JPS61152655A - ピペラジン誘導体、その製造方法及び該ピペラジン誘導体を有効成分とする新規向精神医薬組成物 - Google Patents

ピペラジン誘導体、その製造方法及び該ピペラジン誘導体を有効成分とする新規向精神医薬組成物

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JPS61152655A
JPS61152655A JP60285841A JP28584185A JPS61152655A JP S61152655 A JPS61152655 A JP S61152655A JP 60285841 A JP60285841 A JP 60285841A JP 28584185 A JP28584185 A JP 28584185A JP S61152655 A JPS61152655 A JP S61152655A
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ヤン・ハルトン
ベレンド・オリヴイエル
イネケ・フアン・ウエインハールデン
コルネリス・ヘリツト・クルセ
ヨハネス・アントニウス・マリア・フアン・デル・ヘイデン
デイルケ・アントニア・フアン・ダレン‐フアン・デル・アーアー
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Duphar International Research BV
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、向精神作用を有する新規医薬組成物に、前
記組成物において有効物質として用いうる新規ピペラジ
ン誘導体に、並びに前記有効化合物の製造に関する。
一般式１の化合物 （式中、 −Ｒ工は、　アルキル、シクロアルキル、任意にエステ
ル化されたヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、任意に置 換されたフェニル若しくはヘテロア リール、アルコキシ、アリールオキ シ、アルキルチオ、アリールチオ、 アルキル−、アルコキシ−、アミノ −、モノ−若しくはジアルキルアミ ノカルボニル、ニトロ、アミノ、モ ノ−若しくはジアルキルアミノ、ア リールアミノ、シアノ、ハロゲン原 子、トリフルオロメチル、トリフル オロメトキシ、任意にエステル化さ れたヒドロキシル、アルキル−若し くはアミノスルホニル若しくは−ス ルクイニル又はモノ−若しくはジア ルキルアミノスルホニル若しくは一 スルフィニル基であり、ｐは０〜８ の値を有し； −Ｒ２は、アルキル基であり、ｎ及びｑは値０又は１を
有することができ； −Ｒ，は、　Ｒ□と同じ意味を有するか、又はアルキリ
デン、オキソ若しくはチオキ ソ基であり、ｍは０〜２の値を有し； −ムは、　フェニル基の２個の炭素原子と共に環内に５
〜７個の原子を有する、任 意に全部又は一部が不飽和な環式基 を形成し、かつ義理は０、Ｓ及びＮ よりなる群から選ばれる１〜８個の ヘテロ原子を酸素及び硯黄原子の数“ の和が多くとも２であるという条沖 付きで含む。） 及びこれらの化合物の酸付加塩が興味ある向精神特性を
有することを確かめた。
Ｒ□は、ハロゲン原子としてはフッ素、塩素又は臭素原
子であり、アルキル基としては、例えば、１〜５個の炭
素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖、飽和又は不飽和基で
あることが好ましい。Ｒ２がアルキル基である場合、こ
れはメチル基又はエチル基であることが好ましい。
Ｒ３基は、ヒドロキシアルキル基としては１〜Ｂ個の炭
素原子を含むことが好ましい。
Ｒ工又はＲ，カニステル化されたヒドロキシル基又はヒ
ドロキシアルキル基である場合、エステル基は、式 ％式％ を有することが好ましく、式中、Ｒ６はアルキル、アル
アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルア
ルキルであり、アルキルは枝分れしてもしなくてもよく
、（ヘテロ）アリール部は任意Ｋｉｔ換されることがで
き、又はＲ４は、アルコキシ、ヘテロアルコキシ又はジ
アルキルアミノ基、この場合２個のアルキル基は窒素原
子と共に複素環式環を形成することができる、であるこ
とができる。
Ｒ□又はＲ３が、エーテル化ヒドロキシル基又はヒドロ
キシアルキル基である場合、エーテル基は式−〇−Ｒ５
であって、式中Ｒ３が、１シ５個のＣ−原子を有する直
鎖、枝分れ鎖若しくは環式アルキル基、又はアルコキシ
部及びアルキル部の両方に１若しくは２個のＣ−原子を
有するアルコキシアルキル基である式−〇−Ｒ５を有す
ることが好ましい。
作用パターンに基づいて好ましい化合物は次の通りであ
る： イ）１−（５−（１，４−ベンゾジオキサニル）〕ピペ
ラジン、 ０）１−［８−（１，８−ぺ／ゾジオキサニル）〕ピペ
ラジン、 ハ”）　　ｌ　−（？　−（ヘンシフ２ニル）〕ピペラ
ジン、二’）１−［４−（１，８−ベンゾジオキソリル
）〕ピペラジン、 ホ）１−（５−（２−メトキシメチル−１，舎−ベンゾ
ジオキサニル）〕ピペラジン、 へ）１−（７−（５−フルオロベンゾフラニル）〕ピペ
ラジン、 ））ｌ−［８−（１，２，Ｌ４−テトラヒドロキノリル
）〕ビビラ２ジン チ）ｌ−（８−（２−オキソ−１−ベンゾピラニル）〕
ピペラジン、 す）ｌ−［８−（２Ｈ−１−ベンゾピラニル）〕ピペラ
ジン、 ヌ）１−［５−（２−メチル−１，４−ベンゾジオキサ
ニル）〕ピペラジ／、 ＡＩ）、１−（７−（４−フルオロベンゾフラニル）〕
ピペラジン、 オ）ｌ−（８−（イソキノリル）〕ピペラジン、ワ）１
−（７−（４−ブロモベンゾフラニル）〕ピペラジン、 力）（＋）−１−〔５−（２−メトキシメチル−１，４
−ベンゾジオキサニル）〕ピペラジン、 ヨ）　　１−［７−（４−メチルベンゾフラニル）〕ヒ
ペラジン、 り）ｌ−（７−（４−クロロベンゾフラニル）〕ピペラ
ジン、 し）ｌ−（７−（５−りａロペンゾフラニル）〕ピペラ
ジン。　。
式１の化合物のいわゆるプロドラッグ、すなわちそれ自
体有効でないが、投与後体内で式ｌの有効化合物に転化
される、式ｌの化合物の誘導体もこの発明に属する。
キラル炭素原子が存在する場合、ラセミ化合物及び個々
の異性体の両方がこの発明に属する。
式１の化合物が製薬上許容しうる酸付加塩を杉成しうる
適当な酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸及びク
エン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香
酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、メタ／スルホン酸及びナ
フタレンスルホン酸のような有機酸である。
式１の上記化合物は、向精神作用を有し、したかって中
枢神経系の障害の結果である傷害又は病気、例えば、精
神病、攻撃、恐怖、うつ病など、の治療に対し極めて適
する。化合物のうちの若干のものは、更に良好な中枢鎮
痛薬作用をも有する。
記号ム、Ｒ□〜Ｒ８、三、三、三及びユの意味によって
、式１の若干の化合物は、強い血栓崩壊作用を有する。
この特性忙より、これらの化合物は、特に血液病の治療
に用いるのく適する。
式ｌのこの化合物の重要な利点は、その有効性が極めて
特定されることである。例えば、二十日鼠において抗攻
撃性作用は望ましくない鎮静作用と関連しないことを確
かめた。
一般に、抗精神病薬作用を、一般に望ましくないと考え
られる、ドーパミノリチック（ｄｏｐａｍｉｎｏ−１ｙ
ｔｉｃ　）作用及び鎮静作用の結果としての副作用なし
につくり出す。
ム及びＲ□〜Ｒ８基の意味によって、抗攻撃性作用と抗
精神病薬作用の両方が最も顕著でありうる。
化合物の抗攻撃性作用は、隔離した二十日鼠に対する、
その目的に適した試験で測定された（Ａｄ−°ｖａｎｃ
ｅｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第５巻（１９６７年
）７９ページ）。この試験において、雄の白二十日鼠を
４週間隔離し、次いで現れる戦闘行動に基づいて、試験
に対して選択した。選択基準は、隔離されていなかった
二十日鼠を隔離されていた二十日鼠のかごに入れた後、
８分以内に８回以上の戦闘期間が起こることである。
調査すべき化合物は、選ばれた二十日鼠に経口投与され
た。渠ｔあたり５ひきの二十日鼠を用いた。調査すべき
化合物を投与した６０分後に、動物の戦闘行動を再評価
した。この場合にも、隔離されなかった二十日鼠を隔離
されていた二十日鼠のかごに入れた後、８分以内に８回
以上の戦闘期間が観察された場合は、？Ｊ４資すべき化
合物は、投与薬量で有効でない。体ｆ［ｋｌｉＦあたり
有効物質のダで表したＥＤ　ｓｏ−値を得られた結果か
ら計算した。
この発明に従う化合物は、２０１９／に９より小さいＥ
Ｄ、。−値を有し、はとんどの化合物に対しＥＤ、ｏ−
値は０．１〜５　＃／に＃である。
強い抗攻撃性作用があり、望ましくない副作用、例えば
、交感神経遮断性、ドーパミノリチック、筋肉弛緩及び
鎮静特性、が存在しないことＫより、化合物は、ヒト及
び動物の内−及び処罰行動（１ｎｔｒａ　−ａｎｄ　ｅ
ｃｔｒａｐｕｎｉｔｉｖｅ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒ　）及
び明白な攻撃性行動の治療に用いるのに極めて適する。
ヒトの医薬に用いるためには１、まず第一に精神病学的
病気の攻撃的症候及び精神病理学的攻撃の重い形の制御
を考えねばならない。
獣医学分野に使用する可能性として、農業家蓄の輸送及
びこれらの動物の群の混合において起こる攻撃のそれら
の形を特に考えるべきである。
式ｌの化合物の抗精神病薬作用は、試験動物における条
沖付き行動の抑制をそれ自体知られる方法により測定す
る試験方法で求めた。ｓ　ｏ　ｗ／’Ｑ以下の薬量で経
口投与後、条沖付き行動の少なくとも５０％の抑圧を示
す場合、化合物は有効であると考えられる。これらの化
合物のドーパミノリチツクな作用は、既知の行動又は生
化学的試験、例えば、カタレプシーの誘発、中枢神経系
におけるドーパミン合成又は転化速度の増加に従って、
及び組織均等質中の放射性標識リガンドの置換により求
められるドーパミン受容器に対する親和性により求める
ことができる。
これらの化合物の鎮静作用は、試験動物の自発的運動器
活性の影響を既知の方法に従って測定する試験で調べた
。
式１の有効化合物に対して、一般にドーパミノリチック
及び鎮静効果は、条件付行動の５０％抑制を与える薬量
の少なくとも８培高い薬量では起こらないことを確かめ
た。
投与の量、回数及び方法は、各個の場合に対し、また障
害の性質及び激しさによっても異なりうる。
毎日５〜５００ダ、好ましくは２５〜１５０■の薬量が
一般にヒトに用いるのに適する。
獣医学的目的に対しては、薬量は体重時あたり０．１〜
１０ｊｌＦが好ましい。
化合物の鎮ｉ薬作用を二十日鼠の鎮痛薬試験で求めた（
　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、第９巻（１９５４年
）２８０ページ）。この杯験において、二十日鼠の尾の
先ｙｓＫプルドッグクリップを置くことにより痛刺激を
発生させた。動物は、かむことにより痛刺激を除こうと
する。試験物質の投与後６０分が起こらないのは、鎮痛
薬作用の尺度である。試験すべき化合物は経口投与され
た。薬量あたり５ひきの二十日鼠を用いた。試験すべき
化合物の投与後６０分して、痛応答の発生を、行った。
得られた結果から、体重のゆあたりの有効物質のり／ユ
で示したＥＤ、。−値を計算した。
血栓崩壊作用は、クマダらにより述べられた方法を用い
て求める（　Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
　＃第１８巻（１９８０年）１８９〜２０８ページ）。
この発明に従う有効化合物及びそれらの塩−は、既知の
標準的方法に従って従来の助剤、例えば、固体及び液体
担体物質を用いながら、丸剤、錠剤、被覆錠剤、カプセ
ル、粉末、注射液、などのような組成物に加工すること
ができる。
式１の化合物は、次の既知化合物を除いて新規化合物で
ある：既知化合物に入るのは、ｎ及びｑがＯであり、ム
がフェニル基の２個の炭素原子と共に５又は６個の環原
子を有する複１ｇＲ式基を杉成し、かつこの複素環式基
が唯一のへテロ原子として、１個の窒素原子をピペラジ
ン基に関してメタ位に含む化合物（これらの化合物の若
干はフランス国特許第８１．２８７４４号明細書から知
られる。入及びｎ及びｑがＯであり、かつ式２０基が２
位置をアルキル又はフェニル基で置換しうる４−（又は
７−）ベンゾイミダゾリル基、又は７−インドリル基、
又は４−（又は７−）ベンゾトリアゾリル基（これらの
化合物はオランダ国特許出願番号第８２．０１７０８号
明細誉から知られる。）、又は５−（又は８−）カルボ
（又は８．４−ジヒドａカルボ−）スチリル基（これら
の化合物はオランダ国特許出願番号第８１．０４９２８
号明細書から知られる。）、又は８−キノＩＪ　ニル基
（この化合物はＢｅｒ、第７４Ｂ巻、（１９４１年）、
１６６１〜１６６Ｂページから知られる。）である化合
物である。
この発明に従う新規化合物は、類似化合物の合成におい
て知られる方法で調製することができる（例えば、米国
特許第２９７６２９０号明細書及びＪ、　Ｍｅｄ、　ｃ
ｈｅｍ、第８巻、（１９６５年）、１０４〜１０７ペー
ジ参照。）。
例えば、化合物は、式３の化合物 と式への化合物 とを反応させることにより得られる。式中、Ｌはいわゆ
るリービンググループ（１ｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ　
）、好ましくは塩素原子、臭素原子、アルキル−８ｏ８
又はアリール−５ｏａ基である。
この反応は、不活性無極性有機溶媒中及びプロトン極性
溶媒中の両方で行うことができる。適当な溶媒の例は、
クロロベンゼン、トルエン、ピリジン、アセトニトリル
、低級脂肪族アルコール、例えば、エタノール、プロパ
ツール及びブタノールである。放出酸と結合させる為に
、酸結合剤、例えばＮａＨＯＯ，、−Ｋ、Ｃｏ、又は有
機塩基、例えば、トリエチルアミンを使用することがで
きる。通常、反応温度は、室温と使用溶媒の沸点との間
にある。
製造のこのモードにおいて、式壱の出発物質の窒素原子
に結合する水素原子を保護基、例えば、ベンジル基、ア
リールオキシカルボニル基又はアルコキシ基が１〜４個
のＣ−原子を含むアルコキシカルボニル基により、最初
に置換することが必要な又は望ましいことがある。次い
で、前記保護基を、得られる最終生成物から、この目的
に対し便利に用いられる方法を用いて、例えば、接触水
素化により、又は酸加水分解により除くことができる。
従来の溶媒は、低級脂肪族アルコール及びその脂肪族エ
ステル又は鉱酸水溶液である。反応は、室温と使用溶媒
の還流温度との間の温度で行う。
更に、式１の化合物は、式５ 又は弐〇 の化合物の還元により得られる。式５及び６において記
号は上述のｔ味を有する。この還元反応は、例えば、適
当な還元剤、例えば、Ｌ１ムｌＨ４又はＢＨ，・５（Ｏ
Ｈ３）２−錯体により、適当な溶媒、例えば、エーテル
又はテトラヒドロフランの中で行うことができる。反応
は、室温と使用溶媒の還流温度との間の温度で行われる
。この方法は、式５又は６の出発物質に、還元されるべ
きケト基の外に、還元を受けやすい他の基が存在しない
場合のみ、容易に用いることができる。
式１の化合物を製造する他の適当な方法は、式７の化合
物 と弐８のピペラジン との反応である。式中、ム、Ｒ□〜Ｒ，，２、三、ｑ、
及びｍは上記瀘味を有し、Ｌはリービングダーー■−一
■■Ｉ ループ、例えば、ハロゲン原子又はニトロ基である。こ
の反応は、適当な有機溶媒、例えば、トルエン、キシレ
ン、又は比較的高い沸点のモノ−若しくはポリアルコー
ルの中で、使用溶媒の還流温度で行われる。
更に、式１の化合物は、式９の化合物 とＮａＮ０ｇとを、％ＩＩＣＪ、　ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
。１９７１．３９９４〜８９９９ページ記載の方法で、
硫酸又は塩酸媒質中で反応させ、得られるジアゾニウム
塩を例えば、５０％次リン酸で分解させることにより得
られる。反応は、０°Ｃと室温との間の温度で行われる
。
更に、式１の若干の化合物は、式１の他の化合物の転化
により得られる。例えば、Ｒ１及び／又ハＲ８がエステ
ル化ヒドロキシル基である式１の化合物は、それ自体知
られる方法を経る加水分解により、Ｒｏ及び又はＲ８が
ヒドロキシルである化合物に転化することができる。そ
の逆もまた可能である。他の可能性は、式１の化合物に
おいて、構造忙よって、水素化又は脱水素により飽和さ
せ、又は二重結合を導入することである。
する式１の対応する化合物から出発して１個又は２個の
Ｒ２基を導入することＫより得られる。この方法（Ｏｈ
ｅｍ、　Ｒｅｒ。第７８巻（１９７８年）２７５ページ
及び第８４巻、（１９８４年）、４７１ベージ）に従っ
て、式１の化合物が式１０の化合物に転化させられる。
式１０中、Ｒ工〜Ｒａ　、ｏｎ、旦、旦及びユは上記意
味を有し、Ｒ６は活性化基、例えばニトロソ基である。
次いで、式１０の化合物を化合物Ｒ，−Ｌ（式中Ｒ３及
びＬは上記意味を有するっ　）によりアルキル化する。
アルキル化後、活性化基Ｒ６をそれ自体知られる方法で
除き、これにより、式１の所望の化合物を得る。
反応は、例えば、低級アルカン、ジエチルエーテル又は
テトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中で、強塩
基、例えばアリール−若しくはアルキルリチウム又はリ
チウムジアルキルアミンの存在で、好ましくは一１００
°Ｃと０゛Ｃとの間の温度で行なわれる。
最後に、式１の化合物は、ムの意味によって、式１１の
化合物 を式１の化合物に環化反応により転化することにより、
得られる。一般に、この環化は、２及び２′の意味並び
に所望のＡの意味によって、この屋の物質又はその類似
物に対してそれ自体知られる方法を経て行われる。
上述の方法で用いられる出発物質は、それらが新規化合
物である場合、頽似化合物の合成に対して知られる方法
で得られる。
更に、この発明を次の特定例によって説明する。
例■ １２８　ｍｍｏｌ　（２Ｂ、９．９　）の５−アミノ−
１，４−ベンゾジオキサンと１４０　ｍｍｏｌ（２５，
０Ｊ’　）のビス−（２−クロロエチ、ル）アミンＨＯ
Ｉｔとを２５０ｄのりａｃｘベンゼン中に＠濁させた。
混合物を１８０゛Ｃで６６時間かきまぜながら加熱した
。
反応混合物を９０″Ｃに冷却し、２００１１ｊの酢酸エ
チルで希釈した。固体をろ別し、酢酸エチルで洗浄した
。組物質をエタ゛ノールから再結晶して、２５６〜２５
８°Ｃの融点を有する題名の化合物を得た。
例■ １８．７　ｍｍｏｌ　（５，８Ｊｉ’　）の１−［８−
（１，ａ−ベンゾジオキサニル）〕−〕４−ベンジルピ
ペラジを１５０１１１ｊの９６％エタノールに溶解し、
次いで１Ｉの１０％のカーボン上のパラジウムを加えた
。
次いで、混合物を５０″Ｃで４５０ｄの水素で水素化し
た。反応混合物を−・イフロでろ過し、ろ液を減圧下蒸
発乾固した。
蒸発残留物を１００％エタノールに溶解し、エタノール
中の１当量の塩酸をこれに加えた。溶液を活性炭で処理
し、ノ・イフロへでろ過した後、ろ液をエーテルで希釈
した。２１７〜２１９°Ｃの融点を有する題名の化合物
を単離した。
例Ｉ ６４　ｍｒｎｏｌ　（１６，７，９）の１−［：５−（
１，４−ベンゾジオキサニル）〕−〕８−メチルピペラ
ジンー２，６−ジオを水素化アルミニウムリチウム上に
蒸留したテトラヒドロフランの２００−に窒素雰囲気下
に溶解した。
１７０　ｍｍｏｌ　（１２’、９Ｊｉ’　）のボラン−
硫化ジメチル錯体（１６，ａｍ）を注意深くこの溶液に
加え、その後、全体を徐々に４０℃に加熱した。適度な
発熱反応の間、硫化ジメチルとテトラヒドロフランの混
合物を留去するが、反応混合物の全体積はテトラヒドロ
フランを同時に１滴ずつ加えることにより、一定に保っ
た。８００ｄの留出液を捕集した後、中Ｋｆｊ：、殿が
形成された反応混合物を−１０”ＣＫ冷却した。この温
度で、ｇＱａ（の６Ｎ塩酸を１滴ずつ加え、次いで反応
混合物から冷却浴を取り去り、これを徐々に室温に戻し
た。１６時間放置後、明るい溶液の生成した混合物を加
熱還流させ、テトラヒドロフランを留去した。氷冷しな
がら、２Ｎ水酸化ナトリウム２７０ｍをこの溶液に加え
、次いで混合物を８　ｘ　８００Ｍの酢酸エチルで抽出
した。有機層を水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空で蒸発乾固した。蒸発後の残留物を酢酸エチ
ル−エタノール混合物に溶解し、エタノール中の１当量
の塩酸をこれに加えた後、融点２２０〜２２４°Ｃを有
する題名の化合物が得られた。
例■ ｏ、ｚモル（８Ｂ、５．９　）の５−クロロキノキサリ
ンとＬ１％＃（１８４７ｉ’）のピペラジンとを１ｇＱ
ａＪのエチレングリコール中混合し、２０時間還流した
。
反応混合物を氷上に注ぎ、濃塩酸で酸性化し、次いで３
　Ｘ　２０　Ｑａ＃のエーテルで抽出した。水冷しなが
ら、水層を５０％水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、
次いでａｘ６００＊の塩化メチレンで抽出した。合わせ
た塩化メチレン溶液を引き続いてｌ／のＩＮ水酸化ナト
リウム、９２５ｍの飽和食塩水と７５ｄの５０％水酸化
カリウムとの混合物の順にそれらで洗浄した。有機溶液
を硫、酸ナトリウム上で乾燥し、次いで真空中蒸発乾固
した。
残留物をシリカゲル上、塩化メチレン、メタノール、及
び２５％アンモニア（９２：　７．５：Ｑ、５）の混合
物を溶離剤としてクロマトグラフを行った。
得られる遊離塩基をエタノール中に溶解し、エタノール
中の１当量の塩酸を加えた。融点２７１〜２７２°Ｃを
有する題名の化合物が得られた。
例Ｖ ６．６　ｍｍｏｌの１−（５−（２−ベンゾイルオキシ
メチル−１，４−ベンゾジオキサニル）〕−ピペラジン
を１００−のエタノールに懸濁した後、８５％ＫＯＨの
０．９５　＃を水１０１ＥｊＫ溶解した溶液を一度に加
えた。室温で２．５時間かきまぜた後、懸濁液を減圧蒸
発により濃縮した。次いで、残留物をクロロホルムで抽
出した。蒸発後得られた残留物を最後に２当量の塩酸で
題名の化合物の二塩酸塩、融点２２８〜２ＢＢ”Ｃに転
化した。
例■ ７．５９のＨｌｏｌ　　・６Ｈ３０を７５−のメタノー
ル中の１−（８−キノリニル）ピペラジン１０．５　ｍ
ｍｏＪにかきまぜながら、１０〜１５℃で加えた。
次いで、１１．９　ＮのＮａＢＨ＊を少しずつ約８０時
間に、１０−２０℃で加えた。反応混合物を７０１Ｌｔ
の水と８０ｊｌｊの濃塩酸の混合物中に注ぐことにより
仕上げた。９０°Ｃで２０分間加熱後、混合物を冷却し
、２０−の５０％ＮａＯＨ溶液を加えた。
りＩ：Ｉａホルムで抽出し、シリカゲル上でクロマトグ
ラフ精製を行い、次いでエタノール中の２当量の塩酸で
二塩酸塩を製造することにより、最後に題名の化合物を
得た。融点８３０〜８８４°Ｃ０例■ ８６．９　＋ｎｍｏｌの１−ＣＢ−フルオａ−ｚ−アセ
チルオキシム−フェニル）ピペラジンを１００ｄのＤＮ
ＳＯＫ溶解した後、８５％ＫＯＨ６，７Ｎを加えた。
混合物を５００１１ｔの水に、かきまぜながら注ぎ、８
Ｘ３００１ｊの酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、蒸発した後、得られた生成物を熱エタノ
ールに溶解し、次いで１５０ｄの熱エタノール中の１当
量の７マル酸を加えた。題名の化合物を、結晶死後吸引
分離した。融点２１６〜２１９″Ｃ０ 例Ｉ〜■に記載の方法に類似して、以下の表中に示す式
１２の化合物 を表中に記載した特定例の方法に従って調製した：表（
続く） 表（続く） 表（続く） 夛（続く） 表（続く） 表（続く） 夛（続く） 注　　ＦＵＭ、フマル酸

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式１ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 −Ｒ＿１は、アルキル、シクロアルキル、任意にエステ
    ル化されたヒドロキシア ルキル、アルコキシアルキル、任 意に置換されたフェニル若しくは ヘテロアリール、アルコキシ、ア リールオキシ、アルキルチオ、ア リールチオ、アルキル−、アルコ キシ−、アミノ−、モノ−若しく はジアルキルアミノカルボニル、 ニトロ、アミノ、モノ−若しくは ジアルキルアミノ、アリールアミ ノ、シアノ、ハロゲン原子、トリ フルオロメチル、トリフルオロメ トキシ、任意にエステル化された ヒドロキシル、アルキル−若しく はアミノスルホニル若しくは−ス ルフィニル又はモノ−若しくはジ アルキルアミノスルホニル若しく は−スルフィニル基であり、￥ｐ￥は ０〜３の値を有し； −Ｒ＿２は、アルキル基であり、￥ｎ￥及びｑは値０又
    は１を有することができ； −Ｒ＿３は、Ｒ＿１と同じ意味を有するか、又はアルキ
    リデン、オキソ若しくはチ オキソ基であり、￥ｍ￥は０〜２の値 を有し； −Ａは、フェニル基の２個の炭素原子と共 に環内に５〜７個の原子を有する、 任意に全部又は一部が不飽和な環 式基を形成し、かつ該環はＯ、Ｓ 及びＮよりなる群から選ばれる１ 〜３個のヘテロ原子を酸素及び硫 黄原子の数の和が多くとも２であ るという条件付きで含み、 ただし、Ａがフェニル基の２個の炭素原子と共に５又は
    ６個の環原子を有する複素環式基を形成し、かつこの複
    素環式基が唯一のヘテロ原子として、１個の窒素原子を
    ￥ｎ￥＝０であるピペラジン基に関してメタ位に含む場
    合、並びに式２の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ が２位置をアルキル又はフェニル基で置換しうる４−（
    又は７−）ベンゾイミダゾリル基、又は７−インドリル
    基、又は４−（又は７−）ベンゾトリアゾリル基、又は
    ５−（又は８−）−カルボ（又は３，４−ジヒドロカル
    ボ−）スチリル基、又は８−キノリニル基である場合は
    除く。） で表されるピペラジン誘導体、その酸付加塩、プロドラ
    ッグ及び鏡像異性体。 ２、ピペラジン誘導体が イ）１−〔５−（１，４−ベンゾジオキサニル）〕ピペ
    ラジン、 ロ）１−〔８−（１，３−ベンゾジオキサニル）〕ピペ
    ラジン、 ハ）１−〔７−（ベンゾフラニル）〕ピペラジン、ニ）
    １−〔４−（１，３−ベンゾジオキソリル）〕ピペラジ
    ン、 ホ）１−〔５−（２−メトキシメチル−１，４−ベンゾ
    ジオキサニル）〕ピペラジン、 ヘ）１−〔７−（５−フルオロベンゾフラニル）〕ピペ
    ラジン、 ト）１−〔８−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
    ル）〕ピペラジン、 チ）１−〔８−（２−オキソ−１−ベンゾピラニル）〕
    ピペラジン、 リ）１−〔８−（２Ｈ−１−ベンゾピラニル）〕ピペラ
    ジン、 ヌ）１−〔５−（２−メチル−１，４−ベンゾジオキサ
    ニル）〕ピペラジン、 ル）１−〔７−（４−フルオロベンゾフラニル）〕ピペ
    ラジン、 オ）１−〔８−（イソキノリル）〕ピペラジン、ワ）１
    −〔７−（４−プロモベンゾフラニル）〕ピペラジン、 カ）（＋）−１−〔５−（２−メトキシメチル−１，４
    −ベンゾジオキサニル）〕ピペラジン、 ヨ）１−〔７−（４−メチルベンゾフラニル）〕ピペラ
    ジン、 タ）１−〔７−（４−クロロベンゾフラニル）〕ピペラ
    ジン、若しくは レ）１−〔７−（５−クロロベンゾフラニル）〕ピペラ
    ジン である特許請求の範囲第１項記載のピペラジン誘導体、
    その酸付加塩、プロドラッグ及び鏡像異性体。 ３、特許請求の範囲第１項記載のピペラジン誘導体を製
    造するにあたり、 イ、式３の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ａ、￥ｐ￥及び￥ｍ￥は特許
    請求の範囲第１項記載の意味を有する。） を式４の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中、Ｒ＿２、￥ｎ￥及び￥ｑ￥は特許請求の範囲第
    １項記載の意味を有し、Ｌはリービンググループである
    。） で転化すること、 ロ、水素原子が保護基により置換される、式１の化合物
    から前記保護基を、例えば、接 触水素化又は酸加水分解により除くこと、 ハ、式５の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（５） 又は式６の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（６） （式５及び式６中、Ｒ＿１〜Ｒ＿３、Ａ、￥ｐ￥、￥ｎ
    ￥、￥ｑ￥及び￥ｍ￥は特許請求の範囲第１項記載の意
    味を有する。） を還元すること、 二、式７の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（７） を式８の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（８） （式７及び式８中、Ｒ＿１〜Ｒ＿３、Ａ、￥ｐ￥、￥ｎ
    ￥、￥ｑ￥及び￥ｍ￥は特許請求の範囲第１項記載の意
    味を有し、Ｌはリービンググループである。）で転化す
    ること、 ホ、式９の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（９） （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿３、Ａ、￥ｐ￥、￥ｎ￥、￥ｑ￥
    及び￥ｍ￥は特許請求の範囲第１項記載の意味を有す る。） からアミノ基を除くこと、 ヘ、式１の化合物を式１の他の化合物に、例えば、エス
    テル化されたヒドロキシル基を 加水分解することにより、又は二重結合を 導入するか飽和させるかにより転化するこ と、 ト、式１０の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（１０） （式中、Ａ、Ｒ＿１〜Ｒ＿３、￥ｍ￥、￥ｎ￥、及び￥
    ｑ￥は特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、 Ｒ＿６は活性化基である。） を式Ｒ＿２−Ｌ（式中、Ｒ＿２は上記意味を有し、Ｌは
    リービンググループである。）の化合 物で転化し、活性化基Ｒ＿６をそれ自体知られる方法で
    除くこと、又は チ、式１１の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（１１） （式中、Ｚ及びＺ′は、環化後所望のＡ基を形成するも
    のであり、Ｒ＿１〜Ｒ＿８、Ａ、￥ｐ￥、￥ｎ￥、￥ｑ
    ￥及び￥ｍ￥は特許請求の範囲第１項記載の意味を有す
    る。） を環化反応を用いて式１の化合物に転化す ること を特徴とする式１のピペラジン誘導体の製 造方法。 ４、一般式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、 −Ｒ＿１は、アルキル、シクロアルキル、任意にエステ
    ル化されたヒドロキシア ルキル、アルコキシアルキル、任 意に置換されたフェニル若しくは ヘテロアリール、アルコキシ、ア リールオキシ、アルキルチオ、ア リールチオ、アルキル−、アルコ キシ−、アミノ−、モノ−若しく はジアルキルアミノカルボニル、 ニトロ、アミノ、モノ−若しくは ジアルキルアミノ、アリールアミ ノ、シアノ、ハロゲン原子、トリ フルオロメチル、トリフルオロメ トキシ、任意にエステル化された ヒドロキシル、アルキル−若しく はアミノスルホニル若しくは−ス ルフィニル又はモノ−若しくはジ アルキルアミノスルホニル若しく は−スルフィニル基であり、￥ｐ￥は ０〜３の値を有し； −Ｒ＿２は、アルキル基であり、￥ｎ￥及び￥ｑ￥は値
    ０又は１を有することができ； −Ｒ＿３は、Ｒ＿１と同じ意味を有するか、又はアルキ
    リデン、オキソ若しくはチ オキソ基であり、￥ｍ￥は０〜２の値 を有し； −Ａは、フェニル基の２個の炭素原子と共 に環内に５〜７個の原子を有する、 任意に全部又は一部が不飽和な環 式基を形成し、かつ該環はＯ、Ｓ 及びＮよりなる群から選ばれる１ 〜３個のヘテロ原子を酸素及び硫 黄原子の数の和が多くとも２であ るという条件付きで含む。） で表されるピペラジン誘導体、その酸付加塩プロドラッ
    グ及び鏡像異性体よりなる群の中から選ばれた少なくと
    も一つの化合物を有効成分として含むことを特徴とする
    向精神医薬組成物。 ５、有効成分が抗攻撃性作用を有する特許請求の範囲第
    ４項記載の組成物。 ６、有効成分が抗精神病薬作用を有する特許請求の範囲
    第４項記載の組成物。 ７、有効成分が イ）１−〔５−（１，４−ベンゾジオキサニル）〕ピペ
    ラジン、 ロ）１−〔８−（１，３−ベンゾジオキサニル）〕ピペ
    ラジン、 ハ）１−〔７−（ベンゾフラニル）〕ピペラジン、 ニ）１−〔４−（１，３−ベンゾジオキソリル）〕ピペ
    ラジン、 ホ）１−〔５−（２−メトキシメチル−１，４−ベンゾ
    ジオキサニル）〕ピペラジン、 ヘ）１−〔７−（５−フルオロベンゾフラニル）〕ピペ
    ラジン、 ト）１−〔８−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
    ル）〕ピペラジン、 チ）１−〔８−（２−オキソ−１−ベンゾピラニル）〕
    ピペラジン、 リ）１−〔８−（２Ｈ−１−ベンゾピラニル）〕ピペラ
    ジン、 ヌ）１−〔５−（２−メチル−１，４−ベンゾジオキサ
    ニル）〕ピペラジン、 ル）１−〔７−（４−フルオロベンゾフラニル）〕ピペ
    ラジン、 オ）１−〔８−（イソキノリル）〕ピペラジン、ワ）１
    −〔７−（４−プロモベンゾフラニル）〕ピペラジン、 カ）（＋）−１−〔５−（２−メトキシメチル−１，４
    −ベンゾジオキサニル）〕ピペラジン ヨ）１−〔７−（４−メチルベンゾフラニル）〕ピペラ
    ジン、 タ）１−〔７−（４−クロロベンゾフラニル）〕ピペラ
    ジン、若しくは レ）１−〔７−（５−クロロベンゾフラニル）〕ピペラ
    ジン、 又はその塩若しくはプロドラッグである特許請求の範囲
    第４項記載の組成物。
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