JP2009528363A - Pde4インヒビターとしての治療用ピペラジン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は37 C.F.R. § 1.53(b)の非仮特許出願であり、2006年2月28日に出願され、その全開示が参照により本明細書中に明白に援用される米国仮特許出願第60/777,291号に対する37 C.F.R. §119(e)の優先権を主張する。
推定で4〜5百万のアメリカ人(全年齢の約2%および65歳より年齢が高い人の約15%)は、何らかの形態およびある程度の認知不全を有する。認知不全(知識が獲得され、保持され、使用される過程の認知機能の機能不全または損失)は、通常、年齢関連記憶障害、せん妄(しばしば急性錯乱状態と呼ばれる)、痴呆(しばしばアルツハイマー型か非アルツハイマー型に分類される)、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病(舞踏病)、精神遅滞(例えば、ルービンスタイン-テービ症候群)、脳血管疾患(例えば、脳卒中、虚血)、情動障害(例えば、うつ)、精神病性障害(例えば、統合失調症、自閉症(カンナー症候群))、神経性障害(即ち、不安、強迫性障害)、注意欠陥障害(ADD)、硬膜下血腫、通常圧水頭症、脳腫瘍、頭部または脳の外傷などの中枢神経系(CNS)の障害またはその症状に関連して生じる。
本発明は、PDE4を阻害する化合物および認知機能の改善に有用な化合物に関する。従って、一態様において本発明は、式I:
(式中
R1はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルコキシ、アリール(C1〜C6)アルカノイル、het、het(C1〜C6)アルキル、het(C1〜C6)アルコキシ、またはhet(C1〜C6)アルカノイルであり;
nは1または2であり;
mは1または2であり;
WはO、Sまたは2つの水素であり;
XはOまたはN-Y-R4であり;
Yは直接結合、-CH2-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=0)NRa-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)2NRa-であり;
R4はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、アリール、アリール(Cl〜C6)アルキル、het、NRdRe、-C(=O)NRdRe、NRdRe(C1〜C6)アルキル、またはhet(C1〜C6)アルキルであり;
RaはH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、または(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルであり;
Zは(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルコキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル環であるか;またはZは飽和、部分的不飽和もしくは芳香族の、炭素、酸素、およびNRbから選択される約3〜約8の原子を含む1もしくは2環式環系に融合したフェニル環であり、ここでZの1もしくは2環式環系は、任意に1つ以上のRcで置換され、1もしくは2環式環系に融合したフェニル環は、任意に、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される;
Rbは非存在、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、または(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルであり;
Rcは(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルコキシ、アリール(C1〜C6)アルカノイル、het、het(C1〜C6)アルキル、het(C1〜C6)アルコキシ、またはhet(C1〜C6)アルカノイルであり;
RdおよびReはそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニルオキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、NRfRg、またはアリール(C1〜C6)アルコキシであり;ならびに
RfおよびRgはそれぞれ独立してH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルコキシであるか;またはRfおよびRgはそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルフォリノ、またはチオモルフォリノ環を形成する;ここで、R1またはR4の任意のアリールもしくはhetは、任意に、(C1〜C6)アルキル、フェニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシまたはNRdReから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される;
ここでXを含有する環は、任意に、1つ以上のハロ、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシで炭素を置換される)
の化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
特に記載のない限り、以下の定義が使用される:ハロはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。アルキル、アルコキシ等は、直鎖および分枝鎖群の両方を示す;しかしプロピル等の個々のラジカルについての参照は、直鎖ラジカル、具体的に言及されるところのイソプロピルなどの分枝鎖アイソマーのみを包含する。アリールは、少なくとも1つの環が芳香族である約9〜10の環原子を有するフェニルラジカルまたはオルト融合二環式炭素環ラジカルを示す;Hetは、1以上(例えば1、2、3、4、5または6)の炭素原子、および1以上(例えば1、2、3または4)の酸素、硫黄、およびN(X)から選択されるヘテロ原子を含む合計で3〜20の原子を含む単環、二環、または三環式環系のラジカルを包含し、ここでXは非存在であるか、またはH、O、(C1〜C4)アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Hetの1以上の環炭素は任意にオキソ(=O)で置換することができる;ヘテロアリールは、炭素からなる5または6の環原子およびそれぞれ非過酸化酸素、硫黄およびN(X)(Xは非存在であるか、またはH、O、(C1〜C4)アルキル、フェニルまたはベンジル)からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式芳香族環、ならびに約8〜10の環原子を有するもの、特にベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレンもしくはテトラメチレンジラジカルをそこに融合させて派生したもののオルト融合二環式複素環の基を包含する。用語Hetは、ヘテロアリールを包含する。アリール(C1〜C6)アルキルは1つ以上のアリール基で置換されたアルキル基であり;Het(C1〜C6)アルキルは1つ以上のHet基で置換されたアルキル基であり;ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルは1つ以上のヘテロアリール基で置換されたアルキル基である。
(式中
R2は(C1〜C6)アルキル、またはハロ(C1〜C6)アルキルであり;
R3は(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、または(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルである)
を有する化合物である。
の構造から選択される化合物であって、
任意に(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換され;式中pは1、2、3、4、5または6である。
(式中
Rj、Rk、Rm、RnおよびRpはそれぞれ独立してH、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから選択され;pは1、2、3、4、5または6である)
の構造から選択される化合物である。
(式中
R1、X、W、Z、nおよびmが任意の意味または本明細書に規定された具体的な意味であり、Rw、Rx、RyおよびRZがそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1〜C6)アルキルである)
の化合物である。
(式中R1、X、W、Z、nおよびmが任意の意味または本明細書に規定された具体的な意味である)
の化合物である。
a) 1つ以上の保護基を含む対応の化合物を脱保護し、式Iの化合物を提供する工程;
b) 式Iの化合物から薬学的に許容され得る塩を形成する工程;または
c) XがN-Y-R4でありY-R4が共にHである式Iの化合物を、Y-R4がH以外である対応の式Iの化合物に変換する工程
を含む、本明細書に記載の式Iの化合物またはその塩を調製する方法を提供する。
ヒトU-937細胞由来のPDE4を使用した(T.J. Torphy, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 263, 1195-1205、参照)。種々の濃度の試験化合物および/またはビヒクルを、Tris-HClバッファpH 7.5中の2μg/ml酵素と25℃で15分間プレインキュベートした。1μMのcAMPおよび0.01μM [3H]-cAMPを添加して反応を開始させ、さらに20分間インキュベートし100℃で終結させた。得られた[3H]-AMPは、ヘビ毒ヌクレオチダーゼの添加により[3H]-アデノシンに転換し、AG1-X2樹脂により分離した。アリコートを除去して計測し、形成された[3H]-アデノシンの量を測定した。結果を阻害パーセントに変換し、IDBS(ID Business Solutions Ltd., 2 Occam Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey, GU2 7QB UK)のXLfitを使用してIC50を測定した。
以下のCRE-Luciアッセイは、CREB経路機能を増加させることで認知を高める化合物を同定するための、高処理量で望ましい方法である。該アッセイは、CREB経路機能単独に影響するのではなくCREB機能刺激因子と組み合わせてCREB経路機能を増加する(高める)ように作用する認知のエンハンサーの同定を可能にする。
状況記憶(contextual)は、ナイーブなマウスを明瞭な視覚的、嗅覚的および触覚的合図を含む新しいチャンバー(状況)に置く、パブロフの恐怖条件づけの一形態である。数分間の順応の後、マウスの足に簡易的で軽い電気ショックを与える。このネガティブ実験から、マウスはこのチャンバーは危険であるということを数ヶ月で間覚える。訓練の後、数時間して同様の状況下に戻した場合、危険に対するマウスの本能的な応答は「すくむ(freeze)」ことであり、さらに数秒間石のように座る。これは、ヒトが恐怖を経験する場合に起こることと似ている。観察期間中のマウスがすくむのに費やす時間の割合は、マウスの状況の記憶の定量的な測定値(記憶スコア)を示す。
物体認識は、げっ歯類について動物学的に直接関連のある課題であり、不満足な(negative)強化(足ショック)では得られない。この課題は、なじみのものよりも、環境内の新規の物体を探求するげっ歯類の本能的な好奇心を当てにする。明白にも、「なじみ」である物体について、動物は以前の物体であると注意を払い、経験を思い出すはずであった。そのため、より良好な記憶を有する動物は、自身になじみであるものよりも、新しい物体に注意を払い探求する。試験の際に、動物は訓練物体および第2の新規のものと共に存在している。訓練物体の記憶は、それを動物になじみの物体にし、その後なじみのものよりむしろ、新しい新規物体を探求することに長い時間を費やす(Bourtchouladze, et. al., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522)。最近のヒトにおける神経画像化研究により、物体認識の記憶は前頭葉前部の皮質(PFC)に依存することが示されている(Deibert, et. al., Neurology, 1999, 52, 1413-1417)。これらの発見と一致して、PFCを欠損するラットは、なじみのものと新規のものを区別するために記憶が必要な場合、乏しい作業記憶を示す(Mitchell, Laiacona, Behav Brain Res, 1998, 97, 107-113)。サルおよびげっ歯類での他の研究では、海馬が新規物体の認識に重要であるということが示唆されている(Teng, et. al., J. Neurosci, 2000, 20, 3853-3863;Mumby, Brain Res, 2001, 127, 159-181)。そのため、物体認識は、海馬および皮質の機能に関連する認知作業における薬物-化合物の効果を評価するための優れた行動モデルを提供する。
設備:Waters 2695分離ユニット、2487二重吸光度検出器、ESIプローブにフィットしたMicromass ZQ。
試料調製:物質をアセトニトリルに溶解して等量の水で希釈した。
LCプロトコール:観察、254nm。溶媒系、アセトニトリル(0.1%ギ酸)および水(0.1%ギ酸)。カラム、XTerra MS C-18 3.5μM(2.1x50mm)、30℃オーブン温度。運転時間、10分。流速0.3ml/分。
VarianMercury 300 MHz NMRで解析を行なった。クロロホルム-Dまたはジメチルスルホキシド-D8のいずれかで試料を解析した。クロロホルム-D試料について、1H NMRスペクトルについての0.00ppmの化学シフトに対してTMS共鳴を設定し、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用した。77.23ppmでの内部残留クロロホルム共鳴に対して13C NMRスペクトルを設定した。ジメチルスルホキシド-D8に関して、1Hについて2.54ppmで、13Cについて39.51の残留中心共鳴ピークを化学シフト割当の参照として使用した。DEPT実験はその代表的な多様性:CH、CH2、およびCH3の表記による13C NMRの列挙に表される。
中間体窒素含有複素環ジオンは以下に例示するように調製された。
DMF(25mL)中のBoc-2-メチル-L-フェニルアラニン(2.79g、10mmol)の溶液をHOBt(2.03g、15mmol)、DIEA(4.35mL、25mmol)、N-ベンジルグリシンエチルエーテル(2.03mL、11mmol)およびHBTU(5.69g、15mmol)で連続的に処理した。得られた溶液を16時間撹拌して、その後混合物を1N HCl(50mL)およびEtOAc(50mL)の混合物に注ぎ入れた。有機部分を分離して、さらに飽和NaHCO3溶液(50mL)続いてブライン(50mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ濾過し、蒸発させて油状にし、溶出液として20%その後30%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、固形の生成物(4.31g、95%)を得た。LC/MS 7.43分、[M+1]+ 455。
無色固体(88%);1H NMR (DMSO-d6) 2.69 (d, J=17.1, 1H), 2.93 (dd, J=13.6, 4.8, 1H), 3.20 (dd, J=13.6, 4.2, 1H), 3.49 (d, J=17.1, 1H), 4.22 (d, J=14.5, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.63 (d, J=14.5, 1H), 7.11〜7.25 (m, 7H), 7.32〜7.38 (m, 3H), 8.379 (s, 1H). LC/MS 4.98分, [M+1]+ 295
無色固体(100%);1H NMR (DMSO-d6) 2.23 (s, 1H), 2.53〜2.55 (m, 1H), 2.78 (d, J=17.1, 1H), 2.91 (dd, J=13.4, 4.8, 1H), 3.15 (dd, J=13.4, 4.0, 1H), 3.50 (d, J=17.4, 1H), 4.24〜4.29 (m, 2H), 4.59 (d, J=14.5, 1H) 6.89〜6.92 (m, 1H), 7.01 (br s, 1H), 7.05〜7.06 (m, 2H), 7.12〜7.16 (m, 2H), 7.30〜7.37 (m, 3H), 8.35 (br s, 1H). 13C NMR 20.9, 48.3, 55.5, 127.0, 127.3, 127.4, 127.9, 128.0, 128.5, 130.7, 135.5, 135.7, 137.0, 164.9, 165.4. LC/MS 4.53分, [M+1]+ 309.
無色固体(94%);1H NMR (DMSO-d6) 2.25 (s, 3H), 2.53〜2.55 (m, 1H), .2.69 (d, J=17.4, 1H), 2.89 (dd, J=13.4, 4.6, 1H), 3.15 (dd, J=13.4, 4.0, 1H), 3.49 (d, J=17.1, 1H), 4.20 (d, J=14.3, 1H), 4.28 (br t, J=4.0, 1H), 4.64 (d, J=14.5, 1H), 6.97 (m, 4H), 7.14〜7.17 (m, 2H), 7.33〜7.36 (m, 3H), 8.35 (br s, 1H). 13C NMR 20.6, 38.8, 48.2, 48.3, 55.6, 127.4, 128.3, 128.4, 128.6, 129.9, 132.3, 135.7, 135.7, 164.9, 165.4. LC/MS 4.01分, [M+1]+ 309.
無色固体(78%);1H NMR (DMSO-d6) 2.99 (dd, J=13.4, 5.9, 1H), 3.14 (obs dd, J=13.4, 5.3, 1H), 3.19 (obs d, J=17.1, 1H), 3.51 (d, J=17.1, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.15〜4.20 (m, 1H), 4.47 (s, 2H) 6.75 (t, J=7.5, 1H), 6.97 (d, J=8.1, 1H), 7.03 (dd, J=7.3, 1.5, 1H), 7.22〜7.28 (m, 3H), 7.33〜7.42 (m, 3H), 8.12 (d, J=2.2, 1H). LC/MS 5.02分, [M+1]+ 325.
無色固体(60%);1H NMR (DMSO-d6) 2.86 (d, J=17.6, 1H), 2.92 (obs dd, J=13.4, 4.6, 1H), 3.17 (dd, J=13.4, 4.2, 1H), 3.52 (d, J=17.4, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.27 (d, J=14.7, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.60 (d, J=14.5, 1H), 6.69 (d, J=7.5, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.83 (dd, J=8.1, 2.4, 1H), 7.07 (d, J=7.9, 1H), 7.11〜7.14 (m, 3H), 7.30〜7.36 (m, 3H), 8.39 (s, 1H). LC/MS 4.95分, [M+1]+ 325.
無色固体(83%);1H NMR (DMSO-d6) 2.64 (d, J=17.4, 1H), 2.84 (dd, J=13.6, 4.6, 1H), 3.13 (dd, J=13.6, 3.7, 1H), 3.49 (d, J=17.4, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.15 (d, J=14.5, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.69 (d, J=14.5, 1H), 6.67 (d, J=8.8, 2H), 6.97 (d, J=8.8, 2H), 7.16〜7.19 (m, 2H), 7.35〜7.37 (m, 3H), 8.34 (d, J=2.3, 1H). LC/MS 4.93分, [M+1]+ 325.
無色固体(90%);1H NMR (DMSO-d6) 1.33 (t, J=7.0, 1H), 2.64 (d, J=17.4, 1H), 2.84 (dd, J=13.6, 4.8, 1H), 3.12 (dd, J=13.6, 3.7, 1H), 3.48 (d, J=17.1, 1H), 3.91〜3.99 (m, 2H), 4.17 (d, J=14.5, 1H), 4.24 (br s, 1H), 4.67 (d, J=14.5, 1H), 6.66 (d, J=8.6, 2H), 6.96 (d, J=8.8, 2H), 7.16〜7.19 (m, 2H), 7.34〜7.37 (m, 3H), 8.35 (br s, 1H). LC/MS 4.33分, [M+1]+ 339.
無色固体(92%);1H NMR (DMSO-d6) 2.02〜2.11 (m, 2H), 2.64〜2.71 (m, 2H), 3.83 (d, J=17.1, 1H), 3.95 (d, J=17.4, 1H), 4.00〜4.01 (m, 1H), 4.52 (d, J=14.7, 1H), 4.63 (d, J=14.7, 1H), 7.19〜7.42 (m, 10H), 8.55 (br d, J=1.8, 1H). 13C NMR 30.3, 35.0, 48.5, 49.1, 54.0, 125.9, 127.5, 127.8, 128.4, 128.6, 136.4, 141.2, 165.5, 166.3. LC/MS 4.72分, [M+1]+ 309.
無色固体(92%). LC/MS 5.32分, [M+1]+ 309.
無色固体(91%);1H NMR (DMSO-d6) 1.60〜1.68 (m, 2H), 1.75〜1.84 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.6), 3.77 (d, J=17.3, 1H), 3.87 (d, J=17.3, 1H), 4.47 (d, J=14.9, 1H), 4.62 (d, J=14.6, 1H), 7.20〜7.23 (m, 3H), 7.27〜7.41 (m, 7H), 8.42 (d, J=2.3, 1H). LC/MS 5.59分, [M+1]+ 323.
無色固体(89%);1H NMR (DMSO-d6) 2.96 (d, J=17.1, 1H), 3.41 (d, J=17.1, 1H), 3.50〜3.64 (m, 2H), 4.35 (m, 3H), 7.06〜7.09 (m, 2H), 7.29〜7.38 (m, 5H), 7.53〜7.63 (m, 2H), 7.84〜7.87 (m, 1H), 7.97 (dd, J=7.3, 2.4, 1H), 8.18 (d, J=7.5, 1H), 8.37 (d, J=2.9, 1H) ). 13C NMR 36.0, 48.3, 48.4, 55.8, 124.0, 125.2, 125.6, 126.1, 127.4, 127.9, 128.5, 131.9, 132.2, 133.4, 135.8, 164.9, 165.9. LC/MS 4.72分, [M+1]+ 345.
無色固体(92%);1H NMR (DMSO-d6) 2.81 (d, J=17.1, 1H), 3.14 (dd, J=13.6, 4.8, 1H), 3.39 (dd, J=13.4, 4.4, 1H), 3.52 (d, J=17.4, 1H), 4.19 (d, J=14.7, 1H), 4.68 (d, J=14.5, H), 7.01〜7.03 (m, 2H), 7.13〜7.17 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.3, 1H), 7.31 (dd, J=8.6, 1.5, 1H), 7.51〜7.56 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4, 1H), 7.82〜7.84 (m, 1H), 7.88〜7.91 (m, 1H), 8.50 (s, 1H) ). 13C NMR 39.2, 48.3, 48.3, 55.6, 125.7, 126.0, 127.3, 127.5, 127.5, 127.5, 127.9, 128.2, 128.3, 128.7, 131.9, 132.8, 133.5, 135.6, 164.7, 165.3. LC/MS 4.72分, [M+1]+345.
無色固体(99%); 1H NMR (DMSO-d6) 2.78 (d, J = 17.4, 1 H), 2.97 (dd, J = 13.4, 4.8, 1 H), 3.23 (dd, J = 13.2, 3.9, 1 H), 3.55 (d, J = 17.4, 1 H), 4.18 (d, J = 14.5, 1 H), 4.73 (d, J = 14.2, H), 7.17〜7.20 (m, 4 H), 7.32〜7.35 (m, 2 H), 7.39〜7.53 (m, 4 H), 7.62〜7.65 (m, 2 H), 8.42 (s, 1 H). 13C NMR 38.7, 40.3 (溶媒によって不明瞭にされるメチレン共鳴、DEPT実験で可視化), 48.3, 48.4, 55.5, 126.2, 126.4, 127.3, 127.5, 128.4, 128.4, 130.6, 134.8, 135.7, 138.4. 139.6, 164.9, 165.4. LC/MS 5.39分, [M+1]+ 371.
無色固体(99%); 1H NMR (DMSO-d6) 3.02 (d, J = 17.1 , 1 H), 3.51 (dd, J =17.4, 4.8, 1 H), 4.20 (d, J = 14.5, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 4.6, 1 H), 4.80〜4.83 (m , 1 H), 7.12〜7.16 (m, 3 H), 7.22〜7.38 (m, 12 H). 13C NMR 49.3, 49.4, 55.4, 59.0, 127.3, 127.5, 128.2, 128.9, 128.9, 129.2, 129.3, 130.1, 136.6, 140.4, 141.1, 166.0, 166.6. LC/MS 5.28分, [M+1]+ 371.
以下に例示される様に、複素環ジオンを還元して、窒素含有複素環を得た。
THF(10 mL)中の1-ベンジル-3(S)-(2-メチルベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン (617 mg, 2 mmol)を、LAHの1N THF溶液で処理し、6時間還流加熱した。次に反応物を室温に冷却し、15%NaOH水溶液(0.5 mL)続いて水(1 mL)で滴下してクエンチした。得られた混合物を、少量のMgSO4で処理し、EtOAc の補助と共にCelite(登録商標)のパッドで濾過した。次に有機濾液を蒸発させて油状物とし、CH2Cl2(5 mL)中に溶解し、TEA(560 uL, 4 mmol)および無水BOC(640 mg, 3 mmol)で処理した。反応物を3時間攪拌した後、さらなる一部のCH2Cl2部分(10 mL)を添加し、溶液をNH4Cl飽和水溶液(15 mL)続いてブライン(2 x 10 mL)で洗浄した。有機部分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて油状物とし、溶出液として15% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色ワックス状固体として生成物を得た(615 mg, 81%)。LC/MS 5.44分, [M+1]+ 381.
無色ワックス状固体(89%, 96%); LC/MS 3.90分, [M+1]+ 277.
無色油状物(84%, 92%); LC/MS 4.14分, [M+1]+ 291.
無色油状物 (86%, 94%); LC/MS 4.10分, [M+1]+ 291.
無色油状物 (83%, 94%); LC/MS 3.92分, [M+1]+ 307.
無色油状物 (47%, 83%); LC/MS 3.84分, [M+1]+ 307.
無色油状物 (85%, 88%); LC/MS 3.74分, [M+1]+ 307.
無色油状物 (82%, 86%); LC/MS 4.41分, [M+1]+ 321.
無色油状物(83%, 96%); LC/MS 4.13分, [M+1]+ 291.
無色油状物 (85%, 96%); LC/MS 4.14分, [M+1]+ 291.
無色油状物 (97%, 89%); LC/MS 4.32分, [M+1]+ 305.
無色ワックス状固体(84%, 90%); LC/MS 4.35分, [M+1]+ 327.
無色油状物 (73%, 98%); LC/MS 4.39分, [M+1]+ 327.
無色ワックス状固体(66%, 99%); LC/MS 4.68分, [M+1]+ 353.
無色油状物(35%, 92%); LC/MS 4.40分, [M+1]+ 353.
無色油状物(87%, 89%); LC/MS 4.43分, [M+1]+ 283.
無色油状物 (75%, 93%); LC/MS 3.98分, [M+1]+ 291.
無色油状物(65%, 92%); LC/MS 3.95分, [M+1]+ 291.
無色油状物 (73%, 88%); LC/MS 4.57分, [M+1]+ 291.
無色油状物 (71%, 88%); LC/MS 4.57分, [M+1]+ 291.
(3S,6S)-6-メチル-,1,3-ビス(フェニルメチル)-2,5-ピペラジンジオン (CAS [561303-33-1])から調製した。無色油状物(66%,92%); LC/MS 4.26分, [M+1]+ 291.
(3S,6R)-6-メチル-,1,3-ビス(フェニルメチル)-2,5-ピペラジンジオン(CAS [850036-85-0])から調製した。無色油状物(84%,89%); LC/MS 4.46分, [M+1]+ 291.
調製例43:(R)-2-ベンジルモルホリン
表題の化合物を、D'Arrigo, Lattanzio, FantoniおよびServiのTetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 4021-4026の方法によって、(S)-(2,3-エポキシプロピル)ベンゼンから調製した。
表題の化合物(6R)-異性体を、N-Cbz-L-フェニルアラナルからの6S-(フェニルメチル)ピペラジノン(CAS[503186-95-6])の調製を記載するDeLuccaのUS2003/0144277 A1の方法によってN-Cbz-D-フェニルアリナルから調製した。LC/MS 5.40および5.34分, [M+1]+ 191および191.
表題の化合物を、Van der Mey, Margaretha; et. al., Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44, 2523-2535の方法によって、5-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒドから調製した。
-78℃のTHF(50 mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド溶液(CAS[801303-33-3])(13.1 g, 50.0 mmol)を、ジエチルエーテル(16.7 mL, 50 mmol)中の3M臭化メチルマグネシウム溶液で処理し、2〜3時間かけて攪拌しながら0℃まで温めて、その後反応混合物を、NH4Cl(100 mL)半飽和水溶液およびEtOAc(200 mL)でクエンチした。混合物を分離し、有機成分をブライン(2 x 50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物とし、溶出液として5% EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、液体として1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-エタノン(9.25g, 85%)を得た。エタノン(2.17g, 10 mmol)を次に、エタノール(25mL)中に溶解し、ヒドラジン水和物(535 uL ,11 mmol)で処理し、8時間還流加熱した。反応混合物を次に蒸発させ、溶出液として30%次いで60%のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体としてヒドラゾン(2.29g, 99%)を得た。次に、ヒドラゾン(3.69g, 16 mmol)を、エチレングリコール(25 mL)で処理し、165℃で6時間加熱した後、冷却された反応混合物を、水(100 mL)に注いだ。水性混合物を、急速攪拌しながら、少量のNaHCO3飽和水溶液を用いて中和し、淡黄色沈殿物を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥し、環化インダゾール生成物を得た(2.62g, 78%)。インダゾール(2.32 g, 11 mmol)を次に、無水DMF(50 mL)中に溶解し、鉱油中の60%水素化ナトリウム分散液(420 mg, 10.5 mmol)で処理した。30分の攪拌後、臭化シクロペンチル(1.53 mL, 14.3 mmol)を添加し、反応物を24時間攪拌した。反応混合物を水(500mL)に注ぐことによってクエンチし、少量の1NのHCl水溶液で中和し、EtOAc(2 x 200 mL、次いで100 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物とし、溶出液として25%次いで80% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、薄明黄色油状物として生成物を得た(1.65 g, 54%)。1H NMR (CDCl3) 1.68〜1.78 (m, 2 H), 1.93〜2.01 (m, 2 H), 2.08〜2.16 (m, 4 H), 2.54 (s, 3 H), 4.77〜4.87 (m, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.5, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.4, 0.7, 1 H), 7.55 (d, J = 1.5, 1 H). 13C NMR 12.1 (CH3), 24.7 (CH2), 32.2 (CH2), 59.5 (CH), 112.2 (CH) , 120.5, 121.8 (CH), 122.5, 123.2 (CH), 141.1, 141.4. LC/MS 7.71分, [M+1]+281.
表題の化合物を、臭化メチルマグネシウムの使用、および0℃で2〜3時間攪拌する代わりに臭化エチルマグネシウムの25% wt THF溶液を用い、得られた溶液を0℃で24時間攪拌する調製例46に概略された方法によって調製した。LC/MS 8.14分, [M+1]+ 295.
本発明の以下の化合物を以下に例示するように調製した。
無水トルエン(2 mL)中の2(S)-N1 BOC-2-(2'-メチルベンジル)ピペラジン溶液(290 mg, 1.0 mmol)を、3-(シクロペントキシ)-4-メトキシ-ブロモベンゼン(271 mg, 1.0 mmol)、tert-ブトキシドナトリウム (96 mg, 1.0 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(56 mg, 0.06 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(14 mg, 0.015 mol)で処理した。得られた混合物を、100〜105℃の窒素雰囲気下で5時間加熱した。粗反応混合物を、次にEtOAc(10 mL)で希釈し、水(10 mL)、続いて飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)、およびブライン(10 mL)で洗浄した。有機部分を、次にMgSO4で乾燥し、濾過して蒸発させて油状物とし、溶出液として15% EtOAc/へキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状物として生成物を得た(215 mg, 45%). LC/MS 8.63分, [M+1]+ 481.
ピペラジン成分として(2S,5S)-2-ベンジル-5-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例1に概略された方法によって調製した。 泡状物および油状物(33および96 %). LC/MS 8.48および5.06分, [M+1]+ 481および381.
ピペラジン成分として(2S,5R)-2-ベンジル-5-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例1に概略された方法によって調製した。泡状物および油状物(61および86%). LC/MS 8.57および5.03分, [M+1]+ 481および381.
アミン成分として6R-(フェニルメチル)ピペラジノンを用いて実施例1に概略されたカップリング方法によって調製され、無色固体(10 %)としてカップリング生成物を得た。 1H NMR (CDCl3) 1.59〜1.62 (m, 2 H), 1.77〜1.90 (m, 6 H), 2.82 (dd, J = 13.4, 8.1, 1 H), 2.98 (dd, J = 13.6, 6.4, 1 H), 3.07 (dd, J = 12.5, 7.0, 1 H), 3.44 (dd, J = 12.5, 3.7, 1 H), 3.77 (obs dd, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.70〜4.74 (m, 1 H), 6.25 (br s, 1 H), 6.39 (dd, 8.6, 2.6, 1 H), 6.48 (d, J = 2.6, 1 H), 6.80 (d, J = 8.8, 1 H), 7.20〜7.38 (m, 5 H). LC/MS 6.26, [M+1]+ 381.
アミン成分として6S-(フェニルメチル)ピペラジノン(CAS [503186-95-6])を用いて実施例1に概略されたカップリング方法によって調製された。無色固体(11 %). LC/MS 6.39, [M+1]+381.
(R)-6-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-オン(化合物53) (365 mg, 0.959 mmol)をTHF(10mL)中に溶解し、0℃まで冷却し、固体水素化アルミニウムリチウム(73 mg, 1.92 mmol)で処理した。反応混合物を60℃で3時間加熱し、次に0℃に冷却し、EtOAc(2 mL)および 1 N NaOH水溶液(2 mL)でクエンチした。反応物をEtOAcの補助で濾過し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物とし、溶出液として5% MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、褐色油状物として生成物を得た(228 mg, 65%)。LC/MS 5.12分, [M+1]+ 367.
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(3'メチルベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(38および92%). LC/MS 8.67および5.18分, [M+1]+ 481および381.
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(4'-メチルベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(34および88%). LC/MS 8.68 および5.07分, [M+1]+ 481および381.
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(2'-メトキシベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(56および80%). LC/MS 8.29および5.03分, [M+1]+ 497および397.
ピペラジン成分として(S)-N1 BOC-2-(3'-メトキシベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(42および92%). LC/MS 8.19および 4.83分, [M+1]+ 497および397.
ピペラジン成分として(S)-N1 BOC-2-(4'-メトキシベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(64および85 %). LC/MS 8.15および4.81分, [M+1]+ 497および397.
ピペラジン成分として(S)-N1 BOC-2-(4'-エトキシベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(67および75 %). LC/MS 8.44および4.96分, [M+1]+ 511および411.
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(2-フェネチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(44および91%). LC/MS 8.49および4.91分, [M+1]+ 481および381.
ピペラジン成分として2(R)-N1 BOC-2-(2-フェネチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(51および86%). LC/MS 8.49および4.96分, [M+1]+ 481および381.
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(3-フェニルプロピル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(38および91%). LC/MS 8.71および5.22分, [M+1]+ 495および395.
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(1'-ナフチルメチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(42および96%). LC/MS 8.81および5.30分, [M+1]+ 517および417.
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(2'-ナフチルメチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(43および89%). LC/MS 8.78および5.29分, [M+1]+ 517および417.
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(4'-ビフェニルメチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(59および94%). LC/MS9.03および5.52分, [M+1]+ 543および443.
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(ジフェニルメチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(28および100%). LC/MS 8.58および5.39分, [M+1]+ 543および443.
ピペラジン成分として2(R)-N1 BOC-2-(フェニル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。泡状物および油状物(66および86%). LC/MS 8.09および4.78分, [M+1]+ 453および353.
ピペラジン成分として2(R)-N1 BOC-2-(イソプロピル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(54および71%). LC/MS 8.32および4.62分, [M+1]+ 419および319.
ピペラジン成分として2(R)-N1 BOC-2-(イソブチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(63および94%). LC/MS 8.41および4.58分, [M+1]+ 433および333.
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(シクロヘキシルメチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(49および88%). LC/MS 9.36および5.30分, [M+1]+ 473および373.
ピペラジン成分として2(R)-N1 BOC-2-(3-インドリルメチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。BOC保護中間体を、2.5 % 次いで7.5 % MeOH/CH2Cl2溶媒系でクロマトグラフ精製した。油状物(25および92%). LC/MS 5.72および455分, [M+1]+ 506および406.
ピペラジン成分として(S)-2-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物 (42および92%). LC/MS 7.99および5.07分, [M+1]+481および381.
ピペラジン成分として(R)-2-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(29および93%). LC/MS 7.96および5.03分, [M+1]+481および381.
ピペラジン成分として(S)-7-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(23および99%). LC/MS 7.42および4.91分, [M+1]+481および381.
ピペラジン成分として(R)-7-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(16および91%). LC/MS 7.43および4.89分, [M+1]+481および381.
ピペラジン成分としてN-BOC-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(2工程で65 %). LC/MS 4.11分, [M+1]+ 277.
アミン成分として2(S)-2-(ベンジル)-モルホリンを用いて実施例1に概略されたカップリング方法によって調製された。油状物(29%). LC/MS 7.27分, [M+1]+ 368.
ハロゲン化アリールとして4-ブロモ-7-メトキシ-スピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペンタン] (CAS [185244-55-7])およびアミン成分として2(S)-N1 BOC-2-(ベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(2工程で79%). LC/MS 5.02分, [M+1]+ 379.
ハロゲン化アリールとして6-ブロモ-1-シクロペンチル-3-メチル-1H-インダゾールおよびアミン成分として2(S)-N1 BOC-2-(ベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(81および76%). LC/MS 5.13分, [M+1]+375.
ハロゲン化アリールとして6-ブロモ-1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール(CAS [199172-02-6])およびアミン成分としてN BOC-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物およびガム(2工程で88%). LC/MS 4.56分, [M+1]+ 299.
ハロゲン化アリールとして6-ブロモ-1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール(CAS [199172-02-6])およびアミン成分として2(S)-N1 BOC-2-(ベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(86および90%). LC/MS 5.28分, [M+1]+ 389.
CH2Cl2(5 mL)中の(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン溶液(実施例2)(73 mg, 0.2 mmol)を、37% ホルムアルデヒド水溶液(16.4 uL, 0.22 mmol)で処理し、5分間攪拌した後、固体トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(64 mg, 0.3 mmol)を添加した。懸濁液を次に、3時間攪拌し、NaHCO3飽和水溶液(2 mL)でクエンチした。有機成分を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物とし、溶出液として5% MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ワイン色油状物として生成物を得た(69 mg, 91%)。1H NMR (CDCl3) 1.54〜1.61 (m, 2 H), 1.77〜1.85 (m, 6 H), 2.57 (s, 3 H), 2.60〜2.67 (m, 3 H), 3.02〜3.13 (m, 3 H), 3.22〜3.32 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H),4.59〜4.62 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.59〜4.62 (m, 1 H), 6.30 (dd, J = 8.6, 2.9, 1 H), 6.35 (d, J = 8.6, 1 H), 7.20〜7.33 (m, 5 H). 13C NMR 24.2 (CH2), 33.0 (CH2), 36.3 (CH2), 42.9(CH3), 50.2 (CH2), 55.0 (CH2), 55.1 (CH2), 56.8 (CH3), 63.7 (CH), 80.4 (CH), 106.2 (CH), 107.8(CH),113.2(CH), 126.4 (CH) 128.6, 129.5 (CH), 139.0 (CH), 144.5, 146.1, 148.4. LC/MS 5.10分, [M+1]+381.
アルデヒド成分としてアセトアルデヒドを用いて実施例36に概略された方法によって調製された。油状物(84%). LC/MS 4.73分, [M+1]+ 395.
アルデヒド成分としてプロピオンアルデヒドを用いて実施例36に概略された方法によって調製された。油状物(95%). LC/MS 4.80分, [M+1]+ 409.
アルデヒド成分としてベンズアルデヒドを用いて実施例36に概略された方法によって調製された。油状物(50%). LC/MS 5.43分, [M+1]+ 457.
アルデヒド成分として2-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて実施例36に概略された方法によって調製された。油状物(44%). LC/MS 5.38分, [M+1]+ 458.
アルデヒド成分として3-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて実施例36に概略された方法によって調製された。油状物(57%). LC/MS 5.07分, [M+1]+ 458.
アルデヒド成分として4-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて実施例36に概略された方法によって調製された。油状物(44%). LC/MS 5.21分, [M+1]+ 458.
アルデヒド成分として1-トリチルイミダゾール-4-カルボキシアルデヒドを用いて実施例36に概略された方法によって調製された。油状物(69%) LC/MS 6.25分, [M+l]+ 689. トリチル保護中間体を、CH2Cl2(0.5 mL)中に中間体(90 mg, 0.1345 mmol)を溶解することによって脱保護し、トリエチルシラン(0.5 mL)続いてトリフルオロ酢酸(1.0 mL)で処理した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで蒸発させて残渣とし、10% EtOAc/ヘキサン溶液(4 x 1 mL)で粉砕した。残渣を次に、EtOAc (1 mL)とK2CO3飽和水溶液(0.5 mL)とに分配した。有機成分を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、泡状物として生成物を得た(50 mg, 83%)。LC/MS 4.50分, [M+1]+ 447.
アルデヒド成分として1-トリチルイミダゾール-2-カルボキシアルデヒドを用いて実施例43に概略された方法によって調製された。油状物および泡状物(63および75%). LC/MS 6.20および4.77分, [M+1]+ 689および447.
ピリジン(1 mL)中の(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジンのビス-塩酸塩溶液(実施例2)(50 mg, 0.114 mmol)を、塩化メタンスルホニル(26 μL, 0.341 mmol)で処理し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、蒸発させ、EtOAc(2 mL)とNaHCO3飽和水溶液(2 mL)に分配した。有機成分を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物とし、溶出液として30%次いで40% EtOAc/へキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状物として生成物を得た(46 mg, 91%)。 1H NMR (CDCl3) 1.60〜1.62 (M, 2 H), 1.84〜1.87 (m, 4 H), 1.90〜2.04 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.76〜2.80 (m, 2 H), 3.19〜3.56 (m, 5 H), 3.77 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.30 (br t, 1 H), 4.71 (m, 1 H)3 6.42 (br d, J = 8.1, 1 H),6.48 (br s, 1 H), 6.78 (d, J = 8.6, 1 H), 7.23〜7.36 (m, 5 H). LC/MS 7.25分, [M+1]+ 445.
塩化スルホニル成分として塩化エタンスルホニルを用いて実施例45に概略された方法によって調製された。油状物(17%). LC/MS 7.41分, [M+1]+ 459.
塩化スルホニル成分として塩化ベンジルスルホニルを使用し、実施例45に概要を示した方法によって調製。油状物(6%)。LC/MS 7.82分、[M+1]+ 521.
試薬として無水酢酸を使用し、実施例45に概要を示した方法によって調製。油状物(97%)。LC/MS 6.88分、[M+1]+ 409.
CH2Cl2(0.5mL)中(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン(実施例2)(73mg、0.2mmol)の0℃の溶液を、イソシアン酸エチル(19μL、0.24mmol)で処理し、1時間攪拌し、次いでエバポレートし、50%次いで75%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を泡状物として得た(60mg、69%)。
THF(0.5mL)中(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン(実施例2)(73mg、0.2mmol)の室温の溶液を、トリエチルアミン(28μL、0.2mmol)で、その後エチルクロロホルメート(19μL、0.2mmol)で処理した。反応混合物を2時間攪拌し、次いでEtOAc(2mL)で希釈した後、飽和NaHCO3水溶液(1mL)で希釈した。有機相を単離し、さらなる一部の飽和NaHCO3水溶液(1mL)で、続いてブライン溶液(1mL)でさらに洗浄した。有機成分をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレートして油状物とし、これを、10%次いで30%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を油状物として得た(30mg、34%)。
THF(1.5mL)中(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン(実施例2)(73mg、0.2mmol)の室温の溶液を、トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)で、続いてベンジルオキシアセチルクロリド(19μL、0.2mmol)で処理した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで、EtOAc(2mL)および水(2mL)で希釈した。有機相を単離し、さらなる一部の水(2mL)、続いてブライン溶液(2mL)でさらに洗浄した。有機成分をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレートして油状物とし、これを、20%次いで40%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、カップリング生成物を油状物として得た(69mg、67%)。LC/MS 7.64分、[M+1]+ 515。中間体ベンジルオキシエーテル(60mg、0.117mmol)をMeOH(20mL)に溶解し、窒素流をパージし、20%Pd/C(140mg、50%含水量)で処理し、40psiの水素圧下で4時間水素化した。次いで、粗反応混合物に窒素をパージし、濾過し、エバポレートし、40%次いで75%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を油状物として得た(9mg、18%)。LC/MS 6.55分、[M+1]+ 425.
DMF (1.0mL)中 (S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン(実施例2)(73mg、0.2mmol)およびBOC-グリシン(35mg、0.2mmol)の室温の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(35μL、0.2mmol)で、続いてHATU (84mg、0.22mmol)で処理した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで、EtOAc(10mL)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)間に分配した。有機成分を単離し、ブライン(10mL)でさらに洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレートして油状物とし、これを、40%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、BOC-含有カップリング生成物を泡状物として得た(85mg、81%)。LC/MS 7.46分、[M+1]+ 524. BOC保護中間体をジオキサン中塩化水素の4N溶液に溶解した。2時間攪拌し、次いでエバポレートし固体とし、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、生成物を無色の固体として得た(42mg、三塩酸塩に対して49%)。LC/MS 4.66分、[M+1]+ 424.
酸カップリング成分としてBOC-サルコシンを使用し、実施例52に概要を示した方法によって調製。泡状物および固体(三塩酸塩に対して74および86%)。LC/MS 7.46および4.72分、[M+1]+ 539および438.
アミンカップリング成分として化合物80 (実施例32)を使用し、実施例51に概要を示した方法によって調製。油状物(67および37%)。LC/MS 7.60および6.68分、[M+1]+527および437.
アミンカップリング成分として6-((S)-3-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール(実施例35)を使用し、実施例51に概要を示した方法によって調製。油状物(73および49%)。LC/MS 8.03および7.12分、[M+1]+ 537および447.
THF(2mL)中(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン(実施例2)(110mg、0.25mmol)のビス塩酸塩の室温の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(165μL、1.0mmol)で、続いて2-ブロモアセトアミド(42mg、0.3mmol)で処理した。反応混合物を50℃で8時間加熱し、次いで、さらなる量の臭化物(42mg、0.3mmol)を添加した。次いで、反応混合物をさらに16時間室温で攪拌し、エバポレートした。次いで、粗反応をEtOAc(3mL)および飽和NaHCO3水溶液(3mL)間に分配した。有機相を単離し、さらなる一部の飽和NaHCO3水溶液(3mL)およびブライン(2×3mL)でさらに洗浄した。有機成分をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレートして油状物とし、これを、80%EtOAc/ヘキサン次いで5%MeOH/EtOAcを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を油状物として得た(23mg、22%)。LC/MS 5.09分、[M+1]+ 424.
THF(2mL)中(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン(実施例2)(110mg、0.25mmol)のビス塩酸塩の室温の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(165μL、1.0mmol)で、続いて酢酸2-ブロモメチル(95μL、1.0mmol)で処理した。反応混合物を16時間室温で攪拌し、エバポレートした。次いで、粗反応をEtOAc(3mL)および飽和NaHCO3水溶液(1mL)間に分配した。有機相を単離し、さらなる一部の飽和NaHCO3水溶液(2×2mL)およびブライン(2×2mL)でさらに洗浄した。有機成分をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレートして油状物とし、これを、25%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を油状物として得た(82mg、75%)。
THF(2mL)中[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸メチルエステル(実施例57)(110mg、0.25mmol)の室温の溶液を、水素化アルミニウムリチウム(750μL、0.75mmol)の1N THF溶液で処理し、12時間攪拌した。反応混合物を、15%NaOH水溶液(250μL)続いて水(250μL)およびTHF(2mL)によりクエンチした。次いで、反応混合物をMgSO4で処理し、濾過し、エバポレートした。次いで、残渣をEtOAc(3mL)に溶解し、MgSO4で再度処理し、濾過し、エバポレートし、生成物を油状物として得た(75mg、73%)。
THF(5mL)中[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸メチルエステル(実施例57)(342mg、0.78mmol)の室温の溶液を、水酸化リチウム一水和物(36mg、0.858mmol)を含有する水溶液(1mL)で処理した。反応混合物を2時間攪拌し、次いでエバポレートして小容量とした。次いで、反応混合物を水(5mL)に溶解し、1N HClでpHを約7に調整し、生成物を沈殿させた。次いで、沈殿物を水(2×5mL)とともに粉砕し、窒素流下で乾燥させ、生成物を無色の固体として得た(318mg、96%)。
アミンカップリング成分として化合物80 (実施例32)を使用し、実施例57/59に概要を示した方法によって調製。油状物および褐色固体(65および98%)。LC/MS 5.65および5.29分、[M+1]+ 452および437.
アミンカップリング成分として6-((S)-3-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール(実施例35)を使用し、実施例57/59に概要を示した方法によって調製。油状物および褐色固体(77および94%)。LC/MS 6.37および5.65分、[M+1]+ 462および447.
CH2Cl2(0.5mL)中[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸(実施例59)(21.2mg、0.05mmol)の0℃の溶液を、DMAP (約1mg)およびDCC(11.3mg、0.055mmol)で処理した後、5分後、メチルアミン (30μL、0.06mmol)の2M THF溶液で処理した。反応混合物を16時間攪拌し、エバポレートし、50%EtOAc/ヘキサン、次いで100%EtOAc、次いで5%MeOH/EtOAcを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を油状物として得た(6.4mg、29%)。LC/MS 5.09分、[M+1]+ 438.
アミン成分としてヒドラジン水和物を使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(51%)。LC/MS 4.84分、[M+1]+ 439.
アミン成分としてメチルヒドラジンを使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(73%)。LC/MS 4.90分、[M+1]+ 453.
アミン成分として非対称(unsym)-ジメチルヒドラジンを使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(54%)。LC/MS 5.04分、[M+1]+ 467.
アミン成分としてO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(塩酸塩を中和するための1当量のトリエチルアミンとともに)を使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(57%)。LC/MS 5.28分、[M+1]+ 454.
アミン成分としてO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(塩酸塩を中和するための1当量のトリエチルアミンとともに)を使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(72%)。LC/MS 5.30分、[M+1]+ 468.
アミン成分としてO-イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(塩酸塩を中和するための1当量のトリエチルアミンとともに)を使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(67%)。LC/MS 5.78分、[M+1]+ 496.
アミン成分としてO-フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩(塩酸塩を中和するための1当量のトリエチルアミンとともに)を使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(66%)。LC/MS 6.13分、[M+1]+ 516.
アミン成分としてO-アリルヒドロキシルアミン塩酸塩(塩酸塩を中和するための1当量のトリエチルアミンとともに)を使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(71%)。LC/MS 5.46分、[M+1]+ 480.
アミン成分としてO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(塩酸塩を中和するための1当量のトリエチルアミンとともに)を使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(72%)。LC/MS 5.90分、[M+1]+ 530.
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ベンジルオキシ-アセトアミド(実施例71)(30mg、0.0566mmol)の溶液を、MeOH(10mL)に溶解し、窒素流をパージし、20%Pd/C(100mg、50%含水量)で処理し、40psiの水素圧下で4時間水素化した。次いで、粗反応混合物に窒素をパージし、濾過し、エバポレートした。次いで、粗生成物をクロロホルム(5mL)に溶解し、ナイロンシリンジフィルターによって濾過して残留Pd/Cを除去した。有機溶液をエバポレートし、生成物を無色の泡状物として得た(14mg、56%)。LC/MS 5.03分、[M+1]+ 440.
上記の製剤は、医薬分野で周知の従来の手順によって得られ得る。
Claims (52)
- 式I:
(式中:
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルコキシ、アリール(C1〜C6)アルカノイル、het、het(C1〜C6)アルキル、het(C1〜C6)アルコキシ、またはhet(C1〜C6)アルカノイルである;
nは1または2である;
mは1または2である;
Wは、O、S、または2つの水素である;
Xは、OまたはN-Y-R4である;
Yは、直接結合、-CH2-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NRa-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-SC=O)2NRa-である;
R4は、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、het、NRdRe、-C(=O)NRdRe、NRdRe(C1〜C6)アルキル、またはhet(C1〜C6)アルキルである;
Raは、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、または(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルである;
Zは、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル環であるか、またはZは、炭素、酸素およびNRbから選択される約3〜約8個の原子を含む、飽和、部分不飽和、または芳香族の単環系または二環系に縮合されたフェニル環であり、ここで、Zの該単環系または二環系は、1つ以上のRcで任意に置換されており、単環系または二環系に縮合される縮合されるフェニル環は、独立して、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される;
Rbは、存在しないか、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、または(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルである;
Rcは、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルコキシ、アリール(C1〜C6)アルカノイル、het、het(C1〜C6)アルキル、het(C1〜C6)アルコキシ、またはhet(C1〜C6)アルカノイルである;
各RdおよびReは、独立して、H、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニルオキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、NRfRg、またはアリール(C1〜C6)アルコキシである;ならびに
各RfおよびRgは、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、もしくはアリール(C1〜C6)アルコキシであるか、またはRfおよびRgは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成する;ここで、R1またはR4の任意のアリールまたはhetは、独立して、(C1〜C6)アルキル、フェニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシ またはNRdReから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている;
ならびにXを含有する環は、炭素が1種類以上のハロ、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシで任意に置換されている)
の化合物または薬学的に許容され得るその塩。 - R1が、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルコキシ、アリール(C1〜C6)アルカノイル、het、het(C1〜C6)アルキル、het(C1〜C6)アルコキシ、またはhet(C1〜C6)アルカノイルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、H、(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、またはhetである、請求項1記載の化合物。
- R1が、H、ベンジル、インドリル、フェニル、2-メチルプロピル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、α-フェニルベンジル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、4-フェニルベンジル、4-エトキシベンジル、イソプロピル、シクロヘキシルメチル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、または4-メトキシフェニルである、請求項1記載の化合物。
- nが1である、請求項1記載の化合物。
- nが2である、請求項1記載の化合物。
- mが1である、請求項1記載の化合物。
- mが2である、請求項1記載の化合物。
- XがN-Y-R4である、請求項1記載の化合物。
- Yが、直接結合、-CH2-、-C(=O)-または-S(=O)2-である、請求項1記載の化合物。
- R4が、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、het、NRdRe、-C(=O)NRdRe、またはhet(C1〜C6)アルキルである、請求項1記載の化合物。
- Y-R4が、H、tert-ブトキシカルボニル、ホルミルメチル、ピリジルメチル、メチル、エチルアミノカルボニル、エチルスルホニル、ベンジルスルホニル、ベンジル、アセチル、メトキシカルボニルメチル、メチルスルホニル、エチル、カルボキシメチル、プロピル、2 -ヒドロキシ エチル、メトキシアミノカルボニルメチル、ベンジルオキシアミノカルボニルメチル、プロプ-2-エネイルオキシアミノカルボニルメチル、ヒドロキシアミノカルボニルメチル、ヒドロキシアセチル、2-メチルヒドラゾカルボニルメチル、ヒドラゾカルボニルメチル、2,2-ジメチルヒドラゾ-カルボニルメチル、またはエトキシカルボニルである、請求項1記載の化合物。
- Zが、独立して、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルコキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル環である、請求項1記載の化合物。
- Zが、炭素、酸素およびNRbから選択される約3〜約8個の原子を含む、飽和、部分不飽和、または芳香族の単環系または二環系に縮合されたフェニル環であり、ここで、Zの該単環系または二環系は、1つ以上のRcで任意に置換されており、単環系または二環系に縮合される縮合されるフェニル環は、独立して、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシおよび(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、請求項1記載の化合物。
- Zが、下記の式:
式中、
R2は、(C1〜C6)アルキル、またはハロ(C1〜C6)アルキルである;および
R3は、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、または(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルである、
を有する、請求項1記載の化合物。 - R2がメチルであり、R3がシクロプロピルである、請求項15記載の化合物。
- Zが、式III、IVおよびV:
(式中、pは、1、2、3、4、5、または6である)
の構造から選択され、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている、請求項1記載の化合物。 - Zが、式VI、VIIおよびVIII:
式中、
Rj、Rk、Rm、RnおよびRpは、各々独立して、H、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから選択され、pは、1、2、3、4、5、または6である、
の構造から選択される、請求項1記載の化合物。 - RjおよびRkが各々独立してHおよびメチルから選択され、Rmがメトキシであり、Rnがシクロペンチルであり、Rpがエチルであり、pが3である、請求項18記載の化合物。
- (S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(2-メチル-ベンジル)-ピペラジン;
(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン;
(2S,5S)-5-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジン;
(2R,5S)-5-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジン;
(R)-6-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-オン;
(S)-6-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-オン;
(R)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン;
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-メチル-ベンジル)-ピペラジン;
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メチル-ベンジル)-ピペラジン;
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(2-メトキシベンジル)-ピペラジン;
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-メトキシベンジル)-ピペラジン;
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-ピペラジン;
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-エトキシ-ベンジル)-ピペラジン;
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-フェネチル-ピペラジン;
(R)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-フェネチル-ピペラジン;
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-フェニル-プロピル)-ピペラジン;
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ナフタレン-1-イルメチル-ピペラジン;
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン;
(S)-3-ビフェニル-4-イルメチル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン;
(S)-3-ベンズヒドリル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン;
(R)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-フェニル-ピペラジン;
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-イソプロピル-ピペラジン;
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-イソブチル-ピペラジン;
(S)-3-シクロヘキシルメチル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン;
3-[(S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-イルメチル]-1H-インドール;
(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン;
(R)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-[l,4]ジアゼパン;
(S)-5-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン;
(R)-5-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-[l,4]ジアゼパン;
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン;
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-モルホリン;
4-[(S)-3-ベンジル-1-ピペリジニル]-7-メトキシ-スピロ[ベンゾフラン-2(3H),1’-シクロペンタン];
6-((S)-3-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-シクロペンチル-3-メチル-1H-インダゾール;
1-シクロペンチル-3-エチル-6-ピペラジン-1-イル-1H-インダゾール;
6-((S)-3-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール;
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-ピペラジン;
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-エチル-ピペラジン;
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ベンジル-ピペラジン;
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ピリジン-2-イルメチル-ピペラジン;
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン;
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン;
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-(3H-イミダゾール-4-イルメチル)-ピペラジン;
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ^-メトキシ-フェニル)-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペラジン;
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペラジン;
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-エタンスルホニル-ピペラジン;
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ベンジルスルホニル-ピペラジン;
1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン;
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルアミド;
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル;
1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ- エタノン;
2-アミノ-1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、塩酸塩;
1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチルアミノ-エタノン、塩酸塩;
4-[(1-((S)-3-ベンジル-4-ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン)]-7-メトキシ-スピロ[ベンゾフラン-2(3H),1’-シクロペンタン];
1-[(S)-2-ベンジル-4-(1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン;
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド;
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸メチル-エステル;
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール;
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸;
4-[(1-((S)-3-ベンジル-4-ピペラジン-1-イル)-酢酸)]-7-メトキシ-スピロ[ベンゾフラン-2(3H),1’-シクロペンタン];
[(S)-2-ベンジル-4-(1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸;
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸ヒドラジド;
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸N’-メチル-ヒドラジド;
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸N’,N’-ジメチルヒドラジド;
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-メトキシ-アセトアミド;
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-エトキシ-アセトアミド;
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-イソブトキシ-アセトアミド;
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-フェノキシ-アセトアミド;
N-アリルオキシ-2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド;
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ベンジルオキシ-アセトアミド;または
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド
である、請求項1記載の化合物。 - (S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン;
1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン;
2-アミノ-1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、塩酸塩;
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール;
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸;
4-[(1-((S)-3-ベンジル-4-ピペラジン-1-イル)-酢酸)]-7-メトキシ-スピロ [ベンゾフラン-2(3H),1’-シクロペンタン];
[(S)-2-ベンジル-4-(1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸;
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド;
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-アリルオキシ-2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド;
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ベンジルオキシ-アセトアミド;
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸ヒドラジド;
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸N’-メチル-ヒドラジド;もしくは
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸N’,N’-ジメチルヒドラジド
である、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 薬学的に許容され得る希釈剤 または担体と組み合わされた請求項1〜21いずれか記載の化合物を含む医薬組成物。
- 動物に有効量の請求項1〜21いずれか記載の化合物を投与することを含む、動物において認知機能を改善するための治療方法。
- 1種類以上のPDE4受容体を(インビトロまたはインビボで)阻害するための方法であって、該受容体を有効阻害量の請求項1〜21いずれか記載の化合物と接触させることを含む、方法。
- 動物に、CREB経路活性化有効量の請求項1〜21いずれか記載の化合物を投与することを含む、動物においてCREB経路を活性化するための方法。
- 動物において、PDE4受容体の活性が関与し、PDE4受容体活性の阻害が望まれる疾患または状態を処置するための方法であって、動物に、PDE4阻害有効量の請求項1〜21いずれか記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 該疾患または状態が、加齢関連記憶障害、せん妄、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、精神遅滞、脳血管疾患、情動障害、精神病性障害、神経性障害、注意欠陥障害、硬膜下血腫、正常圧水頭症、脳腫瘍、または頭部もしくは脳の外傷である、請求項26記載の方法。
- 該疾患または状態が炎症または自己免疫疾患である、請求項26記載の方法。
- 動物が精神医学的障害を有する、請求項23記載の方法。
- 動物が、精神病性障害、神経学的障害または神経性障害を有する、請求項23記載の方法。
- 動物が中枢神経系の障害を有する、請求項23記載の方法。
- 中枢神経系の障害が、加齢関連記憶障害、軽度認知障害、アルツハイマー病 またはパーキンソン病、ピック病である、請求項31記載の方法。
- 動物が、頭部外傷、脳外傷または脳血管疾患を有する、請求項23記載の方法。
- 動物が注意欠陥障害.を有する、請求項23記載の方法。
- 精神病性障害が統合失調症である、請求項30記載の方法。
- 動物が情動障害を有する、請求項23記載の方法。
- 脳血管疾患が血管性痴呆である、請求項33記載の方法。
- 動物が鬱病を有する、請求項23記載の方法。
- 有効量の請求項1〜21いずれか記載の化合物を、処置を必要とする動物に投与することを含む、動物において精神医学的障害を処置するための治療方法。
- 精神医学的障害が、精神病性障害、神経学的障害または神経性障害である、請求項39記載の方法。
- 精神医学的障害が中枢神経系の障害である、請求項39記載の方法。
- 中枢神経系の障害が、加齢関連記憶障害、軽度認知障害、アルツハイマー病 パーキンソン病、またはピック病である、請求項41記載の方法。
- 精神医学的障害が、頭部外傷、脳外傷または脳血管疾患と関連している、請求項39記載の方法。
- 精神医学的障害が注意欠陥障害である、請求項39記載の方法。
- 精神病性障害が統合失調症である、請求項40記載の方法。
- 精神医学的障害が情動障害である、請求項39記載の方法。
- 脳血管疾患が血管性痴呆である、請求項43記載の方法。
- 精神医学的障害が鬱病である、請求項39記載の方法。
- 動物が健常動物である、請求項23記載の方法。
- 動物が老齢動物である、請求項23記載の方法。
- 該疾患または状態がルービンスタイン‐テービ症候群である、請求項26記載の方法。
- a) 1つ以上の保護基を含む対応する化合物を脱保護して式Iの化合物を提供する工程;
b) 式Iの化合物から薬学的に許容され得る塩を形成する工程;または
c) 式中XがN-Y-R4でありY-R4が一緒になってHである式Iの化合物を、式中Y-R4がH以外である対応する式Iの化合物に変換する工程
を含む、請求項1記載の式Iの化合物またはその塩の調製方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014017643A1 (ja) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | 佐藤製薬株式会社 | ジフルオロメチレン化合物 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2462240T3 (es) * | 2006-02-28 | 2014-05-22 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Piperazinas terapéuticas como inhibidores de PDE4 |
US8927546B2 (en) * | 2006-02-28 | 2015-01-06 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. | Therapeutic piperazines |
US20100168170A1 (en) * | 2007-03-12 | 2010-07-01 | Benjamin Pelcman | Piperidinones Useful in the Treatment of Inflammation |
GB0722769D0 (en) * | 2007-11-21 | 2008-01-02 | Biolipox Ab | New compounds |
ES2453947T3 (es) | 2007-04-27 | 2014-04-09 | Purdue Pharma Lp | Antagonistas de TRPV1 y usos de los mismos |
UY32858A (es) | 2009-08-31 | 2011-03-31 | Abbott Healthcare Products Bv | Derivados de (tio)morfolina como moduladores de sip |
AU2010346633B2 (en) * | 2010-02-24 | 2015-12-03 | Research Triangle Institute | Arylpiperazine opioid receptor antagonists |
WO2011114103A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Biolipox Ab | Pyrimidinones for use as medicaments |
TW201206893A (en) | 2010-07-09 | 2012-02-16 | Abbott Healthcare Products Bv | Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators |
TWI522361B (zh) | 2010-07-09 | 2016-02-21 | 艾伯維公司 | 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物 |
TWI543984B (zh) | 2010-07-09 | 2016-08-01 | 艾伯維公司 | 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物 |
PE20141531A1 (es) | 2011-06-22 | 2014-10-23 | Purdue Pharma Lp | Antagonistas de trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos |
WO2014100716A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
JP2016505000A (ja) | 2012-12-21 | 2016-02-18 | エピザイム,インコーポレイティド | Prmt5阻害剤およびその使用 |
JP6678455B2 (ja) | 2012-12-21 | 2020-04-08 | エピザイム,インコーポレイティド | Prmt5阻害剤およびその使用 |
US9221794B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-12-29 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
WO2014100730A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof |
CA2895209C (en) | 2013-03-14 | 2022-07-19 | Venkataiah Bollu | Substituted pyridine and pyrazine compounds as pde4 inhibitors |
CA2953572A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
EP4051683A1 (en) | 2019-10-31 | 2022-09-07 | Escape Bio, Inc. | Solid forms of an s1p-receptor modulator |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61152655A (ja) * | 1984-12-21 | 1986-07-11 | デユフアル・インテルナチオナル・レセールフ・ベー・ヴエー | ピペラジン誘導体、その製造方法及び該ピペラジン誘導体を有効成分とする新規向精神医薬組成物 |
JPH08504411A (ja) * | 1992-12-10 | 1996-05-14 | ビーエーエスエフ アクチエンゲゼルシャフト | 新規トリアゾロキナゾリン、その製造および使用 |
JPH10152470A (ja) * | 1996-09-25 | 1998-06-09 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピペラジン化合物 |
WO2005117882A2 (en) * | 2004-04-20 | 2005-12-15 | Incyte Corporation | Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2996507A (en) * | 1959-09-09 | 1961-08-15 | Abbott Lab | Piperazine compounds |
US3306903A (en) * | 1965-10-07 | 1967-02-28 | Council Scient Ind Res | 1-aminopyridyl-4-(phenyl or pyridyl)-piperazines and intermediates |
FR2262964B1 (ja) * | 1973-04-05 | 1978-07-28 | Synthelabo | |
DE2345422C2 (de) * | 1973-09-08 | 1983-12-22 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte Isochinolyl-arylpiperazine diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
AT330777B (de) * | 1973-09-08 | 1976-07-26 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen |
GB1575904A (en) * | 1976-04-23 | 1980-10-01 | Lilly Industries Ltd | Phenyl piperazines |
US4093726A (en) * | 1976-12-02 | 1978-06-06 | Abbott Laboratories | N-(2-benzimidazolyl)-piperazines |
US4666911A (en) * | 1981-07-14 | 1987-05-19 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient |
FR2533212A1 (fr) * | 1982-09-22 | 1984-03-23 | Lipha | Benzo-et thieno-triazine-1,2,3 ones-4 procedes de preparation et medicaments les contenant |
FR2551753B2 (fr) * | 1982-09-22 | 1986-02-28 | Lipha | Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant |
DE3442860A1 (de) * | 1984-11-24 | 1986-05-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4845100A (en) | 1985-04-12 | 1989-07-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same |
IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
US4960776A (en) * | 1987-01-28 | 1990-10-02 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides |
US5204482A (en) | 1988-07-28 | 1993-04-20 | Hoffman-Laroche Inc. | Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same |
US5086055A (en) * | 1990-12-24 | 1992-02-04 | A. H. Robins Company, Incorporated | Series of 5-[-(4-aryl-1-piperazinyl)alkyl]-2-oxazolidinone derivatives useful in the treatment of allergic conditions |
JP2599665B2 (ja) * | 1991-05-01 | 1997-04-09 | 大塚製薬株式会社 | ピラジン誘導体 |
FR2680172B1 (fr) * | 1991-08-05 | 1993-11-19 | Fabre Medicament Pierre | Nouvelles piperazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4 substituees, leur preparation et leur application en therapeutique. |
DE19744026A1 (de) | 1997-10-06 | 1999-04-08 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
AU751139B2 (en) | 1997-10-13 | 2002-08-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivative |
US6391872B1 (en) | 1997-11-04 | 2002-05-21 | Pfizer Inc | Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeutically active compounds |
AR025884A1 (es) | 1999-10-01 | 2002-12-18 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso |
EP1265861A2 (en) * | 2000-03-16 | 2002-12-18 | Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
US8153646B2 (en) | 2000-08-10 | 2012-04-10 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. | Phosphodiesterase 4 inhibitors for cognitive and motor rehabilitation |
US6953801B2 (en) * | 2001-05-22 | 2005-10-11 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues |
US6974869B2 (en) | 2001-09-18 | 2005-12-13 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity |
US7589199B2 (en) * | 2002-06-12 | 2009-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
CN1684957A (zh) | 2002-08-02 | 2005-10-19 | 阿根塔发明有限公司 | 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的取代的噻吩基-异羟肟酸 |
JP2005538134A (ja) | 2002-08-08 | 2005-12-15 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | ホスホジエステラーゼ4阻害剤 |
CA2497550A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
SE0300010D0 (sv) | 2003-01-07 | 2003-01-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
WO2004076418A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Ligands that modulate lxr-type receptors |
DE10315571A1 (de) | 2003-04-05 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolverbindungen |
TWI328009B (en) * | 2003-05-21 | 2010-08-01 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
GB0322510D0 (en) * | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
JP2008503446A (ja) | 2004-05-06 | 2008-02-07 | プレキシコン,インコーポレーテッド | Pde4b阻害剤及びその使用 |
US7429666B2 (en) * | 2004-06-10 | 2008-09-30 | Merck Frosst Canada Ltd. | Pyridine analogs as C5a antagonists |
RS20070076A (en) | 2004-10-29 | 2008-09-29 | Astrazeneca Ab., | Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases |
GT200600042A (es) * | 2005-02-10 | 2006-09-27 | Aventis Pharma Inc | Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a |
CA2613517A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Exelixis, Inc. | Pyrazole based lxr modulators |
JP2009509932A (ja) | 2005-09-07 | 2009-03-12 | プレキシコン,インコーポレーテッド | Ppar活性化合物 |
US8927546B2 (en) * | 2006-02-28 | 2015-01-06 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. | Therapeutic piperazines |
ES2462240T3 (es) * | 2006-02-28 | 2014-05-22 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Piperazinas terapéuticas como inhibidores de PDE4 |
DE502006004066D1 (de) | 2006-04-19 | 2009-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma | Dihydrothienopyrimidine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen |
EP2222638A2 (en) | 2007-11-21 | 2010-09-01 | Decode Genetics EHF | Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61152655A (ja) * | 1984-12-21 | 1986-07-11 | デユフアル・インテルナチオナル・レセールフ・ベー・ヴエー | ピペラジン誘導体、その製造方法及び該ピペラジン誘導体を有効成分とする新規向精神医薬組成物 |
JPH08504411A (ja) * | 1992-12-10 | 1996-05-14 | ビーエーエスエフ アクチエンゲゼルシャフト | 新規トリアゾロキナゾリン、その製造および使用 |
JPH10152470A (ja) * | 1996-09-25 | 1998-06-09 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピペラジン化合物 |
WO2005117882A2 (en) * | 2004-04-20 | 2005-12-15 | Incyte Corporation | Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN5009001236; FERRAND G: EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY V22 N4, 1987, P337-345, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER * |
JPN5009001237; BOSC,J.J.: EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY V27 N5, 1992, P437-442 * |
JPN5009001238; HEINRICH, TIMO: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY V47 N19, 2004, P4677-4683 * |
JPN6012047132; TRIPATHI,R.C. et al: 'Synthesis of 4-arylsulfonyl/piperazinyl-7-chloroquinolines and related compounds as potential antima' Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry Vol.34B, No.2, 1995, p.164-166 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014017643A1 (ja) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | 佐藤製薬株式会社 | ジフルオロメチレン化合物 |
EP3444238A2 (en) | 2012-07-27 | 2019-02-20 | Sato Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing difluoromethylene compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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