DE1795763C3 - Verfahren zur Herstellung von Vincaleukoblastin- und Leurocristinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Vincaleukoblastin- und LeurocristinderivatenInfo
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Description
CH3O
COOCHj
in welcher R eine Methyl- oder Formylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch ein Halogenitom
oder eine Cyangruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet, wobei die im
Rest R1 enthaltenen Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, und von ihren Salzen mit Säuren.
Das Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Das Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
CHjO
COOCH,
mit Chlorwasserstoff in Methanol. 85%igem Hydrazinhydrat in Athylenglykol und oder Äthanol, überschüssigem
Kaliumcarbonat in Methanol oder 1 Äquivalent Kaliumhydroxid in wasserfreiem Methanol selektiv hydrolysiert.
gegebenenfalls eine dabei aus Leurocristin erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
OH
N
H
H
CHjOOC
worin R' ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Ameisensäure und Acetanhydrid umsetzt und einen gegebenenfalls
entstandenen Formiatester des Desacetylleurocristins mit Kieselsäuregel in Methylnol erwärmt, anschließend
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R' die Bedeutung von R besitzt, mit einem
Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel
Ri-COOH
in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, das erhaltene Gemisch aus dem Mono- und dem Diacylderivat
der Verbindung der allgemeinen Formel III mit Kieselsäuregel in Gegenwart von wäßrigem Methanol
oder Äthanol behandelt und gegebenenfalls anschließend den so erhaltenen Ester der allgmeinen Formel I
mit einer Säure in ein Salz überführt.
Wenn in der obigen Formel II R' eine Methylgruppe bedeutet, handelt es sich um Vincaleukoblastin. Wenn R'
in der obigen Formel II eine Formylgruppe bedeutet, handelt es sich um Leurocristin.
Wenn -OCRi in der obigen Forme! I eine Alkyl CO-Gruppe
mit 1—5 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, kann es sich z. B. um eine Acetyl-,
Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl. Caproyl-, Isocaproyl-, 2-MethyIvaleryl-, 3-Methylvaleryl-
oder 2,2-Dimethylbutyrylgruppe handeln.
Wenn -CORi in Formel I eine Aryl-CO-Gruppe
wiedergibt, schließt der Begriff »Aryl-« sowohl monocyclische als auch bicyclische Arylreste ein, wie z. B.
Phenyl- und Naphthylreste.
Unter den Halogenatomen, die in einer Alkylgruppe Ri vorliegen können, befinden sich sämtliche Atome der
7. Hauptgruppe des Periodischen Systems, insbesondere Fluor, Chlor und Brom.
Ri-CO- kann beispielsweise den «-Naphthylacetyl-,
0-NaphthylacetyI-, 2-(p-ChlorphenyI)-propionyl-, Fluoracetyl-,
3-Cyanbutyryl-, 2-ChIor-2-methyi-l -butyryl-, Jodacetyl- oder Brompropionylrest bedeuten.
Bei der 1. Verfahrensstufe verliert Leurocristin die Formylgruppe während der Hydrolyse und liefert
Desformyldesacetylleurocristin (bzw. Desmethyldesacetylvincaleukoblastin).
Die ursprüngliche Formylgruppe läßt sich wie oben angegeben leicht wieder einführen.
In der zweiten Stufe des Verfahrens, der Acylierungsstufe, in der ein Säureanhydrid als Acylierungsmittel
verwendet wird, wird nicht nur die Hydroxylgruppe acyliert. von der die Acetylgruppe vorher in der oben
Ύ 'K
Uli)
\
\ on
OH
COOCH,
beschriebenen Hydrolysestufe entfernt worden war. sondern bis zu einem gewissen Grade auch eine der
anderen freien Hydroxylgruppen des Moleküls, und zwar gewöhnlich die Hydroxylgruppe, die sich an dem
.'■, Kohlenstoffatom befindet, das α-ständig zu dem Kohlenstoffatom steht, das ursprünglich den Acetoxyrcst
trugt.
Durch eine Behandlung des Gemisches mit einer Suspension von Kieselsäuregel in feuchtem Methanol
in oder Äthanol werden sämtliche vorhandenen Diester
glatt in den gewünschten Monoester (I) umgewandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verlängern die Lebensdauer von Mäusen, die mit dem P-1534
Stamm der Mäuseleukämie beimpft worden sind. In der
si der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse von
Prüfungsversuchen wiedergegeben, die in dieserr Zusammenhang durchgeführt wurden. In der Tabelle I
ist in der ersten Spalte der RiCO-Substituent dei Formel I, in der zweiten Spalte der R-Substituent, in dei
j·, dritten Spalte der Dosisspiegel und in der Spalte 4 die
prozentuale Verlängerung der Lebensdauer der behandelten Mäuse im Vergleich zu einer Kontrollgruppe vor
Mäusen angegeben, denen lediglich der für die Injektionen des aktiven Arzneimittels verwendete
-. jeweilige pharmazeutische Träger injiziert worden war.
R-Suhstiluent | R-Substi- | Dosisspiegel | Prozentuale |
tucnt | in mg/kg | Verlängerung | |
der Lebens | |||
dauer | |||
QH5CH2CO- | CH3- | 2 | 25 |
C6HsCO- | CH1- | 0,75 | 32 |
CICII2 CO- | CH,- | 0,35 | 127 |
CI1CHCO- | CH,- | 0,3 | 37 |
NCCH2CO- | CH, | 0.33 | 31 |
Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur zu: Herstellung der neuartigen oncolytischen (krebsbe
kämpfenden) Mittel der Erfindung brauchbar, sonden auch zur Herstellung von Vincaleukoblastin- unc
Leurocristinpräparaten, die in der Acetylseitenkette mi radioaktivem Kohlenstoff markiert sind.
Weiterhin können bestimmte, der nach dem erfin dungsgsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen
insbesondere das Desacetylvincaleukoblastinchlorace
tat und das Desacethylleurocristinehloracetal, mit Ammoniak oder Aminen zu Desacetylvincaleukoblastinglycinat,
Desacelylvincaleukoblastin-N.N-dimethylglycinat,
Desacetylleurocristinglycinat weiterverarbeitel
werden. Die letzteren Verbindungen zeigten bei Prüfung mit Hilfe von üblichen Laboratoriumsversuchstieren
ebenfalls oncolytische Wirksamkeit.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
a) Desacetylvincaleukoblastin
a) Desacetylvincaleukoblastin
1)8 g Vincaleukoblastin wurden in mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol bei 00C gelöst.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 72 Stunden stehengelassen. Die flüchtigen
Bestandteile werden durch Eindampfen im Vakuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in Wasser
gelöst. Die saure wäßrige Lösung wurde durch Zugabe eines Überschusses an 14 n-Ammoniumhydroxyd basisch
gemacht. Die alkalische Phase wurde mit Methylendichlorid extrahiert, die Methylendichloridphase
abgetrennt und das Methylendichlorid durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene
Rückstand, der Desacetylvincaleukoblastin enthielt, wurde in Methanol gelöst. Die kristalline freie Base
Desacetylvincaleukoblastin wurde durch Zugabe von Wasser zu der warmen methanolischen Lösung bis zum
Trübungspunkt und anschließendes Abkühlen der Lösung erhalten; Ausbeute 5,26 g(66%).
2) Vincaleukoblastin, das durch Behandlung von 50 g Vinealeukoblastinsulfat mit einem Überschuß an wäßrigem
Ammoniak, Extraktion der freien Base mit Methylendichlorid, Abtrennen der Methylendichloridphasc
und Abdampfen des Methylendichlorids im Vakuum, Zugabe von Benzol zum Rückstand und
Abdestillieren des azeotropen Wasser-Benzol-Gemisches aus dem erhaltenen Gemisch erhalten worden
war, wurde zu 3 Litern mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol bei 00C gegeben. Dieses
Gemisch wurde bis zur Auflösung gerührt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Dünnschichtchromatographie
eines aliquoten Teils des Reaktionsgemisches zeigte eine nahezu vollständige Umwandlung des Vincaleukoblastins in das gewünschte
Desacetylvincaleukoblastin. Die Lösungsmittel wurden aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die erhaltene saure wäßrige Lösung mit
14 n-Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die organische Base wurde durch Extraktion mit Methylendichlorid
abgetrennt. Der Methylendichloridextrakt wurde lmal mit einem gleichen Volumen gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und sodann abgetrennt Das Methylendichlorid wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Zugabe von
Benzol und Äthanol und Abdestillieren des azeotropen Benzol-Wasser-Äthanol-Gemisches von dem erhaltenen
Gemisch getrocknet. Der getrocknete Rückstand wurde dann in einer minimalen Menge heißem Äthanol
gelöst und die Kristallisation durch Animpfen eingeleitet. Auf diese Weise wurden 20 g kristallines Desacetylvincaleukoblastin
erhalten.
3) 20 ecm 85%iges Hydrazinhydrat, 5 g Vinealeukoblastinsulfat,
50 ecm Äthylenglykol und etwa 200 ecm 95%iges Äthanol wurden zusammengegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde zur Auflösung des Vincaleu-
koblastinsulfats erwärmt und sodann etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Äthanol wurde
aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde dann
6mal mit je etwa 250 ecm Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridextrakte wurden kombiniert, und
das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Die Dünnschichtchromatographie eines aliquoten
Teils des erhaltenen Rückstandes zeigte, daß er zur Hauptsache aus Desacetylvincaleukoblastin bestand
und nur eine geringe Menge Vincaleukoblastin zugegeben war. Die Umkristallisation des Rückstandes aus
einem Äthanol-Wasser-Gemisch lieferte 3 g Desacetylvincaleukoblastin.
Das obige Verfahren wurde mit der Abänderung wiederholt, daß das Äthylenglykol aus dem Reaktionsgemisch fortgelassen wurde. Es wurde eine 80%ige
Ausbeute an Desacetylvincaleukoblastin erhalten.
4) Vincaleukoblastin, das durch Lösen von 3 g Vincaleukoblaslinsulfat in Wasser, Zugeben eines
Überschusses an 14 n-Ammoniumhydroxyd, Abtrennen der ausgefallenen freien Base und Extraktion des Restes
mit Hilfe von Methylenchlorid, Abtrennen der Methylendichloridphase
und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhalten worden war, wurde in etwa
100 ecm Methanol gelöst und die erhaltene Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Die saure
Lösung wurde etwa 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann etwa 3 Stunden auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt. Es wurde ein Überschuß an 14 n-Ammoniumhydroxyd
zugegeben und die erhaltene freie Base mit Hilfe von Methylendichlorid extrahiert. Der Methylendichloridextrakt
wurde abgetrennt und das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Die Dünnschichtchromatographie
des erhaltenen Rückstandes (Ausbeute 50%) zeigte, daß er aus einem Gemisch aus Desacetylvincaleukoblastin
und Vincaleukoblastin bestand.
5) 1 g Vincaleukoblastin wurde in 300 ecm Methanol gelöst. Nach Zugabe von 150 mg Kaliumcarbonat wurde
das Gemisch über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die organischen Basen wurden nach dem unter
4) angegebenen Verfahren isoliert und gereinigt (Ausbeute ca. 50%). Die Dünnschichtchromatographie
des Produktes zeigte, daß es zur Hauptsache aus Desacetylvincaleukoblastin bestand. Das Desacetylvincaleukoblastin
wurde aus dem Rückstand unter Verwendung eines aus Äthanol und Wasser bestehenden
Lösungsmittelgemisches in kristalliner Form erhalten.
bJDesacetylvincaleukoblastinpropionat
300 mg Desacetylvincaleukoblastin wurden in etwa 5 ecm Propionsäureanhydrid gelöst Die Lösung wurde
3 Tage bei Raumtemperatur gerührt Zur Umsetzung mit dem überschüssigen Anhydrid wurden 10 mg
Methanol zugegeben und die flüchtigen Bestandteile aus dem Gemisch durch Abdampfen im Vakuum entfernt.
Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst 14 n-Ammoniumhydroxyd wurde zugegeben, um die
wäßrige Phase alkalisch zu machen, und die nunmehr unlöslichen organischen Basen wurden mit Hilfe von
Methylendichlorid extrahiert Der Methylendichloridextrakt wurde durch eine Aluminiumoxyd(Stufe III)-Säule
gegeben. Die Dünnschichtchromatographie des aus der Säule herausfließenden Materials auf Kieselsäure
zeigte, daß sich ein neues Acylderivat des Desacetylvin-
caleukoblastins gebildet hatte. Die Infrarotspektren und
die kernmagnetischen Resonanzspektren [ό: 2,66; 3,52;
3,69; 6,00; 7,02 ppm (s)] zeigten, daß es sich bei dem neuen Acylierungsprodukt um das erwartete Gemisch
aus Mono- und Dipropionyl-desacetylvincaleukoblastin handelte.
Das Gemisch wurde in 100 ml 20%igem wäßrigem Äthanol gelöst, dem 2 g Kieselsäuregel vom chromatographischen
Reinheitsgrad zugegeben worden waren. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt und dann filtriert.
Beim Eindampfen des Filtrats im Vakuum wurde ein Rückstand erhalten, der aus reinem Desacetylvincaleukoblastinpropionat
(Ausbeute etwa 50%) bestand, wie sich durch Dünnschichtchromatographie zeigte.
Beispiel 2
Desacetylvincaleukoblastinphenylacetat
Desacetylvincaleukoblastinphenylacetat
Eine Lösung von 300 mg Desacetylvincaleukoblastin in 100 ecm Dioxan wurde innerhalb von etwa 15 Minuten
tropfenweise zu der Lösung des Anhydrids, das durch Lösen von 0,5 ecm Triäthylamin und 100 mg
Phenylessigsäure in Dioxan bei 0°C, Zugabe von 0,1 ecm Chlorameisensäureäthylester, und Rühren der erhaltenen
Lösung während einer Stunde bei 0°C erhalten worden war, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
dann 2 Stunden bei 00C und sodann etwa 3 Tage bei
Raumtemperatur gerührt. Zur Zerstörung des unumgesetzt gebliebenen Anhydrids wurde ein Überschuß an
Methanol zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand
wurde ein Überschuß an 14 n-Ammoniumhydroxyd gegeben. Die erhaltenen freien Basen wurden mit Hilfe
von Methylendichlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel durch
Abdampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 100/oiger wäßriger Salzsäure gelöst.
Die saure wäßrige Phase wurde durch Zugabe eines Überschusses an 14 n-Ammoniumhydroxyd erneut
basisch gemacht, und die freie Base wurde mit Hilfe von Methylendichlorid extrahiert. Die organische Phase
wurde abgetrennt und das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt; Ausbeute etwa 50%.
Die Dünnschichtchromatographie eines aliquoten Teiles des erhaltenen Rückstands zeigte, daß ein Gemisch
von mono- und diaeyliertem Material vorhanden war. Der Rückstand wurde daher in 100 ml 20%igem
wäßrigem Äthanol gelöst, dem 2 g Kieselsäuregel vom chromatographischen Reinheitsgrad zugegeben worden
waren. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Beim
Eindampfen des Filtrats im Vakuum wurde ein Rückstand erhalten, der nach der Dünnschichtchromatographie
die erwünschte reine Verbindung war.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren und die Infrarotspektren zeigten, daß es sich bei dem neuen
acylierten Produkt um die erwartete Verbindung, Desacetylvincyleukoblastinphenylacetat, handelte.
Beispiel 3
Desacetylvincaleukoblastinchloracetat
Desacetylvincaleukoblastinchloracetat
Eine Lösung von Desacetylvincaleukoblastin in Methylendichlorid, die durch Lösen von 5,26 g Desacetylvincaleukoblastinsulfat
in Wasser, Zugabe eines Überschusses an 14 n-Ammoniumhydroxyd, Aufnehmen der abgeschiedenen freien Base in Methylenchlorid,
Abtrennen der Methylendichloridlösung, Zugabe von Benzol und Trocknen durch Abdestillieren des
azeotropen Benzol-Wasser-Gemisches im Vakuum erhalten worden war, wurde mit 2,6 g Chloracetanhydrid
umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen und sodann etwa
2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde ein Überschuß an Methanol gegeben,
um noch vorhandenes überschüssiges Chloracetanhydrid zu zerstören. Die flüchtigen Bestandteile wurden
durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit 14 n-Ammoniumhydroxyd
basisch gemacht. Die organischen Basen, die sich abschieden, wurden, in Methyiendichlorid
extrahiert. Es wurde Äther zugegeben. 4,5 g eines Gemisches aus dem Mono- und dem Di-(chloracetat)
von Desacetylvincaleukoblastin wurden erhalten. Die Hydrolyse mit Hilfe von Kieselsäuregel nach dem
Verfahren von Beispiel 2 lieferte Desacetylvincaleukoblastinchloracetat (Ausbeute ca. 50%), wie sich anhand
des kernmagnetischen Resonanzspektrums [δ: 2,70; 3,60; 3,79; 6,0; 6,64; 7,24 ppm (s)] des Produktes zeigte.
Beispiel 4
Desacetylvincaleukoblastintrichloracetat
Desacetylvincaleukoblastintrichloracetat
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wurde Desacetylvincaleukoblastin mit Trichloracetanhydrid
umgesetzt, wobei ein Überschuß des Anhydrids als Lösungsmittel verwendet wurde. Das Desacetylvincaleukoblastintrichloracetat
wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 isoliert und durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Stufe II) gereinigt; Ausbeute etwa
50%. Das Produkt wurde direkt aus dem bei der Chromatographie erhaltenen Eluat kristallisiert. Das
kernmagnetische Resonanzspektrum des kristallinen Produktes zeigte, daß sich Desacetylvincaleukoblastintrichloracetat
gebildet hatte.
Beispiel 5
Desacetylvincaleukoblastin-n-butyrat
Desacetylvincaleukoblastin-n-butyrat
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde Desacetylvincaleukoblastin
mit n-Buttersäureanhydrid unter Anwendung eines Überschusses des Anhydrids als Lösungsmittel umgesetzt. Das auf diese Weise gebildete
Desacetylvincyleukoblastin-n-butyrat wurde nach dem
Verfahren von Beispiel 2 isoliert und durch Chromatographie gereinigt Das auf diese Weise erhaltene
gereinigte Desacetylvincaleukoblastin-n-butyrat wurde
aus einem Äther-Methylendichlorid-Lösungsmittelgemisch
kristallisiert.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in einem Gemisch aus Methanol und Wasser gelöst. 1 %ige
Schwefelsäure wurde bis zum pH-Wert 2 zugegeben, wodurch Desacetylvincaleukoblastin-n-butyratsulfat
gebildet wurde, das abgetrennt und sodann aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropanol kristallisiert
wurde; Ausbeute etwa 50%.
Beispiel 6
Desacetylvincaleuköblastindichloracetat
Desacetylvincaleuköblastindichloracetat
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde Desacetylvincaleukoblastin
mit einem Überschuß an Dichloracetanhydrid in Lösung in Methylendichlorid umgesetzt.
11 12
Das auf diese Weise hergestellte Desacetylvincaleuko- Das kernmagnetische Resonanzspektrum [ό 2,67; 3,55;
)lastindichloracetat wurde nach dem Verfaren von 3,74; 5,55; 6,15; 6,66; 7,24 ppm (s)] des Produktes zeigte,
Beispiel 2 isoliert; Ausbeute etwa 50%. Die Dünn- daß sich Desacetylvincaleukoblastindichloracetat gebil-
ichichtchromatographie des aus dem Methylendichlo- det hatte. Die Verbindung wurde durch Zugabe von
idextrakt erhaltenen Produkts zeigte, daß ein neues l%iger Schwefelsäure bis auf den pH-Wert 2 nach dem
icyliertes Desacetylvincyleukoblastin entstanden war. Verfahren von Beispiel 5 in das Sulfat umgewandelt.
ilicr/u 5 Bhilt
Claims (1)
- Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von Vincaleukoblastin- und Leucocristinderivaten der allgemeinen FormelOHCH3OOCCH3Oin welcher R eine Methyl- oder Formylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch Halogenatome oder eine Cyangruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Aralkyl- oder Aryigruppe bedeutet, wobei die im Rest R1 enthaltenen Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen und von ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelOHCH3OOCCH3Omit Chlorwasserstoff in Methanol, 85%igem Hydrazinhydrat in Äthylenglykol und/oder Äthanol, überschüssigem Kaliumcarbonat in Methanol oder 1 Äquivalent Kaliumhydroxid in wasserfreiem Methanol selektiv hydrolysiert, gegebenenfalls eine dabei aus Leurocristin erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelOHCH3Oworin R' ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Ameisensäure und Acetanhydrid umsetzt und einen gegebenenfalls entstandenen Formiatester des Des-CH3OOCCOOCH3acetylleurocristins mit Kieselsäuregel ir: Methanol erwärmt, anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R' die Bedeutung vonR besitzt, mit einem Anhydrid einer Säure der allgemeinen FormelR1-COOHin Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, das erhaltene Gemisch aus dem Mono- und demDiacylderivat der Verbindung der allgemeinen Formel III mit Kieselsäuregel in Cegenwart von wäßrigem Methanol oder Äthanol behandelt und gegebenenfalls anschließend den so erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt.Die Erfindung betrilTt ein Verfahren zur Herstellung von Vincaleukoblastin- und Leurocristinderivaten der illgemeinen Formel
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