘは、１であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項７３に記載の診断用薬。
  79. 【請求項７９】 ｘは、０であり、 ｋは、１であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリールであり、 ｇ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 Ｒ13aおよびＲ14aは、独立してＨであり、 ｈ′は、１であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項７３に記載の診断薬。
  80. 【請求項８０】 Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15であり、 ｈは、１であり、 ｇは、２であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｘは、１であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、１であり、 Ｒ13aおよびＲ14aは、独立してＨ、または０〜３個のＲ16で置換されたＣ１〜
    ５アルキルであり、 Ｒ16は、ＳＯ3Ｈであり、 Ｗ2は、ＮＨＣ（＝Ｏ）、またはＮＨであり、 ｈ′は、１であり、 ｘ′は、２であることを特徴とする請求項７３に記載の診断用薬。
  81. 【請求項８１】 Ｗ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、 ｈは、１であり、 ｇは、３であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｘは、１であり、 Ｗ2は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）76〜84−であり、 ｈ′は、２であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項７３に記載の診断用薬。
  82. 【請求項８２】 ｘは、０であり、 ｋは、０であり、 ｇ′は３であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項７３に記載の診断用薬。
  83. 【請求項８３】 ｘは、０であり、 Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリールであり、 ｋは、１であり、 ｇ′は、１であり、 Ｒ13a、Ｒ14aは、独立してＨであり、 Ｗ2は、ＮＨＣ（＝Ｏ）、または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）76〜84−であり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項７３に記載の診断用薬。
  84. 【請求項８４】 Ｗ1は、Ｃ＝Ｏであり、 ｇは、２であり、 Ｒ13およびＲ14は、独立してＨであり、 ｋは、０であり、 ｇ′は、０であり、 ｈ′は、１であり、 Ｗ2は、ＮＨであり、 ｘ′は、１であることを特徴とする請求項７３に記載の診断用薬。
  85. 【請求項８５】 化合物が、 【化３１】 からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の診断用薬。
  86. 【請求項８６】 エコー源性ガスが、パーフルオロカーボンガスまたは六フ
    ッ化硫黄であることを特徴とする請求項４８に記載の診断用薬。
  87. 【請求項８７】 前記パーフルオロカーボンが、パーフルオロメタン、パー
    フルオロエタン、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロシ
    クロブタン、パーフルオロペンタン、およびパーフルオロへキサンからなる群か
    ら選択されることを特徴とする請求項８６に記載の診断用薬。
  88. 【請求項８８】 請求項４８に記載の化合物またはその薬剤として許容され
    る塩、および薬剤として許容される担体を含む診断用組成物。
  89. 【請求項８９】 請求項４８に記載の化合物またはその薬剤として許容され
    る塩形態、エコー源性ガス、および薬剤として許容される担体を含む診断用組成
    物。
  90. 【請求項９０】 １，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチ
    ジン酸、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン
    、およびＮ−（メトキシポリエチレングリコール５０００カルバモイル）−１，
    ２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンを
    さらに含む、請求項４８に記載の化合物を含む診断用組成物。
  91. 【請求項９１】 患者において、マトリックスメタロプロテイナーゼの存在
    を検出、画像化、または監視する方法であって、 ａ）請求項１に記載の診断用薬を前記患者に投与するステップ、および ｂ）診断用画像化技法によって、その患者の前記診断用薬集中部位の画像を得
    るステップを含む方法。
  92. 【請求項９２】 患者において、マトリックスメタロプロテイナーゼの存在
    を検出、画像化、または監視する方法であって、 ａ）請求項４８に記載の診断用薬を前記患者に投与するステップ、および ｃ）診断用画像化技法によって、その患者の前記診断用薬集中部位の画像を得
    るステップを含む方法。
  93. 【請求項９３】 患者において、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性に
    関連する病的障害を検出、画像化、または監視する方法であって、 ａ）請求項１に記載の診断用薬を前記患者に投与するステップ、および ｂ）診断用画像化技法によって、その患者の前記診断用薬集中部位の画像を得
    るステップを含む方法。
  94. 【請求項９４】 患者において、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性に
    関連する病的障害を検出、画像化、または監視する方法であって、 ａ）請求項４８に記載の診断用薬を前記患者に投与するステップ、および ｃ）診断用画像化技法によって、その患者の前記診断用薬集中部位の画像を得
    るステップを含む方法。
  95. 【請求項９５】 患者において、アテローム性動脈硬化を検出、画像化、ま
    たは監視する方法であって、 ａ）請求項１に記載の診断用薬を投与するステップ、および ｂ）診断用画像化技法によって、体内の前記診断用薬集中部位の画像を得るス
    テップを含む方法。
  96. 【請求項９６】 患者において、アテローム性動脈硬化を検出、画像化、ま
    たは監視する方法であって、 ｃ）請求項４８に記載の診断用薬を投与するステップ、および ｄ）診断用画像化技法によって、体内の前記診断用薬集中部位の画像を得るス
    テップを含む方法。
  97. 【請求項９７】 アテローム性動脈硬化が、冠動脈アテローム性動脈硬化、
    または脳血管アテローム性動脈硬化であることを特徴とする請求項９５に記載の
    方法。
  98. 【請求項９８】 アテローム性動脈硬化が、冠動脈アテローム性動脈硬化、
    または脳血管アテローム性動脈硬化であることを特徴とする請求項９６に記載の
    方法。
  99. 【請求項９９】 請求項９６に記載の方法を実施することを含む、患者にお
    ける活性アテローム性動脈硬化の程度を判定することにより一過性脳虚血発作ま
    たは発作に対して危険性の高い患者を識別する方法。
  100. 【請求項１００】 請求項９７に記載の方法を実施することを含む、患者に
    おける活性アテローム性動脈硬化の程度を判定することにより一過性脳虚血発作
    または発作に対して危険性の高い患者を識別する方法。
  101. 【請求項１０１】 請求項９６に記載の方法によって患者を画像化すること
    により、活性アテローム性動脈硬化の程度を判定することによって、急性心虚血
    、心筋梗塞、または心臓死の危険性の高い患者を識別する方法。
  102. 【請求項１０２】 請求項９７に記載の方法によって患者を画像化すること
    により、活性アテローム性動脈硬化の程度を判定することによって、急性心虚血
    、心筋梗塞、または心臓死の危険性の高い患者を識別する方法。
  103. 【請求項１０３】 患者において、心臓灌流および細胞外マトリックス分解
    を同時に画像化する方法であって、 ａ）診断用金属がガンマ放出放射性同位体である、請求項１に記載の診断用薬
    を投与するステップ、 ｂ）心臓灌流化合物を投与するステップであって、該化合物が、ステップ（ａ
    ）でターゲッティング部分にコンジュゲートした診断用金属のガンマ放出エネル
    ギーから、分光的に分離可能なガンマ放出エネルギーを示すガンマ放出放射性同
    位体で放射標識されているステップ、および ｃ）診断用画像化技法によって、ステップ（ａ）および（ｂ）で投与された化
    合物の分光的に分離可能なガンマ放出エネルギー集中部位の同時画像を得るステ
    ップを含む方法。
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