WO2004011449A2 - Verfahren zur herstellung von phenylalanin-derivaten - Google Patents

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WO2004011449A2
WO2004011449A2 PCT/EP2003/008230 EP0308230W WO2004011449A2 WO 2004011449 A2 WO2004011449 A2 WO 2004011449A2 EP 0308230 W EP0308230 W EP 0308230W WO 2004011449 A2 WO2004011449 A2 WO 2004011449A2
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cyanophenylalanine
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Katja Wosikowski-Buters
Stefan Sperl
Joachim Sommer
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Wilex Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Definitions

  • the invention relates to an improved process for the preparation of 3-amidino or 3-guanidinophenylalanine derivatives, in particular of triisopropylphenyl-sulfonyl-substituted 3-amidino or 3-guanidino-phenylalanine derivatives.
  • the present invention relates to novel urokinase inhibitors of the general formula I derived from 3-amidino- or 3-guanidinophenylalanine, X
  • X is an amidino or guanidino group
  • R 1 is a group of the formula
  • R 2 is a phenyl radical optionally substituted, for example, with C 6 -C 6 alkyl, C 6 -C 6 alkoxy, hydroxyl, carboxyl, sulfonyl, nitro, cyano, oxo or / and halogen-substituted phenoxy or benzyloxycarbonyl radical
  • R 2 is a phenyl radical optionally substituted, for example, with C 6 -C 6 alkyl, C 6 -C 6 alkoxy, hydroxyl, carboxyl, sulfonyl, nitro, cyano, oxo or / and halogen, such as, for example, phenyl, 4-methylphenyl, 2, 4,6-trimethylphenyl, 2,4,6-triisopropylphenyl, 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl,
  • R 3 is H or branched or unbranched C, -C 4 alkyl and n is 0 or 1,
  • ZN or CR 9 means, wherein R 9 is H or branched or unbranched CC ⁇ alkyl, and their preparation.
  • the compounds can also be used as salts, preferably as physiologically acceptable acid salts, e.g. as salts of mineral acids, particularly preferably as hydrochlorides, or as salts of suitable organic acids.
  • Z represents CH are also preferred.
  • the compound of the formula (I) is particularly preferably N ⁇ - (2,4,6-triisopropylphenylsulfonyl) -3-amidino- (D, L) -phenylalanine-4-ethoxycarbonyl-piperazide, N ⁇ - (2 , 4,6-Triisopropyl-phenylsulfonyl) -3- guanidino- (D, L) -phenylalanine-4-ethoxycarbonyl-piperazide, umdiel_ enantiomers thereof or pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
  • an N-acyl-protected amino malonic acid diester in particular an N-acetyl-protected amino malonic acid diester, such as, for example, diethyl acetamido-malonic acid, is used.
  • the use of the acetyl-estimated diester is preferred since the corresponding acetylphenylalanine can be converted into isomerically pure intermediates in the further synthesis.
  • the starting materials 3-cyanobenzyl bromide and the N-protected aminomalonate are commercially available and can be converted into an N-protected 3-cyanophenylalanine in high yield.
  • a sterically hindered phenylsulfonyl halide in particular TIPPS-CI
  • an essentially qualitative separation of the undesired phenylsulfonyl hydroxide, in particular TIPPS-OH is achieved in a simple manner.
  • Suitable substituents on the phenylsulfonyl halide are, for example, one or more in particular C T -Cg alkyl radicals, which in turn can be substituted one or more times, for example with halogen (eg trichloromethyl, trifluoromethyl), C 1 -C 6 alkoxy radicals or / and halogens.
  • halogen eg trichloromethyl, trifluoromethyl
  • 3-cyanophenylalanine in particular the (L) -3-cyanophenylalanine, becomes an N-protected derivative, for example a tBOC protected derivative.
  • the reaction then takes place with a piperazine derivative, for example ethoxycarbonylpiperazide, to form an N-protected 3-cyanophenylalanine piperazide.
  • this product is then reacted with an optionally substituted, for example a sterically hindered, phenylsulfonyl halide, in particular TIPPS-CI.
  • This reaction does not take place via the formation of the by-product TIPPS-OH and therefore does not require any additional purification steps for the desired product.
  • 3-cyanophenylalanine in particular (L) -3-cyanophenylalanine
  • a quaternary ammonium hydroxide compound such as, for example, benzyltrimethylammonium hydroxide (Triton B)
  • Triton B benzyltrimethylammonium hydroxide
  • This product is then treated with an optionally substituted, e.g. a sterically hindered phenylsulfonyl halide, in particular TIPPS-CI, without significant formation of the by-product TIPPS-OH to the desired product TIPPS-3-cyanophenylalanine.
  • Preferred phenylsulfonyl halides are those given under measure (b) above.
  • 3-cyanophenylalanine in particular (L) -3-cyanophenylalanine
  • a trialkylsilane compound Compounds in which the alkyl radicals are identical or different and each have 1 to 20, preferably 1 to 4, carbon atoms are preferably used as the trialkylsilane compound. Trimethylsilane is particularly preferably used.
  • the reaction is advantageously carried out in an anhydrous solvent, for example in dichloromethane.
  • the free amino acid 3-cyanophenylalanine is preferably suspended in the solvent, for example in dichloromethane, with an excess of trialkylsilane compound, for example 2 to 4, in particular 2.5 to 3, equivalents thereof.
  • the water-sensitive trialkylsilyl ester forms as an intermediate as protection against dimerization and through the simultaneous silylation of the amino group increases the nucleophilicity, which accelerates the subsequent reaction with an optionally substituted phenylsulfonyl halide.
  • Preferred phenylsulfonyl halides are those given under measure (3) b above.
  • the 3-cyanophenylalanine trialkylsilyl ester formed as an intermediate is then reacted with an optionally substituted phenylsulfonyl halide, in particular with triisopropylphenylsulfonyl chloride (TIPPS-CI) to give the desired product TIPPS-3-cyanophenylaIanine.
  • a base for example diisopropylethylamine (DIPEA), is advantageously added.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • Figure 1 shows a first embodiment of the method according to the invention, comprising the use of measure (a), i.e. Use of 3-cyanobenzyl bromide and acetamidomalonate diethyl ester as starting materials.
  • measure (a) i.e. Use of 3-cyanobenzyl bromide and acetamidomalonate diethyl ester as starting materials.
  • the reaction mixture in the reaction of (L) -3-cyanophenylalanine and TIPPS-CI can be worked up in an aqueous medium (measure (b)).
  • FIG. 2 shows a further embodiment of the method according to the invention according to measure (c).
  • a solution of (L) -3-cyanophenyl-alanine is reacted with di-tert-butyl pyrocarbonate (BOC 2 O) under Schotten-Baumann conditions to give the corresponding BOC-protected amino acid (BOC-L-Phe (3- CN) -OH, which is converted into the corresponding amide BOC-L-Phe (3-CN) -Pip with N-ethoxycarbonylpiperazine and a suitable coupling reagent (such as DCC, HBTU, PyBOP or other reagents commonly used in peptide chemistry) -COOEt
  • strong acids eg trifluoroacetic acid, HCl gas in dioxane or methanol
  • the resulting free amino group can be converted with the addition of organic bases (e.g. triethylamine or diisopropylethylamine) in an anhydrous solvent with triisopropylphenylsulfonyl chloride (TIPPS-CI) to the corresponding sulfonamide TIPPS-L-Phe (3-CN) -Pip-COOEt.
  • organic bases e.g. triethylamine or diisopropylethylamine
  • TIPPS-CI triisopropylphenylsulfonyl chloride
  • Figure 3 shows a further embodiment of the method according to measure (d).
  • the free amino acid L-3CN-Phe is dissolved in methanol together with an equivalent of an ammonium hydroxide compound, for example benzyltrimethylammonium hydroxide, and the solvent is then stripped off in vacuo.
  • an ammonium hydroxide compound for example benzyltrimethylammonium hydroxide
  • the mixture is rotated again with toluene, since water forms an azeotrope with toluene.
  • the resulting colorless oil is then soluble in dichloromethane.
  • the reaction with TIPPS-CI (slow addition with cooling) with the addition of a tertiary amine, for example diisopropylethylamine takes place quantitatively without any noteworthy side reactions within a few hours.
  • FIG. 4 shows a further embodiment of the method according to the invention in accordance with measure (e).
  • the free amino acid L-3-CN-Phe is suspended together with an excess of trimethylsilane in dichloromethane and refluxed for 1.5 hours with stirring.
  • the extremely water-sensitive trimethylsilyl ester forms as a protection against dimerization.
  • the simultaneous silylation of the amino group increases the nucleophilicity, which accelerates the subsequent reaction with TIPPS-CI.
  • the reaction solution is then cooled in an ice bath and DIPEA is added as the base. TIPPS-CI can be added all at once without special precautions (e.g. no loosening or dripping is necessary).
  • the reaction solution is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for 1 to 2 hours. The solvent can then be removed in vacuo. The residue is stirred in water for 5 minutes to split off the silylester and then partitioned between 10 ml of ethyl acetate + 30 ml of ether and 5% KHSO 4 .
  • the organic phase is washed twice with acid and twice with distilled water, dried and the solvent removed in vacuo.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Amidino- oder 3-Guanidinophenylalanin-Derivaten, insbesondere von Triisopropylphenyl-sulfonyl-substituierten 3-Amidino- oder 3-Guanidinophenylalanin-Derivaten.

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenylalanin-Derivaten
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3- Amidino- oder 3-GuanidinophenyIalanin-Derivaten, insbesondere von Triiso- propylphenyl-sulfonyl-substituierten 3-Amidino- oder 3-Guanidino-phenyl- alanin-Derivaten.
Die Herstellung von 3-Amidinophenylalanin-Derivaten, insbesondere von Nσ-(2,4,6-Triisopropyl-phenylsulfonyl)-3-amidino-(L)-phenylalanin-4-ethoxy- carbonyl-piperazid (WX-UK1 ) und deren Verwendung als Urokinase-Inhibi- toren ist beispielsweise in CH-A-6 89 61 1 , WO 00/04954 und WO 00/17158 sowie in der Publikation Stürzebecher et al. (Bioorg. Med. Chem. Let. 9 (1999), 3147-3152) beschrieben. DE 102 25 876.7 beschreibt die Herstellung von Guanidinophenylalanin-Derivaten als Urokinaseinhibitoren. Die dort verwendeten Syntheseverfahren sind im Labormaßstab ohne Weiteres nachvollziehbar, für industrielle Anwendungen jedoch zu auf- wändig und zu teuer. Insbesondere die Synthese der Vorstufe 2,4,6-Triiso- propylphenylsulfonyl (TIPPS)-(L)-3-cyanophenylalanin durch Reaktion von (L)-3-Cyanophenyl-alanin und TIPPS-CI ist problematisch. Diese Reaktion liefert im Allgemeinen relativ geringe Produktausbeuten von maximal 45 %, da 53 % hydrolisiertes TIPPS-OH als unerwünschtes Nebenprodukt an- fallen. Zusätzlich kann das erwünschte Reaktionsprodukt nur über aufwändige Chromatografieverfahren vom Nebenprodukt getrennt werden. Ein weiteres Problem besteht darin, dass kein kostengünstiges Verfahren zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Cyanophenylalanins bekannt war. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, die Nachteile des aus dem Stand der Technik bekannten Syntheseverfahrens mindestens teilweise zu überwinden.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 3- Amidino- oder 3-Guanidinophenylalanin-Derivaten, umfassend eine oder mehrere der folgenden Maßnahmen:
(a) Verwendung von 3-Cyanobenzylbromid als Ausgangsmaterial, das mit einem N-geschützten Aminomalonsäurediester zu einem N-ge- schützten Cyanophenylalanin umgesetzt wird;
(b) Aufarbeitung des Produkts aus der Reaktion von 3-Cyanophenyl- alanin und einem gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonyl- halogenid, insbesondere 2,4,6-Triisopropyl-phenylsulfonyl (TIPPS)- halogenid, in einem wässrigen Medium; (c) Umsetzung eines N-geschützten 3-Cyanophenylalanins mit einem Piperazinderivat unter Bildung eines N-geschützten 3-Cyanophenyl- alanin-piperazids und dessen anschließende Umsetzung mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonylhalogenid, insbesondere einem TIPPS-halogenid; (d) Umsetzung von 3-Cyanophenylalanin mit einer quaternären Ammoniumhydroxidverbindung zu einem 3-Cyanophenylalanin- ammoniumsalz und dessen anschließende Umsetzung mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonylhalogenid, insbesondere einem TIPPS-halogenid; (e) Umsetzung von 3-Cyanophenylalanin mit einer Trialkylsilanverbin- dung zu einem 3-Cyanophenylalanintrialkylsilylester und dessen anschließende Umsetzung mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonylhalogenid.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung von 3-Amidino- oder 3- Guanidinophenylalanin abgeleitete neue Urokinase-Inhibitoren der allgemeinen Formel I, X
Figure imgf000004_0001
die als Racemate sowie als L- bzw. D-konfigurierte Verbindungen vorliegen und in denen
X eine Amidino- oder Guanidinogruppe ist,
R1 eine Gruppe der Formel
- N N -
darstellt, in welcher R4
(i) einen gegebenenfalls z.B. mit C C6-Alkyl, CrC3-Alkoxy, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfonyl, Nitro, Cyano, Oxo oder/und Halogen substituierten C,-C6-Alkylrest, wie z.B. Ethoxy- carbonyl, oder Arylrest, wie z.B. Phenyl, p-Halogenphenyl, Naphthyl,
(ii) einen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten CT-Cg-Alkoxyrest oder
(iii) einen gegebenenfalls z.B. mit C|-C6-Alkyl, C,-C3-Alkoxy, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfonyl, Nitro, Cyano, Oxo oder/und Halogen substituierten Phenoxy- bzw. Benzyloxycarbonylrest bedeutet, R2 einen gegebenenfalls z.B. mit C,-C6-Alkyl, C -Cg-Alkoxy, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfonyl, Nitro, Cyano, Oxo oder/und Halogen substituierten Phenylrest, wie beispielsweise Phenyl, 4-Methyl-phenyl, 2,4,6- Trimethyl-phenyl, 2,4,6-Triisopropyl-phenyl, 4-Methoxy-2,3,6-tri- methyl-phenyl darstellt,
R3 H oder verzweigtes bzw. unverzweigtes C,-C4-Alkyl ist und n 0 oder 1 bedeutet,
Z N oder CR9 bedeutet, wobei R9 H oder verzweigtes oder unverzweigtes C C^-Alkyl ist, sowie deren Herstellung.
Die Verbindungen können auch als Salze, vorzugsweise als physiologisch verträgliche Säuresalze, z.B. als Salze von Mineralsäuren, besonders bevor- zugt als Hydrochloride, oder als Salze von geeigneten organischen Säuren vorliegen.
Von den in den allgemeinen Ansprüchen definierten Verbindungen sind solche, bei denen R2 einen einfach, zweifach oder dreifach alkylsubstituier- ten Phenylrest, insbesondere einen 2,4,6-substituierten Phenylrest, z.B. einen 2,4,6-Triisopropylphenyl-Rest darstellt, und n = 0 ist, von besonderer Bedeutung. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, bei denen Z CH ist.
Besonders bevorzugt handelt es sich bei der Verbindung der Formel (I) um Nα-(2,4,6-Triisopropyl-phenylsulfonyl)-3-amidino-(D,L)-phenylalanin-4- ethoxycarbonyl-piperazid, Nσ-(2,4,6-Triisopropyl-phenylsulfonyl)-3- guanidino-(D,L)-phenylalanin-4-ethoxycarbonyl-piperazid, umdiel_-Enantio- meren davon oder um pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindun- gen. In Maßnahme (a) wird vorzugsweise ein N-Acyl-geschützter Aminomalon- säurediester, insbesondere ein N-Acetyl-geschützter Amino-malonsäuredi- ester, wie etwa Acetamido-malonsäurediethylester, verwendet. Die Verwendung des Acetyl-geschätzten Diesters ist bevorzugt, da das entsprechende Acetylphenylalanin in der weiteren Synthese in isomerenreine Zwischenprodukte überführt werden kann. Die Ausgangsmaterialien 3- Cyanobenzylbromid sowie der N-geschützte Aminomalonsäurediester sind kommerziell erhältlich und können in hoher Ausbeute zu einem N-geschützten 3-Cyanophenylalanin umgesetzt werden.
Gemäß Maßnahme (b) erfolgt die Aufarbeitung des Reaktionsprodukts von 3-Cyanophenylalanin, insbesondere von (L)-3-Cyanophenylalanin, und einem gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten, z.B. einem sterisch gehinderten Phenylsulfonyl-halogenid, insbesondere TIPPS-CI, in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in Wasser. Das erwünschte Produkt wird in 95 %iger oder noch höherer Reinheit ohne chromatografische Trennung erhalten. Überraschenderweise gelingt auf einfache Weise eine im wesentlichen qualitative Abtrennung des unerwünschten Phenylsulfonyl-hydroxids, insbesondere TIPPS-OH.
Geeignete Substituenten am Phenylsulfonylhalogenid sind z.B. ein oder mehrere
Figure imgf000006_0001
insbesondere CT-Cg-Alkylreste, welche wiederum ein- oder mehrfach z.B. mit Halogen substituiert sein können (z.B. Trichlormethyl, Trifluormethyl), C.,-C6-Alkoxyresteoder/und Halogene. Besonders bevorzugt sind Triisopropylphenylsulfonylchlorid sowie 4-Methylphenylsulfonyl- halogenide, 4-Methoxyphenylsulfonylhalogenide, 4-Methoxy-2,3,6-trime- thylphenylsulfonylhalogenide, 2,2-Dimethyl-6-methoxyphenylsulfonyIhalo- genide, Trimethylphenylsulfonylhalogenide, Trichlormethylphenylsulfonylha- logenide und Trifluormethylphenylsulfonylhalogenide.
Gemäß Maßnahme (c) wird 3-Cyanophenylalanin, insbesondere das (L)-3- Cyanophenylalanin, zu einem N-geschützten Derivat, z.B. einem tBOC geschützten Derivat, umgesetzt. Anschließend erfolgt die Reaktion mit einem Piperazin-Derivat, z.B. Ethoxycarbonylpiperazid, unter Bildung eines N-geschützten 3-Cyanophenylalanin-piperazids. Dieses Produkt wird nach Abspaltung der Schutzgruppe anschließend mit einem gegebenenfalls substituierten, z.B. einem sterisch gehinderten Phenylsulfonylhalogenid, insbesonders TIPPS-CI, umgesetzt. Diese Reaktion verläuft nicht über die Bildung des Nebenprodukts TIPPS-OH und bedarf daher keiner zusätzlichen Reinigungsschritte des gewünschten Produkts.
Gemäß Maßnahme (d) wird 3-Cyanophenylalanin, insbesondere (L)-3- Cyanophenylalanin mit einer quaternären Ammoniumhydroxidverbindung, wie etwa Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B), zu einem 3-Cyano- phenylalanin-ammoniumsalz umgesetzt. Dieses Produkt wird anschließend mit einem gegebenenfalls substituierten, z.B. einem sterisch gehinderten Phenylsulfonylhalogenid, insbesondere TIPPS-CI, ohne nennenswerte Bildung des Nebenprodukts TIPPS-OH zum gewünschten Produkt TIPPS-3- Cyanophenylalanin reagiert. Bevorzugte Phenylsulfonylhalogenide sind die oben unter Maßnahme (b) angegebenen.
Gemäß Maßnahme (e) wird 3-Cyanophenylalanin, insbesondere (L)-3- Cyanophenylalanin zunächst mit einer Trialkylsilanverbindung umgesetzt. Als Trialkylsilanverbindung werden bevorzugt Verbindungen eingesetzt, in denen die Alkylreste gleich oder verschieden sind und jeweils 1 bis 20, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Besonders bevorzugt wird Trimethylsilan verwendet. Die Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise in Dichlormethan. Die freie Aminosäure 3-Cyanophenylalanin wird bevorzugt mit einem Über- schuss an Trialkylsilanverbindung, beispielsweise 2 bis 4, insbesondere 2,5 bis 3 Equivalenten davon im Lösungsmittel, beispielsweise in Dichlor- methan, suspendiert. Dabei bildet sich intermediär der wasserempfindliche Trialkylsilylester, beispielsweise der Trimethylsilylester, als Schutz vor Dimerisierung und durch die gleichzeitige Silylierung der Aminogruppe wird die Nucleophilie erhöht, wodurch die anschließende Reaktion mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonylhalogenid beschleunigt wird. Bevorzugte Phenylsulfonylhalogenide sind die oben unter Maßnahme (3)b angegebenen. Der als Zwischenprodukt gebildete 3-Cyanophenylalanin- trialkylsilylester wird dann mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonylhalogenid, insbesondere mit Triisopropylphenylsulfonylchlorid (TIPPS-CI) zum gewünschten Produkt TIPPS-3-CyanophenylaIanin umgesetzt. Bei dieser Umsetzung wird vorteilhafterweise eine Base, beispielsweise Diisopropylethylamin (DIPEA) zugesetzt. Bei dieser Reaktion kann das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute und in hoher Reinheit erhalten werden.
Weiterhin soll die Erfindung durch die nachfolgenden Abbildungen und Beispiele erläutert werden:
Abbildung 1 zeigt eine erste Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, umfassend die Verwendung von Maßnahme (a), d.h. Verwendung von 3-Cyanobenzylbromid und Acetamidomalonsäurediethyl-ester als Ausgangsmaterialien. Der Reaktionsansatz bei der Umsetzung von (L)-3- Cyanophenylalanin und TIPPS-CI kann in wässrigem Medium (Maßnahme (b)) aufgearbeitet werden.
Abbildung 2 zeigt eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Maßnahme (c). Eine Lösung von (L)-3-Cyanophenyl- alanin wird unter Schotten-Baumann-Bedingungen mit Pyrokohlensäure-di- fert-butylester (BOC2O) umgesetzt, um die entsprechende BOC-geschützte Aminosäure (BOC-L-Phe(3-CN)-OH zu erhalten. Diese wird mit N-Ethoxy- carbonylpiperazin und einem geeigneten Kupplungsreagens (etwa DCC, HBTU, PyBOP oder anderen in der Peptidchemie üblicherweise eingesetzten Reagenzien) zum korrespondierenden Amid BOC-L-Phe(3-CN)-Pip-COOEt umgesetzt. Durch Lösen der Verbindung in starken Säuren (z.B. Trifluor- essigsäure, HCI-Gas in Dioxan oder Methanol) wird die BOC-Schutzgruppe vom Molekül abgespalten. Die dadurch entstandene freie Aminogruppe lässt sich unter Zusatz von organischen Basen (z.B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin) in einem wasserfreien Lösungsmittel mitTriisopropyl- phenylsulfonylchlorid (TIPPS-CI) zum entsprechenden Sulfonamid TIPPS-L- Phe(3-CN)-Pip-COOEt umsetzen. Der Vorteil dieser Reaktionssequenz ist, dass die Umsetzung mit TIPPS-CI unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden kann, wodurch keine Hydrolyse des Sulfonylchlorids zur Sulfonsäure auftritt. Durch vorangegangene Reaktion der feien Carbonsäurefunktion von BOC-L-Phe(3-CN)-OH mit dem Piperazin treten auch keine Nebenreaktionen, wie Polymerisierung der Aminosäure durch Aktivierung der Carbonsäure mittels des Sulfonylchlorids, auf. Hierdurch wird die Aufarbeitung der Verbindungen enorm vereinfacht, was die benötigten zwei zusätzlichen Reaktionsschritte (Umsetzung mit BOC2O und spätere Abspaltung der BOC-Schutzgruppe durch Säure) rechtfertigt.
Abbildung 3 zeigt eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Maßnahme (d). Die freie Aminosäure L-3CN-Phe wird zusammen mit einem Äquivalent einer Ammoniumhydroxidverbindung, z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid, in Methanol gelöst und das Lösungs- mittel anschließend im Vakuum abgezogen. Zur Entfernung von entstandenem Wasser wird mit Toluol nachrotiert, da Wasser mit Toluol ein Azeotrop bildet. Das resultierende farblose Öl ist anschließend in Dichlormethan löslich. In diesem oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel verläuft die Reaktion mit TIPPS-CI (langsame Zugabe unter Kühlung) unter Zusatz eines tertiären Amins, z.B. Diisopropylethylamin, quantitativ ohne nennenswerte Nebenreaktionen innerhalb weniger Stunden. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt in Ethylacetat gelöst, sauer und neutral gewaschen, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Produkt wird aus Ether im Vakuum aufgeschäumt und getrocknet. Abbildung 4 zeigt eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Maßnahme (e). Die freie Aminosäure L-3-CN-Phe wird zusammen mit einem Überschuss an Trimethylsilan in Dichlormethan suspendiert und für 1 ,5 Stunden unter Rühren refluxiert. Dadurch bildet sich intermediär der äußerst wasserempfindliche Trimethylsilylester als Schutz vor Dimerisierung. Durch die gleichzeitige Silylierung der Aminogruppe wird die Nucleophilie erhöht, was die folgende Reaktion mit TIPPS-CI beschleunigt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Eisbad gekühlt und DIPEA als Base zugegeben. TIPPS-CI kann ohne besondere Vorkehrungen (z.B. ist kein Lösen oder Zutropfen nötig) auf ein Mal zugegeben werden. Die Reaktionslösung wird 30 Minuten bei 0 °C und dann 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel kann anschließend im Vakuum abgezogen werden. Der Rückstand wird 5 Minuten in Wasser gerührt, um den Silylester abzuspalten und dann zwischen 10 ml Ethylacetat + 30 ml Ether und 5 % KHSO4 verteilt. Die organische Phase wird zwei Mal sauer und zwei Mal mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Es wurde ein Mal mit wenig Toluol nachrotiert und das Öl im Vakuum getrocknet. Das Öl wurde mit 20 ml Petrolether versetzt und kurz im Ultraschallbad behandelt, wobei das Pro- dukt auskristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 84 % weißes, kristallines Pulver. Die Reinheit gemessen mit HPLC bei 220 nm betrug 80 %.

Claims

Ansprüche
1 . Verfahren zur Herstellung von 3-Amidino- oder 3-Guanidinophenyl- alanin-Derivaten, umfassend eine oder mehrere der folgenden Maßnahmen:
(a) Verwendung von 3-Cyanobenzylbromid als Ausgangsmaterial, das mit einem N-geschützten Aminomalonsäurediester zu einem N-geschützten Cyanophenylalanin umgesetzt wird; (b) Aufarbeitung des Produkts aus der Reaktion von 3-Cyano- phenylalanin und einem gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonylhalogenid, insbesondere 2,4,6-Triisopropyl-phenyl- sulfonyl (TΙPPS)-halogenid, in einem wässrigen Medium;
(c) Umsetzung eines N-geschützten 3-Cyanophenylalanins mit einem Piperazinderivat unter Bildung eines N-geschützten 3-
Cyanophenylalanin-piperazids und dessen anschließende Umsetzung mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonylhalogenid, insbesondere einem TIPPS-halogenid;
(d) Umsetzung von 3-Cyanophenylalanin mit einer quaternären Ammoniumhydroxidverbindung zu einem 3-Cyanophenyl- alanin-ammoniumsalz und dessen anschließende Umsetzung mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonyl-halogenid, insbesondere einem TIPPS-Halogenid oder/und
(e) Umsetzung von 3-Cyanophenylalanin mit einer Trialkylsilan- Verbindung zu einem 3-Cyanophenylalanintrialkylsilylester und dessen anschließende Umsetzung mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonylhalogenid.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, ι dass man in Maßnahme (a) einen N-Acyl-geschützten Aminomalon- säurediester, insbesondere einen Acetamidomalonsäurediester verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Maßnahme (b), (c), (d) oder (e) TIPPS-CI verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in Maßnahme (c) als Piperazinderivat N-Ethoxycarbonyl- piperazin verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man N -(2,4,6-Triisopropyl-phenylsulfonyl)-3-amidino-(D,L)- phenylalanin-4-ethoxycarbonyl-piperazid, Nσ-(2,4,6-Triisopropyl- phenylsulfonyI)-3-guanidino-(D,L)-phenylalanin-4-ethoxycarbonyl- piperazid oder die L-Enantiomeren davon herstellt.
PCT/EP2003/008230 2002-07-25 2003-07-25 Verfahren zur herstellung von phenylalanin-derivaten WO2004011449A2 (de)

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004103984A1 (de) 2003-05-26 2004-12-02 Wilex Ag Hydroxyamidin- und hydroxyguanidin-verbindungen als urokinase-hemmstoffe
WO2006056448A1 (de) * 2004-11-26 2006-06-01 Wilex Ag KRISTALLINE MODIFIKATIONEN VON N-α-(2,4,6-TRIISOPROPYLPHENYLSULFONYL)-3-HYDROXYAMIDINO-(L)-PHENYLALANIN-4-ETHOXYCARBONYLPIPERAZID UND/ODER SALZEN DAVON
US7504425B2 (en) 2002-05-29 2009-03-17 Merck & Co., Inc. Compounds useful in the treatment of anthrax and inhibiting lethal factor
US7579487B2 (en) 2004-05-11 2009-08-25 Merck & Co., Inc. Process for making N-sulfonated-amino acid derivatives
CN1993144B (zh) * 2004-09-21 2012-05-30 威丽克斯股份公司 苯丙氨酸衍生物的稳定剂型

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2022011173A (es) 2020-03-10 2022-10-18 Redhill Biopharma Ltd Tratamiento de infeccion por coronavirus.
US11471448B2 (en) 2020-12-15 2022-10-18 Redhill Biopharma Ltd. Sphingosine kinase 2 inhibitor for treating coronavirus infection in moderately severe patients with pneumonia

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8868991A (en) * 1990-11-15 1992-06-11 Pentapharm Ag Meta-substituted phenyl alanine derivatives
WO2000004954A2 (de) * 1998-07-20 2000-02-03 Wilex Biotechnology Gmbh Neue urokinase-inhibitoren
DE10117381A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Wilex Biotechnology Gmbh Herstellung polyklonaler, monospezifischer Antikörper gegen die uPAR-Varianten del4, del5 und del4+5 sowie deren Verwendung für diagnostische und therapeutische Zwecke

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7504425B2 (en) 2002-05-29 2009-03-17 Merck & Co., Inc. Compounds useful in the treatment of anthrax and inhibiting lethal factor
WO2004103984A1 (de) 2003-05-26 2004-12-02 Wilex Ag Hydroxyamidin- und hydroxyguanidin-verbindungen als urokinase-hemmstoffe
US7807681B2 (en) 2003-05-26 2010-10-05 Wilex Ag Hydroxyamidine and hydroxyguanidine compounds as urokinase inhibitors
US7579487B2 (en) 2004-05-11 2009-08-25 Merck & Co., Inc. Process for making N-sulfonated-amino acid derivatives
CN1993144B (zh) * 2004-09-21 2012-05-30 威丽克斯股份公司 苯丙氨酸衍生物的稳定剂型
WO2006056448A1 (de) * 2004-11-26 2006-06-01 Wilex Ag KRISTALLINE MODIFIKATIONEN VON N-α-(2,4,6-TRIISOPROPYLPHENYLSULFONYL)-3-HYDROXYAMIDINO-(L)-PHENYLALANIN-4-ETHOXYCARBONYLPIPERAZID UND/ODER SALZEN DAVON
US7713980B2 (en) 2004-11-26 2010-05-11 Wilex Ag Crystalline modifications of N-α-(2,4,6-triisopropyl-phenylsulfonyl)-3-hydroxyamidino-(L)- phenylalanine 4-ethoxycarbonylpiperazide and/or salts thereof
US8492385B2 (en) 2004-11-26 2013-07-23 Wilex Ag Crystalline modifications of N-alpha-(2,4,6-triisopropylphenylsulfonyl)-3-hydroxyamidino- (L)- phenylalanine 4-ethoxycarbonylpiperazide and/or salts thereof

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