DE1795763C3 - Verfahren zur Herstellung von Vincaleukoblastin- und Leurocristinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Vincaleukoblastin- und Leurocristinderivaten

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DE1795763C3
DE1795763C3 DE1795763A DE1795763A DE1795763C3 DE 1795763 C3 DE1795763 C3 DE 1795763C3 DE 1795763 A DE1795763 A DE 1795763A DE 1795763 A DE1795763 A DE 1795763A DE 1795763 C3 DE1795763 C3 DE 1795763C3
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

CH3O
COOCHj
in welcher R eine Methyl- oder Formylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch ein Halogenitom oder eine Cyangruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet, wobei die im Rest R1 enthaltenen Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, und von ihren Salzen mit Säuren.
Das Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
CHjO
COOCH,
mit Chlorwasserstoff in Methanol. 85%igem Hydrazinhydrat in Athylenglykol und oder Äthanol, überschüssigem Kaliumcarbonat in Methanol oder 1 Äquivalent Kaliumhydroxid in wasserfreiem Methanol selektiv hydrolysiert.
gegebenenfalls eine dabei aus Leurocristin erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
OH
N
H
CHjOOC
worin R' ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Ameisensäure und Acetanhydrid umsetzt und einen gegebenenfalls entstandenen Formiatester des Desacetylleurocristins mit Kieselsäuregel in Methylnol erwärmt, anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R' die Bedeutung von R besitzt, mit einem Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel
Ri-COOH
in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, das erhaltene Gemisch aus dem Mono- und dem Diacylderivat der Verbindung der allgemeinen Formel III mit Kieselsäuregel in Gegenwart von wäßrigem Methanol oder Äthanol behandelt und gegebenenfalls anschließend den so erhaltenen Ester der allgmeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt.
Wenn in der obigen Formel II R' eine Methylgruppe bedeutet, handelt es sich um Vincaleukoblastin. Wenn R' in der obigen Formel II eine Formylgruppe bedeutet, handelt es sich um Leurocristin.
Wenn -OCRi in der obigen Forme! I eine Alkyl CO-Gruppe mit 1—5 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, kann es sich z. B. um eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl. Caproyl-, Isocaproyl-, 2-MethyIvaleryl-, 3-Methylvaleryl- oder 2,2-Dimethylbutyrylgruppe handeln.
Wenn -CORi in Formel I eine Aryl-CO-Gruppe wiedergibt, schließt der Begriff »Aryl-« sowohl monocyclische als auch bicyclische Arylreste ein, wie z. B. Phenyl- und Naphthylreste.
Unter den Halogenatomen, die in einer Alkylgruppe Ri vorliegen können, befinden sich sämtliche Atome der 7. Hauptgruppe des Periodischen Systems, insbesondere Fluor, Chlor und Brom.
Ri-CO- kann beispielsweise den «-Naphthylacetyl-, 0-NaphthylacetyI-, 2-(p-ChlorphenyI)-propionyl-, Fluoracetyl-, 3-Cyanbutyryl-, 2-ChIor-2-methyi-l -butyryl-, Jodacetyl- oder Brompropionylrest bedeuten.
Bei der 1. Verfahrensstufe verliert Leurocristin die Formylgruppe während der Hydrolyse und liefert Desformyldesacetylleurocristin (bzw. Desmethyldesacetylvincaleukoblastin).
Die ursprüngliche Formylgruppe läßt sich wie oben angegeben leicht wieder einführen.
In der zweiten Stufe des Verfahrens, der Acylierungsstufe, in der ein Säureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet wird, wird nicht nur die Hydroxylgruppe acyliert. von der die Acetylgruppe vorher in der oben
Ύ 'K
Uli)
\ \ on
OH
COOCH,
beschriebenen Hydrolysestufe entfernt worden war. sondern bis zu einem gewissen Grade auch eine der anderen freien Hydroxylgruppen des Moleküls, und zwar gewöhnlich die Hydroxylgruppe, die sich an dem
.'■, Kohlenstoffatom befindet, das α-ständig zu dem Kohlenstoffatom steht, das ursprünglich den Acetoxyrcst trugt.
Durch eine Behandlung des Gemisches mit einer Suspension von Kieselsäuregel in feuchtem Methanol
in oder Äthanol werden sämtliche vorhandenen Diester glatt in den gewünschten Monoester (I) umgewandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verlängern die Lebensdauer von Mäusen, die mit dem P-1534 Stamm der Mäuseleukämie beimpft worden sind. In der
si der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse von Prüfungsversuchen wiedergegeben, die in dieserr Zusammenhang durchgeführt wurden. In der Tabelle I ist in der ersten Spalte der RiCO-Substituent dei Formel I, in der zweiten Spalte der R-Substituent, in dei
j·, dritten Spalte der Dosisspiegel und in der Spalte 4 die prozentuale Verlängerung der Lebensdauer der behandelten Mäuse im Vergleich zu einer Kontrollgruppe vor Mäusen angegeben, denen lediglich der für die Injektionen des aktiven Arzneimittels verwendete -. jeweilige pharmazeutische Träger injiziert worden war.
Tabelle I
R-Suhstiluent R-Substi- Dosisspiegel Prozentuale
tucnt in mg/kg Verlängerung
der Lebens
dauer
QH5CH2CO- CH3- 2 25
C6HsCO- CH1- 0,75 32
CICII2 CO- CH,- 0,35 127
CI1CHCO- CH,- 0,3 37
NCCH2CO- CH, 0.33 31
Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur zu: Herstellung der neuartigen oncolytischen (krebsbe kämpfenden) Mittel der Erfindung brauchbar, sonden auch zur Herstellung von Vincaleukoblastin- unc Leurocristinpräparaten, die in der Acetylseitenkette mi radioaktivem Kohlenstoff markiert sind.
Weiterhin können bestimmte, der nach dem erfin dungsgsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen insbesondere das Desacetylvincaleukoblastinchlorace
tat und das Desacethylleurocristinehloracetal, mit Ammoniak oder Aminen zu Desacetylvincaleukoblastinglycinat, Desacelylvincaleukoblastin-N.N-dimethylglycinat, Desacetylleurocristinglycinat weiterverarbeitel werden. Die letzteren Verbindungen zeigten bei Prüfung mit Hilfe von üblichen Laboratoriumsversuchstieren ebenfalls oncolytische Wirksamkeit.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
a) Desacetylvincaleukoblastin
1)8 g Vincaleukoblastin wurden in mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol bei 00C gelöst. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 72 Stunden stehengelassen. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Eindampfen im Vakuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die saure wäßrige Lösung wurde durch Zugabe eines Überschusses an 14 n-Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die alkalische Phase wurde mit Methylendichlorid extrahiert, die Methylendichloridphase abgetrennt und das Methylendichlorid durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand, der Desacetylvincaleukoblastin enthielt, wurde in Methanol gelöst. Die kristalline freie Base Desacetylvincaleukoblastin wurde durch Zugabe von Wasser zu der warmen methanolischen Lösung bis zum Trübungspunkt und anschließendes Abkühlen der Lösung erhalten; Ausbeute 5,26 g(66%).
2) Vincaleukoblastin, das durch Behandlung von 50 g Vinealeukoblastinsulfat mit einem Überschuß an wäßrigem Ammoniak, Extraktion der freien Base mit Methylendichlorid, Abtrennen der Methylendichloridphasc und Abdampfen des Methylendichlorids im Vakuum, Zugabe von Benzol zum Rückstand und Abdestillieren des azeotropen Wasser-Benzol-Gemisches aus dem erhaltenen Gemisch erhalten worden war, wurde zu 3 Litern mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol bei 00C gegeben. Dieses Gemisch wurde bis zur Auflösung gerührt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Dünnschichtchromatographie eines aliquoten Teils des Reaktionsgemisches zeigte eine nahezu vollständige Umwandlung des Vincaleukoblastins in das gewünschte Desacetylvincaleukoblastin. Die Lösungsmittel wurden aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die erhaltene saure wäßrige Lösung mit 14 n-Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die organische Base wurde durch Extraktion mit Methylendichlorid abgetrennt. Der Methylendichloridextrakt wurde lmal mit einem gleichen Volumen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und sodann abgetrennt Das Methylendichlorid wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Zugabe von Benzol und Äthanol und Abdestillieren des azeotropen Benzol-Wasser-Äthanol-Gemisches von dem erhaltenen Gemisch getrocknet. Der getrocknete Rückstand wurde dann in einer minimalen Menge heißem Äthanol gelöst und die Kristallisation durch Animpfen eingeleitet. Auf diese Weise wurden 20 g kristallines Desacetylvincaleukoblastin erhalten.
3) 20 ecm 85%iges Hydrazinhydrat, 5 g Vinealeukoblastinsulfat, 50 ecm Äthylenglykol und etwa 200 ecm 95%iges Äthanol wurden zusammengegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zur Auflösung des Vincaleu-
koblastinsulfats erwärmt und sodann etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Äthanol wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 6mal mit je etwa 250 ecm Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridextrakte wurden kombiniert, und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Die Dünnschichtchromatographie eines aliquoten Teils des erhaltenen Rückstandes zeigte, daß er zur Hauptsache aus Desacetylvincaleukoblastin bestand und nur eine geringe Menge Vincaleukoblastin zugegeben war. Die Umkristallisation des Rückstandes aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch lieferte 3 g Desacetylvincaleukoblastin.
Das obige Verfahren wurde mit der Abänderung wiederholt, daß das Äthylenglykol aus dem Reaktionsgemisch fortgelassen wurde. Es wurde eine 80%ige Ausbeute an Desacetylvincaleukoblastin erhalten.
4) Vincaleukoblastin, das durch Lösen von 3 g Vincaleukoblaslinsulfat in Wasser, Zugeben eines Überschusses an 14 n-Ammoniumhydroxyd, Abtrennen der ausgefallenen freien Base und Extraktion des Restes mit Hilfe von Methylenchlorid, Abtrennen der Methylendichloridphase und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhalten worden war, wurde in etwa 100 ecm Methanol gelöst und die erhaltene Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Die saure Lösung wurde etwa 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann etwa 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt. Es wurde ein Überschuß an 14 n-Ammoniumhydroxyd zugegeben und die erhaltene freie Base mit Hilfe von Methylendichlorid extrahiert. Der Methylendichloridextrakt wurde abgetrennt und das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Die Dünnschichtchromatographie des erhaltenen Rückstandes (Ausbeute 50%) zeigte, daß er aus einem Gemisch aus Desacetylvincaleukoblastin und Vincaleukoblastin bestand.
5) 1 g Vincaleukoblastin wurde in 300 ecm Methanol gelöst. Nach Zugabe von 150 mg Kaliumcarbonat wurde das Gemisch über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die organischen Basen wurden nach dem unter 4) angegebenen Verfahren isoliert und gereinigt (Ausbeute ca. 50%). Die Dünnschichtchromatographie des Produktes zeigte, daß es zur Hauptsache aus Desacetylvincaleukoblastin bestand. Das Desacetylvincaleukoblastin wurde aus dem Rückstand unter Verwendung eines aus Äthanol und Wasser bestehenden Lösungsmittelgemisches in kristalliner Form erhalten.
bJDesacetylvincaleukoblastinpropionat
300 mg Desacetylvincaleukoblastin wurden in etwa 5 ecm Propionsäureanhydrid gelöst Die Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt Zur Umsetzung mit dem überschüssigen Anhydrid wurden 10 mg Methanol zugegeben und die flüchtigen Bestandteile aus dem Gemisch durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst 14 n-Ammoniumhydroxyd wurde zugegeben, um die wäßrige Phase alkalisch zu machen, und die nunmehr unlöslichen organischen Basen wurden mit Hilfe von Methylendichlorid extrahiert Der Methylendichloridextrakt wurde durch eine Aluminiumoxyd(Stufe III)-Säule gegeben. Die Dünnschichtchromatographie des aus der Säule herausfließenden Materials auf Kieselsäure zeigte, daß sich ein neues Acylderivat des Desacetylvin-
caleukoblastins gebildet hatte. Die Infrarotspektren und die kernmagnetischen Resonanzspektren [ό: 2,66; 3,52; 3,69; 6,00; 7,02 ppm (s)] zeigten, daß es sich bei dem neuen Acylierungsprodukt um das erwartete Gemisch aus Mono- und Dipropionyl-desacetylvincaleukoblastin handelte.
Das Gemisch wurde in 100 ml 20%igem wäßrigem Äthanol gelöst, dem 2 g Kieselsäuregel vom chromatographischen Reinheitsgrad zugegeben worden waren. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert.
Beim Eindampfen des Filtrats im Vakuum wurde ein Rückstand erhalten, der aus reinem Desacetylvincaleukoblastinpropionat (Ausbeute etwa 50%) bestand, wie sich durch Dünnschichtchromatographie zeigte.
Beispiel 2
Desacetylvincaleukoblastinphenylacetat
Eine Lösung von 300 mg Desacetylvincaleukoblastin in 100 ecm Dioxan wurde innerhalb von etwa 15 Minuten tropfenweise zu der Lösung des Anhydrids, das durch Lösen von 0,5 ecm Triäthylamin und 100 mg Phenylessigsäure in Dioxan bei 0°C, Zugabe von 0,1 ecm Chlorameisensäureäthylester, und Rühren der erhaltenen Lösung während einer Stunde bei 0°C erhalten worden war, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden bei 00C und sodann etwa 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Zerstörung des unumgesetzt gebliebenen Anhydrids wurde ein Überschuß an Methanol zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde ein Überschuß an 14 n-Ammoniumhydroxyd gegeben. Die erhaltenen freien Basen wurden mit Hilfe von Methylendichlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 100/oiger wäßriger Salzsäure gelöst. Die saure wäßrige Phase wurde durch Zugabe eines Überschusses an 14 n-Ammoniumhydroxyd erneut basisch gemacht, und die freie Base wurde mit Hilfe von Methylendichlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt; Ausbeute etwa 50%. Die Dünnschichtchromatographie eines aliquoten Teiles des erhaltenen Rückstands zeigte, daß ein Gemisch von mono- und diaeyliertem Material vorhanden war. Der Rückstand wurde daher in 100 ml 20%igem wäßrigem Äthanol gelöst, dem 2 g Kieselsäuregel vom chromatographischen Reinheitsgrad zugegeben worden waren. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats im Vakuum wurde ein Rückstand erhalten, der nach der Dünnschichtchromatographie die erwünschte reine Verbindung war.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren und die Infrarotspektren zeigten, daß es sich bei dem neuen acylierten Produkt um die erwartete Verbindung, Desacetylvincyleukoblastinphenylacetat, handelte.
Beispiel 3
Desacetylvincaleukoblastinchloracetat
Eine Lösung von Desacetylvincaleukoblastin in Methylendichlorid, die durch Lösen von 5,26 g Desacetylvincaleukoblastinsulfat in Wasser, Zugabe eines Überschusses an 14 n-Ammoniumhydroxyd, Aufnehmen der abgeschiedenen freien Base in Methylenchlorid, Abtrennen der Methylendichloridlösung, Zugabe von Benzol und Trocknen durch Abdestillieren des azeotropen Benzol-Wasser-Gemisches im Vakuum erhalten worden war, wurde mit 2,6 g Chloracetanhydrid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen und sodann etwa 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde ein Überschuß an Methanol gegeben, um noch vorhandenes überschüssiges Chloracetanhydrid zu zerstören. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit 14 n-Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die organischen Basen, die sich abschieden, wurden, in Methyiendichlorid extrahiert. Es wurde Äther zugegeben. 4,5 g eines Gemisches aus dem Mono- und dem Di-(chloracetat) von Desacetylvincaleukoblastin wurden erhalten. Die Hydrolyse mit Hilfe von Kieselsäuregel nach dem Verfahren von Beispiel 2 lieferte Desacetylvincaleukoblastinchloracetat (Ausbeute ca. 50%), wie sich anhand des kernmagnetischen Resonanzspektrums [δ: 2,70; 3,60; 3,79; 6,0; 6,64; 7,24 ppm (s)] des Produktes zeigte.
Beispiel 4
Desacetylvincaleukoblastintrichloracetat
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wurde Desacetylvincaleukoblastin mit Trichloracetanhydrid umgesetzt, wobei ein Überschuß des Anhydrids als Lösungsmittel verwendet wurde. Das Desacetylvincaleukoblastintrichloracetat wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 isoliert und durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Stufe II) gereinigt; Ausbeute etwa 50%. Das Produkt wurde direkt aus dem bei der Chromatographie erhaltenen Eluat kristallisiert. Das kernmagnetische Resonanzspektrum des kristallinen Produktes zeigte, daß sich Desacetylvincaleukoblastintrichloracetat gebildet hatte.
Beispiel 5
Desacetylvincaleukoblastin-n-butyrat
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde Desacetylvincaleukoblastin mit n-Buttersäureanhydrid unter Anwendung eines Überschusses des Anhydrids als Lösungsmittel umgesetzt. Das auf diese Weise gebildete Desacetylvincyleukoblastin-n-butyrat wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 isoliert und durch Chromatographie gereinigt Das auf diese Weise erhaltene gereinigte Desacetylvincaleukoblastin-n-butyrat wurde aus einem Äther-Methylendichlorid-Lösungsmittelgemisch kristallisiert.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in einem Gemisch aus Methanol und Wasser gelöst. 1 %ige Schwefelsäure wurde bis zum pH-Wert 2 zugegeben, wodurch Desacetylvincaleukoblastin-n-butyratsulfat gebildet wurde, das abgetrennt und sodann aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropanol kristallisiert wurde; Ausbeute etwa 50%.
Beispiel 6
Desacetylvincaleuköblastindichloracetat
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde Desacetylvincaleukoblastin mit einem Überschuß an Dichloracetanhydrid in Lösung in Methylendichlorid umgesetzt.
11 12
Das auf diese Weise hergestellte Desacetylvincaleuko- Das kernmagnetische Resonanzspektrum [ό 2,67; 3,55;
)lastindichloracetat wurde nach dem Verfaren von 3,74; 5,55; 6,15; 6,66; 7,24 ppm (s)] des Produktes zeigte,
Beispiel 2 isoliert; Ausbeute etwa 50%. Die Dünn- daß sich Desacetylvincaleukoblastindichloracetat gebil-
ichichtchromatographie des aus dem Methylendichlo- det hatte. Die Verbindung wurde durch Zugabe von
idextrakt erhaltenen Produkts zeigte, daß ein neues l%iger Schwefelsäure bis auf den pH-Wert 2 nach dem
icyliertes Desacetylvincyleukoblastin entstanden war. Verfahren von Beispiel 5 in das Sulfat umgewandelt.
ilicr/u 5 Bhilt

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Vincaleukoblastin- und Leucocristinderivaten der allgemeinen Formel
    OH
    CH3OOC
    CH3O
    in welcher R eine Methyl- oder Formylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch Halogenatome oder eine Cyangruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Aralkyl- oder Aryigruppe bedeutet, wobei die im Rest R1 enthaltenen Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen und von ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    OH
    CH3OOC
    CH3O
    mit Chlorwasserstoff in Methanol, 85%igem Hydrazinhydrat in Äthylenglykol und/oder Äthanol, überschüssigem Kaliumcarbonat in Methanol oder 1 Äquivalent Kaliumhydroxid in wasserfreiem Methanol selektiv hydrolysiert, gegebenenfalls eine dabei aus Leurocristin erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    OH
    CH3O
    worin R' ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Ameisensäure und Acetanhydrid umsetzt und einen gegebenenfalls entstandenen Formiatester des Des-
    CH3OOC
    COOCH3
    acetylleurocristins mit Kieselsäuregel ir: Methanol erwärmt, anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R' die Bedeutung von
    R besitzt, mit einem Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel
    R1-COOH
    in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, das erhaltene Gemisch aus dem Mono- und dem
    Diacylderivat der Verbindung der allgemeinen Formel III mit Kieselsäuregel in Cegenwart von wäßrigem Methanol oder Äthanol behandelt und gegebenenfalls anschließend den so erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt.
    Die Erfindung betrilTt ein Verfahren zur Herstellung von Vincaleukoblastin- und Leurocristinderivaten der illgemeinen Formel
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