CN1073936A - α-取代的苯甲胺衍生物 - Google Patents

α-取代的苯甲胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1073936A
CN1073936A CN92115152A CN92115152A CN1073936A CN 1073936 A CN1073936 A CN 1073936A CN 92115152 A CN92115152 A CN 92115152A CN 92115152 A CN92115152 A CN 92115152A CN 1073936 A CN1073936 A CN 1073936A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
group
hydrogen
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN92115152A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1033451C (zh
Inventor
M·A·C·扬森
G·H·P·范戴勒
J·-P·R·M·A·波斯曼斯
F·M·A·范登基巴斯
K·J·M·M·努扬斯
P·A·J·扬森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN1073936A publication Critical patent/CN1073936A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1033451C publication Critical patent/CN1033451C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I-a)和(I-b)的抗逆转录病毒 (例如抗HIV-1)化合物，含有式(I-a)或(I-b)化 合物的药用组合物和制备所述化合物和组合物的方 法。

Description

在美国专利4，246，429号中介绍了一些可以用来作为制备植物药用化合物中间体的苯乙酰胺和硫代酰胺。出乎意料的是，现已发现，某些类似的中间体能有效地抑制人类免疫缺陷性病毒（HIV）的复制，从而可以用来治疗被HIV、特别是被HIV-1感染的个体。
本发明涉及化学式如下的化合物、它们的药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构体形式：
式中：
R1是三氟甲基、甲基羰基或C3-6环烷基;或是一个-C（＝X）-NR16R17基团，其中的X是O或S，R16和R17各自独立地是氢或C1-4烷基;或是一个-A1K-R18基团，其中的A1K是C1-4链烷二基，R18是氢或羟基;
R2和R3各自独立地为卤素或甲基;
R4是氢、羟基、卤素、硝基或三氟甲基;
R8代表氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素、硝基、氨基羰基;或是一个C1-6烷基-（C＝Z）-基团，其中的Z代表O、N-OH、N-OCH3、N-NH2或N-N（CH3）2;
R7代表氢，在这种情形下R5和R6一起形成下列的二价基团：-（CH2）m-（其中m为3或4）、-（C＝O）-O-CH2-、-（C＝O）-O-（CH2）2-、-（C＝O）-（CH2）2-、-（C＝O）-（CH2）3-、-（C＝O）-CH2-O-、-（C＝O）-CH2-NH-、-（C＝O）-（CH2）2-O-、-O-（CH2）2-、-O（CH2）3-、-N＝CH-CH＝CH-、-（N→O）＝CH-CH＝CH-或-（C＝O）-NH-CH＝N-，其中一个或两个氢原子可以任选地被C1-4烷基取代;或者
R6和R7一起构成式-（CH2）m-的二价基团，其中m是3或4，而且一个或两个氢原子可以任选地被C1-4烷基取代，在这种情形下R5代表氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素、硝基、氨基羰基，或是C1-6烷基-（C＝Z）基团，其中Z的定义如上;
R9是三氟甲基、甲基羰基或C3-6环烷基;或是-A1K-R19基团，其中的A1K是C1-4链烷二基，和R19是氢或羟基;
R10和R11各自独立地是卤素或甲基;
R12是氢、羟基、卤素、硝基或三氟甲基;
R13代表C1-6烷氧基、硝基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、（三氟甲基）羰基、氨基羰基、（环丙基）羰基，或是C1-6烷基-C（＝Z）-基团，其中Z的定义如上;和
R14和R15各自独立地是氢、卤素、C1-4烷基、硝基、C1-4烷氧基或三氟甲基;
当R16和R17中至少一个是氢时，式（Ⅰ）化合物可以互变异构体的形式存在。这些形式虽然在上面没有明确指出，但是却包括在本发明的范围之内。
在上述定义中，卤素定义为氟、氯、溴和碘;C1-4烷基定义为有1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、和1，1-二甲基乙基;C1-6烷基定义为C1-4烷基和它的有5或6个碳原子的更高级同系物，例如，戊基、已基等;C1-4链烷二基定义为含有1到4个碳原子的二价直链或支链烃基，例如，1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基和它们的支链异构体;C3-6环烷基定义为环丙基、环丁基、环戊基或环已基。
上述的药学上可接受的酸加成盐包括式（Ⅰ-a）或式（Ⅰ-b）化合物能够形成的有治疗活性的无毒酸加成盐。这些盐可以方便地用适当的酸处理式（Ⅰ-a）或（Ⅰ-b）的碱式化合物而得到。酸的实例包括无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸及类似的酸，硫酸，硝酸，磷酸等;或有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、2-羟基丙酸、2-氧代-丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、顺-2-丁烯二酸、反-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙烷-三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸，环已烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸及类似的酸。反之，盐形式可以用碱处理转化成游离碱的形式。“酸加成盐”一词还包括式（Ⅰ-a）或（Ⅰ-b）化合物能形成的水合物和溶剂加成物形式。这些形式的实例有水合物、醇化物等。
上面使用的术语“立体化学异构体形式”定义为式（Ⅰ）化合物可以具有的不同的异构体形式。除非另外说明或指出，化合物的化学名称代表所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述的混合物包括基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。式（Ⅰ）化合物的所有的立体化学异构体形式，无论是纯的形式或是彼此相混合的形式，都包括在本发明的范围之内。
有意义的化合物是式（Ⅰ-a）的那些化合物，即其中R1是-C（＝X）NR16R17基团，其中X是O或S，R16和R17各自独立地是氢或C1-4烷基;R2和R3是卤素;R4是氢或卤素。
更有意义的化合物是式（Ⅰ-a）的那些有意义的化合物，即其中R1代表一个-CONH2基团;R3代表卤素，C1-4烷基或C1-4烷基羰基;和R7代表氢，这时R5和R6一起形成化学式为-（C＝O）-O-CH2-、-（C＝O）-O-（CH2）2-、-（C＝O）-（CH2）2-、-（C＝O）-（CH2）3-、-（C＝O）-CH2-O-、-（C＝O）-（CH2）2-O-、-O-（CH2）2-、-O-（CH2）3-或-（N→O）＝CH-CH＝CH-的二价基团;或者
R6与R7一起形成化学式为-（CH2）m-的二价基团，其中m代表3或4，R5代表氢或C1-4烷基羰基。
特别有意义的化合物是化学式（Ⅰ-a）的那些更有意义的化合物，即其中R8代表氟、氯、溴、甲基或甲基羰基;和R7代表氢，这时R5和R6一起构成化学式为-（C＝O）-O-CH2-、-（C＝O）-（CH2）2-、-（C＝O）-CH2-O-、-O-（CH2）2或-（N→O）＝CH-CH＝CH-的二价基团;或者R6和R7一起构成化学式为-（CH2）3-的二价基团，和R5代表氢。
优选的式（Ⅰ-a）化合物是：α-[（6-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-5-基）氨基]-2，6-二氯苯乙酰胺;2，6-二氯-α-[（5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃基）氨基]苯乙酰胺;2，6-二氯-α-[（2，3-二氢-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基）氨基]苯乙酰胺;2，6-二氯-α-（8-喹啉基氨基）苯乙酰胺-1-氧化物;2，6-二氯-α-[（2，3-二氢-3-氧代-4-苯并呋喃基）氨基]苯乙酰胺;及它们的药学上可接受的酸加成盐和立体化学异构体。
其它的有意义的化合物是式（Ⅰ-b）的那些化合物，即其中的R9是环丙基或是一个-A1K-R19基团，R10和R11是卤素;和R12是氢或卤素。
更有意义的化合物是式：（Ⅰ-b）的那些有意义的化合物，即其中的R9是环丙基、甲基、乙基或羟甲基;R13代表C1-4烷氧基、硝基或C1-4烷基羰基;R14和R15各自独立地代表氢或C1-4烷基。
特别有意义的化合物是式（Ⅰ-b）的那些更有意义的化合物，即其中的R13代表硝基或甲基羰基;和R14和R15代表氢。
优选的式（Ⅰ-b）化合物是：2，6-二氯-α-甲基-N-（2-硝基苯基）苯甲胺;1-[2-[[1-（2，6-二氯苯基）乙基]氨基]苯基]乙酮;2，6-二氯-β-[（2-硝基苯基）氨基]苯乙醇;1-[2-[[1-（2，6-二氯苯基）丙基]氨基]苯基]乙酮;1-[2-[[环丙基（2，6-二氯苯基）甲基]氨基]苯基]乙酮;及它们的药学上可接受的酸加成盐和立体化学异构体。
式（Ⅰ-a）化合物一般可以通过式（Ⅱ-a）的一种中间体与式（Ⅲ-a）的一种适当的双环衍生物反应而制得：
在式（Ⅲ-a）中，W1代表活性离去基团，例如;卤素、C1-6烷氧基、芳氧基、（C1-6烷基或芳基）磺酰氧基、（C1-6烷基或芳基）磺酰基、C1-6烷硫基或硝基，最好是氟、溴、氯、硝基、4-甲基苯磺酰氧基、甲氧基或甲硫基。
式（Ⅰ-b）化合物一般可以按照类似的方式通过式（Ⅱ-b）中间体与适当的苯衍生物（Ⅲ-b）反应制得：
Figure 921151527_IMG14
在式（Ⅲ-b）中，W1代表定义如上的离去基团。以上的反应可以通过搅拌反应物、最好是在高温下，特别是在反应混合物的回流温度下搅拌反应物来实现，过量的一种反应物可以作为溶剂使用;或者任选地在适当溶剂的混合物中进行，这些溶剂的实例包括偶极质子惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈;醚，例如四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷等;以及这些溶剂的混合物。
可以任选地使用一种合适的碱来吸收在反应过程中形成的酸。这些合适的碱的实例包括：碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、羧酸盐、醇盐、氢化物或酰胺，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氧化钙、乙酸钠、甲醇钠等;或是一种有机碱，例如胺，如N，N-二乙基乙胺、N-（1-甲基乙基）-2-丙胺、4-乙基吗啉、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷、吡啶等。另外，在惰性气氛下，例如在无氧的氩气或氮气下进行上述的烷基化反应更有利。
式（Ⅰ-a）化合物也可以通过式（Ⅳ-a）的烷基化试剂按照本领域已知的N-烷基化方法将适当的式（Ⅴ-a）双环衍生物或它的盐烷基化来制备。在式（Ⅳ-a）中，W2代表一个活性离去基团，例如卤素（如氯、溴或碘）、磺酰氧基（如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、萘磺酰氧基）和类似活性离去基团。
Figure 921151527_IMG15
上述的N-烷基化反应可以通过搅拌反应物来完成，反应可以任选地在对反应惰性的溶剂中进行，例如芳香溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯等;酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚，如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等;偶极质子惰性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡啶、乙腈等;或是这些溶剂的混合物。
可以任选地用一种合适的碱吸收在反应过程中形成的酸。这些碱的实例包括：碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、羧酸盐、醇盐、氢化物或酰胺，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氧化钙、乙酸钠、甲醇钠等;或是一种有机碱，例如胺，如N，N-二乙基乙胺、N-（1-甲基乙基）-2-丙胺、4-乙基吗啉、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷、吡啶等。另外，在惰性气氛下、例如在无氧的氩气或氮气下进行上述的烷基化反应可更有利。
在上述N-烷基化反应的一项有效替代方案中，采用反应物之一作为溶剂，通过将此反应混合物加热和在高温下搅拌进行反应。
式（Ⅰ-b）的化合物可以按照类似的方式通过式（Ⅴ-b）中间体或它的盐与烷基化试剂（Ⅳ-b）反应来制备，其中W2的定义与式（Ⅳ-α）中的相同。
Figure 921151527_IMG16
R1为式-C（＝X）NH2基团的式（Ⅰ-a）化合物，当X为O时用式（Ⅰ-a-1）表示，当X为S时用式（Ⅰ-a-2）表示，它们可以通过式（Ⅵ-a）的腈与试剂H2X（Ⅶ）（即水或硫化氢）在适当的条件下反应制得。
式（Ⅵ-a）的腈水解成相应的式（Ⅰ-a-1）的酰胺，这可以按本专业已知的方法进行。此水解过程最好在室温或低温下，例如在0℃和室温之间，在浓的强酸（例如浓硫酸、盐酸、氢溴酸等）中进行，可以任选地有少量水存在;或者是在羧酸（如甲酸等）中搅拌式（Ⅵ-a）的腈，同时向反应混合物中通入氯化氢气体。
腈（Ⅵ-a）可以方便地通过在适当的溶剂（例如吡啶、一、二或三甲基化吡啶及类似溶剂）中与硫化氢反应转化成硫代酰胺（Ⅰ-a-2），反应在有适当的碱存在下进行，例如胺，如N，N-二乙基乙胺、N-甲基吗啉、N-（1-甲基乙基）-2-丙胺等。后一反应可以方便地在室温下进行，在某些情形下甚至在更低的温度（例如在约0℃至室温）下进行。式（Ⅰ-a-2）的硫代酰胺化合物可以方便地通过与一种氧化剂（例如过氧化氢）在水中反应，转化成相应的式（Ⅰ-a-1）酰胺，反应也可以任选地在水与有机共溶剂中进行。
式（Ⅰ-a）化合物中当R1是基团-C（＝O）NR16R17，其中R16和R17各自独立地是氢或C1-4烷基时，所述化合物用式（Ⅰ-a-3）表示，它们可以通过式（Ⅷ-a）的氨基酸或其衍生物与适当的胺（Ⅸ）反应制得。
Figure 921151527_IMG18
上述的式（Ⅰ-a-3）的酰胺的制备可以方便地按照本专业已知的酰胺化和转酰氨基反应进行。例如，上述酰胺可以通过适当的羧酸（L是OH）与胺（Ⅸ）在能促进酰胺化反应的试剂存在下反应来制备。所述试剂的典型实例包括：二环己基碳化二亚胺、2-氯-1-碘化甲基吡啶鎓、五氧化二磷、1，1′-羰基二[1H-咪唑]、1，1′-磺酰二[1H-咪唑]和类似试剂。
或者是，上述羧酸可以在与式（Ⅸ）的胺反应之前先转化成合适的具有反应功能的衍生物，例如酰基卤，对称的或混合的酐，酯，酰胺，酰基叠氮及类似的衍生物。所述的反应功能衍生物可以按照本专业已知的方法制得，例如，通过羧酸与一种卤化剂（例如亚硫酰二氯、三氯化磷、多磷酸、磷酰氯、草酰氯等）反应，或是羧酸与酰基氯（例如乙酰氯、氯甲酸乙酯等）反应。
式（Ⅰ-a）化合物中当R1是用R18表示的C3-6环烷基或C1-4烷基时，这些化合物用式（Ⅰ-a-4）表示，它们可以按照本专业已知的方法，用式（Ⅺ-a）的有机金属试剂与式（Ⅹ-a）的亚胺反应制得，式（Ⅺ-a）中的R18代表C3-6环烷基或C1-4烷基，M代表金属基团，例如锂、卤-镁和铜-锂等。
Figure 921151527_IMG19
在一类似方法中，式（Ⅰ-b）化合物中的R9是用R9a表示的C3-6环烷基或C1-4烷基时，所述化合物用式（Ⅰ-b-4）表示，它们可以通过式（Ⅺ-b）的有机金属试剂与式（Ⅹ-b）的亚胺反应制得，式（Ⅺ-b）中的M代表金属基团，例如锂、卤-镁和铜-锂。在以上的加成反应中，在加成反应之前对式（Ⅹ-a）和（Ⅹ-b）的亚胺中某些取代基的某些官能基加以保护是必要的。
Figure 921151527_IMG20
式（Ⅰ-a）或（Ⅰ-b）化合物中，当R5、R6、R7、R9或R13代表C1-6烷基-C（＝Y），其中Y代表O时，所述化合物可以通过相应的缩醛或缩酮水解来制备。
式（Ⅰ-a）化合物和相应的式（Ⅰ-b）化合物可以按照本专业已知的官能团转化反应相互转化。例如，其中的R5、R6、R7、R8或R13代表的C1-6烷基-C（＝Z）-基团，Z代表N-OH、N-OCH3、N-NH2或N-N（CH3）2的那些化合物，可以按照本专业已知的方法，由其中的Z代表O的相应化合物，通过与羟基胺、O-甲基羟基胺、肼或二甲基肼或它们合适的加成盐反应来制得。
其中的R5和R6一起构成-C（＝O）（CH2）2-、-C（＝O）（CH2）3-、-C（＝O）（CH2）2-O-、-C（＝O）CH2-O-或-C（＝O）（CH2）2-NH-等二价基团的式（Ⅰ-a）化合物，其羰基可以按照本专业已知的还原方法，例如，通过与锌汞剂在酸（如盐酸）中反应，转化成亚甲基。
本发明的化合物在其结构中至少有一个不对称的碳原子，即，分别带有R1和R9基团的那个碳原子。该手性中心和可能存在的任何其它手性中心可以用立体化学符号R和S标明。
式（Ⅰ）化合物的纯立体化学异构体形式可以应用本专业已知的方法得到。非对映异构体可以用物理方法分离，例如用选择性结晶和色谱技术，如反流分布液体色谱等。纯立体化学异构体形式也可以从相应的纯立体化学异构体形式的合适原料衍生得到，只要反应是立体选择性的。如果要求的是某个特定的立体异构体，最好是用立体选择性的制备方法合成该化合物。这些方法最好是使用纯的对映体原料。式（Ⅰ）化合物的立体化学异构体形式显然包括在本发明的范围之内。
按上述方法制备的式（Ⅰ）化合物，一般是对映体的消旋混合物，它们可以按照本专业已知的拆分方法彼此分离。具有足够碱性的式（Ⅰ）的消旋化合物可以通过与适当的手性酸反应转化成相应的非对映异构的盐的形式。这种非对映异构的盐形式随后用选择性结晶或分步结晶的方法分离，对映体则利用碱或酸水解从中游离出来。
一种有意义的分离式（Ⅰ）化合物对映体形式的方法涉及用手性固定相的液相色谱，例如用适当衍生的纤维素，如三（二甲基氨基甲酰基）纤维素（Chiracel OD
Figure 921151527_IMG21
）以及类似的手性固定相。
作为对于式（Ⅰ）化合物上述拆分方法的替代方法，还应该提到消旋的中间体的拆分。就此而言，最适用的中间体是式（Ⅷ-a）的氨基酸衍生物，其中的L为羟基，该中间体用式（Ⅷ-a-1）表示。
Figure 921151527_IMG22
式（Ⅷ-a-1）的氨基酸可以方便地通过与适当的手性碱反应，例如与苯基乙胺、萘基乙胺、辛可宁及其它生物碱反应，形成相应的非对映体盐形式进行拆分。显然，这些氨基酸也可以利用液相色谱法采用适当的手性固体定相进行拆分。
式（Ⅷ-a-1）的氨基酸的对映体形式，按照前述将式（Ⅷ-a）中间体转化成式（Ⅰ-a）化合物的步骤被转化成式（Ⅰ-a）化合物的对映体形式。
在上述制备中使用的一些中间体和起始原料是已知的化合物，它们可以按照本专业已知的制造该化合物或类似化合物的方法来制备。某些中间体不太常见或是新型的，因此下面将对一些制备方法详细介绍。
式（Ⅳ-a）中间体可以通过适当的苯甲醛（Ⅻ-a）与式（Ⅴ-a）的双环氨基中间体在氰化物盐和合适的溶剂存在下反应制得：
Figure 921151527_IMG23
作为氰化物盐的实例，可以提到的是碱金属和碱土金属氰化物，例如氰化钠和氰化钾。合适的溶剂包括水、链烷醇（例如甲醇、乙醇等）、羧酸（如乙酸，特别是冰乙酸、丙酸等）或这些溶剂的混合物，该反应适宜在室温下搅拌进行，如有必要，将反应物略微加热，例如在40℃和60℃之间加热，特别是约50℃。在某些情形下，反应最好是象Chem.Ber.1965年98卷3902页所说明的那样，在诸如无水氯化锌等金属盐存在下于无水溶液中进行，尤其是在冰乙酸中进行。
或者是，将按照本专业已知的方法通过式（Ⅺ-a）的醛与式（Ⅴ-a）的胺反应形成的式（Ⅹ-a）的中间体亚胺，在适当的溶剂中（例如卤代烃，如三氯甲烷）于合适的Lewis酸催化剂（如碘化锌）存在下与三甲基硅基氰化物反应。
式（Ⅴ-a）的苯胺衍生物中，其中R5和R6一起形成化学式为-（C＝O）-（CH2）2-、-（C＝O）-（CH2）3-、-（C＝O）CH2-O-、（C＝O）CH2-NH-、-（C＝O）-（CH2）2-O-的二价基团，所述基团用-（C＝O）-T表示，所述衍生物用（Ⅴ-a-1）表示，它们可以通过式（ⅩⅢ）的中间体环化，形成中间体（ⅩⅣ）并随后去保护而制得，式（ⅩⅢ）中R21是C1-4烷基，最好是甲基或乙基，L是羟基、卤素或烷基羰基氧基。
Figure 921151527_IMG25
上述的环化可以通过式（ⅩⅢ）的酰胺与一种Lewis酸（例如氯化铝、氯化铁、氯化锌等）在反应惰性溶剂中（例如二硫化碳）进行反应，式（ⅩⅢ）中的L是卤素或烷基羰基氧基;或是通过式（ⅩⅢ）的酰胺（其中的L是OH）与一种酸（例如多磷酸、硫酸等）进行反应。所述的去保护步骤可以按照本专业已知的方法进行，以便将酰胺水解，去保护也可在反应混合物的水处理过程中进行。
式（Ⅴ-a）和（Ⅴ-b）的苯胺衍生物可以按照本专业已知的方法将硝基苯衍生物还原得到。
所述苯胺衍生物的酰化可以通过被保护的苯胺衍生物（最好是一种酰胺）与酰化剂，例如酸（如乙酸、丙酸、丁酸），在多磷酸、硫酸和类似物质存在下反应来实现;或是与一种酸衍生物，例如酰氯或酸酐等，在Lewis酸（如氯化铝、氯化铁等）存在下反应。这种酰化方法的一种有意义的替代方法是苯衍生物与腈在Lewis酸（例如三氯化硼）存在下反应，随后将中间体亚胺水解。
式（Ⅰ）化合物显示出抗逆转录病毒的性质，特别是抗人类免疫缺陷性病毒（HIV），该病毒也称作LAV、HTLV-Ⅲ或ARV，它是人类艾滋病的病原。HIV病毒优先感染人类的T-4细胞，摧毁这些细胞或改变其正常功能，特别是免疫系统的协调。结果，被感染的患者的T-4细胞不断减少，而且其行为反常。因此，免疫防御系统不能对抗感染和赘生物，感染HIV的患者常常由于机会感染（例如肺炎）或癌症而死亡。与感染HIV有关的其它疾病包括血小板减少症，卡泼济肿瘤和以进行性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染，结果造成痴呆和诸如进行性构语障碍、运动失调和定向力障碍等症状。HIV感染还进一步造成末梢神经病、逐渐扩散性淋巴结病（PGL）和与艾滋病有关的综合症（ARC）。
由于它们的抗逆转录病毒的性能，特别是抗HIV、尤其是抗HIV-1的性能，式（Ⅰ）化合物和它们的药学上可接受的盐及其立体化学异构体，可用于治疗感染了HIV的个体和用于个体的预防。一般来说，本发明的化合物可用于治疗感染了某些病毒的温血动物，这些病毒的存在受控于或者取决于逆转酶。用本发明的化合物可以防治的病症，特别是与HIV和其它致病的逆转录病毒有关的病症包括：艾滋病、与艾滋病有关的综合症（ARC）、逐渐扩散型淋巴结病（PGL）以及由逆转录病毒引起的慢性中枢神经系统疾病，例如由HIV传播的痴呆症和多发性硬化症。
另外，已经发现，式（Ⅳ-a）中间体也显示出抗逆转录病毒性能，特别是抗HIV、尤其是抗HIV-1的性能。
标题化合物可以配制成供给药的各种药物形式。作为合适的组合物，可以列举的包括常用的全身给药或局部给药的所有组合物。为了制备本发明的药用组合物，将作为活性成分的有效量的特定化合物（也可用其酸加成盐的形式）与一种药学上可接受的载体结合成均匀的混合物，该载体可以采取许多种形式，这取决于希望给药的制剂形式。这些药物组合物最好是适合经口、直肠、皮肤或非肠道给药的单一剂量形式。例如，在制备口服剂量形式的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，在口服液体制剂的情形下，例如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液，可以使用水、甘醇、油、醇等物质;在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情形下，可以使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。因为易于给药，片剂和胶囊代表了最方便的口服剂量单位形式，在这种情形下显然使用固体药物载体。对于非肠道给药的组合物而言，载体通常包括灭菌的水，至少是占大部分，但是可以含有其它组分，例如促进溶解的组分。例如可以配制可注射的溶液，其中的载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖的混合溶液。也可以配制可注射的悬浮液，在这种情形下可以使用合适的液体载体、悬浮剂及类似物质。还包括打算在使用时转化成液体形式的固体制剂。在适合经皮肤施用的组合物中，载体可含有增强渗透的试剂和/或合适的润湿剂，并可与少量任何性质的合适添加剂结合，这些添加剂对皮肤不产生明显的有害作用。
作为合适的局部施用的组合物包括通常用于局部给药的所有组合物，例如，乳膏、凝胶、敷料、洗发剂、酊剂、糊剂、软膏、油膏、粉剂等。所述的组合物的应用形式可以是气溶胶（例如用喷射剂，如氮、二氧化碳、氟利昂，或是不用喷射剂，例如泵喷），滴液，洗剂，或是一种半固体，例如一种可以用药签施用的增稠的组合物。在具体的组合物中，诸如油膏、乳膏、凝胶、软膏等半固体组合物便于使用。
最好将上述的药物组合物配制成易于给药和剂量均匀的剂量单位形式。这里所用的剂量单位形式是指适合作为单元剂量的物理上分离的单元，每个单元含有按计算能产生所希望的治疗效果的预定数量的活性成分以及所需的药物载体。这种剂量单位形式的实例是片剂（包括作标记的或包衣的片剂）、胶囊、丸剂、粉末袋、糯米纸囊剂，可注射的溶液或混悬液等，以及它们的分离的复合体。
对于治疗HIV感染，熟悉的人员很容易由这里列出的试验结果确定有效的日剂量。一般来说，有效的日剂量为每千克体重从0.01毫克到50毫克，最好是每千克体重0.1毫克至10毫克。在全天的适当间隔内将所需的剂量分成二、三、四或更多的分剂量给药是恰当的。所述的分剂量可以配制成单位剂量形式，例如，每单位剂量形式含有1到1000毫克、特别是5到200毫克活性成分。
显然，根据治疗对象的反应和/或开出本发明化合物配方的医生的估价，上述的有效日剂量可以减少或增加。因此，上面提到的有效日剂量的范围只是指导原则，并不意味着对本发明的范围和应用构成的任何程度的限制。
以下实施例是用来说明本发明，并非限制本发明范围。
A.制备中间体
实施例1
a）在室温下向搅动着的10.5克N-（2，3-二氢-1H-茚-5-基）乙酰胺和4.7毫升乙酰氯在1000毫升二硫化碳中的混合物里分批加入17.3克的氯化铝。在回流温度下搅拌2小时后，将冷却的反应混合物倒入50毫升冰/HCL中。用二氯甲烷萃取分离出的水层。将萃取物与前面的有机层合并，用水洗，干燥，过滤和蒸发。用柱色谱（硅胶;二氯甲烷/甲醇99∶1）将残留物纯化。将所要级分的洗脱液蒸发，残余物从异丙醚中结晶，将结晶出的产物过滤和干燥。得N-（6-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-5-基）乙酰胺（中间体1），产量为6.3克（48.3%）。
b）将6.3克中间体1在75毫升5N盐酸中回流45分钟。冷却后，用氨处理反应混合物。滤出沉淀的产物，用水洗，溶在二氯甲烷中。用水洗之后，将分离出的有机层干燥、过滤和蒸发，得到4.2克（82.7%）1-（6-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基）乙酮（中间体2）。
实施例2
a）向32毫升硫酸和14毫升水的冷却了的混合物中，搅拌下加入17克2，3-二氢-5-氯苯并呋喃，同时保持温度为25℃。在冷却到0℃后，逐滴加入14毫升硝酸。继续在0℃下冷却和搅拌44小时。用水（温度＜10℃）将反应物稀释，搅拌15分钟。滤出沉淀，用水洗，从乙酸乙酯和已烷的混合物（30∶70）中重结晶，得到8.9克（40.5%）5-氯-2，3-二氢-7-硝基苯并呋喃（中间体3）。
b）在2克5%的铂/炭催化剂存在下，将4.0克中间体（3）、1毫升噻吩在甲醇中的4%溶液和150毫升甲醇的混合物在常压和室温下氢化2小时。在硅藻土上滤掉催化剂并用甲醇洗。将合并的滤液蒸干，残余物用柱色谱纯化（硅胶;乙酸乙酯/正已烷，15∶85）。将所要级分的洗脱液蒸发，得到2.7克（79.6%）5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃胺（中间体4）。
实施例3
a）将129克2-氯-1，3-二甲基-5-硝基苯、125克1-溴-2，5-琥珀酰亚胺、12克过氧化二苯甲酰和1200毫升四氯甲烷的混合物利用水分离器在回流温度下搅拌2小时。在29小时的回流期间内，两次加入额外的每次20克的过氧化二苯甲酰。在冷却之后，用水洗反应混合物，干燥，过滤并蒸干。残余物用柱色谱纯化（硅胶;CH2Cl2/已烷，50∶50）。将所要级分的洗脱液蒸干，得到130克（70.2%）1-（溴甲基）-2-氯-3-甲基-5-硝基苯（中间体5）。
b）在氮气氛下将24克氢化钠分批加入到116克甲烷三羧酸三乙酯和750毫升N，N-二甲基甲酰胺组成的溶液中。在室温下搅拌1小时后，逐滴加入130克中间体（9）和300毫升N，N-二甲基甲酰胺构成的溶液。继续在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸干，残余物分配于水和二氯甲烷中。将水相分出，再用二氯甲烷（2×）萃取。合并的有机层用5%的碳酸钠水溶液和水洗，干燥，过滤和蒸发。残余物用柱色谱（硅胶;CH2Cl2/已烷，80∶20）纯化。将所要级分的洗脱液蒸干，得到102克（49.1%）2-（2-氯-3-甲基-5-硝基苯基）-1，1，1-乙烷三羧酸三乙基酯（中间体6）。
c）将102g中间体（6）、1000毫升乙酸和1000毫升硫酸的混合物在回流温度下搅拌3小时，冷却后，将反应混合物倒入冰水中，搅拌1小时。将沉淀滤出，于异丙醚中重结晶，在70℃下真空干燥，得到28克（46.9%）产物。滤液的水层用二氯甲烷萃取（2次）。将合并的萃取液干燥、过滤和蒸干，残余物溶解在异丙醚中。用5%的NaOH萃取此溶液，萃取液用HCl酸化。滤出沉淀，在70℃下真空干燥，得到额外的16克（26.8%）产物。总计得到44克（73.7%）2-氯-3-甲基-5-硝基苯丙酸（中间体7）。
d）在5克10%铂/炭催化剂存在下，将28克中间体（7）、400毫升乙酸、5毫升噻吩和甲醇构成的4%溶液和50毫升乙酸酐的混合物在常压和室温下氢化。在吸收了计算数量的氢之后，滤掉催化剂，滤液蒸干。残余物与甲苯一起蒸发（2×），得到28克（95.2%）5-（乙酰氨基）-2-氯-3-甲基苯丙酸（中间体8）。
e）将28克中间体（8）和200克多磷酸的混合物在120℃下搅拌半小时。将温热的反应混合物倒入水中。滤出沉淀，溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中。用水洗该溶液，干燥过滤，蒸发。将残余物用柱色谱纯化（硅胶;CH2Cl2/CH3OH，99∶1）。将所要级分的洗脱液蒸干，得到6.7克（24.5%）N-（7-氯-2，3-二氢-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基）乙酰胺（中间体9）。
f）在4克10%钯/炭催化剂存在下，将7.6克中间体（9）、2毫升噻吩和甲醇构成的4%溶液、8克氧化钙、250毫升甲醇和250毫升四氢呋喃的混合物在常压和50℃下氢化。在吸收到了计算数量的氢之后，滤掉催化剂，蒸干滤液。残余物依次于异丙醚和乙腈中重结晶。将产物滤出，在70℃真空干燥，得到3克（46.1%）产物。母液蒸干后得到额外的2.6克（40.0%）N-（2，3-二氢-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基）乙酰胺（中间体10）。
g）将3克中间体（10）和50毫升5N  HCl的混合物在回流温度下搅拌1小时。冷却后，用氨将反应混合物碱化。用二氯甲烷萃取产物（二次），将合并的萃取液干燥、过滤和蒸干，得到1.2克（49.6%）7-氨基-2，3-二氢-5-甲基-1H-茚-1-酮（中间体11）。
实施例4
a）将1，2-二氯乙烷（70毫升）在氮气流下搅拌并冷却到0℃-5℃。将0.06摩尔三氯化硼以气泡状通入1，2-二氯乙烷中30分钟。在低于5℃的温度下逐滴加入0.055摩尔2-氯-5-甲氧基苯胺和20毫升1，2-二氯乙烷构成的溶液。将反应混合物在＜15℃下搅拌15分钟（悬浮液）。在＜5℃下逐滴加入0.13摩尔的2-氯乙腈。将所得的混合物逐滴加入到在5℃下搅拌的0.06摩尔氯化铝和20毫升1，2-二氯乙烷构成的溶液中。在5°-10℃下完成加料之后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，将反应混合物搅拌和回流3小时。将反应混合物冷却，逐滴加入2N盐酸220毫升。其间将混合物在冰浴中冷却（温度升至30℃产生沉淀）。加入50毫升水和20毫升1，2-二氯乙烷。将反应混合物温热到80℃，在此温度下搅拌30分钟。分离出有机层。用1，2-二氯乙烷（2×50毫升）萃取水相。分出有机层，与前面的有机相合并，用水洗，用MgSO4干燥，过滤，蒸去溶剂。将残余物悬浮在已烷中，过滤，干燥（真空下，60℃），得到11.6克1-（2-氨基-3-氯-6-甲氧基苯基）-2-氯乙酮（纯度90%的产物）。将3克样品自异丙醚中重结晶。滤出晶体，60℃下真空干燥，得到1.6克（48%）1-（2-氨基-3-氯-6-甲氧基苯基）-2-氯乙酮;熔点111.9℃（中间体12）。
b）将0.82摩尔氯化铝悬浮在425毫升CH2Cl2中。逐滴加入0.27摩尔中间体（12）和500毫升CH2Cl2构成的溶液，温度升至30℃，将混合物搅拌和回流6小时。将混合物冷却，用1升2N HCl分解，加入CH2Cl2和CH3OH。分出有机层，水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸干。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化（洗脱液：已烷/乙酸乙酯，50/50）。收集含纯产物的馏分，蒸干，得到20克馏分1产物和10克馏分2产物（总计60%）。将10克馏分1产物样品在CH3OH中沸腾，加入N，N′-二乙基乙胺。将混合物冷却到0℃，过滤。沉淀于CH3OH中重结晶，冷却到0℃，过滤，在40℃下真空干燥，得到7.4克（44.8%）4-氨基-5-氯-3（2H）-苯并呋喃酮;熔点160.0℃（中间体13）。
c）将0.087摩尔中间体（13）和10克乙酸钾在250毫升甲醇中的混合物在0.5毫升噻吩存在下于50℃氢化，以钯/炭（5克）作为催化剂。在吸收了1当量氢之后，将催化剂滤掉，滤液蒸干。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化（洗脱液：CH2Cl2）。收集含纯产物馏分，蒸干溶剂，得到8.4克（65%）4-氨基-3（2H）-苯并呋喃酮（中间体14）。
d）使用分水器，将0.01摩尔中间体（14）和0.01摩尔2，6-二氯苯甲醛在100毫升甲苯中搅拌和回流20小时。将反应混合物冷却，蒸干溶剂。残余物在沸腾的异丙醚中搅拌，冷却，将形成的沉淀滤出，在沸腾的2-丙醇中搅拌，冷却，过滤，在70℃下真空干燥，得到1.8克（60%）产物。将1克样品在沸腾的CH3CN中搅拌，在还温热时过滤，70℃下真空干燥，得到0.5克（29.4%）4-[[（2，6-二氯苯基）亚甲基]氨基]-3（2H）-苯并呋喃酮（中间体15）。
按照类似的方式还制备了7-[[（2，6-二氯苯基）亚甲基]氨基]-1（3H）-异苯并呋喃酮（中间体16）。
实施例5
将3.5克中间体（2）和4.72克2，6-二氯苯甲醛在100毫升乙酸中的溶液在室温下搅拌2小时。加入1.75克氰化钾，在室温下搅拌20小时后将反应混合物倒入水中。滤出沉淀的产物，用水洗，从2-丙醇中重结晶。滤出产物，干燥，得到6克（83.5%）（±）-α-[（6-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-5-基）氨基]-2，6-二氯苯乙腈（中间体17）。
实施例6
将15.3克2，6-二氯苯甲醛、10克8-喹啉胺、175毫升乙酸和16.7克氯化锌（Ⅱ）的混合物在室温下搅拌1小时。加入7克氰化钾，在室温下继续搅拌4小时。将沉淀滤出，溶解在二氯甲烷中。滤出不溶解的产物，在300毫升乙酸中与7克氰化钾一起在60℃下搅拌24小时。得到第一部分产物4.6克（20.2%）。滤液用水洗，干燥，过滤和蒸干。残余物在异丙醚中研制和从乙腈中重结晶。得到另外的部分产物0.9克（3.9%）。总计得到5.5克（24.1%）2，6-二氯-α-（8-喹啉基氨基）苯乙腈;熔点160.6℃（中间体18）。
实施例7
将0.0043摩尔中间体（15）、0.065摩尔三甲基硅烷腈和催化量的碘化锌在20毫升三氯甲烷中于室温下搅拌20小时。另外加入1.1毫升的三甲基硅烷腈。再加入催化剂量的碘化锌。将反应混合物在室温下搅拌一个周末。然后将其倒入水中。分离出两层。用CH2Cl2萃取水层。将有机层分出，用MgSO4干燥，过滤，蒸走溶剂。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化（洗脱液：CH2Cl2/已烷，7/3）。收集所要的两个馏分，蒸去溶剂。将第一柱馏分（0.3克）在沸腾的异丙醚中搅拌，过滤，70℃下真空干燥，得到0.25克（18%）（±）-2，6-二氯-α-[（2，3-二氢-3-氧代-4-苯并呋喃基）氨基]苯乙腈。
制备了式（Ⅵ-a）的以下中间体：
Figure 921151527_IMG26
Figure 921151527_IMG27
实施例8
a）将0.132摩尔的2-甲基-2-（2-硝基苯基）-1，3-二氧戊环溶解在600毫升四氢呋喃中，在氧化钙（10克）和噻吩（3毫升）存在下将此溶液氢化，用4克铂/活性炭作为催化剂。在吸收了3当量H2之后，用硅藻土将催化剂滤掉，用四氢呋喃洗。滤液蒸干，残余物用正已烷重结晶。将晶体滤出并且干燥，得到18.5克（78%）2-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）苯胺（中间体27）。
b）用迪安-斯达克分水器将2，6-二氯苯甲醛（0.028摩尔）和中间体27（0.028摩尔）在甲苯（100毫升）中搅拌和回流24小时，蒸去溶剂。将残余物静置结晶。滤出晶体，干燥，得到N-[（2，6-二氯苯基）-亚甲基]-2-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）苯胺（中间体28）。
c）在氮气流下进行反应。将0.064摩尔溴代环丙烷在48毫升乙醚中的溶液逐滴加到0.12摩尔锂和48毫升无水乙醚的混悬液中，在0℃下搅拌。将反应混合物在4-5℃（冰浴）下搅拌90分钟。加入中间体28（0.048摩尔）在48毫升乙醚中的溶液（放热，温度升高）。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后冷却，加水。分出有机层。水层用CH2Cl2萃取，分离出有机层，与先前的有机相合并，用MgSO4干燥，过滤，蒸去溶剂。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化两次（洗脱液：CH2Cl2/已烷，50/50）。收集含纯产物馏分，蒸去溶剂。将残余物在异丙醚中研磨。滤出固体，干燥，得到4.8克（26.5%）（±）-2，6-二氯-α-环丙基-N-[2-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）苯基]苯甲胺;熔点150.7℃（中间体29）。
B.最终化合物的制备
实施例9
将2.2克中间体（23）溶在50毫升甲酸中。向此溶液中通入HCL气体15分钟。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入水中，滤出形成的沉淀，自乙腈中结晶。将晶体滤出，70℃下真空干燥，得到0.4克（19%）（±）-2，6-二氯-α-[（2，3-二氢-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基）氨基]苯乙酰胺;熔点249.5℃（化合物1）。
实施例10
将2.5毫升氢氧化钠加到中间体（19）（0.006摩尔）在60毫升乙醇中的混悬液里。在0-5℃下逐滴加入6毫升30%的过氧化氢，将反应混合物在60℃下搅动3小时。蒸去溶剂。将残余物分配于CH2Cl2和H2O中，分离两层。用CHCl3萃取水层两次。分出有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸去溶剂。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化（洗脱液：CH2Cl2/CH3OH，98/2）。收集含纯产物馏分，蒸去溶剂。残余物从CH3CN中结晶。将晶体滤出，在CH3OH中重结晶。将晶体滤出，80℃下真空干燥，得到0.32克（15%）（±）-2，6-二氯-α-[（2，3-二氢-3-氧代-4-苯并呋喃基）氨基]苯乙酰胺;熔点245.4℃（化合物9）。
实施例11
将5.5克1，3-二氯-2-（1-溴乙基）苯和2.9克2-（甲基羰基）苯胺的混合物在100℃搅拌8小时。冷却后，用柱色谱法将反应混合物纯化（硅胶;CH2Cl2/已烷，50∶50）。将所要馏分的洗脱液蒸干，残余物在已烷中研制。滤出产物，在60℃真空干燥，得到1.05克（16.2%）（±）-1-[2-[[1-（2，6-二氯苯基）乙基]氨基]苯基]乙酮;熔点122.8℃（化合物10）。
实施例12
将1.03克α-氨基-2，6-二氯苯乙醇和0.7克1-氟-2-硝基苯的混合物在110℃下搅拌3小时。用柱色谱将反应混合物纯化（硅胶;CH2Cl2/CH3OH，98∶2）。将所要馏分的洗脱液蒸干，残余物自乙腈中重结晶。将产物滤出并干燥，得到0.4克（24.4%）（±）-2，6-二氯-β-[（2-硝基苯基）氨基]苯乙醇;熔点127.6℃（化合物12）。
实施例13
将0.0053摩尔的中间体（29）与100毫升甲醇和2毫升6N盐酸的混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂部分蒸走。滤出形成的沉淀，在CH3CN中重结晶。将晶体滤出，干燥，得到1.1克（61.1%）（±）-1-[2-[[环丙基-（2，6-二氯苯基）甲基]氨基]苯基]乙酮;熔点116.5℃（化合物14）。
制备了式（Ⅰ-a）的以下化合物：
Figure 921151527_IMG29
Figure 921151527_IMG30
制备了化学式（Ⅰ-b）的以下化合物：
C.药学实施例
实施例14
采用一种快速、灵敏的自动分析方法进行抗HIV剂的体外评价。前人已表明（Koyanagi等，Int.J.Cancer，1985年36卷445-451页）：HIV-1转形变异的T4-细胞系MT-4能受纳HIV-1感染并且极其敏感，以它作为靶细胞系。对HIV诱发的细胞病作用的抑制被用来作为终点。HIV感染的和模拟感染的细胞成活力是通过3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5-二苯基四唑鎓溴化物（MTT）的原位减少进行分光光度分析测定的。50%细胞毒性剂量（CD50，微克/毫克）定义为将模拟感染的对照样品的吸收率降低50%的化合物浓度。化合物在感染HIV的细胞中达到的保护百分数按以下公式计算：
((ODT)HIV-(ODC)HIV)/((ODC)MOCK-(ODC)HIV) ，用%表示
式中，（ODT）HIV是用给定浓度的试验化合物在感染HIV的细胞中测得的光密度;（ODC）HIV是对于对照的末处理的感染HIV的细胞测得的光密度;（ODC）MOCK是对于对照的末处理的模拟感染细胞测得的光密度;所有的光密度值均在540纳米下测量。根据以上公式达到50%保护的剂量定义为50%有效剂量（ED50，微克/毫升）。CD50对ED50的比例定义为选择性指数（SI）。下面的表1列出了具体数值。
表  1
D.组合物实施例
“在所有这些实施例中使用的活性成分（A.I）一词，是指式（I）的化合物、它的药学上可接受的酸加成盐、或是它的立体化学异构体形式。”
实施例15：口服滴剂
将500克活性成分溶在60～80℃的0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。在冷却到30～40℃之后，加入35升聚乙二醇，将混合物充分搅拌。然后加入1750克糖精钠和25升纯化水构成的溶液，在搅拌的同时，加入2.5升可可香味剂和适量的聚乙二醇至体积为50升，形成每毫升含10毫克活性成分的口服滴液。将形成的溶液装入合适的容器。
实施例16：口服溶液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶液在4升沸腾的纯化水中。在3升这样的溶液中先溶入10克2，3-二羟基丁二酸，然后再溶入20克活性成分。将此溶液与前一溶液的剩余部分合并，向其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%的山梨糖醇溶液。将40克糖精钠溶在0.5升水中，加入覆盆子香精和鹅莓香精各2毫升。将后一溶液与前一溶液合并，加入适量的水至体积为20升，得到每荼匙（5毫升）含活性成分5毫克的口服溶液。将形成溶液装入合适的容器。
实施例17：胶囊
将20克活性成分、6克十二烷基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶体二氧化硅和1.2克硬脂酸镁一起激烈地搅拌。随后将形成的混合物装入1000个合适的硬化明胶胶囊中，每个中含20毫升活性成分。
实施例18：涂膜的片剂
片心的制备
将100克活性成分、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮在约200毫升水中形成的溶液将上述混合物润湿。将湿的粉末混合物过筛，干燥，再过筛。然后加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。将它们一起充分混合，压制成片，制得10，000片，每片含10毫克活性成分。
涂膜
向10克甲基纤维素在75毫升变性乙醇中构成的溶液中加入5克乙基纤维素在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化，溶解在75毫升二氯甲烷中。将后一溶液加到前一溶液中，然后加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升浓的色素悬浮液，将整个混合物均化。用这样得到的混合物在涂布装置中涂敷片心。
实施例19：注射用溶液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶在0.5升用于注射的沸水中。在冷却到约50℃之后，在搅拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克活性成分。将溶液冷却到室温，补加适量的注射用水至1升，得到每毫升含4毫克活性成分的溶液。用过滤法将溶液灭菌（美国药典ⅩⅤⅡ第811页），注入消过毒的容器中。
实施例20：栓剂
将3克活性成分溶在3克2，3-二羟基丁二酸和25毫升聚乙二醇400构成的溶液中。向12克表面活性剂（SPAN
Figure 921151527_IMG33
）中加入适量的甘油三酯（Witepsol 555
Figure 921151527_IMG34
）至300克，将其一起熔化。将后一混合物与前一溶液充分混合。将这样得到的混合物倒入37-38℃的模具中，形成100只栓剂，各含30毫克/毫升的活性成分。
实施例21：注射用溶液
将60克活性成分和12克苯甲醇充分混合，加入适量的芝麻油至1升，形成每毫升含60毫克活性成分的溶液。将溶液灭菌，装入消毒的容器中。
实施例22：2%乳膏
将75毫克硬脂醇、20毫克鲸蜡醇、20毫克失水山梨醇单硬脂酸酯和10毫克肉豆蔻酸异丙酯加入到一个双壁带夹套容器中，加热到混合物完全熔化。将此混合物加到分别配制的另一混合物中。该混合物由纯化水、200毫克丙二醇和15毫克Polysorbate  60（即吐温60）构成，温度为70至75℃。使用供液体用的均化器将两混合物混合。将形成的乳状液冷却到低于25℃，同时继续混合。接着在继续搅拌下向乳状液中加入由20毫克式（I）的活性成分、1毫克Polysorbate  80（即吐温80）和637毫克纯化水构成的溶液和2毫克无水硫化钠在纯化水中形成的溶液。将乳膏均化处理，注入合适的管中。
实施例23：气溶胶
a）向2.5毫克活性成分在0.7毫升蒸馏水中形成的溶液中加入730毫克0.1N盐酸溶液。在室温下搅拌10分钟后，加入0.1N的氢氧化钠溶液，将这样得到的溶液调节到pH5.5。然后顺序加入4毫克氯化钠和0.15毫克乙酸苯汞盐，将所有物质一起搅拌，使之完全溶解。然后加入蒸馏水至体积为1.0毫升。将溶液装入用机械泵密封的玻璃瓶中，给药时每喷一次放出0.1毫升。
b）向2毫克活性成分和0.7毫升蒸馏水构成的溶液中加入600毫克0.1N盐酸溶液。在室温下搅拌10分钟之后，在混合物中溶入10毫克聚乙烯醇，加入0.1N的氢氧化钠溶液将这样得到的溶液调节到pH5.5。然后顺序加入4毫克氯化钠和2毫克苯乙醇，将整个混合物搅拌，形成完全的溶液。加入蒸馏水使体积达1.0毫升，装入机械泵密封的玻璃瓶中，施药时每喷一次放出0.1毫升。

Claims (10)

1、下式的化合物，它们的药学上可接受的酸加成盐和立体化学异构体
Figure 921151527_IMG2
式中：
R1是三氟甲基、甲基羰基或C3-6环烷基；或是
-C(=X)-NR16R17基团，其中X是O或S，R16和R17各自独立地是氢或C1-4烷基；或是-AlK-R18基团，其中AlK是C1-4链烷二基，R18是氢或羟基；
R2和R3各自独立地是卤素或甲基；
R4是氢、羟基、卤素、硝基或三氟甲基；
R8代表氢、C1-5烷氧基、C1-6烷基、卤素、硝基、氨基羰基；或是C1-5烷基(C=Z)-基团，其中Z代表O、N-OH、N-OCH3、N-NH2或N-N(CH3)2；
R7代表氢，在这种情况下R5和R6一起形成化学式为-(CH2)m-(其中m是3或4)、-(C=O)-O-CH2-、-(C=O)-O-(CH2)2-、-(C=O)-(CH2)2-、-(C=O)-(CH2)3-、-(C=O)CH2O-、-(C=O)CH2NH-、-(C=O)-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-N=CH-CH=CH-、-(N→O)=CH-CH=CH-或
-(C=O)NH-CH=N-的二价基团，其中一个或二个氢原子可以任选地用C1-4烷基取代；或者R6与R7一起形成化学式为-(CH2)m-的二价基团，其中m是3或4，而且其中的一个或二个氢原子可以任选地用C1-4烷基取代，在这种情况下R5代表氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素、硝基、氨基羰基或是C1-6烷基-(C=Z)基团，其中Z的定义如上；
R9是三氟甲基、甲基羰基或C3-6环烷基；或是基团-AlK-R19，其中的AlK是C1-4链烷二基，R19是氢或羟基；
R10和R11各自独立地是卤素或甲基；
R12是氢、羟基、卤素、硝基或三氟甲基；
R13代表C1-5烷氧基、硝基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、(三氟甲基)羰基、氨基羰基、(环丙基)羰基或C1-5烷基-C(=Z)-基团，其中Z的定义如上；和
R14和R15各自独立地是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基。
2、权利要求1的化合物，其中该化合物由式（I-a）定义，其中R1是-C（＝X）-NR16R17基团，其中X是O或S，R16和R17各自独立地是氢或C1-4烷基，R2和R3为卤素;R4是氢或卤素。
3、权利要求2的化合物及其药学上可接受的酸加成盐或成立体化学异构体形式，其中所述化合物是α-[（6-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-5-基）氨基]-2，6-二氯苯乙酰胺;2，6-二氯-α-[（5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃基）氨基]苯乙酰胺;2，6-二氯-α-[（2，3-二氢-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基）氨基]苯乙酰胺;2，6-二氯-α-（8-喹啉基氨基）苯乙酰胺-1-氧化物;2，6-二氯-α[（2，3-二氢-3-氧代-4-苯并呋喃基）氨基]苯乙酰胺。
4、权利要求1的化合物，其中所述化合物由式（I-b）定义，其中的R9是环丙基或-AlK-R19基团，其中R10和R11是卤素;R12是氢或卤素。
5、权利要求4的化合物及其药学上可接受的酸加成盐或立体化学异构体形式，其中所述化合物是2，6-二氯-α-甲基-N-（2-硝基苯基）苯甲胺;1-[2-[[1-（2，6-二氯苯基）乙基]氨基]苯基]乙酮;2，6-二氯-β-[（2-硝基苯基）氨基]苯乙醇;1-[2-[[1-（2，6-二氯苯基）丙基]氨基]苯基]乙酮;1-[2-[[环丙基（2，6-二氯苯基）甲基]氨基]苯基]乙酮。
6、一种药用组合物，其中含有药学上可接受的载体和权利要求1到5中任一权项定义的治疗有效量的化合物作为活性成分。
7、制备权利要求6中的药用组合物的方法，其特征在于：将权利要求1到5中任一权项定义的治疗有效量的化合物与药用载体充分混合。
8、用作药物的权利要求1到5中任一权项的化合物。
9、制备权利要求1到5中任一权项定义的化合物的方法，其特征在于：
a）将式（Ⅱ-a）的中间体与合适的式（Ⅲ-a）双环衍生物反应，生成式（Ⅰ-a）化合物，其中W1代表活性离去基团，
Figure 921151527_IMG3
b）将式（Ⅱ-b）的中间体与合适的式（Ⅲ-b）苯衍生物反应，形成式（Ⅰ-b）化合物，其中W1代表活性离去基团，
Figure 921151527_IMG4
c）用式（Ⅳ-a）的烷基化试剂，将式（V-a）的合适的双环衍生物或其盐N-烷基化，形成式（Ⅰ-a）的化合物，
Figure 921151527_IMG5
d）用式（Ⅳ-b）的烷基化试剂，将式（V-b）的适当的衍生物或其盐N-烷基化，形成式（Ⅰ-b）化合物。
Figure 921151527_IMG6
e）用试剂H2X（Ⅶ），即水或硫化氢，在合适的条件下与式（Ⅵ-a）的腈反应，产生式（Ⅰ-a-1）或（Ⅰ-a-2）的化合物，
Figure 921151527_IMG7
f）用合适的（Ⅸ）与式（Ⅷ-a）的氨基酸或其衍生物反应，生成式（Ⅰ-a-3）化合物，
g）将式（Ⅹ-a）的亚胺与式（Ⅺ-a）的有机金属试剂的反应，生成式（Ⅰ-a-4）化合物，
Figure 921151527_IMG9
h）将式（Ⅹ-b）的亚胺与式（Ⅺ-b）的有机金属试剂反应，生成式（Ⅰ-b-4）化合物
Figure 921151527_IMG10
以及任选地按照官能基转化反应，将式（Ⅰ）的化合物彼此相互转化;和如果需要，将式（Ⅰ）的化合物用酸处理，转化成有治疗活性的无毒酸加成盐;或者反过来，将酸加成盐用碱转化成游离碱;以及/或制备它们的立体化学异构体形式。
10、式（Ⅵ-a）的化合物及其药学上可接受的酸加成盐和空间立体异构体形式，
Figure 921151527_IMG11
式中：
R2和R3各自独立地是卤素或甲基;R4是氢、羟基、卤素、硝基或三氟甲基;R8代表氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素、硝基、氨基羰基或基团C1-6烷基-（C＝Z）-，其中Z代表O、N-OH、N-OCH3、N-NH2或N-N（CH3）2;R7代表氢，在这种情况下R5和R6一起形成式为-（CH2）m-（其中m为3或4）、-（C＝O）-O-CH2-、-（C＝O）-O-（CH2）2-、-（C＝O）-（CH2）2-、-（C＝O）-（CH2）3-、-（C＝O）CH2O-、-（C＝O）CH2NH-、-（C＝O）-（CH2）2-O-、-O-（CH2）2-、-O-（CH2）3-、-N＝CH-CH＝CH-、-（N→O）＝CH-CH＝CH-或-（C＝O）NH-CH＝N-的二价基团，其中一个或二个氢原子可以任选地用C1-4烷基取代;或者R6与R7一起形成化学式为-（CH2）m-的二价基团，其中m是3或4，其中的一个或二个氢原子可以任选地用C1-4烷基取代，在这种情况下，R5代表氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素、硝基、氨基羰基或C1-6烷基-（C＝Z）基团，其中Z定义同上。
CN92115152A 1991-12-30 1992-12-29 α-取代的苯甲胺衍生物 Expired - Fee Related CN1033451C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91203430 1991-12-30
EP91203430.3 1991-12-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1073936A true CN1073936A (zh) 1993-07-07
CN1033451C CN1033451C (zh) 1996-12-04

Family

ID=8208118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN92115152A Expired - Fee Related CN1033451C (zh) 1991-12-30 1992-12-29 α-取代的苯甲胺衍生物

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5407961A (zh)
EP (1) EP0620809B1 (zh)
JP (1) JPH07502524A (zh)
CN (1) CN1033451C (zh)
AP (1) AP406A (zh)
AT (1) ATE149484T1 (zh)
AU (1) AU664874B2 (zh)
CA (1) CA2125676A1 (zh)
DE (1) DE69217992T2 (zh)
FI (1) FI943120A0 (zh)
HU (1) HUT67030A (zh)
IL (1) IL104258A (zh)
MX (1) MX9207620A (zh)
NO (1) NO942481D0 (zh)
TW (1) TW249227B (zh)
WO (1) WO1993013052A1 (zh)
ZA (1) ZA9210079B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE75693B1 (en) * 1990-07-10 1997-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv HIV-inhibiting benzeneacetamide derivatives
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
PL183499B1 (pl) 1994-10-21 2002-06-28 Nps Pharma Inc Związki do modulowania receptorów wapniowych i kompozycje farmaceutyczne
US5981599A (en) 1996-05-01 1999-11-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor active compounds
BR9911385A (pt) * 1998-06-19 2001-03-13 Us Health Composição, processos para dissociar um ìon de metal de uma proteìna contendo dedo de zinco, para inativar um vìrus e para selecionar um composto capaz de dissociar um ìon de metal quelado com um dedo de zinco de uma proteìna viral, vìrus isolado e inativado, kit para selecionar um composto capaz de dissociar um ìon de metal de um dedo de zinco de uma proteìna viral, composição viricida, e, formulação farmacêutica.
EP1104239B1 (de) 1998-08-13 2004-02-18 Bayer CropScience GmbH Herbizide mittel mit acylierten aminophenylsulfonylharnstoffen
CA2716347C (en) 2008-02-21 2017-06-20 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Amino acid inhibitors of cytochrome p450

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4246429A (en) * 1978-06-23 1981-01-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel α-amino-phenylacetic acid derivatives
IT1226300B (it) * 1988-07-26 1990-12-27 Zambon Spa Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem.
IE75693B1 (en) * 1990-07-10 1997-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv HIV-inhibiting benzeneacetamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL104258A0 (en) 1993-05-13
JPH07502524A (ja) 1995-03-16
AU3258193A (en) 1993-07-28
AU664874B2 (en) 1995-12-07
DE69217992D1 (de) 1997-04-10
CA2125676A1 (en) 1993-07-08
CN1033451C (zh) 1996-12-04
FI943120A (fi) 1994-06-29
FI943120A0 (fi) 1994-06-29
US5480912A (en) 1996-01-02
ATE149484T1 (de) 1997-03-15
NO942481L (zh) 1994-06-30
HUT67030A (en) 1995-01-30
US5407961A (en) 1995-04-18
DE69217992T2 (de) 1997-06-12
IL104258A (en) 1997-04-15
EP0620809A1 (en) 1994-10-26
WO1993013052A1 (en) 1993-07-08
MX9207620A (es) 1993-06-01
HU9401381D0 (en) 1994-08-29
NO942481D0 (zh) 1994-06-30
TW249227B (zh) 1995-06-11
ZA9210079B (en) 1994-06-29
EP0620809B1 (en) 1997-03-05
AP406A (en) 1995-09-22
AP9200469A0 (en) 1993-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1022566C (zh) 制备新的取代的1-哌啶亚烷基-吡啶并嘧啶酮或噻唑并嘧啶酮的方法
CN1136219C (zh) 用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮衍生物
CN104039775B (zh) Atp‑结合盒转运蛋白的调节剂
CN1243541C (zh) 2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途
CN1042331C (zh) 4,6－二氯－3－取代的－2－羧基吲哚衍生物
EP2847190B1 (de) Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung
CN1033451C (zh) α-取代的苯甲胺衍生物
FR2786185A1 (fr) 3-aminomethylpyrrolidines, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes pour les preparer
CN1184475A (zh) 具有mdr活性的四氢化萘化合物
CN1219131A (zh) 作为tnf抑制剂和pdc－iv抑制剂的喹啉甲酰胺类化合物
FR2786179A1 (fr) Composes quaternaires de piperidine antagonistes du recepteur ccr-3, composition pharmaceutique les contenant, leur utilisation et leur preparation
FR2785902A1 (fr) 4-aroylpiperidines antagonistes du recepteur du ccr-3, compositions pharmaceutiques les contenant, procede pour les utiliser et les preparer
CA2220407A1 (fr) Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
CN1331076A (zh) 稠合的吡唑基化合物、包含该化合物的组合物及该化合物的应用
JPH11505236A (ja) フェニルジヒドロベンゾフラン
JPH0641132A (ja) ピラジノインドール類
CN1100773C (zh) 苯并呋喃羧酸胺和磺酰胺
EP2265582B1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
CN1314669C (zh) 2,7－取代的吲哚以及它们作为5－ht6调节剂的用途
CN1049349A (zh) 新的2-氧代-3，8-二氮杂螺[4，5]癸烷衍生物，含有这些衍生物的药物配方及其制备方法
WO1999015516A1 (fr) Nouveaux antagonistes des recepteurs de neuropeptides y
EP1828125B1 (fr) Derives d'arylpiperazine et leur utilisation comme ligands selectifs du recepteur d3 de la dopamine
CN87104099A (zh) 抗变态反应和消炎药剂
CN1708482A (zh) 作为抗微生物剂的n－磺酰基－4－亚甲基氨基－3－羟基－2－吡啶酮
CN1034074C (zh) 杂环取代的苯甲胺衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee