CH651017A5

CH651017A5 - Verfahren zur herstellung von amiden, peptiden, penicillinen und cephalosporinen.

Info

Publication number: CH651017A5
Application number: CH336381A
Authority: CH
Inventors: Mice Kovacevic; Juraj Herak; Branimir Gaspert
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1980-05-24
Filing date: 1981-05-22
Publication date: 1985-08-30
Also published as: DE3120450A1; ATA230681A; GB2078724A; GB2078724B; AT375915B; YU140880A

Description

651 017

2

PATENTANSPRÜCHE Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel I f

0 y R

tl /

. R -C-N .

in welcher R' und R" die obigen Bedeutungen besitzen, bei einer Temperatur von — 5° bis + 5 °C, im identischen inerten organischen Lösungsmittel wie bei der Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) unterworfen wird.

(i)

\ R»

in welcher R für den Rest einer organischen Säure, gewählt aus (1-5 C)Alkyl, Cycloalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Aryl, Aralkyl mit bis zu 5 C-Atomen im Alkylrest, oder einer hete-rocyclischen Gruppe, welche nicht substituiert oder mit weiteren funktionellen Gruppen substituiert sein kann,

und R' und R" für H oder einen Rest, gewählt aus (1-5 C) Alkyl, Cycloalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Aralkyl mit bis zu 5 C-Atomen im Alkylrest, oder einer heterocyclischen Gruppe, welche nicht substituiert oder mit weiteren funktionellen Gruppen substituiert sein kann,

stehen,

dadurch gekennzeichnet, dass eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II

0

R -C-OH (II)

in welcher R die obengenannten Bedeutungen besitzt, mit einem N-Chlorcarbonyl-sek.-amid der allgemeinen Formel III

Die vorhegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren io zur Herstellung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel I

0 yR' " /

R -C-N

(i)

\

R"

,1

cl-c-n

(III)

/\2

• o x in welcher X1 einen Propylrest bedeutet und X2 einen Phe-nylrest bedeutet, oder (X1 + X2) einen Cj-6 Alkylenrest oder die Gruppe

-ch2-ch-s-c(ch3)2 - ch -

L

n

I

coch.

darstellt, bei einer Temperatur von —10° bis -I-10 °C, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base, wobei die organische Base und das N-Chlorcarb,onyl-sek.-amid in äquimolaren Mengen, auf die Carbonsäure bezogen, oder in einem Überschuss zu 5-15 Mol. % eingesetzt werden, in ein Mischanhydrid der allgemeinen Formel IV

0 0 ,>■—-w«

■ :t t« ' -Ä.

R-C-O-C-N

I!

0

■x

(IY)

in welchem R, X1 und X2 die obigen Bedeutungen besitzen, überführt wird, welches einer selektiven Aminolyse mit einem Amin der allgemeinen Formel V

HN

R1

R"

(V)

in welcher R für den Rest einer organischen Säure, gewählt 20 aus (1-5 QAlkyl, Cycloalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Aryl, Aralkyl mit bis zu 5 C-Atomen im Alkylrest, oder einer heterocyclischen Gruppe, welche nicht substituiert oder mit weiteren funktionellen Gruppen substituiert sein kann,

und R' und R" für H oder einen Rest, gewählt aus (1-5 25 C) Alkyl, Cycloalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Aralkyl mit bis zu 5 C-Atomen im Alkylrest, oder einer heterocyclischen Gruppe, welche nicht substituiert oder mit weiteren funktionellen Gruppen substituiert sein kann,

stehen.

30 Die Verbindungen der Formel (I) sind bekannt und werden als Pharmazeutika verwendet, da sie u.a. die Gruppe der Penicilline und Cephalosporine umfassen.

Es ist bereits eine Methode zur Herstellung von Amiden mittels selektiver Aminolyse von Mischanhydriden, d.h. von 35 Carbonsäureanhydriden oder Kohlensäuremonoestern, bekannt (A.L. J. Beckwith, The Chemistry of Amides, Pubi. J. Zabicky, Intrsc. Publsh., London 1970, S. 91), welche von besonderer Bedeutung für die Gewinnung der Amide von empfindlichen Carbonsäuren sowie der Amine, welche funk-40 tionelle Gruppen aufweisen, die mit üblichen Reagenzien bei der Herstellung von Carbonsäureamiden gemäss anderen Herstellungsmethoden reagieren könnten, ist. Darum ist die vorstehend zitierte Methode die meistverwendete bei der Synthese von Peptiden (P. Stelzel, Methoden der organi-45 sehen Chemie - Houben-Weyl, Pubi. E. Wünsch, Band XV/ 2, Auflage IV, G. Tieme Verlag, Stuttgart 1974, S. 171) sowie bei der Synthese von halbsynthetischen Penicillinen und Cephalosporinen (F.P. Doyl, J.H. Nayler, Advances in Drug Research, Pubi. N.J. Harper & Simmods, Band 1, so Acad. Press, London 1964, S. 1).

Die Nachvollziehung dieser Methode lässt infolge der kompetitiven Nebenreaktionen z.B. der Disproportionie-rung und der Bildung des symmetrischen Anhydrids der Ausgangscarbonsäure aus zwei Molekülen des Mischanhy-55 drids, was zur Verminderung der Ausbeute des Endprodukts führt, da das symmetrische Anhydrid in diesem Fall nur mit einem Teil des Amins reagiert, zu wünschen übrig. Ausserdem wurde in einigen Fällen die Bildung des Urethans, welches bei der nicht selektiven Aminolyse des Mischanhydrids 60 und der bevorzugt nukleophilen Reaktion des Amins mit der «Alkoxy»-Carbonylgruppe anfällt, festgestellt. Ein Grund für diese Nebenreaktionen besteht sicher in der Anwesenheit der O-Alkylgruppe im Mischanhydrid (N.F. Albertson, Org. Reactions, Vol. 12 (1962) 179).

65 Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche u.a. Amide von empfindlichen Carbonsäuren umfassen, durch selektive Aminolyse von Mischanhydriden der allgemeinen Formel IV

3

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0 0

Il II

R -C-O-C-N

V

(IV)

-x in welcher X1 einen Propylrest bedeutet und X2 einen Phe-nylrest bedeutet, oder (X1 + X2) einen Alkylenrest oder die Gruppe

-ch2-ch-s-c (ch3) 2 - ch -

I N.

I

coch3

darstellt, mit geeigneten Aminen erhalten werden können.

Erfindungsgemäss wird eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II

0

r-c-oh

(ii)

cl-c-n x

1

/\

(iii)

0 X

in welcher X1 und X2 die obenerwähnten Bedeutungen besitzen bei einer Temperatur von —10° bis +10°, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base, wobei die organische Base und das N-Chlor-carbonyl-sek.-amid in äquimolaren Mengen, auf die Carbonsäure bezogen, oder in einem Überschuss von 5-15 Mol.% eingesetzt wird, in ein Mischanhydrid der allgemeinen Formel IV

wart einer organischen Base, wie z.B. Piyridin oder Triäthyl-amin, bei einer Temperatur von —10° bis +10 °C, vorzugsweise bei etwa o °C, gelöst und anschliessend mit N-Chlor-carbonyl-sek.-amid (III) versetzt wird. Alternativ kann eine s Lösung des N-Chlorcarbonyl-sek.-amids, welche vor der Reaktion hergestellt wird, mit einer Lösung der Carbonsäure und der organischen Base versetzt werden.

Die anschliessende selektive Aminolyse des resultierenden Mischanhydrids (IV) mit dem Amin (V) wird bei einer io Temperatur von — 5° bis + 5 °C, vorzugsweise bei 0 °C, unter Zuhilfenahme vom selben Lösungsmittel wie bei der vorstehenden Herstellung des Zwischenprodukts (IV) ausgeführt.

Die Reaktion der Herstellung des Zwischenprodukts 15 (IV) dauert üblicherweise 5 bis 30 Minuten, während die selektive Aminolyse in etwa 1 Stunde beendet wird, jeweils unter Rühren.

Die Reagenzien können vorteilhaft in äquimolaren Mengen verwendet werden, es kann jedoch ein Überschuss von 20 bis zu 10 Mol.% der Carbonsäure oder des Amins eingesetzt werden, abhängig von den spezifischen Reagenzien.

Die organische Base und das N-Chlorcarbonyl-sek.-amid werden in äquimolaren Mengen, auf die Carbonsäure bezogen, oder in einem Überschuss von 5-15 Mol.% eingesetzt. 25 Das anfallende Produkt (I) wird auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt, z.B. durch Zugabe von Wasser, die Abtrennung der organischen Schicht und aufeinanderfolgendes Waschen mit verdünnter HCl, mit Wasser, mit einer NaHC03-Lösung und erneut mit Wasser. 30 Alternativ kann man das Lösungsmittel durch Abdampfen aus dem Reaktionsgemisch entfernen, Wasser zugeben und auf die oben beschriebene Weise weiterbehandeln. Das resultierende Produkt wird am Ende durch Umkristallisierung aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. Die Erfindung 35 soll durch das folgende Beispiel erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt werden. (Falls nicht anders vermerkt, bedeuten «%» Massenprozente).

R-C-O-C-N

^ C—x2

(iv)

C

n o

in welcher R, X1 und X2 die oben genannten Bedeutungen besitzen, überführt wird, welches einer selektiven Aminolyse mit einem Amin der allgemeinen Formel V

(v)

in welcher R' und R" die obigen Bedeutungen besitzen, bei einer Temperatur von —5° bis +5 °C, im identischen inerten organischen Lösungsmittel wie bei der Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) unterworfen wird.

Das vorliegende Verfahren wird derart ausgeführt, dass Carbonsäure (II) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, in Gegen

Beispiel

40 Phenylessigsäure-(N-benzylamid)

a) Phenylessigsäure (6,8 g, 50 mMol) wird in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, anschliessend mit Triäthyl-amin (5,05 g, 50 mMol) versetzt und die Reaktionslösung wird auf 0 °C abgekühlt, mit einer Lösung von N-Chlorcar-

45 bonylpyrrolidin-2-on (7,35 g, 50 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) während 10 Minuten tropfenweise versetzt und die Reaktionslösung wird noch 20 Minuten bei o °C weitergerührt. Eine Lösung von Benzylamin (5,35 g, 50 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) wird während 10 Minuten zuge-50 tropft und noch eine zusätzliche Stunde bei derselben Temperatur weitergerührt.

Nach Zusatz von Wasser (200 ml) wird die Lösung 2 Minuten gerührt, dann werden die Schichten getrennt, die organische Schicht wird mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrock-55 net, und anschliessend wird das Lösungsmittel verdampft. Der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen und getrocknet.

Ausbeute:

8,2 g (73%); Fp. 118-120 °C 60 Lit. Fp. 122 °C (Beil E1,12,458)

b) Eine Lösung von 3-Chlorcarbonyl-8-acetyl-7,7-dime-thyl-6-thia-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan-2-on (554 mg,

2 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wird auf 0 °C abgekühlt und im Laufe von 10 Minuten mit einer Losung von Phe-65 nylessigsäure (272 mg, 2 mMol)) in Pyridin (182 mg, 2,3 mMol) in Methylenchlorid (6 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 0 °C gerührt und dann mit einer Lösung von Benzylamin (215 g, 2 mMol)

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in Methylenchlorid (5 ml) im Laufe von 10 Minuten versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei 0 °C weitergerührt, anschliessend mit Wasser (10 ml) versetzt, die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird mit 0,1 N Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des organischen Lösungsmittels und Waschen des festen Rückstands mit Äther wird das Produkt in einer Ausbeute von 340 mg (75,6%), Fp. 120 °C, erhalten.

Verfahren 1 N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-glycin-methylester

N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin (15 g, 50 mMol) wird in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, mit Pyridin (4 g, 51 mMol) versetzt und auf 0 °C abgekühlt. Eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (7,35 g, 50 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wird unter Rühren bei 0 °C zugetropft. Es wird 20 Minuten gerührt, anschliessend wird eine Lösung von Glycinmethylester (4,35 g, 50 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugetropft und das Rühren wird 15 Minuten bei derselben Temperatur fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in einem Methylenchlorid-Wasser-Gemisch (100:100 ml) gelöst, die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der feste Rückstand wird aus einem Äthylacetat-Petroläther-Gemisch umkristallisiert.

Ausbeute:

13 g (70%), Fp. 112-113 °C

Lit. Fp. 112°C [Ann. 694(1966) 190],

Verfahren 2

N-Benzyloxicarbonyl-D-a-phenylglycyl-L-phenyl-alaninmethylester N-Benzyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin (5,7 g,

20 mMol) wird in Methylenchlorid (120 ml) gelöst, mit Pyridin (1,6 g, 20 mMol) versetzt, unter Rühren auf 0 °C gekühlt und anschliessend wird eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (2,96 g, 20 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) im Laufe von 10 Minuten bei derselben Temperatur zugetropft. Nach 15 Minuten wird eine Lösung von L-Phenylalaninmethylester (3,58 g, 20 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) während 10 Minuten zugegeben, und anschliessend wird das Rühren eine weitere Stunde bei 0 °C fortgesetzt. Nach Wasserzusatz werden die Schichten getrennt, die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und der Rückstand mit Äther gewaschen.

Ausbeute:

6,87 g (77%), Fp. 166-168 °C IR-Spektrum (KBr):

3320 (s), 1735 (s), 1685 (s), 1645 (s), 1520 (s), 1230 (s) und 700 (s) cm-1

Verfahren 3 6-[N-benzyloxycarbonyl-D-(—)-a-phenyl-glycylamido]-penicillansäurebenzylester a) N-Benzyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin (5,7 g, 20 mMol) wird in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, auf 0 °C abgekühlt, mit Pyridin (1,6 g, 21 mMol) versetzt und anschliessend unter Rühren mit einer Lösung von N-Chlorcar-bonyl-pyrrolidin-2-on (2,95 g, 20 mMol) in Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und anschliessend mit einer Lösung von 6-Aminopeni-cillansäurebenzylester (5,8 g, 19 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) versetzt. Es wird eine weitere Stunde bei 0 °C gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt, die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wird das Lösungsmittel durch Verdampfung bei vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird als schaumartiger Rückstand gewonnen.

Ausbeute:

8,7 g (80%)

IR (CHCI3) und 'H NMR (CDC13) Spektren sind mit den in der Literatur angegebenen identisch (DE-OS 2 364 759).

b) Eine Lösung von 3-Chlorcarbonyl-8-acetyl-7,7-dime-thyl-6-thia-3,8-diaza-bicyclo[3,2,l]octan-2-on (554 mg,

2 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wird auf 0 °C abgekühlt, anschliessend mit einer Lösung von N-Benzyloxycar-bonyl-D-a-phenylglycin (670 mg, 2 mMol) in Pyridin (182 mg, 2,3 mMol) und Methylenchlorid (5 ml) versetzt und 5 Minuten bei 0 °C gerührt. Dann wird eine Lösung von 6-Aminopenicillansäurebenzylester (406 mg, 1,4 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) zugetropft und das Rühren wird eine Stunde bei 0 °C fortgesetzt. Nach Zugabe von Wasser werden die Schichten getrennt, die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand mit Äthylacetat (20 ml) digeriert, 15 Minuten gerührt, die ausgeschiedenen Kristalle des 8-Acetyl-7,7-dimethyl-6-thia-3,8-diazabicy-clo[3,2,l)octan-2-ons werden abgesaugt und mit Äthylacetat (375 mg, 87%) gewaschen. Das Äthylacetatfiltrat wird mit einer gesättigten NaHC03-Lösung (10 ml) und Wasser (2 x 10 ml) gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt.

Ausbeute:

654 mg (83%) des Produkts wie unter a).

c) Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-D-a-phenyl-glycin 5,7 g, 20 mMol), Triäthylamin (4,2 g, 21 mMol) und Tetrahydrofuran (100 ml) wird unter Rühren bei —10 °C mit einer Lösung von N-Chlorcarbonylönantholaktam (3,8 g, 20 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) im Laufe von 10 Minuten versetzt und das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt. Dann wird es mit einer Lösung von 6-Aminopeni-cillansäurebenzylester (5,8 g, 19 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) versetzt und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei —10 °C gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch verdampft, der Rückstand wird in Äthylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) gelöst, die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser, einer gesättigten NaHC03-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergibt das Produkt wie ad a) in einer Ausbeute von 8,5 g (78,4%).

Verfahren-4 7-[N-(2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl)-D-a-phenylglycylamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-(2,2,2-trichloräthylester)

a) N-2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin (6,54 g, 20 mMol) wird in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, auf 0 °C abgekühlt, mit Pyridin (1,6 g, 20 mMol) versetzt und anschliessend wird eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (2,95 g, 20 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) während 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei unveränderter Temperatur gerührt und anschliessend mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxyce-phalosporansäure-(2,2,2-trichloräthylester) (5,76 g, 16,7 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0 °C gerührt und anschliessend mit Wasser (150 ml) versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem NaHC03 und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert. Ausbeute:

8,6 g (78,2%), Fp. 96 °C, Lit. Fp. 95 °C

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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IR und JH NMR Spektren sind mit den Angaben in der Literatur identisch [R.R. Chauvette et al., J.Org. Chem. 36 (1971) 12591.

b) Eine Lösung von 3-Chlorcarbonyl-8-acetyl-7,7-dime-thyl-6-thia-3,8-diazabicyck>[3,2,l]octan-2-on (554 mg, 2 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wird auf 0 °C abgekühlt und anschliessend mit einer Lösung von N-2,2,2-Trichlor-äthyloxycarbonyl-D-a-phenyl-glycin (654 mg, 2 mMol) in Pyridin (160 mg, 2 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) versetzt, 5 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxycephalosporansäure-(2,2,2,-trichloräthyl-ester (576 mg, 1,67 mMol) in Methylenchlorid versetzt. Es wird 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt, die Lösung wird mit Wasser versetzt und das Produkt wird auf die im Beispiel 5b beschriebene Weise isoliert.

Ausbeute:

850 mg (77,3%) des Produkts, welches dieselben Charakteristiken wie das ad a) gewonnene Produkt aufweist.

Es werden 355 mg (83%) des 8-Acetyl-7,7-dimethyl-6-thia-3,8-diazabicyclo[3,2, l]octan-2-ons regeneriert.

c) Eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-N-propyl-benz-amid (4,5 g, 20 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) wird auf — 5 °C abgekühlt und anschliessend mit einer Lösung von N-2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin (6,54 g, 20 mMol) in Pyridin (1,6 g, 20 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) versetzt und während 30 Minuten bei — 5 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 7-Amino-deacetoxycephalosporansäure-(2,2,2,-trichloräthylester) (5,76 g, 16,7 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) versetzt und auf die ad a) beschriebene Weise bearbeitet.

Ausbeute:

8,25 g (75%) des Produktes, welches dieselben Charakteristiken wie das ad a) gewonnene aufweist.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

S