CN1095380A - 新三唑并喹唑啉其制备和用途 - Google Patents

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R·施列克
H·J·特赖伯
B·贝尔
H·P·霍夫曼
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Abstract

新的式I三唑并喹唑啉
其中，A，X，R1和R2具有说明书规定的定义，及 所述化合物的制备。该化合物适于防治疾病。

Description

本发明涉及新三唑并喹唑啉，其制备方法及其防治疾病的用途。
已知吡唑并一和三唑并喹唑啉具有抗过敏和抗炎症的性质（EP  80，176，US  4.053，600，US  4.128，644）。吡唑并喹唑啉更适合于治疗血栓形成和神经疾病也是已知的（US  5，153，196）。
现在，我们发现式Ⅰ的三唑并喹唑啉，表现出不同范围的作用，
Figure 93121680X_IMG7
其中，
A 为C1-C5-亚烷基，
X  为羧基，它可以是与生理上可耐受的胺或金属阳离子成为盐的形式
为基团
Figure 93121680X_IMG8
其中R4是C1-8烷基，在环中具有3-8个碳原子的环烷基，苯甲基，基团（CH2）n-O-R5或
之一，
其中n是2、3或4和
R5和R6各自为C1-3-烷基，羟基，C1-4-羟烷基，
C1-4-烷基羰基，次氮基-C1-4-烷基，四唑基，羰基氨基四唑或未取代或取代的氨基甲酰基，
和
R1和R2，可以相同或不同，各自为氢，氟，氯或溴，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，C1-5-烷基。单一或双-C1-5-烷基氨基，C1-6烷硫基，C1-6-烷基亚磺酰基，C1-6-烷基磺酰基，氨基磺酰基，二一C1-6-烷基氨基磺酰基，或
R1和R2一起为亚甲一或亚乙二氧基或直链C3-5-亚烷基，或芳香环或杂环。
优选的式Ⅰ化合物是那些其中A和X具有已规定的定义的化合物，并且R1为氢或氯或三氟甲基，硝基或C1-3-烷基，和R2为氯或三氟甲基，硝基或C1-3-烷基，或R1和R2一起为直链C3-5-亚烷基或芳环。
下述的实施例将述及在上述1.2.4一三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮的2位的A-X基是：
乙酰基，2-丙酰基，3-丙酰基，4-丁酰基，3-丁酰基，2-丁酰基，5-戊酰基，4-戊酰基，3-戊酰基和在上述各种情况下它们的甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基，庚基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基的酯或它们的酰胺如甲基酰胺，二甲基酰胺，乙基酰胺，二乙基酰胺，丙基酰胺，丁基酰胺和苯甲基酰胺;
羟甲基，1-羟乙基，2-羟乙基，1-羟丙基，2-羟丙基，3-羟丙基，1-羟丁基，2-羟丁基，3-羟丁基，4-羟丁基，羟戊基，羟庚基;
甲氧甲基，1-甲氧丙基，2-甲氧丙基，3-甲氧丙基，甲氧丁基，乙氧甲基，1-乙氧丙基，2-乙氧丙基，3-乙氧丙基，乙氧丁基，氧甲基，1-氧乙基，2-氧乙基，1-氧丙基，2-氧丙基，3-氧丙基，1-氧丁基，2-氧丁基，3-氧丁基，4-氧丁基，1-氧戊基，2-氧戊基，3-氧戊基，4-氧戊式，氰甲基，1-氰乙基，1-氰丙基，2-氰丙基，3-氰丙基，1-氰丁基，2-氰丁基，3-氰丁基，4-氰丁基。
以下将述及未取代AX的基本结构：
10-氯-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8-氯-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
7-氯-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8.10-二氯-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
10-溴-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-溴-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8-溴-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
7-溴-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8.10-二溴-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
10-碘-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-碘-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8-碘-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
7-碘-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8.10-二碘-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
10-碘-8-氯-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-三氟甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-三氟甲基-8-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-三氟甲基-8-甲烷磺酰基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-甲基-8-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-乙基-8-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-氰基-8-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
10-氰基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-氰基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8-氰基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
7-氰基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-氰基-8-甲磺酰基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-氰基-8-三氟甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
10-甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8-甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
7-甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9、10一二甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
7、8一二甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9、10-四亚甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
7、8-四亚甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9、10-三亚甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8、9一三亚甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
7、8一三亚甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9、10-五亚甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8、9-五亚甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
7、8-五亚甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
10-异丙基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-异丙基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8-异丙基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
7-异丙基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9、10-苯并-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8-磺酰基氨基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8-磺酰基氨基-9-三氟甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
10-甲基硫代-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-甲基硫代-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8-甲基硫代-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
7-甲基硫代-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-甲基硫代-8-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8-三氟甲烷磺酰基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-三氟甲烷磺酰基-8-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
10-二甲基氨基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-二甲基氨基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8-二甲基氨基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8、9-亚甲二氧基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9、10-亚甲二氧基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-丁氧基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
8-丁氧基-9-氰基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
式Ⅰ化合物，是通过式Ⅱ的肼基喹唑啉分子内缩合而的制备的：
其中A，R1和R2具有式Ⅰ规定的定义，R4是C1-8-烷基，环中具有3至8个碳原子的环烷基，苯甲基环或基团-（CH2）-OR5和Y是羟基或溴或氯反应优选在脱水剂存在下尤其是三氯氧化磷，多磷酸或乙酸存在下有或没有隋性溶剂如甲苯，单氯苯，二甲苯或过量乙酸存在下，在50至150℃，优选在反应混合物的回流温度下进行。
按此方式获得的酯随后可被水解，且游离酸可与胺或金属阳离子转化成生理耐受的盐。通过常规方法游离酸可被还原成羟烷基化合物（A-X＝羟烷基）或通过常规方法转化成腈，四唑氨基和氨基甲酰基化合物。
式Ⅰ的酯可进行适合R4基的定义的常规的酯基转移作用。
通过水解相应的酯可制备其中X是羧基的式Ⅰ化合物，优选在碱性条件下，例如在碱金属氢氧化物或碳酸氢钠的存在下，在溶剂例如水，低级醇，四氢呋喃或它们的混合物中进行制备。按此方法获得的有机酸可转化成生理耐受的适当的胺或金属盐。具体地说即碱金属如钠或钾的盐，碱土金属盐如钙的盐，其它金属盐如铝的盐，和有机碱的盐如吗啉，哌啶，单一或二一和三乙醇胺或三（羟甲基）氨基甲烷盐。这些对本领域的专业人员是一般的知识。
采用常规方法，例如在Houben-Weyl，IV/1C卷，381页及其后中所述的方法，通过相应的苯甲酯的水解作用，可进一步制备式Ⅰ的羧酸。在催化剂如在适当载体特别是碳上的铂，钯或镍存在下，在溶剂如低级醇，特别是甲醇，乙酸或二烷基甲酰胺，特别是二甲基甲酰胺中，在0℃至溶剂的沸点，且优选在稍高的压力下进行上述反应。
在溶剂如水，低级醇，含水醇或二烷基甲酰胺存在下，在0℃至系统的回流温度，通过酯与氨或胺反应可获得其中X是氨基甲酰基的式Ⅰ的酰胺。
用脱水剂如五氧化磷，三氯氧化磷或亚硫酰氯处理伯酰胺获得其中X是腈基式Ⅰ化合物。该反应通常在混合物的回流温度，在过量脱水剂下进行，可以在如苯或二氯乙烷的惰性溶剂存在下进行反应。
采用例如在Syn  th.1973，80中所述的常规方法合成其中X为四唑基的式Ⅰ化合物，即使酰胺与叠氮酸或其盐之一，例如与碱金属或碱土金属叠氮化物，在有或无路易斯酸如氯化铝和氯化锡或氯化铵存在下进行反应。该叠氮化钠与氯化铵的结合物是优选的。反应通常在惰性溶剂如苯，四氢呋喃或二甲基甲酰胺的存在下，在室温至150℃下进行。四唑基化合物是高度酸性的且可以常规的方法转化成其生理耐受的胺或金属阳离子盐。
羧酸，特别是式Ⅰ化合物酯的还原反应，是通过常规方法，例如采用络合金属氢化物如硼氢化锂，在醚存在下，如采用四氢呋喃作溶剂进行的，以提供式Ⅰ的羟甲基化合物（X＝CH2OH）。优选在反应混合物的沸点进行该还原反应。
采用常规方法，即通过基本的羧酸与式Ⅲ的5-氨基四唑
Figure 93121680X_IMG11
的缩合反应可获得X为羰基氨基四唑基的式Ⅰ化合物（X＝CO-NH-CHN4）。该反应通常在惰性溶剂，例如二氯甲烷、二噁烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，优选在肽化学中已知的缩合剂，如N，N′-羰基二咪唑或N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下，在20℃至120℃下进行。
其中X为未被取代或取代氨基甲酰基的式Ⅰ化合物也可从相应的酸以类似方法备。
如果R1和R2取代基未存在于起始化合物中，它们可在随后引入。采用例如在Nouben-Weyl，X/1卷，471页等，IX卷572页等和V/3卷873页中所述的常规方法将所得的其中R1和/或R2为氢的式Ⅰ化合物通过亲电子芳香族取代，可进行上述反应。而且，在室温下用硫酸和硝酸的混合物可进行硝化作用，在室温至150℃下，用例如氯磺酸，可进行磺化作用，且在20℃至100℃用磺酰氯可进行氯化作用。
采用常规方法，通过式Ⅳ的肼基喹唑啉
Figure 93121680X_IMG12
其中R1，R2和Y具有上述定义，与二酸酯酰卤或二羧酸二酯的缩合作用制备式Ⅱ的起始化合物。当采用酯卤化物，优选氯化物时，在-30℃至70℃，优选在室温下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、二噁烷，四氢呋喃或二氯甲烷中，有利于反应的发生。该反应优选在有机叔碱如三乙胺或吡啶存在下进行。
Ⅳ与酯的反应可在有或没有溶剂如甲苯，单氯苯或二苯醚时，在从在约20℃至混合物的回流温度下进行。
制备式Ⅱ起始物的另一方法包括使式Ⅴ的酰肼
其中R4具有上述定义，与式Ⅵ的喹唑啉进行反应，
Figure 93121680X_IMG14
式中R1，R2和Y具有上述相同定义，且X是离核的离去基，优选为卤原子，如氯。该反应在0℃至50℃在惰性溶剂如乙醇，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃或二甲基酰胺中，优选在过量的Ⅴ中进行。
在EP80  176中描述了式Ⅳ和Ⅵ化合物的合成。
根据本发明的式Ⅰ化合物是医药和兽药适合的药剂，并可用于生产用于治疗中枢神经系统的神经变性症和神经中毒紊乱的药物;和用于生产解痉药，镇癫药，抗焦虑药和抗抑郁药。
在从鼠大脑分离的膜材料上研究根据本发明的式Ⅰ化合物的药理学活性。为此，在根据本发明的化合物存在下，用放射性标记物3H-2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（3H-AMPA）和3H-5.7-二氯犬尿喹啉酸，（后者与特异受体结合分别为AMPA受体和NMDA受体（N-甲基-天门冬氨酸）），处理膜材料。随后用闪烁计数测定处理的膜的放射活性。3H-AMPA和3H-5.7-二氯犬尿喹啉酸的结合量，或在每种情况下这些放射标记物的置换量可从结合的放射活性来确定。通过测定根据本发明药剂的置换作用，采用类似于P.J.Munson和D.Rodbard的配位体程序（Analytical  Biochem，107，220（1980），Ligand：Versatile  Computerized  Approach  for  characterization  of  Ligand  Binding  Systems），在IBM计算机上采用统计分析系统（SAS），通过迭代非线性回归分析，以获得离解常数KI（I＝抑制剂）。
进行以下离体研究：
1.3H-2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸
（3H-AMPA）的结合
为了制备膜，将新移出的鼠脑与大约15倍体积的由30mM  α，α，α-三（羟甲基）甲基胺盐酸盐（TRIS-HCL）和0.5mM亚乙基二胺四乙酸（EDTA）组成的缓冲液A，PH7.4，一起采用ULTra-TURRAX进行均浆。将悬浮液在48.000g离心20分钟。降去上清液后，将存在于沉积物中的蛋白质膜材料悬浮于缓冲液A中冲洗三次，每次洗涤后在48，000g离心20分钟。然后将膜材料悬浮于15倍体积的缓冲液A中，并在37℃保温30分钟。然后通过离心和悬浮洗涤蛋白质材料二次并将蛋白质贮藏在-70℃直到使用。
为了测定结合性，在37℃使蛋白质材料解冻，并通过在48，000g离心（20分钟），接着悬浮于缓冲液B中，洗涤二次，该缓冲液B由50mM TRIS-HCE，0.1M硫氰酸钾和2.5mM氯化钙组成，PH7.1。然后将0.25mg膜材料，0.1μCi的3H-AMPA（60ci/mmol）和化合物Ⅰ溶于1ml缓冲液B中，并在冰中保温60分钟。通过CF/B滤器（购自Whatman）过滤该保温溶液，该滤器事先已用0.5%聚乙烯亚胺的水溶液处理至少2小时。为了使结合和游离的3H-AMPA彼此分离，随后用5ml冷却的缓冲液B冲洗滤器通过闪烁记数测定在膜材料中的结合3H-AMPA放射活性后，通过对回归分析的位移作图确定KI。
获得下述结果：
实施例号 AMPA  结合  Ki[μM]
13 3.4
14 0.6
15 1.0
18 0.6
19 0.7
20 0.6
2.3H-5.7-二氯犬尿喹啉酸的结合
为了制备膜材料，将新取出的鼠脑与大约10倍体积的由50mM  TRIS-HCL和10mMEDTA组成的缓冲液A′，pH7.4，一起均浆，将悬浮液在48，000g离心20分钟。除去上清液后，将存在于沉积物中的蛋白质膜材料悬浮于缓冲液A′中，洗涤二次，每次洗涤后离心20分钟。膜再悬浮于缓冲液A′中并用液氮冷冻后，悬浮液在37℃再次解冻且，在另一洗涤步骤后，在37℃保温15分钟。
随后通过离心和悬浮洗涤该蛋白质材料四次，并在-70℃贮藏至应用。
为了测定结合性，在37℃使蛋白质材料解冻，并通过在48，000g离心（20分钟），接着悬浮于缓冲液B′中，将蛋白质洗涤二次，缓冲液B′由50mM TRIS-HCL组成，pH7.4。随后，将0.15mg膜材料，0.3μCi的3H-5.7-二氯犬尿喹啉酸（16Ci/mmol）和化合物Ⅰ溶于1ml缓冲液B′中，并在冰中保温30分钟。保温溶液在150，000g离心2分钟。除去上清液后，沉积物二次悬浮于1.5ml冷却的缓冲液B′中。测定了在沉积物中的膜结合3H-5.7-二氯犬尿喹啉酸放射活性后，通过对回归分析的位移作用找出KI。
获得下述结果：
实施例号 二氯犬尿喹啉酸结合  Ki [μM]
4 1.75
13 0.5
14 0.17
15 0.4
16 0.1
18 0.65
19 0.3
20 0.4
21 0.8
以常规的方法，例如，通过药剂与常规的赋形剂和稀释剂混合，来生产药剂。
可以各种方式如口服的，肠胃外，皮下，腹膜内和局部的方式给药。因此，可能的制剂为片剂，乳剂，灌输和注射液剂，糊剂，软膏，凝胶，乳膏，洗剂，粉剂和喷雾剂。
根据本发明的药剂含有药用有效量的式（Ⅰ）化合物，此外还有药用辅助物质。药剂可存在于表面局部应用的常规浓缩物中，例如在粉剂和软膏中，按常规，药物的存在量按重量计0.001至5%，优选按重量计0.02至0.5%。
在体内使用时，该制剂可以以每公斤体重给药从0.1至50mg，优选0.1至10mg的单次剂量施用，取决于症状的性质和严重性，每天可给药一或多次，口服给药时，每天的剂量通常在每天每公斤体重0.1至100mg，非肠道给药通常每天的剂量每天在每公斤体重0.01至10mg。
根据本发明的药剂，除含有药物外，还含有适于所述给药目的的常规赋形剂和稀释剂。用于局部外用给药要能使用的药用辅助物质如乙醇，异丙醇，乙氧化蓖麻油，乙氧化氢化蓖麻油，聚丙烯酸，聚乙二醇，硬脂酸聚乙二醇酯，乙氧化脂肪醇，液体石蜡，矿脂和羊毛脂，内服给药的物质的适合例子如乳糖、丙二醇、乙醇、淀粉、滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
还可能存在抗氧化剂如生育酚和丁基化羟基茴香醚，以及丁基化的羟基甲苯，矫味剂，稳淀剂，乳化剂和润滑剂。
在每种情况下，制剂中存在的除该药物外的物质，以及用于生产药剂的物质必须是毒物学上可接受并与药物相溶的。
下述的实施例详细地说明了本发明。
A起始物的制备
实施例a
2-氯-4-（N′-乙基琥珀酰基肼）喹唑啉
将3g的2-氯-4-肼基喹唑啉悬浮于100ml的二氯甲烷和2ml的三乙胺中，并且在0℃滴加入3g乙基琥珀酰氯。在室温下搅拌该混合物过夜，抽吸过滤沉淀，用水洗涤并干燥。产率：4.1g（82%）。
从适当的肼喹唑啉和酯酰氯类似地制备下面的化合物：
2-氯-4-（N′-乙基戊二酰基肼基）喹唑啉
2-氯-4-（N′-乙基丙二酰基肼）-9-硝基喹唑啉
2-氯-8.9-二甲基-4-（N′-乙基琥珀酰基肼）喹唑啉
B最终产物的制备
实施例1
3-（1，2，4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基）丙酸乙酯
将32g2-氯-4-（N′-乙基琥珀酰基肼基）喹唑啉在500ml乙酸中回流2h。蒸馏除去溶剂，剩余物用甲醇处理，抽吸过滤并干燥。产率：19.4g（68%）;m.p  208-210℃。
以类似的方法从适当化合物开始制备下述化合物：
2.4-（1.2.4-三唑并1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基）丁酸甲酯，m.p.176-179℃
3.2-（1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基乙酸乙酯，m.p.206-210℃
4.3-（8.9-二甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基丙酸甲基酯，m.p.253-258℃
5.3-（8-三氟甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基）丙酸乙基酯，m.p.220-222℃
实施例6
4-（1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基）丁酸
将3.5g实施例2的产物在70ml 1N氢氟化钠溶液中在室温下搅拌过夜。用CH2CL2提取该溶液，用1N盐酸将水相调节至pH1，用负压过滤该沉淀，用水洗涤并干燥。产率：2.8g（84%）;m.p.266-270℃。
以类似方法制备下述化合物：
Figure 93121680X_IMG15
实施例21
3-（8.9-二甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基）丙酸苯甲酰胺
将1.7g实施例16的酸与1.2g  1-羟苯并三唑水合物和1.4g二环己基碳化二亚胺在15ml  DMF中搅拌90分钟，随后加入0.65g苯甲胺的5ml  DMF溶液，在室温下再搅拌混合物15h。过滤混合物，减压下蒸发滤液，剩余物用二氯甲烷冲洗。产率：0.65g（33%），m.p.289-294℃。
实施例22
2-（9-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基）乙酸乙基酯
将1g的酯（实施例3）在10g浓硫酸和0.21ml的浓硝酸的混合物中搅拌4小时。将混合物例入冰中，抽滤沉淀，用水洗涤并干燥。产率：0.75g  m.p.188-190℃。
以类似方法制备下述：
23.3-（9-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基）丙酸乙酯m.p.120-126℃
24.4-（9-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基]丁酸甲酯，m.p.192-196℃
实施例25
3-（8-三氟甲基-9-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基）丙酸乙基酯
将5g的酯（实施例5），在0℃，分批加入到10ml发烟硝酸和14.5ml浓硫酸的混合物中。二小时后，将反应混合物倒入冰中并用乙酸乙酯提取，干燥有机相并浓缩，且剩余物在硅胶色谱上分离，用二氯甲烷/甲醇（50∶1）为洗脱液。产率：2.0g;166-168℃。
以类似方法制备下述化合物：
实施例26
3-（8.9-二硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基）丙酸乙基酯，m.p.170-172℃。

Claims (4)

1、式Ⅰ的三唑并喹唑啉
其中
A 为C1-C5-亚烷基，
X  为羧基，它可以是与生理上可耐受的胺或金属阳离子形成的盐为基团
Figure 93121680X_IMG3
其中R4是C1-8-烷基，在环中具有3-8个碳原子的环烷基，苯甲基，基团(CH2)n-OR5或
Figure 93121680X_IMG4
之一；
其中n是2.3或4和
R5和R6各自为C1-3-烷基，羟基，C1-4-羟烷基，C1-4-烷基羰基，次氮基-C1-4-烷基，四唑基，羰基氨基四唑或未取代或取代氨基甲酰基，和
R1和R2，可以相同或不同，各自为氢，氟，氯或溴，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，C1-5-烷基，单或二-C1-5-烷基氨基，
C1-6-烷硫基，C1-6-烷基亚磺酰基，C1-6-烷基磺酰基，氨基磺酰基，二-C1-6-烷基氨基磺酰基，或
R1和R2一起为亚甲-或亚乙二氧基或直链C3-5-亚烷基，或芳香环或杂环。
2、根据权利要求1的式Ⅰ三唑并喹唑啉的制备方法，其中包含
a）式Ⅱ的肼基喹唑啉的分子内缩合
Figure 93121680X_IMG5
其中A，R1和R2具有式Ⅰ规定的定义，R4是C1-8烷基，在环中具有3-8个碳原子的环烷基，苯甲基环或-（CH2）-OR5基，和Y为羟基或溴或氯，且随后通过适合于获得该酯的转酯化作用或水解作用，用合适的胺或金属阳离子将该游离酸转化成生理上可耐受的盐，或还原该游离酸成羟烷基化合物或将其转化成腈，四唑氨基或氨基甲酰基化合物，或
b）使取代基R1和/或R2进入式Ⅶ化合物
3、用于防治疾病的根据权利要求1的式Ⅰ三唑并喹唑啉。
4、根据权利要求1的式Ⅰ的三唑并喹唑啉防治疾病的应用。
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