JPH08504411A - 新規トリアゾロキナゾリン、その製造および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ 【式中Ａ，Ｘ，Ｒ¹およびＲ²は明細書に記載された意味を有する】示される新規トリアゾロキナゾリンならびにその製造を記載する。この化合物は、疾病の予防のために適当である。

Description

【発明の詳細な説明】 新規トリアゾロキナゾリン、その製造および使用 本発明は、新規トリアゾロキナゾリン、その製造方法ならびに疾病の予防のた めの使用に関する。 既に、抗アレルギーおよび炎症抑制作用を有するピラゾロ−およびトリアゾロ キナゾリンは公知である（ＥＰ ８０１７６号，ＵＳ ４０５３６００号，ＵＳ ４１２８６４４号）．さらに、血栓症および神経障害の治療に適するピラゾロ キナゾリンは公知である（ＵＳ ５１５３１９６号）． ところで、式Ｉ 【式中ＡはＣ₁〜Ｃ₅アルキレン基であり、 Ｘは生理学的に忍容性のアミン−または金属陽イオンを有するその塩の形で存在 し得るカルボキシル基； 基 （ここでＲ⁴はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基、環中に３〜８個の炭素原子を有するシクロ アルキル基、ベンジル基、 基−（ＣＨ₂）ｎ−Ｏ−Ｒ⁵または （ｎは数２，３または４を表わし、Ｒ⁵およびＲ⁶はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基をあらわ す）；ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカル ボニル基、ニトリルＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルテトラゾリル基、カルボニルアミノテ トラゾール基または場合により置換されたカルバモイル基を表わし），Ｒ¹およ びＲ²は同じかまたは異なっていてもよく、水素、フッソ、塩素または臭素原子 、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル基 、モノ−またはジ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキルスルフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル基、アミノスルホ ニル基、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノスルホニル基を表わすかまたはＲ¹および Ｒ²は一緒にメチレン−またはエチレンジオキシ基または直鎖Ｃ₃〜Ｃ₅アルキレ ン基を表わすかまたは複素環をあらわす】で示されるトリアゾロキナゾリンは別 の作用スペクトルを示すことが判明した。 式Ｉ中ＡおよびＸが記載した意味を有し、Ｒ¹が水素原子または塩素原子また はトリフルオロメチル基、ニトロ基またはＣ₁〜Ｃ₃アルキル基を表わし、Ｒ²が 塩素原子またはトリフルオロメチル基、ニトロ基また はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基を表わすかまたはＲ¹およびＲ²は一緒に直鎖Ｃ₃〜Ｃ₅アル キレン基または芳香族環を表わす化合物が望ましい。 上記の１，２，４−トリアゾロ−〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オンの２位 のＡ−Ｘ基としては下記のものが例示される： アヤチル、２−プロピオニル、３−プロピオニル、４−ブチリル、３−ブチリ ル、２−ブチリル、５−バレリル、４−バレリル、３−バレリルならびにそのそ れぞれのメチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、ペンチ ル−、ヘキシル−、ヘプチル−、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペ ンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−およびシクロオクチルエステル またはそのアミド、例えばメチルアミド、ジメチルアミド、エチルアミド、ジエ チルアミド、プロピルアミド、ブチルアミドおよびベンジルアミド； ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロ キシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロ キシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブ チル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘプチル； メトキシメチル、１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、３−メトキシ プロピル、メトキシブチル、 エトキシメチル、１−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、３−エトキシ プロピル、エトキシブチル、オクソメチル、１−オクソエチル、２−オクソエチ ル、１−オクソプロピル、２−オクソプロピル、３−オクソプロピル、１−オク ソブチル、２−オクソブチル、３−オクソブチル、４−オクソブチル、１−オク ソペンチル、２−オクソペンチル、３−オクソペンチル、４−オクソペンチル、 シアノメチル、１−シアノエチル、１−シアノプロピル、２−シアノプロピル、 ３−シアノプロピル、１−シアノブチル、２−シアノブチル、３−シアノブチル 、４−シアノブチル。 置換基を有しない基本物質としては、下記のものが挙げられる： １０−クロル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ８−クロル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ７−クロル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ８，１０−ジクロル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５− オン １０−ブロム−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ９−ブロム−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕 キナゾリン−５−オン ８−ブロム−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ７−ブロム−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ８，１０−ジブロム−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５− オン １０−ヨード−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ９−ヨード−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ８−ヨード−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ７−ヨード−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ８，１０−ジヨード−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５− オン １０−ヨード−８−クロル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン −５−オン ９−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン− ５−オン ９−トリフルオロメチル−８−ニトロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕 キナゾリン−５−オン ９−トリフルオロメチル−８−メタンスルホニル−１，２，４−トリアゾロ〔１ ，５−ｃ〕キナゾリン−５− オン ９−メチル−８−ニトロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン− ５−オン ９−エチル−８−ニトロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン− ５−オン ９−シアノ−８−ニトロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン− ５−オン １０−シアノ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ９−シアノ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ８−シアノ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ７−シアノ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ９−シアノ−８−メタンスルホニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キ ナゾリン−５−オン ９−シアノ−８−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕 キナゾリン−５−オン １０−メチル−１，２，４−トリアゾロ−〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ８−メチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ７−メチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ９−メチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ９，１０−ジメチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５− オン ７，８−ジメチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オ ン ９，１０−テトラメチレン−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン −５−オン ７，８−テトラメチレン−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン− ５−オン ９，１０−トリメチレン−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン− ５−オン ８，９−トリメチレン−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５ −オン ７，８−トリメチレン−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ−〕キナゾリン− ５−オン ９，１０−ペンタメチレン−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン −５−オン ８，９−ペンタメチレン−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン− ５−オン ７，８−ペンタメチレン−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン− ５−オン １０−イソプロピル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５− オン ９−イソプロピル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５ −ｃ〕キナゾリン−５−オン ８−イソプロピル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オ ン ７−イソプロピル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オ ン ９，１０−ベンゾ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オ ン ８−スルホニルアミド−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５ −オン ８−スルホニルアミド−９−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ〔１ ，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン １０−メチルチオ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オ ン ９−メチルチオ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ８−メチルチオ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ７−メチルチオ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン ９−メチルチオ−８−ニトロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリ ン−５−オン ８−トリフルオロメタンスルホニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キ ナゾリン−５−オン ９−トリフルオロメタンスルホニル−８−ニトロ−１， ２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン １０−ジメチルアミノ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５ −オン ９−ジメチルアミノ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５− オン ８−ジメチルアミノ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５− オン ８，９−メチレンジオキシ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン −５−オン ９，１０−メチレンジオキシ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリ ン−５−オン ９−ブトキシ１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−０ン ８−ブトキシ−９−シアノ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン −５−オン 式Ｉの化合物の製造は、式ＩＩ 【式中Ａ，Ｒ¹およびＲ²は式Ｉに記載した意味を有し、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₈アルキル 基、環中に３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ベンジル環または基 −（ＣＨ₂）−ＯＲ⁵であり、Ｙはヒドロキシル基または 臭素原子または塩素原子を表わす】で示されるヒドラジノキナゾリンを、とくに 脱水剤、ことにオキシ塩化リン、ポリリン酸または酢酸の存在で、場合により不 活性溶媒、例えばトルオール、クロルベンゾール、キシロールまたは過剰の酢酸 中、５０〜１５０℃、しかもとくに反応混合物の還流温度で分子内縮合反応する ことにより行なわれる。 こうして得られたエステルは、引き続きけん化し、遊離酸をアミンまたは金属 陽イオンで、生理学的に忍容性の塩に変えることができる。遊離酸は、ヒドロキ シアルキル化合物（Ａ−Ｘ＝ヒドロキシアルキル）に還元するかまたは公知方法 によりニトリル、テトラゾールアミノ−またはカルバモイル化合物に変えること もできる。 式Ｉのエステルは、基Ｒ⁴の意味に応じて通常のエステル交換法を行なうこと もできる。 式Ｉ中Ｘがカルボキシル基を表わす化合物の製造は、相応するエステルを、と くにアルカリ性条件下、例えばアルカリ金属水酸化物または炭酸水素ナトリウム の存在で、溶媒、例えば水、低級アルコール、テトラヒドロフランまたはそれら の混合物中での加水分解により行なわれる。こうして得られた有機酸は、場合に より生理学的に忍容性のアミン塩または金属塩に変える。これは、ことにナトリ ウムおよびカリウムのようなアルカリ金属、カルシウムのようなアルカリ土類金 属、 アルミニウムのような他の金属の塩、ならびに有機塩基、例えばモルホリン、ピ ペリジン、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシ メチル）アミノメタンの塩であり、これらは当業者に一般に公知である。 さらに、式Ｉのカルボン酸は、例えばフーベン・ワイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ ｙｌ）ＩＶ／１ｃ、第３８１頁以降に記載されているような公知方法による水素 化分解により製造することもできる。反応は、触媒、例えば有利には担体、こと にカーボン上の白金、パラジウムまたはニッケルの存在で、溶媒、例えば低級ア ルコール、ことにメタノール、酢酸またはジアルキルホルムアミド、ことにジメ チルホルムアミド中、０℃から溶媒の沸点までの温度で、とくに僅かにたかめた 圧力下で行なわれる。 式Ｉ中Ｘがカルバモイル基を表わすアミドは、エステルとアンモニアまたはア ミンとを、水、低級アルコール、含水アルコール溶液またはジアルキルホルムア ミドのような溶媒の存在で、０℃と系の還流温度の間の温度で反応させることに よって得られる。 第一級アミドを、五酸化リン、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルのような脱 水剤で処理することによって、Ｘがニトリル基を表わす式Ｉの化合物のニトリル が得られる。反応は、一般に過剰の脱水剤を用い、混合物の還流温度で実施され る。場合により、反応はベ ンゾールまたは塩化エチレンのような不活性溶媒の存在で実施することができる 。 Ｘがテトラゾール基を表わす式Ｉの化合物の合成は、例えばＳｙｎｔｈ．１９ ７３巻，８０頁に記載されているような自体公知の方法に従い、アミドと窒素水 素酸またはその塩、例えばアルカリ−またはアルカリ土類金属塩とを、塩化アル ミニウムおよび塩化亜鉛のようなルイス酸または塩化アンモニウムの存在で反応 させることによって行なわれる。アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムとの組み 合わせがのぞましい。一般に、反応は、不活性溶媒、例えばベンゾール、テトラ ヒドロフランまたはジメチルホルムアミドの存在で、室温と１５０℃の間の温度 で実施される。テトラゾリル化合物は、強酸性で、普通生理学的に忍容性のアミ ン−または金属陽イオン有する塩に変えることができる。 ことに式Ｉの化合物のエステルのカルボン酸を公知方法で、例えばホウ水素化 リチウムのような錯金属水素化物を用い、溶媒としてテトラヒドロフランのよう なエーテルの存在で還元すると、式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ₂ＯＨ）のヒドロキシメチル化 合物が生じる。反応は、とくに反応混合物の沸点で実施される。 Ｘがカルボニルアミノテトラゾール基（Ｘ＝ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＮ₄）を表わす 式Ｉの化合物は、公知方法により、基礎になているカルボン酸と、式ＩＩＩ の５−アミノテトラゾールとの縮合によって得ることができる。反応は、たいて い不活性溶媒、例えば塩化メチレン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジ メチルホルムアミド中、望ましくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたは Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなペプチド化学から公知の縮 合試薬の存在で、２０℃〜１２０℃の温度で実施される。 同様にして、Ｘが場合により置換されたカルバモイル基を表わす式Ｉの化合物 も、相当する酸から製造することができる。 出発化合物中に置換基Ｒ¹およびＲ²がまだ存在していない場合、これら置換基 はあとで導入することもできる。これは、Ｒ¹および／またはＲ²が水素を表わす 式Ｉの得られる化合物の、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｘ／１巻，第５７２ 頁以降、およびＶ／３巻，第８７３頁に記載されているような自体公知の方法に よる芳香族求電子置換によって行なうことができる。それで、ニトロ化は硫酸と 硝酸の混合物を用い室温で実施することができ、スルホン化は例えばクロルスル ホン酸を用い室温と１５０℃の間で、塩素化は塩化ス ルフリルを用い２０℃〜１００℃で実施することができる。 式ＩＩの出発化合物の製造は、自体公知の方法で、式ＩＶ 〔式中Ｒ¹，Ｒ²およびＹは上記の意味を有する〕で示されるヒドラジノキナゾリ ンとジカルボン酸エステルハロゲン化物またはジカルボン酸ジエステルとの縮合 によって行なわれる。エステルハロゲン化物、望ましくは塩化物を使用する場合 には、反応は有利に−３０℃〜７０℃、とくに室温で、ジメチルホルムアミド、 ジオキサン、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような不活性溶媒中で行 なわれる。反応は、望ましくは第三級有機塩基、例えばトリエチルアミンまたは ピリジンの存在で実施される。 ＩＶとエステルとの反応は、トルオール、クロルベンゾールまたはジフェニル エーテルのような溶媒を用いるかまたは用いずに、約２０℃から混合物の還流温 度までの温度で実施することができる。 式ＩＩの出発化合物を製造するもう一つの方法は、式Ｖ 〔式中Ｒ⁴は上記の意味を有する〕のアシルヒドラジンと、式ＶＩ 〔式中Ｒ¹，Ｒ²およびＹは上記の意味を有し、Ｘは核結合の離脱基、望ましくは ハロゲン原子、例えば塩素である〕のキナゾリンとの反応である。反応は、０℃ 〜５０℃で、不活性溶媒、例えばエタノール、塩化メチレン、トルオール、テト ラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、とくに過剰のＶを用いて実施さ れる。 式ＩＶおよびＶＩの化合物の合成は、ヨーロッパ特許（ＥＰ）第８０１７６号 に記載されている。 本発明による化合物Ｉは、人体医学および獣医学用医薬作用物質として適当で あり、神経変性疾病および中枢神経系の神経毒障害の治療のためならびに鎮痙剤 、抗てんかん薬、不安解消薬および抗うつ薬の製造のために使用することができ る。 本発明による化合物Ｉの薬理作用は、ネズミの大脳 の単離した膜材料につき調べた。このために、膜材料を本発明による化合物の存 在で、放射能でしるしをつけた物質³Ｈ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メ チル−４−イソキサゾール−プロピオン酸（³Ｈ−ＡＭＰＡ）および³Ｈ−２−ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸（³Ｈ −ＡＭＰＡ）および³Ｈ−５，７−ジクロルキヌレン酸で処理し、その際これら の物質は特異的レセプター（ＡＭＰＡ−ないしはＮＭＤＡ−レセプター（Ｎ−メ チル−Ｄ−アスパルテート））に結合する。引き続き、シンチレーシヨン計数に より処理した膜の放射能を測定した。結合した放射能により、結合した³Ｈ−Ａ ＭＰＡおよび³Ｈ−５，７−ジクロルキヌレン酸の量ないしはこれらの放射能で しるしをつけた物質のその都度の置換量が決定し得る。これから生じる解離定数 （本発明による作用物質の置換作用のの尺度である）Ｋ_I（Ｉ＝阻害剤）は、Ｉ ＢＭコンピュータでの統計的分析系（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によ り、Ｐ．Ｊ．ＭｕｎｓｏｎまたはＤ．Ｒｏｄｂａｒｄ（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０（１９８０），Ｌｉｇａｎｄ：Ｖｅｒｓａｔｉ ｌｅ Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ Ｃｈａｒａｋｔ ｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｇａｎｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ） のプログラム”Ｌｉｇａｎｄ”類似に確かめた。 下記の試験管内試験を実施した： １。 Ｈ³−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサノールー プロピオン酸（³Ｈ−ＡＭＰＡ）の結合 膜の調製のために、新たに取り出したネズミの大脳を約１５倍量の、α，α， α−トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン塩酸塩（ＴＲＩＳ−ＨＣｌ） ３０ｍＭおよびエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）０，５ｍＭからなる緩 衝液Ａ（ｐＨ７，４）と一緒にＵｌｔｒａ−ＴＵＲＲＡＸ撹拌機を用いて均質化 した。懸濁液を２０ｍｉｎ、４８０００ｇで遠心分離した。上澄みを分離した後 、沈殿物中に含まれているタンパク質含有膜材料を、３回緩衝液Ａ中に懸濁させ 、４８０００ｇでそれぞれ２０ｍｉｎ遠心分離することにより洗浄した。その後 、膜材料を１５倍量の緩衝液Ａ中に懸濁させ、３７℃で３０ｍｉｎ温置した。引 き続き、タンパク質材料を２回遠心分離および懸濁することにより洗浄し、使用 するまで冷凍した。 結合試験のため、３７℃で解凍したタンパク質材料を２回４８０００ｇで遠心 分離（２０ｍｉｎ）し、引き続きＴＲＩＳ−ＨＣｌ−５０ｍＭ、チオシアン酸カ リウム０，１Ｍおよび塩化カルシウム２，５ｍＭからなる緩衝液Ｂ（ｐＨ７，１ ）中に懸濁させることにより洗浄した。引き続き、膜材料０，２５ｍｇ、³Ｈ− ＡＭＰＡ−０，１μＣｉ（６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）なら びに化合物Ｉを緩衝液Ｂ １ｍｌに溶解し、６０ｍｉｎ氷上に恒温保持した。恒 温保持した溶液を、あらかじめポリエチレンイミンの０，５％水溶液で少なくと も２ｈ処理したＣＦ／Ｂ−フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ社）で濾過した。引き続 き、濾液を冷緩衝液Ｂ−５ｍｌで洗浄して、結合した³Ｈ−ＡＭＰＡと遊離の³Ｈ −ＡＭＰＡを互いに分離した。膜材料中の結合した³Ｈ−ＡＭＰＡの放射能をシ ンチレーシヨン計数により測定した後、回帰分析により置換曲線を評価すること によってＫ_I−値を決定した。 次の結果が得られた： 例 ＡＭＰＡ結合 Ｎｏ． Ｋ_I〔μＭ〕 １３ ３，４ １４ ０，６ １５ １，０ １８ ０，６ １９ ０，７ ２０ ０，６ ２． Ｈ³−５，７−ジクロルキヌレン酸の結合 膜材料の調製のために、あらたに取り出したネズミの大脳を、約１０倍量の、 ＴＲＩＳ−ＨＣｌ ５０ｍＭとＥＤＴＡ １０ｍＭからなる緩衝液Ａ′（ｐＨ７ ，４）と一緒に均質化した。懸濁液を、４８０００ｇで ２０ｍｉｎ遠心分離した。上澄液を分離した後、沈殿物中に含まれている膜材料 を２回、緩衝液Ａ′中に懸濁させ、引き続きそれぞれ２０ｍｉｎ遠心分離しかつ 懸濁することにより洗浄した。膜を新たに緩衝液Ａ′中に懸濁し、液体窒素中で 凍結した後、懸濁液を再び３７℃で解凍し、さらに洗浄工程後３７℃で１５ｍｉ ｎ恒温保持した。 引き続き、タンパク質材料を４回、遠心分離および懸濁することによって洗浄 し、使用するまで−７０℃で冷凍した。 結合試験のため、３７℃で解凍したタンパク質材料を２回、４８０００ｇで（ ２０ｍｉｎ）遠心分離し、引き続きＴＲＩＳ−ＨＣｌ ５０ｍＭからなる緩衝液 Ｂ′（ｐＨ７，４）中に懸濁することにより洗浄した。引き続き、膜材料０，１ ５ｍｇ、³Ｈ−５，７−ジクロルキヌレン酸０，３μＣｉ（１６Ｃｉ／ｍｍｏｌ ）ならびに化合物Ｉを緩衝液Ｂ′１ｍｌ中に溶解し、氷上で３０ｍｉｎ恒温保持 した。恒温保持した溶液を１５０００ｇで２ｍｉｎ遠心分離した。上澄液を分離 した後、沈殿物を２回、冷緩衝液Ｂ′それぞれ１，５ｍｌで懸濁した。沈殿物中 の、膜に結合した³Ｈ−５，７−ジクロルキヌレン酸の放射能を測定した後、Ｋ_I 値を回帰分析 により置換曲線を評価することによって生じた。 次の結果が得られた： 例 ジクロルキヌレン酸 Ｎｏ． の結合 Ｋ_I〔μＭ〕 ４ １，７５ １３ ０，５ １４ ０，１７ １５ ０，４ １６ ０，１ １８ ０，６５ １９ ０，３ ２０ ０，４ ２１ ０，８ 医薬組成物の製造は、通常、例えば作用物質を他の普通の賦形剤および希釈剤 と混合することによって行なわれる。 医薬組成物は、種々の適用形で、例えば経口的、非経口的、皮下、腹膜腔内お よび局所的に投与することができる。 それで、錠剤、乳濁液、懸濁液、注入液および注射液、パスタ、軟膏、ゲル、 クリーム、ローシヨン、粉末剤およびスプレーのような剤形が可能である。 本発明による医薬組成物は、通常の補助薬のほかに治療有効量の化合物Ｉを含 有する。例えば粉末剤および軟膏で、外部適用のためには作用物質は普通の濃度 で含有されていてもよい。一般に、作用物質は０，００１〜５重量％、とくに０ ，０２〜０，５重量％の量で含有されている。 内部適用の場合、組成物は１回量で投与される。１回量中には、体重ｋｇあた り作用物質０，１〜５０ｍｇ，とくに０，１〜１０ｍｇが添加される。組成物は 、疾患の種類および軽重度により毎日１または若干の用量で投与することができ る。１日量は、一般に経口投与の場合体重ｋｇあたり０，１〜１００ｍｇであり 、非経口投与の場合には体重ｋｇあたり０，０１〜１０ｍｇである。 所望の適用形式により、本発明による医薬組成物は、作用物質のほかに普通の 賦形剤および希釈剤を含有する。局所的外部適用には、製薬技術的補助薬、例え ばエタノール、イソプロパノール、オキシエチル化ひまし油、オキシエチル化水 素化ひまし油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコ ールステアレート、エトキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、ワヤリンおよ び羊毛脂を使用することができる。内部適用のためには、例えば乳糖、プロピレ ングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロリドンが適 当である。 さらに、酸化防止剤、例えばトコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソ ールならびにブチル化ヒドロキシトルオール、味覚矯正添加剤、安定剤、乳化剤 および漂白剤が含有されていてもよい。 組成物中に作用物質のほかに含有されている物質ならびに医薬組成物の製造の 際に使用される物質は、毒物学的に懸念がなく、その都度の作用物質と相容性で なければならない。 下記の例で本発明を詳説する。 Ａ．出発化合物の製造 例ａ ２−クロル−４−Ｎ（Ｎ′−エチルスクシニルヒドラジノ）キナゾリン ２−クロル−４−ヒドラジノキナゾリン ３ｇを、塩化メチレン １００ｍｌ およびトリエチルアミン２ｍｌ中に懸濁させ、０℃でコハク酸 ３ｇを滴加した 。混合物を夜通し室温で撹拌し、沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。収 率：４，１ｇ（８２％）。 同様に、相応するヒドラジノキナゾリンおよび酸エステルクロリドから次のも のを製造した： ２−クロル−４−Ｎ（Ｎ′−エチルグルタリルヒドラジノ）キナゾリン ２−クロル−４−Ｎ（Ｎ′−エチルマロニルヒドラジノ）−９−ニトロキナ ゾリン ２−クロル−８，９−ジメチル−４−Ｎ（Ｎ′−エチルスクシニルヒドラジ ノ）キナゾリン Ｂ．最終生成物の製造 例１ ３−（１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン−２）−プ ロピオン酸エチルエステル ２−クロル−４−Ｎ（Ｎ′−エチルスクシニルヒドラジノ）キナゾリン ３２ ｇを，酢酸 ５００ｍｌ中で２ｈ還流下に煮沸した。溶媒を蒸留し、残留物をメ タノールで処理し、吸引濾過し、乾燥した。収率：１９，４ｇ（６８％）；融点 ２０８−２１０℃。 同様に、相応する出発化合物から出発して下記の化合物を製造した： ２． ４−（１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン−２ ）−酪酸メチルエステル、融点 １７６−１７９℃ ３． ２−（１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン−２ ）−酢酸エチルエステル、融点 ２０６−２１０℃ ４． ３−（８，９−ジメチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾ リン−５−オン−２〕プロピオン酸メチルエステル、融点 ２５３−２５８℃ ５． ３−（８−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕 キナゾリン−５−オン−２）−プロピオン酸エチルエステル、融点 ２２０−２ ２２℃ 例６ ４−（１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン−２）−酪 酸 例２の物質３，５ｇを、１Ｎカセイソーダ溶液７０ｍｌ中で夜通し撹拌した。 溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、水相を１Ｎ塩酸でｐＨ１に調節し、水で洗浄し、乾 燥した。収率：２，８ｇ（８４％）；融点 ２６６〜２７０℃。 同様に、下記の化合物を製造した： 例２１ ３−（８，９−ジメチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン− ５−オン−２）−プロピ オン酸ベンジルアミド 例１６の酸１，７ｇを、１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物１，２ｇお よびジシクロヘキシルカルボジイミド１，４ｇと一緒にＤＭＦ １５ｍｌ中で９ ０ｍｉｎ撹拌し、引き続きＤＭＦ ５ｍｌ中のベンジルアミン０，６５ｇの溶液 を添加し、室温でさらに１５ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で 蒸発濃縮し、残留物を塩化メチレンで洗浄した。収率：０，６５ｇ（３３％）； 融点 ２８９〜２９４℃。 例２２ ２−（１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン−２）−酢 酸エチルエステル エステル（例３）１ｇを、濃硫酸１０ｇと濃硝酸０，２１ｍｌからなる混合物 中で４ｈ撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥 した。収率：０，７５ｇ；融点 １８８〜１９０℃。 同様にして次のものを製造した： ２３． ３−（９−ニトロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン −５−オン−２）−プロピオン酸エチルエステル、融点 １２０〜１２６℃。 ２４． ４−（９−ニトロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン −５−オン−２）−酪酸メチルエステル、融点 １９２〜１９６℃。 例２５ ３−（８−トリフルオロメチル−９−ニトロ−１，２， ４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン−２）−プロピオン酸エチ ルエステル エステル（例５）５ｇを、少量ずつ０℃で、発煙硝酸１０ｍｌと濃硫酸１４， ５ｍｌの混合物に加えた。２ｈ後、反応バッチを氷上に注ぎ、酢酸で抽出し、有 機相を乾燥し、蒸発濃縮し、残留液をシリカゲルで塩化メチレン／メタノール（ ５０：１）を用いるクロマトグラフィーにかけた。収率：２，０ｇ；融点 １６ ６〜１６８℃。 同様にして、次のものを製造した： 例２６ ３−（８，９−ジニトロ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン− ５−オン−２）−プロピオン酸エチルエステル、融点 １７０〜１７２℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ベール， ベルトールト ドイツ連邦共和国 Ｄ―67063 ルートヴ ィッヒスハーフェン グレフェナウシュト ラーセ ６―８ (72)発明者 ホーフマン，ハンス ペーター ドイツ連邦共和国 Ｄ―67117 リンブル ガーホーフ ウンテレ ハルト 12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 【式中ＡはＣ₁〜Ｃ₅アルキレン基であり、 Ｘは、生理学的に忍容性のアミン−または金属陽イオンを有するその塩の形で存 在し得るカルボキシル基； 基 （ここでＲ⁴はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基、環中に３〜８個の炭素原子を有するシクロ アルキル基、ベンジル基、基−（ＣＨ₂）ｎ−Ｏ−Ｒ⁵または （ｎは数２，３または４を表わし、Ｒ⁵およびＲ⁶はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基を表わす ）；ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカル ボニル基、ニトロ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、テトラゾリル基カルボニルアミノテト ラゾール基または場合により置換されたカルバモイル基を表わし）、Ｒ¹および Ｒ²同じかまたは異なっていてもよく、水素−、フッソ−、塩素−または臭素原 子トリフルオロメチル−、シアノ−、ニトロ−、アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル−、 モノ−またはジ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ−、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキルスルフェニル−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフォニル−、アミノスルフ ォニル−、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノスルフォニル基を表わすかまたはＲ¹お よびＲ²は一緒にメチレン−またはエチレンジオキシ基、直鎖Ｃ₃〜Ｃ₅アルキレ ン基または芳香族環なたは複素環をあらわす】で示されるトリアゾロキナゾリン 。 ２．ａ）式ＩＩ 【式中Ａ，Ｒ¹およびＲ²は式Ｉに記載した意味を有し、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₈アルキル 基、環中に３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ベンジル環または基 −（ＣＨ₂）−ＯＲ⁵であり、Ｙはヒドロキシル基または 臭素原子または塩素原子を表わす】で示されるヒドラジノキナゾリンを分子内縮 合させ、こうして得られたエステルを場合により引き続きエステル交換するかま たはけん化し、遊離酸を場合によりアミンまたは金属陽イオンで生理学的に忍容 性の塩に変えるかまたは遊離酸をヒドロキシアルキル化合物に還元するかまたは ニトリル、テトラゾールアミノ−およびカルバモイルアミノ化合物に変えるか、 あるいは ｂ）式ＶＩＩ の化合物中へ置換基Ｒ¹および／またはＲ²を導入することを特徴とする請求項１ 記載の式Ｉで示されるトリアゾロキナゾリンの製造方法。 ３．疾病の予防の際に使用するための請求項１記載の式Ｉのトリアゾロキナゾ リン。 ４．疾病を予防するための請求項１記載の式Ｉのトリアゾロキナゾリンの使用 。