DE1958514C3

DE1958514C3 - Apovincaminsaureamid

Info

Publication number: DE1958514C3
Application number: DE19691958514
Authority: DE
Inventors: Egon Dr. Karpati; Lajos Dr. Kisfaludy; Csaba Lorincz; Kalman Szasz; Laszlo Dr. Szprony
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1968-11-22
Filing date: 1969-11-21
Publication date: 1973-10-25
Also published as: DE1958514B2; YU292769A; AT291446B; NL162385B; FR2023918B1; CH530993A; FR2023918A1; SE355365B; DK125857B; CA968355A; NL6917604A; GB1252618A; DE1958514A1; NL162385C; YU33796B

Description

(B)

Bei dieser letzteren Verbindung tritt besonders die gehirnblütgefäßerweiternde Wirkung in den Vordergrund und ist etwa zweimal so stark wie bei Vincamin, wobei die hypotensive Wirkung ebenfalls beibehalten

Diese Verbindung wird dadurch erhalten, daß man Apovincaminsäure der Formel

Es ist bekannt, daß das Vincamin, das natürliche Alkaloid der Pflanze Vinca minor L., wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine durch die unerwünschten Nebenwirkungen der meisten blutdrucksenkenden Mittel nicht beeinträchtigende hypotensive Wirkung zeigt (vgl. Arch. Exp. Path. Pharmacol. 236, 296, 1957) und auch eine äußerst vorteilhafte vasodilatorische Wirkung auf die Gehirnadern ausübt. Es wurden auch schon Versuche gemacht, weitere halbsynthetische Produkte aus dem natürlichen Vincamin herzustellen, um die erwähnten pharmakologischen Eigenschaften noch günstiger zu gestalten. So wurde das Vincamin mit Hydrazinhydrat in das entsprechende Hydrazid übergeführt und aus diesem über das Azid das lactamartige Vincamon hergestellt (ungarische Patentschrift 151 295), ferner wurde aus dem Vincamin (A) duich Wasserabspalten nach dem nachstehenden Reaktionsschema das ungesättigte Apovincamin (B) hergestellt (vgl. zum Beispiel J.'Trojanek, Tetrahedron Letters 20, 702, 1961):

40

HO-C

in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, vorteilhaft von Dicyclohexylcarbodiimid, mit Pentachlorphenol umsetzt und den erhaltenen Pentachlorphenvlester der Formel

(Hl)

Cl

mit Ammoniak zur Reaktion bringt.

Der erste Reaktionsschritt, die Veresterung der Apovincaminsäure mit Pentachlorphenol, wird in inerten Lösungsmitteln, in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, vorteilhaft bei Zimmertemperatur durchgerührt. Als Kondensationsmittel kommen in erster Linie die bei solchen Reaktionen üblichen Carbodiimide, besonders Dicyclohexylcarbodiimid, in Betracht. Als Reaktionsmedium können inerte wasserfreie oiganische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Äther oder Ketone oder deren Gemische, besonders Gemische von niederen aliphatischen Alkoholen und chlorierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. von Methanol und Methylenchlorid, verwendet werden. Das Erwärmen des Reaktionsgemisches ist wegen der Gefahr der Zersetzung nicht zweckmäßig; aus demselben Grund ist es ratsam, das Reaktionsgemisch gegen Licht zu schützen. Die Veresterungsreaktion wird in 1 bis 2 Tagen beendet, und der als Reaktionsprodukt erhaltene Ester kann dann in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Der erhaltene Pentachlorphenylester wird dann in. einem zweiten Reaktionsschritt, ebenfalls in inerten organischen Lösungsmitteln, vorteilhaft in den obenerwähnten und zweckmäßig in der Kälte mit Ammo-

niak umgesetzt. Nach der Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel zweckmäßig unter vermindertem Druck verdampft, und das Produkt kann durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Da die Beendigung der Reaktion in beiden Reaktionsschritten eine gewisse Zeit (1 bis 2 Tage im ersten bzw. 1 bis 2 Stunden im zweiten Reaktionsschritt) in Anspruch nimmt, ist es zweckmäßig, den Fortschritt der Reaktion in beiden Phasen des Verfahrens durch Dünnschichtchromatographie zu verfolgen.

Die als Ausgangsstoff verwendete Apovincaminsäure ist ebenfalls eine neue, bisher nicht beschriebene Verbindung. Sie wird aus dem bekannten Apovincamin durch die alkalische Spaltung der Estergruppe erhalten: diese Reaktion wird vorteilhaft derart durchgeführt, daß man das in einem niederen Alkohol, zweckmäßig in Methanol, gelöste Apovincamin mit alkalischen Mitteln, z. B. mit einem Alkalihydroxid, bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt, dann das abgekühlte Reaktionsgemisdi ansäuert.

die gebildeten Alkalisalze und das Wasser entfernt und die als rohes Produkt isolierte freie Apovincaminsäure aus Aceton umkristallisiert.

Das erfindungsgemäße Apovincaminsäureamid ist gegenüber den bisher bekannten Vincaalkaloiden.

ίο vor allem dem Vincamin und dem / povincamin besonders hinsichtlich der peripheren vasodilatorischen Wirkung überlegen. Die Ergebnisse der mit dem bekannten Vincamin und Apovincamin und mit Apovincaminsäureamid durchgeführten verglcichen-

■5 den pharmakologischen Untersuchungen wurden in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.

Vincamin

Apovincamin

Apovincaminsäureamid

Blutdrucksenkende Wirkung

Senkung % an

Katzen Hunden

63 46 52

Dauer über
10 Minuten
in % der untersuchten Fälle an

Katzen

Hunden

57

Erhöhung des
Blutstromes an
der Hinlerpfote
von Katzen bei

Dosen von
0.45mg 100g i.a.

ml/min
100 e

2,1
2$

128 i

Änderung der Gehirndurchblutung an Hunden

Dosen mg Vg i.v	%	Dosen mg. kg i.v.
4,0	-31	2,0
2,!	+ 19	1.0
2,9	-29	1,5

+ 21 + 40 + 17

Aus den Daten dieser Tabelle ist ersichtlich, daß bei Apovincaminsäureamid die Wirkungsdauer erheblich verlängert ist und auch die periphere vasodilatorische Wirkung diejenige des Vincamins wesentlich übertrifft; bei dem Amid ist die relative Wirksamkeit etwa doppelt so groß.

Die Herstellung der neuen Verbindung wird durch das nachstehende Beispiel näher veranschaulicht.

Beispiel

a) 3 g (0,008MoI) Vincamin werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 3,86 g (0,039 Mol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Der Ablauf der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, die Schicht wird aus Kieselgel mit Wasser erzeugt, und es wird ein Gemisch von Essigester, Pyridin, Eisessig und Wasser 60: 20:6: 11 als Entwicklungsmedium verwendet; das bei 100⁰C getrocknete und in Chloratmosphäre oxydierte Chromatogramm wird durch Besprühen mit einer Kaliumjodid enthaltenden Lösung von o-Toluidin in einem Gemisch von Eisessig und Wasser sichtbar gemacht. Die Reaktion ist beendet, wenn am Chromatogramm der für Vincamin charakteristische Fleck neben dem des Apovincamins nicht mehr sichtbar ist.

Das Gemisch wird mit 60 ml 10%iger Natriumchloridlösung (0,15MoI) gewaschen, die abgetrennte organische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Das amorphe Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,7 g kristallines Apovincamin (95% der Theorie) erhalten; F. 163° C. Das Produkt ist dünnschichtchromatogra-Dhisch einheitlich (R_f = 0,71).

b) 2,85 g (0,008 Mol) Apovincamin werden in 190 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 4,25 g (0,10MoI) Kaliumhydroxyd versetzt und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit konzentrierter wäßriger Salzsäure bis zum pH-Wert 4 angesäuert, und das ausgeschiedene Kaliumchlorid wird abfiltriei t Aus dem Filtrat wird das anwesende Wasser in Form eines azeotropen Toluol-Wasser-Gemisches abdestilliert, dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der trockene Verdampfungsrückstand wird in einem Gemisch von Methanol und Chloroform 1:7 gelöst, und das ungelöst gebliebene Kaliumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkrislallisiert. Es werden 2,4 g Apovincaminsäure (87.9% der Theorie) erhalten; F. 274°C. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich (R_f = 0.23).

c) 2,2 g (0,006 Mol) Apovincaminsäure werden im Gemisch von 25 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 1,94 g (0,007 Mol) Pentachlorphenol versetzt, und nach dessen Auflösen werden 1,45 g (0,007 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird 1 bis 2 Tage bei Zimmertemperatur, vor Licht geschützt, stehengelassen, wobei das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden kann.

Nach Beendigung der Reaktion wird der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und aus dem Verdampfungsrückstand wird der gebildete Ester mit Methylenchlorid extrahiert,

wobei der noch anwesende Dicyclohexylharnstoff ungelöst zurückbleibt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft und aus einem Gemisch von Methanol und Äther (1:6) umkristallisiert. Es werden

3.72 g Apovincaminsäure - pentachlorphenylcster (95,6% der Theorie) erhalten; F. 236^r C. Das Produkt ist chromatographisch einheitlich (R_r = 0.851.

Analyse: C₂₆H₂₁N₂O₂Cl₅ (M: 570.76).
Berechnet:

C 54.7. H 3.7, O 5.6, N 4.9, Cl 31.1 %:
gefunden:

C 54.4. H 3.8. O 5.7. N 5.0. Cl 31.0%.

d) 5 g (0.008 Mol) Apovincaminsäure-peniachlorphenylester werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst, und die auf 0 C abgekühlte Lösung wird mit Ammoniak gesättigt. Das Fortschreiten der Amidierungsreaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfoigt werden. Nach etwa einer Stunde ist die Reaktion beendet, dann wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Dichloräthan kristallisiert. Es werden 1.83 g Apovincaminsüureamid (65,1% der Theorie) erhalten: F. 267'C. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich (R_f = 0,50). Im IR-Spektrum zeigt das Produkt Banden bei 5.89 μ (CO-Gruppe) und 3.01 ^(NH-Gruppe).

Analyse: C₂₀H₂₃N₁O (M: 321.42).

Berechnet ... C 74.7. H 7,2. O 4.9. N 13.1%:
Befunden .... C 74.6. H 7.2. O 5.0. N 13.1%.

Claims

Patentanspruch:
Apovincaminsäureamid der Formel

(I)

Die Erfindung betrifft nun Apovincaminsäureamid der Formel

(A)