CN101928286A - 长春胺衍生物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种长春胺衍生物及制备方法，
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及长春胺衍生物及其制备方法。
背景技术：
长春胺(Vincamine)是一种吲哚类生物碱，是匈牙利的Gedeon Richter发现并开发的化合物，是从Vina minor L.植物中提取出来的。
它能透过血脑屏障，使病变区脑组织维持和恢复葡萄糖的氧化分解代谢，使乳酸的产生和二氧化碳的释放恢复正常，从而扩张脑小血管，改善脑循环；对正常脑组织以及病人脑组织的正常脑区的血流无明显影响，也不影响全身血液循环；此外还有轻微的镇静作用。用于中风遗症、缺血性高血压脑病、脑动脉硬化症、脑局部缺血、脑栓塞，适于早衰性脑退化的症状消除，如眩晕、头痛、记忆力减退、注意力不集中、失语、美尼尔氏综合征等。长春胺早在欧洲用作缓和的降压药，但是由于发现它有脑血管障碍的效应，便开始寻找选择行更强的化合物，选出长春西汀。几十年来，大量研究事实证明，长春西汀能够选择性的改善大脑血液循环，促进大脑的能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受缺血缺氧的损害，特别适合心脑血管疾病治疗，对衰老所致的脑部疾病也有显著疗效，长春西汀具有选择性抑制磷酸二酯酶的活性、加强血管平滑肌环磷酸鸟苷的作用，能提高红细胞变形能力，降低血粘度，增加脑血流供给，改善脑细胞供氧及葡萄糖的摄取。
发明内容：
本发明的目的是提供长春胺的衍生物及其制备方法，从而改善长春西汀的药效及选择性。
本发明是将长春胺的CH3O-基团通过化学反应变成苯甲醇，间甲氧基苯甲醇，肉桂醇，哌嗪乙醇，N-二苯甲基哌嗪乙醇、哌嗪、高哌嗪或其他大分子杂环化合物等酯类化合物。化学结构如下：
其中R为苯甲醇，间甲氧基苯甲醇，肉桂醇，哌嗪乙醇，N-二苯甲基哌嗪乙醇，哌嗪，高哌嗪等。
具体地说，本发明是将长春胺的CH3O-基团变换成苯甲醇，间甲氧基苯甲醇，肉桂醇，哌嗪乙醇，N-二苯甲基哌嗪乙醇或其他大分子杂环化合物等酯类化合物，其化学结构分别为如下：
本发明还可将其酯基CH3O-变换成其他基团。例如：可改换为哌嗪，高哌嗪，哌嗪乙醇等酰胺类衍生物。其具体结构式分别如下：
本发明的优点为：改善长春西汀的药效及选择性。
具体实施方式：
本发明的具体制备方法，有下列实施举例说明，但本发明的保护范围不局限与此。
实施例1：
量取125ml甲醇，4.1gNaOH在40℃下加热至NaOH完全溶解，加入5g长春胺，在68℃下沸腾回流6h，待溶液冷却后，用适量的冰乙酸调节至中性，开始析出结晶，溶液在0-2℃下结晶12-14h，接着滤取结晶，得到4.5g产物酸。向圆底烧瓶中加入1.43g苯甲醇，加入10mlCH2Cl2使其完全溶解，加入4.5g产物酸，14.2ml97％H2SO4，在43℃下加热回流8h。将溶液旋蒸，除去过量的CH2Cl2，将得到的溶液用242ml蒸馏水转移至500ml圆底烧瓶中，溶液出现肉色沉淀，边抽滤，边用NaHCO3调PH＝6，得浅紫色沉淀，抽滤，干燥，将得到的粉末用少量无水乙醇洗，抽滤，得褐色粉末，即长春胺苯甲醇酯。
实施例2：
量取125ml甲醇，4.1gNaOH在40℃下加热至NaOH完全溶解，加入5g长春胺，在68℃下沸腾回流6h，待溶液冷却后，用适量的冰乙酸调节至中性，开始析出结晶，溶液在0-2℃下结晶12-14h，接着滤取结晶，得到产物酸。向圆底烧瓶中加入1.8g间甲氧基苯甲醇，加入10mlCH2Cl2使其完全溶解，加入4.6g产物酸，14.5ml97％H2SO4，在43℃下加热回流8h。将溶液旋蒸，除去过量的CH2Cl2，将得到的溶液用244ml蒸馏水转移至500ml圆底烧瓶中，溶液出现肉色沉淀，边抽滤，边用5％NaHCO3调PH＝6，抽滤，干燥，将得到的粉末用少量无水乙醇洗，抽滤，得黄褐色粉末。即长春胺间甲氧基苯甲醇酯。
实施例3：
量取125ml甲醇，4.1gNaOH在40℃下加热至NaOH完全溶解，加入5g长春胺，在68℃下沸腾回流6h，待溶液冷却后，用适量的冰乙酸调节至中性，开始析出结晶，溶液在0-2℃下结晶12-14h，接着滤取结晶，得到产物酸。向圆底烧瓶中加入1.7g肉桂醇，加入10mlCH2Cl2使其完全溶解，加入4.5g产物酸，14.2ml97％H2SO4，在43℃下加热回流8h。将溶液旋蒸，除去过量的CH2Cl2，将得到的溶液用242ml蒸馏水转移至500ml圆底烧瓶中，溶液出现深褐色沉淀，边抽滤，边用5％NaHCO3调PH＝6，抽滤，干燥，将得到的粉末用少量无水乙醇洗，抽滤，得深褐色粉末。即长春胺肉桂醇酯。
实施例4：
量取125ml甲醇，4.1gNaOH在40℃下加热至NaOH完全溶解，加入5g长春胺，在68℃下沸腾回流6h，待溶液冷却后，用适量的冰乙酸调节至中性，开始析出结晶，溶液在0-2℃下结晶12-14h，接着滤取结晶，得到产物酸。向圆底烧瓶中加入1.6g哌嗪乙醇，加入10mlCH2Cl2使其完全溶解，加入4.2g产物酸，13.2ml97％H2SO4，在43℃下加热回流8h。将溶液旋蒸，除去过量的CH2Cl2，将得到的溶液用221ml蒸馏水转移至500ml圆底烧瓶中，溶液出现白色沉淀，边抽滤，边用NaHCO3调PH＝6，抽滤，干燥，将得到的粉末用少量无水乙醇洗，抽滤，得淡黄色粉末。即长春胺哌嗪乙醇酯。
实施例5：
量取125ml甲醇，4.1gNaOH在40℃下加热至NaOH完全溶解，加入5g长春胺，在68℃下沸腾回流6h，待溶液冷却后，用适量的冰乙酸调节至中性，开始析出结晶，溶液在0-2℃下结晶12-14h，接着滤取结晶，得到产物酸。向圆底烧瓶中加入3.6g N-二苯甲基哌嗪乙醇衍生物，加入10mlCH2Cl2使其完全溶解，加入4.2g产物酸，13.2ml97％H2SO4，在43℃下加热回流8h。将溶液旋蒸，除去过量的CH2Cl2，将得到的溶液用221ml蒸馏水转移至500ml圆底烧瓶中，溶液出现白色沉淀，边抽滤，边用NaHCO3调PH＝6，抽滤，干燥，将得到的粉末用少量无水乙醇洗，抽滤，得黄色粉末。即长春胺N-二苯甲基哌嗪乙醇酯。
实施例6：
将长春胺溶解在二氯甲烷中，待完全溶解后，加入97％的硫酸70℃回流，待反应完全后，加NaOH，75℃回流5h，待溶液冷却后，用适量的冰乙酸调节至中性，开始析出结晶，溶液在0-2℃下结晶12-14h，接着滤取结晶，得到产物酸，称取此产物酸放入已知重量的圆底烧瓶中，向烧瓶中缓慢加入SOCl2至产物酸完全溶解，在80℃下回流，在冷凝管上端加一干燥管。反应完全后，在45℃下减压蒸馏，蒸去过量的SOCl2，呈蜡状固体，加入CH2Cl2使之完全溶解，减压蒸馏，蒸去CH2Cl2和残余的SOCl2，得到酰氯，向酰氯中加入适量的CH2Cl2，倒入恒压滴液漏斗中，向圆底烧瓶中加入5ml哌嗪和5ml吡啶，在常温下，控制滴液漏斗，将酰氯缓慢滴加到圆底烧瓶中，待滴加完全后，在55℃下回流。反应后，圆底烧瓶中应有吡啶盐酸盐固体，抽滤，将液体在85℃下减压蒸馏，蒸去过量的吡啶和CH2Cl2。蒸至油状物，向其中加入少量的异丙醚，有沉淀析出，放入冰箱一夜，抽滤，得到哌嗪酰胺。
实施例7：
将长春胺溶解在二氯甲烷中，带完全溶解后，加入97％的硫酸70℃回流，待反应完全后，加NaOH，75℃回流5h，待溶液冷却后，用适量的冰乙酸调节至中性，开始析出结晶，溶液在0-2℃下结晶12-14h，接着滤取结晶，得到产物酸，称取此产物酸放入已知重量的圆底烧瓶中，向烧瓶中缓慢加入SOCl2至产物酸完全溶解，在80℃下回流，在冷凝管上端加一干燥管。反应完全后，在45℃下减压蒸馏，蒸去过量的SOCl2，呈蜡状固体，加入CH2Cl2使之完全溶解，减压蒸馏，蒸去CH2Cl2和残余的SOCl2，得到酰氯，向酰氯中加入适量的CH2Cl2，倒入恒压滴液漏斗中，向圆底烧瓶中加入5ml高哌嗪和5ml吡啶，在常温下，控制滴液漏斗，将酰氯缓慢滴加到圆底烧瓶中，待滴加完全后，在55℃下回流。反应后，圆底烧瓶中应有吡啶盐酸盐固体，抽滤，将液体在85℃下减压蒸馏，蒸去过量的吡啶和CH2Cl2。蒸至油状物，向其中加入少量的异丙醚，有沉淀析出，放入冰箱一夜，抽滤，得到高哌嗪酰胺。
本发明不限于以上所述的实施例。
Claims (3)
1.长春胺衍生物为下述结构的化合物：
其中R为苯甲醇，间甲氧基苯甲醇，肉桂醇，哌嗪乙醇，N-二苯甲基哌嗪乙醇，哌嗪，高哌嗪等。
2.权利要求1所述的长春胺衍生物的制备方法，包括如下步骤：1)量取适量甲醇，适量NaOH在40℃下加热至NaOH完全溶解，加入适量长春胺，在68℃下沸腾回流，待溶液冷却后，用适量的冰乙酸调节至中性，开始析出结晶，溶液在0-2℃下结晶，接着滤取结晶，得到产物酸；2)向圆底烧瓶中加入适量苯甲醇或间甲氧基苯甲醇或肉桂醇或哌嗪乙醇或N-二苯甲基哌嗪乙醇衍生物，加入适量CH2Cl2使其完全溶解，加入上述的产物酸，以及H2SO4，在43℃下加热回流，将溶液旋蒸，除去过量的CH2Cl2，将得到的溶液用蒸馏水转移至圆底烧瓶中，溶液出现肉色沉淀，边抽滤，边用碱调PH为6，抽滤，干燥，将得到的粉末用少量无水乙醇洗，抽滤，相应得长春胺苯甲醇酯或长春胺间甲氧基苯甲醇酯或长春胺肉桂醇酯或长春胺哌嗪乙醇酯或长春胺N-二苯甲基哌嗪乙醇酯。
3.权利要求1所述的长春胺衍生物的制备方法，包括如下步骤：1)将长春胺溶解在二氯甲烷中，待完全溶解后，加入硫酸70℃回流，待反应完全后，加NaOH，75℃回流，待溶液冷却后，用适量的冰乙酸调节至中性，开始析出结晶，溶液在0-2℃下结晶，接着滤取结晶，得到产物酸；2)称取此产物酸放入已知重量的圆底烧瓶中，向烧瓶中缓慢加入SOCl2至产物酸完全溶解，在80℃下回流，在冷凝管上端加一干燥管，反应完全后，在45℃下减压蒸馏，蒸去过量的SOCl2，呈蜡状固体，加入CH2Cl2使之完全溶解，减压蒸馏，蒸去CH2Cl2和残余的SOCl2，得到酰氯，向酰氯中加入适量的CH2Cl2，倒入恒压滴液漏斗中，向圆底烧瓶中加入适量的哌嗪或高哌嗪和吡啶，在常温下，控制滴液漏斗，将酰氯缓慢滴加到圆底烧瓶中，待滴加完全后，在55℃下回流。反应后，圆底烧瓶中应有吡啶盐酸盐固体，抽滤，将液体在85℃下减压蒸馏，蒸去过量的吡啶和CH2Cl2，蒸至油状物，向其中加入少量的异丙醚，有沉淀析出，放入冰箱冷却后，抽滤，相应得到哌嗪酰胺或高哌嗪酰胺。
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