JP2007537256A - N−スルホン化アミノ酸誘導体調製のためのプロセス - Google Patents
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Abstract
本発明は、炭疸病治療用の有力な致死因子(LF)阻害剤を調製するために使用する光学活性α−アミノ酸基質を調製するためのプロセスに関する。本発明はさらに、炭疸病治療用の有力なLF阻害剤の合成のためのプロセスに関する。具体的に、本発明は、テトラ置換エン−スルホンアミド酸又はエステルの、高収率かつ鏡像異性体選択性の高い新規の不斉水素化反応に関する。
Description
デヒドロ−α−アミノ酸誘導体の不斉水素化は、製薬及び精密化学業界で非常に広く使用されている変換法である。キラルビスホスフィン配位子を含有するロジウム触媒により、日常的にキラル純度>95%ee、多くの場合S/C比104超で、これらの貴重な合成ターゲットを容易に得ることができる。最適な水素化性能を得るために、デヒドロ−アミノ酸基質は通常、エナミドとして保護される。
本発明は、ロジウム、ルテニウム及びイリジウム金属触媒を用いた、不斉水素化のためのスルホンアミド誘導アミノ酸基質に関する。天然アミノ酸からN−スルホンアミドα−アミノ酸誘導体を調製するためのプロセスは、Cherney,Robert J.ら、J.Med.Chem.(2003)、46(10)、1811−1823及びInoue,Junら、J.Med.Chem.(2003)、46(5)、868−871に記載されている。酵素的方法を介したN−スルホンアミドアミノ酸の合成は、Milne,H.Bayardら、J.Amer.Chem.Soc.(1957)、79、645−648及びWO2004/011449(Wosikowski−Buters,Katjaら)で開示されている。米国特許第4,962,230号(光学活性のあるカルボン酸を調製するためのプロセスを開示する。)も参照のこと。米国特許第5,559,267号も参照のこと。
とりわけ、本発明は、炭疽病に対して及び/又は致死因子を阻害するために有用であるN−スルホンアミド化合物を調製するために使用できる、光学活性のあるα−アミノ酸誘導体を調製するためのプロセスに関する。本発明はまた、炭疽病感染の治療用の致死因子阻害剤を調製するための効率的で拡大縮小可能な合成にも関する。本発明のN−スルホンアミド化合物は、PCT特許出願US03/16336及び米国特許出願60/530103で開示されている(両者ともその全体を参照により本明細書に組み込む。)。
本発明は、炭疽病の治療に対する有力な致死因子(LF)阻害剤を調製するために使用される、光学活性のあるα−アミノ酸基質を調製するためのプロセスに関する。本発明はさらに、炭疽病の治療に対する有力なLF−阻害剤の合成のためのプロセスに関する。本発明はさらに、ルテニウム触媒を利用する、デヒドロアミノ酸のスルホンアミド保護を行った水素化に関する。具体的に本発明は、新規の高収率及び高いに関する。本プロセスは、最低純度98%、個々の不純物の最大濃度0.5%及び不要な鏡像異性体の最大濃度0.5%でLF阻害剤を提供する。重金属は10ppm未満である。光学活性のあるα−アミノ酸誘導体(キラル金属触媒−ホスフィン配位子錯体を用いて1段階で窒素においてスルホン化される。)もまた、本プロセスで述べる。特に、本発明は、式Iの化合物を調製するために、金属触媒及び配位子の存在下で、式II:
R3は、(CH2)nC6−10アリール、(CH2)nC5−10ヘテロアリール又は(CH2)nC5−10ヘテロシクリル、O(CH2)nC5−10ヘテロシクリル(該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、1個から3個のRa基で場合によっては置換されている。)を表し;
Raは、C1−6アルキル、ハロゲン、OH、アリール(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルキル、ニトロ、アミノ、モノ又はジ−N−(C1−6)アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ及びジ−N−(C1−6)アルキルカルバモイル、(C1−6)アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルフィニル、(C1−6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−6)アルキルを表し;
Zは、C=O又はS(O)2を表し;
Yは、OR4又はNHOHを表し;
R4は、H又はC1−4アルキルを表し;
nは、0から4であり;
R1及びR2は、水素、C6−10アリール又はC1−8アルキルを独立に表すか、又は、R1及びR2は、組合わされて、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール又はC5−11ヘテロシクリル(該アリール及びヘテロシクリルは、場合によっては1個から3個のRa基で置換されており、該アルキルは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C6−10アリール、ハロゲン、カルボニルからなる群から選択される1個から3個の基で場合によっては置換されているか、又は直接へテロ原子が結合している。)を表す。)を作製するための方法に関する。
本発明のこの態様及び他の態様は、本発明を全体として検討することで明らかになろう。
別段の断りがない限り下記に定義の用語を用いて本発明を詳細に説明する。
可変要素(例:アリール、複素環、R1、Rなど)はいずれも、いずれかの構成要素に複数個存在する場合、各出現でのその変数の定義は、他のいずれの出現とも独立である。また、置換基/又は変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合のみ許容される。
「アルキル」という用語は、別段の定義がない限り、1個から10個の炭素原子を有する1価アルカン(炭化水素)由来の基を指す。これらは、直鎖、分子鎖又は環状であり得る。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。アルキル基がアルキル基で置換されている場合、それは「分枝鎖アルキル基」と交換可能に使用される。
好ましくは、アルケニルはC2−C6アルケニルである。
好ましくは、アルキニルはC2−C6アルキニルである。
シクロアルキルは、別段の断りがない限り、炭素原子間に交互二重結合又は共鳴二重結合がない、3個から15個の炭素原子を有するアルキル種である。これは、縮合している1個から4個の環を有し得る。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。ヘテロシクロアルキルとは、炭素原子及び、N、O及びSからなる群から選択される1個から4個のヘテロ原子からなるシクロアルキル環基を意味するものであり、あらゆる二環式環を含む。前記ヘテロシクロアルキルは場合によって、本明細書に記載の1個から3個のRa基で置換され得る。ヘテロシクロアルキルの例は、オキサン、メチルオキサン、ジオキサン、ピラン、チオラン、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、アゼチジンなどである。
アルコキシとは、C1−C6アルキル−O−を指し、そのアルキル基は、本明細書に記載のように場合によっては置換され得る。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びそれらの異性体基である。
ハロはハロゲンの省略形であり、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合に「アリール」とは、各環が7員以下であり、少なくとも1個の環が芳香族である、安定な単環式又は二環式の炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルなどが含まれる。
本明細書で使用される、ヘテロシクリル又は複素環式とは、飽和又は不飽和であり、炭素原子及び、N、O及びSからなる群から選択される1個から4個のヘテロ原子からなる、安定な5員から7員の単環式又は安定な8員から11員の二環式の複素環を表し、上記で定義するいずれかの複素環がベンゼン環に縮合している二環式の基を含む。複素環は、結合の結果安定な構造を与えるいずれのヘテロ原子又は炭素原子とも結合し得る。縮合複素環系は炭素環を有することができ、必要なものは1個の複素環のみである。複素環又は複素環式には、ヘテロアリール部分などがある。このような複素環要素の例には、これらに限定されないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、1,3−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニル及びトリアゾリルが含まれる。
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」とは、各環7員以下で、少なくとも1個の環が芳香族であり、1個から4個の炭素原子がN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子により置換されている、安定な単環式又は二環式の炭素環を意味するものとする。このような複素環要素の例には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルが含まれる。
本発明は、
(1)メタンスルホン酸、pTsOH、CSA、PhSO3H、リン酸、TFA、AcOH、H2SO4及びHCl;POCl3などの酸の存在下で、式IV:
(1)メタンスルホン酸、pTsOH、CSA、PhSO3H、リン酸、TFA、AcOH、H2SO4及びHCl;POCl3などの酸の存在下で、式IV:
(3)式III又はIIIaの化合物又はこれらの混合物(式中、R3及びR4は、本明細書中で述べるとおりであり、YはOR4又はNHOHを表し;R4aは、H、C1−4アルキル、マグネシウム、リチウム、ナトリウム又はカリウムを表し、Yは、本明細書中で示される場合さらなる誘導後のみNHOHである。)を生成させるために、金属触媒及び配位子存在下で式VIの化合物を不斉水素化することと、
を含む、式III又は式IIIaの化合物又はこれらの混合物:
医薬的に許容されるそれらの塩又はそれらの混合物を製造するための方法にも関する。該方法は、式IV及びVの化合物を化合する反応は、通常、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、THF及びアセトニトリルなどの溶媒を用いて行う。トルエンなどの溶媒を用いる場合、ジエチレングリコールジエチルエーテルなどの高沸点の共溶媒又はDMAcもしくはDMFなどの可溶化溶媒を添加することができる。段階(2)の後、段階(3)を行う前に、約10℃から約1℃の温度に反応物を冷却し得る。
本発明のある実施形態は、配位子がキラル単座又は多座であり、アルキル化又はアリール化ホスフィンを場合によっては保持し得る場合に明らかとなる。配位子の例は、TetraMe−BITIOP−(TMBTP−正式名称については、Benincori,T,;Cesarotti,E.;Piccolo,O.;Sannicolo,F.J.Org.Chem.,2000,65,2000,65,2043−2047を参照のこと。);(S)−Me−f−Ketalphos−((3aS,3’aS,4S,4’S,6S,6’S,6aS,6’aS)−5,5’−[1,1’−フェロセニル]ビス[テトラヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−4H−ホスホロ[3,4−d]−1,3−ジオキソール]Liu,D.;Li,W.;Zhang,X.Organic Letters,2002,4,4471−4474参照。);(S)−BINAP;(R,R)−Et-ferroTane;(R)−xylBINAP;(R)−phanephos;(S)−Binaphane;(R)−xylPhanephos;(R,S)−Tangphos;(S)−Me−BoPhoz;(S,S)−Norphos;(R,R)−Me−DuPhos;(R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジシクロヘキシルホスフィン);((R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)Togni,A.;Breutel,C.;Schnyder,A.;Spindler,F;Landert,H.;Tijani,A.J.Am.Chem.Soc,1994,116,4062−4066参照。);(R,S)−((ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−3,5−ジメチルフェニルホスフィン);(S)−(R)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジシクロヘキシルホスフィン),((S)−(R)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン))及び(S)−(R)−((ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−3,5−ジメチルフェニルホスフィン)好ましくは(R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン又は(−)−TMBTPである。Chemi S.p.A.及びSolivasから、(−)−TMBTP及び(R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィンホスフィン配位子をそれぞれ入手することができる。
本発明のさらに別の実施形態は、前記金属触媒が、適切な対イオンを伴う、イリジウム、ロジウム又はルテニウム、好ましくはルテニウムである場合である。ルテニウム触媒の例は、[(アレーン)RuX2]2+ビスホスフィン又は(P−P)RuX2由来のものである。このような触媒の具体例は、[(p−シメン)RuCl2]2、RuCl2(DMF)x、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(NBD)Cl]2、[Rh(COD)2]x、Rh(acac)(CO)2、Rh(エチレン)2(acac)、Rh(CO)2Cl2、Ru(RCOO)2(ジホスフィン−R=アルキル又はアリール)、Ru(メタリル)2(ジホスフィン)、Ru(COD)(メタリル)2、RuCl2(COD)、RuX2(ジホスフィン)、[Ir(COD)Cl]2、[Ir(COD)2]x(ここで、X=ハロゲン、BF4、CIO4、SbF6、CF3SO3、PF6である。)である。前記金属触媒及び配位子が錯体として添加されることが好ましい。金属触媒/配位子錯体の例は、((R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)(COD)RhBF4、((R,R)−Me−BPE)Rh(COD)OTf、[((R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)RuCl(p−シメン)]Cl、[((−)−TMBTP)RuCl(p−シメン)]Cl、((S)−(R)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)RuCl(p−シメン)]Cl、[((+)−TMBTP)RuCl(p−シメン)]Cl、((R)−BINAP)Ru(p−シメン)Cl]Cl、[(S)−Tol−BINAP)RuCl2 *Et3N]2、((S)−BINAP)RuCl2及び((R,R)−Me−Duphos)Rh(COD)BF4である。好ましい金属触媒−配位子錯体は、((R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)RuCl(p−シメン)]Clである。本触媒は、上述のように、遷移金属塩又はその錯体と配位子とを接触させることにより調製することができる。本触媒は、インシトゥで、又は単離化合物として調製し得る。
本発明の別の実施形態は、場合によっては、H2、D2又はT2、好ましくはH2、及びアルコール(例えばエタノール、メタノール、2−ブタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)、THF、酢酸エチル、トルエンなどの溶媒、好ましくはアルコールを用いて、メチルアミンなどの一級アミン、ジイソプロピルアミンなどの二級アミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、トリ−n−ブチルアミンなどのトリアルキルアミン、水素化ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの水素化アルカリ金属、K2CO3、カリウムtert−ブトキシド又は同等のリチウムナトリウム及びセシウム塩などからなる群から選択される塩基存在下で水素化を行う場合である。上記で列挙した本プロセスの下位の実施形態は、式IIの化合物に対する金属触媒のモル比約0.1%から約5%、好ましくは約0.25%から約1モル%を用いて、約0℃から約60℃、好ましくは約25℃から約35℃の温度で、水素化段階を行う場合である。さらに別の本発明の下位の実施形態は、金属触媒−配位子錯体が、[((R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)RuCl(p−シメン)]Cl、[((S)−(R)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)RuCl(p−シメン)]Cl、[((−)−TMBTP)RuCl(p−シメン)]Cl又は(+)−TMBTP)RuCl(p−シメン)]Clである場合である。
本発明はさらに、式IV:
(2)シュウ酸ジアルキルを添加することと;
(3)エステルとして式IVの化合物(R4は、C1−4アルキルである。)を生成させるために約10℃以下に温度を維持しながら酸を添加するか、又は、酸として式IVの化合物(R4は、水素である。)を生成させるために塩基を添加することと(ここで、R4は、H、C1−4アルキルを表し、R4aは、H、C1−4アルキル、マグネシウム、リチウム又はナトリウムを表す。)を含む。一般に、約−20℃から約5℃、好ましくは10℃から約0℃の温度で、前記溶液に強塩基を添加する。式VIIの溶液は、THF、エーテルなどの溶媒を含有し得る。シュウ酸ジアルキルは通常、約−30℃から約−0℃、好ましくは−20℃から約−5℃の温度で添加する。式VIIの塩の例は、マグネシウム、リチウム、カリウム及びナトリウム(式中、R4aは、この特定の反応に対して、Mg、Li又はNaである。)である。
強塩基の例は、iPrMgCl、PrMgCl、EtMgCl、MeMgCl、LDA、Mgジイソプロピルアミドなどのハロゲン化アルキルマグネシウム及び水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化リチウムなどである。シュウ酸ジアルキルの例は、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチルなどである。酸の例は、TFA、HCl、H2SO4などである。R4=酸となるようにするために添加する塩基の例は、NaOH、LiOH、KOHなどである。
本発明はまた、上記で列挙した、式III、IIIaの化合物もしくはこれらの混合物又は医薬的に許容されるそれらの塩を調製するためのプロセスにも関し、該プロセスは、
(1)式IXa、IXbの化合物又はこれらの混合物:
(1)式IXa、IXbの化合物又はこれらの混合物:
(2)式VIII、VIIIaの化合物、医薬的に許容されるそれらの塩もしくはそれらの混合物(ここで、P*は、HCl、HI、HBr、酢酸、TFA、PTSA及びHBF4からなる群から選択される酸である。):
(4)式III、IIIaの化合物又はこれらの混合物を生成させるために、カップリング化合物を加水分解及び精製することと、を含み、ここで、前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、NaOH、LiOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3などであり、R3は、本明細書中で述べるとおりであり、R4は、H、C1−4アルキル、マグネシウム、リチウム又はナトリウムを表す。
ロジウム又はルテニウム触媒/配位子錯体の例は、(+)−1,2−ビス(2R,5R)−2,5−ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート=Rh(COD)(2R,5R−BPE)OTf;((R,R)−Me−DuPhos)Rh(COD)BF4;(COD)2RhOTf/((R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)及び((R,R)−Me−BPE)Rh(COD)OTf、[((R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)RuCl(p−シメン)]Cl、[((S)−(R)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)RuCl(p−シメン)]Cl、[((+)−TMBTP)RuCl(p−シメン)]Cl及び[((−)−TMBTP)RuCl(p−シメン)]Clである。パラジウム触媒の例は、Pd/Cである。
水素ガス又は、水素を生じさせる化合物を用いて、水素添加分解を行うことができる。好ましい反応にはパラジウム(Pd/C)触媒を用いたH2ガスが含まれる。必要であれば、塩基を添加し得る。好ましい塩基は、水素化ナトリウム又は重炭酸ナトリウムである。
本発明において使用される適切な医薬的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩などの酸付加塩及び、リン酸及び硫酸により形成される塩が含まれる。別の態様において、適切な塩は、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム又はカリウム)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム又はマグネシウム)、有機アミン塩(例えば、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルエチルアミン)又はアミノ酸(例えば、リシン)などの塩基性塩である。好ましい医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩である。
インビボで加水分解可能なエステルは、ヒトの体内で加水分解され、親化合物を生成する医薬的に許容されるエステルである。このようなエステルは、調べたい化合物を試験動物に例えば静脈内経路で投与し、続いてその試験動物の体液を調べることにより、確認することができる。カルボキシに対する適切なインビボ加水分解性エステルには、C1−6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、C1−6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル及び、米国特許第5,478,820号(その全体を参照により本明細書中に組み込む。)で開示されているさらなるエステルが含まれる。
次の非限定例は、説明の目的で提供するものであり、本発明の例証である。
用語の定義:
HOBT−ヒドロキシベンゾトリアゾール;DMF−ジメチルホルムアミド;DMAc−ジメチルアセトアミド;DIEA−ジイソプロピルエチルアミン;TMSONH2−O−トリメチルシリルヒドロキシルアミン;TFA−トリフルオロ酢酸;PTSA−トルエンスルホン酸;DCM−ジクロロメタン;EDC−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド;THF−テトラヒドロフラン;DIC−N,N’ジイソプロピルカルボジイミド;DMF−ジメチルホルムアミド;DMAP−4−ジメチルアミノピリジン;NMP−1−メチル−2−ピロリジノン;EDTA−エチレンジアミンテトラ酢酸、Sat’d=飽和;h=時間;ppm=100万分の1;min=分;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;RT又はrt=室温;temp=温度;KF=Karl Fisher;NMR=核磁気共鳴;g=グラム;MTBE=tert−ブチルメチルエーテル;TEA=トリエチルアミン;L=リットル;PTFE=ポリテトラフルオロエチレン;IPA=イソプロピルアルコール;IPAc=酢酸イソプロピル。
HOBT−ヒドロキシベンゾトリアゾール;DMF−ジメチルホルムアミド;DMAc−ジメチルアセトアミド;DIEA−ジイソプロピルエチルアミン;TMSONH2−O−トリメチルシリルヒドロキシルアミン;TFA−トリフルオロ酢酸;PTSA−トルエンスルホン酸;DCM−ジクロロメタン;EDC−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド;THF−テトラヒドロフラン;DIC−N,N’ジイソプロピルカルボジイミド;DMF−ジメチルホルムアミド;DMAP−4−ジメチルアミノピリジン;NMP−1−メチル−2−ピロリジノン;EDTA−エチレンジアミンテトラ酢酸、Sat’d=飽和;h=時間;ppm=100万分の1;min=分;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;RT又はrt=室温;temp=温度;KF=Karl Fisher;NMR=核磁気共鳴;g=グラム;MTBE=tert−ブチルメチルエーテル;TEA=トリエチルアミン;L=リットル;PTFE=ポリテトラフルオロエチレン;IPA=イソプロピルアルコール;IPAc=酢酸イソプロピル。
調製実施例1
4−フルオロ−3−メチルスルホンアミド中間体の合成
代替経路:
4−フルオロ−3−メチルスルホンアミド中間体の合成
代替経路:
1.クロロスルホニル化経路
塩化スルホニル(2)の調製
クロロスルホン酸(40mL、600mmol)及び1,2−ジクロロエタン(90mL)の混合物を<2℃に冷却した。o−フルオロトルエン9(22.02g、200mmol)を<5℃にて3時間にわたりゆっくりと添加した。生じた溶液をRTに温め、RTで4時間撹拌した。この溶液を<0℃に冷却した。ヘプタン(200mL)、次いで水100mLを<10℃で添加した(HClガスが発生。)。水層を取った。有機層を10%塩水100mLで洗浄した。有機溶液を40℃で20mmHg下で濃縮した。粗製塩化スルホニル2(39.7g)を油状物質として得た。HPLCにより、96.9A%であった(ピペリジンで誘導。)。油状の2をヘプタン40mL中で溶解させた。得られた溶液を18℃に冷却し、結晶種を入れた。これと生じたスラリーとを4℃にゆっくりと冷却した。ろ過して、白色固体2を得た。真空乾燥後、固形の塩化スルホニル2 31.55gを得た。これは、99.0A%及び96.2wt%であり、収率は73%であった。
塩化スルホニル(2)の調製
クロロスルホン酸(40mL、600mmol)及び1,2−ジクロロエタン(90mL)の混合物を<2℃に冷却した。o−フルオロトルエン9(22.02g、200mmol)を<5℃にて3時間にわたりゆっくりと添加した。生じた溶液をRTに温め、RTで4時間撹拌した。この溶液を<0℃に冷却した。ヘプタン(200mL)、次いで水100mLを<10℃で添加した(HClガスが発生。)。水層を取った。有機層を10%塩水100mLで洗浄した。有機溶液を40℃で20mmHg下で濃縮した。粗製塩化スルホニル2(39.7g)を油状物質として得た。HPLCにより、96.9A%であった(ピペリジンで誘導。)。油状の2をヘプタン40mL中で溶解させた。得られた溶液を18℃に冷却し、結晶種を入れた。これと生じたスラリーとを4℃にゆっくりと冷却した。ろ過して、白色固体2を得た。真空乾燥後、固形の塩化スルホニル2 31.55gを得た。これは、99.0A%及び96.2wt%であり、収率は73%であった。
結晶性塩化スルホニル(2)からのスルホンアミド(7)の調製
上記手順からの結晶性塩化スルホニル2(31.52g、96.2wt%純度、145mmol、0.8%)をMTBE190mL中で溶解させた。水酸化アンモニウム溶液(28%、30mL、)及び水(30mL、)を添加した。混合物を1.5時間撹拌した。1M H2SO475mLを添加した。水層を取った。有機層を10%塩水100mLで洗浄した。有機溶液を100mLに濃縮し、ヘプタン40mLを添加した。混合物を48℃に加熱し、固形物を全て溶解させた。生じた溶液を40℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが形成された。ヘプタン160mLを40℃で1時間にわたり添加した。スラリーを1時間にわたりRTに冷却し、次いで<5℃に冷却し、<5℃で20分間熟成させた。ろ過して結晶性固体を得た。1:2MTBE/ヘプタン50mLでケーキをリンスした。真空オーブン乾燥後、スルホンアミド7 27.20gを白色の結晶性固体として得た。HPLCにより、これは99.9A%及び〜100wt%(基準物に対して)の純度であり、収率は99%であった。Mp:98.0℃。1H−NMR(400MHz,CD3CN):δ2.32(d,2.0Hz,3H),5.68(broad,2H),7.20(t,9.1Hz,1H),7.70〜7.74(m,1H),7.78〜7.80(m,1H)。13C−NMR(100MHz,CD3CN):δ13.6(d,3.9Hz),115.4(d,24.0Hz),125.9(d,9.5Hz),126.2(d,18.4Hz),129.6(d,6.4Hz),139.0(d,3.2Hz),163.1(d,250Hz)。C7H8FNO2Sに対する分析計算値(189.21):C、44.44;H、4.26;S、16.95。実測値:C、44.51;H、4.05;S、16.92。
上記手順からの結晶性塩化スルホニル2(31.52g、96.2wt%純度、145mmol、0.8%)をMTBE190mL中で溶解させた。水酸化アンモニウム溶液(28%、30mL、)及び水(30mL、)を添加した。混合物を1.5時間撹拌した。1M H2SO475mLを添加した。水層を取った。有機層を10%塩水100mLで洗浄した。有機溶液を100mLに濃縮し、ヘプタン40mLを添加した。混合物を48℃に加熱し、固形物を全て溶解させた。生じた溶液を40℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが形成された。ヘプタン160mLを40℃で1時間にわたり添加した。スラリーを1時間にわたりRTに冷却し、次いで<5℃に冷却し、<5℃で20分間熟成させた。ろ過して結晶性固体を得た。1:2MTBE/ヘプタン50mLでケーキをリンスした。真空オーブン乾燥後、スルホンアミド7 27.20gを白色の結晶性固体として得た。HPLCにより、これは99.9A%及び〜100wt%(基準物に対して)の純度であり、収率は99%であった。Mp:98.0℃。1H−NMR(400MHz,CD3CN):δ2.32(d,2.0Hz,3H),5.68(broad,2H),7.20(t,9.1Hz,1H),7.70〜7.74(m,1H),7.78〜7.80(m,1H)。13C−NMR(100MHz,CD3CN):δ13.6(d,3.9Hz),115.4(d,24.0Hz),125.9(d,9.5Hz),126.2(d,18.4Hz),129.6(d,6.4Hz),139.0(d,3.2Hz),163.1(d,250Hz)。C7H8FNO2Sに対する分析計算値(189.21):C、44.44;H、4.26;S、16.95。実測値:C、44.51;H、4.05;S、16.92。
塩化スルホニル(2)の単離を行わないスルホンアミド(7)の調製
クロロスルホン酸(22mL、330mmol)及び1,2−ジクロロエタン40mLの混合液を<2℃に冷却した。o−フルオロトルエン9(11.0g、100mmol)を<5℃で2時間にわたりゆっくりと添加した。生じた混合物をRTに温め、RTで3時間撹拌した。混合物を<0℃に冷却した。ヘプタン(100mL、)、次いで、<10℃の水50mLを添加した。水層を取った。有機層を20%塩水50mL、次いで10% KHCO350mLで洗浄した。有機溶液を40℃で20mmHg下で濃縮した。粗製塩化スルホニル2を緑色がかった油状物質として得た。これは、19.68gであった。HPLCにより、これは95.7A%の純度であった。ピペリジン1滴でHPLC試料を処理した。油状物質2をMTBE150mL中で溶解させた。28%水酸化アンモニウム溶液17mLを添加した。混合物を1時間撹拌した。内部温度がゆっくりと44℃まで上昇し、次いで低下した。HPLCにより、塩化スルホニル2が<0.1%であることが示された。1M HCl25mLを添加した。水層を取った。有機層を10%塩水50mLで洗浄した。有機溶液を50mLに濃縮した。この溶液を45℃に加熱し、ヘプタン20mLを加えた。混合物を43℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが生じた。43℃にて2時間にわたりヘプタンをさらに80mL添加した。前記スラリーをRTにゆっくりと冷却し、RTで一晩熟成させた。このスラリーを0℃から5℃に冷却した。ろ過して、固形ケーキを得た。1:2MTBE/ヘプタン30mLでケーキをリンスした。乾燥後、スルホンアミド7 16.58gを得た。49℃にてMTBE30mL及びヘプタン6mL中で得られた物質を溶解させた。得られた溶液を45℃に冷却し、結晶種を入れた。生じたスラリー及びさらなるヘプタン54mLを45℃で2時間にわたり添加した。混合物をゆっくりとRTに冷却し、RTで一晩熟成させた。この混合物を<5℃に冷却した。ろ過及び2:1ヘプタン/MTBE(20mL)でケーキのリンスを行い、固体7を得た。45℃での真空オーブン乾燥後、スルホンアミド7 15.70gを白色固体として得た。HPLCにより、これは98.9wt%の純度であった。9からの収率は79%であった。
クロロスルホン酸(22mL、330mmol)及び1,2−ジクロロエタン40mLの混合液を<2℃に冷却した。o−フルオロトルエン9(11.0g、100mmol)を<5℃で2時間にわたりゆっくりと添加した。生じた混合物をRTに温め、RTで3時間撹拌した。混合物を<0℃に冷却した。ヘプタン(100mL、)、次いで、<10℃の水50mLを添加した。水層を取った。有機層を20%塩水50mL、次いで10% KHCO350mLで洗浄した。有機溶液を40℃で20mmHg下で濃縮した。粗製塩化スルホニル2を緑色がかった油状物質として得た。これは、19.68gであった。HPLCにより、これは95.7A%の純度であった。ピペリジン1滴でHPLC試料を処理した。油状物質2をMTBE150mL中で溶解させた。28%水酸化アンモニウム溶液17mLを添加した。混合物を1時間撹拌した。内部温度がゆっくりと44℃まで上昇し、次いで低下した。HPLCにより、塩化スルホニル2が<0.1%であることが示された。1M HCl25mLを添加した。水層を取った。有機層を10%塩水50mLで洗浄した。有機溶液を50mLに濃縮した。この溶液を45℃に加熱し、ヘプタン20mLを加えた。混合物を43℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが生じた。43℃にて2時間にわたりヘプタンをさらに80mL添加した。前記スラリーをRTにゆっくりと冷却し、RTで一晩熟成させた。このスラリーを0℃から5℃に冷却した。ろ過して、固形ケーキを得た。1:2MTBE/ヘプタン30mLでケーキをリンスした。乾燥後、スルホンアミド7 16.58gを得た。49℃にてMTBE30mL及びヘプタン6mL中で得られた物質を溶解させた。得られた溶液を45℃に冷却し、結晶種を入れた。生じたスラリー及びさらなるヘプタン54mLを45℃で2時間にわたり添加した。混合物をゆっくりとRTに冷却し、RTで一晩熟成させた。この混合物を<5℃に冷却した。ろ過及び2:1ヘプタン/MTBE(20mL)でケーキのリンスを行い、固体7を得た。45℃での真空オーブン乾燥後、スルホンアミド7 15.70gを白色固体として得た。HPLCにより、これは98.9wt%の純度であった。9からの収率は79%であった。
2.スルホン化−塩素化経路
スルホン酸塩(10)の調製
RTでo−フルオロトルエン9 1.10L(1.10kg、1.0体積、10mol)の入ったフラスコに濃硫酸(1.6L、1.45体積)を添加した。撹拌しながら混合物を80℃に加熱した(発熱反応のため、温度調節は重要である。)。生じた油状物質を80℃で3.5時間、HPLCにより9が<0.5A%であることが示されるまで撹拌した。生じた油状物質を〜75℃に冷却し、冷水10L(9.1体積)を素早く添加した。内部温度が瞬時に96℃に上昇し、その後、48℃に低下した。アセトニトリル1.1L(1.0体積)、次いで固形NaCl2.7kgを添加した。混合物を73℃に加熱し、固形物を全て溶解させた。透明な溶液を70℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが徐々に生じた。このスラリーを〜6時間にわたりRTに冷却し、RTで10時間熟成させた。次いで、これを<4℃に1.5時間にわたり冷却した。ろ過して、薄赤色の固体として粗製塩10を得た。この固体を20%塩水3.3L(3.0体積)で洗浄し、湿ったケーキ4.80kgを得た。湿った固体の一部(3.60kg、全体の3/4、湿ったケーキの1/4は他の用途のために保存した。)を20%塩水7.5L及びアセトニトリル825mLと混合した。混合物を71℃で加熱し、固形物を全て溶解させた。得られた溶液を70℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが徐々に生じた。このスラリーを6時間にわたりRTに冷却し、RTで約10時間熟成させた。このスラリーを30分間にわたり<4℃に冷却し、<4℃で30分間熟成させた。ろ過して、薄赤色がかった固体を得た。ケーキを20%塩水2.5Lで洗浄した。塩10を真空オーブン中で50℃にて乾燥させ、固体10 1.56kgを得た。HPLCにより、これは99.9A%(位置異性体を含む。)及び83.8wt%純度であった。収率は、再結晶化後82%であった。生成物10の一部を分析の目的で熱水から再結晶化させた。Mp:370℃(dec)。1H−NMR(400MHz,D2O):δ2.23(s,3H),7.10(t,9.2Hz,1H),7.54−7.63(m,2H)。13C−NMR(100MHz,D2O):δ13.6(d,1.9Hz),115.2(d,23.4Hz),125.0(d,9.4Hz),126.0(d,18.5Hz),128.8(d,6.1Hz),138.0(d,3.2Hz),162.5(d,248Hz)。C7H6FNaO3Sに対する分析計算値(212.17):C、39.63;H、2.85;S、15.11。実測値:C、39.33;H、2.58;S、15.20。
スルホン酸塩(10)の調製
RTでo−フルオロトルエン9 1.10L(1.10kg、1.0体積、10mol)の入ったフラスコに濃硫酸(1.6L、1.45体積)を添加した。撹拌しながら混合物を80℃に加熱した(発熱反応のため、温度調節は重要である。)。生じた油状物質を80℃で3.5時間、HPLCにより9が<0.5A%であることが示されるまで撹拌した。生じた油状物質を〜75℃に冷却し、冷水10L(9.1体積)を素早く添加した。内部温度が瞬時に96℃に上昇し、その後、48℃に低下した。アセトニトリル1.1L(1.0体積)、次いで固形NaCl2.7kgを添加した。混合物を73℃に加熱し、固形物を全て溶解させた。透明な溶液を70℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが徐々に生じた。このスラリーを〜6時間にわたりRTに冷却し、RTで10時間熟成させた。次いで、これを<4℃に1.5時間にわたり冷却した。ろ過して、薄赤色の固体として粗製塩10を得た。この固体を20%塩水3.3L(3.0体積)で洗浄し、湿ったケーキ4.80kgを得た。湿った固体の一部(3.60kg、全体の3/4、湿ったケーキの1/4は他の用途のために保存した。)を20%塩水7.5L及びアセトニトリル825mLと混合した。混合物を71℃で加熱し、固形物を全て溶解させた。得られた溶液を70℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが徐々に生じた。このスラリーを6時間にわたりRTに冷却し、RTで約10時間熟成させた。このスラリーを30分間にわたり<4℃に冷却し、<4℃で30分間熟成させた。ろ過して、薄赤色がかった固体を得た。ケーキを20%塩水2.5Lで洗浄した。塩10を真空オーブン中で50℃にて乾燥させ、固体10 1.56kgを得た。HPLCにより、これは99.9A%(位置異性体を含む。)及び83.8wt%純度であった。収率は、再結晶化後82%であった。生成物10の一部を分析の目的で熱水から再結晶化させた。Mp:370℃(dec)。1H−NMR(400MHz,D2O):δ2.23(s,3H),7.10(t,9.2Hz,1H),7.54−7.63(m,2H)。13C−NMR(100MHz,D2O):δ13.6(d,1.9Hz),115.2(d,23.4Hz),125.0(d,9.4Hz),126.0(d,18.5Hz),128.8(d,6.1Hz),138.0(d,3.2Hz),162.5(d,248Hz)。C7H6FNaO3Sに対する分析計算値(212.17):C、39.63;H、2.85;S、15.11。実測値:C、39.33;H、2.58;S、15.20。
スルホン酸ナトリウム(10)からの固体塩化スルホニル(2)の調製
スルホン酸塩10(87.9wt%純度、205.17g、850mmol、1.0当量)をRTでMTBE1.23L及びDMF20.5mLと混合した。スラリーにSOCl293mL(1.5当量)を添加した。混合物を40℃に加熱し、40℃で3時間、HPLCにより10が0.58A%であることが示されるまで撹拌した。冷水(615mL)を添加して反応を停止させ、固形物を全て溶解させた。水層を取った。有機層を10%塩水2x615mLで洗浄した。有機溶液の濃縮により油状残渣182gを得た。HPLCにより、残渣が塩化物2(99.8A%純度)であることが示された。試料をピペリジンで処理した。油状物質をヘプタン(約182mL)中で溶解させ、総体積が260mLになるように希釈した。溶液を20℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが形成され、このスラリーを1時間にわたりゆっくりと3℃に冷却した。固形物をろ過により単離した。真空乾燥後、塩化スルホニル2 159.12gを灰白色固体として得た。これは、99.9A%及び97.9wt%純度であった。収率は88%(o−フルオロトルエン9から75%)であり、母液における損失は9.1%であった。Mp:37℃。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ2.40(d,2.0Hz,3H),7.23(t,8.7Hz,1H),7.87〜7.94(m,2H)。13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ14.5(d,3.2Hz),116.4(d,24.6Hz),127.2(d,9.8Hz),127.5(d,19.2Hz),130.7(d,6.8Hz),139.7(d,3.2Hz),165.0(d,258Hz)。C7H6ClFO2Sに対する分析計算値(208.64):C、40.30;H、2.90;S、15.37。実測値:C、40.41;H、2.71;S、15.48。
スルホン酸塩10(87.9wt%純度、205.17g、850mmol、1.0当量)をRTでMTBE1.23L及びDMF20.5mLと混合した。スラリーにSOCl293mL(1.5当量)を添加した。混合物を40℃に加熱し、40℃で3時間、HPLCにより10が0.58A%であることが示されるまで撹拌した。冷水(615mL)を添加して反応を停止させ、固形物を全て溶解させた。水層を取った。有機層を10%塩水2x615mLで洗浄した。有機溶液の濃縮により油状残渣182gを得た。HPLCにより、残渣が塩化物2(99.8A%純度)であることが示された。試料をピペリジンで処理した。油状物質をヘプタン(約182mL)中で溶解させ、総体積が260mLになるように希釈した。溶液を20℃に冷却し、結晶種を入れた。スラリーが形成され、このスラリーを1時間にわたりゆっくりと3℃に冷却した。固形物をろ過により単離した。真空乾燥後、塩化スルホニル2 159.12gを灰白色固体として得た。これは、99.9A%及び97.9wt%純度であった。収率は88%(o−フルオロトルエン9から75%)であり、母液における損失は9.1%であった。Mp:37℃。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ2.40(d,2.0Hz,3H),7.23(t,8.7Hz,1H),7.87〜7.94(m,2H)。13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ14.5(d,3.2Hz),116.4(d,24.6Hz),127.2(d,9.8Hz),127.5(d,19.2Hz),130.7(d,6.8Hz),139.7(d,3.2Hz),165.0(d,258Hz)。C7H6ClFO2Sに対する分析計算値(208.64):C、40.30;H、2.90;S、15.37。実測値:C、40.41;H、2.71;S、15.48。
(2)の単離を行わない、スルホン酸塩(10)からのスルホンアミド(7)の調製
スルホン酸塩10(83.8wt%純度、1519g、6.00mol、1.0当量)をRTでMTBE9.1L及びDMF151mLと混合した。生じたスラリーにSOCl2656mL(1.5当量)を添加した。混合物を40℃に加熱し、40℃で3時間、HPLCにより10が0.30A%であることが示されるまで撹拌した。この混合物を35℃に冷却し、冷水4.5Lを添加し、反応を停止させた。内部温度が40℃に上昇し、次いで低下した。この混合物を5分間撹拌し、静置した。水層を取り、有機層を10%塩水2x4.5Lで洗浄した。有機溶液を<RTで真空蒸留し、新鮮なMTBE 9.0Lを添加して一定体積に保った。この蒸留後、溶液中にSO2は存在せず、28%水酸化アンモニウム溶液1.22L及び水1.22Lを添加した。混合物を1時間撹拌した。内部温度がゆっくりと38℃まで上昇し、次いで低下した。HPLCにより、塩化スルホニル2が<0.1%であることが示された。H2SO4(1M、4L)を添加した。水層のpHを1にした。水層を取り、10%KHCO34.5Lで有機層を洗浄し、次いで10%塩水4.5Lで洗浄した。有機溶液を3Lまで濃縮した。この溶液を45℃から50℃に加熱し、ヘプタン0.9Lを入れた。混合物に45℃で結晶種を入れた。スラリーが形成された。45℃で1時間にわたりヘプタン3.6Lをさらに添加した。スラリーを30分間にわたり2℃に冷却し、2℃で30分間熟成させた。生成物をろ過により単離した。1:1MTBE/ヘプタン1Lでケーキをリンスした。45℃での真空オーブン乾燥後、スルホンアミド7 1063gを白色の結晶性固体として得た。HPLCにより、これは99.4A%及び約100wt%純度であり、収率はスルホン酸塩10から94%であった。
スルホン酸塩10(83.8wt%純度、1519g、6.00mol、1.0当量)をRTでMTBE9.1L及びDMF151mLと混合した。生じたスラリーにSOCl2656mL(1.5当量)を添加した。混合物を40℃に加熱し、40℃で3時間、HPLCにより10が0.30A%であることが示されるまで撹拌した。この混合物を35℃に冷却し、冷水4.5Lを添加し、反応を停止させた。内部温度が40℃に上昇し、次いで低下した。この混合物を5分間撹拌し、静置した。水層を取り、有機層を10%塩水2x4.5Lで洗浄した。有機溶液を<RTで真空蒸留し、新鮮なMTBE 9.0Lを添加して一定体積に保った。この蒸留後、溶液中にSO2は存在せず、28%水酸化アンモニウム溶液1.22L及び水1.22Lを添加した。混合物を1時間撹拌した。内部温度がゆっくりと38℃まで上昇し、次いで低下した。HPLCにより、塩化スルホニル2が<0.1%であることが示された。H2SO4(1M、4L)を添加した。水層のpHを1にした。水層を取り、10%KHCO34.5Lで有機層を洗浄し、次いで10%塩水4.5Lで洗浄した。有機溶液を3Lまで濃縮した。この溶液を45℃から50℃に加熱し、ヘプタン0.9Lを入れた。混合物に45℃で結晶種を入れた。スラリーが形成された。45℃で1時間にわたりヘプタン3.6Lをさらに添加した。スラリーを30分間にわたり2℃に冷却し、2℃で30分間熟成させた。生成物をろ過により単離した。1:1MTBE/ヘプタン1Lでケーキをリンスした。45℃での真空オーブン乾燥後、スルホンアミド7 1063gを白色の結晶性固体として得た。HPLCにより、これは99.4A%及び約100wt%純度であり、収率はスルホン酸塩10から94%であった。
3.ジアゾ化/クロロスルホニル化経路
ジアゾニウム(12)を介した(7)の調製
4−フルオロ−3−メチルアニリン11(12.52g、100mmol、1.0当量)を酢酸20mL中で溶解させた。水(14mL、)を添加した。溶液を10℃に冷却し、濃HCl26mLを添加して、スラリーを生じさせた。このスラリーを4℃に冷却した。NaNO2水溶液(水12mL中7.04g、1.02当量)を<8℃で30分間にわたりゆっくりと添加した。褐色の透明な溶液が生じた。この溶液を<5℃に維持し、PTFEチューブを介して、SO247g、酢酸100mL及びCuCl2/濃HCl溶液(3.40g/20mL)の混合物が入った別のフラスコにRTで2.7時間にわたりゆっくりと添加した。添加後、水6mLをリンスのために使用した。黄緑色の混合物をRTでさらに2時間、HPLCによりジアゾニウム12がないことが示されるまで撹拌した。混合物をヘプタン3x100mLで抽出し、合わせた有機溶液を10%塩水100mLで洗浄した。濃縮して、油状物質として2を19.72g得た。HPLCにより、これは96.8A%及び約94.2wt%純度であった。2の収率は89%であった。
ジアゾニウム(12)を介した(7)の調製
4−フルオロ−3−メチルアニリン11(12.52g、100mmol、1.0当量)を酢酸20mL中で溶解させた。水(14mL、)を添加した。溶液を10℃に冷却し、濃HCl26mLを添加して、スラリーを生じさせた。このスラリーを4℃に冷却した。NaNO2水溶液(水12mL中7.04g、1.02当量)を<8℃で30分間にわたりゆっくりと添加した。褐色の透明な溶液が生じた。この溶液を<5℃に維持し、PTFEチューブを介して、SO247g、酢酸100mL及びCuCl2/濃HCl溶液(3.40g/20mL)の混合物が入った別のフラスコにRTで2.7時間にわたりゆっくりと添加した。添加後、水6mLをリンスのために使用した。黄緑色の混合物をRTでさらに2時間、HPLCによりジアゾニウム12がないことが示されるまで撹拌した。混合物をヘプタン3x100mLで抽出し、合わせた有機溶液を10%塩水100mLで洗浄した。濃縮して、油状物質として2を19.72g得た。HPLCにより、これは96.8A%及び約94.2wt%純度であった。2の収率は89%であった。
塩化スルホニル(2)からのスルホンアミド(7)の調製
上記手順からの油状の塩化スルホニル2(19.70g、94.2wt%純度、88.9mmol)をMTBE125mL中で溶解させた。水酸化アンモニウム溶液(28%、16mL)及び水(16mL)を添加した。混合物を1.5時間、HPLCにより2がないことが示されるまで撹拌した。H2SO4(1M、40mL)を添加し、水層を取った。有機層を10% KHCO350mL、次いで10%塩水50mLで洗浄した。有機溶液を50mLに濃縮し濃縮液を45℃に加熱した。ヘプタン(20mL)を45℃で添加した。溶液に結晶種を入れ、スラリーを形成させた。さらなるヘプタン(80mL)を45℃で2時間にわたり添加した。生じたスラリーを1時間にわたりRTに冷却し、次いで<5℃に冷却し、<5℃で20分間熟成させた。ろ過して、結晶性固体を得て、このケーキを1:2MTBE/ヘプタン30mLでリンスした。生成物7の2.8%の損失があった。真空オーブン乾燥後、スルホンアミド7 16.06gを白色の結晶性固体として得た。HPLCによると、得られた固体は99.6A%及び〜100wt%(基準に対して)純度であった。2からの7の収率は95%であった。
上記手順からの油状の塩化スルホニル2(19.70g、94.2wt%純度、88.9mmol)をMTBE125mL中で溶解させた。水酸化アンモニウム溶液(28%、16mL)及び水(16mL)を添加した。混合物を1.5時間、HPLCにより2がないことが示されるまで撹拌した。H2SO4(1M、40mL)を添加し、水層を取った。有機層を10% KHCO350mL、次いで10%塩水50mLで洗浄した。有機溶液を50mLに濃縮し濃縮液を45℃に加熱した。ヘプタン(20mL)を45℃で添加した。溶液に結晶種を入れ、スラリーを形成させた。さらなるヘプタン(80mL)を45℃で2時間にわたり添加した。生じたスラリーを1時間にわたりRTに冷却し、次いで<5℃に冷却し、<5℃で20分間熟成させた。ろ過して、結晶性固体を得て、このケーキを1:2MTBE/ヘプタン30mLでリンスした。生成物7の2.8%の損失があった。真空オーブン乾燥後、スルホンアミド7 16.06gを白色の結晶性固体として得た。HPLCによると、得られた固体は99.6A%及び〜100wt%(基準に対して)純度であった。2からの7の収率は95%であった。
スキーム1
(2R)−2−{[(4−フルオロ−3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−N−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミドの合成
(2R)−2−{[(4−フルオロ−3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−N−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミドの合成
(実施例1)
化合物15(THPメチルエステル)から化合物16(THP酸)
撹拌装置で撹拌している22L丸底フラスコにTHPメチルエステル15(3.03kg、21mol)を入れ、次いで水(3.0L)を入れて、この混合物を10℃に冷却した。次に、NaOH(50wt%、1.15L、1.04当量)を内部温度が50℃を超えないような速度で添加した。添加終了後、バッチ濃縮器を用いて溶媒〜1.3Lを除去した。生じた溶液を10℃に冷却し、温度を20℃未満に維持しながら、濃HCl(300mL)、次にMTBE(3.6L)、残りの濃HCl(1590mL)を添加した。次いで有機層を分離し、水層をNaCl(525g)で処理した。次にこの水層をMTBE(3.6L)で抽出し、合わせた有機層をろ過し、残ったNaClを除去し、次に元の体積の〜1/2まで揮散させた。n−ヘプタン(1.8L)を添加し、次いでバッチ濃縮して残ったMTBEを除去した。激しく撹拌しながら、さらなるn−ヘプタン(1.8L)を添加した。次いで、生じた粘性のある白色固体沈殿物をろ過し、N2下で1時間、次いで真空下で40℃にて64時間乾燥させ、THP酸16 2.47kg(91%収率)を得た。
化合物15(THPメチルエステル)から化合物16(THP酸)
撹拌装置で撹拌している22L丸底フラスコにTHPメチルエステル15(3.03kg、21mol)を入れ、次いで水(3.0L)を入れて、この混合物を10℃に冷却した。次に、NaOH(50wt%、1.15L、1.04当量)を内部温度が50℃を超えないような速度で添加した。添加終了後、バッチ濃縮器を用いて溶媒〜1.3Lを除去した。生じた溶液を10℃に冷却し、温度を20℃未満に維持しながら、濃HCl(300mL)、次にMTBE(3.6L)、残りの濃HCl(1590mL)を添加した。次いで有機層を分離し、水層をNaCl(525g)で処理した。次にこの水層をMTBE(3.6L)で抽出し、合わせた有機層をろ過し、残ったNaClを除去し、次に元の体積の〜1/2まで揮散させた。n−ヘプタン(1.8L)を添加し、次いでバッチ濃縮して残ったMTBEを除去した。激しく撹拌しながら、さらなるn−ヘプタン(1.8L)を添加した。次いで、生じた粘性のある白色固体沈殿物をろ過し、N2下で1時間、次いで真空下で40℃にて64時間乾燥させ、THP酸16 2.47kg(91%収率)を得た。
HPLCアッセイ
カラム:Zorbax RX−C8、4.6mmx250mm
溶媒:0から3分間:35%ACN、65%KH2PO4/K2HPO4緩衝液;3から5分間:60%ACN、40%KH2PO4/K2HPO4緩衝液;5から7分間:35%ACN、65%KH2PO4/K2HPO4緩衝液;流速1.0mL/分;試料体積:5μL;波長:210nm;保持時間:THPエステル15:4.6分;THP酸16:2.1分。
カラム:Zorbax RX−C8、4.6mmx250mm
溶媒:0から3分間:35%ACN、65%KH2PO4/K2HPO4緩衝液;3から5分間:60%ACN、40%KH2PO4/K2HPO4緩衝液;5から7分間:35%ACN、65%KH2PO4/K2HPO4緩衝液;流速1.0mL/分;試料体積:5μL;波長:210nm;保持時間:THPエステル15:4.6分;THP酸16:2.1分。
(実施例2)
化合物16(THP酸)から化合物17b(THPα−ケトエステル)
バッチ濃縮装置を接続した撹拌装置及びサーモカップルを付けた22L丸底フラスコにTHP酸16(1.0kg、7.7mol)を添加した。THF(3.0L)を添加して16を溶解させ、次いで溶媒を1Lまで揮散させた。THF(2.0L)を添加し、溶媒を再び1Lまで揮散させた。混合物のKarl Fisher(KF)は、<500ppmであった。次いで滴下漏斗を取り付け、前記混合物を〜−30℃に冷却した。次いで、温度を−10℃から0℃の間に維持しながら、iPrMgCl(THF中2M、8.1L、16.2mol)を1時間にわたり添加した。次いでジイソプロピルアミン(1.19L、8.5mol)を一度に全て添加した。次に、この暗褐色の溶液を35℃に温め、この温度で30分間撹拌した。プロパンガスが激しく発生するのが観察された。最初の35℃の一定温度は、カルボキシレートへグリニャールを付加することなくマグネシウムジイソプロピルアミドを形成するように設定されている。次に反応混合物を55℃に温め、2時間撹拌した。55℃にて〜30分後、灰白色のスラリーが生じた。次いでこの混合物を−20℃に冷却し、温度を−5℃未満に維持しながらシュウ酸ジエチル(1.15L、8.5mol)を25分間にわたり添加した。90分間にわたりRTに温めた後、混合物を1時間撹拌し、3℃で一晩保存した。この溶液をRTで20時間熟成させることによる顕著な収率の低下はなかった。
化合物16(THP酸)から化合物17b(THPα−ケトエステル)
バッチ濃縮装置を接続した撹拌装置及びサーモカップルを付けた22L丸底フラスコにTHP酸16(1.0kg、7.7mol)を添加した。THF(3.0L)を添加して16を溶解させ、次いで溶媒を1Lまで揮散させた。THF(2.0L)を添加し、溶媒を再び1Lまで揮散させた。混合物のKarl Fisher(KF)は、<500ppmであった。次いで滴下漏斗を取り付け、前記混合物を〜−30℃に冷却した。次いで、温度を−10℃から0℃の間に維持しながら、iPrMgCl(THF中2M、8.1L、16.2mol)を1時間にわたり添加した。次いでジイソプロピルアミン(1.19L、8.5mol)を一度に全て添加した。次に、この暗褐色の溶液を35℃に温め、この温度で30分間撹拌した。プロパンガスが激しく発生するのが観察された。最初の35℃の一定温度は、カルボキシレートへグリニャールを付加することなくマグネシウムジイソプロピルアミドを形成するように設定されている。次に反応混合物を55℃に温め、2時間撹拌した。55℃にて〜30分後、灰白色のスラリーが生じた。次いでこの混合物を−20℃に冷却し、温度を−5℃未満に維持しながらシュウ酸ジエチル(1.15L、8.5mol)を25分間にわたり添加した。90分間にわたりRTに温めた後、混合物を1時間撹拌し、3℃で一晩保存した。この溶液をRTで20時間熟成させることによる顕著な収率の低下はなかった。
生じた溶液を0℃に冷却し、次いでEtOH(500mL)を15分間にわたり添加したことろ、黄白色の沈殿物が生じ、わずかに発熱した。この混合物を−10℃に冷却し、次いで、内部温度が10℃を超えないように、HCl(濃HCl、2.03L)を慎重に1時間にわたり添加したところ、CO2が発生した。酸添加したところ混合物が粘性を帯びたが、容易に撹拌できた。CO2のガス排出は、全体が突沸しないようにHCl添加速度により慎重に調整しなければならない。
この混合物を45分間50℃に温め、次いでRTに冷却し、水(2.0L)、MTBE(1.0L)で希釈した。固形物は全てすぐに溶解した。次に水層を取り、有機層をMTBE(3.0L)で希釈し、得られたものを1.0N HCl(2.0L)及び塩水(20%飽和、2.0L)で連続的に洗浄した。下記で述べるプロトコールを用いた3のHPLCアッセイ収率分析を示す:
HPLCアッセイ
αケトエステル17bのHPLCピークの形が悪いため、2,4−ジニトロフェニルヒドラジン誘導体22を用いて分析を発展させ、これによりピークの形及びUV反応が改善した。RTにて2時間、MeOH中で2,4−ジニトロフェニルヒドラジン(2.50g、〜70%純度、8.8mmol)及びクロマトグラフィーにより精製したエステル17b(1.87g、10mmol)を混合し、次いで沈殿生成物をろ過し、熱いMeOHから再結晶化させて高純度物質1.94gを得ることによりヒドラゾンの標準品を調製した。
αケトエステル17bのHPLCピークの形が悪いため、2,4−ジニトロフェニルヒドラジン誘導体22を用いて分析を発展させ、これによりピークの形及びUV反応が改善した。RTにて2時間、MeOH中で2,4−ジニトロフェニルヒドラジン(2.50g、〜70%純度、8.8mmol)及びクロマトグラフィーにより精製したエステル17b(1.87g、10mmol)を混合し、次いで沈殿生成物をろ過し、熱いMeOHから再結晶化させて高純度物質1.94gを得ることによりヒドラゾンの標準品を調製した。
反応アッセイを次のように行った。2,4−ジニトロフェニルヒドラジン(11.32g)をアセトニトリル(800mL)中で溶解させた。α−ケトエステル17b約20mgを含有する試料をヒドラジン溶液3mL中で溶解させ、次いで濃H2SO450μLを添加した。これをRTで1時間熟成させ、次にメスフラスコ中でHPLC分析用アセトニトリルを用いて50mLになるように希釈した。このアッセイは、内部標準としてメシチレンを用いて行ったα−ケトエステル17bに対する1H−NMRアッセイとよく一致した。
HPLCアッセイ
カラム:Zorbax RX−C8、4.6mmx250mm;溶媒:50%CH3CN、50%0.25%HClO4;流速:1.0mL/分;温度:25℃;試料体積:5μL;波長:210nm(Ref300、100);保持時間:ジニトロフェニルヒドラジン:3.3分;ヒドラゾン付加化合物22:6.6分。
カラム:Zorbax RX−C8、4.6mmx250mm;溶媒:50%CH3CN、50%0.25%HClO4;流速:1.0mL/分;温度:25℃;試料体積:5μL;波長:210nm(Ref300、100);保持時間:ジニトロフェニルヒドラジン:3.3分;ヒドラゾン付加化合物22:6.6分。
(実施例3)
化合物17b(THPα−ケトエステル)から化合物18(THPα−ケト酸)
水(3.5L)、KOH(89%、486g、7.70mol)及びK2HPO4(435g、2.50mol)を含有する溶液に、THPα−ケトエステル17b(1.07kg、5.79mol)を含有する有機溶液を添加した。緩衝化加水分解系を用いることで副生物が最小限に抑えられる。これをRTで2時間撹拌し、次いで有機層を取った。次に水層を濃縮してEtOHを除去した。生じた溶液に3:1MTBE/THF混合液(5.0L)を添加し、この溶液を10℃に冷却した。濃HCl(1.0L)、次にNaCl(500g)を添加した。有機層を回収し、次いで水層を3:1MTBE/THF(2x5.0L)で洗浄した。得られた合わせた有機層を粘性のある残渣になるまで揮散させ、次いでMTBE(40.L)をフラッシュした。インラインフィルターを介して、生じた溶液をろ過し、次いで1.7Lになるまで濃縮し、49℃に加熱して固形物を全て溶解させた。得られた溶液を45℃に冷却し、次いで結晶種を添加した。次に、40℃に冷却した後、スラリーが形成された。次いでn−ヘプタン(5.1L)を40℃で2時間にわたり添加した。次に、混合物を50分間にわたり5℃に冷却し、ろ過し、固形物をn−ヘプタン(1.0L)でリンスした。真空オーブン中で50℃で乾燥させた後、灰白色固体891.4g(17bから95.3%収率)を得た(99.3A%、97.9wt%)。16からの18の総収率は71.7%であった。
化合物17b(THPα−ケトエステル)から化合物18(THPα−ケト酸)
水(3.5L)、KOH(89%、486g、7.70mol)及びK2HPO4(435g、2.50mol)を含有する溶液に、THPα−ケトエステル17b(1.07kg、5.79mol)を含有する有機溶液を添加した。緩衝化加水分解系を用いることで副生物が最小限に抑えられる。これをRTで2時間撹拌し、次いで有機層を取った。次に水層を濃縮してEtOHを除去した。生じた溶液に3:1MTBE/THF混合液(5.0L)を添加し、この溶液を10℃に冷却した。濃HCl(1.0L)、次にNaCl(500g)を添加した。有機層を回収し、次いで水層を3:1MTBE/THF(2x5.0L)で洗浄した。得られた合わせた有機層を粘性のある残渣になるまで揮散させ、次いでMTBE(40.L)をフラッシュした。インラインフィルターを介して、生じた溶液をろ過し、次いで1.7Lになるまで濃縮し、49℃に加熱して固形物を全て溶解させた。得られた溶液を45℃に冷却し、次いで結晶種を添加した。次に、40℃に冷却した後、スラリーが形成された。次いでn−ヘプタン(5.1L)を40℃で2時間にわたり添加した。次に、混合物を50分間にわたり5℃に冷却し、ろ過し、固形物をn−ヘプタン(1.0L)でリンスした。真空オーブン中で50℃で乾燥させた後、灰白色固体891.4g(17bから95.3%収率)を得た(99.3A%、97.9wt%)。16からの18の総収率は71.7%であった。
HPLCアッセイ
カラム:Zorbax RX−C8、4.6mmx250mm;溶媒:50%CH3CN、50%0.25%HClO4;流速:1.0mL/分;温度:25℃;試料体積:5μL;波長:210nm(Ref 360、100);保持時間:α−ケト酸18:2.7分;α−ケトエステル17b:(broad)4.7分。
カラム:Zorbax RX−C8、4.6mmx250mm;溶媒:50%CH3CN、50%0.25%HClO4;流速:1.0mL/分;温度:25℃;試料体積:5μL;波長:210nm(Ref 360、100);保持時間:α−ケト酸18:2.7分;α−ケトエステル17b:(broad)4.7分。
(実施例4)
スルホンアミド酸
スルホンアミド酸
撹拌装置及びサーモカップル及びDean−Starkトラップを取り付けた5L丸底フラスコ中で、α−ケト酸18(185.0g、1.17mol)をスルホンアミド11(201.3g、1.06mol)と混合した。ジエチレングリコールジエチルエーテル(185mL)及びトルエン(1.3L)を添加し、次にメタンスルホン酸(5.5mL、85mmol)を添加した。ジエチレングリコールジエチルエーテルは、反応を通して溶液中で、トルエン中で非常に溶けにくい生成物を保持するために添加する、高沸点溶媒である。この混合物を28時間、LC分析によりモニタリングしながら還流加熱した(116から117℃)。一部のトルエンが反応中に失われた。次に、温度を110℃以上に維持しながら、得られた暗褐色溶液にトルエン(2.6L)を添加した。トルエン添加が終了に近づいた頃、種床が形成された。この混合物をゆっくりと3時間にわたり5℃に冷却し、この温度で1時間熟成させた。生じた固形物をろ過により単離し、トルエン(2x1.3L)でリンスした。変換が予想より低い場合は、生成物の損失を最小限に抑えつつ固形物から未反応出発物質を除去するためにさらなるトルエン洗浄液を使用することができる。生じた固形物を64時間風乾し、19を281g得た。母液及びリンスの損失は、生成物19 12.3g(3.5%)及び未反応スルホンアミド19.8g(9.8%)であった。次いで前記固形物(275g)をMeOH(825mL)中で50℃にて溶解させ、次に水(1.0L)を30分間にわたり、種床が形成されるまで添加した。30分間熟成させた後、さらなる水(925mL、)を添加し、混合物をRTに冷却した。固形物をろ過し、水(1.0L)で洗浄し、次いで一晩風乾し、水和物として物質280g(93.4wt%、KF=52200ppm)を得た。母液及びリンスの損失は、6.1g(2.2%)であった。EtOH(3.0L、KF〜300μg/mL)中で溶解させ、溶液のKFが〜600μg/mLになるまでこの溶液に無水EtOH(4.0L、KF〜50μg/mL)をフラッシュすることによりこの物質(278g)を乾燥させた。最終溶液は、〜1840mL EtOH(〜16.5wt%)であった。LCアッセイにより、この溶液中で19 256g(73%収率)が示された。除去した固体試料を含めて75%の収率である。
HPLCアッセイ
カラム:Zorbax RX−C8、4.6mmx250mm;溶媒:0から3分間:35%ACN、65%KH2PO4/K2HPO4緩衝液;3から5分間:60%ACN、40%KH2PO4/K2HPO4緩衝液;5から7分間:35%ACN、65%KH2PO4/K2HPO4緩衝液;流速:1.0mL/分;試料体積:5μL;波長:210nm
保持時間:α−ケト酸18:1.9分;スルホンエナミド酸19:2.2分;スルホンアミド11:5.8分。
カラム:Zorbax RX−C8、4.6mmx250mm;溶媒:0から3分間:35%ACN、65%KH2PO4/K2HPO4緩衝液;3から5分間:60%ACN、40%KH2PO4/K2HPO4緩衝液;5から7分間:35%ACN、65%KH2PO4/K2HPO4緩衝液;流速:1.0mL/分;試料体積:5μL;波長:210nm
保持時間:α−ケト酸18:1.9分;スルホンエナミド酸19:2.2分;スルホンアミド11:5.8分。
(実施例5)
化合物19(スルホンエナミド酸)から化合物8((R)−スルホンアミド酸)
触媒調製
化合物19(スルホンエナミド酸)から化合物8((R)−スルホンアミド酸)
触媒調製
窒素を満たしたグローブボックス(<10ppm O2)において、[(p−シメン)RuCl2]2(1.16g、1.90mmol)及び(R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン(2.11g、3.90mmol、2.05当量)を1L丸底フラスコ中で混合した。固形物に窒素脱気エタノール(234mL)及びDCE(130mL)を添加した。添加する順番はこの反応の結果に影響しないが、CDEを最初に添加する場合、生じる溶液がすぐに均一になる。溶液はこの時点では暗赤色/褐色である。このフラスコをセプタムで密封し、グローブボックスの外に持ち出し、加熱マントルに置いた。穏やかに窒素を流し、サーモカップルを溶液中に入れた。T=50℃まで穏やかに加熱し、50℃で1時間維持した。反応温度に到達したら、不透明な外観になるまで溶液を遮光した。1時間後、加熱を停止し、溶液をRTに冷ました。次いで窒素を満たしたグローブボックスにフラスコを再び移した。
水素化
窒素を満たしたグローブボックスにおいて(<10ppm O2)、[((R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)RuCl(p−シメン)]Cl(340mL、3.56mmol、0.54mol%、基質/触媒=187)の溶液を0.5Lステンレス鋼製容器(下記の図を参照のこと。)に移した。エタノール(100mL)を0.15Lステンレス鋼製容器に入れた。これら2個の容器を仕切るボール弁でこれらの2個の容器を連結した。
窒素を満たしたグローブボックスにおいて(<10ppm O2)、[((R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)RuCl(p−シメン)]Cl(340mL、3.56mmol、0.54mol%、基質/触媒=187)の溶液を0.5Lステンレス鋼製容器(下記の図を参照のこと。)に移した。エタノール(100mL)を0.15Lステンレス鋼製容器に入れた。これら2個の容器を仕切るボール弁でこれらの2個の容器を連結した。
19のエタノール溶液にTEA(34.4g、340mmol0.51当量)を添加した。TEAを添加する前に、19のエタノール溶液中の水含量を測定したところ、約1000ppmであった。水含量が高い場合、水素化の選択性に悪影響を及ぼすことが観察されている。真空を利用してこの溶液を1ガロンの撹拌オートクレーブに引き込み、次いでエタノール(300mL)でリンスした。次に窒素(x3)を用いてこの溶液を脱気した。触媒溶液を含有するステンレス鋼製容器を前記オートクレーブに可撓管を介して連結した。このオートクレーブを部分的減圧下に置き、触媒溶液をオートクレーブ中に引き込み、次いでEtOHでリンスした。撹拌しながらH2(500psig)3xを用いて溶液を脱気した。反応温度を30℃に上昇させた。リザーバーからの水素取り込みにより、反応進行をモニタリングした。最初の1.5時間は取り込みが非常に速く、3時間後には取り込みが見られなかった。反応終了は、HPLC分析により決定した。終了後、水素を放出し、反応物をポリジャグに排出した。容器をEtOH(1L)でリンスした。HPLCアッセイ収率を測定したところ97.2%となり、eeは96.9%であった。
HPLCアッセイ
カラム:Chiralpak AD−H、25cmx4.6mm;溶媒:90/10ヘプタン/IPA(0.4%トリエチルアミン、0.4%トリフルオロ酢酸);流速:1.0mL/分、40℃;試料体積:5μL;波長:224nm;保持時間:(S)−スルホンアミド酸8:16.95分;(R)−スルホンアミド酸8:21.54分、スルホンエナミド酸19:23.09分。
カラム:Chiralpak AD−H、25cmx4.6mm;溶媒:90/10ヘプタン/IPA(0.4%トリエチルアミン、0.4%トリフルオロ酢酸);流速:1.0mL/分、40℃;試料体積:5μL;波長:224nm;保持時間:(S)−スルホンアミド酸8:16.95分;(R)−スルホンアミド酸8:21.54分、スルホンエナミド酸19:23.09分。
シメン触媒調製は、当技術分野で公知である。そのプロセスに対する説明は、Mashina,K.ら、Journal of the Chemical Society,Chemical Comm.1989,vol.17、1208−1210頁及びTakaya,H.ら、Pure and Applied Chemistry 1990,vol62,Issue6、1135−1138頁で開示されている。
(実施例6)
Ru還元/%ee向上
Ru還元/%ee向上
ロータリーエバポレーター(50℃浴、29Hg)によりスルホンアミド酸8(436g、1.32mol、EtOH中)を〜1L体積に濃縮し、IPAc2.3Lを添加して一定体積で蒸発を行った。暗褐色の溶液をさらなるIPAcで2.6L体積に希釈し、1L IPAcでリンスした抽出装置に移した。1N HCl(680mL)を添加し(pH1.3まで)、ヘミ−トリエチルアミン塩を中和した。水層を取り(0.4%生成物損失)、有機層を水960mLで洗浄した(pH3、0.7%生成物損失)。IPAc溶液を1.5N KOH925mLとともに撹拌し、pHを10.4に調整した。透明な水層を回収し、不透明な層をSolka flocパッドに通してろ過し、水200mLでリンスした。合わせた水層をEcosorb C−941 220gとともに30分間撹拌し、溶媒フリット(medium frit)焼結ガラス漏斗に通してろ過した。樹脂を3x水(合計1.2L)でスラリー化してリンス(slurry rinsed)した。塩基性溶液(〜2.5L)をメタノール2.2Lと混合し(18℃から26℃まで発熱)、1:1濃HCl/H2O(210mL)を添加し、次いで濃HCl40mLを添加してpHを1に調整した。混合物を40℃に加熱した。結晶種を入れた後、スラリーが形成されなかったので、さらなる水(400mL)を40℃で5分間にわたり添加した。溶液に再び結晶種を入れたところ、スラリーが徐々に形成された。さらなる水(2.4L)を40℃で2時間にわたり添加した。混合物をゆっくりとRTまで冷まし、一晩熟成させた。生じたスラリーを4℃に冷却し、30分間熟成させ、ろ過し、3:1 H2O/MeOH(400mL)でリンスした。白色固体を2日間50℃の真空オーブンで乾燥させ、8を89%回収率で398g(98wt%、>99A%、1.3wt%水)得た。重金属は、Ru<3ppm及びFe<3ppmであり、光学的純度は99.5%eeであった。
(実施例7−16)
窒素を満たしたグローブボックス(<10ppm O2)において、エア抜き針付きの8mL隔壁キャップバイアル中でトシル−バリン基質23を無水エタノール(0.32mL)及びTEA(9.4mg、0.093mmol)と混合した。溶液を均一になるまで撹拌した。均一になったところで、触媒溶液(0.18mL、1.86x103mmol)を添加した。このバイアルをガラス製Fisher Prter水素化ボトル中に置いた。H2ガス(90psig)でこのボトルに圧をかけ、3回排気して脱気し、最終的に再びH2で90psigに圧をかけた。反応物を17時間周囲温度で撹拌した。Fisher Prterの圧を抜き、反応物をHPLC分析用にサンプリングした。アッセイ収率の測定値は>99%であり、鏡像体過剰率(ee)を測定したところ97.3%eeとなり、24の(R)−鏡像異性体に対して選択的であった。
基質の以下の表を、23に対して述べた方法と同様の方法で水素化した。
HPLCアッセイ:(HPLC分析は全て、規定のカラムとインラインで組み合わせた、Chiralpak AD−H Guardカラム(10mmx4.0mm、5μm)を用いて行った。)
A:Chiralpak AD−H、25cmx46mm、5μm、40℃、90/10ヘプタン/IPA(0.4%トリエチルアミン、0.4%トリフルオロ酢酸)、流速−1.0mL/分、検出=224nm
B:Chiralpak AD−H、25cmx4.6mm、5μm+Astec Chirobiotic V、10cmx4.6mm、40℃、90/10のヘプタン/IPA(0.4%トリエチルアミン、0.4%トリフルオロ酢酸)、流速−1.0mL/分、検出=224nm
C:Chiralpak AD−H、25cmx4.6mm、5μm、40℃、95/4/1 ヘプタン/IPA(0.4%トリエチルアミン、0.4%トリフルオロ酢酸)/EtOH、流速−10mL/分、検出=224nm
A:Chiralpak AD−H、25cmx46mm、5μm、40℃、90/10ヘプタン/IPA(0.4%トリエチルアミン、0.4%トリフルオロ酢酸)、流速−1.0mL/分、検出=224nm
B:Chiralpak AD−H、25cmx4.6mm、5μm+Astec Chirobiotic V、10cmx4.6mm、40℃、90/10のヘプタン/IPA(0.4%トリエチルアミン、0.4%トリフルオロ酢酸)、流速−1.0mL/分、検出=224nm
C:Chiralpak AD−H、25cmx4.6mm、5μm、40℃、95/4/1 ヘプタン/IPA(0.4%トリエチルアミン、0.4%トリフルオロ酢酸)/EtOH、流速−10mL/分、検出=224nm
IV-スルホニル−α−デヒドロアミノ酸の合成
(実施例8)
25.N−トルエンスルホニル−α−デヒドロバリン
25.N−トルエンスルホニル−α−デヒドロバリン
THF(150mL)中のエチル3−メチル−2−オキソブタノアート(15.0g、104.0mmol)に、LiOH・H2O(5.30g、125.0mmol)を添加した。これをRTで一晩撹拌し、次いで溶媒を揮散させた。生じた白色固体をMTBE(150mL)中でスラリー化し、0℃に冷却し、次いでHCl(12.1N、11.0mL)を添加した。生じた二相性物をrtに温め、次いでNa2SO4で飽和させた。無機固形物をろ過し、MTBE(50mL)で洗浄した。合わせた有機物を揮散させ、黄白色の油状物質を得た。この油状物質をトルエン(84mL)及びジエチレングリコールジエチルエーテル(12mL)及びp−トルエンスルホンアミド(14.2g、83.2mmol)中で溶解させ、次いでメタンスルホン酸(0.54mL、8.3mmol)を添加した。生じた混合物をDean−Starkで水を除去しながら24時間還流温度で加熱し、次いでrtに冷却した。生じた混合物をEtOAc(45mL)及び、水(150mL)中のNaHCO3(14.1g)と混合した。CO2発生及び溶解が完了したところで、水層を分離し、次いで有機層を水(45mL)中のNaHCO3(1.6g)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(2x45mL)で洗浄し、次いで0℃に冷却し、HCl(12.1N、15.4mL)で処理し、白色固体沈殿物を得て、ろ過及び乾燥を行い、粗製物質15.0gを得た。この物質をMeOH(45mL)中で溶解させ、次いでトルエン(100mL)を添加した。これを90℃に加熱し、MeOHを除去した。次いでn−ヘプタン(100mL)を2時間にわたり80℃でゆっくりと添加し、次いで0℃にゆっくりと冷却した。ろ過により、純粋な白色の物質12.0gを得た(54%収率)。
mp188.5−189.5℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)d7.67(d,2H,20.1Hz),7.32(d,2H,20.1Hz),2.42(s,3H),2.09(s,3H),1.79(s,3H);13C NMR(100MHz,DMSO−d6)166.8,146.9,142.8,138.6,129.6,126.9,122.1,22.1,21.4,21.3ppm。HRMS C12H14NO4Sに対する計算値(M−H):268.0644、実測値:268.0638。
(実施例9)
26.N−(4−メトキシ)ベンゼンスルホニル−α−デヒドロバリン
26.N−(4−メトキシ)ベンゼンスルホニル−α−デヒドロバリン
3−メチル−2−オキソ酪酸、ナトリウム塩(2.0g、14.2mmol)をMTBE(10mL)中でスラリー化し、0℃に冷却し、次いでHCl(12.1N、1.3mL)を添加した。生じた二相性物質をrtに温め、次いでNa2SO4で飽和させた。無機固形物をろ過し、MTBE(10mL)で洗浄した。合わせた有機物を揮散させ、黄白色の油状物質を得た。この油状物質をトルエン(14mL)及びジエチレングリコールジエチルエーテル(2mL)及びp−トルエンスルホンアミド(2.2g、11.6mmol)中で溶解させ、次いでメタンスルホン酸(0.08mL、1.2mmol)を添加した。Dean−Starkで水を除去しながら、生じた混合物を減圧下で還流温度(65℃)にて16時間加熱した。生じた混合物をEtOAc(25mL)及び、水(40mL)中のNaHCO3(2.0g)と混合した。CO2発生及び溶解が完了したところで、水層を分離し、次いで有機層を水(11mL)中のNaHCO3(0.2g)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(11mL)で洗浄し、次いで0℃に冷却し、HCl(12.1N、2.1mL)で処理し、白色固体沈殿物を得て、ろ過及び乾燥を行い、粗製物質0.45gを得た。この物質をシリカゲルに通し、EtOAcで溶出して、純粋な白色の生成物0.44gを得た(13%収率)。
mp162.5−163.5℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)d7.72(d,2H,22.2Hz),7.02(d,2H,22.7Hz),3.86(s,3H),2.09(s,3H),1.81(s,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)167.0,163.2,150.7,132.0,129.2,121.2,113.7,54.9,21.9,20.5ppm。HRMS C12H14NO5Sに対する計算値(M−H):284.0593、実測値:284.0591。
(実施例10)
27.N−(4−フルオロベンゼン)スルホニル−α−デヒドロバリン
27.N−(4−フルオロベンゼン)スルホニル−α−デヒドロバリン
3−メチル−2−オキソ酪酸、ナトリウム塩(5.0g、36.2mmol)をMTBE(25mL)中でスラリー化し、0℃に冷却し、次いでHCl(12.1N、3.1mL)を添加した。生じた二相性物質をrtに温め、次いでNa2SO4で飽和させた。無機固形物をろ過し、MTBE(25mL)で洗浄した。合わせた有機物を揮散させ、黄白色の油状物質を得た。この油状物質をトルエン(35mL)及びジエチレングリコールジエチルエーテル(5mL)及びp−トルエンスルホンアミド(5.1g、29.0mmol)中で溶解させ、次いでメタンスルホン酸(0.19mL、2.9mmol)を添加した。Dean−Starkで水を除去しながら、生じた混合物を還流温度で24時間加熱し、次いで5℃に冷却した。生じた固形物をろ過し、乾燥させ、粗製物質5.4gを得て、これをMeOH/水(16mL/38mL、)から再結晶化させ、純粋な白色の固体4.90gを得た(62%単離収率)。
mp172−173℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)d7.83−7.86(m,2H),7.22−7.27(m,2H),2.12(s,3H),1.87(s,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)166.6,166.3,163.7,151.6,136.7(2ピーク),129.9,129.8,120.8,115.5,115.3,22.0,20.4ppm。HRMS C11H11FNO4Sに対する計算値(M−H):272.0393、実測値:272.0398。
(実施例11)
28.N−(ベンジル)スルホニル−α−デヒドロバリン
28.N−(ベンジル)スルホニル−α−デヒドロバリン
3−メチル−2−オキソ酪酸、ナトリウム塩(5.0g、36.2mmol)をMTBE(25mL)中でスラリー化し、0℃に冷却し、次いでHCl(12.1N、3.1mL)を添加した。生じた二相性物質をrtに温め、次いでNa2SO4で飽和させた。無機固形物をろ過し、MTBE(25mL)で洗浄した。合わせた有機物を揮散させ、黄白色の油状物質を得た。この油状物質をトルエン(35mL)及びジエチレングリコールジエチルエーテル(5mL)及びα−トルエンスルホンアミド(4.90g、29.0mmol)中で溶解させ、次いでメタンスルホン酸(0.19mL、2.9mmol)を添加した。Dean−Starkで水を除去しながら、生じた混合物を還流温度で24時間加熱し、次いで5℃に冷却した。生じた固形物をEtOAc(25mL)及び、水(50mL)中のNaHCO3(4.8g)中で溶解させ、次いで水層を取り、有機層を水(20mL)中のNaHCO3(0.50g)で洗浄した。次に水層を0℃にて濃HCl(5.2mL、濃塩酸)で処理し、固形物を得て、これをトルエン/ヘプタンから再結晶化させ、白色固体4.0gを得た(51%収率)。
mp194−195℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)d7.45−7.47(m,2H),7.33−7.37(m,3H),4.43(s,2H),2.21(s,3H),2.02(s,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)167.2,151.4,130.7,129.7,128.0,127.8,121.3,59.0,22.5,20.6ppm。HRMS C12H14NO4Sに対する計算値(M−H):268.0644、実測値:268.0644。
(実施例12)
29.N−(プロピル−3−フェニル)スルホニル−α−デヒドロバリン
29.N−(プロピル−3−フェニル)スルホニル−α−デヒドロバリン
3−メチル−2−オキソ酪酸、ナトリウム塩(2.6g、18.8mmol)をMTBE(20mL)中でスラリー化し、0℃に冷却し、次いでHCl(12.1N、1.6mL)を添加した。生じた二相性物質をrtに温め、次いでNa2SO4で飽和させた。無機固形物をろ過し、MTBE(20mL)で洗浄した。合わせた有機物を揮散させ、黄白色の油状物質を得た。この油状物質をトルエン(20mL)及びジエチレングリコールジエチルエーテル(3mL)中で溶解させ、3−フェニルプロパン−1−スルホンアミド(3.0g、15.1mmol)次いでメタンスルホン酸(0.10mL、1.5mmol)を添加した。Dean−Starkで水を除去しながら、生じた混合物を還流温度にて18時間加熱し、次いでrtに冷却した。EtOAc(25mL)及び、水(50mL)中のNaHCO3(2.5g)を添加し、全ての物質が溶解するまでこれを撹拌した。水層を分離し、次いで有機層を水(10mL)中のNaHCO3(0.40g)で洗浄した。次に、合わせた水層をEtOAc(20mL)で洗浄した。水層を0℃に冷却し、次いでHCl(12.1N、2.8mL)を添加した。生じた油状物質を冷たいうちにEtOAc(2x50mL)に抽出した。有機層をシリカゲルのプラグに通し、次いで揮散させ、生じた固形物をトルエン(30mL)から再結晶化させて、純粋な物質2.87g(67%)を得た。
mp104.5−106℃。1H−NMR(400MHz,CDCl3)d7.27−7.31(m,2H),7.16−7.23(m,3H),5.84(s,1H),3.07−3.11(m,2H),3.74(t,2H,18.8Hz),2.30(s,3H),2.17−2.24(m,2H),2.16(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)170.2,159.6,140.2,128.5,128.3,126.3,119.5,52.8,34.2,25.1,25.0,22.6ppm。HRMS C14H18NO4Sに対する計算値(M−H):296.0957、実測値:296.2951。
(実施例13)
30.N−トルエンスルホニル−α−デヒドロシクロヘキシルグリシン
30.N−トルエンスルホニル−α−デヒドロシクロヘキシルグリシン
2−シクロヘキシル−2−オキソエタン酸(3.0g、19.2mmol)をトルエン(21mL)及びジエチレングリコールジエチルエーテル(3mL)中のp−トルエンスルホンアミド(2.63g、15.4mmol)と混合した。MSA(0.10mL、1.5mmol)を添加し、この混合物を還流温度で24時間加熱し、次いでrtに冷却した。生じた固形物をEtOAc(35mL)及び、水(60mL)中のNaHCO3(2.6g)と、全ての物質が溶解するまで混合した。水層を分離し、有機層を水(10mL)中のNaHCO3(0.40g)で洗浄した。次いで合わせた水層をEtOAc(20mL)で洗浄した。この水層を0℃に冷却し、次いでHCl(12.1N、3.1mL)で処理した。生じた固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗製物質4.45gを得た。次いで固形物をEtOAc/MeOH/N−ヘプタン(40mL/15mL/70mL)から再結晶化させ、純粋な白色の固体4.1gを得た(86%収率)。
mp221−222℃。1H−NMR(400MHz,CDCl3)d7.69(d,2H,20.8Hz),7.33(d,2H,20.0Hz),2.58−2.61(m,2H),2.41(s,3H),2.13−2.16(m,2H),1.48−1.60(m,4H),1.32−1.38(m,2H);13C NMR(100MHz,CD3OD)167.4,154.2,143.2,137.3,128.9,127.0,118.6,30.8,30.5,27.5,27.1,25.7,20.0ppm。HRMS C15H19NO4Sの計算値(M−H):308.0957、実測値:308.0953。
(実施例14)
31.N−(4−フルオロフェニル)スルホニル−α−デヒドロシクロヘキシルグリシン
31.N−(4−フルオロフェニル)スルホニル−α−デヒドロシクロヘキシルグリシン
2−シクロヘキシル−2−オキソエタン酸(3.0g、19.2mmol)をトルエン(21mL)及びジエチレングリコールジエチルエーテル(3mL)中のp−トルエンスルホンアミド(2.70g、15.4mmol)と混合した。MSA(0.10mL、1.5mmol)を添加し、この混合物を還流温度で28時間加熱し、次いでrtに冷却した。生じた固形物をEtOAc(35mL)及び、水(60mL)中のNaHCO3(2.6g)と、全ての物質が溶解するまで混合した。水層を分離し、有機層を水(10mL)中のNaHCO3(0.40g)で洗浄した。次いで合わせた水層をEtOAc(20mL)で洗浄した。この水層を0℃に冷却し、次いでHCl(12.1N、3.1mL)で処理した。生じた固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗製物質3.0gを得た。次いで固形物をトルエン/メタノールから再結晶化させ、白色固体2.8gを得た(58%収率)。
mp214−215℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)d7.83−7.88(m,2H),7.23−7.29(m,2H),2.61−2.65(m,2H),2.21−2.24(m,2H),1.55−1.59(m,4H),1.41−1.46(m,2H);13C NMR(100MHz,CD3OD)167.2,166.3,163.7,155.3,136.5(2ピーク),129.9(2ピーク),118.3,115.5,115.3,31.0,30.5,27.6,27.2,25.7ppm。HRMS C14H15FNO4Sに対する計算値(M−H):312.0706、実測値:312.0707。
(実施例15)
32.N−トルエンスルホニル−α−デヒドロアミノ酪酸
32.N−トルエンスルホニル−α−デヒドロアミノ酪酸
2−オキソ酪酸(10.0g、97.9mmol)を、トルエン(70mL)及びエチレングリコールジエチルエーテル(10mL)中の、p−トルエンスルホンアミド(13.4g、78.4mmol)及びMSA(0.51mL、7.8mmol)と混合した。この混合物を還流温度で28時間加熱し、次いでrtに冷却した。生じた固形物に、EtOAc(50mL)及び、水(150mL)中のNaHCO3(13.1g)を添加した。溶解が完了したところで、水層を分離し、有機層を水(50mL)中のNaHCO3(2.0g)で洗浄した。次いで合わせた水層をEtOAc(50mL)で洗浄し、次いで0℃に冷却し、12.1NのHCl(16.0mL)で処理した。生成物が結晶化しなかったので、素早くEtOAc(150mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、シリカゲル(150mL)に通し、暗褐色を取り除いた。生じた有機物を揮散させ、灰白色固体13.1gを得た。これをトルエン/N−ヘプタンから再結晶化させ、、次に再びトルエンから再結晶化させ、白色の固体9.1gを得た。母液中の物質をトルエンから再結晶化させ、さらに物質2.6gを得た。総収量は11.7gであった(59%収率)。
mp150.5−151℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)d7.69(d,2H,20.8Hz),7.32(d,2H,20.7Hz),6.92(q,1H,17.8Hz),2.41(s,3H),1.81(d,3H,17.8Hz);13C NMR(100MHz,CD3OD)165.8,143.4,138.9,137.4,128.9,127.0,126.8,20.0,13.3ppm。HRMS C11H12NO4Sに対する計算値(M−H):254.0487、実測値:254.0482。
(実施例16)
33.N−トルエンスルホニル−α−デヒドロロイシン
33.N−トルエンスルホニル−α−デヒドロロイシン
4−メチル−2−オキソペンタン酸、ナトリウム塩(5.0g、32.9mmol)をMTBE(25mL)中でスラリー化し、0℃に冷却し、次いでHCl(12.1N、3.0mL)を添加した。生じた二相性物質をrtに温め、次いでNa2SO4で飽和させた。無機固形物をろ過し、MTBE(25mL)で洗浄した。合わせた有機物を揮散させ、黄白色の油状物質を得た。この油状物質をトルエン(35mL)及びジエチレングリコールジエチルエーテル(5mL)中で溶解させ、α−トルエンスルホンアミド(4.50g、26.3mmol)、次いでメタンスルホン酸(0.17mL、2.6mmol)を添加した。Dean−Starkで水を除去しながら、生じた混合物を還流温度で24時間加熱し、次いで5℃に冷却した。生じた固形物をEtOAc(75mL)及び、水(100mL)中のNaHCO3(4.2g)と、全ての物質が溶解するまで混合した。次いで水層を分離し、有機層を水(20mL)中のNaHCO3(0.50g)で洗浄した。次に、合わせた水層をEtOAc(25mL)で洗浄した。この水層を0℃に冷却し、次いでHCl(12.1N、5.0mL)で処理した。生じた油状物質をEtOAc(2x50mL)に抽出し、次いで揮散させ、固形のオレフィン異性体の10:1混合物(1H−NMR分析による。)を得た。次いでこの固形物をトルエン/ヘキサンから再結晶化させ、白色固体4.2g(57%収率)を1種類の異性体として得た。
mp166.5−167.5℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)d7.69(d,2H,20.8Hz),7.32(d,2H,20.0Hz),6.56(d,1H,26.9Hz),2.86−2.93(m,1H),2.40(s,3H),0.95(d,6H,16.6Hz);13C NMR(100MHz,CD3OD)166.3,149.7,143.4,137.3,128.9,127.1,123.5,27.3,20.6,20.1ppm。HRMS C13H16NO4Sに対する計算値(M−H):282.0800、実測値:282.0805。
ラセミ及び非ラセミN−スルホニルアミノ酸の合成
ラセミアミノ酸誘導体
2つの方法のうち一方により、キラルHPLC分析に使用するラセミアミノ酸を調製した。収率は調べなかった。
ラセミアミノ酸誘導体
2つの方法のうち一方により、キラルHPLC分析に使用するラセミアミノ酸を調製した。収率は調べなかった。
方法A.NaOH(2当量)を用いて対応するDL−アミノ酸を水中で溶解させ、次いで塩化スルホニル(1当量)を添加することにより、ラセミ化合物34、35、36、37、38、41を調製した。反応終了後、混合物をHClにより酸性化し、生成物を高純度で水から結晶化させ、必要に応じて再結晶化させた。
方法B.メタノール中、室温で、10%Pd/C(25wt%)を用いて40psi、H2で、対応するデヒドロアミノエステルを水素化することにより、ラセミ化合物39、40、42を調製した。混入なく定量的収量で反応が進行した。生成物をセライトに通し、次いでシリカゲルに通してろ過を行うことにより単離し、極性不純物を除去した。
非ラセミアミノ酸
次の方法により非ラセミアミノ酸を調製した。収量は調べなかった。非ラセミの市販のアミノ酸をアセトン/水(1:1)中で0℃にてスラリー化し、次いでNaOH(2.0N、1当量)を添加して溶解させた。次に、ジイソプロピルエチルアミン(1.1当量)を添加し、次いで対応する塩化スルホニル(1.1当量)を添加した。反応物をrtに温め、次いでロータリーエバポレーターによりアセトンを除去した。生じた水を水で希釈し、次いでCl(2N、1当量)を添加した。純粋な誘導化アミノ酸を水から単離し、次いで結晶化させ、クロマトグラフィーにかけて高純度にした。
次の方法により非ラセミアミノ酸を調製した。収量は調べなかった。非ラセミの市販のアミノ酸をアセトン/水(1:1)中で0℃にてスラリー化し、次いでNaOH(2.0N、1当量)を添加して溶解させた。次に、ジイソプロピルエチルアミン(1.1当量)を添加し、次いで対応する塩化スルホニル(1.1当量)を添加した。反応物をrtに温め、次いでロータリーエバポレーターによりアセトンを除去した。生じた水を水で希釈し、次いでCl(2N、1当量)を添加した。純粋な誘導化アミノ酸を水から単離し、次いで結晶化させ、クロマトグラフィーにかけて高純度にした。
ラセミ及び非ラセミアミノ酸誘導体に対するデータ
(実施例17)
34.N−トルエンスルホニルバリン
34.N−トルエンスルホニルバリン
mp149−150.5℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)d7.72(d,2H,20.9Hz),7.33(d,2H,21.7Hz),3.61(d,1H,14.0Hz),2.41(s,3H),1.99−2.04(m,1H),0.94(d,3H,17.0Hz),0.89(d,3H,17.1Hz);13C NMR(100MHz,CD3OD)172.8,143.1,137.7,129.0,126.8,61.3,30.9,20.0,18.1,16.6ppm。HRMS C12H16NO4Sに対する計算値(M−H):270.0800、実測値:270.0803。
(実施例18)
35.N−(4−OMeベンゼン)スルホニルバリン
35.N−(4−OMeベンゼン)スルホニルバリン
mp116.5−117.5℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)d7.77(d,2H,22.6Hz),7.02(d,2H,22.5Hz),3.86(s,3H),3.52(d,1H,12.9Hz),3.32(m,1H),0.94(d,3H,17.0Hz),0.87(d,3H,17.0Hz);13C NMR(100MHz,CD3OD)174.7,162.8,132.1,128.9,113.6,61.9,54.7,31.0,18.4,16.6ppm。HRMS C12H16NO5Sに対する計算値(M−H):286.0749、実測値:286.0749。
(実施例19)
36.N−(4−Fベンゼン)スルホニルバリン
36.N−(4−Fベンゼン)スルホニルバリン
mp132−133℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(m,2H),7.25(m,2H),3.65(d,1H,14.0Hz),1.99−2.10(m,1H),0.96(d,3H,17.0Hz),0.90(d,3H,17.1Hz);13C NMR(100MHz,CD3OD)172.7,166.1,163.6,137.0,136.9,129.7,129.6,115.6,115.3,61.3,30.9,18.2,16.6ppm。HRMS C11H13FNO4Sに対する計算値(M−H):274.0549、実測値:274.0552。
(実施例20)
37.N−(ベンジル)スルホニルバリン
37.N−(ベンジル)スルホニルバリン
mp120−121.50℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)7.42(m,2H),7.34(m,3H),4.31(m,2H),3.75(d,2H,13.0Hz),2.09(m,1H),0.98(d,3H,17.1Hz),0.91(d,3H,17.1Hz);13C NMR(100MHz,CD3OD)173.6,130.8,129.7,128.2,128.1,61.8,59.1,31.1,18.2,16.8ppm。HRMS C12H16NO4Sに対する計算値(M−H):270.0800、実測値:270.0804。
(実施例21)
38.N−(3−フェニルプロピルスルホニル)バリン
38.N−(3−フェニルプロピルスルホニル)バリン
mp151−152℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)d7.26−7.30(m,2H),7.16−7.22(m,3H),3.77(d,1H,13.4Hz),2.98−3.02(m,2H),2.71−2.75(m,2H),2.03−2.20(m,3H),1.0(d,3H,17.0Hz),0.93(d,3H,17.1Hz);13C NMR(100MHz,CD3OD)173.6,140.6,128.0(2ピーク),125.7,61.3,52.1,33.7,30.7,25.0,18.3,16.5ppm。HRMS C14H20NO4Sに対する計算値(M−H):298.1113、実測値:298.1112。
(実施例22)
39.N−(トルエンスルホニル)シクロヘキシルグリシン
39.N−(トルエンスルホニル)シクロヘキシルグリシン
mp182−1840℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)d7.72(d,2H,20.8Hz),7.33(d,2H,20.1Hz),3.61(d,1H,14.8Hz),2.41(s,3H)1.56−1.75(m,6H),0.97−1.28(m,5H);13C NMR(100MHz,CD3OD)172.7,143.0,137.7,129.0,126.8,60.7,40.4,29.2,27.9,25.6,25.5(2ピーク),19.9ppm。HRMS C15H20NO4Sに対する計算値(M−H):310.1113、実測値:310.1111。
(実施例23)
40.N−(4−Fベンゼンスルホニル)シクロヘキシルグリシン
40.N−(4−Fベンゼンスルホニル)シクロヘキシルグリシン
mp143−145℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87−7.91(m,2H),7.23−7.27(m,2H),3.64(d,1H,14.8Hz),1.57−1.76(m,6H),1.00−1.32(m,5H);13C NMR(100MHz,CD3OD)172.6,166.1,163.6,137.0(2ピーク),129.7,129.6,115.3(2ピーク),60.8,40.3,29.3,27.8,25.6,25.5ppm。HRMS C14H17NO4Sに対する計算値(M−H):314.0862、実測値:314.0861。
(実施例24)
41.N−(トルエンスルホニル)アミノ酪酸
41.N−(トルエンスルホニル)アミノ酪酸
mp133.5−135.5℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(d,2H,16.6Hz),7.34(d,2H,20.1Hz),3.72(m,1H),2.41(s,3H),1.72−1.77(m,1H),1.59−1.66(m,1H),0.90(t,3H,18.3Hz);13C NMR(100MHz,CD3OD)173.2,143.1,137.8,129.0,126.7,57.0,25.9,20.0,8.7ppm。HRMS C11H14NO4Sに対する計算値(M−H):256.0644、実測値:256.0648。
(実施例25)
42.N−(トルエンスルホニル)ロイシン
42.N−(トルエンスルホニル)ロイシン
mp122−123℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(d,2H,20.8Hz),7.34(d,2H,20.0Hz),3.80(m,1H),2.41(s,3H),1.66−1.78(m,1H),1.48(m,2H),0.89(d,3H,16.8Hz),0.81(d,16.4Hz);13C NMR(100MHz,CD3OD)174.3,143.3,137.9,129.2,126.9,54.4,41.8,24.2,21.9,20.4,20.2ppm。HRMS C13H18NO4Sに対する計算値(M−H):284.0957、実測値:284.0957。
(実施例26)
(2R)−2−{[(4−フルオロ−3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−N−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド
(2R)−2−{[(4−フルオロ−3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−N−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド
スルホンアミド酸8をTHF3.2L(4体積)中で溶解させた。この水のレベル(KF=2400μg/mL)は、固体8中に水が存在するため高かった。さらなるTHF(4L)を添加し、溶液を最初の体積までバッチ濃縮した(KF=1200μg/mL)。苛性スクラバー(caustic scrubber)を反応フラスコに連結した。DMF(18.5mL)を添加し、溶液を−15℃ドライアイス/アセトンで5.0℃に冷却し、〜5.0℃で20分間にわたり塩化オキサリル248mLを滴下漏斗から添加した。混合物を2時間熟成させ、その後、全体を−42℃に冷却し、50wt%NH2OH水溶液790mLを開口部から注ぎ込んだ。生じた反応物は発熱性であり、バッチ温度が35℃にすぐに上昇、その後低下した。混合物を水630mLで希釈し、濃HCl410mLを添加してpHを4.5に調整した。水100mLとともにEtOAc(9.5L)を添加し、混合物を45℃に温めて、存在する固形物を溶解させた。この混合物を抽出器に移し、水層を取り、有機層を水960mLで洗浄した。この有機層をSolka flocのパッドに通し、次いで22L丸底フラスコ中で4Lまでバッチ濃縮した。EtOAc13Lを添加しながら蒸発を続け、THFを除去した。この蒸留中に粘性のある固形の混合物が生じ、よく混合し続けるために〜9L体積が必要であった。スラリーを70℃に加熱し、3時間熟成させた。n−ヘプタン(8.2L)を2時間にわたり添加し、混合物を70℃で1時間熟成させ、冷まし、一晩熟成させた。スラリー(25℃)をろ過し(ろ過ポット)、1:1のEtOAc/n−ヘプタン4Lでリンスした。固形物を5時間窒素下で乾燥させ、次いで3個のトレイに移し、2日間40℃で乾燥させ、生成物783g(99.6wt%,99.9A%,94.4%収率)を得た。
(実施例27)
CBZ−エナミドエステル(3)の形成
CBZ−エナミドエステル(3)の形成
−20℃で、テトラメチルグアニジン(1.91g、16.6mmol)を、無水THF(7.5mL)中のN−(ベンジルオキシカルボニル)−α−ホスホノグリシントリメチルエステル1(5.00g、15.09mmol)の溶液に添加した。−20℃で1時間撹拌した後、THF(2mL、)中のテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン2(1.89g、16.6mmol)の溶液を添加した。冷却浴を取り外し、混合物をRTで1日撹拌した。アッセイ収率は82%であった。反応混合物をEtOAc25mLで希釈し、0.1N HCl2x25mL及び塩水50mLで洗浄した。洗浄に対する損失は1%であった。有機層を濃縮し、残渣を60℃にてトルエン20mL中で溶解させた。RTにゆっくりと冷ましてスラリーを得て、これを氷浴上でさらに冷却し、3時間熟成させた。固形物をろ過し、冷トルエン4mLで洗浄し、乾燥後、CBZ−エナミドエステル3 3.27gを得た(71%収量)。母液損失は9%であった。3の回収率90%で、固形物をトルエンから再結晶化させた。
mp=112℃。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ7.36-7.27(m,br,5H),6.13(s,1H),5.14(s,2H),3.75(m,br,7H),2.92(m,2H),2.43−2.40(t,2H,J=11Hz);13C−NMR(CDCl3,100MHz):δ165.1,154.9,146.9,136.0,128.5,128.3,128.1,119.5,68.2,67.9,67.3,51.9,32.0.31.2。C16H19NO5に対する分析計算値:C、62.94;H、6.27;N、4.59。実測値:C、62.77;H、6.20;N、4.47。
(実施例28)
CBZ−アミノエステル(4)への不斉水素化
CBZ−アミノエステル(4)への不斉水素化
CBZ−エナミド3(5.00g、16.4mmol)をMeOH(180mL、N2を用いてスイープして酸素を排除)中で溶解させ、脱気した(真空/N2充填サイクル)。触媒、(+)−1,2−ビス((2R,5R)−2,5−ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(100mg、0.16mmol、Stremカタログ番号45−0171)をN2ブランケット下で添加した。45psiH2下で混合物をParr装置中で15時間振盪した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させて、無色の油状物質としてCBZ−アミノエステル4 5.0g(>95%未補正収率)を得た。90psiH2で100gスケールアップ反応を行い、>99%eeであった。
注記:水素化を成功裡に行うために、純粋なCBZ−エナミドエステル3を使用する必要がある。
1H−NMR(CDCl3,500MHz):δ1.47(m,3H),1.55(m,1H),2.03(m,1H),3.36(m,2H),3.76(s,3H),3.98(m,2H),4.35(m,1H),5.11(s,2H),5.32(d,J=9Hz,1H),7.4(m,5H)。
(実施例29)
アミノエステル塩(5)への水素添加分解
アミノエステル塩(5)への水素添加分解
Pd/CにおいてMeOH中でアミノエステル4を水素化し、アミノエステルをその結晶HCl塩5として単離した。
mp=143℃。1H−NMR(d6DMSO,400MHz):δ8.81(s,3H),3.83(m,3H),3.73(s,3H),3.22(t,J=11Hz,2H),2.10(m,1H),1.57(t,J=14Hz,2H),1.45(dq,J=4,12Hz,1H),1.26(dq,J=4,12Hz,1H)。13C−NMR(d6DMSO,100MHz):δ28.2,28.7,36.4,52.9,56.5,66.8,66.9,169.2。C8H16ClNO3に対する分析計算値:C、45.83;H、7.69;N、6.68。実測値:C、45.38;H、7.84;N、6.47。
(実施例30)
塩化スルホニル/一級スルホンアミド合成
段階1:スルホン酸ナトリウム(7)へのスルホン化
塩化スルホニル/一級スルホンアミド合成
段階1:スルホン酸ナトリウム(7)へのスルホン化
濃硫酸(80mL、1.47mol)をRTでo−フルオロトルエン6(55.07g、0.500mol)を含有するフラスコに添加した。混合物をゆっくりと〜80℃に30分間にわたり撹拌しながら加熱し(この反応は発熱性であり、>80℃になること(これにより着色した生成物が生じる。)を避けるために徐々に加熱することを推奨する。)。生じた油状物質を80℃で3時間、SM6の残留量が<0.7%Aになるまで撹拌した。冷水を用いて反応混合物を反応停止させた(500mL、添加開始すると内部温度が110℃に短時間で上昇し、水を全て添加した後、急激に50℃に低下した。)アセトニトリル(55mL、)、次いで固形NaCl(135g、2.31mol)を添加した。混合物を75℃に加熱して固形物を全て溶解させ、次いで72℃に冷却し、この温度で結晶種を添加した(7を100mg)。70℃で固形物が徐々に形成された。スラリーをRTに2時間にわたり冷却し、0.5時間<4℃に冷却した。固形物をろ過し、20%NaCl水溶液(165mL)でリンスし、50℃の真空オーブン中で乾燥させ、111.3g(85%収率、99.8A%,80.6wt%純度)のスルホン酸ナトリウム7を得た。
注記:幾何異性体7aが1.5%存在し、HPLCアッセイにおいて7とともに共溶出した。
mp=分解370℃。1H−NMR(400MHz,D2O):δ2.23(s,3H),7.10(t,J=9.2Hz,1H),7.54〜7.63(m,2H)。13C−NMR(100MHz,D2O):δ13.6(d,J=1.9Hz),115.2(d,J=23.4Hz),125.0(d,J=9.4Hz),126.0(d,J=18.5Hz),128.8(d,J=6.1Hz),138.0(d,J=3.2Hz),162.5(d,J=248Hz)。
段階2:塩化スルホニル(8)への塩素化
RTでMTBE(474mL)及びDMF(7.9mL)にスルホン酸ナトリウム7(79.0g、80.6wt%純度、300mmol)を添加した。得られたスラリーにSOCl2(53.8g、450mmol)を添加した。混合物を40℃に温め、残留しているSM7が<1.7%Aになるまで3時間撹拌した。冷水(237mL)を用いてこの反応を停止させ、5分間撹拌し、静置した。水層を取り、有機層を10%NaCl(2x237mL)で洗浄し、濃縮して、淡黄色の油状物質として塩化スルホニル8を得た(63.6g、1.5%幾何異性体8a)。これをヘプタン(90mL)中で希釈し、RTで8とともに結晶種を入れ、スラリーを得た(注:あるいは、MTBE中の8の溶液をヘプタンに溶液交換(<2%のMTBEが残留)し、90mLに濃縮することができる。)。このスラリーを2時間にわたり<3℃に冷却した(注:急冷すると、フラスコの壁面に固形沈殿物が生じる。)。固形物をろ過し、RTで真空乾燥させ、55.4g(88%収率、>99.9A%、98.9wt%純度)の塩化スルホニル8を得た。ML損失は9%であった。
mp=36℃。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ2.40(d,J=2.0Hz,3H),7.22(t,J=8.7Hz,1H),7.87〜7.94(m,2H)。13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ14.5(d,J=3.2Hz),116.4(d,J=24.6Hz),127.2(d,J=9.8Hz),127.5(d,J=19.2Hz),130.7(d,J=6.8Hz),139.7(d,J=3.2Hz),165.0(d,J=258Hz)。C7H6ClFO2Sに対する分析計算値:C、40.30;H、2.90;S、15.37。実測値:C、40.41;H、2.71;S、15.48。
段階3:塩化スルホニル(8)からのスルホンアミド(11)の調製
上記の緩徐な逆付加(reverse addition)手順からの油状の塩化スルホニル2(19.70g、94.2wt%純度、88.9mmol)をMTBE125mL中で溶解させた。水酸化アンモニウム溶液(28%、16mL)及び水(16mL)を添加した。HPLCにより2がないことが示されるまで、混合物を1.5時間撹拌した。H2SO4(1M、40mL)を添加し、水層を取った。有機層を10%KHCO350mL、次いで10%塩水50mLで洗浄した。有機溶液を50mLに濃縮し、濃縮液を45℃に加熱した。45℃でヘプタン(20mL)を添加した。溶液に結晶種を入れたところ、スラリーが形成された。さらなるヘプタン(80mL)を2時間にわたり45℃で添加した。生じたスラリーをRTに1時間冷却し、次に、<5℃に冷却し、<5℃で20分間熟成させた。ろ過して、結晶性固体を得て、ケーキを1:2のMTBE/ヘプタン30mLでリンスした。真空オーブン乾燥後、スルホンアミド7 16.06gを白色の結晶性固体として得た。HPLCによると、固形物は99.6A%及び〜100wt%(基準に対して)純度であった。生成物中に幾何異性体7aは存在しなかった。2からの7の収率は95%であった。
(実施例31)
スルホンアミドエステル(9)へのカップリング
スルホンアミドエステル(9)へのカップリング
アミノエステル塩5(50g、238mmol)をTHF(300mL)中で懸濁し、DIEA(87.2mL、501mmol)を添加し、次いでTHF(170mL)中の塩化スルホニル8(49.8g、238mmol)の溶液を10分間にわたり添加した(RTから37℃まで発熱した。)。混合物を40℃で13時間撹拌し、次いで冷まし、一晩熟成させた。反応混合物をIPAc(300mL)及び水(200mL、)で希釈し、1N HCl(30mL)でpH3−4に調整した。水層を取り、有機層を水(200mL)で洗浄した。有機層を400mLに濃縮し、IPAc(3x300mL)を用いて蒸発させた。生じたスラリー(420mL)を82℃に加熱して固形物を溶解させ、75℃に冷却したところ、結晶が観察された。このスラリーを13℃/時間で冷却し、次いでヘプタン(840mL)を〜2時間にわたり添加し、スラリーを一晩撹拌した。固形物をろ過し、2:1のヘプタン/IPAc(60mL)でリンスし、40℃のオーブン中で乾燥後、スルホンアミドエステル9 75.9g(92%収率、99.7A%純度、>99%ee)を得た。
mp=145℃。1H−NMR(d6DMSO,400MHz):δ8.31(d,J=9Hz,1H),7.68(d,J=1Hz,1H),7.60(m,1H),7.33(t,J=9Hz,1H),3.79(m,2H),3.63(t,J=9Hz,1H),3.37(s,3H),3.17(m,2H),2.28(s,3H),1.80(m,1H),1.48(d,J=13Hz,1H),1.26(m,2H),1.16(dq,J=4.12Hz,1H)。13C−NMR(d6DMSO,100MHz):δ14.4(d,J=3.2Hz),28.8,29.1,37.3,51.9,60.6,66.7,67.0,116.0(d,J=23.8Hz),125.8(d,J=18.6Hz),127.1(d,J=9.5Hz),130.5(d,J=6.3Hz),137.1(d,J=3.2Hz),162.9(d,J=250Hz),171.1。C15H20FNO5Sに対する分析計算値:C、52.16;H、5.84;N、4.06。実測値:C、52.21;H、5.78;N、4.00。
Claims (12)
- 式I又はIa:
R3は、(CH2)nC6−10アリール、(CH2)nC5−10ヘテロアリール又は(CH2)nC5−10ヘテロシクリル、O(CH2)nC5−10ヘテロシクリル(該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、1個から3個のRa基で場合によっては置換されている。)を表し;
Raは、C1−6アルキル、ハロゲン、OH、アリール(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルキル、ニトロ、アミノ、モノ又はジ−N−(C1−6)アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ及びジ−N−(C1−6)アルキルカルバモイル、(C1−6)アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルフィニル、(C1−6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−6)アルキルを表し;及び
Zは、C(O)又はS(O)2を表し;
Yは、OR4又はNHOHを表し;
R4は、H又はC1−4アルキルを表し;
nは、0から4であり;
R1及びR2は、水素、C6−10アリール又はC1−8アルキルを独立に表すか、又は、R1及びR2は、組合わされて、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール又はC5−11ヘテロシクリル(該アリール及びヘテロシクリルは、場合によっては1個から3個のRa基で置換されており、及び該アルキルは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C6−10アリール、ハロゲン、カルボニルからなる群から選択される1個から3個の基で場合によっては置換されているか、又は直接へテロ原子が結合している。)を表す。)
であって、金属触媒及び配位子の存在下で、式II:
- 金属触媒がイリジウム、ルテニウム又はロジウムであり、配位子がホスフィン配位子である、請求項1に記載の方法。
- ホスフィン配位子が、TetraMe−BITIOP(TMBTP)、(S)−BINAP、(S)−Me−f−Ketalphos及び(R,R)−Et−Ferrotane、(R)−xylBINAP、(R)−phanephos、(S)−Binaphane、(R)−xylPhanephos、(R,S)−Tangphos、(S)−Me−BoPhoz、(S,S)−Norphos、(R,R)−Me−DuPhos、(R,S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジシクロヘキシルホスフィン)、((R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン))、(R)−(S)−((ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−3,5−ジメチルフェニルホスフィン)、(S)−(R)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジシクロヘキシルホスフィン)、((S)−(R)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン))及び(S)−(R)−((ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−3,5−ジメチルフェニルホスフィン)からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 金属触媒が、[(p−シメン)RuX2]2、RuCl2(DMF)X、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(NBD)Cl]2、[Rh(COD)2]X、Rh(acac)(CO)2、Rh(エチレン)2(acac)、Rh(CO)2Cl2、Ru(RCOO)2(ジホスフィン−R=アルキル又はアリール)、Ru(メタリル)2(ジホスフィン)、Ru(COD)(メタリル)2、RuCl2(COD)、RuX2(ジホスフィン)、Ru(アレーン)X2、[Ir(COD)Cl]2、[Ir(COD)2]X(ここでX=ハロゲン、BF4、CIO4、SbF6、CF3SO3、PF6である。)からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 金属触媒及び配位子が、((R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)(COD)RhBF4、((R,R)−Me−BPE)Rh(COD)OTf、[((R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)RuCl(p−シメン)]Cl、[((−)−TMBTP)RuCl(p−シメン)]Cl、((S)−(R)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)RuCl(p−シメン)]Cl、[((+)−TMBTP)RuCl(p−シメン)]Cl、((R)−BINAP)Ru(p−シメン)Cl]Cl、[(s)−Tol−BINAP)RuCl2 *Et3N]2、((S)−BINAP)RuCl2及び((R,R)−Me−Duphos)Rh(COD)BF4からなる群から選択される錯体として添加される、請求項1に記載の方法。
- 金属触媒−配位子錯体が、[((R)−(S)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィン)RuCl(p−シメン)]Cl、[(S)−(R)−((ジフェニルホスフィノ)フェロセニル−エチルジ−t−ブチルホスフィンRuCl(p−シメン)]Cl、[((−)−TMBTP)RuCl(p−シメン)]Cl又は[((+)−TMBTP)RuCl(p−シメン)]Clである、請求項5に記載の方法。
- 水素化が、H2、D2又はT2を用いて、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン及びt−n−ブチルアミンからなる群から選択される塩基の存在下で、約0℃から約60℃の温度にて、約0.1%から約0.5%の、式IIの化合物に対する金属触媒のモル比で、場合により行われる、請求項1に記載の方法。
- (1)メタンスルホン酸、pTsOH、CSA、PhSO3H、リン酸、TFA、AcOH、H2SO4、HCl及びPOCl3からなる群から選択される酸の存在下で、式IV:
(2)約1時間から約30時間、約100℃から約125℃の温度に加熱して式VI:
(3)金属触媒及び配位子の存在下で式VIの化合物を不斉水素化して式III又はIIIaの化合物(式中、
R3は、(CH2)nC6−10アリール、(CH2)nC5−10ヘテロアリール又は(CH2)nC5−10ヘテロシクリル、O(CH2)nC5−10ヘテロシクリル(該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、1個から3個のRa基で場合によっては置換されている。)を表し;
Yは、OR4又はNHOHを表し;
nは、0から4であり;
Raは、C1−6アルキル、ハロゲン、OH、アリール(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルキル、ニトロ、アミノ、モノ又はジ−N−(C1−6)アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ及びジ−N−(C1−6)アルキルカルバモイル、(C1−6)アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルフィニル、(C1−6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−6)アルキルを表し;
R4aは、H、C1−4アルキル、マグネシウム、リチウム又はナトリウムを表し;及び
R4は、H又はC1−4アルキルを表す。)を生成させること、
を含む、式III又は式IIIa:
- R4が水素であり、強塩基が、iPrMgCl、PrMgCl、EtMgCl、MeMgCl、LDA、Mgジイソプロピルアミド及び水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化リチウムからなる群から選択され、該強塩基が、約−20℃から約5℃の温度で添加され;シュウ酸塩が、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチルであり、約−30℃から約0℃の温度で添加され、酸が、TFA、HCl及びH2SO4からなる群から選択され、及び第二の塩基が、NaOH、LiOH及びKOHからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- (1)式IXa、IXbの化合物又はこれらの混合物:
(2)式VIII、VIIIaの化合物、医薬的に許容されるこの塩もしくはその混合物(ここで、P*は酸である。);
(3)トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、NaOH、LiOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3からなる群から選択される塩基の存在下で、式VIIIもしくはVIIIaの化合物又はこれらの混合物を式IX:
(4)式III又はIIIaの化合物(式中、
R3は、(CH2)nC6−10アリール、(CH2)nC5−10ヘテロアリール又は(CH2)nC5−10ヘテロシクリル、O(CH2)nC5−10ヘテロシクリル(該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、1個から3個のRa基で場合によっては置換されている。)を表し;
YはOR4又はNHOHを表し;
nは、0から4であり;
Raは、C1−6アルキル、ハロゲン、OH、アリール(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルキル、ニトロ、アミノ、モノ又はジ−N−(C1−6)アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ及びジ−N−(C1−6)アルキルカルバモイル、(C1−6)アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルフィニル、(C1−6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−6)アルキルを表し;及び
R4aは、H、C1−4アルキル、マグネシウム、リチウム又はナトリウムを表し;
R4は、H又はC1−4アルキルを表す。)を生成させるために、カップリングされた化合物を加水分解及び精製することと、
を含む、式III、式IIIaの化合物又はこれらの混合物、
- 酸が、HCl、酢酸、HI、HBr、TFA、PTSA及びHBF4からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
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